DE60011100T2 - Als cox-hemmer verwendbare sulfonylphenylpyrazol-verbindungen - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt neue Sulfonylphenylpyrazolverbindungen, die nützlich sind in der Behandlung von Cyclooxygenase-2 vermittelten Erkrankungen. Genauer betrifft diese Erfindung ein Verfahren zur Hemmung der Prostaglandinbiosynthese, besonders des induzierten Prostaglandinendoperoxid H Synthase (PGHS-2, Cyclooxygenase-2, COX-2) Proteins.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Prostaglandine sind höchst wirksame Substanzen, die eine breite Vielzahl von biologischen Effekten hervorrufen, häufig in dem nanomolaren bis pikomolaren Konzentrationsbereich. Die Entdeckung von zwei Formen der Frostaglandinendoperoxid H Synthase, welche die Oxidation von Arachidonsäure bei der Biosynthese von Prostaglandin katalysiert, resultierte in der erneuten Erforschung der Rolle dieser zwei Isoenzyme hinsichtlich der Physiologie und Pathophysiologie. Diese Isoenzyme PGHS-1 und PGHS-2 werden gewöhnlich als Cyclooxygenase-1 oder COX-1 und Cyclooxygenase-2 oder COX-2 bezeichnet. Diese Enzyme haben nachweislich unterschiedliche Genregulierungen und spiegeln deutlich unterschiedliche Biosynthesewege von Prostaglandin wider.
  • Der PGHS-1 oder COX-1 Weg wird konstitutiv in den meisten Zelltypen exprimiert. Dies ist ein wichtiges "Haushalts-" Enzym in vielen Geweben, einschließlich des Gastrointestinaltraktes und den Nieren. Es reagiert um Prostaglandine herzustellen, die akute Ereignisse der vaskulären Homöostase regulieren und ebenfalls eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der normalen Magen- und Nierenfunktion hat. Der PGHS-2 oder COX-2 Weg umfasst einen Induktionsmechanismus, der mit Entzündungs-, Zellteilungs- und Ovulationserscheinungen verknüpft ist. COX-2 ist die mit Entzündungen assoziierte induzierbare Isoform.
  • Prostaglandininhibitoren liefern eine Therapie für Schmerzen, Fieber und Entzündung und sind nützliche Therapien, zum Beispiel in der Behandlung von rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis. Die nicht steroidalen anti-entzündlichen Arzneimittel (NSAIDs), wie beispielsweise Ibuprofen, Naproxen und Fenamate hemmen beide Isoenzyme. Die Hemmung des konstitutiven Enzym PGHS-1 führt zu gastrointestinalen Nebenwirkungen , einschließlich Geschwüren und Blutungen und dem Auftreten renaler Problemen bei chronischer Therapie. Inhibitoren des induzierten Isoenzyms PGHS-2 können antientzündliche Aktivität ohne die Nebenwirkungen von PGHS-1 Inhibitoren liefern.
  • Das Problem von mit NSAID Verabreichung assoziierten Nebenwirkungen wurde in der Vergangenheit niemals komplett gelöst. Magensaftresistent beschichtete Tabletten und Beigabe von Misoprosol, einem Prostaglandinderivat, wurden erprobt in einem Versuch die Magentoxizität zu minimieren. Es würde vorteilhaft sein Verbindungen zu liefern, die selektive Inhibitoren des induzierten Isozyms PGHS-2 sind.
  • Die vorliegende Erfindung legt neue Verbindungen offen, die selektive Inhibitoren von PGHS-2 sind.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung legt Sulfonylphenylpyrazolverbindungen offen, die selektive Inhibitoren von Cyclooxygenase-2 (COX-2) sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind gewählt aus der Gruppe, gemäß Formel I unten.
    Figure 00020001
    worin
    eins von R1 und R2 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00030001
    worin
    R7 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino;
    X4 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -SO2-, -SO(NR8)-;
    R8 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Cycloalkyl;
    R9 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen; und
    das andere von R1 und R2 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkyl, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, (NHR10)-C(O)-Alkyl-, Dimethylaminocarbonylalkyl, Haloalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Aminocarbonylalkyl, Aryl, Heterozyklus, Heterozyklus(alkyl), Cyano, Nitro, -Y-R10, -C(R11)(R12)-Halogen und -C(R11)(R12)-OH;
    Y ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, -C(R11)(R12)-, -C(O)NR14-, -C(O)-, -C(O)O-, -NH-, -NR14C(O) – und -N-(R13)-;
    R10 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Amino, Cyano, Aryl, Arylalkyl, Heterozyklus und Heterozyklus(alkyl);
    R11, R12 und R13 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Aryl, Arylalkyl, Heterozyklus, Heterozyklus(alkyl) und Cyano;
    R14 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Aryl, Arylalkyl, Heterozyklus, Heterozyklus(alkyl) und Cyano;
    X2 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-(CH2)n- und -S-(CH2)n-, worin n 0, 1 oder 2 ist;
    X3 ist abwesend oder ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2- und -C(R15)(R16)-, worin R15 und R16 unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl;
    R5 und R6 sind gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Cycloalkyl, Heterozyklus, Aryl(substituiertes Alkyl) und Arylalkyl oder R5 und R6 zusammengenommen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, bilden einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, wahlweise aromatisch und wahlweise ein oder zwei Heteroatome enthaltend , gewählt aus O, N uns S und wahlweise substituiert mit 1 bis 2 Gruppen gewählt aus Alkyl, Hydroxy, Halogen, Oxo, Haloalkyl, Cyano und Nitro;
    vorausgesetzt, dass wenn n 2 ist, dann X3 abwesend ist und R5 und R6 zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, einen Benzenring bilden;
    die gestrichelte Bindung stellt eine optionale Doppelbindung dar;
    Aryl ist ein mono- oder bizyklisches carbozyklisches Ringsystem, mit einem oder zwei aromatischen Ringen, worin Aryl durch sich selbst oder als Teil einer anderen Gruppe wahlweise substituiert sein kann mit ein, zwei oder drei Substituenten, gewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Halo, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid oder Aryl kann Tetrafluorphenyl oder Pentafluorphenyl sein;
    Heterozyklus ist ein 3- oder 4-gliedriger Ring, der ein Heteroatom enthält, gewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, oder ein 5-, 6- oder 7-gliedriger Ring enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, ein Stickstoff- und ein Schwefelatom, oder ein Stickstoff- und ein Sauerstoffatom, worin der 5-gliedrige Ring 0-2 Doppelbindungen hat und die 6- und 7-gliedrigen Ringe haben 0-3 Doppelbindungen und worin die Stickstoffatome wahlweise quaternisiert sein können oder eine bizyklische Gruppe in der irgendeiner der obigen heterozyklischen Ringe an einen Benzenring oder Cyclohexanring oder anderen heterozyklischen Ring wie oben definiert ankondensiert ist, worin Heterozyklus durch sich selbst oder als Teil einer anderen Gruppe wahlweise substituiert sein kann mit einem oder zwei Substituenten unabhängig gewählt aus Hydroxy, Halo, Oxo, C1-C6 Alkylamino, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Haloalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, -OOOH, -SO3H und C1-C6 Alkyl oder stickstoffhaltige Heterozyklen können N-geschützt sein;
    Cycloalkyl ist ein aliphatisches Ringsystem, das 3 bis 10 Kohlenstoffatome hat und 1 bis 3 Ringe, worin Cycloalkyl durch sich selbst oder als Teil einer anderen Gruppe wahlweise substituiert sein kann mit ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus C1-C6 Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Thioalkoxy; Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Halo, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid;
    Cycloalkenyl ist ein zyklischer Kohlenwasserstoff, bestehend aus 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, worin Cycloalkenyl wahlweise substituiert sein kann mit ein bis fünf Substituenten unabhängig gewählt aus Alkenyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxyalkyl, Alkinyl, -C(O)-NHR10, Dimethylaminocarbonyl, -alkyl-C(O)-NHR10, Dimethylaminocarbonylalkyl, Arylakoxycarbonyl, Arylalkoxycarbonylalkyl, Arylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxyalkyl, Aryloxycarbonyl, Aryloxycarbonylalkyl, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Sulfamylalkyl, -NHR10 und (NHR10) Alkyl;
    substituiertes Alkyl ist eine C1-C6 Alkylgruppe substituiert mit 2, 3 oder 4 Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, -C(O)-NHR10, Dimethylaminocarbonyl, Aryl, Arylalkoxycarbonyl, Arylcarbonyloxy, Aryloxycarbonyl, -CF3, Cyano, Cycloalkyl, Halo, Haloalkoxy, Heterozyklus, Hydroxy, Sulfamyl, Alkylsulfonyl, Aryl sulfonyl und -NHR10;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Prodrug davon.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt Sulfonylphenylpyrazolverbindungen die Cyclooxygenase (COX) Inhibitoren sind und selektive Inhibitoren von Cyclooxygenase-2 (COX-2) sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind gewählt aus der Gruppe gemäß Formel I, wie oben definiert.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, sind Verbindungen gewählt aus der Gruppe gemäß Formel I, worin
    R1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
  • Figure 00060001
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß Formel I, worin X2 Sauerstoff ist, R1 und R2 sind wie oben definiert, X3 ist abwesend oder -CH2- und R5 und R6 bilden einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen oder nicht aromatischen carbozyklischen Ring, worin der carbozyklische Ring wahlweise mit Halogen mono-, di- oder trisubstituiert ist.
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß Formel I, worin X2 Sauerstoff ist, R1 und R2 sind wie oben definiert, X3 ist abwesend oder -CH2-, R5 und R6 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cyano und Aryl.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen:
    3-(4-Fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H-pyrazolo[1,5-a][3,1]-benzoxazin;
    3-(4-Fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[5,1-b][1,3]-benzoxazol;
    3-(Tert-Butyl)-7-(4-fluorphenyl)-6-(4-(aminosulfonyl)phenyl)pyrazolo[5,1-b][1,3]-oxazol;
    7-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-6-(4-(aminosulfonyl)phenyl)pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol-2-carbonitril;
    3-Ethyl-7-(4-fluorphenyl)-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol;
    3-Ethyl-7-(4-fluorphenyl)-6-(4-(aminosulfonyl)phenyl)pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol;
    6-Chlor-3-(4-fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H-pyrazolo[1,5-a][3,1]benzoxazin;
    3-(4-Fluorphenyl)-2-(4-aminosulfonyl)phenyl)-5H-pyrazolo[1,5-a][3,1]benzoxazin; und
    2,6-Bis(4-Fluorphenyl)-3-methyl-7-(4-(methylsulfonyl)phenyl)pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester, Amid oder Prodrug davon.
  • Abkürzungen
  • Abkürzungen, die in den Ausführungsformen, Beschreibungen der Schemata und den folgenden Beispielen verwendet werden, sind:
  • Die Ausdrücke "Niederalkyl" oder "Alkyl", wie hierin verwendet beziehen sich auf gerad- oder verzweigtkettige Alkylradikale, bestehend aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umfassen, sind aber nicht begrenzt auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2-Methylpentyl, 2,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkylamino", wie hierin verwendet, bezieht sich auf R51NH-, worin R51 eine Niederalkylgruppe ist, zum Beispiel Ethylamino, Butylamino und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Dialkylamino", wie hierin verwendet, bezieht sich auf R56R57N-, worin R56 und R57 unabhängig gewählt sind aus Niederalkyl, zum Beispiel Diethylamino, Methylpropylamino und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkenyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine monovalente Gruppe, die aus einem Kohlenwasserstoff, mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung durch das Entfernen eines einzigen Kohlenwasserstoffs abgeleitet ist. Alkenylgruppen umfassen zum Beispiel Vinyl(ethenyl), Allyl(propenyl), Butenyl, 1-Methyl-2-buten-1-yl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkylen" bezeichnet eine divalente Gruppe, hergeleitet aus einem gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoff durch das Entfernen von zwei Kohlenwasserstoffen, zum Beispiel Methylen, 1,2-Ethylen, 1,1-Ethylen, 1,3-Propylen, 2,2-Dimethylpropylen und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet R41O-, worin R41 eine Niederalkylgruppe, wie oben definiert, ist. Beispiele von Alkoxy umfassen, sind aber nicht begrenzt auf Ethoxy, tert-Butoxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkoxyalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkoxygruppe wie vorher definiert, anhängig an der Alkylgruppe wie vorher definiert. Beispiele von Alkoxyalkyl umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Methoxymethyl, Methoxyethyl, Isopropoxymethyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkylcarbonylalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet R62C(O)R63-, worin R62 Alkyl ist und R63 ein Alkylradikal. ist.
  • Der Ausdruck "Alkinyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe, bestehend aus 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthaltend. Repräsentative Beispiele von Alkinyl umfassen sind aber nicht begrenzt auf Acetylenyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 3-Butinyl, 2-Pentinyl, 1-Butinyl und dergleichen.
  • Repräsentative Beispiele für eine -C(O)-NHR10 Gruppe, wie hierin definiert, umfassen, sind aber nicht begrenzt auf Aminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Benzylaminocarbonyl und dergleichen.
  • Repräsentative Beispiele für eine -Alkyl-C(O)-NHR Gruppe, umfassen, sind aber nicht begrenzt auf Aminocarbonylmethyl, 2-(Ethylaminocarbonyl)ethyl, 3-(Benzylaminocarbonyl)propyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Aminocarbonyl", wie hierin verwendet, bezeichnet H2N-C(O)–.
  • Der Ausdruck "Aminocarbonylalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet H2N-C(O)R64-, worin R64 Alkyl ist, wie hierin definiert.
  • Der Ausdruck "Aryl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein mono- oder bizyklisches carbozyklisches Ringsystem, das ein oder mehrere aromatische Ringe hat, einschließlich aber nicht begrenzt auf Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Naphthyridinyl, Indanyl, Indenyl und dergleichen. Arylgruppen können unsubstituiert oder substituiert sein mit ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus Niederalkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Halo, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid. Zusätzlich umfassen substituierte Arylgruppen Tetrafluorphenyl und Pentafluorphenyl.
  • Der Ausdruck "Arylalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Arylgruppe, wie vorher definiert, anhängig an ein Niederalkylradikal, zum Beispiel Benzyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Arylalkylamino", wie hierin verwendet, bezeichnet R55NH-, worin R55 eine Arylalkylgruppe ist, zum Beispiel Benzylamino und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Arylamino", wie hierin verwendet, bezeichnet. R53NH-, worin R53 eine Arylgruppe ist, zum Beispiel Anilino und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Arylcarbonylalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet R54C(O)R56-, worin R54 eine Arylgruppe ist und R56 ist Alkylen.
  • Der Ausdruck "Cyano", wie hierin verwendet, bezeichnet eine -CN Gruppe.
  • Der Ausdruck "Cycloalkenyl", wie hierin verwendet, bezeichnet einen zyklischen Kohlenwasserstoff, bestehend aus 3 bis 8 Kohlenstoffen und mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung umfassend, gebildet durch das Entfernen von zwei Wasserstoffatomen. Repräsentative Beispiele von Cycloalkenyl, umfassen, sind aber nicht begrenzt auf Cyclohexen, 1-Cyclohexen-2-yl, 3,3-Dimethyl-1-cyclohexen, Cyclopenten, Cyclohepten und dergleichen.
  • Die Cycloalkenylgruppen können substituiert werden mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig gewählt aus Alkenyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxyalkyl, Alkinyl, -C(O)-NHR10, Dimethylaminocarbonyl, -Alkyl-C(O)-NHR10, Dimethylaminocarbonylalkyl, Arylalkoxycarbonyl, Arylalkoxycarbonylalkyl, Arylcarbonyloxy, Arylcarbbonyloxyalkyl, Aryloxycarbonyl, Aryloxycarbonylalkyl, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Sulfamylalkyl, -NHR10, (NHR10) Alkyl.
  • Der Ausdruck "Cycloalkenylalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Cycloalkenylgruppe, wie hierin definiert, anhängig an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Cycloalkenylalkyl, umfassen, sind aber nicht begrenzt auf (2,6,6-Trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)methyl, 1-Cyclohexen-1-ylmethyl, 2-(2-Cyclohepten-1-yl)ethyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein aliphatisches Ringsystem , das 3 bis 10 Kohlenstoffatome hat und 1 bis 3 Ringe, einschließlich aber nicht begrenzt auf Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Norbornyl, Adamantyl und dergleichen. Cycloalkylgruppen können unsubstituiert oder substituiert werden mit ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus Niederalkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Halo, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid.
  • Der Ausdruck "Cycloalkylalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Cycloalkylgruppe, anhängig an ein Niederalkylradikal, einschließlich aber nicht begrenzt auf Cyclohexylmethyl.
  • Der Ausdruck "Cycloalkylcarbonylalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet R57C(O)R58-, worin R57 eine Cycloalkylgruppe ist, wie hierin definiert und R58 ist Alkylen.
  • Der Ausdruck "Diarylamino", wie hierin verwendet, bezeichnet R60R61N-, worin R60 und R61 beide Aryl sind, wie hierin definiert.
  • Der Ausdruck "Halogen" oder "Halo", wie hierin verwendet, bezeichnet I, Br, Cl oder F.
  • Der Ausdruck "Haloalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Niederalkylradikal, wie oben definiert, das mindestens einen Halogensubstituenten aufweist, zum Beispiel Chlormethyl, Fluorethyl oder Trifluormethyl und dergleichen.
  • Die Ausdrücke "heterozyklischer Ring" oder "heterozyklisch" oder "Heterozyklus", wie hierin verwendet, bezeichnen irgend einen 3- oder 4-gliedrigen Ring, der ein Heteroatom gewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel umfasst; oder einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring, der ein, zwei oder drei Stickstoffatome; ein Stickstoff- und ein Schwefelatom; oder ein Stickstoff- und ein Sauerstoffatom umfasst. Der 5-gliedrige Ring hat 0-2 Doppelbindungen und die 6- und 7-gliedrigen Ringe haben 0-3 Doppelbindungen. Die Stickstoffheteroatome können wahlweise quaternisiert werden. Der Ausdruck "heterozyklisch", schließt auch bizyklische Gruppen ein, in denen irgend einer der obigen heterozyklischen Ringe an einen Benzenring oder einen Cyclohexanring oder einen anderen heterozyklischen Ring ankondensiert ist (zum Beispiel Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrahydrochinolyl, Benzofuryl oder Benzothienyl und dergleichen). Heterozyklen schließen ein: Azetidinyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyridyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Isothiazolidinyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Thienyl und Benzothienyl.
  • Heterozyklen können unsubstituiert oder monosubstituiert oder disubstituiert sein mit Substituenten unabhängig gewählt aus Hydroxy, Halo, Oxo (=O), Alkylimino (R*N= worin R* eine Niederalkylgruppe ist), Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Haloalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, -COOH, -SO3H und Niederalkyl. Zusätzlich können stickstoffhaltige Heterozyklen N-geschützt sein.
  • Der Ausdruck "heterozyklisch(Alkyl)", wie hierin verwendet, bezeichnet eine heterozyklische Gruppe, wie oben definiert, anhängig an ein Niederalkylradikal, wie oben definiert.
  • Der Ausdruck "heterozyklisches Carbonylalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet einen Heterozyklus, wie hierin definiert, anhängig an dem molekularen Stammanteil durch ein Carbonylalkyl (Heterozyklus-C(O)R64-), worin R64 Alkylen ist.
  • Der Ausdruck "Hydroxyalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Hydroxygruppe, wie hierin definiert, anhängig an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von Hydroxyalkyl, umfassen, sind aber nicht begrenzt auf Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Ethyl-4-hydroxyheptyl, 2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl, 3-Hydroxy-1,1-dimethylpropyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Nitro", wie hierin verwendet, bezeichnet -NO2.
  • Der Ausdruck "substituiertes Alkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkylgruppe, wie hierin definiert, substituiert mit 2, 3 oder 4 Substituenten gewählt aus Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, -C(O)-NHR10, Dimethylaminocarbonyl, Aryl, Arylalkoxycarbonyl, Arylcarbonyloxy, Aryloxycarbonyl, -CF3, Cyano, Cycloalkyl, Halo, Haloalkoxy, Heterozyklus, Hydroxy, Sulfamyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl und -NHR10, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele von substituiertem Alkyl, umfassen, sind aber nicht begrenzt auf 3-Cyano-1,1-difluorpropyl, 1,1-Dichlor-3-cyanopropyl, 1,1-bis(Trifluormethyl)-3-cyano-2-propyl und dergleichen.
  • Herstellung der Verbindungen der Erfindung
  • Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung können besser verstanden werden im Zusammenhang mit den folgenden synthetischen Schemata 1–3, die die Verfahren zeigen durch welche die Verbindungen der Erfindung hergestellt werden können.
  • Beschreibung der Schemata
  • Verbindungen der Erfindung, die die Formel I haben, können hergestellt werden gemäß dem Schema 1. Für Verbindungen gemäß Formel I, worin X3 abwesend ist, X2 -O-(CH2)n- oder -S-(CH2)n- ist und n ist 0, können die Verbindungen 7 und 17 mit einem alphahalogeniertem Keton in der Anwesenheit von K2CO3 in DMF oder DMSO bei ungefähr 50°C behandelt werden, um 3-alkyliertes Derivat 28 zu liefern. Das Rücklauf erhitzen der Lösung der Verbindung 28 in Toluen-AcOH Mischung in der Anwesenheit von p-Toluensulfonsäure oder Pyridinium p-Toluensulfphonat ergibt die gewünschte Verbindung 29, die Verbindungen gemäß Formel I sind. Alternativ können die Verbindungen, in welchen n anstelle 1 ist, durch Reaktion mit zuerst Ortho-brom- oder Chlor-benzylbromid (oder chlorid)derivaten in der Anwesenheit von K2CO3 in DMF bei 50°C hergestellt werden, um Verbindungen 30 zu liefern. Diese Verbindungen 30 können durch intramolekulare Ullman Cyclisierung in der Anwesenheit von Cu in Pyridin oder CuI in DMF umgesetzt werden, um die gewünschte Verbindungen 31 zu liefern, die Verbindungen gemäß Formel I sind.
    R17 ist gewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Halogen, Haloalkyl, Cyano und Nitro.
  • Alternativ können, wie in Schema 2 beschrieben, um Verbindungen gemäß Formel I herzustellen, worin X3 abwesend ist, X2 ist -O-(CH2)n- oder -S-(CH2)n- und n ist 2, Verbindungen 7 und 17 mit Ortho-bromo- oder Chlor-phenylethylbromid (oder chlorid) verbindungen in der Anwesenheit von K2CO3 in DMF bei. ungefähr 80° C behandelt werden um Verbindungen 32 zu liefern. Die Cyclisierung von Verbindungen 32, um Verbindungen 33 zu ergeben, erfordert starke Säuren, wie beispielsweise Polyphosphorsäure oder zum Beispiel Methansulfonsäure.
  • Schema 1
    Figure 00150001
  • Schema 2
    Figure 00160001
  • Schema 3
    Figure 00170001
  • Verbindungen der Erfindung, die die Formel I haben, worin X2 -O(CH2)n- oder -S(CH2)n ist, worin n 1 ist
    und X3 ist C(R15)(R16), können gemäß Schema 3 hergestellt werden. Die Verbindungen 7 und 17 können behandelt werden bei 50°C mit 1,4-Dihalogen substituierter Verbindungen 36, um die gewünschte Verbindungen 37 zu ergeben.
  • Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung können besser verstanden werden in Zusammenhang mit den folgenden Beispielen, die eine Erläuterung beabsichtigen und nicht den Bereichs der Erfindung begrenzen.
  • Beispiel 1
  • 3-(4-Fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin
  • 1A. Ethyl 2-(4-Fluorphenyl)-3-(4-(methylthio)phenyl)-3-oxopropanoat
  • 1A(i). 4-(Methylthio)benzoylchlorid und Ethyl 2-(4-Fluorphenyl)acetat
  • Eine Lösung von 4-Methylthiobenzoesäure (3,36 g, 20 mmol) und einige wenige Tropfen von DMF in wasserfreiem CH2Cl2 (50 ml) bei 0°C wurde tropfenweise mit Oxalylchlorid (4,4 ml, 50 mmol) behandelt. Die Mischung wurde bei 0°C für 6 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in vakuo konzentriert, um das rohe 4-(Methylthio)benzoylchlorid zu ergeben(Ertrag: 3,7 g; ⁓100%). Eine Mischung von 2-(4-Fluorphenyl)essigsäure (10,8 g, 70 mmol) und konzentriertes H2SO4 (1 ml) in Ethanol (150 ml) wurde unter Rückfluß für 8 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann in vakuo konzentriert und der Rückstand wurde in Ethylether aufgelöst. Die Etherlösung wurde mit 10% Natriumbicarbonat, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und in vakuo konzentriert, um den Ethylether (Ertrag: 12,2 g; 96%) zu liefern.
  • 1A (ii). Ethyl 2-(4-Fluorphenyl)-3-(4-(methylthio)phenyl)-3-oxopropanoat
  • 1 N Lithium bis (Trimethylsilyl)amid (20 ml, 20 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Ethyl (4-Fluorphenyl)acetat hinzugefügt, hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1A (3,84 g, 20 mmol) in THF (20 ml) bei –78°C. Nach 15 Minuten wurde die Mischung tropfenweise mit einer Suspension von rohem 4-(Methylthio)benzoylchlorid (3,7 g, 20 mmol) in THF (50 ml) behandelt und die resultierende Mischung wurde bei –78°C für 60 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem NH4Cl abgekühlt und mit Ethylacetet extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagel, 19:1 CH2Cl2:Ethylacetat), um das gewünschte Produkt (Ertrag: 4,55 g; 69%) zu liefern.
    MS (DCI-NH3)m/z 333 (M+H)+, 350 (M+NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.20 (m, 2H), 5.53 (s, 1H), 7.03 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.85 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • 1B. Ethyl 2-(4-Fluorphenyl)-3-(4-(methylthio)phenyl)-3-oxopropanoat
  • 1B (i). 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethan-1-on
  • Eine Suspension von Magnesiumspänen (2,4 g, 100 mmol) in wasserfreiem Diethylether (200 ml) wurde hergestellt. Einige wenige Tropfen von 1-(Brommethyl)-4-fluorbenzen wurden hinzugefügt und die Mischung wurde erwärmt, um die Reaktion zu initiieren. Das zurückbleibende 1-(Brommethyl)-4-fluorbenzen (6,4 ml, 50 mmol) in Diethylether (50 ml) wurde langsam hinzugefügt um schwaches Kochen aufrecht zu erhalten. Nach Vervollständigung des Zusatzes der Mischung wurde unter Rückfluß für 2 Stunden erhitzt und auf 0°C gekühlt. Die Mischung wurde langsam durch eine Kanüle zu einer Lösung von 4-Methylthiobenzonitril (7,46 g, 50 mmol) übertragen. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 14 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit gesättigtem NH4Cl gekühlt. Die Ethyletherschicht wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Silikagel, 5:4:1 Hexane-CH2Cl2-Ethylacetat) gereinigt, um das Diarylketon (Ertrag: 2, 8 g, 22%) zu liefern.
    MS (DCI-NH3)m/z 261 (M+H)+, 278 (M+NH4)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.55 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 7.14 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • 1B (ii). Ethyl 2-(4-Fluorphenyl)-3-(4-(methylthio)phenyl)-3-oxopropanoat
  • 1 N Lithium bis (Trimethylsilyl)amid (3,9 ml, 3,9 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) bei –78°C wurde tropfenweise mit einer Lösung von Diarylketon behandelt, hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1B (i) (1,03 g, 3,9 mmol) in THF (25 ml). Die Mischung wurde bei –78°C für 30 Minuten gerührt und dann wurde Ethylcyanoformat (0,39 ml, 3,9 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei –78°C für 3 Stunden und bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit gesättigtem NH4Cl abgekühlt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, getrocknet über wasserfreiem MgSO4 und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt (Silikagel, 5:4:1 Hexane-CH2Cl2:Ethylacetat), um Ethyl 2-(4-Fluorphenyl)-3-(4-(methylthio)phenyl)-3-oxopropanoat (Ertrag: 1,1 g; 83%) zu liefern.
    MS (DCI-NH3)m/z 333 (M+H)+, 350 (M+NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.20 (m, 2H), 5.53 (s, 1H), 7.03 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.85 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • 1C. 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-(methylthio)phenyl)-1H-pyrazol-3-ol
  • Eine Mischung von Ethyl 2-(4-Fluorphenyl)-3-(4-(methylthio)phenyl)-3-oxopropanoat (1,33 g, 4 mmol), hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1A (ii), Hydrazinhydrat (0,25 ml, 4,2 mmol) und Essigsäure (0,25 ml, 4,2 mmol) in Dioxan (50 ml) und Wasser (5 ml) wurde für 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann in vakuo konzentriert. Wasser wurde zu dem Rückstand hinzugefügt und der Feststoff wurde gefiltert und in vakuo getrocknet, um das gewünschte Produkt (Ertrag: 1,15 g; 95%) zu liefern.
    MS (DCI-NH3)m/z 301 (M+H)+, 318 (M+NH4)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.47 (s, 3H), 7.12 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.26 (m, 6H).
  • 1D. 3-(4-Fluorphenyl)-2-(4-(methylthio)phenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin
  • Eine Mischung von 1H-Pyrazol-3-ol, hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1C oben (90 mg, 0,3 mmol), 1,3-Dibrompropan (0,21 ml, 0,4 mmol) und wasserfreiem K2CO3 (1,1 g, 0,8 mmol) in DMF (40 ml) wurde bei 50°C für 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das organische Lösungsmittel wurde in vakuo entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie (Silikagel, Ethylacetat) gereinigt, um das gewünschte Produkt (Ertrag: 60 mg, 60%) zu liefern.
    MS (DCI-NH3)m/z 341 (M+H)+.
  • 1E. 3-(4-Fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin
  • Eine Lösung des 4-(Methylthio)phenylderivats, hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1D oben (55 mg, 0,16 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) bei 0°C wurde mit 32% Peressigsäure (0,3 ml) behandelt und die Mischung wurde bei 0°C für 75 Minuten gerührt. Die Mischung wurde dann mit Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat, Salzlösung gewaschen, getrocknet über wasserfreiem MgSO4 und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Silikagel, Ethylacetat) gereinigt, um das gewünschte Produkt (Ertrag: 35 mg; 59%) zu liefern. Smp. 198-200°C;
    MS (DCI-NH3)m/z 373 (M+H)+, 390 (M+NH4)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.27 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 4.21 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.60 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. calc. for C19N17FN2O3S·0.5 H2O: C, 59.83; H, 4.75; N, 7.34. Found: C, 60.17; H, 4.72; N, 7.22.
  • 1E (i). 3-(4-Fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin
  • Alternativ wurde die gewünschte Verbindung hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 5D, beginnend mit 4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-5-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-pyrazol und Substituieren mit 1,3-Dibrompropan anstelle von 1,2-Dibromethan (Ertrag: 150 mg, 81%).
    MS (APCI+)m/z 373 (M+H)+; (APCI-)m/z 371 (M-H)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.27 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 4.20 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.60 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. calc. for C19H17FN2O3S: C, 61.27; H, 4.60; N, 7.52. Found: C, 60.93; H, 4.48; N, 7.34.
  • Beispiel 2
  • 2A. 3-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methylsulfonyl)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrzaolo[5,1-b][1,3]oxazepin
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, worin 1,4-Dibrombutan anstelle von 1,3-Dibrompropan substituiert wurde (Ertrag: 145 mg, 75%). Smp. 167 – 168°C.
    MS (DCI-NH3)m/z 387 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.98 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 4.12 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.26 (t,J = 7 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.65 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. calc. for C20N19FN2O3S·0.25 H2O: C, 61.44; H, 5.02; N, 7.16. Found: C, 61.64; H, 5.01; N, 7.08.
  • 2B. 3-(4-Fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[5,1-b][1,3]oxazepin
  • Alternativ wurde das gewünschte Produkt hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 5D, worin 1,4-Dibrombutan anstelle von 1,2-Dibromethan substituiert wurde (Ertrag: 145 mg, 75%).
    MS (DCI-NH3)m/z 387 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,86 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 4.12 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.22 (m, 4H), 7.58 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.85 (d,J = 9 Hz, 2H); Anal. calc. for C20H19FN2O3S: C, 62.16; H, 4.95; N, 7.24. Found: C, 61.87; H, 5.11; N, 7.09.
  • Beispiel 3
  • 3-(4-Fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5,10-dihydropyrazolo[5,1-c][1,3]benzoxazepin
  • Das gewünschte Produkt wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei 1,2-Dibrommethylbenzen anstelle von 1,3-Dibrompropan substituiert wurde (Ertrag: 55 mg, 26 %).
    MS (DCI-NH3)m/z 435 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.04 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 5.63 (s, 2H), 7.01 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.43 (m, 4H), 7.63 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. calc. for C24H19FN2O3S·1.5 H2O: C, 62.46; H, 4.80; N, 6.06. Found: C, 62.55; H, 4.39; N, 5.72.
  • Beispiel 4
  • 3-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-5,8-dihydropyrazolo[5,1-b][1,3]oxazepin
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, wobei 1,4-Dibrom-2-buten anstelle von 1,3-Dibrompropan substituiert wurde (Ertrag: 35 mg, 17%).
    MS (APCI+)m/z 385 (M+H)+; (APCI-)m/z 383 (M-H)–, 419 (M+Cl)–; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.11 (s, 3H), 4.20 (m, 2H), 4.90 (m, 2H), 5.60 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 6.92 (t J = 9 Hz, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. calc. for C20H17FN2O3S·0.25 H2O: C, 61.76; H, 4.53; N, 7.20. Found: C, 61.70; H, 4.75; N, 6.56.
  • Beispiel 5
  • 7-(4-Fluorphenyl)-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2,3-dihydropyrazolo[5,1b][1,3]oxazol
  • 5A. Methyl 2-(4-Fluorphenyl)-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-3-oxopropanoat
  • Eine Lösung von Methyl 2-(4-Fluorphenyl)acetat (2,35 g, 14 mmol) in THF (15 ml) bei –78°C wurde tropfenweise mit 1 N Lithium bis(trimethylsilyl)amid (14 ml, 14 mmol) behandelt. Nach 15 Minuten wurde eine Suspension von 4-(Methylsulfonyl)benzoylchlorid (3,3 g, 15 mmol) in THF (25 ml) in Anteilen hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 60 Minuten bei –78° C gerührt und bei 0 bis 5°C für 12 Stunden. Die Mischung wurde gekühlt mit 10% Citronensäure, das THF wurde in vakuo entfernt und der Rückstand wurde mit Hexanen verrieben, um das gewünschte Produkt als einen Feststoff (Ertrag: 3,4 g; 69%) zu liefern.
    MS (DCI-NH3)m/z 368 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.27 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 6.35 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 8.06 (d,J= 9 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • 5B. Ethyl 2-(4-Fluorphenyl)-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-3-oxopropanoat
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 5A, worin Ethyl 2-(4-Fluorphenyl)acetat anstelle von Methyl 2-(4-Fluorphenyl)acetat substituiert wurde (Ertrag: 4,55 g, 69%).
  • 5C. 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1H-pyrazol-3-ol
  • Eine Mischung des Ethylesters (2,09 g, 5,74 mmol) hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 5B, Hydrazinhydrat (0,36 ml, 6 mmol) und Essigsäure (0,36 ml, 6 mmol) in Dioxan (100 ml) und Wasser (10 ml) wurden unter Rückfluß für 24 Stunden erhitzt. Das Dioxan wurde in vakuo entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) gewaschen und der Feststoff gefiltert und in vakuo getrocknet, um das gewünschte Produkt (Ertrag: 1,8 g, 95%) zu liefern.
    MS (DCI-NH3)m/z 333 (M+H)+, 350 (M+NH4)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.26 (s, 3H), 7.17 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.93 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • 5D. 7-(4-Fluorphenyl)-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2,3-dihydropyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol
  • Das 1H-Pyrazol-3-ol (83 mg, 0,25 mmol), hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 5C, K2CO3 (138 mg, 1 mmol) und 1,2-Dibromethan in DMF (30 ml) wurden unter Rückfluß bei 50°C für 8 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Die Acetatschicht wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem MgSO4 getrocknet und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagel, Ethylacetat), um das gewünschte Produkt (Ertrag: 80 mg, 92%) zu liefern.
    MS (DCI-NH3)m/z 359 (M+H)+, 376 (M+NH4)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.03 (s, 3H), 4.42 (t, J = 7 Hz, 2H), 5.20 (t, J = 7 Hz, 2H), 720 (d, J = 9 Hz, 4H), 7.63 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.90 (d,J = 9 Hz, 2H); Anal. calc. for C18H15FN2O3S·0.25 H2O: C, 59.57; H, 4.30; N, 7.71. Found: C, 59.33; H, 4.35; N, 7.67.
  • Beispiel 6
  • 3-(4-Fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H-pyrazolo[1,5-b][1,3]-benzoxazin
  • 6A. 3-(4-Fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H-pyrazolo[1,5-b][1,3]-benzoxazin
  • Eine Mischung von 1H-Pyrazol-3-ol (133 mg, 0,4 mmol), hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 5C und wasserfreies K2CO3 (69 mg, 0,5 mmol) in Pyridin (25 ml) wurde mit 1-Brom-2-(brommethyl)benzen (100 mg, 0,4 mmol) und Kupferpulver (20 mg) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 14 Stunden gerührt. Die Mischung wurde dann in 10% Citronensäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Acetatschicht wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagel, 3:2 Hexan-Ethylacetat), um das gewünschte Produkt (Ertrag: 12 mg; 8%) zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.24 (s, 3H), 5.52 (s, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.74 (t, J = 9 Hz, 3H), 7.96 (d, J = 9 Hz, 2H); MS (APCI+Q1) m/z 421 (M+H)+; (APCI – Q1) m/z 420 (M)+. Anal. calc. for C23H17FN2O3S: C, 65.70; H, 4.07; N, 6.66. Found: C, 65.08; H, 3.99; N, 6.47.
  • 6B. 3-(4-Fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H-pyrazolo[1,5-b][1,3]-benzoxazin
  • Eine Lösung von 1H-Pyrazol-3-ol Derivat (200 mg, 0,6 mmol), hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 5C und K2CO3 (97 mg, 0,7 mmol) in DMF (25 ml) bei 50°C wurde tropfenweise mit einer Lösung von 1-Brom-2-(brommethyl)benzen (175 mg, 0,7 mmol) in DMF (5 ml) behandelt. Die Mischung wurde gerührt bis das Ausgangsmaterial verschwunden war (⁓40 Minuten). Die Mischung wurde mit K2CO3 (200 mg, 1, 5 mmol) und Kupfer (I) Jodid (CuI, 30 mg) behandelt, auf 150°C erhitzt bis das Ausgangsmaterial verschwunden war, ca. 2 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, in 10% Citronensäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das Acetatextrakt wurde in vakuo konzentriert und der Rückstand wurde gereinigt, um das gewünschte Produkt (Ertrag: 150 mg; 60) zu liefern.
    MS (APCI+) m/z 42l (M+H)+; (APCI-) m/z 420 (M)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.26 (s, 3H), 5.51 (s, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.43 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.74 (t, J = 9 Hz, 3H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. calc. for C23H17FN2O3S·0.5 H2O: C, 64.32; H, 4.22; N, 6.59. Found: C, 64.25; H, 4.26; N, 6.25.
  • 6C. 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-3-(2-brombenzyloxy)-1-(2-brombenzyl)-1H-pyrazol
  • Das gewünschte Produkt wurde aus der Reaktionsmischung von Beispiel 6B durch Chromatographie isoliert (Ertrag: 85 mg, 21%).
    MS (APCI+) m/z 671 (M+H)+; (APCI-) m/z 705 (M+Cl)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.25(s, 3H), 5.18 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.86 (m, 1H), 7.10 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.55 (d, J = 9 Hz, 3H), 7.66 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 9 Hz, 2H); Anal. calc. for C30H23Br2FN2O3S·0.5 H2O: C, 53.03; H, 3.56; N, 4.12. Found: C, 53.12; H, 3.66; N, 3.74.
  • Beispiel 20A
  • 2-{4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-3-2-(2-thienyl)-2-oxoethoxyl-lH-pyrazol-1-yl}-1-(2-thienyl)ethan-1-on
  • Eine Mischung von 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1H-pyrazol-3-ol hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 5C (332 mg, 1 mmol) und K2CO3 (138 mg, 1 mmol) in DMF (25 ml) bei 40°C wurde tropfenweise mit einer Lösung von Brommethyl 2-Thienylketon (204 mg, 1 mmol) in DMF (5 ml) behandelt. Die resultierende Mischung wurde bei 40°C für 1 Stunde gerührt, dann in eisige 10% Citronensäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das Acetatextrakt wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagel, 1:1 Hexane-Ethylacetat, Ethylacetat), um das gewünschte Produkt (Ertrag: 50 mg; 9%) zu liefern. Smp. 136–138°C;
    MS (APCI+) m/z 581 (M+H)+; (APCI-) m/z 579 (M-H)–, 615 (M+Cl)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.22 (s, 3H), 5.45 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.26 (m, 4H), 7.55 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (m, 3H), 8.06 (m, 3H); Anal calc. for C28H21FN2O5S3·0.5 H2O: C, 57.03; H, 3.76; N, 4.75. Found: C, 56.98; H, 3.82; N, 4.70.
  • Beispiel 20B
  • 2-[(4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-1H-pyrazol-3-yl)oxy]-1-(2-thienyl)ethan-1-on
  • Das mono-alkylierte Produkt wurde aus der Reaktionsmischung, hergestellt in Beispiel 20A durch Chromatographie (Silikagel, 1:1 Hexane-Ethylacetat, Ethylacetat) isoliert (Ertrag: 270 mg; 60%)
  • Beispiel 23
  • 3-[(1-Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-1H-pyrazol-3-yl)oxy]tetrahydro-4H-pyran-4-on
  • 23A. 3-Brom-tetrahydro-4H-pyran-4-on
  • Zu einer Lösung von Tetrahydro-4H-pyran-4-on (100 mg, 1 mmol) in THF (30 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Pyrrolidonhydrotribromid (496 mg, 1 mmol) in THF (10 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und in vakuo konzentriert. Ethylacetat und Wasser wurden zu dem Rückstand hinzugefügt. Die Acetatschicht wurde getrennt, mit Wasser, 10% NaHCO3, Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Ethylacetat wurde in vakuo entfernt, um das rohe 3-Brom-tetrahydro-4H-pyran-4-on (Ertrag: 150 mg, 84%) zu liefern.
  • 23B. 3-[(4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-1H-pyrazol-3-yl)oxyltetrahydro-4H-pyran-4-on
  • Eine Mischung von 1H-Pyrazol-3-ol hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 5C (235 mg, 0,7 mmol) und K2CO3 (96 mg, 0,7 mmol) in DMF (25 ml) wurde hergestellt und zu der 3-Brom-tetrahydro-4H-pyran-4-on Verbindung (150 mg, 0,84 mmol) hinzugefügt, hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 23A.
  • Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 14 Stunden gerührt. Citronensäure (10%) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Acetatschicht wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und in vakuo konzentriert, um das rohe Pyrazol (Ertrag: 400 mg, 100%) zu liefern.
  • 23C. 1-Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-3-(tetrahydro-4H-pyran-4-on-3-yloxy)pyrazol
  • Eine Mischung des Pyrazolderivats (43 mg, 0,1 mmol), hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 23B, K2CO3 (28 mg, 0,2 mmol) und Jodethan (0,02 ml, 0,2 mmol) in Aceton (10 ml) wurde unter Rückfluß für 6 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde in vakuo konzentriert und chromatographiert (Silikagel, Ethylacetat), um das gewünschte Produkt (Ertrag: 20 mg, 48%) zu liefern. Smp. 181–182°C;
    MS (APCI+) m/z 459 (M+H)+; (APCI-) m/z 493 (M+Cl)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.61 (t, J = 12 Hz, 2H), 3.83 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 7.13 (m, 4H), 7.62 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • Beispiel 25
  • 1-[3-(3,3-Dimethyl-2-oxobutoxy)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-1H-pyrazol-1-yl]-3,3-dimethylbutan-2-on
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 20, worin Brompinacolon anstelle von Brommethyl 2-Thienylketon substituiert wurde. (Ertrag: 140 mg, 44%). Smp. 180–182°C;
    MS (APCI+) m/z 529 (M+H)+; (APCI-) m/z 527 (M-H)–, 563 (M+Cl)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (s, 9H), 1.14 (s, 9H), 3.23 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.49 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. calc. for C28H33FN2O5S·0.25 H2O: C, 63.08; H, 6.33; N, 5.25. Found: C, 62.45; H, 6.39; N, 5.14.
  • Beispiel 32
  • 1-[(1-Acetyl-5-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)oxy]-3,3-dimethylbutan-2-on
  • 32A. 5-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-4-phenyl-1H-pyrazol-3-ol
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 5A, worin Ethyl 2-Phenylacetat anstelle von Methyl 2-(4-Fluorphenyl)acetat substituiert wurde (Ertrag: 3, 12 g, 99%).
    MS (APCI+) m/z 315 (M+H)+; (APCI-) m/z 313 (M-H)–, 349 (M+Cl)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.22 (s, 3H), 725 (m, 5H), 7.57 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • 32B. 3,3-Dimethyl-1-(5-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)oxy]butan-2-on
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 25, worin 5-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-4-phenyl-3-hydroxypyrazol anstelle von 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-3-hydroxypyrazol substituiert wurde.
    MS (APCI+) m/z 413 (M+H)+; (APCI-) m/z 411 (M-H)–, 447 (M+Cl)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (s, 9H), 3.22 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 7.33 (m, 5H), 7.58 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • 32C. 1-[(1-Acetyl-5-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)oxyl-3,3-dimethylbutan-2-on
  • Eine Mischung von 3,3-Dimethyl-1-[(5-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)oxy]butan-2-on (145 mg, 0,35 mmol), hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 32B, p-Toluen-sulfonsäurehydrat (15 mg) und molekularen Sieben (4 g) in Toluen (35 ml) und Essigsäure (5 ml) wurde unter Rückfluß für 24 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde in vakuo konzentriert und der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt (Silikagel, 1:1 Hexane-Ethylacetat), um das gewünschte Produkt (Ertrag: 30 mg; 19%) zu liefern. Smp. 189–191°C;
    MS (APCI+) m/z 455 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (s, 9H), 2.48 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 7.23 (m, 5H), 7.60 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. calc. for C24H26FN2O5S·0.5 H2O: C, 62.18; H, 5.87; N, 6.04. Found: C, 62.38; H, 5.81; N, 5.83.
  • Beispiel 36A
  • 1-(4-Fluorphenyl)-2-{[4-(4-fluorphenyl)-5-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-1H-pyrazol-3-yl]oxy}ethan-1-on
  • Eine Mischung von 1H-Pyrazol-3-ol Derivat, hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 5C, (200 mg, 0, 6 mmol) und K2CO3 (83 mg, 0,6 mmol) in DMF (30 ml) bei 50°C wurde tropfenweise mit einer Lösung von 4'-Fluor-2-bromacetophenon (130 mg, 0,6 mmol) in DMF (10 ml) behandelt und bei 50°C für 50 Minuten gerührt. Die Mischung wurde dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Acetatschicht wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und in vakuo konzentriert, um das gewünschte Produkt (Ertrag: 280 mg; 99%) zu liefern .
    MS (APCI+) m/z 469 (M+H)+; (APCI-) m/z 467 (M-H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.23 (s, 3H), 5.64 (s, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.39 (m, 4H), 7.60 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.12 (m, 2H), 12.60 (s, 1H); Anal. calc. for C24H18F2N2O4S·0.25 H2O: C, 61.53; H, 3.87; N, 5.97. Found: C, 61.28; H, 4.28; N, 5.45.
  • Beispiel 36B
  • 3,7-Bis(4-Fluorphenyl)-6-(4-(methylsulonyl)phenyl)pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol
  • Eine Mischung von O-alkyliertem Derivat aus dem Beispiel 36A (47 mg, 0,1 mmol), p-Toluensulfonsäurehydrat (19 mg, 0,1 mmol) in Toluen (20 ml) und Essigsäure (7 ml) unter Rückfluß für 4 Stunden erhitzt, unter Verwendung eines Dean-Stark Einfanggerätes, um Wasser zu entfernen. Die Mischung wurde dann in vakuo konzentriert und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst. Die Acetatlösung wurde mit Natriumbicarbonat (10%), Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagel, 1:1 Hexane-Ethylacetat), um das gewünschte Produkt (Ertrag: 40 mg; 89%) zu liefern. Smp. 200–202°C;
    MS (APCI+) m/z 451 (M+H)+; (APCI-) m/z 449 (M-H)–, 485 (M+Cl)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.25 (s, 3H), 7.26 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.45 (m, 4H), 7.80 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.00 (d,J = 9 Hz, 2H), 8.30 (m, 2H), 8.83 (s, 1H); Anal. calc. for C24H16F2N2O3S·0.5 H2O: C, 62.73; H, 3.72; N, 6.15. Found: C, 62.62; H, 3.62; N, 5.68.
  • Beispiel 37
  • 7-(4-Fluorphenyl)-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-3-phenylpyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem. Verfahren von Beispiel 36A und 36B hergestellt, wobei 2-Bromacetophenon anstelle von 4'-Fluor-2-bromacetophenon substituiert wurde (Ertrag: 80 mg, 47%). Smp. 151–154°C;
    MS (APCI+) m/z 433 (M+H)+; (APCI-) m/z 467 (M+Cl)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.27 (s, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.52 (t,J = 9 Hz, 1 H), 7.61 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.99 (d,J = 9 Hz, 2H), 8.24 (m, 2H), 8.85 (s, 1H); Anal. calc. for C24H17FN2O3S·H2O: C, 63.99; H, 4.25; N, 6.21. Found: C, 64.02; H, 3.96; N, 5.41.
  • Beispiel 38
  • 7-(4-Fluorphenyl)-6-4-(methylsulfonyl)phenyl)-2,3-diphenylpyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 36A und 36B, worin Desylbromid anstelle von p-Fluorphenacylbromid substituiert wurde. (Ertrag: 80 mg, 31%). Smp. 228–229°C;
    MS (APCI+) m/z 509 (M+H)+; (APCI-) 507 (M-H)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.24 (s, 3H), 7.30 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.48 (m, 5H), 7.61 (m, 5H), 7.76 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • Beispiel 39
  • 3-(2-Adamantyl)-7-(4-fluorphenyl)-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 36A und 36B, worin Adamantylbrommethylketon anstelle von p-Fluorphenacylbromid substituiert wurde. (Ertrag: 190 mg, 77%). Smp. 128–131°C;
    MS (APCI+) m/z 491 (M+H)+; (APCI-) m/z 489 (M-H)–, 525 (M+Cl)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.80 (m, 6H), 2.12 (m, 9H), 3.25 (s, 3H), 7.23 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.74 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (m, 3H).
  • Beispiel 40
  • 3-(Tert-Butyl)-7-(4-fluorphenyl)-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 36A und 36B, worin 1-Brompinacolon anstelle von 4'-Fluor-2-bromacetophenon substituiert wurde (Ertrag: 120 mg, 58%). Smp. 181–182°C;
    MS (APCI+) m/z 413 (M+H)+; (APCI-) m/z 413 (M)+, 447 (M+Cl)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (s, 9H), 3.24 (s, 3H), 7.23 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.74 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (m, 3H); Anal. calc. for C22H21FN2O3S·0.5 H2O: C, 62.69; H, 5.26; N, 6.64. Found: C, 62.87; H, 4.96; N, 6.56.
  • Beispiel 41
  • 7-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-3-phenylpyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 36A und 36B, worin 2-Brompropiophenon anstelle von p-Fluorphenacylbromid substituiert wurde. (Ertrag: 180 mg, 80%). Smp. 234–236°C;
    MS (APCI+) m/z 447 M+H)+; (APCI-) m/z 445 (M-H)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.66 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 7.27 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.62 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.00 (m, 4H); Anal. calc. for C25H19FN2O3S·0.5 H2O: C, 65.92; H, 4.42; N, 6.14. Found: C, 65.91; H, 4.61. N, 5.59.
  • Beispiel 42
  • 3-(4-Fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazol[5,1-b][1,3]benzoxazol
  • 42A. 2-{[4-(4-Fluorphenyl)-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-1H-pyrazol-3-yl]oxy}cyclohexanon
  • Zu einer Mischung von 1H-Pyrazol-3-ol (166 mg, 0,5 mmol) hergestellt gemäß zu dem Verfahren von Beispiel 5C und K2CO3 (69 mg, 0,5 mmol) in DMF (20 ml) bei 50°C wurde tropfenweise eine Lösung von 2-Chlorcyclohexanon (0,059 ml, 0,5 mmol) in DMF (10 ml) hinzugefügt. Die Reaktion wurde für die nächsten 2 Stunden bei 50°C erhalten. Wasser wurde zu der Mischung hinzugefügt und sie wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Acetatextrakt wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und in vakuo konzentriert. Säulenchromatographie des Rückstandes (Silikagel, Ethylacetat) lieferte 2-{[4-(4-Fluorphenyl)-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-1H-pyrazol-3-yl]oxy}cyclohexanon (Ertrag: 150 mg, 73%).
  • 42B. 3-(4-Fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[5,1-b][1,3]benzoxazol
  • Eine Mischung des Pyrazolderivats (100 mg, 0,21 mmol) hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 42A und Pyridiniumtosylat (15 mg, 0,06 mmol) in Toluen (25 ml) und Essigsäure (10 ml) wurde unter Rückfluß erhitzt, unter Verwendung von einem Dean-Stark Einfanggerät für 72 Stunden. Die Mischung wurde in vakuo konzentriert und der Rückstand chromatographiert (Silikagel, 1:2 Hexan-Ethylacetat), um das gewünschte Produkt (Ertrag: 70 mg, 83%) zu liefern. Smp. 183-184°C;
    MS (APCI+) m/z 411 (M+H)+; (APCl-) m/z 445 (M+Cl)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.89 (m, 4H), 2.75 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 7.23 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.96 (m, 2H); Anal. calc. for C22H19FN2O3S: C, 64.37; H, 4.66; N, 6.82. Found: C, 64.27; H, 4.49; N, 6.51.
  • Beispiel 43
  • 2,7-Bis(4-Fluorphenyl)-3-methyl-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)pyrazolo[5,1-b][1,3]-oxazol
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von, Beispiel 36A und 36B, worin von 1-Chlor-1-(4-fluorphenyl)aceton anstelle von p-Fluorphenacylbromid substituiert wurde. (Ertrag: 150 mg, 76%). Smp. 257–259°C;
    MS (APCI+) m/z 465 (M+H)+; (APCI-) m/z 464 (M)+, 499 (M+Cl)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.66 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 7.28 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.43 (m, 4H), 7.80 (m, 4H), 7.97 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. calc. for C25H18F2N2O3S·0.25 H2O: C, 64.02; H, 3.97; N, 5.97. Found: C, 63.76; H, 3.76; N, 5.89.
  • Beispiel 44
  • 7-(4-Fluorphenyl)-3-(2-thienyl)-2-methyl-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 36A und 36B, worin 2-Chlor-1-(2-thienyl)propan-1-on für 4'-Fluor-2-bromacetophenon substituiert wurde (Ertrag: 93 mg, 68%). Smp. 240–241°C;
    MS (APCI+) m/z 453 (M+H)+; (APCI-) m/z 451 (M-H)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.70 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 7.30 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.78 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.86 (m, 1H), 7.96 (m, 3H); Anal. calc. for C23H17FN2O3S2: C, 61.04; H, 3.78; N, 6.19. Found: C, 60.94; H, 3.85; N, 6.05.
  • Beispiel 45
  • 3-(5-Chlor-2-thienyl)-7-(4-fluorphenyl)-2-methyl-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 36A und 36B, worin 2-Chlor-1-(5-chlor-2-thienyl)propan-1-on anstelle von 4'-Fluor-2-bromacetophenon substituiert wurde (Ertrag: 30 mg, 53%). Smp. 222–223°C;
    MS (APCI+) m/z 487 (M+H)+; (APCI-) m/z 485 (M-H)–, 521 (M+Cl)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.65 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 7.27 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.77 (m, 3H), 7.95 (m, 2H); Anal. calc. for C23H16ClFN2O3S2·0.5 H2O: C, 55.69; H, 3.45; N, 5.64. Found: C, 55.58; H, 3.31; N, 5.48.
  • Beispiel 46
  • 6-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-7-(4-fluorphenyl)-3-methyl-2-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 36A und 36B, worin 1-Chlor-1-(3-trifluormethylphenyl)aceton anstelle von 4'-Fluor-2-bromacetophenon substituiert wurde (Ertrag: 50 mg, 19%). Smp. 194–195°C;
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.73 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 7.30 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.80 (m, 4H), 7.98 (m, 3H), 8.08 (m, H); MS (APCI+) m/z 515 (M+H)+; (APCI-) m/z 514 (M)+, 549 (M+Cl)–; Anal. calc. for C26H18F4N2O3S: C, 60.69; H, 3.52; N, 5.44. Found: C, 60.49; H, 3.49; N, 5.30.
  • Beispiel 47
  • 3-(4-Chlor-3-methylphenyl)-7-(4-fluorphenyl)-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 36A und 36B, worin 4'-Chlor-3'-methyl-2-bromacetophenon anstelle von 2-Bromacetophenon substituiert wurde (Ertrag: 200 mg, 74%). Smp. 202–205°C;
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.4 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.99 (m, 2H), 8.15 (m, 2H), 8.9 (s, 1H); MS (DCI-NH3) m/z 481(M+H)+; 498 (M+NH4)+; Anal. calc. for C25H18ClFN2O3S: C, 62.43; N, 3.77; N, 5.82. Found: C, 62.90; H, 4.05; N, 5.82.
  • Beispiel 48
  • 7-(4-Fluorphenyl)-6-(4-methylsulfonylphenyl)-2,3-dimethylpyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 36A und 36B, worin 2-Brom-3-butanon anstelle von 4'-Fluor-2-bromacetophenon substituiert wurde (Ertrag: 155 mg, 55%). Smp. 158–160°C;
    MS (DCI-NH3) m/z 385 (M+H)+; 402 (M+NH4)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.4 (s, 3H), 3.25 (s, 3H) 7.25 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.9 (m, 2H); Anal. calc. for C20H17FN2O3S: C, 62.49; H, 4.46; N, 7.29. Found: C, 62.04, H, 4.82, N, 6.76
  • Beispiel 49
  • 7-(4-Fluorphenyl)-6-(4-methylsulfonylphenyl)-3-(cyclohexylmethyl)pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 36A und 36B, worin 1-Brom-3-cyclohexylaceton anstelle von p-Fluorphenacylbromid substituiert wurde. (Ertrag: 78 mg, 34%). Smp. 171–173°C;
    MS (DCI-NH3) m/z 453 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (m, 6H), 1.65 (m, 5H), 2.7 (d, 2H), 3.25 (s, 3H), 7.23 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.74 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (m, 3H); Anal. calc. for C25H25FN2O3S·0.5 H2O: C, 65.05; H, 5.67; N, 6.06. Found: C, 65.31, N,5.55, N, 5.74.
  • Beispiel 50
  • 7-(4-Fluorphenyl)-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-3-(trifluormethyl)pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol
  • 50A. 1,1,1-Trifluor-3-{[4-(4-fluorphenyl)-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-1H-pyrazol-5-yl]oxy}aceton
  • Zu einer Mischung von 1H-Pyrazol-3-ol (250 mg, 0,75 mmol) hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 5C und K2CO3 (104 mg, 0, 75 mmol) in DMF (30 ml) bei 40°C wurde eine Lösung von 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (0,078 ml, 0,75 mmol) in DMF (10 ml) tropfenweise hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde bei 40°C für 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagel, 3:7 Hexan:Ethylacetat), um 1,1,1-Trifluor-3-{[4-(4-fluorphenyl)-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-1H-pyrazol-3-yl]oxy}aceton zu liefern (Ertrag: 80mg, 24%).
  • 50B. 7-(4-Fluorphenyl)-6-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(trifluormethyl)pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol
  • Eine Mischung der Pyrazolverbindung (68 mg, 0,015 mmol), hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 50A in Toluen (10 ml) und Polyphosphorsäure (2 Tropfen) wurde unter Rückfluß für 18 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde in vakuo konzentriert und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst. Die organische Schicht wurde mit 10% Bicarbonat, Salzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagel, 6:4 Hexane-Ethylacetat), um das gewünschte Produkt (Ertrag: 18 mg, 28%) zu liefern. Smp. 186-189 C;
    MS (APCI+) m/z 425 (M+H)+; (APCI-) m/z 423 (M-H)–, 459 (M+Cl)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 δ δ 3.25 (s, 3H), 7.29 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H) 9.12 (s, 1H).
  • Beispiel 51
  • Ethyl 7-(4-Fluorphenyl)-6-(4-methylsulfonylphenyl)-3-methylpyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol-2-carboxylat
  • 51A. Ethyl 2-{[4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-(methylsulfonyl)phenyl)1H-pyrazol-3-yl]oxy}-3-oxobutanoat
  • Eine Lösung von 1H-Pyrazol-3-ol Derivat (332 mg, 1 mmol), hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 5C und K2CO3 (138 mg, 1 mmol) in DMF (25 ml) bei 0°C wurde tropfenweise mit einer Lösung von Ethyl 2-Chlor-3-oxobutanoat (0,15 ml, 1 mmol) in DMF (10 ml) behandelt und die resultierende Mischung wurde bei 0°C für 5 Stunden gerührt und bei Raumtemperatur für 4 Stunden. Die Mischung wurde dann mit 10% Citronensäure behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Acetatschicht wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und in vakuo konzentriert, um 450 mg (98%) von O-alkyliertem Produkt zu liefern.
  • 51B. Ethyl 7-(4-Fluorphenyl)-6-(4-methylsulfonylphenyl)-3-methylpyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol-2-carboxylat
  • Das O-alkylierte Intermediat wurde in Toluen (100 ml) und Essigsäure (30 ml) aufgelöst und mit p-Toluensulfonsäurehydrat (50 mg) behandelt. Die Mischung wurde dann unter Rückfluß für 10 Stunden erhitzt unter Verwendung eines Dean-Stark Einfanggerät, um Wasser zu entfernen. Das flüchtige organische Material wurde in vakuo entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst und mit 10% Natriumbicarbonat gewaschen. Reinigung durch Chromatographie (Silikagel, 1:1 Hexan-Ethylacetat) lieferte das gewünschte Produkt (Ertrag: 400 mg, 90%). Smp. 203–204°C;
    MS (APCI+) m/z 443 (M+H)+; (APCI-) m/z 441 (M-H)–, 477 (M+Cl)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 4.38 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.74 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. calc. for C22H19FN2O5S·0.5 H2O; C, 58.52; H, 4.46; N, 6.20. Found: C, 58.63; H, 4.21; N, 6.11.
  • Beispiel 52
  • 3-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-7,8-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b]pyrano[4,3-d][1,3]oxazol
  • 52A. 3-(4-Fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4a,5,7,8-tetrahydro-8a-ethoxy-pyrazolo[5,1-b]pyrano[4,3-d][1,3]oxazol
  • Eine Lösung von 3-[(4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-(methylsulfonyl)phenyl-1H-pyrazol-3-yl)oxy]tetrahydro-4H-pyran-4-on, hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 23B (340 mg, 0,8 mmol) in Ethanol (120 ml) wurde mit Pyridinium p-Toluensulphonat (30 mg) behandelt. Die resultierende Mischung wurde unter Rückfluß bei 75°C für 12 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde dann in vakuo konzentriert und der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagel, 1:2 Hexan-Ethylacetat), um 230 mg (63%) von cyclischem Aminalintermediat zu liefern.
  • 52B. 3-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-7,8-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b]pyrano[4,3-d][1,3]oxazol
  • Das Aminalintermediat, hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 52A, wurde in Tolune (30 ml) und Essigsäure (5 ml) aufgelöst und mit Pyridinium p-Toluensulfonat (10 mg) unter Rückfluß für 6 Stunden behandelt. Die Mischung wurde in vakuo konzentriert und durch Chromatographie (Silikagel, 1:2 Hexane-Ethylacetat) gereinigt, um das gewünschte Produkt (Ertrag: 100 mg; 31%) zu liefern. Smp. 200–201°C;
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.98 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 4.03 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.26 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.74 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (d,J = 9 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 413 (M+H)+; (APCI-) m/z 447 (M+Cl)–; Anal. calc. for C21H17FN2O4S·0.5 H2O: C, 59.84; H, 4.30; N, 6.64. Found: C, 60.02; H, 4.22; N, 6.53.
  • Beispiel 53
  • 3-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-7,8-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b]thiopyrano[4,3-d][1,3]oxazol
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 52, worin 3-Brom-tetrahydro-4H-thiopyran-4-on anstelle von 3-Brom-tetrahydro-4H-pyran-4-on substituiert wurde (Ertrag: 50 mg, 26%). Smp. 178–180°C;
    MS (APCI+) m/z 429 (M+H)+; (APCI-) m/z 428 (M-H)–, 463 (M+Cl)–; 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.06 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.74 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. calc. for C21H17FN2O3S2·0.75 H2O: C, 57.06; H, 4.21; N, 6.33. Found: C, 57.08; H, 4.09; N, 6.14.
  • Beispiel 54
  • 2-Cyano-7-(4-fluorphenyl)-3-methyl-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol
  • 54A. 7-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol-2-carbonsäure
  • Eine Lösung des Esters, hergestellt gemäß des Verfahrens von Beispiel 51B (300 mg, 0,68 mmol) in Dioxan (13 ml) und Ethanol (7 ml) wurde mit 1 N Natriumhydroxid (1,4 ml, 1,4 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Wasser (10 ml) wurde hinzugefügt und die organischen Verbindungen wurden in vakuo entfernt. Die Wasserlösung wurde mit 10% Citronensäure auf pH 3 angesäuert und der Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und in vakuo getrocknet, um 277 mg (98%) von Säure zu liefern.
  • 54B. 7-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol-2-carboxamid
  • Eine Mischung von Säure, hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 54A (190 mg, 0,46 mmol) und N-Hydroxysuccinimid (57 mg, 0,46 mmol) in THF (15 ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) (100 mg, 0,46 mmol) in THF (5 ml) behandelt. Die Mischung wurde für 5 Stunden gerührt. Ein Niederschlag, Dicyclohexylharnstoff trat auf. Der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde mit 10% Ammoniumhydroxid (15 ml) bei 0°C behandelt. Die Mischung wurde wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden belassen und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert, um 200 mg (100%) von rohem Amid zu liefern.
  • 54C. 2-Cyano-7-(4-fluorphenyl)-3-methyl-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol
  • Eine Lösung des Amids, hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 54B, in DMF (10 ml) bei Raumtemperatur wurde mit Cyanurchlorid (92 mg, 0,5 mmol) in einer Portion behandelt. Die Mischung wurde bei 50°C für 20 Minuten gerührt und Ethylacetat wurde hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagel, 19:1 CH2Cl2-Ethylacetat) um das gewünschte Produkt (Ertrag: 100 mg; 54%) zu liefern. Smp. 236–238°C;
    MS (APCI+) m/z 396 (M+H)+; (APCI-) m/z 430 (M+Cl)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.65 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 7.29 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.75 (d,J = 9 Hz, 2H), 7.98 (d,J = 9 Hz, 2H); Anal. calc. for C20H14FN3O3S·0.25 H2O: C, 60.06; H, 3.65; N, 10.50. Found: C, 60.12; H, 3.51; N, 10.49.
  • Beispiel 55
  • 6-(4-(Aminosulfonyl)phenyl-3-(tert-butyl)-7-(4-fluorphenyl)pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol
  • 55A. 4-(N',N'-Dimethylaminomethylenaminosulfonyl)benzoylchlorid
  • Eine Suspension von 4-Carboxybenzensulfonamid (5,03 g, 25 mmol) in 2 M Lösung von Oxalylchlorid in CH2Cl2 (3 0 ml , 60 mmol ) bei Raumtemperatur wurde tropfenweise behandelt mit DMF (2,1 ml, 26 mmol). Die resultierende Mischung wurde unter Rückfluß bei 40°C für 12 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde in vakuo konzentriert, um das rohe Säurechlorid zu liefern, das direkt in dem nächsten Schritt verwendet wurde.
  • 55B. Ethyl 3-(4-(N',N'-Dimethylaminomethylenaminosulfonyl)phenyl)-2-(4-fluorphenyl)-3-oxo-propionat
  • Eine Lösung von Ethyl 4-Fluorphenylacetat (4,5 g, 25 mmol) in THF (50 ml) bei –78°C wurde mit 1 N LiNTMS2 (26 ml, 26 mmol) behandelt; Nach 20 Minuten wurde das Säurechlord, hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 55A, in Portionen hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde dann in vakuo konzentriert, 10% Citronensäure wurde hinzugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Acetatschicht wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und in vakuo konzentriert. Reinigung durch Säulenchromatographie (Silikagel, Ethylacetat) lieferte den gewünschten Keto-Ester (Ertrag: 5 g; 50%).
    MS (APCI+) m/z 421 (M+H)+; (APCI-) m/z 419 (M-H)–, 455 (M+Cl)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 4.14 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.25 (s, 1H), 7.20 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H).
  • 55C. 5-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypyrazol
  • Eine Mischung des Keto-Esters (5 g, 12 mmol), hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 55B, Hydrazinhydrat (1,5 ml, 25 mmol) und Essigsäure (1,8 ml, 30 mmol) in Dioxan (120 ml) wurde unter Rückfluß für 4 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde dann konzentriert und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Das Entfernen von Acetat in vakuo und die Reinigung des Rückstandes durch Chromatographie (Silikagel, CH2Cl2-Ethanol 4:1) lieferte das gewünschte Pyrazol (Ertrag: 3,4 g; ⁓85%).
    MS (APCI+) m/z 334 (M+H)+; (APCI-) m/z 332 M-H)–, 368 (M+Cl)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.15 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.40 (s, 2H), 7.49 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.80 (d,J = 9 Hz, 2H).
  • 55D. 5-(4-Aminosulfonylphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-3-trimethylacetylmethoxypyrazol
  • Eine Lösung von Pyrazol, hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 55C (666 mg, 2 mmol) und K2CO3 (276 mg, 2 mmol) in DMF (25 ml) bei 50°C wurde tropfenweise mit Brompinacolon (0,28 ml, 2 mmol) in DMF (5 ml) behandelt. Die Mischung wurde bei 50°C für 30 Minuten gerührt und in 10% Citronensäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde in vakuo konzentriert, um das rohe O-alkylierte Pyrazol (Ertrag: 758 mg, 57%) zu liefern.
    MS (APCI+) m/z 432 (M+H)+; (APCI-) m/z 430 (M-H)–, 466 M+Cl)–.
  • 55E. 2-(4-Aminosulfonylphenyl)-6-t-butyl-3-(4-fluorphenyl)pyrazolo[5,1-b]oxazol
  • Eine Mischung des O-alkylierten Pyrazolderivats, hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 55D (216 mg, 0,5 mmol), p-Toluensulfonsäurehydrat (30 mg) in Essigsäure (20 ml) und Toluen (80 ml) wurde unter Rückfluß unter Verwendung eines Dean-Stark Einfanggeräts für 4 Stunden erhitzt, um Wasser zu entfernen. Die Lösungsmittel wurden entfernt und das Produkt in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst, mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet "und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagel, 1:1 Hexane-Ethylacetat), um das gewünschte Produkt (Ertrag: 168 mg; 80%) zu liefern. Smp. 196-200°C;
    MS (APCI+) m/z 414 (M+H)+; (APCI-) m/z 412 (M-H)–, 448 (M+Cl)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.50(s, 9H), 7.25 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.65 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (s, l H); Anal. calc. for C21H20FN3O3S·0.25 H2O: C, 60.34; H, 4.94; N, 10.05. Found: C, 60.47; H, 5.14; N, 9.45.
  • 55F. 2-(4-N-Acetylaminosulfonylphenyl)-6-t-butyl-3-(4-fluorphenyl)pyrazolo[5,1-b]oxazol
  • Das gewünschte Produkt wurde aus der Reaktionsmischung von Beispiel 55D durch Chromatographie (Ertrag: 40 mg, 17%) isoliert. Smp. 226–230°C;
    MS (APCI+) m/z 456 (M+H)+; (APCI-) m/z 454 (M-H)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (s, 9H), 1.94 (s, 3H), 7.23 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.71 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.92 (s+d, 3H), 12.11 (br s, 1H).
  • Beispiel 56
  • 3-(Tert-Butyl)-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-7-phenylpyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol
  • Eine Mischung von 5-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-4-phenyl-3- trimethylacetylmethoxypyrazol, hergestellt gemäß Beispiel 32B (100 mg, 0,24 mmol), p-Toluensulfonsäurehydrat (25 mg) in Toluen (40 ml) und Essigsäure (15 ml) wurde unter Rückfluß, unter Verwendung eines Dean-Stark Einfanggerät, um Wasser zu entfernen; für 12 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in vakuo konzentriert und der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagel, 1:1 Hexan/Ethylacetat), um das gewünschte Produkt (Ertrag: 97 mg; 99%) zu liefern. Smp. 187–180°C;
    MS (APCI+) m/z 395 (M+H)+; (APCI-) m/z 393 (M-H)–, 429 (M+Cl)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (s, 9H), 3.25 (s, 3H), 7.35 (m, 5H), 7.76 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (s+d, J = 9 Hz, 3H); Anal. calc. for C22H22N2O3S·0.5 H2O: C, 65.48; H, 5.74; N, 6.94. Found: C, 65.70; H, 5.69; N, 6.65.
  • Beispiel 57
  • 4-[3,7-Bis(4-Fluorphenyl)pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol-6-yl]benzensulfonamid
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 55E, worin 4'-Fluor-2-bromacetphenon anstelle von Brompinacolon substituiert wurde (Ertrag: 60 mg, 55%). Smp. 235–237°C;
    MS (APCI+) m/z 452 (M+H)+; (APCI-) m/z 450 (M-H)–, 486 (M+Cl)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.50 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 9 Hz, 2H). 8.30 (m, 2H), 8.80 (s, 1H); Anal. calc. for C23H15F2N3O3S·0.25 H2O: C, 60.58; H, 3.42; N, 9.21. Found: C, 60.62; H, 3.48; N, 8.86.
  • Beispiel 58
  • 1-[7-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-6-(4-(methylsulfonyl)phenylpyrazolo [5, 1-b] [1, 3] oxazol-2-yl] but-2-en-1-on
  • 58A. 7-(4-Fluorphenyl)-6-(4-methylsulfonyl)phenyl)pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol-2-(N-methoxy-N-methyl)carboxamid
  • Der N-Hydroxysuccinimidester von 5-Carboxy-3-(4-fluorphenyl)-6-methyl-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)pyrazolo[5,1- b]oxazol, hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 54B (565 mg, 1,38 mmol) wurde mit N-Methoxy-N-methylaminhydrochlorid (196 mg, 2 mmol), Natriumbicarbonat (168 mg, 2 mmol) in Wasser (15 ml) und Ethylacetat (20 ml) behandelt. Die Reaktion wurde für 8 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt und dann getrennt und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Silikagel, Ethylacetat) gereinigt, um das N-Methoxy-N-methylamid (Ertrag: 570 mg; 92%) zu liefern.
    MS (APCI+) m/z 458 (M+H)+; (APCI-) m/z 492 (M+Cl)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.68 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.29 (s, 7.97 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • 58B. 1-[7-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol-2-yl]but-2-en-1-on
  • Eine Lösung des obigen N-Methoxy-N-methylamids (275 mg, 0,6 mmol), hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 58A in THF (50 ml) bei Raumtemperatur wurde tropfenweise mit einer 1 M Lösung von Allylmagnesiumbromid (1,2 ml, 1,2 mmol) behandelt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden belassen. Die Mischung wurde dann mit einer gesättigten Lösung von NH4Cl gekühlt und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagel, 1:1 Hexane-Ethylacetat), um das gewünschte Produkt (Ertrag: 90 mg; 34%) zu liefern. Smp. 197–199°C;
    MS (APCI+) m/z 439 (M+H)+; (APCI-) m/z 437 (M-H)–, 473 (M+Cl)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.00 (d-d, J = 1.5 and 7 Hz, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 6.96 (d-d, J = 1.5 and 15 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.30 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. calc. for C23H19FN2O4S; C, 63.00; H, 4.36; N, 6.38. Found: C, 63.06; H, 4.62; N, 6.13.
  • Beispiel 59
  • 6(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-2-cyano-7-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-pyrazolo[5,1-b)[1,3]oxazol
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 54C, worin 5-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-4- (4-fluorphenyl)-3-hydroxypyrazol hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 55C anstelle von 4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-5-(4-(methylsulfonyl)phenyl)pyrazol substituiert wurde (Ertrag: 35 mg, 13%). Smp. 231–232°C;
    MS (APCI+) m/z 397 (M+H)+; (APCI-) m/z 395 (M-H)– 431 (M+Cl)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.65 (s, 3H), 7.30 (m, 4H), 7.47 (s, 2H), 7.67 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. calc. for C19H13FN4O3S·1.5 H2O: C, 53.89; H, 3.80; N, 13.23. Found: C, 53.82; H, 3.93; N, 11.38.
  • Beispiel 60
  • 7-(4-Fluorphenyl)-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 36B, worin Brommethyldioxolan anstelle von 2-Bromacetophenon substituiert wurde (Ertrag: 25 mg, 10%). Smp.67–70°C;
    MS (DCI-NH3) m/z 357 (M+H)+, m/z 374 (M+NH4)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.25 (s, 3H) 7.25 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 9 Hz, 1H); 8.49 (d, J = 9 Hz, 1H).
  • Beispiel 61
  • 3-Ethyl-7-(4-fluorphenyl)-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 36B, worin mit 1-Brom-2-butanon anstelle von 2-Bromacetophenon substituiert wurde (Ertrag; 295 mg, 64%). Smp. 177–179°C;
    MS (DCI-NH3) m/z 357 (M+H)+, m/z 374 (M+NH4)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.85 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H) 7.25 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.9 (s, 1H); Anal. calc. for C20H17FN2O3S: C, 62.49; H, 4.46; N, 7.29. Found C, 62.28; H, 4.36; N, 6.95.
  • Beispiel 62
  • 6-(4-(Aminosulfonyl)phenyl)-3-Ethyl-7-(4-fluorphenvl)pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol
  • Eine Lösung von 6-Ethyl-3-(4-fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)pyrazolo-[5,1-b][1,3]oxazol, hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 61 (113 mg, 0, 29 mmol) und di-t-Butylazodicarboxylat (67 mg, 0,29 mmol) in THF (10 ml) bei –78°C wurde tropfenweise mit einer 1 N Lösung von 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (0,88 ml, 0,88 mmol) in THF behandelt. Die Reaktion wurde 45 Minuten bei –78°C gerührt (oder bis ein TLC das Verschwinden des Ausgangsmaterials anzeigt). Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N Natriumhydroxid (1,5 ml) behandelt und bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Natriumacetat (0,63 g, 5,22 mmol) wurde hinzugefügt, gefolgt durch den Zusatz von Hydroxylamin-O-Sulfonsäure (630 mg, 5,22 mmol) und Wasser (1,5 ml). Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Silikagel, 95:5 CH2Cl2:Methanol gereinigt, um das gewünschte Produkt (Ertrag. 45 mg; 41%) zu liefern. Smp. 234–236°C;
    MS (DCI-NH3) m/z 386 (M+H)+, m/z 403 (M+NH4)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.85 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.43 (s, 3H), 7.65 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.0 (s, 1H); Anal. calc. for C19H16FN3O3S·0.25H2O: C, 58.28; H, 4.26; N, 10.77. Found C, 58.28; H, 4.34; N, 10.17.
  • Beispiel 63
  • 6-Chlor-3-(4-fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H-pyrazolo[1,5-a][3,1]benzoxazin
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 6B, worin 2-Chlor-6-fluorbenzylchlorid anstelle von 1-Brom-2-(brommethyl)benzen substituiert wurde (Ertrag: 150 mg, 55%). Smp. 186–187°C;
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.26 (s, 3H), 5.61 (s, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.44 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 9 Hz, 3H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 455 (M+H)+; (APCI-) m/z 454 (M)+; Anal. calc. for C23H17FN2O3S: C, 60.72; H, 3.54; N, 6.15. Found: C, 60.72; H, 3.54; N, 6.03.
  • Beispiel 66
  • 2-(4-Aminosulfonyl)phenyl)-3-(4-fluorphenyl)-5H-pyrazolo[1,5-b][3,1]benzoxazin
  • Das gewünschte Material wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 6B, worin 5-(4-Aminosulfonylphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypyrazol aus Beispiel 55C anstelle von 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1H-pyrazol-5-ol substituiert wurde (Ertrag: 150 mg, 58%). Smp 230–232°C.
    MS (APCI+) m/z 422 (M+H)+; (APCI -) m/z 456 (M+Cl)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.51 (s, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.44 (m, 3H), 7.52 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. calc. for C22H16FN3O3S·0.25 H2O: C, 62.03; H, 3.90; N, 9.86. Found: C, 62.03; H, 3.93; N, 9.77.
  • Beispiel 68
  • 1:1 Mischung von 6-Chlor-3-(4-fluorpheny)-2-(4-(aminosulfonyl)phenyl)-5H-pyrazolo[1,5-b][3,1]benzoxazin und 6-Fluor-3-(4-fluorphenyl)-2-(4-(aminosulfonyl)phenyl)-5H-pyrazolo[1,5-b][3,1]benzoxazin
  • Die Produkte wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 66, worin 2-Chlor-6-fluorbenzylchlorid anstelle von 2-Brombenzylbromid substituiert wurde (Ertrag: 70 mg, 26%). Smp. 254 – 256 °C;
    MS (APCI+) m/z 440 (M+H)+; m/z 456 (M+H)–;(APCI-) m/z 474 (M+Cl)–; 490 (M+Cl)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.61 and 5.63 (2s, 2H), 7.30 (m, 4.5H), 7.44 (m, 2.5H), 7.57 (m, 1.5H), 7.63 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 9 Hz, 0.5H), 7.83 (d,J = 9 Hz, 2H); Anal. calc. for C22H15FClN3O3S: C,57.96; H, 3.31; N, 9.21. Found: C, 57.61; H, 3.39; N, 8.88.
  • Beispiel 72
  • 5-Ethyl-3-(4-fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H-pyrazolo [1, 5-b] [3 , 1] benzoxazin
  • 72A. 1-(2-Bromphenyl)propan-1-ol
  • Eine Lösung von 2-Brombenzaldehyd (1,85 g, 10 mmol) in THF (30 ml) bei –70°C wurde mit 3 M Lösung Ethylmagnesiumbromid (3,5 ml, 10,5 mmol) behandelt. Die Mischung wurde für 6 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt und mit gesättigter Lösung von NH4Cl gekühlt. Die Mischung wurde mit Ethylether extrahiert, um den rohen Alkohol (Ertrag: 2, 2g; ⁓100%) zu liefern.
  • 72B. 1-(methylsulfonyloxy)-1-(2-bromphenyl)propan
  • Der Alkohol, hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 72A, in Pyridin (30 ml) bei 0°C wurde tropfenweise mit Methansulfonylchlorid (0,9 ml, 11 mmol) behandelt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in ein Eiswasserbad gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das Acetatextrakt wurde mit 10% Citronensäure, Salzlösung gewaschen, über MgSO, getrocknet und in vakuo konzentriert, um rohes Mesylat (Ertrag: 3 g; ⁓100% zu liefern.
  • 72C. 5-Ethyl-3-(4-fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H-pyrazolo[1,5-b][3,1]benzoxazin
  • Eine Lösung von 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-1H-pyrazol-3-ol (332 mg, 1 mmol) und K2CO3 (138 mg, 1 mmol) in DMF (45 ml) bei 40–50°C wurde tropfenweise mit einer Lösung des Mesylats behandelt, hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 72B (300 mg, 1 mmol) in DMF (5 ml) und für 30 Minuten gerührt (bis das Ausgangsmaterial verschwand). Kaliumcarbonat (K2CO3, 138 mg, 1 mmol) wurde hinzugefügt, gefolgt durch den Zusatz von CuI (25 mg). Die resultierende Mischung wurde bei 150°C für 8 Stunden gerührt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt, um das gewünschte Produkt als einen Schaum (Ertrag: 110 mg; 25%) zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (t,J = 7 Hz, 3H), 1.95 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 5.59 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.30 (m, 5H), 7.42 (m, 1H), 7.53 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 9 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 9 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 449 (M+H)+. Anal. calc. for C25H21FN2O3S: C, 66.94; H, 4.71; N, 6.24. Found: C, 66.64; H, 4.87; N, 6.06.
  • Beispiel 73
  • 3,6-Bis(4-Fluorphenyl)-7-(4-methylsulfonylphenyl)pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol
  • 73A. Ethyl 2-(4-(Methylthio)phenyl)acetat
  • Eine Mischung von 2-(4-(Methylthio)phenyl)essigsäure (10,8 g, 60 mmol) und konzentrierter Sulfonsäure (1 ml) in Ethanol (150 ml) wurde für 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in vakuo konzentriert und der Rückstand wurde in Ethylether aufgelöst. Die Etherlösung wurde mit 10% Natriumbicarbonat, Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und in vakuo konzentriert, um den Ethylether (Ertrag: 12,1 g; 96%) zu liefern.
  • 73B. Ethyl 3-(4-Fluorphenyl)-2-(4-(methylthio)phenyl)-3-oxopropanoat
  • 1 N Lithium bis(Trimethylsilyl)amid (25 ml, 25 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Ethyl 2-(4-(Methylthio)phenyl)acetat (5,05 g, 24 mmol), hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 73A, in THF (20 ml) bei –78°C aufrecht erhalten, hinzugefügt. Nach 15 Minuten wurde die Mischung tropfenweise mit einer Lösung von 4-Fluorbenzoylchlorid (2,85 ml, 24 mmol) in THF (50 ml) behandelt und die resultierende Mischung wurde bei –78°C für 90 Minuten gerührt. Die Mischung wurde mit gesättigtem NH4Cl gekühlt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Acetatschicht wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Hexane:Ether; 15:1 pulverisiert, um das gewünschte Produkt zu liefern (Ertrag: 7,25 g; 90%).
    MS (DCI-NH3) m/z 333 (M+H)+, 350 (M+NH4)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.18 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.15 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.85 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • 73C. 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-(methylthio)phenyl)-1H-pyrazol-3-ol
  • Eine Mischung von Ethyl 2-(4-Methylthio)phenyl-2-(4-fluorbenzoyl)acetat (5,2 g, 15,6 mmol), Hydrazinhydrat (0,59 ml, 18,79 mmol) und Essigsäure (1,07 ml, 18,8 mmol) in Dioxan (75 ml) und Wasser (5 ml) wurde für 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann in vakuo konzentriert. Wasser wurde hinzugefügt und der Feststoff wurde filtriert und in vakuo getrocknet, um das rohe Produkt (Ertrag: 4,7 g; 90%) zu liefern.
    MS (DCI-NH3) m/z 301 (M+H)+, 318 (M+NH4)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.45 (s, 3H), 7.26 (m, 6H); 7.35 (m, 2H).
  • 73D. 1-(4-Fluorphenyl)-2-{[5-(4-fluorphenyl)-4-(4-(methylthio)phenyl)-1H-pyrazol-3-yl]oxy]ethan-l-on
  • Eine Mischung von Hydroxypyrazol (400 mg, 1,3 mmol), hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 73C und K2CO3 (184 mg, 1,3 mmol) in DMF (25 ml) bei 50°C wurde tropfenweise behandelt mit einer Lösung von 4'-Fluor-2-bromacetophenon (290 mg, 1,3 mmol) in DMF (10 ml) und bei 50°C für 8 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Acetatextrakte wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und in vakuo konzentriert, um das rohe O-alkylierte Derivat (Ertrag: 280 mg; 99%) zu liefern.
  • 73E. 3,6-Bis(4-Fluorphenyl)-7-(4-(methylthio)phenyl)pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol
  • Eine Mischung des alkylierten Produkts, hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 73D (568 mg, 1,3 mmol), Toluensulfonsäurehydrat (285 mg, 1, 5 mmol) in Toluen (40 ml) und Essigsäure (20 ml) wurde unter Rückfluß für 4 Stunden erhitzt unter Verwendung eines Dean-Stark Einfanggerät, um Wasser zu entfernen. Die Mischung wurde in vakuo konzentriert und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst. Die Acetatlösung wurde mit 10% Natriumbicarbonat, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagel, 1:1 Hexanen-Ethylacetat) um das gewünschte Produkt (Ertrag': 225 mg; 55%) zu liefern.
    MS (DCI-NH3) m/z 419 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.5 (s, 3H), 7.26 (t, J = 9 Hz, 6H), 7.45 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 8.3 (m, 2H), 8.8 (s, 1H).
  • 73F. 3,6-Bis(4-Fluorphenyl)-7-(4-methylsulfonylphenyl)pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol
  • Eine Lösung von Methylthio des Derivats, hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 73E (200 mg, 0, 48 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) bei 0°C wurde mit 32% Peressigsäure (0,22 ml) behandelt und für 4 Stunden gerührt. Die Mischung wurde dann mit Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat, Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Silikagel, Ethylacetat) gereinigt, um das gewünschte Produkt (Ertrag: 135 mg; 64%) zu liefern. Smp. 289–291°C;
    MS (DCI-NH3) m/z 451 (M+H)+, m/z 468 (M+NH4)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.25 (s, 3H), 7.36 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.45 (t,J = 9 Hz, 2H), 7.6 (m, 4H), 7.9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.3 (t, J = 9 Hz, 2H), 8.85 (s, 1 H); Anal. calc. for C24H16F2N2O3S·0.5 H2O: C, 62.73; H, 3.72; N, 6.09. Found: C, 62.55; H, 3.60; N, 5.72.
  • Beispiel 74
  • 2,6-Bis(4-Fluorphenyl)-3-methyl-7-(4-(methylsulfonyl)phenyl)pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 73E, worin 4'-Fluor-2-bromacetophenon anstelle von 3-Chlor-3-(4-fluorphenyl)-2-propanon substituiert wurde. Das resultierende Thio-Etherprodukt wurde dann oxidiert, wie in Beispiel 73F (Ertrag: 120 mg, 68%) beschrieben. Smp. 289-291°C;
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.65 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 7.36 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.6 (m, 4H), 7.9 (d, J = 9 Hz, 2H),7.8 (m, 2H), 8.85 (s, 1H); MS (DCI-NH3) m/z 465 (M+H)+, m/z 482 (M+NH4)+; Anal. calc. for C25H18F2N2O3S·0.5 H2O: C 63.41; H, 4.04; N, 5.91. Found: C, 63.53; H, 4.04; N, 5.91.
  • Beispiel 76
  • 6-(4-Fluorphenyl)-7-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-3-ethylpyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 73D-73E, worin 1-Brom-2-butanon anstelle von 4'-Fluor-2-bromacetophenon substituiert wurde. Das resultierende Thio-Ether-Produkt wurde dann oxidiert, wie in Beispiel 73F (Ertrag: 68 mg, 10%) beschrieben. Smp. 205–208°C;
    MS (DCI-NN3) m/z 357 (M+H)+, m/z 374 (M+NH4)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (t,J = 7 Hz, 3H), 2.85 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H) 7.3 (m, 2H), 7.5 (m, 4H), 7.8 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H); Anal. calc. for C20H17FN2O3S: C, 62.49; H, 4.46; N, 7.29. Found C, 62.28; H, 4.36; N, 6.95
  • Bestimmung der Prostaglandinhemmung
  • Herstellung und Verabreichung von Verbindungen
  • Für die orale Verabreichung wurden Testverbindungen an dem Tag der Verwendung in 100% Polyethylenglykol (PEG 400) suspendiert mittels eines motorisierten Homogenisator, ausgestattet mit einem Teflon-beschichteten Stößel (TRI-R Instrumetn, Jamaica, NY).
  • Zum Vergleich der mittleren Antworten der Behandlungsgruppen, wurde eine Varianzanalyse verwendet. Die prozentualen Hemmwerte wurden bestimmt durch Vergleich der individuellen Behandlungsmittelwerte zu dem Mittelwert der Kontrollgruppe. Lineare Regression wurde verwendet, um IC50/ED50 in geeigneten Assays zu bestimmen.
  • EIA Bestimmung von Prostaglandinen
  • EIA-Reagenzien für die Prostaglandinbestimmung wurden gekauft von Perseptive Diagnostics, (Cambridge, MA). Prostalandin E2 (PEG2) Niveaus in Spülflüssigkeiten wurden bestimmt, nachdem die Proben unter Stickstoff getrocknet und mit Essaypuffer rekonstituiert worden waren. PGE2 Niveaus in Enzymassays oder Zellkulturmedien wurden gemessen gegen Standards, die in dem gleichen Milieu hergestellt wurden. Die Immunoassays wurden nach den Empfehlungen des Herstellers durchgeführt. Die EIA wurden in Mikrotiterplatten mit 96 Kammern (Nunc Roskilde, Denmark) durchgeführt und die optische Dichte wurde unter Verwendung eines Mikroplattenlesegerät gemessen (Vmax, Molecular Devices corp., Menlo Park, CA).
  • Rekombinantes menschliches PGHS-1 und PGHS-2 Enzymassays
  • Die Inhibition der Prostaglandinbiosynthese in vitro wurde berechnet unter Verwendung rekombinanter menschlicher Cox-1 (r-hu Cox-1) und Cox-2 (r-hu Cox-2) Enzymassays. Typische Verbindungen aufgelöst in DMSO (3,3% v/v) wurden vorinkubiert mit Mikrosomen aus rekombinantem menschlichen PGHS-1 oder PGHS-2 exprimiert in dem Baculovirus/Sf9 Zellsystem (Gierse, J.K., Hauser, S. D., Creely, D. P., Koboldt, C., Rangwala, S., H., Isakson, P.C., und Seibert, K. Expression and selective inhibition of the constituitive and inducible forms of cyclooxygenase, Biochem J. 1995, 305:479), zusammen mit den Cofaktoren Phenol (2 mM) und Hämatin (1 μM) für 60 Minuten vor dem Zusatz von 10 μM Arachidonsäure. Der Reaktion wurde erlaubt für 2,5 Minuten bei Raumtemperatur abzulaufen, vor dem Abkühlen mit HCl und der Neutralisation mit NaOH. PGE2 Produktion in der Anwesenheit und Abwesenheit des Arzneimittels wurde durch EIA Analyse bestimmt. Die EIA wurden in Mikrotiterplatten mit 96 Kammern (Nunc Roskilde, Denmark) durchgeführt und die optische Dichte wurde unter Verwendung eines Mikroplattenlesegerät gemessen (Vmax, Molecular Devices corp., Menlo Park, CA). EIA Reagenzien zur Prostaglandinbestimmung wurden von Perceptive Diagnostics (Cambridge, MA) gekauft. Die PGE2 Niveaus wurden gegen Standards gemessen, die in dem gleichen Milieu hergestellt wurden. Die Immunoassays wurden nach den Empfehlungen des Herstellers durchgeführt. Die Daten, die die Inhibition von Prostaglandinbiosynthese in vitro durch Verbindungen dieser Erfindung zeigen, sind in Tabelle 1 gezeigt. Die Verbindungen sind bezeichnet durch die Beispielnummer. Spalte 2 zeigt die prozentuale Inhibition von Cox-1 bei einem bestimmten mikromolaren Dosierungsniveau und Spalte 3 die prozentuale Inhibition von Cox-2 bei einem bestimmten nanomolaren Dosierungsniveau. Die eingeklammerten Werte für Cox-2 Inhibition sind die IC50 Werte.
  • Tabelle 1
    Figure 00550001
  • IL-1β induzierte PGE2 Erzeugung in WISH Zellen
  • Menschliche amniotische WISH Zellen wurden angezüchtet bis auf 80% Zusammenfluß in Platten mit 48 Kammern. Nach der Entfernung des Wachstumsmediums und zwei Waschungen mit Gey's Ausgeglichener Salzlösung, wurden 5 ng IL-1β/ml (UBI, Lake Placid, NY) zu den Zellen mit oder ohne Testverbindung in DMSO (0,01% v/v) in Neuman-Tytell Serumfreien Medium (GIBCO, Grand Island, NY) hinzugefügt. Nach einer 18 Stunden Inkubation um eine maximale Induktion von PGHS-2 zu erlauben, wurde das bearbeitete Medium entfernt und auf den PGE2 Gehalt durch EIA Analyse wie oben beschrieben untersucht.
  • Die Daten, die die Inhibition von Prostaglandinbiosynthese in vitro durch Verbindungen dieser Erfindung zeigen, sind in Tabelle 2 gezeigt WISH Zellwerte zeigen die prozentuale Inhibition bei bestimmten nanomolaren Dosierungsniveaus.
  • Tabelle 2
    Figure 00560001
  • Modell der Rippenfellentzündung mit Carrageenan an Ratten(CIP)
  • Eine Rippenfellentzündung wurde in männlichen adrenalectomized Sprague-Dawley Ratten induziert, folgend dem Verfahren von Vinegar et al., Fed. Proc. 1976, 35, 2447–2456. Den Tieren wurden Dosen der experimentellen Verbindung oral verabreicht, 30 Minuten vor der intrapleuralen Injektion von 2% Lambda Carrageenan (Sigma Chemical Co., St. Louis MO). Vier Stunden später wurden die Tiere geopfert und der Pleuraraum mit eiskalter Kochsalzlösung gespült. Die Spülflüssigkeit wurde dann zu zwei Teilen eisgekühltem Methanol (endgültige Methanolkonzentration 66%) zugesetzt um die Zellen zu lysieren und Proteine auszufällen hinzugefügt. Eicosanoide wurden durch EIA wie oben beschrieben bestimmt.
  • Die Daten, die die Inhibition von Prostaglandinbiosynthese in vitro durch Verbindungen dieser Erfindung zeigen, sind in Tabelle 3 gezeigt. Die gezeigten Werte entsprechen der prozentualen Inhibition bei 10 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht.
  • Tabelle 3
    Figure 00570001
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen, die zusammen formuliert sind mit einem oder mehreren nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Trägern. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, umfassen eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, die zusammen formuliert ist mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern. Wie hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck "pharmazeutisch verträglicher Träger" ein nicht toxischen, inerten Feststoff, Halbfeststoff oder flüssigen Füllstoff, Verdünnungsmittel, Verkapselungsmaterial oder Formulierungszusatz von irgendeinem Typ. Einige Beispiele von Materialien, die als pharmazeutisch verträgliche Träger dienen können, sind Zucker, wie beispielsweise Laktose, Glukose und Saccharose; Stärken, wie beispielsweise Maisstärke und Kartoffelstärke; Zellulose und seine Derivate, wie beispielsweise Natriumcarboxymethylzellulose, Ethylzellulose und Zelluloseacetat; pulverisierter Tragant; Malz; Gelatine; Talk; Bindemittel, wie beispielsweise Kakaobutter und Suppositorienwachse; Öle, wie beispielsweise Ernußöl, Baumwollsamenöl; Safloröl (Färberdistelöl); Sesamöl; Olivenöl; Maiskeimöl und Sojabohnenöl; Glycole; wie ein Propylenglycol; Ester, wie beispielsweise Ethyloleat und Ethyllaurat; Agar; Puffersubstanzen, wie beispielsweise Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid; Alginsäure; Pyrogen-freies Wasser; isotonische Salzlösung; Ringerlösung; Ethylalkohol und Phosphatbufferlösungen, ebenso wie andere nicht toxische verträgliche Schmiermittel, wie beispielsweise Natriumlaurylsulfat und Magnesiumstearat, ebenso wie Färbemittel, Freisetzungsmittel, Beschichtungsmittel, Süß-, Geschmacks- und Duftstoffe, Konservierungsstoffe und Antioxidantien können auch in der Zusammensetzung vorhanden sein, gemäß den Verfahren und Beurteilungen, die einem, der im Fachgebiet bewandert ist, wohl bekannt sind. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können Menschen und anderen Säugetieren oral, rektal, parenteral, intrazisternal, intravaginal, intraperitoneal, topisch (wie durch Puder, Salben oder Tropfen), bucal oder als ein orales oder nasales Spray verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können potentiell nützlich sein bei der Behandlung von mehreren Krankheiten oder Erkrankungszuständen, wie beispielsweise entzündliche Erkrankungen, Dysmenorrhoe, Asthma, vorzeitigen Wehen, Osteoporose und Spondylarthritis. Current Drugs Ltd, ID Patent Fast Alert, AG16, 9. Mai 1997.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch potentiell nützlich sein in der Behandlung von Krebs und insbesondere Darmkrebs. Proc. Natl. Acad. Sci., 94, Seiten 3336-3340, 1997.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nützlich sein durch Bereitstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Hemmung von Prostaglandinbiosynthese, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Prodrug davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Zusätzlich können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich sein durch Bereitstellen eines Verfahren zur Behandlung von Schmerzen, Fieber, Entzündung, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und Krebs, wobei dies das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung von Formel I an einem Säugetier umfasst, das eine solche Behandlung benötigt.
  • Flüssige Dosierformen für die orale Verabreichung, schließen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein. Zusätzlich zu den aktiven Verbindungen, können die flüssigen Dosierformen inerte, allgemein in dem Fachgebiet gebräuchliche Verdünnungsmittel enthalten, wie zum Beispiel Wasser oder andere Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulsionsvermittler, wie beispielsweise Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol, 1,3-Butylenglycol, Dimethylformamid, Öle (wie zum Beispiel Baumwollsamen-, Ernuß-, Maiskeim-, Keim-, Oliven-, Kastor-, Sesamöle und dergleichen), Glyerol, Tetrahydrofurfurylalkohol, Poly-Ethyl-en-Glycole und Fettsäureester von Sorbitan und Mischungen davon. Neben inerten Verdünnungsmitteln, können die oralen Zusammensetzungen auch Zusatzstoffe einschließen, wie beispielsweise Benetzungs-, Emulgatoren und Suspendiermittel, Süß-, Geschmacks- und Duftstoffe.
  • Injizierbare Herstellungen, wie beispielsweise zum Beispiel sterile injizierbare wässerige oder ölhaltige Suspensionen können, wie im Fachgebiet bekannt, unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel formuliert werden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung, Suspension oder Emulsion sein in einem nicht toxischen parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie zum Beispiel eine Lösung in, 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln können Wasser, Ringerlösung, isotonische Natriumchloridlösung und dergleichen verwendet werden. Zusätzlich werden sterile, fixierte Öle herkömmlich verwendet als ein Lösungsmittel oder Suspendiermedium. Zu diesem Zweck, kann irgendein mildes fixiertes Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Zusätzlich können Fettsäuren, wie beispielsweise Oleinsäure in der Herstellung von injizierbaren Präparaten verwendet werden.
  • Die injizierbaren Formulierungen können sterilisiert werden durch einige Verfahren, die im Fachgebiet bekannt sind, wie beispielsweise zum Beispiel durch Filtration durch einen Bakterienrückhaltefilter oder durch Einbringen von Sterilisierungsmitteln in der Form von sterilen festen Zusammensetzungen, die vor der Verwendung in sterilem Wasser oder anderem sterilen injizierbarem Medium aufgelöst oder dispergiert werden können.
  • Damit die Wirkung eines Arzneimittels verlängert wird, ist es oft wünschenswert, die Absorption des Arzneimittel aus subkutaner und intramsukulärer Injektion zu verlangsamen. Dies kann erreicht werden durch Verwendung einer flüssigen Suspension von kristallinem oder amorphen Materil mit geringer Wasserlöslichkeit. Die Absorptionsgeschwindigkeit des Arzneimittels hängt dann von seiner Auflösungsgeschwindigkeit ab, die wiederum von der Kristallgröße und Kristallform abhängen kann. Alternativ kann die verzögerte Absorption eine parenteral verabreichte Arzneimittelform erreicht werden durch Auflösen oder Suspendieren des Arzneimittels in einem öligen Vehikel. Injizierbare Depotformen können hergestellt werden durch Bilden mikroeingekapselter Matrixen des Arzneimittels in biologisch abbaubaren Polymeren, wie beispielsweise Polylactid-Polyglycolid. Abhängig von dem Verhältnis des Arzneimittel zu dem Polymer und der Natur des besonderen verwendeten Polymers, kann die Geschwindigkeit der Arzneimittelfreisetzung kontrolliert werden. Beispiele von anderen biologisch abbaubaren Polymeren, umfassen Poly(orthoester) und Poly(anhydriden). Depot injizierbare Formulierungen werden auch hergestellt durch Einschließen des Arzneimittels in Liposomen oder Mikroemulsione, die mit den Körpergeweben verträglich sind.
  • Zusammensetzungen für die rectale oder vaginale Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, die hergestellt werden können durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten nicht irritierenden Bindemitteln oder Trägern, wie beispielsweise Kakaobutter, Polyethylenglycol oder einem Suppositorienwachs, die bei Raumtemperatur fest sind, aber bei Körpertemperatur flüssig und in dem Rektum oder vaginaler Hohlraum schmelzen und die aktiven Verbindung freisetzen.
  • Feste Dosierformen zur oralen Verabreichung, schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Puder und Granulate ein. In solchen festen Dosierformen, ist die aktive Verbindung gewöhnlich mit mindestens einem inerten pharmazeutisch verträglichen Bindemittel oder Träger gemischt, wie zum Beispiel Natriumcitrat oder Dikalziumphosphat und/oder a) Füllstoffen oder Streckmitteln, wie beispielsweise zum Beispiel Stärken, Laktose, Saccharose, Glukose, Mannitol und Kieselsäure, b) Bindemitteln, wie zum Beispiel Carboxymethylzellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Akaziengummi, c) Feuchthaltemitteln, wie zum Beispiel Glycerol, d) Zersetzungsmitteln, wie zum Beispiel Agar-Agar, Kalziumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmte Silikate und Natriumcarbonat, e) Lösungsverzögerungsmitteln, wie zum Beispiel Paraffin, f) Absorptionsbeschleunigern, wie zum Beispiel quaternäre Ammoniumverbindungen, g) Benetzungsmitteln, wie zum Beispiel Cetylalkohol und Glycerolmonostearat, h) Absorbtionsmittel, wie zum Beispiel Kaolin und Bentonitton, und i) Schmiermitteln, wie zum Beispiel Talk, Kalziumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglykole, Natriumlaurylsulfat und Mischungen davon. In den Fällen von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierform auch Puffersubstanzen umfassen.
  • Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs, können auch verwendet werden als Füllstoffe in weich- und hart-gefüllten Gelatinekapseln, unter Verwendung solcher Bindemittel, wie zum Beispiel Laktose oder Milchzucker, ebenso wie hochmolekulargewichtige Polyethylenglycole und dergleichen.
  • Feste Zusammensetzungen eines ähnliches Typs, können auch verwendet werden als Füllstoffe in weich- und hart-gefüllten Gelatinekapseln, unter Verwendung von Bindemitteln, wie beispielsweise zum Beispiel Laktose oder Milchzucker, ebenso wie hochmolekulargewichtige Polyethylenglycole und dergleichen.
  • Die aktiven Verbindungen können auch in mikroeingekapselter Form vorliegen mit einem oder mehreren Bindemitteln, wie oben notiert. Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können hergestellt werden mit Beschichtungen und Hüllen, wie beispielsweise magensaftresistente Beschichtung, die Freisetzung kontrollierende Beschichtungen und anderen Beschichtungen, die wohl bekannt sind im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung. In solchen festen Dosierformen kann die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel gemischt werden, wie zum Beispiel Saccharose, Laktose oder Stärke. Solche Dosierformen können auch, wie es normale Praxis ist, zusätzliche Substanzen außer inerte Verdünnungsmittel umfassen, z.B. Schmiermittel für die Tablettierung und andere Tablettierungshilfen, wie zum Beispiel Magnesiumstearat und mikrokristalline Zellulose. In dem Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen, können die Dosierformen auch Puffersubstanzen umfassen. Sie können wahlweise Trübungsmittel enthalten und können auch von einer Zusammensetzung sein, die die aktiven Bestandteil (e) ausschließlich oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des intestinalen Trakts freisetzt, wahlweise in einer verzögerten Art und Weise. Beispiele von Umhüllungszusammensetzungen, die verwendet werden können, schließen polymere Substanzen und Wachse ein.
  • Dosierformen für topische oder transdermale Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung schließt Salben, Pasten, Cremes, Lotionen, Gele, Puder, Lösungen, Sprays, Inhalantien oder Pflaster ein. Der aktive Bestandteil wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger beigemischt und jegliche benötigte Konservierungsstoffe oder Puffer, sofern sie erforderlich sind. Ophthalologische Formulierungen, Ohrentropfen, Augensalben, Puder und Lösungen liegen ebenfalls innerhalb des Sinns dieser Erfindung.
  • Die Salben, Pasten, Cremes und Gele, können zusätzlich zu einer aktiven Verbindung dieser Erfindung Bindemittel enthalten, wie zum Beispiel tierische und pflanzliche Fette, Öle, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Zellulosederivate, Polyethylenglycole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talk und Zinkoxid oder Mischungen davon.
  • Puder und Sprays können zusätzlich zu den Verbindungen dieser Erfindung Bindemittel enthalten, wie zum Beispiel Laktose, Talk, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Kalziumsilikate und Polyamidpuder oder Mischungen dieser Substanzen. Sprays können zusätzlich übliche Treibmittel, wie beispielsweise Fluorchlorkohlenwasserstoffe enthalten.
  • Transdermale Pflaster haben zusätzlich den Vorteil, kontrollierte Verabreichung einer Verbindung zu dem Körper zu liefern. Solche Dosierformen können hergestellt werden durch Auflösen oder Dispergieren der Verbindung in einem geeigneten Medium. Absorptionsverstärker können auch verwendet werden, um den Übergang der Verbindung durch die Haut zu verstärken. Die Geschwindigkeit kann kontrolliert werden durch Bereitstellen einer Membrans zur Geschwindigkeitskontrolle oder durch Dispergieren der Verbindung in einer Polymermatrix oder Gel.
  • Gemäß den Verfahren zur Behandlung eines Patienten gemäß der vorliegenden Erfindung, wie beispielsweise eines Menschens oder Säugetier, kann behandelt werden durch das Verabreichen an den Patienten einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung, in solchen Mengen und für einen solchen Zeitraum, wie erforderlich, um das gewünschte Ergebnis zustande zu bringen. Durch eine "therapeutisch wirksame Menge" einer Verbindung der Erfindung ist eine ausreichende Menge der Verbindung gemeint, um die gewünschte Linderung zu liefern bei einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis, anwendbar bei irgendeiner medizinischen Behandlung. Es soll jedoch verstanden werden, daß die gesamte tägliche Anwengung der Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung entschieden wird durch den konsultierender Arzt innerhalb des Bereichs der vernünftigen medizinischer Bewertung. Das spezifische therapeutisch wirksame Dosierniveau für irgendeinen besonderen Patienten wird abhängen von einer Vielfalt von Faktoren, einschließlich der zu behandelnden Erkrankung und der Stärke der Erkrankung; der Aktivität der verwendeten spezifischen Verbindung; der verwendeten spezifischen Zusammensetzung; des.
  • Alters, Körpergewichts, allgemeiner Gesundheit, Geschlecht und Ernährung des Patienten; Verabreichungszeit, Verabreichungsweg und Ausscheidungsgeschwindigkeit der verwendeten spezifischen Verbindung; der Dauer der Behandlung; Arzneimittel, die in Kombination oder gleichzeitig mit der verwendeten spezifischen Verbindung verabreicht werden und ähnlicher Faktoren, die im medizinischen Fachgebiet gut bekannt sind.
  • Die gesamte tägliche Dosis der Verbindung dieser Erfindung, verabreicht an einen Menschen oder anderen Säugetier in einzelnen oder in geteilten Dosierungen kann von Individuum zu Individuum variieren. Ein Beispiel der Dosierungsmenge kann von 0,00001 bis ungefähr 1000 mg/kg Körpergewicht täglich liegen oder vorzugsweise von ungefähr 0,1 bis ungefähr 100 mg/kg Körpergewicht für die orale Verabreichung oder 0,01 bis ungefähr 10 mg/kg für die tägliche parenterale Verabreichung. Einzelne Dosierzusammensetzungen können solche Mengen oder Bruchteile davon enthalten, um die gesamte tägliche Dosierung zu bilden.
  • Die Menge von aktivem Bestandteil, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine einzelne Dosierungsform herzustellen, variiert abhängig von dem behandelten Wirt und der besonderen Applikationsweise.
  • Die Reagenzien, die für die Synthese der Verbindungen der Erfindung erforderlich sind, sind leicht verfügbar von einer Mehrzahl handelsüblicher Quellen, wie beispielsweise Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI, USA); Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, USA); und Fluka Chemical Corp. (Ronkonkoma, NY, USA); Alfa Aesar (Ward Hill, MA 01835-9953); Eastman Chemical Compan (Rochester, New York 14652-3512); Lancaster Synthesis Inc. (Windham, NH 03087-9977); Spectrum Chemical Manufacturing Corp. (Janssen Chemical)(New Brunswick, NJ 08901); Pfaltz and Bauer (Waterbury, CT. 06708). Verbindungen, die nicht kommerziell verfügbar sind, können hergestellt werden durch Anwendung bekannter Verfahren aus der chemischen Literatur.

Claims (8)

  1. Eine Verbindung mit der Formel I unten
    Figure 00650001
    worin eins von R1 und R2 gewählt ist aus der Gruppe
    Figure 00650002
    worin R7 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino; X4 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus -SO2-, -SO(NR8)-; R8 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Cycloalkyl; R9 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen; und das andere von R1 und R2 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkyl, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, (NHR10)-C(O)-Alkyl-, Dimethylaminocarbonylalkyl, Haloalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Aminocarbonylalkyl, Aryl, Heterozyklus, Heterozyklus (alkyl), Cyano, Nitro, -Y-R10, -C(R11)(R12)-Halogen und -C(R11)(R12)-OH; Y ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, -C(R11)(R12)-, -C(O)NR14-, -C(O)-, -C(O)O-, -NH-, -NR14C(O)– und -N(R13)-; R10 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Amino, Cyano, Aryl, Arylalkyl, Heterozyklus und Heterozyklus(alkyl); R11, R12 und R13 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Aryl, Arylalkyl, Heterozyklus, Heterozyklus(alkyl) und Cyano; R14 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Aryl, Arylalkyl, Heterozyklus, Heterozyklus(alkyl) und Cyano; X2 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-(CH2)n- und -S-(CH2)n-, worin n 0, 1 oder 2 ist; X3 ist abwesend oder gewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2- und -C(R15)(R16)-, worin R15 und R16 unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; R5 und R6 sind gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Cycloalkyl, Heterzyklus, Aryl(substituiertes Alkyl) und Arylalkyl, oder R5 und R6 sind zusammengenommen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, wahlweise aromatisch und wahlweise enthaltend ein oder zwei Heteroatome gewählt aus O, N und S, und wahlweise substituiert mit 1 bis 2 Gruppen gewählt aus Alkyl, Hydroxy, Halogen, Oxo, Haloalkyl, Cyano und Nitro; vorausgesetzt daß, wenn n 2 ist, dann ist X3 abwesend und R5 und R6 zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, bilden einen Benzenring; die, gestrichelte Bindung stellt eine optionale Doppelbindung dar; Aryl ist ein mono- oder bizyklisches carbozyklisches Ringsystem, das ein oder zwei aromatische Ringe hat, worin Aryl alleine oder als Teil einer anderen Gruppe wahlweise substituiert sein kann mit ein, zwei oder drei Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C6 Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Halo, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid, oder Aryl kann Tetrafluorphenyl oder Pentafluorphenyl sein; Heterozyklus ist ein 3- oder 4-gliedriger Ring, enthaltend ein Heteroatom, gewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, oder ein 5-, 6- oder 7-gliedriger Ring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, ein Stickstoff- und ein Schwefelatom, oder ein Stickstoff- und ein Sauerstoffatom, worin der 5-gliedrige Ring 0-2 Doppelbindungen hat und die 6- und 7-gliedrigen Ringe 0-3 Doppelbindungen haben, und worin die Stickstoffatome wahlweise quaternisiert oder eine bizyklische Gruppe sein können, in der einer der obigen heterzyklischen Ringe ankondensiert ist an einen Benzenring oder Cyclohexanring oder einen anderen heterozyklischen Ring, wie oben definiert, worin Heterozyklus allein oder als Teil einer anderen Gruppe wahlweise substituiert sein kann mit ein oder zwei Substituenten unabhängig gewählt aus Hydroxy, Halo, Oxo, C1-C6 Alkylamino, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Haloalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, -COOH, -SO3H und C1-C6 Alkyl, oder Stickstoff-enthaltende Heterozyklen können N-geschützt sein; Cycloalkyl ist ein aliphatisches Ringsystem, das 3 bis 10 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Ringe hat, worin Cycloalkyl allein oder als Teil einer anderen Gruppe wahlweise substituiert sein kann mit ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus C1-C6 Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Thioalkoxy; Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Halo, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid; Cycloalkenyl ist ein zyklischer Kohlenwasserstoff, enthaltend von 3 bis 8 Kohlenstoffatome und mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, worin Cycloalkenyl wahlweise substituiert sein kann mit ein bis fünf Substituenten unabhängig gewählt aus Alkenyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxyalkyl, Alkinyl, -C(O)-NHR10, Dimethylaminocarbonyl, -Alkyl-C(O)-NHR10, Dimethylaminocarbonylalkyl, Arylalkoxycarbonyl, Arylalkoxycarbonylalkyl, Arylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxyalkyl, Aryloxycarbonyl, Aryloxycarbonylalkyl, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Sulfamylalkyl, -NHR10 und (NHR10) Alkyl; substituiertes Alkyl ist eine C1-C6 Alkylgruppe substituiert mit 2, 3 oder 4 Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, -C(O)-NHR10, Dimethylaminocarbonyl, Aryl, Arylalkoxycarbonyl, Arylcarbonyloxy, Aryloxycarbonyl, -CF3, Cyano, Cycloalkyl, Halo, Haloalkoxy, Heterozyklus, Hydroxy, Sulfamyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl und -NHR10, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Prodrug davon.
  2. Eine Verbindung von Anspruch 1, worin R1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00680001
    worin R7, X4 und R9 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  3. Eine Verbindung von Anspruch 2, worin X2 Sauerstoff ist, X3 ist abwesend oder -CH2-, und R5 und R6 bilden einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen oder nicht aromatischen carbozyklischen Ring, wobei der carbozyklische Ring wahlweise mono-, di- oder trisubstituiert sein kann mit Halogen.
  4. Eine Verbindung von Anspruch 2, worin X2 Sauerstoff ist, X3 ist abwesend oder -CH2-, R5 und R6 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cyano und Aryl.
  5. Eine Verbindung von Anspruch 1, worin die Verbindung gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: 3-(4-Fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl-5H-pyrazolo[1,5-a][3,1]benzoxazin; 3-(4-Fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[5,1-b][1,3]benzoxazol; 3-(Tert-Butyl)-7-(4-fluorphenyl)-6-(4-(aminosulphonyl)phenyl)pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol; 7-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-6-(4-(aminosulphonyl)phenyl)pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol-2-carbonitril; 3-Ethyl-7-(4-fluorphenyl)-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol; 3-Ethyl-7-(4-fluorphenyl)-6-(4-(aminosulphonyl)phenyl)pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol; 6-Chlor-3-(4-fluorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H-pyrazolo[1,5-a][3,1]benzoxazin; 3-(4-Fluorphenyl)-2-(4-(aminosulfonyl)phenyl)-5H-pyrazolo[1,5-a][3,1]benzoxazin; und 2,6-Bis(4-Fluorphenyl)-3-methyl-7-(4-(methylsulphonyl)phenyl)pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazol; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester, Amid oder Prodrug davon.
  6. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung von Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Prodrug davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
  7. Eine Verbindung von Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Prodrug davon zur Verwendung als ein therapeutischer Wirkstoff.
  8. Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerzen, Fieber, Entzündung, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und Krebs, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge an ein Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt.
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