CN102448958A - 嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑磺酰胺和其在癌症治疗中的用途 - Google Patents

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Abstract

本文提供的是嘧啶基和1，3，5-三嗪基苯并咪唑磺酰胺，例如，式(IA)、(IB)和(IC)的化合物，其药物组合物、制备以及作为癌症治疗的试剂或药物(单独使用或与放疗和/或其他抗癌药联合使用)的用途。

Description

嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑磺酰胺和其在癌症治疗中的用途
相关申请
本申请要求2009年3月27日提交的美国临时申请No.61/164,359、2009年7月7日提交的美国临时申请No.61/223,687和2009年9月30日提交的美国临时申请No.61/247,454的优先权。在此引入上述相关申请的全部公开内容作为参考。
领域
本文提供的是嘧啶基和1，3，5-三嗪基苯并咪唑磺酰胺，其药物组合物、制备以及作为癌症治疗的试剂或药物的用途，单独使用或与放疗和/或其他抗癌药联合使用。
背景
磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)是一组脂质激酶，其使磷酸肌醇的3-羟基磷酸化。它们可以分成至少三类(I、II和III类)，并且在细胞信号中发挥重要作用(Stephens等人，Curr.Opin.Pharmacol.2005，5，357)。I类酶基于其激活机理再分成I类a和Ib；I类a PI3K是异质二聚体结构，由催化亚基(p110α、p110β或p110δ)与调控性p85亚基复合而成，而I类b PI3K(p110γ)结构相似，但缺乏p85调控性亚基，取而代之的是由异质三聚体G蛋白的βγ亚基激活(Walker等人，Mol.Cell.2000，6，909)。p110α亚型的人蛋白序列记载在Volina等人，Genomics 1994，24，472；和Stixdivant等人，Bioorg.Med.Chem.1997，5，65中。
PI3K在正常组织的生理中扮演各种角色(Foukas & Shepherd，Biochem.Soc.Trans.2004，32，330；Shepherd，Acta Physiol.Scand.2005，183，3)，其中p110α在癌症生长中具有特定作用，p110β在由整合素αIIβ3介导的血栓形成中具有特定作用(Jackson等人，Nat.Med.2005，11，507)，和p110δ在炎症、类风湿关节炎(Camps等人，Nat.Med.2005，11，936)中和其他慢性炎症状态(Barber等人，Nat.Med.2005，11，933)中具有特定作用。PI3K酶从相应的二磷酸酯(PIP2)产生磷酸肌醇3，4，5-三磷酸酯(PEP3)，从而通过其Pleckstrin同源性(PH)域向质膜招集AKT(蛋白激酶B)。一旦结合，则AKT被其他膜结合激酶磷酸化和激活，并且处于导致细胞凋亡抑制的级联事件的中央(Berrie，Exp.Opin.Invest.Drugs 2001，10，1085)。
p110α亚型在一些癌症类型中被选择性扩增和激活(Stephens等人，Curr.Opin.Pharmacol.2005，5，357；Stauffer等人，Curr.Med.Chem.-Anti-Cancer Agents 2005，5，449)。此外，在多种人癌细胞系的激酶的特定位点中存在高频率的非随机突变，主要在C2结构域和/或激活循环中，包括结肠、脑、乳腺和胃(Samuels等人，Science 2004，304，554)。这导致产生构成性活性酶(Bcenoue等人，Cancer Res.2005，65，4562；Kang等人，Proc.Natl.Acad.Sd.USA 2005，702，802)，使得p110α成为人类肿瘤中发现的最高度突变的致癌基因之一。结构研究表明，许多突变发生在位于p110α和p85α之间或者p110α的激酶结构域和催化亚基内的其他域之间的界面处的残基上(Miled等人，Science 2007，317，239；Huang等人，Science 2007，318，1744)。
虽然PI3K同工酶在许多细胞过程中发挥重要作用，但是在具有人肿瘤异种移植的小鼠中发表的实验研究表明，pan-PI3K抑制剂LY 294002是良好耐受性的，降低了通过PI3K通路的信号，使得肿瘤体积减小，并且在过表达p110α突变形式的细胞系中比父母新对照细胞更具有活性(Semba等人，Clin.Cancer Res.2002，8，1957；Hu等人，Cancer Res.2002，62，1087)。
因此，PI3K，特别是p110α亚型，是药物干预的有趣目标。几类化合物已被确定为可逆抑制剂；例如，LY 294002(非选择性)(Walker等人，Mol.Cell.2000，6，909)、PI103(略微α-选择性)(Knight等人，Cell2006，125，733；Hayakawa等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17，2438；Raynaud等人，Cancer Res.2007，67，5840)、ZSTK474(非选择性)(Yaguchi等人，J.Natl.Cancer Inst.2006，98，545；Kong等人，CancerSci.2007，98，1639)、TGX221(β-选择性)(Jackson等人，Nat.Med.2005，11，507)、噁嗪(γ-选择性)(Lanni等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17，756)、IC87114(δ-选择性)(Sadhu等人，WO 2001/81346；Billottet等人，Oncogene 2006，25，6648)、AS605240(γ-选择性)(Camps等人，Nat.Med.2005，77，936)、咪唑并[1，2-α]吡啶(α-选择性)(Hayalcawa等人，Bioorg.Med.Chem.2007，75，403；Hayakawa等人，Bioorg.Med.Chan.2007，75，5837)和咪唑并[4，5-c]喹啉NVP-BEZ235(Garcia-Echeverria等人，WO 2006/122806)。
Figure BDA0000113136000000031
尽管在研发PI3K抑制剂方面取得了进展，但仍然需要一种用于治疗癌症的PI3K抑制剂。
发明内容
本文提供的是一种式IA、IB或IC的化合物：
Figure BDA0000113136000000041
或其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；
其中：
每个R1和R2独立地是(a)氢、氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1b、-C(O)NR1bR1c、-C(NRa)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OCC＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；其中每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R1b和R1c与它们连接的氮原子一起形成杂环基；
每个R3和R4独立地是氢或C1-6烷基；或R3和R4连接在一起形成键、C1-6亚烷基、C1-6杂亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6杂亚烯基；
每个R5独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基、杂环基、杂环基-C1-6烷基或-NR5mR5n，其中R5m和R5n每一个独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
每个R6独立地是氢或C1-6烷基；
每个A、B、D和E独立地是键、C、O、N、S、NR7、C(O)、CR7或CR7R7’，其中每个R7和R7’独立地是氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；其中A、B、D和E之间的键可以是饱和或不饱和的；条件是A、B、D和E中不超过一个是键；
每个Q是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-7亚环烷基、C6-14亚芳基、杂亚芳基或杂亚环基；
每个T1独立地是键、C1-6亚烷基、-O-或-NR8-；
每个T2独立地是键、C1-6亚烷基或-NR8-；
条件是与-SO2-基团直接连接的两个原子中的至少一个是氮；
每个R8独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；和
X、Y和Z每一个独立地是氮原子或CR9，条件是X、Y和Z中的至少两个是氮原子；其中R9是氢或C1-6烷基；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7’、R8、R9、R1a、R1b、R1c、R1d、R5m、R5n、Q、T1和T2中的每个烷基、亚烷基、杂亚烷基、烯基、亚烯基、杂亚烯基、炔基、亚炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、杂芳基、杂亚芳基、杂环基和杂亚环基，任选被一个或多个基团所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个基团所取代，每一个基团独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；和(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-O S(O)Ra、-OS(O)2R3、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc和-S(O)2NRbRc，其中每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；或(iii)Rb和Rc与它们连接的氮原子一起形成杂环基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；
其中每个Q1独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(＝NRe)NRfRg、-O S(O)Re、-O S(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中每个Re、Rf、Rg和Rh独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与它们连接的氮原子一起形成杂环基。
本文提供的是式IA、IB或IC的化合物：
Figure BDA0000113136000000061
或其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；
其中：
每个R1和R2独立地是(a)氢、氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1b、-C(O)NR1bR1c、-C(NRa)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；其中每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R1b和R1c与它们连接的氮原子一起形成杂环基；
每个R3和R4独立地是氢或C1-6烷基；或R3和R4连接在一起形成键、C1-6亚烷基、C1-6杂亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6杂亚烯基；
每个R5独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
每个R6独立地是氢或C1-6烷基；
每个A、B、D和E独立地是键、C、O、N、S、NR7、CR7或CR7R7’，其中每个R7和R7’独立地是氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；其中A、B、D和E之间的键可以是饱和或不饱和的；条件是A、B、D和E中不超过一个是键；
每个Q是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-7亚环烷基、C6-14亚芳基、杂亚芳基或杂亚环基；
每个T1独立地是键、-O-或-NR8-；
每个T2独立地是键或-NR8-，条件是与-SO2R5连接的原子是氮；
每个R8独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；和
X、Y和Z每一个独立地是氮原子或CR9，条件是X、Y和Z中的至少两个是氮原子；其中R9是氢或C1-6烷基；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7’、R8、R9、R1a、R1b、R1c、R1d和Q中的每个烷基、亚烷基、杂亚烷基、烯基、亚烯基、杂亚烯基、炔基、亚炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、杂芳基、杂亚芳基、杂环基和杂亚环基任选被一个或多个基团所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个基团所取代，每一个基团独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；和(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc和-S(O)2NRbRc，其中每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；或(iii)Rb和Rc与它们连接的氮原子一起形成杂环基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；
其中每个Q1独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(＝NRe)NRfRg、-O S(O)Re、-O S(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中每个Re、Rf、Rg和Rh独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与它们连接的氮原子一起形成杂环基。
本文还提供的是式IA、IB或IC的化合物：
Figure BDA0000113136000000091
或其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；
其中：
每个R1和R2独立地是(a)氢、氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1b、-C(O)NR1bR1c、-C(NRa)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；其中每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；或(iii)R1b和R1c与它们连接的氮原子一起形成杂环基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；
每个R3和R4独立地是氢或C1-6烷基；
每个R5独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
每个R6独立地是氢或C1-6烷基；
每个A、B、D和E独立地是(i)键；(ii)氮、氧或硫原子；或(iii)CR7，其中R7是氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；其中A、B、D和E之间的键可以是饱和或不饱和的；条件是A、B、D和E中不超过一个是键；
每个Q是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-7亚环烷基，C6-14亚芳基、杂亚芳基或杂亚环基；
每个T1独立地是键、-O-或-NR8-；
每个T2独立地是键或-NR8-，条件是与-SO2R5连接的原子是氮；
每个R8独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；和
X、Y和Z每一个独立地是氮原子或CR9，条件是X、Y和Z中的至少两个是氮原子；其中R9是氢或C1-6烷基；
其中每个烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、杂芳基、杂亚芳基、杂环基和杂亚环基任选被一个或多个基团所取代，每一个基团独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；和(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc和-S(O)2NRbRc，其中每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；或(iii)Rb和Rc与它们连接的氮原子一起形成杂环基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；
其中每个Q1独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(＝NRe)NRfRg、-O S(O)Re、-O S(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-^S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中每个Re、Rf、Rg和Rh独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与它们连接的氮原子一起形成杂环基。
本文还提供的是式Ia、Ib或Ic的化合物：
Figure BDA0000113136000000111
或其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；
其中：
每个R1和R2独立地是(a)氢、氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1b、-C(O)NR1bR1c、-C(NRa)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；其中每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；或(iii)R1b和R1c与它们连接的氮原子一起形成杂环基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；
每个R3和R4独立地是氢或C1-6烷基；
每个R5独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
每个R6独立地是氢或C1-6烷基；
每个A、B、D和E独立地是(i)键；(ii)氮、氧或硫原子；或(iii)CR7，其中R7是氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；其中A、B、D和E之间的键可以是饱和或不饱和的；条件是A、B、D和E中不超过一个是键；
每个Q是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-7亚环烷基，C6-14亚芳基、杂亚芳基或杂亚环基；
每个T1独立地是键、-O-或-NR8-；
每个T2独立地是键或-NR8-，条件是与-SO2R5连接的原子是氮；
每个R8独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；和
X、Y和Z每一个独立地是氮原子或CR9，条件是X、Y和Z中的至少两个是氮原子；其中R9是氢或C1-6烷基；
其中每个烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、杂芳基、杂亚芳基、杂环基和杂亚环基任选被一个或多个基团所取代，每一个基团独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；和(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc和-S(O)2NRbRc，其中每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；或(iii)Rb和Rc与它们连接的氮原子一起形成杂环基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；
其中每个Q1独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(＝NRe)NRfRg、-O S(O)Re、-O S(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2R6、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中每个Re、Rf、Rg和Rh独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Re与它们连接的氮原子一起形成杂环基。
本文提供的是含有本文公开的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物，例如，式IA、IB或IC的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
本文提供的是一种治疗、预防或缓解对象中PI3K-介导的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，包括给予对象治疗有效量的本文公开的化合物，例如，式IA、IB或IC的化合物，其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
本文提供的是一种调控PI3K活性的方法，包括使PI3K与治疗有效量的本文公开的化合物接触，例如，式IA、IB或IC的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
具体实施方式
为方便理解本文披露的内容，一些术语定义如下。
一般来说，此处使用的命名和本文所述的有机化学、药物化学和药理学的实验程序是本领域中众所周知的和常用的那些。除非另有规定，此处所用的所有技术和科学术语一般具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。
术语“对象”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如，人类)、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“对象”和“患者”互换使用，例如，用于指哺乳动物对象，如人对象。
术语“治疗”的含义包括减轻或消除紊乱、疾病或病症，或与紊乱、疾病或病症相关的一种或多种症状；或减轻或消除紊乱、疾病或病症的病灶。
术语“预防”的含义包括延缓和/或解除紊乱、疾病或病症和/或其伴随症状的发作；阻止对象获得紊乱、疾病或病症；或减少对象获得紊乱、疾病或病症的风险。
术语“治疗有效量”的含义包括当给予时足以防止正在接受治疗的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状发展或在一定程度上减轻的化合物量。术语“治疗有效量”也指足以引起正由研究人员、兽医、医生或临床医师寻求的生物分子(例如，蛋白、酶、RNA或DNA)、细胞、组织、系统、动物或人的生物或医学响应的化合物量。
术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的赋形剂”、“生理上可接受的载体”或“生理上可接受的赋形剂”指的是药学上接受的材料、组合物或介质，如液体或固体填料、稀释剂、溶剂或封装材料。在一个实施方案，“药学上可接受的”每种成分是指与药剂配方的其他成分兼容，并且适用于与人和动物的组织或器官接触，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应、免疫原性或其他问题或并发症，相当于合理的利益/风险比。参见，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21st Edition；LippincottWilliams & Wilkins：Philadelphia，PA，2005；Handbook of PharmaceuticalExcipients，5th Edition；Rowe等人，Eds.，The Pharmaceutical Press andthe American Pharmaceutical Association：2005；和Handbook ofPharmaceutical Additives，3rd Edition；Ash和Ash Eds.，Gower PublishingCompany：2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation，2ndEdition，Gibson Ed.、CRC Press LLC：Boca Raton，FL，2009。
术语“约”或“大约”是指由本领域技术人员确定的可以接受的误差，其部分取决于如何测量或确定值。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”是指在1、2、3或4个标准偏差之内。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”是指在给定值或范围的50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％之内。
术语“活性成分”和“活性物质”是指被单独给予或与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合给予至对象以治疗、预防或缓解病症、紊乱或疾病的一种或多种症状的化合物。本文中所用的“活性成分”和“活性物质”可以是此处所述的化合物的光学活性异构体。
术语“药物”、“治疗剂”和“化疗剂”是指被给予至对象以治疗、预防或缓解病症、紊乱或疾病的一种或多种症状的化合物或其药物组合物。
术语″PI3K″是指磷酸肌醇3-激酶或其突变体，其能够使在PI的D-3位置的磷酸肌醇环磷酸化。术语″PI3K突变体″意图包括与原生PI3K基本上同源的蛋白，即，与原生PI3K的氨基酸序列相比，具有一个或多个天然或非天然氨基酸缺失，插入或替换的蛋白(例如，PI3K衍生物、同源物和片段)。PI3K突变体的氨基酸序列与原生PI3K至少约80％相同、至少约90％相同或至少约95％相同。PI3K的例子包括但不限于p110α、p110β、p110δ、p110γ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、mTOR、ATM、ATR和DNA-PK。参见，Fry，Biochem.Biophys.Acta 1994，1226，237-268；Vanhaesebroeck和Waterfield，Exp.Cell.Res.1999，253，239-254；和Fry，Breast Cancer Res.2001，3，304-312。PI3K分成至少三类。I类包括p110α、p110β、p110δ和p110γ。II类包括PI3K-C2α、PI3K-C2β和PI3K-C2γ。III类包括Vps34。IV类包括mTOR、ATM、ATR和DNA-PK。在某些实施方案中。PI3K是I类激酶。在某些实施方案中，PI3K是p110α、p110β、p110δ或p110γ。在某些实施方案中，PI3K是I类激酶的突变体。在某些实施方案中，PI3K是p110α突变体。p110α突变体的例子包括但不限于R38H、G106V、K111N、K227E、N345K、C420R、P539R、E542K、E545A、E545G、E545K、Q546K、Q546P、E453Q、H710P、I800L、T1025S、M1043I、M1043V、H1047L、H1047R和H1047Y(Dcenoue等人，Cancer Res.2005，65，4562-4567；Gymnopoulos等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，2007，104，5569-5574)。在某些实施方案中，PI3K是I I类激酶。在某些实施方案中，PI3K是PI3K-C2α、PI3K-C2β或PI3K-C2γ。在某些实施方案中，PI3K是III类激酶。在某些实施方案中，PI3K是Vps34。在某些实施方案中，PI3K是IV类激酶。在某些实施方案中，PI3K是mTOR、ATM、ATR或DNA-PK。
术语″PI3K-介导的紊乱或疾病″和″PI3K介导的病症、紊乱或疾病″是指特征在于不适宜的PI3K活性(例如，活性比正常的小或大)的病症、紊乱或疾病。不适宜的PI3K功能活性可能是由于在通常不表达PI3K的细胞中PI3K表达、增加的PI3K表达或细胞内活化程度引起的；或者减少的PI3K表达引起的。PI3K-介导的病症、紊乱或疾病可以是由不适宜的PI3K活性完全或部分介导的。特别地，PI3K-介导的病症、紊乱或疾病是指PI3K酶活性的调控导致基本病症或紊乱中的一些效果，例如，PI3K抑制剂导致至少一些正在接受治疗的患者中的某种改善。
术语“烷基”指的是直链或支链的饱和单价烃基，其中烷基可以按本文所述的任选地被取代。除非另有说明，术语“烷基”还包括直链的和支链的烷基。在某些实施方案中，烷基是具有1～20(C1-20)、1～15(C1-15)、1～10(C1-10)或1～6(C1-6)个碳原子的直链的饱和单价烃基，或3～20(C3-20)、3～15(C3-15)、3～10(C3-10)或3～6(C3-6)个碳原子的支链的饱和单价烃基。本文中所用的直链的C1-6和支链的C3-6烷基也被称为“低级烷基”。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基(包括所有异构体形式)、正丙基、异丙基、丁基(包括所有异构体形式)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(包括所有异构体形式)和己基(包括所有异构体形式)。例如，C1-6烷基指1～6个碳原子的直链的饱和单价烃基或3～6个碳原子的支链的饱和单价烃基。
术语“亚烷基”指直链或支链的饱和二价烃基，其中亚烷基可以按本文所述的任选地被取代。除非另有说明，术语“亚烷基”包括直链的和支链的亚烷基。在某些实施方案中，亚烷基是具有1～20(C1-20)、1～15(C1-15)、1～10(C1-10)或1～6(C1-6)个碳原子的直链的饱和二价烃基，或3～20(C3-20)、3～15(C3-15)、3～10(C3-10)或3～6(C3-6)个碳原子的支链的饱和二价烃基。本文中所用的，直链的C1-6和支链的C3-6亚烷基也被称为“低级亚烷基”。亚烷基的例子包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基(包括所有异构体形式)、正亚丙基、异亚丙基、亚丁基(包括所有异构体形式)、正亚丁基、异亚丁基、叔亚丁基、亚戊基(包括所有异构体形式)和亚己基(包括所有异构体形式)。例如，C1-6亚烷基指1～6个碳原子的直链的饱和二价烃基或3～6个碳原子的支链的饱和二价烃基。
术语″杂亚烷基″指在烃链中含有每一个独立地选自O、S和N的一个或多个杂原子的直链或支链的饱和二价烃基。例如，C1-6杂亚烷基指1～6个碳原子的直链的饱和二价烃基或3～6个碳原子的支链的饱和二价烃基。在某些实施方案中，杂亚烷基是具有1～20(C1-20)、1～15(C1-15)、1～10(C1- 10)或1～6(C1-6)个碳原子的直链的饱和二价烃基，或3～20(C3-20)、3～15(C3- 15)、3～10(C3-10)或3～6(C3-6)个碳原子的支链的饱和二价烃基。本文中所用的，直链的C1-6和支链的C3-6杂亚烷基也被称为“低级杂亚烷基”。杂亚烷基的例子包括但不限于-CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-CH2NH-、-CH2NHCH2-、-CH2CH2NH-、-CH2S-、-CH2SCH2-和-CH2CH2S-。在某些实施方案中，杂亚烷基也可以按本文所述的任选地被取代。
术语“烯基”指含有一个或多个碳-碳双键的直链或支链的单价烃基，在一个实施方案中，含有1～5个碳-碳双键。烯基可以按本文所述的任选被取代。术语“烯基”还包括具有“顺式”和“反式”构型的基团，或者，“E”和“Z”构型，本领域技术人员可以理解。除非另有说明，本文中所用的术语“烯基”包括直链的和支链的烯基。例如，C2-6烯基指2～6个碳原子的直链的不饱和单价烃基或3～6个碳原子的支链的不饱和单价烃基。在某些实施方案中，烯基是2～20(C2-20)、2～15(C2-15)、2～10(C2-10)或2～6(C2-6)个碳原子的直链的单价烃基或3～20(C3-20)、3～15(C3-15)、3～10(C3-10)或3～6(C3-6)个碳原子的支链的单价烃基。烯基的例子包括但不限于乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基和4-甲基丁烯基。
术语“亚烯基”指含有一个或多个碳-碳双键的直链或支链的二价烃基，在一个实施方案中，含有1～5个碳-碳双键。亚烯基可以按本文所述的任选被取代。相似地，术语“亚烯基”还包括具有“顺式”和“反式”构型的基团，或者，“E”和“Z”构型。除非另有说明，本文中所用的术语″亚烯基″包括直链的和支链的亚烯基。例如，C2-6亚烯基指2～6个碳原子的直链的不饱和二价烃基或3～6个碳原子的支链的不饱和二价烃基。在某些实施方案中，亚烯基是2～20(C2-20)、2～15(C2-15)、2～10(C2-10)或2～6(C2-6)个碳原子的直链的二价烃基或3～20(C3-20)、3～15(C3-15)、3～10(C3-10)或3～6(C3-6)个碳原子的支链的二价烃基。亚烯基的例子包括但不限于亚乙烯基、亚烯丙基、亚丙烯基、亚丁烯基和4-甲基亚丁烯基。
术语“杂亚烯基”指含有一个或多个碳-碳双键并且在烃链中含有每一个独立地选自O、S和N的一个或多个杂原子的直链或支链的二价烃基，在一个实施方案中，含有1～5个碳-碳双键，在另一个实施方案中，含有1个碳-碳双键。术语“杂亚烯基”还包括具有“顺式”和“反式”构型的基团或混合物，或者，“E”和“Z”构型或混合物，本领域技术人员可以理解。除非另有说明，本文中所用的术语″亚烯基″包括直链的和支链的亚烯基。例如，C2-6杂亚烯基指2～6个碳原子的直链的不饱和二价烃基或3～6个碳原子的支链的不饱和二价烃基。在某些实施方案中，杂亚烯基是2～20(C2-20)、2～15(C2-15)、2～10(C2-10)或2～6(C2-6)个碳原子的直链的二价烃基或3～20(C3- 20)、3～15(C3-15)、3～10(C3-10)或3～6(C3-6)个碳原子的支链的二价烃基。杂亚烯基的例子包括但不限于-CH＝CHO-、-CH＝CHOCH2-、-CH＝CHCH2O-、-CH＝CHS-、-CH＝CHSCH2-、-CH＝CHCH2S-或-CH＝CHCH2NH-。
术语“炔基”指含有一个或多个碳-碳三键的直链或支链的单价烃基，在一个实施方案中，含有1～5个碳-碳三键。炔基可以按本文所述的任选被取代。除非另有说明，术语“炔基”还包括直链的和支链的炔基。在某些实施方案中，炔基是2～20(C2-20)、2～15(C2-15)、2～10(C2-10)或2～6(C2-6)个碳原子的直链的单价烃基或3～20(C3-20)、3～15(C3-15)、3～10(C3-10)或3～6(C3-6)个碳原子的支链的单价烃基。炔基的例子包括但不限于乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。例如，C2-6炔基指2～6个碳原子的直链的不饱和单价烃基或3～6个碳原子的支链的不饱和单价烃基。
术语“亚炔基”指含有一个或多个碳-碳三键的直链或支链的二价烃基，在一个实施方案中，含有1～5个碳-碳三键。亚炔基可以按本文所述的任选被取代。除非另有说明，术语“亚炔基”还包括直链的和支链的亚炔基。在某些实施方案中，亚炔基是2～20(C2-20)、2～15(C2-15)、2～10(C2-10)或2～6(C2-6)个碳原子的直链的二价烃基或3～20(C3-20)、3～15(C3-15)、3～10(C3-10)或3～6(C3-6)个碳原子的支链的二价烃基。亚炔基的例子包括但不限于亚乙炔基(-C≡C-)和亚炔丙基(-CH2C≡C-)。例如，C2-6炔基指2～6个碳原子的直链的不饱和二价烃基或3～6个碳原子的支链的不饱和二价烃基。
术语“环烷基”指环状饱和的桥接和/或非桥接的单价烃基，可以按本文所述的任选被取代。在某些实施方案中，环烷基具有3～20(C3-20)、3～15(C3-15)、3～10(C3-10)或3～7(C3-7)个碳原子。环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、十氢萘基和金刚烷基。
术语“亚环烷基”指环状饱和的桥接和/或非桥接的二价烃基，可以按本文所述的任选被取代。在某些实施方案中，亚环烷基具有3～20(C3-20)、3～15(C3-15)、3～10(C3-10)或3～7(C3-7)个碳原子。亚环烷基的例子包括但不限于亚环丙基(例如，1，1-亚环丙基和1，2-亚环丙基)、亚环丁基(例如，1，1-亚环丁基、1，2-亚环丁基或1，3-亚环丁基)、亚环戊基(例如，1，1-亚环戊基、1，2-亚环戊基或1，3-亚环戊基)、亚环己基(例如，1，1-亚环己基、1，2-亚环己基、1，3-亚环己基或1，4-亚环己基)、亚环庚基(例如，1，1-亚环庚基、1，2-亚环庚基、1，3-亚环庚基或1，4-亚环庚基)、亚十氢萘基和亚金刚烷基。
术语“芳基”指单环芳香族基团和/或含有至少一个芳香族烃环的多环单价芳香族基团。在某些实施方案中，芳基具有6～20(C6-20)、6～15(C6-15)或6～10(C6-10)个环原子。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、芴基、甘菊环基、蒽基、菲基、芘基、联苯基和三联苯基。芳基也指双环或三环碳环，其中一个环是芳香族的，其他的环可以是饱和的、部分饱和的或芳香族的，例如，二氢萘基、茚基、茚满基或四氢萘基(tetralinyl)。在某些实施方案中，芳基可以按本文所述的任选被取代。
术语“亚芳基”指单环芳香族基团和/或含有至少一个芳香族烃环的多环二价芳香族基团。在某些实施方案中，亚芳基具有6～20(C6-20)、6～15(C6- 15)或6～10(C6-10)个环原子。亚芳基的例子包括但不限于亚苯基、亚萘基、亚芴基、亚甘菊环基、亚蒽基、亚菲基、亚芘基、亚联苯基和亚三联苯基。亚芳基也指双环或三环碳环，其中一个环是芳香族的，其他的环可以是饱和的、部分饱和的或芳香族的，例如，亚二氢萘基、亚茚基、亚茚满基或亚四氢萘基(tetralinyl)。在某些实施方案中，亚芳基也可以按本文所述的任选地被取代。
术语″芳烷基″或″芳基-烷基″指用芳基取代的单价烷基。在某些实施方案中，烷基和芳基部分按本文所述的任选地被取代。
术语“杂芳基”指单环芳香族基团和/或含有至少一个芳香环的多环二价芳香族基团，其中至少一个芳香环含有独立地选自O、S和N的一个或多个杂原子。杂芳基的每个环可以含有一个或两个O原子、一个或两个S原子和/或一个至四个N原子，条件是每个环中的杂原子总数为四个或更少且每个环含有至少一个碳原子。在某些实施方案中，杂芳基具有5～20、5～15或5～10个环原子。单环杂芳基的例子包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基和三唑基。双环杂芳基的例子包括但不限于苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲哚嗪基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶基。三环杂芳基的例子包括但不限于吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、菲啶基、砷菲基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和氧杂蒽基。在某些实施方案中，杂芳基也可以按本文所述的任选被取代。
术语“杂亚芳基”指含有至少一个芳香环的二价芳香族基团和/或多环芳香族基团，其中至少一个芳香环含有独立地选自O、S和N的一个或多个杂原子。杂亚芳基的每个环可以含有一个或两个O原子、一个或两个S原子和/或一个至四个N原子，条件是每个环中的杂原子总数为四个或更少且每个环含有至少一个碳原子。在某些实施方案中，杂亚芳基具有5～20、5～15或5～10个环原子。单环杂亚芳基的例子包括但不限于亚呋喃基、亚咪唑基、亚异噻唑基、亚异噁唑基、亚噁二唑基、亚噁二唑基、亚噁唑基、亚吡嗪基、亚吡唑基、亚哒嗪基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡咯基、亚噻二唑基、亚噻唑基、亚噻吩基、亚四唑基、亚三嗪基和亚三唑基。双环杂亚芳基的例子包括但不限于亚苯并呋喃基、亚苯并咪唑基、亚苯并异噁唑基、亚苯并吡喃基、亚苯并噻二唑基、亚苯并噻唑基、亚苯并噻吩基、亚苯并噻吩基、亚苯并三唑基、亚苯并噁唑基、亚呋喃并吡啶基、亚咪唑并吡啶基、亚咪唑并噻唑基、亚吲哚嗪基、亚吲哚基、亚吲唑基、亚异苯并呋喃基、亚异苯并噻吩基、亚异吲哚基、亚异喹啉基、亚异噻唑基、亚萘啶基、亚噁唑并吡啶基、亚酞嗪基、亚蝶啶基、亚嘌呤基、亚吡啶并吡啶基、亚吡咯并吡啶基、亚喹啉基、亚喹喔啉基、亚喹唑啉基、亚噻二唑并嘧啶基和亚噻吩并吡啶基。三环杂亚芳基的例子包括但不限于亚吖啶基、亚苯并吲哚基、亚咔唑基、亚二苯并呋喃基、亚萘嵌间二氮杂苯基、亚菲咯啉基、亚菲啶基、亚砷菲基、亚吩嗪基、亚吩噻嗪基、亚吩噁嗪基和亚氧杂蒽基。在某些实施方案中，杂亚芳基也可以按本文所述的任选被取代。
术语“杂环基”或“杂环”指含有至少一个非芳香环的单环非芳香环系和/或多环非芳香环系，其中一个或多个非芳香环原子是独立地选自O、S或N的杂原子；和其余环原子是碳原子。在某些实施方案中，杂环基或杂环具有3～20、3～15、3～10、3～8、4～7或5～6个环原子。在某些实施方案中，杂环基是单环、双环、三环或四环环系，可以包括稠合或桥环环系，并且其中氮或硫原子可以任选地被氧化，氮原子可以任选地季铵化，一些环可以是部分或完全饱和的，或芳香族的。杂环基可以在任何杂原子或碳原子处与主要结构连接，生成稳定的化合物。杂环基的例子包括但不限于氮杂环庚烯基、苯并二噁烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、苯并硫代吡喃基、苯并噁嗪基、β-咔啉基、苯并二氢吡喃基、色酮基、噌啉基、香豆素基、十氢异喹啉基、二氢苯并异噻嗪基、二氢苯并异噁嗪基、二氢呋喃基、二氢异吲哚基、二氢吡喃基、二氢吡唑基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氧杂环己基、1，4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑烷基、咪唑啉基、吲哚啉基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并二氢吡喃基、异香豆素基、异吲哚啉基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、硫代吗啉基、噻唑烷基、四氢喹啉基和1，3，5-三噻烷基。在某些实施方案中，杂环也可以按本文所述的任选地被取代。
术语“杂亚环基”指含有至少一个非芳香环的二价非芳香环系和/或多环环系，其中一个或多个非芳香环原子是独立地选自O、S或N的杂原子；和其余环原子是碳原子。在某些实施方案中，杂亚环基具有3～20、3～15、3～10、3～8、4～7或5～6个环原子。在某些实施方案中，杂亚环基是单环、双环、三环或四环环系，可以包括稠合或桥环环系，并且其中氮或硫原子可以任选地被氧化，氮原子可以任选地季铵化，一些环可以是部分或完全饱和的，或芳香族的。杂亚环基可以在任何杂原子或碳原子处与主要结构连接，生成稳定的化合物。杂亚环基的例子包括但不限于亚氮杂环庚烯基、亚苯并二噁烷基、亚苯并间二氧杂环戊烯基、亚苯并呋喃酮基、亚苯并吡喃酮基、亚苯并吡喃基、亚苯并四氢呋喃基、亚苯并四氢噻吩基、亚苯并硫代吡喃基、亚苯并噁嗪基、亚β-咔啉基、亚苯并二氢吡喃基、亚色酮基、亚噌啉基、亚香豆素基、亚十氢异喹啉基、亚二氢苯并异噻嗪基、亚二氢苯并异噁嗪基、亚二氢呋喃基、亚二氢异吲哚基、亚二氢吡喃基、亚二氢吡唑基、亚二氢吡嗪基、亚二氢吡啶基、亚二氢嘧啶基、亚二氢吡咯基、亚二氧杂环己基、亚1，4-二噻烷基、亚呋喃酮基、亚咪唑烷基、亚咪唑啉基、亚吲哚啉基、亚异苯并四氢呋喃基、亚异苯并四氢噻吩基、亚异苯并二氢吡喃基、亚异香豆素基、亚异吲哚啉基、亚异噻唑烷基、亚异噁唑烷基、亚吗啉基、亚八氢吲哚基、亚八氢异吲哚基、亚噁唑烷酮基、亚噁唑烷基、亚环氧乙烷基、亚哌嗪基、亚哌啶基、亚4-哌啶基、亚吡唑烷基、亚吡唑啉基、亚吡咯烷基、亚吡咯啉基、亚奎宁环基、亚四氢呋喃基、亚四氢异喹啉基、亚四氢吡喃基、亚四氢噻吩基、亚硫代吗啉基、亚噻唑烷基、亚四氢喹啉基和亚1，3，5-三噻烷基。在某些实施方案中，杂环也可以按本文所述的任选地被取代。
术语“卤素”、“卤化物”或“卤代”指氟、氯、溴和/或碘。
术语“任选被取代”用于指基团，如烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、烷氧基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、杂芳基、杂亚芳基、杂环基或杂亚环基，可以被独立地选自例如以下的一个或多个取代基取代：(a)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；和(b)卤素、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-O S(O)Ra、-O S(O)2Ra、-O S(O)NRbRc、-O S(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc和-S(O)2NRbRc，其中每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；或(iii)Rb和Rc与它们连接的氮原子一起形成杂芳基或杂环基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代。除非另有说明，本文中所用的可以被取代的所有基团均是“任选被取代”。
在一个实施方案中，每个Q1独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；和(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(＝NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rb、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中每个Re、Rf、Rg和Rh独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iv)Rf和Rg与它们连接的氮原子一起形成杂芳基或杂环基。
在某些实施方案中，“光学活性”和“对映异构体活性”指对映异构体过量不低于约50％、不低于约70％、不低于约80％、不低于约90％、不低于约91％、不低于约92％、不低于约93％、不低于约94％、不低于约95％、不低于约96％、不低于约97％、不低于约98％、不低于约99％、不低于约99.5％或不低于约99.8％的分子集合。在某些实施方案中，按相关外消旋物总重量计，化合物包括约95％以上的所需对映异构体和约5％以下的不优选的对映异构体。
在描述光学活性化合物时，前缀R和S用来表示分子绕其手性中心的绝对构型。(+)和(-)用来表示该化合物的光学旋转，即由光学活性化合物旋转的偏振光面的方向。(-)前缀表明该化合物是左旋的，即化合物使偏振光面向左或逆时针方向旋转。(+)前缀表明该化合物是右旋的，即化合物使偏振光面向右或顺时针方向旋转。然而，光学旋转的符号，(+)和(-)不涉及到分子的绝对构型，R和S。
术语“溶剂化物”指本文提供的化合物或其盐，其还包括化学计量或非化学计量量的通过非共价的分子间力结合的溶剂。如果溶剂是水，则溶剂化物是水合物。
短语“其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药”与短语“所述化合物的单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物；或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，或所述化合物的对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物”具有相同含义。
化合物
在一个实施方案中，本文提供的是式IA、IB或IC的化合物：
Figure BDA0000113136000000241
或其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；
其中：
每个R1和R2独立地是(a)氢、氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1b、-C(O)NR1bR1c、-C(NRa)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OCC＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；其中每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R1b和R1c与它们连接的氮原子一起形成杂环基；
每个R3和R4独立地是氢或C1-6烷基；或R3和R4连接在一起形成键、C1-6亚烷基、C1-6杂亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6杂亚烯基；
每个R5独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基、杂环基、杂环基-C1-6烷基或-NR5mR5n，其中R5m和R5n每一个独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
每个R6独立地是氢或C1-6烷基；
每个A、B、D和E独立地是键、C、O、N、S、NR7、C(O)、CR7或CR7R7’，其中每个R7和R7’独立地是氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；其中A、B、D和E之间的键可以是饱和或不饱和的；条件是A、B、D和E中不超过一个是键；
每个Q是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-7亚环烷基、C6-14亚芳基、杂亚芳基或杂亚环基；
每个T1独立地是键、C1-6亚烷基、-O-或-NR8-；
每个T2独立地是键、C1-6亚烷基或-NR8-；
条件是与-SO2-基团直接连接的两个原子中的至少一个是氮；
每个R8独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；和
X、Y和Z每一个独立地是氮原子或CR9，条件是X、Y和Z中的至少两个是氮原子；其中R9是氢或C1-6烷基；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7’、R8、R9、R1a、R1b、R1c、R1d、R5m、R5n、Q、T1和T2中的每个烷基、亚烷基、杂亚烷基、烯基、亚烯基、杂亚烯基、炔基、亚炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、杂芳基、杂亚芳基、杂环基和杂亚环基，任选被一个或多个基团所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个基团所取代，每一个基团独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；和(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2R3、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc和-S(O)2NRbRc，其中每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；或(iii)Rb和Rc与它们连接的氮原子一起形成杂环基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；
其中每个Q1独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(＝NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中每个Re、Rf、Rg和Rh独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与它们连接的氮原子一起形成杂环基。
在另一个实施方案中，本文提供的是式IA、IB或IC的化合物：
Figure BDA0000113136000000271
或其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；
其中：
每个R1和R2独立地是(a)氢、氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1b、-C(O)NR1bR1c、-C(NRa)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；其中每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R1b和R1c与它们连接的氮原子一起形成杂环基；
每个R3和R4独立地是氢或C1-6烷基；或R3和R4连接在一起形成键、C1-6亚烷基、C1-6杂亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6杂亚烯基；
每个R5独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
每个R6独立地是氢或C1-6烷基；
每个A、B、D和E独立地是键、C、O、N、S、NR7、CR7或CR7R7’，其中每个R7和R7’独立地是氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；其中A、B、D和E之间的键可以是饱和或不饱和的；条件是A、B、D和E中不超过一个是键；
每个Q是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-7亚环烷基、C6-14亚芳基、杂亚芳基或杂亚环基；
每个T1独立地是键、-O-或-NR8-；
每个T2独立地是键或-NR8-，条件是与-SO2R5连接的原子是氮；
每个R8独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；和
X、Y和Z每一个独立地是氮原子或CR9，条件是X、Y和Z中的至少两个是氮原子；其中R9是氢或C1-6烷基；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7’、R8、R9、R1a、R1b、R1c、R1d和Q中的每个烷基、亚烷基、杂亚烷基、烯基、亚烯基、杂亚烯基、炔基、亚炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、杂芳基、杂亚芳基、杂环基和杂亚环基任选被一个或多个基团所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个基团所取代，每一个基团独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；和(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc和-S(O)2NRbRc，其中每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；或(iii)Rb和Rc与它们连接的氮原子一起形成杂环基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；
其中每个Q1独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(＝NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中每个Re、Rf、Rg和Rh独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与它们连接的氮原子一起形成杂环基。
在另一个实施方案中，本文提供的是式IA、IB或IC的化合物：
Figure BDA0000113136000000291
或其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；
其中：
每个R1和R2独立地是(a)氢、氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1b、-C(O)NR1bR1c、-C(NRa)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；其中每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；或(iii)R1b和R1c与它们连接的氮原子一起形成杂环基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；
每个R3和R4独立地是氢或C1-6烷基；
每个R5独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
每个R6独立地是氢或C1-6烷基；
每个A、B、D和E独立地是(i)键；(ii)氮、氧或硫原子；或(iii)CR7，其中R7是氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；其中A、B、D和E之间的键可以是饱和或不饱和的；条件是A、B、D和E中不超过一个是键；
每个Q是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-7亚环烷基，C6-14亚芳基、杂亚芳基或杂亚环基；
每个T1独立地是键、-O-或-NR8-；
每个T2独立地是键或-NR8-，条件是与-SO2R5连接的原子是氮；
每个R8独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；和
X、Y和Z每一个独立地是氮原子或CR9，条件是X、Y和Z中的至少两个是氮原子；其中R9是氢或C1-6烷基；
其中每个烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、杂芳基、杂亚芳基、杂环基和杂亚环基任选被一个或多个基团所取代，每一个基团独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；和(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc和-S(O)2NRbRc，其中每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；或(iii)Rb和Rc与它们连接的氮原子一起形成杂环基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；
其中每个Q1独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(＝NRe)NRfRg、-O S(O)Re、-O S(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-^S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中每个Re、Rf、Rg和Rh独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与它们连接的氮原子一起形成杂环基。
在另一个实施方案中，本文提供的是式Ia、Ib或Ic的化合物：
Figure BDA0000113136000000321
或其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；
其中：
每个R1和R2独立地是(a)氢、氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1b、-C(O)NR1bR1c、-C(NRa)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1a4C(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；其中每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R1b和RIc与它们连接的氮原子一起形成杂环基；
每个R3和R4独立地是氢或C1-6烷基；或R3和R4连接在一起形成键、C1-6亚烷基、C1-6杂亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6杂亚烯基；
每个R5独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
每个R6独立地是氢或C1-6烷基；
每个A、B、D和E独立地是键、C、O、N、S、NR7、CR7或CR7R7’，其中每个R7和R7’独立地是氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；其中A、B、D和E之间的键可以是饱和或不饱和的；条件是A、B、D和E中不超过一个是键；
每个Q是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-7亚环烷基、C6-14亚芳基、杂亚芳基或杂亚环基；
每个T1独立地是键、-O-或-NR8-；
每个T2独立地是键或-NR8-，条件是与-SO2R5连接的原子是氮；
每个R8独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；和
X、Y和Z每一个独立地是氮原子或CR9，条件是X、Y和Z中的至少两个是氮原子；其中R9是氢或C1-6烷基；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7’、R8、R9、R1a、R1b、R1c、R1d和Q中的每个烷基、亚烷基、杂亚烷基、烯基、亚烯基、杂亚烯基、炔基、亚炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、杂芳基、杂亚芳基、杂环基和杂亚环基任选被一个或多个基团所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个基团所取代，每一个基团独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；和(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NR^NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc和-S(O)2NRbRc，其中每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；或(iii)Rb和Rc与它们连接的氮原子一起形成杂环基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；
其中每个Q1独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(＝NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-O S(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2R6、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中每个Re、Rf、Rg和Rh独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Re与它们连接的氮原子一起形成杂环基。
在另一个实施方案中，本文提供的是式Ia、Ib或Ic的化合物：
Figure BDA0000113136000000341
或其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；
其中：
每个R1和R2独立地是(a)氢、氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1b、-C(O)NR1bR1c、-C(NRa)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；其中每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；或(iii)R1b和R1c与它们连接的氮原子一起形成杂环基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；
每个R3和R4独立地是氢或C1-6烷基；
每个R5独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
每个R6独立地是氢或C1-6烷基；
每个A、B、D和E独立地是(i)键；(ii)氮、氧或硫原子；或(iii)CR7，其中R7是氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；其中A、B、D和E之间的键可以是饱和或不饱和的；条件是A、B、D和E中不超过一个是键；
每个Q是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-7亚环烷基，C6-14亚芳基、杂亚芳基或杂亚环基；
每个T1独立地是键、-O-或-NR8-；
每个T2独立地是键或-NR8-，条件是与-SO2R5连接的原子是氮；
每个R8独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；和
X、Y和Z每一个独立地是氮原子或CR9，条件是X、Y和Z中的至少两个是氮原子；其中R9是氢或C1-6烷基；
其中每个烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、杂芳基、杂亚芳基、杂环基和杂亚环基任选被一个或多个基团所取代，每一个基团独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；和(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc和-S(O)2NRbRc，其中每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；或(iii)Rb和Rc与它们连接的氮原子一起形成杂环基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；
其中每个Q1独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(＝NRe)NRfRg、-O S(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2R6、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中每个Re、Rf、Rg和Rh独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Re与它们连接的氮原子一起形成杂环基。
在一个实施方案中，在式Ia、Ib或Ic中，
每个R1和R2独立地是氢、-OR1a或-NR1bR1c；其中R1a、R1b和R1c每一个独立地是(a)氢；或(b)C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代；或R1b和R1c与它们连接的氮原子一起形成杂环基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代；
每个R3和R4独立地是氢或C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代；
每个R5独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代；
每个R6独立地是C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代；
每个A、B、D和E独立地是(i)键；(ii)氮、氧或硫原子；或(iii)CH；其中A、B、D和E之间的键可以是饱和或不饱和的；条件是A、B、D和E中不超过一个是键；
Q是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-7亚环烷基、C6-14亚芳基、杂亚芳基或杂亚环基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代；
每个T1独立地是键、-O-或-NR8-；
每个T2独立地是键或-NR8-，条件是与-SO2R5连接的原子是氮；
每个R8独立地是(a)氢；或(b)C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代；和
X、Y和Z每一个独立地是氮原子或CR9，条件是X、Y和Z中的至少两个是氮原子；其中R9是氢或C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代。
在另一个实施方案中，在式Ia、Ib或Ic中，
每个R1和R2独立地是氢、-OR1a或-NR1bR1c；其中R1a、R1b和R1c每一个独立地是(a)氢；或(b)C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代，每一个Q1独立地选自-ORe和-NRfRg；
每个R3和R4独立地是氢或C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代，每一个Q1独立地选自-ORe和-NRfRg；
每个R5独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代，每一个Q1独立地选自卤素、杂芳基、杂环基、-ORe和-NRfRg；
每个R6独立地是C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代，每一个Q1独立地选自-ORe和-NRfRg；
每个A、B、D和E独立地是(i)键；(ii)氮、氧或硫原子；或(iii)CH；其中A、B、D和E之间的键可以是饱和或不饱和的；条件是A、B、D和E中不超过一个是键；
Q是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-7亚环烷基、C6-14亚芳基、杂亚芳基或杂亚环基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代；
每个T1独立地是键、-O-或-NR8-；
每个T2独立地是键或-NR8-，条件是与-SO2R5连接的原子是氮；
每个R8独立地是(a)氢；或(b)C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代，每一个Q1独立地选自氰基、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-S(O)2Rg  和-S(O)2NRfRg；
X、Y和Z每一个独立地是氮原子或CR9，条件是X、Y和Z中的至少两个是氮原子；其中R9是氢或C1-6烷基；和
每个Re、Rf、Rg和Rh独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基。
在另一个实施方案中，在式Ia、Ib或Ic中，
每个R1独立地是氢或-OR1a，其中R1a是C1-6烷基，任选被一个或多个-NRfRg所取代；其中Rf和Rg每一个独立地是氢或C1-6烷基；
每个R2、R3和R4独立地是氢或C1-6烷基；
每个R5独立地是C1-6烷基或C1-6烯基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代，每一个Q1独立地选自氯、杂环基和-NRfRg；
R6是C1-6烷基，任选被一个或多个卤素所取代；
A、B、D和E每一个独立地是(i)键；(ii)氮、氧或硫原子；或(iii)CH；其中A、B、D和E之间的键可以是饱和或不饱和的；条件是A、B、D和E中不超过一个是键；
Q是杂亚环基；
每个T1独立地是键、-O-或-NR8-；
每个T2独立地是键或-NR8-，条件是与-SO2R5连接的原子是氮；
每个R8独立地是(a)氢；或(b)C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代，每一个Q1独立地选自氰基、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-S(O)2Re  和-S(O)2NRfRg；
X、Y和Z每一个独立地是氮原子或CR9，条件是X、Y和Z中的至少两个是氮原子；和
R9独立地是氢或C1-6烷基。
在另一个实施方案中，在式Ia、Ib或Ic中，
每个R1独立地是氢、甲氧基或二甲基氨基丙烷基；
R2、R3和R4是氢；
每个R5独立地是甲基、乙烯基、氯丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、(甲基哌嗪基)甲基、(甲基哌嗪基)乙基、(甲基哌嗪基)丙基、(甲基磺酰基哌嗪基)甲基、(甲基磺酰基哌嗪基)乙基或(甲基磺酰基哌嗪基)丙基；
R6是二氟甲基；
A、B、D和E每一个独立地是(i)键；(ii)氮、氧或硫原子；或(iii)CH；其中A、B、D和E之间的键可以是饱和或不饱和的；条件是A、B、D和E中不超过一个是键；
Q是亚吖丁啶基、亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚吡咯烷基、亚吡咯基、亚吡唑基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚苯基、亚噻唑基或亚吡啶基；
每个T1独立地是键、-O-或-NR8-；
每个T2独立地是键或-NR8-，条件是与-SO2R5连接的原子是氮；
每个R8独立地是氢或甲基；和
X、Y和Z每一个独立地是氮原子或CH，条件是X、Y和Z中的至少两个是氮原子。
在另一个实施方案中，在式Ia、Ib或Ic中，
每个R1独立地是氢、甲氧基或3-二甲基氨基丙烷基；
R2、R3和R4是氢；
每个R5独立地是甲基、乙烯基、3-氯丙基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基丙基氨基、4-吗啉基甲基、2-(4-吗啉基)乙基、3-(4-吗啉基)丙基、(4-甲基-1-哌嗪基)甲基、2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基、3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基、4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基-甲基、2-(4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基)乙基或3-(4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基)丙基；
R6是二氟甲基；
A、B、D和E每一个独立地是(i)键；(ii)氮、氧或硫原子；或(iii)CH；其中A、B、D和E之间的键可以是饱和或不饱和的；条件是A、B、D和E中不超过一个是键；
Q是1，4-亚哌啶基或1，4-亚哌嗪基；
每个T1独立地是键、-O-或-NR8-；
每个T2独立地是键或-NR8-，条件是与-SO2R5连接的原子是氮；每个R8独立地是氢或甲基；和
X、Y和Z每一个独立地是氮原子或CH，条件是X、Y和Z中的至少两个是氮原子。
在另一个实施方案中，在式Ia、Ib或Ic中，
每个R1独立地是氢、甲氧基或3-二甲基氨基丙烷基；
R2、R3和R4是氢；
每个R5独立地是甲基、乙烯基、3-氯丙基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基丙基、4-吗啉基甲基、2-(4-吗啉基)乙基、3-(4-吗啉基)丙基、(4-甲基-1-哌嗪基)甲基、2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基、3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基、4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基-甲基、2-(4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基)乙基或3-(4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基)丙基；
R6是二氟甲基；
A、B、D和E每一个独立地是(i)键；(ii)氮、氧或硫原子；或(iii)CH；其中A、B、D和E之间的键可以是饱和或不饱和的；条件是A、B、D和E中不超过一个是键；
Q是1，4-亚哌啶基或1，4-亚哌嗪基；
每个T1独立地是键、-O-或-NR8-；
每个T2独立地是键或-NR8-，条件是与-SO2R5连接的原子是氮；
每个R8独立地是氢或甲基；和
X、Y和Z每一个独立地是氮原子或CH，条件是X、Y和Z中的至少两个是氮原子。
在另一个实施方案中，在式Ia、Ib或Ic中，
每个R1独立地是氢或-OR1a，其中R1a是烷基，任选被一个或多个-NRfRg所取代；其中Rf和Rg每一个独立地是氢或C1-6烷基；
每个R2独立地是氢、C1-6烷基或-NR1bR1c；其中R1b和R1c每一个独立地是(a)氢；或(b)C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代，每一个Q1独立地选自-ORe和-NRfRg；
每个R3和R4独立地是氢或C1-6烷基；
每个R5独立地是C1-6烷基或C1-6烯基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代，每一个Q1独立地选自氯、杂环基和-NRfRg；
R6是C1-6烷基，任选被一个或多个卤素所取代；
A、B、D和E每一个独立地是(i)键；(ii)氮、氧或硫原子；或(iii)CH；其中A、B、D和E之间的键可以是饱和或不饱和的；条件是A、B、D和E中不超过一个是键；
Q是杂亚环基；
每个T1独立地是键、-O-或-NR8-；
每个T2独立地是键或-NR8-，条件是与-SO2R5连接的原子是氮；
每个R8独立地是(a)氢；或(b)C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代，每一个Q1独立地选自氰基、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-S(O)2Re和-S(O)2NRfRg；
X、Y和Z每一个独立地是氮原子或CR9，条件是X、Y和Z中的至少两个是氮原子；和
R9独立地是氢或C1-6烷基。
在另一个实施方案中，在式Ia、Ib或Ic中，
每个R1独立地是氢、甲氧基或二甲基氨基丙烷基；
每个R2独立地是氢或氨基；
R3和R4是氢；
每个R5独立地是甲基、乙烯基、氯丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、(甲基哌嗪基)甲基、(甲基哌嗪基)乙基、(甲基哌嗪基)丙基、(甲基磺酰基哌嗪基)甲基、(甲基磺酰基哌嗪基)乙基或(甲基磺酰基哌嗪基)丙基；
R6是二氟甲基；
A、B、D和E每一个独立地是(i)键；(ii)氮、氧或硫原子；或(iii)CH；其中A、B、D和E之间的键可以是饱和或不饱和的；条件是A、B、D和E中不超过一个是键；
Q是亚吖丁啶基、亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚吡咯烷基、亚吡咯基、亚吡唑基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚苯基、亚噻唑基或亚吡啶基；
每个T1独立地是键、-O-或-NR8-；
每个T2独立地是键或-NR8-，条件是与-SO2R5连接的原子是氮；每个R8独立地是氢或甲基；和
X、Y和Z每一个独立地是氮原子或CH，条件是X、Y和Z中的至少两个是氮原子。
在另一个实施方案中，在式Ia、Ib或Ic中，
每个R1独立地是氢、甲氧基或3-二甲基氨基丙烷基；
每个R2独立地是氢或氨基；
R3和R4是氢；
每个R5独立地是甲基、乙烯基、3-氯丙基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-吗啉基甲基、2-(4-吗啉基)乙基、3-(4-吗啉基)丙基、(4-甲基-1-哌嗪基)甲基、2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基、3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基、4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基-甲基、2-(4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基)乙基或3-(4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基)丙基；
R6是二氟甲基；
A、B、D和E每一个独立地是(i)键；(ii)氮、氧或硫原子；或(iii)CH；其中A、B、D和E之间的键可以是饱和或不饱和的；条件是A、B、D和E中不超过一个是键；
Q是1，3-亚哌啶基、1，4-亚哌啶基或1，4-亚哌嗪基；
每个T1独立地是键、-O-或-NR8-；
每个T2独立地是键或-NR8-，条件是与-SO2R5连接的原子是氮；每个R8独立地是氢或甲基；和
X、Y和Z每一个独立地是氮原子或CH，条件是X、Y和Z中的至少两个是氮原子。
在一个实施方案中，在式IA、IB、IC、Ia、Ib或Ic中，
每个R1和R2独立地是氢、-OR1a或-NR1bR1c；其中R1a、R1b和R1c每一个独立地是(a)氢；或(b)C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，每一个任选地被一个或多个取代基所取代；或R1b和R1c与它们连接的氮原子一起形成杂环基，任选地被一个或多个取代基所取代；
每个R3和R4独立地是氢或C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基所取代；或R3和R4连接在一起形成键或C1-6亚烷基，任选地被一个或多个取代基所取代；
每个R5独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，每一个任选地被一个或多个取代基所取代；
每个R6独立地是C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基所取代；
A、B、D和E每一个独立地是键、C、O、N、S、NH、CH或CH2；其中A、B、D和E之间的键可以是饱和或不饱和的；条件是A、B、D和E中不超过一个是键；
Q是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-7亚环烷基、C6-14亚芳基、杂亚芳基或杂亚环基，每一个任选地被一个或多个取代基所取代；
每个T1独立地是键、-O-或-NR8-；
每个T2独立地是键或-NR8-，条件是与-SO2R5连接的原子是氮；
每个R8独立地是(a)氢；或(b)C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，每一个任选地被一个或多个取代基所取代；和
X、Y和Z每一个独立地是氮原子或CR9，条件是X、Y和Z中的至少两个是氮原子；其中R9是氢或C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基所取代。
在另一个实施方案中，在式IA、IB、IC、Ia、Ib或Ic中，
每个R1和R2独立地是氢、-OR1a或-NR1bR1c；其中R1a、R1b和R1c每一个独立地是(a)氢；或(b)C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，每一个任选地被一个或多个取代基所取代，每一个取代基独立地选自-ORe和-NRfRg；
每个R3和R4独立地是氢或C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基所取代，每一个取代基独立地选自-ORe和-NRfRg；或R3和R4连接在一起形成键或C1-6亚烷基，任选被一个或多个取代基所取代；
每个R5独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，每一个任选地被一个或多个取代基所取代，每一个取代基独立地选自卤素、杂芳基、杂环基、-ORe和-NRfR6，其中杂芳基和杂环基也任选地被一个或多个取代基所取代；
每个R6独立地是C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基所取代，每一个取代基独立地选自-ORe和-NRfRg；
A、B、D和E每一个独立地是键、C、O、N、S、NH、CH或CH2；其中A、B、D和E之间的键可以是饱和或不饱和的；条件是A、B、D和E中不超过一个是键；
Q是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-7亚环烷基、C6-14亚芳基、杂亚芳基或杂亚环基，每一个任选地被一个或多个取代基所取代；
每个T1独立地是键、-O-或-NR8-；
每个T2独立地是键或-NR8-，条件是与-SO2R5连接的原子是氮；
每个R8独立地是(a)氢；或(b)C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，每一个任选地被一个或多个取代基所取代，每一个取代基独立地选自氰基、杂环基、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-S(O)2Re和-S(O)2NRfRg，其中杂环基任选地被一个或多个取代基所取代；
X、Y和Z每一个独立地是氮原子或CR9，条件是X、Y和Z中的至少两个是氮原子；其中R9是氢或C1-6烷基；和
每个Re、Rf、Re和Rh独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基。
在另一个实施方案中，在式IA、IB、IC、Ia、Ib或Ic中，
每个R1独立地是氢或-OR1a，其中R1a是C1-6烷基，任选被一个或多个-NRfRg所取代；其中Rf和Rg每一个独立地是氢或C1-6烷基；
每个R2独立地是氢或烷基；
R3和R4独立地是氢或C1-6烷基；或R3和R4连接在一起形成键或C1-6亚烷基；
每个R5独立地是C1-6基或C2-6烯基，每一个任选地被一个或多个取代基所取代，每一个取代基独立地选自氯、杂环基和-NRfRg，其中杂环基也任选地被一个或多个取代基所取代，每个取代基独立地是氧代、甲基或甲基磺酰基；
R6是C1-6烷基，任选被一个或多个卤素所取代；
A、B、D和E每一个独立地是键、C、O、N、S、NH、CH或CH2；其中A、B、D和E之间的键可以是饱和或不饱和的；条件是A、B、D和E中不超过一个是键；
Q是杂亚环基；
每个T1独立地是键、-O-或-NR8-；
每个T2独立地是键或-NR8-，条件是与-SO2R5连接的原子是氮；
每个R8独立地是(a)氢；或(b)C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，每一个任选地被一个或多个取代基所取代，每一个取代基独立地选自氰基、杂环基、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-S(O)2Re和-S(O)2NRfR8，其中杂环基任选地被一个或多个取代基所取代；
X、Y和Z每一个独立地是氮原子或CR9，条件是X、Y和Z中的至少两个是氮原子；和
R9独立地是氢或C1-6烷基。
在另一个实施方案中，在式IA、IB、IC、Ia、Ib或Ic中，
每个R1独立地是氢、甲氧基或二甲基氨基丙烷基；
R2是氢；
R3和R4是氢；或R3和R4连接在一起形成亚甲基或亚乙基；
每个R5独立地是甲基、乙烯基、氯丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、(甲基哌嗪基)甲基、(甲基哌嗪基)乙基、(甲基-哌嗪基)丙基、(甲基磺酰基哌嗪基)甲基、(甲基磺酰基哌嗪基)乙基、(甲基磺酰基哌嗪基)丙基、(氧化-硫代吗啉基)乙基或(二氧化-硫代吗啉基)乙基；
R6是二氟甲基；
A、B、D和E每一个独立地是键、C、O、N、S、NH、CH或CH2；其中A、B、D和E之间的键可以是饱和或不饱和的；条件是A、B、D和E中不超过一个是键；
Q是亚吖丁啶基、亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚吡咯烷基、亚吡咯基、亚吡唑基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚苯基、亚噻唑基或亚吡啶基；
每个T1独立地是键、-O-或-NR8-；
每个T2独立地是键或-NR8-，条件是与-SO2R5连接的原子是氮；
每个R8独立地是氢、甲基、乙烯基、氯丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、(甲基哌嗪基)甲基、(甲基哌嗪基)乙基、(甲基哌嗪基)丙基、(甲基磺酰基哌嗪基)甲基、(甲基磺酰基哌嗪基)乙基或(甲基磺酰基哌嗪基)丙基；和
X、Y和Z每一个独立地是氮原子或CH，条件是X、Y和Z中的至少两个是氮原子。
在另一个实施方案中，在式IA、IB、IC、Ia、Ib或Ic中，
每个R1独立地是氢、甲氧基或3-二甲基氨基丙烷基；
R是氢；
R3和R4是氢；或R3和R4连接在一起形成亚乙基；
每个R5独立地是甲基、乙烯基、3-氯丙基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基丙基氨基、4-吗啉基甲基、2-(4-吗啉基)乙基、3-(4-吗啉基)丙基、(4-甲基-1-哌嗪基)甲基、2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基、3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基、4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基-甲基、2-(4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基)乙基、3-(4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基)丙基、3-(1-氧化-硫代吗啉基-4-基)乙基或3-(1，1-二氧化-硫代吗啉基-4-基)乙基；
R6是二氟甲基；
A、B、D和E每一个独立地是键、C、O、N、S、NH、CH或CH2；其中A、B、D和E之间的键可以是饱和或不饱和的；条件是A、B、D和E中不超过一个是键；
Q是1，4-亚哌啶基或1，4-亚哌嗪基；
每个T1独立地是键、-O-或-NR8-；
每个T2独立地是键或-NR8-，条件是与-SO2R5连接的原子是氮；
每个R8独立地是氢、甲基、乙烯基、氯丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、(甲基哌嗪基)甲基、(甲基哌嗪基)乙基、(甲基哌嗪基)丙基、(甲基磺酰基哌嗪基)甲基、(甲基磺酰基哌嗪基)乙基或(甲基磺酰基哌嗪基)丙基；和
X、Y和Z每一个独立地是氮原子或CH，条件是X、Y和Z中的至少两个是氮原子。
在另一个实施方案中，在式IA、IB、IC、Ia、Ib或Ic中，
每个R1独立地是氢、甲氧基或3-二甲基氨基丙烷基；
R2是氢；
R3和R4是氢；或R3和R4连接在一起形成亚乙基；
每个R5独立地是甲基、乙烯基、3-氯丙基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基丙基、4-吗啉基甲基、2-(4-吗啉基)乙基、3-(4-吗啉基)丙基、(4-甲基-1-哌嗪基)甲基、2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基、3-(4-methyH-哌嗪基)丙基、4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基-甲基、2-(4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基)乙基、3-(4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基)丙基、3-(1-氧化-硫代吗啉-4-基)乙基或3-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基)乙基；
R6是二氟甲基；
A、B、D和E每一个独立地是键、C、O、N、S、NH、CH或CH2；其中A、B、D和E之间的键可以是饱和或不饱和的；条件是A、B、D和E中不超过一个是键；
Q是1，4-亚哌啶基或1，4-亚哌嗪基；
每个T1独立地是键、-O-或-NR8-；
每个T2独立地是键或-NR8-，条件是与-SO2R5连接的原子是氮；
每个R8独立地是氢、甲基、乙烯基、氯丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、(甲基哌嗪基)甲基、(甲基哌嗪基)乙基、(甲基哌嗪基)丙基、(甲基磺酰基哌嗪基)甲基、(甲基磺酰基哌嗪基)乙基或(甲基磺酰基哌嗪基)丙基；和
X、Y和Z每一个独立地是氮原子或CH，条件是X、Y和Z中的至少两个是氮原子。
在另一个实施方案中，在式IA、IB、IC、Ia、Ib或Ic中，
每个R1独立地是氢或-OR1a，其中R1a是C1-6烷基，任选被一个或多个-NRfRg所取代；其中Rf和Rg每一个独立地是氢或C1-6烷基；
每个R2独立地是氢、C1-6烷基或-NR1bR1c；其中R1b和R1c每一个独立地是(a)氢；或(b)C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，每一个任选地被一个或多个取代基所取代，每一个取代基独立地选自-ORe和-NRfRg；
每个R3和R4独立地是氢或C1-6烷基；或R3和R4连接在一起形成键或C1-6亚烷基，任选地被一个或多个取代基所取代；
每个R5独立地是C1-6烷基或C2-6烯基，每一个任选地被一个或多个取代基所取代，每一个取代基独立地选自氯、杂环基和-NRfRg，其中杂环基也任选地被一个或多个取代基所取代；
R6是C1-6烷基，任选被一个或多个卤素所取代；
A、B、D和E每一个独立地是键、C、O、N、S、NH、CH或CH2；其中A、B、D和E之间的键可以是饱和或不饱和的；条件是A、B、D和E中不超过一个是键；
Q是杂亚环基；
每个T1独立地是键、-O-或-NR8-；
每个T2独立地是键或-NR8-，条件是与-SO2R5连接的原子是氮；
每个R8独立地是(a)氢；或(b)C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，每一个任选地被一个或多个取代基所取代，每一个取代基独立地选自氰基、杂环基、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-S(O)2Re和-S(O)2NRfRg，其中杂环基任选地被一个或多个取代基所取代；
X、Y和Z每一个独立地是氮原子或CR9，条件是X、Y和Z中的至少两个是氮原子；和
R9独立地是氢或C1-6烷基。
在另一个实施方案中，在式IA、IB、IC、Ia、Ib或Ic中，
每个R1独立地是氢、甲氧基或二甲基氨基丙烷基；
每个R2独立地是氢或氨基；
R3和R4是氢；或R3和R4连接在一起形成亚乙基；
每个R5独立地是甲基、乙烯基、氯丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、(甲基哌嗪基)甲基、(甲基哌嗪基)乙基、(甲基哌嗪基)丙基、(甲基磺酰基哌嗪基)甲基、(甲基磺酰基哌嗪基)乙基、(甲基磺酰基哌嗪基)丙基、(氧化-硫代吗啉基)乙基或(二氧化-硫代吗啉基)乙基；
R6是二氟甲基；
A、B、D和E每一个独立地是键、C、O、N、S、NH、CH或CH2；其中A、B、D和E之间的键可以是饱和或不饱和的；条件是A、B、D和E中不超过一个是键；
Q是亚吖丁啶基、亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚吡咯烷基、亚吡咯基、亚吡唑基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚苯基、亚噻唑基或亚吡啶基；
每个T1独立地是键、-O-或-NR8-；
每个T2独立地是键或-NR8-，条件是与-SO2R5连接的原子是氮；
每个R8独立地是氢、甲基、乙烯基、氯丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、(甲基哌嗪基)甲基、(甲基哌嗪基)乙基、(甲基哌嗪基)丙基、(甲基磺酰基哌嗪基)甲基、(甲基磺酰基哌嗪基)乙基或(甲基磺酰基哌嗪基)丙基；和
X、Y和Z每一个独立地是氮原子或CH，条件是X、Y和Z中的至少两个是氮原子。
在另一个实施方案中，在式IA、IB、IC、Ia、Ib或Ic中，
每个R1独立地是氢、甲氧基或3-二甲基氨基丙烷基；
每个R2独立地是氢或氨基；
R3和R4是氢；或R3和R4连接在一起形成亚乙基；
每个R5独立地是甲基、乙烯基、3-氯丙基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-吗啉基甲基、2-(4-吗啉基)乙基、3-(4-吗啉基)丙基、(4-甲基-1-哌嗪基)甲基、2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基、3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基、4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基-甲基、2-(4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基)乙基、3-(4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基)丙基、3-(1-氧化-硫代吗啉-4-基)乙基或3-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基)乙基；
R6是二氟甲基；
A、B、D和E每一个独立地是键、C、O、N、S、NH、CH或CH2；其中A、B、D和E之间的键可以是饱和或不饱和的；条件是A、B、D和E中不超过一个是键；
Q是1，3-亚哌啶基、1，4-亚哌啶基或1，4-亚哌嗪基；
每个T1独立地是键、-O-或-NR8-；
每个T2独立地是键或-NR8-，条件是与-SO2R5连接的原子是氮；
每个R8独立地是氢、甲基、乙烯基、氯丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、(甲基哌嗪基)甲基、(甲基哌嗪基)乙基、(甲基哌嗪基)丙基、(甲基磺酰基哌嗪基)甲基、(甲基磺酰基哌嗪基)乙基或(甲基磺酰基哌嗪基)丙基；和
X、Y和Z每一个独立地是氮原子或CH，条件是X、Y和Z中的至少两个是氮原子。
在一个实施方案中，式Ia的化合物具有式II的结构：
Figure BDA0000113136000000501
或其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Q、T1和T2每一个是按本文定义的。
在另一个实施方案中，式Ia的化合物具有式III的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y和Z每一个是按本文定义的；
T1是-O-或-NR8-；其中R8是氢或C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代；和
G和J每一个独立地是键、-CH2-或-CH2CH2-。
在另一个实施方案中，式Ia的化合物具有式III的结构，或其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y和Z每一个是按本文定义的；
T1是键、-Q-或-NR8-；其中R8是氢或C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代；和
G和J每一个独立地是键、-CH2-或-CH2CH2-。
在另一个实施方案中，式Ia的化合物具有式III的结构：
Figure BDA0000113136000000511
或其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y和Z每一个是按本文定义的；
T1是-O-或-NR8-；其中R8是氢或C1-6烷基；和
G和J每一个独立地是键、-CH2-或-CH2CH2-。
在另一个实施方案中，式Ia的化合物具有式III的结构，或其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y和Z每一个是按本文定义的；
T1是键、-O-或-NR8-；其中R8是氢或C1-6烷基；和
G和J每一个独立地是键、-CH2-或-CH2CH2-。
在另一个实施方案中，式Ia的化合物具有式IV的结构：
Figure BDA0000113136000000521
或其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、T2、X、Y和Z每一个是按本文定义的；和
G和J每一个独立地是键、-CH2-或-CH2CH2-。
在另一个实施方案中，式Ia的化合物具有式V的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y和Z每一个是按本文定义的；
G是-CH2-或-CH2CH2-；和
U是N或CH。
在另一个实施方案中，式Ib的化合物具有式VI的结构：
Figure BDA0000113136000000531
或其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、B、D、Q、T1和T2每一个是按本文定义的。
在另一个实施方案中，式Ic的化合物具有式VII的结构：
Figure BDA0000113136000000532
或其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、B、D、Q、T1和T2每一个是按本文定义的。
在另一个实施方案中，本文提供的是式VIII的化合物：
Figure BDA0000113136000000533
或其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；
其中：
R1、R2、R3、R4、R6、G、J、T1、T2、X、Y和Z每一个是按本文定义的；
R5是C1-6烷基，被一个或多个卤素所取代；和
U1和U2每一个独立地是N或CH。
在一个实施方案中，本文提供的是式VIII的化合物，其中：
R1是-OR1a，其中R1a是C1-6烷基，任选地被本文所述的一个或多个取代基所取代；
R2是氢；
R3和R4是氢；
R5是氯甲基；
R6是C1-6烷基，被一个或多个卤素所取代；
G和J都是亚甲基；或其中之一是键且另一个是亚乙基；
T1是键或N(3-二甲基氨基丙基)；
T2是键、NH或N(3-二甲基氨基丙基)；
U1和U2每一个独立地是N或CH；和
X、Y和Z是N。
在另一个实施方案中，本文提供的是式VIII的化合物，其中：
R1是甲氧基；
R2是氢；
R3和R4是氢；
R5是氯甲基；
R6是二氟甲基；
G和J都是亚甲基；或G是键且J是亚乙基；
T1是键或N(3-二甲基氨基丙基)；
T2是键、NH或N(3-二甲基氨基丙基)；
U1和U2每一个独立地是N或CH；和
X、Y和Z是N。
本文提供的式中的基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、B、D、E、G、J、Q、T1、T2、U、X、Y和Z，例如式IA、IB、IC、Ia、Ib、Ic、II、III、IV、V、VI、VII和VIII，在本文所述的实施方案中进一步定义。对于这些基团所本文提供的实施方案的所有组合也在本发明的范围内。
在某些实施方案中，每个R1独立地是氢、氰基、卤素或硝基。在某些实施方案中，每个R1独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代。在某些实施方案中，每个R1独立地是-C(O)R1a、-C(O)OR1b、-C(O)NR1bR1c或-C(NRa)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c每一个是按本文定义的。在某些实施方案中，每个R1独立地是-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c或-OS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c每一个是按本文定义的。在某些实施方案中，每个R1独立地是-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c或-NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c和R1d每一个是按本文定义的。在某些实施方案中，每个R1独立地是-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；其中R1a、R1b和R1c每一个是按本文定义的。在某些实施方案中，每个R1独立地是氢、甲氧基、乙氧基、丙烷基、异丙烷基或二甲基氨基丙烷基。在某些实施方案中，每个R1独立地是氢、甲氧基或3-二甲基氨基丙烷基。
在某些实施方案中，每个R2独立地是氢、氰基、卤素或硝基。在某些实施方案中，每个R2独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代。在某些实施方案中，每个R2独立地是-C(O)R1a、-C(O)OR1b、-C(O)NR1bR1c或-C(NRa)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c每一个是按本文定义的。在某些实施方案中，每个R2独立地是-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c或-OS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c每一个是按本文定义的。在某些实施方案中，每个R2独立地是-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c或-NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c和R1d每一个是按本文定义的。在某些实施方案中，每个R2独立地是-NR1bR1c，其中R1b和R1c每一个是按本文定义的。在某些实施方案中，R2是氨基(-NH2)。在某些实施方案中，每个R2独立地是-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；其中R1a、R1b和R1c每一个是按本文定义的。在某些实施方案中，每个R2独立地是氢、甲氧基、乙氧基、丙烷基、异丙烷基或二甲基氨基丙烷基。在某些实施方案中，R2是氢。
在某些实施方案中，每个R3独立地是氢或C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代。在某些实施方案中，每个R3独立地是氢、甲基、乙基或丙基(例如，正丙基、异丙基或2-异丙基)。在某些实施方案中，R3是氢。
在某些实施方案中，每个R4独立地是氢或C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代。在某些实施方案中，每个R独立地是氢、甲基、乙基或丙基(例如，正丙基、异丙基或2-异丙基)。在某些实施方案中，R4是氢。
在某些实施方案中，R3和R4连接在一起形成键。在某些实施方案中，R3和R4连接在一起形成C1-6亚烷基，任选地被一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，R3和R4连接在一起形成亚甲基、亚乙基或亚丙基，每一个任选地被一个或多个取代基所取代。
在某些实施方案中，每个R5独立地是C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代。在某些实施方案中，每个R5独立地是C3-7环烷基、C6-14芳基或C7-15芳烷基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代。在某些实施方案中，每个R5独立地是杂芳基或杂环基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代。在某些实施方案中，每个R5独立地是C3-7烷基，任选地被一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，每个R5独立地是杂芳基-C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，每个R5独立地是杂环基-C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，每个R5独立地是甲基、三氟甲基、乙烯基、氯丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、吡咯烷基乙基、吗啉基甲基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、哌啶基乙基、甲基哌嗪基、(甲基哌嗪基)甲基、(甲基哌嗪基)乙基、(羟基乙基-哌嗪基)乙基、(甲基哌嗪基)丙基、(甲基磺酰基哌嗪基)甲基、(甲基磺酰基哌嗪基)乙基、(甲基磺酰基哌嗪基)丙基、(氧化-硫代吗啉基)乙基或(二氧化-硫代吗啉基)乙基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基-乙基、(咪唑基)乙基、吡啶基或(吡啶基)乙基。在某些实施方案中，每个R5独立地是甲基、乙烯基、3-氯丙基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、2-吡咯烷-1-基-乙基、4-吗啉基甲基、2-(4-吗啉基)乙基、3-(4-吗啉基)丙基、2-(哌啶-1-基)乙基、4-甲基-1-哌嗪基、(4-甲基-1-哌嗪基)甲基、2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基、2-(4-羟基乙基-1-哌嗪基)乙基、3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基、4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基-甲基、2-(4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基)乙基、3-(4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基)丙基、3-(1-氧化-硫代吗啉-4-基)乙基、3-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基)乙基、2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙基、2-(咪唑基-1-基)-乙基、3-吡啶基、2-(吡啶-2-基)乙基或2-(吡啶-4-基)乙基。
在某些实施方案中，每个R5独立地是C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代。在某些实施方案中，每个R5独立地是C1-6烷基，被一个或多个卤素所取代基团。在某些实施方案中，每个R5独立地是C1-6烷基，被一个或多个基团所取代，每个取代基独立地选自氟、氯、溴或碘。在某些实施方案中，每个R5独立地是氯甲基。在某些实施方案中，每个R5独立地是-(CR5aR5b)m-R5c，其中R5a和R5b每一个独立地是(a)氢、氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；每一个任选地被一个或多个取代基所取代；R5c是氢、-NR5dR5e或杂环基；R5d和R5e每一个独立地是氢或C1-6烷基；和m是0、1、2或3的整数；和其中每个烷基和杂环基独立地任选地被本文所述的一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，R5a是氢。在某些实施方案中，R5b是氢。在某些实施方案中，R5a和R5b是氢。在某些实施方案中，R5c是氢。在某些实施方案中，R5c是-NR5dR5e，其中R5d和R5e每一个独立地是氢或C1-6烷基，任选地被本文所述的一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，R5d是氢或甲基。在某些实施方案中，R5e是氢或甲基。在某些实施方案中，R5c是氨基、甲基氨基，或二甲基氨基。在某些实施方案中，R5c是杂环基，任选地被本文所述的一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，R5c是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，每一个任选地被本文所述的一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，R5c是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，每一个任选地被一个或多个取代基所取代，其中每个取代基独立地是氧代、甲基或甲基磺酰基。在某些实施方案中，R5c是氢、二甲基氨基、吡咯烷基、甲基-哌嗪基、哌嗪基、羟基乙基-哌嗪基、甲基磺酰基-哌嗪基、吗啉基、氧化-硫代吗啉基、二氧化-硫代吗啉基或8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基。在某些实施方案中，R5c是氢、二甲基氨基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基、4-甲基磺酰基-1-哌嗪基、4-吗啉基、1-氧化-硫代吗啉-4-基、1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基或8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基。在某些实施方案中，m是1。在某些实施方案中，m是2。
在某些实施方案中，R5是-NR5mR5n，其中R5m和R5n每一个是按本文定义的。在某些实施方案中，R5是(二甲基氨基)乙基氨基。在某些实施方案中，R5是甲基氨基、二甲基氨基或2-(二甲基氨基)乙基氨基。
在某些实施方案中，R5m是氢。在某些实施方案中，R5m是C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代。在某些实施方案中，R5m是甲基或乙基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代。在某些实施方案中，R5m是二甲基氨基乙基。在某些实施方案中，R5m是2-二甲基氨基乙基。在某些实施方案中，R5m是C2-6烯基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代。在某些实施方案中，R5m是C2-6炔基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代。在某些实施方案中，R5m是C3-7环烷基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代。在某些实施方案中，R5m是C6-14芳基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代。在某些实施方案中，R5m是C7-15芳烷基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代。在某些实施方案中，R5m是杂芳基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代。在某些实施方案中，R5m是杂环基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代。
在某些实施方案中，R5m是氢。在某些实施方案中，R5m是C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代。在某些实施方案中，R5m是甲基或乙基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代。在某些实施方案中，R5m是二甲基氨基乙基。在某些实施方案中，R5m是2-二甲基氨基乙基。在某些实施方案中，R5m是C2-6烯基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代。在某些实施方案中，R5m是C2-6炔基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代。在某些实施方案中，R5m是C3-7环烷基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代。在某些实施方案中，R5m是C6-14芳基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代。在某些实施方案中，R5m是C7-15芳烷基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代。在某些实施方案中，R5m是杂芳基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代。在某些实施方案中，R5m是杂环基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代。
在某些实施方案中，R6是氢。在某些实施方案中，每个R6独立地是C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代。在某些实施方案中，每个R6独立地是C1-6烷基，任选被一个或多个卤素所取代。在某些实施方案中，每个R6独立地是C1-6烷基，任选被1～3个卤素所取代。在某些实施方案中，每个R6独立地是甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
在某些实施方案中，G是键。在某些实施方案中，G是-CH2-。在某些实施方案中，G是-CH2CH2-。
在某些实施方案中，J是键。在某些实施方案中，J是-CH2-。在某些实施方案中，J是-CH2CH2-。
在某些实施方案中，G和J都是键。在某些实施方案中，G和J都是-CH2-。
在某些实施方案中，每个Q独立地是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代。在某些实施方案中，Q是C3-7亚环烷基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代。在某些实施方案中，Q是C6-14亚芳基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代。在某些实施方案中，Q是杂亚芳基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代。在某些实施方案中，Q是杂亚环基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代。在某些实施方案中，Q是亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚苯基、亚吖丁啶基、亚吡咯烷基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吡咯基、亚噻唑基、亚吡唑基或亚吡啶基。
在某些实施方案中，T1是键。在某些实施方案中，T1是C1-6亚烷基，任选地被本文所述的一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，T1是亚甲基。在某些实施方案中，T1是-O-。在某些实施方案中，T1是-NR8-，其中R8是按本文定义的。在某些实施方案中，T1是-NH-或-N(CH3)-。在某些实施方案中，R8是C1-6烷基，任选被一个或多个-NRbRc或杂环基所取代，也任选地被一个或多个取代基所取代，其中Rb和Rc每一个是按本文定义的。在某些实施方案中，R8独立地是甲基、乙烯基、氯丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、(甲基哌嗪基)甲基、(甲基哌嗪基)乙基、(甲基哌嗪基)丙基、(甲基磺酰基哌嗪基)甲基、(甲基磺酰基哌嗪基)乙基或(甲基磺酰基哌嗪基)丙基。在某些实施方案中，R8是氢、甲基、二甲基氨基丙基、吗啉基-丙基或甲基磺酰基-哌嗪基-丙基。在某些实施方案中，R8是氢、甲基、3-二甲基氨基丙基、3-(4-吗啉基)丙基或3-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)丙基。
在某些实施方案中，T1的R8独立地是C1-6烷基，任选地被本文所述的一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，T1的R8独立地是-(CR8aR8b)n-R8c，其中R8a和R8b每一个独立地是(a)氢、氰基、卤素或硝基；或(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代；R8c是氢、-NR8dR8e或杂环基；R8d和R8e每一个独立地是氢或C1-6烷基；和n是0、1、2或3的整数；和其中每个烷基和杂环基独立地任选地被本文所述的一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，R8a是氢。在某些实施方案中，R8b是氢。在某些实施方案中，R8a和R8b是氢。在某些实施方案中，R8c是氢。在某些实施方案中，R8c是-NR8dR8e，其中R8d和R8e每一个独立地是氢或C1-6烷基，任选地被本文所述的一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，R8d是氢或甲基。在某些实施方案中，R8e是氢或甲基。在某些实施方案中，R8c是氨基、甲基氨基或二甲基氨基。在某些实施方案中，R8c是杂环基，任选地被本文所述的一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，R8c是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，每一个任选地被本文所述的一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，R8c是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，每一个任选地被一个或多个取代基所取代，其中每个取代基独立地是甲基或甲基磺酰基。在某些实施方案中，R8c是氢、二甲基氨基、哌嗪基、甲基磺酰基-哌嗪基或吗啉基。在某些实施方案中，R8c是氢、二甲基氨基、哌嗪-1-基、4-甲基磺酰基-4-哌嗪基或4-吗啉基。在某些实施方案中，n是1。在某些实施方案中，n是2。在某些实施方案中，n是3。
在某些实施方案中，每个Q是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-7亚环烷基、C6-14亚芳基、杂亚芳基或杂亚环基，每一个任选地被本文所述的一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，Q是C1-6亚烷基，任选地被本文所述的一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，Q是C2-6亚烯基，任选地被本文所述的一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，Q是C2-6亚炔基，任选地被本文所述的一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，Q是C3-7亚环烷基，任选地被本文所述的一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，Q是亚环己基，任选地被本文所述的一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，Q是顺式-或反式-亚环己基，任选地被本文所述的一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，Q是1，4-亚环己基，任选地被本文所述的一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，Q是顺式-或反式-1，4-亚环己基，任选地被本文所述的一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，Q是C6-14亚芳基，任选地被本文所述的一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，Q是亚苯基，任选地被本文所述的一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，Q是1，4-亚苯基，任选地被本文所述的一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，Q是杂亚芳基，任选地被本文所述的一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，Q是亚吡啶基，任选地被本文所述的一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，Q是1，3-亚吡啶基，任选地被本文所述的一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，Q是杂亚环基，任选地被本文所述的一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，Q是亚吖丁啶基、亚吡咯烷基、亚哌啶基或亚哌嗪基，每个任选地被本文所述的一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，Q是亚吖丁啶基、亚吡咯烷基、亚哌啶基或亚哌嗪基。在某些实施方案中，Q是1，3-亚吖丁啶基、1，3-亚吡咯烷基、1，3-亚哌啶基、1，4-亚哌啶基或1，4-亚哌嗪基，每个任选地被本文所述的一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，Q是1，3-亚哌啶基、1，4-亚哌啶基或1，4-亚哌嗪基。
在某些实施方案中，T2是键。在某些实施方案中，T2是C1-6亚烷基，任选地被本文所述的一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，T2是亚甲基。在某些实施方案中，T2是-NR8-，其中R8是按本文定义的。在某些实施方案中，T2是-NH-或-N(CH3)-。在某些实施方案中，R8是C1-6烷基，任选被一个或多个-NRbRc或杂环基所取代，也任选地被一个或多个取代基所取代，其中Rb和Rc每一个是按本文定义的。在某些实施方案中，R8独立地是甲基、乙烯基、氯丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、(甲基哌嗪基)甲基、(甲基哌嗪基)乙基、(甲基哌嗪基)丙基、(甲基磺酰基哌嗪基)甲基、(甲基磺酰基哌嗪基)乙基或(甲基磺酰基哌嗪基)丙基。在某些实施方案中，R8是氢、甲基、二甲基氨基丙基、吗啉基-丙基或甲基磺酰基-哌嗪基-丙基。在某些实施方案中，R8是氢、甲基、3-二甲基氨基丙基、3-(4-吗啉基)丙基或3-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)丙基。
在某些实施方案中，T2的R8独立地是C1-6烷基，任选地被本文所述的一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，T2的R8独立地是-(CR8aR8b)n-R8c，其中R8a和R8b每一个独立地是(a)氢、氰基、卤素或硝基；或(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代；R8c是氢、-NR8dR8e或杂环基；R8d和R8e每一个独立地是氢或C1-6烷基；和n是0、1、2或3的整数；和其中每个烷基和杂环基独立地任选地被本文所述的一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，R8a是氢。在某些实施方案中，R8b是氢。在某些实施方案中，R8a和R8b是氢。在某些实施方案中，R8c是氢。在某些实施方案中，R8c是-NR8dR8e，其中R8d和R8e每一个独立地是氢或C1-6烷基，任选地被本文所述的一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，R8d是氢或甲基。在某些实施方案中，R8e是氢或甲基。在某些实施方案中，R8c是氨基、甲基氨基或二甲基氨基。在某些实施方案中，R8c是杂环基，任选地被本文所述的一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，R8c是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，每一个任选地被本文所述的一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，R8c是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，每一个任选地被一个或多个取代基所取代，其中每个取代基独立地是甲基或甲基磺酰基。在某些实施方案中，R8c是氢、二甲基氨基、哌嗪基、甲基磺酰基-哌嗪基或吗啉基。在某些实施方案中，R8c是氢、二甲基氨基、哌嗪-1-基、4-甲基磺酰基-4-哌嗪基或4-吗啉基。在某些实施方案中，n是1。在某些实施方案中，n是2。在某些实施方案中，n是3。
在某些实施方案中，U是N。在某些实施方案中，U是CH。
在某些实施方案中，X是氮或CR9，其中R9是按本文定义的。在某些实施方案中，X是氮或CH。在某些实施方案中，Y是氮或CR9，其中R9是按本文定义的。在某些实施方案中，Y是氮或CH。在某些实施方案中，Z是氮或CR9，其中R9是按本文定义的。在某些实施方案中，Z是氮或CH。
在某些实施方案中，X、Y和Z是氮。在某些实施方案中，X和Y是氮，和Z是CH。在某些实施方案中，X和Z是氮，和Y是CH。在某些实施方案中，Y和Z是氮，和X是CH。
在某些实施方案中，每个A独立地是键。在某些实施方案中，每个A独立地是C、N、O或S。在某些实施方案中，每个A独立地是氮、氧或硫原子。在某些实施方案中，每个A独立地是NR7，其中R7是按本文定义的。在某些实施方案中，每个A独立地是NH。在某些实施方案中，每个A独立地是C(O)。在某些实施方案中，每个A独立地是CR7，其中R7是按本文定义的。在某些实施方案中，每个A独立地是CR7，其中R7是氢、卤素或C1-6烷基。在某些实施方案中，每个A独立地是CH。在某些实施方案中，每个A独立地是CR7R7’，其中R7和R7’每一个是按本文定义的。在某些实施方案中，每个A独立地是CH2。
在某些实施方案中，每个B独立地是键。在某些实施方案中，每个B独立地是C、N、O或S。在某些实施方案中，每个B独立地是氮、氧或硫原子。在某些实施方案中，每个B独立地是NR7，其中R7是按本文定义的。在某些实施方案中，每个B独立地是NH。在某些实施方案中，每个B独立地是C(O)。在某些实施方案中，每个B独立地是CR7，其中R7是按本文定义的。在某些实施方案中，每个B独立地是CR7，其中R7是氢、卤素或C1-6烷基。在某些实施方案中，每个B独立地是CH。在某些实施方案中，每个B独立地是CR7R7’，其中R7和R7’每一个是按本文定义的。在某些实施方案中，每个B独立地是CH2。
在某些实施方案中，每个D独立地是键。在某些实施方案中，每个D独立地是C、N、O或S。在某些实施方案中，每个D独立地是氮、氧或硫原子。在某些实施方案中，每个D独立地是NR7，其中R7是按本文定义的。在某些实施方案中，每个D独立地是NH。在某些实施方案中，每个D独立地是C(O)。在某些实施方案中，每个D独立地是CR7，其中R7是按本文定义的。在某些实施方案中，每个D独立地是CR7，其中R7是氢、卤素或C1-6烷基。在某些实施方案中，每个D独立地是CH。在某些实施方案中，每个D独立地是CR7R7’，其中R7和R7’每一个是按本文定义的。在某些实施方案中，每个D独立地是CH2。
在某些实施方案中，每个E独立地是键。在某些实施方案中，每个E独立地是C、N、O或S。在某些实施方案中，每个E独立地是氮、氧或硫原子。在某些实施方案中，每个E独立地是NR7，其中R7是按本文定义的。在某些实施方案中，每个E独立地是NH。在某些实施方案中，每个E独立地是C(O)。在某些实施方案中，每个E独立地是CR7，其中R7是按本文定义的。在某些实施方案中，每个E独立地是CR7，其中R7是氢、卤素或C1-6烷基。在某些实施方案中，每个E独立地是CH。在某些实施方案中，每个E独立地是CR7R7’，其中R7和R7’每一个是按本文定义的。在某些实施方案中，每个E独立地是CH2。
在一个实施方案中，本文提供的是选自以下的化合物：
2-(二氟甲基)-1-[4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-{4-(4-吗啉基)-6-[4-(乙烯基磺酰基)-1-哌嗪基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1H-苯并咪唑；
1-[4-{4-[(3-氯丙基)磺酰基]-1-哌嗪基}-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑；
({4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)-N，N-二甲基甲基胺；
N-[2-({4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)乙基]-N，N-二甲胺；
N-[3-({4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)丙基]-N，N-二甲胺；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-(4-(4-吗啉基)-6-{4-[(4-吗啉基甲基)磺酰基]-1-哌嗪基}-1，3，5-三嗪-2-基)-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-{[2-(4-吗啉基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-{[3-(4-吗啉基)丙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-{[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]磺酰基}-1-哌嗪基)-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-{[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-{[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[4-({[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基}磺酰基)-1-哌嗪基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[4-({2-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]乙基)磺酰基)-1-哌嗪基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[4-({3-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]丙基}磺酰基)-1-哌嗪基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}甲烷磺酰胺；
N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]^-哌啶基}-N-甲基甲烷磺酰胺；
N-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]胺；
N-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N-甲基-N-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]胺；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-6-(4-吗啉基)-1，3.5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基胺；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
N-[2-({4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-13，5-三嗪-2-基]-1-哌啶基}磺酰基)乙基]-N，N-二甲胺；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[1-(甲基磺酰基)-3-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基1-[4-{[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]氧基}-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
N1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N3，N3-二甲基-N1-[1-(甲基磺酰基)-3-哌啶基]-1，3-丙烷二胺；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[1-(甲基磺酰基)-3-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-1，3，5-三嗪-2-胺；
N1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N3，N3-二甲基-N1-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-1，3-丙烷二胺；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-1，3，5-三嗪-2-胺；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-{3-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]丙基}-N-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-{(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]哌啶基}-N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲烷-磺酰胺；
N-[2-({4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌啶基}磺酰基)乙基]-N，N-二乙胺；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-{[2-(1-哌啶基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-{4-[2-({4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}乙醇；
2-(二氟甲基)-1-[4-(4-{[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-{[2-(4-吡啶基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-{4-(4-吗啉基)-6-[4-(3-吡啶基磺酰基)-1-哌嗪基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1H-苯并咪唑；
N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}-2-(二甲基氨基)乙烷磺酰胺；
N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}-2-(二甲基氨基)-N-甲基乙烷磺酰胺；
N-{4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-2-(二甲基氨基)乙烷磺酰胺；
N-{4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-2-(二甲基氨基)-N-甲基乙烷磺酰胺；
N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶基}-2-(二甲基氨基)乙烷磺酰胺；
N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶基}-2-(二甲基氨基)-N-甲基乙烷磺酰胺；
反式-N-(4-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己基)甲烷磺酰胺；
顺式-N-(4-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己基)甲烷磺酰胺；
N-({1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}甲基)甲烷磺酰胺；
N-({1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-哌啶基}甲基)甲烷磺酰胺；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-{[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-[2-({4-[4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)乙基]-N，N-二甲胺；
N-[2-({4-[4-[6-氨基-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)乙基]-N，N-二甲胺；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-6-四氢-2H-吡喃-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-(4-(4-吗啉基)-6-{4-[(三氟甲基)-磺酰基]-1-哌嗪基}-1，3，5-三嗪-2-基)-1H-苯并咪唑；
N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-[4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}三氟甲烷磺酰胺；
N-[1-[4-(2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶基}(三氟)甲烷磺酰胺；
4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3^-三嗪-2-基]-N，N-二甲基-1-哌嗪磺酰胺；
1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N，N-二甲基-4-哌啶磺酰胺；
1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N-甲基-4-哌啶磺酰胺；
1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-13，5-三嗪-2-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-哌啶磺酰胺；
1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N-甲基-3-吡咯烷磺酰胺；
1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-13，5-三嗪-2-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-吡咯烷磺酰胺；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基}-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
N-(5-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-2-吡啶基)甲烷磺酰胺；和
N-(5-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-2-吡啶基)-N-甲基甲烷磺酰胺；和其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；和其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和前药。
在另一个实施方案中，本文提供的是选自以下的化合物：
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
3-{4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1，3，5-三嗪-2-基}-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-6-(4-吗啉基)-2-嘧啶基]-1H-苯并咪唑；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[1-(甲基磺酰基)-3-吖丁啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[1-(甲基磺酰基)-3-吖丁啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶基}甲烷磺酰胺；
N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶基}-N-甲基甲烷磺酰胺；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[(3R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[(3R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[(3S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[(3S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-{(3R)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-{4-吗啉基)-13＞5-三嗪-2-基]吡咯烷基}甲烷磺酰胺；
N-{(3R)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]吡咯烷基}-N-甲基甲烷磺酰胺；
N-{(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]吡咯烷基}甲烷磺酰胺；
N-{(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]吡咯烷基}-N-甲基甲烷磺酰胺；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[(3R)-1-(甲基磺酰基)哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[(3R)-1-(甲基磺酰基)哌啶基3-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[(3S)-1-(甲基磺酰基)哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
4-[2-(二氟甲基H-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[(3S)-1-(甲基磺酰基)哌啶基]-6-(4-吗啉基)-13，5-三嗪-2-胺；
N-{(3R)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]哌啶基}甲烷磺酰胺；
N-{(3R)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]哌啶基}-N-in乙基πi乙烷磺酰胺；
N-{(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)^-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]哌啶基}甲烷磺酰胺；
N-{(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]哌啶基}-N-甲基甲烷磺酰胺；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-{[2-(1-氧化-4-硫代吗啉基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-1-[4-(4-{[2-(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-苯并咪唑；
N-{2-[(4-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氧基}-1-哌啶基)磺酰基]乙基}-N，N-二甲胺；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-{4-(4-吗啉基)-6-[(1-{[2-(4-吗啉基)乙基]磺酰基}-4-哌啶基)氧基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-{[1-({2-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]乙基}磺酰基)-4-哌啶基]氧基}-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-甲烷磺酰胺；
N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-甲烷磺酰胺；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；和
3-[2-({4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)乙基]-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷；和其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；和其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和前药。
在另一个实施方案中，本文提供的是选自以下的化合物：
2-(二氟甲基)-1-[4-(4-吗啉基)-6-(1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-{4-(4-吗啉基)-6-[4-(乙烯基磺酰基)-1-哌嗪基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1H-苯并咪唑；
N-[3-({2-(二氟甲基)-1-[4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基I-6-(4-吗啉基)-13，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-4-基}氧基)丙基]-N，N-二甲胺；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-4-嘧啶胺；
N-[3-({2-(二氟甲基)-1-[4-{[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]氧基}-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-4-基}氧基)丙基]-N，N-二甲胺；
6-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-1-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-4-(4-吗啉基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-9-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-9-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-9H-嘌呤；
5-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-3-[1-(甲基磺酰基)^-哌啶基]-7-(4-吗啉基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；和
N-[2-({4-[6-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-4-(4-吗啉基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基}磺酰基)乙基]-N，N-二甲胺；和其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；和其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和前药。
在另一个实施方案中，本文提供的是选自以下的化合物：
N1-{1-[(氯甲基)磺酰基]-4-哌啶基}-N1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N3，N3-二甲基-1，3-丙烷二胺；
氯-N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}-N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲烷磺酰胺；
氯-N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}甲烷磺酰胺；和
氯-N-{(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-哌啶基}甲烷磺酰胺；和其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；和其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和前药。
除非指定特殊的立体化学，本文提供的化合物意图包括所有可能的立体异构体。如果本文提供的化合物含有烯基或亚烯基，则该化合物可以作为一种几何顺式/反式(或Z/E)异构体或它们的混合物存在。如果结构异构体可以相互转换，则该化合物可以作为单一互变异构体或互变异构体的混合物存在。这可以在含有例如亚氨基、酮基或肟基的化合物中采用质子互变异构形式；或在含有芳香族部分的化合物中采用所谓的价态互变异构形式。因此，单一化合物可以出现出一种以上的异构形式。
本文提供的化合物可以是对映异构体纯的，如单一对映异构体或单一非对映异构体，或可以是立体异构的混合物，如对映异构体的混合物、两种对映异构体的外消旋混合物或者两种或两种非对映异构体的混合物。因此，本领域技术人员会认识到，对于体内发生差向立体异构化作用的化合物，给予(R)形式的化合物相当于给予(S)形式的化合物。制备/分离各对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体合成、从非手性原料不对称合成或对映异构体混合物的拆分，例如，手性色谱法、重结晶、拆分、非对映异构体盐形成或分离之后衍生成非对映异构体加合物。
当本文提供的化合物含有含有酸性或碱性部分时，也可能作为药学上可接受的盐提供(参见，Berge等人，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19；和“Handbook of Pharmaceutical Salts，Properties，and Use”，Stahl和Wermuth，Ed.；Wiley-VCH和VHCA，Zurich，2002)。
制备药学上可接受的盐中使用的适合酸包括但不限于乙酸、2，2-二氯乙酸、酰基化的氨基酸、己二酸、褐藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、硼酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、环己基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、(+)-1-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、(-)-1-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、葡萄糖二酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-1-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一烯酸和戊酸。
制备药学上可接受的盐中使用的适合碱包括但不限于无机碱，如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌或氢氧化钠有限；和有机碱，如伯、仲、叔和季、脂肪族和芳香族胺，包括L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、胆碱、二甲基乙醇胺、乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、N-甲基-葡萄糖胺、哈胺、1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟乙基)吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟乙基)吡咯烷、吡啶、奎宁环、喹啉、异喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇和氨基丁三醇。
[00124}在某些实施方案中，本文提供的化合物是化合物与盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲烷磺酸和羟乙磺酸中的一种或多种的药学上可接受的盐；或与碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾、氨水、三乙胺和三乙醇胺中的一种或多种的药学上可接受的盐。
本文提供的化合物也可作为前药提供，其是例如式I的化合物的功能衍生物，并且很容易体内转化成母体化合物。前药往往是有用的，因为在某些情况下它们可能会比母体化合物更易于给予。它们可以例如被口服生物利用，而母体化合物不能口服。前药药物组合物也可以比母体化合物具有更高的溶解度。前药可以通过各种机制转化为母体药物，包括酶解过程和新陈代谢水解。参见Harper，Progress in Drug Research 1962，4，221-294；Morozowich等人，“Design of Biopharmaceutical Properties throughProdrugs and Analogs”，Roche Ed.，APHA Acad.Pharm.Sci.1977；“Bio可逆的Carriers in Drug in Drug Design，Theory and Application”，Roche Ed.，APHA Acad.Pharm.Sci.1987；“Design of Prodrugs”，Bundgaard，Elsevier，1985；Wang等人，Curr.Pharm.Design 1999，5，265-287；Pauletti等人，Adv.Drug.Delivery Rev.1997，27，235-256；Mizen等人，Pharm.Biotech.1998，11，345-365；Gaignault等人，Pract.Med.Chem.1996，671-696；Asgharnejad，“Transport Processes in Pharmaceutical Systems”，Amidon等人，Ed.，Marcell Dekker，185-218，2000；Balant等人，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.1990，15，143-53；Balimane和Smko，Adv.Drug DeliveryRev.1999，39，183-209；Browne，Clin.Neuropharmacol.1997，20，1-12；Bundgaard，Arch.Pharm.Chem.1979，86，1-39；Bundgaard，Controlled DrugDelivery 1987，17，179-96；Bundgaard，Adv.Drug Delivery Rev.1992，8，1-38；Fleisher等人，Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，115-130；Fleisher等人，Methods Enzymol.1985，112，360-381；Farquhar等人，J.Pharm.Sci.1983，72，324-325；Freeman等人，J Chem.Soc，Chem.Commun.1991，875-877；Friis和Bundgaard，Eur.J.Pharm.Sci.1996，4，49-59；Gangwar等人，Des.Biopharm.Prop.Prodrugs Analogs，1977，409-421；Nathwani和Wood，Drugs 1993，45，866-94；Sinhababu和Thakker，Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，241-273；Stella等人，Drugs 1985，29，455-73；Tan等人，Adv.Drug Delivery Rev.1999，39，117-151；Taylor，Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，131-148；Valentino和Borchardt，Drug Discovery Today 1997，2，148-155；Wiebe和Knaus，Adv.Drug Delivery Rev.1999，39，63-80；和Waller等人，Br.J.Clin.Pharmac.1989，28，497-507。
在某些实施方案中，本文提供的化合物是PI3K的可逆的抑制剂。在某些实施方案中，本文提供的化合物是PI3K的不可逆的抑制剂。在某些实施方案中，本文提供的化合物是PI3K亚型的选择性可逆的抑制剂。在某些实施方案中，本文提供的化合物是PI3K亚型的选择性不可逆的抑制剂。
在某些实施方案中，本文提供的化合物是p110α的可逆的抑制剂。在某些实施方案中，本文提供的化合物是p110α的不可逆的抑制剂。在某些实施方案中，本文提供的化合物是p110α的选择性可逆的抑制剂。在某些实施方案中，本文提供的化合物是p110α的选择性不可逆的抑制剂。
尽管不受任何理论的约束，但据认为，在某些实施方案中，本文提供的化合物与对于p110α独特的His-855相互作用。尽管不受任何理论的约束，但据认为，在某些实施方案中，本文提供的化合物与对于p110α独特的His-855反应。尽管不受任何理论的约束，但据认为，在某些实施方案中，本文提供的化合物使对于p110α独特的His-855烷基化。
尽管不受任何理论的约束，但据认为，在某些实施方案中，本文提供的化合物是适用于不可逆地抑制PI3K的p110α亚型。尽管不受任何理论的约束，但据认为，在某些实施方案中，本文提供的化合物适用于以His-855基团为目标，His-855基团被认为形成PI3K的p110α亚型的ATP结合袋(binding pocket)的一部分，而不是其他亚型。尽管不受任何理论的约束，但据认为，在某些实施方案中，通过使p110α的His-855为目标，本文提供的化合物选择性地和不可逆地抑制这种PI3K的亚型。
酶目标的不可逆的抑制具有一些潜在优点：例如，(a)通过ATP的可逆的竞争性封锁而关闭ATP位点的激酶抑制剂必须与酶非常紧密地结合和/或长时间保持高的血浆水平，从而与ATP结合竞争，因为在细胞中的ATP水平高；(b)酶被永久关闭，并且只有经重新合成酶，通路才能重新激活，这可能需要一些时间；(c)允许在剂量之间的更长时间，从而更容易实现剂量方案；(d)提供了额外的选择性机制，在一个实施方案中，在酶的不同亚型之间。
在某些实施方案中，本文提供的磺酰胺化合物比相应的甲酰胺表现出更大的药理稳定性。在某些实施方案中，本文提供的磺酰胺化合物比相应的甲酰胺表现出增大不小于2倍、3倍、4倍或5倍的药理稳定性。在某些实施方案中，本文提供的磺酰胺化合物在人血浆中比相应的甲酰胺表现出更大的稳定性。在某些实施方案中，本文提供的磺酰胺化合物在人血浆中比相应的甲酰胺表现出增大不小于2倍、3倍、4倍或5倍的稳定性。
合成方法
本文提供的化合物可以通过本领域技术人员已知的任何方法制备、分离或获得，以下实施例仅是代表性的，并不排除其他相关程序。
例如，式Ia、Ib或Ic的化合物可以如方案1所示经由在T2和SO2R5基团之间形成键(方法A)来制备。
方案1
Figure BDA0000113136000000761
式Ia、Ib或Ic的化合物也可以如方案2所示经由在苯并咪唑基团和嘧啶基或1，3，5-三嗪基环之间形成键(方法B)来制备。
方案2
Figure BDA0000113136000000771
此外，式Ia的化合物可以如方案3所示经由在Q和嘧啶基或1，3，5-三嗪基环之间形成键(方法C)来制备。
方案3
Figure BDA0000113136000000772
方法C中使用的卤代-1，3，5-三嗪或卤代-嘧啶可以通过本领域技术人员已知的任何方法制备、分离或获得。例如，卤代-1，3，5-三嗪1可以如方案4所示经由氯三嗪与两种不同胺的芳香族取代反应来制备。
方案4
Figure BDA0000113136000000781
方案4中使用的苯并咪唑4也可以通过本领域技术人员已知的任何方法制备、分离或获得。例如，苯并咪唑4可以如方案5所示。
方案5
Figure BDA0000113136000000782
式Ia、Ib或Ic的化合物也可以通过修饰化合物上的现有取代基来制备(方法D)。
药物组合物
在一个实施方案中，本文提供的是含有按本文定义的式IA、IB或IC的化合物以及药学上可接受的赋形剂、佐剂、载体、缓冲剂或稳定剂的药物组合物。
在一个实施方案中，药学上可接受的赋形剂、佐剂、载体、缓冲剂或稳定剂是无毒的并且不干扰活性成分的功效。载体或其他材料的精确性质取决于给予途径，可以是口服或注射，如皮肤、皮下或静脉注射。
在一个实施方案中，药物组合物以口服给予剂型提供，含有本文提供的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。配制成口服给予的本文提供的药物组合物可以是片剂、胶囊剂、粉剂或液体的形式。片剂可以含有固体载体或佐剂。液本药物组合物通常含有液体载体，如水、石油、动物或植物油、或者矿物油或合成油。可以含有生理盐水溶液、右旋糖或其他糖类溶液，或二醇类，如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。胶囊剂可以含有固体载体，如凝胶。
在另一个实施方案中，药物组合物以胃肠外给予剂型提供，其含有本文提供的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。其中药物组合物可以配制成用于皮肤、皮下或静脉注射，活性成分是胃肠外可接受的水溶液形式，其是无热原的并且具有适合的pH、等渗性和溶解性。本领域技术人员能够使用例如等渗介质制备适合的溶液，如氯化钠注射液、林格氏注射液或乳酸林格氏注射液。根据需要，可以含有防腐剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂和/或其他添加剂。
在另一个实施方案中，药物组合物以局部给予剂型提供，其含有本文提供的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
药物组合物也可以配制成为改变的释放剂型，包括延时的-、扩展的-、延长的-、持续的-、脉冲的、控制的、加速的和快速的、靶向的、编程释放和胃滞留剂型。这些剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备(参见，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同上；Modified-Release Drug Deliver Technology，第2版，Rathbone等人，Eds.，Marcel Dekker，Inc.：New York，NY，2008)。
本文提供的药物组合物可以单位-剂型或多个-剂型提供。本文中所用的单位-剂型指物理上分散的单位，适于给予至人和动物对象，并按本领域已知的独立包装。每个单位-剂量含有足以产生所需治疗效果的预定量的活性成分以及所需的药物载体或赋形剂。单位-剂型的例子包括安瓿、注射剂和单独包装的片剂和胶囊。单位-剂型可以分次或多次给予。多个-剂型是在一个容器中包装的多个相同单位-剂型，以隔离的单位-剂型给予。多个-剂型的例子包括小瓶、片剂或胶囊瓶、或者品脱或加仑瓶。
本文提供的药物组合物可以一次给予，或在时间间隔多次给予。应该理解，精确剂量和治疗时间可以随正在接受治疗的患者的年龄、体重和病症变化，并且可以利用已知的试验协议或者从体内或体外试验或诊断数据外推来经验确定。应该进一步理解，对于任何特定的个人，具体给药方案应该根据个人的需要和给予或监督制剂给予的人员的专业判断随时间调整。
在另一个实施方案中，本文提供的药物组合物还含有一种或多种按本文定义的化疗剂。
在另一个实施方案中，本文提供的是式IA、IB或IC的化合物在制造用于治疗癌症的药物中的用途。在某些实施方案中，药物是片剂、胶囊剂、粉剂或液体的形式。在某些实施方案中，药物按本文所述的配制。
A.口服给予
本文提供的口服给予的药物组合物可以固体、半固体或液体的口服给予剂型提供。本文中所用的口服给予还包括口腔、舌和舌下给予。适合的口服剂型包括但不限于片剂、速溶片、咀嚼片、胶囊剂、丸剂、条剂、药片、止咳糖、锭剂、药包、小药丸、药用口香糖、颗粒剂、散装粉、泡腾或非泡腾粉末或颗粒、口服雾、溶液、乳剂、悬浮液、圆圆、喷剂、药酒和糖浆。除了活性成分之外，药物组合物可以含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，包括但不限于粘结剂、填料、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、滑动剂、着色剂、染料迁移抑制剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、悬浮和分散剂、防腐剂、溶剂、非水性液体、有机酸和二氧化碳的来源。
粘结剂或制粒剂赋予片剂凝聚力，以确保片剂在压缩后完好无损。适合的粘结剂或制粒剂包括但不限于淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预糊化淀粉(例如，STARCH 1500)；明胶；糖类，如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然和合成树胶，如洋槐、藻酸、藻、爱尔兰苔提取、潘瓦尔胶、盖提胶、依莎贝果外皮的粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP胶)、Veegum、落叶松阿拉伯半乳聚糖、粉状黄氏胶和瓜尔豆胶；纤维素类，如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，如VICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp.，Marcus Hook，PA)；和其混合物。适合的填料包括但不限于滑石粉、碳酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、dextrates、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预糊化淀粉和其混合物。本文提供的药物组合物中的粘结剂或填料量随制剂类型变化，并可以由本领域技术人员容易地确定。粘结剂或填料在本文提供的药物组合物中可以为约50～约99重量％。
适合的稀释剂包括但不限于磷酸氢钙、硫酸钙、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉和粉状糖。某些稀释剂，如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和肌醇，当有足够量时，可以赋予一些压缩片剂各种性能，允许通过咀嚼在嘴中崩解。这种压缩片剂可以用作咀嚼片。本文提供的药物组合物中的稀释剂量随制剂类型变化，并可以由本领域技术人员容易地确定。
适合的崩解剂包括但不限于琼脂；膨润土；纤维素类，如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木制品；天然海绵；阳离子交换树脂；藻酸；树胶类，如瓜尔豆胶和Veegum HV；柑橘纸浆；交联纤维素类，如交联羧甲基纤维素；交联聚合物，如交联吡咯烷酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，如淀粉乙醇酸钠；波拉克林钾、淀粉；如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和预糊化淀粉；粘土；aligns；其混合物。崩解剂在本文提供的药物组合物中的量随制剂类型变化，并可以由本领域技术人员容易地确定。本文提供的药物组合物中的崩解剂量随制剂类型变化，并可以由本领域技术人员容易地确定。本文提供的药物组合物可以含有约0.5～约15％或约1～约5重量％的崩解剂。
适合的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇类，如甘油山嵛酸酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；十二烷基硫酸钠；滑石；氢化植物油；包括花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松；硅石或硅胶，如AEROSIL200(W.R.GraceCo.，Baltimore，MD)和CAB-O-SIL
Figure BDA0000113136000000812
(Cabot Co.of Boston，MA)；和其混合物。本文提供的药物组合物可以含有约0.1～约5重量％的润滑剂。
适合的滑动剂包括但不限于胶体二氧化硅、CAB-O-SIL(Cabot Co.ofBoston，MA)和无石棉滑石粉。适合的着色剂包括但不限于任何经批准认证的溶于水的FD&C染料和在氧化铝水合物上悬浮的不溶于水的FD&C染料和色淀和其混合物。色淀是由水溶性染料吸附到重金属水合氧化物上组合，导致不溶性的染料形式。适合的调味剂包括但不限于从诸如水果等植物中提取的天然香料，并产生愉快味觉的化合物的合成混合物，如薄荷油和水杨酸甲酯。适合的甜味剂包括但不限于蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆、甘油和诸如糖精和天冬氨酰苯丙氨酸甲酯等人造甜味剂。适合的乳化剂包括但不限于明胶、刺槐、黄氏胶、膨润土和表面活性剂，如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯(TWEEN
Figure BDA0000113136000000821
20)、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯80(TWEEN
Figure BDA0000113136000000822
80)和三乙醇胺油酸酯。适合的悬浮和分散剂包括但不限于羧甲基纤维素钠、果胶、黄氏胶、Veegum、刺槐、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。适合的防腐剂包括但不限于甘油、羟基苯甲酸甲酯和丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。适合的润湿剂包括但不限于丙二醇单硬脂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和月桂醇聚氧乙烯醚。适合的溶剂包括但不限于甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。乳液中使用的适合的非水性液体包括但不限于矿物油和棉籽油。适合的有机酸包括但不限于柠檬酸和酒石酸。适合的二氧化碳的来源包括但不限于碳酸氢钠和碳酸钠。
应该理解，许多载体和赋形剂可以发挥多种功能，即使在同一制剂中。
本文提供的口服给予的药物组合物可以作为压缩片剂、片剂粉碎物、咀嚼止咳糖、迅速溶解片剂、多压缩片剂、肠包衣片剂、糖衣或膜衣片剂提供。肠包衣片是用抵抗胃酸作用但在肠道内溶解或崩解的物质涂布的压缩片剂，从而在胃部的酸性环境中保护活性成分。肠包衣包括但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯。糖衣片剂是用糖衣包围的压缩片剂，可用于盖住味道或气味和保护片剂不被氧化。膜衣片剂是用水溶性物质的薄层或膜覆盖的压缩片剂。膜衣包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯。膜包衣赋予与糖衣相同的一般特性。多压缩片剂是由超过一个的压缩周期形成的压缩片剂，包括分层片剂和压涂或干涂的片剂。
片剂剂型可以从粉末、结晶或颗粒状形式的活性成分单独或与一种或多种本发明所述的载体或赋形剂(包括粘结剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂)组合来制备。调味剂和甜味剂特别用于形成咀嚼片和止咳糖。
本文提供的口服给予的药物组合物可作为软或硬胶囊提供，可从明胶、甲基纤维素、淀粉或藻酸钙制造。硬明胶胶囊，也被称作干填充胶囊(DFC)，由两部分组成，一部分比另一部分更滑动，从而完全封闭活性成分。软弹性胶囊(SEC)是一种柔软、球状壳，如明胶壳，通过加入甘油、山梨醇或类似的多元醇塑化。软明胶壳可以含有防腐剂以防止微生物生长。适合的防腐剂是如本文所述的那些，包括对甲苯甲酸甲酯和丙酯和山梨酸。本发明提供的液体、半固体、固体剂型可以封装在胶囊中。适合的液体和半固体剂型包括在碳酸亚丙酯、植物油或甘油三酯中的溶液和悬浮液。含有此类溶液的胶囊可以根据美国专利No.4,328,245、4,409,239和4,410,545描述的制备。本领域技术人员已知的是，胶囊也可以被涂布，从而改变或维持活性成分的溶解。
本文提供的口服给予的药物组合物可以液体和半固体剂型提供，包括乳液、溶液、悬浮液、药酒和糖浆。乳液是一种两相体系，其中一种液体以小球的形式分散在另一种液体中，可以是水包油型或油包水型。乳液可以包括药学上可接受的非水液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。悬浮液可以包括药学上可接受的悬浮剂和防腐剂。水性醇溶液可以包括药学上可接受的乙缩醛，如低级烷基醛的二(低级烷基)，例如，乙醛二乙基缩醛；和具有一个或多个羟基的水混溶性溶剂，如丙二醇和乙醇。药酒是透明的、有甜味的水醇溶液。糖浆是糖的浓水溶液，例如蔗糖，也可以含有防腐剂。对于液体剂型，例如，聚乙二醇中的溶液可以用足够量的药学上可接受的液体载体(例如，水)稀释，以方便给予。
其他有用的液体和半固体剂型包括但不限于含有本发明提供的活性成分和二烷基化的单或聚烷撑二醇的那些，包括1，2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750指聚乙二醇的近似平均分子量。这些制剂可以进一步包括一种或多种抗氧化剂，如丁基化的羟基甲苯(BHT)、丁基化的羟基茴香醚(BHA)、没食子酸、维生素E、对苯二酚、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨糖醇、磷酸、酸性亚硫酸盐、偏亚硫酸氢钠、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。
口服给予的本文提供的药物组合物也可以脂质体、胶束、微球或纳米系统的形式提供。胶束剂型可以根据美国专利No.6,350,458所述的制备。
本文提供的口服给予的药物组合物可以作为非泡腾片或泡腾片、颗粒和粉末提供，将重构为液体剂型。非泡腾颗粒或粉末中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。泡腾颗粒或粉末中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括有机酸和二氧化碳的来源。
着色剂和调味剂可用于上述所有剂型中。
本文提供的口服给予的药物组合物可以配制为立即或改变的释放剂型，包括延时的、持续的、脉冲的、控制的、靶向的和编程释放形式。
B.胃肠外给予
本文提供的药物组合物可给予的以通过注射、输液或植入而胃肠外给予，从而局部或全身给予。本文中所使用的胃肠外给予包括静脉、动脉、腹腔、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉、滑膜内和皮下给予。
本文提供的胃肠外给予的药物组合物可以配制成适合于胃肠外给予的任何剂型，包括溶液、悬浮液、乳液、胶束、脂质体、微球面三角形、纳米系统以及在注射之前适合于溶液或悬浮液的固体形式。这种剂型可以根据药物科学领域技术人员已知的常规方法制备(参见，Remington：TheScience and Practice of Pharmacy，同上)。
用于胃肠外给予的药物组合物可以包括一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括但不限于水性介质、水混溶性介质、非水性介质、抵抗微生物生长的抗菌剂或防腐剂、稳定剂、溶解度促进剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮和分散剂、润湿或乳化剂、络合剂、隐蔽或螯合剂、抗冻剂、冻干保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。
适合的水性介质包括但不限于水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸化的林格氏注射液。适合的非水性介质包括但不限于蔬菜源的固定油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油、椰子油的中链甘油三酯和棕榈籽油。适合的水混溶性介质包括但不限于乙醇、1，3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如，聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜。
适合的抗菌剂或防腐剂包括但不限于苯酚、甲酚、汞制剂、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、噻汞撒、苯扎氯铵(例如，氯化苄索)、对甲苯甲酸甲酯和丙酯和山梨酸。适合的等渗剂包括但不限于氯化钠、甘油和葡萄糖。适合的缓冲剂包括但不限于磷酸盐和柠檬酸盐。适合的抗氧化剂是如本文所述的那些，包括酸性亚硫酸盐和偏亚硫酸氢钠。适合的局部麻醉剂包括但不限于盐酸普鲁卡因。适合的悬浮和分散剂是如本文所述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。适合的乳化剂是如本文所述的那些，包括聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯80和三乙醇胺油酸酯。适合的隐蔽或螯合剂包括但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。适合的络合剂包括但不限于环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精和磺丁基醚7-β-环糊精(CAPTISOL
Figure BDA0000113136000000851
，CyDex，Lenexa，KS)。
当本文提供的药物组合物配制成用于多剂量给予时，多剂量胃肠外制剂必须含有抑菌或抑真菌浓度的抗菌剂。所有胃肠外制剂必须消毒，这是本领域中已知的并被实践。
在一个实施方案，胃肠外给予的药物组合物以易于使用的无菌溶液提供。在另一种实施方案中，药物组合物以无菌干的可溶性产品提供，包括冻干粉和皮下注射片剂，在使用之前用介质重构。在另一个实施方案中，药物组合物以易于使用的无菌悬浮液提供。在另一个实施方案中，药物组合物以无菌干的不可溶性产品提供，在使用之前用介质重构。在另一个实施方案中，药物组合物以易于使用的无菌乳液提供。
本文提供的胃肠外给予的药物组合物可以配制为立即或改变的释放剂型，包括延时的、持续的、脉冲的、控制的、靶向的和编程释放形式。
药物组合物可以配制为悬浮液、固体、半固体或触变液体，作为植入的储器给予。在一个实施方案中，本文提供的胃肠外给予的药物组合物分散在固体内部基质中，被不溶于体液中但允许药物组合物中的活性成分扩散通过的外部聚合物膜包围。
适合的内部基质包括但不限于聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯或增塑或未塑化的聚氯乙烯、塑化的尼龙、塑化的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物(如丙烯酸和甲基丙烯酸的水凝胶)、胶原蛋白、交联的聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯。
适合的外部聚合物膜包括但不限于聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。
C.局部给予
本文提供的药物组合物可以局部给予至皮肤、口或粘膜。本文中所使用的局部给予包括：真皮(内)、结膜、角膜内、眼内、眼、耳、透皮、鼻、阴道、尿道、呼吸系统和直肠给予。
本文提供的药物组合物可以配制成适于用于局部或全身效果的局部给予的任何剂型，包括乳液、溶液、悬浮液、霜剂、凝胶、水凝胶、药膏、尘粉、敷料、药酒、洗液、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫、膜剂、气雾剂、灌注剂、喷雾剂、栓剂、绷带、真皮贴。本文提供的药物组合物的局部制剂还可以包括脂质体、胶束、微球、纳米系统和其混合物。
适用于本发明提供的局部制剂的药学上可接受的载体和赋形剂包括但不限于水性介质、水混溶性介质、非水性介质、抵抗微生物生长的抗菌剂或防腐剂、稳定剂、溶解度促进剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮和分散剂、润湿或乳化剂、络合剂、隐蔽或螯合剂、渗透促进剂、抗冻剂、冻干保护剂、增稠剂和惰性气体。
药物组合物也可以通过电击、离子导入、声透入、超音波导入或微针或无针注射而局部给予，如POWDERJECTTM(Chiron Corp.，Emeryville，CA)和BIOJECTTM(Bioject Medical Technologies Inc.，Tualatin，OR)。
本文提供的药物组合物可以药膏、霜剂和凝胶的形式提供。适合的药膏介质包括油质或烃介质，包括猪油、苯偶姻化的猪油、橄榄油、棉籽油和其他油、白凡士林；可乳化或吸收的介质，如亲水性凡士林、羟基硬脂硫酸酯和无水羊毛脂；可除水的介质，如亲水性药膏；水溶性药膏介质，包括不同分子量的聚乙二醇；乳液介质，油：包水(W/O型)乳剂或水包油(O/W型)乳液，包括十六烷醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸(参见，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同上)。这些介质是润肤的，但一般需要加入抗氧化剂和防腐剂。
适合的霜剂可以是水包油或油包水型的。适合的霜剂介质可以是可水洗的，并含有油相(乳化剂)和水相。油相也被称为“内部”相，一般由凡士林和诸如十六烷基或硬脂基醇等脂肪醇构成。水相的量一般但不一定超过油相，并一般含有保温剂。霜剂中的乳化剂可以是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。
凝胶是半固体的悬浮型系统。单相凝胶含有在液体载体内基本上均匀分布的有机大分子。适合的胶凝剂但不限于包括交联的丙烯酸聚合物，如卡波姆、羧基聚烷撑和CARBOPOL
Figure BDA0000113136000000871
；亲水性聚合物，如聚环氧乙烷、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物，如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基纤维素；树胶，如黄氏胶和黄原胶；藻酸钠；和明胶。为了制备均匀的凝胶，可以加入诸如醇或甘油等分散剂，或可以通过滴定、机械混合和/或搅拌分散胶凝剂。
本文提供的药物组合物可以直肠、尿道、阴道、阴道前庭给予，以栓剂、阴道栓剂、探针、药膏或糊剂、糊剂、粉剂、敷料、霜剂、橡皮膏、避孕药、药膏、溶液、乳液、悬浮液、止血垫、凝胶、泡沫、喷雾剂或灌肠剂的形式。这些制剂可以使用Remington：The Science and Practice ofPharmacy，同上中所述的常规方法制造。
直肠、尿道和阴道栓剂是用于插入身体口的固体，在常温下固体但在体温下熔化或软化而在口内释放活性成分。当配制本文提供的药物组合物时直肠和阴道栓剂中使用的药学上可接受的载体包括基材或介质，如硬化剂，在接近体温时产生熔点；和如本文所述的抗氧化剂，包括酸性亚硫酸盐和偏亚硫酸氢钠。适合的介质包括但不限于可可脂(可可油)、甘油-明胶、聚乙二醇(聚氧乙烯乙二醇)、鲸蜡、石蜡、白和黄蜡以及脂肪酸的甘油单、二和三酸脂的适宜混合物和水凝胶，如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羟乙酯和聚丙烯酸。也可以使用各种介质的组合。直肠和阴道栓剂可以通过压缩或成型来制备。直肠和阴道栓剂的典型重量为约2～约3g。
本文提供的药物组合物可以眼内给予，以溶液、悬浮液、药膏、乳液、凝胶形成溶液、溶解用粉末、凝胶、眼插入物和植入物的形式。
本文提供的药物组合物可以鼻内或通过吸入呼吸道给予。药物组合物可以气溶胶或溶液的形式提供，使用压力容器、泵、喷射器、雾化器(如使用电水动力学以产生薄雾的雾化器)或喷雾器单独或与诸如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷等适合的推进剂组合输送。药物组合物还可以作为喷射用的干粉单独或与惰性载体(如乳糖或磷脂)组合和滴鼻液提供。对于鼻内使用，粉末可以含有生物粘附剂，包括壳聚糖或环糊精。
压力容器、泵、喷射器、雾化器或喷雾器中使用的溶液或悬浮液可以配制成含有乙醇、水性乙醇或适合替代剂，用于分散、增溶或延长本发明提供的活性成分的释放，作为溶剂的推进剂；和/或表面活性剂，如失水山梨醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。
本文提供的药物组合物可以微粉化至适于吸入输送的尺寸，如约50微米或更小，约10微米或更小。这种粒径的粒子可以使用本领域技术人员已知的粉碎方法制备，如螺旋气流磨、流化床气流磨、超临界流体加工形成纳米粒子、高压均质化或喷雾干燥。
吸入器或吹入器中使用的胶囊、泡罩和药筒可以配制成含有本文提供的药物组合物的混合粉末；适合的粉末基材，如乳糖或淀粉；及性能改善剂，如L-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁。乳糖可以是无水或一水合物的形式。其他适合的赋形剂或载体包括但不限于右旋糖酐、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和藻糖。吸入/鼻内给予的本文提供的药物组合物可以进一步包括适合的风味剂，如薄荷醇和左旋薄荷脑；和/或甜味剂，如糖精和糖精钠。
用于局部给予的本文提供的药物组合物可以配制为立即或改变的释放剂型，包括延时的、持续的、脉冲的、控制的、靶向的和编程释放形式。
D.改变的释放
本文提供的药物组合物可以配制为改变的释放剂型。本文中所用的，术语″改变的释放″指当通过相同的路径给予时，活性成分的释放速率和位置不同于立即剂型的剂型。改变的释放剂型包括但不限于延时的-、扩展的-、延长的-、持续的-、脉冲的、控制的、加速的和快速的、靶向的、编程释放和胃滞留剂型。可以使用本领域技术人员已知的各种改变的释放装置和方法制备改变的释放剂型中的药物组合物，包括但不限于基质控释装置、渗透控释装置、多粒子控释装置、离子交换树脂、肠包衣、多层包衣、微球、脂质体以及它们的组合。活性成分的释放速率也可以通过改变活性成分的粒子大小和多晶型来改变。
改变的释放的例子包括但不限于美国专利No.：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；和6,699,500中所述的那些。
1.基质控释装置
改变的释放剂型中的本文提供的药物组合物可以使用本领域技术人员已知的基质控释装置制造(参见，Takada等人，″Encyclopedia of ControlledDrug Delivery″，Vol.2，Mathiowitz Ed.，Wiley，1999)。
在某些实施方案中，使用侵蚀基质装置配制改变的释放剂型中的本文提供的药物组合物，它是水可溶胀的、可侵蚀的或可溶解的聚合物，包括但不限于合成聚合物和天然聚合物及其衍生物，如多糖和蛋白。
形成侵蚀基质的材料包括但不限于甲壳素、壳聚糖、葡聚糖和茁霉多糖、胶琼脂、阿拉伯树胶、梧桐胶、刺槐豆胶、胶黄氏、卡拉胶、胶盖提、瓜尔豆胶、黄原胶和硬葡聚糖；淀粉，如糊精和麦芽糊精；亲水性胶体，如果胶；磷脂，如卵磷脂；藻酸盐；藻酸丙二醇酯；明胶；胶原蛋白；纤维素，如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、醋酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、醋酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、醋酸羟丙基甲基纤维素偏苯三酸(HPMCAT)和乙基羟基乙基纤维素(EHEC)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(EUDRAGIT，Rohm America，Inc.，Piscataway，NJ)；聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)；聚乳酸；L-谷氨酸和乙基-1-谷氨酸的共聚物；可降解的乳酸-乙醇酸共聚物；聚D-(-)-3-羟丁酸；和其他丙烯酸衍生物，如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯和(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸氯化物均聚物和共聚物。
在某些实施方案中，使用非侵蚀基质装置配制药物组合物。活性成分溶解或分散在惰性基质中，并主要通过在给予后扩散进惰性基质中释放出来。适用作非侵蚀基质装置的材料包括但不限于不溶性塑料，如聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸本酯、氯化的聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯乙烯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物、乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、塑化的尼龙、塑化的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷和硅树脂碳酸酯共聚物；亲水性聚合物，如乙基纤维素、醋酸纤维素、交聚维酮和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯；和脂肪化合物，如巴西棕榈蜡、微晶蜡和甘油三酸酯。
在基质控释系统，可以控制所需的释放动力学，例如，通过采用的聚合物类型、聚合物粘度、聚合物和/或活性成分的粒子大小、活性成分与聚合物的比例以及组合物中的其他赋形剂或载体。
改变的释放剂型中的本文提供的药物组合物可以通过本领域技术人员已知的方法制备，包括直接压缩、干或湿造粒然后压缩和熔化-造粒，然后压缩。
2.渗透控释装置
可以使用渗透控释装置制造改变的释放剂型中的本文提供的药物组合物，包括但不限于一室系统、二室系统、非对称膜技术(AMT)和挤出核心系统(ECS)。一般来说，这种装置具有至少两个组成部分：(a)含有活性成分的核心；和(b)带有至少一个输送端口并封装核心的半透膜。半透膜控制水从使用的环境到核心的流入，从而通过输送端口挤出而药物释放。
除了活性成分之外，渗透装置的核心任选地包括渗透剂，产生水从使用的环境输送进装置的核心的驱动力。一类渗透剂是水可溶胀的亲水性聚合物，也被称为“渗透聚合物”和“水凝胶”。适合的作为渗透剂的水可溶胀的亲水性聚合物包括但不限于亲水性乙烯基和丙烯酸类聚合物、多糖(藻酸钙)、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联的PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP与疏水性单体如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯的共聚物、含有大的PEO嵌段的聚氨酯、交联羧甲基纤维素钠、卡拉胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、藻酸钠、聚卡波非、明胶、黄原胶和淀粉乙醇酸钠。
另一类渗透剂是osmogens，其能够吸收水而影响周围涂层阻挡的渗透压梯度。适合的osmogens包括但不限于无机盐，如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾、和硫酸钠；糖类，如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、藻糖和木糖醇；有机酸，如抗坏血酸、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；尿素；和其混合物。
不同溶出度的渗透剂可被用来影响活性成分最初从剂量输送有多迅速。例如，无定形糖如MANNOGEMTM EZ(SPI Pharma，Lewes，DE)可用于提供在最初几个小时的快速输送，以迅速产生所需的治疗效果，并逐步和连续释放其余量以在较长时期内保持治疗或预防效果的理想水平。在这种情况下，在这样的速率下释放活性成分，以代替代谢和分泌的活性成分的量。
核心还可以包括如本文所述的各种其他赋形剂和载体，以提高剂型的性能或促进稳定性或加工。
形成半透膜时使用的材料包括各种等级的丙烯酸酯类、乙烯类、醚类、聚酰胺类、聚酯类和纤维素衍生物，它们在生理上有关的pH下是水可渗透的和水不溶性的，或容易通过化学改变变成水不溶性的，如交联。形成包衣中使用的适合聚合物的例子包括塑化的、未塑化的和加强的醋酸纤维素(CA)、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、丙酸CA、硝酸纤维素、醋酸丁酸纤维素(CAB)、CA乙基氨基甲酸酯、CA甲基氨基甲酸酯、CA琥珀酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸(CAT)、CA二甲基氨基醋酸酯、CA乙基碳酸酯、CA氯乙酸酯、CA乙基草酸酯、CA甲基磺酸酯、CA丁基磺酸酯、CA对甲苯磺酸酯、醋酸琼脂、直链淀粉三醋酸酯、β-葡聚糖醋酸酯、β-葡聚糖三醋酸酯、乙醛二甲基醋酸酯、刺槐豆胶的三醋酸酯、羟基化的乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚丙烯酸和酯及聚甲基丙烯酸和酯及其共聚物段、淀粉、葡聚糖、糊精、壳聚糖、胶原、明胶、聚烯烃、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯卤化物、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。
半透膜也可以是疏水性微孔膜，其中孔基本上充满了气体，没有被水性介质浸湿，但水蒸汽可透过，如美国专利No.5,798,119中披露的。这种疏水性但水蒸汽可透过的膜通常由疏水性聚合物构成，如聚烯烃、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯卤化物、聚偏二氟乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。
半透膜上的输送端口可以通过机械或激光钻孔在涂布后形成。输送端口也可以通过侵蚀水溶性材料的塞子或通过在核心的缩进上使膜的较薄部分破裂而原位形成。此外，输送端口可以在涂布过程中形成，如同在美国专利No.5,612,059和5,698,220披露的非对称膜涂层类型。
活性成分的释放总量和释放速率基本上可以通过半透膜的厚度和孔隙度、核心的组成以及输送端口的数量、大小和位置来调节。
渗透控释剂型中的药物组合物可以进一步包括如本文所述的额外的常规赋形剂或载体，以促进制剂的性能或加工。
渗透控释剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备(参见，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同上；Santus和Baker，J.Controlled Release 1995，35，1-21；Verma等人，DrugDevelopment and Industrial Pharmacy 2000，26，695-708；Verma等人，J.Controlled Release 2002，79，7-27)。
在某些实施方案中，本文提供的药物组合物配制为AMT控释剂型，其包括涂布含有活性成分和其他药学上可接受的赋形剂或载体的核心的非对称渗透膜。参见，美国专利No.5,612,059和WO 2002/17918。AMT控释剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备，包括直接压缩、干燥造粒、湿造粒以及浸涂法。
在某些实施方案中，本文提供的药物组合物配制为ESC控释剂型，其包括涂布含有活性成分、羟乙基纤维素和其他药学上可接受的赋形剂或载体的核心的渗透膜。
3.多粒子控释装置
改变的释放剂型中的本文提供的药物组合物可以配制成多粒子控释装置，其包括多个粒子、颗粒剂或小球，直径约10μm～约3mm、约50μm～约2.5mm或约100μm～约1mm。可以通过本领域技术人员已知的方法制备这种多粒子，包括干湿造粒、挤出/滚圆、辊-压实、熔融-凝固和喷涂种子核心。参见，例如，Multiparticulate Oral Drug Delivery；MarcelDekker：1994；和Pharmaceutical Pelletization Technology，MarcelDekker：1989。
如本文所述的其他赋形剂或载体可以与药物组合物共混，以有助于加工和形成多粒子。由此产生的粒子本身可以构成多粒子装置或可以通过各种甩膜材料涂布，如肠衣聚合物、水可溶胀的和水溶性聚合物。多粒子可以被进一步处理成胶囊或片剂。
4.靶向输送
本文提供的药物组合物可以被配制成靶向特定组织、受体或将要治疗的对象的身体其他区域，包括脂质体-、加封红细胞-及抗体-基输送系统。其例子包括但不限于美国专利No.6,316,652；6,274,552；6,271,359；6,253,872；6,139,865；6,131,570；6,120,751；6,071,495；6,060,082；6,048,736；6,039,975；6,004,534；5,985,307；5,972,366；5,900,252；5,840,674；5,759,542；和5,709,874中公开的那些。
使用方法
在一个实施方案中，提供一种治疗、预防或缓解对象中与PI3K活性相关的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，包括给予对象治疗有效量的本文提供的化合物，例如，式IA、IB或IC的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在另一个实施方案中，提供一种治疗、预防或缓解对象中响应于PI3K活性调控的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，包括给予对象治疗有效量的本文提供的化合物，例如，式IA、IB或IC的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在另一个实施方案中，提供一种治疗、预防或缓解对象中由PI3K酶介导的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，包括给予对象治疗有效量的本文提供的化合物，例如，式IA、IB或IC的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在另一个实施方案中，提供一种治疗、预防或缓解对象中癌症的一种或多种症状的方法，包括给予对象治疗有效量的本文提供的化合物，例如，式IA、IB或IC的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在另一个实施方案中，本文提供的是本文提供的化合物在制造用于治疗癌症的药物中的用途，例如，式IA、IB或IC的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在某些实施方案中，化合物选择性地以PI3K的p110α亚基为标靶。在某些实施方案中，化合物选择性地经由与p110α亚基的相互作用抑制PI3K。在某些实施方案中，化合物选择性地对PI3K的p110α亚基进行烷基化。
在某些实施方案中，PI3K是野生型PI3K。在某些实施方案中，PI3K是PI3K突变体。
在某些实施方案中，PI3K是I类激酶。在某些实施方案中，PI3K是p110α、p110β、p110δ或p110γ。在某些实施方案中，PI3K是I类激酶的野生型。在某些实施方案中，PI3K是I类激酶的突变体。
在某些实施方案中，PI3K是p110α。在某些实施方案中，PI3K是p110α的野生型。在某些实施方案中，PI3K是p110α突变体。在某些实施方案中，p110α突变体是R38H、G106V、K111N、K227E、N345K、C420R、P539R、E542K、E545A、E545G、E545K、Q546K、Q546P、E453Q、H710P、I800L、T1025S、M1043I、M1043V、H1047L、H1047R或H1047Y。在某些实施方案中，p110α突变体是R38H、K111N、N345K、C420R、P539R、E542K、E545A、E545G、E545K、Q546K、Q546P、I800L、T1025S、M1043I、H1047L、H1047R或H1047Y。在某些实施方案中，p110α突变体是C420R、E542K、E545A、E545K、Q546K、I800L、M10431、H1047L或H1047Y。
在某些实施方案中，PI3K是IV类激酶。在某些实施方案中，PI3K是IV类激酶的野生型。在某些实施方案中，PI3K是IV类激酶的突变体。在某些实施方案中，PI3K是mTOR、ATM、ATR或DNA-PK。在某些实施方案中，PI3K是mTOR。
在一个实施方案中，对象是哺乳动物。在另一个实施方案中，对象是人。在另一个实施方案中，对象人之外的灵长类动物；农场动物，如牛；运动动物；或宠物，如马、狗或猫。
可以用本文提供的化合物治疗的紊乱、疾病或病症包括但不限于(1)炎症或过敏性疾病，包括全身过敏反应和过敏性紊乱、过敏性皮炎、荨麻疹、药物过敏、昆虫蜇过敏、食物过敏(包括腹腔疾病等)和肥大细胞增多症；(2)炎症性肠道疾病，包括克罗恩病、溃疡性结肠炎、回肠炎和肠炎；(3)血管炎和白塞病综合征；(4)牛皮癣和炎症性皮肤病，包括皮炎、湿疹、过敏性皮炎、过敏性接触性皮炎、荨麻疹、病毒性皮肤疾病(包括源于人类乳头状瘤病毒的那些)、HIV或RLV感染、细菌性、真菌性和其他寄生性皮肤疾病和皮肤红斑狼疮；(5)哮喘和呼吸道过敏疾病，包括过敏性哮喘、运动诱发哮喘、过敏性鼻炎、中耳炎、过敏性结膜炎、过敏性肺部疾病和慢性阻塞性肺疾病；(6)自身免疫性疾病，包括关节炎(包括风湿性关节炎和牛皮癣)、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、重症肌无力、多发性硬化症、Grave病和肾小球肾炎；(7)移植排斥(包括移植免疫排斥反应和移植物抗宿主病)，例如，皮肤移植排斥、固体器官移植排斥、骨髓移植排斥；(8)发热；(9)心血管紊乱，包括急性心脏衰竭、低血压、高血压、心绞痛、心肌梗死、心肌病、充血性心脏衰竭、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、再狭窄和血管狭窄；(10)脑血管紊乱，包括脑外伤、中风、缺血再灌注损伤和动脉瘤；(11)乳腺、皮肤、前列腺、宫颈、子宫、卵巢、睾丸、膀胱、肺、肝、喉、口腔、结肠和胃肠道(例如，食道、胃、胰腺)、脑、甲状腺、血液和淋巴系统的癌症；(12)纤维化、结缔组织病和结节病；(13)生殖器和生殖病症，包括勃起功能障碍；(14)胃肠功能紊乱，包括胃炎、溃疡、恶心、胰腺炎和呕吐；(15)神经紊乱，包括老年痴呆症；(16)睡眠紊乱，包括失眠、嗜睡症、睡眠呼吸暂停综合征和Pickwick综合征；(17)疼痛；(18)肾功能紊乱；(19)眼疾，包括青光眼；和(20)传染病，包括HIV。
在某些实施方案中，可以用本文提供的方法治疗的癌症包括但不限于(1)白血病，包括但不限于急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病如成髓细胞、早幼粒细胞、粒细胞、红细胞白血病和骨髓增生异常综合征或其症状(如贫血症、血小板减少症、嗜中性白血球减少症、双血细胞减少症或全血细胞减少症)、难治性贫血症(RA)、环形铁粒幼细胞的RA(RARS)、过量细胞的RA(RAEB)、转型中的RAEB(RAEB-T)、白血病前期和慢性粒细胞白血病(CMML)；(2)慢性白血病，包括但不限于慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病和毛细胞白血病；(3)红细胞增多症；(4)淋巴瘤，包括但不限于霍奇金病和非霍奇金病；(5)多发性骨髓瘤，包括但不限于冒烟型多发性骨髓瘤、非分泌型骨髓瘤、骨硬化型骨髓瘤、浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤；(6)瓦尔登斯特巨球蛋白血症；(7)未确定特异性的单克隆丙种球蛋白；(8)良性单克隆丙种球蛋白；(9)重链病；(10)骨骼和结缔组织肉瘤，包括但不限于骨骼瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性巨细胞瘤、骨纤维肉瘤、脊索瘤、骨膜肉瘤、软组织肉瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、转移性癌症、神经鞘瘤、横纹肌肉瘤和滑膜肉瘤；(11)脑肿瘤，包括但不限于神经胶质瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、室管膜瘤、少突胶质细胞瘤、非神经胶质瘤、听神经瘤、颅咽管瘤、成神经管细胞瘤、脑脊膜瘤、松果体瘤、松果体母细胞瘤和原发脑淋巴瘤；(12)乳腺癌，包括但不限于腺癌、小叶(小细胞)癌、导管内癌、髓乳腺癌、粘液性乳腺癌、管状乳腺癌、乳头状乳腺癌、原发癌、Paget病和炎性乳腺癌；(13)肾上腺癌，包括但不限于嗜铬细胞瘤和肾上腺皮质癌；(14)甲状腺癌，包括但不限于乳头状或滤泡性甲状腺癌、髓样甲状腺癌和未分化甲状腺癌；(15)胰腺癌，包括但不限于胰岛瘤、促胃液素瘤、胰高血糖素瘤、VIP肿瘤、分泌生长抑制素的肿瘤和良性肿瘤或小岛细胞瘤；(16)垂体癌症，包括但不限于库欣氏病、催乳素瘤、肢端肥大症和尿频症；(17)眼癌，包括但不限于眼黑色素瘤和视网膜母细胞瘤，如虹膜黑色素瘤、脉络膜黑色素瘤和毛细体黑色素瘤；(18)阴道癌，包括但不限于鳞状细胞癌、腺癌和黑色素瘤；(19)外阴癌，包括但不限于鳞状细胞癌、黑色素瘤、腺癌、基底细胞癌、肉瘤和Paget病；(20)子宫颈癌，包括但不限于鳞状细胞癌和腺癌；(21)子宫癌，包括但不限于子宫内膜癌和和子宫肉瘤；(22)卵巢癌，包括但不限于卵巢上皮肿瘤、近似临界瘤、生殖细胞瘤和间质瘤；(23)食道癌，包括但不限于鳞状细胞癌、腺癌、腺样囊性癌、粘液表皮样癌、腺鳞癌、肉瘤、黑色素瘤、浆细胞瘤、疣状癌和燕麦细胞(小细胞)癌；(24)胃癌，包括但不限于腺癌、蕈伞型生长(息肉)、溃疡型生长、浅表性蔓延、弥漫性扩散、恶性淋巴瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤和癌肉瘤；(25)结肠癌；(26)直肠癌；(27)肝癌，包括但不限于肝细胞癌和肝母细胞瘤；(28)胆囊癌，包括但不限于腺癌；(29)胆管癌，包括但不限于乳头状、结节状和弥散的；(30)肺癌，包括但不限于非小细胞肺癌、鳞状细胞癌(表皮样癌)、腺癌、大细胞癌和非小细胞肺癌；(31)睾丸癌，包括但不限于生发肿瘤、精原细胞瘤、间变性、经典(典型)、精原细胞、非精細胞瘤、胚胎癌、畸胎瘤癌和绒膜癌(卵黄囊瘤)；(32)前列腺癌，包括但不限于腺癌、平滑肌肉瘤和横纹肌肉瘤；(33)阴茎癌；(34)口腔癌，包括但不限于鳞状细胞癌；(35)基底细胞癌；(36)唾液腺癌症，包括但不限于腺癌、粘液表皮样癌和腺样囊性癌；(37)咽癌，包括但不限于鳞状细胞癌和疣状；(38)皮肤癌症，包括但不限于基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑色素瘤、浅表性扩散黑色素瘤、结节性黑色素瘤、雀斑恶性黑色素瘤和肢端雀斑性黑色素瘤；(39)肾癌，包括但不限于肾细胞癌、腺癌、肾上腺样瘤、纤维肉瘤和移行性细胞癌(肾盂和/或子宫)；(40)Wilm瘤；(41)膀胱癌，包括但不限于移行性细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌和肉瘤；和其他癌症，包括并不限于粘液肉瘤、成骨癌、内皮肉瘤、淋巴管-内皮肉瘤、间皮瘤、滑膜瘤、成血管细胞瘤、上皮肉瘤、囊腺癌、支气管癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌和乳头状腺癌(参见Fishman等人，1985，Medicine，第2版，J.B.Lippincott Co.，Philadelphia和Murphy等人，1997，Informed Decisions：The CompleteBook of Cancer Diagnosis，Treatment，and Recovery，Viking Penguin，Penguin Books U.S.A.，Inc.，United States of America)。
取决于将要治疗的紊乱、疾病或病情和对象的病情，本文提供的化合物或药物组合物可以通过口服、胃肠外(例如，肌肉、腹腔、静脉、ICV、intracistemal注射或输液、皮下注射或植入)、吸入、鼻、阴道、直肠、舌下或局部(例如，透皮或局部)的给予途径给予，并可以单独或组合地与适于各种给予途径的药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂和介质配制成适合的剂量单位。还提供以储存制剂形式给予本文提供的化合物或药物组合物，其中活性成分在预定时间段内释放。
在治疗、预防或缓解本文描述的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状时，适宜的剂量水平通常为约0.001～100mg/kg对象体重/天(mg/kg/天)、约0.01～约75mg/kg/天、约0.1～约50mg/kg/天、约0.5～约25mg/kg/天或约1～约20mg/kg/天，可以单个或多个剂量给予。在这个范围内，剂量可以为约0.005～约0.05、约0.05～约0.5、约0.5～约5.0、约1～约15、约1～约20或约1～约50mg/kg/天。
对于口服给予，本文提供的药物组合物可以被配制成含有约1.0～约1,000mg的活性成分的片剂形式，在一个实施方案中，约1、约5、约10、约15、约20、约25、约50、约75、约100、约150、约200、约250、约300、约400、约500、约600、约750、约800、约900和约1,000mg活性成分，用于针对待治疗的患者进行症状性调节。药物组合物可以1～4次/天的方案给予，包括一次、二次、三次和四次/天。
然而，应该理解，对于任何特定患者的具体剂量水平和给予频率可以变化，并将取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性、代谢稳定性和化合物的作用长度、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给予模式和时间、排泄率、药物组合、特定病症的严重程度和接受治疗的主体。
本文还提供的是调控PI3K活性的方法，包括使PIK3酶与本文提供的化合物接触，例如，式IA、IB或IC的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在一个实施方案中，PIK3酶在细胞内。
在某些实施方案中，PI3K是野生型PI3K。在某些实施方案中，PI3K是PI3K突变体。
在某些实施方案中，PI3K是I类激酶。在某些实施方案中，PI3K是p110α、p110β、p110δ或p110γ。在某些实施方案中，PI3K是I类激酶的野生型。在某些实施方案中，PI3K是I类激酶的突变体。
在某些实施方案中，PI3K是p110α。在某些实施方案中，PI3K是p110α的野生型。在某些实施方案中，PI3K是p110α突变体。在某些实施方案中，p110α突变体是R38H、G106V、K111N、K227E、N345K、C420R、P539R、E542K、E545A、E545G、E545K、Q546K、Q546P、E453Q、H710P、I800L、T1025S、M1043I、M1043V、H1047L、H1047R或H1047Y。在某些实施方案中，p110α突变体是R38H、K111N、N345K、C420R、P539R、E542K、E545A、E545G、E545K、Q546K、Q546P、I800L、T1025S、M1043I、H1047L、H1047R或H1047Y。在某些实施方案中，p110α突变体是C420R、E542K、E545A、E545K、Q546K、I800L、M 10431、H1047L或H1047Y。
在某些实施方案中，PI3K是I类V激酶。在某些实施方案中，PI3K是I类V激酶的野生型。在某些实施方案中，PI3K是I类V激酶的突变体。在某些实施方案中，PI3K是mTOR、ATM、ATR或DNA-PK。在某些实施方案中，PI3K是mTOR。
在某些实施方案中，本文提供的化合物，例如，式IA、IB或IC的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，针对PI3K和其突变体表现出抑制活性。
在某些实施方案中，本文提供的化合物，例如，式IA、IB或IC的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，针对PI3K的野生型表现出抑制活性。在某些实施方案中，PI3K是p110α。在某些实施方案中，PI3K是mTOR。
在某些实施方案中，本文提供的化合物，例如，式IA、IB或IC的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，针对PI3K突变体表现出抑制活性。在某些实施方案中，PI3K突变体是p110α突变体。在某些实施方案中，p110α突变体是C420R、E542K、E545A、E545K、Q546K、I800L、M10431、H1047L或H1047Y。
本文提供的化合物，例如，式IA、IB或IC的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，可以与用于治疗、预防或缓解本文提供的化合物适用的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的其他药剂或疗法组合或联合使用，包括哮喘、过敏性鼻炎、湿疹、牛皮癣、过敏性皮炎、发烧、败血症、系统性红斑狼疮、糖尿病、类风湿关节炎、多发性硬化症、动脉粥样硬化症、移植排斥反应、炎症性肠道疾病、癌症、传染病和本文提及的那些病态。
适合的其他治疗剂还可以包括但不限于(1)α-肾上腺素能剂；(2)抗心律失常药物；(3)抗动脉粥样硬化剂，如ACAT抑制剂；(4)抗生素，如蒽环类抗生素、博来霉素、丝裂霉素、更生霉素和普卡霉素；(5)抗癌药和细胞毒素药物，例如，烷化剂，如氮芥、烷基磺酸盐、亚硝基脲、环乙亚胺和三氮烯；(6)抗凝血剂，如醋硝香豆素、阿加曲班、比伐卢定、来匹卢定、fondaparinux、肝素、苯茚二酮、华法林和希美加群；(7)抗糖尿病药物，如双胍类(例如，二甲双胍)、葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖)、胰岛素、格列奈类(例如，瑞格列奈)、磺脲类(例如，格列美脲、格列苯和格列吡嗪)、噻唑烷二酮类(例如，曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)和PPAR-γ激动剂；(8)抗真菌剂，如阿莫罗芬、两性霉素B、阿尼芬净、联苯苄唑、布替萘芬、布康唑、卡泊芬净、环哟酮胺、克霉唑、益康唑、芬替康唑、菲利平、氟康唑、异康唑、伊曲康唑、酮康唑、米卡芬净、咪康唑、萘替芬、纳他霉素、制霉菌素、奥昔康唑、福康唑、泊沙康唑、利福霉素、舍他康唑、硫康唑、特比萘芬、特康唑、噻康唑和伏立康唑；(9)抗炎药，例如，非甾体抗炎剂，如醋氯芬酸、阿西美、amoxiprin、阿司匹林、阿扎丙宗、贝诺酯、溴芬酸、卡洛芬、塞来昔布、水杨酸胆碱镁、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、依托考昔、faislamine、芬布芬、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、氯诺昔康、洛索洛芬、鲁米昔布、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、安乃近、甲基水杨酸、水杨酸镁、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、羟布宗、帕瑞昔布、保泰松、炎痛喜康、水杨基水杨酸、舒林酸、苯磺唑酮、舒洛芬、替诺昔康、噻洛芬酸和托美汀；(10)抗代谢药物，如叶酸拮抗剂、嘌呤类似物和嘧啶类似物；(11)抗血小板剂，如GPIIb/IIIa阻滞剂(例如，阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班)、P2Y(AC)拮抗剂(例如，氯吡格雷、噻氯匹定和CS-747)、西洛他唑、潘生丁和阿司匹林；(12)抗增生药，如甲氨蝶呤、FK506(他克莫司)和霉酚酸酯；(13)抗TNF抗体或可溶性TNF受体，如依那西普、雷帕霉素和来氟米特；(14)aP2抑制剂；(15)β-肾上腺素能药物，如卡维地洛和美托洛尔；(16)胆汁酸螯合剂，如questran；(17)钙通道阻滞剂，如苯磺酸氨氯地平；(18)化疗剂；(19)环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，如塞来昔布和罗非昔布；(20)环胞霉素；(21)细胞毒性药物，如硫唑嘌呤和环磷酰胺；(22)利尿剂，如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟甲噻、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯甲噻嗪、泊利噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸、替尼酸、氯噻酮、腹安酸、莫唑胺、bumetanide、氨苯喋啶、阿米洛利和安体舒通；(23)内皮素转化酶(ECE)抑制剂，如磷氨米酮；(24)酶，如L-天冬酰胺酶；(25)因子VIIa抑制剂和因子Xa抑制剂；(26)法尼基蛋白转移酶抑制剂；(27)贝特类；(28)生长因子抑制剂，如PDGF活性调节剂；(29)生长激素促分泌素受体；(30)HMG CoA还原酶抑制剂，如普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、NK-104(又名，伊伐他汀、尼伐他汀或nisbastatin)和ZD-4522(也称为罗苏伐他汀、atavastatin或visastatin)；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂；(31)激素剂，如糖皮质激素(例如，可的松)、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、孕激素和促黄体激素释放激素拮抗剂和醋酸奥曲肽；(32)免疫抑制剂；(33)盐皮质激素受体拮抗剂，如螺内酯和醛固酮；(34)微管干扰素剂，如ecteinascidin；(35)微管稳定剂，如紫杉醇、多西紫杉醇和埃博霉素A-F；(36)MTP抑制剂；(37)尼亚新；(38)磷酸二酯酶抑制剂，如PDE III抑制剂(例如，西洛他唑)和PDE V抑制剂(例如，西地那非、他达拉非和伐地那非)；(39)植物衍生产物，如长春花生物碱、鬼臼素和紫杉醇；(40)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(41)铂配合物，如顺铂、赛特铂和卡铂；(42)钾通道开放剂；(43)异戊烯基蛋白转移酶抑制剂；(44)蛋白酪氨酸激酶抑制剂；(45)肾素抑制剂；(46)角鲨烯合成酶抑制剂；(47)类固醇，如醛固酮、倍氯米松、倍他米松、醋酸去氧皮质酮、氟氢可的松、氢化可的松(皮质醇)、泼尼松龙、泼尼松、甲泼尼龙、地塞米松和去炎松；(48)TNF-α抑制剂，如替尼达普；(49)凝血酶抑制剂，如水蛭素；(50)溶栓剂，如阿尼普酶、瑞替普酶、替奈普酶、组织型纤溶酶原激活物(tPA)、重组tPA、链激酶、尿激酶、尿激酶原和苯甲酰纤溶酶原激酶激活物(APSAC)；(51)血栓素受体拮抗剂，如伊非曲班；(52)拓扑异构酶抑制剂；(53)血管肽酶抑制剂(双NEP-ACE抑制剂)，如omapatrilat和gemopatrilat；和(54)其他试剂，例如，羟基脲、卡巴肼、米托坦、六甲基三聚氰胺和金化合物。
在某些实施方案中，可以与本文提供的化合物联用的其他疗法包括但不限于手术、内分泌治疗、生物反应调节剂(例如，干扰素、白细胞介素和肿瘤坏死因子(TNF))、极高热和冷冻疗法以及减轻任何不利影响的药剂(例如，止吐)。
在某些实施方案中，可以与本文提供的化合物联用的其他治疗剂包括但不限于烷化药物(二氯甲基二乙胺、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、马法兰和异环磷酰胺)、抗代谢药物(阿糖胞苷(又称阿糖胞苷或Ara-C)、HDAC(高剂量阿糖胞苷)和甲氨蝶呤)、嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(6-巯基嘌呤、5-氟脲嘧啶、阿糖胞苷和吉西他滨)、主轴毒药(长春碱、长春新碱和长春瑞滨)、鬼臼毒素(依托泊苷、伊立替康和拓扑替康)、抗生素(柔红霉素、阿霉素、博莱霉素和丝裂霉素)、亚硝基脲(卡莫司汀和洛莫司汀)、酶(天冬酰胺酶)和激素(他莫昔芬、leuprolide、氟他胺和甲地孕酮)、伊马替尼、阿霉素、地塞米松和环磷酰胺。对癌症疗法的最新更广泛的讨论参见http://www.nci.nih.gov/、FDA批准的抗癌药列表http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm以及The Merck Manual，第17版，1999，它们的全部内容并入本文作为参考。
在另一个实施方案中，本文提供的方法包括给予式IA、IB或IC的化合物连同给予选自以下的一种或多种化疗剂和/或疗法：烷化剂(例如，顺铂、卡铂)；抗代谢药物(例如，甲氨蝶呤和5-FU)；抗肿瘤抗生素(例如，阿霉素和博莱霉素)；抗肿瘤植物生物碱(例如，紫杉醇和依托泊苷)；抗肿瘤激素(例如，地塞米松和他莫昔芬)；抗肿瘤免疫药物(例如，干扰素α、β和γ)；放射治疗；和手术。在某些实施方案中，一种或多种化疗剂和/或疗法在给予按本文定义的式IA、IB或IC的化合物之前、期间或之后给予至对象。
这类其他药剂或药物可以常用的途径和量与本文提供的化合物同时或相继给予，例如，式IA、IB或IC的化合物，包括其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。当本文提供的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，可以使用除了本文提供的化合物之外还含有其他药物的药物组合物，但并不是必需的。因此，本文提供的药物组合物包括除了本文提供的化合物之外还含有一种或多种其他活性成分或治疗剂的那些。
本文提供的化合物与第二种活性成分的重量比可以变化，并且取决于每种成分的有效量。一般来说，使用每种成分的有效剂量。因此，例如，当本文提供的化合物与NSAID联用时，所述化合物与NSAID的重量比可以为约1,000∶1～约1∶1,000，或约200∶1～约1∶200。本文提供的化合物与其他活性成分的组合通常也在上述范围内，但在每一种情况下，应该使用每种活性成分的有效剂量。
本文提供的化合物也可以使用本领域技术人员公知的包装材料作为制造品提供。参见，例如，美国专利No.5,323,907；5,052,558；和5,033,252。药物包装材料的例子包括但不限于泡罩包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器以及适于给予和治疗的选定制剂和预期模式的任何包装材料。
本发明也提供试剂盒，当由医生使用时，可以简化将适量的活性成分给予至对象。在某些实施方案中，本发明提供的试剂盒包括容器和本文提供的化合物的剂型，包括其单一对映异构体或非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在某些实施方案中，试剂盒包括含有本文提供的化合物的剂型的容器，包括其单一对映异构体或非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，在容器中含有一种或多种本发明所述的其他治疗剂。
本发明提供的试剂盒可以进一步包括用来给予活性成分的装置。所述装置的例子包括但不限于注射器、无针头注射器滴包、贴片和吸入器。本发明提供的试剂盒还可以包括给予活性成分的避孕套。
本发明提供的试剂盒可以进一步包括可用于给予一种或多种活性成分的药学上可接受的介质。例如，如果以活性成分必须重构而胃肠外给予的固体形式提供，试剂盒可以包括活性成分可以在其中溶解的适合介质的密封容器，形成适于胃肠外给予的无颗粒消毒溶液。药学上可接受的介质的例子包括但不限于：水性介质，包括但不限于美国药典注射用水、氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸林格氏注射液；水混溶性介质，包括但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性介质，包括但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
通过以下非限制实施例将进一步理解本发明内容。
实施例
本文中所用的，这些方法、方案和实施例中的符号和约定，不论是否是具体定义的缩写，均与当代科学文献中所采用的那些一致，例如，Journal of the American Chemical Society或Journal of Biological Chemistry。具体来说，但不限于此，以下缩写可用于实施例和整个说明书中：g(克)；mg(毫克)；mL(毫升)；μL(微升)；M(摩尔)；mM(毫摩尔)；μM(微摩尔)；eq.(当量)；mmol(毫摩尔)；Hz(赫兹)；MHz(兆赫)；hr(小时)；min(分钟)；MS(质谱)；APCI(大气压化学电离)；mp(熔点)；DMF(二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲亚砜)；DMSO-d6(氘代二甲亚砜)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；MeOH(甲醇)；THF(四氢呋喃)；DIPEA(N，N-二异丙基乙基胺)；TFA(三氟乙酸)；Me(甲基)；Et(乙基)；PdCl2(dpPf)，((1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II))；和EDTA(乙二二胺四乙酸)。
对于下面的所有实施例，可以利用本领域技术人员已知的标准处理和纯化方法。除非另有说明，所有的温度以℃(摄氏度)表达。除非另有说明，所有反应均在室温下进行。本文中示出的合成方法用于解释具体例子使用中的适用化学并不属于公开范围。
一般实验信息
元素分析(燃烧分析)在Microchemical Laboratory，University of Otago，Dunedin，NZ中进行。在Electrothermal 9100熔点仪上测定熔点。在Bruker Avance-400光谱仪上对于1H在400MHz下和对于13C谱在100MHz下获得NMR谱，参考TMS(Si(CHs)4)。在VG-70SE质谱仪上，使用1000的标称分辨率，在70eV的电离电势下测定质谱。根据需要，在3000、5000或10000的标称分辨率下获得高分辨率光谱。除非另有说明，所有MS谱作为使用全氟煤油(PFK)参考的电子撞击(EI)获得。除非另有说明，在硅胶(Merck 230-400目)上进行柱色谱分离。
实施例1
合成2-(二氟甲基)-1-[4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑
Figure BDA0000113136000001051
将100mg(0.24mmol)2-(二氟甲基)-1-[4-(4-吗啉基)-6-(1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑(WO 2006/095906)和0.51g(50mmol)Et3N在20mL THF中的溶液冷却到0℃，加入41mg(0.36mmol)甲烷磺酰氯。混合物升至室温，1hr后加入水。收集沉淀，用水洗涤，干燥得到110mg(93％产率)2-(二氟甲基-1-[4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑：mp(MeOH)248-250℃；1H NMR(CDCl3)δ8.30(br d，J＝8.3Hz，1H)，7.90(br d，J＝13Hz，1H)，7.52(t，JHF＝53.6Hz，1H)，7.46-7.40(m，2H)，4.03(m，4H)，3.89(m，4H)，3.80(m，4H)，3.34(m，4H)，2.82(s，3H)；分析计算值C20H24F2N8O4S：C，48.6；H，4.9；N，22.7；实测值：C，48.8；H，4.9；N，22.85％。
实施例2
合成2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑
Figure BDA0000113136000001061
将2-氨基-3-甲氧基硝基苯(15.10g，0.09mol)在钯炭上于甲醇中氢化，通过硅藻土将溶液过滤到HCl的甲醇溶液中。真空除去溶剂，将生成的盐酸盐与二氟乙酸(19.2g，0.18mol)和4M HCl(100mL)合并。混合物加热回流3hr，用水稀释，用木炭脱色，通过硅藻土过滤。用氨水溶液中和，得到2-二氟甲基-4-甲氧基-1H-苯并咪唑(15.2g，84％)，固体：1HNMR(CDCl3)(互变异构混合物)δ9.95-9.70(m，可用D2O交换，1H)，7.44(br d，J-7.9Hz，0.4H)，7.31-7.24(m，1H)，7.12(br d，J＝8.0Hz，0.5H)，6.89(t，JHF＝53.8Hz，1H)，6.82-6.74(m，1H)，4.03和3.98(2s，3H)。
将3.96g(20mmol)2-二氟甲基-4-甲氧基-1H-苯并咪唑、4.70g(20mmol)2，4-二氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪和22g(80mmol)粉状K2CO3在150mL DMF中的混合物快速搅拌3hr，然后用水稀释。收集生成的沉淀，用水洗涤，然后用冷乙醇洗涤，干燥得到6.82g(86％)1-[4-氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑：mp(CHCl3/EtOH)263-266℃；1H NMR(CDCl3)δ7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(t，JHF＝53.4Hz，1H)，7.40(t，J＝8.3Hz，1H)，6.86(d，J＝8.1Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.96(m，4H)，3.82(m，4H)；分析计算值C16H15ClF2N6O2：C，48.4；H，3.8；N，21.2；实测值：C，48.3；H，3.8；N，21.1％。
将1.98g(5mmol)1-[4-氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑、1.16g(6.25mmol)1-哌嗪甲酸叔丁酯和1.29g(10mmol)DIPEA在100mL THF中的混合物在室温下搅拌1hr，溶液真空浓缩。残余物用含有1mL乙酸的水稀释(100mL)。收集生成的沉淀，用水洗涤，干燥得到2.71g(99％产率)4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪甲酸叔丁酯：mp(MeOH)221-223℃；1H NMR(CDCl3)δ7.88(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.47(t，JHF＝53.5Hz，1H)，7.35(t，J＝8.2Hz，1H)，6.81(d，J＝7.7Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.87(m，8H)，3.78(m，4H)，3.53(m，4H)，1.50(s，9H)；分析计算值C25H32F2N8O4：C，54.9；H，5.9；N，20.5；实测值：C，54.9；H，5.9；N，20.5％。
来自上一步的4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪甲酸叔丁酯与过量TFA(10mL)在CH2Cl2(50mL)中在室温下反应2hr，然后用氨水溶液处理，得到2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑，100％产率：mp(EtOH)228-231℃：1H NMR(CDCl3)δ7.90(d，J＝7.9Hz，1H)，7.50(t，JHV＝53.5Hz，1H)，7.34(t，J＝8.3Hz，1H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.87(m，8H)，3.78(m，4H)，2.95(m，4H)；分析计算值C20H24F2N8O2：C，53.8；H，5.4；N，25.1；实测值：C，53.8；H，5.6；N，25.3％。
将107mg(0.24mmol)2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑在20mL THF和20mL吡啶的混合物中的溶液冷却到0℃，加入41mg(0.36mmol)甲烷磺酰氯。混合物升至室温，1hr后，加入水。收集沉淀，用水洗涤，干燥得到95mg(75％产率)2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑：mp(MeOH)311-314℃；1H NMR(CDCl3)δ7.86(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.43(t，JHF＝53.5Hz，1H)，7.36(t，J＝8.2Hz，1H)，6.82(d，J＝7.8Hz，1H)，4.05(s，3H)，4.03(m，4H)，3.89(m，4H)，3.79(m，4H)，3.33(m，4H)，2.81(s，3H)；分析计算值C21H26F2N8O4S：C，48.1；H，5.0；N，21.4；实测值：C，48.0；H，4.9；N，21.2％。
实施例3
合成2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-{4-(4-吗啉基)-6-[4-(乙烯基磺酰基)-1-哌嗪基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1H-苯并咪唑
Figure BDA0000113136000001081
将0.224g(0.5mmol)2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑(实施例2)和25mg DMAP在10mL吡啶中的溶液冷却到0℃，5min内滴加0.122g(0.75mmol)2-氯乙烷磺酰氯。混合物在0℃下搅拌2hr，加入水，得到沉淀，收集和干燥。进行硅胶色谱，用CH2Cl2/EtOAc(4∶1)洗脱，得到183mg(31％产率)2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-{4-(4-吗啉基)-6-[4-(乙烯基磺酰基)-1-哌嗪基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1H-苯并咪唑：mp(MeOH)242-244℃；1H NMR(CDCI3)δ7.85(dd，J＝8.4，0.7Hz，1H)，7.43(t，JHF＝53.5Hz，1H)，7.35(t，J＝8.2Hz，1H)，6.82(d，J＝7.7Hz，1H)，6.43(dd，J＝16.6，9.8Hz，1H)，6.29(d，J＝16.6Hz，1H)，6.07(d，J＝9.8Hz，1H)，4.05(s，3H)，4.01(m，4H)，3.87(m，4H)，3.78(m，4H)，3.26(m，4H)；MS(APCI+)m/z 538.4；分析计算值C22H26F2N8O4S：C，49.25；H，4.9；N，20.9；实测值：C，49.1；H，5.0；N，20.4％。
实施例4
合成N-[3-({2-(二氟甲基)-1-[4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-4-基}氧基)丙基]-N，N-二甲胺
Figure BDA0000113136000001082
象实施例2那样，4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑与2，4-二氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪反应，但使用丙酮作为溶剂，然后进行硅胶色谱，用CH2Cl2/己烷3∶1洗脱，得到4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-[4-氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑：mp(己烷)143-145℃；1H NMR(CDCl3)δ7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(t，JHF＝53.5Hz，1H)，7.32(t，J＝8.2Hz，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，3.96(m，3.5H)，3.88(m，0.5H)，3.81(m，3.5H)，3.75(m，0.5H)，1.05(s，9H)，0.29(s，6H)；MS(APCI+)497.9/499.9MH+。分析计算值C2IH27ClF2N6O2Si：C，50.75；H，5.5；N，16.9；实测值：C，50.7；H，5.6；N，17.0％。
4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-[4-氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑与2.2当量的1-哌嗪甲酸叔丁酯在THF中在室温下反应，得到定量产率的4-[4-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯，油：1H NMR(CDCI3)δ57.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45(t，JHF＝53.6Hz，1H)，7.26(t，J＝8.1Hz，1H)，6.83(d，J＝7.9Hz，1H)，3.85(m，8H)，3.77(m，4H)，3.53(m，4H)，1.50(s，9H)，1.05(s，9H)，0.30(s，6H)；MS(APCI+)648.7[MH+]。
来自上一步的4-[4-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯与四丁基氟化铵在THF中在0℃下反应，得到定量产率的4-[4-[2-(二氟甲基)-4-羟基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯：mp(MeOH)228-230℃；1H NMR(CDCl3)δ7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(t，JHF＝53.6Hz，1H)，7.32(t，J＝8.2Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，3.88(m，8H)，3.79(m，4H)，3.53(m，4H)，1.50(s，9H)；MS(APCI+)534.1[MH+]；分析计算值C24H30F2N8O4：C，54.1；H，5.7；N，21.0；实测值：C，54.15；H，5.8；N，21.3％。
将0.60g(1.1mmol)4-[4-[2-(二氟甲基)-4-羟基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯、0.47g(3.3mmol)3-溴-1-丙醇和0.80g(5.5mmol)粉状K2CO3在20mL干DMF中的混合物在室温下搅拌8hr。用水稀释，得到0.66g(99％产率)4-[4-[2-(二氟甲基)-4-(3-羟基丙烷基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪甲酸叔丁酯：1H NMR(CDCl3)δ7.94(dd，J＝8.4，0.7Hz，1H)，7.49(t，JHF＝53.4Hz，1H)，7.34(t，J＝8.1Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.0，0.6Hz，1H)，4.47(t，J＝5.9Hz，2H)，3.98(t，J＝5.4Hz，2H)，3.87(m，8H)，3.79(m，4H)，3.54(m，4H)，3.30(m，可用D2O交换，1H)，2.14(pentet，J＝5.8Hz，2H)，1.50(s，9H)。
将来自上一步的4-[4-[2-(二氟甲基)-4-(3-羟基丙烷基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪甲酸叔丁酯和0.34g(3.3mmol)Et3N在20mL THF中的混合物冷却到0℃，滴加0.32g(2.8mmol)甲烷磺酰氯。1hr后，加入6g 40％Me2NH水溶液，生成的混合物在室温下搅拌36hr。真空除去THF，残余物用水稀释，萃取到CH2Cl2中。干燥和除去溶剂，得到4-[4-{2-(二氟甲基)-4-[3-(二甲基氨基)丙烷基]-1H-苯并咪唑-1-基}-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪甲酸叔丁酯，油：1H NMR(CDCl3)δ7.87(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.48(t，JHF＝53.5Hz，1H)，7.33(t，J＝8.2Hz，1H)，6.85(d，J＝7.8Hz，1H)，4.31(t，J＝6.7Hz，2H)，3.87(m，8H)，3.79(m，4H)，3.53(m，4H)，2.51(t，J＝7.2Hz，2H)，2.26(s，6H)，2.13(pentet，J＝7.0Hz，2H)，1.50(s，9H)。
用CH2Cl2中的TFA处理来自上一步的4-[4-{2-(二氟甲基)-4-[3-(二甲基氨基)丙烷基]-1H-苯并咪唑-1-基}-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪甲酸叔丁酯，得到N-[3-({2-(二氟甲基)-1-[4-(4-吗啉基)-6-(1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-4-基}氧基)丙基]-N，N-二甲胺，固体：1H NMR(CDCl3)δ7.89(dd，J＝8.4，0.7Hz，1H)，7.50(t，JHF＝53.5Hz，1H)，7.31(t，J＝8.2Hz，1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，4.32(t，J＝6.8Hz，2H)，3.86(m，8H)，3.78(m，4H)，2.95(m，4H)，2.53(t，J＝7.2Hz，2H)，2.27(s，6H)，2.13(pentet，J＝6.9Hz，2H)。
将297mg(0.57mmol)N-[3-({2-(二氟甲基)-1-[4-(4-吗啉基)-6-(1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-4-基}氧基)丙基]-N，N-二甲胺和1g粉状K2CO3在CH2Cl2中的搅拌混合物冷却到0℃，加入0.4g甲烷磺酰氯。混合物升至室温，2hr后，用水稀释，分离有机层，干燥。进行氧化铝色谱，先用CH2Cl2/EtOAc(1∶1)洗脱，然后用EtOAc洗脱，得到200mg(59％产率)N-[3-({2-(二氟甲基)-1-[4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-4-基}氧基)丙基]-N，N-二甲胺：1H NMR(CDCl3)δ7.84(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.43(t，JHF＝53.5Hz，1H)，7.33(t，J＝8.2Hz，1H)，6.86(d，J＝7.7Hz，1H)，4.32(t，J＝6.8Hz，2H)，4.02(m，4H)，3.88(m，4H)，3.78(m，4H)，3.33(m，4H)，2.81(s，3H)，2.54(t，J＝7.2Hz，2H)，2.28(s，6H)，2.14(pentet，J＝7.0Hz，2H)；盐酸盐：mp(EtOH)243-247℃；分析计算值C25H36ClF2N9O4S·1.5H2O：C，45.6；H，6.0；Cl，5.4，N，19.1；实测值：C，45.5；H，6.1；Cl，5.2；N，19.2％。
实施例5
合成4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000113136000001111
0.397g(1mmol)1-[4-氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑(实施例2)、0.24g(1.2mmol)4-氨基-1-哌啶甲酸叔丁酯和0.194g(1.5mmol)DIPEA在25mL THF中的混合物在室温下搅拌过夜。用水稀释，用CH2Cl2萃取，然后进行硅胶色谱，用CH2Cl2/EtOAc(4∶1)洗脱，得到0.51g(91％产率)4-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-1-哌啶甲酸叔丁酯：mp(己烷/CH2Cl2)142-145℃；1H NMR(CDCl3)(旋转异构体混合物；比例大约3∶2)δ7.96和7.95(2d，J＝8.3和7.9Hz，1H)，7.54和7.52(2t，JHF＝53.6Hz，1H)，7.34(br t，J＝8.1Hz，1H)，6.81(t，J＝6.9Hz，1H)，5.22和5.17(2d，J＝7.4和7.6Hz，可用D2O交换，1H)，4.10(m，3H)，4.05(s，3H)，3.87(m，4H)，3.78(m，4H)，2.93(t，J＝12.1Hz，2H)2.06(m，2H)，1.48(s，9H)，1.43(m，2H)；分析计算值C26H34F2N8O4：C，55.7；H，6.1；N，20.0；实测值：C，55.6；H，6.2；N，20.0％。
0.30g(5.4mmol)4-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-1-哌啶甲酸叔丁酯在10mL DMF中的溶液相继用过量NaH和碘甲烷在室温下处理2hr。用水稀释，在CH2Cl2中处理，然后进行硅胶色谱，用CH2Cl2/EtOAc(4∶1)洗脱，得到0.286g(93％产率)4-[[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基](甲基)氨基]-1-哌啶甲酸叔丁酯：mp(MeOH/CH2Cl2)200-202℃；1H NMR(CDCl3)(旋转异构体混合物；比例大约3∶2)δ7.98和7.91(2d，J＝8.4Hz，1H)，7.57和7.47(2t，JHF＝53.5Hz，1H)，7.34(t，J＝8.2Hz，1H)，6.81(d，J＝7.9Hz，1H)，4.82和4.70(2m，1H)，4.29(m，2H)，4.05(s，3H)，3.88(m，4H)，3.79(m，4H)，3.10和3.05(2s，3H)，2.84(m，2H)，1.73(m，4H)，1.49(s，9H)；分析计算值C27H36F2N8O4：C，56.4；H，6.3；N，19.5；实测值：C，56.6；H，6.4；N，19.6％。
在室温下用CH2Cl2中的TFA处理0.173g(0.3mmol)4-[[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基J(甲基)氨基]-1-哌啶甲酸叔丁酯，得到0.143g(100％产率)粗4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-6-(4-吗啉基)-N-(4-哌啶基)-1，3，5-三嗪-2-胺：1HNMR(CDCl3)(旋转异构体；比例大约3∶2)δ7.99和7.94(2d，J＝8.4Hz，1H)，7.59和7.52(2t，JHF＝53.6Hz，1H)，7.34(t，J＝8.2Hz，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，4.80-4.63(m，1H)，4.06(s，3H)，3.88(m，4H)，3.79(m，4H)，3.25(m，2H)，3.13和3.09(2s，3H)，2.88-2.73(m，2H)，1.98-1.72(m，4H)，1.49(s，9H)。
象实施例4那样，来自上一步的4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-6-(4-吗啉基)-N-(4-哌啶基)-1，3，5-三嗪-2-胺与甲烷磺酰氯反应，得到4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺，56％产率：mp(CH2Cl2/MeOH)190-192℃；1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ7.97和7.89(2d，J＝8.3，8.5Hz，1H)，7.69和7.74(2t，JHF＝52.9Hz，1H)，7.46-7.39(m，1H)，6.95(d，J＝7.8Hz，1H)，4.69-4.61(m，1H)，3.98(s，3H)，3.80-3.69(m，10H)，3.09和2.95(2s，3H)，2.93-2.92(2s，3H)，2.92-2.78(m，2H)，1.93-1.67(m，4H)；分析计算值C23H30F2N8O4S：C，50.0，H，5.5，N，20.3；实测值：C，49.5，H，5.3；N，20.0％。
实施例6
合成2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-4-嘧啶胺
Figure BDA0000113136000001131
将95mg(2mmol)2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-6-(4-吗啉基)-N-(4-哌啶基)-4-嘧啶胺和61mg(6mmol)Et3N在15mLTHF中的混合物冷却到0℃，加入46mg(4mmol)甲烷磺酰氯。搅拌的混合物升至室温，2hr后，用水稀释，得到沉淀98mg(89％产率)2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-4-嘧啶胺：mp(MeOH)191-193℃；1H NMR(CDCl3)δ7.77(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.37(t，JHF＝53.4Hz，1H)，7.31(t，J＝8.2Hz，1H)，6.79(d，J＝7.6Hz，1H)，5.40(s，1H)，4.96(m，1H)，4.05(s，3H)，3.99-3.93(m，2H)，3.83(m，4H)，3.64(m，4H)，2.90(s，3H)，2.82(s，3H)，2.81(dt，J＝12.0，2.4Hz，2H)，1.91(dq J＝12.3，4.3Hz，2H)，1.85-1.76(m，2H)；分析计算值C24H31F2N7O4S：C，52.3；H，5.7；N，17.8；实测值：C，52.5；H，5.7；N，17.9％。
实施例7
合成N-[3-({2-(二氟甲基)-1-[4-{[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]氧基}-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-4-基}氧基)丙基]-N，N-二甲胺
Figure BDA0000113136000001132
将0.60g(1.1mmol)4-[4-[2-(二氟甲基)-4-羟基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例5)、0.47g(3.3mmol)3-溴-1-丙醇和0.80g(5.5mmol)粉状K2CO3在20mL干DMF中的混合物在室温下搅拌8hr。用水稀释，过滤，干燥，得到0.66g(99％产率)4-[4-[2-(二氟甲基)-4-(3-羟基丙烷基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪甲酸叔丁酯：1H NMR(CDCl3)δ7.94(dd，J＝8.4，0.7Hz，1H)，7.49(t，JHF＝53.4Hz，1H)，7.34(t，J＝8.1Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.0，0.6Hz，1H)，4.47(t，J＝5.9Hz，2H)，3.98(t，J＝5.4Hz，2H)，3.87(m，8H)，3.79(m，4H)，3.54(m，4H)，3.30(m，可用D2O交换，1H)，2.14(pentet，J＝5.8Hz，2H)，1.50(s，9H)。
将来自上一步的4-[4-[2-(二氟甲基)-4-(3-羟基丙烷基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪甲酸叔丁酯和0.34g(3.3mmol)Et3N在20mL THF中的混合物冷却到0℃，滴加0.32g(2.8mmol)甲烷磺酰氯。1hr后，加入6g 40％Me2NH水溶液，生成的混合物在室温下搅拌36hr。真空除去THF，残余物用水稀释，萃取到CH2Cl2中。干燥，除去溶剂，得到4-[4-{2-(二氟甲基)-4-[3-(二甲基氨基)丙烷基]-1H-苯并咪唑-1-基)-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪甲酸叔丁酯，油：1H NMR(CDCl3)δ7.87(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.48(t，JHF＝53.5Hz，1H)，7.33(t，J＝8.2Hz，1H)，6.85(d，J＝7.8Hz，1H)，4.31(t，J＝6.7Hz，2H)，3.87(m，8H)，3.79(m，4H)，3.53(m，4H)，2.51(t，J＝7.2Hz，2H)，2.26(s，6H)，2.13(pentet，J＝7.0Hz，2H)，1.50(s，9H)。
用CH2Cl2中的TFA处理来自上一步的4-[4-{2-(二氟甲基)-4-[3-(二甲基氨基)丙烷基]-1H-苯并咪唑-1-基}-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪甲酸叔丁酯，得到N-[3-({2-(二氟甲基)-1-[4-(4-吗啉基)-6-(1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-4-基}氧基)丙基]-N，N-二甲胺，固体：1H NMR(CDCl3)(57.89(dd，J＝8.4，0.7Hz，1H)，7.50(t，JHF＝53.5Hz，1H)，7.31(t，J＝8.2Hz，1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，4.32(t，J＝6.8Hz，2H)，3.86(m，8H)，3.78(m，4H)，2.95(m，4H)，2.53(t，J＝7.2Hz，2H)，2.27(s，6H)，2.13(pentet，J＝6.9Hz，2H)。
来自上一步的N-[3-({2-(二氟甲基)-1-[4-(4-吗啉基)-6-(1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-4-基}氧基)丙基]-N，N-二甲胺与甲烷磺酰氯和粉状K2CO3在CH2Cl2中反应，然后进行氧化铝色谱，用CH2Cl2/EtOAc(1∶1)洗脱，用MeOH中的HCl酸化，得到N-[3-({2-(二氟甲基)-1-[4-{[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]氧基}-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-4-基}氧基)丙基]-N，N-二甲胺盐酸盐，71％产率：1H NMR(DMSO-d6)δ10.07(brs，可用D2O交换，1H)，7.99(d，J＝8.2Hz，1H)，7.73(t，JHF＝52.7Hz，1H)，7.46(t，J＝8.2Hz，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，5.27-5.21(m，1H)，4.34(t，J＝6.1Hz，2H)，3.86-3.85(m，4H)，3.74-3.71(m，4H)，3.44-3.38(m，2H)，3.20-3.142.93(s，3H)，2.82(s，6H)，(m 2H)，2.28-2.26(m，2H)，2.15-2.10(m，2H)；分析计算值C26H29ClF2N8O5S 0.75·H2O：C，47.3；H，5.9；Cl，5.4；N，17.0；实测值：C，47.3；H，5.8；Cl，5.4；N，17.0％。
实施例8
合成6-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-1-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-4-(4-吗啉基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
Figure BDA0000113136000001151
0.44g(2.2mmol)2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑，0.47g(1.1mmol)4-[6-氯-4-(4-吗啉基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(WO 2008/115974)和0.61g(4.4mmol)粉状K2CO3在10mL DMSO中的搅拌混合物在160℃下加热20hr。冷却后，混合物用水稀释，过滤收集沉淀，用水洗涤，干燥。进行硅胶色谱，用CH2Cl2/EtOAc(17∶3)洗脱，得到0.20g(31％产率)4-[6-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-4-(4-吗啉基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁酯：mp(MeOH)245-247℃；1H NMR(CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.84(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.47(t，JHF＝53.6Hz，1H)，7.37(t，J＝8.2Hz，1H)，6.83(d，J＝7.8Hz，1H)，4.87(tt，J＝11.4，4.1Hz，1H)，4.32(m，2H)，4.07(s，3H)，4.06(m，4H)，3.91(m，4H)，2.99(m，2H)，2.23(dq，J＝12.3，4.5Hz，2H)，2.02(m，2H)，1.49(s，9H)；分析计算值C28H34F2N8O4：C，57.5；H，5.9；N，19.2；实测值：C，57.2；H，6.0；N，19.0％。
在室温下用CH2Cl2中的TFA处理来自上一步的4-[6-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-4-(4-吗啉基)-1H-吡唑并[3，4-rf]嘧啶-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁酯，得到6-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-4-(4-吗啉基)-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，97％产率：1H NMR(CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.86(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.51(t，JHF＝53.6Hz，1H)，7.38(t，J＝8.2Hz，1H)，6.83(d，J＝7.7Hz，1H)，4.83(tt，J＝11.6，4.1Hz，1H)，4.07(s，3H)，4.06(m，4H)，3.91(m，4H)，3.31(m，2H)，2.87(dt，J＝12.7，2.5Hz，2H)，2.21(dq，J＝12.3，4.2Hz，2H)，2.04(m，2H)。
将75mg(155mmol)6-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-4-(4-吗啉基)-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-J]嘧啶和65mg(465mmol)粉状K2CO3在CH2Cl2中的混合物冷却到0℃，加入27mg(233mmol)甲烷磺酰氯加入。混合物升至室温，2hr后，用水稀释，用氨水溶液洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，真空浓缩，得到80mg(92％产率)6-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-1-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-4-(4-吗啉基)-1H-吡唑并[3，4-J]嘧啶：mp(MeOH)273-276℃；1H NMR(CDCl3)δ8.01(s，1H)，7.82(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.46(t，JHF＝53.6Hz，1H)，7.38(t，J＝8.2Hz，1H)，6.83(d，J＝7.8Hz，1H)，4.85(tt，J＝11.1，4.1Hz，1H)，4.07(s，3H)，4.06(m，4H)，4.02(m，1H)，3.99(m，1H)，3.92(m，4H)，3.02(dt，J＝12.2，2.5Hz，2H)，2.88(s，3H)，2.44(dq，J＝11.6，4.2Hz，2H)，2.17(m，2H)；分析计算值C24H28F2N8O4S：C，51.2；H，5.0；N，19.9；实测值：C，50.85；H，5.0；N，19.7％。
实施例9
合成2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基胺
Figure BDA0000113136000001161
将2，3-二氨基-5-硝基苯甲醚(Homer等人，Annalen 1953，579，212)(1.10g，6mmol)和二氟乙酸(2.31g，24mmol)在多磷酸(PPA)(50g)中的混合物在油浴中在130℃下加热1hr。热溶液倒入水中，pH冷却下调节至中性，得到2-(二氟甲基)-4-甲氧基-6-硝基-1H-苯并咪唑(1.33g，91％)：mp(EtOH/H2O)192-194℃；1H NMR(DMSO-d6)δ14.18(br，可用D2O交换，1H)，8.18(br，1H)，7.65(dd，J＝1.4Hz，1H)，7.30(t，JHF＝52.9Hz，1H)，4.07(s，3H)；分析计算值C9H7F2N3O3：C，44.45；H，2.9；N，17.3；实测值：C，44.75；H，3.0；N，17.3％。
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-6-硝基-1H-苯并咪唑(1.22g，5mmol)在MeOH(50mL)中的溶液在10％Pd/C(50mg)上氢化。过滤除去催化剂Pd/C后，溶液蒸发至干。残余物与二噁烷(20mL)中的二碳酸二叔丁酯合并(3.2g，15mmol)，混合物加热回流5hr。真空除去溶剂，残余物溶解在含有NaOH水溶液(2M，12.5mL，5equiv.)的MeOH(30mL)中。混合物在室温下搅拌1hr，用HOAc中和，蒸发至干。残余物用EtOAc萃取，用NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥。进行硅胶色谱，用CH2Cl2/EtOAc(9∶1)洗脱，得到1.54g(98％产率)2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-6-基-氨基甲酸叔丁酯：mp(i-Pr2O)189-191℃；1H NMR(DMSO-d6)δ13.0(br，可用D2O交换，1H)，9.31(br s，可用D2O交换，1H)，7.42(br s，1H)，7.15(t，JHF＝53.4Hz，1H)，6.90(br，1H)，3.90(s，3H)，1.49(s，9H)；分析计算值C14H17F2N3O3：C，53.7；H，5.5；N，13.4；实测值：C，53.9；H，5.6；N，13.4％。
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-6-基-氨基甲酸叔丁酯(0.47g，1.5mmol)、2，4-二氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪(0.35g，1.5mmol)和粉状K2CO3(0.83g，6mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌30min。然后，反应混合物用水稀释。收集生成的沉淀，用水洗涤，然后用MeOH洗涤，干燥得到0.45g(59％产率)1-[4-氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-6-基-氨基甲酸叔丁酯：mp(CH2Cl2/MeOH)＞300℃；1H NMR(CDCl3)δ8.45(d，J＝0.6Hz，1H)，7.57(t，JHF＝53.6Hz，1H)，6.67(br，可用D2O交换，1H)，6.63(d，J＝0.9Hz，1H)，4.11(m，2H)，4.02(s，3H)，3.97(m，2H)，3.88(m，2H)，3.82(m，2H)，1.52(s，9H)；分析计算值C21H24ClF2N7O4：C，49.3；H，4.7；N，19.15；实测值：C，49.4；H，4.8；N，19.2％。
1-[4-氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-6-基-氨基甲酸叔丁酯(0.333g，0.65mmol)、1-(甲基磺酰基)哌嗪(0.32g，2mmol)和DIPEA(0.17g，1.3mmol)在THF(50mL)中的混合物加热回流3hr。浓缩溶液，然后用100mL含有1％HOAc的水稀释，得到固体，收集，干燥。进行硅胶色谱，用CH2Cl2/EtOAc(4∶1)洗脱，然后用MeOH重结晶，得到0.33g(79％产率)2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基氨基甲酸叔丁酯：mp 223℃(分解)；1H NMR(CDCl3)δ8.63(br s，1H)，7.44(t，JHF＝53.6Hz，1H)，6.62(br s，可用D2O交换，1H)，6.35(d，J＝1.7Hz，1H)，4.09-3.80(m，15H)，3.35(m，4H)，2.80(s，3H)，1.52(s，9H)；分析计算值C26H35F2N9O6S：C，48.8；H，5.5；N，19.7；实测值：C，48.9；H，5.6；N，19.9％。
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基氨基甲酸叔丁酯(0.20g，0.31mmol)和TFA(5mL)在CH2Cl2(20mL)中的混合物在室温下搅拌2hr。混合物用CH2Cl2(100mL)和水(100mL)稀释，水层用氨水溶液变成碱性。干燥有机层，真空浓缩。用CH2Cl2/MeOH重结晶残余物，得到0.145g(86％产率)2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基胺：mp 280-283℃；1H NMR(CDCl3)δ7.59(t，JHF＝53.4Hz，1H)，7.05(d，J＝1.7Hz，1H)，6.26(d，J＝1.7Hz，1H)，5.45(s，可用D2O交换，2H)，3.93(m，4H)，3.87(s，3H)，3.80(m，4H)，3.69(m，4H)，3.24(m，4H)，2.91(s，3H)；分析计算值C21H27F2N9O4S：C，46.75；H，5.0；N，23.4；实测值：C，47.0；H，5.2；N，23.4％。
实施例10
合成N-[2-({4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)乙基]-N，N-二甲胺
Figure BDA0000113136000001191
将2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-{4-(4-吗啉基)-6-[4-(乙烯基磺酰基)-1-哌嗪基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1H-苯并咪唑(实施例3)(0.536g，1mmol)和40％二甲胺水溶液(10mL)在THF(200mL)中的混合物温和升温，直到获得透明溶液。15min后，真空除去THF，残余物用水稀释，得到N-[2-({4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)乙基]-N，N-二甲胺：1H NMR(CDCl3)δ7.86(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.45(t，JHF＝53.5Hz，1H)，7.36(t，J＝8.2Hz，1H)，6.82(d，J＝7.8Hz，1H)，4.05(s，3H)，4.00(m，4H)，3.89(m，4H)，3.79(m，4H)，3.39(m，4H)，3.11(dd，J＝8.1，6.4Hz，2H)，2.78(dd，J＝8.1，6.4Hz，2H)，2.26(s，6H)。
向来自上一步的N-[2-({4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基j-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)乙基]-N，N-二甲胺在MeOH(100mL)中的悬浮液中加入略微过量的1.25M HCl在MeOH(0.45mL)中的溶液。生成的透明溶液浓缩至干。残余物用MeOH/EtOAc重结晶，得到0.51g(83％产率，对于后两步)N-[2-({4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)乙基]-N，N-二甲胺盐酸盐：mp(MeOH/EtOAc)222-224℃；分析计算值C24H34ClF2N9O4S：C，46.6；H，5.5；N，20.4；Cl，5.7；实测值：C，46.3；H，5.7；N，20.0；Cl，5.7％。
实施例11
合成2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-{[2-(4-吗啉基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑
Figure BDA0000113136000001201
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-{4-(4-吗啉基)-6-[4-(乙烯基磺酰基)-1-哌嗪基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1H-苯并咪唑(来自实施例3)(0.536g，1mmol)和吗啉(10mL)在THF(150mL)中的混合物加热回流2hr。真空除去溶剂，残余物用水稀释，得到0.605g(97％产率)2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-{[2-(4-吗啉基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑：1H NMR(CDCI3)δ7.86(d，J＝7.9Hz，1H)，7.44(t，JHF＝53.5Hz，1H)，7.36(t，J＝8.2Hz，1H)，6.83(d，J＝7.8Hz，1H)，4.05(s，3H)，4.00(m，4H)，3.89(m，4H)，3.79(m，4H)，3.37(m，4H)3.39(m，4H)，3.14(dd，J＝8.3，6.4Hz，2H)，2.84(dd，J＝8.3，6.3Hz，2H)，2.48(m，4H)。
根据实施例10中所述的程序制备2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-{[2-(4-吗啉基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑盐酸盐：mp  (MeOH/EtOAc)209-212℃；分析计算值C26H36ClF2N9O5S·1.2H2O：C，45.8；H，5.7；N，18.5；Cl，5.2；实测值：C，45.8；H，5.7；N，18.3；Cl，5.2％。
实施例12
合成2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[4-({2-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]乙基}磺酰基)-1-哌嗪基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-{4-(4-吗啉基)-6-[4-(乙烯基磺酰基)-1-哌嗪基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1H-苯并咪唑(来自实施例3)(0.20g，0.37mmol)和1-(甲基磺酰基)哌嗪(0.31g，1.9mmol)在THF(100mL)中的混合物回流2天。然后，真空除去溶剂，残余物用水稀释，得到白色固体，收集，干燥。进行氧化铝色谱，用CH2Cl2/EtOAc(9∶1)洗脱，得到0.22g(84％产率)2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[4-({2-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基j乙基}磺酰基)-1-哌嗪基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑：1H NMR(CDCl3)δ7.86(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.43(t，JHF＝53.5Hz，1H)，7.35(t，J＝8.2Hz，1H)，6.82(d，J＝1.1Hz，1H)，4.05(s，3H)，4.01(m，4H)，3.88(m，4H)，3.79(m，4H)，3.38(m，4H)3.23(m，4H)，3.11(dd，J＝8.5，6.0Hz，2H)，2.92(dd，J＝8.4，6.0Hz，2H)，2.75(s，3H)，2.60(m，4H)。
将来自上一步的2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[4-({2-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]乙基}磺酰基)-1-哌嗪基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑在MeOH(50mL)中的悬浮液用甲烷磺酸(33mg，1.1equiv.)处理，得到透明溶液。真空除去溶剂，残余物用EtOAc洗涤，得到2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[4-({2-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]乙基}磺酰基)-1-哌嗪基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑甲烷磺酸酯：mp(MeOH/EtOAc)232-235℃；分析计算值C28H42F2N10O9S3·0.5H2O：C，41.7；H，5.4；N，17.4；实测值：C，41.7；H，5.3；N，17.2％。
实施例13
合成2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑
Figure BDA0000113136000001211
1-[4-氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑(0.397g，1mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯(0.464g，1.5mmol)、PdCl2(dppf)(56mg)和2MNa2CO3溶液(8mL)在二噁烷(40mL)中的混合物在氮气中回流2hr。真空除去二噁烷，残余物萃取到CH2Cl2中。进行硅胶色谱，用CH2Cl2/EtOAc(95∶5)洗脱，得到0.51g(94％产率)4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯：mp(MeOH)223-225℃；1H NMR(CDCl3)δ8.00(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.56(t，JHF＝53.5Hz，1H)，7.39(t，J＝8.2Hz，1H)，7.38(m，1H)，6.85(d，J＝7.7Hz，1H)，4.23(br d，J＝3.0Hz，2H)，4.06(s，3H)，4.01(m，2H)，3.95(m，2H)，3.82(m，4H)，3.65(t，J＝5.7Hz，2H)，2.69(m，2H)，1.54-1.45(m，2H)，1.50(s，9H)；分析计算值C26H31F2N7O4：C，57.45；H，5.75；N，18.0；实测值：C，57.4；H，5.9；N，18.15％。
将4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯(1.79g，3.29mmol)在MeOH(80mL)和THF(80mL)的混合物中的溶液在10％Pd/C(100mg)上氢化。除去氢气后，混合物在空气中再回流2hr。通过硅藻土过滤除去催化剂Pd/C，真空除去溶剂。用重结晶残余物甲醇，得到4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌啶-甲酸叔丁酯：mp(MeOH)177-179℃；1H NMR(CDCl3)δ8.01(dd，J＝8.4，0.7Hz，1H)，7.58(t，Jw＝53.6Hz，1H)，7.38(t，J＝8.2Hz，1H)，6.84(d，J＝7.8Hz，1H)，4.22(m，2H)，4.05(s，3H)，3.99(m，2H)，3.94(m，2H)，3.81(m，4H)，2.94-2.78(m，3H)，2.05(dd，J＝13.0，1.9Hz，2H)，1.81(qd，J＝12.7，4.4Hz，2H)，1.49(s，9H)；分析计算值C26H33F2N7O4：C，57.2；H，6.1；N，18.0；实测值：C，57.4；H，6.15；N，18.1％。
4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌啶-甲酸叔丁酯(0.23g，0.37mmol)与CH2Cl2(8mL)中的TFA(0.45mL)反应，得到2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-哌啶基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑，然后在CH2Cl2中用甲烷磺酰氯和Et3N处理。反应混合物通过硅胶色谱纯化，先用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱，然后己烷/EtOAc(3∶5)洗脱，得到0.13g(67％产率)2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑：mp256-258℃；1H NMR(CDCl3)δ7.99(dd，J＝8.4，0.7Hz，1H)，7.55(t，Jw＝53.6Hz，1H)，7.39(t，J＝8.3Hz，1H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，4.06(s，3H)，4.02-3.89(m，6H)，3.87-3.76(m，4H)，2.92-2.75(m，6H)，2.24-2.16(m，2H)，2.10-1.97(m，2H)；分析计算值C22H27F2N7O4S：C，50.5；H，5.2；N，18.7；实测值：C，50.6；H，5.3；N，18.6％。
实施例14
合成N-[2-({4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌啶基}磺酰基)乙基]-N，N-二甲胺
在0℃下向2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-哌啶基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑(实施例13)(0.891mg，2mmol)和DIPEA(0.77g，6mmol)在CH2Cl2(100mL)中的混合物中滴加2-氯乙烷磺酰氯(0.49g，3mmol)。加入后，反应混合物在0℃下再搅拌2hr。反应混合物用水猝灭(100mL)。有机层相继用HOAc水溶液(1％，100mL)和氨水洗涤，干燥。进行硅胶色谱，用CH2Cl2/EtOAc(9∶1)洗脱，得到0.589g(55％产率)2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-{4-(4-吗啉基)-6-[1-(乙烯基磺酰基)-4-哌啶基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1H-苯并咪唑：mp(MeOH)229-232℃；1H NMR(CDCl3)δ7.99(dd，J＝8.4，0.7Hz，1H)，7.54(t，JHF＝53.6Hz，1H)，7.39(t，J＝8.3Hz，1H)，6.85(d，J＝7.6Hz，1H)，6.47(dd，J＝16.6，9.9Hz，1H)，6.27(d，J＝16.6Hz，1H)，6.05(d，J＝9.9Hz，1H)，4.06(s，3H)，4.00-3.97(m，4H)，3.89-3.79(m，6H)，2.78(m，3H)，2.17(br dd，J＝13.6，3.0Hz，2H)，2.01(ddd，J＝25.2，11.7，4.1Hz，2H)；分析计算值C23H27F2N7O4S：C，51.6；H，5.1；N，18.3；实测值：C，51.7；H，5.2；N，18.25％。
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-{4-(4-吗啉基)-6-[1-(乙烯基磺酰基)-4-哌啶基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1H-苯并咪唑(59mg，0.11mmol)和40％二甲胺水溶液(5mL)在THF(25mL)中的混合物在室温下搅拌15min。真空除去溶剂，残余物用水稀释，得到63mg(99％产率)N-[2-({4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌啶基}磺酰基)乙基]-N，N-二甲胺：1H NMR(CDCl3)δ7.99(d，J＝7.9Hz，1H)，7.55(t，JHF＝53.6Hz，1H)，7.39(t，J＝8.3Hz，1H)，6.85(d，J＝7.9Hz，1H)，4.06(s，3H)，4.02-3.89(m，6H)，3.85-3.78(m，4H)，3.14-3.11(m，2H)，2.97(dt，J＝12.2，2.6Hz，2H)，2.84-2.77(m，3H)，2.28(s，6H)，2.17(brdd，J＝13.2，2.6Hz，2H)，2.00(ddd，J＝25.1，11.8，4.1Hz，2H)。
向来自上一步的N-[2-({4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌啶基}磺酰基)乙基]-N，N-二甲胺在MeOH(50mL)中的悬浮液中加入略微过量的MeOH(95μL)中的1.25MHCl，得到透明溶液。真空除去溶剂，残余物用EtOAc洗涤，得到N-[2-({4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌啶基}磺酰基)乙基]-N，N-二甲胺盐酸盐：mp(MeOH/EtOAc)243-245℃；分析计算值C25H35ClF2N8O4S：C，48.7；H，5.7；N，18.2；Cl，5.7；实测值：C，48.7；H.5.7；N，18.0；Cl，5.7％。
实施例15
合成2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[1-(甲基磺酰基)-3-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑
Figure BDA0000113136000001241
将1-[4-氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑(0.40g，1mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-3，4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.382g，1.24mmol)、PdCl2(dppf)(63mg)和2M Na2CO3(8mL)水溶液在二噁烷(40mL)中的混合物在氮气中回流2hr。真空除去二噁烷，残余物萃取到CH2Cl2中。进行硅胶色谱，用己烷/EtOAc(8∶2)洗脱，得到0.27g(50％产率)5-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3，4-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯：1H NMR(CDCl3)δ8.59(s，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(t，JHF＝53.6Hz，1H)，7.34(t，J＝8.2Hz，1H)，6.81(d，J＝8.1Hz，1H)，4.04(s，3H)，4.02-3.75(m，8H)，3.71-3.64(m，2H)，2.56(t，J＝6.1Hz，2H)，2.00-1.91(m，2H)，1.57(s，9H)。
将5-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3，4-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯(272mg，0.50mmol)在MeOH(20mL)和THF(20mL)中的溶液在10％Pd/C(50mg)上氢化。除去氢气后，混合物在空气中再回流2hr。通过硅藻土过滤除去催化剂Pd/C，真空除去溶剂。用甲醇重结晶残余物，得到0.23g(81％产率)3-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌啶甲酸叔丁酯：mp 200-202℃；1H NMR(CDCl3)δ8.01(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.58(t，JHF＝53.6Hz，1H)，7.38(t，J＝8.2Hz，1H)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H)，4.47-4.35(m，1H)，4.06(s，3H)，3.96(m，4H)，3.85-3.77(m，4H)，3.09(dd，J＝13.1，10.7Hz，1H)，2.89-2.76(m，2H)，2.30-2.20(m，1H)，1.88-1.57(m，4H)，1.48(s，9H)；分析计算值C26H33F2N7O4：C，57.2；H，6.1；N，18.0；实测值：C，57.1；H，6.3；N，17.8％。
3-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(0.22g，0.40mmol)与CH2Cl2(8mL)中的TFA(0.5mL)反应，得到2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(3-哌啶基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑，溶解在CH2Cl2(4mL)和Et3N(0.29mL，2.1mmol)的混合物中，冷却到0℃。加入甲烷磺酰氯(0.05mL，0.65mmol)，生成的混合物升至室温保持2hr。然后，反应混合物用水稀释，用CH2Cl2萃取，干燥。进行硅胶色谱，先用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱，然后用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱，然后用CH2Cl2/MeOH(99∶1)洗脱，得到0.19g(91％产率)2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[1-(甲基磺酰基)-3-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑：mp 237-239℃；1H NMR(CDCl3)δ7.98(dd，J＝8.4，0.7Hz，1H)，7.54(t，JHF＝53.5Hz，1H)，7.40(t，J＝8.3Hz，1H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，4.08-3.92(m，8H)，3.86-3.72(m，5H)，3.14(dd，J＝11.5，10.2Hz，1H)，3.07-2.99(m，1H)，2.86-2.77(m，4H)，2.30-2.22(m，1H)，2.00-1.71(m，3H)；分析计算值C22H27F2N7O4S·0.5H2O：C，49.6；H，5.3；N，18.4；实测值：C，49.7；H，5.2；N，18.3％。
实施例16
合成2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-{[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]氧基}-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑
Figure BDA0000113136000001261
2，4-二氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪(0.47g，2mmol)、4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁酯(0.40g，2mmol)和略微过量的NaH(58mg，2.4mmol)在THF(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。反应用水猝灭，混合物用EtOAc萃取。进行硅胶色谱，用CH2Cl2/EtOAc(9∶1)洗脱，得到0.65g(81％产率)4-(4-氯-6-吗啉基-1，3，5-三嗪-2-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，白色固体：mp(i-Pr2O)150-152℃；1H NMR(CDCl3)δ5.18(tt，J＝7.7，3.8Hz，1H)，3.87(m，2H)，3.83(m，2H)，3.78-3.71(m，6H)，3.30(ddd，J＝13.5，8.3，3.8Hz，2H)，1.95(m，2H)，1.78(m，2H)，1.46(s，9H)；分析计算值C17H26ClN5O4：C，51.06；H，6.55；N，17.51；实测值：C，51.21；H，6.28；N，17.4％。
4-(4-氯-6-吗啉基-1，3，5-三嗪-2-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(175mg，0.44mmol)、2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑(100mg，0.505mmol)和粉状K2CO3(0.28g，2mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在室温下搅拌3天，然后用水稀释。收集生成的沉淀，用水洗涤，干燥。进行硅胶色谱，用CH2Cl2/EtOAc(4∶1)洗脱，得到200mg(81％产率)4-(4-(2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪-2-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：mp(CH2Cl2-MeOH)191-193℃；1H NMR(CDCl3)δ7.96(dd，J＝8.4，0.5Hz，1H)，7.49(t，JHF＝53.5Hz，1H)，7.38(t，J＝8.3Hz，1H)，6.85(d，J＝7.8Hz，1H)，5.25(m，1H)，4.06(s，3H)，3.96-3.78(m，10H)，3.28(m，2H)，2.50(m，2H)，1.85(m，2H)，1.48(s，9H)；分析计算值C26H33F2N7O5：C，55.61；H，5.92；N，17.46；实测值：C，55.77；H，5.92；N，17.40％。
用CH2Cl2(10mL)中的TFA(5mL)处理4-(4-(2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪-2-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(112mg，0.2mmol)，然后用氨水猝灭，得到2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-(4-吗啉基)-6-(4-哌啶基氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑：1H NMR(DMSO-d6)δ7.96(dd，7＝8.4，0.5Hz，1H)，7.71(t，JHF＝52.8Hz，1H)，7.44(t，J＝8.3Hz，1H)，6.98(d，J＝7.7Hz，1H)，5.11(m，1H)，3.98(s，3H)，3.83(m，4H)，3.71(m，4H)，3.00(m，2H)，2.62(m，2H)，2.00(m，2H)，1.58(m，2H)。
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-(4-吗啉基)-6-(4-哌啶基氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑(245mg，0.53mmol)与甲烷磺酰氯(0.5mL，6.87mmol)和K2CO3(2.0g，14.5mmol)在CH2Cl2(10mL)中反应，得到2-(二氟甲基)-4-甲氧基1-[4-{[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]氧基}-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑，87％产率：mp(CH2Cl2/MeOH)285-288℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(t，JHF＝52.9Hz，1H)，7.45(t，J＝8.2Hz，1H)，6.99(d，J＝7.9Hz，1H)，5.27-5.21(m，1H)，3.98(s，3H)，3.84(br m，4H)，3.75-3.71(m，4H)，3.46-3.38(m，2H)，3.20-3.14(m，2H)，2.93(s，3H)，2.15-2.09(m，2H)，1.91-1.82(m，2H)；分析计算值C22H27F2N7O5S：C，49.0；H，5.0；N，18.2；实测值：C，49.0；H，5.2；N，18.3％。
实施例17
合成N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}甲烷磺酰胺
Figure BDA0000113136000001281
1-[4-氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑(0.992g，2.5mmol)、4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯(1.00g，5mmol)和DIPEA(0.65g，5mmol)在THF(100mL)中的混合物在室温下搅拌30min。然后，浓缩溶液，用含有1mL乙酸的水稀释(100mL)。收集生成的固体，用水洗涤，干燥得到1.38g(98％)1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯：mp(MeOH)208-209℃；1H NMR(CDCl3)δ7.88(d，J＝8.1Hz，1H)，7.48(t，JHF＝53.6Hz，1H)，7.34(t，J＝8.2Hz，1H)，6.81(d，J＝7.9Hz，1H)，4.66(br d，J＝13.4Hz，2H)，4.46(m，可用D2O交换，1H)，4.04(s，3H)，3.87(m，4H)，3.78(m，5H)，3.12(m，2H)，2.07(br d，J＝14.0Hz，2H)，1.46(s，9H)，1.45-1.33(m，2H)；分析计算值C26H34F2N8O4：C，55.7；H，6.1；N，20.0；实测值：C，55.85；H，6.1；N，20.1％。
用CH2Cl2(10mL)中的TFA(5mL)处理1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯(0.28g，0.5mmol)，得到1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶胺，定量产率：1H NMR(CDCl3)δ7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(t，JHF＝53.6Hz，1H)，7.34(t，J＝8.2Hz，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，4.66(br d，J＝13.1Hz，2H)，4.05(s，3H)，3.88(m，4H)，3.78(m，4H)，3.15-2.96(m，3H)，1.94(m，2H)，1.39-1.25(m，2H)。
1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶胺(460mg，1.0mmol)与甲烷磺酰氯(1mL，12.7mmol)和K2CO3(2.0g，14.5mmol)在CH2Cl2(10mL)中反应，得到N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}甲烷磺酰胺，97％产率：mp(CH2Cl2/MeOH)225-228℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(t，JHF＝52.9Hz，1H)，7.41(t，J＝8.2Hz，1H)，7.15(d，J＝5.7Hz，1H)，6.95(d，J＝7.8Hz，1H)，4.52-4.45(m，2H)，3.97(s，3H)，3.81-3.79(m，4H)，3.70-3.69(m，4H)，3.50(br m，1H)，3.29-3.21(m，2H)，2.96(s，3H)，1.96(br，2H)，1.44-1.42(m，2H)；分析计算值C22H28F2N8O5S：C，49.1；H，5.2；N，20.8；实测值：C，49.2；H，5.2；N，20.9％。
实施例18
合成N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}-N-甲基甲烷磺酰胺
Figure BDA0000113136000001291
N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}甲烷磺酰胺(实施例17)(114mg，0.21mmol)与碘甲烷(0.5mL，8.1mmol)和K2CO3(2g，14.5mmol)在DMF(5mL)中反应，得到N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}-N-甲基甲烷磺酰胺(98mg)，84％产率：mp(CH2Cl2/MeOH)231-233℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.89(d，J＝8.2Hz，1H)，7.69(t，JHF＝52.9Hz，1H)，7.41(t，J＝8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝7.9Hz，1H)，4.82-4.72(m，2H)，3.98(s，3H)，3.98-3.90(m，2H)，3.82-3.79(m，4H)，3.70-3.69(m，4H)，3.11-2.98(m，2H)，2.94(s，3H)，2.68(s，3H)，1.77-1.70(m，4H)；分析计算值C23H30F2N8O4S：C，50.0；H，5.5；N，20.3；实测值：C，49.9；H，5.6；N，20.3％。
实施例19
合成N1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N3，N3-二甲基-N1-[1-(甲基磺酰基)-3-哌啶基]-1，3-丙烷二胺
Figure BDA0000113136000001301
3-氧代-1-哌啶甲酸叔丁酯(5.0g，25.1mmol)和3-氨基-1-丙醇(5.66mL，73.8mmol)在MeOH(75mL)中的混合物在10％Pd/C(200mg)上氢化1天(Yokoyama等人，Bioorg.Med.Chem.2008，16，7968)，得到3-[(3-羟基丙基)氨基]-1-哌啶甲酸叔丁酯，油：1H NMR(CDCI3)(旋转异构体)δ3.80(t，J＝5.1Hz，2H)，3，80(br，1H)，3.65和3.67(2t，J＝4.7Hz，1H)，3.06-2.86(m，4H)，2.62-2.56(m，1H)，1.90-1.86(m，1H)，1.72-1.62(m，3H)，1.50-1.30(m，2H)，1.46(s，9H)。
3-[(3-羟基丙基)氨基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(516mg，2.00mmol)、1-[4-氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑(610mg，1.54mmol)和DBPEA(1.5mL，过量)在DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌2天。反应混合物用水稀释，用CH2Cl2(3×30mL)萃取。合并萃取物，用水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。残余物进行硅胶色谱，用梯度CH2Cl2/EtOAc(0-40％)洗脱，得到3-[[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基](3-羟基丙基)-氨基H-哌啶甲酸叔丁酯(854mg，90％)：mp(CH2Cl2/己烷)109-191℃；1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ8.00和7.88(2d，J＝8.3，8.4Hz，1H)，7.79和7.63(2t，JHF＝53.0Hz，1H)，7.40-7.33(m，1H)，6.94(dd，J＝8.0，4.13Hz，1H)，4.60-4.48和4.29(m，2H)，3.98和3.97(2s，3H)，3.97-3.48(m，16H)，2.93-2.88和2.66-2.64(2m，2H)，1.99-1.69(m，3H)，1.52-1.17(m，10H)；分析计算值C29H40F2N8O5：C，56.3；H，6.5；N，18.1；实测值：C，56.4；H，6.4；N，18.1％。
在0℃下向3-[[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基](3-羟基丙基)-氨基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(420mg，0.72mmol)在CH2Cl2(12mL)中的溶液中加入Et3N(0.2mL，1.4mmol)和甲烷磺酰氯(0.1mL，1.08mmol)。反应混合物在0℃下搅拌30min，然后加入40％二甲胺水溶液(5mL)。反应混合物在室温下搅拌2天，真空除去溶剂。残余物用水稀释，搅拌30min，得到沉淀，过滤收集，用水洗涤，干燥。进行硅胶色谱，先用CH2Cl2/EtOAc(4∶1)洗脱，然后用含有1％氨水的CH2Cl2/MeOH(95∶5)洗脱，得到3-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基][3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-1-哌啶甲酸叔丁酯(465mg；100％)，白色固体：mp(CH2Cl2/MeOH)133-136℃；1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ7.96和7.88(2d，J＝8.3Hz，1H)，7.77和7.68(2t，JHF＝53.0，52.9Hz，1H)，7.40-7.34(m，1H)，6.96-6.93(m，1H)，4.56-4.88和4.30-4.27(2m，1H)，3.98和3.97(2s，3H)，3.97-3.49(m，13H)，2.93-2.88和2.77-2.63(2m，2H)，2.35-2.27(m，2H)，2.15和2.13(2s，6H)，1.93-1.71(m，4H)，1.48-1.16(m，1H)，1.40(s，9H)；分析计算值C31H45F2N9O4C，57.7；H，7.0；N，19.5；实测值：C，57.7；H，7.1；N，19.7％。
向3-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基][3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-1-哌啶甲酸叔丁酯(430mg，0.67mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入TFA(5mL)。生成的混合物在室温下搅拌30min。真空除去溶剂和过量TFA。残余物用水稀释，用氨水中和。过滤生成的沉淀，用水洗涤，干燥得到N1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N3，N3-二甲基-N1-(3-哌啶基)-1，3-丙烷二胺(323mg，88％)：1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)S7.95和7.93(2d，J＝9.5，8.8Hz，1H)，7.77和7.71(2t，JHF＝53.1Hz，1H)，7.42-7.36(m，1H)，6.95(d，J＝1Hz，1H)，4.55-4.48和4.46-4.39(2m，1H)，3.98(s，3H)，3.81-3.80(m，4H)，3.72-3.70(m，4H)，3.55-3.45(m，2H)，2.99-2.96(m，1H)，2.92-2.89(m，1H)，2.77-2.66(m，1H)，2.45-2.40(m，1H)，2.27(t，J＝6.9Hz，2H)，2.16和2.12(2s，6H)，1.80-1.48(m，6H)。
在0℃下向N1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N3，N3-二甲基-N1-(3-哌啶基)-1，3-丙烷二胺(155mg，0.28mmol)和DIPEA(1mL)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入甲烷磺酰氯(0.5mL)。生成的混合物在室温下搅拌16hr。用水稀释后，分离有机层，水层进一步用CH2Cl2萃取(3×15mL)。合并有机部分，用Na2SO4干燥，真空除去溶剂。残余物进行氧化铝色谱，用CH2Cl2/MeOH(97∶3)洗脱，得到部分纯材料，通过硅胶色谱进一步纯化，用CH2Cl2/MeOH(97∶3)洗脱，得到N1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N3，N3-二甲基-N1-[1-(甲基磺酰基)-3-哌啶基]-1，3-丙烷二胺(125mg，72％产率)。
向来自上一步的N1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N3，N3-二甲基-N1-[1-(甲基磺酰基)-3-哌啶基]-1，3-丙烷二胺在MeOH(20mL)中的悬浮液中加入略微过量的MeOH(0.18mL)中的1.25M HCl，得到透明溶液。真空除去溶剂，残余物用EtOAc洗涤，得到N1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N3，N3-二甲基-N1-[1-(甲基磺酰基)-3-哌啶基]-1，3-丙烷二胺盐酸盐：mp(MeOH/EtOAc/己烷)189℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ10.11和9.98(2br，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71和7.65(2t，JHF＝52.8，52.9Hz，1H)，7.45和7.38(2t，J＝8.2，1H)，6.97和6.95(2d，J＝5.7，5.8Hz，1H)，4.73-4.65和4.51-4.44(2m，1H)，3.97和3.96(2s，3H)，3.91-3.57(m，12H)，3.11-3.03(m，2H)，2.93和2.92(2s，6H)，2.95-2.82(m，1H)，2.76-2.66(m，6H)，2.05-1.85(m，4H)；分析计算值C27H38N9O4·1.25HCl·0.5H2O：C，47.8；H，6.1；Cl，6.5；N，18.6；实测值：C，47.6；H，6.1；Cl，6.6％；N，17.8％。
实施例20
合成4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[1-(甲基磺酰基)-3-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-1，3，5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000113136000001321
根据实施例19中所述的程序制备标题化合物。
用甲烷磺酰氯、然后用吗啉处理4-[[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基](3-羟基丙基)氨基]-1-哌啶甲酸叔丁酯，得到3-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基][3-(4-吗啉基)丙基]氨基}-1-哌啶甲酸叔丁酯，粘稠油；1HNMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ7.94和7.88(2d，J＝8.3，8.5Hz，1H)，7.62和7.73(2t，JHF＝52.9，53.5Hz，1H)，7.39和7.36(2t，J＝8.2Hz，1H)，6.95(t，J＝8.0Hz，1H)，4.53和4.27(2br，1H)，4.02-3.93(m，2H)，3.98和3.98(2s，3H)，3.80和3.70(2br，8H)，3.55-3.53(m，4H)，2.94-2.62(br m，2H)，2.62-2.55(m，3H)，2.41-2.34(m，5H)，1.94-1.72(m，5H)，1.47-1.40(m，1H)，1.40(s，9H)。
3-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基][3-(4-吗啉基)丙基]氨基}-1-哌啶甲酸叔丁酯与CH2Cl2中的TFA反应，得到4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-N-(3-哌啶基)-1，3，5-三嗪-2-胺，用CH2Cl2中的甲烷磺酰氯处理，得到4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[1-(甲基磺酰基)-3-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-1，3，5-三嗪-2-胺，78％产率。
来自上一步的4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[1-(甲基磺酰基)-3-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-1，3，5-三嗪-2-胺在MeOH(20mL)中的悬浮液用略微过量的MeOH中的1.25M HCl(1.1equiv.)处理，得到透明溶液。真空除去溶剂，残余物用EtOAc洗涤，得到4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[1-(甲基磺酰基)-3-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-1，3，5-三嗪-2-胺盐酸盐：mp(MeOH)186-190℃；1H NMR(DMSO-d6)(retainers)δ10.65和10.43(2br，1H)，7.90和7.89(2d，J＝8.2，8.1，Hz1IH)，7.70和7.65(2t，JHF＝52.9，Hz，1H)，7.46和7.39(2t，J＝8.3，8.2Hz，1H)，6.96(m，1H)，4.75-4.66和4.51-4.44(2m，1H)，3.98和3.97(2s，3H)，3.98-3.59(m，16H)，3.46-3.24(m，2H)，3.18-2.85(m，5H)，2.92(s，3H)，2.73-2.67(m，1H)，2.09-1.89(m，6H)；分析计算值C29H42ClF2N9O5S·1.25H2O：C，48.1；H，6.2；N，17.4；Cl，4.9；实测值：C，47.9；H，6.2；N，17.3；Cl，5.2％。
实施例21
合成N1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N3，N3-二甲基-N1-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-1，3-丙烷二胺
Figure BDA0000113136000001341
根据实施例19中所述的程序制备标题化合物。
1-[4-氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑与4-[(3-羟基丙基)氨基]-哌啶-1-甲酸酯(Yokoyama等人，Bioorg.Med.Chem.2008，16，7968)在DMF中反应，得到4-[[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基](3-羟基丙基)氨基]-1-哌啶甲酸叔丁酯：1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ7.99和7.90(2d，J＝8.4，8.5Hz，1H)，7.78和7.70(2t，JHF＝52.9，52.3Hz，1H)，7.42和7.37(2t，J＝8.3Hz，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，4.71-4.64和4.58-4.47(2m，2H)，4.13-4.04(m，2H)，3.98和3.97(2s，3H)，3.79和3.69(2br m，8H)，3.60-3.46(m，4H)，2.82-2.79(m，2H)，1.79-1.62(m，6H)，1.42(br s，9H)；分析计算值C24H40F2N8O5：C，56.3；H，6.5；N，18.1；实测值：C，56.4；H，6.7；N，18.0％。
象实施例19那样相继用甲烷磺酰氯和40％二甲胺水溶液处理4-[[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基](3-羟基丙基)氨基]-1-哌啶甲酸叔丁酯，得到4-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基][3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-1-哌啶甲酸叔丁酯，83％产率：1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ7.96和7.90(2d，J＝8.3Hz，1H)，7.77和7.70(2t，JHF＝53.1，53.0Hz，1H)，7.42和7.38(t，J＝8.3，8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝8.2Hz，1H)，4.71-4.64和4.55-4.45(2m，1H)，4.13-4.02(m，2H)，3.98(s，3H)，3.81-3.77(m，4H)，3.66(br，4H)，3.54-3.44(m，2H)，2.82(br，2H)，2.27(t，J＝6.8Hz，2H)，2.14和2.12(2s，6H)，1.73-1.62(m，6H)，1.42(s，9H)。
来自上一步的4-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基][3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-1-哌啶-甲酸叔丁酯与CH2Cl2中的TFA反应，得到N1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N3，N3-二甲基-N1-(4-哌啶基)-1，3-丙烷二胺，99％产率：1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ7.96和7.93(d，J＝8.3Hz，1H)，7.77和7.70(t，JHF＝53.1，53.0Hz，1H)，7.40-7.35(m，1H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，4.63-4.56和4.50-4.43(2m，1H)，3.98(s，3H)，3.82-3.77(m，4H)，3.70(br，4H)，3.55-3.45(m，2H)，3.08-3.05(m，2H)，2.59-2.52(m，3H)，2.28(t，J＝6.8Hz，2H)，2.14和2.12(2s，6H)，1.76-1.61(m，6H)。
N1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N3，N3-二甲基-N1-(4-哌啶基)-1，3-丙烷二胺与甲烷磺酰氯反应，得到N1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N3，N3-二甲基-N1-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-1，3-丙烷二胺，99％产率。
来自上一步的N1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N3，N3-二甲基-N1-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-1，3-丙烷二胺在MeOH(20mL)中的悬浮液用略微过量的MeOH中的1.25MHCl(1.1equiv.)处理，得到透明溶液。真空除去溶剂，残余物用EtOAc洗涤，得到N1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N3，N3-二甲基-N1-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-1，3-丙烷二胺盐酸盐：mp(CH2Cl2/MeOH)241-243℃；1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ9.95(br，1H)，7.90和7.89(2d，J＝8.2，8.3Hz，1H)，7.71和7.70(2t，JHF＝52.9，53.0Hz，1H)，7.45(t，J＝8.2Hz，1H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，4，69-4.55(m，1H)，3.98(s，3H)，3.82-3.70(m，10H)，3.60-3.52(m，2H)，3.12-3.05(m，2H)，2.94和2.92(2s，3H)，2.90-2.79(m，2H)，2.74和2.70(2s，6H)，2.02-1.80(m，6H)；分析计算值C27H39F2N9O4S·1.25HCl·0.5H2O：C，47.8；H，6.1；Cl，6.5；N，18.6；实测值：C，47.9；H，6.0；Cl，6.4；N，18.6％。
实施例22
合成4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-1，3，5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000113136000001361
根据实施例21中所述的程序制备标题化合物。
4-[[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基](3-羟基丙基)氨基]-1-哌啶甲酸叔丁酯与甲烷磺酰氯和吗啉相继反应，得到4-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基][3-(4-吗啉基)丙基]氨基}-1-哌啶甲酸叔丁酯：1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ7.94和7.90(2d，J＝8.3，8.2Hz，1H)，7.73和7.70(2t，JHF＝53.0Hz，1H)，7.42和7.38(2t，J＝8.2Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.0，2.7Hz，1H)，4.72-4.59和4.58-4.82(2m，1H)，4.17-4.06(m，2H)，3.98(s，3H)，3.80-3.77(m，4H)，3.69(br，4H)，3.59-3.45(m，6H)，2.82(br，2H)，2.35-2.33(m，6H)，1.80-1.64(m，6H)，1.42(s，9H)。
4-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基][3-(4-吗啉基)丙基]氨基}-1-哌啶甲酸叔丁酯与CH2Cl2中的TFA反应，得到4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-N-(4-哌啶基)-1，3，5-三嗪-2-胺(75％产率，2步)：1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ7.94(t，J＝7.6Hz，1H)，7.73和7.70(2t，JHF＝53.1，53.0Hz，1H)，7.42-7.36(m，1H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，4.63-4.55和4.50-4.42(2m，1H)，3.98(s，3H)，3.80-3.77(m，4H)，3.70(br，4H)，3.59-3.47(m，6H)，3.08-3.03(m，2H)，2.60-2.53(m，2H)，2.36-2.33(m，6H)，1.85-1.59(m，6H)。
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-N-(4-哌啶基)-1，3，5-三嗪-2-胺与CH2Cl2中的甲烷磺酰氯反应，得到4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-1，3，5-三嗪-2-胺，90％产率。
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-1，3，5-三嗪-2-胺盐酸盐：mp(MeOH)268-271℃，1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ10.82和10.48(2br，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，1H)，7.71和7.70(2t，JHF＝52.9Hz，1H)，7.48-7.43(m，1H)，6.96(dd，J＝8.0，2.3Hz，1H)，4.69-4.55(m，1H)，3.98(s，3H)，3.98-3.54(m，16H)，3.41-3.33(m，2H)，3.19-3.12(m，2H)，3.08-2.98(m，2H)，2.94和2.93(2s，3H)，2.89-2.80(m，2H)，2.09-1.85(m，6H)；分析计算值C29H42ClF2N9O5S·0.5H2O：C，49.0；H，6.1；Cl，5.0；N，17.7；实测值：C，48.5；H，6.0；Cl，5.1；N；17.5％。
实施例23
合成4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-{3-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]丙基}-N-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000113136000001371
根据实施例22中所述的程序制备标题化合物。
4-[[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基J-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基](3-羟基丙基)氨基]-1-哌啶甲酸叔丁酯与甲烷磺酰氯和1-哌嗪甲酸叔丁酯相继反应，得到4-(3-{[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基][4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}丙基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯，油；1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ7.94和7.90(2d，J＝8.4，8.3Hz，1H)，7.72和7.70(2t，JHF＝53.153.0Hz，1H)，7.42和7.38(2t，J＝8.2Hz，1H)6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，4.75-4.64和4.58-4.50(2m，1H)，4.14-4.05(m，2H)，3.98和3.96(2s，3H)，3.80-3.77(m，4H)，3.69(br m，4H)，3.55-3.45(m，2H)，2.55-2.50(m，4)，2.37-2.28(m，9H)，1.67(br，5H)，1.42(s，9H)，1.39(s，9H)。
用CH2Cl2中的TFA使4-(3-{[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基][4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}丙基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯脱保护，得到4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-N-[3-(1-哌嗪基)丙基]-N-(4-哌啶基)-1，3，5-三嗪-2-胺：1HNMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ1.95-1.91(m，1H)，7.73和7.70(t，JHF＝53.0Hz，1H)，7.42-7.36(m，1H)，6.95(d，J＝8.08Hz，1H)，4.70-4.45(m，2H)，3.98(s，3H)，3.80-3.79(m，4H)，3.70(br m，4H)，3.56-3.46(m，2)，3.13-3.10(m，2H)，2.77-2.56(m，4H)，2.38-2.29(m，8H)，1.78-1.69(m，7H)。
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-N-[3-(1-哌嗪基)丙基]-N-(4-哌啶基)-1，3，5-三嗪-2-胺与CH2Cl2中的甲烷磺酰氯反应，得到4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-{3-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]丙基}-N-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺，36％产率；mp(CH2Cl2/MeOH)246-250℃；1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ7.94和7.89(2d，J＝8.3Hz，1H)，7.73和7.70(2t，JHF＝53.0，52.9Hz，1H)，7.44和7.40(2t，J＝8.4，8.2Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.0，3.3Hz，1H)，4.68-4.51(m，1H)，3.98(s，3H)，3.81-3.69(m，10H)，3.59-3.48(m，2H)，3.12-3.10(m，2H)，3.06-3.02(m，2H)，2.94和2，92(2s，3H)，2.90-2.78(m，2H)，2.87和2.83(2s，3H)，2.55-2.39(m，6H)，1.92-1.75(m，6H)；分析计算值C30H44F2N10O6S2·0.25H2O：C，48.2；H，6.0；N，18.7；实测值：C，48.1；H，6.0；N，18.7％。
实施例24
合成4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-{3-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]丙基}-N-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000113136000001381
根据实施例21中所述的程序制备标题化合物。
象实施例21那样使1-[4-氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑(WO 2006/095906)与DMF和DIPEA中的4-[(3-羟基丙基)氨基]-1-哌啶甲酸叔丁酯反应，得到4-[[4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基](3-羟基丙基)氨基]-1-哌啶甲酸叔丁酯，83％产率：mp(CH2Cl2/己烷)188-190℃；1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ8.45和8.35(2d，J＝7.9，8.3Hz，1H)，7.83和7.75(2t，JHF＝52.9Hz，1H)，7.85(2d，J＝8.0Hz，1H)，7.54-7.41(m，2H)，4.72-4.65和4.56-4.51(2m，1H)，4.58和4.48(2t，J＝4.8，5.0Hz，1H)，4.15-4.07(m，2H)，3.83-3.78(m，4H)，3.70(m，4H)，3.62-3.47(m，4H)，2.81(m，2H)，1.78-1.65(m，6H)，1.42(s，9H)；分析计算值C28H38F2N8O4：C，57.1；H，6.5；N，19.0；实测值：C，57.4；H，6.3；N，19.1％。
象实施例21那样上述醇与甲烷磺酰氯和二甲胺水溶液反应，得到4-{[4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基][3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-1-哌啶甲酸叔丁酯，95％产率：mp(CH2Cl2/己烷)190-191℃；1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ8.41和8.35(2d，J＝7.6，8.2Hz，1H)，7.85(d，J＝9Hz，1H)，7.81和7.74(2t，JHF＝53.0，52.9Hz，1H)，7.54-7.41(m，2H)，4.72-4.63和4.56-4.48(2m，1H)，4.14-4.07(m，2H)，3.83-3.78(m，4H)，3.70(m，4H)，3.56-3.45(m，2H)，2.82(m，2H)，2.29-2.25(m，2H)，2.14和2.12(2s，6H)，1.80-1.64(m，6H)，1.42(s，9H)；分析计算值C30H43F2N9O3：C，58.5；H，7.0；N，20.5；实测值：C，58.35；H，7.3；N，20.3％。
象实施例19那样上述氨基甲酸酯与CH2Cl2中的TFA反应，得到N1-[4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N3，N3-二甲基-N1-(4-哌啶基)-1，3-丙烷二胺，90％产率：1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ8.41和8.37(2d，J＝7.7，8.1Hz，1H)，7.85(d，J＝7.9Hz，1H)，7.81和7.74(2t，JHF＝53.0，52.9Hz，1H)，7.51-7.41(m，2H)，4.64-4.56和4.51-4.44(2m，1H)，3.83-3.78(m，4H)，3.71(m，4H)，3.56-3.46(m，2H)，3.09-3.04(m，2H)，2.60-2.51(m，2H)，2.31-2.26(m，2H)，2.15和2.12(2s，6H)，1.75-1.62(m，6H)。
象实施例21那样上述胺与甲烷磺酰氯反应，得到N1-[4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N3，N3-二甲基-N1-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-1，3-丙烷二胺，90％产率。盐酸盐：1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ10.17和10.0(2br，1H)，8.36和8.34(2d，J＝7.0和7.9Hz，1H)，7.76和7.74(2t，JHF＝52.8Hz，1H)，7.86(d，J＝8.3Hz，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.46-7.43(m，1H)，4.70-4.56(m，1H)，3.84-3.71(m，10H)，3.62-3.53(m，2H)，3.13-3.06(m，2H)，2.94和2.93(2s，3H)，2.90-2.80(m，2H)，2.74和2.70(2s，6H)，1.99-1.87(m，6H)；分析计算值C26H38ClF2N9O3S·0.5H2O：C，48.9；H，6.15；N，19.7；Cl，5.6；实测值：C，48.9；H，6.3；N，19.8；Cl，5.7％。
实施例25
合成4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000113136000001401
4-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-1-哌啶甲酸叔丁酯(实施例5)与CH2Cl2中的TFA反应，得到4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-N-(4-哌啶基)-1，3，5-三嗪-2-胺，直接与甲烷磺酰氯反应，得到4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺，83％产率：mp(CH2Cl2/MeOH)270-272℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.11-7.59(m，3H)，7.42和7.38(2t，J＝8.3，8.4Hz，1H)，6.95和6.94(2m，J＝8.0，7.8Hz，1H)，3.98和3.97(2s，3H)，3.79(m，4H)，3.70-3.69(m，4H)，3.60-3.56(m，2H)，3.56-3.24(m，1H)，2.94-2.85(m，5H)，2.04-1.97(m，2H)，1.65-1.54(m，2H)；分析计算值C22H28F2N8O4S：C，49.1；H，5.2；N，20.8；实测值：C，49.3；H，5.3；N，20.9％。
实施例26
合成3-{4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1，3，5-三嗪-2-基}-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷
Figure BDA0000113136000001411
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑(0.99g，5mmol)、4-(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Eur.J.Org.Chem.2001，2825-2839)(2.0g，6mmol)和3.5g(25mmol)粉状K2CO3在40mL DMF中的混合物在室温下搅拌1hr。加入水，过滤收集产物，相继用水和冷乙醇洗涤，得到2.14g(86％产率)4-{4-氯-6-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1-哌嗪甲酸叔丁酯：mp(CH2Cl2/EtOH)＞300℃；1H NMR(CDCl3)δ7.99(d，J＝8.3Hz，1H)，7.48(t，JHF＝53.4Hz，1H)，7.41(t，J＝8.3Hz，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，4.06(s，3H)，3.95(m，4H)，3.58(m，4H)，1.50(s，9H)；分析计算值C21H24ClF2N7O3：C，50.9；H，4.9；N，19.8；实测值：C，51.1；H，4.9；N，19.95％。
4-{4-氯-6-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1-哌嗪甲酸叔丁酯(550mg，1.11mmol)、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(215mg，1.44mmol)和DIPEA(0.77mL，4.44mmol)在THF(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，残余物用水稀释。生成的沉淀用水洗涤，溶解在CH2Cl2中，干燥(Na2SO4)，用CH2Cl2/MeOH重结晶，得到540mg(85％产率)4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪甲酸叔丁酯：mp(CH2Cl2/MeOH)181-183℃；1H NMR(CDCl3)δ1.％9(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.49(t，JHF＝53.6Hz，1H)，7.35(t，J＝8.2Hz，1H)，6.81(d，J＝7.6，1H)，4.48(d，J＝8.0Hz，2H)，4.33(dd，J＝12.6，8.9Hz，2H)，4.05(s，3H)，3.87(br s，4H)，3.53(br s，4H)，3.29(ddd，J＝32.8，13.1，1.6Hz，2H)，1.99(dd，J＝8.3，4.4Hz，2H)，1.79(m，2H)，1.50(s，9H)；分析计算值C27H34F2N8O4·0.05H2O：C，56.55；H，6.0；N，19.5；实测值：C，56.2；H，6.0；N，19.6。
4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪甲酸叔丁酯(513mg，0.896mmol)与过量的TFA(2mL)在CH2Cl2(10mL)中在室温下反应3hr，然后用氨水溶液处理，得到385mg(91％产率)3-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷：mp221-223℃；1H NMR(CDCl3)δ7.90(dd，7＝8.4，0.6Hz，1H)，7.51(t，JHF＝53.6Hz，1H)，7.35(t，J＝8.2Hz，1H)，6.81(d，J＝7.7Hz，1H)，4.47(d，J＝9.6Hz，2H)，4.33(t，J＝12.1Hz，2H)，4.05(s，3H)，3.86(br s，4H)，3.28(dd，J＝32.5，12.3Hz，2H)，2.95(br s，4H)，1.98(dd，J＝8.3，4.5Hz，2H)，1.80(m，2H)。
在0℃下将甲烷磺酰氯(0.12mL，1.55mmol)滴加到3-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(165mg，0.349mmol)和粉状K2CO3(434mg，3.15mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌悬浮液中。反应混合物升至室温，搅拌3天。加入水，分离各相，水相用CH2Cl2萃取。合并有机相，干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂。进行硅胶色谱，用CH2Cl2/MeOH(99∶1)洗脱，然后用CH2Cl2/MeOH重结晶，得到170mg(89％产率)3-{4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1，3，5-三嗪-2-基}-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷：mp(CH2Cl2/MeOH)312-314℃；1H NMR(CDCl3)δ7.86(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.45(t，JHF＝53.6Hz，1H)，7.36(t，J＝8.2Hz，1H)，6.82(d，J＝7.8Hz，1H)，4.49(br s，2H)，4.32(d，J＝13.2Hz，2H)，4.05(s，3H)，4.02(br s，4H)，3.30(m，6H)，2.81(s，3H)，1.99(m，2H)，1.79(m，2H)；分析计算值C23H28F2N8O4S：C，50.2；H，5.1；N，20.35；实测值：C，50.3；H，5.1；N，20.5。
实施例27
合成2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-6-(4-吗啉基)-2-嘧啶基]-1H-苯并咪唑
Figure BDA0000113136000001421
将0.223g(0.5mmol)2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(1-哌嗪基)-2-嘧啶基]-1H-苯并咪唑(WO 2008/032064)和0.345g(2.5mmol)粉状K2CO3在20mL CH2Cl2中的溶液冷却到0℃，加入0.086g(0.75mmol)甲烷磺酰氯。反应混合物升至室温，搅拌过夜后，加入水。分离有机层，相继用乙酸水溶液和氨水溶液洗涤，干燥。进行硅胶色谱，用CH2Cl2/EtOAc(4∶1)洗脱，得到0.176g(67％产率)2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-6-(4-吗啉基)-2-嘧啶基]-1H-苯并咪唑：mp(MeOH)273-274℃；1H NMR(CDCl3)δ7.74(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.38(t，JHF＝515Hz，1H)，7.33(t，J＝8.2Hz，1H)，6.79(t，J＝7.6Hz，1H)，5.54(s，1H)，4.05(s，3H)，3.83-3.79(m，8H)，3.64(m，4H)，3.35(m，4H)，2.82(s，3H)；分析计算值C22H27F2N7O4S：C，50.5；H、-5.2；N，18.7；实测值：C，50.7；H，5.3；N，18.75％。
实施例28
合成4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[1-(甲基磺酰基)-3-吖丁啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000113136000001431
1-[4-氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑与3-氨基-1-吖丁啶甲酸叔丁酯反应，得到3-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-1-吖丁啶甲酸叔丁酯，86％产率：mp(CH2Cl2/己烷)201-203℃；1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ8.50和8.45(2d，J＝6.3，6.5Hz，1H)，8.01和7.93(2d，J＝8.2，8.3Hz，1H)，7.83和7.44(2t，JHF＝53.1，52.9Hz，1H)，7.44-7.37(m，1H)，6.96和6.95(2d，7＝8.1，8.0Hz，1H)，4.73-4.58(m，1H)，4.78(t，J＝7.8Hz，2H)，3.97(s，3H)，3.87-3.82(m，2H)，3.78(m，4H)，3.69，(m，4H)，1.40和1.39(2s，9H)；分析计算值C24H30F2N8O4：C，54.1；H，5.7；N，21.0；实测值：C，54.0；5.8；N，21.0％。
用CH2Cl2中的TFA使上述氨基甲酸酯脱保护，得到N-(3-吖丁啶基)-4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺，100％产率：1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ8.58和8.54(2d，J＝5.9，6.6Hz，1H)，8.07和7.91(2d，J＝8.4，8.3Hz，1H)，7.82和7.70(2t，JHF＝51.3和52.9Hz，1H)，7.44-7.38(m，1H)，6.97和6.96(2d，J＝7.9，8.0Hz，1H)，4.98-4.88和4.88-4.80(2m，1H)，4.23-4.16(m，2H)，4.06-3.98(m，2H)，3.98(s，3H)，3.80-3.78(m，4H)，3.70(m，4H)。
上述胺(573mg，1.32mmol)和干粉状K4CO3(4.0g，29.0mmol)在CH2Cl2(30mL)中的混合物在0℃下用甲烷磺酰氯(0.5mL，6.5mmol)处理。反应混合物在20℃下搅拌20hr，用水稀释(100mL)，真空分离CH2Cl2并除去。残余物用水洗涤，干燥。用CH2Cl2/MeOH重结晶，得到550mg(81％产率)4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[1-(甲基磺酰基)-3-吖丁啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺：mp(CH2Cl2/MeOH)240-242℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.55和8.50(2d，J＝6.2和6.8Hz，1H)，8.09和7.93(2d，J＝8.3和8.4Hz，1H)，7.82和7.72(2t，JHF＝53.1和52.9Hz，1H)，7.44和7.39(2t，J＝8.3和8.2Hz，1H)，6.96和6.95(2d，J＝8.00Hz，1H)，4.82-4.66(m，1H)，4.19-4.12(m，2H)，3.97(s，3H)，3.94-3.88(m，2H)，3.79(m，4H)，3.69(m，4H)，3.04(s，3H)；分析计算值C20H24F2N8O4S：C，47.1；H，4.7；N，22.0；实测值：C，47.0；H，4.9；N，21.7％。
实施例29
合成4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[1-(甲基磺酰基)-3-吖丁啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000113136000001441
向4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[1-(甲基磺酰基)-3-吖丁啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺(实施例28)(170mg，0.33mmol)在DMF(4mL)中的溶液中在0℃下加入NaH(24mg，1.0mmol)。混合物在该温度下搅拌30min，加入碘甲烷(0.3mL，过量)。生成的混合物升至20℃，搅拌2hr。加入水，过滤生成的沉淀，用水洗涤，干燥。用CH2Cl2/MeOH重结晶，得到4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[1-(甲基磺酰基)-3-吖丁啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺(156mg，89％产率)：mp(CH2Cl2/MeOH)242-244℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.97-7.60(m，2H)，7.42(t，J＝8.1Hz，1H)，6.96(d，J＝7.9Hz，1H)，5.50和5.26(2m，1H)，4.17-4.12(m，4H)，3.98(s，3H)，3.81(m，4H)，3.71-3.69(m，4H)，3.24(s，3H)，3.09(s，3H)；分析计算值C2IH26F2N8O4S：C，48.1；H，5.0；N，21.3；实测值：C，48.0；H，5.0；N，21.3％。
实施例30
合成N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶基}甲烷磺酰胺
Figure BDA0000113136000001451
1-[4-氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑和3-吖丁啶基氨基甲酸叔丁酯反应，得到1-[4-[2-(二氟甲基)-4～甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶基氨基甲酸叔丁酯，90％产率：mp(CH2Cl2/己烷)217-220℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(t，JHF＝53.0Hz，1H)，8.24(t，J＝8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝7.8Hz，1H)，4.42和4.36-4.32(2m，3H)，4.01-3.98(m，2H)，3.79-3.77(m，4H)，3.68(m，4H)，1.40(s，9H)。分析计算值C24H30F2N8O4：C，54.1；H，5.7；N，21.0；实测值：C，54.4；H，5.8；N，21.2％。
用CH2Cl2中的TFA使上述氨基甲酸酯脱保护，得到1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶胺，100％产率：1H NMR(DMSO-d6)δ7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(t，JHF＝53.1Hz，1H)，7.40(t，J＝8.2Hz，1H)，6.94(d，7＝7.8Hz，1H)，4.35-4.32和4.27-4.23(2m，2H)，3.97(s，3H)，3.87-3.68(m，10H)，2.21(br，可用D2O交换，2H)。
象实施例28那样1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶胺与甲烷磺酰氯反应，得到N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶基}甲烷磺酰胺，86％产率：mp 307-309℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.98(d，7＝8.1Hz，1H)，7.92(br s，1H)，7.73(t，JHF＝53.0Hz，1H)，7.40(t，J＝8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝7.7Hz，1H)，4.54-4.33(m，3H)，4.07-3.97(m，2H)，3.97(s，3H)，3.80-3.78(m，4H)，3.69(m，4H)，2.97(s，3H)；分析计算值C20H24F2N8O4S·0.25H2O：C，46.6；H，4.8；N，21.8；实测值：C，46.7；H，4.8；N，22.0％。
实施例31
合成N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶基}-N-甲基甲烷磺酰胺
Figure BDA0000113136000001461
向化合物N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶基}甲烷磺酰胺(实施例30)(182mg，0.36mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入干粉状K2CO3(1.0g，7.3mmol)和碘甲烷(0.5mL，过量)。反应混合物在20℃下搅拌20hr，用水稀释。过滤收集生成的沉淀，用水洗涤，干燥。用CH2Cl2/MeOH重结晶，得到N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶基}-N-甲基甲烷磺酰胺，83％产率：mp(CH2Cl2/MeOH)290-291；1H NMR(DMSO-d6)δ7.99(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75(t，JHF＝53.0Hz，1H)，7.40(t，J＝8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝7.7Hz，1H)，4.78-4.71(m，1H)，4.46-4.26(m，4H)，3.98(s，3H)，3.80-3.79(m，4H)，3.69(m，4H)，2.93(s，3H)，2.91(s，3H)；分析计算值C2IH26F2N8O4S：C，48.1；H，5.0；N，21.4；实测值：C，47.9；H14.9；N，21.5％。
实施例32
合成4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[(3R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000113136000001471
1-[4-氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑(420mg，1.06mmol)、(3R)-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯(0.24g，1.27mmol)和DIPEA(0.3mL，1.6mmol)在THF(25mL)中的混合物在20℃下搅拌20hr。反应混合物用水稀释(100mL)，过滤生成的沉淀，用水洗涤，干燥。用CH2Cl2/己烷重结晶，得到554mg(96％产率)(3R)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯：mp 151-153℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.01和7.98(2d，J＝8.3，8.9Hz，1H)，7.77和7.74(2t，JHF＝53.0Hz，1H)7.40和7.39(2t，J＝8.2Hz，1H)，7.20(br s，可用D2O交换，1H)，6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，4.13(br，1H)，3.92(s，3H)，3.79(m，4H)，3.78-3.37(m，2H)，3.68(m，4H)，3.28(m，2H)，2.20-2.08和1.95-1.84(2m，2H)，1.40(s，9H)。
(3R)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.36mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液用TFA(5mL)处理，搅拌3hr。真空除去溶剂和过量TFA，生成的残余物用H2O稀释(50mL)，用氨水溶液碱化。过滤生成的沉淀，用水洗涤，干燥得到143mg(89％产率)(3λ)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吡咯烷胺。
象实施例28那样4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-N-[(3R)-吡咯烷基]-1，3，5-三嗪-2-胺与甲烷磺酰氯反应，得到4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[(3R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺，44％产率：mp(CH2Cl2/MeOH)260-261℃；1HNMR(DMSO-d6)δ8.19和8.13(2d，J＝6.3，6.7Hz，1H)，8.10和7.96(2d，J＝8.3，8.4Hz，1H)，7.86和7.73(2t，JHF＝53.0，52.9Hz，1H)，7.43-7.36(m，1H)，6.96和6.94(2d，J＝8.0Hz，1H)，4.61-4.489(m，1H)，3.97(s，3H)，3.79(m，4H)，3.70(m，4H)，3.61-3.57和3.50-3.44(2m，2H)，3.38-3.32和3.24-3.21(2m，2H)，2.924和2.918(2s，3H)，2.29-2.19和2.04-1.96(2m，2H)；分析计算值C21H26F2N8O4S：C，48.1；H，5.0；N，21.4；实测值：C，48.3；H，5.2；N，21.5％。
实施例33
合成4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-iV-[(3R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000113136000001481
象实施例29那样用DMF中的NaH和碘甲烷使4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[(3R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺(实施例33)甲基化，得到4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[(3/f)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺，87％产率：mp(CH2Cl2/MeOH)238-240℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.95-1.95(m，2H)，7.40(t，J＝8.2Hz，1H)，6.95(d，7＝7.8Hz，1H)，5.42-5.35(m，1H)，3.98(s，3H)，3.82(m，4H)，3.71-3.70(m，4H)，3.55-3.44(m，2H)，3.35-3.25(m，2H)，3.14(br s，3H)，2.97(s，3H)，2.21-2.09(m，2H)；分析计算值C22H28F2N8O4S：C，49.1；H，5.2；N，20.8；实测值：C，49.3；H，5.2；21.0％。
实施例34
合成4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[(3S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000113136000001491
象实施例32那样1-[4-氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑和(3S)-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯反应，得到(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯，91％产率，白色固体：mp(CH2Cl2/MeOH)292℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ8.01和7.98(2d，J＝8.2，8.4Hz，1H)，7.77和7.75(2t，JHF＝53.0Hz，1H)，7.40(2t，J＝8.2Hz，1H)，7.21(br，可用D2O交换，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，4.15-411(m，1H)，3.97(s，3H)，3.79-3.37(m，12H)，3.00-2.08和1.95-1.05(2m，2H)，1.40(s，9H)。
用CH2Cl2中的TFA使氨基甲酸酯脱保护，得到(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吡咯烷胺，95％产率。
象实施例28那样4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-N-[(3S)-吡咯烷基]-1，3，5-三嗪-2-胺与甲烷磺酰氯反应，得到4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[(3S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺，42％产率：mp(CH2Cl2/MeOH)260-261℃；1HNMR(DMSOd6)δ8.19和8.13(2d，J＝6.4，6.8Hz，1H)，8.10和7.96(2d，J＝8.3，8.4Hz，1H)，7.86和7.73(2t，JHF＝53.1，52.9Hz，1H)，7.43-7.36(m，1H)，6.96和6.94(2d，J＝8.0，7.9Hz，1H)，4.59-4.48(m，1H)，3.97(s，3H)，3.79(m，4H)，3.70(m，4H)，3.61-3.57和3.50-3.44(2m，2H)，3.39-3.32和3.24-3.21(2m，2H)，2.923和2.917(2s，3H)，2.29-2.19和2.04-1.96(2m，2H)；分析计算值C21H26F2N8O4S：C，48.1；H，5.0；N，21.4；实测值：C，48.2；H，5.0；N，21.5％。
实施例35
合成4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[(3S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000113136000001501
象实施例29那样在DMF中的NaH存在下用碘甲烷使4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[(3S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺(实施例34)甲基化，得到4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[(3S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺，90％产率：mp(CH2Cl2/MeOH)238-240℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.97-7.59(m，2H)，7.41(t，J＝8.2Hz，1H)，6.9(d，J＝7.8Hz，1H)，5.42-5.35(m，1H)，3.98(s，3H)，3.82(m，4H)，3，71-3.70(m，4H)，3.54-3.44(m，2H)，3.35-3.24(m，2H)，3.14(br s，3H)，2.97(s，3H)，2.21-2.09(m，2H)；分析计算值C22H28F2N8O4S：C，49.1；H，5.2；N，20.8；实测值：C，49.3；H，5.2；21.0％。
实施例36
合成N-{(3R)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]吡咯烷基}甲烷磺酰胺
1-[4-氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑(420mg，1.06mmol)、(3R)-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯(0.24g，1.27mmol)和DIPEA(0.3mL，1.6mmol)在THF(25mL)中的混合物在20℃下搅拌20hr。反应混合物用水稀释(100mL)，过滤生成的沉淀，用水洗涤，用CH2Cl2/己烷重结晶，得到554mg(96％产率)(3R)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯：mp 151-153℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.01和7.98(2d，J＝8.3，8.9Hz，1H)，7.77和7.74(2t，JHF＝53.0Hz，1H)7.40和7.39(2t，J＝8.2Hz，1H)，7.20(br s，可用D2O交换，1H)，6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，4.13(br，1H)，3.92(s，3H)，3.79(m，4H)，3.78-3.37(m，2H)，3.68(m，4H)，3.28(m，2H)，2.20-2.08和1.95-1.84(2m，2H)，1.40(s，9H)。
(3R)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.36mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液用TFA(5mL)处理，搅拌3hr。在20℃下真空蒸发溶剂和过量TFA，生成的残余物用H2O稀释(50mL)，用氨水溶液碱化。过滤生成的沉淀，用水洗涤，干燥得到143mg(89％产率)(3R)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吡咯烷胺。
象实施例28那样(3R)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吡咯烷胺与甲烷磺酰氯反应，得到N-{(3R)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]吡咯烷基)甲烷磺酰胺，90％产率：mp(CH2Cl2/MeOH)290-292℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.00(t，J＝8.7Hz，1H)，7.77和7.75(2t，JHF＝53.0Hz，1H)，7.43(br s，1H)，7.40(dt，J＝8.3，2.5Hz，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，4.11-4.02(m，1H)，3.98(s，3H)，3.90-3.45(m，12H)，3.00和2.59(2s，3H)，2.30-2.19(2m，2H)；分析计算值C2IH26F2N8O4S：C，48.1；H，5.0；N，21.4；实测值：C，48.2；H，5.1；N，21.6％。
实施例37
合成N-{(3R)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]吡咯烷基}-N-甲基甲烷磺酰胺
Figure BDA0000113136000001511
象实施例31那样在DMF中的K2CO3存在下用碘甲烷使N-{(3R)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]吡咯烷基}甲烷磺酰胺(实施例36)甲基化，得到N-{(3R)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]吡咯烷基}-N-甲基甲烷磺酰胺，94％产率：mp(CH2Cl2/MeOH)242-244℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.01(d，J＝8.10Hz，1H)，7.78和7.77(2t，JHF＝53.0Hz，1H)，7.41(dt，J＝8.3，2.2Hz，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，4.57-4.46(m，1H)，3.98(s，3H)，3.92-3.82(m，6H)，3.70-3.69(m，4H)，3.62-3.45(m，2H)，2.99(s，3H)，2.79(s，3H)，2.25-2.10(m，2H)；分析计算值C22H28F2N8O4S：C，49.1；H，5.2；N，20.8；实测值：C，49.2；H，5.3；20.8％。
实施例38
合成N-{(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]吡咯烷基}甲烷磺酰胺
Figure BDA0000113136000001521
象实施例36那样1-[4-氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑和(3S)-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯反应，得到(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯，91％产率，白色固体：mp(CH2Cl2/MeOH)292℃，分解；1H NMR(DMSO-d6)δ58.01和7.98(2d，J＝8.2，8.4Hz，1H)，7.77和7.75(2t，JHF＝53.0Hz，1H)，7.40(2t，J＝8.2Hz，1H)，7.21(br，可用D2O交换，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，4.15-411(m，1H)，3.97(s，3H)，3.79-3.37(m，12H)，3.00-2.08和1.95-1.05(2m，2H)，1.40(s，9H)。
用CH2Cl2中的TFA使氨基甲酸酯脱保护，得到(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吡咯烷胺，95％产率。
象实施例28那样(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吡咯烷胺与甲烷磺酰氯反应，得到N-{(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]吡咯烷基}甲烷磺酰胺，87％产率：mp(CH2Cl2/MeOH)290-292℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.00(t，J＝8.7Hz，1H)，7.77和7.76(2t，JHF＝53.0Hz，1H)，7.44(br s，1H)，7.40(dt，J＝8.3，2.5Hz，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，4.12-4.02(m，1H)，3.98(s，3H)，3.90-3.45(m，12H)，3.00和2.99(2s，3H)，2.30-2.19和2.03-1.93(m，2H)；分析计算值C2IH26F2N8O4S：C，48.1；H，5.0；N，21.4；实测值：C，48.2；H，5.0；N，21.3％。
实施例39
合成N-{(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]吡咯烷基}-N-甲基甲烷磺酰胺
Figure BDA0000113136000001531
象实施例31那样在DMF中的K2CO3存在下用碘甲烷使N-{(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]吡咯烷基}甲烷磺酰胺(实施例38)甲基化，得到N-{(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]吡咯烷基}-N-甲基甲烷磺酰胺，98％产率：mp(CH2Cl2/MeOH)244-247℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.01和8.00(2d，J＝8.2Hz，1H)，7.78和7.77(2t，J＝53.0Hz，1H)，7.41(dt，J＝8.3，2.2Hz，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，4.57-4.46(m，1H)，3.98(s，3H)，3.92-3.82(m，6H)，3.70-3.69(m，4H)，3.62-3.45(m，2H)，2.99(s，3H)，2.79(s，3H)，2.25-2.10(m，2H)；分析计算值C22H28F2N8O4S：C，49.1；H，5.2；N，20.8；实测值：C，49.3；H，5.3；20.8％。
实施例40
合成4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[(3R)-1-(甲基磺酰基)哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺
象实施例28那样1-[4-氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑和(3R)-3-氨基-1-哌啶甲酸叔丁酯反应，得到(3R)-3-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基)-1-哌啶甲酸叔丁酯，88％产率：1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ8.11和8.00(2d，J＝8.1，8.2Hz，1H)，7.89和7.71(2t，JHF＝53.1Hz，1H)，7.38(t，J＝8.2Hz，1H)，6.95和6.94(2d，./＝8.0，7.8Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.79-3.69(m，10H)，3.02-2.80(m，2H)，1.97-1.93(m，1H)，1.76(m，1H)，1.59-1.20(m，2H)，1.35(s，9H)。分析计算值C26H34F2N8O4：C，55.7；H，6.1；N，20.0；实测值：C，55.9；H，6.1；N，20.1％。
用CH2Cl2中的TFA使上述氨基甲酸酯脱保护，得到4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-N-[(3R)-哌啶基]-1，3，5-三嗪-2-胺，98％产率：1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ8.10和7.93(2d，J＝8.3Hz，1H)，7.88和7.73(2t，JHF＝53.0Hz，1H)，7.84和7.91(2d，J＝7.7，7.9Hz，1H)，7.43-7.36(m，1H)，6.95和6.94(2d，J＝7.9Hz，1H)，3.98和3.97(2s，3H)，3.93-3.91(m，1H)，3.79(m，4H)，3.69(m，4H)，3.18-3.09(m，1H)，2.93-2.89(m，1H)，2.60-2.52(m，2H)，1.96-1.94和1.73-1.70(2m，2H)，1.56-1.42(m，2H)。
象实施例28那样4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-N-[(3R)-哌啶基]-1，3，5-三嗪-2-胺与甲烷磺酰氯反应，得到4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[(3R)-1-(甲基磺酰基)哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺，76％产率：mp(CH2Cl2/MeOH)241-243℃；1HNMR(DMSO-d6)δ8.11-7.90(m，2H)，7.88和7.38(2t，JHF＝53.1，53.0Hz，1H)，7.38(t，J＝8.2Hz，1H)，6.94(d，7＝8.1Hz，1H)，4.04-3.68(m，10H)，3.97(s，3H)，3.48(m，1H)，2.88(s，3H)，2.82-2.75(m，1H)，2.70-2.52(m，1H)，1.97-1.87(m，2H)，1.68-1.47(m，2H)；分析计算值C22H28F2N8O4S：C，49.1；H，5.2；N，20.8；实测值：C，49.3；H，5.3；N，20.8％。
实施例41
合成4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[(3R)-1-(甲基磺酰基)哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000113136000001551
象实施例29那样在DMF中的NaH存在下用碘甲烷使4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[(3R)-1-(甲基磺酰基)哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺(实施例40)甲基化，得到4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[(3R)-1-(甲基磺酰基)哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺，87％产率：mp CH2Cl2/MeOH)219-221℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.96和7.89(2d，J＝8.3，8.4Hz，1H)，7.73和7.65(2t，JHF＝52.9，53.0Hz，1H)，7.41和7.38(2t，J＝8.2，8.3Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，4.71-4.66和4.60-4.53(2m，1H)，3.98(s，3H)，3.81-3.56(m，10H)，3.14和3.10(2s，3H)，2.98-2.80(m，1H)，2.90(s，3H)，2.73-2.68(m，1H)，1.93-1.55(m，4H)；分析计算值C23H30F2N8O4S：C，50.0；H，5.5；N，20.3；实测值：C，50.0；H，5.5；N，20.5％。
实施例42
合成4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[(3S)-1-(甲基磺酰基)哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000113136000001561
象实施例28那样1-[4-氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑与(3S)-3-氨基-1-哌啶甲酸叔丁酯反应，得到(3S)-3-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-1-哌啶甲酸叔丁酯，90％产率：1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ8.12-7.58(m，3H)，7.38和7.38(2t，J＝8.2Hz，1H)，6.95和6.94(2d，J＝7.8Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.78-3.69(m，10H)，2.99-2.94和2.85-2.83(2m，2H)，1.97-1.93和1.78-1.76(2m，2H)，1.58-1.19(m，HH).
用CH2Cl2中的TFA使氨基甲酸酯脱保护，得到4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-N-[(3S)-哌啶基]-1，3，5-三嗪-2-胺，100％产率：1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ8.78(m，2H)，8.11-7.59(m，3H)，7.43-7.37(m，1H)，6.98-6.94(m，1H)，4.20-4.15(m，1H)，3.99和3.97(2s，3H)，3.80(m，4H)，3，70(m，4H)，3.44-3.22(m，2H)，2.90-2.76(m，2H)，2.04-1.91(m，2H)，1.77-1.53(m，2H)。
象实施例28那样4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-N-[(3S)-哌啶基]-1，3，5-三嗪-2-胺与甲烷磺酰氯反应，得到4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[(3S)-1-(甲基磺酰基)哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺，87％产率：mp(CH2Cl2/MeOH)239-241℃；1HNMR(DMSO-d6)δ8.11-7.90(m，2H)，7.88和7.69(2t，JHF＝53.1，53.0Hz，1H)，7.38(t，J＝8.2Hz，1H)，6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.94-3.68(m，10H)，3.52-3.44(m，1H)，2.88(s，3H)，2.82-2.75和2.70-2.55(2m，2H)，1.97-1.86(m，2H)，1.68-1.47(m，2H)；分析计算值C22H28F2N8O4S：C，49.1；H，5.2；N，20.8；实测值：C，49.2；H，5.4；N，20.8％。
实施例43
合成4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[(3S)-1-(甲基磺酰基)哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000113136000001571
象实施例29那样在DMF中的NaH存在下用碘甲烷使4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[(3S)-I-(甲基磺酰基)哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺甲基化，得到4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[(3S)-1-(甲基磺酰基)哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺，61％产率：mp(CH2Cl2/MeOH)201-203℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.96和7.89(2d，J＝8.3，8.4Hz，1H)，7.74和7.65(2t，JHF＝52.9Hz，1H)，7.41和7.38(t，J＝8.21，8.3Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，4.72-4.65和4.60-4.53(2m，1H)，3.98(s，3H)，3.82-3.56(m，10H)，3.14和3.10(2s，3H)，3.00-2.80和2.73-2.67(2m，2H)，2.90(s，3H)，1.93-1.55(m，4H)；分析计算值C23H30F2N8O4S：C，50.0；H，5.5；N，20.3；实测值：C，50.0；H，5.5；N，20.6％。
实施例44
合成N-{(3R)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]哌啶基}甲烷磺酰胺
Figure BDA0000113136000001572
1-[4-氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑与(3R)-哌啶基氨基甲酸叔丁酯反应，得到(3R)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]哌啶基氨基甲酸叔丁酯，94％产率：mp(CH2Cl2/己烷)115-118℃；1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ8.00和7.89(2d，J＝8.1，8.4Hz，1H)，7.72和7.69(t，JHF＝52.6，52.7Hz，1H)，7.43-7.36(m，1H)，6.95(d，J＝7.9Hz，1H)，6.95(br，可用D2O交换，1H)，4.53-4.43，4.37-4.31和4.21-4.13(3m，1H)，3.97(s，3H)，3.79(m，4H)，3.69(m，4H)，3.42-3.36(m，2H)，3.16-3.10和3.02-2.96(2m，2H)1.88-1.79(m，2H)，1.55-1.40(m，2H)，1.40和1.38(2s，9H)。
用CH2Cl2中的TFA使上述氨基甲酸酯脱保护，得到(3R)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-哌啶胺，96％产率：1H NMR(DMSO-d6)δ7.88(d，J＝8.2Hz，1H)，7.72和7.68(t，JHF＝53.4，53.0Hz，1H)，7.41(t，J＝8.2Hz，1H)，7.41(br，可用D2O交换，2H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，4.49-4.38(m，1H)，4.22-4.14和3.90(2m，2H)，3.98(s，3H)，3.81(m，4H)，3.70(m，4H)，3.94-3.40(m，2H)，2.03-2.00和1.81(2m，2H)，1.66-1.54(m，2H)。
象实施例28那样(3R)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-哌啶胺与甲烷磺酰氯反应，得到N-{(3R)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]哌啶基}甲烷磺酰胺，90％产率：mp(CH2Cl2/MeOH)220-221℃；1HNMR(DMSO-d6)δ7.98和7.88(2d，J＝8.4Hz，1H)，7.70和7.68(2t，JHF＝52.9Hz，1H)，7.41和7.37(2t，J＝8.2，8.1Hz，1H)，7.30-7.27(m，1H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，4.55和4.52(2d，J＝3.3Hz，1H)，4.36-4.33和4.26-4.23(2m，1H)，3.97(s，3H)，3.80(m，4H)，3.69(m，4H)，3.39-3.10(m，2H)，2.95(s，3H)，1.98和1.80-1.78(2m，2H)，1.69-1.49(m，2H)；分析计算值C22H28F2N8O4S：C，49.1；H，5.2；N，20.8；实测值：C，49.0；H，5.3；N，20.8％。
实施例45
合成N-{(3R)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]哌啶基}-N-甲基甲烷磺酰胺
Figure BDA0000113136000001591
象实施例31那样在DMF中的K2CO3存在下用碘甲烷使N-{(3λ)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]哌啶基}甲烷磺酰胺(实施例44)甲基化，得到N-{(3R)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]哌啶基}-N-甲基甲烷磺酰胺，93％产率：mp(CH2Cl2/MeOH)224-226℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.92和7.88(2d，J＝8.3Hz，1H)，7.68和7.67(2t，JHF＝52.8Hz，1H)，7.43-7.35(m，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，4.69-4.54(m，2H)，3.97(s，3H)，3.80-3.59(m，9H)，3.18-3.08(m，1H)，2.96和2.93(2s，3H)，2.90-2.87(m，1H)，2.83和2.82(2s，3H)，1.86-1.57(m，4H)；分析计算值C23H30F2N8O4S：C，50.0；H，5.5；N，20.3；实测值：C.49.8；H，5.4；N，20.4％。
实施例46
合成N-{(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-！，3，5-三嗪-2-基]哌啶基}甲烷磺酰胺
Figure BDA0000113136000001592
1-[4-氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑与(3S)-哌啶基氨基甲酸叔丁酯反应，得到(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]哌啶基氨基甲酸叔丁酯，100％产率：mp(CH2Cl2/己烷)119-122℃；1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ8.00和7.89(2d，J＝8.4，8.3Hz，1H)，7.72和7.69(2t，JHF＝52.9Hz，1H)，7.43-7.36(m，1H)，6.95(d，J＝7.9Hz，1H)，6.96(br，可用D2O交换，1H)，4.51-4.80，4.37-4.34，和4.21-4.14(3m，1H)，3.97(s，3H)，3.79(m，4H)，3.69(m，4H)，3.42-3.39和3.28(2m，2H)，3.17-3.10和3.02-2.96(2m，2H)，1.88-1.74(m，2H)，1.53-1.44(m，2H)，1.40和1.38(2s，9H)。
用CH2Cl2中的TFA使上述氨基甲酸酯脱保护，得到(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-哌啶胺，100％产率：1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ7.88(d，J＝8.3Hz，1H)，7.72和7.68(2t，JHF＝53.0Hz，1H)，7.41(t，J＝8.2Hz，1H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，6.71(br，可用D2O交换，2H)，4.52-4.35(m，1H)，4.25-4.16和3.10(2m，2H)，3.98(s，3H)，3.81(m，4H)，3.70(m，4H)，3.28(m，2H)，1.99和1.81(2m，2H)，1.55(m，2H)。
象实施例28那样(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-哌啶胺与甲烷磺酰氯反应，得到N-{(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]哌啶基}甲烷磺酰胺，79％产率：mp(CH2Cl2/MeOH)220-221℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.98和7.88(2d，1H)，7.70和7.68(2t，JHF＝52.8，53.0Hz，1H)，7.41和7.37(2t，J＝8.0，8.2Hz，1H)，7.30-7.26(m，1H)，6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，4.55和4.522(d，J＝3.6，3.3Hz，1H)，4.36-4.33和4.26-4.23(2m，2H)，3.97(s，3H)，3.80(m，4H)，3.69(m，4H)，3.39-3.10(m，2H)，2.95(s，3H)，1.98和1.81-1.78(2m，2H)，1.60-1.51(m，2H)；分析计算值C22H28F2N8O4S：C，49.1；H，5.2；N，20.8；实测值：C，49.2；H，5.2；N，20.8％。
实施例47
合成N-{(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]哌啶基}-N-甲基甲烷磺酰胺
Figure BDA0000113136000001601
象实施例31那样在DMF中的K2CO3存在下用碘甲烷使N-{(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]哌啶基}甲烷磺酰胺(实施例46)甲基化，得到N-{(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]哌啶基}-N-甲基甲烷磺酰胺，91％产率：mp(CH2Cl2/MeOH)221-223℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.92和7.88(2d，J＝8.3，8.4Hz，1H)，7.68和7.67(2t，JHF＝52.9，52.7Hz，1H)，7.43-7.35(m，1H)，6.95(d，7＝8.1Hz，1H)，4.69-4.55(m，2H)，3.97(s，3H)，3.80-3.60(m，9H)，3.18-3.08(m，1H)，2.96和2.94(2s，3H)，2.90-2.87(m，1H)，2.83-2.82(2s，3H)，1.88-1.83和1.60-1.53(2m，4H)；分析计算值C23H30F2N8O4S：C，50.0；H，5.5；N，20.3；实测值：C，49.9；H，5.5；N，20.5％。
实施例48
合成2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-{[2-(1-氧化-4-硫代吗啉基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑
Figure BDA0000113136000001611
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-{4-(4-吗啉基)-6-[4-(乙烯基磺酰基)-1-哌嗪基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1H-苯并咪唑(实施例3)(200mg，0.373mmol)、硫代吗啉1-氧化三氟乙酸酯(U.S.6，372，773)(242mg，1.12mmol)和DIPEA(0.45mL，2.61mmol)的混合物在THF(60mL)回流4天。真空除去THF，残余物溶解在二噁烷(60mL)中。加入额外的硫代吗啉1-氧化三氟乙酸酯(161mg，0.745mmol)和DIPEA(0.45mL，2.61mmol)，混合物回流2天。真空除去溶剂，残余物用水稀释。过滤生成的沉淀，用水洗涤，溶解在CH2Cl2中。溶液干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂。进行硅胶色谱，用CH2Cl2/MeOH(95∶5)洗脱，然后用CH2Cl2/己烷重结晶，得到138mg(56％产率)2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-{[2-(1-氧化-4-硫代吗啉基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑：mp(CH2Cl2/己烷)229-231℃；1H NMR(CDCl3)δ7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(t，JHF＝53.5Hz，1H)，7.36(t，J＝8.2Hz，1H)，6.82(d，J＝7.9Hz，1H)，4.05(s，3H)，4.01(br s，4H)，3.89(br s，4H)，3.79(m，4H)，3.38(t，J＝5.0Hz，4H)，3.15(m，4H)，2.99(dd，J＝8.8，5.4，2H)，2.79(m，6H)；分析计算值C26H35F2N9O5S2·0.2H2O：C，47.4；H，5.4；N，19.1；实测值：C，47.3；H，5.5；N，18.7.
实施例49
合成2-(二氟甲基)-1-[4-(4-{[2-(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-苯并咪唑
Figure BDA0000113136000001621
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-{4-(4-吗啉基)-6-[4-(乙烯基磺酰基)-1-哌嗪基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1H-苯并咪唑(实施例3)(180mg，0.335mmol)、硫代吗啉(0.17mL，1.68mmol)在THF(50mL)中的混合物在室温下搅拌3天，然后回流3hr。真空除去溶剂，残余物溶解在二噁烷(30mL)中，加入额外的硫代吗啉(0.17mL，1.68mmol)。反应混合物回流2天。真空除去溶剂，残余物用水稀释。过滤生成的沉淀，用水洗涤，溶解在CH2Cl2中。溶液干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂。进行硅胶色谱，用CH2Cl2/MeOH(98∶2)洗脱，然后用CH2Cl2/己烷重结晶，得到180mg(84％产率)2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-{[2-(4-硫代吗啉基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑：mp(CH2Cl2/己烷)210-212℃；1H NMR(CDCl3)δ7.86(dd，J＝8.3，0.5Hz，1H)，7.43(t，JHF＝53.5Hz，1H)，7.36(t，J＝8.2Hz，1H)，6.82(d，J＝7.7Hz，1H)，4.05(s，3H)，4.00(br s，4H)，3.89(br s，4H)，3.79(m，4H)，3.38(t，J＝5.1Hz，4H)，3.11(dd，J＝8.3，6.1Hz，2H)，2.87(dd，J＝8.3，6.1Hz，2H)，2.73(dd，J＝6.1，3.8Hz，4H)，2.63(m，4H)；分析计算值C26H35F2N9O4S2·0.5H2O：C，48.1；H，5.6；N，19.4；实测值：C，48.2；H，5.4；N，19.3％。
在室温下将KMnO4(88mg，0.559mmol)在水(6mL)中的溶液滴加到2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-{[2-(4-硫代吗啉基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑(170mg，0.266mmol)在丙酮(50mL)和乙酸(7.5mL)的搅拌溶液中。2.5hr后，反应用水稀释，用Na2SO3脱色，真空除去丙酮。混合物用浓氨水溶液中和，得到沉淀，溶解在CH2Cl2中，干燥(Na2SO4)。然后，真空除去溶剂。进行硅胶色谱，用CH2Cl2/MeOH(98.5∶1.5)洗脱，得到117mg(65％产率)2-(二氟甲基)-1-[4-(4-{[2-(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-苯并咪唑：mp 258-261℃；1H NMR(CDCl3)δ7.85(d，J＝8.3Hz，1H)，7.42(t，JHF＝53.5Hz，1H)，7.35(t，J＝8.2Hz，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，4.05(s，3H)，4.01(br s，4H)，3.88(br s，4H)，3.79(m，4H)，3.37(t，J＝5.0Hz，4H)，3.07(m，4H)，3.05(s，8H)；HRMS计算值C26H36F2N9O6S2：MH+m/z 672.2198；实测值：m/z672.2184。
实施例50
合成N-{2-[(4-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氧基}-1-哌啶基)磺酰基]乙基}-N，N-二甲胺
Figure BDA0000113136000001631
在0℃下向2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-哌啶基氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑(实施例16)(1.52g，3.29mmol)和DBPEA(2.3ml，4eq.)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中加入2-氯乙烷磺酰氯(1mL，过量)。反应混合物在20℃下搅拌20hr，用水稀释(50mL)。分离CH2Cl2层，水层再次用CH2Cl2萃取(3×20mL)。合并有机部分，相继用水溶液HOAc、K2CO3水溶液和水洗涤，干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，对残余物进行硅胶色谱，用CH2Cl2/EtOAc(9∶1)洗脱，得到2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-(4-(4-吗啉基)-6-{[1-(乙烯基磺酰基)-4-哌啶基]氧基}-1，3，5-三嗪-2-基)-1H-苯并咪唑(1.17g，65％产率)：mp(CH2Cl2/MeOH)266-269℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.95(d，J＝7.9Hz，1H)，7.70(t，JHF＝52.8Hz，1H)，7.44(t，J＝8.2Hz，1H)，6.98(d，J＝7.8Hz，1H)，6.88(dd，J＝16.5，10.0Hz，1H)，6.19(d，J＝10.0Hz，1H)，6.15(d，J＝16.5Hz，1H)，5.26-5.20(m，1H)，3.98(s，3H)，3.84(m，4H)，3.74-3.32(m，4H)，3.39-3.32(m，2H)，3.14-3.08(m，2H)，2.14-2.09(m，2H)，1.90-1.18(m，2H)；分析计算值C23H27F2N7O5S·0.5CH2Cl2：C，47.7；H，4.7；N，16.5；实测值：C，47.8；H，4.7；N，16.8％。
向上述乙烯基砜(207mg，0.38mmol)在THF(25mL)中的悬浮液中加入40％二甲胺水溶液(5mL，过量)，反应混合物在20℃下搅拌20hr。溶剂蒸发，残余物用H2O稀释(50mL)。过滤生成的沉淀，用水洗涤，干燥。进行硅胶色谱，用CH2Cl2/MeOH(97∶3)洗脱，得到N-{2-[(4-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氧基]-1-哌啶基)磺酰基]乙基]-N，N-二甲胺(210mg，97％产率)。胺通过与MeOH中的1.25M HCl复合转化成盐酸盐：mp(MeOH)，264-268℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.20(br s，1H)，7.96(d，J＝7.9Hz，1H)，7.72(t，JHF＝52.8Hz，1H)，7.45(t，J＝8.3Hz，1H)，6.99(d，J＝7.8Hz，1H)，5.30-5.24(m，1H)，3.90(s，3H)，3.86-3.83(m，4H)，3.74-3.71(m，4H)，3.64-3.60(m，2H)，3.54-3.49(m，2H)，3.42-3.39(m，2H)，3.32-3.24(m，2H)，2.80(s，6H)，2.16-2.09(m，2H)，1.92-1.84(m，2H)；分析计算值C25H35ClF2N8O5S：C，47.3；H，5.6；N，17.7；Cl，5.6；实测值：C，47.4；H，5.7；N，17.8；Cl，5.7％。
实施例51
合成2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-{4-(4-吗啉基)-6-[(1-{[2-(4-吗啉基)乙基]磺酰基}-4-哌啶基)氧基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1H-苯并咪唑
Figure BDA0000113136000001651
根据实施例50中所述的程序制备标题化合物。
象实施例11那样2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-(4-(4-吗啉基)-6-{[1-(乙烯基磺酰基)-4-哌啶基]氧基}-1，3，5-三嗪-2-基)-1H-苯并咪唑(实施例50)与吗啉反应，得到2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-{4-(4-吗啉基)-6-[(1-{[2-(4-吗啉基)乙基]磺酰基}-4-哌啶基)氧基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1H-苯并咪唑，81％产率。盐酸盐：mp(MeOH)255-259℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.87(br s，1H)，7.96(d，J＝8.3Hz，1H)，7.72(t，JHF＝52.8Hz，1H)，7.45(t，J＝8.3Hz，1H)，6.99(d，J＝7.8Hz，1H)，5.30-5.25(m，1H)，4.06-3.95(m，2H)，3.98(s，3H)，3.86-3.84(m，4H)，3.74-3.71(m，8H)，3.53-3.49(m，6H)，3.37-3.27(m，2H)，3.15(m，2H)，2.16-2.15(m，2H)，2.19-1.87(m，2H)；分析计算值C27H37ClF2N8O6S·0.1H2O：C，47.9；H，5.5；N，16.6；Cl，5.2；实测值：C，47.9；H，5.6；N，16.6；Cl，5.5％。
实施例52
合成2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-{[1-({2-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]乙基}磺酰基)-4-哌啶基]氧基}-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑
Figure BDA0000113136000001652
根据实施例50中所述的程序制备标题化合物。
象实施例12那样2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-(4-(4-吗啉基)-6-{[1-(乙烯基磺酰基)-4-哌啶基]氧基}-1，3，5-三嗪-2-基)-1H-苯并咪唑与1-(甲基磺酰基)哌嗪反应，得到2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-{[1-({2-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]乙基}磺酰基)-4-哌啶基]氧基}-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑，28％产率：mp(MeOH)251-254℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.96(d，J＝8.3Hz，1H)，7.71(t，JHF＝52.8Hz，1H)，7.45(t，J＝8.3Hz，1H)，6.99(d，J＝7.9Hz，1H)，5.28-5.22(m，1H)，3.98(s，3H)，3.85-3.84(m，4H)，3.74-3.70(m，4H)，3.52-3.46(m，2H)，3.34-3.20(m，4H)，3.13-3.11(m，4H)，2.86(s，3H)，2.78-2.74(m，2H)，2.56-2.54(m，4H)，2.13-2.08(m，2H)，1.88-1.80(m，2H)；分析计算值C28H39F2N9O7S2：C，47.0；H，5.5；N，17.6；实测值：C，47.2；H，5.4；N，17.4％。
实施例53
合成N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-甲烷磺酰胺
Figure BDA0000113136000001661
向N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}甲烷磺酰胺(实施例17)(1.95g，3.62mmol)和K2CO3(6g，过量)在DMF(20mL)中的混合物中加入3-溴-1-丙醇(4mL，过量)。反应混合物在20℃下搅拌7天，用水稀释。生成的粘稠材料萃取到CH2Cl2中(4×30mL)，干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，对残余物进行硅胶色谱，用梯度CH2Cl2和EtOAc(0-20％)洗脱，然后用CH2Cl2/MeOH(97∶3)洗脱，得到N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}-N-(3-羟基丙基)甲烷磺酰胺(1.04g，49％)：mp(CH2Cl2/MeOH)219-221℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.89(d，J＝8.2Hz，1H)，7.69(t，JHF＝52.9Hz，1H)，7.41(t，J＝8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝7.9Hz，1H)，4.73(d，J＝12.8Hz，1H)，4.82(d，J＝12.3Hz，1H)，4.44(t，J＝5.1Hz，1H)，3.97(S，3H)，3.92-3.83(m，1H)，3.80-3.79(m，4H)，3.69(m，4H)，3.40-3.32(m，2H)，3.14-2.96(m，4H)，3.96(s，3H)，1.87-1.80(m，2H)，1.74-1.64(m，4H)；分析计算值C25H34F2N8O5S：C，50.33；H，5.74；N，18.78；实测值：C，50.2；H，5.9；N，18.5％。
在0℃下用Et3N(0.3mL)和甲烷磺酰氯(0.2mL，2.5mmol)处理上述醇(305mg，0.51mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液。反应混合物在该温度下搅拌45min，然后加入40％二甲胺水溶液(5mL)。搅拌在20℃下继续2天，蒸发CH2Cl2。残余物用水稀释，生成的沉淀用水洗涤，干燥。进行中性氧化铝色谱，用CH2Cl2/MeOH(98∶2)洗脱，然后进行硅胶色谱，用CH2Cl2/MeOH/氨水溶液(96∶3∶1)洗脱，得到N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}-N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲烷磺酰胺(200mg，63％)。胺通过与MeOH中的1.25MHCl复合转化成盐酸盐。用MeOH/异丙醇重结晶，得到N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}-N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲烷磺酰胺盐酸盐：mp 187-191℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.83(br s，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(t，JHF＝52.9Hz，1H)，7.41(t，J＝8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝7.9Hz，1H)，4.84-4.73(m，2H)，3.98(s，3H)，3.92-3.85(m，1H)，3.80(m，4H)，3.70(m，4H)，3.16(t，7＝7.4Hz，2H)，3.11-2.96(m，7H)，2.71(s，6H)，1.91-1.83(m，4H)，1.73-1.68(m，2H)；分析计算值C27H40ClF2N9O4S·H2O：C，47.8；H，6.2；N，18.6；Cl，5.2；实测值：C，47.9；H，6.2；N，18.6；Cl，5.0％。
实施例54
合成N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-甲烷磺酰胺
象实施例53那样N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}-N-(3-羟基丙基)甲烷磺酰胺与甲烷磺酰氯反应，然后在室温下与吗啉反应10天，得到N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}-N-[3-(4-吗啉基)丙基]甲烷磺酰胺，58％产率。盐酸盐：mp(MeOH)229-231℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.23(br s，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(t，JHF＝52.9Hz，1H)，7.41(t，J＝8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝7.8Hz，1H)，4.84-4.74(m，2H)，3.98(s，3H)，3.95-3.85(m，3H)，3.80(m，4H)，3.73-3.67(m，6H)，3.39-3.29(m，2H)，3.17(t，J＝7.2Hz，2H)，3.11-2.99(m，9H)，1.94-1.84(m，4H)，1.72-1.70(m，2H)；分析计算值C29H42ClF2N9O5S·0.75H2O：C，48.7；H，6.1；N，17.6；Cl，5.0；实测值：C，48.7；H，6.2；N，17.6；Cl，4.9％。
实施例55
合成2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑
Figure BDA0000113136000001682
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-{4-(4-吗啉基)-6-[4-(乙烯基磺酰基)-1-哌嗪基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1H-苯并咪唑(实施例3)(150mg，0.280mmol)和吡咯烷(0.23mL，2.80mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的混合物在室温下搅拌16hr，然后回流3hr。真空除去溶剂，残余物用水稀释，生成的沉淀溶解在CH2Cl2中。分离有机层，干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂。进行硅胶色谱，用CH2Cl2/MeOH(98∶2)洗脱，然后用CH2Cl2/己烷重结晶，得到2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑(137mg，81％)：mp 186-188℃；1HNMR(CDCl3)δ7.86(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.44(t，JHF＝53.5Hz，1H)，7.35(t，J＝8.2Hz，1H)，6.82(d，J＝7.6Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.99(br s，4H)，3.88(br s，4H)，3.79(m，4H)，3.39(t，J＝5.0Hz，4H)，3.16(m，2H)，2.93(m，2H)，2.53(m，4H)，1.76(m，4H)；分析计算值C26H35F2N9O4S：C，51.4；H，5.8；N，20.7；实测值：C，51.3；H，5.9；N，20.5％。
实施例56
合成3-[2-({4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)乙基]-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷
Figure BDA0000113136000001691
2-(二氟甲基)-4-甲氧基4-{4-(4-吗啉基)-6-[4-(乙烯基磺酰基)-1-哌嗪基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1H-苯并咪唑(实施例3)(150mg，0.280mmol)、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(209mg，1.40mmol)和DIPEA(0.49mL，2.80mmol)在1，4-二噁烷中的混合物在室温下搅拌2.5天。加入额外的8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(84mg，0.561mmol)，混合物回流1hr。真空除去溶剂，残余物用水稀释。生成的沉淀溶解在CH2Cl2中，干燥(Na2SO4)。真空除去溶剂。进行硅胶色谱，用CH2Cl2/MeOH(98∶2)洗脱，然后用CH2Cl2/己烷重结晶，得到3-[2-({4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)乙基]-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(118mg，87％)：mp 219-221℃；1H NMR(CDCl3)δ7.85(dd，J＝8.4，0.5Hz，1H)，7.43(t，JHF＝53.5Hz，1H)，7.36(t，J＝8.2Hz，1H)，6.82(d，J＝7.7Hz，1H)，4.26(m，2H)，4.05(s，3H)，4.01(br s，4H)，3.88(br s，4H)，3.79(m，4H)，3.38(t，J＝5.0Hz，4H)，3.07(dd，J＝8.1，6.3Hz，2H)，2.79(dd，7＝8.1，6.3Hz，2H)，2.55(d，J＝10.6Hz，2H)，2.38(dd，J＝10.9，2.0Hz，2H)，1.83(m，4H)；分析计算值C28H37F2N9O5S：C，51.8；H，5.7；N，19.4；实测值：C，51.8；H，5.9；N，19.3％。
实施例57
合成N-[3-({4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)丙基]-N，N-二甲胺
Figure BDA0000113136000001701
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑(实施例2)(150mg，0.378mmol)，NJJ-二甲基-3-(1-哌嗪基磺酰基)-1-丙胺二盐酸盐(WO 2006/046040)(151mg，0.491mmol)和DIPEA(0.40mL，2.27mmol)在DMSO中的混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物用水稀释；，过滤收集生成的沉淀，用水洗涤，溶解在CH2Cl2中。溶液干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂。进行硅胶色谱，用CH2Cl2/MeOH(95∶5)洗脱，然后再进行硅胶色谱，用CH2Cl2/MeOH(96∶4)洗脱，得到N-[3-({4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)丙基]-N，N-二甲胺(91mg，40％)。用MeOH中的1.25M HCl溶液处理，用MeOH/EtOAc重结晶，得到盐酸盐：mp 209-211℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.16(br s，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(t，JHF＝52.9Hz，1H)，7.41(t，J＝8.2Hz，1H)，6.96(d，J＝7.8Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.94(m，4H)，3.82(m，4H)，3.70(br s，4H)，3.33(m，4H)，3.23(dd，J＝9.3，5.8Hz，2H)，3.12(m，2H)，2.75(s，6H)，2.08(td，J＝15.4，7.8Hz，2H)；分析计算值C25H36ClF2N9O4SCSH2O：C，46.8；H，5.8；N，19.7；实测值：C，46.9；H，5.8；N，19.4％。
实施例58
合成2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-{[3-(4-吗啉基)丙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑
Figure BDA0000113136000001711
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑(实施例2)(150mg，0.378mmol)、4-[3-(1-哌嗪基磺酰基)丙基]吗啉二盐酸盐(WO 2006/046040)(172mg，0.491mmol)和DIPEA(0.40mL，2.27mmol)在THF中的混合物在室温下搅拌17hr。真空除去溶剂，残余物用水稀释，用CH2Cl2萃取。CH2Cl2干燥(Na2SO4)，真空除去。进行硅胶色谱，用CH2Cl2/MeOH(98∶2)洗脱，然后用CH2Cl2/己烷重结晶，得到2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-{[3-(4-吗啉基)丙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑(188mg，78％)。用CH2Cl2/MeOH中的甲烷磺酸处理，用MeOH/EtOAc重结晶，得到2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-{[3-(4-吗啉基)丙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑甲烷磺酸酯：mp 216-218℃；1H NMR(DUSO-d6)δ9.50(br s，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，1H)，7.69(t，JHF＝52.9Hz，1H)，7.41(t，J＝8.2Hz，1H)，6.96(d，J＝7.8Hz，1H)，4.01-3.93(m，6H)，3.98(s，3H)，3.82(m，4H)，3.70(br s，4H)，3.63(t，J＝12.1Hz，2H)，3.45(d，J＝12.6Hz，2H)，3.32(m，4H)，3.21(t，7＝7.1Hz，4H)，3.09(dd，J＝21.2，11.8Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.09(m，2H)；分析计算值C28H41F2N9O8S2：C，45.8；H，5.6；N，17.2；实测值：C，45.7；H，5.6；N，17.2％。
实施例59
合成N1-{1-[(氯甲基)磺酰基]-4-哌啶基]-N1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N3，N3-二甲基-1，3-丙烷二胺
Figure BDA0000113136000001721
N1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N3，N3-二甲基-N1-(4-哌啶基)-1，3-丙烷二胺(实施例21)与氯甲烷磺酰氯和K2CO3在CH2Cl2中反应，然后用甲醇中的1.25M HCl转化成盐酸盐，得到N1-{1-[(氯甲基)磺酰基]-4-哌啶基}-N1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N3，N3-二甲基-1，3-丙烷二胺盐酸盐，44％产率：mp(MeOH)222-225℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.89(br，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(t，JHF＝53.0Hz，1H)，7.47-7.41(m，1H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，5.17和5.11(2s，2H)，4.74-4.71和4.66-4.53(2m，1H)，3.98(s，3H)，3.92-3.82(m，6H)，3.71(m，4H)，3.60-3.51(m，2H)，3.16-3.04(m，4H)，2.75和2.70(2s，6H)，2.02-1.80(m，6H)；分析计算值C27H39Cl2F2N9O4S·0.5H2O：C，46.1；H，5.7；N，17.9；Cl，10.1；实测值：C，46.1；H，5.8；N，17.9；Cl，9.7％。
实施例60
合成氯-N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}-N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0000113136000001731
在0℃下向4-[(3-羟基丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(Yokoyama等人，Bioorg.Med.Chem.2008，16，7968)(710mg，2.75mmol)和干粉状K2CO3(5.0g，36.0mmol)在CH2Cl2(20mL)中的混合物中加入氯甲烷磺酰氯(1mL，过量)。反应混合物在20℃下搅拌4hr，然后加入40％二甲胺水溶液(5mL)，再继续搅拌20hr。分离有机层，水层再用CH2Cl2萃取(2×20mL)。合并有机部分，用水洗涤(50mL)，干燥(Na2SO4)。除去溶剂，得到油状产物。进行中性氧化铝色谱，用CH2Cl2/MeOH(98∶2)洗脱，得到4-{[(氯甲基)磺酰基][3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-1-哌啶甲酸叔丁酯，油：(946mg，87％)：1H NMR(CDCl3)54.47(s，2H)，4.22(br，2H)，3.82-3.75(m，1H)，3.31-3.27(m，2H)，2.28-2.46(m，2H)，2.76-2.70(m，2H)，2.26(t，J＝6.9Hz，2H)，2.23(s，6H)，1.87-1.64(m，6H)，1.46(s，9H)。
向上述氨基甲酸酯(940mg，2.36mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入TFA(5mL)。反应混合物搅拌1hr。用CH2Cl2(10mL)和H2O(10mL)稀释后，混合物用氨水调节成碱性。分离有机层，水层再用CH2Cl2萃取(2×15mL)。合并有机部分，用H2O洗涤(2×20mL)，干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，得到氯-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-(4-哌啶基)甲烷磺酰胺(571mg，81％)：1H NMR(CDCl3)δ4.46(s，2H)，3.76-3.68(m，1H)，3.35-3.31(m，2H)，3.16-3.14(m，2H)，2.70-2.63(m，2H)，2.28(t，J＝6.9Hz，2H)，2.22(s，6H)，1.88-1.68(m，7H)。
上述胺(82mg，0.28mmol)、2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑(实施例2)(98mg，0.25mmol)和DIPEA(0.3mL)在THF(5mL)中的混合物在20℃下搅拌4hr。真空除去大部分THF，残余物用水稀释(20mL)。过滤收集生成的沉淀，用水洗涤，进行硅胶色谱，先用CH2Cl2/EtOAc(4∶1)洗脱，然后用CH2Cl2/MeOH/氨水(95∶4∶1)洗脱，得到氯-N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}-N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲烷磺酰胺(120mg 74％产率)，用MeOH中的1.25M HCl处理，得到盐酸盐：mp(MeOH/EtOAc)260-263℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.0(br s，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，1H)，7.70(t，JHF＝52.9Hz，1H)，7.41(t，J＝8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝7.9Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.86-4.74(m，2H)，3.98-3.90(m，1H)，3.98(s，3H)，3.81(m，4H)，3，79(m，4H)，3.24-3.25(m，2H)，3.11-2.96(m，4H)，2.70(s，6H)，1.93-1.75(m，6H)；计算值C27H39Cl2F2N9O4S·0.5H2O：C，46.1；H，5.7；N，17.9；Cl，10.1；实测值：C，46.1；H，5.8；N，17.9；Cl，9.7％。
实施例61
合成氯-N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}甲烷磺酰胺
Figure BDA0000113136000001741
1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶胺(实施例17)与氯甲烷磺酰氯和K2CO3在CH2Cl2中反应，得到氯-N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}甲烷磺酰胺，56％产率：mp(CH2Cl2/MeOH)230-232℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(br，1H)，7.69(t，JHF＝52.9Hz，1H)，7.41(t，J＝8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝7.9Hz，1H)，4.95(s，2H)，4.59-4.49(m，2H)，3.98(s，3H)，3.81-3.79(m，4H)，3.70-3.69(m，4H)，3.55(br，1H)，3.22-3.12(m，2H)，1.96(br，2H)，1.46-1.41(m，2H)；分析计算值C22H27ClF2N8O4S：C，46.1；H，4.75；N19.6，实测值：C，46.4；H，4.8；N，19.6％。
实施例62
合成氯-N-{(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-哌啶基}甲烷磺酰胺
Figure BDA0000113136000001751
(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-哌啶胺(实施例46)与氯甲烷磺酰氯和K2CO3在CH2Cl2中反应，得到氯-N-{(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-哌啶基}甲烷磺酰胺，57％产率：mp(MeOH)166-168℃；1H NMR(DMSO-d6)(旋转异构体)δ7.99(br，1H)，7.98和7.88(2d，J＝8.5，8.4Hz，1H)，7.69和7.68(2t，JHF＝52.9Hz，1H)，7.41和7.37(2t，J＝8.1，8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝7.9Hz，1H)，4.98-4.88(m，2H)，4.55-4.52和4.37-4.23(2m，2H)，3.97(s，3H)，3.80(m，4H)，3.69(m，4H)，3.45-3.11(m，3H)，1.99(br，1H)，1.83-1.80(m，1H)，1.64-1.48(m，2H)；分析计算值C22H27ClF2N8O4S·0.5H2O：C，45.4；H，4.85；N，19.25；实测值：C，45.4；H，4.8；N，19.2％。
实施例63
合成N-{(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]哌啶基}-N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0000113136000001752
N-{(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]哌啶基}甲烷磺酰胺(实施例46)(678mg，1.26mmol)、干粉状K2CO3(0.6g，4.3mmol)和3-溴丙醇(1.0mL)在DMF(5mL)中的混合物在20℃下搅拌3天。反应混合物用H2O稀释(50mL)。过滤收集生成的沉淀，用水洗涤，干燥。进行硅胶色谱，用CH2Cl2/EtOAc(4∶1)洗脱，得到部分纯化的材料，再通过中性氧化铝色谱纯化，先用CH2Cl2/EtOAc(4∶1)洗脱，然后用CH2Cl2/MeOH(96∶4)洗脱，得到N-{(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]哌啶基}-N-(3-羟基丙基)甲烷磺酰胺(602mg，80％)：mp 122-124℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.90和7.88(2d，J＝8.4，8.3Hz IH)，7.68(t，JHF＝52.8Hz，1H)，7.43-7.35(m，1H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，4.75-4.68和4.59-4.56(2m，2H)，4.46(q，J＝5.0Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.80(m，4H)，3.69(m，4H)，3.64-3.24(m，5H)，3.16-3.07(m，1H)，2.99-2.79(m，1H)，2.97和2.96(2s，3H)，1.93-1.54(m，6H)；分析计算值C25H34F2N8O5S·0.4H2O：C，49.7；H，5.8；N，18.6；实测值：C，49.7；H，6.0；N，18.6％。
在0℃下向上述醇(326mg，0.55mmol)和Et3N(0.3mL，2mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入甲烷磺酰氯(0.08mL，2eq.)。混合物再搅拌1hr，温度升至室温。加入40％二甲胺水溶液(5mL，过量)，生成的混合物搅拌20hr，然后真空除去CH2Cl2。残余物用水稀释，过滤收集生成的沉淀，用水洗涤，干燥。进行硅胶色谱，先用CH2Cl2/EtOAc(4∶1)洗脱，然后用CH2Cl2/MeOH(94∶6)洗脱，得到281mg(82％产率)N-{(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]哌啶基}-N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲烷磺酰胺。
盐酸盐：mp(MeOH/EtOAc)213-216℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.93(brs，1H)，7.94和7.88(2d，J＝8.4，8.3Hz，1H)，7.69(t，JHF＝52.9Hz，1H)，7.43-7.36(m，1H)，6.95(dd，J＝8.1，2.3Hz，1H)，4.76-7.58(m，2H)，3.98(s，3H)，3.80(m，4H)，3.69(m，4H)，3.58(br，1H)，3.20-2.81(m，6H)，3.02和3.00(2s，3H)，2.77和2.73(2s，6H)，1.95-1.85(m，5H)，1.57(m，1H)；分析计算值C27H40ClF2N9O4S·H2O：C，47.8；H，6.2；C，5.2，N，18.6；实测值：C，47.8；H，6.3；Cl，5.2；N，18.6％。
实施例64
合成N-[2-({4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)乙基]-N，N-二乙胺
Figure BDA0000113136000001771
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-{4-(4-吗啉基)-6-[4-(乙烯基磺酰基)-1-哌嗪基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1H-苯并咪唑(实施例3)(150mg，0.280mmol)和N，N-二乙胺(0.14mL，1.35mmol)在THF(20mL)中的混合物在室温下搅拌17hr，回流1hr，然后在室温下搅拌4hr。加入1，4-二噁烷(20mL)，混合物回流21hr。然后加入额外的N，N-二乙胺(0.14mL，1.35mmol)，混合物再回流4.5hr。反应混合物冷却到室温，真空除去溶剂。残余物用水稀释，用CH2Cl2萃取(2×)。合并有机层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。进行硅胶色谱，用CH2Cl2/MeOH(100∶0～98∶2)洗脱，得到N-[2-({4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基]磺酰基)乙基]-N，N-二乙胺(54mg，53％)。
用CH2Cl2/MeOH中的甲烷磺酸处理，用EtOAc/己烷重结晶，得到甲烷磺酸盐：mp 148-151℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.32(br s，1H)，7.89(d，J＝8.1Hz，1H)，7.70(t，JHF＝52.9Hz，1H)，7.41(t，J＝8.2Hz，1H)，6.96(d，J＝7.8Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.96(m，4H)，3.83(m，4H)，3.70(br s，4H)，3.59(dd，J＝10.0，5.5Hz，2H)，3.44(m，2H)，3.36(br s，4H)，3.19(m，4H)，2.31(s，3H)，1.19(t，J＝7.2Hz，6H)；分析计算值C27H41F2N9O7S2·0.4H2O：C，45.5；H，5.9；N，17.7；实测值：C，45.5；H，5.9；N，17.6％。
实施例65
合成2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-{[2-(1-哌啶基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑
Figure BDA0000113136000001781
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-{4-(4-吗啉基)-6-[4-(乙烯基磺酰基)-1-哌嗪基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1H-苯并咪唑(实施例3)(150mg，0.280mmol)和哌啶(0.14mL，1.42mmol)在THF(20mL)中的混合物在室温下搅拌4hr。加入1，4-二噁烷(20mL)，混合物回流18hr。冷却到室温后，真空除去溶剂。残余物在CH2Cl2和H2O之间分配。分离各层，水相用CH2Cl2萃取(1×)。合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂。进行硅胶色谱，用CH2Cl2/MeOH(100∶0～98∶2)洗脱，得到2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-{[2-(1-哌啶基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑(147mg，84％)。
用CH2Cl2/MeOH中的甲烷磺酸处理，用MeOH/EtOAc重结晶，得到甲烷磺酸盐：mp 250-252℃；1H NMR(DMSO-d6)S 9.21(br s，1H)，7.89(d，7＝7.9，1H)，7.70(t，JHF＝52.9Hz，1H)，7.41(t，J＝8.2Hz，1H)，6.96(d，J＝7.8，1H)，3.98(s，3H)，3.96(m，4H)，3.83(m，4H)，3.70(br s，4H)，3.59(m，2H)，3.47(m，4H)，3.35(m，4H)，2.93(m，2H)，2.31(s，3H)，1.83(m，2H)，1.70-1.54(m，3H)，1.34(m，1H)；分析计算值C28H41F2N9O7S2：C，46.85；H，5.8；N，17.6；实测值：C，46.85；H，5.9；N，17.3％。
实施例66
合成2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-{[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑
Figure BDA0000113136000001791
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-{4-(4-吗啉基)-6-[4-(乙烯基磺酰基)-1-哌嗪基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1H-苯并咪唑(实施例3)(150mg，0.280mmol)和1-甲基哌嗪(0.16mL，1.44mmol)在THF(20mL)中的混合物回流5hr，然后在室温下搅拌3天。加入额外的1-甲基哌嗪(0.16mL，1.44mmol)和1，4-二噁烷(20mL)，反应混合物回流20hr。混合物冷却到室温，真空除去溶剂。残余物在CH2Cl2和H2O之间分配。分离各层，水层用CH2Cl2萃取(1×)。合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂。进行硅胶色谱，用CH2Cl2/MeOH(100∶0～95∶5)洗脱，然后用CH2Cl2/己烷重结晶，得到2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-{[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基}磺酰基}-1-哌嗪基)-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑(116mg，65％)。
用CH2Cl2/MeOH中的甲烷磺酸处理，用MeOH/EtOAc重结晶，得到二甲烷磺酸盐：mp 198-201℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.52(br s，1H)，7.89(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69(t，JHF＝52.9Hz，1H)，7.41(t，J＝8.2Hz，1H)，6.96(d，J＝7.9Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.93(m，4H)，3.82(m，4H)，3.70(br s，4H)，3.44-3.18(m，12H)，3.00(m，4H)，2.79(s，3H)，2.35(s，6H)；分析计算值C29H46F2N10O10S3：C，42.0；H，5.6；N，16.9；实测值：C，42.3；H，5.6；N，16.6％。
实施例67
合成2-{4-[2-({4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)乙基]-1-哌嗪基J乙醇
Figure BDA0000113136000001801
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-{4-(4-吗啉基)-6-[4-(乙烯基磺酰基)-1-哌嗪基J-1，3，5-三嗪-2-基}-1H-苯并咪唑(实施例3)(150mg，0.280mmol)和N-(2-羟基乙基)哌嗪(360mg，2.77mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的混合物回流3hr。然后，反应混合物冷却到室温，真空除去溶剂。残余物在CH2Cl2和H2O之间分配。分离各相，干燥有机相(Na2SO4)，真空除去溶剂。用CH2Cl2/己烷重结晶，得到2-{4-[2-({4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}乙醇(134mg，72％)。
用CH2Cl2/MeOH中的甲烷磺酸处理，用MeOH/EtOAc重结晶，得到二甲烷磺酸盐：mp 236-238℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.46(br s，1H)，7.89(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69(t，JHF＝52.9Hz，1H)，7.41(t，J＝8.2Hz，1H)，6.96(d，J＝7.9Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.93(m，4H)，3.82(m，4H)，3.71(m 4H)，3.70-3.66(m，4H)，3.40-3.32(m，6H)，3.18(t，J＝4.9Hz，4H)，3.08-2.99(m，4H)，2.67(m，2H)，2.34(s，6H)；分析计算值C30H48F2N10O11S3·1.5H2O：C，40.7；H，5.8；N，15.8；实测值：C，40.3；H，5.6；N，15.8％。
实施例68
合成2-(二氟甲基)-1-[4-(4-{[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-苯并咪唑
Figure BDA0000113136000001802
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-{4-(4-吗啉基)-6-[4-(乙烯基磺酰基)-1-哌嗪基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1H-苯并咪唑(实施例3)(150mg，0.280mmol)、咪唑(38mg，0.558mmol)和吡啶(2滴)在DMSO(5mL)中的混合物在135-140℃下加热5天。然后，混合物倒在冰上，用CH2Cl2萃取(3×)。合并有机萃取物，用H2O洗涤(1×)，干燥(Na2SO4)，浓缩。进行硅胶色谱，用CH2Cl2/MeOH(100∶0～95∶5)洗脱，然后用CH2Cl2/己烷重结晶，得到2-(二氟甲基)-1-[4-(4-{[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-苯并咪唑(45mg，27％)：mp 188-191℃；1HNMR(CDCl3)δ7.84(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.41(t，JHF＝53.5Hz，1H)，7.35(t，J＝8.2Hz，1H)，7.10(t，J＝1.0Hz，1H)，6.96(t，J＝1.3Hz，1H)，6.82(d，J＝7.7Hz，1H)，4.46(t，J＝7.0Hz，2H)，4.05(s，3H)，3.94(br s，4H)，3.87(br s，4H)，3.78(m，4H)，3.35(t，J＝7.1Hz，2H)，3.29(br s，4H)；分析计算值C25H30F2N10O4S：C，49.7；H，5.0；N，23.2；实测值：C，49.3；H，4.9；N，23.2％。
实施例69
合成2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑
Figure BDA0000113136000001811
在室温下在氮气中将DBPEA(0.29mL，1.66mmol)加到2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑(实施例2)(150mg，0.336mmol)和2-[2-(氯磺酰基)乙基]氯化吡啶(122mg，0.504mmol)在CH2Cl2(10mL)中的悬浮液中，混合物搅拌4hr。加入额外的2-[2-(氯磺酰基)乙基]氯化吡啶(41mg，0.169mmol)，反应混合物再搅拌20hr。加入水，分离各相。水相用CH2Cl2萃取，合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂。进行硅胶色谱，用CH2Cl2/MeOH(100∶0～98.5∶1.5)洗脱，得到2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑(148mg，71％)。
用CH2Cl2/MeOH中的甲烷磺酸处理，用MeOH/EtOAc重结晶，得到甲烷磺酸盐：mp 154-157℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.64(d，J＝4.8-Hz、-1H)、-8.07(t，J＝6.9Hz5-IH)、-7.88(d，7＝.8.0Hz，1H)，J7.69-(t，JHF＝52.9，Hz，1H)，7.67-7.52(m，2H)，7.41(t，J＝8.2Hz，1H)，6.96(d，J＝7.8Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.91(m，4H)，3.82(m，4H)，3.70(br s，4H)，3.59(dd，J＝9.0，6.7Hz，2H)，3.30-3.27(m，6H)，2.31(s，3H)；分析计算值C28H35F2N9O7S2·0.7H2O：C，46.4；H，5.1；N，17.4；实测值：C，46.4；H，5.2；N，17.6％。
实施例70
合成2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-{[2-(4-吡啶基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3.5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑
Figure BDA0000113136000001821
在室温下在氮气中将DIPEA(0.29mL，1.66mmol)加到2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑(实施例2)(150mg，0.336mmol)和4-[2-(氯磺酰基)乙基]氯化吡啶(122mg，0.504mmol)在CH2Cl2(10mL)中的悬浮液中，混合物搅拌3hr。加入额外的4-[2-(氯磺酰基)乙基]氯化吡啶(41mg，0.169mmol)，混合物再搅拌21hr。加入水，分离各相。水相用CH2Cl2萃取(1×)，合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂。进行硅胶色谱，用CH2Cl2/MeOH(100∶0～98∶2)洗脱，然后用CH2Cl2/MeOH重结晶，得到2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-{[2-(4-吡啶基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑(134mg，65％)。
用CH2Cl2/MeOH中的甲烷磺酸处理，用MeOH/EtOAc重结晶，得到甲烷磺酸盐：mp 290-293℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.76(dd，J＝5.4，1.1Hz，2H)，7.89-7.87(m，3H)，7.69(t，JHF＝52.9Hz，1H)，7.41(t，J＝8.2Hz，1H)，6.96(d，J＝7.8Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.93(m，4H)，3.82(m，4H)，3.70(br s，4H)，3.59(dd，J＝8.8，6.8Hz，2H)，3.30-3.23(m，6H)，2.31(s，3H)；分析计算值C28H35F2N9O7S2：C，47.25；H，5.0；N，17.7；实测值：C，47.1；H，5.0；N，17.6％。
实施例71
合成2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-{4-(4-吗啉基)-6-[4-(3-吡啶基磺酰基)-1-哌嗪基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1H-苯并咪唑
Figure BDA0000113136000001831
在室温下在氮气中将DIPEA(0.78mL，4.48mmol)加到2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑(实施例2)(200mg，0.449mmol)和3-吡啶磺酰氯(159mg，0.859mmol)的混合物中。反应混合物在室温下搅拌18.5hr。加入水，分离各相。干燥有机相(Na2SO4)，真空除去溶剂。进行硅胶色谱，用CH2Cl2/MeOH(99∶1)洗脱，得到2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-{4-(4-吗啉基)-6-[4-(3-吡啶基磺酰基)-1-哌嗪基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1H-苯并咪唑(227mg，86％)。
用CH2Cl2/MeOH中的甲烷磺酸处理，用MeOH/EtOAc重结晶，得到甲烷磺酸盐：mp 243-246℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.94(dd，7＝2.2，0.5Hz，1H)，8.88(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.19(ddd，J＝8.1，2.3，1.7Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.4，0.4Hz，1H)，7.68(ddd，J＝8.1，4.8，0.7Hz，1H)，7.63(t，JHF＝52.8Hz，1H)，7.39(t，J＝8.2Hz，1H)，6.94(d，J＝7.8Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.93(m，4H)，3.77(m，4H)，3.66(br s，4H)，3.11(br s，4H)，2.33(s，3H)；分析计算值C26H31F2N9O7S2：C，45.7；H，4.6；N，18.4；实测值：C，45.6；H，4.6；N，18.3％。
实施例72
合成N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}-2-(二甲基氨基)乙烷磺酰胺
象之前实施例那样1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶胺(实施例17)与2-氯乙烷磺酰氯反应，得到N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}亚乙基磺酰胺，42％产率：mp(CH2Cl2/MeOH)221-224℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.87(dd，J＝7.9，0.6Hz，1H)，7.68(t，JHF＝52.9Hz，1H)，7.45(br s，1H)，7.41(t，J＝8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝7.8Hz，1H)，6.79(dd，J＝16.5，9.9Hz，1H)，6.07(d，J＝16.5Hz，1H)，5.96(d，J＝9.9Hz，1H)，4.46(t，J＝17.0Hz，1H)，9.98(s，3H)，3.81-3.78(m，4H)，3.70-3.69(m，4H)，3.41-3.32(m，4H)，1.92(br s，2H)，1.44-1.42(m，2H)；分析计算值C23H28F2N8O4S：C，50.2；H，5.1；N，20.3；实测值：C，50.3；H，5.1；N，20.5％。
上述乙烯基磺酰胺与40％二甲胺水溶液反应，得到N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}-2-(二甲基氨基)乙烷磺酰胺，65％产率：盐酸盐：mp(MeOH)236-239℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.31(br s，1H)，7.88(dd，J＝8.4，0.4Hz，1H)，7.69(t，JHF＝52.9Hz，1H)，7.65(d，J＝7.5Hz，1H)，7.41(t，J＝8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝7.8Hz，1H)，4.52(t，J＝16.8Hz，2H)，3.98(s，3H)，3.82-3.79(m，4H)，3.71-3.69(m，4H)，3.62-3.49(m，3H)，3.40-3.36(m，2H)，3.25-3.24(m，2H)，2.81(s，6H)，2.00(br，2H)，1.50-1.45(m，2H)；分析计算值C21H36ClF2N9O4S：C，47.5；H，5.7；N。19.9；Cl，5.6；实测值：C，47.6；H，5.8；N，20.1；Cl，5.9％。
实施例73
合成N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}-2-(二甲基氨基)-N-甲基乙烷磺酰胺
Figure BDA0000113136000001851
象之前实施例那样1-[4-氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑(实施例2)和甲基(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯反应，得到1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，93％产率：mp(CH2Cl2/MeOH)182-184℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.89(d，J＝7.9Hz，1H)，7.69(t，JHF＝52.9Hz，1H)，7.41(t，J＝8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝7.8Hz，1H)，4.83-4.72(m，2H)，4.09(br，1H)，3，98(s，3H)，3.81-3.79(m，4H)，3，70-3.69(m，4H)，3.07-2.93(m，2H)，2.66(s，3H)，1.66(m，4H)，1.41(s，9H)；分析计算值C27H36F2N8O4：C，56.4；H，6.3；N，19.7；实测值：C，56.6；H，6.3；N，19.σ
用CH2Cl2中的TFA使上述氨基甲酸酯脱保护，得到1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N-甲基-4-哌啶胺，96％产率：1H NMR(DMSO-d6)δ7.89(dd，J＝8.3，0.5Hz，1H)，7.68(t，JHF＝52.9Hz，1H)，7.40(t，J＝8.2Hz，1H)，6.94(d，J＝7.7Hz，1H)，4.42(t，J＝14.2Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.80-3.78(m，4H)，3.70-3.69(m，4H)，3.36-3.18(m，2H)，2.62-2.54(m，1H)，2.30(s，3H)，1.89(br，2H)，1.64(br，1H)，1.24(br，2H)。
上述胺与氯乙烷磺酰氯反应，得到N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}-N-甲基亚乙基磺酰胺，65％产率：mp(CH2Cl2/MeOH)223-225℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(t，JHF＝52.9Hz，1H)，7.41(t，J＝8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝7.9Hz，1H)，6.85(dd，J＝16.4，10.0Hz，1H)，6.07(dd，J＝15.2，13.2Hz，2H)，4.82-4.70(m，2H)，3.98(s，3H)，3.95-3.88(m，1H)，3.81-3.79(m，4H)，3.70-3.69(m，4H)，3.10-2.97(m，2H)，2.62(s，3H)，1.72(m，4H)；分析计算值C24H30F2N8O4S：C，51.1；H，5.4；N，19.9；实测值：C，50.8；H，5.3；N，19.9％。
上述乙烯基磺酰胺与40％二甲胺水溶液反应，得到N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}-2-(二甲基氨基)-N-甲基乙烷磺酰胺，86％产率。
盐酸盐：mp(MeOH)242-245℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.47(br，1H，N+H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(t，JHF＝52.9Hz，1H)，7.41(t，J＝8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝7.8Hz，1H)，4.84-4.74(m，2H)，3.98(s，3H)，3.98-3.91(m，1H)，3.82-3.80(m，4H)，3.70-3.63(m，6H)，3.40-3.36(m，2H)，3.14-3.00(m，2H)，2.81(s，6H)，2.75(s，3H)，1.78(m，4H)；分析计算值C26H38ClF2N9O4S·0.25H2O：C，48.0；H，6.0；Cl，5.5；N，19.4；实测值：C；48.0；H，6.1；Cl。5.7；N，19.5％。
实施例74
合成N-{4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-2-(二甲基氨基)乙烷磺酰胺
Figure BDA0000113136000001861
1-[4-氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑(实施例2)、4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基硼酸(90mg，0.380mmol)、PdCl2(dppf)(10.3mg，0.0126mmol)和水溶液K2CO3(2M，2mL)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物在氮气中回流1hr。混合物冷却到室温，用H2O稀释，水相用CH2Cl2萃取(3×)。合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂。进行氧化铝色谱，用CH2Cl2洗脱，然后用CH2Cl2/MeOH/己烷重结晶，得到4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基氨基甲酸叔丁酯(99mg，71％)：mp(CH2Cl2/MeOH/己烷)188-190℃；1H NMR(CDCl3)δ8.41(d，J＝8.8Hz，2H)，8.08(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.62(t，JHF＝53.4Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.41(t，J＝8.2Hz，1H)，6.86(d，J＝7.7Hz，1H)，6.69(s，1H)，4.12(m，2H)，4.07(s，3H)，3.99(m，2H)，3.85(m，4H)，1.55(s，9H)；分析计算值C27H29F2N7O4：C，58.6；H，5.3；N，17.2；实测值：C，58.5；H，5.0；N，17.7％。
上述氨基甲酸酯(300mg，0.542mmol)与过量的TFA(2mL)在CH2Cl2(10mL)中在室温下反应3hr，然后用氨水溶液处理，得到4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯胺(217mg，88％)，用于下一步，未进一步纯化：1H NMR(DMSO-d6)δ8.17(d，J＝8.7Hz，2H)，8.05(dd，J＝8.3，0.4Hz，1H)，7.80(t，JHF＝52.9Hz，1H)，7.47(t，J＝8.2Hz，1H)，6.99(d，J＝7.8Hz，1H)，6.68(d，J＝8.8Hz，2H)，6.05(s，2H)，4.01(br s，2H)，3.99(s，3H)，3.88(br s，2H)，3.75(m，4H)。
在0℃下将2-氯乙烷磺酰氯(0.090mL，0.861mmol)滴加到上述胺(190mg，0.419mmol)在吡啶(4mL)中的悬浮液中。混合物在0℃下搅拌2.5hr，然后用H2O稀释，升至室温。过滤收集生成的沉淀干燥得到N-{4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}亚乙基磺酰胺，用于下一步，未进一步纯化。
在室温下将过量二甲胺(2mL；40％水溶液)加到上述乙烯基磺酰胺在THF(10mL)中的悬浮液中。混合物在室温下搅拌21hr，然后回流2hr。冷却到室温后，真空除去溶剂。残余物在H2O和CH2Cl2之间分配。水层用CH2Cl2萃取(1×)，合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂。进行硅胶色谱，用CH2Cl2/MeOH(100∶0～95∶5)洗脱，得到N-{4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-2-(二甲基氨基)乙烷磺酰胺(169mg，68％，2步)。
用CH2Cl2/MeOH中的甲烷磺酸处理，用MeOH/EtOAc重结晶，得到甲烷磺酸盐：mp(MeOH/EtOAc)218-220℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.68(br s，1H)，9.47(br s，1H)，8.45(d，J＝8.8Hz，2H)，8.07(d，J＝8.1Hz，1H)，7.82(t，JHF＝52.8Hz，1H)，7.49(t，J＝8.2Hz，1H)，7.43(d，J＝8.9Hz，2H)，7.01(d，J＝7.9Hz，1H)，4.06(m，2H)，4.00(s，3H)，3.92(m，2H)，3.79-3.74(m，6H)，3.50(dd，J＝9.4，6.3Hz，2H)，2.82(s，6H)，2.31(s，3H)；分析计算值C27H34F2N8O7S2：C，47.4；H，5.0；N，16.4；实测值：47.1；H，5.1；N，16.2％。
实施例75
合成N-{4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-2-(二甲基氨基)-N-甲基乙烷磺酰胺
Figure BDA0000113136000001881
在0℃下将NaH(95％，11mg，0.435mmol)加到4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基氨基甲酸叔丁酯(实施例74)(120mg，0.217mmol)在DMF中(3mL)的悬浮液中。在0℃下搅拌15min后，加入碘甲烷(0.020mL，0.321mmol)。反应混合物升至室温，再搅拌17hr，然后用H2O稀释。过滤收集生成的沉淀，干燥得到4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(104mg，85％)：mp(CH2Cl2/MeOH)205-208℃；1H NMR(CDCl3)δ8.42(d，7＝8.8Hz，2H)，8.09(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.63(t，JHF＝53.5Hz，1H)，7.45-7.40(m，3H)，6.86(d，J＝7.8Hz，1H)，4.13(m，2H)，4.07(s，3H)，4.00(m，2H)，3.86(m，4H)，3.35(s，3H)，1.50(s，9H)；分析计算值C28H31F2N7O4：C，59.25；H，5.5；N，17.3；实测值：C，59.0；H，5.3；N，17.2％。
上述氨基甲酸酯(235mg，0.414mmol)与过量的TFA(1.2mL)在CH2Cl2(6mL)中在室温下反应2hr，然后用氨水溶液处理，得到4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N-甲基苯胺(168mg，87％)：1H NMR(DMSO-d6)δ8.23(d，J＝8.9Hz，2H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(t，Jm＝52.9Hz，1H)，7.47(t，J＝8.2Hz，1H)，6.99(d，J＝7.8Hz，1H)，6.67(d，J＝8.9Hz，2H)，6.63(q，J＝4.8Hz，1H)，4.01(br s，2H)，3.99(s，3H)，3.88(br s，2H)，3.76(t，J＝4.8Hz，4H)，2.79(d，J＝4.9Hz，3H)。
在0℃下将2-氯乙烷磺酰氯(0.060mL，0.574mmol)滴加到上述胺(160mg，0.342mmol)和DIPEA(0.18mL，1.03mmol)在CH2Cl2(20mL)中的混合物中。当加入额外的DIPEA(0.18mL，1.03mmol)和2-氯乙烷磺酰氯(0.030mL，0.287mmol)时，混合物在0℃下搅拌3.5hr。混合物在0℃下再搅拌2hr。然后，反应混合物用H2O猝灭，有机层相继用HOAc(1％)和氨水溶液洗涤。水层用CH2Cl2萃取(5×)，合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂，得到N-{4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-N-甲基亚乙基磺酰胺用于下一步，未进一步纯化。
在室温下将过量二甲胺(1.0mL，40％溶液，H2O中)加到上述乙烯基磺酰胺在THF(10mL)中的溶液中，混合物搅拌3天。真空除去溶剂，残余物在H2O和CH2Cl2之间分配。水相用CH2Cl2萃取(2×)，合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂。进行硅胶色谱，用CH2Cl2/MeOH(100∶0～98∶2)洗脱，然后用CH2Cl2/MeOH/己烷重结晶，得到N-{4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-2-(二甲基氨基)-N-甲基乙烷磺酰胺(104mg，50％产率，2步)。
用CH2Cl2/MeOH中的甲烷磺酸处理，用MeOH/EtOAc重结晶，得到甲烷磺酸盐：mp(MeOH/EtOAc)218-220℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.45(brs，1H)，8.50(d，J＝8.8Hz，2H)，8.07(d，J＝7.9Hz，1H)，7.83(t，JHF＝52.8Hz，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(t，J＝8.2Hz，1H)，7.02(d，J＝7.9Hz，1H)，4.08(m，2H)，4.00(s，3H)，3.94(m，2H)，3.79(m，4H)，3.72(dd，J＝9.7，6.2Hz^H)，3.47(m，2H)，3.41(s，3H)，2.82(s，6H)，2.30(s，3H)；分析计算值C28H36F2N8O7S2·0.35H2O：C，47.7；H，5.25；N，15.9；实测值：C，47.7；H，4.9；N，15.8％。
实施例76
合成N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶基}-2-(二甲基氨基)乙烷磺酰胺
Figure BDA0000113136000001901
象之前实施例那样1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶胺(实施例30)与2-氯乙烷磺酰氯反应，得到N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶基}亚乙基磺酰胺，9.7％产率：mp(CH2Cl2/MeOH)250-252℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.20(br，1H)，7.96(dd，J＝7.9，0.6Hz，1H)，7.72(t，JHF＝53.0Hz，1H)，7.40(t，J＝8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝7.8Hz，1H)，6.82(dd，J＝16.5，10.0Hz，1H)，6.08(dd，J＝26.8，13.2Hz，2H)，4.47(t，J＝7.6Hz，1H)，4.37(t，J＝8.1Hz，1H)，4.26-4.20(m，1H)，4.04-3.97(m，2H)，3.97(s，3H)，3.80-3.77(m，4H)，3.68(m，4H)；分析计算值C21H24F2N8O4S；C，48.3；H，4.6；N，21.4；实测值：C，48.4；H，4.7；N，21.6％。
上述乙烯基磺酰胺与40％二甲胺水溶液反应，得到N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶基}-2-(二甲基氨基)乙烷磺酰胺，74％产率。
盐酸盐：mp(MeOH)214-216℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.25(br s，1H，可用D2O交换)，8.45(d，J＝7.40Hz，1H)，7.98(d，J＝8.41Hz，1H)，7.74(t，JHF＝53.0Hz，1H)，7.40(t，J＝8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝7.7Hz，1H)，4.55-4.36(m，3H)，4.15-4.00(m，2H)，3.97(s，3H)，3.97-3.98(m，4H)，3.69(m，4H)，3.62-3.59(m，2H)，3.41-3.38(m，2H)，2.80(s，6H)；分析计算值C23H32ClF2N9O4S·0.25H2O：C，45.4；H，5.4；Cl，6.2；N，20.7；实测值：C，45.4；H，5.2；Cl；.6.0；N，20.8％。
实施例77
合成N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶基}-2-(二甲基氨基)-N-甲基乙烷磺酰胺
象之前实施例那样1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶基氨基甲酸叔丁酯(实施例30)与THF中的NaH/MeI反应，得到1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶基(甲基)-氨基甲酸叔丁酯，95％产率：mp(CH2Cl2/MeOH)186-188℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.00(d，J＝8.3Hz，1H)，7.75(t，JHF＝53.0Hz，1H)，7.39(t，J＝8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，4.88(br，1H)，4.40-4.15(m，4H)，3.97(s，3H)，3.80-3.78(m，4H)，3.69(m，4H)，2.89(s，3H)，1.41(s，9H)；分析计算值C25H32F2N8O4：C，54.9；H，5.9；N，20.5；实测值：C，55.1；H，5.9；N，20.6％。
象之前实施例那样用CH2Cl2中的TFA使上述氨基甲酸酯脱保护，得到1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N-甲基-3-吖丁啶胺，96％产率：mp(CH2Cl2/己烷)199-201℃；1HNMR(DMSO-d6)δ7.99(dd，J＝8.4，0.5Hz，1H)，7.75(t，JHF＝53.1Hz，1H)，7.40(t，J＝8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝7.8Hz，1H)，4.30-4.20(m，2H)，3.97(s，3H)，3.89-3.85(m，1H)，3.80-3.77(m，5H)，3.70-3.68(m，4H)，3.64-3.58(m，1H)72.26(s，3H)。
象之前实施例那样上述胺与2-氯乙烷磺酰氯反应，得到N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶基}-N-甲基亚乙基磺酰胺，44％产率：mp(CH2Cl2/MeOH)244-246℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(t，JHF＝53.0Hz，1H)，7.40(t，J＝8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝7.8Hz，1H)，6.86(dd，J＝16.5，10.0Hz，1H)，6.17(dd，J＝13.2，7.7Hz，2H)，4.74-4.67(m，1H)，4,22-4.20(m，4H)，3.98(s，3H)，3.80-3.78(m，4H)，3.68(m，4H)，2.86(s，3H)；分析计算值C22H26F2N8O4S：C，49.3；H，4.9；N，20.9；实测值：C，49.3；H，4.9；20.9％。
上述乙烯基磺酰胺与40％二甲胺水溶液反应，得到N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶基}-2-(二甲基氨基)-N-甲基乙烷磺酰胺，88％产率。
甲烷磺酸酯：mp(CH2Cl2/MeOH/EtOAc)239-242℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.44(br，IH，可用D2O交换)，7.99(dd，J＝8.4，0.5Hz，1H)，7.75(t，JHF＝53.0Hz，1H)，7.40(t，J＝8.2Hz，1H)，6.96(d，J＝7.7Hz，1H)，4.88-4.81(m，1H)，4.49-4.29(m，4H)，3.98(s，3H)，3.82-3.79(m，4H)，3.69(m，4H)，3.60-3.56(m，2H)，3.46-3.43(m，2H)，3.01(s，3H)，2.86(s，6H)，2.30(s，3H)；分析计算值C25H37F2N9O7S2·0.75H2O：C，43.4；H，5.6；N，18.2；实测值：C，43.4；H，5.5；N，17.9％。
实施例78
合成反式-N-(4-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0000113136000001921
象之前实施例那样1-[4-氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑(实施例T)与反式4-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯反应，得到反式-4-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己基氨基甲酸叔丁酯，88％产率：mp(CH2Cl2/己烷)218-221℃；1H NMR(DMSO-d6)S 8.10和7.97(2d，J＝8.3，8.1Hz，1H)，7.87和7.72(2t，JHF＝53.1，53.0Hz，1H)7.83和7.77(2d，J＝7.7，8.10Hz，1H)，7.38(q，J＝8.3Hz，1H)，6.94(t，J＝8.0Hz，1H)，6.75-6.70(m，1H)，3.98和3.97(2s，3H)，3.97(m，4H)，3.71-3.69(m，4H)，1.98-1.91(m，2H)，1.85-1.82(m，2H)，1.40-1.22(m，4H)，1.38(s，9H)；分析计算值C27H36F2N8O4：C，56.4；H，6.3；N，19.5；实测值：C，56.6；H，6.5；N，19.3％。
象之前实施例那样用CH2Cl2中的TFA使上述氨基甲酸酯脱保护，得到反式-N1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1，4-环己烷二胺，100％产率：mp(CH2Cl2/己烷)220-222℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.10和7.98(2d，J＝7.9，8.1Hz，1H)，7.88和7.73(t，JHF＝53.2Hz，1H)，7.81和7.74(2d，J＝7.9，9.8Hz，1H)，7.42-7.35(m，1H)，6.94(t，J＝7.6Hz，1H)，3.98和3.97(2s，3H)，3.78-3.77(m，4H)，3.74-3.72(m，1H)，3.71-3.69(m，4H)，2.55-2.53(m，1H)，1.93-1.87(m，2H)，1.83-1.76(m，2H)，1.40-1.28(m，2H)，1.19-1.09(m，2H)。
象之前实施例那样上述胺与甲烷磺酰氯反应，得到反式-N-(4-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己基)甲烷磺酰胺，90％产率：mp(CH2Cl2/MeOH)269-272℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.10和7.97(d，J＝8.3Hz，1H)，7.88和7.73(2t，JHF＝53.2，53.9Hz，1H)7.86和7.80(d，J＝7.6，8.0Hz，1H)，7.38(q，J＝8.1Hz，1H)，7.02-6.92(m，2H)，3.98和3.97(2s，3H)，3.77-3.69(m，9H)，3.13(br，1H)，2.93和2.92(2s，3H)，1.98-1.96(m，4H)，1.42-1.32(m，4H)；分析计算值C23H30F2N8O4S：C，50.0；H，5.5；N，20.3；实测值：C，50.0；H，5.4；N，20.5％。
实施例79
合成顺式-N-(4-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己基)甲烷磺酰胺
与之前实施例相似，1-[4-氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑(实施例2)和顺式-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯偶联，得到顺式-4-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-环己基氨基甲酸叔丁酯，90％产率：mp(CH2Cl2/己烷)192-195℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.13和7.97(2d，J＝8.1，8.3Hz，1H)，7.94和7.72(2t，JHF＝53.1Hz，1H)，7.71和7.64(2d，J＝6.8，7.1Hz，1H)，7.39(q，J＝8.3Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.88(br，1H)，3.78-3.77(m，4H)，3.70-3.69(m，4H)，3.46-3.39(m，1H)，1.80-1.55(m，8H)，1.39(s，9H)：分析计算值C27H36F2N8O4：C，56.4；H，6.3；N，19.5；实测值：C，56.6；H，6.5；N，19.7％。
象之前实施例那样用CH2Cl2中的TFA使上述氨基甲酸酯脱保护，得到顺式-N1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1，4-环己烷二胺，99％产率：mp(CH2Cl2/己烷)171-173℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.13和7.98(2d，J＝8.0，8.3Hz，1H)，7.95和7.73(2t，JHF＝53.1Hz，1H)，7.76和7.69(2d，J＝7.4，7.6Hz，1H)，7.41-7.36(m，1H)，6.94(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.92-3.85(m，1H)，3.78-3.77(m，4H)，3.69(m，4H)，2.93-2.85(m，1H)，1.85-1.72(m，2H)，1.62-1.49(m，7H)。
象之前实施例那样上述胺与甲烷磺酰氯反应，得到顺式-N-(4-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己基)甲烷磺酰胺，88％产率：1H NMR(DMSO-d6)δ8.13和7.97(2d，J＝8.3Hz，1H)，7.94和7.73(21，JHF＝53.3，53.1Hz，1H)，7.81和7.77(2d，J＝6.5，7.3Hz，1H)，7.42-7.36(m，1H)，6.96-6.89(m，2H)，3.97(s，3H)，3.88-3.86(m，1H)，3.79-3.78(m，4H)，3.70-3.69(m，4H)，3.35-3.34(m，1H)，2.92和2.91(2s，3H)，1.84-1.63(m，8H)；分析计算值C23H30F2N8O4S：C，50.0；H，5.5；N，20.3；实测值：C，50.0；H，5.4；N，20.5％。
实施例80
合成N-({1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}甲基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0000113136000001951
象之前实施例那样1-[4-氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑(实施例2)和4-哌啶基甲基氨基甲酸叔丁酯反应，得到{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}甲基氨基甲酸叔丁酯，94％产率：mp(CH2Cl2/MeOH)210-212℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.88(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68(t，JHF＝52.9Hz，1H)，7.40(t，J＝8.2Hz，1H)，6.94(d，J＝7.9Hz，1H)，6.87(t，J＝5.5Hz，1H)，4.68-4.59(m，2H)，3.98(s，3H)，3.80-3.78(m，4H)，3.70-3.69(m，4H)，3.05-2.87(m，2H)，2.90(t，J＝5.9Hz，2H)，1.72(br，3H)，1.38(s，9H)，1.09(br，2H)；分析计算值C27H36F2N8O4：C.56.4；H，6.3；N，19.5；实测值：C，56.7；H，6.3；N，19.6％。
象之前实施例那样用CH2Cl2中的TFA使上述氨基甲酸酯脱保护，得到{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}甲基胺，3％产率：1H NMR(DMSO-d6)δ7.89(d，J＝8.3Hz，1H)，7.68(t，JHF＝52.9Hz，1H)，7.40(t，J＝8.2Hz，1H)，6.94(d，J＝7.8Hz，1H)，4.71-4.62(m，2H)，3.98(s，3H)，3.80-3.78(m，4H)，3.70-3.69(m，4H)，3.03-2.91(m，2H)，2.45(d，J＝6.4Hz，2H)，1.81(br，2H)，1.58-1.39(m，3H)，1.10-1.05(m，2H)。
象之前实施例那样上述胺与甲烷磺酰氯反应，得到N-({1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}甲基)甲烷磺酰胺，91％产率：mp(CH2Cl2/MeOH)238-240℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(t，JHF＝52.9Hz，1H)，7.41(t，J＝8.2Hz，1H)，7.03(t，J＝5.2Hz，1H)，6.95(d，J＝7.8Hz，1H)，4.71-4.61(m，2H)，3.98(s，3H)，3.81-3.79(m，4H)，3.70-3.69(m，4H)，3.05-2.93(m，2H)，2.88(s，3H)，2.88-2.85(m，2H)，1.82-1.76(m，3H)，1.19-1.12(m，2H)；分析计算值C23H30F2N8O4S：C，50.0，H，5.5；N，20.3；实测值：C，49.8；H，5.4；N，20.3％。
实施例81
合成N-({1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-哌啶基}甲基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0000113136000001961
象之前实施例那样1-[4-氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑(实施例2)与3-哌啶基甲基氨基甲酸叔丁酯反应，得到{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-哌啶基}甲基氨基甲酸叔丁酯，83％产率：mp(CH2Cl2/MeOH)131-133℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.93和7.89(2d，J＝8.6，8.4Hz，1H)，7.68(t，JHF＝53.0Hz，1H)，7.46-7.38(m，1H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，6.91(br，1H)，4.54-4.41(m，2H)，3.97(s，3H)，3.79(br s，4H)，3.69(br s，4H)，3.14-3.05(m，1H)，2.94-2.76(m，2H)，1.78-1.57(m，3H)，1.44-1.24(m，2H)，1.39和1.32(2s，9H)；分析计算值C27H36F2N8O4：C，56.4；H，6.3；N，19.5；实测值：C，56.6；H，6.5；N，19.5％。
象之前实施例那样用CH2Cl2中的TFA使上述氨基甲酸酯脱保护，得到{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-哌啶基}甲烷胺，93％产率：mp(CH2Cl2/己烷)202-204℃；1HNMR(DMSO-d6)δ7.97和7.89(d，J＝8.3，8.2Hz，1H)，7.75和7.69(2t，JHF＝52.8Hz，1H)，7.42-7.36(m，1H)，6.94(d，J＝7.9Hz，1H)，4.58-4.34(m，2H)，3.97(s，3H)，3.79-3.78(m，4H)，3.70-3.69(m，4H)，3.24-3.22(m，2H)，2.94-2.86(m，1H)，2.54-2.44(m，1H)，1.84-1.71(m，2H)，1.45(m，4H)，1.31-1.23(m，1H)。
象之前实施例那样上述胺与甲烷磺酰氯反应，得到N-({1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-哌啶基}甲基)甲烷磺酰胺，70％产率：mp(CH2Cl2/MeOH)179-181℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.97和7.89(2d，J＝8.2Hz，1H)，7.71和7.69(2t，Jm＝52.94，53.2Hz，1H)，7.47和7.41(2t，J-8.2Hz，1H)，7.10(br，1H)，6.95(d，J＝8.00Hz，1H)，4.64-4.38(m，2H)，3.98(s，3H)，3.79(m，4H)，3.70-3.69(m，4H)，3.19-3.04(m，1H)，2.90-2.89(m，6H)，1.86-1.68(m，3H)，1.50-1.40(m，1H)，1.36-1.26(m，1H)；分析计算值C23H30F2N8O4S：C，50.0；H，5.5；N，20.3；实测值：C，49.9；H，5.5；N，20.4％。
实施例82
合成4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-{[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000113136000001971
象之前实施例那样1-[4-氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑(实施例2)与4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯反应，得到4-({[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-]-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯，91％产率：mp(CH2Cl2/MeOH)203-205℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.10-7.60(m，3H)，7.41-7.36(m，1H)，6.94(dd，J＝7.8，3.8Hz，1H)，3.974和3.970(2s，3H)，3.95-3.92(m，2H)，3.78-3.77(m，4H)，3.69(m，4H)，3.34-3.24(m，2H)，2.69(m，2H)，1.77-1.67(m，3H)，1.389和1.381(2s，9H)，1.12-1.00(m，2H)；分析计算值C27H36F2N8O4：C，56.4；H，6.3；N，19.5；实测值：C 56.1；H，6.3；N，19.6％。
象之前实施例那样用CH2Cl2中的TFA使上述氨基甲酸酯脱保护，得到4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-N-(4-哌啶基甲基)-1，3，5-三嗪-2-胺，92％产率：mp(CH2Cl2/己烷)154-157℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.10-7.60(m，3H)，7.42-7.36(m，1H)，6.94(dd，J＝7.8，5.4Hz，1H)3.98和3.97(2s，3H)，3.78-3.77(m，4H)，3.69(m，4H)，3.06-3.03(m，2H)，2.94-2.92和2.81-2.78(2m，1H)，2.59-2.44(m，2H)，1.87-1.58(m，4H)，1.25-1.09(m，2H)。
象之前实施例那样用甲烷磺酰氯处理上述胺，得到4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-{[1-(甲基-磺酰基)-4-哌啶基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺，100％产率：mp(CH2Cl2/MeOH)213-216℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.10-7.61(m，3H)，7.43-7.36(m，1H)，6.94(dd，J＝7.9，4.4Hz，1H)，3.98，3.97(2s，3H)，3.79-3.76(m，4H)，3.69(m，4H)，2.59-3.56(m，2H)，2.84和2.81(2s，3H)，2.71-2.62(m，2H)，1.83-1.69(m，3H)，1.31-1.18(m，2H)；分析计算值C23H30F2N8O4S：C，50.0；H，5.5；N，20.2；实测值：C，49.9；H，5.47；N，20.3％。
实施例83
合成N-[2-({4-[4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)乙基]-N，N-二甲胺
Figure BDA0000113136000001981
将11g(50mmol)1-哌嗪甲酸苄酯和16.1g(125mmol)DIPEA在200mL CH2Cl2中的混合物冷却到-15℃，15min内缓慢加入6.3mL(9.8g，60mmol)2-氯乙烷磺酰氯。混合物升至0℃保持30min，然后加入水。分离有机层，相继用稀HCl和NaHCO3水溶液洗涤。干燥后，除去溶剂，残余物进行硅胶色谱，用CH2Cl2/EtOAc 95∶5洗脱，得到油，用CH2Cl2/己烷重结晶，得到6.64g(43％产率)4-(乙烯基磺酰基)-1-哌嗪甲酸苄酯：mp(CH2Cl2/己烷)85-87℃；1H NMR(CDCl3)S 7.39-7.30(m，5H)，6.40(dd，J＝16.6，9.8Hz，1H)，6.25(d，J＝16.6Hz，1H)，6.06(d，J＝9.8Hz，1H)，5.14(s，2H)13.61(m，4H)，3.14(m，4H)；分析计算值C14Hi8N2O4S：C，54.2；H，5.85；N，9.0；实测值：C，54.1；H，5.7；N，9.1％。
上述乙烯基磺酰胺(3.10g，10mmol)在20mL THF中的溶液用过量的(10mL，80mmol)40％二甲胺水溶液处理。5min后，混合物用水稀释，得到3.09g(87％产率)4-{[2-(二甲基-氨基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪甲酸苄酯，白色固体：mp(MeOH水溶液)101-103℃；1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.30(m，5H)，5.15(s，2H)，3.59(m，4H)，3.26(m，4H)，3.07(dd J＝8.1，6.4Hz，2H)，2.74(dd，J＝8.0，6.4Hz，2H)，2.25(s，6H)；分析计算值C16H25N3O4S：C，54.1；H，7.1；N，11.8；实测值：C，53.8；H，6.9；N，11.8％。
上述氨基甲酸酯在MeOH中用10％Pd/C氢化，得到定量产率的N，N-二甲基-2-(1-哌嗪基磺酰基)乙烷胺，油：1H NMR(CDCl3)δ3.26(m，4H)，3.08(m，2H)，2.94(m，3.5H)，2.78(m，2H)，2.58(m，0.5H)，2.28(s，6H)。
上述胺(1.35g，6mmol)和1-[4-氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑(国际公布No.WO 2002/088112，在此引入其全部内容作为参考)(1.83g，5mmol)和Et3N(1.4mL，10mmol)在50mL THF中的混合物在室温下搅拌5hr，然后用水稀释。收集白色固体，干燥。进行氧化铝色谱，用CH2Cl2洗脱，得到1.42g(43％产率)N-[2-({4-[4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)乙基]-N，N-二甲胺：1H NMR(CDCl3)δ7.86(br dd，J＝7.1，1.2Hz，1H)，7.89(br dd，J＝6.8，1.2Hz，1H)，7.53(t，JHF＝53.5Hz，1H)，7.46-7.38(m，2H)，4.00(m，4H)，3.89(m，4H)，3.79(m，4H)，3.40(m，4H)，3.21(dd，J＝8.1，6.4Hz，2H)，2.78(dd，J＝SA，6.4Hz，2H)，2.27(s，6H)。
盐酸盐：mp(MeOH/EtOAc)244-246℃；分析计算值C23H32ClF2N9O3S：C，47.0；H，5.5；N，21.4；Cl，6.0；实测值：C，47.1；H，5.5；N，21.3；Cl，6.3％。
实施例84
合成N-[2-({4-[4-[6-氨基-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)乙基]-N，N-二甲胺
Figure BDA0000113136000002001
293mg(0.57mmol)1-[4-氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-6-基-氨基甲酸叔丁酯(实施例9)、152mg(0.69mmol)N，N-二甲基-2-(1-哌嗪基磺酰基)乙烷胺(实施例83)和87mg(0.86mmol)Et3N在20mL THF中的混合物在室温下搅拌2hr。真空除去溶剂。用水稀释后，残余物萃取到CH2Cl2中，干燥。除去溶剂，得到白色固体，用甲醇重结晶，得到0.27g，(68％产率)2-(二氟甲基)-1-[4-(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-6-基氨基甲酸叔丁酯：mp 200-202℃；1H NMR(CDCl3)δ8.63(brs，1H)，7.44(t，JHF＝53.6Hz，1H)，6.62(br s，1H)，6.36(d，J＝1.6Hz，1H)，4.12-3.77(m，15H)，3.40(m，4H)，3.10(dd，J＝8.2，6.4Hz，2H)，2.77(dd，J＝8.2，6.4Hz，2H)，(s，6H)，1.52(s，9H)；分析计算值C29H42F2N10O6S：C，50.0；H，6.1；N，20.1；实测值：C，50.3；H，6.15；N，20.1％。
上述氨基甲酸酯(0.244g，0.035mmol)在10mL CH2Cl2和5mL TFA的混合物中的溶液在室温下搅拌2hr。混合物用CH2Cl2稀释，然后用稀氨水溶液调节成碱性。干燥有机层，浓缩，得到定量产率的N-[2-({4-[4-[6-氨基-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)乙基]-N，N-二甲胺：1H NMR(CDCl3)δ7.35(t，
Figure BDA0000113136000002002
1H)，7.15(d，J＝1.9Hz，1H)，6.22(d，J＝1.9Hz，1H)，3.98(m，7H)，3.90-3.75(m，10H)，3.38(m，4H)，3.11(dd，J＝8.1，6.5Hz，2H)，2.78(dd，J＝8.1，6.4Hz，2H)，2.26(s，6H)。L00473J二甲烷sulfonate：mp(MeOH/EtOAc)238℃，分解；分析计算值C26H42F2N10O10S3·1.5H2O：C，38.3；H，5.6；N，17.2；实测值：C，38.1；H，5.6，N，17.1％。
实施例85
合成2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基J-6-四氢-2#-吡喃-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}-1H-苯并咪唑
Figure BDA0000113136000002011
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑(实施例2)(0.99g，5mmol)、4-(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Lowik等人，Eur.J.Org.Chem.，2001，2825)(2.0g，6mmol)和3.5g(25mmol)粉状K2CO3在40mL DMF中的混合物在室温下搅拌1hr。加入水，过滤收集产物，用水和冷乙醇洗涤，得到2.14g(86％产率)4-(4-氯-6-(2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：mp(CH2Cl2/Et0H)＞300℃；1H NMR(CDCl3)δ7.99(d，J＝8.3Hz，1H)，7.48(t，JHF＝53.4Hz，1H)，7.41(t，J＝8.3Hz，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，4.06(s，3H)，3.95(m，4H)，3.58(m，4H)，1.50(s，9H)；分析计算值C2IH24ClF2N7O3：C，50.9；H，4.9；N，19.8；实测值：C，51.1；H，4.9；N，19.95％。
上述氯化合物(800mg，1.61mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡喃(400mg，1.90mmol)，PdCl2(dppf)(66mg，0.081。mmol)和K2CO3(445mg，3.22mmol)在1，4-二噁烷/H2O(60mL/15mL)中的混合物在氮气中回流1hr。混合物冷却到室温，用水稀释。水相用CH2Cl2萃取(3×)。合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂。进行硅胶色谱，用CH2Cl2/MeOH(100∶0～98∶2)洗脱，得到4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪甲酸叔丁酯(371mg，42％)：1H NMR(CDCl3)δ8.00(d，J＝8.1Hz，1H)，7.56(t，JHF＝53.5Hz，1H)，7.44(m，1H)，7.39(t，J＝8.2Hz，1H)，6.85(d，J＝7.9Hz，1H)，4.44(q，J＝2.8Hz，2H)，4.06(s，3H)，4.01(m，2H)，3.94(t，J＝5.4Hz，4H)，3.58(br s，4H)，2.68(m，2H)，1.51(s，9H)。
上述二氢化合物(371mg，0.683mmol)和10％Pd/C在THF/MeOH(90mL∶10mL)中的混合物氢化27hr。反应混合物通过硅藻土过滤，真空除去溶剂。进行硅胶色谱，用CH2Cl2/MeOH(100∶0～99∶1)洗脱，然后，进行硅胶色谱，用CH2Cl2/MeOH(99.75∶0.25～99.25∶0.75)洗脱，得到4-{4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-四氢-2H-吡喃-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}-1-哌嗪甲酸叔丁酯(154mg，41％)：mp(CH2Cl2/MeOH)203-204℃；1H NMR(CDCl3)δ8.03(d，J＝8.1Hz，1H)，7.59(t，J＝53.6Hz，1H)，7.39(t，J＝8.2Hz，1H)，6.85(d，J＝8.2Hz，1H)，4.11(dt，J＝11.4，3.3Hz，2H)，4.06(s，3H)，3.99(m，2H)，3.92(m，2H)，3.59-3.53(m，6H)，2.93(ddd，J＝18.0，8.9，7.0Hz，1H)，1.99(m，4H)，1.50(s，9H)。
上述氨基甲酸酯(144mg，0.264mmol)与过量的TFA(0.6mL)在CH2Cl2(3mL)中在室温下反应30分钟，然后用氨水溶液处理，得到2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(1-哌嗪基)-6-四氢-2H-吡喃-4-基-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑(113mg，96％)：1H NMR(CDCl3)δ8.04(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.62(t，JHF＝53.6Hz，1H)，7.38(t，J＝8.2Hz，1H)，6.84(d，J＝7.7Hz，1H)，4.10(dt，J＝11.4，3.4Hz，2H)，4.05(s，3H)，3.98(t，J＝4.8Hz，2H)，3.92(t，J＝4.8Hz，2H)，3.56(m，2H)，2.98(m，4H)，2.91(m，1H)，1.99(m，4H)。
在0℃下将甲烷磺酰氯(0.07mL，0.904mmol)滴加到上述胺(102mg，0.229mmol)和粉状K2CO3(253mg，1.83mmol)在CH2Cl2(5mL)中的混合物中。反应混合物在0℃下搅拌5min，升至室温。5hr后，加入额外的K2CO3(127mg，0.919mmol)和甲烷磺酰氯(0.04mL，0.517mmol)，混合物在室温下再搅拌16hr。加入水，分离各层。干燥有机层(Na2SO4)，真空除去溶剂。用CH2Cl2/MeOH重结晶，得到2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-6-四氢-2H-吡喃-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}-1H-苯并咪唑(73mg，61％)：mp(CH2Cl2/MeOH)242-244℃；1H NMR(CDCl3)δ8.00(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.55(t，JHF＝53.5，1H)，7.40(t，J＝7.9Hz，1H)，6.86(d，J＝7.7Hz，1H)，4.14-4.09(m，6H)，4.06(s，3H)，3.56(m，2H)，3.37(br s，4H)，2.96(m，1H)，2.83(s，3H)，1.99(ddd，J＝12.1，7.9，4.0，4H)；分析计算值C22H27F2N7O4S：C，50.5；H，5.2；N，18.7；实测值：C，50.6；H，5.4；N，18.6％。
实施例86
合成2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-(4-(4-吗啉基)-6-{4-[(三氟甲基)-磺酰基]-1-哌嗪基}-1，3，5-三嗪-2-基)-1H-苯并咪唑
Figure BDA0000113136000002031
在-78℃下向223mg(0.5mmol)2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑(实施例2)和126mg(1.25mmol)Et3N在10mL CH2Cl2中的混合物中加入126μL(211mg，0.75mmol)三氟甲烷磺酸酐。混合物缓慢升至0℃。30min后，加入水。分离有机层，干燥，真空浓缩。残余物用CH2Cl2/MeOH重结晶，得到240mg(83％产率)2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-(4-(4-吗啉基)-6-{4-[(三氟甲基)磺酰基]-1-哌嗪基}-1，3，5-三嗪-2-基)-1H-苯并咪唑：mp 272-273℃；1H NMR(CDCl3)δ7.84(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.40(t，JHF＝53.5Hz，1H)，7.36(t，J＝8.2Hz，1H)，6.83(d，J＝7.7Hz，1H)，4.15-3.93(m，7H)，3.89(m，4H)，3.79(m，4H)，3.61(m，4H)；19F NMR(CDCl3)δ-75.5(s)、-116.6(d，7＝0.11Hz)；分析计算值C21H23F5N8O4S：C，43.6；H，4.0；N，19.4；实测值：C，44.1；H，4.0；N，19.7％。
实施例87
合成N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}三氟甲烷磺酰胺
Figure BDA0000113136000002041
在-78℃下向0.76g(1.55mmol)1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶胺(实施例17)和0.4g(4.0mmol)Et3N在40mL CH2Cl2中的混合物中加入0.42mL(0.7g，2.5mmol)三氟甲烷磺酸酐。混合物缓慢升至0℃。30min后，加入水。用稀HCl酸化后，分离有机层，干燥，真空浓缩。残余物用CH2Cl2/MeOH重结晶，得到0.87g(89％产率)N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}(三氟)甲烷-磺酰胺：mp 282-285℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.51(br s，1H)，7.88(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68(t，JHF＝52.9Hz，1H)，7.41(t，J＝8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝7.9Hz，1H)，4.57(m，2H)，3.98(s，3H)，3.80(m，4H)，3.69(m，5H)，3.22(m，2H)，1.95(m，2H)，1.51(br dd，J＝20.5，10.1Hz，2H)；19F NMR(DMSO-d6)δ-78.1(s)、-116.6(dd，J＝0.15，0.03Hz)；分析计算值C22H25F5N8O4S：C，44.6；H，4.25；N，18.9；实测值：C，44.5；H，4.2；N，19.2％。
实施例88
合成N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶基}(三氟)甲烷磺酰胺
Figure BDA0000113136000002042
在-78℃下向1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶胺(实施例30)(303mg，0.7mmol)和Et3N(0.4ml，4eq.)在CH2Cl2(15mL)中的悬浮液中加入三氟甲烷磺酸酐(2eq.)，生成的混合物在-78℃下搅拌1hr。反应混合物用MeOH猝灭，用K2CO3(10mL)水溶液稀释，在室温下搅拌过夜。用稀HCl中和后，真空蒸发MeOH，过滤生成的沉淀，用水洗涤，用CH2Cl2/MeOH重结晶，得到N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶基}(三氟)甲烷磺酰胺(288mg，73％)：mp(CH2Cl2/MeOH)；1H NMR(DMSO-d6)δ10.42(br，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(t，JHF＝53.0Hz，1H)，7.41(t，J＝8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝7.9Hz，1H)，4.52-4.44(m，3H)，4.07-3.97(m，2H)，3.97(s，3H)，3.80-3.78(m，4H)，3.68(m，4H)；分析计算值C20H21F5N8O4S：C，42.6；H，3.6；N，19.9；实测值：C，42.6；H，3.7；N，20.0％。
实施例89
合成4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N，N-二甲基-1-哌嗪磺酰胺
224mg(0.5mmol)2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑(实施例2)和130mg(1mmol)DIPEA在10mL CH2Cl2中的溶液用150mg(1mmol)二甲基氨磺酰氯处理，混合物在室温下搅拌过夜。加入水，分离有机层，干燥。进行硅胶色谱，用CH2Cl2/EtOAc(9∶1)洗脱，得到217mg(78％产率)4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N，N-二甲基-1-哌嗪磺酰胺：mp(MeOH)286-288℃；1H NMR(CDCl3)δ7.86(dd，J＝8.4，0.7Hz，1H)，7.44(t，JW＝53.5Hz，1H)，7.35(t，J＝8.2Hz，1H)，6.82(d，J＝7.7Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.96(m，4H)，3.89(m，4H)，3.78(m，4H)，3.34(m，4H)，2.87(s，6H)；分析计算值C22H29F2N9O4S：C，47.7；H，5.3；N，22.8；实测值：C，47.95；H，5.3；N，22.9％。
实施例90
合成1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N，N-二甲基-4-哌啶磺酰胺
Figure BDA0000113136000002061
190mg(0.6mmol)4-(氯磺酰基)-1-哌啶甲酸苄酯在10mL THF中的溶液用10倍过量的40％二甲胺水溶液处理，混合物在室温下搅拌2hr。真空除去THF。残余物用水稀释，用CH2Cl2萃取，干燥。进行氧化铝色谱，用CH2Cl2洗脱，得到175mg(89％产率)4-[(二甲基氨基)磺酰基]-1-哌啶甲酸苄酯，油：1H NMR(CDCI3)(57.40-7.30(m，5H)，5.13(s，2H)，4.31(m，2H)，3.10(tt，J＝12.0，3.7Hz，1H)，2.92(s，6H)，2.85-2.75(m，2H)，2.04(br d，J＝13.7Hz，2H)，1.76(dq，J＝12.6，4.5Hz，2H)。
上述氨基甲酸酯在MeOH中在5％Pd/C上氢化。除去溶剂后，残余物与THF中的0.19g(0.48mmol)1-[4-氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑(实施例2)和DIPEA混合。混合物加热回流30min，除去溶剂。用水稀释后，收集生成的固体，干燥。进行硅胶色谱，用CH2Cl2/EtOAc(93∶7)洗脱，得到0.227g(86％产率)1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N，N-二甲基-4-哌啶磺酰胺：mp(MeOH)260-264℃；1H NMR(CDCl3)δ7.88(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.46(t，JHF＝53.5Hz，1H)，7.35(t，J＝7.7Hz，1H)，6.81(d，J＝7.7Hz，1H)，4.91(br d，J＝13.5Hz，2H)，4.05(s，3H)，3.88(m，4H)，3.78(m，4H)，3.27(It，J＝11.8，3.8Hz，1H)，2.95(s，6H)，2.17(dd，J＝12.7，2.2Hz，2H)，1.85(dq，J＝12.6，4.2Hz，2H)；分析计算值C23H30F2N8O4S：C，50.0；H，5.5；N，20.3；实测值：C，49.9；H，5.5；N，20.4％。
实施例91
合成1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N-甲基-4-哌啶磺酰胺
Figure BDA0000113136000002071
190mg(0.6mmol)4-(氯磺酰基)-1-哌啶甲酸苄酯在10mL THF中的溶液用10倍过量的40％甲基胺水溶液处理，混合物在室温下搅拌2hr。真空除去THF。用水稀释后，收集生成的固体，干燥得到260mg(83％产率)4-[(甲基氨基)磺酰基]-1-哌啶甲酸苄酯：mp(MeOH水溶液)124-126℃；1HNMR(CDCl3)δ7.40-7.30(m，5H)，5.13(s，2H)，4.34(m，2H)，4.01(dd，J＝10.2，5.0Hz，1H)，3.05(tt，J＝11.9，3.7Hz，1H)，2.87-2.77(m，5H)，2.11(br d，J＝12.9Hz，2H)，1.75(dq，J＝12.6，4.5Hz，2H)。分析计算值Ci4H20N2O4S：C，53.8；H，6.45；N，9.0；实测值：C，53.75；H，6.5；N，9.0％。
上述氨基甲酸酯在MeOH中在5％Pd/C上氢化。除去溶剂后，残余物与THF中的0.19g(0.48mmol)1-[4-氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑(实施例2)和DIPEA混合。混合物加热回流30min，浓缩溶剂。用水稀释后，收集生成的固体，干燥。进行氧化铝色谱，用CH2Cl2/EtOAc(9∶1)洗脱，得到0.127g(39％产率)1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N-甲基-4-哌啶磺酰胺：mp(MeOH)261-263℃；1H NMR(CDCl3)S 7.87(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.46(t，JHF＝53.6Hz，1H)，7.35(t，J＝8.0Hz，1H)，6.82(d，J＝7.7Hz，1H)，4.93(br d，J＝13.5Hz，2H)，4.05(s，3H)，4.02(q，J＝5.3Hz，1H)，3.88(m，4H)，3.78(m，4H)，3.22(tt，J＝11.8，3.7Hz，1H)，3.00(m，2H)，2.86(d，J＝5.3Hz，3H)，2.24(br d，J＝12.0Hz，2H)，1.85(dq，J＝12.5，4.4Hz，2H)；分析计算值C22H28F2N8O4S：C，49.1；H，5.2；N，20.8；实测值：C，49.2；H，5.3；N，21.0％。
实施例92
合成1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-哌啶磺酰胺
Figure BDA0000113136000002081
430mg(1.35mmol)4-(氯磺酰基)-1-哌啶甲酸苄酯在10mL THF中的溶液用5倍过量的N，N-二甲基-乙二胺处理，混合物在室温下搅拌2hr。真空除去THF。用水稀释后，产物用CH2Cl2萃取，干燥。进行氧化铝色谱，用EtOAc洗脱，得到450mg(90％产率)4-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}磺酰基)-1-哌啶甲酸苄酯，油：1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.30(m，5H)，5.13(s，2H)，4.33(m，可用D2O交换，1H)，3.16(m，2H)，3.04(tt，J＝11.9，3.7Hz，1H)，2.81(br t，J＝11.9Hz，1H)，2.43(m，2H)，2.22(s，6H)，2.12(br d，J＝12.8Hz，2H)，1.74(ddd，J＝25.0，12.6，4.5Hz，2H)。
上述氨基甲酸酯在MeOH中在5％Pd/C上氢化。除去溶剂后，残余物与THF中的0.48g(1.2mmol)1-[4-氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑(实施例2)和0.35g(2.7mmol)DEPEA混合。混合物加热回流1hr，浓缩溶剂。用水稀释后，收集生成的固体，干燥。进行氧化铝色谱，用EtOAc洗脱，得到1-[4-[2-(二氟甲基)′4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-哌啶磺酰胺：mp(MeOH)231-234℃；1H NMR(CDCl3)δ7.87(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.47(t，JHF＝53.5Hz，1H)，7.35(t，J＝8.2Hz，1H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)，4.91(br d，J＝13.3Hz，2H)，4.04(s，3H)，3.88(m，4H)，3.78(m，4H)，3.25-3.17(m，3H)，3.00(m，2H)，2.45(br t，J＝5.7Hz，2H)，2.27(m，2H)，2.23(s，6H)，1.83(dq，J＝12.5，4.4Hz，2H)；分析计算值C25H35F2N9O4S：C，50.4；H，5.9；N，21.2；实测值：C，50.2；H，5.7；N，21.3％。
实施例93
合成1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N-甲基-3-吡咯烷磺酰胺
Figure BDA0000113136000002091
在0℃下将甲基胺(40wt％，H2O中，1mL)加到3-氯磺酰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯(256mg，0.843mmol)在THF(1mL)中的溶液中。混合物在0℃下搅拌10min，然后升至室温，搅拌2hr。加入水，分离各相。水相用CH2Cl2萃取(2×)，合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂。进行中性氧化铝色谱，用CH2Cl2/MeOH(99∶1～95∶5)洗脱，得到3-[(甲基氨基)磺酰基]-1-吡咯烷甲酸苄酯(173mg，69％)：1H NMR(CDCl3)δ7.36-7.29(m，5H)，5.14(d，J＝1.9Hz，2H)，4.27(d，J＝42.6Hz，1H)，3.80-3.70(m，4H)，3.50(m，1H)，2.82(d，J＝4.9Hz，3H)，2.35(m，2H)。
上述氨基甲酸苄酯(173mg，0.580mmol)和10％Pd/C在MeOH(15mL)中的混合物氢化24hr。反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH洗涤硅藻土垫，真空除去溶剂，得到N-甲基-3-吡咯烷磺酰胺(92mg，97％)，用于下一步，未进一步纯化。1H NMR(DMSO-d6)δ6.89(br s，1H)，3.62(qd，J＝8.9，6.3Hz，1H)，2.99(m，2H)，2.82(m，1H)，2.72(m，1H)，2.59(s，3H)，1.95(m，2H)。
在室温下将DIPEA(0.15mL，0.861mmol)加到1-[4-氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(difluoiO甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑(实施例2)(174mg，0.438mmol)和上述胺(90mg，0.548mmol)在THF(15mL)中的搅拌悬浮液中，混合物搅拌19hr。真空除去溶剂，残余物在H2O和CH2Cl2之间分配。水相用CH2Cl2萃取(2×)，合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂。进行硅胶色谱，用CH2Cl2/MeOH(100∶0～98∶2)洗脱，得到1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N-甲基-3-吡咯烷磺酰胺(201mg，87％)：mp(CH2Cl2/MeOH)260-261℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.00(dd，J＝8.3，3.2Hz，1H)，7.76(t，JHF＝53.0Hz，1H)，7.41(dt，J＝8.3，1.3Hz，1H)，7.25(br s，1H)，6.95(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，4.07(m，1H)，3.98(s，3H)，3.98-3.95(m，1H)，3.88(d，J＝6.5Hz，1H)，3.86-3.63(m，10H)，2.65(s，3H)，2.35(m，2H)；分析计算值C21H26F2N8O4S：C，48.1；H，5.0；N，21.4；实测值：C，48.4；H，5.1；N，21.1％。
实施例94
合成1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-吡咯烷磺酰胺
Figure BDA0000113136000002101
在0℃下将3-氯磺酰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯(110mg，0.362mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的溶液加到N，N-二甲基乙二胺(0.20mL，1.83mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中。混合物在0℃下搅拌10min，然后升至室温，搅拌1hr。加入水，分离各相。水相用CH2Cl2萃取(2×)，合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂，得到3-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}磺酰基)-1-吡咯烷甲酸苄酯(102mg，88％)，用于下一步，未进一步纯化：1HNMR(CDCl3)δ7.36-7.29(m，5H)，5.14(d，J＝1.8Hz，2H)，3.80-3.72(m，4H)，3.50(m，1H)，3.16(br s，2H)，2.42(t，J＝5.7Hz，2H)，2.31(m，2H)，2.21(s，6H)。
上述氨基甲酸苄酯(171mg，0.481mmol)和10％Pd/C在MeOH(15mL)中的混合物氢化29hr。反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH洗涤硅藻土垫，真空除去溶剂，得到N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-吡咯烷磺酰胺(94mg，89％)，用于下一步，未进一步纯化：1H NMR(DMSO-d6)δ6.93(br s，1H)，3.62(m，1H)，3.04-2.99(m 4H)，2.83(m，1H)，2.72(m，1H)，2.31(t，J＝6.8Hz，2H)，2.14(s，6H)，1.92(m，2H)。
在室温下将DIPEA(0.11mL，0.632mmol)加到1-[4-氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑(实施例2)(127mg，0.320mmol)和上述胺(92mg，0.416mmol)在THF(10mL)中的搅拌悬浮液中，混合物搅拌2.5天。真空除去溶剂，残余物在H2O和CH2Cl2之间分配。水相用CH2Cl2萃取(1×)，合并有机部分，干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂。用CH2Cl2/己烷重结晶，然后进行硅胶色谱，用CH2Cl2/MeOH(100∶0～95∶5)洗脱，得到1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-吡咯烷磺酰胺(92mg，49％)。
用CH2Cl2/MeOH中的甲烷磺酸处理，用MeOH/EtOAc重结晶，得到甲烷磺酸盐：mp 196-199℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.34(br s，1H)，8.00(dd，7＝8.2，5.4Hz，1H)，7.77(m，1H)，7.77(t，JHF＝53.1Hz，1H)，7.41(t，7＝8.2Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，4.16(m，1H)，3.40-3.95(m，1H)，3.98(s，3H)，3.91(d，J＝6.6Hz，1H)，3.87-3.66(m，10H)，3.38(q，J＝6.1Hz，2H)，3.19(t，J＝6.3Hz，2H)，2.82(d，J＝1.8Hz，6H)，2.39(m，2H)，2.31(s，3H)；分析计算值C25H37F2N9O7S2O-OH2O：C，43.6；H，5.6；N，18.3；实测值：C，43.4；H，5.6；N，18.3％。
实施例95
合成2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基}-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑
Figure BDA0000113136000002111
1-[4-氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑(实施例2)(200mg，0.504mmol)、4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基硼酸(186mg，0.655mmol)、PdCl2(dppf)(29mg，0.0355mmol)和K2CO3水溶液(2M，3mL)在1，4-二噁烷(20mL)中的混合物在氮气中回流1hr。混合物冷却到室温，用H2O稀释，水相用CH2Cl2萃取(9×)。合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂。进行氧化铝色谱，用CH2Cl2/MeOH(100∶0～99.75∶0.25)洗脱，然后进行硅胶色谱，用CH2Cl2/MeOH(100∶0～98∶2)洗脱，用CH2Cl2/MeOH/己烷重结晶，得到2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基}-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑(93mg，31％)。
用CH2Cl2/MeOH中的甲烷磺酸处理，用MeOH/EtOAc重结晶，得到甲烷磺酸盐：mp 289-292℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(br s，1H)，8.71(d，J＝8.6Hz，2H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，8.03(d，J＝8.6Hz，2H)，7.83(t，JHF＝52.7Hz，1H)，7.50(t，7＝8.2Hz，1H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，4.09(m 2H)，4.00(s，3H)，3.96(m，2H)，3.81-3.79(m，6H)，3.47(br s，2H)，3.19(br s，2H)，2.79(br s，3H)，2.65(br s，2H)，2.29(s，3H)；分析计算值C28H34F2N8O7S2：C，48.3；H，4.9；N，16.1；实测值：C，48.1；H，5.1；N，15.9％。
实施例96
合成2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-9-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0000113136000002121
在室温下将粉状K2CO3(1.305g，9.44mmol)加到4-{[2-氯-6-(4-吗啉基)-5-硝基-4-哌啶基]氨基}-1-哌啶甲酸叔丁酯(美国专利申请公开No.2009/0181963，在此引入其全部内容作为参考)(1.047g，2.36mmol)和2-二氟甲基-4-甲氧基-1H-苯并咪唑(实施例2)(608mg，3.07mmol)在DMF中(70mL)的搅拌悬浮液中，混合物搅拌2.5天。反应混合物用水稀释，过滤收集生成的沉淀，干燥。用CH2Cl2/MeOH重结晶，得到4-{[2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-5-硝基-4-嘧啶基]氨基}-1-哌啶甲酸叔丁酯(1.27g，89％)：mp 229-231℃；1H NMR(CDCl3)δ8.64(d，J＝7.7Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.36(t，JHF＝53.5Hz，1H)，7.36(t，J＝8.2Hz，1H)，6.84(d，J＝7.7Hz，1H)，4.36(m，1H)，4.11(m，2H)，4.06(s，3H)，3.85(t，J＝4.9Hz，4H)，3.65(t，J＝4.6Hz，4H)，3.01(t，J＝11.5Hz，2H)，2.08(m，2H)，1.64-1.51(m，2H)，1.48(s，9H)；分析计算值C27H34F2N8O6：C，53.6；H，5.7；N，18.5；实测值：C，53.35；H，5.7；N，18.8％。
上述硝基化合物(700mg，1.16mmol)和10％Pd/C在MeOH/THF(70mL∶15mL)中的混合物氢化5hr。反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH和CH2Cl2洗涤硅藻土垫，真空除去溶剂。用CH2Cl2/MeOH重结晶，得到4-{[5-氨基-2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-4-嘧啶基]氨基}-1-哌啶甲酸叔丁酯(622mg，94％)：mp 223-225℃；1H NMR(CDCl3)δ7.92(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.54(t，JHF＝53.7Hz，1H)，7.32(t，7＝8.2Hz，1H)，6.79(d，J＝7.6Hz，1H)，4.68(d，J＝7.6Hz，1H)，4.23-4.10(m，3H)，4.05(s，3H)，3.89(m，4H)，3.25(m，4H)，3.06(brs，2H)，2.96(t，J＝12.0Hz，2H)，2.11(m，2H)，1.47(s，9H)，1.50-1.40(m，2H)；分析计算值C27H36F2N8O4：C，56.4；H，6.3；N，19.5；实测值：C，56.3；H，6.4；N，19.7％。
将1，1′-羰基二咪唑(689mg，4.25mmol)加到上述胺(244mg，0.425mmol)在1，4-二噁烷(25mL)中的溶液中，混合物在氮气中回流4.5hr。加入额外的1，1′-羰基二咪唑(689mg，4.25mmol)，混合物再回流17.5hr。混合物冷却到室温，用水稀释。过滤收集生成的沉淀，用H2O洗涤，干燥。进行硅胶色谱，用CH2Cl2/MeOH(100∶0～97∶3)洗脱，得到4-[2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(176mg，69％)：mp(CH2Cl2/i-Pr2O)269-272℃；1HNMR(CDCl3)δ10.94(br s，1H)，7.73(dd，J＝8.3，0.3Hz，1H)，7.36(t，J＝8.2Hz，1H)，7.36(t，JHF＝53.6Hz，1H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)，4.49(tt，J＝12.1，4.1Hz，1H)，4.38(br s，2H)，4.06(s，3H)，3.89(dd，J＝5.6，3.6Hz，4H)，3.82(dd，J＝5.6，3.7Hz，4H)，2.85(m，2H)，2.56(m，2H)，1.83(d，J＝11.0Hz，2H)，1.48(s，9H)；分析计算值C28H34F2N8O5·0.1i-Pr2O：C，56.2；H，5.8；N，18.3；实测值：C，56.2；H，5.90N，18.0％。
上述氨基甲酸酯(150mg，0.250mmol)与过量的TFA(4mL)在CH2Cl2(40mL)中在室温下反应2hr，然后用氨水溶液处理，得到2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-9-(4-哌啶基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(96mg，77％)，用于下一步，未进一步纯化。
将粉状K2CO3(217mg，1.57mmol)加到上述胺(87mg，0.174mmol)在CH2Cl2(50mL)中的超声处理悬浮液中。混合物冷却到0℃，滴加甲烷磺酰氯(0.06mL，0.775mmol)。反应混合物升至室温，搅拌5hr。加入水，分离各相，水相用CH2Cl2萃取(1×)。MeOH加到合并的有机萃取物中，使沉淀溶解，溶液干燥(Na2SO4)，除去溶剂。用CH2Cl2/MeOH重结晶，得到2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-9-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(48mg，48％)：mp 268-271℃；1H NMR(CDCl3)δ11.08(br s，1H)，7.76(dd，J＝8.4，0.3Hz，1H)，7.40(t，J＝8.2Hz，1H)，7.37(t，JHF＝53.6Hz，1H)，6.83(d，J＝7.9Hz，1H)，4.50(tt，J＝11.8，4.1Hz，1H)，4.08-4.05(m，2H)，4.06(s，3H)，3.92(m，4H)，3.84(m，4H)，2.92-2.87(m，2H)，2.88(s，3H)，2.79(ddd，J＝16.5，12.3，3.8Hz，2H)，1.96(dd，7＝11.7，2.4Hz，2H)；分析计算值C24H28F2N8O5S·0.48H2O：C，49.1；H，5.0；N，19.1；实测值：C，49.1；H，4.9；N，19.0％。
实施例97
合成2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-9-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-9H-嘌呤
Figure BDA0000113136000002141
4-{[5-氨基-2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-4-嘧啶基]氨基}-1-哌啶甲酸叔丁酯(实施例96)(250mg，0.435mmol)、原甲酸三甲酯(5mL)和p-TSOH·H2O(8.3mg，0.0436mmol)的混合物在95-100℃下加热3hr。混合物冷却到室温，真空除去溶剂。进行硅胶色谱，用CH2Cl2/MeOH(100∶0～99∶1)洗脱，得到4-[2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-9H-嘌呤-9-基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(193mg，76％)：mp(CH2Cl2/MeOH)213-215℃；1H NMR(CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.79(d，J＝8.3Hz，1H)，7.44(t，JHF＝53.6Hz，1H)，7.35(t，J＝8.2Hz，1H)，6.81(d，J＝7.9Hz，1H)，4.57(tt，J＝12.0，4.0Hz，1H)，4.38(m，6H)，4.06(s，3H)，3.88(t，J＝4.9Hz，4H)，2.95(t，J＝12.6Hz，2H)，2.19(dd，J＝12.1，2.0Hz，2H)，2.05(dq，J＝12.3，4.2Hz，2H)，1.49(s，9H)；分析计算值C28H34F2N8O4：C，57.5；H，5.9；N，19.2；实测值：C，57.3；H，5.8；N，19.1％。
上述氨基甲酸酯(165mg，0.282mmol)与过量的TFA(2mL)在CH2Cl2(10mL)中在室温下反应1.5hr，然后用氨水溶液处理，得到2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-9-(4-哌啶基)-9H-嘌呤(121mg，88％)，用于下一步，未进一步纯化：1H NMR(CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.81(dd，J＝8.4，0.5Hz，1H)，7.48(t，J＝53.6Hz，1H)，7.35(t，J＝8.2Hz，1H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)，4.54(tt，J＝12.0，4.1Hz，1H)，4.38(br s，4H)，4.07(s，3H)，3.88(t，J＝4.8Hz，4H)，3.30(d，J＝12.4Hz，2H)，2.86(dt，J＝12.4，2.3Hz，2H)，2.20(dd，J＝11.8，2.2Hz，2H)，2.04(dq，J＝12.3，4.1Hz，2H)。
在0℃下将甲烷磺酰氯(0.08mL，1.03mmol)滴加到上述胺(102mg，0.211mmol)和粉状K2CO3(263mg，1.90mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物中。混合物升至室温，搅拌5hr。加入水，分离各相，水相用CH2Cl2萃取。合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂。用CH2Cl2/MeOH重结晶，得到2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-9-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-9H-嘌呤(105mg，88％)：mp 236-239℃；1HNMR(CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.76(dd，7＝8.4，0.5Hz，1H)，7.42(t，JHF＝53.6Hz，1H)，7.36(t，J＝8.2Hz，1H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)，4.57(tt，J＝11.7，4.4Hz，1H)，4.38(br s，4H)，4.09(m，2H)，4.06(s，3H)，3.88(t，J＝4.8Hz，4H)，2.96(dt，J＝12.5，2.8Hz，2H)，2.88(s，3H)，2.35-2.20(m，4H)；分析计算值C24H28F2N8O4S：C，51.2；H，5.0；N，19.9；实测值：C，51.0；H，4.9；N，19.7％。
实施例98
合成5-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-3-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-7-(4-吗啉基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶
Figure BDA0000113136000002161
在0℃下将NaNO2水溶液(0.5M，1.7mL)滴加到4-{[5-氨基-2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-4-嘧啶基]氨基}-1-哌啶甲酸叔丁酯(实施例96)(250mg，0.435mmol)在HOAc/η2O(2∶1，12mL)的搅拌悬浮液中。反应混合物在0℃下搅拌1.5hr，然后用H2O稀释。过滤收集生成的沉淀，相继用H2O和氨水洗涤，干燥得到4-[5-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-7-(4-吗啉基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(192mg，75％)：mp(CH2Cl2/己烷)220-222℃；1HNMR(CDCl3)δ7.81(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.42(t，JHF＝53.6Hz，1H)，7.38(t，J＝8.2Hz，1H)，6.83(d，J＝7.71Hz，1H)，4.92(tt，J＝11.3，4.1Hz，1H)，4.79(br s，2H)，4.33(m，2H)，4.15(br s，2H)，3.92(dd，J＝13.4，3.0Hz，4H)，3.05(t，J＝12.0Hz，2H)，2.40(dq，J＝12.0，4.4Hz，2H)，2.18(dd，J＝12.9，2.5Hz，2H)，1.50(s，9H)；分析计算值C27H33F2N9O4：C，55.4；H，5.7；N，21.5；实测值：C，55.5；H，5.7；N，21.3％。
上述氨基甲酸酯(158mg，0.270mmol)与过量的TFA(2mL)在CH2Cl2(10mL)中在室温下反应2hr，然后用氨水溶液处理，得到5-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-7-(4-吗啉基)-3-(4-哌啶基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(112mg，85％)，用于下一步，未进一步纯化：1H NMR(CDCl3)δ7.83(dd，J＝8.4，0.4Hz，1H)，7.46(t，JHF＝53.6Hz，1H)，7.38(t，J＝8.2Hz，1H)，6.83(d，J＝7.9Hz，1H)，4.87(tt，J＝11.7，4.2Hz，1H)，4.80(br s，2H)，4.15(br s，2H)，4.07(s，3H)，3.92(d，J＝15.0Hz，4H)，3.34(m，2H)，2.88(dt，J＝12.7，2.5Hz，2H)，2.38(dq，J＝12.0，4.2Hz，2H)，2.18(m，2H)。
在0℃下将甲烷磺酰氯(0.09mL，1.16mmol)滴加到上述胺(107mg，0.220mmol)和粉状K2CO3(274mg，1.98mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物中。混合物升至室温，搅拌16.5hr。加入水，分离各相，水相用CH2Cl2萃取(1×)。合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂。用CH2Cl2/MeOH重结晶，得到5-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-3-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-7-(4-吗啉基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(108mg，87％)：mp 258-259℃；1H NMR(CDCl3)δ7.81(dd，J＝8.4，0.5Hz，1H)，7.41(t，JHF＝53.5Hz，1H)，7.39(t，7＝8.2Hz，1H)，6.84(d，J＝7.7Hz，1H)，4.93(tt，J＝10.5，4.2Hz，1H)，4.79(br s，2H)，4.16(br s，2H)，4.07(s，3H)，4.01-3.90(m，6H)，3.14(m，2H)，2.89(s，3H)，2.60(m，2H)，2.35(m，2H)；分析计算值C23H27F2N9O4S：C，49.0；H，4.8；N，22.4；实测值：C，48.9；H，4.8；N，22.2％。
实施例99
合成N-[2-({4-[6-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-4-(4-吗啉基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基}磺酰基)乙基]-N，N-二甲胺
Figure BDA0000113136000002171
将0.41g(0.84mmol)6-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-4-(4-吗啉基)-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-J]嘧啶(实施例8)和0.27g(2mmol)DIPEA在CH2Cl2中的混合物冷却到-15℃，加入200mg(1.2mmol)2-氯乙烷磺酰氯。混合物升至0℃保持1hr，加入水。干燥有机层，浓缩。进行硅胶色谱，用CH2Cl2/EtOAc(1∶1)洗脱，得到216mg(45％产率)6-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-4-(4-吗啉基)-1-[1-(乙烯基-磺酰基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶：mp(CH2Cl2-MeOH)243-246℃；1H NMR(CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.81(dd，J＝8.4，0.7Hz，1H)，7.44(t，JHF＝53.5Hz，1H)，7.37(t，J＝8.2Hz，1H)，6.82(d，J＝7.7Hz，1H)，6.51(dd，J＝16.6，9.9Hz，1H)，6.29(d，J＝16.6Hz，1H)，6.07(d，J＝9.9Hz，1H)，4.81(tt，J＝11.2，4.1Hz，1H)，4.07(s，3H)，4.06(m，4H)，3.96(m，1H)，3.91(m，4H)，3.88(m，1H)，2.95(dt J＝12.4，2.6Hz，2H)，2.43(ddd，J＝24.5，11.8，4.2Hz，2H)，2.14(dd，J＝11.8，4.2Hz，2H)；分析计算值C25H28F2N8O4S：C，52.3；H，4.9；N，19.5；实测值：C，52.3；H，4.7；N，19.8％。
上述乙烯基磺酰胺(140mg，0.243mmol)在100mL THF中的悬浮液用10mL 40％二甲胺水溶液处理，得到透明溶液。10min后，混合物用水稀释，真空除去THF，得到140mg(93％产率)N-[2-({4-[6-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-4-(4-吗啉基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基}磺酰基)乙基]-N，N-二甲胺，白色固体：1H NMR(CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.82(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.45(t，JHF＝53.6Hz，1H)，7.37(t，J＝8.2Hz，1H)，6.83(d，J＝7.8Hz，1H)，4.85(tt，J＝11.1，4.1Hz，1H)，4.07(s，3H)，4.06(m，4H)，4.02(m，1H)，3.98(m，1H)，3.91(m，4H)，3.18-3.07(m，4H)，2.80(dd，J＝8.3，6.4Hz，2H)，2.41(dq，J＝11.7，4.2Hz，2H)，2.29(s，6H)，2.14(dd，J＝12.5，2.5Hz，2H)。
二甲烷磺酸酯：mp(MeOH-EtOAc)191-193℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.53(br，IH，可用D2O交换)，8.46(s，1H)，7.88(d，J＝7.9Hz，1H)，7.78(t，JHF＝52.9Hz，1H)，7.40(t，J＝8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝7.7Hz，1H)，4.91(ddd，J＝15.5，10.9，4.5Hz，1H)，4.01(m，4H)，4.00(s，3H)，3.83(m，6H)，3.64(dd，J＝10.0，5.5Hz，2H)，3.49(m，1H)，3.21(dt，7＝12.3，2.7Hz，2H)，2.87(d，J＝4.1Hz，6H)，2.25-2.09(m，4H)；分析计算值C29H43F2N9O10S3：C，42.9；H，5.3；N，15.5；实测值：C，42.8；H，5.55；N，15.5％。
实施例100
合成N-(5-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-2-吡啶基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0000113136000002191
在0℃下向0.652g(4.69mmol)2-氨基-5-硝基吡啶的THF(5mL)溶液中加入3.5mL NaHMDS(2M溶液，THF中)。20min后，加入1.085g(4.97mmol)二碳酸二叔丁酯在THF(6mL)中的溶液，混合物缓慢升至室温，过夜。加入水，混合物用EtOAc萃取(4×)。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。进行硅胶色谱，用己烷-EtOAc(7∶3)洗脱，得到0.695g(62％产率)5-硝基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯，橙色粉末：1H NMR(CDCI3)δ9.19(dd，J＝2.8，0.5Hz，1H)，8.93(br s，1H)，8.46(ddd，J＝9.4，2.8，0.5Hz，1H)，8.20(dd，J＝9.5，0.5Hz，1H)，1.59(s，9H)；LCMS(APCI)m/z：238(MH+，100％)。
向0.314g(1.31mmol)上述硝基化合物在THF-MeOH(16mL，1∶1)中的溶液中加入0.460g 10％Pd/C，混合物在氢气(40in/Hg)中搅拌4hr。反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH洗涤，浓缩，得到0.277g(99％产率)5-氨基吡啶-2-基-氨基甲酸叔丁酯，白色粉末：1H NMR(DMSO-d6)δ9.00(br s，1H)，7.62(dd，J＝2.7，0.4Hz，1H)，7.39(d，J＝8.7Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.7，2.8Hz，1H)，4.92(s，2H)，1.44(s，9H)。
向0.277g(1.33mmol)上述氨基化合物在THF(3mL)中的溶液中加入0.61mL正丁基锂(2.5M溶液，己烷中)，混合物搅拌10min。加入0.176g(0.44mmol)1-[4-氯-6-(4-tnorpholinyl)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑在THF(5mL)中的溶液，生成的混合物在室温下搅拌1hr。反应混合物用乙酸中和，用水稀释，用EtOAc萃取。有机层用水和氨水溶液洗涤，干燥，浓缩。进行硅胶色谱，用己烷-EtOAc(7∶3)洗脱，然后用CH2Cl2-EtOAc(3∶1)洗脱，得到0.033g(13％产率)5-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-2-吡啶基氨基甲酸叔丁酯：1H NMR(DMSO-d6)δ10.02(s，1H)，9.66(s，IH)，8.54(s，1H)，8.17-7.80(m，4H)，7.39(d，J＝8.7Hz，1H)，6.97-6.93(m，1H)，3.98(s，3H)，3.82(s，4H)，3.74-3.72(m，4H)，1.48(s，9H)。
向0.033g(0.06mmol)上述氨基甲酸酯在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入0.1mL(1.30mmol)三氟乙酸，混合物搅拌5hr。反应混合物用CH2Cl2和NH4OH水溶液稀释，有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。残余物用EtOH/CH2Cl2重结晶，得到0.0133g(49％产率)N5-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2，5-吡啶二胺，棕色粉末：mp 267-270℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.67-9.49(m，1H)，8.18-7.27(m，5H)，6.96(d，J＝7.6Hz，1H)，6.48(d，J＝8.4Hz，1H)，5.87-5.75(m，2H)，3.98(s，3H)，3.81(s，4H)，3.71(s，4H)；HRMS(ESI)M+H+计算值C21H22F2N9O2：m/z 470.1859；实测值：m/z 470.1867。
向86mg(0.18mmol)上述胺在吡啶(1mL)中的溶液中加入17μL(0.22mmol)甲烷磺酰氯，混合物在50℃下加热18hr。混合物冷却到室温，加入饱和NaHCO3溶液，生成的混合物用EtOAc萃取(4×)。合并有机层，干燥，除去溶剂。进行硅胶色谱，用CH2CH2/EtOAc(1∶1)洗脱，得到50mg(51％产率)N-(5-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-2-吡啶基)甲烷磺酰胺，黄色粉末：mp 302-306℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，10.04(s，1H)，8.56(s，1H)，8.16-7.41(m，4H)，7.05(d，J＝8.8Hz，1H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.82(s，4H)，3.74-3.72(m，4H)，3.29(s，3H)；HRMS(ESI)M+Na+计算值C23H23F2N9NaO4S：m/z 570.1454；实测值：m/z 570.1442。
实施例101
合成N-(5-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-2-吡啶基)-N-甲基甲烷磺酰胺
Figure BDA0000113136000002201
在0℃下向0.652g(4.69mmol)2-氨基-5-硝基吡啶在THF(5mL)中的溶液中加入3.5mL NaHMDS(2M溶液，THF中)。20min后，加入1.085g(4.97mmol)二碳酸二叔丁酯在THF(6mL)中的溶液，混合物缓慢升至室温，过夜。加入水，混合物用EtOAc萃取(4×)。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。通过快速硅胶柱色谱进行纯化，用己烷-EtOAc(7∶3)洗脱，得到0.695g(62％产率)5-硝基-2-吡啶基氨基甲酸叔丁酯，橙色粉末：1H NMR(CDCl3)δ9.19(dd，J＝2.8，0.5Hz，1H)，8.93(br s，1H)，8.46(ddd，J＝9.4，2.8，0.5Hz，1H)，8.20(dd，J＝9.5，0.5Hz，1H)，1.59(s，9H)；LCMS(APCI)m/z：238(MH+，100％)。
在0℃下向0.378g(1.58mmol)上述硝基化合物在DMF(6mL)中的溶液中加入0.067g(2.80mmol)氢化钠。20min后，加入0.12mL(1.93mmol)碘甲烷，混合物搅拌2hr。加入水，混合物用EtOAc萃取(4×)。合并有机层，相继用1M HCl、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到0.40g(99％产率)甲基(5-硝基-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯：1H NMR(CDCl3)δ9.19(d，J＝2.7Hz，1H)，8.36(dd，J＝9.4，2.7Hz，1H)，8.14(dd，J＝9.4，0.3Hz，1H)，3.50(s，3H)，1.57(s，9H)；LCMS(APCI)m/z：253(MH+，100％)。
向0.40g(1.58mmol)上述硝基化合物在MeOH(25mL)中的溶液中加入0.4g 10％Pd/C，混合物在氢气(40in/Hg)中搅拌4hr。通过硅藻土过滤后，浓缩反应混合物，得到0.36g(97％产率)5-氨基-2-吡啶-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，黄色油：1H NMR(DMSO-d6)δ7.70(dd，J＝2.9，0.5Hz，1H)，7.07(d，J＝8.6Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.6，2.9Hz，1H)，3.12(s，3H)，1.39(s，9H)。
向0.356g(1.53mmol)上述胺在THF(3mL)中的溶液中加入0.70mL正丁基锂(2.5M溶液，己烷中)，混合物搅拌10min。加入0.21g(0.52mmol)1-[4-氯-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑在THF(5mL)中的溶液，生成的混合物搅拌1hr。反应混合物用乙酸中和，用水稀释，用EtOAc萃取。有机层用水和氨水溶液洗涤，干燥。真空除去溶剂，产物混合物通过快速柱色谱纯化，用CH2Cl2/EtOAc(3∶1)洗脱，得到0.075g(13％产率)5-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-2-吡啶基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，黄色粉末：1H NMR(DMSO-d6)δ10.11(s，1H)，8.68-7.41(m，5H)，7.61(d，J＝9.0Hz，1H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.83(s，4H)，3.74-3.73(m，4H)，3.29(s，3H)，1.47(s，9H)；LCMS(APCI+)m/z：585(MH+，100％)。
向0.0750g(0.13mmol)上述氨基甲酸酯在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入0.1mL(1.30mmol)三氟乙酸，混合物搅拌5hr。用CH2Cl2稀释后，混合物用H2O和氨水溶液处理，有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。残余物用EtOH/CH2Cl2重结晶，得到0.0472g(75％产率)N5-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N2-甲基-2，5-吡啶二胺：mp 218-221℃；1H NMR(CDCl3)δ8.31-7.73(m，2H)，7.62(dd，7＝8.8，2.6Hz，1H)，7.56-7.31(m，2H)，6.82-6.80(m，2H)，6.46(d，J＝8.8Hz，1H)，4.76(br s，1H)，4.04(s，3H)，3.89(s，4H)，3.79(s，4H)，2.96(s，3H)；HRMS(ESI)M+H+计算值C22H24F2N9O2：m/z484.2016；实测值：m/z 484.2023.
在0℃下向30mg(0.06mmol)上述甲基胺在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入0.01mL(0.07mmol)Et3N，10min后，加入5μL(0.06mmol)甲烷磺酰氯，混合物搅拌1hr。加入水，混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥，除去溶剂。进行硅胶色谱，先用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱，然后用CH2Cl2/EtOAc(1∶1)洗脱，得到0.019g(55％产率)N-(5-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-2-吡啶基)-N-甲基甲烷磺酰胺，白色粉末：mp 250-253℃；1H NMR(CDCl3)δ8.61(s，宽，1H)，8.11-7.25(m，6H)，6.81(d，7＝8.0Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.91(s，4H)，3.82-3.80(m，4H)，3.41(s，3H)，3.01(s，3H)；HRMS(ESI)M+H+计算值C23H26F2N9O4S：m/z 562.1791；实测值：m/z562.1785。
实施例102
生物活性
A.分离酶的抑制
评估化合物抑制I类PI3-激酶酶p110δ/p85、p110α/p85和p110β/p85的能力。反应混合物含有0.1μg重组酶、10μg L-α-磷酸肌醇和2X脂质激酶缓冲液(40mM Tris-HCl，pH 7.4，200mM NaCl，1mM EDTA)，或者仅含有DMSO作为参照或者含有在DMSO中的测试化合物(最终DMSO浓度为1％)，通过加入ATP混合物(5mM MgCl2、100μM ATP和0.1μL[γ33P]ATP)进行激活。反应在室温下孵育1小时，然后通过加入1M HCl停止。然后使用两个步骤的过程提取脂质。首先，加入200μL氯仿/甲醇(1∶1)，混合双相反应，并简单地离心，除去无机相，并丢弃。在此之后，加入80μL的甲醇∶HCl(1∶1)，进行相同过程。然后，将有机相(70μL)转移到干净的1.6mL试管中，并使用Speedvac在未加热下反应干燥30min。将反应点在TLC板(Merck Ltd)上，在丙醇-1∶2M乙酸(13∶7)中显影1hr。然后在室温下干燥TLC板，并使用磷光成像仪(Stormlmager，Amersham)量化。每个测试化合物使用9种化合物浓度，以确定其IC50值。每个实验进行两次，此处使用平均IC50值。结果总结在表1。
B.细胞生长的抑制
针对两个早期通过的人细胞系NZB5和NZOV9对化合物进行评估(Marshall等人，Oncol.Res.2004，14，297)。细胞在ITS培养基中生长(α-改性的最小必要培养基，补充有胰岛素、转铁蛋白、亚硒酸盐和5％胎牛血清)，并在5％O2、5％CO2和90％N2的气氛中在96孔组织培养板上生长。各孔含有500-1,000个细胞(取决于生长速率)，体积为150μL。将化合物以10倍浓度分阶段加至最大20μM，将板孵育5天，在最后6小时加入3H-胸苷。收集细胞，并测量加入的放射性。对于每个化合物剂量和多个对照样品分析复制样品。通过最小二乘法将数据拟合至指数形式y＝y0+ae-bx，其中y是放射性(针对背景校正并标准化为对照的100％)，x是辐射剂量，y0、a和b是变量，和IC50值被定义为使3H-胸苷水平降低50％的化合物浓度。结果总结在表1。
表1.生物活性
Figure BDA0000113136000002251
Figure BDA0000113136000002261
*A.＜0.1μM；B.0.1-1.0μM；C.＞1.0μM
实施例103
药理稳定性
将2-(二氟甲基)-1-[4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑(″磺酰胺″，实施例1)和1-[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑(″甲酰胺″，EP1864665和WO 2006/095906)在37℃下在人血浆中孵育20hr。磺酰胺表现出比甲酰胺大5倍的稳定性。
提供上面例子用于向本领域技术人员充分公开如何制造和使用要求保护的实施方案，而不是限制本文所披露的范围。本领域技术人员显然可以在所附权利要求书的范围内作出变化。本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请全部引入作为参考，如同每个出版物、专利或专利申请均被具体和单独地被引入作为参考。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种式IA、IB或IC的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；
其中：
每个R1和R2独立地是(a)氢、氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1b、-C(O)NR1bR1c、-C(NRa)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OCC＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；其中每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R1b和R1c与它们连接的氮原子一起形成杂环基；
每个R3和R4独立地是氢或C1-6烷基；或R3和R4连接在一起形成键、C1-6亚烷基、C1-6杂亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6杂亚烯基；
每个R5独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基、杂环基、杂环基-C1-6烷基或-NR5mR5n，其中R5m和R5n每一个独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
每个R6独立地是氢或C1-6烷基；
每个A、B、D和E独立地是键、C、O、N、S、NR7、C(O)、CR7或CR7R7’，其中每个R7和R7’独立地是氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；其中A、B、D和E之间的键可以是饱和或不饱和的；条件是A、B、D和E中不超过一个是键；
Q是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-7亚环烷基、C6-14亚芳基、杂亚芳基或杂亚环基；
每个T1独立地是键、C1-6亚烷基、-O-或-NR8-；
每个T2独立地是键、C1-6亚烷基或-NR8-；每个R8独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；和
条件是与-SO2-基团直接连接的两个原子中的至少一个是氮；
X、Y和Z每一个独立地是氮原子或CR9，条件是X、Y和Z中的至少两个是氮原子；其中R9是氢或C1-6烷基；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7’、R8、R9、R1a、R1b、R1c、R1d、R5m、R5n、Q、T1和T2中的每个烷基、亚烷基、杂亚烷基、烯基、亚烯基、杂亚烯基、炔基、亚炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、杂芳基、杂亚芳基、杂环基和杂亚环基，任选被一个或多个基团所取代，每一个基团独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；和(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-O S(O)Ra、-O S(O)2R3、-O S(O)NRbRc、-O S(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc和-S(O)2NRbRc，其中每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；或(iii)Rb和Rc与它们连接的氮原子一起形成杂环基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；
其中每个Q1独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(＝NRe)NRfRg、-O S(O)Re、-OS(O)2Re、-O S(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中每个Re、Rf、Rg和Rh独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与它们连接的氮原子一起形成杂环基。
2.如权利要求1所述的化合物，具有式Ia、Ib或Ic的结构：
Figure FDA0000113136050000031
3.如权利要求1所述的化合物，具有式III的结构：
其中T1是键、C1-6亚烷基、-O-或-NR8-；其中R8是氢或C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代；和G和J每一个独立地是键、-CH2-或-CH2CH2-。
4.如权利要求3所述的化合物，其中T1是亚甲基、-O-或-NR8-。
5.如权利要求1所述的化合物，具有式IV的结构：
Figure FDA0000113136050000042
其中G和J每一个独立地是键、-CH2-或-CH2CH2-。
6.如权利要求3～5中任一项所述的化合物，其中J是键。
7.如权利要求3～5中任一项所述的化合物，其中J是-CH2-。
8.如权利要求3～5中任一项所述的化合物，其中J是-CH2CH2-。
9.如权利要求1所述的化合物，具有式V的结构：
Figure FDA0000113136050000051
其中G是-CH2-或-CH2CH2-；和U是N或CH。
10.如权利要求3～9中任一项所述的化合物，其中G是键。
11.如权利要求3～9中任一项所述的化合物，其中G是-CH2-。
12.如权利要求3～9中任一项所述的化合物，其中G是-CH2CH2-。
13.如权利要求1～12中任一项所述的化合物，其中X是CH。
14.如权利要求1～12中任一项所述的化合物，其中Y是CH。
15.如权利要求1～12中任一项所述的化合物，其中Z是CH。
16.如权利要求1所述的化合物，具有式II的结构：
17.如权利要求1所述的化合物，具有式VI的结构：
18.如权利要求1所述的化合物，具有式VII的结构：
Figure FDA0000113136050000062
19.如权利要求1、2、17和18中任一项所述的化合物，其中A是N。
20.如权利要求1、2和17～19中任一项所述的化合物，其中B是N。
21.如权利要求1、2和17～20中任一项所述的化合物，其中D是CH。
22.如权利要求1～21中任一项所述的化合物，其中每个R1独立地是氢或-OR1a，其中R1a是C1-6烷基，任选被-NRfRg所取代；和Rf和Rg每一个独立地是氢或C1-6烷基。
23.如权利要求22所述的化合物，其中R1是氢、甲氧基或二甲基氨基丙烷基。
24.如权利要求1～23中任一项所述的化合物，其中每个R2独立地是氢、C1-6烷基或-NR1bR1c；其中R1b和R1c每一个独立地是(a)氢；或(b)C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，每一个任选地被一个或多个取代基所取代，其中每个取代基独立地是-ORe和-NRfRg。
25.如权利要求24所述的化合物，其中每个R2独立地是氢或氨基。
26.如权利要求1～25中任一项所述的化合物，其中每个R3和R4独立地是氢或C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代。
27.如权利要求26所述的化合物，其中R3和R4是氢。
28.如权利要求1～25中任一项所述的化合物，其中R3和R4连接在一起形成键或C1-6亚烷基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代。
29.如权利要求28所述的化合物，其中R3和R4连接在一起形成键，亚甲基、亚乙基或亚丙基，其中亚甲基、亚乙基和亚丙基每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代。
30.如权利要求1～29中任一项所述的化合物，其中每个R5独立地是C1-6烷基或C1-6烯基，每一个任选地被一个或多个取代基所取代，每个取代基独立地选自卤素、杂环基和-NRfRg；或-NR5mR5n。
31.如权利要求30所述的化合物，其中每个R5独立地是-(CR5aR5b)m-R5c，其中R5a和R5b每一个独立地是(a)氢、氰基、卤素或硝基；或(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7·15芳烷基、杂芳基或杂环基；每一个任选地被一个或多个取代基所取代；R5c是氢、-NR5dR5e或杂环基；R5d和R5e每一个独立地是氢或C1-6烷基；和m是0、1、2或3的整数；和其中每个烷基和杂环基独立地任选地被一个或多个取代基所取代。
32.如权利要求31所述的化合物，其中R5a是氢。
33.如权利要求31或32所述的化合物，其中R5b是氢。
34.如权利要求31～33中任一项所述的化合物，其中R5c是氢。
35.如权利要求31～34中任一项所述的化合物，其中R5c是-NR5dR5e，R5d和R5e每一个独立地是氢或C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基所取代。
36.如权利要求35所述的化合物，其中R5d是氢或甲基。
37.如权利要求35或36所述的化合物，其中R5e是氢或甲基。
38.如权利要求31～33中任一项所述的化合物，其中R5c是氨基、甲基氨基或二甲基氨基。
39.如权利要求31～33中任一项所述的化合物，其中R5c是杂环基，任选地被一个或多个取代基所取代。
40.如权利要求39所述的化合物，其中R5c是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基，硫代吗啉基或氮杂双环[3.2.1]辛基，每一个任选地被一个或多个取代基所取代。
41.如权利要求39所述的化合物，其中R5c是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基，或氮杂双环[3.2.1]辛基，每一个任选地被一个或多个取代基所取代，每个取代基独立地是氧代、甲基或甲基磺酰基。
42.如权利要求39所述的化合物，其中R5c是吡咯烷基、甲基-哌嗪基、甲基磺酰基-哌嗪基、羟基乙基-哌嗪基、吗啉基、氧化-硫代吗啉基、二氧化-硫代吗啉基或氮杂双环[3.2.1]辛基。
43.如权利要求31～42中任一项所述的化合物，其中m是1、2或3。
44.如权利要求26或27所述的化合物，其中每个R5独立地是甲基、乙烯基、氯丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、吡咯烷基乙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、(甲基哌嗪基)甲基、(甲基哌嗪基)乙基、(甲基哌嗪基)丙基、(甲基磺酰基哌嗪基)甲基、(甲基磺酰基哌嗪基)乙基、(甲基磺酰基哌嗪基)丙基、(氧化-硫代吗啉基)乙基、(二氧化-硫代吗啉基)乙基或8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基-乙基。
45.如权利要求1～44中任一项所述的化合物，其中每个R6独立地是C1-6烷基，任选被1～3个卤素所取代。
46.如权利要求45所述的化合物，其中每个R6独立地是甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
47.如权利要求1～46中任一项所述的化合物，其中每个Q独立地是C3-7亚环烷基、C6-14亚芳基、杂亚芳基或杂亚环基。
48.如权利要求47所述的化合物，其中每个Q独立地是亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚苯基、亚吖丁啶基、亚吡咯烷基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吡咯基、亚噻唑基、亚吡唑基或亚吡啶基。
49.如权利要求47所述的化合物，其中每个Q独立地是1，3-亚吖丁啶基、1，3-亚吡咯烷基、1，3-亚哌啶基、1，4-亚哌啶基或1，4-亚哌嗪基。
50.如权利要求1～49中任一项所述的化合物，其中每个T1独立地是键或亚甲基。
51.如权利要求1～49中任一项所述的化合物，其中每个T1独立地是-O-。
52.如权利要求1～49中任一项所述的化合物，其中每个T1独立地是-NR8-。
53.如权利要求1～52中任一项所述的化合物，其中每个T2独立地是键或亚甲基。
54.如权利要求1～52中任一项所述的化合物，其中每个T2独立地是-NR8-。
55.如权利要求52或54所述的化合物，其中每个R8独立地是氢或C1-6烷基。
56.如权利要求55所述的化合物，其中每个R8独立地是氢或甲基。
57.如权利要求55所述的化合物，其中每个R8独立地是C1-6烷基或C2-6烯基，每一个任选地被一个或多个取代基所取代，每个取代基独立地选自卤素、杂环基和-NRfRg，其中杂环基也任选地被一个或多个取代基Q1所取代。
58.如权利要求57所述的化合物，其中每个R8独立地是-(CR8aR8b)n-R8c，其中R8a和R8b每一个独立地是(a)氢、氰基、卤素或硝基；或(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；每一个任选地被一个或多个取代基所取代；R8c是氢、-NR8dR8e或杂环基；R8d和R8e每一个独立地是氢或C1-6烷基；和n是0、1、2或3的整数；和其中每个烷基和杂环基独立地任选地被一个或多个取代基所取代。
59.如权利要求58所述的化合物，其中R8a是氢。
60.如权利要求58或59所述的化合物，其中R8b是氢。
61.如权利要求58～60中任一项所述的化合物，其中R8c是氢。
62.如权利要求58～60中任一项所述的化合物，其中R8c是-NR8dR8e，和R8d和R8e每一个独立地是氢或C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代。
63.如权利要求62所述的化合物，其中R8d是氢或甲基。
64.如权利要求62或63所述的化合物，其中R8e是氢或甲基。
65.如权利要求62所述的化合物，其中R8c是氨基、甲基氨基或二甲基氨基。
66.如权利要求58～60中任一项所述的化合物，其中R8c是杂环基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代。
67.如权利要求66所述的化合物，其中R8c是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代。
68.如权利要求66所述的化合物，其中R8c是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，每一个任选地被一个或多个取代基所取代，每个取代基独立地是甲基或甲基磺酰基。
69.如权利要求66所述的化合物，其中R8c是甲基磺酰基-哌嗪基或吗啉基。
70.如权利要求58～69中任一项所述的化合物，其中n是1、2或3。
71.如权利要求58所述的化合物，其中每个R8独立地是甲基、乙烯基、氯丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、(甲基哌嗪基)甲基、(甲基哌嗪基)乙基、(甲基哌嗪基)丙基、(甲基磺酰基哌嗪基)甲基、(甲基磺酰基哌嗪基)乙基或(甲基磺酰基哌嗪基)丙基。
72.如权利要求1所述的化合物，选自：
2-(二氟甲基)-1-[4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-{4-(4-吗啉基)-6-[4-(乙烯基磺酰基)-1-哌嗪基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1H-苯并咪唑；
1-[4-{4-[(3-氯丙基)磺酰基]-1-哌嗪基}-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑；
({4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)-N，N-二甲基甲基胺；
N-[2-({4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)乙基]-N，N-二甲胺；
N-[3-({4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)丙基]-N，N-二甲胺；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-(4-(4-吗啉基)-6-{4-[(4-吗啉基甲基)磺酰基]-1-哌嗪基}-1，3，5-三嗪-2-基)-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-{[2-(4-吗啉基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-{[3-(4-吗啉基)丙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-{[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]磺酰基}-1-哌嗪基)-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-{[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-{[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[4-({[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基}磺酰基)-1-哌嗪基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[4-({2-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]乙基)磺酰基)-1-哌嗪基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[4-({3-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]丙基}磺酰基)-1-哌嗪基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}甲烷磺酰胺；
N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]^-哌啶基}-N-甲基甲烷磺酰胺；
N-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]胺；
N-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N-甲基-N-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]胺；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-6-(4-吗啉基)-1，3.5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基胺；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
N-[2-({4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-13，5-三嗪-2-基]-1-哌啶基}磺酰基)乙基]-N，N-二甲胺；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[1-(甲基磺酰基)-3-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基1-[4-{[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]氧基}-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
N1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N3，N3-二甲基-N1-[1-(甲基磺酰基)-3-哌啶基]-1，3-丙烷二胺；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[1-(甲基磺酰基)-3-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-1，3，5-三嗪-2-胺；
N1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N3，N3-二甲基-N1-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-1，3-丙烷二胺；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-1，3，5-三嗪-2-胺；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-{3-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]丙基}-N-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-{(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]哌啶基}-N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲烷-磺酰胺；
N-[2-({4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌啶基}磺酰基)乙基]-N，N-二乙胺；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-{[2-(1-哌啶基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-{4-[2-({4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}乙醇；
2-(二氟甲基)-1-[4-(4-{[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-{[2-(4-吡啶基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-{4-(4-吗啉基)-6-[4-(3-吡啶基磺酰基)-1-哌嗪基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1H-苯并咪唑；
N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}-2-(二甲基氨基)乙烷磺酰胺；
N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}-2-(二甲基氨基)-N-甲基乙烷磺酰胺；
N-{4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-2-(二甲基氨基)乙烷磺酰胺；
N-{4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-2-(二甲基氨基)-N-甲基乙烷磺酰胺；
N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶基}-2-(二甲基氨基)乙烷磺酰胺；
N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶基}-2-(二甲基氨基)-N-甲基乙烷磺酰胺；
反式-N-(4-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己基)甲烷磺酰胺；
顺式-N-(4-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己基)甲烷磺酰胺；
N-({1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}甲基)甲烷磺酰胺；
N-({1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-哌啶基}甲基)甲烷磺酰胺；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-{[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-[2-({4-[4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)乙基]-N，N-二甲胺；
N-[2-({4-[4-[6-氨基-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)乙基]-N，N-二甲胺；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-6-四氢-2H-吡喃-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-(4-(4-吗啉基)-6-{4-[(三氟甲基)-磺酰基]-1-哌嗪基}-1，3，5-三嗪-2-基)-1H-苯并咪唑；
N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-[4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}三氟甲烷磺酰胺；
N-[1-[4-(2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶基}(三氟)甲烷磺酰胺；
4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3^-三嗪-2-基]-N，N-二甲基-1-哌嗪磺酰胺；
1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N，N-二甲基-4-哌啶磺酰胺；
1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N-甲基-4-哌啶磺酰胺；
1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-13，5-三嗪-2-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-哌啶磺酰胺；
1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N-甲基-3-吡咯烷磺酰胺；
1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-13，5-三嗪-2-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-吡咯烷磺酰胺；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基}-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
N-(5-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-2-吡啶基)甲烷磺酰胺；
N-(5-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-2-吡啶基)-N-甲基甲烷磺酰胺；和
N-{4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}亚乙基磺酰胺；
和其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；和其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和前药。
73.如权利要求1所述的化合物，选自：
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
3-{4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1，3，5-三嗪-2-基}-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-6-(4-吗啉基)-2-嘧啶基]-1H-苯并咪唑；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[1-(甲基磺酰基)-3-吖丁啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[1-(甲基磺酰基)-3-吖丁啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶基}甲烷磺酰胺；
N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶基}-N-甲基甲烷磺酰胺；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[(3R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[(3R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[(3S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[(3S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-{(3R)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-{4-吗啉基)-13＞5-三嗪-2-基]吡咯烷基}甲烷磺酰胺；
N-{(3R)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]吡咯烷基}-N-甲基甲烷磺酰胺；
N-{(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]吡咯烷基}甲烷磺酰胺；
N-{(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]吡咯烷基}-N-甲基甲烷磺酰胺；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[(3R)-1-(甲基磺酰基)哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[(3R)-1-(甲基磺酰基)哌啶基3-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[(3S)-1-(甲基磺酰基)哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
4-[2-(二氟甲基H-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[(3S)-1-(甲基磺酰基)哌啶基]-6-(4-吗啉基)-13，5-三嗪-2-胺；
N-{(3R)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]哌啶基}甲烷磺酰胺；
N-{(3R)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]哌啶基}-N-in乙基πi乙烷磺酰胺；
N-{(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)^-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]哌啶基}甲烷磺酰胺；
N-{(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]哌啶基}-N-甲基甲烷磺酰胺；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-{[2-(1-氧化-4-硫代吗啉基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-1-[4-(4-{[2-(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-苯并咪唑；
N-{2-[(4-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氧基}-1-哌啶基)磺酰基]乙基}-N，N-二甲胺；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-{4-(4-吗啉基)-6-[(1-{[2-(4-吗啉基)乙基]磺酰基}-4-哌啶基)氧基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-{[1-({2-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]乙基}磺酰基)-4-哌啶基]氧基}-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-甲烷磺酰胺；
N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-甲烷磺酰胺；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；和
3-[2-({4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)乙基]-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
和其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；和其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和前药。
74.如权利要求1所述的化合物，选自：
2-(二氟甲基)-1-[4-(4-吗啉基)-6-(1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-{4-(4-吗啉基)-6-[4-(乙烯基磺酰基)-1-哌嗪基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1H-苯并咪唑；
N-[3-({2-(二氟甲基)-1-[4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基I-6-(4-吗啉基)-13，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-4-基}氧基)丙基]-N，N-二甲胺；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-4-嘧啶胺；
N-[3-({2-(二氟甲基)-1-[4-{[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]氧基}-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-4-基}氧基)丙基]-N，N-二甲胺；
6-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-1-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-4-(4-吗啉基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-9-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-9-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-9H-嘌呤；
5-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-3-[1-(甲基磺酰基)^-哌啶基]-7-(4-吗啉基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；和
N-[2-({4-[6-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-4-(4-吗啉基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基}磺酰基)乙基]-N，N-二甲胺；
和其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；和其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和前药。
75.如权利要求1所述的化合物，选自：
N1-{1-[(氯甲基)磺酰基]-4-哌啶基}-N1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N3，N3-二甲基-1，3-丙烷二胺；
氯-N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}-N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲烷磺酰胺；
氯-N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}甲烷磺酰胺；和
氯-N-{(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-哌啶基}甲烷磺酰胺；和其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；和其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和前药。
76.一种式VIII的化合物：
Figure FDA0000113136050000201
或其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；
R1是-OR1a，其中R1a是C1-6烷基，任选地被本文所述的一个或多个取代基所取代；
R2是氢；
R3和R4是氢；
R5是氯甲基；
R6是C1-6烷基，被一个或多个卤素所取代；
G和J都是亚甲基；或其中之一是键且另一个是亚乙基；
T1是键或N(3-二甲基氨基丙基)；
T2是键、NH或N(3-二甲基氨基丙基)；
U1和U2每一个独立地是N或CH；和
X、Y和Z是N。
77.一种药物组合物，含有如权利要求1～76中任一项所述的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
78.如权利要求77所述的药物组合物，还含有第二种治疗剂。
79.如权利要求77或78所述的药物组合物，其中所述组合物配制成单次剂量给予。
80.如权利要求77～79中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物配制成口服、胃肠外或静脉剂型。
81.如权利要求80所述的药物组合物，其中口服剂型是片剂或胶囊剂。
82.一种治疗、预防或缓解对象中PI3K-介导的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，包括给予对象治疗有效量的如权利要求1～76中任一项所述的化合物或如权利要求77～81中任一项所述的药物组合物。
83.一种癌症治疗方法，包括给予对象治疗有效量的如权利要求1～76中任一项所述的化合物或如权利要求77～81中任一项所述的药物组合物。
84.如权利要求82或83所述的方法，其中所述化合物或所述组合物与第二种治疗剂联合给予。
85.一种调控PI3K酶活性的方法，包括使PI3K与如权利要求1～76中任一项所述的化合物或如权利要求77～81中任一项所述的药物组合物接触。
86.如权利要求82、84和85中任一项所述的方法，其中PI3K是野生型PI3K。
87.如权利要求82、84和85中任一项所述的方法，其中PI3K是PI3K突变体。
88.如权利要求86或87所述的方法，其中PI3K是I类PI3K。
89.如权利要求88所述的方法，其中PI3K是p110α。
90.如权利要求89所述的方法，其中PI3K是p110α突变体。
91.如权利要求90所述的方法，其中p110α突变体是R38H、K111N、N345K、C420R、P539R、E542K、E545A、E545G、E545K、Q546K、Q546P、I800L、T1025S、M1043I、H1047L、H1047R或H1047Y。

Claims (91)

1.一种式IA、IB或IC的化合物：
Figure FDA0000113135990000011
或其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；
其中：
每个R1和R2独立地是(a)氢、氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1b、-C(O)NR1bR1c、-C(NRa)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OCC＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；其中每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R1b和R1c与它们连接的氮原子一起形成杂环基；
每个R3和R4独立地是氢或C1-6烷基；或R3和R4连接在一起形成键、C1-6亚烷基、C1-6杂亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6杂亚烯基；
每个R5独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基、杂环基、杂环基-C1-6烷基或-NR5mR5n，其中R5m和R5n每一个独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
每个R6独立地是氢或C1-6烷基；
每个A、B、D和E独立地是键、C、O、N、S、NR7、C(O)、CR7或CR7R7’，其中每个R7和R7’独立地是氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；其中A、B、D和E之间的键可以是饱和或不饱和的；条件是A、B、D和E中不超过一个是键；
Q是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-7亚环烷基、C6-14亚芳基、杂亚芳基或杂亚环基；
每个T1独立地是键、C1-6亚烷基、-O-或-NR8-；
每个T2独立地是键、C1-6亚烷基或-NR8-；每个R8独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；和
条件是与-SO2-基团直接连接的两个原子中的至少一个是氮；
X、Y和Z每一个独立地是氮原子或CR9，条件是X、Y和Z中的至少两个是氮原子；其中R9是氢或C1-6烷基；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7’、R8、R9、R1a、R1b、R1c、R1d、R5m、R5n、Q、T1和T2中的每个烷基、亚烷基、杂亚烷基、烯基、亚烯基、杂亚烯基、炔基、亚炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、杂芳基、杂亚芳基、杂环基和杂亚环基，任选被一个或多个基团所取代，每一个基团独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；和(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2R3、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc和-S(O)2NRbRc，其中每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；或(iii)Rb和Rc与它们连接的氮原子一起形成杂环基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代，在一个实施方案中，被1、2、3或4个取代基Q1所取代；
其中每个Q1独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(＝NRe)NRfRg、-O S(O)Re、-O S(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中每个Re、Rf、Rg和Rh独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与它们连接的氮原子一起形成杂环基。
2.如权利要求1所述的化合物，具有式Ia、Ib或Ic的结构：
Figure FDA0000113135990000031
3.如权利要求1所述的化合物，具有式III的结构：
Figure FDA0000113135990000041
其中T1是键、C1-6亚烷基、-O-或-NR8-；其中R8是氢或C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代；和G和J每一个独立地是键、-CH2-或-CH2CH2-。
4.如权利要求3所述的化合物，其中T1是亚甲基、-O-或-NR8-。
5.如权利要求1所述的化合物，具有式IV的结构：
Figure FDA0000113135990000042
其中G和J每一个独立地是键、-CH2-或-CH2CH2-。
6.如权利要求3～5中任一项所述的化合物，其中J是键。
7.如权利要求3～5中任一项所述的化合物，其中J是-CH2-。
8.如权利要求3～5中任一项所述的化合物，其中J是-CH2CH2-。
9.如权利要求1所述的化合物，具有式V的结构：
其中G是-CH2-或-CH2CH2-；和U是N或CH。
10.如权利要求3～9中任一项所述的化合物，其中G是键。
11.如权利要求3～9中任一项所述的化合物，其中G是-CH2-。
12.如权利要求3～9中任一项所述的化合物，其中G是-CH2CH2-。
13.如权利要求1～12中任一项所述的化合物，其中X是CH。
14.如权利要求1～12中任一项所述的化合物，其中Y是CH。
15.如权利要求1～12中任一项所述的化合物，其中Z是CH。
16.如权利要求1所述的化合物，具有式II的结构：
Figure FDA0000113135990000052
17.如权利要求1所述的化合物，具有式VI的结构：
Figure FDA0000113135990000061
18.如权利要求1所述的化合物，具有式VII的结构：
Figure FDA0000113135990000062
19.如权利要求1、2、17和18中任一项所述的化合物，其中A是N。
20.如权利要求1、2和17～19中任一项所述的化合物，其中B是N。
21.如权利要求1、2和17～20中任一项所述的化合物，其中D是CH。
22.如权利要求1～21中任一项所述的化合物，其中每个R1独立地是氢或-OR1a，其中R1a是C1-6烷基，任选被-NRfRg所取代；和Rf和Rg每一个独立地是氢或C1-6烷基。
23.如权利要求22所述的化合物，其中R1是氢、甲氧基或二甲基氨基丙烷基。
24.如权利要求1～23中任一项所述的化合物，其中每个R2独立地是氢、C1-6烷基或-NR1bR1c；其中R1b和R1c每一个独立地是(a)氢；或(b)C1- 6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，每一个任选地被一个或多个取代基所取代，其中每个取代基独立地是-ORe和-NRfRg。
25.如权利要求24所述的化合物，其中每个R2独立地是氢或氨基。
26.如权利要求1～25中任一项所述的化合物，其中每个R3和R4独立地是氢或C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代。
27.如权利要求26所述的化合物，其中R3和R4是氢。
28.如权利要求1～25中任一项所述的化合物，其中R3和R4连接在一起形成键或C1-6亚烷基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代。
29.如权利要求28所述的化合物，其中R3和R4连接在一起形成键，亚甲基、亚乙基或亚丙基，其中亚甲基、亚乙基和亚丙基每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代。
30.如权利要求1～29中任一项所述的化合物，其中每个R5独立地是C1-6烷基或C1-6烯基，每一个任选地被一个或多个取代基所取代，每个取代基独立地选自卤素、杂环基和-NRfRg；或-NR5mR5n。
31.如权利要求30所述的化合物，其中每个R5独立地是-(CR5aR5b)m-R5c，其中R5a和R5b每一个独立地是(a)氢、氰基、卤素或硝基；或(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7·15芳烷基、杂芳基或杂环基；每一个任选地被一个或多个取代基所取代；R5c是氢、-NR5dR5e或杂环基；R5d和R5e每一个独立地是氢或C1-6烷基；和m是0、1、2或3的整数；和其中每个烷基和杂环基独立地任选地被一个或多个取代基所取代。
32.如权利要求31所述的化合物，其中R5a是氢。
33.如权利要求31或32所述的化合物，其中R5b是氢。
34.如权利要求31～33中任一项所述的化合物，其中R5c是氢。
35.如权利要求31～34中任一项所述的化合物，其中R5c是-NR5dR5e，R5d和R5e每一个独立地是氢或C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基所取代。
36.如权利要求35所述的化合物，其中R5d是氢或甲基。
37.如权利要求35或36所述的化合物，其中R5e是氢或甲基。
38.如权利要求31～33中任一项所述的化合物，其中R5c是氨基、甲基氨基或二甲基氨基。
39.如权利要求31～33中任一项所述的化合物，其中R5c是杂环基，任选地被一个或多个取代基所取代。
40.如权利要求39所述的化合物，其中R5c是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基，硫代吗啉基或氮杂双环[3.2.1]辛基，每一个任选地被一个或多个取代基所取代。
41.如权利要求39所述的化合物，其中R5c是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基，或氮杂双环[3.2.1]辛基，每一个任选地被一个或多个取代基所取代，每个取代基独立地是氧代、甲基或甲基磺酰基。
42.如权利要求39所述的化合物，其中R5c是吡咯烷基、甲基-哌嗪基、甲基磺酰基-哌嗪基、羟基乙基-哌嗪基、吗啉基、氧化-硫代吗啉基、二氧化-硫代吗啉基或氮杂双环[3.2.1]辛基。
43.如权利要求31～42中任一项所述的化合物，其中m是1、2或3。
44.如权利要求26或27所述的化合物，其中每个R5独立地是甲基、乙烯基、氯丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、吡咯烷基乙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、(甲基哌嗪基)甲基、(甲基哌嗪基)乙基、(甲基哌嗪基)丙基、(甲基磺酰基哌嗪基)甲基、(甲基磺酰基哌嗪基)乙基、(甲基磺酰基哌嗪基)丙基、(氧化-硫代吗啉基)乙基、(二氧化-硫代吗啉基)乙基或8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基-乙基。
45.如权利要求1～44中任一项所述的化合物，其中每个R6独立地是C1-6烷基，任选被1～3个卤素所取代。
46.如权利要求45所述的化合物，其中每个R6独立地是甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
47.如权利要求1～46中任一项所述的化合物，其中每个Q独立地是C3-7亚环烷基、C6-14亚芳基、杂亚芳基或杂亚环基。
48.如权利要求47所述的化合物，其中每个Q独立地是亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚苯基、亚吖丁啶基、亚吡咯烷基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吡咯基、亚噻唑基、亚吡唑基或亚吡啶基。
49.如权利要求47所述的化合物，其中每个Q独立地是1，3-亚吖丁啶基、1，3-亚吡咯烷基、1，3-亚哌啶基、1，4-亚哌啶基或1，4-亚哌嗪基。
50.如权利要求1～49中任一项所述的化合物，其中每个T1独立地是键或亚甲基。
51.如权利要求1～49中任一项所述的化合物，其中每个T1独立地是-O-。
52.如权利要求1～49中任一项所述的化合物，其中每个T1独立地是-NR8-。
53.如权利要求1～52中任一项所述的化合物，其中每个T2独立地是键或亚甲基。
54.如权利要求1～52中任一项所述的化合物，其中每个T2独立地是-NR8-。
55.如权利要求52或54所述的化合物，其中每个R8独立地是氢或C1-6烷基。
56.如权利要求55所述的化合物，其中每个R8独立地是氢或甲基。
57.如权利要求55所述的化合物，其中每个R8独立地是C1-6烷基或C2-6烯基，每一个任选地被一个或多个取代基所取代，每个取代基独立地选自卤素、杂环基和-NRfRg，其中杂环基也任选地被一个或多个取代基Q1所取代。
58.如权利要求57所述的化合物，其中每个R8独立地是-(CR8aR8b)n-R8c，其中R8a和R8b每一个独立地是(a)氢、氰基、卤素或硝基；或(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；每一个任选地被一个或多个取代基所取代；R8c是氢、-NR8dR8e或杂环基；R8d和R8e每一个独立地是氢或C1-6烷基；和n是0、1、2或3的整数；和其中每个烷基和杂环基独立地任选地被一个或多个取代基所取代。
59.如权利要求58所述的化合物，其中R8a是氢。
60.如权利要求58或59所述的化合物，其中R8b是氢。
61.如权利要求58～60中任一项所述的化合物，其中R8c是氢。
62.如权利要求58～60中任一项所述的化合物，其中R8c是-NR8dR8e，和R8d和R8e每一个独立地是氢或C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代。
63.如权利要求62所述的化合物，其中R8d是氢或甲基。
64.如权利要求62或63所述的化合物，其中R8e是氢或甲基。
65.如权利要求62所述的化合物，其中R8c是氨基、甲基氨基或二甲基氨基。
66.如权利要求58～60中任一项所述的化合物，其中R8c是杂环基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代。
67.如权利要求66所述的化合物，其中R8c是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代。
68.如权利要求66所述的化合物，其中R8c是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，每一个任选地被一个或多个取代基所取代，每个取代基独立地是甲基或甲基磺酰基。
69.如权利要求66所述的化合物，其中R8c是甲基磺酰基-哌嗪基或吗啉基。
70.如权利要求58～69中任一项所述的化合物，其中n是1、2或3。
71.如权利要求58所述的化合物，其中每个R8独立地是甲基、乙烯基、氯丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、(甲基哌嗪基)甲基、(甲基哌嗪基)乙基、(甲基哌嗪基)丙基、(甲基磺酰基哌嗪基)甲基、(甲基磺酰基哌嗪基)乙基或(甲基磺酰基哌嗪基)丙基。
72.如权利要求1所述的化合物，选自：
2-(二氟甲基)-1-[4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-{4-(4-吗啉基)-6-[4-(乙烯基磺酰基)-1-哌嗪基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1H-苯并咪唑；
1-[4-{4-[(3-氯丙基)磺酰基]-1-哌嗪基}-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑；
({4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)-N，N-二甲基甲基胺；
N-[2-({4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)乙基]-N，N-二甲胺；
N-[3-({4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)丙基]-N，N-二甲胺；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-(4-(4-吗啉基)-6-{4-[(4-吗啉基甲基)磺酰基]-1-哌嗪基}-1，3，5-三嗪-2-基)-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-{[2-(4-吗啉基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-{[3-(4-吗啉基)丙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-{[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]磺酰基}-1-哌嗪基)-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-{[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-{[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[4-({[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基}磺酰基)-1-哌嗪基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[4-({2-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]乙基)磺酰基)-1-哌嗪基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[4-({3-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]丙基}磺酰基)-1-哌嗪基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}甲烷磺酰胺；
N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]^-哌啶基}-N-甲基甲烷磺酰胺；
N-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]胺；
N-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N-甲基-N-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]胺；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-6-(4-吗啉基)-1，3.5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基胺；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
N-[2-({4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-13，5-三嗪-2-基]-1-哌啶基}磺酰基)乙基]-N，N-二甲胺；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[1-(甲基磺酰基)-3-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基1-[4-{[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]氧基}-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
N1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N3，N3-二甲基-N1-[1-(甲基磺酰基)-3-哌啶基]-1，3-丙烷二胺；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[1-(甲基磺酰基)-3-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-1，3，5-三嗪-2-胺；
N1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N3，N3-二甲基-N1-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-1，3-丙烷二胺；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-1，3，5-三嗪-2-胺；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-{3-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]丙基}-N-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-{(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]哌啶基}-N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲烷-磺酰胺；
N-[2-({4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌啶基}磺酰基)乙基]-N，N-二乙胺；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-{[2-(1-哌啶基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-{4-[2-({4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}乙醇；
2-(二氟甲基)-1-[4-(4-{[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-{[2-(4-吡啶基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-{4-(4-吗啉基)-6-[4-(3-吡啶基磺酰基)-1-哌嗪基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1H-苯并咪唑；
N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}-2-(二甲基氨基)乙烷磺酰胺；
N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}-2-(二甲基氨基)-N-甲基乙烷磺酰胺；
N-{4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-2-(二甲基氨基)乙烷磺酰胺；
N-{4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}-2-(二甲基氨基)-N-甲基乙烷磺酰胺；
N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶基}-2-(二甲基氨基)乙烷磺酰胺；
N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶基}-2-(二甲基氨基)-N-甲基乙烷磺酰胺；
反式-N-(4-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己基)甲烷磺酰胺；
顺式-N-(4-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己基)甲烷磺酰胺；
N-({1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}甲基)甲烷磺酰胺；
N-({1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-哌啶基}甲基)甲烷磺酰胺；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-{[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-[2-({4-[4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)乙基]-N，N-二甲胺；
N-[2-({4-[4-[6-氨基-2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)乙基]-N，N-二甲胺；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-6-四氢-2H-吡喃-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-(4-(4-吗啉基)-6-{4-[(三氟甲基)-磺酰基]-1-哌嗪基}-1，3，5-三嗪-2-基)-1H-苯并咪唑；
N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-[4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}三氟甲烷磺酰胺；
N-[1-[4-(2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶基}(三氟)甲烷磺酰胺；
4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3^-三嗪-2-基]-N，N-二甲基-1-哌嗪磺酰胺；
1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N，N-二甲基-4-哌啶磺酰胺；
1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N-甲基-4-哌啶磺酰胺；
1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-13，5-三嗪-2-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-哌啶磺酰胺；
1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N-甲基-3-吡咯烷磺酰胺；
1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-13，5-三嗪-2-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-吡咯烷磺酰胺；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基}-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
N-(5-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-2-吡啶基)甲烷磺酰胺；和
N-(5-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-2-吡啶基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
和其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；和其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和前药。
73.如权利要求1所述的化合物，选自：
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
3-{4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1，3，5-三嗪-2-基}-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-6-(4-吗啉基)-2-嘧啶基]-1H-苯并咪唑；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[1-(甲基磺酰基)-3-吖丁啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[1-(甲基磺酰基)-3-吖丁啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶基}甲烷磺酰胺；
N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶基}-N-甲基甲烷磺酰胺；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[(3R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[(3R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[(3S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[(3S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
N-{(3R)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-{4-吗啉基)-13＞5-三嗪-2-基]吡咯烷基}甲烷磺酰胺；
N-{(3R)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]吡咯烷基}-N-甲基甲烷磺酰胺；
N-{(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]吡咯烷基}甲烷磺酰胺；
N-{(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]吡咯烷基}-N-甲基甲烷磺酰胺；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[(3R)-1-(甲基磺酰基)哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[(3R)-1-(甲基磺酰基)哌啶基3-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[(3S)-1-(甲基磺酰基)哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
4-[2-(二氟甲基H-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[(3S)-1-(甲基磺酰基)哌啶基]-6-(4-吗啉基)-13，5-三嗪-2-胺；
N-{(3R)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]哌啶基}甲烷磺酰胺；
N-{(3R)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]哌啶基}-N-in乙基πi乙烷磺酰胺；
N-{(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)^-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]哌啶基}甲烷磺酰胺；
N-{(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]哌啶基}-N-甲基甲烷磺酰胺；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-{[2-(1-氧化-4-硫代吗啉基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-1-[4-(4-{[2-(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-甲氧基-1H-苯并咪唑；
N-{2-[(4-{[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氧基}-1-哌啶基)磺酰基]乙基}-N，N-二甲胺；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-{4-(4-吗啉基)-6-[(1-{[2-(4-吗啉基)乙基]磺酰基}-4-哌啶基)氧基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-{[1-({2-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]乙基}磺酰基)-4-哌啶基]氧基}-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-甲烷磺酰胺；
N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-甲烷磺酰胺；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；和
3-[2-({4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)乙基]-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
和其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；和其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和前药。
74.如权利要求1所述的化合物，选自：
2-(二氟甲基)-1-[4-(4-吗啉基)-6-(1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；
2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-{4-(4-吗啉基)-6-[4-(乙烯基磺酰基)-1-哌嗪基]-1，3，5-三嗪-2-基}-1H-苯并咪唑；
N-[3-({2-(二氟甲基)-1-[4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基I-6-(4-吗啉基)-13，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-4-基}氧基)丙基]-N，N-二甲胺；
4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；
2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-4-嘧啶胺；
N-[3-({2-(二氟甲基)-1-[4-{[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]氧基}-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-4-基}氧基)丙基]-N，N-二甲胺；
6-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-1-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-4-(4-吗啉基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-9-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-9-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-9H-嘌呤；
5-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-3-[1-(甲基磺酰基)^-哌啶基]-7-(4-吗啉基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；和
N-[2-({4-[6-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-4-(4-吗啉基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基}磺酰基)乙基]-N，N-二甲胺；
和其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；和其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和前药。
75.如权利要求1所述的化合物，选自：
N1-{1-[(氯甲基)磺酰基]-4-哌啶基}-N1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N3，N3-二甲基-1，3-丙烷二胺；
氯-N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}-N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲烷磺酰胺；
氯-N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}甲烷磺酰胺；和
氯-N-{(3S)-1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-哌啶基}甲烷磺酰胺；和其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；和其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和前药。
76.一种式VIII的化合物：
Figure FDA0000113135990000201
或其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；
R1是-OR1a，其中R1a是C1-6烷基，任选地被本文所述的一个或多个取代基所取代；
R2是氢；
R3和R4是氢；
R5是氯甲基；
R6是C1-6烷基，被一个或多个卤素所取代；
G和J都是亚甲基；或其中之一是键且另一个是亚乙基；
T1是键或N(3-二甲基氨基丙基)；
T2是键、NH或N(3-二甲基氨基丙基)；
U1和U2每一个独立地是N或CH；和
X、Y和Z是N。
77.一种药物组合物，含有如权利要求1～76中任一项所述的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
78.如权利要求77所述的药物组合物，还含有第二种治疗剂。
79.如权利要求77或78所述的药物组合物，其中所述组合物配制成单次剂量给予。
80.如权利要求77～79中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物配制成口服、胃肠外或静脉剂型。
81.如权利要求80所述的药物组合物，其中口服剂型是片剂或胶囊剂。
82.一种治疗、预防或缓解对象中PI3K-介导的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，包括给予对象治疗有效量的如权利要求1～76中任一项所述的化合物或如权利要求77～81中任一项所述的药物组合物。
83.一种癌症治疗方法，包括给予对象治疗有效量的如权利要求1～76中任一项所述的化合物或如权利要求77～81中任一项所述的药物组合物。
84.如权利要求82或83所述的方法，其中所述化合物或所述组合物与第二种治疗剂联合给予。
85.一种调控PI3K酶活性的方法，包括使PI3K与如权利要求1～76中任一项所述的化合物或如权利要求77～81中任一项所述的药物组合物接触。
86.如权利要求82、84和85中任一项所述的方法，其中PI3K是野生型PI3K。
87.如权利要求82、84和85中任一项所述的方法，其中PI3K是PI3K突变体。
88.如权利要求86或87所述的方法，其中PI3K是I类PI3K。
89.如权利要求88所述的方法，其中PI3K是p110α。
90.如权利要求89所述的方法，其中PI3K是p110α突变体。
91.如权利要求90所述的方法，其中p110α突变体是R38H、K111N、N345K、C420R、P539R、E542K、E545A、E545G、E545K、Q546K、Q546P、I800L、T1025S、M1043I、H1047L、H1047R或H1047Y。
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