TW202140479A - Ｍｃｌ—１化合物的甲基化 - Google Patents

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崔盛
滄霖 黃
尼歐 佛列德 藍潔爾
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詹姆士 Ｅ 哈可
馬克恩 史堤克
天 吳
尚恩 布朗
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Abstract

本文揭露了一種用於合成化合物A：
Figure 110111735-A0101-11-0001-2
(A) 或其鹽或溶劑化物的改進方法，其藉由化合物B：

Description

MCL-1化合物的甲基化
本揭露關於用於藉由((4S,7aR,9aR,10R,11E,14S,15R)-6'-氯-10-羥基-14,15-二甲基-10-{[(9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡𠯤-2-基]甲基}-3',4',7a,8,9,9a,10,13,14,15-十氫-2'H,3H,5H-螺[1,19-伸乙烯基-16l6-環丁[i][1,4]氧氮呯并[3,4-f][1,2,7]硫雜二氮雜環十六碳炔-4,1'-萘]-16,16,18(7H,17H)-三酮或其鹽或溶劑的甲基化來合成充當髓細胞白血病1蛋白（Mcl-1）的抑制劑的(4S,7aR,9aR,10R,11E,14S,15R)-6'-氯-10-甲氧基-14,15-二甲基-10-{[(9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡𠯤-2-基]甲基}-3',4',7a,8,9,9a,10,13,14,15-十氫-2'H,3H,5H-螺[1,19-伸乙烯基-16l6-環丁[i][1,4]氧氮呯并[3,4-f][1,2,7]硫雜二氮雜環十六碳炔-4,1'-萘]-16,16,18(7H,17H)-三酮（化合物A）、其鹽或溶劑化物之方法。
相關技術的描述
化合物(4S,7aR,9aR,10R,11E,14S,15R)-6'-氯-10-甲氧基-14,15-二甲基-10-{[(9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡𠯤-2-基]甲基}-3',4',7a,8,9,9a,10,13,14,15-十氫-2'H,3H,5H-螺[1,19-伸乙烯基-16l6-環丁[i][1,4]氧氮呯并[3,4-f][1,2,7]硫雜二氮雜環十六碳炔-4,1'-萘]-16,16,18(7H,17H)-三酮（化合物A）可用作髓細胞白血病1（“Mcl-1）的抑制劑：
Figure 02_image001
(A)。
人類癌症的一個共同特徵係Mcl-1過表現。Mcl-1過表現阻止癌細胞經歷計劃性細胞死亡（細胞凋亡），使得該等細胞儘管存在廣泛遺傳損傷但仍存活。
Mcl-1係Bcl-2家族蛋白的成員。Bcl-2家族包括促細胞凋亡成員（諸如BAX和BAK），其在活化後在粒線體外膜中形成同源寡聚物，這樣導致孔形成及粒線體內容物的漏出，這係觸發細胞凋亡的步驟。Bcl-2家族的抗細胞凋亡成員（諸如Bcl-2、Bcl-XL和Mcl-1）阻斷BAX和BAK的活性。其他蛋白質（諸如BID、BIM、BIK和BAD）展現另外的調節功能。研究已顯示，Mcl-1抑制劑可用於治療癌症。MCl-1在多種癌症中過表現。
藉由引用以其整體併入本文的美國專利號10,300,075揭露了作為Mcl-1抑制劑的化合物A並且提供了一種用於製備該化合物之方法。然而，需要產生更大產率和純度的化合物A，特別是用於商業生產化合物A之改進合成方法。
在一方面，本文揭露了一種用於合成化合物A、其鹽或溶劑化物之方法：
Figure 02_image001
(A)；其包括： (a) 將以下各項混合以形成混合物：(i) 選自由以下各項組成之群組的鹼：非親核鹼、鹼金屬氫化物鹼、鹼金屬氫氧化物鹼、有機鋰鹼及其任何組合；和 (ii) 包含化合物B、其鹽或溶劑化物的溶液：
Figure 02_image003
(B)；和包含醚溶劑、非極性溶劑或其任何組合的有機溶劑；以及水，其中水與化合物B的莫耳比係在約0.1 : 1至約3 : 1的範圍內；和 (b) 將步驟 (a) 的混合物與MeX混合以形成包含化合物A的混合物，其中X係鹵素。在一些實施方式中，該揭露之方法進一步包括用二級胺鹼淬滅步驟 (b) 的混合物。在一些情況下，該二級胺鹼選自由以下各項組成之群組：N,N-二乙胺、𠰌啉、哌啶、吡咯啶、哌𠯤及其組合。在各種實施方式中，每個混合步驟在約0°C至約40°C範圍內的溫度下發生。在一些情況下，每個混合步驟的溫度係在約15°C至約25°C的範圍內。
在一些實施方式中，該鹼包括六甲基二矽基胺基（「HMDS」）鋰、HMDS鈉、HMDS鉀、二異丙基胺基鋰、二異丙基胺基鈉、二異丙基胺基鉀、三級丁醇鋰、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀、三級戊醇鋰、三級戊醇鈉、三級戊醇鉀、氫化鉀、氫化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、2,2,6,6-四甲基哌啶（TMP）、LiTMP、正丁基鋰（n -BuLi）、正己基鋰、1,1,3,3-四甲基胍（TMG）、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯（DBU）、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯或其任何組合。在一些情況下，該鹼包括六甲基二矽基胺基HMDS鋰、HMDS鈉、HDMS鉀或其任何組合。在實施方式中，該鹼包括六甲基二矽基胺基鉀（「KHMDS」）。
在一些情況下，鹼與化合物B的莫耳比係在約1 : 1至約5 : 1的範圍內。在各種情況下，鹼與化合物B的莫耳比係在約2.5 : 1至約4 : 1的範圍內。在一些實施方式中，鹼與化合物B的莫耳比係約3.0 : 1至約3.5 : 1。在各種實施方式中，鹼與化合物B的莫耳比係約3.2 : 1。
在一些情況下，有機溶劑選自由以下各項組成之群組：四氫呋喃（「THF」）、2-甲基四氫呋喃、環戊基甲基醚、三級丁基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、己烷、庚烷、1,4-二㗁𠮿及其組合。在各種情況下，有機溶劑包含THF。
在一些實施方式中，水與化合物B的莫耳比係在約0.5 : 1至約3 : 1的範圍內。在各種實施方式中，水與化合物B的莫耳比係在約1 : 1至約3 : 1的範圍內。在一些情況下，水與化合物B的莫耳比係約1.4 : 1至約1.6 : 1。
在各種情況下，X係碘。在一些實施方式中，MeX與化合物B的莫耳比係在約1 : 1至約4 : 1的範圍內。在各種實施方式中，MeX與化合物B的莫耳比係約2.7 : 1。
在一些實施方式中，將鹼與步驟 (a) 中的溶液在約5秒至約6小時的時間段內混合。在各種實施方式中，將鹼與步驟 (a) 中的溶液在5秒內混合。在一些情況下，將鹼與步驟 (a) 中的溶液在1秒內混合。在一些實施方式中，將步驟 (a) 的混合物攪拌約1秒至約12小時。在各種實施方式中，將步驟 (a) 的混合物攪拌約1秒至約20分鐘。
在一些情況下，將MeX與步驟 (a) 的混合物在約1秒至約6小時的時間段內混合。在各種情況下，將MeX與步驟 (a) 的混合物在5秒內混合。在一些實施方式中，將MeX與步驟 (a) 的混合物在1秒內混合。在各種實施方式中，將步驟 (b) 的混合物攪拌約1分鐘至約12小時。在一些情況下，將步驟 (b) 的混合物攪拌約1分鐘至約20分鐘。
在一些實施方式中，化合物B係溶劑化物。在各種實施方式中，化合物B係具有化合物B’的結構的鹽：
Figure 02_image009
(B’)，其中M係鹼金屬。在一些實施方式中，鹼金屬係鋰、鈉或鉀。在各種實施方式中，鹼金屬係鉀。
在一些實施方式中，化合物B’藉由以下製備：將化合物B與鹼性氫氧化物鹼和選自由醚溶劑、非極性溶劑及其任何組合組成之群組的有機溶劑混合，以形成包含化合物B’的混合物。在各種實施方式中，鹼性氫氧化物鹼選自由以下各項組成之群組：氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰及其組合。在一些情況下，鹼性氫氧化物鹼與化合物B的莫耳比係在約0.5 : 1至約3 : 1的範圍內。在各種情況下，鹼性氫氧化物鹼與化合物B的莫耳比係約1.5 : 1。在一些實施方式中，有機溶劑選自由以下各項組成之群組：四氫呋喃（「THF」）、2-甲基四氫呋喃、環戊基甲基醚、三級丁基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、己烷、庚烷、1,4-二㗁𠮿及其組合。在各種實施方式中，有機溶劑包含THF。在一些情況下，將包含化合物B’的混合物攪拌約1小時至約48小時。
本文還提供了化合物A的結晶水合物形式，其特徵在於在13.57、19.13、20.39、24.04、25.54、27.75、30.09、31.05、36.84、38.27、39.48、43.15、49.53、50.30、51.84、54.40、56.15、57.28、57.78、60.23、61.80、65.65、78.05、85.23、115.91、123.10、124.60、128.11、130.53、133.18、133.87、134.99、139.72、141.47、143.08、151.76和174.30 ± 0.5 ppm處的固態13 C NMR峰。
本文還提供了藥物配製物，其包含如本文所述之化合物A的結晶水合物形式和藥學上可接受的賦形劑。
本文還提供了治療患有癌症的受試者之方法，其包括向該受試者投與治療有效量的包含如本文所述之化合物A的結晶水合物形式和藥學上可接受的賦形劑的藥物配製物。
本文還提供了化合物A的結晶水合物形式，其特徵在於使用Cu Kα輻射在10.3、16.3和17.1 ± 0.2° 2θ處的XRPD圖譜峰。
本文還提供了藥物配製物，其包含如本文所述之化合物A的結晶水合物形式和藥學上可接受的賦形劑。
本文還提供了治療患有癌症的受試者之方法，其包括向該受試者投與治療有效量的包含如本文所述之化合物A的結晶水合物形式和藥學上可接受的賦形劑的藥物配製物。
除非另有定義，否則本文所用的所有技術及科學術語均具有與本揭露所屬領域的普通技術人員通常所瞭解的含義相同的含義。本文闡述用於本揭露之方法及材料；還可使用本領域已知的其他適宜方法及材料。該等材料、方法及實例僅為說明性且不意欲具有限制性。本文所提及的所有出版物、專利申請、專利、序列、數據庫項目及其他參考文獻均藉由引用以其整體併入本文。倘若出現衝突，則將以本說明書（包括定義）為准。
根據以下詳細描述的綜述，結合附圖，其他方面及優勢對熟悉該項技術者將顯而易見。之後的描述包括具體實施方式，應理解，本揭露係說明性的，並且不旨在將本發明限於本文所述之具體實施方式。
相關申請的交叉引用
本申請要求於2020年3月31日提交的美國臨時申請號63/002,629、2020年8月26日提交的美國臨時申請號63/070,630和2020年9月28日提交的美國臨時申請號63/084,367的權益，其各自藉由引用以其整體併入本文並且為了所有目的視為在此完全闡述。
本文揭露了用於合成(4S,7aR,9aR,10R,11E,14S,15R)-6'-氯-10-甲氧基-14,15-二甲基-10-{[(9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡𠯤-2-基]甲基}-3',4',7a,8,9,9a,10,13,14,15-十氫-2'H,3H,5H-螺[1,19-伸乙烯基-16l6-環丁[i][1,4]氧氮呯并[3,4-f][1,2,7]硫雜二氮雜環十六碳炔-4,1'-萘]-16,16,18(7H,17H)-三酮（化合物A）、其鹽或溶劑化物之方法：
Figure 02_image001
(A)，該方法藉由((4S,7aR,9aR,10R,11E,14S,15R)-6'-氯-10-羥基-14,15-二甲基-10-{[(9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡𠯤-2-基]甲基}-3',4',7a,8,9,9a,10,13,14,15-十氫-2'H,3H,5H-螺[1,19-伸乙烯基-16l6-環丁[i][1,4]氧氮呯并[3,4-f][1,2,7]硫雜二氮雜環十六碳炔-4,1'-萘]-16,16,18(7H,17H)-三酮（化合物B）、其鹽或溶劑化物的甲基化進行：
Figure 02_image003
(B)。
藉由引用以其整體併入本文的美國專利號10,300,075揭露了用於合成Mcl-1抑制劑，諸如化合物A的合成程序。化合物A的合成涉及多個步驟，最後一步係化合物B的甲基化以形成化合物A，如以下方案1中所示。 方案1.
Figure 02_image013
用於形成化合物A的傳統甲基化步驟涉及低溫、無水反應條件、多次填充鹼（例如，KHMDS）和MeI以實現化合物B的完全轉化、添加鹼和甲基碘之後延長老化時間、緩衝淬滅步驟以及嚴格的處理步驟，包括凝膠柱層析法。此外，傳統甲基化步驟導致在純化期間難以去除的過多雜質（例如，二甲基化化合物，諸如在橋接氮原子處）和較低產率。傳統甲基化步驟還具有可再現性和穩健性的挑戰。
相比之下，如本文所述之用於使化合物B、其鹽或溶劑化物甲基化以形成化合物A之方法明顯提高化合物A的產率並且顯著降低最終產物中的雜質（例如，二甲基化產物）。此外，本文所述之方法係可再現且穩健的，從而使其適於產生商業量(諸如千克量)的化合物A。具體地，已經發現向甲基化反應添加水（例如，化學計量添加水）和/或快速添加鹼和/或甲基鹵化物提供產率、純度、可再現性和穩健性方面的優異結果。
如本文所揭露的，用於合成化合物A之方法包括：(a) 將以下各項混合以形成混合物：(i) 選自由以下各項組成之群組的鹼：非親核鹼、鹼金屬氫化物鹼、鹼金屬氫氧化物鹼、有機鋰鹼及其任何組合；和 (ii) 包含化合物B、其鹽或溶劑化物的溶液：
Figure 02_image003
(B)；包含醚溶劑、非極性溶劑或其任何組合的有機溶劑以及水，其中水與化合物B的莫耳比係在約0.1 : 1至約3 : 1的範圍內；和進一步將步驟 (a) 的混合物與MeX混合以形成包含化合物A的混合物，其中X係鹵素（例如，F、Cl、Br或I），如以下方案2所示。 方案2.
Figure 02_image016
本文進一步提供了化合物A的結晶水合物形式、其藥物配製物以及治療患有癌症的受試者之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的藥物配製物。
本文揭露的化合物可以在本文中藉由其化合物結構和/或化學名稱鑒定。當化學結構和化學名稱衝突時，則化學結構將確定化合物的身份。
如熟悉該項技術者已知，具有鹼性位點和酸性質子的化合物可以作為兩性離子存在。例如，化合物A可以如下所示描繪
Figure 02_image001
或者可以描繪為如下所示的兩性離子
Figure 02_image019
。因為不可能使用相同結構示出兩種形式，所以如本文所用，對化合物A或以上所示的第一結構的提及還是指以上第二結構中所示的兩性離子形式。例如，本文所述之結晶形式被認為具有呈兩性離子形式的化合物A。
當針對物理特性諸如分子量或化學特性諸如化學式在本文中使用範圍時，意欲包括範圍和其中的具體實施方式的所有組合和子組合。
如本文所用，含有一個或多個以虛鍵及粗鍵（即，
Figure 02_image021
及
Figure 02_image023
）繪示的立構中心的化學結構意欲指示化學結構中存在的該（該等）立構中心的絕對立體化學。如本文所用，藉由簡單線表示的鍵不指示立體偏好。除非另外指示與此相反，否則包括一個或多個本文中說明的立構中心而不指示絕對或相對立體化學的化學結構囊括化合物的所有可能的立體異構形式（例如非鏡像異構物、鏡像異構物）及其混合物。具有單一粗線或虛線及至少一條額外簡單線的結構囊括所有可能的非鏡像異構物的單一鏡像異構物系列。
術語「約」意在解釋由實驗誤差所致的變化。除非另有明確說明，否則應理解，本文所報告的所有量測值均由術語「約」，不管該術語是否明確使用。如本文所用，「一個/種（a/an）」和「該」包括複數個指示物，除非上下文中另外明確指明。
如本文所用，術語「化合物」意欲包括所繪示結構的所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物及同位素。除另有規定外，否則本文中藉由名稱或結構鑒別為一種特定互變異構形式的化合物意欲包括其他互變異構形式。
「治療（Treatment）」或「治療（treating）」意指患者疾病的任何治療，包括：a) 預防疾病，即，使疾病的臨床症狀不發生；b) 抑制疾病；c) 減緩或阻止臨床症狀的發展；和/或d) 緩解疾病，即，引起臨床症狀的消退。本文中疾病和障礙的治療意欲還包括向認為需要治療（例如像癌症）的受試者（即動物，較佳的是哺乳動物，最較佳的是人）預防性投與本文所述之藥物配製物。
術語「治療有效量」意指當向人或非人患者投與時有效治療疾病的量，例如治療有效量可以是足以響應於肌球蛋白活化治療疾病或障礙的量。治療有效量可以藉由實驗，例如藉由測定化學實體的血液濃度來確定，或者藉由理論，藉由計算生物可利用性來確定。
「藥學上可接受的鹽」包括但不限於無機酸鹽，諸如鹽酸鹽（即，鹽酸鹽（hydrochloride））、磷酸鹽、磷酸氫鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽和類似的鹽；以及有機酸鹽，諸如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽和鏈烷酸鹽諸如乙酸鹽HOOC--(CH2 )n --COOH（其中n為0-4）和類似的鹽。類似地，藥學上可接受的陽離子包括但不限於鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨。熟悉該項技術者將理解可以用於製備非毒性的藥學上可接受的加成鹽的各種合成方法。
術語「水合物」係指藉由水和化合物的相互作用形成的化學實體，包括例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。本文的配製物中使用的化合物A的溶劑化物在本發明之範圍內。如本文所用，水合物可以具有可變數的水，諸如0.6至2個水分子/化合物A分子。
「結晶形式」和「多晶型」可以在本文中可互換使用，並且旨在包括化合物的所有結晶和無定形形式，例如多晶型、假多晶型（pseudopolymorphs）、溶劑化物、水合物、非溶解多晶型（包括無水合物）、構象多晶型和無定形形式以及其混合物，除非指定具體結晶或無定形形式。
使化合物 B 甲基化以形成化合物 A 之方法
在一方面，本文提供了一種用於藉由化合物B、其鹽或溶劑化物的甲基化製備化合物A之方法。化合物A可以在根據以上方案2的兩個步驟中由化合物B、其鹽或溶劑化物製備。在第一步驟（步驟 (a)）中，將鹼與以下各項混合：包含化合物B、其鹽或溶劑化物的溶液；包含醚溶劑、非極性溶劑或其任何組合的有機溶劑；以及水；以形成混合物。在第二步驟（步驟 (b)）中，將步驟 (a) 的混合物與甲基鹵化物（MeX）混合以形成包含化合物A的混合物。在一些實施方式中，化合物B作為溶劑化物諸如水合物提供。在一些實施方式中，化合物B作為鹽提供。在甲基化之前提供化合物B的鹽形式可以使溶解性和反應結果的一致性增加。在一些實施方式中，化合物B作為具有化合物B’的結構的鹽提供：
Figure 02_image009
(B’)，其中M係鹼金屬。在實施方式中，鹼金屬可以是鋰、鈉或鉀。在一些實施方式中，鹼金屬係鉀。因此，在一些實施方式中，化合物A可以藉由使((4S,7aR,9aR,10R,11E,14S,15R)-6'-氯-10-羥基-14,15-二甲基-10-{[(9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡𠯤-2-基]甲基}-3',4',7a,8,9,9a,10,13,14,15-十氫-2'H,3H,5H-螺[1,19-伸乙烯基-16l6-環丁[i][1,4]氧氮呯并[3,4-f][1,2,7]硫雜二氮雜環十六碳炔-4,1'-萘]-16,16,18(7H,17H)-三酮鉀鹽（化合物B’）如以下方案3中所示進行甲基化來製備，其中M係鹼金屬。 方案3.
Figure 02_image026
步驟 (a)
本文揭露的甲基化方法的第一步驟（步驟 (a)）包括將以下各項混合：(i) 選自由以下各項組成之群組的鹼：非親核鹼、鹼金屬氫化物鹼、鹼金屬氫氧化物鹼、有機鋰鹼及其任何組合；和 (ii) 包含化合物B、其鹽或溶劑化物的溶液；包含醚溶劑、非極性溶劑或其任何組合的有機溶劑；以及水。
鹼可以是能夠對化合物B的-OH基團進行去質子化的任何鹼。在一些實施方式中，鹼可以選自由以下各項組成之群組：非親核鹼、鹼金屬氫化物鹼、鹼金屬氫氧化物鹼、有機鋰鹼及其任何組合。在一些情況下，鹼可以是非親核鹼。合適的非親核鹼可以包括例如六甲基二矽基胺基（「HMDS」）鋰、HMDS鈉、HMDS鉀、二異丙基胺基鋰、二異丙基胺基鈉、二異丙基胺基鉀、三級丁醇鋰、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀、三級戊醇鋰、三級戊醇鈉、三級戊醇鉀、2,2,6,6-四甲基哌啶（TMP）、LiTMP、1,1,3,3-四甲基胍（TMG）、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯（DBU）、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯及其任何組合。在實施方式中，非親核鹼可以是HMDS鋰、HMDS鈉、HMDS鉀及其任何組合。在一些實施方式中，鹼可以是鹼金屬氫化物鹼。合適的鹼金屬氫化物鹼可以包括例如LiH、NaH、KH、RbH、CsH、BeH2 、MgH2 、CaH2 、SrH2 、BaH2 及其任何組合。在實施方式中，鹼金屬氫化物鹼可以是LiH、NaH、KH或其任何組合。在一些情況下，鹼可以是鹼金屬氫氧化物鹼。合適的鹼金屬氫氧化物鹼可以包括例如LiOH、NaOH、KOH、RbOH、CsOH或其任何組合。在一些實施方式中，鹼金屬氫氧化物鹼可以是LiOH、NaOH、KOH或其任何組合。在一些情況下，鹼可以是有機鋰鹼。合適的有機鋰鹼可以包括例如甲基鋰、正丁基鋰、二級丁基鋰、異丙基鋰、三級丁基鋰、苯基鋰或其任何組合。在一些實施方式中，有機鋰鹼可以是甲基鋰、正丁基鋰、苯基鋰或其任何組合。在一些情況下，鹼可以包括六甲基二矽基胺基（「HMDS」）鋰、HMDS鈉、HMDS鉀、二異丙基胺基鋰、二異丙基胺基鈉、二異丙基胺基鉀、三級丁醇鋰、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀、三級戊醇鋰、三級戊醇鈉、三級戊醇鉀、氫化鉀、氫化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、2,2,6,6-四甲基哌啶（TMP）、LiTMP、正丁基鋰（n -BuLi）、正己基鋰、1,1,3,3-四甲基胍（TMG）、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯（DBU）、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯或其任何組合。在實施方式中，鹼可以包括六甲基二矽基胺基HMDS鋰、HMDS鈉、HDMS鉀（KHMDS）或其任何組合。在實施方式中，鹼係KHMDS。
在實施方式中，鹼與化合物B、其鹽（例如，化合物B’）或溶劑化物的莫耳比係在約1 : 1至約5 : 1、或約2 : 1至約5 : 1、或約2 : 1至約4 : 1、或約2.5 : 1至約4 : 1、或約3 : 1至約3.5 : 1的範圍內。在一些實施方式中，鹼與化合物B、其鹽（例如，化合物B’）或溶劑化物的莫耳比可以是約1 : 1、1.5 : 1、2 : 1、2.5 : 1、2.6 : 1、2.7 : 1、2.8 : 1、2.9 : 1、3.0 : 1、3.1 : 1、3.2 : 1、3.3 : 1、3.4 : 1、3.5 : 1、4 : 1或5 : 1。在一些情況下，鹼與化合物B、其鹽（例如，化合物B’）或溶劑化物的莫耳比可以是約3.2 : 1。
在實施方式中，有機溶劑可以包含醚溶劑、非極性溶劑或其任何組合。在一些情況下，有機溶劑可以是醚溶劑。合適的醚溶劑可以包括例如四氫呋喃（THF）、2-甲基四氫呋喃（MeTHF）、環戊基甲基醚、三級丁基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二㗁𠮿、二乙醚、二異丙基醚、雙(2-甲氧基乙基)醚、丙二醇甲基醚或其任何組合。在實施方式中，醚溶劑可以是THF或2-甲基四氫呋喃。在一些情況下，有機溶劑可以是非極性溶劑。合適的非極性溶劑可以包括例如己烷、戊烷、甲苯、苯、庚烷、二甲苯及其任何組合。在實施方式中，非極性溶劑可以是甲苯、己烷、庚烷或其任何組合。在一些情況下，有機溶劑可以選自由以下各項組成之群組：THF、2-甲基四氫呋喃、環戊基甲基醚、三級丁基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、己烷、庚烷、1,4-二㗁𠮿及其任何組合。在一些實施方式中，有機溶劑包含THF。
本文提供之方法包括向化合物B、其鹽（例如，化合物B’）或溶劑化物的溶液添加水以及步驟 (a) 中的有機溶劑，之後在步驟 (b) 中添加MeX。已經顯示向方法的步驟 (a) 添加水使產率明顯提高25%或更多，改善純度譜，並且減少甲基化反應期間化合物B、其鹽（例如，化合物B’）或溶劑化物的聚集。不受任何特定理論的限制，化合物B、其鹽（例如，化合物B’）或溶劑化物的聚集可能潛在地藉由化合物B、其鹽（例如，化合物B’）或溶劑化物的一個分子的活化醇鹽（O- ）位點與化合物B、其鹽（例如，化合物B’）或溶劑化物的另一個分子的去質子化磺醯胺（N- M+ ）位點之間的相互作用而形成。此外，當步驟 (a) 的混合物老化時，聚集物的大小增加。因此，活化醇鹽位點可能被阻礙，從而阻擋MeX接入到活化羥基基團，導致轉化降低。在步驟 (a) 的無水溶液的情況下聚集比含水溶液發生地更快。不受理論的限制，認為在一些實施方式中，向步驟 (a) 添加水可以藉由形成弱鍵而保護活化醇鹽位點，從而初始地延遲聚集，同時允許MeX接入而進行生產性甲基化。因此，在實施方式中，水與化合物B、其鹽（例如，化合物B’）或溶劑化物的莫耳比可以是約0.1 : 1或更大。在一些實施方式中，水與化合物B、其鹽（例如，化合物B’）或溶劑化物的莫耳比可以是在約0.1 : 1至約3 : 1、或約0.5 : 1至約3 : 1、或約1 : 1至約3 : 1、或約1.5 : 1至約3 : 1、或約1 : 1至約2 : 1、或約1.2 : 1至約1.8 : 1、或約1.4 : 1至約1.6 : 1的範圍內。在實施方式中，水與化合物B、其鹽（例如，化合物B’）或溶劑化物的莫耳比可以是約1.5 : 1。
可以將鹼在一個時間段內添加到步驟 (a) 中的溶液中，或者可以將鹼全部一次性地添加到步驟 (a) 中的溶液中。在一些實施方式中，將鹼與步驟 (a) 中的溶液在約5秒至約6小時、或約5秒至約1分鐘、或約5秒至約10分鐘、或約5秒至約1小時、或約5分鐘至約1小時、或約5分鐘至約3小時、或約30分鐘至約2小時、或約30分鐘至約6小時、或約2小時至約4小時、或約2小時至約3小時、約4小時至約6小時、或約3小時至約5小時的時間段內混合。在一些實施方式中，將鹼與步驟 (a) 中的溶液在約5秒、約10秒、約30秒、約1分鐘、約5分鐘、約10分鐘、約30分鐘、約1小時、約2小時、約3小時或約6小時的時間段內混合。在實施方式中，可以將鹼全部一次性地與步驟 (a) 中的溶液混合。在一些情況下，將鹼與步驟 (a) 中的溶液在約5秒內、在約4秒內、在約3秒內、在約2秒內、或在約1秒內混合。
在實施方式中，可以將步驟 (a) 混合物攪拌約1秒至約12小時、或約1秒至約6小時、或約1秒至1小時、或約1秒至約20分鐘、或約1秒至約10分鐘、或約1秒至15分鐘、或約5分鐘至約1小時、或約10分鐘至2小時、或約30分鐘至約2小時、或約2小時至約6小時、或約2小時至約10小時、或約5小時至約約10小時、或約6小時至約12小時。在一些實施方式中，可以將步驟 (a) 的混合物攪拌約1秒、約5秒、約10秒、約30秒、約1分鐘、約5分鐘、約10分鐘、約20分鐘、約30分鐘、約1分鐘、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小時、約10小時、約11小時或約12小時。
在實施方式中，步驟 (a) 可以在約0°C至約40°C、或約15°C至約25°C範圍內的溫度下發生。在實施方式中，步驟 (a) 可以在約0°C至約40°C、或約15°C至約25°C範圍內的溫度下發生。在一些實施方式中，步驟 (a) 可以在室溫，諸如約20°C下發生。
步驟 (b)
本文揭露的甲基化方法的第二步驟（步驟 (b)）包括將步驟 (a) 的混合物與MeX混合以形成包含化合物A的混合物，其中X係鹵素。
X可以是任何鹵素（例如，F、Cl、Br或I）。在實施方式中，X係氟。在一些實施方式中，X係氯。在一些實施方式中，X係溴。在一些實施方式中，X係碘。在實施方式中，MeX（例如，MeI）與化合物B、其鹽（例如，化合物B’）或溶劑化物的莫耳比係在約1 : 1至10 : 1、或約1 : 1至約5 : 1、或約1 : 1至約4 : 1、或約1 : 1至約3 : 1、或約2 : 1至約3 : 1、或約2.5 : 1至約2.9 : 1的範圍內。在實施方式中，MeX（例如，MeI）與化合物B、其鹽（例如，化合物B’）或溶劑化物的莫耳比係約1 : 1、1.5 : 1、2 : 1、2.5 : 1、2.6 : 1、2.7 : 1、2.8 : 1、2.9 : 1、3 : 1、3.5 : 1、4 : 1、5 : 1或10 : 1。在一些實施方式中，MeX（例如，MeI）與化合物B、其鹽（例如，化合物B’）或溶劑化物的莫耳比係約2.7 : 1。
可以將MeX（例如，MeI）在一個時間段內與步驟 (a) 的混合物混合，或者可以將MeX全部一次性地與步驟 (a) 的混合物混合。在一些實施方式中，將MeX與步驟 (a) 的混合物在約1秒至約6小時、或約1秒至約1小時、或約1秒至約30分鐘、或約1秒至約10分鐘、或約1分鐘至1小時、或約30分鐘至約2小時、或約1小時至約3小時、或約3小時至約6小時的時間段內混合。在一些實施方式中，可以將MeX與步驟 (a) 的混合物在約5秒、約10秒、約30秒、約1分鐘、約5分鐘、約10分鐘、約30分鐘、約1小時、約2小時、約3小時或約6小時的時間段內混合。在實施方式中，可以將MeX全部一次性地與步驟 (a) 的混合物混合。在一些實施方式中，可以將MeX與步驟 (a) 的混合物在約5秒內、在約4秒內、在約3秒內、在約2秒內、或在約1秒內混合。
在實施方式中，可以將步驟 (b) 混合物攪拌約1秒至約12小時、或約1秒至約6小時、或約1秒至1小時、或約1秒至約20分鐘、或約1秒至約10分鐘、或約1秒至15分鐘、或約5分鐘至約1小時、或約10分鐘至2小時、或約30分鐘至約2小時、或約2小時至約6小時、或約2小時至約10小時、或約5小時至約約10小時、或約6小時至約12小時。在一些實施方式中，可以將步驟 (b) 的混合物攪拌約1秒、約5秒、約10秒、約30秒、約1分鐘、約5分鐘、約10分鐘、約20分鐘、約30分鐘、約1分鐘、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小時、約10小時、約11小時或約12小時。
在實施方式中，步驟 (b) 可以在約0°C至約40°C、或約15°C至約25°C範圍內的溫度下發生。在實施方式中，步驟 (b) 可以在約0°C至約40°C、或約15°C至約25°C範圍內的溫度下發生。在一些實施方式中，步驟 (b) 可以在室溫，諸如約20°C下發生。
化合物A的分離和純化
本文揭露的用於使化合物B、其鹽（例如，化合物B’）、 或溶劑化物甲基化以形成化合物A之方法可以進一步包括用鹼對步驟 (b) 的混合物進行淬滅。在實施方式中，鹼可以是二級胺鹼。在一些實施方式中，二級胺鹼可以選自由以下各項組成之群組：N,N -二乙胺、𠰌啉、哌啶、吡咯啶、哌𠯤及其任何組合。在一些實施方式中，二級胺鹼係N,N -二乙胺、𠰌啉或其任何組合。在實施方式中，二級胺鹼與化合物B、其鹽（例如，化合物B’）或溶劑化物的莫耳比可以是在約5 : 1至約25 : 1、或約10 : 1至約20 : 1、或約12 : 1至約18 : 1諸如約15 : 1的範圍內。
可以使用適合熟悉該項技術者的任何特定方法來分離化合物A。在實施方式中，可以藉由過濾、在真空下濃縮濾液和拋光過濾濃縮溶液來由粗溶液分離化合物A。可以藉由用鹼（例如，5 N NaOH）和鹽水（例如，3 x 13 wt% NaCl）溶液洗滌拋光過濾的溶液來純化化合物A。在一些實施方式中，可以藉由過濾、在真空下在約40°C下將濾液濃縮至約0.01 M至約0.5 M來分離化合物A。可以進一步拋光過濾濃縮溶液，並且可以用鹼金屬鹼（例如，約5 N NaOH）和鹽水（例如，3 x 13 wt% NaCl）溶液洗滌拋光過濾的溶液。
可以藉由適合熟悉該項技術者的任何特定方法來進一步純化化合物A。在實施方式中，可以藉由在有機溶劑或有機溶劑混合物中蒸餾，接著從有機溶劑結晶來純化化合物A。可以過濾並在真空下乾燥化合物A。在一些實施方式中，可以藉由在具有0.5%至5% v/v甲苯（例如，2% v/v甲苯）的變性乙醇中蒸餾以在真空下濃縮溶液來純化化合物A。在實施方式中，蒸餾可以在30°C至約100°C範圍內，例如50°C的溫度下進行，並且可以藉由蒸餾將溶液濃縮至約0.01 M至約0.5 M（例如，約0.13 M）。在實施方式中，可以藉由向來自蒸餾的濃縮溶液填充乙酸來在乙酸溶液中對化合物A進行結晶。在實施方式中，乙酸可以是約1 N至約5 N（例如，3 N）。在實施方式中，化合物A的結晶藉由以下來實現：將具有乙酸的化合物A的濃縮溶液加熱至在約75°C至約85°C範圍內的溫度，持續一段時間（例如，約15分鐘），視需要對化合物A的濃縮溶液接種化合物A的晶體，接著添加乙酸並將接種溶液在約75°C至約85°C範圍內的溫度下加熱一段時間（例如，約15分鐘），接著將溶液冷卻至約室溫（例如，20°C）並將溶液在約室溫下老化一段時間（例如，約1小時或更長時間）。然後將老化的結晶溶液過濾以產生作為本文所述之結晶水合物形式的純化化合物A。在實施方式中，化合物A的結晶藉由以下來實現：將化合物A與乙醇/水混合物組合以形成結晶混合物，並且將結晶混合物加熱至在約75°C至約85°C範圍內的溫度，持續一段時間（例如，約15分鐘），視需要對化合物A的濃縮溶液接種化合物A的晶體，接著將結晶溶液冷卻至約室溫。然後將結晶溶液過濾以產生作為本文所述之結晶水合物形式的純化化合物A。在實施方式中，化合物A的結晶藉由以下來實現：將化合物A與約10個體積的95 : 5乙醇/水組合以形成結晶混合物，並且將結晶混合物加熱至在約75°C至約85°C範圍內的溫度，持續一段時間（例如，約15分鐘），視需要對化合物A的濃縮溶液接種化合物A的晶體，接著將結晶溶液冷卻至約室溫。然後將結晶溶液過濾以產生作為本文所述之結晶水合物形式的純化化合物A。
結晶水合物形式
本文還提供了化合物A的結晶水合物形式。化合物A的結晶水合物形式的特徵可以在於如在實例中所述獲得的固態13 C NMR，其具有在13.57、19.13、20.39、24.04、25.54、27.75、30.09、31.05、36.84、38.27、39.48、43.15、49.53、50.30、51.84、54.40、56.15、57.28、57.78、60.23、61.80、65.65、78.05、85.23、115.91、123.10、124.60、128.11、130.53、133.18、133.87、134.99、139.72、141.47、143.08、151.76和174.30 ± 0.5 ppm處的峰。在一些實施方式中，化合物A的結晶水合物形式具有基本上如圖7所示的固態13 C NMR，其中「基本上」意指所報告的峰可以變化約± 0.5 ppm。
化合物A的結晶水合物形式的特徵可以進一步在於如在實例中所述獲得的使用Cu Kα輻射具有在10.3、16.3和17.1 ± 0.2° 2θ處的峰的X射線粉末繞射圖譜。化合物A的結晶水合物形式的特徵可以視需要進一步在於使用Cu Kα輻射具有在8.23、24.40、25.03、25.49和32.03 ± 0.2° 2θ處的額外峰的X射線粉末繞射圖譜。化合物A的結晶水合物形式的特徵可以視需要進一步在於使用Cu Kα輻射具有在14.4、14.7、15.9、17.7、18.1、19.8、20.9、21.7、21.9和25.0 ± 0.2° 2θ處的額外峰的X射線粉末繞射圖譜。在一些實施方式中，化合物A的結晶水合物形式具有基本上如圖3所示的X射線粉末繞射圖譜，其中「基本上」意指所報告的峰可以變化± 0.2°。在XRPD領域熟知的是，儘管光譜中的相對峰高取決於多種因素，諸如樣本製備和儀器幾何結構，但是峰位置對實驗細節相對不敏感。
獲得化合物A的結晶水合物形式的差示掃描量熱法（DSC）熱譜圖，如實例中所述。DSC曲線指示在221°C ± 3°C下的吸熱轉變。因此，在一些實施方式中，化合物A的結晶水合物形式的特徵可以在於具有轉變吸熱的DSC熱譜圖，該轉變吸熱的起始在218°C至224°C。例如，在一些實施方式中，化合物A的結晶水合物形式的特徵在於DSC，如圖4所示。
化合物A的結晶水合物形式的特徵還可以在於熱重分析（TGA）。因此，化合物A的結晶水合物形式的特徵可以在於在約0%至約3%範圍內的重量損失，起始溫度為218°C至224°C。例如，化合物A的結晶水合物形式的特徵可以在於高達約200°C下約2%的重量損失。在一些實施方式中，化合物A的結晶水合物形式具有基本上如圖5所描繪的熱重分析，其中「基本上」意指所報告的TGA特徵可以變化± 5°C。
化合物A的結晶水合物形式的特徵還可以在於吸濕圖譜。例如，在一些實施方式中，化合物A的結晶水合物形式的特徵在於如圖6所示的吸濕圖譜，其示出了在95% RH下3.3%的重量增益。
化合物A的結晶水合物形式的特徵進一步在於基本上如圖8所示或如在實例中所述之單晶結構。
本文進一步提供了藥物配製物，其包含如本文所述之化合物A的結晶水合物形式和藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方式中，該藥物配製物呈片劑的形式。在一些實施方式中，該藥物配製物呈速釋片劑的形式。
治療受試者之方法
本文進一步提供了治療患有癌症的受試者之方法，其包括向該受試者投與治療有效量的如本文揭露的藥物配製物。在一些實施方式中，癌症係多發性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤或急性骨髓性白血病。
分批化學
在一些實施方式中，對化合物B、其鹽（例如，化合物B’）或溶劑化物進行甲基化以形成化合物A可以藉由分批化學來實現。
在分批製程中，化合物A可以在根據以上方案2並且如先前所述之兩個步驟中由化合物B、其鹽（例如，化合物B’）或溶劑化物製備。
在一些實施方式中，本文揭露的分批製程的第一步驟（步驟 (a)）包括將以下各項混合：(i) 選自由以下各項組成之群組的鹼：非親核鹼、鹼金屬氫化物鹼、鹼金屬氫氧化物鹼、有機鋰鹼及其任何組合；和 (ii) 包含化合物B、其鹽（例如，化合物B’）或溶劑化物的溶液；包含醚溶劑、非極性溶劑或其任何組合的有機溶劑；以及水。在一些實施方式中，鹼與化合物B、其鹽（例如，化合物B’）或溶劑化物的莫耳比係在約1 : 1至約5 : 1的範圍內。在實施方式中，水與化合物B、其鹽（例如，化合物B’）或溶劑化物的莫耳比可以是約0.1 : 1或更大。在實施方式中，可以將鹼在一個時間段內添加到步驟 (a) 中的溶液中，或者可以將鹼全部一次性地添加到步驟 (a) 中的溶液中。在一些實施方式中，可以將步驟 (a) 的混合物攪拌約1秒至約12小時。在實施方式中，步驟 (a) 可以在約0°C至約40°C範圍內的溫度下發生。
在一些實施方式中，本文揭露的分批製程的第一步驟（步驟 (a)）包括將以下各項混合：(i) 非親核鹼；和 (ii) 包含化合物B、其鹽（例如，化合物B’）或溶劑化物的溶液；醚溶劑；以及水。在一些實施方式中，鹼與化合物B、其鹽（例如，化合物B’）或溶劑化物的莫耳比係在約2 : 1至約4 : 1的範圍內。在實施方式中，水與化合物B、其鹽（化合物B’）或溶劑化物的莫耳比可以是約1 : 1至約3 : 1。在實施方式中，可以將鹼在約5秒至約6小時的時間段內添加到步驟 (a) 中的溶液中，或者可以將鹼全部一次性地，諸如在約5秒內添加到步驟 (a) 中的溶液中。在一些實施方式中，可以將步驟 (a) 的混合物攪拌約1秒至約1小時。在實施方式中，步驟 (a) 可以在約15°C至約35°C範圍內的溫度下發生。
在一些實施方式中，本文揭露的甲基化方法的第一步驟（步驟 (a)）包括將以下各項混合：(i) HMDS鉀；和 (ii) 包含化合物B、其鹽（例如，化合物B’）或溶劑化物的溶液；THF；以及水。在一些實施方式中，鹼與化合物B、其鹽（例如，化合物B’）或溶劑化物的莫耳比係在約3.2 : 1的範圍內。在實施方式中，水與化合物B、其鹽（化合物B’）或溶劑化物的莫耳比可以是約1.5 : 1。在實施方式中，可以將鹼全部一次性地，諸如在約5秒內添加到步驟 (a) 中的溶液中。在一些實施方式中，可以將步驟 (a) 的混合物攪拌約1秒至約1分鐘。在實施方式中，步驟 (a) 可以在室溫下發生。
在一些實施方式中，本文揭露的甲基化方法的第二步驟（步驟 (b)）包括將步驟 (a) 的混合物與MeX混合以形成包含化合物A的混合物，其中X係鹵素。在實施方式中，MeX與化合物B、其鹽（例如，化合物B’）或溶劑化物的莫耳比係在約1 : 1至約4 : 1的範圍內。在一些實施方式中，可以將MeX與步驟 (a) 的混合物在約5秒至約6小時的時間段內或全部一次性地混合。在實施方式中，可以將步驟 (b) 的混合物攪拌約1秒至約12小時。在實施方式中，步驟 (b) 可以在約0°C至約40°C範圍內的溫度下發生。
在一些實施方式中，本文揭露的甲基化方法的第二步驟（步驟 (b)）包括將步驟 (a) 的混合物與MeX混合以形成包含化合物A的混合物，其中X係Cl、Br或I。在實施方式中，MeX與化合物B、其鹽（例如，化合物B’）或溶劑化物的莫耳比係在約2 : 1至約4 : 1的範圍內。在一些實施方式中，可以將MeX與步驟 (a) 的混合物在約5秒至約1小時的時間段內或全部一次性地混合。在實施方式中，可以將步驟 (b) 的混合物攪拌約1分鐘至約1小時。在實施方式中，步驟 (b) 可以在約15°C至約35°C範圍內的溫度下發生。
在一些實施方式中，本文揭露的甲基化方法的第二步驟（步驟 (b)）包括將步驟 (a) 的混合物與MeI混合以形成包含化合物A的混合物。在實施方式中，MeI與化合物B的莫耳比係在約2.7 : 1的範圍內。在一些實施方式中，可以將MeI與步驟 (a) 的混合物全部一次性地，諸如在約5秒內混合。在實施方式中，可以將步驟 (b) 的混合物攪拌約5分鐘。在實施方式中，步驟 (b) 可以在室溫下在約20°C下發生。
流動化學
在一些實施方式中，對化合物B、其鹽（例如，化合物B’）或溶劑化物進行甲基化以形成化合物A可以藉由流動化學來實現。流動化學允許快速混合和停留時間以及小占地面積並且在整個生產期間係高效的。流動化學對於合成化合物A之方法可以是有利的，因為可用於在藥物物質規範內生產化合物A的動力學窗口較窄。流動化學還可以在用於合成化合物A之方法中有利地提供精確的試劑化學計量。快速混合時間允許化合物B、其鹽（例如，化合物B’）或溶劑化物和鹼去質子化反應（步驟 (a)）以秒數量級快速進行，使得化合物B、其鹽（例如，化合物B’）或溶劑化物在長時間內不被鹼老化。化合物B、其鹽（例如，化合物B’）或溶劑化物和鹼化學計量可以藉由每種試劑的流動速率調整，這係流動化學的另一個有利方面。此快速停留時間提供去質子化所需的接觸時間和化學計量，同時防止由於在強鹼諸如KHMDS的情況下的長時間老化獲得的較低轉化。
在一些實施方式中，藉由流動化學對化合物B、其鹽（例如，化合物B’）或溶劑化物進行甲基化以形成化合物A可以包括塞流反應器、連續攪拌罐反應器或其任何組合。在實施方式中，藉由流動化學對化合物B、其鹽（例如，化合物B’）或溶劑化物進行甲基化以形成化合物A可以包括多個連續攪拌罐反應器。
例如，實例3描述了用於對化合物B、其鹽（例如，化合物B’）或溶劑化物進行甲基化以形成化合物A的流動化學製程。圖1係此流動化學製程的圖。圖1示出了以下的圖：化合物B’和水在有機溶劑中的溶液以及KHMDS的溶液被添加到塞流反應器中，然後塞流反應器向連續攪拌罐反應器填充活化溶液，接著向連續攪拌罐反應器添加MeI以形成包含化合物A的溶液，並且化合物A的溶液流動到採集和二乙胺淬滅罐。
作為另一個實例，實例4描述了用於對化合物B、其鹽（例如，化合物B’）或溶劑化物進行甲基化以形成化合物A的流動化學製程，並且圖2係此流動化學製程的圖。圖2示出了化合物B’和水在有機溶劑中的溶液以及KHMDS的溶液被添加到連續攪拌罐反應器（CSTR 0）中的圖。此溶液流動到同時添加MeI溶液的另一個連續攪拌罐反應器（CSTR 1）中。CSTR 1的溶液然後流動到老化連續攪拌罐反應器（CSTR 2）中，並且CSTR 2中的溶液流動到淬滅連續攪拌罐反應器（CSTR 3）中，在該反應器中，用二乙胺將溶液淬滅。來自CSTR 3的淬滅溶液流動到採集罐中作為包含化合物A的穩定溶液。
在流動化學製程中，化合物A可以在多個步驟中由化合物B、其鹽（例如，化合物B;）或溶劑化物製備。在第一步驟（步驟 (a)）中，將鹼與以下各項混合：包含化合物B、其鹽（例如，化合物B’）或溶劑化物的溶液；包含醚溶劑、非極性溶劑或其任何組合的有機溶劑；以及水；以形成混合物，視需要在塞流反應器中進行。在第二步驟（步驟 (b)）中，視需要在連續攪拌罐反應器中將步驟 (a) 的混合物與甲基鹵化物（MeX）混合以形成包含化合物A的混合物。
在一些實施方式中，本文揭露的流動化學製程的第一步驟（步驟 (a)）包括將以下各項混合：(i) 選自由以下各項組成之群組的鹼：非親核鹼、鹼金屬氫化物鹼、鹼金屬氫氧化物鹼、有機鋰鹼及其任何組合；和 (ii) 包含化合物B、其鹽（例如，化合物B’）或溶劑化物的溶液；包含醚溶劑、非極性溶劑或其任何組合的有機溶劑；以及水，在反應器，諸如塞流反應器或連續攪拌罐反應器中進行。在一些實施方式中，鹼與化合物B、其鹽（例如，化合物B’）或溶劑化物的莫耳比係在約1 : 1至約5 : 1的範圍內。在實施方式中，水與化合物B、其鹽（化合物B’）或溶劑化物的莫耳比可以是約0.1 : 1或更大。在實施方式中，可以將鹼在一個時間段內添加到步驟 (a) 中的溶液中，或者可以將鹼全部一次性地添加到步驟 (a) 中的溶液中。在一些實施方式中，可以將步驟 (a) 的混合物攪拌約1秒至約12小時。在實施方式中，步驟 (a) 可以在約0°C至約40°C範圍內的溫度下發生。
在一些實施方式中，本文揭露的流動化學製程的第一步驟（步驟 (a)）包括將以下各項混合：(i) 非親核鹼；和 (ii) 包含化合物B、其鹽或溶劑化物的溶液；醚溶劑；以及水，在塞流反應器或連續攪拌罐反應器中進行。在一些實施方式中，鹼與化合物B、其鹽（例如，化合物B’）或溶劑化物的莫耳比係在約2 : 1至約4 : 1的範圍內。在實施方式中，水與化合物B的莫耳比可以是約1 : 1至約3 : 1。在實施方式中，可以將鹼全部一次性地，諸如在約5秒內添加到步驟 (a) 中的溶液中。在一些實施方式中，可以將步驟 (a) 的混合物攪拌約1秒至約1小時。在實施方式中，步驟 (a) 可以在約15°C至約35°C範圍內的溫度下發生。
在一些實施方式中，本文揭露的流動化學製程的第一步驟（步驟 (a)）包括將 (i) HMDS鉀；和 (ii) 包含化合物B’的溶液；THF；以及水泵送到塞流反應器中，停留時間為約5秒至約25秒。在一些實施方式中，鹼與化合物B、其鹽（例如，化合物B’）或溶劑化物的莫耳比係約3.2 : 1。在實施方式中，水與化合物B的莫耳比可以是約1.5 : 1。在實施方式中，可以將鹼全部一次性地，諸如在約5秒內添加到步驟 (a) 中的溶液中。在一些實施方式中，步驟 (a) 的混合物視需要可以在塞流反應器中停留約1秒至約1分鐘。在實施方式中，步驟 (a) 可以在室溫，諸如20°C下發生。
在一些實施方式中，本文揭露的流動化學製程的第一步驟（步驟 (a)）包括將 (i) HMDS鉀；和 (ii) 包含化合物B’的溶液；THF；以及水混合到連續攪拌罐反應器中。在一些實施方式中，鹼與化合物B、其鹽（例如，化合物B’）或溶劑化物的莫耳比係在約3.2 : 1的範圍內。在實施方式中，水與化合物B的莫耳比可以是約1.5 : 1。在實施方式中，可以將鹼全部一次性地，諸如在約5秒內添加到步驟 (a) 中的溶液中。在一些實施方式中，可以將步驟 (a) 的混合物攪拌約5分鐘，並且然後轉移到第二連續攪拌罐反應器中。在實施方式中，步驟 (a) 可以在室溫下發生。
在一些實施方式中，本文揭露的流動化學製程的第二步驟（步驟 (b)）包括將步驟 (a) 的混合物與MeX在反應器諸如連續攪拌反應器罐中混合以形成包含化合物A的混合物，其中X係鹵素。在一些實施方式中，可以將包含化合物A的混合物轉移到一個或多個反應器罐諸如連續攪拌反應器罐中。在實施方式中，MeX與化合物B的莫耳比係在約1 : 1至約10 : 1的範圍內。在一些實施方式中，可以將MeX與步驟 (a) 的混合物在約1秒至約6小時的時間段內或全部一次性地混合。在實施方式中，可以將步驟 (b) 的混合物攪拌約1秒至約12小時。在實施方式中，步驟 (b) 可以在約0°C至約40°C範圍內的溫度下發生。
在一些實施方式中，本文揭露的流動化學製程的第二步驟（步驟 (b)）包括將步驟 (a) 的混合物與MeX在反應器諸如連續攪拌反應器罐中混合以形成包含化合物A的混合物，其中X係Cl、Br或I。在一些實施方式中，將包含化合物A的混合物轉移到一個或多個反應器罐諸如連續攪拌反應器罐中。在實施方式中，MeX與化合物B的莫耳比係在約2 : 1至約4 : 1的範圍內。在一些實施方式中，可以將MeX與步驟 (a) 的混合物在約1秒至約1小時的時間段內或全部一次性地混合。在實施方式中，可以將步驟 (b) 的混合物攪拌約1分鐘至約1小時。在實施方式中，步驟 (b) 可以在約15°C至約35°C範圍內的溫度下發生。
在一些實施方式中，本文揭露的流動化學製程的第二步驟（步驟 (b)）包括將步驟 (a) 的混合物與MeX在連續攪拌反應器罐中混合以形成包含化合物A的混合物，其中X係碘，並且將包含化合物A的混合物轉移到第二連續攪拌反應器罐中。在實施方式中，MeX與化合物B的莫耳比係在約2.7 : 1的範圍內。在一些實施方式中，可以將MeX與步驟 (a) 的混合物全部一次性地，諸如在約5秒內混合。在實施方式中，可以將步驟 (b) 的混合物攪拌約5分鐘，並且然後轉移到第二連續攪拌反應器罐中並再次攪拌約5分鐘。在實施方式中，步驟 (b) 可以在室溫下在約20°C下發生。
在實施方式中，用於化合物B的甲基化的流動化學製程可以具有第三步驟。在第三步驟中，可以將步驟 (b) 的混合物進一步添加到反應器諸如連續攪拌罐反應器中，並且用鹼（例如，二級胺鹼）淬滅。在實施方式中，可以將第三步驟的混合物攪拌約1分鐘至約48小時。在實施方式中，步驟 (b) 可以在約0°C至約40°C範圍內的溫度下發生。在一些實施方式中，第三步驟包括將步驟 (b) 的混合物轉移到新反應器諸如連續攪拌罐反應器中，並且用二級胺鹼淬滅。在實施方式中，可以將第三步驟的混合物攪拌1分鐘至約1小時。在實施方式中，步驟 (b) 可以在約15°C至約35°C範圍內的溫度下發生。在一些實施方式中，第三步驟包括將步驟 (b) 的混合物轉移到連續攪拌反應器中並且用二乙胺淬滅。在實施方式中，可以將第三步驟的混合物攪拌約5分鐘。在實施方式中，步驟 (b) 可以在約20°C範圍內的溫度或室溫下發生。
化合物 B’ 的製備
化合物A可以藉由使化合物B的鹽形式諸如化合物B’甲基化來製備。在某些實施方式中，由化合物B的鹽形式諸如化合物B’合成化合物A可以是有利的。在一些實施方式中，作為游離酸的化合物B可以在某些溶劑中具有低溶解性，這可能為反應可再現性提供挑戰。化合物B’可以提供改善的可再現性和一致性，因為它更易於溶解在某些溶劑中。化合物B’可以藉由將化合物B與鹼和有機溶劑混合以形成包含化合物B’的混合物來製備。在實施方式中，鹼可以是鹼性氫氧化物鹼。在實施方式中，有機溶劑可以選自由醚溶劑、非極性溶劑及其任何組合組成之群組。
在實施方式中，鹼性氫氧化物鹼選自由以下各項組成之群組：氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰及其任何組合。在一些實施方式中，鹼性氫氧化物鹼係氫氧化鉀。在實施方式中，鹼性氫氧化物鹼與化合物B的莫耳比係在約0.5 : 1至約10 : 1、或約0.5 : 1至約5 : 1、或約0.5 : 1至約3 : 1、或約0.5 : 1至約2 : 1、或約1 : 1至約3 : 1、或約1 : 1至約2 : 1的範圍內。在實施方式中，鹼性氫氧化物鹼與化合物B的莫耳比係約0.5 : 1、約1 : 1、約1.5 : 1、約2 : 1、約2.5 : 1、約3 : 1、約4 : 1、約5 : 1、約6 : 1、約7 : 1、約8 : 1、約9 : 1、或約10 : 1。在實施方式中，鹼性氫氧化物鹼與化合物B的莫耳比係約1.5 : 1。
在實施方式中，有機溶劑可以選自由醚溶劑、非極性溶劑及其任何組合組成之群組。在一些情況下，有機溶劑可以是醚溶劑。合適的醚溶劑可以包括例如四氫呋喃（THF）、2-甲基四氫呋喃（MeTHF）、環戊基甲基醚、三級丁基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二㗁𠮿、二乙醚、二異丙基醚、雙(2-甲氧基乙基)醚、丙二醇甲基醚及其任何組合。在實施方式中，醚溶劑可以是THF或2-甲基四氫呋喃。在一些情況下，有機溶劑可以是非極性溶劑。合適的非極性溶劑可以包括例如己烷、戊烷、甲苯、苯、庚烷、二甲苯及其任何組合。在實施方式中，非極性溶劑可以是甲苯、己烷、庚烷或其任何組合。在實施方式中，有機溶劑可以選自由以下各項組成之群組：THF、2-甲基四氫呋喃、環戊基甲基醚、三級丁基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、己烷、庚烷、1,4-二㗁𠮿及其任何組合。在一些實施方式中，有機溶劑係THF。
在實施方式中，可以將包含化合物B’的混合物攪拌約1小時至約48小時、或約2小時至約6小時、或約2小時至約10小時、或約5小時至約10小時、或約6小時至約12小時、或約12小時至24小時、或約15小時至約24小時、或約10小時至約20小時、或約24小時至48小時、或約30小時至40小時、或約30小時至約48小時、或約40小時至約約48小時。在一些實施方式中，可以將包含化合物B’的混合物攪拌約1小時、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小時、約10小時、約11小時、或約12小時、約15小時、約20小時、約24小時、約30小時、約35小時、約40小時、約48小時。其他實施方式
應理解，雖然本揭露結合其詳細描述來閱讀，但是前述描述旨在說明且不限制本揭露的範圍，該範圍藉由所附請求項的範圍來限定。其他方面、優點和修改在以下請求項的範圍內。例如，如實例1-6所示。實例
提供以下實例用於說明而不意欲限制本發明之範圍。 材料與方法
除非指定，否則可商購獲得的試劑直接使用而不進行進一步純化。製備按重量計1.0 M在THF中的MeI的溶液。分批和流動化學設備（反應器、管材、泵、連接件和配件）係來自可商購獲得的來源。
用於以下合成方法的起始材料（化合物B）的合成在美國專利號10,300,075中揭露。反應的起始材料、中間體和終產物可以使用常規技術進行分離及純化（如果需要的話），該等技術包括但不限於過濾、蒸餾、結晶、層析法及諸如此類。這類材料可以使用常規方式（包括物理常數及光譜數據）來表徵。
除非作出相反指定，否則本文所述之反應在大氣壓及以下範圍的溫度下進行：約-78°C至約150°C、或約0°C至約50°C、或約15°C至約25°C。 實例1：由化合物B製備化合物B’
Figure 02_image028
((4S,7aR,9aR,10R,11E,14S,15R)-6'-氯-10-羥基-14,15-二甲基-10-{[(9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡𠯤-2-基]甲基}-3',4',7a,8,9,9a,10,13,14,15-十氫-2'H,3H,5H-螺[1,19-伸乙烯基-16l6-環丁[i][1,4]氧氮呯并[3,4-f][1,2,7]硫雜二氮雜環十六碳炔-4,1'-萘]-16,16,18(7H,17H)-三酮鉀鹽（化合物B’）：向容納固體氫氧化鉀（28 g，0.43 mol，1.5當量）的圓底燒瓶添加化合物B（214 g，0.285 mol，1.0當量），接著添加無水四氫呋喃（2.8 L，0.10 M）。將溶液在20˚C下攪拌至少12小時。然後將溶液過濾，用四氫呋喃（211 mL）清洗，並且合併濾液。藉由蒸餾對濾液進行共沸乾燥以產生含有1.4-1.6當量水的在THF中的0.090-0.10 M溶液。然後將化合物B’溶液直接用於下一步驟。1 H NMR (600 MHz, THF-d8 )：δ 7.726 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.314 (br s, 1H), 7.181 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.074 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.010 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.569 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.080 (m, 1H), 5.705 (br d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.032 (br d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.893 (m, 2H), 3.662 (m, 1H) 3.639 (m, 1 H), 3.317 (br d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.976 (m, 1H), 2.957 (m, 1H), 2.741 (m, 1H), 2.709 (m, 1H), 2.679 (m, 1H), 2.641 (br d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.455 (br d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.433 (m, 1H), 2.419 (m, 1H), 2.307 (m, 1H), 2.242 (m, 1H), 2.193 (m, 1H), 2.178 (m, 2H), 2.121 (m, 1H), 2.055 (m, 1H), 1.956 (m, 1H), 1.929 (m, 1H), 1.877 (m, 1H), 1.868 (m, 2H), 1.859 (m, 1H), 1.811 (m, 1H), 1.652 (m, 1H), 1.639 (m, 1H), 1.630 (m, 1H), 1.520 (m, 1H), 1.482 (m, 2H), 1.340 (m, 1H), 1.299 (m, 1H), 1.239 (br d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.197 (m, 1H), 1.076 (m, 1H), 0.948 (br d, J = 6.6 Hz, 3H)；13 C NMR (151 MHz, THF-d8 )：δ 175.4, 151.4, 141.7, 140.6, 140.0, 135.8, 134.2, 132.6, 131.0, 129.9, 129.2, 127.4, 120.5, 120.3, 116.3, 81.1, 76.3, 67.1, 63.2, 62.3, 61.3, 60.9, 56.9, 56.5, 56.3, 49.5, 43.6, 38.9, 35.8, 34.6, 31.2, 30.9, 29.3, 27.5, 27.0, 25.3, 22.4, 20.3, 17.1, 8.1。 實例2：由化合物B’分批製備化合物A
Figure 02_image030
根據實例1由化合物B製備含有1.5當量水的在THF中的化合物B’的溶液。
向在THF（1.3 mL，13體積）中的化合物B’（100 mg，0.1 mmol，1.0當量，含有1.5 ± 0.1當量的水）的溶液添加無水THF（1.2 mL，12體積）。然後將在THF中的1.0 M KHMDS（0.32 mL，0.32 mmol，3.2當量）在15秒內全部一次性地快速填充到攪拌的化合物B’溶液中。在填充KHMDS溶液之後，立即將在THF中的1.0 M MeI的溶液（0.27 mL，0.27 mmol，2.7當量）在15秒內全部一次性地快速填充到攪拌反應混合物中。在攪拌5 min之後，將反應用二乙胺（0.16 mL，1.5 mmol，15.0當量）淬滅。 實例3：流動化學程序1 - 塞流反應器和連續攪拌罐反應器甲基化反應流動製程
(4S,7aR,9aR,10R,11E,14S,15R)-6'-氯-10-甲氧基-14,15-二甲基-10-{[(9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡𠯤-2-基]甲基}-3',4',7a,8,9,9a,10,13,14,15-十氫-2'H,3H,5H-螺[1,19-伸乙烯基-16l6-環丁[i][1,4]氧氮呯并[3,4-f][1,2,7]硫雜二氮雜環十六碳炔-4,1'-萘]-16,16,18(7H,17H)-三酮（化合物A）：將在THF中的化合物B’的溶液（1.0當量，80 g/min）、在THF中的1.0 M KHMDS溶液（3.2當量）和無水THF（1.4 L）在20˚C下泵送到塞流反應器（PFR）中，停留時間為15秒。根據實例1由化合物B製備含有1.5當量水的在THF中的化合物B’的溶液。同時將PFR洗脫液和在THF中的1.0 M碘甲烷溶液（2.7當量）添加到連續攪拌罐反應器1（CSTR 1）中。將反應漿料在CSTR 1中在20˚C下老化5 min，然後轉移到第二反應器（CSTR 2）中。將漿料在CSTR 2中在20˚C下老化5 min。將所得漿料從CSTR 2轉移到CSTR 3。在CSTR 3中，同時添加N,N -二乙胺（15當量）。將漿料在CSTR 3中在20˚C下老化5 min。將粗產物流按級分從CSTR 3採集以進行分析。將 ＞ 95%轉化率的含有粗產物流的採集級分前進藉由分離製程。圖1示出了此製程的示例性流動製程圖。 實例4：流動化學程序2 - 4 x連續攪拌罐反應器甲基化反應流動製程
(4S,7aR,9aR,10R,11E,14S,15R)-6'-氯-10-甲氧基-14,15-二甲基-10-{[(9aR)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡𠯤-2-基]甲基}-3',4',7a,8,9,9a,10,13,14,15-十氫-2'H,3H,5H-螺[1,19-伸乙烯基-16l6-環丁[i][1,4]氧氮呯并[3,4-f][1,2,7]硫雜二氮雜環十六碳炔-4,1'-萘]-16,16,18(7H,17H)-三酮（化合物A）：將在THF中的化合物B’溶液（116 g，0.15 mol，1.0當量）用無水THF（1.4 L）稀釋。根據實例1由化合物B製備含有1.5當量水的在THF中的化合物B’的溶液。將在THF中的化合物B’（1.0當量，16.7 mL/min）和在THF中的1.0 M KHMDS（3.2當量）溶液同時添加到CSTR 0中。將所得溶液在CSTR 0中在20˚C下老化5分鐘，然後轉移到CSTR 1中。同時將在THF中的1.0 M碘甲烷溶液（2.7當量）添加到CSTR 1中。將反應漿料在CSTR 1中在20˚C下老化5 min，然後從CSTR 1轉移到CSTR 2中。將漿料在CSTR 2中在20˚C下老化5 min，然後從CSTR 2轉移到CSTR 3中。在CSTR 3中，同時添加N,N -二乙胺（15當量）。將漿料在CSTR 3中在20˚C下老化5 min。將粗產物流按級分從CSTR 3採集以進行分析。將 ＞ 95%轉化率的含有粗產物流的採集級分前進藉由分離製程。圖2示出了此製程的示例性製程流程圖。 實例5：一般分離製程（例如，針對實例2、實例3和實例4）
如下從實例2、實例3和實例4的粗產物溶液分離化合物A。在20˚C下過濾粗產物溶液。然後在真空下在40˚C下將溶液濃縮至約0.13 M。對濃縮溶液進行拋光過濾。向過濾溶液中填充5 N NaOH（51 mL），接著填充13 wt% NaCl溶液（206 mL）。將溶液在20˚C下攪動至少5 min。停止攪動，並且使各相在20˚C下分離至少5 min。去除水層。將13 wt% NaCl溶液（206 mL）填充到有機層中，並且將批次在20˚C下攪動至少5 min。停止攪動，並且使各相在20˚C下分離至少5 min。去除水層。將具有2% v/v甲苯的變性乙醇（946 mL）填充到有機層中。在真空下在50˚C下將批次蒸餾至約0.13 M。將具有2% v/v甲苯的變性乙醇（997 mL）填充到蒸餾溶液中，並且在真空下在50˚C下將批次蒸餾至約0.13 M。將另一批具有2% v/v甲苯的變性乙醇（997 mL）填充到蒸餾溶液中，並且再重複一次蒸餾。對該批次進行拋光過濾並且然後加熱至80˚C±5˚C。達到溫度之後，將3 N AcOH（22 mL，0.14 mol，0.5當量）填充到加熱的溶液中。將溶液在80˚C±5˚C下老化至少15 min。在單獨的容器中，製備化合物A種子（0.51 g）在具有2% v/v甲苯的變性乙醇（2.6 mL）中的漿料。然後將種子漿料填充到加熱的溶液中。將溶液在80˚C±5˚C下老化至少15 min。然後在80˚C下在1 h的時間段內填充3 N AcOH（108 mL，0.70 mol，2.5當量）的溶液。然後在1 h的時間段內將該批次緩慢冷卻至20˚C。將漿料在20˚C下再老化至少1 h，接著過濾固體。將濾餅用具有2% v/v甲苯的變性乙醇（2 x 308 mL）洗滌。將過濾固體在真空下在65˚C下乾燥至少12 h以獲得化合物A（75.6 g，96.1 wt%，76%產率）：IR (薄膜, cm-1 ): 2936.63, 1507.87, 1341.57, 1308.78, 1257.25, 1212.75, 1184.65, 1095.64, 1008.98, 812.23, 777.10, 568.64；1 H NMR (600.13 MHz, DMSO-d6 )：δ 7.671 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.241 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.190 (br d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.153 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.018 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.825 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.633 (dt, J = 16.2, 5.5 Hz, 1H), 5.430 (br d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.031 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.981 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.874 (br d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.810 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.579 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.254 (s, 3H), 3.212 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.019 (br d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.953 (br dd, J = 15.0, 10.4 Hz, 1H), 2.907 (m, 1H), 2.796 (m, 1H), 2.793 (m, 1H), 2.717 (m, 1H), 2.610 (m, 1H), 2.580 (m, 1H), 2.489 (m, 1H), 2.447 (br d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.431 (m, 1H), 2.303 (m, 1H), 2.300 (m, 1H), 2.268 (br d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.253 (m, 1H), 2.219 (m, 1H), 2.202 (m, 1H), 2.059 (m, 1H), 2.031 (m, 1H), 2.001 (m, 1H), 1.858 (m, 2H), 1.781 (m, 1H), 1.688 (br d, J = 15.3 Hz, 1H), 1.654 (m, 1H), 1.634 (m, 1H), 1.612 (m, 1H), 1.524 (m, 1H), 1.519 (m, 1H), 1.445 (m, 1H), 1.403 (m, 1H), 1.303 (m, 1H), 1.227 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.191 (m, 1H), 0.945 (d, J = 6.7 Hz, 3H)；13 C NMR (150.90 MHz, DMSO-d6 )：δ 169.0, 150.5, 139.8, 139.1, 130.6, 130.2, 129.3, 128.7, 127.9, 126.0, 119.0, 117.2, 115.4, 80.9, 79.5, 60.8, 59.9, 59.6, 58.9, 57.9, 55.7, 54.0, 53.7, 52.4, 49.8, 43.8, 41.3, 35.8, 32.0, 31.5, 29.3, 28.1, 27.7, 26.1, 24.2, 22.6, 21.2, 18.3, 15.0, 5.9；HRMS (ESI)：C42H57ClN4O5S+H的計算值為765.38，實測值：765.38。 實例6 - 水的化學計量添加
遵循實例2之方法，不同的是三個反應中的每一個中所使用的水的量以及鹼的量所有改變。測試一系列水的當量（0.6 - 3.0 eq）以確定反應中耐受的水的量以及反應以 ＞ 98%轉化率進行所需的量（表1）。只要調整鹼的當量以補償水的當量的增加，反應就以 ＞ 97%轉化率進行。使用大於1.0 eq水提供 ＞ 99%轉化率和 ＜ 0.05%二甲基雜質。在沒有水的情況下，在重複試驗中觀察到向化合物A的轉化率的不一致性。 [表1]
實驗 水Eq KHMDS Eq MeI Eq 向化合物A的轉化率%
1 0.64 3.4 2.5 95.5
2 1.5 4.0 2.5 98.4
3 3 5.5 2.5 99.3
實例7 - 向化合物B’快速添加KHMDS，接著立即添加MeI。
測試KHMDS和MeI兩者的添加速率以確定任一組分的添加速率是否在反應效率中發揮作用（表2）。發現當快速添加KHMDS（在數秒內）時，發生更有效反應。如果在20分鐘內向化合物B’添加KHMDS，則觀察到轉化率的降低。MeI的添加速率似乎不影響反應轉化率。
[表2]
實驗 水Eq KHMDS Eq MeI Eq 添加速率 向化合物A的轉化率%
1 3 5.5 2.5 對照 - 快速添加 98.5%
2 3 5.5 2.5 20分鐘內的MeI 98.8%
3 3 5.5 2.5 20分鐘內的KHMDS 89.9%
實例8：化合物A的結晶水合物形式的製備和表徵
藉由將化合物A與約10體積的95 : 5乙醇/水合並來形成化合物A的結晶水合物形式。在密封小瓶中循環加熱至70°C，持續15 min，然後冷卻。
X 射線粉末繞射 ：在具有RTMS檢測器的PANalytical X’Pert PRO X射線繞射系統上獲得X射線粉末繞射數據。在45 kV和40 mA下以0.0334⁰的步長以5-45⁰（2θ）的連續模式用CuKα輻射（1.54 Å）掃描樣本。入射光束路徑配備有0.02弧度的索勒狹縫、15 mm掩模、4⁰固定防散射狹縫和可程式設計發散狹縫。繞射光束配備有0.02弧度的索勒狹縫、可程式設計防散射狹縫和0.02 mm鎳濾光片。在低背景樣本架上製備樣本並且將其置於旋轉台上，旋轉時間為2 s。對於可變溫度研究，在平板樣本架上製備樣本並且將其置於TTK-450溫度控制台上。對於可變濕度研究，使用模組式濕度發生器發生器（ProUmid）來控制THC濕度樣本室中的環境。化合物A材料的結晶水合物形式的XRPD圖譜在圖7中示出，並且XRPD峰在表3中列出。
熱分析 ：在乾燥氮氣下在Tzero鋁盤中在TA儀器Q1000/2000熱量計上進行差示掃描量熱法（DSC），在50 ml/min下流動。化合物A的結晶水合物形式的DSC在圖4中示出。在乾燥氮氣下在鋁盤中在TA儀器Q500分析儀上進行熱重分析（TGA），在60 ml/min下流動。化合物A的結晶水合物形式的DSC和TGA在圖4和圖5中示出。
吸濕 ：使用表面測量系統DVSAdvantage儀器採集吸濕數據。將平衡標準設定為10分鐘內重量變化±0.001%，最大平衡時間為360分鐘。化合物A的結晶水合物形式的吸濕圖譜在圖6中示出。
[表3]：XRPD數據表
Pos. [°2θ] FWHM [°2θ] d-間距[Å] 高度[cts] 相對強度[%]
8.08 0.13 10.95 8694.81 13.74
10.28 0.13 8.60 40462.38 63.92
10.72 0.13 8.25 15279.74 24.14
11.98 0.15 7.39 9563.74 15.11
12.48 0.15 7.10 14996.68 23.69
13.25 0.18 6.68 13655.34 21.57
14.38 0.15 6.16 10404.72 16.44
14.69 0.15 6.03 11131.10 17.58
15.11 0.20 5.87 23166.31 36.60
15.90 0.13 5.58 6572.05 10.38
16.30 0.20 5.44 38727.58 61.18
17.13 0.23 5.18 63299.61 100.00
17.74 0.17 5.00 15095.93 23.85
18.23 0.20 4.87 14190.89 22.42
19.78 0.20 4.49 11371.71 17.96
20.29 0.18 4.38 28258.72 44.64
20.88 0.20 4.25 11394.74 18.00
21.69 0.10 4.10 7304.56 11.54
21.92 0.18 4.06 9295.19 14.68
25.01 0.17 3.56 8487.99 13.41
25.44 0.15 3.50 8971.11 14.17
25.62 0.23 3.48 7561.08 11.94
[表4]：固態13 C NMR數據
峰 ν(F1) [ppm] 強度[絕對值] 強度[相對值]
1 174.30 3342800.86 5.47
2 151.76 4875738.84 7.98
3 143.08 4937517.05 8.08
4 141.47 4895517.41 8.01
5 139.72 5473393.72 8.95
6 134.99 5045623.66 8.25
7 133.87 4070943.45 6.66
8 133.18 6027611.34 9.86
9 130.53 5629472.55 9.21
10 128.11 4354315.61 7.13
11 124.60 2996501.88 4.90
12 123.10 3691109.91 6.04
13 115.91 3157834.66 5.17
14 85.23 6108149.53 10.00
15 78.05 2851707.20 4.67
16 65.65 4420846.34 7.23
17 61.80 2795012.02 4.57
18 60.23 6067426.56 9.93
19 57.78 3987290.50 6.52
20 57.28 4156007.39 6.80
21 56.15 3763019.48 6.16
22 54.40 3012506.42 4.93
23 51.84 4997182.81 8.17
24 50.30 3249618.88 5.32
25 49.53 4677813.33 7.66
26 43.15 5294261.23 8.67
27 39.48 2715242.14 4.44
28 38.27 3420418.53 5.60
29 36.84 3868181.97 6.33
30 31.05 3434460.58 5.62
31 30.09 3714100.47 6.08
32 27.75 2815977.80 4.61
33 25.54 3625318.16 5.93
34 24.04 2903757.64 4.75
35 20.39 2695161.47 4.41
36 19.13 4118642.73 6.74
37 13.57 3585801.05 5.87
單晶數據：使用化合物A結晶水合物形式的乾粉樣本用於單晶結構確定。針對數據獲取所選的樣本係具有大約尺寸0.002 x 0.008 x 0.025 mm3 的針。將晶體安裝在具有礦物油的MiTeGen™支架（STP油處理）上。第一繞射圖譜顯示晶體具有邊緣品質，產生彌散的伸長且離散的反射，並且僅微弱地繞射。
使用來自I μS 微光源的CuKα 輻射（λ = 1.54178 Å）在耦合Bruker APEX2 CCD檢測器的Bruker-AXS X8 Kappa繞射儀上在100K下採集繞射數據（φ -和ω -掃描）。使用程式SAINT[1]進行數據減少，       並且使用程式SADABS[2]進行基於當量的半經驗吸收校正   。晶體特性和數據/精修統計的總結在表5中給出。
在具有不對稱單元中的一個分子的化合物A和80%的水分子的單斜手性空間群P 21中在100K下確定化合物A結晶水合物的結構。
[表5]：X射線單結構數據
波長 1.54178 Å
晶體系統 單斜
空間群 P21
晶胞尺度 a = 10.9544(10) Å b = 13.6828(9) Å c = 13.4164(9) Å α = 90° β = 92.724(6)ᵒ γ = 90°
體積 2008.7(3) Å3
Z 2
密度（計算值） 1.289 Mg/m3
絕對結構參數 -0.008(18)
提供以上描述僅為了清楚理解，而不應理解為無必要的限制，因為本發明範疇內的修改方案對熟悉該項技術者係顯而易見的。
貫穿本說明書及以下申請專利範圍，除非上下文另有要求，否則單詞「包含（comprise）」及變化形式如「包含（comprises和comprising）」應理解為隱含包括所陳述的整數或步驟或者整數或步驟的組，而不是排除任何其他整數或步驟或者整數或步驟的組。
貫穿本說明書，在組成物描述為包括組分或材料時，除非另外描述，否則預期該等組成物也可基本上由或由所敘述的組分或材料的任何組合組成。同樣，在方法描述為包括特定步驟時，除非另外描述，否則預期該等方法也可基本上由或由所敘述的步驟的任何組合組成。本文中說明性地揭露的本發明可在不存在本文中未明確揭露的任何要素或步驟的情況下適當地實踐。
如在閱讀本揭露內容時對熟悉該項技術者顯而易見的，本文所述和說明的單個實施方式中的每一個具有離散組分和特徵，其可以易於與其他若干實施方式中的任一個的特徵分離或組合而不脫離本揭露的範圍或精神。任何所述方法可以按敘述事件的順序或邏輯上可能的任何其他順序進行。
本文中所揭露之方法及其單個步驟的實踐可人工和/或在電子設備輔助或由其提供的自動化下進行。雖然已參考特定實施方式描述了諸多方法，但熟悉該項技術者應容易瞭解到，可使用執行與該等方法相關的動作的其他方式。例如，除非另外描述，否則可在不背離該方法的範疇或精神的情況下改變各步驟的順序。另外，一些單個步驟可組合、省略或進一步再分成其他步驟。
除非另外指示，否則本文的揭露內容的上下文中（尤其是在申請專利範圍的上下文中）術語「一個（種）（a或an）」、「該（the）」及類似參考物的使用應解釋為涵蓋單數及複數兩者。除非本文另外指示，否則本文有關值的範圍的陳述僅意欲用作個別地提及在該範圍內的每一獨立值的簡寫方法，且每一獨立值係併入說明書中，就如同在本文個別地陳述該值一般。除非另外要求，否則本文所提供的任何及所有實例，或示例性語言（例如，「諸如」）的使用旨在更好地說明本文的揭露內容且並非對本文的揭露內容的範圍的限制。說明書中的語言不應當被解釋為指示任何未要求保護的要素為實踐本文的揭露內容所必需的。
本文中所引用的所有專利、出版物及參考文獻均藉由引用以其全文併入本文中。在本揭露與所併入之專利、出版物及參考文獻出現矛盾的情況下，應以本揭露為主。
無
[圖1]描繪了具有塞流反應器和連續攪拌罐反應器（CSTR）的示例性流動化學製程之圖，其中將在THF中的化合物B’（Oct-K）與水和六甲基二矽基胺基鉀（KHMDS）一起泵送到塞流反應器中（停留時間：15秒），隨後在CSTR 1中進行甲基化（停留時間：5 min），在CSTR 2中再進行老化（停留時間：5 min），並且在CSTR 3中淬滅（停留時間：5 min），如本文所揭露的。
[圖2]描繪了具有流動橇改變的示例性流動化學製程之圖，其中將在THF中的化合物B’（Oct-K）與水和六甲基二矽基胺基鉀（KHMDS）一起在CSTR 0中混合（停留時間：5 min），隨後在CSTR 1中進行甲基化（停留時間：5 min），在CSTR 2中再進行老化（停留時間：5 min），並且在CSTR 3中用二乙胺淬滅（停留時間：5 min），如本文所揭露的。
[圖3]描繪了化合物A的結晶水合物形式之X射線粉末繞射（「XRPD」）圖譜。
[圖4]描繪了化合物A的結晶水合物形式之DSC熱譜圖。
[圖5]描繪了化合物A的結晶水合物形式之TGA跡線。
[圖6]描繪了化合物A的結晶水合物形式之吸濕圖譜。
[圖7]描繪了化合物A的結晶水合物形式之固態13 C NMR。
[圖8]描繪了化合物A的結晶水合物形式之單晶X射線晶體結構。
無
Figure 110111735-A0101-11-0002-6

Claims (66)

  1. 一種用於合成化合物A、其鹽或溶劑化物之方法：
    Figure 03_image001
    (A)； 其包括： (a) 將以下各項混合以形成混合物： (i) 選自由以下各項組成之群組的鹼：非親核鹼、鹼金屬氫化物鹼、鹼金屬氫氧化物鹼、有機鋰鹼及其任何組合；和 (ii) 包含化合物B、其鹽或溶劑化物的溶液：
    Figure 03_image003
    (B)；和 包含醚溶劑、非極性溶劑或其任何組合的有機溶劑；以及水，其中水與化合物B的莫耳比係在約0.1 : 1至約3 : 1的範圍內；以及 (b) 將該步驟 (a) 的混合物與MeX混合以形成包含化合物A的混合物，其中X係鹵素。
  2. 如請求項1之方法，其中，該鹼包括六甲基二矽基胺基（「HMDS」）鋰、HMDS鈉、HMDS鉀、二異丙基胺基鋰、二異丙基胺基鈉、二異丙基胺基鉀、三級丁醇鋰、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀、三級戊醇鋰、三級戊醇鈉、三級戊醇鉀、氫化鉀、氫化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、2,2,6,6-四甲基哌啶（TMP）、LiTMP、正丁基鋰（n -BuLi）、正己基鋰、1,1,3,3-四甲基胍（TMG）、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯（DBU）、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯或其任何組合。
  3. 如請求項2之方法，其中，該鹼包括六甲基二矽基胺基HMDS鋰、HMDS鈉、HDMS鉀或其任何組合。
  4. 如請求項3之方法，其中，該鹼包括六甲基二矽基胺基鉀（「KHMDS」）。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中，該鹼與化合物B的莫耳比係在約1 : 1至約5 : 1的範圍內。
  6. 如請求項5之方法，其中，該鹼與化合物B的莫耳比係在約2.5 : 1至約4 : 1的範圍內。
  7. 如請求項5之方法，其中，該鹼與化合物B的莫耳比係約3.0 : 1至約3.5 : 1。
  8. 如請求項5之方法，其中，該鹼與化合物B的莫耳比係約3.2 : 1。
  9. 如請求項1至4中任一項之方法，其中，該有機溶劑選自由以下各項組成之群組：四氫呋喃（「THF」）、2-甲基四氫呋喃、環戊基甲基醚、三級丁基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、己烷、庚烷、1,4-二㗁𠮿及其組合。
  10. 如請求項9之方法，其中，該有機溶劑包含THF。
  11. 如請求項1至4中任一項之方法，其中，水與化合物B的莫耳比係在約0.5 : 1至約3 : 1的範圍內。
  12. 如請求項11之方法，其中，水與化合物B的莫耳比係在約1 : 1至約3 : 1的範圍內。
  13. 如請求項11之方法，其中，水與化合物B的莫耳比係約1.4 : 1至約1.6 : 1。
  14. 如請求項1至4中任一項之方法，其中，X係碘。
  15. 如請求項1至4中任一項之方法，其中，MeX與化合物B的莫耳比係在約1 : 1至約4 : 1的範圍內。
  16. 如請求項15之方法，其中，MeX與化合物B的莫耳比係約2.7 : 1。
  17. 如請求項1至4中任一項之方法，其中，將該鹼與該步驟 (a) 中的溶液在約5秒至約6小時的時間段內混合。
  18. 如請求項1至4中任一項之方法，其中，將該鹼與該步驟 (a) 中的溶液在5秒內混合。
  19. 如請求項18之方法，其中，將該鹼與該步驟 (a) 中的溶液在1秒內混合。
  20. 如請求項1至4中任一項之方法，其中，將該步驟 (a) 的混合物攪拌約1秒至約12小時。
  21. 如請求項20之方法，其中，將該步驟 (a) 的混合物攪拌約1秒至約20分鐘。
  22. 如請求項1至4中任一項之方法，其中，將該MeX與該步驟 (a) 的混合物在約1秒至約6小時的時間段內混合。
  23. 如請求項1至4中任一項之方法，其中，將該MeX與該步驟 (a) 的混合物在5秒內混合。
  24. 如請求項23之方法，其中，將該MeX與該步驟 (a) 的混合物在1秒內混合。
  25. 如請求項1至4中任一項之方法，其中，將該步驟 (b) 的混合物攪拌約1分鐘至12小時。
  26. 如請求項25之方法，其中，將該步驟 (b) 的混合物攪拌約1分鐘至約20分鐘。
  27. 如請求項1至4中任一項之方法，其中，化合物B係溶劑化物。
  28. 如請求項1至4中任一項之方法，其中，化合物B係具有化合物B’的結構的鹽：
    Figure 03_image009
    (B’)，其中M係鹼金屬。
  29. 如請求項28之方法，其中，該鹼金屬係鋰、鈉或鉀。
  30. 如請求項29之方法，其中，該鹼金屬係鉀。
  31. 如請求項28之方法，其中，化合物B’藉由以下製備：將化合物B與鹼性氫氧化物鹼和選自由醚溶劑、非極性溶劑及其任何組合組成之群組的有機溶劑混合，以形成包含化合物B’的混合物。
  32. 如請求項31之方法，其中，該鹼性氫氧化物鹼選自由以下各項組成之群組：氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰及其組合。
  33. 如請求項31之方法，其中，該鹼性氫氧化物鹼與化合物B的莫耳比係在約0.5 : 1至約3 : 1的範圍內。
  34. 如請求項33之方法，其中，該鹼性氫氧化物鹼與化合物B的莫耳比係約1.5 : 1。
  35. 如請求項29之方法，其中，該有機溶劑選自由以下各項組成之群組：四氫呋喃（「THF」）、2-甲基四氫呋喃、環戊基甲基醚、三級丁基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、己烷、庚烷、1,4-二㗁𠮿及其組合。
  36. 如請求項35之方法，其中，該有機溶劑包含THF。
  37. 如請求項31之方法，其中，將該包含化合物B’的混合物攪拌約1小時至約48小時。
  38. 如請求項1至4中任一項之方法，其進一步包括用二級胺鹼淬滅該步驟 (b) 的混合物。
  39. 如請求項38之方法，其中，該二級胺鹼選自由以下各項組成之群組：N,N -二乙胺、𠰌啉、哌啶、吡咯啶、哌𠯤及其組合。
  40. 如請求項1至4中任一項之方法，其中，每個混合步驟在約0°C至約40°C範圍內的溫度下發生。
  41. 如請求項40之方法，其中，每個混合步驟的溫度係在約15°C至約25°C的範圍內。
  42. 一種化合物A的結晶水合物形式，其特徵在於在13.57、19.13、20.39、24.04、25.54、27.75、30.09、31.05、36.84、38.27、39.48、43.15、49.53、50.30、51.84、54.40、56.15、57.28、57.78、60.23、61.80、65.65、78.05、85.23、115.91、123.10、124.60、128.11、130.53、133.18、133.87、134.99、139.72、141.47、143.08、151.76和174.30 ± 0.5 ppm處的固態13 C NMR峰。
  43. 如請求項42之化合物A的結晶水合物形式，其進一步特徵在於，使用Cu Kα輻射在10.3、16.3和17.1 ± 0.2° 2θ處的XRPD圖譜峰。
  44. 如請求項43之化合物A的結晶水合物形式，其進一步特徵在於，使用Cu Kα輻射在8.1、10.7、12.5、13.3、15.1和20.3 ± 0.2° 2θ處的XRPD圖譜峰。
  45. 如請求項44之化合物A的結晶水合物形式，其進一步特徵在於，使用Cu Kα輻射在14.4、14.7、15.9、17.7、18.1、19.8、20.9、21.7、21.9和25.0 ± 0.2° 2θ處的XRPD圖譜峰。
  46. 如請求項42至45中任一項之化合物A的結晶水合物形式，其具有基本上如圖3所示的XRPD圖譜。
  47. 如請求項42至45中任一項之化合物A的結晶水合物形式，其具有在218°C至224°C下的吸熱轉變，如藉由差示掃描量熱法測量的。
  48. 如請求項47之化合物A的結晶水合物形式，其中，該吸熱轉變係在224°C ± 3°C下。
  49. 如請求項48之化合物A的結晶水合物形式，其具有基本上如圖5所示的熱重分析（「TGA」）。
  50. 如請求項42至45中任一項之化合物A的結晶水合物形式，其具有基本上如圖8所示的單晶結構。
  51. 一種藥物配製物，其包含如請求項42至50中任一項之化合物A的結晶水合物形式和藥學上可接受的賦形劑。
  52. 一種如請求項51之藥物配製物之用途，其係用於製備治療癌症之藥物。
  53. 如請求項52之用途，其中，該癌症係多發性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)或急性骨髓性白血病。
  54. 一種化合物A的結晶水合物形式，其特徵在於使用Cu Kα輻射在10.3、16.3和17.1 ± 0.2° 2θ處的XRPD圖譜峰。
  55. 如請求項54之化合物A的結晶水合物形式，其進一步特徵在於，使用Cu Kα輻射在8.1、10.7、12.5、13.3、15.1和20.3 ± 0.2° 2θ處的XRPD圖譜峰。
  56. 如請求項55之化合物A的結晶水合物形式，其進一步特徵在於，使用Cu Kα輻射在14.4、14.7、15.9、17.7、18.1、19.8、20.9、21.7、21.9和25.0 ± 0.2° 2θ處的XRPD圖譜峰。
  57. 如請求項54之化合物A的結晶水合物形式，其具有基本上如圖3所示的XRPD圖譜。
  58. 如請求項54至57中任一項之化合物A的結晶水合物形式，其具有在218°C至224°C下的吸熱轉變，如藉由差示掃描量熱法測量的。
  59. 如請求項58之化合物A的結晶水合物形式，其中，該吸熱轉變係在224°C ± 3°C下。
  60. 如請求項59之化合物A的結晶水合物形式，其具有基本上如圖5所示的熱重分析（「TGA」）。
  61. 如請求項54至57中任一項之化合物A的結晶水合物形式，其具有基本上如圖8所示的單晶結構。
  62. 如請求項42至45及54至57中任一項之化合物A的結晶水合物形式，其中，該化合物A的結晶水合物形式在乙酸的存在下形成。
  63. 如請求項42至45及54至57中任一項之化合物A的結晶水合物形式，其中，該化合物A的結晶水合物形式在水和乙醇的存在下形成。
  64. 一種藥物配製物，其包含如請求項54至63中任一項之化合物A的結晶水合物形式和藥學上可接受的賦形劑。
  65. 一種如請求項64之藥物配製物之用途，其係用於製備治療癌症之藥物。
  66. 如請求項65之用途，其中，該癌症係多發性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤或急性骨髓性白血病。
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