JP2003508401A - Ｃｏｘ−２阻害薬として有用なスルホニルフェニルピラゾール化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２介在疾患の治療において有用な新規なスルホニルフェニルピラゾール化合物を包含するものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２介在疾患の治療において有用な新規なス
ルホニルフェニルピラゾール化合物を包含する。詳細には本発明は、プロスタグ
ランジン生合成、特に誘導プロスタグランジンエンドペルオキシドＨシンターゼ
（ＰＧＨＳ−２、シクロオキシゲナーゼ−２、ＣＯＸ−２）蛋白を阻害する方法
に関する。

【０００２】 （背景技術） プロスタグランジン類は、多くの場合ナノモルからピコモルの濃度範囲で、非
常に多様な生理効果を生じる極めて強力な物質である。アラキドン酸の酸化を触
媒してプロスタグランジン生合成を生じる２種類のプロスタグランジンエンドペ
ルオキシドＨシンターゼが発見されたことで、生理および病態生理におけるこれ
ら２種類のアイソザイムの役割を解明すべく、研究が一新された。これらのイソ
酵素ＰＧＨＳ−１およびＰＧＨＳ−２は、より一般的にはシクロオキシゲナーゼ
−１すなわちＣＯＸ−１およびシクロオキシゲナーゼ−２すなわちＣＯＸ−２と
称される。これらのアイソザイムは、各種遺伝子調節を行い、明瞭に異なったプ
ロスタグランジン生合成経路を代表することが明らかになっている。

【０００３】 ＰＧＨＳ−１すなわちＣＯＸ−１経路は、ほとんどの細胞種で構成的に（cons
titutively）発現される。それは、消化（ＧＩ）管および腎臓などの多くの組織
において重要な「ハウスキーピング」酵素である。それは応答して、血管恒常性
における急性事象を調節するプロスタグランジンを産生し、正常な胃および腎臓
の機能を維持する役割も有する。ＰＧＨＳ−２すなわちＣＯＸ−２経路には誘発
機序が関与しており、その機序が炎症、細胞分裂促進および排卵現象に関係する
ことが明らかになっている。ＣＯＸ−２は、炎症に関連する誘導性酵素である。

【０００４】 プロスタグランジン阻害薬は、疼痛、発熱および炎症に対する療法を提供する
ものであり、例えば慢性関節リウマチおよび骨関節炎の治療において有用な治療
法である。イブプロフェン、ナプロキセンおよびフェナメート類（fenamates）
などの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、両方のアイソザイムを阻害す
る。構成酵素ＰＧＨＳ−１が阻害されると、潰瘍および出血などの消化管の副作
用が生じ、慢性療法では腎臓の問題が発生する。誘発アイソザイムＰＧＨＳ−２
の阻害薬は、ＰＧＨＳ−１阻害薬の副作用を起こすことなく、抗炎症活性を提供
することができる。

【０００５】 ＮＳＡＩＤ投与に関連する副作用の問題は、これまで完全に解決されているわ
けではない。胃毒性を軽減することを目的として、腸溶コート錠およびプロスタ
グランジン誘導体であるミソプロストール（misoprostol）が試みられている。
誘発アイソザイムＰＧＨＳ−２の選択的阻害薬である化合物を提供することが有
利であると考えられる。

【０００６】 本発明は、ＰＧＨＳ−２の選択的阻害薬である新規な化合物を提供する。

【０００７】 （発明の開示） 本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の選択的阻害薬であるス
ルホニルフェニルピラゾール化合物を開示する。

【０００８】 本発明の化合物は、下記式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの構造を有する群あるいはそ
れの医薬的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグから選択される。

【０００９】

【化４】 式中、 Ｒ^１およびＲ^２の一方は下記のものからなる群から選択され；

【００１０】

【化５】

【００１１】 Ｒ^７は、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノからなる群か
ら選択され； Ｘ^４は−ＳＯ_２−、−ＳＯ（ＮＲ^８）−からなる群から選択され； Ｒ^８は、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され； Ｒ^９は、水素およびハロゲンからなる群から選択され； Ｒ^１およびＲ^２の他方は、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミド、アミドアルキル
、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル
、シクロアルケニルアルキル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルア
ルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキ
ルアミノ、ジアリールアミノ、アリール、複素環、複素環（アルキル）、シアノ
、ニトロおよび−Ｙ−Ｒ^１０からなる群から選択され； Ｙ基は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４−、
−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣ（Ｏ）−および−ＮＲ^１３−
からなる群から選択され； Ｒ^１０は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、水酸基、シ
クロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、シアノ、アリール、アリールアルキ
ル、複素環および複素環（アルキル）からなる群から選択され； Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は独立に、アルキル、アルケニル、シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、複素環、複
素環（アルキル）およびシアノからなる群から選択され； Ｒ^１４は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル
、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環（アルキル）およ
びシアノからなる群から選択され； Ｒ^３は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリ
ール、置換および未置換シクロアルキル、置換および未置換ヘテロシクロアルキ
ル、複素環、アリールカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル
、複素環カルボニルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール（置換ア
ルキル）およびアリールアルキルからなる群から選択され； Ｒ^４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
、置換および未置換シクロアルキル、置換および未置換ヘテロシクロアルキル、
複素環、アリール（置換アルキル）およびアリールアルキルからなる群から選択
され； Ｘ^１は、Ｏ、Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^４は前述の通りである）およびＳからなる群から
選択され； Ｘ^２は、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ _２ ）_ｎ−（ｎは０もしくは１であり、Ｒ^４は前述の通りである）、−Ｏ−ＣＨ（
Ｒ′）−、−Ｓ−ＣＨ（Ｒ′）−およびＮ（Ｒ^４）−ＣＨ（Ｒ′）−からなる群
から選択され； Ｘ^３は、非存在であるか、または−ＣＨ_２−および−Ｃ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）
−から成る群から選択され；Ｒ^１５およびＲ^１６は独立に、水素およびアルキル
からなる群から選択され； Ｒ^５およびＲ^６は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル
、アリール、置換および未置換シクロアルキル、置換および未置換ヘテロシクロ
アルキル、複素環、アリール（置換アルキル）およびアリールアルキルからなる
群から選択されるか；あるいはＲ^５とＲ^６が、それらが結合している原子ととも
に、芳香族でも良く、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ
原子を有していても良く、アルキル、水酸基、ハロゲン、オキソ、ハロアルキル
、シアノおよびニトロから選択される１〜２個の基で置換されていても良い５〜
７員環を形成しており； 点線で示した結合は存在しても良い二重結合を表す。

【００１２】 （発明を実施するための最良の形態） 本明細書で引用の全ての特許、特許出願および文献は、引用によってその全体
が本明細書に含まれるものとする。不一致がある場合には、定義を含めて本明細
書の開示が優先する。

【００１３】 本発明は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害薬であり、シクロオキシゲナ
ーゼ−２（ＣＯＸ−２）の選択的阻害薬であるスルホニルフェニルピラゾール化
合物を開示するものである。

【００１４】 本発明の化合物は、下記式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの構造を有する群あるいはそ
れの医薬的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグから選択される。

【００１５】

【化６】 式中、 Ｒ^１およびＲ^２の一方は下記のものからなる群から選択され；

【００１６】

【化７】

【００１７】 Ｒ^７は、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノからなる群か
ら選択され； Ｘ^４は−ＳＯ_２−、−ＳＯ（ＮＲ^８）−からなる群から選択され； Ｒ^８は、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され； Ｒ^９は、水素およびハロゲンからなる群から選択され； Ｒ^１およびＲ^２の他方は、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミド、アミドアルキル
、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル
、シクロアルケニルアルキル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルア
ルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキ
ルアミノ、ジアリールアミノ、アリール、複素環、複素環（アルキル）、シアノ
、ニトロおよび−Ｙ−Ｒ^１０からなる群から選択され； Ｙ基は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４−、
−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣ（Ｏ）−および−ＮＲ^１３−
からなる群から選択され； Ｒ^１０は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、水酸基、シ
クロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、シアノ、アリール、アリールアルキ
ル、複素環および複素環（アルキル）からなる群から選択され； Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は独立に、アルキル、アルケニル、シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、複素環、複
素環（アルキル）およびシアノからなる群から選択され； Ｒ^１４は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル
、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環（アルキル）およ
びシアノからなる群から選択され； Ｒ^３は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリ
ール、置換および未置換シクロアルキル、置換および未置換ヘテロシクロアルキ
ル、複素環、アリールカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル
、複素環カルボニルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール（置換ア
ルキル）およびアリールアルキルからなる群から選択され； Ｒ^４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
、置換および未置換シクロアルキル、置換および未置換ヘテロシクロアルキル、
複素環、アリール（置換アルキル）およびアリールアルキルからなる群から選択
され； Ｘ^１は、Ｏ、Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^４は前述の通りである）およびＳからなる群から
選択され； Ｘ^２は、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ _２ ）_ｎ−（ｎは０もしくは１であり、Ｒ^４は前述の通りである）、−Ｏ−ＣＨ（
Ｒ′）−、−Ｓ−ＣＨ（Ｒ′）−およびＮ（Ｒ^４）−ＣＨ（Ｒ′）−からなる群
から選択され； Ｘ^３は、非存在であるか、または−ＣＨ_２−および−Ｃ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）
−から成る群から選択され；Ｒ^１５およびＲ^１６は独立に、水素およびアルキル
からなる群から選択され； Ｒ^５およびＲ^６は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル
、アリール、置換および未置換シクロアルキル、置換および未置換ヘテロシクロ
アルキル、複素環、アリール（置換アルキル）およびアリールアルキルからなる
群から選択されるか；あるいはＲ^５とＲ^６が、それらが結合している原子ととも
に、芳香族でも良く、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ
原子を有していても良く、アルキル、水酸基、ハロゲン、オキソ、ハロアルキル
、シアノおよびニトロから選択される１〜２個の基で置換されていても良い５〜
７員環を形成しており； 点線で示した結合は存在しても良い二重結合を表す。

【００１８】 別の実施態様において本発明の化合物は、 Ｒ^１が下記のものからなる群から選択され；

【００１９】

【化８】 Ｒ^７が、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノからなる群か
ら選択され； Ｘ^４が−ＳＯ_２−、−ＳＯ（ＮＲ^８）−からなる群から選択され； Ｒ^８が、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され； Ｒ^９が、水素およびハロゲンからなる群から選択され； Ｒ^２が、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル
、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミド、アミドアルキル、ハロアルキル、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニ
ルアルキル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアリ
ールアミノ、アリール、複素環、複素環（アルキル）、シアノ、ニトロおよび−
Ｙ−Ｒ^１０からなる群から選択され； Ｙ基が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４−、
−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣ（Ｏ）−および−ＮＲ^１３−
からなる群から選択され； Ｒ^１０が、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、水酸基、シ
クロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、シアノ、アリール、アリールアルキ
ル、複素環および複素環（アルキル）からなる群から選択され； Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３が独立に、アルキル、アルケニル、シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、複素環、複
素環（アルキル）およびシアノからなる群から選択され； Ｒ^１４が、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル
、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環（アルキル）およ
びシアノからなる群から選択され； Ｒ^３が、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換
および未置換シクロアルキル、置換および未置換ヘテロシクロアルキル、複素環
、アリールカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、複素環カ
ルボニルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール（置換アルキル）お
よびアリールアルキルからなる群から選択され； Ｒ^４が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
、置換および未置換シクロアルキル、置換および未置換ヘテロシクロアルキル、
複素環、アリール（置換アルキル）およびアリールアルキルからなる群から選択
され； Ｘ^１が、Ｏ、Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^４は前述の通りである）およびＳからなる群から
選択され； Ｘ^２が、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ _２ ）_ｎ−（ｎは０もしくは１であり、Ｒ^４は前述の通りである）、−Ｏ−ＣＨ（
Ｒ′）−、−Ｓ−ＣＨ（Ｒ′）−およびＮ（Ｒ^４）−ＣＨ（Ｒ′）−からなる群
から選択され； Ｘ^３が、非存在であるか、または−ＣＨ_２−および−Ｃ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）
−から成る群から選択され；Ｒ^１５およびＲ^１６は独立に、水素およびアルキル
からなる群から選択され； Ｒ^５およびＲ^６が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル
、アリール、置換および未置換シクロアルキル、置換および未置換ヘテロシクロ
アルキル、複素環、アリール（置換アルキル）およびアリールアルキルからなる
群から選択されるか；あるいはＲ^５とＲ^６が、それらが結合している原子ととも
に、芳香族でも良く、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ
原子を有していても良く、アルキル、水酸基、ハロゲン、オキソ、ハロアルキル
、シアノおよびニトロから選択される１〜２個の基で置換されていても良い５〜
７員環を形成しており； 点線で示した結合が存在しても良い二重結合を表す式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの
構造を有する群あるいはそれの医薬的に許容される塩、エステルまたはプロドラ
ッグから選択される。

【００２０】 本発明の１実施態様には、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^６が前記の
通りである構造式Ｉによって表される化合物がある。

【００２１】 本発明の別の実施態様には、Ｘ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が前記の通り
である構造式ＩＩによって表される化合物がある。

【００２２】 本発明の別の実施態様には、Ｘ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が前記の通り
である構造式ＩＩＩによって表される化合物がある。

【００２３】 本発明の別の実施態様には、Ｘ^１が酸素であり；Ｒ^４がアルキルであり；Ｒ^３ がアリールカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、複素環カ
ルボニルアルキルおよびアルキルカルボニルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^２が置換および未置換アリールであり；Ｒ^１が上記で定義の通りである式ＩＩ
の構造を有する化合物がある。

【００２４】 本発明の別の実施態様には、Ｘ^２が酸素であり；Ｒ^１およびＲ^２が上記で定義
の通りであり；Ｘ^３が非存在であるか−ＣＨ_２−であり；Ｒ^５とＲ^６が、ハロゲ
ンでモノ置換、ジ置換もしくはトリ置換されていても良い５〜７員の芳香族およ
び非芳香族炭素環を形成している式Ｉの構造を有する化合物がある。

【００２５】 本発明の別の実施態様は、Ｘ^２が酸素であり；Ｒ^１およびＲ^２が上記で定義の
通りであり；Ｘ^３が非存在であるか−ＣＨ_２−であり；Ｒ^５およびＲ^６が独立に
、水素、アルキル、シアノおよびアリールからなる群から選択される式Ｉの構造
を有する化合物である。

【００２６】 本発明の好ましい化合物には、 ３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［３，１］−ベンゾオキサジン； ２−［（１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］−１−（２−チ
エニル）エタン−１−オン； １−［（１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］−３，３−ジメ
チルブタン−２−オン； １−［（１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（アミノス
ルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］−３，３−ジメ
チルブタン−２−オン； ３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］ベンゾオキ
サゾール； ３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（ア
ミノスルホニル）フェニル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール； ７−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−６−（４−（アミノスルホニル
）フェニル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−２−カルボニト
リル； ３−エチル−７−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール； ３−エチル−７−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（アミノスルホニル
）フェニル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール； ６−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［３，１］ベンゾオキサジン； ３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−アミノスルホニル）フェニル）−
５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［３，１］ベンゾオキサジン；および ２，６−ビス（４−フルオロフェニル）−３−メチル−７−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール あるいはこれらの医薬的に許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッ
グなどがある。

【００２７】 略称 実施態様、図式の説明および後述の実施例で使用した略称は以下の通りである
。

【００２８】 本明細書で使用される「低級アルキル」または「アルキル」という用語は、炭
素原子数１〜６個の直鎖または分岐のアルキル基を指し、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペ
ンチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシルなどがあるが、これらに限定
されるものではない。

【００２９】 本明細書で使用される「アルキルアミノ」という用語は、Ｒ_５１が低級アルキ
ル基であるＲ_５１ＮＨ−を指し、例えばエチルアミノ、ブチルアミノなどがある
。

【００３０】 本明細書で使用される「ジアルキルアミノ」という用語は、Ｒ_５６およびＲ_{５ ７} が独立に低級アルキルから選択されるＲ_５６Ｒ_５７Ｎ−を指し、例えばジエチ
ルアミノ、メチルプロピルアミノなどがある。

【００３１】 本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、１個の水素原子の脱離に
よって１以上の炭素−炭素二重結合を有する炭化水素から誘導される１価の基を
指す。アルケニル基の例としては例えば、ビニル（エテニル）、アリル（プロペ
ニル）、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イルなどがある。

【００３２】 「アルキレン」という用語は、２個の水素原子の脱離によって、直鎖または分
岐飽和炭化水素から誘導される２価の基を指し、例えばメチレン、１，２−エチ
レン、１，１−エチレン、１，３−プロピレン、２，２−ジメチルプロピレンな
どがある。

【００３３】 本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、Ｒ_４１が上記で定義の低
級アルキル基であるＲ_４１Ｏ−を指す。アルコキシの例としては、エトキシ、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【００３４】 本明細書で使用される「アルコキシアルキル」という用語は、前記で定義のア
ルキル基に懸垂した前記で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシアルキルの例
としては、メトキシメチル、メトキシエチル、イソプロポキシメチルなどがある
が、これらに限定されるものではない。

【００３５】 本明細書で使用される「アルキルカルボニルアルキル」という用語は、Ｒ_６２ がアルキルであり、Ｒ_６３がアルキル基であるＲ_６２Ｃ（Ｏ）Ｒ_６３−を指す。

【００３６】 本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、炭素原子数２〜１０個で
１以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素基を指す。アル
キニルの代表例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブ
チニル、２−ペンチニル、１−ブチニルなどがあるが、これらに限定されるもの
ではない。

【００３７】 本明細書で使用される「アミド」という用語は、本明細書で定義のカルボニル
基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の−ＮＲ^９Ｒ^１０基を指す。ア
ミドの代表例としては、アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチル
アミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニルなどがあるが、これらに限定され
るものではない。

【００３８】 本明細書で使用される「アミドアルキル」という用語は、本明細書で定義のア
ルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアミド基を指す。アミ
ドアルキルの代表例には、アミノカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニル
メチル、２−（エチルアミノカルボニル）エチル、３−（ベンジルアミノカルボ
ニル）プロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【００３９】 本明細書で使用される「アミノカルボニル」という用語とは、Ｈ_２Ｎ−Ｃ（Ｏ
）−を指す。

【００４０】 本明細書で使用される「アミノカルボニルアルキル」という用語とは、Ｒ_６４ が本明細書で定義のアルキルであるＨ_２Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ_６４−を指す。

【００４１】 本明細書で使用される「アリール」という用語は、１以上の芳香環を有する単
環式炭素環系または二環式炭素環縮合環系を指し、フェニル、ナフチル、テトラ
ヒドロナフチル、ナフチリジニル、インダニル、インデニルなどがあるが、これ
らに限定されるものではない。アリール基は、未置換であるか、低級アルキル、
ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、水酸基、ハロゲン、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、
カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミドから独立に選択される
１個、２個もしくは３個の置換基によって置換されていても良い。さらに、置換
アリール基には、テトラフルオロフェニルおよびペンタフルオロフェニルなどが
ある。

【００４２】 本明細書で使用される「アリールアルキル」という用語は、低級アルキル基に
懸垂した前記で定義のアリール基を指し、例えばベンジルなどがある。

【００４３】 本明細書で使用される「アリールアルキルアミノ」という用語は、Ｒ_５５がア
リールアルキル基であるＲ_５５ＮＨ−を指し、例えばベンジルアミノなどがある
。

【００４４】 本明細書で使用される「アリールアミノ」という用語は、Ｒ_５３がアリール基
であるＲ_５３ＮＨ−を指し、例えばアニリノなどがある。

【００４５】 本明細書で使用される「アリールカルボニルアルキル」という用語は、Ｒ_５４ がアリール基であり、Ｒ_５６がアルキレンであるＲ_５４Ｃ（Ｏ）Ｒ_５６−を指す
。

【００４６】 本明細書で使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を指す。

【００４７】 本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、３〜８個の炭素を
有し、２個の水素の脱離によって形成される１以上の炭素−炭素二重結合を有す
る環状炭化水素を指す。シクロアルケニルの代表例としては、シクロヘキセン、
１−シクロヘキセン−２−イル、３，３−ジメチル−１−シクロヘキセン、シク
ロペンテン、シクロヘプテンなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【００４８】 本発明のシクロアルケニル基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボ
ニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルオキシ、
アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキニル、アミド、アミドアルキル、ア
リールアルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニルアルキル、アリー
ルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシアルキル、アリールオキシカル
ボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロ
アルキル、水酸基、ヒドロキシアルキル、スルファミルアルキル、−ＮＲ^９Ｒ^{１ ０} 、（ＮＲ^９Ｒ^１０）アルキルから独立に選択される１個、２個、３個、４個ま
たは５個の置換基で置換されていても良い。

【００４９】 本明細書で使用される「シクロアルケニルアルキル」という用語は、本明細書
で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のシクロアル
ケニル基を指す。シクロアルケニルアルキルの代表例としては、（２，６，６−
トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）メチル、１−シクロヘキセン−１
−イルメチル、２−（２−シクロヘプテン−１−イル）エチルなどがあるが、こ
れらに限定されるものではない。

【００５０】 本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の炭素原
子および１〜３個の環を有する脂環系を指し、シクロプロピル、シクロペンチル
、シクロヘキシル、ノルボルニル、アダマンチルなどがあるが、これらに限定さ
れるものではない。シクロアルキル基は、未置換であるか、低級アルキル、ハロ
アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、水酸基、ハロゲン、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カル
ボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミドから独立に選択される１個
、２個もしくは３個の置換基によって置換されていても良い。

【００５１】 本明細書で使用される「シクロアルキルアルキル」という用語は、低級アルキ
ル基に懸垂したシクロアルキル基を指し、シクロヘキシルメチルなどがあるが、
それに限定されるものではない。

【００５２】 本明細書で使用される「シクロアルキルカルボニルアルキル」という用語は、
Ｒ_５７が本明細書で定義のシクロアルキル基であり、Ｒ_５８がアルキレンである
Ｒ_５７Ｃ（Ｏ）Ｒ_５８−を指す。

【００５３】 本明細書で使用される「ジアリールアミノ」という用語は、Ｒ_６０およびＲ_{６ １} がいずれも本明細書で定義のアリールであるＲ_６０Ｒ_６１Ｎ−を指す。

【００５４】 本明細書で使用される「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｉ、Ｂｒ、
ＣｌまたはＦを指す。

【００５５】 本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、１以上のハロゲン置換
基を有する上記で定義の低級アルキル基を指し、例えばクロロメチル、２−フル
オロエチルまたはトリフルオロメチルなどがある。

【００５６】 本明細書で使用される「複素環」という用語は、酸素、窒素および硫黄から選
択されるヘテロ原子を有する３員もしくは４員の環；あるいは１個、２個もしく
は３個の窒素原子；１個の窒素原子および１個の硫黄原子；または１個の窒素原
子および１個の酸素原子を有する５員、６員もしくは７員の環を指す。５員環は
０〜２個の二重結合を有しており、６員および７員環は０〜３個の二重結合を有
する。窒素ヘテロ原子は４級化されていても良い。「複素環」という用語は、上
記のいずれかの複素環が、ベンゼン環またはシクロヘキサン環または別の複素環
と縮合した二環式の基をも含む（例：インドリル、キノリル、イソキノリル、テ
トラヒドロキノリル、ベンゾフリルまたはベンゾチエニルなど）。複素環には、
アゼチジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリ
ニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピ
リジル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミ
ジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、
イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチア
ゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベン
ズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チエニルお
よびベンゾチエニルなどがある。

【００５７】 複素環は未置換であるか、あるいは水酸基、オキソ（＝Ｏ）、アルキルイミノ
（Ｒ^＊Ｎ＝；Ｒ^＊は低級アルキル基である）、アミノ、アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキ
ル、アリール、アリールアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_３Ｈおよび低級アルキル
から独立に選択される置換基でモノ置換またはジ置換されていても良い。さらに
、含窒素複素環はＮ−保護することができる。

【００５８】 本明細書で使用される「複素環（アルキル）」という用語は、上記で定義の低
級アルキル基に懸垂した上記で定義の複素環基を指す。

【００５９】 本明細書で使用される「複素環カルボニルアルキル」という用語は、カルボニ
ルアルキルを介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環（複素環−Ｃ
（Ｏ）Ｒ_６４−）（Ｒ_６４はアルキレンである）を指す。

【００６０】 本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で定義
のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の水酸基を指す。ヒ
ドロキシアルキルの代表例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル
、３−ヒドロキシプロピル、２−エチル−４−ヒドロキシヘプチル、２−ヒドロ
キシ−１，１−ジメチルエチル、３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピルな
どがあるが、これらに限定されるものではない。

【００６１】 本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ_２−を指す。

【００６２】 本明細書で使用される「置換アルキル」という用語は、本明細書で定義のアル
コキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキ
シ、アミド、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールカルボニルオ
キシ、アリールオキシカルボニル、−ＣＦ_３、シアノ、シクロアルキル、ハロゲ
ン、ハロアルコキシ、複素環、水酸基、スルファミル、アルキルスルホニル、ア
リールスルホニルおよび−ＮＲ^９Ｒ^１０から選択される２個、３個もしくは４個
の置換基で置換された本明細書で定義のアルキル基を指す。置換アルキルの代表
例には、３−シアノ−１，１−ジフルオロプロピル、１，１−ジクロロ−３−シ
アノプロピル、１，１−ビス（トリフルオロメチル）−３−シアノ−２−プロピ
ルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【００６３】 本発明の化合物の製造 本発明の化合物を製造することができる方法を説明した下記の合成図式１〜９
との関連で、本発明の化合物および方法についての理解が深まるであろう。

【００６４】 図式の説明 本発明の化合物は、下記の図式１〜８に記載の方法に従って製造することがで
きる。Ｘ^１がＯである式ＩＩの構造を有する化合物は、図式１に従って製造する
ことができる。その図式でのある方法では、Ｒ^１が前記の通りである適切な酸塩
化物化合物１およびＲ^２が前記の通りである適切なエステル化合物２を反応させ
て、β−ケトエステル３を得る。この反応は、ＬＤＡ、ＴＭＳ_２ＮＬｉ、ｔＢｕ
ＯＫなどの強塩基存在下、約−７８℃〜約０℃の温度で、反応が完結するまでの
約１〜約５時間にわたって、ＴＨＦ、ＤＭＥ、Ｅｔ_２Ｏ、ジオキサンなどの適切
な溶媒中で行うことができる。Ｒ^２がアミノ基である場合、望ましくない副反応
を防止するために、アミノ保護前駆体化合物を用いる必要がある場合がある。そ
のようなアミノ保護基は当業者には公知である。次に化合物３を、例えば酢酸な
どの小過剰の酸存在下にヒドラジンで処理して、３−ヒドロキシピラゾール化合
物７を得る。化合物７は、Ｒ^４がＨである式ＩＩの化合物である。

【００６５】

【化９】

【００６６】 やはり図式１に示した別のアプローチでは、Ｒ^２が前記の通りであるかそれの
好適に保護された前駆体である適切なグリニャール化合物４と、例えばニトリル
、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドまたはイミダゾリドなどの適切に誘導体化さ
れたカルボン酸５との反応により、中間体のケト化合物６を得る。例えばＴＭＳ _２ ＮＬｉ、ＬＤＡ、ｔＢｕＯＫなどの塩基存在下、シアノギ酸エチルと化合物６
との反応によってβ−ケトエステル３を得る。それは、上記の方法に従って、３
−ヒドロキシピラゾール化合物７に変換することができる。

【００６７】 化合物７を、適切なＲ^３−ハロゲン誘導体（Ｒ^３は前述の通りである）で処理
して、Ｏ−アルキル誘導体８を得ることができる。この反応は、Ｋ_２ＣＯ_３また
はＮａＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｅｔ_３Ｎなどの別の好適な塩基存在下に、約２５℃〜
約５０℃の温度で、例えばＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの非プロトン性溶媒中で行
うことができる。化合物８は再度、同じＲ^３−ハロゲン化合物または別のＲ^４−
ハロゲン化合物（Ｒ^４も前述の通りである）でアルキル化して、所望の１，３−
ジアルキル化化合物９を得ることができ、その化合物はＸ^１がＯである式ＩＩの
化合物である。

【００６８】

【化１０】

【００６９】 図式２によると、Ｘ^１がＮ（Ｒ^４）である式ＩＩの化合物が製造される。Ｒ^４ がＨの場合、Ｒ^１が前述の通りである酸塩化物１とＲ^２が前述の通りである適切
なニトリル１０とを、例えばＴＭＳ_２ＮＬｉ、ＬＤＡ、ｔＢｕＯＫなどの強塩基
または同様の強塩基存在下で反応させることで、β−ケトニトリル１１を得る。
それを次に、図式２に示した方法に従って、小過剰の酢酸存在下でヒドラジンで
処理することで、３−アミノピラゾール化合物１２を得ることができる。化合物
１２は、アルデヒドまたはケトンとともにＭｅＯＨ／ＡｃＯＨまたはＮａＢＨ_３ ＣＮなどの試薬を用い、標準的な条件下で還元的にアルキル化して、３−Ｎ−ア
ルキル誘導体１３を得ることができ、それを次に、図式１で記載の条件を用いて
Ｒ^４−ハロゲンでアルキル化して、Ｘ^１がＮＨである式ＩＩの１，３−ジアルキ
ル化化合物を得る。Ｘ^１がＮ（Ｒ^４）である（Ｒ^４はＨではない）式ＩＩの化合
物は、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨその他の塩基存在下に、ほぼ室温から７５℃以上の温
度で、ＤＭＦ、アセトン中などでの還元的アルキル化によって、化合物１３また
は１４から製造することができる。

【００７０】

【化１１】

【００７１】 図式３には、Ｘ^１がＳである化合物の製造について示してある。３−ヒドロキ
シピラゾール７を、ピリジンまたは無水塩基存在下にトリフ酸塩化物と反応させ
て、トリフ酸エステル１５を得ることができる。この反応は、−１０℃〜ほぼ室
温の温度で行うことができる。化合物１５をメルカプチドＲ^３ＳＮａ（Ｒ^３は前
述の通りである）と直接反応させて、３−アルキルチオピラゾール１８を得る。
別法として、トリフ酸エステル１５を最初に、ニッケル触媒存在下でのチオ尿素
との反応によって、イソチオ尿素誘導体１６に変換する。次に、化合物１６を加
水分解して３−メルカプト誘導体１７とし、それを図式１に示した方法に従って
Ｒ^３−ハロゲンでアルキル化して、化合物１８を得ることができる。化合物１８
は、Ｘ^１がＳであり、Ｒ^４がＨである式ＩＩの化合物である。同様の条件下でＲ ^４ −ハロゲンによって誘導体１８をアルキル化することで、Ｘ^１がＳであり、Ｒ ^４ がＨではない別の式ＩＩの化合物が得られる。

【００７２】

【化１２】

【００７３】 Ｘ^１がＯである式ＩＩＩの構造を有する本発明の化合物は、図式４に従って製
造することができる。前述の化合物３を、例えば酢酸などの小過剰の酸存在下に
、モノ置換ヒドラジンＲ^４−ＮＨＮＨ_２で処理して、３−ヒドロキシ化合物２０
を得る。次に化合物２０を、例えばＫ_２ＣＯ_３などの塩基存在下でＤＭＦまたは
ＤＭＳＯ中、適切なＲ^３−ハロゲンで処理して、Ｘ^１がＯである式ＩＩＩの化合
物である所望の化合物２１を得る。

【００７４】

【化１３】

【００７５】 Ｘ^１がＮＨである式ＩＩの化合物は、前述のニトリル化合物１１を原料とし、
図式４に示した条件を適用して、図式５に示した方法に従って製造することがで
きる。酸存在下でＲ^４−ＮＨＮＨ_２と化合物１１とを反応させることで誘導体２
２を得て、それを次にＲ^３−ハロゲンでアルキル化して、Ｘ^１がＮＨである式Ｉ
Ｉの化合物である化合物２３を得ることができる。

【００７６】 Ｘ^１がＳである式ＩＩの構造を有する本発明の化合物は、図式６に記載の方法
に従って製造することができる。図式４で記載の３−ヒドロキシピラゾール２０
を、図式３に示した方法に従って、トリフ酸エステル２４に変換することができ
る。化合物２４をメルカプチドＲ^３ＳＮａと直接反応させて、所望の化合物２７
を得ることができる。別法として、最初にトリフ酸エステル２４をイソチオウロ
ニウム塩２５に変換し、次に加水分解およびＲ^３−ハロゲンによるアルキル化を
行って、Ｘ^１がＳである式ＩＩの化合物を得ることができる。

【００７７】

【化１４】

【００７８】 式Ｉの構造を有する本発明の化合物は、図式７に従って製造することができる
。Ｘ^３が非存在であり、Ｘ^２が−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−、
Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ｎが０である式Ｉの化合物の場合、前述の
化合物７、１２、１３、１７を、約５０℃のＤＭＦまたはＤＭＳＯ中、Ｋ_２ＣＯ _３ 存在下にα−ハロゲン化ケトンで処理して、３−アルキル化誘導体２８を得る
ことができる。ｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸ピリジニ
ウム存在下、化合物２８のトルエン−ＡｃＯＨ混合液溶液を還流することで、式
Ｉの化合物である所望の化合物２９を得る。別法として、最初に５０℃のＤＭＦ
中、Ｋ_２ＣＯ_３存在下にオルト−ブロモ−またはクロロ−ベンジルブロマイド（
またはクロライド）誘導体と反応させて化合物３０を得ることで、前記化合物を
製造することができる。この化合物３０を、ピリジン中ＣｕまたはＤＭＦ中Ｃｕ
Ｉ存在下での分子内ウールマン環化を介して反応させて、式Ｉの化合物である所
望の化合物３１を得ることができる。

【００７９】 別法として、図式８に示したように、Ｘ^３が非存在であり、Ｘ^２が−Ｏ−（Ｃ
Ｈ_２）_ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ｎが
１である式Ｉの化合物を製造するには、前述の化合物７、１２、１３、１７を、
約８０℃でＤＭＦ中、Ｋ_２ＣＯ_３存在下にオルト−ブロモ−またはクロロ−フェ
ニルエチルブロマイド（またはクロライド）化合物で処理して、化合物３２を得
ることができる。化合物３２を環化して化合物３３を得るには、例えばポリリン
酸またはメタンスルホン酸などの強酸が必要である。

【００８０】 Ｘ^３が非存在であり、Ｘ^２が−ＯＣＨ（Ｒ′）−、−ＳＣＨ（Ｒ′）−、−Ｎ
ＨＣＨ（Ｒ′）−または−ＮＲ^３ＣＨ（Ｒ′）である式Ｉの化合物の場合、前述
の化合物７、１２、１３、１７を、約８０℃のＤＭＦ中、Ｋ_２ＣＯ_３存在下に、
適切に置換されたオルト−ブロモ−またはクロロ−フェニルエチルブロマイド（
またはクロライド）化合物で処理して、化合物３４を得ることができる。化合物
３４を環化して化合物３５を得るには、例えばポリリン酸またはメタンスルホン
酸などの強酸が必要である。

【００８１】

【化１５】

【化１６】

【化１７】

【００８２】 Ｘ^２が前述の通りであり、Ｘ^３がＣ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）である式Ｉの構造を
有する本発明の化合物は、図式９に従って製造することができる。前述の化合物
７、１２、１３、１７を、５０℃で１，４−ジハロゲン置換化合物３６で処理し
て、所望の化合物３７を得ることができる。

【００８３】 下記の実施例との関連で、本発明の化合物および方法についての理解が深まる
であろう。ただし、この実施例は本発明を例示するものであって、本発明の範囲
を限定するものではない。

【００８４】 実施例１ ３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル） −６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン １Ａ．２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルチオ）フェニル） −３−オキソプロパン酸エチル １Ａ（ｉ）．４−（メチルチオ）ベンゾイルクロライドおよび２−（４−フル オロフェニル）酢酸エチル ４−メチルチオ安息香酸（３．３６ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ数滴の脱
水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）溶液に０℃で、オキサリルクロライド（４．４ｍＬ
、５０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で６時間撹拌した。反応混合物を減
圧下に濃縮して、粗４−（メチルチオ）ベンゾイルクロライドを得た（収量：３
．７ｇ；約１００％）。

【００８５】 ２−（４−フルオロフェニル）酢酸（１０．８ｇ、７０ｍｍｏｌ）および濃Ｈ _２ ＳＯ_４（１ｍＬ）のエタノール（１５０ｍＬ）中混合物を８時間還流させた。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をジエチルエーテルに溶かした。エーテル
溶液を１０％重炭酸ナトリウムブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下
に濃縮して、標題のエチルエステルを得た（収量：１２．２ｇ；９６％）。

【００８６】 １Ａ（ｉｉ）．２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルチオ）フ ェニル）−３−オキソプロパン酸エチル 実施例１Ａの方法に従って製造した２−（４−フルオロフェニル）酢酸エチル
（３．８４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に−７８℃で、１Ｎリ
チウムビス（トリメチルシリル）アミド（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下した
。１５分後、混合物に粗４−（メチルチオ）ベンゾイルクロライド（３．７ｇ、
２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液を滴下し、得られた混合物を−７８
℃で６０分間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌで反応停止し、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エステル層を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃
縮した。残留物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、１９：１Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２−酢酸エチル）、所望の生成物を得た（収量：４．５５ｇ；６９％）
。

【００８７】

【化１８】

【００８８】 １Ｂ．２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルチオ）フェニル） −３−オキソプロパン酸エチル １Ｂ（ｉ）．２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル） エタン−１−オン マグネシウム細片（２．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）の脱水ジエチルエーテル（２
００ｍＬ）懸濁液を調製した。１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン数
滴を加え、混合物を昇温させて反応開始させた。残りの１−（ブロモメチル）−
４−フルオロベンゼン（６．４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０
ｍＬ）溶液をゆっくり加えて、ゆるやかな沸騰状態を維持した。添加終了後、混
合物を２時間還流し、冷却して０℃とした。混合物をカニューレによって、４−
メチルチオベンゾニトリル（７．４６ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり移し
入れた。反応混合物を昇温させて室温とし、１４時間撹拌した。混合物を飽和Ｎ
Ｈ_４Ｃｌで反応停止した。エチルエーテル層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｍｇ
ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物についてクロマトグラフィー精製を
行って（シリカゲル、５：４：１ヘキサン−ＣＨ_２Ｃｌ_２−酢酸エチル）、標題
のジアリールケトンを得た（収量：２．８ｇ；２２％）。

【００８９】

【化１９】

【００９０】 １Ｂ（ｉｉ）．２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルチオ）フ ェニル）−３−オキソプロパン酸エチル １Ｎリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．９ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ
）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に−７８℃で、実施例１Ｂ（ｉ）の方法に従っ
て製造したジアリールケトン（１．０３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍ
Ｌ）溶液を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、シアノギ酸エチル（
０．３９ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で３時間、室
温で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌで反応停止し、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下
に濃縮した。残留物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、５：４
：１ヘキサン−ＣＨ_２Ｃｌ_２−酢酸エチル）、２−（４−フルオロフェニル）−
３−（４−（メチルチオ）フェニル）−３−オキソプロパン酸エチルを得た（収
量：１．１ｇ；８３％）。

【００９１】

【化２０】

【００９２】 １Ｃ．４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルチオ）フェニル） −１Ｈ−ピラゾール−３−オール 実施例１Ａ（ｉｉ）の方法に従って製造した２−（４−フルオロフェニル）−
３−（４−（メチルチオ）フェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（１．３３
ｇ、４ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（０．２５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）および
酢酸（０．２５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）および水（５
ｍＬ）中混合物を２４時間還流し、減圧下に濃縮した。残留物に水を加え、固体
を濾過し、真空乾燥して、所望の生成物（収量：１．１５ｇ、９５％）を得た。

【００９３】

【化２１】

【００９４】 １Ｄ．３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルチオ）フェニル） −６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン 上記の実施例１Ｃの方法に従って製造した１Ｈ−ピラゾール−３−オール（９
０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモプロパン（０．２１ｍＬ、０．４
ｍｍｏｌ）および無水Ｋ_２ＣＯ_３（１．１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０
ｍＬ）中混合物を５０℃で７時間還流させた。混合物を水に投入し、酢酸エチル
で抽出した。有機溶媒を減圧下に除去し、残留物をクロマトグラフィーによって
精製して（シリカゲル、酢酸エチル）、所望の生成物を得た（収量：６０ｍｇ；
６０％）。

【００９５】

【化２２】

【００９６】 １Ｅ．３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェ ニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジ ン 上記の実施例１Ｄの方法に従って製造した４−（メチルチオ）フェニル誘導体
（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に０℃で、３
２％過酢酸（０．３ｍＬ）を加え、混合物を０℃で７５分間撹拌した。混合物を
水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧
下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、酢
酸エチル）、所望の生成物を得た（収量：３５ｍｇ；５９％）。

【００９７】

【化２３】

【００９８】 １Ｅ（ｉ）．３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オ キサジン 別法として、４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−５−（４−（
メチルスルホニル）フェニル）−ピラゾールを原料とし、１，２−ジブロモエタ
ンに代えて１，３−ジブロプロパンを用いて、実施例５Ｄの方法に従って、所望
の化合物を製造した（収量：１５０ｍｇ、８１％）。

【００９９】

【化２４】

【０１００】 実施例２ ２Ａ．３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェ ニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキ ソアゼピン １，３−ジブロモプロパンに代えて１，４−ジブロブタンを用い、実施例１の
方法に従って所望の生成物を製造した（収量：１４５ｍｇ、７５％）。

【０１０１】

【化２５】

【０１０２】 ２Ｂ．３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェ ニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキ ソアゼピン 別法として、１，２−ジブロモエタンに代えて１，４−ジブロブタンを用い、
実施例５Ｄの方法に従って所望の生成物を製造した（収量：１４５ｍｇ、７５％
）。

【０１０３】

【化２６】

【０１０４】 実施例３ ３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル） −５，１０−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，３］ベンゾオキソアゼピン １，３−ジブロモプロパンに代えて１，２−ジブロメチルベンゼンを用い、実
施例１に記載の方法に従って所望の生成物を製造した（収量：５５ｍｇ、２６％
）。

【０１０５】

【化２７】

【０１０６】 実施例４ ３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニルフェニル）− ５，８−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキソアゼピン １，３−ジブロモプロパンに代えて１，４−ジブロ−２−ブテンを用い、実施
例１の方法に従って所望の化合物を製造した（収量：３５ｍｇ、１７％）。

【０１０７】

【化２８】

【０１０８】 実施例５ ７−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル） −２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール ５Ａ．２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェ ニル）−３−オキソプロパン酸メチル ２−（４−フルオロフェニル）酢酸メチル（２．３５ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（１５ｍＬ）溶液に−７８℃で、１Ｎリチウムビス（トリメチルシリル）ア
ミド（１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、４−（メチルスルホニ
ル）ベンゾイルクロライド（３．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）懸
濁液を少量ずつ加えた。反応混合物を−７８℃で６０分間、０〜５℃で１２時間
撹拌した。混合物を１０％クエン酸で反応停止し、ＴＨＦを減圧下に除去し、残
留物をヘキサンで磨砕して、所望の生成物を固体として得た（収量：３．４ｇ；
６９％）。

【０１０９】

【化２９】

【０１１０】 ５Ｂ．２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェ ニル）−３−オキソプロパン酸エチル ２−（４−フルオロフェニル）酢酸メチルに代えて２−（４−フルオロフェニ
ル）酢酸エチルを用い、実施例５Ａの方法に従って所望の化合物を製造した（収
量：４．５５ｇ、６９％）。

【０１１１】 ５Ｃ．４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル ）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール 実施例５Ｂの方法に従って製造したエチルエステル（２．０９ｇ、５．７４ｍ
ｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（０．３６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．３
６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中混合
物を２４時間加熱還流した。ジオキサンを減圧下に除去した。残留物を水（５０
ｍＬ）で洗浄し、固体を濾過し、真空乾燥して、所望の生成物（収量：１．８ｇ
、９５％）を得た。

【０１１２】

【化３０】

【０１１３】 ５Ｄ．７−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェ ニル）−２，３−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール 実施例５Ｃの方法に従って製造した１Ｈ−ピラゾール−３−オール（８３ｍｇ
、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および１，２−
ジブロモエタンのＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物を５０℃で８時間還流させた。混
合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。酢酸エステル層を水、ブラインで洗浄
し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー
によって精製して（シリカゲル、酢酸エチル）、所望の生成物を得た（収量：８
０ｍｇ；９２％）。

【０１１４】

【化３１】

【０１１５】 実施例６ ３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル） −５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，３］−ベンゾオキサジン ６Ａ．３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェ ニル）−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，３］−ベンゾオキサジン 実施例５Ｃの方法に従って製造した１Ｈ−ピラゾール−３−オール（１３３ｍ
ｇ、０．４ｍｍｏｌ）および無水Ｋ_２ＣＯ_３（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のピ
リジン（２５ｍＬ）中混合物を、１−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼン（
１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および銅粉末（２０ｍｇ）で処理した。反応混合
物を室温で１４時間撹拌した。混合物を１０％クエン酸に投入し、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エステル層を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、
減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル
、３：２ヘキサン−酢酸エチル）、所望の生成物を得た（収量：１２ｍｇ；８％
）。

【０１１６】

【化３２】

【０１１７】 ６Ｂ．３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェ ニル）−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，３］−ベンゾオキサジン 実施例５Ｃの方法に従って製造した１Ｈ−ピラゾール−３−オール誘導体（２
００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（９７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に５０℃で、１−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼ
ン（１７５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。原料が
消失するまで混合物を撹拌した（約４０分間）。混合物をＫ_２ＣＯ_３（２００ｍ
ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ、３０ｍｇ）で処理し、原
料が消失するまで約２時間にわたって１５０℃で加熱した。反応混合物を冷却し
て室温とし、１０％クエン酸に投入し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エステル抽
出液を減圧下に濃縮し、残留物を精製して、所望の生成物を得た（収量：１５０
ｍｇ；６０％）。

【０１１８】

【化３３】

【０１１９】 ６Ｃ．４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェ ニル）−３−（２−ブロモベンジルオキシ）−１−（２−ブロモベンジル）−１ Ｈ−ピラゾール クロマトグラフィーによって、実施例６Ｂの反応混合物から所望の生成物を単
離した（収量：８５ｍｇ、２１％）。

【０１２０】

【化３４】

【０１２１】 実施例７ ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル） −３−ベンジルオキシ−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール １，３−ジブロモプロパンに代えて２当量の塩化ベンジルを用い、実施例１の
方法に従って所望の化合物を製造した（収量：８０ｍｇ、８３％）。

【０１２２】

【化３５】

【０１２３】 実施例８ ８Ａ．４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェ ニル）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（（４−フルオロベンジル）オキ シ）−１Ｈ−ピラゾール １，３−ジブロモプロパンに代えて１−（ブロモメチル）−４−フルオロベン
ゼンを用い、実施例１の方法に従って所望の化合物を製造した（収量：１３０ｍ
ｇ、４８％）。

【０１２４】

【化３６】

【０１２５】 ８Ｂ．４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェ ニル）−３−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール 実施例８Ａの反応混合物から、モノアルキル化化合物を単離した。

【０１２６】

【化３７】

【０１２７】 実施例９ １−アリル−３−（アリルオキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ ４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール １，３−ジブロモプロパンに代えて２当量の臭化アリルを用い、実施例１の方
法に従って所望の化合物を製造した（収量：１３５ｍｇ、６５％）。

【０１２８】

【化３８】

【０１２９】 実施例１０ ３，４−ジフルオロフェニル ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（ メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエーテルおよび１− （３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４− （メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール 実施例５Ｃの方法に従って製造した１Ｈ−ピラゾール−３−オール（１３３ｍ
ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモ−４，５−ジフルオロベンゼン（１３
６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、銅粉末（２５ｍｇ）および無水Ｋ_２ＣＯ_３（２７６
ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍＬ）中混合物を１４時間還流した。酢酸
エチルを加え、混合物を水、１０％クエン酸、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ _４ で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製して
（シリカゲル、１：１ヘキサン−酢酸エチル）、Ｏ−（３，４−ジフルオロフェ
ニル）およびＮ−（３，４−ジフルオロフェニル）ピラゾールの１：１混合物を
得た（収量：７４ｍｇ；４２％）。

【０１３０】

【化３９】

【０１３１】 実施例１１ ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１ −メチル−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾールおよび４ −（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−メ トキシ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール １１Ａ．４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニ ル）−１−メチル−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール 実施例１０からのピラゾール混合物（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（１０ｍＬ）中混合物を脱水Ｋ_２ＣＯ_３（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびヨ
ウ化メチル（０．５ｍＬ）で処理した。得られた混合物を６０℃で２４時間還流
した。混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エステル層を水、ブラ
インで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマト
グラフィーによって精製して（シリカゲル、１：１ヘキサン−酢酸エチル）、所
望の生成物を得た（収量：１２ｍｇ；６０％）。

【０１３２】

【化４０】

【０１３３】 １１Ｂ．４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニ ル）−３−メトキシ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール クロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ヘキサン−酢酸エチル）によって、
実施例１１Ａの反応混合物から所望の生成物を単離した（収量：１２ｍｇ；６０
％）。

【０１３４】

【化４１】

【０１３５】 実施例１２ ２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェ ニル）−３−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１− イル］−１−フェニルエタン−１−オン 実施例５Ｃからの１Ｈ−ピラゾール−３−オール（１６６ｍｇ、０．５ｍｍｏ
ｌ）、脱水Ｋ_２ＣＯ_３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および２−ブロモアセトフェ
ノン（２４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物を５０℃で
１時間還流し、水に投入した。混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エステル層
を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物
をクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、１：１ヘキサン−酢酸エ
チル）、所望の生成物を得た（収量：２００ｍｇ；７０％）。

【０１３６】

【化４２】

【０１３７】 実施例１３ ２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェ ニル）−３−（２−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）エトキシ）−１Ｈ− ピラゾール−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−オン ２−ブロモアセトフェノンに代えて４′−フルオロ−２−ブロモアセトフェノ
ンを用い、実施例１２の方法に従って所望の化合物を製造した（収量：２００ｍ
ｇ、６６％）。

【０１３８】

【化４３】

【０１３９】 実施例１４ １−アリル−４−フルオロフェニル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−３−フェノキシ−１Ｈ−ピラゾール １４Ａ．４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フ ェニル）−３−フェノキシ−１Ｈ−ピラゾール 実施例５Ｃの方法に従って製造した１Ｈ−ピラゾール−３−オール（１６６ｍ
ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ安
息香酸メチル（０．０７２ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１８ｍｇ）の
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中混合物を５時間還流した。混合物を水に投入し、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エステル層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、
減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル
、２：１ヘキサン−酢酸エチル）、標題のフェノキシ誘導体を得た（収量：５５
ｍｇ；２７％）。

【０１４０】 １４Ｂ．１−アリル−４−フルオロフェニル−５−（４−メチルスルホニルフ ェニル）−３−フェノキシ−１Ｈ−ピラゾール 前記フェノキシ誘導体（４８ｍｇ、０１１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２８
ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を臭化アリル（０．０２
ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を５０℃で６時間還流した。反応混合
物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エステル層を水、ブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによ
って精製して（シリカゲル、２：１ヘキサン−酢酸エチル）、所望の生成物を得
た（収量：３２ｍｇ；６５％）。

【０１４１】

【化４４】

【０１４２】 実施例１５ ２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニ ル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝シクロヘキサノン ２−ブロモアセトフェノンに代えて１当量の２−ブロモシクロヘキサノンを用
い、実施例１２の方法に従って所望の化合物を製造した（収量：１５０ｍｇ、７
０％）。

【０１４３】

【化４５】

【０１４４】 実施例１６ ２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニ ル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝シクロペンタノン ２−ブロモシクロヘキサノンに代えて２−ブロモシクロペンタノンを用い、実
施例１５の方法に従って所望の化合物を製造した（収量：１８０ｍｇ、８７％）
。

【０１４５】

【化４６】

【０１４６】 実施例１７ ３−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル ）−３−（１−メチル−２−オキソプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル ］ブタン−２−オン ２−ブロモアセトフェノンに代えて２−ブロモ−３−ブタノンを用い、実施例
１２の方法に従って所望の化合物を製造した（収量：１００ｍｇ、３５％）。

【０１４７】

【化４７】

【０１４８】 実施例１８ ２−｛［１−エチル−５−（４−メトキシフェニル）−４−（４−フルオロフ ェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−１−（４−フルオロフェニ ル）エタン−１−オン 実施例３６Ａの方法に従って製造した２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキ
シ）−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−オン誘導体（１１７ｍｇ、０
．２５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２
０ｍＬ）中混合物に、ヨウ化エチル（０．０４ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を滴下し
、５０℃で８時間還流した。混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留
物をクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、１：１ヘキサン−酢酸
エチル）、所望の生成物を得た（収量：９０ｍｇ；７３％）。

【０１４９】

【化４８】

【０１５０】 実施例１９ ２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フ ェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−１−（ ４−フルオロフェニル）エタン−１−オン 実施例３６Ａの方法に従って製造した２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキ
シ）−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−オン誘導体（１１７ｍｇ、０
．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および２−ヨード
プロパン（０．０５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を６
０℃で１３時間還流した。混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
ステル層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。残
留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、１：１ヘキサ
ン−酢酸エチル）、所望の生成物を得た（収量：７５ｍｇ；５８％）。

【０１５１】

【化４９】

【０１５２】 実施例２０Ａ ２−｛４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェ ニル）−３−［２−（２−チエニル）−２−オキソエトキシ］−１Ｈ−ピラゾー ル−１−イル｝−１−（２−チエニル）エタン−１−オン 実施例５Ｃの方法に従って製造した４−（４−フルオロフェニル）−５−（４
−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（３３２ｍｇ、
１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ
）中混合物に４０℃で、ブロモメチル２−チエニルケトン（２０４ｍｇ、１ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を４０℃で１時間撹
拌し、氷の入った１０％クエン酸に投入し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エステ
ル抽出液を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した
。残留物をクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、１：１ヘキサン
−酢酸エチル、酢酸エチル）、所望の生成物を得た（収量：５０ｍｇ；９％）。

【０１５３】

【化５０】

【０１５４】 実施例２０Ｂ ２−［（４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フ ェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］−１−（２−チエニル）エタ ン−１−オン クロマトグラフィーによって（シリカゲル、１：１ヘキサン−酢酸エチル、酢
酸エチル）、実施例２０Ａで製造した反応混合物から、モノアルキル化生成物を
単離した（収量：２７０ｍｇ；６０％）。

【０１５５】 実施例２１ ２−［（１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルス ルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］−１−（２−チ エニル）エタン−１−オン 実施例２０Ｂの方法に従って製造したモノ−チエノイル誘導体（１０５ｍｇ、
０．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化エ
チル（０．２ｍＬ）のアセトン（２０ｍＬ）中混合物を４時間還流した。混合物
を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エステル層を水、ブラインで洗浄し
、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによっ
て精製して（シリカゲル、１：１ヘキサン−酢酸エチル）、所望の生成物を得た
（収量：７５ｍｇ、６８％）。

【０１５６】

【化５１】

【０１５７】 実施例２２ ２−［（１−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルス ルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］−１−（２−チ エニル）エタン−１−オン ２−ヨードプロパンに代えて臭化アリルを用い、実施例２１の方法に従って所
望の生成物を製造した（収量：４０ｍｇ、１６％）。

【０１５８】

【化５２】

【０１５９】 実施例２３ ３−［（１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルス ルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］テトラヒドロ− ４Ｈ−ピラン−４−オン ２３Ａ．３−ブロモ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（３０ｍＬ）溶液に、ピロリドン・ヒドロトリブロマイド（４９６ｍｇ、１ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、減
圧下に濃縮した。酢酸エチルおよび水を残留物に加えた。酢酸エステル層を分液
し、水、１０％ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。酢酸
エチルを減圧下に除去して、粗３−ブロモ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−
オンを得た（収量：１５０ｍｇ、８４％）。

【０１６０】 ２３Ｂ．３−［（４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホ ニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］テトラヒドロ−４Ｈ −ピラン−４−オン 実施例５Ｃの方法に従って製造した１Ｈ−ピラゾール−３−オール（２３５ｍ
ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（９６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（２５ｍＬ）中混合物を調製し、実施例２３Ａの方法に従って製造した３−ブロ
モ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン化合物（１５０ｍｇ、０．８４ｍｍ
ｏｌ）に加えた。得られた混合物を室温で１４時間撹拌した。クエン酸（１０％
）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エステル層を水、ブラインで洗
浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮して、粗ピラゾール化合物を得た
（収量：４００ｍｇ；１１０％）。

【０１６１】 ２３Ｃ．１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルス ルホニル）フェニル）−３−（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン−３−イ ルオキシ）ピラゾール 実施例２３Ｂの方法に従って製造したピラゾール誘導体（４３ｍｇ、０．１ｍ
ｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（０．
０２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中混合物を６時間還流した
。混合物を減圧下に濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル
、酢酸エチル）、所望の生成物を得た（収量：２０ｍｇ；４８％）。

【０１６２】

【化５３】

【０１６３】 実施例２４ ３−［（１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルス ルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］テトラヒドロ− ４Ｈ−チオピラン−４−オン テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンに代えてテトラヒドロ−４Ｈ−チオピ
ラン−４−オンを原料として、実施例２３Ａ〜２３Ｃの方法に従って、所望の化
合物を製造した（全体収量：１８ｍｇ、５５％）。

【０１６４】

【化５４】

【０１６５】 実施例２５ １−［３−（３，３−ジメチル−２−オキソブトキシ）−４−（４−フルオロ フェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール− １−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン ブロモメチル２−チエニルケトンに代えてブロモピナコロンを用い、実施例２
０の方法に従って、所望の化合物を製造した（収量：１４０ｍｇ、４４％）。

【０１６６】

【化５５】

【０１６７】 実施例２６ １−｛［１−（３，３−ジクロロアリル）−４−（４−フルオロフェニル）− ５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オ キシ｝−３，３−ジメチルブタン−２−オン ２６Ａ．１−［（４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホ ニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］−３，３−ジメチル ブタン−２−オン 実施例５Ｃの方法に従って製造した１Ｈ−ピラゾール−３−オール（１６６ｍ
ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（２０ｍＬ）溶液に５０℃で、ブロモピナコロン（８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）
のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を５０℃で３０分間撹拌し
、水に投入した。生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エステル抽出液を水、ブ
ラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマ
トグラフィーによって精製して（シリカゲル、１：１ヘキサン−酢酸エチル）、
１−［（４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］−３，３−ジメチルブタン−２
−オンを得た（収量：１７５ｍｇ、８１％）。

【０１６８】 ２６Ｂ．１−｛［１−（３，３−ジクロロアリル）−４−（４−フルオロフェ ニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３− イル］オキシ｝−３，３−ジメチルブタン−２−オン １−［（４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］−３，３−ジメチルブタン−
２−オンを原料として用い、ヨウ化エチルに代えて１，１，３−トリクロロプロ
プ−１−エンを用いて、実施例２４の方法に従って所望の化合物を製造した（収
量：１４０ｍｇ、８６％）。

【０１６９】

【化５６】

【０１７０】 実施例２７ １−［（１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルス ルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−３，３−ジメ チルブタン−２−オン １，１，３−トリクロロプロプ−１−エンに代えてヨウ化エチルを用いて、実
施例２６Ｂの方法に従って所望の化合物を製造した（収量：１１０ｍｇ、８０％
）。

【０１７１】

【化５７】

【０１７２】 実施例２８ ２−［３−（３，３−ジメチル−２−オキソブトキシ）−４−（４−フルオロ フェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール− ３−イル］アセトニトリル ヨウ化エチルに代えてブロモアセトニトリルを用いて、実施例２７の方法に従
って所望の化合物を製造した（収量：１００ｍｇ、７７％）。

【０１７３】

【化５８】

【０１７４】 実施例２９ １−［（１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（アミノス ルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−３，３−ジメ チルブタン−２−オン ５−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−（４−（４−フルオロフェニル
）−３−トリメチルアセチル−メトキシピラゾール［実施例２６Ａの方法に従っ
て製造（１７３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏ
ｌ）およびヨウ化エチル（０．０４ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍ
Ｌ）中混合物を室温で１４時間撹拌した。酢酸エチル（７５ｍＬ）を加え、混合
物を水およびブラインで洗浄した。酢酸エチルを減圧下に除去し、残留物をクロ
マトグラフィーによって精製して（シリカゲル、１：１ヘキサン−酢酸エチル）
、所望の生成物を得た（収量：４５ｍｇ、２５％）。

【０１７５】

【化５９】

【０１７６】 実施例３０Ａ １−［（１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（（４−（エチル アミノ）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］−３ ，３−ジメチルブタン−２−オン ５−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−（４−（４−フルオロフェニル
）−３−トリメチルアセチル−メトキシピラゾール［（１００ｍｇ、０．２３ｍ
ｍｏｌ）、実施例５５Ｄの方法に従って製造］、Ｋ_２ＣＯ_３（１３８ｍｇ、１ｍ
ｍｏｌ）およびヨウ化エチル（０．１２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）のアセトン（３
０ｍＬ）中混合物を３時間還流させた。反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで
抽出した。残留物を減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィーによって精製
して（シリカゲル、１：１ヘキサン−酢酸エチル）、所望の生成物を得た（収量
：４０ｍｇ、３５％）。

【０１７７】

【化６０】

【０１７８】 実施例３０Ｂ １−［（１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（（４−（ジエチ ルアミノ）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］− ３，３−ジメチルブタン−２−オン クロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ヘキサン−酢酸エチル）によって、
実施例３０Ａの反応混合物から所望の生成物を単離した（収量：３０ｍｇ；２５
％）。

【０１７９】

【化６１】

【０１８０】 実施例３１ １−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル ）フェニル）−３−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾールお よび１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニ ル）フェニル）−５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール ３１Ａ．４−（４−フルオロフェニル）−３−［（４−フルオロベンジル）オ キシ］−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール ４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−５−（４−（メチルスルホ
ニル）フェニル）−ピラゾール［（３６６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）；実施例５Ｃ
の方法に従って製造］、Ｋ_２ＣＯ_３（１５２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（
２０ｍＬ）溶液に５０℃で、１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（０
．１４１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を４
５分間撹拌した。反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エステ
ル抽出液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。残
留物をクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、１：１ヘキサン−酢
酸エチル）、３−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラゾールを得た（収量：３
２５ｍｇ、８０％）。

【０１８１】

【化６２】

【０１８２】 ３１Ｂ．１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルス ルホニル）フェニル）−３−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラ ゾールおよび１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチル スルホニル）フェニル）−５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピ ラゾール 実施例３１Ａの方法に従って製造した生成物（１９１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）
、ヨウ化エチル（０．１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（８３ｍｇ、
０．６ｍｍｏｌ）のアセトン（２５ｍＬ）中混合物を３０分間還流した。混合物
を減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル
、１：１ヘキサン−酢酸エチル）、所望の生成物を１，３−誘導体と１，５−誘
導体の４：１混合物として得た（収量：１７５ｍｇ、７５％）。

【０１８３】

【化６３】

【０１８４】 実施例３２ １−［（１−アセチル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−フ ェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］−３，３−ジメチルブタン−２ −オン ３２Ａ．５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−フェニル−１Ｈ− ピラゾール−３−オール ２−（４−フルオロフェニル）酢酸メチルに代えて２−フェニル酢酸エチルを
用い、実施例５Ａの方法に従って所望の化合物を製造した（収量：３．１２ｇ、
９９％）。

【０１８５】

【化６４】

【０１８６】 ３２Ｂ．３，３−ジメチル−１−［（５−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］ブタン−２−オン ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−３−ヒドロキシピラゾールに代えて５−（４−（メチルスルホニル）フェニル
）−４−フェニル−３−ヒドロキシピラゾールを用い、実施例２５の方法に従っ
て所望の化合物を製造した。

【０１８７】

【化６５】

【０１８８】 ３２Ｃ．１−［（１−アセチル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル） −４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］−３，３−ジメチルブ タン−２−オン 実施例３２Ｂの方法に従って製造した３，３−ジメチル−１−［（５−（４−
（メチルスルホニル）フェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル
）オキシ］ブタン−２−オン（１４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、無水ｐ−トル
エンスルホン酸（１５ｍｇ）およびモレキュラーシーブス（４ｇ）のトルエン（
３５ｍＬ）および酢酸（５ｍＬ）中混合物を２４時間還流した。混合物を減圧下
に濃縮し、残留物をクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、１：１
ヘキサン−酢酸エチル）、所望の生成物を得た（収量：３０ｍｇ；１９％）。

【０１８９】

【化６６】

【０１９０】 実施例３３ １−［（１−エチル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−フェ ニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］−３，３−ジメチルブタン−２− オン １−［（４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３
−イル）オキシ］−３，３−ジメチルブタン−２−オンに代えて、実施例３２Ｂ
の方法に従って製造した３，３−ジメチル−１−［（５−（４−（メチルスルホ
ニル）フェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］ブタ
ン−２−オンを用い、実施例２７の方法に従って所望の化合物を製造した（収量
：１４５ｍｇ、９４％）。

【０１９１】

【化６７】

【０１９２】 実施例３４ １−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェ ニル）−３−（２−オキソブトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタン− ２−オン ２−ブロモアセトフェノンに代えて１−クロロ−２−ブタノンを用い、実施例
１２の方法に従って所望の化合物を製造した（収量：１３５ｍｇ、２９％）。

【０１９３】

【化６８】

【０１９４】 実施例３５ １−（４−フルオロフェニル）−２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１ −メチル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３ −イル］オキシ｝エタン−１−オンおよび１−（４−フルオロフェニル）−２− ｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−３−（４−（メチルスルホニ ル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］オキシ｝エタン−１−オン ３５Ａ．４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（４−（メチルス ルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オールおよび４−（４−フルオ ロフェニル）−１−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ −ピラゾール−５−オール ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルチオ）フェニル）−３−
オキソプロパン酸エチル（３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルヒドラジン（
０．０８ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０８５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ
）のジオキサン（２５ｍＬ）中混合物を１８時間還流し、減圧下に濃縮した。残
留物に水を加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で脱水
し、濃縮して、所望の生成物を得た（収量：２５０ｍｇ、７２％）。

【０１９５】 ３５Ｂ．１−（４−フルオロフェニル）−２−｛［４−（４−フルオロフェニ ル）−１−メチル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾ ール−３−イル］オキシ｝エタン−１−オン 実施例３５Ａの方法に従って製造した生成物混合物のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液
を、Ｋ_２ＣＯ_３（１１７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４′−フル
オロアセトフェノン（１７５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を
４０℃で終夜撹拌した。混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機溶媒
を減圧下に除去し、残留物をクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル
、９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：エチルエーテル）、所望の生成物を得た（９０ｍｇ、２
３％）。

【０１９６】

【化６９】

【０１９７】 ３５Ｃ．１−（４−フルオロフェニル）−２−｛［４−（４−フルオロフェニ ル）−１−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾ ール−５−イル］オキシ｝エタン−１−オン クロマトグラフィーによって、実施例３５Ａの反応混合物から所望の生成物を
単離した（３８ｍｇ、１０％）。

【０１９８】

【化７０】

【０１９９】 実施例３６Ａ １−（４−フルオロフェニル）−２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−５ −（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキ シ｝エタン−１−オン 実施例５Ｃの方法に従って製造した１Ｈ−ピラゾール−３−オール（２００ｍ
ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（３０ｍＬ）中混合物に５０℃で、４′−フルオロ−２−ブロモアセトフェノン
（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下し、５０℃で
５０分間撹拌した。混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エステル
層を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮して、所望
の生成物を得た（収量：２８０ｍｇ；９９％）。

【０２００】

【化７１】

【０２０１】 実施例３６Ｂ ３，７−ビス（４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フ ェニル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール 実施例３６Ａ（４７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸水和物
（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）および酢酸（７ｍＬ）中
混合物を、ディーン・スタークトラップを用いて４時間還流して水を除去した。
次に、混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かした。酢酸エステル
層を重炭酸ナトリウム（１０％）、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し
、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲ
ル、１：１ヘキサン−酢酸エチル）、所望の生成物を得た（収量：４０ｍｇ；８
９％）。

【０２０２】

【化７２】

【０２０３】 実施例３７ ７−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル） −３−フェニルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール ４′−フルオロ−２−ブロモアセトフェノンに代えて２−ブロモアセトフェノ
ンを用い、実施例３６Ａおよび３６Ｂの方法に従って、所望の化合物を製造した
（収量：８０ｍｇ、４７％）。

【０２０４】

【化７３】

【０２０５】 実施例３８ ７−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル） −２，３−ジフェニルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール ｐ−フルオロフェナシルブロマイドに代えてデシルブロマイドを用い、実施例
３６Ａおよび３６Ｂの方法に従って、所望の化合物を製造した（収量：８０ｍｇ
、３１％）。

【０２０６】

【化７４】

【０２０７】 実施例３９ ３−（２−アダマンチル）−７−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール
ｐ−フルオロフェナシルブロマイドに代えてアダマンチルブロモメチルケトン
を用い、実施例３６Ａおよび３６Ｂの方法に従って、所望の化合物を製造した（
収量：１９０ｍｇ、７７％）。

【０２０８】

【化７５】

【０２０９】 実施例４０ ３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール
４′−フルオロ−２−ブロモアセトフェノンに代えて１−ブロモピナコロンを
用い、実施例３６Ａおよび３６Ｂの方法に従って、所望の化合物を製造した（収
量：１２０ｍｇ、５８％）。

【０２１０】

【化７６】

【０２１１】 実施例４１ ７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−６−（４−（メチルスルホニル ）フェニル）−３−フェニルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール
ｐ−フルオロフェナシルブロマイドに代えて２−ブロモプロピオフェノンを用
い、実施例３６Ａおよび３６Ｂの方法に従って、所望の化合物を製造した（収量
：１８０ｍｇ、８０％）。

【０２１２】

【化７７】

【０２１３】 実施例４２ ３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル） −５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］ベンゾオキ サゾール ４２Ａ．２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホ ニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝シクロヘキサノン
実施例５Ｃの方法に従って製造した１Ｈ−ピラゾール−３−オール（１６６ｍ
ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（２０ｍＬ）中混合物に５０℃で、２−クロロシクロヘキサノン（０．０５９ｍ
Ｌ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液をさらに２
時間にわたって５０℃に維持した。混合物に水を加え、それを酢酸エチルで抽出
した。酢酸エステル層を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧
下に濃縮した。残留物のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）
によって、２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホ
ニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝シクロヘキサノンを
得た（収量：１５０ｍｇ、７３％）。

【０２１４】 ４２Ｂ．３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フ ェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］ベ ンゾオキサゾール 実施例４２Ａの方法に従って製造したピラゾール誘導体（１００ｍｇ、０．２
１ｍｍｏｌ）およびトシル酸ピリジニウム（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のト
ルエン（２５ｍＬ）および酢酸（１０ｍＬ）中混合物を、ディーン・スタークト
ラップを用いて７２時間還流した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物のクロマト
グラフィーを行って（シリカゲル、１：２ヘキサン−酢酸エチル）、所望の生成
物を得た（収量：７０ｍｇ、８３％）。

【０２１５】

【化７８】

【０２１６】 実施例４３ ２，７−ビス（４−フルオロフェニル）−３−メチル−６−（４−（メチルス ルホニル）フェニル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール ｐ−フルオロフェナシルブロマイドに代えて１−クロロ−１−（４−フルオロ
フェニル）アセトンを用い、実施例３６Ａおよび３６Ｂの方法に従って所望の化
合物を製造した（収量：１５０ｍｇ、７６％）。

【０２１７】

【化７９】

【０２１８】 実施例４４ ７−（４−フルオロフェニル）−３−（２−チエニル）−２−メチル−６−（ ４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサ ゾール ４′−フルオロ−２−ブロモアセトフェノンに代えて２−クロロ−１−（２−
チエニル）プロパン−１−オンを用い、実施例３６Ａおよび３６Ｂの方法に従っ
て所望の化合物を製造した（収量：９３ｍｇ、６８％）。

【０２１９】

【化８０】

【０２２０】 実施例４５ ３−（５−クロロ−２−チエニル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メ チル−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１ ，３］オキサゾール ４′−フルオロ−２−ブロモアセトフェノンに代えて２−クロロ−１−（５−
クロロ−２−チエニル）プロパン−１−オンを用い、実施例３６Ａおよび３６Ｂ
の方法に従って所望の化合物を製造した（収量：３０ｍｇ、５３％）。

【０２２１】

【化８１】

【０２２２】 実施例４６ ６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル） −３−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［５，１ −ｂ］［１，３］オキサゾール ４′−フルオロ−２−ブロモアセトフェノンに代えて１−クロロ−１−（３−
トリフルオロメチルフェニル）アセトンを用い、実施例３６Ａおよび３６Ｂの方
法に従って所望の化合物を製造した（収量：５０ｍｇ、１９％）。

【０２２３】

【化８２】

【０２２４】 実施例４７ ３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）− ６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］ オキサゾール ２−ブロモアセトフェノンに代えて４′−クロロ−３′−メチル−２−ブロモ
アセトフェノンを用い、実施例３６Ａおよび３６Ｂの方法に従って所望の化合物
を製造した（収量：２００ｍｇ、７４％）。

【０２２５】

【化８３】

【０２２６】 実施例４８ ７−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２ ，３−ジメチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール ４′−フルオロ−２−ブロモアセトフェノンに代えて２−ブロモ−３−ブタノ
ンを用い、実施例３６Ａおよび３６Ｂの方法に従って所望の化合物を製造した（
収量：１５５ｍｇ、５５％）。

【０２２７】

【化８４】

【０２２８】 実施例４９ ７−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−３ −（シクロヘキシルメチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール
ｐ−フルオロフェナシルブロマイドに代えて１−ブロモ−３−シクロヘキシル
アセトンを用い、実施例３６Ａおよび３６Ｂの方法に従って所望の化合物を製造
した（収量：７８ｍｇ、３４％）。

【０２２９】

【化８５】

【０２３０】 実施例５０ ７−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル） −３−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール ５０Ａ．１，１，１−トリフルオロ−３−｛［４−（４−フルオロフェニル） −３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ オキシ｝アセトン 実施例５Ｃの方法に従って製造した１Ｈ−ピラゾール−３−オール（２５０ｍ
ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物に４０℃で、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオ
ロアセトン（０．０７８ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を
滴下した。得られた混合物を３時間にわたって４０℃で撹拌した。混合物を水に
投入し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エステル層を水、ブラインで洗浄し、無水
ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって
精製して（シリカゲル、３：７ヘキサン：酢酸エチル）、１，１，１−トリフル
オロ−３−｛［４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］オキシ｝アセトンを得た（収量：
８０ｍｇ、２４％）。

【０２３１】 ５０Ｂ．７−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メチルスルホニルフェニ ル）−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾ ール 実施例５０Ａの方法に従って製造したピラゾール化合物（６８ｍｇ、０．０１
５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）およびポリリン酸（２滴）中混合物を１８
時間還流した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かした。有機
層を１０％重炭酸塩、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮し
た。残留物をクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、６：４ヘキサ
ン−酢酸エチル）、所望の生成物を得た（収量：１８ｍｇ、２８％）。

【０２３２】

【化８６】

【０２３３】 実施例５１ ７−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−３ −メチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−２−カルボン酸エチ ル ５１Ａ．２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホ ニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−３−オキソブタン 酸エチル 実施例５Ｃの方法に従って製造した１Ｈ−ピラゾール−３−オール誘導体（３
３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（２５ｍＬ）溶液に０℃で、２−クロロ−３−オキソブタン酸エチル（０．１５
ｍＬ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下し、得られた混合物を０℃
で５時間、室温で４時間撹拌した。混合物を１０％クエン酸で処理し、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エステル層を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水
し、減圧下に濃縮して、Ｏ−アルキル化生成物４５０ｍｇ（９８％）を得た。

【０２３４】 ５１Ｂ．７−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メチルスルホニルフェニ ル）−３−メチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−２−カルボ ン酸エチル 前記Ｏ−アルキル化中間体をトルエン（１００ｍＬ）および酢酸（３０ｍＬ）
に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（５０ｍｇ）で処理した。混合物を、
ディーン・スタークトラップを用いて１０時間還流して水を除去した。揮発性有
機物を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルに溶かし、１０％重炭酸ナトリウ
ムで洗浄した。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、１：１ヘキサン−酢酸エ
チル）によって、所望の生成物を得た（収量：４００ｍｇ、９０％）。

【０２３５】

【化８７】

【０２３６】 実施例５２ ３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−７ ，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］ピラノ［４，３−ｄ］［１，３ ］オキサゾール ５２Ａ．３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フ ェニル）−４ａ，５，７，８−テトラヒドロ−８ａ−エトキシ−ピラゾロ［５， １−ｂ］ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール 実施例２３Ｂの方法に従って製造した３−［（４−（４−フルオロフェニル）
−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）
オキシ］テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（３４０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ
）のエタノール（１２０ｍＬ）溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（
３０ｍｇ）で処理した。得られた混合物を７５℃で１２時間還流した。混合物を
減圧下に濃縮し、残留物のクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、１：２ヘ
キサン−酢酸エチル）によって、環状アミナール中間体２３０ｍｇ（６３％）を
得た。

【０２３７】 ５２Ｂ．３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニルフェニ ル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］ピラノ［４，３−ｄ］ ［１，３］オキサゾール 実施例５２Ａの方法に従って製造したアミナール中間体をトルエン（３０ｍＬ
）および酢酸（５ｍＬ）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１０
ｍｇ）で、還流下に６時間処理した。混合物を減圧下に濃縮し、クロマトグラフ
ィー精製（シリカゲル、１：２ヘキサン−酢酸エチル）によって精製して、所望
の生成物を得た（収量：１００ｍｇ、３１％）。

【０２３８】

【化８８】

【０２３９】 実施例５３ ３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−７ ，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］チオピラノ［４，３−ｄ］［１ ，３］オキサゾール ３−ブロモ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンに代えて３−ブロモ−テ
トラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オンを用い、実施例５２の方法に従って所
望の化合物を製造した（収量：５０ｍｇ、２６％）。

【０２４０】

【化８９】

【０２４１】 実施例５４ ２−シアノ−７−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−６−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール ５４Ａ．７−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−６−（４−（メチルス ルホニル）フェニル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−２−カ ルボン酸 実施例５１Ｂの方法に従って製造したエステル（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏ
ｌ）のジオキサン（１３ｍＬ）およびエタノール（７ｍＬ）溶液を１Ｎ水酸化ナ
トリウム（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。水
（１０ｍＬ）を加え、有機層を減圧下に除去した。得られた水溶液を１０％クエ
ン酸でｐＨ３の酸性とし、固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して、酸２７７
ｍｇ（９８％）を得た。

【０２４２】 ５４Ｂ．７−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−６−（４−（メチルス ルホニル）フェニル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−２−カ ルボキサミド 実施例５４Ａの方法に従って製造した酸（１９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）お
よびＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（５７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
１５ｍＬ）中混合物に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１００ｍ
ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を５時間撹
拌した。ジシクロヘキシル尿素の沈殿が生じた。沈殿を濾去し、濾液を０℃で１
０％水酸化アンモニウム（１５ｍＬ）によって処理した。混合物を室温で３時間
放置し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出して、粗アミド２００ｍ
ｇ（約１００％）を得た。

【０２４３】 ５４Ｃ．２−シアノ−７−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−６−（４ −（メチルスルホニル）フェニル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾ ール 実施例５４Ｂの方法に従って製造したアミドのＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に室温
で、塩化シアヌル（９２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を５０
℃で２０分間撹拌し、酢酸エチルを加えた。得られた溶液を水、ブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物のクロマトグラフィーを行
って（シリカゲル、１９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２−酢酸エチル）、所望の生成物を得た
（収量：１００ｍｇ；５４％）。

【０２４４】

【化９０】

【０２４５】 実施例５５ ６−（４−（アミノスルホニル）フェニル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７− （４−フルオロフェニル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール ５５Ａ．４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル）ベン ゾイルクロライド オキサリルクロライドの２ＭＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（３０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）に
４−カルボキシベンゼンスルホンアミド（５．０３ｇ、２５ｍｍｏｌ）を入れた
懸濁液に室温で、ＤＭＦ（２．１ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混
合物を４０℃で１２時間還流した。混合物を減圧下に濃縮して、粗酸塩化物を得
て、それを次の段階でそのまま用いた。

【０２４６】 ５５Ｂ．３−（４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチ ル ４−フルオロフェニル酢酸エチル（４．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０
ｍＬ）溶液を−７８℃で、１Ｎ ＬｉＮＴＭＳ_２（２６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で
処理した。２０分後、実施例５５Ａの方法に従って製造した酸塩化物を少量ずつ
加え、反応混合物を３時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、１０％クエン酸
を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エステル層を水、ブラインで洗浄し、無水
ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー精製（シリ
カゲル、酢酸エチル）を行って、所望のケトエステルを得た（収量：５ｇ；５０
％）。

【０２４７】

【化９１】

【０２４８】 ５５Ｃ．５−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−４−（４−フルオロフ ェニル）−３−ヒドロキシピラゾール 実施例５５Ｂの方法に従って製造したケトエステル（５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、
ヒドラジン水和物（１．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）および酢酸（１．８ｍＬ、３０
ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２０ｍＬ）中混合物を４時間還流した。混合物を濃
縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。酢酸エステ
ルを減圧下に除去し、残留物をクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲ
ル、ＣＨ_２Ｃｌ_２−エタノール４：１）、所望のピラゾールを得た（収量：３．
４ｇ；約８５％）。

【０２４９】

【化９２】

【０２５０】 ５５Ｄ．５−（４−アミノスルホニルフェニル）−４−（４−フルオロフェニ ル）−３−トリメチルアセチルメトキシピラゾール 実施例５５Ｃの方法に従って製造したピラゾール（６６６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）
およびＫ_２ＣＯ_３（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液５０℃
で、ブロモピナコロン（０．２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を
滴下した。得られた混合物を５０℃で３０分間撹拌し、１０％クエン酸に投入し
、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下に濃縮して、粗Ｏ−アルキル化ピラゾ
ールを得た（収量：７５８ｍｇ；５７％）。

【０２５１】

【化９３】

【０２５２】 ５５Ｅ．２−（４−アミノスルホニルフェニル）−６−ｔ−ブチル−３−（４ −フルオロフェニル）ピラゾロ［５，１−ｂ］オキサゾール 実施例５５Ｄの方法に従って製造したＯ−アルキル化ピラゾール誘導体（２１
６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（３０ｍｇ）の酢酸
（２０ｍＬ）およびトルエン（８０ｍＬ）中混合物を、ディーン・スタークトラ
ップを用いて４時間還流して水を除去した。溶媒を除去し、生成物を減圧下に濃
縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱
水し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製して（シリ
カゲル、１：１ヘキサン−酢酸エチル）、所望の生成物を得た（収量：１６８ｍ
ｇ；８０％）。

【０２５３】

【化９４】

【０２５４】 ５５Ｆ．２−（４−Ｎ−アセチルアミノスルホニルフェニル）−６−ｔ−ブチ ル−３−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［５，１−ｂ］オキサゾール クロマトグラフィーによって、実施例５５Ｄの反応混合物から所望の生成物を
単離した（収量：４０ｍｇ、１７％）。

【０２５５】

【化９５】

【０２５６】 実施例５６ ３−（ｔｅｔｔ−ブチル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−７ −フェニルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール 実施例３２Ｂに従って製造した５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
４−フェニル−３−トリメチルアセチルメトキシピラゾール［（１００ｍｇ、０
．２４ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（２５ｍｇ）のトルエン（４
０ｍＬ）および酢酸（１５ｍＬ）中混合物を、ディーン・スタークトラップを用
いて１２時間還流して水を除去した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をク
ロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、１：１ヘキサン／酢酸エチル
）、所望の生成物を得た（収量：９７ｍｇ；９９％）。

【０２５７】

【化９６】

【０２５８】 実施例５７ ４−［３，７−ビス（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１， ３］オキサゾール−６−イル］ベンゼンスルホンアミド ブロモピナコロンに代えて４′−フルオロ−２−ブロモアセトフェノンを用い
、実施例５５Ｅの方法に従って所望の化合物を製造した（収量：６０ｍｇ、５５
％）。

【０２５９】

【化９７】

【０２６０】 実施例５８ １−［７−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−６−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−２−イル ］ブト−２−エン−１−オン ５８Ａ．７−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フ ェニル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−２−（Ｎ−メトキシ −Ｎ−メチル）カルボキサミド 実施例５４Ｂの方法に従って製造した５−カルボキシ−３−（４−フルオロフ
ェニル）−６−メチル−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラゾロ［
５，１−ｂ］オキサゾールのＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル（５６５ｍ
ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（１９６ｍｇ
、２ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ
）および酢酸エチル（２０ｍＬ）中混合物で処理した。反応を室温で８時間続け
、分液を行い、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製し
て（シリカゲル、酢酸エチル）、標題のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドを得た
（収量：５７０ｍｇ；９２％）。

【０２６１】

【化９８】

【０２６２】 ５８Ｂ．１−［７−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−６−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール− ２−イル］ブト−２−エン−１−オン 実施例５８Ａの方法に従って調製した上記Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド（
２７５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を溶解した室温のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に、臭
化アリルマグネシウムの１Ｍ溶液（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下して処
理し、混合物を室温で５時間放置した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応停止
し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥
し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製して（シリカ
ゲル、１：１ヘキセン：酢酸エチル）所望の化合物を製造した（収率：９０ｍｇ
、３４％）。

【０２６３】

【化９９】

【０２６４】 実施例５９ ６−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−シアノ−７−（４−フルオ ロフェニル）−３−メチル−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール
４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−５−（４−（メチルスルホ
ニル）フェニル）ピラゾールに代えて実施例５５Ｃの方法に従って製造した５−
（４−（アミノスルホニル）フェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−
ヒドロキシピラゾールを用い、実施例５４Ｃの方法に従って所望の化合物を製造
した（収量：３５ｍｇ、１３％）。

【０２６５】

【化１００】

【０２６６】 実施例６０ ７−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル） ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール ２−ブロモアセトフェノンに代えてブロモメチルジオキソランを用い、実施例
３６Ｂの方法に従って所望の化合物を製造した（収量：２５ｍｇ、１０％）。

【０２６７】

【化１０１】

【０２６８】 実施例６１ ３−エチル−７−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル ）フェニル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール ２−ブロモアセトフェノンに代えて１−ブロモ−２−ブタノンを用い、実施例
３６Ｂの方法に従って所望の化合物を製造した（収量：２９５ｍｇ、６４％）。

【０２６９】

【化１０２】

【０２７０】 実施例６２ ６−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−３−エチル−７−（４−フルオ ロフェニル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール 実施例６１の方法に従って製造した３−エチル−７−（４−フルオロフェニル
）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，
３］オキサゾール（１１３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルアゾ
ジカルボキシレート（６７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液
に−７８℃で、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（０．８８ｍ
Ｌ、０．８８ｍｍｏｌ）の１Ｎ ＴＨＦ溶液を滴下した。反応液を−７８℃で４
５分間撹拌した（またはＴＬＣで原料の消失が示されるまで）。反応混合物を１
Ｎ水酸化ナトリウム（１．５ｍＬ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。酢酸ナ
トリウム（０．６３ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を加え、次にヒドロキシルアミン−
Ｏ−スルホン酸（６３０ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）および水（１．５ｍＬ）を加
えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をク
ロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、９５：５ＣＨ_２Ｃｌ_２：メタ
ノール）、所望の生成物を得た（収量：４５ｍｇ；４１％）。

【０２７１】

【化１０３】

【０２７２】 実施例６３ ６−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル ）フェニル）−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［３，１］ベンゾオキサジン １−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼンに代えて２−クロロ−６−フルオ
ロベンジルクロライドを用い、実施例６Ｂの方法に従って所望の生成物を製造し
た（収量：１５０ｍｇ、５５％）。

【０２７３】

【化１０４】

【０２７４】 実施例６４ １−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−［（２−クロロ−６−フル オロベンジル）オキシ］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチル スルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール クロマトグラフィーによって、実施例６４の反応混合物から所望の生成物を単
離した（収量：５５ｍｇ、１５％）。

【０２７５】

【化１０５】

【０２７６】 実施例６５ ８−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル ）フェニル）−３Ｈ，９Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］インダゾール−３−オン
クロマトグラフィーによって、実施例６４の反応混合物から所望の化合物を単
離した（収量：８ｍｇ、３％）。

【０２７７】

【化１０６】

【０２７８】 実施例６６ ２−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル） −５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［３，１］ベンゾオキサジン ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１
Ｈ−ピラゾール−５−オールに代えて実施例５５Ｃからの５−（４−アミノスル
ホニルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピラゾール
を用い、実施例６Ｂの方法に従って所望の化合物を製造した（収量：１５０ｍｇ
、５８％）。

【０２７９】

【化１０７】

【０２８０】 実施例６７ １−（２−ブロモベンジル）−３−［（２−ブロモベンジル）オキシ］−４− （４−フルオロフェニル）−５−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−１Ｈ −ピラゾール クロマトグラフィーによって、実施例６６の反応混合物から所望の生成物を単
離した（収量：２０ｍｇ、５％）。

【０２８１】

【化１０８】

【０２８２】 実施例６８ ６−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（アミノスルホニル ）フェニル）−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［３，１］ベンゾオキサジンおよ び６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（アミノスルホニ ル）フェニル）−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［３，１］ベンゾオキサジンの １：１混合物 ２−ブロモベンジルブロマイドに代えて２−クロロ−６−フルオロベンジルク
ロライドを用い、実施例６６の方法に従って生成物を得た（収量：７０ｍｇ、２
６％）。

【０２８３】

【化１０９】

【０２８４】 実施例６９ ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル） −５，１０−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［１，２−ｂ］フタラジン−１−オン
クロマトグラフィーによって、実施例３の反応混合物から所望の生成物を単離
した（収量：１８ｍｇ、８％）。

【０２８５】

【化１１０】

【０２８６】 実施例７０ １，２−ビス（４−フルオロベンジル）４−（４−フルオロフェニル）−５− （４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラゾール−３（２Ｈ）−オン クロマトグラフィーによって、実施例８Ａの反応混合物から所望の生成物を単
離した（収量：１８ｍｇ、６％）。

【０２８７】

【化１１１】

【０２８８】 実施例７１ １，２−ジアリル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）ピラゾール−３（２Ｈ）−オン クロマトグラフィーによって、実施例９の反応混合物から所望の生成物を単離
した（収量：３５ｍｇ、１７％）。

【０２８９】

【化１１２】

【０２９０】 実施例７２ ５−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル ）フェニル）−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［３，１］ベンゾオキサジン ７２Ａ．１−（２−ブロモフェニル）プロパン−１−オール ２−ブロモベンズアルデヒド（１．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍ
ｌ）溶液を−７０℃で、３Ｍエチルマグネシウムブロマイド溶液（３．５ｍＬ、
１０．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を昇温させて室温として６時間経過させ
、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応停止した。混合物をエチルエーテルで抽出して、粗
アルコールを得た（収量：２．２ｇ；約１００％）。

【０２９１】 ７２Ｂ．１−（メチルスルホニルオキシ）−１−（２−ブロモフェニル）プロ パン 実施例７３Ａの方法に従って製造したアルコールのピリジン（３０ｍＬ）溶液
に０℃で、メタンスルホニルクロライド（０．９ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を滴下し
た。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を氷水浴に投入し、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エステル抽出液を１０％クエン酸、ブラインで洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮して、粗メシル酸エステルを得た（収量：３ｇ
；約１００％）。

【０２９２】 ７２Ｃ．５−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルス ルホニル）フェニル）−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［３，１］ベンゾオキサ ジン ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（３３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３ （１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）溶液に４０〜５０℃で、実施
例７３Ｂの方法に従って製造したメシル酸エステル（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）
のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を滴下し、３０分間撹拌した（原料が消失するまで）。
炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３、１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、次にＣｕＩ（２
５ｍｇ）を加えた。得られた混合物を１５０℃で８時間撹拌し、水に投入し、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減
圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物
を泡状物として得た（収量：１１０ｍｇ；２５％）。

【０２９３】

【化１１３】

【０２９４】 実施例７３ ３，６−ビス（４−フルオロフェニル）−７−（４−メチルスルホニルフェニ ル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール ７３Ａ．２−（４−（メチルチオ）フェニル）酢酸エチル ２−（４−（メチルチオ）フェニル）酢酸（１０．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）およ
び濃硫酸（１ｍＬ）のエタノール（１５０ｍＬ）中混合物を８時間還流した。反
応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をエチルエーテルに溶かした。エーテル溶液
を１０％重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮し
て、標題のエチルエステルを得た（収量：１２．１ｇ；９６％）。

【０２９５】 ７３Ｂ．３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルチオ）フェニル ）−３−オキソプロパン酸エチル 実施例７３Ａの方法に従って製造した２−（４−（メチルチオ）フェニル）酢
酸エチル（５．０５ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に−７８℃で
、１Ｎリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を
滴下した。１５分後、混合物に４−フルオロベンゾイルクロライド（２．８５ｍ
Ｌ、２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下し、得られた混合物を−７
８℃で９０分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌで反応停止し、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エステル層を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、
減圧下に濃縮した。残留物をヘキサン：エーテル１５：１で磨砕して、所望の生
成物を得た（収量：７．２５ｇ；９０％）。

【０２９６】

【化１１４】

【０２９７】 ７３Ｃ．５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルチオ）フェニル ）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール ２−（４−メチルチオ）フェニル−２−（４−フルオロベンゾイル）酢酸エチ
ル（５．２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（０．５９ｍＬ、１８．
７９ｍｍｏｌ）および酢酸（１．０７ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（
７５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中混合物を２４時間還流し、減圧下に濃縮した。
水を加え、固体を濾過し、真空乾燥して粗生成物を得た（収量：４．７ｇ；９０
％）。

【０２９８】

【化１１５】

【０２９９】 ７３Ｄ．１−（４−フルオロフェニル）−２−｛［５−（４−フルオロフェニ ル）−４−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オ キシ｝エタン−１−オン 実施例７３Ｃの方法に従って製造したヒドロキシピラゾール（４００ｍｇ、１
．３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１８４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２
５ｍＬ）溶液に０℃で、４′−フルオロ−２−ブロモアセトフェノン（２９０ｍ
ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下し、５０℃で８時間撹拌
した。混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エステル層を水、ブラ
インで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮して、粗Ｏ−アルキル化
誘導体（収量：２８０ｍｇ；９９％）を得た。

【０３００】 ７３Ｅ：３，６−ビス（４−フルオロフェニル）−７−（４−（メチルスルホ ニル）フェニル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール 実施例７３Ｄの方法に従って製造したアルキル化生成物、トルエンスルホン酸
水和物（２８５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）および酢酸（２
０ｍＬ）中混合物を、ディーン・スタークトラップを用いて４時間還流して水を
除去した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かした。酢酸エス
テル溶液を１０％重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、
減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル
、１：１ヘキサン−酢酸エチル）、所望の生成物を得た（収量：２２５ｍｇ；５
０％）。

【０３０１】

【化１１６】

【０３０２】 ７３Ｆ．３，６−ビス（４−フルオロフェニル）−７−（４−メチルスルホニ ルフェニル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール 実施例７３Ｅの方法に従って製造したメチルチオ誘導体（２００ｍｇ、０．４
８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に０℃で、３２％過酢酸（０．２
２ｍＬ）を加え、４時間撹拌した。混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム、ブライ
ンで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグ
ラフィーによって精製して（シリカゲル、酢酸エチル）、所望の生成物を得た（
収量：１３５ｍｇ；６４％）。

【０３０３】

【化１１７】

【０３０４】 実施例７４ ２，６−ビス（４−フルオロフェニル）−３−メチル−７−（４−（メチルス ルホニル）フェニル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール ３−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロパノンに代えて４′−
フルオロ−２−ブロモアセトフェノンを用い、実施例７３Ｅの方法に従って所望
の生成物を製造した。得られたチオエーテル生成物を実施例７３Ｆに記載の方法
に従って酸化した（収量：１２０ｍｇ、６８％）。

【０３０５】

【化１１８】

【０３０６】 実施例７５ ２−［５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェ ニル）−３−（２−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）エトキシ）−１Ｈ− ピラゾール−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−オン ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ
−ピラゾール−３−オールに代えて５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−
（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オールを用い、実施例１３
の方法に従って所望の生成物を製造した。得られたチオエーテル生成物を実施例
７３Ｆに記載の方法に従って酸化した（収量：１５５ｍｇ、８５％）。

【０３０７】

【化１１９】

【０３０８】 実施例７６ ６−（４−フルオロフェニル）−７−（４−（メチルスルホニル）フェニル） −３−エチルピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール ４′−フルオロ−２−ブロモアセトフェノンに代えて１−ブロモ−２−ブタノ
ンを用い、実施例７３Ｄ〜７３Ｅの方法に従って所望の生成物を製造した。得ら
れたチオエーテル生成物を実施例７３Ｆに記載の方法に従って酸化した（収量：
６８ｍｇ、１０％）。

【０３０９】

【化１２０】

【０３１０】 実施例７７ １−［５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェ ニル）−３−（２−オキソブトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタン− ２−オン ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ
−ピラゾール−３−オールを原料とし、２−ブロモアセトフェノンに代えて２−
クロロ−３−ブタノンを用い、実施例１２の方法に従って所望の生成物を製造し
た（収量：１２０ｍｇ、１７％）。

【０３１１】

【化１２１】

【０３１２】 実施例７８ １−［（１−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルス ルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］−３，３−ジメ チルブタン−２−オン ７８Ａ．１−｛［５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルチオ） フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−３，３−ジメチルブタン −２−オン 実施例７３Ｃからの５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（２５１ｍｇ、０．８３ｍ
ｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１１５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍ
Ｌ）中混合物に５０℃で、２−ブロモピナコロン（０．１１ｍＬ、０．８３ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下した。得られた混合物を５０
℃で３０分間撹拌した。混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮して、粗
Ｏ−アルキル化誘導体を得た（収量：３３０ｍｇ；９９％）。

【０３１３】

【化１２２】

【０３１４】 ７８Ｂ．１−｛［１−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（ メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−３，３−ジ メチルブタン−２−オン 実施例７８Ａの方法に従って製造したＯ−アルキル化誘導体（３３０ｍｇ、０
．８３ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１９２ｍｇ、１
．３ｍｍｏｌ）および次にヨウ化メチル（０．２２ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加
えた。反応混合物を６時間還流した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍ
Ｌ）で抽出した。抽出液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮
した。

【０３１５】

【化１２３】

【０３１６】 ７８Ｃ．１−［（１−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（ メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］−３， ３−ジメチルブタン−２−オン 実施例７８Ｂの方法に従って製造した粗チオエーテル生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（
１５ｍｌ）に０℃で溶かし、３２％ＣＨ_３ＣＯ_３Ｈ（３ｍＬ）で処理した。反応
混合物を０℃で２時間撹拌し、次に減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶
かした。有機層を１０％重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４ で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製して（
シリカゲル、６：４ヘキサン−酢酸エチル）、所望の生成物を得た（２段階での
収量：４５ｍｇ；１２％）。

【０３１７】

【化１２４】

【０３１８】 プロスタグランジン阻害測定 化合物の調製および投与 経口投与の場合、使用当日に、テフロン（登録商標）コーティング乳棒（TRI-
P Instrument, Jamaica, NY）を取り付けたモーター駆動ホモジナイザーを用い
て、１００％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）に被験化合物を懸濁させ
た。

【０３１９】 投与群の平均応答を比較するため、分散分析を用いた。個々の投与平均値を対
照群の平均と比較することで、阻害パーセント値を求めた。線形回帰を用いて、
適切なアッセイでのＩＣ_５０／ＥＤ_５０を推定した。

【０３２０】 プロスタグランジンのＥＩＡ測定 プロスタグランジン測定のためのＥＩＡ試薬は購入した（Perspective Diagno
sis, Cambridge, MA）。サンプルを窒素下で乾燥し、アッセイ緩衝液で再生した
後に、洗浄液中のプロスタグランジンＥ_２（ＰＧＥ_２）レベルを測定した。酵素
アッセイまたは細胞培養培地でのＰＧＥ_２レベルを、同じ環境で調製した標準に
対して測定した。免疫アッセイは、製造者の指示に従って行った。ＥＩＡは、９
６ウェル微量定量プレート（Nunc Roskilde, Denmark）で実施し、マイクロプレ
ート読取装置（Vmax, Molecular Devices Corp., Menlo Park, CA）を用いて光
学密度を測定した。

【０３２１】 組換えヒトＰＧＨＳ−１およびＰＧＨＳ−２酵素アッセイ in vitroでのプロスタグランジン生合成の阻害を、組換えヒトＣｏｘ−１（ｒ
−ｈｕＣｏｘ−１）およびＣｏｘ−２（ｒ−ｈｕＣｏｘ−２）酵素アッセイを用
いて評価した。ＤＭＳＯに溶かした代表的な化合物（３．３体積％）を、コファ
クターであるフェノール（２ｍＭ）およびヘマチン（１μＭ）を添加して、バキ
ュロウイルス／Ｓｆ９細胞系で発現した組換えヒトＰＧＨＳ−１またはＰＧＨＳ
−２（Gierse, J. K., Hauser, S. D., Creely, D. P., Koboldt, C., Rangwala
, S. H., Isakson, P. C., and Seibert, K. Expression and selective inhibi tion of the constitutive and inducible forms of cyclooxygenase , Biochem
J. 1995, 305: 479）からのミクロソームとともにプレインキュベートしてから
、１０μＭのアラキドン酸を加えた。反応を室温で２．５分間進行させてから、
ＨＣｌで反応停止し、ＮａＯＨで中和した。薬剤の存在下および非存在下でのＰ
ＧＥ_２産生をＥＩＡ分析によって測定した。ＥＩＡは、９６ウェル微量定量プレ
ート（Nunc Roskilde, Denmark）で実施し、マイクロプレート読取装置（Vmax,
Molecular Devices Corp., Menlo Park, CA）を用いて光学密度を測定した。プ
ロスタグランジン測定のためのＥＩＡ試薬は購入した（Perspective Diagnosis,
Cambridge, MA）。ＰＧＥ_２レベルを、同じ環境で調製した標準に対して測定し
た。免疫アッセイは、製造者の指示に従って行った。本発明の化合物によるin v
itroでのプロスタグランジン生合成の阻害を示すデータを表１にまとめてある。
化合物は実施例番号で呼んでいる。第２欄には、特定のミクロモル用量レベルで
のＣｏｘ−１阻害パーセントを示してあり、第３欄には、特定のナノモル用量レ
ベルでのＣｏｘ−２阻害パーセントを示してある。括弧に入ったＣｏｘ−２阻害
値は、ＩＣ_５０値を示している。

【０３２２】

【表１】

【０３２３】 ＷＩＳＨ細胞におけるＩＬ−１β誘発ＰＧＥ_２産生 ヒト羊水ＷＩＳＨ細胞を４８ウェルプレートで８０％集密度まで成長させた。
成長培地の除去およびゲイ平衡塩溶液による２回の洗浄後、ノイマン−タイテル
（Neuman-Tytell）無血清培地（GIBCO, Grand Island, NY）中で被験化合物のＤ
ＭＳＯ溶液（０．０１体積％）を含むまたはそれを含まない細胞に、ＩＬ−１β
５ｎｇ／ｍＬ（UBI, Lake Placid, NY）を加えた。１８時間インキュベートし
て、ＰＧＨＳ−２の最大誘発を行った後、調整培地を取り、上記のＥＩＡ分析に
よって、ＰＧＥ_２含有量のアッセイを行った。

【０３２４】 本発明の化合物によるin vitroでのプロスタグランジン生合成阻害を示すデー
タを表２にまとめてある。ＷＩＳＨ細胞値は、特定のナノモル用量レベルでの阻
害パーセントを示す。

【０３２５】

【表２】

【０３２６】 ラットカラギーナン胸膜炎症（ＣＩＰ）モデル ビネガーらの方法（Vinegar et al., Fed. Proc. 1976, 35, 2447-2456）に従
い、雄副腎摘出スプレーグ−ドーリーラットにおいて、胸膜炎症を誘発した。動
物に実験化合物を経口投与してから３０分後に、２％λ−カラギーナン（Sigma
Chemical Co., St. Louis MO）を胸膜内注射した。４時間後、動物を屠殺し、胸
腔を氷冷生理食塩水で洗浄した。洗浄液を２倍容量の氷冷メタノールに加えて（
最終メタノール濃度６６％）、細胞を溶解し、蛋白を沈殿させた。エイコサノイ
ドを、前述のＥＩＡによって測定した。

【０３２７】 本発明によるin vivoでのプロスタグランジン生合成阻害を示すデータを表３
にまとめてある。報告の値は、１０ｍｇ／ｋｇでの阻害パーセントである。

【０３２８】

【表３】

【０３２９】 医薬組成物 本発明はまた、１以上の無毒性で医薬的に許容される担体とともに製剤された
本発明の化合物を含む医薬組成物をも提供する。本発明の医薬組成物は、１以上
の医薬的に許容される担体とともに製剤された治療上有効量の本発明の化合物を
含む。本明細書で使用する場合の「医薬的に許容される担体」という用語は、無
毒性で不活性な固体、半固体もしくは液体の充填剤、希釈剤、包埋材またはあら
ゆる種類の製剤補助剤を意味する。医薬的に許容される担体として役立ち得る材
料の例をいくつか挙げると、乳糖、グルコースおよびショ糖などの糖類；コーン
スターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよ
びその誘導体；粉末トラガカントガム；モルト；ゼラチン；タルク；カカオ脂お
よび坐剤用ロウなどの賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリー
ブ油、トウモロコシ油および大豆油などのオイル；プロピレングリコールなどの
グリコール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類；寒
天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；
発熱物質を含まない水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよ
びリン酸緩衝液；ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシ
ウムなどの他の無毒性で適合性の潤滑剤がある。さらには、着色剤、離型剤、コ
ーティング剤、甘味剤、香味剤ならびに芳香剤、保存剤および酸化防止剤を、当
業者には公知の手順および判断で組成物中に存在させることもできる。本発明の
医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に対して、経口投与、直腸投与、非経口投与
、大槽内投与、経膣投与、腹腔内投与、局所投与（粉剤、軟膏または滴剤として
）、口腔投与で投与することができるか、あるいは経口もしくは経鼻の噴霧剤と
して投与することができる。

【０３３０】 本発明の化合物は、炎症疾患、月経困難症、喘息、早産、骨粗鬆症および強直
性脊椎炎などのいくつかの病気または疾患状態の治療において有用である可能性
がある（Current Drugs Ltd, ID Patent Fast Alert, AG16, May 9, 1997）。

【０３３１】 本発明の化合物はまた、癌、特に大腸癌の治療においても有用である可能性が
ある（Proc. Natl. Acad. Sci., 94, pp.3336-3340, 1997）。

【０３３２】 本発明の化合物は、治療上有効量の式Ｉの化合物またはその化合物の医薬的に
許容される塩、エステルもしくはプロドラッグならびに医薬的に許容される担体
を含むプロスタグランジン生合成阻害用医薬組成物を提供することで有用なもの
となり得る。

【０３３３】 本発明の化合物は、治療上有効量の式ＩＩの化合物またはその化合物の医薬的
に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグならびに医薬的に許容される担
体を含むプロスタグランジン生合成阻害用医薬組成物を提供することで有用なも
のとなり得る。

【０３３４】 本発明の化合物は、治療上有効量の式ＩＩＩの化合物またはその化合物の医薬
的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグならびに医薬的に許容される
担体を含むプロスタグランジン生合成阻害用医薬組成物を提供することで有用な
ものとなり得る。

【０３３５】 さらに本発明の化合物は、処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量
の式Ｉの化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩、エステルもしくはプ
ロドラッグを投与する段階を有するプロスタグランジン生合成の阻害方法を提供
することで有用なものとなり得る。

【０３３６】 本発明の化合物は、処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の式Ｉ
Ｉの化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロド
ラッグを投与する段階を有するプロスタグランジン生合成の阻害方法を提供する
ことで有用なものとなり得る。

【０３３７】 本発明の化合物は、処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の式Ｉ
ＩＩの化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロ
ドラッグを投与する段階を有するプロスタグランジン生合成の阻害方法を提供す
ることで有用なものとなり得る。

【０３３８】 さらに本発明の化合物は、疼痛、発熱、炎症、慢性関節リウマチ、骨関節炎お
よび癌の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に対して、治
療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を提供することで有用な
ものとなり得る。

【０３３９】 さらに本発明の化合物は、疼痛、発熱、炎症、慢性関節リウマチ、骨関節炎お
よび癌の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に対して、治
療上有効量の式ＩＩの化合物を投与する段階を有する方法を提供することで有用
なものとなり得る。

【０３４０】 さらに本発明の化合物は、疼痛、発熱、炎症、慢性関節リウマチ、骨関節炎お
よび癌の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に対して、治
療上有効量の式ＩＩＩの化合物を投与する段階を有する方法を提供することで有
用なものとなり得る。

【０３４１】 経口投与用の液体製剤には、医薬的に許容される乳濁液、微細乳濁液、液剤、
懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物以外に、液体製剤
には、例えば水その他の溶媒などの当業界で一般的に使用される不活性希釈剤、
溶解剤、ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢
酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１
，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（例えば、綿実油
、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油など）、
グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類お
よびソルビタンの脂肪酸エステル類などの乳化剤、ならびにそれらの混合物を含
有させることができる。不活性希釈剤以外に、経口組成物には、湿展剤、乳化剤
および懸濁剤、甘味剤、香味剤ならびに芳香剤などの補助剤を含有させることも
できる。

【０３４２】 無菌の注射可能な水系もしくは油系の懸濁液のような注射製剤は、好適な分散
剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて公知の技術によって製剤することができ
る。無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のように、無毒性で非
経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中での、無菌で注射可能な液剤、懸濁液
または乳濁液であることもできる。使用することができる許容される媒体および
溶媒には、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム液などがある。さらに、無菌
の固定油は、溶媒または懸濁媒体として簡便に使用される。その点においては、
合成のモノもしくはジグリセリドなどのいかなる商品の固定油も使用することが
できる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射製剤の調製に使用される。

【０３４３】 注射製剤は例えば、細菌保持フィルターによる濾過、あるいは使用前に無菌水
その他の無菌注射媒体に溶解または分散させることができる無菌固体組成物の形
での滅菌剤の組み込みなどの当業界では公知の方法によって滅菌することができ
る。

【０３４４】 薬剤の効果を延長するために、皮下注射または筋肉注射からの薬剤の吸収を遅
延させることが望ましい場合が多い。それは、水溶性が低い結晶または非晶質材
料の液体懸濁液を用いることで行うことができる。薬剤の吸収速度はそれ自体の
溶解速度によって決まり、その溶解速度は、結晶径および結晶形によって決まり
得る。別法として、非経口投与製剤の吸収遅延は、薬剤をオイル媒体に溶解また
は懸濁させることで行うことができる。注射用デポー製剤は、ポリラクチド−ポ
リグリコリドなどの生体分解性ポリマー中に薬剤のマイクロカプセルマトリクス
を形成することで製造される。ポリマーに対する薬剤の比および使用する特定の
ポリマーの性質に応じて、薬剤放出速度を制御することができる。他の生体分解
性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）類およびポリ（無水物）類な
どがある。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイク
ロ乳濁液に薬剤を捕捉させることでも製造される。

【０３４５】 直腸投与または経膣投与用の組成物は好ましくは、室温では固体であって体温
では液体であることから、直腸または膣腔で融解して活性化合物を放出するカカ
オバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ロウなどの好適な非刺激性賦形剤
または担体と本発明の化合物を混合することで製造することができる坐剤である
。

【０３４６】 経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがあ
る。そのような固体製剤においては、活性化合物を、クエン酸ナトリウムもしく
はリン酸二カルシウムなどの１以上の不活性で医薬的に許容される賦形剤もしく
は担体、および／またはａ）デンプン類、乳糖、ショ糖、グルコース、マニトー
ルおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース
、アルギン酸塩類、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアガ
ムなどの結合剤；ｃ）グリセリンなどの湿潤剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジ
ャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸化合物および
炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤；ｆ）４級アン
モニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン
酸グリセリンなどの湿展剤；カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤；
ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固
体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物な
どの潤滑剤と混合する。カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤にはさらに緩衝
剤を含有させることができる。

【０３４７】 同様の種類の固体組成物は、ラクトースすなわち乳糖などの賦形剤と高分子量
ポリエチレングリコール類などを用いる軟および硬充填ゼラチンカプセルでの充
填剤として使用することもできる。

【０３４８】 同様の種類の固体組成物は、ラクトースすなわち乳糖などの賦形剤と高分子量
ポリエチレングリコール類などを用いる軟および硬充填ゼラチンカプセルでの充
填剤として使用することもできる。

【０３４９】 活性化合物は、上記のような１以上の賦形剤とともにマイクロカプセルの形と
することもできる。錠剤、糖衣丸、カプセル、丸薬および粒剤という固体製剤は
、腸溶コーティング、徐放コーティングおよび他の医薬製剤業界で公知のコーテ
ィングを施して製造することができる。そのような固体製剤では活性化合物を、
ショ糖、乳糖またはデンプンなどの１以上の不活性希釈剤と混合することができ
る。通常の実務同様に、そのような製剤には、打錠潤滑剤およびステアリン酸マ
グネシウムおよび微結晶セルロースなどの他の打錠補助剤のような、不活性希釈
剤以外の別の物質を含有させることもできる。カプセル、錠剤および丸薬の場合
、製剤にはさらに緩衝剤を含有させることができる。それには場合によっては乳
白剤を含有させることができ、腸管のある一定の部分のみまたはその部分で優先
的に、場合により遅延的に有効成分を放出する組成物とすることもできる。使用
可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびロウ類などがある。

【０３５０】 本発明の化合物の局所投与もしくは経皮投与用の製剤には、軟膏、ペースト、
クリーム、ローション、ゲル、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤または膏薬などがあ
る。活性化合物は、医薬的に許容される担体および必要に応じて要求される保存
剤もしくは緩衝剤とともに、無菌条件下に混合される。眼科製剤、点耳剤、耳軟
膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に含まれるものである。

【０３５１】 軟膏、ペースト、クリームおよびゲルには、本発明の活性化合物に加えて、動
物性および植物性の油脂、オイル、ロウ、パラフィン、デンプン、トラガカント
ガム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール類、シリコーン類、ベントナ
イト類、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を
含有させることができる。

【０３５２】 粉剤および噴霧剤には、本発明の化合物に加えて、乳糖、タルク、ケイ酸、水
酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、あるいはこれら物
質の混合物などの賦形剤を含有させることができる。噴霧剤にはさらに、クロロ
フルオロ炭化水素類などの通常の発射剤を含有させることができる。

【０３５３】 経皮膏薬には、身体への化合物の搬送制御を行うというさらなる利点がある。
そのような製剤は、好適な媒体にその化合物を溶解もしくは分散させることで製
造することができる。吸収促進剤を用いて、皮膚を通る化合物の流量を増加させ
ることもできる。その速度は、速度制御膜を使用するか、あるいはポリマー基材
もしくはゲルに化合物を分散させることによって制御することができる。

【０３５４】 本発明の治療方法によれば、ヒトまたは哺乳動物などの患者は、所望の結果を
達成するのに必要な量および時間で、治療上有効量の本発明の化合物を当該患者
に対して投与することで治療される。本発明の化合物の「治療上有効量」とは、
あらゆる医学的処置に適用可能な妥当な利益／危険比で、所望の改善を提供する
上で十分な量の化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物
の総１日用量は、妥当な医学的判断の範囲内で、担当医が決定するものであるこ
とは明らかであろう。特定の患者における具体的な治療上有効な用量レベルは、
治療対象の障害およびその障害の重度；使用する具体的な化合物の活性；使用す
る具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；使用
される具体的化合物の投与時刻、投与経路および排泄速度；投与の期間；使用さ
れる具体的化合物との併用でもしくは同時に使用される薬剤；ならびに医学の分
野で公知の同様の要素などの各種要素によって決まるものである。単回投与また
は分割投与でヒトその他の哺乳動物に対して投与される本発明の化合物の総１日
用量は個体に応じて変動し得る。用量の例としては、経口投与の場合で０．００
００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日以上、好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／
ｋｇとすることができるか、あるいは非経口投与の場合で１日に０．０１〜約１
０ｍｇ／ｋｇとすることができる。単一用量組成物は、１日用量を構成する量ま
たはそれの整数分の１を含有することができる。

【０３５５】 担体材料と組み合わせて単一用量製剤を得ることができる有効成分の量は、治
療対象の宿主および特定の投与形態に応じて変動するものである。

【０３５６】 本発明の化合物の合成に必要な試薬は、多くの販売業者から容易に入手可能で
ある（例：Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI, USA); Sigma Chemical Co.
(St. Louis, MO, USA); and Fluka Chemical Corp. (Ronkonkoma, NY, USA); Al
fa Aesar (Ward Hill, MA 01835-9953); Eastman Chemical Company (Rochester
, New York 14652-3512); Lancaster Synthesis Inc. (Windham, NH03087-9977)
; Spectrum Chemical Manufacturing Corp. (Janssen Chemical)(New Brunswick
, NJ08901); Pfaltz and Bauer (Waterbury, CT.06708)）。市販されていない化
合物は、化学文献から公知の方法を用いることで製造することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5365 Ａ６１Ｋ 31/5365 31/553 31/553 Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 25/04 25/04 29/00 29/00 １０１ １０１ 29/02 29/02 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ １２３ １２３ Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 409/12 409/12 409/14 409/14 498/04 498/04 １０３ １０３ １１６ １１６ 498/14 498/14 498/04 １１２Ｑ (72)発明者 パテル，メーナ・ブイ アメリカ合衆国、イリノイ・60661、シカ ゴ、タワー・３、アパートメント・3703、 ウエスト・マデイソン・ストリート・605 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB08 CC78 CC92 CC95 DD22 EE01 4C072 AA01 AA06 BB02 BB06 CC02 CC11 EE03 EE06 EE09 FF04 FF15 FF18 GG01 HH02 HH04 4C086 AA01 AA02 AA03 BC36 BC69 BC70 BC72 BC75 GA02 GA03 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA07 ZA08 ZA96 ZB11 ZB15 ZB26

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの構造を有する化合物あるいは
   該化合物の医薬的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグ。 【化１】 ［式中、 Ｒ^１およびＲ^２の一方は下記のものからなる群から選択され； 【化２】 Ｒ^７は、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノからなる群か
   ら選択され； Ｘ^４は−ＳＯ_２−、−ＳＯ（ＮＲ^８）−からなる群から選択され； Ｒ^８は、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され； Ｒ^９は、水素およびハロゲンからなる群から選択され； Ｒ^１およびＲ^２の他方は、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アルキル、アルケ
   ニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミド、アミドアルキル
   、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル
   、シクロアルケニルアルキル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルア
   ルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキ
   ルアミノ、ジアリールアミノ、アリール、複素環、複素環（アルキル）、シアノ
   、ニトロおよび−Ｙ−Ｒ^１０からなる群から選択され； Ｙ基は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４−、
   −Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣ（Ｏ）−および−ＮＲ^１３−
   からなる群から選択され； Ｒ^１０は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、水酸基、シ
   クロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、シアノ、アリール、アリールアルキ
   ル、複素環および複素環（アルキル）からなる群から選択され； Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は独立に、アルキル、アルケニル、シクロアルキ
   ル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、複素環、複
   素環（アルキル）およびシアノからなる群から選択され； Ｒ^１４は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル
   、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環（アルキル）およ
   びシアノからなる群から選択され； Ｒ^３は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリ
   ール、置換および未置換シクロアルキル、置換および未置換ヘテロシクロアルキ
   ル、複素環、アリールカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル
   、複素環カルボニルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール（置換ア
   ルキル）およびアリールアルキルからなる群から選択され； Ｒ^４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
   、置換および未置換シクロアルキル、置換および未置換ヘテロシクロアルキル、
   複素環、アリール（置換アルキル）およびアリールアルキルからなる群から選択
   され； Ｘ^１は、Ｏ、Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^４は前述の通りである）およびＳからなる群から
   選択され； Ｘ^２は、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ _２ ）_ｎ−（ｎは０もしくは１であり、Ｒ^４は前述の通りである）、−Ｏ−ＣＨ（
   Ｒ′）−、−Ｓ−ＣＨ（Ｒ′）−および−Ｎ（Ｒ^４）−ＣＨ（Ｒ′）−からなる
   群から選択され； Ｘ^３は、非存在であるか、または−ＣＨ_２−および−Ｃ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）
   −から成る群から選択され；Ｒ^１５およびＲ^１６は独立に、水素およびアルキル
   からなる群から選択され； Ｒ^５およびＲ^６は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル
   、アリール、置換および未置換シクロアルキル、置換および未置換ヘテロシクロ
   アルキル、複素環、アリール（置換アルキル）およびアリールアルキルからなる
   群から選択されるか；あるいはＲ^５とＲ^６が、それらが結合している原子ととも
   に、芳香族でも良く、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ
   原子を有していても良く、アルキル、水酸基、ハロゲン、オキソ、ハロアルキル
   、シアノおよびニトロから選択される１〜２個の基で置換されていても良い５〜
   ７員環を形成しており； 点線で示した結合は存在しても良い二重結合を表す。］
2. 【請求項２】 Ｒ^１が下記のものからなる群から選択され； 【化３】 Ｒ^７が、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノからなる群か
   ら選択され； Ｘ^４が−ＳＯ_２−、−ＳＯ（ＮＲ^８）−からなる群から選択され； Ｒ^８が、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され； Ｒ^９が、水素およびハロゲンからなる群から選択され； Ｒ^２が、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル
   、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミド、アミドアルキル、ハロアルキル、
   シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニ
   ルアルキル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキル
   アミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアリ
   ールアミノ、アリール、複素環、複素環（アルキル）、シアノ、ニトロおよび−
   Ｙ−Ｒ^１０からなる群から選択され； Ｙ基が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４−、
   −Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣ（Ｏ）−および−ＮＲ^１３−
   からなる群から選択され； Ｒ^１０が、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、水酸基、シ
   クロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、シアノ、アリール、アリールアルキ
   ル、複素環および複素環（アルキル）からなる群から選択され； Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３が独立に、アルキル、アルケニル、シクロアルキ
   ル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、複素環、複
   素環（アルキル）およびシアノからなる群から選択され； Ｒ^１４が、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル
   、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環（アルキル）およ
   びシアノからなる群から選択され； Ｒ^３が、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換
   および未置換シクロアルキル、置換および未置換ヘテロシクロアルキル、複素環
   、アリールカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、複素環カ
   ルボニルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール（置換アルキル）お
   よびアリールアルキルからなる群から選択され； Ｒ^４が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
   、置換および未置換シクロアルキル、置換および未置換ヘテロシクロアルキル、
   複素環、アリール（置換アルキル）およびアリールアルキルからなる群から選択
   され； Ｘ^１が、Ｏ、Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^４は前述の通りである）およびＳからなる群から
   選択され； Ｘ^２が、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−、Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ _２ ）_ｎ−（ｎは０もしくは１であり、Ｒ^４は前述の通りである）、−Ｏ−ＣＨ（
   Ｒ′）−、−Ｓ−ＣＨ（Ｒ′）−および−Ｎ（Ｒ^４）−ＣＨ（Ｒ′）−からなる
   群から選択され； Ｘ^３が、非存在であるか、または−ＣＨ_２−および−Ｃ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）
   −から成る群から選択され；Ｒ^１５およびＲ^１６は独立に、水素およびアルキル
   からなる群から選択され； Ｒ^５およびＲ^６が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル
   、アリール、置換および未置換シクロアルキル、置換および未置換ヘテロシクロ
   アルキル、複素環、アリール（置換アルキル）およびアリールアルキルからなる
   群から選択されるか；あるいはＲ^５とＲ^６が、それらが結合している原子ととも
   に、芳香族でも良く、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ
   原子を有していても良く、アルキル、水酸基、ハロゲン、オキソ、ハロアルキル
   、シアノおよびニトロから選択される１〜２個の基で置換されていても良い５〜
   ７員環を形成しており； 点線で示した結合が存在しても良い二重結合を表す式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの
   構造を有する請求項１に記載の化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩
   、エステルまたはプロドラッグ。
3. 【請求項３】 Ｘ^１が酸素であり；Ｒ^４がアルキルであり；Ｒ^３がアリール
   カルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、複素環カルボニルア
   ルキルおよびアルキルカルボニルアルキルからなる群から選択され；Ｒ^２が置換
   および未置換アリールであり；Ｒ^１が請求項２で定義の通りである式ＩＩの構造
   を有する請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｘ^２が酸素であり；Ｒ^１およびＲ^２が請求項２で定義の通り
   であり；Ｘ^３が非存在であるか−ＣＨ_２−であり；Ｒ^５とＲ^６が、ハロゲンでモ
   ノ置換、ジ置換もしくはトリ置換されていても良い５〜７員の芳香族および非芳
   香族炭素環を形成している式Ｉの構造を有する請求項２に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｘ^２が酸素であり；Ｒ^１およびＲ^２が請求項２で定義の通り
   であり；Ｘ^３が非存在であるか−ＣＨ_２−であり；Ｒ^５およびＲ^６が独立に、水
   素、アルキル、シアノおよびアリールからなる群から選択される式Ｉの構造を有
   する請求項２に記載の化合物。
6. 【請求項６】 前記化合物が、 ３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
   −５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［３，１］−ベンゾオキサジン； ２−［（１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルス
   ルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］−１−（２−チ
   エニル）エタン−１−オン； １−［（１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルス
   ルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］−３，３−ジメ
   チルブタン−２−オン； １−［（１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（アミノス
   ルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］−３，３−ジメ
   チルブタン−２−オン； ３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
   −５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］ベンゾオキ
   サゾール； ３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（ア
   ミノスルホニル）フェニル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール； ７−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−６−（４−（アミノスルホニル
   ）フェニル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−２−カルボニト
   リル； ３−エチル−７−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル
   ）フェニル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール； ３−エチル−７−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（アミノスルホニル
   ）フェニル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール； ６−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル
   ）フェニル）−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［３，１］ベンゾオキサジン； ３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−アミノスルホニル）フェニル）−
   ５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［３，１］ベンゾオキサジン；および ２，６−ビス（４−フルオロフェニル）−３−メチル−７−（４−（メチルス
   ルホニル）フェニル）ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゾール からなる群から選択される請求項１に記載の化合物あるいは該化合物の医薬的
   に許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグ。
7. 【請求項７】 治療上有効量の式Ｉの構造を有する請求項１に記載の化合物
   または該化合物の医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグならび
   に医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
8. 【請求項８】 治療上有効量の式ＩＩの構造を有する請求項１に記載の化合
   物または該化合物の医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグなら
   びに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
9. 【請求項９】 治療上有効量の式ＩＩＩの構造を有する請求項１に記載の化
   合物または該化合物の医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグな
   らびに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
10. 【請求項１０】 ヒトに対して、治療上有効量の式Ｉの化合物または該化合
    物の医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を有
    するプロスタグランジン生合成の阻害のための請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 ヒトに対して、治療上有効量の式ＩＩの化合物または該化
    合物の医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を
    有するプロスタグランジン生合成の阻害のための請求項１に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 ヒトに対して、治療上有効量の式ＩＩＩの化合物または該
    化合物の医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階
    を有するプロスタグランジン生合成の阻害のための請求項１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 疼痛、発熱、炎症、慢性関節リウマチ、骨関節炎および癌
    の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に対して、治療上有
    効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有することを特徴とする方法。
14. 【請求項１４】 疼痛、発熱、炎症、慢性関節リウマチ、骨関節炎および癌
    の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に対して、治療上有
    効量の式ＩＩの化合物を投与する段階を有することを特徴とする方法。
15. 【請求項１５】 疼痛、発熱、炎症、慢性関節リウマチ、骨関節炎および癌
    の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に対して、治療上有
    効量の式ＩＩＩの化合物を投与する段階を有することを特徴とする方法。