TW200815426A - New pyridine analogues II 333 - Google Patents

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TW200815426A
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cyano
trifluoromethyl
alkyl
acid
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Kay Brickmann
Fredrik Zetterberg
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Astrazeneca Ab
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Description

200815426 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 其作為藥劑之用途，含 本發明係提供新穎吡啶化合物 有彼等之組合物，及其製傷方法 [先前技術】 ί 丘小板黏連與聚集為在動脈血栓形成中之起始事件。雖 然血小板黏連至内皮下表面之過程，可在受到傷害血管壁 之修復上扮演重要角色，但其引發之血小板聚集可催促枢 紐脈官床之急性血栓形成堵塞，導致具有高發病率之事件， 譬如心肌《與不安定㈣。心㈣或減輕此等症狀之 介入’譬如血栓溶解與血管造形術，其成功亦因血小板所 媒介之堵塞或再堵塞而被折損。 止血係、、二由血小板聚集、凝血及血纖維蛋白溶酶作用間 之緊密平衡而被㈣。於病料症狀例如⑽硬化斑破裂 下之血栓形成，係首先因血小板黏連、活化及聚集而被引 發。這不僅造成血小板柱塞之形成，而錢成帶負電荷磷 脂曝露於促進血液凝固之外部血小板膜上。最初血小板柱 塞蓄積之抑制，預期會降低血栓形成，及降低心血管事件 之夂數’如藉由例如阿斯匹靈之抗血栓作用所証實者（bmj 1994; 308: 81-106破壞血小板試驗者合著，破壞血小板療法 隨機試驗之共同研究概論I··在不同種類病患中藉由長期破 壞企小板療法預防死亡、心肌梗塞及中風）。血小板活化作 用/聚集可藉由多種不同催動劑引致。但是，不同胞内發出 訊息途徑必須被活化，以獲得完全血小板聚集，經由G-蛋 121460 200815426 白質Gq、Gi 2/丨3及Gi所媒介（血小板，AD Michelson編著， Elsevier, Science 2002, ISBN 0-12-493951-1 ; 197-213 : D Woulfe 等人， 在血小板柱塞形成之引發、蔓延及永存期間之訊息轉導）。 在血小板中，G-蛋白質偶合之受體P2Y12 (先前亦稱為血小板 P2T、P2Tac或P2Ycyc受體）係經由Gi發出訊息，造成胞内cAMP 與完全聚集之降低（Nature 2001 ; 409 ·· 202-207 G Hollopeter 等人， 被抗血栓藥物作為標的之血小板ADP受體之確認）。自密緻 顆粒釋出之ADP將正面地反饋於P2Y12受體上，以允許完全 聚集。 關於ADP-P2Y12反饋機制關鍵角色之臨床証據，係藉由臨 床利用克羅匹多葛瑞（clopidogrel)所提供，其為一種p塞吩并叶匕 啶前體藥物，其活性新陳代謝產物係選擇性地且不可逆地 結合至P2Yi 2受體，其已在數項臨床試驗中証實有效降低處 於危險下之病患中之心血管事件危險（Lancet 1996 ; 348 ·· 1329-39 : CAPRIE指導委員會，在處於絕血事件危險下之病 患中克羅匹多葛瑞對阿斯匹靈之隨機盲檢試驗(CAPRIE) ; N Engl J Med 2001 ; 345 (7) : 494-502) ··克羅匹多葛瑞在不安定絞 痛中預防復發事件試驗研究人員。除了阿斯匹靈以外，克 羅匹多葛瑞在患有急性冠狀徵候簇之病患中之作用，未具 有ST-片段升高）。在此等研究中，克羅匹多葛瑞（Clopidogrel) 治療之臨床利益係伴隨著增加之臨床出血率。已發表之數 據指出，當與噻吩并吡啶比較時，可逆P2Y12拮抗劑可提供 高臨床利益而伴隨著降低出血危險之可能性（Sem Thromb Haemostas 2005 ; 31 (2) : 195-204 JJJ van Giezen & RG Humphries.使 121460 200815426 用選擇性可逆直接P2Yi2拮抗劑之臨註前與臨床研究）。 口此本發明之一項目的係為提供有效、可逆且選擇性 之Ρ2Υη_拮抗劑，作為抗血栓形成劑。 【發明内容】 r σ人目别已爲釾地發現某些式①峨σ定化合物或其藥學上 可接受之鹽係為可逆且選擇性之ρ2Υΐ2拮抗劑，於後文稱為 本發明化合物。本發明化合物令人意外地顯示有利性質， 使得彼等特別適用於治療如下文所述之疾病/症狀（參閱第 70-71頁）。此種有利性質之實例為高功效、高選擇性及有利 治療窗口。
發明詳述 k 根據本發明係提供新穎式（I)化合物或其藥學上可接受之 鹽：
R2， Ν R 、 R14 15 、Υ /Rc Rd (I) 其中
Ri 表示 R6〇C(〇)、R7C(0)、Ri6SC(〇)、R17S、R18c(s)或基團 ^1460 200815426 gn
Η (gH)5 心較佳係表示心(^(0)或基團gII;
Η (gn)；
=表示h、cn、函素(卜①扮十吨’说〜戚基， 視情況被氧插入及/或視情況被〇H、芳基、環烷基、雜環 基或-或多個鹵素(F、a，])原子取代；再者，&表示々 視情況被一或多個鹵素(F、C1、Br、D原子取代之(Μ。 烷氧基，再者，R2表不（q-Q)環烷基、羥基（Cl 2)烷基、 (Cl_Cl2)炫基 c(0)、（Cl_Ci2)烧硫基 c(〇)、（Cl-C12)院基 c(s)、 (q-cy燒氧基c(0)、（C3-C6)環烧氧基、茅基、芳基c(〇)、芳 基(Ci-D院基C(〇)、雜環基、雜環基c(〇)、雜環基心c】2) 烷基c(o)、(Cl_Cl2)烷基亞磺醯基、(C1_D烷基磺醯基、 f-Cu)烷硫基、A-c：6)環烷基硫基、芳基亞磺醯基、芳基 石只醯基、芳基硫基、芳基(Ci-D烧硫基、芳基((^12)燒基 亞〜酿基、芳基（Cl_Cl2)院基績醯基、雜環基（(^.(^2)烧硫 基、雜環基(C1(12戚基亞相基、雜環基(C1_c12戚基續2 基、（C3-C6)環烧基（Cl_Ci2)烧硫基、（C3_C6)環烧基（Cl%淡 基亞磺醯基、(C3_C6)環烷基(Ci_Ci2)烷基磺醯基，或式 贈(2)妒(2)基團，其中Ra(2)與Rb(2)係獨立表示H、(Ci_Ci2) 烷基、（Cl_Cl2)烷基c(〇)，或1^(2)與妒（2)和氮原子一起表示 六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶； 121460 200815426 再者，R1 + R2—起（伴隨著吡啶環之兩個碳原子）可形成& 貝或6-貝環内g旨； R3表示H、CN、N〇2、鹵素烧基， * 視情況被氧插入及/或視情況被〇H、芳基、環烷基、雜環 、基或一或多個幽素(F'ChBr'D原子取代；再者，&表^ 視情況被一或多個鹵素（F、C1、Br、D原子取代之⑥々2) 烷氧基；再者，RS表示（(VQ)環烷基、羥基（key烷基= ((Q -C〗2 )烧基 C(0)、（Cl _Ci 2)烧硫基 c(〇)、％ _Ci 2 )燒基 c⑻、 、（Cl-Cl2)烷氧基c(o)、（c3-c6)環烷氧基、芳基、芳基c(0)、芳 基(q-C!2)烧基C(0)、雜環基、雜環基c(〇)、雜環基心C12) 烷基c(o)、（Cl_Cl2)烷基亞磺醯基、（Ci_Ci2)烷基磺醯基、2 (ci Ci2)炫> &基、（cs -C6)環烧基硫基、芳基亞續醯基、芳基 磺醯基、芳基硫基、芳基（C1-C12)烷硫基、芳基(C1_C12)燒2 亞磺醯基、芳基（C1-C12)烷基磺醯基、雜環基（C1_C12)烷2 基、雜環基（Ci-C!2)烷基亞磺醯基、雜環基（Ci_Ci2)烷基磺醯 k ,基、（C3 _C6 )環烷基-Ci 2 )烷硫基、（C3 -C6 )環烷基（Ci _Ci 2 )烷 基亞％醯基、（Cs-C6)環烷基（q-C!2)烷基磺醯基，或式 NRa(3)Rb(3)基團，其中Ra(3)與Rb(3)係獨立表示H、（Ci-i) 烷基、（q-Ci2)烷基c(0)，或Ra⑴與Rb(3)和氮原子—起表= 六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶； R4表示鹵原子（F、Cl、Br、I)或為CN ; Z表示〇 (氧）或s (硫）； R6表示（CrC^2)烷基，視情況被氧插入（其附帶條件是任何 此種氧必須遠離連接^基團之酯·氧至少2個碳原子）及/或 121460 •10· 200815426 視f月兄被OH、芳基、環烧基、雜環基或—或多個_素（ρ、 d'Br、1)原子取代；再者，化表示（C3-C6)環烷基、經基(C2_Ci2：) 烧基、芳基或雜環基； R7表示（Cl-Cl2)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被 OH、芳基、裱烷基、雜環基或一或多個鹵素（f、〇、价、 工）原子取代，再者，R7表示仏七6)環烷基、羥基烷基、 芳基或雜環基； R8表不Η ’（Ci_Ci2)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被 芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素（F、C1、扮、〇原子 取代；再者，r8表示（C3-c6)環烷基、經基（Ci_Ci2)烧基、（Ci_Ci2) 烷氧基、（cvc：6)環烷氧基、芳基、雜環基、（Ci_Ci2)烷基亞 石只醯基、（Cl-Cl2)烷基磺醯基、（Ci-C12)烷硫基、（c3-c6)環烷 基石1基、芳基亞石黃醯基、芳基績醯基、芳基硫基、芳基 (4七12)烷硫基、芳基（Ci_Ci2)烷基亞磺醯基、芳基（Ci_Ci2) 烷基磺醯基、雜環基（C1_C12)烷硫基、雜環&((VC12)烷基亞 石頁醯基、雜環基（Ci-C!2)烷基磺醯基、（c3_c6)環烷基（Ci-Ci2) 烷硫基、（CfC：6)環烷基（Ci -Cu)烷基亞磺醯基或（c3-c6)環烷基 (Ci 2 )烧基績醯基；
Ri4表示Η ’ OH，其附帶條件是OH基團必須遠離B環/環 系統中之任何雜原子至少2個碳原子，（Cl _Cl 2)烷基，視情 況被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、C〇〇h及COORe取 代；其中Re表示芳基、環烷基、雜環基或（Ci -Ci2)烷基，視 情況被一或多個鹵素（F、Cl、Br、I)原子、〇H、芳基、環 烧基及雜環基取代；再者，R14表示芳基、雜環基、一或多 121460 -11 - 200815426 個 i 素（F、Cl、Br、D原子、（c3_C6)環烷基、羥基（Ci-Ci2) 烷基、（cvc^)烷氧基、（CrQ)環烷氧基、（c厂Ci2)烷基亞磺 醯基、（cvc12)烷基磺醯基、（CpCi2)烷硫基、（c^q)環烷基 硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳基(C1 _Ci2) 烷硫基、芳基（c^c^)烷基亞磺醯基、芳基（Ci-Ci2)烷基磺醯 基、雜環基（CpCi2)烷硫基、雜環基（Ci_Ci2)烷基亞磺醯基、 雜環基（q-Ci2)烷基磺醯基、（Cs-C6)環烷基（Ci_Ci2)烷硫基、 (C3 -c6)環烷基（Cl -Cl 2)烷基亞磺醯基或（c3 )環烷基（Ci _Cu) 烧基石黃醯基，式1^(14)1^(14)基團，其中1^(14)與1^(14)係獨 立表不Η、（Ci-Cu)烷基、（q-Cn)烷基c(0)、（CVC12)烷氧基 c(o)，或與Rb(i4)和氮原子一起表示六氫吡啶、四氯 口比咯、一氮四圜或氮丙啶；
Rls表示Η，OH，其附帶條件是0H基團必須遠離B環/環 系統中之任何雜原子至少2個碳原子，（Ci-Ci2)烷基，視情 況被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、c〇〇H及€〇〇1^取 代；其中Re表示芳基、環烷基、雜環基或（Ci_Ci2)烷基，視 情況被一或多個鹵素（F、C1、Br、p原子、〇H、芳基、環 烷基及雜環基取代；再者，Ri $表示芳基、雜環基、一或多 個鹵素（f、C1、Br、d原子、（C3-C6)環烷基、羥基（c「Ci2) 烷基、（(VCu)烷氧基、（cs-C6)環烷氧基、（Cl_Cl2)烷基亞磺 醯基、（q-Cu)烷基磺醯基、（Cl_Cl2)烷硫基、（C3-C6)環烷基 硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳基 烷硫基、芳基（q-Ci2)烷基亞磺醯基、芳基（Ci_Ci2)烷基磺醯 基、雜環基（c^c^)烷硫基、雜環基（Cl_Ci2)烷基亞磺醯基、 121460 -12- 200815426 雜環基（Ci-C!2)烷基磺醯基、（C3_C6)環烷基（Ci_Ci2)烷硫基、 (CkC6)環燒基（q-Cn)烧基亞續酸基、（C3_C6)環烷基（Ci_Ci2) 烷基磺醯基，或式NRWWRbd5)基團，其中尺…”與汉…5) 係獨立表示 Η、（Cl-C12)烷基、（Cl_Ci2)烧基 q〇)、（Ci_Ci2)烷 氧基C(〇)，或尺以〗5)與RbU5)和氮原子一起表示六氫吡啶、 四氫吡洛 '一氮四圜或氮丙Π定；
Ri6表示（CrC^)烧基，視情況被氧插入及/或視情況被 OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素(F、α、阶、 I)原子取代；再者，Ru表示（CVC6)環烷基、羥基（c2_Ci2)烧 基、（Ci-Cp)烷氧基、（C3_C0)環烷氧基、芳基或雜環基；
Rl 7表示（Ci -C! 2 )烷基，視情況被氧插入及/或視情況被 OH、方基、環烧基、雜環基或一或多個鹵素（f、ci、扮、 I)原子取代；再者，R1?表示（C3_C0)環烷基、羥基（Ci_Ci2)烧 基、（Ci-Ci2)烧乳基、（CrC；6)環烧氧基、芳基或雜環基；
Ri8表示（Cl -C〗2)烧基，視情況被氧插入及/或視情況被 OH、芳基、環娱:基、雜環基或一或多個鹵素（ρ、ci、扭、 I)原子取代’再者’ Ri8表示（C3 -C6)環烧基、經基（c〗2)燒 基、（Ci-Ci2)烧氧基、（Cs-C：6)環烧氧基、芳基或雜環基； Y表示亞胺基（-NH-)或為不存在；
Rc表示亞胺基或（C! -C4)次烷亞胺基或未經取代或經單取 代或多取代之（CrCO次烷基或（q-C4)酮基次烷基，其中任何 取代基係各個別且獨立地選自烧基、（q -C：4)烧氧基、 氧基-(Ci -C4)烧基、（C2 -C4)浠基、（C2 -C4)炔基' (C3 -C6)環燒基、 緩基、羧基-(Cl (4)烧基、芳基、雜環基、硝/基、氰基、齒 121460 -13 - 200815426 基(F Cl Br、I)、經基、服a(Rc)Rb(Rc)，其中 Ra(Rc)與 Rb(Rc) 個別且互相獨立地表示氫、（CrQ)烧基，或Ra(Rc〇與 和氮原子起表不六氫峨咬、四氫被p各、_氮四圜或氮丙 口定；
Ri 9表示Η或（c! -C4)烷基；
Rd表不（CVCu)烷基、（c^q)環烷基、芳基或雜環基，且 任個此專基團視情況被一或多個鹵素（F、cl、Br、I)原子 及/或一或多個下列基團取代，〇H、CN、N〇2、（Ci_Ci2)烷 基、（C1 Ά 2 )燒氧基C(0)、（Ci -Ci 2)烧氧基、_素取代之（Ci -Ci 2 ) 烷基、（cvc：6)環烷基、芳基、芳氧基、雜環基、烷 基亞石頁醯基、（C1-C12)烷基磺醯基、（Ci-Cu)烷硫基、（C3-C6) 環烷基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳 基（CVC12)烧硫基、芳基（Cl_Ci2)烷基亞磺醯基、芳基（Ci_Ci2) 烷基磺醯基、雜環基（q-Cu)烷硫基、雜環基（Ci-C12)烷基亞 磺醯基、雜環基（CVCu)烷基磺醯基、（c3_c6)環烷基（Ci_Ci2) 烧硫基、（CVC：6)環烷基（Ci-Cu)烷基亞磺醯基、（C3-C6)環烷基 (Cl 2)烧基石黃醯基或式NRa(Rd)Rb(Rd)基團，其中R5(Rd)與
Rb(Rd)係獨立表示Η、（CVC12)烷基、（Cl-c12)烷基C(O)，或 Ra (Rd)與Rb (Rd)和氮原子一起表示六氫说σ定、四氳峨洛、一 氮四圜或氮丙啶； X表示單鍵、亞胺基（-ΝΗ-)、亞甲基（-CH2-)，亞胺基亞甲 基（-CH2-NH-)，其中碳係連接至B-環/環系統，亞甲基亞胺基 (_NH-CH2-)，其中氮係連接至B-環/環系統，且在此等基團中 之任何碳及/或氮可視情況被（q-Q)烷基取代；再者，X可 121460 -14· 200815426 表不基團（-CH2-)n，其中n = 2-6，其視情況為不飽和及/或被 一或多個取代基取代’取代基選自自素、經基或（(^)烧 基之中； • B為單環狀或雙環狀，4至員碳環/環系統，包含一或 •多個氮，及視情況選用之一或多個選自氧或硫之原子，該 氣係連接至咐。定環（根據式…而再者匕環/環系統係連接至 在另個其位置上。取代基Ri4與心5係連接至b環/環 系統，其方式係致使無四級銨化合物被形成（藉由此等連 1 接）。 其附帶條件是，該化合物或其藥學上可接受之鹽不為 34啶羧酸，5-氰基邻-[队^甲基乙基）胺基]幾基]+六氫 外匕畊基]-2-(三氟曱基）_，乙酯，或 6-(4-{[(4-氣苯基）胺基懷基丨六氫吡畊_丨_基氰基_2_(三氟甲 基）菸鹼酸乙酯，或 6-[4-(苯胺基幾基）六氫峨畊4基]_5_氰基_2•(三氣甲基）於驗酸 ( 乙酯，或 5- 氰基-2-(三氟甲基>6-(4_{[3_(三氟甲基）苯基]胺甲醯基}六氫 叶匕啡-1-基）於驗酸乙酯，或 6- {4-[(4-第三-丁基苯基）胺甲醯基]六氫吡啶·丨_基}_5_氯基菸鹼 酸乙醋。 各變數之較佳意義如下。此種意義可在適當情況下與前 文或後文定義之任何意義、定義、請求項、方面或具體實 施例一起使用。特定言之，各可作為個別限制使用於式① 之最廣泛定義以及任何其他具體實施例上。 121460 -15- 200815426 為避免疑惑，應明瞭的是， 基團被限定為，，前文所定義，，、專利說明書中，於一種 文，，之情況下，該基團係涵蓋第一疋欠義=前文"或，，定義於上 以及每一個與所有關於該人出現且最寬廣之定義， 土團之特定定義。 應明瞭的是，當式合物含 物可以光學活性或外消旋形式存在，且:::本發明化合 包括式!化合物之任何光學 -早離。本發明 叫受體拮抗劑。光學活性形式㈣式’其係充作 所習知之有機化學標準技術進:“ τ糟此項技藝中 之解析，ϋ由對掌性層析，自 猎由外消旋混合物 藉由不對稱合成。 先…起始物質合成，或 亦應明瞭的是，式I化合物可骷一 ^ 物可顯不互變異構現象，本發明 匕括式I化合物之任何互變異構 抗劑。 為式，其係為啊2受體结 亦應明瞭的是 水合物存在而論 亦應明瞭的是 分枝鍵基團兩者 h本毛明化合物以溶劑合物，且特別是 此等係被包含作為本發明之-部份。 總稱術語，譬如”烷基"，係包括直鏈與 吕如丁基與第三_丁基。但是，當使用特 定術語譬如，，丁基”時，其係專指直鏈或”常態”丁基，分枝 鏈”構物S如第二-丁基” ’當意欲時，係被明確地指稱。 於項/、體貝施例中，烧基係為未經取代或被一或多個 _(F、C卜Br、I)原子及/或一或多個下列基團取代，〇Η、 CN、N〇2、（Cl-Cl2)燒基、（c「Ci2)燒氧基 c(〇)、（c「Ci2)烧氧 基、鹵素取代之（CA2)烧基、（CrC6)環烧基、芳基、雜環 121460 -16- 200815426 基^β12)院基亞續醯基、（Ci_Ci2)院基續酿基、（c「ci2) 烷石瓜基、（c3-c6)環院基硫基、芳基亞續醯基、芳基績醯基、 芳基：基、芳基(Ci_Ci2)院硫基、芳基(M2)烧基亞確醯 .基、芳基％<:12)燒基橫贐基、雜環基(Ci_Ci2)烧硫基、雜環 .基(c「ci2)烧基亞磺醯基、雜環基(Cl_Cl2)烧基石黃醯基、（C3_C6) 環烧基⑥〜）烧硫基、心句環燒基（Ci_Ci2)烧基亞績酿 基、（q-C6)環烷基（Cl_Cl2)烷基磺醯基或式胤&妒基團，其中 ,Ra#Rb係獨立表示H、（C「C⑽基、（CrC12戚基C(0/，或 RWRb和氮原子一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜 或氮丙咬。 •’烷基” 一詞包括線性或分枝鏈基團兩者，視情況被一或 多個鹵素（F、Cl、Br、I)或混合鹵原子取代。 當被一或多個鹵原子（F、Cl、Br、I)取代時，烷基之一 項具體貫施例係為例如被一或多個氟原子取代之烧基。經 鹵素取代烧基之另一項具體實施例，包括全氟烧基，譬如 , 三氟曱基。 I j π環烷基"一詞，除非指定其他鏈長，否則一般係表示經 取代或未經取代之（c3-c6)環狀烴。 於一項具體實施例中，環烧基係被一或多個鹵素(F、C1、 Br、I)原子及/或一或多個下列基團取代，0H、CN、N〇2、 (Cl-Ci 2)烧基、（Ci-Ci 2)烧氧基CX〇)、（q-c! 2)烧氧基、鹵素取 代之（<ν〇:12)烷基、（c3-c6)環烷基、芳基、雜環基、（Ci_Ci2) 烧基亞績醯基、（Ci -Ci 2)烧基績醯基、（q -Ci 2)烧硫基、（C3 -C6) 環烧基硫基、芳基亞績醯基、芳基續醯基、芳基硫基、芳 121460 -17- 200815426 基（Ci 2 )烧硫基、芳基（q -C! 2 )烧基亞續酿基、芳基（q 2 ) 烷基磺醯基、雜環基（Ci-Ci2)烷硫基、雜環基（(^<：12)燒基亞 石κ &&基、雜i衣基（Cl -C! 2 )烧基續酿基、（C3 -C6 )環烧基（Cj 2 ) 烧硫基、（C3 -C6 )ί衣烧基（Ci -Ci2)烧基亞續酿基、（C3 -C6)環烧美 (Cl -C! 2 )烧基石黃醯基或式NRaRb基團，其中Ra與Rb係獨立表示 H、（Cl-Ci 2 )烧基、（C〗Α 2 )烷基C(O)，或Ra與Rb和氮原子一 起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙咬。 烧乳基一㈣包括線性或分枝鍵基團兩者，視情況被一 或多個鹵素（F、Cl、Br、I)或混合鹵原子取代。 芳基一詞表示經取代或未經取代之（c6-Ci4)芳族烴，且包 括但不限於苯基、莕基、四氫蓁基、茚基、氫茚基、蒽基、 菲基及苐基。 於一項具體實施例中，芳基係被一或多個鹵素（F、C1、 Br、I)原子及/或一或多個下列基團取代，〇H、CN、N〇2、 (cvc12)烷基、（Cl_Cl2)烷氧基c(〇)、（Ci_Ci2)烷氧基、_ 素取 代之（(VCu)烷基、_素取代之（Ci_Ci2)烷氧基、（c^q)環烷 基、芳基、芳氧基、雜環基、（Ci_Ci2)烷基亞磺醯基、 烷基磺醯基、（Cl_Cl2)烷硫基、（C3-C6)環烷基硫基、芳基亞 磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳基（Ci_Ci2)烷硫基、芳 基（C^Cp)烷基亞磺醯基、芳基（Ci_Ci2)烷基磺醯基、雜環基 (cvc〗2)燒硫基、雜環基（Ci_Ci2)烷基亞磺醯基、雜環基 (Cl_Cl2)烧基確酿基、（CrC6)環烷基（C「Cl2)烷硫基、（C3-C6) 環烧基((VD絲亞伽基、（q%)環烧基(c「ei2)烧基續 酷基或式NRaRb基團’其中把與妒係獨立表示H、❿七口） 121460 •18- 200815426 烷基、（CrC^)烷基C(O)，或Ra與Rb和氮原子一起表示六气 吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙π定。 M雜環基’’ 一詞表示經取代或未經取代之4-至ι〇_員單環 狀或多環狀環系統，其中在一或多個環中之一或多個原子 係為碳以外之元素，例如氮、氧或硫，尤其是4-，5_或6_員 芳族或脂族雜環族基團，且包括但不限於一氮四圜、咬喃、
嘍吩、吡咯、二氫吡咯、四氫吡咯、二氧伍圜、氧硫伍圜、 啰唑烷、哼唑、嘧唑、咪唑、二氫咪唑、四氫咪唑、吡唑、 二氫吡唑、四氫吡唑、異嘧唑、噚二唑、呋咕、三唑、嘍 二唑、哌喃、吡啶以及吡啶_N_氧化物、六氫吡啶、二氧陸 圜、嗎福啉、二硫陸圜、氧硫陸圜、硫代嗎福啉、嗒畊、 嘧啶、吡啡、六氫吡畊、三畊、嘧二畊、二嘧畊、氮吲哚、 氮二氫蚓哚、啕哚、二氫吲哚、喑啶、苯并唠二唑、二氫 本并二氧陸圜烯、苯并嘧吩、苯并二氧伍圜烯、苯并嘧二 坐米坐并喧σ坐、2,3-一氫苯并吱喃、異g σ坐、3_苯并異, 唑、1，2-苯并異嘮唑、二氫吡唑基團，且應明瞭係包括上文 f所確認基團之所有異構物。對上述基團，例如-氮四圜基， 氮四圜基以及— 欠一氮四圜基"等之術語，應明瞭係包 ，所村能之區域異構物。應進—步明瞭的是，雜環基一 :可错由在關於一種變數所予之可能具體實施例中之一種 :擇具體表現，且藉由關於另一種變數之另_種(或相同) :擇具體表現，例如R4,當經選擇為雜環基時，可為呋喃， 田R (亦當經選擇為雜環基）時，可為吡咯。 於一項具體實施例中，雜環基係被一或多個齒素(f、ci、 121460 -19- 200815426
Br*、I)原子及/或一或多個下列基團取代，〇H、cn、、 %·(：12)烷基、（Cl-Cl2)烷氧基c(0)、（Ci_Ci2)烷氧基、_ 素取 代之（Ci-c12)烷基、（c3_C6)環烷基、芳基、雜環基、（Cl·。） 烷基亞磺醯基、（Cl_Cl2)烷基磺醯基、仏名12)烷硫基、（c3-C6) 環烷基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳 基（q-q2)烷硫基、芳基（Ci_Ci2)烷基亞磺醯基、芳基 烧基確醯基、雜環基(ci-c12)烧硫基、雜環基(c「c12)烧基亞 尹、醯基雜玉衣基（C1-CU)烷基磺醯基' (C3-C6)環烷基（c厂c^) 烧’1L基（C3 C6 )環燒基（q 2 )烧基亞績酿基、（q & )環烧基 (Ci-C!2)烷基磺醯基或式^^妒基團，其中^與妒係獨立表示 Η、（CVCl2)烷基、（Ci-C12)烷基C(O)，或Ra與Rb和氮原子一 起表不/、氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶。 於口本發明之另-項具體實施例中，雜環基包括芳族5項 或6-貝雜環，含有一、二或三個選自氮、氧及硫之雜原子， 及芳族5·員或6-貝雜環，含有―、二或三個選自氮、氧及硫 之雜原子，其係稠合至苯環； 。於本明之_項替代具體實施例中，雜環基為非芳族^ 員或6-員雜環，冬女 各有一、二或三個選自氮、氧及硫之雜原 子，經稠合至苯環。 於本發明之；隹 Jl- v具體實施例中，雜環基為選自以下中 之基團，咕略I . ^ 土、吡咯基、噻吩基、吡啶基、N-氧化基_峨 疋土比井基、嘧啶基、嗒畊基、咪唑基、嘮唑基、異唠 口坐基、TI塞唾其、田、 /、 土 異噬唑基、嘮二唑基、1,2,3-三唑基、l52,4_ 坐基苯并呋喃基、喹啉基、異喳啉基、苯并咪唑基、 121460 200815426 啕哚基、苯并氫呋喃基、苯并二氧伍圜烯基（孽如i3 二氧伍圜縣）、苯并号二[二氫苯并二氧陸圜婦、苯并 口塞吩、苯并,塞二〇坐、味。坐并、2,3-二氯苯并咳口南、異噚
唾、二氫峨哇及苯并二氧陸圜基（譬士d1，4_苯并二氧陸園 基）。更特定意義包括例如呋喃基、吡咯基、嘧吩基、吡啶 基、心基、—基、„荅，井基、苯并号二唾、二氫苯并二 氧陸圜烯、苯并嘧吩、苯并嘍二唑、咪唑并嘧唑、2,3_二氫 苯并咬喃、異W、丨，2·苯并異Μ、二氫❹及苯并二氧 陸圜基（譬如1，4-苯并二氧陸圜基）。 於本發明之又進-步具體實施例中，雜環基為選自以下 中之基團’味喃基、吨咯基、ρ塞吩基、吡啶基、ν_氧化基_ 咐咬基、t井基、錢基、塔Ρ井基、苯并$二唾、二氫苯 并二氧陸園烯、苯并嘍吩、苯并嘧二唑、咪唑并噻唑、2,3_ 二氫苯并呋喃、異噚唑、U-苯并異噚唑或二氫吡唑。， 於本發明之-項具體實㈣中，〜表㈣〇c(〇)。
於另 一項具體實施例中，心表示基團（gn)，
(gll) ° 於本發明之進一步具體實施例中，心為R6〇C(0)，其中 可為（CVC6)烷基。 心亦可藉由基團gll具體表現，
Η (gll)5 121460 -21 - 200815426 其中R8係選自Η，（Ci-C6)烷基，譬如曱基或乙基。 在關於基團Rs之另一項具體實施例中，此基團可選自 氫、甲基 '乙基、正-丙基及正-丁基之中。 關於R2之具體實施例包括例如Η與（q-Q)烷基。關於r2 之其他具體實施例為甲基、乙基、異丙基、苯基、甲氧基， 或胺基，未經取代或視情況被曱基取代。 關於R3之具體實施例包括例如Η、甲基、甲基亞石黃醯基、
羥曱基、甲氧基，或胺基，未經取代或視情況被一或兩個 甲基取代。 關於&之其他具體實施例包括Η或胺基，未經取代或視 情況被一或兩個曱基取代。 關於I之具體實施例包括Η，鹵素，譬如氣基或溴基， 甲基、氰基、硝基’胺基，未經取代或視情況被—或兩個 曱基取代’及進-步包括4_甲氧基领基丁氧基、續基 丙氧基及甲基羰基。 於本發明之一項具體實施例中，R4為齒原子（F、C1、Br、 I)或為CN。 ’ R4為鹵原子（F、ci、 於本發明之另一項具體實施例中 Br、I) 〇 於本發明之進-步具體實施例中，r^cn。 於本發明之一項具體實施例中， 於本發明之另一項具體實施例中 於本毛月之另-項進-步具體實施例，~為CN或〇 於本發明之又進一步具體實施例中，〜和。 z表示s (硫）。 ，z表示0 (氧） 121460 -22 - 200815426 關於之進一步具體實施例包括氫、甲基及乙基。 於一項特殊具體實施例中，R8為乙基。 關於心4之進一步具體實施例包括例如氫、甲基、胺基、 . 第三-丁氧羰基、第三-丁氧羰基-亞胺基、2-羧乙基及3-第三 -丁氧基_3_酮基-丙基。 於一項具體實施例中，Ri4為氫或厶羧乙基。 關於R! 4之其他進一步具體實施例包括例如氫、曱基、第 二-丁氧幾基-亞胺基及胺基。 f' i 於本發明之一項具體實施例中，ri5表示Η。 於本發明之一項具體實施例中，χ表示單鍵、亞胺基 (-ΝΗ-)或亞胺基亞甲基（-(：1^_丽·）。 於本發明之一項具體實施例中，γ為不存在。 於本發明之另一項具體實施例中，γ為亞胺基（_丽_)。 關於R之進一步具體實施例包括芳基或雜環基，更特定 §之’為芳基或芳族雜環基。 ( 於另一項進一步具體實施例中，Rd為烷基、環烷基或芳 基。 關於R之另一項具體實施例包括芳基，譬如苯基，與芳 族雜環基，譬如噻吩基。 於一項其他具體實施例中，“為苯基或環丙基，其任一 個可視情況被-或多個_素@、α、Br、η原子或混合函原 子及/或一或多個下列基團取代，OH、CN、N〇2、（Cl_Cl2) 燒基、（Ci-Cu)烧氧基c(0)、（Ci_Ci2)烧氧基、齒素取代之 1 C1 2 )烧基（c3 -c6)%燒基、芳基、芳氧基、雜環基、（Cl -Cl 2) 121460 -23- 200815426 烷基亞磺醯基、（C1-C12)烷基磺醯基、（q-Cu)烷硫基、（c3_c6) 環烷基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳 基（Ci-C12)烷硫基、芳基（Ci-Ci2)烷基亞磺醯基、芳基（Ci_Ci2) 烧基績酿基、雜環基（C1_C12)烷硫基、雜環基（C1_C12)烷基亞 磺醯基、雜環基（CpC12)烷基磺醯基、（c3-c6)環烷基（Ci-Ci2) 烧硫基、（Cs-C6)環烷基（Cl-C12)烷基亞磺醯基、（C3-C6)環烷基 (CVC!2)烷基磺醯基或基團，其中Ra(Rd)與 Rb(Rd)係獨立表示Η、（CrC12)烷基、（CVCu)烷基C(O)，或 R (R )與Rb(Rd)和氮原子一起表示六氫吡唆、四氫吡洛、一 氮四圜或氮丙啶。 於一項特殊具體實施例中，Rd表示芳基、雜環基或（C3-C6) 衣烧基且任個此專基團係視情況被一或多個画素（f、 Cl、Br、I)原子或混合鹵原子及/或一或多個下列基團取 代 ’ OH、CN、N02、（Cl _Cl 2)烧基、％ 必 2)烧氧基 c(〇)、说 ^ 2) 烷氧基、_素取代之（Ci—Cu)烷基、（C3-C6)環烷基、芳基、 雜環基、（c〗-c!2)烷基亞磺醯基、（Ci_Ci2)烷基磺醯基、（Ci_c^) 烷硫基、（C3_C0)環烷基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、 芳基&基芳基（C1-C12)烷硫基、芳基（CpCu)烷基亞磺醯 基、芳基（cvcy烷基磺醯基、雜環基(Ci_Ci2)烷硫基、雜環 基烷基亞磺醯基、雜環基（Ci_Ci2)烷基磺醯基、
基、（q-Q)環烷基（Cl_Cl2)烷基磺醯基或式基 、（Ci-C12)烷基、（Cl-Cl2) 起表示六氫峨咬、 團’其中Ra(Rd)與Rb(Rd)係獨立表示η、 烷基C(O)，或Ra(Rd)與Rb(Rd)和氮原子 121460 -24- 200815426 四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶； 、關於R之又進一步具體實施例包括苯基，視情況在H 4 或5-位置上經取代，以及其任何組合。取代基之實例為氰 基四嗤，5-基、甲氧基、三說甲氧基、甲基、三氣甲基、 氟基、氯基、溴基、甲磺醯基、硝基、> 甲基士酮基_4少二 氫-1H-吡唑小基。兩個相鄰位置（例如2,3)亦可連接而形成 環此種取代基之實例為2-萘基。關於雜芳基之又更特定 意義為2-氯基-5-噻吩基、1溴基_5_氣基嘧吩基、2山3_苯并 % 一唑冰基、2,4_二甲基]，3-噻唑_5_基、2,3_二氫4,4-苯并二氧 陸圜烯-6-基、5-氯基各甲基小苯并嘧吩_2_基、^3-苯并嘍二 唑斗基、2,5-二甲基-3·呋喃基、6_氣基咪唑并噻唑_5· 基、2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基、5-氯基-3-嘧吩基、5-異噚唑_5_ 基_2_嘧吩基、5-異呤唑；基冬噻吩基、4_溴基j氯基冬噻吩 基、5-溴基-6-氯基吡啶-3-基、5-溴基-2-嘧吩基、5_吡啶基_2_ 噻吩基、2,5-二氣_3_噻吩基、4,5_二氣-2•嘧吩基苯并噻吩冰 基、2,5·二甲基-3-嘧吩基、3-嘧吩基2…塞吩基、5_甲基異啰唑 +基、吡啶-3-基、[1_甲基-5-(三氟甲基>1H_吡嗤基]_2…塞吩 基、5-氯基-1,3-二甲基_1H-吡唑斗基、4_[⑷氯苯基）續醯基]_3_ 甲基-2-嘍吩基、5-(曱氧羰基)-2_吱喃基及4-(甲氧羰基>5_甲基 _2_呋喃基。 於本發明之一項具體實施例中，RC表示未經取代或經單 取代或二取代之（心七4)次烷基，其中任何取代基係各個別 且獨立地選自（Ci -Q)燒基、（Cl 燒氧基、氧基燒 基、（c2-c4)棘基、（c2'c4)炔基、（C3-C6)環烷基、魏基、羧基 121460 -25- 200815426 -(C1 _c4)烷基、芳基、雜環基、硝基、氰基、鹵基(F、C1、 Br、I)、羥基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中 Ra(Rc)與 Rb(Rc)個別且互 相獨立地表示氫、烷基，或Ra(Rc)與Rb(Rc)和氮原子 一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶，且Rd 表示芳基，意即RcRd表示芳基-(CVQ)次烷基，具有根據上 文之任何取代基。 在本發明之一項較佳具體實施例中，Rc表示未經取代或 經單取代或二取代之（Ci-CJ次烷基，其中任何取代基係各 個別且獨立地選自（CrC4)烷基、（CVQ)烧氧基、氧基-(CrCJ 烧基、（C2-C4)烯基、（C2-C4)快基、（C3-C6)環烷基、魏基、羧 基·％ -C4)烧基、芳基、雜環基、硝基、氰基、_基(F、C1、 Br、I)、羥基NRa(Rc)Rb(Rc)，其中 Ra(Rc：^Rb(Rc)個別且互相 獨立地表示氫、（CVC4)烷基，或和氮原子一 起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶，且Rd表 示芳基，意即RcRd表示芳基-(Q-C3)次烷基，具有根據上文 之任何取代基。 在一項特殊具體實施例中，Rc表示亞胺基或-C4)次烷 亞胺基，或未經取代或經單取代或多取代之（q -C4)次烷基 或-C4)酮基次烷基，其中任何取代基係各個別且獨立地 選自（c「c4)烧基、（q-q)烧氧基、氧基-(CVQ)烧基、（C2-C4) 烯基、（C2-C4)炔基、（C3-C6)環烷基、羧基、羧基-(CVQ)燒基、 芳基、雜環基、硝基、氰基、鹵基(F、Cl、Br、I)、羥基、 NRaUOj^Rc)，其中Ra(Rc)與Rb(Rc)個別且互相獨立地表示 氫、（Ci-C：4)烷基，或Ra(Rc)與Rb(R〇和氮原子一起表示六氫 121460 -26- 200815426 吡啶、四氫卩比咯、一氮四圜或氮丙啶。 於本發明之進一步具體實施例中，Rc表示未經取代或經 單取代或二取代之-C4)次烷基，其中任何取代基係各個 - 別且獨立地選自（Ci-C4)烷基、（CVC4)烷氧基、氧基_(Cl_c4) 统基、（C2 -C4 )烯基、（C2 -C4)炔基、（C3 -C6)環烧基、魏基、魏 基-(Ci -C4)烧基、芳基、雜環基、硝基、氰基、鹵基（F、C1、 Br、I)、羥基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(R〇 與 Rb(RC)個別且互 相獨立地表示氫、（Ci-C：4)烧基，或Ra(Rc)與Rb(Rc)和氮原子 (' 一 ’、 一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶，且Rd 表不雜環基，意即RcRd表示雜環基次烷基，具有根 據上文之任何取代基。 在本發明之進一步較佳具體實施例中，RC表示未經取代 或經單取代或二取代2(Cl_C3)次烷基，其中任何取代基係 各個別且獨立地選自（(VC4)烷基、（Ci_C4)烷氧基、氧基 -OVQ)烧基、（c2_c4)烯基、（C2-C4)快基、（c3-C6)環燒基、羧 C ; 基、羧基-(Cl <4)烷基 '芳基、雜環基、硝基、氰基、鹵基 (F、Cl、Br、I)、羥基、NRWRORbUc)，其中Ra(Rc)與 Rb(Rc) 個別且互相獨立地表示氫、（c厂烷基，或Ra(Rc)與Rb(Rc) 和氮原子一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙 啶，且Rd表示雜環基，意即RCRd表示雜環基-(q-q)次烷基， 具有根據上文之任何取代基。 在本發明之一項特定具體實施例中，RC表示c】_次烷基， 其：任何取代基係各個別且獨立地選自（c i _c4)院基、（Ci _Q) 烧氧基、氧基-(Cl.c4)烧基、（c2_c4)稀基、（C2-C4)炔基、（C3_q) 121460 -27- 200815426 環烷基、羧基、羧基_(Ci_C4)烧基、芳基、雜環基、硝基、 氰基、鹵基（F ' C1、Br、I)、經基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中 Ra(Rc) 與Rb(Re)個別且互相獨立地表示氫、（C1_C4)烷基，或Ra(Rc) 與Rb(Rc)和氮原子一起表示六氫吡啶、四氳吡咯、一氮四圜 或氮丙啶，且Rd表示芳基，意即RCRd表示芳基七厂次烷基， 具有根據上文之任何取代基。 於進一步特定具體實施例中，RC表示亞胺基，或未經取 代或經單取代或多取代之（C1(4)次烷基或（C1-C4)酮基次烷 基’其中任何取代基係各個別且獨立地選自（C1-CJ烷基、 (Ci -c4)烷氧基、氧基_(Cl _c4)烷基、（c2 _c4)烯基、（c2 _c4)炔基、 (q-c：6)環烷基、羧基、羧基_(Ci<：4)烷基、芳基、雜環基、 石肖基、氣基、鹵基（F、Cl、Br、I)、經基、]sfRa (R c〉Rb ( r c)， 其中Ra(Rc；^Rb(RC)個別且互相獨立地表示氫、％_C4成基， 或Ra(R〇與RbUO和氮原子一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、 一氮四圜或氮丙唆。 於全然進一步特定具體實施例中，RC表示亞胺基或 (Ci -C4)次烧亞胺基或（q -C4)酮基次烧基。 於全然進一步特定而特殊具體實施例中，RC表示亞胺基 或（Cl -C4)次烷亞胺基，或未經取代或經單取代或多取代之 (C厂C4)次烷基，其中任何取代基係各個別且獨立地選自 (Q -C4)烷基、（Ci _C4)烷氧基、氧基_(Ci _c4)烷基、（C2_C4)烯基、 (Q-c：4)炔基、（Cs-q)環烷基、羧基、羧基_(Ci _C4)烷基、芳基、 雜環基、硝基、氰基、鹵基（F、C1、Br、、窥基、 NRaWORbUO，其中把^0與Rb(Re)個別且互相獨立地=示 121460 -28- 200815426 虱、（c^c：4)烷基，或和氮原子一 > 发 吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶。 x i 於本發明之一項具體實施例中，Rc為不存在。 — 於本發明之-項具體實施射，Ri9表示氫。 於本發明之進—步具體實施例中，R19表示（Cl_C4)烧基。 於本發明之另—項具體實施例中，、表示氣或甲基。 在本發明之一項特定具體實施例中，R1$表示甲基。 f. 於本發明之—項最特定具體實施例中，RCRd表示芊基， 或根據關於芳基取代所述而經取代之苄基。 於本發明之一項具體實施例中，X表示單鍵。 ;本1月之另一項具體貫施例中，x表示亞胺基(_抑士）或 亞甲基〇CH2 。 於又另項具體實施例中，X表示亞胺基（___)。 於進一步具體實施例中，X表示亞曱基（-ch2-)。 關：B環/環系統之適當意義包括例如次二氮七圜烷 ( 土人/、氫吡畊基、次六氫吡啶基、次四氫吡咯基及次一 鼠四圜基，其中彼等之任—個可以任何其異構形式呈現（例 如六氫峨呼-四氫嗒哜-四氫嘧啶）。 關於B % /娘系統之具體實施例包括例如次二氮七圜烷 土人/、氫吡畊基、次六氫吡啶基、次四氫吡咯基及次一 氮四圜基進—步具體實施例包括此等基團被具有（Ci-C6) 烷基之心4取代，其中（Ci (Ο烷基係視情況被、C〇〇H或 COORe基團取代，例如續乙基，且其中^表示h、芳基、 衰烧基雜J衣基，或（Cl-Cl2)烧基，視情況被一或多個鹵素 121460 -29- 200815426 環垸基及雜環 (F、Cl、Br、I)或混合鹵原子、〇H、芳基 基取代。
在上文B環/環系統之具體實施例之一種替代方式中，具 體實施例係包括例如次二氮七圜烷基、次六氫吡畊基、次 六氫吡啶基、次四氫吡咯基或次一氮四圜基，其係被具有 (Ci-C6)烷基之rm取代，其中（Ci_C6)烷基係視情況被〇H、 COOH或COORe基團取代，例如2_羧乙基，且其中”表示η、 芳基、環烷基、雜環基，或（Ci_C6)烷基，視情況被一或多 個_娜、C1、Br、D或混合鹵原子、〇H、芳基、環烧基 及雜環基取代。 於一項較佳特殊具體實施例中，可變基團之下文組合係 疋義如下，且可與根據本發明任何所予具體實施例之式I 之其他可變基團合併（例如在上文或在"第2項具體實施例·, 或’’第3項具體實施例”中所定義者）； 心為心〇(：(〇)，Ζ為〇(氧），且X表示亞胺基（-ΝΗ-)、亞甲 ，（CiV)，亞胺基亞甲基，其中碳係連接至環/ 衣系統’ &甲基亞胺基_偶·)，其中氮係連接至Β-環/ %系統，且在此等基團中之任何碳及/或氮可視情況被 苴1、6)烷基取代，再者，χ可表示基團（_CH2-)n，其中η= 2-6， /、視b况為不飽和及/或被一或多個取代基取代，取代基選 自鹵素、羥基或（Ci -C6)烷基之中，且Y表示亞胺基（-NH-)或 為不存在。 :第一項較佳特殊具體實施例中，可變基團之下文組合 4系 下’且可與根據本發明之任何所予具體實施例之 121460 -30- 200815426 式I之其他可變基團合併（例如在上文或在’’第2項具體實施 例”或n第3項具體實施例"中所定義者）；
Ri表示r7c(o)、r16sc(o)、R17S、R18C(S)或基團 gII，
2為〇(氧），X表示單鍵，且Y表示亞胺基（-NH-)或為不存 在。 式I之第2項具體實施例係被定義為；
Ri表示&〇(：(〇)、r7c(o)、R16sc(o)、r17s、R18c(s)或基 團 gII，
R2表示Η、CN、N〇2，（Ci-Q)烷基，視情況被氧插入及/ 或視情況被OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個由素斤、 Cl、Br、I)原子取代；再者，％表示視情況被一或多個鹵 素（F、Cl、Br、I)原子取代之（Ci_c6)烧氧基；再者，R2表示 (c3-c6)%烧基、經基（Ci_C6)烧基、烧基匚⑼、（Ci_c^ 烷石瓜基 C(O)、（q _c6)烧基 c(S)、（c〗-C6)烧氧基 c(0)、（c3-c6) %烷氧基、芳基、芳基c(〇)、芳基（Ci 烷基_、雜環基、 雜ί衣基C(O)、雜環基（Ci 烧基⑽、A %成基亞磺醯 基、（Cl -C6)烧基磺醯基、（q -C6)燒硫基、（c3 _c6)環烧基硫基、 芳基^黃醯基、芳基伽基、芳基硫基、芳基（Ci_c6)烧硫 ^芳基（Cl -C6)烷基亞磺醯基、芳基（Ci -c6)烷基磺醯基、雜 壤基心⑽硫基、雜環基(C1_⑽基亞續醯基、雜環基 121460 -31 - 200815426 (Q-q)烷基磺醯基、環烷基（Ci_C6)烷硫基、（(^6)環 烷基（q-C6)烷基亞磺醯基、（(：3(6)環烷基（Ci_C6)烷基磺醯基 或式NRa(2)Rb⑺基團，其中…⑺與Rb(2)係獨立表示Η、 ‘ （Cl_C6)烧基、（CrC6)烧基C(0)，或…⑺與Rb(2)和氮原子一起 表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶； 再者，Rl + R2 一起（伴隨著來自吡啶環之兩個碳）可形成5_ 員或6-員環内酯； f 化表示 H、™、N〇2、鹵素(F、C1、Br、I)，（Cl-C6)烧基， 視情況被氧插入及/或視情況被〇H、芳基、環烷基、雜環 基或一或多個鹵原子取代；再者，&表示視情況被一或多 個鹵素(F、Cl、Br、I)原子取代之(Ci_C6)烧氧基；再者鳴 表示（C3-C6)環烧基、.基（Ci_Q)烧基、（Ci_C6)烧基c(〇)、 (QA)烧硫基c(0)、（Cl_c6)烧基c⑻、（C!%)燒氧基c⑼、 (C^C6)壞烷氧基、芳基、芳基c(〇)、芳基（Ci_C6)烷基c(〇)、 雜環基、雜環基c(o)、雜環基（Ci_C6)烧基c(〇)、（Ci_Q)烧基 ( 亞磺蕴基、（Cl_C6)烧基磺醯基、（Ci-c：6)燒硫基、（C3_C6)環烷 基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳基 烷硫基、芳基（Cl-C0)烷基亞磺醯基、芳基（Ci_C6)烷基磺醯 基、雜環基（q-Q)烷硫基、雜環*(Ci_Q)烷基亞磺醯基、雜 環基(Q A)燒基磺醯基、（(VC6)環烷基（(：1夂)燒硫基、) 環烷基（q-C6)烷基亞磺醯基、（C3_Q)環烷基（Ci_C6)烷基磺醯 基或式NRa(3)Rb⑴基團，其中…⑴與妒⑴係獨立表示H、 (cvc6)烧基、（cvq)烧基c(o)，或^⑴與妒⑴和氮原子一起 表示六氫峨唆、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶； 121460 •32· 200815426 R4表示鹵原子（F、Cl、Br、I)或為CN ; Z表示〇(氧）或S(硫）； R6表示（CrQ)烷基，視情況被氧插入（其附帶條件是任何 此種氧必須遠離連接心基團之酯-氧至少1個碳原子）及/或 視情況被OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素(F、 Cl'Br'I)原子取代；再者，^表示（(VC6)環烷基、羥基（C2_C6) 烷基、芳基或雜環基； R7表示（Ci -C6)烧基’視情況被氧插入及/或視情況被qh、 芳基、環燒基、雜環基或一或多個鹵素（F、Cl、Br、I)原子 取代；再者，R7表示（CVQ)環烷基、羥基(q-Q)烧基、芳基 或雜壤基； R8表不Η，（Ci-Q)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被 芳基、環燒基、雜環基或一或多個鹵素（F ' cl、Br、I)原子 取代；再者，Rs表示（CVQ)環烷基、羥基（Cl_c6)烧基、（Ci-C6) 烷氧基、（q-c：6)環烷氧基、芳基、雜環基、（Ci_C6)烷基亞磺 醯基、（CpC6)烷基磺醯基、（q-Q)烷硫基、（c3-C6)環烷基硫 基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳基(Ci_c6) 烷硫基、芳基-Co烷基亞磺醯基、芳基（Ci _C6)烷基磺醯 基、雜環基（Ci-C6)烷硫基、雜環基（C厂C6)烷基亞磺醯基、雜 %基（<:1-(:6)烷基磺醯基、（(:3-(:6)環烷基（(]1-(:6)烷硫基、（(:3-(:6) 環烷基（CpC6)烷基亞磺醯基或（C3-C6)環烷基（Ci-c6)烷基磺 酿基；
Ri4表不Η，OH，其附帶條件是0H基團必須遠離B環/環 系統中之任何雜原子至少2個碳原子，（Ci_c6)烷基，視情況 121460 -33- 200815426 被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、COOH及COORe取 代；其中Re表示芳基、環烷基、雜環基，或（Ci_C6)烷基， 視情況被一或多個鹵素（F、Cl、Br、I)原子、〇H、芳基、 環烧基及雜環基取代；再者，心4表示芳基、雜環基、一或 多個鹵素（F、Cl、Br、I)原子、（c3_C6)環烷基、羥基（Ci_C6) 烷基、（CVC6)烷氧基、（c3-c6)環烷氧基、（q-Q)烷基亞磺醯 基、(A-C6)烧基磺醯基、（Cl_C6^硫基、（C3-C6)環烷基硫基、 芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳基（Ci_c6)烷硫 基、芳基-c0)烧基亞磺醯基、芳基(Ci _C6)烧基磺醯基、雜 環基（c^q)烷硫基、雜環基（Ci_C6)烷基亞磺醯基、雜環基 0^1-<:6)烷基磺醯基、（(：3-(36)環烷基（(：1-(：6)烷硫基、（〇:3-(：6)環 烷基-Q)烷基亞磺醯基、（C3_C6)環烷基（Ci _C6)烷基磺醯基 或式>^3(14)1^(14)基團，其中1^(14)與111)(14)係獨立表示11、 (Ci-Q)烧基、院基 C(〇)、（Cl_C6)烧氧基 C(〇)，或 Ra(14) 與R ()和氮原子一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜 或氮丙咬；
Rl 5表不Η，0H，其附帶條件是OH基團必須遠離B環/環 系統中之任何雜原子至少2個碳原子，（Ci_c6)烧基，視情況 被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、c〇〇H及c〇〇Re取代； 其中表示芳基 '環燒基、雜環基，或（c「c冰基，視情 況被一或多個鹵素（F、α、Br、^原子、〇H、芳基、環烷 基及雜環基取代；再者，Ru表示芳基、雜環基、一或多個 齒素（F、Cl、Br、I)原子、（c3_C6)環烷基、羥基(CrC6)烧基、 (Ci-Q)烧氧基、環烷氧基、烧基亞磺醯基、 121460 -34- 200815426 (CVQ)烧基磺醯基、（Cl-C6)烧硫基、％夂)環烷基硫基、芳 基亞績醯基、芳基_基、著基硫基、芳基(Ci_C6)烧硫基、 芳基(Ci-C6)烷基亞磺醯基、芳基(Ci_C6)烷基磺醯基、雜環基 (Ci-C6)烷硫基、雜環基（q-Q)烷基亞磺醯基、雜環基(C1_C6) 烷基磺醯基、A-C6)環烷基（Cl_C6)烷硫基、（C3_q)環烷^ 烧基亞磺醯基' (c〆6)環烷基（Ci夂)lkyi磺醯基或式
離⑽Rb⑴）基團，其中Ra⑴）與妒（15)係獨立表示H、A句 烷基、（Ci-Q)烷基c(0)、（q-Q)烷氧基c(0)， 和氮原子-起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙 啶； R“表示（CVC6)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被 OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素斤、C1 '价、 I)原子取代；再者，Rl 6表示（Cs _C0)環烷基、羥基（C2<^烧基、 (ci -c0)烷氧基、（c：3 -C：6)環烷氧基、芳基或雜環基；
Ru表示（Ci-C6)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被 OH、芳基、環烧基、雜環基或一或多個鹵素（F、、价、 I)原子取代；再者，Rl 7表示（Cs )環烷基、羥基％ <6)烧基、 (Ci C6)烧氧基、（cs -C6 )ί哀烧氧基、芳基或雜環基； 心8表示（q-c：6)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被 〇H、芳基、環烧基、雜環基或一或多個鹵素（f、α、、 Ϊ)原子取代，再者，R〗s表示（Cs )環烧基、經基％ _C6)烧基、 (ci-Q)烷氧基、（q-Q)環烷氧基、芳基或雜環基； Y表示亞胺基（-CH2-)或為不存在；
Re表示亞胺基或（q-C4)次烷亞胺基，或未經取代或經單 121460 • 35 - 200815426 取代或多取代之Α-C4)次烷基或（CVQ)酮基次烷基，其中任 何取代基係各個別且獨立地選自（Cl-C4)烷基、（Ci_C4)烷氧 基、氧基-(CVQ)烧基、（c2-C4)烯基、（C2_C4)炔基、（c3_c6)環 院基 '羧基、羧基-(q-C4)烷基、芳基、雜環基、硝基、氰 基、鹵基（F、Cl、Br、I)、經基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中 pa(RC) 與Rb(Rc)個別且互相獨立地表示氫、（CrC4)烧基，或Ra(Rc) 與Rb(Rc)和氮原子一起表示六氫峨σ定、四氫卩比洛、一氮四圜 或氮丙咬；
Ri 9表示Η或（Ci -C4)烧基；
Rd表示（ίν〇1())烧基、（C3-C8)環烧基、芳基或雜環基，且 任一個此等基團視情況被一或多個鹵素（F、ci、Br、I)原子 及/或一或多個下列基團取代，OH、CN、N02、（CVQ)烧基、 (ci _C6)烷氧基C(O)、（q -C6)烷氧基、_素取代之(q _c6)烷基、 (C^Q)環烷基、芳基、芳氧基、雜環基、（Ci %腺基亞磺酿 基、（Ci-C6)烷基磺醯基、（C^Q)烷硫基、（c3-c6)環烷基硫基、 芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳基（Ci-c6)烷硫 基、芳基（Ci -C6)烷基亞磺醯基、芳基（Cl _c6)烷基磺醯基、雜 環基（Ci -C6)烧硫基、雜環基（Ci七6)烧基亞績醯基、雜環基 (C1-C6)烧基績酿基、（c3-c6)環烷基（q-Q)烷硫基、（C3-C6)環 烷基（q -C6)烷基亞磺醯基、（q-C：6)環烷基（q -c6)烷基磺醯基 或式nrWrWrWrm基團，其中㈣…與妒以句係獨立表示 Η、（C][-C6)烧基、（Ci-C^)烧基 C(O)，或 Ra(Rd)與 Rb(Rd)和氮原 子一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶； X表示單鍵、亞胺基（-NH-)、亞曱基（_CH2-)，亞胺基亞甲 121460 -36- 200815426 土（ CH2 NH )丨中;ε厌係連接至Β·環/環系統，亞甲基亞胺 基（-NH-OV)，其中氮係連接至匕環/環系统，且在此等基 團中之任何碳及/或氮可視情況被(Ci_c6)烧基取代；再者， X可表示基團（-CH2-)n，其中n= 2_6，其視情況為不飽和及/ 或被-或多個取代基取代，取代基選自自素、經基或（Ci_c6) 烷基之中； B為單環狀或雙環狀4至n_員雜環/環系統，包含一或多 個虱，及視情況選用之一或多個選自氧或硫之原子，該氮 係連接至吡啶-環（根據式〗），而再者，B_環/環系統係連接 至X，在另一個其位置上。取代基心4與Ri5係連接至6環7 環系統，其方式係致使無四級銨化合物被形成（藉由此等連 接）； 其附帶條件是，該化合物或其藥學上可接受之鹽不為 3-峨啶羧酸，5-氰基-6-[4_[[(U_二曱基乙基）胺基]羰基]小六氫 吡畊基]-2-(三氟甲基）_，乙酯，或 6-(4-{[(4-氣笨基）胺基]羰基}六氫吡畊_丨_基）_5_氰基_2_(三氟甲 基）於驗酸乙_，或 6-[4-(苯胺基羰基）六氫吡啡小基]_5_氰基三氟曱基）菸鹼酸 乙酯，或 5- 氰基-2-(二氟甲基）_6_(4_{[3_(三氟曱基）苯基]胺曱醯基}六氫 叶匕p井-1-基）於驗酸乙酯，或 6- {4-[(4-第二-丁基苯基）胺曱醯基]六氫吡啶小基}_5_氯基菸鹼 酸乙酯。 式I之第3項具體實施例係被定義為； 121460 -37- 200815426 R!表示R6〇c(o)或基團gn，
Z1—N
H (gH)； • R2表不H、CN、N〇2，（Cl -Q)烧基，視情況被氧插入及/ _或視情況被0H、芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素（F、 Cl、Br、I)原子取代；再者，〜表示視情況被一或多個鹵 素（F、Q、Br、I)原子取代之（(：1-(：6)烧氧基；再者，心表示 （CrC6)環烧基、經基（CVQ)烧基、（Cl_C6)烧基 c(〇)、（C「C6) 烷硫基 C(O)、（(^(：6)烷基 c(S)、（Ci-Q)烷氧基 C(o)、（c3-c6) 環烷氧基、芳基、芳基c(0)、芳基（Ci _c6)烷基c(〇)、雜環基、 雜環基C(O)、雜環基（Cl_C0)烷基c(0)或式见^⑺妒⑺基團， 其中Ra⑴與Rb⑺係獨立表示Η、（c「c6)院基、（Ci_c6)烧基 C(O)，或Ra(2)與Rb(2)和氮原子一起表示六氫吡啶、四氫吡 咯' 一氮四圜或氮丙啶； R3 表示 Η、CN、N02、鹵素（F、a、Br、I)，-C6)烧基， 、 視情況被氧插入及/或視情況被OH、芳基、環烧基、雜環 基或一或多個鹵原子取代；再者，&表示視情況被一或多 個鹵素（F、Cl、Br、I)原子取代之（Cl-C6)烧氧基；再者，Rg 表示（c3-c6)環烷基、羥基（Cl-c6)烷基、（Ci_C6)烷基c(0)、 (q -C6)烧硫基 C(O)、（Ci -C6)烧基 C(S)、（Ci -C6)燒氧基 c(〇)、 (c3-c6)環烷氧基、芳基、芳基c(0)、芳基(Ci-Q)烷基c(〇)、 雜環基、雜環基C(O)、雜環基(CVQ)烧基c(0)、（Cl-C6)院基 亞磺醯基或式NRa(3)Rb⑴基團，其中1^(3)與妒（3)係獨立表 示Η、（(VC6)烷基、（q-Q)烧基C(O)，或Ra⑴與Rb(3)和氮原 121460 -38 - 200815426 子一起表示六氫咐唆、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙咬； R4表示鹵原子（F、Cl、、I)或為CN; z表示ο (氧）或S (硫）； R6表示（Ci-C6)烷基，視情況被氧插入（其附帶條件是任何 此種氧必須遠離連接心基團之酯-氧至少丨個碳原子）及/或 視情況被OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個南素^、 Cl、Br、I)原子取代；再者，心表示（c^Q)環烷基、羥基七6) 烷基、芳基或雜環基；
R8表示Η，（Q-C：6)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被 芳基、環烷基、雜環基或一或多個_素斤、α、玢、D原子 取代；再者，&表示％ _C0)環烷基、羥基％夂)烧基、％ %) 烷氧基、（q-C6)環烷氧基、芳基或雜環基；
Ri4表示Η，OH，其附帶條件是〇H基團必須遠離b環/環 系統中之任何雜原子至少2個碳原子，（Ci_c6)烧基，視情況 被氧插入及/或視情況被—或多個〇H、CO〇H及C〇〇R% 代，其中Re表示芳基、環燒基、雜環基，或（c心烧基， 視情況被一或多個鹵素（F、 環烷基及雜環基取代；再者
Cl、Br、I)原子、〇H、芳基、 ，Rl4表示芳基、雜環基、一或 多個鹵素(F、Cl、Br、n 7• 1}原子、（C3-C6)環烷基、羥基（CVQ)燒基（Ci-Q)烧氧基、（C3_C6)環烷氧基或式爾（14)妒（14)基 團， 其中Ra(14)與Rb(i4)係獨 立表示Η、（CVQ)烷基、（CVQ) 烷基c(o)、(q-Q)烷氧基(^〇)，或Ra(14)與Rb(14)和氮原子一
起表示六氫峨咬、 Ri 5 表示 Η，OH 四氣吨咯、一氮四圜或氮丙啶； 付帶條件是ΟΗ基團必須遠離Β環/環 121460 -39- 200815426 系統中之任何雜原子至少2個碳原子，（Ci —C6 )烷基，視情況 被氧插入及/或視情況被一或多個QH、COOH及COORe取 代，其中Re表示芳基、環烷基、雜環基，或（Ci-C6)烷基， 視情況被一或多個鹵素（F、Cl、Br、I)原子、0H、芳基、 環烷基及雜環基取代；再者，心5表示芳基、雜環基、一或 多個_素（卩、Cl、Br、I)原子、（C3-C6)環烷基、羥基（Ci<：6) 燒基、（C^C6)烧氧基、（Cs-C6)環烷氧基或式NRaU5)Rb(l5)基 團，其中^(15)與妒（15)係獨立表示H、（CVQ)烷基、（CVQ) 烧基C(〇)、（Ci -C6 )烧氧基C(O)，或Ra (1 5 )與Rb (1 5)和氮原子一 起表示六氫卩比咬、四氫卩比17各、一氮四圜或氮丙σ定；
Rl 6為乙基；
Re表示亞胺基或（Ci -C4)次烧亞胺基，或未經取代或經單 取代或多取代之（q -C4)次烷基或（Cl -c4)酮基次烷基，其中任 何取代基係各個別且獨立地選自（C1_C4)烷基、（C1_C4)烷氧 基、氧基-(CVC4)烧基、（c2-c4)烯基、（c2-c4)炔基、（C3-C6)環 燒基、羧基、羧基-(CpC4)烷基、芳基、雜環基、硝基、氰 基 '鹵基（F、Cl、Br、I)、羥基、NRaiRORi^Rc)，其中 Ra(Rc) 與Rb(Re)個別且互相獨立地表示氫、（Cl_C4)烷基，或Ra(Rc) 與Rb(Rc)和氮原子一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜 或氮丙唆；
Rl 9表示Η或（C! -C4 )烧基；
Rd表示（CVCio)烷基、（cs-c8)環烷基、芳基或雜環基，且 任一個此等基團視情況被一或多個鹵素（F、C1、Br、D原子 及/或一或多個下列基團取代，0H、CN、n〇2、（q -C6)烧基、 121460 -40- 200815426 (CrC6)烷氧基、經_基取代之（Ci_c6)烷基、（(VC6)環烷基、 芳基、芳氧基、雜環基、-c6)烷基亞磺醯基、（Cl _c6)烷基 磺醯基、（q-Q)烷硫基、（C^Q)環烷基硫基、芳基亞磺醯基、 芳基磺醯基、芳基硫基、芳基（Ci_c6)烷硫基、芳基（Ci_Q) 烷基亞磺醯基、芳基（C1-C6)烷基磺醯基、雜環基（C1_Q)烷硫 基、雜環基（Q-C6)烷基亞磺醯基、雜環基（Ci_C6)烷基磺醯 基、（C3 -C0)環烧基-Q)烧硫基、（cs -Q)環燒基（q _c6)烧基 亞績隨基或（C3_C6)環烷基（q-Cd烷基磺醯基； X表示單鍵、亞胺基（-NH-)、亞甲基（-CH2-)，亞胺基亞甲 基（-CHpNH-)，其中碳係連接至匕環/環系統，亞曱基亞胺 基（-NH-CH2·)，其中氮係連接至匕環/環系統，且在此等基 團中之任何碳及/或氮可視情況被（〇1(6)烷基取代；再者， X可表示基團KH2_)n，其中n= 2-6，其視情況為不飽和及/ 或被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、羥基或仏— 烷基之中； B為單環狀或雙環狀4至丨^員雜環/環系統，包含一或多 個氮，及視情況選用之一或多個選自氧或硫之原子，該氮 係連接至峨唆-環（根據幻），而再者，B-環/環系統係連接 至X，在另一個其位置上。取代基尺“與尺^5係連接至B環/ 環系統，其方式係致使無四級銨化合物被形成（藉由此等連 接）； 其附帶條件是，該化合物或其藥學上可接受之鹽不為 34咬錢，5-氰基婚[[(u-二甲基乙基）胺基懷基h•六氣 吡畊基]-2_(三氟甲基）_，乙酯，或 121460 -41- 200815426 6-(4·{[(4-氯苯基）胺基機基}六氫吡畊-1-基）_5-氰基_2-(三氟甲 基）於驗酸乙S旨，或 6-[4-(苯胺基羰基）六氫吡畊-1-基]-5-氰基三氟甲基）菸鹼酸 乙酯，或 5- 氰基-2-(三氟甲基）各(4-{[3-(三氟甲基）苯基]胺甲醯基}六氫 外匕呼-1-基）於驗酸乙g旨，或 6- {4-[(4-第三-丁基苯基）胺甲醯基]六氫吡啶+基}_5-氯基菸鹼 酸乙酯。 式I之第4項具體實施例係被定義為；
Ri表示R6 OC(O)或基團gll
n (gii); R2表示Η或（Ci -C6)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被 OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素（F、C1、价、 I)原子取代； R3表示Η ; R4 表示 CN 或鹵素（F、ci、Br、I); z表示◦(氧）或s (硫）； R6表示（q-C：6)烷基，視情況被氧插入（其附帶條件是任何 此種氧必須遠離連接心基團之酯_氧至少2個碳原子）及/或 視情況被OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素（F、 C1、Br、I)原子取代；
Rs表不Η ’（C^C：6)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被 芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素（F、C1、Br、j)原子 121460 -42- 200815426 取代；
Ri4表示Η，OH，其附帶條件是〇H基團必須遠離B環/環 系統中之任何雜原子至少2個碳原子，（Ci_C6)烷基，視情況 被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、C〇〇H及COORe取 代；其中1^表示芳基、環烷基、雜環基，或（Ci_c6)烷基， 視情況被一或多個鹵素（F、Cl、Br、I)原子、qh、芳美、 環烷基及雜環基取代； R! 5表示Η ; R表示亞胺基或（Ci -C4)次烧亞胺基，或未經取代或經單 取代或多取代之（Ci-C4)次烷基或（<^(4)_基次烷基，其中任 何取代基係各個別且獨立地選自（q-C4)烷基、（Cl-c4)燒氧 基、氧基-(C「c4)烧基、（c2-c4)烯基、（c2-c4)快基、（c3-c6)環 烧基、羧基、羧基-(Ci -C：4)烷基、芳基、雜環基、硝基、氰 基、鹵基（F、Cl、Br、I)、羥基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中 Ra(Rc) 與Rb(Rc)個別且互相獨立地表示氫、（Ci_C4)烷基，或Ra(Rc) 與Rb(Rc)和氮原子一起表示六氫卩比唆、四氫卩比洛、一氮四圜 或氮丙咬；
Rd表示（CVCio)烧基、（c3-C6)環烧基、芳基或雜環基，且 任一個此等基團視情況被一或多個鹵素（F、C1、Br、〇原子 及/或一或多個下列基團取代，CN、N〇2、（Cl _C6)烷基、（Ci 烧氧基、（q -C：6)烧硫基、_基取代之（q -C6)烧基、芳基及芳 氧基； X表示單鍵、亞胺基（-NH-)、亞甲基（-CH2-)或亞胺基亞甲 基（-CH2-NH-);且 121460 •43 - 200815426 B為單環狀4至7-員雜環/ j罗糸战 ▲、 糸統，包含一或多個氮，及視 十月況選用之一或多個選自氧式古 四 乳次石爪之原子，該氮係連接至吡 ㈣（根據式I) ’而再者’ 環/環系統係連接至χ，在另 個，、位置上。取代基Ri 4與心$係連接至B環/環系統，其 方式係致使無四級銨化合物被形成（藉由此等連接）； 其附帶條件是，該化合物或其藥學上可接受之鹽不為
34啶羧酸，5-氰基各[4-[[(1，1_二曱基乙基）胺基]羰基]小六氫 吡畊基]-2-(三氟甲基）·，乙酯，或 6-(4-{[(4-氯苯基）胺基]羰基}六氫吡畊_丨_基）巧_氰基_2_(三氟甲 基）於驗酸乙醋，或 6-[4-(苯胺基羰基）六氫吡畊基]_5_氰基_2_(三氟甲基）菸鹼酸 乙酯，或 5- 氣基-2-(二氟甲基）-6-(4-{[3-(三氟甲基）苯基]胺甲酿基}六氫 吡畊-1-基）於鹼酸乙酯，或 6- {4-[(4-第三-丁基苯基）胺甲醯基]六氫吡啶_1_基}-5-氯基終驗 酸乙酯。 式I之第5項具體實施例係被定義為； Ri為乙氧羰基； R2係選自包括Η、甲基及三氟曱基； R3 為 Η ; r4係選自包括溴基、氯基及氰基； Z表示Ο (氧）或s (硫）； R5 為 H;
Rg為乙基； 121460 -44 - 200815426
Rg為乙基， R14係選自包括Η與羧乙基，· R! 5 為 Η ;
Rc表示亞胺基或(A-Q)次烷亞胺基，或未經取代或經單 取代或多取代之-Q)次烷基或-C4)酮基次烷基，其中任 何取代基係各個別且獨立地選自（Ci -C4)烧基、（Ci -c4)烧氧 基、氧基-(CVC4)烧基、（C2_C4)烯基、（C2_C4)炔基、（c3_c6)環 燒基、羧基、羧基-(Q-C4)烷基、芳基、雜環基、硝基、氰 基、鹵基（F、Cl、Br、I)、羥基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中 Ra(Rc) 與R (Rc)個別且互相獨立地表示氫、（C〗_c4)烧基，或^^(汉幻 與Rb(Rc)和氮原子一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜 或氮丙啶；
Rd係選自包括正-辛基、2-苯基-環丙基、苯基、2-甲基苯 基、3-甲氧羰基-苯基、2_甲氧基_5_甲基-苯基、4_曱氧基 甲基-苯基、3-甲基苯基、4_甲基苯基、2_甲氧苯基、3_甲氧 ‘ 苯基、4-甲氧苯基、4_丁氧基·苯基、2,6_二曱氧基-苯基、3_ 硫基甲基-苯基、4_硫基甲基_苯基、2_乙基_6_異丙基_苯基、 2-氟基-5-甲基-笨基、3_氟基·5_(三i甲基)苯基、3•氣苯基、 4:氟苯基、4_氣基如肖基-苯基、认二敗苯基、（二氣甲氧基 苯基2_氣苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、5-氣基-2,4-二曱氧基 L苯基、2-漠苯基、3_溴苯基、4_溴苯基、3_氰基苯基、2_乙氧 苯基4_乙氧苯基、3_確基苯基、2-曱基-3-硝基苯基、3,5-二 硝基苯基、2,4-二氯笨基、3,‘二氯苯基、3,5_二氯苯基、μ，、 三氯苯基、4,5-二甲基-2·硝基-苯基、4-(二甲胺基）-苯基、2- 121460 •45- 200815426 異丙基苯基、4-異丙基苯基、3-異丙烯基苯基、2-苯基-苯基、 4-苯氧基-苯基、2-莕基、3-荅基、2〜塞吩基、5-氣基-2-噻吩基 及1，3-苯并二氧伍圜烯_5_基； X表示單鍵、亞胺基（-NH-)、亞甲基（_CH2_)或亞胺基亞甲 基（-CH〗 _ΝΉ-);且 Β係選自包括1，4-次二氮七圜烷小基、‘次六氫吡畊小基、 4- 次六氫吡啶小基、3_次一氮四圜+基，且取代基&4與^ 係連接至Β環/環系統，其方式係致使無四級銨化合物被形 成（藉由此等連接）； 其附帶條件是，該化合物或其藥學上可接受之鹽不為 3-吡啶羧酸，5-氰基_6-[4-[[(1，1-二甲基乙基）胺基]羰基Η•六氫 吡畊基]-2-(三氟曱基）_，乙酯，或 6-(4-{[(4-氣苯基）胺基]羰基）六氫吡畊小基）-5_氰基_2_(三氟甲 基）終驗酸乙_，或 6-[4-(苯胺基羰基）六氫吡啡+基]_5•氰基_2_(三氟甲基）菸鹼酸 乙酯，或 5- 氰基冬(三氟曱基）_6-(4_{[3_(三氟甲基）苯基]胺甲醯基}六氫 口比畊-1-基）於驗酸乙酯，或 6- {4-[(4-第三_丁基苯基）胺曱醯基]六氫吡啶小基}·5·氯基菸鹼 酸乙醋。 於式①之第6項具體實施例中，式①係被定義為任何 (Ia)-(Ii)化合物： $ 121460 -46- 200815426
121460 -47- 200815426 r3
121460 -48- 200815426
Rc—Rd (Ii)〇 在上述la至Ii中，丫與尺之各種意義係如上文定義，且包 括先前所提及之具體實施例，其附帶條件是，該化合物或 其藥學上可接受之鹽不為 3^比咬紱酸，5-氰基冬[4-[[(1，1-二曱基乙基）胺基]羰基]小六氫 口比啡基]-2-(三氟甲基）_，乙酯，或 6-(M[(4-氣苯基）胺基]羰基}六氫？比畊_丨_基）_5_氰基_2·(三氟甲 基）終驗酸乙酯，或 6_[4-(笨胺基羰基）六氫吡畊小基]_5_氰基_2_(三氟甲基）菸鹼酸 乙酯，或 5_氰基-2-(三氟曱基>6-(4-{[3_(三氟甲基）苯基]胺甲醯基}六氫 口比Ρ井七基）菸鹼酸乙酯，或 6_ίΚ第三_丁基苯基）胺曱醯基]六氫吡啶+基卜5_氯基菸鹼 酸乙_。 、土、 化項具體實施例中，式①係被定義為任何式（iaa)_(ljj)
N——Rc - Rd (laa) 121460 -49- 200815426
Rc — Rd HO
(Ibb) (Ibc) (Ibd) (Ibe) 121460 -50- 200815426
121460 -51 - 200815426 f % 121460
Rc——Rd (Igh)
Rc—Rd (Ihh) -52- 200815426
Rc—Rd (Ihi) R60
Rc —Rd
(Iii)
H
在上述Iaa至Ijj中，R之各種意義係如上文定義，真包枯 先前所提及之具體實施例，其附帶條件是，該化合物或其 藥學上可接受之鹽不為 3^比咬叛酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基）胺基]羰基]小六氫 吡畊基]_2-(三氟甲基）·，乙酯，或 6-(4-{[(4-氣苯基）胺基機基}六氫峨畊—μ基）•氰基(三氟曱 基）於鹼酸乙酯，或 6-[4-(苯胺基羰基）六氫吡畊小基]_5_氰基_2•(三氟曱基）菸鹼酸 乙酯，或 121460 -53 - 200815426 5- 氰基-2-(三敗甲基)·6_(4_{[3·(三氟甲基）苯基]胺甲酿幻六氮 吡畊-1-基）菸鹼酸乙酯，或 6- {4·[(4-第三_丁基苯基）胺甲醯基]六氳吡啶小基}_5_氯基菸鹼 酸乙S旨。 根據本發明特定化合物之實例可選自； 6_[4-(苯胺基羰基）六氫吡畊+基]_5_氯基菸鹼酸。酉旨 6-[4-(苯胺基羰基）六氫吡畊+基]_5漠基菸鹼酸乙酯 3-{4-(苯胺基羰基w-p·氣基_5_(乙氧羰基风啶_2_基]六氫吡 啡-2-基}丙酸 6-[4-(苯胺基羰基）六氫吡畊-1-基]_5_氰基菸鹼酸乙酯 5-氯基·6-(4-{[(3,4-一氣苯基）胺基機基}六氫峨p井小基）於鹼 酸乙S旨 5-氣基-6-(4-{[(3，4-一氣+基）胺基機基}六氫P比p井—μ基）於驗 酸乙酯 5-氯基-6-(4-{[(2_曱爷基）胺基機基}六氫吡畊+基）於鹼酸 乙酯 5-氯基-6-(4-{[(4-氟基爷基）胺基機基}六氫p比π井基）於驗 酸乙酯 5-氯基-6-(4-{[(3-甲爷基）胺基機基}六氫ρ比ρ井—μ基）於驗酸 乙酯 5_氯基各(4-{[(4-甲爷基）胺基機基}六氫吡ρ井小基）於鹼酸 乙酯 5-氯基-6-(4-{[(3·甲乳苯基）胺基]魏基}六氮ρ比呼-1-基）於驗 酸乙酯 121460 -54- 200815426 5- 氯基-6-{4-[(2_莕基胺基）幾基]六氫吡畊小基}菸鹼酸乙酯 6- (4-{[(3-漠苯基）胺基]羰基}六氫吡畊-1-基）-5-氯基菸鹼酸 乙酯 5-氯基-6-[4-({[4-(甲硫基）苯基]胺基}羰基）六氫吡畊-1-基]菸 驗酸乙酉旨 5-氯基-6-[4-({[3-(曱硫基）苯基]胺基}羰基）六氫吡畊-1-基]菸 鹼酸乙酯 5-氯基各(4-{[(3,5-二硝基苯基）胺基]羰基}六氫吡畊-1-基）菸 鹼酸乙酯 5-氯基-6-(4-{[(2-曱氧基-5-曱基苯基）胺基]羰基}六氫吡畊-1-基）菸鹼酸乙酯 5-氯基各(4-{[(3-甲基苯基）胺基]羰基}六氫吡畊-1-基）菸鹼 酸乙酯 5-氯基-6-(4-{[(4·氯苯基）胺基]羰基}六氫吡畊小基）菸鹼酸 乙酯 5-氯基_6-(4-{[(3,5-二氣苯基）胺基]羰基}六氫吡畊小基）於鹼 酸乙酯 5·氣基-6-(4-{[(2-異丙基苯基）胺基]羰基}六氫吡畊小基）菸 驗酸乙酉旨 5-氯基-6-[4-({[(lS)小苯基乙基]胺基}羰基）六氫吡畊-1-基]菸 驗酸乙酉旨 5-氯基-6-[4-({[(lS)-Hl-莕基）乙基]胺基}羰基）六氫吡畊-1_基] 菸鹼酸乙酯 5-氯基-6-{4-[(l-茬基胺基）羰基]六氫吡畊-1_基}菸鹼酸乙酯 121460 -55- 200815426 5-氣基-6-(4-{[(4-甲基苯基）胺基機基}六氫P比ρ井-1-基）於驗 酸乙酯 5-氯基-6_(4-{[(2-甲基苯基）胺基機基}六氫ϊτ比p井小基）於驗 酸乙酯 5-氰基-6-(4-{[(2,6-二甲氧基苯基）胺基]羰基}六氫吡畊-1-基）_2_(三敗甲基）於驗酸乙酉旨 5-氰基-6-(4-{[(2·甲氧基-5-曱基苯基）胺基滕基}六氫吡畊-1-基）_2_(三氟曱基）於驗酸乙酉旨 ('· 5-氰基-6-(4-{[(2-異丙基苯基）胺基]羰基}六氫吡畊小 基）-2-(三氟甲基）於驗酸乙酉旨 5-氰基_6·(4-{[(4·甲基苯基）胺基機基}六氫吡啡小基）-2-(三 氟甲基)於驗酸乙6旨 5-氰基-6-(4_{[(3-曱基苯基）胺基機基}六氫吡畊小基）-2-(三 氟甲基）於驗酸乙酉旨 5-氰基-6-[4-({[(lS)-l_苯基乙基]胺基}羰基）六氫吡畊-1· £ 基]_2_(三氟甲基）於鹼酸乙酯 ^ ' 5- 氰基-6-(4-{[(2-乙氧苯基）胺基]魏基}六氫p比p井小基）-2-(三 氟甲基）於驗酸乙酉旨 6- (4-{[(2-氣本基）胺基]緩基}六氮p比呼-1-基）-5-氛基-2-(三氣 曱基）终驗酸乙酉旨 5- 氰基-6-(4_{[(2-甲爷基）胺基]羰基}六氫p比呼小基）_2_(三敗 甲基）於驗酸乙醋 6- (4-{[(2-氯爷基）胺基]幾基}六氫p比p井-1-基）_5_氰基_2-(三氟 曱基）辂驗酸乙酉旨 121460 -56- 200815426 5-氰基·6-(4-{[(4-氣基爷基）胺墓]魏基}六氫p比p井-1-基）_2_(三 敦曱基）於驗酸乙酉旨 5-氰基-6-[4-({[(lR，2R)-2-苯基環丙基]胺基}羰基）六氫吡啡+ 基]-2·(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 5-氣基-6-(4-{[(3-甲爷基）胺基]魏基}六氫？比啡-1-基）-2-(三氟^ 甲基）於驗酸乙酯 5-氰基·6-(4-{[(4-甲爷基）胺基]幾基}六氫？比_ -1-基）-2-(三氟 甲基）於鹼酸乙酯 (- 5-氰基-6-(4-{[(3,4·二氯爷基）胺基]幾基}六氫咐_ -1_基)-2-(三 II甲基）於驗酸乙酉旨 5_氰基_6-(4-{[(3_甲氧苯基）胺基機基}六氫吡畊小基）-2-(三 氟曱基）於驗酸乙酉旨 5- 氰基-6-(4-{[(2-氟基-5-甲基苯基）胺基]羰基}六氫吡畊+ 基）·2_(三說曱基）於驗酸乙酉旨 6- (4-{[(3-氣苯基）胺基]羰基}六氫吡畊-1·基）·5-氰基-2-(三氟 / 甲基）終驗酸乙酉旨
V 5-氣基_6-[4-({[2-(2-p塞吩基）乙基]胺基}魏基）六氮p比ρ井-i_ 基]_2_(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 5-氰基各(4-{[(3-氰基苯基）胺基]羰基}六氫吡畊小基）-2-(三 氟曱基）終鹼酸乙酯 5-氰基-6-(4·{[(2_甲氧苯基）胺基]羰基}六氫吡畊-1-基）-2-(三 氟曱基）於鹼酸乙酯 M4_[(苄胺基）羰基]六氫吡畊_1_基}-5-氰基-2-(三氟甲基）菸 驗酸乙酯 121460 -57- 200815426 6-(4-{[(5-氯基_2,4-二甲氧基苯基）胺基]幾基}六氫吡畊小 基）_5·氰基_2_(三氟甲基）終鹼酸乙酯 5-氰基-6-(4-{[(3-硝基苯基）胺基機基}六氫吡畊小基）_2_(三 氟甲基）終鹼酸乙酯 5·氰基-6-[4-({[3_氟基_5_(三氟甲基）苯基]胺基}羰基）六氫吡 畊-1·基]_2_(三氟甲基）於鹼酸乙酯 5-氰基-6-[4-({[3-(甲硫基）苯基]胺基}羰基）六氫吡畊小 基]_2-(二氟甲基）終驗酸乙酉旨 5-乳基-6-(4_{[(3-鼠基节基）胺基]幾基}六氫p比啡小基）_2_(三 氟甲基）終驗酸乙酉旨 5- 氰基-6-{4-[(2-莕基胺基）毅基]六氫吡畊+基卜2_(三氟甲 基）於驗酸乙自旨 6- (4-{[(3_漠苯基）胺基機基}六氫吡畊]_基）-5_氰基_2-(三氟 甲基）於驗酸乙酉旨 6-(4·{[(4·溴苯基）胺基]羧基}六氫吡畊_1_基）·5_氰基_2_(三氟 甲基）於驗酸乙酯 6-(4-{[(2-漠苯基）胺基]魏基}六氫吡ρ井_1_基）_5•氣基菸鹼酸 乙酯 5-氯基·6_[4_({[1-(3-異丙烯基苯基）小甲基乙基]胺基}羰基） 六氫吡啡-1-基]於驗酸乙酯 5-氯基-6-(4-{[(2_甲基-3-硝基苯基）胺基]幾基}六氫吡畊小 基）於驗酸乙酉旨 5-氯基-6_{4·[(2_嘍吩基胺基）羰基]六氫吡畊巧_基丨於鹼酸乙酯 5-氯基_6-(4-{[(3-氣苯基）胺基]幾基}六氫吡畊小基）於鹼酸 121460 -58 - 200815426 乙酯 5- 氰基-6_(4-{[(3,5-二氯苯基）胺基]羧基}六氫u比p井-1·基)-2-(三 氟曱基）菸鹼酸乙酯 • 5-氰基-6-(4-{[(2-曱基-3-石肖基苯基）胺基]毅基}六氫外b p井-1- 基）_2_(三氟甲基）於驗酸乙g旨 6- {4-[(聯苯-2·基胺基）羧基]六氫P比p井小基}-5-氰基-2-(三敦 甲基）於鹼酸乙酯 5-氰基-6-(4-{[(3,4-二氯苯基）胺基機基}六氫p比p井-1-基)-2-(三 氟曱基）終驗酸乙酉旨 5-氰基-6-[4-({[l-(3-異丙浠基苯基）小甲基乙基]胺基}魏基） 六氫叶b 口井-1-基]-2-(三敗甲基）於驗酸乙酉旨 5-氰基·6-(4-{[(4·苯氧基苯基）胺基]魏基}六氫p比p井小 基）_2_(三氟甲基）於驗酸乙酉旨 5- 氰基-6-(4-{[(4-甲氧基爷基）胺基]幾基}六氫ρ比ρ井_ι_ 基）-2-(三氟甲基）於驗酸乙酯 ( 3-{丨-(苯胺基羰基）-4-[3-氰基-5-(乙氧羰基）-6-(三氟甲基）峨淀 _2_基]六氫吡畊-2-基}丙酸 6- {4-[(苯胺基羰基）胺基]六氫吡啶-μ基卜5-氣基菸鹼酸乙酯 6-{3-[(苯胺基羰基）胺基]一氮四圜-l-基}-5-氯基菸驗酸乙醋 6-(3-{[(苯胺基羰基）胺基]甲基}一氮四圜小基）_5_氰基_2_曱 基於驗酸乙西旨 6-[3-({[(苄胺基）叛基]胺基}甲基）一氮四圜小基]-5-氰基-2-甲 基於驗酸乙酉旨 6-{3-[(苯胺基羧基）胺基]一氮四圜]-基}-5-氰基-2-曱基終驗 121460 -59- 200815426 酸乙酯 6-(3-{[(苄胺基）戴基]胺基}一氮四圜-1-基）_5_氰基_2_甲基於 鹼酸乙酯 6-{4-[(苯甲醯胺基）碳硫經醯基]六氫吡畊_丨_基卜5_氯基終驗 酸乙酯 5- 氰基-2-曱基-6-(3·{[(苯乙醯基）胺基]甲基）一氮四圜小基） 菸鹼酸乙酯 6- {3-[(苯甲醯胺基）甲基]一氮四圜小基^、氰基-2_甲基菸鹼 酸乙酯 6-[4_(2-苯胺基-2-酮基乙基）六氫吡啶-μ基]_5_氰基_2_甲基菸 鹼酸乙酯 6-{4-[2-(苄胺基）-2_酮基乙基]六氫吡咬小基^5-氰基_2_甲基 菸鹼酸乙酯 苯丙胺酸，N-[[l-[3•氰基-5-(乙氧羰基）-6-曱基-2-吡啶基]-3— 氮四圜基]羰基]- 5- 氣基-6-(4-{[(2,4,5-三氯苯基）胺基懷基}六氫吡畊小基）於 鹼酸乙酯 6- {4-[(1，3-苯并二氧伍圜烯_5_基胺基）羰基]六氫吡畊小 基}_5_氰基_2_(三氟甲基）於驗酸乙酯 5-氰基-6-(4_{[(4_異丙基苯基）胺基]羰基}六氫吡畊小 基）-2-(二氣曱基）於驗酸乙酉旨 5- 氰基-6-(4-{[(2·苯基乙基）胺基機基}六氫吡畊小基）_2_(三 氟甲基）於驗酸乙酉旨 6- {4-[(芊胺基）羰基]-ΐ，4-二氮七圜烷小基}_5_氰基-2-曱基菸 121460 -60- 200815426 驗酸乙酉旨 5-氯基-6-[4-({[(lR，2R)-2·苯基環丙基]胺基}羰基）六氫吡畊小 基]於驗酸乙酉旨 5-氰基-6-(4-{[(3,4-二氟苯基）胺基]羰基}六氫吡畊-1-基）-2-(三 就甲基）於驗酸乙酉旨 5-氰基各(4-{[(2-甲基苯基）胺基]羰基}六氫吡畊-1-基）-2-(三 氟甲基）於驗酸乙酉旨 5- 氰基-6-(4-{[(4-乙氧苯基）胺基]羰基}六氫吡畊小基）-2-(三 f、 氟甲基）菸鹼酸乙酯 5·氰基各[4-({[4-(甲硫基）苯基]胺基}羰基）六氫吡啩-1-基]_2·(三氟甲基）於驗酸乙酯 6- {4-[(1，3_苯并二氧伍圜烯-5-基胺基）羰基]六氫吡畊-1-基}-5-氣基於驗酸乙酉旨 3·{1-{[(5·氣基-2-p塞吩基）胺基]魏基}-4_[3-鼠基-5-(乙乳美厌 基）-6-(三氟甲基）吡啶-2-基]六氫吡畊-2-基}丙酸 , 5_氣基-6_(4-{[(2,4-二氯苯基）胺基]羰基}六氫吡嗜-1-基）於鹼 酸乙酯 5-氣基各(4-{[(3-硝基苯基）胺基機基}六氫吡畊-1-基）终鹼 酸乙酯 5-氰基-6-(4-{[(4-氟基-3-硝基苯基）胺基]羰基}六氫吡畊小 基）-2-(三氧甲基）於驗酸乙酉旨 5-氰基-6-[4-({[4-(二甲胺基）苯基]胺基}羰基）六氫吡畊-1-基]-2_(三敗曱基）於驗酸乙酉旨 5-氯基-6-(4-{[(4,5-二甲基-2-硝基苯基）胺基]羰基}六氫吡畊 121460 -61 - 200815426 -1-基）於驗酸乙酯 5-氰基-6-(4-{[(4-甲氧基-2-甲基苯基）胺基機基}六氫峨，井小 基）_2_(三氟甲基）於驗酸乙酯 5- 氯基-6-(4-{[(2-甲氧苯基）胺基機基}六氫吡畊+基）於驗 酸乙酯 6·(4-{[(4-丁氧基苯基）胺基]獄基}六氫吡畊小基）_5_氯基於 鹼酸乙酯 6- {4-[(芊胺基）魏基]六氫吡畊-l-基}-5-氣基菸鹼酸乙酉旨 5"·氣基-6_{4-[(辛基胺基）援基]六氫ρ比哨* -l-基}-2-(三I甲基） 菸鹼酸乙酯 5- 氯基_6-(4·{[(2-苯基乙基）胺基機基}六氫ρ比啡-1·基）终驗 酸乙酉旨 6- [4_(苯胺基羰基）六氫吡啶小基]-5-氣基菸鹼酸乙酯 5-氣基-6-(4-{[(2-乙基-6-異丙基苯基）胺基]幾基}六氫峨ρ井_ι· 基）终鹼酸乙酯 5-氰基-6-[4-({[3-(曱氧羰基）苯基]胺基}羰基）六氫吡啡七 基]_2_(三氟甲基）於驗酸乙酉旨 5-氰基-6-[4-({[4-(二I甲氧基）苯基]胺基}羰基）六氫吡哜+ 基]_2_(三敦甲基）於驗酸乙酯 5-氣基-6-[4-({[3-l基-5-(三氟甲基）苯基]胺基}羧基）六氫π比 _ -1-基]终驗酸乙S旨 5_氯基-6-(4-{[(2,6-二甲氧基苯基）胺基]幾基}六氫吡畊-1_基） 菸鹼酸乙酯 卞基-1_[3-氯基-5_(5-乙基-1，3-0号°坐-2-基）ρ比唆-2-基]六氫巧匕 121460 -62- 200815426 啶冰羧醯胺； 及其藥學上可接受之鹽。 方法 提供下述方法以及中間物，作為本發明之進一步特徵 式⑴化合物可藉下述方法W-a5製備； W式(I)化合物，其中
文式（I)中之定義，RC為不存在，（-N%9·)，或未經取代、經 單取代或多取代之（-N^bHC^C4)次烷基）基團，z為氧，γ 為不存在 ’X 為單鍵、（-CH2-)、（-NH-CH2·)或（_CH2-)n，η= 2-6， 可經由使式（π)化合物，其中Ri，R2，R3，R4，b，Ri^Ri^^ 上文式（I)中之定義，
(II) X 為單鍵、（-CH2 -)、〇NH-CH2 -)或（-CH2 -)n，n= 2-6，與式（ΠΙ) 化合物反應而形成’其中Rc為不存在’或未經取代、經單 取代或多取代之（CrC4)次烷基，且Rd與R19均如上文定義。 R19NH-Rc-Rd (Hi) 反應通常係在惰性有機溶劑譬如二氣甲烷中，於環境溫 度下進行。反應可使用標準條件或於TBTU、EDCI或EDCI 與HOBT之組合存在下進行。反應可視情況於有機驗存在下 進行，譬如三乙胺或DIPEA。 121460 -63 - 200815426 文式（I)中之定義，Re為不存在，（_他19_)，或未經取代、經 單取代或多取代之次烷基）基團，γ為不存 在，Ζ為氧，X為氮、（CH2 -ΝΗ-)或連接至Β環一個成員之氮 之單鍵，可經由使式（IV)化合物，其中^，^，^，^，^々及 心5均如上文式（I)中之定義，且X為氮、（_CH2 )或連接至 B-環一個成員之氮之氫，與如上文定義之通式（ΙΠ)化合物反 應而形成。
R
反應通常係於惰性溶劑譬如DCM中進行。反應可於CDI 存在下進行。反應可視情況於有機鹼存在下進行，譬如三 乙胺或DIPEA。 心）式（I)化合物，其中 上文式（I)中之定義，Y為（-NH-)，RC為不存在，未經取代' 經單取代或多取代之（q-CO次烷基、（q-q)嗣基次烷基、 (Ci-Q)次烷氧基或氧基_(Cl_c4)次烷基，X為氮、（_€112_通_) 或連接至B環一個成員之氮之單鍵，可經由使式（IV)化合 物’其係定義於上文α2)中，與式（V)化合物反應而形成 Z=C=N-RcRd (V) 其中以為不存在，未經取代、經單取代或多取代之（q-Cd 次燒基、（q -C4)_基次烷基、（Ci -C4)次烷氧基或氧基-(Ci -C4) 121460 -64 - 200815426 次烷基，且Z與Rd均如上文式①中之定義。 反應通常係於惰性溶劑譬如丁耶中進行。反應可視情況 於有機鹼存在下進行，譬如三乙胺或DlpEA。 W)式©化合物亦可經由使式（VI)化合物，其中Ri, & 及I均如上文式（I)中之定義，且L為適當脫離基，譬如氣 基、溴基、碘基、氟基 R, 氟甲烷磺酸鹽或甲苯磺醯基，
(VI) 與通式（VII)化合物反應而製成，其中x，Y，z，B，R14，Ri 5，RC 及“均如上文式（I)中之定義。
(VII) 反應通常係於惰性溶劑譬如DMA中進行。反應可視情況 於有機驗存在下進行，譬如三乙胺或DIPEA。
反應通常係在高温下，使用標準設備或在單一節點微波 爐中進行。 對於一些化合物，可有利地在乙醇中，於有機驗譬如三 乙胺存在下進行反應。 M)式（I)化合物，其中Ri表示f^oqo)， 1^15，又¥，厶1^及1^均如上文式（1)中之定義，可使用標準程 序或經由與試劑反應而經酯交換，以變成另一種通 式（1)化合物，其中Ri變成R6,0C(0)。 121460 -65- 200815426
製成。 6)式（II)化合物，
2-6，可經由使如上文定義之式（VI)化合物，與通式（vm) 化合物反應而製成，
(VIII) 其中B，Rh，Ru均如上文式①中之定義，且X為單鍵、 (-CH2 -)、（-NH-CH2 -)或（-CH2 -)n，n= 2-6。 反應通常係在高溫下，使用標準設備或在單一節點微波 爐中進行。反應可在惰性溶劑中進行，譬如乙醇、DMA， 或溶劑混合物’譬如乙醇-水。反應可視情況於有機鹼存在 下進行，譬如TEA或DIPEA。 式（IV)化合物’其係如上文定義，可經由使其相應之式 (VI)化合物，其係如上文定義，與式（ΙΧ)化合物反應而製成， 其中B，Rh，Rls均如上文式①中之定義，X為氮、 或連接至B環一個成員之氮之單鍵。
(IX) 反應通常係在高溫下，使用標準設備或在單一節點微波 爐中進行。反應可於惰性溶劑中進行，譬如乙醇、DMA， 121460 -66- 200815426 或溶劑混合物’譬如乙醇-水。反應可視情況於有機驗存在 下進行，譬如TEA或DIPEA。 均通式（XI)化合物之合成，
(XI)
其中R2，R3，R4，B，R8，Ri4及Ri5均如上文式（J)中之定義，且X 為單鍵、（-CH2-)、（-NH-OV)或ΚΗ2·)η，炉％，包括下文步 驟（dl-d5)。 W)使其相應之通式（Vffl)化合物，其係如上文定義，與通 式（XII)化合物反應 ’
(XII)
其中R2，R3及R4均如上文式⑴中 中 、…甲之疋義，且L為適當脫離 基，譬如氣基、溴基、碘基、二备田^ ^ · —鼠甲燒石頁酸鹽或甲苯石黃醯 基，而得式（XIII)化合物。 ’、 反應係在高溫下，使用標準士 # +叹備或早一節點微波爐進 行。反應可視情況於有機驗存4 廿隹下進行，譬如TEA或DIPEA。 β)然後，式（XXIII)化合物 121460 -67 - (XIII) 200815426
可與通式（XIV)化合物反應， (XIV)
其中R8係如上文式（I)中之定義，獲得通式（XV)化合物。反 應係使用標準條件或於EDCI或EDCI與HOBT之組合存在下 進行。反應可視情況於有機鹼存在下進行，譬如TEA或 DIPEA。
(XV)
必）此化合物（XV)可接著被轉變成通式（XVI)化合物 必）具有通式（XVI)之化合物之製備， Η
(XVI) 其中R2，R3，R4，B，R8，R! 4及Ri 5均如上文式（I)中之定義， 且X為單鍵、（-〇V)、（-NH-CHr)或（-CH2-)n，η==2·6，使用已 121460 •68- 200815426 知方法或已知試劑，譬如惫化帀、卜#絲 e 、日 Q X軋1匕甲況石買醯。反應可視情況於 有機鹼譬如TEA存在下進行。 必）通式（XI)化合物可經由使其相應之通式（χνι)化合物氧 化而製成’其中係使用已知氧化試劑，譬如Ddq。 4通式（XI)化合物之製備亦包括下文步驟卜7<力； W)使通式（XVII)化合物，
(XVII) 其中R2，R3及&均如上文式（I)中之定義，與通式（χιχ)化合 物，其中R8係如上文式（I)中之定義 γ^Η2 (XIX) r8 使用標準條件或於EDCI或EDCI與HOBT之組合存在了反應。 反應可視情況於有機鹼譬如TEA存在下進行。此反應係声 得通式（XX)化合物。
切所獲得之通式（XX)化合物
可接著被轉變成通式（XXI)化合物，其中R2，R3，R4&R8均如 上文式（I)中之定義，使用已知技術或使用已知試劑，鐾如 P0C13。 121460 -69- 200815426
d)通式（XXI)化合物可接著被轉變成通式（XXII)化合物， Η
其中I，R3，R4，均如上文式（I)中之定義，且L為足夠之脫 離基，譬如氣基、溴基、碘基、三氟甲烷磺酸鹽或曱苯磺 醯基，使用已知技術或試劑，譬如氯化草醯或二氯化亞硫 醯0 M)然後，可使式（XXII)化合物與如上文定義之通式（VIII) 化合物反應，冑得如上文定義《通式（χι)化合物。反應係在 高溫下，I用標準設備或單一節點微波爐進行。反應可視 情況於有機驗存在下進行，譬如ΤΕΑ或DIpEA。 力通式（XXIII)化合物之製傷， Η
^ L V ΛΛ1ΙΙ) 八中 R2，R3，R4，B，R8，心 4 及 R 均 η ^ ji又式（I)中之義， 氮、（偶-腦）或連接至㈣ 疋我马 风貝之虱之早鍵，包括下 121460 -70- 200815426 文步驟(/7/4)。 /〇使通式（IX)化合物，其係如上文定義，與如上文定義 之通式（XII)化合物反應，獲得通式（XXIV)化合物。
其中112，113，114,3,1114及1115均如上文式（1)中之定義，又為氮、 (-CH2-NH-)或連接至B-環一個成員之氮之單鍵。 反應係在高溫下，使用標準設備或單一節點微波爐進 行。反應可視情況於有機驗存在下進行，譬如TEA或DIPEA。 β)式（XXIV)化合物可與如上文定義之式（XIV)化合物反 應，獲得通式（XXV)化合物。反應係使用標準條件，或於EDCI 或EDCI與ΗΟΒΤ之組合存在下進行。反應可視情況於有機鹼 存在下進行，譬如TEA或DIPEA。
(XXV) /3)此化合物可接著被轉變成通式（XXVI)化合物，其中R2, R3，R4，B，R8，R14及R15均如上文式（I)中之定義， 121460 -71 - 200815426 Η
(XXVI) 之氮之氫，使用 。反應可視情況 X為氮、（-CH2 -ΝΗ-)或連接至3環_個成員 已知方法或足夠試劑，譬如氯化甲烷磺醯 於有機鹼譬如TEA存在下進行。
然後，（xxm)可藉由使如上文定義之通式（χχνι)化合物 氧化而製成。反應可使用標準條件或試劑例如ddq進行。 通式(Π)化合物，其中RAR7C(0)， 及R"均如上文式(I)中之定義，Χ為單鍵，係包括下列步驟 igl-g2)： g7)使上文所述之通式（χίπ)化合物與凡〇_二甲基經基胺反 應。反應可使用已知試劑例如CDI進行，獲得通式（χχνιι) 化合物。
(XXVII) g2)使如上文定義之通式（XXVII)化合物與通式r? _MgX，試 劑，其中R7係如上文式（I)中之定義，且X為鹵素，或式r7_m 試劑反應，其中Μ為金屬，以Zn與Li為例。 通式（iv)化合物，其中r^r7c(o)，且r2，r3，r4，R7，b，Ri4 121460 -72- 200815426 及&5均如上文式（i)中之定義，x為氮、（_CH2-NH_)或連接至 B環一個成員之氮之單鍵，係包括下列步驟作厂切。 W)使如上文定義之通式（χχιν)化合物與Ν，α二甲基羥基 胺反應。反應可使用已知試劑例如CDI進行，獲得通式 (XXVIII)化合物。
/z2)通式（XXVIII)化合物，其係如上文定義，可與通式 R^-MgX’試劑’其中R?係如上文式①中之定義，且χ，為鹵素， 或式h-M試劑反應，其中μ為金屬，以Zn與Li為例。 通式（VII)化合物可以方法似-岣之一形成。於下文步驟中 所使用之式（VIII)與（IX)化合物之環氮可被保護基保護，譬 如第三丁氧叛基。 以）通式（VII)化合物，其中b，rm，r15及Rd均如上文式（1)中 之定義，Rc為不存在，（-NRi9 _)，或未經取代、經單取代或 多取代之次烷基）基團，γ為不存在，z為氧， X為單鍵、（-CIV)、（-NH-CH2-)或（-CH2-)n，η=2-6，可經由使 式（VIII)化合物與式（m)化合物反應而形成。反應通常係在 惰性有機溶劑譬如二氯甲烷中，於環境溫度下進行。反應 可使用標準條件，或於EDCI或EDCI與HOBT之組合存在下進 行。反應可視情況於有機驗存在下進行，譬如三乙胺或 DIPEA 〇 121460 -73- 200815426 ⑺通式（VII)化合物，其中B，Ri4，Ri5，z及Rd均如上文式（工） 中之定義，Y為（-NH-)，RC為不存在，未經取代、經單取代 或多取代之（Ci -Q)次烧基' (q -C4)酮基次烧基、（q -C4)次烷 氧基或乳基-(A -C：4)次烧基，X為氮、（_ch2 -NH-)或連接至B 環一個成員之氮之單鍵，可經由使如上文定義之式（Ιχ)化合 物與如上文定義之式（V)化合物反應而形成。反應通常係於 惰性溶劑譬如THF中進行。反應亦可於有機鹼存在下進 行，譬如三乙胺或DIPEA。 切通式（VII)化合物，其中b，R14，R15及Rd均如上文式①中 之定義，Rc為不存在，（-NR〗9 _)，或未經取代、經單取代或 多取代之(顿心9 hq -C4)次烧基）基團，γ為不存在，z為氧， X為氮、（-0¾ -NH·)或連接至B環一個成員之氮之單鍵，亦 可經由使式（IX)化合物與如上文定義之式（m)化合物反應 而形成。反應通常係於惰性溶劑譬如DCM中進行。此反應 可於CDI或類似-CO-”相當物存在下進行。反應可視情況於 有機驗存在下進行，譬如三乙胺或DIPEA。 W)式（VII)化合物，其係被第三-丁氧羰基保護，可被轉變 成未具有保護基之化合物，使用標準程序或試劑，譬如HC1 或 TFA 〇 (/)如上文定義之通式（VI)化合物，可經由將式（χ^χ)化合 物，使用標準條件，或與氣化試劑，譬如二氣化亞硫醯或 POC13反應而形成。反應可於惰性溶劑中進行。 121460 -74- 200815426
π (XXIX) 如上文定義通式（XXI)化合物之製備係包括下文步驟 (kl-k3) ·， Η
(XXI) W)使通式（XVII)化合物
(XVII) 與通式（XIV)化合物反應。反應通常係在DCM中，於環境溫 度下進行。反應可使用標準條件，或於EDCI或EDCI與HOBT 之組合存在下進行。反應可視情況於有機鹼存在下進行， 譬如TEA或DIPEA 〇
(XXXI) W)式（XXXI)化合物可使用標準條件或氧化劑，譬如氯化 草醯與DMSO之混合物，被轉變成化合物（XX)。
(XX) 121460 -75- 200815426 均然後，可使用標準條件或於（甲氧羰基胺磺醯基）三乙 基氫氧化銨（Burgess試劑）存在下，使式（XX)化合物轉變成通 式（XXI)化合物。反應通常係於惰性溶劑中進行，譬如THF。 反應係在高溫下，使用標準設備或單一節點微波爐進行。 /)通式（XVII)化合物，其係如上文定義，惟R3除外，其係 為氫，其製備係包括下列步驟（/7七）； /7)使式（XXXII)化合物，其中尺2與係如關於式（I)之定義， 與二甲氧基-Ν，Ν-二曱基甲烷胺反應，以形成
(XXXII) 式（XXXIII)化合物。 /2)此化合物（XXXIII)可接著進一步與通式R4CH2C(0)NH2 化合物反應，
(XXXIII) 其中R4係如上文式（I)中之定義，獲得通式（XXXIV)化合物。 反應通常係於惰性溶劑譬如乙醇中，視情況於強鹼譬如乙 醇鈉存在下進行。
(XXXIV) (/3)然後，可使通式（XXXIV)化合物轉變成如上文定義之 121460 -76- 200815426 通式（XVII)化合物，惟R3為氫。反應通常係在質子性溶劑中， 譬如水，伴隨著共溶劑譬如THF或甲醇進行。反應可使用 標準試劑，或於LiOH、NaOH或KOH存在下進行。 (m)通式（XI)化合物，其係如上文定義，其形成可以下文 合成施行； 通式（XXXV)化合物，其中R8係如上文式①中之定義 〇
HO" -〇
(XXXV) 可被轉變成式（XXXVI)化合物
(XXXVI) 使用標準條件或使用Cu(II)〇與喹啉。
W2)通式（XXXVI)化合物可與通式（χχχνη)化合物反
Rr N N
R R 14
X OH 15 ，又 應 (XXXVII) 其中化’:^’^^’尺^及^^均如上文式⑴中之定義’且又為 單鍵、（-CH2-)、（-NH-CH2-)或 ΚΗ2-)η ’ η=2·6，獲得通式(χι) 化合物。反應通常係於惰性溶劑譬如ΤΗρ中，在惰性大氣 下進仃。反應可使用標準條件或於烷基u (譬如Bu切存在 下，接著以ZnCl2與Pd(PPh3 )4 (較佳為催化量）處理而進行。 ㈨通式（XXIII)化合物亦可藉由下文步驟製成； 121460 -77- 200815426
"7)使如上文定義之通式（XXXVI)化合物與通式（XXXVIII) 化合物反應，其中1^2，尺3，1^4,3，1114及1115均如上文式（1)中之 定義’ X為氣、（-CH2 -ΝΗ-)或連接至Β環一個成員之氮之單 鍵。反應通常係於惰性溶劑譬如THF中，在惰性大氣下進 行。反應可使用標準條件或於烷基Li (譬如BuLi)存在下，接 著以ZnCh與Pd(PPh3 )4 (較佳為催化量）處理而進行。 式（III)化合物之製備包括下文方法(p7)。 户7)式LRcRd化合物，其中L為適當脫離基，譬如氯基、溴 基、碘基，可被轉變成其相應之化合物（III)，使用I^NR1 9， 於惰性溶劑中，譬如DMA、THF或CH3 CN。反應可視情況 於有機鹼存在下進行，譬如三乙胺、DIPEA或碳酸鉀。 在胺取代之吡啶類合成中之任何階段下，於吡啶之2、4 或6位置上之氯取代基可使用已知技術，被疊氮化物取代。 此疊氮化物可被還原成其相應之胺。此等胺類可接著使用 已知方法，或個別使用烷基鹵化物或鹵化醯，被烷基化或 醯基化。 熟諳此藝者將明瞭酸可被轉變成其相應之經活化酯，譬 如氣化醯，接著與硫醇Ri6SH反應，而得硫酯Ri6SC(0)。 熟请此藝者將明瞭酸可被轉變成其相應之經活化酯，譬 如氣化醯，接著與醇R6〇H反應，而得酯類R6〇c(〇)。 121460 -78- 200815426 熟諳此藝者將明瞭吡啶3位置上之氮取代基，可使用已 知技術被硫醚鏈^，，*Ri7SSRi7與亞硝酸第三_丁酯置 換。 熟諸此藝者將明瞭硫酮、硫醯胺或硫脲可使用已知技術 或使用Lawessons試劑，個別製自其相應之酮、醯胺及脲。 本發明化合物可使用習用技術，自其反應混合物中單離。 熟諳此藝者將明瞭，為在一種替代方式中，及在一些場 a中以更合且方式獲得本發明化合物，前文所提及之個 別處理步驟可以不同順序進行，及/或個別反應可在整個途 徑中’於不同階段下進行（意即化學轉變可在與前文特定反 應有關聯之不同中間物上進行）。 熟諳此藝者應明瞭的是，.上文與後文所述之方法，中間 化合物之官能基可能必須藉由保護基保護。 一般期望保護之官能基包括羥基、胺基及羧酸。對羥基 之適當保護基包括視情況經取代及/或不飽和烷基（例如曱 基、烯丙基、苄基或第三-丁基）、三烷基矽烷基或二芳基 烷基矽烷基（例如第三-丁基二甲基矽烷基、第三-丁基二苯 基矽烷基或二甲基矽烷基）及四氫旅喃基。對羧酸類之適當 保護基包括-C6)烷基或苄基酯類。對胺基之適當保護基 包括第三-丁氧羰基、芊氧羰基、2_(三甲基矽烷基）乙氧基甲 基或2_三甲基矽烷基乙氧羰基（Te〇c)。 官能基之保護與去除保護可在上文所提及方法中之任何 反應之前或之後進行。 熟諳此藝者將明瞭，為在一種替代方式中，及在一些場 121460 -79- 200815426 合下’以更合宜方式獲得本發明化合物，前文所提及之個 別處理步驟可以不同順序進行，及/或個別反應可於整個途 =中，在不同階段下進行（意即，可加入取代基，及/或在 别文所提及格配特定反應之不同中間物上施行化學轉 變）。這可取消或使得必須使用保護基。 熟諳此藝者將明瞭任何上述方法之起始物質，可在一些 情況中為市購可得。 熟諳此藝者將明瞭，上述方法，對—些上述起始物質而 言，可發現於一般常用知識中。 所涉及化學之類型將主導保護基之需求，以及達成合成 之順序。 保遵基之使用係元整地描述於”有機化學上之保護基" 由J W F McOmie編著，pienum出版社（1973)，與”有機合成上之 保遵基"，第 3 版，T.W· Greene & P.G.M Wiitz，Wiley-Interscince (1999) 中ο 本發明之經保護衍生物可使用標準去除保護技術（例如 在鹼性或酸性條件下），以化學方式轉化成本發明化合物。 熟練人員亦將明瞭某些式（ΠΜχχχνιπ)化合物亦可被稱為” 經保護衍生物”。 本發明化合物亦可含有一或多個不對稱碳原子，且因此 可顯示光學及/或非對映立體異構現象。非對映異構物可使 用習用技術分離，例如層析。不同立體異構體可使用例如 習用HPLC技術，藉由分離化合物之外消旋或其他混合物而 被單離。或者，所要之光學異構物可經由適當光學活性起 121460 -80- 200815426 始物質，於不會造成外消旋作用或差向異構化 下反應’或藉由衍化作用’例如使用同對掌性酸，：：： 由習用方式（例如聽，於铸上層析或結晶化 = 非對映異構衍生物而製成。立體中心亦可藉由不對稱1: 引進(例如金屬有機反應，使用對掌性配位體）。所有：_ 異構物係被包含在本發明之範圍内。 體 所有新穎中間物係構成本發明之另一方面
式α)化合物之鹽可經由自由態酸或其鹽，或自由離鹼或 其鹽或衍生物，與一或多當量之適當驗(例如氫氧化銨，視 情況被烷基取代，或鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物）或 酸(例如氫函酸(尤其伽)、硫酸、草酸或磷酸)反應而形 成。反應可在鹽不可溶於其中之溶劑或媒質中，或在鹽可 溶於其中之溶劑中進行，例如水、乙醇、四氫呋喃或乙醚， 其可於真空中或藉由凍乾移除。反應亦可於離子交換樹脂 上進行。無毒性生理學上可接受之鹽為較佳，惟其他鹽可 用於例如單離或純化產物。 藥理學數據 Ρ2Υι2 X體之功也性抑制可使用得自ρ2Υι 2轉染之chq_細 胞之細胞膜，藉由活體外檢測度量，此操作法係指示於下 文0 2-Me-S-ADP所引致Ρ2γ12發出訊息之功能性抑制··使5微克 細胞膜在 200 微升 200mM NaCl，ImM MgCl2，50mM HEPES (pH 7·4)， 〇·〇1% BSA，30微克/毫升皂角甞及1〇//M GDp中稀釋。於其中 添加ECS0濃度之催動劑（2-甲基-硫基腺苷二磷酸），所需要濃 121460 -81 - 200815426 度之待測化合物與0·1 //Ci 3 5 S-GTP rS。允許反應在3〇°c下進 行45分鐘。然後，將試樣轉移至GF/B濾器上，使用細胞採 集器，並以洗滌緩衝劑（5〇mM Tris (pH 7.4)，5mM MgCl2，50mM ' NaC1)洗滌。然後，將濾器以閃爍體覆蓋，並計數被遽器保 - 留之35S-GTPrS量。最高活性為於催動劑存在下所測得者， 而最低活性為於催動劑不存在下，接著減去非專一性活性 所測得之數值。將化合物於不同濃度下之作用，根據以下 方程式作圖 f ' ' y = a+((b-a)/i+((c/x)ad))) 且估計ic50，其中 A為曲線之底部平坦區，意即最後之最小y值 B為曲線平坦區之頂部，意即最後之最大y值 為在曲線中央之X值。這表示當A + b== 1〇〇時之對數ec5〇值 D為斜率因數。 x為原始已知X值。 / Y為原始已知y值。 \ 當在上述2-Me-S_ADP引致之Ρ2Υι 2發出訊息檢測之功能性抑 制中測試時，大部份本發明化合物在約3 _或較低之濃度 下具有活性。 例如，在實例Η與63中所述之化合物，於上述2她各娜 引致之P2Yl 2發出訊息檢測之功能性抑制中，獲得下列試驗 結果。 121460 •82- 200815426 IC50(//M) 實例14 0.39 實例63 0.28 本發明化合物係充作P2Yi 2受體拮抗劑，且因此可使用於 治療上。因此，根據本發明之進一步方面，係提供式①化 合物，或其藥學上可接受之鹽，供使用於治療上。 於進一步方面，其係提供式（I)化合物或其藥學上可接受 之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療血小板聚集 病症。於本發明之另一方面，其係提供式①化合物或其藥 學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於抑制 P2Y12受體。 此等化合物可用於療法，尤其是補助療法，特別是需要 其作為以下使用：血小板活化、聚集及去顆粒化作用之抑 制劑’血小板解聚作用之促進劑，抗血栓形成劑，或用於 治療或預防不安定絞痛、冠狀血管造形術（pTCA)、心肌梗 塞、周圍血检溶解，動脈粥瘤硬化之原發性動脈血栓形成 併發症’譬如血栓形成或插塞中風、短暫絕血性發作、末 梢血官疾病、具有或未具有血栓溶解之心肌梗塞，由於動 脈粥瘤硬化性疾病之介入之動脈併發症，該介入譬如血管 、形術、動脈内膜切除術、支架安置、冠狀及其他血管移 植手術’手術或機械損傷之血栓形成併發症，譬如在意外 :手術損—後之組織補救，改造手術，包括皮膚與肌肉下 —/、有0出血栓形成/血小板消耗成份之症狀，譬如散佈 性血管内凝亨、 枚形成血小板減少性紫癜病、溶血尿毒 121460 -83 - 200815426 症徵候鎮，敗▲病之血检形成併發症、成人呼吸困難徵候 竊、抗璘脂徵㈣、肝素所引致之血小板減少症及預搐搦/ 搐搦，或靜脈血栓形成，譬如深靜脈錄形成，靜脈閉塞 疾病’血液學症狀，譬如骨髓增生疾病，包括血小板增多 症、鐮狀細胞疾病；或用於預防活體内機械方式引致之▲ 小板活化作用’譬如心肺分流與體外細胞膜氧合作用（預防 微血栓性插塞），活體外機械方式引致之血小板活化作用， 譬如用於血液產物之 早在 y f /、 例如血小板濃縮液，或旁路閉 塞’譬如在腎渗析血血爿f哈土、l a 、水除去法中，血管傷害/發炎所續發 之血栓形成，譬如脈管炎、動脈炎、絲球體性腎炎、炎性 腸疾病及器官移植物排斥，一些症狀，譬如偏頭痛、雷諾 氏現象，其中血小板可在血管壁中助長其從屬炎性疾病過 知之症狀，譬如粥瘤斑點形成/進展、狹窄/再狹窄，及在 其他炎性症狀中，鐾如氧喊甘 “其中血小板與血小板衍生之 因子係牽涉免疫學疾病過程。 根據本發㈣進—步提供根據本發明化合物㈣劑製迭 上之用途’該藥劑係用於治療上述病症。特定言之，本發 二：物：用於治療心肌梗塞、血栓形成中風、短暫絕灰
性务作、末梢血管疾病及絞痛，尤其是不U
明亦提供一種治療上述病症之方法 古 X 症之病患投予治療上有效量之护撼太藤括對患有此種病 令双里之根據本發明化合物。 於進一步方面’本發明係提供_種醫藥組合物，盆包含 式ω化合物，或其藥學上可接受之鹽， 學： 受之稀釋劑、佐劑及/或载劑。 ’、予上j接 121460 •84- 200815426 此等化合物可以局部方式投予例如肺臟及/或氣道，呈溶 液、懸汙液、HFA氣溶膠及乾粉配方形式；或以系統方式， •例如藉口服投藥，呈片齊j、丸劑、膠囊、糖聚、粉末或顆 粒形式’或藉非經腸投藥，呈無菌非經腸溶液或懸浮液形 '式，藉皮下投藥，或以栓劑形式藉直腸投藥，或以經皮方 式。 本發明化合物可獨自投予，或作成醫藥組合物，包含本 (發：化合物，且併用藥學上可接受之稀釋劑'佐劑或载劑。 特佳者為未含有能夠造成不利（例如過敏性）反應之物質之 組合物。 ' 本發明化合物之乾粉配方與加壓ΗΡΑ氣溶膠，可藉由口 腔或鼻吸入投予。關於吸入，一般期望此化合物經二分。 本發明化合物亦可利用乾粉吸入器投藥。吸入器可為單一 或多劑量吸入器，且可為呼吸引動之乾粉吸入器。 種可能性是將細分化合物與載劑物質混合，例如單_、 、或多醣，糖醇或另一種多元醇。適當載劑包括糖類與澱 粉。或者，可將細分化合物以另一種物質塗覆。亦可將粉 末混合物分配至硬明膠膠囊中，各含有所要劑量之活Ζ 合物。 另一種可能性是將細分粉末處理成球體，其會在吸入程 序期間破碎。可將此球體化粉末填入多劑量吸入器之藥物 儲器中，例如被稱為丁说匕以化产者，其中服藥單元係計量所 要之W]里，然後被病患吸入。使用此系統，將具有或未具 有載劑物質之活性化合物傳輸至病患。 /、 121460 -85- 200815426 包含本發明化合物之醫藥組合物可合宜地為片劑、丸 ^、膠囊、糖漿、粉末或顆粒，供口服投藥；無菌非經腸 或皮下溶液、懸浮液，供非經腸投藥，或栓劑，供直腸投 藥0 對口服«而言’可將活性化合物與佐劑或載劑混合， 例如乳糖、蔗糖、花楸醇、甘露醇，澱粉，譬如馬鈴薯澱 粉、玉米澱粉或支鏈澱粉，纖維素衍生物，黏合劑，譬如 白明膠或聚乙烯基四氫吡咯酮，及潤滑劑，譬如硬脂酸鎂、 硬月曰酸鈣、聚乙二醇、蠟類、石蠟等，然後壓縮成片劑。 若需要經塗層片劑，則可將按上述製成之核_糖溶液 塗覆’其可含有例如阿拉伯膠、白明膠、滑石粉、二氧化 二等或者’可將 劑以已溶解於無論是易於揮發之有機 溶劑或含水溶劑中之適當聚合體塗覆。 * 軟明膠膠囊，可將化合物與例如植物油或聚乙二
户=I月膠膠囊可含有化合物之顆粒，使用任—種上 文所提及供片劑用之賦形劑，例如乳糖、薦糖、花揪醇、 ::酵、殿粉、纖維素衍生物或白明膠。亦可將此華物之 液體或半固體配方填入硬明膠膠囊中。 糸物之 供口服應用之液體製劑 有化合物之溶液，4=_，液形式’例如含 二醇之混合物。此種及乙醇、水、甘油及丙 劑、糖精，及緩甲可視情況含有著色劑1味 已知之其他4增賴，或熟諳此藝者所 本發明將以下；+、 乂下述非限制性實例進一步說明： 121460 -86 - 200815426 【實施方式】 實例 一般實驗程序 質譜係被記錄於Finnigan LCQ Duo離子阱質譜儀上，其裝有 電喷霧界面（LC-ms)，或LC-ms系統，包括使用LC-Agilent 1100 LC 系統之 Waters ZQ。1H NMR 度量係在 Varian Mercury VX 400 光譜儀上進行，於1H頻率為400下操作，及Varian UNITY plus 400、500及600光譜儀上進行，於1H頻率個別為400、500及 600下操作。化學位移係以ppm表示，使用溶劑作為内標準。 偶合常數係以Hz表示。 層析係使用Biotage矽膠40S、40M、12i或Merck矽膠60 (0.063-0.200毫米）進行。急驟式層析係使用無論是標準玻璃-或塑膠-管柱或於Biotage Horizon系統上進行。HPLC分離係於 Waters YMC-ODS AQS-3 120 埃 3 X 500 毫米上，或於 Waters Delta Prep系統上，使用Kromasil C8, 10微米管柱上進行。於微波反 應器上進行之反應係於 Personal Chemistry Smith Creator，Smith 合 成器或Emrys Optimizer上進行。 所使用縮寫之清單： 縮寫 解釋 AcOH 醋酸 Aq 水溶液 br 寬廣 鹽水 氯化納在水中之飽和溶液 BSA 牛血清白蛋白 121460 -87-
200815426 CDI d DCE " DCM DDQ DIEA DIPEA DMA 1 1 DMAP DMF DMSO EDCI
EtOAc EtOH HATU HEPES HFA HOAc HOBT HPLC Hz J 羰基二咪峻 二重峰 1，2-二氯乙烷 二氣甲烷 2,3·二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌 N，N-二異丙基乙胺 N，N-二異丙基乙胺 N，N_二甲基乙醯胺 N，N-二甲基吡啶_4-胺 N，N-二甲基甲醯胺 二甲亞諷 N-[3-(二曱胺基）丙基]-Ν’-乙基碳化二亞 胺鹽酸鹽 醋酸乙酯 乙醇 六氟填酸0-(7-氣苯弁二σ坐-1_基）-1，1，3,3· 四甲基錁 [4-(2-經乙基）-1-六鼠ρ比啡乙烧石黃酸 氫氟基烷類 醋酸 1-羥基苯并三唑 高性能液相層析法 赫兹 偶合常數 121460 -88 - 200815426
LDA 鋰二異丙基胺 Μ 多重峰 MeOH 甲醇 MHz 百萬赫兹 mL 毫升 MS 質譜 NBS 1-7臭基四鼠p比洛-2,5-二嗣(N 亞胺） q 四重峰 r.t 室溫 s 單重峰 t 三重峰 TB Tyrodes緩衝劑 TBTU 四氟硼酸N-[(1H-1，2,3-苯并 基）(二甲胺基）亞甲基]-Ν-甲 TEA 三乙胺 TFA 三氟醋酸 THF 四氫吱喃 PS-TRIS 聚合體所承載之緩血酸胺 TMEDA 风:^^四甲基乙二胺 實例 以得自實例56之程序為例之方法A 5-氰基_6-{4-[(2-茶基胺基）幾基]六氫吡啡-1_基}_2_(三氟甲基)菸 鹼酸乙酯 121460 -89 - 200815426 將2-異氰酸基莕（2〇毫克，0」2毫莫耳）置於小玻瓶中，並 添加5_氰基各六氫吡畊小基-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯（〇.7毫 升，0.1耄莫耳）在THF中之〇·ΐ4Μ儲備溶液。將反應混合物 於室溫下攪拌過夜，接著藉HPLC純化（95%0·1Μ醋酸銨緩衝 劑·· 5% CH3 CN— 100% 0¾ CN)，而得5_氰基各{4-[(2_莕基胺基） 羰基]六氫吡畊-l-基}-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯。產量=38毫 克（75%)。 實例1 6-(4_{[(4_氣苯基）胺基]幾基丨六氫吡畊小基）冬氰基_2_(三氟甲 基）菸鹼酸乙酯 購自 Maybridge 化學公司，Cornwall UK。 實例2 6-[4-(苯胺基羰基）六氫吡畊小基】^氣基菸鹼酸乙酯 ⑻5-氣基-6-六氫吡畊_1_基菸鹼酸乙g旨 將5,6-二氣菸鹼酸乙酯（2·20克，1〇〇莫耳）稱重置於錐形瓶 中。添加六氫吡畊（1·03克，12·〇莫耳）、三乙胺（1·21克，12〇 莫耳）及無水乙醇（20.0毫升）。將混合物攪拌，直到呈現透 明溶液為止。將此溶液區分至1〇個微波小玻瓶中。將各小 玻瓶於微波反應器中，在12〇°C下加熱1〇分鐘。將合併之反 應混合物以醋酸乙醋（3x80毫升），自1〇%碳酸钾溶液⑽毫 升）萃取。在真空中蒸發合併之有機萃液。將粗製物質藉急 驟式層析純化（DCMMeOH/三乙胺9: 1:〇1)，而得氯基各 六氮批啡小基於驗酸乙ϊ旨。產量：16〇克（61%)。 NMR (400 MHz5 CDC13) ： 1.38 (3H5 , J = 7.2 Hz)5 1.77 (1H? br s)? 121460 -90- 200815426 3.01-3.05 (4H，m)，3.51-3.55 (4H，m)5 4.36 (2H，t，卜 7·2 Ηζ)，8·12 (1H，d， J = 2·0 Hz)，8_75 (1H，d，J = 2.0 Hz)· (b) 6-[4·(苯胺基幾基）六氫吡畊小基卜5_氣基菸鹼酸乙酯 於氮大氣下，使5-氯基-6-六氫吡畊+基菸鹼酸乙酯（65毫 克，0.12宅莫耳）溶於乙腈（4毫升）中，接著添加異氰酸基苯 (17毫克，0.14毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌22小時。添 加PS-TRIS，約100毫克，負載量屯丨毫莫耳/克，並將反應混 合物溫和地攪拌2小時，然後過濾。將濾液進一步以DCM 洗滌，且將有機物質合併。在真空中移除溶劑，並使粗製 物質在矽膠上藉急驟式層析純化（戊烷/醋酸乙酯5 : 1，接 著為3: 1)，而得6-[4-(苯胺基羰基）六氫吡畊+基]_5_氯基菸鹼 酸乙酯。產量=43毫克（94%)。 1H NMR (300 MHz, CDC13) ： 5 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.56-3.70 (8H, m)，4.36 (2H，q，J = 7·1 Hz)，6·58 (1H，寬廣 s)5 7 〇〇_7 〇8 (1H，m)， 7.24-7.40 (4H，m)，8.15 (1H，d，J = 2.0 Hz)，8·75 (1H，d，J = 2·0 Hz) 實例3 6-[4_(苯胺基羰基）六氫吡啡_1_基卜5_氰基(三氟甲基）菸鹼酸 乙酯 購自 Maybridge 化學公司，Cornwall UK。 實例4 笨胺基羰基）六氫吡畊小基卜5_溪基菸鹼酸乙酯 a) 臭基-6-氣基终驗酸乙酯 使5-溴基-6—氣基菸鹼酸(473毫克，2 〇〇毫莫耳）懸浮於無水 乙醇中。添加硫酸（〜0.5毫升），並將混合物加熱至回流，歷 121460 •91 - 200815426 經5小時，然後冷卻至室溫。在真空中移除溶劑。將二氯f 烷（25笔升）與1M Na〇H (2〇毫升）添加至殘留物中。分離液 相，亚將有機相W1MNaOH(20毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾 燥，及在真空中移除溶劑，而得5•溴基_6_氯基菸鹼酸乙酯。 • 產量=410毫克（78%)。 NMR (400 MHz, CDC13) ^ 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz)? 4.42 (2H? q? J = 7·1 Hz)，8·51 (1H，d，J = 2 Hz)，8·91 (1H，d，J = 2 Hz) , b) 5·溴基冬六氫吡啡-1-基菸鹼酸乙酯 使5-溴基-6_氯基菸鹼酸乙酯（265毫克，1〇〇毫莫耳）與六氫 吡畊（103毫克，L2毫莫耳）懸浮於乙醇中。添加三乙胺。將 所形成之混合物攪拌，直到起始物質完全溶解為止，然後， 將其在單一節點微波烘箱中，於120度下加熱10分鐘。在冷 卻至至狐後，添加醋酸乙酯（8毫升）與1〇%心c〇3水溶液（8 宅升）。分離液相，並將水相以醋酸乙酯（2*8毫升）萃取。在 真空中蒸發合併之有機萃液。使殘留物接受急驟式層析 I (Si02 ’（：吒(：12施0馳3則：1: ai)，而得5_溴基各六氫说啡 小基菸鹼酸乙酯。產量==155毫克（66%)。 NMR (400 MHz, CDC13) d 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.24 (1H, br s), 3.03-3.07 (4H, m), 3.49-3.54 (4H, m), 4.36 (2H, d, J = 7.1 Hz), 8.32 (1H, d, J = 2.0 Hz)5 8.79 (1H5 d? J = 2.0 Hz) c) 6-[4-(苯胺基羰基）六氫吡畊小基】冬演基菸鹼酸乙酯 於室溫及氮氣下，將異氰酸基苯（78毫克，〇·66毫莫耳）、 乙腈（5毫升）之溶液添加至5_溴基各六氫吡畊_丨_基菸鹼酸乙 酯（172毫克，0.55毫莫耳）在乙腈（5毫升）中之溶液内。將所 121460 -92- 200815426 形成之混合物攪拌16小時··添加PS-TRIS (5〇〇毫克，41毫莫 耳/克），並將混合物攪拌2小時。過濾反應混合物，且將濾 液以DCM洗務。合併有機物質，並在真空中移除溶劑，而 得6-[4-(苯胺基羰基）六氫吡畊小基]_5_漠基菸鹼酸乙酯。產量 =226 毫克（95%)。 4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 1.39 (3H，t，J = 7.1)，3.56-3.62 (4H，m)， 3.64-3.70 (4H，m)，4·37 (2H，d，J = 7.1)，6·42 (1H，寬廣 s)，7.02-7.09 (1H， m)，7.27-7.33 (2H，m)，7.35-7.39 (2H，m)，8·36 (1H，d，J = 1.8 Hz)，8.81 (1H，d，J = 1.8 Hz) 實例5 3-{4-(苯胺基羰基)-l-[3-氣基冬(乙氧羰基）吡啶：基】六氫吡畊 -2-基}丙酸 a) 3-[4-(苯胺基幾基）六氫峨畊基】丙酸第三-丁酯 於氮氣下，將異氰酸苯酯（29毫克，0.25毫莫耳）在乙腈（2.5 Φ升）中之溶液’添加至3-六氫外(^井-2-基丙酸第三-丁 g旨（48 毫克，〇·22毫莫耳）在乙腈（2·5毫升）中之溶液内。將所形成 之溶液於室溫下攪拌3小時。添加PS-TRIS (200毫克，4.1毫 莫耳/克），並將此懸浮液攪拌2小時。濾出固體物質，且以 CH2 C12洗條。在真空中蒸發遽液，並使殘留物接受急驟式 層析（Si02，CH2C12/ 甲醇 9 : 1)。產量：40 毫克（54%)。 1H NMR (400 MHz? CDC13 )： δ 1.45 (9¾ s), 1.59-1.80 (2Η5 m)5 2.34 (2Η? t，J = 7.5 Ηζ)，2.59-2.74 (2Η，m)，2·82 (1Η，dt，J = 3·2 與 11.3 Ηζ)， 2·92_3·08 (2H，m)，3.86-3.98 (2H，m)，6.49 (1H，s)，7·03 (1H，t，J = 7.4 Hz)， 7.28 (2H，t，J = 7.5 Hz)，7·37 (2H，d5 J = 7.7 Hz)· 121460 -93- 200815426 MS m/z ： 334 (M+l). (b) 6-[4_(苯胺基羰基)-2-(3-第三-丁氧基_3_酮基丙基）六氫吡_ -1_基]_5_氣基终驗酸乙醋 使5,6-二氯菸鹼酸乙酯（26毫克，〇·12毫莫耳）、3-[4_(苯胺基 %基）六氣咐呼-2-基]丙酸弟二-丁 S旨（37毫克，0.11毫莫耳）及 三乙胺（0.02毫升，0.12毫莫耳）溶於乙醇（1毫升）中。將溶液 在微波反應器中，於120°C下加熱40分鐘，接著在15〇。〇下20 分鐘。添加新的一份5,6-二氯菸鹼酸乙酯（2〇毫克，〇_〇9毫莫 耳）與三乙胺（0.02毫升，0_12毫莫耳），並將溶液於微波反應 器中，在120°C下加熱50分鐘。於真空中蒸發溶劑。使殘留 物接受急驟式層析（Si02，庚烷/醋酸乙酯3 : 1— 2: 1)。產量： 5毫克（9%)。 ^ NMR (400 MHz, CDC13) ： 5 1.39 (3H5 t5 J = 7.1 Hz)5 1.50 (9H5 s)? 1.93-2.06 (1H，m)，2.15-2.26 (1H，m)，2·33-2_52 (2H，m)，3.06-3.24 (3H， m)，4.04-4.11 (2H，m)，4.11-4.18 (1H，m)，4.37 (2H，q，J = 7.1 Hz)， 4.39-4.45 (1H，m)，7.00 (1H，t，J = 7·4 Hz)，7·29 (2H，t，J = 8.0 Hz)，7.59 (2H，d，J = 7.9 Hz)，8.15 (1H，d，J = 1.8 Hz)，8·32 (1H，s br)，8·76 (1H，d， J = 2.0 Hz). MS m/z ： 517 (M+l). (c) 3普(苯胺基羰基氣基乙氧羰基㈣啶-2_基]六氫吡 畊-2-基}丙酸 使6_[4-(苯胺基羰基>2-(3-第三-丁氧基-3-酮基丙基）六氫吡 畊-1-基]-5_氯基菸鹼酸乙酯（3毫克，〇 〇〇58毫莫耳）溶於 0¾ CL (2毫升）中。添加三氟醋酸Q毫升）。將所形成之溶液 121460 -94- 200815426 於室溫下攪拌5小時。在真空中移除溶劑，並使殘留物與甲 苯（2 X 3毫升）共蒸發。使殘留物接受急驟式層析（Si〇2， CH2C12/甲醇15: 1)，而得3·{4_(苯胺基羰基氯基-5·(乙氧 羰基）吡啶-2-基]六氫吡畊-2-基}丙酸。產量：2毫克（75%)。 1H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 1.39 (3Η, t3 J = 7.2 Hz), 2.00-2.22 (2H? m)，2.38-2.58 (2H，m)，3·01·3·17 (2H，m)，3·23 (1H, t，J = 11.9 Hz)，4.04 (2H，d，J = 12·7 Hz)，4·14·4·30 (2H，m)，4·37 (2H，q，J = 7.1 Hz)，6.98 (1H， t，J = 7.3 Hz)，7·24 (2H，t，J = 7·5 Hz)，7·44 (2H，d，J = 7·9 Hz)，7·79 (1H， sbr)，8.15(lH，s)，8.75(lH，s)· MS m/z ： 461 (M+l). 實例6 6-[4·(苯胺基幾基）六氫吡畊_i_基】_5_氰基於驗酸乙酯 將6-[4-(苯胺基羰基）六氫吡畊_ι_基]-5_漠基於鹼酸乙酯（43 毫克，0.100毫莫耳）、醋酸鈀（11) (4毫克，0·02毫莫耳）、1，5-雙（二苯基膦基）戊烷（18毫克，α〇4毫莫耳）及丁MgDAQ滴）混 合，並在氮大氣及〇°C下添加甲苯。將反應混合物於室溫下 攪拌10分鐘，接著添加氰化鉀（33·〇毫克，〇·5〇〇毫莫耳）。於 室溫下攪拌30分鐘，接著在12(rC下，於16小時期間搅拌。 於反應混合物中，添加8毫升10%碳酸納，並以醋酸乙酯（3*8 毫升）萃取。使合併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥，且在真空 中移除浴劑。使粗製物質在石夕膠上藉急驟式層析純化（戊烧 /醋酸乙酯2: 1)，而得6_卜(苯胺基羰基）六氫吡畊小基]_5-氰 基菸鹼酸乙酯。產量：1〇毫克（26%)。 1H NMR (300 MHz, CDC13) ： 5 1.39 (3H51, J = 7.2 Hz), 3.67-3.74 (4¾ 121460 -95- 200815426 m)，3.98-4.50 (4H，m)，4.37 (2H，d，J = 7·2 Hz)，6.45 (1H，br s)，7.01-7.10 (1H，m)，7.24-7.4 (4H，m)，8·38 (1H，d，J = 2.2 Hz)，8.90 (1H，d，J = 2.2 Hz) 實例7 5-氯基-6-(4-{[(3,4_二氣苯基）胺基】幾基}六氩吡畊小基）菸鹼酸 乙酯 根據方法A，製自5-氣基-6-六氫吡啡小基菸鹼酸乙酯與1，2-二氯-4-異氰酸基苯，而得5-氣基-6-(4·{[(3,4-二氯苯基）胺基]羰 基}六氫吡畊-1-基）菸鹼酸乙酯。產量：29.6毫克（65%)。 lU NMR (400 MHz? d6-DMSO) ： 5 1·29 (3H，t，J = 7.1 Hz)，3.49-3.62 (8H，m)，4.29 (2H，q，J = 7.1 Hz)，7.44-7.47 (2H，m)，7·82-7·84 (1H，m)， 8.10-8.12(lH，m)，8.67-8.68 (lH，m)，8.86(lH，s). MS m/z : 459 (M+l). 實例8 5-氣基-6-(4-{[(3,4_二氣苄基）胺基]幾基}六氫吡畊小基）於鹼酸 乙酯 根據方法A，製自5-氯基-6-六氫吡畊-1·基菸鹼酸乙酯與ι，2-二氣-4-(異氰酸基甲基）苯，而得5-氯基_6-(4_{[(3,4-二氣苄基） 胺基]数基}六氫吡_ -1-基）終鹼酸乙酯。產量：32.2毫克 (70%)。 1H NMR (400 MHz，d6 -DMSO) : 5 1·29 (3H，t，J = 7·1 Hz)，3.46 (8H，s)， 4.22 (2H，d，J = 5.7 Hz)，4·28 (2H，q，J = 7.1 Hz)，7.19-7.26 (2H，m)， 7.47-7.50 (1H，m)，7.54 (1H，d，J = 8.3 Hz)，8·07·8·10 (1H，m)，8·64-8·67 (1H，m). 121460 -96 - 200815426 MS m/z ： 473 (M+l). 實例9 5-氣基-6-(4-{[(2-甲芊基）胺基】幾基丨六氫吡畊小基)於鹼酸乙酯 根據方法A，製自5-氣基-6-六氫吡畊_ι_基終鹼酸乙酯與 1-(異氰酸基甲基）-2-甲苯，而得5_氯基_6_(4_脱_甲苄基）胺基] 幾基}六A外b p井-1-基）於驗酸乙g旨。產量：26.8毫克（64%)。 1H NMR (400 MHz，d6 -DMSO):占 1.29 (3H，t，J = 7·1 Hz)，2.25 (3H，s)， 3.44-3.51 (8Η，m)，4·22 (2Η，d，J = 5.5 Hz), 4·28 (2Η，q，J = 7.1 Ηζ)，7·00 (1H，t，J = 5·5 Hz)，7.08-7.15 (3H，m)，7.16-7.21 (1H，m)，8.08-8.10 (1H， m)，8.65-8.67 (1H，m). MS m/z ： 418 (M+l). 實例10 5-氣基-6-(4-{[(4_氟基苄基）胺基】擬基}六氫吡畊小基）於鹼酸 乙酯 根據方法A，製自5-氣基-6_六氫批畊小基於驗酸乙酯與μ 氟基-4-(異氰酸基甲基）苯，而得5-氯基-6-(4-{[(4-氟基苄基）胺 基Μ基}六氫外1：畊-1-基）於驗酸乙醋。產量=32毫克（76%)。 !H NMR (400 MHz, d6-DMSO) ： δ 1.28 (3Η? t, J = 7.1 Ηζ)5 3.28-3.30 (8Η，m)，4.20-4.35 (2Η，m)，4·28 (2Η，q，J = 7·1 Ηζ)，7·06-7·13 (2Η，m)， 7.14-7.19 (1Η，m)，7·25-7·30 (2Η，m)，8.09 (1Η，d，J = 2·0 Ηζ)，8.66 (1Η，d， J = 2.0 Hz) 實例11 5-氣基-6_(4_{[(3_甲苄基）胺基】幾基}六氫吡畊小基)於鹼酸乙酯 根據方法A ’製自5-氣基-6·六鼠p比喷-1-基於驗酸乙自旨與 121460 -97- 200815426 1-(異氰酸基甲基）-3-曱苯，而得5-氯基-6-(4-{[(3-甲苄基）胺基] 幾基}六氫峨_ 基）於驗酸乙自旨。產量：19.5毫克（47%)。 1H NMR (400 MHz，d6 -DMSO) : 5 1.29 (3H，t，J = 7_1 Ηζ)，2·26 (3H，s)， 3·46 (8H，s)，4.20 (2H，d，J = 5.8 Hz)，4.28 (2H，q，J = 7·1 Hz)，6.97-7.07 (3H，m)，7.10 (1H，t，J = 5·8 Hz)，7_16 (1H，t，J = 7·5 Hz)，8.08-8.10 (1H， m), 8.65-8.67 (1H5 m). MS m/z ： 418 (M+l). 實例12 5_氣基-6-(4·{[(4·甲苄基）胺基]幾基}六氫吡畊小基）於鹼酸乙酯 根據方法A，製自5-氣基-6-六氫吡畊-l_基菸鹼酸乙酯與 Η異氰酸基曱基）_4·甲苯，而得5-氣基_6·(4·{[(4-甲芊基）胺基] 羰基}六氫吡畊-1_基）菸驗酸乙酯。產量：29.2毫克（70%)。 1H NMR (400 MHz，d6 -DMSO) : (5 1·29 (3Η，t，J = 7·1 Ηζ)，2·24 (3Η，s)， 3·45 (8Η，s)，4.19 (2Η，d，J = 5·7 Ηζ)，4·28 (2Η，q，J = 7·1 Ηζ)，7.05-7.15 (5Η，m)，8.07-8.10 (1Η，m)，8.65-8.67 (1Η，m). MS m/z : 418 (M+l)· 實例13 5_氣基·6-(4-{[(3_甲氧苯基）胺基]擬基}六氫吡畊小基）於鹼酸 乙酯 根據方法A，製自5-氣基-6-六氫吡畊小基菸鹼酸乙酯與1-異氣酉欠基-3-甲氧基本’而侍5·氣基_6-(4_{[(3-甲氧苯基）胺基] 羰基}六氫吡畊-1-基）菸鹼酸乙酯。產量：34.7毫克（83%)。 ιΥί NMR (400 MHz, d6-DMSO) ： δ 1.29 (3Η5 t3 J = 7.1 Ηζ)5 3.49-3.61 (8Η，m)，3.69 (3Η，s)5 4.28 (2Η，q，J = 7.1 Ηζ)，6.48-6.52 (1Η，m)， 121460 -98- 200815426 7.01-7.06 (1H，m)，7.08-7.16 (2H，m)5 8·1〇 (1H，d，J = 2.0 Hz)，8.55 (1H， s), 8.67 (1H? d, J = 2.0 Hz). MS m/z ： 420 (M+l). 實例14 5- 氣基-6-{4-[(2-茶基胺基）艘基]六氫p比畊小基）於驗酸乙酯 根據方法A ’製自5-氣基-6-六氫峨p井小基於驗酸乙酯與2-異氰酸基莕’而得5-氣基_6-{4-[(2_審基胺基）幾基]六氫吡畊 基}終驗酸乙酯。產量：42.4毫克（96%)。 lU NMR (400 MHz? d6-DMSO) ： 5 1.29 (3H5 t? J = 7.1 Hz)5 3.52-3.57 (4H，m)5 3.62-3.67 (4H，m)，4·29 (2H，q，J = 7.1 Hz)，7.29-7.35 (1H，m)， 7.38-7.44 (1H，m)，7·59-7·63 (1H，m)，7·71·7·80 (3H，m)，8.00-8.03 (1H， m)，8.10-8.12(lH，m)，8.68_8.69(lH，m)，8.80(lH，s)· MS m/z ： 440 (M+l). 實例15 6- (4·{[(3-溴苯基）胺基】羰基丨六氫吡畊小基）_5_氣基菸鹼酸乙酯 根據方法A ’製自5_氣基-6-六氫峨畊小基於驗酸乙酯與^ 溴基_3_異氰酸基苯，而得卜(4_{[(3_漠苯基）胺基]羰基丨六氫吡 啡_1_基）_5·氣基於驗酸乙酯。產量·· 34·6毫克（74〇/。）。 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) ： δ 1.29 (3H? t? J = 7.1 Hz)5 3.49-3.62 (8H5 m)? 4.28 (2H5 q5 J = 7.1 Hz)? 7.07-7.11 (1H5 m)? 7.18 (1H? t? J = 8.1
Hz)，7.42-7.46 (1H，m)，7.77-7.79 (1H，m)，8·09·8·11 (1H，m)，8.66-8.68 (1H，m)，8·74 (1H，s)· MS m/z ： 469 (M+l). 121460 -99- 200815426 實例16 5_氣基-H4-({[4_(甲硫基）苯基】胺基}幾基）六氫吡畊小基】於鹼 酸乙酯 根據方法A，製自孓氣基各六氫吡畊小基菸鹼酸乙酯與μ 異氰酸基冰(甲硫基）苯，而得5_氣基_6-[4_({[4-(甲硫基）苯基] 胺基基）六氫吡畊-ΐ_基]菸鹼酸乙酯。產量=6·3毫克（14%)。 1H NMR (400 MHz, d6 -DMSO) : 5 1.29 (3Η，t，J = 7·3 Ηζ)，2.45 (3Η，s)， 3.49- 3.61 (8Η，m)，4·29 (2Η，d，J = 7.1 Ηζ)，7.14-7.19 (2Η，m)，7.40-7.45 (2Η，m)，8·11 (1Η，d，J = 2.0 Ηζ)，8.59 (1Η，s)，8·68 (1Η，d，J = 2·0 Hz) 實例17 5-氣基-6·[4_({[3-(甲硫基）苯基】胺基機基）六氫吡畊小基]於鹼 酸乙醋 根據方法A，製自5-氣基-6_六氫吡畊-1_基菸鹼酸乙酯與1-異氰酸基-3-(甲硫基）苯，而得5-氯基-6-[4-({[3-(甲硫基）苯基] 胺基}羰基）六氫吡畊-1-基]菸鹼酸乙酯。產量：29.1毫克 (67%)。 1H NMR (400 MHz，d6 -DMSO) : 5 1.29 (3H，t，J = 7·1 Ηζ)，2·42 (3H，s)， 3.49- 3.55 (4Η，m)，3.56-3.62 (4Η，m)，4·28 (2Η，q，J = 7.1 Ηζ)，6.79-6.83 (1H，m)，7.15 (1H，t，J = 7.9 Hz)，7.23-7.28 (1H，m)，7·41-7·44 (1H，m)， 8.09-8.11 (1H，m)，8·59 (1H，s)5 8.66-8.68 (1H，m)· MS m/z ： 436 (M+l). 實例18 5-氣基_6_(4-{[(3,5·二硝基苯基）胺基]幾基}六氫吡畊小基)於驗 酸乙酯 121460 -100- 200815426 根據方法A ’製自5-氯基-6-六氫p比p井-1-基於驗酸乙酯與μ 異氰酸基_3,5-二硝基苯，而得孓氯基—6·(4_{[(3,5_二硝基苯基） 胺基]幾基}六氫吡畊小基）菸鹼酸乙酯。產量==39·3毫克 (82%)。 1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) : 5 1.29 (3Η，t，J = 7·3 Ηζ)，3.52-3-61 (4Η，m)，3.61-3.70 (4Η，m)，4·29 (2Η，q，J = 7_3)，7.92-7.94 (1Η，m)， 8.10-8.12 (1H，m)，8.36-8.38 (1H，m)，8·65-8·69 (1H，m)，8_82_8·84 (1H，m) 實例19 5-氯基-6-(4-{[(2-甲氧基_5-曱基苯基）胺基凍基）六氫吡畊小基） 菸鹼酸乙酯 根據方法A，製自5_氣基-6-六氫吡畊-1-基菸鹼酸乙酯與2-異氰酸基-1-甲氧基-4-甲苯，而得5-氯基-6-(4-{[(2_甲氧基-5_甲 基苯基）胺基]羰基}六氫吡畊-1-基）菸驗酸乙酯。產量：34.8 毫克（80%)。 1H NMR (400 MHz，d6 -DMSO):占 1·29 (3H，t，J = 7.1 Ηζ)，2·19 (3H，s)， 3.50-3.58 (8H，m)，3.75 (3H，s)，4·29 (2H，q，J = 7.1 Hz)，6.77-6.81 (1H， m)，6·84·6·88 (1H，m)，7.47_7·49 (1H，m)，7·65 (1H，s)，8.09-8.12 (1H，m)， 8.66-8.68 (1H，m). MS m/z ： 434 (M+l). 實例20 5-氣基_6-(4-{[(3_曱基苯基）胺基】幾基}六氫p比畊小基）於驗酸 乙酯 根據方法A ’製自5-氣基-6-六氫p比啡小基於驗酸乙g旨與1· 異氰酸基-3-甲苯，而得5-氣基-6-(4-{[(3-曱基苯基）胺基]羰基} 121460 -101- 200815426 六氫吡畊小基）菸鹼酸乙酯。產量·· 40毫克（99°/〇)。 1H NMR (400 MHz，d6 -DMSO) : 5 1·29 (3H，t，J = 7·1 Hz), 2.23 (3H，s)， 3·48-3·60 (8Η，m)5 4·29 (2Η，q，J = 7·1 Ηζ)，6.72-6.76 (1Η，m)，7·09 (1Η，t， J = 7.8 Ηζ)，7.21-7.29 (2Η，m)，8·10-8·12 (1Η，m)，8·49 (1Η，s)，8·67-8·69 (1H3 m). MS m/z ： 404 (M+l). 實例21 5_氣基-6·(4_{[(4-氣苯基）胺基]幾基}六氫吡啡_i_基)於鹼酸乙酯 根據方法A ’製自5-氯基-6-六氫p比啡-1-基於驗酸乙醋與1-氯基-4-異氰酸基苯，而得5-氯基-6-(4-{[(4-氯苯基）胺基機基} 六氫吡畊小基）菸鹼酸乙酯。產量：18.3毫克（43%)。 lH NMR (400 MHz5 d6-DMSO) ： δ 1.29 (3Η5 t? J = 7.1 Ηζ)? 3.50-3.62 (8Η，m)，4·29 (2Η，q，J = 7·1 Ηζ)，7.24-7.29 (2Η，m)，7.46-7.52 (2Η，m)， 8·11 (1Η，d，J = 2·0)，8·69 (1Η，d，J = 2_0)，8·70 (1Η，s) 實例22 5-氣基-6_(4-{[(3,5-二氣苯基）胺基】叛基}六氫吡畊小基）於鹼酸 乙酯 根據方法A ’製自5·氣基-6_六說p比17井-1-基於驗酸乙醋與1，3· 二氣-5-異氰酸基苯，而得5_氯基-6_(4-{[(3,5-二氣苯基）胺基機 基}六氫吡畊-1-基）菸鹼酸乙酯。產量：31.1毫克（68%)。 !H NMR (400 MHz? d6-DMSO) ： 5 1.29 (3H5 t5 J = 7.1 Hz)5 3.50-3.62 (8H，m)，4·29 (2H，q，J = 7·1 Hz)，7·10-7·12 (1H，m)，7.57-7.60 (1H，m)， 8.10-8.12(lH，m)，8.67-8.69 (lH，m)，8.91(lH，s). MS m/z : 459 (M+l). 121460 -102- 200815426 實例23 5-氣基-6·(4-{[(2-異丙基苯基）胺基陳基}六氫吡，井_1_基）於鹼 酸乙酯 根據方法A，製自5-氯基-6-六氫吡畊-1-基菸鹼酸乙酯與1-異氰酸基-2-異丙基苯，而得5_氯基_6_(4-{[(2-異丙基苯基）胺基] 羰基}六氫吡畊小基）菸鹼酸乙酯。產量：24.4毫克（56%)。 !H NMR (400 MHz? d6-DMSO) ： (5 1.11 (6H? d, J = 6.7 Hz), 1.29 (3H? t5 J = 7.1 Hz)，3.12 (1H，七重峰，J = 6.7 Hz)，3.49-3.60 (8H，m)，4·29 (2H， q，J = 7.1)，7.06-7.18 (3H，m)，7.24-7.28 (1H，m)，8.10 (1H, s)，8·11 (1H，d5 J = 2.1 Hz)，8.68 (1H，d，J = 2.1 Hz) 實例24 5-氣基_6-[4-({[(lS)小苯基乙基]胺基}羰基）六氫吡畊_1_基】於鹼 酸乙酯 根據方法A，製自5-氯基-6-六氫吡畊小基菸鹼酸乙酯與 [(1S)-1·異氰酸基乙基]苯，而得5·氣基-6-[4-({[(lS)-l-苯基乙基] 胺基}羰基）六氫吡畊-1-基]菸鹼酸乙酯。產量：31.9毫克（76%)。 1H NMR (400 MHz5 d6 -DMSO) ： 5 1·29 (3H，t，J = 7.1 Hz)，1.35 (3H，d， J = 7.2 Hz)，3.41-3.49 (8H，m)，4.28 (2H，q，J = 7.1 Hz)，4.83 (1H，p，J = 7.2 Hz)，6·84 (1H，d，J = 7·9 Hz)，7.14-7.20 (1H，m)，7.24-7.33 (4H，m)， 8.08-8.10 (1H，m)，8.65-8.67 (1H，m)· MS m/z ： 418 (M+l). 實例25 5_氣基-6_[4-({[(lS)_l-(l·莕基）乙基】胺基}叛基）六氫吡畊·X-基】於 鹼酸乙酯 121460 -103· 200815426 根據方法A ’製自5-氯基-6_六氫峨p井-1-基於驗酸乙酯與 1-[(1S)-1_異氰酸基乙基]莕，而得5-氯基-6_[4-({[(lS)-l-(l-莕基） 乙基]胺基}羰基）六氫吡畊-1-基]菸鹼酸乙g旨。產量：38毫克 (81%)。 1H NMR (400 MHz，d6 -DMSO) : δ 1.28 (3H515 J = 7.1 Hz)5 1.48 (3H5 d5 J = 7·0 Hz)，3·40-3·52 (8¾ m)，4.28 (2H，q，J = 7.1 Hz)，5·65 (1H，p，7.0 Hz)，7·02 (1H，d，J = 7.6 Hz)，7.43-7.58 (4H，m)5 7·77 (1H，d，J = 8.1 Hz)， 7.90 (1H，d，J = 8.1 Hz)，8.07-8.10 (1H，m)，8.13 (1H，d，J = 8.3 Hz)， 8.64-8.67 (1H, m). MS m/z ： 468 (M+l). 實例26 5_氣基-6-{4-[(l_茶基胺基）幾基】六氫〃比p井_1_基}於檢酸乙酯 根據方法A ’製自5-氣基-6-六氫ρ比呼小基於驗酸乙g旨與 異氰酸基莕，而得5-氯基-6-{4-[(l-荅基胺基）幾基]六氫吡畊-μ 基}終驗酸乙酯。產量：10毫克（22%)。 NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 1.39 (3Η5 t5 J = 7.2 Ηζ)5 3.63-3.75 (m? 8Η)，4·38 (2Η，q，J = 7·2 Ηζ)，6.72 (1Η，s br)，7.42-7.55 (3Η，m)，7.64-7.70 (2H，m)，7.84-7.89 (2H，m)，8.17-8.20(lH，m)，8.76-8.78 (lH，m)· MS m/z ： 440 (M+l). 實例27 5-氣基-6·(4-{[(4_甲基苯基）胺基]戴基}六氫吡畊小基）於鹼酸 乙酯 根據方法A，製自5_氯基-6-六氫吡畊-1-基菸鹼酸乙酯與1-異氰酸基_4_甲苯，而得5_氣基-6_(4·{[(4-甲基苯基）胺基]羰基} 121460 -104- 200815426 六氫吡畊-1-基）菸鹼酸乙酯。產量：18.8毫克（46%)。 1H NMR (400 MHz? d6 -DMSO) ： 5 1.29 (3H，t，J = 7·1 Hz)，2·21 (3H，s)， 3.48- 3.61 (8H，m)，4.28 (2H，q，J = 7.1 Hz)，7.02 (2H，d，J = 8·4 Hz)，7.32 (2H，d，J = 8.4Hz)，8.09-8.11(lH，m)，8.47(lH，s)，8.66-8.68 (lH，m)· MS m/z ： 404 (M+l). 實例28 5-氣基-6-(4-{[(2_甲基苯基）胺基]幾基}六氫p比呼·ι_基）於驗酸 乙醋 ί ' 根據方法A ’製自5-氣基-6-六鼠ρ比啡-1-基終驗酸乙醋與1-異氰酸基-2-甲苯，而得5-氯基_6-(4-{[(2-曱基苯基）胺基機基} 六氫吡畊-1·基）菸鹼酸乙酯。產量：31毫克（77%)。 "H NMR (400 MHz，d6-DMSO) : 5 1·29 (3H，t，J = 7·1)，2·15 (3H，s)， 3.49- 3.61 (8H，m)，4·29 (2H，d，J = 7·1)，7.00-7.06 (1H，m)，7.08-7.13 (1H， m)，7.14-7.20 (2H，m)，8.10 (1H，s)，8.11 (1H，d，J = 2.0 Hz)，8.68 (1H，d， J = 2.0) 實例29 \ 5_氣基-6·(4·{[(2,6-二甲氧基苯基)胺基]叛基}六氫咐1»井+基)冬 (三氟甲基）菸鹼酸乙酯 (a) 5«•氰基-6-六氫竹b v井-1_基-2·(三氟甲基）於驗酸乙醋 使6-氯基-5-氰基-2-(三氟甲基)終鹼酸乙酯（100克，3 41毫莫 耳）與六氫吡畊（0.928克，10.77毫莫耳）溶於乙醇（3毫升）中。 添加三乙胺（727毫克，7.18毫莫耳）。將混合物於微波反應 器中，在170°C下加熱20分鐘。將混合物以二氯曱烷（2〇〇毫 升）稀釋’並個別以飽和碳酸氫納溶液與鹽水連續洗務。使 121460 -105- 200815426 有機物質脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾，並蒸發。急驟式層析 (CH2Cl2/MeOH 100: 1 至30: 1)，獲得5-氰基-6-六氳吡啩-1-基 -2_(三敗甲基）於驗酸乙酯。產量：751毫克（67%)。 1H NMR (400, CD3 OD) : 5 1.36 (3H，t，J = 7.14 Hz)，2.93-2-99 (4H，m)， 3·92-3·98 (4H，m)，4·34 (2H，q，J = 7·22 Hz)，8·42 (1H，s). MS m/z ： 329 (M+l). (b) 5-氰基-6-(4-{[(2,6-二甲氧基苯基）胺基]羰基}六氫吡畊·l 基)-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 可根據方法A，製自5-氰基-6-六氫吡畊小基-2-(三氟甲基） 菸鹼酸乙酯與2-異氰酸基-1，3-二甲氧基苯，而得5-氰基 -6-(4-{[(2,6-二甲氧基苯基）胺基機基}六氫峨__1_基）-2-(三氟 甲基）於驗酸乙自旨。 實例30 5-氰基各(4-{[(2·甲氧基-5-甲基苯基）胺基】羰基}六氫吡畊小 基)-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A，製自5-氰基·6-六氫吡畊小基·2-(三氟甲基）菸 鹼酸乙酯與2-異氰酸基小甲氧基-4_甲苯，而得5-氰基 -6-(4-{[(2-甲氧基-5-甲基苯基）胺基機基}六氫吡畊基）_2-(三 氟甲基）於鹼酸乙酯。產量：29.7毫克（60%)。 1H NMR (400 MHz，d6 -DMSO) : 5 1.28 (3Η，t，J = 7.2 Ηζ)，2.19 (3Η，s)， 3.59-3.65 (4Η，m)，3·76 (3Η，s)，3.91-3.98 (4Η，m)，4·28 (2Η，q，J = 7.2 Hz)，6.77-6.81 (1H，m)，6·86 (1H，d，J = 8.3 Hz)，7.48-7.50 (1H，m)5 7.64 (1H，s)，8·56 (1H，s). MS m/z ： 492 (M+l). 121460 -106- 200815426 實例31 &氣基-6_(H[(2_異丙基苯基）胺基】羰基}六氫吡畊_1_基）-2-(三 氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A，製自5-氰基各六氫吡畊-1-基_2-(三氟甲基）於 驗酸乙酯與1-異氰酸基-2-異丙基苯，而得5_氰基-6-(4-{[(2-異 丙基苯基）胺基機基}六氫ϋ比畊-1-基）_2_(三氟甲基）於驗酸乙 酯。產量：23毫克（47%)。 4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) : 5 1.11 (6Η，d，J = 6.9 Ηζ)，1.28 (3Η，t， J = 7.1 Hz)，3.08-3.16 (1H，m)，3·59-3·66 (4H，m)，3.91-3.97 (4H，m)，4.28 (2H，q，J = 7.1 Hz)，7.09-7.18 (3H，m)，7·24-7·28 (1H，m)，8.09 (1H，s)， 8.56 (1H，s). MS m/z ： 491 (M+l). 實例32 5-氰基-6-(4-{[(4-甲基苯基）胺基]幾基}六氮吡畊小基）-2-(三氟 甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A，製自5-氰基-6-六氫吡畊-1-基-2-(三氟甲基）於 鹼酸乙酯與1-異氰酸基-4_甲苯，而得5-氰基-6-(4-{[(4-甲基苯 基）胺基]幾基}六氫外b p井小基）-2·(三氟甲基）於驗酸乙g旨。產 量：8.9 毫克（19%)。 1H NMR (400 MHz，d6 -DMSO) : 51.28 (3H，t，J = 7.1 Ηζ)，2·21 (3H，s)5 3.60-3.66 (4H，m)，3.90-3.96 (4H，m)，4·28 (2H，q，J = 7·1 Hz)，7.03 (2H，d， J = 8.3 Hz)，7·33 (2H，d，J = 8.3 Hz)，8.46 (1H，s)，8.56 (1H，s)· MS m/z : 462 (M+l). 121460 -107- 200815426 實例33 5-氰基-6-(4_{[(3-曱基苯基）胺基】数基}六氫吡畊小基）_2_(三氟 甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A，製自5-氰基-6_六氫吡畊·ι_基_2-(三氟曱基）於 鹼酸乙酯與1-異氰酸基-3-甲苯，而得5-氰基-6-(4-{[(3-甲基苯 基）胺基懷基}六氫吡畊小基）-2-(三氟甲基）於鹼酸乙醋。產 量：30.3 毫克（65%)。 1H NMR (400 MHz，d6 -DMSO) : 5 1·28 (3H，t，J = 7·1 Ηζ)，2·23 (3H，s)， 3.60-3.66 (4H，m)，3.91-3.96 (4H，m)，4.28 (2H，q，J = 7·1 Hz)，6·75 (1H，d， J = 7.6 Hz)，7·10 (1H，t，J = 7.8 Hz)，7.22-7.27 (1H，m)，7.27-7.30 (1H，m)， 8·48 (1H，s)，8·55 (1H，s). MS m/z ： 462 (M+l). 實例34 5-氰基-6-[4-({[(lS)_l-苯基乙基]胺基}幾基）六氫吡畊小基]-2-(三 氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A，製自5-氰基-6-六氫吡畊-1-基-2-(三氟曱基）菸 鹼酸乙酯與[(1S)小異氰酸基乙基]苯，而得5-氰基-6-[4-({[(lS)-l-本基乙基]胺基}M基）六氮叶b p井-1-基]-2-(三氟甲基）於驗酸乙 酯。產量：27.4毫克（57%)。 1H NMR (400 MHz，d6 -DMSO) : 5 1·27 (3H，t，J = 7.1 Hz)，1.35 (3H，d， J = 7·1 Hz)，3.48-3.55 (4H，m)，3.83-3.90 (4H，m)，4.27 (2H，q，J = 7.1 Hz)， 4.81-4.85 (1H，m)，6·84 (1H，d，J = 7.9 Hz)，7.14-7.20 (1H，m)，7.24-7.33 (4H，m)，8·54 (1H，s). MS m/z ： 476 (M+l). 121460 -108- 200815426 實例35 5_氰基-6_(4-{[(2-乙氧苯基）胺基】幾基}六氫吡_小基）_2_(三氟 甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A ’製自5-氰基-6-六氫峨_ -1_基_2_(三氟甲基）於 ’ 驗酸乙酯與1-乙氧基異氰酸基苯，而得5-氰基-6-(4-{[(2-乙 氧本基）胺基]幾基}六氫p比_ _1_基）-2-(三氣甲基）於驗酸乙 酯。產量·· 30.5毫克（62%)。 1H NMR (400 MHz，d6 -DMSO) : 5 1.28 (3H，t，J = 7 1) 1 29 (3H t J = 7·1)，3.62-3.68 (4H，m)，3.93-3.99 (4H，m)，4·05 (2H，q，J = 7·1)，4·28 (2H， q，J = 7.1)，6.82-6.90 (1H，m)，6.94-7.00 (2H，m)，7.61-7.64 (1H，m)， 7.68-7.74 (1H，m)，8·54·8·57 (1H，m) 實例36 6·(4-{[(2-氣苯基）胺基]羰基}六氫吡畊小基）_5氰基：(三氟甲 基）菸鹼酸乙酯 根據方法A，製自5-氰基-6-六氫吡畊-1-基-2-(三氟甲基）菸 鹼酸乙酯與1-氯基-2-異氰酸基苯，而得6-(4-{[(2_氯苯基）胺基] Μ基}六氫说p井小基氰基-2-(三氟曱基）終驗酸乙g旨。產 量：31毫克（64%)。 1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) : 5 1.28 (3H，t，J = 7·1 Hz)，3.62-3.69 (4H，m)，3.92-3.98 (4H，m)，4·28 (2H，q，J = 7·1 Hz)，7.10-7.16 (1H，m)， 7.25-7.30 (1H，m)，7.42·7·46 (1H，m)，7.49-7.54 (1H，m)，8·24 (1H，s)，8.56 (lH，s). MS m/z ： 483 (M+l). 121460 -109- 200815426 實例37 5-氰基-6-(4-{[(2-曱苄基）胺基】羰基}六氫吡畊小基）-2-(三氟甲 基）菸鹼酸乙酯 根據方法A，製自5_氰基六氫吡畊小基-2·(三氟甲基）於 鹼酸乙酯與1-(異氰酸基甲基）-2-甲苯，而得5-氰基-6-(4-{[(2-甲苄基）胺基]羰基}六氫吡畊·1-基）-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙 酯。產量·· 25_5毫克（53%)。 1H NMR (400 MHz，d6 -DMSO) : 5 1.28 (3H，t，J = 7·1 Ηζ)，2·26 (3H，s)， 3.50-3.57 (4H，m)，3.85-3.91 (4H，m)，4.22 (2H，d，J = 5.4 Hz)，4·27 (2H，q， J = 7.1 Hz)，6.96-7.02 (1H，m)，7·08-7·15 (3H，m)，7.16-7.22 (1H，m)，8.54 (1H，s). MS m/z ： 476 (M+l). 實例38 6_(4-{[(2_氣苄基）胺基】幾基}六氫吡畊小基)_5-氣基_2_(三氟甲 基）菸鹼酸乙酯 根據方法A ’製自5-氣基-6·六氮p比喷小基_2_(三氟甲基）於 鹼酸乙酯與1-氣基-2-(異氰酸基曱基）苯，而得6_(4-{[(2_氣苄基） 胺基]幾基}六氫外b _ -1-基）_5-氰基_2-(三氟_甲基）於驗酸乙 酯。產量：31.6毫克（63%)。 JH NMR (400 MHz, d6-DMSO) ： δ 1.28 (3Η5 t5 J = 7 1 Ηζ)? 3.53-3.59 (4Η，m)，3·87-3·93 (4Η，m)，4.24-4.34 (4Η，in)，7.13-7.19 (1Η，m)， 7.21-7.35 (3Η，m)，7.37-7.41 (1Η，m)，8.55 (1Η，s). MS m/z ： 497 (M+l). 121460 -110· 200815426 實例39 5-氰基-6-(4-{[(4-氟基爷基）胺基]幾基}六氫p比p井小基）_2·(三氟 甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A，製自5-氰基-6-六氫ρ比畊-1-基-2-(三氟甲基）於 _ 鹼酸乙酯與1_氟基斗(異氰酸基甲基）苯，而得5-氰基_6-(4-{[(4-氣基卞基）胺基]魏基}六氫外b ?井-1-基W三氟-甲基）於驗酸乙 酯。產量：28.2毫克（58%)。 !H NMR (400 MHz? d6-DMSO) ： δ 1.27 (3Η? t5 J = 7.3 Ηζ)? 3.49-3 55 Γ (4Η，m)，3·84-3·91 (4Η，m)，4·22 (2Η，d，J = 5.8 Ηζ)，4·27 (2Η，q，J = 7.3 Ηζ)，7.06-7.18 (3Η，m)，7.25-7.32 (2Η，m)，8·54 (1Η，s)· MS m/z ： 480 (M+l). 實例40 5·氰基-6-[4-({[(lR，2R)-2_苯基環丙基]胺基}羰基）六氫吡畊小 基】-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A，製自5-氰基各六氫吡畊-1-基-2-(三氟曱基）菸 鹼酸乙酯與[(lR，2R)-2-異氰酸基環丙基]苯，而得5-氰基 V -6-[4-({[(lR，2R)-2-苯基環丙基]胺基}羰基）六氫吡畊-1-基]·2-(三 氟甲基）辂鹼酸乙酯。產量：32.2毫克（66%)。 ^NMRC^OMHz^dg-DMSO)： δ 1.04-1.11 (1H5 m), 1.12-1.19 (1H5 m)5 1·27 (3H，t，J = 7·1 Hz)，1.85-1.92 (1H，m)，2.66-2.72 (1H，m)，3·44·3·50 (4H，m)，3.83-3.89 (4H，m)，4.27 (2H，q，J = 7.1 Hz)，6.85-6.89 (1H，m)， 7.06-7.15 (3H，m)，7.20-7.25 (2H，m)，8.54 (1H，s). MS m/z : 488 (M+l)· 121460 • 111 - 200815426 實例41 5-IL基_6-(4-{[(3-曱亨基）胺基】擬基}六氫p比p井士基）_】·(三氣甲 基）菸鹼酸乙酯 根據方法A ’製自5-氰基-6-六氫峨_ -1-基_2_(三氟甲基）於 鹼酸乙酯與1-(異氰酸基甲基）-3-曱苯，而得5_氰基各…{[(3_ 曱苄基）胺基]羰基}六氫吡畊-1-基）_2-(三氟曱基）菸鹼酸乙酯。 產量：39.7毫克（83%)。 1H NMR (400 MHz，d6 -DMSO) : 5 1.27 (3H，t，J = 7.1 Hz), 2.26 (3H，s)5 3.49-3.55 (4H，m)，3.85-3.90 (4H，m)，4_21 (2H，d，J = 5.6 Hz)，4.27 (2H，q， J = 7.1 HzX 6.98-7.12 (4H，m)，7.16 (1H，t，J = 7_5 Hz)，8·54 (1H，s). MS m/z ： 476 (M+l). 實例42 5-氰基-6-(4-{[(4-甲苄基）胺基】羰基}六氫吡畊小基）_2_(三氟甲 基）菸鹼酸乙酯 根據方法A，製自5·氰基-6-六氫吡畊_1_基-2-(三氟曱基）於 鹼酸乙酯與1-(異氰酸基曱基）冬甲苯，而得5-氰基-6-(4-{[(4-甲芊基）胺基]羰基}六氫吡畊-1-基）-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯。 產量：23.5毫克（49%)。 1H NMR (400 MHz，d6 -DMSO) : 5 1·27 (3H，t，J = 7·1 Ηζ)，2·24 (3H，s)， 3·48-3·54 (4Η，m)，3·84-3·90 (4Η，m)，4·20 (2Η，d，J = 5.7 Ηζ)，4·27 (2Η，q， J = 7.1 Ηζ)，7·05·7·11 (3Η，m)，7.11-7.16 (2Η，m)，8.53 (1Η，s)· MS m/z ： 476 (M+l). 121460 -112- 200815426 實例43 5-氰基-6_(4_{[(3,4-二氣爷基)胺基】幾基}六氫p比呼_ι_基>2-(三氟 甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A，製自5_氰基-6-六氫吡畊小基-2-(三氟甲基）於 鹼酸乙酯與1，2-二氯-4-(異氰酸基甲基）苯，而得5-氰基 -6-(4-{[(3,4-二氯爷基）胺基機基}六氫p比喷-i_基）-2-(三氟甲基） 菸鹼酸乙酯。產量：53毫克（99%)。 lH NMR (400 MHz, d6-DMSO) ： δ 1.27 (3Η5 t, J = 7.1 Hz), 3.49-3.55 (4Η，m)，3.85-3.91 (4Η，m)，4·22 (2Η，d，J = 5·7 Ηζ)，4.27 (2Η，q，J = 7.1 Hz)，7.18-7.27 (2H，m)，7.48-7.50 (1H，m)，7·55 (1H，d，J = 8.2 Hz)，8.54 (1H，s). MS m/z ： 531 (M+l). 實例44 5·|1基_6-(4-{[(3-甲氧苯基）胺基]幾基}六氫峨p井小基）_2_(三氟 甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A，製自5-氰基-6-六氫吡畊-1-基·2_(三氟曱基）於 鹼酸乙酯與1-異氰酸基-3-甲氧基苯，而得5-氰基-6-(4-{[(3·曱 氧苯基）胺基]羰基}六氫吡畊-1-基）-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯。 產量：32·7毫克（68%)。 1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) : 3 1.28 (3Η，t，J = 7·1 Ηζ)，3.61-3.66 (4Η，m)，3.69 (1Η，s)，3.91-3.96 (4Η，m)，4.28 (2Η，q，J = 7.1 Ηζ)， 6.48-6.53 (1H，m)，7.02-7.06 (1H，m)，7.08-7.17 (2H，m)，8·53 (1H，s)，8.56 (1H5 s). MS m/z ： 478 (M+l). 121460 -113- 200815426 實例45 5- 氰基_6-(4-{[(2-氟基-5-甲基苯基）胺基]羰基}六氫吡畊_i-基)_2-(三氟甲基）於鹼酸乙酯 根據方法A，製自5-氰基-6·六氫吡畊-1-基-2-(三氟甲基）於 鹼酸乙酯與1-氟基-2-異氰酸基-4-甲苯，而得5-氰基-6-(4-{[(2-氟基-5-甲基苯基）胺基]羰基}六氫吡畊-1-基）-2-(三氟甲基）菸 鹼酸乙酯。產量：27.3毫克（57%)。 1H NMR (400 MHz, d6 -DMSO) ： 5 1·28 (3H，t，J = 7.1 Hz)，2·23 (3H，s)， 3.59-3.66 (4H? m\ 3.90-3.97 (4H, m), 4.28 (2H3 q, J = 7.1 Hz), 3.86-3.92 (1H，m)，7.00-7.09 (1H，m)，7_25 (1H，d，J = 7.7 Hz)，8·28 (1H，s)，8.56 (lH，s). MS m/z ： 480 (M+l). 實例46 6- (4-{[(3-氣苯基）胺基]叛基}六氮i?比啡-1-基）-5-氣基-2-(三氣甲 基）终驗酸乙醋 根據方法A，製自5-氰基-6-六氫吡畊小基_2-(三氟甲基）菸 鹼酸乙酯與1-氣基-3-異氰酸基苯，而得6_(4-{[(3-氣苯基）胺基] 羰基}六氫吡畊小基）-5-氰基-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯。產 量：30.6 毫克（63%)。 lU NMR (400 MHz? d6-DMSO) ： δ 1.28 (3H? t? J = 7.1 Hz)5 3.62-3.68 (4H，m)，3·91-3_97 (4H，m)，4·28 (2H，q，J = 7.1 Hz)，6.95-6.99 (1H，m)， 7.24 (1H，t，J = 8·1 Hz)，7·37-7_41 (1H，m)，7·63-7·66 (1H，m)，8.56 (1H，s)5 8·74 (1H，s). MS m/z : 483 (M+l). 121460 -114· 200815426 實例47 5_氰基-6_[4-({[2-(2_遠吩基）乙基】胺基}幾基）六氫p比味_ι_ 基]_2_(三氟曱基）於鹼酸乙酯 根據方法A，製自5_氰基-6-六氫吡畊-1-基-2·(三氟甲基）終 鹼酸乙酯與2·(2-異氰酸基乙基）嘧吩，而得5-氰基-6-[4-({[2-(2-嘧吩基）乙基]胺基}羰基）六氫吡畊-1-基]-2-(三氟甲基）於鹼酸 乙酯。產量：30.5毫克（63%)。 1H NMR (400 MHz，d6 -DMSO):占 1·27 (3H，t，J = 7.1 Hz)，2.93 (2H，t， J = 7.2 Hz)5 3.22-3.31 (2H，m)，3.45-3.51 (4H，m)，3.83-3.89 (4H，m)，4.27 (2H，q，J = 7.1 Hz)，6.72-6.78 (1H，m)，6·83·6·87 (1H，m)，6.90-6.95 (1H， m)，7.30(lH，d，J = 5.1Hz)，8.54(lH，s)· MS m/z ： 483 (M+l). 實例48 5-氰基-6-(4-{[(3_氰基苯基）胺基]叛基}六氫p比v井-i_基)-2-(三氟 甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A，製自5-氰基-6-六氫吡畊小基·2-(三氟甲基）終 驗酸乙酯與3-異氰酸基苯甲腈，而得5-氰基-6-(4-{[(3-氰基苯 基）胺基懷基}六氫叶b p井小基）-2-(三氣甲基）於驗酸乙g旨。產 量：30·8 毫克（65%)。 ι¥ί NMR (400 MHz5 d6-DMSO) ： 5 1.28 (3H5 t5 J = 7.1 Hz)? 3.63-3.70 (4H，m)，3.92-3.98 (4H，m)，4·28 (2H，q5 J = 7·1 Hz)，7.35-7.39 (1H，m)， 7.45 (1H，t，J = 8.0 Hz)，7.72-7.77 (1H，m)，7.92-7.95 (1H，m)，8·56 (1H，s)， 8.90 (1H5 s). MS m/z ： 473 (M+l). 121460 -115- 200815426 實例49 5_氰基-6_(4_{[(2-曱氧苯基）胺基】幾基}六氫吡喷小基）_2_(三氣 曱基）菸鹼酸乙酯 根據方法A ’製自5-氰基-6-六氫p比p井_1_基(三氣甲基）终 驗酸乙S旨與1-異氰酸基·2-甲氧基苯，而得&氰基冬甲 氧苯基）胺基]幾基}六氫外-1-基）-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯。 產量：31_4毫克（65%)。 1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) : δ 1.28 (3Η, t5 J = 7.1 Hz)? 3.60-3 66 (4H，m)，3.80 (3H，s)，3.92-3.98 (4H，m)，4·28 (2H，q，J = 7.1 Hz)， 6.83-6.89 (1H，m)，6.97-7.02 (2H，m)，7.63-7.67 (1H，m)，7·7〇 (1H，s)，8.55 (lH，s)· MS m/z ： 478 (M+l). 實例50 6-{4-[(苄胺基）羰基】六氩吡畊-l-基 }-5-氰基·2-(三氟甲基）菸鹼 酸乙酯 根據方法A，製自5-氰基-6-六氫峨畊-1-基_2_(三氟甲基）於 鹼酸乙酯與（異氰酸基甲基）苯，而得6-{4-[(苄胺基）羰基]六氳 外匕p井-l-基}-5-氰基-2-(三氟甲基)於驗酸乙g旨。產量：32.9毫克 (71%)。 !Η NMR (400 MHz5 d6-DMSO) ： δ 1.27 (3Η5 t? J = 7.1 Ηζ)5 3.50-3.55 (4Η，m)，3.85-3.91 (4Η，m)，4.23-4.31 (4Η，m)，7.10-7.32 (6Η，m)，8.54 (1H，s)· MS m/z ： 462 (M+l). 121460 -116- 200815426 實例51 6-(4-{[(5-氣基-2,4-二甲氧基苯基）胺基】羰基}六氫吡畊q•基）_5· 氛基-2·(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A ’製自5-氰基-6-六氫ρ比哨* -1基-2·(三氟甲基）於 驗酸乙i旨與1-氣基-5-異氣酸基-2,4-二甲氧基苯’而得 氣基-2,4-二甲氧基苯基）胺基]羰基}六氫吡畊-1-基）_5_氰基 _2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯。產量：32.3毫克（59%)。 lU NMR (400 MHz, d6-DMSO) ： δ 1.28 (3Η5 t? J = 7.1 Hz), 3.57-3.65 (4Η，m)，3·84 (3Η，s)，3·85 (3Η，s)，3·90·3·97 (4Η，m)，4·28 (2Η，q，J = 7·1 Hz), 6.80 (1H，s)5 7.56 (1H，s)，7.73 (1H，s)，8·55 (1H，s)· MS m/z ： 543 (M+l). 實例52 5_氟基-6_(4-{[(3_硝基苯基）胺基]幾基}六氫p比呼-i-基）_2_(三氣 甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A，製自5-氰基-6·六氫峨畊-1-基-2-(三氟甲基）於 鹼酸乙S旨與1-異氰酸基-3-硝基苯，而得5-氰基-6_(4-{[(3-硝基 本基）fec基]基}六鼠p比呼-1-基）-2-(二氣曱基）於驗酸乙醋。產 量：25.8 毫克（52%)。 NMR (400 MHz, d6-DMSO) ： δ 1.28 (3H, t5 J = 7.1 Hz)? 3.65-3.71 (4H，m)，3.93-3.99 (4H，m)，4·28 (2H，q，J = 7·1 Hz)，7.52 (1H，t，J = 8.2 Hz)，7·75·7·80 (1H，m)，7.87-7.92 (1H，m)，8.46-8.49 (1H，m)，8_56 (1H，s)， 9.07 (1H，s)· MS m/z ： 493 (M+l). 121460 -117- 200815426 實例53 5-氰基_6-[4_({[3-氟基_5-(三氟甲基）苯基】胺基}羰基）六氳吡畊 -1-基】-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A ’製自5_氰基-6-六氫p比p井-1-基_2-(三I曱基）终 鹼酸乙酯與1-氟基-3-異氰酸基-5-(三氟曱基）苯，而得5_氰基 各[4-({[3-氟基-5-(三氟曱基）苯基]胺基}羰基）六氫吡_ + 基]-2-(三氟甲基）於驗酸乙酯。產量·· 33.3毫克（62%)。 MS m/z ： 534 (M+l). 實例54 5-氰基-6-[4-({[3-(甲硫基）苯基]胺基}幾基）六氩吡畊小基】：(三 氟曱基）菸鹼酸乙酯 根據方法A，製自5-氰基-6-六氫说畊_1_基-2-(三氟甲基）終 鹼酸乙酯與1-異氰酸基-3-(甲硫基）苯，而得5-氰基-6-[4-({[3-(甲 硫基）苯基]胺基}羰基）六氫吡畊小基]_2_(三氟甲基）於鹼酸乙 酯。產量：28.1毫克（57%)。 1H NMR (400 MHz，d6 -DMSO) : 5 1.28 (3H，t，J = 7.1 Ηζ)，2·42 (3H，s)5 3.60-3.68 (4H，m)5 3·90-3·98 (4H，m)，4·28 (2H，q，J = 7.1 Hz), 6.82 (1H，d， J = 7·8 Hz)，7.16 (1H，t，J = 8.0 Hz)，7.26 (1H，d5 J = 8.1 Hz)，7·43 (1H，s)， 8.56 (1H，s)，8·57 (1H，s). MS m/z : 495 (M+l)· 實例55 5-氰基-6-(4-{[(3·氟基苄基）胺基】幾基}六氫p比畊-i-基）_2_(三氟 甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A，製自5_氰基各六氫吡畊小基-2-(三氟曱基）菸 121460 -118- 200815426 鹼酸乙酯與1-氟基-3-(異氰酸基曱基）苯，而得5_氰基各(4_{[(3· 氟基苄基）胺基]羰基}六氫吡畊-1-基）-2-(三氟甲基）於驗酸乙 酯。產量：48毫克（100%)。 1H NMR (400 MHz, d6 -DMSO) · δ 1.27 (3H, t3 J = 7.2 Hz)? 3.50-3 56 (4H，m)，3.85-3.91 (4H，m)，4.23-4.31 (4H，m)，6·97_7·12 (3H，m)， 7.15-7.22(lH，m)，7.28-7.36 (lH，m)，8.54(lH，s). MS m/z ： 480 (M+l). 實例56 5-氰基-6-{4_[(2_茶基胺基）叛基]六氫P比p井小基卜2-(三氟甲基)於 鹼酸乙酯 根據方法A，製自5-氰基-6_六氫峨畊小基_2_(三氟甲基）终 鹼酸乙酯與2-異氰酸基莕，而得5_氰基_6-{4-[(2_莕基胺基）羰 基]六氫外b _ -l-基}_2-(三氟甲基）終驗酸乙醋。產量=38毫克 (75%)。 !H NMR (400 MHz, d6-DMSO) ： δ 1.28 (3H, t5 J = 7.2 Hz)5 3.67-3.73 (4H，m)，3.94-4.01 (4H，m)，4·29 (2H，q5 J = 72 Hz)，7.3-7.36 (1H，m)，7.41 (1H，t，J = 7.3 Hz)，7.58-7.64 (1H，m)，7.73 (1H，d，J = 8.3 Hz)，7·78 (2H， d，J = 8.5Hz)，8.03(lH，s)，8.56(lH，s)，8.78(lH，s)· MS m/z : 498 (M+l). 實例57 6·(4-{[(3_溴苯基）胺基]擬基}六氫批畊+基）-5•氰基_2_(三氟甲 基）於驗酸乙醋 根據方法A，製自5-氰基各六氫吡畊小基三氟曱基）菸 鹼酸乙酯與1_溴基_3_異氰酸基苯，而得6_(4_{[(3_溴苯基）胺基] 121460 -119- 200815426 羰基}六氫p比畊小基）-5-氰基-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯。產 量：35.7 毫克（67%)。 lU NMR (400 MHz? d6-DMSO) ： δ 1.28 (3Η5 t? J = 7.1 Hz), 3.62-3.68 (4Η，m)，3·91·3·97 (4Η，m)，4.28 (2Η，q，J = 7·1 Ηζ)，7.08-7.12 (1Η，m)， 7.19 (1H，t，J = 8·0 Hz)，7·42_7·46 (1H，m)，7.77-7.80 (1H，m)5 8.56 (1H，s)， 8·73 (1H，s)_ MS m/z ： 527 (M+l). 實例58 6-(4-{[(4-溴苯基）胺基】幾基}六氫吡畊+基)_5-氰基_2_(三氟甲 基）菸鹼酸乙酯 根據方法A ’製自5-氰基-6-六氫吡畊小基_2_(三氟曱基）菸 鹼酸乙酯與1-溴基-4-異氰酸基苯，而得6_(4_{[(4_溴苯基）胺基] 羰基}六氫批畊小基）-5-氰基-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯。產 量：17.6 毫克（33%)。 1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) : 5 1.28 (3H，t，J = 7·1 Hz)，3.61-3.67 (4H，m)，3.91-3.97 (4H，m)，4.28 (2H，q，J = 7·ι Hz)，7.37-7.42 (2H，m)， 7.42-7.47 (2H，m)，8·55 (1H，s)，8·68 (1H，s). MS m/z ： 427 (M+l). 實例59 6-(4-{[(2·溴苯基）胺基】羰基}六氫吡畊小基)_5-氣基菸鹼酸乙酯 根據方法A ’製自於驗酸5-氣基六氫p比喷小基酯與1_漠 基-2-異氰酸基苯’而得6·(4-{[(2-溴苯基）胺基]羰基}六氫吡畊 小基）-5-氯基終驗酸乙|旨。產量：31.7毫克（67%)。 1H NMR (400 MHz5 d6-DMSO) ： δ 1.29 (3H5 t5 J = 7.1), 3.50-3.64 (8H5 121460 -120- 200815426 m)，4.06 (2H，q5 J = 7.1)，7.04-7.10 (1H，m)，7.29-7.35 (1H，m)，7.45-7.50 (1H，m)，7.57-7.62 (1H，m)，8.11 (1H，d，J = 2·0)，8·24 (1H，s)，8_68 (1H，d， J = 2.0) 實例60 5-氣基-6-[4-({[l_(3-異丙烯基苯基)-l_甲基乙基】胺基機基）六氫 吡啡小基】菸鹼酸乙酯 根據方法A，製自於驗酸5-氯基-6-六氫p比畊-1-基酯與1-(1-異氰酸基小甲基乙基）-3-異丙烯基苯，而得5-氯基-6-[4-({[l-(3-異丙烯基苯基）小甲基乙基]胺基憤基）六氫吡畊-丨·基]终鹼 酸乙酯。產量：26.4毫克（56%)。 1H NMR (400 MHz5 d6 -DMSO) ： δ 1.29 (3H51? J = 7.1 Hz), 1.55 (6H, s), 2·07 (3H, s)，3·44 (8H，s)，4.29 (2H，q，J = 7.1 Hz)，5-03-5.06 (1H，m)，5.34 (1H，s)，6·59 (1H，s)，7.19-7.27 (3H，m)，7.41-7.43 (1H，m)，8·09-8·11 (1H， m)，8.66-8.68 (1H，m)· MS m/z ： 472 (M+l). 實例61 5_氣基-6-(4_{[(2-甲基-3-确基苯基)胺基]叛基}六氩峨α井小基)於 鹼酸乙酯 根據方法A，製自於驗酸5-氣基-6_六氫外b _ -1-基酯與1-異 氰酸基-2-曱基-3-硝基苯，而得5-氯基-6-(4-{[(2-曱基-3-硝基苯 基）胺基]魏基}六氫吡_小基）於鹼酸乙酯。產量：7·5毫克 (16%) 〇 1H NMR (400 MHz，d6 -DMSO) ·· 5 1.29 (3Η，t，J = 7·1 Ηζ)，2·20 (3Η，s)， 3.51-3.64 (8H，m)，4·29 (2H，q，J = 7·ι Hz)，7·37 (1H，t，J = 8·1 Hz)， 121460 -121- 200815426 7.48-7.52 (1H, m), 7.63-7.68 (1H, m), 8.10-8.13 (1H, m), 8.56 (1H, s), 8.67-8.70 (1H, m). MS m/z : 449 (M+l). 實例62 5-氣基-6-{4_[(2-嘍吩基胺基）羰基】六氫吡p井小基}菸鹼酸乙酯 根據方法A，製自菸鹼酸5-氯基-6-六氫吡畊小基酯與2-異 鼠酉文基p塞吩’而得5-氣基-6-{4-[(2·ρ塞吩基胺基）毅基]六敷ρ比喷 -l-基}菸鹼酸乙酯。產量：11.1毫克（28%)。 f" ^-NMR (400 MHz5 d6-DMSO) ： δ 1.29 (3H5 t5 J = 7.1), 3.49-3.62 (8H? m)，4·29 (2H，q，J = 7.1)，6·58-6·62 (1H，m)，6·74-6·81 (2H，m)，8.10-13 (1H，m)，8.67-8.69 (1H，m) 實例63 5·氣基-6_(4_{[(3-氣苯基）胺基】幾基}六氫吡啡小基）於鹼酸乙酯 根據方法A，製自菸鹼酸5-氯基各六氫吡畊小基酯與1-異 氰酸基-2-曱基-3-硝基苯，而得5-氯基-6-(4-{[(3-氯苯基）胺基] # 羰基}六氫吡_小基）於鹼酸乙_。產量：31.9毫克（75%)。 i .；· lR NMR (400 MHz, d6-DMSO) ： δ 1.29 (3H, t? J = 7.1 Hz)? 3.49-3.63 (8H，m)，4·29 (2H，q，J = 7.1 Hz)，6.94-6.99 (1H，m)，7.24 (1H，t, J = 8.1 Hz)，7.37-7.41 (1H，m)，7.63-7.66 (1H, m)，8.10-8.12 (1H, m)，8.66-8.69 (1H，m)，8·76 (1H，s). MS m/z ： 424 (M+l). 實例64 5-氰基-6-(4_{[(3,5-二氣苯基)胺基陳基丨六氫吡畊小基)_2-(三氟 甲基）菸鹼酸乙酯 121460 -122- 200815426 根據方法A，製自5_氰基_6_六氫峨畊_ι_基三敦甲基）終 鹼酸乙酯與1，3-二氯-5-異氰酸基苯，而得5_氰基_6_(4_{[(3,5_二 氯本基）胺基]叛基}六敷峨啡_1基）-2-(三氟甲基）終驗酸乙 酯。產量：11·8毫克（22%)。 H NMR (400 MHz, dg-DMSO) · δ 1.28 (3H, t? J = 7.1 Hz), 3.62-3.68 (4H，m)，3.91-3.97 (4H，m)，4.28 (2H，q，J = 7.1 Hz)，7.10-7.12 (1H，m)， 7.58-7.60 (2H，m)，8·56 (1H，s)，8.91 (1H，s). MS m/z ： 517 (M+l). 實例65 5- 氰基-6-(4-{[(2-曱基_3_硝基苯基）胺基]叛基}六氫吡畊_i_基)_2_ (三氟曱基）菸鹼酸乙酯 根據方法A，製自5-氰基-6-六氫吡畊-1-基-2-(三氟甲基）於 鹼酸乙酯與1-異氰酸基-2-甲基-3-硝基苯，而得5-氰基 -6-(4-{[(2-甲基-3-硝基苯基）胺基]緵基}六氫外b _ -1-基）-2-(三氣 甲基）於驗酸乙醋。產量·· 5.9毫克（11%)。 1H NMR (400 MHz? d6 -DMSO) ： δ 1·28 (3H，t，J = 7.1 Hz)，2·21 (3H，s)， 3.63-3.69 (4H，m)，3·92-3·99 (4H，m)，4·28 (2H，q，J = 7.1 Hz)，7·37 (1H，t， J = 8.1 Hz)，7.49-7.53 (1H，m)，7.63-7.68 (1H，m)，8.54 (1H，s)，8·57 (1H， s). MS m/z ： 507 (M+l). 實例66 6- {4_[(聯苯_2-基胺基）羰基]六氫吡畊小基}-5-氰基-2-(三氟甲 基）菸鹼酸乙酯 根據方法A，製自5-氰基_6_六氫吡畊小基-2-(三氟甲基）菸 121460 -123- 200815426 驗酸乙醋與2-異氣酸基聯苯’而得6]4_[(聯笨_2_基胺基機基] 六氫吡畊小基}-5-氰基-2_(三氟甲基）於鹼酸乙酯。產量：244 毫克(46%)。 "NMR (400 MHz5 d6-DMSO) ： 5 1.28 (3H? t? J , 7.i Hz)? 3.43-3.49 (4H5 m)? 3.76-3.81 (4H? m)? 4.28 (2H5 q5 J . 7J ^ ? 2〇 ? 4〇 m)? 8.04 (1H，s)，8·54 (1H，s)· MS m/z ： 525 (M+l). 實例67 、 5_氣基各(4-{[(3,4-二氣苯基)胺基】幾基}六氫吡畊_1·基)_2_(三氟 甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A ’製自5-氣基-6-六氫p比p井_1_基_2_(三敗曱基）於 驗酸乙醋與1，2-二氣-4-異氣酸基苯，而得氰基各(4·{[(3,4_二 氣苯基）胺基]羰基}六氫吡0井小基）-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯。 產量：27·2毫克（52%)。 lH NMR (400 MHz, d6-DMSO) ： δ 1.28 (3H5 t5 J = 7.1 Hz)? 3.61-3.69 C (4H，m)，3.91-3·98 (4H，m)，4·27 (2H，q，J =1 7· 1 Hz)，7.44-7.47 (2H，m)， 7·82_7·85 (1H，m)，8·55 (1H，s)，8·84 (1H，s)· MS m/z : 517 (M+l)· 實例68 5-氰基-6-[4_({[1·(3_異丙烯基苯基)小甲基乙基】胺基凍基）六氩 吡畊-1-基]·2_(三氟曱基）菸鹼酸乙酯 根據方法A，製自5_氰基_6_六氫吡畔小基·2-(三氟甲基）於 鹼酸乙酯與1-(1·異氰酸基小甲基乙基）_3_異丙烯基苯，而得 5-氰基-6-[4-({〇(3-異丙烯基苯基）小甲基乙基]胺基}羰基）六 121460 -124- 200815426 氫吡畊-1-基]-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯。產量：9.3毫克（17%)。 1H NMR (400 MHz，d6 -DMSO) : 5 1·28 (3H，t，J = 7.1 Hz)，1.56 (6H，s)， 2.07 (3H，s)，3·45_3·52 (4H，m)，3·82-3·89 (4H，m)，4.27 (2H，q，J = 7·1 Hz)，5.04 (1H，s)，5.33 (1H，s)，6·59 (1H，s)5 7·18-7·27 (3H，m)，7·42 (1H， s)，8_55 (1H，s). MS m/z ： 531 (M+l). 實例69 5-氟基_6-(4-{[(4-苯氧基苯基）胺基】擬基}六氫〃比呼-i-基）-2-(三 氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A，製自5_氰基-6·六氫外小基_2-(三氟甲基）於 鹼酸乙酯與1-異氰酸基-4-苯氧基苯，而得5-氰基-6-(4-{[(4-苯 乳基本基）胺基]^厌基}六鼠p比啡_1_基）-2-(三氧甲基）於驗酸乙 酯。產量：31·9毫克（59%)。 1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) : 5 1.28 (3H，t，J = 7.1 Hz)，3.61-3.68 (4H，m)，3.91-3.98 (4H，m)，4.28 (2H，q，J = 7.1 Hz)，6.90-6.96 (4H，m)， 7.03-7.09 (1H，m)，7.30-7.36 (2H，m)，7.43-7.49 (2H，m)，8·56 (1H，s)，8.58 (1H，s)· MS m/z : 541 (M+l)· 實例70 5_氰基-6-(4_{[(4_甲氧基爷基）胺基】叛基}六氫吡呼小基)_2_(三 氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A ’製自5-氣基-6-六氫p比_ -1-基·2-(三i曱基）終 鹼酸乙酯與1-(異氰酸基曱基>4·甲氧基苯，而得5_氰基 ·6-(4-{[(4-甲氧基苄基）胺基]羰基}六氳吡畊小基）_孓(三氟甲基） 121460 -125- 200815426 菸鹼酸乙酯。產量：23毫克（46%)。 1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) : 5 1·27 (3H，t，J = 7.1 Hz)，3.48-3.53 (4H，m)，3·70 (3H，s)，3.84-3.89 (4H，m)，4· 17 (2H，d，J = 5·7 Hz)，4.27 (2H，q，J = 7.1 Hz)，6.82-6.86 (2H，m)，7·06 (1H, t，J = 5.7 Hz)，7.15-7.20 (2H，m)，8·53 (1H，s)· MS m/z ： 492 (M+l). 實例71 3-{l-(苯胺基羰基)-4-[3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-(三氟甲基）吡啶-2-基】六氫吡畊-2-基}丙酸 (a) 6-[3-(3-第三-丁氧基酮基丙基）六氫吡畊小基]-5-氰基 -2-(三氟甲基）於驗酸乙酿 使6-氯基-5-氰基-2-(三策甲基）於驗酸乙酉旨（250毫克，0.90毫 莫耳）與3-六氫吡畊-2-基丙酸第三-丁酯（192毫克，0.90毫莫 耳）溶於乙醇（2毫升）中。添加三乙胺（0·15毫升，1.08毫莫 耳）。將溶液於微波反應器中，在150°C下加熱20分鐘。在 真空中蒸發溶劑，並使殘留物溶於CH2C12 (50毫升）中。將此 溶液以水（50毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及在真空中蒸 發。使殘留物接受急驟式層析（Si02，CH2C12/甲醇50 : 1)。 產量：162毫克（40%)。 4 NMR (400 MHz，CDC13) : 5 1·36 (3H，t，J = 7·2 Ηζ)，1·44 (9H，s)， 1.58-1 ·84 (3H，m)，2.35 (2H，t，J = 7.7 Hz)，2.75-2.83 (1H，m)，2·85·2·93 (2H，m)，3.13 (1H，dt，J = 2.7 與 12.5 Hz)，3.18-3.28 (1H，m)，4.35 (2H，q， J = 7·2 Hz)，4·59-4·67 (2H，m)，8·34 (1H，s). MS m/z ： 457 (M+l). 121460 -126- 200815426 (b) 6-[4-(苯胺基羰基)-3-(3_第三-丁氧基-3-酮基丙基）六氫吡呼 -1-基]-5_氰基-2-(三敗甲基）終驗酸乙醋 於氦氣下，使6-[3-(3-第三-丁氧基_3_酮基丙基）六氫吡畊一1-基氰基-2-(三氟甲基）於驗酸乙g旨（21毫克，0.046毫莫耳） 溶於CH2C12 (2毫升）中。添加異氰酸苯酯（1〇微升，0.055毫莫 耳）。將溶液於氮氣及室溫下攪拌過夜。添加PS-TRIS (50毫 克，4.1毫莫耳/克），並持續攪拌5小時。藉過濾移除固體 物質，並在真空中蒸發濾液。產量：21毫克（79%)。 lU NMR (400 MHz5 CDC13) ： δ 1.38 (3Η9 t? J = 7.2 Ηζ)5 1.51 (9Η, s)? 1·80-1_90 (1Η，m)，1.90-2.00 (1Η，m)，2.41-2.48 (2Η，m)，3·24 (1Η，dt，J = 3.5 與 12.4 Hz)，3.53-3.64 (2H，m)，4.16-4.25 (1H，m)，4·38 (2H，q，J = 7·2 Hz)，4.39-4.44 (1H，m)，4.50-4.65 (2H，m)，7_01 (1H，t，J = 7·5 Hz)，7.29 (2H，t，J = 8.0 Hz)，7·59 (2H，d，J = 7.7 Hz)，8·38 (1H，s)，8·42 (1H，s br). MS m/z ·· 576 (M+l). (C) HH苯胺基羰基)_4_[3_氰基冬(乙氧羰基)各(三氟甲基K 啶基]六氫吡畊_2_基}丙酸 使6-[4-(苯胺基羰基）-3-(3-第三-丁氧基_3_酮基丙基）六氳吡 _ -1-基]氰基_2_(三氟曱基）終驗酸乙酯⑺毫克，〇 〇37毫莫 耳）溶於CE^Cl2 (4毫升）中。添加三氟醋酸（2毫升）。將溶液 於室溫下攪拌3.5小時。在真空中蒸發溶劑，並使殘留物與 甲苯(2 X 3毫升）共蒸發。使殘留物接受急驟式層析（沿〇2， CH2%/甲醇12: 1)，而得3_…(苯胺基羰基氰基乙氧 魏基)-6-(三氟甲基风啶冬基]六氫吡畊_2_基丨丙酸。產量：15 毫克（79%)。 121460 -127- 200815426 !H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 1.38 (3H? t5 J = 7.2 Hz), 1.8M.92 (1H? m)，1.93-2.03 (1H，m)，2.54 (2H，t，J = 5.9 Hz)，3.21-3.31 (1H，m)， 3.47-3.58 (2H，m)，4.16-4.23 (1H，m)，4.23-4.30 (1H，m)，4_38 (2H，q，J = 7.2 Hz)，4.48-4.55 (1H，m)5 4.58-4.65 (1H，m)，7.00 (1H，t，J = 7.4 Hz)， 7.24 (2H，t，J = 7·5 Hz)，7·44 (2H，d，J = 7·7 Hz)，7·95 (1H，s)5 8·37 (1H，s). MS m/z ： 520 (M+l). 實例72 6-{4-[(苯胺基羰基）胺基]六氫吡啶-1-基}_5-氣基菸鹼酸乙酯 ⑻6-{4-[(第三·丁氧羰基）胺基]六氫吡啶小基}_5_氣基菸鹼酸 乙酯 於室溫下，使5,6-二氣菸鹼酸乙酯（1.00克，4.5毫莫耳）與 4-(N-Boc胺基）-六氫吡啶（0.765克，3.8毫莫耳）溶於CH3 CN (8 毫升）中。添加DIPEA (1·66克，9_5毫莫耳），並將此系統在 回流下加熱16小時。使反應混合物冷卻至室溫，且於減壓 下濃縮溶劑。將該物質於EtOAc (50毫升）與飽和NH4ci水溶 液（2 X 30毫升）之間作分液處理。將有機物質以鹽水（3〇毫 升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在減壓下濃縮，而得粗產 物。急驟式層析（6 : 1己烷/EtOAc)，獲得6-{4-[(第三-丁氧羰 基）胺基]六氫吡啶-1-基}-5-氯基菸鹼酸乙酯。產量：1〇4克 (84%) 〇 !H NMR (400 MHz5 CDC13) ： 5 1.38 (3H, t5 J ^ 7.0 Hz)? 1.46 (9H? s), 2.01-2.12 (2H，m)，3.04 (2H，m)，3·64_3·78 (1H，s)，4·02-4·06 (2H，m)，4.36 (2H，q，J = 7.0 Hz)，4.50-4.52 (1H，m)，8·11 (1H，s)5 8·73 (1H，s)· MS m/z : 384 (M+l). 121460 -128- 200815426 (b) 6-(4-胺基六氫吡啶小基）·5-氣基菸鹼酸乙酯二鹽酸鹽 在室溫下，使6-{4-[(第三-丁氧羰基）胺基]六氫吡啶+基卜5-氯基菸鹼酸乙酯（1.00克，2·8毫莫耳）溶於DCM (2毫升）中。 添加HC1 (3.50毫升，14毫莫耳），並將此系統擾拌16小時。 使溶劑在減壓下濃縮。將該物質使用己烷與甲苯共沸，及 於減壓下濃縮’而得6-(4-胺基六氫p比唆基）-5-氣基於驗酸 乙酯二鹽酸鹽產物，為固體。產量：1·〇〇克（91%)。 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) ： δ 1.38 (3H31? J = 7.1 Hz), 1.76-1.86 (2¾ m)5 2.13-2.16 (2H，m)，3.11-3.18 (2H，m)，3.40-3.46 (1H，m)，4.21-4.25 (2H，m)，4.37(2H，q，J = 7.1Hz)，8.28(lH，s)，8_68(lH，s)· MS m/z ： 284 (M+l). (c) 6-{4-[(苯胺基羰基）胺基]六氫吡啶-i-基 }-5_氣基菸鹼酸乙酯 於室溫下，使6-(4-胺基六氫吡啶-1-基）-5-氣基菸鹼酸乙酯 二鹽酸鹽（0.100克，0.254毫莫耳）與TEA (0_177毫升，1.27毫莫 耳）溶於CH2C12(1毫升）中。添加異氰酸苯酯（0.031毫升，0.280 毫莫耳），並將此系統攪拌1小時。添加DCM (30毫升），且 將合併之有機物質以飽和NH4 Cl (2 X 20毫升）與鹽水（1 X 20 毫升）洗滌。然後，使有機物質脫水乾燥（MgS04)，及在減 壓下濃縮。研製（在己烷中之50% Et2〇)，獲得6-{4-[(苯胺基 羰基）胺基]六氫吡啶小基}-5-氯基菸鹼酸乙酯產物，為固 體。產量：0.078 克（76%)。 1H NMR (400 MHz，CDC13) : 6 1·38 (3H，t，J = 7.0 Hz)，1.47-1.66 (2H， m)，2.04-2.15 (2Η，m)5 3.00-3.13 (2Η，m)，3.92-4.09 (3Η，m)，4·36 (2Η，q5 J =7.0 Hz)，4.76-4.86 (1H，m)，7·07-7·15 (1H，m)，7.24-7.37 (5H，m)，8.10 121460 -129- 200815426 (1H，s)，8·72 (1H，s). MS m/z ： 403 (M+l). 實例73 6-{3-[(苯胺基羰基）胺基]一氮四圜小基}_S-氣基菸鹼酸乙酯 ⑻6_(3-(第三丁氧羰基胺基）一氮四圜-1·基氣基菸鹼酸乙酯 使5,6-—氣於驗酸乙醋（0.630克’ 2.86笔莫耳）、.—氮四園-3-基胺基曱酸第三-丁酯（0.591克，3.43毫莫耳）及DIEA (1.66克， 9.5毫莫耳）溶於DMA (10毫升）中，並將此系統在120°C下加 熱16小時。使反應混合物冷卻至室溫，並在減壓下濃縮溶 劑。添加EtOAc (100毫升），並將合併之有機物質以飽和 NH^Cl水溶液在鹽水中之50%混合物（80毫升）洗滌，脫水乾 燥（MgS〇4)，及於減壓下濃縮。急驟式層析（在己烷中之2〇〇/〇 EtOAc) ’獲得6-(3-(第三-丁氧羧基胺基）一氮四圜小基）_5·氯基 知驗酸乙ϊ旨。產量·· 0.510克（50%)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) ： 5 1.37 (3H5 t? J = 7.1 Hz)5 1.46 (9H5 s)5 4.10-4.17 (2H，m)，4.34 (2H，q，J = 7.1 Hz)，4.51-4.73 (3H，m)，4.96-5.05 (1H，m)，7_98 (1H，s)，8·65 (1H，s). MS m/z ： 384 (M+l). (b) 6-(3-胺基一氮四園-i-基）_5•氣基菸鹼酸乙酯二鹽酸鹽 使6-(3-(第三-丁氧羰基胺基）一氮四圜+基>5_氣基菸鹼酸 乙酯（0.510克，1.43毫莫耳）溶於DCM (4毫升）中。慢慢添加 HC1 (4M，在二氧陸圜中，u〇毫升，717毫莫耳）。將反應 混合物在室溫下攪拌16小時。使反應混合物於減壓下濃縮， 及共沸（己烧、甲苯），而得6_(3-胺基一氮四圜小基）·5_氰基·2_ 121460 -130- 200815426 甲基於驗酸乙酯二鹽酸鹽，為固體，將其以粗製物使用， 假定為100%轉化率。 !H NMR (400 MHz5 CD3OD) ： δ 1.33-1.42 (3Η5 m)? 4.22-4.42 (3Η? m)5 4.55-4.66 (2Η，m)5 8.25 (1Η，s)，8.54 (1Η，s)· (c) 6-{3_[(苯胺基幾基）胺基】一氮四圜小基卜氣基於檢酸乙酯 於室溫下，使6-(4-胺基六氫吡啶小基）—5_氯基菸鹼酸乙酯 二鹽酸鹽（0.100克，0.254毫莫耳）與TEA (0_177毫升，1.27毫莫 耳）溶於CH2 (¾ (1毫升）中。慢慢添加異氰酸苯酯（〇 〇31毫升， 0.280毫莫耳），並將此系統在室溫下攪拌1小時。添加DCM (30毫升），並將合併之有機物質以飽和(2 X 2〇毫升） 與鹽水（1 X 20毫升）洗滌。然後，使有機物質脫水乾燥 (MgS04)，及在減壓下濃縮。研製（在己烷中之50% Et2⑺， 苯胺基魏基）胺基]一氮四圜-l-基}-5-氯基於驗酸乙酯產 物，為固體。產量：0.078克（76.0%)。 1H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 1.36 (3Η515 J = 6.7 Ηζ)? 4.08-4.16 (2Η3 m)，4·33 (2Η，q，J = 6·7 Ηζ)5 4·66-4_79 (3Η，m)，5.09-5.18 (1Η，m)，6.32 (1Η，s)，7.10-7.19 (1Η，m)，7.23-7.40 (4Η，m)，7.98 (1Η，s)，8·64 (1Η，s)· MS m/z ： 375 (M+l). 實例74 6·(3·{[(苯胺基羰基）胺基】甲基}一氮四園-1_基）_5_氰基_2-曱基 菸鹼酸乙酯 (a) 2·((二甲胺基）亞甲基）-3_酮基丁酸乙酯 將3-酮基丁酸乙酯（250毫升，1961毫莫耳）在室溫下擾拌， 並逐滴添加U-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺（327毫升，2452毫 121460 -131 - 200815426 莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。使反應混合物於 真空下濃縮，接著與甲苯x 300毫升）共沸，並置於高真空 下’而得2-((二甲胺基）亞甲基）-3-酮基丁酸乙酯，為油狀物， 使用之而無需進一步純化。產量：363克（100%)。 MS m/z : 186 (M+1). (b) 5-氰基甲基-6·酮基-1，6-二氫p比咬各叛酸乙酯 使2-氰基乙醯胺（33.0克，392毫莫耳）懸浮於THF (250毫升） 中’並慢慢添加至NaH (在礦油中之60%分散液，16.5克，412 宅莫耳）在THF (500毫升）中之懸浮液内。將混合物於室溫下 攪拌2小時，接著逐滴添加已懸浮於THp (25〇毫升）中之 2-((二甲胺基）亞甲基）-3-酮基丁酸乙酯（72.6克，392毫莫耳）。 將反應混合物在室溫下攪拌16小時，然後以醋酸酸化至pH 6。於減壓下濃縮，獲得粗製物質，使其懸浮於1N HC1 (丨升） 中’並攪拌30分鐘。將此懸浮液過濾，且收集產物，為固 體，使其與甲苯（3乂1升）共沸，而得5-氰基_2_甲基各酮基_1，6_ 二氫吡啶-3-羧酸乙酯，為固體。產量：75·3克（93%)。 ^NMRC^OMHz^DMSO^): 5 1.36 (3H, U = 7.1 Hz)5 2.62 (3H? s)5 4.25 (2H，q，J = 7·1 Hz)，8·71 (1H，s)，12.79 (1H，br s)_ ⑻6_氣基-5-氰基-2-甲基菸鹼酸乙醋 使5-氰基-2-甲基-6-酮基-i，6_二氫吡啶羧酸乙酯（7〇 33 克，341毫莫耳）懸浮於三氯化磷醯（124·5毫升，1364毫莫耳） 中，並將此系統在100°C下加熱過夜。使反應混合物冷卻至 至/凰，及在減壓下濃縮。將殘留物以DCM稀釋，並傾倒在 冰上。將兩相混合物在室温下攪拌，並以固體K2C〇3慢慢地 121460 -132 - 200815426 使反應淬滅’直到全部POCI3已水解為止。將水相於DQvl與 有機物質中萃取，脫水乾燥（MgS04 )，及通過矽膠填充柱。 使有機物質在減壓下濃縮，而得6-氯基-5-氰基-2-甲基菸鹼酸 乙酯，為固體，使用之而無需進一步純化。產量：61克 (80%) 〇 lU NMR (400 MHz? CDC13) ： δ 1.42 (3H? t? J = 7.1 Hz)? 2.91 (3H5 s)? 4.40 (2H，q，J = 7_1 Hz)，8·49 (1H，s)· (d) 6-(3-((第三-丁氧羰基胺基）甲基）一氮四圜小基）_5氱基_2_ 甲基菸鹼酸乙酯 使6-氣基-5-氰基-2-甲基菸鹼酸乙酯（ι·〇〇克，4·5毫莫耳）、 一氮四圜_3·基曱基胺基甲酸第三·丁酯（0.99克，5.30毫莫耳） 及DIPEA (3·90毫升，22.0毫莫耳）溶於DCM (20毫升）中，並在 室溫下攪拌2小時。使反應混合物於減壓下濃縮，並以Et〇Ac (40毫升）稀釋。將合併之有機物質以飽和md (2 x 30毫 升）、1¾ Ο (1 X 20毫升）、鹽水（1 X 30毫升）洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4)，及在減壓下濃縮，而得粗產物。急驟式層析（在 己烷中之25至35% EtOAc)，獲得6-(3-((第三-丁氧羰基胺基）甲 基）一氮四圜-1-基）_5_氰基-2-甲基菸鹼酸乙酯，為固體。產 量：1_49 克（90%)。 NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 1.37 (3Η5 t? J = 7.2 Hz), 1.45 (9Η5 s)5 2·70 (3Η，s)，2.88-2.99 (1Η，m)，3·35-3·46 (2Η，m)，4·02-4·14 (2Η，m)5 4.30 (2H，q，J = 7.2 Hz)，4.39-4.50 (2H，m)，4.64-4.76 (1H，m)，8.26 (1H5 s)· MS m/z ： 375 (M+l). 121460 -133- 200815426 (e) 6-(3-(胺基曱基）一氮四圜-1_基）-5_氰基-2-曱基菸驗酸乙酯 二鹽酸鹽 使6-(3-((第三-丁氧羰基胺基）甲基）一氮四圜+基氰基_2_ 甲基菸鹼酸乙酯（1.50克4.00毫莫耳）溶於HC1 (4M，20.0毫升， 80.0毫莫耳）中。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，並於 減壓下濃縮，而產生6-(3-(胺基甲基）一氮四圜_1_基）氰基_2_ 甲基菸鹼酸乙酯二鹽酸鹽，為固體，將其以粗製物使用， 假定為100%轉化率。 lU NMR (400 MHz, CDC13) · δ 1.30 (3Η5 t? J = 7.1 Ηζ)5 2.60 (3Η? s)5 2.94-3.05 (1Η，m)，3·10-3·20 (2Η，m)，4.11-4.19 (2Η，m)，4.23 (2Η，q，J = 7·1 Hz)，4.34-4.57 (2H，m)，7.93-8.04 (2H，m)，8·29 (1H，s)· MS m/z ： 275 (M+l). (f) 6-(3-{[(苯胺基幾基）胺基】甲基卜氮四圜小基）-5_氰基·2_甲 基菸鹼酸乙酯 使6-(3-(胺基甲基）一氮四圜-μ基）_5_氰基_2_甲基於驗酸乙 酯二鹽酸鹽（0.200克，0.580毫莫耳）、異氰酸苯酯（〇 〇76毫升， 0.690毫莫耳）及DIEA (0.500毫升，2.90毫莫耳）溶於DCM (1〇毫 升）中，並於室溫下攪拌3小時。添加DCM (5〇毫升），並將 合併之有機物質以飽和NaHC〇3(2x40毫升）洗滌，脫水乾燥 (MgSOO，及在減壓下濃縮，而得粗產物。研製（dcm)，而 得6-(3_{[(笨胺基幾基）胺基]甲基丨一氮四圜_ι_基）_5-氮基_2_甲 基菸鹼酸乙酯，為固體。產量：Ο]#克（64%)。 1H NMR (400 MHz, d6.DMSO) ： ^ 1.29 (3¾ t5 J = 7.1 Hz)? 2.60 (3H? s)? 2.89-2.93 (1H5 m)? 3.28-3.42 (2¾ m\ 4.01-4.12 (2H5 m)5 4.22 (2H5 q5 J = 121460 -134- 200815426 7·1 Hz)，4.31-4.44 (2H，m)，6.38-6.46 (1H，m)，6.84-6.94 (1H, m)，7.17-7.26 (2H，m)，7.34-7.43 (2H，m)，8.26 (1H，s)，8·46 (1H，m). MS m/z ： 394 (M+l). 實例75 6·[3·({[(苄胺基）幾基]胺基}甲基）一氮四圜小基】_5_氰基_2·甲基 於驗酸乙醋 使6-(3-(胺基甲基）一氮四圜·1-基>5-氰基_2_甲基菸驗酸乙 酯二鹽酸鹽（0.200克，0.580毫莫耳）、異氰酸芊酯（〇 〇85毫升， 0.690毫莫耳）及DIEA (0.500毫升，2.90毫莫耳）溶於DCM (10毫 升）中，並在室溫下擾拌3小時。添加DCM (50毫升），並將 合併之有機物質以飽和NaHC〇3 (2 X 40毫升）洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4) ’及在減壓下濃縮，而得粗產物。研製(dcm)，獲 得6-[3-({[(苄胺基）幾基]胺基}甲基）一氮四圜基]-5_氰基_2-曱 基於驗酸乙酯，為固體。產量：〇·213克（91%)。 1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) ·· ά 1·30 (3Η，t，J = 7·1 Ηζ)，2·60 (3Η，s)， 2.77-2.90 (1H，m)，3.97-4.11 (2H，m)，4·16·4·27 (4H，m)，4·28-4·43 (2H， m)，6·33-6·42 (1H，m)，7.17-7.32 (5H，m)，8·26 (1H，s). MS m/z ： 408 (M+l). 實例76 苯胺基幾基）胺基]一氮四園_1_基}-5_氰基_2-甲基於驗酸 乙酯 ⑻6-{3-[(第三丁氧羰基）胺基]一氮四園小基卜5_氣基1甲基 菸鹼酸乙酯 使6-氯基-5-氰基-2-甲基於驗酸乙酷（6.20克，29.4毫莫耳）、 121460 -135- 200815426 一氮四圜-3-基胺基甲酸第三-丁酯（5.07克，29.4毫莫耳）及 DIPEA (5.13毫升，29·4毫莫耳）溶於DCE (40毫升）中，並於室 溫下攪拌1小時。使反應混合物在減壓下濃縮，且以Et0Ae (40毫升）稀釋。將合併之有機物質以飽和NaHC03 (2 X 30毫 升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在減壓下濃縮，而得粗產 物。急驟式層析（1 : 6 EtOAc/己烷），獲得6-{3-[(第三-丁氧羧 基）胺基]一氮四圜-l-基}_5_氰基-2_曱基於驗酸乙g旨，為固 體。產量：7.00克（66%)。 4 NMR (400 MHz，CDC13) : 5 1.37 (3H，t，J = 7.2 Hz)，1.46 (9H，s)， 2.70 (1H，s)，4.18-4.22 (2H，m)，4.30 (2H，q，J = 7.2 Ηζ)，4·59 (1H，s)， 4.67-4.72 (2H5 m)5 5.00 (1H5 s)? 8.26 (1H, s). MS m/z ： 361 (M+l). (b) 6-(3-胺基一氮四圜-l-基）-5-氰基_2-甲基菸鹼酸乙酯雙（三 氟醋酸鹽） 使6-{3·[(第三_丁氧羰基）胺基]一氮四圜+基}_5_氰基_2_甲 基菸鹼酸乙酯（1.00克，2.77毫莫耳）溶於DCM (10毫升）中。 慢慢添加TFA (6.40毫升，83.2毫莫耳）。將反應混合物在室 溫下攪拌30分鐘。使混合物於減壓下濃縮，而得6_(3_胺基一 氮四圜小基）-5-氰基冬甲基菸鹼酸乙酯雙（三氟醋酸鹽），為 固體，將其以粗製物使用，假定為1〇〇%轉化率。 ⑻6-{3-[(苯胺基羰基）胺基】一氮四園小基} j氰基_2甲基菸鹼 酸乙酯 使5-氰基-6-(l，4-二氮七圜烷小基）_2_甲基菸鹼酸乙酯（〇1〇〇 克’ 0.35毫莫耳）溶於DCM(2毫升）中，並添加diea(〇3〇毫 121460 -136- 200815426 升 U宅莫耳）。添加異亂酸苯磺醯醋（(j o%毫升，0.35毫莫 耳），並將反應混合物在室溫下攪拌16小時。使反應混合物 於減壓下濃縮，以EtOAc (40毫升）稀釋，並以飽和_4(：：1水 /谷液(2 X 25毫升）與鹽水(25毫升）洗滌。使有機物質脫水乾 燥（MgS〇4)，及在減壓下濃縮，而得粗產物。研製（在己烷 中之50% EtOAc) ’獲得6_{3-[(苯胺基羰基）胺基]一氮四圜小 基}-5·氰基-2-甲基菸鹼酸乙酯，為固體。產量：〇 〇77克（61%)。 1H NMR (400 MHz，d6 -DMSO) : 5 1.30 (3H，t5 J = 7· 1 Hz)，2.62 (3H，s)， 4.11-4.29 (4H，m)，4·52_4·64 (3H，m)，6·82_6·95 (2H，m)，7·18_7·27 (2H， m)，7.37-7.43 (2H，m)，8.30 (1H，m)，8·62 (1H，s). MS m/z ： 380 (M+l). 實例77 6-(H[(苄胺基）幾基]胺基}一氮四圜-1-基）-5-氰基_2_甲基菸鹼 酸乙酯 於室溫下，使6-(3-胺基一氮四圜小基）_5_氰基_2_甲基菸鹼 酸乙酯雙三氟醋酸鹽（0.151克，0.333毫莫耳）與DIEA (0.290毫 升，1.66毫莫耳）溶於CH2C12(2毫升）中。慢慢添加異氰酸苯 酯（0.041毫升，0.333毫莫耳），並將此系統在室溫下攪拌16 小時。添加DCM (30毫升），並將合併之有機物質以飽和 NaHC〇3 (2 X 30毫升）洗滌。接著，使有機物質脫水乾燥 (MgS04)，及在減壓下濃縮。研製（在己烷中之50% Et0Ac)， 獲得6-(3_{[(芊胺基）幾基]胺基} 一氮四圜小基）_5_氰基甲基 菸鹼酸乙酯產物，為固體。產量：0.076克（58%)。 1H NMR (400 MHz? d6 -DMSO) ： 5 1.29 (3H, t5 J = 6.7 Hz), 2.61 (3H, s)5 121460 -137- 200815426 4.07-4.16 (2H，m)，4.18-4.27 (4H，m)，4.46-4.60 (3H，m)，6.55-6.62 (1H， m)，6.70-6.76 (1H，m)，7.18-7.35 (5H，m)，8·28 (1H，s)· MS m/z ： 394 (M+l). 實例78 6 {4·[(本甲醯胺基）碳琉經酿基】六氮批u井基卜氣基於驗酸 乙酯 於惰性大氣下，使5-氯基-6-六氫吡畊-1-基菸鹼酸乙酯（5〇 毫克，0.19毫莫耳）溶於無水THf (1毫升）中，並冷卻至〇°c。 添加異硫氰酸苯甲醯酯（30毫克，0.19毫莫耳），並將溫度帶 至室溫，接著在該溫度下攪拌50小時。於反應混合物中， 添加PS-緩血酸胺，攪拌1小時，及過濾。使反應混合物藉 預備之HPLC純化（C8 25 x 300，0.1MNH4Ac/MeCN，梯度液）， 而得6-{4_[(苯甲醯胺基）碳硫羥醯基]六氫吡畊小基卜5_氯基菸 驗酸乙_。產量=35毫克（44%)。 4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) : (5 1.38 (3H，t，J = 7.1)，3.70-3.90 (8H， m)，4·37 (2H，q，J = 7·1)，7.46-7.53 (2H，m)，7.57-7.63 (1H，m)，7.83-7.89 (2H，m)5 8.16 (1H，d，J = 2.0)，8.54 (1H，br s)，8.75 (1H，d，J = 2·0) MS m/z ： 433 (M+l). 實例79 5-氰基-2_甲基_6-(3·{[(苯乙醯基）胺基]甲基} 一氮四圜小基）终 鹼酸乙酯 使6-(3-(胺基甲基）一氮四圜-1-基）_5_氰基_2_曱基菸鹼酸乙 酯二鹽酸鹽（0.200克，0.580毫莫耳）、氯化苯乙醯（0.092毫升， 0.690毫莫耳）及DIEA (0_500毫升，2·90毫莫耳）溶於DCM (10毫 121460 -138- 200815426 升）中，並於室溫下攪拌3小時。添MDCM (5()毫升），並將 合併之有機物質以飽和NH4C1(2 X 40毫升）洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4)，及在減壓下濃縮，而得粗產物。急驟式層析（在 DCM中之0至2.5% MeOH)，獲得5_氰基_2_甲基_6-(3_爪苯乙醯 基）胺基]甲基}一氮四圜-1-基）於驗酸乙酯，為固體。產量： 0.217 克（96%)。 1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) : 5 1·30 (3H，t，J = 7·1 Ηζ)，2·60 (3H，s), 2.81-2.89 (1H, m)，3·41 (2H，m)，3·97·4·06 (2H，m)，4·23 (2H，q，J = 7.1
Hz), 4.27-4.36 (2H3 m)? 7.14-7.25 (5H3 m)3 8.25-8.33 (2H? m). MS m/z : 393 (M+l)_ 實例80 6-{3-[(苯甲醯胺基）曱基】一氮四圓小基氰基！甲基菸鹼酸 乙酯 使6-(3-(胺基甲基）一氮四圜_ι_基）_5_氰基_2_甲基菸鹼酸乙 酯二鹽酸鹽（0.200克，0.580毫莫耳）、氯化苯甲醯（0080毫升， 0.690毫莫耳）及DIEA (0.500毫升，2.90毫莫耳）溶於DCM (10毫 升）中，並於室溫下攪拌3小時。添加DCM (50毫升），並將 合併之有機物質以飽和NaHC〇3 (2 X 40毫升）洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4 )，及在減壓下濃縮，而得粗產物。急驟式層析（在 DCM中之0至2.5% MeOH)，獲得6-{3·[(苯甲醯胺基）甲基]一氮 四圜-l-基}-5-氣基-2-甲基於驗酸乙酯，為固體。產量：0.202 克（93%)。 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) · δ 1.29 (3Η, t? J = 7.1 Hz), 2.59 (3Η, s)? 2.89-3.03 (1Η，m)，3·52_3·59 (2Η，m)，4-07-4.19 (2Η，m)，4·23 (2Η，q，J = 121460 -139- 200815426 7·1 Hz)，4.334.44 (2H，m)，7.42-7.55 (3H，m)，7.79-7.85 (2H，m)，8·26 (1H， s)5 8.65-8.72 (1H5 m). MS m/z ： 379 (M+l). 實例81 6_[4-(2_苯胺基-2-酮基乙基）六氫p比咬-i-基】_5_氰基i甲基終驗 酸乙酯 ⑻2-(1-(3-氟基-5·(乙氧羰基)-6_曱基吡唆-2-基）六氫〃比咬_4_基） 醋酸 使6-氣基-5-氰基於驗酸乙g旨（0.500克，2.4毫莫耳）、2-(六氯 吡啶斗基）醋酸（0.410克，2.80毫莫耳）及DIPEA (2.10毫升，12.0 毫莫耳）溶於DCM (4毫升）中，並於室溫下攪拌8小時。使反 應混合物冷卻至室溫，並在減壓下濃縮溶劑。使該物質於 EtOAc (50毫升）與飽和NaHC03水溶液(2 X 30毫升）之間作分 液處理。將有機物質以鹽水（30毫升）洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4 )，及在減壓下濃縮，而得粗產物。未進行純化作用。 lR NMR (400 MHz, CDC13) * δ 1.34-1.42 (5Η, m), 1.87-1.98 (2Η, m), 2.08-2.22 (1H，m)，2.31-2.38 (2H，m)，2.71 (3H，s)，3.03-3.15 (2H，m)，4·31 (2H，q，J = 7.1 Hz)，4.71-4.81 (2H，m)，8·34 (1H，s)· MS m/z ： 332 (M+l). (b) 6-[4-(2-苯胺基-2-_基乙基）六氫p比咬小基卜5_氰基冬甲基於 鹼酸乙酯 於室溫下，使2-(1-(3-氰基-5-(乙氧羰基）冬甲基吡啶冬基）六 氫吡啶斗基）醋酸(0.100克，0.302毫莫耳）、EDCI (0 069克，〇 36〇 毫莫耳）及HOBT (0.049克，0.360毫莫耳）溶於DCM (2毫升） 121460 -140- 200815426 中。將反應混合物在室温下攪拌10分鐘，然後添加苯胺 (0.033毫升，0.360毫莫耳）與DIEA (〇16〇毫升，〇·9ΐ毫莫耳）。 將反應混合物於室溫下攪拌18小時。將反應混合物以Et〇Ac (40毫升）稀釋，並將合併之有機物質以飽和(2 X 3〇毫 升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及在減壓下濃縮，而得粗產 物。急驟式層析（在己烷中之30% EtOAc，具有0.5% AcOH)， 獲得6_[4-(2-苯胺基-2_酮基乙基）六氫吡啶小基]_5_氰基-2-甲基 菸鹼酸乙酯，為固體。產量：〇·〇96克（78.0%)。 lU NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 1.32-1.46 (5Η, m)5 1.89-2.01 (2Η5 m)? 2.23-2.37 (3Η，m)，2·71 (3Η，s)，3·02-3·15 (2Η，m)，4·26·4·37 (2Η，q，J = 7·1 Hz)，4·71-4·81 (2H，m)，7.08-7.17 (2H，m)，7·28-7·38 (2H，m)，7.47-7.55 (2H，m). MS m/z ： 407 (M+l). 實例82 6_{4·[2-(节胺基）_2·酮基乙基]六氫μ比咬小基}-5_氰基：甲基於 鹼酸乙酯 於室溫下，使2-(1-(3-氰基-5-(乙氧羰基）-6-甲基吡啶-2-基）六 氫吡啶 _4_基）醋酸（0.100 克，0.302 毫莫耳）、EDCI (0.069 克，0.360 毫莫耳）及HOBT (0.049克，0.360毫莫耳）溶於DCM (2毫升）中。 將反應混合物在室溫下擾拌10分鐘，接著添加芊胺（0 040毫 升，0.360毫莫耳）與DIEA (0.160毫升，0.91毫莫耳）。將反應 混合物於室溫下攪拌18小時。將反應混合物以EtOAc (40毫 升）稀釋，並將合併之有機物質以飽和NH4C1 (2 X 30毫升）洗 滌，脫水乾燥（MgSOO，及在減壓下濃縮，而得粗產物。急 121460 -141- 200815426 驟式層析（在己烷中之30% EtOAc，具有0.5% AcOH)，獲得 6-(4-(2-(苄胺基）-2-酮基乙基）六氫吡啶小基）-5-氰基-2-曱基菸 鹼酸乙酯，為固體。產量：0.079克（62.0%)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 1.23-1.42 (5Η5 m), 1.85-1.95 (2Η5 m)? 2.14-2.20 (2Η，m)，2.21-2.30 (1Η，m)，2·71 (3Η，s)，3.01-3.13 (2Η，m)，4·32 (2H，q，J = 7.1 Hz)，4.44-4.50 (2H，m)，4·71-4·80 (2H，m)，5·66-5·73 (1H， m)，7.24-7.40 (5H，m)，8·34 (1H，m). MS m/z ： 421 (M+l). 實例83 Ν-({1-[3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-甲基吡啶-2-基卜氮四圜-3-基}羰 基）苯丙胺酸 ⑻1_[3_氰基_5_(乙氧羰基）_6_甲基吡啶-2_基]一氮四圜-3_羧酸 使6-氯基-5-氰基-2·甲基菸鹼酸乙酯（50.98克，227毫莫耳）、 一氮四圜_3_羧酸（24.09克，238毫莫耳）及DIPEA (118.9毫升， 681毫莫耳）懸浮於EtOH (250毫升）中，並在回流下加熱1小 時。使反應混合物冷卻至室溫，並逐滴添加至水（3000毫升） 中之KHS04(154.5克，1135毫莫耳）内。藉過濾收集固體，及 在真空下乾餘’而得1-[3-氣基-5-(乙氧魏基）-6-甲基p比咬-2-基] 一氮四圜_3_叛酸，為固體，使用之而無需進一步純化。產 量：65.33 克（100%)。 4 NMR (400 MHz，CDC13) : δ 1·37 (3H，t，J = 7.1 Ηζ)，2·72 (3H，s)， 3.59-3.68 (1H，m)，4.31 (2H，q，J = 7·1 Hz)，4.55-4.68 (4H，m)，8·28 (1H， s)· MS m/z ： 290 (M+l). 121460 -142- 200815426 (b) Ν-({1-[3·氰基-5-(乙氧幾基）冬甲基u比唆-2_基卜氮四園_3_ 基}羰基）苯丙胺酸 將HATU (19毫克，〇.〇5毫莫耳）與DIPEA (32毫克，〇·25〇毫 莫耳）添加至1-[3-氰基-5-(乙氧羰基）-6-甲基吡啶_2_基]一氮四 圜-3-羧酸（14毫克，〇.〇5毫莫耳）在DMF(05毫升）中之經攪拌 溶液内，並於室溫下持續攪拌〇·5小時。添加苯丙胺酸（12 毫克’ 0.075毫莫耳），並將混合物在室溫下攪拌16小時。添 加另一當量之HATU (19毫克，〇.〇5毫莫耳），並於室溫下持 續攪拌16小時。LC/MS顯示40%產物與27% Α。添加另一當 量之HATU (19毫克，0.05毫莫耳），且進一步持續再攪拌16 小時。藉預備HPLC之純化係使用具有Kromasil C8 5毫米20 X 1〇〇毫米管柱之Waters Fraction Lynx純化系統進行。所使用之 流動相為乙腈與〇·1Μ醋酸銨緩衝劑之不同梯度液。使用ms 觸發之溶離份收集。產量8毫克（36%)。 1H NMR (400 MHz? d6-DMSO) ： δ 1.31 (t5 J= 6.9 Hz? 3H)5 2.63 (s? 3H)? 2.83-2.91 (m5 2H)? 3.09-3.17 (m? 2H), 3.42-3.55 (m5 2H)5 4.04-4.11 (m5 1H)，4·25 (q，J= 6·9 Hz，2H)，4.33-4.45 (m，2H)，7· 16-7.29 (m，5H)， 8·20·8·26 (m，1H)，8.29 (s，1H). MS m/z : 437 (M+l). 實例84 5_氣基冬(4-{[(2,4,5-三氣苯基）胺基]擬基}六氩吡，井-i-基）於鹼 酸乙輯 根據方法A，製自5-氯基-6-六氫吡畊-1-基菸鹼酸乙酯與 1，2,4-三氯-5-異氰酸基苯，而得5-氣基-6-(4-{[(2,4,5-三氣苯基） 121460 -143- 200815426 胺基]讓基}六鼠？比啡·1-基）於驗酸乙醋。產量：23 6毫克 (48%)。 !H NMR (400 MHz, d6-DMSO) ： δ 1.29 (3Η5 t, J = 7.1 Ηζ)5 3 48-3 55 (4Η，m)，3·56-3·62 (4Η，m)，4·29 (2Η，q，J = 7·1 Ηζ)，7·70 (2Η，s)，8·11 (1Η，d，J = 2·0 Ηζ)，8·56 (1Η，s)5 8.68 (1Η，d，J = 2.0 Ηζ). MS m/z ： 493 (M+l). 實例85 6-{4-[(1，3_本并·•氧伍園稀_5·基胺基）幾基】六氣ρ比，井_1_基卜5_ 氰基-2-(三氟曱基）菸鹼酸乙酯 可根據方法A ’製自5-氣基-6-六氮p比喷_1_基-2-(三氟甲基） 菸鹼酸乙酯與5-異氰酸基-1，3-苯并二氧伍圜烯，而得 6-{4·[(1，3-苯并二氧伍圜烯-5-基胺基）戴基]六氫p比呼小基卜5_ 氰基-2-(三氟^曱基）終驗酸乙醋。 實例86 5-氰基-6-(4_{[(4-異丙基苯基）胺基】擬基}六氫峨p井+基)_2(三 氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A，製自5_氰基-6-六氫吡畊小基-2-(三氟甲基）於 鹼酸乙酯與1-異氰酸基-4-異丙基苯，而得5-氰基-6-(4-{[(4-異 丙基本基）胺基]魏基}六氫p比呼-1-基）-2-(三氟甲基）於驗酸乙 酯。產量：8.4毫克（17%)。 1H NMR (400 MHz, d6 -DMSO) ： 5 1.15 (6H? d5 J = 6.9 Hz), 1.28 (3H515 J = 7·1 Hz)，2·77-2·81 (1H，m)，3.60-3.66 (4H，m)，3.90-3.96 (4H，m)，4.27 (2H，q，J = 7.1 Hz)，7.09 (2H，d5 J = 8·5 Hz)，7.34 (2H，d，J = 8.5 Hz)，8.47 (1H，s)，8_55 (1H，s). 121460 -144- 200815426 MS m/z ： 491 (M+l). 實例87 5-氰基-6_(4_{[(2-苯基乙基）胺基】幾基}六氫峨啡小基）_2_(三氟 甲基）辂驗酸乙酯 - 根據方法A ’製自5-氰基-6_六氫ρ比p井_1_基士(三氟甲基）於 • 驗酸乙酯與（2_異氰酸基乙基）苯，而得5-氰基-6-(4-{[(2-苯基乙 基）胺基]幾基}六氫峨畊-1-基）_2-(三氟甲基）於驗酸乙酯。產 量：29.6 毫克（62%)。 ί、 1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) : 5 1·27 (3Η，t，J = 7·1 Ηζ)，2.68-2.75 (2H，m)，3.20-3.28 (2H，m)，3·43-3·50 (4H，m)，3.81-3.88 (4H，m)，4·27 (2H，q，J = 7.1 Hz), 6_64-6·70 (1H，m)，7.14-7.20 (3H，m)，7·23-7·29 (2H， m)，8·54 (1H，s). MS m/z ： 476 (M+l). 實例88 6·{4-[(苄胺基）羰基】_1，4-二氮七圜烷·1_基卜5_氰基_2-甲基於驗 酸乙酯 使5-氰基-6-(l，4-一氮七圜烧小基）-2-曱基於驗酸乙酯（ojQo 克’ 0.35宅莫耳）溶於DCM (2毫升）中，並添加DIEA (0.30毫 升，1·7毫莫耳）。添加（異氰酸基甲基）苯（0 〇46毫升，〇·35毫 莫耳）’並將反應混合物在室溫下搅拌16小時。使反應混合 物於減壓下濃縮，以EtOAc (40毫升）稀釋，並以飽和册4<：：1 水溶液（2 X 25毫升）與鹽水（25毫升）洗滌。使有機物質脫水 乾燥（MgS〇4) ’及在減壓下濃縮，而得粗產物。急驟式層析 (在己烧中之40% EtOAc，具有0.5% AcOH)，獲得6-{4-[(宇胺基） 121460 -145- 200815426 羰基]-1，4-二氮七圜烷小基}-5-氰基-2-甲基菸鹼酸乙酯，為固 體。產量：0.116 克（79.0%)。 1H NMR (400 MHz，CDC13) : δ 1.38 (3H，t，J = 7.1 Ηζ)，2·00-2·12 (2H， m)，2·69 (3H，s)，3·36 (2H，m)，3·64-3·74 (2H，m)，3.98-4.14 (4H，m)，4·32 ^ (2H，q，J = 7·1 Hz)，4·37-4·46 (2H，m)，4.65-4.74 (1H，m)，7.18-7.37 (5H, . m)，8.33 (1H，s). MS m/z ： 422 (M+l). 實例89 i、· 5-氣基-6_[4-({[(lR，2R)_2-苯基環丙基]胺基}幾基）六氫〃比_小基】 菸鹼酸乙酯 根據方法A，製自5-氣基-6-六氫峨_ -1-基於驗酸乙g旨與 [(lR，2R)-2-異氰酸基環丙基]苯，而得5-氣基-6-[4-({[(lR，2R)_2-苯 基環丙基]胺基}羰基）六氫吡畊-1-基]菸鹼酸乙酯。產量：29 9 毫克（69%)。 lU NMR (400 MHz, d6-DMSO) ： ^ 1.29 (3H, t? J = 7.1 Hz), 1.03-U0 卜（1H，m)，1·12-1·18 (1H，m)，1·28 (3H，t，J = 7.1 Hz)，1·83-1_91 (1H，m)， 、 2.66-2.72 (1H, m), 3.39-3.47 (8H, m), 4.28 (2H, q5 J = 7.1 Hz)? 6.86-6.89 (1H，m)，7.06-7.14 (3H，m)，7·19-7·25 (2H，m)，8·07-8·09 (1H，m)， 8.65-8.67 (1H，m). MS m/z ： 430 (M+l). 實例90 5-氰基_6_(4-{[(3,4_二氟苯基）胺基]叛基}六氣咕p井+基)_2_(三氣 甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A ’製自5·氰基-6-六氳ρ比啡-1-基_2-(三氟甲美）於 121460 -146- 200815426 驗酸乙酯與1，2-二氟-4-異氰酸基苯，而得5·氰基-6-(4-{[(3,4-二 氟苯基）胺基]羰基}六氫吡畊小基）-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙 酯。產量：32.5毫克（67%)。 !H NMR (400 MHz, d6-DMSO) · δ 1.28 (3Η? t? J = 7.1 Hz), 3.61-3.67 - (4Η5 m)5 3.91-3.97 (4Η, m)? 4.28 (2H5 q5 J - 7.1 Hz), 7.19-7.33 (2H? m)? . 7.57_7.66(lH，m)，8.56(lH，s)，8.77(lH，s)· MS m/z ： 484 (M+l). 實例91 5_氰基-6-(4-{[(2_甲基苯基）胺基]幾基}六氫峨吨小基）_2_(三氟 甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A，製自5-氰基-6-六氫吡畊-i-基_2_(三氟甲基）於 鹼酸乙酯與1-異氰酸基-2-甲苯，而得5-氰基-6-(4-{[(2-曱基苯 基）胺基機基}六氳峨畊-1-基）-2-(三I甲基）於驗酸乙g旨。產 量：24.9 毫克（54%)。 1H NMR (400 MHz，d6 -DMSO) : 5 1.28 (3H，t，J = 7·1 Hz)，2.16 (3H，s)， 3.60-3.67 (4H，m)，3.91-3.97 (4H，m)，4.28 (2H，q，J = 7·1 Hz)，7.00-7.22 \ (4H，m)，8_08 (1H，s)，8.56 (1H，s). MS m/z : 462 (M+l)· 實例92 5-氱基-6-(4-{[(4·乙氧苯基）胺基]幾基}六氫吡畊小基）·2_(三氟 甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A，製自5-氰基-6-六氫外1：啡-1-基-2-(三氟曱基）於 鹼酸乙酯與1-乙氧基-4-異氰酸基苯，而得5_氰基_6_(4_{[(4_乙 氧苯基）胺基]羰基}六氫吡畊-1-基）-2_(三氟甲基）菸鹼酸乙 121460 -147- 200815426 酯。產量：48毫克（97%)。 lU NMR (400 MHz? d6-DMSO) ： 5 1.28 (3H3 t5 J = 7Λ Hz)> 3.59.3.55 (4H，m)，3·90-3·98 (6H，m)，4.28 (2H，q5 卜 7.1 Hz)，6.77-6.82 (2H，m)， 7.29-7.34 (2H，m)，8·39 (1H，s)，8·56 (1H，s). MS m/z ： 492 (M+l). 實例93 5_氰基-H4-({[4_(甲硫基）苯基]胺基}叛基）六氫吡畊小基】_2_(三 氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A ’製自5_鼠基_6_六鼠1?比啡-1·基_2-(三氟甲基）於 鹼酸乙酯與1·異氰酸基-4-(曱硫基）苯，而得氰基冬[4_({[4_(甲 硫基）本基]胺基}幾基）六氫外-1-基]-2-(三版甲基）於驗酸乙 酯。產量：42.9毫克（87%)。 1H NMR (400 MHz，d6 -DMSO) : 5 1.28 (3H，t5 J = 7_1 Ηζ)5 2·40 (3H，s)， 3.60-3.67 (4H, m)3 3.90-3.96 (4H, m)? 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz) 7 14-7 19 (2H，m)，7.40-7.45 (2H，m)，8·55 (1H，s)，8·57 (1H，s). MS m/z : 495 (M+l)· 實例94 6·{4_[(1，3-苯并二氧伍圜烯-5_基胺基）幾基】六氫？比_小基卜七 氣基菸鹼酸乙酯 根據方法A ’製自5-氣基-6-六氫批p井小基於驗酸乙酯與5-異氰酸基-1，3-苯并二氧伍圜烯，而得6-{4-[(1，3-苯并二氧伍圜 烯-5-基胺基）戴基]六氫咐_ -1_基}-5-氣基終驗酸乙g旨。產 量：27.9 毫克（64%)。 lR NMR (400 MHz? d6-DMSO) ： 5 1.28 (3H，t，J = 7·1 Hz)，3.48-3.59 121460 •148- 200815426 (8H，m)，4.28 (2H，q，J = 7.1 Ηζ)，5·92 (2H，s)，6·75-6·84 (2H，m)， 7.11-7.13 (1H，m)，8·09_8·11 (1H，m)，8.45 (1H，s)，8_66-8·68 (1H，m)· MS m/z ： 434 (M+l). 實例95 3-{l-{【(5-氣基-2-嘧吩基）胺基】幾基卜氰基-5-(乙氧幾 基)_6·(三氣甲基）u比唆-2-基】六氫it比呼_2-基}丙酸 ⑻6-(3-(3-第三-丁氧基_3·酮基丙基）冰{[(5-氣基-2-嘧吩基）胺 基]羰基}六氫吡畊-1-基）-5-氛基-2·(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 於氮氣下，使6-[3_(3-第三-丁氧基-3-酮基丙基）六氫吡畊-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基）於鹼酸乙酯（28毫克，0.06毫莫耳）溶 於CH2C12(1毫升）中。添加2-氣基-5-異氰酸基噻吩（15毫克， 〇·〇9耄莫耳）在CH2 Cl2 (1毫升）中之溶液。將所形成之溶液於 室溫下攪拌過夜。添加水（10毫升）與CH2C12(8毫升）。分離 液相，並將有機相以水（10毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)， 及在真空中蒸發。產量：41毫克（定量）。 NMR (400 MHz? CDC13) ： δ 1.38 (3Η5 t, J = 7.2 Ηζ)? 1.53 (9Η, s)5 1.77-1.96 (2Η，m)，2·42,2·50 (2Η，m)，3.35 (1Η，dt，J = 3·7 與 12.1 Ηζ)， 3.58-3.74 (2H，m)，3·98-4·07 (1H，m)，4.28-4.36 (1H，m)，4·38 (2H，q，J = 7·1 Hz)，4·42-4·56 (2H，m)，6·42 (1H，d，J = 4·0 Hz)，6·65 (1H，d，J = 4.0 Hz)，8·39 (1H，s)，9·75 (1H，s). MS m/z ： 616 (M+l). (b) 3-{l-{[(5-氣基-2-p塞吩基）胺基]羰基}_4-[3-氰基-5·(乙氧羰 基)-6-(三氟曱基）ρ比咬·2_基】六氩ρ比，井-2_基}丙酸 使6-(3_(3-第三-丁氧基-3·酮基丙基）-4-{[(5-氣基-2-嘍吩基）胺 121460 149- 200815426 基基}六氫t井-1-基)-5-氰基_2_(三氣甲基）終驗酸乙醋（41 宅克，0.067毫莫耳）溶於CH2C12(2毫升）中。添加三氟醋酸 宅升）。將所形成之溶液於室溫下攪拌15小時。在真空中 移除溶劑。使殘留物接受急驟式層析（Si〇2, CH2Cl2/甲醇5〇: 1— 20 : 1)。將含有產物之溶離份合併，及在真空中蒸發。 使殘留物溶於CH2C12(20毫升）中，並添加活性碳（〇3克）。使 此懸浮液回流10分鐘，並經過矽藻土過濾。將濾餅以CH2Cl2 與曱醇洗滌。在真空中蒸發濾液。使殘留物藉預備之JJPLC 純化（0.1M醋酸銨緩衝劑/乙腈8〇 : 60 : 40)。將純溶離份 合併，及在真空中濃縮至約1〇毫升。將此懸浮液以CH2Cl2 (3 X 10毫升）萃取。使合併之有機萃液脫水乾燥（Na2S〇4)，並 於真空中蒸發’獲得3-{1-{[(5-氯基-2-嘧吩基）胺基]戴基}-4-[3-氰基-5-(乙氧羰基）-6-(三氟曱基）峨啶-2-基]六氫吡畊-2-基}丙 酸。產量·· 3毫克（9%)。 1H NMR (400 MHz5 CDC13) ： δ 1.38 (3Η, t5 J = 7.2 Hz), 1.88-2.00 (2H, m)，2.60-2.66 (2H，m)，3.28-3.40 (1H，m)，3.57-3.68 (2H，m)，4.03-4.12 (1H，m)，4·31 (1H，dt，J = 3.9 與 13.9 Hz)，4.38 (2H，q，J = 7.1 Hz)， 4.46-4.54 (1H，m)，4.61 (1H，d，J = 14.1 Hz)，6.36 (1H，d，J = 4.0 Hz)，6.62 (lH，d，J = 4.0Hz)，8-39(lH，s)，9.14(lH，sbr). MS m/z ： 560 (M+l). 實例96 5-氣基-6·(4_{[(2,4-二氣苯基）胺基】羰基}六氫吡畊_1_基）菸鹼酸 乙酯 根據方法A，製自5-氣基-6-六氫吡啡小基菸鹼酸乙酯與2,4_ 121460 -150- 200815426 一氣異鼠k基本’而得5-氣基-6-(4-{[(2,4-二氯苯基）胺基]幾 基}六氫吡畊小基）於鹼酸乙酯。產量：32.2毫克（70%)。 lU NMR (400 MHz? d6-DMSO) ： δ 1.29 (3¾ t, J = 7.1 Hz)5 3.50-3.62 (8H，m)，4·29 (2H，q，J = 7·1 Hz)，7.35 (1H，dd，：^= 8.7 Hz，J2= 2.4 Hz)， 7.52 (1H，d，J = 8·7 Hz)，7·59 (1H，d，J = 2·4 Hz)，8·10-8·12 (1H，m)，8.34 (1H，s)，8·67-8·69 (1H，m). MS m/z ： 459 (M+l). 實例97 5-氣基·6_(4_{[(3-琐基苯基）胺基]幾基}六氫吡呼小基）菸鹼酸 乙醋 根據方法A，製自5-氯基-6-六氫吡畊-1-基菸鹼酸乙酯與1-異氰酸基-3-硝基苯，而得5-氣基-6_(4-{[(3_硝基苯基）胺基· 基}六氫吡畊_1_基）菸鹼酸乙酯。產量：19.8毫克（45%)。 lU NMR (400 MHz, d6-DMSO) ： δ 1.29 (3H5 t5 J = 7.1 Hz)5 3.50-3.67 (8H，m)，4.28 (2H，q，J = 7·1 Hz)，7·51 (1H，t，J = 8.1 Hz)，7.75-7.80 (1H， m)，7·86_7·92 (1H，m)，8.09-8.12 (1H，m)，8·45-8·49 (1H，m)，8·66_8·69 (1H，m)，9.10 (1H，s). MS m/z : 435 (M+l)· 實例98 5-氰基_6-(4-{[(4_氟基-3-硝基苯基）胺基】羰基}六氫吡畊小 基）_2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A，製自5_氰基各六氫吡畊-1-基冬(三氟甲基）於 鹼酸乙酯與1-氟基-4-異氰酸基_2·硝基苯，而得5-氰基 -6·(4-{[(4-氟基_3_硝基苯基）胺基]Μ基}六氫吡畊-1_基）-2-(三氟 121460 -151 - 200815426 甲基）菸鹼酸乙酯。產量：39.7毫克（77%)。 lU NMR (400 MHz, d6-DMSO) ： δ 1.29 (3Η5 t)5 3.65-3.71 (4Η5 m)? 3·94-3·99 (4Η，m)，4.29 (2Η，q)，7.45-7.52 (1Η，dd)，7.83-7.89 (1Η，dt)， 8.35-8.39 (1H，dd)，8·57 (1H，s)，9·05 (1H，s). 實例99 5_氰基-6-[4-({[4-(二甲胺基）苯基】胺基}羰基）六氫吡畊小 基]-2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 根據方法A ’製自5_鼠基-6·六鼠ρ比啡-1-基_2_(二氣甲基）於 鹼酸乙酯與4-異氰酸基-N，N-二甲苯胺，而得5-氰基 -6·[4-({[4-(二甲胺基）苯基]胺基}羰基）六氫吡畊·1-基]-2-(三氟 曱基）菸鹼酸乙酯。產量：18.3毫克（37%)。 1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) : 5 1.29 (3H，t)，2.81 (6H，s)，3.59-3.65 (4H，m)，3·91-3·97 (4H，m)，4·29 (2H，q)，6·65 (2H，d)，7·24 (2H，d)，8·26 (1H，s)，8·56 (1H，s). 實例100 5-氣基-6-(4-{[(4,5-二甲基-2-硝基苯基）胺基]羰基}六氫吡p井小 基）菸鹼酸乙酯 根據方法A ’製自5-氯基-6-六氫外b p井-1-基於驗酸乙S旨與1_ 異鼠酸基一甲基-2-石肖基本’而得5-氣基-6-(4_{[(4,5-二甲基 -2-硝基苯基）胺基]羰基}六氫吡畊-1-基）菸鹼酸乙酯。產量： 13 毫克（28%)。 ]H NMR (400 MHz, d6-DMSO) ： δ 1.30 (3Η? t)? 2.22 (3Η5 s)5 2.25 (3Η? s)，3·53-3·57 (4Η，m)，3·59-3·64 (4Η，m)，4·30 (2Η，q)，7·58 (1Η，s)5 7.78 (1Η，s)，8·13 (1Η，d)，8·69 (1Η，d)，9·27 (1Η，s). 121460 -152- 200815426 實例101 5- 氰基|(4·{[(4-曱氧基_2_甲基苯基）胺基】幾基}六氫p比呼小 基)_2_(三氟甲基）於鹼酸乙酯 根據方法A ’製自5_氣基-ό-六鼠ρ比喷-1-基_2-(三氟甲基）於 驗酸乙酉旨與1_異氰酸基-4-甲氧基-2-甲苯，而得5-氰基 甲氧基-2-甲基苯基）胺甲醯基]六氫吡畊-；1-基}_2乂三氣甲基） 菸鹼酸乙酯。產量：29.7毫克（60%)。 4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) : 5 1.29 (3Η，t)，2·13 (3Η，s) 3.60-3.65 (4H，m)，3·71 (3H，s)，3.92-3.96 (4H，m)，4·29 (2H，q)，6.67-6.72 (1H，dd)， 6·76 (1H，d)，7.05 (1H，d)，7·99 (1H，s)，8·55 (1H，s). 實例102 5_氣基-6-(4_{[(2-甲氧苯基）胺基]幾基}六氫n比p井小基）於驗酸乙 酯 根據方法A，製自5-氣基-6-六氫叶b _ -1-基終驗酸乙酯與μ 異氣酸基-2-甲乳基苯’而得5-氯基_6-(4-{[(2-甲氧苯基）胺基] 戴基}六氫叶b p井-1-基）於驗酸乙S旨。產量：25.5毫克（60%)。 ^ NMR (400 MHz, d6-DMSO) ： 5 1.30 (3H? t)? 3.51-3.61 (8H5 m)5 3.81 (3H? s)? 4.30 (2H5 q)? 6.83-6.91 (1H3 m)5 6.98-7.03 (2H5 m)3 7.66 (1H5 d)? 7·72 (1H，s)，8.11 (1H，d)，8.68 (1H，d)· 實例103 6- (4-{[(4-丁氧基苯基）胺基】羰基}六氫峨p井小基）_5_氣基於驗 酸乙酯 根據方法A ’製自5·氣基-6-六氮p比呼-1-基於驗酸乙醋與1-丁氧基冬異氰酸基苯，而得6-(4-{[(4-丁氧基苯基）胺基]羰基} 121460 -153- 200815426 /、氫外b p井-1-基）-5-氯基於驗酸乙g旨。產量：7.6毫克（16%)。 MS m/z ： 461 (M+l). 實例104 6_{4·[(苄胺基）幾基]六氫吡畊丄基卜5氣基菸鹼酸乙酯 根據方法A，製自5-氣基-6-六氫吡啡小基菸鹼酸乙酯與（異 氰酸基甲基）苯，而得6-{4-[(苄胺基）羰基]六氫吡畊小基}-5-氯基菸驗酸乙酯。產量·· 25.1毫克（62%)。 4 NMR (400 MHz，d0-DMSO) : 5 1·3〇 (3H，t)，348 (8H，表觀 br s)， 4.24-4.33 (4H，m)，7.13-7.22 (2H，m)5 7.24-7.33 (4H，m)，8·10 (1H，d)，8.66 (1H，d)· 實例105 5·氰基冬{4_[(辛基胺基）叛基】六氫吡畊小基卜2_(三氟甲基）於 鹼酸乙酯 根據方法A，製自5-氰基-6-六氫吡畊-1—基-2-(三氟曱基）菸 驗酸乙酯與1-異氰酸基辛烷，而得5_氰基木化[(辛基胺基機 基]六氫吡畊-l-基}_2-(三氟甲基）終鹼酸乙酯。產量：25.6毫 克(53%) 〇 1H NMR (4〇〇 MHz，d0 -DMSO) : 5 0·85 (3H，t)，1·24 (10H，表觀 br s)， 1.28 (3H，t)，1.35-1.45 (2H，m)，3·01 (2H，q)，3.44-3.50 (4H，m)，3.83·3·89 (4H，m)，4·28 (2H，q)5 6.56 (1H，br t)，8.55 (1H，s)· 實例106 5-氣基-6-(4_{[(2_苯基乙基）胺基]幾基}六氫吡畊小基）於鹼酸 乙酯 根據方法A，製自5-氯基_6_六氫？比喷-1-基於驗酸乙醋與（2_ 121460 -154- 200815426 異氰酸基乙基）苯，而得5-氯基-6-(4-{[(2-苯基乙基）胺基]羰基} 六氫吡畊小基）於驗酸乙酯。產量：35.2毫克（84%)。 4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) : 5 1.30 (3H，t)，2·72 (2H，表觀 t)， 3·20-3·28 (2H，m)，3·43 (8H，表觀 br s)，4·30 (2H，q)，6·63 (1H，t)， 7.15-7.21 (3H，m)，7·25_7·30 (2H，m)，8.10 (1H，s)，8·67 (1H，d)· 實例107 6-[4-(本胺基叛基）六氫p比咬-1-基】-5-氣基於驗酸乙酿 ⑻1-(3-氣基_5-(乙氧叛基比唆-2-基）六氫p比咬_4-叛酸 基本上按實例2a中所述之相同方式，自5,6-二氯菸鹼酸乙 酯與六氫吡啶-4-羧酸（取代六氫吡畊）開始而製成。藉由急 驟式層析完成純化（溶離劑25% EtOAc/己烷至25% EtOAc 1% AcOH/ 己烷）。 (b) 6-[4-(苯胺基叛基）六氮ρ比咬-1·基】-5-氣基於驗酸乙醋 於室溫下’使1-(3-氯基-5-(乙氧幾基）P比咬-2-基）六氫p比咬-4· 羧酸（0.250克，0.80毫莫耳）、EDCI (0.199克，1.04毫莫耳）及 HOBT(0.140克，1·04毫莫耳）懸浮於DCM(5毫升）中。將反應 混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後添加逐滴苯胺（0.149克， 1·60毫莫耳）與DIEA (0.42毫升，2.40毫莫耳）。將反應混合物 在室溫下攪拌，直到藉HPLC分析發現起始物質完全消耗為 止。將反應混合物以DCM (20毫升）稀釋，並以飽和NaHC03 (1 X 20毫升）洗滌。使合併之有機物質脫水乾燥（MgS04)，及在 減壓下濃縮，而得粗製物質。急驟式層析（梯度溶離1-2% MeOH/DCM)，獲得6-[4-(苯胺基羰基）六氫吡啶-1-基]-5-氣基菸 鹼酸乙酯，為固體。產量：0.278克（90%)。 121460 -155- 200815426 1H NMR (400 MHz，CDC13) : 5 1·39 (3H，t，J = 7·0 Hz)，1.98-2.10 (4H， m)，2·45-2·56 (1H，m)，2.95-3.05 (2H，m)，4.17-4.26 (2H，m)，4·37 (2H，q，J =7·0 Hz)，7.08-7.21 (2H，m)，7.30-7.38 (2H，m)，7_50·7·57 (2H，m)，8·14 (1H，s)，8·77 (1H，s). MS m/z ： 388 (M+l). 實例108 5-氣基-6_(4-{[(2-乙基-6_異丙基苯基)胺基]幾基}六氫p比呼_i基） 菸鹼酸乙酯 根據方法A，製自5-氯基-6-六氫吡畊小基菸鹼酸乙酯與 乙基-2-異氰酸基-3-異丙基苯，而得5-氯基_6-(4-{[(2_乙基_6_異 丙基苯基）胺基機基}六氫?比。井_1_基）於驗酸乙醋。產量：22.5 毫克（49%)。 lH NMR (400 MHz, d6-DMSO) ： δ 1.07-1.15 (9Η? m\ 1.30 (3Η5 t)5 2.42·2.50 (2Η，m，與得自 DMSO 之信號重疊），3·11 (1Η，m)， 3.49-3.54 (4H，m)，3·58-3·63 (4H，m)，4·30 (2H，q)，7.04-7.07 (1H，m)， 7.10-7.20 (2H，m)，7·92 (1H，s)，8.12 (1H，d)，8.70 (1H，d)· 實例109 5-氰基-6-[4·({[3-(甲氧羰基）苯基】胺基}羰基）六氫吡味小 基】-2-(三氟曱基）菸鹼酸乙酯 根據方法A，製自5-氰基-6-六氫吡畊-1-基-2-(三氟曱基）終 鹼酸乙酯與3-異氰酸基苯甲酸甲酯，而得5-氰基-6-[4-({[3-(甲 氧羰基）苯基]胺基}羰基）六氫吡畊-1-基]-2-(三氟甲基）菸驗酸 乙酯。產量：7毫克（13%)。 1H NMR (400 MHz, d6 -DMSO) : δ 1·29 (3H，t)，3.65-3.70 (4H, m)，3·84 121460 •156- 200815426 (3H，s)，3.4-3.99 (4H，m)，4.29 (2H，q)，7.38 (1H，t)，7·54 (1H，m)，7·78 (1H，m)，8·14 (1H，m)，8·57 (1H，s)，8.83 (1H，s). 實例110 5-氰基-6_[4_({[4-(二氣甲氧基）苯基]胺基}幾基）六氫n比啡·ι· 基]_2_(三氟甲基）於鹼酸乙酯 根據方法A，製自5-氰基-6·六氫吡畊小基-2-(三氟甲基）於 鹼酸乙酯與1-(二氟甲氧基）_4_異氰酸基苯，而得5-氰基 -6-[4-({[4-(二敦甲氧基）苯基]胺基}幾基）六氫p比p井_1_基]_2_(三 氟甲基）於驗酸乙酯。產量：31·4毫克（61%)。 1·28 (3H，t)，3_61_3.67 (4H，m)，3·91_3·97 (4H，m)，4.27 (2H，q)，7.05 (2H， d)，7·09 (1H，t，0£HF2)5 7·48 (2H，d)，8.55 (1H，s)5 8.63 (1H，s)· 實例111 5·氣基-6-[4-({[3_敗基_5-(三氟甲基）苯基】胺基}擬基）六氫峨呼 小基]菸鹼酸乙酯 根據方法A ’製自5-氣基-6-六氫p比p井-1-基於驗酸乙g旨與 氟基-3-異氰酸基-5-(三氟甲基）苯，而得5-氯基-6-[4-({[3-氧基 -5-(三氟甲基）苯基]胺基}幾基）六氫p比呼小基]終驗酸乙酯。產 量：30_3 毫克（63%)。 lU NMR (400 MHz? d6-DMSO) ： δ 1.30 (3Η? t)5 3.52-3.58 (4Η, m)5 3.60-3.65 (4Η，m)，4·29 (2Η，q)，7·16 (1Η，表觀 d)，7.70-7.75 (2Η，m)， 7.94 (1H，s)，8·11 (1H，d)，8·68 (1H，d)，9.11 (1H，s). 實例112 5-氣基-6-(4-{[(2,6-二曱氧基苯基）胺基】幾基}六氩p比畊小基）終 鹼酸乙酯 121460 -157- 200815426 根據方法A，製自5-氯基-6-六氫吡畊小基菸鹼酸乙酯與2· 異氰酸基-1，3-二曱氧基苯，而得5-氯基-6-(4-{[(2,6-二甲氧基苯 基）胺基機基}六氫毗_小基）於鹼酸乙g旨。產量：20.3毫克 (45%)。 !H NMR (400 MHz5 d6-DMSO) ： δ 1.30 (3Η? t)5 3.48-3.57 (8Η5 m), 3.71 (6Η，s)，4·30 (2Η，q)，6·64 (2Η，d)，7.14 (1Η，t)，7·50 (1Η，s)，8.11 (1Η，d)， 8.69 (1H, d). 實例113 N_爷基_1_[3_氣基_5_(5-乙基-l，3_p号嗤基）〃比咬_2_基]六氩〃比咬 -4-羧醯胺 ⑻5,6-二氣-N-(2-羥丁基）菸鹼醯胺 於室温下，使5,6-二氯終驗酸(20.0克，1〇4毫莫耳）、EDCI (26.0克，135毫莫耳）及HOBt (18.3克，135毫莫耳）溶於DCM (500毫升）中。將反應混合物在室溫下攪拌90分鐘，接著添 加1-胺基丁 -2-醇（15.0克，156毫莫耳）與DIPEA (54.4毫升，313 毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌18小時。將反應混合 物以DCM (400毫升）稀釋，並將合併之有機物質以飽和 (2 X 100毫升）、飽和NaHC03 (2 X 100毫升）洗滌，脫水乾燥 (MgS04)，及在減壓下濃縮，而得5,6_二氯_N-(2-羥丁基）於鹼 醯胺，為固體，將其以粗製物使用，假定為1〇〇〇/。轉化率。 (b) 5,6-二氣-N-(2-酮基丁基）菸鹼醯胺 使氯化草醯（I6·3毫升，I87毫莫耳）溶於DCM (5〇0毫升） 中，並冷卻至-78°C。逐滴添加DMSO (26.3毫升，374毫莫耳）， 並於-78°C下授拌10分鐘。使5,6-二氣丁基）於驗醯胺 121460 -158- 200815426 (3〇克’ 94毫莫耳）溶於DCM/〇MS〇 (3 :丨）中，並慢慢添加至 浴液中。將溶液於_78。〇下攪拌3〇分鐘。將ΤΕΑ (65·2毫升， 467耄莫耳）添加至溶液中，並攪拌3〇分鐘。使溶液溫熱至 室溫’並攪拌3小時。將反應混合物以DCM (200毫升）稀釋， 且將合併之有機物質以水（2 X 200毫升）、鹽水(2 X 200毫升） 洗蘇’脫水乾燥（MgS〇4)，及在減壓下濃縮，而得5,6_二氯 -N-(2-酮基丁基）菸鹼醯胺，為固體，將其以粗製物使用，假 定為100%轉化率。 (c) 2,3-一氣-5-(5-乙基-1，3-吟嗤-2-基）p比咬 使5,6-二氯-N-(2-酮基丁基）菸鹼醯胺（26.7克，78毫莫耳）與 P〇Cl3(59.6克，389毫莫耳）溶於DMF (500毫升）中，並在90°C 下加熱30分鐘。將反應混合物傾倒在冰上。分次添加固體 NaHCOs，直到pH值提升至pH > 8為止。將反應混合物以水 (500毫升）稀釋，並將合併之水溶液以Et〇Ac (3 X 400毫升）洗 滌，脫水乾燥（MgS04)，及在減壓下濃縮，而得粗產物，為 固體。急驟式層析（EtOAc/己烧，1/9)，獲得2,3-二氯-5-(5-乙基 -1，3-嘮唑-2-基>比咬，為固體。產量：7.08克（37_5%)。 1H NMR (400 MHz，CDC13) ·· 5 1·33 (2H，t，J = 7.5 Hz)，2.78 (2H，q，J = 7.5Hz)，6.91(lH，s)，8.35(lH，d，J=1.9Hz)8.29(lH，d，J=1.9Hz)· MS m/z ： 244 (M+l). (d) 1·[3-氣基-5_(5-乙基-1，3-噚唑-2-基）吡啶-2_基]六氫吡啶斗羧 酸 將2,3-二氣-5-(5-乙基-1，3-嘮唑·2_基风啶（1.0克，4.11毫莫耳） 與六氫吡啶-4-羧酸（0.797克，6.17毫莫耳）及DIPEA (1.59克， 121460 -159- 200815426 1234毫莫耳）在DMA (20毫升）中之懸浮液，加熱至120度， 藉HPLC刀析起始物吳凡全消耗為止。使反應混合物濃 縮。使粗製物質於DCM與IN HC1之間作分液處理，且分離 有機物質，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發，而得^^氯 基-5-(5-乙基―丨}噚唑_2_基）吡啶冬基]六氫吡啶斗羧酸，使用 之而無需進一步純化。產量L27克（92%)。 (e) N_芊基-叩·氣基j(5乙基Μ#唑|基）p比啶_2_基】六氫吡 咬-4-缓酿胺 在室溫下，於30分鐘後將DIPEA (116毫克，〇 89毫莫耳）添 加至1-[3-氯基_5_(5_乙基-1，3·嘮唑-2-基）外b啶-2·基]六氫吡啶_4_ 魏酸（100毫克，0.298毫莫耳）、EDCI (74毫克，0.39毫莫耳）、 HOBT (52毫克，〇.39毫莫耳）及苄胺（48毫克，〇45毫莫耳）之 經攪拌溶液中。並持續攪拌，直到藉HPLC分析發現起始物 質完全消耗為止。將反應混合物以DCM稀釋，且以NH4 C1 (飽 和）洗滌··使合併之有機物質脫水乾燥（MgS04)，及在減壓 下濃縮，而得粗產物，使其藉急驟式管柱層析純化，使用 EtOAc/己烷之梯度液（30% - 70% EtOAc)，獲得N-苄基小[3-氯基 _5-(5-乙基-1，3-吟吐-2-基）p比咬-2-基]六氫说σ定-4-魏醯胺。產 量：91.4 毫克（72%)。 1H NMR (400 MHz，CDC13): 5 1.50 (3Η，t)，1·90-2·10 (4Η，m)，2.30-3.02 (1Η，m)，2.75 (q，2Η)，2·83-3·0 (2Η，m)，4·05 (2Η，表觀 d)5 4·5 (2Η，d)， 5·68 (1H，m)，6·80 (s，1H)，7·20_7·40 (5H，m)，8·18 (1H，s)，8·67 (1H，s)· MS m/z ： 425 (M+l). 121460 -160-

Claims (1)

  1. 200815426 十、申請專利範圍： 1· 一種式I化合物或其藥學上可接受之鹽：
    ( Rl表示h〇c(〇)、R7c(〇)、R16sc(o)、r17s、Ri8C⑻或基 團gii
    n (gii)； R2表不Η、CN、鹵素(F、Cl、Br、I)、n〇2，（q-Cu)燒 基’視情況被氧插入及/或視情況被〇H、芳基、環烧基、 雜環基或一或多個鹵素（F、C1、Br、η原子取代；再者， R2表示視情況被一或多個鹵素（F、Cl、Br、I)原子取代之 (。1-<!：12)烧氧基，再者，化2表示（(^3_(^6)環燒基、經基（01(12) 烷基、（CVC12)烷基 c(0)、（CrCu)烷硫基 C(o)、（Cl-Cl2)烷基 C(s)、（CpCu)烷氧基c(0)、（c3-c6)環烷氧基、芳基、芳基 c(〇)、芳基（CVCn)烧基c(0)、雜環基、雜環基c(〇)、雜環 基（Ci_C12)烧基C(O)、（Ci-Cu)烧基亞績醯基、（C^-Cu)烧基 磺醯基、（Ci-Cu)烷硫基、（q-c：6)環烷基硫基、芳基亞磺醯 基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳基（q-Q2)烷硫基、芳基 (Ci-Ci2)烷基亞磺醯基、芳基（Ci·。2)烷基磺醯基、雜環基 121460 200815426 (Ci-C^2)烷硫基、雜環基（q-(^2)烷基亞磺醯基、雜環基 (Ci-Cu)烷基磺醯基、（C3-C6)環烷基（<^-€12)烷硫基、（c3_c6) 環烷基(Ci -Ci 2)烷基亞磺醯基、（C3 -(：6)環烷基（Ci _Ci 2)烷基磺 醯基或式NRa(2)Rb(2)基團，其中^⑺與妒⑺係獨立表示 H、说心12)烧基、（(^-(：12)烷基C(O)，或Ra(2)與Rb(2)和氮原 子一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶； 再者，R〗 + R2—起（伴隨著吡啶環之兩個碳原子）可形成 5-員或6_員環内g旨； R3表示Η、CN、N02、鹵素（F、C1、Br、，（Ci_Ci2)烧 基，視情況被氧插入及/或視情況被〇H、芳基、環烷基、 雜環基或一或多個鹵素（F、C1、Br、p原子取代；再者， &表不視情況被一或多個鹵素（F、C1、Br、p原子取代之 (Ci-Cu)烷氧基；再者，化表示（C3_C6)環烷基、羥基（Ci_Ci2) 烷基、（CVC12)烷基 c(0)、（CVCy烷硫基 C(0)、（Ci-Ci2)烧基 C⑻、（Q-C!2)烷氧基C(0)、（(VQ)環烷氧基、芳基 '芳基 ⑽、方基（CVCi2)燒基C(0)、雜環基、雜環基c(〇)、雜環 f (Ci_C12)烧基C(0)、（C「C歳基亞石黃醯基、（Ci_Ci2)烧基 石黃醯基、（CVC12)烧硫基、（C3_c6)環烷基硫基、芳基亞續醯 基、芳基石f醯基 '芳基硫基、芳基以”财基、芳基 (q-Ci2)燒基亞續醯基、芳基（(^2)烧基續醯基、雜環基 (Cl_Cl2)烷硫基、雜環基（Ci_cu)烷基亞磺醯基、雜環基 (CrC12成基磺醯基、以6)環燒基(c「c")㈣基、（^) 環燒基(CrC12)烧基亞續醯基、扣3句環烧基(CVCi2财石黃 醯基或式聰⑴於⑴基團，其中Ra⑴與Rb⑴係獨立表示 121460 -2 - 200815426 Η、（C「C12)烷基、（Cl-C12)烷基 C(O)，或 Ra(3)與 Rb(3)和氮原 子一起表示六氫卩比咬、四氫卩比17各、一氮四圜或氮丙ϋ定； R4表示鹵原子（F、Cl、Br、I)或為CN ; Z表示〇 (氧）或s (硫）； 心表示（ci ~ci2)烧基，視情況被氧插入（其附帶條件是任 何此種氧必須遠離連接心基團之酯-氧至少2個碳原子）及 /或視情況被OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素 (F、Cl、Br、I)原子取代；再者，心表示（c3_C6)環烷基、 羥基（C2-C12)烷基、芳基或雜環基； 表示（CrCi2)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被 OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素（F、C1、价、 I)原子取代；再者，表示（(VC6)環烷基、羥基（Ci_Ci2)烷 基、芳基或雜環基； Rs表示Η ’-C!2 )烷基，視情況被氧插入及/或視情況 被芳基、環燒基、雜環基或一或多個鹵素（F、Ci、Br、p 原子取代；再者，r8表示（cvq)環烷基、羥基（CVCi2)烷基、 ((Vc12)烷氧基、（c3-c6)環烷氧基、芳基、雜環基、（Ci_Ci2) 烷基亞磺醯基、（q;2)烷基磺醯基、（Ci_Ci2)烷硫基'(A%) 環烷基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳 基(q 2)烷硫基、芳基（Ci -Ci 2)烷基亞磺醯基、芳基％ _c") 烷基磺醯基、雜環基（C1_C12)烷硫基、雜環基（C1_C12)烷基 亞磺醯基、雜環基（Cl_Ci2)烷基磺醯基、（C3_C6)環烷基 (q^2)烷硫基、扣3%)環烷基（Ci_Ci2)烷基亞磺醯基或 (c3-c6)環烷基（(^<:12)烷基磺醯基； 121460 200815426 Rh表示Η ’ OH，其附帶條件是〇11基團必須遠離b環/ 環系統中之任何雜原子至少2個碳原子，（c厂Ci2)烷基，視 情況被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、c〇〇H及c〇〇Re 取代，其中Re表示芳基、環烷基、雜環基，或烷基， 視情況被一或多個鹵素（F、C1、Br、p原子、〇H、芳基、 %烷基及雜環基取代；再者，Ri4表示芳基、雜環基、一 或多個鹵素（F、C卜Br、I)原子、（CrQ)環烷基、羥基(CVCi2) 烷基、（q-c〗2)烷氧基、（c^c：6)環烷氧基、（c〗_c丨烷基亞磺 醯基、（(VCu)烷基磺醯基、（Cl_Ci2)烷硫基、（C3-C6)環烷基 硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳基_c^) 烷硫基、芳基（c^c^)烷基亞磺醯基、芳基（Ci_Ci2)烷基磺 醯基、雜環基（q-Ci2)烷硫基、雜環基（Ci_Ci2)烷基亞磺醯 基、雜環基（Ci _Ci2)烧基績醯基、（C3 -C6)環烧基（q -c12)烷硫 基、（CVC6)環烷基（Cl_Cl2)烷基亞磺醯基或環烷基 (C1_C12)烧基石黃醯基、式NRa(14)Rb(14)基團，其中Ra(14)與 R ()係獨立表示Η、（Ci-Cu)烷基、（Cl_Cl2)烷基c(0)、 (CrC!2)燒氧基c(〇)，或和氮原子一起表示六 氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶； Ri5表不Η，OH，其附帶條件是〇H基團必須遠離b環/ 壞系統中之任何雜原子至少2個碳原子，（CrCu)烷基，視 情況被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、c〇〇H及c〇〇Re 取代，其中Re表示芳基、環烷基、雜環基，或（Ci_Ci2)烷基， 視情況被一或多個鹵素（F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、 環烷基及雜環基取代；再者，Ri5表示芳基、雜環基、一 121460 -4- 200815426 或多個南素（F、a、Br、D原子、（C3_c6)環烷基、羥基（Ci_Ci2) 烷基、（c^Ci2)烷氧基、（CVQ)環烷氧基、（Ci_Ci2)烷基亞磺 醯基、（C1<^2)烷基磺醯基、（Cl-Cl2)烷硫基、（C3_C6)環烷基 石1基芳基亞項醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳基（Cl 2) 烧石鼠基、芳基（Ci_Ci2)烧基亞磺醯基、芳基（Ci_Ci2)烧基石黃 醯基、雜環基（C1-C12)烷硫基、雜環基（C1_C12)烷基亞磺醯 基、雜環基（cvc^2)烷基磺醯基、（C3_C6)環烷基（Cl-C12)烷硫 基、（c^C6)環烷基（Cl_Ci2)烷基亞磺醯基、（C3_C6)環烷基 (q-c〗2)烷基磺醯基或式_&(15)1115(15)基團，其中Ra(i5)與 Rb(15)係獨立表示Η、（Cl-C12)烷基、（(Vc12)烷基 c(0))、 (CrC!2)燒氧基c(〇)，或汉以⑴與妒⑴）和氮原子一起表示六 氫说咬、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶； Rl6表不（C1 _ci2)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被 OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素（F、C1、价、 I)原子取代，再者，心6表示（C3 )環烧基、經基（〇2 _Ci 2) 烷基、（Ci-Cu)烷氧基、（c^Q)環烷氧基、芳基或雜環基·， Ri7表示（q -C!2)烧基’視情況被氧插入及/或視情況被 〇H、芳基、環燒基、雜環基或一或多個鹵素（ρ、ci、Br、 工）原子取代；再者，R”表示（C3-C6)環烷基、羥基（Ci-Ci2) 烧基（Cl Ci2)燒氧基、（q-C6)環烧氧基、芳基或雜環基； 表示（CpC^2)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被 OH、芳基環燒基、雜環基或一或多個鹵素（f、ci、Br*、 I)原子取代；再者，Ru表示（C3_C6)環烷基、羥基（Ci_Cy 烷基、（q-C^2)烷氧基' (q—Q)環烷氧基、芳基或雜環基； 121460 200815426 Y表示亞胺基（-NH-)或為不存在； R表示亞胺基或（q -C；4 )次烧亞胺基，或未經取代或經單 取代或多取代之（CVC4)次烷基或（Ci-C4)酮基次烷基，其中 任何取代基係各個別且獨立地選自（Ci )烧基、（C1 _C4)燒 氧基、氧基-(CVC4)烧基、（C2-C4)稀基、（C2_C4)炔基、(C3_C6) 環燒基、羧基、羧基_(C1_C4)烷基、芳基、雜環基、硝基、 氰基、鹵基（F、Cl、Br、I)、羥基、NRa(RC)Rb(RC)，其中 Ra(Re)與Rb(Rc)個別且互相獨立地表示氫、（Ci_c4)烷基，或 R )與Rb(RC)和氮原子一起表示六氫ϋ比σ定、四氫p比洛、一 氮四圜或氮丙啶； Rl9表示Η或烷基； Rd表示（Ci-Cu)烷基、（C3_C8)環烷基、芳基或雜環基，且 任一個此等基團視情況被一或多個鹵素（F、C1、Br、1}原 子及/或一或多個下列基團取代，0H、CN、N〇2、 烷基、（CrC^2)烷氧基c(0)、（q-C!2)烷氧基、鹵素取代之 (Ci-c12)烷基、（c3-c6)環烷基、芳基、芳氧基、雜環基、（Ci_Ci2) 烷基亞磺醯基、（even)烷基磺醯基、（Cl_Cl2)烷硫基、（C3_c6) 環烧基硫基、务基亞績醯基、芳基石黃酿基、芳基硫基、芳 基（C! -Ci 2 )烷硫基、芳基（Cl ·& 2)烷基亞磺醯基、芳基(Ci 2) 烷基磺醯基、雜環基（Cl_Cl2)烷硫基、雜環基（Ci-Ci2)烷基 亞磺醯基、雜環基（CrCu)烷基磺醯基、（C3_C6)環烷基 (CVC12)烷硫基、（C3-C6)環烷基（Ci_Ci2)烷基亞磺醯基、 (CVC6)環烷基（C^Ci2)烷基磺醯基或式NRa(Rd)Rb(Rd)基團， 其中1^(1^)與妒(1^)係獨立表示H、（Ci_Ci2)烷基、（Ci_Ci2) 121460 200815426 烷基 C(〇)，或 Ra(Rd)與 Rb(Rd)和 一 m , ’、 起表示六氫吡啶、 四虱吡咯、一氮四圜或氮丙啶； X表示單鍵、亞胺基__)、亞甲基㈣2_)，亞胺基亞 (偶···)，其中碳係連接至8_環/環系統，亞甲基亞 胺基(视偶-)，其中氮係連接至私環/環系統，且在此等 基團中之任何碳及/或氮可視情況被％句燒基取代；再 者’ X可表示基圏(-CH2_)n，其中n= 2如其視情況為不飽
    和及/或被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、羥基 或（ci -c6)燒基之中；且 B為單環狀或雙環狀4至n_員雜環/環系統，包含一或多 個氮，及視情況選用之一或多個選自氧或硫之原子，該氮 係連接至吡啶-環（根據式〗），而再者，匕環/環系統係連接 至X，在另一個其位置上，取代基&4與Ri5係連接至B環/ 環系統，其方式係致使無四級銨化合物被形成（藉由此等 連接）； 其附帶條件是，該化合物或其藥學上可接受之鹽不為 3-吡啶羧酸，5-氰基-6-[4_[[(l，l-二甲基乙基）胺基]戴基]]_六氫 吡畊基]-2_(三氟甲基）_，乙酯，或 6-(4-{[(4-氯苯基）胺基]羰基}六氫吡畊小基）_5_氰基三氟曱 基）於鹼酸乙酯，或 6-[4-(苯胺基羰基）六氫吡畊_ι_基]_5_氰基_2•(三i甲基谈鹼 酸乙醋，或 5-氰基-2-(三氟曱基)-6普{〇(三氟甲基）苯基]胺甲醯基〉六氫 口比_小基）於驗酸乙醋，或 121460 200815426 6-{4_[(4_第二-丁基苯基）胺甲醯基]六氫吡σ定小基卜5_氯基菸 鹼酸乙酯。 2·如請求項1之化合物，其中； 化表示Η、CN、NO?，（(VQ)烷基，視情況被氧插入及/ 或視情況被OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個函素 (F、Cl、Br、I)原子取代；再者，r2表示視情況被一或多 個鹵素（F、Cl、Br、I)原子取代之（Cl_c6)烷氧基；再者， 表示（c3-c6)環烷基、羥基（Cl_c6)烷基、（Ci_c6)烷基c(〇)、 (q _c6)燒硫基c⑼、（Ci %戚基c⑻、％ %)烧氧基c(〇)、 (c3-c6)環烷氧基、芳基、芳基c(0)、芳基（Ci-c6)烷基c(〇)、 雜壞基、雜環基c(0) '雜環基_C6)烷基c(0)、（c! -c6)烧基 亞磺醯基、（Q-C6)烷基磺醯基、（Cl-c6)烷硫基' ((Vc6)環烷 基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳基 (q-Q)烷硫基、芳基（Ci_Q)烷基亞磺醯基、芳基（Ci_c6)烷基 石戸、醯基、雜裱基（q -C6)烷硫基、雜環基（Ci <6)烷基亞磺醯 基、雜環基（q-C6)烷基磺醯基、（C3_C6)環烷基（Ci_C6)烧硫 基（C3_C0)環烧基（Ci-Q)烧基亞績醯基、（c3_c6)環烧基 (C1-C6)燒基石黃醯基或式NRa(2)Rb(2)基團，其中Ra(2)與Rb(2) 係獨立表示Η、（C! -C6)烷基、（Cl -C6)烷基C(0)，或…⑺與Rb(2) 和氮原子一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙 啶； 再者，R〗+ & —起（伴隨著來自吡啶環之兩個碳）可形成 5-員或6-員環内酯； R3表示 Η、CN、no2、鹵素（F、α、Br、1}，（Ci_c6)烷基， 121460 200815426 視情況被氧插入及/或視情況被OH、芳基、環燒基、雜環 基或或夕個鹵原子取代，再者’ R；3表不視情況被*—或多 個鹵素（F、Cl、Br、I)原子取代之-C6)烷氧基；再者， R3表示（C3-C6)環烷基、羥基（q-Q)烷基、（Ci-Q)烷基C(O)、 (CVC6)烧硫基 C(o)、（CVC6)烧基 C(s)、（CVQ)燒氧基 c(O)、 (c3 -C6)環烷氧基、芳基、芳基c(〇)、芳基（q -c6)烷基c(0)、 雜環基、雜環基C(O)、雜環基_c6)烷基c(0)、（C「C6)烷基 亞磺醯基、（q-C6)烷基磺醯基、（CrC6)烷硫基、（c3_C6)環烷 基硫基、务基亞續醯基、芳基績醯基、芳基硫基、芳基 (Ci -Q)烧硫基、方基（c〗-eg)烧基亞石黃醯基、芳基（Ci _c6)烧基 磺醯基、雜環基（Cl-C6)烧硫基、雜環基（Cl_C6)烧基亞磺醯 基、雜環基（q-C：6)烷基磺醯基、（c^q)環烷基（Ci_C6)烧硫 基、（Cs-C：6)環烷基（Cl_C0)烷基亞磺醯基、（C3_C6)環烷基 (CVC6)烧基磺醯基或式⑴基團，其中Ra(3)與Rb(3) 係獨立表不H、（CrC6)烷基、（Ci-C：6)烷基c(0)，或俨⑺與妒⑴ 和氮原子-起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙 啶； R6表示（q-C6)烷基，視情況被氧插入（其附帶條件是任 何此種氧必須遠離連接〜基團之酯_氧至少】個碳原子)及 /或視情況被OH、芳基、環烧基、雜環基或一或多個齒素 (Cl Br、I)原子取代；再者，心表示％々)環烷基、 羥基（C2_C0)烷基、芳基或雜環基； 示(Cl-c6财，況被氧插入及/或視情況被 OH方基、核烧基、雜環基或一或多個函素（F、α、ΒΓ、 121460 -9 - 200815426 I)原子取代，再者，表示（C3_C6)環烷基、羥基％ -[6)烧基、 芳基或雜環基； Rs表示Η，（C1 )烷基，視情況被氧插入及/或視情況被 芳基環烧基、雜環基或一或多個鹵素（F、Cl、Br、I)原 子取代，再者，；Re表示環烷基、羥基（Ci_c^烧基、 (Cl_C6)烧氧基、（C3_C6)環烷氧基、芳基、雜環基、（Cl-C6) 烷基亞磺醯基、（Ci_C6)烷基磺醯基、（q-Q)烷硫基、（C3-C6) %烷基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳 基（CVC6)烷硫基 '芳基（Ci_c6)烷基亞磺醯基、芳基（Ci_c6) 烷基磺醯基、雜環基（C1_C6)烷硫基、雜環基％—^)烧基亞 磺醯基、雜環基（CVC：6)烧基磺醯基、（C3_C6)環烷基（Ci_c6) 烷硫基、（cs _c0)環烷基（Cl -C：6)烧基亞磺醯基或（(VQ)環烷基 (Ci -C6 )烧基磺酿基； Rm表示Η，OH，其附帶條件是0H基團必須遠離B環/ 環系統中之任何雜原子至少2個碳原子，（Ci-C6)烷基，視 情況被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、c〇〇H及c〇〇Re 取代；其中π表示芳基、環烷基、雜環基，或（Ci_c6)烧基， 視情況被一或多個鹵素（F、C1、Br、原子、〇H、芳基、 锿烷基及雜環基取代；再者，Ri4表示芳基、雜環基、一 或多個鹵素（F、C卜Br、I)原子、（c3_C6)環烷基、羥基(Ci_c6) 烷基、（q-C6)烷氧基、（q-C：6)環烷氧基、（Ci_C6)烷基亞磺醯 基、（C! -Q)烧基磺醯基、（Cl夂)烧硫基' (c3 _c6)環烷基硫基、 芳基亞％醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳基(C厂q)烷硫 基、芳基（Ci-C6)烷基亞磺醯基、芳基（Ci_c6)烷基磺醯基、 121460 -10- 200815426 雜環基(q-Q)烧硫基、雜環基(Ci_Q)烧基亞績酿基、雜環 烧基續醯基、（C3_C6)環院基(c「c6)烧硫基、（C3_C6) 環烧基(Ci -c6)烧基亞續醯基、（c3_C6)環炫基(Ci _c6)燒基績醯 基或式NRa(14)Rb(14)基團’其中妒14)與妒(14)係獨立表示 Η、（CA)烧基、（Cl_c6)燒基c(〇)、A%)烧氧基⑽，或 R )與R ()和氮原子一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一 氮四圜或氮丙啶； Rls表示Η，OH，其附帶條件是〇H基團必須遠離8環/ 環系統中之任何雜原子至少2個碳原子，（CVC6)烧基，視 h況被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、c〇〇H及c〇〇Re 取代；其中Re表示芳基、環烷基、雜環基，或（Ci_C6)烧基， 視情況被一或多個鹵素（f、C1、Br、；[)原子、〇H、芳基、 裱烷基及雜環基取代；再者，Ri 5表示芳基、雜環基、一 或多個i素（F、C卜Br、I)原子、（c3_C6)環烷基、羥基(C「C6) 烧基、（(VQ)烧氧基、（C3_C6)環烷氧基、（Cl-C6戚基亞磺醯 基、（C1(6)烷基磺醯基、（q-C6)烷硫基、（c3-c6)環烷基硫基、 芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳基(Ci-c6)烷硫 基、芳基（Ci-Q)烷基亞磺醯基、芳基（Ci_c6)烷基磺醯基、 雜環基（Ci-C：6)烷硫基、雜環基（Cl_C6)烷基亞磺醯基、雜環 基（C1-C6)烧基續醯基、（c3-c6)環烷基烧硫基、（c3-c6) 環烷基（C〗-Q)烷基亞磺醯基、（c3-C6)環烷基（q -C6)烷基磺醯 基或式NRa(15)Rb(15)基團，其中係獨立表示 Η、（CVC6)烧基、（Q-Q)院基 c(0)、（CVQ)烧氧基 C(O)，或 Ra(15)與Rb(15)和氮原子一起表示六氫说咬、四氫p比洛、一 121460 11 - 200815426 氮四圜或氮丙啶； Ri6表示（Ci -C0)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被 〇H、芳基、環院基、雜環基或一或多個齒素（F、〇、价、 I)原子取代，再者，Ru表示（C3_C6)環烷基、羥基（C^q)烷 •基、（CVQ)烧氧基、（c：3%)環烷氧基、芳基或雜環基； - Rl7表示烷基，視情況被氧插入及/或視情況被 OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素（F、α、价、 p 1}原子取代；再者，R17表示（c3-c6)環烷基、羥基（Cl_c6)烷 基、（CVQ)烧氧基、（q-Q)環烷氧基、芳基或雜環基； Ru表示（CrC6)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被 OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素（F、cl、Br、 I)原子取代，再者，h 8表示（C3七6)環烷基、羥基烷 基、（C! -Q)烷氧基、（cs -c6)環烷氧基、芳基或雜環基；且 Rd表不（CVCm)烷基、（c3-c8)環烷基、芳基或雜環基，且 任一個此等基團視情況被一或多個鹵素（F、C1、Br、D原 、子及/或一或多個下列基團取代，〇H、CN、n〇2、（Ci %) 烷基、(A-c：6)烷氧基c(〇)、-c6)烷氧基、鹵素取代之(Cl-c6) 烷基、（CVC6)環烷基、芳基、芳氧基、雜環基、（Ci_c6)烷 基亞磧醯基、（Cl_C6)烷基磺醯基、（Ci-Q)烷硫基、（c3-c6) 裱烷基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳 基（CVQ)烷硫基、芳基（Ci_c6)烷基亞磺醯基、芳基 燒基〜醯基、雜環基（q )娱;硫基、雜環基（q -C6 )烧基亞 磺醯基、雜環基（Cl-c6)烷基磺醯基、（C3_C6)環烷基（Ci_c6) 烷硫基、（C^C：6)環烷基（Cl_c6)烷基亞磺醯基、（C3_C6)環烷基 121460 -12- 200815426 (Ci-C6)烷基磺醯基或SNRaiRcORlKRd)基團，其中Ra(Rd)與 Rb(Rd)係獨立表示Η、（Ci-Q)烷基、（CVC6)烷基C(O)，或 Ra(Rd)與Rb(Rd)和氮原子一起表示六氫p比唆、四氫π比!7各、一 氮四圜或氮丙啶； 其附帶條件是，該化合物或其藥學上可接受之鹽不為 3-吡啶羧酸，5-氰基·6-[4-[[(1，1-二甲基乙基）胺基]羰基]-1-六氫 峨畊基]-2-(三氟甲基）_，乙酯，或 6-(4-{[(4·氯苯基）胺基]羰基}六氫吡畊小基）_5_氰基_2_(三氟甲 基）於驗酸乙S旨，或 6-[4-(苯胺基羰基）六氫吡畊小基]_5·氰基_2_(三氟甲基）菸鹼 酸乙S旨，或 5- 氰基_2-(三氟甲基)各(4-{[3-(三氟甲基）苯基]胺甲醯基}六氫 外匕_ -1-基）於驗酸乙@旨，或 6- {4-[(4-第三-丁基苯基）胺曱醯基]六氫吡啶_丨_基}_5-氣基菸 驗酸乙S旨。 3·如請求項2之化合物，其中； Ri表示r6oc(o)或基團gll，
    n (gll)； R2表示Η、CN、N〇2，（Ci-Q)烷基，視情況被氧插入及/ 或視情況被OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素 (F、Cl、Br、I)原子取代；再者，&表示視情況被一或多 個_素⑦、Cl、Br、I)原子取代之（CVC6)燒氧基；再者， &表示（C3-C6)環烷基、羥基（Cl-C6)烷基、（Cl-C6)烷基C(O)、 121460 -13- 200815426 (CVQ)烧硫基 c(o)、（(VC6)烧基 c(s)、（Cl_c6)燒氧基 c(〇)、 (Q-Q)環烧氧基、芳基、芳基C(0)、芳基A%)院基c(〇)、 雜環基、雜環基C(0)、雜環基⑥必）烷基c(0)或式 ㈣⑺妒⑴基團，其中把⑺與妒⑺係獨立表示H、 烷基、（CVC6)烷基C(O)，或Ra(2)與Rb(2)和氮原子一起表示 六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙唆； R3表示Η、CN、no2、鹵素（F、α、Br、！），（Ci_C6)烧基， 視情況被氧插入及/或視情況被oh、芳基、環烧基、雜環 基或一或多個鹵原子取代，·再者，R3表示視情況被一或多 個鹵素（F、Cl、Br、I)原子取代之（Ci_C6)烧氧基；再者， R3表示（C3-C6)環烷基、羥基（Ci-Q)烷基、（q-Q)烷基c(〇)、 (CVQ)烧硫基 C(0)、（Cl-C6)烷基 C(s)、（Ci_c6)烷氧基 c(〇)、 (CVQ)環烷氧基、芳基、芳基C(0)、芳基（Ci<：6)烷基c(〇)、 雜環基、雜環基c(o)、雜環基（Cl_C6)烧基c(0)' (Ci_c6)烧基 亞磺醯基或式NRa(3)Rb(3)基團，其中^⑴與尠⑴係獨立表 示Η、（Ci-Q)烧基、（CrG)烧基c(〇)，或把⑴與妒⑴和氮原 子一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙唆； Rs表示Η，（q-C6)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被 芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素（F、C1、Br、p原 子取代；再者，Rs表示（Q-C6)環烷基、羥基（Ci_C6)烷基、 (Ci -C：6)烷氧基、（C：3 -C6)環烷氧基、芳基或雜環基； RM表示Η，OH，其附帶條件是011基團必須遠離6環/ 環系統中之任何雜原子至少2個碳原子，（Ci-C6)烷基，視 1*月況被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、COOH及COORe 121460 •14- 200815426 取代’其中Re表示芳基、環烧基、雜環基，或（C「C6)烧基， 視情況被一或多個_素（1?、α、Br、D原子、〇H、芳基、 環烷基及雜環基取代；再者，心4表示芳基、雜環基'一 或多個_抑、C1、Br、D原子、（CVC6)環烧基、經基(Ci_C6) 烷基、（Ci-C：6)烧氧基、（C3_C6)環烷氧基或式慶…⑽㈠4) 基團，其中Ra(14)與Rb(l4)係獨立表示H、（C1_C6)烧基、 烧基C(〇)、（Cl-C6)烧氧基C(O)，或Ra(14)與Rb(14)和氮原子 一起表不六氫吡啶 '四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶； Fq5表不Η ’ OH，其附帶條件是〇H基團必須遠離B環/ 環系統中之任何雜原子至少2個碳原子，（Ci <6)烷基，視 情況被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、C〇〇H及COORe 取代；其中1^表示芳基、環烷基、雜環基，或（Ci-c6)烷基， 視情況被一或多個鹵素（F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、 環烷基及雜環基取代；再者，& 5表示芳基、雜環基、一 或多個鹵素（F、Cl、Br、I)原子、（c3_C6)環烷基、羥基(Ci_c6) 烷基、（(VQ)烧氧基、（C3-C6)環烷氧基或式NRa(l5)Rb(l5) 基團，其中Ra(15)與Rb(15)係獨立表示H、（Cl_C6)烷基、（Cl_C6) 烧基C(O)、（q -C6)烧氧基C(O)，或Ra (15)與Rb (15)和氮原子 一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶； Rd表示（CrC^)烷基、（C3-C8)環烷基、芳基或雜環基，且 任一個此等基團視情況被一或多個鹵素（F、Cl、Br、I)原 子及/或一或多個下列基團取代，OH、CN、N02、-C6) 烷基、（CVC6)烷氧基、經_基取代之（q-Q)烧基、（C3-C6) 環烷基、芳基、芳氧基、雜環基、-C6)烷基亞磺醯基、 121460 •15- 200815426 (q-Q)烷基磺醯基、（Ci<：0)烷硫基、（C3_C6)環烷基硫基、芳 基亞嶒醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳基（Ci _C6)烷硫基、 芳基（q-C6)烷基亞磺醯基、芳基（Ci_c6)烷基磺醯基、雜環 基（Ci-C6)烧硫基、雜環基（Ci_C6)烷基亞磺醯基、雜環基 (Cv-c6)烷基磺醯基、（C3_C6)環烷基（Ci_c6)烷硫基、（CVQ) 環烷基（Ci -C：6)烷基亞磺醯基或（c3 -c6)環烷基-c6)烷基磺 醯基； 其附帶條件是，該化合物或其藥學上可接受之鹽不為 3-峨唆羧酸，5-氰基-6-[4_[[(l，l-二甲基乙基）胺基]羰基]-1-六氳 外匕p井基]-2·(三氣i曱基）-，乙酯，或 6-(4-{[(4-氯苯基）胺基]羰基}六氫吡畊小基）_5_氰基_2_(三氟甲 基）終鹼酸乙酯，或 6-[4-(本胺基魏基）六氫说p井小基]_5·氰基·2_(三氟甲基）终驗 酸乙S旨，或 5-氰基-2_(三氟f基)-6-(4-{[3-(三氟曱基）苯基]胺甲醯基}六氫 p比0井小基）於驗酸乙醋，或 6-{4-[(4-第三-丁基苯基）胺曱醯基]六氫吡咬小基}-5_氯基於 驗酸乙酯。 4.如請求項1之化合物，其中； Ri表示R60C(0)或基團gll
    R2表示Η或（CrQ)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被 0H、芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素（F、Cl、Br、 121460 -16 - 200815426 i)原子取代； R3表示Η ; 心表示a-q)炫基’視情況被氧插入（其附帶條件是任 何此種氧必須遠離連接&基團之§旨_氧至少2個碳原子）及 /或視情況被QH、芳基、環烧基、雜環基或—或多個函素 (F、Cl、Br、I)原子取代； RS表示Η，（Q-C：6)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被 芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素（F、α、玢、D原 子取代； Ri4表示Η，OH，其附帶條件是〇H基團必須遠離B環/ 環系統中之任何雜原子至少2個碳原子，（Ci_C6)烷基，視 ί月况被氧插入及/或視情況被一或多個OH、c〇〇H及COORe 取代；其中^表示芳基、環烷基、雜環基，或（Ci_c6)烷基， 視情況被一或多個鹵素（F、Cl、Br、I)原子、〇H、芳基、 環烷基及雜環基取代； Ri 5表示Η ; Rd表示（CVCio)烷基、（C3_C6)環烷基、芳基或雜環基，且 任一個此等基團視情況被一或多個鹵素（F、Ci、Br、I)原 子及/或一或多個下列基團取代，CN、N02、-C6)烷基、 (Ci -C0 )燒氧基、-Q )烧硫基、經-基取代之(q -c6)烧基、 芳基及芳氧基；且 X表示單鍵、亞胺基（_NH-)、亞曱基（-CH2_)或亞胺基亞 甲基（-CH2-NH_);且 B為單環狀4至7-員雜環/環系統，包含一或多個氮，及 121460 -17- 200815426 視情況選用之-或多個選自氧或硫之原子，該氮係連接至 吡啶-環（根據式D，而再者，B-環/環系統係連接至χ，在 另一個其位置上，取代基&4與15係連接至3環/環系統， 其方式係致使無四級銨化合物被形成（藉由此等連接）； 其附f條件是，該化合物或其藥學上可接受之鹽不為 3-吡啶羧酸，5-氰基-6-[4-[[(l，l-二甲基乙基）胺基]羰基]小六氫 口比畊基]-2-(三氟曱基）_，乙酯，或 6-(4-{[(4-氣苯基）胺基]幾基丨六氫峨呼+基）_5_氰基_2_(三氟甲 基）於驗酸乙醋，或 6-[4-(苯胺基羰基）六氫吡畊小基]-5_氰基_2_(三氟甲基）菸鹼 酸乙酯，或 5-氰基_2-(三氟甲基）-6普{[3-(三氟甲基）苯基]胺甲醯基}六氫 外匕啡小基）於驗酸乙g旨，或 M4-[(4-第三-丁基苯基）胺甲醯基]六氫，比唆小基卜孓氯基於 驗酸乙S旨。 5·如請求項1之化合物，其中； Ri為乙氧羰基； &係選自包括Η、甲基及三氟甲基； &為Η ; &係選自包括溴基、氣基及氰基； ζ表示〇 (氧）或s (硫）； 心為乙基； 為乙基， rh係選自包括Η與羧乙基； 121460 -18- 200815426 Ri 5 為 Η ; Rc係選自不存在或一種基團，包括亞甲基（_CH2_)、曱基 亞甲基（_CH(CH3)-)、二曱基亞曱基（-C(Ch3)2_)、次乙基 (-CH2CH2_)、亞胺基（-NH-)、羰基（-CO)及1-羧基-次乙基； Rd係選自包括正_辛基、2-苯基-環丙基、苯基、2-曱基苯 基、3_甲氧羰基-苯基、2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-甲氧基-2_ 甲基-苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧 苯基、4-甲氧苯基、4_丁氧基-苯基、2,6_二甲氧基_苯基、> 硫基甲基-苯基、4-硫基曱基·苯基、2·乙基_6_異丙基_苯基、 2-氟基-5-甲基-苯基、3-氟基-5-(三氟甲基)-苯基、3_氟苯基、 4-氟苯基、4-氟基各硝基-苯基、3,4-二氟苯基、（二氟甲氧基)_ 本基、2-氣本基、3-氯苯基、4-氣苯基、5-氯基-2,4-二甲氧 基-苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3_氰基苯基、2_ 乙氧苯基、4-乙氧苯基、3-硝基苯基、2_甲基j硝基苯基、 3.5- 二硝基苯基2,4-二氯苯基、3,4·二氯苯基、3,5_二氯苯基、 2.4.5- 三氣-苯基、4,5_二甲基_2-硝基_苯基、4仁甲胺基）·苯 基、2-異丙基苯基、4_異丙基苯基、3_異丙稀基苯基、2-苯 基-苯基、4-苯氧基-苯基、2-莕基、3_萘基' 2_嘧吩基、5_ 氯基-2-嘧吩基及i，3-苯并二氧伍圜烯基； X表示單鍵、亞胺基（-祕）、亞甲基（偶_)或亞胺基亞 甲基（-CH2 _NH_);且 B係選自包括1，4-次二氮七圜燒+基、4·次六氫七井-卜 基、4-次六氫吡啶小基、3_次一氮四圜+基，且取代基r 與R"係連接至B環/環㈣’其方式係致使無四級錄土化^ 121460 -19- 200815426 物被形成（藉由此筹連接）； 其附帶條件是，該化合物或其藥學上可接受之鹽不為 3-峨咬叛酸，5-氰基-6-[4-[[(l，l-二甲基乙基）胺基]羰基]小六氫 吡畊基]·2-(三氟甲基）-，乙酯，或 6-(4·{[(4_氯苯基）胺基]羰基}六氫吡畊+基）氰基_2_(三氣甲 基）終鹼酸乙酯，或 6-[4-(苯胺基羰基）六氫吡畊小基]_5_氰基_2_(三氟甲基）終驗 酸乙ί旨，或 5- 氰基-2-(三氟甲基）-6-(4-{[3-(三氟甲基）苯基]胺甲醯基}六氫 外匕哨1 -1-基）於驗酸乙g旨，或 6- {4-[(4-第三-丁基苯基）胺甲醯基]六氫吡啶小基}_5_氯基菸 鹼酸乙酯。 6·如凊求項1-5中任一項之化合物，其具有式（ia) ··
    其附帶條件是’該化合物或其藥學上可接受之鹽不為 3_吡啶羧酸，5_氰基-6_[4-[[(l，l-二甲基乙基）胺基機基H•六氫 口比畊基]-2-(三氟曱基）_，乙酯，或 6-(4-{[(4-氯苯基）胺基]羰基}六氫吡呻_丨_基）_5_氰基_2_(三氟甲 基）於驗酸乙酯，或 6-[4-(苯胺基羰基）六氫吡畊+基]_5_氰基_2_(三氟甲基）终鹼 121460 -20- 200815426 酸乙醋，或 5氰基2 (二氟甲基）各(4-{[3_(三氟甲基）苯基]胺甲醯基}六氫 外匕_ -1-基勝驗酸乙酯，或 6-{4-[(4-第三_丁基苯基）胺甲醯基]六氫吡啶小基卜&氯基菸 驗酸乙|旨。 其具有式（lb): 7.如請求項丨_5中任一項之化合物 R3
    其附帶條件是，該化合物或其藥學上可接受之鹽不為 3-吡啶羧酸，5_氰基各[4_[[(u_二甲基乙基）胺基]羰基六氫 口比4基;|_2_(三氟曱基），乙酯，或 6 (4 {[(4-氯笨基）胺基機基}六氫p比啡+基氰基三氟曱 基）終驗酸乙g旨，或 6-[4·(苯胺基羰基）六氫吡畊+基•氰基_2_(三氟甲基）於鹼 酸乙S旨，或 5- 氰基·2-(三氟甲基)_6-(4-{[3-(三氟甲基）苯基]胺甲醯基}六氫 吡畊小基）菸鹼酸乙酯，或 6- {4-[(4-第二-丁基苯基）胺甲醯基]六氫吡啶+基卜5•氯基於 鹼酸乙酯。 8.如請求項1-5中任一項之化合物，其具有式（Ic): 121460 -21 - 200815426 R3
    s 其附帶條件是，該化合物或其藥學上可接受之鹽不為 - 3_峨唆致酸，5-氰基-6-[4-[[(U-二甲基乙基）胺基]羰基]·；!_六氫 吡畊基]-2-(三氟甲基）-，乙酯，或 〇 6_(4][(4-氣苯基）胺基機基}六氫吡畊-1-基）_5_氰基-2-(三氣甲 基）於驗酸乙酯，或 6-[4-(苯胺基羰基）六氫吡畊小基]_5_氰基_2_(三氟甲基）菸鹼 酸乙酯，或 5-氰基三氟甲基）-6_(4-{[3-(三氟甲基）苯基]胺甲醯基丨六氫 咐畊小基）於鹼酸乙酯，或 6 {4 [(4-第二-丁基苯基）胺甲醯基]六氫峨咬_丨_基卜5_氯基於 驗酸乙酯。 1 9·如請求項w中任一項之化合物，其具有式（Id): 121460
    八附f條件是，該化合物或其藥學上可接受之鹽不為 3吡疋鲮酸，5_氰基_6_卜[[(1，1β二甲基乙基）胺基]羰基六氫 吡畊基]-2-(三氟甲基）_，乙酯，或 -22- 200815426 6·(4-{[(4-氯苯基）胺基]羰基}六氫吡畊+基）_5_氰基_2_(三氧甲 基）於驗酸乙酯，或 6-[4-(苯胺基羰基）六氫吡啡小基]_5_氰基_2_(三氟曱基）終驗 酸乙酯，或 5-氰基_2-(三氟甲基）-6-(4-{[3-(三氟甲基）苯基]胺甲醯基}六氣 叶匕0井-1-基）於驗酸乙自旨，或 6_{4_[(4_第三_丁基苯基）胺甲醯基]六氫吡啶小基卜5_氯基終 鹼酸乙酯。 10·如清求項1·5中任一項之化合物，其具有式（Ie) ··
    其附帶條件是，該化合物或其藥學上可接受之鹽不為 3-吡啶羧酸，5-氰基_6_[4_[[(U_二甲基乙基）胺基]羰基H_六氫 (ρ比畊基]_2_(三氟甲基K乙酯，或 6 (4 {[(4-氣本基）胺基機基}六氫峨_ _1_基）_5_氰基_2_(三氟甲 基）於驗酸乙酯，或 6-[4-(苯胺基羰基）六氫吡畊_丨_基>5_氰基(三氟甲基）菸鹼 酸乙S旨，或 5- 氰基-2-(三氟甲基）_6_(4-{[3_(三氟甲基）苯基]胺甲醯基丨六氫 吡畊]基）於鹼酸乙酯，或 6- {4-[(4-第三-丁基苯基）胺甲醯基]六氫吡啶_丨_基}_5·氣基菸 驗酸乙_。 121460 -23- 200815426 士月求項U中任一項之化合物，其具有式（If): r3
    其附V條件是，該化合物或其藥學上可接受之鹽不為 3-吡啶綾酸，5·氰基各[4-[[(1，1-二甲基乙基）胺基]羰基;μ-六氫 C 1 "比呼基]·2<三氟甲基）-，乙酯，或 6_(4-{[(4-氯苯基）胺基]羰基}六氫吡畊小基）_5_氰基_2·(三氟甲 基）終驗酸乙酯，或 6-[4-(苯胺基羰基）六氫吡啡小基]_5·氰基_2_(三氟甲基）菸鹼 酸乙_，或 5_氛基1(三氟甲基）各(4-{[3-(三氟甲基）苯基]胺甲醯基}六氫 口比ρ井小基）菸鹼酸乙酯，或 6气4_[(4-第三-丁基苯基）胺甲醯基]六氫吡啶-l-基}-5-氯基菸 V 酸乙5旨。 12·如請求項丨_5中任一項之化合物，其具有式（Ig): r3
    其附帶條件是，該化合物或其藥學上可接受之鹽不為 比唆羧酸，5-氰基·6-[4-[[(1，1-二甲基乙基）胺基]羰基]-1-六氫 121460 -24- 200815426 吡畊基]-2-(三氟甲基）-，乙酯，或 6-(4-{[(4-氯苯基）胺基機基}六氫吡畊小基）-5-氰基-2-(三氟曱 基）於鹼酸乙酯，或 6-[4-(苯胺基羰基）六氫吡畊小基]-5-氰基κ三氟甲基）菸鹼 酸乙酯，或 5_氰基_2-(三氟甲基）-6-(4-{[3-(三氟甲基）苯基]胺甲醯基}六氫 外匕p井-1_基）於驗酸乙g旨，或 6-{4-[(4-第三-丁基苯基）胺甲醯基]六氫吡啶-μ基卜5-氯基菸 驗酸乙酯。 认如請求項ι_5中任一項之化合物，其具有式（ih):
    其附帶條件是，該化合物或其藥學上可接受之鹽不為 3^比咬羧酸，5_氰基_6_[4_[[(1，μ二甲基乙基）胺基機基]小六氫 峨啡基]-2-(三氟曱基）_，乙酯，或 6·(4·{[(4-氯苯基）胺基滕基}六氫吡畊-1-基）-5_氰基三氟曱 基勝鹼酸乙酯，或 (苯胺基羰基）六氫吡畊小基]-5-氰基-2-(三氟曱基）菸鹼 酸乙酯，或 5-氛基_2<三氟甲基）-6普{[3-(三氟甲基）苯基]胺曱醯基}六氳 呼-1-基）於驗酸乙酉旨，或 121460 -25- 200815426 6-{4-[(4-第三-丁基苯基）胺甲醯基]六氫吡啶_丨_基}_5_氣基菸 驗酸乙_。 14·如請求項ι_5中任一項之化合物，其具有式（切： r3 …、
    其附帶條件是，該化合物或其藥學上可接受之鹽不為 3-吡欠羧酸，5-氰基-6-[4-[[(l，l-二甲基乙基）胺基]羰基]七六氫 吡畊基]-2-(三氟曱基）-，乙酯，或 6_(4-{[(4-氯苯基）胺基]幾基}六氫ϋ比畊基）_5•氰基_2·(三氣甲 基）於驗酸乙酯，或 6-[4-(苯胺基羰基）六氫吡畊小基]_5_氰基_2_(三氟曱基）终驗 酸乙自旨，或 5- 氣基-2-(三氟曱基）_6_(4·φ_(三氟甲基）苯基]胺甲醯基}六氫 外匕ρ井-1-基）於驗酸乙醋，或 6- {4-[(4-第三-丁基苯基）胺甲醯基]六氫说唆小基}_5_氯基於 驗酸乙S旨。 15.如请求項Μ中任一項之化合物，其中Ri表示R^QQp) 其附帶條件是，該化合物或其藥學上可接受之鹽不為 34咬缓酸，5-氰基-6-[4-[[(l，l-二甲基乙基）胺基機基六氫 吡畊基(三氟曱基）_，乙酯，或 6-(4-{[(4-氣苯基）胺基]羰基丨六氫吡畊小基）_5_氰基·2_(三氟甲 121460 -26- 200815426 基）於驗酸乙酯，或 6_[4-(笨胺基羰基）六氫吡畊小基]_5_氰基_2_(三氟甲基）終驗 酸乙S旨，或 象i基2-(二氟甲基）各(4-{[3-(二氟曱基）苯基]胺甲醯基}六氣 巧匕P井七基）菸鹼酸乙酯，或 6·{4-[(4-第三_丁基苯基）胺甲醯基]六氫吡啶小基卜5_氯基於 驗酸乙g旨。 16·如請求項1-5中任一項之化合物，其中R〗表示基團gII
    η (gII) 〇 17·如請求項15之化合物，其具有式（Iaa):
    其附帶條件是，該化合物或其藥學上可接受之鹽不為 3^比唆竣酸，5-氰基各[4·[[(1，1_二甲基乙基）胺基機基]小六氫 口比呼基(三氟甲基）-，乙酯，或 6_(Μ[(4-氯苯基）胺基]羰基}六氫吡畊小基）_5_氰基_2_(三氟甲 基）於驗酸乙酯，或 6-[4-(苯胺基羰基）六氫吡畊小基]-5_氰基_2_(三氟甲基）菸鹼 酸乙酯，或 氛基4(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基）苯基]胺甲醯基）六氫 121460 • 27· 200815426 吡井ι_基）終鹼酸乙酯，或 6-{4-[(4_ 第三 驗酸乙_。 _丁基苯基）胺甲醯基]六氫吡啶_1_基卜5-氯基終 18·如請求項15之化合物，其具有式(ibb):
    其附Y條件是，該化合物或其藥學上可接受之鹽不為 H定緩酸，5_氰基各[4-[[(1，1-二甲基乙基）胺基]羰基H•六氫 口比喷基]·2<三氟曱基）-，乙酯，或 6·(4·{[(4-氯苯基）胺基]羰基}六氳吡畊_丨_基^氰基_2<三氟曱 基）終鹼酸乙酯，或 6_[4_(苯胺基羰基）六氫吡畊小基]_5_氰基(三氟甲基）菸鹼 酉曼乙酯，或 5- 氛基-2-(三氟曱基)各㈣[3_(三氟曱基）苯基]胺甲醯基}六氫 基）於驗酸乙醋，或 6- {4-[(4-第三-丁基苯基）胺甲醯基]六氫吡啶小基卜5_氯基菸 鹼酸乙g旨。 19·如請求項15之化合物，其具有式（ibc): 121460 -28- 200815426 〇 r3
    Ο 其附帶條件是，該化合物或其藥學上可接受之鹽不為 3-吡啶羧酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二曱基乙基）胺基]羰基-六氫 吡畊基]-2-(三氟甲基），乙酯，或 6-(4-{[(4-氯苯基）胺基]羰基}六氫吡畊-1-基）-5_氰基-2-(三氟甲 基）終鹼酸乙酯，或 6_[4-(苯胺基羰基）六氫吡畊-1-基]-5-氰基-2-(三氟曱基）菸鹼 酸乙S旨，或 5-氰基-2-(三氟甲基）各(4-{[3-(三氟甲基）苯基]胺甲醯基}六氫 咐^井-1-基）終驗酸乙g旨，或 6_{4-[(4-第三_丁基苯基）胺甲醯基]六氫吡啶小基}_5_氯基菸 鹼酸乙酯。 121460 2〇.如請求項15之化合物，其具有式（Ibd):
    /、寸’條件是，該化合物或其藥學上可接受之鹽不為 -29- 200815426 3-吡啶羧酸，5-氰基-6-[4-[[(U-二甲基乙基）胺基]羰基H-六氫 晚畊基]-2-(三氟甲基）-，乙酯，或 6-(M[(4-氯苯基）胺基]毅基}六氫p比p井小基）_5_氰基_2_(三氟曱 基）於驗酸乙酯，或 6-[4-(苯胺基羰基）六氫吡畊+基]_5_氰基_2_(三氟甲基）菸鹼 酸乙S旨，或 5- 氰基-2-(三氟甲基）-6-(4-{[3-(三氟甲基）苯基]胺曱醯基}六氫 口比”井-1-基）於驗酸乙g旨，或 6- {4-[(4-第三-丁基苯基）胺甲醯基]六氫吡啶小基}_5_氯基於 驗酸乙_。 21·如請求項15之化合物，其具有式（Ibe):
    (Ibe) 其附帶條件是，該化合物或其藥學上可接受之鹽不為 3-吡啶羧酸，5-氰基·6-[4-[[(1，1-二曱基乙基）胺基]羰基·六氫 吡畊基]-2-(三氟甲基）-，乙酯，或 6_(4·{[(4-氣苯基）胺基基}六氫吡畊·ι_基）·5_氰基_2_(三氣f 基）於驗酸乙醋’或 6-[4-(苯胺基羰基）六氫吡4 -1-基]_5_氰基-2-(三氣甲基）於驗 酸乙酯，或 5-氰基-2-(三氟甲基）-6-(4-{[3-(三氟曱基）苯基]胺甲醯基}六氣 121460 -30- 200815426 口比畊-1-基）菸鹼酸乙酯，或 疋卜I卜5-氣基获 鹼酸乙酯。 _ 22·如請求項15之化合物，其具有式（Ι(χ):
    s 6-{4-[(4-苐二_丁基苯基）胺甲酿基]六氫匕 (Ice) 其附帶條件是，該化合物或其藥學上可接受之鹽不為 3-口比唆羧酸，5_氰基各[4_[[(u二甲基乙基）胺基]M基]小六氫 口比。井基]|(三氟曱基）_，乙酯，或 6_(4_{[(4-氯苯基）胺基]羰基}六氫吡畊+基）_5_氰基-2-(三氟甲 基）於驗酸乙酯，或 6_卜(笨胺基羰基）六氫吡畊-1-基]氰基_2_(三氟甲基）菸鹼 酸乙S旨，或 5-氰基|(三氟曱基）各(4-{[3-(三氟甲基）苯基]胺甲醯基}六氫 Ab喷-1-基）於驗酸乙醋，或 Μ4·[⑷第三-丁基苯基）胺甲醯基]六氫吡啶-1-基卜5-氯基菸 鹼酸乙酯。 23·如請求項15之化合物，其具有式（Idd): 121460 -31- 200815426
    Rc~Rd add) 其附帶條件是，該化合物或其藥學上可接受之鹽不為 3·峨咬羧酸，5_氰基w-MIX1，1-二甲基乙基）胺基]羰基]-1-六氫 口比"井基(三氟甲基）-，乙酯，或 ό-(Μ[(4-氯苯基）胺基]羰基}六氫吡畊小基）·5-氰基_2_(三氟甲 基）於鹼酸乙酯，或 6-[4-(苯胺基羰基）六氫吡畊小基]_5_氰基_2_(三氟甲基）菸鹼 酸乙酯，或 5-氮基1(三氟甲基)_6_(4][3-(三氟曱基）苯基]胺甲醯基}六氫 峨ρ井-1-基）菸鹼酸乙酯，或 Η4-[(4-第三_丁基苯基）胺曱醯基]六氫吡啶心_基卜5_氯基菸 驗酸乙g旨。 24·如請求項15之化合物，其具有式（lee): 〇
    (lee) 其附帶條件是，該化合物或其樂學上可接受之鹽不為 3-批唆羧酸，5_氰基各[4_[[(U_二曱基乙基）胺基]羰基]小六氫 口比畊基]-2-(三氟甲基）_，乙酯，或 6一(4·{[(4-氯苯基）胺基]羰基}六氫吡畊+基）_5_氰基-2_(三氟甲 121460 -32- 200815426 基）於驗酸乙酯，或 6_[4_(苯胺基羰基）六氫吡畊小基]-5-氰基-2-(三氟甲基）於鹼 酸乙酉旨，或 5-氰基-2-(三氟甲基）_6-(4-{[3-(三氟甲基）苯基]胺甲醯基}六氫 峨畊-1-基）菸鹼酸乙酯，或 6]4-[(4-第三_丁基苯基）胺甲醯基]六氫吡啶小基卜5-氯基菸 驗酸乙_。 25·如請求項15之化合物，其具有式（Ie幻：
    其附帶條件是，該化合物或其藥學上可接受之鹽不為 3·峨咬綾酸，5_氰基各二甲基乙基）胺基]羰基]小六氫 口比嗜基]K三氟甲基）_，乙酯，或 6-(4-{[(4-氯苯基）胺基]羰基}六氫吡畊+基）^氰基·2_(三氟曱 基）菸驗酸乙酯，或 6·[4-(苯胺基羰基）六氫吡啡_丨_基]_5_氰基_2_(三氟甲基）菸鹼 酸乙S旨，或 5- 氰基三氟甲.基>6-(4_{[3_(三氟甲基）苯基]胺甲醯基 吡畊_1-基）菸驗酸乙酯，或 土 氫 6- {4_[(4,三-丁基苯基）胺甲醯基]六氫吡啶 鹼酸乙酯。 土 氣基菸 26·如請求項15之化合物，其具有式（if〇 : 121460 -33- 200815426
    其附帶條件是，該化合物或其藥學上可接受之鹽不為 3-外1^定緩酸，5_氰基_6_[4_[[(1，；μ二甲基乙基）胺基]羰基H-六氫 口比p井基l·2-(三氟甲基）_，乙酯，或 6_(4-{[(4-氯苯基）胺基]羰基}六氫吡畊小基）_5_氰基_2_(三氟甲 基）於鹼酸乙酯，或 6_[4_(苯胺基羰基）六氫吡畊小基]_5•氰基-2_(三氟甲基）於鹼 酸乙酯，或 5-氰基|(三氟曱基）_6_(4_{[3-(三氟甲基）苯基]胺甲醯基}六氫 外匕_小基）於驗酸乙酷，或 6_{4_[(4-第三-丁基苯基）胺甲醯基]六氫说σ定小基卜5_氣基於 驗酸乙g旨。 27.如請求項15之化合物，其具有式（Igg):
    其附帶條件是，該化合物或其藥學上可接受之鹽不為 3-峨唆羧酸，5-氰基-6-[4_[[(l，l-二甲基乙基）胺基機基]小六氫 咐P井基]1(三氟甲基）-，乙酯，或 121460 -34- 200815426 6·(4-{[(4-氯苯基）胺基]羰基}六氫峨畊小基）_5_氰基_2_(三氟甲 基）於鹼酸乙酯，或 6_[4-(苯胺基叛基）六氫吡啩+基]-5_氰基_2_(三氟甲基）菸鹼 酸乙酯，或 5·氰基-2_(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基）苯基]胺甲醯基}六氫 外匕啡小基）於驗酸乙醋，或 6_{4-[(4-第三-丁基苯基）胺甲醯基]六氫吡啶小基丨_5_氯基菸 驗酸乙g旨。 28·如請求項15之化合物，其具有式（Igh):
    n / Rc—Rd τ 0 (Igh) 其附▼條件是’該化合物或其藥學上可接受之鹽不為 3_吡啶羧酸，5-氰基-6-[4-[[(l，l-二甲基乙基）胺基]羰基pi六氫 L p比啡基]_2-(三氟甲基）-，乙酯，或 6-(M[(4-氯苯基）胺基]羰基}六氫吡畊+基>5_氰基·2_(三氟甲 基）於驗酸乙I旨，或 6-[4-(苯胺基羰基）六氫吡畊小基]_5_氰基_2_(三氟曱基）菸驗 酸乙S旨，或 5-氰基-2-(三氟曱基）各(4-{[3-(三氟甲基）苯基]胺甲醯基》六氫 外匕_ -1-基勝驗酸乙酉旨，或 6 {4 [(4-弟二-丁基本基）胺甲隨基]六氮p比唆小基丨_5_氣基於 121460 -35- 200815426 驗酸乙1旨。 29·如請求項15之化合物，其具有式（Ihh) ·· r3
    (Ihh) H— Rc—Rd 其附▼條件是，該化合物或其藥學上可接受之鹽不為 吡啶羧酸，5_氰基各[4_[[(1，μ二甲基乙基）胺基]羰基]小六氫 峨啡基(三氟曱基）-，乙酯，或 6-(4-{[(4-氯苯基）胺基]羰基}六氫吡畊小基）_5_氰基_2_(三氟甲 基）於驗酸乙酯，或 6-[4_(苯胺基羰基）六氫吡畊小基]-5-氰基三氟甲基）菸鹼 酸乙_，或 5_氛基1(三氟甲基）各(4_{[3-(三氟甲基）苯基]胺甲醯基}六氫 外匕Ρ井七基）終鹼酸乙酯，或 第三_丁基苯基）胺甲醯基]六氫吡啶-l-基}_5_氯基終 驗酸乙I旨。 3〇·如請求項15之化合物，其具有式（ihi): Q ，R4
    〇
    Rc—Rd (Ihi) 其附帶條件是，該化合物或其藥學上可接受之鹽不為 121460 -36 - 200815426 3-吡啶羧酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基）胺基]羰基]-1-六氫 吡畊基]-2-(三氟甲基）-，乙酯，或 6-(4_{[(4-氣苯基）胺基機基}六氫吡畊-1-基）-5-氰基_2-(三氟甲 基）終鹼酸乙酯，或 6-[4-(苯胺基羰基）六氫吡畊小基]-5-氰基-2-(三氟甲基）终鹼 * 酸乙酯，或 5- 氰基_2-(三氟甲基）-6-(4-{[3-(三氟甲基）苯基]胺甲醯基}六氫 外t啡-1-基）终驗酸乙自旨，或 I 6- {4-[(4_第三-丁基苯基）胺甲醯基]六氫吡啶小基卜5_氯基終 驗酸乙酯。 31.如請求項15之化合物，其具有式（m):
    其附帶條件是，該化合物或其藥學上可接受之鹽不為 3-晚淀羧酸，5_氰基-6-[4-[[(l，l-二甲基乙基）胺基]羰基]+六氫 吡嗜基]-2_(三氟甲基）-，乙酯，或 6-(Μ[(4-氯苯基）胺基]羰基}六氫吡畊-1-基）氰基-2_(三氧甲 基）於驗酸乙酯，或 6_[4-(苯胺基羰基）六氫吡畊小基}·5-氰基-2-(三氟甲基）終驗 酸乙S旨，或 121460 -37- 200815426 5氣基-2-(三氟甲基）各(4_{[3-(三氟甲基）苯基]胺甲醯基}六氫 口比呼基）菸鹼酸乙酯，或 6-{4-[(4_第三_丁基苯基）胺甲醯基]六氫吡啶小基卜5_氯基菸 驗酸乙1旨。 32·如請求項16之化合物，其具有式（Ijj):
    其附T條件是，該化合物或其藥學上可接受之鹽不為 3^比咬羧酸，5_氰基各[4_[[(1，:μ二甲基乙基）胺基]羰基]小六氫 口比畊基]-2-(三氟曱基）-，乙酯，或 6·(4-{[(4-氣苯基）胺基]羰基}六氫吡畊小基）-5_氰基_2_(三氟甲 基）於驗酸乙，或 6-[4-(苯胺基羰基）六氫吡畊小基]_5_氰基_2_(三氟甲基）辂鹼 酸乙S旨，或 5- 氰基-2-(三氟甲基）·6-(4-{[3-(三氟曱基）苯基]胺甲醯基}六氫 竹tρ井-1-基）於驗酸乙醋，或 6- {4-[(4-第三-丁基苯基）胺曱醯基]六氫吡啶-l-基}-5-氯基於 鹼酸乙醋。 33.如請求項1之化合物，其係選自； 6·[4-(苯胺基羰基）六氫吡畊-1-基]-5-氣基菸鹼酸乙酯 121460 -38 - 200815426 6-[4-(苯胺基羰基）六氫吡畊小基]_5_溴基菸鹼酸乙酯 3-{4-(苯胺基羰基）小[3-氯基-5_(乙氧羰基㈣啶_2_基]六氫 吡畊-2-基}丙酸 6-[4-(苯胺基羰基）六氫吡畊_丨·基]_5_氰基菸鹼酸乙酯 5-氣基-6-(4-{[(3,4_二氣苯基）胺基擒基}六氫吡呼小基）於 驗酸乙酉旨 5_氣基-6-(4-{[(3,4_二氣爷基）胺基懷基}六氫吡畊+基）於 鹼酸乙酯 5-氣基-6-(4-{[(2_甲苄基）胺基機基}六氫吡畊小基）於鹼酸 乙酯 5_氣基-6-(4-{[(4-|t基爷基）胺基]幾基}六氫吡畊-1_基）終驗 酸乙酯 5-氣基-6-(4-{[(3·曱爷基）胺基機基}六氫峨p井-1-基）終鹼酸 乙酉旨 5-氣基-6-(4-{[(4-曱苄基）胺基滕基}六氫吡畊-1-基）終驗酸 乙酉旨 5-氯基-6-(4-{[(3-甲氧苯基）胺基機基}六氫吡畊+基）於驗 酸乙酯 5- 氣基-6-{4-[(2-奈基胺基）獄基]六氫ρ比哨* -l-基}於驗酸乙酉旨 6- (4_{[(3_溴苯基）胺基]魏基}六氫吡畊小基）-5-氣基菸鹼酸 乙酯 5-氣基-6-[4-({[4-(甲硫基）苯基]胺基}幾基）六氫p比_ +基j 菸鹼酸乙酯 5-氯基-6-[4-({[3-(甲硫基）苯基]胺基}幾基）六氫峨p井_1_基] !21460 -39- 200815426 菸鹼酸乙酯 5-氣基-6-(4-{[(3,5-二硝基苯基）胺基]羰基}六氫吡畊小基） 菸鹼酸乙酯 5-氣基各(4-{[(2-曱氧基-5-曱基苯基）胺基機基}六氫吡畊 • -1-基）於驗酸乙酯 • 5-氣基-6·(4-{[(3-曱基苯基）胺基機基}六氫吡畊小基）於鹼 酸乙酯 5-氣基-6_(4-{[(4-氯苯基）胺基]魏基}六氫吡畊-1-基）辂鹼酸 (乙醋 5-氣基_6-(4-{[(3,5-二氯苯基）胺基]羰基}六氫吡畊小基）菸 鹼酸乙酯 5-氯基-6-(4-{[(2·異丙基苯基）胺基]羰基}六氫吡畊小基）菸 驗酸乙酯 5_氣基-6-[4-({[(lS)小苯基乙基]胺基}羰基）六氫吡畊小基] 菸鹼酸乙酯 ( 5·氣基-6-[4-({[(lS)-l-(l-莕基）乙基]胺基}戴基）六氫外井-1- 基]終驗酸乙酉旨 5-氯基-6-{4-[(l-莕基胺基）羰基]六氫吡畊小基}菸鹼酸乙酯 5-氯基-6-(4-{[(4-曱基苯基）胺基]羰基}六氫吡畊-1-基）於鹼 酸乙酯 5-氣基-6-(4-{[(2-曱基苯基）胺基]羰基}六氫吡畊-1-基）菸鹼 酸乙酯 5-氰基-6-(4-{[(2,6·二甲氧基苯基）胺基]羰基}六氫吡畊_1· 基）-2·(三氟曱基）終驗酸乙酉旨 121460 •40- 200815426 5-氣基-6-(4-{[(2-曱氧基-5-曱基苯基）胺基]幾基}六鼠p比哨· -1-基）_2_(三氟甲基）於驗酸乙酯 5·氰基各(4-{[(2·異丙基苯基）胺基]羰基}六氫吡畊-1-基）_2_(三氟曱基）於鹼酸乙酯 5-氣基-6-(4-{[(4-甲基苯基）胺基]>炭基}六氮p比哨 -1-基）-2-(二 氟甲基）於驗酸乙酉旨 5-氰基-6-(4-{[(3-曱基苯基）胺基]羰基}六氫吡畊-1-基）-2-(三 氟甲基）於驗酸乙酉旨 5-氰基-6-[4-({[(lS)-l-苯基乙基]胺基}羰基）六氫吡畊小 基]_2_(三氟甲基）於驗酸乙g旨 5- 氰基-6-(4-{[(2-乙氧苯基）胺基]魏基}六氫吡畊-1-基）-2-(三 氟甲基）於驗酸乙酉旨 6- (4-{[(2-氯苯基）胺基滕基}六氫p比π井-1-基）_5_氰基-2-(三敗 甲基）於驗酸乙酉旨 5- 氰基-6-(4-{[(2-曱苄基）胺基機基}六氫吡畊小基）_2·(三氟 甲基）於驗酸乙酉旨 6- (4-{[(2-氯爷基）胺基機基}六氫p比啡小基）_5_氰基_2_(三氟 甲基）於驗酸乙酉旨 5-氰基-6-(4-{[(4-氟基芊基)胺基]魏基}六氫吡畊小基)-2-(三 氟甲基）菸鹼酸乙酯 5-氰基-6-[4-({[(lR，2R)-2-苯基環丙基]胺基}羰基）六氫吡畊 -1-基]-2-(三氟甲基）终驗酸乙醋 5·氰基-6-(4-{[(3-曱爷基）胺基機基}六氫p比π井小基）_2·(三氟 甲基）於驗酸乙酉旨 121460 •41 - 200815426 5-氰基-6-(4-{[(4-甲苄基）胺基]幾基}六氫吡畊-1-基)-2-(三氟 曱基）終驗酸乙酉旨 5-氰基-6-(4-{[(3,4-二氣宇基）胺基]魏基}六氫p比p井-1-基）_2_(三氟甲基）於驗酸乙g旨 5-氰基-6-(4-{[(3-曱氧苯基）胺基]魏基}六氫吡畊-1-基)-2-(三 I甲基）於驗酸乙酉旨 5- 氰基-6-(4-{[(2-氟基-5-甲基苯基）胺基]羰基}六氫吡畊小 基）-2-(三氟甲基）於驗酸乙酉旨 6- (4-{[(3-氯苯基）胺基]幾基}六氫吡畊小基）-5-氰基-2-(三氟 甲基）终驗酸乙酉旨 5-氰基-6-[4-({[2-(2-嘧吩基）乙基]胺基}羰基）六氫吡畊小 基]_2_(三氟甲基）於驗酸乙酯 5-氰基各(4-{[(3-氰基苯基）胺基機基}六氫吡畊小基)-2-(三 氟曱基）於驗酸乙酉旨 5- 氰基4-(4-{[(2-甲氧苯基）胺基滕基}六氫吡畊小基)-2-(三 氟甲基）於鹼酸乙酯 6- {4-[(芊胺基）羰基]六氫吡畊小基}_5_氰基_2_(三氟甲基） 菸鹼酸乙酯 6-(4-{[(5-氯基-2,4-二甲氧基苯基）胺基]羰基}六氫吡畊小 基）_5_氰基-2-(三氟曱基）於鹼酸乙酯 5-氰基-6-(4-{[(3-硝基苯基）胺基]幾基}六氫吡畊-1-基）-2-(三 氟甲基）於鹼酸乙酯 5-氰基-6-[4-({[3-氟基·5-(三氟甲基）苯基]胺基}羰基）六氫 口比畊-1-基]·2_(三氟曱基）於鹼酸乙酯 121460 -42- 200815426 5-氰基-6-[4-({[3-(曱硫基）苯基]胺基}羰基）六氫峨啡+ 基]-2-(三氟甲基）於驗酸乙酉旨 5_氰基-6-(4-{[(3-|^基爷基）胺基]羰基}六氫p比π井小基)_2_(二 氟甲基）菸鹼酸乙酯 5- 氰基-6_{4·[(2-莕基胺基）幾基]六氳p比畊_ι·基卜2-(三敗甲 基）於驗酸乙酉旨 6- (4-{[(3-漠苯基）胺基機基}六氫τι比ρ井-1-基）_5_氰基_2_(三ι 曱基）於驗酸乙酉旨 6-(4-{[(4-溴苯基）胺基]羰基}六氫吡畊-1·基）_5•氰基_2_(三氟 甲基）於驗酸乙酉旨 6-(4-{[(2-溴苯基）胺基機基}六氫吡畊-1-基）-5-氯基菸鹼酸 乙酉旨 5_氯基-6-[4-({[l-(3-異丙烯基苯基）-1-甲基乙基]胺基漬基） 六氫吡畊-1-基]菸鹼酸乙酯 5_氣基-6-(4-{[(2-曱基-3-石肖基苯基）胺基]黢基}六氳ττ比ρ井-1-基）於鹼酸乙酯 5-氣基-6-{4-[(2-遠吩基胺基）魏基]六氫吡畊小基}菸鹼酸 乙酯 5-氣基-6_(4-{[(3-氯苯基）胺基機基}六氫p比畊-1-基）終驗酸 乙酯 5-氰基-6-(4-{[(3,5-二氯苯基）胺基]羰基}六氫吡畊-1-基）_2_(三氟甲基）於鹼酸乙酯 5-fl基-6-(4-{[(2-甲基-3_硝基苯基）胺基]幾基}六氫ρ比啡-1-基）_2_(三氟甲基）终鹼酸乙酯 121460 •43 - 200815426 6-{4-[(聯苯-2-基胺基）魏基]六氫p比畊+基卜5-氰基-2-(三氟 甲基）菸鹼酸乙酯 5-氧基-6-(4-{[(3,4-^一氯本基）胺基]幾基}六氫p比p井_1_ 基）_2_(三氟曱基）於驗酸乙酯 5-氰基-6-[4-({[l-(3-異丙稀基苯基）_1_甲基乙基]胺基}幾基） 六氫峨_ _1·基]-2-(三敗甲基）於驗酸乙酉旨 5-氰基-6-(4-{[(4-苯氧基苯基）胺基]羰基}六氫吡畊小 基）_2_(三氟甲基）於驗酸乙酉旨 5- 氰基-6-(4-{[(4-甲氧基爷基）胺基]幾基}六氫p比p井小 基）_2_(三氟i曱基）於驗酸乙酉旨 3-{1-(苯胺基幾基）-4-[3-氰基·5-(乙氧数基）-6-(三I甲基）外匕 咬-2-基]六氫p比p井-2-基}丙酸 6- {4-[(苯胺基魏基）胺基]六氫ρ比咬-l-基}-5-氯基终驗酸乙g旨 6-{3-[(苯胺基羰基）胺基]一氮四圜-l-基}-5_氯基菸鹼酸乙酯 6-(3-{[(苯胺基羰基）胺基]甲基}一氮四圜小基）_5_氰基_2_ 甲基於驗酸乙酉旨 6-[3-({[(苄胺基）羰基]胺基}曱基）一氮四圜小基]-5-氰基-2-甲基於驗酸乙酉旨 6-{3-[(苯胺基羰基）胺基]一氮四圜小基}-5-氰基-2-曱基菸 鹼酸乙酯 6-(3-{[(爷胺基）羧基]胺基} 一氮四圜-1_基）_5_氰基-2-甲基 於驗酸乙酉旨 6-{4-[(苯甲醯胺基）碳硫羥醯基]六氫吡畊-l-基}-5-氯基菸 鹼酸乙酯 121460 .44- 200815426 5- 氰基_2_甲基各(3-{[(苯乙醯基）胺基]甲基}一氮四圜-i-基）菸鹼酸乙酯 6- [4-(2-苯胺基-2-酮基乙基）六氫吡啶-1-基]-5-氰基-2-甲基 於驗酸乙西旨 6-{4-[2-(芊胺基）-2-酮基乙基]六氫吡啶小基卜5-氰基-2-甲基 菸鹼酸乙酯 苯丙胺酸，N-[[l-[3-氰基-5-(乙氧獄基）-6-甲基-2-p比咬基]-3-一氮四圜基]羰基]- 5- 氯基-6-(4_{[(2,4,5-三氯苯基）胺基機基}六氫吡畊小基）於 驗酸乙酯 6- {4-[(1，3-苯并二氧伍圜烯-5-基胺基）羰基]六氫吡畔-1-基}_5_氧基_2-(三敗甲基）於驗酸乙g旨 5-氰基各(4-{[(4-異丙基苯基）胺基]羰基}六氫吡畊小 基>2-(三氟甲基）菸鹼酸乙酯 5_氰基-6_(4-{[(2-苯基乙基）胺基機基}六氫吡畊-1-基）-2-(三 氟曱基）於驗酸乙酉旨 6]4-[(苄胺基）幾基]_；[，4_二氮七圜烷小基卜5_氰基_2-甲基 於驗酸乙酯 5-氯基-6_[4-({[(lR，2R)-2_苯基環丙基]胺基}羧基）六氫吡畊 小基]菸鹼酸乙酯 5-氰基各(4·{[(3,4_二氟苯基）胺基]羰基}六氫吡畊小 基）_2<三氟甲基）菸鹼酸乙酯 5-氰基-6-(4-{[(2-曱基苯基）胺基滕基}六氫吡畊·丨基>2-(三 氟甲基）於驗酸乙酉旨 121460 -45· 200815426 5·氰基-6-(4-{[(4-乙氧苯基）胺基機基}六氫吡畊_丨-基）·2_(三 敗甲基）於驗酸乙酉旨 5- 氰基_6-[4-({[4-(甲硫基）苯基]胺基}羰基）六氫吡畊小 基]-2-(三氟甲基）終驗酸乙酉旨 6- {4-[(1，3-苯并二氧伍圜烯-5-基胺基）羰基]六氫吡畊_μ 基}-5-氯基菸驗酸乙酯 3-{1-{[(5-氣基-2-ρ塞吩基）胺基]魏基}-4-[3-氰基-5-(乙氧幾 基）-6-(三氟曱基 >比。定-2-基]六氫外1： 口井-2-基}丙酸 5-氯基-6-(4-{[(2,4_二氯苯基）胺基]羰基}六氫吡畊_1_基）於 鹼酸乙酯 5-氯基_6-(4-{[(3-硝基苯基）胺基]魏基}六氫吡畊_1·基）終鹼 酸乙酯 5-氰基-6-(4-{[(4-氟基-3_硝基苯基）胺基]羰基}六氫吡畊_1_ 基）_2_(三氟曱基）於驗酸乙酉旨 5-氰基-6-[4-({[4-(二甲胺基）苯基]胺基}羰基）六氫吡畊小 基]_2_(三氟曱基）於驗酸乙酉旨 5-氯基-6-(4-{[(4,5-二甲基-2-硝基苯基）胺基]羰基}六氫吡 啡-1-基）於驗酸乙酉旨 5-氰基-6-(4-{[(4-甲氧基-2-甲基苯基）胺基]羰基}六氫吡畊 -1-基）-2-(三氟甲基）於驗酸乙酯 5- 氯基-6-(4-{[(2-甲氧苯基）胺基]羰基}六氫吡畊小基）菸鹼 酸乙酯 6- (M[(4-丁氧基苯基）胺基]羰基}六氫吡畊-1-基）·5-氯基菸 驗酸乙酯 121460 -46- 200815426 6]4-[(爷胺基）魏基]六氫吡畊小基卜5-氯基菸鹼酸乙酯 5-氰基-6-{4-[(辛基胺基）羰基]六氫吡畊-1-基卜2-(三氟曱 基）終驗酸乙酉旨 5- 氯基-6-(4-{[(2-苯基乙基）胺基]羰基}六氫吡畊-1-基）菸鹼 酸乙酯 6- [4-(本胺基纟炭基）六氮p比σ定-1-基]-5-氯基於驗酸乙酉旨 5-氣基-6-(4-{[(2-乙基-6-異丙基苯基）胺基]羰基}六氫吡畊 -1-基）於驗酸乙韻旨 5-氰基_6-[4-({[3-(曱氧羰基）苯基]胺基}羰基）六氫吡畊 基]-2-(三氟曱基）於驗酸乙酯 5-氰基_6-[4-({[4-(二氟甲氧基）苯基]胺基}羰基）六氫吡畊 -1-基]-2-(二氟曱基）終驗酸乙酉旨 5-氣基-6-[4-({[3-氟基-5-(三氟曱基）苯基]胺基}羰基）六氫 外匕_ -1-基]於驗酸乙酉旨 5-氯基-6-(4-{[(2,6-二曱氧基苯基）胺基]魏基}六氫吡畊 基）菸鹼酸乙酯 N-爷基-l-[3-氯基_5_(5_乙基唑冬基）吡啶冬基]六氫 叶匕°定-4-魏醢胺； 及其藥學上可接受之鹽。 34·如請求項1-5中任一項之化合物，其中； Ri 為 R6OC(〇); z為0(氧）； X表示亞胺基（-NH-)，亞甲基（-CH2-)，亞胺基亞曱基 ’其中碳係連接至B_環/環系統，亞曱基亞胺基 121460 •47- 200815426 (-NH-CH2-)，其中氮係連接至仏環/環系統，且在此等基團 中之任何碳及/或氮可視情況被-C6)烷基取代；再者，X 可表示基團（-CH2 -)n，其中n= 2-6，其視情況為不飽和及/ 或被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、羥基或 (Ci-C6)烧基之中；且 Y表示亞胺基（-NH-)或為不存在 其附帶條件是，該化合物或其藥學上可接受之鹽不為 3-口比咬魏酸，5_氰基-6-[4-[[(U-二甲基乙基）胺基]羰基六氫 外匕P井基]-2_(三氟曱基）-，乙酯，或 6_(4-{[(4·氯苯基）胺基機基}六氫吡畊基氰基-2_(三氟甲 基）於驗酸乙酯，或 6-[4-(苯胺基羰基）六氫吡畊小基氰基-2_(三氟曱基）菸鹼 酸乙酯，或 5- 氰基-2-(三氟甲基）·6_(4·{[3_(三氟甲基）苯基]胺甲醯基}六氫 口比啡-1-基）於驗酸乙酯，或 6- {4-[(4-第三-丁基苯基）胺甲醯基]六氫吡啶小基}_5•氣基菸 驗酸乙S旨。 35·如請求項1-5中任一項之化合物，其中； Ri表示r7c(o)、R16sc(o)、R17S、R18c(s)或基團 gii
    (gll)； z為o (氧）； X表示單鍵； 且Y表示亞胺基（_NH〇或為不存在 121460 -48 - 200815426 其附帶條件是，該化合物或其藥學上可接受之鹽不為 3-吡啶羧酸，5-氰基_6-[4-[[(1，卜二甲基乙基）胺基]羰基六氫 吡畊基]-2-(三氟甲基）-，乙酯，或 6-(4-{[(4-氯苯基）胺基]羰基}六氫吡啩小基）_5_氰基_2_(三氣甲 基）於鹼酸乙酯，或 6-[4-(苯胺基羰基）六氫吡畊小基]_5_氰基_2_(三氟甲基）菸鹼 酸乙S旨，或 5- 氰基-2-(二氟甲基）各(4-{[3-(三氟甲基）苯基]胺甲醯基}六氫 峨_ -1-基）於驗酸乙酯，或 6- {4-[(4_第二-丁基苯基）胺甲醯基]六氫吡啶·^基卜5_氯基菸 驗酸乙S旨。 36· —種醫藥組合物，其包含如請求項卜％中任一項之化合 物，且併用藥學上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑。 37·如叫求項1_5與33中任一項之化合物，供使用於治療上。 •種如明求項1-35中任一項之化合物或以下化合物於藥劑 製造上之用途，該化合物為 比疋級酉夂，5-氰基邻_[[(u_二甲基乙基）胺基機基&六氮 丄2基]2 (一敦甲基、乙酉旨，或氣苯基）胺基]魏基} 〜f b井1基）士氰基·2《三敦甲基）於鹼酸乙酉旨，或卜[4_(苯 =基幾基)六氫心井小基]I氰基·2_(三I甲基谈驗酸乙 或5氰基二氟甲基）·6-(4-{[3-(三氟甲基）苯基]胺甲醯 六氫^井+基）於驗酸乙自旨，或6_{4_[(4_第三_丁基苯基） 〜甲馱基]/、氫吡啶小基丨士氯基菸鹼酸乙酯， 該藥劑係用於治療血小板聚集病症。 121460 -49- 200815426 種明求項U5中任~項之化合物或以下化合物於藥劑 製造上之用途，該化合物為 3^比°疋缓酸，5-氰基-6-[4-[[(u_二甲基乙基）胺基機基]小六氫 吡井基]^(二氟甲基)_，乙酉旨，或6-(4_{[(4-氯苯基）胺基]魏基} /、氫吡啩+基)_5•氰基_2_(三氟甲基）菸鹼酸乙酯，或6_[4_(苯 胺基羰基）六氫吡畊+基]_5_氰基_2_(三氟甲基）菸鹼酸乙 酉曰或5氰基-2-(二氟甲基）冬(4_{[3_(三氟甲基）苯基]胺甲醯 基}六氫吡畊-1-基）於鹼酸乙酯，或6_{4-[(4-第三_丁基笨基） 胺甲醯基]六氫吡啶-l-基}-5-氯基菸鹼酸乙酯， 該藥劑係用於抑制P2Yi 2受體。 121460 -50- 200815426 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    121460
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