JP2017528507A - 新規化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、αvβ6インテグリンアンタゴニストであるピロリジン化合物、そのような化合物を含んでなる医薬組成物および療法、特に、αvβ6インテグリンアンタゴニストが指示される病態の治療におけるそれらの使用、αvβ6インテグリンのアンタゴニストが指示される病態の治療のための薬剤の製造における化合物の使用、およびヒトにおけるαvβ6インテグリンの拮抗作用が指示される障害の治療または予防のための方法に関する。
インテグリンスーパーファミリータンパク質は、αおよびβサブユニットからなるヘテロ二量体の細胞表面受容体である。少なくとも18種のαサブユニットと8種のβサブユニットが報告されており、それらは、24種の異なるα/βヘテロ二量体を形成することが実証されている。各鎖は、鎖1本当たり20前後のアミノ酸の膜貫通領域を備えた大きな細胞外ドメイン(βサブユニットでは640を越えるアミノ酸、αサブユニットでは940を越えるアミノ酸)と、一般に、鎖1本当たり30〜50アミノ酸の短い細胞質テールを含んでなる。種々のインテグリンが、細胞外マトリックスとの細胞接着、細胞−細胞相互作用、ならびに細胞の遊走、増殖、分化および生存に対する作用を含む多くの細胞生物学に関与していることが示されている(Barczyk et al, Cell and Tissue Research, 2010, 339, 269)。
本発明の化合物は、標準的な化学作用を含む様々な方法によって製造することができる。従前に定義された変数はいずれも、そうではないことが示されない限り、従前に定義された意味を有し続ける。一般合成法の実例を以下に示し、次いで、具体的な本発明の化合物を、実施例において調製する。
R2は、C1−C6アルキル基、例えば、tert−ブチル、エチルまたはメチル基である。あるいは、R2はキラルアルキル、例えば、(−)−メンチル[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノールである。]
の化合物の第一脱保護、即ち、エステル基の切断、続いて場合により塩への転換、を含めた方法によって調製し得る。
の化合物を、構造式(IV):
の化合物と反応させることによって得ることができる。式(V)の化合物は親化合物として用いることも、第3級アミン塩基の存在下で、二塩酸塩等の塩からin situで発生させることもできる。
スキーム(I)
スキーム(II)
式(I)の化合物およびその塩は、αvインテグリンアンタゴニスト活性、特に、αvβ6受容体活性を有すると考えられ、従って、αvβ6アンタゴニストが指示される疾患または病態の治療において潜在的有用性を有する。
療法において使用するために、式(I)の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩を、そのままの化学物質として投与してもよいが、有効成分を医薬組成物として提供することが一般的である。
以下のリストは、本明細書で使用される特定の略語の定義を示す。このリストは排他的ではなく、本明細書の下記で定義されていない略語の意味は当業者には容易に分かることが認識されるであろう。
BCECF−AM(2’,7’−ビス−(2−カルボキシエチル)−5−(および−6)−カルボキシフルオレセインアセトキシメチルエステル)
BEH(エチレン架橋ハイブリッド技術)
Bu(ブチル)
CBZ(カルボキシベンジル)
CHAPS (3−[(3−コールアミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホネート)
キラルOD−H(5μmシリカゲル上のセルローストリス(3,5−ジメチルフェニルカルバメート)コーティング)
キラルパックAD−H(5μmシリカゲル上のアミローストリス(3,5−ジメチルフェニルカルバメート)コーティング)
キラルパックID(5μmシリカゲル上の固定化されたアミローストリス(3−クロロフェニルカルバメート))
キラルパックAS(5μmシリカゲル上のアミローストリス((S)−α−メチルベンジルカルバメート)コーティング)
CDI(カルボニルジイミダゾール)
CSH(表面チャージハイブリッド技術)
CV(カラム体積)
DCM(ジクロロメタン)
DIPEA(ジイソプロピルエチルアミン)
DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)
DMSO(ジメチルスルホキシド)
DSC(示差走査熱量測定)
Et(エチル)
EtOH(エタノール)
EtOAc(酢酸エチル)
h(時間)
HCl(塩酸)
HEPES(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸)
LCMS(液体クロマトグラフィー質量分析)
MDAP(質量分析自動分取HPLC)
MDCK(メイディン・ダービー・イヌ腎臓)
Me(メチル)
MeCN(アセトニトリル)
MeOH(メタノール)
MS(質量スペクトル)
min(分)
PdCl2(dppf)−CH2Cl2 [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの複合体)
Ph(フェニル)
iPr(イソプロピル)
(R)−BINAP(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン
[Rh(COD)Cl]2((クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)二量体)
RT (保持時間)
SPE(固相抽出)
TBME(tert−ブチルメチルエーテル)
TEA(トリエチルアミン)
TFA(トリフルオロ酢酸)
TGA(熱重量分析)
THF(テトラヒドロフラン)
TLC(薄層クロマトグラフィー)
UPLC(高速液体クロマトグラフィー)
分析LCMS
分析的LCMSを、次のシステムA、BまたはCの1つで行った。
カラム: 50mm×2.1mm ID、1.7μm Acquity UPLC BEH C18カラム
流速: 1mL/分
温度: 40℃
溶媒: A:アンモニア溶液でpH10に調整した水中10mM重炭酸アンモニウム
B:アセトニトリル
勾配: 時間(分) A% B%
0 99 1
1.5 3 97
1.9 3 97
2.0 99 1
カラム: 50mm×2.1mm ID、1.7μm Acquity UPLC BEH C18カラム
流速: 1mL/分
温度: 40℃
溶媒: A:水中0.1%v/vギ酸溶液
B:アセトニトリル中0.1%v/vギ酸溶液
勾配: 時間(分) A% B%
0 97 3
1.5 0 100
1.9 0 100
2.0 97 3
カラム: 50mm×2.1mm ID、1.7μm Acquity UPLC CSH C18カラム
流速: 1mL/分
温度: 40℃
溶媒: A:アンモニア溶液でpH10に調整した水中10mM重炭酸アンモニウム
B:アセトニトリル
勾配: 時間(分) A% B%
0 97 3
1.5 5 95
1.9 5 95
2.0 97 3
カラム: 50mm×2.1mm ID、1.7μm Acquity UPLC BEH C18カラム
流速: 1mL/分
温度: 40℃
溶媒: A:水中0.1% v/vトリフルオロ酢酸溶液
B:アセトニトリル中0.1%v/vトリフルオロ酢酸
勾配: 時間(分) A% B%
0 97 3
1.5 5 95
1.9 5 95
2.0 95 5
異性体1:藁色のガム(123.4mg,31%),LCMS(システムA)RT=1.28分,95%,ES+ve m/z 382(M+H)+および
異性体2:藁色のガム(121.5 mg, 31%),LCMS(システムA)RT=1.22分,91%,ES+ve m/z 382(M+H)+
全体の収量=244.9mg,62.5%
例1:(S)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸および
例2:(R)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸
例4.(S)−4−((R)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸
例3(6mg,6%):LCMS(システムC)RT=0.80分,94%,ES+ve m/z 486(M+H)+;60%EtOH−ヘプタン溶出、流速1mL/分、検出215nmの、キラルセルOJカラム(250mm×4.6mm)での分析的キラルHPLC RT=7.2分,>99.5%。(R)−4−((R)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸。
例4(33mg,34%):LCMS(システムC)RT=0.80分,100%,ES+ve m/z486(M+H)+;60%EtOH−ヘプタン溶出、流速1mL/分、検出215nmの、キラルセルOJ カラム(250mm×4.6mm)での分析的キラルHPLC RT=11.8分,>99.5%。(S)−4−((R)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸。
MeCN(100μL)を(S)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸(例1)(112.7mg)に添加し、60℃まで加熱した。溶液に、マレイン酸(固体、〜1当量、26.82mg)を、本特許出願と同日に出願した我々の特許出願に記載され、かつ参照することにより本明細書に組み込まれた、(S)−4−(S)−(3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−モルホリノフェニル)ブタン酸マレイン酸塩のシードと供に添加し、溶液を3時間60℃に保った。溶液を1時間5℃毎に保ちながら、段階的に60℃から5℃へ冷却し、最大16時間5℃にて撹拌した。固体を真空濾過によって単離し、15分間空気乾燥させた。結晶性マレイン酸塩の収量は最大41%(57.3mg)であった。
細胞間接着アッセイ
使用した試薬および方法は記載の通りであり [Ludbrook et al, Biochem. J. 2003, 369, 311およびαvβ8アッセイについてはMacdonald et al. ACS MedChemLett, 2014, 5, 1207-1212]、以下に明瞭化の点を示す。以下の細胞株を使用し、括弧内にリガンドを示す:K562−α5β1(フィブロネクチン)、K562−αvβ3(LAP−b1)、K562−αvβ5(ビトロネクチン)、K562−αvβ6(LAP−b1)、K562−αvβ8(LAP−b1)。接着を促進するために使用した二価陽イオンは2mM MgCl2であった。接着を、蛍光色素BCECF−AM(Life TecHnologies)での細胞標識によって定量化し、その際、3×106細胞/mLの細胞懸濁液を、0.33mL/mLの30mM BCECF−AMとともに37℃で10分間インキュベートし、その後、1つのウェル当たり50μLを96−ウェルのアッセイプレートに分注した。アッセイの終了時に、接着した細胞を、H2O中0.5%Triton X−100を1ウェル当たり50μLで使用して溶解し、蛍光を放出させた。蛍光強度を、Envision(商標)プレートリーダー(Perkin Elmer)を使用して検出した。このアッセイにおいて活性なアンタゴニストについて、IC50決定のために、データを4パラメーターロジスティック方程式にフィットさせた。
例1および例4(両方双性イオン)の受動的膜浸透性を、メイディン・ダービー・イヌ腎臓多剤耐性I(MDCKII−MDR1)細胞において、強力なP−糖タンパク質阻害剤GF120918の存在下でpH7.4にて決定した。各化合物を各試験回で3mMの濃度にて2回インキュベートした。このアッセイにおいて例1の受動的な明白な浸透性(Papp)は71nm/s(±23nm/s;n=3 試験回)、例4では17nm/s(n=2試験回)であった。
3−フルオロピロリジン不斉中心の絶対的形状の同定
標的分子(IA)の合成は、構造式(IX)の中間体のそれぞれの鏡像異性体で別々に開始された。(IX)の鏡像異性体Wuxi App Tecから購入した。3−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸(+)−ベンジルは、最も高い親和性で(IA)のジアステレオ異性体を提供した(例1、異性体A)。しかしながら、3−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸(+)−ベンジル(IX)の絶対的形状が分からなかったため、スキームIIIに概説された以下の実験を行い、その形状を構築した。
例1異性体Aのベンジル系不斉中心の絶対的形状はスキームIVに示された分解実験によって得られた。従って、例1異性体Aは、室温にて一晩DCM中のヨウ化メチルで処理し、ピロリジン窒素を四級化し、次いで炭酸カリウムを添加し、マイクロ波反応器内で120℃まで1時間加熱し、(S)−(+)−4−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ジヒドロフラン−2(3H)−オン(化合物XXIV)を得た。分解生成物を、伝統的なHayashi不斉反応(Hayashi, T. Tetrahedron Asymmetry, 1999, 10, 4047-4056)を用いて、ビス(ノルボルナジエン)ロジウム(I)テトラフルオロホウ酸塩を触媒として、かつ(R)−BINAPをキラルリガンドとして用いて、(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ボロン酸をフラン−2(5H)−オンに添加によって調製された真性の(R)−(−)−4−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ヒドロフラン−2(3H)−オン(化合物XXV)と比較したところ、分解生成物の鏡像異性体で有ることが示され、従って例1異性体Aの形状をそのベンジル系中心にて(S)として構築した。
3−フルオロ−3−(((R)−1−フェニルエチル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(化合物XVIII)および3−フルオロ−3−(((R)−1−フェニルエチル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(化合物XIX)
THF(70mL)中、(±)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−フルオロピロリジン−3−カルボン酸(化合物XVII)[1001754−59−1](Wuxi App Tecより入手可能)(3.00g,12.9mmol)の溶液を、室温にて固体CDI(2.5 g,15.4mmol)で処理し、次いで混合物を80℃まで1.5時間加熱した。(R)−(+)−α−メチルベンジルアミン (Flukaより入手可能)(1.6g,13.2mmol)をこの温度にて添加し、次いで混合物をさらに1.5時間80℃にて加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、希釈HCl、NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、室温にてゆっくり蒸発させた。固体が結晶化しだされなかったため、最後に混合物を低減した圧力下で濃縮した。残渣を40分にわたって0−25%EtOAc−シクロヘキサンで溶出するシリカ(2x100g)カートリッジでのクロマトグラフィーによって精製した。第一に溶出する化合物を白色フォーム(1.54g,36%)として得た:LCMS(システムA)RT=1.17分,ES+ve m/z 337(M+H)+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1.43-1.49 (m, 9H), 1.54 (d, J=7.0 Hz, 3H), 2.08-2.19 (m, 1H), 2.37-2.62 (m, 1H), 3.43-3.56 (m, 1H), 3.61-3.93 (m, 3H), 5.14 (quin, J=7.1 Hz, 1H), 6.71-6.76 (m, 1H), 7.27-7.39 (m, 5H) 約10%のより極性なジアステレオ異性体を含む;[α]D 20+61(MeOH中c=1.27);10%EtOH−ヘプタン溶出、流速=1 mL/分、検出215nmの、キラルパックADカラム(250mm×4.6mm)での分析的キラルHPLC RT=7.58分,90%およびRT=9.53分,10%。この試料の部分50mgを20分にわたって0−25%EtOAc−シクロヘキサンで溶出するカートリッジ(20g)でさらに精製した。適切な画分を低減した圧力化で蒸発させ、3−フルオロ−3−(((R)−1−フェニルエチル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(化合物XIX)の分析的試料(30mg)を得た:LCMS(システムC)RT=1.16分,ES+ve m/z 337(M+H)+および354(M+NH4)+およびES−ve m/z 335(M−H)−;[α]D 20+63(MeOH中c=0.933)。
(−)−N−CBZ−3−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン、化合物(IX)の(−)−異性体(Wuxi App Tecより入手可能)(4.0g,15.8mmol)の溶液を、エタノール(150mL)中10%Pd/C(400mg)で一晩水素化した。触媒を、セライトを通した濾過によって除去し、エタノールで洗浄した。濾液および洗浄物を低減した圧力下で蒸発させ標題化合物(2.0g,106%,NMRにより多少のエタノール含有)を黄色油として取得し、これはワックス状の固体へ固体化した:LCMS(システムC)RT=0.22分,ES+ve m/z 120(M+H)+およびES−ve m/z 118(M−H)−。生成物を窒素下で40℃にてブローダウン(blow-down)した装置内でさらに乾燥させた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) 3.82 (dd, J=18.7, 12.5 Hz, 1H), 3.73 (dd, J=22.0, 12.2 Hz, 1H), 3.22-3.15 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.91 (dd, J=29.1, 13.2 Hz, 1H), 2.66 (br s, 2H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.94-1.81 (m, 1H); [α]D 20=−4(EtOH中c=1.19)。
DCM(15mL)およびジイソプロピルエチルアミン(4.13mL,23.7mmol)中、(R)−(3−フルオロピロリジン−3−イル)メタノール(化合物XX)(1.88g,15.8mmol)の溶液を、二炭酸ジ−tert−ブチル(3.79g,17mmol)で処理し、混合物を20℃にて3時間撹拌した。混合物を2M HClおよびDCMに区分けし、相分離器カートリッジ内で分離させた。有機層を低減した圧力下で濃縮し、残渣を40分にわたって0−50%EtOAc−シクロヘキサンの勾配で溶出するシリカカートリッジ(70g)でのクロマトグラフィーによって精製した。画分をシリカ(50%EtOAc−シクロヘキサン)でのTLCによって検査し、KMnO4溶液で染色した。適切な画分を合わせ、低減した圧力下で蒸発させ標題化合物(2.73g,79%)を無色油として得た:LCMS(システムC)RT=0.79分,ES+ve m/z 220(M+H)+および439(2M+H)+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (s, 9H), 1.96-2.14 (m, 2H), 3.32-3.41 (m, 2H), 3.42-3.50 (m, 2H), 3.54-3.61 (m, 1H), 3.62-3.69 (m, H), 4.90 (t, J=5.8 Hz, 1H);[α]D 20=28(CHCl3中c=3.51)。
MeCN(1mL)および水(1mL)中の3−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸(−)−tert−ブチル(化合物XXI)(200mg,0.9mmol)溶液を、RuCl3(9.5mg,0.05mmol)および過ヨウ素酸ナトリウム(976mg,4.5mmol)で処理し、混合物を20℃にて16時間撹拌した。混合物を1M HCl(5mL)で酸性化し、DCM中で区分けした。水性相を、DCMで2回再抽出し、相を相分離カートリッジで分離させた。有機溶液をブローダウンした装置にて蒸発させ、(R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−フルオロピロリジン−3−カルボン酸(化合物XXII)(125mg,59%)を得た:MS ES−ve m/z 232 M−H)−。酸(125mg,0.54mmol)を酢酸エチル(10mL)中に溶解させ、CDI(360mg,2.2mmol)で処理し、混合物を室温にて1時間撹拌し、次いで50℃にて0.5時間加熱した。混合物をブローダウンした装置内で濃縮し、残渣をTHF(6mL)中に溶解させ、(R)−(+)−α−メチルベンジルアミン(200mg,1.9mmol)で処理し、20℃にて1.5時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、2MHCl溶液で2回、続けてブラインで洗浄した。有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、低減した圧力下で蒸発させ、灰色固体(290mg)を得た。残渣をMeOH−DMSO(1:1;3mL)中に溶解させ、大気温度にて、30−85%(アンモニア水溶液−アセトニトリルでpH10に調節された水中の10mM 重炭酸アンモニア)の勾配で溶出し、30分にわたって運転し、254nmにて検出し、ピークをRT=17.4分,ES+ve m/z 337(M+H)+で回収する、XSELECT CSH C18カラム(150mm×30mm i.d.パッキンの直径5μm)でのMDAPによって精製した。画分をブローダウンした装置内で45℃にて窒素下で濃縮し、残留懸濁液をEtOAcで抽出した。有機溶液を2M HClで2回、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、低減した圧力下で蒸発させ、黄色ガム(35 mg)を得た。ガムを大気温度にて、(アンモニア水溶液−アセトニトリルでpH10に調節された水中の10 mM 重炭酸アンモニア)の勾配で溶出し、25分にわたって運転し、254nmにて検出し、第一画分を回収する(RT=10分)、XBridge C18 カラム(100mm×19mm i.d.パッキンの直径5μm)でのMDAPによって再精製した。溶媒をブローダウンした装置内で窒素下で45℃にて除去し、標題化合物(16mg,5%)を無色ガムとして得た:LCMS(システムC)RT=1.16分,ES+ve m/z 337(M+H)+,354(M+NH4)+;10%EtOH−ヘプタン溶出、流速=1mL/分、検出215nmのキラルパックADカラム(250 mm×4.6mm)での分析的キラルHPLC RT=7.58分,97.7%;[α]D 20+63(MeOH中c=1.15)。1H NMRスペクトル(500MHz,CDCl3)と同様に旋光度およびキラルHPLC RTは、全て3−フルオロ−3−(((R)−1−フェニルエチル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(化合物XIX)のものと一致した。
DCM(20mL)中、4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸(例1(200mg,0.412mmol)の溶液を、室温にてヨードメタン(0.400mL,6.40mmol)で処理し、18時間撹拌した。反応混合物を真空内濃縮し、過剰ヨードメタンを除去し、残留固体をDCM(10mL)中で再溶解させ、次いで炭酸カリウム(250mg,1.809mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器内で120℃まで1時間加熱した。溶液を濾過し、真空内濃縮し、残留油をシクロヘキサン中0−100%TBMEの勾配で溶出し、220nmにて検出するシリカカカラム(10g)でのクロマトグラフィーによって精製した。関連の画分を真空内濃縮し、(S)−(+)−4−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ジヒドロフラン−2(3H)−オン(化合物XXIV)(80mg,82%)を無色油として得た:LCMS(システムB)RT=0.80分,100%, ES+ve m/z 237(M+H)+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.34-7.26 (m, 1H), 6.92-6.72 (m, 3H), 4.67 (dd, J= 9.0, 7.9 Hz, 1H), 4.28 (dd, J= 9.1, 8.1 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.84-3.72 (m, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.93 (dd, J=17.5, 8.7 Hz, 1H), 2.68 (dd, J= 17.5, 9.0 Hz, 1H);[α]D 22=+42(CHCl3中c=1.06);40%EtOH含有ヘプタン溶出、流速=1mL/分、検出215nmの、キラルパックADカラム(250mm×4.6mm)でのキラルHPLC RT=9.72分,100%。
1,4−ジオキサン(10mL)中、ビス(ノルボルナジエン)ロジウム(I)テトラフルオロホウ酸塩(Aldrichより入手可能)(37.4mg,0.100mmol)、(R)−BINAP(125mg,0.200mmol)および(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ボロン酸(Enamineより入手可能) (980mg,5.00mmol)の溶液に、フラン−2(5H)−オン(Alfa Aesarより入手可能)(0.142mL,2.0mmol)および水性KOH(3.8M,1.053mL,4.00mmol)を添加した。結果として得られた溶液を、マイクロ波反応器内で100℃まで1時間加熱した。反応混合物を冷まし、水(20mL)とDCM(20mL)に区分けした。層を分離し、有機層を疎水性フリットに移し、真空内濃縮した。残留油を、45分間にわたって0−100%シクロヘキサン中TBMEの勾配で溶出し、220nmにて検出する、KPNHカラム(50g)でのクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を真空内濃縮し、標題化合物(101mg,21%)を無色油として得た:LCMS(システムB)RT=0.80分,100%,ES+ve m/z 237(M+H)+;[α]D 23=−37(CHCl3中c=1.10);40%EtOH含有ヘプタン溶出、流速=1mL/分、検出215nm、標題化合物が化合物(XXIV)の鏡像異性体であることを示した、キラルパックADカラム(250mm×4.6mm)でのキラルHPLC RT=11.82分、94% およびRT=9.67分,6%。
従って、
例1は(S)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸
例2は(R)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸である。
Claims (16)
- 4−(3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸である下記式(I)の化合物またはその塩:
- (R)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸:
- (S)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸:
- 療法において使用するための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- αvβ6受容体アンタゴニストが指示される疾患または病態の治療において使用するための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 線維性疾患の治療において使用するための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 特発性肺線維症の治療において使用するための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- ヒトにおけるαvβ6受容体の拮抗作用が有益である障害の治療のための方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
- ヒトにおけるαvβ6受容体の拮抗作用が有益である障害の予防のための方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
- ヒトにおける線維性疾患の治療のための方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
- ヒトにおける線維性疾患の予防のための方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
- ヒトにおける特発性肺線維症の治療のための方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
- ヒトにおける特発性肺線維症の予防のための方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、1種以上の薬学上許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
- 経口投与用に適合させた形態である、請求項14に記載の医薬組成物。
- αvβ6受容体アンタゴニストが指示される疾患または病態を治療するための薬剤の製造における、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
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