JP2003512357A - カンナビノイドレセプタ拮抗物質としてのピラゾール誘導体 - Google Patents
カンナビノイドレセプタ拮抗物質としてのピラゾール誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
カンナビノイドCB1又はCB2レセプタ部位の両方に選択的な高い親和性を持つ新規カンナビミメティックピラゾール誘導体を提供する。改善されたレセプタ親和性により、これらの類似体はカンナビノイドレセプタ試験のための実験ツールとして有用であり、さらに加齢又は神経学的疾患に関連する記憶障害の治療のため、抗肥満薬として、精神分裂病のための薬剤として、及び敗血症性ショック症候群の治療のために、個人及び動物において臨床的に有用な薬剤となる。
Description
【0001】
本発明は一般にピラゾール誘導体に関し、より特定するとカンナビノイドレセ
プタに高い結合親和性を示す新しい改善されたピラゾール誘導体、これらの類似
体を使用した製薬製剤及び生理的作用を提供するためにかかる製剤の治療上有効
な量を投与する方法に関する。
プタに高い結合親和性を示す新しい改善されたピラゾール誘導体、これらの類似
体を使用した製薬製剤及び生理的作用を提供するためにかかる製剤の治療上有効
な量を投与する方法に関する。
【0002】
マリファナ由来のカンナビノイドΔ9−テトラヒドロカンナビノール(Δ9−
THC)のような古典的カンナビノイド、ならびに内因性リガンド(アナンダミ
ド)は、体内の特異的カンナビノイドレセプタでのそれらの作動特性を通して薬
理作用を生じる。これまでに2つのカンナビノイドレセプタが特性付けられてい
る:哺乳類の脳と末梢組織で認められる中枢レセプタ、CB1及び末梢組織での
み認められる末梢レセプタ、CB2。これらの1つ又は両方に対する作用物質又
は拮抗物質である化合物は多様な薬理作用を提供することが示されてきた。たと
えば、Pertwee,R.G.「カンナビノイドCB1及びCB2レセプタの
薬理学(Pharmacology of cannabinoid CB1
and CB2 reseptors)」、Pharmacol.Ther.(
1997)74:129−180及びDi Marzo,V.,Meck,D.
,Bisogno,T.,DePetrocellis,L.「エンドカンナビ
ノイド:神経修飾作用を持つ内因性カンナビノイドレセプタリガンド(Endo
cannabinoids:endogenous cannabinoid
reseptor ligands with neuromodulator
y action)」、Trends Neurosci.(1998)21:
521−528参照。
THC)のような古典的カンナビノイド、ならびに内因性リガンド(アナンダミ
ド)は、体内の特異的カンナビノイドレセプタでのそれらの作動特性を通して薬
理作用を生じる。これまでに2つのカンナビノイドレセプタが特性付けられてい
る:哺乳類の脳と末梢組織で認められる中枢レセプタ、CB1及び末梢組織での
み認められる末梢レセプタ、CB2。これらの1つ又は両方に対する作用物質又
は拮抗物質である化合物は多様な薬理作用を提供することが示されてきた。たと
えば、Pertwee,R.G.「カンナビノイドCB1及びCB2レセプタの
薬理学(Pharmacology of cannabinoid CB1
and CB2 reseptors)」、Pharmacol.Ther.(
1997)74:129−180及びDi Marzo,V.,Meck,D.
,Bisogno,T.,DePetrocellis,L.「エンドカンナビ
ノイド:神経修飾作用を持つ内因性カンナビノイドレセプタリガンド(Endo
cannabinoids:endogenous cannabinoid
reseptor ligands with neuromodulator
y action)」、Trends Neurosci.(1998)21:
521−528参照。
【0003】
この数年間に、多くの強力な合成カンナビノイド作用物質が開発された。これ
らの作用物質は、カンナビノイドレセプタの特性指摘やレセプタ分子特性の試験
に役立ってきた。
らの作用物質は、カンナビノイドレセプタの特性指摘やレセプタ分子特性の試験
に役立ってきた。
【0004】
カンナビノイド拮抗物質は、CB1又はCB2レセプタのいずれかに結合する
が作用を及ぼさない化合物である。CB1又はCB2レセプタのいずれかに高い
親和性を有するカンナビノイド拮抗物質の開発には大きな関心が寄せられている
。そのようなカンナビノイド拮抗物質は、カンナビノイド作用物質がその薬理作
用を生じる機序をよりよく理解し、新しい治療薬を開発するためのツールを提供
する。
が作用を及ぼさない化合物である。CB1又はCB2レセプタのいずれかに高い
親和性を有するカンナビノイド拮抗物質の開発には大きな関心が寄せられている
。そのようなカンナビノイド拮抗物質は、カンナビノイド作用物質がその薬理作
用を生じる機序をよりよく理解し、新しい治療薬を開発するためのツールを提供
する。
【0005】
カンナビノイド拮抗物質の1つのクラスはピラゾール誘導体を含む。ピラゾー
ル類似体はCB1及びCB2レセプタの拮抗物質として作用し、また時にはCB
1及びCB2レセプタの作用物質として働くことが認められている。既知の物質
の大部分がCB1カンナビノイドレセプタについてのみ高いレセプタ親和性を示
す。たとえば、Barth,F.ら「ピラゾール誘導体、その調製方法とそれら
が含まれる製薬組成物(Pyrazole Derivatives,Meth
od of Preparing Them And Pharmaceuti
cal Compositions In Which They Are P
resent)」、1997年4月29日発行のBarthらへの米国特許第5
,624,941号;Rinaldi−Carmona,M.ら「SR1417
16A、強力且つ選択的な脳カンナビノイドレセプタの拮抗物質(SR1417
16A,A Potent And Selective Antagonis
t Of The Brain Cannabinoid Receptor)
」、FEBS Lett.1994,350,240−244;Rinaldi
−Camona,M.ら、「SR141716Aの生化学と薬理特性指摘、初め
ての強力且つ選択的な脳カンナビノイドレセプタ拮抗物質(Biochemic
al And Pharmacological Characterizat
ion Of SR141716A,The First Potent An
d Selective Brain Cannabinoid Recept
or Antagonist)」、Life Sci.1995,56,194
1−1947;及びMakriyannis,A.「カンナビノイドレセプタ拮
抗物質としてのピラゾール誘導体の構造−活性の関係(Structure−A
ctivity Relationships Of Pyrazole De
rivatives As Cannabinoid Receptor An
tagonists)」、J.Med.Chem.42,769−776,19
99。
ル類似体はCB1及びCB2レセプタの拮抗物質として作用し、また時にはCB
1及びCB2レセプタの作用物質として働くことが認められている。既知の物質
の大部分がCB1カンナビノイドレセプタについてのみ高いレセプタ親和性を示
す。たとえば、Barth,F.ら「ピラゾール誘導体、その調製方法とそれら
が含まれる製薬組成物(Pyrazole Derivatives,Meth
od of Preparing Them And Pharmaceuti
cal Compositions In Which They Are P
resent)」、1997年4月29日発行のBarthらへの米国特許第5
,624,941号;Rinaldi−Carmona,M.ら「SR1417
16A、強力且つ選択的な脳カンナビノイドレセプタの拮抗物質(SR1417
16A,A Potent And Selective Antagonis
t Of The Brain Cannabinoid Receptor)
」、FEBS Lett.1994,350,240−244;Rinaldi
−Camona,M.ら、「SR141716Aの生化学と薬理特性指摘、初め
ての強力且つ選択的な脳カンナビノイドレセプタ拮抗物質(Biochemic
al And Pharmacological Characterizat
ion Of SR141716A,The First Potent An
d Selective Brain Cannabinoid Recept
or Antagonist)」、Life Sci.1995,56,194
1−1947;及びMakriyannis,A.「カンナビノイドレセプタ拮
抗物質としてのピラゾール誘導体の構造−活性の関係(Structure−A
ctivity Relationships Of Pyrazole De
rivatives As Cannabinoid Receptor An
tagonists)」、J.Med.Chem.42,769−776,19
99。
【0006】
本発明はいくつかの新規ピラゾール誘導体及び生理的に許容されるその塩を含
む。本発明は、CB1又はCB2レセプタのいずれかに選択的な物質を含む。さ
らに、その類似体の一部は作動又は拮抗特性を持つ。ピラゾールは式
む。本発明は、CB1又はCB2レセプタのいずれかに選択的な物質を含む。さ
らに、その類似体の一部は作動又は拮抗特性を持つ。ピラゾールは式
【化6】
で表わすことができる。
【0007】
本発明の1つの局面では、ピラゾール環の1、3、4及び5位にピラゾール構
造への修飾を行った。新規ピラゾール誘導は一般に構造式1
造への修飾を行った。新規ピラゾール誘導は一般に構造式1
【化1】
で示すことができる。
【0008】
構造式1において、R1は、構造(CH2)nZ(ここで、nは1から約10
までの整数であり、ZはH、ハロゲン、N3、NCS(イソチオシアネート)、
CN、OH、OCH3、NH2及びCH=CH2から成る群から選択される)を
持つ分枝又は非分枝鎖である。
までの整数であり、ZはH、ハロゲン、N3、NCS(イソチオシアネート)、
CN、OH、OCH3、NH2及びCH=CH2から成る群から選択される)を
持つ分枝又は非分枝鎖である。
【0009】
R3は、H及び構造(CH2)nCH3(ここで、nは0から約3までの整数
である)を持つ分枝又は非分枝鎖から成る群から選択される。
である)を持つ分枝又は非分枝鎖から成る群から選択される。
【0010】
R4、R5及びR6はそれぞれ、ハロゲン、N3、NCS、OCH3、CH3
、CH2CH3、NO2、NH2、フェニル、及びハロゲン、N3、NCS、O
CH3、CH3、CH2CH3、NO2及びNH2から成る群からの少なくとも
1個の置換基を有するフェニルから成る群から選択される。
CH3、CH3、CH2CH3、NO2及びNH2から成る群からの少なくとも
1個の置換基を有するフェニルから成る群から選択される。
【0011】
R2は、ナフチル、
【化2】
(ここで、XはN及びCHから成る群から選択され、YとZはそれぞれO、N、
S及び(CH2)n(ここで、nは1から約7までの整数である)から成る群か
ら選択される)、
S及び(CH2)n(ここで、nは1から約7までの整数である)から成る群か
ら選択される)、
【化3】
(ここで、X、Y及びZはそれぞれN及びCHから成る群から選択される)、
【化4】
(ここで、R4、R5及びR6はそれぞれ、ハロゲン、N3、NCS、OCH3
、CH3、CH2CH3、NO2、NH2及びフェニルから成る群から選択され
る)、
る)、
【化5】
(ここで、Rは、H、ハロゲン、N3、NCS、CN、OH、OCH3、NH2
及びCH=CH2から成る群から選択される)から成る群から選択される。
【0012】
新規ピラゾール誘導体は意外にも、CB1及びCB2カンナビノイドレセプタ
のいずれか又は両方に高い結合親和性を示す。新規ピラゾール類似体の一部は、
内因性作用物質のカンナビノイドレセプタへの結合を妨げ、それによってかかる
内因性作用物質の生物学的作用を遮断する。他の新規類似体はカンナビノイドレ
セプタ作用物質である。それ故、ここで述べる本発明の類似体及び生理的に許容
されるその塩は、治療上有効な量で投与するとき、痛み、末梢痛、緑内障、てん
かん、癌の化学療法に関連するような吐気、AIDSるいそう症候群、癌、多発
性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病及びアルツハイマー病を含む神
経変性疾患、精神分裂病及びうつ病のような精神障害を治療するため、食欲を抑
えるため、受胎能を低下させるため、ツレット症候群のような運動機能に関連す
る疾患を予防する又は低減するため、炎症を予防する又は低減するため、神経防
護を与えるため、免疫系を調節するため、血管収縮又は血管拡張を生じさせるた
め、及び記憶増強をもたらすために有用な生理的作用を提供する高い潜在能を持
つ。それ故、本発明のもう1つの局面は、生理的作用を提供するための、個人又
は動物への本発明の化合物又は生理的に許容されるその塩の治療上有効な量の投
与である。
のいずれか又は両方に高い結合親和性を示す。新規ピラゾール類似体の一部は、
内因性作用物質のカンナビノイドレセプタへの結合を妨げ、それによってかかる
内因性作用物質の生物学的作用を遮断する。他の新規類似体はカンナビノイドレ
セプタ作用物質である。それ故、ここで述べる本発明の類似体及び生理的に許容
されるその塩は、治療上有効な量で投与するとき、痛み、末梢痛、緑内障、てん
かん、癌の化学療法に関連するような吐気、AIDSるいそう症候群、癌、多発
性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病及びアルツハイマー病を含む神
経変性疾患、精神分裂病及びうつ病のような精神障害を治療するため、食欲を抑
えるため、受胎能を低下させるため、ツレット症候群のような運動機能に関連す
る疾患を予防する又は低減するため、炎症を予防する又は低減するため、神経防
護を与えるため、免疫系を調節するため、血管収縮又は血管拡張を生じさせるた
め、及び記憶増強をもたらすために有用な生理的作用を提供する高い潜在能を持
つ。それ故、本発明のもう1つの局面は、生理的作用を提供するための、個人又
は動物への本発明の化合物又は生理的に許容されるその塩の治療上有効な量の投
与である。
【0013】
さらに、新規ピラゾール誘導体の一部は、ハロゲン、アジ化合物及びイソチオ
シアネートのような機能的部分を持ち、潜在的にインビボ(PET、SPECT
)での有用な診断薬である。他の新規ピラゾール誘導体は、カンナビノイドレセ
プタ試験のための潜在的に有用な実験ツールである放射リガンドである。
シアネートのような機能的部分を持ち、潜在的にインビボ(PET、SPECT
)での有用な診断薬である。他の新規ピラゾール誘導体は、カンナビノイドレセ
プタ試験のための潜在的に有用な実験ツールである放射リガンドである。
【0014】
ここで使用するとき、化合物の「治療上有効な量」とは、個人又は動物に投与
したとき、個人又は動物においてカンナビノイドレセプタ刺激の識別しうる上昇
又は低下を生じさせるのに十分な高さの当該化合物レベルをもたらす化合物の量
である。カンナビノイドレセプタ刺激から生じる生理的作用は、痛覚消失、化学
療法から生じる吐気の軽減、鎮静及び食欲増進を含む。他の生理的機能は、緑内
障患者における眼内圧の低減及び免疫系の抑制を含む。典型的には、当該化合物
の「治療上有効な量」は約10mg/日から約1,000mg/日の範囲である
。
したとき、個人又は動物においてカンナビノイドレセプタ刺激の識別しうる上昇
又は低下を生じさせるのに十分な高さの当該化合物レベルをもたらす化合物の量
である。カンナビノイドレセプタ刺激から生じる生理的作用は、痛覚消失、化学
療法から生じる吐気の軽減、鎮静及び食欲増進を含む。他の生理的機能は、緑内
障患者における眼内圧の低減及び免疫系の抑制を含む。典型的には、当該化合物
の「治療上有効な量」は約10mg/日から約1,000mg/日の範囲である
。
【0015】
ここで使用するとき、「個人」はヒトを指す。「動物」は、たとえばイヌ、ネ
コ、ウマ等のような愛玩動物(veterinary animals)、及び
ウシ、ブタ等のような家畜(farm animals)を指す。
コ、ウマ等のような愛玩動物(veterinary animals)、及び
ウシ、ブタ等のような家畜(farm animals)を指す。
【0016】
本発明の化合物は、経口、経直腸、又は非経口経路(たとえば筋肉内、静脈内
、皮下、経鼻又は局所)を含めた既知の様々な方法によって投与することができ
る。化合物を投与する形態は投与経路によって決定される。そのような形態は、
カプセル及び錠剤製剤(経口及び直腸投与用)、液体製剤(経口、静脈内、筋肉
内又は皮下投与用)及び徐放性ミクロ担体(直腸、筋肉内又は静脈内投与用)を
含むが、これらに限定されない。製剤はまた、生理的に許容される賦形剤及び任
意にアジュバント、香味料、着色剤及び防腐剤を含むことができる。適当な生理
的に許容される賦形剤は、たとえば塩類溶液、滅菌水、リンガー液、及び等張食
塩水を含みうる。有効生物の明細な用量レベルは、たとえば個々の製剤の生物活
性、治療する個人の年齢、体重、性別及び全般的健康状態を含めて、多くの因子
に依存するであろう。
、皮下、経鼻又は局所)を含めた既知の様々な方法によって投与することができ
る。化合物を投与する形態は投与経路によって決定される。そのような形態は、
カプセル及び錠剤製剤(経口及び直腸投与用)、液体製剤(経口、静脈内、筋肉
内又は皮下投与用)及び徐放性ミクロ担体(直腸、筋肉内又は静脈内投与用)を
含むが、これらに限定されない。製剤はまた、生理的に許容される賦形剤及び任
意にアジュバント、香味料、着色剤及び防腐剤を含むことができる。適当な生理
的に許容される賦形剤は、たとえば塩類溶液、滅菌水、リンガー液、及び等張食
塩水を含みうる。有効生物の明細な用量レベルは、たとえば個々の製剤の生物活
性、治療する個人の年齢、体重、性別及び全般的健康状態を含めて、多くの因子
に依存するであろう。
【0017】
本発明のピラゾール誘導体は、構造式1
【化1】
及び生理的に許容されるその塩を参照して一般的に説明することができる。構造
式1に関して、R1は、構造(CH2)nZ(ここで、nは1から約10までの
整数であり、ZはH、ハロゲン、N3、NCS(イソチオシアネート)、CN、
OH、OCH3、NH2及びH=CH2から成る群から選択される)を持つ分枝
又は非分枝鎖である。
式1に関して、R1は、構造(CH2)nZ(ここで、nは1から約10までの
整数であり、ZはH、ハロゲン、N3、NCS(イソチオシアネート)、CN、
OH、OCH3、NH2及びH=CH2から成る群から選択される)を持つ分枝
又は非分枝鎖である。
【0018】
R3は、H及び構造(CH2)nCH3(ここで、nは0から約3までの整数
である)を持つ分枝又は非分枝鎖から成る群から選択される。
である)を持つ分枝又は非分枝鎖から成る群から選択される。
【0019】
R4、R5及びR6はそれぞれ、ハロゲン、N3、NCS、OCH3、CH3
、CH2CH3、NO2、NH2、フェニル、及びハロゲン、N3、NCS、O
CH3、CH3、CH2CH3、NO2及びNH2から成る群からの少なくとも
1個の置換基を有するフェニルから成る群から選択される。
CH3、CH3、CH2CH3、NO2及びNH2から成る群からの少なくとも
1個の置換基を有するフェニルから成る群から選択される。
【0020】
R2は、ナフチル、
【化2】
(ここで、XはN及びCHから成る群から選択され、YとZはそれぞれO、N、
S及び(CH2)n(ここで、nは1から約7までの整数である)から成る群か
ら選択される)、
S及び(CH2)n(ここで、nは1から約7までの整数である)から成る群か
ら選択される)、
【化3】
(ここで、X、Y及びZはそれぞれN及びCHから成る群から選択される)、
【化4】
(ここで、R4、R5及びR6はそれぞれ、ハロゲン、N3、NCS、OCH3
、CH3、CH2CH3、NO2、NH2及びフェニルから成る群から選択され
る)、
る)、
【化5】
(ここで、Rは、H、ハロゲン、N3、NCS、CN、OH、OCH3、NH2
及びCH=CH2から成る群から選択される)から成る群から選択される。
【0021】
下記の実施例は、本発明がより詳細に理解できるように例示のためにのみ示す
ものである。これらの実施例はいかなる意味においても本発明の実施を限定する
ことを意図しない。上記の物質は下記のようにして調製した。調製したカンナビ
ミメティックピラゾール誘導体は以下の表1の構造を参照して一般的に説明する
ことができる。当然ながら、新規ピラゾール誘導体は生理的に許容されるその塩
を包含することが意図されている。
ものである。これらの実施例はいかなる意味においても本発明の実施を限定する
ことを意図しない。上記の物質は下記のようにして調製した。調製したカンナビ
ミメティックピラゾール誘導体は以下の表1の構造を参照して一般的に説明する
ことができる。当然ながら、新規ピラゾール誘導体は生理的に許容されるその塩
を包含することが意図されている。
【0022】
【表1】
【0023】
概要:Whatman活性シリカゲル(230−400メッシュ)を使用してフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーを実施し、使用前に溶離液を蒸留した。反応
のための溶媒は必要に応じて乾燥又は精製した。反応は、特に異なる記載がない
かぎり、窒素ガス下で実施した。
ラッシュカラムクロマトグラフィーを実施し、使用前に溶離液を蒸留した。反応
のための溶媒は必要に応じて乾燥又は精製した。反応は、特に異なる記載がない
かぎり、窒素ガス下で実施した。
【0024】
化合物1〜5及び7〜8の調製のための一般手順: スキーム1:
【化7】
【0025】
エチル2,4−ジオキソ−3−メチル−4−フェニルブタノエートのリチウム
塩。 リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(40ml、ヘキサン中1.0
M溶液、40mmol)のジエチルエーテル(120mL)中の磁気撹拌溶液に
、78℃でプロピオフェノン(5.37g、40mmol)のジエチルエーテル
(50mL)中溶液を加えた。混合物を同じ温度でさらに45分間撹拌したあと
、シュウ酸ジエチル(6.4mL、47mmol)を混合物に加えた。反応混合
物を室温まで暖め、16時間撹拌した。沈殿物を濾過してジエチルエーテルで洗
い、真空下で乾燥してリチウム塩(7.78g、83%収率)を得た。
塩。 リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(40ml、ヘキサン中1.0
M溶液、40mmol)のジエチルエーテル(120mL)中の磁気撹拌溶液に
、78℃でプロピオフェノン(5.37g、40mmol)のジエチルエーテル
(50mL)中溶液を加えた。混合物を同じ温度でさらに45分間撹拌したあと
、シュウ酸ジエチル(6.4mL、47mmol)を混合物に加えた。反応混合
物を室温まで暖め、16時間撹拌した。沈殿物を濾過してジエチルエーテルで洗
い、真空下で乾燥してリチウム塩(7.78g、83%収率)を得た。
【0026】
1−(5−クロロペンチル)−4−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール
−3−カルボン酸、エチルエステル。 上記リチウム塩(2.0mmol)のエ
タノール10mL中の磁気撹拌溶液に、室温で5−クロロペンチルヒドラジンヒ
ドロクロリド(2.2mmol)の溶液を加えた。結果生じた混合物を室温で2
0時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル(20mL)と水
(10mL)に分配した。水相を酢酸エチルで抽出した(2x、各々15mL)
。酢酸エチル溶液をブラインで洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して濾過し、
蒸発させた。粗生成物を石油エーテル/酢酸エチル混合物とシリカゲルでのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、当該エステルを無色の油とし
て得た。
−3−カルボン酸、エチルエステル。 上記リチウム塩(2.0mmol)のエ
タノール10mL中の磁気撹拌溶液に、室温で5−クロロペンチルヒドラジンヒ
ドロクロリド(2.2mmol)の溶液を加えた。結果生じた混合物を室温で2
0時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル(20mL)と水
(10mL)に分配した。水相を酢酸エチルで抽出した(2x、各々15mL)
。酢酸エチル溶液をブラインで洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して濾過し、
蒸発させた。粗生成物を石油エーテル/酢酸エチル混合物とシリカゲルでのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、当該エステルを無色の油とし
て得た。
【0027】
化合物1〜5及び7〜8。 上記エチルエステル(3.4mmol)のメタノ
ール(15mL)中の磁気撹拌溶液に、水酸化カリウム(8/6mmol)のメ
タノール(12mL)中溶液を加えた。混合物を還流下で3時間加熱した。次に
冷却反応混合物を水10mL中に注ぎ入れ、10%塩酸で酸性にした。沈殿物を
濾過し、水で洗って真空下で乾燥し、対応する酸(1.4g、100%収率)を
白色固体として得た。
ール(15mL)中の磁気撹拌溶液に、水酸化カリウム(8/6mmol)のメ
タノール(12mL)中溶液を加えた。混合物を還流下で3時間加熱した。次に
冷却反応混合物を水10mL中に注ぎ入れ、10%塩酸で酸性にした。沈殿物を
濾過し、水で洗って真空下で乾燥し、対応する酸(1.4g、100%収率)を
白色固体として得た。
【0028】
粗酸(3.4mmol)と塩化チオニル(10.3mmol)のトルエン(1
5mL)中溶液を3時間還流した。減圧下で溶媒を蒸発させた。次に残留物をト
ルエン40mLに溶解し、蒸発させて、粗カルボキシルクロリドを油として得た
。
5mL)中溶液を3時間還流した。減圧下で溶媒を蒸発させた。次に残留物をト
ルエン40mLに溶解し、蒸発させて、粗カルボキシルクロリドを油として得た
。
【0029】
カルボキシルクロリド(31.5mmol)のジクロロメタン(160mL)
中溶液を、0℃で適当なアミン(47.2mmol)とトリエチルアミン(6.
5mL、46.7mmol)のジクロロメタン(90mL)中溶液に1滴ずつ加
えた。室温で3時間撹拌したあと、反応混合物にブラインを加え、それをジクロ
ロメタン(3x、各々200mL)で抽出した。結合抽出物をブラインで洗い、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥して濾過し、蒸発させた。石油エーテル/アセトン
(4:1)混合物とシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより
カルボキサミド1〜5及び7〜8を得た。
中溶液を、0℃で適当なアミン(47.2mmol)とトリエチルアミン(6.
5mL、46.7mmol)のジクロロメタン(90mL)中溶液に1滴ずつ加
えた。室温で3時間撹拌したあと、反応混合物にブラインを加え、それをジクロ
ロメタン(3x、各々200mL)で抽出した。結合抽出物をブラインで洗い、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥して濾過し、蒸発させた。石油エーテル/アセトン
(4:1)混合物とシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより
カルボキサミド1〜5及び7〜8を得た。
【0030】
スキーム2
【化8】
【0031】
5−クロロペンチルヒドラジンヒドロクロリド。 5−クロロペンチルアルデ
ヒド(10.0mmol)とtert−ブチルカルバゼート(1.32g、10
.0mmol)のヘキサン溶液を20分間還流した。室温に冷却したあと、結晶
化したtert−ブチルカルバゼート誘導体を濾過によって採集し、真空中で乾
燥した。ボランテトラヒドロフラン複合体のテトラヒドロフラン(10.0mL
、10.0mmol)中1.0M溶液を固体tert−ブチルカルバゼート誘導
体(10.0mmol)に加え、生じた混合物を室温で10分間撹拌して、その
後6N塩酸(5.0mL)を1滴ずつ加えた。反応混合物を10分間還流し、減
圧下で蒸発乾燥させた。残留物にテトラヒドロフランを加えたあと、濾過によっ
てホウ酸を除去した。減圧下での溶媒の除去後、テトラヒドロフランとジエチル
エーテルの溶液から残留物を結晶化し、5−クロロペンチルヒドラジンをその塩
酸塩として得た(71%収率)。
ヒド(10.0mmol)とtert−ブチルカルバゼート(1.32g、10
.0mmol)のヘキサン溶液を20分間還流した。室温に冷却したあと、結晶
化したtert−ブチルカルバゼート誘導体を濾過によって採集し、真空中で乾
燥した。ボランテトラヒドロフラン複合体のテトラヒドロフラン(10.0mL
、10.0mmol)中1.0M溶液を固体tert−ブチルカルバゼート誘導
体(10.0mmol)に加え、生じた混合物を室温で10分間撹拌して、その
後6N塩酸(5.0mL)を1滴ずつ加えた。反応混合物を10分間還流し、減
圧下で蒸発乾燥させた。残留物にテトラヒドロフランを加えたあと、濾過によっ
てホウ酸を除去した。減圧下での溶媒の除去後、テトラヒドロフランとジエチル
エーテルの溶液から残留物を結晶化し、5−クロロペンチルヒドラジンをその塩
酸塩として得た(71%収率)。
【0032】
スキーム3:
【化9】
【0033】
化合物9の調製:
化合物2(0.40g、0.91mmol)のアセトニトリル(15mL)中
の磁気撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(4.5mL、4.5mm
ol)のテトラヒドロフラン中1.0M溶液を加え、混合物をひと晩還流した。
その後反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液によってクエンチングし、ジエ
チルエーテルで抽出した(3x、各々50mL)。結合抽出物をブラインで洗い
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して濾過し、蒸発させた。石油エーテル/アセト
ン(9:1)混合物とシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
って精製して、化合物9を白色固体(0.296g、77%収率)として得た。
の磁気撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(4.5mL、4.5mm
ol)のテトラヒドロフラン中1.0M溶液を加え、混合物をひと晩還流した。
その後反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液によってクエンチングし、ジエ
チルエーテルで抽出した(3x、各々50mL)。結合抽出物をブラインで洗い
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して濾過し、蒸発させた。石油エーテル/アセト
ン(9:1)混合物とシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
って精製して、化合物9を白色固体(0.296g、77%収率)として得た。
【0034】
化合物10の調製:
化合物2(1.12g、2.6mmol)のアセトン(25mL)中の磁気撹
拌溶液にヨウ化ナトリウム(1.72g、11.5mmol)を加えた。反応混
合物を25時間還流し、減圧下で蒸発乾燥させた。残留物をジエチルエーテル(
100mL)と水(40mL)に分配し、水相をジエチルエーテルで抽出した(
3x、各々30mL)。結合抽出物をブラインで洗い、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥して濾過し、蒸発させた。塩化メチレン/アセトン(30:1)混合物とシ
リカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物10
を白色固体(1.27g、94%収率)として得た。
拌溶液にヨウ化ナトリウム(1.72g、11.5mmol)を加えた。反応混
合物を25時間還流し、減圧下で蒸発乾燥させた。残留物をジエチルエーテル(
100mL)と水(40mL)に分配し、水相をジエチルエーテルで抽出した(
3x、各々30mL)。結合抽出物をブラインで洗い、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥して濾過し、蒸発させた。塩化メチレン/アセトン(30:1)混合物とシ
リカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物10
を白色固体(1.27g、94%収率)として得た。
【0035】
スキーム4:
【化10】
【0036】
化合物11の調製:
化合物10(0.675g、1.3mmol)の無水N,N−ジメチルホルム
アミド(17mL)中の磁気撹拌溶液にアジ化ナトリウム(0.83g、12.
7mmol)を加えた。反応混合物を室温で40時間撹拌した。次にブラインを
加え、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した(3x、各々20mL)。結合
抽出物をブラインで洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して濾過し、蒸発させた
。残留物を二塩化メチレン/アセトン(50:1)混合物とシリカゲルでのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物11を白色固体(0.
203g、35.8%収率)として得た。
アミド(17mL)中の磁気撹拌溶液にアジ化ナトリウム(0.83g、12.
7mmol)を加えた。反応混合物を室温で40時間撹拌した。次にブラインを
加え、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した(3x、各々20mL)。結合
抽出物をブラインで洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して濾過し、蒸発させた
。残留物を二塩化メチレン/アセトン(50:1)混合物とシリカゲルでのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物11を白色固体(0.
203g、35.8%収率)として得た。
【0037】
化合物12の調製:
化合物11(0.359g、0.8mmol)のテトラヒドロフラン(5mL
)中の磁気撹拌溶液にトリフェニルホスフィン(0.32g、1.22mmol
)を加え、次いで二硫化炭素(1.44mL、24mmol)を加えた。反応混
合物を室温で70時間撹拌し、その後減圧下で蒸発乾燥させた。残留物を二塩化
メチレンとシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し
、化合物12(0.288g、77.6%収率)を得た。
)中の磁気撹拌溶液にトリフェニルホスフィン(0.32g、1.22mmol
)を加え、次いで二硫化炭素(1.44mL、24mmol)を加えた。反応混
合物を室温で70時間撹拌し、その後減圧下で蒸発乾燥させた。残留物を二塩化
メチレンとシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し
、化合物12(0.288g、77.6%収率)を得た。
【0038】
化合物6の調製:
スキーム5:
【化11】
【0039】
ベンゾイルピルビン酸メチルのナトリウム塩。 ナトリウム1.3gを無水メ
タノール25mLに溶解した。次にアセトフェノン5.8mLとシュウ酸ジエチ
ル6.7mLのメタノール60mL中混合物を加え、温度を10℃以下に保持し
た。次に反応混合物を室温で3時間撹拌したあと、無水エーテル100mLを加
えた。20分間撹拌を続け、混合物を濾過して、沈殿物をエーテルで洗い、真空
下で乾燥して、予想されたナトリウム塩6.32gを得た。
タノール25mLに溶解した。次にアセトフェノン5.8mLとシュウ酸ジエチ
ル6.7mLのメタノール60mL中混合物を加え、温度を10℃以下に保持し
た。次に反応混合物を室温で3時間撹拌したあと、無水エーテル100mLを加
えた。20分間撹拌を続け、混合物を濾過して、沈殿物をエーテルで洗い、真空
下で乾燥して、予想されたナトリウム塩6.32gを得た。
【0040】
1−(5−クロロペンチル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボ
ン酸、メチルエステル。 上記で得たナトリウム塩0.605gと5−クロロペ
ンチルヒドラジンヒドロクロリド0.502gの酢酸6.5mL中懸濁液を4時
間還流した。冷却後、混合物を氷6.5gに注ぎ、得られた結晶を濾過して取り
、水で洗って真空下で乾燥し、エステル0.42gを得た。
ン酸、メチルエステル。 上記で得たナトリウム塩0.605gと5−クロロペ
ンチルヒドラジンヒドロクロリド0.502gの酢酸6.5mL中懸濁液を4時
間還流した。冷却後、混合物を氷6.5gに注ぎ、得られた結晶を濾過して取り
、水で洗って真空下で乾燥し、エステル0.42gを得た。
【0041】
化合物6。 化合物1〜5及び7〜8について述べた手順に従って化合物6を
メチルエステルから調製した。
メチルエステルから調製した。
【0042】
当該物質をCB2レセプタ結合親和性及びCB1レセプタ親和性(CB2レセ
プタについての選択性を調べるため)に関して試験した。ここで使用するとき、
「結合親和性」は、レセプタの総数(Bmax)の50%を占めるのに必要な類
似体の濃度であるIC50値によって表わされる。IC50値が低いほど結合親
和性が高い。ここで使用するとき、類似体が一方のレセプタに対し、他のレセプ
タに比べてより高い結合親和性を持つ場合、その類似体は「結合選択性」を持つ
と言う、たとえば、CB1については0.1nM、CB2については10nMの
IC50を持つカンナビノイド類似体は、CB1レセプタに対して100倍選択
性である。結合親和性(Ki)をナノモル(nM)で表示して、表1に列挙する
。
プタについての選択性を調べるため)に関して試験した。ここで使用するとき、
「結合親和性」は、レセプタの総数(Bmax)の50%を占めるのに必要な類
似体の濃度であるIC50値によって表わされる。IC50値が低いほど結合親
和性が高い。ここで使用するとき、類似体が一方のレセプタに対し、他のレセプ
タに比べてより高い結合親和性を持つ場合、その類似体は「結合選択性」を持つ
と言う、たとえば、CB1については0.1nM、CB2については10nMの
IC50を持つカンナビノイド類似体は、CB1レセプタに対して100倍選択
性である。結合親和性(Ki)をナノモル(nM)で表示して、表1に列挙する
。
【0043】
CB1レセプタ結合試験のために、P.R.Doddら、「シナプトソームを
調製するための迅速な方法:代替手順との比較(A Rapid Method
for Preparing Synaptosomes:Comparis
on with Alternative Procedures)」、Bra
in Res.,107−118(1981)の手順に従ってラット前脳膜から
膜を調製した。CB1カンナビノイドレセプタへの新規類似体の結合を、W.A
.Devaneら、「ラット脳におけるカンナビノイドレセプタの測定と特性指
摘(Determination and Characterization
of a Cannabinoid Receptor in a Rat
Brain)」、Mol.Pharmacol.,34,605−613(19
88)及びA.Charalambousら、「5’−アジドΔ8THC:カン
ナビノイドレセプタの新規光親和性標識(5’−azidoΔ8THC:A N
ovel Photoaffinity Label for the Can
nabinoid Receptor)」、J.Med.Chem.,35,3
076−3079(1992)に述べられているようにして、さらに次のような
変更を加えて評価した。上記の論文は参照してここに組み込まれる。
調製するための迅速な方法:代替手順との比較(A Rapid Method
for Preparing Synaptosomes:Comparis
on with Alternative Procedures)」、Bra
in Res.,107−118(1981)の手順に従ってラット前脳膜から
膜を調製した。CB1カンナビノイドレセプタへの新規類似体の結合を、W.A
.Devaneら、「ラット脳におけるカンナビノイドレセプタの測定と特性指
摘(Determination and Characterization
of a Cannabinoid Receptor in a Rat
Brain)」、Mol.Pharmacol.,34,605−613(19
88)及びA.Charalambousら、「5’−アジドΔ8THC:カン
ナビノイドレセプタの新規光親和性標識(5’−azidoΔ8THC:A N
ovel Photoaffinity Label for the Can
nabinoid Receptor)」、J.Med.Chem.,35,3
076−3079(1992)に述べられているようにして、さらに次のような
変更を加えて評価した。上記の論文は参照してここに組み込まれる。
【0044】
あらかじめ−80℃に凍結しておいた膜を氷上で解凍した。撹拌懸濁液にpH
7.4の3容のTME(25mM Tris−HCl緩衝液、mM MgCl2 及び1mM EDTA)を加えた。懸濁液を4℃で30分間インキュベートした
。インキュベーション終了時に、膜をペレット化し、TMEで3回洗った。
7.4の3容のTME(25mM Tris−HCl緩衝液、mM MgCl2 及び1mM EDTA)を加えた。懸濁液を4℃で30分間インキュベートした
。インキュベーション終了時に、膜をペレット化し、TMEで3回洗った。
【0045】
処理した膜をその後下記に述べる結合アッセイで使用した。約30μgの膜を
、0.1%の基本的に脂肪酸不含のウシ血清アルブミン(BSA)、0.8nM
[3H]CP−55,940及び種々の濃度の被験物質を含むTMEと共に、シ
ラン処理した96穴マイクロタイタープレートにおいて30℃で1時間インキュ
ベートした。Packard Fitermate 196とWhatman
GF/Cフィルタープレートを使用してサンプルを濾過し、洗浄緩衝液(0.5
%BSAを含むTME)で洗った。乾燥したフィルタープレートに直接加えたM
icroScint 20シンチレーションカクテルを使用して放射能を検出し
、Packard Instruments Top−Countを用いてフィ
ルタープレートを計数した。100nM CP−55,940を用いて非特異的
結合を評価した。2回ずつの測定で実施した3つの独立した実験から収集したデ
ータを、緩衝液と100nM CP−55,940を用いて測定した、[3H]
CP−55,940についての100%と0%の特異的結合間で規格化した。規
格化したデータを、4パラメータ非線形ロジスティック方程式を用いて解析し、
IC50値を算出した。2回ずつ実施した少なくとも2つの独立した実験からの
データを使用してIC50値を計算し、参照してここに組み込まれるCheng
ら、「阻害定数(Ki)と酵素反応の50%阻害を生じさせる阻害因子の濃度(
IC50)の関係(Relationship Between the In
hibition Constant(Ki) and the concen
tration of inhibitor which causes 50
% Inhibition of an Enzymatic Reactio
n)」、Biochem.Pharmacol.,22,3099−3102(
1973)」の仮説を使用して、IC50値をKi値に変換した。
、0.1%の基本的に脂肪酸不含のウシ血清アルブミン(BSA)、0.8nM
[3H]CP−55,940及び種々の濃度の被験物質を含むTMEと共に、シ
ラン処理した96穴マイクロタイタープレートにおいて30℃で1時間インキュ
ベートした。Packard Fitermate 196とWhatman
GF/Cフィルタープレートを使用してサンプルを濾過し、洗浄緩衝液(0.5
%BSAを含むTME)で洗った。乾燥したフィルタープレートに直接加えたM
icroScint 20シンチレーションカクテルを使用して放射能を検出し
、Packard Instruments Top−Countを用いてフィ
ルタープレートを計数した。100nM CP−55,940を用いて非特異的
結合を評価した。2回ずつの測定で実施した3つの独立した実験から収集したデ
ータを、緩衝液と100nM CP−55,940を用いて測定した、[3H]
CP−55,940についての100%と0%の特異的結合間で規格化した。規
格化したデータを、4パラメータ非線形ロジスティック方程式を用いて解析し、
IC50値を算出した。2回ずつ実施した少なくとも2つの独立した実験からの
データを使用してIC50値を計算し、参照してここに組み込まれるCheng
ら、「阻害定数(Ki)と酵素反応の50%阻害を生じさせる阻害因子の濃度(
IC50)の関係(Relationship Between the In
hibition Constant(Ki) and the concen
tration of inhibitor which causes 50
% Inhibition of an Enzymatic Reactio
n)」、Biochem.Pharmacol.,22,3099−3102(
1973)」の仮説を使用して、IC50値をKi値に変換した。
【0046】
CB2レセプタ結合試験については、参照してここに組み込まれるP.R.D
oddら、「シナプトソームを調製するための迅速な方法:代替手順との比較(
A Rapid Method for Preparing Synapto
somes:Comparison with Alternative Pr
ocedures)」、Brain Res.,107−118(1981)の
手順に基本的に従って、凍結マウス脾臓から膜を調製した。吸着によるレセプタ
の損失を最小限に抑えるため、全体を通じてシラン処理した遠心分離管を使用し
た。CB1結合アッセイの場合と同じようにCB2結合アッセイを実施した。結
合親和性(Ki)もナノモル(nM)で表わした。
oddら、「シナプトソームを調製するための迅速な方法:代替手順との比較(
A Rapid Method for Preparing Synapto
somes:Comparison with Alternative Pr
ocedures)」、Brain Res.,107−118(1981)の
手順に基本的に従って、凍結マウス脾臓から膜を調製した。吸着によるレセプタ
の損失を最小限に抑えるため、全体を通じてシラン処理した遠心分離管を使用し
た。CB1結合アッセイの場合と同じようにCB2結合アッセイを実施した。結
合親和性(Ki)もナノモル(nM)で表わした。
【0047】
既知のピラゾール誘導体、化合物SR141716Aは、CB1レセプタにつ
いては11.5nM、CB2レセプタについては1640nMのカンナビノイド
レセプタ親和性(Ki)を持つ。表1の結果からわかるように、本発明の化合物
すべてがCB1又はCB2レセプタの少なくとも1つについて化合物SR141
716Aよりもはるかに高いレセプタ親和性を持つ。
いては11.5nM、CB2レセプタについては1640nMのカンナビノイド
レセプタ親和性(Ki)を持つ。表1の結果からわかるように、本発明の化合物
すべてがCB1又はCB2レセプタの少なくとも1つについて化合物SR141
716Aよりもはるかに高いレセプタ親和性を持つ。
【0048】
本発明の物質の生理的及び治療上の利益は、上記の開示、及びその開示が参照
してここに組み込まれる下記の参考文献をさらに参照して理解されるであろう。
Arnone M.,Maruani J.,Chaperon P.ら、「中
枢カンナビノイド(CB1)レセプタの拮抗物質、SR141716によるスク
ロース及びエタノール摂取の選択的阻害(Selective inhibit
ion of sucrose and ethanol intake by
SR141716,an antagonist of central c
annabinoid(CB1) receptor)」、Psychopha
rmacal.(1997)132,104−106。Colombo G.,
Agabio R.,Diaz G.ら、「カンナビノイド拮抗物質SR141
716摂取後の食欲抑制と体重減少(Appetite suppressio
n and weight loss after the cannabin
oid antagonist SR141716)」、Life Sci.(
1998)63−PL13−PL117。Simiand J.,Keane
M.,Keane PE.,Soubrie P.:SR141716、CB1
カンナビノイドレセプタ拮抗物質はマルモセット(キヌザル)において甘味食餌
の摂取を選択的に低下させる(A CB1 cannabinoid rece
ptor antagonist selectively reduces
sweet food intake in marmoset)」、Beha
v.Pharmacol(1998)9:179−181。Brotchie
JM:「ドーパミン置換の補助、パーキンソン病におけるジスキネジーの問題を
軽減するための実際的アプローチ(Adjuncts to dopamine
replacement a pragmatic approach to
reducing the problem of dyskinesia
in Parkinson’s disease)」、Mov.Disord.
(1998)13:871−876。Terranova J−P,Storm
e J−J,Lafon N.ら:「選択的CB1カンナビノイドレセプタ拮抗
物質、SR141716によるげっ歯類での記憶の改善(Imrovement
of memory in rodents by the selecti
ve CB1 cannabinoid receptor antagoni
st,SR141716)」、Psycho−pharmacol(1996)
126:165−172。Hampson AL,Grimaldi M.,A
xpirod J.Wink D.:「カンナビジオール及び(−)Δ9テトラ
ヒドロカンナビノールは神経防護性抗酸化物質である(Cannabidiol
and (−)Δ9tetrahydrocannabinol are n
europrotective antioxidants.)」、Proc.
Natl.Acad.Sci.USA(1998)9S:8268−8273。
Buckley NE,McCoy KI,Mpzey Eら、「カンナビノイ
ドCB2レセプタ欠損のマウスにおいてはカンナビノイドによる免疫調節は存在
しない(Immunomodulation by cannabinoids
is absent in mice deficient for the
cannabinoid CB2 receptor.)」、Eur.J.P
harmacol(2000)396:141−149。Morgan Dr:
「大麻の治療用途(Therapeutic Uses of Cannabi
s)」、Harwood Academic Publishers,Amst
erdam(1997)。Joy JE,Wagtson SJ,Benson
JA:「科学的根拠を評価するマリファナと薬物(Marijuana an
d Medicine Assessing the Science Bas
e)」、National Academy Press,Washingto
n,DC,USA(1999)。Shen M.Thayer SA:「カンナ
ビノイドレセプタ作用物質は培養したラット海馬ニューロンを興奮毒性から保護
する(Cannabinoid receptor agonists pro
tect cultured rat hippocampal neuron
s from excitotoxicity.)」、Mol.Pharmac
ol(1996)54:459−462。DePetrocellis L,M
elck D,Palmisano A.ら「内因性カンナビノイド、アナンダ
ミドはヒト乳癌細胞の増殖を阻害する(Theendogenous cann
abinoid anadamide inhibits human bre
ast cancer cell proliferation.)」、Pro
c.Natl.Acad.Sci.USA(1998)95:8375−838
0。Green K.「緑内障治療のためのマリファナ吸引対カンナビノイド(
Marijuana smoking vs.cannabinoids fo
r glaucoma therapy)」、Arch.Ophibalmol
.(1998)feb 433−1437。Hemming M,Yellow
lees PM.「マリファナによるツレット症候群の有効な治療(Effec
tive treatment of Tourett’s syndrome
with marijuana)」、J.Psychopharmacol.
(1993)7:389−391。Muller−Vahl KB,Schne
ider U,Kolbe H,Emrich,HM.「Δ9−テトラヒドロカ
ンナビノールによるツレット症候群の治療(Treatment of Tou
rett’s syndrome with delta−9−tetrahy
drocannabinol)」、Am.J.Psychiat.(1999)
156−195。Muller−Vahl KB,Kolbe H,Schne
ider U,Emrich,HM.「運動障害における大麻(Cannabi
s in movement disorders)」、Porsch.Kom
picmentarmed(1999)6(補遺3)23−27。Consor
e P,Musty R,Rein J,Tillery W,Pertwee
R.「多発性硬化症患者への大麻吸引の認知された作用(The perce
ived effects of smoked cannabis on p
atients with multiple sclerosis)」、Eu
r.Neurol.(1997)38−44−48。Pinnegan−Lin
g D,Musty R.[マリノールと幻肢痛:症例試験(Marinol
and phantom limb pain:a case study)」
、Proc Inv.Cannabinoid Rea.Sec.(1994)
:53。Brenneisen R,Pgli A,Elsohly MA,H
enn V.Spiess Y:[経口及び直腸投与したΔ9−テトラヒドロカ
ンナビノールの痙性への作用、2名の患者に関するパイロット試験(The e
ffect of orally and rectally adminis
tered Δ9−tetrahydrocannabinol on spa
sticity,a pilot study with 2 patient
s)」、Int.J.Clin.Pharmacol.Ther.(1996)
34:446−452。Martyn CN,Illis LS,Thom J
.「多発性硬化症の治療におけるナビロン(Nabilone in the
treatment of multiple sclerosis)」Lan
cet(1995)345:579。Maurer M,Henn V,Dit
trich A,Hofmann A.「1症例の二重盲検試験においてΔ9−
テトラヒドロカンナビノールは鎮痙及び鎮痛作用を示す(Delta−9−te
trahydrocannabinol shows antispastic
and analgesic effects in a single c
ase double−blind trial)」、Eur.Arch.Ps
ychiat.Clin.Neurosci.(1990)Z40:1−4。H
erzberg U,Eliav E,Bennett GJ,Kopin I
J:「神経障害性疼痛の希少モデルにおける高親和性カンナビノイド作用物質、
R(+)WIN 55,212−2メシレートの鎮痛作用(The analg
esic effects of R(+)WIN55,212−2 mesy
late,a high affinity cannabinoid ago
nist in a rare model of neuropathic
pain)」、Neurosci.Letts.(1997)221:157−
160。Richardson JD,Kilo S,Hargreaves
KM.「カンナビノイドは末梢CB1レセプタとの相互作用を通してdrype
ralgesia(?)と炎症を軽減する(Cannabinoids red
uce dryperalgesia and inflammation v
ia interaction with peripheral CB1 r
eceptors)」、Pain(1998)75:111−119。Rich
ardson JD,Aanonsen I,Hargreaves KM:「
脊椎カンナビノイドの抗痛覚過敏作用(Antihyperalgesic e
ffects of a spinal cannabinoids)」、Eu
r.J.Pharmacol.(1998)346:145−153。Cali
gnano A,La Rana G.Diuffrida A,Piomel
li D:「内因性カンナビノイドによる疼痛開始の制御(Control o
f pain initiation by endogenous cann
abinoids)」、Nature(1998)394:277−291。W
agner JA,Varga K,Jarai Z,Kunos G:「内皮
アナンダミドレセプタによって仲介される腸間膜血管拡張(Mesenteri
c vasodilation mediated by endotheli
a anadamide receptors)」、Hypertension
(1999)33:429−434。Schuel,H.,Burkman,L
.J.,Picone,R.P.,Bo,T.,Makriyannis,A.
「ヒト精子におけるカンナビノイドレセプタ(Cannabinoid rec
eptors in human sperm)」、Mol.Biol.Cel
l(1997)(8),325a。
してここに組み込まれる下記の参考文献をさらに参照して理解されるであろう。
Arnone M.,Maruani J.,Chaperon P.ら、「中
枢カンナビノイド(CB1)レセプタの拮抗物質、SR141716によるスク
ロース及びエタノール摂取の選択的阻害(Selective inhibit
ion of sucrose and ethanol intake by
SR141716,an antagonist of central c
annabinoid(CB1) receptor)」、Psychopha
rmacal.(1997)132,104−106。Colombo G.,
Agabio R.,Diaz G.ら、「カンナビノイド拮抗物質SR141
716摂取後の食欲抑制と体重減少(Appetite suppressio
n and weight loss after the cannabin
oid antagonist SR141716)」、Life Sci.(
1998)63−PL13−PL117。Simiand J.,Keane
M.,Keane PE.,Soubrie P.:SR141716、CB1
カンナビノイドレセプタ拮抗物質はマルモセット(キヌザル)において甘味食餌
の摂取を選択的に低下させる(A CB1 cannabinoid rece
ptor antagonist selectively reduces
sweet food intake in marmoset)」、Beha
v.Pharmacol(1998)9:179−181。Brotchie
JM:「ドーパミン置換の補助、パーキンソン病におけるジスキネジーの問題を
軽減するための実際的アプローチ(Adjuncts to dopamine
replacement a pragmatic approach to
reducing the problem of dyskinesia
in Parkinson’s disease)」、Mov.Disord.
(1998)13:871−876。Terranova J−P,Storm
e J−J,Lafon N.ら:「選択的CB1カンナビノイドレセプタ拮抗
物質、SR141716によるげっ歯類での記憶の改善(Imrovement
of memory in rodents by the selecti
ve CB1 cannabinoid receptor antagoni
st,SR141716)」、Psycho−pharmacol(1996)
126:165−172。Hampson AL,Grimaldi M.,A
xpirod J.Wink D.:「カンナビジオール及び(−)Δ9テトラ
ヒドロカンナビノールは神経防護性抗酸化物質である(Cannabidiol
and (−)Δ9tetrahydrocannabinol are n
europrotective antioxidants.)」、Proc.
Natl.Acad.Sci.USA(1998)9S:8268−8273。
Buckley NE,McCoy KI,Mpzey Eら、「カンナビノイ
ドCB2レセプタ欠損のマウスにおいてはカンナビノイドによる免疫調節は存在
しない(Immunomodulation by cannabinoids
is absent in mice deficient for the
cannabinoid CB2 receptor.)」、Eur.J.P
harmacol(2000)396:141−149。Morgan Dr:
「大麻の治療用途(Therapeutic Uses of Cannabi
s)」、Harwood Academic Publishers,Amst
erdam(1997)。Joy JE,Wagtson SJ,Benson
JA:「科学的根拠を評価するマリファナと薬物(Marijuana an
d Medicine Assessing the Science Bas
e)」、National Academy Press,Washingto
n,DC,USA(1999)。Shen M.Thayer SA:「カンナ
ビノイドレセプタ作用物質は培養したラット海馬ニューロンを興奮毒性から保護
する(Cannabinoid receptor agonists pro
tect cultured rat hippocampal neuron
s from excitotoxicity.)」、Mol.Pharmac
ol(1996)54:459−462。DePetrocellis L,M
elck D,Palmisano A.ら「内因性カンナビノイド、アナンダ
ミドはヒト乳癌細胞の増殖を阻害する(Theendogenous cann
abinoid anadamide inhibits human bre
ast cancer cell proliferation.)」、Pro
c.Natl.Acad.Sci.USA(1998)95:8375−838
0。Green K.「緑内障治療のためのマリファナ吸引対カンナビノイド(
Marijuana smoking vs.cannabinoids fo
r glaucoma therapy)」、Arch.Ophibalmol
.(1998)feb 433−1437。Hemming M,Yellow
lees PM.「マリファナによるツレット症候群の有効な治療(Effec
tive treatment of Tourett’s syndrome
with marijuana)」、J.Psychopharmacol.
(1993)7:389−391。Muller−Vahl KB,Schne
ider U,Kolbe H,Emrich,HM.「Δ9−テトラヒドロカ
ンナビノールによるツレット症候群の治療(Treatment of Tou
rett’s syndrome with delta−9−tetrahy
drocannabinol)」、Am.J.Psychiat.(1999)
156−195。Muller−Vahl KB,Kolbe H,Schne
ider U,Emrich,HM.「運動障害における大麻(Cannabi
s in movement disorders)」、Porsch.Kom
picmentarmed(1999)6(補遺3)23−27。Consor
e P,Musty R,Rein J,Tillery W,Pertwee
R.「多発性硬化症患者への大麻吸引の認知された作用(The perce
ived effects of smoked cannabis on p
atients with multiple sclerosis)」、Eu
r.Neurol.(1997)38−44−48。Pinnegan−Lin
g D,Musty R.[マリノールと幻肢痛:症例試験(Marinol
and phantom limb pain:a case study)」
、Proc Inv.Cannabinoid Rea.Sec.(1994)
:53。Brenneisen R,Pgli A,Elsohly MA,H
enn V.Spiess Y:[経口及び直腸投与したΔ9−テトラヒドロカ
ンナビノールの痙性への作用、2名の患者に関するパイロット試験(The e
ffect of orally and rectally adminis
tered Δ9−tetrahydrocannabinol on spa
sticity,a pilot study with 2 patient
s)」、Int.J.Clin.Pharmacol.Ther.(1996)
34:446−452。Martyn CN,Illis LS,Thom J
.「多発性硬化症の治療におけるナビロン(Nabilone in the
treatment of multiple sclerosis)」Lan
cet(1995)345:579。Maurer M,Henn V,Dit
trich A,Hofmann A.「1症例の二重盲検試験においてΔ9−
テトラヒドロカンナビノールは鎮痙及び鎮痛作用を示す(Delta−9−te
trahydrocannabinol shows antispastic
and analgesic effects in a single c
ase double−blind trial)」、Eur.Arch.Ps
ychiat.Clin.Neurosci.(1990)Z40:1−4。H
erzberg U,Eliav E,Bennett GJ,Kopin I
J:「神経障害性疼痛の希少モデルにおける高親和性カンナビノイド作用物質、
R(+)WIN 55,212−2メシレートの鎮痛作用(The analg
esic effects of R(+)WIN55,212−2 mesy
late,a high affinity cannabinoid ago
nist in a rare model of neuropathic
pain)」、Neurosci.Letts.(1997)221:157−
160。Richardson JD,Kilo S,Hargreaves
KM.「カンナビノイドは末梢CB1レセプタとの相互作用を通してdrype
ralgesia(?)と炎症を軽減する(Cannabinoids red
uce dryperalgesia and inflammation v
ia interaction with peripheral CB1 r
eceptors)」、Pain(1998)75:111−119。Rich
ardson JD,Aanonsen I,Hargreaves KM:「
脊椎カンナビノイドの抗痛覚過敏作用(Antihyperalgesic e
ffects of a spinal cannabinoids)」、Eu
r.J.Pharmacol.(1998)346:145−153。Cali
gnano A,La Rana G.Diuffrida A,Piomel
li D:「内因性カンナビノイドによる疼痛開始の制御(Control o
f pain initiation by endogenous cann
abinoids)」、Nature(1998)394:277−291。W
agner JA,Varga K,Jarai Z,Kunos G:「内皮
アナンダミドレセプタによって仲介される腸間膜血管拡張(Mesenteri
c vasodilation mediated by endotheli
a anadamide receptors)」、Hypertension
(1999)33:429−434。Schuel,H.,Burkman,L
.J.,Picone,R.P.,Bo,T.,Makriyannis,A.
「ヒト精子におけるカンナビノイドレセプタ(Cannabinoid rec
eptors in human sperm)」、Mol.Biol.Cel
l(1997)(8),325a。
【0049】
ここで述べる本発明の類似体及び生理的に許容されるその塩は、治療上有効な
量で投与するとき、痛み、末梢痛、緑内障、てんかん、癌の化学療法に関連する
ような吐気、AIDSるいそう症候群、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハ
ンチントン舞踏病及びアルツハイマー病を含む神経変性疾患、精神分裂病及びう
つ病のような精神障害を治療するため、食欲を抑えるため、受胎能を低下させる
ため、ツレット症候群のような運動機能に関連する疾患を予防する又は低減する
ため、炎症を予防する又は低減するため、神経防護を与えるため、免疫系を調節
するため、血管収縮又は血管拡張を生じさせるため、及び記憶増強をもたらすた
めに有用な生理的作用を提供する高い潜在能を持つ。それ故、本発明のもう1つ
の局面は、生理的作用を提供するための、個人又は動物への本発明の化合物又は
生理的に許容されるその塩の治療上有効な量の投与である。
量で投与するとき、痛み、末梢痛、緑内障、てんかん、癌の化学療法に関連する
ような吐気、AIDSるいそう症候群、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハ
ンチントン舞踏病及びアルツハイマー病を含む神経変性疾患、精神分裂病及びう
つ病のような精神障害を治療するため、食欲を抑えるため、受胎能を低下させる
ため、ツレット症候群のような運動機能に関連する疾患を予防する又は低減する
ため、炎症を予防する又は低減するため、神経防護を与えるため、免疫系を調節
するため、血管収縮又は血管拡張を生じさせるため、及び記憶増強をもたらすた
めに有用な生理的作用を提供する高い潜在能を持つ。それ故、本発明のもう1つ
の局面は、生理的作用を提供するための、個人又は動物への本発明の化合物又は
生理的に許容されるその塩の治療上有効な量の投与である。
【0050】
当業者は、ここで開示する本発明の特定実施形態の多くの等価物を認識する、
又は常套的実験だけで確認することができるであろう。そのような等価物は本発
明の範囲内に包含されることが意図されている。
又は常套的実験だけで確認することができるであろう。そのような等価物は本発
明の範囲内に包含されることが意図されている。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61P 9/00 A61P 9/00
9/08 9/08
15/18 15/18
25/00 25/00
25/04 25/04
25/08 25/08
25/14 25/14
25/16 25/16
25/18 25/18
25/24 25/24
25/28 25/28
27/06 27/06
29/00 29/00
31/18 31/18
35/00 35/00
37/02 37/02
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY,
DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I
T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ
,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML,
MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K
E,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ,UG
,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,
RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM,AT,
AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,BZ,C
A,CH,CN,CR,CU,CZ,DE,DK,DM
,DZ,EE,ES,FI,GB,GD,GE,GH,
GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,K
E,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS
,LT,LU,LV,MA,MD,MG,MK,MN,
MW,MX,MZ,NO,NZ,PL,PT,RO,R
U,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ,TM
,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,VN,
YU,ZA,ZW
Fターム(参考) 4C086 AA01 AA02 AA03 BC36 MA01
MA04 NA14 ZA02 ZA03 ZA06
ZA16 ZA18 ZA39 ZA41 ZA70
ZA71 ZA86 ZB05 ZB11 ZB26
ZC42 ZC55
Claims (3)
- 【請求項1】 式 【化1】 [式中、R1は、構造(CH2)nZ(ここで、nは1から約10までの整数で
あり、ZはH、ハロゲン、N3、NCS、CN、OH、OCH3、NH2及びC
H=CH2から成る群から選択される)を持つ分枝又は非分枝鎖であり、 R3は、H及び構造(CH2)nCH3(ここで、nは0から約3までの整数
である)を持つ分枝又は非分枝鎖から成る群から選択され、 R4、R5及びR6はそれぞれ、ハロゲン、N3、NCS、OCH3、CH3 、CH2CH3、NO2、NH2、フェニル、及びハロゲン、N3、NCS、O
CH3、CH3、CH2CH3、NO2及びNH2から成る群からの少なくとも
1個の置換基を有するフェニルから成る群から選択され、そして R2は、ナフチル、 【化2】 (ここで、XはN及びCHから成る群から選択され、YとZはそれぞれO、N、
S及び(CH2)n(ここで、nは1から約7までの整数である)から成る群か
ら選択される)、 【化3】 (ここで、X、Y及びZはそれぞれN及びCHから成る群から選択される)、 【化4】 (ここで、R4、R5及びR6はそれぞれ、ハロゲン、N3、NCS、OCH3 、CH3、CH2CH3、NO2、NH2及びフェニルから成る群から選択され
る)、 【化5】 (ここで、Rは、H、ハロゲン、N3、NCS、CN、OH、OCH3、NH2 及びCH=CH2から成る群から選択される)から成る群から選択される] の化合物又は生理的に許容されるその塩。 - 【請求項2】 式 【化1】 [式中、R1は、構造(CH2)nZ(ここで、nは1から約10までの整数で
あり、ZはH、ハロゲン、N3、NCS、CN、OH、OCH3、NH2及びC
H=CH2から成る群から選択される)を持つ分枝又は非分枝鎖であり、 R3は、H及び構造(CH2)nCH3(ここで、nは0から約3までの整数
である)を持つ分枝又は非分枝鎖から成る群から選択され、 R4、R5及びR6はそれぞれ、ハロゲン、N3、NCS、OCH3、CH3 、CH2CH3、NO2、NH2、フェニル、及びハロゲン、N3、NCS、O
CH3、CH3、CH2CH3、NO2及びNH2から成る群からの少なくとも
1個の置換基を有するフェニルから成る群から選択され、そして R2は、ナフチル、 【化2】 (ここで、XはN及びCHから成る群から選択され、YとZはそれぞれO、N、
S及び(CH2)n(ここで、nは1から約7までの整数である)から成る群か
ら選択される)、 【化3】 (ここで、X、Y及びZはそれぞれN及びCHから成る群から選択される)、 【化4】 (ここで、R4、R5及びR6はそれぞれ、ハロゲン、N3、NCS、OCH3 、CH3、CH2CH3、NO2、NH2、フェニルから成る群から選択される
)、及び 【化5】 (ここで、Rは、H、ハロゲン、N3、NCS、CN、OH、OCH3、NH2 及びCH=CH2から成る群から選択される)から成る群から選択される] を持つ化合物及び生理的に許容されるその塩の治療上有効な量を個人又は動物に
投与することを含む、個人又は動物においてカンナビノイドレセプタに選択的に
結合する方法。 - 【請求項3】 式 【化1】 [式中、R1は、構造(CH2)nZ(ここで、nは1から約10までの整数で
あり、ZはH、ハロゲン、N3、NCS、CN、OH、OCH3、NH2及びC
H=CH2から成る群から選択される)を持つ分枝又は非分枝鎖であり、 R3は、H及び構造(CH2)nCH3(ここで、nは0から約3までの整数
である)を持つ分枝又は非分枝鎖から成る群から選択され、 R4、R5及びR6はそれぞれ、ハロゲン、N3、NCS、OCH3、CH3 、CH2CH3、NO2、NH2、フェニル、及びハロゲン、N3、NCS、O
CH3、CH3、CH2CH3、NO2及びNH2から成る群からの少なくとも
1個の置換基を有するフェニルから成る群から選択され、そして R2は、ナフチル、 【化2】 (ここで、XはN及びCHから成る群から選択され、YとZはそれぞれO、N、
S及び(CH2)n(ここで、nは1から約7までの整数である)から成る群か
ら選択される)、 【化3】 (ここで、X、Y及びZはそれぞれN及びCHから成る群から選択される)、 【化4】 (ここで、R4、R5及びR6はそれぞれ、ハロゲン、N3、NCS、OCH3 、CH3、CH2CH3、NO2、NH2、フェニルから成る群から選択される
)、及び 【化5】 (ここで、Rは、H、ハロゲン、N3、NCS、CN、OH、OCH3、NH2 及びCH=CH2から成る群から選択される)から成る群から選択される] を持つ化合物及び生理的に許容されるその塩の治療上有効な量を含む製薬組成物
。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15999399P | 1999-10-18 | 1999-10-18 | |
US60/159,993 | 1999-10-18 | ||
PCT/US2000/041239 WO2001029007A1 (en) | 1999-10-18 | 2000-10-18 | Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2003512357A true JP2003512357A (ja) | 2003-04-02 |
Family
ID=22575021
Family Applications (1)
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