BR112021003859A2

BR112021003859A2 - inibindo integrina avss6

Info

Publication number: BR112021003859A2
Application number: BR112021003859-0A
Authority: BR
Inventors: Bryce A. Harrison; Qi Qiao; Fu-Yang Lin; Brian Sosa; Andrea Bortolato; Mats A. SVENSSON; Eugene Hickey; Kyle D. Konze; Tyler Day; Byungchan KIM; James E. Dowling; Aleksey I. Gerasyuto; Matthew G. Bursavich; Dawn M.Troast; Blaise S. Lippa; Bruce N. Rogers; Kristopher N. Hahn; Cheng Zhong
Original assignee: Morphic Therapeutic, Inc.
Priority date: 2018-08-29
Filing date: 2019-08-29
Publication date: 2021-05-18
Also published as: MX2021002181A; IL280782A; US20220073511A1; UY38353A; CN112805001B; PH12021550404A1; US20200071322A1; ECSP21013620A; CR20210109A; JP7540998B2; CO2021002706A2; WO2020047239A1; CL2021000484A1; US11021480B2; US20200385384A1; US11739087B2; KR20210065935A; AU2019327475A1; PE20211640A1; CN118878533A

Abstract

inibindo integrina avß6 trata-se de inibidores de molécula pequena da integrina avß6 e métodos para usar os mesmos para tratar uma série de doenças e condições. as requerentes constataram compostos inibidores de integrina avß6 inovadores e avaliaram o porte, o desempenho e a utilidade de exemplos representativos de tais compostos, tanto em relação à potência bioquímica (por exemplo, usando-se o ensaio do exemplo 35 para avaliar os ensaios de polarização de fluorescência dos compostos de ligação de avß6) quanto em relação às propriedades de permeabilidade in vitro (por exemplo, usando-se o ensaio do exemplo 36 para avaliar permeabilidade mdck).

Description

“INIBINDO INTEGRINA αvβ6”

PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido de Patente Provisório no US 62/724.423, depositado em 29 de agosto de 2018; e Pedido de Patente Provisório no US 62/859.457, depositado em 10 de junho de 2019.

CAMPO DA TÉCNICA

[002] Esta divulgação se refere a novos compostos químicos e métodos úteis para inibir a integrina αvβ6.

ANTECEDENTES

[003] A família de integrina heterodimérica dos receptores modula o formato celular e a adesão celular à matriz extracelular em resposta a estímulos extrínsecos e intrínsecos.

[004] A sinalização de integrina controla a sobrevivência celular, a progressão do ciclo celular, a diferenciação celular e a migração celular.

[005] O receptor de integrina pode sinalizar exclusivamente uma célula bidirecionalmente, tanto "de dentro para fora" quanto "de fora para dentro". Assim, os mesmos medeiam a migração celular pela transmissão de forças da matriz extracelular para o citoesqueleto e regulam a organização do citoesqueleto para atingir as mudanças de formato necessárias durante a migração celular. As integrinas de ligação a RGD podem se ligar a e ativar TGF-β, e recentemente foram implicados na doença fibrótica.

[006] As integrinas são expressas na superfície da maioria das células humanas. Sua patologia contribui para um conjunto diversificado de doenças humanas, incluindo distúrbios plaquetários, aterosclerose, câncer, osteoporose, fibrose, neuropatia diabética do rim, degeneração macular e várias doenças autoimunes e inflamatórias crônicas.

[007] O papel das integrinas como alvos de fármacos foi reconhecido há muito tempo, e um total de seis inibidores de integrinas injetáveis foram aprovados pela Food and Drug Administration para o tratamento de várias indicações terapêuticas: doença inflamatória intestinal (Entyvio®, Tysabri®), esclerose múltipla (Tysabri®), psoríase (Raptiva®) e síndrome coronariana aguda (Reopro®, Aggrastat®, Integrilin®). Dos 24 heterodímeros de integrina conhecidos, pelo menos metade tem relevância na inflamação, fibrose, oncologia e doença vascular.

[008] Existe uma necessidade de novas classes de inibidores de integrina. Tem havido uma notável ausência de sucesso terapêutico com inibidores de integrina biodisponíveis por via oral. Consequentemente, permanece a necessidade de um inibidor de integrina de pequena molécula de αvβ6 adequado para administração oral. A via de administração oral é preferencial para entrega de moléculas pequenas, pois permite que uma ampla gama de doses seja administrada, permite a autoadministração conveniente do paciente, é adaptável a regimes de dosagem variantes e não precisa de equipamento especial. Portanto, é importante identificar compostos inibidores de integrina αvβ6 que não são apenas potentes no alvo biológico pretendido, mas também demonstram outras características relacionadas à capacidade do composto de ser absorvido pelo corpo (por exemplo, após a administração oral) de uma maneira terapeuticamente eficaz. Por exemplo, compostos inibidores de integrina αvβ6 podem ser selecionados com base na potência e no desempenho em um ensaio de permeabilidade in vitro (por exemplo, avaliando a capacidade dos compostos de cruzar uma camada de células do rim canino Madin-Darby (MDCK) do lado apical para o lado basolateral (A->B)).

SUMÁRIO

[009] Os candidatos constataram compostos inibidores de integrina αvβ6 inovadores e avaliaram a posse, o desempenho e a utilidade de exemplos representativos de tais compostos, tanto para potência bioquímica (por exemplo, usando o ensaio do Exemplo 35 para avaliar ensaios de polarização de fluorescência de compostos para ligação αvβ6) e propriedades de permeabilidade in vitro (por exemplo, usando o ensaio do Exemplo 36 para avaliar a permeabilidade de MDCK).

[010] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto de Fórmula I: A-B-C (I) em que: Aé ou ; B é alquileno, -alquileno-(heterociclil)-alquileno-, -(heterociclil)-alquileno-, - cicloalquileno, -alquileno-O-, -cicloalquileno-O- ou -alquileno-O-alquileno-; Cé ; R1 independentemente H, alquila, haleto, alcóxi, CF3, OH, alquileno-OH, NO2, -N(H)R ou NH2; R2 é , , , , , ou R4

N O ; R3 e R5 são independentemente selecionados a partir de H, CN, haleto, CF3, C(H)F2, C(F)H2, alquila, cicloalquila, -alquileno-alcóxi, arila, hidroxila e alcóxi; R4 independentemente selecionado dentre alquila, -C(F2)CH3, cicloalquila, heterocicloalquila, -alquileno-cicloalquila, -O-alquileno-cicloalquila; -O-cicloalquila, - O-alquila, -alquileno-O-alquila, -alquileno-O-cicloalquila e -alquileno-O-alquileno- cicloalquila; Ra é H, (C1-C6)alquila, -(C1-C6)alquileno-O-(C1-C6)alquila ou -(C1- C6)alquileno-OC(O)O(C1-C6)alquila;

n é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; m é 0, 1, 2 ou 3; e a configuração absoluta em qualquer estereocentro é R, S ou uma mistura dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[011] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto de Fórmula I: A-B-C (I) em que: Aé ou ; B é selecionado a partir do grupo que consiste em: e , em que q é 0, 1, 2 ou 3; e p é 0, 1 ou 2; Cé ; todas as ocorrências de R1 são H; R2 é ; R3 é H, haleto, Me, OMe ou Ph. R4 independentemente selecionado dentre alquila, -C(F2)CH3, cicloalquila, heterocicloalquila, -alquileno-cicloalquila, -O-alquileno-cicloalquila; -O-cicloalquila, - O-alquila, -alquileno-O-alquila, -alquileno-O-cicloalquila e -alquileno-O-alquileno- cicloalquila; R5 é F; Ra é H;

n é independentemente 0 ou 1; m é 0 ou 1; e a configuração absoluta em qualquer estereocentro é R, S ou uma mistura dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[012] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto de Fórmula I: A-B-C (I) em que: Aé ou ; B é selecionado a partir do grupo que consiste em: e , em que q é 0, 1, 2 ou 3; e p é 0, 1 ou 2; Cé ; todas as ocorrências de R1 são H; R2 é ; R3 é H, haleto, Me, OMe ou Ph; R4 independentemente selecionado dentre alquila, -C(F2)CH3, cicloalquila, heterocicloalquila, -alquileno-cicloalquila, -O-alquileno-cicloalquila; -O-cicloalquila, - O-alquila, -alquileno-O-alquila, -alquileno-O-cicloalquila e -alquileno-O-alquileno- cicloalquila; R5 é F; Ra é H;

n é 0 ou 1; m é 0 ou 1; e a configuração absoluta em qualquer estereocentro é R, S ou uma mistura dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[013] Em certas modalidades, a invenção se refere a um método de tratamento de uma doença ou condição selecionada a partir do grupo que consiste em fibrose pulmonar idiopática, nefropatia diabética, glomeruloesclerose segmentar focal, doença renal crônica, esteato-hepatite não alcoólica, colangite biliar primária, colangite esclerosante primária, tumores sólidos, tumores hematológicos, transplante de órgãos, síndrome de Alport, doença pulmonar intersticial, fibrose induzida por radiação, fibrose induzida por bleomicina, fibrose induzida por amianto, fibrose induzida por gripe, fibrose induzida por coagulação, fibrose induzida por lesão vascular, estenose aórtica e fibrose cardíaca compreendendo a etapa de: administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos descritos no presente documento.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[014] A Figura 1 é uma tabela que resume a inibição da integrina αvβ6 por compostos exemplificativos, conforme medido em um ensaio de polarização de fluorescência.

[015] A Figura 2 é uma tabela que resume a inibição da integrina αvβ6 por compostos exemplificativos, conforme medido em um ensaio de polarização de fluorescência.

[016] A Figura 3 é uma tabela que resume as propriedades de permeabilidade de compostos exemplificativos da Figura 1 medidos em um ensaio MDCK in vitro do Exemplo 36.

[017] A Figura 4 é uma tabela que resume as propriedades de permeabilidade de compostos exemplificativos da Figura 2 medidos em um ensaio MDCK in vitro do Exemplo 36.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[018] Em certas modalidades, a invenção se refere a compostos que inibem a integrina αvβ6. Em certas modalidades, os compostos são seletivos para integrina αvβ6.

[019] Os compostos serão úteis para o tratamento de fibrose pulmonar idiopática, nefropatia diabética, glomeruloesclerose segmentar focal, doença renal crônica, esteato-hepatite não alcoólica, colangite biliar primária, colangite esclerosante primária, tumores sólidos, tumores hematológicos, transplante de órgãos, síndrome de Alport, doença pulmonar intersticial, fibrose induzida por radiação, fibrose induzida por bleomicina, fibrose induzida por amianto, fibrose induzida por gripe, fibrose induzida por coagulação, fibrose induzida por lesão vascular, estenose aórtica ou fibrose cardíaca.

DEFINIÇÕES

[020] Por conveniência, antes de uma descrição mais detalhada da presente invenção, certos termos empregados na especificação, exemplos e reivindicações anexas são coletados aqui. Essas definições devem ser lidas à luz do restante da divulgação e entendidas como por uma pessoa versada na técnica. A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado como comumente entendido por uma pessoa versada na técnica.

[021] Para que a presente invenção seja mais facilmente compreendida, certos termos e locuções são definidos abaixo e ao longo do relatório descritivo.

[022] Os artigos “um” e “uma” são usados neste documento para se referir a um ou mais de um (isto é, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. A título de exemplo, “um elemento” significa um elemento ou mais de um elemento.

[023] A locução "e/ou", conforme usada neste documento no relatório descritivo e nas reivindicações, deve ser entendida como significando "um ou ambos" dos elementos assim conjugados, isto é, elementos que estão conjuntivamente presentes em alguns casos e disjuntivamente presentes em outros casos. Elementos múltiplos listados com “e/ou” devem ser interpretados da mesma maneira, ou seja, “um ou mais” dos elementos assim unidos. Outros elementos podem estar opcionalmente presentes além dos elementos especificamente identificados pela cláusula "e/ou", sejam eles relacionados ou não a esses elementos especificamente identificados. Assim, como um exemplo não limitante, uma referência a "A e/ou B", quando usada em conjunto com a linguagem aberta, como "compreendendo”, pode se referir, em uma modalidade, apenas a A (opcionalmente incluindo elementos diferentes de B); em outra modalidade, a B apenas (opcionalmente incluindo elementos diferentes de A); em ainda outra modalidade, a A e B (opcionalmente incluindo outros elementos); etc.

[024] Conforme usado neste documento no relatório descritivo e nas reivindicações, "ou" deve ser entendido como tendo o mesmo significado que "e/ou" conforme definido acima. Por exemplo, ao separar itens em uma lista, "ou" ou "e/ou" deve ser interpretado como inclusivo, ou seja, a inclusão de pelo menos um, mas também incluindo mais de um, de um número ou lista de elementos, e, opcionalmente, itens adicionais não listados. Somente os termos claramente indicados em contrário, como "apenas um dentre" ou "exatamente um dentre", ou, quando usados nas reivindicações, "consistindo em", se referem à inclusão de exatamente um elemento de um número ou lista de elementos. Em geral, o termo "ou", conforme usado neste documento, deve ser interpretado apenas como indicando alternativas exclusivas (isto é, "um ou outro, mas não ambos") quando precedido por termos de exclusividade, como "qualquer um", "um dentre", “apenas um dentre” ou “exatamente um dentre”. “Consistindo essencialmente em”, quando usado nas reivindicações, deve ter seu significado comum conforme usado no campo do direito de patentes.

[025] Tal como utilizado no presente documento no relatório descritivo e nas reivindicações, a locução "pelo menos um", em referência a uma lista de um ou mais elementos, deve ser entendida como significando pelo menos um elemento selecionado a partir de qualquer um ou mais dos elementos no lista de elementos, mas não necessariamente incluindo pelo menos um de cada um dos elementos especificamente listados na lista de elementos e não excluindo quaisquer combinações de elementos na lista de elementos. Esta definição também permite que elementos possam opcionalmente estar presentes diferentes dos elementos especificamente identificados na lista de elementos aos quais a locução "pelo menos um" se refere, sejam eles relacionados ou não aos elementos especificamente identificados. Assim, como um exemplo não limitante, "pelo menos um dentre A e B" (ou, equivalentemente, "pelo menos um entre de A ou B" ou, equivalentemente "pelo menos um dentre A e/ou B") pode se referir, em uma modalidade, a pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, A, sem B presente (e opcionalmente incluindo elementos diferentes de B); em outra modalidade, a pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, B, sem A presente (e opcionalmente incluindo elementos diferentes de A); em ainda outra modalidade, a pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, A, e pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, B (e opcionalmente incluindo outros elementos); etc.

[026] Também deve ser entendido que, a menos que seja claramente indicado o contrário, em quaisquer métodos reivindicados neste documento que incluam mais de uma etapa ou ato, a ordem das etapas ou atos do método não está necessariamente limitada à ordem em que as etapas ou atos do método são recitados.

[027] Nas reivindicações, bem como no relatório descritivo acima, todas as locuções de transição, tais como "compreendendo", "incluindo", "transportando", "tendo", "contendo", "envolvendo", “retendo", "composto por", e semelhantes devem ser entendidos como abertos, isto é, como incluindo, porém sem limitação. Apenas as locuções transitórias "consistindo em" e "consistindo essencialmente em" devem ser locuções transitórias fechadas ou semifechadas, respectivamente, conforme estabelecido no Manual de Procedimentos de Exame de Patentes do Escritório de Patentes dos Estados Unidos, Seção 2111.03.

[028] Certos compostos contidos nas composições da presente invenção podem existir em formas geométricas ou estereoisoméricas particulares. Além disso, os polímeros da presente invenção também podem ser opticamente ativos. A presente invenção contempla todos esses compostos, incluindo cis- e trans- isômeros, R- e S- enantiômeros, diastereômeros, (D)-isômeros, (L)-isômeros, as misturas racêmicas dos mesmos, e outras misturas dos mesmos, como caindo dentro do escopo da invenção. Átomos de carbono assimétricos adicionais podem estar presentes em um substituinte, como um grupo alquila. Todos esses isômeros, bem como as suas misturas, devem ser incluídos nesta invenção.

[029] Se, por exemplo, um enantiômero particular do composto da presente invenção for desejado, o mesmo pode ser preparado por síntese assimétrica, ou por derivação com um auxiliar quiral, em que a mistura diastereomérica resultante é separada e o grupo auxiliar clivado para fornecer os enantiômeros desejados puros. Alternativamente, quando a molécula contém um grupo funcional básico, tal como amino, ou um grupo funcional ácido, tal como carboxila, os sais diastereoméricos são formados com um ácido ou base opticamente ativo apropriado, seguido pela resolução dos diastereômeros assim formados por cristalização fracionada ou meios cromatográficos bem conhecidos na técnica e recuperação subsequente dos enantiômeros puros.

[030] As estruturas retratadas no presente documento também pretendem incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos enriquecidos isotopicamente. Por exemplo, compostos produzidos pela substituição de um hidrogênio por deutério ou trítio, ou de um carbono por um carbono enriquecido com 13C ou 14C estão dentro do escopo desta invenção.

[031] O termo "pró-fármaco", tal como utilizado no presente documento, abrange compostos que, sob condições fisiológicas, são convertidos em agentes terapeuticamente ativos. Um método comum para produzir um pró-fármaco é incluir porções químicas selecionadas que são hidrolisadas sob condições fisiológicas para revelar a molécula desejada. Em outras modalidades, o pró-fármaco é convertido por uma atividade enzimática do animal hospedeiro.

[032] A locução "excipiente farmaceuticamente aceitável" ou "transportador farmaceuticamente aceitável", tal como utilizado no presente documento, significa um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, tal como uma carga líquida ou sólida, diluente, excipiente, solvente ou material encapsulante, envolvido em carregar ou transportar a substância química sujeita de um órgão ou parte do corpo para outro órgão ou parte do corpo. Cada transportador deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação, não prejudicial ao paciente e substancialmente não pirogênico. Alguns exemplos de materiais que podem servir como transportadores farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, como lactose, glicose e sacarose; (2) amidos, tais como amido de milho e amido de batata; (3) celulose e seus derivados, tais como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; (4) tragacanta em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras para supositórios; (9) óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de cártamo, óleo de gergelim, azeite, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, tais como propilenoglicol; (11) polióis, tais como glicerina, sorbitol,

manitol e polietilenoglicol; (12) ésteres, tais como oleato de etila e laurato de etila; (13) ágar; (14) agentes tamponantes, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água apirogênica; (17) solução salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções de tampão fosfato; e (21) outras substâncias não tóxicas compatíveis empregadas em formulações farmacêuticas. Em certas modalidades, as composições farmacêuticas da presente invenção são não pirogênicas, ou seja, não induzem elevações de temperatura significativas quando administradas a um paciente.

[033] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere aos sais de adição de ácido inorgânico e orgânico relativamente não tóxicos do composto (ou compostos). Estes sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação final do composto (ou compostos), ou por reação separada de um composto (ou compostos) purificado em sua forma de base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado e isolando o sal assim formado. Os sais representativos incluem os sais de bromidrato, cloridrato, sulfato, bissulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato e laurilsulfonato e semelhantes. (Consultar, por exemplo, Berge et al. (1977) “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66: 1 a 19.)

[034] Em outros casos, os compostos úteis nos métodos da presente invenção podem conter um ou mais grupos funcionais ácidos e, portanto, são capazes de formar sais farmaceuticamente aceitáveis com bases farmaceuticamente aceitáveis. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" nestes casos se refere aos sais de adição de base inorgânica e orgânica relativamente não tóxicos de um composto (ou compostos). Esses sais também podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação final do composto (ou compostos), ou por reação separada do composto (ou compostos) purificado em sua forma de ácido livre com uma base adequada, tal como o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion metálico farmaceuticamente aceitável, com amônia ou com uma amina orgânica primária, secundária ou terciária farmaceuticamente aceitável. Sais alcalinos ou alcalino-terrosos representativos incluem os sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio, e semelhantes. Aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição de base incluem etilamina, dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina e semelhantes (consultar, por exemplo, Berge et al., supra).

[035] Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" (ou "quantidade eficaz") de um composto com relação ao uso no tratamento, se refere a uma quantidade do composto em uma preparação que, quando administrada como parte de um regime de dosagem desejado (a um mamífero, de preferência um ser humano) alivia um sintoma, melhora uma condição ou retarda o início das condições da doença de acordo com os padrões clinicamente aceitáveis para a doença ou condição a ser tratada ou o propósito cosmético, por exemplo, em uma relação benefício/risco razoável aplicável a qualquer tratamento médico.

[036] O termo tratamento "profilático ou terapêutico" é reconhecido na técnica e inclui a administração ao hospedeiro de uma ou mais das composições em questão. Se for administrado antes da manifestação clínica da condição indesejada (por exemplo, doença ou outro estado indesejado do animal hospedeiro), o tratamento é profilático, (isto é, protege o hospedeiro contra o desenvolvimento da condição indesejada), enquanto se for administrado após a manifestação da condição indesejada, o tratamento é terapêutico (ou seja, destina-se a diminuir, melhorar ou estabilizar a condição indesejada existente ou seus efeitos colaterais).

[037] O termo "paciente" se refere a um mamífero que necessita de um tratamento específico. Em certas modalidades, um paciente é um primata, canino, felino ou equino. Em certas modalidades, um paciente é um ser humano.

[038] Uma cadeia alifática compreende as classes de alquila, alquenila e alquinila definidas abaixo. Uma cadeia alifática linear é limitada a porções químicas de cadeia de carbono não ramificada. Tal como utilizado no presente documento, o termo "grupo alifático" se refere a um grupo hidrocarboneto alifático de cadeia linear, de cadeia ramificada ou cíclica e inclui grupos alifáticos saturados e insaturados, tais como um grupo alquila, um grupo alquenila ou um grupo alquinila.

[039] “Alquila" se refere a uma porção química de cadeia de carbono cíclica ou acíclica totalmente saturada, ramificada ou não ramificada tendo o número de átomos de carbono especificado, ou até 30 átomos de carbono se nenhuma especificação for feita. Por exemplo, alquila de 1 a 8 átomos de carbono se refere a porções químicas como metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila e octila, e aquelas porções químicas que são isômeros posicionais dessas porções químicas. Alquila de 10 a 30 átomos de carbono inclui decila, undecila, dodecila, tridecila, tetradecila, pentadecila, hexadecila, heptadecila, octadecila, nonadecila, eicosila, heneicosila, docosila, tricosila e tetracosila. Em certas modalidades, uma alquila de cadeia linear ou de cadeia ramificada tem 30 ou menos átomos de carbono em sua estrutura (por exemplo, C1-C30 para cadeias lineares, C3-C30 para cadeias ramificadas) e mais preferencialmente 20 ou menos. Os grupos alquila podem ser substituídos ou não substituídos.

[040] Conforme usado neste documento, o termo "alquileno" se refere a um grupo alquila tendo o número especificado de carbonos, por exemplo, de 2 a 12 átomos de carbono, que contém dois pontos de ligação ao resto do composto em sua cadeia de carbono mais longa. Exemplos não limitantes de grupos alquileno incluem metileno -(CH2)-, etileno -(CH2CH2)-, n-propileno -(CH2CH2CH2)-, isopropileno -(CH2CH(CH3))-, e similares. Os grupos alquileno podem ser porções químicas de cadeia de carbono ramificada ou não ramificada, cíclica ou acíclica, e podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes.

[041] “Cicloalquila" significa anéis carbocíclicos saturados mono- ou bicíclicos ou em ponte ou espirocíclicos, ou policíclicos, cada um tendo de 3 a 12 átomos de carbono. Do mesmo modo, as cicloalquilas preferenciais têm 3 a 10 átomos de carbono na sua estrutura de anel e, mais preferencialmente, têm 3 a 6 carbonos na estrutura do anel. Os grupos cicloalquila podem ser substituídos ou não substituídos.

[042] A menos que o número de carbonos seja especificado de outra forma, "alquila inferior", tal como utilizado no presente documento, significa um grupo alquila, conforme definido acima, mas tendo de um a dez carbonos, mais preferencialmente de um a seis átomos de carbono em sua estrutura de base, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila e terc-butila. Da mesma forma, “alquenila inferior" e “alquinila inferior" têm comprimentos de cadeia semelhantes. Ao longo do pedido, os grupos alquila preferenciais são alquilas inferiores. Em certas modalidades, um substituinte designado no presente documento como alquila é uma alquila inferior.

[043] “Alquenila" se refere a qualquer porção química da cadeia de carbono insaturada cíclica ou acíclica, ramificada ou não ramificada tendo o número de átomos de carbono especificado, ou até 26 átomos de carbono se nenhuma limitação no número de átomos de carbono for especificada; e tendo uma ou mais ligações duplas na porção química. Alquenila de 6 a 26 átomos de carbono é exemplificada por hexenila, heptenila, octenila, nonenila, decenila, undecenila, dodenila, tridecenila, tetradecenila, pentadecenila, hexadecenila, heptadecenila, octadecenila, nonadecenila, eicosenila, heneicosoenila, docosenila, tricosenila e tetracosenila, em suas várias formas isoméricas, em que a ligação (ou ligações) insaturada pode estar localizada em qualquer lugar na porção química e pode ter a configuração (Z) ou (E) sobre a ligação (ou ligações) dupla.

[044] “Alquinila" se refere a porções químicas hidrocarbila do escopo de alquenila, mas com uma ou mais ligações triplas na porção química.

[045] O termo "alquiltio" se refere a um grupo alquila, conforme definido acima, tendo uma porção química de enxofre ligada ao mesmo. Em certas modalidades, a porção química "alquiltio" é representada por um dentre -(S)-alquila, -(S)-alquenila, -(S)-alquinila e -(S)-(CH2)m-R1, em que m e R1 são definidos abaixo. Os grupos alquiltio representativos incluem metiltio, etiltio e semelhantes. Os termos “alcoxila" ou "alcoxi", conforme usados neste documento, se referem a um grupo alquila, conforme definido abaixo, tendo uma porção química de oxigênio ligada ao mesmo. Grupos alcoxila representativos incluem metóxi, etóxi, propóxi, terc-butóxi e semelhantes. Um “éter” são dois hidrocarbonetos covalentemente ligados por um oxigênio. Por conseguinte, o substituinte de uma alquila que torna aquela alquila um éter é ou se assemelha a uma alcoxila, tal como pode ser representado por um dentre -O-alquila, -O-alquenila, -O-alquinila, -O-(CH2)m-R10, em que m e R10 são descritos abaixo.

[046] Os termos "amina" e "amino" são reconhecidos na técnica e se referem a aminas não substituídas e substituídas, por exemplo, uma porção química que pode ser representada pelas fórmulas:

[047] em que R11, R12 e R13 representam, cada um independentemente, um hidrogênio, uma alquila, uma alquenila, -(CH2)m-R10, ou R11 e R12 tomados em conjunto com o átomo N ao qual estão ligados completam um heterociclo com 4 a 8 átomos na estrutura do anel; R10 representa uma alquenila, arila, uma cicloalquila, uma cicloalquenila, um heterociclilo ou um policíclico; e m é zero ou um número inteiro no intervalo de 1 a 8. Em certas modalidades, apenas um dentre R11 ou R12 pode ser uma carbonila, por exemplo, R11, R12 e o nitrogênio em conjunto não formam uma imida. Em ainda mais certas modalidades, R11 e R12 (e opcionalmente R13) cada um independentemente representa um hidrogênio, uma alquila, uma alquenila ou -(CH2)m-R10. Assim, o termo "alquilamina", tal como utilizado no presente documento, significa um grupo amina, como definido acima, tendo uma alquila substituída ou não substituída ligada ao mesmo, isto é, pelo menos um dentre R11 e R12 é um grupo alquila. Em certas modalidades, um grupo amino ou uma alquilamina é básico, o que significa que tem um ácido conjugado com um pKa > 7,00, ou seja, as formas protonadas desses grupos funcionais têm pKas em relação à água acima de cerca de 7,00.

[048] O termo "amida", tal como utilizado no presente documento, se refere a um grupo em que cada R14 representa independentemente um grupo de hidrogênio ou hidrocarbila, ou dois R14 são tomados em conjunto com o átomo N ao qual estão ligados, completam um heterociclo tendo de 4 a 8 átomos na estrutura do anel.

[049] O termo “arila", conforme usado neste documento, inclui grupos aromáticos de anel único substituídos ou não substituídos de 3 a 12 membros nos quais cada átomo do anel é carbono (isto é, arila carbocíclica) ou em que um ou mais átomos são heteroátomos (isto é, heteroarila). De preferência, os grupos arila incluem anéis de 5 a 12 membros, mais preferencialmente anéis de 6 a 10 membros. O termo “arila" também inclui sistemas de anéis policíclicos com dois ou mais anéis cíclicos nos quais dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes em que pelo menos um dos anéis é aromático, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas, heteroarilas e/ou heterociclilos. Os grupos arila carbocíclica incluem benzeno, naftaleno, fenantreno, fenol, anilina e semelhantes. Os grupos heteroarila incluem estruturas de anel aromático de 3 a 12 membros substituídos ou não substituídos, mais preferencialmente anéis de 5 a 12 membros, mais preferencialmente anéis de

5 a 10 membros, cujas estruturas de anel incluem um a quatro heteroátomos. Os grupos heteroarila incluem, por exemplo, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina e pirimidina, e semelhantes. Arila e heteroarila podem ser monocíclicas, bicíclicas ou policíclicas. Cada instância de um grupo arila pode ser substituído de modo opcionalmente independente, isto é, não substituído (uma “arila não substituída") ou substituído (uma "arila substituída") com um ou mais substituintes; por exemplo, de 1 a 5 substituintes, 1 a 4 substituintes, 1 a 3 substituintes, 1 a 2 substituintes ou apenas 1 substituinte. O anel aromático pode ser substituído em uma ou mais posições do anel por um ou mais substituintes, tais como halogênio, azida, alquila, aralquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hidroxila, alcoxila, amino, nitro, sulfidrila, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonila, carboxila, silila, éter, alquiltio, sulfonil, sulfonamido, cetona, aldeído, éster, heterociclila, porções químicas aromáticas ou heteroaromáticas, fluoroalquila (tal como triflurometila), ciano ou semelhantes. ‘Por exemplo, em certas modalidades, o grupo arila pode ser uma arila C5-C12 não substituída e, em certas modalidades, o grupo arila pode ser uma arila C5-C10 substituída.

[050] O termo "halo", "haleto" ou "halogênio", tal como utilizado no presente documento, significa halogênio e inclui, por exemplo, e sem limitação, flúor, cloro, bromo, iodo e semelhantes, em ambas as formas radioativas e não radioativas. Em uma modalidade preferencial, halo é selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, cloro e bromo.

[051] Os termos “heterociclila" ou "grupo heterocíclico" se referem a estruturas de anel de 3 a 12 membros, mais preferencialmente anéis de 5 a 12 membros, mais preferencialmente anéis de 5 a 10 membros, cujas estruturas de anel incluem um a quatro heteroátomos. Os heterociclos podem ser monocíclicos, bicíclicos, espirocíclicos ou policíclicos. Os grupos heterocíclicos incluem, por exemplo, tiofeno, tiantreno, furano, pirano, isobenzofurano, cromeno, xanteno,

fenoxatiína, pirrol, imidazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indaol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, pirimidina, fenantrolina, fenazina, fenarsazina, fenotiazina, furazano, fenoxazina, pirrolidina, oxolano, tiolano, oxazol, piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, lactamas, tais como azetidinonas e pirrolidinonas, sultamos, sultonas e semelhantes. O anel heterocíclico pode ser substituído em uma ou mais posições por tais substituintes conforme descrito acima, como por exemplo, halogênio, alquila, aralquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hidroxila, amino, nitro, sulfidrila, imino, amido, fosfato, fosfonato, fosfinato, carbonila, carboxila, silila, sulfamoíla, sulfinila, éter, alquiltio, sulfonila, cetona, aldeído, éster, um heterocíclico, uma porção química aromática ou heteroaromática, -CF3, -CN, e semelhantes.

[052] O termo “carbonila" é reconhecido na técnica e inclui as porções químicas que podem ser representadas pela fórmula: quando X’ é uma ligação ou representa um oxigênio ou um enxofre, e R15 representa um hidrogênio, uma alquila, uma alquenila, -(CH2)m-R10 ou um sal farmaceuticamente aceitável, R16 representa um hidrogênio, uma alquila, uma alquenila ou -(CH2)m-R10, em que m e R10 são como definidos acima. Quando X' é um oxigênio e R15 ou R16 não é hidrogênio, a fórmula representa um "éster". quando X' é um oxigênio e R15 é conforme definido acima, a porção química é referida neste documento como um grupo carboxila e, particularmente, quando R15 é um hidrogênio, a fórmula representa um "ácido carboxílico". Quando X' é um oxigênio e R16 é um hidrogênio, a fórmula representa um "formato". Em geral, quando o átomo de oxigênio da fórmula acima é substituído por um enxofre, a fórmula representa um grupo “tiocarbonila". Quando X' é um enxofre e R15 ou R16 não é hidrogênio, a fórmula representa um grupo "tioéster". Quando X' é um enxofre e R15 é um hidrogênio, a fórmula representa um grupo "ácido tiocarboxílico". Quando X' é um enxofre e R16 é um hidrogênio, a fórmula representa um grupo "tioformato". Por outro lado, quando X' é uma ligação e R15 não é hidrogênio, a fórmula acima representa um grupo "cetona". Quando X' é uma ligação e R15 é um hidrogênio, a fórmula acima representa um grupo "aldeído".

[053] Conforme usado neste documento, o termo "substituído" é contemplado para incluir todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos. Em um aspecto amplo, os substituintes permissíveis incluem substituintes acíclicos e cíclicos, ramificados e não ramificados, carbocíclicos e heterocíclicos, aromáticos e não aromáticos de compostos orgânicos. Substituintes ilustrativos incluem, por exemplo, aqueles descritos acima. Os substituintes permissíveis podem ser um ou mais e iguais ou diferentes para compostos orgânicos apropriados. Para os fins desta invenção, os heteroátomos tais como nitrogênio podem ter substituintes de hidrogênio e/ou quaisquer substituintes permissíveis de compostos orgânicos descritos no presente documento que satisfazem as valências dos heteroátomos. Esta invenção não se destina a ser limitada de qualquer maneira pelos substituintes permissíveis de compostos orgânicos. Será entendido que "substituição" ou "substituído por" inclui a condição implícita de que tal substituição está de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte, e que a substituição resulta em um composto estável, por exemplo, que não passa espontaneamente por transformações, como por rearranjo, ciclização, eliminação, etc.

[054] Conforme usado neste documento, o termo "nitro" significa -NO2; o termo “halogênio” designa -F, -Cl, -Br ou -I; o termo “sulfidrila” significa -SH; o termo “hidroxila” significa -OH; o termo “sulfonila” significa -SO2-; o termo “azido” significa – N3; o termo “ciano” significa –CN; o termo “isocianato” significa –NCO; o termo “tiocianato” significa –SCN; o termo “isotiocianato” significa –NCS; e o termo “cianato” significa –OCN.

[055] O termo “sulfamoíla" é reconhecido na técnica e inclui uma porção química que pode ser representada pela fórmula: em que R11 e R12 são como definidos acima.

[056] O termo "sulfato" é reconhecido na técnica e inclui uma porção química que pode ser representada pela fórmula: em que R15 é como definido acima.

[057] O termo "sulfonamida" é reconhecido na técnica e inclui uma porção química que pode ser representada pela fórmula: em que R11 e R16 são como definidos acima.

[058] O termo "sulfonato" é reconhecido na técnica e inclui uma porção química que pode ser representada pela fórmula: em que R54 é um par de elétrons, hidrogênio, alquila, cicloalquila ou arila.

[059] Os termos "sulfoxido" ou “sulfinila", tal como utilizado no presente documento, se referem a uma porção química que pode ser representada pela fórmula: em que R17 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclilo, aralquila ou arila.

[060] O termo “ureia” é reconhecido na técnica e pode ser representado pela fórmula geral em que cada R18 representa independentemente hidrogênio ou uma hidrocarbila, tal como alquila, ou qualquer ocorrência de R18 em conjunto com outro e o átomo (ou átomos) interveniente completam um heterociclo tendo de 4 a 8 átomos na estrutura do anel.

[061] Conforme usado neste documento, a definição de cada expressão, por exemplo, alquila, m, n, etc., quando ocorre mais de uma vez em qualquer estrutura, é destinada a ser independente de sua definição em outro lugar na mesma estrutura.

[062] O termo "substituído" se refere a porções químicas com substituintes que substituem um hidrogênio em um ou mais carbonos da estrutura principal. Será entendido que "substituição" ou "substituído por" inclui a condição implícita de que tal substituição está de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte, e que a substituição resulta em um composto estável, por exemplo, que não espontaneamente sofrem transformação, tal como por rearranjo, ciclização, eliminação, etc. Conforme usado neste documento, o termo "substituído" é contemplado para incluir todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos. Em um aspecto amplo, os substituintes permissíveis incluem substituintes acíclicos e cíclicos, ramificados e não ramificados, carbocíclicos e heterocíclicos, aromáticos e não aromáticos de compostos orgânicos. Os substituintes permissíveis podem ser um ou mais e iguais ou diferentes para compostos orgânicos apropriados. Para os fins desta invenção, os heteroátomos tais como nitrogênio podem ter substituintes de hidrogênio e/ou quaisquer substituintes permissíveis de compostos orgânicos descritos no presente documento que satisfazem as valências dos heteroátomos. Os substituintes podem incluir quaisquer substituintes descritos no presente documento, por exemplo, um halogênio, uma hidroxila, uma carbonila (como um carboxila, um alcoxicarbonila, uma formila ou uma acila), uma tiocarbonila

(como um tioéster, um tioacetato ou um tioformato), um alcóxi, um fosforila, um fosfato, um fosfonato, um fosfinato, um amino, um amido, uma amidina, uma imina, um ciano, um nitro, um azido, um sulfidrila, um alquiltio, um sulfato, um sulfonato, um sulfamoíla, um sulfonamido, uma sulfonila, uma heterociclila, uma aralquila ou uma porção química aromática ou heteroaromática. Em modalidades preferenciais, os substituintes em alquilas substituídas são selecionados a partir de alquila C1-6, cicloalquila C3-6, halogênio, carbonila, ciano ou hidroxila. Em modalidades mais preferenciais, os substituintes em alquilas substituídos são selecionados a partir de flúor, carbonila, ciano ou hidroxila. Será entendido por aqueles versados na técnica que os substituintes podem ser eles próprios substituídos, se apropriado. A menos que especificamente declarado como "não substituído", as referências a porções químicas no presente documento são entendidas como incluindo variantes substituídas. Por exemplo, a referência a um grupo ou porção química “arila" inclui implicitamente variantes substituídas e não substituídas.

[063] Para os fins desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 67a Ed., 1986-87, capa interna.

COMPOSTOS EXEMPLIFICATIVOS DA INVENÇÃO

[064] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto de Fórmula I: A-B-C (I) em que: Aé ou ; B é alquileno, -alquileno-(heterociclil)-alquileno-, -(heterociclil)-alquileno-, - cicloalquileno, -alquileno-O-, -cicloalquileno-O- ou -alquileno-O-alquileno-;

Cé ; R1 independentemente H, alquila, haleto, alcóxi, CF3, OH, alquileno-OH, NO2, -N(H)R ou NH2; R2 é , , , , , ou R4

N O ; R3 e R5 são independentemente selecionados a partir de H, CN, haleto, CF3, C(H)F2, C(F)H2, alquila, cicloalquila, -alquileno-alcóxi, arila, hidroxila e alcóxi; R4 independentemente selecionado dentre alquila, -C(F2)CH3, cicloalquila, heterocicloalquila, -alquileno-cicloalquila, -O-alquileno-cicloalquila; -O-cicloalquila, - O-alquila, -alquileno-O-alquila, -alquileno-O-cicloalquila e -alquileno-O-alquileno- cicloalquila; Ra é H, (C1-C6)alquila, -(C1-C6)alquileno-O-(C1-C6)alquila ou -(C1-C6)alquileno- OC(O)O(C1-C6)alquila; n é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; m é 0, 1, 2 ou 3; e a configuração absoluta em qualquer estereocentro é R, S ou uma mistura dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[065] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto de Fórmula I: A-B-C (I) em que:

Aé ; B é alquileno, -alquileno-(heterociclil)-alquileno-, -(heterociclil)-alquileno-, - cicloalquileno, -alquileno-O-, -cicloalquileno-O- ou -alquileno-O-alquileno-; Cé ; R1 é H ou alcóxi; R2 é , , , , , ou R4

N O ; R3 e R5 são independentemente selecionados a partir de H, CN, haleto, CF3, C(H)F2, C(F)H2, alquila, cicloalquila, -alquileno-alcóxi, arila, hidroxila e alcóxi; R4 independentemente selecionado dentre alquila, -C(F2)CH3, cicloalquila, heterocicloalquila, -alquileno-cicloalquila, -O-alquileno-cicloalquila; -O-cicloalquila, - O-alquila, -alquileno-O-alquila, -alquileno-O-cicloalquila e -alquileno-O-alquileno- cicloalquila; Ra é H, (C1-C6)alquila, -(C1-C6)alquileno-O-(C1-C6)alquila ou -(C1- C6)alquileno-OC(O)O(C1-C6)alquila; n é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; m é 0, 1, 2 ou 3; e a configuração absoluta em qualquer estereocentro é R, S ou uma mistura dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[066] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto de Fórmula I:

A-B-C (I) em que: Aé ou ; B é alquileno, -alquileno-O- ou -alquileno-O-alquileno-; Cé ; R1 é H; R2 é , , , , , ou R4

[067] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto de Fórmula I:

A-B-C (I) em que: Aé ou ; B é alquileno ou -alquileno-O-; Cé ; R1 é H; R2 é , , , , , ou R4

N O ; R5 é independentemente selecionado a partir de H, haleto, CF3, C(H)F2, C(F)H2, alquila, cicloalquila, -alquileno-alcóxi, arila, hidroxila e alcóxi; R4 independentemente selecionado dentre alquila, -C(F2)CH3, cicloalquila, heterocicloalquila, -alquileno-cicloalquila, -O-alquileno-cicloalquila; -O-cicloalquila, - O-alquila, -alquileno-O-alquila, -alquileno-O-cicloalquila e -alquileno-O-alquileno- cicloalquila; Ra é H; n é 0; m é 0, 1, 2 ou 3; e a configuração absoluta em qualquer estereocentro é R, S ou uma mistura dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[068] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto de Fórmula I: A-B-C (I)

em que: Aé ou ; Bé , em que q é 0, 1, 2 ou 3; Cé ; R1 independentemente H, alquila, haleto, alcóxi, CF3, OH, alquileno-OH, NO2, -N(H)R ou NH2; R2 é , , , , , ou R4

N O ; R5 é independentemente selecionado a partir de H, haleto, CF3, C(H)F2, C(F)H2, alquila, cicloalquila, -alquileno-alcóxi, arila, hidroxila e alcóxi; R4 independentemente selecionado dentre alquila, -C(F2)CH3, cicloalquila, heterocicloalquila, -alquileno-cicloalquila, -O-alquileno-cicloalquila; -O-cicloalquila, - O-alquila, -alquileno-O-alquila, -alquileno-O-cicloalquila e -alquileno-O-alquileno- cicloalquila; Ra é H, (C1-C6)alquila, -(C1-C6)alquileno-O-(C1-C6)alquila ou -(C1- C6)alquileno-OC(O)O(C1-C6)alquila; n é 0; m é 0, 1, 2 ou 3; e a configuração absoluta em qualquer estereocentro é R, S ou uma mistura dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[069] Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que A é . Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que A é .

[070] Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que B é alquileno. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que B é - alquileno-(heterociclil)-alquileno-. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que B é -(heterociclil)- alquileno-. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que B é –cicloalquileno. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que B é -alquileno-O-. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que B é - cicloalquileno-O-. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que B é -alquileno-O-alquileno-. Em algumas modalidades, -alquileno-O-alquileno- é -metileno-O-propileno, -etileno-O-etileno ou - propileno-O-metileno. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que B é selecionado a partir do grupo que consiste em: e ; q é 0, 1, 2 ou 3; e p é 0, 1 ou 2.

[071] Em algumas modalidades, B é . Em algumas modalidades, B é . Em algumas modalidades, q é 0. Em algumas modalidades, q é 1. Em algumas modalidades, q é 2. Em algumas modalidades, q é

3. Em algumas modalidades, p é 0. Em algumas modalidades, p é 1. Em algumas modalidades, p é 2.

[072] Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R1 é H. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R1 é alquila. Em certas modalidades, R1 é metila. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R1 é haleto. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R1 é alcóxi. Em algumas modalidades, alcóxi é metóxi, etóxi, iso-propilóxi, iso-butilóxi ou terc-butilóxi. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R1 é CF3. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R1 é OH. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R1 é alquileno-OH. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R1 é NO2. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R1 é -N(H)Ra. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R1 é NH2. Em algumas modalidades, pelo menos uma ocorrência de R1 é alquila, haleto, OMe, OH, alquileno-OH ou NH2. Em algumas modalidades, pelo menos uma instância de R1 é OMe. Em algumas modalidades, todas as ocorrências de R1 são H.

[073] Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R2 é . Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R2 é

. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R2 é . Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R2 é . Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R2 é . Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R2 é . Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos R4

N compostos acima mencionados, em que R2 é O .

[074] Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que n é 0. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que n é 1. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que n é 2. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que n é 3. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos mencionados acima, em que n é 4.

[075] Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que m é 0. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que m é 1. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que m é 2. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que m é 3.

[076] Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R3 é H. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R3 é haleto. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R3 é CN. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R3 é CF3. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos mencionados acima, em que R3 é C(H)F2. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R3 é C(F)H2. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R3 é alquila. Em algumas modalidades, alquila é metila, etila, iso-propila ou terc-butila. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R3 é cicloalquila. Em algumas modalidades, cicloalquila é ciclopropila, ciclobutila, cilcopentila ou ciclo-hexila. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R3 é -alquileno-alcóxi. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R3 é arila. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R3 é hidroxila. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos mencionados acima, em que R3 é alcóxi. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R3 é H, haleto, Me, OMe ou Ph.

[077] Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R4 é alquila. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R4 é - C(F2)CH3. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R4 é cicloalquila. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R4 é heterocicloalquila. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R4 é -alquileno-cicloalquila. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R4 é -O-alquileno-cicloalquila. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R4 é - O-cicloalquila. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R4 é -O-alquila. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R4 é - alquileno-O-alquila. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R4 é alquileno-O-cicloalquila. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R4 é -alquileno-O-alquileno-cicloalquila. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R4 é selecionado a partir de alquileno-cicloalquila, -O- alquileno-cicloalquila; -alquileno-O-alquila, -alquileno-O-cicloalquila e -alquileno-O- alquileno-cicloalquila. Em algumas modalidades, alquileno R4 é metileno ou etileno.

[078] Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, R4 é selecionado a partir de , , , , , , , , , , , , , , , , , , , O , , , , , , , , , , , ,

, , , e . Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, R4 é selecionado a partir de , ou opcionalmente substituído. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, R4 é . Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, R4 é . Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, R4 é . Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, R4 é . Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R4 é selecionado a partir de , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , e

[079] Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R5 é H. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R5 é haleto. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R5 é F. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R5 é CN. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos mencionados acima, em que R5 é CF3. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R5 é C(H)F2. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R5 é C(F)H2. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R5 é alquila. Em algumas modalidades, alquila é metila, etila, iso-propila ou terc-butila. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R5 é cicloalquila. Em algumas modalidades, cicloalquila é ciclopropila, ciclobutila, cilcopentila ou ciclo-hexila. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R5 é - alquileno-alcóxi. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R5 é arila. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R5 é hidroxila. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R5 é alcóxi. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que R5 é H, haleto, Me, OMe ou Ph.

[080] Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, Ra é H. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, Ra é (C1-C6)alquila. Em algumas modalidades, (C1-C6)alquila é metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-

butila, ou t-butila. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, Ra é -(C1-C6)alquileno-O-(C1-C6)alquila. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, Ra é -(C1-C6)alquileno-OC(O)O(C1-C6)alquila;

[081] Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que a configuração absoluta em qualquer estereocentro é R. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que a configuração absoluta em qualquer estereocentro é S. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que a configuração absoluta em qualquer estereocentro é uma mistura de R e S.

[082] Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos compostos acima mencionados, em que o composto é um sal farmaceuticamente aceitável.

[083] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto selecionado do grupo que consiste em: , , , , , , ,

, , ,

, , , , e .

[084] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto selecionado do grupo que consiste em: , , , , , , ,

, ,

, , e .

[085] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto selecionado do grupo que consiste em: , , ,

NH N O O N OH

O , , e .

[086] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto selecionado do grupo que consiste em: , , e .

[087] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto selecionado do grupo que consiste em: e .

[088] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto selecionado do grupo que consiste em: , , , , , , ,

, ,

, , ,

, , , ,

, , ,

, ,

e .

[089] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto de fórmula: .

[090] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto selecionado do grupo que consiste em: , , , , ,

, ,

, , , , , , , e .

[091] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto selecionado do grupo que consiste em: , , , ,

NH N HO O F N N , , , , , , , , , ,

, ,

, e

.

[092] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto

NH N O O N OH

O selecionado a partir do grupo que consiste em N , , e .

[093] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto selecionado a partir do grupo que consiste em , , , e .

[094] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto de fórmula: .

[095] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto de fórmula: , ,

e .

[096] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto selecionado a partir do grupo que consiste em e .

[097] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto de fórmula: .

[098] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto selecionado a partir do grupo que consiste em ,

, ,

, , , e .

[099] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto selecionado a partir do grupo que consiste em ,

, ,

, , , , e .

[0100] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto selecionado a partir do grupo que consiste em

, , ,

, ,

F O O N OH O H

N N e .

[0101] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto selecionado a partir do grupo que consiste em , , e

.

[0102] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto

F O O N O HO N

HN selecionado a partir do grupo que consiste em , , ,

, , , , , , , , e .

[0103] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto selecionado a partir do grupo que consiste em

NH N O O N F OH F

O e .

[0104] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto selecionado a partir do grupo que consiste em , ,

, , , , e .

[0105] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto selecionado a partir do grupo que consiste em ,

e .

[0106] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto selecionado a partir do grupo que consiste em , , e .

[0107] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto selecionado a partir do grupo que consiste em e .

[0108] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto

F O O N O HO N

HN selecionado a partir do grupo que consiste em e .

[0109] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto selecionado a partir do grupo que consiste em , , e .

[0110] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto selecionado a partir do grupo que consiste em ,

, , , , , e .

[0111] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto selecionado a partir do grupo que consiste em

, , e , .

[0112] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto selecionado do grupo que consiste em: e .

[0113] Em algumas modalidades, a invenção se refere a um composto selecionado do grupo que consiste em: , , e

.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS EXEMPLIFICATIVAS

[0114] Em certas modalidades, a invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende qualquer um dos compostos acima mencionados e um transportador farmaceuticamente aceitável.

[0115] Os pacientes, incluindo, porém sem limitação, seres humanos, podem ser tratados pela administração ao paciente de uma quantidade eficaz do composto ativo ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável ou sal do mesmo na presença de um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável. Os materiais ativos podem ser administrados por qualquer via apropriada, por exemplo, por via oral, parenteral, intravenosa, intradérmica, subcutânea ou tópica, na forma líquida ou sólida.

[0116] A concentração do composto ativo na composição do fármaco dependerá das taxas de absorção, inativação e excreção do fármaco, bem como de outros fatores conhecidos pelos versados na técnica. Deve-se notar que os valores de dosagem também irão variar com a gravidade da condição a ser aliviada. Deve ser ainda compreendido que para qualquer sujeito em particular, os regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições, e que as faixas de concentração estabelecidas no presente documento são apenas exemplificativas e não se destinam a limitar o escopo ou a prática da composição reivindicada. O ingrediente ativo pode ser administrado de uma só vez, ou pode ser dividido em várias doses menores a serem administradas em intervalos de tempo variantes.

[0117] Em certas modalidades, o modo de administração do composto ativo é oral. As composições orais geralmente incluem um diluente inerte ou um transportador comestível. As mesmas podem ser encerradas em cápsulas de gelatina ou comprimidas em comprimidos. Para fins de administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser incorporado com excipientes e utilizado na forma de comprimidos, trociscos ou cápsulas. Agentes de ligação farmaceuticamente compatíveis e/ou materiais adjuvantes podem ser incluídos como parte da composição.

[0118] Os comprimidos, pílulas, cápsulas, trociscos e semelhantes podem conter qualquer um dos seguintes ingredientes ou compostos de natureza semelhante: um aglutinante, tal como celulose microcristalina, goma adragante ou gelatina; um excipiente, como amido ou lactose, um agente desintegrante, como ácido algínico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante como o estearato de magnésio ou Sterotes; um antiaderente como o dióxido de silício coloidal; um edulcorante como sacarose ou sacarina; ou um agente aromatizante tal como hortelã-pimenta, salicilato de metila ou aroma de laranja. Quando a forma de dosagem unitária é uma cápsula, a mesma pode conter, além do material do tipo acima, um transportador líquido, como um óleo graxo. Além disso, as formas de dosagem unitária podem conter vários outros materiais que modificam a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, revestimentos de açúcar, goma-laca ou outros agentes entéricos.

[0119] O composto pode ser administrado como um componente de um elixir, suspensão, xarope, bolacha, goma de mascar ou semelhante. Um xarope pode conter, além do composto (ou compostos) ativo, sacarose ou adoçante como agente adoçante e certos conservantes, corantes e colorações e sabores.

[0120] O composto ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável ou seus sais também podem ser misturados com outros materiais ativos que não prejudicam a ação desejada, ou com materiais que complementam a ação desejada, tais como antibióticos, antifúngicos, anti-inflamatórios ou outros antivirais, incluindo, porém sem limitação, compostos de nucleosídeo. Soluções ou suspensões usadas para aplicação parenteral, intradérmica, subcutânea ou tópica podem incluir os seguintes componentes: um diluente estéril, como água para injeção, solução salina, óleos fixos, polietilenoglicóis, glicerina, propilenoglicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos, tais como álcool benzílico ou metila parabenos; antioxidantes, tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes, tais como ácido etilenodiaminotetra-acético; tampões, como acetatos, citratos ou fosfatos, e agentes para o ajuste da tonicidade, como cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parental pode ser acondicionada em ampolas, seringas descartáveis ou balões de dose múltipla feitos de vidro ou plástico.

[0121] Se administrados por via intravenosa, os transportadores incluem solução salina fisiológica e solução salina tamponada com fosfato (PBS).

[0122] Em certas modalidades, os compostos ativos são preparados com transportadores que irão proteger o composto contra a eliminação rápida do corpo, como uma formulação de liberação controlada, incluindo, porém sem limitação, implantes e sistemas de entrega microencapsulados. Polímeros biodegradáveis e biocompatíveis podem ser usados, tais como etileno-acetato de vinila, polianidridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres e ácido polilático. Por exemplo, os compostos revestidos entericamente podem ser usados para proteger a clivagem pelo ácido do estômago. Os métodos para a preparação de tais formulações serão evidentes para os especialistas na técnica. Os materiais adequados também podem ser obtidos comercialmente.

[0123] As suspensões lipossomais (incluindo, porém sem limitação, lipossomas direcionados a células infectadas com anticorpos monoclonais para antígenos virais) também são preferenciais como transportadores farmaceuticamente aceitáveis. Estes podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos por especialistas na técnica, por exemplo, como descrito na Patente no US 4.522.811 (incorporada a título de referência). Por exemplo, as formulações de lipossomas podem ser preparadas dissolvendo-se lipídio (ou lipídios) apropriado (tais como estearoil fosfatidil etanolamina, estearoil fosfatidil colina, arachadoil fosfatidil colina e colesterol) em um solvente inorgânico que é então evaporado, deixando para trás uma película fina de lipídio seco na superfície do recipiente. Uma solução aquosa do composto ativo é então introduzida no recipiente. O recipiente é então girado manualmente para liberar o material lipídico dos lados do recipiente e para dispersar os agregados lipídicos, formando assim a suspensão lipossomal.

MÉTODOS EXEMPLIFICATIVOS DA INVENÇÃO

[0124] Em certas modalidades, a invenção se refere a um método de tratamento de uma doença ou condição selecionada a partir do grupo que consiste em fibrose pulmonar idiopática, nefropatia diabética, glomeruloesclerose segmentar focal, doença renal crônica, esteato-hepatite não alcoólica, colangite biliar primária, colangite esclerosante primária, tumores sólidos, tumores hematológicos, transplante de órgãos, síndrome de Alport, doença pulmonar intersticial, fibrose induzida por radiação, fibrose induzida por bleomicina, fibrose induzida por amianto, fibrose induzida por gripe, fibrose induzida por coagulação, fibrose induzida por lesão vascular, estenose aórtica e fibrose cardíaca compreendendo a etapa de: administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos descritos no presente documento.

[0125] Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos métodos acima mencionados, em que a doença ou condição é um tumor sólido (sarcomas, carcinomas e linfomas). Tumores exemplificativos que podem ser tratados de acordo com a invenção incluem, por exemplo, sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma, osteossarcoma, mielossarcoma, condrossarcoma, lipossarcoma,

leiomiossarcoma, sarcoma de tecidos moles, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de brônquio, câncer de próstata, câncer de mama, câncer pancreático, câncer gastrointestinal, câncer de cólon, câncer de reto, carcinoma de cólon, adenoma colorretal, câncer de tireoide, câncer de fígado, câncer de ducto biliar intra-hepático, câncer hepatocelular, câncer de glândula adrenal, câncer de estômago, câncer gástrico, glioma (por exemplo, adulto, tronco cerebral infantil, astrocitoma cerebral infantil, nervo óptico infantil e hipotalâmico), glioblastoma, câncer endometrial, melanoma, câncer renal, câncer de pelve renal, câncer de bexiga urinária, corpo uterino, câncer cervical uterino, câncer vaginal, câncer de ovário, mieloma múltiplo, câncer de esôfago, câncer cerebral (por exemplo, glioma do tronco cerebral, astrocitoma cerebelar, astrocitoma cerebral/glioma maligno, ependimoma, meduloblastoma, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentorial, glioma de nervo óptico e hipotalâmico), lábio e cavidade oral e faringe, laringe, intestino delgado, melanoma, adenoma de cólon viloso, uma neoplasia, uma neoplasia de caráter epitelial, linfomas (por exemplo, relacionados à AIDS, Burkitt's, células T cutâneas, Hodgkin, não Hodgkin e sistema nervoso central primário), um carcinoma mamário, carcinoma de células basais, carcinoma de células escamosas, ceratose actínica, doenças tumorais, incluindo tumores sólidos, um tumor do pescoço ou da cabeça, policitemia vera, trombocitemia essencial, mielofibrose com metaplasia mieloide, macroglobulinemia de Waldenstrom, carcinoma adrenocortical, câncer relacionado à AIDS, astrocitoma cerebelar infantil, astrocitoma cerebelar infantil, carcinoma basocelular ósseo, câncer de ducto biliar extra-hepático, câncer ósseo histiocitoma fibroso maligno, carcinoides/adenomas bronquiais, tumor carcinoide, tumor carcinoide gastrointestinal, sistema nervoso central primário, astrocitoma cerebelar, cânceres infantis, ependimoma, tumor de células germinativas extracranianas, tumor de células germinativas extragonadal, câncer de ducto biliar extra-hepático, câncer de olho melanoma intraocular, câncer de olho retinoblastoma, câncer de vesícula biliar, tumor carcinoide gastrointestinal, tumores de células germinativas (por exemplo, extracraniano, extragonadal e ovariano), tumor trofoblástico gestacional, câncer hepatocelular, câncer hipofaríngeo, glioma hipotalâmico e de nervo óptico, carcinoma de células das ilhotas (pâncreas endócrino), câncer de laringe, histiocitoma fibroso maligno de osso/osteossarcoma, meduloblastoma, mesotelioma, câncer de pescoço escamoso metastático com oculto primário, síndrome de neoplasia múltiplo endócrino, mieloma múltiplo/neoplasia de células plasmáticas, micose fungoide, câncer de cavidade nasal e seios paranasais, câncer de nasofaringe, neuroblastoma, câncer oral, câncer orofaríngeo, câncer epitelial de ovário, tumor de células germinativas ovarianas, tumor de ovário de baixo potencial maligno, câncer de células de ilhotas pancreático, paratireoide câncer, feocromocitoma, pineoblastoma, tumor pituitário, blastoma pleuropulmonar, câncer de células transicionais do ureter, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, câncer de glândula salivar, síndrome de Sézary, câncer de pele não melanoma, carcinoma de células Merkel, carcinoma de células escamosas, câncer testicular, timoma, tumor trofoblástico gestacional e tumor de Wilms.

[0126] Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos métodos acima mencionados, em que a doença é uma doença ou a condição é um tumor hematológico. Tumores homatológicos exemplificativos que podem ser tratados de acordo com a invenção incluem, por exemplo, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin e mieloma múltiplo.

[0127] Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos métodos acima mencionados, em que a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em fibrose pulmonar idiopática, doença pulmonar intersticial associada a esclerose sistêmica, doença pulmonar intersticial associada a miosite,

doença pulmonar intersticial associada a lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide e doença pulmonar intersticial associada.

[0128] Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos métodos acima mencionados, em que a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em nefropatia diabética, glomeruloesclerose segmentar focal e doença renal crônica.

[0129] Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos métodos mencionados acima, em que a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em esteato-hepatite não alcoólica, colangite biliar primária e colangite esclerosante primária.

[0130] Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos métodos acima mencionados, em que o sujeito é um mamífero. Em certas modalidades, a invenção se refere a qualquer um dos métodos acima mencionados, em que o sujeito é um ser humano.

MODALIDADES NUMÉRICAS ADICIONAIS

1. Um composto de fórmula (I): A-B-C (I) em que: Aé ou ; B é alquileno, -alquileno-(heterociclil)-alquileno-, -(heterociclil)-alquileno-, - cicloalquileno, -alquileno-O-, -cicloalquileno-O- ou -alquileno-O-alquileno-; Cé ; R1 independentemente H, alquila, haleto, alcóxi, CF3, OH, alquileno-OH, NO2, ou -N(H)Ra;

R4

N R2 é , , , , , ou O ; R3 e R5 são independentemente selecionados a partir de H, CN, haleto, CF3, C(H)F2, C(F)H2, alquila, cicloalquila, -alquileno-alcóxi, arila, hidroxila, e alcóxi; R4 é independentemente selecionado a partir de alquila, -C(F2)CH3, cicloalquila, heterocicloalquila, -alquileno-cicloalquila, -O-alquileno-cicloalquila, -O- cicloalquila, -O-alquila, -alquileno-O-alquila, -alquileno-O-cicloalquila e -alquileno-O- alquileno-cicloalquila; Ra é H, (C1-C6)alquila, -(C1-C6)alquileno-O-(C1-C6)alquila ou -(C1- C6)alquileno-OC(O)O(C1-C6)alquila; n é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; m é 0, 1, 2 ou 3; e a configuração absoluta em qualquer estereocentro é R, S ou uma mistura dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. O composto da modalidade 1, em que B é selecionado a partir do grupo que consiste em: e ; q é 0, 1, 2 ou 3; e p é 0, 1 ou 2.

3. O composto da modalidade 1, em que B é -alquileno-O-alquileno-.

4. O composto da modalidade 3, em que -alquileno-O-alquileno- é -metileno- O-propileno, -etileno-O-etileno ou -propileno-O-metileno.

5. O composto de qualquer uma das modalidades 1 a 4, em que pelo menos uma ocorrência de R1 é alquila, haleto, OMe, OH, alquileno-OH ou NH2.

6. O composto da modalidade 5, em que pelo menos uma ocorrência de R1 é OMe.

7. O composto de qualquer uma das modalidades 1 a 4, em que todas as ocorrências de R1 são H.

8. O composto de qualquer uma das modalidades 1 a 7, em que R2 é .

9. O composto da modalidade 8, em que n em R2 é 0.

10. O composto da modalidade 8, em que n em R2 é 1.

11. O composto de qualquer uma das modalidades 1 a 7, em que R2 é .

12. O composto da modalidade 11, em que m em R2 é 0.

13. O composto da modalidade 11, em que m em R2 é 1.

14. O composto da modalidade 1, 8, 10, 11 ou 13, em que R5 é F.

15. O composto da modalidade 1, 8, 10, 11 ou 13, em que R5 é CN.

16. O composto de qualquer uma das modalidades 1 a 7, em que R2 é .

17. O composto de qualquer uma das modalidades 1 a 16, em que cicloalquila é ciclopropilla, ciclobutila, cilcopentila ou ciclo-hexila.

18. O composto de qualquer uma das modalidades 1 a 16, em que alquila é metila, etila, iso-propila ou terc-butila.

19. O composto de qualquer uma das modalidades 1 a 18, em que R3 é H, haleto, Me, OMe ou Ph.

20. O composto de qualquer uma das modalidades 1 a 19, em que R4 é independentemente selecionado a partir de -alquileno-cicloalquila, -O-alquileno- cicloalquila; -alquileno-O-alquila, -alquileno-O-cicloalquila e -alquileno-O-alquileno- cicloalquila.

21. O composto da modalidade 20, em que alquileno em R4 é metileno ou etileno.

22. O composto de qualquer uma das modalidades 1 a 19, em que R4 é selecionado a partir de , , , , , , , , , , , , , , , , , , , O , , , , , , , , , , , , , , , e .

23. O composto de qualquer uma das modalidades 1 a 19, em que R4 é selecionado a partir de , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , e .

24. O composto de qualquer uma das modalidades 1 a 23, em que Ra é H.

EXEMPLIFICAÇÃO

[0131] A invenção agora sendo geralmente descrita será mais facilmente compreendida com referência aos seguintes exemplos, que são incluídos apenas para fins de ilustração de certos aspectos e modalidades da presente invenção e não se destinam a limitar a invenção.

ESQUEMAS E PROCEDIMENTOS GERAIS PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DA INVENÇÃO

[0132] A porção química R1 e R2 representa substituintes apropriados; L representa um ligante apropriado, e X representa um halogênio apropriado, como Br, Cl ou I, ou outro grupo de saída, como mesilato ou tosilato.

N

[0133] representa uma pirrolidina opcionalmente substituída apropriada.

N N

[0134] H representa uma tetraidronaftiridina opcionalmente substituída apropriada.

[0135] N N representa uma naftiridina opcionalmente substituída apropriada. ESQUEMAS GERAIS PARA A SÍNTESE DE INIBIDORES DE αvβ6

PROCEDIMENTOS GERAIS 9-BBN E REAÇÕES DE SUZUKI

[0136] Os intermediários de alceno podem ser acoplados de forma cruzada a 2-halo naftiridinas ou tetraidronaftiridinas pelo seguinte procedimento. A uma solução de alceno (1 equiv.) em THF seco (2 a 10 ml/mmol) sob Ar foi adicionado 9- BBN (solução a 0,5 M em THF, 1 a 2 equiv.). A reação foi agitada a 40 a 80 ºC durante 1 a 4 horas, depois resfriada à temperatura ambiente. Essa solução foi adicionada a uma mistura de 2-halonaftiridina ou 2-halotetraidronaftiridina protegida com Boc (1 a 1,5 equiv.), carbonato de césio (2 a 5 equiv.) e Pd(PPh3)4 ou outra combinação apropriada de Pd/ligante (0,05 a 0,1 equiv.) em 1,4-dioxano (2 a 10 ml/mmol). A reação foi agitada a 80 a 100 ºC durante 12 a 24 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel para gerar o produto naftiridina ligada a alquila.

ANULAÇÕES DE ANEL

[0137] As naftiridinas também podem ser feitas de metil cetonas pelo seguinte procedimento. Uma mistura de metil cetona (1 equiv.), 2- aminonicotinaldeído (1 a 2 equiv.) e amina secundária, como pirrolidina ou L-prolina (1 a 2 equiv.) em DMF ou EtOH (1-10 ml/mmol) foi agitado a 70 a 100 ºC por 2 a 10 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel para gerar o produto de naftiridina desejado.

REDUÇÃO DE NAFTIRIDINA

[0138] As naftiridinas podem ser reduzidas a tetraidronaftiridinas pelo seguinte procedimento. Uma mistura de uma naftiridina apropriado (1 equiv.) E Pd/C (5 a 20 por cento em peso de Pd, 0,05 a 0,2 equiv.) em acetato de etila ou outro solvente apropriado (2 a 10 ml/mmol) foi agitada sob balão de H2 em temperatura ambiente a 50 ºC por 2 a 20 horas. A reação foi filtrada e concentrada a vácuo para gerar o produto tetraidronaftiridina desejado.

DESPROTEÇÃO BOC

[0139] A amina protegida com Boc (1 equiv.) foi tratada com HCl (4 a 100 equiv.) em 1,4-dioxano (1 a 50 ml/mmol amina) à temperatura ambiente até 50 ºC por 1 a 4 horas. A reação foi concentrada a vácuo, e o produto amina foi usado bruto ou após purificação por coluna de sílica-gel. A amina pode ser usada bruta como um sal de dicloridrato ou convertida na base livre por dissolução em um solvente apropriado e lavagem com solução aquosa de NaHCO3. ALQUILAÇÃO DE AMINA:

[0140] Uma mistura de amina (1 equiv.), agente alquilante (1 a 1,5 equiv.) e K2CO3 ou N,N-di-isopropiletilamina (2 a 10 equiv.) em MeCN ou DMF (amina a 3 a 10 ml/mmol) foi agitado à temperatura ambiente a 80 ºC por 4 a 16 horas. A reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel para gerar o desejado éster de ácido aminoacético. A amina utilizada pode ser a base livre ou um sal como o cloridrato ou o dicloridrato. Se a reação for realizada com um sal da amina, podem ser necessários equivalentes adicionais de base. SAPONIFICAÇÃO:

[0141] Para certos ésteres, tais como R1 = Me ou etila, o éster pode ser saponificado em condições básicas. O éster (1 equiv.) foi tratado com LiOH-H2O (3 a 5 equiv.) em MeOH (éster a 3 a 10 ml/mmol) e água (éster a 3 a 10 ml/mmol) à temperatura ambiente até 50 ºC por 1 a 16 horas. A reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para gerar o produto de ácido carboxílico desejado.

[0142] Para certos ésteres, tais como R1 = terc-butila, o éster pode ser saponificado em condições ácidas. O éster (1 equiv.) foi tratado com HCl a 4 N (4 a 100 equiv.) em 1,4-dioxano (éster a 1 a 25 ml/mmol) à temperatura ambiente até 50 ºC por 1 a 16 horas. A reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para gerar o produto de ácido carboxílico desejado. REAÇÃO DE PETASIS:

[0143] Como uma alternativa para a sequência de alquilação/saponificação de amina, uma reação de Petasis pode ser usada para preparar certos análogos de arila: Uma mistura de ácido amina (1 equiv.) aril borônico ou éster de arila boronato (1 a 1,5 equiv.) e ácido 2-oxoacético (1,5 a 2 equiv.) em MeCN ou DMF (amina a 2 a 10 ml/mmol) foi agitado a 50 a 80 ºC por 2 a 16 horas. A reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para gerar o ácido aminoacético desejado.

MÉTODOS ANALÍTICOS MÉTODOS DE HPLC PREPARATIVA

[0144] As amostras em bruto foram dissolvidas em MeOH e purificadas por HPLC preparativa usando um instrumento Gilson 215, comprimento de onda de detecção 214 nm:

[0145] HPLC preparativa A: coluna: XBridge C18, 21,2 * 250 mm, 10 µm; fase móvel: A água (carbonato de hidrogênio de amônio a 10 mM), B CH3CN; eluição gradiente como no texto; taxa de fluxo: 20 ml/min.

[0146] HPLC preparativa B: coluna: XBridge C18, 21,2 * 250 mm, 10 µm; fase móvel: A água (ácido fórmico a 10 mM), B CH3CN; eluição gradiente como no texto; taxa de fluxo: 20 ml/min.

[0147] HPLC preparativa C: coluna: XBridge OBD C18, 19 * 100 mm, 5 µm; fase móvel: A água, B CH3CN; eluição gradiente como no texto; taxa de fluxo: 20 ml/min.

MÉTODOS SFC DE QUIRAL PREPARATIVA

[0148] Os produtos racêmicos foram separados em enantiômeros individuais por SFC Preparativa quiral usando um instrumento SFC-80 (Thar, Waters), comprimento de onda de detecção 214 nm:

[0149] SFC quiral Preparativa A: coluna: (R,R)-Whelk-O1, 20 * 250 mm, 5 µm (Decial), temperatura da coluna: 35 ºC, fase móvel: CO2/metanol (amônia metanol a 0,2%) = 60/40, taxa de fluxo: 80 g/min, pressão de retorno: 100 bar.

[0150] SFC quiral Preparativa B: coluna: AD 20 * 250 mm, 10 µm (Daicel), temperatura da coluna: 35 ºC,

[0151] fase móvel: CO2/metanol (metanol amônia a 0,2%) = 60/40, taxa de fluxo: 80 g/min, pressão de retorno: 100 bar.

[0152] SFC quiral Preparativa C: coluna: AS 20 * 250 mm, 10 µm (Daicel), temperatura da coluna: 35 ºC,

[0153] fase móvel: CO2/metanol (metanol amônia a 0,2%) = 60/40, taxa de fluxo: 80 g/min, pressão de retorno: 100 bar.

[0154] SFC quiral Preparativa D: coluna: OD 20 * 250 mm, 10 µm (Daicel), temperatura da coluna: 35 ºC,

[0155] fase móvel: CO2/metanol (metanol amônia a 0,2%) = 60/40, taxa de fluxo: 80 g/min, pressão de retorno: 100 bar.

[0156] Quiral preparativa SFC E: coluna: Celulose-SC 20 * 250 mm, 10 µm (Daicel), temperatura da coluna: 35 ºC, fase móvel: CO2/metanol (amônia metanol a 0,2%) = 60/40, taxa de fluxo: 80 g/min, pressão de retorno: 100 bar.

[0157] SFC quiral Preparativa F: coluna: OZ 20 * 250 mm, 10 µm (Daicel), temperatura da coluna: 35 ºC, fase móvel: CO2/metanol (amônia metanol a 0,2%) = 60/40, taxa de fluxo: 80 g/min, pressão de retorno: 100 bar.

[0158] SFC quiral Preparativa G: coluna: IC 20 * 250 mm, 10 µm (Daicel), temperatura da coluna: 35 ºC, fase móvel: CO2/metanol (amônia metanol a 0,2%) = 60/40, taxa de fluxo: 80 g/min, pressão de retorno: 100 bar.

[0159] SFC quiral Preparativa H: coluna: (S,S)-Whelk-O1, 20 * 250 mm, 5 µm (Decial), temperatura da coluna: 35 ºC, fase móvel: CO2/metanol (amônia metanol a 0,2%) = 60/40, taxa de fluxo: 80 g/min, pressão de retorno: 100 bar.

MÉTODOS DE SFC ANALÍTICA QUIRAL

[0160] Os produtos quirais foram analisados por SFC quiral usando um instrumento SFC-80 (Thar, Waters), comprimento de onda de detecção 214 nm:

[0161] SFC quiral A: coluna: (R,R)-Whelk-O1, 4,6 * 100 mm, 5 µm (Decial), temperatura da coluna: 40 ºC, fase móvel: CO2/metanol (amônia metanol a 0,2%), eluição isocrática como no texto, taxa de fluxo: 4 g/min, pressão de retorno: 120 bar.

[0162] SFC quiral B: coluna: AD 4,6 * 100 mm, 5 µm (Daicel), temperatura da coluna: 40 ºC,

[0163] fase móvel: CO2/metanol (amônia metanol a 0,2%), eluição isocrática como no texto, taxa de fluxo: 4 g/min, pressão de retorno: 120 bar.

[0164] SFC quiral C: coluna: AS 4,6 * 100 mm, 5 µm (Daicel), temperatura da coluna: 40 ºC,

[0165] fase móvel: CO2/metanol (amônia em metanol a 0,2%), eluição isocrática como no texto, taxa de fluxo: 4 g/min, pressão de retorno: 120 bar.

[0166] SFC quiral D: coluna: OD 4,6 * 100 mm, 5 µm (Daicel), temperatura da coluna: 40 ºC, fase móvel: CO2/metanol (amônia metanol a 0,2%), eluição isocrática como no texto, taxa de fluxo: 4 g/min, pressão de retorno: 120 bar.

[0167] SFC quiral E: coluna: Celulose-SC 4,6 * 100 mm, 5 µm (Daicel), temperatura da coluna: 40 ºC, fase móvel: CO2/metanol (amônia metanol a 0,2%), eluição isocrática como no texto, taxa de fluxo: 4 g/min, contrapressão: 120 bar.

[0168] SFC quiral F: coluna: OZ 4,6 * 100 mm, 5 µm (Daicel), temperatura da coluna: 40 ºC,

[0169] fase móvel: CO2/metanol (amônia em metanol a 0,2%), eluição isocrática como no texto, taxa de fluxo: 4 g/min, pressão de retorno: 120 bar.

[0170] SFC quiral G: coluna: IC 4,6 * 100 mm, 5 µm (Daicel), temperatura da coluna: 40 ºC,

[0171] fase móvel: CO2/metanol (amônia em metanol a 0,2%), eluição isocrática como no texto, taxa de fluxo: 4 g/min, pressão de retorno: 120 bar.

[0172] SFC quiral H: coluna: (S,S)-Whelk-O1, 4,6 * 100 mm, 5 µm (Decial), temperatura da coluna: 40 ºC, fase móvel: CO2/metanol (amônia metanol a 0,2%), eluição isocrática como no texto, taxa de fluxo: 4 g/min, pressão de retorno: 120 bar.

[0173] SFC quiral I: coluna: IC 4,6 * 250 mm, 5 µm (SHIMADZU), temperatura da coluna: 40 ºC,

[0174] fase móvel: n-Hexano (DEA a 0,1%):EtOH (DEA a 0,1%), eluição isocrática como no texto, taxa de fluxo: 1 ml/min.

[0175] SFC quiral J: coluna: (S,S)-Whelk-O1 4,6 * 250 mm, 5 µm

(SHIMADZU), temperatura da coluna: 40 ºC, fase móvel: n-Hexano (DEA a 0,1%):EtOH (DEA a 0,1%), eluição isocrática como no texto, taxa de fluxo: 1 ml/min.

[0176] SFC quiral K: coluna: OZ-H 4,6 * 250 mm, 5 µm (SHIMADZU), temperatura da coluna: 40 ºC, fase móvel: n-Hexano (DEA a 0,1%):EtOH (DEA a 0,1%), eluição isocrática como no texto, taxa de fluxo: 1 ml/min.

[0177] SFC quiral L: coluna: quiral PAK IG 4,6 * 250 mm, 5 µm (SHIMADZU), temperatura da coluna: 35 ºC, fase móvel: n-Hexano (DEA a 0,1%):EtOH (DEA a 0,1%), eluição isocrática como no texto, taxa de fluxo: 1 ml/min.

[0178] SFC quiral M: coluna: EnantioPak OJ 4,6 * 250 mm, 5 µm (Decial), temperatura da coluna: 40 ºC, fase móvel: n-Hexano (DEA a 0,1%):EtOH (DEA a 0,1%), eluição isocrática como no texto, taxa de fluxo: 1 ml/min.

SÍNTESE DE INTERMEDIÁRIOS

[0179] Os seguintes intermediários foram preparados de acordo com os procedimentos abaixo para uso na síntese de exemplos: PREPARAÇÃO DE DICLORIDRATO DE (R)-7-(4-(PIRROLIDIN-3- ILOXI)BUTIL)-1,2,3,4-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDINA ETAPA 1: (R)-3-(4-(2-METIL-1,3-DIOXOLAN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[0180] Uma mistura de 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (1,09 g, 5,41 mmol), 2-(4-bromobutil)-2-metil-1,3-dioxolano (1,2 g, 5,41 mmol) e hidreto de sódio (260 mg, 10,82 mmol) em DMF (5 ml) foi agitado a 100 ºC por 6 h. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 10:1) para gerar o produto desejado (3-(4-(2-metil-1,3- dioxolan-2-il)butoxi)pirrolidina-1-carboxilato de R)-terc-butila como um óleo incolor (380 mg). Rendimento de 21% (ESI 330,2 (M+H) +).

ETAPA 2: 3-(5-OXO-HEXILOXI)PIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE (R)- TERC-BUTILA

[0181] 3-(4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)butoxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)- terc-butila (1,3 g, 3,95 mmol) foi tratado com uma solução de HCl/dioxano (4,0 M, 10 ml) à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi diluído com acetona (10 ml) e H2O (1 ml). Carbonato de potássio foi adicionado para ajustar o pH a 8 aproximadamente 9, seguido por Boc2O (1,24 g, 5,69 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3, depois filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 15: 1) para gerar o produto desejado 3-(5-oxo-hexiloxi)pirrolidina- 1-carboxilato de (R)-terc-butila como um óleo incolor (820 mg). Rendimento de 73% (ESI 186 (M-100) +, 230 (M-56) +). ETAPA 3: 3-(4-(1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDINA-1- CARBOXILATO DE (R)-TERC-BUTILA

[0182] Uma mistura de 3-(5-oxo-hexiloxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc- butila (820 mg, 2,88 mmol), 2-aminonicotinaldeído (456 mg, 3,77 mmol) e pirrolidina (265 mg, 3,77 mmol) em DMF (5 ml) foi agitado a 85 ºC por 4 h. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (DCM: MeOH a 15:1) para gerar o produto desejado 3-(4-(1,8-naftiridin-2-ilo))butoxi)pirrolidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila como um óleo incolor (750 mg). Rendimento de 70% (ESI 372,2 (M+H) +). ETAPA 4: DICLORIDRATO DE (R)-7-(4-(PIRROLIDIN-3-ILOXI)BUTIL)- 1,2,3,4-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDINA

[0183] Uma mistura de 3-(4-(1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (750 mg, 2,02 mmol), Pd/C (10%, 500 mg) em EtOAc (10 ml) foi agitado a 60 ºC por 6 horas sob hidrogênio. A reação foi filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi tratado com uma solução de HCl/dioxano (4,0 M, 4 ml) em temperatura ambiente por 2 horas, e o solvente foi removido a vácuo para gerar o produto desejado dicloridrato de (R)-7-(4-(pirrolidin-3-iloxi)butil)-1,2,3,4-tetraidro-1,8- naftiridina como um sólido branco (600 mg). Rendimento de 96% (ESI 276,2 (M+H) +). PREPARAÇÃO DE DICLORIDRATO DE (R)-5-METOXI-7-(4-(PIRROLIDIN- 3-ILOXI)BUTIL)-1,2,3,4-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDINA ETAPA 1: 3-(4-BROMOBUTOXI)PIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE (R)- TERC-BUTILA

[0184] A uma solução de (R)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 2,67 mmol) em n-heptano (10 ml) foi adicionado uma solução a 50% de hidróxido de sódio em água (5 ml, 31,2 mmol), brometo de tetrabutilamônio (43,0 mg, 0,13 mmol) e 1,4-dibromobutano (1,595 ml, 13,35 mmol). A mistura foi agitada a 80 ºC por 2 horas, em seguida, resfriado à temperatura ambiente, diluído com água (10 ml) e extraído com éter dietílico (3x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc = 4:1) para gerar o produto desejado 3-(4-bromobutoxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila como um óleo incolor (686 mg). Rendimento de 80% (ESI 314 (M+H-Boc) +). ETAPA 2: 3-(BUT-3-ENILOXI)PIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE (R)-

TERC-BUTILA

[0185] A uma solução de (R)-3-(4-bromobutoxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (512 mg, 1,58 mmol) em THF (10 ml) a 0 ºC foi adicionado t-BuOK (446 mg, 3,97 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, depois diluída com água (20 ml) e extraída com éter dietílico (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo para gerar o produto desejado 3-(but-3-eniloxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila como um óleo incolor (355 mg). Rendimento de 90% (ESI 186 (M+H- Boc) +). ETAPA 3: 3-(4-(4-CLORO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDINA-1- CARBOXILATO DE (R)-TERC-BUTILA

[0186] A uma solução de 3-(but-3-eniloxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc- butila (486 mg, 1,8 mmol) em THF (seco, 2 ml) sob Ar foi adicionado 9-BBN (solução a 0,5 M em THF, 7,2 ml, 3,6 mmol). A reação foi agitada a 50 ºC durante 2 horas, depois resfriada à temperatura ambiente. Essa solução foi adicionada a uma mistura de 2,4-dicloro-1,8-naftiridina (360 mg, 1,8 mmol), carbonato de césio (1.730 mg, 5,4 mmol) e Pd(PPh3) 4 (208 mg, 0,18 mmol) em 1,4-dioxano (7 ml). A reação foi agitada a 90 ºC durante 1,5 horas. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 1:1 a 1:10) para gerar o produto desejado 3-(4-(4-cloro-1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila como um óleo amarelo (300 mg). Rendimento de 41% (ESI 406 (M+H) +). ETAPA 4: 3-(4-(4-METOXI-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDINA-1- CARBOXILATO DE (R)-TERC-BUTILA

[0187] A uma solução de 3-(4-(4-cloro-1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila (76 mg, 0,13 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionado NaOMe (45 mg, 0,26 mmol). A reação foi agitada sob refluxo durante a noite, depois concentrada a vácuo, diluída com acetato de etila (30 ml), lavada com água (2 x 20 ml), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo para gerar o produto desejado 3-(4-(4-metoxi-1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc- butila como um óleo incolor (60 mg). Rendimento de 80% (ESI 402 (M+H) +). ETAPA 5: DICLORIDRATO DE (R)-5-METOXI-7-(4-(PIRROLIDIN-3- ILOXI)BUTIL)-1,2,3,4-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDINA

[0188] Uma mistura de 3-(4-(4-metoxi-1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila(60 mg, 0,15 mmol) e Pd/C (10%, 30 mg) em EtOAc (10 ml) foi agitado sob hidrogênio de balão a 30 ºC durante 17 horas. A mistura foi filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi tratado com HCl a 4 M em dioxano (3 ml, 12 mmol) em temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido a vácuo para gerar o produto desejado dicloridrato de (R)-5-metoxi-7-(4-(pirrolidin-3- iloxi)butil)-1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridina como um óleo incolor (45 mg). Rendimento de 88% (ESI 306 (M+H) +). PREPARAÇÃO DE DICLORIDRATO DE (R)-7-(5-(PIRROLIDIN-3- IL)PENTIL)-1,2,3,4-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDINA ETAPA 1: 3-(IODOMETIL)PIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE (R)-TERC-

BUTILA

[0189] Uma solução de PPh3 (5,11 g, 19,5 mmol) e 1H-imidazol (1,33 g, 19,5 mmol) em DCM (50 ml) foi resfriada a 0 ºC e, em seguida, tratada lentamente com I2 (4,95 g, 19,5 mmol). Depois de agitada a 0 ºC por 30 min, uma solução de 3- (hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila em DCM (10 ml) foi adicionada e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com água (50 ml), extraída com DCM (30 ml * 3). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e removida a vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 10: 1) para gerar o produto desejado 3-(iodometil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila como um óleo incolor (3,7 g). Rendimento de 80%. (ESI 256 (M+H-56) +). ETAPA 2: (R)-((1-(TERC-BUTOXICARBONIL)PIRROLIDIN-3- IL)METIL)TRIFENILFOSFÔNIO

[0190] Uma solução de 3-(iodometil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc- butila (3,7 g, 12 mmol) e PPh3 (4,1 g, 15,5 mmol) em DMF (50 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (DCM: MeOH a 10:1) para gerar o produto bruto. Éter dietílico (30 ml) foi adicionado ao produto bruto e agitado à temperatura ambiente durante 30 minutos, filtrado. O bolo de filtração foi seco sob vácuo para gerar o produto desejado (R)-((1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3- il)metil)trifenilfosfônio como um sólido branco (5,6 g). Rendimento de 84%. (ESI N/A). ETAPA 3: 4-(2-METIL-1,3-DIOXOLAN-2-IL)BUTANOATO DE ETILA

[0191] Uma solução de 5-oxo-hexanoato de etila (2g, 13,9 mmol), etilenoglicol (2,6 g, 42 mmol) e ácido p-toluenossulfônico (478 mg, 2,78 mmol) em tolueno (50 ml) foi agitado sob refluxo para remover a água por armadilha Dean- stark durante 6 horas. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 10: 1) para gerar o produto desejado 4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)butanoato de etila como um óleo incolor (1,4 g, 50% de rendimento). (ESI 203 (M+H) +). ETAPA 4: 4-(2-METIL-1,3-DIOXOLAN-2-IL)BUTANAL

[0192] A uma solução de 4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)butanoato de etila (500 mg, 2,48 mmol) em DCM (10 ml) a -78 ºC sob Ar, foi adicionado DIBAL-H (1 M, 3,7 ml, 3,7 mmol) lentamente. A reação foi agitada a -78 ºC durante 30 min, em seguida, 20 ml de água foram adicionados, aquecida à temperatura ambiente, extraída com DCM (20 ml * 3). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 2: 1) para gerar o produto desejado 4-(2-metil-1,3-dioxolan-2- il)butanal como um óleo incolor (220 mg). Rendimento de 56%. (ESI 159 (M+H) +). ETAPA 5: 3-(5-(2-METIL-1,3-DIOXOLAN-2-IL)PENT-1-ENIL)PIRROLIDINA- 1-CARBOXILATO DE (S)-TERC-BUTILA

[0193] A uma solução de (R)-((1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3- il)metil)trifenilfosfônio (2,0 g, 3,6 mmol) em DCM (30 ml) a 0 ºC sob N2, foi adicionado LiHMDS (1 M, 5,4 ml, 5,4 mmol). A mistura foi agitada a 0 ºC durante 30 minutos, em seguida, 4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)butanal (565 mg, 3,6 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas, em seguida, MeOH (20 ml) foi adicionado. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc 3:1) para gerar o produto desejado 3-(5-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)pent-1-enil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-

terc-butila como um óleo amarelo (500 mg). Rendimento de 43%. (ESI 226 (M+H- 100) +). ETAPA 6: 3-(6-OXO-HEPTILCA)PIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE (R)- TERC-BUTILA

[0194] A uma solução de 3-(5-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)pent-1- enil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (500 mg, 1,54 mmol) em EtOAc (20 ml), foi adicionado Pd/C (10%, 50 mg) e a mistura foi agitada a 40 ºC durante a noite sob H2. A reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi tratado com TsOH (264 mg, 1,54 mmol) em acetona (5 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas, em seguida, EtOAc (20 ml) foi adicionado, lavado com sal. Solução de NaHCO3 (20 ml) e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para gerar o produto desejado 3-(6-oxo- heptil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila como um óleo amarelo (200 mg). Rendimento de 46% (ESI 184 (M+H-100) +). ETAPA 7: 3-(5-(1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)PENTIL)PIRROLIDINA-1- CARBOXILATO DE (R)-TERC-BUTILA

[0195] A uma solução de 3-(6-oxo-heptil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc- butila (300 mg, 1,06 mmol) em EtOH (10 ml), foi adicionado 2-aminonicotinaldeído (155 mg, 1,27 mmol) e pirrolidina (90 mg, 1,27 mmol). A reação foi aquecida ao refluxo durante a noite. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (DCM:MeOH = 20:1) para gerar o produto desejado 3-(5- (1,8-naftiridin-2-il)pentil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila como um óleo amarelo (220 mg). Rendimento de 56%. (ESI 370 (M+H) +). ETAPA 8: DICLORIDRATO DE (R)-7-(5-(PIRROLIDIN-3-IL)PENTIL)-1,2,3,4- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDINA

[0196] A uma solução de 3-(5-(1,8-naftiridin-2-il)pentil)pirrolidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila (220 mg, 0,60 mmol) em EtOAc (10 ml) foi adicionado Pd/C (10%, 30 mg). A mistura foi agitada a 40 ºC sob H2 durante a noite. A reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi tratado com uma solução de HCl/dioxano (4,0 M, 5 ml) em temperatura ambiente por 2 horas, então o solvente foi removido a vácuo para gerar o produto desejado (R)-7-(5-(pirrolidin-3 dicloridrato de-il)pentil)-1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridina como um óleo amarelo (160 mg). Rendimento de 86%. (ESI 274 (M+H) +). PREPARAÇÃO DE DICLORIDRATO DE (R)-7-(3-(PIRROLIDIN-3- ILOXI)PROPIL)-1,2,3,4-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDINA ETAPA 1: 2-(3-BROMOPROPIL)-2-METIL-1,3-DIOXOLANO

[0197] Em um balão de fundo redondo seco à chama equipado com uma barra de agitação magnética e uma armadilha Dean-Stark sob N2, uma solução de 5- bromopentan-2-ona (2,0 g, 12,12 mmol) em tolueno (40 ml) foi tratada com etilenoglicol (6,93 g, 111,7 mmol) e TsOH (384 mg, 0,22 mmol). A mistura de reação foi aquecida a refluxo durante 1 h, deixada resfriar até à temperatura ambiente, diluída com solução aquosa saturada de NaHCO3 (60 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 100 ml), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica- gel (éter de petróleo:EtOAc a 4:1) para gerar o produto desejado como um óleo incolor (1,5 g). Rendimento de 59%. ETAPA 2: 3-(3-(2-METIL-1,3-DIOXOLAN-2-IL)PROPOXI)PIRROLIDINA-1- CARBOXILATO DE (R)-TERC-BUTILA

[0198] Uma mistura de 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (894 mg, 4,78 mmol) e NaH (287 mg, 7,18 mmol) em DMF (10 ml) foi agitada a 0 ºC por 1 hora. Uma solução de 2-(3-bromopropil)-2-metil-1,3-dioxolano (1 g, 4,78 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionada gota a gota a 0 ºC, e a mistura de reação foi agitada a 100 ºC durante a noite. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo:EtOAc a 1:1) para gerar o produto desejado como um óleo incolor (500 mg). Rendimento de 33% (ESI 216 (M+H-100) +). ETAPA 3: 3-(4-OXOPENTILOXI)PIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE (R)- TERC-BUTILA

[0199] Uma mistura de 3-(3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)propoxi)pirrolidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila (500 mg, 1,59 mmol) e ácido p-toluenossulfônico mono- hidratado (151 mg 0,79 mmol) em acetona (10 ml) e H2O (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi diluída com H2O (10 ml) e extraída com EtOAc (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo para gerar o produto desejado como um óleo incolor (380 mg). Rendimento de 88% (ESI 172 (M+H-100) +). ETAPA 4: 3-(3-(1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)PROPOXI)PIRROLIDINA-1- CARBOXILATO DE (R)-TERC-BUTILA

[0200] Uma mistura de 3-(4-oxopentiloxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc- butila (380 mg, 1,40 mmol), 2-aminonicotinaldeído (171 mg, 1,40 mmol) e pirrolidina (99 mg, 1,40 mmol) em etanol (8 ml) foi refluxado durante a noite. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (DCM:MeOH a 40:1) para gerar o produto desejado como um óleo incolor (310 mg). Rendimento de 62% (ESI 358 (M+H) +). ETAPA 5: DICLORIDRATO DE (R)-7-(3-(PIRROLIDIN-3-ILOXI)PROPIL)- 1,2,3,4-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDINA

[0201] Uma mistura de 3-(3-(1,8-naftiridin-2-il)propoxi)pirrolidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila (310 mg, 0,87 mmol) e Pd/C (10%, 30 mg) em EtOAc (30 ml) foi agitada sob hidrogênio de balão à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi tratado com HCl em 1,4-dioxano (4 M, 5 ml) a 25 ºC durante 2 horas. O solvente foi removido a vácuo para gerar Dicloridrato de (R)-7-(3-(pirrolidin-3-iloxi)propil)-1,2,3,4-tetraidro-1,8- naftiridina como um óleo incolor (240 mg). Rendimento de 83% (ESI 262 (M+H) +). PREPARAÇÃO DE DICLORIDRATO DE (R)-7-(5-(PIRROLIDIN-3- ILOXI)PENTIL)-1,2,3,4-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDINA ETAPA 1: 2-(5-BROMOPENTIL)-2-METIL-1,3-DIOXOLANO

[0202] A uma solução de 7-bromoheptan-2-ona (14 g, 73 mmol) em tolueno (150 ml) em um balão de três gargalos equipado com armadilha Dean-Stark foi adicionado etano-1,2-diol (15 g, 255 mmol) e ácido p-toluenossulfônico (251 mg,

1,46 mmol). A mistura de reação foi agitada ao refluxo durante 20 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e lavada com solução saturada de NaHCO3, água e salmoura. A fase orgânica foi concentrada e o resíduo foi separado por coluna de sílica-gel (EtOAc em éter de petróleo a 7%) para gerar 2-(5- bromopentil)-2-metil-1,3-dioxolano (16 g, 92%). ETAPA 2: 3-(5-(2-METIL-1,3-DIOXOLAN-2-IL)PENTILOXI)PIRROLIDINA-1- CARBOXILATO DE (R)-TERC-BUTILA

[0203] A uma solução de 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (3,5 g, 18,7 mmol) em DMF (25 ml) foi adicionado NaH (830 mg, 20,6 mmol) em porções a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada a 0 ºC por 1 h. 2-(5-bromopentil)-2- metil-1,3-dioxolano (4,9 g, 20,6 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 100 ºC por 16 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc (150 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4. A fase orgânica foi concentrada e o resíduo foi cromatografado em sílica-gel (EtOAc em éter de petróleo a 20%) para gerar o produto 3-(5-(2-metil-1,3- dioxolan-2-il)pentiloxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila como óleo amarelo (3,7 g, 57%); (ESI 344,3 (M+H) +). ETAPA 3: 3-(6-OXO-HEPTILOXI)PIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE (R)- TERC-BUTILA

[0204] A uma solução de 3-(5-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)pentiloxi)pirrolidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila (3,7 g, 10,8 mmol) em acetona (70 ml) e água (7 ml) foi adicionado ácido p-toluenossulfônico (927 mg, 5,4 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com EtOAc (100 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada para gerar o produto 3-(6-oxo- heptiloxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila como um óleo amarelo (2,99 g, 92%); (ESI 300,1 (M+H) +). ETAPA 4: 3-(5-(1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)PENTILOXI)PIRROLIDINA-1- CARBOXILATO DE (R)-TERC-BUTILA

[0205] A uma solução de 3-(6-oxo-heptiloxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)- terc-butila (2,9 g, 9,7 mmol) em EtOH (40 ml) foi adicionado 2-aminonicotinaldeído (1,2 g, 9,7 mmol) e L-prolina (558 mg, 4,8 mmol). A mistura de reação foi agitada ao refluxo durante 16 h. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi separado por coluna de sílica-gel (MeOH em EtOAc a 5%) para gerar 3-(5-(1,8- naftiridin-2-il)pentiloxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila como um sólido amarelo (2,4 g, 64%); (Pureza de 95%, UV = 214 nm, ESI 386,0 (M+H) +). ETAPA 5: 3-(5-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2- IL)PENTILOXI)PIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE (R)-TERC-BUTILA

[0206] A uma solução de 3-(5-(1,8-naftiridin-2-il)pentiloxi)pirrolidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila (2,4 g, 6,2 mmol) em EtOH (30 ml) foi adicionado Pd/C (10%, 300 mg). A mistura de reação foi desgaseificada e purgada com H2 durante 3 vezes e agitada a 45 ºC sob H2 durante 20 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para gerar 3-(5-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2- il)pentiloxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila como um óleo amarelo (2,5 g, 100%); (ESI 390,5 (M+H)+). ETAPA 6: DICLORIDRATO DE (R)-7-(5-(PIRROLIDIN-3-ILOXI)PENTIL)- 1,2,3,4-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDINA

[0207] A uma solução de 3-(5-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2- il)pentiloxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (2,4 g, 6,2 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado HCl/1,4-dioxano (4 mol/l, 30 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada para gerar dicloridrato de (R)-7-(5-(pirrolidin-3-iloxi)pentil)-1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridina como um óleo amarelo (2,9 g, 100%); (ESI 290,4 (M-55) +). PREPARAÇÃO DE DICLORIDRATO DE 7-(5-(3-FLUOROPIRROLIDIN-3- IL)PENTIL)-1,2,3,4-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDINA ETAPA 1: 3-(4-(BENZILOXI)BUTIL)-3-HIDROXIPIRROLIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[0208] A uma mistura de ((4-bromobutoxi)metil)benzeno (9,45 g, 38,87 mmol) e Mg (1,89 g, 77,74 mmol) em Et2O (20 ml) foi adicionado I2 (202 mg, 1,09 mmol). A mistura de reação foi agitada a 40 ºC por 1 h. Depois de resfriado à temperatura ambiente, a mistura foi adicionada a uma solução de 3-oxopirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (2,4 g, 12,96 mmol) em 30 ml de Et2O a 5 ºC. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, então bruscamente arrefecida com NH4Cl (10 ml) aquoso e extraído com EtOAc (30 ml x 3). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo:EtOAc a 5:1 aproximadamente 2:1) para gerar o produto desejado 3-(4-(benziloxi)butil)-3- hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butila como um amarelo óleo (1,7 g). Rendimento de 38% (ESI 294 (M+H-56) +). ETAPA 2: 3-(4-(BENZILOXI)BUTIL)-3-FLUOROPIRROLIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[0209] Uma mistura de 3-(4-(benziloxi)butil)-3-hidroxipirrolidina-1- carboxilatos de terc-butila (1,7 g, 4,86 mmol) e BAST (10,76 g, 48,6 mmol) em DCM (30 ml) foi agitada a 40 ºC por 24 h. A reação foi diluída com MeOH (2 ml), lavada com água (20 ml), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo:EtOAc a 20:1 aproximadamente 10:1) para gerar o produto desejado 3-(4-(benziloxi)butil)-3- fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butila como um óleo amarelo claro (1,1 g). Rendimento de 64% (ESI 296 (M+H-56) +). ETAPA 3: 3-FLUORO-3-(4-HIDROXIBUTIL)PIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[0210] Uma mistura de 3-(4-(benziloxi)butil)-3-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (1,1 g, 3,13 mmol) e Pd/C (5%, 1,1 g) em EtOAc (100 ml) foi agitada sob hidrogênio a 45 ºC durante a noite. A mistura foi filtrada e concentrada a vácuo para gerar o produto desejado 3-fluoro-3-(4-hidroxibutil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila como um óleo amarelo claro (780 mg). Rendimento de 95% (ESI 206 (M+H-56) +). ETAPA 4: 3-FLUORO-3-(4-IODOBUTIL)PIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[0211] A uma solução de trifenilfosfina (1,58 g, 6,04 mmol) e imidazol (411 mg, 6,04 mmol) em DCM (40 ml) a 5 ºC foi adicionado I2 (835 mg, 3,29 mmol). A mistura de reação foi agitada a 5 ºC por 15 min e, em seguida, uma solução de (3- fluoro-3-(4-hidroxibutil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (780 mg, 2,99 mmol) em

DCM (15 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 5 ºC por 1 h, em seguida, concentrado a vácuo a 15 ºC, e o resíduo foi purificado por coluna de sílica- gel (éter de petróleo:EtOAc a 20:1 aproximadamente 10:1) para gerar o produto desejado 3-fluoro-3-(4-iodobutil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila como um óleo amarelo claro (700 mg). Rendimento de 63% (ESI 316 (M+H-56) +). ETAPA 5: 3-(5-(1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)PENTIL)-3-FLUOROPIRROLIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[0212] A uma solução de 3-(1,1-difluoro-4-iodobutil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (700 mg, 1,88 mmol) e 2-metil-1,8-naftiridina (407 mg, 2,82 mmol) em THF (12 ml) a 0 ºC foi adicionado LiHMDS (2,82 ml, 1 M, 2,82 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 ºC durante 3 h, depois bruscamente arrefecida com solução saturada de cloreto de amônio (6 ml), diluída com água (15 ml) e extraída com EtOAc (30 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por prep- TLC para gerar o produto desejado 3-(5-(1,8-naftiridin-2-il)pentil)-3-fluoropirrolidina- 1-carboxilato de terc-butila como um sólido amarelo claro (350 mg). Rendimento de 48% (ESI 388 (M+H) +). ETAPA 6: DICLORIDRATO DE 7-(5-(3-FLUOROPIRROLIDIN-3-IL)PENTIL)- 1,2,3,4-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDINA

[0213] Uma mistura de 3-(5-(1,8-naftiridin-2-il)pentil)-3-fluoropirrolidina-1- carboxilato (200 mg, 0,516 mmol) e Pd/C (5%, 200 mg) em EtOAc (20 ml) sob hidrogênio foi agitado a 45 ºC durante a noite. A mistura de reação foi filtrada e concentrada a vácuo. Ao resíduo foi adicionado 1,4-dioxano (2 ml) e HCl/dioxano (2 ml, 4M) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h, em seguida concentrada a vácuo para gerar o produto desejado dicloridrato de 7-(5-(3-fluoropirrolidin-3-il)pentil)-1,2,3,4-tetraidro-1,8- naftiridina como um sólido amarelo claro (140 mg). Rendimento de 93% (ESI 292 (M+H) +). PREPARAÇÃO DE DICLORIDRATO DE 2-(4-(((R)-PIRROLIDIN-3- IL)OXI)BUTIL)-1,2,3,4-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDINA ETAPA 1: (R)-3-(HEX-5-EN-1-ILOXI)PIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[0214] A uma suspensão de (R)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc- butila (12,8 g, 68,4 mmol), brometo de tetrabutilamônio (1,102 g, 3,42 mmol) e 6- bromo-1-hexeno (13,71 ml, 103 mmol) em heptano (256 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (128 ml, 68,4 mmol, solução a 50% em peso em água). A mistura foi agitada vigorosamente a 80 ºC durante 2 horas, depois resfriada à temperatura ambiente, diluída com água e extraída com heptano e duas vezes com éter dietílico/heptano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas a vácuo. A purificação por cromatografia em coluna (600 g de sílica, 5 -> acetato de etila em heptano a 14%) proporcionou o produto desejado (R)-3-(hex-5-en-1-iloxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (14,93 g). Rendimento de 81%. RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 5,87 – 5,74 (m, 1H), 5,05 – 4,91 (m, 2H), 4,04 – 3,95 (m, 1H), 3,48 – 3,27 (m, 6H), 2,07 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,02 – 1,84 (m, 2H), 1,60 – 1,51 (m, 2H), 1,51 – 1,38 (m, 11H). ETAPA 2: (R)-3-((5-OXOPENTIL)OXI)PIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[0215] A uma solução de (R)-3-(hex-5-en-1-iloxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (14,93 g, 55,4 mmol) em THF (420 ml) e água (140 ml) foi adicionado periodato de sódio (26,1 g, 122 mmol) e tetróxido de ósmio (1,5 ml, 0,232 mmol, solução a 4% em água). Após 1 hora, foi adicionado periodato de sódio adicional (5 g, 23,38 mmol). Após 30 minutos, a mistura foi diluída com água e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (aproximadamente 600 g de sílica, 20 - > 50% de acetato de etila em heptano). Isto proporcionou o produto desejado (R)-3- ((5-oxopentil)oxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (10,97 g). Rendimento de 72%. RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,77 (s, 1H), 4,03 – 3,94 (m, 1H), 3,50 – 3,27 (m, 6H), 2,47 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,02 – 1,84 (m, 2H), 1,77 – 1,65 (m, 2H), 1,65 – 1,54 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). ETAPA 3: (3R)-3-((5-HIDROXI-HEPT-6-EN-1-IL)OXI)PIRROLIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[0216] A uma solução de (R)-3-((5-oxopentil)oxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (10,97 g, 40,4 mmol) em THF (70 ml) a 0 ºC foi adicionado gota a gota brometo de vinilmagnésio (66,4 ml, 46,5 mmol, solução a 0,7 M em THF). Após 16 horas, a mistura foi bruscamente arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (20 -> 50% de EtOAc em heptano) para gerar o produto desejado (3R)- 3-((5-hidroxihept-6-en-1-il)oxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (7,68 g). Rendimento de 63%. RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 5,93 – 5,80 (m, 1H), 5,28 – 5,17 (m, 1H), 5,15 – 5,06 (m, 1H), 4,17 – 4,05 (m, 1H), 3,99 (s, 1H), 3,52 – 3,23 (m, 6H), 2,03 – 1,83 (m, 2H), 1,65 – 1,50 (m, 5H), 1,50 – 1,33 (m, 11H).

ETAPA 4: (R)-3-((7-(2-CLOROPIRIDIN-3-IL)-5-OXO- HEPTILCA)OXI)PIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[0217] (3R)-3-((5-hidroxihept-6-en-1-il)oxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc- butila (10,48 g, 35,0 mmol), 2-cloro-3-iodopiridina (4,19 g, 17,50 mmol), cloreto de tetrabutilamônio (0,486 g, 1,750 mmol) e hidrogenocarbonato de sódio (3,68 g, 43,8 mmol) foram dissolvidos/suspensos sob argônio em DMF (35 ml), e argônio foi borbulhado através dessa mistura durante 15 minutos. Foi adicionado acetato de paládio (II) (0,393 g, 1,750 mmol) e a mistura foi aquecida a 50 ºC durante 24 horas, depois resfriada até à temperatura ambiente, diluída com água e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas três vezes com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, 20 -> 55% de EtOAc em heptano) para gerar o produto desejado (R)-3-((7-(2-cloropiridin-3-il)-5-oxo- heptil)oxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (3,05 g). Rendimento de 42%. RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,25 (dd, J = 4,7, 1,9 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,5, 1,9 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 7,5, 4,7 Hz, 1H), 4,04 – 3,93 (m, 1H), 3,51 – 3,25 (m, 6H), 2,99 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,43 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,01 – 1,83 (m, 2H), 1,72 – 1,48 (m, 4H), 1,30 (s, 9H). ETAPA 5: (R)-3-((5-(((R)-TERC-BUTILSULFINIL)IMINO)-7-(2- CLOROPIRIDIN-3-IL)HEPTIL)OXI)PIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-

BUTILA

[0218] A uma solução de (R)-(+)-2-metil-2-propanossulfinamida (1,799 g, 14,84 mmol) e (R)-3-((7-(2-cloropiridin-3-il)-5-oxo-heptil)oxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (3,05 g, 7,42 mmol) em THF (30 ml) foi adicionado etóxido de titânio (IV) (7,24 ml, 22,27 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 50 ºC durante 20 horas, depois vertida em hidrogenocarbonato de sódio aquoso semissaturado, agitada durante 10 minutos, transferida para 2 balões de centrifugação e centrifugada durante 5 min a 7.800 rpm. Os líquidos foram decantados em um funil de separação. Os balões foram então cheios com acetato de etila, agitados vigorosamente e centrifugados novamente por 5 minutos a 7.800 rpm. Os líquidos foram combinados no funil de separação. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída mais uma vez com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (300 g de sílica, EtOAc em heptano a 35 a 65%) para gerar o produto desejado (R)-3-((5-(((R)- terc-butilsulfinil)imino)-7-(2-cloropiridin-3-il)heptil)oxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc- butila (3,15 g). Rendimento de 78% (ESI 514/516 (M+H) +). RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,27 (dd, J = 4,7, 1,9 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 62,5, 7,4 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 3,99 (s, 1H), 3,54 – 3,24 (m, 6H), 3,16 – 2,87 (m, 2H), 2,87 – 2,60 (m, 2H), 2,60 – 2,35 (m, 1H), 1,94 (s, 2H), 1,77 – 1,53 (m, 5H), 1,45 (s, 9H), 1,35 – 1,11 (m, 9H). ETAPA 6: (3R)-3-((5-(((R)-TERC-BUTILSULFINIL)AMINO)-7-(2- CLOROPIRIDIN-3-IL)HEPTIL)OXI)PIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-

BUTILA

[0219] A uma solução de (R)-3-((5-(((R)-terc-butilsulfinil)imino)-7-(2- cloropiridin-3-il)heptil)oxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (3,15 g, 6,13 mmol) em metanol (20 ml) foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,278 g, 7,35 mmol). Após 2 horas, a mistura foi bruscamente arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (50 -> EtOAc em heptano a 100%) para gerar o produto desejado (3R)-3-((5-(((R)-terc- butilsulfinil)amino)-7-(2-cloropiridin-3-il)heptil)oxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc- butila (3,05 g). Rendimento de 85%. RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,28 – 8,22 (m, 1H), 7,72 – 7,51 (m, 1H), 7,22 – 7,15 (m, 1H), 4,03 – 3,95 (m, 1H), 3,49 – 3,22 (m, 7H), 3,16 – 3,06 (m, 1H), 2,96 – 2,64 (m, 2H), 2,00 – 1,83 (m, 4H), 1,80 – 1,70 (m, 1H), 1,65 – 1,51 (m, 3H), 1,51 – 1,37 (m, 11H), 1,25 (s, 9H). ETAPA 7: (3R)-3-(4-(1-((R)-TERC-BUTILSULFINIL)-1,2,3,4-TETRAIDRO- 1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[0220] A uma solução de (3R)-3-((5-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-7-(2- cloropiridin-3-il)heptil)oxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (3,05 g, 5,20 mmol) em 1,4-dioxano (25 ml) foi adicionado Xantphos (0,602 g, 1,040 mmol) e carbonato de césio (3,39 g, 10,40 mmol). A mistura foi borbulhada com argônio durante 15 minutos. Acetato de paládio (II) (0,117 g, 0,520 mmol) foi adicionado, e a reação foi borbulhada com argônio durante 1 minuto e agitada a 100 ºC durante 16 horas, depois resfriada à temperatura ambiente, temperada com água e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (40 -> EtOAc em heptano a 100%) para gerar o produto desejado (3R)-3-(4-(1-((R)-terc-butilsulfinil)-1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridin-2- il)butoxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (928 mg). Rendimento de 36% (ESI 480 (M+H) +). O composto foi separado por SFC quiral para gerar o estereoisômero A e o estereoisômero B. Aparelho: Sistema direcionado por UV Waters Prep 100

SFC; Detector de Matriz de Fotodiodo Waters 2998 (PDA); Gerenciador de Amostras Waters 2767; Software Masslynx™; Gerenciador de Aplicação FractionLynx™, Acq. Método: Cell-2_f70_10_50_8mn_SW_120bar, Carregamento: 50 mg, Coluna: Phenomenex Lux Celulose-2 (250 x 21,2 mm, 5 μm), Fluxo: 70 ml/min, Temperatura da coluna: 35 ºC; ABPR: 120 bar; Eluente A: CO2, eluente B: amônia em metanol 20 mM, gradiente linear: t = 0 min 10% de B, t = 5 min 50% de B, t = 7,5 min 50% de B, t = 8 min 10% de B. Injeção: 100 µl de metanol em sanduíche, PDA de detecção: 210 a 320 nm, Coleta: baseada em TIC de PDA.

[0221] Estereoisômero A de (3R)-3-(4-(1-((R)-terc-butilsulfinil)-1,2,3,4- tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila: 0,58 gramas, LC/MS ESI 480 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,06 – 7,98 (m, 1H), 7,37 – 7,29 (m, 1H), 6,73 – 6,63 (m, 1H), 4,20 – 4,09 (m, 1H), 4,03 – 3,93 (m, 1H), 3,50 – 3,25 (m, 6H), 2,94 – 2,79 (m, 1H), 2,77 – 2,65 (m, 1H), 2,20 – 2,08 (m, 1H), 2,00 – 1,49 (m, 7H), 1,46 (s, 9H), 1,43 – 1,27 (m, 2H), 1,21 (s, 9H).

[0222] Estereoisômero B de (3R)-3-(4-(1-((R)-terc-butilsulfinil)-1,2,3,4- tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila: 0,45 gramas, LC/MS ESI 480 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,20 – 8,09 (m, 1H), 7,39 – 7,31 (m, 1H), 6,90 – 6,80 (m, 1H), 4,25 – 4,12 (m, 1H), 4,04 – 3,92 (m, 1H), 3,51 – 3,24 (m, 6H), 2,87 – 2,62 (m, 2H), 2,11 – 1,83 (m, 3H), 1,76 – 1,49 (m, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,40 – 1,27 (m, 10H). ETAPA 8: DICLORIDRATO DE ESTEROISÔMERO A DE 2-(4-(((R)- PIRROLIDIN-3-IL)OXI)BUTIL)-1,2,3,4-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDINA

[0223] A uma solução de estereoisômero A de (3R)-3-(4-(1-((R)-terc- butilsulfinil)-1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-

butila (0,58 g, 1,209 mmol) em metanol (5 ml) foi adicionado ácido clorídrico (5 ml, 20,00 mmol, solução a 4 N em dioxano). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, depois concentrada a vácuo e coevaporada com metanol. Éter dietílico foi adicionado, o que iniciou uma lenta cristalização do produto. Depois de repousar durante a noite, o material cristalizado foi riscado e o material foi triturado com éter dietílico. Após algumas horas, os sólidos foram coletados por filtração, enxaguados com éter dietílico fresco e secos sob vácuo para obter o produto desejado Dicloridrato do estereoisômero A de 2-(4-(((R)-pirrolidin-3- il)oxi)butil)-1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridina (438 mg) como um sólido bege. Rendimento de 100%. LC/MS ESI 276 (M-2HCl+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,75 – 7,66 (m, 2H), 6,80 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,30 – 4,23 (m, 1H), 3,67 – 3,56 (m, 1H), 3,56 – 3,44 (m, 2H), 3,44 – 3,33 (m, 3H), 3,25 (dd, J = 12,5, 4,2 Hz, 1H), 2,96 – 2,78 (m, 2H), 2,26 – 2,16 (m, 1H), 2,13 – 1,99 (m, 2H), 1,77 – 1,46 (m, 7H), 1,23 – 1,12 (m, 1H). Rotação óptica específica: 33,9 ºC = 0,5, MeOH, 22,7 ºC, 589 nm. ETAPA 9: DICLORIDRATO DE ESTEROISÔMERO B DE 2-(4-(((R)- PIRROLIDIN-3-IL)OXI)BUTIL)-1,2,3,4-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDINA

[0224] A uma solução de estereoisômero B de (3R)-3-(4-(1-((R)-terc- butilsulfinil)-1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc- butila (0,45 g, 0,938 mmol) em metanol (5 ml) foi adicionado ácido clorídrico (5 ml, 20,00 mmol, solução a 4 N em dioxano). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, depois concentrada a vácuo e coevaporada com metanol. Éter dietílico foi adicionado, o que iniciou uma lenta cristalização do produto. Depois de repousar durante a noite, o material cristalizado foi riscado e o material foi triturado com éter dietílico. Após algumas horas, os sólidos foram coletados por filtração, enxaguados com éter dietílico fresco e secos sob vácuo para gerar o produto desejado dicloridrato do estereoisômero B de 2-(4-(((R)-pirrolidin-3- il)oxi)butil)-1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridina (289 mg) como um sólido bege. Rendimento de 85%. LC/MS ESI 276 (M-2HCl+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol- d4) δ 7,74 – 7,66 (m, 2H), 6,80 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,30 – 4,23 (m, 1H), 3,66 – 3,57 (m, 1H), 3,57 – 3,45 (m, 2H), 3,45 – 3,33 (m, 3H), 3,29 – 3,21 (m, 1H), 2,96 – 2,78 (m, 2H), 2,26 – 2,16 (m, 1H), 2,13 – 1,97 (m, 2H), 1,76 – 1,44 (m, 7H). Rotação óptica específica: -48,3 ºC = 0,5, MeOH, 22,7 ºC, 589 nm.

[0225] Os seguintes métodos foram usados para preparar os compostos 1 a 21: EXEMPLO 1: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-(2-CICLOPROPILFENIL)-2-((R)- 3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1- IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 1-E1 E 1-E2) ETAPA 1: 2-(2-CICLOPROPILFENIL)ACETATO DE ETILA

[0226] Uma mistura de 2-(2-bromofenil)acetato de etila (5,0 g, 20,57 mmol), ácido ciclopropilborônico (3,54 g, 41,14 mmol), Pd(OAc)2 (922 mg, 4,12 mmol), triciclo-hexilfosfina (1,73g, 6,17 mmol) e fosfato tripotássico (15,3g, 72,01 mmol) em tolueno (60 ml) e água (7,5 ml) foi agitada a 120 ºC durante a noite. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 20:1) para gerar o produto desejado 2-(2-ciclopropilfenil)acetato de etila como um óleo incolor (4,0 g). Rendimento de 95%. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,21-7,18 (m, 4H), 4,18-4,16 (q, 2H), 3,83 (s, 2H), 1,52-1,48 (m, 1H), 1,29- 1,18 (t, 3H), 0,94-0,64 (m, 4H). ETAPA 2: 2-BROMO-2-(2-CICLOPROPILFENIL)ACETATO DE ETILA

[0227] A uma solução de 2-(2-ciclopropilfenil)acetato de etila (1g, 4,9 mmol) em THF (16 ml) a -78 ºC foi adicionada uma solução de di-isopropilamida de lítio a 2,0 M em THF/hexanos (6,2 ml, 12,4 mmol) gota a gota. A reação foi agitada a -78 ºC por 30 min. Em seguida, uma solução de clorotrimetilsilano (1,3 g, 12,25 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada, e a reação foi agitada a -78 ºC por mais 30 min. Em seguida, uma solução de NBS (1,5 g, 12,25 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada e a reação foi agitada a -78 ºC por 1 hora. A reação foi bruscamente arrefecida com MeOH (2 ml) e concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por coluna de sílica- gel (éter de petróleo: EtOAc a 10:1) para gerar o produto desejado 2-bromo-2-(2- ciclopropilfenil)acetato de etila como um óleo amarelo (350 mg). Rendimento de 25%. ETAPA 3: 2-(2-CICLOPROPILFENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8- NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACETATO DE ETILA

[0228] Uma mistura de 2-bromo-2-(2-ciclopropilfenil)acetato de etila (350 mg, 1,24 mmol), (R)-7-(4-(pirrolidin-3-iloxi)butil)-1,2,3,4 -tetraidro-1,8-naftiridina (341 mg, 1,24 mmol) e K2CO3 (513 mg, 3,72 mmol) em acetonitrila (8 ml) foi agitada 60 ºC por 16 h. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por coluna de sílica- gel (DCM: MeOH 20: 1) para gerar o produto desejado 2-(2-ciclopropilfenil)-2-((R)-3- (4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1-il)acetato de etila como um óleo amarelo (150 mg). Rendimento de 25% (ESI 478 (M+H) +). ETAPA 4: ÁCIDO 2-(2-CICLOPROPILFENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO

(COMPOSTOS 1-E1 E 1-E2)

[0229] 2-(2-ciclopropilfenil)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2- il)butoxi)pirrolidin-1-il)acetato de etila (150 mg, 0,31 mmol) foi tratado com LiOH-H2O (52 mg, 1,24 mmol) em MeOH (4 ml) e H2O (1 ml) a 60 ºC durante 2 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por Prep-HPLC A (MeCN a 30 a 65%) para gerar o composto 1 como um sólido branco (110 mg, 77% de rendimento). O produto racêmico foi separado por SFC quiral Preparativa A para gerar produtos diastereoméricos composto 1-E1 (25 mg) e composto 1-E2 (26 mg) como sólidos brancos.

[0230] Composto 1-E1 LC/MS ESI 450,6 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,60 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,15 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 6,37 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,72 – 3,32 (m, 6H), 3,24 – 3,02 (m, 2H), 2,71 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,31 – 1,95 (m, 3H), 1,94 – 1,79 (m, 2H), 1,77 – 1,66 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,05 – 0,87 (m, 3H), 0,67 – 0,38 (m, 1H). SFC A quiral (MeOH a 45%): ee 98%, Rt = 1,97 min

[0231] Composto 1-E2 LC/MS ESI 450,6 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,60 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,15 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 6,37 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,72 – 3,32 (m, 6H), 3,24 – 3,02 (m, 2H), 2,71 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,31 – 1,95 (m, 3H), 1,94 – 1,79 (m, 2H), 1,77 – 1,66 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,05 – 0,87 (m, 3H), 0,67 – 0,38 (m, 1H). SFC A quiral (MeOH a 45%): ee 98%, Rt = 2,59 min EXEMPLO 2: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-(2-CICLOPROPOXIFENIL)-2- ((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1- IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 2-E1 E 2-E2) ETAPA 1: 1-BROMO-2-CICLOPROPOXIBENZENO

[0232] Uma mistura de 2-bromofenol (2,0 g, 11,6 mmol), bromociclopropano (4,6 g, 38,1 mmol) e K2CO3 (5,2 g, 38,1 mmol) em DMF seco (10 ml) foi vedada em um tubo e aquecida por micro-ondas a 140 ºC por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água e extraída com éter dietílico (3 x 100 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (eluindo com EtOAc/hexanos a 0 a 10 por cento) para fornecer o produto desejado como um óleo incolor (400 mg). RMN de 1H de rendimento de 17% (400 MHz, CDCL3) δ 7,52 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,30-7,27 (m, 2H), 6,88-6,84 (m, 1H), 3,83-3,80 (m, 1H), 0,90-0,82 (m, 4H). ETAPA 2: ÁCIDO 2-CICLOPROPOXIFENILBORÔNICO

[0233] A uma solução de 1-bromo-2-ciclopropoxibenzeno (800 mg, 3,75 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado n-BuLi (2,5 M, 4,5 mmol) gota a gota. A reação foi agitada durante 1 h a -78 ºC sob Ar. Uma solução de borato de trimetila (779 mg, 7,5 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada gota a gota, e a reação foi agitada por mais 1 hora a -78 ºC, então lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Foi adicionado HCl aquoso (1 N, 20 ml) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, depois extraída com DCM (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo:EtOAc = 1:1) para gerar o produto desejado como um sólido branco (400 mg). Rendimento: 60% (ESI: 178 [MH] -). ETAPA 3: ÁCIDO 2-(2-CICLOPROPOXIFENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 2-E1 E 2-E2)

[0234] Uma mistura de ácido 2-ciclopropoxifenilborônico (400 mg, 2,25 mmol), (R)-7-(4-(pirrolidin-3-iloxi)butil)-1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridina (476 mg, 1,73 mmol) e ácido 2-oxoacético (304 mg 3,45 mmol) em DCM (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 8 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por Prep-HPLC A (MeCN a 30 a 65%) para gerar o composto 2 como um sólido branco (205 mg, rendimento de 26%). O produto racêmico foi separado por SFC quiral Preparativa A para gerar produtos diastereoméricos composto 2-E1 (110 mg) e composto 2-E2 (79 mg) como sólidos brancos.

[0235] Composto 2-E1 LC/MS ESI 466 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41-7,40 (m, 2H), 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04- 7,00 (m, 1H), 6,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,18-4,16 (m, 1H), 3,90-3,85 (m, 1H), 3,56-3,36 (m, 5H), 3,27-3,01 (m, 3H), 2,70 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,09-1,55 (m, 8H), 0,85-0,70 (m, 4H). SFC A quiral (MeOH a 40%): ee 85,4%, Rt = 2,39 min

[0236] Composto 2-E2 LC/MS ESI 466 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41-7,40 (m, 2H), 7,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,03- 6,99 (m, 1H), 6,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,15-4,12 (m, 1H), 3,92-3,75 (m, 1H), 3,56-3,36 (m, 5H), 3,27-3,14 (m, 3H), 2,70 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,20-1,55 (m, 8H), 0,85-0,70 (m, 4H). SFC A quiral (MeOH a 40%): ee 95,4%, Rt = 3,27 min EXEMPLO 3: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-(2-CICLOPROPILPIRIDIN-3-IL)- 2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)PENTIL)PIRROLIDIN-1- IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 3-E1 E 3-E2) ETAPA 1: 3-BROMO-2-CICLOPROPILPIRIDINA

[0237] A uma solução de 2,3-dibromopiridina (3 g, 12,8 mmol) e brometo de ciclopropilzinco (II) (76 ml, a 0,5 M em THF) em THF (30 ml) foi adicionado Pd(PPh3) 4 (740 mg, 0,64 mmol). A mistura foi agitada a 70 ºC sob N2 durante 4 horas, depois diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (3x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 10:1) para gerar o produto desejado 3-bromo-2-ciclopropilpiridina como um óleo amarelo (1,2 g). Rendimento de 48% (ESI 198 (M+H) +). ETAPA 2: 2-(2-CICLOPROPILPIRIDIN-3-IL)-2-HIDROXIACETATO DE

ETILA

[0238] A uma solução de EtMgBr (1 M, 3,65 ml, 3,65 mmol) em THF (20 ml) a 0 ºC sob N2, foi adicionado n-BuLi (2,9 ml, 7,3 mmol). A solução foi agitada a 0 ºC durante 30 min, em seguida, uma solução de 3-bromo-2-ciclopropilpiridina (1,2 g, 6,1 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada a -10 ºC. A mistura foi agitada àquela temperatura durante 30 min, e foi adicionado 2-oxoacetato de etila (50% em tolueno, 5 g, 24,4 mmol). A reação foi agitada a 0 ºC durante 2 horas, então bruscamente arrefecida com solução saturada de K2CO3 (20 ml) e extraída com EtOAc (3x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 2:1) para gerar o produto desejado 2-(2-ciclopropilpiridin- 3-il)-2-hidroxiacetato de etila como um óleo amarelo (700 mg). Rendimento de 52% (ESI 222 (M+H) +). ETAPA 3: 2-(2-CICLOPROPILPIRIDIN-3-IL)-2-

(METILSULFONILOXI)ACETATO DE ETILA

[0239] A uma solução de 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-hidroxiacetato de etila (300 mg, 1,36 mmol) e trietilamina (411 mg, 4,1 mmol) em DCM (5 ml) a 0 ºC foi adicionado MsCl (232 mg, 2 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida, concentrada a vácuo e purificada por coluna de sílica- gel (éter de petróleo: EtOAc 4: 1) para obter o desejado produto 2-(2- ciclopropilpiridin-3-il)-2-(metilsulfoniloxi)acetato de etila como um óleo amarelo (190 mg). Rendimento de 47% (ESI 300 (M+H) +). ETAPA 4: 2-(2-CICLOPROPILPIRIDIN-3-IL)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)PENTIL)PIRROLIDIN-1-IL)ACETATO DE ETILA

[0240] Uma mistura de cloridrato de (R)-7-(5-(pirrolidin-3-il)pentil)-1,2,3,4- tetraidro-1,8-naftiridina (300 mg, 0,87 mmol), 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2- (metilsulfoniloxi)acetato de etila (286 mg, 0,96 mmol) e di-isopropiletilamina (337 mg, 2,6 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi agitada a 50 ºC durante a noite. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (DCM: MeOH = 0% aproximadamente 20%) para gerar o produto desejado como um óleo amarelo (245 mg). Rendimento de 54% (ESI 477 (M+H) +). ETAPA 2: ÁCIDO 2-(2-CICLOPROPILPIRIDIN-3-IL)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)PENTIL)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 3-E1 E 3-E2)

[0241] 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2- il)pentil)pirrolidin-1-il)acetato de etila (245 mg, 0,51 mmol) foi tratada com LiOH-H2O (210 mg, 5,0 mmol) em MeOH (4 ml) e H2O (1 ml) à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por Prep-HPLC A (MeCN a 30 a 60%) para gerar o composto 3 como um sólido branco (110 mg, rendimento de 48%). O produto racêmico foi separado por SFC quiral Preparativa H para gerar produtos diastereoméricos compostos 3-E1 (42 mg) e composto 3-E2 (45 mg) como sólidos brancos.

[0242] Composto 3-E1 LC/MS ESI 449 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,39 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19-7,10 (m, 2H), 6,35(d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,06(s, 1H), 3,40 – 3,31 (m, 3H), 3,15– 3,08 (m, 2H), 2,84–2,81(m, 1H), 2,70-2,67 (m, 2H), 2,59-2,56 (m, 1H), 2,55-2,47(m, 2H), 2,36–2,26(m, 1H), 2,21- 2,13(m, 1H), 1,90-1,84(m, 2H), 1,66-1,57(m, 3H), 1,44-1,26(m, 7H), 1,08-1,05(m, 2H), 0,93-0,90(m, 1H). SFC H quiral (MeOH a 45%): ee 92%, Rt = 2,11 min

[0243] Composto 3-E2 LC/MS ESI 449 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,36 (t, J=6,1Hz, 1H), 8,01(d, J =7,9 Hz, 1H), 7,20-7,11 (m, 2H), 6,35(d, J = 8Hz, 1H), 4,91(s, 1H), 3,51–3,36(m, 3H), 3,20-2,91(m, 2H), 2,71-2,29(m, 7H), 2,14- 2,09(m, 1H), 1,90-1,84(m, 2H), 1,64-1,57(m, 3H), 1,433-1,23(m, 7H), 1,06-1,01(m, 2H), 0,92-0,88(m, 1H). SFC H quiral (MeOH a 45%): ee 100%, Rt = 3,77 min EXEMPLO 4: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-(2-CICLOPROPIL-5- FLUOROFENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2- IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 4-E1 E 4-E2) ETAPA 1: 2-CICLOPROPIL-5-FLUOROANILINA

[0244] Uma mistura de 2-bromo-5-fluoroanilina (3,0 g, 15,8 mmol), ácido ciclopropilborônico (2,7 g, 31,4 mmol), PCy3 (440 mg, 1,57 mmol), Pd(OAc)2 (352 mg, 1,57 mmol) e K3PO4 (20 g, 94,3 mmol) em tolueno (50 ml) e H2O (10 ml) foi agitado a 100 ºC durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com H2O (10 ml) e extraída com EtOAc (3 x 100 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 2:1) para se obter o produto desejado como um óleo incolor (1,8 g). Rendimento de 75% (ESI: 152 [M+H] +). ETAPA 2: 1-CICLOPROPIL-4-FLUORO-2-IODOBENZENO

[0245] 2-ciclopropil-5-fluoroanilina (1,8 g, 11,9 mmol) foi adicionado a uma solução de monoidrato de ácido para-toluenossulfônico (6,8 g, 35,8 mmol) em acetonitrila (60 ml). A reação foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente e depois resfriada a 10 ºC. Uma solução de nitrito de sódio (2,0 g, 29,0 mmol) e iodeto de potássio (4,0 g, 24,1 mmol) em água (20 ml) foi adicionada gota a gota durante 30 minutos. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, em seguida basificada a pH 9 a 10 com bicarbonato de sódio aquoso, depois diluída com EtOAc (100 ml) e metabissulfito de sódio aquoso a 10% (20 ml). As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 ml). Os orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel

(éter de petróleo: EtOAc a 10:1) para se obter o produto desejado como um óleo incolor (1,3 g). Rendimento de 42% (ESI: N/A). ETAPA 3: ÁCIDO 2-CICLOPROPIL-5-FLUOROFENILBORÔNICO

[0246] A uma solução de 1-ciclopropil-4-fluoro-2-iodobenzeno (1,3 g, 4,96 mmol) em THF (50 ml) foi adicionado n-BuLi (2,5 M, 2,2 ml, 5,5 mmol) gota a gota. A reação foi agitada durante 1 h a -78 ºC sob Ar. Uma solução de borato de trimetila (1,0 g, 9,62 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada gota a gota, e a reação foi agitada por mais 1 hora a -78 ºC, em seguida, aquecida lentamente até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Foi adicionado HCl aquoso (1N, 20 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, depois extraída com DCM (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc = a 1: 1) para gerar o produto desejado como um sólido branco (500 mg). Rendimento: 56% (ESI: 179 [MH] -). ETAPA 4: ÁCIDO 2-(2-CICLOPROPIL-5-FLUOROFENIL)-2-((R)-3-(4- (5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 4-E1 E 4-E2)

[0247] Uma mistura de ácido 2-ciclopropil-5-fluorofenilborônico (200 mg, 1,11 mmol), (R)-7-(4-(pirrolidin-3-iloxi)butil)-1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridina (306 mg, 1,11 mmol) e ácido 2-oxoacético (123 mg 1,66 mmol) em MeCN (5 ml) foram agitados a 60 ºC durante 15 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por Prep-HPLC A (MeCN a 30 a 65%) para gerar o composto 4 como um sólido branco (120 mg, 23% de rendimento). O produto racêmico foi separado por SFC quiral Preparativa A para gerar produtos diastereoméricos composto 4-E1 (34 mg) e composto 4-E2 (41 mg) como sólidos brancos.

[0248] Composto 4-E1 LC/MS ESI 468 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,41 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,20-7,01 (m, 3H), 6,38 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,55-3,05 (m, 8H), 2,71 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,19-2,05 (m, 3H), 1,92-1,55 (m, 6H), 0,95-0,80 (m, 3H), 0,55-0,50 (m, 1H). SFC quiral A (MeOH a 35%): ee 100%, Rt = 2,69 min

[0249] Composto 4-E2 LC/MS ESI 468 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,41 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,20-7,01 (m, 3H), 6,38 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,54-3,19 (m, 8H), 2,71 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,59-2,53 (m, 2H), 2,22-2,14 (m, 3H), 1,92-1,55 (m, 6H), 0,98-0,85 (m, 3H), 0,55-0,50 (m, 1H). SFC A quiral (MeOH a 35%): ee 97%, Rt = 3,26 min EXEMPLO 5: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-(2-CICLOPROPILFENIL)-2-((R)- 3-(3-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)PROPOXI)PIRROLIDIN-1- IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 5-E1 E 5-E2) ETAPA 1: ÁCIDO 2-(2-CICLOPROPILFENIL)-2-((R)-3-(3-(5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)PROPOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 5-E1 E 5-E2)

[0250] Uma mistura de ácido 2-ciclopropilfenilborônico (102 mg, 0,63 mmol), (R)-7-(4-(pirrolidin-3-iloxi)butil)-1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridina (140 mg, 0,42 mmol) e ácido 2-oxoacético (47 mg 0,63 mmol) em DCM (5 ml) foi agitado à temperatura ambiente durante 8 horas. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por Prep-HPLC A (MeCN a 30 a 65%) para gerar o composto 5 como um sólido branco (95 mg, rendimento de 52%). O produto racêmico foi separado por SFC quiral Preparativa H para gerar produtos diastereoméricos compostos 5-E1 (15 mg) e composto 5-E2 (9 mg) como sólidos brancos.

[0251] Composto 5-E1 LC/MS ESI 436,4 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33-7,12 (m, 4H), 6,36 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,55-3,22 (m, 8H), 2,69 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,30-2,13 (m, 3H), 1,92-1,84 (m, 4H), 1,08-0,90 (m, 3H), 0,65-0,55 (m, 1H). SFC H quiral (MeOH a 35%): ee 98%, Rt = 2,74 min

[0252] Composto 5-E2 LC/MS ESI 436,4 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32-7,12 (m, 4H), 6,36 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,55-3,09 (m, 8H), 2,70 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,25-2,00 (m, 3H), 1,93-1,84 (m, 4H), 1,08-0,90 (m, 3H), 0,65-0,55 (m, 1H). SFC H quiral (MeOH a 35%): ee 99%, Rt = 3,55 min EXEMPLO 6: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-(2,6-DICICLOPROPILPIRIDIN-3- IL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1- IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 6-E1 E 6-E2) ETAPA 1: 2,6-DICICLOPROPILPIRIDIN-3-AMINA

[0253] Uma mistura de 2,6-dibromopiridin-3-amina de etila (6,0 g, 23,8 mmol), ácido ciclopropilborônico (6,14 g, 71,4 mmol), Pd(OAc)2 (267 mg, 2,38 mmol), triciclo-hexilfosfina (668 mg, 6,17 mmol) e fosfato tripotássico (17,7 g, 83,3 mmol) em tolueno (80 ml) e água (10 ml) foi agitado a 120 ºC durante a noite. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 4:1) para gerar o produto desejado 2,6-diciclopropilpiridin-3- amina como um óleo incolor (3,0 g). Rendimento de 95% (ESI 175,0 (M+H) +). ETAPA 2: 2,6-DICICLOPROPILPIRIDIN-3-AMINA

[0254] Uma mistura de 2,6-diciclopropilpiridin-3-amina de etila (3,0 g, 17,2 mmol), nitrito de terc-butila (2,66 g, 25,8 mmol) e brometo de cobre (17,7g, 25,8 mmol) em acetonitrila (20 ml) foi agitada em 65 ºC por 2 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 6:1) para gerar o produto desejado 3-bromo-2,6-diciclopropilpiridina como um óleo amarelo (820 mg). Rendimento de 20% (ESI 239,0 (M+H) +). ETAPA 3: 2-(2,6-DICICLOPROPILPIRIDIN-3-IL)ACETATO DE TERC-

BUTILA

[0255] Uma mistura de 3-bromo-2,6-diciclopropilpiridina (800 mg, 3,36 mmol), solução de brometo de (2-terc-butoxi-2-oxoetil)zinco(II) a 0,5 M em THF (26,9 ml, 13,44 mmol), Pd2(dba)3 (156 mg, 0,17 mmol) e Qphos (121 mg, 0,17 mmol) em THF (12 ml) foi agitado a 65 ºC durante 2 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 4:1) para gerar o produto desejado 2-(2,6-diciclopropilpiridin-3-il)acetato de terc-butila como um óleo amarelo (550 mg). Rendimento de 60% (ESI 274,0 (M+H) +). ETAPA 4: 2-BROMO-2-(2,6-DICICLOPROPILPIRIDIN-3-IL)ACETATO DE TERC-BUTILA

[0256] A uma solução de 2-(2,6-diciclopropilpiridin-3-il)acetato de terc-butila (300 mg, 1,1 mmol) em THF (10 ml) a -78 ºC foi adicionada uma solução de di-

isopropilamida de lítio a 2,0 M em THF/hexanos (1,4 ml, 2,8 mmol) gota a gota. A reação foi agitada a -78 ºC durante 30 min e, em seguida, foi adicionada uma solução de clorotrimetilsilano (297 mg, 2,75 mmol) em THF (5 ml). A reação foi agitada a -78 ºC por mais 30 min. Em seguida, foi adicionada uma solução de NBS (325 mg, 2,75 mmol) em THF (5 ml) e a reação foi agitada a -78 ºC durante 1 hora. A reação foi bruscamente arrefecida com MeOH (2 ml), concentrada a vácuo e purificada por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 4:1) para gerar o produto desejado 2-bromo-2-(2,6-diciclopropilpiridin- 3-il)acetato de terc-butila como um óleo amarelo (80 mg). Rendimento de 21% (ESI 353 (M+H) +). ETAPA 5: 2-(2,6-DICICLOPROPILPIRIDIN-3-IL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACETATO DE TERC-

BUTILA

[0257] Uma mistura de 2-bromo-2-(2,6-diciclopropilpiridin-3-il)acetato de terc- butila (80 mg, 0,23 mmol), ((R)-7-(4-(pirrolidin-3-iloxi)butil)-1,2,3,4-tetraidro-1,8- naftiridina (64 mg, 0,23 mmol) e K2CO3 (96 mg, 0,69 mmol) em acetonitrila (8 ml) foi agitado a 60 ºC por 16 horas. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (DCM: MeOH a 20:1) para gerar o produto desejado 2-(2,6-diciclopropilpiridin-3-il)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2- il)butoxi)pirrolidin-1-il)acetato de terc-butila como um óleo amarelo (90 mg). Rendimento de 72% (ESI 547 (M+H) +). ETAPA 6: ÁCIDO 2-(2,6-DICICLOPROPILPIRIDIN-3-IL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 6-E1 E 6-E2)

[0258] 2-(2,6-diciclopropilpiridin-3-il)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8- naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1-il)acetato de terc-butila (90 mg, 0,16 mmol) foi tratado com HCl em 1,4-dioxano (4 M, 4ml) a 25 ºC por 2 horas. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por Prep-HPLC A (MeCN a 30 a 65%) para gerar produtos diastereoméricos composto 6-E1 (11 mg) e composto 6-E2 (38 mg) como sólidos brancos.

[0259] Composto 6-E1 LC/MS ESI 491,6 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,52 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,67 – 7,44 (m, 1H), 7,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,76 – 3,40 (m, 6H), 3,31-3,28 (m, 2H), 2,79-2,66 (m, 4H), 2,39 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,19 (s, 2H), 1,98-1,93 (m, 3H), 1,76-1,74 (m, 2H), 1,64-1,62 (m, 2H), 1,25 – 1,14 (m, 1H), 1,06 – 0,72 (m, 8H).

[0260] Composto 6-E2 LC/MS ESI 491,6 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,52 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,67 – 7,44 (m, 1H), 7,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,27 (s, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,76 – 3,40 (m, 6H), 3,31-3,28 (m, 2H), 2,79-2,66 (m, 4H), 2,39 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,19 (s, 2H), 1,98-1,93 (m, 3H), 1,76-1,74 (m, 2H), 1,64-1,62 (m, 2H), 1,25 – 1,14 (m, 1H), 1,06 – 0,72 (m, 8H). EXEMPLO 7: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-(2-(ISOPROPOXIMETIL)FENIL)- 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1- IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 7-E1 E 7-E2) ETAPA 1: 1-BROMO-2-(ISOPROPOXIMETIL)BENZENO

Br OH Br Br O NaH

[0261] A uma solução de isopropanol (0,72 g, 12 mmol) em DMF (15 ml) a 0 ºC foi adicionado NaH (480 mg, 12 mmol). A reação foi agitada a 0 ºC durante 0,5 hora, em seguida, 1-bromo-2-(bromometil)benzeno (3,0 g, 12 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, então bruscamente arrefecida com H2O (10 ml) e extraída com EtOAc (2x 20ml). A camada orgânica combinada foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc = 10:1) para gerar o produto desejado 1-bromo-2-(isopropoximetil)benzeno (1,6 g). Rendimento de 58% (ESI 229 (M+H) +). ETAPA 2: ÁCIDO 2-(ISOPROPOXIMETIL)FENILBORÔNICO Br B(OH) 2 O n-BuLi,B(OMe)3 O

[0262] A uma solução de 1-bromo-2-(isopropoximetil)benzeno (300 mg, 1,32 mmol) em THF (5 ml) a -78 ºC, foi adicionado nBuLi (2,5 M, 0,6 ml, 1,45 mmol) gota a gota. A reação foi agitada a -78 ºC durante 1 hora, e borato de trimetila (500 mg, 2,64 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, depois bruscamente arrefecida com HCl aquoso (1 N, 10 ml) e extraída com EtOAc (3x 10 ml). A camada orgânica combinada foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc = 2:1) para gerar o produto desejado ácido 2- (isopropoximetil)fenilborônico como um sólido branco (120 mg). Rendimento: 47% (ESI 193 (MH)-. ETAPA 3: ÁCIDO 2-(2-(ISOPROPOXIMETIL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 7-E1 E 7-E2)

H O B(OH)2 N N O

NH H O N N O O N O OH OH O

[0263] Uma mistura de 3-(4-(5-metil-1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridin-2- il)butoxi)pirrolidina-1-carboxilato de (3R)-terc-butila (131 mg, 0,48 mmol), ácido 2- (isopropoximetil)fenilborônico (120 mg, 0,62 mmol) e ácido 2-oxoacético 50% (92 mg, 0,62 mmol) em MeCN (5 ml) foi agitado a 70 ºC durante 16 horas. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por Prep-HPLC B (MeCN a 30 a 65%) para gerar os produtos diastereoméricos composto 7-E1 (40 mg) e composto 7-E2 (34 mg) como sais de HCOOH.

[0264] Composto 7-E1 LC/MS ESI 482 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,33 (s, 2H), 7,68 – 7,66 (m, 1H), 7,52– 7,50 (m, 1H), 7,46 – 7,42 (m, 3H), 6,56 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,90-4,88 (m, 1H), 4,52 – 4,50 (m, 1H), 4,23- 4,21 (m, 1H), 3,82 – 3,80 (m, 1H), 3,66-3,44 (m, 7H), 3,21-3,19 (m, 1H), 2,81-1,60 (m, 12H), 1,25-1,23 (m, 6H).

[0265] Composto 7-E2 LC/MS ESI 482 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,33 (s, 2H), 7,65 – 7,63 (m, 1H), 7,52– 7,50 (m, 1H), 7,44 – 7,42 (m, 3H), 6,56 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,86-4,50 (m, 2H), 4,26-4,24 (m, 1H), 3,85 – 3,82 (m, 1H), 3,61-3,40 (m, 5H), 3,26-3,22 (m, 3H), 2,81-1,60 (m, 12H), 1,28-1,23 (m, 6H). EXEMPLO 8: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-(2-(TERC-BUTOXIMETIL)-5- FLUOROFENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2- IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTO 8) ETAPA 1: 1-BROMO-2-(TERC-BUTOXIMETIL)-4-FLUOROBENZENO

[0266] NaH (60%, 600 mg, 15 mmol) foi adicionado a uma solução de 2- metilpropan-2-ol (7,4 g, 100 mmol) em THF (30 ml) a 0 ºC. A mistura foi agitada a 0 ºC por 0,5 hora, e 2-bromo-1-(bromometil)-4-fluorobenzeno (2,68 g, 10 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 80 ºC durante a noite, em seguida, resfriado à temperatura ambiente, bruscamente arrefecido com água (50 ml) e extraído com EtOAc (50 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 15:1) para gerar o produto desejado como um óleo amarelo (300 mg). Rendimento de 11% (ESI 261 (M+H) +). ETAPA 2: ÁCIDO 2-(TERC-BUTOXIMETIL)-4-FLUOROFENILBORÔNICO

[0267] n-BuLi (0,4 ml, 2,5 M em hexano, 1 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 1-bromo-2-(terc-butoximetil)-4-fluorobenzeno (150 mg, 0,57 mmol) e borato de tri-isopropila (188 mg, 1 mmol) em THF (5 ml) a -78 ºC. A mistura foi agitada a -78 ºC por 1 hora, em seguida, agitado a 25 ºC por mais 1 hora. A mistura foi bruscamente arrefecida com HCl aquoso (2 N) a pH = 5, em seguida extraída com EtOAc (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 2:1) para gerar o produto desejado como um óleo incolor (70 mg). Rendimento de 54% (ESI 225 (MH)-). ETAPA 3: ÁCIDO 2-(2-(TERC-BUTOXIMETIL)-5-FLUOROFENIL)-2-((R)-3- (4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTO 8)

[0268] Uma mistura de ácido 2-(terc-butoximetil)-4-fluorofenilborônico (75 mg, 0,33 mmol), ácido 2-oxoacético (88 mg, 50% em água, 0,6 mmol) e (R)-7-(4- (pirrolidin-3-iloxi)butil)-1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridina (91 mg, 0,33 mmol) em CH3CN (5 ml) foi agitada a 60 ºC durante a noite. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por Prep-HPLC A (MeCN a 33 a 65%) para gerar o composto 8 como um sólido branco (22 mg, rendimento de 13%).

[0269] Composto 8 LC/MS ESI 514 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,50-7,42 (m, 2H), 7,17-7,08 (m, 2H), 6,37 (d, J=7,2Hz, 1H), 4,81-4,74 (m, 2H), 4,55- 4,43 (m, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,55- 3,32 (m, 6H), 3,20-2,95 (m, 2H), 2,72 – 2,52 (m, 4H), 2,25-1,55 (m, 8H), 1,34-1,28 (m, 9H). EXEMPLO 9: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-(2-CICLOPROPILPIRIDIN-3-IL)- 2-(3-FLUORO-3-(5-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2- IL)PENTIL)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 9-E1 E 9-E2) ETAPA 1: 2-CLORO-2-(2-CICLOPROPILPIRIDIN-3-IL)ACETATO DE ETILA

[0270] Uma solução de etila 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-hidroxiacetato (500 mg, 2,26mmol) em SOCl2 (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 4:1) para obter o desejado produto 2-cloro-2-(2- ciclopropilpiridin-3-il)acetato de etila como um óleo amarelo (210 mg). Rendimento de 39% (ESI 240 (M+H) +). ETAPA 2: 2-(2-CICLOPROPILPIRIDIN-3-IL)-2-(3-FLUORO-3-(5-(5,6,7,8-

TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)PENTIL)PIRROLIDIN-1-IL)ACETATO DE ETILA

[0271] Uma mistura de 7-(5-(3-fluoropirrolidin-3-il)pentil)-1,2,3,4-tetraidro-1,8- naftiridina (230 mg, 0,632 mmol), 2-cloro-2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)acetato de etila (378 mg, 1,580 mmol) e K2CO3 (262 mg, 1,896 mmol) em acetonitrila (8 ml) foi agitado a 60 ºC por 16 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (DCM: MeOH a 20:1) para gerar o produto desejado 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-(3-fluoro-3-(5-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2- il)pentil)pirrolidin-1-il)acetato de etila como um óleo amarelo (120 mg). Rendimento de 38% (ESI 495 (M+H) +). ETAPA 3: ÁCIDO 2-(2-CICLOPROPILPIRIDIN-3-IL)-2-(3-FLUORO-3-(5- (5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)PENTIL)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 9-E1 E 9-E2)

[0272] 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-(3-fluoro-3-(5-(5,6,7,8-tetraidro-1,8- naftiridin-2-il)pentil)pirrolidina -1-il)acetato de etila (120 mg, 0,24 mmol) foi tratado com LiOH-H2O (40 mg, 0,97 mmol) em MeOH (4 ml) e H2O (1 ml) a 60 ºC durante 2 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por Prep-HPLC A (MeCN a 30 a 65%) para gerar o composto 9 como um sólido branco (60 mg, rendimento de 53%). O produto racêmico foi separado por SFC quiral Preparativa F para gerar produtos diastereoméricos composto 9-E1 (10 mg) e composto 9-E2 (10 mg) como sólidos brancos, cada um como uma mistura de 2 estereoisômeros.

[0273] Composto 9-E1 (mistura de 2 estereoisômeros) LC/MS ESI 467,4 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,32 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,3 Hz, 1H) 7,28

(m, 2H), 6,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,81 (s, 1H), 3,40 – 2,95 (m, 6H), 2,80 – 2,50 (m, 5H), 2,25 – 1,20 (m, 12H), 1,10 – 0,85 (m, 4H). SFC F quiral (MeOH a 45%): ee 76%, Rt = 2,72 min

[0274] Composto 9-E1 (mistura de 2 estereoisômeros) LC/MS ESI 467,4 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,39 (s, 1H), 8,01 (d, J = 7,3 Hz, 1H) 7,33 (m, 2H), 6,47 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 3,45 – 2,95 (m, 6H), 2,80 – 2,50 (m, 5H), 2,25 – 1,20 (m, 12H), 1,10 – 0,85 (m, 4H). SFC F quiral (MeOH a 45%): ee 53%, Rt = 3,36 min EXEMPLO 10: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-(2-CICLOPROPILPIRIDIN-3- IL)-2-((R)-3-(4-(4-METOXI-5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2- IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTO 10) ETAPA 1: 2-(2-CICLOPROPILPIRIDIN-3-IL)-2-((R)-3-(4-(4-METOXI-5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACETATO DE ETILA

[0275] Uma mistura de cloridrato de (R)-5-metoxi-7-(4-(pirrolidin-3-iloxi)butil)- 1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridina (215 mg, 0,63 mmol), 2-cloro-2-(2-ciclopropilpiridin-3- il)acetato de etila (150 mg, 0,63 mmol) e di-isopropiletilamina (245 mg, 1,89 mmol) em acetonitrila (8 ml) foi agitada sob refluxo por 24 horas. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (DCM: MeOH a 20:1) para gerar o produto desejado 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-((R)-3-(4-(4-metoxi-5,6,7,8- tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1-il)acetato de etila como um óleo amarelo (80 mg). Rendimento de 25% (ESI 509 (M+H) +). ETAPA 2: ÁCIDO 2-(2-CICLOPROPILPIRIDIN-3-IL)-2-((R)-3-(4-(4-METOXI- 5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTO 10)

[0276] 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-((R)-3-(4-(4-metoxi-5,6,7,8-tetraidro-1,8- naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1-il)acetato de etila (105 mg, 0,21 mmol) foi tratado com LiOH-H2O (87 mg, 2,1 mmol) em MeOH (4 ml) e H2O (1 ml) à temperatura ambiente durante 17 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por Prep-HPLC A (MeCN a 30 a 65%) para gerar o composto 10 como um sólido branco (25 mg, rendimento de 25%).

[0277] Composto 10 LC/MS ESI 481 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,26 – 8,25 (m, 1H), 8,08 – 8,06 (m, 1H), 7,15 – 7,11 (m, 1H), 6,26 – 6,24 (m, 1H), 4,57 – 4,52 (m, 1H), 4,08 – 4,07 (m, 1H), 3,85 (s, 1H), 3,46 – 3,41 (m, 2H), 3,25 – 2,50 (m, 7H), 2,10-1,50 (m, 8H), 1,10-0,80 (m, 4H). EXEMPLO 11: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-(2-CICLOBUTILPIRIDIN-3-IL)- 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1- IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 11-E1 E 11-E2) ETAPA 1: 3-BROMO-2-CICLOBUTILPIRIDINA

[0278] Uma mistura de aparas de magnésio (612 mg, 25,5 mmol) e brometo de ciclobutila (3,4 g, 25,5 mmol) em THF anidro (50ml) foi aquecida por 3 horas a 60 ºC até a dissolução completa do magnésio. A solução foi resfriada a -78 ºC e tratada com ZnCl2 (3,48 g, 25,5 mmol) em THF (50 ml). A suspensão branca resultante foi aquecida gradualmente até à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. Em seguida, uma solução de 2,3-dibromopiridina (4g, 17 mmol) e Pd(PPh3) 4 (983 mg, 0,85 mmol) em THF (30ml) foi adicionada à reação. A mistura foi agitada a 60 ºC durante 1 hora sob N2, depois diluída com água (100 ml) e extraída com EtOAc (3x

50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo, e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de estimação: EtOAc = 10:1) para gerar o produto desejado 3-bromo-2- ciclopropilpiridina como um óleo amarelo (2,3 g). Rendimento de 94% (ESI 212 (M+H) +). ETAPA 2: 2-(2-CICLOBUTILPIRIDIN-3-IL)-2-HIDROXIACETATO DE ETILA

[0279] A uma solução de EtMgBr (1 M, 6,54 ml, 6,54 mmol) em THF (20 ml) a 0 ºC sob N2 foi adicionado n-BuLi (2,5 M, 5,2 ml, 13,08 mmol). A solução foi agitada a 0 ºC durante 30 min, em seguida, uma solução de 3-bromo-2- ciclobutilpiridina (2,3 g, 10,9 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada a -10 ºC. A mistura foi agitada àquela temperatura durante 30 min. Em seguida, 2-oxoacetato de etila (50% em tolueno, 8,9 g, 43,6 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada a 0 ºC durante 2 horas, em seguida, vertida em 20 ml de uma solução saturada de K2CO3 e extraída com EtOAc (3 x 50ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de estimação: EtOAc = 2:1) para gerar o produto desejado 2-(2- ciclopropilpiridin-3-il)-2-hidroxiacetato de etila como um óleo amarelo (1,1 g). Rendimento de 43% (ESI 236 (M+H) +). ETAPA 3: 2-CLORO-2-(2-CICLOBUTILPIRIDIN-3-IL)ACETATO DE ETILA

[0280] Uma solução de 2-(2-ciclobutilpiridin-3-il)-2-hidroxiacetato de etila (480 mg, 2 mmol) em SOCl2 (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo, ajustada a pH = 8 com NaHCO3 aquoso e extraída com EtOAc (3x 20ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo era purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc = 10: 1) para gerar o produto 2-cloro-2- (2-ciclobutilpiridin-3-il)acetato de etila como um óleo amarelo (310 mg). Rendimento de 47% (ESI 254 (M+H) +). ETAPA 4: 2-(2-CICLOBUTILPIRIDIN-3-IL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO- 1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACETATO DE ETILA

[0281] Uma mistura de 2-cloro-2-(2-ciclobutilpiridin-3-il)acetato de etila (310 mg, 1,2 mmol), (R)-7-(4-(pirrolidin-3-iloxi)butil)-1,2, 3,4-tetraidro-1,8-naftiridina (370 mg, 1,35 mmol) e di-isopropiletilamina (464 mg, 3,6 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi agitada a 50 ºC durante a noite. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (DCM: MeOH = 0% aproximadamente 10%) para gerar o produto desejado 2-(2-ciclobutilpiridin-3-il)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8- naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1-il)acetato de etila como um óleo incolor (165 mg, 0,36 mmol). Rendimento de 28% (ESI 493 (M+H) +). ETAPA 5: ÁCIDO 2-(2-CICLOBUTILPIRIDIN-3-IL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 11-E1 E 11-E2)

[0282] 2-(2-ciclobutilpiridin-3-il)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2- il)butoxi)pirrolidin-1-il)acetato de etila (165 mg, 0,36 mmol) foi tratada com LiOH-H2O (70 mg, 1,8 mmol) em MeOH (4 ml) e H 2 O (1 ml) à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por Prep-HPLC A (MeCN a 30 a 60%) para gerar o composto 11 como um sólido branco (110 mg, rendimento de 70%). O produto racêmico foi separado por SFC quiral Preparativa A para gerar diastereoméricos produtos compostos 11-E1 (35mg) e composto 11-E2 (35 mg) como sólidos brancos.

[0283] Composto 11-E1 LC/MS ESI 465 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 8,54 (d,J=4,5Hz, 1H), 8,02 (d,J=7,5Hz, 1H), 7,29-7,23 (m, 2H), 6,43(d,J=7,0Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,26-4,15 (m, 2H), 3,54-3,38 (m, 4H), 3,22-3,07(m, 4H), 2,75-2,55 (m, 5H), 2,44-2,33 (m, 3H), 2,13-2,05 (m, 3H), 1,92-1,87 (m, 3H), 1,79-1,74 (m, 2H), 1,67-1,63 (m, 2H). SFC E quiral (MeOH a 45%): ee 100%, Rt = 2,99 min.

[0284] Composto 11-E2 LC/MS ESI 465 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 8,55 (d,J=4,5Hz, 1H), 7,99 (d,J=7,5Hz, 1H), 7,30-7,22 (m, 2H), 6,44(d,J=6,0Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,20-4,16 (m, 2H), 3,51-3,39 (m, 5H), 3,24-3,22 (m, 1H), 3,01-2,91 (m, 2H), 2,75-2,59 (m, 5H), 2,42-2,30 (m, 3H), 2,08-2,02 (m, 3H), 1,92-1,64(m, 7H). SFC E quiral (MeOH a 45%): ee 100%, Rt = 5,21 min. EXEMPLO 12: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO- 1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)-2-(2-(TETRAIDRO-2H-PIRAN-4- IL)FENIL)ACÉTICO (COMPOSTO 12) ETAPA 1: 2-(2-IODOFENIL)ACETATO DE METILA OH OMe

O O MeOH

I I

[0285] A uma solução de ácido 2-(2-iodofenil)acético (3,67 g, 14 mmol) em MeOH (35 ml) foram adicionados 2 ml de H2SO4 concentrado. A reação foi agitada a 85 ºC durante 2 horas, em seguida, concentrada a vácuo, ajustada a pH = 7 aproximadamente 8 com solução saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc (2x 30 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada para gerar o produto desejado 2-(2-iodofenil)acetato de metila (3,7 g) como um óleo laranja. Rendimento de 96% (ESI 277 (M+H)+). ETAPA 2: 2-(2-(3,6-DI-HIDRO-2H-PIRAN-4-IL)FENIL)ACETATO DE METILA OMe O O

O O B

O I Na2CO3

O O

[0286] Uma mistura de 2-(2-iodofenil)acetato de metila (828 mg, 3,0 mmol), 2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (945 mg, 4,5 mmol), PdCl2(PPh3)2 (89 mg, 0,12 mmol) e Na2CO3 (636 mg, 6 mmol) em 1,4- dioxano (30 ml) e água (6 ml)) foi agitada sob N2 a 90 ºC durante a noite. A mistura foi diluída com H2O (10 ml) e extraída com EtOAc (20 ml). A fase orgânica foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 10:1) para gerar o produto desejado 2-(3-(2-metoxipropan-2- il)isocroman- 5-il)acetato de terc-butila como um óleo laranja claro (488 mg). Rendimento de 70% (ESI 255,1 (M+Na) +). ETAPA 3: 2-(2-(TETRAIDRO-2H-PIRAN-4-IL)FENIL)ACETATO DE METILA

O O Pd(OH)2

O O O O

[0287] Uma mistura de 2-(3-(2-metoxipropan-2-il)isocroman-5-il)acetato de terc-butila (488 mg, 2,1 mmol) e Pd(OH)2/C (20%, 120 mg) em MeOH (20 ml) foi agitado sob hidrogênio de balão a 35 ºC durante 6 horas. A reação foi filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o produto desejado 2-(2-(tetraidro-2H-piran-4- il)fenil)acetato de metila (460 mg) como um óleo incolor. Rendimento de 95% (ESI 235,2 (M+H) +). ETAPA 4: 2-BROMO-2-(3-(2-METOXIPROPAN-2-IL)ISOCROMAN-5-

IL)ACETATO DE TERC-BUTILA

O O LDA,NBS Br

O O O O

[0288] A uma solução de 2-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)fenil)acetato (234 mg, 1,0 mmol) em THF (10ml) a -78 ºC foi adicionada uma solução de di-isopropilamida de lítio a 2,0 M em THF/hexanos (1,0 ml, 2,0 mmol) gota a gota. A reação foi agitada a -78 ºC por 20 min. Em seguida, uma solução de clorotrimetilsilano (218 mg, 2,0 mmol) em THF (0,5 ml) foi adicionada, e a reação foi agitada a -78 ºC por mais 10 min. Em seguida, uma solução de NBS (356 mg, 2,0 mmol) em THF (4 ml) foi adicionada, e a reação foi agitada a -78 ºC durante 10 min, depois vertida em água (10 ml) e extraída com EtOAc (20 ml). A fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 e água e concentrada a vácuo para gerar o produto bruto como um óleo amarelo (320 mg). Rendimento de 48% (ESI 315,1 (M+H) +). ETAPA 5: 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2- IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)-2-(2-(TETRAIDRO-2H-PIRAN-4-IL)FENIL)ACETATO

DE METILA O H N N O O

NH H Br N N O

N

O O DIPEA/MeCN O

O

[0289] Uma mistura de 2-bromo-2-(3-(2-metoxipropan-2-il)isocroman-5- il)acetato de terc-butila (320 mg, 47% de pureza, 0,48 mmol), (R)-7-(4-(pirrolidin-3- iloxi)butil)-1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridina (132 mg, 0,48 mmol) e di-isopropiletilamina (186 mg, 1,44 mmol) em acetonitrila (12 ml) foi agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi diluída com água (8 ml) e extraída com EtOAc (25 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC (NH4HCO3, H2O/MeCN) para gerar

2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-ilo))butoxi)pirrolidin-1-il)-2-(2-(tetraidro- 2H-piran-4-il)fenil)acetato de metila como um sólido branco (135 mg). Rendimento de 55% (ESI 508,1 (M+H)+). ETAPA 6: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8- NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)-2-(2-(TETRAIDRO-2H-PIRAN-4- IL)FENIL)ACÉTICO (COMPOSTO 12)

[0290] Uma solução de 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2- il)butoxi)pirrolidin-1-il)-2-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)fenil)acetato de metila (115 mg) em THF (5 ml) foi tratada com LiOH (1 M em H2O, 2,7 ml) à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC A preparativa (MeCN/H2O a 30 a 64%) para gerar o composto 12 como um sólido branco (82 mg).

[0291] Composto 12 LC/MS ESI 494,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ7,64 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,16(m, 1H), 6,39 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,01(m, 2H), 3,55-3,64(m, 4H), 3,40(m, 3H), 3,33-3,37 (m, 3H), 2,72 (t,J=6,5Hz, 2H), 2,57 (t,J=6,5Hz, 2H), 2,01-2,24 (m, 2H), 1,88-1,98 (m, 4H), 1,61 – 1,77 (m, 6H). EXEMPLO 13: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO- 1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)-2-(2-(TETRAIDRO-2H-PIRAN-4- IL)FENIL)ACÉTICO (COMPOSTOS 13-E1 E 13-E2) ETAPA 1: 2-(2-CLOROPIRIDIN-3-IL)ACETATO DE METILA N Cl N Cl O MeOH O

OH O

[0292] A uma solução de ácido 2-(2-cloropiridin-3-il)acético (1,71 g, 10 mmol) em MeOH (35 ml) foi adicionado H2SO4 concentrado (2 ml). A reação foi agitada a

85 ºC durante 2 horas, em seguida, concentrada a vácuo, ajustada para pH = 7 aproximadamente 8 com solução saturada. Solução de NaHCO3 e extraída com EtOAc (2 x 30ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada para gerar o produto desejado 2-(2-cloropiridin-3-il)acetato de metila como um óleo laranja (1,51 g, Rendimento de 81%). (ESI 186 (M+H) +). ETAPA 2: 2-(2-(3,4-DI-HIDRO-2H-PIRAN-6-IL)PIRIDIN-3-IL)ACETATO DE

METILA O OB N

O N Cl

O K2CO3 O O

O x-Phos Pd G4

O

[0293] Uma mistura de 2-(2-cloropiridin-3-il)acetato de metila (372 mg, 2,0 mmol), 2-(3,4-di-hidro-2H-piran-6-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (420 mg, 2,0 mmol), X-Phos Pd G4 (68 mg, 0,08 mmol) e K2CO3 (552 mg, 4 mmol) em 1,4- dioxano (10 ml) e água (2,5 ml) foi aquecida a 115 ºC por micro-ondas durante 2 horas. A mistura foi diluída com H2O (10 ml) e extraída com EtOAc (20 ml). A fase orgânica foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 10:1) para gerar o produto desejado 2-(2-(3,4-di-hidro-2H- piran-6-il)piridin-3-il)acetato de metila como um óleo laranja claro (308 mg). Rendimento de 66% (ESI 234,1 (M+H)+). ETAPA 3: 2-(2-(TETRAIDRO-2H-PIRAN-4-IL)FENIL)ACETATO DE METILA

N N Pd(OH)2

O O O O O O

[0294] Uma mistura de 2-(2-(3,4-di-hidro-2H-piran-6-il)piridin-3-il)acetato de metila (302 mg, 1,3 mmol) e Pd(OH)2/C (20%, 100 mg) em MeOH (16 ml) foi agitada sob o balão H2 a 35 ºC durante 4 horas. A reação foi filtrada e concentrada a vácuo para gerar o produto desejado 2-(2-(tetraidro-2H-piran-2-il)piridin-3-il)acetato de metila como um óleo de laranja (301 mg). Rendimento de 94% (ESI 236,2 (M+H) +). ETAPA 4: 2-BROMO-2-(2-(TETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)PIRIDIN-3- IL)ACETATO DE METILA

N N LDA/NBS O

O Br

O O O O

[0295] A uma solução de 2-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)fenil)acetato 2-(2- (tetraidro-2H-piran-2-il)piridin-3-il)acetato de metila (301 mg, 1,28 mmol) em THF (8ml) a -78 ºC, foi adicionada solução de di-isopropilamida de lítio a 2,0 M em THF/hexanos (1,28 ml, 2,56 mmol) gota a gota. A reação foi agitada a -78 ºC por 20 min. Em seguida, uma solução de clorotrimetilsilano (278 mg, 2,56 mmol) em THF (0,5 ml) foi adicionada, e a reação foi agitada a -78 ºC por mais 10 min. Em seguida, uma solução de NBS (456 mg, 2,56 mmol) em THF (4 ml) foi adicionada, e a reação foi agitada a -78 ºC durante 10 min, depois vertida em água (10 ml) e extraída com EtOAc (20 ml). A fase orgânica foi lavada com solução saturada NaHCO3 e água e concentrada a vácuo para gerar o produto bruto como um óleo amarelo (390 mg, pureza 40%). Rendimento de 39%. (ESI 315,1 (M+H) +). ETAPA 5: 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2- IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)-2-(2-(TETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)PIRIDIN-3- IL)ACETATO DE METILA

H N N O N N NH H O

O N N O Br N DIPEA/MeCN O

O O O

[0296] Uma mistura de 2-bromo-2-(2-(tetraidro-2H-piran-2-il)piridin-3- il)acetato de metila (390 mg, 40% de pureza), (R)-7-(4-(pirrolidin-3-iloxi)butil)-1,2,3,4- tetraidro-1,8-naftiridina (137 mg, 0,50 mmol) e di-isopropiletilamina (194 mg, 1,50 mmol) em acetonitrila (10ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi diluída com água (8 ml) e extraída com EtOAc (25 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC A (MeCN a 40 a 75%) para gerar o produto desejado 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridina-2-il)butoxi)pirrolidin-1-il)-2-(2- (tetraidro-2H-piran-2-il)piridin-3-il)acetato de metila (105 mg) como um branco vendido. Rendimento de 41% (ESI 509,2 (M+H)+). ETAPA 6: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8- NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)-2-(2-(TETRAIDRO-2H-PIRAN-4- IL)FENIL)ACÉTICO (COMPOSTOS 13-E1 E 13-E2)

[0297] Uma solução de 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2- il)butoxi)pirrolidin-1-il)-2-(2-(tetraidro-2H-piran-4-il)fenil)acetato de etila (71 mg, 0,14 mmol) em THF (5 ml) foi tratado com LiOH (1 M em H2O, 2,1 ml) à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi ajustada para pH = 5 aproximadamente 6 com HCl aquoso (1N) e concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC A preparatória (MeCN a 30 a 64%) para gerar produtos diastereoméricos composto 13-E1 (23 mg) e composto 13-E2 (12 mg) como sólidos brancos, cada um como uma mistura de 2 estereoisômeros.

[0298] Composto 13-E1 (mistura de 2 estereoisômeros) LC/MS ESI 495,3 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ8,46(m, 1H), 8,21(m, 1H), 7,33(m, H), 7,16(m, 1H), 6,38(m, 1H), 5,12(m, 1H), 4,41(m, 1H), 4,05(m, 2H), 3,75(m, 1H), 3,75- 3,37(m, 4H), 3,30-2,80(m, 2H), 2,73-2,69(m, 4H), 2,64-2,54(m, 2H), 1,96(m, 1H), 1,91-1,87(m, 6H), 1,78-1,58(m, 7H).

[0299] Composto 13-E2 (mistura de 2 estereoisômeros) LC/MS ESI 495,3 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ8,46(m, 1H), 8,14(m, 1H), 7,34(m, 1H),

7,16(m, 1H), 6,38(m, 1H), 5,04 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,68(m, 1H), 3,69-3,37(m, 5H), 3,11-2,98(m, 2H), 2,87-2,70(m, 4H), 2,56-2,54(m, 2H), 2,06-1,80(m, 7H), 1,78- 1,59(m, 7H). EXEMPLO 14: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-(2-CICLOPROPILPIRIDIN-3- IL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1- IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 14-E1 E 14-E2) ETAPA 1: (2-CICLOPROPILPIRIDIN-3- IL)(HIDROXI)METANOSSULFONATO DE SÓDIO

[0300] 2-Bromo-3-piridinocarboxaldeído (1 g, 5,38 mmol), ácido ciclopropilborônico (1,385 g, 16,13 mmol) e carbonato de sódio (2,279 g, 21,50 mmol) foram dissolvidos em 1,2-dimetoxietano (20 ml) e água (5 ml). A mistura foi lavada com argônio e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,377 g, 0,538 mmol) foi adicionado. A reação foi vedada e aquecida a 100 ºC durante 16 horas, depois diluída com água e extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, e uma solução de bissulfito de sódio (1,119 g, 10,75 mmol) em água e algum metanol foram adicionados. O éter dietílico foi evaporado a vácuo e a mistura resultante água/metanol foi utilizada como tal no passo seguinte. ETAPA 2: 2-(2-CICLOPROPILPIRIDIN-3-IL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACETONITRILA

[0301] Uma mistura de água/metanol contendo (2-ciclopropilpiridin-3- il)(hidroxi)metanossulfonato de sódio (1,352 g, 5,38 mmol) foi adicionada a (R)-7-(4- (pirrolidin-3-iloxi)butil)-1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridina (0,963 g, 3,50 mmol), seguido por cianeto de potássio (1,752 g, 26,9 mmol). Após 16 horas, algum metanol foi adicionado. Após 64 horas, a mistura de reação foi diluída com água e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas a vácuo para gerar o produto desejado 2-(2- ciclopropilpiridin-3-il)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8)-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin- 1-il)acetonitrila (1,511 g). Rendimento de 65% (ESI 430 (M-H)-). ETAPA 3: 2-(2-CICLOPROPILPIRIDIN-3-IL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACETAMIDA

[0302] A uma solução de 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1-il)acetonitrila (1,511 g, 3,5 mmol) em diclorometano (10 ml) foi adicionado ácido sulfúrico (25 ml, 469 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas, em seguida bruscamente arrefecida em gelo, neutralizada usando amônia aquosa e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas, e o resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (solução a 10 mM de hidrogenocarbonato de amônio em água, acetonitrila a 20 a 60%) para gerar o produto desejado 2-(2- ciclopropilpiridin-3-il)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1- il)acetamida (399 mg). Rendimento de 25% (ESI 450 (M+H) +). ETAPA 4: ÁCIDO 2-(2-CICLOPROPILPIRIDIN-3-IL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 14-E1 E 14-E2)

[0303] Uma solução de 2-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-

tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1-il)acetamida (399 mg, 0,887 mmol) em ácido clorídrico (10 ml, 40 mmol, solução a 4 N em água) foi agitada a 70 ºC durante 88 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em água e depois seco por congelação. O resíduo foi dissolvido em água (10 ml) e este foi purificado usando cromatografia de fase reversa para proporcionar o ácido 2-(2- ciclopropilpiridin-3-il)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1- il)acético composto 14 (311 mg) como uma mistura diastereoisomérica. Rendimento de 78% (ESI 451 (M+H)+). A mistura foi separada por SFC quiral para gerar produtos diastereoméricos composto 14-E1 (107 mg) e composto 14-E2 (100 mg). Método: Water Acquity UPC2 (Gerenciador de Solvente Binário, Gerenciador de Solvente Isocrático, Gerenciador de Amostra, Gerenciador de Coluna 30S, Gerenciador de Convergência, Detector de PDA, Detector de Acquity QDa); Coluna: Chiralpak IC para uso de SFC (100 x 4,6 mm, 5 µm). Temperatura: 35 ºC. Contrapressão: 170 bar. Fluxo: 2,5 ml/min. Eluente A: CO2. Eluente B: Metanol + Amônia 20 mM. Gradiente: t0 = 5% B, t2,5min = 50% B, t30min = 50% B, Tempo posterior: 0,5 min. PDA de detecção: 210 a 320 nm. Detecção MS: ESI, Faixa de massa: 700 a 1.250 (positivo) 1 Hz, Cone: 15 V.

[0304] Composto 14-E1: 107 mg, LC/MS ESI 451 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,37 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,24 – 7,08 (m, 2H), 6,40 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,22 – 4,13 (m, 1H), 3,55 – 3,33 (m, 5H), 3,23 – 3,10 (m, 2H), 2,79 – 2,66 (m, 2H), 2,66 – 2,46 (m, 3H), 2,22 – 2,05 (m, 2H), 1,94 – 1,82 (m, 2H), 1,80 – 1,45 (m, 5H), 1,27 – 1,15 (m, 1H), 1,07 – 0,88 (m, 3H).

[0305] Composto 14-E2: 100 mg, LC/MS ESI 451 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,38 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,24 – 7,13 (m, 2H), 6,40 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,25 – 4,14 (m, 1H), 3,58 – 3,32 (m, 6H), 3,27 – 3,14 (m, 1H), 3,07 – 2,95 (m, 1H), 2,78 – 2,66 (m, 2H), 2,64 –

2,49 (m, 2H), 2,49 – 2,38 (m, 1H), 2,18 – 2,02 (m, 2H), 1,95 – 1,82 (m, 2H), 1,81 – 1,45 (m, 5H), 1,30 – 1,15 (m, 1H), 1,06 – 0,86 (m, 3H). EXEMPLO 15: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-(2-CICLOPROPILFENIL)-2- ((R)-3-(5-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)PENTILOXI)PIRROLIDIN-1- IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 15-E1 E 15-E2) ETAPA 1: ÁCIDO 2-(2-CICLOPROPILFENIL)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)PENTILOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 15-E1 E 15-E2)

[0306] A uma solução de dicloridrato de (R)-7-(5-(pirrolidin-3-iloxi)pentil)- 1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridina (200 mg, 0,55 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado ácido 2-ciclopropilfenilborônico (116 mg, 0,72 mmol) e ácido 2-oxoacético (56 mg, 0,6 mmol). A reação foi agitada a 80 ºC por 1 h. A mistura de reação foi purificada por HPLC prep (MeCN a 40 a 65%) para gerar 90 mg de composto 15 racêmico. O produto racêmico foi separado por SFC A quiral preparativa para gerar produtos diastereoméricos composto 15-E1 (23 mg) e composto 15-E2 (22 mg) como sólidos brancos.

[0307] Composto 15-E1 LC/MS ESI 464,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,61 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 21,5, 7,4 Hz, 2H), 6,37 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,49 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,42 – 3,36 (m, 2H), 3,30 – 2,99 (m, 3H), 2,70 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,21 (m, 3H), 1,88 (m, 2H), 1,12 – 0,94 (m, 3H), 0,70 – 0,51 (m, 1H). SFC A quiral (MeOH a 40%): ee 98%, Rt = 2,46 min.

[0308] Composto 15-E2 LC/MS ESI 464,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,07 – 6,97 (m, 2H), 6,26 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,43 – 3,24 (m, 5H), 3,14 – 2,98 (m, 2H), 2,59 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,48 – 2,36 (m, 2H), 2,15 (m, 3H), 1,81 – 1,70 (m, 2H), 1,63 – 1,45 (m,

4H), 1,39 – 1,26 (m, 2H), 0,96 – 0,77 (m, 3H), 0,55 – 0,42 (m, 1H). SFC A quiral (MeOH a 40%): ee 98%, Rt = 3,5 min. EXEMPLO 16: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO- 1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)-2-(2-(TETRAIDROFURAN-2- IL)FENIL)ACÉTICO (COMPOSTOS 16-E1 E 16-E2) ETAPA 1: 2-(2-(FURAN-2-IL)FENIL)ACETATO DE METILA

[0309] A uma solução de 2-(2-iodofenil)acetato de metila (552 mg, 2 mmol) em 5 ml de DMF seco foi adicionado ácido furan-2-ilborônico (224 mg, 2 mmol), tris(dibenzilideneacetona)dipaládio (0) (91,5 mg, 0,1 mmol), X-Phos (47,6 mg, 0,1 mmol) e fosfato de potássio (424 mg, 2 mmol). A mistura foi agitada a 60 ºC durante 1 hora, sob N2. A reação foi deixada resfriar e diluída com acetato de etila (20 ml) e água (20 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes (20 ml x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi cromatografado (Combiflash), usando 5 aproximadamente 20% de EtOAc/éter de petróleo como eluente, para gerar 2-(2-(furan-2-il)fenil)acetato de metila 340 mg (78,3%); (ESI 217 (M+H)+). ETAPA 2: 2-(2-(TETRAIDROFURAN-2-IL)FENIL)ACETATO DE METILA

[0310] A uma solução de 2-(2-(furan-2-il)fenil)acetato de metila (340 mg, 1,57 mmol) em 10 ml de MeOH anidro foi adicionado Pd/C (30 mg). A mistura foi agitada durante 3 horas a 40 ºC sob atmosfera (balão) de H2. Após o término da reação, o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado (Combiflash), usando 5 a 20% de

EtOAc/éter de petróleo como eluente, para gerar 2-(2-(tetraidrofuran-2-il)fenil)acetato de metila (290 mg, 84%) como um óleo. (ESI 221 (M+H)+) ETAPA 3: 2-BROMO-2-(2-(TETRAIDROFURAN-2-IL)FENIL)ACETATO DE

METILA

[0311] Uma solução de 2-(2-(tetraidrofuran-2-il)fenil)acetato de metila (220 mg, 1 mmol) em 10 ml de THF sob N2 foi resfriada até -78 ºC e tratada com LDA (1,25 ml, 2,5 mmol, a 2 M em THF). A reação foi agitada durante 0,5 h, tratada com TMSCl (324 mg, 3 mmol) e, após 0,25 h, NBS (534 mg, 3 mmol) como uma solução em 10 ml de THF seco. A mistura foi agitada durante 0,5 h a -78 ºC, e água (10 ml) foi adicionada para extinguir a reação. A mistura foi extraída com acetato de etila (20 ml x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi cromatografado (Combiflash), usando EtOAc/éter de petróleo a 0 a 20% como eluente, para gerar 2- bromo-2-(2-(tetraidrofuran-2-il)fenil)acetato de metila (210 mg, 70,5%); (ESI 299 (M+H) +) ETAPA 4: 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2- IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)-2-(2-(TETRAIDROFURAN-2-IL)FENIL)ACETATO DE

METILA

[0312] A uma solução de 2-bromo-2-(2-(tetraidrofuran-2-il)fenil)acetato de metila (100 mg, 0,33 mmol) em 5 ml de acetonitrila foi adicionado (R)-7-(4-(pirrolidin- 3-iloxi)butil)-1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridina (92 mg, 0,33 mmol) e di-isopropiletilamina

(129 mg, 1 mmol). A reação foi agitada durante 2 horas, diluída com água (10 ml) e extraída com acetato de etila (20 ml X3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4 anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi cromatografado (Combiflash), usando EtOAc/éter de petróleo a 20 a 80% como eluente, para gerar 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2- il)butoxi)pirrolidin-1-il)-2-(2-(tetraidrofuran-2-il)fenil)acetato de metila (90 mg, 54,4%). (ESI 494 (M+H)+) ETAPA 5: ÁCIDO 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2- IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)-2-(2-(TETRAIDROFURAN-2-IL)FENIL)ACÉTICO (COMPOSTOS 16-E1 E 16-E2)

[0313] A uma solução de 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2- il)butoxi)pirrolidin-1-il)-2-(2-(tetraidrofuran-2-il)fenil)acetato de metila (90 mg, 0,18 mmol) em 5 ml de metanol foi adicionado LiOH (9 mg, 0,4 mmol) e água (2 ml). A reação foi agitada durante 5 h, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando HPLC semipreparativa de fase reversa para gerar produtos diastereoméricos composto 16-E1 (40 mg, Rendimento de 45,7%) e composto 16-E2 (19 mg, Rendimento de 22,7%), cada um como uma mistura de dois estereoisômeros.

[0314] Composto 16-E1 (mistura de 2 estereoisômeros): LC/MS ESI 480,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,69 (dd, J = 11,4, 7,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,38 – 7,29 (m, 1H), 7,15 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 7,3, 2,7 Hz, 1H), 5,30 (dt, J = 33,4, 7,0 Hz, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,17 (d, J = 21,0 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 14,1, 6,9 Hz, 1H), 3,90 (ddt, J = 14,0, 9,6, 6,9 Hz, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,51 – 3,35 (m, 4H), 3,29 – 2,98 (m, 3H), 2,71 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,52 – 2,42 (m, 1H), 2,18 – 1,94 (m, 5H), 1,88 (dd, J = 11,5, 6,1

Hz, 2H), 1,77 – 1,69 (m, 2H), 1,62 (dd, J = 13,6, 6,7 Hz, 2H).

[0315] Composto 16-E2 (mistura de 2 estereoisômeros) LC/MS ESI 480,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,65 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 – 7,30 (m, 2H), 7,16 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 7,3, 1,6 Hz, 1H), 5,23 – 5,10 (m, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,19 – 4,06 (m, 2H), 3,93 – 3,84 (m, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,50 – 3,36 (m, 5H), 3,16 – 2,96 (m, 2H), 2,75 – 2,65 (m, 2H), 2,56 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,45 – 2,35 (m, 1H), 2,16 – 1,99 (m, 5H), 1,88 (dd, J = 11,4, 5,8 Hz, 2H), 1,76 – 1,68 (m, 2H), 1,65 – 1,59 (m, 2H). EXEMPLO 17: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO- 1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)-2-(2-(TETRAIDRO-2H-PIRAN-2- IL)FENIL)ACÉTICO (COMPOSTO 17) ETAPA 1: 2-(2-(3,4-DI-HIDRO-2H-PIRAN-6-IL)FENIL)ACETATO DE METILA

[0316] A uma solução de 2-(2-iodofenil)acetato de metila (1,3 g, 4,8 mmol) em 20 ml de DME seco e EtOH (5 ml) foram adicionadas éster pinacol de ácido 3,4- di-hidro-2H-piran-6-borônico (1,0 g, 4,8 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0) (277 mg, 0,24 mmol), e carbonato de sódio (1,0 g, 9,6 mmol) e a mistura foi aquecida a 100 ºC durante 12 h sob N2. A mistura foi deixada resfriar até à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (50 ml) e água (10 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4 anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi cromatografado (Combiflash), usando EtOAc/éter de petróleo a 0 a 20% como eluente, para gerar 2-(2-(3,4-di- hidro-2H-piran-6-il)fenil)acetato de metila (0,4 g, 36%) como um óleo. (ESI 233,1 (m+1)+).

ETAPA 2: 2-(2-(TETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)FENIL)ACETATO DE METILA

[0317] Uma mistura de 2-(2-(3,4-di-hidro-2H-piran-6-il)fenil)acetato de metila (300 mg, 1,3 mmol) e Pd(OH)2/C (100 mg) em MeOH (25 ml) foi hidrogenada (balão) durante 3 h a 35 ºC. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi cromatografado (Combiflash), usando EtOAc/éter de petróleo a 0 a 20% como eluente, para gerar 2- (2-(tetraidro-2H-piran-2-il)fenil)acetato de metila (180 mg, 60%) como um óleo. (ESI 235,1 (m+1)+). ETAPA 3: 2-BROMO-2-(2-(TETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)FENIL)ACETATO

DE METILA

[0318] A uma solução agitada de 2-(2-(tetraidro-2H-piran-2-il)fenil)acetato de metila (150 mg, 0,64 mmol) em THF (10 ml) a -78 ºC sob N2 foi adicionado LDA (1,25 ml, 2,5 mmol, 2 M em THF) e a reação foi agitada durante 0,5 h, TMSCl (324 mg, 3,0 mmol) foi adicionado, a reação foi agitada durante 0,25 h, em seguida, NBS (445 mg, 2,5 mmol) foi adicionado como uma solução em THF (10 ml). A reação foi agitada durante 0,5 h a -78 ºC e bruscamente arrefecida pela adição de água (10 ml). A mistura foi extraída com acetato de etila (30 ml x 3) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4 anidro. Após filtração e concentração, foi cromatografado (Combiflash), usando EtOAc/éter de petróleo a 0 a 20% como eluente, para gerar 2-bromo-2-(2-(tetraidro-2H-piran-2- il)fenil)acetato de metila (65 mg, 33%). (ESI 313,2 (m+1)+). ETAPA 4: 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-

IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)-2-(2-(TETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)FENIL)ACETATO

DE METILA

[0319] Uma mistura de metila 2-bromo-2-(2-(tetraidro-2H-piran-2- il)fenil)acetato (65 mg, 0,21 mmol), (57 mg, 0,21 mmol) e di-isopropiletilamina (65 mg, 0,5 mmol) em acetonitrila (8 ml) foi agitada a 25 ºC por 16 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi cromatografado em sílica-gel (DCM: MeOH a 20:1) para gerar 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2- il)butoxi)pirrolidin-1-il)-2-(2-(tetraidro-2H-piran-2-il)fenil)acetato de etilmetila (30 mg, 28%) como um óleo. (ESI 508,1 (m+1)+) ETAPA 5: ÁCIDO 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2- IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)-2-(2-(TETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)FENIL)ACÉTICO (COMPOSTO 17)

[0320] 2-(2-ciclopropilfenil)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2- il)butoxi)pirrolidin-1-il)acetato de metila (30 mg, 0,28 mmol) foi tratado com LiOH (52 mg, 1,24 mmol) em MeOH (4 ml) e H2O (1 ml) a 25 ºC durante 3 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi separado usando HPLC de fase reversa semipreparativa (HPLC preparativa A, MeCN a 30 a 65%) para gerar o composto 17 como um sólido (10 mg, 34%).

[0321] Composto 17: LC/MS ESI 494,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,68 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 (dt, J = 13,8, 7,5 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 7,3, 3,3 Hz, 1H), 4,89 – 4,76 (m, 2H), 4,18 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 4,09 – 3,94 (m, 1H), 3,72 (dd, J = 22,4, 10,7 Hz, 1H), 3,54 – 3,43 (m, 2H), 3,38 (dd, J = 10,1, 4,5 Hz, 3H), 2,77 –

2,65 (m, 2H), 2,55 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,17 – 1,97 (m, 4H), 1,93 – 1,85 (m, 2H), 1,81 – 1,58 (m, 8H), 1,51 – 1,45 (m, 1H), 1,33 (d, J = 22,7 Hz, 3H). EXEMPLO 18: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-(TETRAIDRO- 2H-PIRAN-2-IL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2- IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 18-E1 E 18-E2) ETAPA 1: 2-(2-BROMO-5-FLUOROFENIL)ACETATO DE METILA

[0322] A uma solução de ácido 2-(2-bromo-5-fluorofenil)acético (10 g, 43 mmol) em 60 ml de MeOH foi adicionado 0,5 ml de H2SO4. A mistura foi refluxada durante 4 horas, deixada resfriar até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O óleo amarelo pálido resultante (10 g, 94,3%) foi usado sem qualquer purificação adicional. (ESI 246,1 (M+H)+) ETAPA 2: 2-(2-(3,4-DI-HIDRO-2H-PIRAN-6-IL)-5-FLUOROFENIL)ACETATO

DE METILA

[0323] A uma solução de 2-(2-bromo-5-fluorofenil)etila (6,3 g, 25,6 mmol) em DMF (60 ml) foi adicionado éster pinacol de ácido 3,4-di-hidro-2H-piran-6-borônico (5 g, 23,8 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (468 mg, 0,52 mmol), X-Phos (238 mg, 0,52 mmol) e fosfato de potássio (2,1 g, 25,6 mmol). A mistura foi agitada a 60 ºC durante 12 horas sob N2. A mistura foi deixada resfriar até à temperatura ambiente e repartida entre acetato de etila (120 ml) e água (120 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (60 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2

SO4 anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi cromatografado (Combiflash), usando EtOAc/éter de petróleo a 0 a 20% como eluente, para gerar 2- (2-(3,4-di-hidro-2H-piran-6-il)-5-fluorofenil)acetato de metila (5,2 g, 87,4%). (ESI 251,1 (M+H)+) ETAPA 3: 2-(5-FLUORO-2-(TETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)FENIL)ACETATO

DE METILA

[0324] A uma solução de 2-(2-(3,4-di-hidro-2H-piran-6-il)-5-fluorofenil)acetato de metila (500 mg, 2 mmol) em 25 ml de MeOH anidro foi adicionada di- isopropiletilamina (0,5 ml) e Pd/C (100 mg). A mistura foi agitada durante 3 horas a 40 ºC, sob H2 (balão). O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado (Combiflash), usando EtOAc/éter de petróleo a 0 a 20% como eluente, para gerar 2-(2-(3,4-di- hidro-2H-piran-6-il)-5-fluorofenil)acetato de metila (260 mg, 52%) como um óleo. (ESI 253,1 (M+H)+) ETAPA 4: 2-BROMO-2-(5-FLUORO-2-(TETRAIDRO-2H-PIRAN-2- IL)FENIL)ACETATO DE METILA

[0325] LDA (1,25 ml, 2,5 mmol, 2 M em THF) foi adicionado a uma solução de 2-(5-fluoro-2-(tetraidro-2H-piran-2-il)fenil)acetato de metila (260 mg, 1,03 mmol) em 10 ml de THF a -78 ºC sob N2. A reação foi agitada durante 0,5 h e TMSCl (324 mg, 3 mmol) foi adicionado. Em seguida, uma solução adicional de 0,25 ha de NBS (534 mg, 3 mmol) em 10 ml de THF foi adicionada e a reação foi agitada durante 0,5 h a -78 ºC. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e diluída com água (10 ml). A mistura foi extraída com acetato de etila (30 ml X 3) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4 anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi cromatografado (Combiflash), usando EtOAc/éter de petróleo a 0 a 20% como eluente, para gerar 2-bromo-2-(5-fluoro-2- (tetraidro-2H-piran-2-il)fenil)acetato de metila (280 mg, 84,8%). (ESI 333,1 (M+H)+). ETAPA 5: 2-(5-FLUORO-2-(TETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)FENIL)-2-((R)-3-(4- (5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACETATO

DE METILA

[0326] A uma solução de 2-bromo-2-(5-fluoro-2-(tetraidro-2H-piran-2- il)fenil)acetato de metila (70 mg, 0,21 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado (R)-7-(4- (pirrolidin-3-iloxi)butil)-1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridina (57 mg, 0,21 mmol) e di- isopropiletilamina (81 mg, 0,63 mmol) e a reação foi agitado durante 2 h. A mistura foi diluída com água (10 ml) e extraída com EtOAc (20 ml, X2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2 SO4 anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi cromatografado (Combiflash), usando EtOAc/éter de petróleo a 20 a 80% como eluente, para gerar 2-(5-fluoro-2-(tetraidro- 2H-piran-2-il)fenil)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1- il)acetato de metila (70 mg, 62,8%). (ESI 526,2 (M+H)+) ETAPA 6: ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-(TETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)FENIL)-2- ((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1- IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 18-E1 E 18-E2)

[0327] A uma solução de 2-(5-fluoro-2-(tetraidro-2H-piran-2-il)fenil)-2-((R)-3- (4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1-il)acetato de metila (70 mg, 0,13 mmol) em 5 ml de MeOH foi adicionado LiOH (10 mg, 0,4 mmol) e água (2 ml). A reação foi agitada durante 2 horas, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado por HPLC de fase reversa semipreparativa para gerar produtos diastereoméricos composto 18-E1 (25 mg, 36,7%) e composto 18-E2 (13 mg, rendimento 18,3%), cada um como uma mistura de 2 estereoisômeros.

[0328] Composto 18-E1 (mistura de 2 estereoisômeros): LC/MS ESI 512,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,58 (dd, J = 8,8, 5,9 Hz, 1H), 7,52 – 7,42 (m, 1H), 7,21 – 7,11 (m, 2H), 6,40 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 21,1, 11,7 Hz, 2H), 4,22 – 4,12 (m, 1H), 4,04 (dd, J = 10,4, 5,6 Hz, 1H), 3,76 – 3,66 (m, 1H), 3,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,49 (dtd, J = 12,6, 6,3, 3,3 Hz, 2H), 3,42 – 3,34 (m, 3H), 3,22 – 2,99 (m, 2H), 2,72 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,60 – 2,51 (m, 2H), 2,16 – 1,96 (m, 4H), 1,92 – 1,82 (m, 2H), 1,70 (dddd, J = 28,3, 22,6, 9,4, 4,8 Hz, 9H).

[0329] Composto 18-E2 (mistura de 2 estereoisômeros): LC/MS ESI 512,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,44 (dt, J = 8,5, 6,0 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,10 (qd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 7,3, 4,0 Hz, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,74 (dd, J = 29,6, 11,1 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 26,7, 15,4 Hz, 2H), 3,66 (dd, J = 20,8, 9,7 Hz, 1H), 3,54 – 3,37 (m, 6H), 3,15 – 2,96 (m, 2H), 2,72 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,58 (dt, J = 14,9, 6,9 Hz, 2H), 2,10 (dd, J = 34,9, 11,9 Hz, 2H), 1,99 – 1,80 (m, 5H), 1,77 – 1,66 (m, 4H), 1,63 – 1,55 (m, 3H). EXEMPLO 19: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2- (TETRAIDROFURAN-3-IL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8- NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 19-E1, 19- E2, 19-E3 E 19-E4) ETAPA 1: 2-(2-BROMO-5-FLUOROFENIL)ACETATO DE METILA

[0330] A uma solução de ácido 2-(2-bromo-5-fluorofenil)acético (10 g, 43 mmol) em MeOH (60 ml) foi adicionado 0,5 ml de H2SO4. A mistura foi refluxada durante 4 horas, deixada resfriar até à temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O óleo resultante (10 g, 94,3%) foi usado sem purificação adicional. (ESI 246,1 (M+H)+) ETAPA 2: 2-(2-(2,5-DI-HIDROFURAN-3-IL)-5-FLUOROFENIL)ACETATO DE

METILA

[0331] A uma solução de 2-(2-bromo-5-fluorofenil)acetato de metila (492 mg, 2 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado 2-(2,5-di-hidrofuran-3-il)-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (392 mg, 2 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (91 mg, 0,1 mmol), X-Phos (47,6 mg, 0,1 mmol) e fosfato de potássio (424 mg, 2 mmol). A mistura resultante foi agitada a 60 ºC durante 2 horas sob N2, deixada resfriar a temperatura ambiente e repartida entre acetato de etila (20 ml) e água (20 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2 SO4 anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi cromatografado (Combiflash), usando EtOAc/éter de petróleo a 20 a 80% como eluente, para gerar 2-(2-(2,5-di-hidrofuran-3-il)-5-fluorofenil)acetato de metila (350 mg, 73%). (ESI 237,2 (M+H)+) ETAPA 3: 2-(5-FLUORO-2-(TETRAIDROFURAN-3-IL)FENIL)ACETATO DE

METILA

[0332] A uma solução de 2-(2-(2,5-di-hidrofuran-3-il)-5-fluorofenil)acetato de metila (350 mg, 1,48 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionado Pd/C (50 mg). A mistura foi agitada durante 3 horas a 40 ºC, sob H2 (balão). O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado (Combiflash), usando EtOAc/éter de petróleo a 5 a 20% como eluente, para gerar 2-(5-fluoro-2-(tetraidrofuran-3-il)fenil)acetato de metila (260 mg, 73%) como um óleo. LCMS: 239 (M+H)+ ETAPA 4: 2-BROMO-2-(5-FLUORO-2-(TETRAIDROFURAN-3- IL)FENIL)ACETATO DE METILA

[0333] Uma solução de 2-(5-fluoro-2-(tetraidrofuran-3-il)fenil)acetato de metila (260 mg, 1,09 mmol) em THF (10 ml) sob N2 foi resfriada a -78 ºC e tratada com LDA (1,25 ml, 2,5 mmol, 2 M em THF) e a mistura foi agitada durante 0,5 h. TMSCl (324 mg, 3 mmol) foi adicionado, a reação foi agitada durante 0,25 h e NBS (534 mg, 3 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado. A reação foi agitada durante 0,5 h, diluída com água e extraída com acetato de etila (30 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2 SO4 anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi cromatografado (Combiflash), usando EtOAc/éter de petróleo a 5 a 20% como eluente, para gerar 2-bromo-2-(5-fluoro-2- (tetraidrofuran-3-il)fenil)acetato de metila (250 mg, 71,8%) como um óleo. (ESI 317,2) (M+H)+) ETAPA 5: 2-(5-FLUORO-2-(TETRAIDROFURAN-3-IL)FENIL)-2-((R)-3-(4- (5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACETATO

DE METILA

[0334] A uma solução de 2-bromo-2-(5-fluoro-2-(tetraidrofuran-3- il)fenil)acetato de metila (100 mg, 0,31 mmol) em 5 ml de DMF seco foi adicionado (R)-7-(4-(pirrolidin-3-iloxi)butil)-1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridina (87 mg, 0,31 mmol) e di-isopropiletilamina (120 mg, 0,93 mmol). A reação foi agitada durante 2 h, diluída com água (10 ml) e extraída com acetato de etila (20 ml X 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2 SO4 anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi cromatografado (Combiflash), usando EtOAc/éter de petróleo a 20 a 80% como eluente, para gerar 2-(5-fluoro-2- (tetraidrofuran-3-il)fenil)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2- il)butoxi)pirrolidin-1-il)acetato de metila (110 mg, 68%) como um sólido. (ESI 512 (M+H)+). ETAPA 6: ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-(TETRAIDROFURAN-3-IL)FENIL)-2-((R)- 3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1- IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 19-E1, 19-E2, 19-E3 E 19-E4)

[0335] A uma solução de 2-(5-fluoro-2-(tetraidrofuran-3-il)fenil)-2-((R)-3-(4- (5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1-il)acetato de metila (110 mg, 0,21 mmol) em metanol (5 ml) foi adicionado LiOH (20 mg, 0,8 mmol) e água (4 ml). A reação foi agitada durante 2 h, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi cromatografado usando HPLC de fase reversa semipreparativa para gerar compostos diastereoméricos composto 19-E1 (10 mg, rendimento 9,3%), composto 19-E2 (10 mg, rendimento 9,3%), composto 19-E3 (10 mg, rendimento 9,3%) e composto 19-E4 (10 mg, rendimento 9,3%).

[0336] Composto 19-E1: LC/MS ESI 498,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,48 (dd, J = 8,8, 5,7 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 10,1, 2,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,14 (td, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 20,8, 7,3 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,58 – 4,46 (m, 1H), 4,18 (d, J = 18,9 Hz, 1H), 4,05 – 3,98 (m, 2H), 3,86 (dd, J = 15,5, 7,5 Hz, 2H), 3,79 (dd, J = 8,3, 6,3 Hz, 1H), 3,50 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,42 (dd, J = 14,2, 8,7 Hz, 3H), 3,28 (s, 1H), 3,12 – 2,98 (m, 2H), 2,73 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,60 (ddd, J = 15,0, 9,5, 5,5 Hz, 2H), 2,51 – 2,38 (m, 1H), 2,08 (ddd, J = 14,9, 8,4, 4,6 Hz, 3H), 1,90 (dd, J = 11,8, 5,7 Hz, 2H), 1,80 – 1,60 (m, 4H).

[0337] Composto 19-E2: LC/MS ESI 498,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,51 – 7,46 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 10,1, 2,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,13 (td, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,17 (dd, J = 19,1, 11,5 Hz, 2H), 4,11 – 4,03 (m, 1H), 3,95 – 3,80 (m, 3H), 3,76 – 3,68 (m, 1H), 3,52 – 3,46 (m, 3H), 3,43 – 3,37 (m, 2H), 3,26 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,13 – 2,99 (m, 2H), 2,73 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,42 – 2,29 (m, 1H), 2,07 (dtd, J = 42,5, 12,5, 7,8 Hz, 4H), 1,94 – 1,86 (m, 2H), 1,78 – 1,69 (m, 2H), 1,68 – 1,58 (m, 3H).

[0338] Composto 19-E3: LC/MS ESI 498,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,52 – 7,39 (m, 2H), 7,23 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,13 (td, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 6,42 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 4,87 – 4,81 (m, 1H), 4,17 (s, 1H), 4,04 (ddt, J = 33,6, 28,5, 7,3 Hz, 3H), 3,88 (dd, J = 15,7, 7,6 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 8,2, 6,2 Hz, 1H), 3,56 – 3,51 (m, 1H), 3,46 – 3,34 (m, 4H), 3,16 (ddd, J = 16,9, 15,7, 6,6 Hz, 3H), 2,73 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,62 (dd, J = 16,3, 7,8 Hz, 2H), 2,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,18 – 2,12 (m, 2H), 2,09 – 2,01 (m, 1H), 1,92 – 1,86 (m, 2H), 1,75 (dd, J = 12,1, 7,4 Hz, 2H), 1,68 – 1,60 (m, 2H).

[0339] Composto 19-E4: LC/MS ESI 498,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,46 (ddd, J = 13,0, 9,5, 4,3 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,13 (td, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,23 – 4,14 (m, 2H), 4,09 (td,

J = 8,3, 4,6 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 14,8, 7,4 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 15,9, 7,7 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 8,6, 6,5 Hz, 1H), 3,54 (dt, J = 9,1, 6,1 Hz, 1H), 3,46 – 3,35 (m, 4H), 3,25 – 3,08 (m, 3H), 2,73 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,69 – 2,54 (m, 2H), 2,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,16 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 2,02 (dq, J = 12,4, 7,8 Hz, 1H), 1,95 – 1,83 (m, 2H), 1,75 (dd, J = 12,3, 7,4 Hz, 2H), 1,62 (dd, J = 13,6, 7,0 Hz, 2H). EXEMPLO 20: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-(2-CICLOPROPOXI-5- FLUOROFENIL)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2- IL)PENTIL)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 20-E1 E 20-E2) ETAPA 1: 2-BROMO-1-CICLOPROPOXI-4-FLUOROBENZENO

[0340] Uma mistura de 2-bromo-4-fluorofenol (250 mg, 1,31 mmol), bromociclopropano (792 mg, 6,54 mmol), NaI (2 mg, 0,013 mmol) e K2CO3 (543 mg, 3,93 mmol) em DMF (4 ml) foi agitada e aquecida a 150 ºC sob irradição de micro- ondas (Biotage) durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e acetato de etila (10 ml), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4 anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi cromatografado (Combiflash), utilizando como eluente EtOAc/éter de petróleo (01:10) como eluente, para gerar 2-bromo-1-ciclopropoxi-4-fluorobenzeno (50 mg, 16,5%) RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,28- 7,22 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 9,1, 4,9 Hz, 1H), 7,03 - 6,94 (m, 1H), 3,76 (tt, J = 5,9, 3,1 Hz, 1H), 0,87 - 0,69 (m, 4H). ETAPA 2: ÁCIDO 2-CICLOPROPOXI-5-FLUOROFENILBORÔNICO

[0341] A uma solução de 2-bromo-1-ciclopropoxi-4-fluorobenzeno (250 mg,

1,08 mmol) em THF (15 ml) a -78 ºC sob Ar foi adicionado nBuLi (0,87 ml, 2,16 mmol, 2,5 M em THF). A mistura foi agitada durante 0,5 h, em seguida borato de tri- isopropila (224 mg, 1,19 mmol) foi adicionado lentamente por meio de seringa. A mistura foi agitada continuamente durante 2 h a -78 ºC, em seguida, temperada por meio da adição de solução de NH4Cl aquosa saturada (5 ml). A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e repartida entre água (10 ml) e acetato de etila (10 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (15 ml x 3), lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro. A fase orgânica foi concentrada até a secura para gerar 2-bromo-1-ciclopropoxi-4- fluorobenzeno (70 mg, rendimento 33,0%) ETAPA 3 ÁCIDO 2-(2-CICLOPROPOXI-5-FLUOROFENIL)-2-((R)-3-(5- (5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)PENTIL)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 20-E1 E 20-E2)

[0342] Uma mistura de (R)-7-(5-(pirrolidin-3-il)pentil)-1,2,3,4-tetraidro-1,8- naftiridina (60 mg, 0,22 mmol), ácido 2-ciclopropoxi-5-fluorofenilborônico (47 mg, 0,24 mmol) e ácido 2-oxoacético (18 mg, 0,24 mmol) em MeCN (4 ml) foi agitado durante 2 horas. O resíduo era cromatografado usando HPLC de fase reversa semipreparativa (MeCN a 30 a 65%) para gerar composto 20 (45 mg, 42,6%). O produto racêmico foi separado por SFC quiral em produtos diastereoméricos compostos 20-E1 (9,3 mg) e composto 20-E2 (11,1 mg).

[0343] Composto 20-E1 LC/MS ESI 482,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,42 (dd, J = 9,1, 4,5 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H), 7,16 (ddd, J = 20,7, 12,9, 5,2 Hz, 2H), 6,35 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,11 – 3,80 (m, 1H), 3,48 – 3,35 (m, 3H), 3,17 (dd, J = 23,9, 15,4 Hz, 2H), 2,87 (s, 1H), 2,71 (t, J = 6,3 Hz,

2H), 2,50 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,38 – 2,25 (m, 1H), 2,24 – 2,08 (m, 1H), 1,89 (dt, J = 12,2, 6,1 Hz, 2H), 1,62 (dd, J = 13,5, 7,4 Hz, 3H), 1,41 (s, 2H), 1,32 (dd, J = 22,3, 9,5 Hz, 5H), 0,98 – 0,71 (m, 4H).

[0344] Composto 20-E2 LC/MS ESI 482,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,43 (dd, J = 9,1, 4,5 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,9, 2,9 Hz, 1H), 7,22 – 7,15 (m, 1H), 7,14 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,36 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,88 – 4,82 (m, 1H), 4,00 – 3,87 (m, 1H), 3,60 (s, 1H), 3,44 – 3,34 (m, 3H), 3,16 – 3,04 (m, 1H), 2,72 (dd, J = 15,9, 9,5 Hz, 3H), 2,56 – 2,46 (m, 2H), 2,42 – 2,31 (m, 1H), 2,22 – 2,07 (m, 1H), 1,94 – 1,83 (m, 2H), 1,67 – 1,60 (m, 3H), 1,43 (s, 2H), 1,35 (d, J = 4,6 Hz, 5H), 0,95 – 0,70 (m, 4H). EXEMPLO 21: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-(2-CICLOBUTILPIRIDIN-3-IL)- 2-((3R)-3-(4-(1,2,3,4-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1- IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 21-B-E1, 21-B-E2 E 21-A) ETAPA 1: ESTEROISÔMERO B DE 2-(2-CICLOBUTILPIRIDIN-3-IL)-2-((R)- 3-(4-((R)-1,2,3,4-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1- IL)ACETATO DE ETILA

[0345] Uma mistura de estereoisômero B de 2-(4-(((R)-pirrolidin-3- il)oxi)butil)-1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridina (120 mg, 0,44 mmol), 2-cloro-2-(2- ciclobutilpiridin-3-il)acetato de etila (110 mg, 0,44 mmol) e di-isopropiletilamina (513 mg, 3,72 mmol) em acetonitrila (8 ml) foi agitada a 50 ºC por 16 horas. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (DCM: MeOH a 20:1) para gerar o produto desejado estereoisômero B de 2-(2-ciclobutilpiridin-3-il)-2- ((R)-3-(4-((R)-1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1-il)acetato de etila como um óleo amarelo (95 mg). Rendimento de 44% (ESI 493 (M+H) +).

ETAPA 2: ESTEROISÔMERO B DE ÁCIDO 2-(2-CICLOBUTILPIRIDIN-3-IL)- 2-((3R)-3-(4-(1,2,3,4-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1- IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 21-B-E1 E 21-B-E2)

[0346] Estereoisômero B de 2-(2-ciclobutilpiridin-3-il)-2-((R)-3-(4-((R)-1,2,3,4- tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1-il)acetato de etila (95 mg, 0,19 mmol) foi tratado com LiOH-H2O (52 mg, 1,24 mmol) em MeOH (4 ml) e H2O (1 ml) a 40 ºC por 4 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por Prep- HPLC A (MeCN a 30 a 65%) para gerar o composto 21-B como um sólido branco (68 mg, rendimento de 77%). O produto racêmico foi separado por SFC quiral Preparativa F para gerar produtos diastereoméricos composto 21-B-E1 (4 mg) e composto 21-B-E2 (6 mg) como sólidos brancos.

[0347] Composto 21-B-E1 LC/MS ESI 465 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 8,68 (m, 1H), 8,08 (d, J=9,5Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 6,52 (m, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,23(m, 2H), 3,55-3,35 (m, 4H), 3,20 (m, 3H), 2,76 (m, 2H), 2,63- 1,86 (m, 9H), 1,75-1,50 (m, 7H), SFC Quiral F: ee 100%, Rt = 7,78 min.

[0348] Composto 21-B-E2 LC/MS ESI 465 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 8,58 (m, 1H), 8,08 (d, J=9,5Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 6,52 (m, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,23(m, 2H), 3,55-3,35 (m, 4H), 3,20 (m, 3H), 2,76 (m, 2H), 2,63- 1,86 (m, 9H), 1,75-1,50 (m, 7H), SFC Quiral F: ee 100%, Rt = 12,02 min. ETAPA 3: ESTEROISÔMERO A DE ÁCIDO 2-(2-CICLOBUTILPIRIDIN-3-IL)- 2-((R)-3-(4-((S)-1,2,3,4-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1- IL)ACÉTICO (COMPOSTO 21-A)

[0349] Estereoisômero A de ácido 2-(2-ciclobutilpiridin-3-il)-2-((R)-3-(4-((S)- 1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1-il)acético (composto 21-A) foi sintetizado de estereoisômero A de 2-(4-(((R)-pirrolidin-3-il)oxi)butil)-1,2,3,4-tetraidro- 1,8-naftiridina pelos mesmos procedimentos que para o estereoisômero B.

[0350] Composto 21-A LC/MS ESI 465,3 (M+H)+ RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 8,56-8,54 (m, 1H), 8,08-8,01 (m, 1H), 7,72-7,70 (m, 1H), 7,32-7,29 (m, 2H), 6,56-6,52 (m, 1H), 4,82-4,73 (m, 1H), 4,30-4,18 (m, 2H), 3,78-3,35 (m, 4H), 3,28-2,95 (m, 3H), 2,81-2,28 (m, 6H), 2,24-1,88 (m, 5H), 1,74-1,48 (m, 7H). EXEMPLO 22: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-(TETRAIDRO- 2H-PIRAN-2-IL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2- IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 92- A-E1, 92-A-E2, 92-B-E1 E 92-B-E2) ETAPA 1: 2-(5-FLUORO-2-(TETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)FENIL)ACETATO

DE METILA

[0351] A uma solução de metila 2-(5-fluoro-2-(tetraidro-2H-piran-2- il)fenil)acetato (2,4 g, 9,6 mmol) em 100 ml de MeOH anidro foi adicionado Pd(OH)2 (100 mg) e TEA (2 ml). A mistura foi agitada durante 8 horas a 40 ºC, sob uma atmosfera de H2 (balão).

[0352] O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica (Combiflash) usando EtOAc/éter de petróleo a 5 a 20% como eluente, para gerar 2-(5-fluoro-2-(tetraidro- 2H-piran-2-il)fenil)acetato de metila racêmico (2,2 g, 92%). Separação quiral usando SFC (AY-H (250 * 4,6 mm 5 um) Fase Móvel = Hexano (DEA a 0,1%): EtOH (DEA a

0,1%) = 95:5) gerou o estereoisômero A (identificado como (R)-2-(5-fluoro-2- (tetraidro-2H-piran-2-il)fenil)acetato de metila, 960 mg, 43,5%) e estereoisômero B (identificado como (S)-2-(5-fluoro-2-(tetraidro-2H-piran-2-il)fenil)acetato de metila, 904 mg, 40,7%); (ESI 253,2 (M+H)+). ETAPA 2: 2-BROMO-2-(5-FLUORO-2-((S)-TETRAIDRO-2H-PIRAN-2- IL)FENIL)ACETATO (ESTEROISÔMERO B) DE METILA

[0353] LDA (25 ml, 50 mmol, 2 M em THF) foi adicionado a uma solução de 2-(5-fluoro-2-(tetraidro-2H-piran-2-il)fenil)acetato de (S)-metila (estereoisômero B, 4,2 g, 16,7 mmol) em THF (100 ml) sob uma atmosfera de N2 a -78 ºC. A reação foi agitada durante 0,5 h e TMSCl (5,4 g, 50 mmol) foi adicionado. Após mais 15 min, uma solução de NBS (8,9 g, 50 mmol) em THF (50 ml) foi adicionado e a reação foi agitada durante 0,5 h a -78 ºC. A reação foi diluída com água (10 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2 SO4 anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi cromatografado em sílica (Combiflash) usando EtOAc/éter de petróleo a 0 a 20% como eluente, para gerar 2-bromo-2-(5-fluoro-2-((S)-tetraidro-2H -piran-2- il)fenil)acetato de metila (estereoisômero B, 4,1 g, 74,5%); (ESI 331,3 (M+H)+. ETAPA 3: 2-(5-FLUORO-2-((S)-TETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)FENIL)-2-((R)- 3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1- IL)ACETATO DE METILA(ESTEROISÔMERO B)

[0354] A uma solução de 2-bromo-2-(5-fluoro-2-((S)-tetraidro-2H-piran-2- il)fenil)acetato de metila (estereoisômero B, 4,1 g, 12,4 mmol) em acetonitrila (30 ml) foi adicionado (R)-7-(4-(pirrolidin-3-iloxi)butil)-1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridina (3,4 g, 12,4 mmol) e DIPEA (4,8 g, 37,2 mmol). A reação foi agitada durante 1 c, diluída com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml X 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi cromatografado em sílica (Combiflash) com uso de EtOAc/éter de petróleo a 20 a 80% como eluente, para gerar 2-(5-fluoro-2-((S)- tetraidro-2H-piran-2-il)fenil)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2- il)butoxi)pirrolidin-1-il)acetato de metila como uma mistura de diastereômeros (estereoisômero B, 4,9 g, 75%); (ESI 526,2 (M+H)+); RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,51 (ddd, J = 20,9, 8,7, 5,9 Hz, 1H), 7,34 (dt, J = 10,3, 3,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,09 – 7,03 (m, 1H), 6,36 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,86 (m, 2H), 4,47 (m, 1H), 4,08 – 3,97 (m, 2H), 3,69 – 3,61 (m, 4H), 3,39 (m, 3H), 2,87 (m, 1H), 2,75 – 2,63 (m, 3H), 2,56 – 2,35 (m, 4H), 2,00 (m, 1H), 1,97 – 1,75 (m, 5H), 1,72 – 1,63 (m, 4H), 1,57 (m, 4H). ETAPA 4: ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-((S)-TETRAIDRO-2H-PIRAN-2- IL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2- IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 92-B-E1 E 92-B-E2)

[0355] A uma solução de 2-(5-fluoro-2-((S)-tetraidro-2H-piran-2-il)fenil)-2- ((R)-3-(4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1-il)acetato de metila

(estereoisômero B, 4,9 g, 9,3 mmol) em metanol (50 ml) foi adicionado LiOH (480 mg, 20 mmol) e água (20 ml). A reação foi agitada durante 16 h a 25 ºC, filtrada e concentrada sob pressão reduzida e em seguida purificada por HPLC de fase reversa semipreparativa para gerar diastereoisômeros individuais composto 92-B-E1 ácido (S)-2-(5-fluoro-2-((S)-tetraidro-2H-piran-2-il)fenil)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-tetraidro- 1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1-il)acético (1,88 g), (Rendimento de 39,4%) e composto 92-B-E2 ácido [(R)-2-(5-fluoro-2-((S)-tetraidro-2H-piran-2-il)fenil)-2-((R)-3- (4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1-il)acético (1,33 g) (Rendimento de 27,9%).

[0356] Composto 92-B-E1: LC/MS ESI 512,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,58 (dd, J = 8,8, 5,9 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 10,0, 2,7 Hz, 1H), 7,22 – 7,11 (m, 2H), 6,40 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,77 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,04 (dd, J = 7,5, 5,6 Hz, 1H), 3,68 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,49 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,42 – 3,35 (m, 3H), 3,23 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,72 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,2-1,95 (m, 4H), 1,9-1,8 (m, 2H), 1,8-1,55 (m, 8H).

[0357] Composto 92-B-E2: LC/MS ESI 512,3 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,47 – 7,39 (m, 2H), 7,19 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,11 (td, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 4,15 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,67 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 3,53 – 3,42 (m, 3H), 3,38 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,72 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,15 (s, 1H), 2,09 (s, 1H), 1,95 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 1,92 – 1,82 (m, 3H), 1,73 (m, 4H), 1,61 (m, 4H). ETAPA 5: ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-((R)-TETRAIDRO-2H-PIRAN-2- IL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2- IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 92-A-E1 E 92-A-E2)

[0358] O composto 92-A-E1 ácido (R)-2-(5-fluoro-2-((R)-tetraidro-2H-piran-2- il)fenil)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1-il)acético e e o composto 92-A-E2 ácido (S)-2-(5-fluoro-2-((R)-tetraidro-2H-piran-2-il)fenil)-2-((R)-3- (4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1-il)acético foram sintetizados a partir de (R)-2-(5-fluoro-2-(tetraidro-2H-piran-2-il)fenil)acetato de metila (estereoisômero A) pelos mesmos procedimentos que para o estereoisômero B.

[0359] Composto 92-A-E1: LC/MS ESI 512,1 (M+H)+, RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,58 – 7,50 (m, 2H), 7,16 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,11 – 7,04 (m, 1H), 6,38 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,47 – 3,35 (m, 5H), 3,16 – 3,03 (m, 2H), 2,70 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,58 – 2,50 (m, 2H), 2,16 – 1,95 (m, 4H), 1,90 – 1,85 (m, 2H), 1,73 – 1,65 (m, 4H), 1,64 – 1,56 (m, 4H).

[0360] Composto 92-A-E2: LC/MS ESI 512,1 (M+H)+, RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,50 – 7,39 (m, 2H), 7,16 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,09 (td, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,76 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,44 (m, 3H), 3,38 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 2,99 – 2,92 (m, 1H), 2,71 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,10 – 2,03 (m, 2H), 1,95 – 1,81 (m, 5H), 1,73 – 1,67 (m, 4H), 1,60 (m, 4H). EXEMPLO 23: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2- (TETRAIDROFURAN-2-IL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8- NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 93-A-E1, 93- A-E2, 93-B-E1 E 93-B-E2) ETAPA 1: 2-(2-BROMO-5-FLUOROFENIL)ACETATO DE METILA

[0361] A uma solução de ácido 2-(2-bromo-5-fluorofenil)acético (10 g, 43 mmol) em 60 ml de MeOH foi adicionado 0,5 ml de H2SO4 e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar 2-(2-bromo-5-fluorofenil)acetato de metila como um óleo (10 g, rendimento: 94,3%) que foi usado sem qualquer purificação adicional. (ESI 246,1 (M+H)+) ETAPA 2: 2-(5-FLUORO-2-(FURAN-2-IL)FENIL)ACETATO DE METILA

[0362] A uma solução de 2-(2-bromo-5-fluorofenil)acetato de metila (5 g, 20,2 mmol) em 100 ml de DMF foi adicionado ácido furan-2-ilborônico (2,72 g, 24 mmol), tris(dibenzilideneacetona) dipaládio (0) (915 mg, 1 mmol), X-Phos (476 mg, 1 mmol) e fosfato de potássio (8,5 g, 40 mmol). A mistura foi agitada a 60 ºC durante 8 horas sob N2. A reação foi diluída com 200 ml de acetato de etila e 200 ml de água, e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes (200 ml X 3), e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi cromatografado em sílica (Combiflash) usando acetato de etila/éter de petróleo a 0 aproximadamente 20% como eluente, para gerar 2-(5-fluoro-2-(furan-2- il)fenil)acetato de metila (3,9 g, rendimento de 82,7%); ESI 237,2 (M+H)+ ETAPA 3: 2-(5-FLUORO-2-(TETRAIDROFURAN-2-IL)FENIL)ACETATO DE

METILA

[0363] A uma solução de 2-(5-fluoro-2-(furan-2-il)fenil)acetato de metila (2,34 g, 10 mmol) em 30 ml de EtOAC foi adicionado Pd/C (1 g) e DIEA (2,58 g, 20 mmol).

A mistura foi agitada durante 5 horas a 35 ºC sob atmosfera de H2 (balão). Após o término da reação, o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica (Combiflash) usando acetato de etila/éter de petróleo a 5 a 20% como eluente para gerar 2-(5-fluoro-2- (tetraidrofuran-2-il)fenil)acetato de metila (1,56 g, 66,7%) como um óleo.

[0364] O composto racêmico foi separado por SFC (SFC (AY-H (250 * 4,6 mm 5 um) Fase móvel: Hexano (DEA a 0,1%): EtOH (DEA a 0,1%) = 95:5) para gerar o estereoisômero A (950 mg) e o estereoisômero B (920 mg) como óleos; ESI 239,1 (M+H) + ETAPA 4: ESTEROISÔMERO A DE 2-BROMO-2-(5-FLUORO-2- (TETRAIDROFURAN-2-IL)FENIL)ACETATO DE METILA

[0365] A uma solução de metila 2-(5-fluoro-2-(tetraidrofuran-2-il)fenil)acetato estereoisômero A (250 mg, 1,05 mmol) em 10 ml de THF seco sob N2 a -78 ºC foi adicionado LDA (1,25 ml, 2,5 mmol, 2 M em THF). A reação foi agitada durante 0,5 h e TMSCl (324 mg, 3 mmol) foi adicionado. Após agitação durante 15 minutos, NBS (534 mg, 3 mmol) em 10 ml de THF foi adicionado e a mistura foi agitada durante 0,5 h a -78 ºC. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila (30 ml x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi cromatografado em sílica (Combiflash) usando acetato de etila/éter de petróleo a 5 a 20% como eluente para gerar estereoisômero A de 2-bromo-2-(5-fluoro-2-(tetraidrofuran-2-il)fenil)acetato de metila (240 mg, 71%) como um óleo; ESI 317,2 (M+H)+ ETAPA 5: ESTEROISÔMERO A DE 2-(5-FLUORO-2-(TETRAIDROFURAN-

2-IL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2- IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACETATO DE METILA

[0366] A uma solução de estereoisômero A de 2-bromo-2-(5-fluoro-2- (tetraidrofuran-2-il)fenil)acetato de metila (240 mg, 0,76 mmol) em 10 ml ACN foi adicionado (R)-7-(4-(pirrolidin-3-iloxi)butil)-1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridina (213 mg, 0,76 mmol) e DIPEA (295 mg, 2,28 mmol). A reação foi agitada durante 4 horas, diluída com água (30 ml) água e extraída com acetato de etila (50 ml x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica (Combiflash) usando acetato de etila/éter de petróleo a 20 a 80% como eluente para gerar estereoisômero A de 2-(5-fluoro-2-((S)-tetraidrofuran-2-il)fenil)-2-((R)-3-(4- (5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1-il)acetato de metila (300 mg, 77%) como um sólido; ESI 512 (M+H)+ ETAPA 6: ESTEROISÔMERO B DE ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-((S)- TETRAIDROFURAN-2-IL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN- 2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 93-A-E1 E 93-A-E2)

[0367] A uma solução de estereoisômero A de 2-(5-fluoro-2-(tetraidrofuran-2- il)fenil)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1-il)acetato de metila (330 mg, 0,59 mmol) em 10 ml de metanol foi adicionado LiOH (40 mg, 1,6 mmol) e água (10 ml). A reação foi agitada durante 16 horas a 25 ºC. À mistura foi adicionado HCl 1 N para ajustar o pH a 5 aproximadamente 6. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado com HPLC semipreparativa para gerar o composto 93-A-E1 (56 mg, 18%) como um sólido e o composto 93-A-E2 (45 mg, 15%) como um sólido.

[0368] Composto 93-A-E1 ESI 498,2 (M+H)+, RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,58 (dd, J = 8,8, 5,9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 10,0, 2,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,4, 5,8 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,22 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,19 (s, 1H), 4,07 (dd, J = 14,4, 7,3 Hz, 1H), 3,88 (dt, J = 14,1, 7,0 Hz, 1H), 3,60 – 3,43 (m, 3H), 3,43 – 3,37 (m, 2H), 3,26 (dd, J = 33,4, 10,4 Hz, 2H), 3,04 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,72 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,44 (dt, J = 12,0, 5,9 Hz, 1H), 2,16 – 1,93 (m, 5H), 1,92 – 1,86 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,68 – 1,56 (m, 2H)

[0369] Composto 93-A-E2 ESI 498,2 (M+H)+, RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,49 (dd, J = 8,7, 5,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,87 – 4,81 (m, 1H), 4,16 (s, 1H), 4,16 – 4,09 (m, 1H), 3,88 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 3,50 (t, J = 6,1 Hz, 3H), 3,42 – 3,36 (m, 2H), 3,10 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,67 – 2,54 (m, 2H), 2,41 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,16 – 1,96 (m, 5H), 1,93 – 1,85 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,64 (m, 2H). ETAPA 7: ESTEROISÔMERO B DE 2-BROMO-2-(5-FLUORO-2- (TETRAIDROFURAN-2-IL)FENIL)ACETATO DE METILA

[0370] A uma solução de estereoisômero B de 2-(5-fluoro-2-(tetraidrofuran-2- il)fenil)acetato de metila (250 mg, 1,05 mmol) em 10 ml de THF seco sob N2 a -78 ºC foi adicionado LDA (1,25 ml, 2,5 mmol, 2 M em THF). A reação foi agitada durante

0,5 h e TMSCl (324 mg, 3 mmol) foi adicionado. Após agitação durante 15 minutos, NBS (534 mg, 3 mmol) em 10 ml, THF foi adicionado e a mistura foi agitada durante 0,5 h a -78 ºC. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila (30 ml x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi cromatografado em sílica (Combiflash) usando acetato de etila/éter de petróleo a 5 a 20% como eluente para gerar estereoisômero B de 2-bromo-2-(5-fluoro-2-(tetraidrofuran-2-il)fenil)acetato de metila (235 mg, 70,8%) como um óleo; ESI 317,2) (M+H)+ ETAPA 8: ESTEROISÔMERO B DE 2-(5-FLUORO-2-(TETRAIDROFURAN- 2-IL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2- IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACETATO DE METILA

[0371] A uma solução de estereoisômero B de 2-bromo-2-(5-fluoro-2- (tetraidrofuran-2-il)fenil)acetato de metila (100 mg, 0,31 mmol) em 5 ml ACN foi adicionado (R)-7-(4-(pirrolidin-3-iloxi)butil)-1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridina (87 mg, 0,31 mmol) e DIPEA (120 mg, 0,93 mmol). A reação foi agitada durante 4 horas, diluída com água (10 ml) água e extraída com acetato de etila (20 ml x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica (Combiflash) usando acetato de etila/éter de petróleo a 20 a 80% como eluente para gerar estereoisômero B de 2-(5-fluoro-2-((S)-tetraidrofuran-2-il)fenil)-2-((R)-3-(4- (5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1-il)acetato de metila (120 mg, 78%) como um sólido; ESI 512,2 (M+H)+ ETAPA 9: ESTEROISÔMERO B DE ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-

(TETRAIDROFURAN-2-IL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8- NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO B (COMPOSTOS 93-B-E1 E 93-B-E2)

[0372] A uma solução de estereoisômero B de 2-(5-fluoro-2-(tetraidrofuran-2- il)fenil)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1-il)acetato de metila (300 mg, 0,59 mmol) em 10 ml de metanol foi adicionado LiOH (40 mg, 1,6 mmol) e água (10 ml). A reação foi agitada durante 16 horas a 25 ºC. À mistura foi adicionado HCl 1 N para ajustar o pH a 5 aproximadamente 6. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado com HPLC semipreparativa para gerar o composto 93-B-E1 (27 mg, 9%) como um sólido e o composto 93-B-E2 (30 mg, 10%) como um sólido.

[0373] Composto 93-B-E1 ESI 498,2 (M+H)+, RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,58 (dd, J = 8,8, 6,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 20,5, 7,7 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,29 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 4,9 (s, 1H), 4,17 (s, 1H), 4,08 (dd, J = 14,6, 7,2 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 13,8, 7,8 Hz, 1H), 3,60 – 3,38 (m, 5H), 3,16 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,72 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,59 (dd, J = 14,4, 7,2 Hz, 2H), 2,48 (dd, J = 11,9, 5,2 Hz, 1H), 2,18 (s, 2H), 2,12 – 1,99 (m, 2H), 2,01 – 1,85 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 1,64 (m, 2H).

[0374] Composto 93-B-E2 ESI 498,2 (M+H)+, RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,49 (dd, J = 8,7, 5,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,18 (s, 1H), 4,14 – 4,08 (m, 1H), 3,86 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 3,48 (t, J = 6,2 Hz, 3H), 3,42 – 3,38 (m, 3H), 3,19 (s, 1H), 3,04 (s, 1H), 2,73 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,37 (s, 1H), 2,17 – 1,99 (m, 5H), 1,94 – 1,84 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,64 (m, 2H). EXEMPLO 24: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-((S)-

TETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)FENIL)-2-((R)-3-((3-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8- NAFTIRIDIN-2-IL)PROPOXI)METIL)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 94- E1 E 94-E2) ETAPA 1: 3-(ALLILOXIMETIL)PIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE (R)- TERC-BUTILA

[0375] Uma mistura de 3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc- butila (5 g, 24,8 mmol) e NaH (1,09 g, 27,3 mmol) em DMF (20 ml) foi agitada a 0 ºC por 1 hora. Uma solução de 3-bromoprop-1-eno (4,5 g, 37,2 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionada gota a gota à mistura acima a 0 ºC, e a mistura de reação foi agitada a 50 ºC durante a noite. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 1:1) para gerar o produto desejado como um óleo incolor (5,1 g). Rendimento de 85% (ESI 186 (M+H-56)+). ETAPA 2: 3-((3-(1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)PROPOXI)METIL)PIRROLIDINA-1- CARBOXILATO DE (R)-TERC-BUTILA

[0376] A uma solução de 3-(aliloximetil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc- butila (600 mg, 2,49 mmol) em THF (seco, 5 ml) sob Ar, foi adicionado 9-BBN (solução 0,5 M em THF, 9,95 ml, 4,97 mmol). A reação foi agitada a 50 ºC por 2 horas, em seguida resfriada à temperatura ambiente. Essa solução foi adicionada a uma mistura de 2-bromo-1,8-naftiridina (520 mg, 2,49 mmol), carbonato de césio (2,44 g, 7,47 mmol) e Pd(PPh3) 4 (144 mg, 0,125 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml). A reação foi agitada a 90 ºC durante 1,5 hora. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (DCM:MeOH a 30:1) para gerar o produto desejado 3-((3-(1,8-naftiridin-2-il)propoxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de

(R)-terc-butila como um óleo amarelo (200 mg). Rendimento de 22% (ESI 372 (M+H) +). ETAPA 3: 3-((3-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2- IL)PROPOXI)METIL)PIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE (R)-TERC-BUTILA

[0377] Uma mistura de 3-((3-(1,8-naftiridin-2-il)propoxi)metil)pirrolidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila (200 mg, 0,54 mmol) e Pd/C (40 mg, 20% em peso) em acetato de etila (10 ml) foi agitada sob balão de H2 a 40 ºC durante 16 horas. O sólido foi removido por filtração, o filtrado foi concentrado a vácuo para gerar o produto desejado 3-((3-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)propoxi)metil)pirrolidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila como um óleo amarelo (200 mg). Rendimento de 99% (ESI 376 (M+H) +). ETAPA 4: (R)-7-(3-(PIRROLIDIN-3-ILMETOXI)PROPIL)-1,2,3,4- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDINA

[0378] 3-((3-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)propoxi)metil)pirrolidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila (200 mg, 0,53 mmol) foi tratado com HCl em 1,4- dioxano (4 M, 10 ml) à temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido a vácuo para gerar o produto desejado (R)-7-(3-(pirrolidin-3-ilmetoxi)propil)-1,2,3,4- tetraidro-1,8-naftiridina como um sal de HCl (150 mg). Rendimento de 81% (ESI 276 (M+H) +). ETAPA 5: 2-(5-FLUORO-2-((S)-TETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)FENIL)-2-((R)- 3-((3-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)PROPOXI)METIL)PIRROLIDIN-1- IL)ACETATO DE METILA

[0379] Uma mistura de (R)-7-(3-(pirrolidin-3-ilmetoxi)propil)-1,2,3,4-tetraidro- 1,8-naftiridina (150 mg, 0,43 mmol), 2-bromo-2-(5-fluoro-2-((S)-tetraidro-2H-piran-2- il)fenil)acetato de metila (142 mg, 0,43 mmol) e DIPEA (166 mg, 1,29 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (DCM: MeOH a 10:1) para gerar o produto desejado 2-(5-fluoro-2-((S)-tetraidro-2H-piran-2-il)fenil)-2- ((R)-3-((3-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)propoxi)metil)pirrolidin-1-il)acetato de metila como um óleo amarelo (140 mg). Rendimento de 62%. (ESI 526 (M+H) +). ETAPA 6: ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-((S)-TETRAIDRO-2H-PIRAN-2- IL)FENIL)-2-((R)-3-((3-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2- IL)PROPOXI)METIL)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 94-E1 E 94-E2)

[0380] 2-(5-fluoro-2-((S)-tetraidro-2H-piran-2-il)fenil)-2-((R)-3-((3-(5,6,7,8- tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)propoxi)metil)pirrolidin-1-il)acetato de metila (140 mg, 0,27 mmol) foi tratado com LiOH-H2O (126 mg, 3,0 mmol) em MeOH (4 ml) e H2O (1 ml) à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por Prep-HPLC A (MeCN a 30 a 60%) para gerar produtos diastereoméricos composto 94-E1 (17 mg) e composto 94-E2 (49 mg) como sólidos brancos.

[0381] Composto 94-E1 LC/MS ESI 512 (M+H)+ RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,65-7,54 (m, 2H), 7,36-7,21 (m, 2H), 6,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,77-4,75 (m, 1H), 4,11-4,08 (m, 1H), 3,81-3,33 (m, 8H), 3,25-3,14 (m, 2H), 2,95-2,66

(m, 5H), 2,37-1,58 (m, 13H).

[0382] Composto 94-E2 LC/MS ESI 512 (M+H)+ RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,48-7,39 (m, 2H), 7,15-7,08 (m, 2H), 6,35 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,73-4,71 (m, 1H), 4,14-4,12 (m, 1H), 3,81-3,33 (m, 8H), 3,25-3,14 (m, 2H), 2,73-2,56 (m, 5H), 2,18-1,52 (m, 13H). EXEMPLO 25: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-((S)- TETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)FENIL)-2-((S)-3-(2-(2-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8- NAFTIRIDIN-2-IL)ETOXI)ETIL)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 95-E1 E 95-E2) ETAPA 1: 3-(2-(3-METOXI-3-OXOPROP-1-ENILOXI)ETIL)PIRROLIDINA-1- CARBOXILATO DE (S)-TERC-BUTILA

[0383] A uma solução de 3-(2-hidroxietil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc- butila (3,3 g, 15,5 mmol) e 4-metilmorfolina (1,85 g, 18,5 mmol) em DCM (40 ml) à temperatura ambiente, foi adicionado propiolato de metila (1,55 g, 18,5 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas, depois concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 4:1) para gerar 3-(2-(3-metoxi-3-oxoprop-1-eniloxi)etil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)- terc-butila como um óleo incolor (4,0 g). Rendimento de 87% (ESI 200 (M+H-Boc) +). ETAPA 2: 3-(2-(3-METOXI-3-OXOPROPOXI)ETIL)PIRROLIDINA-1- CARBOXILATO DE (S)-TERC-BUTILA

[0384] Uma mistura de 3-(2-(3-metoxi-3-oxoprop-1-eniloxi)etil)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila (4,0 g, 16,0 mmol) e Pd/C (10%, 200 mg) em EtOAc (25 ml) foi agitada sob H2 à temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi removido por filtração, o filtrado foi concentrado a vácuo para gerar o produto desejado 3-(2- (3-metoxi-3-oxopropoxi)etil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila como um óleo amarelo (4,0 g). Rendimento de 96% (ESI 202 (M+H-Boc) +). ETAPA 3: 3-(2-(4-(DIMETOXIFOSFORIL)-3- OXOBUTOXI)ETIL)PIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE (S)-TERC-BUTILA

O O

P O O NBoc O P NBoc

O O O O O O LDA

[0385] A uma solução de 3-(2-(3-metoxi-3-oxopropoxi)etil)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila (1,5 g, 5,0 mmol) e metilfosfonato de dimetila (0,682 g, 5,5 mmol) em THF seco (10 ml) a 0 ºC sob Ar, LDA (2 M em THF, 5,25 ml, 10,5 mmol) foi adicionado gota a gota. Após agitação a 0 ºC durante 10 min, a reação foi bruscamente arrefecida com MeOH (5 ml). A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 2:1) para gerar o produto desejado 3-(2-(4-(dimetoxifosforil)-3-oxobutoxi)etil)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila como um óleo amarelo (1,1 g). Rendimento de 57% (ESI 394 (M+H) +). ETAPA 4: 3-(2-(2-(1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)ETOXI)ETIL)PIRROLIDINA-1- CARBOXILATO DE (S)-TERC-BUTILA

O O

O P NBoc O

O N N N NH2 NBoc

O O

[0386] Uma mistura de 2-aminonicotinaldeído (128 mg, 1,1 mmol), 3-(2-(4- (dimetoxifosforil)-3-oxobutoxi)etil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (400 mg, 1,1 mmol)) e NaOH (81 mg, 2,2 mmol) em MeOH (6 ml) e H2O (2 ml) foi agitado à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por prep-HPLC A (MeCN a 40 a 70%) para gerar o produto desejado 3- (2-(2-(1,8-naftiridin-2-il)etoxi)etil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila como um óleo incolor (60 mg). Rendimento de 16% (ESI 372 (M+H) +). ETAPA 5: CLORIDRATO DE (S)-7-(2-(2-(PIRROLIDIN-3-IL)ETOXI)ETIL)- 1,2,3,4-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDINA

[0387] Uma mistura de 3-(2-(2-(1,8-naftiridin-2-il)etoxi)etil)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila (400 mg, 1,08 mmol) e Pd/C (80 mg, 10%) em EtOAc (20 ml) foi agitado sob H2 em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi tratado com uma solução de HCl/dioxano (4,0 M, 4 ml) em temperatura ambiente por 2 horas, então o solvente foi removido a vácuo para gerar o produto desejado (S)-7-(2-(2-(cloridrato de pirrolidin-3-il)etoxi)etil)-1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridina como um sólido branco (325 mg). Rendimento de 96% (ESI 276,2 (M+H) +). ETAPA 6: 2-(5-FLUORO-2-((S)-TETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)FENIL)-2-((S)- 3-(2-(2-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)ETOXI)ETIL)PIRROLIDIN-1- IL)ACETATO DE METILA

[0388] Uma mistura de cloridrato de (S)-7-(2-(2-(pirrolidin-3-il)etoxi)etil)- 1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridina (226 mg, 0,65 mmol), 2-bromo-2-(5-fluoro-2-((S)- tetraidro-2H-piran-2-il)fenil)acetato de metila (240 mg, 0,65 mmol) e DIEA (252 mg, 1,95 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi agitado à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por coluna de sílica- gel (DCM: MeOH a 20:1) para gerar o produto desejado 2-(5-fluoro-2-((S)-tetraidro- 2H-piran-2-il)fenil)-2-((S)-3-(2-(2-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2- il)etoxi)etil)pirrolidina-1-il)acetato de metila como um óleo amarelo (310 mg).

Rendimento de 84% (ESI 526 (M+H) +). ETAPA 7: ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-((S)-TETRAIDRO-2H-PIRAN-2- IL)FENIL)-2-((S)-3-(2-(2-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2- IL)ETOXI)ETIL)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 95-E1 E 95-E2)

[0389] 2-(5-fluoro-2-((S)-tetraidro-2H-piran-2-il)fenil)-2-((S)-3-(2-(2-(5,6,7,8- tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)etil)pirrolidin-1-il)acetato de metila (310 mg, 0,55 mmol) foi tratado com LiOH-H2O (250 mg, 5,95 mmol) em MeOH (5 ml) e H2O (1 ml) a 40 ºC durante a noite. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por Prep-HPLC A (MeCN a 30 a 60%) para gerar produtos diastereoméricos composto 95-E1 (67 mg) e composto 95-E2 (37 mg) como sólidos brancos.

[0390] Composto 95-E1 LC/MS ESI 512,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,62-7,55 (m, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,20-7,10 (m, 2H), 6,35 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,88-4,78 (m, 2H), 4,08-4,04 (m, 1H), 3,82 – 3,75 (m, 1H), 3,70-3,61 (m, 3H), 3,49-3,40 (m, 3H), 3,38-3,31 (m, 2H), 3,06-2,99 (m, 1H), 2,68-2,77 (m, 5H), 2,50-2,39 (m, 1H), 2,20-1,90 (m, 3H), 1,95-1,60 (m, 9H).

[0391] Composto 95-E2 LC/MS ESI 512,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,43-7,36 (m, 2H), 7,18-7,09 (m, 2H), 6,38-6,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,80-4,50 (m, 1H), 4,18-4,04 (m, 1H), 3,65-3,62 (m, 3H), 3,50-3,41 (m, 2H), 3,38-3,31 (m, 3H), 3,20-3,00 (m, 3H), 2,75-2,65 (m, 4H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,20-2,05 (m, 2H), 1,98-1,93 (m, 1H), 1,90-1,58 (m, 9H). EXEMPLO 26: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-(2-(5,5- DIMETILTETRAIDROFURAN-2-IL)-5-FLUOROFENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 96-E1 E 96-E2)

ETAPA 1: 1-(2-BROMO-4-FLUOROFENIL)-4-METILPENT-4-EN-1-OL

[0392] Um balão de fundo redondo de 3 tubuladuras seco em forno equipado com uma barra de agitação magnética, refrigerador, entrada de nitrogênio e um septo foi carregado com magnésio (0,489 g, 20,1 mmol). O magnésio foi seco usando uma pistola de calor sob um fluxo de nitrogênio com agitação e, em seguida, agitado sob um fluxo de nitrogênio durante a noite. Em seguida, foi adicionado tetraidrofurano seco (12 ml) e a mistura foi levada ao refluxo usando uma pistola de calor. Uma pequena quantidade de 1,2-dibromoetano (0,116 ml, 1,34 mmol) foi adicionada, e a mistura foi levada ao refluxo novamente. Uma solução de 4-bromo- 2-metilbut-1-eno (1,6 ml, 13,4 mmol) em tetraidrofurano seco (10 ml) foi adicionada gota a gota a uma taxa para manter uma reação exotérmica em andamento. Após a adição completa, a mistura de reação marrom acinzentada foi agitada por mais 20 minutos e lentamente resfriada à temperatura ambiente. O reagente de Grignard foi retirado para uma seringa e adicionado gota a gota a uma solução de 2-bromo-4- fluorobenzaldeído (2,72 g, 13,4 mmol) em tetraidrofurano seco (15 ml) sob atmosfera de argônio a 0 ºC. Após a adição completa, a mistura foi deixada voltar à temperatura ambiente, agitada durante 30 minutos, bruscamente arrefecida com cloreto de amônio saturado e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas a vácuo. A purificação por cromatografia em coluna (sílica, éter di- isopropílico a 1% a 15% em heptano) proporcionou o produto desejado 1-(2-bromo- 4-fluorofenil)-4-metilpent-4-en-1-ol (1,43 g). Rendimento de 39%. RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,58 – 7,51 (m, 1H), 7,30 – 7,23 (m, 1H), 7,11 – 7,02 (m, 1H), 5,09 – 5,01 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 2,29 – 2,10 (m, 2H), 2,03 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 1,96 – 1,83 (m, 1H), 1,83 – 1,68 (m, 4H).

ETAPA 2: 5-(2-BROMO-4-FLUOROFENIL)-2,2-

DIMETILTETRAIDROFURANO

[0393] A uma solução de 1-(2-bromo-4-fluorofenil)-4-metilpent-4-en-1-ol (1,43 g, 5,24 mmol) em tolueno (30 ml) foi adicionado monoidrato de ácido p- toluenossulfônico (0,996 g, 5,24 mmol). A mistura foi agitada a 80 ºC durante uma hora, resfriada à temperatura ambiente, extinguida com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas a vácuo. A purificação por cromatografia em coluna (sílica, di-isopropiléter em heptano a 0% a 8%) proporcionou o produto desejado 5-(2-bromo-4-fluorofenil)-2,2- dimetiltetraidrofurano (1,28 g). Rendimento de 89%. RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,60 – 7,52 (m, 1H), 7,29 – 7,21 (m, 1H), 7,07 – 6,98 (m, 1H), 5,19 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,64 – 2,53 (m, 1H), 1,93 – 1,77 (m, 2H), 1,74 – 1,61 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,36 (s, 3H). ETAPA 3: 2-(2-(5,5-DIMETILTETRAIDROFURAN-2-IL)-5- FLUOROFENIL)ACETATO DE TERC-BUTILA

[0394] Um balão seco em forno foi carregado com pó de zinco (1,202 g, 18,4 mmol) e aquecido com uma pistola de calor sob fluxo de argônio. Após resfriamento à temperatura ambiente, tetraidrofurano seco (26 ml) foi adicionado, seguido por 1,2- dibromoetano (0,04 ml, 0,46 mmol). A mistura foi aquecida ao refluxo e resfriada à temperatura ambiente 3 vezes. Em seguida, foi adicionado cloreto de trimetilsilila (0,059 ml, 0,46 mmol), o que fez com que a mistura refluxasse espontaneamente e o zinco mudasse a morfologia. Após agitação durante 20 minutos, bromoacetato de terc-butila (1,34 ml, 9,19 mmol) foi adicionado gota a gota, resultando em uma exotérmica. A mistura foi mantida a uma temperatura elevada (45 ºC) durante 30 minutos e depois deixada resfriar até à temperatura ambiente. Um balão separado foi carregado com 5-(2-bromo-4-fluorofenil)-2,2-dimetiltetraidrofurano (1,26 g, 4,59 mmol), tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfina (0,147 g, 0,505 mmol) e bis- (dibenzilidenoacetona)paládio (0,264 g, 0,459 mmol). O vaso de reação foi lavado com argônio, tetraidrofurano seco (26 ml) foi adicionado e argônio foi borbulhado por cinco minutos. A solução de zincato foi adicionada por seringa e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente durante a noite, bruscamente arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída três vezes com heptano/acetato de etila (1/1, em v/v). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas a vácuo. A purificação por cromatografia em coluna (sílica, acetona em heptano a 1% a 6%) proporcionou o produto desejado 2-(2-(5,5-dimetiltetraidrofuran-2-il)-5- fluorofenil)acetato de terc-butila (1,31 g). Rendimento de 92%. RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,51 (dd, J = 8,6, 6,0 Hz, 1H), 7,00 – 6,88 (m, 2H), 5,10 (dd, J = 8,5, 6,2 Hz, 1H), 3,57 (q, J = 15,5 Hz, 2H), 2,38 – 2,28 (m, 1H), 1,92 – 1,71 (m, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,40 (s, 3H), 1,34 (s, 3H). ETAPA 4: 2-BROMO-2-(2-(5,5-DIMETILTETRAIDROFURAN-2-IL)-5- FLUOROFENIL)ACETATO DE TERC-BUTILA

[0395] A uma solução de 2-(2-(5,5-dimetiltetraidrofuran-2-il)-5- fluorofenil)acetato de terc-butila (200 mg, 0,65 mmol) em THF (4 ml) a -78 ºC, foi adicionada uma solução de di-isopropilamida de lítio a 1,0 M em THF/hexanos (1,3 ml, 1,3 mmol) gota a gota. A reação foi agitada a -78 ºC por 30 min, em seguida, clorotrimetilsilano (141 mg, 1,3 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a -78 ºC por mais 30 min. Em seguida, uma solução de NBS (231 mg, 1,3 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada e a reação foi agitada a -78 ºC por 1 hora. A reação foi bruscamente arrefecida com MeOH (2 ml), o solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 10:1) para gerar o produto desejado 2-bromo-2-(2-(5,5-dimetiltetraidrofuran-2-il)-5- fluorofenil)acetato de terc-butila como um óleo incolor (180 mg). Rendimento: 72% (ESI 387 (M+H) +). ETAPA 5: 2-(2-(5,5-DIMETILTETRAIDROFURAN-2-IL)-5-FLUOROFENIL)-2- ((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1- IL)ACETATO DE TERC-BUTILA

[0396] Uma mistura de 2-bromo-2-(2-(5,5-dimetiltetraidrofuran-2-il)-5- fluorofenil)acetato de terc-butila (650 mg, 1,68 mmol), (R)-7-(4-(pirrolidin-3-iloxi)butil)- 1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridina (584 mg, 1,68 mmol) e DIPEA (650 mg, 5,04 mmol) em acetonitrila (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (DCM: MeOH a 10:1) para gerar o produto desejado 2-(2-(5,5-dimetiltetraidrofuran-2-il)-5-fluorofenil)- 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1-il)acetato de terc- butila como um óleo amarelo (550 mg). Rendimento de 56%. (ESI 582 (M+H) +). ETAPA 6: ÁCIDO 2-(2-(5,5-DIMETILTETRAIDROFURAN-2-IL)-5- FLUOROFENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2- IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 96-E1 E 96-E2)

[0397] 2-(2-(5,5-dimetiltetraidrofuran-2-il)-5-fluorofenil)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1-il)acetato de terc-butila (550 mg, 0,95 mmol) foi tratado com HCl em 1,4-dioxano (4 M, 10 ml) a 25 ºC durante 2 horas. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por Prep-HPLC A (MeCN a 33 a 65%) para gerar 96 como um sólido branco (220 mg, 44% de rendimento). O produto racêmico foi separado por SFC quiral Preparativa E para gerar produtos diastereoméricos 96-E1 (44 mg) e 96-E2 (49 mg) como sólidos brancos, cada um como uma mistura de 2 estereoisômeros.

[0398] Composto 96-E1 (mistura de 2 estereoisômeros) LC/MS ESI 526 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,65-7,61 (m, 1H), 7,48 (dd, J = 10 Hz, 2,5 Hz, 1H), 7,18-7,15 (m, 2H), 6,39 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,42 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,49 – 3,36 (m, 5H), 3,22 – 3,18 (m, 2H), 2,73-2,52 (m, 5H), 2,21 – 1,87 (m, 7H), 1,75 – 1,61 (m, 4H), 1,45 – 1,36 (m, 7H). SFC E quiral (MeOH a 45%): ee 100%, Rt = 3,49 min

[0399] Composto 96-E2 (mistura de 2 estereoisômeros) LC/MS ESI 526 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,65-7,61 (m, 1H), 7,45 (dd, J = 10 Hz, 2,5 Hz, 1H), 7,18-7,16 (m, 2H), 6,39 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,35 (m, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,54 – 3,36 (m, 5H), 3,22 – 3,05 (m, 2H), 2,73-2,50 (m, 5H), 2,22 – 1,88 (m, 7H), 1,76 – 1,62 (m, 4H), 1,41 – 1,36 (m, 7H). SFC E quiral (MeOH a 45%): ee 98%, Rt = 4,52 min. EXEMPLO 27: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-(2-(4,4-DIMETILTETRAIDRO- 2H-PIRAN-2-IL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2- IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 97-A-E1, 97-A-E2, 97-B-E1 E 97-B-E2)

ETAPA 1: 4,4-DIMETILTETRAIDRO-2H-PIRAN-2-ONA

[0400] A uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (220 mg, 5,79 mmol) em THF (seco, 15 ml) a -55 ºC, foi adicionada uma solução de 4,4-dimetildi-hidro- 2H-piran-2,6(3H)-diona (1,42 g, 10,0 mmol) em THF (10 ml) gota a gota. A reação foi gradualmente aquecida a 0 ºC e agitada durante 20 min, em seguida, resfriada a -15 ºC, adicionado HC1 aquoso (6 N, 4 ml) gota a gota para extinguir a reação. A mistura foi extraída com éter (3 x 15 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4. O solvente foi removido a vácuo para proporcionar o produto desejado 4,4-dimetiltetraidro-2H-piran-2-ona como um óleo (0,91 g, rendimento de 71%). RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ4,40 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,35 (s, 2 H), 1,75 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,10 (s, 6 H). ETAPA 2: 2-(2-BROMOFENIL)-4,4-DIMETILTETRAIDRO-2H-PIRAN-2-OL

[0401] A uma solução de 1-bromo-2-iodobenzeno (727 mg, 2,58 mmol) em THF (15 ml) a -25 ºC foi adicionada uma solução de cloreto de isopropilmagnésio (2 M em THF, 1,3 ml, 2,6 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada a -25 ºC durante 1 hora, em seguida, adicionada uma solução de 4,4-dimetiltetraidro-2H- piran-2-ona (300 mg, 2,34 mmol) em THF (3 ml) gota a gota a -25 ºC. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente em 1 hora, bruscamente arrefecida com MeOH (5 ml) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica- gel (éter de petróleo: EtOAc a 4:1) para gerar o produto desejado 2-(2-bromofenil)- 4,4-dimetiltetraidro-2H-piran-2-ol como um óleo amarelo (130 mg). Rendimento de 18% (ESI 285/287 [M+H] +). ETAPA 3: 2-(2-BROMOFENIL)-4,4-DIMETILTETRAIDRO-2H-PIRANO

Br Br

O O HO Et3SiH,TFA

[0402] A uma solução de 2-(2-bromofenil)-4,4-dimetiltetraidro-2H-piran-2-ol (130 mg, 0,46 mmol) e TFA (0,23 ml) em DCM (6 ml) a 0 ºC, foi adicionado Et3SiH (267 mg, 2,3 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, então bruscamente arrefecida com solução saturada de NaHCO3 (20 ml), extraída com DCM (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 10:1) para gerar o produto desejado 2-(2-bromofenil)-4,4-dimetiltetraidro-2H-pirano como um óleo amarelo (90 mg). Rendimento de 78% (ESI 269/271 [M+H] +). ETAPA 4: 2-(2-(4,4-DIMETILTETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)FENIL)ACETATO DE TERC-BUTILA

[0403] Uma mistura de 2-(2-bromofenil)-4,4-dimetiltetraidro-2H-pirano (180 mg, 0,68 mmol), solução de brometo de (2-terc-butoxi-2-oxoetil)zinco(II) (0,5 M em THF, 6,8 ml, 3,4 mmol), Pd2(dba)3 (35 mg, 0,034 mmol) e Q-phos (25 mg, 0,034 mmol) em THF (2 ml) foi agitado a 80 ºC durante 2 horas. Em seguida, a mistura de reação foi vertida em solução saturada de NaHCO3 (50 ml), extraída com EtOAc (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 10:1) para gerar o produto desejado 2-(2-(4,4-dimetiltetraidro-2H- piran-2-il)fenil)acetato de terc-butila como um óleo vermelho (150 mg). Rendimento de 73% (ESI 327 [M+Na] +).

ETAPA 5: 2-BROMO-2-(2-(4,4-DIMETILTETRAIDRO-2H-PIRAN-2- IL)FENIL)ACETATO DE TERC-BUTILA

[0404] A uma solução de 2-(3-isopropil-3,4-di-hidro-1H-pirano[3,4-c]piridin-5- il)acetato de terc-butila (600 mg, 2,0 mmol) em THF (10 ml) a -78 ºC, foi adicionada uma solução de di-isopropilamida de lítio (2,0 M, 2,5 ml, 5,0 mmol) gota a gota. A reação foi agitada a -78 ºC durante 30 min, em seguida, uma solução de clorotrimetilsilano (540 mg, 5,0 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada e a reação foi agitada a -78 ºC por mais 30 min. Em seguida, uma solução de NBS (890 mg, 5,0 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada e a reação foi agitada a -78 ºC durante 1 hora. A reação foi bruscamente arrefecida com MeOH (2 ml), o solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 10:1) para gerar o produto desejado 2-bromo-2-(2-(4,4-dimetiltetraidro-2H-piran-2- il)fenil)acetato de terc-butila como um óleo incolor (650 mg). Rendimento de 86% (ESI 327 [M-Bu + H] +). ETAPA 6: 2-(2-(4,4-DIMETILTETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)FENIL)-2-((R)-3- (4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACETATO DE TERC-BUTILA

[0405] Uma mistura de 2-bromo-2-(2-(4,4-dimetiltetraidro-2H-piran-2- il)fenil)acetato de terc-butila (375 mg, 1,0 mmol), (R)-7-(4-(pirrolidin-3-iloxi)butil)- 1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridina (306 mg, 1,0 mmol), DIPEA (774 mg, 6,0 mmol) e NaI

(50 mg) em acetonitrila (10 ml) foi agitada a 40 ºC durante 12 horas. A mistura foi diluída com água (8 ml) e EtOAc (25 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (DCM: MeOH a 20:1) para gerar o produto desejado 2-(2-(4,4- dimetiltetraidro-2H-piran-2-il)fenil)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2- il)butoxi)pirrolidin-1-il)acetato de terc-butila como um óleo incolor (410 mg). Rendimento de 72% (ESI 578 [M+H] +). ETAPA 7: ÁCIDO 2-(2-(4,4-DIMETILTETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)FENIL)-2- ((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1- IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 97-A-E1, 97-A-E2, 97-B-E1 E 97-B-E2)

H O H O N N O N N O N N O OH O O

[0406] 2-(2-(4,4-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il)fenil)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1-il)acetato de terc-butila (570 mg, 1,0 mmol) foi tratado com HCl em 1,4-dioxano (4 M, 10 ml) a 25 ºC durante 6 horas. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por prep-HPLC A (MeCN a 40 a 70%) para gerar 97-A (102 mg) e 97-B (130 mg). 97-A foi separado por SFC quiral Preparativa H para gerar os produtos 97-A-E1 (36 mg) e 97-A-E2 (31 mg) como sólidos brancos. 97-B foi separado por SFC H quiral Prep para gerar os produtos 97-B-E1 (30 mg) e 97-B-E2 (44 mg) como sólidos brancos.

[0407] Composto 97-A-E1 LC/MS ESI 522 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,68 – 7,66 (m, 1H), 7,54-7,52 (m, 1H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,15 – 7,13 (m, 1H), 6,36 (d, J=7,6Hz, 1H), 5,02-4,95 (m, 2H), 4,21-4,19 (m, 1H), 3,88– 3,86 (m, 2H), 3,62– 3,60 (m, 1H), 3,50 – 3,41 (m, 5H), 3,20-3,18 (m, 1H), 3,05 – 3,02 (m, 1H), 2,70-2,68 (m, 2H), 2,55-2,52 (m, 2H), 2,10-2,07 (m, 2H), 1,90-1,50 (m, 9H), 1,31-1,29 (m, 1H), 1,20 (s, 3H), 1,05 (s, 3H). SFC H quiral (MeOH a 40%): ee 100%, Rt = 2,81 min.

[0408] Composto 97-A-E2 LC/MS ESI 522 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,69 – 7,67 (m, 1H), 7,54-7,52 (m, 1H).7,41-7,31 (m, 2H), 7,15 – 7,13 (m, 1H), 6,36 (d, J=7,6Hz, 1H), 5,02-5,00 (m, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,16-4,14 (m, 1H), 3,90– 3,88 (m, 2H), 3,62– 3,60 (m, 1H), 3,50 – 3,41 (m, 5H), 3,20-3,18 (m, 2H), 2,70-2,68 (m, 2H), 2,54-2,52 (m, 2H), 2,10-2,07 (m, 2H), 1,90-1,50 (m, 9H), 1,31-1,29 (m, 1H), 1,20 (s, 3H), 1,05 (s, 3H). SFC H quiral (MeOH a 40%): ee 100%, Rt = 3,78 min.

[0409] Composto 97-B-E1 LC/MS ESI 522 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,68 – 7,66 (m, 1H), 7,54-7,52 (m, 1H).7,41-7,34 (m, 2H), 7,15 – 7,13 (m, 1H), 6,36 (d, J=7,6Hz, 1H), 5,02-4,90 (m, 2H), 4,16-4,14 (m, 1H), 3,90– 3,88 (m, 2H), 3,62– 3,60 (m, 1H), 3,50 – 3,41 (m, 5H), 3,20-3,18 (m, 1H), 3,05 – 3,02 (m, 1H), 2,70-2,68 (m, 2H), 2,54-2,52 (m, 2H), 2,10-2,07 (m, 2H), 1,90-1,50 (m, 9H), 1,31-1,29 (m, 1H), 1,20 (s, 3H), 1,05 (s, 3H). SFC H quiral (MeOH a 40%): ee 100%, Rt = 2,76 min.

[0410] Composto 97-B-E2 LC/MS ESI 522 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,68 – 7,66 (m, 1H), 7,54-7,52 (m, 1H).7,44-7,34 (m, 3H), 6,49 (d, J=7,2Hz, 1H), 5,02-4,90 (m, 2H), 4,16-4,14 (m, 1H), 3,92– 3,90 (m, 2H), 3,70– 3,20 (m, 8H), 2,70-2,68 (m, 2H), 2,54-2,52 (m, 2H), 2,10-2,07 (m, 2H), 1,90-1,50 (m, 9H), 1,31-1,29 (m, 1H), 1,20 (s, 3H), 1,05 (s, 3H). SFC H quiral (MeOH a 40%): ee 100%, Rt = 3,85 min. EXEMPLO 28: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-(5- OXASPIRO[2.5]OCTAN-6-IL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8- NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 98-A-E1, 98- A-E2 E 98-B) ETAPA 1: 2-BROMO-4-FLUOROBENZOATO DE CIANOMETILA

CN OH

O O CNCH2Cl

O Br F Br F

[0411] A uma solução de ácido 2-bromo-4-fluorobenzóico (5,0 g, 0,23 mol) em DCM seco (20 ml) a 0 ºC foi adicionada trietilamina (9,2 g, 0,69 mol) e cloroacetonitrila (3,5 g, 0,46 mol). A reação foi então aquecida ao refluxo e agitada durante a noite. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi lavada sucessivamente com HCl aquoso (2 M, 20 ml) e solução saturada. Solução de NaHCO3 (20 ml). A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro e concentrada a vácuo para proporcionar o produto desejado 2-bromo-4-fluorobenzoato de cianometila como um óleo amarelo pálido (4,0 g). Rendimento de 68% (ESI 258/260 [M+H] +). ETAPA 2: 1-(2-BROMO-4-FLUOROFENIL)-5-HIDROXIPENTANO-1,4-

DIONA CN OH O

O O EtMgBr,Ti(i-PrO)4

O Br F Br F

[0412] A uma solução de 2-bromo-4-fluorobenzoato de cianometila (3,4 g, 13,2 mmol) e Ti(OiPr)4 (4,15 g, 14,6 mmol) em Et2O (70 ml) a 0 ºC sob argônio, foi adicionado EtMgBr (28 ml, 28 mmol, 1 M em THF) gota a gota. Após a adição do reagente de Grignard, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura amarela turva foi bruscamente arrefecida com água (10 ml), em seguida, HCl a 1 M (30 ml) foi adicionado, extraído com EtOAc (3 * 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado e secas (MgSO4). Após a evaporação dos solventes, o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 3:1) para se obter o produto desejado 1-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-hidroxipentano-1,4-diona (901 mg) como um óleo incolor.

Rendimento de 25% (ESI 289/271 [M+H] +). ETAPA 3: 6-(2-BROMO-4-FLUOROFENIL)TETRAIDRO-2H-PIRAN-3-OL

[0413] A uma solução de 1-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-hidroxipentano-1,4- diona (900 mg, 3,13 mmol) em DCM (40 ml) a 0 ºC foi adicionado trifluoroeto de boro (complexo de éter dietílico, 1.110 mg, 7,8 mmol) gota a gota. Após a adição, trietilsilano (910 mg, 7,8 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 0 ºC durante 1 hora. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado (20 ml), extraída com DCM (2 * 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 3:1) para gerar o produto desejado 6- (2-bromo-4-fluorofenil)tetraidro-2H-piran-3-ol como um óleo incolor (650 mg). Rendimento de 80% (ESI 275/277 [M+H] +). ETAPA 4: 6-(2-BROMO-4-FLUOROFENIL)DI-HIDRO-2H-PIRAN-3(4H)-ONA

HO O

O O Br F Br F

[0414] A uma solução de 6-(2-bromo-4-fluorofenil)tetraidro-2H-piran-3-ol (100 mg, 0,37 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado Periodonano de Dess-Martin (150 mg, 0,50 mmol) em várias porções. Após a adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida bruscamente arrefecida com uma solução de NaHCO3 saturado (5 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 10:1) para se obter o produto desejado 6-(2-bromo-4-fluorofenil)di-hidro-2H-piran-3(4H)-ona como um óleo incolor (20 mg). Rendimento de 20% (ESI 273/275 [M+H] +).

ETAPA 5: 2-(2-BROMO-4-FLUOROFENIL)-5-METILENOTETRAIDRO-2H-

PIRAN O O

O PPh3MeBr Br F n-BuLi Br F

[0415] A uma solução de brometo de metiltrifenilfosfônio (134 mg, 0,52 mmol) em THF (3 ml) a 0 ºC, n-BuLi (2,5 M em hexano, 0,21 ml, 0,52 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 0 ºC durante 30 minutos, depois adicionou-se uma solução de 6-(2-bromo-4-fluorofenil)di-hidro-2H-piran-3(4H)-ona (70 mg, 0,26 mmol) em THF (2 ml). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas, bruscamente arrefecida com NH4Cl saturado aquoso e extraída com DCM (2 * 10 ml). A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 10:1) para gerar o produto desejado 2-(2-bromo-4-fluorofenil)-5- metilenotetraidro-2H-pirano como um óleo incolor (51 mg, rendimento de 70%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 – 7,50 (m, 1H), 7,27-7,25 (m, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 4,89-4,88 (m, 2H), 4,75-4,73 (m, 1H), 4,37-4,34 (m, 1H), 4,20– 4,17 (m, 1H), 2,50– 2,46 (m, 2H), 2,15-2,10 (m, 1H), 1,52-1,50 (m, 1H). ETAPA 6: 6-(2-BROMO-4-FLUOROFENIL)-5-OXASPIRO[2.5]OCTANO

[0416] A uma solução de ZnEt2 (1 M em THF, 6 ml, 6,0 mmol) em DCM (20 ml) a 0 ºC foi adicionado TFA (690 mg, 6,0 mmol). A reação foi agitada a 0 ºC durante 0,5 hora, em seguida CH2I2 (1,7 g, 6,0 mmol) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada a 0 ºC durante 0,5 horas, em seguida, 2-(2-bromo-4-fluorofenil)-5- metilenotetraidro-2H-pirano (280 mg, 1,0 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, bruscamente arrefecida com solução saturada de NaHCO3 (20 ml) e a camada de DCM foi seca sobre Na2SO4. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 50:1) para gerar o produto desejado 6-(2- bromo-4-fluorofenil)-5-oxaspiro[2,5]octano como um óleo amarelo (250 mg). Rendimento de 80% (ESI 267/269 [M+H-H2O] +). ETAPA 7: 2-(5-FLUORO-2-(5-OXASPIRO[2.5]OCTAN-6- IL)FENIL)ACETATO DE TERC-BUTILA

[0417] Uma mistura de 6-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-oxaspiro[2.5]octano (250 mg, 0,88 mmol), solução de brometo de (2-terc-butoxi-2-oxoetil)zinco(II) a 0,5 M em THF (10 ml, 5 mmol), Pd2(dba)3 (40 mg, 0,05 mmol) e Q-phos (31 mg, 0,05 mmol) em THF (2 ml) foi agitado a 80 ºC durante 2 horas. Em seguida, a mistura foi vertida em solução saturada de NaHCO3 (50 ml) e EtOAc (60 ml). A mistura foi filtrada, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 10:1) para gerar o produto desejado 2-(5-fluoro-2-(5-oxaspiro[2.5]octan-6- il)fenil)acetato de terc-butila como um óleo vermelho (160 mg). Rendimento de 53% (ESI 343 [M+Na] +). ETAPA 8: 2-BROMO-2-(5-FLUORO-2-(5-OXASPIRO[2.5]OCTAN-6- IL)FENIL)ACETATO DE TERC-BUTILA

O O Br

F F O O O O

[0418] A uma solução de 2-(5-fluoro-2-(5-oxaspiro[2.5]octan-6-il)fenil)acetato de terc-butila (160 mg, 0,5 mmol) em THF (5 ml) a -78 ºC, foi adicionada a solução de di-isopropilamida de lítio a 2,0 M em THF/hexanos (0,62 ml, 1,25 mmol) gota a gota. A reação foi agitada a -78 ºC durante 30 min, em seguida, uma solução de clorotrimetilsilano (135 mg, 1,25 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada e a reação foi agitada a -78 ºC por mais 30 min. Em seguida, uma solução de NBS (221 mg, 1,25 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada e a reação foi agitada a -78 ºC durante 1 hora. A reação foi bruscamente arrefecida com MeOH (2 ml), o solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 10:1) para gerar o produto desejado 2-bromo-2-(5-fluoro-2-(5-oxaspiro[2.5]octan-6- il)fenil)acetato de terc-butila como um óleo incolor (130 mg). Rendimento de 60% (ESI 419/421 [M+Na] +). ETAPA 9: 2-(5-FLUORO-2-(5-OXASPIRO[2.5]OCTAN-6-IL)FENIL)-2-((R)-3- (4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACETATO DE TERC-BUTILA

[0419] Uma mistura de 2-bromo-2-(5-fluoro-2-(5-oxaspiro[2.5]octan-6- il)fenil)acetato de terc-butila (130 mg, 0,33 mmol), (R)-7-(4-(pirrolidin-3-iloxi)butil)- 1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridina (101 mg, 0,33 mmol), DIPEA (126 mg, 0,99 mmol) e NaI (50 mg) em acetonitrila (10 ml) foi agitado a 40 ºC durante 12 horas. A mistura foi diluída com água (8 ml) e EtOAc (25 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (DCM:MeOH a 20:1) para gerar o produto desejado 2-(5-fluoro-2-(5-oxaspiro[2.5]octan-6-il)fenil)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-tetraidro- 1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1-il)acetato de terc-butila como um óleo incolor (101 mg). Rendimento = 52% (ESI 595 [M+H] +). ETAPA 10: ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-(5-OXASPIRO[2.5]OCTAN-6-IL)FENIL)- 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1- IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 98-A-E1, 98-A-E2 E 98-B)

[0420] Uma solução de 2-(5-fluoro-2-(5-oxaspiro[2.5]octan-6-il)fenil)-2-((R)-3- (4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1-il)acetato de terc-butila (210 mg, 0,35 mmol) em TFA (2 ml) e DCM (2 ml) foi agitado à temperatura ambiente durante 15 horas. Em seguida, foi concentrado e purificado por HPLC A prep (MeCN a 40 a 70%) para gerar 98-A (106 mg) e 98-B (16 mg). 98-A foi separado por SFC quiral Preparativa C para gerar os produtos 98-A-E1 (35 mg) e 98-A-E2 (31 mg) como sólidos brancos.

[0421] Composto 98-A-E1 LC/MS ESI 538 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,64 – 7,61 (m, 1H), 7,49-7,46 (m, 1H), 7,18-7,16 (m, 2H), 6,39 (d, J=7,5Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,82-4,85 (m, 1H), 4,19 (br s, 1H), 4,12-4,10 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,49 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,341– 3,38 (m, 3H), 3,23 (d, J = 12,5 H, 1H), 3,11– 3,09 (m, 2H), 2,72 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,56 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,3-2,2-(m, 1H), 2,11 – 2,00 (m, 4H), 1,90 – 1,88 (m, 2H), 1,74 – 1,72 (m, 2H), 1,65 – 1,63 (m, 2H), 1,2 (m, 1H), 0,6-0,3 (m, 4H). SFC C quiral (MeOH a 20%): ee 100%, Rt = 1,29 min.

[0422] Composto 98-A-E2 LC/MS ESI 538 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,63 – 7,61 (m, 1H), 7,50-7,48 (m, 1H), 7,22-7,16 (m, 2H), 6,39 (d, J=7,6Hz, 1H), 4,82-4,80 (m, 1H), 4,20-4,12 (m, 2H), 3,60– 3,32 (m, 6H), 3,30– 3,05 (m, 4H), 2,75 – 2,55 (m, 4H), 2,25 – 1,58 (m, 12H), 0,58-0,30 (m, 4H). SFC C quiral (MeOH a 20%): ee 100%, Rt = 2,17 min.

[0423] Composto 98-B (mistura de 2 estereoisômeros) LC/MS ESI 538 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,41 – 7,32 (m, 2H), 7,08-6,98 (m, 2H),

6,28-6,22 (m, 1H), 4,80-4,75 (m, 1H), 4,05-3,85 (m, 2H), 3,60– 3,32 (m, 6H), 3,10– 2,85 (m, 4H), 2,62 – 2,58 (m, 2H), 2,47-2,41 (m, 2H), 2,21 – 1,40 (m, 12H), 0,55-0,20 (m, 4H). EXEMPLO 29: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-(2-(5,5- DIFLUOROTETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)-5-FLUOROFENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 99-E1 E 99-E2) ETAPA 1: 1-(2-BROMO-4-FLUOROFENIL)CICLOPROPANOL

1.TMSOTf,Et3N O 2.CH2I2,ZnEt2

3.K2CO3,MeOH HO Br F Br F

[0424] A uma solução de 1-(2-bromo-4-fluorofenil)etanona (5,0 g, 23,1 mmol) e Et3N (3,51 g, 34,7 mmol) em DCM (50 ml) a 0 ºC sob nitrogênio, foi adicionado TMSOTf (6,17 g, 27,8 mmol) gota a gota por meio de seringa ao longo de um período de 10 min. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, então bruscamente arrefecida com NaHCO3 aquoso saturado (20 ml), extraída o aquoso com DCM (2 x 30 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para obter éter bruto. O éter bruto foi dissolvido em DCM anidro (50 ml), adicionado di-iodometano (25,0 g, 92,4 mmol), resfriado a 0 ºC, em seguida adicionado dietil zinco (1 M em THF, 93 ml, 93 mmol) gota a gota. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida bruscamente arrefecida com uma solução saturada de NH4Cl (30 ml), extraída com DCM (2 * 50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para obter o material bruto. O material bruto foi dissolvido em MeOH (20 ml), seguido pela adição de K2CO3 (3,2 g, 23,1 mmol), em seguida, agitado à temperatura ambiente durante 30 min. O solvente foi removido sob vácuo, adicionado H2O (20 ml), extraído com EtOAc (2 * 40 ml). A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio,

filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 5:1) para se obter o produto desejado 1-(2-bromo-4- fluorofenil)ciclopropanol como um óleo incolor (3,1 g). Rendimento de 86% (ESI 213/215 [M+H]+). ETAPA 2: 5-(2-BROMO-4-FLUOROFENIL)-2,2-DIFLUORO-5-

OXOPENTANOATO DE ETILA

F O Br F OEt EtO FO

F

HO O CuI Br F Br F

[0425] Uma mistura de 1-(2-bromo-4-fluorofenil)ciclopropanol (100 mg, 0,44 mmol), 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etila (351 mg, 1,74 mmol), CuI (8,2 mg, 0,044 mmol), Fenantrolina (17,2 mg, 0,088 mmol) e K2CO3 (120 mg, 0,88 mmol) em MeCN (5 ml) foram agitados a 90 ºC durante 17 horas. A reação foi bruscamente arrefecida com água (10 ml), extraída com EtOAc (3 * 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas a vácuo, e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 5:1) para gerar o produto desejado 5-(2-bromo-4-fluorofenil)-2,2-difluoro-5- oxopentanoato de etila como um óleo incolor (81 mg). Rendimento de 53% (ESI 353/355 [M+H]+). ETAPA 3: 2-(2-BROMO-4-FLUOROFENIL)-5,5-DIFLUOROTETRAIDRO-2H-

PIRANO

[0426] A uma solução de 5-(2-bromo-4-fluorofenil)-2,2-difluoro-5- oxopentanoato de etila (100 mg, 0,28 mmol) em MeOH (5 ml) a 0 ºC foi adicionado NaBH4 (44 mg, 1,12 mmol). A solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. O solvente foi removido sob vácuo, adicionado H2O (10 ml), extraído com DCM (3 * 10 ml). A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (3 ml) e ácido triflico (100 mg, 0,32 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 15 horas, depois bruscamente arrefecida por NaHCO3 aquoso saturado (5 ml), extraído com DCM (2 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas a vácuo, e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 10:1) para gerar o produto desejado 2-(2-bromo-4-fluorofenil)-5,5-difluorotetraidro-2H-pirano um óleo incolor (40 mg). Rendimento de 47% (ESI 297/299 [M+H] +). ETAPA 4: 2-(2-(5,5-DIFLUOROTETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)-5- FLUOROFENIL)ACETATO DE TERC-BUTILA

F F F O F O

F Br F

O O

[0427] Uma mistura de solução de brometo de 2-(2-bromo-4-fluorofenil)-5,5- difluorotetraidro-2H-pirano (800 mg, 2,93 mmol), (2-terc-butoxi-2-oxoetil)zinco(II) (0,5 M em THF, 30 ml, 15 mmol), Pd2(dba)3 (152 mg, 0,15 mmol) e Q-phos (105 mg, 0,15 mmol) em THF (2 ml) foi agitado a 80 ºC durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida em solução saturada de NaHCO3 (20 ml) e EtOAc (30 ml). A mistura foi filtrada, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 10:1) para gerar o produto desejado 2-(2-(5,5-difluorotetraidro-2H- piran-2-il)-5-fluorofenil)acetato de terc-butila como um óleo vermelho (703 mg). Rendimento de 78% (ESI 275 [M+H-tBu] +). ETAPA 5: 2-BROMO-2-(2-(5,5-DIFLUOROTETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)-5-

FLUOROFENIL)ACETATO DE TERC-BUTILA F F

F O F O Br

F F O O O O

[0428] A uma solução de 2-(2-(5,5-difluorotetraidro-2H-piran-2-il)-5- fluorofenil)acetato de terc-butila (703 mg, 2,12 mmol) em THF (5 ml) a -78 ºC, foi adicionada uma solução de di-isopropilamida de lítio (2 M, 2,65 ml, 5,3 mmol) gota a gota. A reação foi agitada a -78 ºC durante 30 min, em seguida uma solução de clorotrimetilsilano (573 mg, 5,3 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada e a reação foi agitada a -78 ºC por mais 30 min. Em seguida, uma solução de NBS (944 mg, 5,3 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada e a reação foi agitada a -78 ºC durante 1 hora. A reação foi bruscamente arrefecida com MeOH (2 ml), o solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 10:1) para gerar o produto desejado 2-bromo-2-(2-(5,5-difluorotetraidro-2H-piran-2- il)-5-fluorofenil)acetato de terc-butila como um óleo vermelho (816 mg). Rendimento de 66% (ESI 352/354 [M+H-tBu] +). ETAPA 6: 2-(2-(5,5-DIFLUOROTETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)-5- FLUOROFENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2- IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACETATO DE TERC-BUTILA

[0429] Uma mistura de 2-bromo-2-(2-(5,5-difluorotetraidro-2H-piran-2-il)-5- fluorofenil)acetato de terc-butila (816 mg, 2,0 mmol), (R)-7-(4-(pirrolidin-3-iloxi)butil)- 1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridina (660 mg, 2,0 mmol), DIPEA (821 mg, 6,0 mmol) e NaI

(50 mg) em acetonitrila (20 ml) foi agitada a 40 ºC durante 6 horas. A mistura foi diluída com água (8 ml) e EtOAc (25 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (DCM:MeOH a 20:1) para gerar o produto desejado 2-(2-(5,5- difluorotetraidro-2H-piran-2-il)-5-fluorofenil)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8- naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1-il)acetato de terc-butila como um óleo incolor (710 mg). Rendimento de 58% (ESI 604 [M+H]+). ETAPA 7: ÁCIDO 2-(2-(5,5-DIFLUOROTETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)-5- FLUOROFENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2- IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 99-E1 E 99-E2)

[0430] A uma solução de 2-(2-(5,5-difluorotetraidro-2H-piran-2-il)-5- fluorofenil)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1-il)acetato de terc-butila (710 mg, 1,2 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado TFA (10 ml). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. Em seguida, foi concentrada e purificada por HPLC A prep (MeCN a 40 a 70%) para gerar 99 como um sólido branco (400 mg, rendimento de 63%). O produto racêmico foi separado por SFC quiral Preparativa A para gerar produtos diastereoméricos 99-E1 (74 mg) e 99-E2 (88 mg) como sólidos brancos.

[0431] Composto 99-E1 LC/MS ESI 548 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,61 – 7,59 (m, 1H), 7,51-7,48 (m, 1H), 7,22-7,13 (m, 2H), 6,41 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,99-4,90 (m, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,19-4,17 (m, 1H), 4,01– 3,80 (m, 2H), 3,50– 3,35 (m, 6H), 3,20– 3,18 (m, 1H), 3,02– 2,98 (m, 1H), 2,81 – 2,79 (m, 2H), 2,62-2,59 (m, 2H), 2,30 – 2,01 (m, 6H), 1,82-1,80 (m, 2H), 1,75– 1,60 (m, 4H). SFC A quiral (MeOH a 40%): ee 100%, Rt = 1,92 min.

[0432] Composto 99-E2 LC/MS ESI 548 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz,

MeOD) δ 7,62 – 7,60 (m, 1H), 7,53-7,51(m, 1H), 7,28 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,17-7,14 (m, 1H), 6,44 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,99-4,90 (m, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,19-4,17 (m, 1H), 4,01– 3,80 (m, 2H), 3,60– 3,35 (m, 6H), 3,20– 3,18 (m, 2H), 2,81 – 2,79 (m, 2H), 2,62-2,59 (m, 2H), 2,30 – 2,01 (m, 6H), 1,82-1,80 (m, 2H), 1,75– 1,60 (m, 4H). SFC A quiral (MeOH a 40%): ee 98%, Rt = 2,47 min. EXEMPLO 30: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-(2-(5,5-DIMETILTETRAIDRO- 2H-PIRAN-2-IL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2- IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 100-E1 E 100-E2) ETAPA 1: 3-(2-BROMOFENIL)ACRILATO DE ETILA

[0433] A uma solução de 2-bromobenzaldeído (5,00 g, 27,0 mmol) em THF (30 ml) foi adicionado 2-(trifenil-15-fosfanilideno)acetato de etila (9,89 g, 28,4 mmol), então a mistura foi agitada a 60 ºC durante a noite. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo:EtOAc a 10:1) para gerar o produto desejado como um óleo amarelo (6,51 g). Rendimento de 93%. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ8,06 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,24-7,19 (m, 2H), 6,40 (d, 1H), 4,31-4,08 (m, 2H), 1,36-1,15 (m, 3H). ETAPA 2: 3-(2-BROMOFENIL)PROP-2-EN-1-OL

[0434] A uma solução de 3-(2-bromofenil)acrilato (6,5 g, 30,7 mmol) em THF (seco, 50 ml) a 0 ºC, foi adicionado DIBAL-H (1 M, 61,3 ml, 61,3 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada a 0 ºC durante 30 min, depois aquecida à temperatura ambiente durante uma hora. Os solventes da reação foram vertidos em HCl aquoso (1 N, 200 ml) e agitados à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extraída com acetato de etila (50 ml x 3). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 10:3) para se obter o produto desejado como um óleo amarelo claro (5,10 g). Rendimento de 89%. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,59-7,30 (m, 3H), 7,18-7,08 (m, 2H), 6,34-6,30 (m, 1H), 4,37- 4,27 (m, 2H). ETAPA 3: 1-BROMO-2-(3-BROMOPROP-1-ENIL)BENZENO

[0435] A uma solução de 3-(2-bromofenil)prop-2-en-1-ol (4,80 g, 22,64 mmol) em éter dietílico (seco, 50 ml) a 0 ºC foi adicionado tribrometo de fósforo (1,27 ml, 9,06 mmol). A reação foi agitada a 0 ºC durante 1 hora, depois bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado, extraída com éter dietílico (50 ml × 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo para proporcionar o produto desejado 1- bromo-2-(3-bromoprop-1-enil)benzeno como um óleo amarelo (5,20 g).Rendimento de 79%. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,56-7,46 (m, 2H), 7,34-7,26 (m, 2H), 6,36- 6,34 (m, 1H), 4,18-4,03 (m, 2H). ETAPA 4: 5-(2-BROMOFENIL)-2,2-DIMETILPENT-4-ENOATO DE METILA

[0436] A uma solução de isobutirato de metila (2,13 g, 20,88 mmol) em THF (seco, 40 ml) a -78 ºC foi adicionado LDA (1 M, 20,88 ml, 20,88 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada a -78 ºC durante 30 min, em seguida, adicionou-se uma solução de 1-bromo-2-(3-bromoprop-1-en-1-il)benzeno (5,20 g, 18,98 mmol) em THF (10 ml) gota a gota. A reação foi agitada a -78 ºC durante 30 min, depois aquecida à temperatura ambiente durante mais 1 hora. A reação foi bruscamente arrefecida com NH4Cl saturado e extraído com EtOAc (50 ml × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo:EtOAc a 5:1) para obter o produto desejado como óleo amarelo (4,36 g, 78% de rendimento), RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ7,58-7,46 (m, 2H), 7,23-7,09 (m, 2H), 6,74-6,51 (m, 1H), 6,10-6,02 (m, 1H), 3,69-3,64 (m, 3H), 2,48-2,40 (m, 2H), 1,24-1,15 (m, 6H). ETAPA 5: 5-(2-BROMOFENIL)-2,2-DIMETILPENT-4-EN-1-OL

[0437] A uma solução de 5-(2-bromofenil)-2,2-dimetilpent-4-enoato de metila (4,36 g, 14,53 mmol) em THF (seco, 20 ml) a -78 ºC, foi adicionada gota a gota uma solução de hidreto de alumínio e lítio em tetraidrofurano (2,4 M, 6,66 ml, 11,80 mmol). A mistura foi agitada a -78 ºC durante 3 horas, depois bruscamente arrefecida com HCl a 1 M (aproximadamente 100 ml, iniciada gota a gota). A reação foi extraída com EtOAc (50 ml × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 10:3) para se obter o produto desejado como um óleo amarelo (3,74 g, 93% de rendimento). ESI: 267 (M+H)+ ETAPA 6: 3-(2-BROMOFENIL)ACRILATO DE ETILA

[0438] A uma solução de 5-(2-bromofenil)-2,2-dimetilpent-4-en-1-ol (3,74 g, 13,95 mmol) em dicloro etano (20 ml) foi adicionado Hexafluorofosfato de tetrabutilamônio (0,27 g, 0,70 mmol) e Bis(trifluorometanossulfonil)imida de Cálcio(II) (0,22 g, 0,70 mmol). A mistura foi agitada a 90 ºC por 20 horas, concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 10:1) para gerar o produto desejado 3-(2-bromofenil)acrilato de etila como um amarelo óleo (1,50 g, rendimento de 40%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ7,54 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,33 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,3 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 1,88-1,84 (m, 1H), 1,59-1,53 (m, 4H), 1,13 (s, 3H), 0,88 (s, 3H). ETAPA 7: 2-(2-(5,5-DIMETILTETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)FENIL)ACETATO

DE BUTILA

[0439] A uma mistura de 3-(2-bromofenil)acrilato de etila (1,50 g, 5,60 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,29 g, 0,28 mmol) e 1,2,3,4, 5-Pentafenil-1'-(di- terc-butilfosfino)ferroceno (0,20 g, 0,28 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado brometo de (2-terc-butoxi-2-oxoetil)zinco(II) (1 M em THF, 28 ml, 28 mmol). A reação foi agitada a 60 ºC durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida em NaHCO3 saturado (100 ml), extraída com EtOAc (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 10:1) para se obter o produto desejado como um óleo vermelho (1,21 g, 71% de rendimento). ESI: 249 (M-C4H9 + H)+ ETAPA 8: 2-BROMO-2-(2-(5,5-DIMETILTETRAIDRO-2H-PIRAN-2- IL)FENIL)ACETATO DE TERC-BUTILA

[0440] A uma solução de 2-(2-(5,5-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il)fenil)acetato de terc-butil butila (1,21 g, 3,17 mmol) em THF (10 ml) a -78 ºC, foi adicionada solução de di-isopropilamida de lítio a 2,0 M em THF/hexanos (4,0 ml, 8,0 mmol) gota a gota. A reação foi agitada a -78 ºC por 30 min, em seguida clorotrimetilsilano (864 mg, 8,0 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a -78 ºC por mais 30 min. Em seguida, foi adicionada uma solução de NBS (1,43 g, 8,0 mmol) em THF (10 ml) e a reação foi agitada a -78 ºC durante 1 hora. A reação foi bruscamente arrefecida com MeOH (2 ml), o solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 10:1) para gerar o produto desejado 2-bromo-2-(2-(5,5-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il)fenil)acetato de terc-butila como um óleo amarelo (1,31 g, 85% de rendimento). ESI: 327 (M-C4H9 + H)+ ETAPA 9: 2-(2-(5,5-DIMETILTETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)FENIL)-2-((R)-3- (4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACETATO DE TERC-BUTILA

[0441] Uma mistura de (S)-7-(4,4-difluoro-5-(pirrolidin-3-il)pentil)-1,2,3,4- tetraidro-1,8-naftiridina (200 mg, 0,65 mmol, 2-bromo-2-(2-(5,5-dimetiltetraidro-2H- piran-2-il)fenil)acetato (220 mg, 0,65 mmol), DIEA (252 mg, 1,95 mmol) e NaI (19,5 mg, 0,13 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi agitada a 50 ºC por 6 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (DCM: MeOH a 20:1) para gerar o produto desejado 2-(2-(5,5-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il)fenil)-2- ((R)-3-(4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1-il)acetato de terc-butila como um óleo amarelo (150 mg, rendimento de 45%). ESI: 578 (M + H)+ ETAPA 10: ÁCIDO 2-(2-(5,5-DIMETILTETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)FENIL)- 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)

ACÉTICO DE TERC-BUTILA (COMPOSTOS 100-E1 E 100-E2)

[0442] 2-(2-(5,5-dimetiltetraidro-2H-piran-2-il)fenil)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1-il)acetato de terc-butila (150 mg, 0,26 mmol) foi tratado com uma mistura de DCM (3 ml) e TFA (3 ml) a 25 ºC durante a noite. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por Prep-HPLC A (MeCN a 30 a 65%) para gerar o produto desejado ácido 2-(2-(5,5-dimetiltetraidro- 2H-piran-2-il)fenil)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1- il)acético de terc-butila (Composto 100) como um sólido branco (96 mg, 70%). O produto racêmico foi separado por SFC quiral Preparativa H para gerar produtos diastereoméricos 100-E1 (29 mg) e 100-E2 (26 mg) como sólidos brancos.

[0443] Composto 100-E1 LC/MS ESI 522,7 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,56-3,36 (m, 7H), 3,22-3,05 (m, 3H), 2,70 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,14-1,92 (m, 6H), 1,76-1,61 (m, 6H), 1,15 (s, 3H), 0,95 (s, 3H). SFC H quiral (MeOH a 45%): ee 98%, Rt = 1,54 min.

[0444] Composto 100-E2 LC/MS ESI 522,7 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,81-4,78 (m, 2H), 4,17 (s, 1H), 3,58- 3,32 (m, 8H), 3,22-3,15 (m, 2H), 2,70 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,18-1,92 (m, 6H), 1,76-1,61 (m, 6H), 1,12 (s, 3H), 0,89 (s, 3H). SFC H quiral (MeOH a 45%): ee 100%, Rt = 2,35 min. EXEMPLO 31: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-((S)- TETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(7-METIL-5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-

NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 101-A-E1, 101-A-E2, 101-B-E1 E 101-B-E2) ETAPA 1: 4-(2,6-DICLOROPIRIDIN-3-IL)BUT-3-EN-2-ONA

[0445] Uma mistura de 2, 6-dicloronicotinaldeído (25 g, 143,5 mmol) e 1- (trifenilfosforanilideno)-2-propanona (57,2 g, 179,6 mmol) em tolueno (180 ml) foi agitada a 110 ºC durante 16 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, adicionada H2O (40 ml), extraída com acetato de etila (3x 50 ml). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 1:1) para gerar o produto desejado como um sólido amarelo (13,3 g). Rendimento de 43% (ESI 216,0 (M+H) +). ETAPA 2: 4-(2,6-DICLOROPIRIDIN-3-IL)BUTAN-2-AMINA

[0446] Uma mistura de 4-(2,6-dicloropiridin-3-il)but-3-en-2-ona (12 g, 55,8 mmol), NH4OAc (21,5 g, 279,1 mmol) e NaBH3CN (10,6 g, 167,4 mmol) em MeOH (100 ml) foi agitada a 30 ºC durante 16 horas. A mistura foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (DCM: MeOH 40: 1) para gerar o produto desejado como um óleo amarelo (7,94 g). Rendimento de 58% (ESI 219,0 (M+H) +). ETAPA 3: (R)-7-CLORO-2-METIL-1,2,3,4-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDINA E (S)-7-CLORO-2-METIL-1,2,3,4-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDINA

[0447] Uma mistura de 4-(2,6-dicloropiridin-3-il)butan-2-amina (7 g, 32,1 mmol) e Cs2CO3 (52 g, 160,6 mmol) em DMF (120 ml) foi agitada a 140 ºC por 16 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, adicionado EtOAc (100 ml) e lavada com H2O (3x 100 ml). A camada orgânica foi removida a vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 1:1) para gerar o produto desejado como um óleo amarelo (1,9 g). Rendimento de 32% (ESI 183,0 (M+H) +). O produto racêmico foi separado por SFC quiral Preparativa B para gerar estereoisômero A (870 mg) e estereoisômero B (890 mg) como óleos amarelos. ETAPA 4: ESTEROISÔMERO A 7-CLORO-2-METIL-3,4-DI-HIDRO-1,8- NAFTIRIDINA-1(2H)-CARBOXILATO DE (R)- TERC-BUTILA

[0448] Uma mistura de estereoisômero A de 7-cloro-2-metil-1,2,3,4-tetraidro- 1,8-naftiridina (870 mg, 4,75 mmol), (Boc)2O (3,13 g, 14,35 mmol) e DMAP (1,75 g, 14,35 mmol) em THF (40 ml) foi agitado a 60 ºC por 2 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 10:1) para gerar o produto desejado como um sólido amarelo (1,2 g). Rendimento de 89% (ESI 283,0 (M+H) +). ETAPA 5: ESTEROISÔMERO A DE 7-(4-((R)-1-(TERC- BUTOXICARBONIL)PIRROLIDIN-3-ILOXI)BUTIL)-2-METIL-3,4-DI-HIDRO-1,8- NAFTIRIDINA-1(2H)-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[0449] A uma solução de 3-(but-3-eniloxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc- butila (512 mg, 2,13 mmol) em THF (seco, 5 ml) sob Ar, foi adicionado 9-BBN (solução a 0,5 M em THF, 8,5 ml, 4,25 mmol). A reação foi agitada a 50 ºC durante 2 horas, em seguida resfriada à temperatura ambiente, adicionou-se estereoisômero A de 7-cloro-2-metil-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila 600 mg, 2,13 mmol), triciclo-hexilfosfina (60 mg, 0,21 mmol), Pd(OAc)2 (47 mg, 0,21 mmol) e NaOH (127 mg, 3,19 mmol). A mistura foi agitada a 70 ºC por 2 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 8:1) para gerar o produto desejado como um sólido amarelo (988 mg). Rendimento de 95% (ESI 490,0 (M+H) +). ETAPA 6: ESTEROISÔMERO A DE 2-METIL-7-(4-((R)-PIRROLIDIN-3- ILOXI)BUTIL)-1,2,3,4-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDINA

[0450] O estereoisômero A de 7-(4-((R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3- iloxi)butil)-2-metil-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxilato de terc-butila (1,2 g, 2,45 mmol) foi tratado com HCl em 1,4-dioxano (4 M, 8ml) a 25 ºC por 16 horas. O solvente foi removido a vácuo para gerar o produto desejado (781,7 mg) como um sólido branco. Rendimento de 88% (ESI 290,0 (M+H) +). ETAPA 7: ESTEROISÔMERO A DE 2-(5-FLUORO-2-((S)-TETRAIDRO-2H- PIRAN-2-IL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(7-METIL-5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2- IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACETATO DE TERC-BUTILA

[0451] Uma mistura de estereoisômero A 2-metil-7-(4-((R)-pirrolidin-3- iloxi)butil)-1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridina (200 mg, 0,55 mmol), 2-bromo-2-(5-fluoro- 2-((S)-tetraidro-2H-piran-2-il)fenil)acetato de terc-butila (206 mg, 0,55 mmol) e DIPEA (178 mg, 1,38 mmol) em acetonitrila (8 ml) foi agitada a 50 ºC por 4 horas. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (DCM:MeOH a 10:1) para gerar o produto desejado o estereoisômero A de 2-(5- fluoro-2-((S)-tetraidro-2H-pirano-2-il)fenil)-2-((R)-3-(4-(7-metil-5,6,7,8-tetraidro-1,8- naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1-il)acetato de terc-butila como um óleo amarelo (120 mg). Rendimento de 37% (ESI 582,3 (M+H) +). ETAPA 8: ESTEROISÔMERO A DE ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-((S)- TETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(7-METIL-5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8- NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 101-A-E1 E 101-A-E2)

[0452] A uma solução de estereoisômero A de 2-(5-fluoro-2-((S)-tetraidro- 2H-piran-2-il)fenil)-2-((R)-3-(4-(7-metil)-5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2- il)butoxi)pirrolidin-1-il)acetato de terc-butila (120 mg, 0,21 mmol) em DCM (2,5 ml) foi adicionado TFA (2,5 ml), então a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por Prep-HPLC A (MeCN a 30 a 65%) para gerar produtos diastereoméricos composto 101-A-E1 (40 mg) e composto 101-A-E2 (1,5 mg) como sólidos brancos.

[0453] Composto 101-A-E1 LC/MS ESI 526,3 (M+H)+. RMN de 1H (400

MHz, MeOD) δ 7,62-7,58 (m, 1H), 7,46-7,43 (m, 1H) 7,28-7,18 (m, 2H), 6,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,74 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,71 – 3,69 (m, 1H), 3,59 – 3,40 (m, 5H), 3,15-3,10 (m, 1H), 2,77-2,74 (m, 2H), 2,62-2,58 (m, 2H), 2,05 – 1,89 (m, 5H), 1,88 – 1,42 (m, 10H), 1,22 (d, J = 10,8 Hz, 3H).

[0454] Composto 101-A-E2 LC/MS ESI 526,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,46-7,41 (m, 2H), 7,31-7,29 (m, 1H) 7,16-7,13 (m, 1H), 6,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,70 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,19 (s, 1H), 4,10 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,71 – 3,40 (m, 4H), 3,19 – 3,16 (m, 3H), 2,78-2,76 (m, 2H), 2,65-2,61 (m, 2H), 2,25 – 2,02(m, 2H), 2,00 – 1,96 (m, 3H), 1,88 – 1,42 (m, 10H), 1,22 (d, J = 10,8 Hz, 3H). ETAPA 9: ESTEROISÔMERO B DE ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-((S)- TETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(7-METIL-5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8- NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 101-B-E1 E 101-B-E2)

[0455] O estereoisômero B de ácido 2-(5-fluoro-2-((S)-tetraidro-2H-piran-2- il)fenil)-2-((R)-3-(4-(7-metil-5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1- il)acético (compostos 101-B-E1 e 101-B-E2) foi sintetizado a partir de estereoisômero B de 7-cloro-2-metil-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxilato de terc-butila pelos mesmos métodos que o estereoisômero A.

[0456] Composto 101-B-E1 LC/MS ESI 526,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,62-7,58 (m, 1H), 7,46-7,43 (m, 1H) 7,26-7,18 (m, 2H), 6,44 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,74 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,03 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,71 – 3,69 (m, 1H), 3,59 – 3,40 (m, 5H), 3,10 (s, 1H), 2,76-2,73 (m, 2H), 2,61- 2,57 (m, 2H), 2,20 – 1,89 (m, 5H), 1,81 – 1,42 (m, 10H), 1,22 (d, J = 10,8 Hz, 3H).

[0457] Composto 101-B-E2 LC/MS ESI 526,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,47-7,37 (m, 3H), 7,17-7,12 (m, 1H), 6,49 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,19 (s, 1H), 4,10 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,71 – 3,40 (m, 5H), 3,19 – 3,16 (m, 2H), 2,79-2,76 (m, 2H), 2,68-2,63 (m, 2H), 2,35 – 2,22(m, 1H), 2,10 – 1,96 (m, 4H), 1,86 – 1,44 (m, 10H), 1,22 (d, J = 10,8 Hz, 1H). EXEMPLO 32: PREPARAÇÃO DE 2-(5-FLUORO-2-(2,9- DIOXASPIRO[5.5]UNDECAN-3-IL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8- NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACETATO (COMPOSTOS 102-A-E1, 102-A-E2 E 102-B) ETAPA 1: 4-(BUT-3-EN-1-IL)TETRAIDRO-2H-PIRAN-4-CARBOXILATO DE

ETILA

[0458] A uma solução de di-isopropilamina (3,19 ml, 22,8 mmol) em tetraidrofurano seco (20 ml) sob atmosfera de nitrogênio a -78 ºC foi adicionado n- butil-lítio em hexanos (2,5 M, 7,28 ml, 18,2 mmol). Essa mistura foi agitada durante 45 minutos a -78 ºC, em seguida, foi adicionado tetraidropiran-4-carboxilato de etila (2,87 ml, 19,0 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada durante 30 minutos a -78 ºC. Uma mistura de 4-bromo-1-buteno (2,5 ml, 24,6 mmol) e HMPA (1,85 ml, 10,6 mmol) em tetraidrofurano seco (5 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada durante cinco minutos a -78 ºC, retirada do banho de acetona/gelo seco e agitada em um banho de gelo/água a 0 ºC durante 20 minutos, depois agitada durante 25 minutos à temperatura ambiente. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída três vezes com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas a vácuo. A purificação por cromatografia em coluna (sílica, dietila éter em pentano a 3% a 15%) para se obter o acetato desejado 4-(but-3-en-1-

il)tetraidro-2H-piran-4-carboxilato de etila (3,19 g). Rendimento de 79%. RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 5,82 – 5,69 (m, 1H), 5,04 – 4,91 (m, 2H), 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,87 – 3,78 (m, 2H), 3,53 – 3,39 (m, 2H), 2,14 – 2,05 (m, 2H), 2,02 – 1,92 (m, 2H), 1,66 – 1,59 (m, 2H), 1,55 – 1,45 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H). ETAPA 2: (4-(BUT-3-EN-1-IL)TETRAIDRO-2H-PIRAN-4-IL)METANAL

[0459] A uma solução de 4-(but-3-en-1-il)tetraidro-2H-piran-4-carboxilato de etila (3,17 g, 14,9 mmol) em tetraidrofurano seco (30 ml) sob atmosfera de argônio a 0 ºC foi adicionado hidreto de alumínio e lítio em tetraidrofurano (2,4 M, 6,22 ml, 14,9 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e bruscamente arrefecida por adição lenta de acetato de etila (20 ml). A mistura foi lavada com ácido clorídrico a 1 M, as camadas foram separadas e a camada de água foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com ácido clorídrico a 1 M e salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas a vácuo. A purificação por cromatografia em coluna (sílica, acetato de etila em heptano a 15% a 50% proporcionou o produto desejado (4-(but-3-en-1-il)tetraidro- 2H-piran-4-il)metanol (2,21 g). Rendimento de 87%. RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 5,91 – 5,78 (m, 1H), 5,10 – 4,92 (m, 2H), 3,76 – 3,60 (m, 4H), 3,53 (s, 2H), 2,09 – 1,98 (m, 2H), 1,59 – 1,48 (m, 4H), 1,48 – 1,40 (m, 2H), 1,36 (br, s, 1H). ETAPA 3: 4-METILBENZENOSULFONATO DE (4-(BUT-3-EN-1- IL)TETRAIDRO-2H-PIRAN-4-IL)METILA

[0460] A uma solução de (4-(but-3-en-1-il)tetraidro-2H-piran-4-il)metanol (1,75 g, 10,3 mmol) em diclorometano (39 ml) a 0 ºC foram adicionados piridina (2,5 ml, 30,9 mmol) e cloreto de p-toluenossulfonila (3,14 g, 16,5 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias, concentrada a vácuo, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado diluído e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas a vácuo. A purificação por cromatografia em coluna (sílica, acetato de etila em heptano a 10 a 30%) gerou o produto desejado 4-metilbenzenossulfonato de (4-(but-3-en-1-il)tetraidro-2H-piran-4- il)metila (3,15 g). Rendimento de 94%. RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,84 – 7,75 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,78 – 5,64 (m, 1H), 5,00 – 4,89 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,67 – 3,47 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 1,90 – 1,79 (m, 2H), 1,56 – 1,47 (m, 2H), 1,44 (t, J = 5,6 Hz, 4H). ETAPA 4: 4-METILBENZENOSULFONATO DE (4-(3- OXOPROPIL)TETRAIDRO-2H-PIRAN-4-IL)METILA

[0461] A uma solução de 4-Metilbenzenossulfonato de (4-(but-3-en-1- il)tetraidro-2H-piran-4-il)metila (3,15 g, 9,70 mmol) em tetraidrofurano (74 ml) e água (24 ml) foram adicionados periodato de sódio (5,19 g, 24,3 mmol) e solução de tetróxido de ósmio (4% em peso em água, 9,9 mg, 0,04 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora, diluída com água e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas a vácuo. Isto proporcionou o produto desejado 4-metilbenzenossulfonato de (4-(3-oxopropil)tetraidro-2H-piran-4-

il)metila (3,17 g). Rendimento de 100%. RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,73 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,83 – 7,75 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,70 – 3,57 (m, 2H), 3,57 – 3,46 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,36 – 2,25 (m, 2H), 1,84 – 1,72 (m, 2H), 1,50 – 1,36 (m, 4H). ETAPA 5: 4-METILBENZENOSULFONATO DE (4-(3-(2-BROMO-4- FLUOROFENIL)-3-HIDROXIPROPIL)TETRAIDRO-2H-PIRAN-4-IL)METILA

[0462] A uma solução de 2-bromo-4-fluoroiodobenzeno (1,66 ml, 12,8 mmol) em tolueno seco (80 ml) a -18 ºC sob atmosfera de argônio foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (2 M em THF, 6,37 ml, 12,7 mmol). Depois de agitar durante 20 minutos, foi adicionada uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de (4-(3- oxopropil)tetraidro-2H-piran-4-il)metila (3,2 g, 9,8 mmol) em tetraidrofurano seco (50 ml). A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente durante a noite, em seguida bruscamente arrefecida vertendo-a em cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas a vácuo. A purificação por cromatografia em coluna (sílica, acetato de etila em heptano a 15% a 55%) proporcionou o produto desejado 4-metilbenzenossulfonato de (4-(3-(2-bromo-4- fluorofenil)-3-hidroxipropil)tetraidro-2H-piran-4-il)metila (3,1 g). Rendimento de 63%. RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 – 7,46 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,31 – 7,23 (m, 1H), 7,11 – 7,01 (m, 1H), 4,98 – 4,89 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,65 – 3,47 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,10 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 1,80 – 1,36 (m, 8H). ETAPA 6: 3-(2-BROMO-4-FLUOROFENIL)-2,9-

DIOXASPIRO[5.5]UNDECANO

[0463] A uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de (4-(3-(2-bromo-4- fluorofenil)-3-hidroxipropil)tetraidro-2H-piran-4-il)metila (3,1 g, 6,2 mmol) em tetraidrofurano seco (250 ml) sob atmosfera de argônio à temperatura ambiente foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 0,37 g, 9,3 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, bruscamente arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas a vácuo. A purificação por cromatografia em coluna (sílica, acetato de etila em heptano a 2% a 12%) proporcionou o produto desejado 3- (2-bromo-4-fluorofenil)-2,9-dioxaspiro[5.5]undecano (844 mg). Rendimento de 42%. RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,54 – 7,47 (m, 1H), 7,29 – 7,22 (m, 1H), 7,09 – 7,00 (m, 1H), 4,64 – 4,50 (m, 1H), 4,10 – 4,02 (m, 1H), 3,80 – 3,57 (m, 4H), 3,36 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,02 – 1,83 (m, 3H), 1,77 – 1,67 (m, 1H), 1,60 – 1,44 (m, 2H), 1,43 – 1,31 (m, 2H).

[0464] Uma mistura racêmica de 3-(2-bromo-4-fluorofenil)-2,9- dioxaspiro[5.5]undecano (1,165 grama) foi separada por SFC quiral preparativa. Aparelho: Sistema direcionado Waters Prep 100 SFC UV/MS; Detector de Matriz de Fotodiodo (PDA) Waters 2998; Detector Waters Acquity QDa MS; Gerenciador de Amostra Waters 2767; Coluna: Phenomenex Lux Amilose-1 (250 x 21 mm, 5 µm), temperatura da coluna: 35 ºC; fluxo: 100 ml/min; ABPR: 120 bar; Eluente A: CO2, eluente B: Amônia a 20 mM em isopropanol; Método isocrático: 5% B por 4 min; Carregando: 25 mg; Detecção: PDA (210 s 400 nm); coleta de frações com base em

PDA TIC.

[0465] A primeira fração de eluição (estereoisômero A, 0,43 g) foi isolada como um sólido branco, rendimento de 37%. RT: 1,44 min, 100% ee. Aparelho: Sistema Waters Acquity UPC 2; Coluna: Phenomenex Amilose-1 (100 x 4,6 mm, 5 µm), temperatura da coluna: 35 ºC; fluxo: 2,5 ml/min; BPR: 170 bar; Eluente A: CO2, eluente B: Amônia a 20 mM em isopropanol; Método de gradiente: t = 0 min 5% B, t = 5 min 15% B, t = 6 min 15% B. Detecção: PDA (210 a 320 nm). A segunda fração de eluição (estereoisômero B, 0,43 g) foi isolada como um sólido branco, rendimento de 37%. RT: 1,96 min, 96% ee. Aparelho: Sistema Waters Acquity UPC2; Coluna: Phenomenex Amilose-1 (100 x 4,6 mm, 5 µm), temperatura da coluna: 35 ºC; fluxo: 2,5 ml/min; BPR: 170 bar; Eluente A: CO2, eluente B: Amônia a 20 mM em isopropanol; Método de gradiente: t = 0 min 5% B, t = 5 min 15% B, t = 6 min 15% B. Detecção: PDA (210 a 320 nm). ETAPA 7: ESTEROISÔMERO A DE 2-(5-FLUORO-2-(2,9- DIOXASPIRO[5.5]UNDECAN-3-IL)FENIL)ACETATO DE (-)-TERC-BUTILA

[0466] Um balão seco em estufa foi carregado com pó de zinco (0,342 g, 5,22 mmol) e aquecido com uma pistola de calor sob fluxo de argônio. Após resfriamento até à temperatura ambiente, tetraidrofurano seco (6 ml) foi adicionado seguido por 1,2-dibromoetano (0,011 ml, 0,13 mmol). A mistura foi aquecida ao refluxo e resfriada à temperatura ambiente 3 vezes. Em seguida, foi adicionado cloreto de trimetilsilila (0,017 ml, 0,13 mmol), o que fez com que a mistura refluxasse espontaneamente e o zinco mudasse a morfologia. Após agitação durante 20 minutos, bromoacetato de terc-butila (0,38 ml, 2,61 mmol) foi adicionado gota a gota, resultando em uma exotérmica. A mistura foi mantida a uma temperatura elevada (45 ºC) durante 30 minutos e depois deixada resfriar até à temperatura ambiente. Um balão separado foi carregado com estereoisômero A de 3-(2-bromo-4- fluorofenil)-2,9-dioxaspiro[5.5]undecano (0,43 g, 1,31 mmol), tetrafluoroborato de tri- terc-butilfosfina (0,038 g, 0,13 mmol) e bis-(dibenzilidenoacetona)paládio (0,075 g, 0,13 mmol). O vaso de reação foi lavado com argônio, tetraidrofurano seco (6 ml) foi adicionado e o argônio foi borbulhado por cinco minutos. A solução de zincato foi adicionada por seringa e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente durante a noite, bruscamente arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas a vácuo. A purificação por cromatografia em coluna (sílica, acetato de etila em heptano a 0% a 15%) gerou o produto desejado estereoisômero A de 2-(5- fluoro-2-(2,9-dioxaspiro[5.5]undecan-3-il)fenil)acetato de (-)-terc-butila (251 mg). Rendimento de 53%. RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,45 – 7,38 (m, 1H), 7,01 – 6,91 (m, 2H), 4,42 (dd, J = 11,3, 2,4 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 11,4, 2,7 Hz, 1H), 3,78 – 3,49 (m, 6H), 3,32 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,04 – 1,58 (m, 5H), 1,53 – 1,23 (m, 12H). Rotação Específica Óptica: -41,2 ºC = 0,3, CHCl3, 20,3 ºC, 589 nm. ETAPA 8: ESTEROISÔMERO A DE 2-BROMO-2-(5-FLUORO-2-((S)-2,9- DIOXASPIRO[5.5]UNDECAN-3-IL)FENIL)ACETATO TERC-BUTILA

[0467] A uma solução de estereoisômero A de 2-(5-fluoro-2-(2,9- dioxaspiro[5.5]undecan-3-il)fenil)acetato de terc-butila (110 mg, 0,32 mmol) em THF

(3 ml) a -78 ºC, foi adicionada solução de di-isopropilamida de lítio a 2,0 M em THF/hexanos (0,32 ml, 0,64 mmol) gota a gota. A reação foi agitada a -78 ºC por 30 min, em seguida, clorotrimetilsilano (70 mg, 0,64 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a -78 ºC por mais 30 min. Em seguida, uma solução de NBS (114 mg, 0,64 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada e a reação foi agitada a -78 ºC durante 1 hora. A reação foi bruscamente arrefecida com MeOH (2 ml), o solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc a 10:1) para gerar o produto desejado estereoisômero A de 2-bromo-2-(5-fluoro-2-(2,9- dioxaspiro[5.5]undecan-3-il)fenil)acetato de terc-butila como um óleo amarelo (120 mg). Rendimento de 85% (ESI 465,0 (M+Na) +). ETAPA 9: ESTEROISÔMERO A DE 2-(5-FLUORO-2-(2,9- DIOXASPIRO[5.5]UNDECAN-3-IL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8- NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACETATO DE TERC-BUTILA

[0468] Uma mistura de estereoisômero A de 2-bromo-2-(5-fluoro-2-(2,9- dioxaspiro[5.5]undecan-3-il)fenil)acetato de terc-butila (120 mg, 0,27 mmol), (R)-7-(4- (pirrolidin-3-iloxi)butil)-1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridina (94 mg, 0,27 mmol) e DIPEA (95 mg, 0,74 mmol) em acetonitrila (8 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (DCM:MeOH a 10:1) para gerar o produto desejado estereoisômero A de 2-(5-fluoro-2-(2,9-dioxaspiro[5.5]undecan-3-il)fenil)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8- naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1-il)acetato de terc-butila como um óleo amarelo (112 mg). Rendimento de 65% (ESI 638.3 (M+H) +). ETAPA 10: ESTEROISÔMERO A DE 2-(5-FLUORO-2-(2,9-

DIOXASPIRO[5.5]UNDECAN-3-IL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8- NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACETATO (COMPOSTOS 102-A-E1 E 102-A-E2)

[0469] A uma solução de estereoisômero A de 2-(5-fluoro-2-(2,9- dioxaspiro[5.5]undecan-3-il)fenil)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2- il)butoxi)pirrolidin-1-il)acetato (112 mg, 0,18 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado TFA (0,5 ml), então a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por Prep-HPLC A (MeCN a 30 a 65%) para gerar produtos diastereoméricos 102-A-E1 (20 mg) e 102-A-E2 (11 mg) como sólidos brancos.

[0470] Composto 102-A-E1 LC/MS ESI 582,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,61 (dd, J = 8,8, 5,9 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 10,0, 2,7 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,75 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,95 (dd, J = 11,2, 2,3 Hz, 1H), 3,74 – 3,37 (m, 11H), 3,27 (s, 1H), 3,05 (s, 1H), 2,72 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,14 – 1,87 (m, 7H), 1,83 – 1,73 (m, 4H), 1,69-1,64 (m, 2H), 1,56-1,50 (m, 1H), 1,33-1,30 (m, 2H).

[0471] Composto 102-A-E2 LC/MS ESI 582,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,45 (dd, J = 12,3, 6,2 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,17 – 7,10 (m, 1H), 6,42 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,73 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,96 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,74-3,37 (m, 11H), 3,09-3,05 (m, 2H), 2,73 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,63-2,59 (m, 2H), 2,17-2,07 (m, 4H), 1,92 – 1,63 (m, 10H), 1,35-1,31 (m, 2H). ETAPA 11: ESTEROISÔMERO B DE ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-(2,9- DIOXASPIRO[5.5]UNDECAN-3-IL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-

NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTO 102-B)

[0472] O estereoisômero B de ácido 2-(5-fluoro-2-(2,9- dioxaspiro[5.5]undecan-3-il)fenil)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2- il)butoxi)pirrolidin-1-il)acético (Composto 102-B) foi preparado a partir do estereoisômero B de 3-(2-bromo-4-fluorofenil)-2,9-dioxaspiro[5.5]undecano pelos mesmos métodos do estereoisômero A.

[0473] Composto 102-B LC/MS ESI 582,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,63 – 7,60 (m, 1H), 7,50 – 7,47 (m, 1H), 7,25 – 7,17 (m, 2H), 6,43 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,87 – 4,77 (m, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,96 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,71- 3,39 (m, 11H), 3,21 – 3,18 (m, 2H), 2,73(t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 12 Hz, 2H), 2,18 (s, 2H), 2,06-2,05 (m, 1H), 1,96-1,91 (m, 4H), 1,89 – 1,52 (m, 7H), 1,35 (t, J = 8,0 Hz, 2H). EXEMPLO 33: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-((R)-3-(4-(7,7-DIMETIL-5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)-2-(5-FLUORO-2- ((S)-TETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)FENIL)ACÉTICO (COMPOSTOS 123-E1 E 123- E2) ETAPA 1: 4-(2,6-DICLOROPIRIDIN-3-IL)-2-METILBUT-3-IN-2-AMINA

[0474] Uma solução de 2,6-dicloro-3-iodopiridina (4,48 g, 16,4 mmol) em acetonitrila anidra (36 ml) e trietilamina (36 ml, 259 mmol) foi lavada com argônio por 15 minutos. Em seguida, 1,1-dimetil-prop-2-inilamina (1,78 ml, 18,0 mmol), iodeto de cobre(I) (94 mg, 0,49 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (345 mg, 0,49 mmol) foram adicionados. A mistura foi colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 60 ºC durante 1 hora, em seguida resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, lavada duas vezes com água e com bicarbonato de sódio aquoso saturado, seca sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, gradiente a 50% a 100% de (trietilamina em acetato de etila a 3%) em heptano) para se obter a 4-(2,6- dicloropiridin-3-il)-2-metilbut-3-in-2-amina desejada (2,95 g) como um óleo amarelo- laranja. Rendimento: 79%. RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 1,70 (s, 2H), 1,51 (s, 6H). ETAPA 2: 4-(2,6-DICLOROPIRIDIN-3-IL)-2-METILBUTAN-2-AMINA

[0475] A uma solução de 4-(2,6-dicloropiridin-3-il)-2-metilbut-3-in-2-amina (2,95 g, 12,9 mmol) em etanol desgaseificado (90 ml) foi adicionado o catalisador de Wilkinson (1,19 g, 1,29 mmol). A mistura foi borbulhada com hidrogênio e agitada a 35 ºC sob 5 bar de pressão de hidrogênio durante 3 dias. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, acetato de etila em heptano a 10% a 15%) para proporcionar a 4-(2,6-dicloropiridin- 3-il)-2-metilbutano-2-amina desejada (1,4 g) como um óleo castanho. Rendimento de 47%. RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,80 – 2,71 (m, 2H), 1,67 – 1,57 (m, 2H), 1,41 (s, 2H), 1,20 (s, 6H). ETAPA 3: 7-CLORO-2,2-DIMETIL-1,2,3,4-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDINA

[0476] A uma solução de 4-(2,6-dicloropiridin-3-il)-2-metilbutan-2-amina (1,24 g, 4,2 mmol) em N,N- dimetilacetamida seca (40 ml) foi adicionada N,N-di-

isopropiletilamina (8,78 ml, 50,4 mmol). A mistura foi aquecida a 120 ºC durante 2 dias, resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (400 ml) e extraída três vezes com uma mistura de heptano e acetato de etila a 1:1. Os extratos orgânicos combinados foram lavados duas vezes com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, acetato de etila em heptano a 5% a 15%) para gerar o 7-cloro-2,2-dimetil-1,2,3,4- tetraidro-1,8-naftiridina desejado (470 mg) como um óleo amarelo claro que cristalizou em repouso. Rendimento: 57%. RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 2,70 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,67 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,24 (s, 6H). ETAPA 4: 3-(4-(7,7-DIMETIL-5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2- IL)BUTOXI)PIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE (R)-TERC-BUTILA

[0477] A uma solução de 3-(but-3-eniloxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc- butila (796 mg, 3,3 mmol) em THF (seco, 3 ml) à temperatura ambiente sob Ar foi adicionada solução de 9-BBN (0,5 M em THF, 13,2 ml, 6,6 mmol). A reação foi agitada a 50 ºC durante 2 horas, depois resfriada à temperatura ambiente. Essa solução foi adicionada a uma mistura de 7-cloro-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-1,8- naftiridina (433 mg, 2,2 mmol), Pd(OAc)2 (25 mg, 0,11 mmol), PCy3 (62 mg, 0,22 mmol) e KOH (148 mg, 2,64 mmol) em THF (5 ml). A mistura de reação foi agitada a 70 ºC durante 3 horas sob Ar, então concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo/EtOAc = 30% aproximadamente 100%) para gerar o produto desejado 3-(4-(7,7-dimetil-5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2- il)butoxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila como um óleo marrom (764 mg). Rendimento de 86% (ESI 404,2 (M+H)+). ETAPA 5: (R)-2,2-DIMETIL-7-(4-(PIRROLIDIN-3-ILOXI)BUTIL)-1,2,3,4-

TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDINA

[0478] A uma solução de 3-(4-(7,7-dimetil-5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2- il)butoxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (764 mg, 1,89 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 4,7 ml). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, então bruscamente arrefecida com NH3/MeOH (7 N) para pH = 7 aproximadamente 8. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (DCM:MeOH = 10:1 aproximadamente 4:1) para gerar o produto desejado (R)-2,2-dimetil-7-(4-(pirrolidina-3-iloxi)butil)-1,2,3,4- tetraidro-1,8-naftiridina como um óleo amarelo (522 mg). Rendimento de 91% (ESI 304,2 (M+H)+). ETAPA 6: 2-((R)-3-(4-(7,7-DIMETIL-5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2- IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)-2-(5-FLUORO-2-((S)-TETRAIDRO-2H-PIRAN-2- IL)FENIL)ACETATO DE TERC-BUTILA

O F Br

H O Me O H O

N N O N N O F Me NH N

O O

[0479] Uma mistura de (R)-2,2-dimetil-7-(4-(pirrolidin-3-iloxi)butil)-1,2,3,4- tetraidro-1,8-naftiridina (405 mg, 1,33 mmol), 2-bromo-2-(5-fluoro-2-((S)-tetraidro-2H- piran-2-il)fenil)acetato de terc-butila (745 mg, 2,0 mmol) e DIPEA (517 mg, 4,0 mmol)) em acetonitrila (12 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (DCM: MeOH = 100:1 aproximadamente 20:1) para gerar o produto desejado 2-((R)- 3-(4-(7,7-dimetil-5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1-il)-2-(5-fluoro-2- ((S)-tetraidro-2H-piran-2-il)fenil)acetato de terc-butila como um óleo incolor (380 mg). Rendimento de 48% (ESI 596,3 (M+H) +).

ETAPA 7: ÁCIDO 2-((R)-3-(4-(7,7-DIMETIL-5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8- NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)-2-(5-FLUORO-2-((S)-TETRAIDRO-2H- PIRAN-2-IL)FENIL)ACÉTICO (COMPOSTOS 123-E1 E 123-E2)

[0480] A uma solução de 2-((R)-3-(4-(7,7-dimetil-5,6,7,8-tetraidro-1,8- naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1-il)-2-(5-fluoro-2-((S)-tetraidro-2H-piran-2- il)fenil)acetato de terc-butila (380 mg, 0,64 mmol) em DCM (4,0 ml) foi adicionado TFA (4,0 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por Prep-HPLC A (MeCN a 30 a 65%) para gerar composto 123-E1 (168 mg) e 123-E2 (25 mg) como sólidos brancos.

[0481] Composto 123-E1 LC/MS ESI 540,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,60-7,56 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,25 (d, J=7,2Hz, 1H), 7,18-7,14 (m, 1H), 6,42 (d, J=7,2Hz, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,76-4,75 (m, 1H), 4,19 (s, 1H), 4,04-4,02 (m, 1H), 3,71-3,24 (m, 6H), 3,06-3,03 (m, 1H), 2,74-2,74 (m, 2H), 2,60-2,56 (m, 2H), 2,14-1,98 (m, 4H), 1,79-1,62 (m, 10H), 1,26 (s, 6H).

[0482] Composto 123-E2 LC/MS ESI 540,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,46-7,42 (m, 2H), 7,25 (d, J=7,2Hz, 1H), 7,13-7,10 (m, 1H), 6,42 (d, J=7,2Hz, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,74-4,72 (m, 1H), 4,16-4,08 (m, 2H), 3,69-3,37 (m, 4H), 3,12-3,08 (m, 2H), 2,78-2,74 (m, 2H), 2,61-2,56 (m, 2H), 2,14–2,03 (m, 2H), 1,95- 1,82 (m, 3H), 1,75-1,58 (m, 9H), 1,26-1,24 (m, 6H). EXEMPLO 34: PREPARAÇÃO DE ME-ESTEROISÔMERO A DE ÁCIDO 2- (5-FLUORO-2-((S)-TETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(4-METOXI-7- METIL-5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1- IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 124-A-E1, 124-A-E2 E 124-B-E1) ETAPA 1: 2,6-DICLORO-4-METOXINICOTINALDEÍDO

[0483] A uma solução de 2,6-dicloro-4-metoxipiridina (3,49 g, 19,6 mmol) em tetraidrofurano seco (100 ml) a -78 ºC foi adicionado n-butil lítio (solução a 2,5 M em hexanos, 8,63 ml, 21,6 mmol). Após 30 minutos, formato de etila (14,2 ml, 177 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a -78 ºC por mais 15 minutos. A reação foi bruscamente arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado, aquecida à temperatura ambiente, diluída com água e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas a vácuo. A purificação por cromatografia em coluna flash (sílica, acetato de etila em heptano a 5% a 40%) proporcionou o produto desejado 2,6-dicloro-4-metoxinicotinaldeído (1,83 g). Rendimento de 45%. RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio-d) δ 10,40 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,02 (s, 3H). ETAPA 2: 4-(2,6-DICLORO-4-METOXIPIRIDIN-3-IL)BUT-3-EN-2-ONA

[0484] Uma mistura de 2,6-dicloro-4-metoxinicotinaldeído (4,43 g, 21,5 mmol), cloreto de acetoniltrifenilfosfônio (8,01 g, 22,6 mmol), carbonato de potássio (5,94 g, 43,0 mmol) e 18-coroa-6 (5,68 g, 21,5 mmol) em tolueno (150 ml) foi aquecida a 80 ºC durante 2,5 horas. A mistura foi deixada resfriar à temperatura ambiente, diluída com água e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (sílica, acetato de etila em heptano a 5% a 40%) para obter o produto desejado 4-(2,6-dicloro-4-metoxipiridin-3-il)but-3-en-2-ona (3,68 g). Rendimento de 69%. RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,66 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). ETAPA 3: 4-(2,6-DICLORO-4-METOXIPIRIDIN-3-IL)BUTAN-2-ONA

[0485] Uma mistura de 4-(2,6-dicloro-4-metoxipiridin-3-il)but-3-en-2-ona (4,4 g, 17,9 mmol) e catalisador de Wilkinson (716 mg, 1,79 mmol) em etanol (160 ml) foi submetido a uma pressão de hidrogênio de 4 Bar em uma autoclave por 6 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (sílica, acetato de etila em heptano a 5% a 40%) para gerar o produto desejado 4-(2,6-dicloro-4-metoxipiridin-3-il)butan-2-ona (3,76 g). Rendimento de 85%. RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,76 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,05 – 2,87 (m, 2H), 2,71 – 2,53 (m, 2H), 2,19 (s, 3H). ETAPA 4: (4-(2,6-DICLORO-4-METOXIPIRIDIN-3-IL)BUTAN-2- IL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA

[0486] Uma mistura de 4-(2,6-dicloro-4-metoxipiridin-3-il)butan-2-ona (3,74 g, 15,1 mmol) e acetato de amônio (11,64 g, 151 mmol) em metanol (100 ml) foi agitada por 30 minutos. Foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (947 mg, 15,1 mmol). Após 2 horas, cianoboro-hidreto de sódio adicional (1,89 g, 30,1 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com hidróxido de sódio (20 ml, solução a 1 N em água), diluída com água e extraída com acetato de etila. A fase aquosa foi saturada com cloreto de sódio e extraída mais três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas a vácuo. O resíduo foi diluído com ácido clorídrico (solução a 1 N em água) e lavado três vezes com acetato de etila. A camada aquosa foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em 1,4-dioxano (27 ml). Uma solução de hidróxido de sódio (1,04 g, 26,1 mmol) em água (27 ml) e di-tertbutil-dicarbonato (3,03 ml, 13,03 mmol) foram adicionados. Após 3 horas, a reação foi diluída com água e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (sílica, acetato de etila em heptano a 5% a 40%) para gerar o produto desejado (4-(2,6-dicloro-4-metoxipiridin-3-il)butan-2-il)carbamato de terc- butila (1,48 g). Rendimento de 28%. RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,75 (s, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,71 (s, 1H), 2,84 – 2,61 (m, 2H), 1,71 – 1,37 (m, 11H), 1,17 (d, J = 6,6 Hz, 3H). ETAPA 5: CLORIDRATO DE 4-(2,6-DICLORO-4-METOXIPIRIDIN-3- IL)BUTAN-2-AMINA

[0487] A uma solução de (4-(2,6-dicloro-4-metoxipiridin-3-il)butan-2- il)carbamato de terc-butila (1,48 g, 4,23 mmol) em metanol (15 ml) foi adicionado ácido clorídrico em dioxano (4 M, 30 ml, 120 mmol). Após 105 minutos, a mistura foi concentrada a vácuo para proporcionar o produto desejado cloridrato de 4-(2,6- dicloro-4-metoxipiridin-3-il)butan-2-amina (1,21 g). Rendimento de 100%. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (s, 3H), 7,28 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,22 – 3,09 (m, 1H), 2,75 – 2,59 (m, 2H), 1,88 – 1,72 (m, 1H), 1,65 – 1,51 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,5 Hz, 3H). ETAPA 6: 7-CLORO-5-METOXI-2-METIL-1,2,3,4-TETRAIDRO-1,8-

NAFTIRIDINA

[0488] Uma mistura de cloridrato de 4-(2,6-dicloro-4-metoxipiridin-3-il)butan- 2-amina (1,59 g, 5,57 mmol) e carbonato de potássio (2,31 g, 16,7 mmol) em 2- propanol (50 ml) foi aquecida a 120 ºC durante 68 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas a vácuo para obter o produto desejado 7-cloro-5-metoxi-2-metil- 1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridina (1,16 gramas). Rendimento de 98%. RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,19 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,55 – 3,38 (m, 1H), 2,77 – 2,65 (m, 1H), 2,51 – 2,35 (m, 1H), 1,99 – 1,86 (m, 1H), 1,55 – 1,39 (m, 1H), 1,21 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

[0489] Uma mistura racêmica de 7-cloro-5-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetraidro- 1,8-naftiridina (1,16 gramas) foi separada por SFC quiral preparativa. Aparelho: Sistema direcionado Waters Prep 100 SFC UV/MS; Detector de Matriz de Fotodiodo (PDA) Waters 2998; Detector Waters Acquity QDa MS; Gerenciador de Amostra Waters 2767; Coluna: Phenomenex Lux Amilose-1 (250 x 21 mm, 5 µm), temperatura da coluna: 35 ºC; fluxo: 70 ml/min; ABPR: 120 bar; Eluente A: CO2, eluente B: Amônia a 20 mM em metanol; Gradiente linear: t = 0 min 10% B; t = 5 min 50% B; t = 7,5 min 50% B; Detecção: PDA (210 a 400 nm); coleta de frações com base em PDA TIC. A primeira fração de eluição (estereoisômero A, 425 mg) foi isolada como um sólido branco, rendimento de 36%. tR: 2,078 min, 100% ee. Aparelho: Waters Acquity UPC2: Bomba Binária Waters ACQ-ccBSM; Gerente de Convergência Waters ACQ-CCM; Gerente de Amostras - Ciclo Fixo Waters ACQ- SM; Gerente de coluna Waters ACQ-CM-30S; Detector de Matriz de Fotodiodo Waters ACQ-PDA; Bomba de compensação Waters ACQ-ISM, detector Waters

Acquity QDa MS; Coluna: Phenomenex Lux Amilose-1 (100 x 4,6 mm, 5 µm; Temperatura da coluna: 35 ºC; Fluxo: 2,5 ml/min; ABPR: 170 bar; Eluente A: CO2, Eluente B: amônia a 20 mM em metanol; Gradiente linear: t = 0 min 5% B, t = 5 min 50% B; t = 6 min 50% B; Detecção: PDA (210 a 400 nm). Rotação óptica específica: -59,9 ºC = 0,5, metanol, 21,4 ºC, 589 nm.

[0490] A segunda fração de eluição (estereoisômero B, 415 mg) foi isolada como um sólido branco, rendimento de 35%. tR: 3,147 min, 99% ee. Aparelho: Waters Acquity UPC2: Bomba Binária Waters ACQ-ccBSM; Gerente de Convergência Waters ACQ-CCM; Gerente de Amostras - Ciclo Fixo Waters ACQ- SM; Gerente de coluna Waters ACQ-CM-30S; Detector de Matriz de Fotodiodo Waters ACQ-PDA; Bomba de compensação Waters ACQ-ISM, detector Waters Acquity QDa MS; Coluna: Phenomenex Lux Amilose-1 (100 x 4,6 mm, 5 µm; Temperatura da coluna: 35 ºC; Fluxo: 2,5 ml/min; ABPR: 170 bar; Eluente A: CO2, Eluente B: amônia a 20 mM em metanol; Gradiente linear: t = 0 min 5% B, t = 5 min 50% B; t = 6 min 50% B; Detecção: PDA (210 a 400 nm). Rotação óptica específica: 72,4 ºC = 0,5, metanol, 21,5 ºC, 589 nm. ETAPA 7: ESTEROISÔMERO A DE 7-CLORO-5-METOXI-2-METIL-3,4-DI- HIDRO-1,8-NAFTIRIDINA-1(2H)-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[0491] A uma mistura de estereoisômero A de 7-cloro-5-metoxi-2-metil- 1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridina (190 mg, 0,89 mmol) em THF (8 ml) foram adicionados Boc2O (389 mg, 1,78 mmol) e DMAP (218 mg, 1,78 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60 ºC durante 16 horas, então bruscamente arrefecida com NH4Cl aquoso saturado (20 ml) e extraída com EtOAc (3x 20 ml). A fase orgânica combinada foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-

gel (éter de petróleo: EtOAc a 10:1) para gerar o produto desejado estereoisômero A de 7-cloro-5-metoxi-2-metil-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxilato de terc- butila como um óleo amarelo (260 mg). Rendimento de 93% (ESI 313,0 (M+H) +). ETAPA 8: ESTEROISÔMERO A DE 7-(4-((R)-1-(TERC- BUTOXICARBONIL)PIRROLIDIN-3-ILOXI)BUTIL)-5-METOXI-2-METIL-3,4-DI- HIDRO-1,8-NAFTIRIDINA-1(2H)-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[0492] A uma solução de 3-(but-3-eniloxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)- terc-butila de v(403 mg, 1,67 mmol) em THF (seco, 4 ml) foi adicionada a solução 9- BBN a 0,5 M em THF (3,34 ml, 1,67 mmol) à temperatura ambiente sob Ar. A reação foi agitada a 50 ºC durante 2 horas, depois resfriada à temperatura ambiente. Essa solução foi adicionada a uma mistura de estereoisômero A de 7-cloro-5-metoxi-2- metil-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxilato de terc-butila (260 mg, 0,84 mmol), Pd(OAc)2 (10 mg, 0,042 mmol), PCy3 (23 mg, 0,084 mmol) e K3PO4·H2O (533 mg, 2,51 mmol) em THF (5 ml). A mistura de reação foi agitada a 70 ºC durante 3 horas sob Ar. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (éter de petróleo/EtOAc = 10% aproximadamente 50%) para gerar o produto desejado estereoisômero A de 7-(4-((R)-1-(terc- butoxicarbonil)pirrolidin-3-iloxi)butil)-5-metoxi-2-metil-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxilato de terc-butila como um óleo amarelo (350 mg). Rendimento de 80% (ESI 520,0 (M+H) +). ETAPA 9: ESTEROISÔMERO A DE 5-METOXI-2-METIL-7-(4-((R)- PIRROLIDIN-3-ILOXI)BUTIL)-1,2,3,4-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDINA

[0493] A uma solução de estereoisômero A de 7-(4-((R)-1-(terc- butoxicarbonil)pirrolidin-3-iloxi)butil)-5-metoxi-2-metil-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina- 1(2H)-carboxilato de terc-butila (350 mg, 0,67 mmol, 1,0 equiv) em DCM (6 ml) foi adicionada solução de HCl (4,0 M em 1,4-dioxano, 1,8 ml, 5,36 mmol) gota a gota. A reação foi agitada a 25 ºC durante 16 horas, em seguida, concentrada a vácuo para gerar o produto desejado estereoisômero A de 5-metoxi-2-metil-7-(4-((R)-pirrolidin-3- iloxi)butil)-1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridina como um óleo amarelo (240 mg). Rendimento de 93% (ESI 320,0 (M+H) +). ETAPA 10: ME-ESTEROISÔMERO A DE 2-(5-FLUORO-2-((S)- TETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(4-METOXI-7-METIL-5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACETATO DE TERC-

BUTILA

[0494] Uma mistura de estereoisômero A 5-metoxi-2-metil-7-(4-((R)- pirrolidin-3-iloxi)butil)-1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridina (240 mg, 0,61 mmol), 2-bromo- 2-(5-fluoro-2-((S)-tetraidro-2H-piran-2-il)fenil)acetato de terc-butila (273 mg, 0,73 mmol) e DIPEA (236 mg, 1,83 mmol) em acetonitrila (8 ml) foi agitado a 60 ºC durante 2 horas. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (DCM:MeOH a 10:1) para gerar o produto desejado Me- estereoisômero A de 2-(5-fluoro-2-((S)-tetraidro-2H-pirano-2-il)fenil)-2-((R)-3-(4-(4- metoxi-7-metil-5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1-il)acetato de terc- butila como um óleo amarelo (160 mg). Rendimento de 42% (ESI 612,0 (M+H) +).

ETAPA 11: ME-ESTEROISÔMERO A DE ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-((S)- TETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(4-METOXI-7-METIL-5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS 124-A-E1 E 124-A-E2)

[0495] A uma solução de Me-estereoisômero A de 2-(5-fluoro-2-((S)- tetraidro-2H-piran-2-il)fenil)-2-((R)-3-(4-(4-metoxi-7-metil-5,6,7,8-tetraidro-1,8- naftiridin-2-il)butoxi)pirrolidin-1-il)acetato de terc-butila (160 mg, 0,26 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado TFA (1 ml). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por Prep-HPLC A (MeCN a 30 a 65%) para gerar composto 124-A-E1 (22 mg) e composto 124-A-E2 (2 mg) como sólidos brancos.

[0496] Composto 124-A-E1 LC/MS ESI 556,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,59 – 7,45 (m, 2H), 7,14 – 7,12 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,79 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,18 (s, 1H), 4,03 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,69 – 3,67 (m, 1H), 3,56 – 3,40 (m, 3H), 2,99-2,97 (m, 1H), 2,85 – 2,42 (m, 4H), 2,25 – 1,89 (m, 6H), 1,88 – 1,38 (m, 11H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

[0497] Composto 124-A-E2 LC/MS ESI 556,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,52 – 7,44 (m, 2H), 7,12 – 7,10 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,86-4,75 (m, 2H), 4,17-4,08 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,69 – 3,45 (m, 4H), 3,02-2,99 (m, 1H), 2,85 – 2,42 (m, 4H), 2,25 – 1,89 (m, 6H), 1,88 – 1,38 (m, 11H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 3H). ETAPA 12: PREPARAÇÃO DE ME-ESTEROISÔMERO B DE ÁCIDO 2-(5- FLUORO-2-((S)-TETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(4-METOXI-7- METIL-5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1- IL)ACÉTICO (COMPOSTO 124-B-E1)

[0498] Me-estereoisômero B de ácido 2-(5-fluoro-2-((S)-tetraidro-2H-piran-2- il)fenil)-2-((R)-3-(4-(4-metoxi-7-metil-5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2- il)butoxi)pirrolidin-1-il)acético (composto 124-B-E1) foi sintetizado a partir do estereoisômero B de 7-cloro-5-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridina B pelos mesmos procedimentos que para o estereoisômero A.

[0499] Composto 124-B-E1 LC/MS ESI 556,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,57 -7,54 (m, 1H), 7,49-7,46 (m, 1H), 7,11-7,10 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,05-4,02 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,73-3,68 (m, 1H), 3,51 – 3,45 (m, 3H), 3,39-3,36 (m, 1H), 3,30- 3,22 (m, 1H), 3,12-3,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,91-2,86 (m, 1H), 2,76-2,71 (m, 1H), 2,62-2,59 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,52-2,45(m, 1H), 2,09-1,93(m, 5H), 1,82 – 1,60 (m, 8H), 1,51-1,43 (m, 1H), 1,25-1,23 (d, J = 8,0 Hz, 3H).

EXEMPLOS ADICIONAIS

[0500] Os compostos 22-91, 103-122 e 125-129 foram preparados usando procedimentos gerais baseados no método usado para preparar os compostos 1-21, 92-102 e 123-124. ÁCIDO 2-(2-(CICLOPROPILMETOXI)FENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDINA-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 22-E1 E 22-E2)

[0501] 22-E1 LC/MS ESI 480,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,44 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,92 – 6,83 (m,

2H), 6,25 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,82 – 3,77 (m, 2H), 3,50 – 3,35 (m, 6H), 2,98 – 2,80 (m, 2H), 2,59 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,41 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,94 – 1,17 (m, 9H), 0,49 – 0,27 (m, 4H). SFC A quiral (MeOH a 45%): ee 100%, Rt = 2,06 min.

[0502] 22-E2 LC/MS ESI 480,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,44 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,92 – 6,83 (m, 2H), 6,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,82 – 3,77 (m, 2H), 3,45 – 3,35 (m, 6H), 2,98 – 2,90 (m, 2H), 2,59 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,41 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,94 – 1,17 (m, 9H), 0,49 – 0,27 (m, 4H). SFC A quiral (MeOH a 45%): ee 100%, Rt = 4,49 min. ÁCIDO 2-(2-CICLOPROPIL-4-FLUOROFENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 23-E1 E 23-E2)

[0503] Composto 23-E1 LC/MS ESI 468,6 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,93 – 6,69 (m, 2H), 6,27 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,47 – 3,25 (m, 5H), 3,21 – 3,13 (m, 2H), 2,60 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,23 – 2,01 (m, 3H), 1,85 – 1,71 (m, 2H), 1,66 – 1,44 (m, 4H), 1,02 – 0,78 (m, 3H), 0,54 – 0,52 (m, 1H). SFC A quiral (MeOH a 45%): ee 100%, Rt = 3,11 min.

[0504] Composto 23-E2 LC/MS ESI 468,6 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,53 (d, J = 8,4, 1H), 7,03 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,88 – 6,64 (m, 2H), 6,27 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,50 – 3,22 (m, 5H), 3,06 – 2,71 (m, 3H), 2,60 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,22 – 2,04 (m, 1H), 2,05– 1,95 (m, 2H), 1,85 – 1,69 (m, 2H), 1,68 – 1,39 (m, 4H), 0,96 – 0,72 (m, 3H), 0,46-0,42 (m,

1H).SFC Quiral A (MeOH a 45%): ee 100%, Rt = 2,31 min. ÁCIDO 2-(2-CICLOPROPILFENIL)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8- NAFTIRIDIN-2-IL)PENTIL)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 24-E1 E 24-E2)

[0505] Composto 24-E1 LC/MS ESI 447 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,61(d, J=8,0 Hz, 1H), 7,32-7,25(m, 2H), 7,16-7,10(m, 2H), 6,33(d, J=7,2Hz, 1H), 5,25(s, 1H), 3,75-3,36(m, 3H), 3,33-3,31(m, 2H), 2,71–2,68 (m, 3H), 2,51-2,18(m, 5H), 1,90-1,84(m, 2H), 1,68–1,58(m, 3H).1,46-1,33(m, 6H), 1,09– 1,07(m, 3H), 0,59-0,55-(m, 1H).

[0506] Composto 24-E2 LC/MS ESI 447 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,61(d, J=8,0 Hz 1H), 7,33-7,24(m, 2H), 7,16-7,10(m, 2H), 6,34(d, J=7,2Hz, 1H), 5,24(s, 1H), 3,85-3,36(m, 3H), 3,33-3,11(m, 2H), 2,81–2,68 (m, 3H), 2,52- 2,17(m, 5H), 1,91-1,85(m, 2H).1,72-1,3(m, 9H), 1,11–1,00(m, 3H), 0,58-0,54(m, 1H). ÁCIDO 2-(2-ISOPROPOXIFENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8- NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTO 25)

[0507] Composto 25 LC/MS ESI 468,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,53 – 7,35 (m, 2H), 7,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,39 – 6,36 (m, 1H), 5,10 – 4,90 (m, 1H), 4,74 – 4,72 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,55 – 3,35 (m, 6H), 3,28 – 3,02 (m, 2H), 2,71 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,20 – 1,51 (m, 8H), 1,40 – 1,35 (m, 6H). ÁCIDO 2-(4-CICLOPROPILPIRIDIN-3-IL)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-TETRAIDRO-

1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)PENTIL)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTO 26)

[0508] Composto 26 LC/MS ESI 449,4 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,73(d, J = 4,4Hz, 1H).8,36 (t, J =5,6Hz, 1H), 7,13-7,10(m, 1H), 7,01(d, J=5,2Hz, 1H), 6,37-6,33(m, 1H), 5,02-4,95(m, 1H), 3,65-3,35(m, 3H), 3,25-2,95(m, 2H), 2,75-2,65(m, 3H), 2,55– 2,10(m, 5H), 1,91-1,85(m, 2H), 1,70-1,60(m, 3H), 1,50- 1,18(m, 8H), 1,06-1,03(m, 1H), 0,78-0,74(m, 1H). ÁCIDO 2-(2-CICLOPROPILFENIL)-2-((S)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8- NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 27-E1 E 27-E2)

[0509] Composto 27-E1 LC/MS ESI 450,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 – 7,14 (m, 4H), 6,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,60 – 3,25 (m, 8H), 2,71 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,20 – 1,55 (m, 9H), 1,00 – 0,90 (m, 3H), 0,58 – 0,55 (m, 1H). SFC A quiral (MeOH a 35%): ee 100%, Rt = 3,45 min.

[0510] Composto 27-E2 LC/MS ESI 450,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33 – 7,13 (m, 4H), 6,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,60 – 3,05 (m, 8H), 2,71 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,20 – 1,55 (m, 9H), 1,00 – 0,92 (m, 3H), 0,58 – 0,55 (m, 1H). SFC A quiral (MeOH a 35%): ee 100%, Rt = 4,18 min. ÁCIDO 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2- IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)-2-(2-(2,2,2-TRIFLUOROETOXI)FENIL)ACÉTICO

(COMPOSTO 28)

[0511] Composto 28 LC/MS ESI 508,4 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,64-7,60(m, 1H), 7,45-7,43(m, 1H), 7,18-7,12(m, 3H), 6,38-6,35(m, 1H), 5,10-4,95 (m, 1H), 4,72-4,60(m, 2H), 4,17(s, 1H), 3,60-3,35(m, 6H), 3,20-3,00(m, 2H), 2,75-2,68(m, 2H), 2,56-2,50(m, 2H), 2,43-1,85(m, 4H), 1,75-1,50(m, 4H). ÁCIDO 2-(2-ISOBUTOXIFENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8- NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 29-E1 E 29-E2)

[0512] Composto 29-E1 LC/MS ESI 482,4 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,54 (s, 1H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 – 7,38 (m, 2H), 7,12 – 7,02 (m, 2H), 6,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,87 – 3,80 (m, 2H), 3,64 – 3,32 (m, 7H), 3,12 – 3,06 (m, 1H), 2,82 – 2,57 (m, 4H), 2,18 – 1,57 (m, 9H), 1,10 – 1,02 (m, 6H).

[0513] Composto 29-E2 LC/MS ESI 482,4 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,54 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 – 7,38 (m, 2H), 7,10 – 7,01 (m, 2H), 6,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,87 – 3,85 (m, 2H), 3,60 – 3,22 (m, 8H), 2,82 – 2,57 (m, 4H), 2,22 – 1,57 (m, 9H), 1,10 – 1,02 (m, 6H). ÁCIDO 2-(2-ISOPROPOXIPIRIDIN-3-IL)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-TETRAIDRO- 1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)PENTIL)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 30-E1 E 30-E2)

[0514] Composto 30-E1 LC/MS ESI 467,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,21-8,19 (m, 1H), 7,91-7,88(m, 1H), 7,12(d, J =7,6Hz, 1H), 7,02-6,98(m, 1H), 6,34(d, J =7,2Hz, 1H), 5,45-5,41(m, 1H), 3,55-3,36 (m, 3H), 3,25-2,95(m, 3H), 2,70(t, J =6,4Hz, 2H), 2,49 (t, J = 7,6Hz, 2H), 2,45-2,15(m, 2H), 1,91-1,85(m, 2H), 1,69-1,59(m, 3H), 1,42-1,33(m, 13H).

[0515] Composto 30-E2 LC/MS ESI 467,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,21-8,19 (m, 1H), 7,92-7,89(m, 1H), 7,12(d, J =7,6Hz, 1H), 7,02-6,98(m, 1H), 6,35(d, J =7,2Hz, 1H), 5,45-5,39(m, 1H), 3,60-3,36 (m, 3H), 3,18-3,13(m, 1H), 2,85-2,65(m, 3H), 2,53-2,35 (m, 3H), 2,21-2,17(m, 1H), 1,91-1,85(m, 2H), 1,71- 1,58(m, 3H), 1,48-1,32(m, 13H). ÁCIDO 2-(2-CICLOPROPILFENIL)-2-((S)-3-(5-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8- NAFTIRIDIN-2-IL)PENTILOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 31-E1 E 31-E2)

[0516] Composto 31-E1 LC/MS ESI 464,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,48 (s, 1H), 7,71 – 7,29 (m, 4H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,62 (s, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,60 – 3,05 (m, 8H), 2,83 – 2,65 (m, 4H), 2,38 – 2,05 (m, 3H), 1,96 – 1,48 (m, 8H), 1,15 – 0,90 (m, 3H), 0,58 – 0,55 (m, 1H).

[0517] Composto 31-E2 LC/MS ESI 464,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,48 (s, 1H), 7,68 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,39 – 7,19 (m, 3H), 6,52 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,58 – 3,05 (m, 8H), 2,81 – 2,62 (m, 4H), 2,45 – 1,78 (m, 8H), 1,56 – 1,42 (m, 3H), 1,15 – 0,90 (m, 3H), 0,58 –

0,55 (m, 1H). ÁCIDO 2-(4-ISOPROPILPIRIMIDIN-5-IL)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-TETRAIDRO- 1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)PENTIL)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTO 32)

[0518] Composto 32 LC/MS ESI 452,6 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,99– 8,94 (m, 2H), 7,26 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,67– 4,62 (m, 1H).3,71 – 3,69 (m, 1H), 3,47 – 3,32 (m, 4H), 3,16 – 2,85 (m, 2H), 2,73 – 2,63 (m, 5H), 2,41 – 2,03 (m, 2H), 1,96 – 1,80 (m, 2H), 1,73 – 1,52 (m, 3H), 1,52 – 1,24 (m, 12H). ÁCIDO 2-(2-CICLOBUTOXIFENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8- NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 33-E1 E 33-E2)

[0519] Composto 33-E1 LC/MS ESI 480,4 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,50 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,38 – 7,33 (m, 1H), 7,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,00 – 6,90 (m, 2H), 6,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,82 – 4,76 (m, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,62 – 3,05 (m, 8H), 2,78 – 2,40 (m, 6H), 2,25 – 1,55 (m, 12H). SFC A quiral (MeOH a 45%): ee 99%, Rt = 1,82 min.

[0520] Composto 33-E2 LC/MS ESI 480,4 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,42 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,28 – 7,22 (m, 1H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,90 – 6,79 (m, 2H), 6,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,75 – 4,66 (m, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,52 – 3,05 (m, 8H), 2,60 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,44 – 2,30 (m, 4H), 2,20 – 1,98 (m, 4H), 1,80 – 1,45 (m, 8H). SFC A quiral (MeOH a 45%): ee 94%, Rt = 2,77 min.

ÁCIDO 2-(2-(PIRROLIDIN-1-IL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8- NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 34-E1 E 34-E2)

[0521] Composto 34-E1 LC/MS ESI 479,4 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCL3) δ 7,50 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,28 – 7,02 (m, 4H), 6,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,68 (s, 1H), 3,94 – 3,91 (m, 1H), 3,49 – 3,17 (m, 10H), 2,72 – 2,49 (m, 6H), 2,06 – 1,55 (m, 12H).

[0522] Composto 34-E2 LC/MS ESI 479,4 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCL3) δ 7,55 (s, 1H), 7,28 – 7,02 (m, 4H), 6,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,55 (s, 1H), 3,98 – 3,95 (m, 1H), 3,50 – 3,07 (m, 10H), 2,85 – 2,49 (m, 6H), 2,06 – 1,55 (m, 12H). ÁCIDO 2-(2-CICLOPROPILFENIL)-2-((R)-3-(3-((5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8- NAFTIRIDIN-2-IL)METOXI)PROPIL)PIRROLIDINA-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTO 35)

H HCOOH N N O N OH O

[0523] Composto 35 LC/MS ESI 450 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,50 (brs, 1H), 7,62-7,60 (m, 1H), 7,41-7,21 (m, 4H), 6,60-6,58 (m, 1H), 5,30-5,28 (m, 1H), 4,37-4,35 (m, 2H), 3,36-3,31 (m, 5H), 3,30-3,11 (m, 2H), 2,85-2,75 (m, 3H), 2,50 – 1,50 (m, 10H), 1,10 – 0,50 (m, 4H). ÁCIDO 2-(2-CICLOPROPILFENIL)-2-(CIS-3-FLUORO-4-(4-(5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 36-E1 E 36-E2)

[0524] Composto 36-E1 LC/MS ESI 468,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,53 (s, 1H), 7,70 – 7,07 (m, 5H), 6,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,32 – 5,19 (m, 2H), 4,30 – 4,04 (m, 1H), 3,84 – 3,36 (m, 6H), 3,33 – 3,24 (m, 1H), 3,00 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 2,77 – 2,64 (m, 4H), 2,36 – 2,18 (m, 1H), 1,98 – 1,83 (m, 2H), 1,80 – 1,52 (m, 4H), 1,16 – 0,87 (m, 3H), 0,58 – 0,54 (m, 1H).

[0525] Composto 36-E2 LC/MS ESI 468,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,50 (s, 1H), 7,68 – 7,06 (m, 5H), 6,52 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,42 – 5,08 (m, 2H), 4,44 – 4,01 (m, 1H), 3,81 – 3,33 (m, 6H), 3,33 – 3,24 (m, 2H), 2,77 – 2,64 (m, 4H), 2,36 – 2,18 (m, 1H), 1,98 – 1,83 (m, 2H), 1,84 – 1,53 (m, 4H), 1,24 – 0,85 (m, 3H), 0,58 – 0,54 (m, 1H). ÁCIDO 2-(2-CICLOPROPIL-5-FLUOROFENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTO 37)

[0526] Composto 37 LC/MS ESI 468,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,52 (s, 1H), 7,48-7,01 (m, 4H), 6,49-6,46 (m, 1H), 5,41-5,28 (m, 1H), 4,24- 4,20 (m, 1H), 3,55-3,10 (m, 8H), 2,77-2,61 (m, 4H), 2,29-2,05 (m, 3H), 1,92-1,55 (m, 6H), 1,05-0,80 (m, 3H), 0,55-0,50 (m, 1H). ÁCIDO 2-(2-CICLOPROPIL-6-FLUOROFENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTO 38)

[0527] Composto 38 LC/MS ESI 468,4 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,49 (s, 1H), 7,45-7,37 (m, 2H), 7,09-7,03 (m, 2H), 6,54-6,50 (m, 1H), 5,60- 5,52 (m, 1H), 4,24-4,20 (m, 1H), 3,59-3,15 (m, 8H), 2,80-2,63 (m, 4H), 2,23-2,13 (m, 3H), 1,92-1,55 (m, 6H), 1,08-0,65 (m, 4H). ÁCIDO 2-(2-(METOXIMETIL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8- NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDINA-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 39-E1 E 39-E2)

[0528] Composto 39-E1 LC/MS ESI 454,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,66 – 7,64 (m, 1H), 7,43 – 7,39 (m, 3H), 7,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,49-3,36 (m, 8H), 3,14 – 3,13 (m, 2H), 2,70 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,14 – 2,13 (m, 2H), 1,96 – 1,84 (m, 2H), 1,74 – 1,59 (m, 5H). SFC A quiral (MeOH a 40%): ee 100%, Rt = 2,64 min.

[0529] Composto 39-E2 LC/MS ESI 454,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,67 – 7,65 (m, 1H), 7,42 – 7,38 (m, 3H), 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,36 – 3,27 (m, 8H), 3,19 – 3,13 (m, 2H), 2,70 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,18 – 2,14 (m, 2H).1,90 – 1,84 (m, 2H), 1,73 – 1,58 (m, 5H). SFC A quiral (MeOH a 40%): ee 100%, Rt = 4,68 min. ÁCIDO 2-(2-(CICLOPROPILMETIL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDINA-1-IL)ACÉTICO

(COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 40-E1 E 40-E2)

[0530] Composto 40-E1 LC/MS ESI 464,4 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,45(s, 1H).7,66-7,30(m, 5H), 6,54(d, J=7,2Hz, 1H), 5,18-4,93(m, 1H), 4,21(m, 1H), 3,61-3,41(m, 6H), 3,28-3,24(m, 2H), 2,94-2,64(m, 6H), 2,22-2,18(m, 2H), 1,94-1,65(m, 6H), 1,17-1,11(m, 1H), 0,58-0,52(m, 2H), 0,27-0,24(m, 2H).

[0531] Composto 40-E2 LC/MS ESI 464,4 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,46(s, 1H).7,63-7,31(m, 5H), 6,57(d, J=7,6Hz, 1H), 5,13(s, 1H), 4,24(m, 1H), 3,59-3,42(m, 6H), 3,18-3,11(m, 2H), 2,86-2,61(m, 6H), 2,16-2,13(m, 2H), 1,93- 1,68(m, 6H).1,17-1,11(m, 1H), 0,56-0,51(m, 2H), 0,27-0,23(m, 2H). ÁCIDO 2-(2-ISOPROPILFENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8- NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 41-E1 E 41-E2)

[0532] Composto 41-E1 LC/MS ESI 452,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,61 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,49 –3,36 (m, 6H), 3,32 – 3,03 (m, 3H), 2,70 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,21 – 2,02 (m, 2H), 1,89 – 1,84 (m, 2H), 1,71 – 1,69 (m, 2H), 1,62 – 1,58 (m, 2H), 1,30 – 1,27 (m, 6H). SFC F quiral (MeOH a 45%): ee 100%, Rt = 3,67 min.

[0533] Composto 41-E2 LC/MS ESI 452,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,60 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,2 Hz, 1H),

7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,56 – 3,54 (m, 3H), 3,39 – 3,36 (m, 3H), 3,08 – 3,01 (m, 3H), 2,72 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,19-2,02 (m, 2H), 1,91-1,88 (m, 2H), 1,77 – 1,62 (m, 2H), 1,61 – 1,58 (m, 2H), 1,31 – 1,27 (m, 6H). SFC F quiral (MeOH a 45%): ee 96,7%, Rt = 8,03 min. ÁCIDO 2-(2-CICLOPROPIL-6-(CICLOPROPILMETIL)PIRIDIN-3-IL)-2-((R)-3- (3-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)PROPOXI)PIRROLIDIN-1- IL)ACÉTICO (COMPOSTO 42)

[0534] Composto 42 LC/MS ESI 491,6 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,16 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,78 – 4,72 (m, 1H), 4,11 – 3,81 (m, 1H), 3,39 – 3,13 (m, 5H), 2,97 – 2,72 (m, 3H), 2,55 – 2,47 (m, 2H), 2,43 – 2,19 (m, 5H), 2,05 – 1,78 (m, 2H), 1,78 – 1,58 (m, 4H), 1,14 – 0,98 (m, 1H), 0,94 – 0,63 (m, 4H), 0,31 – 0,27 (m, 2H), 0,22 – 0,18 (m, 2H). ÁCIDO 2-(2-CICLOPROPOXIFENIL)-2-((3R,4S)-3-FLUORO-4-(4-(5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 43-E1 E 43-E2)

[0535] Composto 43-E1 LC/MS ESI 484,4 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,49 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40-7,39 (m, 2H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,06 – 6,96 (m, 1H), 6,39 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 54,2 Hz, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,10-4,02 (m, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,80 – 3,33 (m, 6H), 3,20-3,03 (m, 2H), 2,71 (t, J = 6,2 Hz, 2H),

2,56 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,90 – 1,82 (m, 2H), 1,75-1,55 (m, 4H), 0,96 – 0,63 (m, 4H).

[0536] Composto 43-E2 LC/MS ESI 484,4 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,39-7,37 (m, 2H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,06 – 6,96 (m, 1H), 6,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 54,2 Hz, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,10-4,02 (m, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,65 – 3,33 (m, 6H), 3,20-3,01 (m, 2H), 2,72 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,90 – 1,82 (m, 2H), 1,75-1,55 (m, 4H), 0,96 – 0,63 (m, 4H). ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-(ISOPROPOXIMETIL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 44-E1 E 44-E2)

[0537] Composto 44-E1 LC/MS ESI 500,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,55-7,41 (m, 3H), 7,25-7,19 (m, 1H), 6,61 (d, J=7,2Hz, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,83-4,79 (m, 1H), 4,51-4,47 (m, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,83-3,23 (m, 9H), 2,84-2,71 (m, 4H), 2,29-1,55 (m, 8H), 1,35-1,20 (m, 6H).

[0538] Composto 44-E2 LC/MS ESI 500,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,59-7,41 (m, 3H), 7,25-7,19 (m, 1H), 6,60 (d, J=7,2Hz, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,83-4,79 (m, 1H), 4,51-4,47 (m, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,83-3,23 (m, 9H), 2,84-2,71 (m, 4H), 2,29-1,55 (m, 8H), 1,35-1,20 (m, 6H). ÁCIDO 2-(2,4-DICICLOPROPILPIRIMIDIN-5-IL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTO 45)

[0539] Composto 45 LC/MS ESI 492 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,60-8,57 (m, 1H), 8,46 (bs, 1H), 7,52 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,21-5,10 (m, 1H), 4,23-4,21 (m, 1H), 3,70-2,50 (m, 12H), 2,50-1,55 (m, 10H), 1,50- 1,00 (m, 8H). ÁCIDO 2-(2-(CICLOBUTOXIMETIL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDINA-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 46-E1 E 46-E2)

[0540] Composto 46-E1 LC/MS ESI 494,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,51 (s, 1H), 7,68-7,66 (m, 1H), 7,45-7,41 (m, 4H), 6,53 (d, J=7,2Hz, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,82-4,79 (m, 1H), 4,40-4,36 (m, 1H), 4,21-4,09 (m, 2H), 3,63-3,33 (m, 7H), 3,18-3,14 (m, 1H), 2,79-2,68 (m, 4H), 2,24-1,50 (m, 14H).

[0541] Composto 46-E2 LC/MS ESI 494,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,49 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,48-7,42 (m, 4H), 6,54 (d, J=7,2Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,80-4,45 (m, 2H), 4,24-4,10 (m, 2H), 3,58-3,15 (m, 8H), 2,80-2,62 (m, 4H), 2,24-1,50 (m, 14H). ÁCIDO 2-(2-(3-FLUORO-3-METILBUTIL)PIRIDIN-3-IL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTO 47)

[0542] Composto 47 LC/MS ESI 498,9 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,43-8,42 (m, 1H), 8,31-8,08 (m, 1H), 7,32-7,23 (m, 2H), 6,44-6,41 (m, 1H),

4,69-4,57 (m, 1H), 4,13-4,12 (m, 1H), 3,49-3,32 (m, 4H), 3,24-2,90 (m, 6H), 2,75-2,56 (m, 4H), 2,25-1,52 (m, 10H), 1,48-1,35 (m, 6H). ÁCIDO 2-(3-CIANO-2-CICLOPROPILFENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTO 48)

[0543] Composto 48 LC/MS ESI 475,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,85-7,81 (m, 2H), 7,60-7,55 (m, 2H), 6,01 (d, J=7,2Hz, 1H), 5,90-5,78 (m, 1H), 4,28-4,26 (m, 1H), 3,62-3,46 (m, 7H), 3,28-3,20 (m, 1H), 2,84-2,72 (m, 4H), 2,27-1,67 (m, 9H), 1,26-0,88 (m, 4H). ÁCIDO 2-(1-ISOPENTIL-6-OXO-1,6-DI-HIDROPIRIDIN-2-IL)-2-((R)-3-(4- (5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDINA-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTO 49)

O N

H N N O . 2 HCOOH

N OH O

[0544] Composto 49 LC/MS ESI 497 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,41 (s, 2H), 7,71 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,40- 4,21 (m, 3H), 3,70-2,50 (m, 12H), 2,50-1,55 (m, 11H), 0,96-0,94 (m, 6H). ÁCIDO 2-(6-CICLOPROPIL-4-(ISOPROPOXIMETIL)PIRIDIN-3-IL)-2-((R)-3- (4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 50-E1 E 50-E2)

[0545] Composto 50-E1 LC/MS ESI 523,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,58 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,51 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,78 – 4,75 (m, 1H), 4,62 – 4,59 (m, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,84 – 3,76 (m, 1H), 3,69 – 3,32 (m, 8H), 3,24 – 3,07 (m, 1H), 2,83 – 2,39 (m, 4H), 2,12 – 2,02 (m, 3H), 1,97 – 1,87 (m, 2H), 1,84 – 1,61 (m, 4H), 1,27 – 1,25 (m, 6H), 1,21 – 0,83 (m, 4H).

[0546] Composto 50-E2 LC/MS ESI 523,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,57 – 8,49 (m, 2H), 7,40 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,51 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,89 – 4,69 (m, 2H), 4,23 (s, 1H), 3,81 – 3,76 (m, 1H), 3,60 – 3,32 (m, 7H), 3,24 – 3,10 (m, 2H), 2,78 – 2,66 (m, 4H), 2,12 – 2,02 (m, 3H), 1,97 – 1,87 (m, 2H), 1,74 – 1,51 (m, 4H), 1,27 – 1,25 (m, 6H), 1,21 – 0,83 (m, 4H). ÁCIDO 2-(3-FLUORO-2-(ISOPROPOXIMETIL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTO 51)

F O H N N O N OH O

[0547] Composto 51 LC/MS ESI 500 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,52(d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45-7,41(m, 1H), 7,20-7,15(m, 1H), 6,39-6,37(m, 1H), 4,84-4,76(m, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,85-3,81(m, 1H), 3,49-3,40(m, 6H), 3,33-3,12(m, 2H), 2,73-2,70 (m, 2H), 2,56-2,53(m, 2H), 2,12-2,06(m, 2H), 1,90-1,58(m, 6H), 1,26- 1,21(m, 6H).

ÁCIDO 2-(2,4-DICICLOPROPILPIRIMIDIN-5-IL)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)PENTIL)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTO 52)

N N

H N N .2 HCOOH

N OH O

[0548] Composto 52 LC/MS ESI 490 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,61-8,59 (m, 1H), 8,36 (bs, 2H), 7,51 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,11-5,10 (m, 1H), 3,50-2,50 (m, 8H), 2,50-1,55 (m, 9H), 1,50-1,00 (m, 15H). ÁCIDO 2-(2-((CICLOPROPILMETOXI)METIL)-5-FLUOROFENIL)-2-((R)-3- (4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 53-E1 E 53-E2)

[0549] Composto 53-E1 LC/MS ESI 512,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,51 (s, 1H), 7,49-7,41 (m, 3H), 7,20-7,15 (m, 1H), 6,52 (d, J=7,2Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,86-4,84 (m, 1H), 4,48-4,45 (m, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,62-3,12 (m, 10H), 2,79-2,65 (m, 4H), 2,24-1,55 (m, 8H), 1,08-1,01 (m, 1H), 0,54-0,49 (m, 2H), 0,27-0,24 (m, 2H).

[0550] Composto 53-E2 LC/MS ESI 512,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,51 (s, 1H), 7,49-7,46 (m, 3H), 7,20-7,16 (m, 1H), 6,54 (d, J=7,2Hz, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,85-4,52 (m, 2H), 4,24 (s, 1H), 3,60-3,12 (m, 10H), 2,81-2,65 (m, 4H), 2,29-1,55 (m, 8H), 1,16-1,13 (m, 1H), 0,54-0,49 (m, 2H), 0,27-0,24 (m, 2H). ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-((1-METILCICLOPROPOXI)METIL)FENIL)-2-((R)-3-

(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 54-E1 E 54-E2)

[0551] Composto 54-E1 LC/MS ESI 512,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,51 (s, 1H), 7,49-7,38 (m, 3H), 7,17-7,11 (m, 1H), 6,50 (d, J=7,6Hz, 1H), 4,93-4,90 (m, 2H), 4,53-4,50 (m, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,66-3,09 (m, 8H), 2,78-2,65 (m, 4H), 2,18-1,62 (m, 8H), 1,50 (s, 3H), 0,87-0,84 (m, 2H), 0,49-0,45 (m, 2H).

[0552] Composto 54-E2 LC/MS ESI 512,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,51 (s, 1H), 7,47-7,36 (m, 3H), 7,15-7,11 (m, 1H), 6,48 (d, J=7,2Hz, 1H), 4,85-4,80 (m, 2H), 4,60-4,57 (m, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,62-3,09 (m, 8H), 2,77-2,64 (m, 4H), 2,20-1,64 (m, 8H), 1,50 (s, 3H), 0,91-0,88 (m, 2H), 0,49-0,47 (m, 2H). ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-(ISOPROPOXIMETIL)FENIL)-2-((3R)-3-(4-(7- METIL-5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1- IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 55-E1 E 55-E2)

O F

H N N O 2HCOOH

N OH O

[0553] Composto 55-E1 (mistura de 2 estereoisômeros) LC/MS ESI 514 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,35 (s, 2H), 7,54-7,47 (m, 3H), 7,19-7,15 (m, 1H), 6,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,07-5,05 (m, 1H), 4,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,50- 3,31 (m, 9H), 3,30-2,00 (m, 8H), 1,96-1,20 (m, 14H).

[0554] Composto 55-E2 (mistura de 2 estereoisômeros) LC/MS ESI 514 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,31 (s, 2H), 7,54-7,47 (m, 3H), 7,19-7,15 (m, 1H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,07-5,05 (m, 1H), 4,87-4,35 (m, 3H), 3,80-3,31 (m,

5H), 3,30-2,25 (m, 8H), 2,15-1,20 (m, 16H). ÁCIDO 2-(2-((S)-1-ISOPROPOXIETIL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 56-E1 E 56-E2)

[0555] Composto 56-E1 LC/MS ESI 496,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,56 (s, 1H), 7,71 (d, J=7,2Hz, 1H), 7,47 (d, J=7,2Hz, 1H), 7,24-7,19 (m, 1H), 7,11 (d, J=7,6Hz, 1H), 6,34 (d, J=7,6Hz, 1H), 5,44-5,42 (m, 1H), 4,19 (s, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,56-3,31 (m, 4H), 2,95-2,48 (m, 8H), 2,14-1,81 (m, 4H), 1,68-1,52 (m, 4H), 1,41-1,02 (m, 9H). SFC F quiral (MeOH a 45%): ee 100%, Rt = 3,77 min.

[0556] Composto 56-E2 LC/MS ESI 496,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,65-7,61 (m, 2H), 7,42-7,31 (m, 2H), 7,17 (d, J=7,6Hz, 1H), 6,40 (d, J=7,2Hz, 1H), 5,06-5,04 (m, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,53-3,31 (m, 7H), 3,08-2,98 (m, 2H), 2,72 (t, J=6,4Hz, 2H), 2,57 (t, J=7,2Hz, 2H), 2,18-1,82 (m, 4H), 1,78-1,50 (m, 4H), 1,45-1,42 (m, 3H), 1,20-1,08 (m, 6H). SFC F quiral (MeOH a 45%): ee 100%, Rt = 5,60 min. ÁCIDO 2-(2-((R)-1-ISOPROPOXIETIL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 57-E1 E 57-E2)

[0557] Composto 57-E1 LC/MS ESI 496,4 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,47 (s, 1H), 7,70 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,65 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,45-7,34 (m,

3H), 6,53 (d, J=7,2Hz, 1H), 5,11-5,09 (m, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,59-3,28 (m, 9H), 2,78 (t, J=6,4Hz, 2H), 2,69 (t, J=7,6Hz, 2H), 2,27-2,14 (m, 2H), 1,93-1,65 (m, 6H), 1,49 (d, J=6,4Hz, 3H), 1,21-1,12 (m, 6H).

[0558] Composto 57-E2 LC/MS ESI 496,4 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,46 (s, 1H), 7,62 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,53 (d, J=7,2Hz, 1H), 7,46-7,34 (m, 3H), 6,53 (d, J=7,2Hz, 1H), 5,23 (s, 1H), 5,10-5,05 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,66-3,20 (m, 9H), 2,80-2,67 (m, 4H), 2,17-2,10 (m, 2H), 1,93-1,65 (m, 6H), 1,50-1,47 (m, 3H), 1,21-1,02 (m, 6H). ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-(ISOPROPOXIMETIL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(4- FLUORO-5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1- IL)ACÉTICO (COMPOSTO 58)

O F H N N O HCOOH N OH O O

[0559] Composto 58 LC/MS ESI 518 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,50 (bs, 1H), 7,45-7,43(m, 2H), 7,18-7,14(m, 1H), 6,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,90-4,80 (m, 2H), 4,52-4,48 (m, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,80-3,05 (m, 9H), 2,70-2,55 (m, 4H), 2,22- 1,54 (m, 8H), 1,25-1,18 (m, 6H). ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-(ISOPROPOXIMETIL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(4- METOXI-5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1- IL)ACÉTICO (COMPOSTO 59)

O F H N N O HCOOH N OH O O

[0560] Composto 59 LC/MS ESI 530 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,54 (bs, 1H), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,13-7,12 (m, 1H), 6,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,90-

4,83 (m, 2H), 4,52-4,48 (m, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,81-3,75 (m, 4H), 3,55-3,02 (m, 8H), 2,68-2,52 (m, 4H), 2,20-1,54 (m, 8H), 1,28-1,20 (m, 6H). ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-((3-METILAXETAN-3-ILOXI)METIL)FENIL)-2-((R)-3- (4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTO 60)

[0561] Composto 60 LC/MS ESI 528,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,52-7,46 (m, 2H), 7,19-7,11 (m, 2H), 6,39 (d, J=7,2Hz, 1H), 4,88-4,72 (m, 4H), 4,54-4,42 (m, 3H), 4,17 (s, 1H), 3,48-3,31 (m, 6H), 3,18-3,03 (m, 2H), 2,73-2,55 (m, 4H), 2,20-1,84 (m, 4H), 1,78-1,55 (m, 8H). ÁCIDO 2-(3-FLUORO-2-(((R)-TETRAIDROFURAN-3-ILOXI)METIL)FENIL)- 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1- IL)ACÉTICO (COMPOSTO 61)

[0562] Composto 61 LC/MS ESI 528,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,56 – 7,46 (m, 1H), 7,43 – 7,38 (m, 1H), 7,21 – 7,18 (m, 2H), 6,41 – 6,38 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,81 – 4,68 (m, 2H), 4,39 – 4,35 (m, 1H), 4,30 – 4,14 (m, 1H), 3,98 – 3,65 (m, 4H), 3,50 – 3,39 (m, 5H), 3,18 – 3,00 (m, 2H), 2,75 – 2,71 (m, 2H), 2,58 – 2,55 (m, 2H), 2,21 – 2,02 (m, 4H), 1,92 – 1,80 (m, 2H), 1,76 – 1,65 (m, 2H), 1,62 – 1,58 (m, 3H). ÁCIDO 2-(3-FLUORO-2-(((R)-TETRAIDROFURAN-3-ILOXI)METIL)FENIL)- 2-((3R)-3-(1-HIDROXI-5-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-

IL)PENTIL)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTO 62)

[0563] Composto 62 LC/MS ESI 542,4 (M+H)+ RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,42-7,34 (m, 2H), 7,19-7,08 (m, 2H), 6,36-6,33 (m, 1H), 4,68-4,60 (m, 1H), 4,28-4,23 (m, 1H), 3,98-3,50 (m, 5H), 3,44-3,31 (m, 6H), 3,15-2,84 (m, 2H), 2,64-2,45 (m, 4H), 2,20-1,75 (m, 5H), 1,60-1,22 (m, 8H). ÁCIDO 2-(3-FLUORO-2-((3-METILAXETAN-3-ILOXI)METIL)FENIL)-2-((R)-3- (4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTO 63)

[0564] Composto 63 LC/MS ESI 528,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,57-7,45 (m, 2H), 7,24-7,16 (m, 2H), 6,41-6,37 (m, 1H), 4,94-4,71 (m, 4H), 4,47-4,41 (m, 2H), 4,20-4,18 (m, 1H), 3,74-3,02 (m, 8H), 2,72 (t, J=6,4Hz, 2H), 2,56 (t, J=7,2Hz, 2H), 2,20-1,84 (m, 4H), 1,78-1,51 (m, 7H). ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-(((R)-TETRAIDROFURAN-3-ILOXI)METIL)FENIL)- 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1- IL)ACÉTICO (COMPOSTO 64)

[0565] Composto 64 LC/MS ESI 528,4 (M+H)+ RMN de 1H (500 MHz,

MeOD) δ 8,43 (s, 1H), 7,52-7,49 (m, 3H), 7,19-7,17 (m, 1H), 6,57 (d, J=7,0Hz, 1H), 5,03-4,83 (m, 2H), 4,57-4,49 (m, 1H), 4,38-4,28 (m, 2H), 3,98-3,22 (m, 12H), 2,82- 2,72 (m, 4H), 2,30-2,04 (m, 4H), 1,98-1,58 (m, 6H). ÁCIDO 2-(2-CICLOBUTILFENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8- NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTO 65)

[0566] Composto 65 LC/MS ESI 528,4 (M+H)+ RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,62-7,59 (m, 1H), 7,51-7,27 (m, 4H), 6,59-6,55 (m, 1H), 5,05-4,91 (m, 1H), 4,30-4,28 (m, 1H), 4,02-3,90 (m, 1H), 3,68-3,05 (m, 8H), 2,81-2,70 (m, 4H), 2,44-1,58 (m, 14H). ÁCIDO 2-(2-CICLOPROPIL-3-METOXIFENIL)-2-[(3R)-3-[4-(5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI]PIRROLIDIN-1-IL]ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 66-E1 E 66-E2)

[0567] Composto 66-E1 LC/MS ESI 480 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,21-4,18 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,61-3,24 (m, 8H), 2,81-2,66 (m, 4H), 2,18–1,61 (m, 9H), 1,11–0,67 (m, 4H).

[0568] Composto 66-E2 LC/MS ESI 480 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34-7,17 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,21-4,18 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,65-3,24 (m, 8H), 2,78-2,54 (m, 4H), 2,22– 1,51 (m, 9H), 1,15–0,60 (m, 4H).

ÁCIDO 2-(2-(CIS-2-METOXICICLOPROPIL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 67-E1 E 67-E2)

[0569] Composto 67-E1 LC/MS ESI 480,3 (M+H) +, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,69 – 7,58 (m, 1H), 7,29 – 7,23 (m, 2H), 7,15 – 7,09 (m, 2H), 6,37 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,18 – 4,17 (m, 1H), 3,70 – 3,34 (m, 9H), 3,27 – 3,24 (m, 3H), 2,70 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,61 – 2,37 (m, 3H), 2,25 – 2,05 (m, 2H), 1,96 – 1,79 (m, 2H), 1,79 – 1,47 (m, 4H), 1,42 – 0,84 (m, 2H). Quiral K: (MeOH a 45%): ee 98,4%, Rt = 2,78 min.

[0570] Composto 67-E2 LC/MS ESI 480,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,68 – 7,56 (m, 1H), 7,49 – 7,26 (m, 4H), 6,51-6,49 (m, 1H), 5,31-5,26 (m, 1H), 4,18 – 4,17 (m, 1H), 3,72 – 3,34 (m, 12H), 2,75 – 2,55 (m, 4H), 2,50-2,42 (m, 1H), 2,25 – 2,05 (m, 2H), 1,96 – 1,52 (m, 6H), 1,12 – 1,04 (m, 2H). Quiral K: (MeOH a 45%): ee 38%, Rt = 5,26 min. ÁCIDO 2-(2-(TRANS-2-METOXICICLOPROPIL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 68-E1 E 68-E2)

[0571] Composto 68-E1 LC/MS ESI 480,3 (M+H) +, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,69 – 7,58 (m, 1H), 7,29 – 7,23 (m, 2H), 7,15 – 7,09 (m, 2H), 6,37 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,18 – 4,17 (m, 1H), 3,70 – 3,34 (m, 9H), 3,27 – 3,24 (m, 3H), 2,70 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,61 – 2,37 (m, 3H), 2,25 – 2,05 (m, 2H), 1,96

– 1,79 (m, 2H), 1,79 – 1,47 (m, 4H), 1,42 – 0,84 (m, 2H). Quiral K: (MeOH a 45%): ee 98,4%, Rt = 2,72 min.

[0572] Composto 68-E1 LC/MS ESI 480,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,62 – 7,59 (m, 1H), 7,33 – 7,24 (m, 2H), 7,16 – 7,07 (m, 2H), 6,37 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,30-5,23 (m, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,65 – 3,02 (m, 12H), 2,70 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,56 – 2,30 (m, 3H), 2,16 – 1,98 (m, 2H), 1,96 – 1,80 (m, 2H), 1,79 – 1,49 (m, 4H), 1,38 – 1,05 (m, 2H). Quiral K: (MeOH a 45%): ee 38%, Rt = 5,22 min. ÁCIDO 2-(3-FLUORO-2-((3-METILAXETAN-3-ILOXI)METIL)FENIL)-2-((R)-3- (4-(4-METOXI-5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1- IL)ACÉTICO (COMPOSTO 69)

F O O H N N O N OH O O

[0573] Composto 69 LC/MS ESI 558(M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,62-7,60 (m, 1H), 7,43-7,41(m, 1H), 7,19-7,14(m, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,90-4,71 (m, 7H), 4,46-4,41 (m, 2H), 4,17-4,12 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,55-3,30 (m, 4H), 3,22-2,95 (m, 2H), 2,64-2,52 (m, 4H), 2,20-1,55 (m, 11H). ÁCIDO 2-(4-((3-METILAXETAN-3-IL)METOXI)PIRIMIDIN-5-IL)-2-((R)-3-(5- (5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)PENTIL)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTO 70)

[0574] Composto 70 LC/MS ESI 510,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,74 – 8,69 (m, 2H), 7,13 – 7,11 (m, 1H), 6,36 – 6,33 (m, 1H), 4,80 – 4,72 (m, 1H), 4,70 – 4,50 (m, 6H), 3,50 – 3,30 (m, 3H), 3,22 – 3,00 (m, 2H), 2,80 – 2,60 (m, 3H),

2,50 – 2,40 (m, 2H), 2,35 – 2,00 (m, 2H), 1,92 – 1,82 (m, 2H), 1,62 – 1,48 (m, 3H), 1,42 – 1,22 (m, 9H). ÁCIDO 2-(4-CICLOPROPOXIPIRIMIDIN-5-IL)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)PENTIL)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTO 71)

[0575] Composto 71 LC/MS ESI 466,3 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 – 7,11 (m, 1H), 6,36 – 6,33 (m, 1H), 4,54 – 4,49 (m, 2H), 3,39 – 3,37 (m, 3H), 3,18 – 2,90 (m, 2H), 2,71 – 2,68 (m, 2H), 2,51 – 2,47 (m, 2H), 2,30 – 2,20 (m, 1H), 2,19 – 2,04 (m, 1H), 1,92 – 1,82 (m, 2H), 1,62 – 1,24 (m, 10H), 0,94 – 0,80 (m, 4H). ÁCIDO 2-(2-(CICLOPROPOXIFENIL)-2-((R)-3-(4-(4-METOXI-5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDINA-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 72-E1 E 72-E2)

[0576] Composto 72-E1 LC/MS ESI 496,3 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,42-7,40 (m, 1H), 7,36 – 7,30 (m, 2H), 6,97-6,95 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,91-4,85 (m, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,78-3,71 (m, 4H), 3,43-3,38 (m, 4H), 3,22-2,94 (m, 3H), 2,51-2,48 (m, 4H), 2,03 -1,57 (m, 8H), 0,73-0,62 (m, 3H).

[0577] Composto 72-E2 LC/MS ESI 496,3 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,44-7,42 (m, 1H), 7,35-7,33 (m, 2H), 6,96-6,94 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,85- 4,82 (m, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,86-3,77 (m, 4H), 3,40-3,37 (m, 3H), 3,25-3,13 (m, 5H),

2,52-2,48 (m, 4H), 2,12 – 1,51 (m, 8H), 0,81 – 0,64 (m, 4H). ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-((3-METILAXETAN-3-ILOXI)METIL)FENIL)-2-((R)-3- (4-(4-METOXI-5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1- IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 73-E1 E 73-E2)

[0578] Composto 73-E1 LC/MS ESI 558,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,50 (br, 1H), 7,54 – 7,48 (m, 2H), 7,19 – 7,15 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,87 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,76 – 4,70 (m, 2H), 4,49 – 4,40 (m, 3H), 4,22 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,66 – 3,60 (m, 1H), 3,58 – 3,42 (m, 3H), 3,40 – 3,37 (m, 3H), 3,13 – 3,10 (m, 1H), 2,74 – 2,59 (m, 4H), 2,21 – 2,15 (m, 2H), 1,92 – 1,62 (m, 9H).

[0579] Composto 73-E2 LC/MS ESI 558,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,50 (br, 1H), 7,54 – 7,48 (m, 2H), 7,20 – 7,16 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,02– 5,00 (s, 1H), 4,93 – 4,76 (m, 3H), 4,57 – 4,48 (m, 1H), 4,46 – 4,40 (m, 2H), 4,23 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,80 – 3,19 (m, 6H), 3,15 – 3,08 (m, 2H), 2,76 – 2,60 (m, 4H), 2,27 – 2,05 (m, 2H), 1,89 – 1,62 (m, 9H). ÁCIDO 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2- IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)-2-(2-(TETRAIDROFURANO-3-IL)FENIL)ACÉTICO (COMPOSTO 74)

[0580] Composto 74: LC/MS ESI 480,2 (M+H)+, RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,63 (dd, J = 13,4, 7,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 7,3, 5,4 Hz, 1H),

4,99 (s, 1H), 4,23 – 4,14 (m, 2H), 4,13 – 4,06 (m, 1H), 4,06 – 3,96 (m, 1H), 3,95 – 3,80 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,40 (m, 3H), 3,30 – 2,99 (m, 3H), 2,72 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,06 (m, 3H), 1,89 (m, 2H), 1,79 – 1,68 (m, 2H), 1,67 – 1,57 (m, 2H). ÁCIDO 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2- IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)-2-(2-(TETRAIDRO-2H-PIRAN-3-IL)FENIL)ACÉTICO (COMPOSTO 75)

[0581] Composto 75: LC/MS ESI 494,2 (M+H)+, RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,67 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,44 – 6,35 (m, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,17 (d, J = 23,7 Hz, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,66 – 3,35 (m, 8H), 3,10 (m, 3H), 2,74 – 2,67 (m, 2H), 2,61 – 2,52 (m, 2H), 2,21 – 2,01 (m, 3H), 1,88 (m, 2H), 1,84 – 1,59 (m, 7H). ÁCIDO 2-(2-(3,3-DIFLUOROCICLOBUTIL)PIRIDIN-2-IL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTO 76)

[0582] Composto 76 LC/MS ESI 501,2 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 8,62 – 8,58 (m, 1H), 8,04 – 7,99 (m, 1H), 7,34 – 7,29 (m, 2H), 6,48 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,84-4,70 (m, 1H), 4,17 (s, 1H), 4,12 – 3,95 (m, 1H), 3,45-3,32 (m, 4H), 3,28 – 2,61 (m, 12H), 2,17 – 1,62 (m, 8H). ÁCIDO 2-(2-(TRANS-3-METOXICICLOBUTIL)PIRIDIN-3-IL)-2-((R)-3-(4-

(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTO 77)

[0583] Composto 77 LC/MS ESI 495,3 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 8,59-8,57 (m, 1H), 8,03 – 7,98 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 6,48 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,84-4,71 (m, 1H), 4,26 – 4,15 (m, 3H), 3,54-3,40 (m, 5H), 3,28 (s, 3H), 3,13-3,10 (m, 2H), 2,78 – 2,60 (m, 6H), 2,48 – 2,36 (m, 2H), 2,17 – 1,64 (m, 8H). ÁCIDO 2-(2-(CIS-3-METOXICICLOBUTIL)PIRIDIN-3-IL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTO 78)

[0584] Composto 78 LC/MS ESI 495,3 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 8,58-8,56 (m, 1H), 8,00 (dd, J = 17,8, 7,9 Hz, 1H), 7,31-7,29 (m, 2H), 6,49- 6,46 (m, 1H), 4,91-4,79 (m, 1H), 4,21-4,18 (m, 1H), 3,90-3,87 (m, 1H), 3,71-3,40 (m, 6H), 3,30 – 3,00 (m, 6H), 2,78 – 2,59 (m, 6H), 2,51 – 1,60 (m, 10H). ÁCIDO 2-(2-(TERC-BUTOXIMETIL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(4-METOXI-5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 79-E1 E 79-E2)

[0585] Composto 79-E1 LC/MS ESI 526,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz,

MeOD) δ 7,67 – 7,65 (m, 1H), 7,44 – 7,38 (m, 3H), 6,36 (s, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,83 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,79 – 3,42 (m, 4H), 3,39 – 3,36 (m, 2H), 3,35 – 3,31 (m, 1H), 3,09 – 3,07 (m, 1H), 2,64 – 2,58 (m, 4H), 2,20 – 2,12 (m, 2H), 1,86 – 1,62 (m, 6H), 1,29 (s, 9H).

[0586] Composto 79-E2 LC/MS ESI 526,2 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,62 (s, 1H), 7,42 (s, 3H), 6,49 (s, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,76 – 4,75 (m, 1H), 4,61 – 4,55 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,64 – 3,42 (m, 3H), 3,40 – 3,30 (m, 3H), 3,25 – 3,15 (m, 2H), 2,79 – 2,58 (m, 4H), 2,29 – 2,21 (m, 1H), 2,13 – 2,02 (m, 1H), 1,96 – 1,62 (m, 6H), 1,33 (s, 9H). ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-((1-METILCICLOPROPIL)METOXI)FENIL)-2-((R)-3- (4-(4-METOXI-5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1- IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 80-E1 E 80-E2)

[0587] Composto 80-E1 LC/MS ESI 542,2 (M+H) +, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,37 –7,34 (m, 1H), 7,15 – 6,93 (m, 2H), 6,31 – 6,21 (m, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,24 – 3,96 (m, 1H), 3,93 – 3,74 (m, 5H), 3,56 – 3,36 (m, 3H), 3,35 – 3,17 (m, 4H), 3,08 – 2,88 (m, 1H), 2,59 – 2,55 (m, 4H), 2,16 – 1,96 (m, 2H), 1,93 – 1,48 (m, 6H), 1,24 (s, 3H), 0,79 – 0,32 (m, 4H).

[0588] Composto 80-E2 LC/MS ESI 542,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,35 –7,33 (m, 1H), 7,18 – 7,03 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,98 – 3,81 (m, 5H), 3,58 – 3,31 (m, 8H), 2,82 – 2,55 (m, 4H), 2,40 – 2,06 (m, 2H), 1,98 – 1,52 (m, 6H), 1,24 (s, 3H), 0,55 – 0,38 (m, 4H). ÁCIDO 2-(2-CICLOPROPOXI-5-FLUOROFENIL)-2-((R)-3-(4-(4-METOXI- 5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTO 81)

F H O N N O N OH

O OMe

[0589] Composto 81 LC/MS ESI 514 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,41-7,39 (m, 1H), 7,35-7,32 (m, 1H), 7,17-7,13 (m, 1H), 6,28(s, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,91-3,90 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,50-3,36 (m, 3H), 3,22-3,30 (m, 3H), 3,18-3,14 (m, 2H), 2,62-2,58 (m, 4H), 2,17-2,10 (m, 2H), 1,78-1,72 (m, 2H), 1,66-1,62 (m, 2H), 0,86-0,77 (m, 4H). ÁCIDO 2-(2-(2,2-DIMETILTETRAIDRO-2H-PIRAN-4-IL)PIRIDIN-3-IL)-2-((R)- 3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1- IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 82-E1 E 82-E2)

[0590] Composto 82-E1 LC/MS ESI 523,3 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 8,52 – 8,47 (m, 1H), 8,03-8,01 (m, 1H), 7,31-7,24 (m, 2H), 6,46 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,81-4,76 (m, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,88 – 3,72 (m, 3H), 3,56 – 3,38 (m, 4H), 3,31 – 2,99 (m, 4H), 2,78 – 2,60 (m, 4H), 2,11 – 1,62 (m, 12H), 1,40-1,38 (m, 3H), 1,26 (s, 3H).

[0591] Composto 82-E2 LC/MS ESI 523,3 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 8,52 – 8,46 (m, 1H), 8,08 – 8,02 (m, 1H), 7,30-7,24 (m, 2H), 6,46-6,44 (m, 1H), 4,76-4,66 (m, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,81-3,64 (m, 3H), 3,54 – 3,37 (m, 4H), 3,15- 2,95 (m, 4H), 2,78 – 2,59 (m, 4H), 2,06 – 1,59 (m, 12H), 1,39-1,36 (m, 3H), 1,27-1,26 (m, 3H). ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-((OXETAN-3-ILOXI)METIL)FENIL)-2-((R)-3-((S)-1- FLUORO-5-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)PENTIL)PIRROLIDIN-1-

IL)ACÉTICO (COMPOSTO 83)

O O F

H N N .CF3COOH

N OH O

[0592] Composto 83 LC/MS ESI 526(M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,49-7,44 (m, 2H), 7,15-7,11 (m, 2H), 6,36-6,33 (m, 1H), 4,85-4,82 (m, 1H), 4,50- 4,35(m, 2H), 4,10-3,39 (m, 8H), 3,22-2,98 (m, 2H), 2,71-2,68 (m, 2H), 2,52-2,02 (m, 6H), 1,90-1,86 (m, 2H), 1,71-1,24 (m, 10H). ÁCIDO 2-(2-CICLOPROPILFENIL)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8- NAFTIRIDIN-2-IL)PENTILOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTO 84)

O N N N H OH O

[0593] Composto 84 LC/MS ESI 464,2 (M+H)+ RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,70 – 7,57 (m, 2H), 7,35 – 7,24 (m, 4H), 7,21 – 7,10 (m, 4H), 6,38 (dd, J = 7,3, 5,5 Hz, 2H), 5,35 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,20 (d, J = 23,0 Hz, 2H), 3,66 – 3,35 (m, 10H), 3,28 – 3,01 (m, 6H), 2,75 – 2,63 (m, 4H), 2,60 – 2,46 (m, 4H), 2,30 – 2,01 (m, 6H), 1,93 – 1,83 (m, 4H), 1,74 – 1,53 (m, 8H), 1,53 – 1,36 (m, 4H), 1,08 – 0,92 (m, 6H), 0,65 – 0,54 (m, 2H). ÁCIDO 2-(4-CICLOPROPILPIRIDIN-3-IL)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-TETRAIDRO- 1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)PENTILOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTO 85)

[0594] Composto 85 LC/MS ESI 464,9 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 8,74 (d, J = 22,7 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,92 (d, J

= 4,6 Hz, 1H), 6,35 (m, 1H), 4,55 (d, J = 47,6 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 18,7 Hz, 1H), 3,38 (m, 4H), 2,84 – 2,37 (m, 8H), 2,15 – 1,99 (m, 1H), 1,84 (s, 3H), 1,72 – 1,42 (m, 5H), 1,37 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,18 – 1,04 (m, 2H), 1,01 – 0,89 (m, 1H), 0,69 – 0,57 (m, 1H). ÁCIDO 2-(2-(1,1-DIFLUOROETIL)FENIL)-2-((R)-3-((5-(5,6,7,8-TETRAIDRO- 1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)PENTIL)OXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 86-E1 E 86-E2)

[0595] Composto 86-E1 LC/MS ESI 488,2 (M+H)+ RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,87 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,16 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,62 (s, 1H), 3,50 – 3,42 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,03 (s, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,61 – 2,50 (m, 2H), 2,19 (m, 4H), 2,04 (s, 1H), 1,94 – 1,80 (m, 2H), 1,76 – 1,53 (m, 4H), 1,44 (m, 2H).

[0596] Composto 86-E2 LC/MS ESI 488,2 (M+H)+ RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,24 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,59 (s, 1H), 3,49 – 3,42 (m, 2H), 3,41 – 3,36 (m, 2H), 3,09 (d, J = 12,7 Hz, 3H), 2,73 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,20 (m, 4H), 2,06 (s, 1H), 1,94 – 1,84 (m, 2H), 1,80 – 1,63 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,50 – 1,36 (m, 2H). ÁCIDO 2-(2-CICLOPROPIL-5-METILPIRIDIN-3-IL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTO 87)

[0597] Composto 87: LC/MS ESI 465,2 (M+H)+, RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 8,21 (dd, J = 5,4, 1,7 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 15,8, 1,6 Hz, 1H), 7,26 – 7,16 (m, 1H), 6,40 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,20 – 4,11 (m, 1H), 3,47 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,19 – 2,88 (m, 3H), 2,72 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,54 – 2,40 (m, 1H), 2,28 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 2,20 – 2,01 (m, 2H), 1,92 – 1,84 (m, 2H), 1,75 – 1,66 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,20 (m, 1H), 1,04 – 0,92 (m, 2H), 0,91 – 0,82 (m, 1H). ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-(2-METOXIETOXI)FENIL)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8- TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)PENTIL)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTO 88)

[0598] Composto 88 LC/MS A: 95% de pureza, UV = 214 nm, Rt = 1,406 min, ESI 500,7 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,32 (td, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 7,21-7,03 (m, 3H), 6,36 (dd, J = 7,3, 4,1Hz, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,29-4,16 (m, 2H), 3,81 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 3,46 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 3,41-3,37 (m, 2H), 3,32 (s, 2H), 3,16 (d, J = 31,1 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,51 (td, J = 7,6, 4,4Hz, 2H), 2,45-2,16 (m, 2H), 1,98-1,84 (m, 2H), 1,64(m, 3H), 1,40 (m, 6H). ÁCIDO 2-(2-(2-METOXIETOXI)FENIL)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8- NAFTIRIDIN-2-IL)PENTIL)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTO 89)

[0599] Composto 89: LC/MS ESI 482,2 (M+H)+, RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,56 (s, 1H), 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,48 – 7,42 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,31 – 4,25 (m, 2H), 4,19 – 3,96 (m, 1H), 3,82 – 3,77 (m, 2H), 3,48 (m, 6H), 3,35 – 3,30 (m, 1H), 3,23 – 2,92 (m, 2H), 2,81 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,74 – 2,62 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,99 – 1,90 (m, 2H), 1,80 – 1,63 (m, 3H), 1,57 – 1,29 (m, 6H). ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-(TETRAIDROFURAN-2-IL)FENIL)-2-((R)-3-(4- (5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 90-E1 E 90-E2)

[0600] Composto 90-E1 (mistura de 2 isômeros) LC/MS ESI 498,1 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 1H RMN de (500 MHz, MeOD) δ 7,46 (dd, J = 8,8, 5,9 Hz, 1H), 7,38 – 7,26 (m, 1H), 7,12 – 6,97 (m, 2H), 6,30 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,07 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,83 – 3,70 (m, 1H), 3,46 – 3,31 (m, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,14 – 2,88 (m, 2H), 2,61 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,08 – 1,83 (m, 5H), 1,77 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,55 – 1,45 (m, 2H).

[0601] Composto 90-E2 (mistura de 2 isômeros) LC/MS ESI 498,1 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD1H RMN de (500 MHz, MeOD) δ 7,46 – 7,31 (m, 2H), 7,00 (dd, J = 30,9, 7,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,22 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,05 – 3,92 (m, 1H), 3,77 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,71 – 3,55 (m, 2H), 3,32 (m, 5H), 3,06 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 2,63 (m, 5H), 2,48 – 2,26 (m, 3H), 1,93 (m, 2H), 1,85 – 1,73 (m, 4H), 1,52 – 1,48 (m, 2H). ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-(TETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(4- METOXI-5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-

IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 91-A-E1, 91-A-E2, 91-B-E1 E 91-B-E2)

[0602] Composto 91-A-E1 LC/MS A: 99% de pureza, UV = 214 nm, Rt = 1,64 min, ESI 542,7 (M+H)+.

[0603] RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,53 (m, 2H), 7,09 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,12 (s, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,72 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,55-3,40 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,07-2,95 (m, 2H), 2,74- 2,53 (m, 4H), 2,18-2,09 (m, 1H), 2,08-1,93 (m, 3H), 1,74(m, 10H).

[0604] Composto 91-B-E1 LC/MS A: 100% de pureza, UV = 214 nm, Rt = 1,62 min, ESI 542,7 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,52 (m, 2H), 7,11 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,89 – 4,72 (m, 3H), 4,16 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,48 (m, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,13 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 2,99 – 2,85 (m, 1H), 2,60 (m, 4H), 2,08 – 1,96 (m, 4H), 1,88 – 1,60 (m, 11H).

[0605] Composto 91-B-E2 LC/MS A: 95% de pureza, UV = 214 nm, Rt = 1,66 min, ESI 542,7 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,47 – 7,41 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,86 (dd, J = 13,9, 10,6 Hz, 3H), 4,15 – 4,06 (m, 2H), 3,73 – 3,64 (m, 1H), 3,55 – 3,39 (m, 3H), 3,29 (m, 2H), 3,09 – 2,92 (m, 3H), 2,71 – 2,56 (m, 4H), 2,19 – 1,56 (m, 16H). ÁCIDO 2-(2-(6,6-DIMETILTETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)FENIL)-2-((R)-3-(4- (5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 103-E1 E 103-E2)

[0606] Composto 103-E1 (mistura de 2 estereoisômeros) LC/MS ESI 522 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,72-7,70 (m, 1H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,45- 7,35 (m, 2H), 7,21-7,19 (m, 1H), 6,38-6,35(m, 1H), 5,21-5,19 (m, 1H), 4,92-4,90 (m, 1H), 4,23-4,21 (m, 1H), 3,81-3,61 (m, 1H), 3,51-2,91 (m, 7H), 2,62-2,59 (m, 2H), 2,51-2,49 (m, 2H), 2,18-1,48(m, 14H), 1,31-1,29(m, 3H), 1,23-1,21 (m, 3H).

[0607] Composto 103-E2 (mistura de 2 estereoisômeros) LC/MS ESI 522 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,70-7,65 (m, 1H), 7,35-7,32 (m, 3H), 7,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,37-6,35(m, 1H), 5,51-5,49 (m, 1H), 4,98-4,92 (m, 1H), 4,18- 4,16 (m, 1H), 3,51-3,31 (m, 4H), 3,29-2,81 (m, 4H), 2,72-2,68 (m, 2H), 2,54-2,51 (m, 2H), 2,18-1,48(m, 14H), 1,34-1,31(m, 6H). ÁCIDO 2-(2-(4,4-DIMETILTETRAIDROFURAN-2-IL)-5-FLUOROFENIL)-2- ((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDINA-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1- IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 104-E1 E 104-E2)

F H O N N O N OH O

[0608] Composto 104-E1 (mistura de 2 estereoisômeros) LC/MS ESI 526 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,63-7,59 (m, 1H), 7,48-7,45 (dd, J = 2,8Hz, J = 10,4Hz 1H), 7,18-7,14 (m, 2H), 6,38 (d, J = 7,1Hz, J1H), 5,46-5,42 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,15-4,14 (m, 1H), 3,75-3,73 (m, 1H), 3,63-3,61(m, 1H), 3,49-3,32 (m, 5H), 3,23-3,12 (m, 2H), 2,75-2,71 (m, 2H).2,57-2,54 (m, 2H), 2,37-2,33(m, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,89-1,85(m, 2H), 1,79-1,60 (m, 6H), 1,21(s, 3H), 1,16(s, 3H). SFC E quiral (MeOH a 45%): ee 100%, Rt = 3,86 min.

[0609] Composto 104-E2 (mistura de 2 estereoisômeros) LC/MS ESI 526 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,61-7,58 (m, 1H), 7,47-7,44 (dd, J = 2,8Hz, J = 10,4Hz 1H), 7,16-7,11 (m, 2H), 6,38 (d, J = 7,1Hz, J1H), 5,46-5,42 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,16-4,15 (m, 1H), 3,75-3,73 (m, 1H), 3,63-3,61(m, 1H), 3,47-3,31 (m, 5H), 3,22-3,11 (m, 2H), 2,94 (m, 1H), 2,72-2,69 (m, 1H), 2,56-2,53 (m, 2H), 2,35- 2,31(m, 1H), 2,09-2,07(m, 2H), 1,91-1,77(m, 2H), 1,75-1,69 (m, 3H), 1,65-1,60(m, 2H), 1,20(s, 3H), 1,16(s, 3H). SFC E quiral (MeOH a 45%): ee 98%, Rt = 4,89 min. ÁCIDO 2-(4-FLUORO-2-((S)-TETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)FENIL)-2-((R)-3- (4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 105-E1 E 105-E2)

[0610] Composto 105-E1 (mistura de 2 estereoisômeros) LC/MS ESI 512,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,80-7,70 (m, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10-7,05 (m, 1H), 6,38-6,36 (m, 1H), 4,87-4,65 (m, 2H), 4,16- 4,03 (m, 2H), 3,70-3,67 (m, 1H), 3,49-3,36 (m, 5H), 3,25-3,15 (m, 1H), 3,10-2,85 (m, 2H), 2,70 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,20-1,80 (m, 6H), 1,78-1,55 (m, 8H).

[0611] Composto 105-E2 (mistura de 2 estereoisômeros) LC/MS ESI 512,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,75-7,60 (m, 1H), 7,22-7,18 (m, 2H), 7,17- 7,00 (m, 1H), 6,39-6,36 (m, 1H), 5,25-4,94 (m, 1H), 4,81-4,58 (m, 1H), 4,20-4,05 (m, 2H), 3,80-3,36 (m, 7H), 3,25-2,95 (m, 2H), 2,71(t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 3,6 Hz, 2H), 2,20-2,00 (m, 2H), 1,99-1,80 (m, 5H), 1,98-1,54 (m, 7H). ÁCIDO 2-(2-FLUORO-6-(TETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)FENIL)-2-((R)-3-(4- (5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 106-E1 E 106-E2)

[0612] Composto 106-E1 (mistura de 2 estereoisômeros) LC/MS ESI 512,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,35-7,29 (m, 2H), 7,13-7,05 (m, 2H), 6,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,18-5,12 (m, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,01 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,78-3,61 (m, 1H), 3,54-3,36 (m, 4H), 3,24-2,82 (m, 3H), 2,71-2,68 (m, 2H), 2,53-2,48 (m, 2H), 2,19-2,17 (m, 2H), 2,03-2,00 (m, 1H), 1,94-1,84 (m, 4H), 1,72-1,52 (m, 8H).

[0613] Composto 106-E2 (mistura de 2 estereoisômeros) LC/MS ESI 512,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,35-7,29 (m, 2H), 7,13-7,05 (m, 2H), 6,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,18-5,12 (m, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,05-3,99 (m, 2H), 3,78-3,61 (m, 1H), 3,44-3,36 (m, 4H), 3,24-2,82 (m, 2H), 2,71-2,68 (m, 3H), 2,53-2,48 (m, 2H), 2,19-2,18 (m, 2H), 2,03-2,00 (m, 1H), 1,90-1,86 (m, 4H), 1,69-1,54 (m, 8H). ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-(5-OXASPIRO[2.4]HEPTAN-6-IL)FENIL)-2-((R)-3- (4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 107-E1 E 107-E2)

[0614] Composto 107-E1 (mistura de 2 estereoisômeros) LC/MS ESI 524 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 8,30 (bs, 1H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,11-7,06 (m, 1H), 6,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,43-5,40 (m, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,13-4,11 (m, 1H), 3,86-3,84 (m, 1H), 3,66-3,64 (m, 1H), 3,50-3,31 (m, 6H), 3,31-3,20 (m, 2H), 2,72-2,51 (m, 4H), 2,18-2,03 (m, 4H), 1,81-1,59 (m, 6H), 0,60-0,48 (m, 4H). SFC E quiral (MeOH a 45%): ee 100%, Rt = 4,74 min.

[0615] Composto 107-E2 (mistura de 2 estereoisômeros) LC/MS ESI 524

(M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 8,53 (bs, 1H), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,52-7,46 (m, 2H), 7,24-7,20 (m, 1H), 6,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,49-5,45 (m, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,23-4,21 (m, 1H), 3,96-3,91 (m, 1H), 3,75-3,71 (m, 1H), 3,71-3,31 (m, 7H), 3,31-3,20 (m, 1H), 2,82-2,61 (m, 4H), 2,18-2,03 (m, 4H), 1,81-1,59 (m, 6H), 0,70-0,58 (m, 4H). SFC E quiral (MeOH a 45%): ee 100%, Rt = 6,51 min. ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-(6-OXASPIRO[2.5]OCTAN-5-IL)FENIL)-2-((R)-3-(4- (5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 108-E1 E 108-E2)

[0616] Composto 108-E1 (mistura de 2 esteroisômeros) LC/MS ESI 538,2 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,55-7,40 (m, 1H), 7,39-7,31 (m, 1H), 7,15- 7,01 (m, 2H), 6,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,18-4,14 (m, 1H), 4,00-3,85 (m, 1H), 3,80-3,60 (m, 1H), 3,58-3,43 (m, 1H), 3,42-3,35 (m, 2H), 3,33-3,23 (m, 3H), 3,20-3,11 (m, 1H), 2,95-2,90 (m, 1H), 2,60 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,20-1,85 (m, 4H), 1,83-1,73 (m, 2H), 1,70-1,40 (m, 4H), 1,25-1,15 (m, 2H), 0,80– 0,60 (m, 1H), 0,50-0,40 (m, 1H), 0,39-0,20 (m, 3H). SFC H quiral (EtOH a 40%): ee 100%, Rt = 2,10 min.

[0617] Composto 108-E2 (mistura de 2 esteroisômeros) LC/MS ESI 538,2 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,55-7,43 (m, 1H), 7,41-7,30 (m, 1H), 7,20- 6,90 (m, 2H), 6,40-6,20 (m, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,20-4,05 (m, 1H), 4,00-3,85 (m, 1H), 3,80-3,60 (m, 1H), 3,58-3,22 (m, 6H), 3,20-2,90 (m, 2H), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,50-2,38 (m, 2H), 2,20-1,90 (m, 4H), 1,83-1,73 (m, 2H), 1,70-1,40 (m, 4H), 1,25-1,15 (m, 2H), 0,80–0,60 (m, 1H), 0,50-0,40 (m, 1H), 0,39-0,20 (m, 3H). SFC H quiral (EtOH a 40%): ee 100%, Rt = 2,51 min. ÁCIDO 2-(2-(1,4-DIOXAN-2-IL)-5-FLUOROFENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-

TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDINA-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 109-E1 E 109-E2)

[0618] Composto 109-E1 (mistura de 2 estereoisômeros) LC/MS ESI 514 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,61-7,59 (m, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,22- 7,20 (m, 1H), 7,16-7,14 (m, 1H), 6,42-6,40 (m, 1H), 5,21-5,02 (m, 1H), 4,78-4,75 (m, 1H), 4,30-4,26 (m, 1H), 4,20-4,17 (m, 1H), 3,81-3,75 (m, 2H), 3,73-3,68 (m, 2H), 3,50-3,31 (m, 6H), 3,20-2,98 (m, 3H), 2,72-2,68 (m, 2H), 2,54-2,51 (m, 2H), 2,18-2,03 (m, 2H), 1,81-1,59 (m, 6H).

[0619] Composto 109-E2 (mistura de 2 estereoisômeros) LC/MS ESI 514 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,51-7,49 (m, 2H), 7,32-7,29 (m, 1H), 7,22- 7,18 (m, 1H), 6,42-6,39 (m, 1H), 5,30-4,96 (m, 2H), 4,20-4,17 (m, 1H), 3,91-3,70 (m, 6H), 3,52-3,31 (m, 6H), 3,20-2,98 (m, 3H), 2,72-2,68 (m, 2H), 2,54-2,51 (m, 2H), 2,18-2,03 (m, 2H), 1,81-1,56 (m, 6H). ÁCIDO 2-(2-(4,4-DIFLUOROTETRAIDROFURAN-2-IL)-5-FLUOROFENIL)-2- ((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDINA-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1- IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 110-E1 E 110-E2)

[0620] Composto 110-E1 (mistura de 2 esteroisômeros) LC/MS ESI 534,2 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,80-7,60 (m, 1H), 7,55-7,45 (m, 1H), 7,35- 7,15 (m, 2H), 6,43 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,75-5,60 (m, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,30-4,05 (m, 2H), 4,04-3,90 (m, 1H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,45-3,30 (m, 4H), 3,25-2,95 (m, 4H),

2,80-2,70 (m, 2H), 2,65-2,30 (m, 3H), 2,25-2,05 (m, 2H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,80-1,55 (m, 4H). SFC F quiral (EtOH a 30%): ee 100%, Rt = 4,16 min.

[0621] Composto 110-E2 (mistura de 2 esteroisômeros) LC/MS ESI 534,2 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,75-7,68 (m, 1H), 7,65-7,40 (m, 1H), 7,35- 7,15 (m, 2H), 6,50-6,40 (m, 1H), 5,70-5,40 (m, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,40-4,10 (m, 2H), 4,05-3,80 (m, 1H), 3,60-3,45 (m, 2H), 3,42-3,38 (m, 3H), 3,30-2,80 (m, 4H), 2,78-2,70 (m, 2H), 2,65-2,40 (m, 3H), 2,20-2,00 (m, 2H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,80-1,55 (m, 4H). SFC F quiral (EtOH a 30%): ee 100%, Rt = 5,04 min. ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-((S)-TETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)FENIL)-2-((S)-3- (4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 111-E1 E 111-E2)

[0622] Composto 111-E1 LC/MS ESI 512,3 (M+H)+, RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,62-7,58 (m, 1H), 7,48-7,46 (m, 1H), 7,22-7,15 (m, 2H), 6,41 (d, J=7,0Hz, 1H), 4,85-4,79 (m, 2H), 4,18 (s, 1H), 4,05-4,02 (m, 1H), 3,75–3,71 (m, 1H), 3,56–3,31 (m, 6H), 3,21-3,16 (m, 2H), 2,74–2,57 (m, 4H), 2,18–1,62 (m, 14H).

[0623] Composto 111-E2 LC/MS ESI 512,3 (M+H)+, RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,62-7,58 (m, 1H), 7,48-7,46 (m, 1H), 7,22-7,15 (m, 2H), 6,62-6,60 (m, 1H), 6,00 (br, 1H), 4,65-4,61 (m, 1H), 4,25-4,12 (m, 2H), 3,55-3,31 (m, 8H), 2,84–2,65 (m, 5H), 2,18 –1,62 (m, 14H). ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-(TETRAIDROFURAN-2-IL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(4- METOXI-5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1- IL)ACÉTICO (THF ESTEREOISÔMERO A, COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 112-A-E1 E 112-A-E2)

[0624] Composto 112-A-E1 LC/MS ESI 528,2 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,53 (s, 1H), 7,60-7,58 (m, 1H), 7,47-7,45 (m, 1H), 7,19-7,15 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,20-5,09 (m, 2H), 4,20 (s, 1H), 4,10-4,05 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,90– 3,81 (m, 1H), 3,56–3,31 (m, 6H), 3,16-3,10 (m, 1H).2,74–2,69 (m, 4H), 2,40 (s, 1H), 2,08–1,62 (m, 12H).

[0625] Composto 112-A-E2 LC/MS ESI 528,2 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,59 (s, 4H), 7,50-7,40 (m, 2H, 7,19-7,15 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,16- 5,12 (m, 1H), 4,20 -4,10 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,90–3,81 (m, 1H), 3,56–3,31 (m, 4H), 3,19–3,01 (m, 4H).2,75–2,69 (m, 4H), 2,40 (s, 1H), 2,20 (s, 1H), 2,09–1,98 (m, 4H), 1,92–1,62 (m, 7H). ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-((R)-TETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)FENIL)-2-((S)-3- (4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 113-E1 E 113-E2)

[0626] Composto 113-E1 LC/MS ESI 512,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,45 (s, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,21-7,19 (m, 1H), 6,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,72-3,71 (m, 1H), 3,58-3,33 (m, 6H), 3,15 (s, 1H), 2,81-2,67 (m, 4H), 2,18 (s, 2H), 2,03-1,58 (m, 13H).

[0627] Composto 113-E2 LC/MS ESI 512,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,45 (s, 1H), 7,47-7,45 (m, 2H), 7,21-7,19 (m, 1H), 7,16-7,11 (m, 1H), 6,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,19 (s, 1H), 4,10 (d, J =

8,0 Hz, 1H), 3,58-3,33 (m, 6H), 3,15-3,12 (m, 2H), 2,75-2,72 (m, 2H), 2,63-2,59 (m, 2H), 2,18-2,16 (m, 2H), 2,03-1,58 (m, 13H). ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-(TETRAIDROFURAN-2-IL)FENIL)-2-((R)-3-(4-(7- METIL-5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1- IL)ACÉTICO (THF ESTEREOISÔMERO A, ME ESTEREOISÔMEROS A E B, COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 114-A-E1, 114-A-E2, 114-B-E1 E 114-B-E2)

F

H O Me N N O

N OH O

[0628] Composto 114-A-E1 LC/MS ESI 512,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,56-7,49 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,08-7,06 (m, 1H), 6,41 (d, J =8,0 Hz, 1H), 5,33-5,30 (m, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,59 (s, 1H), 4,16-4,05 (m, 2H), 3,92–3,85 (m, 1H), 3,59–3,40 (m, 3H), 3,03-2,82 (m, 2H), 2,75-2,72 (m, 3H), 2,57- 2,42 (m, 3H), 2,07-2,01 (m, 3H), 2,00–1,82 (m, 3H), 1,75–1,65 (m, 2H), 1,62–1,59 (m, 2H), 1,57–1,55 (m, 1H), 1,22 (d, J = 10,8 Hz, 3H).

[0629] Composto 114-A-E2 LC/MS ESI 512,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,51-7,41 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,11-7,08 (m, 1H), 6,42 (d, J =8,0 Hz, 1H), 5,23-5,21 (m, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,16-4,05 (m, 2H), 3,92–3,85 (m, 1H), 3,59–3,40 (m, 3H), 3,13- 3,03 (m, 3H), 2,75-2,72 (m, 2H), 2,64- 2,58 (m, 2H), 2,47-2,42 (m, 1H), 2,07-1,82 (m, 6H), 1,75–1,65 (m, 2H), 1,62–1,59 (m, 2H), 1,57–1,55 (m, 1H), 1,22 (d, J = 10,8 Hz, 3H).

[0630] Composto 114-B-E1 LC/MS ESI 512,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,56-7,49 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,08-7,06 (m, 1H), 6,41 (d, J =8,0 Hz, 1H), 5,33-5,30 (m, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,59 (s, 1H), 4,16-4,05 (m, 2H), 3,92–3,85 (m, 1H), 3,59–3,40 (m, 3H), 3,03-2,82 (m, 2H), 2,75-2,72 (m, 3H), 2,57- 2,42 (m, 3H), 2,07-2,01 (m, 3H), 2,00–1,82 (m, 3H), 1,75–1,65 (m, 2H), 1,62–1,59 (m, 2H), 1,57–1,55 (m, 1H), 1,22 (d, J = 10,8 Hz, 3H).

[0631] Composto 114-B-E2 LC/MS ESI 512,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,51-7,41 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,11-7,08 (m, 1H), 6,42 (d, J =8,0 Hz, 1H), 5,23-5,21 (m, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,16-4,05 (m, 2H), 3,92–3,85 (m, 1H), 3,59–3,40 (m, 3H), 3,13-3,03 (m, 3H), 2,75-2,72 (m, 2H), 2,64- 2,58 (m, 2H), 2,47-2,42 (m, 1H), 2,07-1,82 (m, 6H), 1,75–1,65 (m, 2H), 1,62–1,59 (m, 2H), 1,57–1,55 (m, 1H), 1,22 (d, J = 10,8 Hz, 3H). ÁCIDO 2-(2-(2,2-DIFLUORO-6-OXASPIRO[3.5]NONAN-7-IL)-5- FLUOROFENIL)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2- IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 115-A-E1, 115-A-E2, 115-B-E1 E 115-B-E2)

[0632] Composto 115-A-E1 LC/MS ESI 588,3 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,60-7,55 (m, 1H), 7,50-7,20 (m, 1H), 7,20-7,05 (m, 2H), 6,39 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,88-4,80 (m, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,25-4,15 (m, 1H), 3,90-3,75 (m, 1H), 3,70-3,60 (m, 1H), 3,58-3,45 (m, 3H), 3,42-3,38 (m, 2H), 3,35-3,18 (m, 1H), 3,17-3,05 (m, 1H), 3,00-2,85 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 2H), 2,65-2,50 (m, 3H), 2,45-2,38 (m, 1H), 2,35-2,15 (m, 2H), 2,10-1,85 (m, 7H), 1,83-1,55 (m, 5H).

[0633] Composto 115-A-E2 LC/MS ESI 588,3 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,60-7,40 (m, 2H), 7,30-7,20 (m, 1H), 7,18-7,05 (m, 1H), 6,42 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,75 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,20-4,10 (m, 1H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,75-3,60 (m, 1H), 3,59-3,50 (m, 2H), 3,48-3,38 (m, 3H), 3,20-3,18 (m, 2H), 2,80-2,70 (m, 2H), 2,68-2,40 (m, 4H), 2,38-2,20 (m, 2H), 2,18-2,00 (m, 3H), 1,98-1,58 (m, 10H).

[0634] Composto 115-B-E1 LC/MS ESI 588 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,58-7,48 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 2H), 6,40 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,91-4,77

(m, 2H), 4,16-4,15 (m, 1H), 3,82-3,80 (m, 1H), 3,72-3,70 (m, 1H), 3,50-3,31(m, 6H), 3,31-3,20 (m, 2H), 2,72-2,41 (m, 6H), 2,31-2,25(m, 2H), 2,20-1,60(m, 12H).

[0635] Composto 115-B-E2 LC/MS ESI 588 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,46-7,43 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 2H), 6,39 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,21-5,19 (m, 1H), 4,71-4,69 (m, 1H), 4,19-4,17 (m, 1H), 3,87-3,84 (m, 1H), 3,66-3,64 (m, 1H), 3,40-3,31(m, 4H), 3,31-2,98 (m, 2H), 2,76-2,50 (m, 6H), 2,28-2,25(m, 2H), 2,20- 1,60(m, 14H). ÁCIDO 2-(2-(5,5-DIFLUOROTETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)FENIL)-2-((R)-3- (4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 116-E1 E 116-E2)

[0636] Composto 116-E1 (mistura de 2 esteroisômeros) LC/MS ESI 530,2 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,70-7,55 (m, 1H), 7,50-7,40 (m, 1H), 7,38- 7,20 (m, 2H), 7,10-7,00 (m, 1H), 6,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,98-3,85 (m, 1H), 3,80-3,65 (m, 1H), 3,60-3,25 (m, 5H), 3,18-3,05 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 2H), 2,50-2,38 (m, 2H), 2,35-1,40 (m, 13H). SFC F quiral (EtOH a 45%): ee 100%, Rt = 1,89 min.

[0637] Composto 116-E2 (mistura de 2 esteroisômeros) LC/MS ESI 530,2 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,70-7,55 (m, 1H), 7,50-7,40 (m, 1H), 7,38- 7,20 (m, 2H), 7,10-7,00 (m, 1H), 6,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,05-4,82 (m, 2H), 4,10- 4,00 (m, 1H), 3,98-3,85 (m, 1H), 3,80-3,65 (m, 1H), 3,60-3,43 (m, 1H), 3,42-3,35 (m, 2H), 3,30-3,25 (m, 2H), 3,18-3,08 (m, 1H), 3,05-2,85 (m, 1H), 2,59 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,35-1,40 (m, 13H). SFC F quiral (EtOH a 45%): ee 100%, Rt = 4,45 min. ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-(TETRAIDRO-2H-PIRAN-4-IL)FENIL)-2-((R)-3-(4-

(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 117-E1 E 117-E2)

[0638] Composto 117-E1: (ESI 512,63 (M+H)+), RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,39 – 7,26 (m, 2H), 7,10 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,31 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,95 – 3,85 (m, 2H), 3,49 – 3,33 (m, 5H), 3,31 – 3,26 (m, 2H), 3,20 – 3,13 (m, 2H), 2,97 – 2,86 (m, 2H), 2,62 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,03 – 1,93 (m, 2H), 1,87 – 1,74 (m, 4H), 1,59 (m, 6H).

[0639] Composto 117-E2: (ESI 512,63 (M+H)+), RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,49 – 7,39 (m, 2H), 7,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,42 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,17 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,05 – 3,96 (m, 2H), 3,66 – 3,49 (m, 3H), 3,46 – 3,34 (m, 5H), 3,26 – 3,12 (m, 3H), 2,73 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,21 – 2,10 (m, 2H), 1,96 – 1,85 (m, 4H), 1,78 – 1,59 (m, 6H). ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-((R)-TETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)FENIL)-2-((R)-3- (5-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)PENTILOXI)PIRROLIDIN-1- IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 118-E1 E 118-E2)

[0640] Composto 118-E1: (ESI 526,65 (M+H)+), RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,57 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,19 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,39 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,87 – 4,78 (m, 2H), 4,17 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,40 – 3,35 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,13 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,01 – 2,93 (m, 1H), 2,69 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,10 – 1,99 (m, 4H), 1,92 – 1,83 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,64 (m, 6H), 1,43 (m, 2H).

[0641] Composto 118-E2: (ESI 526,65 (M+H)+), RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,51 – 7,41 (m, 2H), 7,23 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,40 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,70 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 3,54 – 3,45 (m, 2H), 3,44 – 3,36 (m, 3H), 3,09 (s, 1H), 3,00 – 2,88 (m, 2H), 2,72 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,66 – 2,51 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 2,03 – 1,93 (m, 2H), 1,88 (m, 4H), 1,74 (t, J = 10,4 Hz, 3H), 1,69 – 1,50 (m, 5H), 1,48 – 1,35 (m, 1H). ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-(TETRAIDROFURAN-2-IL)FENIL)-2-((R)-3-(5- (5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)PENTILOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 119-A-E1, 119-A-E2, 119-B-E1 E 119-B-E2)

[0642] Composto 119-A-E1: (ESI 512,63 (M+H)+), RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,55 – 7,41 (m, 2H), 7,18 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,39 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,22 – 5,16 (m, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,53 – 3,42 (m, 3H), 3,41 – 3,37 (m, 2H), 3,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,00 – 2,94 (m, 1H), 2,71 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,16 – 1,98 (m, 5H), 1,91 – 1,85 (m, 2H), 1,70 – 1,59 (m, 4H), 1,44 (m, 2H).

[0643] Composto 119-A-E2: (ESI 512,63 (M+H)+), RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,55 (m, 2H), 7,23 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,37 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,51 – 3,36 (m, 5H), 3,17 (s, 1H), 3,06 – 2,94 (m, 2H), 2,73 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,57 (m, 3H), 2,18 (m, 1H), 2,12 – 2,01 (m, 3H), 1,97 – 1,86 (m, 3H), 1,78 – 1,55 (m, 5H), 1,48 – 1,40 (m, 1H).

[0644] Composto 119-B-E1: (ESI 512,63 (M+H)+), RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,58 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,22 – 7,09 (m, 2H), 6,39 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,25 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,18 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,94 (m,

1H), 3,56 – 3,42 (m, 3H), 3,41 – 3,36 (m, 2H), 3,27 – 3,11 (m, 2H), 3,07 – 2,97 (m, 1H), 2,71 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,14 – 2,02 (m, 4H), 2,02 – 1,92 (m, 1H), 1,91 – 1,83 (m, 2H), 1,71 – 1,57 (m, 4H), 1,49 – 1,38 (m, 2H).

[0645] Composto 119-B-E2: (ESI 512,63 (M+H)+), RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,51 (m, 2H), 7,25 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,34 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,45 – 3,35 (m, 4H), 2,96 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,73 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,66 – 2,52 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,10 (m, 3H), 1,97 (m, 1H), 1,90 (m, 3H), 1,78 – 1,64 (m, 2H), 1,63 – 1,51 (m, 3H), 1,44 (m, 1H). ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-(TETRAIDRO-2H-PIRAN-4-IL)FENIL)-2-((R)-3-(5- (5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)PENTILOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 120-E1 E 120-E2)

[0646] Composto 120-E1: (ESI 526,65 (M+H)+), RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,44 (m, 2H), 7,18 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,40 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,18 (s, 1H), 4,09 – 4,00 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,47 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,44 – 3,35 (m, 4H), 3,11 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,94 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,12 – 2,00 (m, 2H), 1,96 – 1,86 (m, 4H), 1,80 – 1,60 (m, 6H), 1,44 (m, 2H).

[0647] Composto 120-E2: (ESI 526,65 (M+H)+), RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,51 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,26 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,42 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,14 (s, 1H), 4,04 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,45 – 3,37 (m, 4H), 3,19 (s, 1H), 3,02 (s, 1H), 2,92 (s, 1H), 2,73 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,69 – 2,52 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 2,05 (s, 1H), 1,94 – 1,86

(m, 4H), 1,81 – 1,66 (m, 4H), 1,57 (d, J = 18,6 Hz, 3H), 1,44 (m, 1H). ÁCIDO (2S)-2-(4-CIANO-2-(TETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)FENIL)-2-((R)-3-(4- (5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 121-E1 E 121-E2)

[0648] Composto 121-E1 (mistura de 2 esteroisômeros) (ESI 519,2 (M+H)+), RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,89 (dd, J = 12,0, 8,2 Hz, 2H), 7,76 – 7,58 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,43 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,81 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,77 – 3,67 (m, 1H), 3,52 – 3,37 (m, 5H), 3,30 – 2,88 (m, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,68 – 2,53 (m, 2H), 2,21 – 1,54 (m, 15H).

[0649] Composto 121-E2 (mistura de 2 esteroisômeros) (ESI 519,2 (M+H)+), RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 7,84 (dd, J = 8,1, 2,7 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,43 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 58,4 Hz, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,21 – 4,05 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,57 – 3,34 (m, 5H), 3,30 – 2,84 (m, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,21 – 1,51 (m, 15H). ÁCIDO (S)-2-(3-FLUORO-2-((S)-TETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)FENIL)-2-((R)- 3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1- IL)ACÉTICO (122-E1)

[0650] Composto 122-E1: LC/MS ESI 512,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) δ8,18 (s, 1H), δ7,26-7,33 (m, 2H), δ7,03-7,10 (m, 2H), δ6,58 (s, 1H), δ6,25 (d, J=6 Hz, 1H), δ4,96 (d, J=14Hz, 1H), δ4,53 (s, 1H), δ3,95-3,99 (m, 1H), δ3,91 (d,

J=10,8Hz, 1H), δ3,44 (t, J=11,2Hz, 1H), δ3,30 (t, J=6,4Hz, 2H), δ3,22 (t, J=6Hz, 2H), δ2,95 (dd, J=6, 12Hz, 1H), δ2,69-2,80 (m, 2H), δ2,60 (t, J=6Hz, 2H), δ2,53-2,55 (m, 1H), δ2,43 (t, J=5,6, 2H), δ1,90-1,98 (m, 2H), δ1,47-1,82 (m, 12H). ÁCIDO 2-(5-FLUORO-2-(5-OXASPIRO[2.5]OCTAN-6-IL)FENIL)-2-((R)-3-(4- (4-METOXI-5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1- IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 129-E1 E 129-E2)

[0651] Composto 129-E1: LC/MS ESI 568 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,63 -7,48 (m, 2H), 7,18-7,15 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,92-4,85 (m, 3H), 4,77 (s, 1H), 4,20-4,14 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,50–3,32 (m, 3H), 3,30–2,85 (m, 4H), 2,62– 2,55 (m, 4H), 2,21–1,60 (m, 12H), 0,60-0,30 (m, 4H). SFC C quiral (MeOH a 20%): ee 100%, Rt = 1,35 min.

[0652] Composto 129-E2: LC/MS ESI 568 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,46 -7,40 (m, 2H), 6,95-6,92 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,85-4,80 (m, 3H), 4,37 (s, 1H), 4,02-3,96 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,40–3,22 (m, 2H), 2,98–2,65 (m, 5H), 2,52– 2,41 (m, 4H), 2,20–1,40 (m, 12H), 0,44-0,20 (m, 4H). SFC C quiral (MeOH a 20%): ee 100%, Rt = 2,02 min. ÁCIDO 2-(2-(5,5-DIMETIL-1,4-DIOXAN-2-IL)-5-FLUOROFENIL)-2-((R)-3-(4- (5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTO 125)

[0653] Composto 125 (mistura de 4 estereoisômeros) LC/MS ESI 542

(M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,42 (s, 1H), 7,76-7,69 (m, 1H), 7,60-7,45 (m, 2H), 7,29-7,19 (m, 1H), 6,62-6,57 (m, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,90-4,81 (m, 1H), 4,28- 4,24 (m, 1H), 4,18-3,98 (m, 1H), 3,81-3,38 (m, 10H), 3,32-3,16 (m, 1H), 2,82-2,61 (m, 4H), 2,31-2,20 (m, 2H), 1,98-1,55 (m, 6H), 1,49-1,35 (m, 3H)), 1,20-1,08 (m, 3H). ÁCIDO 2-(2-(5,5-DIFLUOROTETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)-5- FLUOROFENIL)-2-((R)-3-(4-(4-METOXI-5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2- IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 126-E1 E 126-E2)

[0654] Composto 126-E1 (mistura de 2 esteroisômeros) LC/MS ESI 578 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,60 – 7,49 (m, 2H), 7,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,04 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,12 (s, 1H), 4,02 -3,79 (m, 5H), 3,52 – 3,35 (m, 4H), 3,30 – 2,75 (m, 6H), 2,68 – 2,52 (m, 4H), 2,35 – 1,55 (m, 12H). SFC A quiral (35% IPA): ee 100%, Rt = 4,39 min.

[0655] Composto 126-E2 (mistura de 2 esteroisômeros) LC/MS ESI 578 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,62 – 7,49 (m, 2H), 7,12 – 7,06 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,12 – 5,04 (m, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,13 (s, 1H), 4,02 – 3,78 (m, 5H), 3,57 – 3,35 (m, 4H), 3,27 – 2,83 (m, 6H), 2,79 – 2,52 (m, 4H), 2,38 – 1,52 (m, 12H). SFC A quiral (35% IPA): ee 100%, Rt = 5,12 min. ÁCIDO 2-(2-(5,5-DIMETILTETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)-5-FLUOROFENIL)- 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2-IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1- IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 127-E1, 127-E2 E 127-E3)

[0656] Composto 127-E1 LC/MS ESI 540 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,64-7,61 (m, 1H), 7,49-7,47 (m, 1H), 7,19-7,15 (m, 2H), 6,41-6,39(m, 1H), 4,92-4,90 (m, 1H), 4,72-4,70 (m, 1H), 4,19-4,17 (m, 1H), 3,52-3,32 (m, 8H), 3,16-3,14 (m, 1H), 3,02-3,01 (m, 1H), 2,73-2,70 (m, 2H), 2,59-2,56 (m, 2H), 2,11-1,50 (m, 12H), 1,20 (s, 3H), 0,90 (s, 3H). SFC H quiral (45% IPA): ee 100%, Rt = 2,35 min.

[0657] Composto 127-E2 LC/MS ESI 540 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,65-7,63 (m, 1H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,21-7,16 (m, 2H), 6,41-6,39 (m, 1H), 4,82-4,70 (m, 2H), 4,17-4,16 (m, 1H), 3,52-3,32 (m, 8H), 3,20-3,16(m, 2H), 2,73-2,70 (m, 2H), 2,59-2,56 (m, 2H), 2,24-2,08 (m, 2H), 2,01-1,55 (m, 10H), 1,20 (s, 3H), 0,90 (s, 3H). SFC H quiral (45% IPA): ee 100%, Rt = 3,66 min.

[0658] Composto 127-E3 (mistura de 2 estereoisômeros) LC/MS ESI 540 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,66-7,62 (m, 1H), 7,51-7,49 (m, 1H), 7,41- 7,17 (m, 2H), 6,48-6,46 (m, 1H), 4,92-4,90 (m, 1H), 4,72-4,70 (m, 1H), 4,19-4,17 (m, 1H), 3,52-3,32 (m, 8H), 3,16-3,10 (m, 2H), 2,73-2,70 (m, 2H), 2,59-2,56 (m, 2H), 2,11-1,50 (m, 12H), 1,20-1,18 (m, 3H), 0,90-0,84 (m, 3H). ÁCIDO 2-(2-(5,5-DIMETILTETRAIDRO-2H-PIRAN-2-IL)-5-FLUOROFENIL)- 2-((R)-3-(4-(4-METOXI-5,6,7,8-TETRAIDRO-1,8-NAFTIRIDIN-2- IL)BUTOXI)PIRROLIDIN-1-IL)ACÉTICO (COMPOSTOS DIASTEREOMÉRICOS 128-E1, 128-E2 E 128-E3)

[0659] Composto 128-E1 (mistura de 2 esteroisômeros) LC/MS ESI 570

(M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,65 – 7,58 (m, 1H), 7,53 – 7,46 (m, 1H), 7,15 – 7,11 (m, 1H), 6,32 – 6,30 (m, 1H), 4,83 – 4,64 (m, 2H), 4,20 – 4,12 (m, 1H), 3,88 – 3,85 (m, 3H), 3,58 – 3,35 (m, 6H), 3,32 – 2,91 (m, 4H), 2,75 – 2,54 (m, 4H), 2,20 – 1,55 (m, 12H), 1,12 (s, 3H), 0,87 (d, J = 4,8 Hz, 3H).

[0660] Composto 128-E2 LC/MS ESI 570 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,47 – 7,44 (m, 2H), 7,12 – 7,08 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,61 – 3,36 (m, 7H), 3,28 – 2,94 (m, 3H), 2,69 – 2,56 (m, 4H), 2,19 – 1,53 (m, 12H), 1,16 (s, 3H), 0,87 (s, 3H).

[0661] Composto 128-E3 LC/MS ESI 570 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,51 – 7,40 (m, 2H), 7,09 – 7,05 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,62 – 3,38 (m, 5H), 3,31 – 3,20 (m, 2H), 3,02 – 2,52 (m, 8H), 2,21 – 1,52 (m, 12H), 1,15 (s, 3H), 0,87 (s, 3H). EXEMPLO 35: ENSAIOS DE POLARIZAÇÃO DE FLUORESCÊNCIA DE COMPOSTOS PARA LIGAÇÃO αvβ6

[0662] Os ensaios de Polarização de Fluorescência (FP) foram usados para medir a atividade do composto através da competição de ligação com o peptídeo GRGDLGRL marcado com fluoresceína. No ensaio, 10 nM de integrina αvβ6 foram incubados com o composto de teste em cloreto de manganês a 2 mM, cloreto de cálcio a 0,1 mM, tampão HEPES a 20 mM a pH 7,3, cloreto de sódio a 150 mM, Triton X-100 a 0,01%, DMSO a 2%, e 3 nM do peptídeo marcado com fluoresceína. Os ensaios foram executados em placas de 384 poços. Para ambas as versões de ensaio, a proteína integrina foi pré-incubada com os compostos de teste durante 15 minutos a 22 ºC antes do peptídeo marcado com fluoresceína ser adicionado. Após o peptídeo marcado com fluoresceína ter sido adicionado, o ensaio foi incubado a 22 ºC durante 1 hora e a polarização de fluorescência foi medida. Os valores de IC50 foram determinados por regressão não linear, ajuste de curva de 4 parâmetros (Figuras 1 e 2).

EXEMPLO 36: ENSAIOS DE PERMEABILIDADE MDCK

[0663] Os compostos foram testados quanto à permeabilidade em um ensaio de permeabilidade MDCK. Este ensaio mede a capacidade dos compostos de cruzar uma camada de células de rim canino Madin-Darby (MDCK) do lado apical para o basolateral (A->B). Essa medição é preditiva da capacidade dos compostos de serem absorvidos no intestino após a dosagem oral, uma característica essencial de um fármaco inibidor de integrina de molécula pequena administrado por via oral.

[0664] O ensaio é executado em dois formatos. Um usa células MDCK de tipo selvagem sem inibidor. Esse método funciona bem na determinação da permeabilidade passiva de compostos com baixo efluxo pela P-glicoproteína (Pgp) e foi usado para avaliar a permeabilidade de um composto de referência tendo a fórmula química mostrada abaixo. O valor MDCK inferior a 1 (isto é, inferior a cerca de 0,23) foi obtido para o Composto de Referência usando esse método; um valor de IC50 de cerca de 96,5 nM foi obtido para o Composto de Referência usando o ensaio de polarização de fluorescência do Exemplo 35.

Composto de referência αvβ6. MDCK (IC50) [nM] (A->B) 96,5 <0,23

[0665] No entanto, para compostos com efluxo de Pgp, é necessário incluir uma ordem de inibidor de Pgp para determinar a permeabilidade passiva para a transmissão A->B. Neste caso, uma linha celular MDCK-MDR1 superexpressando

Pgp é usada e o inibidor de PGP GF120918 é incluído em concentração suficiente (10 µM) para bloquear a atividade de Pgp. Esse procedimento (MDCK-MDR1 com PGP inh (A->B) [10^6 cm/s]) foi usado para obter os dados apresentados nas Tabelas mostradas nas Figuras 3 e 4. Os valores de permeabilidade MDCK de menos de 5 10^6 cm/s preveem baixa absorção no intestino, enquanto valores de permeabilidade maiores que 5 10^6 cm/s preveem absorção suficiente no intestino para dosagem oral de um fármaco de molécula pequena.

[0666] O procedimento experimental detalhado é o seguinte:

EQUIPAMENTO REAGENTES ● Placa de cultura celular de 24 ● GF120918 (inibidor de Pgp) poços (membrana PET): Millipore # PSHT ● Amarelo de Lúcifer 010 R5 ● Compostos de referência: ● Bandeja alimentadora de 24 Quinidina, Metoprolol, Atenolol poços: Millipore #PSMW 010 R5 ● Linha celular: MDCK (ATCC) ● Sistema ERS Millicell - Millipore ou MDCK MDR1 (NKI) # MERS 000 01 ● Meio de crescimento de ● Placas em forma de U de 96 cultura celular (MEM + FBS a 10% + poços (BH Bio # BH-04ML-96U) NEAA a 1%): ● Microplacas de 96 poços ● Tripsina-EDTA (Invitrogen, (Greiner # 655209) Número de Catálogo 25200-072) ● Incubadora de CO2 a 37 ºC ● Tampão de solução de ensaio ● Infinite F2000pro (TECAN) e dosagem: Hanks Balanced Salt Solution (HBSS, Invitrogen, Número de Catálogo 14025-092) com HEPES a 25 mM, pH 7,4 ● O artigo de teste e as soluções estoque do composto de referência foram preparados em DMSO, a solução estoque Amarelo de Lúcifer (LY) foi preparada no tampão de ensaio.

CULTURA DE CÉLULAS E MANUTENÇÃO: ● As culturas de estoque de células (MDCK ou MDCK MDR1) são mantidas em MEM + FBS a 10% + NEAA a 1%, cultivadas em balões de 75 cm2 de cultura de tecidos e divididas (passadas) 2 vezes por semana para manter a confluência desejada. ● Para passagem de manutenção: as células tripsinizadas são rotineiramente distribuídas em novos balões em uma taxa de passagem padrão de 1:20.

[0667] Placas de ensaio de semeadura: as placas de ensaio MDCK são semeadas com células MDCK ou MDCK MCR1 3 a 4 dias antes da execução do ensaio. As placas de 24 poços são semeadas a uma densidade celular de 0,88 × 105/poço em um volume de câmara apical de 400 µl (2,2 x 105/ml) com um volume de 25 ml de meio de crescimento para a câmara basal de 24 poços. As placas de ensaio são geralmente dotadas de uma mudança de meio de crescimento 24 horas antes do ensaio.

[0668] Preparação das placas de ensaio e medição da resistência elétrica transepitelial (TEER): as placas de ensaio MDCK são enxaguadas com HBSS+ antes de executar o ensaio. Após a lavagem, HBSS+ fresco é adicionado à placa de ensaio em um volume de câmara apical de 400 µl e um volume de câmara basal de 0,8 ml de HBSS+. Meça a resistência elétrica na monocamada usando o ohmímetro do sistema Millicell ERS. (As células serão usadas se TEER for superior a 100 ohm * cm2).

[0669] Preparação da solução de dosagem. As soluções doadoras são preparadas em HBSS+ com DMSO a 0,4% e composto de teste a 5 M. A solução doadora contém amarelo de lúcifer a 5 M para dosagem apical, mas nenhum amarelo de lúcifer para dosagem basolateral. A solução doadora também pode conter GF120918 a 10 M para inibição de Pgp. As soluções receptoras são preparadas com HBSS+ com DMSO a 0,4%. As soluções doadora e receptora foram centrifugadas a 4.000 rpm, 5 min, e os sobrenadantes foram usados para a dosagem do composto. PREPARAÇÃO DAS PLACAS DE CÉLULAS: ● Remover o tampão do lado apical e do lado basolateral. Adicione 600 µl de solução doadora (para A-para-B) ou 500 µl de solução receptora (para B-para-A) aos poços apicais com base no mapa da placa. ● Uma nova placa basolateral é preparada adicionando 800 µl de solução receptora (para A-para-B) ou 900 µl de solução doadora (B-para-A) ao poço de uma nova placa de 24 poços. ● Colocar a placa apical e a placa basolateral em uma incubadora de CO2 de

37. PREPARAÇÃO DA PLACA ANALÍTICA: ● Após 5 min, transferir 100 l de amostras de todos os doadores (para A- para-B e B-para-A) em poços apropriados de uma placa de amostra para D0. E transferir 100 l de amostras de todas as câmaras apicais (o doador de A-para-B e receptor de B-para-A) em poços apropriados de uma microplaca para Amarelo de Lúcifer D0 (D0 LY) ● Colocar a placa apical na placa basolateral para iniciar o processo de transporte. ● Aos 90 min, separar as placas apical e basolateral e transfira 100 l de amostras de todos os doadores (para A-para-B e B-para-A) para poços apropriados de uma nova placa de amostra para D90, e transfira 200 l de amostras de todos os receptores em poços apropriados de uma placa de amostra para R90. Transfira 100 l de amostras de todas as câmaras basolaterais (receptor de A-para-B e doador de B-para-A) em poços apropriados de uma nova microplaca para Amarelo de Lúcifer R90 (R90 LY). ● Determinar a permeabilidade LY lendo D0 LY e R90 LY em um comprimento de onda de excitação de 485 nm e um comprimento de onda de emissão de 535 nm usando um leitor de placa fluorescente. ● Preparação da amostra de LC/MS/MS:

[0670] > Para solução receptora: 60 µl da amostra + 60 µl de ACN com IS (200 ng/ml Osalmid)

[0671] > Para solução doadora: 6 µl de amostra + 54 µl de DMSO a 0,4%/HBSS + 60 µl de ACN com IS (200 ng/ml Osalmid)

[0672] > As soluções 20X de curva padrão composta (faixa de 0,1 a 60 μM) são preparadas em MeOH:H2O (1:1). Soluções concentradas 1X (faixa de 0,005 a 3 μM) são preparadas misturando-se 3 µl de solução 20X com 57 µl de DMSO HBSS a 0,4% e 60 µl de ACN com IS (200 ng/ml Osalmid).

CÁLCULOS

[0673] Resistência elétrica transepitelial (TEER) = (resistênciaamostra - resistênciaem bruto) × Área efetiva da Membrana

[0674] Permeabilidade de Lúcifer Amarelo:

[0675] Pap = (VA / (Área × tempo)) × ([RFU]aceitador – [RFU]em branco)/(([RFU]inicial, doador – [RFU] em branco) × Fator de Diluição) ×100

[0676] Ensaios de transporte de fármacos em placa usando a seguinte equação:

[0677] Resistência elétrica transepitelial (TEER) = (resistênciaamostra - resistênciaem bruto) × Área efetiva da Membrana

[0678] Permeabilidade de fármacos:

[0679] Pap = (VR/(Área × tempo)) × ([fármaco]receptor/(([fármaco]inicial, doador) × Fator de Diluição)

[0680] Em que VR é o volume no poço receptor (0,8 ml para A-para-B e 0,4 ml para B-para-A), a área é a área de superfície da membrana (0,7 cm2 para placas de cultura de células Millipore-24) e tempo é o tempo total de transporte em segundos.

[0681] Porcentagem de recuperação = 100 × (Composto total no doador em 90 min × Fator de diluição + Composto total no receptor em 90 min)/(Composto total no doador em 0 min × Fator de diluição)

INCORPORAÇÃO A TÍTULO DE REFERÊNCIA

[0682] Todas as patentes dos EUA e publicações de pedidos de patentes dos EUA citadas neste documento são incorporadas por meio do presente documento a título de referência.

EQUIVALENTES

[0683] As pessoas versadas na técnica reconhecerão, ou serão capazes de determinar usando não mais do que experimentação de rotina, muitos equivalentes às modalidades específicas da invenção descritas no presente documento. Esses equivalentes são abrangidos pelas seguintes reivindicações.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto de fórmula (I): A-B-C (I) CARACTERIZADO pelo fato de que: Aé ou , em que todas as ocorrências de R1 são H; B é selecionado a partir do grupo que consiste em: e ; q é 0, 1, 2 ou 3; e p é 0, 1 ou 2; Cé , em que n é 0; e R2 é , e n em R2 é 0 ou 1; R4 é independentemente selecionado a partir de alquila, -C(F2)CH3, cicloalquila, heterocicloalquila, -alquileno-cicloalquila, -O-alquileno-cicloalquila, -O- cicloalquila, -O-alquila, -alquileno-O-alquila, -alquileno-O-cicloalquila e -alquileno-O- alquileno-cicloalquila; R5 é F; Ra é H; e a configuração absoluta em qualquer estereocentro é R, S ou uma mistura dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que B é .

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que q é 2.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que A é .

5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é cicloalquila.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é heterocicloalquila.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é -O-alquileno-cicloalquila.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é selecionado a partir de , , , , , , , , , , , , , , , , , , , O , , , , , , , , , , , , , , , e .

9. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é selecionado a partir de , , ,

O , , , , , , ,

, , , , , , , , , , , , , , , , , , e .

10. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é , em que n em R2 é 1.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é .

12. Composto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é .

13. Composto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é .

14. Composto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é .

15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a fórmula:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a fórmula:

F

N

N N O

H OH

O O ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a fórmula:

F

N O

N N O

H OH O ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a fórmula: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a fórmula: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

20. Composição farmacêutica formulada para entrega oral de um inibidor de integrina αvβ6, sendo que a composição é CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto inibidor de integrina αvβ6, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como o composto ativo e um transportador farmaceuticamente aceitável formulado para administração terapêutica oral do composto inibidor da integrina αvβ6.

21. Composto de fórmula (I): A-B-C (I) CARACTERIZADO pelo fato de que: Aé ou , em que todas as ocorrências de R1 são H; B é selecionado a partir do grupo que consiste em: e ; q é 0, 1, 2 ou 3; e p é 0, 1 ou 2; Cé , em que n é 0; e

R2 é , e n em R2 é 0; R4 é independentemente selecionado a partir de alquila, -C(F2)CH3, cicloalquila, heterocicloalquila, -alquileno-cicloalquila, -O-alquileno-cicloalquila, -O- cicloalquila, -O-alquila, -alquileno-O-alquila, -alquileno-O-cicloalquila e -alquileno-O- alquileno-cicloalquila; Ra é H; e a configuração absoluta em qualquer estereocentro é R, S ou uma mistura dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que: Aé ; Bé , q é 2; Cé , em que n é 0; e R4 é heterocicloalquila; Ra é H; e a configuração absoluta em qualquer estereocentro é R, S ou uma mistura dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a fórmula:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

24. Composição farmacêutica formulada para entrega oral de um inibidor de integrina αvβ6, sendo que a composição é CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto inibidor de integrina αvβ6, de acordo com a reivindicação 21, como um composto ativo e um transportador farmaceuticamente aceitável formulado para administração terapêutica oral do composto inibidor da integrina αvβ6.

25. Composto de fórmula (I): A-B-C (I) CARACTERIZADO pelo fato de que: Aé ou , em que todas as ocorrências de R1 são H; B é selecionado a partir do grupo que consiste em: e ; q é 0, 1, 2 ou 3; e p é 0, 1 ou 2; Cé , em que n é 0; e R2 é , e m em R2 é 0 ou 1; R4 é independentemente selecionado a partir de alquila, -C(F2)CH3, cicloalquila, heterocicloalquila, -alquileno-cicloalquila, -O-alquileno-cicloalquila, -O-

cicloalquila, -O-alquila, -alquileno-O-alquila, -alquileno-O-cicloalquila e -alquileno-O- alquileno-cicloalquila; R5 é F; Ra é H; e a configuração absoluta em qualquer estereocentro é R, S ou uma mistura dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

26. Composto, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato de que: Bé , q é 2; Cé , em que n é 0, e R4 é cicloalquila; Ra é H; e a configuração absoluta em qualquer estereocentro é R, S ou uma mistura dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

27. Composto, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a fórmula:

O

H OH

N N O

N N ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

28. Composto, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a fórmula:

O

H OH

N N O

N N ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

29. Composição farmacêutica formulada para entrega oral de um inibidor de integrina αvβ6, sendo que a composição é CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto inibidor de integrina αvβ6, de acordo com a reivindicação 25, como um composto ativo e um transportador farmaceuticamente aceitável formulado para administração terapêutica oral do composto inibidor da integrina αvβ6.

30. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em: , , , , ,

NH

N

O

N

OH

O F , ,

, ,

, , ,

, , , ,

, , ,

, ,

e .