JPH07324076A - 新規なピラゾール−３−カルボキサミド誘導体、これらを製造するための方法及びこれらが存在する薬学的組成物 - Google Patents

新規なピラゾール−３−カルボキサミド誘導体、これらを製造するための方法及びこれらが存在する薬学的組成物

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JPH07324076A
JPH07324076A JP6315224A JP31522494A JPH07324076A JP H07324076 A JPH07324076 A JP H07324076A JP 6315224 A JP6315224 A JP 6315224A JP 31522494 A JP31522494 A JP 31522494A JP H07324076 A JPH07324076 A JP H07324076A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】新規なピラゾール−３−カルボキサミド誘導体
及びそれらの塩、それらを製造するための方法、並びに
これらが存在する薬学的組成物を提供すること。 【構成】本発明は、下記（Ｉ）で表される新規なピラゾ
ール−３−カルボキサミド、それらの塩及びこれらの溶
媒和化合物に関する。式（Ｉ）の化合物は、下記（II）
で表されるピラゾール−３−カルボン酸の官能性誘導体
とＨＮＲ1 Ｒ2 の式のアミンと処理し、必要に応じてそ
の塩若しくはそれらの溶媒和化合物の１つに変換するこ
とにより得ることができる。更に本発明は、式（Ｉ）、
その塩、又はこれらの溶媒和化合物を活性成分とする薬
学的組成物に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なピラゾール−３
−カルボキサミド誘導体及びそれらの塩、それらを製造
するための方法並びにこれらが存在する薬学的組成物に
関する。
【０００２】
【従来の技術】種々のピラゾール誘導体が文献に開示さ
れている。特に、ＥＰ−Ａ−２６８５５４及びＤＥ−Ａ
−３９１０２４８には、除草特性を有するピラゾールが
クレームされており、ＥＰ−Ａ−４３０１８６及びＪＰ
−Ａ−３ ０３１８４０には、写真に有用な化合物がク
レームされており、更にＥＰ−Ａ−４１８８４５には、
抗炎症作用、鎮痛作用及び抗血栓作用を有するピラゾー
ルがクレームされている。
【０００３】今回、本発明の目的を形成するピラゾール
−３−カルボキサミド誘導体が、カンナビノイドレセプ
ターに対して非常によい親和性を有すること、及び麻の
関連することがわかっている治療分野に有効であること
が見出された。
【０００４】Δ9 −ＴＨＣ（Δ9 −テトラヒドロカンナ
ビノール）は、Cannabis sativa から抽出される主要な
活性成分である（Turner, 1985; In Marijuana 84, Ed.
Harvey, DY, IRL Press, Oxford) 。
【０００５】カンナビノイドの効果は、中枢神経系（De
vane et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605
-613）及び抹消神経系（Nye et al., The Journal of P
harmacology and Experimental Therapeutics, 1985, 2
34, 784-791; kaminski et al., Molecular Parmacolog
y, 1992, 42, 736-742; Munro et al., Nature, 1993,
365, 61-65; Bouaboula et al., Eur. J. Biochem., 19
93, 214, 173-180）に存在する特異的な高親和性レセプ
ターとの相互作用に因っている。
【０００６】カンナビノイドの治療的な適用は、免疫
系、中枢神経系、及び循環器系若しくは内分泌系のよう
な種々の範囲に関係している（Hollister, Pharmacolog
ical Reviews, 1986, 38, 1-20, Renv and Sinha, Prog
ress in Drug Research, 1991,36, 71-114, Consroe an
d Sandyk, in Marijuana /Cannabinoids, Neurobiology
and Neurophysiology, p. 459, Eds L. Murphy and A.
Barthe, CRC Press, 1992)。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】このレセプターの特徴
化は、拮抗剤WIN 55212-2 （J. Pharmacol. Exp. The
r., 1993, 264, 1352-1363）又はCP 55,940 （J. Pharm
acol. Exp. Ther., 1988,247, 1046-1051）のような特
異的な合成リガンドの開発によって可能となる。
【０００８】
【課題を解決するための手段】その特徴の一つに従え
ば、本発明は、下式の化合物、それらの塩又はこれらの
溶媒和化合物に関する。
【０００９】
【化３】 但し、 −ｇ2 、ｇ3 、ｇ4 、ｇ5 及びｇ6 、並びにｗ2 、
ｗ3 、ｗ4 、ｗ5 及びｗ6 は同一か、又は異なってお
り、独立に水素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、（Ｃ
1 −Ｃ3 ）アルキル、（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルコキシ、トリ
フルオロメチル又はニトロ基であり、ｇ4 はフェニル基
であってもよい； −Ｒ1 は（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル若しくは水素であり； −Ｒ2 は−+ ＮＲ3 Ｒ5 Ｒ6 若しくは−ＮＲ5 Ｒ6 であ
り； −Ｒ3 は（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルであるか、又はＲ
3 は、ＮＲ5 Ｒ6 によって形成される複素環基の原子の
一つとブリッジを形成する； −Ｒ4 は水素若しくは（Ｃ1 −Ｃ5 ）アルキルであり； −Ｒ5 は水素若しくは（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルであり、
Ｒ6 は、水素、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、フェニル若し
くは（Ｃ3 −Ｃ8 ）シクロアルキルであるか、又はＲ5
とＲ6 はこれらが結合している窒素原子と共に、飽和若
しくは不飽和の５−から１０−員複素環基を形成する。
この複素環は、無置換であるか、又は（Ｃ1 −Ｃ6 ）ア
ルキル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシル、（Ｃ1 −
Ｃ6 ）アルコキシ又はハロゲンによって１置換若しくは
多置換されているが、但し、Ｒ2 がＮＲ5 Ｒ6 である場
合は、Ｒ5 とＲ6 はそれらか結合している窒素原子と共
に飽和の５−から８−員環の基以外の複素環基を形成
し、この飽和の５−から８−員環の基以外の複素環は、
無置換であるか、又は（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキル、ヒドロ
キシル若しくはベンジルで置換されている。
【００１０】（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキル、（Ｃ1 −Ｃ5 ）
アルキル及び（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルは、Ｃ1 −Ｃ3 、
Ｃ1 −Ｃ5 及びＣ1 −Ｃ6 の直鎖若しくは分岐アルキル
基を意味すると理解される。好ましいアルキル基は、メ
チル、エチル、プロピル及びイソプロピル基である。
【００１１】５−又は１０−員の飽和若しくは不飽和複
素環基は、縮合若しくは橋架けした一、二、若しくは三
環性非芳香族複素環基を意味し、該複素環基は、窒素、
酸素若しくは硫黄のような第二のヘテロ原子を含みうる
ものであると理解される。これらの基には、特に以下の
基が含まれる：ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１
−イル、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル、モルホリン
−４−イル、チオモルホリン−４−イル、２−アザビシ
クロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−イル、２−
メチル−２−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ−
５−エン−２−イル、２−アザアダマント−２−イル、
１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、２
−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、２
−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル及び
１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イ
ル。
【００１２】式（Ｉ）の化合物の塩には、塩酸塩、臭素
酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、メタンス
ルホン酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸
塩、フマル酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、グリ
コネート、グルコネート、クエン酸塩、イセチオン酸
塩、パラトルエンスルホン酸塩及びメシチレンスルホン
酸塩のような薬学的に許容しうる酸付加塩が含まれる。
【００１３】有利には、本発明は、下式の化合物、これ
らの塩又はこれらの溶媒和化合物に関する。
【００１４】
【化４】 但し、 −ｇ2 、ｇ3 、ｇ4 、ｇ5 及びｇ6 、並びにｗ2 、
ｗ3 、ｗ4 、ｗ5 及びｗ6 は、同じでも異なっていても
よく、独立に、水素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、
（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキル、（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルコキシ、
トリフルオロメチル若しくはニトロ基であり、ｇ4 はフ
ェニル基であってもよい； −Ｒ1 は、水素若しくは（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルであ
り； −Ｒ2 は、−+ ＮＲ3 Ｒ5 Ｒ6 若しくは−ＮＲ5 Ｒ6 で
あり； −Ｒ3 は、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルであるか、又はＲ3
はＮＲ5 Ｒ6 によって形成される複素環基の原子の一つ
とブリッジを形成し； −Ｒ4 は、水素若しくは（Ｃ1 −Ｃ5 ）アルキルであ
り； −Ｒ5 及びＲ6 は、これらが結合している窒素原子と一
緒になって、飽和若しくは不飽和の５−から１０−員の
複素環基を形成し、該複素環は、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキ
ル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）
アルコキシ若しくはハロゲンによって一置換若しくは多
置換されているが、但し、Ｒ2 がＮＲ5 Ｒ6 である場合
は、Ｒ5 及びＲ6 は、それらが結合している窒素原子と
共に５−から８−員の飽和の基以外の複素環基を形成
し、該飽和の基は、無置換であるか、（Ｃ1 −Ｃ3 ）ア
ルキル、ヒドロキシル若しくはベンジルによって置換さ
れているものである。
【００１５】上記式（Ｉ）において、好ましくは、置換
基ｗ2 、ｗ3 、ｗ4 、ｗ5 、ｗ6 、ｇ2 、ｇ3 、ｇ4 、
ｇ5 及びｇ6 の少なくとも１つは水素以外のものであ
る。
【００１６】置換基ｗ2 、ｗ3 、ｗ4 、ｗ5 、ｗ6 、ｇ
2 、ｇ3 、ｇ4 、ｇ5 及びｇ6 の少なくとも１つが塩素
及びメチル基である化合物（Ｉ）が好ましい。
【００１７】特に好ましい化合物は、ｗ2 、ｗ4 及びｇ
4 が塩素原子である化合物である。
【００１８】Ｒ4 がＨ、メチル又はエチルである化合物
（Ｉ）が好ましい。
【００１９】好ましい式（Ｉ）の化合物は、ｗ2 、ｗ4
及びｇ4 が各々塩素であり、Ｒ1 が水素であり、Ｒ4 が
メチル若しくはエチルであり、Ｒ2 が（Ｉ）に対して先
に定義した意味の１つである化合物である。
【００２０】本発明に従った他の好ましい化合物（Ｉ）
は、ｇ4 が塩素若しくはメチルであり、ｗ3 及びｗ4 、
又はｗ2 及びｗ5 が塩素若しくはメチルから選択され、
Ｒ1が、エチル、エチル若しくはプロピルであり、Ｒ4
が水素であり、Ｒ2 が（Ｉ）に対して先に定義されたい
身の一つであるものである。
【００２１】Ｒ2 が５−、６−若しくは７−員の一置換
複素環基である化合物（Ｉ）が好ましい。
【００２２】特に好ましい化合物（Ｉ）は、Ｒ2 が１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル基である
ものである。
【００２３】他のその特徴に従えば、本発明は、式
（Ｉ）の化合物その塩及びこれらの溶媒和化合物の製造
方法に関する。該製造方法は、下式のピラゾール−３−
カルボン酸の官能性誘導体を、
【化５】 但し、ｗ2 、ｗ3 、ｗ4 、ｗ5 、ｗ6 、ｇ2 、ｇ3 、ｇ
4 、ｇ5 、ｇ6 及びＲ4 は式（Ｉ）で定義したとおりで
ある。
【００２４】ＨＮＲ1 Ｒ2 （但し、Ｒ1 及びＲ2 は式
（Ｉ）で定義したとおりである。）と処理し、必要に応
じて、生じた化合物をその塩若しくはこれらの溶媒和化
合物に変換することを具備している。
【００２５】使用されうる酸の官能性誘導体（II）は塩
化物、酸無水物、混合酸無水物、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキ
ルエステル（但し、アルキルは直鎖若しくは分岐してい
る。）、例えばｐ−ニトロフェニルエステルのような活
性エステル、又は例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド若しくはベンゾトリアゾール−Ｎ−オキソト
リス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート（ＢＯＰ）で適切に活性化された遊離の酸で
ある。
【００２６】従って、本発明に従った方法では、塩化チ
オニルと式（II）の酸を反応して得られるピラゾール−
３−カルボン酸クロリドが、トリエチルアミンのような
塩基の存在下において、０℃から室温の間の温度で、不
活性雰囲気下、ジクロロメタンのような溶媒中におい
て、アミンＨＮＲ1 Ｒ2 と反応されうる。
【００２７】この方法の一つの変形は、クロロ蟻酸エチ
ルと式（II）の酸をトリエチルアミンのような塩基の存
在下で反応して混合酸無水物を調製し、前記の混合酸無
水物を、トリエチルアミンのような塩基の存在下におい
て、室温、不活性雰囲気下、ジクロロメタンのような溶
媒中でアミンＨＮＲ1 Ｒ2 と反応することより成る。
【００２８】この方法で得られる式（Ｉ）の化合物は、
遊離の塩基の形態若しくは塩若しくは溶媒和化合物とし
て従来の方法で単離される。
【００２９】該式（Ｉ）の化合物が、例えば塩酸塩若し
くはシュウ酸塩のようなその塩の一つの形態で単離され
る場合は、その遊離の塩基は、前記塩を、水酸化ナトリ
ウム若しくは水酸化アンモニウム、トリエチルアミン又
はナトリウム若しくはカリウムカーボネート、又はナト
リウム若しくはカリウムビカーボネートのようなアルカ
リ金属炭酸塩又はアルカリ金属重炭酸塩のようなミネラ
ルベース（mineral base）若しくは有機塩基で中和する
ことによって調製され、該遊離塩基はメタンスルホン酸
塩、フマル酸塩若しくはナフタレン−２−スルホン酸塩
のような他の塩に変換される。
【００３０】化合物（Ｉ）が遊離の塩基として得られる
場合は、有機溶媒中で選択された酸と処理することによ
って塩化を行う。例えばジエチルエーテルのようなエー
テル若しくはアセトンに溶解された遊離の塩を、同じ溶
媒の酸溶液と処理することによって、対応する塩が得ら
れる。該塩は、従来の方法によって単離される。
【００３１】Ｒ2 が−+ ＮＲ3 Ｒ5 Ｒ6 であり、Ｒ3 が
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルである式（Ｉ）の化合物は、好
ましくは、アルキルハライド（Ｒ3 Ｈａｌ）（但し、ア
ルキルはＣ1 −Ｃ6 であり、ハロゲンは臭素若しくはヨ
ウ素から選択される。）を、Ｒ2 が−ＮＲ5 Ｒ6 である
式（Ｉ）の化合物と反応することによって得られる。Ｒ
2 が−+ ＮＲ3 Ｒ5 Ｒ6 であり、Ｒ3 がＮＲ5 Ｒ6 によ
って形成される複素環の原子の一つとブリッジを形成す
る式（Ｉ）の化合物は、下式の化合物を、 ＮＨ2 −Ｎ+ Ｒ3 Ｒ5 Ｒ6 式（II）のピラゾール−３−カルボン酸の官能性誘導体
と反応することによって得られる。
【００３２】本発明の方法で出発の化合物として使用さ
れる式（II）の酸は、従来の方法で調製されうる。
【００３３】好ましい方法では、式（II）のピラゾール
−３−カルボン酸の誘導体は、対応するエステルから合
成されうる。
【００３４】Ｒ4 がＨ若しくはメチル基である場合は、
前記エステルは、Berichte, 1887,20, 2185に開示され
た方法を応用することによって合成される。これらは、
Ｒ4が（Ｃ2 −Ｃ5 ）アルキルであるエステルを調製す
ることを可能にする。
【００３５】これらのメチル若しくはエチルエステル
（Ａｌｋ＝ＣＨ3 又はＣ2 Ｈ5 ）を経る化合物（II）を
調製するための反応スキームは、以下のスキーム１に示
される。 スキーム１
【化６】 第一ステップ、ａ）は、式（IV）（但し、Ｒ4 、ｇ2 、
ｇ3 、ｇ4 、ｇ5 及びｇ6 は式（Ｉ）で先に定義したと
おりである。）のアセトフェノン誘導体のアルカリ金属
塩を調製し、次いで該塩に、当モル量のジエチルオキザ
レートを加え（ステップｂ））、式（III ）のケトエス
テルを得ることより成る。
【００３６】Ｒ4 ＝Ｈである場合は、アルカリ金属は、
ナトリウムであることが好ましく、ケトエステル塩（II
I ）（Ａｌｋ＝ＣＨ3 ）は、ＭｅＯＨ中でナトリウムメ
チレートを用いてステップａ）を行うBull. Soc. Chim.
Fr., 1947, 14, 1098に開示された手順によって得られ
る。
【００３７】Ｒ4 ＝ＣＨ3 である場合は、アルカリ金属
はリチウムであることが好ましく、ケトエステル塩（II
I ）（Ａｌｋ＝Ｃ2 Ｈ5 ）は、ヘキサメチルジシラザン
のリチウム塩をエチルエーテル中で使用し、ステップ
ａ）を行うJ. Heterocyclic Chem., 1989, 26, 1389 に
従って得ることができる。
【００３８】この方法で調製されるアルカリ金属塩（II
I ）を、次に酢酸中で過剰のヒドラジン誘導体と還流す
る（ステップｃ））。氷水中で沈殿させることによって
ピラゾール−３−カルボン酸エステル（IIa ）を得る。
【００３９】これらのエステル（IIa ）を、次に、例え
ば水酸化カリウムのようなアルカリ性試薬と反応し、次
いで酸性化することによって（ステップｄ））、これら
の酸（II）に変換される。
【００４０】好ましくは、Ｒ4 が（Ｃ2 −Ｃ5 ）アルキ
ルである場合は、以下のスキーム２に説明された方法
が、式（II）のピラゾール−３−カルボン酸を調製する
ために使用される。
【００４１】スキーム２
【化７】 第一のステップ、ａ’）は、Ｎ−ブロモ琥珀酸イミドと
エステル（IIa ）（但し、Ｒ4 はＣＨ3 である。）と反
応することによって、式（V ）の４−ブロモメチルピラ
ゾールを調製することより成る。この反応は、過酸化ジ
ベンゾイルの存在下において、四塩化炭素のような溶媒
中で行われる。
【００４２】ステップｂ’）は、２０℃よりも低いか又
は２０℃と同じ温度で、ジエチルエーテルのような溶媒
中において、有機銅塩（organocuprate ）（Ａｌｋ’）
2 ＣｕＬｉ（但し、Ａｌｋは（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルで
ある。）と反応することによって、エステル（IIa ）
（但し、Ｒ4 は（Ｃ2 −Ｃ5 ）アルキルである。）を調
製することより成る。
【００４３】次に、このエステル（IIa ）を、例えば水
酸化ナトリウムのようなアルカリ性試薬と反応し、次い
で酸性化する（ステップｃ’）ことによってその酸に変
換する。
【００４４】アミンＨＮＲ1 Ｒ2 は公知であるか、又は
公知の方法によって調製される。
【００４５】特に、アミンＨＮＲ1 ＮＲ5 Ｒ6 （但し、
Ｒ1 ＝Ｈ）は、Chem., Ber., 1986,119, 1413-1423 に
開示された方法によって得ることができる。この方法
は、下式のニトロソ誘導体を、 ＯＮ−ＮＲ5 Ｒ6 （VI） 但し、Ｒ5 及びＲ6 は（Ｉ）で先に定義したとおりであ
る。
【００４６】水素化アルミニウムリチウムのような水素
化物で還元することより成る。該ニトロソ誘導体（VI）
は、下式の化合物を、 ＨＮＲ5 Ｒ6 （VII ） 但し、Ｒ5 及びＲ6 は（Ｉ）で先に定義したとおりであ
る。
【００４７】酢酸のような酸の存在下で、亜硝酸ナトリ
ウムと水溶液中で反応することによって得ることができ
る。
【００４８】式（VII ）の化合物は公知であるか、又は
公知の方法で調製することができる。
【００４９】特に、アミンアミンＨＮＲ1 ＮＲ5 Ｒ
6 （但し、Ｒ1 ＝ＣＨ3 ）は、Zinner et al., Arch. P
harm. (Weinheim, Ger.), 1966, 299, 245-248に開示さ
れた方法によって得ることができ、アミンＨＮＲ1 ＮＲ
5 Ｒ6 （但し、Ｒ1 ＝（Ｃ2 −Ｃ5 ）アルキル）は、ア
ミンＨＮＲ1 ＮＲ5 Ｒ6 （但し、Ｒ1 ＝Ｈ）から特許Ｄ
Ｅ２４０９４３１に開示された方法によって得ることが
できる。
【００５０】２−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．
２］オクタ−５−エンはChem., Ber., 1986, 119, 1413
-1423 に従って調製される。
【００５１】２−アミノ−２−メチル−２−アゾニアビ
シクロ［２．２．２］オクタ−５−エンクロリドは、Ch
em., Ber., 1989, 122, 1153に従って調製される。
【００５２】２−アミノ−２−アザアダマンタンは、２
−アザアダマンタンからそのニトロソ誘導体を経て調製
される。２−アザアダマンタンは、J. Org. Chem., 198
1, 46, 4953 に従って調製される。
【００５３】１−アミノ−１−アゾニアビシクロ［２．
２．２］オクタン メシチレンスルホネートは、J. Het
erocyclic Chem., 1980, 17, 1241 に従って調製され
る。
【００５４】式（Ｉ）の化合物は、Davane et al., Mol
ecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613に開示された
実験条件下で、in vitroにおいて中枢性及び／又は抹消
性カンナビノイドレセプターに非常によい親和性を有す
る。
【００５５】本発明に従った化合物も、電気的に刺激さ
れた単離された器官の試料に存在するカンナビノイドレ
セプターに親和性を有する。これらの試験は、Roselt e
t al., Acta Physiologica Scandinavia, 1975, 94, 14
2-144 及びNicolau et al.,Arch. Int. Pharmacodyn.,
1978, 236, 131-136 に従ってモルモット（guinea-pi
g）回腸及びマウス精管で行われた。
【００５６】本発明に従った化合物の毒性は、薬剤とし
てのこれらの使用に適合している。従って、本発明の化
合物は、それらの向精神活性、特に胸腺の疾患、不安性
の疾患（anxiety disorders ）、気分性の疾患（mood d
isorders）、嘔吐、記憶障害、認識性の疾患（cognitiv
e disorders ）、神経障害、偏頭痛、ストレス、心身症
に起因する疾患、癲癇、運動異常症又はパーキンソン病
の治療に使用しうる。
【００５７】本発明に従った化合物はまた、食欲に関す
る疾患、特に食欲不振を誘発する疾患（anorexigenics
）の治療、精神分裂症、妄想性の疾患（delusion diso
rders）、全身における精神病性の疾患（psychotic dis
orders ）、精神性物質の使用に伴う疾患の治療のため
の薬剤として使用しうる。
【００５８】更に、本発明に従えば、本発明の化合物
は、筋弛緩剤、喘息、癲癇及び緑内障において、抗癌化
学療法において、虚血及び苦悶において、起立性低血圧
において、並びに心不全において免疫調節剤として有効
である。
【００５９】本発明に従った化合物は一般に、投与量単
位で投与される。
【００６０】前記投与量単位は、好ましくは、活性成分
が少なくとも一種の薬学的賦形剤と混合された薬学的組
成物として製剤化される。
【００６１】従って、他のその特徴に従えば、本発明
は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容しうる塩の一
つ又はそれらの溶媒和化合物の一つが活性成分として存
在する薬学的組成物に関する。
【００６２】上記式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的
に許容しうる塩は、治療される哺乳類の体重１キログラ
ム当たり０．０１から１００mgの日用量、好ましくは
０．１から５０mg／kgの日用量で使用されうる。ヒトに
おいて、該投与量は、好ましくは、治療される患者の年
齢又は治療のタイプ、即ち予防的か又は治療的であるか
に依存して１日当たり０．５から４０００mg、特に２．
５から１０００mgまで変化しうる。
【００６３】経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経
皮、局所若しくは直腸投与のための本発明の薬学的組成
物においては、活性成分は、従来の薬学的担体と混合さ
れ、投与の単位形態で動物及びヒトに投与されうる。投
与の適切な単位形態には、錠剤、ゼラチンカプセル、粉
末、顆粒及び経口摂取可能な溶液若しくは懸濁液のよう
な経口投与のための形態、舌下及び頬側（buccal）投与
のための形態、エアロゾル、移植、皮下、筋肉内、静脈
内、鼻腔内若しくは眼内投与のための形態、及び直腸投
与のための形態が含まれる。
【００６４】本発明の薬学的組成物において、活性成分
は、一日の投与に対する投与量単位当たり、０．５から
１０００mg、有利には１から５００mg、好ましくは２か
ら２００mgの前記活性成分を含有する投与量単位で製剤
化される。
【００６５】錠剤の形態の固体組成物を調製する場合に
は、主要活性成分は、シリカ、澱粉、ラクトース、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク等の薬学的ビヒクルと混
合される。該錠剤は、蔗糖若しくは適切な物質でコート
されるか、さもなければ、該錠剤は、活性を維持若しく
は遅らせるように、及び予め決められた量の活性成分を
連続的に放出するように処理されうる。
【００６６】ゼラチンカプセルの形態の製剤は、活性成
分を希釈剤と混合し、得られた混合物を軟質若しくは硬
質ゼラチンカプセルに詰めることによって得ることがで
きる。
【００６７】シロップ若しくはエリキシールの形態の製
剤は、活性成分を、好ましくはカロリーのない甘味料、
防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、
着香剤並びに適切な着色剤と共に含有する。
【００６８】水に分散しうる粉末若しくは顆粒には、分
散剤若しくは湿潤剤、又はポリビニルピロリドンのよう
な懸濁剤と、更には甘味料若しくは味覚改良剤と混合さ
れた活性成分が含有されうる。
【００６９】直腸投与は、直腸の温度で融けるバインダ
ー、例えばココアバター若しくはポリエチレングリコー
ルで調製された坐薬を使用することによって行われる。
【００７０】非経口投与は、薬学的に適合した分散剤及
び／又は湿潤剤、例えばプロピレングリコール若しくは
ポリエチレングリコールを含有する水性懸濁液、等張食
塩水溶液又は注射可能な無菌溶液を使用することによっ
て行われる。
【００７１】活性成分はまた、マイクロカプセル又はマ
イクロスフェアとして、必要に応じて１以上の担体若し
くは添加物と共に製剤化されうる。
【００７２】活性成分はまた、サイクロデキストリン、
例えばα−、β−若しくはγ−サイクロデキストリン、
２−ヒドロキシプロピル−β−サイクロデキストリン、
又はメチル−β−サイクロデキストリンとの複合体の形
態で提供されうる。
【００７３】
【実施例】以下の例は、本発明を例示するが、制限を意
味するものではない。
【００７４】生成物の融点又は分解点、Ｍ．ｐ．は、To
ttoli の装置を用い、キャピラリー管で測定した。
【００７５】以下の略語を調製及び例で使用した。
【００７６】ＴＨＦ：テトラヒドロフラン エーテル：ジエチルエーテル イソエーテル：ジイソプロピルエーテル ＥｔＯＨ：エタノール ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル Ｅｔ：エチル ｎＰｒ：ｎ−プロピル ｐｈ：フェニル Ｍｅ：メチル ＭｅＯＨ：メタノール ＤＣＭ：ジクロロメタン ＫＯＨ：水酸化カリウム ＡｃＯＨ：酢酸 ＨＣｌ：塩酸 ＮａＣｌ：塩化ナトリウム ＲＴ：室温 Ｍ．ｐ．：融点 調製 調製１．１ ５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロ
フェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボン酸 Ａ）エチル ４−（４−クロロフェニル）−３−メチル
−４−オキシド−２−オキソブタ−３−エノエートのリ
チウム塩 １２５mlのヘキサメチルジシラザンのリチウム塩の１Ｍ
ＴＨＦ溶液を５００mlのエーテルに窒素下で加えた。こ
の混合物を−７８℃に冷却し、２１ｇの４−クロロプロ
ピオフェノンの１００mlエーテル溶液を滴下した。４５
分撹拌した後、１９．２mlのエチルオキザレートを迅速
に加え、温度をＲＴに上げながら撹拌を１６時間続け
た。生成した沈殿を濾別し、エーテルで洗浄し、真空下
に乾燥して１２．６ｇの所望の生成物を得た。
【００７７】Ｂ）エチル ５−（４−クロロフェニル）
−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラ
ゾール−３−カルボキシレート ９．８ｇの２，４−ジクロロフェニルヒドラジンを１
２．６ｇの先のステップで得られたリチウム塩の７０ml
ＥｔＯＨ溶液に加え、該混合物をＲＴで１６時間撹拌し
た。生成した沈殿を濾別し、ＥｔＯＨ次いでエーテルで
洗浄し、真空下に乾燥して１２．６ｇのヒドラゾンを得
た。このものを１００mlのＡｃＯＨに溶解した。この溶
液を２４時間還流し、次いで反応混合物を５００mlの氷
水にあけた。これをＡｃＯＥｔで抽出し、水及び飽和Ｎ
ａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空
下にエバポレートし、イソエーテルから結晶化した後、
９．６ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１２４℃。
【００７８】Ｃ）５−（４−クロロフェニル）−１−
（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール
−３−カルボン酸 ３．３ｇのＫＯＨの７０ml水溶液を９．６ｇの先のステ
ップで得られたエステルの７０mlＭｅＯＨ溶液に加え、
反応混合物を３時間還流した。これを２００mlの氷水に
あけ１０％ＨＣｌ溶液を加えてｐＨを酸性にし、生じた
沈殿を濾別し、水で洗浄し、真空下に乾燥して、８．８
ｇの所望の酸を得た。Ｍ．ｐ．＝２１１℃以下の表１に
示されるエステルと酸は、表３に示された誘導体の合成
に有用であり、上記調製１の手順に従って調製される。
【００７９】
【表１】 調製１．７ ５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロ
フェニル）ピラゾール−３−カルボン酸 Ａ）メチル ４−（４−クロロフェニル）−４−オキシ
ド−２−オキソブタ−３−エノエートのナトリウム塩 １２ｇのナトリウムを２５０mlの無水メタノールに溶解
した。次に、温度を１０℃以下に保ちながら６４．６ml
の４０クロロアセトフェノンと６７．１mlのジエチルオ
キザレートの６００mlメタノール混合物を加えた。次
に、反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後１ｌの乾
燥エーテルを加えた。２０分間撹拌を続け、沈殿を濾別
し、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥して、７４．６ｇ
の所望のナトリウム塩を得た。
【００８０】Ｂ）メチル ５−（４−クロロフェニル）
−１−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−３−
カルボキシレート ２６．３ｇの先に得られたナトリウム塩と２３．５ｇの
２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩の２５０ml
酢酸懸濁液を４時間還流した。冷却した後、混合物を２
５０ｇの氷にあけ、得られた結晶を濾別し、水で洗浄
し、真空下に乾燥して２６．３ｇのエステルを得た。
Ｍ．ｐ．＝１６７℃ Ｃ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジク
ロロフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸 ３．７０ｇのＫＯＨの３５ml水溶液を１０．０ｇの先に
得られたエステルの３５mlメタノール溶液に加えた。こ
の混合物を４時間還流し、室温に冷却し、１００mlの水
にあけ、次いで５％ＨＣｌ溶液で中和した。得られた結
晶を濾別し、水次いでペンタンで洗浄し真空下に乾燥し
て９．５０ｇの酸を得た。Ｍ．ｐ．＝１８５℃。
【００８１】以下の表２に示した酸を調製１．７の手順
に従って調製した。
【００８２】
【表２】 調製１．１９ ５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロ
フェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボン酸 Ａ）エチル ５−（４−クロロフェニル）−１−（２，
４−ジクロロフェニル）−４−ブロモメチルピラゾール
−３−カルボキシレート ０．７０ｇのＮ−ブロモ琥珀酸イミド及びスパチュラの
先につけた過酸化ベンゾイルを、調製１．１、ステップ
Ｂ）で説明したエチル ５−（４−クロロフェニル）−
１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾ
ール−３−カルボキシレート１．６２ｇの２０mlＣＣｌ
4 溶液に加えた。この混合物を１６時間還流し、次に白
色の沈殿を濾別し、濾液を水次いで飽和ＮａＣｌ溶液で
洗浄し、２．２０ｇの黄色の発泡体を得た。このものを
イソエーテルから結晶化し、１．００ｇの白色結晶を得
た。Ｍ．ｐ．＝１０８℃。
【００８３】Ｂ）エチル ５−（４−クロロフェニル）
−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラ
ゾール−３−カルボキシレート ２，９７mlの１．６Ｍメチルリチウムエーテル溶液を、
−２０℃に冷却された０．３４ｇの臭化第一銅の２０ml
エーテル懸濁液に窒素下で滴下した。この混合物を１５
分間−２０℃で撹拌し、次いで−４０℃に冷却し、先の
ステップで得られたエステル１．００ｇの２０mlエーテ
ル溶液を滴下した。温度をゆっくり室温に戻し、混合物
を５０mlの飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液で加水分解する前に３時
間撹拌した。この混合物をエーテルで抽出し、水次いで
飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、０．８２ｇの淡い緑色の固
体を得た。このものを、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（１５／
８５；ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シリカカラムでクロマ
トグラフィーにかけ、０．３５ｇの白色結晶を得た。
Ｍ．ｐ．＝１０５℃。
【００８４】Ｃ）５−（４−クロロフェニル）−１−
（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール
−３−カルボン酸。
【００８５】０．７８ｇの水酸化カリウムの２０ml水溶
液を、先のステップで得られたエステル２．３５ｇの２
０mlメタノール溶液に加え、該混合物を３時間還流し
た。これを１００mlの氷水にあけ、次に１０％ＨＣｌを
添加することによってｐＨ１に酸性化した。得られた白
色の固体を濾別し、水で洗浄し、真空下に乾燥して、所
望の酸を２．５８ｇ得た。Ｍ．ｐ．＝２１５℃。
【００８６】調製１．２０ ５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロ
フェニル）−４−ペンチルピラゾール−３−カルボン酸 １３．２mlの１．６Ｍブチルリチウムヘキサン溶液を、
窒素下、−４０℃に冷却された２．０４ｇのヨウ化第一
銅の２０mlのエチルエーテル懸濁液に滴下した。この混
合物を−７０℃に冷却し、調製１．１９のようにして得
られたメチル５−（４−クロロフェニル）−１−（２，
４−ジクロロフェニル）−４−ブロモメチルピラゾール
−３−カルボキシレート１．５０ｇの２０mlエーテル溶
液を滴下した。温度をゆっくり室温に戻し、この混合物
を、５０mlの飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液で加水分解する前に３
時間撹拌した。反応混合物をエーテルで抽出し、水次い
で飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ4 で乾燥し、
溶媒をエバポレートした後、１．３７ｇの粘稠なオイル
を得た。このものを、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（１０／９
０；ｖ／ｖ）を溶出液として用い、シリカカラムでクロ
マトグラフィーにかけ、０．４２ｇの粘稠なオイル（メ
チル及びブチルエステルの混合物）を得た。水酸化カリ
ウム０．２４ｇの１５ml水溶液を、上記生成物０．４２
ｇの１５mlメタノール溶液に加え、混合物を３時間還流
した。これを１００mlの氷水にあけ、次いで１０％ＨＣ
ｌを添加してｐＨ１に酸性化した。白色結晶を濾別し、
水で洗浄し、真空下に乾燥して所望の酸０．３９ｇを得
た。Ｍ．ｐ．＝１８７℃ 調製２．１ １−アミノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
塩酸塩 Ａ）１−ニトロソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ジン １，２，３，６−テトラヒドロピリジン２．０mlの６ml
水溶液を０℃に冷却し、１６mlの酢酸を加え、更に亜硝
酸ナトリウム９．１ｇの２０ml水溶液を滴下した。混合
物を１６時間室温で撹拌し、次いでＤＣＭで抽出し、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下に
蒸発除去し、２．３４ｇ黄色のオイルを得た。このもの
をそのまま次のステップで使用した。
【００８７】Ｂ）１−アミノ−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジン 塩酸塩 先のステップで得られた化合物２．３４ｇの８０mlエー
テル溶液を０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム
２．３８ｇの６０mlエーテル懸濁液を滴下した。反応混
合物を３時間還流し、次いで０℃に冷却し、２．３mlの
水、次いで２．３mlの１５％ＮａＯＨ水溶液、最後に
６．９mlの水を加えた。生成した沈殿を濾別し、エーテ
ルで洗浄し、次いで濾液をエーテルに取り、飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を真空下に蒸発して除いた。得られたオイルを１５ml
のエーテルに溶解し、ＨＣｌガスを飽和させたエーテル
溶液をｐＨ１まで滴下した。生成した白色沈殿を濾別
し、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥して所望の塩酸塩
を１．８４ｇ得た。Ｍ．ｐ．＝１４２℃。
【００８８】注：ＬｉＡｌＨ4 還元の段階は、多少長い
開始時間を有し得、次いで迅速に開始され、非常に発熱
的である。
【００８９】調製２．２〜２．１４ １−アミノ−４−フェニルピペリジン（Ｍ．ｐ．＝６５
℃）、１−アミノ−３−アザビシクロ（３．２．２）ノ
ナン 塩酸塩（Ｍ．ｐ．＝２１０℃）、シス−及びトラ
ンス−１−アミノ−３，５−ジメチルピペリジン（液
体）、１−アミノ−３，３−ジメチルピペリジン（液
体）、１−アミノ−４−メトキシピペリジン（Ｍ．ｐ．
＝１４７℃）、１−アミノ−８−アザビシクロ（４．
３．０）ノナ−３−エン 塩酸塩（Ｍ．ｐ．＝８４
℃）、１−アミノ−８−アザスピロ（４．５）デカン
塩酸塩（Ｍ．ｐ．＝１０２℃）、２−アミノ−２−アザ
アダマンタン（Ｍ．ｐ．＝９０℃）、シクロヘキシルヒ
ドラジン（液体）及び１−メチル−１−シクロヘキシル
ヒドラジン（液体）を、調製２．１のステップＡ及びＢ
で説明した手順によって、対応するアミンから出発して
調製した。１，１−ジエチルヒドラジン及び１，１−ジ
プロピルヒドラジンを、調製２．１のステップＢで説明
した手順で対応するニトロソアミンから調製した。
【００９０】調製２．１５ １−エチルアミノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ジン Ａ）１−メチレンイミノ−１、２，３，６−テトラヒド
ロピリジン １００mlの３７％ホルムアルデヒド水溶液を、２２ｇの
１−アミノ−１，２−３，６−テトラヒドロピリジン
（調製２．１）に滴下し、次いでこの混合物をＲＴで３
時間撹拌した。これを０℃で固体ＮａＯＨで飽和し、次
いでエーテルで抽出した。エーテル層をＭｇＳＯ4 で乾
燥し、溶媒を蒸発して除いた。６．５ｇの所望の生成物
を減圧蒸留で集めた（ｂ．ｐ．＝５０〜５５℃（２０mm
Hg））。
【００９１】Ｂ）１−エチルアミノ−１，２，３，６−
テトラヒドロピリジン 先のステップで得られた１−メチレンイミノ−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン３．２５ｇの２５mlトル
エン溶液を、混合物を６０℃に加熱しながら臭化メチル
マグネシウムの３ＭＴＨＦ溶液１４mlに滴下した。添加
が終了したら、混合物を２時間還流し、次いで冷却し、
３５ｇの氷にあけ、これに６．７mlの濃塩酸を加えた。
混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣に０℃で１１ml
の３０％ＮａＯＨを滴下した。この混合物をエーテルで
抽出し、有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、減圧下にエバポ
レートして所望の生成物（オイル）を２．８０得た。
【００９２】ＤＭＳＯ中、２００ＭＨｚでのＮＭＲ 1 ppm: t: 3H 2.11-2.22 ppm: m: 2H 2.67-2.80 ppm: m: 4H 3.13 ppm: s: 2H 5.59-5.73 ppm: m: 2H 調製２．１６ １−メチルアミノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ジン 塩酸塩 調製２．１４、ステップＡで得られた１−メチレンイミ
ノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン２ｇの１０
mlエーテル溶液を、ＬｉＡｌＨ4 ０．３８ｇの０℃に冷
却された１５mlエーテル溶液に滴下し、次いで混合右物
を１２時間還流した。これを、０．３８mlの水、０．３
８m l の１５％ＮａＯＨ及び１．１３mlの水を順次加え
ることによって０℃で加水分解した。混合物を濾過し、
濾液を減圧下にエバポレートし、次いで１０mlのアセト
ンに溶解した。ＨＣｌを飽和させたエーテル溶液を酸性
のｐＨになるまで滴下し、次いで得られたオイルを、デ
カンテーションし、真空下に乾燥して白色結晶２．１０
ｇを得た。Ｍ．ｐ．＝１０７℃。
【００９３】例１ Ｎ−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イ
ル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジ
クロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボ
キサミド 塩酸塩 Ａ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジク
ロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボン
酸クロリド ５mlの塩化チオニルを、調製１．１で得られた酸８．８
ｇの９０mlトルエン懸濁液に加え、この反応混合物を３
時間還流した。これを減圧下に乾固し、残渣を９０mlの
トルエンに取り、混合物を再度減圧下にエバポレート
し、８ｇの所望の酸塩化物を得た。このものをそのまま
次のステップで使用した。
【００９４】Ｂ）Ｎ−（１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−
１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾ
ール−３−カルボキサミド 塩酸塩 ０．５９ｇのテトラヒドロピリジン 塩酸塩（調製２．
１で得られたもの）及び１．４５mlのトリエチルアミン
の２０mlＤＣＭ溶液を０℃に冷却し、先のステップで得
られた５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジ
クロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボ
ン酸クロリドの２０mlＤＣＭ溶液を滴下した。この混合
物を、温度をＲＴに上げながら３時間撹拌し、次いで１
００mlの氷水にあけた。これをＤＣＭで抽出し、水、次
いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧下に蒸発させて除いた。残渣を、トル
エン／ＡｃＯＥｔ混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）を溶出
液に用いシリカでクロマトグラフィーにかけ、１．０ｇ
の無色の発泡体を得た。この発泡体を１５mlのエーテル
に溶解し、ＨＣｌガスを飽和させたエーテルをｐＨ１ま
で滴下した。生成した白色結晶を濾別し、エーテルで洗
浄し、真空下に乾燥して０．５５ｇの所望の塩酸塩を得
た。Ｍ．ｐ．＝２００℃（分解）。
【００９５】以下の表３に示された生成物を例１の手順
に従って調製した。
【００９６】
【表３】
【表４】
【表５】 例２７ Ｎ−エチル−Ｎ−（１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−
（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール
−３−カルボキサミド この化合物を、１−アミノ−１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジン 塩酸塩の代わりに１−エチルアミノ−
１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（調製２．１
５）から出発して、例１に従って調製した。Ｍ．ｐ．＝
１０９℃。
【００９７】例２８ Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−
（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール
−３−カルボキサミド この化合物を１−アミノ−１，２，３，６−テトラヒド
ロピリジン 塩酸塩の代わりに１−メチルアミノ−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン（調製２．１６）か
ら出発して例１に従って調製した。Ｍ．ｐ．＝１３８℃ 例２９ Ｎ−（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−５−
（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェ
ニル）ピラゾール−３−カルボキサミド 塩酸塩 Ａ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジク
ロロフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸クロリド ５．８mlの塩化チオニルを調製１．７で得られた酸９．
５０ｇの１００mlトルエン懸濁液に加え、反応混合物を
３時間還流した。これを減圧下に乾燥するまでエバポレ
ートし、残渣を５０mlのトルエンに取り、溶媒を減圧下
にエバポレートして除き、８．２８ｇの所望の酸クロリ
ドを得た。このものをそのまま次のステップに使用し
た。
【００９８】Ｂ）Ｎ−（２，６−ジメチルピペリジン−
１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，
４−ジクロロフェニル）ピラゾール−３−カルボキサミ
ド塩酸塩 この化合物を、１−アミノ−２，６−ジメチルピペリジ
ン及び５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジ
クロロフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸クロリド
から出発して例１で説明した手順で調製した。Ｍ．ｐ．
＝１９５℃ 例３０ １−メチル−１−［５−（４−クロロフェニル）−１−
（２，４−ジクロロフェニル）−４−メエチルピラゾー
ル−３−カルボキサミド］ピペリジニウム ヨージド及
び１−メチル−１−［５−（４−クロロフェニル）−１
−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾー
ル−３−カルボキサミド］ピペリジニウムクロリド Ａ）Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−５−（４−ジクロ
ロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４
−メチルピラゾール−３−カルボキサミドこの化合物
を、１−アミノピペリジン及び５−（４−クロロフェニ
ル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル
ピラゾール−３−カルボン酸クロリドから出発して例１
で説明した手順で調製した。
【００９９】Ｂ）１−メチル−１−［５−（４−クロロ
フェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−
メチルピラゾール−３−カルボキサミド］ピペリジニウ
ムヨージド ０．３５ｇのヨウ化メチルを、先のステップで得られた
化合物０．２３ｇの５mlアセトン溶液に加え、この混合
物を２４時間還流した。溶媒を減圧下にエバポレートし
て除き、残渣をエーテルに取った。生成した沈殿を濾別
し、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥して０．１６ｇの
所望のヨージドを得た。Ｍ．ｐ．＝１３６℃（分解） Ｃ）１−メチル−１−［５−（４−クロロフェニル）−
１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メエチルピラ
ゾール−３−カルボキサミド］ピペリジニウムクロリド ステップＡで得られたアミド０．５０ｇの３．００ｇの
ヨウ化メチル溶液をＲＴで７２時間撹拌した。溶媒を減
圧下にエバポレートして除き、残渣をＭｅＯＨ／Ｈ2 Ｏ
混合物（１０／９０；ｖ／ｖ）で取り上げ、同じ溶媒で
アンバーライトＩＲＡ４００．ＨＣｌ樹脂のカラムにか
けた。得られた生成物をエーテル／イソエーテル混合物
から結晶化し、０．２６ｇの白色固体を得た。Ｍ．ｐ．
＝２１０℃ 例３１ Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジ
クロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボ
キサミド］キヌクリジニウム メシチレンスルホネート ３mlのナトリウムエチレートの１Ｍエタノール溶液を乾
燥するまでエバポレートし、得られた白色残渣を７mlの
無水ＴＨＦに取った。１．００ｇの１−アミノキヌクリ
ジニウムメシチレンスルホネート（J. Heterocycl. Che
m., 1980, 17,1241に従って調製した。）をこの溶液に
加え、混合物をＲＴで２時間撹拌した。次に、調製１．
１、ステップＢで説明したエステル１．２ｇを加え、混
合物を５日間ＲＴで撹拌した。残った固体を濾別し、母
液をエバポレートして、残渣を１５mlのＤＣＭに取っ
た。この溶液を０．１ＮＨＣｌ溶液、次いで飽和ＮａＣ
ｌ溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ4 で乾燥し、減圧下にエバ
ポレートした後、白色固体を得た。この固体をイソエー
テル／アセトン混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）から再結
晶し、７０mgの結晶性固体を得た。Ｍ．ｐ．＝１５４℃ 例３２ Ｎ−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イ
ル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジ
クロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボ
キサミド 塩酸塩 Ａ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジク
ロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボン
酸クロリド １．４３mlの塩化チオニルを、調製１．１９で得られた
酸２．５８ｇの２０mlトルエン懸濁液に加え、反応混合
物を３時間還流した。これを減圧下に乾燥するまでエバ
ポレートし、残渣を２０mlのトルエンに取った。トルエ
ンを減圧下にエバポレートして除き（連続して２回）、
２．２８ｇの所望の酸塩化物を得た。
【０１００】Ｂ）Ｎ−（１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−
１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾ
ール−３−カルボキサミド 塩酸塩 上記で得られた酸塩化物０．６１ｇの１０mlＤＣＭ溶液
を、０℃に冷却された０．２１ｇの１−アミノ−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン 塩酸塩及び０．４
３mlのトリエチルアミンの１０mlＤＣＭ溶液に滴下し
た。反応混合物をＲＴで３時間撹拌し、次いで１００ml
の氷水にあけた。有機層をＤＣＭで抽出し、水次いで飽
和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒
をエバポレートし、粗生成物を得た。該粗生成物をイソ
エーテルから結晶化することによって精製し、０．３５
ｇのｐ所望のカルボキサミドを得た。ＨＣｌガスを飽和
させたエーテル溶液を、このカルボキサミド０．３５ｇ
の１０mlエーテル溶液にｐＨが酸性になるまで加えた。
生成した白色結晶を濾別し、エーテルで洗浄し、真空下
に乾燥して所望の塩酸塩０．２７ｇを得た。Ｍ．ｐ．＝
２０５℃（分解） 例３３ Ｎ−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イ
ル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジ
クロロフェニル）−４−ペンチルピラゾール−３−カル
ボキサミド Ａ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジク
ロロフェニル）−４−ペンチルピラゾール−３−カルボ
ン酸クロリド ０．５０mlの塩化チオニルを、調製１．２０で得られた
酸０．３９ｇの８mlトルエン懸濁液に加え、反応混合物
を３時間還流した。これを減圧下に乾燥するまでエバポ
レートし、残渣を２０mlのトルエンに取った。トルエン
を再度減圧下にエバポレートして除き（連続して２回）
０．４４ｇの所望の塩化物を得た。
【０１０１】Ｂ）Ｎ−（１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−
１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ペンチルピラ
ゾール−３−カルボキサミド 上記の酸クロリド０．２２ｇの８mlＤＣＭ溶液を、０℃
に冷却された０．０６１ｇの１−アミノ−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジン及び０．０７９mlのトリエチ
ルアミンの１０mlＤＣＭ溶液に滴下した。反応混合物を
ＲＴで１６時間撹拌し、次いで１００mlの氷水にあけ
た。有機層をＤＣＭで抽出し、水、次いで飽和ＮａＣｌ
溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒をエバポレ
ートし、粗生成物を得た。これをＡｃＯＥｔ／トルエン
（８／９２；ｖ／ｖ）を溶出液に用いたシリカカラムで
クロマトグラフィーにかけ、次いでイソエーテルから結
晶化して精製し、０．１２ｇの所望の生成物を得た。
Ｍ．ｐ．＝１５０℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３１ 471/08 (72)発明者 ピエール・カセラ フランス国、34000 モンペリエ、リュ・ カール・ヴォン・リンネ、 ヌメロ 10 (72)発明者 クリスチャン・コンギィ フランス国、34980 サン・ゼリ・デュ・ フェス、アレ・ドゥ・ラ・マルキィース 58 (72)発明者 セルジュ・マルチネ フランス国、34000 モンペリエ、アブニ ュ・ダサス 17 (72)発明者 ムリエール・リナルディ フランス国、34680 サン・ジョルジェ・ ドルケ、リュ・デ・フォンタルディエ ２

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下式の化合物、その塩、及びこれらの溶
    媒和化合物。 【化１】 但し、 −ｇ2 、ｇ3 、ｇ4 、ｇ5 及びｇ6 、並びにｗ2 、
    ｗ3 、ｗ4 、ｗ5 及びｗ6 は同一か、又は異なってお
    り、独立に水素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、（Ｃ
    1 −Ｃ3 ）アルキル、（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルコキシ、トリ
    フルオロメチル又はニトロ基であり、ｇ4 はフェニル基
    であってもよい； −Ｒ1 は（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル若しくは水素であり； −Ｒ2 は−+ ＮＲ3 Ｒ5 Ｒ6 若しくは−ＮＲ5 Ｒ6 であ
    り； −Ｒ3 は（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルであるか、又はＲ
    3 は、ＮＲ5 Ｒ6 によって形成される複素環基の原子の
    一つとブリッジを形成する； −Ｒ4 は水素若しくは（Ｃ1 −Ｃ5 ）アルキルであり； −Ｒ5 は水素若しくは（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルであり、
    Ｒ6 は、水素、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、フェニル若し
    くは（Ｃ3 −Ｃ8 ）シクロアルキルであるか、又はＲ5
    とＲ6 はそれらが結合している窒素原子と共に、飽和若
    しくは不飽和の５−から１０−員複素環基を形成する。
    この複素環は、無置換であるか、又は（Ｃ1 −Ｃ6 ）ア
    ルキル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシル、（Ｃ1 −
    Ｃ6 ）アルコキシ又はハロゲンによって１置換若しくは
    多置換されているが、但し、Ｒ2 がＮＲ5 Ｒ6 である場
    合は、Ｒ5 とＲ6 はそれらか結合している窒素原子と共
    に飽和の５−から８−員環の基以外の複素環基を形成
    し、この飽和の５−から８−員環の基以外の複素環は、
    無置換であるか、又は（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキル、ヒドロ
    キシル若しくはベンジルで置換されている。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、置換
    基ｗ2 ｗ、3 、ｗ4、ｗ5 、ｗ6 、ｇ2 、ｇ3 、ｇ4 、
    ｇ5 及びｇ6 の少なくとも一つが、水素以外である化合
    物。
  3. 【請求項３】 請求項１又は２に記載の化合物であっ
    て、置換基ｗ2 、3 、ｗ4 、ｗ5 、ｗ6 、ｇ2 、ｇ3 、
    ｇ4 、ｇ5 及びｇ6 の少なくとも一つが、塩素及びメチ
    ルから選択される化合物。
  4. 【請求項４】 請求項１又は２に記載の化合物であっ
    て、ｗ2 、ｗ4 及びｇ4 が、塩素原子である化合物。
  5. 【請求項５】 請求項１から４の何れか１項に記載の化
    合物であって、Ｒ4がＨ、メチル又はエチルである化合
    物。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載の化合物であって、
    ｗ2 、ｗ4 及びｇ4 が、それそれ塩素であり、Ｒ1 が水
    素であり、Ｒ4 がメチル又はエチルであり、Ｒ2が請求
    項１で（Ｉ）に対して定義されたものである化合物。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の化合物であって、ｇ4
    が塩素若しくはメチルであり、ｗ3 及びｗ4 、又はｗ2
    及びｗ5 が塩素及びメチルから選択され、Ｒ1 がメチ
    ル、エチル若しくはプロピルであり、Ｒ4 が水素であ
    り、Ｒ2 が請求項１で（Ｉ）に対して定義した通りであ
    る化合物。
  8. 【請求項８】 請求項１から７の何れか１項に記載の化
    合物であって、Ｒ2が５−、６−又は７−員環の一置換
    複素環基である化合物。
  9. 【請求項９】 請求項８に記載の化合物であって、Ｒ2
    が１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル基
    である化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、
    その塩及びこれらの溶媒和化合物を製造するための方法
    であって、下式のピラゾール−３−カルボン酸の官能性
    誘導体を、 【化２】 但し、ｗ2 、ｗ3 、ｗ4 、ｗ5 、ｗ6 、ｇ2 、ｇ3 、ｇ
    4 、ｇ5 、ｇ6 及びＲ4 は請求項１で（Ｉ）に対して定
    義したとおりである。ＨＮＲ1 Ｒ2 （但し、Ｒ1 及びＲ
    2 は請求項１で（Ｉ）に対して定義したとおりであ
    る。）式のアミンと処理し、必要に応じて、生じた化合
    物をその塩若しくはそれらの溶媒和化合物の一つに変換
    することを具備した方法。
  11. 【請求項１１】 少なくとも一種の薬学的に許容しうる
    賦形剤と混合された、効果的な量の請求項１から９の何
    れか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる
    塩の一つを含有する薬学的組成物。
  12. 【請求項１２】 投与量単位形態である請求項１１に記
    載の薬学的組成物。
  13. 【請求項１３】 請求項１２に記載の薬学的組成物であ
    って、０．５から１０００mgの活性成分を含有する薬学
    的組成物。
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