CN115636788A - 一种利莫那班n-甲基类似物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利莫那班N‑甲基类似物的合成方法，以利莫那班羧酸为原料，先进行酰氯化反应，然后与N‑甲基羟胺盐酸盐反应生成利莫那班N‑甲基羟胺，再与对甲苯磺酰氯反应生成利莫那班N‑甲基‑N‑OTs化合物，最后与哌啶反应生成利莫那班N‑甲基类似物。经四步反应，利莫那班N‑甲基类似物的收率为45％。本发明采用新颖的N‑N偶联策略，实现利莫那班N‑甲基类似物的高效合成，反应条件温和，无金属催化剂，工艺操作简单，易于实现规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种利莫那班N-甲基类似物的合成方法，属于化学制药技术领域。
背景技术
肥胖症是遗传因素与环境因素共同作用所致的营养代谢障碍性疾病，是慢性疾病发生的主要诱因。利莫那班是法国Sanofi-Aventis公司研发的首个用于肥胖症治疗的大麻素1型受体(CB1)拮抗剂，可显著地降低体重，减少心血管疾病等危险因素，还可以改善血脂和胰岛素抵抗以及代谢综合征等[1][2]，利莫那班在治疗肥胖症上具有显著的效果。然而，在后续的研究中发现，利莫那班会造成的严重不良反应，包括恶心呕吐、腹泻、头晕和精神错乱[1][3]。Christensen等对利莫那班进行了进一步的研究，综合分析表明，利莫那班会造成精神方面的严重不良反应，即抑郁和焦虑[4]。最终，Sanofi-Aventis公司撤销了利莫那班在美国的新药上市申请。
此外，现有的利莫那班酰肼结构构建方法为：利莫那班酰氯与N-氨基哌啶反应构建酰肼结构[5]。但该方法只能构建出N上带氢原子的酰肼结构，且由于肼结构的不稳定性，该方法对于各种官能团的耐受性并不好，增加了利莫那班的修饰难度，限制了该类化合物的结构多样性。
本发明所涉及的利莫那班N-甲基类似物，以利莫那班羧酸、哌啶等为原料，应用N-N偶联策略，合成了一种结构新颖的利莫那班N-甲基类似物。本发明运用新的合成途径，构建了利莫那班中的酰肼结构，同时实现了对利莫那班酰肼结构的进一步修饰。
参考文献
[1]Rissanen AM,Scheen AJ,Ziegler O,
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[2]Poirier B,Bidouard JP,Cadrouvele C,Marniquet X,Staels B,O’ConnorSE,Janiak P,HerbertJM.The anti-obesity effect of rimonabant is associatedwith an improved serum lipid profile[J].Diabetes,Obesity and Metabolism,2005,7(1):65-72.
[3]Després JP,Golay A,
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[4]Christensen R,Kristensen PK,Bartels EM,Bliddal H,Astrup A.Efficacyand safety of the weight-loss drug rimonabant:a meta-analysis ofrandomisedtrials[J].Lancet,2007,370(9600):1706-1713.
[5]Eduardo HV,Rodrigo AO,Samuel ES,Francisco HL.Synthesis,hypoglycemic activity and molecular modeling studies of pyrazole-3-carbohydrazides designed by a CoMFAmodel[J].European Journal ofMedicinalChemistry,2013,69:10-21
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种利莫那班N-甲基类似物的合成方法，实现对利莫那班酰肼结构的进一步修饰，增加该类化合物的结构多样性。本发明在上述方法的基础上进行改进，以利莫那班羧酸为原料，先进行酰氯化反应，然后与N-甲基羟胺盐酸盐反应生成利莫那班N-甲基羟胺，再与对甲苯磺酰氯反应生成利莫那班N-甲基-N-OTs化合物，最后与哌啶反应生成利莫那班N-甲基类似物(图1)。本发明应用N-N偶联策略，无金属催化剂，采用易得的原材料，温和的反应条件，简单的操作步骤合成目标产物，反应易放大，易实现规模化生产。
本发明利莫那班N-甲基类似物的合成方法，包括如下步骤：
步骤1：将化合物a于氮气保护下溶于DCM中，搅拌下加入DMF，滴加草酰氯，反应完毕后减压浓缩，得到利莫那班酰氯化合物b，产物不经过进一步纯化，直接进行下一步反应；
步骤2：将N-甲基羟胺盐酸盐和NaHCO3在氮气保护下于四氢呋喃中搅拌反应，再滴加利莫那班酰氯化合物b的四氢呋喃溶液，反应完毕后过滤，滤液蒸干，加乙酸乙酯溶解，用水和饱和食盐水洗涤、无水Na2SO4干燥、过滤，滤液减压浓缩，经柱层析分离，得到利莫那班N-甲基羟胺化合物c；
步骤3：将利莫那班N-甲基羟胺化合物c和对甲苯磺酰氯于氮气保护下溶于DCM中，加入三乙胺，在0℃下搅拌反应，温度自然升至室温，反应完毕后过滤，滤液减压蒸干，加入乙酸乙酯溶解，用水和饱和食盐水洗涤、无水Na2SO4干燥、过滤，滤液减压浓缩，经柱层析分离得到利莫那班N-甲基-N-OTs化合物d；
步骤4：将利莫那班N-甲基-N-OTs化合物d和KOAc在氮气保护下置于容器中，加入1,4-二氧六环，搅拌下加入哌啶，加热反应，反应完毕后过滤，滤液减压蒸干，加入乙酸乙酯溶解，用水和饱和食盐水洗涤、无水Na2SO4干燥、过滤，滤液减压浓缩，经柱层析分离得到利莫那班N-甲基类似物e。
进一步地，步骤1中，所述化合物a与草酰氯的摩尔比为1:(2-5)，催化剂DMF的用量为化合物a的5-10mol％；步骤1的反应需在氮气保护下进行，反应时间为12-20h，反应温度为室温。
进一步地，步骤2中，化合物b与N-甲基羟胺盐酸和NaHCO3的摩尔比为1:1.5:4；步骤2中N-甲基羟胺盐酸和NaHCO3先混合并搅拌反应1-2h，再缓慢滴加利莫那班酰氯化合物b的四氢呋喃溶液，滴加后的反应时间为12-17h，反应温度为室温，反应需在氮气保护下进行。
进一步地，步骤2中，柱层析分离使用的洗脱液为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1。
进一步地，步骤3中，化合物c、对甲苯磺酰氯和三乙胺的摩尔比为1:1.5:1.5；步骤3中首先于0℃下反应30分钟，然后于室温下反应12h，反应需在氮气保护下进行。
进一步地，步骤3中，柱层析分离使用的洗脱液为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝10:1。
进一步地，步骤4中，化合物d、KOAc和哌啶的摩尔比为1:2:2；步骤4中反应温度为70-90℃，反应时间为12h，反应需在氮气保护下进行。
进一步地，步骤4中，柱层析分离使用的洗脱液为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝3:1。
本发明技术方案突出的实质性特点和显著的进步主要体现在：
①该方法使用全新的合成途径，先构建N-甲基-N-OTs酰胺结构，再利用哌啶作为亲核试剂，构建N-甲基酰肼结构。
②该方法合成的利莫那班N-甲基类似物，其N上不再是氢原子，而可以是甲基等结构。
③该方法不再以旧方法中的N-氨基哌啶作为原料，可采用哌啶以及其他胺等更稳定的化合物作为亲核试剂，构建N-甲基酰肼结构，提高了底物的耐受性，降低了利莫那班的修饰难度，增加了该类化合物的结构多样性。
下面结合附图对本发明技术方案作进一步说明。
附图说明
图1是本发明合成路线图。
具体实施方式
本发明提供一种利莫那班N-甲基类似物的合成方法，以利莫那班羧酸(a)为原料，先进行酰氯化反应，然后与N-甲基羟胺盐酸盐反应生成利莫那班N-甲基羟胺(c)，再与对甲苯磺酰氯反应生成利莫那班N-甲基-N-OTs化合物(d)，最后与哌啶反应生成利莫那班N-甲基类似物(e)。
实施例1：化合物b的制备
将1.91g利莫那班羧酸(a)加入圆底烧瓶中，氮气保护下加入15mL二氯甲烷，开启搅拌，滴加5滴DMF和2.13mL草酰氯，室温下反应20h。反应完毕后，经旋转蒸发，除去溶剂和未反应的草酰氯，获得产物b的粗品，粗品b无需进一步处理，直接进行下一步反应。
实施例2：化合物c的制备
将0.626gN-甲基羟胺盐酸盐和1.68gNaHCO3加入圆底烧瓶，氮气保护下加入15mL四氢呋喃，搅拌1h，再缓慢滴加化合物b的四氢呋喃溶液，室温下反应17h，反应完毕后过滤，滤液蒸干，加乙酸乙酯溶解，用水和饱和食盐水洗涤、无水Na2SO4干燥、过滤，滤液减压浓缩，石油醚:乙酸乙酯＝1:1柱层析分离，得到1.59g产物c，产率78％。
实施例3：化合物d的制备
将1.59g化合物c和1.12g对甲苯磺酰氯加入圆底烧瓶，氮气保护下加入20mL二氯甲烷，开启搅拌，加入三乙胺，0℃下反应30min，室温下反应12h。反应完毕后过滤，滤液蒸干，加乙酸乙酯溶解，用水和饱和食盐水洗涤、无水Na2SO4干燥、过滤，滤液减压浓缩，石油醚:乙酸乙酯＝10:1柱层析分离，得到1.81g产物d，产率82％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝7.7Hz,2H),7.40(s,1H),7.28–7.21(m,5H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(d,J＝7.7Hz,2H),3.62(s,3H),2.34(s,3H),2.00(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.8,146.0,143.5,142.2,136.1,135.8,135.2,132.9,131.3,130.8,130.6,130.5,129.8,129.5,129.1,128.1,127.0,119.0,41.4,21.9,9.3；IR(neat)νmax 1696,1585,1373,1192,1177,816,762cm-1；HRMS(ESI/[M+H]+)m/zcalcd.for:C25H21Cl3N3O4S+:564.0313,found[M+H]+:564.0314.
实施例4：化合物e的制备
将1.81g产物d和0.628gKOAc加入圆底烧瓶，氮气保护下，加入30mL1,4-二氧六环，再加入0.632mL哌啶，在80℃下搅拌反应12h。反应完毕后，过滤、滤液蒸干，加乙酸乙酯溶解，用水和饱和食盐水洗涤、无水Na2SO4干燥、过滤，滤液减压浓缩，石油醚:乙酸乙酯＝3:1柱层析分离，得到1.07g产物e，产率70％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(s,1H),7.25–7.15(m,4H),7.00(d,J＝8.0Hz,2H),3.04(s,3H),2.84(d,J＝9.7Hz,2H),2.60(t,J＝11.2Hz,2H),2.04(s,3H),1.53(t,J＝12.0Hz,3H),1.40–1.26(m,2H),1.01–0.91(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.4,149.5,140.6,136.5,135.3,134.4,133.0,130.9,130.6,130.0,128.8,128.0,127.8,113.7,52.8,25.8,24.1,23.3,8.9；IR(neat)νmax1650,1485,1444,1398,1361,1094,966,824,753cm-1；HRMS(ESI/[M+H]+)m/zcalcd.for C23H24 35Cl3N4O+:477.1010,found[M+H]+:477.1011.
Claims (10)
1.一种利莫那班N-甲基类似物的合成方法，其特征在于：
以利莫那班羧酸a为原料，先进行酰氯化反应得到利莫那班酰氯化合物b，然后与N-甲基羟胺盐酸盐反应生成利莫那班N-甲基羟胺c，再与对甲苯磺酰氯反应生成利莫那班N-甲基-N-OTs化合物d，最后与哌啶反应生成利莫那班N-甲基类似物e；反应路线如下所示：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤1：将化合物a于氮气保护下溶于DCM中，搅拌下加入DMF，滴加草酰氯，反应完毕后减压浓缩，得到利莫那班酰氯化合物b，产物不经过进一步纯化，直接进行下一步反应；
步骤2：将N-甲基羟胺盐酸盐和NaHCO3在氮气保护下于四氢呋喃中搅拌反应，再滴加利莫那班酰氯化合物b的四氢呋喃溶液，反应完毕后过滤，滤液蒸干，加乙酸乙酯溶解，用水和饱和食盐水洗涤、无水Na2SO4干燥、过滤，滤液减压浓缩，经柱层析分离，得到利莫那班N-甲基羟胺化合物c；
步骤3：将利莫那班N-甲基羟胺化合物c和对甲苯磺酰氯于氮气保护下溶于DCM中，加入三乙胺，在0℃下搅拌反应，温度自然升至室温，反应完毕后过滤，滤液减压蒸干，加入乙酸乙酯溶解，用水和饱和食盐水洗涤、无水Na2SO4干燥、过滤，滤液减压浓缩，经柱层析分离得到利莫那班N-甲基-N-OTs化合物d；
步骤4：将利莫那班N-甲基-N-OTs化合物d和KOAc在氮气保护下置于容器中，加入1,4-二氧六环，搅拌下加入哌啶，加热反应，反应完毕后过滤，滤液减压蒸干，加入乙酸乙酯溶解，用水和饱和食盐水洗涤、无水Na2SO4干燥、过滤，滤液减压浓缩，经柱层析分离得到利莫那班N-甲基类似物e。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
步骤1中，所述化合物a与草酰氯的摩尔比为1:(2-5)，催化剂DMF的用量为化合物a的5-10mol％。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
步骤1的反应在氮气保护下进行，反应时间为12-20h，反应温度为室温。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
步骤2中，化合物b与N-甲基羟胺盐酸和NaHCO3的摩尔比为1:1.5:4。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
步骤2中N-甲基羟胺盐酸和NaHCO3先混合并搅拌反应1-2h，再缓慢滴加利莫那班酰氯化合物b的四氢呋喃溶液，滴加后的反应时间为12-17h，反应温度为室温，反应需在氮气保护下进行。
7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
步骤3中，化合物c、对甲苯磺酰氯和三乙胺的摩尔比为1:1.5:1.5。
8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
步骤3中首先于0℃下反应30分钟，然后于室温下反应12h，反应需在氮气保护下进行。
9.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
步骤4中，化合物d、KOAc和哌啶的摩尔比为1:2:2。
10.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
步骤4中反应温度为70-90℃，反应时间为12h，反应需在氮气保护下进行。
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