JP2019509304A - インテグリンアンタゴニストとしてのナフチリジン - Google Patents
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Abstract
本発明は、αvβ6インテグリンアンタゴニスト活性を有する、R1、R2およびR3が明細書および請求項で定義されたとおりである式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。また、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物、およびαvβ6インテグリンアンタゴニストを要する疾患または病態の治療、特に特発性肺線維症の治療を含む療法における、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
Description
本発明は、αvβ6インテグリンアンタゴニストであるピロリジン化合物、そのような化合物を含んでなる医薬組成物および療法、特に、αvβ6インテグリンアンタゴニストを要する(indicated)病態の治療におけるそれらの使用、αvβ6インテグリンのアンタゴニストを要する病態の治療のための医薬の製造における化合物の使用、およびヒトにおけるαvβ6インテグリンの拮抗作用を要する障害の治療のための方法に関する。
インテグリンスーパーファミリータンパク質は、αおよびβサブユニットからなるヘテロ二量体の細胞表面受容体である。少なくとも18種のαサブユニットと8種のβサブユニットが報告されており、それらは、24種の異なるα/βヘテロ二量体を形成することが実証されている。各鎖は、鎖1本当たり20前後のアミノ酸の膜貫通領域を備えた大きな細胞外ドメイン(βサブユニットでは640を越えるアミノ酸、αサブユニットでは940を越えるアミノ酸)と、一般に、鎖1本当たり30〜50アミノ酸の短い細胞質テールを含んでなる。種々のインテグリンが、細胞外マトリックスとの細胞接着、細胞−細胞相互作用、ならびに細胞の遊走、増殖、分化および生存に対する作用を含む多くの細胞生物学に関与していることが示されている (Barczyk et al, Cell and Tissue Research, 2010, 339, 269)。
インテグリン受容体は、短いタンパク質−タンパク質結合界面を介して結合タンパク質と相互作用する。インテグリンファミリーは、そのようなリガンドにおける類似の結合認識モチーフを共有するサブファミリーに分類することができる。主なサブファミリーは、RGD−インテグリンであり、これはそれらのタンパク質配列内にRGD(アルギニン−グリシン−アスパラギン酸)モチーフを含有するリガンドを認識する。このサブファミリーには、8種のインテグリン、すなわち、αvβ1、αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、αIIbβ3、α5β1、α8β1が存在し、命名は、αvβ1、αvβ3、αvβ5、αvβ6、およびαvβ8が、βサブユニットは異なるが、共通のαvサブユニットを有し、αvβ1、α5β1およびα8β1が、αサブユニットは異なるが、共通のβ1サブユニットを有することを示している。β1サブユニットは、11種の異なるαサブユニットと対を成し、そのうち、上記に列挙した3種のみが、RGDペプチドモチーフを共通に認識することが示されている(Humphries et al, Journal of Cell Science, 2006, 119, 3901)。
8種のRGD結合インテグリンは、異なるRGD含有リガンドに対して、異なる結合親和性および特異性を有する。リガンドには、フィブロネクチン、ビトロネクチン、オステオポンチン、ならびにトランスフォーミング増殖因子β1およびβ3(TGFβ1およびTGFβ3)の潜伏関連ペプチド(LAP)などのタンパク質が含まれる。TGFβ1およびTGFβ3のLAPと結合するインテグリンは、いくつかのシステムで、TGFβ1およびTGFβ3生物活性の活性化、およびその後のTGFβ駆動性の生物学を可能にすることが示されている(Worthington et al, Trends in Biochemical Sciences, 2011, 36, 47)。このようなリガンドの多様性は、RGD結合インテグリンの発現パターンと相まって、疾患介入のための多くの機会を作り出す。このような疾患には、線維性疾患(Margadant et al, EMBO reports, 2010, 11, 97)、炎症性障害、癌(Desgrosellier et al, Nature Reviews Cancer, 2010, 10, 9)、再狭窄、および血管形成要素を有する他の疾患(Weis et al, Cold Spring. Harb. Perspect. Med. 2011, 1, a 006478)が含まれる。
阻害性の抗体、ペプチドおよび小分子を含め相当な数のαvインテグリンアンタゴニスト(Goodman et al, Trends in Pharmacological Sciences, 2012, 33, 405)が文献に開示されている。抗体では、これらには、pan−αvアンタゴニストのインテツムマブおよびアビツズマブ(Gras, Drugs of the Future, 2015, 40, 97)、選択的αvβ3アンタゴニストのエタラシズマブ、および選択的αvβ6アンタゴニストのSTX−100が含まれる。シレンジタイドは、αvβ3およびαvβ5の両方を阻害する環状ペプチドアンタゴニストであり、SB−267268は、αvβ3およびαvβ5の両方を阻害する化合物の例である(Wilkinson-Berka et al, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2006, 47, 1600)。種々の組合せのαvインテグリンのアンタゴニストとして作用する化合物を発明することで、新規薬剤を、特定の疾患兆候のために作出、適合させることが可能となる。
肺線維症は、特発性間質性肺炎を含むいくつかの間質性肺疾患の最終段階であり、肺間質内での細胞外マトリックスの過剰な沈積を特徴とする。特発性間質性肺炎のうち、特発性肺線維症(IPF)は、診断後3〜5年の典型的生存期間を有する最も一般的かつ最も致命的な病態である。IPFにおける線維症は、一般に、進行性で、現行の薬理学的介入に不応であり、無情にも機能性肺胞単位の閉塞のために呼吸不全につながる。IPFは米国および欧州の約500,000人を侵している。
TGFβ1の活性化における上皮限定インテグリンαvβ6の重要な役割を裏付けるin vitroの実験的動物およびIPF患者の免疫組織化学データが存在する。このインテグリンの発現は、正常な上皮組織では低く、IPFにおける活性化上皮を含む、損傷および炎症上皮において有意にアップレギュレートされる。従って、このインテグリンを標的とすることで、より広いTGFβ恒常性の役割に干渉する理論的可能性が低くなる。抗体遮断によるαvβ6インテグリンの部分的阻害は、炎症を悪化させることなく、肺線維症を予防することが示されている(Horan GS et al Partial inhibition of integrin αvβ6 prevents pulmonary fibrosis without exacerbating inflammation. Am J Respir Crit Care Med 2008 177: 56-65)。αvβ6はまた、肺線維症の他肝臓および腎臓を含む他の器官の線維性疾患の重要な促進因子と考えられ(Reviewed in Henderson NC et al Integrin-mediated regulation of TGFβ in Fibrosis, Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Basis of Disease 2013 1832:891-896)、このことは、αvβ6アンタゴニストが複数の器官の線維性疾患を治療する上で有効であり得ることを示唆している。
いくつかのRGD結合インテグリンがTGFβと結合してこれを活性化することができるという所見と一致して、種々のαvインテグリンが最近、線維性疾患に関連付けられている(Henderson NC et al Targeting of αv integrin identifies a core molecular pathway that regulates fibrosis in several organs Nature Medicine 2013 Vol 19, Number 12: 1617-1627; Sarrazy V et al Integrins αvβ5 and αvβ3 promote latent TGF-β1 activation by human cardiac fibroblast contraction Cardiovasc Res 2014 102:407-417; Minagawa S et al Selective targeting of TGF-β activation to treat fibroinflammatory airway disease Sci Transl Med 2014 Vol 6, Issue 241: 1-14; Reed NI et al .The αvβ1 integrin plays a critical in vivo role in tissue fibrosis Sci Transl Med 2015 Vol 7, Issue 288: 1-8)。従って、RGD結合インテグリンファミリーの特定のメンバーに対する、またはRGD結合インテグリンファミリー内の特定の選択的フィンガープリントを有する阻害剤は、複数の器官の線維性疾患を治療する上で有効であり得る。
αvβ3、αvβ5、αvβ6およびαvβ8に対する一連のインテグリンアンタゴニストのSAR関係が記載されている(Macdonald, SJF et al. Structure activity relationships of αv integrin antagonists for pulmonary fibrosis by variation in aryl substituents. ACS MedChemLett 2014, 5, 1207-1212. 19 Sept 2014)。
αvβ1、αvβ5またはαvβ8などの他のαvインテグリンに対しても活性を持ち得るαvβ6アンタゴニストを提供することが本発明の目的である。
本発明の第一の面では、式(I)の化合物:
[式中、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素、または−O−CR5R6−CR7R8−O(C1−3−アルキル)基を表し、ここでR5、R6、R7、およびR8が、それぞれ独立して水素またはメチルを表し;あるいはR5またはR6のうち1つが−CH2OMeを表し、但し、R1およびR2は、共に水素を表すことはできず;
あるいはR2は水素を表し、かつR1は、
(i)
から選択される基;または
(ii)
から選択される基;または
(iii)
から選択される基;を表し、
あるいは、R2は水素を表し、かつR1は、
を表し、
あるいは、R2は水素を表し、かつR1は−O(CH2)3OMe基を表し;
あるいは、R1およびR2のうち一方は−O(CH2)2OMe基を表し、かつ他方は−O(CH2)2Fを表し;
ならびにR3は水素またはフルオロを表し、但し、R1およびR2が共に水素以外を表す場合にR3は水素を表す]
あるいはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
R1およびR2は、それぞれ独立して水素、または−O−CR5R6−CR7R8−O(C1−3−アルキル)基を表し、ここでR5、R6、R7、およびR8が、それぞれ独立して水素またはメチルを表し;あるいはR5またはR6のうち1つが−CH2OMeを表し、但し、R1およびR2は、共に水素を表すことはできず;
あるいはR2は水素を表し、かつR1は、
(i)
(ii)
(iii)
あるいは、R2は水素を表し、かつR1は、
あるいは、R2は水素を表し、かつR1は−O(CH2)3OMe基を表し;
あるいは、R1およびR2のうち一方は−O(CH2)2OMe基を表し、かつ他方は−O(CH2)2Fを表し;
ならびにR3は水素またはフルオロを表し、但し、R1およびR2が共に水素以外を表す場合にR3は水素を表す]
あるいはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
式(I)の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、αvβ6インテグリンアンタゴニスト活性を有し、特定の障害の治療に使用される可能性があると考えられる。用語αvβ6アンタゴニスト活性には、本明細書でのαvβ6阻害剤活性が含まれる。
本発明の第二の面では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明の第三の面では、療法において、特に、αvβ6インテグリンアンタゴニストを要する疾患または病態の治療において使用するための式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
本発明の第四の面では、それを必要とするヒトにおいてαvβ6インテグリンアンタゴニストを要する疾患または病態の治療方法が提供され、その方法は、それをそのようなヒトに治療上有効な量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。
本発明の第五の面では、αvβ6インテグリン受容体アンタゴニストを要する疾患または病態の治療のための医薬の製造における式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
本発明は、式(I)の化合物:
[式中、
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素または−O−CR5R6−CR7R8−O(C1−3−アルキル)基を表し、ここでR5、R6、R7、およびR8が、それぞれ独立して水素またはメチルを表し;あるいはR5またはR6のうち1つが−CH2OMeを表し、但し、R1およびR2は、共に水素を表すことはできず;
あるいはR2は水素を表し、かつR1は、
(i)
から選択される基;または
(ii)
から選択される基;または
(iii)
から選択される基を表し、
あるいは、R2は水素を表し、かつR1は、
を表し、
あるいは、R2は水素を表し、かつR1は−O(CH2)3OMe基を表し;
あるいは、R1およびR2のうち一方は−O(CH2)2OMe基を表し、かつ他方は−O(CH2)2Fを表し;
ならびにR3は水素またはフルオロを表し、但し、R1およびR2が共に水素以外を表す場合にR3は水素を表す]
あるいはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素または−O−CR5R6−CR7R8−O(C1−3−アルキル)基を表し、ここでR5、R6、R7、およびR8が、それぞれ独立して水素またはメチルを表し;あるいはR5またはR6のうち1つが−CH2OMeを表し、但し、R1およびR2は、共に水素を表すことはできず;
あるいはR2は水素を表し、かつR1は、
(i)
(ii)
(iii)
あるいは、R2は水素を表し、かつR1は、
あるいは、R2は水素を表し、かつR1は−O(CH2)3OMe基を表し;
あるいは、R1およびR2のうち一方は−O(CH2)2OMe基を表し、かつ他方は−O(CH2)2Fを表し;
ならびにR3は水素またはフルオロを表し、但し、R1およびR2が共に水素以外を表す場合にR3は水素を表す]
あるいはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
一実施態様では、本発明は、R1およびR2のいずれかがそれぞれ独立して水素または−O−CR5R6−CR7R8−O(C1−3−アルキル)基を表し、ここでR5、R6、R7、およびR8が、それぞれ独立して水素またはメチルを表し;あるいはR5またはR6のうち1つが−CH2OMeを表し;但し、R1およびR2が、共に水素を表すことはできず;
あるいはR2が水素を表し、かつR1が、
(i)
から選択される基;または
(ii)
から選択される基;または
(iii)
から選択される基を表し、
あるいは、R2が水素を表し、かつR1が、
を表し、
あるいは、R2が水素を表し、かつR1が−O(CH2)3OMe基を表し;
あるいは、R1およびR2のうち一方が−O(CH2)2OMe基を表し、かつ他方が−O(CH2)2Fを表し;
ならびにR3が水素またはフルオロを表し、但し、R1およびR2が共に水素以外を表す場合にR3は水素を表す、
式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
あるいはR2が水素を表し、かつR1が、
(i)
(ii)
(iii)
あるいは、R2が水素を表し、かつR1が、
あるいは、R2が水素を表し、かつR1が−O(CH2)3OMe基を表し;
あるいは、R1およびR2のうち一方が−O(CH2)2OMe基を表し、かつ他方が−O(CH2)2Fを表し;
ならびにR3が水素またはフルオロを表し、但し、R1およびR2が共に水素以外を表す場合にR3は水素を表す、
式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
一実施態様では、R1およびR2はそれぞれ独立して水素または−O−CR5R6−CR7R8−O(C1−3−アルキル)基を表し、ここでR5、R6、R7、およびR8が、それぞれ独立して水素またはメチルを表し;あるいはR5またはR6のうち1つが−CH2OMeを表し、但し、R1およびR2は、共に水素を表すことはできない。
一実施態様では、R1およびR2はそれぞれ独立して水素または−O−CR5R6−CR7R8−O(C1−3−アルキル)基を表し、ここでR5、R6、R7、およびR8が、それぞれ独立して水素またはメチルを表し;但し、R1およびR2が、共に水素を表すことはできない。
一実施態様では、R1およびR2のうちの一方が水素を表し、他方が−O−CR5R6−CR7R8−O(C1−3−アルキル)基を表し、ここでR5、R6、R7、およびR8が、それぞれ独立して水素またはメチルを表す。
一実施態様では、R1およびR2の両方が−O−CR5R6−CR7R8−O(C1−3−アルキル)基を表し、ここでR5、R6、R7、およびR8が、それぞれ独立して水素またはメチルを表す。
一実施態様では、R1およびR2の両方が−O−CR5R6−CR7R8−O(C1−3−アルキル)基を表し、ここでR5、R6、R7、およびR8が、それぞれ独立して水素またはメチルを表す。
一実施態様では、R1およびR2のうちの1つが水素を表し、他方が、2−メトキシエトキシ、2−メトキシプロポキシ、2−メトキシ−2−メチルプロポキシ、(1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ、または(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)オキシから選択される基を表わす。さらなる実施態様では、R1およびR2のうちの1つが水素を表し、他方が2−メトキシプロポキシまたは(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)オキシから選択される基を表わす。
特定の実施態様では、R1およびR2のうちの一方が水素を表し、他方が2−イソプロポキシエトキシを表わす。
特定の実施態様では、R1およびR2の両方とも2−メトキシエトキシを表わす。
特定の実施態様では、R2は水素を表し、かつR1は、(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシを表わす。
特定の実施態様では、R2は水素を表し、R1は(テトラヒドロフラン−3−イル)オキシを表わす。
特定の実施態様では、R2は水素を表し、R1は(オキセタン−3−イル)オキシを表わす。
特定の実施態様では、R2は水素を表し、かつR1はテトラヒドロフラン−3−イルを表わす。
特定の実施態様では、R2は水素を表し、かつR1はオキセタン−3−イルを表わす。
特定の実施態様では、R3は水素を表わす。さらなる特定の実施態様では、R3はフルオロを表わす。
一実施態様では、R3はフルオロを表し、R2は水素を表し;かつR1は上で定義した通りである。
本発明は、上記の特定の基の組み合わせをすべて包含することが理解されるものとする。
一実施態様では、本発明の特定の化合物は次のものを含んでいる:
(S)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;
(S)−3−(3−((R)−2−メトキシプロポキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;
(S)−3−(3−((S)−2−メトキシプロポキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;
(S)−3−(3−(2−メトキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;
3−(3−(((S)−1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;
(S)−3−(3−((1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)オキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;
(S)−3−(3−(((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;
(S)−3−(3−(2−イソプロポキシエトキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;
(S)−3−(3,5−ビス(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;または
(S)−3−(2−フルオロ−5−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸
あるいはその薬学的に許容可能な塩。
(S)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;
(S)−3−(3−((R)−2−メトキシプロポキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;
(S)−3−(3−((S)−2−メトキシプロポキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;
(S)−3−(3−(2−メトキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;
3−(3−(((S)−1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;
(S)−3−(3−((1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)オキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;
(S)−3−(3−(((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;
(S)−3−(3−(2−イソプロポキシエトキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;
(S)−3−(3,5−ビス(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;または
(S)−3−(2−フルオロ−5−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸
あるいはその薬学的に許容可能な塩。
さらなる実施態様では、本発明の特定の化合物は次のものを含んでいる:
(S)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)フェニル)ブタン酸;または
(S)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)フェニル)ブタン酸あるいはその薬学的に許容可能な塩。
(S)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)フェニル)ブタン酸;または
(S)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)フェニル)ブタン酸あるいはその薬学的に許容可能な塩。
さらなる実施態様では、本発明の特定の化合物は次のものを含んでいる:
(3S)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(テトラヒドロフラン−3−イル)フェニル)ブタン酸(異性体1);または
(3S)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(テトラヒドロフラン−3−イル)フェニル)ブタン酸(異性体2)あるいはその薬学的に許容可能な塩。
(3S)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(テトラヒドロフラン−3−イル)フェニル)ブタン酸(異性体1);または
(3S)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(テトラヒドロフラン−3−イル)フェニル)ブタン酸(異性体2)あるいはその薬学的に許容可能な塩。
さらなる実施態様では、本発明の特定の化合物は次のものを含んでいる:
(S)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(((R)−テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)フェニル)ブタン酸;または
(S)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(((S)−テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)フェニル)ブタン酸
あるいはその薬学的に許容可能な塩。
(S)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(((R)−テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)フェニル)ブタン酸;または
(S)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(((S)−テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)フェニル)ブタン酸
あるいはその薬学的に許容可能な塩。
さらなる実施態様では、本発明の特定の化合物は次のものを含んでいる:
3−(3−((1,3−ジメトキシプロパン−2−イル)オキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;
3−(3−(2−フルオロエトキシ)−5−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;
3−(3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;または
3−(3−(オキセタン−3−イルメトキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸
あるいはその薬学的に許容可能な塩。
3−(3−((1,3−ジメトキシプロパン−2−イル)オキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;
3−(3−(2−フルオロエトキシ)−5−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;
3−(3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;または
3−(3−(オキセタン−3−イルメトキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸
あるいはその薬学的に許容可能な塩。
さらなる実施態様では、本発明の特定の化合物は次のものを含んでいる:
(S)−3−(3−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;
(S)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ブタン酸あるいはその薬学的に許容可能な塩。
(S)−3−(3−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;
(S)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ブタン酸あるいはその薬学的に許容可能な塩。
式(I)の化合物は、塩基性アミン基とカルボン酸基の両方を有し、結果として内塩(inner salt)、すなわち、両性イオンの形態であってもよい。したがって、実施態様では、式(I)の化合物は両性イオン形態である。
本発明は親化合物としての、およびその薬学的に許容可能な塩としての、式(I)の化合物を包含することが認識されるであろう。一実施態様において、本発明は、式(I)の化合物に関する。別の実施態様において、本発明は、式(I)の化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、主題化合物の所望の生物活性を保持し、かつ所望されない毒物学的効果を最小限に示す塩を指す。
好適な薬学的に許容可能な塩の総説としては、Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19, (1977)を参照のこと。好適な薬学的に許容可能な塩は、P H Stahl and C G Wermuth編, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Weinheim/Surich: Wiley- VCH/VHCA, 2002にも列挙されている。
好適な薬学的に許容可能な塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、もしくは硫酸などの無機酸、または例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、マレイン酸、グリセロリン酸、酒石酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸などのナフタレンスルホン酸、ヘキサン酸、もしくはアセチルサリチル酸などの有機酸との酸付加塩を含めることができる。好適な薬学的に許容可能な塩には、アンモニウム塩、ナトリウムとカリウムのもののようなアルカリ金属塩、カルシウムとマグネシウムのもののようなアルカリ土類金属塩、および、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびN−メチル−D−グルカミンなどの第一級、第二級および第三級アミンの塩を含む有機塩基との塩などが含まれる。
一実施態様では、薬学的に許容可能な塩はマレイン酸またはクエン酸塩である。
典型的には、薬学的に許容可能な塩は、場合により、有機溶媒などの好適な溶媒の中で適切な酸または塩基と反応によってすぐに調製し得る。結果として生じた塩は、結晶化および濾過によって単離させてもよいし、または溶媒の蒸発によって回収してもよい。
典型的には、薬学的に許容可能な塩は、場合により、有機溶媒などの好適な溶媒の中で適切な酸または塩基と反応によってすぐに調製し得る。結果として生じた塩は、結晶化および濾過によって単離させてもよいし、または溶媒の蒸発によって回収してもよい。
他の薬学的に許容されない塩、例えば、ギ酸塩、シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩も、式(I)の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩を調製する際に使用することができる。
多くの有機化合物は、それらが反応される、またはそれらが沈澱もしくは結晶化される溶媒と複合体を形成することができることが認識されるであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られる。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られる。水、キシレン、N−メチルピロリジノン、メタノールおよびエタノールなどの、高沸点を有しかつ/または水素結合を形成することができる溶媒を、溶媒和物を形成するために使用することができる。溶媒和物を同定するための方法には、限定されるものではないが、NMRおよび微量分析が含まれる。式(I)の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、溶媒和物形態または非溶媒和物形態で存在し得る。
式(I)の化合物は、結晶形または非晶質形であり得る。さらに、式(I)の化合物の結晶形の一部は異なる多形で存在し得る。式(I)の化合物の多形形態は、限定することなく、X線粉末回折(XRPD)パターン、赤外(IR)スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱分析(DSC)、熱重量分析(TGA)、および固相核磁気共鳴(SSNMR)を含むいくつかの従来の分析技術を使用して、特徴化および識別を行い得る。
式(I)の化合物は上で定義されるとおりのR1およびR2の基の結果として1個以上の不斉中心を含有するので、光学異性体、例えば、ジアステレオ異性体が形成され得る。このため、本発明は、他の異性体を実質的に含まないように単離された(すなわち、純粋な)個々の異性体としてであれ、または混合物としてであれ、式(I)の化合物の異性体を包含する。他の異性体を実質的に含まないように単離された(すなわち、純粋な)個々の異性体は、10%未満、特に、約1%未満、例えば約0.1%未満の他の異性体が存在するように単離され得る。
異性体の分離は、当業者に公知の従来の技術、例えば、分別結晶、クロマトグラフィー、HPLCまたはこれらの技術の組合せなどによって達成され得る。
式(I)の化合物は、いくつかの互変異性形の1つで存在し得る。本発明は、個々の互変異性体としてであれ、またはそれらの混合物としてであれ、式(I)の化合物の総ての互変異性体を包含すると理解される。
定義
用語はそれらの通義の範囲内で使用される。以下の定義は、明確にするのが目的であって、定義された用語を制限することは目的とされない。
用語はそれらの通義の範囲内で使用される。以下の定義は、明確にするのが目的であって、定義された用語を制限することは目的とされない。
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を有する、飽和状の、直鎖状、または分岐状の炭化水素部分を表わす。R1およびR2の定義での「(C1−C3)アルキル」という用語は、炭素原子を1〜3個含有している置換されていないアルキル部分を指し;典型的なアルキルには、メチル、エチル、n−プロピルおよびイソプロピルが含まれる。一実施態様では、上記のR1およびR2の定義での「(C1−C3)アルキル」という用語はメチルを表わす。一実施態様では、上記のR1およびR2の定義での「(C1−C3)アルキル」という用語はイソプロピルを表わす。
本明細書で使用する場合、「場合により(optionally)」という用語は、後に記載される事象が生じるかもしれないし、生じないかもしれないことを意味し、生じる事象と生じない事象の両方を含む。
本明細書で使用する場合、「治療(treatment)」という用語は、特定の病態の緩和、病態の1つ以上の症状の除去または軽減、病態の進行の遅延または除去、および以前に罹患したか診断された患者または対象の病態の再発の遅延を指す。
本明細書で使用する場合、「有効な量(effective amount)」という用語は、組織、系、動物、または例えば、研究者もしくは臨床医が研究を行っているヒトの生物学的または医学的な応答を引き出すであろう薬品または医薬品の量を意味する。
本明細書で使用する場合、「治療上有効な量(therapeutically effective amount)」という用語は、任意の量であって、そのような量を受け取っていない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の改善された治療、治癒、もしくは緩和、またはあるいは疾患もしくは障害の進行の速度の低下がもたらされる任意の量を意味する。正常な生理学的機能を向上させるのに効果的な量もこの用語の範囲内に含まれる。
化合物調製
式(I)の化合物または薬学的に許容可能な塩を含むそれらの塩は、標準的な化学を含む様々な方法によって製造することができる。従前に定義された変項はいずれも、そうではないことが示されない限り、従前に定義された意味を有し続ける。一般合成法の実例を以下に示し、次いで、具体的な式(I)の化合物を、実施例において調製する。
式(I)の化合物または薬学的に許容可能な塩を含むそれらの塩は、標準的な化学を含む様々な方法によって製造することができる。従前に定義された変項はいずれも、そうではないことが示されない限り、従前に定義された意味を有し続ける。一般合成法の実例を以下に示し、次いで、具体的な式(I)の化合物を、実施例において調製する。
式(I)の化合物は、式(II)の化合物:
[式中、
R1、R2およびR3はそれぞれ、以前に定義されたとおりであり、R4はC1−6アルキル基、例えばメチルまたはtert−ブチルである]
の、第一脱保護、即ち、エステル基の開裂、続く塩への転化を含むプロセスによって調製し得る。
R1、R2およびR3はそれぞれ、以前に定義されたとおりであり、R4はC1−6アルキル基、例えばメチルまたはtert−ブチルである]
の、第一脱保護、即ち、エステル基の開裂、続く塩への転化を含むプロセスによって調製し得る。
R4がメチルである場合の式(II)の化合物の脱保護は、例えば、メタノール、THF、または1,4−ジオキサンなどの好適な溶媒中で、水性の水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを使用して塩基加水分解によって達成し得る。
R4がtert−ブチルである場合の式(II)の化合物の脱保護は、例えば、ジクロロメタン、1,4−ジオキサンもしくは水などの好適な溶媒中でトリフルオロ酢酸またはHClを使用して、酸開裂によって達成し得る。
エステル基の開裂の後、結果として生じた生成物は、当業者に公知の方法によって要求される塩に変換させてもよい。
一つの実施態様では、両性イオンの塩酸塩への変換は、アセトニトリルまたはアセトンなどの不活性有機溶媒中での両性イオンの溶液の塩酸水溶液での処理、結果として生じた食塩水の濃縮およびアセトニトリルからの結晶化によって達成される。
式(II)の化合物は、式(III)の化合物:
[式中、
R4は前に定義されたとおりであり、二重結合の形状は(E)あるいは(E)と(Z)の異性体の混合物であってもよく、好ましくは純粋(E)異性体である]
と、式(IV)のボロン酸エステルまたはボロン酸:
[式中、
R1、R2およびR3は、それぞれ前に定義されたとおりであり、各R5は水素またはC1−4アルキル、あるいは、両方のR5基は、C2−6アルキル基を形成するために結合している]
とを含む結合法によって調製し得る。
R4は前に定義されたとおりであり、二重結合の形状は(E)あるいは(E)と(Z)の異性体の混合物であってもよく、好ましくは純粋(E)異性体である]
と、式(IV)のボロン酸エステルまたはボロン酸:
R1、R2およびR3は、それぞれ前に定義されたとおりであり、各R5は水素またはC1−4アルキル、あるいは、両方のR5基は、C2−6アルキル基を形成するために結合している]
とを含む結合法によって調製し得る。
(R)−BINAPの存在下でのカップリング反応によって主要異性体とのジアステレオ異性体の混合物がもたらされる。ジアステレオ異性体は、結晶化、クロマトグラフィー、または好ましくは分取キラルHPLCを含む、種々の分離技術によって分離してもよい。(R)−BINAPを使用する場合の主要なジアステレオ異性体は(S)構造を有する。
式(IV)の化合物は、純粋ボロン酸(R5= H)、またはボロン酸エステル(各R5=アルキル基、あるいは両方のR5がそれぞれ結合して、例えば、ピナコールエステルを形成する)として使用してもよく、これらは、水および水酸化カリウムなどの塩基の存在下でin situでボロン酸に変換し得る。式(II)の化合物のメチルエステル基は、カップリングプロセス中に塩基反応条件下で水素化して、個別の加水分解工程の必要なく、直接式(I)の化合物を得てもよい。
式(III)の化合物は、式(V)の化合物:
の、
(E)−(C1−6−アルキル)4−ブロモブト−2−エン酸(例えば、R4がメチルである場合は4−ブロモブト−2−エン酸(E)−メチルまたはR4がtert−ブチルである場合は4−ブロモブト−2−エン酸(E)−tert−ブチル(WO2014/154725の32ページに開示))とのアルキル化反応によって、かつジクロロメタンなどの好適な溶媒中のジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で調製してもよい。
(E)−(C1−6−アルキル)4−ブロモブト−2−エン酸(例えば、R4がメチルである場合は4−ブロモブト−2−エン酸(E)−メチルまたはR4がtert−ブチルである場合は4−ブロモブト−2−エン酸(E)−tert−ブチル(WO2014/154725の32ページに開示))とのアルキル化反応によって、かつジクロロメタンなどの好適な溶媒中のジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で調製してもよい。
あるいは、式(V)の化合物のアルキル化は、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、かつ外気温度でのジクロロメタンなどの好適な溶媒中で、式(V)の化合物の、(E)−(C1−6−アルキル)4−アセトキシブト−2−エン酸、例えば、R4がメチルである場合は4−アセトキシブト−2−エン酸(E)−メチルまたはR4がtert−ブチルである場合は4−アセトキシブト−2−エン酸(E)−tert−ブチル(それぞれWO2014/15475の50ページと32ページで開示)とのカップリングによって達成し得る。
式(VII)の化合物[3−(2−(1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル]は、WO2014/154725、31ページに記載された方法によって調製し、さらに本明細書に記載の4−トルエンスルフォン酸塩の再結晶化によって精製してもよい。
両方のR5基およびそれらが付着している酸素原子がピナコール部分を表す式(IV)の化合物は、[PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物](Aldrichから入手可能)と合わせた1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体などのパラジウム触媒の存在下、および1,4−ジオキサンなどの不活性溶媒中の酢酸カリウムの存在下で、上昇した温度、例えば90℃にて、かつ窒素などの不活性雰因気下にて、ビス(ピナコラート)ジボロン(Aldrichから入手可能)と、式(VIII):
の化合物から調製し得る。あるいは、式(IV)のそのような化合物は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Aldrichから入手可能)などのパラジウム触媒を使用し、かつ2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(X−PHOS)(Aldrichから入手可能)などのホスフィン配位子の存在下で、かつ1,4−ジオキサンなどの不活性溶媒中の酢酸カリウムの存在下で、上昇した温度、例えば110℃にて、かつ窒素などの不活性雰囲気中で調製してもよい。反応の終わりに反応混合物に水を添加することで結果として生じたピナコラートエステルの加水分解が生じ、必要なボロン酸が提供される。R5が水素である場合の式(IV)の化合物は、THFまたは2−メチル−テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で、−60〜−78℃の間などの低温にて、かつ窒素またはアルゴンの不活性雰因気にて、式(VIII)の化合物と、n−ブチルリチウムなどのオルガノリチウム試薬との反応、続くトリ(イソプロピル)ホウ酸塩などのトリアルキルホウ酸エステルとの反応、および最終的に加水分解を含む3つの工程のプロセスによって代替的に調製することができる。
式(VIII)の化合物は、本明細書に記載された方法によって調製し得る。例えば、R1が酸素によってフェニル環へ付着している場合の式(VIII)の化合物は、アルキル化反応、例えば、THFまたはDMFなどの不活性溶媒中で、かつ20〜60℃の間の温度にて、例えば、場合により塩基の存在下での、ハロゲン化アルキル(例えば、臭化アルキル)またはスルホン酸エステル(例えば、トシル酸アルキル)との反応によるか、またはエポキシドとの反応による、3−ブロモフェノールから調製してもよい。あるいは、3−ブロモフェノールは、THFなどの不活性溶媒中で、かつ0〜25℃の温度にて、ホスフィン(例えば、トリフェニルホスフィン)とアゾジカルボキシレート(例えば、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD))の存在下で、アルコールを使用して光延反応によってアルキル化してもよい。例えば、R1が炭素原子によってフェニル環に付着している場合の式(VIII)の化合物は、適切に置換されたアリールリチウムをケトンへ付加してカルビノールを形成することによって調製してもよく、これはその後、TFAの存在下でトリエチルシランを使用して減少させる。
上記の経路のいずれにおいても、1つ以上の官能基を保護することが有利であり得ることが認識されるであろう。保護基およびそれらの除去のための手段の例は、T. W. Greene ’Protective Groups in Organic Synthesis’(第3版, J. Wiley and Sons, 1999)に見出すことができる。好適なアミン保護基としては、アシル(例えば、アセチル、カルバメート(例えば、2’,2’,2’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはt−ブトキシカルボニル)およびアリールアルキル(例えば、ベンジル)が含まれ、これらは、適切に、加水分解(例えば、ジオキサン中の塩酸、もしくはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの酸を使用)によって、または還元的に(例えば、ベンジルもしくはベンジルオキシカルボニル基の水素化分解、または酢酸中で亜鉛を使用する2’,2’,2’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去)によって除去することができる。他の好適なアミン保護基としては、トリフルオロアセチル(−COCF3)が含まれ、これは塩基触媒による加水分解によって除去することができる。
上記いずれの経路でも、様々な基および部分が分子に導入される合成段階の正確な順序は可変であることが認識されるであろう。この工程の一つの段階で導入される基または部分が、その後の変換および反応によって影響を受けないように保証し、それに応じて合成段階の順序を選択することは当業者の技術の範囲内である。
式(I)の化合物の絶対立体配置は、既知の絶対立体配置の中間体からの独立したエナンチオ選択的合成に従って得ることができる。あるいは、鏡像異性体的に純粋な式(I)の化合物は、絶対立体配置が既知の化合物に変換され得る。いずれの場合にも、分光分析データ、旋光度および分析的キラルHPLCカラムでの保持時間の比較を絶対立体配置の確認に使用することができる。実現可能であれば、第3の選択肢として、X線結晶構造からの絶対立体配置の決定がある。
式(II)および(VIII)の一定の中間化合物も新規であると考えられるので、本発明のさらなる態様をさらに形成すると考えられる。
使用方法
式(I)の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、αvインテグリンアンタゴニスト活性、特に、αvβ6受容体活性を有し、従って、αvβ6アンタゴニストを要する疾患または病態の治療において潜在的有用性を有する。
式(I)の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、αvインテグリンアンタゴニスト活性、特に、αvβ6受容体活性を有し、従って、αvβ6アンタゴニストを要する疾患または病態の治療において潜在的有用性を有する。
したがって、本発明は、療法において使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、αvβ6インテグリンアンタゴニストを要する疾患または病態の治療において使用することができる。
したがって、本発明は、αvβ6インテグリンアンタゴニストを要する疾患または病態の治療において使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
また、αvβ6インテグリンアンタゴニストを要する疾患または病態の治療のための医薬の製造における式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用も提供される。
また、必要とする対象においてαvβ6インテグリンアンタゴニストを要する疾患または病態を治療する方法であって、治療上有効な量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法が提供される。
好適には、それを必要とする対象は哺乳動物、特に、ヒトである。
線維性疾患は、修復過程または反応過程にある器官または組織において過剰な線維性結合組織の形成を伴う。αvβ6アンタゴニストは、αvβ6インテグリン機能およびアルファvインテグリンを介してのトランスフォーミング増殖因子ベータの活性化に依存するものを含む、様々なそのような疾患または病態の治療において有用であると考えられる。このため、一実施態様では、αvβ6アンタゴニストを要する疾患または病態は線維性疾患である。疾患には、限定されるものではないが、肺線維症(例えば、特発性肺線維症、非特異的間質性肺炎(NSIP)、通常型間質性肺炎(UIP)、Hermansky−Pudlak症候群、進行性塊状線維症(炭坑夫塵肺症の合併症)、結合組織疾患関連肺線維症、喘息およびCOPDでの気道線維症、ARDS関連線維症、急性肺損傷、放射線誘発線維症、家族性肺線維症、肺高血圧);腎線維症(糖尿病性腎障害、IgA腎障害、狼瘡性腎炎、巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)、移植腎障害、自己免疫腎障害、薬物誘発性腎障害、高血圧関連腎障害、腎性全身性線維症);肝線維症(ウイルス誘発性線維症(例えば、C型またはB型肝炎)、自己免疫肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を含む非アルコール性脂肪肝疾患、先天性肝線維症、原発性硬化性胆管炎、薬物誘発性肝炎、肝硬変);皮膚線維症(肥厚性瘢痕、強皮症、ケロイド、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、Dupytrens拘縮、Ehlers−Danlos症候群、Peyronie病、栄養障害型表皮水疱症、口腔粘膜下線維症);眼線維症(加齢黄斑変性(AMD)、糖尿病性黄斑浮腫、ドライアイ、緑内障);角膜瘢痕化、角膜損傷および角膜創傷治癒、線維柱帯切除術後の濾過胞瘢痕化の予防;心臓線維症(鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、心内膜心筋線維症、肥大性心筋症(HCM))、ならびに他の多種の線維性病態(縦隔線維症、骨髄線維症、腹膜後線維症、クローン病、神経線維腫症、子宮平滑筋腫(線維性)、慢性臓器移植拒絶)が含まれ得る。αvβ1、αvβ5またはαvβ8インテグリンのさらなる阻害に関するさらなる利点も存在し得る。
加えて、αvβ6インテグリンに関連する前癌病変または癌も治療することができる(これらには、限定されるものではないが、子宮内膜癌、基底細胞癌、肝臓癌、結腸癌、子宮頸癌、口腔癌、膵臓癌、乳癌および卵巣癌、カポジ肉腫、巨細胞腫瘍、ならびに癌関連間質が含まれ得る)。血管新生に対する作用から利点を得ることができる病態も、利益を受け得る(例えば、固形腫瘍)。
用語「αvβ6アンタゴニストを要する疾患または病態」は、上記病的状態のいずれかまたは総てを含むことが意図される。
一実施態様において、αvβ6アンタゴニストを要する疾患または病態は、特発性肺線維症である。
別の実施態様において、αvβ6アンタゴニストを要する疾患または病態は、角膜瘢痕化、角膜損傷および角膜創傷治癒から選択される。
組成物
式(I)の化合物ならびにその薬学上許容可能な塩は療法において使用するためにそのままの化学物質として投与することも可能であるが、有効成分を医薬組成物として提供することが一般的である。
式(I)の化合物ならびにその薬学上許容可能な塩は療法において使用するためにそのままの化学物質として投与することも可能であるが、有効成分を医薬組成物として提供することが一般的である。
したがって、本発明は、さらなる面で、式(I)の化合物またその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体、希釈剤および/または賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。式(I)の化合物および薬学的に許容可能な塩は上記の通りである。担体、希釈剤または賦形剤は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で許容されなければならない。
本発明の別の面によれば、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む、医薬組成物の調製方法も提供される。医薬組成物は、本明細書に記載のいずれかの病態の治療において使用することができる。
さらに、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、αvβ6インテグリンアンタゴニストを要する疾患または病態を治療するための医薬組成物も提供される。
さらに、0.01〜3000mg、一実施態様では0.05〜1000mgの式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と0.1〜2gの薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含んでなる医薬組成物が提供される。
式(I)の化合物は医薬組成物における使用を意図されているので、それらがそれぞれ、好ましくは実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも純度60%、より好適には少なくとも純度75%、好ましくは少なくとも純度85%、特には少なくとも純度98%(重量に対する重量の%)で提供されることが容易に理解されるであろう。
医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供され得る。好ましい単位投与組成物は、有効成分の1日用量もしくは部分用量、またはその適切な分数を含有するものである。したがって、そのような単位用量は、1日1回以上投与することができる。好ましい単位投与組成物は、本明細書の上記で挙げたような1日用量もしくは部分用量(1日1回以上投与するため)、または適切なその分数の有効成分を含有するものである。
医薬組成物は、任意の適切な経路、例えば、経口(頬側または舌下を含む)、直腸、吸入、鼻腔内、局所(頬側、舌下または経皮を含む)、膣、目または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む)経路による投与に適合させることができる。そのような組成物は、薬学分野で知られている任意の方法によって、例えば、有効成分を担体、希釈剤または賦形剤と会合させることによって製造することができる。
一実施態様において、医薬組成物は経口投与に適している。
経口投与に適した医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤などの分離した単位;散剤もしくは顆粒;水性液もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液;可食フォームまたはホイップ;または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして提供され得る。
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与では、有効薬物成分を、エタノール、グリセロール、水などの経口用の非毒性で薬学的に許容可能な不活性担体と合わせることができる。錠剤またはカプセル剤に組み込むために適した散剤は、化合物を好適な微細な粒径(例えば、微粉化によって)に縮小し、例えば、デンプンまたはマンニトールなどの可食炭水化物などの同様に調製された医薬担体と混合することによって調製され得る。香味剤、保存剤、分散剤および着色剤も存在することができる。
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を調製し、成形ゼラチンシース(gelatin sheaths)に充填することによって製造することができる。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの、流動促進剤および滑沢剤を、充填操作の前に、粉末混合物に添加することができる。カプセル剤が摂取される際に、医薬のアベイラビリティを改善するために、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を添加することもできる。
さらに、所望の場合または必要な場合には、好適な結合剤、流動促進剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、崩壊剤および着色剤も、混合物に組み込むことができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ−ラクトースなどの天然の糖、トウモロコシ甘味剤、アラビアガム、トラガカントガムまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。
これらの投与形で使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。
崩壊剤には、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラグとし、滑沢剤および崩壊剤を添加し、打錠することによって製剤化する。粉末混合物は、適切に微粉化された化合物を、上記のように希釈剤または基剤、ならびに場合によりカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの吸収促進剤、および/またはベントナイト、カオリンもしくリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカディア粘液(acadia mucilage)またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などの結合剤で湿らせ、篩に通すことによって顆粒化することができる。造粒の代わりに、粉末混合物を、打錠機に掛けることができ、結果として不完全に形成されたスラグが破砕されて顆粒となる。顆粒剤は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって、錠剤成形金型に粘着することを防止するために滑沢化することができる。次いで、滑沢化された混合物を打錠する。本発明の化合物は、流動性不活性担体と混合して、造粒またはスラグ化工程を行うことなく直接、打錠することもできる。セラックのシールコート、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスの艶出コーティングからなる透明または不透明の保護コーティングを施すことができる。異なる単位用量を識別するために、これらのコーティングに染料を添加することができる。
溶液、シロップ、およびエリキシルなどの経口用液体は、所定量が、予め決定された量の化合物を含有するように、単位投与形で調製することができる。シロップは、化合物を好適に矯味した水溶液に溶解させることによって調製することができ、エリキシルは、非毒性アルコールビヒクルの使用によって調製する。懸濁剤は、化合物を非毒性ビヒクルに分散させることによって製剤化することができる。エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルなどの香味添加剤、または天然甘味剤もしくはサッカリンもしくは他の人口甘味剤なども添加することができる。
適当であれば、経口投与用の用量単位組成物を、マイクロカプセル化することができる。処方物は、例えば、粒子材料をポリマー、ワックスなどでコーティングまたはそれに包埋することによって、放出を延長また持続させるように調製することもできる。
本発明の化合物は、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多重ラメラ小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
本発明の化合物はまた、原薬(drug substance)の安定性および溶解度を高めるために噴霧乾燥分散(SDD)法を用い、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのポリマーマトリックス中の非晶質分子分散物として調製してもよい。
本発明の化合物はまた、液体または半固形充填硬カプセルまたは軟質ゼラチンカプセルの形態で、バイオアベイラビリティおよび安定性などの特性を改善するために液体封入技術を用いて送達させてもよい。
経皮投与に適した医薬組成物は、長期間にわたってレシピエントの表皮と密着して接触して留まるように意図された別個のパッチ剤として提供することができる。
局所投与に適した医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁剤、ローション、散剤、液剤、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして製剤化することができる。
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療では、組成物は、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして塗布される。軟膏に製剤化する場合、有効成分を、パラフィン系または水混和性軟膏剤基剤のいずれかとともに使用することができる。あるいは、有効成分を、水中油型クリームまたは油中水型基剤を用いてクリーム剤に製剤化することができる。本発明の化合物は、局所用点眼剤として投与することができる。本発明の化合物は、1日より長い投与間隔を要する結膜下、房内または硝子体内経路を介して投与することができる。
眼への局所投与に適した医薬組成物には、有効成分が好適な担体、特に、水性溶媒に溶解または懸濁している点眼剤が含まれる。眼に投与される処方物は、眼科的に適したpHおよびモル浸透圧濃度を有する。酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸などの酸;水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムなどの塩基;ならびにクエン酸塩/デキストロース、重炭酸ナトリウムおよび塩化アンモニウムなどのバッファーを含め、1種以上の眼科的に許容可能なpH調整剤および/または緩衝剤を本発明の組成物に含めることができる。このような酸、塩基、およびバッファーは、組成物のpHを眼科的に許容可能な範囲に維持するのに必要な量で含まれ得る。1つ以上の眼科的に許容可能な塩は、組成物のモル浸透圧濃度を眼科的に許容可能な範囲とするのに十分な量で組成物を含み得る。このような塩としては、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウム陽イオンおよび塩化物、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸または重亜硫酸陰イオンを有するものが含まれる。
眼送達デバイスは、複数の定義された放出速度ならびに持続的用量動態および透過性を持った1つ以上の治療薬の放出制御のために設計することができる。放出制御は、生分解性/生体浸食性ポリマー(例えば、ポリ(エチレンビニル)アセテート(EVA)、超加水分解PVA)、ヒドロキシアルキルセルロース(HPC)、メチルセルロース(MC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリカプロラクトン、ポリ(グリコール)酸、ポリ(乳)酸、ポリ無水物の、薬物の拡散、腐食、溶解および浸透を増強するポリマー分子量、ポリマー結晶度、共重合体比、加工条件、表面仕上げ、幾何学、賦形剤添加およびポリマーコーティングの、種々の選択および特性を組み込んだポリマーマトリックスの設計を通して得ることができる。
眼用デバイスを用いた薬物送達のための処方物は、1つ以上の有効成分と指示される投与経路に適当なアジュバントを組み合わせることができる。例えば、有効成分を、任意の薬学的に許容可能な賦形剤、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリジン、および/またはポリビニルアルコールと混合し、従来の投与向けに錠剤化またはカプセル化することができる。あるいは、本化合物をポリエチレングリコール、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースコロイド溶液、エタノール、トウモロコシ油、落花生油、綿実油、ゴマ油、トラガカントガム、および/または種々のバッファーに溶解させてもよい。本化合物はまた、生分解性および非生分解性ポリマーの両方の組成物および時間遅延特性を有する担体または希釈剤と混合してもよい。生分解性組成物の代表例としては、アルブミン、ゼラチン、デンプン、セルロース、デキストラン、多糖類、ポリ(D、L−ラクチド)、ポリ(D、L−ラクチド−コ−グリコリド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(ヒドロキシブチレート)、ポリ(アルキルカーボネート)およびポリ(オルトエステル)およびそれらの混合物が挙げられる。非生分解性ポリマーの代表例としては、EVAコポリマー、シリコーンゴムおよびポリ(メチルアクリレート)、およびそれらの混合物が挙げられる。
眼送達用の医薬組成物はまた、in situゲル化可能水性組成物も含む。このような組成物は、眼または涙液と接触した際にゲル化を促進するのに効果的な濃度でゲル化剤を含んでなる。好適なゲル化剤としては、限定されるものではないが、熱硬化性ポリマーが含まれる。「in situゲル化可能(in situ gellable)」という用語は、本明細書で使用する場合、眼または涙液と接触した際にゲルを形成する低粘度の液体を含むだけでなく、眼に投与した際に実質的に高い粘度またはゲル強度を示す半液体およびチキソトロピックゲルなどのより粘稠な液体も含む。例えば、眼への薬物送達に使用するためのポリマーの例の教示の目的で引用することにより本明細書の一部とされるLudwig (2005) Adv. Drug Deliv. Rev. 3; 57:1595-639を参照のこと。
口腔中への局所投与に適した医薬組成物には、ロゼンジ剤、香錠および洗口液が含まれる。
直腸投与に適した医薬組成物は、坐剤または浣腸として提供することができる。
一実施態様では、医薬組成物は吸入投与に適している。
鼻腔または吸入投与用の投与形は、好都合には、エアロゾル、溶液、懸濁液、ゲルまたはドライパウダーとして処方され得る。
吸入投与に好適でありおよび/または適した組成物のためには、本発明の化合物が粒径が縮小した形態であることが好ましく、より好ましくは、この粒径が縮小した形態は微粉化により得るまたは得られる。粒径が縮小した(微粒化した)化合物または塩の好ましい粒径は、約0.5〜約10ミクロン(例えば、レーザー回折を用いて測定したとおり)のD50値によって画定される。
例えば、吸入投与のためのエアロゾル処方物は、薬学的に許容可能な水性または非水性溶媒中の有効成分の溶液または微細懸濁液を含んでなり得る。エアロゾル処方物は噴霧装置または吸入器と一緒に使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態とすることができる密封容器中に、滅菌形態での単回または複数回投与量で提供され得る。あるいは、密封容器は単回用量鼻吸入器または計測バルブ(計測用量吸入器)付エアロゾル分注器などの単位分配装置でもよく、これは、容器の内容物が一度消費されると破棄することが意図されている。
投与形態がエアロゾル分注器を含んでなる場合、それは好ましくは圧縮した空気などの圧力下で好適な推進剤、二酸化炭素またはヒドロフルオロカーボン(HFC)などの有機推進剤を含有している。好適なHFC推進剤は、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンおよび1,1,1,2−テトラフルオロエタンを含む。エアロゾル投与形態は、ポンプ−噴霧器の形態をとることもできる。圧力をかけたエアロゾルは活性化合物の溶液または懸濁液を含有し得る。これには、懸濁処方物の分散特性および均一性を改善させるために、追加の賦形剤(例えば、共溶媒および/または界面活性剤)の取り込みを要するかもしれない。溶液処方物には、エタノールなどの共溶媒の添加も要するかもしれない。例えば、処方物の安定性および/または味および/または微細粒子量特性(量および/またはプロファイル)を改善させるために、他の賦形剤改質剤を取り込むこともできる。
吸入投与に好適でありかつ/または適した医薬組成物には、この医薬組成物は乾燥粉末組成物であってもよい。このような組成物は、ラクトース、グルコース、トレハロース、マンニトールまたはデンプンなどの粉末基剤、本発明の化合物(好ましくは、粒径を縮小させた形態、例えば微粒化した形態)、および場合によりL−ロイシンまたは別のアミノ酸および/またはステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムなどのステアリン酸の金属塩などの性能改質剤を含んでなり得る。好ましくは、乾燥粉末吸入可能組成物は、ラクトースの乾燥粉末ブレンドと本発明の化合物とを含んでなる。ラクトースは好ましくはラクトース水和物(例えば、ラクトース一水和物)であり、および/または好ましくは吸入グレード(inhalation-grade)および/または細粒度のラクトースである。好ましくは、ラクトースの粒径は、直径が1000ミクロン(マイクロメートル)未満(例えば、10〜1000ミクロン、例えば、30〜1000ミクロン)であるラクトース粒子の90%以上(重量または容積による)によって、および/または直径が500ミクロン未満(例えば、10〜500ミクロン)であるラクトース粒子の50%以上によって定義される。より好ましくは、ラクトースの粒径は、直径が300ミクロン未満(例えば、10〜300ミクロン、例えば50〜300ミクロン)であるラクトース粒子の90%以上によって、および/または直径が100ミクロン未満であるラクトース粒子の50%以上によって定義される。場合により、ラクトースの粒径は、直径が100〜200ミクロン未満であるラクトース粒子の90%以上によって、および/または直径が40〜70ミクロン未満であるラクトース粒子の50%以上によって定義される。最も重要なのは、粒子の約3〜約30%(例えば、約10%)(重量または容積による)の直径が50ミクロン未満または20ミクロンであることが好ましい。例えば、限定することなく、好適な吸入級のラクトースはE9334ラクトース(10%微細)(Borculo Domo Ingredients, Hanzeplein 25, 8017 JD Zwolle, オランダ)である。
場合により、特に乾燥粉末吸入可能組成物には、好適な吸入装置の内部のストリップまたはリボン中に長手方向に搭載させた、複数の密封した投与容器(例えば、乾燥粉末組成物を含有)内に吸入投与用の医薬組成物を組み込むことができる。容器は、要求に応じて破壊可能または剥離開封可能であり、例えば、乾燥粉末組成物の用量は、GlaxoSmithKlineが市販しているDISKUSTM装置などの装置を介して吸入によって投与することが可能である。DISKUSTM吸入装置は、例えば、GB2242134Aに記載されていて、このような装置中では、粉末形態での医薬組成物のための少なくとも1つの容器(1つの容器または複数の容器が、好ましくは、ストリップまたはリボン内で長手方向に搭載された複数の密封用量容器である)が、互いに剥離可能に固定させた2つの部材の間に定められ;装置が:当該1つの容器または複数の容器のための開口場(opening station)で部材を剥がす手段;使用者が開放した容器から粉末形態の医薬組成物を吸入することができる、開放した容器と連絡している出口を備えてなる。
本発明の化合物は、液体分注器(例えば、分注ノズルまたは分注オリフィスを有する液体分注器であって、それを介して液体処方物の計測された用量が、液体分注器のポンプメカニズムに使用者が適用する力の適用によって分注される、液体分注器)からの送達のための液体処方物としての、吸入または鼻腔内投与のために製剤化してもよい。このような液体分注器は、一般的に液体処方物の複数の計測された用量のレザーバーが備わっていて、これらの用量は逐次的なポンプ作動の上で分注が可能である。分注ノズルまたはオリフィスは、液体処方物を鼻腔へ噴霧分注するために、使用者の鼻孔内への挿入のために設計してもよい。前述のタイプの液体分注器はWO−A−2005/044354に記載かつ説明されていて、それの全内容は参照することにより本明細書に取り込まれるものとする。分注器は、液体処方物を含有するための容器に搭載された圧縮ポンプを有する液体放出装置を収容するハウジングを有する。このハウジングは、容器を上方向に方向を変え(cam)て、ポンプがハウジングの鼻腔ノズルを介してポンプシステムから処方物の計測された用量を圧縮し、かつポンプでくみ上げるために、ハウジングに対して内側に移動可能である一本指で操作可能なサイドレバーを有する。特に好ましい液体分注器は、WO−A−2005/044354の図30〜40に例証される一般的な種類ものである。
吸入または鼻腔内の投与のための組成物は、噴霧療法によって肺および呼吸管の他の領域に投与することもできる。そのような組成物は水溶液または懸濁液でもよい。噴霧療法による吸入のための溶液は、酸またはアルカリ、緩衝塩、アイソトープ調整剤、塩化ベンザルコニウム(BAC)などの界面活性剤または抗菌剤などの薬剤の添加で剤形化し得る。組成物は無菌かつ抗菌性保存剤を含まないものでもよい。それらは、濾過またはオートクレーブ内で加熱するなどによって滅菌させてもよい。それらは非無菌溶液として提供されてもよい。本発明の化合物の治療上有効な量の単回単位用量は、単一容器中の予め混合した、予め測定した処方物として提供してもよい。
膣投与に適した医薬組成物は、膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたは噴霧処方物として提供され得る。
非経口投与に適した医薬組成物には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および組成物を、意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有してよい、水性および非水性無菌注射液、ならびに懸沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁剤が含まれる。組成物を、単位用量または多回用量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアル中で提供してもよく、使用直前に、無菌液体担体、例えば注射水を添加するだけのフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存してもよい。即時注射溶液および懸濁液は、無菌粉末、顆粒および錠剤から調製してもよい。
本発明の化合物は、長時間作用型非経口(LAP)薬物送達システムで投与してもよい。そのような薬剤送達システムは、一度注射された薬剤の徐放を提供することを目的とする処方物を含む。LAP処方物は、一度注射されると回収することはできないであろう、粒子ベースの、例えばナノまたはミクロンサイズのポリマー球状粒子;または必要に応じて回収してもよい小型のロッド状挿入装置でもよい。長時間作用型粒子状注射可能処方物は、薬物の溶解性が低いために溶解速度が遅い場合の結晶薬物粒子の水性懸濁液からなってもよい。ポリマーベースのLAP処方物は、典型的にはマトリックス内に均一に分散させた薬物(親水性または疎水性のもの)を含有しているポリマーマトリックスから構成される。LAP処方物がポリマーベースの場合、幅広く使用されるポリマーはポリ−d、l−乳酸−コ−グリコール酸(PLGA)またはそれらのバージョンである。
式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩(以下、本発明の化合物と称する)の治療上有効な量は、例えば、対象の齢および体重、治療を必要とする詳細な病態およびその重篤度、処方物の性質、ならびに投与経路を含む複数の因子によって決まり、最終的には担当の医師または獣医の裁量にある。
本医薬組成物では、経口または非経口投与の各用量単位は、0.01〜3000mg、0.1〜2000mg、もしくはより典型的には0.5〜1000mgの両イオン性親化合物として計算される本発明の化合物を含有してもよい。
鼻腔もしくは吸入投与のための各用量単位は、好ましくは0.001〜50mg、より好ましくは0.01〜5mg、一層より好ましくは1〜50mgの両イオン性親化合物として計算される本発明の化合物を含有している。
噴霧化した溶液または懸濁液の投与のために、投与単位は、1日当たり1回、1日当たり2回、または1日当たり2回より多く、好適に送達させてもよく、1〜15mgを典型的には含有している。本発明の化合物は、薬局においてまたは患者によって、再構築のために乾燥または凍結乾燥粉末で提供されても、あるいは、例えば食塩水溶液中で提供されてもよい。
本発明の化合物は、例えば、両イオン性親化合物として計算される本発明の化合物を、1日当たり0.01mg〜3000mgまたは1日当たり0.5〜1000mgの経口または非経口用量、あるいは1日当たり0.001mg〜50mgまたは1日当たり0.01〜50mgの鼻腔または吸入用量の1日当たりの用量(成人患者)で投与することができる。この量は1日当たりの単回用量、または1日当たりの合計用量が同一となるように、通常1日当たりの部分用量の数(2、3、4、5、または6など)での単回用量以上で付与されてもよい。効果的な量のその塩は、効果的な量の式(I)の化合物自体の割合として決定してもよい。
本発明の化合物は、単独で、または他の治療薬と組合せて使用することができる。従って、本発明による併用療法は、少なくとも1種の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投与、および少なくとも1種の他の薬学的に活性な薬剤の使用を含んでなる。好ましくは、本発明による併用療法は、少なくとも1種の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも1種の他の薬学的に活性な薬剤の投与を含んでなる。本発明の化合物および他の薬学的に活性な薬剤は、一緒に単一の医薬組成物で、または別個に投与することができ、別個に投与される場合には、これを同時にまたは任意の順序で逐次に行うことができる。本発明の化合物および他の薬学的に活性な薬剤の量、ならびに投与の相対的なタイミングは、所望の併用治療効果が達成されるように選択されるであろう。
よって、さらなる面では、本発明の化合物と少なくとも1種の他の薬学的に活性な薬剤を含んでなる組合せが提供される。
よって、一面において、本発明による化合物および医薬組成物は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の療法、抗線維性療法および閉塞性気道疾患の療法、糖尿病性眼疾患の療法、ならびに角膜瘢痕化、角膜損傷の療法および角膜創傷治癒を含む、1つ以上の他の治療薬と組合せて使用し得るか、それを含み得る。
抗アレルギー療法としては、抗原免疫療法(例えば、ハチ毒液、花粉、牛乳、落花生、CpGモチーフ、コラーゲンの成分および断片、口腔または舌下抗原として投与され得る細胞外マトリックスの他の成分)、抗ヒスタミン薬(例えば、セチリジン、ロラチジン、アクリバスチン、フェキソフェナジン、クロルフェナミン)、およびコルチコステロイド(例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン)が含まれる。
抗炎症療法としては、NSAID(例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン)、ロイコトリエンモジュレーター(例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト)、および他の抗炎症療法(例えば、iNOS阻害剤、トリプターゼ阻害剤、IKK2阻害剤、p38阻害剤(ロスマピモド、ジルマピモド)、エラスターゼ阻害剤、ベータ2アゴニスト、DP1アンタゴニスト、DP2アンタゴニスト、pI3Kデルタ阻害剤、ITK阻害剤、LP(リゾホスファチジン酸)阻害剤またはFLAP(5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質)阻害剤(例えば、ナトリウム3−(3−(tert−ブチルチオ)−1−(4−(6−エトキシピリジン−3−イル)ベンジル)−5−((5−メチルピリジン−2−イル)メトキシ)−1H−インドール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート);アデノシンa2aアゴニスト(例えば、アデノシンおよびリガデノソン)、ケモカインアンタゴニスト(例えば、CCR3アンタゴニストまたはCCR4アンタゴニスト)、メディエーター放出阻害剤が含まれる。
自己免疫疾患の療法としては、DMARDS(例えば、メトトレキサート、レフルノミド、アザチオプリン)、生物薬剤療法(例えば、抗IgE、抗TNF、抗インターロイキン(例えば、抗IL−1、抗IL−6、抗IL−12、抗IL−17、抗IL−18)、受容体療法(例えば、エタネルセプトおよび類似の薬剤);抗原非特異的免疫療法(例えば、インターフェロンまたは他のサイトカイン/ケモカイン、サイトカイン/ケモカイン受容体モジュレーター、サイトカインアゴニストまたはアンタゴニスト、TLRアゴニストおよび類似の薬剤)が含まれる。
他の抗線維性療法としては、TGFβ合成の阻害剤(例えば、ピルフェニドン)、血管内皮増殖因子(VEGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)および線維芽細胞増殖因子(FGF)受容体キナーゼを標的とするチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ニンテダニブ(BIBF−1120)およびメシル酸イマチニブ(グリベック))、エンドセリン受容体アンタゴニスト(例えば、アンブリセンタンまたはマシテンタン)、酸化防止剤(例えば、N−アセチルシステイン(NAC);広域抗生物質(例えば、コトリモキサゾール、テトラサイクリン(塩酸ミノサイクリン))、ホスホジエステラーゼ5(PDE5)阻害剤(例えば、シルデナフィル)、抗αvβx抗体および薬物(例えば、抗αvβ6モノクローナル抗体(例えば、WO2003100033A2に記載されているもの);インテツムマブ、シレンジチド)が併用可能である。
閉塞性気道疾患の療法としては、短期作用型β2−アゴニスト(例えば、サルブタモール)、長期作用型β2−アゴニスト(例えば、サルメテロール、フォルモテロールおよびビランテロール)、短期作用型ムスカリン性アンタゴニスト(例えば、臭化イプラトロピウム)、長期作用型ムスカリン性アンタゴニスト(例えば、チオトロピウム、ウメクリジニウム)などの気管支拡張薬が含まれる。
いくつかの実施態様において、治療はまた、本発明の化合物と他の既存の治療様式、例えば、糖尿病性眼疾患の治療のための既存の薬剤、例えば、抗VEGF療法、例えば、ルセンティス(商標)、アバスチン(商標)、およびアフリバーセプト、ならびにステロイド、例えば、トリアムシノロン、およびフルオシノロンアセトニド含有ステロイドインプラントの組合せも含めることができる。
いくつかの実施態様において、治療はまた、本発明の化合物と他の既存の治療様式、例えば、角膜瘢痕化、角膜損傷の治療または角膜創傷治癒のための既存の薬剤、例えば、ゲンテル(Gentel)(商標)、ウシ血液抽出物、レボフロキサシン(商標)、およびオフロキサシン(商標)の組合せも含めることができる。
本発明の化合物および組成物は、癌を治療するために単独で、または化学療法、放射線療法、標的薬剤、免疫療法および細胞もしくは遺伝子療法を含む癌療法と組合せて使用され得る。
上記で言及した組合せは、好都合には、医薬組成物の形態で使用するために提供することができ、従って、上記で定義されたような組合せを薬学的に許容可能な希釈剤または担体とともに含んでなる医薬組成物は本発明のさらなる面を表す。そのような組合せの個々の化合物を順次、または個別もしくは組合せた医薬組成物として同時に投与することができる。好ましくは、個々の化合物が、組み合わせた医薬組成物として同時に投与されるであろう。公知の治療薬の適切な用量は、当業者には容易に理解されるであろう。
本発明の化合物が、通常、吸入、静脈内、経口、鼻腔内、眼内局所、または他の経路よって投与される1つ以上の他の治療上有効な薬剤と組み合わせて投与される場合には、結果としての医薬組成物も同じ経路によって投与され得ることが認識されるであろう。あるいは、本組成物の個々の成分は異なる経路によって投与されてもよい。
以下、本発明を単に例により示す。
略語
以下のリストは、本明細書で使用される特定の略語の定義を示す。このリストは排他的ではなく、本明細書の下記で定義されていない略語の意味は当業者には容易に分かることが認識されるであろう。
以下のリストは、本明細書で使用される特定の略語の定義を示す。このリストは排他的ではなく、本明細書の下記で定義されていない略語の意味は当業者には容易に分かることが認識されるであろう。
Ac(アセチル)
BCECF−AM(2’,7’−ビス−(2−カルボキシエチル)−5−(および−6)−カルボキシフルオレセインアセトキシメチルエステル)
BEH(エチレン架橋ハイブリッド技術)
Bu(ブチル)
CHAPS(3−[(3−コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホネート)
Chiralcel OD−H(5μmシリカゲル上にコーティングされたセルローストリス(3,5−ジメチルフェニルカルバメート))
Chiralcel OJ−H(5μmシリカゲル上にコーティングされたセルローストリス(4−メチルベンゾエート))
Chiralpak AD−H(5μmシリカゲル上にコーティングされたアミローストリス(3,5−ジメチルフェニルカルバメート))
Chiralpak ID(5μmシリカゲル上に固定されたアミローストリス(3−クロロフェニルカルバメート))
Chiralpak AS(5μmシリカゲル上にコーティングされたアミローストリス((S)−アルファ−メチルベンジルカルバメート))
CSH(表面チャージハイブリッド技術)
CV(カラム体積)
DCM(ジクロロメタン)
DIAD(ジイソプロピルアゾジカルボキシレート)
DIPEA(ジイソプロピルエチルアミン)
DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)
DMSO(ジメチルスルホキシド)
Et(エチル)
EtOH(エタノール)
EtOAc(酢酸エチル)
FID(炎イオン化検出)
h(時間)
HCl(塩酸)
HEPES(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸)
HPLC(高速液体クロマトグラフィー)
LCMS(液体クロマトグラフィー質量分析)
LiHMDS(リチウムヘキサメチルジシラジド)
MDAP(質量分析自動分取HPLC)
Me(メチル)
MeCN(アセトニトリル)
MeOH(メタノール)
min(分)
MS(質量スペクトル)
PdCl2(dppf)−CH2Cl2 [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタンとの錯体
Ph(フェニル)
iPr(イソプロピル)
(R)−BINAP (R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン
[Rh(COD)Cl]2(クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)二量体)
Si(シリカ)
SFC(超臨界液体クロマトグラフィー)
SPE(固相抽出)
TBME(tert−ブチルメチルエーテル)
TEA(トリエチルアミン)
TFA(トリフルオロ酢酸)
THF(テトラヒドロフラン)
TLC(薄層クロマトグラフィー)
BCECF−AM(2’,7’−ビス−(2−カルボキシエチル)−5−(および−6)−カルボキシフルオレセインアセトキシメチルエステル)
BEH(エチレン架橋ハイブリッド技術)
Bu(ブチル)
CHAPS(3−[(3−コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホネート)
Chiralcel OD−H(5μmシリカゲル上にコーティングされたセルローストリス(3,5−ジメチルフェニルカルバメート))
Chiralcel OJ−H(5μmシリカゲル上にコーティングされたセルローストリス(4−メチルベンゾエート))
Chiralpak AD−H(5μmシリカゲル上にコーティングされたアミローストリス(3,5−ジメチルフェニルカルバメート))
Chiralpak ID(5μmシリカゲル上に固定されたアミローストリス(3−クロロフェニルカルバメート))
Chiralpak AS(5μmシリカゲル上にコーティングされたアミローストリス((S)−アルファ−メチルベンジルカルバメート))
CSH(表面チャージハイブリッド技術)
CV(カラム体積)
DCM(ジクロロメタン)
DIAD(ジイソプロピルアゾジカルボキシレート)
DIPEA(ジイソプロピルエチルアミン)
DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)
DMSO(ジメチルスルホキシド)
Et(エチル)
EtOH(エタノール)
EtOAc(酢酸エチル)
FID(炎イオン化検出)
h(時間)
HCl(塩酸)
HEPES(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸)
HPLC(高速液体クロマトグラフィー)
LCMS(液体クロマトグラフィー質量分析)
LiHMDS(リチウムヘキサメチルジシラジド)
MDAP(質量分析自動分取HPLC)
Me(メチル)
MeCN(アセトニトリル)
MeOH(メタノール)
min(分)
MS(質量スペクトル)
PdCl2(dppf)−CH2Cl2 [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタンとの錯体
Ph(フェニル)
iPr(イソプロピル)
(R)−BINAP (R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン
[Rh(COD)Cl]2(クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)二量体)
Si(シリカ)
SFC(超臨界液体クロマトグラフィー)
SPE(固相抽出)
TBME(tert−ブチルメチルエーテル)
TEA(トリエチルアミン)
TFA(トリフルオロ酢酸)
THF(テトラヒドロフラン)
TLC(薄層クロマトグラフィー)
ブラインという場合には総て、塩化ナトリウムの飽和水溶液を指す。
実験の詳細
反対の注記がない限り、1HNMRスペクトルを400MHzで記録した。示された多重度は:s=一重、d=二重、t=三重、q=四重、quint=五重、sxt=六重、m=多重、dd=二重の二重、dt=三重の二重等であり、brは広域シグナルを示す。
反対の注記がない限り、1HNMRスペクトルを400MHzで記録した。示された多重度は:s=一重、d=二重、t=三重、q=四重、quint=五重、sxt=六重、m=多重、dd=二重の二重、dt=三重の二重等であり、brは広域シグナルを示す。
分析的LCMS
分析的LCMSを、次のシステムA〜Cの1つで行った。
分析的LCMSを、次のシステムA〜Cの1つで行った。
総てのシステムに対するUV検出は、220nm〜350nmの波長の平均シグナルであり、質量スペクトルは、交互スキャンポジティブおよびネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用する質量分析計で記録した。
本明細書において言及するLCMSシステムA、B、およびCの実験の詳細は以下の通りである。
システムA
カラム:50mm×2.1mm ID、1.7μm Acquity UPLC BEH C18カラム
流速:1mL/分
温度:40℃
溶媒:A:アンモニア溶液でpH10に調整した水中10mM重炭酸アンモニウム
B:アセトニトリル
勾配: 時間(分) A% B%
0 99 1
1.5 3 97
1.9 3 97
2.0 99 1
システムA
カラム:50mm×2.1mm ID、1.7μm Acquity UPLC BEH C18カラム
流速:1mL/分
温度:40℃
溶媒:A:アンモニア溶液でpH10に調整した水中10mM重炭酸アンモニウム
B:アセトニトリル
勾配: 時間(分) A% B%
0 99 1
1.5 3 97
1.9 3 97
2.0 99 1
システムB
カラム:50mm×2.1mm ID、1.7μm Acquity UPLC CSH C18カラム
流速:1mL/分
温度:40℃
溶媒:A:アンモニア溶液でpH10に調整した水中10mM重炭酸アンモニウム
B:アセトニトリル
勾配: 時間(分) A% B%
0 97 3
0.05 97 3
1.5 5 95
1.9 5 95
2.0 97 3
カラム:50mm×2.1mm ID、1.7μm Acquity UPLC CSH C18カラム
流速:1mL/分
温度:40℃
溶媒:A:アンモニア溶液でpH10に調整した水中10mM重炭酸アンモニウム
B:アセトニトリル
勾配: 時間(分) A% B%
0 97 3
0.05 97 3
1.5 5 95
1.9 5 95
2.0 97 3
システムC
カラム:50mm×2.1mm ID、1.7μm Acquity UPLC BEH C18カラム
流速:1.0mL/分
温度:40℃
溶媒:A:水中0.05%v/vギ酸溶液
B:アセトニトリル中0.05%v/vギ酸溶液
勾配: 時間(分) A% B%
0 97 3
1.5 0 100
1.9 0 100
2.0 97 3
カラム:50mm×2.1mm ID、1.7μm Acquity UPLC BEH C18カラム
流速:1.0mL/分
温度:40℃
溶媒:A:水中0.05%v/vギ酸溶液
B:アセトニトリル中0.05%v/vギ酸溶液
勾配: 時間(分) A% B%
0 97 3
1.5 0 100
1.9 0 100
2.0 97 3
中間体の調製
中間体1:3−(2−(1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル
3−(2−(1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(40.09g、122mmol)(WO2014/154725、第31頁)を、20℃でTHF(400 mL)中に溶解させた。結果として生じた混合物を、THF(60mL)中で4−メチルベンゼンスルホン酸水和物(23.29g、122mmol)で処理し、それをTHF(20mL)の添加と共に、60分間にわたり添加し、流し込んだ(washed in)。添加の間に、紫色の固体で非常に小さな結晶のゆっくりとした析出が生じた。結果として生じた固体を濾過によって回収してTHF(2×209mL)で洗浄する前に、結果として生じた混合物を後の添加のために3時間18℃で撹拌した。結果として生じた湿潤ケークは、真空下にて40℃で週末の間オーブンで乾燥させた。混合物を炭酸水素ナトリウム(10.29g、122mmol)で処理する前に、乾燥させた固体(58.50g)を水(580 mL)およびTBME(580 mL)中でスラリーにした。有機相を水(290 mL)で洗浄し、次に10mL/分の速度にて新鮮なTBME(150mL)を注入(primed)したステンレススチールのハウジング中の90mmディスクのR55SP Cunoカートリッジ(ロット番号812411、参照番号FD000058657、B0901)に通した。一旦全ての溶液がCunoカートリッジを通った後に、TBMEライン洗浄(line wash)(150 mL)が直後に続いた。HPLC(Agilent Zorbax C18カラム、50mm×3mm 1.7μm)は、2.5分にわたり、0〜95%の(MeCN(B)中0.05%TFA−0.05%水性TFA(A))で溶出し、その後0.2分間95%Bで保持し、その後次の1.3分間0%Bで保持した):RT=1.90分、100%、カラム温度60℃、流速=1.5mL/分、220nmで検出:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.03 (1H, dd, J=4, 2 Hz), 8.43 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 8.38 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.58 (2H, m), 3.49-3.41 (1H, m), 3.39-3.30 (1H, m), 3.20-3.07 (1H, m), 3.01-2.95 (2H, m), 2.87-2.80 (1H, m), 2.22-1.93 (2H, m), 1.88 (2H, q, J 8 Hz), 1.58-1.43 (1H, m), 1.37 (9H, s)。
中間体1:3−(2−(1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル
中間体2:3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル
EtOAc(1500mL)中の、3−(2−(1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(中間体1)(52g、159mmol)の溶液を、20時間室温で湿潤5%Rh/C触媒(湿潤、Degussaタイプ、32.7g)上で水素化させた。触媒はセライトによる濾過によって回収し、濾液は真空濃縮させて標題化合物(52.6g、96%)を褐色油状物として得た:LCMS(システムA)RT=1.25分、100%、ES+ve m/z 332(M+H)+。
中間体3:(R)−7−(2−(ピロリジン−3−イル)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン
冷水浴内の、DCM(120mL)中、3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(中間体2)(18.92g、57.1mmol)を、窒素下にて、4M HCl中、1,4−ジオキサン(57.1 mL、228mmol)で滴状処理した。一旦添加が完了した後に、水浴を取り除き、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、混合物を真空濃縮し、残留物(15.5g)を、第一にメタノールで洗浄し、次にメタノール中2Mアンモニアで溶出するSCXカートリッジ上のいくつかのバッチ中で精製してオレンジ油状物として標題化合物(8.94g、68%)を得た:LCMS(システムA)RT=0.70分、100%、ES+ve m/z 232(M+H)+。
中間体4:4−(3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブト−2−エン酸(R,E)−tert−ブチル
DCM(20mL)中、(R)−7−(2−(ピロリジン−3−イル)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体3)(1.305g、5.64mmol)と、4−アセトキシブト−2−エン酸(E)−tert−ブチル(WO20014154725)(1.13g、5.64mmol)と、1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.207g、0.282mmol)と、DIPEA(2.96 mL、16.92mmol)との混合物を3時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液(50mL)とDCM(50mL)とで分離させた。水層は、DCM(50mL)でさらに抽出した。合わせた有機層は、疎水性フリットに通し、真空濃縮させた。粗製残留物は、60分間溶出するクロマトグラフィー(KPNH、110g、0−100%TBME−シクロヘキサン)によって精製した。画分を含有している生成物を合わせて濃縮させ、標題化合物(1.65g、79%)を黄色油状物(E:Z比7.5:1)として得た。1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 7.06 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.89 (dt, J=15.6, 6.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.90 (dt, J=15.6, 1.6 Hz, 1H), 4.66-4.80 (m, 1H), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.20 (ddd, J=6.2, 4.8, 1.8 Hz, 2H), 2.87 (dd, J=8.4, 7.4 Hz, 1H), 2.66-2.74 (m, 3H), 2.50-2.57 (m, J=8.2, 4.0, 4.0 Hz, 2H), 2.41-2.50 (m, J=8.7, 8.7, 6.0 Hz, 1H), 1.98-2.26 (m, J=8.6 Hz, 3H), 1.87-1.96 (m, J=11.7, 6.0, 6.0 Hz, 2H), 1.74 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H)。
中間体5:3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸(S)−tert−ブチル
4−(3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブト−2−エン酸(R,E)−tert−ブチル(中間体4)(4.36g,11.7mmol)と、2−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(Aldrichから入手可能)(9.79g、35.2mmol)と、KOH水溶液(6.18 mL、23.5mmol)との混合物を1,4−ジオキサン(50mL)に溶解させた。フラスコを5分間窒素でパージし、その後(R)−BINAP(0.731g、1.17mmol)および[Rh(COD)Cl]2(0.289g、0.587mmol)を添加した。反応を2時間90℃に加熱した。冷却後、溶媒を真空除去した。サンプルは、メタノール中に再溶解させ、1CVのMeOHで溶出し、その後MeOH中の1CVの2Mアンモニアで溶出している100gのSCXカートリッジを使用して精製した。適当な画分を真空濃縮させて褐色油状物(4.8g)を得、これを40%EtOH−ヘプタンで溶出する、流速25mL/分の、215nmで検出する、Chiralcel OD−Hカラム(30mm×25cm)上のキラルHPLCによって分離させ、
主要異性体:3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸(S)−tert−ブチル(3.19g、52%):LCMS(システムB)RT=1.45分、98%、ES+ve m/z 524(M+H)+;50%EtOH−ヘプタンで溶出するChiralcel OD−Hカラム(4.6mm×250mm)上の分析的キラルHPLC、RT=11.65分、99.5%、および
非主要異性体(the minor isomer):3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸(R)−tert−ブチル(0.3g、5%):50%EtOH−ヘプタンで溶出するChiralcel OD−Hカラム(4.6mm×250mm)上の分析的キラルHPLC RT 8.1=分、85%、
を得た。
主要異性体:3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸(S)−tert−ブチル(3.19g、52%):LCMS(システムB)RT=1.45分、98%、ES+ve m/z 524(M+H)+;50%EtOH−ヘプタンで溶出するChiralcel OD−Hカラム(4.6mm×250mm)上の分析的キラルHPLC、RT=11.65分、99.5%、および
非主要異性体(the minor isomer):3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸(R)−tert−ブチル(0.3g、5%):50%EtOH−ヘプタンで溶出するChiralcel OD−Hカラム(4.6mm×250mm)上の分析的キラルHPLC RT 8.1=分、85%、
を得た。
中間体6:4−(3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル) ブト−2−エン酸(R,E)−メチル
窒素下にて、DCM(200mL)中、(R)−7−(2−(ピロリジン−3−イル)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体3)(10.6g、45.8mmol)の水溶液にDIPEA(14.40 mL、82mmol)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、4−ブロモブト−2−エン酸(E)−メチル(5.39mL、45.8mmol)を滴状添加した。反応物は3.75時間室温で撹拌し、次に、反応混合物を水(250mL)で希釈した。有機層を分離させ、水層をDCM(2×100mL)でさらに抽出した。合わせた有機画分は真空内で乾燥(MgSO4)させて蒸発させた。残留物(13.94g)は、1%Et3N含有0〜100%−EtOAc(3:1EtOAc−EtOH)で溶出するシリカカートリッジ(330g)上でクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせて蒸発させて、黄色油状物として標題化合物(7.66g、51%)を得て、これは冷蔵庫内での保存で固化させた。LCMS(システムA)RT=1.02分、100%、ES+ve m/z 330(M+H)+。
中間体7:(R)−1−(3−ブロモフェノキシ)プロパン−2−オール
アセトン(50 mL)中、3−ブロモフェノール(10g、57.8mmol)の撹拌溶液を、密封管中で0℃にて(R)−2−メチルオキシラン(TCIから入手可能)(16.79g、289mmol)およびK2CO3(8.79g、63.6mmol)で処理し、次に、混合物を85℃に加熱して、16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まして濾過した。濾液は真空濃縮し、残留物をDCM(200mL)と1NのNaOH水溶液(25mL)とに分離させた。有機相をより多くのNaOH(25mL)、水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮させて標題化合物(13g、94%)を淡黄色液体として得た:MS ES+ve m/z 231,233(M+H)+;YMC アミロースカラム(250mm×4.6mm)上での分析キラルSFC RT=2.42分、87%、CO2、20%共溶媒(0.5%メタノール中ジエチルアミン)、3g/分、100 Bar、30℃、225nmで検出。
中間体8:(R)−1−ブロモ−3−(2−メトキシプロポキシ)ベンゼン
MeCN(130 mL)中、(R)−1−(3−ブロモフェノキシ)プロパン−2−オール(13g、56mmol)の撹拌溶液を、0℃で、酸化銀(26.1g、113mmol)、続けてヨードメタン(17.59mL、281mmol)で処理し、結果として生じた混合物を、密封管中で24時間80℃にて撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物はDCM(10mL)中で希釈し、シリカ(60g)上に予め吸着させ、ヘキサン中、10%EtOAcで溶出しているカラムクロマトグラフィーによって精製した。対応する画分は、回収し、真空濃縮させて標題化合物(9.5g、63%)を淡黄色液体として得た:MS FID m/z 244、246(M+)。
中間体9:(R)−2−(3−(2−メトキシプロポキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
1,4−ジオキサン(100mL)中、(R)−1−ブロモ−3−(2−メトキシプロポキシ)ベンゼン(中間体8)(9.0g、36.7mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(9.32g、36.7mmol)のアルゴン脱気した溶液に、酢酸カリウム(7.21g、73.4mmol)、続けてPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(3.00g、3.67mmol)を添加し、結果として生じた混合物をアルゴンでさらに20分間脱酸素化した。反応混合物を、16時間90℃で加熱して撹拌した。反応混合物をセライトによって濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をフロリジル上に吸着させ、2%EtOAc−ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(9g、73%)を淡黄色液体として得た:MS FID m/z 292(M+)。
中間体10:3−(3−((R)−2−メトキシプロポキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸メチル
1,4−ジオキサン(15 mL)中、4−(3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブト−2−エン酸(R,E)−メチル(中間体6)(1.0g、3.0mmol)と、(R)−2−(3−(2−メトキシプロポキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(中間体9)(4.43g、15.2mmol)と、3.8MのKOH水溶液(2.4 mL(9.1mmol)の撹拌溶液を、25分間アルゴンで脱酸素化した。個別のバイアル中で、1,4−ジオキサン(5mL)中、(R)−BINAP(0.227g、0.364mmol)とクロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)二量体(0.075g、0.15mmol)の溶液を20分間アルゴンで脱気し、次いで上記の溶液に添加し、さらに10分間脱酸素化をおこなった。結果として生じた赤みがかった反応混合物を、18時間90℃で撹拌し、室温で冷却し、セライトによって濾過した。固体をEtOAc(10 mL)で洗浄し、濾液と洗浄物を真空濃縮した。残留物をDCM(10mL)で希釈し、シリカ(20g)上で吸着させ、6%MeOH−DCMで溶出するクロマトグラフィーによって精製して淡褐色液体として標題化合物(800mg、50%)を得た: MS ES+ve m/z 496 (M+H)+;Chiralcel OD−Hカラム(250mm×4.6mm)上の分析的キラルSFC RT=13.76分、80.1%,CO2,20%共溶媒(0.5%メタノール中ジエチルアミン),3g/分、100 Bar,30.2℃、320nmで検出。
中間体11:(S)−1−(3−ブロモフェノキシ)プロパン−2−オール
アセトン(50mL)中、3−ブロモフェノール(10g、57.8mmol)の撹拌溶液を、密封管中、0℃にて(S)−2−メチルオキシラン(TCIから入手可能)(20.47mL、289mmol)およびK2CO3(8.79g、63.6mmol)で処理し、次に、混合物を85℃に加熱し、16時間撹拌した。反応混合物は、室温に冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残留物をDCM(10mL)と水(10mL)とに分離した。有機相を水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して真空濃縮させて、黄色油状物として標題化合物(11g、72%)を得た: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.18-7.07 (m, 3H), 6.89-6.84 (m, 1H), 4.24-4.15 (m, 1H), 3.93 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 3.80 (dd, J=7.5, 9 Hz, 1H), 1.31-1.26 (m, 3H)。
中間体12:(S)−1−ブロモ−3−(2−メトキシプロポキシ)ベンゼン
MeCN(110 mL)中、(S)−1−(3−ブロモフェノキシ)プロパン−2−オール(中間体11)(11g、47.6mmol)の撹拌溶液に、0℃にて酸化銀(11.03g、47.6mmol)、続けてヨードメタン(14.88mL、238mmol)を加え、密封管中、24時間80℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空濃縮させた。残留物をDCM(10mL)で希釈し、シリカ(60g)上に吸着させ、ヘキサン中10%EtOAcで溶出して、カラムクロマトグラフィーによって精製した。対応する画分を回収し、真空濃縮させ、淡黄色液体として標題化合物(7g、54%)を得た:MS FID m/z 244、246(M+)。Chiralpak AD−Hカラム(250mm×4.6mm)上の分析キラルHPLC RT=6.07分、87%、ヘキサン中5%EtOH、で溶出、流速=1mL/分、210nmで検出。
中間体13:(S)−2−(3−(2−メトキシプロポキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
1,4−ジオキサン(100 mL)中、(S)−1−ブロモ−3−(2−メトキシプロポキシ)ベンゼン(中間体12)(5.0g、20.4mmol)と、酢酸カリウム(4.00g、40.8mmol)と、ビス(ピナコラート)ジボロン(5.70g、22.4mmol)のアルゴン脱酸素化溶液に、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(1.666g、2.40mmol)を添加し、結果として生じた混合物をさらに20分間、アルゴンで脱酸素化した。反応混合物は16時間90℃で加熱し撹拌した。反応混合物を、セライトで濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をシリカ上で吸着させ、ヘキサン中5%EtOAcで溶出している、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。対応する画分を回収し、真空濃縮して淡黄色液体として標題化合物(3g、45%)を得た:MS FID m/z 292(M+)。
中間体14:3−(3−((S)−2−メトキシプロポキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸(S)−メチル
1,4−ジオキサン(20mL)中、4−(3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブト−2−エン酸(R,E)−メチル(中間体6)(500mg、1.52mmol)と、3.8M KOH水溶液(1.997mL、7.59mmol)と、(S)−2−(3−(2−メトキシプロポキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(中間体 )(2.21g、7.59mmol)の混合物を、25分間アルゴンで脱酸素化し、その間に、個別のバイアル中で、1,4−ジオキサン(20 mL)中、(R)−BINAP(113mg、0.182mmol)およびクロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)二量体(37.4 mg、0.076mmol)を20分間アルゴンで脱気し、次いでさらに10分間アルゴンで脱気しながら上記溶液に添加し、次に、溶液を16時間90℃に加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をDCM(50mL)に溶解させ、シリカゲル(10g)上に吸着させ、6%MeOH−DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ真空蒸発させて、ジアステレオ異性体の混合物として生成物(100mg、13%)を得た。混合物を、Chiralcel AD−Hカラム(250mm×21mm)上の分取キラルSFCで分離して 、CO2、40%共溶媒(メタノール中0.5%ジエチルアミン)、60g/分、100Bar、30.2℃、321nmで検出して、
主要異性体:(40mg、5%)3−(3−((S)−2−メトキシプロポキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸(S)−メチル(40mg、5%)MS ES+ve m/z 496 (M+H)+;Chiralcel OD−Hカラム(250mm×4.6mm)上の分析的キラルSFC RT=2.72分、97.8%、CO2、50%共溶媒(メタノール中0.5%ジエチルアミン)、4g/分、100 Bar、30℃、324nmで検出、および
非主要異性体:(20mg、2.5%)3−(3−((S)−2−メトキシプロポキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イルブタン酸(R)−メチル(20mg、2%)。Chiralcel OD−Hカラム(250mm×4.6mm)上の分析的キラルSFC RT=2.03分、99.3%、CO2、50%共溶媒(メタノール中の0.5%ジエチルアミン)、4g/分、100Bar、322nmで検出
主要異性体:(40mg、5%)3−(3−((S)−2−メトキシプロポキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸(S)−メチル(40mg、5%)MS ES+ve m/z 496 (M+H)+;Chiralcel OD−Hカラム(250mm×4.6mm)上の分析的キラルSFC RT=2.72分、97.8%、CO2、50%共溶媒(メタノール中0.5%ジエチルアミン)、4g/分、100 Bar、30℃、324nmで検出、および
非主要異性体:(20mg、2.5%)3−(3−((S)−2−メトキシプロポキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イルブタン酸(R)−メチル(20mg、2%)。Chiralcel OD−Hカラム(250mm×4.6mm)上の分析的キラルSFC RT=2.03分、99.3%、CO2、50%共溶媒(メタノール中の0.5%ジエチルアミン)、4g/分、100Bar、322nmで検出
中間体15:1−(3−ブロモフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−オール
アセトン(50mL)中、3−ブロモフェノール(5g、28.9mmol)の撹拌溶液に、2,2−ジメチルオキシラン(10.04mL、116mmol)およびK2CO3(4.39g、31.8mmol)を、密封管中に0℃で添加した。結果として生じた混合物は、還流に加熱し、16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残留物をDCM(100mL)で希釈し、1N NaOH水溶液(aq. 1N NaOH solution)(2×50mL)で洗浄し、有機層をブライン溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮して淡黄色液体としての標題化合物(6g、80%)を得た:MS FID m/z 244、246(M+)。
中間体16:1−ブロモ−3−(2−メトキシ−2−メチルプロポキシ)ベンゼン
MeCN(50mL)中、1−(3−ブロモフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−オール(中間体15)(5g、20.4mmol)の撹拌溶液に、0℃で、酸化銀(4.73g、20.4mmol)、続けてヨードメタン(6.38mL、102mmol)を添加し、結果として生じた混合物を密封管中で16時間80℃にて撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をEtOAc(20mL)で洗浄し、濾液を真空濃縮した。残留物は、ヘキサン中5%EtOAcで溶出するシリカゲル(100−200メッシュ)上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分は真空濃縮して無色油状物として標題化合物(2.5g、46%)を得た:NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.16-7.05 (3H, m), 6.87 (1H, m), 3.80 (2H, s), 3.29 (3H, s), 1.29 (6H, s)。
中間体17:2−(3−(2−メトキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
1,4−ジオキサン(30mL)中、1−ブロモ−3−(2−メトキシ−2−メチルプロポキシ)ベンゼン(中間体16)(2.4g、9.26mmol)の撹拌溶液に、酢酸カリウム(1.82g、18.5mmol)および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(2.35g、9.26mmol)を添加し、これを15分間窒素ガスでパージし、次にPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.756g、0.926mmol)を添加し、反応混合物を16時間90℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をDCM(15mL)中に溶解させ、シリカゲル(25g)上に吸着させ、10%EtOAcおよび石油エーテル(200mL)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分を減圧下で濃縮して淡褐色液体として標題化合物(1.6g、50%)を得た:MS FID m/z 306(M+)。
中間体18:3−(3−(2−メトキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸メチル
1,4−ジオキサン(30mL)中、4−(3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブト−2−エン酸(R,E)−メチル(中間体6)(0.5g、1.518mmol)と、3M KOH(1.518 mL、4.55mmol)と、2−(3−(2−メトキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(中間体17)(1.39g、4.55mmol)の撹拌溶液を、25分間アルゴンで脱酸素化し、個別のバイアル中で、ジオキサン中、(R)−BINAP(0.113g、0.182mmol)およびクロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)二量体(37mg、0.076mmol)を、20分間アルゴンで脱気し、次いで上記溶液中に添加し、再び10分間アルゴンで脱気し、混合物を16時間90℃で撹拌した。反応混合物は真空濃縮し、残留物をDCM(10mL)で希釈し、シリカゲル(5g)上に吸着させ、DCM中、6%MeOHで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。画分は真空濃縮させて褐色ガムとして標題化合物(160mg、20%)を得た:MS ES+ve m/z 510(M+H)+;Chiralpak OD−Hカラム(250mm×4.6mm)上の分析キラルSFC RT=2.68分,84%,およびRT=2.44分,12%,CO2,35%共溶媒(MeOH中0.5%ジエチルアミン),3g/分,100Bar,30.2℃,322nmで検出。
中間体19:4−メチルベンゼンスルホン酸(R)−1−メトキシプロパン−2−イル
DCM(50mL)およびピリジン(25mL)中、(R)−1−メトキシプロパン−2−オール(Combi−blockから入手可能)(5g、55mmol)の溶液に、塩化4−メチルベンゼンスルホニル(11.6g、61mmol)を添加し、反応混合物を16時間室温で撹拌した。氷(100g)を添加し、混合物を1時間撹拌した。有機相を分離し、10%aq.H2SO4(4×25 mL)、水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、次にDCM(100mL)で輸出するシリカによって濾過した。濾液を減圧下で濃縮させて無色液体として標題化合物(7g、51%)を得た:MS ES+ve m/z 245(M+H)+;[α]D 25−2(CHCl3中c=1)。
中間体20:(S)−1−ブロモ−3−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ベンゼン
DMF(50mL)中、3−ブロモフェノール(3.06g、17.7mmol)の溶液に、カリウムtert−ブトキシド(2.48g、22.1mmol)を添加した。これを0℃に冷却し、次に4−メチルベンゼンスルホン酸(R)−1−メトキシプロパン−2−イル(中間体19)(5.4g、22mmol)を添加し、16時間室温で撹拌した。MeOH(1.8mL)を添加し、混合物を4時間撹拌した。水(75mL)を添加し、混合物を10分間撹拌した。混合物を石油エーテル(2×250mL)で抽出し、併せた有機溶液を水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をDCM(10mL)中に溶解させ、シリカ(5g)上に吸着させ、3%EtOAc−石油エーテルで溶出するクロマトグラフィーによって精製した。減圧下で画分を濃縮させて無色液体として標題化合物(2.5g、46%)を得た:MS ES+ve m/z 245、247(M+H)+。
中間体21:(S)−2−(3−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
1,4−ジオキサン(30mL)中、(S)−1−ブロモ−3−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ベンゼン(中間体20)(2.5g、10mmol)の脱気した溶液に、KOAc(3.00g、30.6mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(3.37g、13.26mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(833mg、1.02mmol)を添加し、混合物を90℃で12時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、セライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濾過した。残留物をシリカ(1g)上に吸着させ、5%EtOAc−ヘキサンで溶出するシリカ(10g)上でのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(1.5g、43%)を得たMS FID m/z 292(M+)。
中間体22:3−(3−(((S)−1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸メチル
1,4−ジオキサン(20mL)中、4−(3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブト−2−エン酸(R,E)−メチル(中間体6)(300mg、0.911mmol)、(S)−2−(3−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(中間体21)(798mg、2.73mmol)の撹拌溶液を25分間アルゴンで脱気した。個別のバイアル中で、1,4−ジオキサン(15mL)中、(R)−BINAP(68.0mg、0.11mmol)およびクロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)二量体(22mg、0.046mmol)を、20分間アルゴンで脱気し、次に上記の溶液に添加し、さらに10分間アルゴンでの脱気を続けた。結果として生じた赤みがかった反応混合物は、18時間90℃で加熱し、次にセライトベッドによって濾過し、1,4−ジオキサン(30mL)で洗浄し、濾液を真空濃縮した。残留物をDCM(15mL)中に溶解させ、シリカ(3g)上に吸着させ、6−10%MeOH−DCMの勾配で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。画分を真空蒸発させて薄褐色ガムとして標題化合物(112mg、21%)を得た:MS ES+ve m/z 496(M+H)+。
中間体23:(R)−3−(3−ブロモフェノキシ)テトラヒドロフラン
THF(100mL)中、3−ブロモフェノール(10g、57.8mmol)、トリフェニルフォスフィン(22.74g、87mmol)、(S)−テトラヒドロフラン−3−オール(Combi Blocksから入手可能)(5.09g、57.8mmol)の溶液を、0℃にてDIAD(11.24mL、57.8mmol)で処理し、次に混合物を16時間25℃で撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をシリカ(50g)上で吸着させ、10%EtOAc−ヘキサンで溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分を真空濃縮し、無色液体として標題化合物(8g、52%)を得た:MS ES+ve m/z 243,245(M+H)+;Chiralcel OJ−Hカラム(250mm×4.6mm)上の分析的キラルSFC RT=2.24分、98%、CO2、30%共溶媒(MeOH中0.5%ジエチルアミン)、3g/分、100Bar、29.9℃、272nmで検出
中間体24:(R)−4,4,5,5−テトラメチル−2−(3−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン
1,4−ジオキサン(80mL)中、(R)−3−(3−ブロモフェノキシ)テトラヒドロフラン(中間体23)(8g、33mmol)、酢酸カリウム(6.46g、65.8mmol)、およびビス(ピナコラート)ジボロン(9.19g、36.2mmol)の溶液を、アルゴンガスで脱酸素化し、次に、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(1.34g、1.64mmol)で処理した。反応混合物にアルゴンガスを通すことにより、溶液をさらに15分間脱酸素化し、次に、溶液を16時間90℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドに通して濾過し、1,4−ジオキサン(10mL)で洗浄した。濾液と洗浄物を合わせて真空蒸発させた。残留物はシリカ(20g)上に吸着させ、10%EtOAc−ヘキサンで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。留分を真空濃縮させて淡黄色液体として標題化合物(6g、54%)を得た:MS FID 290(M+)。
中間体25:4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)フェニル)ブタン酸メチル
1,4−ジオキサン(20mL)中、4−(3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブト−2−エン酸(R,E)−メチル(中間体6)(500mg、1.52mmol)、3.8M KOH(1.52 mL、5.77mmol)、(R)−4,4,5,5−テトラメチル−2−(3−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン(中間体24)(2.20g、7.59mmol)の溶液を、25分間溶液にアルゴンガスを通すことにより、脱酸素化した。個別のバイアル中で、1,4−ジオキサン(20mL)中、(R)−BINAP(113mg、0.182mmol)およびクロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)二量体(37.4mg、0.076mmol)を、20分間溶液にアルゴンガスを通すことにより脱酸素化した。2つの溶液を混合し、さらに10分間アルゴンで脱酸素化し、次に16時間90℃に加熱した。溶媒を真空除去し、残留物をシリカ(10g)上に吸着させ、6%MeOH−DCMで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分は真空蒸発させて、ジアステレオ異性体混合物として標題化合物(200mg、25%)を得た:MS ES+ve m/z 494(M+H)+;Chiralcel OD−Hカラム(250mm×4.6mm)上の分析的キラルSFC RT=2.83分,78%,およびRT=2.39分,10%,CO2,40%共溶媒(MeOH中0.5%ジエチルアミン),4g/分,100Bar,30℃、210nmで検出。
中間体26:(S)−3−(3−ブロモフェノキシ)テトラヒドロフラン
THF(100mL)中、3−ブロモフェノール(10g、57.8mmol)、トリフェニルフォスフィン(22.74g、87mmol)、(R)−テトラヒドロフラン−3−オール(5.09g、57.8mmol)(Combi Blocksから入手可能)の撹拌溶液に、0℃でDIAD(11.24 mL、57.8mmol)を添加し、結果として生じた混合物を、16時間25℃で撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をシリカ(50g)上に吸着させ、10%EtOAc−ヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製した。対応する画分を真空濃縮し、DCM(100mL)中に再溶解させ、1MのNaOH水溶液(2×25mL)および水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮させて、透明な無色液体としての標題化合物(8g、56%)を得た:[α]D 25=+12°(CHCl3中c=1.0);YMCアミロースカラム(250mm×4.6mm)上の分析的キラルSFC RT=2.82分,96%,CO2,25%共溶媒(MeOH中0.5%ジエチルアミン),3g/分,100Bar,30℃,212nmで検出。
中間体27:(S)−4,4,5,5−テトラメチル−2−(3−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン
1,4−ジオキサン(80mL)中、(S)−3−(3−ブロモフェノキシ)テトラヒドロフラン(中間体26)(8g、33mmol)、酢酸カリウム(6.46g、65.8mmol)およびビス(ピナコラート)ジボロン(9.19g、36.2mmol)の溶液を、アルゴンガスで脱酸素化(deoxyganated)し、室温にてPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(2.69g、3.29mmol)で処理し、結果として生じた混合物をさらに15分アルゴンで脱酸素化した。反応混合物を16時間90℃で撹拌し、室温に冷却し、セライトで濾過した。固体を1,4−ジオキサン(10mL)で洗浄した。濾液洗浄物を真空濃縮し、残留物をシリカ(20g)上に吸着させ、10%EtOAc−ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。対応する画分を回収し、真空濃縮させて褐色液体として標題化合物(6g、36%)を得た:MS ES+ve m/z、291(M+H)+。
中間体28:4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)フェニル)ブタン酸メチル
1,4−ジオキサン(20mL)中、4−(3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブト−2−エン酸(R,E)−メチル(中間体6)(500mg、1.518mmol)、(S)−4,4,5,5−テトラメチル−2−(3−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン(中間体27)(2.2g、7.59mmol)、3.8Mの水性KOH(1.997mL、7.59mmolの溶液を、25分間アルゴンガスで脱酸素化した。個別のバイアル中で、1,4−ジオキサン(20mL)中、(R)−BINAP(113mg、0.182mmol)およびクロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)二量体(37.4mg、0.076mmol)を、20分間アルゴンで脱酸素化した。2つの溶液を混合し、アルゴンでさらに脱酸素化し、次いで16時間90℃に加熱した。溶媒を真空除去し、残留物をシリカ(10g)上に吸着させ、DCM中、6%MeOHで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分を真空濃縮させて標題化合物(250mg、29%)をジアステレオ異性体(diasteroisomeric)混合物として得た:MS ES+ve m/z 494(M+H)+;Chiralcel OD−Hカラム(250mm×4.6mm)上の分析的キラルSFC RT=2.42分、73%,およびRT=2.08分,9%,CO2,50%共溶媒(MeOH中0.5%ジエチルアアミン),4g/分,100Bar,30℃,210nmで検出。
中間体29:1−ブロモ−3,5−ビス(2−メトキシエトキシ)ベンゼン
DMF(20mL)中、5−ブロモベンゼン−1,3−ジオール(2g、10.6mmol)の溶液を、K2CO3(5.85g、42.3mmol)および1−ブロモ−2−メトキシエタン(3.24g、23.3mmol)で処理し、反応混合物を12時間室温にて窒素下で撹拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)と水(30mL)とに分離させ、ブライン溶液(30mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカ上に吸着させ、20%EtOAc−石油エーテルで溶出するシリカ(20g)上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分を減圧下で濃縮して無色液体として標題化合物(2.0g、58%)を得た:MS ES+ve m/z、305、307(M+H)+。
中間体30:2−(3,5−ビス(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
1,4−ジオキサン(30mL)中、1−ブロモ−3,5−ビス(2−メトキシエトキシ)ベンゼン(中間体29)(3.0g、9.8mmol)および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(3.00g、11.8mmol)、酢酸カリウム(2.89g、29.5mmol)の溶液を、15分間窒素ガスで脱酸素化した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(1.606g、1.966mmol)を添加し、反応混合物を100℃で一晩加熱した。溶媒を真空除去し、残留物をヘキサン中30%EtOAcで溶出するシリカ(50g)上のカラムクロマトグラフィーによって精製して淡黄色液体として標題化合物(3.5g、96%)を得た:MS ES+ve m/z、353(M+H)+。
中間体31:3−(3,5−ビス(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸メチル
1,4−ジオキサン(6mL)中、4−(3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブト−2−エン酸(R,E)−メチル (中間体6)、2−(3,5−ビス(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(中間体30)(962mg、2.73mmol)および3.8MaqKOH溶液(0.719mL、2.73mmol)の溶液をアルゴンガスで脱酸素化した。1,4−ジオキサン(4mL)中、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)二量体(22.45mg、0.046mmol)および(R)−BINAP(68.0mg、0.109mmol)を添加し、溶液を10分間脱酸素化した。反応混合物を3時間90℃に加熱した。溶媒を真空除去し、残留物(500mg)をシリカ(3g)上に吸着させ、7%のMeOH−DCMで溶出するシリカ(12g)上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分を減圧下で濃縮し、残留物(250mg)をDCM(1mL)中に溶解させ、シリカGF254(移動相5%MeOH−DCM)上の分取TLCによってさらに精製した。化合物を10%MeOH−DCMで洗浄し、濾液を真空蒸発させて褐色ゴムとして標題化合物(150mg、28%)を得た:MS ES+ve m/z 556(M+H)+;Chiralpak AS−Hカラム(250mm×4.6mm)上の分析的キラルSFC RT=2.31分,82%,およびRT=3.09分,18%,CO2,20%共溶媒(MeOH中0.5%ジエチルアミン),3g/分,100Bar,30℃,321nm検出。
中間体32:(3−(テトラヒドロフラン−3−イル)フェニル)ボロン酸
THF(150mL)中、3−(3−ヨードフェニル)テトラヒドロフラン(PR Guzzoら、US20120184531AA、52ページ)(13g、47.4mmol)、トリイソプロピルボラート(17.62 mL、76mmol)の撹拌溶液に、−78℃で5分間、滴状でnBuLi(24.66mL、61.7mmol)を添加した。添加を完了させた後、反応混合物を室温に暖め、3時間撹拌した。反応物を2M HCl(100mL)および水(200mL)で急冷し、EtOAc(250mL)を添加した。有機層を分離させ、水層をEtOAc(2×200mL)で再抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物(10g)をシリカ(20g)上に吸着させ、石油エーテル中、0−50%EtOAcで溶出するシリカゲル(150g)上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせ、減圧下で濃縮し、残留物(5g)を冷ペンタン(100mL)で洗浄して褐色ゴムとして標題化合物(4.2g、45%)を得た:MS ES+ve m/z、193(M+H)+。
中間体33:4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(テトラヒドロフラン−3−イル)フェニル)ブタン酸(3S)−メチル 異性体1および異性体2
3.8M KOH水溶液(1.198mL、4.55mmol)を、1,4−ジオキサン(10 mL)中、4−(3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブト−2−エン酸(R,E)−メチル(中間体6)(1g、3.04mmol)と、(3−(テトラヒドロフラン−3−イル)フェニル)ボロン酸(中間体32)(874mg、4.55mmol)と、(R)−BINAP(0.378g、0.607mmol)とクロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)二量体(0.150g、0.304mmol)との混合物に添加した。混合物を2時間50℃で撹拌し、冷却させ、次に、EtOAc(100mL)と水(50mL)とに分離させた。相を分離させ、有機相をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空蒸発させた。粗製生成物を、60分間にわたり0−50%EtOAc−シクロヘキサンで溶出するシリカゲルKP−NH(100g)上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物(900mg)を4つのジアステレオ異性体の混合物として得た。この材料をEtOH(9 mL)中に溶解させ、10%EtOH(0.2%のイソプロピルアミン含有)−ヘプタン(0.2%のイソプロピルアミン含有)、流速=30mL/分で溶出する、215nmで検出する、Chiralcel OD−Hカラム(30mm×250mm)上のHPLCによって精製した。この精製工程によって不純物および微量のジアステレオ異性体が取り除かれ、混合物(550mg)として2つの主要なジアステレオ異性体を得、これを10%EtOH(0.2%のイソプロピルアミン含有)−ヘプタン(0.2%のイソプロピルアミン含有)、流速=30mL/分で溶出する、215nmで検出する、Chiralcel OJ−Hカラム(30mm×250mm)上で分離させた。RT=46〜50分での画分を合わせ、RT=64〜78分での画分を合わせた。RT=50〜64分での画分を混合し、同一のChiralcel OJ−Hカラムを使用して再処理した。画分を減圧下で濃縮してテトラヒドロフラン不斉中心が異なる標題化合物の2つの主要異性体を得た:
異性体1(100mg、7%):LCMS(システムB)RT=1.31分、96.4%、ES+ve m/z 478(M+H)+;分析的キラルHPLC RT=36.0分、Chiralcel OJ−Hカラム(4.6mm×250mm)で94.6%、15%EtOH(0.2%イソプロピルアミン含有)−ヘプタン(0.2%イソプロピルアミン含有)で溶出、流速=1mL/分、215nmで検出
異性体2(66mg、4%):LCMS(システムB)RT=1.31分、100%、ES+ve m/z 478(M+H)+;分析的キラルHPLC RT=39.3分、Chiralcel OJ−Hカラム(4.6mm×250mm)で97.2%、15%EtOH(0.2%イソプロピルアミン)−ヘプタン(0.2%イソプロピルアミン含有)で溶出、流速=1mL/分、215nmで検出
異性体1(100mg、7%):LCMS(システムB)RT=1.31分、96.4%、ES+ve m/z 478(M+H)+;分析的キラルHPLC RT=36.0分、Chiralcel OJ−Hカラム(4.6mm×250mm)で94.6%、15%EtOH(0.2%イソプロピルアミン含有)−ヘプタン(0.2%イソプロピルアミン含有)で溶出、流速=1mL/分、215nmで検出
異性体2(66mg、4%):LCMS(システムB)RT=1.31分、100%、ES+ve m/z 478(M+H)+;分析的キラルHPLC RT=39.3分、Chiralcel OJ−Hカラム(4.6mm×250mm)で97.2%、15%EtOH(0.2%イソプロピルアミン)−ヘプタン(0.2%イソプロピルアミン含有)で溶出、流速=1mL/分、215nmで検出
中間体34:2−(3−ブロモフェノキシ)−2−メチルプロパン酸エチル
DMF(250mL)中、3−ブロモフェノール(25g、145mmol)、2−ブロモ−2−メチルプロパン酸エチル(23.49mL、159mmol)を、炭酸カリウム(39.9g、289mmol)で処理し、結果として生じた懸濁液を16時間50℃で撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、水(200mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機抽出物を水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残留物をシリカゲル(50g)上に吸着させ、石油エーテル中、10%EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分を真空濃縮して黄色液体として標題化合物(16g、38%)を得た:MS FID m/z 286、288(M+)。
中間体35:2−(3−ブロモフェノキシ)−2−メチルプロパン−1−オール
THF(150mL)中、2−(3−ブロモフェノキシ)−2−メチルプロパン酸エチル(中間体34)(16g、55.7mmol)の撹拌溶液に、0℃で、THF(27.9mL、55.7mmol)中、水素化ホウ素リチウムの2M溶液を添加し、結果として生じた混合物を、8時間室温で撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、塩化アンモニウム水溶液(50mL)を添加することによって急冷し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機溶液を水(100mL)、ブライン(100 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮させて淡黄色液体として標題化合物(10.8g、68%)を得た:MS FID m/z 244、246(M+)。
中間体36:1−ブロモ−3−((1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)オキシ)ベンゼン
THF(100mL)中、2−(3−ブロモフェノキシ)−2−メチルプロパン−1−オール(中間体35)(10g、40.8mmol)の撹拌溶液に、0℃で水素化ナトリウム(油中60%;1.632g、40.8mmol)、続けてヨードメタン(3.83mL、61.2mmol)を添加し、結果として生じた混合物を、3時間25℃で撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、冷水(50 mL)を添加することにより急冷した。混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮させて、黄色液体として標題化合物(10g、93%)を得た:MS FID m/z 258、260(M+)。
中間体37:2−(3−((1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)オキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
1,4−ジオキサン(100mL)中、1−ブロモ−3−((1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)オキシ)ベンゼン(中間体36)(10g、38.6mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(9.80g、38.6mmol)の溶液を、アルゴンガスで脱酸素化し、次に酢酸カリウム(7.57g、77mmol)、続けてPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(3.15g、3.86mmol)を添加し、結果として生じた混合物を18時間100℃で撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、セライトベッドによって濾過し、ベッドをEtOAc(100mL)で洗浄し、濾液を真空濃縮させた。残留物をシリカ(slica)ゲル(20g)上に吸着させ、10%EtOAc−ヘキサンで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を真空濃縮させて緑色液体として標題化合物(9.4g、75%)を得た:MS FID m/z 306(M+)。
中間体38:3−(3−((1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)オキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸(S)−メチル
1,4−ジオキサン(15mL)中、4−(3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブト−2−エン酸(R,E)−メチル(中間体6)(900mg、2.131mmol)、2−(3−((1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)オキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(中間体37)(3.26g、10.6mmol)、および水性KOH(3.8M、1.682mL、6.39mmol)の撹拌溶液を、25分間アルゴンで脱酸素化した。個別バイアル中で、1,4−ジオキサン(5mL)中、(R)−BINAP(159mg、0.256mmol)およびクロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)二量体(52.5mg、0.107mmol)の溶液を、15分間アルゴンで脱酸素化し、上記溶液に添加した。混合物をさらに10分間アルゴンで脱酸素化した。結果として生じた赤みがかった反応混合物を18時間90℃で撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、セライトパッドによって濾過した。セライトベッドをEtOAc(10mL)で洗浄し、合わせた濾液と洗浄物を真空濃縮した。残留物をシリカゲル(10g)上に吸着させ、DCM中、5%MeOH(MeOH中1%の2Nアンモニア含有)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分を真空濃縮させて、不純生成物(600mg)を得て、これを、25%EtOH−EtOAcで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。画分を真空濃縮させて、黄色油状物として標題化合物(350mg、29%)を得た:MS ES+ve m/z 510(M+H)+;Chiralcel OD−Hカラム(250mm×4.6mm)上の分析的chiral SFC RT=2.00分,81.5%,CO2,40%共溶媒(MeOH中0.5%ジエチルアミン),4g/分,100Bar,30℃,210nmで検出。
中間体39:4−メチルベンゼンスルホン酸(S)−1−メトキシプロパン−2−イル
DCM(75mL)およびピリジン(12.5mL、155mmol)中、(S)−1−メトキシプロパン−2−オール(Combi Blocksから入手可能)(5g、55mmol)の溶液を、室温にて、塩化4−メチルベンゼンスルホニル(12g、62.9mmol)で処理し、混合物を室温で16時間撹拌した。氷(50g)を添加し、反応混合物を1時間撹拌した。有機層を分離し、10%の水性硫酸(12.5mL×4)、水(15mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。残留物をDCM(100mL)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、画分を減圧下で濃縮させて無色液体として標題化合物(6.5g、48%)を得た:MS ES+ve m/z、245(M+H)+。
中間体40:(R)−1−ブロモ−3−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ベンゼン
DMF(25mL)中、3−ブロモフェノール(3.5g、20.2mmol)の溶液を、カリウムtert−ブトキシド(2.57g、22.9mmol)で処理し、0℃に冷却した。4−メチルベンゼンスルフォナート(S)−1−メトキシプロパン−2−イル(中間体39)(4.9g、20.1mmol)を添加し、混合物を16時間室温で撹拌した。MeOH(0.6mL)をさらに添加し、反応混合物を16時間撹拌した。MeOH(2.1mL)をさらに添加し、混合物を4時間撹拌した。水(25mL)を添加し、混合物を石油エーテル(125mL×2)で抽出した。有機相を水(15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。残留物をシリカ(25g)上に吸着させ、3%EtOAc−石油エーテルで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。画分を減圧下で蒸発させて無色液体として標題化合物(2.1g、42%)を得た:MS ES+ve m/z、245、247(M+H)+。
中間体41:(R)−2−(3−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
1,4−ジオキサン(150mL)中、(R)−1−ブロモ−3−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)ベンゼン(中間体40)(11g、45mmol)の溶液を、酢酸カリウム(8.81g、90mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビス(1,3,2−ジオキサボロラン)(11.4g、45mmol)およびPdCl2(dppf)− CH2Cl2付加物(3.66g、4.49mmol)で処理し、混合物を90℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトパッドによって濾過した。濾液を減圧下で濃縮させ、残留物をシリカ(10g)上で吸着させ、5%EtOAc−ヘキサンで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分を減圧下で濃縮させて黄色液体として標題化合物(8g、45%)を得た:MS ES+ve m/z 293(M+H)+;[α]D 25 =−14°(CHCl3中c=1.0)。
中間体42:3−(3−(((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸(S)−メチル
1,4−ジオキサン(20 mL)中、4−(3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブト−2−エン酸(R,E)−メチル(中間体6)(1.0g、3.0mmol)、(R)−2−(3−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(中間体41)(2.66g、9.11mmol)およびKOH 水溶液(3.8M、2.4mL、9.1mmol)の溶液を、25分間アルゴンで脱酸素化した。個別のバイアル中、1,4−ジオキサン(5 mL)中、(R)−BINAP(227mg、0.364mmol)およびクロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)二量体(75mg、0.15mmol)の溶液を、20分間アルゴンで脱酸素化し、上記の溶液に添加した。脱酸素をさらに10分間アルゴンで継続し、赤みがかった反応混合物を18時間90℃で撹拌した。反応混合物をセライトベッドによって濾過し、ベッドを1,4−ジオキサン(10mL)で洗浄し、濾液を真空濃縮した。残留物をDCM(5mL)中に溶解させ、シリカ(2.5g)上に吸着させ、DCM中、6−10%MeOHで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を真空濃縮させて薄褐色ガムとして標題化合物(250mg、15%)を得た:MS ES+ve m/z、496(M+H)+。
中間体43:1−ブロモ−3−(2−イソプロポキシエトキシ)ベンゼン
THF(80mL)中、3−ブロモフェノール(8g、46mmol)、2−イソプロポキシエタノール(6.35mL、55.5mmol)およびトリフェニルフォスフィン(15.77g、60.1mmol)の撹拌溶液に、0℃にてアルゴン下でDIAD(9.89mL、50.9mmol)を滴状添加した。その後、混合物を18時間室温で撹拌した。混合物を水(50mL)で急冷し、THFを除去するために減圧下で濃縮させた。水層をEtOAc(2×200mL)で抽出し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮させた。残留物(30g)をシリカゲル(60g)上に吸着させ、石油エーテル中、0−5%EtOAcの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を減圧下で濃縮させて無色油状物として標題化合物(6g、50%)を得た:1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.15-7.05 (3H, m), 6.85 (1H, br d, J 8 Hz), 4.08 (2H, t, J 5 Hz), 3.76 (2H, t, J 5 Hz), 3.67 (1H, m), 1.20 (6H, d, J 6 Hz)。
中間体44:2−(3−(2−イソプロポキシエトキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
トルエン(100mL)中、1−ブロモ−3−(2−イソプロポキシエトキシ)ベンゼン(中間体43)(5g、19mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(5.88g、23.15mmol)および酢酸カリウム(5.68g、57.9mmol)の溶液を、15分間アルゴンで脱酸素化した。PdCl2(dppf)(0.706g、0.965mmol)を添加し、さらに15分間、アルゴンを使用して脱酸素化した。その後混合物(mxiture)を、100℃に一晩加熱した。混合物をセライトベッドによって濾過し、ベッドをEtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮させ、残留物をフロロジル(Florosil)(26g)上に吸着させ、石油エーテルで溶出するフロロジル(120g)上でクロマトグラフィーによって精製した。画分を減圧下で蒸発させて標題化合物(5g、85%)を得た:MS ES+ve m/z、307(M+H)+。
中間体45:3−(3−(2−イソプロポキシエトキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸メチル
1,4−ジオキサン(3mL)中、(R)−BINAP(45.4mg、0.073mmol)およびRh2Cl2(COD)2(14.97mg、0.030mmol)の撹拌溶液を、15分間アルゴンで脱酸素化した。別のフラスコ中で、1,4−ジオキサン(3mL)中、4−(3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブト−2−エン酸(R,E)−メチル(中間体6)(200mg、0.607mmol)、2−(3−(2−イソプロポキシエトキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(中間体44)(558mg、1.821mmol)および水性KOH(3.8M、0.479mL、1.821mmol)の溶液を、15分間アルゴンで脱酸素化した。2つの反応混合物を合わせ、さらに15分間脱酸素化し、アルゴン下で4時間100℃に加熱した。反応が完了した後、混合物を室温に温め、セライトベッドによって濾過し、DCM(25mL)で洗浄した。濾液と洗浄物を減圧下で濃縮させ、残留物(400mg)をシリカ(1g)上に吸着させ、DCM中、0−15%MeOHの勾配で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を回収し、減圧下で濃縮した。生成物(100mg)を、DCM中、5%MeOHで溶出する分取TLCによりさらに精製し、2度プレートを運転させた。適切な画分を除去し、DCM中、5%MeOHで抽出し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して淡黄色ガムとして標題化合物(70mg、19%)を得た:MS ES+ve m/z 510 (M+H)+;Chiralcel OD−H カラム(250mm×4.6mm)上の分析的chiral SFC RT=2.35分,85.5%,CO2, 40%共溶媒(MeOH中0.5%ジエチルアミン),4g/分,100 Bar,29.8°C,323nmで検出。
中間体46:(R)−2−((3−ブロモフェノキシ)メチル)テトラヒドロフラン
THF(15mL)中、3−ブロモフェノール(1g、5.78mmol)、トリフェニルフォスフィン(1.97g、7.51mmol)、(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メタノール(0.708g、6.94mmol)(Frappsから入手可能) の撹拌溶液に、0℃でDIAD(1.46mL、7.51mmol)を添加し、結果として生じた混合物を、16時間25℃で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留固形物をDCM(10mL)で希釈し、シリカゲル上に吸着させ、ヘキサン中、5%EtOAcで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。対応する画分を真空濃縮させて黄色液体として標題化合物(1g、52%)を得た:MS ES+ve m/z 257、259(M+H)+。
中間体47:(R)−4,4,5,5−テトラメチル−2−(3−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン
1,4−ジオキサン(15mL)中、(R)−2−((3−ブロモフェノキシ)メチル)テトラヒドロフラン(中間体46)(1g、3.89mmol)、酢酸カリウム(1.145g、11.67mmol)および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.481g、5.83mmol)の溶液を、15分間アルゴンで脱酸素化した。PdCl2(dppf)−CH2Cl 2付加物(0.159g、0.194mmol)を添加し、反応混合物を18時間100℃で撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を石油エーテルで溶出するシリカ(10g)上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。回収した画分を真空濃縮させて黄色液体として標題化合物(1g、66%)を得た:MS ES+ve m/z、305(M+H)+。
中間体48:4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(((R)−テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)フェニル)ブタン酸メチル
1,4−ジオキサン(5 mL)中、4−(3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブト−2−エン酸(E)−メチル(中間体6)(400mg、1.21mmol)の撹拌溶液を、(R)−4,4,5,5−テトラメチル−2−(3−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン(中間体47)(1.847g、6.07mmol)および水性KOH(3.8M、0.639 mL、2.428mmol)で処理し、溶液をアルゴンで15〜20分間脱酸素化した。個別の容器内で、1,4−ジオキサン(5mL)中、(R)−BINAP(91mg、0.146mmol)およびクロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)二量体(29.9mg、0.061mmol)を15分間アルゴンで脱酸素化した。溶液を最初の容器に添加し、脱酸素をさらに15分間継続した。結果として生じた赤みがかった反応混合物は、12時間90℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、20%MeOH−DCMで溶出する40gのシリカカラム上のカラムクロマトグラフィーによって精製して淡黄色ガムとして標題化合物(220mg、36%)を得た: MS ES+ve m/z 508 (M+H)+. Chiralcel OD−H カラム(250mm×4.6mm)上の分析的chiral SFC RT=2.27分、32.9%, およびRT=2.80分, 52.4% CO2, 40% 共溶媒(MeOH中0.5%ジエチルアミン), 5 g/分, 100 Bar, 30.4℃, 322nmで検出。
中間体49:(S)−2−((3−ブロモフェノキシ)メチル)テトラヒドロフラン
THF(15 mL)中、3−ブロモフェノール(1g、5.78mmol)、トリフェニルフォスフィン(1.971g、7.51mmol)、(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メタノール(Alfa Aesarから入手可能)(0.708g、6.94mmol)の撹拌溶液を、0℃にてDIAD(1.46mL、7.51mmol)で処理し、16時間25℃で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、1NのNaOH水溶液(10mL)を添加し、DCM(2×30mL)で抽出し、ヘキサン中、5%EtOAcで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。対応する画分を真空濃縮して黄色液体として標題化合物(1g、67%)を得た:MS ES+ve m/z 257、259(M+H)+。
中間体50:(S)−4,4,5,5−テトラメチル−2−(3−((テトラヒドロフラン−2 イル)メトキシ)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン
1,4−ジオキサン(15 mL)中、(S)−2−((3−ブロモフェノキシ)メチル)テトラヒドロフラン(中間体49)(1g、3.89mmol)、酢酸カリウム(1.145g、11.67mmol)およびビス(ピナコラート)ジボロン(1.481g、5.83mmol)の溶液を、アルゴンで15分間脱酸素化し、次に、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.159g、0.194mmol)で処理した。反応混合物を18時間100℃で撹拌した。溶媒を真空除去し、粗製生成物を得た。粗製生成物をDCM(30mL)中に溶解させ、石油エーテル中、5%EtOAcで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(50gのカラム)によって精製し、回収した画分を真空濃縮させて黄色液体として標題化合物(1g、85%)を得た:MS ES+ve m/z、305(M+H)+。
中間体51:4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(((S)−テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)フェニル)ブタン酸メチル
4−(3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブト−2−エン酸(R,E)−メチル(中間体6)(1.0g、3.04mmol)、(S)−4,4,5,5−テトラメチル−2−(3−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン(中間体50)(2.77g、9.11mmol)、KOH(3.8M、1.6mL、6.1mmol)の混合物を1,4−ジオキサン(10mL)中に溶解させた。フラスコを5分間窒素でパージし、その後、(R)−BINAP(189mg、0.304mmol)およびクロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)二量体(75mg、0.15mmol)を添加した。反応混合物を2時間90℃に加熱し、冷却し、真空濃縮させた。残留物をDCM(10mL)中に溶解させ、シリカ上に吸着させ、20%MeOH−DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。画分を濃縮させ、残留物をMeOH(4mL)中に溶解させ、2CVのメタノール、次いで2CVのメタノール中、2Mアンモニアで溶出する、SCXカートリッジ(2g)に通した。適切な画分を真空濃縮させ、淡褐色油状物として標題化合物(250mg、14%)を得た:MS ES+ve m/z 508(M+H)+。化合物は、主要異性体がS−配置および次の特徴をなすデータを有する、ベンジル中心での2つのジアステレオ異性体の混合物である。Chiralcel OD−H カラム(250mm×4.6mm)上の分析的chiral SFC RT=3.08分,13.2%,RT=5.8分,73.8%,およびCO2,40% 共溶媒(MeOH中0.5%ジエチルアミン),4g/分,100Bar,30℃,245nmで検出。
以下の中間化合物は、対応するピナコールエステルと、R4がメチルを表わす式(III)の化合物(中間体6)の共役反応により、上記と同様の手順に従い調製した:
中間体56:1−ブロモ−3−((1,3−ジメトキシプロパン−2−イル)オキシ)ベンゼン
THF(150mL)中、3−ブロモフェノール(6g、34.7mmol)および1,3−ジメトキシプロパン−2−オール(5.00g、41.6mmol)の溶液に、トリフェニルフォスフィン(13.64g、52.0mmol)を添加し、反応混合物を0℃に冷却し、続けてDIAD(6.74mL、34.7mmol)を滴状添加した。反応物を、室温に温め、次に12時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。得られた残留物を、EtOAc(50mL)中に溶解させ、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮し、石油エーテル中、20%EtOAcで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(50gのカラム)に供した。関連の画分を合わせて真空濃縮させ、黄色液体として標題化合物(4.0g、42%)を得た:MS ES+ve m/z 275(M+H)+。
中間体57:2−(3−ブロモフェノキシ)プロパン−1,3−ジオール
0℃に冷却したDCM(100mL)中、1−ブロモ−3−((1,3−ジメトキシプロパン−2−イル)オキシ)ベンゼン(中間体56)(11g、40.0mmol)の溶液に、三臭化ホウ素(11.34mL、120mmol)を滴状添加し、0.5時間撹拌した。反応物を氷水(20mL)の添加で急冷した。層を分離し、水層を10%NaHCO3水溶液(50mL)で塩基化し、DCM(3×70mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮させて、石油エーテル中、30%EtOAcで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(25gのカラム)に供した。関連の画分を合わせて真空濃縮し、標題化合物(8.2g、83%)を、オフホワイト色固形物として得た: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.20 - 7.10 (m, 3H), 6.93 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.43 (quin, J=4.7 Hz, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 4H), 3.71 (t, J=6.3 Hz, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 1H)。
中間体58:4−メチルベンゼンスルホン酸2−(3−ブロモフェノキシ)−3−ヒドロキシプロピル
0℃に冷却したTHF(100mL)中、2−(3−ブロモフェノキシ)プロパン−1,3−ジオール(中間体57)(8.2g、33.2mmol)の溶液に、NaH(1.327g、33.2mmol)および塩化トシル(6.33g、33.2mmol)を添加し、0.5時間撹拌した。反応物を氷水(20mL)およびEtOAc(100mL)の添加で急冷した。層を分離し、有機層を水(50mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮させて、石油エーテル中、30%EtOAcで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(25gのカラム)に供した。関連の画分を合わせて真空濃縮し、標題化合物(6.2g、47%)を、無色液体として得た:MS ES+ve m/z 401、403(M+H)+。
中間体59:3−(3−ブロモフェノキシ)オキセタン
0℃に冷却したTHF(60mL)中、4−メチルベンゼンスルホン酸2−(3−ブロモフェノキシ)−3−ヒドロキシプロピル(中間体58)(6.1g、15.20mmol)の溶液に、NaH(0.730g、18.24mmol)を添加し、40℃で23時間撹拌した。反応物は10%のNaHCO3水溶液(15mL)を滴状添加することによって急冷し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮させて、石油エーテル中25%EtOAcで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーに供した。関連の画分を合わせて新旧濃縮させ、無色液体として標題化合物(1.3g、35%)を得た:MS FID m/z 228、230(M+)。
中間体60:4,4,5,5−テトラメチル−2−(3−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン
1,4−ジオキサン(20mL)中、3−(3−ブロモフェノキシ)オキセタン(中間体59)(1.0g、4.37mmol)の溶液に、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.330g、5.24mmol)、酢酸カリウム(1.285g、13.10mmol)を添加した。反応混合物を5分間N2で脱酸素化し、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.713g、0.873mmol)を添加した。反応混合物を12時間90℃で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、EtOAc(100mL)中に溶解させ、水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮し、石油エーテル中、20%EtOAcで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー(54gのカラム)に供した。関連の画分を合わせて真空濃縮し、無色液体として標題化合物(950mg、68%)を得た:MS FID m/z 276(M+)。
中間体61:3−(3−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸(S)メチル
1,4−ジオキサン(10mL)中、4−(3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブト−2−エン酸(R、E)−メチル(中間体6)(750mg、2.28mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(3−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン(中間体60)(1257mg、4.55mmol)、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)二量体(56.1mg、0.114mmol)、3.8M KOH(1.198 mL、4.55mmol)および(R)−BINAP(142mg、0.228mmol)を合わせて、30分間アルゴンで脱気した。結果として生じた赤色溶液を、2時間90℃で加熱した。反応混合物を真空濃縮し、粗製物質を、20−30%MeOH−DCMで溶出する40gのカラムを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせて黄色ガムとして標題化合物(0.4g、27%)を得た:MS ES+ve m/z 480(M+H)+。
中間体62.4−(3−ブロモフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン
冷却した5℃の、THF(200mL)中の、3−ブロモフェノール(7.63g、44.1mmol)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(5.41g、52.9mmol)(Sigma Aldrichから入手可能)およびのトリフェニルフォスフィン(23.13g、88mmol)に、15分間DIAD(17.15 mL、88mmol)を滴状添加した。反応混合物を、室温に温め、20時間N2下で撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をDCM中に溶解させ、シクロヘキサン中、0−25%EtOAcで溶出する、シリカカラムクロマトグラフィー(340gのカラム)に供した。関連の画分を合わせ、真空濃縮した。残留物をTBME中に溶解し、2Nの水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空蒸発させて無色油状物として得た(4.89g)。油をDCM中に溶解し、シクロヘキサン中、0−25%EtOAcで溶出する、シリカカラムクロマトグラフィー(70gのカラム)に供した。関連の画分を合わせ、真空濃縮させて無色油状物として標題化合物(3.88g、34%)を得た; 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ7.16-7.05 (3H, m), 6.84 (1H, m), 4.50-4.42 (1H, m), 4.01-3.94 (2H, m), 3.62-3.54 (2H, m), 2.05-1.96 (2H, m), 1.83-1.73 (2H, m)。
中間体63.(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ボロン酸
THF(70mL)中、N2下の、4−(3−ブロモフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(中間体62)(3.88g、15.09mmol)の溶液を、−70℃に冷却した。これに、ヘキサン(11.79mL、18.86mmol)中1.6M BuLi溶液を滴状添加し、反応混合物を30分間−70℃で撹拌した。これに、ホウ酸トリイソプロピル(5.26 mL、22.64mmol)を添加し、反応混合物を1時間−70℃で撹拌した。反応混合物を室温に温め、次に2Nの塩酸水溶液(20mL)で急冷した。反応混合物をTBME(50mL)と、2N塩酸水溶液(50mL)とに分離した。水相をTBME(50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を真空除去した。残留物をDCM中に溶解し、100gのシリカカートリッジに適用した。これを20分間にわたって、0−100%のシクロヘキサン中、TBME、続けて30分間にわたってTBME中0−40%MeOHの勾配で溶出した。関連の画分を合わせ、真空蒸発させた。残留物をヘプタン(30mL)で処理し、溶媒を真空除去して白色固形物(2.60g、78%)として標題化合物を得た。MS ES−ve m/z 221 (M−H)−。
中間体64.(S)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ブタン酸tert−ブチル
(R,E)−4−(3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブト−2−エン酸tert−ブチル(中間体4)(176mg、0.474mmol)を、1,4−ジオキサン(3mL)中に溶解させ、溶液を(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ボロン酸(中間体63)(316mg、1.421mmol)、続けてクロロ(1,5−シクロオクタジエン・ロジウム(1)二量体(11.68mg、0.024mmol)、(R)−BINAP(35.4mg、0.057mmol)および3.8M KOH(0.312mL、1.184mmol)に添加した。混合物を脱気し(窒素を泡立てて通した(nitrogen bubbled through))、3時間90℃にて不活性雰囲気下で撹拌した。LCMSは生成物への1:1の変換を示し、これは、さらなるに時間後でも増加しなかった。(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ボロン酸(316mg、1.42mmol)、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)二量体(11.68mg、0.024mmol)、(R)−BINAP(35.4mg、0.057mmol)、3.8M KOH(0.312mL、1.184mmol)を、反応混合物に再びすべて添加した。2Mの塩酸(20mL)、およびTBME(11mL)を溶液に添加し、二相を分離させた。水相を固形の重炭酸ナトリウムで塩基化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた(125mg)。その後、これを1:1DMSO−MeOHに溶解させ、MDAPによって精製した。適切な画分を一緒に混合して標題化合物(96.2mg、37%)を得た:LCMS(システムB) RT=1.50 分,97%,ES+ve m/z 550(M+H)+; 分析的chiral HPLC RT=9.69分,90.1%およびRT=15.6分,Chiralpak ICカラム(250mm×4.6mm)で9.9%,0.1%イソプロピルアミン含有20%EtOH/ヘプタンで溶出、流速=1.0mL/分,室温、235nmで検出。
実施例の調製
実施例1.(S)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸
3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸(S)−tert−ブチル (中間体5)(3.19g、6.09mmol)をDCM(30 mL)中に溶解させてTFA(4.69 mL、60.9mmol)を添加した。反応物を1.5時間室温で撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、次いで残留物をエタノール中に再溶解させ、EtOH(2CV)、次に2Mアンモニア/メタノール(2CV)で溶出するSPE(SCX)によって精製した。塩基性画分を合わせ、真空蒸発させて黄色固体として標題化合物(2.759、97%)を得た:
LCMS (システムB)RT=0.82分、97%、ES+ve m/z 468 (M+H)+; NMR (CDCl3, 600MHz) δは7.25-7.19 (1H, m), 7.12 (1H, d, J=7 Hz), 6.80.-6.76 (3H, m), 6.29 (1H, d, J=7 Hz), 4.12 (2H, m), 3.76 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.44-3.39 (4H, m), 3.02-2.93 (2H, m), 2.80-2.67 (5H, m), 2.58-2.42 (3H, m), 2.20-2.10 (1H, m), 2.07-2.00 (1H, m), 1.95-1.84 (3H, m), 1.62-1.56 (1H, m), 1.48-1.40 (1H, m)を含む。
実施例1.(S)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸
LCMS (システムB)RT=0.82分、97%、ES+ve m/z 468 (M+H)+; NMR (CDCl3, 600MHz) δは7.25-7.19 (1H, m), 7.12 (1H, d, J=7 Hz), 6.80.-6.76 (3H, m), 6.29 (1H, d, J=7 Hz), 4.12 (2H, m), 3.76 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.44-3.39 (4H, m), 3.02-2.93 (2H, m), 2.80-2.67 (5H, m), 2.58-2.42 (3H, m), 2.20-2.10 (1H, m), 2.07-2.00 (1H, m), 1.95-1.84 (3H, m), 1.62-1.56 (1H, m), 1.48-1.40 (1H, m)を含む。
実施例2.(S)−3−(3−((R)−2−メトキシプロポキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸
THF(3mL)中、3−(3−((R)−2−メトキシプロポキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸(S)−メチル(中間体10)(800mg、1.61mmol)の撹拌溶液を、水(5.0mL)中、水酸化リチウム(193mg、8.07mmol)溶液で処理し、反応物を16時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、MeCN−水性10mM重炭酸アンモニウム溶液の勾配で溶出する、Kinetex C18カラム(150mm×30mm、5mm、i.d.5μmのパッキング直径)上の分取HPLCによって精製した。適切な画分を合わせ、真空蒸発させて標題化合物(400mg、51%)のジアステレオ異性体混合物(92:8)を得た。混合物をChiralpak AS−Hカラム(250mm×21mm)、CO2、50%共溶媒(イソプロパノール中0.5%のイソプロピルアミン)、70g/分、100Bar、30.2℃、検出318nm、での分取Chiral SFCによって精製して淡黄色固体として標題化合物(110mg、26%)を得た:
MS ES+ve m/z 482 (M+H)+; 1H NMR δ(CDCl3, 400 MHz) 7.23-7.17 (2H, m), 7.10 (1H, d, J=7 Hz), 6.81-6.74 (3H, m), 6.28 (1H, d, J=7 Hz), 3.97 (1H, dd, J=9.5, 6 Hz), 3.88 (1H, dd, J=9.5, 4.5 Hz), 3.75-3.67 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.43-3.32 (4H, m), 3.01-2.90 (2H, m), 2.79-2.65 (5H, m), 2.53-2.39 (3H, m), 2.30-1.81 (6H, m), 1.62-1.51 (1H, m), 1.48-1.37 (1H, m), 1.27 (3H, d, J 6 Hz). Chiralpak AS-Hカラム(250mm×4.6mm)上の分析的キラルSFC RT=2.55分, 98.6%, CO2, 50% 共溶媒 (イソプロパノール中の0.5%イソプロピルアミン), 4 g/分, 100 Bar, 30.1℃, 319nmで検出。
MS ES+ve m/z 482 (M+H)+; 1H NMR δ(CDCl3, 400 MHz) 7.23-7.17 (2H, m), 7.10 (1H, d, J=7 Hz), 6.81-6.74 (3H, m), 6.28 (1H, d, J=7 Hz), 3.97 (1H, dd, J=9.5, 6 Hz), 3.88 (1H, dd, J=9.5, 4.5 Hz), 3.75-3.67 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.43-3.32 (4H, m), 3.01-2.90 (2H, m), 2.79-2.65 (5H, m), 2.53-2.39 (3H, m), 2.30-1.81 (6H, m), 1.62-1.51 (1H, m), 1.48-1.37 (1H, m), 1.27 (3H, d, J 6 Hz). Chiralpak AS-Hカラム(250mm×4.6mm)上の分析的キラルSFC RT=2.55分, 98.6%, CO2, 50% 共溶媒 (イソプロパノール中の0.5%イソプロピルアミン), 4 g/分, 100 Bar, 30.1℃, 319nmで検出。
実施例3.(S)−3−(3−((S)−2−メトキシプロポキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸
THF(3mL)中、3−(3−((S)−2−メトキシプロポキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸(S)−メチル(中間体14、主要異性体)(30mg、0.061mmol)の撹拌溶液に、水(2.0mL)中、LiOH(48.5mg、2.03mmol)の溶液を添加し、反応混合物を16時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を前のバッチ(31mg)とブレンドし、MeCN−10mM重炭酸アンモニウム溶液の勾配で溶出する、Xbridge C18カラム(150mm×19mm)上の分取HPLCによって精製して淡黄色ガムとして標題化合物(26mg、83%)を得た:
MS ES+ve m/z 482 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)はδ7.18 (1H, t, J=8 Hz), 7.02 (1H, d, J=7 Hz), 6.82-6.74 (3H, m), 6.28-6.23 (2H, m), 3.94-3.85 (2H, m), 3.68-3.60 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.26-3.11 (4H, m), 2.91-2.66 (5H, m), 2.60 (2H, t, J 6 Hz), 2.44-2.30 (4H, m), 2.09-1.85 (2H, m), 1.78-1.55 (4H, m), 1.40-1.30 (1H, m), 1.17 (3H, d, J=6 Hz)を含む。Chiralpak AD−Hカラム(250mm×4.6mm)上の分析的chiral SFC RT=3.30分,99.4%,CO2,40%共溶媒(メタノール中0.5%ジエチルアミン),4g/分,100Bar,29.9℃,324nmで検出。
MS ES+ve m/z 482 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)はδ7.18 (1H, t, J=8 Hz), 7.02 (1H, d, J=7 Hz), 6.82-6.74 (3H, m), 6.28-6.23 (2H, m), 3.94-3.85 (2H, m), 3.68-3.60 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.26-3.11 (4H, m), 2.91-2.66 (5H, m), 2.60 (2H, t, J 6 Hz), 2.44-2.30 (4H, m), 2.09-1.85 (2H, m), 1.78-1.55 (4H, m), 1.40-1.30 (1H, m), 1.17 (3H, d, J=6 Hz)を含む。Chiralpak AD−Hカラム(250mm×4.6mm)上の分析的chiral SFC RT=3.30分,99.4%,CO2,40%共溶媒(メタノール中0.5%ジエチルアミン),4g/分,100Bar,29.9℃,324nmで検出。
実施例4.(S)−3−(3−(2−メトキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸
3−(3−(2−メトキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸メチル(中間体18)(150mg、0.294mmol)と、THF(0.3mL)中、水酸化リチウム一水素化物(35.2mg、1.47mmol)と、MeOH(0.2mL)と水(0.1mL)との混合物を、18時間室温で撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を水(3mL)で希釈し、1N HClでpHを〜2に調節した。水を50℃未満で真空除去し、残留物を、10分間、20%から50%に増加するMeCN水性5mM重炭酸アンモニウムで溶出するXbridgeカラム(150mm×3.0mm)上の分取HPLCによって精製した。適切な画分を合わせ、真空蒸発させて淡褐色固体として生成物(35mg、24%)を得た:
MS ES+ve m/z 496 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)は δ7.16 (1H, t, J=8 Hz), 7.01 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.81-6.73 (3H, m), 6.26-6.21 (2H, m), 3.80 (2H, s), 3.25-3.20 (2H, m), 3.19-3.12 (1H, m), 3.16 (3H, s), 2.84-2.62 (3H, m), 2.59 (2H, t, J=6 Hz), 2.39 (2H, t, J 8 Hz), 2.35-2.22 (2H, m), 2.05-1.96 (1H, m), 1.93-1.82 (1H, m), 1.78-1.70 (2H, m), 1.65-1.54 (2H, m), 1.37-1.28 (1H, m), 1.20 (6H, s)を含む。Chiralpak AS−Hカラム(250mm×4.6mm)上の分析的chiral SFC RT=1.83分,98%,CO2,40%共溶媒(メタノール中0.5%ジエチルアミン),3g/分,100Bar、29.8℃、324nmで検出。
MS ES+ve m/z 496 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)は δ7.16 (1H, t, J=8 Hz), 7.01 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.81-6.73 (3H, m), 6.26-6.21 (2H, m), 3.80 (2H, s), 3.25-3.20 (2H, m), 3.19-3.12 (1H, m), 3.16 (3H, s), 2.84-2.62 (3H, m), 2.59 (2H, t, J=6 Hz), 2.39 (2H, t, J 8 Hz), 2.35-2.22 (2H, m), 2.05-1.96 (1H, m), 1.93-1.82 (1H, m), 1.78-1.70 (2H, m), 1.65-1.54 (2H, m), 1.37-1.28 (1H, m), 1.20 (6H, s)を含む。Chiralpak AS−Hカラム(250mm×4.6mm)上の分析的chiral SFC RT=1.83分,98%,CO2,40%共溶媒(メタノール中0.5%ジエチルアミン),3g/分,100Bar、29.8℃、324nmで検出。
実施例5.3−(3−(((S)−1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸
THF(9mL)中、3−(3−(((S)−1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸メチル(中間体22)(112mg、0.226mmol)の撹拌溶液に、水(3mL)中に溶解させたLiOH(5.41mg、0.226mmol)を添加し、混合物を12時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物(150mg)を別の反応物から得られた50mgと合わせ、MeCN−aq重炭酸アンモニウムの勾配で溶出するKromasilカラム(250mm×25mm)上の分取HPLCによって精製して25mgのジアステレオ異性体の混合物(1:1)を得た。混合物をChiralcel OD−Hカラム(250mm×21mm)、CO2、40%共溶媒(MeOH中0.5%ジエチルアミン)、70g/分、100Bar、30.2℃、検出324nm、での分取Chiral SFCによって精製して標題化合物の2つのジアステレオ異性体を得た:
異性体1(17mg、15%): MS ES+ve m/z 482(M+H)+;分析的chiral SFC RT=6.47分,(R,R)Whelk−01カラム(250mm×4.6mm)上で98.8% CO2,50%共溶媒(MeOH中0.5%ジエチルアミン),4g/分,100Bar,29.8℃,323nmで検出; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)はδ7.18 (1H, t, J=8 Hz), 7.04 (1H, d, J=7 Hz), 6.84-6.75 (3H, m), 6.26 (1H, d, J=7 Hz), 4.63-4.55 (1H, m), 3.48 (1H, dd, J 10.5, 6 Hz), 3.42 (1H, dd, J 10.5, 4 Hz), 2.60 (2H, t, J=6 Hz), 2.42 (2H, t, J=7.5 Hz), 1.78-1.71 (2H, m), 1.66-1.58 (2H, m), 1.20 (3H, d, J=6Hz)を含む
異性体2(10.4mg、9%):MS ES+ve m/z 482(M+H)+;分析的chiral SFC RT=7.48分,(R,R)Whelk−01カラム(250mm×4.6 mm)上で96% CO2、50%共溶媒(MeOH中0.5%ジエチルアミン)、4g/分,100 Bar、30.1℃、323nmで検出。
異性体1(17mg、15%): MS ES+ve m/z 482(M+H)+;分析的chiral SFC RT=6.47分,(R,R)Whelk−01カラム(250mm×4.6mm)上で98.8% CO2,50%共溶媒(MeOH中0.5%ジエチルアミン),4g/分,100Bar,29.8℃,323nmで検出; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)はδ7.18 (1H, t, J=8 Hz), 7.04 (1H, d, J=7 Hz), 6.84-6.75 (3H, m), 6.26 (1H, d, J=7 Hz), 4.63-4.55 (1H, m), 3.48 (1H, dd, J 10.5, 6 Hz), 3.42 (1H, dd, J 10.5, 4 Hz), 2.60 (2H, t, J=6 Hz), 2.42 (2H, t, J=7.5 Hz), 1.78-1.71 (2H, m), 1.66-1.58 (2H, m), 1.20 (3H, d, J=6Hz)を含む
異性体2(10.4mg、9%):MS ES+ve m/z 482(M+H)+;分析的chiral SFC RT=7.48分,(R,R)Whelk−01カラム(250mm×4.6 mm)上で96% CO2、50%共溶媒(MeOH中0.5%ジエチルアミン)、4g/分,100 Bar、30.1℃、323nmで検出。
実施例6.(S)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)フェニル)ブタン酸
水酸化リチウム(48.5mg、2.03mmol)の溶液を、4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)フェニル)ブタン酸メチル (中間体25)(200mg、0.41mmol)の溶液に滴状添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を70−100%の10 mM水性の重炭酸アンモニウム−MeCNの勾配を使用するKinetexカラム(150mm× 30mm)上の分取HPLCによって精製して、分析的chiral SFCによってジアステレオ異性体混合物(87:12)として生成物(180mg)を得た。ジアステレオ異性体は、Chiralpak AD−Hカラム(250mm×21mm)、CO2、50%共溶媒(MeOH中0.5%ジエチルアミン)、70g/分、100Bar、検出320nmでの分取chiral SFCによって分離させた。画分を真空濃縮させ、残留物をMeOH(5mL)中に溶解し、MeOH(2CV)で洗浄しているSCXカートリッジに適用し、次いでMeOH中の2Mアンモニアで溶出して、淡褐色固体として標題化合物(36mg、20%)を得た:
LCMS(システムB)RT=0.83分, 93%, ES+ve m/z 480 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ7.19 (1H, t, J 7.8 Hz), 7.02 (1H, d, J 7 Hz), 6.84-6.71 (3H, m), 6.30 (2H, m), 5.00 (1H, m), 3.93-3.71 (5H, m), 3.29-3.11 (4H, m), 2.89-2.66 (5H, m), 2.64-2.57 (2H, m), 2.45-2.16 (5H, m), 2.05-1.85 (3H, m), 1.80-1.70 (2H, m), 1.68-1.55 (2H, m), 1.41-1.30 (1H, m)。Chiralpak AD−Hカラム(250mm×4.6mm)上の分析的キラルSFC RT=6.91分,97.5%, CO2,40%共溶媒(EtOH中0.5%ジエチルアミン),4g/分、100Bar、30.2℃、320nmで検出
LCMS(システムB)RT=0.83分, 93%, ES+ve m/z 480 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ7.19 (1H, t, J 7.8 Hz), 7.02 (1H, d, J 7 Hz), 6.84-6.71 (3H, m), 6.30 (2H, m), 5.00 (1H, m), 3.93-3.71 (5H, m), 3.29-3.11 (4H, m), 2.89-2.66 (5H, m), 2.64-2.57 (2H, m), 2.45-2.16 (5H, m), 2.05-1.85 (3H, m), 1.80-1.70 (2H, m), 1.68-1.55 (2H, m), 1.41-1.30 (1H, m)。Chiralpak AD−Hカラム(250mm×4.6mm)上の分析的キラルSFC RT=6.91分,97.5%, CO2,40%共溶媒(EtOH中0.5%ジエチルアミン),4g/分、100Bar、30.2℃、320nmで検出
実施例7:(S)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)フェニル)ブタン酸
THF(10 mL)および水(10 mL)中、4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)フェニル)ブタン酸メチル(中間体28)(250mg、0.506mmol)の撹拌溶液を、0℃にてLiOH(60.6mg、2.53mmol)で処理し、結果として生じた混合物を24時間25℃で撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物を、10−40%のMeCN−10mMの水性重炭酸アンモニウムの勾配を使用しているSunfireカラム(150mm×19mm)上の分取HPLCによって精製して、ジアステレオ異性体混合物として生成物(150mg)を得た。ジアステレオ異性体は、Chiralpak AD−Hカラム(250mm×21mm)、CO2、50%共溶媒(イソプロパノール中0.5%イソプロピルアミン)、75g/分、100Bar、検出319nmでの分取chiral SFCによって分離させた。画分を真空濃縮させ、淡黄色泡沫として標題化合物(130mg、83%)を得た: MS ES+ve m/z 480 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3+D2O, 400MHz) δ7.21 (1H, br t, J=7.8 Hz), 7.12 (1H, br d, J 7.5 Hz), 6.80 (1H, br d, J=7.8 Hz), 6.74-6.68 (2H, m), 6.28 (1H, d, J=7.5 Hz), 4.94-4.89 (1H, m), 4.74-4.65 (3H, m), 4.03-3.87 (4H, m), 3.47-3.38 (3H, m+t), 3.02-2.93 (2H, m), 2.78-2.67 (5H, m), 2.52-2.40 (2H, m), 2.27-1.98 (4H, m), 1.94-1.81 (3H, m), 1.62-1.52 (1H, m), 1.48-1.38 (1H, m)。Chiralpak AS−Hカラム(250mm×4.6 mm)上の分析的chiral SFC RT=3.45分、98.9%、CO2、50%共溶媒(イソプロパノール中0.5%イソプロピルアミン),4g/分,100Bar,29.9℃,319nmで検出。
実施例8:(S)−3−(3,5−ビス(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸
THF(0.6 mL)、MeOH(0.4 mL)および水(0.2 mL)中、3−(3,5−ビス(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸メチル(中間体31)(110mg、0.198mmol)の溶液を、水酸化リチウム(14.22mg、0.594mmol)で処理した。反応混合物を18時間室温で撹拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮させ、残留物を1N HCl溶液で中和させた。混合物を減圧下で濃縮させ、残留物(150mg)を、5mM aq.重炭酸アンモニウム中の10−60%MeCNの勾配で溶出する、XTerra C18カラム(250mm×19mm)上の分取HPLCによって精製した。画分を凍結乾燥機中で一晩凍結乾燥させて褐色ゴムとして標題化合物(60mg、54%)を得た:MS ES+ve m/z 542 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)はδ7.01 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.40-6.36 (2H, m), 6.34 (1H, m), 6.26-6.22 (2H, m), 4.07-4.00 (4H, m), 3.65-3.60 (4H, m), 3.30 (6H, s), 3.25-3.20 (2H, m), 3.14-3.06 (1H, m), 2.89-2.65 (3H, m), 2.59 (2H, t, J=6 Hz), 2.42-2.27 (3H, m), 2.07-1.98 (1H, m), 1.95-1.85 (1H, m), 1.78-1.71 (2H, m), 1.65-1.55 (2H, m)を含む。Chiralpak AS−Hカラム(250mm×4.6mm)上の分析的chiral SFC RT=3.13分、83%およびRT=4.47分、15%、CO2、40%共溶媒(MeOH中0.5%ジエチルアミン),4g/分,100 Bar、29.9℃、325nmで検出。
実施例9:(3S)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(テトラヒドロフラン−3−イル)フェニル)ブタン酸 異性体1
MeOH溶液(209μL、0.419mmol)中、2M NaOHを、DCM(1mL)中、4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(テトラヒドロフラン−3−イル)フェニル)ブタン酸(3S)−メチル(中間体33、異性体1)(100mg、0.209mmol)に添加した。混合物を3日間室温で放置し、次に溶媒を除去した。残留物をDMSO(1mL)中に溶解し、水性10mM重炭酸アンモニウム溶液中のMeCNの勾配を使用するXbridgeカラム(100mm×30mm i.d.5μmパッキング直径)上のMDAPによって精製した。溶媒をRadleyの排出装置(blow-down apparatus)中で窒素流下にて除去し、白色固形物として標題化合物(63mg、65%)を得た:LCMS(システムB)RT=0.84分, 100%, ES+ve m/z 464 (M+H)+; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ7.19-7.24 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.10 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.23-6.27 (m, 2H), 4.01 (t, J=8.0Hz, 1H), 3.93 (td, J=8.0, 4.5 Hz, 1H), 3.78 (q, J=8.0 Hz, 1H), 3.52 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.33 (quin, J=8.0 Hz, 1H), 3.21-3.25 (m, 2H), 3.14-3.20 (m, 1H), 2.86 (dd, J=12.0, 10.0 Hz, 1H), 2.74-2.81 (m, 2H), 2.67-2.73 (m, 1H), 2.60 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.56 (td, J=9.0, 5.5 Hz, 1H), 2.47-2.49 (m, 1H), 2.35-2.43 (m, 3H), 2.33 (dd, J=9.3, 7.2 Hz, 1H), 2.28 (dtd, J=12.0, 7.8, 4.5 Hz, 1H), 1.98-2.07 (m, 1H), 1.86-1.94 (m, 2H), 1.74 (quin, J=6.0 Hz, 2H), 1.54-1.67 (m, 2H), 1.30-1.39 (m, 1H)。
実施例10:(3S)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(テトラヒドロフラン−3−イル)フェニル)ブタン酸 異性体2
MeOH溶液(138μL、0.276mmol)中の2M NaOHを、DCM(0.69mL)中の4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(テトラヒドロフラン−3−イル)フェニル)ブタン酸(3S)−メチル(中間体33、異性体2)(66mg、0.138mmol)に添加した。混合物を3日間、室温で放置し、次に溶媒を除去した。残留物をDMSO(1mL)中に溶解し、10mM重炭酸アンモニウム水溶液中、MeCNの勾配を使用するXbridgeカラム(100mm×30mm i.d.5μmパッキング直径)上のMDAPによって精製した。溶媒をRadleyの排出装置中で窒素流下にて除去し、白色固形物として標題化合物(40mg、62%)を得た:LCMS(システムB)RT=0.84分,100%, ES+ve m/z 464 (M+H)+; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ7.22 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.10 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.07 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.02 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 6.20-6.30 (m, 2H), 3.99-4.04 (m, 1H), 3.90-3.96 (m, 1H), 3.75-3.82 (m, 1H), 3.52 (br t, J=8.0 Hz, 1H), 3.30-3.37 (m, 1H), 3.21-3.26 (m, 2H), 3.14-3.20 (m, 1H), 2.83-2.91 (m, 1H), 2.74-2.82 (m, 2H), 2.68-2.74 (m, 1H), 2.57-2.62 (m, 2H), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.47-2.52 (m, 1H), 2.38-2.43 (m, 2H), 2.36-2.41 (m, 1H), 2.31-2.36 (m, 1H), 2.24-2.31 (m, 1H), 1.99-2.08 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.55-1.67 (m, 2H), 1.30-1.40 (m, 1H)
実施例11:(S)−3−(3−((1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)オキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸
THF(4mL)中、3−(3−((1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)オキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸(S)−メチル(中間体38)(250mg、0.491mmol)の撹拌溶液を、水(1mL)中LiOH(58.7mg、2.45mmol)の溶液で処理し、混合物を18時間撹拌した。溶媒を真空濃縮し、残留物を、20−60%MeCN−水性10mM重炭酸アンモニウム溶液の勾配、流速30mL/分で溶出するKinetexカラム(150mm×30mm)上のHPLCによって精製した。画分を真空濃縮し、ジアステレオ異性体混合物(86:11)である残留物(80mg)を、50%のEtOH−ヘキサンで溶出する、流速=42mL/分、248nmで検出の、Chiralpak AD−Hカラム(250mm×30mm)上のchiral SFCによって分離した。画分を真空蒸発させて黄色油状物として標題化合物(16mg、6%)を得た:LCMS(システムB)RT=0.93分, 96%, ES+ve m/z 496 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) はδ7.21 (1H, t, J 8 Hz), 7.13 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.93 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.90-6.84 (2H, m), 6.30 (1H, d, J=7 Hz), 3.45 (3H, s), 3.44-3.38 (2H, m), 2.98 (2H, t, J=11.5 Hz), 2.79-2.68 (4H, m), 2.56-2.42 (4H, m), 2.37-2.24 (1H, m), 2.21-2.11 (1H, m), 2.10-2.00 (1H, m), 1.96-1.85 (4H, m), 1.65-1.55 (1H, m), 1.50-1.40 (1H, m), 1.31 (6H, s)を含む。Chiralcel OD−H カラム(250mm×4.6mm)上の分析的chiral SFC RT=3.76分、97.5%、CO2、40%共溶媒(MeOH中0.5%ジエチルアミン)、4g/分、100Bar、30℃、326nmで検出。
実施例12:(S)−3−(3−(((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸
THF(15mL)中、3−(3−(((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸(S)−メチル(中間体42)(400mg、0.81mmol)の溶液を、水(10mL)中に溶解させたLiOH(38.7mg、1.61mmol)で処理し、反応混合物を12時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮させたおよび残留物(500mg)。混合物を、外気温にて、流速=16mL/分、10mM中、10−60%のMeCNの勾配で溶出するKromasil C18カラム(250mm×25mm)上のHPLCによって精製した。画分を濃縮させて81:18の比でジアステレオ異性体混合物としての生成物を200mg得た。混合物を、(R、R)−Whelkカラム(250mm×30mm)、CO2、325nmで検出、50%共溶媒(MeOH中0.5%イソプロピルアミン)、120g/分、100Bar、325で検出の分取chiral SFCによって分離した。画分を濃縮して50mgの主要ジアステレオ異性体を得たMS ES+ve m/z 482(M+H)+。次いで化合物を、外気温で、流速=16mL/分の、10 mM水性重炭酸アンモニウム中の10−60%のMeCNの勾配で溶出する、XBridge C18カラム(150mm×19mm)上のHPLCによってさらに精製した。画分を減圧下で蒸発させて黄色ガムとして標題化合物(36.4mg、9%)を得た:MS ES+ve m/z 482 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)はδ7.16 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.01 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.81-6.73 (3H, m), 6.27-6.23 (2H, m), 4.62-4.54 (1H, m), 3.48 (1H, dd, J=10.5, 6 Hz), 3.42 (1H, dd, J=10.5, 4 Hz), 2.88-2.66 (5H, m), 2.60 (2H, t, J=6 Hz), 2.40 (2H, t, J=7.5 Hz), 1.78-1.70 (2H, m), 1.68-1.54 (2H, m), 1.19 (3H, d, J 6Hz)を含む。(R,R)Whelkカラム(250mm×4.6mm)上の分析的chiral SFC RT=5.16分,98.6%,CO2,50%共溶媒(MeOH中0.5%ジエチルアミン),4g/分,100Bar,29.8℃,324nmで検出。
実施例13:(S)−3−(3−(2−イソプロポキシエトキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸
MeOH(3mL)、THF(2mL)および水(1mL)中の3−(3−(2−イソプロポキシエトキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸メチル(中間体45)(44mg、0.086mmol)の撹拌溶液を、LiOH(6.20mg、0.259mmol)で処理し、混合物を16時間室温で撹拌した。反応を完成した後、混合物を減圧下で濃縮させた。残留物は、1N HCl溶液で中和し、減圧下で溶媒を除去した。残留物(100mg)を、外気温にて、流速=20 mL/分の、5mM aq重炭酸アンモニウム中の20−60%MeCNの勾配で溶出する、XTerra C18カラム(250mm×19mm)上の分取HPLCによって精製した。画分を凍結ドライヤーの中で一晩凍結乾燥させて標題化合物(21.5mg、49%)を得た:MS ES+ve m/z 496 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)はδ7.17 (1H, t, J=8 Hz), 7.01 (1H, d, J=7 Hz), 6.80 (1H, s), 6.79-6.73 (2H, m), 6.26-6.22 (2H, m), 4.03 (2H, m), 3.67 (2H, m), 3.25-3.20 (1H, m), 2.89-2.66 (4H, m), 2.60 (2H, t, J 6 Hz), 1.77-1.70 (2H, m), 1.66-1.55 (2H, m), 1.39-1.30 (1H, m), 1.11 (6H, d, J 6 Hz)を含む。Chiralcel OD−H カラム(250mm×4.6mm)上の分析的chiral SFC RT=4.87分,87.3%,CO2,40%共溶媒(MeOH中0.5%ジエチルアミン),5g/分,100Bar,29.8℃,324nmで検出。
実施例14:(S)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(((R)−テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)フェニル)ブタン酸
THF(5mL)中の4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(((R)−テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)フェニル)ブタン酸メチル(中間体48)(220mg、0.433mmol)の撹拌溶液に、水(1.25mL)中の水酸化リチウム(51.9mg、2.17mmol)を添加し、反応混合物を12時間25℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮させた。残留物を、外気温にて、流速=18mL/分の、10mMのaq重炭酸アンモニウム中の10−60%のMeCNの勾配で溶出する、Xbridge C18カラム(150mm×19mm)上のHPLCによって精製した。画分を真空蒸発させて、生成物(31:68)のジアステレオ混合物を得た。ジアステレオ異性体(108mg)を、CO2で溶出する、20%共共溶媒(MeOH中の30mMアンモニア)、60g/分、100Bar、30℃、323で検出のChiralcel OJ−Hカラム(250mm×30mm)上の分取chiral SFCによって分離し、
主要異性体(S)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(((R)−テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)フェニル)ブタン酸:(53mg、26%):MS ES+ve m/z 494 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)はδ7.10 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.00 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.75-6.70 (2H, m), 6.66 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.26-6.20 (2H, m), 4.17-4.10 (1H, m), 3.90-3.83 (2H, m), 3.80-3.74 (1H, m), 3.70-3.65 (1H, m), 3.25-3.12 (3H, m), 2.72 (1H, m), 2.65-2.53 (4H, m), 2.48-2.30 (5H, m), 2.10-1.52 (10H, m), 1.30-1.20 (1H, m)を含む。Chiralcel OJ−Hカラム(250mm×4.6mm)上の分析的chiral SFC RT=4.05分、95.5%、CO2、25%共溶媒(MeOH中30mMアンモニア),3g/分,100Bar,30℃,323nmで検出、および
非主要異性体:(R)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(((R)−テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)フェニル)ブタン酸 (22mg、11%)も同様に単離:MS ES+ve m/z 494 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)はδ7.16 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.00 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.80-6.72 (3H, m), 6.26-6.20 (2H, m), 4.16-4.10 (1H, m), 3.94-3.85 (2H, m), 3.81-3.75 (1H, m), 3.70-3.64 (1H, m), 2.87-2.50 (8H, m), 2.42-2.29 (3H, m), 2.19-2.14 (1H, m), 2.04-1.56 (10H, m), 1.36-1.28 (1H, m)を含む。Chiralcel OJ−Hカラム(250mm×4.6mm)上の分析的chiral SFC RT=2.98分,97.7%,CO2,25%共溶媒(MeOH中30mMアンモニア),3g/分,100Bar,29.8℃,323nmで検出、
を得た。
主要異性体(S)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(((R)−テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)フェニル)ブタン酸:(53mg、26%):MS ES+ve m/z 494 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)はδ7.10 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.00 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.75-6.70 (2H, m), 6.66 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.26-6.20 (2H, m), 4.17-4.10 (1H, m), 3.90-3.83 (2H, m), 3.80-3.74 (1H, m), 3.70-3.65 (1H, m), 3.25-3.12 (3H, m), 2.72 (1H, m), 2.65-2.53 (4H, m), 2.48-2.30 (5H, m), 2.10-1.52 (10H, m), 1.30-1.20 (1H, m)を含む。Chiralcel OJ−Hカラム(250mm×4.6mm)上の分析的chiral SFC RT=4.05分、95.5%、CO2、25%共溶媒(MeOH中30mMアンモニア),3g/分,100Bar,30℃,323nmで検出、および
非主要異性体:(R)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(((R)−テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)フェニル)ブタン酸 (22mg、11%)も同様に単離:MS ES+ve m/z 494 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)はδ7.16 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.00 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.80-6.72 (3H, m), 6.26-6.20 (2H, m), 4.16-4.10 (1H, m), 3.94-3.85 (2H, m), 3.81-3.75 (1H, m), 3.70-3.64 (1H, m), 2.87-2.50 (8H, m), 2.42-2.29 (3H, m), 2.19-2.14 (1H, m), 2.04-1.56 (10H, m), 1.36-1.28 (1H, m)を含む。Chiralcel OJ−Hカラム(250mm×4.6mm)上の分析的chiral SFC RT=2.98分,97.7%,CO2,25%共溶媒(MeOH中30mMアンモニア),3g/分,100Bar,29.8℃,323nmで検出、
を得た。
実施例15:(S)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(((S)−テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)フェニル)ブタン酸
THF(7mL)およびMeOH(2mL)中、4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(((S)−テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)フェニル)ブタン酸(S)−メチル(中間体51)(250mg、0.492mmol)の撹拌溶液を、水(1mL)中、水酸化リチウム一水和物(59mg、2.46mmol)の溶液で処理し、結果として生じた混合物を18時間25℃で撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を水(4mL)とジエチルエーテル(5mL)とに分割し、水層をエーテル(2×5mL)で洗浄し、分離し、真空濃縮させた。残留物(250mg)を10mM aq.重炭酸アンモニウム中10−65%の勾配で、流速18mL/分、外気温で溶出する、Xbridge C18カラム(150mm×19mm)上の逆相の分取HPLCによって精製した。画分を真空濃縮させて、ジアステレオ異性体混合物(90.6:9)として生成物(100mg)を得た。ジアステレオ異性体は、CO2、20%共溶媒(MeOH中、30mMアンモニア)、60g/分、100Bar、30℃で溶出する、323nmで検出するChiralcel OJ−Hカラム(250mm×30mm)上の分取chiral SFCによって分離させて、
主要異性体オフホワイト固体として(S)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(((S)−テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)フェニル)ブタン酸(63mg、26%):MS ES+ve m/z 494(M+H)+。Chiralcel OJ−Hカラム(250mm×4.6mm)上の分析的chiral SFC RT=4.90分、99.0%、25%共溶媒(MeOH中の30mMアンモニア)CO2、60g/分、100Bar、29.8℃、323nmで検出、および
非主要異性体:(R)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(((S)−テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)フェニル)ブタン酸(6mg、2%)MS ES+ve m/z、494(M+H)+、
を得た。
主要異性体オフホワイト固体として(S)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(((S)−テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)フェニル)ブタン酸(63mg、26%):MS ES+ve m/z 494(M+H)+。Chiralcel OJ−Hカラム(250mm×4.6mm)上の分析的chiral SFC RT=4.90分、99.0%、25%共溶媒(MeOH中の30mMアンモニア)CO2、60g/分、100Bar、29.8℃、323nmで検出、および
非主要異性体:(R)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(((S)−テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)フェニル)ブタン酸(6mg、2%)MS ES+ve m/z、494(M+H)+、
を得た。
実施例16:(S)−3−(2−フルオロ−5−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸
3−((S)−2−フルオロ−5−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸メチル(中間体10でについて上で記載されたものと類似の手続きによって調製)(70.6mg、0.141mmol)と、MeOH(5 mL)中、NaOH(2M、0.353 mL、0.707mmol)の水溶液との混合物を密封し、80℃で2時間Biotage Initator電子レンジ中で加熱した。溶媒を真空除去し、残留物を、10mM重炭酸アンモニウム、8CV中での25-50%MeCN(0.1%アンモニア含有)で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空蒸発させて標題化合物(14mg、20%)を得た:LCMS(システムC)RT=0.53分, 100%, ES+ve m/z 486 (M+H)+; 1NMR (DMSO-d6, 600 MHz) はδ7.03-6.97 (2H, m), 6.86-6.83 (1H, m), 6.76-6.72 (1H, m), 6.26 (1H, br s), 6.24 (1H, d, J 7.5 Hz), 4.04 (2H, m), 3.63 (2H, m), 3.49-3.43 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.23 (2H, m), 2.73 (1H, t, J=8 Hz), 2.65 (1H, dd, J=12, 8 Hz), 2.44-2.32 (3H, m), 2.13 (1H, t, J=8 Hz), 2.01-1.94 (1H, m), 1.89-1.81 (1H, m), 1.77-1.72 (2H, m), 1.63-1.53 (2H, m), 1.33-1.26 (1H, m)を含む。
実施例17:3−(3−((1,3−ジメトキシプロパン−2−イル)オキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸
標題化合物は対応するメチルエステル(中間体52)から、実施例2で記載されたものと類似の手順によって調製した。得られたもの(55mg、56%):LCMS(システムB)RT=0.87分、100%、ES+ve m/z 512(M+H)+;Chiralcel OD−Hカラム(250mm×4.6mm)上の分析的なchiral SFC RT=4.06分、58.3%、およびRT=4.98分、38.6%、CO2、40%共溶媒(MeOH中、0.5%ジエチルアミン) 5g/分、100Bar、29.8℃324nmで検出する。
実施例18:3−(3−(2−フルオロエトキシ)−5−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸
標題化合物は対応するメチルエステル(中間体53)から、実施例2で記載されたものと類似の手順によって調製した。得られたもの(30mg、25%):MS ES+ve m/z 530 (M+H)+。Chiralpak AD-Hカラム(250mm×4.6mm)上の分析的なchiral SFC RT=2.89分、63.9%、およびRT=3.88分、35.4%、CO2、40%共溶媒(MeOH中、0.5%ジエチルアミン)4g/分、100Bar、30℃、324nmで検出する。
実施例19:3−(3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸
標題化合物は対応するメチルエステル(中間体54)から、実施例2で記載されたものと類似の手順によって調製した。得られたもの(20mg、11%):MS ES+ve m/z 482(M+H)+。Chiralcel OD−H カラム(250mm×4.6mm)上の分析的chiral SFC RT=2.30分、16.1%およびRT=2.89分、81.7%、CO2、25%共溶媒(MeOH中0.5%ジエチルアミン)、3g/分、100Bar、30℃、321nmで検出。
実施例20:3−(3−(オキセタン−3−イルメトキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸
標題化合物は対応するメチルエステル(中間体55)から、実施例2で記載されたものと類似の手順によって調製した。得られたもの(41mg、42%):MS ES+ve m/z 480(M+H)+。Chiralcel OD−H カラム(250mm×4.6mm)上の分析的chiral SFC RT=3.53分、69.0%およびRT=4.56分、29.3%、CO2、50%共溶媒(MeOH中0.5%ジエチルアミン)、4g/分、100Bar、30℃、323nmで検出。
実施例21:(S)−3−(3−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸
THF(4mL)、MeOH(1.714mL)および水(0.571mL)中、3−(3−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸(S)−メチル(中間体61)(400mg、0.834mmol)にLiOH一水和物(175mg、4.17mmol)を添加し、反応混合物を20時間室温で撹拌した。溶媒を真空蒸発させて、粗製物質得て、これを40−50%MeCNおよび水で溶出する40gカラムを使用する逆相カラムクロマトグラフィー(chromatograhy)によって精製した。適切な画分を合わせてオフホワイト色の固体を得、これを50%(EtOH中、15mMメタノール系アンモニア)、流速=50.0g/分で溶出する、215nmで検出するChiralcel AD−Hカラム(250mm×21mm)上の分取キラルのHPLC精製に供し、関連画分を回収して真空濃縮させ、標題化合物(150mg、38%)を白色固体として得た;MS ES+ve m/z 466 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)はδ7.19 (t, J8 Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8 Hz, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.57 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 6.27 - 6.22 (m, 2H), 5.25 (quint, J=6 Hz, 1H), 4.91 t, J 7 Hz, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 2H), 3.26-3.11 (m, 3H), 2.86-2.64 (m, 4H), 2.60 (t, J 6 Hz, 2H), 2.57-2.45 (m, DMSOにより不明確化), 2.43 - 2.26 (m, 4H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, , 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.39-1.29 (m, 1H)を含む;MeOH中30mMメタノール系アンモニア,4.0g/分,100Bar,23℃にて溶出する、303nmで検出する、(R,R)Whelk−01カラム(250mm×4.6mm)上の分析的chiral HPLC RT=7.46分、99%、CO2、50%共溶媒。
実施例22:(S)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ブタン酸
(S)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ブタン酸tert−ブチル(中間体64)(190.9mg、0.347mmol)に、2−メチルTHF(2mL)およびconc.HCl(0.145 mL、1.736mmol)を添加し、その混合物を18時間40℃で急速に撹拌した。反応混合物を水で希釈し、相を分離させた。有機相を水で洗浄し、水相を合わせた。2N NaOHを合わせた水相にpH 7.5まで添加してこの溶液をDCMで抽出した。その後、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空蒸発させた。残留物を15分以上10mM重炭酸アンモニウム溶液中の15〜99%MeCN、流速=18mL/分で溶出する、Xselect CSH C18カラム(150mm×30mm)上の分取HPLC精製に供した。必要な画分を合わせて真空蒸発させてオフホワイト泡沫として標題化合物(66mg、39%)を得た;LCMS(システムB)RT = 0.85分,100%, ES+ve m/z 494 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) δ7.24-7.16 (2H, m), 6.80-6.74 (3H, m), 6.30 (1H, d, J=7Hz), 4.51-4.44 (1H, m), 4.02-3.95 (2H, m), 3.62-3.54 (2H, m), 3.50-3.34 (3H, m), 3.15-3.05 (1H, m), 3.02-2.93 (1H, m), 2.79-2.67 (6H, m), 2.56-2.46 (1H, m), 2.28-2.16 (1H, m), 2.16-2.06 (1H, m), 2.06-1.97 (2H, m), 1.96-1.73 (6H, m), 1.71-1.60 (1H, m), 1.58-1.47 (1H, m)。
生物学的アッセイ
細胞間接着アッセイ
使用した試薬および方法は記載の通りであり[Ludbrook et al, Biochem. J. 2003, 369, 311およびにαvβ8関してはMacdonald et al. ACS MedChemLett 2014, 5, 1207-1212)、以下に明瞭化の点を示す。以下の細胞株を使用し、括弧内にリガンドを示す:、K562−αvβ3(LAP−b1)、K562−αvβ5(ビトロネクチン)、K562−αvβ6(LAP−b1)、K562−αvβ8(LAP−b1)、A549−αvβ1(LAP−b1)。接着を促進するために使用した二価陽イオンは2mM MgCl2であった。接着を、蛍光色素BCECF−AM(Life TecHnologies)での細胞標識によって定量化し、その際、3×106細胞/mLの細胞懸濁液を、0.33μL/mLの30mM BCECF−AMとともに37℃で10分間インキュベートし、その後、50μL/ウェルを96ウェルアッセイプレートに分注した。アッセイの終了時に、接着した細胞を、H2O中0.5%Triton X−100を50μL/ウェルで使用して溶解し、蛍光を放出させた。蛍光強度を、Envision(登録商標)プレートリーダー(Perkin Elmer)を使用して検出した。このアッセイにおいて活性なアンタゴニストについて、IC50決定のために、データを4パラメーターロジスティック方程式にフィットさせた。
細胞間接着アッセイ
使用した試薬および方法は記載の通りであり[Ludbrook et al, Biochem. J. 2003, 369, 311およびにαvβ8関してはMacdonald et al. ACS MedChemLett 2014, 5, 1207-1212)、以下に明瞭化の点を示す。以下の細胞株を使用し、括弧内にリガンドを示す:、K562−αvβ3(LAP−b1)、K562−αvβ5(ビトロネクチン)、K562−αvβ6(LAP−b1)、K562−αvβ8(LAP−b1)、A549−αvβ1(LAP−b1)。接着を促進するために使用した二価陽イオンは2mM MgCl2であった。接着を、蛍光色素BCECF−AM(Life TecHnologies)での細胞標識によって定量化し、その際、3×106細胞/mLの細胞懸濁液を、0.33μL/mLの30mM BCECF−AMとともに37℃で10分間インキュベートし、その後、50μL/ウェルを96ウェルアッセイプレートに分注した。アッセイの終了時に、接着した細胞を、H2O中0.5%Triton X−100を50μL/ウェルで使用して溶解し、蛍光を放出させた。蛍光強度を、Envision(登録商標)プレートリーダー(Perkin Elmer)を使用して検出した。このアッセイにおいて活性なアンタゴニストについて、IC50決定のために、データを4パラメーターロジスティック方程式にフィットさせた。
例示した化合物は、概して上記のアッセイに従い試験し、その総てがαvβ6インテグリンアンタゴニストであることが見出された。当業者であれば、機能的活性のためのin vitro結合アッセイおよびセルに基づくアッセイが、実験的な変異性の影響を受けることを認識するであろう。このように、下記に示す値がただの例示であり、アッセイの運転を繰り返すと、多少異なるpIC50値がもたらされるかもしれないことを理解されよう。
細胞間接着アッセイにおける実施例1の平均平均親和性(pIC50)は、αvβ6 pIC50=8.5;αvβ1 pIC50=6.8;αvβ3 pIC50=6.6;αvβ5 pIC50=8.0;αvβ8 pIC50=7.9であった。
細胞間接着アッセイにおける実施例2の平均平均親和性(pIC50)は、αvβ6 pIC50=8.6;αvβ1 pIC50=7.0;αvβ3 pIC50=7.2;αvβ5 pIC50=7.8;αvβ8 pIC50=7.9であった。
細胞間接着アッセイにおける実施例3の平均平均親和性(pIC50)は、αvβ6 pIC50=8.6;αvβ1 pIC50=6.9;αvβ3 pIC50=6.9;αvβ5 pIC50=7.8;αvβ8 pIC50=7.8であった。
細胞間接着アッセイにおける実施例4の平均平均親和性(pIC50)は、αvβ6 pIC50=8.5; αvβ1 pIC50=6.8;αvβ3 pIC50=6.7;αvβ5 pIC50=7.7;αvβ8 pIC50=7.8であった。
細胞間接着アッセイにおける実施例5の平均平均親和性(pIC50)は、αvβ6 pIC50=8.1;αvβ1 pIC50=6.6;αvβ3 pIC50=5.5;αvβ5 pIC50=ND(決定できず); αvβ8 pIC50=NDであった。
細胞間接着アッセイにおける実施例6の平均平均親和性(pIC50)は、αvβ6 pIC50=8.8;αvβ1 pIC50=7.3;αvβ3 pIC50=6.8;αvβ5 pIC50=7.7;αvβ8 pIC50=8.2であった。
細胞間接着アッセイにおける実施例7の平均親和性(pIC50)は、αvβ6 pIC50 = 8.6;αvβ1 pIC50 =6.9;αvβ3 pIC50=6.6;αvβ5 pIC50=7.6;αvβ8 pIC50=8.0であった。
細胞間接着アッセイにおける実施例8の平均親和性(pIC50)は、αvβ6 pIC50=8.5; αvβ1 pIC50=6.7;αvβ3 pIC50=6.9;αvβ5 pIC50=7.5;αvβ8 pIC50=7.7であった。
細胞間接着アッセイにおける実施例9の平均親和性(pIC50)は、αvβ6 pIC50=8.7; αvβ1 pIC50=7.2;αvβ3 pIC50=6.7;αvβ5 pIC50=7.4;αvβ8 pIC50=8.1であった。
細胞間接着アッセイにおける実施例10の平均親和性(pIC50)は、αvβ6 pIC50=8.7;αvβ1 pIC50=7.2;αvβ3 pIC50=6.6;αvβ5 pIC50=7.3; αvβ8 pIC50=8.0であった。
細胞間接着アッセイにおける実施例11の平均親和性(pIC50)は、αvβ6 pIC50=8.4;αvβ1 pIC50=7.3;αvβ3 pIC50=6.5;αvβ5 pIC50=7.2;αvβ8 pIC50=7.8であった。
細胞間接着アッセイにおける実施例12の平均親和性(pIC50)は、αvβ6 pIC50=8.6;αvβ1 pIC50=7.1;αvβ3 pIC50=6.6;αvβ5 pIC50=7.2;αvβ8 pIC50=7.8であった。
細胞間接着アッセイにおける実施例13の平均親和性(pIC50)は、αvβ6 pIC50=8.0;αvβ1 pIC50=ND;αvβ3 pIC50=7.0;αvβ5 pIC50=7.5;αvβ8 pIC50=7.7であった。
細胞間接着アッセイにおける実施例14の平均親和性(pIC50)は、αvβ6 pIC50=8.3;αvβ1 pIC50=6.4;αvβ3 pIC50=7.1;αvβ5 pIC50=7.4;αvβ8 pIC50=7.7であった。
細胞間接着アッセイにおける実施例15の平均親和性(pIC50)は、αvβ6 pIC50 = 8.3; αvβ1 pIC50 = 6.3; αvβ3 pIC50 = 7.0; αvβ5 pIC50 = 7.4; αvβ8 pIC50 = 7.4であった。
細胞間接着アッセイにおける実施例16の平均親和性(pIC50)は、αvβ6 pIC50=8.1;αvβ1 pIC50=ND;αvβ3 pIC50=6.5;αvβ5 pIC50=7.9;αvβ8 pIC50=7.0であった。
細胞間接着アッセイにおける実施例17の平均親和性(pIC50)は、αvβ6 pIC50=7.9;αvβ1 pIC50=ND;αvβ3 pIC50=6.4;αvβ5 pIC50=ND;αvβ8 pIC50=7.7であった。
細胞間接着アッセイにおける実施例18の平均親和性(pIC50)は、αvβ6 pIC50=8.3;αvβ1 pIC50=6.7;αvβ3 pIC50=6.4;αvβ5 pIC50=ND;αvβ8 pIC50=7.6であった。
細胞間接着アッセイにおける実施例19の平均親和性(pIC50)は、αvβ6 pIC50=8.0;αvβ1 pIC50=ND;αvβ3 pIC50=6.8;αvβ5 pIC50=7.2;αvβ8 pIC50=7.9であった。
細胞間接着アッセイにおける実施例20の平均親和性(pIC50)は、αvβ6 pIC50=8.1;αvβ1 pIC50=ND;αvβ3 pIC50=6.4;αvβ5 pIC50=ND;αvβ8 pIC50=7.7であった。
細胞間接着アッセイにおける実施例21の平均親和性(pIC50)は、αvβ6 pIC50 = 8.9; αvβ1 pIC50 = 6.9; αvβ3 pIC50 = 6.8; αvβ5 pIC50 = 8.3; αvβ8 pIC50 = NDであった。
細胞間接着アッセイにおける実施例22の平均親和性(pIC50)は、αvβ6 pIC50=8.7;αvβ1 pIC50=7.0;αvβ3 pIC50=6.8;αvβ5 pIC50=ND;αvβ8 pIC50=NDであった。
Claims (28)
- 式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩:
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素または−O−CR5R6−CR7R8−O(C1−3−アルキル)基を表し、ここでR5、R6、R7、およびR8が、それぞれ独立して水素またはメチルを表し;あるいは、R5またはR6のうち1つが−CH2OMeを表し、但し、R1およびR2は、共に水素を表すことはできず;
あるいは、R2は水素を表し、かつR1は、
(i)
(ii)
(iii)
あるいは、R2は水素を表し、かつR1は、
あるいは、R2は水素を表し、かつR1は−O(CH2)3OMe基を表し;
あるいは、R1およびR2のうち一方は−O(CH2)2OMe基を表し、かつ他方は−O(CH2)2Fを表し;
ならびにR3は水素またはフルオロを表し、但し、R1およびR2が共に水素以外を表す場合にR3は水素を表す]。 - R1およびR2が、それぞれ独立して、水素または−O−CR5R6−CR7R8−O(C1−3−アルキル)基を表し、ここで、R5、R6、R7、およびR8が、それぞれ独立して、水素またはメチルを表し;あるいはR5またはR6のうち1つが−CH2OMeを表し、但し、R1およびR2は、共に水素を表すことはできず;
あるいは、R2が水素を表し、かつR1が、
(i)
(ii)
(iii)
あるいは、R2が水素を表し、かつR1が、
あるいは、R2が水素を表し、かつR1が−O(CH2)3OMe基を表し;
あるいは、R1およびR2のうち一方が−O(CH2)2OMe基を表し、かつ他方が−O(CH2)2Fを表し;
ならびにR3が水素またはフルオロを表し、但し、R1およびR2が共に水素以外を表す場合にR3が水素を表す、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - R1およびR2のうち一方が水素を表し、他方が−O−CR5R6−CR7R8−O(C1−3−アルキル)基を表し、ここで、R5、R6、R7、およびR8が、それぞれ独立して水素またはメチルを表す、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R1およびR2のうち一方が水素を表し、他方が2−メトキシエトキシ、2−メトキシプロポキシ、2−メトキシ−2−メチルプロポキシ、(1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ、または(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)オキシの群から選択される基または2−イソプロポキシエトキシ基を表す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R1およびR2のうち一方が水素を表し、他方が2−メトキシプロポキシまたは(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)オキシから選択される基を表す、請求項4に記載の式(I)の化合物。
- R1およびR2の両方が−O−CR5R6−CR7R8−O(C1−3−アルキル)基を表し、ここでR5、R6、R7、およびR8が、それぞれ独立して水素またはメチルを表す、請求項1または2に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R1およびR2の両方が2−メトキシエトキシを表す、請求項6に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R2が水素を表し、かつR1が(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシを表す、請求項1または2に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R2が水素を表し、かつR1が(テトラヒドロフラン−3−イル)オキシを表す、請求項1または2に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R2が水素を表し、かつR1がテトラヒドロフラン−3−イルを表す、請求項1または2に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R2が水素を表し、かつR1が(オキセタン−3−イル)オキシを表す、請求項1または2に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R2が水素を表し、かつR1が(テトラヒドロピラン−4−イル)−オキシを表す、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R3が水素を表す、請求項1〜12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R3がフルオロを表す、請求項1〜5または8〜12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R3がフルオロを表し、かつ、R2が水素を表す、請求項14に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の薬学的に許容可能な塩。
- (S)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;
(S)−3−(3−((R)−2−メトキシプロポキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;
(S)−3−(3−((S)−2−メトキシプロポキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;
(S)−3−(3−(2−メトキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;
3−(3−(((S)−1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;
(S)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)フェニル)ブタン酸;
(S)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)フェニル)ブタン酸;
(S)−3−(3,5−ビス(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;
(3S)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(テトラヒドロフラン−3−イル)フェニル)ブタン酸(異性体 1);
(3S)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(テトラヒドロフラン−3−イル)フェニル)ブタン酸(異性体 2);
(S)−3−(3−((1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)オキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;
(S)−3−(3−(((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;
(S)−3−(3−(2−イソプロポキシエトキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;
(S)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(((R)−テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)フェニル)ブタン酸;
(S)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(((S)−テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)フェニル)ブタン酸;
(S)−3−(2−フルオロ−5−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;
3−(3−((1,3−ジメトキシプロパン−2−イル)オキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;
3−(3−(2−フルオロエトキシ)−5−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;
3−(3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;または
3−(3−(オキセタン−3−イルメトキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;
である、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - (S)−3−(3−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸;
(S)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ブタン酸
である、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1〜19のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
- 療法に使用するための、請求項1〜19のいずれか一項に記載の式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または請求項20に記載の医薬組成物。
- αvβ6インテグリンアンタゴニストを要する疾患または病態の治療に使用するための、請求項1〜19のいずれか一項に記載の式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記疾患または病態が線維症である、請求項22に記載の使用のための式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または請求項22に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記線維症が特発性肺線維症である、請求項23に記載の使用のための式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または請求項23に記載の使用のための医薬組成物。
- ヒトにおいてαvβ6インテグリンアンタゴニストを要する疾患または病態を治療する方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の、請求項1〜19のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
- αvβ6インテグリンアンタゴニストを要する疾患または病態の治療のための薬剤の製造における、請求項1〜19のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
- 前記疾患または病態が線維症である、請求項25に記載の方法または請求項26に記載の使用。
- 前記線維症が特発性肺線維症である、請求項27に記載の方法または使用。
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