UA119181C2 - СПОЛУКИ ПІРОЛІДИНУ ЯК АНТАГОНІСТИ ІНТЕГРИНУ ανβ6 - Google Patents
СПОЛУКИ ПІРОЛІДИНУ ЯК АНТАГОНІСТИ ІНТЕГРИНУ ανβ6 Download PDFInfo
- Publication number
- UA119181C2 UA119181C2 UAA201703900A UAA201703900A UA119181C2 UA 119181 C2 UA119181 C2 UA 119181C2 UA A201703900 A UAA201703900 A UA A201703900A UA A201703900 A UAA201703900 A UA A201703900A UA 119181 C2 UA119181 C2 UA 119181C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pharmaceutically acceptable
- fluoro
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 239
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 47
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 40
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 16
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims description 10
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 10
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 7
- MKIJZIVRJUMEAD-UHFFFAOYSA-N COCCOC1=CC=CC(=C1)C(CN1CCC(F)(CCC2=CC=C3CCCNC3=N2)C1)CC(O)=O Chemical compound COCCOC1=CC=CC(=C1)C(CN1CCC(F)(CCC2=CC=C3CCCNC3=N2)C1)CC(O)=O MKIJZIVRJUMEAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 91
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 72
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- -1 for example Chemical class 0.000 description 41
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 33
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 18
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 18
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical group NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 229940123038 Integrin antagonist Drugs 0.000 description 5
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 5
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 5
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 5
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-M crotonate Chemical compound C\C=C\C([O-])=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-M 0.000 description 4
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HMMKNNFZSSJGNC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-fluoro-3-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(F)(CO)C1 HMMKNNFZSSJGNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 4
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- VJRITMATACIYAF-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonohydrazide Chemical compound NNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VJRITMATACIYAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 3
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 3
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- CLHZAAANKSXSEL-ONEGZZNKSA-N methyl (e)-4-acetyloxybut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\COC(C)=O CLHZAAANKSXSEL-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N norbornadiene Chemical compound C1=CC2C=CC1C2 SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- PDJQCHVMABBNQW-MIXQCLKLSA-L (1z,5z)-cycloocta-1,5-diene;rhodium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Rh].[Rh].C\1C\C=C/CC\C=C/1.C\1C\C=C/CC\C=C/1 PDJQCHVMABBNQW-MIXQCLKLSA-L 0.000 description 2
- SBTVLCPCSXMWIQ-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethylphenyl) carbamate Chemical compound CC1=CC(C)=CC(OC(N)=O)=C1 SBTVLCPCSXMWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-carboxyethylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CSCCC(O)=O FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 208000010837 Diabetic eye disease Diseases 0.000 description 2
- NRMBSORJNKJEKR-UHFFFAOYSA-N FC1(CCC2=CC=C3CCCNC3=N2)CCNC1 Chemical compound FC1(CCC2=CC=C3CCCNC3=N2)CCNC1 NRMBSORJNKJEKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 2
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- PHWVCYOXHJROPI-UHFFFAOYSA-N [3-(2-methoxyethoxy)phenyl]boronic acid Chemical compound COCCOC1=CC=CC(B(O)O)=C1 PHWVCYOXHJROPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- VIHAEDVKXSOUAT-UHFFFAOYSA-N but-2-en-4-olide Chemical compound O=C1OCC=C1 VIHAEDVKXSOUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N cilengitide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N 0.000 description 2
- 229950009003 cilengitide Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020871 hypertrophic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 2
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229950001014 intetumumab Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- RWIKCBHOVNDESJ-NSCUHMNNSA-N methyl (e)-4-bromobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\CBr RWIKCBHOVNDESJ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 1,5-cyclooctadiene Chemical compound C1CC=CCCC=C1 VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004912 1,5-cyclooctadiene Substances 0.000 description 1
- AQOSPGCCTHGZFL-UHFFFAOYSA-N 1-(3a-hydroxy-7-methoxy-1,2,4,8b-tetrahydropyrrolo[2,3-b]indol-3-yl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C2NC3(O)N(C(C)=O)CCC3C2=C1 AQOSPGCCTHGZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDQVVPUXSPZONN-WPPLYIOHSA-N 1-[6-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purin-2-yl]-n-methylpyrazole-4-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C1=C(C(=O)NC)C=NN1C1=NC(N)=C(N=CN2[C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=N1 CDQVVPUXSPZONN-WPPLYIOHSA-N 0.000 description 1
- ICLCCFKUSALICQ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-(4-isocyanato-3-methylphenyl)-2-methylbenzene Chemical compound C1=C(N=C=O)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N=C=O)=CC=2)=C1 ICLCCFKUSALICQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVMHYDQOUZWQQA-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(F)(C(O)=O)C1 YVMHYDQOUZWQQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDDGNGVFPQRJJM-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropyrrolidine Chemical compound FC1CCNC1 CDDGNGVFPQRJJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTJXVDPDEQKTCV-UHFFFAOYSA-N 4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2C1CC1C(N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)C1(O)C2=O WTJXVDPDEQKTCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCZIBQKXBMHRLJ-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-ylmethanol Chemical compound C1CCNC2=NC(CO)=CC=C21 WCZIBQKXBMHRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004023 5-Lipoxygenase-Activating Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000411 5-Lipoxygenase-Activating Proteins Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- KKYABQBFGDZVNQ-UHFFFAOYSA-N 6-[5-[(cyclopropylamino)-oxomethyl]-3-fluoro-2-methylphenyl]-N-(2,2-dimethylpropyl)-3-pyridinecarboxamide Chemical compound CC1=C(F)C=C(C(=O)NC2CC2)C=C1C1=CC=C(C(=O)NCC(C)(C)C)C=N1 KKYABQBFGDZVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGXYNUKDIDIYHV-UHFFFAOYSA-N 7-(bromomethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridine Chemical compound BrCC1=CC=C2CCCNC2=N1 RGXYNUKDIDIYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORVNHOYNEHYKJG-UHFFFAOYSA-N 8-(2,6-difluorophenyl)-2-(1,3-dihydroxypropan-2-ylamino)-4-(4-fluoro-2-methylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C1=NC(NC(CO)CO)=NC2=C1C=CC(=O)N2C1=C(F)C=CC=C1F ORVNHOYNEHYKJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical class COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010072268 Drug-induced liver injury Diseases 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 208000001708 Dupuytren contracture Diseases 0.000 description 1
- 208000002197 Ehlers-Danlos syndrome Diseases 0.000 description 1
- 244000046038 Ehretia acuminata Species 0.000 description 1
- 235000009300 Ehretia acuminata Nutrition 0.000 description 1
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 206010053177 Epidermolysis Diseases 0.000 description 1
- 244000089409 Erythrina poeppigiana Species 0.000 description 1
- 101000985278 Escherichia coli 5-carboxymethyl-2-hydroxymuconate Delta-isomerase Proteins 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- KEKFBOHNNGLSRN-UHFFFAOYSA-N FC1(CCC2=CC=C3CCCNC3=N2)CCN(C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound FC1(CCC2=CC=C3CCCNC3=N2)CCN(C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KEKFBOHNNGLSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006893 Hayashi rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000006933 Hermanski-Pudlak Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010071775 Hermansky-Pudlak syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101100232367 Hordeum vulgare IAT1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 101150100504 IAA4 gene Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024934 IgG4-related mediastinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000014919 IgG4-related retroperitoneal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100021854 Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 101710205525 Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100040448 Leukocyte cell-derived chemotaxin 1 Human genes 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000002805 Mediastinal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- RAQQRQCODVNJCK-JLHYYAGUSA-N N-[(4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-N-[(E)-5-hydroxy-3-(2-hydroxyethyldisulfanyl)pent-2-en-2-yl]formamide Chemical compound C\C(N(Cc1cnc(C)nc1N)C=O)=C(\CCO)SSCCO RAQQRQCODVNJCK-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003510 Nephrogenic Fibrosing Dermopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010067467 Nephrogenic systemic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004264 Osteopontin Human genes 0.000 description 1
- 108010081689 Osteopontin Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000004362 Penile Induration Diseases 0.000 description 1
- 229940083963 Peptide antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000020758 Peyronie disease Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical class [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002319 Poly(methyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000331 Polyhydroxybutyrate Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 206010036805 Progressive massive fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032056 Radiation Fibrosis Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000009776 Rathbunia alamosensis Nutrition 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010038748 Restrictive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038979 Retroperitoneal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 101100028790 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBS2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 206010050207 Skin fibrosis Diseases 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZJXKISLUDYJSV-UHFFFAOYSA-N [N].C1CCNC1 Chemical compound [N].C1CCNC1 DZJXKISLUDYJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005008 abituzumab Drugs 0.000 description 1
- TVWAEQRFKRTYIG-JIDHJSLPSA-N acetic acid;4-[(1r)-2-[6-[2-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]ethoxy]hexylamino]-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)phenol Chemical compound CC(O)=O.C1=C(O)C(CO)=CC([C@@H](O)CNCCCCCCOCCOCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1 TVWAEQRFKRTYIG-JIDHJSLPSA-N 0.000 description 1
- YDCNECXDBVLHLS-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;azane Chemical compound N.CC#N YDCNECXDBVLHLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N acrivastine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N 0.000 description 1
- 229960003792 acrivastine Drugs 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N ambrisentan Chemical compound O([C@@H](C(OC)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=NC(C)=CC(C)=N1 OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229960002414 ambrisentan Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 239000003659 bee venom Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- MDSGTKLDIYJRNX-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-fluoro-3-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound OCC1(F)CCN(C1)C(=O)OCc1ccccc1 MDSGTKLDIYJRNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920013641 bioerodible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000003918 blood extract Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- PVEOYINWKBTPIZ-UHFFFAOYSA-M but-3-enoate Chemical compound [O-]C(=O)CC=C PVEOYINWKBTPIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 229940018557 citraconic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 229940047766 co-trimoxazole Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229950009763 dilmapimod Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- FVTWTVQXNAJTQP-UHFFFAOYSA-N diphenyl-[1-(2-phenylmethoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-yl]methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C12CC[N+](CCOCC=3C=CC=CC=3)(CC1)CC2)(O)C1=CC=CC=C1 FVTWTVQXNAJTQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 201000008865 drug-induced hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 201000010048 endomyocardial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 229950009569 etaracizumab Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229960001469 fluticasone furoate Drugs 0.000 description 1
- XTULMSXFIHGYFS-VLSRWLAYSA-N fluticasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)SCF)C(=O)C1=CC=CO1 XTULMSXFIHGYFS-VLSRWLAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 201000005206 focal segmental glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000854 focal segmental glomerulosclerosis Toxicity 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003265 losmapimod Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229940076783 lucentis Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- JGCMEBMXRHSZKX-UHFFFAOYSA-N macitentan Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C=1C(NS(=O)(=O)NCCC)=NC=NC=1OCCOC1=NC=C(Br)C=N1 JGCMEBMXRHSZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001039 macitentan Drugs 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002421 minocycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 1
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004071 non-specific interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960003073 pirfenidone Drugs 0.000 description 1
- ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N pirfenidone Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 239000005015 poly(hydroxybutyrate) Substances 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 229960003614 regadenoson Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003284 rhodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000004381 surface treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229920001187 thermosetting polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L thiosulfate(2-) Chemical compound [O-]S([S-])(=O)=O DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002750 tryptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 229960004258 umeclidinium Drugs 0.000 description 1
- 201000007954 uterine fibroid Diseases 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960004026 vilanterol Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Сполука формули (І): , що являє собою 4-(3-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3-(2-метоксіетокси)феніл)бутанову кислоту, або її сіль.
Description
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД
Даний винахід належить до сполук піролідину, які є антагоністами інтегрину амВб, до фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, і до їх застосування в терапії, особливо при лікуванні станів, при яких рекомендований антагоніст інтегрину ам8б, для використання сполуки у виготовленні лікарського засобу для лікування станів, при яких рекомендований антагоніст інтегрину смВб, і способу лікування або профілактики порушень, при яких рекомендований антагонізм інтегрину амирб для людини.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Білки суперродини інтегринів являють собою гетеродимерні рецептори клітинної поверхні, що складаються з альфа і бета-субодиниці. Повідомлялося, щонайменше, про 18 альфа і 8 бета- субодиницях, які демонстрували утворення 24 різних альфа/бета гетеродимерів. Кожен ланцюг містить великий позаклітинний домен (7640 амінокислот для бета-субодиниці, 2940 амінокислот для альфа-субодиниці) з трансмембранною ділянкою з приблизно 20 амінокислот у ланцюзі і, як правило, короткий цитоплазматичний кінцевий сегмент з 30-50 амінокислот у ланцюзі. Було показано, що різні інтегрини беруть участь у багаточисельних клітинних біологіях, включаючи клітинну адгезію до позаклітинного матриксу, міжклітинні взаємодії і вплив на міграцію клітин, проліферацію, диференціювання і виживаність (Вагсгук еї аї, СеїЇ апа Тіззце Кезеагсп, 2010, 339, 269).
Рецептори інтегрину взаємодіють із зв'язуючими білками через короткі білок-білок зв'язуючі взаємодії. Родина інтегрину може бути згрупована в підродини, які мають схожі мотиви розпізнавання зв'язування в таких лігандах. Основною підродиною є КОоЮ-інтегрини, які розпізнають ліганди, які містять КОЮ (аргінін-гліцин-аспарагінова кислота) мотив у їх послідовності білка. Існує 8 інтегринів у даній підродині, а саме смрВ1, амВ3, амВ5, амрб, амр8, аПрВЗ, «581, «8Д1, де номенклатура показує, що амр1, «урВ3, «МувВ5, смрб і см38 мають загальну ам-субодиницю з різними ВД-субодиницями і амВ1, с5р1 і «881 мають загальну В1-субодиницю з різними а-субодиницями. Було показано, що В1-субодиниця складає пару з 11 різними а- субодиницями, з яких лише 3 вказані вище зазвичай розпізнають КОЮО-пептидний мотив (Нитрнтгієз вії аї, дошигпаї ої Сеї! 5сіепсе, 2006, 119, 3901). 8 РГД-зв'язуючих інтегринів мають різні афінності зв'язування і специфічності відносно різних вОаО-місних лігандів. Ліганди включають білки, такі як фібронектин, вітронектин, остеопонтин і латентно асоційовані пептиди (ГАР5) трансформуючого чинника зростання ВІ! і ВЗ (ТОЕВДІ1 і
ТОРЕВЗ). Було показано в декількох системах, що зв'язування інтегрину з ГАР5 ТОДІ і ТОВ забезпечує активацію біологічних активностей ТОЕВІ і ТОЕрВЗ і подальші ТОЕр-орієнтовані біології (Миогіпіпдоп еї аї, Тгепав іп Віоспетіса! бсіепсе5, 2011, 36, 47). Різноманітність таких лігандів у поєднанні з профілями експресії КОО-зв'язуючих інтегринів створює багаточисельні можливості для припинення захворювання. Такі захворювання включають фіброзні захворювання (МагдачЧапі еї а, ЕМВО герогі5, 2010, 11, 97), запальні порушення, рак (ОездгозейПШег еї аіІ, Маїшге Кеміему5 Сапсег, 2010, 10, 9), рестеноз та інші захворювання з ангіогенним компонентом (Уеїіз5 еї аї, Соїй Зргіпд. Нагр. Регзресі. Мей. 2011, 1, а 006478).
Значна кількість антагоністів інтегрину ам (Соодтап еї аї, Тгепаз іп Рпаптасоїіодіса! 5сіепсев, 2012, 33, 405) була описана в літературі, включаючи інгібуючі антитіла пептиди й малі молекули. В разі антитіл вони включають антагоністи пан-ам Інтетумумаб і Абітузумаб (Сгав,
Огид5 ої Ше Ешиге, 2015, 40, 97), селективний антагоніст «МВЗ3 Етарацизумаб і селективний антагоніст «Вб 5ТХ-100. Циленгітид являє собою циклічний пептидний антагоніст, який інгібує як аМВ3, так і «МурВ5, і 58-267268 являє собою приклад сполуки (М/ІКіпзоп-Века еї аї, Іпмеві.
Орпнаїтої. Міб5. Зсі., 2006, 47, 1600), яка інгібує як «урЗ, так і аМВ5. Винахід сполук для дії як антагоністів різних комбінацій інтегринів «М забезпечує нові засоби, які будуть створені з врахуванням конкретних показань захворювань.
Фіброз легенів являє собою кінцеву стадію деяких інтерстиціальних легеневих захворювань, включаючи ідіопатичні інтерстиціальні пневмонії і характеризується надлишковим відкладенням позаклітинного матриксу в легеневу інтерстиціальну тканину. З-поміж ідіопатичних інтерстиціальних пневмоній ідіопатичний легеневий фіброз (ІЛФ) зустрічається найчастіше і являє собою найбільш летальний стан з типовою виживаністю від З до 5 років після встановлення діагнозу. Фіброз в ІЛФ є, як правило, прогресуючим, несприйнятливим до наявної фармакологічної дії і невідворотно призводить до порушення дихання унаслідок облітерації функціональних альвеолярних одиниць. ІЛФ вражає приблизно 500000 чоловік в
США і Європі.
Існують іп міго експериментальні, тваринні і ІЛФ пацієнта імуногістохімічні дані на підтримку ключової ролі епітеліально обмеженого інтегрину «Урб в активації ТОЕВ1. Експресія даного бо інтегрину є низькою в нормальних епітеліальних тканинах і є значно підвищеною в травмованому і запаленому епітелії, включаючи активований епітелій в ІЛФ. Направлена дія на даний інтегрин, таким чином, скорочує теоретичну можливість втручання в ширші гомеостатичні ролі ТОЕД. Було показано, що часткове інгібування інтегрину «Вб за допомогою блокади антитіл запобігає фіброз легенів без загострення запалення (Ногап 5 еї аї Рапіаї іппібйіоп ої іптедгіп «Вб ргемепі5 риїтопагу ПБбго5із мйпоції ехасеграййпд іпйаттайіоп. Ат У Кезріг Стії Саге
Меа 2008 177: 56-65). Окрім фіброзу легенів «Вб також вважається важливим промоутером фіброзного захворювання інших органів, включаючи печінку й нирки (розглянуто в Непаегхоп
МО еї аї Іпіедгіп-теаїіасейд гедшайоп ої ТОЕВ іп Рібгові5, Віоспітіса еї Віорпузіса Асіа-МоїІесшаг
Вазіз ої Оівєазе 2013 1832:891-896), свідчивши про те, що антагоніст «УрВб може бути ефективним при лікуванні фіброзних захворювань у багатьох органах.
Відповідно до спостереження, що деякі РГД-зв'язуючі інтегрини можуть зв'язуватися й активувати ТОВ, різні інтегрини ам нещодавно зв'язували з фіброзним захворюванням (Непадегзоп МО еї а! Тагдеїйпу ої ам іпієдніп ідепійіебз а соге тоіесшаг рашулау ІНаї гедшціаїев
Тірговів іп вемега! огдапе Маїцге Медісіпе 2013 Мої 19, Митбег 12: 1617-1627; Заітагу М еї аї
Іпїєдтіп5 «Во апа сурВЗ рготоїе Іаїепі ТИБ-В1 асіїмайоп Бу питап сагаїас ППргоріаві сопігасіїп
Сагаїомазс Вез 2014 102:407-417; Міпадауа 5 єї а! ЗеїІесіїме їагаєїйпу ої ТОаЕ-Д асіїмайоп іо їгєаї
Тргоіпїтаттаїйогу аігмау дізеазе 5сі Ттапві Мей 2014 Мої 6, Іввие 241: 1-14; Веєй МІ еї аї. Те ом іптедгіп ріаув а стйсаї іп мімо гоїє іп їївце їЯрговів сі Ттапві Мей 2015 Мої 7, Іввце 288: 1-8).
Отже, інгібітори відносно певних членів РГД-зв'язуючих родин інтегрину або з конкретними відбитками вибірковості в РГД-зв'язуючій родині інтегринів можуть бути ефективними при лікуванні фіброзних захворювань у багатьох органах.
ЗАВ відношення ряду антагоністів інтегрину відносно суВЗ3 смВ5, амрВб і амр8 були описані (Масдопаїйд, 5УЕ єї а. Бігисіиге асіїмну геіайопз5Пірв ої ом іпіведгіп апіадопівів Тог ри!топагу їБговів ру магіайоп іп агу! зибвійцепів. АС5 МеаСпеті еїйї 2014, 5, 1207-1212. 19 ері 2014).
Метою винаходу є отримання інгібіторів суб, переважно з дією відносно інших інтегринів ам, таких як амдВ1, смВ3, ауВ5 або сурв8.
Короткий виклад суті винаходу
У першому аспекті даного винаходу представлена сполука формули (1), 4-(3-фтор-3-(2-(5,6,7,8- тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3-(2-метоксіетокси)феніл)бутанова
Зо кислота або її сіль, зокрема, сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль:
Ото ее п шо
МН М Е М ОН
Сполуки формули (І) і їх солі мають амрб антагоністичну активність і, як вважають, потенційно можуть бути використані для лікування або профілактики певних порушень.
Термін амрб антагоністична активність включає смрб інгібітор активності в даному описі.
У другому аспекті даного винаходу представлена фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль і один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розчинників або ексципієнтів.
У третьому аспекті даного винаходу представлена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в терапії, зокрема при лікуванні захворювання або стану, для якого рекомендований антагоніст рецептора інтегрину амрб.
У четвертому аспекті даного винаходу представлений спосіб лікування або профілактики захворювання або стану, для якого рекомендований антагоніст рецептора інтегрину амрб для людини, що потребує такого лікування, який включає введення людині, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
У п'ятому аспекті даного винаходу представлено застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні лікарського засобу для лікування захворювання або стану, для якого рекомендований антагоніст рецептора інтегрину амрб.
Детальний опис винаходу
У першому аспекті даного винаходу представлена сполука формули (1), 4-(3-фтор-3-(2-(5,6,7,8- тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3-(2-метоксіетокси)феніл)бутанова кислота, або її сіль, зокрема, сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль:
о мо ех 9 Ф)
У іншому варіанті здійснення сполука Формули (І) являє собою фармацевтично прийнятну сіль 4-(3-фтор-3-(2-(5,6,7,68-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3-(2- метоксіетокси)феніл)бутанової кислоти.
У іншому варіанті здійснення сполука Формули (І) являє собою 4-(3-фтор-3-(2-(5,6,7,8- тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3-(2-метоксіетокси)феніл)бутанову кислоту.
У одному варіанті здійснення сполука формули (І) має формулу (ІА1):
Що сито та Ед (АТ)
С
М М
МН КЕ . ОН яка являє собою (К)-4-((5)-3-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин- 1- іл)-3-(3-(2-метоксіетокси)феніл)бутанову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль.
У одному варіанті здійснення сполука формули (І) має формулу (ІАг): о тчаух
Сх о х ПА) - А мА М Е м. он яка являє собою (5)-4-((5)-3-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин- 1- іл)-3-(3-(2-метоксіетокси)феніл)бутанову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль.
У одному варіанті здійснення сполука формули (І) має формулу (ІАЗ): з С
Є І о (Аз)
МН Р ОН яка являє собою (К)-4-((8)-3-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин- 1-іл)-3-(3-(2-метоксіетокси)феніл)бутанову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль.
У одному варіанті здійснення сполука формули (І) має формулу (ІА4): це) з-за
СЯ ьо» о ПАЯ) - ЕЗ
МН М ЕТ М. и он
Коо) яка являє собою (5)-4-((2)-3-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин- 1- іл)-3-(3-(2-метоксіетокси)феніл)бутанову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль.
У іншому варіанті здійснення сполука Формули (І) або будь-яка одна із сполук ІА, ІА2, ІАЗ або
ІА4 являє собою фармацевтично прийнятну сіль 4-(3-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8- нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3-(2-метоксіетокси)феніл)бутанової кислоти.
Сполуки формули (І) мають як основну аміногрупу, так і карбоксильну групу і, отже, можуть утворювати внутрішню сіль, тобто цвіттер-іон або внутрішню сіль. Таким чином, в одному варіанті здійснення сполука формули (І) являє собою 4-(3-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-
нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3-(2-метоксіетокси)феніл)бутанову кислоту або будь- яку одну із сполук ІАТ1, ІА2, ІАЗ або ІА4 у формі солі цвіттер-іона. В іншому варіанті здійснення сполука формули (І) являє собою 4-(3-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2- іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3-(2-метоксіетокси)феніл)бутанову кислоту або будь-яку одну із сполук
ІАТ, 1А2, ІАЗ або |ІАА4 в не цвіттер-іонній формі.
Слід брати до уваги, що даний винахід охоплює сполуки формули (І), ІА, ІА2, ІАЗ або ІА4 як вихідну сполуку, як цвіттер-іон (вихідна сполука протонується усередині за допомогою своєї карбоксильної групи і зазвичай існує у вигляді цвіттер-іона) і як їх солі, наприклад, як їх фармацевтично прийнятні солі.
Для огляду прийнятних солей див. Вегодє єї аїЇ., 9). РІНапт. Зсі., 66:1-19, (1977). Придатні фармацевтично прийнятні солі перелічені в Р Н еїапі апа С с Ууептцйй, еайоге, Напароок ої
Рпагтасешіїса! Зав; Ргорепіев, Зеїесіоп апі ве, М/віппеіт/2игіси: УМіїєу-МСН/УНСА, 2002.
Придатні фармацевтично прийнятні солі можуть включати кислотно-адитивні солі з неорганічними кислотами, такими як, наприклад, хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, ортофосфорна кислота, азотна кислота, фосфорна кислота або сірчана кислота або з органічними кислотами, такими як, наприклад, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, молочна кислота, лимонна кислота, фумарова кислота, яблучна кислота, бурштинова кислота, саліцилова кислота, малеїнова кислота, гліцерофосфорна кислота, винна, бензойна, глутамінова, аспарагінова, бензолсульфонова, нафталінсульфонова, така як 2-нафталінсульфонова, капронова кислота або ацетилсаліцилова кислота, зокрема малеїнова кислота. Як правило, фармацевтично прийнятну сіль можуть легко отримати з використанням бажаної кислоти або основи залежно від конкретного випадку. Отриману сіль можна осадити з розчину і зібрати за допомогою фільтрування або можна виділити за допомогою випаровування розчинника.
Інші не фармацевтично прийнятні солі, наприклад, форміати, оксалати або трифторацетати можуть бути використані, наприклад, при виділенні сполук формули (І) і включені в обсяг даного винаходу.
Фармацевтично прийнятна основно-адитивна сіль може бути утворена за допомогою взаємодії сполуки формули (І) з придатною органічною основою (наприклад, триетиламіном, етаноламіном, триетаноламіном, холіном, аргініном, лізином або гістидином) необов'язково у придатному розчиннику з отриманням основно-адитивної солі, яку зазвичай виділяють, наприклад, за допомогою кристалізації і фільтрування. Фармацевтично прийнятні солі неорганічних основ включають солі амонію, солі лужних металів, такі як солі натрію і калію, солі лужно-земельних металів, такі як солі кальцію і магнію і солі з органічними основами, включаючи солі первинних, вторинних і третинних амінів, таких як ізопропіламін, діетиламін, етаноламін, триметиламін, дициклогексиламін і М-метил-О-глюкамін.
У одному варіанті здійснення сполука формули (І) знаходиться у формі вихідної сполуки, наприклад, 4-(3-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3-(2- метоксіетокси)феніл)бутанової кислоти.
Винахід включає в свій обсяг всі можливі стехіометричні і нестехіометричні форми солей сполук формули (1).
Сполуки формули (І) можуть бути в кристалічній або аморфній формі. Крім того, деякі з кристалічних форм сполук формули (І) можуть існувати у вигляді поліморфних модифікацій, які включені в обсяг даного винаходу. Поліморфні форми сполук формули (І) можуть бути охарактеризовані і диференційовані з використанням ряду стандартних аналітичних методик, включаючи, але не обмежуючись ними, моделі порошкової рентгенівської дифракції (ХКРО), інфрачервоні (ІМ) спектри, спектри Рамана, диференціальну скануючу калориметрію (ДСК), термогравіметричний аналіз (ТГА) і твердотільний ядерний магнітний резонанс (З5ММК).
Сполуки формули (І) також можуть бути отримані у вигляді аморфної молекулярної дисперсії у полімерній матриці, такій як гідроксипропілметилцелюлози ацетату сукцинат з використанням процесу сушки розпиленням дисперсії (ЗОО) для підвищення стабільності і розчинності лікарської речовини.
Сполуки формули (І) також можуть бути доставлені з використанням технології рідинного інкапсулювання для поліпшення таких властивостей, як біодоступність і стабільність у форму заповненої або рідким, або напівтвердим твердої капсули або м'якої желатинової капсули.
Слід брати до уваги, що багато органічних сполук можуть утворювати комплекси з розчинниками, в яких вони вступають у реакцію або з яких вони осідають або кристалізуються.
Дані комплекси відомі як "сольвати". Наприклад, комплекс з водою відомий як "гідрат".
Розчинники з високими точками кипіння та/або здатні до утворення водневих зв'язків, такі як 60 вода, ксилол, М-метилпіролідинон, метанол і етанол можуть бути використаний для утворення сольватів. Способи ідентифікації сольватів включають, але не обмежуються ними, ЯМР і мікроаналіз. Слід розуміти, що кристалічні форми необов'язково можуть являти собою сольватовані з утворенням, наприклад, фармацевтично прийнятних сольватів, таких як гідрати, які можуть являти собою стехіометричні гідрати, також як сполуки, що містять різні кількості води. Сольвати включають стехіометричні сольвати і нестехіометричні сольвати. Сполуки формули (І) можуть існувати у сольватованій або несольватованій формі.
Сполуки, описані в даній заявці, містять два асиметричні центри таким чином, що можуть бути утворені оптичні ізомери, наприклад, діастереомери й енантіомери. Відповідно, даний винахід охоплює ізомери сполук формули (І) або у вигляді окремих ізомерів, виділених таким чином, що вони є по суті вільними від інших ізомерів (тобто чисті), або у вигляді сумішей. Окремий ізомер, виділений таким чином, що є по суті вільним від інших ізомерів (тобто чистий), можуть виділити таким чином, що присутньо менше 10 95, зокрема менше приблизно 1 95, наприклад, менше приблизно 0,1 95 іншого ізомеру.
Фахівцеві в даній галузі техніки буде очевидне, що деякі діастереомери можуть бути менш активні, ніж інші і що активність окремого діастереомеру може впасти нижче заданої межі.
Розділення ізомерів може бути досягнуте за допомогою стандартних методик, відомих фахівцеві в даній галузі техніки, наприклад, фракційної кристалізації, хроматографії, ВЕРХ або комбінації даних методик.
Сполуки формули (І) можуть існувати в одній з декількох таутомерних форм. Слід розуміти, що даний винахід охоплює всі таутомери сполук формули (І) або у вигляді окремих таутомерів, або у вигляді їх сумішей.
Слід розуміти на підставі вищевикладеного, що в обсяг винаходу включені сольвати, ізомери і поліморфні форми сполук формули (І) і їх солі.
Отримання сполук
Сполуки винаходу можуть бути отримані різними способами, включаючи стандартні методи хімії. Будь-яка раніше визначена змінна як і до того матиме раніше визначене значення, якщо не вказано інакше. Ілюстративні загальні методи синтезу приведені нижче, і потім певні сполуки винаходу отримують у наявних Прикладах.
Фахівцеві в даній галузі техніки буде зрозуміло, що (Е) або (7) опис деяких проміжних сполук, які
Зо можуть існувати у вигляді двох геометричних ізомерів, може містити інший геометричний ізомер як мінорний компонент.
Сполуки структурної формули (І) можуть бути отримані за допомогою способу, що включає перше видалення захисних груп сполуки структурної формули (І), тобто розщеплювання складноефірної групи з подальшим необов'язковим перетворенням на сіль: б зах
Вже
Ї й 9 (1) мн й ов? у якій К2 являє собою С1-Сбалкільну групу, наприклад, трет-бутильну, етильну або метильну групу. Як альтернатива К2 являє собою хіральний алкіл, наприклад, (-)У-ментилі(18, 25, 5Н8)-2- ізопропіл-5-метилциклогексанолі.
Шостий аспект винаходу відноситься до сполуки формули (ІІ).
Видалення захисної групи сполуки структурної формули (ІІ), в якій К2 являє собою метил, етил, хіральний алкіл, такий як ментил або трет-Ви, може бути досягнуто шляхом кислотного гідролізу з використанням, наприклад, хлористоводневої, бромистоводневої, сірчаної або трифтороцтової кислоти в інертному розчиннику, такому як дихлорметан, 2-метил- тетрагідрофуран, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, або циклопентилметиловий ефір, або вода.
Як альтернатива видалення захисної групи сполуки структурної формули (ІІ), в якій К2 являє собою метил, етил або хіральний алкіл, такий як ментил, може бути досягнуто шляхом лужного гідролізу з використанням, наприклад, гідроксиду літію, гідроксиду натрію, гідроксиду калію у придатному розчиннику, наприклад, водному розчиннику, такому як водний метанол.
Після розщеплювання ефірної групи отриманий продукт може бути перетворений у необхідну сіль за допомогою способів, добре відомих фахівцеві в даній галузі техніки.
У одному варіанті здійснення перетворення цвіттер-іона на сіль гідрохлориду досягається шляхом обробки розчину цвіттер-она в інертному органічному розчиннику, такому як ацетонітрил або ацетон водним розчином хлористоводневої кислоти, концентрування отриманого розчину солі і кристалізації з ацетонітрилу.
У одному варіанті здійснення перетворення цвіттер-іона на сіль малеату досягається шляхом обробки ацетонітрильного розчину цвіттер-она водним розчином малеїнової кислоти, нагрівання отриманого розчину до 402С і охолоджування до 52С для виникнення кристалізації.
Сполуки структурної формули (Ії) можуть бути отримані із сполук структурної формули (І):
С о 2 З (1) мА М Е фа У у якій К2 являє собою, як визначено вище, за допомогою реакції із сполукою боронової кислоти структурної формули (ІМ):
ОН еору (М
Як альтернатива може бути використаний боронатний ефір, такий як пінаколовий ефір, який забезпечує вихідну боронову кислоту іп 5йи. Сполуки структурної формули (ІМ) є комерційно доступними, наприклад, від Епатіпе ГІ С, Ргіпсеюп Согрогаїеє Ріага, 7 Оєеєг Рак Огме 516. 17-3,
Моптошй «сії. МО (ОА) 08852, Мапспевіег Огдапіс5 ог Ріпогоспет. Реакцію між сполуками структурних формул (І) ї (ІМ) можуть проводити у присутності придатного каталізатора, такого як родієвий каталізатор, наприклад, димер родію (1,5-циклооктадієн)ухлориду, (К(СОС)СІ2 і добавки, такої як фосфіновий ліганд, наприклад, бісідифенілфосфіно)-1,1"-бінафтил (ВІМАР), переважно у присутності основи, такої як водний розчин гідроксиду калію при підвищеній температурі, такій як 50-902С і в розчиннику, що змішується з водою, такому як 1,4-діоксан.
Реакцію переважно проводять за строго анаеробних умов, де реакційну суміш продувають інертним газом, таким як азот і вакуумують при зниженому тиску, повторюючи даний процес вакуумування і продувки азотом три рази. Дана реакція забезпечує суміш ізомерів зазвичай у співвідношенні 1:11. Суміш отриманих ізомерів може бути розділена за допомогою хроматографії, ВЕРХ або кристалізації. Асиметричний синтез може бути досягнутий шляхом включення одного енантіомера хірального ліганда 2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтилу (ВІМАР") у присутності каталізатора на основі сполуки родію. Геометрія подвійного зв'язку в сполуці структурної формули (Ії) може являти собою (Е) або суміш (Е) і (2)-ізомерів, переважно
Зо чистий (Е)-ізомер.
Реакція між одним енантіомером сполуки формули (ІІ) із сполукою формули (ІМ) забезпечує два діастереомери в співвідношенні приблизно 1:1, які можна розділити за допомогою кристалізації, хроматографії або ВЕРХ. Переважним способом розділення є хіральна ВЕРХ на хіральній підкладці, такій як колонки СпПігаїрак або СпПігаісеІ. Співвідношення отриманих
З5 діастереомерів може бути збільшене по суті, наприклад, до приблизно 80:20 або вище у присутності приблизно 10 95 добавок, таких як (К)-(-)-2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1"-бінафталін
КАР)-ВІМАРІ, яке забезпечує як основний ізомер біологічно активніший діастереомер.
Як альтернатива, різні комбінації сполуки (ІІ) з різними хіральними К2-групами, лігандом, бороновою кислотою (ІМ), каталізатором і розчинником, вибраним фахівцем у даній галузі техніки або шляхом скринінгу великого числа комбінацій, можуть забезпечити вище співвідношення діастереомерів.
Діастереомерне співвідношення може бути додатково збільшене, наприклад, до більше 99:1 за допомогою хіральної ВЕРХ або кристалізації.
Сполуки структурної формули (Ії) можуть бути отримані із сполук структурної формули (М): ес
СТА ос (М
МАМ вОАМН за допомогою реакції із сполукою структурної формули (МІ)
о дО (М)
СУК ов у якій К2 являє собою, як визначено вище, у присутності органічної основи, такої як М, М- дііззопропілетиламін ("ДІПЕА") і придатного каталізатора на основі паладію, наприклад,
Расіг(іаррдО-СН2СІ2 (1,1- біс(ідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію (І), комплексу з дихлорметаном у розчиннику, такому як дихлорметан. Сполука формули (М) може бути використана як вихідна сполука або бути утворена іп 5йи! із солі, такої як сіль дигідрохлориду у присутності основи третинного аміну.
Сполуки структурної формули (МІ) можуть бути отримані за допомогою способів, описаних у даній заявці. Як ілюстрація, сполука структурної формули (МІ), в якій К2 являє собою метил і подвійний зв'язок, що має (Е)-геометрію, може бути отримана за допомогою способу, описаного нижче, виходячи з комерційно доступного метил-4-бромкротонату і натрію або калію ацетату в ацетонітрилі при підвищеній температурі, наприклад, 502С: (о) о
Асо ве иа ом --ь- кити ом
Сполуки структурної формули (М) можуть бути отримані із сполук структурної формули (МІ):
С ьо ре (МИ)
МА М Е що
ІФ) за допомогою каталітичного гідрогенолізу, наприклад, з використанням осадженого на вугіллі паладієвого каталізатора в інертному розчиннику, такому як етанол або етилацетат.
Сполуки структурної формули (МІЇ) можуть бути отримані із сполук структурної формули (МІ):
С ь ря | (МИ
МН М Е що о за допомогою діїмідного відновлення, отриманого, наприклад, з бензолсульфонілгідразиду у присутності основи, такої як карбонат калію у придатному розчиннику, такому як ДМФ і при підвищеній температурі, такій як 13026.
Зо Сполуки структурної формули (МІ) існують у вигляді геометричних ізомерів, наприклад, (Е) або (2)-форми і можуть бути використані або у вигляді чистих ізомерів, або у вигляді сумішей.
Сполуки структурної формули (МІ) можуть бути отримані виходячи з відомих комерційно доступних (наприклад, від УмМихі Арр Тес, 288 Еше 2попуд Коай, М/аїдаодціао Егее Ттгаде,
Ззпапопаї 200131, Спіпа) сполук структурної формули (ІХ): о які можуть бути окислені, наприклад, триоксидом сірки в піридині до відповідного альдегіду структурної формули (Х):
й о Е бр пе (6)
Дана сполука структурної формули (Х) потім може бути піддана взаємодії, яка може бути без виділення сполуки формули (Х), з ілідом структурної формули (ХІІ):
Ше»
ММ РР (ХВ
МА М аби таким чином отримати сполуку формули (МІ), яка існує у вигляді суміші геометричних ізомерів (Е) і (7). Фахівцеві в даній галузі техніки буде очевидне, що існують інші способи утворення сполуки формули (МІ!) з альдегіду (Х). Геометричні ізомери можуть бути розділені за допомогою хроматографії або використовуватися на наступній стадії у вигляді суміші. Дана загальна схема для отримання сполук структурної формули (І) наводиться нижче як Схема (1):
Схема (І) но в: Ф Ще З пи а оо - т о
МноМ с с: (ХІ) ц
Ст ль в С --- Св ми В Е ше я р МН М ЕЕ ши й шо (МІ) о) СЛІВ о у о лео. лтеи оде ща МІ Ше а вони чево
Ми ЕРА МН оливи тор (М ; (В о в-/7 но на ух ; (м у зало п зало З й у т--
С п --5 и с ї ми М ва; он МН М ва М. А оре
Ф ФО
Ілід структурної формули (ХІ) може бути отриманий, виходячи із сполуки формули (ХІЇ) (доступне від Ріпогоспет): ! Ше: о (ХІ ря - ак (І) н о) т яка в результаті реакції з першою хлористоводневою кислотою з подальшою нейтралізацією бікарбонатом натрію потім може бути перетворена в альдегід структурної формули (ХП): ее ії Ж ло (хи
Ех н який може бути відновлений, наприклад, з використанням боргідриду натрію до відповідного спирту структурної формули (ХІМ):
Зх
Ж он хм
ЩО
Н
(Див. також шляхи, розкриті в О5-А-20040092538 для отримання спиртів формули (ХІМ).), який потім може бути бромований, наприклад, використовуючи трибромід фосфору, з отриманням відповідної сполуки брому структурної формули (ХМ): й
А вом
Н яка може бути перетворена в трифенілфосфонію бромід (ХМІ) за допомогою взаємодії з трифенілфосфіном у розчиннику, такому як ацетонітрил. 27
Б т шк: -З7птв їх й (ХМ о
З в
Вищезазначений ілід сполуки структурної формули (ХІ) може бути отриманий за допомогою взаємодії сполуки структурної формули (ХМІ) з основою, такою як розчин трет-бутоксиду калію в інертному розчиннику, такому як ТГФ. Ілід структурної формули (ХІ) може бути виділений або переважно утворений іп 5йи і взаємодіяти в тій же судині з альдегідом структурної формули (Х) без попереднього виділення.
Дана загальна схема для отримання іліду структурної формули (ХІ) наводиться нижче як Схема (у:
Зо Схема (ІІ) ех ес зе о з СТ
СХ он ре С (Хв СТА те -в- ще оз си -тМ МН М З Мн
М
В Н Вг (ХМ) хі в (хо (І)
Кожен з двох комерційно доступних енантіомерів сполуки формули (ІХ) забезпечує один основний діастереомер сполуки формули (І), який є ефективнішим, ніж відповідний мінорний діастереомер.
Слід брати до уваги, що в будь-якому з шляхів, описаних вище, може бути переважно захистити одну або більше функціональних груп. Приклади захисних груп і засобу для їх видалення можна знайти в Т. МУ. Сгеепе "Ргоїесіїме Сгоир5 іп Огдапіс Зупіпевів" (За єайіоп, У. Мйеу апа 5опв5, 1999). Придатні амінозахисні групи включають ацил (наприклад, ацетил), карбамат (наприклад, 22 2г-трихлоретоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл або трет-бутоксикарбоніл) і арилалкіл (наприклад, бензил), які можуть бути видалені за допомогою гідролізу (наприклад, з використанням кислоти, такої як хлористоводнева кислота в діоксані або трифтороцтова кислота в дихлорметані) або відновно (наприклад, гідрогенолізом бензильної або бензилоксикарбонільної групи або відновним видаленням 2'2',2'-трихлоретоксикарбонільної групи з використанням цинку в оцтовій кислоті) залежно від конкретного випадку. Інші придатні амінозахисні групи включають трифторацетил (-СОСЕЗ), який може бути видалений за допомогою каталізованого основою гідролізу.
Слід брати до уваги, що в будь-якому із шляхів, описаних вище, можна варіювати точний порядок стадій синтезу, за допомогою яких різні групи і фрагменти вводять у молекулу. В рамках компетенції фахівця в даній галузі техніки буде забезпечування, що групи або фрагменти, введені на одній стадії процесу, не піддаватимуться дії подальших перетворень і реакцій, і вибір порядку стадій синтезу відповідно.
Також вважають, що сполуки формул (ПІ), від (М) до (МІ), (Х), (ХІ), (ХМ) і (ХМІ) є новими ії, отже, складають ще додатковий аспект винаходу.
Абсолютна конфігурація сполук формули (І) може бути отримана після незалежного енантіоселективного синтезу з інтермедіату відомої абсолютної конфігурації. Як альтернатива, енантіомерно чиста сполука формули (І) може бути перетворене в сполуку, абсолютна конфігурація якої є відомою. В будь-якому разі порівняння спектроскопічних даних, оптичного обертання і часу утримування на аналітичній колонці ВЕРХ може бути використано для підтвердження абсолютної конфігурації. Третій варіант, де це можливо, являє собою визначення абсолютної конфігурації з використанням рентгенівської кристалографії.
СПОСОБИ ЗАСТОСУВАННЯ
Вважають, що сполуки формули (1) і їх солі мають активність антагоніста інтегрину ам, зокрема активністю рецептора амрб, і, таким чином, можуть бути потенційно корисними при лікуванні захворювань або станів, для яких рекомендований антагоніст амрб.
Таким чином, даний винахід відноситься до сполуки формули (І) або її фармацевтично
Зо прийнятної солі для застосування в терапії. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль може призначатися при лікуванні захворювання або стану, для якого рекомендований антагоніст інтегрину суб.
Таким чином, даний винахід відноситься до сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для застосування при лікуванні захворювання або стану, для якого рекомендований антагоніст інтегрину амрб.
Також надано застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні лікарського засобу для лікування захворювання або стану, для якого рекомендований антагоніст інтегрину суб.
Також наданий спосіб лікування захворювання або стану, для якого рекомендований антагоніст інтегрину см8б об'єкту, що потребує такого лікування, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
Відповідно, об'єкт, що потребує такого лікування, є ссавцем, зокрема людиною.
Використовуваний у даному описі термін "ефективна кількість" означає таку кількість лікарського засобу або фармацевтичного агента, яка викликатиме біологічну або медичну відповідь тканини, системи, тварини або людини, яка потрібна, наприклад, дослідникам або клініцистам. Крім того, термін "терапевтично ефективна кількість" означає будь-яку кількість, яка в порівнянні з відповідним об'єктом, який не отримував такої кількості, приводить до покращуваного лікування, вилікування, профілактики або полегшення захворювання, порушення або побічного ефекту або зниження швидкості розвитку захворювання або порушення. Термін також включає в свій обсяг кількості, ефективні для підвищення нормальної фізіологічної функції.
Фіброзні захворювання включають утворення надлишкової грубоволокнистої сполучної тканини в органі або тканині в репаративному або реактивному процесі. Вважають, що антагоністи амрб придатні при лікуванні різних таких захворювань або станів, включаючи залежні від функції інтегрину амрб і активації трансформуючого чинника зростання бета за допомогою альфа-у- інтегринів. Захворювання можуть включати, але не обмежуються ними, фіброз легенів (наприклад, ідіопатичний легеневий фіброз, неспецифічну інтерстиціальну пневмонію (М5ІР), звичайну інтерстиціальну пневмонію (ШІР), синдром Германського-Пудлака, прогресуючий масивний фіброз (ускладнення пневмоконіозу вуглярів), пов'язаний із захворюваннями бо сполучної тканини фіброз легенів, фіброз дихальних шляхів при астмі і ХОХЛ, РДСД-
позв'язаний фіброз, гостре пошкодження легенів, індукований опроміненням фіброз, спадковий легеневий фіброз, легеневу гіпертензію); фіброз нирок (діабетичну нефропатію, ІдА- нефропатію, вовчаковий нефрит, фокально-сегментарний гломерулосклероз (ФСГ), нефропатію трансплантата, аутоїмунну нефропатію, викликану лікарськими засобами нефропатію, пов'язану з гіпертонією нефропатію, нефрогенний системний фіброз); фіброз печінки (індукований вірусами фіброз (наприклад, гепатит С або В), аутоїмунний гепатит, первинний біліарний цироз, алкогольну хворобу печінки, неалкогольний жировий гепатоз, включаючи неалкогольний стеатогепатит (МАН), вроджений фіброз печінки, первинний склерозуючий холангіт, викликаний лікарськими засобами гепатит, цироз печінки); фіброз шкіри (гіпертрофічні рубці, склеродермію, келоїдні рубці, дерматоміозит, еозинофільний фасциїт, контрактуру Дюпюїтрена, синдром Елерса-Данлоса, хворобу Пейроні, дистрофічний бульозний епідермоліз, підслизовий фіброз порожнини рота); фіброз очей (вікову макулярну дегенерацію (ВМД), діабетичний макулярний набряк, сухість очей, глаукому) рубцювання рогівки, пошкодження рогівки і загоєння ран рогівки, профілактику рубцювання пухирів після трабекулектомії; фіброз серця (застійну серцеву недостатність, атеросклероз, інфаркт міокарду, ендоміокардіальний фіброз, гіпертрофічну кардіоміопатію (ГКМ)) і інші різні фіброзні стани (медіастинальний фіброз, мієлофіброз, ретроперитонеальний фіброз, хвороба Крона, нейрофіброматоз, лейоміоми матки (міоми), хронічне відторгнення трансплантата органу.
Можуть бути додаткові переваги для додаткового інгібування інтегринів амрВ1, амВ85 або амр8.
Крім того, також можуть лікувати передракові ураження або ракові захворювання, пов'язані з інтегринами смурб (вони можуть включати, але не обмежуються ними, рак ендометрія, базально- клітинний, печінки, товстої кишки, шийки матки, порожнини рота, підшлункової залози, молочної залози та яєчників, саркому Капоші, гігантоклітинні пухлини і пов'язаний із стромою рак). Стани, які можуть отримувати користь з дії на ангіогенез, також можуть мати перевагу (наприклад, солідні пухлини).
Термін "захворювання або стан, для якого рекомендований антагоніст аурВб", призначений для включення будь-якого або всіх указаних вище хворобливих станів.
У одному варіанті здійснення захворювання або стан, для якого рекомендований антагоніст амрВб, являє собою ідіопатичний легеневий фіброз.
У іншому варіанті здійснення захворювання або стан, для якого рекомендований антагоніст амВб, вибраний з рубцювання рогівки, пошкодження рогівки і загоєння ран рогівки.
КОМПОЗИЦІЇ
Хоча і можливо, що для застосування в терапії сполуку формули (І), також як її фармацевтично прийнятні солі можна вводити у вигляді сировинного матеріалу, зазвичай активний інгредієнт представляють у вигляді фармацевтичної композиції.
Таким чином, даний винахід відноситься в додатковому аспекті до фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (І) або фармацевтично прийнятну сіль і один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розчинників та/або ексципієнтів. Сполуки формули (1) і фармацевтично прийнятні солі являють собою, як описано вище. Носій(ї), розчинник(и) або ексципієнт(и) мають бути прийнятними в сенсі сумісності з іншими інгредієнтами композиції і не шкідливими по відношенню до їх реципієнта.
Відповідно до іншого аспекту винаходу також представлений спосіб отримання фармацевтичної композиції, що включає змішування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, розчинниками або ексципієнтами.
Фармацевтична композиція може бути для використання при лікуванні будь-якого із станів, описаних у даній заявці.
Додатково представлена фармацевтична композиція для лікування захворювань або станів, для яких рекомендований антагоніст інтегрину амВб, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль.
Додатково представлена фармацевтична композиція, що містить від 0,01 до 3000 мг сполуки формули (І) або її фармацевтичної солі і від 0,1 до 2 г одного або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розчинників або ексципієнтів.
Оскільки сполуки формули (І) призначені для застосування у фармацевтичних композиціях, вочевидь, що кожна з них переважно представлена по суті в чистому вигляді, наприклад, щонайменше, 60 95 чистоти, більше відповідно, щонайменше, 7595 чистоти і переважно, щонайменше, 85 95 чистоти, зокрема, щонайменше, 98 95 чистоти (95 у масі за масою).
Фармацевтичні композиції можуть бути представлені у формах однократних доз, що містять заздалегідь певну кількість активного інгредієнта на одиницю дози. Переважні композиції однократних доз являють собою композиції, що містять добову дозу або субдозу або її 60 відповідну частину активного інгредієнта. Отже, такі однократні дози можуть бути введені більше одного разу на день. Переважні композиції однократних доз являють собою композиції, що містять добову дозу або субдозу (для введення більше одного разу на день), як показано в даному описі вище, або її відповідну частину активного інгредієнта.
Фармацевтичні композиції можуть бути пристосовані для введення будь-яким придатним шляхом, наприклад, за допомогою перорального (включаючи букальний або сублінгвальний), ректального, інгаляційного, інтраназального, місцевого (включаючи букальний, сублінгвальний або трансдермальний), вагінального, очного або парентерального (включаючи підшкірний, внутрішньом'язовий, внутрішньовенний або інтрадермальний) шляхи. Такі композиції можуть бути отримані будь-яким способом, відомим у галузі фармацевтики, наприклад, за допомогою приведення у взаємодію активного інгредієнта з носієм(ями) або ексципієнтом(ами).
У одному варіанті здійснення фармацевтична композиція пристосована для перорального введення.
Фармацевтичні композиції, пристосовані для перорального введення, можуть бути представлені у вигляді дискретних одиниць, таких як капсули або таблетки; порошки або гранули; розчини або суспензії у водних або неводних рідинах; харчові піни або збита маса; або рідкі емульсії масло-у-воді або рідкі емульсії вода-у-маслі.
Наприклад, для перорального введення у вигляді таблетки або капсули активний лікарський компонент може бути об'єднаний з пероральним, нетоксичним фармацевтично прийнятним інертним носієм, таким як етанол, гліцерин, вода і подібні. Порошки, придатні для введення в таблетки або капсули, можуть бути отримані шляхом зменшення сполуки до відповідного дрібного розміру частинок (наприклад, шляхом мікронізації) і змішування з отриманим так само фармацевтичним носієм, таким як харчовий вуглеводень, як наприклад, крохмаль або маніт.
Ароматизатор, консервант, диспергуючий засіб і барвник також можуть бути присутніми.
Капсули можуть бути отримані за допомогою приготування порошкової суміші, як описано вище, і заповнення утвореної в желатинові оболонки. Гліданти і ковзкі речовини, такі як колоїдний діоксид кремнію, тальк, стеарат магнію, стеарат кальцію або твердий поліетиленгліколь можуть бути додані до порошкової суміші перед процесом заповнення. Розпушувач або солюбілізуючий засіб, такий як агар-агар, карбонат кальцію або карбонат натрію також може бути доданий для поліпшення доступності лікарського засобу при проковтуванні капсули.
Крім того, коли бажано або необхідно, придатні зв'язуючі речовини, гліданти, ковзкі речовини, підсолоджувачі, ароматизатори, розпушувачі і барвники також можуть бути включені в суміш.
Придатні зв'язуючі речовини включають крохмаль, желатин, природні цукри, такі як глюкоза або бета-лактоза, цукристі речовини з кукурудзи, природні й синтетичні камеді, такі як аравійська камедь, трагакант або альгінат натрію, карбоксиметилцелюлоза, поліетиленгліколь, віск і подібні.
Ковзкі речовини, використовувані в даних лікарських формах, включають олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію і подібні.
Розпушувачі включають, але не обмежуються ними, крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову камедь і подібні. Таблетки отримують, наприклад, за допомогою приготування порошкової суміші, гранулювання або грудкування, додавання ковзкої речовини і розпушувача і пресування в таблетки. Порошкову суміш готують за допомогою змішування сполуки, відповідним чином подрібненої, з розчинником або основою, як описано вище, і необов'язково із зв'язуючою речовиною, такою як карбоксиметилцелюлоза, альгінат, желатин або полівінілпіролідон, із сповільнювачем розчинення, таким як парафін, прискорювачем поглинання, таким як четвертинна сіль та/або засобом абсорбції, таким як бентоніт, каолін або дикальцію фосфат. Порошкову суміш можна гранулювати за допомогою змочування із зв'язуючою речовиною, такою як сироп, крохмальна паста, мазь на основі камеді або розчини целюлозних або полімерних матеріалів і продавлювання через сито. Як альтернатива гранулюванню порошкову суміш можуть пропускати через таблеткову машину, і результат являє собою неповністю утворену масу, розділену на гранули. Гранули можуть бути змащені для запобігання прилипанню до створюючої матриці таблетки за допомогою додавання стеаринової кислоти, солі стеарату, тальку або мінерального масла. Змащену суміш потім пресують у таблетки. Сполуки даного винаходу також можуть об'єднати із сипким інертним носієм і безпосередньо пресувати в таблетки, не проходячи через стадії гранулювання або грудкування. Може бути забезпечена прозора або непрозора захисна оболонка, що складається із захисного покриття з шелаку, покриття з цукру або полімерного матеріалу і глянсового покриття з воску. Барвники можуть бути додані до даних покриттів, аби розпізнавати різні лікарські форми.
Рідини для перорального застосування, такі як розчин, сиропи й еліксири можуть бути 60 приготовані в дозованій формі таким чином, що задана кількість містить заздалегідь певну кількість сполуки. Сиропи можуть бути отримані за допомогою розчинення сполуки у відповідним чином ароматизованому водному розчині, тоді як еліксири отримують за допомогою використання нетоксичного спиртового наповнювача. Суспензії можуть бути отримані за допомогою диспергування сполуки в нетоксичному наповнювачі. Також можуть бути додані солюбілізатори й емульгатори, такі як етоксиловані ізостеарилові спирти і поліоксіетиленові ефіри сорбіту, консерванти, смакоароматичні добавки, такі як масло перцевої м'яти, або природні підсолоджувачі, або сахарин, або інші штучні підсолоджувачі й подібні.
У відповідних випадках композиції одиниці дозування для перорального введення можуть бути мікроїнкапсульованими. Склад також може бути приготований для продовження або уповільнення вивільнення, як наприклад, за допомогою нанесення покриття або приміщення матеріалу у вигляді частинок у полімери, віск або подібні.
Сполуки винаходу також можуть бути введені у формі ліпосомних систем доставки, таких як малі моноламелярні везикули, великі моноламелярні везикули і мультиламелярні везикули.
Ліпосоми можуть бути утворені з різних фосфоліпідів, таких як холестерин, стеариламін або фосфатидилхоліни.
Фармацевтичні композиції, пристосовані для трансдермального введення, можуть бути представлені у вигляді окремих пластирів, призначених залишатися в тісному стиканні з епідермісом реципієнта протягом тривалого періоду часу.
Фармацевтичні композиції, пристосовані для місцевого введення, можуть бути приготовані у вигляді мазей, кремів, суспензій, лосьйонів, порошків, розчинів, паст, гелів, спреїв, аерозолів або масел.
Для лікування очей або інших зовнішніх тканин, наприклад, порожнини рота і шкіри композиції переважно використовують у вигляді мазі або крему для місцевого застосування. При отриманні мазі активний інгредієнт можна застосовувати або з парафіновою, або змішуваною з водою мазевой основою. Альтернативно, активний інгредієнт можна приготувати у вигляді крему з кремовою основою масло-у-воді або основою вода-у-маслі. Сполуки даного винаходу можна вводити у вигляді очних крапель для місцевого застосування. Сполуки даного винаходу можна вводити субкон'юнктивально, інтракамерально або інтравітреально, що потребувало б інтервали введення, які складають довше, ніж щодня.
Зо Фармацевтичні склади, пристосовані для місцевого застосування в очі, включають очні краплі, в яких активний інгредієнт розчиняють або суспендують у придатному носієві, зокрема у водному розчиннику. Склади для введення в очі матимуть офтальмологічно прийнятний рН і осмоляльність. Один або більше регулюючих офтальмологічно прийнятний рН засобів та/або буферних засобів можуть бути включені в композицію винаходу, включаючи кислоти, такі як оцтова, борна, лимонна, молочна, фосфорна і хлористоводнева кислоти; основи, такі як гідроксид натрію, фосфат натрію, борат натрію, цитрат натрію, ацетат натрію і лактат натрію; і буфери, такі як цитрат/декстроза, бікарбонат натрію і хлорид амонію. Такі кислоти, основи і буфери можуть бути включені в кількості, необхідній для підтримки рН композиції в офтальмологічно прийнятному діапазоні. Одна або більше офтальмологічно прийнятних солей можуть бути включені в композицію в кількості, достатній для доведення осмоляльності композиції до офтальмологічно прийнятного діапазону. Такі солі включають солі, що містять катіон натрію, калію або амонію і аніон хлориду, цитрату, аскорбату, борату, фосфату, бікарбонату, сульфату, тіосульфату або бісульфіту.
Може бути створений пристрій для доставки в око для контрольованого вивільнення одного або більше терапевтичних засобів з декількома певними швидкостями вивільнення і сповільненою кінетикою дози і проникністю. Контрольоване вивільнення може бути отримане через створення полімерних матриць, що включають різні вибори і властивості біодеградованих/біоеродованих полімерів (наприклад, полі(етиленвініллацетату (ЕВА), супергідролізованого ПВА), гідроксіалкілделюлози (НРС), метилцелюлози (МЦ), гідроксипропілметилцелюлози (ГПМЦ), полікапролактону, полі(гліколевої) кислоти, полі(молочної) кислоти, поліангідриду, з полімерними молекулярними масами, полімерною кристалічністю, співвідношеннями сополімерів, умовами обробки, поверхневою обробкою, геометрією, додаванням ексципієнта і полімерними покриттями, які прискорюватимуть дифузію лікарського засобу, ерозію, розчинення й осмос.
Склади для доставки лікарських засобів з використанням пристроїв для доставки в око можуть комбінувати з одним або активнішими агентами й ад'ювантами, придатними для вказаного шляху введення. Наприклад, активні агенти можуть бути змішані з будь-яким фармацевтично прийнятним ексципієнтом, таким як лактоза, сахароза, крохмальний порошок, складні ефіри целюлози й алканових кислот, стеаринова кислота, тальк, стеарат магнію, оксид магнію, бо натрієві і кальцієві солі фосфорної і сірчаної кислот, аравійська камедь, желатин, альгінат натрію, полівінілпіролідин та/або полівініловий спирт, таблетовані або інкапсульовані для стандартного введення. Альтернативно, сполуки можуть розчиняти в полієтиленгліколі, пропіленгліколі, колоїдних розчинах карбоксиметилцелюлози, етанолі, кукурудзяному маслі, арахісовому маслі, бавовняному маслі, кунжутному маслі, трагантової камеді та/або різних буферних розчинах. Сполуки також можуть бути змішані з композиціями як біорозкладаних, так і біонерозкладаних полімерів і носієм або розчинником, який має властивість затримки за часом.
Типові приклади біорозкладаних композицій можуть включати альбумін, желатин, крохмаль, целюлозу, декстрани, полісахариди, полі(Ю, І-лактид), полі(О, І-лактид-ко-гліколід), полі(гліколід), полі(гідроксибутират), полі(алкілкарбонат) і полі(ортоефіри) і їх суміші. Типові приклади біонерозкаданих полімерів можуть включати сополімери ЕВА, силіконовий каучук і полі(метилакрилат) і їх суміші.
Фармацевтичні композиції для доставки в око також включають водну композицію, що утворює гель іп 5йи. Така композиція містить гелетвірний агент у концентрації, ефективній для стимулювання гелеутворення при контакті з оком або слізною рідиною. Придатні гелетвірні агенти включають, але не обмежуються ними, термореактивні полімери. Використовуваний у даному описі термін "що утворює гель іп 5йи" включає не лише рідини з низькою в'язкістю, які утворюють гелі при контакті з оком або слізною рідиною, але також включає в'язкіші рідини, такі як напіврідкі і тиксотропні гелі, які проявляють значно підвищену в'язкість або жорсткість гелю при введенні в око. Див., наприклад, І иайм/ід (2005) Адм. Огид ОеєїЇїм. Нем. З; 57:1595-639, включену в даний опис за допомогою посилання на її основні положення, що стосуються прикладів полімерів для застосування при доставці лікарського засобу в око.
Фармацевтичні композиції, пристосовані для місцевого введення в ротову порожнину, включають льодяники, пастили і рідини для полоскання ротової порожнини.
Фармацевтичні композиції, пристосовані для ректального введення, можуть бути представлені у вигляді супозиторіїв або клізм.
Лікарські форми для назального або інгаляційного введення стандартно можуть бути приготовані у вигляді аерозолів, розчинів, суспензій, гелів або сухих порошків.
Фармацевтичні композиції, пристосовані для вагінального введення, можуть бути представлені у вигляді пессаріїв, тампонів, кремів, гелів, паст, пінних або аерозольних складів.
Зо Фармацевтичні композиції, пристосовані для парентерального введення, включають водні і неводні стерильні розчини для ін'єкції, які можуть містити антиоксиданти, буферні розчини, бактеріостатичні засоби і розчинені речовини, які надають композиції ізотонічність з кров'ю передбачуваного реципієнта; і водні і неводні стерильні суспензії, які можуть містити суспендуючі агенти і загусники. Композиції можуть бути представлені в контейнерах однократного дозування або багатократного дозування, наприклад, у запаяних ампулах і віалах, і можуть зберігатися у висушеному сублімацією (ліофілізованому) стані, що потребує лише додавання стерильного рідкого носія, наприклад, води для ін'єкцій, безпосередньо перед застосуванням. Призначені для негайного прийому ін'єкційні розчини і суспензії можуть бути отримані із стерильних порошків, гранул і таблеток.
Фармацевтичні композиції, пристосовні для підшкірного або внутрішньом'язового введення, включають сополімер молочної і гліколевої кислот (РІ ЗА) з утворенням мікрочастинок, що містять активний фармацевтичний інгредієнт для забезпечення сповільненого вивільнення.
Терапевтично ефективна кількість сполуки даного винаходу залежатиме від ряду чинників, включаючи, наприклад, вік і масу об'єкту, точний стан, що потребує лікування, і його важкість, природу складу і шлях введення і, зрештою, буде визначено на розсуд лікаря або ветеринара. У фармацевтичній композиції кожна одинична доза для перорального або парентерального введення переважно містить від 0,01 до 3000 мг, переважніше від 0,1 до 2000 мг сполуки винаходу з розрахунку на цвіттер-іонну вихідну сполуку.
Фармацевтично прийнятні сполуки винаходу можна вводити в добовій дозі (для дорослого пацієнта), наприклад, у пероральній або парентеральній дозі від 0,01 мг до 3000 мг на добу або від 0,5 до 1000 мг на добу сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, розрахованої як цвіттер-іон. Дана кількість може бути надана у вигляді однієї дози на добу або переважно у вигляді декількох (таких як дві, три, чотири, п'ять або шість) субдоз на добу, так що загальна добова доза є такою самою. Ефективна кількість її солі може бути визначена як пропорція ефективної кількості сполуки формули (І) як така.
Сполуки винаходу можуть бути використані окремо або в комбінації з іншими терапевтичними засобами. Комбіновані терапії відповідно до даного винаходу, таким чином, включають введення, щонайменше, однієї сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі і застосування, щонайменше, одного іншого фармацевтично активного агента. Переважно, 60 комбіновані терапії відповідно до даного винаходу включають введення, щонайменше, однієї сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі і, щонайменше, одного іншого фармацевтично активного агента. Сполука(йи) винаходу і інший фармацевтично активний агент(и) можуть бути введені разом в одній фармацевтичній композиції або окремо, і при роздільному введенні це може здійснюватися одночасно або послідовно у будь-якому порядку.
Кількості сполуки(сполук) винаходу й іншого фармацевтично активного агента(ів) і відносний час введення будуть вибрані з метою досягнення бажаного комбінованого терапевтичного ефекту.
Таким чином, у додатковому аспекті представлена комбінація, що містить сполуку винаходу і, щонайменше, один інший фармацевтично активний агент.
Таким чином, в одному аспекті сполука і фармацевтичні композиції відповідно до винаходу можуть бути використані в комбінації з або включати один або більше за інші терапевтичні засоби, включаючи способи лікування алергічного захворювання, запального захворювання, аутоїмунного захворювання, протифіброзні способи лікування і способи лікування обструктивного захворювання дихальних шляхів, способи лікування діабетичних очних захворювань і способи лікування рубцювання рогівки, пошкодження рогівки і загоєння ран рогівки.
Протиалергічні способи лікування включають антигенну імунотерапію (таку як компоненти і фрагменти бджолиної отрути, пилку, молока, арахісу, Сро мотивів, колагену, інші компоненти позаклітинного матриксу, які можуть бути введені як пероральні або сублінгвальні антигени), антигістамінні засоби (такі як цетиризин, лоратидин, акривастин, фексофенадин, хлорфенамін) і кортикостероїди (такі як флутиказона пропіонат, флутиказона фуроат, беклометазона дипропіонат, будесонід, циклесонід, мометазона фуроат, триамцинолон, Ффлунізолід, преднізолон, гідрокортизон).
Протизапальні способи лікування включають НПЗЗ (такі як аспірин, ібупрофен, напроксен), модулятори лейкотрієну (такі як монтелукаст, зафірлукаст, пранлукаст) та інші протизапальні способи лікування (такі як інгібітори іМО5, інгібітори триптази, інгібітори ІКК2, інгібітори рз38 (лосмапімод, дилмапімод), інгібітори еластази, бетаг2г-агоністи, антагоністи ОРІ, антагоністи
ОР, інгібітори ріЗК дельта, інгібітори ІТК, інгібітори ІГР (лізофосфатидні) або інгібітори БІГ АР (білка, активуючого 5-ліпоксигеназу) (такі як натрію 3-(3-(трет-бутилтіо)-1-(4-(б-етоксипіридин-3- іл/бензил)-5-((5-метилпіридин-2-іл)метокси)-1Н-індол-2-іл)-2,2-диметилпропаноат); агоністи
Зо аденозину ага (такі як аденозин і регаденозон), антагоністи хемокінів (такі як антагоністи ССКЗ або антагоністи ССК4), інгібітори вивільнення медіаторів.
Способи лікування аутоїмунного захворювання включають ЮОМАКОЗ (такі як метотрексат, лефлуномід, азатіоприн), біофармацевтичні способи лікування (такі як анти-ЩЕ, анти-ФНО, анти-інтерлейкіни (такі як анти-1Ї-1, анти-ІІ! -6, анти-ІЇ -12, анти-ІЇ.-17, анти-ІЇ-18)), рецепторні способи лікування (такі як етанерцепт і подібні агенти); антиген-неспецифичні імунотерапії (такі як інтерферон або інші цитокіни/хемокіни, цитокін/хемокін рецепторні модулятори, агоністи або антагоністи цитокінів, агоністи ТІ К і подібні агенти).
Інші протифіброзні способи лікування включають інгібітори синтезу ТОЕВД (такі як пірфенідон), інгібітори тирозинкінази, націлені на чинник зростання судинного ендотелію (МЕСЕ), чинник зростання тромбоцитів (РОСЕ) і рецепторні кінази чинника зростання фібробластів (ЕСЕ) (такі як нінтеданіб (ВІВЕ-1120) і іматинібу мезилат (Глівек)), антагоністи рецепторів ендотеліну (такі як амбризентан або мацитентан), антиоксиданти (такі як М-ацетилцистеїн (МАС), антибіотики широкого спектру дії (такі як котримоксазол, тетрациклін (міноцикліну гідрохлорид)), інгібітори фосфодіестерази 5 (ФДЕЗ5) (такі як силденафіл), анти-аурх антитіла і лікарські засоби (такі як анти-ам8б моноклональні антитіла (такі як описані в УуУО2003100033А2); інтетумумаб; циленгітид) можуть бути використані в комбінації.
Способи лікування обструктивних захворювань дихальних шляхів включають бронходилататори, такі як В2-агоністи швидкої дії (такі як сальбутамол), В2-агоністи тривалої дії (такі як сальметерол, формотерол і вілантерол), антагоністи мускаринових рецепторів швидкої дії (такі як іпратропію бромід), антагоністи мускаринових рецепторів тривалої дії (такі як тіотропій, умеклідиніум).
У деяких варіантах здійснення лікування може також включати комбінацію сполуки даного винаходу з іншими існуючими режимами лікування, наприклад, існуючими засобами для лікування діабетичних очних захворювань, такими як анти-МЕСЕ терапевтичні засоби, наприклад, Луцентісю, АвастинФф і АфліберцептФ і стероїди, наприклад, триамцинолон і стероїдні імплантати, що містять флуоцинолону ацетонід.
У деяких варіантах здійснення лікування може також включати комбінацію сполуки даного винаходу з іншими існуючими режимами лікування, наприклад, існуючими засобами для лікування рубцювання рогівки, пошкодження рогівки і загоєння ран рогівки, такими як ДжентелоФф), бо екстракт крові телят, ЛевофлоксацинФф і Офлоксацино).
Сполуки і композиції даного винаходу можуть бути використані для лікування раку окремо або у поєднанні із способами лікування раку, включаючи хіміотерапію, променеву терапію, препарати направленої дії, імунотерапію і клітинну або генну терапію.
Фахівцеві в даній галузі техніки буде очевидне, що у відповідних випадках інший терапевтичний інгредієнт(и) може бути використаний у формі солей, наприклад, у вигляді солей лужних металів або амінів, або у вигляді кислотно-адитивних солей, або проліків, або у вигляді складних ефірів, наприклад, складних ефірів нижчих алкілів, або у вигляді сольватів, наприклад, гідратів, аби оптимізувати активність, та/або стабільність, та/або фізичні характеристики, такі як розчинність терапевтичного інгредієнта. Буде також ясно, що у відповідних випадках терапевтичні інгредієнти можуть бути використані в оптично чистій формі.
Комбінації, згадані вище, можуть бути стандартно представлені для використання у формі фармацевтичної композиції і, таким чином, фармацевтичні композиції, що містять комбінацію, як визначено вище, разом з фармацевтично прийнятним розчинником або носієм представляють додатковий аспект винаходу. Окремі сполуки таких комбінацій можна вводити або послідовно, або одночасно в окремих або комбінованих фармацевтичних композиціях. Переважно, окремі сполуки вводитимуться одночасно в комбінованій фармацевтичній композиції. Відповідні дози відомих терапевтичних агентів будуть легко оцінені фахівцем у даній галузі техніки.
Слід брати до уваги, що при введенні сполуки даного винаходу в комбінації з одним або більше іншими терапевтично активними агентами, що зазвичай вводяться за допомогою інгаляційного, внутрішньовенного, перорального, інтраназального, очного місцевого або іншого шляху, отримана в результаті фармацевтична композиція може бути введена таким самим шляхом. Як альтернатива, окремі компоненти композиції можна вводити різними шляхами.
Даний винахід тепер будуть проілюстрований за допомогою лише прикладів.
СКОРОЧЕННЯ
У наступному переліку приведені визначення деяких скорочень, як використано в даному описі.
Слід брати до уваги, що перелік не є вичерпним, але значення даних скорочень, не визначених нижче в даному описі, буде вочевидь вираженим для фахівця в даній галузі техніки.
Ас (ацетил)
ВСЕСБЕ-АМ (2',7-біс-(2-карбоксіетил)-5-(і-6)-карбоксифлуоресцеінацетоксиметиловий ефір)
Зо ВЕН (технологія гібридних частинок з етиленовим містком)
Ви (бутил)
СВ (карбоксибензил)
СНАРЗ (3-(3-Холамідопропіл)удиметиламоніо|-1-пропансульфонат)
СпНігаісеІ ОБ-Н (покритий трис(3,5-диметилфенілкарбаматом) целюлози силікагель 5 мкм)
СпігаІрак АО-Н (покритий трис(3,5-диметилфенілкарбаматом) амілози силікагель 5 мкм)
СпігаІрак ІО (трис(З-хлорфенілкарбамат) амілози, імобилзований на силікагелі 5 мкм)
СпігаіІрак А5 (покритий трис(5)-альфа-метилбензилкарбаматом) амілози силікагель 5 мкм)
КДІ (карбонілдіїмідазол)
СЗН (технологія гібриду із зарядженою поверхнею)
СМ (об'єм колонки)
ДХМ (дихлорметан)
ДІПЕА (діїзопропілетиламін)
ДМФ (М, М-диметилформамід)
ДМСО (диметилсульфоксид)
ДСК (диференціальна скануюча калориметрія)
Еф (етил)
ЕЮН (етанол)
КОДАс (етилацетат) год. (година/години)
НОЇ (хлористоводнева кислота)
НЕРЕЗ (4-(2-гідроксіетил)-1-піперазинетансульфонова кислота)
РХМС (рідинна хроматографія/мас-спектрометрія)
МОАР (мас-направлена автопрепаративна ВЕРХ)
МОСК (клітини Мадін-Дарбі нирок собак)
Ме (метил) мескм (ацетонітрил)
Меон (метанол)
МС (мас-спектр) хв хвилина/хвилини
Расіг(іаррдО-СН2СІ2 /(1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|ідихлорпаладій (І), комплекс з дихлорметаном
РА (феніл) іРг (ізопропіл) (Р)-ВІМАР (В)-(-)-2,2-бісідифенілфосфіно)-1,1"-бінафталін
ІКННСОСТ)СІ2 ((хлор(1,5-циклооктадієн)родій (І) димер)
КТ (час утримування)
ТФЕ (твердофазна екстракція)
МТЄБЕ (трет-бутилметиловий ефір)
ТЕА (триєтиламін)
ТФОК (трифтороцтова кислота)
ТГА (термогравіметричний аналіз)
ТГФ (тетрагідрофуран)
ТШХ (тонкошарова хроматографія)
НЕРХ (надефективна рідинна хроматографія)
Всі посилання на сольовий розчин відносяться до насиченого водного розчину хлориду натрію.
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНІ ДАНІ
Аналітична РХМС
Аналітичні РХМС проводили на одній із наступних систем А, В або С.
Уф-детектування у всіх системах являло собою усереднений сигнал довжини хвилі від 220 нм до 350 нм, і мас-спектри реєстрували на мас-спектрометрі з використанням переміжних режимів позитивної і негативної іонізації електророзпиленням.
Експериментальні дані систем РХМС А-О, як згадано в даному описі, являють собою наступні:
Система А
Колонка: 50 мм х 2,1 мм ВД, 1,7 мкм Асдийу НЕРХ ВЕН С18 колонка
Швидкість потоку: 1 мл/хв
Темп.: 4020
Розчинники: А: 10 мМ бікарбонат амонію у воді, доведений до рНІТО за допомогою розчину аміаку
Зо В: Ацетонітрил
Градієнт: Час (хв) АФо Воо (0) 99 1 1,5 З 97 1,9 З 97 2,0 99 1
Система В
Колонка: 50 мм х 2,1 мм ВД, 1,7 мкм Асдийу НЕРХ ВЕН С18 колонка
Швидкість потоку: 1 мл/хв
Темп.: 4020
Розчинники: А: 0,1 95 об./0об. розчин мурашиної кислоти у воді
В: 0,1 95 об./об. розчин мурашиної кислоти в ацетонітрилі
Градієнт: Час (хв) АФо Воо 0 97 З 1,5 0 100 1,9 0 100 2,0 97 З
Система С
Колонка: 50 мм х 2,1 мм ВД, 1,7 мкм Асдийу НЕРХ СН С18 колонка
Швидкість потоку: 1 мл/хв
Темп.: 4020
Розчинники: А: 10 мМ бікарбонат амонію у воді, доведений до рНІТО за допомогою розчину аміаку
В: Ацетонітрил
Градієнт: Час (хв) АФо Воо (0) 97 З 1,5 5 95 1,9 5 95 2,0 97 З
Система 0
Колонка: 50 мм х 2,1 мм ВД, 1,7 мкм Асдийу НЕРХ ВЕН С18 колонка
Швидкість потоку: 1 мл/хв
Темп.: 4026
Розчинники: А: 0,1 95 об./об. розчин трифтороцтової кислоти у воді
В: 0,1 95 об./об. розчин трифтороцтової кислоти в ацетонітрилі
Градієнт: Час (хв) АФо Воо (0) 95 5 1,5 5 95 1,9 5 95 2,0 95 5
Інтермедіат 1: 7-«Бромметил)-1,2,3,4-тетрагідро-1,8-нафтиридин (Сполука ХМ)
М г ОН вин он М Кв
ХМ ХУ
Трибромід фосфору (0,565 мл, 5,99 ммоль) додавали по краплях до суспензії (5,6,7,8- тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)уметанолу (Сполука ХІМ)): див. 0520040092538, стор.80 (08441) (820 мг, 4,99 ммоль) у безводному ацетонітрилі (50 мл) при 09С в атмосфері азоту. При додаванні утворювався насичений помаранчевий забарвлений осад, який перетворювався на блідо-помаранчевий. Реакційну суміш перемішували при 02С протягом 1 год., до цього часу реакція завершувалася. Суміш концентрували під вакуумом і залишок розподіляли між етилацетатом (250 мл) і насиченим водним розчином Мансоз (250 мл). Водну фазу додатково екстрагували етилацетатом (250 мл). Об'єднані органічні розчини пропускали через гідрофобну фриту їі потім концентрували під вакуумом з отриманням вказаної у заголовку сполуки (1,05 г, 93 9о) у вигляді рихлої кремової твердої речовини: РХМС (Система С) КТ-0,95 хв, Еб'-ме ітп/2 221, 229 (МЕН) к.
Інтермедіат 2: Трифеніл((5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2- іл)метилуфосфонію бромід (Сполука (ХМІ)) і же хе БРВ Бе д-
ОН МОУ
НИ щі ТК У хи
ХУ ха Фі, Ве
Коо)
Розчин 7-(бромметил)-1,2,3,4-тетрагідро-1,8-нафтиридину (Сполука (ХУ), Інтермедіат 1) (1,00 г, 4,40 ммоль) в ацетонітрилі (98 мл) обробляли трифенілфосфіном (1,270 г, 4,84 ммоль) і розчин перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом ночі. Суміш концентрували під вакуумом з отриманням темно-кремової твердої речовини, яку потім розтирали з діетиловим ефіром з отриманням вказаної у заголовку сполуки (2,139 г, 99 Фо) у вигляді блідо-кремової твердої речовини: РХМС (Система С) КТ-1,23 хв, Ебме т/7 409 (Мен) к.
Інтермедіат 3: (Е, 2)Бензил-З-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)вініл)піролідин- 1-карбоксилат (Сполука (МІ)
Е о ЗОзру нон тр о- » й Я й о а сі -- С. БЕЖ -/ Що ех - РРАзВг (тях "ше хм (вуУмИ
КО
Перемішуваний розчин (ж)-бензил-3-фтор-3-(гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилату (Сполука (ІХ): доступний від Умихі Арр Тес) (260 мг, 1,03 ммоль) у ДХМ (З мл) і ДМСО (0,3 мл) в атмосфері азоту обробляли ДІПЕА (0,896 мл, 5,13 ммоль). Після охолоджування до 0-52С (крижана баня) додавали порціями піридин триоксид сірки (327 мг, 2,05 ммоль) більш приблизно 5 хв для окислення спиртової сполуки (ІХ) у відповідну сполуку альдегіду (Х), яку не виділяли.
Охолоджувальну баню видаляли і перемішування продовжували протягом 0,5 год. У той самий час розчин трифеніл((5,6,7 ,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)уметилуфосфонію броміду (Сполука (ХМІ), для отримання див. Інтермедіат 2) (553 мг, 1,13 ммоль) у безводному ДХМ (10 мл) в атмосфері азоту обробляли по краплях трет-бутоксидом калію (1 М в ТГФ) (1,232 мл, 1,232 ммоль) більш приблизно 5 хв, приводячи до помаранчевого забарвленого розчину.
Перемішування продовжували протягом 10 хв і потім розчин альдегіду (формула (Х)) додавали до розчину іліду за один цикл і суміш перемішували при температурі довкілля протягом 22 год.
Реакційну суміш розбавляли ДХМ (20 мл), промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (20 мл) і сольовим розчином (20 мл), висушували (Ма2504), потім випарювали під вакуумом. Темно-коричневий залишок очищали за допомогою хроматографії на 20 г силікагелю
ЗРЕ катриджі та елюювали градієнтом 0-100 95 етилацетат-циклогексан більше 30 хв для отримання вказаної у заголовку сполуки у вигляді двох геометричних ізомерів:
Ізомер 1: смола солом'яного кольору (123,4 мг, 31 90), РХМС (Система А) КТ-1,28 хв, 95 95,
ЕЗ'кме т/7 382 (МН) і
Ізомер 2: смола солом'яного кольору (121,5 мг, 31 90), РХМС (Система А) КТ-1,22 хв, 91 95,
ЕбЗ'кме т/: 382 (МН)
Загальний вихід-244,9 мг, 62,5 9.
Надалі було показано, що конфігурація Інтермедіату З являє собою (К) і два геометричні ізомери являють собою: (К, Е)-бензил-3-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2- іл)вініл)піролідин-1-карбоксилат і (ЕЕ, 2)-бензил-З-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин- 2-іл)вініл/упіролідин-1-карбоксилат.
Зо Інтермедіат 4: Бензил-3З-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1- карбоксилат (Сполука (МІЇ)) ху нн м й С (В3-МІН (5) ра
Розчин (Е, 2)-бензил-З3-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2- іл)вініл)піролідин-1- карбоксилату (Сполука МІ, Інтермедіат 3) (244 мг, 0,640 ммоль) (171, Е:7) у ДМФ (2 мл) обробляли бензолсульфонілгідразидом (доступний від АМа Аезаг) (275 мг, 1,60 ммоль) і карбонатом калію (354 мг, 2,56 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 1302 протягом 1 год., потім охолоджували і розподіляли між ДХМ і водою. Органічну фазу промивали водою і висушували через гідрофобну фриту. Органічний розчин випарювали під вакуумом і залишкове помаранчеве масло очищали за допомогою хроматографії на катриджі із силікагелем (20 г), елююючи градієнтом 0-50 95 |(3:1 ЕЮАсС-ЕЮН)-ЕТАсС| більше 20 хв. Відповідні фракції об'єднували й випарювали під вакуумом з отриманням вказаної у заголовку сполуки (150 мг, 61 95) у вигляді блідо-жовтої смоли: РХМС (Система А) КТ-1,24 хв, 90 95, Ебме т/2 384 (Ман). Надалі було показано, що абсолютна конфігурація Інтермедіату 4 являє собою (5), отже, сполука являє собою (5)-бензил-З-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-
іл)етил)піролідин-1-карбоксилат. Перетворення (К) в Інтермедіаті З в (5) в Інтермедіаті 4 є результатом зміни черговості у видаленні подвійного зв'язку.
Інтермедіат 5: 7-(2-(3-Фторпіролідин-3-іл)етил)-1,2,3,4-тетрагідро-1,8-нафтиридин (Сполука (М)) : йез з ще що -Ї й СХ ї ра шк вач
Ї о рт (вм м (вуУ
Перемішуваний розчин бензил-3-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2- іл)етил)піролідин-1-карбоксилату (Сполука (МІІ, Інтермедіат 4) (4,67 г, 12,2 ммоль) в етанолі (70 мл), що містить 10 95 паладій на вуглеці (0,50 г), перемішували в атмосфері водню протягом 7 год. РХМС показала неповне зняття захисту, і додавали додаткову кількість 10 95 паладію на вуглеці (0,25 г) і суміш перемішували в атмосфері водню протягом ночі. Реакційна суміш існувала у вигляді темно-сірої суспензії, так що ДХМ додавали для розчинення матеріалу, поки суміш не ставала чорною. Каталізатор видаляли за допомогою фільтрування через шар целіту і фільтрат і промивальні рідини випарювали під вакуумом. Залишок випарювали з ДХМ з отриманням вказаної у заголовку сполуки у вигляді помаранчевого масла (3,28 г) РХМС (Система А) КТ-0,79 хв, 9095, ЕбБжме т/2 250 (МеН)ж. Конфігурацію Інтермедіату 5 надалі встановлювали як (5), і назва сполуки являла собою (5)-7-(2-(3-фторпіролідин-З-іл)етил)- 1,2,3,4-тетрагідро-1,8-нафтиридин.
Інтермедіат 6: Г7-(2-(3-Фторпіролідин-З3-іл)етил)-1,2,3,4-тетрагідро-1,8-нафтиридин, (Сполука (М)) сіль метансульфонової кислоти те Мевозн хх (ВКУ (5УМ сіль мезилату
Дана сіль сполуки (М) може бути отримана і кристалізована як у способі очищення сполуки (М) вище. 2-Бутанол (5 мл) додавали до 7-(2-(3-фторпіролідин-З3-іл)етил)-1,2,3,4-тетрагідро-1,8- нафтиридину (Сполука (М)) (1,0 г, 4,0 ммоль) і суміш нагрівали до досягнення повного розчинення. Метансульфонову кислоту (0,260 мл, 4,01 ммоль) додавали до теплого розчину і суміш нагрівали до 802С при перемішуванні. Потім розчин охолоджували до температури
З0 довкілля. Осад відразу не виявляли, так що розчин додатково охолоджували в холодильнику (приблизно 42С). Через З дні спостерігали значну кількість твердої речовини. Тверду речовину виділяли за допомогою фільтрування, і промивали холодним 2-бутанолом, і додатково висушували під вакуумом з отриманням вказаної у заголовку сполуки (600 мг, 43 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини: РХМС (Система А) КТ-0,80 хв, 100 95, Еб'-ме т/2 250 (МН) Кк;
Аналітична хіральна ВЕРХ на колонці Спігазрак АЮ (250 мм х 4,6 мм) КТ-8,41 хв, 99,6 95 і
ЕТ-12,03 хв, 0,4 95, елюювання сумішшю 40 95 ЕТН-гептан (що містить 0,2 95 ізопропіламіну), швидкість потоку 1 мл/хв, детектування при 235 нм. Конфігурацію Інтермедіату 6 надалі встановлювали як (5), і назва сполуки являє собою (5)-7-(2-(3-фторпіролідин-З-іл)етил)-1,2,3,4- тетрагідро-1,8-нафтиридину сіль метансульфонової кислоти.
Інтермедіат 7: (Е)-Метил-4-ацетоксибут-2-еноат (Сполука (МІ)) /-- о Х
Вг 7 -тве ден и в оту
МІ
Суспензію ацетату натрію (3,5 г, 42 ммоль) у МесСМ (30 мл) обробляли метил-4-бромкротонатом (Аіагісн) (3,33 мл, 5 г, 28 ммоль) і суміш нагрівали до 502С протягом З д. Суміш розбавляли ефіром і потім фільтрували. Тверду речовину промивали ефіром і об'єднаний фільтрат і промивні рідини випарювали при зниженому тиску. Після випару залишок розподіляли між ефіром і водою. Органічну фазу промивали водним розчином бікарбонату натрію, висушували над Мо5054 і випарювали при зниженому тиску з отриманням блідо-помаранчевого масла. ЯМР вказував на суміш продукту і вихідного матеріалу, таким чином, ацетат натрію (3,44 г, 42 ммоль) додавали до залишкового масла з подальшим додаванням Меск (10 мл) і суміш нагрівали до 70202 протягом вихідних днів. Суміш концентрували при зниженому тиску і залишок розподіляли між ефіром і водою. Органічний розчин промивали водою, сольовим розчином, висушували (Мо95954) і відфільтровували. Фільтрат випарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної у заголовку сполуки (3,55 г, 80 95) у вигляді помаранчевого масла: ЯМР б (СОСІЗ): 6,92 (1Н, дт, У 16, 5 Гц), 6,01 (1Н, дт, у) 16, 2 Гц), 4,72 (2Н, дд, У 5, 2 Гц), 3,73 (ЗН, с), 2,10 (ЗН, с).
Інтермедіат 8: (Е)-Метил-4-(3-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин- 1-іл)бут-2-еноат (Сполука (ПЇ)) (о убитих й о М д
СХ лядн ---я« СО
М Е КК о и ду (ЗУ (5)
Суміш (Е)-метил-4-ацетоксибут-2-еноату (сполука (МІ), для отримання див. Інтермедіат 7) (127 мг, 0,802 ммоль), 7-(2-(3-фторпіролідин-З-іл)етил)-1,2,3,4-тетрагідро-1,6-нафтиридину (сполука (М), для отримання див. Інтермедіат 5) (200 мг, 0,802 ммоль) і аддукту РасСіІг2(арр)-СН2СІ2 (65,7 мг, 0,080 ммоль) у ДХМ (2 мл) перемішували при температурі довкілля протягом 2 год. РХМС показала приблизно 50 95 конверсію, і додавали ДІПЕА (0,279 мл, 1,60 ммоль), і розчин перемішували протягом 2 год. при кімнатній температурі РХМС показала майже повне перетворення на продукт. Матеріал завантажували безпосередньо на колонку й очищали за допомогою хроматографії (20 г амінопропіловий картридж), елююючи з градієнтом 0-100 95
ЕОАсС в циклогексані більше 20 хв. Відповідні фракції об'єднували та випарювали з отриманням вказаної у заголовку сполуки (101,4 мг, 36 95): РХМС (Система А) КТ-1,08 хв, 95 95, Еб--ме т/2 348 (Ман). Конфігурацію Інтермедіату 8 встановлювали як (5) і назву як (5, Е)-метил-4-(3- фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)бут-3-еноат.
Інтермедіат 9: (Е, 2)-(5)-Бензил-3-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2- іл)вінілупіролідин-1-карбоксилат (Сполука (ХХІЇЇ))
Коо)
Е о ЗОзру ної ох
Оу 0-я СА га ті чи ко с Су о ц (мих А нм ЕЇ7 м хм ХХІ
КОВи
Перемішуваний розчин (К)-(-)-бензил-3-фтор-3-(гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилату |(-)- сполука (ІХ)) (доступний від УМихі Арр Тес) (4,18 г, 16,50 ммоль) у дихлорметані (60 мл) і ДМСО (5,86 мл, 83 ммоль) обробляли ДІПЕА (14,41 мл, 83 ммоль) в атмосфері азоту. Після охолоджування до 0-52С на крижаній бані додавали порціями піридин триоксид сірки (5,40 г, 33,9 ммоль) більш приблизно 5 хв. Розчин набував блідо-жовтого кольору, і перемішування продовжували протягом приблизно 0,5 год. з отриманням жовтого розчину. Розчин промивали розбавленою НОСІ (50 мл) і висушували (Мд9504). Потім додавали трифеніл((5,6,7,8-тетрагідро- 1,8-нафтиридин-2-іл)уметил)/фосфонію бромід (сполука ХМІ, Інтермедіат 2) (8,06 г, 16,47 ммоль) і невелику кількість ДХМ (приблизно 5 мл) перед додаванням циклогексену (3,81 мл) з отриманням блідо-помаранчевого розчину. До даного розчину додавали по краплях трет- бутоксид калію (19,80 мл, 19,80 ммоль), що приводило до кремової забарвленої суспензії.
Через 1 год. реакційну суміш розбавляли ДХМ (200 мл), промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (200 мл) і сольовим розчином (200 мл), висушували (М95054),
потім випарювали під вакуумом. Темно-помаранчеве масло тверднуло протягом ночі, і його розтирали з діетиловим ефіром (приблизно 30 мл), потім фільтрували з отриманням кремової твердої речовини і жовтого фільтрату. Фільтрат випарювали під вакуумом з отриманням помаранчевого масла і його наносили на 330 г нормальної фази картриджа силкагелю і елюювали з градієнтом циклогексан/етилацетат (0-100 95 етилацетат більше 50 хв). Фракції 16- 40 випарювали під вакуумом з отриманням вказаної у заголовку сполуки у вигляді суміші (Е) і (24)-геометричних ізомерів (3,953 г, 63 до) у вигляді солом'яного кольору смоли: РХМС (Система
С) КТ-1,28 хв, 50 95 і 1,34 хв, 46 95 Ебьме т/л 382 (МАН) к.
Інтермедіат 10: (К)-Бензил-З-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин- 1-карбоксилат
С
- ІФ)
ММ м; ї Є (КМ м
Перемішуваний розчин (Е і 2)-(5)-бензил-3З-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2- іл)увініл)упіролідин-1-карбоксилату (Інтермедіат 9) (3,814 г, 10,00 ммоль) у ДМФ (40 мл) обробляли в атмосфері азоту карбонатом калію (5,53 г, 40,0 ммоль) з подальшим додаванням бензолсульфоногідразиду (4,38 г, 25,4 ммоль) з отриманням жовтої рідини. Суміш нагрівали при 1002С протягом 1 год., потім залишали охолоджуватися до температури довкілля і фільтрували через целіт. Фільтрат випарювали під вакуумом з отриманням суспензії кремового кольору. Її розподіляли між водою (100 мл) і етилацетатом (100 мл) і органічний шар додатково промивали водою (4 х 100 мл), висушували (М9504) і потім випарювали під вакуумом з отриманням жовтого масла (3,261 г). Його залишали під високим вакуумом протягом вихідних днів (2,982 г).
Масло розчиняли у мінімальній кількості ДМСО (приблизно З мл) і наносили на 120 г картридж з оберненими фазами елюювали з градієнтом 10-100 95 (ацетонітрил, що містить 0,1 95 МНЗ) в 10
ММ водному розчині бікарбонату амонію більше 12 СУ. Фракції 6-9 частково випарювали під вакуумом для видалення ацетонітрилу. Розчин, що залишився, розбавляли водою (40 мл) і ДХМ (60 мл), потім розділяли. Водний шар додатково екстрагували ДХМ (3 х 30 мл) і органічні екстракти об'єднували, висушували (М9504) і потім випарювали під вакуумом з отриманням вказаної у заголовку сполуки (2,145 г, 56 95) у вигляді блідо-жовтого масла: РХМС (Система С):
Зо КТ-1,25 хв, Ебме т/: 384 (Ман) к.
Інтермедіат 11: (К)-7-(2-(3-фторпіролідин-З-іл)етил)-1,2,3,4-тетрагідро-1,8-нафтиридин ш-
Е т вве (КУ
Розчин (К)-бензил-3-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2- іл)етил)піролідин-1- карбоксилату (Інтермедіат 10) (2,334 г, 6,09 ммоль) в етанолі (50 мл) додавали до 10 95 паладію на вуглеці (250 мг, 0,235 ммоль) і суміш перемішували в атмосфері водню протягом З год., при цьому додавали більшу кількість паладію на вуглеці (107,2 мг). Реакційну суміш перемішували протягом ночі. Додавали ДХМ (приблизно 30 мл) і суміш фільтрували через целіт в атмосфері азоту. Фільтрат випарювали під вакуумом з отриманням вказаної у заголовку сполуки (1,575 г) у вигляді жовтого масла: РХМС (Система С) КТ-0,83 хв, Еб'ме іт/72 250 (МаН) Кк.
Інтермедіат 12: (КБ, Е)-Метил-4-(3-фтор-3-(2-(5,6,7,68-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2- іл)етил)піролідин-1-іл)бут-2-еноат
Ше: ! Е я ! о (КАН б х (Е)-метил-4-ацетоксибут-2-еноат (Інтермедіат 7, сполука МІ) (0,951 г, 6,01 ммоль), (К)-7-(2-(3- фторпіролідин-3-іл)етил)-1,2,3,4-тетрагідро-1,2-нафтиридин (Інтермедіат 11) (1,520 г, 610 ммоль), аддукт РасСІг(арр)-СН2СІ2 (0,242 г, 0,331 ммоль) і ацетат калію (2,083 г, 21,22 ммоль) розчиняли в ДХМ (25 мл) і реакційну суміш перемішували в атмосфері азоту протягом 20 год. з отриманням помаранчевої рідини (2,188 г). Реакційну суміш розподіляли між ДХМ (50 мл) і водою (50 мл) і ще раз екстрагували ДХМ (50 мл). Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином (50 мл) і висушували над М9504. Розчинник видаляли під вакуумом, і залишок розчиняли в ДХМ, і очищали на амінопропіловому картриджі (50 г), використовуючи градієнт 0-100 95 етилацетат-циклогексан більше 20 хв. Відповідні фракції об'єднували і випарювали під вакуумом з отриманням вказаної у заголовку сполуки (1,59 г, 75 9о) у вигляді жовтого масла. РХМС (Система С): КТ-1,07 хв, Еб'-ме т/2 348 (МН) к.
Інтермедіат 13. Метил-4-((А)-3-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2- іл)уетил)піролідин-1-іл)-3-(3-(2-метоксіетокси)феніл)бутаноат ех
Е ях ви .Ф) б х
Н
Ох о х
Суспензію (К, Е)-метил-4-(3-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1- іл)бут-2-еноату (Інтермедіат 12, сполука (Р)-П) (0,8 г, 2,303 ммоль), (3-(2- метоксіетокси)феніл)боронової кислоти (доступна від Мапспевіег Огдапісх, Епатіпе ог Сотрі-
Віоск5) (1,389 г, 7,09 ммоль) і хлор(1,5- циклооктадієн)родію (І) димера (57 мг, 0,115 ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл) дегазували. Розчин (К)-ВІМАР (0,173 г, 0,278 ммоль) і 3,8 М гідроксиду калію (1,515 мл, 5,76 ммоль) в 1,4-діоксані (3,33 мл) дегазували. Останній розчин додавали до попереднього розчину і суміш перемішували при 902С в атмосфері азоту протягом 1,5 год.
Реакційну суміш охолоджували і потім розподіляли між МТБЕ (50 мл) і 2 М хлористоводневою кислотою (30 мл). Водну фазу підлужувули насиченим розчином бікарбонату натрію і потім екстрагували з використанням етилацетату (3х30 мл). Етилацетатні екстракти промивали сольовим розчином і висушували (М9504). Розчинник видаляли під вакуумом, і залишок
Зо розчиняли у мінімальній кількості ДХМ, завантаженому на амінопропіловий картридж (50 г), |і піддавали хроматографії, елююючи градієнтом 0-5095 етилацетат-циклогексан більше 20 хвилин. Відповідні фракції об'єднували і випарювали під вакуумом з отриманням вказаної у заголовку сполуки у вигляді суміші діастереомерів (0,7 г, співвідношення 86:14) у вигляді блідо- жовтого масла: РХМС (Система С) КТ-1,29 хв, Еб'ме ітп/2 500 (МН) Кк.
ОТРИМАННЯ ПРИКЛАДІВ
Приклад 1: (5)-4-((5)-3-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2- іл)/етил)піролідин- 1-іл)-3- (3-(2-метоксіетокси)феніл)бутанова кислота і
Приклад 2: (К)-4-((5)-3-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2- іл)етил)піролідин- 1-іл)-3- (3-(2-метоксіетокси)феніл)бутанова кислота
Ше
Ге 5 рек Е М М Е
М М Н ІФ; он У усн о о
Приклад 1 Приклад 2 о,
Ох о от о ке х зало ї-о Ши.
СА С ЬСЬОЯ
(5) Приклад 1 І Приклад 2 (5,Е)-Метил-4-(3-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,Я-нафтиридин-2- іл)етил)піролідин-1-іл)бут-2- еноат (Інтермедіат 8) (101,4 мг, 0,292 ммоль), 3,8М КОН (водн.) (0,230 мл, 0,876 ммоль) і (3-(2- метоксіетокси)феніл)/боронову кислоту (сполука (ІМ) від Епатіпе ГІС) (172 мг, 0,876 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані (2 мл) і розчин дегазували. |КН(СО0)СЦ2 (7,20 мг, 0,015 ммоль) і (К)-
ВІМАР (21,81 мг, 0,035 ммоль) суспендували в 1,4-діоксані (2 мл) і дегазували. Перший розчин реагентів потім додавали до останнього розчину каталізатора в атмосфері азоту. Реакційну суміш нагрівали і перемішували (502С 2 год.). Потім суміш завантажували на 5СХ картридж (10 г) (заздалегідь оброблений 1СУ МмМеон, 1СМ Месм), промивали 10СМ ДМСО, 4СМ Месм і елюювали 2М МНЗ в МеОнН (4СМ). Основну фракцію випарювали при зниженому тиску. Залишок висушували при високому вакуумі протягом 12 год. з отриманням (5)-метил-4-(3-фтор-3-(2- (5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3-(2- метоксіетокси)феніл)бутаноату (Сполука (ІЇ)) (131,3 мг, 93 Об).
Даний метиловий ефір, Сполуку (ІІ) потім розчиняли в ТГФ (2 мл) і додавали водний розчин 1 М
ПОН (1,459 мл, 1,459 ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год.
РХМС показала повний гідроліз до карбонової кислоти, і додавали 2 М НОСІ (0,876 мл, 1,751 ммоль), і розчин завантажували на ЗСХ картридж (10 г) (заздалегідь оброблений 1СУ Меон, 1СУ МесмМм), промивали 4СМ МесмМ і елюювали 2М МНЗ в Меон (4СМ). Основну фракцію випарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту у вигляді смоли (127 мг, 90 95). Аналітична хіральна ВЕРХ КТ-9,0 хв, 88 95 і КТ-13,8 хв, 12 95 на колонці СпігаїсеІ! ФО-Н (4,6 мм вд х 25 см), елююючи сумішшю 60 95 ЕН (що містить 0,2 95 ізопропіламіну)-гептан, швидкість потоку-1,0 мл/хв, детектування при 215 нм. Діастереомерну суміш сполук Формули (І) розділяли за допомогою препаративної хіральної ВЕРХ на колонці СпПігаЇсе! 0.)-Н (З см х 25 см), елююючи сумішшю 60 95 ЕЮН-гептан, швидкість потоку-30 мл/хв, детектування при 215 нм з отриманням двох окремих діастереомерів вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 1 (78 мг, 55 95): Аналітична хіральна ВЕРХ КТ-9,0 хв, 98,7 95 на колонці СпігаІсе! 0О-Н (4,6 мм вд х 25 см), елююючи сумішшю 60 95 ЕН (що містить 0,2 95 ізопропіламіну)-гептан, швидкість потоку-1,0 мл/хв, детектування при 215 нм; РХМС (Система 0), КТ-0,52 хв, 100 95,
ЕЗ'кме т/: 486 (М.Н) і (Система С) КТ-0,81 хв, 92 95, Еб-ме т/: 486 (МАН) 1ІН-ЯМР (СОСІЗ, 600 МГц): б 8,45 (уш.с, 1Н), 7,21 (т, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,16 (д, У-7,2 Гц, 1Н), 6,86-6,73 (м, ЗН), 6,31 (д, 9У-7,2 Гу, 1Н), 4,12 (т, 9-44 Гц, 2Н), 4,08 (уш.с, 1Н), 3,75 (тд, У-4,7, 0,68 Гц, 2Н), 3,73-3,68 (м, 1Н), 3,47 (уш.с, 2Н), 3,46 (д, 9-11 Гц, 2Н), 3,42 (ушлт, 9У-5,1 Гц, 2Н), 3,00-2,85 (м, 2Н), 2,82-2,75 (м, 1Н), 2,70-2,66 (м, 1Н), 2,63-2,57 (м, 1Н), 2,73-2,55 (м, ЗН), 2,49 (к, 9У-9,1 Гу, 1Н), 2,45 (дд, 9У-11,9, 3,7 Гц, 1Н), 2,23-1,97 (м, 4Н), 1,95-1,80 (м, ЗН), (4020-51 (с-0,72 в етанолі).
Абсолютну конфігурацію асиметричних центрів Прикладу 1 визначали і встановили, що сполука являє собою (5)-4-((5)-3-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)- 3-(3-(2-метоксіетокси)феніл)бутанову кислоту (див. нижче).
в й А :
І « НО;
М он ди ї хі в х
Приклад 2 (10 мг, 7 95): Аналітична хіральна ВЕРХ КТ-12,5 хв, »99,5 95 на колонці СпігаісеІ 0О-Н (4,6 мм вд х 25 см), елююючи сумішшю 60 95 ЕН (що містить 0,2 95 ізопропіламіну)-гептан, швидкість потоку-1,0 мл/хв, детектування при 215 нм; РХМС (Система С) КТ-0,82 хв, 84 95,
ЕЗ'кме т/; 486 (М.Н). (94О020-28 (с-0,50 в етанолі).
Абсолютну конфігурацію асиметричних центрів Прикладу 2 визначали і встановили, що сполука являє собою структурну формулу (К)-4-((5)-3-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2- іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3-(2- метоксіетокси)феніл)бутанову кислоту во:
А : " ЦЯ дит г
І В ок о, а х
Приклад 3. (К)-4-(НА)-3-Фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2- іл)етил)піролідин-1-іл)-3- (3-(2-метоксіетокси)феніл)бутанова кислота і
Приклад 4. (5)-4-((А)-3-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2- іл)етил)піролідин-1-іл)-3- (3-(2-метоксіетокси)феніл)бутанова кислота ох ех
ФО в т М М
КТ що й о; 9 он он о: - о
Приклад З і: Приклад 4
До розчину метил-4-(Н)-3-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1- іл)-3-(3-(2-метоксіетокси)феніл)бутаноату (Інтермедіат 13) (100 мг, 0,200 ммоль) у метанолі (1 мл) додавали водний розчин гідроксиду натрію (2М, 0,500 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш підкисляли до рН 7 з використанням 2 М хлористоводневої кислоти. Розчин розбавляли водою (10 мл), екстрагували етилацетатом (З3х10 мл), об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином і висушували (М9504).
Розчинник видаляли під вакуумом з отриманням клейкуватого безбарвного скла (62 мг, 64 95):
РХМС (Система А) КТ-0,8 хв, Еб'ме т/2 486 (М.Н). Аналітична хіральна ВЕРХ КТ-7,4 хв, 1695 і КТ-11,8 хв, 84 95 на колонці СпПігаІсеІ 0) (250 мм х 4,6 мм), елююючи сумішшю 60 95
ЕЮН:-гептан, швидкість потоку-1 мл/хв, детектування при 215 нм. Діастереомери розділяли за допомогою препаративної хіральної ВЕРХ на колонці СпігаІсе! ФО-Н (250 мм х 30 мм), елююючи сумішшю 50 95 ЕН у гептані, швидкість потоку-30 мл/хв з отриманням двох діастереомерів як
Приклади З і 4.
Приклад З (6 мг, 6 95): РХМС (Система С) КТ-0,80 хв, 94 95, Еб-ме іпп/72 486 (МН); Аналітична хіральна ВЕРХ КТ-7,2 хв, »99,5 95 на колонці СпПігаїЇсеї! 0) (250 мм х 4,6 мм), елююючи сумішшю
60 95 ЕН -гептан, швидкість потоку-!1 мл/хв, детектування при 215 нм. (К)-4-((2)-3-фтор-3-(2- (5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3-(2- метоксіетокси)феніл)бутанова кислота.
Приклад 4 (33 мг, 34 95): РХМС (Система С) КТ-0,80 хв, 10095, Еб-ме т/2 486 (МАН);
Аналітична хіральна ВЕРХ КТ-11,8 хв, »99,5 95 на колонці СВігаісеІ 0) (250 мм х 4,6 мм), елююючи сумішшю 60 95 ЕЮН-гептан, швидкість потоку-1 мл/хв, детектування при 215 нм. (5)- 4-(А)-3-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3-(2- метоксіетокси)феніл)бутанова кислота.
Приклад 5 (5)-4-((5)-3-Фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2- іл)етил)піролідин-1-іл)-3- (3-(2-метоксіетокси)феніл)бутанової кислоти сіль малеату.
МесмМ (100 мкл) додавали до (5)-4-((5)-3-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2- іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3-(2-метоксіетокси)феніл)бутанової кислоти (Приклад 1) (112,7 мі) і нагрівали до 602С. До розчину додавали малеїнову кислоту (тверда речовина, -1 еквівалент, 26,82 мг) разом з кристалами (5)-4-(5)-(3-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2- іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3-морфолінофеніл)бутанової кислоти солі малеату, яка описана в заявці винахідників на патент, поданий того ж дня, як дана заявка, і яка включена в даний опис за допомогою посилання, і розчин витримували при 602С протягом З год. Розчин охолоджували ступінчасто від 602С до 59С з годинною витримкою через кожних 52С і перемішували при 56 протягом -16 год. Тверді речовини виділяли за допомогою вакуумного фільтрування і висушували на повітрі протягом 15 хв. Вихід кристалічної солі малеату складав «41 Фо (57,3 мг).
МесмМм (300 мкл) додавали до (5)-4-((5)-3-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2- іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3-(2-метоксіетокси)феніл)бутанової кислоти (Приклад 1) (298,54 мг) при кімнатній температурі. До розчину додавали малеїнову кислоту (тверда речовина -1 еквівалент, 71,05 мг). Суспензію нагрівали до 602С для отримання прозорого розчину. Додавали кристали солі малеату (отримані вище), але кристали розчинялися. Розчин витримували при 602С протягом години, і повільно охолоджували до -532С, і повторно вводили затравку.
Кристали розчинялися, але повільно. Розчин повільно охолоджували до 52С, що приводило до густої суспензії. До суспензії додавали діїзопропіловий ефір (900 мкл) і перемішували при кімнатній температурі протягом двох днів. Тверді речовини виділяли за допомогою вакуумного
Зо фільтрування, промивали діізопропілловим ефіром, висушували на повітрі протягом години і висушували у вакуумній сушильній шафі при 402С протягом ночі. Вихід кристалічної солі малеату складав (352,9 мг, 95 95).
Приклад 6 (5)-4-((5)-3-Фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2- іл)етил)піролідин-1-іл)-3- (3-(2-метоксіетокси)феніл)бутанової кислоти сіль цитраконату. - . - З он но д С о огоон о в х
Безводний ацетонітрил (0,1 мл) додавали до (5)-4-((5)-3-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8- нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3-(2- метоксіетокси)феніл)бутанової кислоти (Приклад 1) (505 мг, 1,04 ммоль), яку розчиняли при температурі довкілля. Додавали цитраконову кислоту (28,4 мг, 0,218 ммоль) (доступну від бідта) і суспензію нагрівали до 602С для отримання прозорого жовтого розчину, потім охолоджували до температури -502С і витримували протягом 5 хв. Розчин охолоджували до 402С і потім вводили затравку сіль малеату (Приклад 5) без перемішування. Суміш залишали в холодильнику протягом ночі і потім обробляли діізопропіловим ефіром (0,75 мл) - два шари спостерігали і повертали в холодильник (від -3 до 42С) протягом 1 год. з подальшим 1 год. у морозильній камері (від -22 до -202С) і повертали в холодильник на 4 дні. Відбувалося осадження/кристалізація, і рідину видаляли піпеткою, і тверду речовину висушували на повітрі протягом ночі з отриманням вказаної у заголовку сполуки (99 мг, 77 95) у вигляді білої кристалічної твердої речовини. 1Н-ЯМР (600 МГц, 020) 7,53-7,50 (м, 1Н), 7,39-7,35 (м, 1Н), 7,01-6,98 (м, 1Н), 6,97-6,94 (м, 2Н), 6,57-6,55 (м, 1Н), 5,84- 5,82 (м, 1Н), 4,21-4,18 (м, 2Н), 3,81-3,79 (м, 2Н), 3,77-3,69 (м, 1Н), 3,68-3,61 (м, 2Н), 3,66-3,57 (м,
2Н), 3,52-3,42 (м, 1Н), 3,44-3,41 (м, 2Н), 3,41 (с, ЗН), 3,44-3,40 (м, 1Н), 2,87-2,77 (м, 2Н), 2,77-2,74 (м, 2Н), 2,66-2,61 (м, 1Н), 2,57-2,52 (м, 1Н), 2,44-2,35 (м, 1Н), 2,29-2,17 (м, 1Н), 2,28-2,16 (м, 2Н), 2,01-1,97 (м, ЗН), 1,91-1,86 (м, 2Н); Температура плавлення: 1032С (ДСК).
Біологічні дослідження
Дослідження клітинної адгезії
Використовувані реагенти і способи являли собою, як описано | идргоок еї аї, Віоспет. 9. 2003, 369, 311 апа Масдопаїй єї аї. АС5 МеасСнпеті ей, 2014, 5, 1207-1212 для дослідження амр8 з наступними пунктами уточнення. Були використані наступні клітинні лінії з лігандами в дужках:
Кбоб2-а5рВ1 (Фібронектин), К562-амВ3 (ГАР-Б1), К5б2-амв85 (Вітронектин), К562-амрб (ІГАР-БІ1),
К5б2-амв8 (ГАР-Б1). Двовалентний катіон, використовуваний для полегшення адгезії, являв собою 2 мМ Маосі2г. Адгезію кількісно оцінювали за допомогою мічення клітин флуоресцентним барвником ВСЕСЕ-АМ (те Тесппоїодіє5), де клітинні суспензії при З3х106 клітин/мл інкубували з 0,33 мл/мл 30 мМ ВСЕСЕ-АМ при 372С протягом 10 хвилин, потім 50 мкл/лунка переносили в 96б-лунковий аналітичний планшет. При завершенні дослідження клітини, які створили адгезію, піддавали лізису з використанням 50 мкл/лунка 0,5 95 Тритон Х-100 в Н2гО для вивільнення флуоресценції. Інтенсивність флуоресценції визначали з використанням планшет-ридера
ЕпмівіопФ (Регкіп ЕІтег). Для активних антагоністів при дослідженні дані узгоджували з 4- параметричним логістичним рівнянням для визначень ІС50.
Афінність (рІС50) для Прикладу 1 в дослідженнях клітинної адгезії являла собою для: амрб ріС5о-7,9; амВ3 рІС50О-7,4; амВ5 рІС50-7,4; амрВ8 рІС50-7,5; амВ1 рІС50-6,4.
Афінність (рІС50) для Прикладу 2 в дослідженнях клітинної адгезії являла собою для: амрб ріС50-6,2; амВ3 рІС50-5,9; амВ5 рІС50-6,6; амр8 рІС50-5,8.
Афінність (рІС50) для Прикладу З в дослідженнях клітинної адгезії являла собою для: амурб ріСь5о-5,4; амВ3 рІС50-5,6; амВ5 рІС50-5,0; амр8 рІС50-5,3.
Афінність (рІС50) для Прикладу 4 в дослідженнях клітинної адгезії являла собою для: амрб ріС5о-7,7; амВ3 рІС50-6,3; амВ5 рІС50-6,9; амр8 рІС50-7,3.
Наведені цифри являють собою середні значення ріС50.
Проникність у клітинах МОСК
Пасивну мембранну проникність Прикладу 1 і Прикладу 4 (обидва у вигляді цвіттер-іонів)
Зо визначали на клітинах Мадін-Дарбі нирок собак-множинна лікарська резистентність 1 (МОСКІЇІ-
МОМ) при рН 7,4 у присутності сильнодіючого інгібітора Р-глікопротеїну СЕ120918. Кожну сполуку інкубували в двох повторностях при концентрації З мкМ для кожного випадку дослідження. У даному дослідженні пасивна ефективна проникність (Рарр) Прикладу 1 являла собою 71 нм/с (423 нм/с, п-З випадку дослідження) і для Прикладу 4 являла собою 17 нм/с (п-2 випадку дослідження).
Спостерігали, що хоча два діастереомерних Приклади 1 і Приклади 4 мали подібну афінність іп міго у дослідженні клітинної адгезії сурВб (Приклад 1 рІС50-7,9; Приклад 4 рІС50-7,7), вони мали різну проникність у клітинах МОСК (Приклад 1 Р-71 нм/с і Приклад 4 Р-17 нм/с). Очікується, що це буде відображено, як Приклад 1, що має вищу пероральну доступність, ніж Приклад 4 іп мімо у фармакокиіїнетичних дослідженнях.
ВИЗНАЧЕННЯ абсолютної конфігурації сполук структурної формули (І)
Визначення абсолютної конфігурації асиметричного центру 3-фторпіролідину.
Синтез цільових молекул (ІА) починали окремо з кожним енантіомером інтермедіату структурної формули (ІХ). Енантіомери (ІХ) були придбані від УМихі Арр Тесс. (ж)-Бензил-3З-фтор-3- (гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилат забезпечував діастереомер (ІА) з найвищою афінністю (Ізомер А Прикладу 1). Абсолютна конфігурація (ж)-бензил-3-фтор-3-(гідроксиметил)піролідин- 1- карбоксилату (ІХ) проте не була відомою, і наступні експерименти, викладені на схемі І, робили для встановлення його конфігурації.
Рацемічну суміш /1-(трет-бутоксикарбоніл)-3-фторпіролідин-З-карбонової кислоти (ХМІЇ)
ІСпетіса! Абзігасі Недізігу Митбрег 1001 754-59-1) (доступну від УМихі Арр Тес) перетворювали на
М-а-метилбензиламід за допомогою реакції кислоти (ХМІЇ) спочатку з карбонілдіімідазолом (КДІ) з подальшим (ж)-(В)-а-метилбензиламіном. Це забезпечувало діастереомерну суміш амідів (Схема 3, сполуки ХМ ї ХІХ), роздільну за допомогою хроматографії на силікагелі (Р.К.
МукпаїїйикК ейаі. Сопмепівєпі 5упійезіз ої епапіорит (Б) - апа /(5)-3-Пиого-3- атіпотеїПуїрутоїїдіпе5, Темапедтоп 2014, 70, 3011-3017). Конфігурацію полярнішого ізомеру встановлювали незалежно як Міхайлюк, так і винахідники за допомогою рентгеноструктурного аналізу, і показано, що вона являє собою (5)-трет-бутил-З3-фтор-3-((А)-1- фенілетил)карбамоїл)піролідин-1-карбоксилат (сполука (ХМІІ)| (Фігура 1) і, отже, для менш полярного ізомеру яко (К)-трет-бутил-3З-фтор-3-((В8)-1-фенілетил)карбамоїл)піролідин-1- бо карбоксилат (сполука (ХІХ)). Крім того, забезпечували довідкові матеріали для порівняння із сполукою, отриманою за допомогою послідовності, показаної на Схемі ІШ. Хоча дані рентгенівського аналізу винахідників про полярний ізомер |сполука (ХМІІ)| збігалися з рентгенівською кристалічною структурою за даними Міхайлюк і ін., спектр ІН ЯМР відрізнявся від спектру, отриманого винахідниками. Спектри для двох діастереомерів (сполуки (ХМІЇ) ї (ХІХ) були дуже схожі; проте, існувала невелика діагностична різниця для С4 протона піролідину.
Винахідники спостерігали її при 2,22 м.д. За даними Міхайлюк вона знаходилася при 2,15 м.д. (- )-Енантіомер сполуки структурної формули (ІХ) ((-)-бензил-3-фтор-3-(гідроксиметил)піролідин-1- карбоксилат|, який забезпечував діастереомер (ІА) Приклад 2 (Ізомер 1), гідрували. у присутності 10 95 Ра/С в етанолі для видалення захисної групи СВ2, і отриманий амін (ХХ) захищали ди-трет-бутилдикарбонатом З отриманням (-)-трет-бутил-3-фтор-3- (гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилату (ХХІ). Останній окислювали трихлоридом рутенію і періодатом натрію в ацетонітрилі-воді. Отриману карбонову кислоту (ХХІЇ) потім перетворювали на амід як перед використанням КДІ ї (4)-(8)-а-метилбензиламіну. Даний амід порівнювали з контрольними зразками аміду (ХМ) і (ХІХ) і було встановлено за допомогою ЯМР- спектроскопії, оптичного обертання і хіральної ВЕРХ, що він є ідентичним (К)-трет-бутил-3- фтор-3-((В)-1-фенілетил)карбамоїл)піролідин-1-карбоксилату (ХІХ). Оскільки (-)-енантіомер (ІХ), використовуваний у даній послідовності, являє собою ізомер, що забезпечує діастереомери (ІАЗ) і (ІА4) (Приклад 2), то (ж)-енантіомер (ІХ), який забезпечував (ІА) і (ІА2) (Приклад 1), має абсолютну конфігурацію (5) при асиметричному центрі піролідину. а ї в дичних ШО ЧО СІНА Кв
СИ нин чи Н мб Кк - о - в -К ном. аРА -К А хм Т ХЛ ХІх в На С АХ восо но" як о 0 Вись. мах їх нор дю ЕН но н ДІПЕА, ДХМ тт МесМ,вода(і:) во г» ф ща я пт нини Кк ст |: ща хо хр хх А кеш В, кді, те су ЇЄ о
ПОЗ М м нн п а к-4 ж и |в! що. "Мне хю ХХ
Схема ІІІ. Визначення абсолютної конфігурації асиметричного центру З-фторпіролідину.
Визначення абсолютної конфігурації бензильного асиметричного центру
Абсолютну конфігурацію бензильного асиметричного центру Ізомеру А Прикладу 1 отримували шляхом експерименту розкладання, показаного на Схемі ІМ. Таким чином, Ізомер А Прикладу 1 обробляли метилйиодидом у ДХМ при кімнатній температурі протягом ночі для кватернізації азоту піролідину і потім додавали карбонат калію, нагрівали до 1202С протягом 1 год. у мікрохвильовому реакторі з отриманням (5)-(--)-4-(3-(2-метоксіетокси)феніл)дигідрофуран-2(ЗН)- ону (сполука ХХІМ). Продукт розкладання порівнювали з достовірним /«(К)-(-)-4-(3-(2-
Зо метоксіетокси)феніл)дигідрофуран-2(ЗН)-оном (Сполука ХХМ), отриманим шляхом додавання (3-(2-метоксіетокси)феніл)боронової кислоти до фуран-2(5Н)-ону при використанні біс(норборнадієн)родію (І) тетрафторборату як каталізатора і (К)-ВІМАР як хірального ліганда з використанням класичної асиметричної реакції Хаяші (Науабзпі, Т. Темгапедгоп Азуттеїгу, 1999, 10, 4047-4056), і показано, що він являє собою енантіомер продукту розкладання, встановлюючи таким чином конфігурацію ізомеру А Прикладу 1 при його бензильному центрі, як (5).
г 1. ц . ' оо ато аль, | ше | ; се АВ о силою, о но оон с оо нння тон Шо Я он. го
Ізомер А Прикладу 7 Е , і. ІФ)
Сполука ХХ х, оо ОМ о
ГУ я; ГІ у но-В, в х, он щі о
Сполука ХХМ
Схема ІМ. Реагенти й умови: ї) Меї, ДХМ, кімнатна температура, 18 год.; ії) К2СОЗ, 1202, 1 год.; ії) біс(норборнадієн)родію (І) тетрафторборат і (К)-ВІМАР, КОН, 1,4-діоксан, 1002, 1 год.
На підставі наведених вище експериментів для визначення абсолютної конфігурації кожного асиметричного центру у сполуці структурної формули (І), абсолютна конфігурація кожного
Прикладу узагальнена таким чином:
Приклад 1 являє собою сполуку структурної формули (ІА2) (5)-4-((5)-3-фтор-3-(2-(5,6,7,8- тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3-(2-метоксіетокси)феніл)бутанову кислоту.
Приклад 2 являє собою сполуку структурної формули (ІА1) (К)-4-((5)-3-фтор-3-(2-(5,6,7,8- тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3-(2-метоксіетокси)феніл)бутанову кислоту.
Приклад З являє собою сполуку структурної формули (ІАЗ) (К)-4-((В)-3-фтор-3-(2-(5,6,7,8- тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3-(2-метоксіетокси)феніл)бутанову кислоту.
Приклад 4 являє собою сполуку структурної формули (ІА4) (5)-4-((Н8)-3-фтор-3-(2-(5,6,7,8- тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3-(2-метоксіетокси)феніл)бутанову кислоту.
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА
(5)-трет-бутил-3-фтор-3-((В8)-1-фенілетил)карбамоїл)піролідин-1-карбоксилат (сполука ХМІЇ) і (В)-трет-бутил-З3-фтор-3-((В)-1-фенілетил)карбамоїл)піролідин-1-карбоксилат (сполука ХІХ).
Розчин /(5)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-3-фторпіролідин-З3-карбонової кислоти (сполука ХМІЇ)
І1001754-59-1) (доступної від Умихі Арр Тес) (3,00 г, 12,9 ммоль) у ТГФф (70 мл) обробляли при кімнатній температурі твердим КДІ (2,5 г, 15,4 ммоль) і потім суміш нагрівали до 802С протягом 1,5 год. (К)-(--)-а-метилбензиламін (доступний від РішйКа) (1,6 г, 13,2 ммоль) додавали при даній температурі і потім суміш нагрівали протягом додаткових 1,5 год. при 802С. Суміш розбавляли етилацетатом і промивали розбавленими НСІ, МансСоЗ, сольовим розчином, висушували (Мо959054), фільтрували і залишали повільно випаровуватися при кімнатній температурі. Суміш, нарешті, концентрували при зниженому тиску, поки не кристалізувалася тверда речовина.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на картриджах із силікагелем (2х100 г), елююючи сумішшю 0-25 95 ЕІОАс-циклогексан більше 40 хв. Сполуку, отриману спочатку, отримували у вигляді білої піни (1,54 г, 36 95): РХМС (Система А) КТ-1,17 хв, Еб--ме т/: 337 (МаАН)-; ТН-ЯМР (500 МГц, СОСІЗ) 1,43-1,49 (м, 9Н), 1,54 (д, У-7,0 Гц, ЗН), 2,08-2,19 (м, 1Н), 2,37-2,62 (м, 1Н), 3,43-3,56 (м, 1Н), 3,61-3,93 (м, ЗН), 5,14 (квінт, У-7,1 Гц, 1Н), 6,71-6,76 (м, 1Н), 7,27-1,39 (м, 5Н) містить приблизно 10 95 полярнішого діастереомера; ІФО20-61 (с-1,27 в
Меон); Аналітична хіральна ВЕРХ КТ-7,58 хв, 90 95 і КТ-9,53 хв, 10 95 на колонці СпігаІрак АЮ (250 мм х 4,6 мм), елююючи сумішшю 1095 ЕЮН-гептан, швидкість потоку-! мл/хв, детектування при 215 нм. 50 мг порцію даного зразка додатково очищали на картриджі із силікагелем (20 г), елююючи сумішшю 0-2595 ЕАс-циклогексан більше 20 хв. Відповідну фракцію випарювали при зниженому тиску з отриманням аналітично чистого зразка (30 мг) (К)- трет-бутил-3-фтор-3-((В8)-1-фенілетил)карбамоїл)піролідин-1-карбоксилату (сполука "ХІХ),
РХМС (Система С) КТ-1,16 хв, Еб-ме т/72 337 (МН) и 354 (Ма-МНа) ї Еб-ме т/2 335 (М-Н)-;
І5ЧО20-63 (с-0,933 в Ммеон).
Другу сполуку, отриману з колонки (більш полярний діастереомер) (1,2 г, 28 95) кристалізували з ефіру З отриманням білих кристалів (5)-трет-бутил-З-фтор-3-((В8)-1- фенілетил)карбамоїл)піролідин-1-карбоксилату (сполука ХМ): т.пл.-113-1152С; РХМС (Система С) КТ-1,16 хв, Еб-ме т/:2 337 (МН); 1ТН-ЯМР (500 МГц, СОСІЗ) 1,43-1,48 (м, 9Н), 1,54 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 2,14-2,26 (м, 1Н), 2,44-2,70 (м, 1Н), 3,46-3,55 (м, 1Н), 3,56-3,87 (м, ЗН), 5,14 (квінт, У-7,1 Гц, 1Н), 6,73 (уш.с, 1Н), 7,27-7,40 (м, 5Н); 4020-73 (с-0,876 в меон);
Аналітична хіральна ВЕРХ КТ-9,50 хв, 100 95 на колонці Спігаїрак АЮ (250 мм х 4,6 мм), елююючи 10 95 ЕЮН-гептан, швидкість потоку-1 мл/хв, детектування при 215 нм. Абсолютну конфігурацію даного діастереомера встановлювали з рентгеноструктурного аналізу. (-)-(8)-(3-Фторпіролідин-3-іл)уметанол (Сполука ХХ)
Розчин (-)-М-СВ2-3-фтор-3-(гідроксиметил)піролідину, (-)-ізомеру сполуки (ІХ) (доступного від умихі Арр Тес) (4,0 г, 15,8 ммоль) гідрували 10 95 Ра/С (400 мг) в етанолі (150 мл) протягом ночі.
Каталізатор видаляли за допомогою фільтрування через целіт і промивали етанолом. Фільтрат і промивні рідини випарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної у заголовку сполуки (2,0 г, 106 95, містить деяку кількість етанолу з допомогою ЯМР) у вигляді жовтого масла, яке тверднуло у вигляді воскоподібної твердої речовини: РХМС (Система С) КТ-0,22 хв, Ебме іт/27 120 (МеН)- и Еб-ме т/2 118 (М-Н)-. Продукт додатково висушували при продуванні в атмосфере азоту при 402С. 1Н ЯМР (500 МГц, СОСІЗ) 3,82 (дд, 9-18,7, 12,5 Гц, 1Н), 3,73 (дд, 9-22,0, 12,2 Гу, 1Н), 3,22-3,15 (м, 1Н), 3,23-3,14 (м, 1Н), 2,99-2,92 (м, 1Н), 2,91 (дд, 9У-291, 13,2
Гц, 1Н), 2,66 (уш.с, 2Н), 2,10-1,98 (м, 1Н), 1,94-1,81 (м, 1Н); (494020--4 (с-1,19 в ЕЮН). (-)-(8)-трет-Бутил-3-фтор-3-(гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилат (сполука ХХІ)
Розчин (К)-(3-фторпіролідин-3-іл)уметанолу (сполука ХХ), (1,88 г, 15,8 ммоль) у ДХМ (15 мл) і діізопропілетиламіну (4,13 мл, 23,7 ммоль) обробляли ди-трет-бутилдикарбонатом (3,79 г, 17 ммоль) і суміш перемішували при 202С протягом З год. Суміш розподіляли між 2М НСІ Її ДХМ і розділяли на картриджі з фазовим роздільником. Органічний шар концентрували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на картриджі з силікагелем (70 г), елююючи градієнтом 0-50 95 ЕТОАс-циклогексан більше 40 хв. Фракції перевіряли за допомогою
Зо ТСХ на силікагелі (5095 ЕАс-циклогексан) і забарвлювали розчином КМпоО4. Відповідні фракції об'єднували і випарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної у заголовку сполуки (2,73 г, 79 95) у вигляді безбарвного масла: РХМС (Система С) ЕТ-0,79 хв, Еб'ме т/7 220 (МаеН)» и 439 (2М--Н)х; 1ТН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 1,42 (с, 9Н), 1,96-2,14 (м, 2Н), 3,32- 3,41 (м, 2Н), 3,42-3,50 (м, 2Н), 3,54-3,61 (м, 1Н), 3,62-3,69 (м, Н), 4,90 (т, 9У-5,68 Гц, 1Н); (40О205- 28 (с-3,51 в СНСЇІЗ). (В)-трет-Бутил-3-фтор-3-((В8)-1-фенілетил)карбамоїл)піролідин-1-карбоксилат (сполука ХІХ)
Розчин (-)-трет-бутил-3-фтор-3-(гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилату (сполука ХХІ) (200 мг, 0,9 ммоль) в Месм (1 мл) і воді (1 мл) обробляли КисІЗ (9,5 мг, 0,05 ммоль) і періодатом натрію (976 мг, 4,5 ммоль) і суміш перемішували при 202С протягом 16 год. Суміш підкисляли 1 М НОСІ (5 мл) і розділяли в ДХМ. Водну фазу повторно екстрагували двічі ДХМ і фази розділяли на картриджі для розділення фаз. Органічний розчин випарювали при продуванні з отриманням (8)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-3-фторпіролідин-З-карбонової кислоти (сполука ХХІ!) (125 мг, 59 96): М5 Е5-ме т/: 232 (М-Н)-. Кислоту (125 мг, 0,54 ммоль) розчиняли в етилацетаті (10 мл), і обробляли КДІ (360 мг, 2,2 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., і потім нагрівали при 502С протягом 0,5 год. Суміш концентрували при продуванні, залишок розчиняли в ТГФ (б мл), і обробляли (К)-(-)- а-метилбензиламіном (200 мг, 1,9 ммоль), і перемішували при 202С протягом 1,5 год. Суміш розбавляли етилацетатом і двічі промивали 2М розчином НСЇ, з подальшим промиванням сольовим розчином. Органічний розчин висушували (М9504) і випарювали при зниженому тиску з отриманням сірої твердої речовини (290 мгГ).
Залишок розчиняли в Меон-ДМСО (1:11; З мл) і очищали за допомогою МОАР на колонці
ХЗЕГЕСТ С5Н С18 (150 мм х 30 мм діаметр в.д. 5 мкм діаметр заповнення) при температурі довкілля, елююючи з градієнтом 30-85 95 (10 мМ бікарбонат амонію у воді, доведений до рН 10 за допомогою водн. розчину аміаку-ацетонітрилу), яку проводили протягом 30 хв, детектування при 254 нм і уловлюванні піку при КТ-17,4 хв, Еб-ме т/2 337 (МАН). Фракцію концентрували при продуванні при 452С в атмосфері азоту і залишкову суспензію екстрагували Е(ОАс.
Органічний розчин двічі промивали 2 М НСІ їі потім сольовим розчином, висушували (М9595) і випарювали при зниженому тиску з отриманням жовтої смоли (35 мг). Смолу повторно очищали за допомогою МОАР на колонці ХВгідде С18 (100 мм х 19 мм в.д. 5 мкм діаметр заповнення) при температурі довкілля, елююючи градієнтом (10 мМ бікарбонат амонію у воді, доведений до бо рН 10 за допомогою водн. розчину аміаку-ацетонітрилу), яку проводили протягом 25 хв,
Зо детектування при 254 нм), збираючи першу фракцію (КТ-10 хв). Розчинник видаляли при продуванні в атмосфері азоту при 452С з отриманням вказаної у заголовку сполуки (16 мг, 5 95) у вигляді безбарвної смоли: РХМС (Система С) КТ-1,16 хв, Ебжме т/7 337 (МАН), 354 (МаАМНЯУ)х; Аналітична хіральна ВЕРХ КТ-7,58 хв, 97,7 95 на колонці СпігаІрак АО (250 мм х 4,6 мм), елююючи 1095 ЕЮН-гептан, швидкість потоку-! мл/хв, детектування при 215 нм;
ІЯЩО20Оч-463 (с-1,15 в МЕОН). Спектр ТН-ЯМР (500 Мгц, СОСІЗ), також як оптичне обертання і хіральна ВЕРХ Кт, все відповідає даним (К)-трет-бутил-З-фтор-3-((В)-1- фенілетил)карбамоїл)піролідин-1-карбоксилату (сполука ХІХ).
Визначення абсолютної конфігурації бензильного асиметричного центру Прикладу 1 за допомогою розкладання (5)-(-)-4-(3-(2- метоксіетокси)феніл)дигідрофуран-2(ЗН)-ону (Сполука
ХХІМ)
Розчин 4-((5)-3-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2- іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3-(2- метоксіетокси)феніл)бутанової кислоти (Приклад 1 (200 мг, 0,412 ммоль) у ДХМ (20 мл) обробляли йодметаном (0,400 мл, 6,40 ммоль) при кімнатній температурі і перемішували протягом 18 год. Реакційну суміш концентрували під вакуумом для видалення надлишку йодметану, залишкову тверду речовину повторно розчиняли в ДХМ (10 мл) і потім додавали карбонат калію (250 мг, 1,809 ммоль). Реакційну суміш нагрівали в мікрохвильовому реакторі до 12020 протягом 1 год. Розчин відфільтровували і концентрували під вакуумом і залишкове масло очищали за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем (10 г), елююючи з градієнтом 0-100 95 МТБЕ у циклогексані, детектування при 220 нм. Відповідні фракції концентрували під вакуумом з отриманням (5)-(-)-4-(3-(2-метоксіетокси)феніл)дигідрофуран- 2(3Н)-ону (сполука ХХІМ) (80 мг, 82 95) у вигляді безбарвного масла: РХМС (Система В) КТ-0,80 хв, 100 95, Еб--ме т/2 237 (МаН)-; 1/Н-ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 7,34-7,26 (м, 1Н), 6,92-6,72 (м, ЗН), 4,67 (дд, У-9,0, 7,9 Гц, 1Н), 4,28 (дд, 9-91, 8,1 Гу, 1Н), 4,20-4,10 (м, 2Н), 3,84-3,72 (м, ЗН), 3,48 (с, ЗН), 2,93 (дд, 9У-17,5, 8,7 Гц, 1Н), 2,68 (дд, У-17,5, 9,0 Гц, 1Н); (49022 «42 (с-1,06 в СНСЇІЗ);
Хіральна ВЕРХ КТ-9,72 хв, 100 95 на колонці СпігаІрак АО (250 мм х 4,6 мм), елююючи 40 95
ЕЮН у гептані, швидкість потоку-1 мл/хв, детектування при 215 нм.
Синтез достовірного (К)-(-)-4-(3-(2-Метоксіетокси)феніл)дигідрофуран-2(ЗН)-ону (Сполука ХХМ) у порівнянні зі Сполукою (ХХІМ)
Зо До розчину біс(норборнадєїн)родію (І) тетрафторборату (доступного від Аїагісп) (37,4 мг, 0,100 ммоль), (К)-ВІМАР (125 мг, 0,200 ммоль) ї (3-(2-метоксіетокси)феніл)боронової кислоти (доступної від Епатіпе) (980 мг, 5,00 ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл) додавали фуран-2(5Н)-он (доступний від Аа Аезаг) (0,142 мл, 2,0 ммоль) і водний КОН (3,8 М, 1,053 мл, 4,00 ммоль).
Отриманий розчин нагрівали до 1002С протягом 1 год. у мікрохвильовому реакторі. Реакційну суміш залишали охолоджуватися і розподіляли між водою (20 мл) ії ДХМ (20 мл). Шари розділяли й органічний шар пропускали через гідрофобну фриту і концентрували під вакуумом.
Залишкове масло очищали за допомогою хроматографії на колонці КРМН (50 г), елююючи градієнтом 0-100 95 МТБЕ в циклогексані більше 45 хв, детектування при 220 нм. Відповідні фракції концентрували під вакуумом з отриманням вказаної у заголовку сполуки (101 мг, 21 95) у вигляді безбарвного масла: РХМС (Система В), КТ-0,80 хв, 100 95, Ебме т/72 237 (МаН);
ІФО23 -37 (с-1,10 в СНСЇІЗ); Хіральна ВЕРХ КТ-11,82 хв, 94 95 і КТ-9,67 хв, 6 95 на колонці
СНігаїрак АО (250 мм х 4,6 мм), елююючи 4095 ЕН в гептані, швидкість потоку-1 мл/хв, детектування при 215 нм, вказуючи, що вказана в заголовку сполука являє собою енантіомер сполуки (ХХІМ).
Отже: Приклад 1 являє собою (5)-4-((5)-3-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2- іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3-(2-метоксіетокси)феніл)бутанову кислоту ху
С
ІН Сай то й
А шк чи х
Ї Приклад 2 являє собою /(К)-4-((5)-3-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2- іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3-(2-метоксіетокси)феніл)бутанову кислоту.
Claims (18)
1. Сполука формули (1): г і: ї дн Ше Її п 1 У ХМ я х : п ва
К . хх Й Ман . их і Н ; г и М Р їх КЕ он з и в хек що являє собою 4-(3-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)-3- (3-(2-метоксіетокси)феніл)бутанову кислоту, або її сіль.
2. Сполука формули (І) за п. 1, що має формулу, вибрану з формули (ІА), (ІА2), (ІАЗ) або (ІА4): Саня КЗ ТУ УТ й хх ее о век чу ши й у - . АХ У тоди я ЯМ о сб . що являє собою (К)-4-((5)-3-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1- іл)-3-(3-(2-метоксіетокси)феніл)бутанову кислоту; с бує здих Шо ще х ЕН ЕК гм Ж у М Мк ки у щ КК що являє собою (5)-4-((5)-3-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1- іл)-3-(3-(2-метоксіетокси)феніл)бутанову кислоту; е 3 Ум х 7 З вашей Шо ством в АК ятки ри хе що являє собою (К)-4-((В8)-3-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1- іл)-3-(3-(2-метоксіетокси)феніл)бутанову кислоту; і: дк У я, С я ер ви г чу «хх Ії і зв ге окт цу . вчу що являє собою (5)-4-((В8)-3-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1- іл)-3-(3-(2-метоксіетокси)феніл)бутанову кислоту; Зо або її фармацевтично прийнятна сіль.
3. Сполука формули (І) за п. 1, що має формулу їх її я я ке бе ру с ян Жов Ам ев" М йо вх «М ц я я М З с сах вся ЩА що являє собою (5)-4-((5)-3-фтор-3-(2-(5,6,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1- іл)-3-(3-(2-метоксіетокси)феніл)бутанову кислоту, або її фармацевтично прийнятна сіль.
4. Сполука формули (І) за п. 1, що являє собою малеатну сіль (5)-4-((5)-3-фтор-3-(2-(5,6,7,8- тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3-(2-метоксіетокси)феніл)бутанової кислоти.
5. Сполука формули (І) за п. 1, що являє собою цитратну сіль (5)-4-((5)-3-фтор-3-(2-(5,6,7,8- тетрагідро-1,8-нафтиридин-2-іл)етил)піролідин-1-іл)-3-(3-(2-метоксіетокси)феніл)бутанової кислоти.
б. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в терапії.
7. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування при лікуванні захворювання або стану, при якому рекомендований антагоніст рецептора суВв.
8. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування при лікуванні фіброзних захворювань.
9. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування при лікуванні ідіопатичного легеневого фіброзу.
10. Спосіб лікування порушень, в яких антагонізм рецептора суВє є корисним для людини, який включає введення людині, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятної солі.
11. Спосіб профілактики порушень, в яких антагонізм рецептора суВє є корисним для людини, який включає введення людині, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятної солі.
12. Спосіб лікування фіброзних захворювань у людини, який включає введення людині, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятної солі.
13. Спосіб профілактики фіброзних захворювань у людини, який включає введення людині, що Зо потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятної солі.
14. Спосіб лікування ідіопатичного легеневого фіброзу у людини, який включає введення людині, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятної солі.
15. Спосіб профілактики ідіопатичного легеневого фіброзу у людини, який включає введення людині, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятної солі.
16. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятну сіль і один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розчинників або ексципієнтів.
17. Фармацевтична композиція за п. 16 у формі, придатній для перорального введення.
18. Застосування сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні лікарського засобу для лікування захворювання або стану, при якому рекомендований антагоніст рецептора суУВб.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB1417002.1A GB201417002D0 (en) | 2014-09-26 | 2014-09-26 | Novel compound |
PCT/EP2015/071776 WO2016046225A1 (en) | 2014-09-26 | 2015-09-22 | Novel compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA119181C2 true UA119181C2 (uk) | 2019-05-10 |
Family
ID=51901158
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201703900A UA119181C2 (uk) | 2014-09-26 | 2015-09-22 | СПОЛУКИ ПІРОЛІДИНУ ЯК АНТАГОНІСТИ ІНТЕГРИНУ ανβ6 |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9956209B2 (uk) |
EP (2) | EP3428167A1 (uk) |
JP (1) | JP6611799B2 (uk) |
KR (1) | KR101998000B1 (uk) |
CN (1) | CN107074848B (uk) |
AR (1) | AR101994A1 (uk) |
AU (1) | AU2015320858B2 (uk) |
BR (1) | BR112017006251A2 (uk) |
CA (1) | CA2962315A1 (uk) |
CL (1) | CL2017000705A1 (uk) |
CO (1) | CO2017002714A2 (uk) |
CR (1) | CR20170112A (uk) |
CY (1) | CY1121071T1 (uk) |
DK (1) | DK3197892T3 (uk) |
DO (1) | DOP2017000081A (uk) |
EA (1) | EA031481B1 (uk) |
ES (1) | ES2690748T3 (uk) |
GB (1) | GB201417002D0 (uk) |
HR (1) | HRP20181796T1 (uk) |
HU (1) | HUE041827T2 (uk) |
IL (1) | IL250592A0 (uk) |
JO (1) | JO3413B1 (uk) |
LT (1) | LT3197892T (uk) |
MA (1) | MA40580B1 (uk) |
MX (1) | MX2017003948A (uk) |
PE (1) | PE20170502A1 (uk) |
PH (1) | PH12017500361B1 (uk) |
PL (1) | PL3197892T3 (uk) |
PT (1) | PT3197892T (uk) |
RS (1) | RS58000B1 (uk) |
SG (1) | SG11201701183YA (uk) |
SI (1) | SI3197892T1 (uk) |
TW (1) | TW201629056A (uk) |
UA (1) | UA119181C2 (uk) |
UY (1) | UY36314A (uk) |
WO (1) | WO2016046225A1 (uk) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB201305668D0 (en) | 2013-03-28 | 2013-05-15 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Avs6 Integrin Antagonists |
GB201417094D0 (en) | 2014-09-26 | 2014-11-12 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
GB201417018D0 (en) | 2014-09-26 | 2014-11-12 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
GB201417011D0 (en) | 2014-09-26 | 2014-11-12 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
GB201417002D0 (en) * | 2014-09-26 | 2014-11-12 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compound |
GB201604589D0 (en) * | 2016-03-18 | 2016-05-04 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compound |
GB201604680D0 (en) | 2016-03-21 | 2016-05-04 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical Compounds |
GB201604681D0 (en) | 2016-03-21 | 2016-05-04 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical Compounds |
WO2018089360A1 (en) | 2016-11-08 | 2018-05-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrole amides as alpha v integrin inhibitors |
MX2019005244A (es) | 2016-11-08 | 2019-08-05 | Squibb Bristol Myers Co | Acidos propionicos 3-sustituidos como inhibidores de la integrina alfa v. |
US10851098B2 (en) | 2016-11-08 | 2020-12-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Azole amides and amines as alpha v integrin inhibitors |
EP3538526B1 (en) | 2016-11-08 | 2024-04-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclobutane- and azetidine-containing mono and spirocyclic compounds as alpha v integrin inhibitors |
AU2017359027A1 (en) | 2016-11-08 | 2019-06-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Indazole derivatives as αV integrin antagonists |
EP3558303A4 (en) * | 2016-12-23 | 2020-07-29 | Pliant Therapeutics, Inc. | AMINO ACID COMPOUNDS AND METHOD FOR USE |
MA47692A (fr) | 2017-02-28 | 2020-01-08 | Morphic Therapeutic Inc | Inhibiteurs de l'intégrine (alpha-v) (bêta-6) |
EP3589627A4 (en) | 2017-02-28 | 2020-08-05 | Morphic Therapeutic, Inc. | INHIBITORS OF (ALPHA-V) (BETA-6) -INTEGRIN |
US11332498B2 (en) | 2017-03-17 | 2022-05-17 | Technische Universitat Munchen | Ligands for integrin αVβ8, synthesis and uses thereof |
JP7291696B2 (ja) | 2017-11-07 | 2023-06-15 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | アルファvインテグリン阻害剤としてのピロロピラジン誘導体 |
CN108208177A (zh) * | 2017-11-28 | 2018-06-29 | 上海交通大学医学院附属新华医院 | 含丁酸类化合物的组合物及其应用 |
WO2020047208A1 (en) * | 2018-08-29 | 2020-03-05 | Morphic Therapeutic, Inc. | Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin |
UY38352A (es) * | 2018-08-29 | 2020-03-31 | Morphic Therapeutic Inc | Inhibidores de integrina alfavbeta6 |
EP3843728A4 (en) * | 2018-08-29 | 2022-05-25 | Morphic Therapeutic, Inc. | INHIBITORS OF (ALPHA-V)(BETA-6) INTEGRIN |
UY38353A (es) * | 2018-08-29 | 2020-03-31 | Morphic Therapeutic Inc | Inhibición de integrina alfavbeta6 |
WO2020074937A1 (en) * | 2018-10-09 | 2020-04-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of alpha-v-integrin (cd51) inhibitors for the treatment of cardiac fibrosis |
CA3119807A1 (en) * | 2018-12-04 | 2020-06-11 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Cdk9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer |
GB202010626D0 (en) | 2020-07-10 | 2020-08-26 | Univ Nottingham | Compound |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2241192T3 (es) | 1997-12-17 | 2005-10-16 | MERCK & CO., INC. (A NEW JERSEY CORP.) | Antagonistas del receptor de integrina. |
WO1999030709A1 (en) | 1997-12-17 | 1999-06-24 | Merck & Co., Inc. | Integrin receptor antagonists |
BR0011108A (pt) | 1999-06-02 | 2002-03-19 | Merck & Co Inc | Composto, composição farmacêutica, e, processos de eliciar um efeito antagonizante do receptor da integrina, de tratamento ou prevenção da osteoporose, de tratamento ou prevenção de uma condição mediada por antagonismo de um receptor de integrina, de inibição da reabsorção óssea em um mamìfero em necessidade do mesmo, e de tratamento do desenvolvimento tumoral |
AU748949B2 (en) | 1999-06-23 | 2002-06-13 | Merck & Co., Inc. | Integrin receptor antagonists |
JP2003510360A (ja) * | 1999-10-04 | 2003-03-18 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | インテグリン受容体拮抗薬 |
WO2001034602A2 (en) | 1999-11-08 | 2001-05-17 | Merck & Co., Inc. | Process and intermediates for the preparation of imidazolidinone alpha v integrin antagonists |
US6921767B2 (en) | 2000-06-15 | 2005-07-26 | Pharmacia Corporation | Cycloalkyl alkanoic acids as integrin receptor antagonists derivatives |
AU2001269876A1 (en) | 2000-06-15 | 2001-12-24 | Mark Laurence Boys | Heteroarylalkanoic acids as integrin receptor antagonists |
DE60126496T2 (de) | 2000-07-26 | 2007-11-15 | Merck & Co., Inc. | Alpha v integrin-rezeptor-antagonisten |
AU2001290772A1 (en) | 2000-09-14 | 2002-03-26 | Merck And Co., Inc. | Alpha v integrin receptor antagonists |
JP2004517853A (ja) | 2001-01-03 | 2004-06-17 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 歯周病の治療方法及び治療用組成物 |
DE10112771A1 (de) | 2001-03-16 | 2002-09-26 | Merck Patent Gmbh | Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta¶6¶ |
AR037517A1 (es) | 2001-11-05 | 2004-11-17 | Novartis Ag | Derivados de naftiridinas, un proceso para su preparacion, composicion farmaceutica y el uso de los mismos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria |
CN102659946A (zh) | 2002-03-13 | 2012-09-12 | 拜奥根Idec马萨诸塞公司 | 抗αvβ6抗体 |
US20040224986A1 (en) * | 2002-08-16 | 2004-11-11 | Bart De Corte | Piperidinyl targeting compounds that selectively bind integrins |
US20050043344A1 (en) | 2002-12-20 | 2005-02-24 | Pharmacia Corporation | Heteroarylalkanoic acids as integrin receptor antagonists derivatives |
US6932865B2 (en) | 2003-04-11 | 2005-08-23 | Lockheed Martin Corporation | System and method of making single-crystal structures through free-form fabrication techniques |
RS53151B (en) | 2007-03-23 | 2014-06-30 | Amgen Inc. | 3-SUBSTITUTED QUINOLINE OR QUINOXALINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE INHIBITOR (PI3K) |
US8563566B2 (en) | 2007-08-01 | 2013-10-22 | Valeant Pharmaceuticals International | Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators |
JP2011500823A (ja) | 2007-10-22 | 2011-01-06 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Pi3キナーゼ阻害物質としてのピリドスルホンアミド誘導体 |
WO2011111880A1 (ko) | 2010-03-08 | 2011-09-15 | 주식회사 메디젠텍 | 세포핵에서 세포질로의 gsk3의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물 |
GB201305668D0 (en) * | 2013-03-28 | 2013-05-15 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Avs6 Integrin Antagonists |
AU2014324426A1 (en) | 2013-09-30 | 2016-04-21 | The Regents Of The University Of California | Anti-alphavbeta1 integrin compounds and methods |
GB201417002D0 (en) | 2014-09-26 | 2014-11-12 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compound |
GB201417018D0 (en) | 2014-09-26 | 2014-11-12 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
GB201417094D0 (en) | 2014-09-26 | 2014-11-12 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
GB201417011D0 (en) | 2014-09-26 | 2014-11-12 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
KR102647026B1 (ko) | 2015-02-19 | 2024-03-12 | 사이플루어 라이프 사이언시즈, 인크 | 플루오르화 테트라히드로나프티리디닐 노난산 유도체 및 이의 용도 |
US10214522B2 (en) | 2015-03-10 | 2019-02-26 | The Regents Of The University Of California | Anti-alphavbeta1 integrin inhibitors and methods of use |
GB201604589D0 (en) | 2016-03-18 | 2016-05-04 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compound |
GB201604680D0 (en) | 2016-03-21 | 2016-05-04 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical Compounds |
-
2014
- 2014-09-26 GB GBGB1417002.1A patent/GB201417002D0/en not_active Ceased
-
2015
- 2015-09-22 JP JP2017516387A patent/JP6611799B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2015-09-22 AU AU2015320858A patent/AU2015320858B2/en not_active Ceased
- 2015-09-22 SI SI201530476T patent/SI3197892T1/sl unknown
- 2015-09-22 CR CR20170112A patent/CR20170112A/es unknown
- 2015-09-22 BR BR112017006251A patent/BR112017006251A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-09-22 MX MX2017003948A patent/MX2017003948A/es unknown
- 2015-09-22 CN CN201580050280.XA patent/CN107074848B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2015-09-22 JO JOP/2015/0234A patent/JO3413B1/ar active
- 2015-09-22 RS RS20181417A patent/RS58000B1/sr unknown
- 2015-09-22 EP EP18191644.6A patent/EP3428167A1/en not_active Withdrawn
- 2015-09-22 UA UAA201703900A patent/UA119181C2/uk unknown
- 2015-09-22 CA CA2962315A patent/CA2962315A1/en not_active Abandoned
- 2015-09-22 EA EA201790715A patent/EA031481B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-09-22 WO PCT/EP2015/071776 patent/WO2016046225A1/en active Application Filing
- 2015-09-22 SG SG11201701183YA patent/SG11201701183YA/en unknown
- 2015-09-22 TW TW104131366A patent/TW201629056A/zh unknown
- 2015-09-22 DK DK15767475.5T patent/DK3197892T3/en active
- 2015-09-22 HU HUE15767475A patent/HUE041827T2/hu unknown
- 2015-09-22 ES ES15767475.5T patent/ES2690748T3/es active Active
- 2015-09-22 UY UY0001036314A patent/UY36314A/es not_active Application Discontinuation
- 2015-09-22 MA MA40580A patent/MA40580B1/fr unknown
- 2015-09-22 US US15/514,399 patent/US9956209B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-09-22 PT PT15767475T patent/PT3197892T/pt unknown
- 2015-09-22 PE PE2017000380A patent/PE20170502A1/es unknown
- 2015-09-22 KR KR1020177007738A patent/KR101998000B1/ko active IP Right Grant
- 2015-09-22 EP EP15767475.5A patent/EP3197892B1/en active Active
- 2015-09-22 PL PL15767475T patent/PL3197892T3/pl unknown
- 2015-09-22 LT LTEP15767475.5T patent/LT3197892T/lt unknown
- 2015-09-22 AR ARP150103047A patent/AR101994A1/es unknown
-
2017
- 2017-02-14 IL IL250592A patent/IL250592A0/en unknown
- 2017-02-28 PH PH12017500361A patent/PH12017500361B1/en unknown
- 2017-03-22 CO CONC2017/0002714A patent/CO2017002714A2/es unknown
- 2017-03-23 CL CL2017000705A patent/CL2017000705A1/es unknown
- 2017-03-23 DO DO2017000081A patent/DOP2017000081A/es unknown
-
2018
- 2018-03-15 US US15/922,674 patent/US10342783B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2018-10-30 HR HRP20181796TT patent/HRP20181796T1/hr unknown
- 2018-11-27 CY CY181101259T patent/CY1121071T1/el unknown
-
2019
- 2019-05-28 US US16/423,455 patent/US20190275016A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA119181C2 (uk) | СПОЛУКИ ПІРОЛІДИНУ ЯК АНТАГОНІСТИ ІНТЕГРИНУ ανβ6 | |
JP6665169B2 (ja) | 新規化合物αvβ6インテグリンアンタゴニスト | |
JP6916285B2 (ja) | 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の調節物質、医薬組成物、治療方法、及び調節物質の作製プロセス | |
US9861627B2 (en) | 4-(8-methoxy-1-((1-methoxypropan-2-yl)-2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1 H-imidazo[4,5-C]quinolin-7-yl)-3,5-dimethylisoxazole and its use as bromodomain inhibitor | |
JP5926793B2 (ja) | ブロモドメイン阻害剤としてのテトラヒドロキノリン誘導体 | |
JP2019509305A (ja) | インテグリンアンタゴニストとしてのナフチリジン | |
JP2019508475A (ja) | 化合物(s)−4−((s)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸のクエン酸塩 | |
JP2023552828A (ja) | 嚢胞性線維症の治療方法 | |
NZ620263B2 (en) | 4-(8-methoxy-1-((1-methoxypropan-2-yl)-2-(tetrahydro-2h-pyran-4-yl)-1 h-imidazo[4,5-c]quinolin-7-yl)-3,5-dimethylisoxazole and its use as bromodomain inhibitor |