CN107074848A - 新化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其为4‑(3‑氟‑3‑(2‑(5,6,7,8‑四氢‑1,8‑萘啶‑2‑基)乙基)吡咯烷‑1‑基)‑3‑(3‑(2‑甲氧基乙氧基)苯基)丁酸或其盐。

Description

新化合物
αvβ6整联蛋白拮抗剂
发明领域
本发明涉及作为αvβ6整联蛋白拮抗剂的吡咯烷化合物，包含此类化合物的药物组合物，和它们在治疗中(尤其在治疗需要αvβ6整联蛋白拮抗剂的病症中)的用途，化合物在制备用于治疗需要αvβ6整联蛋白拮抗剂的病症的药物中的用途，和治疗和预防人中的需要αvβ6整联蛋白的拮抗作用的病症的方法。
发明背景
整联蛋白超家族蛋白是由α和β亚基构成的异源二聚细胞表面受体。已经报道了至少18种α亚基和8种β亚基，其已经表明形成24种不同的α/β异源二聚体。每条链包含大细胞外结构域(对于β亚基，>640个氨基酸，对于α亚基，>940个氨基酸)，每条链具有约20个氨基酸的跨膜跨越区域，并且通常每条链具有30-50个氨基酸的短胞质尾。不同的整联蛋白已经显示参与繁多的细胞生物学，包括细胞粘附至细胞外基质，细胞-细胞相互作用，和对细胞迁移、增殖、分化和存活的影响(Barczyk等人,Cell and Tissue Research,2010,339,269)。
整联蛋白受体通过短蛋白-蛋白结合界面与结合蛋白相互作用。整联蛋白家族可以分为在此类配体中共享相似的结合识别基序的亚家族。主要的亚家族是RGD-整联蛋白，其识别在其蛋白序列内含有RGD(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)基序的配体。在该亚家族中存在8种整联蛋白，即αvβ1、αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、αIIbβ3、α5β1、α8β1，其中命名法表明αvβ1、αvβ3、αvβ5、αvβ6和αvβ8共享共同的αv亚基和不同的β亚基，且αvβ1、α5β1和α8β1共享共同的β1亚基和不同的α亚基。β1亚基已经显示与11种不同的α亚基配对，其中只有上述列出的3种通常识别RGD肽基序(Humphries等,Journal of Cell Science,2006,119,3901)。
8种结合RGD的整联蛋白对不同的含有RGD的配体具有不同的结合亲和力和特异性。配体包括蛋白诸如纤连蛋白、玻连蛋白、骨桥蛋白和转化生长因子β1和β3(TGFβ1和TGFβ3)的潜在相关肽(LAP)。与TGFβ1和TGFβ3的LAP结合的整联蛋白已经显示在几个系统中能够激活TGFβ1和TGFβ3生物活性，和随后的TGFβ-驱动的生物学(Worthington等,Trends inBiochemical Sciences,2011,36,47)。这种配体的多样性，连同结合RGD的整联蛋白的表达模式，为疾病干预产生了多种机会。此类疾病包括纤维变性疾病(Margadant等人,EMBOreports,2010,11,97)、炎性病症、癌症(Desgrosellier等人,Nature Reviews Cancer,2010,10,9)、再狭窄和具有血管生成组分的其它疾病(Weis等人,ColdSpring.Harb.Perspect.Med.2011,1,a 006478)。
文献中已经公开了大量的αv整联蛋白拮抗剂(Goodman等人,Trends inPharmacological Sciences,2012,33,405)，包括抑制剂抗体、肽和小分子。对于抗体，包括泛-αv拮抗剂英妥木单抗和Abituzumab(Gras,Drugs of the Future,2015,40,97)，选择性αvβ3拮抗剂埃达珠单抗，和选择性αvβ6拮抗剂STX-100。西仑吉肽(Cilengitide)是抑制αvβ3和αvβ5两者的环状肽拮抗剂，且SB-267268是抑制αvβ3和αvβ5两者的化合物的实例(Wilkinson-Berka等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,2006,47,1600)。化合物充当αv整联蛋白的不同组合的拮抗剂的发明使得能够产生且适合于特定疾病适应症的新药。
肺纤维化代表几种间质性肺病的终末期，包括特发性间质性肺炎，并且其特征在于细胞外基质在肺间质中的过度沉积。在特发性间质性肺炎中，特发性肺纤维化(IPF)代表最常见和最致命的病症，其在诊断后典型的存活时间为3至5年。IPF中的纤维化通常是进行性的，当前药理学干预是难治的，并且不可避免地导致由于功能性肺泡单位的闭塞引起的呼吸衰竭。IPF在美国和欧洲影响约50万人。
有体外实验、动物和IPF患者免疫组织化学数据支持上皮细胞限制性整联蛋白αvβ6在TGFβ1的活化中的关键作用。这种整联蛋白的表达在正常上皮组织中较低，并且在损伤的和发炎的上皮(包括IPF中的活化的上皮)中明显上调。因此，靶向这种整联蛋白降低了干扰更宽的TGFβ内稳态作用的理论可能性。已经显示通过抗体阻断对αvβ6整联蛋白的部分抑制可预防肺纤维化而不加重炎症(Horan GS等人,Partial inhibition of integrinαvβ6prevents pulmonary fibrosis without exacerbating inflammation.Am J RespirCrit Care Med 2008 177：56-65)。在肺纤维化之外，αvβ6也被认为是其他器官(包括肝和肾)的纤维化病的重要启动子(在Henderson NC等人,integrin-mediated regulation ofTGFβin Fibrosis,Biochimica et Biophysica Acta–Molecular Basis of Disease 20131832：891-896中综述)，其表明αvβ6拮抗剂可有效地治疗多器官中的纤维化疾病。
与几个结合RGD的整联蛋白可以结合并激活TGFβ的观察相一致，最近发现不同的αv整联蛋白涉及纤维化疾病(Henderson NC等人,Targeting of αv integrin identifiesa core molecular pathway that regulates fibrosis in several organs NatureMedicine 2013 Vol 19,Number 12：1617-1627；Sarrazy V等人,integrinsαvβ5 andαvβ3promote latent TGF-β1activation by human cardiac fibroblast contractionCardiovasc Res 2014 102：407-417；Minagawa S等人,Selective targeting of TGF-βactivation to treat fibroinflammatory airway diseaseSci Transl Med 2014 Vol6,Issue 241：1-14；Reed NI等人,Theαvβ1 integrinplays a critical in vivo role intissue fibrosis Sci Transl Med 2015Vol 7,Issue288：1-8)。因此，针对结合RGD的整联蛋白家族的特定成员的抑制剂或具有结合RGD的整联蛋白家族内的特异性选择性指纹的抑制剂可有效治疗多器官中的纤维化疾病。
已经描述了一系列针对αvβ3、αvβ5、αvβ6和αvβ8的整联蛋白拮抗剂的SAR关系(Macdonald,SJF等人.Structure activity relationships ofαv integrin antagonistsfor pulmonary fibrosis by variation in aryl substituents.ACS MedChemLett2014,5,1207-1212.19Sept 2014)。
本发明的一个目的是提供αvβ6抑制剂，优选具有针对其它αv整联蛋白例如αvβ1、αvβ3、αvβ5或αvβ8的活性。
发明概述
在本发明的第一方面，提供了式(I)化合物4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸或其盐，更具体地，式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
式(I)化合物和它们的盐具有αvβ6拮抗剂活性，可用于治疗或预防某些疾病。
术语αvβ6拮抗剂活性包括文中的αvβ6抑制剂活性。
在本发明的第二方面，提供了包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
在本发明的第三方面，提供了用于治疗(特别是治疗其中需要αvβ6整联蛋白受体拮抗剂的疾病或病症)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的第四方面，提供了在需要的人中治疗或预防需要αvβ6整联蛋白受体拮抗剂的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要的人给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的第五方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗需要αvβ6整联蛋白受体拮抗剂的疾病或病症的药物中的用途。
发明详述
在本发明的第一方面，提供了式(I)化合物4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸或其盐，更具体地，式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
在另一个实施方案中，式(I)化合物为4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸的药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，式(I)化合物为4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸。
在一个实施方案中，式(I)化合物具有式(IA1)：
其为(R)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式(I)化合物具有式(IA2)：
其为(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式(I)化合物具有式(IA3)：
其为(R)-4-((R)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式(I)化合物具有式(IA4)：
其为(S)-4-((R)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，式(I)化合物或化合物IA1、IA2、IA3或IA4中的任一个为4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸的药学上可接受的盐。
式(I)化合物既具有碱性胺基又具有羧酸基，因此可形成内盐即两性离子。因此，在一个实施方案中，式(I)化合物为4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸或化合物IA1、IA2、IA3或IA4中的任一个的两性离子盐形式。在另一个实施方案中，式(I)化合物为4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸或化合物IA1、IA2、IA3或IA4中的任一个的非两性离子形式。
应当理解，本发明包括作为母体化合物的式(I)化合物、化合物IA1、IA2、IA3或IA4，其为两性离子(母体化合物通过其羧酸基团内部质子化，并且通常以两性离子存在)及其盐，例如其药学上可接受的盐。
对于合适盐的综述，参见Berge等人.,J.Pharm.Sci.,66：1-19,(1977)。合适的药学上可接受的盐列于P H Stahl and C G Wermuth,editors,Handbook ofPharmaceutical Salts；Properties,Selection and Use,Weinheim/Zurich：Wiley-VCH/VHCA,2002。合适的药学上可接受的盐可以包括与无机酸的酸加成盐，所述无机酸诸如，例如盐酸、氢溴酸、正磷酸、硝酸、磷酸、或硫酸，或与有机酸的酸加成盐，所述有机酸诸如，例如甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、水杨酸、马来酸、甘油磷酸、酒石酸、苯甲酸、谷氨酸、天冬氨酸、苯磺酸、萘磺酸诸如2-萘磺酸、己酸或乙酰水杨酸，特别是马来酸。通常，药学上可接受的盐适当时可以通过使用期望的酸或碱容易地制备。所得盐可以从溶液中沉淀出来且通过过滤来收集或可以通过蒸发溶剂来回收。
其它非药学上可接受的盐，例如甲酸盐、草酸盐或三氟乙酸盐可以用于例如分离式(I)化合物，且包括在本发明的范围之内。
药学上可接受的碱加成盐可以通过式(I)化合物与合适的有机碱(例如三乙胺、乙醇胺、三乙醇胺、胆碱、精氨酸、赖氨酸或组氨酸)，任选在合适的溶剂中反应来形成，以得到碱加成盐，所述碱加成盐通常例如通过结晶和过滤来分离。药学上可接受的无机碱盐包括铵盐，碱金属盐，诸如钠和钾的盐，碱土金属盐，诸如钙和镁的盐，和与有机碱的盐，包括伯胺、仲胺和叔胺(诸如异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺和N-甲基-D-葡萄糖胺)的盐。
在一个实施方案中，式(I)化合物为母体化合物的形式，例如4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸。
本发明在其范围内包括式(I)化合物的盐的所有可能的化学计量和非化学计量形式。
式(I)化合物可以呈晶体或无定形形式。此外，一些式(I)化合物的晶体形式可以作为多晶型体存在，其包括在本发明的范围之内。式(I)化合物的多晶型形式可以使用多种常规分析技术表征和区分，所述分析技术包括但不限于，X-射线粉末衍射(XRPD)图谱、红外(IR)光谱、拉曼光谱、差示扫描量热(DSC)、热重分析(TGA)和固态核磁共振(SSNMR)。
式(I)化合物还可以使用喷雾干燥的分散(SDD)方法制备聚合物基质中的无定形分子分散体，例如乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，以改善药物的稳定性和溶解性。
式(I)化合物还可以使用液体包封技术递送，以改善液体或半固体填充的硬胶囊或软明胶胶囊形式的性质，例如生物利用度和稳定性。
应当理解的是，许多有机化合物可以与它们在其中反应或者它们从其中沉淀或结晶的溶剂形成复合物。这些复合物被称为“溶剂合物”。例如，与水的复合物被称为“水合物”。具有高沸点和/或能够形成氢键的溶剂，诸如水、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、甲醇和乙醇可用于形成溶剂合物。用于鉴定溶剂合物的方法包括但不限于NMR和微量分析。应当理解，结晶形式任选地可以溶剂化以形成例如药学上可接受的溶剂合物，例如水合物，其可以是化学计量的水合物以及含有可变量的水的化合物。溶剂合物包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。式(I)化合物可以以溶剂合物或非溶剂合物形式存在。
本文所述的化合物含有两个不对称中心，使得可以形成光学异构体，例如非对映异构体和对映异构体。因此，本发明包括式(I)化合物的异构体，无论是作为分离的单一异构体(例如基本上不含其它异构体)(即纯的)或作为混合物。分离的单一异构体(例如基本上不含其它异构体)(即纯的)可以分离，使得存在小于10％，特别是小于约1％，例如小于约0.1％的另一种异构体。
本领域技术人员应当理解，某些非对映异构体的活性可以小于其它非对映异构体，且单一非对映异构体的活性可以低于选择的限值。
异构体的分离可以通过本领域技术人员已知的常规技术(例如，通过分步结晶、色谱法、HPLC或这些技术的组合)来实现。
式(I)化合物可以几种互变异构形式之一存在。应当理解的是，本发明涵盖式(I)化合物的所有互变异构体，无论是作为单一互变异构体或其混合物。
从上述应当理解的是，式(I)化合物及其盐的溶剂合物、异构体和多晶型形式包括在本发明的范围内。
化合物制备
本发明的化合物可以通过各种方法(包括标准化学法)制备。任何先前定义的变量将继续具有先前定义的含义，除非另有说明。下面阐述说明性的一般合成方法，然后在工作实施例中制备本发明的具体化合物。
本领域技术人员将理解，可以以两种几何异构体存在的一些中间体化合物的(E)或(Z)描述可以包含作为次要组分的另一几何异构体。
结构式(I)化合物可以通过以下方法制备，所述方法涉及首先脱保护结构式(II)的化合物，即切割酯基，随后任选转化为盐：
其中R2为C1-C6烷基，例如叔丁基、乙基或甲基。或者，R2为手性烷基，例如(-)-薄荷基[(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己醇]。
本发明的第六个方面提供了式(II)的化合物。
结构式(II)的化合物(其中R2为甲基、乙基、手性烷基如薄荷基或叔丁基)的脱保护可以通过在惰性溶剂(诸如二氯甲烷、2-甲基-四氢呋喃、四氢呋喃、1,4-二噁烷或环戊基甲基醚或水)中使用例如盐酸、氢溴酸、硫酸或三氟乙酸的酸水解来完成。
或者，结构式(II)的化合物(其中R2为甲基、乙基、手性烷基如薄荷基)的脱保护可以通过在合适的溶剂(诸如含水溶剂如甲醇水溶液)中使用例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾的碱水解来完成。
切割酯基团之后，所得产物可以通过本领域技术人员众所周知的方法转化为所需的盐。
在一个实施方案中，两性离子至盐酸盐的转化通过用盐酸水溶液处理两性离子在惰性有机溶剂如乙腈或丙酮中的溶液，浓缩所得盐溶液并从乙腈中结晶来实现。
在一个实施方案中，两性离子至马来酸盐的转化通过用马来酸的水溶液处理两性离子的乙腈溶液，将所得溶液加热至40℃并使其冷却至5℃以发生结晶来实现。
结构式(II)的化合物可以由结构式(III)的化合物通过与结构式(IV)的硼酸化合物反应来获得：
其中R2如上所定义。
或者，可以使用硼酸酯，例如频哪醇酯，其原位提供母体硼酸。结构式(IV)的化合物可商购获得，例如购自Enamine LLC,Princeton Corporate Plaza,7Deer Park DriveSte.17-3,Monmouth Jct.NJ(USA)08852,Manchester Organics or Fluorochem。结构式(III)和(IV)的化合物之间的反应可以在合适的催化剂如铑催化剂(例如(1,5-环辛二烯)氯化铑(I)的二聚体[Rh(COD)Cl]2)和添加剂如膦配体(例如双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP))存在下，优选在碱如氢氧化钾水溶液存在下，在升高的温度例如50-90℃，在水易混溶性溶剂如1,4-二噁烷中进行。优选反应在严格的无氧条件下进行，其中反应混合物用惰性气体如氮气吹扫，并在减压下抽空，重复该抽真空和用氮气吹扫三次。该反应生成异构体的混合物，通常比例为1:1。产生的异构体的混合物可以通过色谱法、HPLC或通过结晶分离。不对称合成可以通过在基于铑化合物的催化剂的存在下，包含手性配体2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(“BINAP”)的一个对映异构体来实现。结构式(III)的化合物中双键的几何结构可以是(E)或(E)和(Z)异构体的混合物，优选是纯的(E)异构体。
式(III)化合物的一个对映异构体与式(IV)化合物之间的反应产生约1:1比例的两个非对映异构体，其可通过结晶、色谱法或HPLC分离。优选的分离方法是在手性载体如Chiralpak或Chiralcel柱上的手性HPLC。在约10％的添加剂如(R)-(+)-2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘[(R)-BINAP]的存在下，所形成的非对映异构体的比例可以大幅增加至例如约80:20或更高，其提供作为主要异构体的生物学上更具活性的非对映异构体。
或者，本领域技术人员选择的化合物(III)与不同手性的R2基团、配体、硼酸(IV)、催化剂和溶剂的各种组合或通过筛选大量组合可提供较高比例的非对映异构体。
非对映异构体比例可以通过手性HPLC或通过结晶进一步增加至例如大于99:1。
结构式(III)的化合物可以由结构式(V)的化合物通过下列方法与结构式(VI)的化合物(其中R2如上所定义)反应来获得：
在有机碱例如N,N-二异丙基乙胺(“DIPEA”)和合适的基于钯的催化剂例如PdCl2(dppf)-CH2Cl2[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物存在下，在溶剂如二氯甲烷中进行。式(V)的化合物可以用作母体化合物，或者在叔胺碱存在下由盐(例如二盐酸盐)原位产生。
结构式(VI)的化合物可以通过本文所述的方法制备。通过说明的方式，结构式(VI)的化合物(其中R2是甲基)与具有(E)几何结构的双键可以通过以下所示的方法制备：在升高的温度如50℃，由市售的4-溴巴豆酸甲酯和乙酸钠或乙酸钾在乙腈中的溶液开始：
结构式(V)的化合物可以由结构式(VII)的化合物通过例如在惰性溶剂(如乙醇或乙酸乙酯)中，使用沉积在碳上的钯催化剂的催化氢解来制备：
结构式(VII)的化合物可以由结构式(VIII)的化合物通过二酰亚胺还原获得，例如由苯磺酰肼在碱(例如碳酸钾)存在下，在合适的溶剂(例如DMF)中，并在升高的温度(如130℃)进行：
结构式(VIII)的化合物以几何异构体例如(E)或(Z)-形式存在，并且可以作为纯异构体或作为混合物使用。结构式(VIII)的化合物可以由已知可商购获得的结构式(IX)化合物(例如得自Wuxi App Tec,288 Fute Zhong Road,Waigaoquiao Free Trade,Shanghai200131,China)开始进行制备，所述结构式(IX)化合物可以例如用吡啶中的三氧化硫氧化成相应的结构式(X)的醛：
然后可以将结构式(X)的化合物(可以不用分离式(X)的化合物)与结构式(XI)的叶立德反应：
从而形成以几何异构体(E)和(Z)的混合物形式存在的式(VIII)化合物。本领域技术人员将理解，存在从醛(X)形成式(VIII)化合物的其它方法。几何异构体可以通过色谱法分离或在下一步骤中作为混合物使用。制备结构式(I)化合物的总体方案概述在下面的方案(I)中：
方案(I)
结构式(XI)的叶立德可以由式(XII)的化合物(购自Fluorochem)开始，其通过首先与盐酸反应，随后用碳酸氢钠中和，然后可以转化为结构式(XIII)的醛：
其可以使用硼氢化钠还原成相应的结构式(XIV)的醇：
(也参见US-A-20040092538中公开的用于制备式(XIV)的醇的途径)，然后可将其例如使用三溴化磷溴化以制备相应的结构式(XV)的溴化合物：
所述结构式(XV)的溴化合物可以通过在溶剂(例如乙腈)中与三苯基膦反应转化为三苯基溴化鏻(XVI)。
结构式(XI)的上述叶立德化合物可以通过使结构式(XVI)的化合物与碱(例如叔丁醇钾)在惰性溶剂(例如THF)中的溶液的反应获得。结构式(XI)的叶立德可以分离或优选原位形成，并且在相同容器中与结构式(X)的醛反应，而不预先分离。
制备结构式(XI)的叶立德的总体方案总结在如下的方案(II)中：
方案(II)
式(IX)的化合物的两种可商购的对映异构体中的每一个提供了式(I)化合物的一个主要的非对映异构体，其比相应的次要的非对映异构体更有效。
应当理解，在上述任何路线中，保护一个或多个官能团可能是有利的。保护基的实例及其去除的方法可以在T.W.Greene‘Protective Groups in Organic Synthesis’(3rdedition,J.Wiley and Sons,1999)中找到。合适的胺保护基包括酰基(例如乙酰基)、氨基甲酸酯(例如2',2',2'-三氯乙氧基羰基、苄氧基羰基或叔丁氧基羰基)和芳烷基(例如苄基)，所述胺保护基可视情况通过水解(例如使用酸如氯化氢的二噁烷溶液或三氟乙酸的二氯甲烷溶液)或还原(例如苄基或苄氧基羰基的氢解，或使用锌的乙酸溶液还原除去2’,2’,2’-三氯乙氧基羰基)除去。其它合适的胺保护基包括三氟乙酰基(-COCF3)，其可通过碱催化水解除去。
应当理解，在上述任何途径中，将各种基团和部分引入分子的合成步骤的精确顺序可以改变。确保在该方法的一个阶段引入的基团或部分不受随后的转化和反应的影响，相应地，选择合成步骤的顺序在本领域技术人员的技术范围内。
式(III)、(V)至(VIII)、(X)、(XI)、(XV)和(XVI)的化合物也被认为是新的并因此形成本发明的另一方面。
式(I)化合物的绝对构型可以按照由已知绝对构型的中间体的独立对映选择性合成获得。或者，对映体纯的式(I)化合物可以转化为其绝对构型已知的化合物。在任一情况下，分析型HPLC柱上的谱图数据，旋光性和保留时间的比较可用于确认绝对构型。第三种可能的选择是通过X射线晶体学确定绝对构型。
使用方法
式(I)化合物及其盐具有αv整联蛋白拮抗剂活性、特别是αvβ6受体活性，因此在治疗需要αvβ6拮抗剂的疾病或病症中具有潜在的用途。
因此本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。式(I)化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗需要αvβ6整联蛋白拮抗剂的疾病或病症。
因此本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要αvβ6整联蛋白拮抗剂的疾病或病症。
还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗需要αvβ6整联蛋白拮抗剂的疾病或病症的药物中的用途。
还提供了在有需要的受试者中治疗需要αvβ6整联蛋白拮抗剂的疾病或病症的方法，其包括给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
合适地，有需要的受试者是哺乳动物，特别是人。
如本文所使用的术语“有效量”是指将引发例如研究人员或临床医师寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的药物或药剂的量。此外，术语“治疗有效量”是指与没有接受此量的相应受试者相比，导致疾病、病症或副作用的改进的治疗、治愈、预防或减轻，或疾病或病症的进展速率降低的任何量。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的量。
纤维变性疾病涉及修复或反应过程中的器官或组织中过量纤维性结缔组织的形成。αvβ6拮抗剂可用于治疗各种此类疾病或病症，包括依赖于αvβ6整联蛋白功能和经由αv整联蛋白活化转化生长因子β的那些。疾病可以包括但不限于肺纤维化(例如，特发性肺纤维化、非特异性间质性肺炎(NSIP)、普通型间质性肺炎(UIP)、Hermansky-Pudlak综合征、进行性大块纤维化(煤矿工人的尘肺病的并发症)、结缔组织病相关的肺纤维化、哮喘和COPD中的气道纤维化、ARDS相关的纤维化、急性肺损伤；辐射诱导的纤维化；家族性肺纤维化；肺动脉高压)；肾纤维化(糖尿病肾病、IgA肾病、狼疮性肾炎；局灶节段性肾小球硬化(FSGS)、移植肾病、自身免疫性肾病、药物诱导的肾病、高血压相关的肾病、肾源性系统纤维化)；肝纤维化(病毒诱导的纤维化(例如，丙型肝炎或乙型肝炎)、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝疾病(包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、先天性肝纤维化、原发性硬化性胆管炎、药物诱导的肝炎、肝硬化)；皮肤纤维化(增生性瘢痕、硬皮病、瘢痕疙瘩、皮肌炎、嗜酸性筋膜炎、Dupytrens挛缩、Ehlers-Danlos综合征、Peyronie氏病、营养不良性大疱性表皮松解(epidermolysis bullosa dystrophica)、口腔粘膜下纤维化)；眼部纤维化(年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性黄斑水肿、干眼症、青光眼)、角膜瘢痕、角膜损伤和角膜伤口愈合、预防小梁切除术后的滤泡瘢痕；心脏纤维化(充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、心肌梗死、心内膜心肌纤维化、肥大性心肌病(HCM))和其它混杂纤维化病症(纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、克罗恩病、神经纤维瘤病、子宫肌瘤(纤维瘤)、慢性器官移植排斥)。αvβ1、αvβ5或αvβ8整联蛋白的额外抑制作用可存在额外的益处。
此外，还可以治疗与αvβ6整联蛋白相关的癌前期病变或癌症(这些可以包括但不限于：子宫内膜癌、基底细胞癌、肝癌、结肠癌、子宫颈癌、口腔癌、胰腺癌、乳腺和卵巢癌、卡波西肉瘤、巨细胞肿瘤和与基质相关的癌症)。可以得益于对血管生成的影响的病症也可受益(例如实体瘤)。
术语“需要αvβ6拮抗剂的疾病或病症”意欲包括任何或所有上述疾病状态。
在一个实施方案中，所述需要αvβ6拮抗剂的疾病或病症为特发性肺纤维化。
在另一个实施方案中，所述需要αvβ6拮抗剂的疾病或病症选自角膜瘢痕，角膜损伤和角膜伤口愈合。
组合物
在治疗中使用时，尽管式(I)化合物以及其药学上可接受的盐可以作为原料化学品给药，但其通常作为药物组合物的活性成分存在。
因此本发明在另外方面提供了包含式(I)化合物或药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂的药物组合物。式(I)化合物和药学上可接受的盐如上所述。载体、稀释剂或赋形剂在与组合物的其它成分相容且对其接受者无害的意义上必须是可接受的。
根据本发明的另一个方面，还提供了用于制备药物组合物的方法，其包括混合物式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。所述药物组合物可以用于治疗本文所述的任何疾病。
进一步提供了用于治疗需要αvβ6整联蛋白拮抗剂的疾病或病症的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
进一步提供了包含0.01至3000mg式(I)化合物或其药用盐和0.1至2g的一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
由于式(I)化合物意欲用于药物组合物中，容易理解的是，它们各自优选以基本上纯的形式提供，例如，至少60％纯，更合适地至少75％纯，优选至少85％纯，尤其是至少98％纯(基于重量的重量％)。
药物组合物可以每个单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂量形式呈现。优选的单位剂量组合物是含有每日剂量或亚剂量或其适当部分的活性成分的组合物。此类单位剂量可以因此一天给药多于一次。优选的单位剂量组合物是含有如上文所述的每日剂量或亚剂量(用于一天给药多于一次)或其适当部分的活性成分的那些组合物。
药物组合物可以适于通过任何适当的途径，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠，吸入，鼻内，局部(包括口腔、舌下或经皮)，阴道、眼睛或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)途径来给药。此类组合物可以通过药剂领域中已知的任何方法来制备，例如通过使活性成分与载体或赋形剂结合在一起。
在一个实施方案中，药物组合物适于口服给药。
适于口服给药的药物组合物可以呈现为离散的单元，诸如胶囊或片剂；粉末或颗粒剂；水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；可食性泡沫或泡剂(whip)；或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
例如，对于片剂或胶囊形式的口服给药，活性药物成分可以与口服的非毒性的药学上可接受的惰性载体(诸如乙醇、甘油、水等)组合。适于引入片剂或胶囊的粉末可以通过将化合物降低至适当的细度(例如通过微粉化)且与类似地制备的药物载体(诸如可口服的碳水化合物，如例如，淀粉或甘露醇)混合而制备。调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂也可以存在。
胶囊可以通过制备如上所述的粉末混合物且填充形成的胶囊壳而制备。助流剂和润滑剂(诸如胶体二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇)可以在填充操作之前添加至粉末混合物。也可以添加崩解剂或增溶剂(诸如琼脂、碳酸钙或碳酸钠)以改善摄入胶囊时的药物的可利用度。
此外，当期望或必要时，合适的粘合剂、助流剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、崩解剂和着色剂也可以掺入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(诸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成的胶(诸如阿拉伯胶、黄芪胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。
在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。
崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。片剂通过，例如，制备粉末混合物，制粒或压制，添加润滑剂和崩解剂且压制成片而配制。粉末混合物通过混合适当地粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基质及任选地粘合剂(诸如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解延迟剂(诸如石蜡)、吸收加速剂(诸如季盐)和/或吸收剂(诸如皂土、高岭土或磷酸二钙)而制备。粉末混合物可以通过用粘合剂诸如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆(acadia mucilage)或者纤维素物质或聚合物的溶液润湿且强制通过筛网而制粒。作为制粒的替代方式，粉末混合物可以通过压片机，因此将未完全成形的小块破碎成粒。颗粒可以通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油的方式被润滑以防止粘结到成片模上。润滑的混合物随后被压成片。本发明的化合物也可以与自由流动的惰性载体组合且被直接压成片而不经过制粒或成块步骤。可以提供由虫胶的密封层、糖或聚合材料的包衣和蜡的上光包衣组成的透明或不透明的保护性包衣。可以将染料添加至这些包衣中以区分不同的单位剂型。
口服液(诸如溶液、糖浆和酏剂)可以被制备成剂量单位形式，使得给定量含有预定量的化合物。糖浆可以通过将化合物溶解在适当调味的水性溶液中制备，而酏剂通过利用非毒性醇媒介物来制备。悬浮液可以通过将化合物分散于非毒性媒介物中来配制。也可以添加增溶剂和乳化剂(诸如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、调味添加剂(诸如薄荷油)或者天然甜味剂或糖精或其它人造甜味剂等。
适当时，用于口服给药的剂量单位组合物可以是微囊包封的。该制剂也可以通过例如在聚合物、蜡等中包衣或包埋微粒材料而制备以延长或持续释放。
本发明的化合物也可以脂质体递送系统的形式(诸如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡)来给药。脂质体可由多种磷脂(诸如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱)形成。
适合经皮给药的药物组合物可以呈现为离散的贴剂，其目的是保持与接受者的表皮紧密接触延长的一段时间。
适合局部给药的药物组合物可以配制为软膏、霜剂、悬浮液、乳液、粉末、溶液、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油。
对于眼或其他外部组织(例如口和皮肤)的治疗，组合物优选以局部软膏剂或乳膏剂的形式给药。当配制为软膏剂时，活性成分可以与石蜡基的软膏基质或与水混溶的软膏基质一起使用。可选地，可以使用水包油乳膏基质或油包水基质将活性成分配制入乳膏剂中。本发明的化合物可以作为局部滴眼剂给药。本发明的化合物可以通过结膜下、前房内或玻璃体内途径给药，这将需要比每日给药更长的给药间隔。
适于局部给药至眼的药物组合物包括滴眼剂，其中活性成分溶于或混悬于适合的载体特别是含水溶剂中。给药至眼的制剂应具有眼科上相容的pH和重量摩尔渗透压浓度。可以将一种或多种眼科上可接受的pH调节剂和/或缓冲液包括入本发明的组合物中，其包括酸例如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱例如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠和乳酸钠；和缓冲液例如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。所包括的这样的酸、碱和缓冲液的量可以为将组合物的pH保持在眼科上可接受的范围内所需的量。一种或多种眼科上可接受的盐可以足以使组合物的重量摩尔渗透压浓度达到眼科可接受的范围的量包括在组合物中。这样的盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯化物、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些。
眼部递送设备可以经设计用于以多种限定的释放速率和持续的剂量动力学和渗透性控制释放一种或多种治疗剂。可以通过引入具有能够增强药物扩散、侵蚀、溶解和渗透的聚合物分子量、聚合物结晶度、共聚物比例、加工条件、表面加工、几何形状、赋形剂添加和聚合物涂层的不同选择和性质的生物可降解的/生物可蚀的聚合物(例如聚(乙烯乙烯基)乙酸酯(EVA)、超水解的PVA)、羟基烷基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、聚己内酯、聚(乙醇)酸、聚(乳)酸、聚酸酐而设计聚合物基质，从而可以获得控制释放。
用于使用眼部设备进行药物递送的制剂可以组合适于所示的给药途径的一种或多种活性剂和佐剂。例如，活性剂可以与任何药学上可接受的赋形剂、乳糖、蔗糖、淀粉粉末、醇酸的纤维素酯、硬脂酸、滑石、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、阿拉伯胶、明胶、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷、和/或聚乙烯醇共混，压片或包囊用于常规给药。可选地，化合物可以溶于聚乙二醇、丙二醇、羧甲基纤维素胶体溶液、乙醇、玉米油、花生油、棉籽油、芝麻油、黄蓍胶和/或多种缓冲液中。化合物还可以与具有时间延迟性质的生物可降解的和生物不可降解的聚合物、和载体或稀释剂混合。生物可降解的组合物的代表性的实例可以包括白蛋白、明胶、淀粉、纤维素、右旋糖、多糖、聚(D,L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(烷基碳酸酯)和聚(原酸酯)及其混合物。生物不可降解的聚合物的实例可以包括EVA共聚物，硅橡胶和聚(丙烯酸甲酯)及其混合物。
用于眼部递送的药物组合物还包括可原位胶凝的含水组合物。这样的组合物包含胶凝剂，其浓度足以在与眼或泪液接触时促进胶凝。适合的胶凝剂包括但不限于热固化的聚合物。在给药至眼时，此处使用的术语“可原位胶凝”不仅包括与眼接触或与泪液接触时形成凝胶的低粘度的液体，而且还包括更粘的液体例如显示出大幅增加粘度或凝胶刚性的半流体的和触变的凝胶。参见例如Ludwig(2005)Adv.Drug Deliv.Rev.3；57：1595-639，由于其对于用于眼部药物递送的聚合物的实例的教导的目的，将其在此处并入本文作为参考。
适合在口中局部给药的药物组合物包括糖锭剂、软锭剂和漱口剂。
适合直肠给药的药物组合物可以呈现为栓剂或灌肠剂。
用于经鼻或吸入给药的剂型可以方便地配制为气溶胶、溶液剂、悬浮剂、凝胶剂或干粉剂。
适合阴道给药的药物组合物可以呈现为阴道栓剂、卫生棉条、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。
适合肠胃外给药的药物组合物包括水性和非水性无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使组合物与预期的接受者的血液等渗的溶质；和水性和非水性无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。组合物可以呈现于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下保存，其只需要在临使用前添加无菌液体载体，例如注射用水。即配注射溶液和悬浮液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
适于皮下或肌内给药的药物组合物包括聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)共聚物以形成含有活性药物成分的微粒，以提供持续释放。
本发明化合物的治疗有效量依赖于许多因素，包括例如受试者的年龄和体重、需要治疗的确切的病症和其严重度、制剂的性质和给药途径，且最终决定于经治医师或兽医的判断。在药物组合物中，用于口服或肠胃外给药的每个剂量单位优选地含有0.01-3000mg，更优选0.1-2000mg本发明化合物，以两性离子母体化合物计算。
本发明的药学上可接受的化合物可以每日剂量(对于成人患者)的式(I)化合物或其药学可接受的盐给药，例如每天0.01mg至3000mg或每天0.5mg至1000mg的口服或肠胃外剂量，以两性离子计算。该量可以每日单一剂量给予，或者更通常以采用每日许多(诸如二、三、四、五或六次)亚剂量给予，使得每日总剂量是相同的。式(I)化合物的盐的有效量可以作为化合物本身的有效量的比例而确定。
本发明的化合物可以单独使用或与其它治疗剂组合使用。因此根据本发明的组合治疗包括给药至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及使用至少一种其它药学活性剂。优选地，本发明的组合治疗包括给药至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种其它药学活性剂。本发明的化合物和其它药物活性剂可以在单一药物组合物中一起给药或分开给药，当分开给药时，这可以同时或以任何顺序相继给药。选择本发明的化合物和其它药学活性剂的量以及相对给药时机以获得预期的组合疗效。
因此，在另一方面，提供了包含本发明的化合物和至少一种其它药学活性剂的组合。
因此，在一个方面，根据本发明的化合物和药物组合物可以与一种或多种其它治疗剂组合使用，或者可包含一种或多种其它治疗剂，所述治疗剂包括用于过敏性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病，抗纤维化疗法和用于呼吸道阻塞疾病的疗法，或用于糖尿病眼病的疗法，以及用于角膜瘢痕形成、角膜损伤和角膜伤口愈合的疗法。
抗过敏疗法包括抗原免疫治疗(例如蜂毒、花粉、牛奶、花生、CpG基序、胶原、细胞外基质的其它组分的组分或片段，其可作为口服或舌下抗原给药)、抗组胺药(例如西替利嗪、氯雷他定、阿伐斯汀、非索非那定(fexofenidine)、扑尔敏)，和皮质类固醇(例如丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、环索奈德、糠酸莫米松、曲安奈德、氟尼缩松、泼尼松龙、氢化可的松)。
抗炎疗法包括NSAID(例如阿司匹林、布洛芬、萘普生)、白细胞三烯调节剂(例如孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特)和其它抗炎疗法(例如iNOS抑制剂、类胰蛋白酶抑制剂、IKK2抑制剂、p38抑制剂(洛吡莫德、dilmapimod)、弹性蛋白酶抑制剂、β2激动剂、DP1拮抗剂、DP2拮抗剂、pI3Kδ抑制剂、ITK抑制剂、LP(溶血磷脂酸)抑制剂或FLAP(5-脂氧合酶激活蛋白)抑制剂(例如3-(3-(叔丁基硫基)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-3-基)苄基)-5-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙酸钠)；腺苷a2a激动剂(例如腺苷和瑞加诺生)、趋化因子拮抗剂(例如CCR3拮抗剂或CCR4拮抗剂)、介质释放抑制剂。
自身免疫性疾病的疗法包括DMARDS(例如甲氨蝶呤、来氟米特、硫唑嘌呤)、生物疗法(例如抗-IgE、抗-TNF、抗白细胞介素(例如抗-IL-1、抗-IL-6、抗-IL-12、抗-IL-17、抗-IL-18))、受体疗法(例如依那西普和类似的药剂)；抗原非特异性免疫疗法(例如干扰素或其它细胞因子/趋化因子、细胞因子/趋化因子受体调节剂、细胞因子激动剂或拮抗剂、TLR激动剂和类似的药剂)。
其它抗纤维化疗法可用于组合中，包括TGFβ合成的抑制剂(例如吡非尼酮)，靶向血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)受体激酶的酪氨酸激酶抑制剂(例如Nintedanib(BIBF-1120)和甲磺酸伊马替尼(Gleevec))，内皮素受体拮抗剂(例如安立生坦或马西替坦)，抗氧化剂(例如N-乙酰半胱氨酸(NAC)；广谱抗生素(例如磺胺甲基异噁唑，四环素(盐酸米诺环素))，磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂(例如西地那非)，抗-αvβx抗体和药物(例如抗-αvβ6单克隆抗体(例如WO2003100033A2中所述的那些)；英妥木单抗；西仑吉肽)。
阻塞性气道疾病的疗法包括支气管扩张剂，例如短效β2-激动剂(例如沙丁胺醇)，长效β2-激动剂(例如沙美特罗、福莫特罗和维兰特罗)，短效毒蕈碱拮抗剂(例如异丙托溴铵)，长效毒蕈碱拮抗剂(例如噻托溴铵，芜地溴铵)。
在一些实施方案中，治疗还可以包括本发明的化合物与其它现有治疗模式的组合，例如用于治疗糖尿病性眼病的现有药剂，例如抗VEGF治疗剂例如和阿柏西普和类固醇，例如曲安奈德，以及含有氟轻松的类固醇植入物。
在一些实施方案中，治疗还可涉及本发明的化合物与其它现有治疗模式的组合，例如用于治疗角膜瘢痕、角膜损伤或角膜伤口愈合的现有药剂，例如小牛血提取物、和
本发明的化合物和组合物可以单独或与癌症疗法(包括化学疗法、放射疗法、靶向药物、免疫疗法和细胞或基因疗法)组合用于治疗癌症。
本领域技术人员清楚，在合适的情况下，其它治疗成分可以以盐(例如作为碱金属或胺盐或作为酸加成盐)，或前药，或者作为酯(例如低级烷基酯)，或作为溶剂合物(例如水合物)的形式使用，以优化治疗成分的活性和/或稳定性和/或物理特性，例如溶解度。还清楚的是，在适当的情况下，治疗成分可以以光学纯的形式使用。
上述组合可方便地以药物组合物的形式使用，因此包含如上定义的组合以及药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物代表本发明的另一方面。这种组合的单个化合物可以在单独或组合的药物组合物中顺序或同时给药。优选地，单独的化合物将在组合的药物组合物中同时给药。已知治疗剂的合适剂量将容易被本领域技术人员理解。
应当理解，当本发明的化合物与一种或多种通常通过吸入、静脉内、口服、鼻内、眼部局部或其它途径给药的其它治疗活性剂组合给予时，所得药物组合物可通过相同途径给药。或者，组合物中的各个组分可以通过不同的途径给药。
现在将仅通过实施例来阐明本发明。
缩写
以下列表提供了本文使用的某些缩写的定义。应当理解，该列表不是穷尽的，但是本文以下没有定义的那些缩写的含义对于本领域技术人员将是显而易见的。
Ac(乙酰基)
BCECF-AM(2',7'-双-(2-羧基乙基)-5-(和-6)-羧基荧光素乙酰氧基甲酯)
BEH(乙烯桥接混合技术)
Bu(丁基)
CBZ(羧基苄基)
CHAPS(3-[(3-胆酰胺基丙基)二甲基铵基]-1-丙磺酸内盐)
Chiralcel OD-H(涂覆在5μm硅胶上的纤维素三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯))
Chiralpak AD-H(涂覆在5μm硅胶上的直链淀粉三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯))
Chiralpak ID(固定在5μm硅胶上的直链淀粉三(3-氯苯基氨基甲酸酯))
Chiralpak AS(涂覆在5μm硅胶上的直链淀粉三((S)-α-甲基苄基氨基甲酸酯))
CDI(羰基二咪唑)
CSH(带电表面混合技术)
CV(柱体积)
DCM(二氯甲烷)
DIPEA(二异丙基乙胺)
DMF(N,N-二甲基甲酰胺)
DMSO(二甲基亚砜)
DSC(差示扫描量热法)
Et(乙基)
EtOH(乙醇)
EtOAc(乙酸乙酯)
h(小时)
HCl(盐酸)
HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)
LCMS(液相色谱-质谱法)
MDAP(质量定向自动制备型HPLC)
MDCK(Madin-Darby犬肾)
Me(甲基)
MeCN(乙腈)
MeOH(甲醇)
MS(质谱)
min分钟
PdCl2(dppf)-CH2Cl2[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物
Ph(苯基)
iPr(异丙基)
(R)-BINAP(R)-(+)-2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘
[Rh(COD)Cl]2((1,5-环辛二烯)氯化铑(I)二聚体)
RT(保留时间)
SPE(固相萃取)
TBME(叔丁基甲基醚)
TEA(三乙胺)
TFA(三氟乙酸)
TGA(热重分析)
THF(四氢呋喃)
TLC(薄层色谱法)
UPLC(超高效液相色谱)
所有提及的盐水是指氯化钠的饱和水溶液。
实验细节
分析型LCMS
分析型LCMS在下列系统A、B或C之一上进行。
对所有系统的紫外检测是从波长220nm到350nm的平均信号，使用交替扫描正和负模式电喷雾电离在质谱仪上记录质谱。
本文提及的LCMS系统A-D的实验细节如下：
系统A
柱：50mm×2.1mm ID,1.7μm Acquity UPLC BEH C18柱
流速：1mL/min.
温度：40℃
溶剂：A：用氨水溶液调节至pH10的10mM碳酸氢铵的水溶液
B：乙腈
系统B
柱：50mm×2.1mm ID,1.7μm Acquity UPLC BEH C18柱
流速：1mL/min
温度：40℃
溶剂：A：0.1％v/v甲酸的水溶液
B：0.1％v/v甲酸的乙腈溶液
系统C
柱：50mm×2.1mm ID,1.7μm Acquity UPLC CSH C18柱
流速：1mL/min.
温度：40℃
溶剂：A：用氨水溶液调节至pH10的10mM碳酸氢铵的水溶液
B：乙腈
系统D
柱：50mm×2.1mm ID,1.7μm Acquity UPLC BEH C18柱
流速：1mL/min
温度：40℃
溶剂：A：0.1％v/v三氟乙酸的水溶液
B：0.1％v/v三氟乙酸的乙腈溶液
中间体1：7-(溴甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(化合物XV)
在0℃在氮气下，将三溴化磷(0.565mL，5.99mmol)滴加到(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲醇(化合物XIV)(参见US20040092538,第80页,[0844])(820mg,4.99mmol)在无水乙腈(50mL)中的悬浮液中。加入后，形成深橙色沉淀，其变成浅橙色。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，此时反应完成。将混合物真空浓缩并将残余物在乙酸乙酯(250mL)和饱和NaHCO3水溶液(250mL)之间分配。水相用乙酸乙酯(250mL)进一步萃取。将合并的有机溶液通过疏水砂芯，然后真空浓缩，得到标题化合物(1.05g,93％)，为蓬松奶油状固体：LCMS(系统C)RT＝0.95min,ES+ve m/z 227,229(M+H)+.
中间体2：三苯基((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)溴化鏻(化合物(XVI))
将7-(溴甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(化合物(XV)，中间体1)(1.00g，4.40mmol)的乙腈(98mL)溶液用三苯基膦(1.270g，4.84mmol)处理，将溶液在室温在氮气下搅拌过夜。将混合物真空浓缩，得到深奶油色固体，然后用乙醚研磨，得到标题化合物(2.139g,99％)，为淡奶油色固体：LCMS(系统C)RT＝1.23min,ES+ve m/z 409(M+H)+.
中间体3：(E,Z)3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙烯基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯.(化合物(VIII)
将搅拌下的(+)-3-氟-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯(化合物(IX)：可得自Wuxi App Tec)(260mg，1.03mmol)在DCM(3mL)和DMSO(0.3mL)中的溶液在氮气下用DIPEA(0.896mL，5.13mmol)处理。冷却至0-5℃(冰浴)后，用大约5分钟的时间分批加入吡啶三氧化硫(327mg，2.05mmol)，以将醇化合物(IX)氧化为相应的醛化合物(X)，其未被分离。除去冷却浴，继续搅拌0.5小时。同时，在氮气下，用大约5分钟的时间，将三苯基((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)溴化鏻(化合物(XVI)，其制备参见中间体2)(553mg,1.13mmol)的无水DCM(10mL)溶液用滴加叔丁醇钾(1M的THF溶液)(1.232mL,1.232mmol)来处理，生成橙色溶液。继续搅拌10分钟，然后将醛(式(X))溶液一次性加入到叶立德溶液中，将混合物在室温搅拌22小时。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，然后真空蒸发。将深棕色残余物通过20g硅胶SPE柱色谱纯化，并用0-100％乙酸乙酯-环己烷的梯度在30分钟内洗脱，得到标题化合物，为两种几何异构体：
异构体1：稻草色胶状物(123.4mg,31％),LCMS(系统A)RT＝1.28min,95％,ES+vem/z 382(M+H)+，和
异构体2：稻草色胶状物(121.5mg,31％),LCMS(系统A)RT＝1.22min,91％,ES+vem/z 382(M+H)+
总产率＝244.9mg,62.5％。
中间体3的构型随后显示为(R)，且两种几何异构体为：(R,E)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙烯基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯和(R,Z)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙烯基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯。
中间体4：3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯(化合物(VII))
将(E,Z)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙烯基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯(化合物VIII,中间体3)(244mg,0.640mmol)(1：1,E：Z)的DMF(2mL)溶液用苯磺酰肼(购自Alfa Aesar)(275mg,1.60mmol)和碳酸钾(354mg,2.56mmol)处理。将反应混合物加热至130℃保持1小时，然后冷却并在DCM和水之间分配。有机相用水洗涤并通过疏水砂芯干燥。真空蒸发有机溶液，残余的橙色油状物通过硅胶柱色谱(20g)纯化，用0-50％[(3：1EtOAc-EtOH)-EtOAc]的梯度溶液洗脱20分钟。合并适当的级分并真空蒸发，得到标题化合物(150mg，61％)，为浅黄色胶状物：LCMS(系统A)RT＝1.24min,90％,ES+ve m/z 384(M+H)+。中间体4的绝对构型随后显示为(S)，因此该化合物是(S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯。由中间体3中的(R)到中间体4中的(S)的变化是由于去除双键后优先级的改变。
中间体5：7-(2-(3-氟吡咯烷-3-基)乙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(化合物(V))
将搅拌下的3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯(化合物(VII)，中间体4)(4.67g，12.2mmol)在含有10％钯/碳(0.50g)的乙醇(70mL)中的溶液在氢气氛下搅拌7小时。LCMS显示去保护不完全，并加入另外的10％钯/碳(0.25g)，并将混合物在氢气氛下搅拌过夜。反应混合物以深灰色悬浮液存在，因此加入DCM以溶解该物质直到混合物变黑。通过硅藻土垫过滤除去催化剂，真空蒸发滤液和洗涤液。将残余物从DCM中蒸发，得到标题化合物，为橙色油状物(3.28g)：LCMS(系统A)RT＝0.79min,90％,ES+ve m/z 250(M+H)+。随后确定中间体5的构型为(S)，化合物的名称为(S)-7-(2-(3-氟吡咯烷-3-基)乙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶。
中间体6：[7-(2-(3-氟吡咯烷-3-基)乙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶,(化合物(V))甲磺酸盐
该化合物(V)的盐可以按照上述化合物(V)的纯化方法制备和结晶。
将2-丁醇(5mL)加入到7-(2-(3-氟吡咯烷-3-基)乙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(化合物(V))(1.0g，4.0mmol)中，加热混合物直至完全溶解。将甲磺酸(0.260mL，4.01mmol)加入温热的溶液中，将混合物在搅拌下加热至80℃。然后将溶液冷却至室温。没有立即显现出沉淀，因此将溶液在冰箱(约4℃)中进一步冷却。3天后，观察到大量固体。通过过滤分离固体，用冷的2-丁醇洗涤，并在真空中进一步干燥，得到标题化合物(600mg,43％)，为淡黄色固体：LCMS(系统A)RT＝0.80min,100％,ES+ve m/z 250(M+H)+；用在Chiralpak AD柱(250mm×4.6mm)上的分析型手性HPLC，RT＝8.41分钟，99.6％和RT＝12.03分钟，0.4％，用40％EtOH-庚烷(含有0.2％异丙胺)洗脱，流速1mL/min，在235nm检测。随后确定中间体6的构型为(S)，且化合物的名称为(S)-7-(2-(3-氟吡咯烷-3-基)乙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶甲磺酸盐。
中间体7：(E)-4-乙酰氧基丁-2-烯酸甲酯(化合物(VI))
将乙酸钠(3.5g，42mmol)在MeCN(30mL)中的悬浮液用4-溴巴豆酸甲酯(Aldrich)(3.33mL，5g，28mmol)处理，将混合物加热至50℃持续3天。将混合物用乙醚稀释，然后过滤。固体用乙醚洗涤，合并的滤液和洗涤液在减压下蒸发。蒸发后，将残余物在乙醚和水之间分配。有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发，得到浅橙色油状物。NMR表明为产物和原料的混合物，因此，向残余油中加入乙酸钠(3.44g，42mmol)，然后加入MeCN(10mL)，将混合物加热至70℃过周末。将混合物减压浓缩，将残余物在乙醚和水之间分配。将有机溶液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。减压蒸发滤液，得到标题化合物(3.55g,80％)，为橙色油状物：NMRδ(CDCl3)6.92(1H,dt,J 16,5Hz),6.01(1H,dt,J 16,2Hz),4.72(2H,dd,J 5,2Hz),3.73(3H,s),2.10(3H,s).
中间体8：(E)-4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸甲酯(化合物(III))
将(E)-4-乙酰氧基丁-2-烯酸甲酯(化合物(VI)，对于制备参见中间体7)(127mg,0.802mmol)、7-(2-(3-氟吡咯烷-3-基)乙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(化合物(V)，对于制备参见中间体5)(200mg,0.802mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(65.7mg,0.080mmol)在DCM(2mL)中的混合物在室温搅拌2小时。LCMS显示约50％的转化率，加入DIPEA(0.279mL，1.60mmol)，将溶液在室温搅拌2小时。LCMS显示几乎完全转化为产物。将物质直接加载到柱上，通过色谱(20g氨基丙基柱)纯化，用0-100％EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱20分钟。将合适的级分合并并蒸发，得到标题化合物(101.4mg,36％)：LCMS(系统A)RT＝1.08min,95％,ES+ve m/z 348(M+H)+。确定中间体8的构型为(S)，且化合物的名称为(S,E)-4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁-3-烯酸甲酯。
中间体9：(E,Z)(S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙烯基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯.(化合物(XXIII))
在氮气下，将搅拌下的(R)-(-)-3-氟-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯[(-)-化合物(IX)](购自Wuxi App Tec)(4.18g,16.50mmol)在二氯甲烷(60mL)和DMSO(5.86mL,83mmol)中的溶液用DIPEA(14.41mL,83mmol)处理。在冰浴中冷却至0-5℃后，用大约5分钟的时间分批加入吡啶三氧化硫(5.40g，33.9mmol)。溶液变成浅黄色，继续搅拌约0.5小时，得到黄色溶液。将溶液用稀HCl(50mL)洗涤并干燥(MgSO4)。然后加入三苯基((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)溴化鏻(化合物XVI,中间体2)(8.06g，16.47mmol)和少量DCM(约5mL)，随后加入环己烯(3.81mL)，得到浅橙色溶液。将叔丁醇钾(19.80mL，19.80mmol)滴加到该溶液中，得到奶油色悬浮液。1小时后，将反应混合物用DCM(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空蒸发。将暗橙色的油固化过夜，并用乙醚(约30mL)研磨，然后过滤，得到奶油色固体和黄色滤液。真空蒸发滤液，得到橙色油，将其施加到330g正相硅胶柱上，用环己烷/乙酸乙酯梯度(0-100％乙酸乙酯，历经50分钟)洗脱。将级分16-40真空蒸发，得到标题化合物，其为(E)和(Z)几何异构体的混合物(3.953g,63％)，为稻草色的胶状物：LCMS(系统C)RT＝1.28min,50％和1.34min,46％ES+vem/z 382(M+H)+。
中间体10：(R)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯
在氮气下，将搅拌下的(E和Z)-(S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙烯基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯(中间体9)(3.814g,10.00mmol)的DMF(40mL)溶液用碳酸钾(5.53g,40.0mmol)处理，随后使用苯磺酰肼(4.38g，25.4mmol)处理，得到黄色液体。将混合物在100℃下加热1小时，然后冷却至室温并通过硅藻土过滤。真空蒸发滤液，得到奶油色浆液。将其在水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配，有机层进一步用水(4×100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空蒸发，得到黄色油状物(3.261g)。将其在高真空管线上放置过周末(2.982g)。将油状物溶解在最小量的DMSO(约3mL)中，并加载到120g反相柱上，并用10-100％(含有0.1％NH3的乙腈)的10mM碳酸氢铵水溶液的梯度溶液以12CV洗脱。部分真空蒸发级分6-9以除去乙腈。将剩余的溶液用水(40mL)和DCM(60mL)稀释，然后分离。将水层进一步用DCM(3×30mL)萃取，合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，然后真空蒸发，得到标题化合物(2.145g，56％)，为淡黄色油状物：LCMS(系统C)：RT＝1.25min,ES+ve m/z 384(M+H)+.
中间体11：(R)-7-(2-(3-氟吡咯烷-3-基)乙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶
将(R)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯(中间体10)(2.334g,6.09mmol)的乙醇(50mL)溶液加入到10％钯/碳(250mg,0.235mmol)中，将混合物在氢气氛下搅拌3小时，此时加入更多的钯/碳(107.2mg)。将反应搅拌过夜。加入DCM(约30mL)，并在氮气下将混合物通过硅藻土过滤。滤液真空蒸发，得到标题化合物(1.575g)，为黄色油状物：LCMS(系统C)RT＝0.83min,ES+ve m/z 250(M+H)+.
中间体12：(R,E)-4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸甲酯
将(E)-4-乙酰氧基丁-2-烯酸甲酯(中间体7,化合物VI)(0.951g,6.01mmol)、(R)-7-(2-(3-氟吡咯烷-3-基)乙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(中间体11)(1.520g,6.10mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.242g,0.331mmol)和乙酸钾(2.083g,21.22mmol)溶于DCM(25mL)中，并将反应混合物在氮气下搅拌20小时，得到橙色液体(2.188g)。使反应混合物在DCM(50mL)和水(50mL)之间分配并再次用DCM(50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，并用MgSO4干燥。真空除去溶剂，将残余物溶于DCM中，并在氨基丙基柱(50g)上使用0-100％乙酸乙酯-环己烷的梯度溶液，在20分钟内纯化。将合适的级分合并并真空蒸发，得到标题化合物(1.59g,75％)，为黄色油状物。LCMS(系统C)：RT＝1.07min,ES+ve m/z 348(M+H)+.
中间体13.4-((R)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸甲酯
将(R,E)-4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸甲酯(中间体12,化合物(R)-III)(0.8g,2.303mmol)、(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)硼酸(购自Manchester Organics,Enamine或Combi-Blocks)(1.389g,7.09mmol)和(1,5-环辛二烯)氯化铑(I)二聚体(57mg,0.115mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的悬浮液进行脱气。将(R)-BINAP(0.173g，0.278mmol)和3.8M氢氧化钾(1.515mL，5.76mmol)在1,4-二噁烷(3.33mL)中的溶液进行脱气。将后面的溶液加入到前面的溶液中，将混合物在90℃下在氮气下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却，然后在TBME(50mL)和2M盐酸(30mL)之间分配。将水相用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，然后使用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用盐水洗涤乙酸乙酯萃取物，干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，将残余物溶于负载在氨基丙基柱(50g)上的最小量的DCM中，并用0-50％乙酸乙酯-环己烷梯度洗脱20分钟的色谱处理。将合适的级分合并并真空蒸发，得到标题化合物，其为非对映异构体的混合物(0.7g；比例86：14)，为淡黄色油状物：LCMS(系统C)RT＝1.29min,ES+ve m/z 500(M+H)+.
实施例的制备
实施例1：(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸，和
实施例2：(R)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸
将(S,E)-4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸甲酯(中间体8)(101.4mg,0.292mmol)、3.8M KOH(aq)(0.230mL,0.876mmol)和(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)硼酸(化合物(IV)，得自Enamine LLC,)(172mg,0.876mmol)溶于1,4-二噁烷(2mL)中，并将溶液脱气。将[Rh(COD)Cl]2(7.20mg,0.015mmol)和(R)-BINAP(21.81mg,0.035mmol)悬浮于1,4-二噁烷(2mL)中并脱气。然后在氮气下将前面的反应物溶液加入到后面的催化剂溶液中。将反应混合物加热并搅拌(50℃2小时)。然后将混合物加载到SCX柱(10g)(用1CV MeOH，1CV MeCN预处理)上，用10V DMSO、4CV MeCN洗涤，并用2M的NH3在MeOH中的溶液(4CV)洗脱。在减压下蒸发碱性级分。将残余物在高真空下干燥12小时，得到(S)-4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸甲酯(化合物(II))(131.3mg,93％)。
然后将该甲酯，化合物(II)溶解在THF(2mL)中，并加入1M LiOH水溶液(1.459mL，1.459mmol)。将溶液在室温搅拌18小时。LCMS显示完全水解成羧酸，并加入2M HCl(0.876mL，1.751mmol)，将溶液加载到SCX柱(10g)(用1CV MeOH、1CV MeCN预处理)上，用4CVMeCN洗涤，并用2M的NH3在MeOH中的溶液(4CV)洗脱。在减压下蒸发碱性级分，得到为胶状物的粗产物(127mg，90％)。分析型手性HPLC RT＝9.0min,88％和RT＝13.8min,12％，在Chiralcel OJ-H柱(4.6mm id×25cm)上，用60％EtOH(含有0.2％异丙胺)–庚烷洗脱，流速＝1.0mL/min，在215nm处检测。式(I)化合物的非对映异构体混合物通过在Chiralcel OJ-H柱(3cm×25cm)上的制备型手性HPLC分离，用60％EtOH-庚烷洗脱，流速＝30mL/min，在215nm处检测，得到两个单独的非对映异构体的标题化合物。
实施例1(78mg,55％)：分析型手性HPLC RT＝9.0min,98.7％，在Chiralcel OJ-H柱(4.6mm id×25cm)上，用60％EtOH(含有0.2％异丙胺)–庚烷洗脱，流速＝1.0mL/min，在215nm处检测；LCMS(系统D)RT＝0.52min,100％,ES+ve m/z 486(M+H)+和(系统C)RT＝0.81min,92％,ES+ve m/z 486(M+H)+，1H NMR(CDCl3,600MHz)：δ8.45(br s,1H),7.21(t,J＝7.7Hz,1H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),6.86-6.73(m,3H),6.31(d,J＝7.2Hz,1H),4.12(t,J＝4.4Hz,2H),4.08(br s,1H),3.75(td,J＝4.7,0.8Hz,2H),3.73-3.68(m,1H),3.47(br s,2H),3.46(d,J＝1.1Hz,2H),3.42(br t,J＝5.1Hz,2H),3.00-2.85(m,2H),2.82-2.75(m,1H),2.70-2.66(m,1H),2.63-2.57(m,1H),2.73-2.55(m,3H),2.49(q,J＝9.1Hz,1H),2.45(dd,J＝11.9,3.7Hz,1H),2.23-1.97(m,4H),1.95-1.80(m,3H),[α]D 20+51(c＝0.72，在乙醇中)。
确定实施例1的不对称中心的绝对构型，发现化合物为(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸(参见下文)。
实施例2(10mg,7％)：分析型手性HPLC RT＝12.5min,>99.5％，在Chiralcel OJ-H柱(4.6mm id×25cm)上，用60％EtOH(含有0.2％异丙胺)–庚烷洗脱，流速＝1.0mL/min，在215nm处检测；LCMS(系统C)RT＝0.82min,84％,ES+ve m/z 486(M+H)+。[α]D 20-28(c＝0.50，在乙醇中)。
确定实施例2的不对称中心的绝对构型，发现化合物具有结构式(R)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸
实施例3.(R)-4-((R)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸和
实施例4.(S)-4-((R)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸
向4-((R)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸甲酯(中间体13)(100mg,0.200mmol)的甲醇(1mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2M,0.500mL)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物使用2M盐酸酸化至pH为7。将溶液用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，得到略微粘稠的无色玻璃状物(62mg，64％)：LCMS(系统A)RT＝0.8min,ES+ve m/z 486(M+H)+。分析型手性HPLC RT＝7.4min,16％和RT＝11.8min,84％，在Chiralcel OJ柱(250mm×4.6mm)上，用60％EtOH-庚烷洗脱，流速1mL/min，在215nm处检测。通过在Chiralcel OJ-H柱(250mm×30mm)上的制备型手性HPLC分离该非对映异构体，用50％EtOH的庚烷溶液洗脱，流速30mL/min，得到两个非对映异构体，为实施例3和4。
实施例3(6mg,6％)：LCMS(系统C)RT＝0.80min,94％,ES+ve m/z 486(M+H)+；分析型手性HPLC RT＝7.2min,>99.5％，在Chiralcel OJ柱(250mm×4.6mm)上，使用60％EtOH-庚烷洗脱，流速1mL/min，在215nm处检测。(R)-4-((R)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸。
实施例4(33mg,34％)：LCMS(系统C)RT＝0.80min,100％,ES+ve m/z486(M+H)+；分析型手性HPLC RT＝11.8min,>99.5％，在Chiralcel OJ柱(250mm×4.6mm)上，用60％EtOH-庚烷洗脱，流速1mL/min，在215nm处检测。(S)-4-((R)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸。
实施例5(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸马来酸盐.
将MeCN(100μL)加入到(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸(实施例1)(112.7mg)中，并加热至60℃。向该溶液中加入马来酸(固体，当量，26.82mg)以及(S)-4-(S)-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-吗啉代苯基)丁酸马来酸盐的晶种(其描述在与本申请同一天提交的我们的专利申请中，其通过引入本文作为参考)，并且将溶液在60℃保持3小时。将溶液逐步从60℃冷却至5℃，每5℃保持1小时，并在5℃下搅拌小时。通过真空过滤分离固体并空气干燥15分钟。结晶马来酸盐的产率为～41％(57.3mg)。
在室温，将MeCN(300μL)加入到(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸(实施例1)(298.54mg)中。向该溶液中加入马来酸(固体，当量，71.05mg)。将悬浮液加热至60℃，得到澄清溶液。加入马来酸盐的晶种(如上获得)，但晶种溶解。将溶液在60℃保持1小时，并缓慢冷却至约53℃并重新种晶。晶种溶解，但缓慢。将溶液缓慢冷却至5℃，得到稠的悬浮液。向悬浮液中加入二异丙基醚(900μL)，在室温搅拌2天。通过真空过滤分离固体，用二异丙基醚洗涤，空气干燥1小时，并在40℃的真空烘箱中干燥过夜。结晶马来酸盐的产率为(352.9mg,95％)。
实施例6(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸柠康酸盐.
将无水乙腈(0.1mL)加入到(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸(实施例1)(505mg,1.04mmol)中，其在室温溶解。加入柠康酸(28.4mg,0.218mmol)(购自Sigma)，并将悬浮液加热至60℃，得到澄清的黄色溶液，然后冷却至并保持5分钟。将溶液冷却至40℃，然后在不搅拌下用马来酸盐(实施例5)种晶。将混合物在冰箱中放置过夜，然后用二异丙醚(0.75mL)处理，观察到两层，并放回冰箱至4℃)1小时，随后在冰箱(-22至-20℃)中冷却1小时，并放回冰箱4天。发生沉淀/结晶，并通过移液管除去液体，将固体空气干燥过夜，得到标题化合物(99mg,77％)，为白色结晶固体。1H NMR(600MHz,D2O)7.53-7.50(m,1H),7.39-7.35(m,1H),7.01-6.98(m,1H),6.97-6.94(m,2H),6.57-6.55(m,1H),5.84-5.82(m,1H),4.21-4.18(m,2H),3.81-3.79(m,2H),3.77-3.69(m,1H),3.68-3.61(m,2H),3.66-3.57(m,2H),3.52-3.42(m,1H),3.44-3.41(m,2H),3.41(s,3H),3.44-3.40(m,1H),2.87-2.77(m,2H),2.77-2.74(m,2H),2.66-2.61(m,1H),2.57-2.52(m,1H),2.44-2.35(m,1H),2.29-2.17(m,1H),2.28-2.16(m,2H),2.01-1.97(m,3H),1.91-1.86(m,2H)；熔点：103℃(DSC)
生物测定
细胞粘附测定
利用的试剂和方法如[Ludbrook等人,Biochem.J.2003,369,311和Macdonald等人,ACS MedChemLett,2014,5,1207-1212，对于αvβ8测定]所述，澄清以下几点。使用以下细胞系，其中括号中为配体：K562-α5β1(纤连蛋白)、K562-αvβ3(LAP-b1)、K562-αvβ5(玻连蛋白)、K562-αvβ6(LAP-b1)、K562-αvβ8(LAP-b1)。用于促进粘附的二价阳离子为2mM MgCl2。粘附通过用荧光染料BCECF-AM(Life Technologies)标记细胞进行定量，其中将3x106个细胞/mL的细胞悬浮液与0.33mL/mL的30mM BCECF-AM在37℃孵育10分钟，然后将50μL/孔分配至96-孔测定板中。在测定结束时，使用50μL/孔的0.5％Triton X-100的H2O溶液裂解粘附的细胞以释放荧光。使用板读数器(Perkin Elmer)检测荧光强度。对于测定中的活性拮抗剂，将数据拟合至4参数逻辑斯蒂方程(logistic equation)，用于测定IC50。
实施例1在细胞粘附测定中的亲和力(pIC50)为：αvβ6pIC50＝7.9；αvβ3pIC50＝7.4；αvβ5pIC50＝7.4；αvβ8pIC50＝7.5；αvβ1pIC50＝6.4。
实施例2在细胞粘附测定中的亲和力(pIC50)为：αvβ6pIC50＝6.2；αvβ3pIC50＝5.9；αvβ5pIC50＝6.6；αvβ8pIC50＝5.8。
实施例3在细胞粘附测定中的亲和力(pIC50)为：αvβ6pIC50＝5.4；αvβ3pIC50＝5.6；αvβ5pIC50＝5.0；αvβ8pIC50＝5.3。
实施例4在细胞粘附测定中的亲和力(pIC50)为：αvβ6pIC50＝7.7；αvβ3pIC50＝6.3；αvβ5pIC50＝6.9；αvβ8pIC50＝7.3。
引用的数字是平均pIC50值。
MDCK细胞中的渗透性
在有效的P-糖蛋白抑制剂GF120918存在下，在pH7.4的Madin-Darby犬肾脏-多药抗药性1(MDCKII-MDR1)细胞中测定实施例1和实施例4(均为两性离子)的被动膜通透性。在每次测试中，将每种化合物一式两份温育，浓度为3μM。在该测定中，实施例1的被动表观渗透性(Papp)为71nm/s(±23nm/s；n＝3次测试)，实施例4为17nm/s(n＝2次测试)。
观察到虽然两种非对映异构体实施例1和实施例4在αvβ6细胞粘附测定中具有相似的体外亲和力(实施例1pIC50＝7.9；实施例4pIC50＝7.7)，但是在MDCK细胞中具有不同的渗透性(实施例1P＝71nm/s和实施例4P＝17nm/s)。预期体现为实施例1在药代动力学研究中具有比实施例4更高的体内口服利用度。
结构式(I)化合物的绝对构型的鉴定
3-氟吡咯烷不对称中心的绝对构型的鉴定。
靶分子(IA)的合成分别开始于结构式(IX)的中间体的每个对映异构体。(IX)的对映体购自Wuxi App Tec。(+)-3-氟-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯提供具有最高亲和力的非对映异构体(IA)(实施例1异构体A)。然而，(+)-3-氟-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(IX)的绝对构型是未知的，进行方案III中概述的以下实验以确定其构型。
将1-(叔丁氧基羰基)-3-氟吡咯烷-3-甲酸(XVII)[化学文摘登记号1001754-59-1](购自Wuxi App Tec)的外消旋混合物通过下面的方法转化为N-α-甲基苄基酰胺：使酸(XVII)首先与羰基二咪唑(CDI)反应，然后与(+)-(R)-α-甲基苄基胺反应。这提供了酰胺的非对映异构体混合物(方案3，化合物XVIII和XIX)，其通过硅胶色谱分离(P.K.Mykhailiuk等人,Convenient synthesis of enantiopure(R)-and(S)-3-fluoro-3-aminomethylpyrrolidines,Tetrahedron 2014,70,3011-3017)。更大极性的异构体的构型由Mykhailiuk和我们通过X射线衍射研究独立地确定，并且显示为(S)-3-氟-3-(((R)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯[化合物(XVIII)](图1)，因此对于极性较小的异构体为(R)-3-氟-3-(((R)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯[化合物(XIX)]。此外，这提供了用于与通过方案III中所示的顺序获得的化合物进行比较的参考材料。尽管我们对于极性异构体[化合物(XVIII)]的X-射线数据与Mykhailiuk等人报道的X-射线晶体结构一致，但1H NMR谱与我们所获得的谱图不同。两个非对映异构体[化合物(XVIII)和(XIX)]的谱图非常相似；然而，对于吡咯烷C4质子存在小的诊断差异。我们在2.22ppm处观察到它。Mykhailiuk报道其为2.15ppm。将结构式(IX)化合物的(-)-对映异构体[(-)-3-氟-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯](其提供(IA)实施例2的非对映异构体(异构体1))在乙醇中在10％Pd/C上氢化以除去CBZ保护基，并将生成的胺(XX)用二碳酸二叔丁基酯保护，得到(-)-3-氟-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(XXI)。后者用三氯化钌和高碘酸钠在乙腈-水中氧化。然后按照前述使用CDI和(+)-(R)-α-甲基苄基胺将所得羧酸(XXII)转化为酰胺。将该酰胺与参考酰胺样品(XVIII)和(XIX)进行比较，发现通过NMR波谱、旋光性和手性HPLC确定与(R)-3-氟-3-(((R)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(XIX)相同。由于该序列中使用的(IX)的(-)-对映异构体是提供非对映异构体(IA3)和(IA4)(实施例2)的异构体，因此提供(IA1)和(IA2)(实施例1)的(IX)的(+)-对映异构体在吡咯烷不对称中心具有绝对构型(S)。
方案III.3-氟吡咯烷不对称中心的绝对构型的鉴定。
苄型不对称中心的绝对构型的鉴定
实施例1异构体A的苄型不对称中心的绝对构型通过方案IV中所示的降解实验获得。因此，实施例1异构体A在DCM中在室温用碘甲烷处理过夜，以使吡咯烷氮季铵化，然后加入碳酸钾，在微波反应器中加热至120℃持续1小时，得到(S)-(+)-4-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)二氢呋喃-2(3H)-酮(化合物XXIV)。将该降解产物与真正的(R)-(-)-4-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)二氢呋喃-2(3H)-酮(化合物XXV)进行比较，其中化合物XXV通过使用双(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐作为催化剂和(R)-BINAP作为手性配体，使用经典的Hayashi不对称反应(Hayashi,T.Tetrahedron Asymmetry,1999,10,4047-4056)将(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)硼酸加成到呋喃-2(5H)-酮上来制备，比较显示为降解产物的对映异构体，从而确定实施例1异构体A在其苄型中心的构型为(S)。
方案IV.试剂和条件：i)MeI,DCM,室温,18h；ii)K2CO3,120℃,1h；iii)双(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐和(R)-BINAP,KOH,1,4-二噁烷,100℃,1小时。
基于上述实验确定结构式(I)的化合物中每个不对称中心的绝对构型，每个实施例的绝对构型概括如下：
实施例1为结构式(IA2)的化合物(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸。
实施例2为结构式(IA1)的化合物(R)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸。
实施例3为结构式(IA3)的化合物(R)-4-((R)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸。
实施例4为结构式(IA4)的化合物(S)-4-((R)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸。
实验
(S)-3-氟-3-(((R)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(化合物XVIII)和(R)-3-氟-3-(((R)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(化合物XIX)。
在室温，将(±)-1-(叔丁氧基羰基)-3-氟吡咯烷-3-甲酸(化合物XVII)[1001754-59-1](购自Wuxi App Tec)(3.00g,12.9mmol)的THF(70mL)溶液用固体CDI(2.5g,15.4mmol)处理，并然后将混合物加热至80℃保持1.5小时。在该温度下加入(R)-(+)-α-甲基苄基胺(购自Fluka)(1.6g,13.2mmol)，然后将混合物在80℃下再加热1.5小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用稀HCl、NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并使其在室温缓慢蒸发。当没有固体结晶析出时，最后在减压下浓缩混合物。残余物通过硅胶柱色谱(2×100g)纯化，用0-25％EtOAc-环己烷洗脱40分钟。获得首先洗脱出来的化合物，为白色泡沫(1.54g,36％)：LCMS(系统A)RT＝1.17min,ES+ve m/z 337(M+H)+；1H NMR(500MHz,CDCl3)1.43-1.49(m,9H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H),2.08-2.19(m,1H),2.37-2.62(m,1H),3.43-3.56(m,1H),3.61-3.93(m,3H),5.14(五重峰,J＝7.1Hz,1H),6.71-6.76(m,1H),7.27-7.39(m,5H)含有约10％的极性较大的非对映异构体；[α]D 20+61(c＝1.27在MeOH中)；分析型手性HPLCRT＝7.58min,90％,和RT＝9.53min,10％，在Chiralpak AD柱(250mm×4.6mm)上，用10％EtOH-庚烷洗脱，流速＝1mL/min，在215nm处检测。将该样品的50mg在硅胶柱(20g)上进一步纯化，用0-25％EtOAc-环己烷洗脱20分钟。在减压下蒸发适当的级分，得到(R)-3-氟-3-(((R)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(化合物XIX)的分析纯样品(30mg)。LCMS(系统C)RT＝1.16min,ES+ve m/z 337(M+H)+和354(M+NH4)+，且ES-ve m/z 335(M-H)-；[α]D 20+63(c＝0.933在MeOH中)。
将从柱上洗脱的第二种化合物(极性较大的非对映异构体)(1.2g，28％)从乙醚中结晶，得到白色结晶的(S)-3-氟-3-(((R)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(化合物XVIII)：mp＝113-115℃；LCMS(系统C)RT＝1.16min,ES+ve m/z 337(M+H)+；1HNMR(500MHz,CDCl3)1.43-1.48(m,9H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H),2.14-2.26(m,1H),2.44-2.70(m,1H),3.46-3.55(m,1H),3.56-3.87(m,3H),5.14(五重峰,J＝7.1Hz,1H),6.73(brs,1H),7.27-7.40(m,5H)；[α]D 20+73(c＝0.876在MeOH中)；分析型手性HPLC RT＝9.50min,100％，在Chiralpak AD柱(250mm×4.6mm)上，用10％EtOH-庚烷洗脱，流速＝1mL/min，在215nm处检测。该非对映异构体的绝对构型是由X-射线衍射研究确认的。
(-)-(R)-(3-氟吡咯烷-3-基)甲醇(化合物XX)
将(-)-N-CBZ-3-氟-3-(羟基甲基)吡咯烷(化合物(IX)的(-)-异构体(购自WuxiApp Tec))(4.0g,15.8mmol)在乙醇(150mL)中的溶液用10％Pd/C(400mg)氢化过夜。通过硅藻土过滤除去催化剂，用乙醇洗涤。在减压下蒸发滤液和洗涤液，得到标题化合物(2.0g,106％,通过NMR显示含有一些乙醇)，为黄色油状物，将其固化成蜡状固体：LCMS(系统C)RT＝0.22min,ES+ve m/z 120(M+H)+和ES-ve m/z 118(M-H)-。产物在吹扫装置中在氮气下在40℃下进一步干燥。1H NMR(500MHz,CDCl3)3.82(dd,J＝18.7,12.5Hz,1H),3.73(dd,J＝22.0,12.2Hz,1H),3.22-3.15(m,1H),3.23-3.14(m,1H),2.99-2.92(m,1H),2.91(dd,J＝29.1,13.2Hz,1H),2.66(br s,2H),2.10-1.98(m,1H),1.94-1.81(m,1H)；[α]D 20＝-4(c＝1.19在EtOH中)。
(-)-(R)-3-氟-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(化合物XXI)
将(R)-(3-氟吡咯烷-3-基)甲醇(化合物XX)(1.88g,15.8mmol)在DCM(15mL)和二异丙基乙胺(4.13mL,23.7mmol)中的溶液用二碳酸二叔丁基酯(3.79g,17mmol)处理，并将混合物在20℃下搅拌3小时。将混合物在2M HCl和DCM之间分配，并在相分离柱中分离。将有机层减压浓缩，残余物通过硅胶柱色谱(70g)纯化，用0-50％EtOAc-环己烷梯度洗脱40分钟。通过在硅胶TLC(50％EtOAc-环己烷)检测级分，并用KMnO4溶液染色。合并适当的级分，减压蒸发，得到标题化合物(2.73g,79％)，为无色油状物：LCMS(系统C)RT＝0.79min,ES+vem/z 220(M+H)+和439(2M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.42(s,9H),1.96-2.14(m,2H),3.32-3.41(m,2H),3.42-3.50(m,2H),3.54-3.61(m,1H),3.62-3.69(m,H),4.90(t,J＝5.8Hz,1H)；[α]D 20＝-28(c＝3.51在CHCl3中)。
(R)-3-氟-3-(((R)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(化合物XIX)
将(-)-3-氟-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(化合物XXI)(200mg,0.9mmol)在MeCN(1mL)和水(1mL)中的溶液用RuCl3(9.5mg,0.05mmol)和高碘酸钠(976mg,4.5mmol)处理，并将混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物用1M HCl(5mL)酸化并在DCM中分配。将水相用DCM再萃取两次，并在相分离柱中分离各相。将有机溶液在吹扫装置中蒸发，得到(R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-氟吡咯烷-3-甲酸(化合物XXII)(125mg,59％)：MS ES-vem/z232(M-H)-。将酸(125mg，0.54mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，并用CDI(360mg，2.2mmol)处理，将混合物在室温搅拌1小时，然后在50℃下加热0.5小时。将混合物在吹扫装置中浓缩，将残余物溶于THF(6mL)中，并用(R)-(+)-α-甲基苄基胺(200mg,1.9mmol)处理，并在20℃搅拌1.5小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用2M HCl溶液洗涤两次，随后用盐水洗涤。将有机溶液干燥(MgSO4)，减压蒸发，得到灰色固体(290mg)。将残余物溶于MeOH-DMSO(1:1；3mL)中，并在室温通过在XSELECT CSH C18柱(150mm×30mm内径5μm填充直径)上的MDAP纯化，用30-85％(10mM碳酸氢铵的水溶液(用氨水溶液调节至pH为10)-乙腈)梯度洗脱30分钟，在254nm检测，收集RT＝17.4分钟的峰，ES+ve m/z 337(M+H)+。在45℃下在氮气下在吹扫装置中浓缩级分，并用EtOAc萃取残余的悬浮液。将有机溶液用2M HCl洗涤两次，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压蒸发，得到黄色胶状物(35mg)。在XBridge C18柱(100mm×19mm内径5μm填料直径)上，通过MDAP再次纯化胶状物，在室温，用(10mM碳酸氢铵的水溶液(用氨水溶液调节至pH为10)-乙腈)梯度洗脱25分钟，在254nm检测)，收集第一级分(RT＝10分钟)。在吹扫装置中在氮气下在45℃下除去溶剂，得到标题化合物(16mg,5％)，为无色胶状物：LCMS(系统C)RT＝1.16min,ES+ve m/z 337(M+H)+,354(M+NH4)+；分析型手性HPLC RT＝7.58min,97.7％，在Chiralpak AD柱(250mm×4.6mm)上，用10％EtOH-庚烷洗脱，流速＝1mL/min，在215nm处检测；[α]D 20+63(c＝1.15在MeOH中)。1H NMR波谱(500MHz,CDCl3)以及旋光性和手性HPLC RT都与(R)-3-氟-3-(((R)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(化合物XIX)一样。
通过降解成(S)-(+)-4-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)二氢呋喃-2(3H)-酮(化合物XXIV)来确定实施例1的苄型不对称中心的绝对构型
在室温，将4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸(实施例1(200mg,0.412mmol)的DCM(20mL)溶液用碘甲烷(0.400mL,6.40mmol)处理，并搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩以除去过量的碘甲烷，将残余固体再溶解于DCM(10mL)中，然后加入碳酸钾(250mg，1.809mmol)。将反应混合物在微波反应器中加热至120℃保持1小时。将溶液过滤并真空浓缩，将残余油状物通过硅胶柱色谱(10g)纯化，用0-100％TBME的环己烷溶液梯度洗脱，在220nm处检测。将相关的级分在真空中浓缩，得到(S)-(+)-4-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)二氢呋喃-2(3H)-酮(化合物XXIV)(80mg,82％)，为无色油状物：LCMS(系统B)RT＝0.80min,100％,ES+ve m/z 237(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3)7.34–7.26(m,1H),6.92–6.72(m,3H),4.67(dd,J＝9.0,7.9Hz,1H),4.28(dd,J＝9.1,8.1Hz,1H),4.20–4.10(m,2H),3.84–3.72(m,3H),3.48(s,3H),2.93(dd,J＝17.5,8.7Hz,1H),2.68(dd,J＝17.5,9.0Hz,1H)；[α]D 22＝+42(c＝1.06的CHCl3溶液)；手性HPLC RT＝9.72min,100％，在Chiralpak AD柱(250mm×4.6mm)上，用40％EtOH的庚烷溶液洗脱，流速＝1mL/min，在215nm处检测。
合成用于与化合物(XXIV)比较的真正的(R)-(-)-4-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)二氢呋喃-2(3H)-酮(化合物XXV)
向双(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐(购自Aldrich)(37.4mg,0.100mmol)、(R)-BINAP(125mg,0.200mmol)和(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)硼酸(购自Enamine)(980mg,5.00mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中加入呋喃-2(5H)-酮(购自Alfa Aesar)(0.142mL，2.0mmol)和KOH水溶液(3.8M，1.053mL，4.00mmol)。将所得溶液在微波反应器中加热至100℃保持1小时。使反应混合物冷却，并在水(20mL)和DCM(20mL)之间分配。分离各层，使有机层通过疏水砂芯，真空浓缩。将残余的油通过在KPNH柱色谱(50g)纯化，使用0-100％TBME的环己烷溶液梯度洗脱45分钟，在220nm处检测。将相关的级分在真空中浓缩，得到标题化合物(101mg,21％)，为无色油状物：LCMS(系统B)RT＝0.80min,100％,ES+ve m/z 237(M+H)+；[α]D 23＝-37(c＝1.10，在CHCl3中)；手性HPLC RT＝11.82min,94％和RT＝9.67min,6％，在ChiralpakAD柱(250mm×4.6mm)上，用40％EtOH的庚烷溶液洗脱，流速＝1mL/min，在215nm处检测，表明该标题化合物为化合物(XXIV)的对映异构体。
因此：实施例1为(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸
且实施例2为(R)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸。

Claims (16)

1.式(I)化合物：
其为4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸或其盐。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其具有选自式(IA1)、(IA2)、(IA3)或(IA4)中的结构式：
其为(R)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸；
其为(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸；
其为(R)-4-((R)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸；和
其为(S)-4-((R)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸；
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1的式(I)化合物，其具有下式：
其为(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丁酸或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1-3中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
5.根据权利要求1-3中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗需要αvβ6受体拮抗剂的疾病或病症。
6.根据权利要求1-3中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗纤维化疾病。
7.根据权利要求1-3中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗特发性肺纤维化。
8.在人中治疗其中αvβ6受体的拮抗作用是有益的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的根据权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
9.在人中预防其中αvβ6受体的拮抗作用是有益的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的根据权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
10.治疗人纤维化疾病的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的根据权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
11.预防人纤维化疾病的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的根据权利要求1至3中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
12.治疗人特发性肺纤维化的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的根据权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
13.预防人特发性肺纤维化的方法，所述方法包括向有此需要的人给药治疗有效量的根据权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
14.药物组合物，其包含根据权利要求1至3中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
15.根据权利要求14的药物组合物，其为适合口服给药的形式。
16.根据权利要求1至3中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗需要αvβ6受体拮抗剂的疾病或病症的药物中的用途。
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