TWI703133B - ３,５-二胺基吡唑激酶抑制劑 - Google Patents

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TWI703133B TW104143239A TW104143239A TWI703133B TW I703133 B TWI703133 B TW I703133B TW 104143239 A TW104143239 A TW 104143239A TW 104143239 A TW104143239 A TW 104143239A TW I703133 B TWI703133 B TW I703133B
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Abstract

本文提供3,5-二胺基吡唑，例如式I化合物，其適用於調節COPD內調控激酶的活性，及其醫藥組合物。本文亦提供其用於治療、預防或改善RC激酶介導之病症、疾病或病狀之一或多種症狀的方法。

Description

3,5-二胺基吡唑激酶抑制劑
本文提供3,5-二胺基吡唑，其適用於調節COPD內調控激酶(RC激酶)的活性，及其醫藥組合物。本文亦提供其用於治療、預防或改善RC激酶介導之病症、疾病或病狀之一或多種症狀的方法。
COPD內調控激酶(RC激酶)與分別藉由使SEK及MEK1/2活化而直接調控應激活化蛋白激酶(SAPK)及細胞外信號調控蛋白激酶(ERK)之路徑的MAPKKK3緊密相關。參見美國專利第7,829,685號，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。RC激酶為MAP激酶信號傳導級聯中之上游活化劑，能夠使諸如MKK4及MKK6之MAP激酶磷酸化。MKK4之活化導致JNK型MAP激酶之磷酸化，導致c-Jun之磷酸化且因此導致AP-1轉錄因子複合物之活化。因此，介白素-8產生得到增加，導致諸如嗜中性白血球之發炎性細胞的募集。MKK6之活化導致p38型MAP激酶之磷酸化，其在免疫反應之活化中重要且為發炎性細胞激素表現之關鍵調控因子。出現細胞應激、轉錄因子之活化及過度產生介白素-8為許多發炎性疾病之特徵。因此，調控RC激酶活性可潛在地對患有發炎性疾病之患者有益。
已顯示RC激酶在肺及氣管中高度表現。人類RC激酶之一些表現序列標籤亦表現於肺上皮細胞及原始肺囊腫性纖維化上皮細胞中。患有慢性阻塞性肺病(COPD)之患者的微陣列分析顯示RC激酶在COPD 患者之肺中上調。在細胞水準上，已顯示RC激酶之表現回應於高滲或氧化應激而上調。舉例而言，在暴露於氯化鉀或過氧化氫中之後，細胞中之RC激酶的表現顯著增加。氯化鉀使細胞經受高滲應激。過氧化氫使細胞經受氧化應激，其削弱B細胞刺激特異性T細胞之能力。細胞中之RC激酶回應於高滲及氧化應激的此類上調表明RC激酶在COPD患者之肺中的較高表現可能為由菸草煙霧中之刺激物造成之細胞應激或由對彼等刺激物之發炎反應造成之應激的結果。
因此，RC激酶抑制劑潛在地適用於治療發炎性疾病，包括COPD。
傑納斯激酶(JAK)為經由JAK/STAT信號傳導路徑轉導細胞因子介導之信號的胞內非受體酪胺酸激酶家族。此家族包含JAK1、JAK2、JAK3及TYK2(酪胺酸激酶2)，其首先描述於超過20年以前，但其活化、調控及多效性信號傳導功能中潛在之複雜性仍在進行探索。參見例如Babon,Biochem J. 2014；462(1),1-13。破壞或失調之JAK-STAT功能性可能導致多種病症，包括免疫缺陷症候群及癌症。Aaronson等人，Science 2002,296,1653-1655。使用針對非致癌性適應症之大多數激酶抑制劑方案的主要挑戰為跨越限制潛在藥物之脫靶激酶誘導副作用概況的激酶組界定所需選擇性程度。跨越激酶組設計化合物選擇性由於激酶活性位點內高度保守性結構而為困難的。參見例如Rokosz等人，Expert Opin.Ther.Targets 2008,12(7)883-903；Bhattacharya等人，Biochemical and Biophysical Research Communications 2003,307,267-273。
因為破壞JAK-STAT路徑可能導致非所需副作用，所以開發可在最低限度地影響JAK功能之同時抑制RC激酶表現的治療劑極為重要。
本文提供式I之3,5-二胺基吡唑：
Figure 104143239-A0305-02-0005-1
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中：R1為C6-14芳基、雜芳基或雜環基；R2及R3各自獨立地為C1-6烷基或C3-10環烷基；其中各烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個取代基Q取代，其中各Q獨立地選自鹵基、C1-6烷基、雜芳基及雜環基，其中之每一者進一步視情況經一或多個C1-6烷基取代；其限制條件為該化合物不為3-((3-氯苯基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
在另一個實施例中，本文提供式I之3,5-二胺基吡唑：
Figure 104143239-A0305-02-0005-2
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中：R1為C6-14芳基、雜芳基或雜環基；R2及R3各自獨立地為C1-6烷基或C3-10環烷基；其中各烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個取代基Q取代，其中各Q獨立地選自鹵基、胺基、胺基磺醯基、C1-6 烷基、C1-6烷氧基、烷基醯胺基、氰基、芳基、雜芳基及雜環基，其中之每一者進一步視情況經一或多個C1-6烷基、鹵基、氰基、側氧基、芳烷基、二烷基胺基、芳基醯胺基、雜環基、雜環基烷基及雜環基羰基取代；其限制條件為該化合物不為3-((3-氯苯基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
本文亦提供醫藥組合物，其包含本文所揭示之化合物，例如式I化合物，包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
本文進一步提供一種治療、預防或改善個體中RC激酶介導之病症、疾病或病狀之一或多種症狀的方法，其包含向該個體投與治療有效量的本文所揭示之化合物，例如式I化合物，包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
本文另外提供一種調節RC激酶活性之方法，其包含使RC激酶與治療有效量的本文所揭示之化合物，例如式I化合物，包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥接觸。
本文亦提供一種治療、預防或改善個體中RC激酶介導之病症、疾病或病狀之一或多種症狀的方法，其包含向該個體投與治療有效量的本文所揭示之化合物，例如式I化合物，包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中該化合物顯示增加針對RC激酶之效力及/或增加的RC激酶對JAK2之選擇 性及/或增加的RC激酶對JAK3之選擇性。
為便於理解本文所闡述之本發明，下文定義多個術語。
一般而言，本文所用之命名法及本文所描述之有機化學、醫藥化學及藥理學中之實驗室程序為熟知且常用於此項技術中之彼等命名法及實驗室程序。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語一般具有與本發明所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解相同的含義。
術語「個體」係指動物，包括(但不限於)靈長類動物(例如人類)、牛、豬、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠或小鼠。術語「個體」及「患者」在本文中可互換使用，其指例如哺乳動物個體，諸如人類個體，在一個實施例中，人類。
術語「治療(treat/treating/treatment)」意謂包括緩解或消除病症、疾病、或病狀、或與該病症、疾病或病狀相關聯之一或多種症狀；或緩解或根除該病症、疾病或病狀本身之起因。
術語「預防(prevent/preventing/prevention)」意謂包括一種實現以下目的之方法：延緩及/或排除病症、疾病或病狀及/或其伴隨症狀之發作；防止個體罹患病症、疾病或病狀；或降低個體罹患病症、疾病或病狀之風險。
術語「治療有效量」意謂包括在投與時足以防止所治療之病症、疾病或病狀之一或多種症狀之發展或在一定程度上減輕該一或多種症狀的化合物之量。術語「治療有效量」亦指足以引起研究人員、獸醫、醫生或臨床醫師所尋求的生物分子(例如蛋白質、酶、RNA或DNA)、細胞、組織、系統、動物或人類之生物學或醫學反應的化合 物之量。
術語「IC50」或「EC50」係指在量測此類反應之分析法中實現最大反應之50%抑制所需的化合物之量、濃度或劑量。
術語「CC50」係指引起宿主成活力之50%降低的化合物之量、濃度或劑量。在某些實施例中，化合物之CC50為與未經該化合物處理之細胞相比，使經該化合物處理之細胞之成活力降低50%所需的化合物之量、濃度或劑量。
術語「醫藥學上可接受之載劑」、「醫藥學上可接受之賦形劑」、「生理學上可接受之載劑」或「生理學上可接受之賦形劑」係指醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或包封材料。在一個實施例中，各組分在以下意義上為「醫藥學上可接受的」：與醫藥調配物之其他成分相容且適合用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相匹配。參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版.；Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia,PA,2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients，第6版；Rowe等人編；The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association：2009；Handbook of Pharmaceutical Additives，第3版；Ash及Ash編；Gower Publishing Company：2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation，第2版；Gibson編；CRC Press LLC：Boca Raton,FL,2009。
術語「約」或「大致」意謂如由一般熟習此項技術者所測定的特定值之可接受誤差，其部分視如何量測或測定該值而定。在某些實施例中，術語「約」或「大致」意謂在1、2、3或4個標準差內。在某些實施例中，術語「約」或「大致」意謂在既定值或範圍之50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、 0.5%或0.05%內。
術語「活性成分」及「活性物質」係指單獨或與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑組合向個體投與以用於治療、預防或改善病症、疾病或病狀之一或多種症狀的化合物。如本文所用，「活性成分」及「活性物質」可為本文所描述之化合物的光學活性異構體或同位素變異體。
術語「藥物」、「治療劑」及「化學治療劑」係指向個體投與以用於治療、預防或改善病症、疾病或病狀之一或多種症狀的化合物或其醫藥組合物。
術語「烷基」係指直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中該烷基視情況經一或多個如本文所描述之取代基Q取代。舉例而言，C1-6烷基係指1至6個碳原子之直鏈飽和單價烴基或3至6個碳原子之分支鏈飽和單價烴基。在某些實施例中，烷基為具有1至20個(C1-20)、1至15個(C1-15)、1至10個(C1-10)或1至6個(C1-6)碳原子之直鏈飽和單價烴基，或3至20個(C3-20)、3至15個(C3-15)、3至10個(C3-10)或3至6個(C3-6)碳原子之分支鏈飽和單價烴基。如本文所用，直鏈C1-6及分支鏈C3-6烷基亦稱為「低碳數烷基」。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基(包括所有異構形式)、正丙基、異丙基、丁基(包括所有異構形式)、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基(包括所有異構形式)及己基(包括所有異構形式)。
術語「烯基」係指含有一或多個、在一個實施例中一至五個、在另一個實施例中一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈單價烴基，其中該烯基視情況經一或多個如本文所描述之取代基Q取代。如一般熟習此項技術者所瞭解，術語「烯基」涵蓋具有「順式」或「反式」組態或其混合物，或替代性地，「Z」或「E」組態或其混合物之基團。舉例而言，C2-6烯基係指2至6個碳原子之直鏈不飽和單價烴基或3至6個碳 原子之分支鏈不飽和單價烴基。在某些實施例中，烯基為2至20個(C2-20)、2至15個(C2-15)、2至10個(C2-10)或2至6個(C2-6)碳原子之直鏈單價烴基，或3至20個(C3-20)、3至15個(C3-15)、3至10個(C3-10)或3至6個(C3-6)碳原子之分支鏈單價烴基。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基及4-甲基丁烯基。
術語「炔基」係指含有一或多個、在一個實施例中一至五個、在另一個實施例中一個碳-碳三鍵之直鏈或分支鏈單價烴基，其中該炔基視情況經一或多個如本文所描述之取代基Q取代。舉例而言，C2-6炔基係指2至6個碳原子之直鏈不飽和單價烴基或3至6個碳原子之分支鏈不飽和單價烴基。在某些實施例中，炔基為2至20個(C2-20)、2至15個(C2-15)、2至10個(C2-10)或2至6個(C2-6)碳原子之直鏈單價烴基，或3至20個(C3-20)、3至15個(C3-15)、3至10個(C3-10)或3至6個(C3-6)碳原子之分支鏈單價烴基。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(包括所有異構形式，例如1-丙炔基(-C≡CCH3)及炔丙基(-CH2C≡CH))、丁炔基(包括所有異構形式，例如1-丁炔-1-基及2-丁炔-1-基)、戊炔基(包括所有異構形式，例如1-戊炔-1-基及1-甲基-2-丁炔-1-基)及己炔基(包括所有異構形式，例如1-己炔-1-基)。
術語「環烷基」係指環狀單價烴基，其中該環烷基視情況經一或多個如本文所描述之取代基Q取代。在一個實施例中，環烷基可為飽和或不飽和但非芳族的，及/或螺環及/或非螺環的，及/或橋連及/或非橋連的，及/或稠合雙環基團。在某些實施例中，環烷基具有3至20個(C3-20)、3至15個(C3-15)、3至10個(C3-10)或3至7個(C3-7)碳原子。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚烯基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、十氫萘基及金剛烷基。
術語「芳基」係指含有至少一個芳族碳環之單價單環芳族基及/ 或單價多環芳族基，其中該芳基視情況經一或多個如本文所描述之取代基Q取代。在某些實施例中，芳基具有6至20個(C6-20)、6至15個(C6-15)或6至10個(C6-10)環原子。芳基之實例包括(但不限於)苯基、萘基、茀基、薁基、蒽基、菲基、芘基、聯苯及聯三苯。芳基亦指雙環或三環碳環，其中環中之一者為芳族且其他環可為飽和、部分不飽和或芳族，例如二氫萘基、茚基、二氫茚基(indanyl)或四氫萘基(萘滿基)。
術語「芳烷基」或「芳基烷基」係指經一或多個芳基取代之單價烷基，其中該芳烷基或芳基烷基視情況經一或多個如本文所描述之取代基Q取代。在某些實施例中，芳烷基具有7至30個(C7-30)、7至20個(C7-20)或7至16個(C7-16)碳原子。芳烷基之實例包括(但不限於)苯甲基、2-苯基乙基及3-苯基丙基。
術語「雜芳基」係指含有至少一個芳環之單價單環芳族基或單價多環芳族基，其中至少一個芳環在環中含有一或多個獨立地選自O、S、N及P之雜原子。雜芳基經由芳環鍵結至分子之其餘部分。雜芳基之各環可含有一個或兩個O原子、一個或兩個S原子、一至四個N原子及/或一個或兩個P原子，其限制條件為各環中之雜原子的總數為四個或四個以下且各環含有至少一個碳原子。在某些實施例中，雜芳基具有5至20個、5至15個或5至10個環原子。單環雜芳基之實例包括(但不限於)呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基及三唑基。雙環雜芳基之實例包括(但不限於)苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并哌喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲哚嗪基、吲哚基、吲唑基、異苯并呋喃基、異苯并噻吩基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、
Figure 104143239-A0305-02-0011-119
啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、喋啶 基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基及噻吩并吡啶基。三環雜芳基之實例包括(但不限於)吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、
Figure 104143239-A0305-02-0012-120
啶基、啡啉基、啡啶基、啡呻嗪基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基及
Figure 104143239-A0305-02-0012-121
基。在某些實施例中，雜芳基視情況經一或多個如本文所描述之取代基Q取代。
術語「雜芳烷基」或「雜芳基烷基」係指經一或多個雜芳基取代之單價烷基，其中該烷基及雜芳基各自如本文所定義。在某些實施例中，雜芳烷基視情況經一或多個如本文所描述之取代基Q取代。
術語「雜環基」或「雜環」係指含有至少一個非芳族環之單價單環非芳環系統或單價多環環系統，其中非芳族環原子中之一或多者為獨立地選自O、S、N及P之雜原子；且其餘環原子為碳原子。在某些實施例中，雜環基(heterocyclyl)或雜環基團(heterocyclic group)具有3至20個、3至15個、3至10個、3至8個、4至7個或5至6個環原子。雜環基經由非芳族環鍵結至分子之其餘部分。在某些實施例中，雜環基為單環、雙環、三環或四環環系統，其可為螺環、稠合或橋聯的，且其中氮或硫原子可視情況氧化，氮原子可視情況四級銨化，且一些環可部分或完全飽和的或芳族的。雜環基可在任何引起產生穩定化合物之雜原子或碳原子處連接至主結構。此類雜環基團之實例包括(但不限於)氮雜卓基、苯并二噁烷基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并哌喃酮基、苯并哌喃基、苯并四氫呋喃基、苯并四氫噻吩基、苯并硫哌喃基、苯并噁嗪基、β-咔啉基、
Figure 104143239-A0305-02-0012-123
烷基、色酮基、
Figure 104143239-A0305-02-0012-124
啉基、香豆素基、十氫異喹啉基、二氫苯并異噻嗪基、二氫苯并異噁嗪基、二氫呋喃基、二氫異吲哚基、二氫哌喃基、二氫吡唑基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氧戊環基、1,4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑啶基、咪唑啉基、吲哚啉基、異苯并四氫 呋喃基、異苯并四氫噻吩基、異
Figure 104143239-A0305-02-0013-128
烷基、異香豆素基、異吲哚啉基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、噁唑啶酮基、噁唑啶基、環氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯啶基、吡咯啉基、
Figure 104143239-A0305-02-0013-125
啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、噻嗎啉基、噻唑啶基、四氫喹啉基及1,3,5-三噻烷基。在某些實施例中，雜環基視情況經一或多個如本文所描述之取代基Q取代。
術語「雜環基烷基」係指經一或多個雜環基取代之單價烷基，其中該烷基及雜環基各自如本文所定義。在某些實施例中，雜環基烷基視情況經一或多個如本文所描述之取代基Q取代。
術語「烷氧基」係指-O-烷基，其中該烷基為如本文所定義。舉例而言，術語「C1-6烷氧基」係指-O-C1-6烷基。
術語「鹵素」、「鹵化物」或「鹵基」係指氟、氯、溴及/或碘。
術語「視情況經取代」欲意謂，諸如烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環基之基團或取代基可經一或多個取代基Q取代，其中之每一者獨立地選自例如(a)側氧基(=O)、鹵基、氰基、(-CN)、硝基(-NO2)及五氟硫基(-SF5)；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其中之每一者進一步視情況經一或多個、在一個實施例中一、二、三或四個取代基Qa取代；及(c)-B(Ra)ORd、-B(ORa)ORd、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-P(O)RaRd、-P(O)(ORa)Rd、-P(O)(ORa)(ORd)、-SRa、-S(O)Ra、- S(O)2Ra、-S(O)NRbRc及-S(O)2NRbRc，其中各Ra、Rb、Rc及Rd獨立地為(i)氫；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基，其各自視情況經一或多個、在一個實施例中一、二、三或四個取代基Qa取代；或(iii)Rb及Rc與其所連接之N原子一起形成雜芳基或雜環基，其視情況經一或多個、在一個實施例中一、二、三或四個取代基Qa取代。如本文所用，除非另外說明，否則所有可經取代之基團均為「視情況經取代」。
在一個實施例中，各Qa獨立地選自由以下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基、硝基及五氟硫基(-SF5)；及(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基；及(c)-B(Re)ORg、-B(ORe)ORg、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-P(O)ReRh、-P(O)(ORe)Rh、-P(O)(ORe)(ORh)、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg及-S(O)2NRfRg；其中各Re、Rf、Rg及Rh獨立地為(i)氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基；或(ii)Rf及Rg與其所連接之N原子一起形成雜芳基或雜環基。
術語「光學活性」及「對映異構活性」係指具有不低於約50%、不低於約70%、不低於約80%、不低於約90%、不低於約91%、不低於約92%、不低於約93%、不低於約94%、不低於約95%、不低於約96%、不低於約97%、不低於約98%、不低於約99%、不低於約99.5% 或不低於約99.8%之對映異構過量的分子之集合。在某些實施例中，以所述外消旋體之總重量計，化合物包含約95%或95%以上之一種對映異構體及約5%或5%以下之另一種對映異構體。
在描述光學活性化合物時，使用前綴R及S表示分子圍繞其對掌性中心之絕對組態。(+)及(-)用於指示化合物之旋光度，亦即偏光平面藉由光學活性化合物旋轉之方向。(-)前綴指示化合物為左旋性，亦即化合物向左或逆時針旋轉偏光平面。(+)前綴指示化合物為右旋性，亦即化合物向右或順時針旋轉偏光平面。然而，旋光度之符號(+)及(-)與分子之絕對組態R及S無關。
術語「同位素變異體」係指在構成此類化合物之原子中之一或多者處含有非天然比例之同位素的化合物。在某些實施例中，化合物之「同位素變異體」含有非天然比例之一或多種同位素，包括(但不限於)氫(1H)、氘(2H)、氚(3H)、碳-11(11C)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、氟-18(18F)、磷-31(31P)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-35(35S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-36(36Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-127(127I)、碘-129(129I)及碘-131(131I)。在某些實施例中，化合物之「同位素變異體」呈穩定形式，亦即非放射性。在某些實施例中，化合物之「同位素變異體」含有非天然比例之一或多種同位素，包括(但不限於)氫(1H)、氘(2H)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、磷-31(31P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)及碘-127(127I)。在某些實施例中，化合物之「同位素變異體」 呈不穩定形式，亦即放射性。在某些實施例中，化合物之「同位素變異體」含有非天然比例之一或多種同位素，包括(但不限於)氚(3H)、碳-11(11C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氟-18(18F)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-35(35S)、氯-36(36Cl)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-129(129I)及碘-131(131I)。應理解，在根據熟習此項技術者之判斷可行的情況下，在如本文所提供之化合物中，作為實例，任何氫可為2H；或作為實例，任何碳可為13C；或作為實例，任何氮可為15N；且作為實例，任何氧可為18O。在某些實施例中，化合物之「同位素變異體」含有非天然比例之氘。
術語「溶劑合物」係指由溶質(例如本文所提供之化合物)之一或多個分子及溶劑(其以化學計量或非化學計量之量存在)之一或多個分子形成的複合物或聚集物。適合之溶劑包括(但不限於)水、MeOH、乙醇、正丙醇、異丙醇及乙酸。在某些實施例中，溶劑為醫藥學上可接受的。在一個實施例中，複合物或聚集物呈結晶形式。在另一個實施例中，複合物或聚集物呈非結晶形式。在溶劑為水的情況下，溶劑合物為水合物。水合物之實例包括(但不限於)半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四水合物及五水合物。
術語「天然存在」或「原生」在與生物材料(諸如核酸分子、多肽、宿主細胞及其類似物)結合使用時係指在自然界中發現且不受人類操控之材料。類似地，「非天然存在」或「非原生」係指並非在自然界中發現或已由人在結構上修飾或合成之材料。
術語「RC激酶」係指COPD內調控激酶或其變異體。RC激酶變異體包括與天然RC激酶實質上同源之蛋白質，亦即相比於天然RC激酶之胺基酸序列具有一或多個天然或非天然存在之胺基酸缺失、插入或取代之蛋白質(例如RC激酶衍生物、同系物及片段)。RC激酶變異體之胺基酸序列與天然RC激酶具有至少約80%一致性、至少約90%一 致性或至少約95%一致性。RC激酶之一些實例揭示於美國專利第7,829,685號中，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
術語「RC激酶介導之病症、疾病或病狀」及「由RC激酶介導之病症、疾病或病狀」係指以異常或失調(例如小於或大於正常)之RC激酶活性為特徵的病症、疾病或病狀。異常RC激酶功能活性可由於細胞中之RC激酶過度表現，RC激酶在通常並不表現RC激酶之細胞中的表現或歸因於例如由RC激酶中之突變造成之構成性活化的失調而產生。RC激酶介導之病症、疾病或病狀可完全或部分地由異常或失調之RC激酶活性介導。特定言之，RC激酶介導之病症、疾病或病狀為其中RC激酶活性之調節對潛在病症、疾病或病狀產生一些影響，例如RC激酶抑制劑在至少一些所治療之患者中產生一些改善的病症、疾病或病狀。
短語「其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥」具有與短語「其中所提及之化合物的立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；其中所提及之化合物的醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；或其中所提及之化合物的立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體的醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥」相同的含義。
化合物
在一個實施例中，本文提供式I之3,5-二胺基吡唑：
Figure 104143239-A0305-02-0017-3
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中：R1為C6-14芳基、雜芳基或雜環基；R2及R3各自獨立地為C1-6烷基或C3-10環烷基；其中各烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個取代基Q取代，其中各Q獨立地選自鹵基、C1-6烷基、雜芳基及雜環基，其中之每一者進一步視情況經一或多個C1-6烷基取代；其限制條件為該化合物不為3-((3-氯苯基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
在另一個實施例中，本文提供式I之3,5-二胺基吡唑：
Figure 104143239-A0305-02-0018-4
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中：R1為C6-14芳基、雜芳基或雜環基；R2及R3各自獨立地為C1-6烷基或C3-10環烷基；其中各烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個取代基Q取代，其中各Q獨立地選自鹵基、胺基、胺基磺醯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、烷基醯胺基、氰基、芳基、雜芳基及雜環基，其中之每一者進一步視情況經一或多個C1-6烷基、鹵基、氰基、側氧基、芳烷基、二烷基胺基、芳基醯胺基、雜環基、雜環基烷基或雜環基羰基取代； 其限制條件為該化合物不為3-((3-氯苯基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
在另一個實施例中，本文提供式I化合物，或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中：R1為C6-14芳基、雜芳基或雜環基；其中之每一者視情況經一或多個取代基Q取代，其中各Q獨立地選自鹵基、C1-6烷基、雜芳基及雜環基，其中之每一者進一步視情況經一或多個、在一個實施例中一、二、三、四或五個C1-6烷基取代；及R2及R3各自為C1-6烷基；其限制條件為該化合物不為3-((3-氯苯基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
在另一個實施例中，本文提供式I化合物，或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中：R1為C6-14芳基、雜芳基或雜環基；其中之每一者視情況經一或多個取代基Q取代，其中各Q獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、烷基醯胺基、胺基、磺醯胺、氰基、芳基、雜芳基及雜環基，其中之每一者進一步視情況經一或多個、在一個實施例中一、二、三、四或五個選自以下之基團取代：鹵基、氰基、側氧基、芳烷基、二烷基胺基、芳基醯胺基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜環基羰基；R2及R3各自為C1-6烷基；其限制條件為該化合物不為3-((3-氯苯基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
在另一個實施例中，本文提供式I化合物，或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變 異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中：R1為苯基或吡啶基；其中之每一者視情況經一或多個取代基Q取代；R2及R3各自為C1-6烷基；及Q如本文所定義；其限制條件為該化合物不為3-((3-氯苯基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
在又另一個實施例中，本文提供式I化合物，或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中：R1為C6-14芳基、雜芳基或雜環基；其中之每一者視情況經一或多個取代基Q取代，其中各Q獨立地選自氟、氯、溴、碘、甲基、嗎啉基、二甲基嗎啉基、吡咯基、異丙基哌嗪基、甲基哌嗪基、吡啶基及苯甲基哌嗪基；R2及R3各自為C1-6烷基；其限制條件為該化合物不為3-((3-氯苯基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
在又另一個實施例中，本文提供式I化合物，或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中：R1為C6-14芳基、雜芳基或雜環基；其中之每一者視情況經一或多個取代基Q取代，其中各Q獨立地選自氟、氯、溴、碘、氰基、胺基、胺基磺醯基、甲基、甲氧基、嗎啉基、二甲基嗎啉基、吡咯基、異丙基哌嗪基、甲基哌嗪基、吡啶基、苯甲基哌嗪基、苯基、咪唑 基、甲氧基、第三丁基、吲唑基、甲基哌啶基、(吡咯啶羰基)哌嗪基、氟哌啶基、二甲基哌喃基、哌啶基、苯甲基、1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基)、吡咯啶基甲基、嗎啉基甲基、二甲基胺基、噁唑基、吡唑基、(哌啶羰基)哌嗪基、乙醯胺基、(嘧啶基)哌嗪基、哌啶基甲基、硫代嗎啉基、氟苯基醯胺基、甲氧基苯基醯胺基、異丙基哌啶基、氰基甲基、(三氟甲基)苯基醯胺基及側氧基嗎啉基；R2及R3各自為C1-6烷基；其限制條件為該化合物不為3-((3-氯苯基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
在再另一個實施例中，本文提供式I化合物，或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中：R1為3-甲基-4-(N-嗎啉基)苯基、3-氯-4-(N-嗎啉基)苯基、4-(N-嗎啉基)苯基、4-(2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基、2-(N-嗎啉基)-3-氯吡啶-5-基、4-(1H-吡咯-1-基)苯基、2-(N-嗎啉基)吡啶-5-基、4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基、4-(吡啶-2-基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、5-(N-嗎啉基)吡啶-2-基、2-(N-嗎啉基)-3-甲基吡啶-5-基、2-(4-異丙基哌嗪-1-基)-3-甲基吡啶-5-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-甲基吡啶-5-基、3-氯-4-(2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基、4-(吡啶-3-基)苯基或3-氯-4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基；R2及R3各自為甲基；其限制條件為該化合物不為3-((3-氯苯基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
在再另一個實施例中，本文提供式I化合物，或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素 變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中：R1為3-甲基-4-(N-嗎啉基)苯基、3-氯-4-(N-嗎啉基)苯基、4-(N-嗎啉基)苯基、4-(2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基、2-(N-嗎啉基)-3-氯吡啶-5-基、4-(1H-吡咯-1-基)苯基、2-(N-嗎啉基)吡啶-5-基、4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基、4-(吡啶-2-基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、5-(N-嗎啉基)吡啶-2-基、2-(N-嗎啉基)-3-甲基吡啶-5-基、2-(4-異丙基哌嗪-1-基)-3-甲基吡啶-5-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-甲基吡啶-5-基、3-氯-4-(2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基、4-(吡啶-3-基)苯基、3-氯-4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基、1,1'-聯苯、4-(1H-咪唑-1-基)苯基、4-甲氧基苯基、4-第三丁基苯基、1H-吲唑-5-基、4-(4-甲基-[1,4'-二哌啶]-1'-基)苯基、4-(4-(吡咯啶-1-羰基)哌嗪-1-基)苯基、4-(4-氟哌啶-1-基)苯基、6-(2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-3-基、4-(哌啶-1-基)苯基、3-氯-4-(2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基、3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、3-甲基-4-(哌啶-1-基)苯基、4-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基、4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基、(5-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)苯基、4-(4-氯哌啶-1-基)苯基、4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基、4-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)苯基、3-氟-4-(N-嗎啉基)苯基、4-(噁唑-5-基)苯基、4-(4-(嗎啉-4-羰基)哌嗪-1-基)苯基、3-乙醯胺基苯基、3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基、4-(哌啶-1-基甲基)苯基、4-硫代(N-嗎啉基)苯基、4-胺基苯基、4-(胺基磺醯基)苯基、2-(4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)吡啶-5-基、4-(二甲基胺基)苯基、4-((N-嗎啉基)甲基)苯基、2-甲氧基苯基、4-(4-氟苯基醯胺基)苯基、4-(4,5-二氫-1H-吡唑-3-基)苯基、4-(2-甲氧基苯基醯胺基)苯基、4-(3-甲氧基苯基醯胺基)苯基、4-(4-甲氧基苯基醯胺基)苯基、4-(4-異丙基哌啶-1-基)苯基、4-(3-側氧基嗎啉基)苯基、4-(1H-吡 唑-1-基)苯基、4-(2-氰基甲基)苯基、4-((4-三氟甲基)苯基醯胺基)苯基或4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基；R2及R3各自為甲基；其限制條件為該化合物不為3-((3-氯苯基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
在另一個實施例中，本文提供式II之3,5-二胺基吡唑：
Figure 104143239-A0305-02-0023-5
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中：R2及R3各自獨立地為C1-6烷基或C3-10環烷基；其中各烷基或環烷基視情況經一或多個鹵基取代；各R4獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C7-15芳烷基、雜環基，其中之每一者視情況經一或多個C1-6烷基取代；其中X及Y各自獨立地為N或CH；及n為0、1、2、3、4或5；其限制條件為該化合物不為3-((3-氯苯基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
在另一個實施例中，本文提供式II之3,5-二胺基吡唑：
Figure 104143239-A0305-02-0024-6
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中：R2及R3各自獨立地為C1-6烷基或C3-10環烷基；其中各烷基或環烷基視情況經一或多個鹵基取代；各R4獨立地選自鹵基、烷基醯胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、C7-15芳烷基、雜環基及雜芳基，其中之每一者視情況經一或多個鹵基、C1-6烷基、芳基、C7-15芳烷基、雜環基、二烷基胺基或二烷基胺基羰基取代；其中X及Y各自獨立地為N或CH；及n為0、1、2、3、4或5；在另一個實施例中，本文提供式II之3,5-二胺基吡唑：
Figure 104143239-A0305-02-0024-7
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中：R2及R3各自獨立地為C1-6烷基或C3-10環烷基； 其中各烷基或環烷基視情況經一或多個鹵基取代；各R4獨立地選自鹵基、胺基、胺基磺醯基、烷基醯胺基、芳基醯胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、C7-15芳烷基、雜環基及雜芳基，其中之每一者視情況經一或多個鹵基、氰基、側氧基、C1-6烷基、芳基、C7-15芳烷基、雜環基、側氧基、二烷基胺基或二烷基胺基羰基取代；其中X及Y各自獨立地為N或CH；及n為0、1、2、3、4或5；在另一個實施例中，本文提供式II-a之3,5-二胺基吡唑：
Figure 104143239-A0305-02-0025-8
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中：R2及R3各自獨立地為C1-6烷基或C3-10環烷基；其中各烷基或環烷基視情況經一或多個鹵基取代；各R4獨立地選自鹵基、C1-6烷基、雜芳基及雜環基，其中之每一者視情況經一或多個C1-6烷基取代；及n為0、1、2、3、4或5；其限制條件為該化合物不為3-((3-氯苯基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
在另一個實施例中，本文提供式II-a之3,5-二胺基吡唑：
Figure 104143239-A0305-02-0026-9
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中：R2及R3各自獨立地為C1-6烷基或C3-10環烷基；其中各烷基或環烷基視情況經一或多個鹵基取代；各R4獨立地選自鹵基、烷基醯胺基、芳基醯胺基、胺基、胺基磺醯基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、C7-15芳烷基、雜環基、雜環基烷基及雜芳基，其中之每一者視情況經一或多個鹵基、氰基、側氧基、C1-6烷基、芳基、C7-15芳烷基、雜環基、二烷基胺基或二烷基胺基羰基取代；及n為0、1、2、3、4或5；其限制條件為該化合物不為3-((3-氯苯基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
在另一個實施例中，本文提供式II-b之3,5-二胺基吡唑：
Figure 104143239-A0305-02-0026-10
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、水合物或前藥；其中：R2及R3各自獨立地為C1-6烷基或C3-10環烷基；其中各烷基或環烷基視情況經一或多個鹵基取代；各R4獨立地選自鹵基、C1-6烷基、雜芳基及雜環基，其中之每一者視情況經一或多個C1-6烷基取代；及n為0、1、2、3或4。
在另一個實施例中，本文提供式II-c之3,5-二胺基吡唑：
Figure 104143239-A0305-02-0027-11
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中：R2及R3各自獨立地為C1-6烷基或C3-10環烷基；其中各烷基或環烷基視情況經一或多個鹵基取代；各R4獨立地選自鹵基、C1-6烷基、雜芳基及雜環基，其中之每一者視情況經一或多個C1-6烷基取代；及n為0、1、2、3或4。
在另一個實施例中，本文提供式II-c之3,5-二胺基吡唑：
Figure 104143239-A0305-02-0027-12
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中：R2及R3各自獨立地為C1-6烷基或C3-10環烷基；其中各烷基或環烷基視情況經一或多個鹵基取代；各R4獨立地選自鹵基、C1-6烷基、雜芳基及雜環基，其中之每一者視情況經一或多個C1-6烷基或雜環基取代；及n為0、1、2、3或4。
在本文所描述之式(包括式I、II、II-a、II-b及II-c)中的基團R1、R2、R3、R4、Q及n在本文中進一步定義。本文為此類基團所提供之實施例的所有組合處於本發明之範疇內。
在某些實施例中，R1為視情況經一或多個取代基Q取代之C6-14芳基。在某些實施例中，R1為視情況經一或多個取代基Q取代之C6-14芳基，其中各Q獨立地選自鹵基、C1-6烷基、雜芳基及雜環基，其中該烷基、雜芳基及雜環基各自視情況經一或多個C1-6烷基取代。在某些實施例中，R1為視情況經一或多個取代基Q取代之C6-14芳基，其中各取代基Q獨立地選自氯、甲基、哌嗪基、吡咯基及嗎啉基，其中各自視情況經一或多個C1-6烷基取代。
在某些實施例中，R1為視情況經一或多個取代基Q取代之C6-14芳基。在某些實施例中，R1為視情況經一或多個取代基Q取代之C6-14芳基，其中各Q獨立地選自鹵基、烷基醯胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、雜芳基及雜環基，其中該烷基、烷氧基、雜芳基及雜環基各自視情況經一或多個鹵基、C1-6烷基、芳烷基、二烷基胺基、雜環基、雜環基烷基或雜環基羰基取代。在某些實施例中，R1為視情況經一或多個取代基Q取代之C6-14芳基，其中各取代基Q獨立地選自氯、氟、乙醯胺基、氰基、甲基、甲氧基、第三丁基、咪唑基、吲唑基、哌嗪 基、哌啶基、吡啶基、吡咯基、嗎啉基、1,1-二氧離子基硫代嗎啉基、吡咯啶基甲基、(N-嗎啉基)甲基、二甲基胺基、噁唑基、吡唑基、(哌啶羰基)哌嗪基、乙醯胺基、(嘧啶基)哌嗪基、哌啶基甲基、硫代嗎啉基、氟苯基醯胺基、甲氧基苯基醯胺基、異丙基哌啶基、氰基甲基、(三氟甲基)苯基醯胺基及側氧基嗎啉基，其中各取代基Q視情況經一或多個鹵基、C1-6烷基、芳基、氰基、側氧基、二烷基胺基、雜環基及雜環基羰基取代。
在某些實施例中，R1為視情況經一或多個取代基Q取代之苯基。在某些實施例中，R1為視情況經一、二、三、四或五個取代基Q取代之苯基。在某些實施例中，R1為視情況經一、二、三、四或五個取代基Q取代之苯基，其中各取代基Q獨立地選自鹵基、C1-6烷基、雜芳基及雜環基，其中該烷基、雜芳基及雜環基各自視情況經一或多個C1-6烷基取代。在某些實施例中，R1為視情況經一、二、三、四或五個取代基Q取代之苯基，其中各取代基Q獨立地選自氯、甲基、哌嗪基、嗎啉基，其中各自視情況經一或多個C1-6烷基取代。在某些實施例中，R1為3-甲基-4-(N-嗎啉基)苯基、3-氯-4-(N-嗎啉基)苯基、4-(N-嗎啉基)苯基、4-(2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基、4-(1H-吡咯-1-基)苯基、4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基、4-(吡啶-2-基)苯基、(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、3-氯-4-(2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基、4-(吡啶-3-基)苯基或3-氯-4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基。
在某些實施例中，R1為視情況經一或多個取代基Q取代之苯基。在某些實施例中，R1為視情況經一、二、三、四或五個取代基Q取代之苯基。在某些實施例中，R1為視情況經一、二、三、四或五個取代基Q取代之苯基，其中各取代基Q獨立地選自鹵基、C1-6烷基、雜芳基及雜環基、及C1-6烷氧基，其中該烷基、烷氧基、雜芳基及雜環基各自視情況經一或多個鹵基、C1-6烷基、芳烷基、二烷基胺 基、雜環基、雜環基烷基或雜環基羰基取代。在某些實施例中，R1為視情況經一、二、三、四或五個取代基Q取代之苯基，其中各取代基Q獨立地選自氯、氟、甲基、甲氧基、第三丁基、咪唑基、吲唑基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯基、嗎啉基及1,1-二氧離子基硫代嗎啉基，其中各取代基Q視情況經一或多個鹵基、C1-6烷基、芳烷基、雜芳基烷基、雜環基或雜環基羰基取代。在某些實施例中，R1為3-甲基-4-(N-嗎啉基)苯基、3-氯-4-(N-嗎啉基)苯基、4-(N-嗎啉基)苯基、4-(2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基、4-(1H-吡咯-1-基)苯基、4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基、4-(吡啶-2-基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、3-氯-4-(2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基、4-(吡啶-3-基)苯基、3-氯-4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基、1,1'-聯苯、4-(1H-咪唑-1-基)苯基、4-甲氧基苯基、4-第三丁基苯基、4-(4-甲基-[1,4'-二哌啶]-1'-基)苯基、4-(4-(嗎啉-4-羰基)哌嗪-1-基)苯基、4-(4-氟哌啶-1-基)苯基、4-(哌啶-1-基)苯基、3-氯-4-(2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基、3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、3-甲基-4-(哌啶-1-基)苯基、4-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基、4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基、(5-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)苯基、4-(4-氯哌啶-1-基)苯基、4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基、4-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)苯基、3-氟-4-(N-嗎啉基)苯基、4-(噁唑-5-基)苯基、4-(4-(哌啶-1-羰基)哌嗪-1-基)苯基、3-乙醯胺基苯基、3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基、4-(哌啶-1-基甲基)苯基、4-硫代(N-嗎啉基)苯基、4-胺基苯基、4-(胺基磺醯基)苯基、4-(二甲基胺基)苯基、4-((N-嗎啉基)甲基)苯基、2-甲氧基苯基、4-(4-氟苯基醯胺基)苯基、4-(4,5-二氫-1H-吡唑-3-基)苯基、4-(2-甲氧基苯基醯胺基)苯基、4-(3-甲氧基苯基醯胺基)苯基、4-(4-甲氧基苯基醯胺基)苯基、4-(4-異丙基哌啶-1-基)苯基、4-(3-側氧基嗎啉基)苯基、4-(2-氰基甲基)苯 基、4-((4-三氟甲基)苯基醯胺基)苯基或4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基。
在某些實施例中，R1為視情況經一或多個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R1為視情況經一或多個取代基Q取代之單環雜芳基。在某些實施例中，R1為視情況經一或多個取代基Q取代之5員或6員雜芳基。在某些實施例中，R1為視情況經一或多個取代基Q取代之5員雜芳基。在某些實施例中，R1為視情況經一或多個取代基Q取代之6員雜芳基。在某些實施例中，R1為視情況經一或多個取代基Q取代之吡啶基。在某些實施例中，R1為2-(N-嗎啉基)-3-氯吡啶-5-基、2-(N-嗎啉基)吡啶-5-基、5-(N-嗎啉基)吡啶-2-基、2-(N-嗎啉基)-3-甲基吡啶-5-基、2-(4-異丙基哌嗪-1-基)-3-甲基吡啶-5-基或2-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-甲基吡啶-5-基。
在某些實施例中，R1為視情況經一或多個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R1為視情況經一或多個取代基Q取代之單環雜芳基。R1為視情況經一或多個取代基Q取代之雙環雜芳基。在某些實施例中，R1為視情況經一或多個取代基Q取代之5員或6員雜芳基。在某些實施例中，R1為視情況經一或多個取代基Q取代之5員雜芳基。在某些實施例中，R1為視情況經一或多個取代基Q取代之6員雜芳基。在某些實施例中，R1為視情況經一或多個取代基Q取代之吡啶基。在某些實施例中，R1為2-(N-嗎啉基)-3-氯吡啶-5-基、2-(N-嗎啉基)吡啶-5-基、5-(N-嗎啉基)吡啶-2-基、2-(N-嗎啉基)-3-甲基吡啶-5-基、2-(4-異丙基哌嗪-1-基)-3-甲基吡啶-5-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-甲基吡啶-5-基、1H-吲唑-5-基、6-(2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-3-基或2-(4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)吡啶-5-基。
在某些實施例中，R2為視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6烷基。在某些實施例中，R2為視情況經一或多個取代基Q取代之C3-10環烷基。在某些實施例中，R2為甲基。
在某些實施例中，R3為視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6烷基。在某些實施例中，R3為視情況經一或多個取代基Q取代之C3-10環烷基。在某些實施例中，R3為甲基。
在某些實施例中，R4為鹵基。在某些實施例中，R4為氟、氯或溴。在某些實施例中，R4為C1-6烷基。在某些實施例中，R4為視情況經一或多個C1-6烷基取代之雜芳基。在某些實施例中，R4為視情況經一或多個C1-6烷基取代之雜環基。
在某些實施例中，R4為鹵基。在某些實施例中，R4為氟、氯或溴。在某些實施例中，R4為氰基。在某些實施例中，R4為烷基醯胺基。在某些實施例中，R4為乙醯胺基。在某些實施例中，R4為芳基醯胺基。在某些實施例中，R4為胺基。在某些實施例中，R4為二烷基胺基。在某些實施例中，R4胺基磺醯基。在某些實施例中，R4為C1-6烷基。在某些實施例中，R4為經一或多個氰基取代之C1-6烷基。在某些實施例中，R4為視情況經一或多個C1-6烷基取代之雜芳基。在某些實施例中，R4為視情況經一或多個C1-6烷基取代之雜環基。在某些實施例中，R4為視情況經一或多個側氧基取代之雜環基。
在某些實施例中，n為0。在某些實施例中，n為1。在某些實施例中，n為2。在某些實施例中，n為3。在某些實施例中，n為4。在某些實施例中，n為5。
在一個實施例中，本文所提供之化合物係選自：
Figure 104143239-A0305-02-0032-13
Figure 104143239-A0305-02-0033-14
Figure 104143239-A0305-02-0034-15
 及其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物及同位素變異體；及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及前藥。
在一個實施例中，本文所提供之化合物係選自：
Figure 104143239-A0305-02-0034-16
Figure 104143239-A0305-02-0035-17
Figure 104143239-A0305-02-0036-18
Figure 104143239-A0305-02-0037-20
Figure 104143239-A0305-02-0038-21
 及其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物及同位素變異體；及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及前藥。
除非指定特定立體化學，否則本文所提供之化合物意欲涵蓋所有可能立體異構體。在本文所提供之化合物含有烯基或伸烯基的情況下，化合物可以一種幾何順式/反式(或Z/E)異構體或其混合物之形式存在。在結構異構體可互相轉化的情況下，化合物可以單一互變異構體或互變異構體之混合物的形式存在。互變異構在含有例如亞胺基、酮基或肟基之化合物中可呈質子互變異構形式；或在含有芳族部分之化合物中可呈所謂的價互變異構形式。因此，單一化合物可展現一種以上類型之異構現象。
本文所提供之化合物可為對映異構純，諸如單一對映異構體或單一非對映異構體，或為立體異構混合物，諸如對映異構體之混合物，例如兩種對映異構體之外消旋混合物；或兩種或兩種以上非對映異構體之混合物。因此，熟習此項技術者將認識到，對於經歷活體內差向異構反應之化合物，化合物以其(R)形式投藥與化合物以其(S)形式投藥為等效的。用於製備/分離個別對映異構體之習知技術包括由適合之光學純前驅體合成、由非對掌性起始材料不對稱合成或拆分對映異構混合物，例如對掌性層析、再結晶、拆分、非對映異構鹽形成，或衍生成非對映異構加合物接著分離。
當本文所提供之化合物含有酸性或鹼性部分時，其亦可以醫藥學上可接受之鹽的形式提供。參見Berge等人，J.Pharm.Sci. 1977,66,1-19；及Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,and Use；Stahl及Wermuth編；Wiley-VCH and VHCA：Zurich,Switzerland,2002。
適用於製備醫藥學上可接受之鹽的酸包括(但不限於)乙酸、2,2-二氯乙酸、醯基化胺基酸、己二酸、褐藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、硼酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬 酸、環己胺磺酸、環己烷胺基磺酸、十二基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基-乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡糖庚酸、D-葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、L-麩胺酸、α-氧代戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、順丁烯二酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-杏仁酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、過氯酸、磷酸、L-焦麩胺酸、葡萄糖二酸、柳酸、4-胺基-柳酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、十一碳烯酸及戊酸。
適用於製備醫藥學上可接受之鹽的鹼包括(但不限於)無機鹼，諸如氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化鋅或氫氧化鈉；及有機鹼，諸如第一、第二、第三及四級、脂族及芳族胺，包括L-精胺酸、苄苯乙胺(benethamine)、苯乍生(benzathine)、膽鹼、二甲胺乙醇、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二異丙基胺、2-(二乙胺基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、異丙胺、N-甲基-葡糖胺、海卓胺(hydrabamine)、1H-咪唑、L-離胺酸、嗎啉、4-(2-羥乙基)-嗎啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯啶、1-(2-羥乙基)-吡咯啶、吡啶、
Figure 104143239-A0305-02-0040-126
啶、喹啉、異喹啉、二級胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-胺基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇及緩血酸胺。
本文所提供之化合物亦可以前藥形式提供，其為例如式I之化合物的官能性衍生物，且可易於活體內轉化成母體化合物。前藥通常適用，因為在一些情況下，其可能比母體化合物更容易投與。其可例如藉由經口投藥而生物利用，而母體化合物不能。前藥亦可在醫藥組合物中相較於母體化合物具有增強的溶解度。前藥可藉由各種機制轉化成母藥，包括酶促方法及代謝水解。參見Harper,Progress in Drug Research 1962,4,221-294；Morozowich等人在Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs；Roche編，APHA Acad.Pharm.Sci.：1977中；Gangwar等人，Des.Biopharm.Prop.Prodrugs Analogs, 1977,409-421；Bundgaard,Arch.Pharm.Chem. 1979,86,1-39；Farquhar等人，J.Pharm.Sci. 1983,72,324-325；Wernuth在Drug Design：Fact or Fantasy；Jolles等人編；Academic Press：London,1984；第47-72頁中；Design of Prodrugs；Bundgaard等人編；Elsevier：1985；Fleisher等人，Methods Enzymol. 1985,112,360-381；Stella等人，Drugs 1985,29,455-473；Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design,Theory and Application；Roche編；APHA Acad.Pharm.Sci.：1987；Bundgaard,Controlled Drug Delivery 1987,17,179-96；Waller等人，Br.J.Clin.Pharmac. 1989,28,497-507；Balant等人，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet. 1990,15,143-53；Freeman等人，J.Chem.Soc.,Chem.Commun. 1991,875-877；Bundgaard,Adv.Drug Delivery Rev. 1992,8,1-38；Nathwani及Wood,Drugs 1993,45,866-94；Friis及Bundgaard,Eur.J.Pharm.Sci. 1996,4,49-59；Fleisher等人，Adv.Drug Delivery Rev. 1996,19,115-130；Sinhababu及Thakker,Adv.Drug Delivery Rev. 1996,19,241-273；Taylor,Adv.Drug Delivery Rev. 1996,19,131-148；Gaignault等人，Pract.Med.Chem. 1996,671-696；Browne,Clin.Neuropharmacol. 1997,20,1-12；Valentino及Borchardt,Drug Discovery Today 1997,2,148-155；Pauletti等人，Adv.Drug.Delivery Rev. 1997,27,235-256；Mizen等人，Pharm.Biotech. 1998,11,345-365；Wiebe及Knaus,Adv.Drug Delivery Rev. 1999,39,63-80；Tan等人，Adv.Drug Delivery Rev. 1999,39,117-151；Balimane及Sinko,Adv.Drug Delivery Rev. 1999,39,183-209；Wang等人，Curr.Pharm.Design 1999,5,265-287；Han等人，AAPS Pharmsci. 2000,2,1- 11；Asgharnejad在Transport Processes in Pharmaceutical Systems；Amidon等人編；Marcell Dekker：2000；第185-218中頁；Sinha等人，Pharm.Res. 2001,18,557-564；Anand等人，Expert Opin.Biol.Ther. 2002,2,607-620；Rao,Resonace 2003,19-27；Sloan等人，Med.Res.Rev. 2003,23,763-793；Patterson等人，Curr.Pharm.Des. 2003,9,2131-2154；Hu,IDrugs 2004,7,736-742；Robinson等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 2004,101,14527-14532；Erion等人，J.Pharmacol.Exp.Ther. 2005,312,554-560；Fang等人，Curr.Drug Discov.Technol. 2006,3,211-224；Stanczak等人，Pharmacol.Rep. 2006,58,599-613；Sloan等人，Pharm.Res. 2006,23,2729-2747；Stella等人，Adv.Drug Deliv.Rev. 2007,59,677-694；Gomes等人，Molecules 2007,12,2484-2506；Krafz等人，ChemMedChem 2008,3,20-53；Rautio等人，AAPS J. 2008,10,92-102；Rautio等人，Nat.Rev.Drug.Discov. 2008,7,255-270；Pavan等人，Molecules,2008,13,1035-1065；Sandros等人，Molecules 2008,13,1156-1178；Singh等人，Curr.Med.Chem. 2008,15,1802-1826；Onishi等人，Molecules,2008,13,2136-2155；Huttunen等人，Curr.Med.Chem. 2008,15,2346-2365；及Serafin等人，Mini Rev.Med.Chem. 2009,9,481-497。
合成方法
本文所提供之化合物可藉由熟習此項技術者已知之任何方法來製備、分離或獲得；且以下實例僅為代表性的且不排除其他相關方法及程序。亦參見美國專利申請案第13/830,486號及第13/830,712號，其中之每一者的揭示內容均以全文引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，舉例而言，式I化合物可如流程I中所示來製備。化合物I-1首先藉由與二硫化碳及硫酸二甲酯反應來轉化成化合物I-2。化合物I-2隨後與諸如R1NH2之胺反應以形成化合物I-3。或 者，化合物I-3可藉由使異硫氰酸酯(R1NCS)與化合物I-1及碘甲烷反應來製造。隨後，化合物I-3與肼反應以形成化合物I-4，該化合物I-4隨後經諸如4-羥基-3,5-二甲基苯甲醛之羰基化合物處理以形成式I化合物，例如化合物I-5。化合物I-5之亞胺基團可用例如硼氫化鈉(NaBH4)或氰基硼氫化鈉(NaB(CN)H3)之還原劑還原以形成化合物I-6。
Figure 104143239-A0305-02-0043-22
在另一個實施例中，舉例而言，式I化合物可如流程II中所示來製備。化合物I-7與諸如R2NH2之胺反應以形成化合物I-8。或者，化合物I-8可藉由使異硫氰酸酯(R2NCS)與丙二腈及碘甲烷反應來製造。化合物I-8隨後經肼處理以形成化合物I-9。化合物I-9之氰基例如藉由與過氧化氫反應而轉化成胺基羰基。化合物I-4可隨後如本文所描述轉化成化合物I-5及I-6。
流程II
Figure 104143239-A0305-02-0044-23
醫藥組合物
本文提供醫藥組合物，其包含本文所提供之化合物，例如式I化合物(包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥)作為活性成分；及醫藥學上之賦形劑。
適合之賦形劑為熟習此項技術者所熟知，且適合之賦形劑的非限制性實例提供於本文中。特定賦形劑是否適合於併入醫藥組合物或劑型中視此項技術中熟知之多種因素而定，包括(但不限於)投藥方法。舉例而言，諸如錠劑之口服劑型可含有不適用於非經腸劑型之賦形劑。特定賦形劑之適合性亦可視劑型中之具體活性成分而定。舉例而言，一些活性成分之分解可因某些賦形劑(諸如乳糖)或在暴露於水時而加速。包含一級胺或二級胺之活性成分尤其對此類加速分解敏感。因此，本文提供醫藥組合物及劑型，其含有極少(若存在)乳糖或其他單醣或二醣。如本文所用，術語「無乳糖」意謂所存在之乳糖(若存在)的量不足以實質上提高活性成分之降解速率。在一個實施例中，無乳糖組合物包含本文所提供之活性成分、黏合劑/填充劑及潤 滑劑。在另一個實施例中，無乳糖劑型包含活性成分、微晶纖維素、預糊化澱粉及硬脂酸鎂。
本文所提供之化合物可單獨投與，或與本文所提供之一或多種其他化合物組合。包含本文所提供之化合物，例如式I化合物(包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥)的醫藥組合物可調配為用於經口、非經腸及局部投藥之各種劑型。醫藥組合物亦可調配為改進釋放劑型，包括延遲釋放、緩釋、延長釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、加速釋放、快速釋放、靶向釋放、程控釋放，及胃滯留劑型。此等劑型可根據熟習此項技術者已知之習知方法及技術來製備(參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同前文獻；Modified-Release Drug Delivery Technology，第2版；Rathbone等人編；Marcel Dekker,Inc.：New York,NY,2008)。
在一個實施例中，以用於經口投藥之劑型提供醫藥組合物，其包含本文所提供之化合物，例如式I化合物(包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥)；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一個實施例中，以用於非經腸投藥之劑型提供醫藥組合物，其包含本文所提供之化合物，例如式I化合物(包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥)；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在又另一個實施例中，以用於局部投藥之劑型提供醫藥組合物，其包含本文所提供之化合物，例如式I化合物(包括其立體異構 體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥)；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
本文所提供之醫藥組合物可以單位劑型或多重劑型提供。如本文所用之單位劑型係指以物理方式分散適合於向人類及動物個體投與之單元，且如此項技術中已知地個別封裝。各單位劑量含有預定量之活性成分，其與所需藥物載劑或賦形劑結合足以產生所要之治療效應。單位劑型之實例包括安瓿、注射器及個別封裝之錠劑及膠囊。舉例而言，100mg單位劑量在封裝之錠劑或膠囊中中含有約100mg活性成分。單位劑型可以其部分或倍數投與。多重劑型為複數個封裝於單一容器中的待以分離之單位劑型形式投與的相同單位劑型。多重劑型之實例包括小瓶、錠劑或膠囊之瓶，或品脫或加侖之瓶。
本文所提供之醫藥組合物可一次性或以時間間隔多次投與。應理解，精確劑量及治療持續時間可隨所治療之患者的年齡、體重及條件而變化，且可使用已知測試協定憑經驗確定或藉由自活體內或活體外測試或診斷資料外推來確定。此外，應理解，對於任何特定個體，應根據個體需要及投與調配物或監督調配物投藥之個人的專業判斷隨時間推移而調整具體劑量方案。
A.經口投藥
本文所提供的用於經口投藥之醫藥組合物可以用於經口投藥之固體、半固體或液體劑型提供。如本文所用，經口投藥亦包括頰內、經舌及舌下投藥。適合的口服劑型包括(但不限於)錠劑、速溶劑、咀嚼錠、膠囊、丸劑、帶狀物、糖衣錠、口含錠、片劑、扁囊劑、丸粒、藥用口嚼錠、塊狀粉末、發泡或非發泡粉末或顆粒、口服噴霧、溶液、乳液、懸浮液、粉片、撒劑、酏劑及糖漿劑。除活性成分以外，醫藥組合物可含有一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑，包 括(但不限於)黏合劑、填充劑、稀釋劑、崩解劑、潤濕劑、潤滑劑、滑動劑、著色劑、染料遷移抑制劑、甜味劑、調味劑、乳化劑、懸浮劑及分散劑、防腐劑、溶劑、非水性液體、有機酸及二氧化碳來源。
黏合劑或造粒劑賦予錠劑內聚性以確保錠劑在壓縮之後保持完整。適合之黏合劑或造粒劑包括(但不限於)澱粉，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預糊化澱粉(例如STARCH 1500)；明膠；糖，諸如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜及乳糖；天然及合成膠，諸如阿拉伯膠、褐藻酸、海藻酸鹽、鹿角菜(Irish moss)之提取物、潘沃膠(panwar gum)、哥地膠(ghatti gum)、洋車前子(isabgol)果殼之黏液、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、維格姆(Veegum)、松木多醣(larch arabogalactan)、粉末狀黃蓍及瓜爾豆膠；纖維素，諸如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)；微晶纖維素，諸如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp.,Marcus Hook,PA)；及其混合物。適合之填充劑包括(但不限於)滑石、碳酸鈣、微晶纖維素、粉末狀纖維素、葡萄糖結合劑、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨醇、澱粉、預糊化澱粉及其混合物。本文所提供之醫藥組合物中的黏合劑或填充劑之量視調配物類型而變化，且可由一般熟習此項技術者容易地辨別。黏合劑或填充劑可以約50至約99重量%存在於本文所提供之醫藥組合物中。
適合之稀釋劑包括(但不限於)磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、無水澱粉及粉末狀糖。當以足夠量存在時，某些稀釋劑，諸如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖及肌醇，可賦予一些壓縮錠劑可藉由咀嚼而在口中崩解之特性。此類壓縮錠劑可用作咀嚼錠。本文所提供之醫藥組合物中的稀釋 劑之量視調配物類型而變化，且可由一般熟習此項技術者容易地辨別。
適合之崩解劑包括(但不限於)瓊脂；膨潤土；纖維素，諸如甲基纖維素及羧甲基纖維素；木材產品；天然海綿；陽離子交換樹脂；褐藻酸；膠，諸如瓜爾豆膠及維格姆HV；柑桔渣；交聯纖維素，諸如交聯羧甲纖維素；交聯聚合物，諸如交聯普維酮(crospovidone)；交聯澱粉；碳酸鈣；微晶纖維素，諸如羥基乙酸澱粉鈉；波拉克林鉀(polacrilin potassium)；澱粉，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉及預糊化澱粉；黏土；對準劑；及其混合物。本文所提供之醫藥組合物中的崩解劑之量視調配物類型而變化，且可由一般熟習此項技術者容易地辨別。本文所提供之醫藥組合物可含有約0.5至約15重量%或約1至約5重量%之崩解劑。
適合之潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；礦物油；輕質礦物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇，諸如二十二酸甘油酯及聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸鈉；滑石；氫化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；硬脂酸鋅；油酸乙酯；月桂酸乙酯；瓊脂；澱粉；石鬆；二氧化矽或二氧化矽凝膠，諸如AEROSIL® 200(W.R.Grace Co.,Baltimore,MD)及CAB-O-SIL®(Cabot Co.,Boston,MA)；及其混合物。本文所提供之醫藥組合物可含有約0.1至約5重量%之潤滑劑。
適合之滑動劑包括(但不限於)膠態二氧化矽、CAB-O-SIL®(Cabot Co.,Boston,MA)，及不含石棉之滑石。適合之著色劑包括(但不限於)任何經批准、經鑑定、可溶於水之FD&C染料，及懸浮於氧化鋁水合物上之不可溶於水之FD&C染料，及其色澱及混合物。色澱為由水可溶染料吸附至重金屬之含水氧化物而形成之組合，產生染料之不可溶形式。適合之調味劑包括(但不限於)自植物(諸如果實)提取之 天然調味劑，及產生合意口感之化合物(諸如胡椒薄荷及柳酸甲酯)之合成摻合物。適合之甜味劑包括(但不限於)蔗糖、乳糖、甘露醇、糖漿劑、甘油及人工甜味劑，諸如糖精及阿斯巴甜糖(aspartame)。適合之乳化劑包括(但不限於)明膠、阿拉伯膠、黃蓍、膨潤土及界面活性劑，諸如聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯(TWEEN® 20)、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯80(TWEEN® 80)及油酸三乙醇胺。適合之懸浮劑及分散劑包括(但不限於)羧甲基纖維素鈉(sodium carboxymethylcellulose)、果膠、黃蓍、維格姆、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉(sodium carbomethylcellulose)、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。適合之防腐劑包括(但不限於)甘油、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸添加劑、苯甲酸鈉及醇。適合之潤濕劑包括(但不限於)、丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、二甘醇單月桂酸酯及聚氧化乙烯月桂基醚。適合之溶劑包括(但不限於)甘油、山梨醇、乙醇及糖漿。乳液中所用的適合之非水性液體包括(但不限於)礦物油及棉籽油。適合之有機酸包括(但不限於)檸檬酸及酒石酸。適合之二氧化碳來源包括(但不限於)碳酸氫鈉及碳酸鈉。
應理解，即使在相同調配物內，許多載劑及賦形劑可提供複數種功能。
本文所提供的用於經口投藥之醫藥組合物可提供為壓縮錠劑、錠劑研磨物、咀嚼口含錠、快速溶解錠劑、多重壓縮錠劑或腸溶衣錠劑、糖包衣包覆或膜包衣包覆錠劑。腸溶衣包覆錠劑為壓縮錠劑，其包覆有抵抗胃酸作用但在腸中溶解或崩解之物質，由此保護活性成分不受胃之酸性環境影響。腸溶衣包括(但不限於)脂肪酸、脂肪、柳酸苯基酯、蠟、蟲膠、氨化蟲膠及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。糖包衣包覆錠劑為由糖包衣包裹之壓縮錠劑，其可有利地遮蓋令人不快的口味或氣味且保護錠劑免於氧化。膜包衣包覆錠劑為壓縮錠劑，其由水可溶 材料之薄層或薄膜覆蓋。膜包衣包括(但不限於)羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。膜包衣提供與糖包衣相同之一般特徵。多重壓縮錠劑為藉由一個以上壓縮循環製造之壓縮錠劑，包括分層錠劑及壓縮包衣包覆或乾燥包衣包覆錠劑。
錠劑劑型可由呈粉末、結晶或顆粒形式之活性成分單獨或與本文所描述之一或多種載劑或賦形劑(包括黏合劑、崩解劑、控制釋放聚合物、潤滑劑、稀釋劑及/或著色劑)組合來製備。調味劑及甜味劑尤其適用於形成咀嚼錠及口含錠。
本文所提供的用於經口投藥之醫藥組合物可以軟或硬膠囊形式提供，其可由明膠、甲基纖維素、澱粉或海藻酸鈣製造。硬明膠膠囊，亦稱為乾式填充膠囊(DFC)，由兩部分組成，一個部分在另一個部分上滑動，由此完全包裹活性成分。軟彈性膠囊(SEC)為軟的球狀殼，諸如明膠殼，其藉由添加甘油、山梨醇或類似多元醇而塑化。軟明膠殼可含有防腐劑以防止微生物生長。適合之防腐劑為如本文所描述之彼等防腐劑，包括對羥苯甲酸甲酯及對羥苯甲酸丙酯、及山梨酸。本文所提供之液體、半固體及固體劑型可包封在膠囊中。適合之液體及半固體劑型包括碳酸伸丙酯、植物油或三酸甘油酯中之溶液及懸浮液。含有此類溶液之膠囊可如美國專利第4,328,245號；第4,409,239號；及第4,410,545號中所描述製備。如熟習此項技術者已知，亦可塗佈膠囊以改進或維持活性成分之溶解。
本文所提供的用於經口投藥之醫藥組合物可以液體及半固體劑型提供，包括乳液、溶液、懸浮液、酏劑及糖漿劑。乳液為兩相系統，其中一種液體以小球體形式遍及另一種液體分散，其可為水包油或油包水。乳液可包括醫藥學上可接受之非水性液體或溶劑、乳化劑及防腐劑。懸浮液可包括醫藥學上可接受之懸浮劑及防腐劑。水性醇性溶液可包括醫藥學上可接受之縮醛，諸如低碳數烷基醛之二(低碳 數烷基)縮醛，例如乙醛二乙醇縮乙醛；及具有一或多個羥基之水可混溶性溶劑，諸如丙二醇及乙醇。酏劑為澄清、加糖及水醇性溶液。糖漿劑為糖(例如蔗糖)之濃縮水溶液且亦可含有防腐劑。對於液體劑型，舉例而言，聚乙二醇中之溶液可用足量的醫藥學上可接受之液體載劑(例如水)稀釋，其量量測為便於投藥。
其他適用液體及半固體劑型包括(但不限於)含有本文所提供之活性成分及以下物質的彼等劑型：二烷基化單烷二醇或聚烷二醇，包括1,2-二甲氧基甲烷、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550及750係指聚乙二醇之大致平均分子量。此等調配物可進一步包含一或多種抗氧化劑，諸如丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基大茴香醚(BHA)、沒食子酸丙酯、維生素E、對苯二酚、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨醇、磷酸、亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鈉、硫二丙酸及其酯及二硫代胺基甲酸酯。
本文所提供的用於經口投藥之醫藥組合物亦可以脂質體、膠束、微球體或奈米系統之形式提供。膠束劑型可如美國專利第6,350,458號中所描述製備。
本文所提供的用於經口投藥之醫藥組合物可以待復原成液體劑型之非發泡或發泡、顆粒及粉末形式提供。用於非發泡顆粒或粉末中的醫藥學上可接受之載劑及賦形劑可包括稀釋劑、甜味劑及潤濕劑。用於發泡顆粒或粉末中的醫藥學上可接受之載劑及賦形劑可包括有機酸及二氧化碳來源。
著色劑及調味劑可用於所有以上劑型中。
本文所提供的用於經口投藥之醫藥組合物可以立即或改進釋放劑型調配，包括延遲釋放形式、持續釋放形式、脈衝釋放形式、控制 釋放形式、靶向釋放形式及程控釋放形式。
B.非經腸投藥
本文所提供之醫藥組合物可藉由注射、灌注或植入而非經腸投與，以用於局部或全身投藥。如本文所用，非經腸投藥包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內、滑膜內、膀胱內及皮下投藥。
本文所提供的用於非經腸投藥之醫藥組合物可以任何適合於非經腸投藥之劑型(包括溶液、懸浮液、乳液、膠束、脂質體、微球體、奈米系統)及適合於在注射之前溶解或懸浮於液體中之固體形式調配。此類劑型可根據熟習醫藥科學技術者已知之習知方法來製備(參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同前文獻)。
欲用於非經腸投藥之醫藥組合物可包括一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑，包括(但不限於)水性媒劑、水可混溶性媒劑、非水性媒劑、對抗微生物生長之抗微生物劑或防腐劑、穩定劑、溶解度增強劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、潤濕劑或乳化劑、錯合劑、鉗合劑或螯合劑、低溫保護劑、凍乾保護劑、增稠劑、pH值調節劑及惰性氣體。
適合之水性媒劑包括(但不限於)水、食鹽水、生理食鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringers injection)、等滲右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖及乳酸林格氏注射液。適合之非水性媒劑包括(但不限於)植物來源之非揮發性油，蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化植物油、氫化大豆油及椰子油之中鏈三酸甘油酯，及棕櫚籽油。適合之水可混溶性媒劑包括(但不限於)乙醇、1,3-丁二醇、液體聚乙二醇(例如聚乙二醇300及聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺及二甲亞碸。
適合之抗微生物劑或防腐劑包括(但不限於)苯酚、甲酚、汞劑、苯甲醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯(methyl and propyl p-hydroxybenzoates)、硫柳汞、苯紮氯銨(例如苄索氯銨)、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯(methyl- and propyl-parabens)以及山梨酸。適合之等滲劑包括(但不限於)氯化鈉、甘油及右旋糖。適合之緩衝劑包括(但不限於)磷酸鹽及檸檬酸鹽。適合之抗氧化劑為如本文所描述之彼等抗氧化劑，包括亞硫酸氫鹽及偏亞硫酸氫鈉。適合之局部麻醉劑包括(但不限於)鹽酸普魯卡因(procaine hydrochloride)。適合之懸浮劑及分散劑為如本文所描述之彼等懸浮劑及分散劑，包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。適合之乳化劑為本文中所描述之彼等乳化劑，包括聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯80及油酸三乙醇胺。適合之鉗合劑或螯合劑包括(但不限於)EDTA。適合之pH值調節劑包括(但不限於)氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸及乳酸。適合之錯合劑包括(但不限於)環糊精，包括α-環糊精、β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、磺基丁醚-β-環糊精及磺基丁醚7-β-環糊精(CAPTISOL®，CyDex,Lenexa,KS)。
當本文所提供之醫藥組合物經調配用於多劑量投藥時，該等多劑量非經腸調配物必須含有抑制細菌或抑制真菌濃度之抗菌劑。如此項技術中已知及實踐的，所有非經腸調配物必須為無菌的。
在一個實施例中，用於非經腸投藥之醫藥組合物以即用型無菌溶液形式提供。在另一個實施例中，醫藥組合物以待在使用之前用媒劑復原之無菌乾燥可溶產品形式提供，包括凍乾粉末及皮下錠劑。在又另一個實施例中，醫藥組合物以即用型無菌懸浮液形式提供。在又另一個實施例中，醫藥組合物以待在使用之前用媒劑復原之無菌乾燥不可溶產品形式提供。在再另一個實施例中，醫藥組合物以即用型無菌乳液形式提供。
本文所提供的用於非經腸投藥之醫藥組合物可以立即或改進釋放劑型調配，包括延遲釋放形式、持續釋放形式、脈衝釋放形式、控制釋放形式、靶向釋放形式及程控釋放形式。
本文所提供的用於非經腸投藥之醫藥組合物可以懸浮液、固體、半固體或搖溶性液體形式調配，以用於以植入儲存物形式投藥。在一個實施例中，本文所提供之醫藥組合物分散於固體內部基質中，該內部基質由在體液中不可溶但允許醫藥組合物中之活性成分擴散通過之外部聚合膜包裹。
適合之內部基質包括(但不限於)聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或非塑化聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸伸乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水性聚合物(諸如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯之水凝膠)、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇及交聯部分水解聚乙酸乙烯酯。
適合之外部聚合膜包括(但不限於)聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯之共聚物、離聚物聚對苯二甲酸伸乙酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。
C.局部投藥
本文所提供之醫藥組合物可向皮膚、孔口或黏膜局部投與。如本文所用，局部投藥包括經皮(皮內)、經結膜、角膜內、眼內、經眼、經耳、透皮、經鼻、經陰道、經尿道、經呼吸道及經直腸投藥。
本文所提供之醫藥組合物可以適合於局部投藥之任何劑型調配以獲得局部或全身作用，包括乳液、溶液、懸浮液、乳膏、凝膠、水 凝膠、軟膏、敷粉、敷料、酏劑、洗劑、懸浮液、酊劑、糊劑、發泡體、膜、氣霧劑、沖洗劑、噴霧劑、栓劑、繃帶及經皮貼片。本文所提供之醫藥組合物之局部調配物亦可包含脂質體、膠束、微球體、奈米系統及其混合物。
適用於本文所提供之局部調配物中的醫藥學上可接受之載劑及賦形劑包括(但不限於)水性媒劑、水可混溶性媒劑、非水性媒劑、對抗微生物生長之抗微生物劑或防腐劑、穩定劑、溶解度增強劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、潤濕劑或乳化劑、錯合劑、鉗合劑或螯合劑、穿透增強劑、低溫保護劑、凍乾保護劑、增稠劑及惰性氣體。
醫藥組合物亦可藉由電致孔、離子電滲法、超音波藥物透入療法、超音波電滲法或微針或無針注射局部投與，諸如POWDERJECTTM(Chiron Corp.,Emeryville,CA)及BIOJECTTM(Bioject Medical Technologies Inc.,Tualatin,OR)。
本文所提供之醫藥組合物可以軟膏、乳膏及凝膠形式提供。適合的軟膏媒劑包括油性或烴媒劑，包括豬油、安息香豚脂、橄欖油、棉籽油及其他油、白石蠟脂；可乳化或吸收媒劑，諸如親水性石蠟脂、羥基硬脂硫酸酯及無水羊毛脂；水可移除型媒劑，諸如親水性軟膏；水可溶軟膏媒劑，包括不同分子量之聚乙二醇；乳液媒劑，油包水(W/O)乳液或水包油(O/W)乳液，包括鯨蠟基醇、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂及硬脂酸(參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同前文獻)。此等媒劑為潤膚劑，但通常需要添加抗氧化劑及防腐劑。
適合之乳膏基質可為水包油或油包水。適合之乳膏媒劑可為水可洗的，且含有油相、乳化劑及水相。油相亦稱為「內部」相，其通常包含石蠟脂及脂肪醇，諸如鯨蠟醇或硬脂醇。水相通常(但未必)在 體積上超過油相，且通常含有保濕劑。乳膏調配物中之乳化劑可為非離子、陰離子、陽離子或兩性界面活性劑。
凝膠為半固體、懸浮液型系統。單相凝膠含有遍及液體載劑基本上均勻分佈之有機大分子。適合之膠凝劑包括(但不限於)交聯丙烯酸聚合物，諸如卡波姆(carbomer)、羧基聚伸烷基及CARBOPOL®；親水性聚合物，諸如聚氧化乙烯、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物及聚乙烯醇；纖維素聚合物，諸如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素及甲基纖維素；膠，諸如黃蓍膠及三仙膠；海藻酸鈉；及明膠。為製備均勻凝膠，可添加諸如乙醇或甘油之分散劑，或可藉由濕磨、機械混合及/或攪拌來使膠凝劑分散。
本文所提供之醫藥組合物可以栓劑、子宮托、桿劑、泥罨劑或熱罨劑、糊劑、粉末、敷料、乳膏、石膏、避孕藥、軟膏、溶液、乳液、懸浮液、棉塞、凝膠、發泡體、噴霧劑或灌腸劑形式經直腸、經尿道、經陰道或在陰道周圍投與。此等劑型可使用如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同前文獻中所描述之習知方法製造。
經直腸、經尿道及經陰道栓劑為用於插入身體孔口之固態物體，其在常溫下為固體，但在體溫下熔融或軟化以在孔口內側釋放活性成分。經直腸及經陰道栓劑中所用的醫藥學上可接受之載劑包括基質或媒劑，諸如硬化劑，其在與本文所提供之醫藥組合物調配時產生接近體溫之熔點；及如本文所描述之抗氧化劑，包括亞硫酸氫鹽及偏亞硫酸氫鈉。適合之媒劑包括(但不限於)可可豆油(可可油)、甘油-明膠、聚乙二醇(聚氧化乙烯二醇)、鯨蠟、石蠟、白色及黃色蠟，及脂肪酸之單甘油酯、二甘油酯及三甘油酯之適當混合物，及水凝膠，諸如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羥基乙酯及聚丙烯酸。亦可使用各種媒劑之 組合。可藉由壓縮或模製來製備經直腸及經陰道栓劑。經直腸及經陰道栓劑之典型重量為約2至約3g。
本文所提供之醫藥組合物可以溶液、懸浮液、軟膏、乳液、成膠溶液、用於溶液之粉末、凝膠、眼部插入物及植入劑形式經眼投與。
本文所提供之醫藥組合物可鼻內投與或藉由吸入向呼吸道投與。醫藥組合物可以氣霧劑或溶液形式(單獨或與適合之推進劑(諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)組合)提供，以用於使用加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(諸如使用電流體動力學以產生精細薄霧之霧化器)或噴灑器傳遞。醫藥組合物亦可以用於吹入之乾粉(單獨或與惰性載劑(諸如乳糖或磷脂)組合)；及經鼻滴劑形式提供。對於鼻內使用，粉末可包含生物黏著劑，包括聚葡萄胺糖或環糊精。
用於加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或噴灑器中之溶液或懸浮液可經調配以含有乙醇、乙醇水溶液或適用於本文所提供之活性成分之分散、增溶或延長釋放的替代性試劑；作為溶劑之推進劑；及/或界面活性劑，諸如脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。
本文所提供之醫藥組合物可微米尺寸化為適用於藉由吸入傳遞之尺寸，諸如約50微米或50微米以下，或約10微米或10微米以下。此類尺寸之粒子可使用熟習此項技術者已知之粉碎方法製備，諸如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、用於形成奈米粒子之超臨界流體加工、高壓均質化或噴霧乾燥。
用於吸入器或吹入器之膠囊、泡殼及濾筒可經調配以含有以下物質之粉末混合物：本文所提供之醫藥組合物；適合之粉末基質，諸如乳糖或澱粉；及效能改良劑，諸如1-白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂。乳糖可為無水的或呈單水合物形式。其他適合之賦形劑或載劑包括(但不限於)聚葡萄糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗 糖及海藻糖。本文所提供的用於吸入/鼻內投藥之醫藥組合物可進一步包含適合之香料，諸如薄荷醇及左薄荷腦；及/或甜味劑，諸如糖精及糖精鈉。
本文所提供的用於局部投藥之醫藥組合物可經調配以立即釋放或改進釋放，包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程控釋放。
D.改進釋放
本文所提供之醫藥組合物可調配為改進釋放劑型。如本文所用，術語「改進釋放」係指其中在藉由相同途徑投與時，活性成分之釋放速率或位置與立即釋放劑型不同的劑型。改進釋放劑型包括(但不限於)延遲釋放、緩釋、延長釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、加速釋放及快速釋放、靶向釋放、程控釋放，及胃滯留劑型。改進釋放劑型中之醫藥組合物可使用熟習此項技術者已知之多種改進釋放裝置及方法製備，包括(但不限於)基質控制釋放裝置、滲透控制釋放裝置、多微粒控制釋放裝置、離子交換樹脂、腸溶衣、多層包衣、微球體、脂質體及其組合。亦可藉由改變活性成分之粒度及多形現象來改良活性成分之釋放速率。
改進釋放之實例包括(但不限於)描述於以下中之改進釋放：美國專利第3,845,770號；第3,916,899號；第3,536,809號；第3,598,123號；第4,008,719號；第5,674,533號；第5,059,595號；第5,591,767號；第5,120,548號；第5,073,543號；第5,639,476號；第5,354,556號；第5,639,480號；第5,733,566號；第5,739,108號；第5,891,474號；第5,922,356號；第5,958,458號；第5,972,891號；第5,980,945號；第5,993,855號；第6,045,830號；第6,087,324號；第6,113,943號；第6,197,350號；第6,248,363號；第6,264,970號；第6,267,981號；第6,270,798號；第6,375,987號；第6,376,461號；第6,419,961 號；第6,589,548號；第6,613,358號；第6,623,756號；第6,699,500號；第6,793,936號；第6,827,947號；第6,902,742號；第6,958,161號；第7,255,876號；第7,416,738號；第7,427,414號；第7,485,322號；Bussemer等人，Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst. 2001,18,433-458；Modified-Release Drug Delivery Technology，第2版；Rathbone等人編；Marcel Dekker AG：2005；Maroni等人，Expert.Opin.Drug Deliv. 2005,2,855-871；Shi等人，Expert Opin.Drug Deliv. 2005,2,1039-1058；Polymers in Drug Delivery；Ijeoma等人編；CRC Press LLC：Boca Raton,FL,2006；Badawy等人，J.Pharm.Sci. 2007,9,948-959；Modified-Release Drug Delivery Technology，同前文獻；Conway,Recent Pat.Drug Deliv.Formul. 2008,2,1-8；Gazzaniga等人，Eur.J.Pharm.Biopharm. 2008,68,11-18；Nagarwal等人，Curr.Drug Deliv. 2008,5,282-289；Gallardo等人，Pharm.Dev.Technol. 2008,13,413-423；Chrzanowski,AAPS PharmSciTech. 2008,9,635-638；Chrzanowski,AAPS PharmSciTech. 2008,9,639-645；Kalantzi等人，Recent Pat.Drug Deliv.Formul. 2009,3,49-63；Saigal等人，Recent Pat.Drug Deliv.Formul. 2009,3,64-70；及Roy等人，J.Control Release 2009,134,74-80。
1.基質控制釋放裝置
本文所提供的改進釋放劑型中之醫藥組合物可使用熟習此項技術者已知之基質控制釋放裝置來製造。參見Takada等人在Encyclopedia of Controlled Drug Delivery；Mathiowitz編；Wiley：1999；第2卷中。
在某些實施例中，本文所提供的改進釋放劑型中之醫藥組合物使用可侵蝕基質裝置來調配，該可侵蝕基質裝置為水可膨脹、可侵蝕或可溶聚合物，包括(但不限於)合成聚合物，及天然存在之聚合物及 衍生物，諸如多醣及蛋白質。
適用於形成可侵蝕基質之材料包括(但不限於)幾丁質、聚葡萄胺糖、聚葡萄糖及普魯蘭(pullulan)；瓊脂膠、阿拉伯膠、加拉亞膠(gum karaya)、刺槐豆膠、黃蓍膠、鹿角菜膠、哥地膠、瓜爾豆膠、三仙膠及硬葡聚糖；澱粉，諸如糊精及麥芽糊精；親水性膠體，諸如果膠；磷脂，諸如卵磷脂；海藻酸鹽；丙二醇海藻酸酯；明膠；膠原蛋白；纖維素材料，諸如乙基纖維素(EC)、甲基乙基纖維素(MEC)、羧甲基纖維素(CMC)、CMEC、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、乙酸纖維素(CA)、丙酸纖維素(CP)、丁酸纖維素(CB)、乙酸丁酸纖維素(CAB)、CAP、CAT、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、羥丙基甲基乙酸苯偏三酸纖維素(HPMCAT)及乙基羥乙基纖維素(EHEC)；聚乙烯吡咯啶酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯醯胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸與甲基丙烯酸之共聚物(EUDRAGIT®,Rohm America,Inc.,Piscataway,NJ)；聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)；聚乳酸交酯；L-麩胺酸與L-麩胺酸乙酯之共聚物；可降解乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羥基丁酸；及其他丙烯酸衍生物，諸如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基胺基乙基)甲基丙烯酸酯及(三甲基胺基乙基)甲基丙烯酸酯氯化物之均聚物及共聚物。
在某些實施例中，用非可侵蝕基質裝置來調配本文所提供之醫藥組合物。活性成分溶解或分散於惰性基質中且在投與後主要藉由擴散通過惰性基質來釋放。適用作非可侵蝕基質裝置之材料包括(但不限於)不可溶塑膠，諸如聚乙烯、聚丙烯、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯乙烯與乙酸乙烯 酯、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯之共聚物、離聚物聚對苯二甲酸伸乙酯、丁基橡膠、表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物、乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸伸乙酯、天然橡膠、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷及聚矽氧碳酸酯共聚物；親水性聚合物，諸如乙基纖維素、乙酸纖維素、交聯普維酮及交聯部分水解聚乙酸乙烯酯；及脂肪化合物，諸如巴西棕櫚蠟、微晶蠟及三酸甘油酯。
在基質控制釋放系統中，可例如經由所採用之聚合物類型、聚合物黏度、聚合物及/或活性成分之粒度、活性成分與聚合物之比率及組合物中之其他賦形劑或載劑來控制所要之釋放動力學。
本文所提供的改進釋放劑型中之醫藥組合物可藉由熟習此項技術者已知之方法來製備，包括直接壓縮、乾式或濕式造粒接著壓縮，及熔融造粒接著壓縮。
2.滲透控制釋放裝置
本文所提供的改進釋放劑型中之醫藥組合物可使用滲透控制釋放裝置來製造，包括(但不限於)單腔室系統、雙腔室系統、不對稱膜技術(AMT)及擠壓核心系統(ECS)。通常，此類裝置具有至少兩個組件：(a)含有活性成分之核心；及(b)具有至少一個傳遞端口之半滲透膜，其包封核心。半滲透膜控制水自水性使用環境流入核心，以便藉由擠壓通過傳遞端口來引起藥物釋放。
除活性成分以外，滲透裝置之核心視情況包括滲透劑，其產生用於使水自使用環境輸送至裝置核心中之驅動力。一類滲透劑為水可膨脹型親水性聚合物，其亦稱為「滲透聚合物」及「水凝膠」。適用作為滲透劑之水可膨脹型親水性聚合物包括(但不限於)親水性乙烯基及丙烯酸聚合物、多醣(諸如海藻酸鈣)、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)、聚(丙烯) 酸、聚(甲基丙烯)酸、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、交聯PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP與疏水性單體(諸如甲基丙烯酸甲酯及乙酸乙烯酯)之共聚物、含有大PEO嵌段之親水性聚胺基甲酸酯、交聯羧甲纖維素鈉、鹿角菜膠、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)及羧基乙基纖維素(CEC)、海藻酸鈉、聚卡波非(polycarbophil)、明膠、三仙膠及羥基乙酸澱粉鈉。
另一類滲透劑為滲透原，其能夠吸取水以影響跨越周圍包衣之障壁的滲透壓梯度。適合之滲透原包括(但不限於)無機鹽，諸如硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀及硫酸鈉；糖，諸如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麥芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖及木糖醇；有機酸，諸如抗壞血酸、苯甲酸、反丁烯二酸、檸檬酸、順丁烯二酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸(edetic acid)、麩胺酸、對甲苯磺酸、丁二酸及酒石酸；尿素；及其混合物。
可使用不同溶解速率之滲透劑以影響活性成分最初自劑型傳遞之速率。舉例而言，非晶形糖(諸如MANNOGEMTM EZ(SPI Pharma,Lewes,DE))可用於在最初數小時期間提供更快的傳遞以迅速地產生所要之治療作用，且逐漸及持續釋放剩餘量以在延長時間段內維持治療或預防性作用之所要水準。在此情況下，活性成分以此類速率釋放以置換代謝及排泄之活性成分之量。
核心亦可包括廣泛多種如本文所描述之其他賦形劑及載劑，以增強劑型之效能或促進穩定性或加工。
適用於形成半滲透膜之材料包括各種等級的在生理學上相關pH值下水可滲透且不可溶於水，或對藉由化學變化(諸如交聯)賦予不可溶於水之性質敏感的丙烯酸聚合物、聚乙烯、醚、聚醯胺、聚酯及纖 維素衍生物。適用於形成包衣之適合聚合物的實例包括塑化、非塑化及強化乙酸纖維素(CA)、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、丙酸CA、硝酸纖維素、乙酸丁酸纖維素(CAB)、乙基胺基甲酸CA、CAP、甲基胺基甲酸CA、丁二酸CA、乙酸苯偏三酸纖維素(CAT)、二甲基胺基乙酸CA、乙基碳酸CA、氯乙酸CA、乙基草酸CA、甲基磺酸CA、丁基磺酸CA、對甲苯磺酸CA、乙酸瓊脂、三乙酸直鏈澱粉、乙酸β葡聚糖、三乙酸β葡聚糖、二甲基乙酸乙醛、刺槐豆膠之三乙酸酯、羥基化乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯)酸及酯以及聚(甲基丙烯)酸及酯及其共聚物、澱粉、聚葡萄糖、糊精、聚葡萄胺糖、膠原蛋白、明膠、聚烯烴、聚醚、聚碸、聚醚碸、聚苯乙烯、聚乙烯鹵化物、聚乙烯酯及醚、天然蠟及合成蠟。
半滲透膜亦可為疏水性微孔膜，其中孔實質上填充有氣體且不由水性介質濕潤但對水蒸氣是可透的，如美國專利第5,798,119號中所揭示。此類疏水性但水蒸氣滲透膜典型地由疏水性聚合物(諸如聚烯烴、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚碸、聚醚碸、聚苯乙烯、聚乙烯鹵化物、聚偏二氟乙烯、聚乙烯酯及醚、天然蠟及合成蠟)構成。
半滲透膜上之傳遞端口可在包覆包衣後藉由機械或雷射鑽孔形成。傳遞端口亦可藉由對水可溶材料之栓塞進行沖蝕或藉由使核心中凹口上膜之較薄部分破裂來現場形成。另外，傳遞端口可在包覆包衣過程期間形成，如在美國專利第5,612,059號及第5,698,220號中所揭示之類型之不對稱膜包衣的情況下。
所釋放之活性成分的總量及釋放速率可基本上經由半滲透膜之厚度及孔隙度、核心之組成以及傳遞端口之數目、尺寸及位置來調 節。
滲透控制釋放劑型中之醫藥組合物可進一步包含其他如本文所描述之習知賦形劑或載劑以有助於調配物之效能或加工。
滲透控制釋放劑型可根據熟習此項技術者已知之習知方法及技術來製備。參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同前文獻；Santus及Baker,J.Controlled Release 1995,35,1-21；Verma等人，Drug Development and Industrial Pharmacy 2000,26,695-708；及Verma等人，J.Controlled Release 2002,79,7-27。
在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物調配為AMT控制釋放劑型，其包含包覆核心之不對稱滲透膜，該核心包含活性成分及其他醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。參見美國專利第5,612,059號及國際公開案第WO 2002/17918號。AMT控制釋放劑型可根據熟習此項技術者已知之習知方法及技術來製備，包括直接壓縮、乾式造粒、濕式造粒及浸塗方法。
在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物調配為ESC控制釋放劑型，其包含包覆核心之滲透膜，該核心包含活性成分、羥乙基纖維素及其他醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
3.多微粒控制釋放裝置
本文所提供的改進釋放劑型中之醫藥組合物可以多微粒控制釋放裝置形式製造，其包含大量直徑介於約10μm至約3mm、約50μm至約2.5mm或約100μm至約1mm範圍內之粒子、顆粒或丸粒。此類多顆粒物可藉由熟習此項技術者已知之方法來製造，包括濕式及乾式造粒、擠壓/滾圓、滾筒壓實、熔融凝結及藉由噴霧包覆種核心。參見例如Multiparticulate Oral Drug Delivery；Ghebre-Sellassie編；Marcel Dekker：1994；及Pharmaceutical Pelletization Technology；Ghebre-Sellassie編；Marcel Dekker：1989。
如本文所描述之其他賦形劑或載劑可與醫藥組合物摻合以幫助加工及形成多顆粒物。所得粒子本身可構成多微粒裝置或可由各種成膜材料(諸如腸溶聚合物、水可膨脹及水可溶聚合物)包覆。多顆粒物可進一步加工成膠囊或錠劑。
4.靶向傳遞
本文所提供之醫藥組合物亦可經調配以靶向所治療之個體之身體的特定組織、受體或其他區域，包括基於脂質體、重新包封紅血球及抗體之傳遞系統。實例包括(但不限於)美國專利第5,709,874號；第5,759,542號；第5,840,674號；第5,900,252號；第5,972,366號；第5,985,307號；第6,004,534號；第6,039,975號；第6,048,736號；第6,060,082號；第6,071,495號；第6,120,751號；第6,131,570號；第6,139,865號；第6,253,872號；第6,271,359號；第6,274,552號；第6,316,652號；及第7,169,410號中所揭示之彼等實例。
使用方法
在一個實施例中，本文提供一種治療、預防或改善個體中RC激酶介導之病症、疾病或病狀之一或多種症狀的方法，其包含向該個體投與本文所提供之化合物，例如式I化合物，包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在另一個實施例中，本文提供一種治療、預防或改善個體中響應於RC激酶活性調節之病症、疾病或病狀之一或多種症狀的方法，其向該個體投與本文所提供之化合物，例如式I化合物，包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在又另一個實施例中，本文提供一種治療、預防或改善個體中 響應於RC激酶活性抑制之病症、疾病或病狀之一或多種症狀的方法，其向該個體投與本文所提供之化合物，例如式I化合物，包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在又另一個實施例中，本文提供一種用於治療、預防或改善個體中嗜伊紅白血球相關病症、疾病或病狀之一或多種症狀的方法，其包含向該個體投與本文所提供之化合物，例如式I化合物，包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在又另一個實施例中，本文提供一種用於治療、預防或改善個體中嗜鹼性白血球相關病症、疾病或病狀之一或多種症狀的方法，其包含向該個體投與本文所提供之化合物，例如式I化合物，包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在又另一個實施例中，本文提供一種用於治療、預防或改善個體中肥大細胞相關病症、疾病或病狀之一或多種症狀的方法，其包含向該個體投與本文所提供之化合物，例如式I化合物，包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在再另一個實施例中，本文提供一種用於治療、預防或改善個體中發炎性疾病之一或多種症狀的方法，其包含向該個體投與本文所提供之化合物，例如式I化合物，包括其立體異構體、對映異構體、 對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在一個實施例中，個體為哺乳動物。在另一個實施例中，個體為人類。
可用本文所提供之化合物，例如式I化合物(包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥)治療的病症、疾病或病狀包括(但不限於)，(1)發炎性或過敏性疾病，包括全身性過敏反應及超敏反應病症、異位性皮炎、蕁麻疹、藥物過敏、昆蟲蟄傷過敏、食物過敏(包括乳糜瀉及其類似疾病)及肥大細胞增多症；(2)發炎性腸病，包括克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、迴腸炎及腸炎；(3)脈管炎及白塞氏症候群(Behcet's syndrome)；(4)牛皮癬及發炎性皮膚病，包括皮炎、濕疹、異位性皮炎、過敏性接觸性皮炎、蕁麻疹、病毒性皮膚病變(包括來源於人類乳突狀瘤病毒、HIV或RLV感染之彼等病變)、細菌、真菌及其他寄生性皮膚病變、及皮膚紅斑狼瘡；(5)哮喘及呼吸道過敏性疾病，包括過敏性哮喘、運動誘發之哮喘、過敏性鼻炎、中耳炎、過敏性結膜炎、超敏反應肺病及慢性阻塞性肺病；(6)自身免疫疾病，包括關節炎(包括類風濕性及牛皮癬性)、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病、重症肌無力、多發性硬化症、格雷夫斯氏病(Graves' disease)及絲球體腎炎；(7)移植物排斥(包括同種異體移植排斥及移植物對抗宿主疾病)，例如皮膚移植物排斥、實體器官移植排斥、骨髓移植排斥；(8)發熱；(9)心血管病症，包括急性心臟衰竭、低血壓、高血壓、心絞痛、心肌梗塞、心肌病、充血性心臟衰竭、動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、再狹窄及血管狹窄；(10)腦血管病症，包括創傷性腦損傷、中風、局部缺血性再灌注損傷及動脈瘤；(11)乳癌、皮膚癌、前列腺癌、子宮頸癌、子宮 癌、卵巢癌、睪丸癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、喉癌、口腔癌、結腸癌及胃腸道癌(例如食道癌、胃癌、胰臟癌)、腦癌、甲狀腺癌、血癌及淋巴系統癌；(12)纖維化、結締組織疾病及類肉瘤病，(13)生殖器及生殖病症，包括勃起功能障礙；(14)胃腸病症，包括胃炎、潰瘍、噁心、胰臟炎及嘔吐；(15)神經病症，包括阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)；(16)睡眠失調，包括失眠、發作性睡病、睡眠呼吸暫停症候群及匹克威克症候群(Pickwick Syndrome)；(17)疼痛；(18)腎功能異常；(19)眼部病症，包括青光眼；及(20)感染性疾病，包括HIV。
在某些實施例中，病症、疾病或病狀係選自由以下組成之群：哮喘、過敏性哮喘、運動誘發之哮喘、過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、季節性過敏性鼻炎、異位性皮炎、接觸性超敏反應、接觸性皮炎、結膜炎、過敏性結膜炎、嗜伊紅白血球性支氣管炎、食物過敏、嗜伊紅白血球性胃腸炎、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、肥大細胞增多症、高IgE症候群、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬、痤瘡、多發性硬化症、同種異體移植排斥、再灌注損傷、慢性阻塞性肺病(COPD)、徹奇-斯全司症候群(Churg-Strauss syndrome)、竇炎、嗜鹼性白血球性白血病、慢性蕁麻疹、嗜鹼性白血球增多、濕疹、關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎及骨關節炎。
在某些實施例中，病症、疾病或病狀為哮喘、運動誘發之哮喘、過敏性鼻炎、異位性皮炎、慢性阻塞性肺病或過敏性結膜炎。在某些實施例中，病症、疾病或病狀為COPD。
視待治療之病症、疾病或病狀及個體之條件而定，本文所提供之化合物或醫藥組合物可藉由經口、非經腸(例如肌內、腹膜內、靜脈內、ICV、腦池內注射或灌注、皮下注射或植入)、吸入、經鼻、經陰道、經直腸、舌下或局部(topical)(例如透皮或局部(local))投藥途徑投與，且可單獨或以適合之劑量單位與適用於各投藥途徑的醫藥學 上可接受之賦形劑、載劑、輔料及媒劑一起調配。本文亦提供本文所提供之化合物或醫藥組合物於儲存調配物中之投藥，其中活性成分經預定義時段釋放。
在治療、預防或改善病症、疾病及病狀之一或多種症狀中，適當劑量水準一般在每天每公斤個體體重約0.001至100毫克(毫克/公斤每天)、每天每公斤約0.01至約75毫克、每天每公斤約0.1至約50毫克、每天每公斤約0.5至約25毫克或每天每公斤約1至約20毫克之範圍內，其可以單劑量或多劑量投與。在此範圍內，劑量可在每天每公斤約0.005至約0.05、約0.05至約0.5、約0.5至約5.0、約1至約15、約1至約20或約1至約50mg之範圍內。在某些實施例中，劑量水準在每天每公斤約0.001至約100mg範圍內。在某些實施例中，劑量水準在每天每公斤約0.01至約75mg範圍內。在某些實施例中，劑量水準在每天每公斤約0.1至約50mg範圍內。在某些實施例中，劑量水準在每天每公斤約0.5至約25mg範圍內。在某些實施例中，劑量水準在每天每公斤約1至約20mg範圍內。
對於經口投藥，本文所提供之醫藥組合物可以以下錠劑形式調配，其含有約1.0至約1,000mg活性成分，在一實施例中，約1、約5、約10、約15、約20、約25、約50、約75、約100、約150、約200、約250、約300、約400、約500、約600、約750、約800、約900及約1,000mg活性成分，劑量應相對於待治療之患者的症狀進行調整。醫藥組合物可以每天1至4次，包括每天一次、兩次、三次及四次之方案投與。
然而，應理解，對於任何特定患者，具體劑量水準及給藥頻率均可變化，且將視多種因素而定，該等因素包括所採用具體化合物之活性、該化合物之代謝穩定性及作用長度、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投藥模式及時間、排泄速率、藥物組合、特定病狀 之嚴重性及進行療法之宿主。
在一個實施例中，本文提供調節RC激酶活性之方法，其包含使RC激酶與本文所提供之化合物，例如式I化合物(包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥)接觸。在一個實施例中，RC激酶由細胞表現。
本文所提供之化合物，例如式I化合物(包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥)亦可與適用於治療、預防或改善本文所提供之化合物適用之病症、疾病或病狀之一或多種症狀的其他藥劑組合或組合使用，該等病症、疾病或病狀包括(但不限於)哮喘、COPD、過敏性鼻炎、濕疹、牛皮癬、異位性皮炎、發熱、敗血症、全身性紅斑狼瘡、糖尿病、類風濕性關節炎、多發性硬化症、動脈粥樣硬化、移植排斥、發炎性腸病、癌症、感染性疾病及本文中所指出之彼等病變。
在某些實施例中，本文所提供之化合物可與一或多種此項技術中已知之類固醇藥物組合，該等藥物包括(但不限於)醛固酮(aldosterone)、倍氯米松(beclometasone)、倍他米松(betamethasone)、乙酸去氧皮質酮(deoxycorticosterone acetate)、氟氫可的松(fludrocortisone)、氫皮質酮(hydrocortisone)(皮質醇(cortisol))、潑尼龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)及曲安西龍(triamcinolone)。
在某些實施例中，本文所提供之化合物可與一或多種此項技術中已知之抗細菌劑組合，該等抗細菌劑包括(但不限於)阿米卡星(amikacin)、阿莫西林(amoxicillin)、安比西林(ampicillin)、阿斯凡納 明(arsphenamine)、阿奇黴素(azithromycin)、安曲南(aztreonam)、阿洛西林(azlocillin)、桿菌肽(bacitracin)、卡本西林(carbenicillin)、頭孢克洛(cefaclor)、頭孢羥胺苄(cefadroxil)、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢唑林(cefazolin)、頭孢力新(cephalexin)、頭孢地尼(cefdinir)、頭孢托林(cefditorin)、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢克肟(cefixime)、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢泊肟(cefpodoxime)、頭孢羅齊(cefprozil)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢布坦(ceftibuten)、頭孢唑肟(ceftizoxime)、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢呋辛(cefuroxime)、氯黴素、西司他丁(cilastin)、環丙沙星(ciprofloxacin)、克拉黴素(clarithromycin)、克林達黴素(clindamycin)、氯唑西林(cloxacillin)、黏菌素、達福普汀(dalfopristin)、地美環素(demeclocycline)、雙氯西林(dicloxacillin)、地紅黴素(dirithromycin)、多西環素(doxycycline)、紅黴素、恩氟沙星(enrofloxacin)、厄他培南(ertepenem)、乙胺丁醇、氟氯西林(flucloxacillin)、磷黴素(fosfomycin)、呋喃唑酮、加替沙星(gatifloxacin)、格爾德黴素(geldanamycin)、慶大黴素(gentamicin)、除莠黴素(herbimycin)、亞胺培南(imipenem)、異菸肼(isoniazid)、康黴素(kanamycin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、利奈唑胺(linezolid)、洛美沙星(lomefloxacin)、氯碳頭孢(loracarbef)、磺胺米隆(mafenide)、莫西沙星(moxifloxacin)、美羅培南(meropenem)、甲硝噠唑(metronidazole)、美洛西林(mezlocillin)、二甲胺四環素(minocycline)、莫匹羅星(mupirocin)、萘夫西林(nafcillin)、新黴素、奈替米星(netilmicin)、呋喃妥因(nitrofurantoin)、諾氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、土黴素、青黴素、哌拉西林(piperacillin)、平板黴素、多黏菌素B、百浪多息(prontocil)、吡嗪醯胺、奎紐普汀(quinupristine)、利福平(rifampin)、羅紅黴素 (roxithromycin)、大觀黴素(spectinomycin)、鏈黴素、磺胺醋醯胺(sulfacetamide)、磺胺甲二唑、磺胺甲基異噁唑、替考拉寧(teicoplanin)、泰利黴素(telithromycin)、四環素、替卡西林(ticarcillin)、托普黴素(tobramycin)、三甲氧苄二胺嘧啶(trimethoprim)、醋竹桃黴素(troleandomycin)、曲伐沙星(trovafloxacin)及萬古黴素(vancomycin)。
在某些實施例中，本文所提供之化合物可與一或多種此項技術中已知之抗真菌劑組合，該等抗真菌劑包括(但不限於)阿莫羅芬(amorolfine)、兩性黴素B(amphotericin B)、阿尼芬淨(anidulafungin)、聯苯苄唑(bifonazole)、布替萘芬(butenafine)、布康唑(butoconazole)、卡泊芬淨(caspofungin)、環吡酮(ciclopirox)、克黴唑(clotrimazole)、益康唑(econazole)、芬替康唑(fenticonazole)、非律平(filipin)、氟康唑(fluconazole)、異康唑(isoconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、米卡芬淨(micafungin)、咪康唑(miconazole)、萘替芬(naftifine)、遊黴素(natamycin)、制黴素(nystatin)、奧昔康唑(oxyconazole)、雷夫康唑(ravuconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、龜裂殺菌素(rimocidin)、舍他康唑(sertaconazole)、硫康唑(sulconazole)、特比萘芬(terbinafine)、特康唑(terconazole)、噻康唑(tioconazole)及伏立康唑(voriconazole)。
在某些實施例中，本文所提供之化合物可與一或多種此項技術中已知之抗凝血劑組合，該等抗凝血劑包括(但不限於)醋硝香豆素(acenocoumarol)、阿加曲班(argatroban)、比伐盧定(bivalirudin)、來匹盧定(lepirudin)、方達珀魯(fondaparinux)、肝素(heparin)、苯茚二酮(phenindione)、華法林(warfarin)及希美加群(ximelagatran)。
在某些實施例中，本文所提供之化合物可與一或多種此項技術中已知之溶血栓劑組合，該等溶血栓劑包括(但不限於)阿尼普酶 (anistreplase)、瑞替普酶(reteplase)、t-PA(阿替普酶活化酶)、鏈激酶(streptokinase)、替奈普酶(tenecteplase)及尿激酶(urokinase)。
在某些實施例中，本文所提供之化合物可與一或多種此項技術中已知之非類固醇消炎劑組合，該等非類固醇消炎劑包括(但不限於)醋氯芬酸(aceclofenac)、阿西美辛(acemetacin)、阿莫西匹靈(amoxiprin)、阿司匹靈(aspirin)、阿紮丙宗(azapropazone)、貝諾酯(benorilate)、溴芬酸(bromfenac)、卡洛芬(carprofen)、塞內昔布(celecoxib)、膽鹼柳酸鎂(choline magnesium salicylate)、雙氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、依託度酸(etodolac)、依託昔布(etoricoxib)、菲斯胺(faislamine)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indometacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮洛酸(ketorolac)、氯諾昔康(lornoxicam)、洛索洛芬(loxoprofen)、魯米昔布(lumiracoxib)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、安乃近(metamizole)、柳酸甲酯(methyl salicylate)、柳酸鎂(magnesium salicylate)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、羥布宗(oxyphenbutazone)、帕瑞昔布(parecoxib)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、柳酸柳酸酯(salicyl salicylate)、舒林酸(sulindac)、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)、舒洛芬(suprofen)、替諾昔康(tenoxicam)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)及托美丁(tolmetin)
在某些實施例中，本文所提供之化合物可與一或多種此項技術中已知之抗血小板劑組合，該等抗血小板劑包括(但不限於)阿昔單抗(abciximab)、西洛他唑(cilostazol)、克羅匹多(clopidogrel)、雙嘧達莫(dipyridamole)、噻氯匹定(ticlopidine)及替羅非班(tirofibin)。
本文所提供之化合物亦可與其他類化合物組合投與，該等化合 物包括(但不限於)：(1)α-腎上腺素激導劑；(2)抗心律不整劑；(3)抗動脈粥樣硬化劑，諸如ACAT抑制劑；(4)抗生素，諸如蒽環黴素(anthracyclines)、博來黴素(bleomycins)、絲裂黴素(mitomycin)、放線菌素D(dactinomycin)及普卡黴素(plicamycin)；(5)抗癌劑及細胞毒性劑，例如烷基化劑，諸如氮芥、烷基磺酸鹽、亞硝基脲、伸乙基亞胺及三氮烯；(6)抗凝血劑，諸如醋硝香豆素、阿加曲班、比伐盧定、來匹盧定、方達珀魯、肝素、苯茚二酮、華法林及希美加群；(7)抗糖尿病劑，諸如雙胍(biguanide)(例如二甲雙胍(metformin))、葡糖苷酶(glucosidase)抑制劑(例如醣祿(acarbose))、胰島素(insulins)、美格列奈(meglitinide)(例如瑞格列奈(repaglinide))、磺醯脲(sulfonylureas)(例如格列美脲(glimepiride)、格列本脲(glyburide)及格列吡嗪(glipizide))、噻唑啶二酮(thiozolidinediones)(例如曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)及吡格列酮(pioglitazone))及PPAR-γ促效劑；(8)抗真菌劑，諸如阿莫羅芬、兩性黴素B、阿尼芬淨、聯苯苄唑、布替萘芬、布康唑、卡泊芬淨、環吡酮、克黴唑、益康唑、芬替康唑、非律平、氟康唑、異康唑、伊曲康唑、酮康唑、米卡芬淨、咪康唑、萘替芬、遊黴素、制黴素、奧昔康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、龜裂殺菌素、舍他康唑、硫康唑、特比萘芬、特康唑、噻康唑及伏立康唑；(9)消炎藥，例如非類固醇消炎劑，諸如醋氯芬酸、阿西美辛、阿莫西匹靈、阿司匹靈、阿紮丙宗、貝諾酯、溴芬酸、卡洛芬、塞內昔布、膽鹼柳酸鎂、雙氯芬酸、二氟尼柳、依託度酸、依託昔布、菲斯胺、芬布芬、非諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮洛酸、氯諾昔康、洛索洛芬、魯米昔布、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、安乃近、柳酸甲酯、柳酸鎂、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、羥布宗、帕瑞昔布、苯基丁氮酮、吡羅昔康、柳酸柳酸酯、舒林酸、苯磺唑酮、舒洛芬、替諾昔康、噻洛芬酸 及托美丁；(10)抗代謝物，諸如葉酸(folate)拮抗劑、嘌呤類似物及嘧啶類似物；(11)抗血小板劑，諸如GPIIb/IIIa阻斷劑(例如阿昔單抗、埃替菲巴肽(eptifibatide)及替羅非班(tirofiban))、P2Y(AC)拮抗劑(例如克羅匹多、噻氯匹定及CS-747)、西洛他唑、雙嘧達莫及阿司匹靈(aspirin)；(12)抗增生劑，諸如甲胺喋呤(methotrexate)、FK506(他克莫司(tacrolimus))及黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)；(13)抗TNF抗體或可溶性TNF受體，諸如依那西普(etanercept)、雷帕黴素(rapamycin)及來氟米特(leflunimide)；(14)aP2抑制劑；(15)β-腎上腺素激導劑，諸如卡維地洛(carvedilol)及美托洛爾(metoprolol)；(16)膽汁酸螯合劑，諸如降膽敏(questran)；(17)鈣通道阻斷劑，諸如胺氯地平苯磺酸鹽(amlodipine besylate)；(18)化學治療劑；(19)環加氧酶(cyclooxygenase)-2(COX-2)抑制劑，諸如塞內昔布(celecoxib)及羅非昔布(rofecoxib)；(20)環孢素(cyclosporin)；(21)細胞毒性藥物，諸如硫唑嘌呤(azathioprine)及環磷醯胺(cyclophosphamide)；(22)利尿劑，諸如氯噻嗪(chlorothiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氟甲噻嗪(flumethiazide)、氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)、苄氟甲噻嗪(bendroflumethiazide)、甲基氯噻嗪(methylchlorothiazide)、三氯噻嗪(trichloromethiazide)、多噻嗪(polythiazide)、苯并噻嗪(benzothiazide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、替尼酸(ticrynafen)、氯噻酮(chlorthalidone)、呋塞米(furosenide)、莫唑胺(muzolimine)、布美他尼(bumetanide)、胺苯喋啶(triamterene)、胺氯吡脒(amiloride)及螺內酯(spironolactone)；(23)內皮素(endothelin)轉化酶(ECE)抑制劑，諸如膦醯二肽(phosphoramidon)；(24)酶，諸如L-天冬醯胺酸酶(L-asparaginase)；(25)因子VIIa抑制劑及因子Xa抑制劑；(26)法呢基(farnesyl)-蛋白質轉移酶抑制劑；(27)纖維酸酯；(28)生長因子抑制劑，諸如PDGF活性調節劑；(29)生長激素促泌素；(30)HMG CoA還 原酶抑制劑，諸如普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、NK-104(亦稱為伊伐他汀(itavastatin)、尼伐他汀(nisvastatin)或尼斯拔他汀(nisbastatin))及ZD-4522(亦稱為羅素他汀(rosuvastatin)、阿他伐他汀(atavastatin)或維沙他汀(visastatin))；中性肽鏈內切酶(neutral endopeptidase，NEP)抑制劑；(31)激素劑，諸如糖皮質素(glucocorticoids)(例如皮質酮(cortisone))、雌激素/抗雌激素藥、雄激素/抗雄激素藥、黃體素(progestin)及促黃體激素釋放激素(luteinizing hormone-releasing hormone)拮抗劑及乙酸奧曲肽(octreotide acetate)；(32)免疫抑制劑；(33)鹽皮質素(mineralocorticoid)受體拮抗劑，諸如螺內酯(spironolactone)及依普利酮(eplerenone)；(34)微管破裂劑(microtubule-disruptor agent)，諸如海鞘素(ecteinascidin)；(35)微管穩定劑，諸如紫杉醇(pacitaxel)、多西他賽(docetaxel)及埃博黴素(epothilone)A-F；(36)MTP抑制劑；(37)菸鹼酸(niacin)；(38)磷酸二酯酶(phosphodiesterase)抑制劑，諸如PDE III抑制劑(例如西洛他唑(cilostazol))及PDE V抑制劑(例如西地那非(sildenafil)、他達那非(tadalafil)及伐地那非(vardenafil))；(39)植物源性產物，諸如長春花生物鹼(vinca alkaloids)、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)及紫杉烷(taxane)；(40)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(41)鉑配位錯合物，諸如順鉑(cisplatin)、賽特鉑(satraplatin)及卡鉑(carboplatin)；(42)鉀通道開放劑；(43)異戊二烯基-蛋白質轉移酶抑制劑；(44)蛋白質酪胺酸激酶抑制劑；(45)腎素(renin)抑制劑；(46)角鯊烯合成酶(squalene synthetase)抑制劑；(47)類固醇，諸如醛固酮、倍氯米松、倍他米松、乙酸去氧皮質酮、氟氫可的松、氫皮質酮(皮質醇)、潑尼龍、潑尼松、甲潑尼龍、地塞米松及曲安西龍；(48)TNF-α抑制劑，諸如替尼達普(tenidap)；(49)凝血酶(thrombin)抑制劑，諸如水蛭素 (hirudin)；(50)溶血栓劑，諸如阿尼普酶、瑞替普酶、替奈普酶、組織血纖維蛋白溶酶原活化劑(tissue plasminogen activator，tPA)、重組tPA、鏈激酶、尿激酶、前尿激酶(prourokinase)及大茴香醯化血纖維蛋白溶酶原鏈激酶活化劑複合物(APSAC)；(51)血栓素(thromboxane)受體拮抗劑，諸如伊非曲班(ifetroban)；(52)拓撲異構酶(topoisomerase)抑制劑；(53)血管肽酶(vasopeptidase)抑制劑(雙重NEP-ACE抑制劑)，諸如奧馬曲拉(omapatrilat)及吉莫曲拉(gemopatrilat)；及(54)其他雜項藥劑，諸如羥基脲(hydroxyurea)、丙卡巴肼(procarbazine)、米托坦(mitotane)、六甲基三聚氰胺(hexamethylmelamine)及金化合物。
此類其他藥劑或藥物可藉由其對應的常用途徑及以其對應的常用量，與本文所提供之化合物，例如式I化合物(包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥)同時或依序投與。當同時使用本文所提供之化合物與一或多種其他藥物時，可使用除本文所提供之化合物以外含有此類其他藥物的醫藥組合物，但並非所需的。因此，本文所提供之醫藥組合物包括除本文所提供之化合物以外，亦包含一或多種其他活性成分或治療劑之彼等醫藥組合物。
本文所提供之化合物與第二活性成分的重量比可變化，且將視各成分之有效劑量而定。一般而言，將使用各自之有效劑量。因此，舉例而言，當本文所提供之化合物與NSAID組合時，該化合物與該NSAID之重量比可在約1,000：1至約1：1,000或約200：1至約1：200之範圍內。本文所提供之化合物與其他活性成分之組合一般亦將在前述範圍內，但在各種情況下，應使用各活性成分之有效劑量。
本文所提供之化合物亦可使用熟習此項技術者熟知之封裝材料 以製品形式提供。參見例如美國專利第5,323,907號；第5,052,558號；及第5,033,252號。醫藥封裝材料之實例包括(但不限於)泡殼包裝、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶子及適合於所選擇之調配物及預定投藥及治療模式的任何封裝材料。
本文亦提供當由醫學從業者使用時可簡化向個體投與適量活性成分的套組。在某些實施例中，本文所提供之套組包括容器及本文所提供之化合物，例如式I化合物(包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥)的劑型。
在某些實施例中，套組在包含一或多種本文所描述之其他治療劑的容器中包括容器，該容器包含本文所提供之化合物，例如式I化合物(包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥)的劑型。
本文所提供之套組可進一步包括用於投與活性成分之裝置。此類裝置之實例包括(但不限於)注射器、無針注射器滴液袋、貼片及吸入器。本文所提供之套組亦可包括用於投與活性成分之保險套。
套組套組可進一步包括可用於投與一或多種活性成分的醫藥學上可接受之媒劑。舉例而言，若活性成分以必須經復原以用於非經腸投藥之固體形式提供，則套組可包含適合媒劑之密封容器，其中活性成分可溶解以形成適合於非經腸投藥之不含微粒的無菌溶液。醫藥學上可接受之媒劑的實例包括(但不限於)：水性媒劑，包括(但不限於)注射用水USP、氯化鈉注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖及氯化鈉注射液及乳酸林格氏注射液；水可混溶性媒劑，包括(但不限於)乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，包括(但不限於)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯及苯 甲酸苯甲酯。
將由以下非限制性實例進一步理解本發明。
實例
如本文所用，無論是否具體地定義特定縮寫，此等方法、流程及實例中所用之符號及慣例均與當代科學文獻(例如美國化學會志(Journal of the American Chemical Society)或生物化學雜誌(Journal of Biological Chemistry))中所用一致。具體言之(但非限制性地)，可在實例及整個本說明書中使用以下縮寫：g(公克)；mg(毫克)；mL(毫升)；μL(微升)；L(公升)；mM(毫莫耳濃度)；μM(微莫耳濃度)；Hz(赫茲)；MHz(兆赫茲)；mmol(毫莫耳)；eq.(當量)；hr或hrs(小時)；min(分鐘)；MS(質譜)；NMR(核磁共振)；ESI(電噴霧電離)；ACN(乙腈)；CDCl3(氘代氯仿)；DCM(二氯甲烷)；DMF(N,N-二甲基甲醯胺)；DMSO(二甲亞碸)；DMSO-d 6 (氘代二甲亞碸)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；Et2O(二乙醚)；MeOH(甲醇)；PE(石油醚)；TBDME(第三丁基二甲基醚)；THF(四氫呋喃)；DIPEA(N,N-二異丙基乙胺)；TEA(三乙胺)；DBU(1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯)；DMAP(4-二甲基胺基吡啶)；AIBN(1,1'-偶氮雙(環己甲腈))；CDI(羰基二咪唑)；EDCI或EDC(N'-乙基-N-(3-二甲基胺基丙基)-碳化二亞胺)；TBTU(四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲
Figure 104143239-A0305-02-0079-129
)；Me(甲基)；Et(乙基)；iPr(異丙基)；tBu(第三丁基)；Boc(第三丁氧基羰基)；Cbz(胺基甲酸苯甲酯)；Fmoc(胺基甲酸9-茀基甲酯)；Bn(苯甲基)；PMB(對甲氧基苯甲基)；Bs(4-溴-苯磺醯基)；TMS(三甲基矽烷基)；TsOH(對甲基苯磺酸)；TsO(甲苯磺酸根)；DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)，DIAD(偶氮二甲酸二異丙酯)；AcCl(乙醯氯)；TFA(三氟乙酸)；TBAF(氟化四正丁基銨)；及tBuOK(第三丁醇鉀)。
對於所有以下實例，可使用熟習此項技術者已知之標準處理及 純化方法。除非另外指示，否則所有溫度均以℃(攝氏度)表示。除非另外指出，否則所有反應均在室溫下進行。本文中之合成方法意欲經由使用具體實例來例示可適用之化學方法且不指示本發明之範疇。相關合成之實例可見於例如美國專利申請案第13/830,486號及第13/830,712號中，其中之每一者的揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
在本文所描述之實例中使用的起始材料為市售可得的或可藉由熟習此項技術者已知之方法來製備。
實例1
5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-3-((4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺1
Figure 104143239-A0305-02-0080-24
根據流程1製備化合物1。
Figure 104143239-A0305-02-0080-25
製備2-氰基-3,3-雙(甲基硫基)丙烯醯胺 I-2。將2-氰基乙醯胺(10g，118.9mmol)及氫氧化鉀(6.661g，118.9)於ACN(100mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時，接著在室溫下緩慢添加二硫化碳(9.054g，118.9mmol)。在於室溫下攪拌溶液3小時之後，添加硫酸二甲酯(19.5g，154.6mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。隨後在真空下移除揮發物，且將殘餘物再溶解於EtOAc中，且依序用水及鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥，且在真空中濃縮。所得固體用EtOAc/己烷濕磨，過濾，且乾燥，得到呈黃色固體狀之化合物I-2(9.4g，產率42%，純度99.0%)。
將2-氰基-3,3-雙(甲基硫基)丙烯醯胺I-2(0.500g)溶解於15mL EtOH中，且添加4-(4-(2-丙基)-哌嗪-1-基)苯胺(1.0當量)。在75℃下攪拌反應物，直至藉由HPLC確定起始醯胺不存在為止。一旦完成(18小時)，使反應物達到室溫，且過濾，獲得呈紫色粉末狀之2-氰基-3-((4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-3-(甲基硫基)丙烯醯胺A1。使產物在真空下乾燥1小時。
Figure 104143239-A0305-02-0081-26
2-氰基-3-((4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-3-(甲基硫基)丙烯醯胺A1
隨後將2-氰基-3-((4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-3-(甲基硫基)丙烯醯胺A1懸浮於10mL EtOH中，且逐滴添加水合肼(1.0當量)。在75℃下加熱反應物，直至A1不存在(HPLC)為止。一旦中間物不存在(18小時)，使反應物達到室溫，且過濾，獲得呈紫色粉末狀之5-胺基-3-((4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺A2。使產物在真空下乾燥1小時。
Figure 104143239-A0305-02-0082-27
5-胺基-3-((4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺A2
將5-胺基-3-((4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.200g)A2懸浮於EtOH(4mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛(0.122g)。在18小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物A3，其不經純化即使用。
在室溫下向A3(246mg)於DMF(2mL)及MeOH(4mL)中之懸浮液中緩慢添加硼氫化鈉(39mg)。在於室溫下攪拌反應混合物1小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所得固體。將所回收之沈澱溶解於DMSO中，經由棉花塞過濾，用EtOH進一步沖洗該棉花塞。合併DMSO及EtOH濾液，且添加水，直至沈澱形成為止。將所得懸浮液在冰箱中冷卻3小時。過濾所得沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物1(75mg，純度95.1%)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.36(s,1H),8.22(s,1H),8.13(s,1H),7.12(s,2H),6.91(s,2H),6.79(d,J=8Hz,2H),6.12(s,3H),4.16(d,J=8Hz,2H),2.97(m,4H),2.67(m,1H),2.55(m,4H),2.18(s,6H),1.00(s,6H)。
實例2
合成3-((3-氯-4-(N-嗎啉基)苯基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺2
Figure 104143239-A0305-02-0083-28
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((3-氯-4-(N-嗎啉基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((3-氯-4-(N-嗎啉基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(530mg，1.57mmol)及3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛(0.285g，1.90mmol，1.2當量)懸浮於EtOH(9mL)中，且添加哌啶(5滴)。將反應混合物在80℃下加熱18小時，且隨後冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，且用乙醇沖洗，得到呈黃色粉末狀之粗亞胺。
在室溫下向亞胺(312mg，0.67mmol)於DMF(15mL)及MeOH(3mL)中之懸浮液中緩慢添加硼氫化鈉(51mg，1.34mmol，2.0當量)。在於室溫下攪拌反應混合物30分鐘之後，添加水(100mL)，直至獲得透明溶液為止。向所得攪拌溶液中逐滴添加HCl(3.0N)，直至沈澱持續出現為止。在冰浴上繼續攪拌1小時。過濾所得沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈白色粉末狀之化合物2(291mg，產率93%，純度95.7%)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.47(s,1H),8.54(s,1H),7.51(s,1H),7.04(s,2H),6.92(s,2H),6.68(m,3H),4.17(m,2H),3.71(m,4H),2.86(m,4H),2.14(s,6H)。
實例3
合成5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-3-((4-(N-嗎啉基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺3
Figure 104143239-A0305-02-0084-29
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((4-(N-嗎啉基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((4-(N-嗎啉基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(1.06g，3.51mmol)及3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛(0.790g，5.26mmol，1.5當量)懸浮於EtOH(25mL)及乙酸(2.5mL)中。將反應混合物在80℃下加熱24小時，且隨後冷卻至室溫，且在真空中濃縮至原始體積之大致一半。藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，且用乙醇沖洗，得到呈橙色粉末狀之粗亞胺。
在室溫下向亞胺(1.36g，3.13mmol)於DMSO(15mL)及MeOH(3mL)中之溶液中添加緩慢硼氫化鈉(180mg，6.26mmol，2.0當量)。在於室溫下攪拌反應混合物48小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來分離所得沈澱，且用水洗滌。將所回收之沈澱溶解於DMSO(6mL)中，經由棉花塞過濾，用EtOH(3mL)進一步沖洗該棉花塞。合併DMSO及EtOH濾液，且添加水，直至沈澱形成為止。將所得懸浮液在冰箱中冷卻3小時。過濾所得沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈白色粉末狀之化合物3(1.125g，產率82%，純度97%)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.37(s,1H),8.26(s,1H),8.13(s,1H),7.14(m,2H),6.92(s,2H),6.81(d,J=8Hz,2H),6.63(s,2H),4.16(d,J=8Hz,2H),3.71(m,4H),2.96(m,4H),2.14(s,6H)。
實例4
合成3-((4-(2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯 甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺4
Figure 104143239-A0305-02-0085-30
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((4-(2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((4-(2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.530g)懸浮於EtOH(11mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛(0.330g)。在18小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，其不經純化即使用。
在室溫下向亞胺(100mg)於DMF(1mL)及MeOH(2mL)中之懸浮液中緩慢添加硼氫化鈉(17mg)。在於室溫下攪拌反應混合物1小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所得固體。將所回收之沈澱溶解於DMSO中，經由棉花塞過濾，用EtOH進一步沖洗該棉花塞。合併DMSO及EtOH濾液，且添加水，直至沈澱形成為止。將所得懸浮液在冰箱中冷卻3小時。過濾所得沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物4(60mg，純度99%)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.37(s,1H),8.26(s,1H),8.12(s,1H),7.14(m,2H),6.92(s,2h),6.81(m,2H),6.62(s,3H),4.16(d,J=8Hz,2H),3.68(m,2H),3.37(d,J=8Hz,2H),2.16(s,6H),1.13(d,J=8Hz,6H)。
實例5
合成3-((5-氯-6-(N-嗎啉基)吡啶-3-基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲 基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺5
Figure 104143239-A0305-02-0086-31
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((5-氯-6-(N-嗎啉基)吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((5-氯-6-(N-嗎啉基)吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.091g)懸浮於EtOH(10mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛(0.060g)。在18小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物(122mg)，其不經純化即使用。
在室溫下向亞胺(122mg)於DMF(3mL)及MeOH(1mL)中之懸浮液中緩慢添加硼氫化鈉(20mg)。在於室溫下攪拌反應混合物1小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所得固體。將所回收之沈澱溶解於DMSO中，經由棉花塞過濾，用EtOH進一步沖洗該棉花塞。合併DMSO及EtOH濾液，且添加水，直至沈澱形成為止。將所得懸浮液在冰箱中冷卻3小時。過濾所得沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物5(99mg，純度96.5%)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.51(s,1H),8.74(s,1H),8.19(s,1H),8.13(s,1H),8.08(s,1H),6.92(s,2H),6.74(m,3H),4.17(d,J=8Hz,2H),3.72(m,4H),3.07(m,4H),2.14(s,6H)。
實例6
合成之3-((4-(1H-吡咯-1-基)苯基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺6
Figure 104143239-A0305-02-0087-32
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物3-((4-(1H-吡咯-1-基)苯基)胺基)-5-胺基-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將3-((4-(1H-吡咯-1-基)苯基)胺基)-5-胺基-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.150g)懸浮於EtOH(10mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛(0.040g)。在18小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，其不經純化即使用。
在室溫下向亞胺(275mg)於DMF(2mL)及MeOH(4mL)中之懸浮液中緩慢添加硼氫化鈉(50mg)。在於室溫下攪拌反應混合物1小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所得固體。將所回收之沈澱溶解於DMSO中，經由棉花塞過濾，用EtOH進一步沖洗該棉花塞。合併DMSO及EtOH濾液，且添加水，直至沈澱形成為止。將所得懸浮液在冰箱中冷卻3小時。過濾所得沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物6(75mg，純度99%)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.50(s,1H),8.65(s,1H),8.14(s,1H),7.35(m,4H),7.19(s,2H),6.93(s,2H),6.68(s,3H),6.20(s,2H),4.18(d,J=8Hz,2H),2.15(s,6H)。
實例7
合成5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-3-((6-(N-嗎啉基)吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺7
Figure 104143239-A0305-02-0088-33
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((6-(N-嗎啉基)吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((6-(N-嗎啉基)吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.200g)懸浮於EtOH(10mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛(0.050g)。在18小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，其不經純化即使用。
在室溫下向亞胺(241mg)於DMF(2mL)及MeOH(4mL)中之懸浮液中緩慢添加硼氫化鈉(42mg)。在於室溫下攪拌反應混合物1小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所得固體。將所回收之沈澱溶解於DMSO中，經由棉花塞過濾，用EtOH進一步沖洗該棉花塞。合併DMSO及EtOH濾液，且添加水，直至沈澱形成為止。將所得懸浮液在冰箱中冷卻3小時。過濾所得沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物7(75mg，純度99%)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.36(s,1H),8.27(s,1H),8.18(s,1H),8.13(s,1H),7.63(s,1H),6.91(s,2H),6.74(d,J=8Hz,1H),6.66(s,3H),4.16(d,J=8Hz,2H),3.69(m,4H),3.28(m,4H),2.14(s,6H)。
實例8
合成5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-3-((3-甲基-4-(N-嗎啉基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺8
Figure 104143239-A0305-02-0089-34
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((3-甲基-4-(N-嗎啉基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((3-甲基-4-(N-嗎啉基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.150g)懸浮於EtOH(3mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛(0.100g)。在18小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，其不經純化即使用。
在室溫下向亞胺(145mg)於DMF(2mL)及MeOH(4mL)中之懸浮液中緩慢添加硼氫化鈉(24mg)。在於室溫下攪拌反應混合物1小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所得固體。將所回收之沈澱溶解於DMSO中，經由棉花塞過濾，用EtOH進一步沖洗該棉花塞。合併DMSO及EtOH濾液，且添加水，直至沈澱形成為止。將所得懸浮液在冰箱中冷卻3小時。過濾所得沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物8(100mg，純度99%)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.43(s,1H),8.34(s,1H),8.13(s,1H),7.07(m,2H),6.91(m,3H),6.64(s,3H),4.16(d,J=8Hz,2H),3.70(m,4H),2.74(m,4H),2.19(s,3H),2.15(s,6H)。
實例9
合成5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-3-((4-(吡啶-2-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺9
Figure 104143239-A0305-02-0090-35
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((4-(吡啶-2-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((4-(吡啶-2-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.200g)懸浮於EtOH(4mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛(0.143g)。在18小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，其不經純化即使用。
在室溫下向亞胺(350mg)於DMF(3mL)及MeOH(6mL)中之懸浮液中緩慢添加硼氫化鈉(62mg)。在於室溫下攪拌反應混合物1小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所得固體。將所回收之沈澱溶解於DMSO中，經由棉花塞過濾，用EtOH進一步沖洗該棉花塞。合併DMSO及EtOH濾液，且添加水，直至沈澱形成為止。將所得懸浮液在冰箱中冷卻3小時。過濾所得沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物9(110mg，純度97.7%)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.58(s,1H),8.85(s,1H),8.57(m,1H),8.15(s,1H),7.95(d,J=8Hz,2H),7.79(m,4H),7.33(m,2H),7.21,(m,1H),6.94(s,2H),6.70(s,3H),4.19(m,2H),2.15(s,6H)。
實例10
合成5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-3-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺10
Figure 104143239-A0305-02-0091-36
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.250g)懸浮於EtOH(5mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛(0.167g)。在18小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，其不經純化即使用。
在室溫下向亞胺(250mg)於DMF(2mL)及MeOH(4mL)中之懸浮液中緩慢添加硼氫化鈉(42mg)。在於室溫下攪拌反應混合物1小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所得固體。將所回收之沈澱溶解於DMSO中，經由棉花塞過濾，用EtOH進一步沖洗該棉花塞。合併DMSO及EtOH濾液，且添加水，直至沈澱形成為止。將所得懸浮液在冰箱中冷卻3小時。過濾所得沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物10(30mg，純度94%)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.38(s,1H),8.29(s,1H),8.13(s,1H),7.15(m,2H),6.92(s,2H),6.84(m,2H),6.63(s,3H),4.16(s,2H),3.11(s,2H),2.99(s,2H),2.89(s,2H),2.58(s,3H),2.14(s,6H),1.57(m,2H),1.23(s,1H)。
實例11
合成5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-3-((5-(N-嗎啉基)吡啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺11
Figure 104143239-A0305-02-0092-37
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((5-(N-嗎啉基)吡啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((5-(N-嗎啉基)吡啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.153g)懸浮於EtOH(3mL)及乙酸(1mL)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛(0.105g)。在18小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，其不經純化即使用。
在室溫下向亞胺(80mg)於DMF(4mL)及MeOH(2mL)中之懸浮液中緩慢添加硼氫化鈉(140mg)。在於室溫下攪拌反應混合物1小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所得固體。將所回收之沈澱溶解於DMSO中，經由棉花塞過濾，用EtOH進一步沖洗該棉花塞。合併DMSO及EtOH濾液，且添加水，直至沈澱形成為止。將所得懸浮液在冰箱中冷卻3小時。過濾所得沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物11(77mg，純度98.5%)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.93(s,0.4H),11.43(s,0.6H),9.65(s,0.4H),9.15(s,0.6H),8.13(s,0.6H),8.00(s,0.4H),7.95(s,1H),7.59(d,0.6H),7.42(m,0.4H),7.32(m,0.6H),6.94(m,2.3 H),6.77(s,0.8H),6.70(s,1.2H),6.56(m,0.6H),5.70(m,0.4H),4.17(m,2H),3.73(s,4H),3.01(m,4H),2.14(s,6H)。
實例12
合成5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-3-((5-甲基-6-(N-嗎啉基)吡啶 -3-基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺12
Figure 104143239-A0305-02-0093-38
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((5-甲基-6-(N-嗎啉基)吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((5-甲基-6-(N-嗎啉基)吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.340g)懸浮於EtOH(18mL)及乙酸(1mL)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛(0.240g)。在18小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，其不經純化即使用。
在室溫下向亞胺(73mg)於DMF(2mL)及MeOH(1mL)中之懸浮液中緩慢添加硼氫化鈉(12mg)。在於室溫下攪拌反應混合物1小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所得固體。將所回收之沈澱溶解於DMSO中，經由棉花塞過濾，用EtOH進一步沖洗該棉花塞。合併DMSO及EtOH濾液，且添加水，直至沈澱形成為止。將所得懸浮液在冰箱中冷卻3小時。過濾所得沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物12(60mg，純度97.6%)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.44(s,1H),8.47(s,1H),8.10(s,2H),7.58(s,1H),6.92(s,2H),6.68(s,3H),4.16(d,J=6Hz,2H),3.71(t,J=5Hz,4H),2.91(t,J=5Hz,4H),2.20(s,3H),2.14(s,6H)。
實例13
合成5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-3-((6-(4-異丙基哌嗪-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺13
Figure 104143239-A0305-02-0094-39
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((6-(4-異丙基哌嗪-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((6-(4-異丙基哌嗪-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.210g)懸浮於EtOH(12mL)及乙酸(0.5mL)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛(0.130g)。在18小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，其不經純化即使用。
在室溫下向亞胺(50mg)於DMF(3mL)及MeOH(1.5mL)中之懸浮液中緩慢添加硼氫化鈉(10mg)。在於室溫下攪拌反應混合物1小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所得固體。將所回收之沈澱溶解於DMSO中，經由棉花塞過濾，用EtOH進一步沖洗該棉花塞。合併DMSO及EtOH濾液，且添加水，直至沈澱形成為止。將所得懸浮液在冰箱中冷卻3小時。過濾所得沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物13(41mg，純度99.3%)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.43(s,1H),8.43(s,1H),8.14(s,1H),8.07(s,1H),7.55(s,1H),6.92(s,2H),6.68(s,3H),4.16(d,J=6,2H),2.90(m,4H),2.66(m,1H)2.56(m,4H),2.18(s,3H),2.14(s,6H),1.00(d,J=7,6H)。
實例14
合成5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-3-((5-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1- 基)吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺14
Figure 104143239-A0305-02-0095-40
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((5-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((5-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.21g)懸浮於EtOH(8mL)及乙酸(1mL)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛(0.136g)。在16小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，其不經純化即使用。
在室溫下向亞胺(153mg)於DMF(3mL)及MeOH(1mL)中之懸浮液中緩慢添加硼氫化鈉(25mg)。在於室溫下攪拌反應混合物1小時之後，添加水，且攪拌所得懸浮液30分鐘。藉由抽吸過濾來收集固體，用水洗滌，且乾燥，得到呈白色粉末狀之化合物14(41mg，純度99.3%)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.43(s,1H),8.51及8.44(s,s,1H),8.12及8.08(s,s,2H),7.59及7.56(s,s,1H),6.92(s,2H),6.69(d,J=5Hz,3H),4.16(d,J=6Hz,2H),3.17(m,1H),3.04(m,1H),2.91(m,4H),2.60(s,1H),2.44(s,2H),2.22(s,2H),2.18(d,J=3Hz,3H),2.14(s,6H)。
實例15
合成3-((3-氯-4-(2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺15
Figure 104143239-A0305-02-0096-41
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((3-氯-4-(2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((3-氯-4-(2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.235g)懸浮於EtOH(4.7mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛(0.145g)。在18小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，其不經純化即使用。
在室溫下向亞胺(55mg)於DMF(1mL)及MeOH(1mL)中之懸浮液中緩慢添加硼氫化鈉(8mg)。在於室溫下攪拌反應混合物1小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所得固體。將所回收之沈澱溶解於DMSO中，經由棉花塞過濾，用EtOH進一步沖洗該棉花塞。合併DMSO及EtOH濾液，且添加水，直至沈澱形成為止。將所得懸浮液在冰箱中冷卻3小時。過濾所得沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物15(55mg，純度97.5%)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.50(s,1H),8.62(s,1H),8.15(s,1H),7.56(s,1H),7.07(d,1H),7.0(d,1H),6.92(s,2H),6.71(m,1H),6.68(s,2H),4.16(m,2H),3.71(m,2H),3.01(d,2H),2.30(t,2H),2.14(s,6H),1.10(d,6H)。
實例16
合成5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-3-((4-(吡啶-3-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺16
Figure 104143239-A0305-02-0097-42
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((4-(吡啶-3-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((4-(吡啶-3-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.330g)懸浮於EtOH(20mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛(0.250g)。在18小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，其不經純化即使用。
在室溫下向亞胺(64mg)於DMF(6mL)及MeOH(3mL)中之懸浮液中緩慢添加硼氫化鈉(10mg)。在於室溫下攪拌反應混合物1小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所得固體。將所回收之沈澱溶解於DMSO中，經由棉花塞過濾，用EtOH進一步沖洗該棉花塞。合併DMSO及EtOH濾液，且添加水，直至沈澱形成為止。將所得懸浮液在冰箱中冷卻3小時。過濾所得沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物16(57mg，純度98.4%)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.57(s,1H),8.83(m,1H),8.79(s,1H),8.46(m,1H),8.16(s,1H),7.99(m,1H),7.57(d,J=9Hz,2H),7.41(m,1H),7.35(d,J=9Hz,2H),6.93(2H),6.71(m,3H),4.19(d,J=6Hz,2H),2.15(s,6H)。
實例17
合成3-((3-氯-4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺17
Figure 104143239-A0305-02-0098-43
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((3-氯-4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((3-氯-4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.460g)懸浮於EtOH(8mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛(0.270g)。在18小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，其不經純化即使用。
在室溫下向亞胺(80mg)於DMF(2mL)及MeOH(1mL)中之懸浮液中緩慢添加硼氫化鈉(12mg)。在於室溫下攪拌反應混合物1小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所得固體。將所回收之沈澱溶解於DMSO中，經由棉花塞過濾，用EtOH進一步沖洗該棉花塞。合併DMSO及EtOH濾液，且添加水，直至沈澱形成為止。將所得懸浮液在冰箱中冷卻3小時。過濾所得沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物17(60mg，純度96.1%)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.95(s,1H),8.57(s,1H),8.14(s,1H),7.54(s,1H),7.01(m,2H),6.92(s,2H),6.67(m,3H),4.16(d,J=6Hz,2H),2.86(s,4H),2.68(m,1H),2.57(s,4H),2.14(s,6H),1.00(d,J=7Hz,6H)。
實例18
合成3-([1,1'-聯苯]-4-基胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺18
Figure 104143239-A0305-02-0099-44
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物3-([1,1'-聯苯]-4-基胺基)-5-胺基-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將3-([1,1'-聯苯]-4-基胺基)-5-胺基-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.086g)懸浮於EtOH(10mL)及乙酸(0.5mL)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛(0.270g)。在20小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，其不經純化即使用。將粗亞胺與DMF(1mL)及MeOH(1mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在5小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物18(60mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.54(s,1H),8.71(s,1H),8.15(s,1H),7.59(d,2H),7.50(s,2H),7.40(t,2H),7.31(d,2H),7.24(t,1H),6.93(s,2H),6.69(s,3H),4.19(d,2H),2.15(s,6H)。
實例19
3-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺19
Figure 104143239-A0305-02-0099-45
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物3-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)胺基)-5-胺基-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將3-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)胺基)-5-胺基-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.246g)懸浮於EtOH(10mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.4當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在20小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，其不經純化即使用。將粗亞胺與DMF(1mL)及MeOH(1mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在5小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物19(25mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：2.15(s,6H),4.19(d,2H),6.70(s,3H),6.93(s,2H),7.05(s,1H),7.35(s,2H),7.42(d,2H),7.58(s,1H),8.06(s,1H),8.15(s,1H),8.76(s,1H),11.54(s,1H)
實例20
合成5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-3-((4-甲氧基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺20
Figure 104143239-A0305-02-0100-46
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((4-甲氧基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((4-甲氧基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(160mg)懸浮於EtOH(10mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.4當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在24小時之後，使 反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，其不經純化即使用。將粗亞胺與DMF(1mL)及MeOH(1mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在5小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物20(20mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：2.17(s,6H),3.68(s,3H),4.16(d,2H),6.64(m,3H),6.77(d,2H),6.92(s,2H),7.18(d,2H),8.14(s,1H),8.31(s,1H),11.38(s,1H)。
實例21
合成3-((4-(第三丁基)苯基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺21
Figure 104143239-A0305-02-0101-47
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((4-(第三丁基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((4-(第三丁基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(98mg)懸浮於EtOH(10mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.5當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在20小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，其不經純化即使用。將粗亞胺與DMF(1mL)及MeOH(1mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在5小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物21(90mg)。1H-NMR(500MHz, DMSO)：1.23(s,9H),2.14(s,6H),4.17(d,2H),6.64(m,3H),6.92(s,2H),7.10(m,2H),7.20(d,2H),8.13(s,1H),8.40(s,1H),11.53(s,1H)。
實例22
合成3-((1H-吲唑-5-基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺22
Figure 104143239-A0305-02-0102-48
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物3-((1H-吲唑-5-基)胺基)-5-胺基-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將3-((1H-吲唑-5-基)胺基)-5-胺基-1H-吡唑-4-甲醯胺(99mg)懸浮於EtOH(10mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.5當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在20小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，其不經純化即使用。將粗亞胺與DMF(1mL)及MeOH(1mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在5小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物22(112mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：2.15(s,6H),4.18(d,2H),6.66(m,3H),6.93(s,2H),7.12(d,1H),7.37(d,2H),7.66(m,1H),7.86(s,1H),8.14(m,1h0,8.47(s,1H),11.43(s,1H),12.75(s,1H)。
實例23
5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-3-((4-(4-甲基-[1,4'-二哌啶]-1'-基) 苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺23
Figure 104143239-A0305-02-0103-49
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((4-(4-甲基-[1,4'-二哌啶]-1'-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((4-(4-甲基-[1,4'-二哌啶]-1'-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(99mg)懸浮於EtOH(10mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.5當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在20小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，其不經純化即使用。將粗亞胺與DMF(1mL)及MeOH(1mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在5小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物23(112mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：2.15(s,6H),4.18(d,2H),6.66(m,3H),6.93(s,2H),7.12(d,1H),7.37(d,2H),7.66(m,1H),7.86(s,1H),8.14(m,1h0,8.47(s,1H),11.43(s,1H),12.75(s,1H)。
實例24
合成5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-3-((4-(4-(吡咯啶-1-羰基)哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺24
Figure 104143239-A0305-02-0104-50
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((4-(4-(吡咯啶-1-羰基)哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((4-(4-(吡咯啶-1-羰基)哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(60mg)懸浮於EtOH(10mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.5當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在2天之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，其不經純化即使用。將粗亞胺與DMF(1mL)及MeOH(2mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在6小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物24(40mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.38(s,1H),8.28(s,1H),8.14(s,1H),7.14(d,2H),6.92(s,2H),6.82(d,2H),6.64(s,3H),4.16(d,2H),3.28(m,8H),2.97(m,4H),2.14(s,6H),1.75(m,4H)。
實例25
3-((4-(4-氟哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺25
Figure 104143239-A0305-02-0104-51
 25
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((4-(4-氟哌啶-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((4-(4-氟哌啶-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(320mg)懸浮於EtOH(15mL)及乙酸(1mL)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.5當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在16小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，其不經純化即使用。將粗亞胺與DMF(2mL)及MeOH(0.5mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在1小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物25(92mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.37(s,1H),8.27(s,1H),8.14(s,1H),7.13(d,2H),6.92(s,2H),6.83(d,2H),6.63(m,3H),4.793(m,1H),4.16(d,2H),3.17(m,2H),2.94(m,2H),2.14(s,6H),1.95(m,2H),7.80(m,2H)。
實例26
3-((6-((2R,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-3-基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺26
Figure 104143239-A0305-02-0105-52
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((6-((2R,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑- 4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((6-((2R,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(1.020g)懸浮於EtOH(3mL)及乙酸(0.5mL)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.5當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在12小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，其不經純化即使用(0.955g)。將粗亞胺(0.056g)與DMF(2mL)及MeOH(1mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在30分鐘之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物26(36mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.35(s,1H),8.27(s,1H),8.15(d,2H),7.64(d,1H),6.91(s,2H),6.74(d,1H),6.68(m,3H),4.16(d,2H),3.92(d,2H),3.62(m,2H),2.25(t,3H),2.14(s,6H),1.14(d,6H)。
實例27
5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-3-((4-(哌啶-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺27
Figure 104143239-A0305-02-0106-53
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((4-(哌啶-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((4-(哌啶-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(89mg)懸浮於EtOH(10mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.5當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在20小時之後，使 反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，其不經純化即使用。將粗亞胺與DMF(1mL)及MeOH(1mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在5小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物27(36mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.37(s,1H),8.23(s,1H),8.14(s,1H),7.11(d,2H),6.92(s,2H),6.79(d,2H),6.63(s,2H),4.16(d,2H),2.95(,5H),2.14(s,6H),1.60(m,4H),1.48(m,2H)。
實例28
合成3-((3-氯-4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺28
Figure 104143239-A0305-02-0107-54
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((3-氯-4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((3-氯-4-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(235mg)懸浮於EtOH(3mL)及乙酸(0.5mL)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.5當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在5小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，其不經純化即使用。將粗亞胺(55mg)與DMF(1mL)及MeOH(0.5mL)組合，且在 室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在1小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物28(55mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.50(s,1H),8.62(s,1H),8.15(s,1H),7.56(s,1H),7.07(d,1H),7.0(d,1H),6.92(s,2H),6.71(m,1H),6.68(s,2H),4.16(m,2H),3.71(m,2H),3.01(d,2H),2.30(t,2H),2.14(s,6H),1.10(d,6H)。
實例29
合成5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-3-((3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺29
Figure 104143239-A0305-02-0108-55
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(420mg)懸浮於EtOH(10mL)及乙酸(0.5mL)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.5當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在16小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物(0.650g)，其不經純化即使用。將粗亞胺(87mg)與DMF(1mL)及MeOH(0.5mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在1小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物29(87mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.42(s,1H),8.33(s,1H),8.14(s,1H),7.03(m,2H),6.92(s,2H),6.88(d,1H),6.64(s, 3H),4.16(m,2H),2.88(m,1H),2.74(m,4H),2.44(m,3H),2.19(3H),2.15(m,9H)。
實例30
合成5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-3-((3-甲基-4-(哌啶-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺30
Figure 104143239-A0305-02-0109-57
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((3-甲基-4-(哌啶-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((3-甲基-4-(哌啶-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(240mg)懸浮於EtOH(10mL)及乙酸(0.5mL)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.5當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在16小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物(0.240g)，其不經純化即使用。將粗亞胺(51mg)與DMF(1mL)及MeOH(0.5mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在1小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物30(51mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.41(s,1H),8.302(s,1H),8.14(s,1H),7.05(s,1H),6.94(m,1H),6.92(s,2H),6.86(m,1H),6.64(s,3H),4.16(m,2H),2.68(m,4H),2.15(m,9H),1.61(m,4H),1.49(m,2H)。
實例31
合成3-((4-(4-苯甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲 基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺31
Figure 104143239-A0305-02-0110-58
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((4-(4-苯甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((4-(4-苯甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(240mg)懸浮於EtOH(5mL)及乙酸(0.5mL)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.4當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在5小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物(0.489g)，其不經純化即使用。將粗亞胺(116mg)與DMF(1mL)及MeOH(1mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在30分鐘之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物31(92mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.37(s,1H),8.25(s,1H),8.14(s,1H),7.31(m,4H),7.25(m,1H),7.13(d,2H),6.91(s,2H),6.79(d,2H),6.63(s,3H),4.16(d,2H),3.51(s,2H),2.99(s,4H),2.14(s,6H)。
實例32
合成3-((4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺32
Figure 104143239-A0305-02-0110-59
 32
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(108mg)懸浮於EtOH(5mL)及乙酸(0.5mL)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.4當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在5小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物(0.240g)，其不經純化即使用。將粗亞胺(51mg)與DMF(6mL)及MeOH(3mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在30分鐘之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物32(73mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.40(s,1H),8.34(s,1H),8.16(s,1H),7.17(s,1H),6.90(m,4H),6.65(s,2H),4.16(d,2H),3.58(s,4H),3.12(m,4H),2.14(s,6H)。
實例33
合成5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-3-((5-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺33
Figure 104143239-A0305-02-0111-60
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((5-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((5-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(167mg)懸浮於EtOH(10mL)及乙酸(0.5mL)中。在80℃下在攪拌下 加熱反應混合物，且添加1.5當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在16小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，其不經純化即使用。將粗亞胺與DMF(1mL)及MeOH(0.5mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在1小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物33(150mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.66(m,1H),9.35(m,1H),8.13(s,1H),7.81(m,1H),7.55(d,1H),7.29(m,1H),6.91(s,2H),6.68(s,2H),6.41(m,1H),4.15(m,2H),2.98(m,4H),2.13(s,6H),1.61(m,4H),1.48(m,2H)。
實例34
合成3-((4-(4-氯哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺34
Figure 104143239-A0305-02-0112-61
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((4-(4-氯哌啶-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((4-(4-氯哌啶-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(167mg)懸浮於EtOH(10mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.5當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在16小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物(0.320g)，其不經純化即使用。將粗亞胺(52mg)與DMF(0.5mL)及MeOH(2mL)組合，且在室溫下用 2當量硼氫化鈉處理。在1小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物34(52mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.38(s,1H),8.27(s,1H),8.14(s,1H),7.13(d,2H),6.92(s,2H),6.82(d,2H),6.64(m,3H),4.33(m,1H),4.16(d,2H),2.87(m,2H),2.13(m,10H),1.86(m,2H)。
實例35
合成5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-3-((4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺35
Figure 104143239-A0305-02-0113-62
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(400mg)懸浮於EtOH(5mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.5當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在16小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物(0.420g)，其不經純化即使用。將粗亞胺(0.182g)與DMF(6mL)及MeOH(3mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在30分鐘之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物35(123mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.48(s,1H),8.50(s,1H),8.14(s,1H),7.10(m,4H),6.92(s,2H),6.65(s,2H),4.17(d,2H),3.43(s,2H),3.38(m,4H),2.15(s,6H),1.66(m,4H)。
實例36
合成3-((4-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺36
Figure 104143239-A0305-02-0114-63
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((4-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((4-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(300mg)懸浮於EtOH(8mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.5當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在16小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物(0.470g)，其不經純化即使用。將粗亞胺(50mg)與DMF(2mL)及MeOH(2mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在2小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物36(150mg)。
實例37
合成3-((3-氟-4-(N-嗎啉基)苯基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺37
Figure 104143239-A0305-02-0114-64
 37
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物3-((3-氟-4-(N-嗎啉基)苯基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將3-((3-氟-4-(N-嗎啉基)苯基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(400mg)懸浮於EtOH(5mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.4當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在20小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，其不經純化即使用。將一些粗亞胺(97mg)與DMF(1mL)及MeOH(4mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在15分鐘之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物37(75mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：2.14(s,6H),2.88(t,4H),3.70(t,4H),4.17(d,2H),6.68(m,3H),6.90(m,4H),7.28(d,1H),8.15(s,1H),8.61(s,1H),11.47(s,1H)。
實例38
合成5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-3-((4-(噁唑-5-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺38
Figure 104143239-A0305-02-0115-65
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((4-(噁唑-5-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((4-(噁唑-5-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(176 mg)懸浮於EtOH(5mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.4當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在18小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，將該粗亞胺產物與DMF(1mL)及MeOH(1mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在1小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物38(33mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：2.15(s,6H),4.18(d,2H),6.70(m,3H),6.93(s,2H),7.33(d,2H),7.43(s,1H),7.54(d,2H),8.15(s,1H),8.31(s,1H),8.88(s,1H),11.57(s,1H)。
實例39
合成5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-3-((4-(4-(嗎啉-4-羰基)哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺39
Figure 104143239-A0305-02-0116-66
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((4-(4-(嗎啉-4-羰基)哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((4-(4-(嗎啉-4-羰基)哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(210mg)懸浮於EtOH(15mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.4當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在24小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，其不經純化即使用。將 粗亞胺與DMF(1mL)及MeOH(2mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在30分鐘之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物39(41mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.38(s,1H),8.28(s,1H),8.14(s,1H),7.14(d,2H),6.92(s,2H),6.82(d,2H),6.63(m,3H),4.16(d,2H),3.57(t,4H),3.28(t,4H),3.16(t,4H),2.89(t,4H),2.14(s,6H)。
實例40
合成3-((3-乙醯胺基苯基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺40
Figure 104143239-A0305-02-0117-67
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物3-((3-乙醯胺基苯基)胺基)-5-胺基-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將3-((3-乙醯胺基苯基)胺基)-5-胺基-1H-吡唑-4-甲醯胺(100mg)懸浮於EtOH(8mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.5當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在16小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，其不經純化即使用。將粗亞胺與DMF(1mL)及MeOH(2mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在1小時之後，添加水，且用乙酸乙酯萃取混合物，用水及飽和NaCl溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且蒸發，得到粗物質固體。粗物質固體自丙酮及水再結晶，得到化合物40(68mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)： 11.53(s,1H),9.75(s,1H),8.46(s,1H),8.15(s,1H),7.33(s,1H),7.06(t,2H),6.92(m,3H),6.65(m,3H),4.18(d,2H),2.15(s,6H),2.00(s,3H)。
實例41
合成3-((3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺41
Figure 104143239-A0305-02-0118-68
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(370mg)懸浮於EtOH(10mL)及哌啶(3滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.4當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在17小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物(487mg)，其不經純化即使用。將粗亞胺(82mg)與DMF(2mL)及MeOH(2mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在30分鐘之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物41(65mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.50(s,1H),8.59(s,1H),8.15(s,1H),7.55(s,1H),7.02(m,2H),6.92(s,2H),6.69(m,3H),4.16(d,2H),2.86(m,4H),2.45(m,4H),2.21(s,3H),2.14(s,6H)。
實例42
合成3-((4-氟苯基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑- 4-甲醯胺42
Figure 104143239-A0305-02-0119-69
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((4-氟苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((4-氟苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(225mg)懸浮於EtOH(5mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.4當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在22小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物(342mg)，其不經純化即使用。將粗亞胺(70mg)與DMF(1mL)及MeOH(1mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在3小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物42(63mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.46(s,1H),8.54(s,1H),8.14(s,1H),7.25(m,2H),7.00(t,2H),6.92(s,2H),6.67(m,3H),4.17(d,2H),2.15(s,6H)。
實例43
合成3-((3-氰基苯基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺43
Figure 104143239-A0305-02-0119-70
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((3-氰基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((3-氰基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(250mg)懸浮於EtOH(5mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.4當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在22小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物(342mg)，其不經純化即使用。將粗亞胺(64mg)與DMF(1mL)及MeOH(1mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在3小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物43(47mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：9.01(s,1H),8.15(s,1H),7.84(s,1H),7.46(d,1H),7.36(t,1H),7.16(d,2H),6.93(s,2H),6.74(m,3H),4.18(d,2H),2.15(s,6H)。
實例44
合成5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-3-((4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺44
Figure 104143239-A0305-02-0120-71
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(104.4mg)懸浮於EtOH(5mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.5當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。 在24小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物(141mg)，其不經純化即使用。將粗亞胺(109mg)與DMF(1mL)及MeOH(3mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在18小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物44(109mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.38(s,1H),8.38(m,2H),8.29(s,1H),8.13(s,1H),7.16(d,2H),6.92(s,2H),6.87(d,2H),6.64(m,4H),4.16(d,2H),3.86(t,4H),3.05(t,4H),2.14(s,6H)。
實例45
合成5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-3-((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺45
Figure 104143239-A0305-02-0121-72
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(150mg)懸浮於EtOH(3mL)及哌啶(0.5mL)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.4當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在18小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物(145mg)，其不經純化即使用。將粗亞胺(100mg)與DMF(2mL)及MeOH(1mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在30分鐘之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物45 (100mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.48(s,1H),7.14(s,2H),7.06(d,2H),6.92(s,2H),6.65(s,3H),4.17(s,2H),3.28(s,4H),2.27(s,4H),2.14(s,6H),1.46(m,4H),1.36(m,2H)。
實例46
合成5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-3-((4-硫代(N-嗎啉基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺46
Figure 104143239-A0305-02-0122-73
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((4-硫代(N-嗎啉基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((4-硫代(N-嗎啉基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(389mg)懸浮於EtOH(10mL)及乙酸(0.5mL)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.5當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在16小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物(497mg)，其不經純化即使用。將粗亞胺(135mg)與DMF(6mL)及MeOH(2mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在30分鐘之後添加水，且在80℃下用EtOH濕磨粗產物1小時。藉由抽吸過濾來收集沈澱，用EtOH洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物46(105mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.38(s,1H),8.29(s,1H),8.14 9s,1H),7.14(d,2H),6.92(s,2H),6.81(d,2H),6.63(m,3H),4.16(d,2H),3.28(m,4H),2.68(m,4H),2.14(s,6H)。
實例47
合成3-((4-胺基苯基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺47
Figure 104143239-A0305-02-0123-74
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((4-硝基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((4-硝基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(1.006g)懸浮於EtOH(3mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.5當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在24小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物(1.308g)，其不經純化即使用。將粗亞胺(100mg)與DMF(0.5mL)及MeOH(1mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在2小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌。將此沈澱溶解於MeOH(1mL)及THF(2mL)中，用10%鈀/碳(20mg)處理，且在氫氣氛圍(30psi)下攪拌。藉由抽吸來收集懸浮液，且隨後自DMSO及水再結晶，得到化合物47(18mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.28(s,1H),8.13(s,1H),8.00(s,1H),6.91(s,4H),6.60(s,3H),6.46(d,J=9,2H),4.50(s,2H),4.15(d,J=6,2H),2.14(s,6H)。
實例48
合成5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-3-((4-胺磺醯基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺48
Figure 104143239-A0305-02-0124-75
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((4-胺磺醯基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((4-胺磺醯基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(230mg)懸浮於EtOH(5mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.5當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在60小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺，將該粗亞胺與DMF(1mL)及MeOH(3mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在30分鐘之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物48(244mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.65(s,1H),9.08(s,1H),8.16(s,1H),7.62(d,J=9,2H),7.31(d,J=9,2H),7.05(s,2H),6.93(s,2H),6.73(m,3H),4.18(d,J=6,2H),2.15(s,6H)。
實例49
合成5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-3-((6-(4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺49
Figure 104143239-A0305-02-0124-76
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3- ((6-(4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((6-(4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(46毫克)懸浮於EtOH(5mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.5當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在36小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，將該粗亞胺產物與DMF(1.5mL)及MeOH(2.5mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在48小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物49(29mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：8.21及8.15(s,s,3H),7.60及7.54(d,s,1H),6.91(s,1H),6.81及6.73(d,J=9Hz,d,J=9Hz,1H),6.69及6.66(s,s,3H),4.16,4.05及3.99(m,m,m,4H),2.74(m,3H),2.14(s,6H),1.87(d,J=10Hz,2H),1.67(s,4H),1.38(m,2H)。
實例50
合成3-((4-(二甲基胺基)苯基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺50
Figure 104143239-A0305-02-0125-77
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((4-(二甲基胺基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((4-(二甲基胺基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(95mg)懸浮於EtOH(5mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.5當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在22小時之 後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，將該粗亞胺產物與DMF(0.5mL)及MeOH(2.5mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在3小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物50(93mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.33(s,1H),8.15(m,2H),7.13(d,J=7,2H),6.92(s,2H),6.65(m,5H),4.16(d,J=6,2H),2.77(s,6H),2.14(s,6H)。
實例51
合成5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-3-((4-((N-嗎啉基)甲基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺51
Figure 104143239-A0305-02-0126-78
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((4-((N-嗎啉基)甲基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((4-((N-嗎啉基)甲基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(122mg)懸浮於EtOH(5mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.5當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在24小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，將該粗亞胺產物與DMF(1mL)及MeOH(3mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在24小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物51(110mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.48(s,1H)8.54(s,1H),8.15(s,1H),7.16(d,J=8,2H), 7.08(d,J=8,2H),6.92(s,2H),6.66(s,3H),4.17(d,J=6,2H),3.55(m,4H),2.31(s,4H),2.14(s,6H)。
實例52
合成5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺52
Figure 104143239-A0305-02-0127-79
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((3-甲氧基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((3-甲氧基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(122mg)懸浮於EtOH(3mL)及乙酸(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.5當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在24小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，隨後將該粗亞胺產物與DMF(0.5mL)及MeOH(2.5mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在4小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物52(35mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.52(s,1H),8.63(s,1H),8.15(s,1H),7.05(t,J=9Hz,1H),6.95(s,1H),6.92(s,2H),6.69(m,4H),6.33(d,J=8Hz,1H),4.17(d,J=6Hz,2H),3.69(s,3H),2.14(s,6H)。
實例53
合成3-((4-(4-氟苯甲醯胺基)苯基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺53
Figure 104143239-A0305-02-0128-80
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((4-(4-氟苯甲醯胺基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((4-(4-氟苯甲醯胺基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(84mg)懸浮於EtOH(5mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.5當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在18小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，隨後將該粗亞胺產物與DMF(1mL)及MeOH(2mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在15分鐘之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物53(97mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.47(s,1H),10.04(s,1H),8.59(s,1H),8.16(s,1H),8.01(m,2H),7.54(d,J=9,2H),7.34(t,J=18Hz,2H),7.23(d,J=9Hz,2H),6.93(s,2H),6.68(s,3H),8.18(d,J=6Hz,2H),2.15(s,6H)。
實例54
合成3-((4-(1H-吡唑-3-基)苯基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺54
Figure 104143239-A0305-02-0128-81
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物3-((4- (1H-吡唑-3-基)苯基)胺基)-5-胺基-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將3-((4-(1H-吡唑-3-基)苯基)胺基)-5-胺基-1H-吡唑-4-甲醯胺(515mg)懸浮於EtOH(5mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.5當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在24小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，隨後將該粗亞胺產物與DMF(0.5mL)及MeOH(1.5mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在24小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物54(19mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：13.02(寬s,.4H),12.65(寬s,.6H),11.52(s,1H),8,90-8.60(2個寬s,1H),8.16(s,1H),7.80-7.18(m,5H),6.93(s,2H),6.69(s,3H),6.53(m,1H),4.18(d,2H),2.15(s,6H)。
實例55
合成5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-3-((4-(2-甲氧基苯甲醯胺基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺55
Figure 104143239-A0305-02-0129-82
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備5-胺基-3-((4-(2-甲氧基苯甲醯胺基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((4-(2-甲氧基苯甲醯胺基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(49mg)懸浮於EtOH(5mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.5當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在22小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固 體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，隨後將該粗亞胺產物與DMF(0.5mL)及MeOH(2.5mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。 在3小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物54(34mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.46(s,1H),9.88(s,1H),8.59(s,1H),8.16(s,1H),7.65(d,J=7Hz,1H),7.54(d,J=9Hz,2H),7.48(t,J=8Hz,1H),7.23(d,J=9Hz,2H),7.16(d,J=8Hz,1H),7.05(t,J=8Hz,1H),6.93(s,2H),6.68(s,3H),4.18(d,J=6Hz,2H),3.90(s,3H),2.15(s,6H)。
實例56
合成5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-3-((4-(3-甲氧基苯甲醯胺基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺56
Figure 104143239-A0305-02-0130-83
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((4-(3-甲氧基苯甲醯胺基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((4-(3-甲氧基苯甲醯胺基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(85mg)懸浮於EtOH(5mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.5當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在22小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，隨後將該粗亞胺產物與DMF(0.5mL)及MeOH(2.5mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在6小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物56(75mg)。1H-NMR (500MHz,DMSO)：11.82(s,1H),10.00(s,1H),8.59(s,1H),8.16(s,1H),7.54(m,3H),7.47(m,1H),7.42(t,J=8Hz,1H),7.23(d,J=8Hz,2H),7.13(dd,1H),6.93(s,2H),6.68(s,3H),4.18(d,J=6Hz,2H),3.83(s,3H),2.15(s,6H)。
實例57
合成5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-3-((4-(4-甲氧基苯甲醯胺基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺57
Figure 104143239-A0305-02-0131-84
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((4-(4-甲氧基苯甲醯胺基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((4-(4-甲氧基苯甲醯胺基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(73mg)懸浮於EtOH(5mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.5當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在22小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，隨後將該粗亞胺產物與DMF(0.5mL)及MeOH(2.5mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在1小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物57(69mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.80(s,1H),9.87(s,1H),8.56(s,1H),8.16(s,1H),7.94(m,2H),7.54(d,J=9Hz,2H),7.22(d,J=8Hz,2H),7.05(m,2H),6.93(s,2H),6.68(s,3H),4.18(d,J=6Hz,2H),3.84(m,3H),2.15(s,1H)。
實例58
合成5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-3-((4-(4-異丙基哌啶-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺58
Figure 104143239-A0305-02-0132-85
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((4-(4-異丙基哌啶-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((4-(4-異丙基哌啶-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(151mg)懸浮於EtOH(5mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.5當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在22小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，隨後將該粗亞胺產物與DMF(1mL)及MeOH(3mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在24小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物58(142mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.36(s,1H),8.22(s,1H),8.13(s,1H),7.12(d,J=9Hz,2H),6.92(s,2H),8.79(d,J=9Hz,2H),6.63(m,3H),4.16(d,J=6Hz,2H),5.50(d,J=12Hz,2H),2.46(m,2H),2.14(s,6H),1.71(d,2H),1.44(m,1H),1.28(m,2H),1.08(m,1H),0.88(d,J=7Hz,6H)。
實例59
合成5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-3-((4-(3-側氧基(N-嗎啉基))苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺59
Figure 104143239-A0305-02-0133-86
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((4-(3-側氧基(N-嗎啉基))苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((4-(3-側氧基(N-嗎啉基))苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(400mg)懸浮於EtOH(8mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.4當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在20小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物。將一些粗亞胺(50mg)與DMF(1mL)及MeOH(1mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在18小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物59(36mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：2.15(s,6H),3.64(t,2H),3.94(t,2H),4.15(s,2H),4.18(d,2H),6.68(m,3H),6.93(s,2H),7.15(t,2H),7.22(d,2H),8.15(s,1H),8.63(s,1H),11.53(s,1H)。
實例61
合成3-((4-(氰基甲基)苯基)胺基)-5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺61
Figure 104143239-A0305-02-0133-87
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3- ((4-(氰基甲基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((4-(氰基甲基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(86mg)懸浮於EtOH(5mL)及乙酸(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.5當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在24小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物。隨後將粗亞胺產物之一部分與DMF(0.5mL)及MeOH(1.5mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在2小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物61(62mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.51(s,1H),8.65(s,1H),8.14(s,1H),7.24(d,J=9Hz,2H),7.14(d,J=9Hz,2H),6.92(s,2H),6.67(m,3H),4.18(d,J=6Hz,2H),3.87(s,2H),2.15(s,6H)。
實例62
合成5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-3-((4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺62
Figure 104143239-A0305-02-0134-88
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(101mg)懸浮於EtOH(5mL)及乙酸(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.5當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在24小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離 之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，隨後將該粗亞胺產物與DMF(1mL)及MeOH(3mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在2小時之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物62(15mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)：11.48(s,1H),10.26(s,1H),8.63(s,1H),8.16(s,1H),8.13(d,J=8Hz,2H),7.90(d,J=9Hz,2H),7.58(d,2H),7.25(d,J=7Hz,2H),6.93(s,2H),6.69(s,3H),4.18(d,J=7Hz,2H),2.15(s,6H)。
實例63
合成5-((4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)胺基)-3-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺63
Figure 104143239-A0305-02-0135-89
以基本上類似於對實例1之A2所描述的方式製備中間物5-胺基-3-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
將5-胺基-3-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(114mg)懸浮於EtOH(5mL)及哌啶(5滴)中。在80℃下在攪拌下加熱反應混合物，且添加1.5當量之3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛。在21小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由抽吸過濾來收集所分離之固體，且用乙醇沖洗，得到粗亞胺產物，隨後將該粗亞胺產物與DMF(0.5mL)及MeOH(2mL)組合，且在室溫下用2當量硼氫化鈉處理。在30分鐘之後，添加水，且藉由抽吸過濾來收集所分離之沈澱，用水洗滌，且乾燥，得到呈粉末狀之化合物63(30mg)。1H-NMR(500MHz, DMSO)：11.36(s,1H),8.21(s,2H),8.12(s,2H),7.10(s,2H),6.92(s,2H),6.79(d,2H),6.62(s,2H),4.16(d,2H),3.43(d,2H),2.54(s,1H),2.14(s,6H),1.67(d,2H),1.43(m,1H),1.26(m,2H),0.93(d,3H)。
實例I
激酶抑制劑之質譜資料
激酶抑制劑之質譜資料概括於下表1中。
Figure 104143239-A0305-02-0136-90
Figure 104143239-A0305-02-0137-91
實例II
激酶抑制活性之酶促分析
對於大多數分析，在來源於BL21菌株之大腸桿菌(E.coli)宿主中製備激酶標記之T7噬菌體病毒株。使大腸桿菌生長至對數期(log-phase)，且用T7噬菌體感染，且在32℃下伴隨震盪培育，直至裂解為止。對裂解物進行離心，且過濾以移除細胞碎片。在HEK-293細胞中產生其餘激酶，且隨後用DNA標記以用於定量PCR(qPCR)偵測。
在室溫下用生物素化小分子配位體處理經抗生蛋白鏈菌素塗佈之磁性珠粒持續30分鐘，以生成用於激酶分析之親和樹脂。用過量生物素阻斷經配位之珠粒，且用阻斷緩衝液(SeaBlock(Pierce)，1% BSA、0.05% Tween 20、1mM DTT)洗滌以移除未結合之配位體及減少非特異性結合。結合反應藉由在1×結合緩衝液(20% SeaBlock、 0.17×PBS、0.05% Tween 20、6毫米DTT)中組合激酶、經配位之親和珠粒及測試化合物來組裝。所有反應均在聚苯乙烯96孔板中以0.135mL之最終體積進行。將分析板在室溫下伴隨震盪培育1小時，且用洗滌緩衝液(1×PBS、0.05% Tween 20)洗滌親和珠粒。隨後將珠粒再懸浮於溶離緩衝液(1×PBS、0.05%吐溫20、0.5μM非生物素化親和配位體)中，且在室溫下伴隨震盪培育30分鐘。溶離液中之激酶濃度藉由qPCR來測量。
在100% DMSO中以100×最終測試濃度製備各測試化合物之11點、3倍連續稀釋液，且隨後在分析中稀釋至1×(最終DMSO濃度=1%)。大多數K d 值使用化合物最高濃度=30,000nM來測定。若所測定之初始K d <0.5nM(所測試之最低濃度)，則用以較低最高濃度起始之連續稀釋液重複量測。此分析之更具體描述可見於Fabian,M.A.等人Nat.Biotechnol. 2005,23,329-336，其全文併入本文中。
RC激酶(RCK)及JAK2及JAK3之激酶結構域蛋白質之抑制的生物學結果概括於表2及3中，其中A表示K d <50nM；B表示50nM<K d <100nM；C表示100nM<K d <1000nM；且D表示K d >1000nM。
另外，如由比率K d (JAK2)：K d (RCK)所量測之RCK：JAK2選擇性表示如下：A表示K d (JAK2)：K d (RCK)>100；B表示10<K d (JAK2)：K d (RCK)<100；C表示1<K d (JAK2)：K d (RCK)<10；且D表示K d (JAK2)：K d (RCK)<1。
類似地，如由比率K d (JAK3)：K d (RCK)所量測之RCK：JAK3選擇性表示如下：A表示K d (JAK3)：K d (RCK)>100；B表示10<K d (JAK3)：K d (RCK)<100；C表示1<K d (JAK3)：K d (RCK)<10；且D表示K d (JAK3)：K d (RCK)<1。
表2
Figure 104143239-A0305-02-0139-92
Figure 104143239-A0305-02-0140-93
Figure 104143239-A0305-02-0141-94
Figure 104143239-A0305-02-0142-95
Figure 104143239-A0305-02-0143-96
Figure 104143239-A0305-02-0144-97
Figure 104143239-A0305-02-0145-98
Figure 104143239-A0305-02-0146-99
Figure 104143239-A0305-02-0147-100
Figure 104143239-A0305-02-0148-101
Figure 104143239-A0305-02-0149-102
Figure 104143239-A0305-02-0150-103
Figure 104143239-A0305-02-0150-104
Figure 104143239-A0305-02-0151-105
Figure 104143239-A0305-02-0152-106
Figure 104143239-A0305-02-0153-107
Figure 104143239-A0305-02-0154-108
Figure 104143239-A0305-02-0155-109
Figure 104143239-A0305-02-0156-110
Figure 104143239-A0305-02-0157-111
Figure 104143239-A0305-02-0158-112
* * * * *
提供上文所闡述之實例以向一般熟習此項技術者提供如何製得及使用所主張之實施例的全部揭示內容及描述，且不意欲限制本文所揭示之範疇。熟習此項技術者顯而易見之修改意欲處於以下申請專利範圍之範疇內。本說明書中所引用之所有公開案、專利及專利申請案均以引用之方式併入本文中，如同各此類公開案、專利或專利申請案特定地且個別地指示以引用之方式併入本文中一般。
Figure 104143239-A0202-11-0002-3

Claims (25)

  1. 一種式(II-a)化合物、或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，
    Figure 104143239-A0305-02-0159-113
     其中：R2及R3各自獨立地為C1-6烷基；其中各烷基或環烷基未經取代或經一或多個鹵素取代；各R4獨立地選自未經取代或經一或多個C1-6烷基取代之雜芳基，及未經取代或經一或多個C1-6烷基或氧基取代之雜環基；及n係1、2、3、4或5。
  2. 如請求項1之式(II-a)化合物、或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中n係1。
  3. 如請求項1之式(II-a)化合物、或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中n係2。
  4. 如請求項1之式(II-a)化合物、或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R2為C1-6烷基。
  5. 如請求項1之式(II-a)化合物、或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R2為甲基。
  6. 如請求項1之式(II-a)化合物、或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R3為C1-6烷基。
  7. 如請求項1之式(II-a)化合物、或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R3為甲基。
  8. 如請求項1之式(II-a)化合物、或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其選自由以下組成之群：
    Figure 104143239-A0305-02-0160-114
    Figure 104143239-A0305-02-0161-115
    Figure 104143239-A0305-02-0162-116
     及其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物及同位素變異體；及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及水合物。
  9. 如請求項1之式(II-a)化合物、或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其選自由以下組成之群：
    Figure 104143239-A0305-02-0162-117
    Figure 104143239-A0305-02-0163-118
     及其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物及同位素變異體；及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及水合物。
  10. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至9中任一項之式(II-a)化合物、或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  11. 如請求項10之醫藥組合物，其中該組合物係經調配以用於單劑量投與。
  12. 如請求項10之醫藥組合物，其中該組合物係經調配為口服、非經腸或靜脈內劑型。
  13. 如請求項10之醫藥組合物，其進一步包含第二治療劑。
  14. 如請求項1至9中任一項之式(II-a)化合物、或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其係用於治療、預防或改善個體中RC激酶介導之病症、疾病或病狀之一或多種症狀之方法中。
  15. 如請求項1至9中任一項之式(II-a)化合物、或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其係用於治療、預防或改善個體中嗜伊紅白血球相關病症、疾病或病狀之一或多種症狀之方法中。
  16. 如請求項1至9中任一項之式(II-a)化合物、或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其係用於治療、預防或改善個體中嗜鹼性白血球相關病症、疾病或病狀之一或多種症狀之方法中。
  17. 如請求項1至9中任一項之式(II-a)化合物、或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其係用於治療、預防或改善個體中肥大細胞相關病症、疾病或病狀之一或多種症狀之方法中。
  18. 如請求項1至9中任一項之式(II-a)化合物、或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物， 其係用於治療、預防或改善個體中發炎性疾病之一或多種症狀之方法中。
  19. 如請求項18之式(II-a)化合物、或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中該症狀係選自由以下組成之群之病症、疾病或病狀：哮喘、過敏性鼻炎、異位性皮炎、接觸性超敏反應、接觸性皮炎、結膜炎、嗜伊紅白血球性支氣管炎、食物過敏、嗜伊紅白血球性胃腸炎、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、肥大細胞增多症、高IgE症候群、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬、痤瘡、多發性硬化症、同種異體移植排斥、再灌注損傷、慢性阻塞性肺病、徹奇-斯全司症候群(Churg-Strauss syndrome)、竇炎、嗜鹼性白血球性白血病、慢性蕁麻疹、嗜鹼性白血球增多、濕疹、關節炎、心血管病症及纖維化。
  20. 如請求項19之式(II-a)化合物、或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中該病症、疾病或病狀係選自由以下組成之群：過敏性哮喘、運動誘發之哮喘、常年性過敏性鼻炎、季節性過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、骨關節炎、異位性皮炎及慢性阻塞性肺病。
  21. 如請求項14之式(II-a)化合物、或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其係用於與第二治療劑組合投與。
  22. 一種用於調節RC激酶活性之體外方法，其包含使RC激酶與如請 求項1至9中任一項之式(II-a)化合物、或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物或如請求項10之組合物接觸。
  23. 一種如請求項1至9中任一項之式(II-a)化合物、或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物或如請求項10之組合物之用途，其係用以製備用於調節RC激酶活性之藥物。
  24. 如請求項1至9中任一項之式(II-a)化合物、或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其係用於治療、預防或改善選自下列之病症、疾病或病狀之一或多種症狀之方法中：(i)發炎性或過敏性疾病；(ii)發炎性腸病；(iii)脈管炎及白塞氏症候群(Behcet's syndrome)；(iv)牛皮癬及發炎性皮膚病；(v)哮喘及呼吸道過敏性疾病；(vi)自身免疫疾病；(vii)移植物排斥；(viii)發熱；(ix)心血管病症；(x)腦血管病症；(xi)乳癌、皮膚癌、前列腺癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、喉癌、口腔癌、結腸癌及 胃腸道癌、腦癌、甲狀腺癌、血癌及淋巴系統癌；(xii)纖維化、結締組織疾病及類肉瘤病，(xiii)生殖器及生殖病症；(xiv)胃腸病症；(xv)神經病症；(xvi)睡眠失調；(xvii)疼痛；(xviii)腎功能異常；(xix)眼部病症；及(xx)感染性疾病。
  25. 如請求項24之式(II-a)化合物、或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中該病症、疾病或病狀係選自由以下組成之群：(i)全身性過敏反應、超敏反應病症、蕁麻疹、藥物過敏、昆蟲蟄傷過敏、食物過敏及肥大細胞增多症；(ii)克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、迴腸炎及腸炎；(iv)皮炎、濕疹、病毒性皮膚病變、細菌、真菌及其他寄生性皮膚病變、及皮膚紅斑狼瘡；(v)過敏性哮喘、運動誘發之哮喘、過敏性鼻炎、中耳炎、過敏性結膜炎、超敏反應肺病及慢性阻塞性肺病；(vi)關節炎、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病、重症肌無力、多發性硬化症、格雷夫斯氏病(Graves' disease)及絲球體腎炎；(vii)皮膚移植物排斥、實體器官移植排斥及骨髓移植排斥；(ix)急性心臟衰竭、低血壓、高血壓、心絞痛、心肌梗塞、心 肌病、充血性心臟衰竭、動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、再狹窄及血管狹窄；(x)創傷性腦損傷、中風、局部缺血性再灌注損傷及動脈瘤；(xiii)勃起功能障礙；(xiv)胃炎、潰瘍、噁心、胰臟炎及嘔吐；(xv)阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)；(xvi)失眠、發作性睡病、睡眠呼吸暫停症候群及匹克威克症候群(Pickwick Syndrome)；(xix)青光眼；及(xx)HIV。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7087306B2 (ja) 2017-09-04 2022-06-21 三菱マテリアル株式会社 カッター
HRP20220331T1 (hr) 2018-03-08 2022-05-13 Incyte Corporation Spojevi aminopirazin diola kao inhibitori pi3k-y
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130303492A1 (en) * 2012-03-16 2013-11-14 Axikin Pharmaceuticals, Inc. 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors

Family Cites Families (192)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
KR890002631B1 (ko) 1984-10-04 1989-07-21 몬산토 캄파니 생물학적으로 활성인 소마토트로핀을 지속적으로 유리하는 조성물
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
US5612059A (en) 1988-08-30 1997-03-18 Pfizer Inc. Use of asymmetric membranes in delivery devices
JPH072743B2 (ja) 1988-10-21 1995-01-18 富士写真フイルム株式会社 １Ｈ−ピラゾロ〔５，１−ｃ〕−１，２，４−トリアゾール類およびピラゾール誘導体の製造方法
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
CA2119155C (en) 1991-10-18 1999-06-15 Dennis Paul Phillion Fungicides for the control of take-all disease of plants
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5294612A (en) 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
HRP921338B1 (en) 1992-10-02 2002-04-30 Monsanto Co Fungicides for the control of take-all disease of plants
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6274552B1 (en) 1993-03-18 2001-08-14 Cytimmune Sciences, Inc. Composition and method for delivery of biologically-active factors
US5523092A (en) 1993-04-14 1996-06-04 Emory University Device for local drug delivery and methods for using the same
US5985307A (en) 1993-04-14 1999-11-16 Emory University Device and method for non-occlusive localized drug delivery
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6004534A (en) 1993-07-23 1999-12-21 Massachusetts Institute Of Technology Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery
DE4405207A1 (de) 1994-02-18 1995-08-24 Bayer Ag N-Pyrazolylaniline und N-Pyrazolylaminopyridine
US5958458A (en) 1994-06-15 1999-09-28 Dumex-Alpharma A/S Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
CA2193725A1 (en) 1994-06-24 1996-01-04 David Cavalla Aryl derivative compounds and uses to inhibit phosphodiesterase iv acti vity
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5759542A (en) 1994-08-05 1998-06-02 New England Deaconess Hospital Corporation Compositions and methods for the delivery of drugs by platelets for the treatment of cardiovascular and other diseases
US5597826A (en) 1994-09-14 1997-01-28 Pfizer Inc. Compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist
US5660854A (en) 1994-11-28 1997-08-26 Haynes; Duncan H Drug releasing surgical implant or dressing material
US6316652B1 (en) 1995-06-06 2001-11-13 Kosta Steliou Drug mitochondrial targeting agents
US5798119A (en) 1995-06-13 1998-08-25 S. C. Johnson & Son, Inc. Osmotic-delivery devices having vapor-permeable coatings
CA2224381A1 (en) 1995-06-27 1997-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing sustained-release preparation
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US6039975A (en) 1995-10-17 2000-03-21 Hoffman-La Roche Inc. Colon targeted delivery system
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
EP0885890A1 (en) 1996-02-26 1998-12-23 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Sulfonylureidopyrazole derivatives
US5959109A (en) 1996-05-15 1999-09-28 Neurocrine Biosciences, Inc. Compounds and methods for increasing endogenous levels of corticotropin-releasing factor
TW345603B (en) 1996-05-29 1998-11-21 Gmundner Fertigteile Gmbh A noise control device for tracks
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
US6139865A (en) 1996-10-01 2000-10-31 Eurand America, Inc. Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture
US6375987B1 (en) 1996-10-01 2002-04-23 Gattefossé, S.A. Process for the manufacture of pharmaceutical composition with modified release of active principle comprising the matrix
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
DE69730093T2 (de) 1996-10-31 2006-07-20 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Zubereitung mit verzögerter Freisetzung
US6131570A (en) 1998-06-30 2000-10-17 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
DE19648576C2 (de) 1996-11-23 1999-08-12 Lohmann Therapie Syst Lts Lutschtablette zur modifizierten Freisetzung von Wirkstoffen im Gastrointestinaltrakt
KR20000057693A (ko) 1996-12-20 2000-09-25 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 지효성 제제의 제조 방법
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6060082A (en) 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
US6350458B1 (en) 1998-02-10 2002-02-26 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar drug deliver system and method of preparation
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
US6048736A (en) 1998-04-29 2000-04-11 Kosak; Kenneth M. Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
US7169410B1 (en) 1998-05-19 2007-01-30 Sdg, Inc. Targeted liposomal drug delivery system
JP4613275B2 (ja) 1998-11-02 2011-01-12 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 多粒子改質放出組成物
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6271359B1 (en) 1999-04-14 2001-08-07 Musc Foundation For Research Development Tissue-specific and pathogen-specific toxic agents and ribozymes
HN2000000051A (es) 1999-05-19 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Derivados heterociclicos utiles como agentes anticancerosos
DE60011100T2 (de) 1999-08-27 2005-06-16 Abbott Laboratories, Abbott Park Als cox-hemmer verwendbare sulfonylphenylpyrazol-verbindungen
US6472416B1 (en) 1999-08-27 2002-10-29 Abbott Laboratories Sulfonylphenylpyrazole compounds useful as COX-2 inhibitors
US8084467B2 (en) 1999-10-18 2011-12-27 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
CA2387892A1 (en) 1999-10-18 2001-04-26 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US7119108B1 (en) 1999-10-18 2006-10-10 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US7393842B2 (en) 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
BR0108908A (pt) 2000-03-03 2002-12-24 Pfizer Prod Inc Derivados de éteres de pirazol como agentes antiinflamatórios/analgésicos
US6623756B1 (en) 2000-04-27 2003-09-23 Noveon Ip Holdings Corp. Directly compressed solid dosage articles
AU2001276608A1 (en) 2000-08-30 2002-03-13 Pfizer Products Inc. Sustained release formulations for growth hormone secretagogues
US6468338B1 (en) 2000-10-12 2002-10-22 Eastman Kodak Company Dye for ink jet ink
US6464767B1 (en) 2000-10-12 2002-10-15 Eastman Kodak Company Ink jet printing method
ATE326462T1 (de) 2000-12-21 2006-06-15 Vertex Pharma Pyrazolverbindungen als protein-kinase- inhibitoren
EP1353674A1 (en) 2000-12-29 2003-10-22 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma ivb
DE10108480A1 (de) 2001-02-22 2002-09-05 Bayer Ag Pyrazolylpyrimidine
US6770645B2 (en) 2001-03-16 2004-08-03 Pfizer Inc. Pharmaceutically active compounds
GB0106661D0 (en) 2001-03-16 2001-05-09 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
US6593349B2 (en) 2001-03-19 2003-07-15 Icagen, Inc. Bisarylamines as potassium channel openers
JP2002309137A (ja) 2001-04-12 2002-10-23 Fuji Photo Film Co Ltd インクジェット記録用インク組成物
US7132445B2 (en) 2001-04-16 2006-11-07 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
US20040097547A1 (en) 2001-04-16 2004-05-20 Taveras Arthur G. 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
MXPA03009441A (es) 2001-04-16 2004-02-12 Schering Corp Ciclobuteno-1,2-dionas 3,4-disustituidas como ligandos del receptor de quimocina cxc.
US20040106794A1 (en) 2001-04-16 2004-06-03 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
ATE339418T1 (de) 2001-06-01 2006-10-15 Vertex Pharma Thiazolverbindungen, die sich als inhibitoren von proteinkinasen eignen
US7255876B2 (en) 2001-07-27 2007-08-14 Astellas Pharma, Inc. Composition comprises sustained-release fine particles and manufacturing method thereof
AU2002331766A1 (en) 2001-08-31 2003-03-18 University Of Connecticut Novel pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
US20040062804A1 (en) 2001-09-28 2004-04-01 Der-Yang Lee Modified release dosage forms
MXPA04003439A (es) 2001-10-12 2004-07-08 Schering Corp Compuestos de maleimida 3,4 disustituidos como antagonistas de receptor de quimiocina cxc.
US7223782B2 (en) 2001-11-01 2007-05-29 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and -sulfonamides
WO2003037336A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 1-(5-sulfonyl-pyridin-2-yl)-5-(methylidene-cycloalkylmethoxy)-1h-pyrazole-4-carbonitrile derivatives and other compounds as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of arthritis, neurodegeneration and colon cancer
WO2003037335A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 5-heteroatom-substituted pyrazoles
CA2435729C (en) 2001-12-19 2005-12-13 Astrazeneca Ab New film coating
BRPI0215312B8 (pt) 2001-12-24 2021-05-25 Astrazeneca Ab composto, uso de um composto, composição farmacêutica, e processo para a preparação de um composto
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
US20040024085A1 (en) 2002-01-30 2004-02-05 Takahiro Ishizuka Ink composition and inkjet recording method
JP2005524662A (ja) 2002-02-28 2005-08-18 ビオタ インコーポレーティッド ヌクレオシド５’−一リン酸模倣物およびこれらのプロドラッグ
US6958161B2 (en) 2002-04-12 2005-10-25 F H Faulding & Co Limited Modified release coated drug preparation
US20030232836A1 (en) 2002-05-23 2003-12-18 Stewart Andrew O. Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
US20060009461A1 (en) 2002-05-23 2006-01-12 Bhatia Pramila A Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
WO2003099266A2 (en) 2002-05-23 2003-12-04 Abbott Laboratories Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
US20040029887A1 (en) 2002-05-23 2004-02-12 Bhatia Pramila A. Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
US6989451B2 (en) 2002-06-04 2006-01-24 Valeant Research & Development Heterocyclic compounds and uses thereof
EP1565150A1 (fr) 2002-11-20 2005-08-24 L'oreal Utilisation d'un compose pyrazolcarboxamide pour stimuler la pousse des fibres keratiniques et/ou freiner leur chute
FR2847160A1 (fr) 2002-11-20 2004-05-21 Oreal Composition capillaire contenant un compose pyrasol-carboxamide, son utilisation pour stimuler la pousse des cheveux et/ou freiner leur chute
US7485322B2 (en) 2002-12-24 2009-02-03 Lek Pharmaceuticals D.D. Modified release pharmaceutical composition
US20060270628A1 (en) 2003-04-29 2006-11-30 Jagattaran Das Antiinfective 1,2,3-triazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2004101531A1 (en) 2003-04-29 2004-11-25 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Antiinfective 1,2,3-triazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK1631295T3 (da) 2003-06-06 2010-06-21 Arexis Ab Anvendelse af kondenserede heterocykliske forbindelser som SCCE-inhibitorer ved behandling af hudsygdomme
WO2005000309A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
PL1644493T3 (pl) 2003-06-27 2010-11-30 Axikin Pharmaceuticals Inc Regulacja kinazy regulowanej w COPD (kinaza RC)
US7514567B2 (en) 2003-07-08 2009-04-07 Astrazeneca Ab Oxazolidinone nicotinic acetylcholine receptor agonists
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
MXPA06009462A (es) 2004-02-27 2007-03-15 Hoffmann La Roche Derivados pirazolo heteroaril fusionados.
KR100843526B1 (ko) 2004-02-27 2008-07-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 피라졸의 접합 유도체
KR20050091462A (ko) 2004-03-12 2005-09-15 한국과학기술연구원 푸로피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 ｄｄｒ2 티로신키나아제 활성 저해제
US7253204B2 (en) 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP1735319B1 (en) 2004-03-26 2017-05-03 MethylGene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7897607B2 (en) 2004-04-07 2011-03-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic compounds
US7033425B2 (en) 2004-04-15 2006-04-25 Eastman Kodak Company Ink jet ink set
WO2005103010A2 (en) 2004-04-21 2005-11-03 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives useful for the treatment of cancer
ES2355923T3 (es) 2004-08-26 2011-04-01 Pfizer, Inc. Compuestos de aminoheteroarilo sustituidos con pirazol como inhibidores de proteina quinasa.
US7399317B2 (en) 2004-08-26 2008-07-15 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
US7662482B2 (en) 2004-09-01 2010-02-16 Dow Global Technologies, Inc. Adhesion promoter
US7531560B2 (en) 2004-11-10 2009-05-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-cytokine heterocyclic compounds
US8153630B2 (en) 2004-11-17 2012-04-10 Miikana Therapeutics, Inc. Kinase inhibitors
SI1846394T1 (sl) 2005-02-04 2012-06-29 Astrazeneca Ab Pirazolilaminopiridinski derivati uporabni kot kinazni inhibitorji
ATE473975T1 (de) 2005-02-16 2010-07-15 Astrazeneca Ab Chemische verbindungen
ES2308731T3 (es) 2005-02-16 2008-12-01 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos.
TW200639073A (en) 2005-03-29 2006-11-16 Mitsubishi Kagaku Media Co Ltd Optical recording medium, metal complex compound, and organic dye compound
CN101208093A (zh) 2005-04-27 2008-06-25 阿斯利康(瑞典)有限公司 吡唑-嘧啶衍生物在治疗疼痛中的用途
CN101218229A (zh) 2005-05-05 2008-07-09 阿斯利康(瑞典)有限公司 吡唑基-氨基取代的嘧啶及其在癌症治疗中的应用
CN101253165A (zh) 2005-06-29 2008-08-27 先灵公司 作为cxc－化学活素受体配体的二取代的二唑
EP1917259B1 (en) 2005-08-18 2012-01-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine kinase inhibitors
WO2007023382A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Pfizer Inc. Pyrimidine amino pyrazole compounds, potent kinase inhibitors
JP2007056213A (ja) 2005-08-26 2007-03-08 Fujifilm Corp 焼結含油軸受油用組成物、並びにそれを用いた軸受け装置及び摺動部材
SG166827A1 (en) 2005-11-03 2010-12-29 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
ATE508126T1 (de) 2005-11-16 2011-05-15 Vertex Pharma Als kinaseinhibitoren geeignete aminopyrimidine
AU2006320580B2 (en) 2005-11-30 2011-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Met and uses thereof
WO2007084868A2 (en) 2006-01-17 2007-07-26 Kalypsys, Inc. Treatment of disorders by activation of the unfolded protein response
US7427414B2 (en) 2006-01-18 2008-09-23 Astron Research Limited Modified release oral dosage form using co-polymer of polyvinyl acetate
US7868177B2 (en) 2006-02-24 2011-01-11 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and method of use
GB0605691D0 (en) 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic Compounds
BRPI0716174A2 (pt) 2006-09-01 2013-09-24 Cv Therapeutics Inc mÉtodos e composiÇÕes para aumentar a tolerabilidade de paciente durante mÉtodos de imagem do miocÁrdio.
US20090081120A1 (en) 2006-09-01 2009-03-26 Cv Therapeutics, Inc. Methods and Compositions for Increasing Patient Tolerability During Myocardial Imaging Methods
WO2008030448A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Phenethylamide derivatives with kinase inhibitory activity
UY30796A1 (es) 2006-12-15 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Ag 3-h-pirazolopiridinas y sales de éstas, composiciones farmacéuticas que las comprenden, métodos para prepararlas, y sus usos
EP2137158A4 (en) 2007-02-28 2012-04-18 Methylgene Inc LOW-MOLECULAR INHIBITORS OF PROTEINARGININE METHYLTRANSFERASES (PRMTS)
US7947698B2 (en) 2007-03-23 2011-05-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
CN101679299A (zh) 2007-04-19 2010-03-24 诺瓦提斯公司 作为代谢型谷氨酸受体-5调节剂的烟酸衍生物
AU2008262291A1 (en) 2007-06-11 2008-12-18 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
WO2009032703A1 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Irm Llc 2- (het) arylamino-6-aminopyridine derivatives and fused forms thereof as anaplastic lymphoma kinase inhibitors
PL2195312T3 (pl) 2007-10-09 2013-04-30 Merck Patent Gmbh Pochodne pirydynowe użyteczne jako aktywatory glukokinazowe
US20100292447A1 (en) 2007-10-12 2010-11-18 Merck Patent Gesellschaft Method and agent for refolding proteins
EA201070611A1 (ru) 2007-11-13 2010-12-30 Айкос Корпорейшн Ингибиторы человеческой фосфатидилинозитол-3-киназы дельта
US20090143451A1 (en) 2007-11-14 2009-06-04 Andrews William H Compounds that increase telomerase reverse transcriptase (tert) expression and methods for using the same
JP5583592B2 (ja) 2007-11-30 2014-09-03 ニューリンク ジェネティクス コーポレイション Ｉｄｏ阻害剤
JP5559702B2 (ja) 2008-02-25 2014-07-23 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコキナーゼ活性化剤
JP5117885B2 (ja) 2008-02-29 2013-01-16 富士フイルム株式会社 色素化合物、着色組成物、感熱転写記録用インクシート、感熱転写記録方法、カラートナー、インクジェット用インクおよびカラーフィルター
CN101970417A (zh) 2008-03-14 2011-02-09 巴斯夫欧洲公司 作为杀真菌剂使用的取代的吡嗪基甲基磺酰胺
JP2009235122A (ja) 2008-03-25 2009-10-15 Fujifilm Corp インク組成物、インクセット、及び画像記録方法
US20110039695A1 (en) 2008-04-10 2011-02-17 Basf Se Substituted Pyridazinylmethyl Sulfonamides
TW201012803A (en) 2008-06-06 2010-04-01 Organon Nv Heterocyclic derivatives
RU2514427C2 (ru) 2008-06-16 2014-04-27 Юниверсити Оф Теннесси Рисёч Фаундейшн Соединения для лечения рака
CA2726508C (en) 2008-06-17 2016-06-07 Astrazeneca Ab Pyridine compounds
ES2572615T3 (es) 2008-08-15 2016-06-01 Nivalis Therapeutics, Inc. Nuevos inhibidores pirrólicos de S-nitrosoglutatión reductasa como agentes terapéuticos
BRPI0920237A2 (pt) 2008-10-21 2015-12-29 Metabolex Inc agonistas do receptor aril gpr120 e suas respectivas utilizações
WO2010048559A2 (en) 2008-10-24 2010-04-29 Calcimedica Inc. Phenylpyrazole inhibitors of store operated calcium release
US20110253929A1 (en) 2008-12-22 2011-10-20 Basf Se Mixtures of hydrophobic and hydrophilic ionic liquids and use thereof in liquid ring compressors
WO2010096314A1 (en) 2009-02-18 2010-08-26 Amgen Inc. INDOLE/BENZIMIDAZOLE COMPOUNDS AS mTOR KINASE INHIBITORS
HUE047643T2 (hu) 2009-03-02 2020-05-28 Stemsynergy Therapeutics Inc Módszerek és készítmények rák kezelésére és a WNT által közvetített hatások csökkentésére egy sejtben
FR2943057B1 (fr) 2009-03-12 2011-06-03 Centre Nat Rech Scient DERIVES DE 10-AMINO-1,2,3,4-TETRAHYDROPYRIDO°2,1-a!ISOINDOL-6(10bH)- ONES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEURS UTILISATIONS THERAPEUTIQUES
AR075858A1 (es) 2009-03-18 2011-05-04 Schering Corp Compuestos biciclicos como inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa
WO2010108115A1 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Sanford-Burnham Medical Research Institute Allosteric jnk inhibitors
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
WO2011056895A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 University Of Notre Dame Du Lac Ionic liquids comprising heteraromatic anions
AU2010347233B2 (en) 2010-03-01 2015-06-18 Oncternal Therapeutics, Inc. Compounds for treatment of cancer
GB201010196D0 (en) 2010-06-17 2010-07-21 Respivert Ltd Methods
WO2012154880A1 (en) 2011-05-09 2012-11-15 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteostasis regulators for treating cystic fibrosis and other protein misfolding diseases
NZ631142A (en) 2013-09-18 2016-03-31 Axikin Pharmaceuticals Inc Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130303492A1 (en) * 2012-03-16 2013-11-14 Axikin Pharmaceuticals, Inc. 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors

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