CN114920705B - 格列吡嗪酯类杂质的制备方法及其应用 - Google Patents

格列吡嗪酯类杂质的制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开格列吡嗪酯类杂质的制备方法及其应用。所述方法包括以下步骤：（1）以格列吡嗪、NiBr2、Zn、四氢呋喃、甲醇为反应原料，加热反应完毕后向反应液中加入正己烷，然后从得到的混合物中提取格列吡嗪杂质G粗产物。（2）将所述格列吡嗪杂质G粗产物重结晶，即得格列吡嗪杂质G。本发明以药用格列吡嗪为起始原料，引用的杂质少，获得的目标产物格列吡嗪杂质G、杂质J产率和纯度均有明显的提高。本发明为格列吡嗪杂质G、杂质J的合成提供新的思路，收率和纯度完全能够满足杂质对照品的制备需要，能够为格列吡嗪杂质研究及格列吡嗪质量控制提供更全面的杂质对照品，提高格列吡嗪的质量控制水平。

Description

格列吡嗪酯类杂质的制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及格列吡嗪生产技术领域，尤其涉及格列吡嗪酯类杂质的制备方法及其应用。
背景技术
本发明背景技术中公开的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
格列吡嗪为第二代磺酰脲类口服降血糖药，对非胰岛素依赖型(Ⅱ)型糖尿病有效，主要用于单用饮食控制治疗未能达到良好效果的轻、中度非胰岛素依赖型病人。可使空腹及餐后血糖降低，糖化血红蛋白（HbAlc）下降 1~2%。此类药主要作用为刺激胰岛 B 细胞分泌胰岛素，但先决条件是胰岛 B 细胞还有一定的合成和分泌胰岛素的功能。不良反应表现主要为恶心、头痛、头晕、皮疹、瘙痒、心悸等。
格列吡嗪在中国药典、欧洲药典、美国药典中均有收载。其中欧洲药典收载的格列吡嗪项下所附杂质包括A、B、C、D、E、F、G、H、I、J十个杂质结构。其中杂质G、杂质J分别为格列吡嗪生产工艺中引入的甲酯类、乙酯类杂质。对于这两个杂质的定位，欧洲药典采用杂质混合溶液中相对保留时间定位杂质G，杂质J的定位国内外药典均未涉及。目前对于这两个杂质含量的控制，国内外药典均是以格列吡嗪自身对照溶液的峰面积来计算杂质的含量。因目前无法获得杂质G、杂质J对照品，无法对这两个杂质进行精准的控制。
因杂质G、杂质J为格列吡嗪生产过程中引入的副产物，《天津化工》2020. 34(1)收录的“格列吡嗪欧洲药典杂质来源分析汇总”中有涉及杂质G的产生途径。但在该合成路线中杂质G又进一步降解形成了杂质A，导致杂质G产率低，不易获得，无法满足作为药物杂质对照品的需求。
发明内容
基于以上现有技术的不足，本发明合成路线以格列吡嗪、甲醇或乙醇为起始原料，反应经一步合成，具有合成条件温和简便，反应引入的杂质少的特点。为实现上述目的，本发明的技术方案如下所示：
在本发明的第一方面，公开格列吡嗪杂质G的制备方法，包括步骤：
（1）以格列吡嗪、NiBr2、Zn、四氢呋喃、甲醇为反应原料，加热反应完毕后向反应液中加入正己烷，然后从得到的混合物中提取格列吡嗪杂质G粗产物，备用。
（2）将所述格列吡嗪杂质G粗产物重结晶，即得格列吡嗪杂质G。
进一步地，步骤（1）中，所述格列吡嗪、NiBr2、Zn、甲醇的摩尔比为1：0.05：0.05：1~1：0.12：0.12：2。在本发明，所述NiBr2、Zn作为催化剂可以有效促进反应的进行。
进一步地，步骤（1）中，所述四氢呋喃的加入量为格列吡嗪质量的35~45倍。
进一步地，步骤（1）中，所述加热反应的温度为75~85℃，时间为11~13小时。
进一步地，步骤（1）中，所述正己烷加入量为四氢呋喃体积的1~2倍。
进一步地，步骤（1）中，将所述混合物加于硅胶柱上，用乙酸乙酯洗脱，收集洗脱液并蒸干，即得所述格列吡嗪杂质G粗产物。优选地，所述硅胶柱中填料粒径为160~200目；所述蒸干温度为75~85℃。
进一步地，步骤（2）中，所述重结晶的方法包括：将所述格列吡嗪杂质G粗产物溶解在溶剂中，然后去除未溶解的杂质，将得到的溶液冷却结晶，收集结晶物并用所述溶剂洗涤，然后干燥，即得格列吡嗪杂质G。
进一步地，所述溶剂包括：丙酮、乙酸乙酯等中的任意一种。优选地，所述格列吡嗪杂质G粗产物与溶剂的比例为1g：80ml~1g：100ml。
进一步地，将所述格列吡嗪杂质G粗产物溶解在溶剂中后进行过滤，收集滤液进行所述的冷却结晶。优选地，所述冷却结晶的温度为2~5℃，时间为2~3小时。
进一步地，将所述溶液冷却结晶后，过滤出结晶物，并收集滤液，并用所述溶剂对结晶物进行洗涤，然后将所述滤液与洗涤液合并后再次进行冷却结晶，重复本步骤若干次，以提高目标产物格列吡嗪杂质G的收率。
进一步地，对洗涤后的结晶物在55~65℃进行真空干燥，干燥时间为10~12小时。
在本发明的第二方面，公开格列吡嗪杂质J的制备方法，包括步骤：
（1）以格列吡嗪、NiBr2、Zn、四氢呋喃、乙醇为反应原料，加热反应完毕后向反应液中加入正己烷，然后从得到的混合物中提取格列吡嗪杂质J粗产物，备用。
（2）将所述格列吡嗪杂质J粗产物重结晶，即得格列吡嗪杂质J。
进一步地，步骤（1）中，所述格列吡嗪、NiBr2、Zn、乙醇的摩尔比为1：0.1：0.1：2。在本发明，所述NiBr2、Zn作为催化剂可以有效促进反应的进行。
进一步地，步骤（1）中，所述四氢呋喃的加入量为格列吡嗪质量的35~45倍。
进一步地，步骤（1）中，所述加热反应的温度为80℃，时间为11~13小时。
进一步地，步骤（1）中，所述正己烷加入量为四氢呋喃体积的1~2倍。
进一步地，步骤（1）中，将所述混合物加于硅胶柱上，用乙酸乙酯洗脱，收集洗脱液并蒸干，即得所述格列吡嗪杂质J粗产物。优选地，所述硅胶柱中填料粒径为160~200目；所述蒸干温度为75~85℃。
进一步地，步骤（2）中，所述重结晶的方法包括：将所述格列吡嗪杂质J粗产物溶解在溶剂中，然后去除未溶解的杂质，将得到的溶液冷却结晶，收集结晶物并用所述溶剂洗涤，然后干燥，即得格列吡嗪杂质J。
进一步地，所述溶剂包括：丙酮、乙酸乙酯等中的任意一种。优选地，所述格列吡嗪杂质J粗产物与溶剂的比例为1g：80ml~1g：100ml。
进一步地，将所述格列吡嗪杂质J粗产物溶解在溶剂中后进行过滤，收集滤液进行所述的冷却结晶。优选地，所述冷却结晶的温度为2~5℃，时间为2~3小时。
进一步地，将所述溶液冷却结晶后，过滤出结晶物，并收集滤液，并用所述溶剂对结晶物进行洗涤，然后将所述滤液与洗涤液合并后再次进行冷却结晶，重复本步骤若干次，以提高目标产物格列吡嗪杂质J的收率。
进一步地，对洗涤后的结晶物在55~65℃进行真空干燥，干燥时间为10~12小时。
在本发明的第三方面，公开所述格列吡嗪杂质G、格列吡嗪杂质J在格列吡嗪质量控制中的应用，优选为制作对照品溶液。
与现有技术相比，本发明具有以下方面的有益效果：
本发明在对格列吡嗪的质量研究中，发现来自两家企业的格列吡嗪中的杂质G、J含量差异显著。经本发明进一步分析发现，两家企业的生产工艺中合成路线一致，仅在产品精制过程中选用的重结晶溶剂存在差异（分别为甲醇、乙醇）。本发明意识到这是由于重结晶溶剂甲醇、乙醇使用的不同导致格列吡嗪杂质G、J含量存在差异。同时，本发明在格列吡嗪片的生产工艺中发现：使用乙醇作为黏合剂会导致格列吡嗪乙酯化产物格列吡嗪杂质J的含量增加。在对格列吡嗪的日常检验分析中，本发明又发现：以甲醇作为分析试剂，将格列吡嗪置于甲醇中长时间超声时，会导致格列吡嗪甲酯化产物格列吡嗪杂质G的含量增加。由此本发明发现：甲醇、乙醇的存在导致了格列吡嗪杂质G、J的增加。
基于上述的发现，经过探索后本发明发现：以格列吡嗪和甲醇或乙醇为起始原料，以NiBr2、Zn为催化剂促进反应，成功合成了格列吡嗪中杂质G、J，而且引用的杂质少，获得的目标产物格列吡嗪杂质G、杂质J的产率和纯度明显提高。经重结晶即可获得纯度大于99%，且收率在88%以上的目标产物，收率和纯度完全能够满足杂质对照品的制备需要，为格列吡嗪杂质G、杂质J的合成提供新的思路，能够为格列吡嗪杂质研究及格列吡嗪质量控制提供更全面的杂质对照品，解决了格列吡嗪质量控制中由于杂质G、J合成、获得困难导致无杂质G对照品、杂质J对照品的问题，从而提高了格列吡嗪的质量控制水平，对格列吡嗪质量控制和杂质研究具有重要的意义。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为实施例一制备的格列吡嗪杂质G的一级质谱图。
图2为实施例一制备的格列吡嗪杂质G的二级质谱图及片段归属。
图3为实施例一制备的格列吡嗪杂质G的高效液相色谱图。
图4为实施例一制备的格列吡嗪杂质G的H-NMR谱图。
图5为实施例一制备的格列吡嗪杂质G的C-NMR谱图。
图6为实施例二制备的格列吡嗪杂质J的一级质谱图。
图7为实施例二制备的格列吡嗪杂质J的二级质谱图及片段归属。
图8为实施例二制备的格列吡嗪杂质J的高效液相色谱图。
图9为实施例二制备的格列吡嗪杂质J的H-NMR谱图。
图10为实施例二制备的格列吡嗪杂质J的C-NMR谱图。
具体实施方式
在接下来的描述中进一步阐述了本发明的具体细节用于充分理解本发明。本发明中的说明书所使用的术语只是为了用于说明本发明的优点和特点，不是旨在于限制本发明。
除非另行定义，本发明中所使用的所有专业与科学术语属于本发明的技术领域的技术人员所理解的含义相同。如无特殊说明，本发明所使用的药品或试剂均按照产品说明书使用或采用所属领域的常规使用方法。现根据说明书附图和具体实施方式对本发明的工艺进一步说明。
实施例一
一种格列吡嗪杂质G的制备方法，参考反应路线1，包括如下步骤：
Figure 700070DEST_PATH_IMAGE001
反应路线1。
（1）格列吡嗪杂质G粗品的制备：反应在手套箱中进行，将格列吡嗪（213.9mg，0.48mmol）、NiBr2（10.5mg，0.048mmol）、Zn（3.12mg，0.048mmol）置于反应瓶中，然后加入四氢呋喃（8.8g，10ml）、甲醇（38.8µL，0.96mmol）。将反应瓶密封后水浴加热至80℃，磁力搅拌回流反应12小时。反应结束后冷却至室温，然后向反应瓶中加入10ml正己烷。将反应瓶从手套箱中拿出，将瓶中的混合物加于硅胶柱(160-200目，20g，内径为1.8cm，干法装柱）上，用乙酸乙酯20ml洗脱，收集洗脱液，在旋转蒸发仪（德国IKA， RV10）中减压蒸干（温度：80℃，真空度：100mbar，转速：60转/分钟），即得格列吡嗪杂质G粗品。
（2）格列吡嗪杂质G重结晶：将步骤（1）得到的格列吡嗪杂质G粗品和100ml丙酮加入反应瓶中，将反应瓶置于超声仪中，并将水浴温度调节至50℃，超声使所述粗品溶解到丙酮中，然后多溶液进行过滤去除未溶解的杂质，收集滤液并置于4℃的冰箱中静置2小时，待结晶物析出完全后，过滤出结晶物用丙酮洗涤两次，每次洗涤用丙酮量为10ml；合并滤液及洗涤液，在旋转蒸发仪中50℃条件下减压浓缩至体积的二分之一，将浓缩液置于4℃冰箱中静置3小时，待结晶物析出完全后，过滤出结晶物用丙酮洗涤两次，每次洗涤用丙酮量为10ml，再次合并滤液及洗涤液；在旋转蒸发仪中50℃条件下减压浓缩至体积的二分之一，将浓缩液置于4℃冰箱中静置3小时，待结晶物析出完全后，过滤出结晶物用丙酮洗涤两次，每次洗涤用丙酮量为10ml。合并各次所得结晶物，置于真空干燥箱中60℃减压干燥12小时，得白色粉末162.0mg，即为格列吡嗪杂质G精制品，计算后最终产率为89.2%。
图1至图5分别为本实施例制备的格列吡嗪杂质G的一级质谱图、二级质谱图及片段归属、高效液相色谱图、H-NMR谱图、C-NMR谱图。可以看出，本实施例以药用格列吡嗪为起始原料，成功合成了反应路线1中所述结构的格列吡嗪杂质G。
另外，按照欧洲药典格列吡嗪有关物质项下收录的液相检测方法对格列吡嗪杂质G进行含量测定（如图3所示）。经测定，所述格列吡嗪杂质G的含量为99.72%，RSD为0.1%（n=9）。
欧洲药典检测方法为：采用C18柱；流动相A为水(乙酸调pH值至3.5)；流动相B为乙腈，流速1.0ml/min；检测波长225nm；稀释溶液：乙腈：水（40：60），用乙酸调pH值至3.5；进样量50μl；流动相梯度洗脱顺序见下表：
Figure 289314DEST_PATH_IMAGE002
实施例二
一种格列吡嗪杂质J的制备方法，参考反应路线2，包括如下步骤：
Figure 865789DEST_PATH_IMAGE003
反应路线2。
（1）格列吡嗪杂质J粗品的制备：反应在手套箱中进行，将格列吡嗪（213.9mg，0.48mmol）、NiBr2（10.5mg，0.048mmol）、Zn（3.12mg，0.048mmol）置于反应瓶中，然后加入四氢呋喃（8.8g，10ml）、乙醇（56µL，0.96mmol）。将反应瓶密封后水浴加热至80℃，磁力搅拌回流反应12小时。反应结束后冷却至室温，然后向反应瓶中加入10ml正己烷。将反应瓶从手套箱中拿出，将瓶中的混合物加于硅胶柱(160-200目，20g，内径为1.8cm，干法装柱）上，用乙酸乙酯20ml洗脱，收集洗脱液，在旋转蒸发仪（德国IKA，RV10）中减压蒸干（温度：80℃，真空度：100mbar，转速：60转/分钟），即得格列吡嗪杂质J粗品。
（2）格列吡嗪杂质J重结晶：将步骤（1）得到的格列吡嗪杂质J粗品和100ml丙酮加入反应瓶中，将反应瓶置于超声仪中，并将水浴温度调节至50℃，超声使所述粗品溶解到丙酮中，然后多溶液进行过滤去除未溶解的杂质，收集滤液并置于4℃的冰箱中静置2小时，待结晶物析出完全后，过滤出结晶物用丙酮洗涤两次，每次洗涤用丙酮量为10ml；合并滤液及洗涤液，在旋转蒸发仪中50℃条件下减压浓缩至体积的二分之一，将浓缩液置于4℃冰箱中静置3小时，待结晶物析出完全后，过滤出结晶物用丙酮洗涤两次，每次洗涤用丙酮量为10ml，再次合并滤液及洗涤液；在旋转蒸发仪中50℃条件下减压浓缩至体积的二分之一，将浓缩液置于4℃冰箱中静置3小时，待结晶物析出完全后，过滤出结晶物用丙酮洗涤两次，每次洗涤用丙酮量为10ml。合并各次所得结晶物，置于真空干燥箱中60℃减压干燥12小时，得白色粉末166.9mg，即为格列吡嗪杂质J精制品，计算后最终产率为88.6%。
图6至图10分别为本实施例制备的格列吡嗪杂质J的一级质谱图、二级质谱图及片段归属、高效液相色谱图、H-NMR谱图、C-NMR谱图。可以看出，本实施例以药用格列吡嗪为起始原料，成功合成了反应路线2中所述结构的格列吡嗪杂质J。
另外，按照欧洲药典格列吡嗪有关物质项下收录的液相检测方法对格列吡嗪杂质J进行含量测定（如图8所示）。经测定，格列吡嗪杂质J的含量为99.34%，RSD为0.1%（n=9）。
欧洲药典检测方法为：采用C18柱；流动相A为水(乙酸调pH值至3.5)；流动相B为乙腈，流速1.0ml/min；检测波长225nm；稀释溶液：乙腈：水（40：60），用乙酸调pH值至3.5；进样量50μl；流动相梯度洗脱顺序见下表：
Figure 680905DEST_PATH_IMAGE004
实施例三
一种格列吡嗪杂质G的制备方法，参考反应路线3，包括如下步骤：
Figure 760856DEST_PATH_IMAGE005
反应路线3。
（1）格列吡嗪杂质G粗品的制备：反应在手套箱中进行，将格列吡嗪（213.9mg，0.48mmol）、NiBr2（12.2mg，0.056mmol）、Zn（3.64mg，0.056mmol）置于反应瓶中，然后加入四氢呋喃（9.68g，11ml）、甲醇（38.8µL，0.96mmol）。将反应瓶密封后水浴加热至85℃，磁力搅拌回流反应11小时。反应结束后冷却至室温，然后向反应瓶中加入20ml正己烷。将反应瓶从手套箱中拿出，将瓶中的混合物加于硅胶柱(160-200目，20g，内径为1.8cm，干法装柱）上，用乙酸乙酯20ml洗脱，收集洗脱液，在旋转蒸发仪（德国IKA， RV10）中减压蒸干（温度：85℃，真空度：100mbar，转速：60转/分钟），即得格列吡嗪杂质G粗品。
（2）格列吡嗪杂质G重结晶：将步骤（1）得到的格列吡嗪杂质G粗品和100ml丙酮加入反应瓶中，将反应瓶置于超声仪中，并将水浴温度调节至50℃，超声使所述粗品溶解到乙酸乙酯中，然后多溶液进行过滤去除未溶解的杂质，收集滤液并置于4℃的冰箱中静置2小时，待结晶物析出完全后，过滤出结晶物用丙酮洗涤两次，每次洗涤用丙酮量为10ml；合并滤液及洗涤液，在旋转蒸发仪中50℃条件下减压浓缩至体积的二分之一，将浓缩液置于4℃冰箱中静置3小时，待结晶物析出完全后，过滤出结晶物用丙酮洗涤两次，每次洗涤用乙酸乙酯量为10ml，再次合并滤液及洗涤液；在旋转蒸发仪中50℃条件下减压浓缩至体积的二分之一，将浓缩液置于2℃冰箱中静置2小时，待结晶物析出完全后，过滤出结晶物用乙酸乙酯洗涤两次，每次洗涤用丙酮量为10ml。合并各次所得结晶物，置于真空干燥箱中65℃减压干燥10小时，得白色粉末162.0mg，即为格列吡嗪杂质G精制品，计算后最终产率为89.2%，经测定，所述格列吡嗪杂质G的含量为99.59%，RSD为0.1%（n=9）。
实施例四
一种格列吡嗪杂质G的制备方法，参考反应路线4，包括如下步骤：
Figure 724264DEST_PATH_IMAGE006
反应路线4。
（1）格列吡嗪杂质G粗品的制备：反应在手套箱中进行，将格列吡嗪（213.9mg，0.48mmol）、NiBr2（5.24mg，0.024mmol）、Zn（1.56 mg，0.024mmol）置于反应瓶中，然后加入四氢呋喃（7.48g，8.5ml）、甲醇（38.8µL，0.48mmol）。将反应瓶密封后水浴加热至75℃，磁力搅拌回流反应13小时。反应结束后冷却至室温，然后向反应瓶中加入15ml正己烷。将反应瓶从手套箱中拿出，将瓶中的混合物加于硅胶柱(160-200目，20g，内径为1.8cm， 干法装柱）上，用乙酸乙酯20ml洗脱，收集洗脱液，在旋转蒸发仪（德国IKA， RV10）中减压蒸干（温度：76℃，真空度：100mbar，转速：60转/分钟），即得格列吡嗪杂质G粗品。
（2）格列吡嗪杂质G重结晶：将步骤（1）得到的格列吡嗪杂质G粗品和100ml丙酮加入反应瓶中，将反应瓶置于超声仪中，并将水浴温度调节至50℃，超声使所述粗品溶解到丙酮中，然后多溶液进行过滤去除未溶解的杂质，收集滤液并置于4℃的冰箱中静置2小时，待结晶物析出完全后，过滤出结晶物用丙酮洗涤两次，每次洗涤用丙酮量为10ml；合并滤液及洗涤液，在旋转蒸发仪中50℃条件下减压浓缩至体积的二分之一，将浓缩液置于4℃冰箱中静置3小时，待结晶物析出完全后，过滤出结晶物用丙酮洗涤两次，每次洗涤用丙酮量为8ml，再次合并滤液及洗涤液；在旋转蒸发仪中50℃条件下减压浓缩至体积的二分之一，将浓缩液置于5℃冰箱中静置3小时，待结晶物析出完全后，过滤出结晶物用丙酮洗涤两次，每次洗涤用丙酮量为10ml。合并各次所得结晶物，置于真空干燥箱中55℃减压干燥10小时，得白色粉末161.1mg，即为格列吡嗪杂质G精制品，计算后最终产率为88.7%。经测定，所述格列吡嗪杂质G的含量为99.41%，RSD为0.1%（n=9）。
以上所述仅说明了本发明的几个实施方式，并不能因此而理解是对本发明专利的限制。应当指出，对于本领域的其他人员来说，在不脱离本发明的构思和的情况下，还可进行修改替换改进等，这些都属于本发明的保护。

Claims (8)

1.格列吡嗪杂质的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(1)以格列吡嗪、NiBr2、Zn、四氢呋喃、甲醇或乙醇为反应原料，加热反应完毕后向反应液中加入正己烷，然后从得到的混合物中提取格列吡嗪杂质G或J粗产物，备用；当反应物为甲醇时得到杂质G，为乙醇时得到杂质J；
(2)将所述格列吡嗪杂质G或J粗产物重结晶，即得格列吡嗪杂质G或J；所述杂质G的化学结构式如下所示：
Figure FDA0003933170730000011
所述杂质J的化学结构式如下所示：
Figure FDA0003933170730000012
2.根据权利要求1所述的格列吡嗪杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述格列吡嗪、NiBr2、Zn、甲醇的摩尔比为1:0.05:0.05:1～1:0.12:0.12:2或所述格列吡嗪、NiBr2、Zn、乙醇的摩尔比为1:0.1:0.1:2；所述四氢呋喃的加入量为格列吡嗪质量的35～45倍；所述正己烷的加入量为四氢呋喃体积的1～2倍。
3.根据权利要求1所述的格列吡嗪杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述制备杂质G的加热反应的温度为75～85℃或制备杂质J的加热反应温度为80℃，时间为11～13小时。
4.根据权利要求1所述的格列吡嗪杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，将所述混合物加于硅胶柱上，用乙酸乙酯洗脱，收集洗脱液并蒸干，即得所述格列吡嗪杂质G或J粗产物；所述硅胶柱中填料粒径为160～200目；所述蒸干温度为75～85℃。
5.根据权利要求1-4任一项所述的格列吡嗪杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述重结晶的方法包括：将所述格列吡嗪杂质G或J粗产物溶解在溶剂中，然后去除未溶解的杂质，将得到的溶液冷却结晶，收集结晶物并用所述溶剂进行洗涤，然后干燥，即得格列吡嗪杂质G或J。
6.根据权利要求5所述的格列吡嗪杂质的制备方法，其特征在于，所述溶剂包括：丙酮、乙酸乙酯中的任意一种；所述格列吡嗪杂质G或J粗产物与溶剂的比例为1g：80ml～1g：100ml。
7.根据权利要求5所述的格列吡嗪杂质的制备方法，其特征在于，将所述格列吡嗪杂质G或J粗产物溶解在溶剂中后进行过滤，收集滤液进行所述的冷却结晶；所述冷却结晶的温度为2～5℃，时间为2～3小时。
8.根据权利要求7所述的格列吡嗪杂质的制备方法，其特征在于，将所述溶液冷却结晶后，过滤出结晶物，并收集滤液，并用所述溶剂对结晶物进行洗涤，然后将所述滤液与洗涤液合并后再次进行冷却结晶，重复本步骤若干次；对洗涤后的所述结晶物在55～65℃进行真空干燥，干燥时间为10～12小时。
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