CN112805001B - 抑制αvβ6整联蛋白 - Google Patents

抑制αvβ6整联蛋白 Download PDF

Info

Publication number
CN112805001B
CN112805001B CN201980056588.3A CN201980056588A CN112805001B CN 112805001 B CN112805001 B CN 112805001B CN 201980056588 A CN201980056588 A CN 201980056588A CN 112805001 B CN112805001 B CN 112805001B
Authority
CN
China
Prior art keywords
mmol
tetrahydro
compounds
stirred
esi
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201980056588.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112805001A (zh
Inventor
B·A·哈里森
J·E·道林
A·I·格拉休托
M·G·伯萨维奇
D·M·特罗亚斯特
B·S·利帕
B·N·罗杰斯
K·N·哈恩
钟诚
Q·乔
林富扬
B·索萨
A·博尔托拉托
M·A·斯文森
E·希基
K·D·康策
T·戴
金丙澯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Murphy Medical Co ltd
Original Assignee
Murphy Medical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Murphy Medical Co ltd filed Critical Murphy Medical Co ltd
Publication of CN112805001A publication Critical patent/CN112805001A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112805001B publication Critical patent/CN112805001B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

公开了αvβ6整联蛋白的小分子抑制剂以及使用所述小分子抑制剂治疗多种疾病和病状的方法。申请人已经发现了新颖的αvβ6整联蛋白抑制剂化合物并评价了此类化合物的代表性实例对于生化效力(例如，使用实例35的测定评价对化合物的αvβ6结合进行的荧光偏振测定)和体外渗透性特性(例如，使用实例36的测定评价MDCK渗透性)两者而言的占有性、性能和有用性。

Description

抑制αvβ6整联蛋白
相关申请
本申请要求于2018年8月29日提交的美国临时专利申请第62/724,423号以及于2019年6月10日提交的美国临时专利申请第62/859,457号的优先权权益。
技术领域
本公开涉及新型化学化合物和用于抑制αvβ6整联蛋白的方法。
背景技术
异二聚体整联蛋白受体家族响应于外部和内在线索而调节细胞形状和对细胞外基质的细胞粘附。
整联蛋白信号传导控制细胞存活、细胞周期进程、细胞分化和细胞迁移。
整联蛋白受体可以仅双向地(“由内向外”和“由外向内”)向细胞发出信号。因此，它们通过将力从细胞外基质传递到细胞骨架来介导细胞迁移，并调控细胞骨架组织以实现细胞迁移期间所需的形状改变。RGD结合整联蛋白可以与TGF-β结合并使其活化，并且最近与纤维化疾病有关。
整联蛋白在大多数人细胞的表面上表达。其病理学导致多种多样的人疾病，包含血小板病症、动脉粥样硬化、癌症、骨质疏松症、纤维化、肾脏的糖尿病性神经病、黄斑变性以及各种自身免疫性和慢性炎症疾病。
整联蛋白作为药物靶标的作用早已被人们认识，并且总共有六种可注射的整联蛋白抑制剂已被美国食品和药品管理局(the Food and Drug Administration)批准用于治疗各种治疗适应征：炎性肠病多发性硬化症牛皮癣和急性冠脉综合征在24种已知的整联蛋白异二聚体中，至少一半与炎症、纤维化、肿瘤学和血管疾病有关。
需要新类别的整联蛋白抑制剂。口服生物利用整联蛋白抑制剂明显缺乏治疗性成功。因此，仍然需要一种适合于口服施用的αvβ6的小分子整联蛋白抑制剂。对于小分子递送，因为其允许施用宽范围的剂量、允许方便的患者自行施用、适用于变化的剂量方案并且不需要专用设备，所以口服施用途径是优选的。因此，重要的是鉴定不仅对预期的生物学靶标有效而且还证实与化合物以治疗有效方式在身体内吸收(例如，口服施用后)的能力有关的其它特性的αvβ6整联蛋白抑制剂化合物。例如，αvβ6整联蛋白抑制剂化合物可以基于效力和基于体外渗透性测定的性能(例如，评价化合物从细胞顶侧到基底外侧(A->B)穿过马丁-达比狗肾(Madin-Darby Canine Kidney，MDCK)细胞层的能力)两者来选择。
发明内容
申请人已经发现了新颖的整联蛋白抑制剂化合物并评价了此类化合物的代表性实例对于生化效力(例如，使用实例35的测定评价对化合物的αvβ6结合进行的荧光偏振测定)和体外渗透性特性(例如，使用实例36的测定评价MDCK渗透性)两者而言的占有性、性能和有用性。
在某些实施例中，本发明涉及式I化合物：
A-B-C (I)
其中：
A为
B为亚烷基、-亚烷基-(杂环基)-亚烷基-、-(杂环基)-亚烷基-、-亚环烷基、-亚烷基-O-、-亚环烷基-O-或-亚烷基-O-亚烷基-；
C为
R1独立地为H、烷基、卤化物、烷氧基、CF3、OH、亚烷基-OH、NO2、-N(H)R或NH2；
R2为
R3和R5独立地选自H、CN、卤化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、烷基、环烷基、-亚烷基-烷氧基、芳基、羟基和烷氧基；
R4独立地选自烷基、-C(F2)CH3、环烷基、杂环烷基、-亚烷基-环烷基、-O-亚烷基-环烷基；-O-环烷基、-O-烷基、-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-O-环烷基和-亚烷基-O-亚烷基-环烷基；
Ra为H、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)亚烷基-O-C(O)O(C1-C6)烷基；
n独立地为0、1、2、3或4；
m为0、1、2或3；并且
任何立体中心处的绝对构型为R、S或其混合物；
或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，本发明涉及式I化合物：
A-B-C (I)
其中：
A为
B选自由以下组成的组：
其中
q为0、1、2或3；并且p为0、1或2；
C为
R1的所有实例均为H；
R2为
R3为H、卤化物、Me、OMe或Ph。
R4独立地选自烷基、-C(F2)CH3、环烷基、杂环烷基、-亚烷基-环烷基、-O-亚烷基-环烷基；-O-环烷基、-O-烷基、-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-O-环烷基和-亚烷基-O-亚烷基-环烷基；
R5为F；
Ra为H；
n独立地为0或1；
m为0或1；并且
任何立体中心处的绝对构型为R、S或其混合物；
或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，本发明涉及式I化合物：
A-B-C(I)
其中：
A为
B选自由以下组成的组：
其中
q为0、1、2或3；并且p为0、1或2；
C为
R1的所有实例均为H；
R2为
R3为H、卤化物、Me、OMe或Ph；
R4独立地选自烷基、-C(F2)CH3、环烷基、杂环烷基、-亚烷基-环烷基、-O-亚烷基-环烷基；-O-环烷基、-O-烷基、-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-O-环烷基和-亚烷基-O-亚烷基-环烷基；
R5为F；
Ra为H；
n为0或1；
m为0或1；并且
任何立体中心处的绝对构型为R、S或其混合物；
或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗选自由以下组成的组的疾病或病状的方法：特发性肺纤维化、糖尿病性肾病、局灶性节段性肾小球硬化症、慢性肾脏疾病、非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、实体瘤、血液肿瘤、器官移植、Alport综合征、间质性肺病、辐射诱导的纤维化、博来霉素(bleomycin)诱导的纤维化、石棉诱导的纤维化、流感诱导的纤维化、凝血诱导的纤维化、血管损伤诱导的纤维化、主动脉瓣狭窄和心脏纤维化，所述方法包括以下步骤：向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所描述的化合物中的任何一种化合物。
附图说明
图1是总结如在荧光偏振测定中测量的示例性化合物对αvβ6整联蛋白的抑制的表。
图2是总结如在荧光偏振测定中测量的示例性化合物对αvβ6整联蛋白的抑制的表。
图3是总结在实例36的MDCK体外测定中测量的来自图1的示例性化合物的渗透性特性的表。
图4是总结在实例36的MDCK体外测定中测量的来自图2的示例性化合物的渗透性特性的表。
具体实施方式
在某些实施例中，本发明涉及抑制αvβ6整联蛋白的化合物。在某些实施例中，所述化合物对αvβ6整联蛋白具有选择性。
所述化合物将会用于治疗特发性肺纤维化、糖尿病性肾病、局灶性节段性肾小球硬化症、慢性肾脏疾病、非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、实体瘤、血液肿瘤、器官移植、Alport综合征、间质性肺病、辐射诱导的纤维化、博来霉素诱导的纤维化、石棉诱导的纤维化、流感诱导的纤维化、凝血诱导的纤维化、血管损伤诱导的纤维化、主动脉瓣狭窄或心脏纤维化。
定义
为方便起见，在进一步描述本发明之前，这里收集了说明书、实例和所附权利要求中所使用的某些术语。这些定义应根据本公开的剩余部分且如本领域技术人员所理解的那样理解。除非另有定义，否则本文所使用的所有技术术语和科学术语都具有与本领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。
为了使本发明更容易理解，下文和整个说明书对某些术语和短语进行了定义。
本文所使用的冠词“一个和一种(a/an)”是指一个或多于一个(即，至少一个)所述冠词的语法宾语。举例来说，“要素”意指一个/种要素或多于一个/种要素。
如本文在说明书中使用的，短语“和/或”应当理解为是指这样联合的要素中的“任一个或两个”，即，要素在一些情况下共同存在而在其它情况下分开存在。用“和/或”列出的多个要素应以相同的方式理解，即如此联合的要素中的“一个或多个”。除了通过“和/或”从句具体指明的要素之外，还可以任选地存在其它要素，而无论是与具体指出的那些要素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，当结合如“包括”等开放式语言使用时，对“A和/或B”的引用可以：在一个实施例中，仅指A(任选地包含除了B之外的要素)；在另一个实施例中，仅指B(任选地包含除了A之外的要素)；在又另一个实施例中，指A和B两者(任选地包含其它要素)；等等。
如本文中在本说明书和权利要求中所使用的，“或”应被理解为具有与如上所定义的“和/或”相同的含义。例如，当将列表中的项目分开时，“或”或“和/或”应当被解释为包含性的，即，包含多个要素或要素列表中的至少一个要素、但是还包含多于一个要素，以及任选地另外的未列出的项。仅仅清楚地指示相反的用语，如“……中的仅一个”或“……中的确切一个”或者在权利要求中使用时“由……组成”将指包括多个要素或要素清单中的恰好一个要素。一般而言，当之前有排他性术语如“任一个”、“……之一”、“……中的仅一个”、或“……中的恰好一个”时，本文中所使用的术语“或”应当仅被解释为指示排他性替代品(即，“一个或另一个、而不是两个”)。当在权利要求书中使用时，“主要由……组成”应当具有如在专利法领域中使用的普通含义。
如在本说明书和权利要求中所使用的，关于一个或多个要素的清单的短语“至少一个”应被理解为是指选自要素清单中的任一个或多个要素的至少一个要素、但不一定包含要素清单内具体列出的每一个要素的至少一个、并且不排除要素清单中要素的任何组合。这个定义还允许可以可选地存在除了在短语“至少一个”所指的要素清单内具体标识的要素之外的要素，而无论是否与具体标识的那些元素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，“A和B中的至少一个”(或等同地，“A或B中的至少一个”，或等同地“A和/或B中的至少一个”)可以：在一个实施例中指至少一个，任选地包含多于一个A，而不存在B(并且任选地包含除B之外的要素)；在另一个实施例中指至少一个B，任选地包含多于一个B，而不存在A(并且任选地包含除A之外的要素)；在又一个实施例中指至少一个A，任选地包含多于一个A，以及至少一个B，任选地包含多于一个B(并且任选地包括其他要素)；等等。
还应该理解，除非明确相反地指出，否则在本文要求保护的包含多于一个步骤或动作的任何方法中，方法的步骤或动作的顺序不一定限于叙述方法的步骤或动作的顺序。
在权利要求以及以上说明书中，所有过渡性短语，如“包括”、“包含”、“携带”、“具有”、“含有”、“涉及”、“容纳”、“由……构成”等应当被理解为是开放式的，即是指包含但不限于。如美国专利局专利审查手册第2111.03节所述的，只有过渡短语“由……组成”和“基本上由……组成”应分别是封闭式或半封闭式过渡性短语。
本发明的组合物中含有的某些化合物可以以特定的几何或立体异构形式存在。另外，本发明的聚合物也可以是光学活性的。本发明涵盖落入本发明的范围内的所有此类化合物，包含顺式和反式异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物和其其它混合物。另外的不对称碳原子可以存在于取代基(如烷基)中。所有此类异构体及其混合物都旨在包含在本发明中。
例如，如果期望本发明的化合物的特定对映异构体，则其可以通过不对称合成或通过用手性助剂进行的衍生来制备，其中将所得非对映异构体混合物分离并将辅助基团裂解以提供纯的期望的对映异构体。可替代地，在分子含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)的情况下，用适当的光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，然后通过分步结晶或本领域众所周知的色谱方法对因此形成形成的非对映异构体进行归结，并且随后回收纯的对映异构体。
本文所描述的结构还意指包含不同之处仅为存在一或多个同位素富集原子的化合物。例如，通过氘或氚替代氢或13C-或14C-富集碳替代碳产生的化合物处于本发明的范围内。
如本文所使用的，术语“前药”涵盖在生理条件下转化成治疗活性剂的化合物。用于制备前药的常用方法是包含在生理条件下水解以显示期望的分子的所选部分。在其它实施例中，前药通过宿主动物的酶促活性转化。
如本文所使用的，短语“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”是指如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料等涉及将主题化学制品从一个器官或身体的一部分承载或运输到另一个器官或身体的另一部分的药学上可接受的材料、组合物或媒剂。在与调配物的其它成分相容的意义上来讲，每种载体必须是“可接受的”、对患者无害并且基本上无热原。可以充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包含：(1)糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油以及大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇、以及聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)药物调配物中采用的其它无毒的相容物质。在某些实施例中，当施用于患者时，本发明的药物组合物是无热原的，即，不会诱导显著的温度升高。
术语“药学上可接受的盐”是指一种或多种化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐。这些盐可以在一种或多种化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过使呈其游离碱形式的一种或多种经纯化化合物与合适的有机或无机酸单独反应并分离因此形成的盐来制备。代表性的盐包含氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、醋酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月硅酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐、和月桂基磺酸盐等。(参见，例如，Berge等人,(1977)“药用盐(PharmaceuticalSalts)”,《药物科学期刊(J.Pharm.Sci.66:1-19.)
在其它情况下，可用于本发明的方法的化合物可以含有一个或多个酸性官能团，并且因此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在这些情况下，术语“药学上可接受的盐”是指一种或多种化合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐。这些盐同样可以在一种或多种化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使呈其游离酸形式的一种或多种经纯化化合物与合适的碱(如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)、与氨或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺单独反应来制备。代表性碱或碱土金属盐包含锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包含乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等(参见例如，Berge等人，同上)。
化合物的关于在治疗中使用的“治疗有效量”(或“有效量”)是指制剂中的化合物的量，当作为期望的剂量方案的一部分(向哺乳动物，优选地人)施用时，所述制剂出于要治疗的病症或病状或美容的目的根据临床上可接受的标准(例如，以适用于任何医学治疗的合理的益处/风险比率)缓解症状、改善病状或减缓疾病病状的发作。
术语“预防性或治疗性”治疗是本领域公认的，并且包含向宿主施用主题组合物中的一种或多种主题组合物。如果治疗是在临床表现出不希望的病状(例如，宿主动物的疾病或其它不希望的状态)之前施用的，则其是预防性的(即，其保护宿主免于发展出不希望的病状)，而如果治疗是在表现出不希望的病状之后施用的，则其是治疗性的(即，其旨在减轻、改善或稳定现有的不希望的病状或其副作用)。
术语“患者”是指需要特定治疗的哺乳动物。在某些实施例中，患者是灵长类动物、犬、猫或马。在某些实施例中，患者是人。
脂肪族链包括下文所定义的几类烷基、烯基和炔基。直链脂肪链限于非支链碳链部分。如本文所使用的，术语“脂肪族基团”是指直链、支链或环状脂肪族烃基，并且包含饱和和不饱和脂肪族基团，如烷基、烯基或炔基。
“烷基”是指具有指定碳原子数或(如果未作说明)至多30个碳原子的完全饱和的环状或非环状、支链或非支链碳链部分。例如，1到8个碳原子的烷基是指如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基的部分以及是这些部分的位置异构体的那些部分。10到30个碳原子的烷基包含癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基和二十四烷基。在某些实施例中，直链或支链烷基在其主链中具有30个或更少的碳原子(例如，对于直链是C1-C30，对于支链是C3-C30)以及更优选地20个或更少的碳原子。烷基可以是经取代的或未经取代的。
如本文所使用的，术语“亚烷基”是指具有指定碳数量(例如，2到12个碳原子)的烷基，其在其最长碳链上含有到化合物的其余部分的两个附接点。亚烷基的非限制性实例包含亚甲基-(CH2)-、亚乙基-(CH2CH2)-、正亚丙基-(CH2CH2CH2)-、异亚丙基-(CH2CH(CH3))-等。亚烷基可以是环状或非环状、支链或非支链的碳链部分，并且可以任选地被一个或多个取代基取代。
“环烷基”意指各自具有3到12个碳原子的单环或双环或桥接或螺环或多环的饱和碳环。同样，优选的环烷基在其环结构中具有3-10个碳原子，并且更优选在环结构中具有3-6个碳。环烷基可以是经取代的或未经取代的。
除非碳数量另有说明，否则如本文所使用的“低级烷基”意指如上文所定义的但在其主链结构中具有一到十个碳、更优选地一到六个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。同样，“低级烯基”和“低级炔基”具有类似的链长。贯穿本申请，优选的烷基是低级烷基。在某些实施例中，本文中指定为烷基的取代基是低级烷基。
“烯基”是指具有指定碳原子数或(如果没有指定对碳原子数的限制)至多26个碳原子的任何环状或非环状、支链或非支链的不饱和碳链部分；并且在部分中具有一个或多个双键。6到26个碳原子的烯基通过呈其各种异构形式的以下例示：己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、十三烯基、十四烯基、十五烯基、十六烯基、十七烯基、十八烯基、十九烯基、二十烯基、二十一烯基、二十二碳烯基、二十三烯基和二十四烯基，其中一个或多个不饱和键可以定位于部分中的任何位置并且可以关于一个或多个双键具有(Z)或(E)构型。
“炔基”是指在烯基范围内但在部分中具有一个或多个三键的烃基部分。
术语“烷硫基”是指如上文所定义的具有附接到其的硫部分的烷基。在某些实施例中，“烷硫基”部分由-(S)-烷基、-(S)-烯基、-(S)-炔基和-(S)-(CH2)m-R1之一表示，其中m和R1定义如下。代表性烷硫基包含甲硫基、乙硫基等。如本文所使用的，术语“烷氧基(alkoxyl)”或“烷氧基(alkoxy)”是指如下文所定义的具有附接到其的氧部分的烷基。代表性烷氧基包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是通过氧共价连接的两种烃。因此，使烷基成为醚的烷基的取代基是或类似于烷氧基，如可以由-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(CH2)m-R10之一表示，其中m和R10描述如下。
术语“胺”和“氨基”是本领域公认的，并且是指未经取代的和经取代的胺，例如可以由下式表示的部分：
其中R11、R12和R13各自独立地表示氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R10，或者R11和R12与R11和R12所附接的N原子一起完成在环结构中具有4到8个原子的杂环；R10表示烯基、芳基、环烷基、环烯基、杂环基或多环基；并且m为零或1到8的范围内的整数。在某些实施例中，R11或R12中只有一个可以是羰基，例如，R11、R12与氮一起不形成酰亚胺。在甚至更多某些实施例中，R11和R12(以及任选地R13)各自独立地表示氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R10。因此，如本文所使用的，术语“烷基胺”意指如上文所定义具有附接到其的经取代的或未经取代的烷基(即，R11和R12中的至少一个是烷基)的胺基。在某些实施例中，氨基或烷基胺是碱性的，这意指其有pKa＞7.00的共轭酸，即，这些官能团的质子化形式的pKa相对于水在约7.00以上。
如本文所使用的，术语“酰胺”是指基团
其中R14独立地表示氢或烃基，或者两个R14与两个R14附接到其的N原子一起完成在环结构中具有4到8个原子的杂环。
如本文所使用的，术语“芳基”包含3到12元经取代的或未经取代的单环芳香族基团，其中环的每个原子为碳(即，碳环芳基)或其中一个或多个原子为杂原子(即，杂芳基)。优选地，芳基包含5到12元环、更优选地6到10元环。术语“芳基”还包含具有两个或更多个环状环的多环状环系统，其中两个或更多个碳是两个邻接环所共有的，其中所述环中的至少一个环是芳香族的，例如，其它环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。碳环芳基包含苯、萘、菲、苯酚、苯胺等。杂芳基包含经取代的或未经取代的芳香族的3到12元环结构、更优选地5到12元环、更优选地5到10元环，其环结构包含一到四个杂原子。杂芳基包含例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、恶唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。芳基和杂芳基可以是单环、双环或多环的。芳基的每个实例可以独立地任选地被一个或多个取代基取代，即，未经取代(“未经取代的芳基”)或经取代(“经取代的芳基”)；例如，1到5个取代基、1到4个取代基、1到3个取代基、1到2个取代基或仅1个取代基。芳香族环可以在一个或多个环位置处被一个或多个取代基(如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、酯、杂环基、芳香族或杂芳香族部分、氟烷基(如三氟甲基)、氰基等)取代。例如，在某些实施例中，芳基可以是未经取代的C5-C12芳基，并且在某些实施例中，芳基可以是经取代的C5-C10芳基。
如本文所使用的，术语“卤代”、“卤化物”或“卤素”意指卤素，并且包含例如但不限于呈放射性和非放射性形式的氟、氯、溴、碘等。在优选实施例中，卤代选自由氟、氯和溴组成的组。
术语“杂环基(heterocyclyl)”或“杂环基(heterocyclic group)”是指3到12元环结构、更优选地5到12元环、更优选地5到10元环，其环结构包含一到四个杂原子。杂环可以是单环、双环、螺环或多环的。杂环基包含例如噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、异苯并呋喃、苯并吡喃、氧杂蒽、氧硫杂蒽、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异恶唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩吡嗪、吩噻嗪、呋咱、吩噁嗪、吡咯烷、氧杂环戊烷、硫杂环戊烷、恶唑、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯、内酰胺(如氮杂环丁酮和吡咯烷酮)、磺内酰胺、磺内酯等。杂环可以在一个或多个位置处被如上文所描述的此类取代基(例如，卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、氨磺酰基、亚磺酰基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳香族或杂芳香族部分、-CF3、-CN等)取代。
术语“羰基”是本领域公认的，并且包含可以由下式表示的此类部分：
其中X'是键或表示氧或硫，并且R15表示氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R10或药学上可接受的盐，R16表示氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R10，其中m和R10如上定义。在X'为氧并且R15或R16不为氢的情况下，所述式表示“酯”。在X'为氧并且R15如上定义时，部分在本文中被称为羧基，并且具体地是当R15为氢时，所述式表示“羧酸”。在X'为氧并且R16为氢时，所述式表示“甲酸酯”。通常，在上式的氧原子被硫替代时，所述式表示“硫代羰基”基团。在X'为硫并且R15或R16不为氢的情况下，所述式表示“硫代酸酯”基团。在X'为硫并且R15为氢的情况下，所述式表示“硫代羧酸”基团。在X'为硫并且R16为氢的情况下，所述式表示“硫代甲酸酯”基团。另一方面，在X'是键并且R15不为氢的情况下，上式表示“酮”基团。在X'是键并且R15为氢的情况下，上式表示“醛”基团。
如本文所使用的，设想术语“经取代的”包含有机化合物的所有可允许的取代基。在广义方面，可允许的取代基包含有机化合物的非环状和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳香族和非芳香族的取代基。说明性取代基包含例如上文所描述的取代基。对于适当的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或多个并且相同或不同。出于本发明的目的，杂原子如氮可以具有本文所描述的有机化合物的氢取代基和/或任何可允许的取代基，这些取代基满足杂原子的化合价。本发明不旨在以任何方式受有机化合物的可允许的取代基限制。应当理解，“取代”或“被……取代”包含暗示的条件，即此种取代是根据经取代的原子和取代基的允许的化合价，并且取代产生稳定的化合物，例如，所述化合物不会如通过重新布置、环化、消除等自发地经历转化。
如本文所使用的，术语“硝基”意指-NO2；术语“卤素”意指-F、-Cl、-Br或-I；术语“巯基”意指-SH；术语“羟基”意指-OH；术语“磺酰基”意指-SO2-；术语“叠氮基”意指–N3；术语“氰基”意指–CN；术语“异氰酸基”意指–NCO；术语“硫氰基”意指–SCN；术语“异硫氰基”意指–NCS；并且术语“氰酰”意指–OCN。
术语“氨磺酰基”是本领域公认的，并且包含可以由下式表示的部分：
其中R11和R12如上定义。
术语“硫酸盐”是本领域公认的，并且包含可以由下式表示的部分：
其中R15如上定义。
术语“磺酰胺”是本领域公认的，并且包含可以由下式表示的部分：
其中R11和R16如上定义。
术语“磺酸盐”是本领域公认的，并且包含可以由下式表示的部分：
其中R54为电子对、氢、烷基、环烷基或芳基。
如本文所使用的，术语“亚砜”或“亚磺酰基”是指可以由下式表示的部分：
其中R17选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳烷基或芳基。
术语“脲”是本领域公认的，并且可以由通式表示
其中每个R18独立地表示氢或烃基，如烷基，或任何出现的R18与另一个R18和一个或多个中间原子一起完成在环结构中具有4到8个原子的杂环。
如本文中所使用的，对于每种表达(例如，烷基、m、n等)的定义，当其在任何结构中出现多于一次时，其旨在独立于其在同一结构中的其它地方的定义。
术语“经取代的”是指具有替代主链的一个或多个碳上的氢的取代基的部分。应当理解，“取代”或“被……取代”包含暗示的条件，即此种取代是根据经取代的原子和取代基的允许的化合价，并且取代产生稳定的化合物，例如，所述化合物不会如通过重新布置、环化、消除等自发地经历转化。如本文所使用的，设想术语“经取代的”包含有机化合物的所有可允许的取代基。在广义方面，可允许的取代基包含有机化合物的非环状和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳香族和非芳香族的取代基。对于适当的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或多个并且相同或不同。出于本发明的目的，杂原子如氮可以具有本文所描述的有机化合物的氢取代基和/或任何可允许的取代基，这些取代基满足杂原子的化合价。取代基可以包含本文所描述的任何取代基，例如卤素、羟基、羰基(如羧基、烷氧羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基、或芳香族或杂芳香族部分。在更优选实施例中，经取代的烷基上的取代基选自C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、羰基、氰基或羟基。在更优选实施例中，经取代的烷基上的取代基选自氟、羰基、氰基或羟基。本领域技术人员应理解，如果适当，取代基自身可以被取代。除非特别说明为“未经取代的”，否则本文中对化学部分的提及应理解为包含经取代的变体。例如，对“芳基”基团或部分的提及隐含地包含经取代的和未经取代的变体。
出于本发明的目的，化学元素是根据元素周期表(Periodic Table of theElements)，CAS版，《化学和物理学手册(Handbook of Chemistry and Physics)》，第67版,1986-87,内页进行标识的。
本发明的示例性化合物：
在某些实施例中，本发明涉及式I化合物：
A-B-C (I)
其中：
A为
B为亚烷基、-亚烷基-(杂环基)-亚烷基-、-(杂环基)-亚烷基-、-亚环烷基、-亚烷基-O-、-亚环烷基-O-或-亚烷基-O-亚烷基-；
C为
R1独立地为H、烷基、卤化物、烷氧基、CF3、OH、亚烷基-OH、NO2、-N(H)R或NH2；
R2为
R3和R5独立地选自H、卤化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、烷基、环烷基、-亚烷基-烷氧基、芳基、羟基和烷氧基；
R4独立地选自烷基、-C(F2)CH3、环烷基、杂环烷基、-亚烷基-环烷基、-O-亚烷基-环烷基；-O-环烷基、-O-烷基、-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-O-环烷基和-亚烷基-O-亚烷基-环烷基；
Ra为H、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)亚烷基-O-C(O)O(C1-C6)烷基；
n独立地为0、1、2、3或4；
m为0、1、2或3；并且
任何立体中心处的绝对构型为R、S或其混合物；
或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，本发明涉及式I化合物：
A-B-C (I)
其中：
A为
B为亚烷基、-亚烷基-(杂环基)-亚烷基-、-(杂环基)-亚烷基-、-亚环烷基、-亚烷基-O-、-亚环烷基-O-或-亚烷基-O-亚烷基-；
C为
R1为H或烷氧基；
R2为
R3和R5独立地选自H、卤化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、烷基、环烷基、-亚烷基-烷氧基、芳基、羟基和烷氧基；
R4独立地选自烷基、-C(F2)CH3、环烷基、杂环烷基、-亚烷基-环烷基、-O-亚烷基-环烷基；-O-环烷基、-O-烷基、-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-O-环烷基和-亚烷基-O-亚烷基-环烷基；
Ra为H、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)亚烷基-O-C(O)O(C1-C6)烷基；
n独立地为0、1、2、3或4；
m为0、1、2或3；并且
任何立体中心处的绝对构型为R、S或其混合物；
或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，本发明涉及式I化合物：
A-B-C (I)
其中：
A为
B为亚烷基、-亚烷基-O-或-亚烷基-O-亚烷基-；
C为
R1为H；
R2为
R3和R5独立地选自H、卤化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、烷基、环烷基、-亚烷基-烷氧基、芳基、羟基和烷氧基；
R4独立地选自烷基、-C(F2)CH3、环烷基、杂环烷基、-亚烷基-环烷基、-O-亚烷基-环烷基；-O-环烷基、-O-烷基、-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-O-环烷基和-亚烷基-O-亚烷基-环烷基；
Ra为H、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)亚烷基-O-C(O)O(C1-C6)烷基；
n独立地为0、1、2、3或4；
m为0、1、2或3；并且
任何立体中心处的绝对构型为R、S或其混合物；
或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，本发明涉及式I化合物：
A-B-C (I)
其中：
A为
B为亚烷基或-亚烷基-O-；
C为
R1为H；
R2为
R5独立地选自H、卤化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、烷基、环烷基、-亚烷基-烷氧基、芳基、羟基和烷氧基；
R4独立地选自烷基、-C(F2)CH3、环烷基、杂环烷基、-亚烷基-环烷基、-O-亚烷基-环烷基；-O-环烷基、-O-烷基、-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-O-环烷基和-亚烷基-O-亚烷基-环烷基；
Ra为H；
n为0；
m为0、1、2或3；并且
任何立体中心处的绝对构型为R、S或其混合物；
或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，本发明涉及式I化合物：
A-B-C (I)
其中：
A为
B为其中q为0、1、2或3；
C为
R1独立地为H、烷基、卤化物、烷氧基、CF3、OH、亚烷基-OH、NO2、-N(H)R或NH2；
R2为
R5独立地选自H、卤化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、烷基、环烷基、-亚烷基-烷氧基、芳基、羟基和烷氧基；
R4独立地选自烷基、-C(F2)CH3、环烷基、杂环烷基、-亚烷基-环烷基、-O-亚烷基-环烷基；-O-环烷基、-O-烷基、-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-O-环烷基和-亚烷基-O-亚烷基-环烷基；
Ra为H、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)亚烷基-O-C(O)O(C1-C6)烷基；
n为0；
m为0、1、2或3；并且
任何立体中心处的绝对构型为R、S或其混合物；
或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中A为在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中A为
在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中B为亚烷基。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中B为-亚烷基-(杂环基)-亚烷基-。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中B为-(杂环基)-亚烷基-。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中B为-亚环烷基。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中B为-亚烷基-O-。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中B为-亚环烷基-O-。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中B为-亚烷基-O-亚烷基-。在一些实施例中，-亚烷基-O-亚烷基-为-亚甲基-O-亚丙基、-亚乙基-O-亚乙基或-亚丙基-O-亚甲基。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中B选自由以下组成的组：
q为0、1、2或3；并且p为0、1或2。
在一些实施例中，B为在一些实施例中，B为在一些实施例中，q为0。在一些实施例中，q为1。在一些实施例中，q为2。在一些实施例中，q为3。在一些实施例中，p为0。在一些实施例中，p为1。在一些实施例中，p为2。
在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R1为H。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R1为烷基。在某些实施例中，R1为甲基。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R1为卤化物。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R1为烷氧基。在一些实施例中，烷氧基为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基或叔丁氧基。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R1为CF3。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R1为OH。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R1为亚烷基-OH。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R1为NO2。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R1为-N(H)Ra。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R1为NH2。在一些实施例中，R1的至少一个实例是烷基、卤化物、OMe、OH、亚烷基-OH或NH2。在一些实施例中，R1的至少一个实例为OMe。在一些实施例中，R1的所有实例均为H。
在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R2为在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R2为在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R2为在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R2为在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R2为在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R2为在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R2为
在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中n为0。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中n为1。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中n为2。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中n为3。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中n为4。
在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中m为0。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中m为1。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中m为2。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中m为3。
在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R3为H。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R3为卤化物。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R3为CN。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R3为CF3。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R3为C(H)F2。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R3为C(F)H2。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R3为烷基。在一些实施例中，烷基为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R3为环烷基。在一些实施例中，环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R3为-亚烷基-烷氧基。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R3为芳基。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R3为羟基。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R3为烷氧基。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R3为H、卤化物、Me、OMe或Ph。
在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R4为烷基。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R4为-C(F2)CH3。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R4为环烷基。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R4为杂环烷基。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R4为-亚烷基-环烷基。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R4为-O-亚烷基-环烷基。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R4为-O-环烷基。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R4为-O-烷基。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R4为-亚烷基-O-烷基。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R4为-亚烷基-O-环烷基。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R4为-亚烷基-O-亚烷基-环烷基。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R4选自-亚烷基-环烷基、-O-亚烷基-环烷基；-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-O-环烷基和-亚烷基-O-亚烷基-环烷基。在一些实施例中，亚烷基R4为亚甲基或亚乙基。
在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，R4选自 在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，R4选自任选地经取代的在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，R4为在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，R4为在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，R4为在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，R4为在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R4选自
在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R5为H。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R5为卤化物。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R5为F。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R5为CN。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R5为CF3。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R5为C(H)F2。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R5为C(F)H2。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R5为烷基。在一些实施例中，烷基为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R5为环烷基。在一些实施例中，环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R5为-亚烷基-烷氧基。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R5为芳基。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R5为羟基。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R5为烷氧基。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中R5为H、卤化物、Me、OMe或Ph。
在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，Ra为H。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，Ra为(C1-C6)烷基。在一些实施例中，(C1-C6)烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，Ra为-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，Ra为-(C1-C6)亚烷基-O-C(O)O(C1-C6)烷基。
在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中在任何立体中心处的绝对构型为R。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中在任何立体中心处的绝对构型为S。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中在任何立体中心处的绝对构型为R和S的混合物。
在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中所述化合物是药学上可接受的盐。
在某些实施例中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：
在某些实施例中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：
在某些实施例中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：
在某些实施例中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：
在某些实施例中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：
在某些实施例中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：
在某些实施例中，本发明涉及下式的化合物：
在某些实施例中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：
在某些实施例中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：
在某些实施例中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：
在某些实施例中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：
在某些实施例中，本发明涉及下式的化合物：
在某些实施例中，本发明涉及下式的化合物：
在某些实施例中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：
在某些实施例中，本发明涉及下式的化合物：
在某些实施例中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：
在某些实施例中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：
在某些实施例中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：
在某些实施例中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：
在某些实施例中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：
在某些实施例中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：
在某些实施例中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：
在某些实施例中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：
在某些实施例中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：
在某些实施例中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：
在某些实施例中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：
在某些实施例中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：
在某些实施例中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：
在某些实施例中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：
在某些实施例中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：
在一些实施例中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：
示例性药物组合物
在某些实施例中，本发明涉及一种药物组合物，其包括上文所提到的化合物中的任何一种化合物和药学上可接受的载体。
患者(包含但不限于人)可以通过在存在药学上可接受的载体或稀释剂的情况下向患者施用有效量的活性化合物或其药学上可接受的前药或盐来治疗。活性材料可以以液体或固体形式通过任何适当的途径(例如，口服、肠胃外、静脉内、皮内、皮下或局部)施用。
药物组合物中的活性化合物的浓度将取决于药物的吸收率、失活率和排泄速率以及本领域技术人员已知的其它因素。应注意，剂量值还将随着待缓解的病状的严重程度而变化。应进一步理解，对于任何特定受试者，应根据个体需要和施用组合物或监督组合物的施用的人员的专业判断随时间调整具体给药方案，并且本文阐述的浓度范围仅仅是示例性的并且不旨在限制所要求的组合物的范围和实践。活性成分可以一次施用，或者可以分成许多较小的剂量以不同的时间间隔施用。
在某些实施例中，活性化合物的施用模式是口服。口服组合物将通常包含惰性稀释剂或可食用载体。它们可以封装在明胶胶囊中或压制成片剂。出于口服治疗施用的目的，可以将活性化合物与赋形剂一起并入并以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。可以包含药学上相容的粘结剂和/或佐剂材料作为组合物的一部分。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可以含有以下任何成分或类似性质的化合物：粘合剂，如微晶纤维素，黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；分散剂，如海藻酸、初凝胶(Primogel)或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁或氢化植物油(Sterotes)；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的材料之外，还可以含有液体载体，如脂肪油。另外，剂量单位形式可以含有改变剂量单位的物理形式的各种其它材料，例如糖、紫胶或其它肠溶剂的包衣。
化合物可以作为酏剂、悬浮液、糖浆、薄片、口香糖等的组分施用。除了一种或多种活性化合物之外，糖浆还可以含有蔗糖或增甜剂作为甜味剂以及某些防腐剂、染料和着色剂和调味剂。
化合物或其药学上可接受的前药或盐还可以与不会损害期望作用的其它活性材料或与补充期望作用的材料(如抗生素、抗真菌剂、抗炎药或其它抗病毒剂，包含但不限于不限于核苷化合物)混合。用于肠胃外、皮内、皮下或局部应用的溶液或悬浮液可以包含以下组分：无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及用于调节张力的试剂，如氯化钠或右旋糖。肠胃外制剂可以封装在由玻璃或塑料制成的安瓶、一次性注射器或多剂量小瓶中。
如果静脉内施用，则载体包含生理盐水和磷酸盐缓冲盐水(PBS)。
在某些实施例中，将活性化合物与将保护化合物免于从体内快速消除的载体(如控释调配物，包含但不限于植入物和微囊化的递送系统)一起制备。可以使用生物可降解的、生物相容的聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。例如，肠溶包衣化合物可以用于保护通过胃酸进行的裂解。用于制备这种调配物的方法对本领域技术人员而言是显而易见的。合适的材料也可以商购获得。
脂质体悬浮液(包含但不限于用针对病毒抗原的单克隆抗体靶向受感染细胞的脂质体)作为药学上可接受的载体也是优选的。这些可以根据本领域技术人员已知的方法来制备，例如如美国专利第4,522,811号(通过引用并入)中所描述的。例如，可以通过将适当的一种或多种脂质(如硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰胆碱、花生四烯酰磷脂酰胆碱和胆固醇)溶于无机溶剂中来制备脂质体调配物，所述无机溶剂然后被蒸发，从而在容器的表面上留下干燥脂质的薄膜。然后，将活性化合物的水溶液引入容器中。然后用手旋转容器以从容器的侧面释放脂质材料并且分散脂质聚集体，从而形成脂质体悬浮液。
本发明的示例性方法：
在某些实施例中，本发明涉及一种治疗选自由以下组成的组的疾病或病状的方法：特发性肺纤维化、糖尿病性肾病、局灶性节段性肾小球硬化症、慢性肾脏疾病、非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、实体瘤、血液肿瘤、器官移植、Alport综合征、间质性肺病、辐射诱导的纤维化、博来霉素(bleomycin)诱导的纤维化、石棉诱导的纤维化、流感诱导的纤维化、凝血诱导的纤维化、血管损伤诱导的纤维化、主动脉瓣狭窄和心脏纤维化，所述方法包括以下步骤：向有需要的受试者施用治疗有效量的上文所提到的化合物中的任何一种化合物。
在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的方法中的任何一种方法，其中所述疾病或病状是实体瘤(肉瘤、癌和淋巴瘤)。可以根据本发明治疗的示例性肿瘤包含例如尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、骨髓肉瘤、软骨肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉肉瘤、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、支气管癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃肠癌、结肠癌(colon cancer)、直肠癌、结肠癌(colon carcinoma)、结直肠腺瘤、甲状腺癌、肝癌、肝内胆管癌、肝细胞癌、肾上腺癌、胃癌(stomach cancer)、胃癌(gastric cancer)、神经胶质瘤(例如，成人、儿童脑干神经胶质瘤、儿童脑星形细胞瘤、儿童视觉通路和下丘脑神经胶质瘤)、成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾癌、肾盂癌、尿膀胱癌、子宫体、子宫宫颈癌、阴道癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、食道癌、脑癌(例如，脑干神经胶质瘤、小脑星形细胞瘤、脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、视觉通路和下丘脑神经胶质瘤)、唇和口腔及咽部、喉、小肠、黑色素瘤、结肠绒毛腺瘤、瘤形成、上皮性瘤形成、淋巴瘤(例如，AIDS相关淋巴瘤、伯基特氏(Burkitt's)淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金(Hodgkin)淋巴瘤、非霍奇金(non-Hodgkin)淋巴瘤和原发性中枢神经系统淋巴瘤)、乳腺癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病、肿瘤疾病(包含实体瘤、头颈瘤)、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化伴髓系化生、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、肾上腺皮质癌、AIDS相关癌症、儿童小脑星形细胞瘤、儿童小脑星形细胞瘤、基底细胞癌、肝外胆管癌、恶性纤维组织细胞瘤、骨癌、支气管腺瘤/良性肿瘤、类癌瘤、胃肠道类癌肿瘤、原发性中枢神经系统、小脑星形细胞瘤、儿童期癌症、室管膜瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、肝外胆管癌、眼内黑素瘤眼癌、视网膜母细胞瘤眼癌、胆囊癌、胃肠道类癌肿瘤、生殖细胞瘤(例如，颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤和卵巢生殖细胞瘤)、妊娠滋养细胞肿瘤、肝细胞癌、下咽癌、下丘脑和视觉通路神经胶质瘤、胰岛细胞癌(内分泌胰腺)、喉癌、骨的恶性纤维组织细胞瘤/骨肉瘤、成神经管细胞瘤、间皮瘤、原发性隐匿性转移性鳞状颈部癌、多发性内分泌瘤形成综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞赘瘤、蕈样肉芽肿、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口腔癌、口咽癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、卵巢低度恶性潜能肿瘤、胰岛细胞胰腺癌、甲状旁腺癌、嗜铬细胞瘤、松果体母细胞瘤、垂体瘤、胸膜肺母细胞瘤、输尿管移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、塞扎里综合征(Sezary syndrome)、非黑色素瘤皮肤癌、默克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma)、鳞状细胞癌、睾丸癌、胸腺瘤、妊娠滋养细胞肿瘤和威尔姆斯瘤(Wilms'tumor)。
在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的方法中的任何一种方法，其中所述疾病是疾病或病状是血液肿瘤。可以根据本发明治疗的示例性血液肿瘤包含例如急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的方法中的任何一种方法，其中所述疾病或病状选自由以下组成的组：特发性肺纤维化、全身性硬化症相关的间质性肺病、肌炎相关的间质性肺病、全身性红斑狼疮相关的间质性肺病、类风湿性关节炎和相关的间质性肺病。
在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的方法中的任何一种方法，其中所述疾病或病状选自由以下组成的组：糖尿病性肾病、局灶性节段性肾小球硬化症和慢性肾脏疾病。
在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的方法中的任何一种方法，其中所述疾病或病状选自由以下组成的组：非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性胆管炎和原发性硬化性胆管炎。
在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的方法中的任何一种方法，其中所述受试者为哺乳动物。在某些实施例中，本发明涉及上文所提到的化合物中的任何一种化合物，其中所述受试者为人。
另外的数值实施例
1.一种式(I)化合物：
A-B-C (I)
其中：
A为
B为亚烷基、-亚烷基-(杂环基)-亚烷基-、-(杂环基)-亚烷基-、-亚环烷基、-亚烷基-O-、-亚环烷基-O-或-亚烷基-O-亚烷基-；
C为
R1独立地为H、烷基、卤化物、烷氧基、CF3、OH、亚烷基-OH、NO2、或-N(H)Ra；
R2为
R3和R5独立地选自H、-CN、卤化物、CF3、C(H)F2、C(F)H2、烷基、环烷基、-亚烷基-烷氧基、芳基、羟基和烷氧基；
R4独立地选自烷基、-C(F2)CH3、环烷基、杂环烷基、-亚烷基-环烷基、-O-亚烷基-环烷基、-O-环烷基、-O-烷基、-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-O-环烷基和-亚烷基-O-亚烷基-环烷基；
Ra为H、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)亚烷基-O-C(O)O(C1-C6)烷基；
n独立地为0、1、2、3或4；
m为0、1、2或3；并且
任何立体中心处的绝对构型为R、S或其混合物；
或其药学上可接受的盐。
2.根据实施例1所述的化合物，其中B选自由以下组成的组：
q为0、1、2或3；并且
p为0、1或2。
3.根据实施例1所述的化合物，其中B为-亚烷基-O-亚烷基-。
4.根据实施例3所述的化合物，其中-亚烷基-O-亚烷基-为-亚甲基-O-亚丙基、-亚乙基-O-亚乙基或-亚丙基-O-亚甲基。
5.根据实施例1到4中任一项所述的化合物，其中R1的至少一个实例是烷基、卤化物、OMe、OH、亚烷基-OH或NH2。
6.根据实施例5所述的化合物，其中R1的至少一个实例由为OMe。
7.根据实施例1到4中任一项所述的化合物，其中R1的所有实例为H。
8.根据实施例1到7中任一项所述的化合物，其中R2为
9.根据实施例8所述的化合物，其中R2中的n为0。
10.根据实施例8所述的化合物，其中R2中的n为1。
11.根据实施例1到7中任一项所述的化合物，其中R2为
12.根据实施例11所述的化合物，其中R2中的m为0。
13.根据实施例11所述的化合物，其中R2中的m为1。
14.根据实施例1、8、10、11或13所述的化合物，其中R5为F。
15.根据实施例1、8、10、11或13所述的化合物，其中R5为CN。
16.根据实施例1到7中任一项所述的化合物，其中R2为
17.根据实施例1到16中任一项所述的化合物，其中环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
18.根据实施例1到16中任一项所述的化合物，其中烷基为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
19.根据实施例1到18中任一项所述的化合物，其中R3为H、卤化物、Me、OMe或Ph。
20.根据实施例1到19中任一项所述的化合物，其中R4独立地选自-亚烷基-环烷基、-O-亚烷基-环烷基；-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-O-环烷基和-亚烷基-O-亚烷基-环烷基。
21.根据实施例20所述的化合物，其中R4中的亚烷基为亚甲基或亚乙基。
22.根据实施例1到19中任一项所述的化合物，其中R4选自
23.根据实施例1到19中任一项所述的化合物，其中R4选自
24.根据实施例1到23中任一项所述的化合物，其中Ra为H。
范例
通过参考以下实例，将更容易理解现在总体上描述的本发明，这些实例仅出于说明本发明的某些方面和实施例的目的而被包含在内，并且不旨在限制本发明。
用于制备本发明的化合物的通用方案和程序
部分R1和R2表示适当的取代基；L表示适当的接头，并且X表示适当的卤素(如Br、Cl或I)或另一个离去基团(如甲磺酸根或甲苯磺酸根)。
表示适当的任选地经取代的吡咯烷。
表示适当的任选地经取代的四氢萘啶。
表示适当的任选地经取代的萘啶。
用于合成αvβ6抑制剂的通用方案
通用程序：
9-BBN和铃木(Suzuki)反应
烯烃中间体可以通过以下程序与2-卤代萘啶或四氢萘啶交叉偶联。在Ar下向烯烃(1当量)于干燥THF(2-10mL/mmol)中的溶液添加9-BBN(含0.5M溶液的THF，1-2当量)。将反应在40-80℃下搅拌1-4小时，然后冷却到室温。将这个溶液添加到2-卤代萘啶或Boc保护的2-卤代四氢萘啶(1-1.5当量)、碳酸铯(2-5当量)和Pd(PPh3)4或另一种适当的Pd/配体结合(0.05到0.1当量)于1,4-二噁烷(2-10mL/mmol)中的混合物。将反应在80-100℃下搅拌12-24小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱纯化，以产生烷基连接的萘啶产物。
环的环状结构
也可以通过以下程序由甲基酮来制备萘啶。将甲基酮(1当量)、2-氨基烟碱醛(1-2当量)和仲胺如吡咯烷或L-脯氨酸(1-2当量)于DMF或EtOH(1-10mL/mmol)中的混合物在70-100℃下搅拌2-10小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱纯化，以产生期望的萘啶产物。
萘啶还原
萘啶可以通过以下程序还原成四氢萘啶。在H2气球下将适当的萘啶(1当量)和Pd/C(5-20重量百分比Pd，0.05到0.2当量)于乙酸乙酯或另一个适当的溶剂(2-10mL/mmol)中的混合物在室温到50℃下搅拌2-20小时。将反应过滤并在真空中浓缩，以产生期望的四氢萘啶产物。
Boc脱保护
将Boc保护的胺(1当量)用含HCl(4-100当量)的1,4-二噁烷(1-50mL/mmol胺)在室温到50℃下处理1-4小时。将反应在真空中浓缩，并粗制或在通过硅胶柱纯化后使用胺产物。胺可以作为二盐酸盐粗制使用，或者可以通过溶解于适当的溶剂中并用水性NaHCO3洗涤而转化成游离碱。
胺烷基化：
将胺(1当量)、烷基化剂(1-1.5当量)和K2CO3或N,N-二异丙基乙胺(2-10当量)于MeCN或DMF(3-10mL/mmole胺)中的混合物在室温到80℃下搅拌4-16小时。将反应在真空中浓缩，并将残留物通过硅胶柱纯化，以产生期望的氨基乙酸酯。所使用的胺可以是游离碱或盐，如盐酸盐或二盐酸盐。如果反应是用胺的盐进行的，则可能需要另外的当量的碱。
皂化：
对于某些酯，如R1＝Me或乙基，所述酯可以在碱性条件下被皂化。将酯(1当量)用含LiOH-H2O(3-5当量)的MeOH(3-10mL/mmol酯)和水(3-10mL/mmol酯)在室温到50℃下处理1-16小时。将反应在真空中浓缩，并将残留物通过制备型HPLC纯化，以产生期望的羧酸产物。
对于某些酯，如R1＝叔丁基，所述酯可以在酸性条件下被皂化。将酯(1当量)用含4N HCl(4-100当量)的1,4-二噁烷(1-25mL/mmol酯)在室温到50℃下处理1-16小时。将反应在真空中浓缩，并将残留物通过制备型HPLC纯化，以产生期望的羧酸产物。
Petasis反应：
作为胺烷基化/皂化序列的替代方案，可以使用Petasis反应来制备某些芳基类似物：将胺(1当量)、芳基硼酸或芳基硼酸酯(1-1.5当量)和2-氧代乙酸(1.5-2当量)于MeCN或DMF(2-10mL/mmole胺)中的混合物在50-80℃下搅拌2-16小时。将反应在真空中浓缩，并将残留物通过制备型HPLC纯化，以产生期望的氨基乙酸。
分析方法
制备型HPLC方法
将粗制样品溶解于MeOH中，并使用Gilson 215仪器通过制备型HPLC纯化，检测波长214nm：
制备型HPLC A：柱：XBridge C18，21.2×250mm，10μm；流动相：水(10mM碳酸氢铵)，B CH3CN；如文本中的梯度洗脱；流动速率：20毫升/分钟。
制备型HPLC B：柱：XBridge C18，21.2×250mm，10μm；流动相：水(10mM甲酸)，BCH3CN；如文本中的梯度洗脱；流动速率：20毫升/分钟。
制备型HPLC C：柱：XBridge OBD C18，19×100mm，5μm；流动相：水，B CH3CN；如文本中的梯度洗脱；流动速率：20毫升/分钟。
制备型手性SFC方法
使用SFC-80(Thar，沃特世公司(Waters))仪器通过手性制备型SFC将外消旋产物分离成单独的对映异构体，检测波长214nm：
制备型手性SFC A：柱：(R,R)-Whelk-O1，20×250mm，5μm(大赛璐公司(Decial))，柱温度：35℃，流动相：CO2/甲醇(0.2％甲醇氨)＝60/40，流动速率：80克/分钟，背压：100bar。
制备型手性SFC B：柱：AD 20×250mm，10μm(大赛璐公司)，柱温度：35℃，
流动相：CO2/甲醇(0.2％甲醇氨)＝60/40，流动速率：80克/分钟，背压：100bar。
制备型手性SFC C：柱：AS 20×250mm，10μm(大赛璐公司)，柱温度：35℃，
流动相：CO2/甲醇(0.2％甲醇氨)＝60/40，流动速率：80克/分钟，背压：100bar。
制备型手性SFC D：柱：OD 20×250mm，10μm(大赛璐公司)，柱温度：35℃，
流动相：CO2/甲醇(0.2％甲醇氨)＝60/40，流动速率：80克/分钟，背压：100bar。
制备型手性SFC E：柱：纤维素-SC 20×250mm，10μm(大赛璐公司)，柱温度：35℃，流动相：CO2/甲醇(0.2％甲醇氨)＝60/40，流动速率：80克/分钟，背压：100bar。
制备型手性SFC F：柱：OZ 20×250mm，10μm(大赛璐公司)，柱温度：35℃，流动相：CO2/甲醇(0.2％甲醇氨)＝60/40，流动速率：80克/分钟，背压：100bar。
制备型手性SFC G：柱：IC 20×250mm，10μm(大赛璐公司)，柱温度：35℃，流动相：CO2/甲醇(0.2％甲醇氨)＝60/40，流动速率：80克/分钟，背压：100bar。
制备型手性SFC H：柱：(S,S)-Whelk-O1，20×250mm，5μm(大赛璐公司(Decial))，柱温度：35℃，流动相：CO2/甲醇(0.2％甲醇氨)＝60/40，流动速率：80克/分钟，背压：100bar。
分析手性SFC方法
使用SFC-80(Thar，沃特世公司)仪器通过手性SFC分析手性产物，检测波长214nm：
手性SFC A：柱：(R,R)-Whelk-O1，4.6×100mm，5μm(大赛璐公司)，柱温度：40℃，流动相：CO2/甲醇(0.2％甲醇氨)，如文本中的等度洗脱，流动速率：4克/分钟，背压：120bar。
手性SFC B：柱：AD 4.6×100mm，5μm(大赛璐公司)，柱温度：40℃，
流动相：CO2/甲醇(0.2％甲醇氨)，如文本中的等度洗脱，流动速率：4克/分钟，背压：120bar。
手性SFC C：柱：AS 4.6×100mm，5μm(大赛璐公司)，柱温度：40℃，
流动相：CO2/甲醇(0.2％甲醇氨)，如文本中的等度洗脱，流动速率：4克/分钟，背压：120bar。
手性SFC D：柱：OD 4.6×100mm，5μm(大赛璐公司)，柱温度：40℃，流动相：CO2/甲醇(0.2％甲醇氨)，如文本中的等度洗脱，流动速率：4克/分钟，背压：120bar。
手性SFC E：柱：纤维素-SC 4.6×100mm，5μm(大赛璐公司)，柱温度：40℃，流动相：CO2/甲醇(0.2％甲醇氨)，如文本中的等度洗脱，流动速率：4克/分钟，背压：120bar。
手性SFC F：柱：OZ 4.6×100mm，5μm(大赛璐公司)，柱温度：40℃，
流动相：CO2/甲醇(0.2％甲醇氨)，如文本中的等度洗脱，流动速率：4克/分钟，背压：120bar。
手性SFC G：柱：IC 4.6×100mm，5μm(大赛璐公司)，柱温度：40℃，
流动相：CO2/甲醇(0.2％甲醇氨)，如文本中的等度洗脱，流动速率：4克/分钟，背压：120bar。
手性SFC H：柱：(S,S)-Whelk-O1，4.6×100mm，5μm(大赛璐公司)，柱温度：40℃，流动相：CO2/甲醇(0.2％甲醇氨)，如文本中的等度洗脱，流动速率：4克/分钟，背压：120bar。
手性SFC I：柱：IC 4.6×250mm，5μm(岛津公司(SHIMADZU))，柱温度：40℃；
流动相：正己烷(0.1％DEA)：EtOH(0.1％DEA)，如文本中的等度洗脱，流动速率：1毫升/分钟。
手性SFC J：柱：(S,S)-Whelk-O1 4.6×250mm，5μm(岛津公司)，柱温度：40℃，流动相：正己烷(0.1％DEA)：EtOH(0.1％DEA)，如文本中的等度洗脱，流动速率：1毫升/分钟。
手性SFC K：柱：OZ-H 4.6×250mm，5μm(岛津公司)，柱温度：40℃，流动相：正己烷(0.1％DEA)：EtOH(0.1％DEA)，如文本中的等度洗脱，流动速率：1毫升/分钟。
手性SFC L：柱：手性PAK IG 4.6×250mm，5μm(岛津公司)，柱温度：35℃，流动相：正己烷(0.1％DEA)：EtOH(0.1％DEA)，如文本中的等度洗脱，流动速率：1毫升/分钟。
手性SFC M：柱：EnantioPak OJ 4.6×250mm，5μm(大赛璐公司)，柱温度：40℃，流动相：正己烷(0.1％DEA)：EtOH(0.1％DEA)，如文本中的等度洗脱，流动速率：1毫升/分钟。
中间体的合成
根据下面的程序制备以下中间体，以用于合成实例：
(R)-7-(4-(吡咯烷-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶二盐酸盐的制备
步骤1：(R)-3-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将3-羟基吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(1.09g，5.41mmol)、2-(4-溴丁基)-2-甲基-1,3-二氧戊环(1.2g，5.41mmol)和氢化钠(260mg，10.82mmol)于DMF(5mL)中的混合物在100℃下搅拌6小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 10:1)纯化，以产生呈无色油状物的期望的产物3-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(380mg)。产率21％(ESI 330.2(M+H)+)。
步骤2：3-(5-氧代己氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯
将3-(4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(1.3g，3.95mmol)用HCl/二噁烷的溶液(4.0M，10mL)在室温下处理2小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物用丙酮(10mL)和H2O(1mL)稀释。添加碳酸钾以将pH调节到8-9，然后添加Boc2O(1.24g，5.69mmol)。将反应在室温搅拌3，然后过滤并在真空下浓缩。将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 15:1)纯化，以产生呈无色油状物的期望的产物3-(5-氧代己氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(820mg)。产率73％(ESI 186(M-100)+,230(M-56)+)。
步骤3：3-(4-(1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯
将3-(5-氧代己氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(820mg，2.88mmol)、2-氨基烟碱醛(456mg，3.77mmol)和吡咯烷(265mg，3.77mmol)于DMF(5mL)中的混合物在85℃下搅拌4小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(DCM:MeOH 15:1)纯化，以产生呈无色油状物的期望的产物3-(4-(1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(750mg)。产率70％(ESI 372.2(M+H)+)。
步骤4：(R)-7-(4-(吡咯烷-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶二盐酸盐
将3-(4-(1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(750mg，2.02mmol)、Pd/C(10％，500mg)于EtOAc(10mL)中的混合物在60℃下在氢气下搅拌6小时。将反应过滤并在真空中浓缩。将残留物用HCl/二噁烷(4.0M，4mL)的溶液在室温下处理2小时，并将溶剂在真空中去除，以产生呈白色固体的期望的产物(R)-7-(4-(吡咯烷-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶二盐酸盐(600mg)。产率96％(ESI 276.2(M+H)+)。
(R)-5-甲氧基-7-(4-(吡咯烷-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶二盐酸盐的制备
步骤1：3-(4-溴丁氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯
向(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.67mmol)于正庚烷(10mL)中的溶液添加含50％氢氧化钠溶液的水(5mL，31.2mmol)、四丁基溴化铵(43.0mg，0.13mmol)和1,4-二溴丁烷(1.595mL，13.35mmol)。将混合物在80℃C下搅拌2小时，然后冷却到室温，用水(10mL)稀释，并用二乙醚(3×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc＝4:1)纯化，以产生呈无色油状物的期望的产物3-(4-溴丁氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(686mg)。产率80％(ESI 314(M+H-Boc)+)。
步骤2：3-(丁-3-烯氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯
在0℃下向(R)-3-(4-溴丁氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(512mg，1.58mmol)于THF(10mL)中的溶液添加t-BuOK(446mg，3.97mmol)。将反应在室温下搅拌1小时，然后用水(20mL)稀释，并用二乙醚(3×20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以产生呈无色油状物的期望的产物3-(丁-3-烯氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(355mg)。产率90％(ESI 186(M+H-Boc)+)。
步骤3：3-(4-(4-氯-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯
在Ar下向3-(丁-3-烯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(R)-叔丁酯(486mg，1.8mmol)于THF(干燥，2mL)中的溶液添加9-BBN(含0.5M溶液的THF，7.2mL，3.6mmol)。将反应在50℃下搅拌2小时，然后冷却到室温。将这个溶液添加到2,4-二氯-1,8-萘啶(360mg，1.8mmol)、碳酸铯(1730mg，5.4mmol)和Pd(PPh3)4(208mg，0.18mmol)于1,4-二噁烷(7mL)中的混合物。将反应在90℃下搅拌1.5小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc1:1到1:10)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物3-(4-(4-氯-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(300mg)。产率41％(ESI 406(M+H)+)。
步骤4：3-(4-(4-甲氧基-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯
向3-(4-(4-氯-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(76mg，0.13mmol)于MeOH(5mL)中的溶液添加NaOMe(45mg，0.26mmol)。将反应在回流下搅拌过夜，然后在真空中浓缩，用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(2×20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以产生呈无色油状物的期望的产物3-(4-(4-甲氧基-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(60mg)。产率80％(ESI 402(M+H)+)。
步骤5：(R)-5-甲氧基-7-(4-(吡咯烷-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶二盐酸盐
将3-(4-(4-甲氧基-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(60mg，0.15mmol)和Pd/C(10％，30mg)于EtOAc(10mL)中的混合物在氢气气球下在30℃下搅拌17小时。将混合物过滤并在真空中浓缩。将残留物用含4M HCl的二噁烷(3mL，12mmol)在室温下处理2小时。将溶剂在真空中去除，以产生呈无色油状物的期望的产物(R)-5-甲氧基-7-(4-(吡咯烷-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶二盐酸盐(45mg)。产率88％(ESI 306(M+H)+)。
(R)-7-(5-(吡咯烷-3-基)戊基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶二盐酸盐的制备
步骤1：3-(碘甲基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯
将PPh3(5.11g，19.5mmol)和1H-咪唑(1.33g，19.5mmol)于DCM(50mL)中的溶液冷却到0℃，并且然后用I2(4.95g，19.5mmol)缓慢地处理。在0℃下搅拌30分钟后，添加3-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯于DCM(10mL)中的溶液，并将反应在室温下搅拌过夜。将反应用水(50mL)稀释，用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中去除。将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 10:1)纯化，以产生呈无色油状物的期望的产物3-(碘甲基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(3.7g)。产率80％。(ESI 256(M+H-56)+)。
步骤2：(R)-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)甲基)三苯基鏻
将3-(碘甲基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(3.7g，12mmol)和PPh3(4.1g，15.5mmol)于DMF(50mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(DCM:MeOH 10:1)纯化，以产生粗产物。将二乙醚(30mL)添加到粗产物，并在室温下搅拌30分钟，过滤。将滤饼在真空下干燥，以产生呈白色固体的期望的产物(R)-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)甲基)三苯基鏻(5.6g)。产率84％。(ESI N/A)。
步骤3：4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)丁酸乙酯
将5-氧代己酸乙酯(2g，13.9mmol)、乙二醇(2.6g，42mmol)和对甲苯磺酸(478mg，2.78mmol)于甲苯(50mL)的溶液在回流下搅拌以通过迪安-斯达克分水器(Dean-starktrap)去除水，持续6小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc10:1)纯化，以产生呈无色油状物的期望的产物4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)丁酸乙酯(1.4g，50％产率)。(ESI 203(M+H)+)。
步骤4：4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)丁醛
在-78℃下在Ar下向4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)丁酸乙酯(500mg，2.48mmol)于DCM(10mL)中的溶液缓慢地添加DIBAL-H(1M，3.7mL，3.7mmol)。将反应在-78℃下搅拌30分钟，然后添加20mL的水，加热到室温，用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 2:1)纯化，以产生呈无色油状物的期望的产物4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)丁醛(220mg)。产率56％。(ESI 159(M+H)+)。
步骤5：(S)-3-(5-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)戊-1-烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃下在N2下向(R)-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)甲基)三苯基鏻(2.0g，3.6mmol)于DCM(30mL)中的溶液添加LiHMDS(1M，5.4mL，5.4mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后添加4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)丁醛(565mg，3.6mmol)。将反应在室温搅拌4小时，然后添加MeOH(20mL)。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc3:1)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物(S)-3-(5-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)戊-1-烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(500mg)。产率43％。(ESI 226(M+H-100)+)。
步骤6：3-(6-氧代庚基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯
向(S)-3-(5-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)戊-1-烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.54mmol)于EtOAc(20mL)中的溶液添加Pd/C(10％，50mg)，并将混合物在40℃下在H2下搅拌过夜。将反应过滤，并将滤液在真空中浓缩。将残留物用含TsOH(264mg，1.54mmol)的丙酮(5mL)处理。将混合物在室温搅拌6小时，然后添加EtOAc(20mL)，用饱和NaHCO3溶液(20mL)和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以产生呈黄色油状物的期望的产物3-(6-氧代庚基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(200mg)。产率46％(ESI 184(M+H-100)+)。
步骤7：3-(5-(1,8-萘啶-2-基)戊基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯
向3-(6-氧代庚基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(300mg，1.06mmol)于EtOH(10mL)中的溶液添加2-氨基烟碱醛(155mg，1.27mmol)和吡咯烷(90mg，1.27mmol)。将反应加热到回流过夜。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物3-(5-(1,8-萘啶-2-基)戊基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(220mg)。产率56％。(ESI 370(M+H)+)。
步骤8：(R)-7-(5-(吡咯烷-3-基)戊基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶二盐酸盐
向3-(5-(1,8-萘啶-2-基)戊基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(220mg，0.60mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液添加Pd/C(10％，30mg)。将混合物在40℃下在H2下搅拌过夜。将反应过滤，并将滤液在真空中浓缩。将残留物用HCl/二噁烷(4.0M，5mL)的溶液在室温下处理2小时，然后将溶剂在真空中去除，以产生呈黄色油状物的期望的产物(R)-7-(5-(吡咯烷-3-基)戊基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶二盐酸盐(160mg)。产率86％。(ESI 274(M+H)+)。
(R)-7-(3-(吡咯烷-3-基氧基)丙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶二盐酸盐的制备
步骤1：2-(3-溴丙基)-2-甲基-1,3-二氧戊环
在配备有磁力搅拌棒和迪安-斯达克分水器的火焰干燥圆底烧瓶中，在N2下，将5-溴戊烷-2-酮(2.0g，12.12mmol)于甲苯(40mL)中的溶液用乙二醇(6.93g，111.7mmol)和TsOH(384mg，0.22mmol)处理。将反应混合物加热到回流1小时，使其冷却到室温，用饱和的水性NaHCO3(60mL)稀释，并用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用水(2×100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 4:1)纯化，以产生呈无色油状物的期望的产物(1.5g)。产率59％。
步骤2：3-(3-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)丙氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯
将3-羟基吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(894mg，4.78mmol)和NaH(287mg，7.18mmol)于DMF(10mL)中的混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下逐滴添加2-(3-溴丙基)-2-甲基-1,3-二氧戊环(1g，4.78mmol)于DMF(5mL)中的溶液，并将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 1:1)纯化，以产生呈无色油状物的期望的产物(500mg)。产率33％(ESI 216(M+H-100)+)。
步骤3：3-(4-氧代戊氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯
将3-(3-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)丙氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(500mg，1.59mmol)和对甲苯磺酸一水合物(151mg，0.79mmol)于丙酮(10mL)和H2O(5mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。将反应用H2O(10mL)稀释，并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以产生呈无色油状物的期望的产物(380mg)。产率88％(ESI 172(M+H-100)+)。
步骤4：3-(3-(1,8-萘啶-2-基)丙氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯
将3-(4-氧代戊氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(380mg，1.40mmol)、2-氨基烟碱醛(171mg，1.40mmol)和吡咯烷(99mg，1.40mmol)于乙醇(8mL)中的混合物回流过夜。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(DCM:MeOH 40:1)纯化，以产生呈无色油状物的期望的产物(310mg)。产率62％(ESI 358(M+H)+)。
步骤5：(R)-7-(3-(吡咯烷-3-基氧基)丙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶二盐酸盐
将3-(3-(1,8-萘啶-2-基)丙氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(310mg，0.87mmol)和Pd/C(10％，30mg)于EtOAc(30mL)中的混合物在氢气气球下在室温下搅拌16小时。将混合物过滤并在真空中浓缩。将残留物用含HCl的1,4-二噁烷(4M，5mL)在25℃下处理2小时。将溶剂在真空中去除，以产生呈无色油状物的(R)-7-(3-(吡咯烷-3-基氧基)丙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶二盐酸盐(240mg)。产率83％(ESI 262(M+H)+)。
(R)-7-(5-(吡咯烷-3-基氧基)戊基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶二盐酸盐的制备
步骤1：2-(5-溴戊基)-2-甲基-1,3-二氧戊环
在配备有迪安-斯达克分水器的三颈烧瓶中，向7-溴庚烷-2-酮(14g，73mmol)于甲苯(150mL)中的溶液添加乙烷-1,2-二醇(15g，255mmol)和对甲苯磺酸(251mg，1.46mmol)。将反应混合物在回流下搅拌20小时。将反应混合物冷却到室温，并用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。将有机相浓缩，并将残留物通过硅胶柱(含7％EtOAc的石油醚)分离，以产生2-(5-溴戊基)-2-甲基-1,3-二氧戊环(16g，92％)。
步骤2：3-(5-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)戊氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯
在0℃下向3-羟基吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(3.5g，18.7mmol)于DMF(25mL)中的溶液分批添加NaH(830mg，20.6mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。添加2-(5-溴戊基)-2-甲基-1,3-二氧戊环(4.9g，20.6mmol)，并将反应混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入冰水中，并用EtOAc(150mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。将有机相浓缩，并将残留物在硅胶(含20％EtOAc的石油醚)上色谱分离，以产生呈黄色油状物的3-(5-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)戊氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(3.7g，57％)；(ESI 344.3(M+H)+)。
步骤3：3-(6-氧代庚氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯
向3-(5-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)戊氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(3.7g，10.8mmol)于丙酮(70mL)和水(7mL)中的溶液添加对甲苯磺酸(927mg，5.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和的水性NaHCO3溶液中和，并在减压下浓缩。将残留物用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，以产生呈黄色油状物的产物3-(6-氧代庚氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(2.99g，92％)；(ESI300.1(M+H)+)。
步骤4：3-(5-(1,8-萘啶-2-基)戊氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯
向3-(6-氧代庚氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(2.9g，9.7mmol)于EtOH(40mL)中的溶液添加2-氨基烟碱醛(1.2g，9.7mmol)和L-脯氨酸(558mg，4.8mmol)。将反应混合物在回流下搅拌16小时。然后，将反应混合物浓缩，并将残留物通过硅胶柱(含5％MeOH的EtOAc)分离，以产生呈黄色油状物的3-(5-(1,8-萘啶-2-基)戊氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(2.4g，64％)；(95％纯度，UV＝214nm，ESI 386.0(M+H)+)。
步骤5：3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯
向3-(5-(1,8-萘啶-2-基)戊氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(2.4g，6.2mmol)于EtOH(30mL)中的溶液添加Pd/C(10％，300mg)。将反应混合物脱气并用H2吹扫3次，并在45℃下在H2下搅拌20小时。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩，以产生呈黄色油状物的3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(2.5g，100％)；(ESI390.5(M+H)+)。
步骤6：(R)-7-(5-(吡咯烷-3-基氧基)戊基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶二盐酸盐
向3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(2.4g，6.2mmol)于DCM(10mL)中的溶液添加HCl/1,4-二噁烷(4mol/L，30mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，以产生呈黄色油状物的(R)-7-(5-(吡咯烷-3-基氧基)戊基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶二盐酸盐(2.9g，100％)；(ESI 290.4(M-55)+)。
7-(5-(3-氟吡咯烷-3-基)戊基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶二盐酸盐的制备
步骤1：3-(4-(苄氧基)丁基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向((4-溴丁氧基)甲基)苯(9.45g，38.87mmol)和Mg(1.89g，77.74mmol)于Et2O(20mL)中的混合物添加I2(202mg，1.09mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌1小时。在冷却到室温后，在5℃下将混合物添加到3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.4g，12.96mmol)于30mL的Et2O中的溶液。将反应在室温下搅拌过夜，然后用水性NH4Cl(10mL)淬灭，并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 5:1-2:1)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物3-(4-(苄氧基)丁基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.7g)。产率38％(ESI 294(M+H-56)+)。
步骤2：3-(4-(苄氧基)丁基)-3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将3-(4-(苄氧基)丁基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.7g，4.86mmol)和BAST(10.76g，48.6mmol)于DCM(30mL)中的混合物在40℃下搅拌24小时。将反应用MeOH(2mL)稀释，用水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 20:1-10:1)纯化，以产生呈浅黄色油状物的期望的产物3-(4-(苄氧基)丁基)-3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.1g)。产率64％(ESI 296(M+H-56)+)。
步骤3：3-氟-3-(4-羟丁基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将3-(4-(苄氧基)丁基)-3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.1g，3.13mmol)和Pd/C(5％，1.1g)于EtOAc(100mL)中的混合物在氢气下在45℃下搅拌过夜。将混合物过滤并在真空中浓缩，以产生呈浅黄色油状物的期望的产物3-氟-3-(4-羟丁基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(780mg)。产率95％(ESI 206(M+H-56)+)。
步骤4：3-氟-3-(4-碘丁基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在5℃下向三苯基膦(1.58g，6.04mmol)和咪唑(411mg，6.04mmol)于DCM(40mL)中的溶液添加I2(835mg，3.29mmol)。将反应混合物在5℃下搅拌15分钟，并且然后添加3-氟-3-(4-羟丁基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(780mg，2.99mmol)于DCM(15mL)中的溶液。将反应混合物在5℃下搅拌1小时，然后在15℃下在真空中浓缩，并将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc20:1-10:1)纯化，以产生呈浅黄色油状物的期望的产物3-氟-3-(4-碘丁基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(700mg)。产率63％(ESI 316(M+H-56)+)。
步骤5：3-(5-(1,8-萘啶-2-基)戊基)-3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃下向3-(1,1-二氟-4-碘丁基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(700mg，1.88mmol)和2-甲基-1,8-萘啶(407mg，2.82mmol)于THF(12mL)中的溶液添加LiHMDS(2.82mL，1M，2.82mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时，然后用饱和的氯化铵溶液(6mL)淬灭，用水(15mL)稀释，并用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过制备型TLC纯化，以产生呈浅黄色固体的期望的产物3-(5-(1,8-萘啶-2-基)戊基)-3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(350mg)。产率48％(ESI 388(M+H)+)。
步骤6：7-(5-(3-氟吡咯烷-3-基)戊基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶二盐酸盐
将3-(5-(1,8-萘啶-2-基)戊基)-3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.516mmol)和Pd/C(5％，200mg)于EtOAc(20mL)中的混合物在氢气下在45℃下搅拌过夜。将反应混合物过滤并在真空中浓缩。在室温下向残留物添加1,4-二噁烷(2mL)和HCl/二噁烷(2mL，4M)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后在真空中浓缩，以产生呈浅黄色固体的期望的产物7-(5-(3-氟吡咯烷-3-基)戊基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶二盐酸盐(140mg)。产率93％(ESI292(M+H)+)。
2-(4-(((R)-吡咯烷-3-基)氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶二盐酸盐的制备
步骤1：(R)-3-(己-5-烯-1-基氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向(R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(12.8g，68.4mmol)、四丁基溴化铵(1.102g，3.42mmol)和6-溴-1-己烯(13.71mL，103mmol)于庚烷(256mL)中的悬浮液添加氢氧化钠(128mL，68.4mmol，含50wt％溶液的水)。将混合物在80℃下剧烈搅拌2小时，然后冷却到室温，用水稀释，并用庚烷萃取并用二乙醚/庚烷萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法(600g二氧化硅，含5->14％乙酸乙酯的庚烷)纯化产生期望的产物(R)-3-(己-5-烯-1-基氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(14.93g)。产率81％。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ5.87–5.74(m,1H),5.05–4.91(m,2H),4.04–3.95(m,1H),3.48–3.27(m,6H),2.07(q,J＝7.2Hz,2H),2.02–1.84(m,2H),1.60–1.51(m,2H),1.51–1.38(m,11H).
步骤2：(R)-3-((5-氧代戊基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向(R)-3-(己-5-烯-1-基氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(14.93g，55.4mmol)于THF(420mL)和水(140mL)中的溶液添加高碘酸钠(26.1g，122mmol)和四氧化锇(1.5mL，0.232mmol，含4％溶液的水)。1小时后，添加另外的高碘酸钠(5g，23.38mmol)。30分钟后，将混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物通过快速柱色谱法(约600g二氧化硅，含20->50％乙酸乙酯的庚烷)纯化。这产生期望的产物(R)-3-((5-氧代戊基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(10.97g)。产率72％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.77(s,1H),4.03–3.94(m,1H),3.50–3.27(m,6H),2.47(t,J＝7.2Hz,2H),2.02–1.84(m,2H),1.77–1.65(m,2H),1.65–1.54(m,2H),1.46(s,9H).
步骤3：(3R)-3-((5-羟基庚-6-烯-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃下向(R)-3-((5-氧代戊基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(10.97g，40.4mmol)于THF(70mL)中的溶液逐滴添加乙烯基溴化镁(66.4mL，46.5mmol，含0.7M溶液的THF)。16小时后，将混合物用饱和的水性氯化铵淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，并将残留物通过快速柱色谱法(含20->50％EtOAc的庚烷)纯化，以产生期望的产物(3R)-3-((5-羟基庚-6-烯-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(7.68g)。产率63％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.93–5.80(m,1H),5.28–5.17(m,1H),5.15–5.06(m,1H),4.17–4.05(m,1H),3.99(s,1H),3.52–3.23(m,6H),2.03–1.83(m,2H),1.65–1.50(m,5H),1.50–1.33(m,11H).
步骤4：(R)-3-((7-(2-氯吡啶-3-基)-5-氧代庚基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(3R)-3-((5-羟基庚-6-烯-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(10.48g，35.0mmol)、2-氯-3-碘吡啶(4.19g，17.50mmol)、四丁基氯化铵(0.486g，1.750mmol)和碳酸氢钠(3.68g，43.8mmol)在氩气下溶解/悬浮于DMF(35mL)中，并使氩气冒泡穿过这个混合物，持续15分钟。添加乙酸钯(II)(0.393g，1.750mmol)，并将混合物加热到50℃持续24小时，然后冷却到室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤三次，经硫酸钠干燥并浓缩，并将残留物通过柱色谱法(二氧化硅，含20->55％EtOAc的庚烷)纯化，以产生期望的产物(R)-3-((7-(2-氯吡啶-3-基)-5-氧代庚基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.05g)。产率42％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.25(dd,J＝4.7,1.9Hz,1H),7.62(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.17(dd,J＝7.5,4.7Hz,1H),4.04–3.93(m,1H),3.51–3.25(m,6H),2.99(t,J＝7.3Hz,2H),2.79(t,J＝7.3Hz,2H),2.43(t,J＝7.2Hz,2H),2.01–1.83(m,2H),1.72–1.48(m,4H),1.30(s,9H).
步骤5：(R)-3-((5-(((R)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)-7-(2-氯吡啶-3-基)庚基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(1.799g，14.84mmol)和(R)-3-((7-(2-氯吡啶-3-基)-5-氧代庚基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.05g，7.42mmol)于THF(30mL)中的溶液添加乙醇钛(IV)(7.24mL，22.27mmol)。将所得混合物加热到50℃持续20小时，然后倒出在半饱和的水性碳酸氢钠上，搅拌10分钟，转移到2个离心管，并在7800rpm下离心5分钟。将液体倾注入分液漏斗中。然后，将小瓶用乙酸乙酯填充，剧烈摇动，并再次在7800rpm下离心5分钟。将液体在分液漏斗中合并。分离各层，并将水相再次用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，并将残留物通过快速柱色谱法(300g二氧化硅，含35-65％EtOAc的庚烷)纯化，以产生期望的产物(R)-3-((5-(((R)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)-7-(2-氯吡啶-3-基)庚基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.15g)。产率78％(ESI 514/516(M+H)+)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.27(dd,J＝4.7,1.9Hz,1H),7.64(dd,J＝62.5,7.4Hz,1H),7.19(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),3.99(s,1H),3.54–3.24(m,6H),3.16–2.87(m,2H),2.87–2.60(m,2H),2.60–2.35(m,1H),1.94(s,2H),1.77–1.53(m,5H),1.45(s,9H),1.35–1.11(m,9H).
步骤6：(3R)-3-((5-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-7-(2-氯吡啶-3-基)庚基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向(R)-3-((5-(((R)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)-7-(2-氯吡啶-3-基)庚基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.15g，6.13mmol)于甲醇(20mL)中的溶液添加硼氢化钠(0.278g，7.35mmol)。2小时后，将混合物用饱和的水性氯化铵淬灭，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，并将残留物通过快速柱色谱法(含50->100％EtOAc的庚烷)纯化，以产生期望的产物(3R)-3-((5-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-7-(2-氯吡啶-3-基)庚基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.05g)。产率85％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.28–8.22(m,1H),7.72–7.51(m,1H),7.22–7.15(m,1H),4.03–3.95(m,1H),3.49–3.22(m,7H),3.16–3.06(m,1H),2.96–2.64(m,2H),2.00–1.83(m,4H),1.80–1.70(m,1H),1.65–1.51(m,3H),1.51–1.37(m,11H),1.25(s,9H).
步骤7：(3R)-3-(4-(1-((R)-叔丁基亚磺酰基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向(3R)-3-((5-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-7-(2-氯吡啶-3-基)庚基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.05g，5.20mmol)于1,4-二噁烷(25mL)中的溶液添加Xantphos(0.602g，1.040mmol)和碳酸铯(3.39g，10.40mmol)。用氩气使混合物冒泡穿过持续15分钟。添加乙酸钯(II)(0.117g，0.520mmol)，并用氩气使反应冒泡穿过持续1分钟，并在100℃下搅拌16小时，然后冷却到室温，用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，并将残留物通过快速柱色谱法(含40->100％EtOAc的庚烷)纯化，以产生期望的产物(3R)-3-(4-(1-((R)-叔丁基亚磺酰基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(928mg)。产率36％(ESI 480(M+H)+)。将化合物通过手性SFC分离，以产生立体异构体A和立体异构体B。设备：沃特世公司制备型100SFC UV导向系统；沃特世公司2998光电二极管阵列(PDA)检测器；沃特世公司2767样品管理器；MasslynxTM软件；FractionLynxTM应用管理器，获取方法：Cell-2_f70_10_50_8mn_SW_120bar，装载：50mg，柱：菲罗门公司(Phenomenex)Lux纤维素-2(250×21.2mm，5μm)，流动：70毫升/分钟，柱温度：35℃；ABPR：120bar；洗脱液A：CO2，洗脱液B：含20mM氨的甲醇，线性梯度：t＝0分钟10％B，t＝5分钟50％B，t＝7.5分钟50％B，t＝8分钟10％B。注射：夹心100μl甲醇，检测PDA：210-320nm，收集：基于PDA TIC。
(3R)-3-(4-(1-((R)-叔丁基亚磺酰基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯立体异构体A：0.58克，LC/MS ESI 480(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.06–7.98(m,1H),7.37–7.29(m,1H),6.73–6.63(m,1H),4.20–4.09(m,1H),4.03–3.93(m,1H),3.50–3.25(m,6H),2.94–2.79(m,1H),2.77–2.65(m,1H),2.20–2.08(m,1H),2.00–1.49(m,7H),1.46(s,9H),1.43–1.27(m,2H),1.21(s,9H).
(3R)-3-(4-(1-((R)-叔丁基亚磺酰基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯立体异构体B：0.45克，LC/MS ESI 480(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.20–8.09(m,1H),7.39–7.31(m,1H),6.90–6.80(m,1H),4.25–4.12(m,1H),4.04–3.92(m,1H),3.51–3.24(m,6H),2.87–2.62(m,2H),2.11–1.83(m,3H),1.76–1.49(m,6H),1.46(s,9H),1.40–1.27(m,10H).
步骤8：2-(4-(((R)-吡咯烷-3-基)氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶立体异构体A二盐酸盐
向(3R)-3-(4-(1-((R)-叔丁基亚磺酰基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯立体异构体A(0.58g，1.209mmol)于甲醇(5mL)中的溶液添加盐酸(5mL，20.00mmol，含4N溶液的二噁烷)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后在真空中浓缩并与甲醇共蒸发。添加二乙醚，这使产物的缓慢结晶开始。静置过夜后，将结晶的材料刮擦松散，并将材料用二乙醚研磨。几个小时后，通过过滤收集固体，用新鲜的二乙醚冲洗，并在真空下干燥，以产生呈米色固体的期望的产物2-(4-(((R)-吡咯烷-3-基)氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶立体异构体A二盐酸盐(438mg)。产率100％。LC/MS ESI 276(M-2HCl+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.75–7.66(m,2H),6.80(t,J＝6.8Hz,1H),4.30–4.23(m,1H),3.67–3.56(m,1H),3.56–3.44(m,2H),3.44–3.33(m,3H),3.25(dd,J＝12.5,4.2Hz,1H),2.96–2.78(m,2H),2.26–2.16(m,1H),2.13–1.99(m,2H),1.77–1.46(m,7H),1.23–1.12(m,1H).比旋光度：33.9℃c＝0.5，MeOH，22.7℃，589nm。
步骤9：2-(4-(((R)-吡咯烷-3-基)氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶立体异构体B二盐酸盐
向(3R)-3-(4-(1-((R)-叔丁基亚磺酰基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯立体异构体B(0.45g，0.938mmol)于甲醇(5mL)中的溶液添加盐酸(5mL，20.00mmol，含4N溶液的二噁烷)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后在真空中浓缩并与甲醇共蒸发。添加二乙醚，这使产物的缓慢结晶开始。静置过夜后，将结晶的材料刮擦松散，并将材料用二乙醚研磨。几个小时后，通过过滤收集固体，用新鲜的二乙醚冲洗，并在真空下干燥，以产生呈米色固体的期望的产物2-(4-(((R)-吡咯烷-3-基)氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶立体异构体B二盐酸盐(289mg)。产率85％。LC/MS ESI 276(M-2HCl+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.74–7.66(m,2H),6.80(t,J＝6.8Hz,1H),4.30–4.23(m,1H),3.66–3.57(m,1H),3.57–3.45(m,2H),3.45–3.33(m,3H),3.29–3.21(m,1H),2.96–2.78(m,2H),2.26–2.16(m,1H),2.13–1.97(m,2H),1.76–1.44(m,7H).比旋光度：-48.3℃c＝0.5，MeOH，22.7℃，589nm。
使用以下方法来制备化合物1-21：
实例1：2-(2-环丙基苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物1-E1和1-E2)的制备
步骤1：2-(2-环丙基苯基)乙酸乙酯
将2-(2-溴苯基)乙酸乙酯(5.0g，20.57mmol)、环丙基硼酸(3.54g，41.14mmol)、Pd(OAc)2(922mg，4.12mmol)、三环己基膦(1.73g，6.17mmol)和磷酸三钾(15.3g，72.01mmol)于甲苯(60mL)和水(7.5mL)中的混合物在120℃下搅拌过夜。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 20:1)纯化，以产生呈无色油状物的期望的产物2-(2-环丙基苯基)乙酸乙酯(4.0g)。产率95％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21-7.18(m,4H),4.18-4.16(q,2H),3.83(s,2H),1.52-1.48(m,1H),1.29-1.18(t,3H),0.94-0.64(m,4H).
步骤2：2-溴-2-(2-环丙基苯基)乙酸乙酯
在-78℃下向2-(2-环丙基苯基)乙酸乙酯(1g，4.9mmol)于THF(16mL)中的溶液逐滴添加含2.0M二异丙基氨基锂溶液的THF/己烷(6.2mL，12.4mmol)。将反应在-78℃下搅拌30分钟。然后，添加氯三甲基硅烷(1.3g，12.25mmol)于THF(5mL)中的溶液，并将反应在-78℃下搅拌另外30分钟。然后，添加NBS(1.5g，12.25mmol)于THF(10mL)中的溶液，并将反应在-78℃下搅拌1小时。将反应用MeOH(2mL)淬灭并在真空中浓缩，并将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 10:1)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物2-溴-2-(2-环丙基苯基)乙酸乙酯(350mg)。产率25％。
步骤3：2-(2-环丙基苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸乙酯
将2-溴-2-(2-环丙基苯基)乙酸乙酯(350mg，1.24mmol)、(R)-7-(4-(吡咯烷-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(341mg，1.24mmol)和K2CO3(513mg，3.72mmol)于乙腈(8mL)中的混合物在60℃下搅拌16小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(DCM:MeOH 20:1)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物2-(2-环丙基苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸乙酯(150mg)。产率25％(ESI 478(M+H)+)。
步骤4：2-(2-环丙基苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物1-E1和1-E2)
将2-(2-环丙基苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸乙酯(150mg，0.31mmol)用含LiOH-H2O(52mg，1.24mmol)的MeOH(4mL)和H2O(1mL)在60℃下处理2小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过制备型HPLC A(30-65％MeCN)纯化，以产生呈白色固体的化合物1(110mg，77％产率)。通过制备型手性SFC A分离外消旋产物，以产生呈白色固体的非对映异构体产物化合物1-E1(25mg)和化合物1-E2(26mg)。
化合物1-E1 LC/MS ESI 450.6(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(m,2H),7.15(d,J＝7.3Hz,2H),6.37(d,J＝7.3Hz,1H),5.31(s,1H),4.21(s,1H),3.72–3.32(m,6H),3.24–3.02(m,2H),2.71(t,J＝6.3Hz,2H),2.54(t,J＝7.5Hz,2H),2.31–1.95(m,3H),1.94–1.79(m,2H),1.77–1.66(m,2H),1.58(m,2H),1.05–0.87(m,3H),0.67–0.38(m,1H).手性SFC A(45％MeOH)：ee 98％，Rt＝1.97分钟
化合物1-E2 LC/MS ESI 450.6(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(m,2H),7.15(d,J＝7.3Hz,2H),6.37(d,J＝7.3Hz,1H),5.31(s,1H),4.21(s,1H),3.72–3.32(m,6H),3.24–3.02(m,2H),2.71(t,J＝6.3Hz,2H),2.54(t,J＝7.5Hz,2H),2.31–1.95(m,3H),1.94–1.79(m,2H),1.77–1.66(m,2H),1.58(m,2H),1.05–0.87(m,3H),0.67–0.38(m,1H).手性SFC A(45％MeOH)：ee 98％，Rt＝2.59分钟
实例2：2-(2-环丙氧基苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物2-E1和2-E2)的制备
步骤1：1-溴-2-环丙氧基苯
将2-溴苯酚(2.0g，11.6mmol)、溴环丙烷(4.6g，38.1mmol)和K2CO3(5.2g，38.1mmol)于干燥DMF(10mL)中的混合物密封在试管中，并通过微波在140℃下加热2小时。将反应混合物冷却到室温，用水稀释并用二乙醚(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并在真空中浓缩。将残留物通过硅胶柱(用0-10％EtOAc/己烷洗脱)纯化，以产生呈无色油状物的期望的产物(400mg)。产率17％1H NMR(400MHz,CDCL3)δ7.52(d,J＝7.2Hz,1H),7.30-7.27(m,2H),6.88-6.84(m,1H),3.83-3.80(m,1H),0.90-0.82(m,4H).
步骤2：2-环丙氧基苯基硼酸
向1-溴-2-环丙氧基苯(800mg，3.75mmol)于THF(20mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(2.5M，4.5mmol)。将反应在-78℃在Ar下搅拌1小时。逐滴添加硼酸三甲酯(779mg，7.5mmol)于THF(5mL)中的溶液，并将反应在-78℃下搅拌另外1小时，然后缓慢加热到室温并搅拌过夜。添加水性HCl(1N，20mL)，并将反应在室温下搅拌30分钟，然后用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc＝1:1)纯化，以产生呈白色固体的期望的产物(400mg)。产率：60％(ESI:178[M-H]-)。
步骤3：2-(2-环丙氧基苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物2-E1和2-E2)
将2-环丙氧基苯基硼酸(400mg，2.25mmol)、(R)-7-(4-(吡咯烷-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(476mg，1.73mmol)和2-氧代乙酸(304mg 3.45mmol)于DCM(5mL)中的混合物在室温下搅拌8小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过制备型HPLC A(30-65％MeCN)纯化，以产生呈白色固体的化合物2(205mg，26％产率)。通过制备型手性SFC A分离外消旋产物，以产生呈白色固体的非对映异构体产物化合物2-E1(110mg)和化合物2-E2(79mg)。
化合物2-E1 LC/MS ESI 466(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.41-7.40(m,2H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.04-7.00(m,1H),6.38(d,J＝7.6Hz,1H),4.92(s,1H),4.18-4.16(m,1H),3.90-3.85(m,1H),3.56-3.36(m,5H),3.27-3.01(m,3H),2.70(t,J＝6.0Hz,2H),2.56(t,J＝7.2Hz,2H),2.09-1.55(m,8H),0.85-0.70(m,4H).手性SFC A(40％MeOH)：ee85.4％，Rt＝2.39分钟
化合物2-E2 LC/MS ESI 466(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.41-7.40(m,2H),7.13(d,J＝7.2Hz,1H),7.03-6.99(m,1H),6.37(d,J＝7.2Hz,1H),4.86(s,1H),4.15-4.12(m,1H),3.92-3.75(m,1H),3.56-3.36(m,5H),3.27-3.14(m,3H),2.70(t,J＝6.0Hz,2H),2.53(t,J＝7.6Hz,2H),2.20-1.55(m,8H),0.85-0.70(m,4H).手性SFC A(40％MeOH)：ee95.4％，Rt＝3.27分钟
实例3：2-(2-环丙基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物3-E1和3-E2)的制备
步骤1：3-溴-2-环丙基吡啶
向2,3-二溴吡啶(3g，12.8mmol)和环丙基溴化锌(II)(76mL，含0.5M的THF)于THF(30mL)中的溶液添加Pd(PPh3)4(740mg，0.64mmol)。将混合物在70℃下在N2下搅拌4小时，然后用水(50mL)稀释，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 10:1)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物3-溴-2-环丙基吡啶(1.2g)。产率48％(ESI 198(M+H)+)。
步骤2：2-(2-环丙基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸乙酯
在0℃下在N2下向EtMgBr(1M，3.65mL，3.65mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.9mL，7.3mmol)。将溶液在0℃下搅拌30分钟，然后在-10℃下添加3-溴-2-环丙基吡啶(1.2g，6.1mmol)于THF(5mL)中的溶液。将混合物在所述温度下搅拌30分钟，并添加2-氧代乙酸乙酯(含50％的甲苯，5g，24.4mmol)。将反应在0℃下搅拌2小时，然后用饱和的K2CO3溶液(20mL)淬灭，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物在硅胶(石油醚:EtOAc 2:1)上通过快速色谱法纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物2-(2-环丙基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸乙酯(700mg)。产率52％(ESI 222(M+H)+)。
步骤3：2-(2-环丙基吡啶-3-基)-2-(甲基磺酰氧基)乙酸乙酯
在0℃下向2-(2-环丙基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸乙酯(300mg，1.36mmol)和三乙胺(411mg，4.1mmol)于DCM(5mL)中的溶液添加MsCl(232mg，2mmol)。将反应在室温下搅拌2小时，然后在真空中浓缩，并通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 4:1)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物2-(2-环丙基吡啶-3-基)-2-(甲基磺酰氧基)乙酸乙酯(190mg)。产率47％(ESI300(M+H)+)。
步骤4：2-(2-环丙基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊基)吡咯烷-1-基)乙酸乙酯
将(R)-7-(5-(吡咯烷-3-基)戊基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶盐酸盐(300mg，0.87mmol)、2-(2-环丙基吡啶-3-基)-2-(甲基磺酰氧基)乙酸乙酯(286mg，0.96mmol)和二异丙基乙胺(337mg，2.6mmol)于乙腈(10mL)中的混合物在50℃下搅拌过夜。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(DCM:MeOH＝0％-20％)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物(245mg)。产率54％(ESI 477(M+H)+)。
步骤2：2-(2-环丙基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物3-E1和3-E2)
将2-(2-环丙基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊基)吡咯烷-1-基)乙酸乙酯(245mg，0.51mmol)用含LiOH-H2O(210mg，5.0mmol)的MeOH(4mL)和H2O(1mL)在室温下处理2小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过制备型HPLC A(30-60％MeCN)纯化，以产生呈白色固体的化合物3(110mg，48％产率)。通过制备型手性SFC H分离外消旋产物，以产生呈白色固体的非对映异构体产物化合物3-E1(42mg)和化合物3-E2(45mg)。
化合物3-E1 LC/MS ESI 449(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.39(t,J＝6.1Hz,1H),7.98(d,J＝7.9Hz,1H),7.19-7.10(m,2H),6.35(d,J＝7.3Hz,1H),5.06(s,1H),3.40–3.31(m,3H),3.15–3.08(m,2H),2.84–2.81(m,1H),2.70-2.67(m,2H),2.59-2.56(m,1H),2.55-2.47(m,2H),2.36–2.26(m,1H),2.21-2.13(m,1H),1.90-1.84(m,2H),1.66-1.57(m,3H),1.44-1.26(m,7H),1.08-1.05(m,2H),0.93-0.90(m,1H).手性SFC H(45％MeOH)：ee92％，Rt＝2.11分钟
化合物3-E2 LC/MS ESI 449(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.36(t,J＝6.1Hz,1H),8.01(d,J＝7.9Hz,1H),7.20-7.11(m,2H),6.35(d,J＝8Hz,1H),4.91(s,1H),3.51–3.36(m,3H),3.20-2.91(m,2H),2.71-2.29(m,7H),2.14-2.09(m,1H),1.90-1.84(m,2H),1.64-1.57(m,3H),1.433-1.23(m,7H),1.06-1.01(m,2H),0.92-0.88(m,1H).手性SFC H(45％MeOH)：ee 100％，Rt＝3.77分钟
实例4：2-(2-环丙基-5-氟苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物4-E1和4-E2)的制备
步骤1：2-环丙基-5-氟苯胺
将2-溴-5-氟苯胺(3.0g，15.8mmol)、环丙基硼酸(2.7g，31.4mmol)、PCy3(440mg，1.57mmol)、Pd(OAc)2(352mg，1.57mmol)和K3PO4(20g，94.3mmol)于甲苯(50mL)和H2O(10mL)中的混合物在100℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却到室温，用H2O(10mL)稀释，并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并在真空中浓缩。将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 2:1)纯化，以产生呈无色油状物的期望的产物(1.8g)。产率75％(ESI:152[M+H]+)。
步骤2：1-环丙基-4-氟-2-碘苯
将2-环丙基-5-氟苯胺(1.8g，11.9mmol)添加到对甲苯磺酸一水合物(6.8g，35.8mmol)于乙腈(60mL)中的溶液。将反应在室温下搅拌10分钟，并且然后冷却到10℃。在30分钟内逐滴添加亚硝酸钠(2.0g，29.0mmol)和碘化钾(4.0g，24.1mmol)于水(20mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后用水性碳酸氢钠碱化到pH 9-10，然后用EtOAc(100mL)和10％水性偏亚硫酸氢钠(20mL)稀释。分离各相，并将水层用EtOAc(2×100mL)萃取。将有机物合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 10:1)纯化，以产生呈无色油状物的期望的产物(1.3g)。产率42％(ESI:N/A)。
步骤3：2-环丙基-5-氟苯基硼酸
向1-环丙基-4-氟-2-碘苯(1.3g，4.96mmol)于THF(50mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(2.5M，2.2mL，5.5mmol)。将反应在-78℃在Ar下搅拌1小时。逐滴添加硼酸三甲酯(1.0g，9.62mmol)于THF(10mL)中的溶液，并将反应在-78℃下搅拌另外1小时，然后缓慢加热到室温并搅拌过夜。添加水性HCl(1N，20mL)，并将混合物在室温下搅拌30分钟，然后用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc＝1:1)纯化，以产生呈白色固体的期望的产物(500mg)。产率：56％(ESI:179[M-H]-)。
步骤4：2-(2-环丙基-5-氟苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物4-E1和4-E2)
将2-环丙基-5-氟苯基硼酸(200mg，1.11mmol)、(R)-7-(4-(吡咯烷-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(306mg，1.11mmol)和2-氧代乙酸(123mg 1.66mmol)于MeCN(5mL)中的混合物在60℃下搅拌15小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过制备型HPLCA(30-65％MeCN)纯化，以产生呈白色固体的化合物4(120mg，23％产率)。通过制备型手性SFC A分离外消旋产物，以产生呈白色固体的非对映异构体产物化合物4-E1(34mg)和化合物4-E2(41mg)。
化合物4-E1 LC/MS ESI 468(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.41(d,J＝10.0Hz,1H),7.20-7.01(m,3H),6.38(d,J＝7.2Hz,1H),5.28(s,1H),4.21(s,1H),3.55-3.05(m,8H),2.71(t,J＝6.4Hz,2H),2.55(t,J＝7.6Hz,2H),2.19-2.05(m,3H),1.92-1.55(m,6H),0.95-0.80(m,3H),0.55-0.50(m,1H).手性SFC A(35％MeOH)：ee 100％，Rt＝2.69分钟
化合物4-E2 LC/MS ESI 468(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.41(d,J＝10.0Hz,1H),7.20-7.01(m,3H),6.38(d,J＝7.2Hz,1H),5.19(s,1H),4.18(s,1H),3.54-3.19(m,8H),2.71(t,J＝6.0Hz,2H),2.59-2.53(m,2H),2.22-2.14(m,3H),1.92-1.55(m,6H),0.98-0.85(m,3H),0.55-0.50(m,1H).手性SFC A(35％MeOH)：ee 97％，Rt＝3.26分钟
实例5：2-(2-环丙基苯基)-2-((R)-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物5-E1和5-E2)的制备
步骤1：2-(2-环丙基苯基)-2-((R)-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物5-E1和5-E2)
将2-环丙基苯基硼酸(102mg，0.63mmol)、(R)-7-(4-(吡咯烷-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(140mg，0.42mmol)和2-氧代乙酸(47mg 0.63mmol)于DCM(5mL)中的混合物在室温下搅拌8小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过制备型HPLC A(30-65％MeCN)纯化，以产生呈白色固体的化合物5(95mg，52％产率)。通过制备型手性SFC H分离外消旋产物，以产生呈白色固体的非对映异构体产物化合物5-E1(15mg)和化合物5-E2(9mg)。
化合物5-E1 LC/MS ESI 436.4(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.33-7.12(m,4H),6.36(d,J＝7.2Hz,1H),5.26(s,1H),4.18(s,1H),3.55-3.22(m,8H),2.69(t,J＝6.4Hz,2H),2.60(t,J＝7.2Hz,2H),2.30-2.13(m,3H),1.92-1.84(m,4H),1.08-0.90(m,3H),0.65-0.55(m,1H).手性SFC H(35％MeOH)：ee 98％，Rt＝2.74分钟
化合物5-E2 LC/MS ESI 436.4(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.32-7.12(m,4H),6.36(d,J＝7.2Hz,1H),5.33(s,1H),4.21(s,1H),3.55-3.09(m,8H),2.70(t,J＝6.4Hz,2H),2.60(t,J＝7.2Hz,2H),2.25-2.00(m,3H),1.93-1.84(m,4H),1.08-0.90(m,3H),0.65-0.55(m,1H).手性SFC H(35％MeOH)：ee 99％，Rt＝3.55分钟
实例6：2-(2,6-二环丙基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物6-E1和6-E2)的制备
步骤1：2,6-二环丙基吡啶-3-胺
将2,6-二溴吡啶-3-乙胺(6.0g，23.8mmol)、环丙基硼酸(6.14g，71.4mmol)、Pd(OAc)2(267mg，2.38mmol)、三环己基膦(668mg，6.17mmol)和磷酸三钾(17.7g，83.3mmol)于甲苯(80mL)和水(10mL)中的混合物在120℃下搅拌过夜。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 4:1)纯化，以产生呈无色油状物的期望的产物2,6-二环丙基吡啶-3-胺(3.0g)。产率95％(ESI 175.0(M+H)+)。
步骤2：2,6-二环丙基吡啶-3-胺
将2,6-二环丙基吡啶-3-乙胺(3.0g，17.2mmol)、亚硝酸叔丁酯(2.66g，25.8mmol)和溴化亚铜(17.7g，25.8mmol)于乙腈(20mL)中的混合物在65℃下搅拌2小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 6:1)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物3-溴-2,6-二环丙基吡啶(820mg)。产率20％(ESI 239.0(M+H)+)。
步骤3：2-(2,6-二环丙基吡啶-3-基)乙酸叔丁酯
将3-溴-2,6-二环丙基吡啶(800mg，3.36mmol)、含0.5M的(2-叔丁氧基-2-氧乙基)溴化锌(II)溶液的THF(26.9mL，13.44mmol)、Pd2(dba)3(156mg，0.17mmol)和Qphos(121mg，0.17mmol)于THF(12mL)中的混合物在65℃下搅拌2小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 4:1)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物2-(2,6-二环丙基吡啶-3-基)乙酸叔丁酯(550mg)。产率60％(ESI 274.0(M+H)+)。
步骤4：2-溴-2-(2,6-二环丙基吡啶-3-基)乙酸叔丁酯
在-78℃下向2-(2,6-二环丙基吡啶-3-基)乙酸叔丁酯(300mg，1.1mmol)于THF(10mL)中的溶液逐滴添加含2.0M二异丙基氨基锂溶液的THF/己烷(1.4mL，2.8mmol)。将反应在-78℃下搅拌30分钟，并且然后添加氯三甲基硅烷(297mg，2.75mmol)于THF(5mL)中的溶液。将反应在-78℃下搅拌另外30分钟。然后，添加NBS(325mg，2.75mmol)于THF(5mL)中的溶液，并将反应在-78℃下搅拌1小时。将反应用MeOH(2mL)淬灭，在真空中浓缩并通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 4:1)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物2-溴-2-(2,6-二环丙基吡啶-3-基)乙酸叔丁酯(80mg)。产率21％(ESI 353(M+H)+)。
步骤5：2-(2,6-二环丙基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯
将2-溴-2-(2,6-二环丙基苯基-3-基)乙酸叔丁酯(80mg，0.23mmol)、(R)-7-(4-(吡咯烷-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(64mg，0.23mmol)和K2CO3(96mg，0.69mmol)于乙腈(8mL)中的混合物在60℃下搅拌16小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(DCM:MeOH 20:1)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物2-(2,6-二环丙基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯(90mg)。产率72％(ESI 547(M+H)+)。
步骤6：2-(2,6-二环丙基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物6-E1和6-E2)
将2-(2,6-二环丙基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯(90mg，0.16mmol)用含HCl的1,4-二噁烷(4M，4mL)在25℃下处理2小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过制备型HPLC A(30-65％MeCN)纯化，以产生呈白色固体的非对映异构体产物化合物6-E1(11mg)和化合物6-E2(38mg)。
化合物6-E1 LC/MS ESI 491.6(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.52(s,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.67–7.44(m,1H),7.03(d,J＝7.9Hz,1H),6.53(d,J＝7.3Hz,1H),5.18(s,1H),4.22(s,1H),3.76–3.40(m,6H),3.31-3.28(m,2H),2.79-2.66(m,4H),2.39(d,J＝5.6Hz,1H),2.19(s,2H),1.98-1.93(m,3H),1.76-1.74(m,2H),1.64-1.62(m,2H),1.25–1.14(m,1H),1.06–0.72(m,8H).
化合物6-E2 LC/MS ESI 491.6(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.52(s,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.67–7.44(m,1H),7.03(d,J＝7.9Hz,1H),6.53(d,J＝7.3Hz,1H),5.27(s,1H),4.23(s,1H),3.76–3.40(m,6H),3.31-3.28(m,2H),2.79-2.66(m,4H),2.39(d,J＝5.6Hz,1H),2.19(s,2H),1.98-1.93(m,3H),1.76-1.74(m,2H),1.64-1.62(m,2H),1.25–1.14(m,1H),1.06–0.72(m,8H).
实例7：2-(2-(异丙氧基甲基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物7-E1和7-E2)的制备
步骤1：1-溴-2-(异丙氧基甲基)苯
在0℃下向异丙醇(0.72g，12mmol)于DMF(15mL)中的溶液添加NaH(480mg，12mmol)。将反应在0℃下搅拌0.5小时，然后逐滴添加含1-溴-2-(溴甲基)苯(3.0g，12mmol)的DMF(5mL)。将反应在室温下搅拌16小时，然后用H2O(10mL)淬灭，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩，并将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc＝10:1)纯化，以产生期望的产物1-溴-2-(异丙氧基甲基)苯(1.6g)。产率58％(ESI 229(M+H)+)。
步骤2：2-(异丙氧基甲基)苯基硼酸
在-78℃下向1-溴-2-(异丙氧基甲基)苯(300mg，1.32mmol)于THF(5mL)中的溶液逐滴添加nBuLi(2.5M，0.6mL，1.45mmol)。将反应在-78℃下搅拌1小时，然后逐滴添加含硼酸三甲酯(500mg，2.64mmol)的THF(2mL)。将反应在室温下搅拌1小时，然后用水性HCl(1N，10mL)淬灭，并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩，并将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc＝2:1)纯化，以产生呈白色固体的期望的产物2-(异丙氧基甲基)苯基硼酸(120mg)。产率：47％(ESI 193(M-H)-)。
步骤3：2-(2-(异丙氧基甲基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物7-E1和7-E2)
将(3R)-3-(4-(5-甲基-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(131mg，0.48mmol)、2-(异丙氧基甲基)苯基硼酸(120mg，0.62mmol)和50％2-氧代乙酸(92mg，0.62mmol)于MeCN(5mL)中的混合物在70℃下搅拌16小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过制备型HPLC B(30-65％MeCN)纯化，以产生呈HCOOH盐的非对映异构体产物化合物7-E1(40mg)和化合物7-E2(34mg)。
化合物7-E1 LC/MS ESI 482(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.33(s,2H),7.68–7.66(m,1H),7.52–7.50(m,1H),7.46–7.42(m,3H),6.56(d,J＝7.2Hz,1H),5.09(s,1H),4.90-4.88(m,1H),4.52–4.50(m,1H),4.23-4.21(m,1H),3.82–3.80(m,1H),3.66-3.44(m,7H),3.21-3.19(m,1H),2.81-1.60(m,12H),1.25-1.23(m,6H).
化合物7-E2 LC/MS ESI 482(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.33(s,2H),7.65–7.63(m,1H),7.52–7.50(m,1H),7.44–7.42(m,3H),6.56(d,J＝7.2Hz,1H),4.97(s,1H),4.86-4.50(m,2H),4.26-4.24(m,1H),3.85–3.82(m,1H),3.61-3.40(m,5H),3.26-3.22(m,3H),2.81-1.60(m,12H),1.28-1.23(m,6H).
实例8：2-(2-(叔丁氧基甲基)-5-氟苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物8)的制备
步骤1：1-溴-2-(叔丁氧基甲基)-4-氟苯
在0℃下将NaH(60％，600mg，15mmol)添加到2-甲基丙烷-2-醇(7.4g，100mmol)于THF(30mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌0.5小时，并添加2-溴-1-(溴甲基)-4-氟苯(2.68g，10mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜，然后冷却到室温，用水(50mL)淬灭，并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 15:1)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物(300mg)。产率11％(ESI 261(M+H)+)。
步骤2：2-(叔丁氧基甲基)-4-氟苯基硼酸
将n-BuLi(0.4mL，含2.5M的己烷，1mmol)在-78℃下逐滴添加到1-溴-2-(叔丁氧基甲基)-4-氟苯(150mg，0.57mmol)和硼酸三异丙酯(188mg，1mmol)于THF(5mL)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后在25℃下搅拌另外1小时。将混合物用水性HCl(2N)淬灭到pH＝5，然后用EtOAc(10mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 2:1)纯化，以产生呈无色油状物的期望的产物(70mg)。产率54％(ESI 225(M-H)-)。
步骤3：2-(2-(叔丁氧基甲基)-5-氟苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物8)
将2-(叔丁氧基甲基)-4-氟苯基硼酸(75mg，0.33mmol)、2-氧代乙酸(88mg，含50％的水，0.6mmol)和(R)-7-(4-(吡咯烷-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(91mg，0.33mmol)于CH3CN(5mL)中的混合物在60℃下搅拌过夜。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过制备型HPLC A(33-65％MeCN)纯化，以产生呈白色固体的化合物8(22mg，13％产率)。
化合物8 LC/MS ESI 514(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.50-7.42(m,2H),7.17-7.08(m,2H),6.37(d,J＝7.2Hz,1H),4.81-4.74(m,2H),4.55-4.43(m,1H),4.17(s,1H),3.55-3.32(m,6H),3.20-2.95(m,2H),2.72–2.52(m,4H),2.25-1.55(m,8H),1.34-1.28(m,9H).
实例9：2-(2-环丙基吡啶-3-基)-2-(3-氟-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物9-E1和9-E2)的制备
步骤1：2-氯-2-(2-环丙基吡啶-3-基)乙酸乙酯
将2-(2-环丙基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸乙酯(500mg，2.26mmol)于SOCl2(5mL)中的溶液在室温下搅拌17小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc4:1)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物2-氯-2-(2-环丙基吡啶-3-基)乙酸乙酯(210mg)。产率39％(ESI 240(M+H)+)。
步骤2：2-(2-环丙基吡啶-3-基)-2-(3-氟-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊基)吡咯烷-1-基)乙酸乙酯
将7-(5-(3-氟吡咯烷-3-基)戊基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(230mg，0.632mmol)、2-氯-2-(2-环丙基吡啶-3-基)乙酸乙酯(378mg，1.580mmol)和K2CO3(262mg，1.896mmol)于乙腈(8mL)中的混合物在60℃下搅拌16小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(DCM:MeOH 20:1)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物2-(2-环丙基吡啶-3-基)-2-(3-氟-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊基)吡咯烷-1-基)乙酸乙酯(120mg)。产率38％(ESI 495(M+H)+)。
步骤3：2-(2-环丙基吡啶-3-基)-2-(3-氟-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物9-E1和9-E2)
将乙基2-(2-环丙基吡啶-3-基)-2-(3-氟-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊基)吡咯烷-1-基)乙酸乙酯(120mg，0.24mmol)用含LiOH-H2O(40mg，0.97mmol)的MeOH(4mL)和H2O(1mL)在60℃下处理2小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过制备型HPLCA(30-65％MeCN)纯化，以产生呈白色固体的化合物9(60mg，53％产率)。通过制备型手性SFCF分离外消旋产物，以产生呈白色固体的非对映异构体产物化合物9-E1(10mg)和化合物9-E2(10mg)，各自作为2个立体异构体的混合物。
化合物9-E1(2个立体异构体的混合物)LC/MS ESI 467.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.32(s,1H),8.03(d,J＝7.3Hz,1H)7.28(m,2H),6.41(d,J＝7.3Hz,1H),4.81(s,1H),3.40–2.95(m,6H),2.80–2.50(m,5H),2.25–1.20(m,12H),1.10–0.85(m,4H).手性SFCF(45％MeOH)：ee 76％，Rt＝2.72分钟
化合物9-E1(2个立体异构体的混合物)LC/MS ESI 467.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.39(s,1H),8.01(d,J＝7.3Hz,1H)7.33(m,2H),6.47(d,J＝7.3Hz,1H),4.96(s,1H),3.45–2.95(m,6H),2.80–2.50(m,5H),2.25–1.20(m,12H),1.10–0.85(m,4H).手性SFCF(45％MeOH)：ee 53％，Rt＝3.36分钟
实例10：2-(2-环丙基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物10)的制备
步骤1：2-(2-环丙基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸乙酯
将(R)-5-甲氧基-7-(4-(吡咯烷-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶盐酸盐(215mg，0.63mmol)、2-氯-2-(2-环丙基吡啶-3-基)乙酸乙酯(150mg，0.63mmol)和二异丙基乙胺(245mg，1.89mmol)于乙腈(8mL)中的混合物在回流下搅拌24小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(DCM:MeOH 20:1)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物2-(2-环丙基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸乙酯(80mg)。产率25％(ESI 509(M+H)+)。
步骤2：2-(2-环丙基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物10)
将2-(2-环丙基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸乙酯(105mg，0.21mmol)用含LiOH-H2O(87mg，2.1mmol)的MeOH(4mL)和H2O(1mL)在室温下处理17小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过制备型HPLC A(30-65％MeCN)纯化，以产生呈白色固体的化合物10(25mg，25％产率)。
化合物10LC/MS ESI 481(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.26–8.25(m,1H),8.08–8.06(m,1H),7.15–7.11(m,1H),6.26–6.24(m,1H),4.57–4.52(m,1H),4.08–4.07(m,1H),3.85(s,1H),3.46–3.41(m,2H),3.25–2.50(m,7H),2.10-1.50(m,8H),1.10-0.80(m,4H).
实例11：2-(2-环丁基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物11-E1和11-E2)的制备
步骤1：3-溴-2-环丁基吡啶
将镁屑(612mg，25.5mmol)和溴代环丁基(3.4g，25.5mmol)于无水THF(50mL)中的混合物在60℃C下加热3小时，直到完成镁的溶解为止。将溶液冷却到-78℃并且用含ZnCl2(3.48g，25.5mmol)THF(50mL)处理。将所得白色悬浮液逐渐加热到室温并搅拌1小时。然后，将2,3-二溴吡啶(4g，17mmol)和Pd(PPh3)4(983mg，0.85mmol)于THF(30mL)中的溶液添加到反应。将混合物在60℃下在N2下搅拌1小时，然后用水(100mL)稀释，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，并将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc＝10:1)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物3-溴-2-环丙基吡啶(2.3g)。产率94％(ESI 212(M+H)+)。
步骤2：2-(2-环丁基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸乙酯
在0℃下在N2下向EtMgBr(1M，6.54mL，6.54mmol)于THF(20mL)中的溶液添加n-BuLi(2.5M，5.2mL，13.08mmol)。将溶液在0℃下搅拌30分钟，然后在-10℃下添加3-溴-2-环丁基吡啶(2.3g，10.9mmol)于THF(5mL)中的溶液。将混合物在所述温度下搅拌30分钟。然后添加2-氧代乙酸乙酯(含50％的甲苯，8.9g，43.6mmol)，并将反应在0℃下搅拌2小时，然后倒入20mL的饱和的K2CO3溶液中，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc＝2:1)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物2-(2-环丙基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸乙酯(1.1g)。产率43％(ESI 236(M+H)+)。
步骤3：2-氯-2-(2-环丁基吡啶-3-基)乙酸乙酯
将2-(2-环丁基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸乙酯(480mg，2mmol)于SOCl2(5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩，用水性NaHCO3调节到pH＝8，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc＝10:1)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物2-氯-2-(2-环丁基吡啶-3-基)乙酸乙酯(310mg)。产率47％(ESI 254(M+H)+)。
步骤4：2-(2-环丁基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸乙酯
将2-氯-2-(2-环丁基吡啶-3-基)乙酸乙酯(310mg，1.2mmol)、(R)-7-(4-(吡咯烷-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(370mg，1.35mmol)和二异丙基乙胺(464mg，3.6mmol)于乙腈(10mL)中的混合物在50℃下搅拌过夜。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(DCM:MeOH＝0％-10％)纯化，以产生呈无色油状物的期望的产物2-(2-环丁基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸乙酯(165mg，0.36mmol)。产率28％(ESI 493(M+H)+)。
步骤5：2-(2-环丁基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物11-E1和11-E2)
将2-(2-环丁基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸乙酯(165mg，0.36mmol)用含LiOH-H2O(70mg，1.8mmol)的MeOH(4mL)和H2O(1mL)在室温下处理2小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过制备型HPLC A(30-60％MeCN)纯化，以产生呈白色固体的化合物11(110mg，70％产率)。通过制备型手性SFC A分离外消旋产物，以产生呈白色固体的非对映异构体产物化合物11-E1(35mg)和化合物11-E2(35mg)。
化合物11-E1 LC/MS ESI 465(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.54(d,J＝4.5Hz,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,1H),7.29-7.23(m,2H),6.43(d,J＝7.0Hz,1H),4.71(s,1H),4.26-4.15(m,2H),3.54-3.38(m,4H),3.22-3.07(m,4H),2.75-2.55(m,5H),2.44-2.33(m,3H),2.13-2.05(m,3H),1.92-1.87(m,3H),1.79-1.74(m,2H),1.67-1.63(m,2H).手性SFC E(45％MeOH)：ee 100％，Rt＝2.99分钟。
化合物11-E2 LC/MS ESI 465(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.55(d,J＝4.5Hz,1H),7.99(d,J＝7.5Hz,1H),7.30-7.22(m,2H),6.44(d,J＝6.0Hz,1H),4.80(s,1H),4.20-4.16(m,2H),3.51-3.39(m,5H),3.24-3.22(m,1H),3.01-2.91(m,2H),2.75-2.59(m,5H),2.42-2.30(m,3H),2.08-2.02(m,3H),1.92-1.64(m,7H).手性SFC E(45％MeOH)：ee 100％，Rt＝5.21分钟。
实例12：2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)-2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)乙酸(化合物12)的制备
步骤1：2-(2-碘苯基)乙酸甲酯
向2-(2-碘苯基)乙酸(3.67g，14mmol)于MeOH(35mL)中的溶液添加2mL的浓缩H2SO4。将反应在85℃下搅拌2小时，然后在真空中浓缩，用饱和的NaHCO3溶液调节到pH＝7-8，并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，以产生呈橙色油状物的期望的产物2-(2-碘苯基)乙酸甲酯(3.7g)。产率96％(ESI 277(M+H)+)。
步骤2：2-(2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)乙酸甲酯
将2-(2-碘苯基)乙酸甲酯(828mg，3.0mmol)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(945mg，4.5mmol)、PdCl2(PPh3)2(89mg，0.12mmol)和Na2CO3(636mg，6.Mmol)于1,4-二噁烷(30mL)和水(6mL)中的混合物在N2下在90℃下搅拌过夜。将混合物用H2O(10mL)稀释，并用EtOAc(20mL)萃取。将有机相在真空中浓缩，并将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 10:1)纯化，以产生呈浅橙色油状物的期望的产物2-(3-(2-甲氧基丙-2-基)异色满-5-基)乙酸叔丁酯(488mg)。产率70％(ESI 255.1(M+Na)+)。
步骤3：2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)乙酸甲酯
将2-(3-(2-甲氧基丙-2-基)异色满-5-基)乙酸叔丁酯(488mg，2.1mmol)和Pd(OH)2/C(20％，120mg)于MeOH(20mL)中的混合物在氢气气球下在35℃下搅拌6小时。将反应过滤并在真空中浓缩，以产生呈无色油状物的期望的产物2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)乙酸甲酯(460mg)。产率95％(ESI 235.2(M+H)+)。
步骤4：2-溴-2-(3-(2-甲氧基丙-2-基)异色满-5-基)乙酸叔丁酯
在-78℃下向2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)乙酸(234mg，1.0mmol)于THF(10mL)中的溶液逐滴添加含2.0M二异丙基氨基锂溶液的THF/己烷(1.0mL，2.0mmol)。将反应在-78℃下搅拌20分钟。然后，添加氯三甲基硅烷(218mg，2.0mmol)于THF(0.5mL)中的溶液，并将反应在-78℃下搅拌另外10分钟。然后，添加NBS(356mg，2.0mmol)于THF(4mL)中的溶液，并将反应在-78℃下搅拌10分钟，然后倒入水(10mL)中，并用EtOAc(20mL)萃取。将有机相用饱和的NaHCO3溶液和水洗涤并在真空中浓缩，以产生呈黄色油状物的粗产物(320mg)。产率48％(ESI 315.1(M+H)+)。
步骤5：2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)-2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)乙酸甲酯
将2-溴-2-(3-(2-甲氧基丙-2-基)异色满-5-基)乙酸叔丁酯(320mg，47％纯度，0.48mmol)、(R)-7-(4-(吡咯烷-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(132mg，0.48mmol)和二异丙基乙胺(186mg，1.44mmol)于乙腈(12mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用水(8mL)稀释，并用EtOAc(25mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残留物通过制备型HPLC(NH4HCO3，H2O/MeCN)纯化，以产生呈白色固体的2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)-2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)乙酸甲酯(135mg)。产率55％(ESI 508.1(M+H)+)。
步骤6：2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)-2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)乙酸(化合物12)的制备
将2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)-2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)乙酸甲酯(115mg)于THF(5mL)中的溶液用LiOH(含1M的H2O，2.7mL)在室温下处理过夜。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过制备型HPLC A(30-64％MeCN/H2O)纯化，以产生呈白色固体的化合物12(82mg)。
化合物12 LC/MS ESI 494.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.64(m,1H),7.41(m,2H),7.28(m,1H),7.16(m,1H),6.39(m,1H),4.94(m,1H),4.22(m,1H),4.01(m,2H),3.55-3.64(m,4H),3.40(m,3H),3.33-3.37(m,3H),2.72(t,J＝6.5Hz,2H),2.57(t,J＝6.5Hz,2H),2.01-2.24(m,2H),1.88-1.98(m,4H),1.61–1.77(m,6H).
实例13：2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)-2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)乙酸(化合物13-E1和13-E2)的制备
步骤1：2-(2-氯吡啶-3-基)乙酸甲酯
向2-(2-氯吡啶-3-基)乙酸(1.71g，10mmol)于MeOH(35mL)中的溶液添加浓缩的H2SO4(2mL)。将反应在85℃下搅拌2小时，然后在真空中浓缩，用饱和的NaHCO3溶液调节到pH＝7-8，并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，以产生呈橙色油状物的期望的产物2-(2-氯吡啶-3-基)乙酸甲酯(1.51g，产率81％)。(ESI186(M+H)+)。
步骤2：2-(2-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
将2-(2-氯吡啶-3-基)乙酸甲酯(372mg，2.0mmol)、2-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(420mg，2.0mmol)、X-Phos Pd G4(68mg，0.08mmol)和K2CO3(552mg，4mmol)于1,4-二噁烷(10mL)和水(2.5mL)中的混合物通过微波在115℃下加热2小时。将混合物用H2O(10mL)稀释，并用EtOAc(20mL)萃取。将有机相在真空中浓缩，并将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 10:1)纯化，以产生呈浅橙色油状物的期望的产物2-(2-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯(308mg)。产率66％(ESI234.1(M+H)+)。
步骤3：2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)乙酸甲酯
将2-(2-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯(302mg，1.3mmol)和Pd(OH)2/C(20％，100mg)于MeOH(16mL)中的混合物在H2气球下在35℃下搅拌4小时。将反应过滤并在真空中浓缩，以产生呈橙色油状物的期望的产物2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯(301mg)。产率94％(ESI 236.2(M+H)+)。
步骤4：2-溴-2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
在-78℃下向2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶-3-基)乙酸2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)乙酸甲酯(301mg，1.28mmol)于THF(8mL)中的溶液逐滴添加含2.0M二异丙基氨基锂溶液的THF/己烷(1.28mL，2.56mmol)。将反应在-78℃下搅拌20分钟。然后，添加氯三甲基硅烷(278mg，2.56mmol)于THF(0.5mL)中的溶液，并将反应在-78℃下搅拌另外10分钟。然后，添加NBS(456mg，2.56mmol)于THF(4mL)中的溶液，并将反应在-78℃下搅拌10分钟，然后倒入水(10mL)中，并用EtOAc(20mL)萃取。将有机相用饱和的NaHCO3溶液和水洗涤并在真空中浓缩，以产生呈黄色油状物的粗产物(390mg，纯度40％)。产率39％(ESI 315.1(M+H)+)。
步骤5：2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)-2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
将2-溴-2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯(390mg，40％纯度)、(R)-7-(4-(吡咯烷-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(137mg，0.50mmol)和二异丙基乙胺(194mg，1.50mmol)于乙腈(10mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用水(8mL)稀释，并用EtOAc(25mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过制备型HPLC A(40-75％MeCN)纯化，以产生呈白色固体的期望的产物2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)-2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯(105mg)。产率41％(ESI 509.2(M+H)+)。
步骤6：2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)-2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)乙酸(化合物13-E1和13-E2)的制备
将2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)-2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)乙酸乙酯(71mg，0.14mmol)于THF(5mL)中的溶液用LiOH(含1M的H2O，2.1mL)在室温下处理过夜。将混合物用水性HCl(1N)调节到pH＝5-6并在真空中浓缩，并将残留物通过制备型HPLC A(30-64％MeCN)纯化，以产生呈白色固体的非对映异构体产物化合物13-E1(23mg)和化合物13-E2(12mg)，各自作为2个立体异构体的混合物。
化合物13-E1(2个立体异构体的混合物)LC/MS ESI 495.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.46(m,1H),8.21(m,1H),7.33(m,H),7.16(m,1H),6.38(m,1H),5.12(m,1H),4.41(m,1H),4.05(m,2H),3.75(m,1H),3.75-3.37(m,4H),3.30-2.80(m,2H),2.73-2.69(m,4H),2.64-2.54(m,2H),1.96(m,1H),1.91-1.87(m,6H),1.78-1.58(m,7H).
化合物13-E2(2个立体异构体的混合物)LC/MS ESI 495.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.46(m,1H),8.14(m,1H),7.34(m,1H),7.16(m,1H),6.38(m,1H),5.04(m,1H),4.11(m,2H),3.68(m,1H),3.69-3.37(m,5H),3.11-2.98(m,2H),2.87-2.70(m,4H),2.56-2.54(m,2H),2.06-1.80(m,7H),1.78-1.59(m,7H).
实例14：2-(2-环丙基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物14-E1和14-E2)的制备
步骤1：(2-环丙基吡啶-3-基)(羟基)甲磺酸钠
将2-溴-3-吡啶甲醛(1g，5.38mmol)、环丙基硼酸(1.385g，16.13mmol)和碳酸钠(2.279g，21.50mmol)溶解于1,2-二甲氧基乙烷(20mL)和水(5mL)中。将混合物用氩气冲洗，并添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.377g，0.538mmol)。将反应密封并在100℃下加热16小时，然后用水稀释，并用二乙醚萃取。将有机层用水洗涤两次，并添加亚硫酸氢钠(1.119g，10.75mmol)于水中的溶液和一些甲醇。将二乙醚在真空中蒸发，并将所得的水/甲醇混合物像这样用于下一个步骤中。
步骤2：2-(2-环丙基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙腈
将含有(2-环丙基吡啶-3-基)(羟基)甲磺酸钠(1.352g，5.38mmol)的水/甲醇混合物添加到(R)-7-(4-(吡咯烷-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(0.963g，3.50mmol)，然后添加氰化钾(1.752g，26.9mmol)。16小时后，添加一些甲醇。64小时后，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以产生期望的产物2-(2-环丙基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙腈(1.511g)。产率65％(ESI 430(M-H)-)。
步骤3：2-(2-环丙基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酰胺
向2-(2-环丙基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙腈(1.511g，3.5mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液添加硫酸(25mL，469mmol)。将反应在室温下搅拌24小时，然后在冰上淬灭，使用氨水中和，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，并将残留物通过反相色谱法(含10mM碳酸氢铵溶液的水，20-60％乙腈)纯化，以产生期望的产物2-(2-环丙基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酰胺(399mg)。产率25％(ESI 450(M+H)+)。
步骤4：2-(2-环丙基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物14-E1和14-E2)
将2-(2-环丙基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酰胺(399mg，0.887mmol)于盐酸(10mL，40mmol，含4N溶液的水)中的溶液在70℃下搅拌88小时。将混合物浓缩，并将残留物溶解于水中并且然后冷冻干燥。将残留物溶解于水(10mL)中，并将其使用反相色谱法纯化，以产生2-(2-环丙基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸化合物14(311mg)作为非对映异构体混合物。产率78％(ESI 451(M+H)+)。通过手性SFC分离混合物，以产生非对映异构体产物化合物14-E1(107mg)和化合物14-E2(100mg)。方法：Water Acquity UPC2(二元溶剂管理器、等度溶剂管理器、样品管理器、柱管理器30S、收敛管理器、PDA检测器、Acquity QDa检测器)；柱：供SFC使用的Chiralpak IC(100×4.6mm，5μm)。温度：35℃。背压：170bar。流动：2.5毫升/分钟。洗脱液A：CO2。洗脱液B：甲醇+20mM氨。梯度：t0＝5％B，t2.5分钟＝50％B，t30分钟＝50％B，后时间：0.5分钟。检测PDA：210-320nm。检测MS：ESI，质量范围：700-1250(阳性)1Hz，锥：15V。
化合物14-E1：107mg，LC/MS ESI 451(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.37(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),7.97(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.24–7.08(m,2H),6.40(d,J＝7.3Hz,1H),5.04(s,1H),4.22–4.13(m,1H),3.55–3.33(m,5H),3.23–3.10(m,2H),2.79–2.66(m,2H),2.66–2.46(m,3H),2.22–2.05(m,2H),1.94–1.82(m,2H),1.80–1.45(m,5H),1.27–1.15(m,1H),1.07–0.88(m,3H).
化合物14-E2：100mg，LC/MS ESI 451(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.38(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),7.94(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.24–7.13(m,2H),6.40(d,J＝7.3Hz,1H),5.13(s,1H),4.25–4.14(m,1H),3.58–3.32(m,6H),3.27–3.14(m,1H),3.07–2.95(m,1H),2.78–2.66(m,2H),2.64–2.49(m,2H),2.49–2.38(m,1H),2.18–2.02(m,2H),1.95–1.82(m,2H),1.81–1.45(m,5H),1.30–1.15(m,1H),1.06–0.86(m,3H).
实例15：2-(2-环丙基苯基)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物15-E1和15-E2)的制备
步骤1：2-(2-环丙基苯基)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物15-E1和15-E2)
向(R)-7-(5-(吡咯烷-3-基氧基)戊基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶二盐酸盐(200mg，0.55mmol)于DMF(2mL)中的溶液添加2-环丙基苯基硼酸(116mg，0.72mmol)和2-氧代乙酸(56mg，0.6mmol)。将反应在80℃下搅拌1小时。将反应混合物通过制备型HPLC(40-65％MeCN)纯化，以产生90mg外消旋化合物15。通过制备型手性SFC A分离外消旋产物，以产生呈白色固体的非对映异构体产物化合物15-E1(23mg)和化合物15-E2(22mg)。
化合物15-E1 LC/MS ESI 464.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.61(d,J＝7.1Hz,1H),7.31(m,2H),7.16(dd,J＝21.5,7.4Hz,2H),6.37(d,J＝7.3Hz,1H),5.35(s,1H),4.23(s,1H),3.65(m,1H),3.49(t,J＝6.4Hz,2H),3.42–3.36(m,2H),3.30–2.99(m,3H),2.70(t,J＝6.3Hz,2H),2.53(t,J＝7.5Hz,2H),2.21(m,3H),1.88(m,2H),1.12–0.94(m,3H),0.70–0.51(m,1H).手性SFC A(40％MeOH)：ee 98％，Rt＝2.46分钟。
化合物15-E2 LC/MS ESI 464.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.54(d,J＝7.5Hz,1H),7.17(m,2H),7.07–6.97(m,2H),6.26(d,J＝7.3Hz,1H),5.08(s,1H),4.06(s,1H),3.43–3.24(m,5H),3.14–2.98(m,2H),2.59(t,J＝6.2Hz,2H),2.48–2.36(m,2H),2.15(m,3H),1.81–1.70(m,2H),1.63–1.45(m,4H),1.39–1.26(m,2H),0.96–0.77(m,3H),0.55–0.42(m,1H).手性SFC A(40％MeOH)：ee 98％，Rt＝3.5分钟。
实例16：2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)-2-(2-(四氢呋喃-2-基)苯基)乙酸(化合物16-E1和16-E2)的制备
步骤1：2-(2-(呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯
向2-(2-碘苯基)乙酸甲酯(552mg，2mmol)于5mL干燥DMF中的溶液添加呋喃-2-基硼酸(224mg，2mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(91.5mg，0.1mmol)、X-Phos(47.6mg，0.1mmol)和磷酸钾(424mg，2mmol)。在N2下将混合物在60℃下搅拌1小时。使反应冷却，并用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取三次(20mL×2)。将合并的有机层用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，使用5-20％EtOAc/石油醚作为洗脱液对残留物进行色谱分离(Combiflash)，以产生2-(2-(呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(340mg 78.3％)；(ESI 217(M+H)+)。
步骤2：2-(2-(四氢呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯
向2-(2-(呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(340mg，1.57mmol)于10ml无水MeOH中的溶液添加Pd/C(30mg)。将混合物在40℃下在H2气氛(气球)下搅拌3小时。反应结束后，将催化剂通过过滤去除，并将滤液在减压下浓缩。使用5-20％EtOAc/石油醚作为洗脱液对残留物进行色谱分离(Combiflash)，以产生呈油状物的2-(2-(四氢呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(290mg，84％)。(ESI 221(M+H)+)
步骤3：2-溴-2-(2-(四氢呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯
将2-(2-(四氢呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(220mg，1mmol)于10mL THF中的溶液在N2下冷却到-78℃，并用LDA(1.25mL，2.5mmol，含2M的THF)处理。将反应搅拌0.5小时，用TMSCl(324mg，3mmol)处理，并且0.25小时后，用含NBS(534mg，3mmol)溶液的10mL干燥THF进行处理。将混合物在-78℃下搅拌0.5小时，并添加水(10mL)以淬灭反应。将混合物用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，使用0-20％EtOAc/石油醚作为洗脱液对残留物进行色谱分离(Combiflash)，以产生2-溴-2-(2-(四氢呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(210mg，70.5％)；(ESI 299(M+H)+)
步骤4：2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)-2-(2-(四氢呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯
向2-溴-2-(2-(四氢呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(100mg，0.33mmol)于5mL乙腈中的溶液添加(R)-7-(4-(吡咯烷-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(92mg，0.33mmol)和二异丙基乙胺(129mg，1mmol)。将反应搅拌2小时，用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，使用20-80％EtOAc/石油醚作为洗脱液对残留物进行色谱分离(Combiflash)，以产生2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)-2-(2-(四氢呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(90mg，54.4％)。(ESI 494(M+H)+)
步骤5：2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)-2-(2-(四氢呋喃-2-基)苯基)乙酸(化合物16-E1和16-E2)
向2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)-2-(2-(四氢呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(90mg，0.18mmol)于5mL甲醇中的溶液添加LiOH(9mg，0.4mmol)和水(2mL)。将反应搅拌5小时，过滤并在减压下浓缩。将残留物使用反相半制备型HPLC纯化，以产生非对映异构体产物化合物16-E1(40mg，产率45.7％)和化合物16-E2(19mg，产率22.7％)，各自作为两个立体异构体的混合物。
化合物16-E1(2个立体异构体的混合物)：LC/MS ESI 480.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.69(dd,J＝11.4,7.8Hz,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.41(t,J＝7.5Hz,1H),7.38–7.29(m,1H),7.15(d,J＝7.3Hz,1H),6.39(dd,J＝7.3,2.7Hz,1H),5.30(dt,J＝33.4,7.0Hz,1H),4.97(s,1H),4.17(d,J＝21.0Hz,1H),4.08(dd,J＝14.1,6.9Hz,1H),3.90(ddt,J＝14.0,9.6,6.9Hz,1H),3.57(s,1H),3.51–3.35(m,4H),3.29–2.98(m,3H),2.71(t,J＝6.3Hz,2H),2.56(t,J＝7.6Hz,2H),2.52–2.42(m,1H),2.18–1.94(m,5H),1.88(dd,J＝11.5,6.1Hz,2H),1.77–1.69(m,2H),1.62(dd,J＝13.6,6.7Hz,2H).
化合物16-E2(2个立体异构体的混合物)LC/MS ESI 480.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.65(d,J＝5.5Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.41–7.30(m,2H),7.16(d,J＝7.3Hz,1H),6.39(dd,J＝7.3,1.6Hz,1H),5.23–5.10(m,1H),4.96(s,1H),4.19–4.06(m,2H),3.93–3.84(m,1H),3.57(s,1H),3.50–3.36(m,5H),3.16–2.96(m,2H),2.75–2.65(m,2H),2.56(t,J＝7.4Hz,2H),2.45–2.35(m,1H),2.16–1.99(m,5H),1.88(dd,J＝11.4,5.8Hz,2H),1.76–1.68(m,2H),1.65–1.59(m,2H).
实例17：2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)-2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸(化合物17)的制备
步骤1：2-(2-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)苯基)乙酸甲酯
向2-(2-碘苯基)乙酸甲酯(1.3g，4.8mmol)于20mL干燥DME和EtOH(5mL)中的溶液添加3,4-二氢-2H-吡喃-6-硼酸频哪醇酯(1.0g，4.8mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(277mg，0.24mmol)和碳酸钠(1.0g，9.6mmol)，并在N2下将混合物在100℃下加热12小时。使混合物冷却到室温，并用乙酸乙酯(50mL)和水(10mL)稀释。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。将有机相合并，用盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，使用0-20％EtOAc/石油醚作为洗脱液对残留物进行色谱分离(Combiflash)，以产生呈油状物的2-(2-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)苯基)乙酸甲酯(0.4g，36％)。(ESI 233.1(m+1)+)。
步骤2：2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸甲酯
将2-(2-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)苯基)乙酸甲酯(300mg，1.3mmol)和Pd(OH)2/C(100mg)于MeOH(25mL)中的混合物在35℃下氢化(气球)3小时。将催化剂通过过滤去除，并将滤液在减压下浓缩。使用0-20％EtOAc/石油醚作为洗脱液将所得残留物色谱分离(Combiflash)，以产生呈油状物的2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(180mg，60％)。(ESI 235.1(m+1)+)。
步骤3：2-溴-2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸甲酯
在-78℃下在N2下向2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(150mg，0.64mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液添加LDA(1.25mL，2.5mmol，含2M的THF)，并将反应搅拌0.5小时，添加TMSCl(324mg，3.0mmol)，将反应搅拌0.25小时，然后添加呈THF(10mL)中的溶液的NBS(445mg，2.5mmol)。将反应在-78℃下搅拌0.5小时并通过添加水(10mL)进行淬灭。将混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，并将合并的有机相用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，使用0-20％EtOAc/石油醚作为洗脱液进行色谱分离(Combiflash)，以产生2-溴-2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(65mg，33％)。(ESI 313.2(m+1)+)。
步骤4：2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)-2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸甲酯
将2-溴-2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(65mg,0.21mmol)、(57mg，0.21mmol)和二异丙基乙胺(65mg，0.5mmol)于乙腈(8mL)中的混合物在25℃下搅拌16小时。将溶剂在减压下去除，并将残留物在硅胶上色谱分离(DCM:MeOH 20:1)，以产生呈油状物的2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)-2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸甲酯乙酯(30mg，28％)。(ESI 508.1(m+1)+)
步骤5：2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)-2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸(化合物17)
将2-(2-环丙基苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸甲酯(30mg，0.28mmol)用含LiOH(52mg，1.24mmol)的MeOH(4mL)和H2O(1mL)在25℃下处理3小时。将溶剂在减压下去除，并将残留物使用半制备型反相HPLC(制备型HPLC A，30-65％MeCN)分离，以产生呈固体的化合物17(10mg，34％)。
化合物17：LC/MS ESI 494.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.68(t,J＝8.3Hz,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.40(dt,J＝13.8,7.5Hz,2H),7.15(d,J＝7.3Hz,1H),6.38(dd,J＝7.3,3.3Hz,1H),4.89–4.76(m,2H),4.18(d,J＝17.9Hz,1H),4.09–3.94(m,1H),3.72(dd,J＝22.4,10.7Hz,1H),3.54–3.43(m,2H),3.38(dd,J＝10.1,4.5Hz,3H),2.77–2.65(m,2H),2.55(t,J＝6.7Hz,2H),2.17–1.97(m,4H),1.93–1.85(m,2H),1.81–1.58(m,8H),1.51–1.45(m,1H),1.33(d,J＝22.7Hz,3H).
实例18：2-(5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物18-E1和18-E2)的制备
步骤1：2-(2-溴-5-氟苯基)乙酸甲酯
向2-(2-溴-5-氟苯基)乙酸(10g，43mmol)于60mL MeOH中的溶液添加0.5mL H2SO4。将混合物回流4小时，使其冷却到室温并在减压下浓缩。所得浅黄色油状物(10g，94.3％)无需进一步纯化即可使用。(ESI 246.1(M+H)+)
步骤2：2-(2-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)-5-氟苯基)乙酸甲酯
向2-(2-溴-5-氟苯基)乙酸甲酯(6.3g，25.6mmol)于DMF(60mL)中的溶液添加3,4-二氢-2H-吡喃-6-硼酸频哪醇酯(5g，23.8mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(468mg，0.52mmol)、X-Phos(238mg，0.52mmol)和磷酸钾(2.1g，25.6mmol)。在N2下将混合物在60℃下搅拌12小时。使混合物冷却到室温，并使其在乙酸乙酯(120mL)与水(120mL)之间分配。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取(60mL×3)。将合并的有机相用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，使用0-20％EtOAc/石油醚作为洗脱液对残留物进行色谱分离(Combiflash)，以产生2-(2-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)-5-氟苯基)乙酸甲酯(5.2g，87.4％)。(ESI 251.1(M+H)+)
步骤3：2-(5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸甲酯
向2-(2-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)-5-氟苯基)乙酸甲酯(500mg，2mmol)于25ml无水MeOH中的溶液添加二异丙基乙胺(0.5ml)和Pd/C(100mg)。将混合物在40℃下在H2(气球)下搅拌3小时。将催化剂通过过滤去除，并将滤液在减压下浓缩。使用0-20％EtOAc/石油醚作为洗脱液对残留物进行色谱分离(Combiflash)，以产生呈油状物的2-(2-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)-5-氟苯基)乙酸甲酯(260mg，52％)。(ESI 253.1(M+H)+)
步骤4：2-溴-2-(5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸甲酯
在-78℃下在N2下将LDA(1.25ml，2.5mmol，含2M的THF)添加到2-(5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(260mg，1.03mmol)于10mL THF的溶液中。将反应搅拌0.5小时，并添加TMSCl(324mg，3mmol)。另外的0.25小时后，添加NBS(534mg，3mmol)于10mL THF中的溶液，并将反应在-78℃下搅拌0.5小时。使混合物加热到室温，并用水(10mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，并将合并的有机相用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，使用0-20％EtOAc/石油醚作为洗脱液对残留物进行色谱分离(Combiflash)，以产生2-溴-2-(5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(280mg，84.8％)。(ESI 333.1(M+H)+)。
步骤5：2-(5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸甲酯
向2-溴-2-(5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(70mg，0.21mmol)于DMF(5mL)中的溶液添加(R)-7-(4-(吡咯烷-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(57mg，0.21mmol)和二异丙基乙胺(81mg，0.63mmol)，并将反应搅拌2小时。将混合物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，使用20-80％EtOAc/石油醚作为洗脱液对残留物进行色谱分离(Combiflash)，以产生2-(5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸甲酯(70mg，62.8％)。(ESI 526.2(M+H)+)
步骤6：2-(5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物18-E1和18-E2)
向2-(5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸甲酯(70mg，0.13mmol)于5mL MeOH中的溶液添加LiOH(10mg，0.4mmol)和水(2mL)。将反应搅拌2小时，过滤并在减压下浓缩。将残留物通过半制备型反相HPLC色谱分离，以产生非对映异构体产物化合物18-E1(25mg，36.7％)和化合物18-E2(13mg，产率18.3％)，各自作为2个立体异构体的混合物。
化合物18-E1(2个立体异构体的混合物)：LC/MS ESI 512.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.58(dd,J＝8.8,5.9Hz,1H),7.52–7.42(m,1H),7.21–7.11(m,2H),6.40(d,J＝7.3Hz,1H),4.80(dd,J＝21.1,11.7Hz,2H),4.22–4.12(m,1H),4.04(dd,J＝10.4,5.6Hz,1H),3.76–3.66(m,1H),3.61(d,J＝8.1Hz,1H),3.49(dtd,J＝12.6,6.3,3.3Hz,2H),3.42–3.34(m,3H),3.22–2.99(m,2H),2.72(t,J＝6.2Hz,2H),2.60–2.51(m,2H),2.16–1.96(m,4H),1.92–1.82(m,2H),1.70(dddd,J＝28.3,22.6,9.4,4.8Hz,9H).
化合物18-E2(2个立体异构体的混合物)：LC/MS ESI 512.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.44(dt,J＝8.5,6.0Hz,2H),7.18(t,J＝7.7Hz,1H),7.10(qd,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.39(dd,J＝7.3,4.0Hz,1H),5.21(s,1H),4.74(dd,J＝29.6,11.1Hz,1H),4.10(dd,J＝26.7,15.4Hz,2H),3.66(dd,J＝20.8,9.7Hz,1H),3.54–3.37(m,6H),3.15–2.96(m,2H),2.72(t,J＝6.2Hz,2H),2.58(dt,J＝14.9,6.9Hz,2H),2.10(dd,J＝34.9,11.9Hz,2H),1.99–1.80(m,5H),1.77–1.66(m,4H),1.63–1.55(m,3H).
实例19：2-(5-氟-2-(四氢呋喃-3-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物19-E1、19-E2、19-E3和19-E4)的制备
步骤1：2-(2-溴-5-氟苯基)乙酸甲酯
向2-(2-溴-5-氟苯基)乙酸(10g，43mmol)于MeOH(60mL)中的溶液添加0.5mLH2SO4。将混合物回流4小时，使其冷却到室温，并将溶剂在减压下去除。所得油状物(10g，94.3％)无需进一步纯化即可使用。(ESI 246.1(M+H)+)
步骤2：2-(2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-5-氟苯基)乙酸甲酯
向2-(2-溴-5-氟苯基)乙酸甲酯(492mg，2mmol)于DMF(5mL)中的溶液添加2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(392mg，2mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(91mg，0.1mmol)、X-Phos(47.6mg，0.1mmol)和磷酸钾(424mg，2mmol)。将所得混合物在60℃下在N2下搅拌2小时，使其冷却到室温并在乙酸乙酯(20mL)与水(20mL)之间分配。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。将合并的有机相用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，使用20-80％EtOAc/石油醚作为洗脱液对残留物进行色谱分离(Combiflash)，以产生2-(2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-5-氟苯基)乙酸甲酯(350mg，73％)。(ESI 237.2(M+H)+)
步骤3：2-(5-氟-2-(四氢呋喃-3-基)苯基)乙酸甲酯
向2-(2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-5-氟苯基)乙酸甲酯(350mg，1.48mmol)于甲醇(10mL)中的溶液添加Pd/C(50mg)。将混合物在40℃下在H2(气球)下搅拌3小时。将催化剂通过过滤去除，并将滤液在减压下浓缩。使用5-20％EtOAc/石油醚作为洗脱液对残留物进行色谱分离(Combiflash)，以产生呈油状物的2-(5-氟-2-(四氢呋喃-3-基)苯基)乙酸甲酯(260mg，73％)。LCMS：239(M+H)+
步骤4：2-溴-2-(5-氟-2-(四氢呋喃-3-基)苯基)乙酸甲酯
将2-(5-氟-2-(四氢呋喃-3-基)苯基)乙酸甲酯(260mg，1.09mmol)于THF(10mL)中的溶液在N2下冷却到-78℃并用LDA(1.25mL，2.5mmol，含2M的THF)处理，并将混合物搅拌0.5小时。添加TMSCl(324mg，3mmol)，将反应搅拌0.25小时，并添加含NBS(534mg，3mmol)的THF(10mL)。将反应搅拌0.5小时，用水稀释，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，使用5-20％EtOAc/石油醚作为洗脱液对残留物进行色谱分离(Combiflash)，以产生呈油状物的2-溴-2-(5-氟-2-(四氢呋喃-3-基)苯基)乙酸甲酯(250mg，71.8％)。(ESI 317.2(M+H)+)
步骤5：2-(5-氟-2-(四氢呋喃-3-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸甲酯
向2-溴-2-(5-氟-2-(四氢呋喃-3-基)苯基)乙酸甲酯(100mg，0.31mmol)于5mL干燥DMF中的溶液添加(R)-7-(4-(吡咯烷-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(87mg，0.31mmol)和二异丙基乙胺(120mg，0.93mmol)。将反应搅拌2小时，用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，使用20-80％EtOAc/石油醚作为洗脱液对残留物进行色谱分离(Combiflash)，以产生呈固体的2-(5-氟-2-(四氢呋喃-3-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸甲酯(110mg，68％)。(ESI 512(M+H)+)。
步骤6：2-(5-氟-2-(四氢呋喃-3-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物19-E1、19-E2、19-E3和19-E4)
向2-(5-氟-2-(四氢呋喃-3-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸甲酯(110mg，0.21mmol)于甲醇(5mL)中的溶液添加LiOH(20mg，0.8mmol)和水(4mL)。将反应搅拌2小时，过滤并在减压下浓缩。将所得残留物使用半制备型反相HPLC色谱分离，以产生非对映异构体化合物化合物19-E1(10mg，产率9.3％)、化合物19-E2(10mg，产率9.3％)、化合物19-E3(10mg，产率9.3％)和化合物19-E4(10mg，产率9.3％)。
化合物19-E1：LC/MS ESI 498.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.48(dd,J＝8.8,5.7Hz,1H),7.42(dd,J＝10.1,2.7Hz,1H),7.23(d,J＝7.3Hz,1H),7.14(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.41(dd,J＝20.8,7.3Hz,1H),4.95(s,1H),4.58–4.46(m,1H),4.18(d,J＝18.9Hz,1H),4.05–3.98(m,2H),3.86(dd,J＝15.5,7.5Hz,2H),3.79(dd,J＝8.3,6.3Hz,1H),3.50(t,J＝6.2Hz,2H),3.42(dd,J＝14.2,8.7Hz,3H),3.28(s,1H),3.12–2.98(m,2H),2.73(t,J＝6.2Hz,2H),2.60(ddd,J＝15.0,9.5,5.5Hz,2H),2.51–2.38(m,1H),2.08(ddd,J＝14.9,8.4,4.6Hz,3H),1.90(dd,J＝11.8,5.7Hz,2H),1.80–1.60(m,4H).
化合物19-E2：LC/MS ESI 498.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.51–7.46(m,1H),7.42(dd,J＝10.1,2.7Hz,1H),7.23(d,J＝7.3Hz,1H),7.13(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.43(d,J＝7.3Hz,1H),4.94(s,1H),4.17(dd,J＝19.1,11.5Hz,2H),4.11–4.03(m,1H),3.95–3.80(m,3H),3.76–3.68(m,1H),3.52–3.46(m,3H),3.43–3.37(m,2H),3.26(d,J＝12.5Hz,1H),3.13–2.99(m,2H),2.73(t,J＝6.2Hz,2H),2.60(t,J＝7.2Hz,2H),2.42–2.29(m,1H),2.07(dtd,J＝42.5,12.5,7.8Hz,4H),1.94–1.86(m,2H),1.78–1.69(m,2H),1.68–1.58(m,3H).
化合物19-E3：LC/MS ESI 498.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.52–7.39(m,2H),7.23(d,J＝7.3Hz,1H),7.13(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.42(t,J＝10.9Hz,1H),4.87–4.81(m,1H),4.17(s,1H),4.04(ddt,J＝33.6,28.5,7.3Hz,3H),3.88(dd,J＝15.7,7.6Hz,1H),3.79(dd,J＝8.2,6.2Hz,1H),3.56–3.51(m,1H),3.46–3.34(m,4H),3.16(ddd,J＝16.9,15.7,6.6Hz,3H),2.73(t,J＝6.2Hz,2H),2.62(dd,J＝16.3,7.8Hz,2H),2.48(d,J＝7.6Hz,1H),2.18–2.12(m,2H),2.09–2.01(m,1H),1.92–1.86(m,2H),1.75(dd,J＝12.1,7.4Hz,2H),1.68–1.60(m,2H).
化合物19-E4：LC/MS ESI 498.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.46(ddd,J＝13.0,9.5,4.3Hz,2H),7.24(d,J＝7.3Hz,1H),7.13(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.43(d,J＝7.3Hz,1H),4.86(s,1H),4.23–4.14(m,2H),4.09(td,J＝8.3,4.6Hz,1H),3.98(dd,J＝14.8,7.4Hz,1H),3.86(dd,J＝15.9,7.7Hz,1H),3.71(dd,J＝8.6,6.5Hz,1H),3.54(dt,J＝9.1,6.1Hz,1H),3.46–3.35(m,4H),3.25–3.08(m,3H),2.73(t,J＝6.2Hz,2H),2.69–2.54(m,2H),2.39(d,J＝7.8Hz,1H),2.16(d,J＝3.6Hz,2H),2.02(dq,J＝12.4,7.8Hz,1H),1.95–1.83(m,2H),1.75(dd,J＝12.3,7.4Hz,2H),1.62(dd,J＝13.6,7.0Hz,2H).
实例20：2-(2-环丙氧基-5-氟苯基)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物20-E1和20-E2)的制备
步骤1：2-溴-1-环丙氧基-4-氟苯
将2-溴-4-氟苯酚(250mg，1.31mmol)、溴环丙烷(792mg，6.54mmol)、NaI(2mg，0.013mmol)和K2CO3(543mg，3.93mmol)于DMF(4mL)中的混合物搅拌并在微波辐射(Biotage)下加热到150℃，持续2小时。将反应混合物用水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释，分离有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，使用EtOAc/石油醚(1:10)作为洗脱液对残留物进行色谱分离(Combiflash)，以产生2-溴-1-环丙氧基-4-氟苯(50mg，16.5％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.28–7.22(m,1H),7.18(dd,J＝9.1,4.9Hz,1H),7.03–6.94(m,1H),3.76(tt,J＝5.9,3.1Hz,1H),0.87–0.69(m,4H).
步骤2：2-环丙氧基-5-氟苯基硼酸
在-78℃下在Ar下向2-溴-1-环丙氧基-4-氟苯(250mg，1.08mmol)于THF(15mL)中的溶液添加nBuLi(0.87mL，2.16mmol，含2.5M的THF)。将混合物搅拌0.5小时，然后通过注射器缓慢添加硼酸三异丙酯(224mg，1.19mmol)。将混合物在-78℃下连续搅拌2小时，然后通过添加饱和的水性NH4Cl溶液(5mL)进行淬灭。使混合物冷却到室温，并使其在水(10mL)与乙酸乙酯(10mL)之间分配。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。将有机相浓缩到干燥，以产生2-溴-1-环丙氧基-4-氟苯(70mg，产率33.0％)。
步骤3 2-(2-环丙氧基-5-氟苯基)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物20-E1和20-E2)
将(R)-7-(5-(吡咯烷-3-基)戊基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(60mg，0.22mmol)、2-环丙氧基-5-氟苯基硼酸(47mg，0.24mmol)和2-氧代乙酸(18mg，0.24mmol)于MeCN(4mL)中的混合物搅拌2小时。将残留物使用半制备型反相HPLC(30-65％MeCN)色谱分离，以产生化合物20(45mg，42.6％)。通过手性SFC分离外消旋产物，以产生非对映异构体产物化合物20-E1(9.3mg)和化合物20-E2(11.1mg)。
化合物20-E1 LC/MS ESI 482.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.42(dd,J＝9.1,4.5Hz,1H),7.31(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),7.16(ddd,J＝20.7,12.9,5.2Hz,2H),6.35(d,J＝7.3Hz,1H),4.86(s,1H),4.11–3.80(m,1H),3.48–3.35(m,3H),3.17(dd,J＝23.9,15.4Hz,2H),2.87(s,1H),2.71(t,J＝6.3Hz,2H),2.50(t,J＝7.6Hz,2H),2.38–2.25(m,1H),2.24–2.08(m,1H),1.89(dt,J＝12.2,6.1Hz,2H),1.62(dd,J＝13.5,7.4Hz,3H),1.41(s,2H),1.32(dd,J＝22.3,9.5Hz,5H),0.98–0.71(m,4H).
化合物20-E2 LC/MS ESI 482.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.43(dd,J＝9.1,4.5Hz,1H),7.33(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),7.22–7.15(m,1H),7.14(d,J＝7.3Hz,1H),6.36(t,J＝5.8Hz,1H),4.88–4.82(m,1H),4.00–3.87(m,1H),3.60(s,1H),3.44–3.34(m,3H),3.16–3.04(m,1H),2.72(dd,J＝15.9,9.5Hz,3H),2.56–2.46(m,2H),2.42–2.31(m,1H),2.22–2.07(m,1H),1.94–1.83(m,2H),1.67–1.60(m,3H),1.43(s,2H),1.35(d,J＝4.6Hz,5H),0.95–0.70(m,4H).
实例21：2-(2-环丁基吡啶-3-基)-2-((3R)-3-(4-(1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物21-B-E1、21-B-E2和21-A)的制备
步骤1：2-(2-环丁基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-((R)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸乙酯立体异构体B
将2-(4-(((R)-吡咯烷-3-基)氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶立体异构体B(120mg，0.44mmol)、2-氯-2-(2-环丁基吡啶-3-基)乙酸乙酯(110mg，0.44mmol)和二异丙基乙胺(513mg，3.72mmol)于乙腈(8mL)中的混合物在50℃下搅拌16小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(DCM:MeOH 20:1)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物2-(2-环丁基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-((R)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸乙酯立体异构体B(95mg)。产率44％(ESI 493(M+H)+)。
步骤2：2-(2-环丁基吡啶-3-基)-2-((3R)-3-(4-(1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸立体异构体B(化合物21-B-E1和21-B-E2)
将2-(2-环丁基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-((R)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸乙酯立体异构体B(95mg，0.19mmol)用含LiOH-H2O(52mg，1.24mmol)的MeOH(4mL)和H2O(1mL)在40℃下处理4小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过制备型HPLC A(30-65％MeCN)纯化，以产生呈白色固体的化合物21-B(68mg，77％产率)。通过制备型手性SFC F分离外消旋产物，以产生呈白色固体的非对映异构体产物化合物21-B-E1(4mg)和化合物21-B-E2(6mg)。
化合物21-B-E1 LC/MS ESI 465(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.68(m,1H),8.08(d,J＝9.5Hz,1H),7.71(m,1H),7.31(m,2H),6.52(m,1H),4.82(s,1H),4.23(m,2H),3.55-3.35(m,4H),3.20(m,3H),2.76(m,2H),2.63-1.86(m,9H),1.75-1.50(m,7H)，手性SFC F：ee100％，Rt＝7.78分钟。
化合物21-B-E2 LC/MS ESI 465(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.58(m,1H),8.08(d,J＝9.5Hz,1H),7.75(m,1H),7.31(m,2H),6.52(m,1H),4.82(s,1H),4.23(m,2H),3.55-3.35(m,4H),3.20(m,3H),2.76(m,2H),2.63-1.86(m,9H),1.75-1.50(m,7H)，手性SFC F：ee100％，Rt＝12.02分钟。
步骤3：2-(2-环丁基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-((S)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸立体异构体A(化合物21-A)
通过与用于立体异构体B的程序相同的程序由2-(4-(((R)-吡咯烷-3-基)氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶立体异构体A合成2-(2-环丁基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-((S)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸立体异构体A(化合物21-A)。
化合物21-ALC/MS ESI 465.3(M+H)+ 1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.56-8.54(m,1H),8.08-8.01(m,1H),7.72-7.70(m,1H),7.32-7.29(m,2H),6.56-6.52(m,1H),4.82-4.73(m,1H),4.30-4.18(m,2H),3.78-3.35(m,4H),3.28-2.95(m,3H),2.81-2.28(m,6H),2.24-1.88(m,5H),1.74-1.48(m,7H).
实例22：2-(5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物92-A-E1、92-A-E2、92-B-E1和92-B-E2)的制备
步骤1：2-(5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸甲酯
向2-(5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(2.4g，9.6mmol)于100mL无水MeOH中的溶液添加Pd(OH)2(100mg)和TEA(2mL)。将混合物在40℃下在H2(气球)的气氛下搅拌8小时。
将催化剂通过过滤去除，并将滤液在减压下浓缩。使用5-20％EtOAc/石油醚作为洗脱液将残留物在二氧化硅上色谱分离(Combiflash)，以产生外消旋的2-(5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(2.2g，92％)。使用SFC(AY-H(250×4.6mm 5um)流动相＝己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝95:5)进行手性分离产生立体异构体A(鉴定为(R)-2-(5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸甲酯，960mg，43.5％)和立体异构体B(鉴定为(S)-2-(5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸甲酯，904mg，40.7％)；(ESI 253.2(M+H)+)。
步骤2：2-溴-2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(立体异构体B)
在N2的气氛下在-78℃下将LDA(25mL，50mmol，含2M的THF)添加到(S)-2-(5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(立体异构体B，4.2g，16.7mmol)于THF(100mL)的溶液。将反应搅拌0.5小时，并添加TMSCl(5.4g，50mmol)。另外的15分钟后，添加NBS(8.9g，50mmol)于THF(50mL)中的溶液，并将反应在-78℃下搅拌0.5小时。将反应用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，使用0-20％EtOAc/石油醚作为洗脱液将残留物在二氧化硅上色谱分离(Combiflash)，以产生2-溴-2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(立体异构体B，4.1g，74.5％)；(ESI 331.3(M+H)+)。
步骤3：2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸甲酯(立体异构体B)
向2-溴-2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(立体异构体B，4.1g，12.4mmol)于乙腈(30mL)中的溶液添加(R)-7-(4-(吡咯烷-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(3.4g，12.4mmol)和DIPEA(4.8g，37.2mmol)。将反应搅拌1c，用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，使用20-80％EtOAc/石油醚作为洗脱液将残留物在二氧化硅上色谱分离(Combiflash)，以产生2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸甲酯作为非对映异构体的混合物(立体异构体B，4.9g，75％)；(ESI 526.2(M+H)+)；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.51(ddd,J＝20.9,8.7,5.9Hz,1H),7.34(dt,J＝10.3,3.4Hz,1H),7.11(d,J＝7.3Hz,1H),7.09–7.03(m,1H),6.36(d,J＝7.3Hz,1H),4.86(m,2H),4.47(m,1H),4.08–3.97(m,2H),3.69–3.61(m,4H),3.39(m,3H),2.87(m,1H),2.75–2.63(m,3H),2.56–2.35(m,4H),2.00(m,1H),1.97–1.75(m,5H),1.72–1.63(m,4H),1.57(m,4H).
步骤4：2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物92-B-E1和92-B-E2)
向2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸甲酯(立体异构体B，4.9g，9.3mmol)于甲醇(50mL)中的溶液添加LiOH(480mg，20mmol)和水(20mL)。将反应在25℃下搅拌16小时，过滤并在减压下浓缩，然后用半制备型反相HPLC纯化，以产生单独的非对映异构体(S)-2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸化合物92-B-E1(1.88g)(产率39.4％)和(R)-2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸化合物92-B-E2(1.33g)(产率27.9％)。
化合物92-B-E1：LC/MS ESI 512.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.58(dd,J＝8.8,5.9Hz,1H),7.46(dd,J＝10.0,2.7Hz,1H),7.22–7.11(m,2H),6.40(d,J＝7.3Hz,1H),4.90(s,1H),4.77(d,J＝10.3Hz,1H),4.20(m,1H),4.04(dd,J＝7.5,5.6Hz,1H),3.68(t,J＝11.6Hz,1H),3.62(d,J＝9.2Hz,1H),3.49(t,J＝5.6Hz,2H),3.42–3.35(m,3H),3.23(d,J＝12.6Hz,1H),3.04(m,1H),2.72(t,J＝6.2Hz,2H),2.57(t,J＝7.6Hz,2H),2.2-1.95(m,4H),1.9-1.8(m,2H),1.8-1.55(m,8H).
化合物92-B-E2：LC/MS ESI 512.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.47–7.39(m,2H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),7.11(td,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.40(d,J＝7.3Hz,1H),4.75(d,J＝11.1Hz,2H),4.15(d,J＝9.4Hz,1H),4.08(s,1H),3.67(t,J＝10.7Hz,1H),3.53–3.42(m,3H),3.38(d,J＝5.3Hz,2H),3.10(m,2H),2.72(t,J＝6.2Hz,2H),2.58(m,2H),2.15(s,1H),2.09(s,1H),1.95(d,J＝7.8Hz,2H),1.92–1.82(m,3H),1.73(m,4H),1.61(m,4H).
步骤5：2-(5-氟-2-((R)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物92-A-E1和92-A-E2)
通过与用于立体异构体B的程序相同的程序由(R)-2-(5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(立体异构体A)合成(R)-2-(5-氟-2-((R)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸化合物92-A-E1和(S)-2-(5-氟-2-((R)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸化合物92-A-E2。
化合物92-A-E1：LC/MS ESI 512.1(M+H)+,1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.58–7.50(m,2H),7.16(d,J＝7.4Hz,1H),7.11–7.04(m,1H),6.38(d,J＝7.3Hz,1H),4.87(d,J＝10.9Hz,1H),4.62(s,1H),4.11(d,J＝2.5Hz,1H),4.04(m,1H),3.72(m,1H),3.47–3.35(m,5H),3.16–3.03(m,2H),2.70(d,J＝6.1Hz,2H),2.58–2.50(m,2H),2.16–1.95(m,4H),1.90–1.85(m,2H),1.73–1.65(m,4H),1.64–1.56(m,4H).
化合物92-A-E2：LC/MS ESI 512.1(M+H)+,1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.50–7.39(m,2H),7.16(d,J＝7.3Hz,1H),7.09(td,J＝8.4,2.7Hz,1H),6.38(d,J＝7.3Hz,1H),5.08(s,1H),4.76(d,J＝11.0Hz,1H),4.14(d,J＝3.5Hz,1H),4.07(d,J＝12.2Hz,1H),3.44(m,3H),3.38(d,J＝5.5Hz,3H),2.99–2.92(m,1H),2.71(t,J＝6.2Hz,2H),2.55(t,J＝7.5Hz,2H),2.10–2.03(m,2H),1.95–1.81(m,5H),1.73–1.67(m,4H),1.60(m,4H).
实例23：2-(5-氟-2-(四氢呋喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物93-A-E1、93-A-E2、93-B-E1和93-B-E2)的制备
步骤1：2-(2-溴-5-氟苯基)乙酸甲酯
向2-(2-溴-5-氟苯基)乙酸(10g，43mmol)于60mL的MeOH中的溶液添加0.5mLH2SO4，并将混合物在回流下加热4小时。将溶剂在减压下去除，以产生呈油状物的2-(2-溴-5-氟苯基)乙酸甲酯(10g，产率：94.3％)，其无需进一步纯化即可使用。(ESI 246.1(M+H)+)
步骤2：2-(5-氟-2-(呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯
向2-(2-溴-5-氟苯基)乙酸甲酯(5g，20.2mmol)于100mL的DMF中的溶液添加呋喃-2-基硼酸(2.72g，24mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(915mg，1mmol)、X-Phos(476mg，1mmol)和磷酸钾(8.5g，40mmol)。将混合物在60℃下在N2下搅拌8小时。将反应用200mL乙酸乙酯和200mL水稀释，并分离有机层。将水性层用乙酸乙酯(200mL×3)萃取三次，并将合并的有机层用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，使用0-20％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液将残留物在二氧化硅上色谱分离(Combiflash)，以产生2-(5-氟-2-(呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(3.9g，产率82.7％)；ESI 237.2(M+H)+
步骤3：2-(5-氟-2-(四氢呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯
向2-(5-氟-2-(呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(2.34g，10mmol)于30mL EtOAC中的溶液中添加Pd/C(1g)和DIEA(2.58g，20mmol)。将混合物在35℃下在H2气氛(气球)下搅拌5小时。反应结束后，将催化剂通过过滤去除，并将滤液在减压下浓缩。使用5-20％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液将残留物在二氧化硅上色谱分离(Combiflash)，以产生呈油状物的2-(5-氟-2-(四氢呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(1.56g，66.7％)。
通过SFC(SFC(AY-H(250×4.6mm 5um)流动相：己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝95:5)分离外消旋化合物，以产生呈油状物的立体异构体A(950mg)和立体异构体B(920mg)；ESI 239.1(M+H)+
步骤4：2-溴-2-(5-氟-2-(四氢呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯立体异构体A
在N2下在-78℃下向2-(5-氟-2-(四氢呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯立体异构体A(250mg，1.05mmol)于10mL干燥THF中的溶液添加LDA(1.25mL，2.5mmol，含2M的THF)。将反应搅拌0.5小时，并添加TMSCl(324mg，3mmol)。搅拌15分钟后，添加含NBS(534mg，3mmol)的10mL THF，并将混合物在-78℃下搅拌0.5小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，使用5-20％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液将残留物在二氧化硅上色谱分离(Combiflash)，以产生呈油状物的2-溴-2-(5-氟-2-(四氢呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯立体异构体A(240mg，71％)；ESI 317.2(M+H)+
步骤5：2-(5-氟-2-(四氢呋喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸甲酯立体异构体A
向2-溴-2-(5-氟-2-(四氢呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯立体异构体A(240mg，0.76mmol)于10mL ACN中的溶液添加(R)-7-(4-(吡咯烷-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(213mg，0.76mmol)和DIPEA(295mg，2.28mmol)。将反应搅拌4小时，用水(30mL)水稀释，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。使用20-80％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液将残留物在二氧化硅上色谱分离(Combiflash)，以产生呈固体的2-(5-氟-2-((S)-四氢呋喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸甲酯立体异构体A(300mg，77％)；ESI 512(M+H)+
步骤6：2-(5-氟-2-((S)-四氢呋喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸立体异构体B(化合物93-A-E1和93-A-E2)
向2-(5-氟-2-(四氢呋喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸甲酯立体异构体A(330mg，0.59mmol)于10mL甲醇中的溶液添加LiOH(40mg，1.6mmol)和水(10mL)。将反应在25℃下搅拌16小时。向混合物添加1N HCl以将pH调节到5-6。将混合物在减压下浓缩，并将残留物用半制备型HPLC纯化，以产生呈固体的化合物93-A-E1(56mg，18％)和呈固体的化合物93-A-E2(45mg，15％)。
化合物93-A-E1 ESI 498.2(M+H)+,1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.58(dd,J＝8.8,5.9Hz,1H),7.45(dd,J＝10.0,2.7Hz,1H),7.18(d,J＝7.4Hz,1H),7.15(dd,J＝8.4,5.8Hz,1H),6.41(d,J＝7.3Hz,1H),5.22(t,J＝7.0Hz,1H),4.96(s,1H),4.19(s,1H),4.07(dd,J＝14.4,7.3Hz,1H),3.88(dt,J＝14.1,7.0Hz,1H),3.60–3.43(m,3H),3.43–3.37(m,2H),3.26(dd,J＝33.4,10.4Hz,2H),3.04(t,J＝7.6Hz,1H),2.72(t,J＝6.2Hz,2H),2.58(t,J＝7.6Hz,2H),2.44(dt,J＝12.0,5.9Hz,1H),2.16–1.93(m,5H),1.92–1.86(m,2H),1.75(m,2H),1.68–1.56(m,2H)
化合物93-A-E2 ESI 498.2(M+H)+,1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.49(dd,J＝8.7,5.9Hz,1H),7.46(d,J＝10.3Hz,1H),7.21(d,J＝7.2Hz,1H),7.11(t,J＝6.9Hz,1H),6.42(d,J＝7.3Hz,1H),5.18(s,1H),4.87–4.81(m,1H),4.16(s,1H),4.16–4.09(m,1H),3.88(t,J＝7.1Hz,1H),3.50(t,J＝6.1Hz,3H),3.42–3.36(m,2H),3.10(d,J＝7.6Hz,2H),2.73(t,J＝6.2Hz,2H),2.67–2.54(m,2H),2.41(d,J＝10.7Hz,1H),2.16–1.96(m,5H),1.93–1.85(m,2H),1.75(m,2H),1.64(m,2H).
步骤7：2-溴-2-(5-氟-2-(四氢呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯立体异构体B
在N2下在-78℃下向2-(5-氟-2-(四氢呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯立体异构体B(250mg，1.05mmol)于10mL干燥THF中的溶液添加LDA(1.25mL，2.5mmol，含2M的THF)。将反应搅拌0.5小时，并添加TMSCl(324mg，3mmol)。搅拌15分钟后，添加含NBS(534mg，3mmol)的10mL THF，并将混合物在-78℃下搅拌0.5小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，使用5-20％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液将残留物在二氧化硅上色谱分离(Combiflash)，以产生呈油状物的2-溴-2-(5-氟-2-(四氢呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯立体异构体B(235mg，70.8％)；ESI317.2(M+H)+
步骤8：2-(5-氟-2-(四氢呋喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸甲酯立体异构体B
向2-溴-2-(5-氟-2-(四氢呋喃-2-基)苯基)乙酸甲酯立体异构体B(100mg，0.31mmol)于5mL ACN中的溶液添加(R)-7-(4-(吡咯烷-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(87mg，0.31mmol)和DIPEA(120mg，0.93mmol)。将反应搅拌4小时，用水(10mL)水稀释，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。使用20-80％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液将残留物在二氧化硅上色谱分离(Combiflash)，以产生呈固体的2-(5-氟-2-((S)-四氢呋喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸甲酯立体异构体B(120mg，78％)；ESI 512.2(M+H)+
步骤9：2-(5-氟-2-(四氢呋喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸立体异构体B(化合物93-B-E1和93-B-E2)
向2-(5-氟-2-(四氢呋喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸甲酯立体异构体B(300mg，0.59mmol)于10mL甲醇中的溶液添加LiOH(40mg，1.6mmol)和水(10mL)。将反应在25℃下搅拌16小时。向混合物添加1N HCl以将pH调节到5-6。将混合物在减压下浓缩，并将残留物用半制备型HPLC纯化，以产生呈固体的化合物93-B-E1(27mg，9％)和呈固体的化合物93-B-E2(30mg，10％)。
化合物93-B-E1 ESI 498.2(M+H)+,1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.58(dd,J＝8.8,6.0Hz,1H),7.48(d,J＝10.1Hz,1H),7.17(dd,J＝20.5,7.7Hz,2H),6.41(d,J＝7.3Hz,1H),5.29(t,J＝7.1Hz,1H),4.9(s,1H),4.17(s,1H),4.08(dd,J＝14.6,7.2Hz,1H),3.89(dd,J＝13.8,7.8Hz,1H),3.60–3.38(m,5H),3.16(d,J＝7.5Hz,1H),2.72(t,J＝6.2Hz,2H),2.59(dd,J＝14.4,7.2Hz,2H),2.48(dd,J＝11.9,5.2Hz,1H),2.18(s,2H),2.12–1.99(m,2H),2.01–1.85(m,4H),1.74(m,2H),1.64(m,2H).
化合物93-B-E2 ESI 498.2(M+H)+,1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.49(dd,J＝8.7,5.8Hz,1H),7.44(d,J＝10.1Hz,1H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),7.12(t,J＝7.0Hz,1H),6.41(d,J＝7.3Hz,1H),5.12(s,1H),4.97(s,1H),4.18(s,1H),4.14–4.08(m,1H),3.86(t,J＝6.9Hz,1H),3.48(t,J＝6.2Hz,3H),3.42–3.38(m,3H),3.19(s,1H),3.04(s,1H),2.73(t,J＝6.3Hz,2H),2.58(t,J＝6.2Hz,2H),2.37(s,1H),2.17–1.99(m,5H),1.94–1.84(m,2H),1.74(m,2H),1.64(m,2H).
实例24：2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-((3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物94-E1和94-E2)的制备
步骤1：3-(烯丙氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯
将3-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(5g，24.8mmol)和NaH(1.09g，27.3mmol)于DMF(20mL)中的混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃C将3-溴丙-1-烯(4.5g，37.2mmol)于DMF(10mL)中的溶液逐滴添加到上述混合物，并将反应混合物在50℃下搅拌过夜。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 1:1)纯化，以产生呈无色油状物的期望的产物(5.1g)。产率85％(ESI 186(M+H-56)+)。
步骤2：3-((3-(1,8-萘啶-2-基)丙氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯
在Ar下向3-(烯丙氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(600mg，2.49mmol)于THF(干燥，5mL)中的溶液添加9-BBN(含0.5M溶液的THF，9.95mL，4.97mmol)。将反应在50℃下搅拌2小时，然后冷却到室温。将这个溶液添加到2-溴-1,8-萘啶(520mg，2.49mmol)、碳酸铯(2.44g，7.47mmol)和Pd(PPh3)4(144mg，0.125mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的混合物。将反应在90℃下搅拌1.5小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(DCM:MeOH 30:1)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物3-((3-(1,8-萘啶-2-基)丙氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(200mg)。产率22％(ESI 372(M+H)+)。
步骤3：3-((3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯
将3-((3-(1,8-萘啶-2-基)丙氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(200mg，0.54mmol)和Pd/C(40mg，20Wt％)于乙酸乙酯(10mL)中的混合物在H2气球下在40℃下搅拌16小时。将固体通过过滤去除，并将滤液在真空中浓缩，以产生呈黄色油状物的期望的产物3-((3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(200mg)。产率99％(ESI 376(M+H)+)。
步骤4：(R)-7-(3-(吡咯烷-3-基甲氧基)丙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶
将3-((3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(200mg，0.53mmol)用含HCl的1,4-二噁烷(4M，10mL)在室温下处理2小时。将溶剂在真空中去除，以产生呈HCl盐的期望的产物(R)-7-(3-(吡咯烷-3-基甲氧基)丙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(150mg)。产率81％(ESI 276(M+H)+)。
步骤5：2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-((3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙酸甲酯
将(R)-7-(3-(吡咯烷-3-基甲氧基)丙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(150mg，0.43mmol)、2-溴-2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(142mg，0.43mmol)和DIPEA(166mg，1.29mmol)于乙腈(10mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(DCM:MeOH 10:1)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-((3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙酸甲酯(140mg)。产率62％。(ESI 526(M+H)+)。
步骤6：2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-((3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物94-E1和94-E2)
将2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-((3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙酸甲酯(140mg，0.27mmol)用含LiOH-H2O(126mg，3.0mmol)的MeOH(4mL)和H2O(1mL)在室温下处理2小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过制备型HPLC A(30-60％MeCN)纯化，以产生呈白色固体的非对映异构体产物化合物94-E1(17mg)和化合物94-E2(49mg)。
化合物94-E1 LC/MS ESI 512(M+H)+ 1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.65-7.54(m,2H),7.36-7.21(m,2H),6.62(d,J＝7.5Hz,1H),5.06(s,1H),4.77-4.75(m,1H),4.11-4.08(m,1H),3.81-3.33(m,8H),3.25-3.14(m,2H),2.95-2.66(m,5H),2.37-1.58(m,13H).
化合物94-E2 LC/MS ESI 512(M+H)+ 1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.48-7.39(m,2H),7.15-7.08(m,2H),6.35(d,J＝7.0Hz,1H),5.25(s,1H),4.73-4.71(m,1H),4.14-4.12(m,1H),3.81-3.33(m,8H),3.25-3.14(m,2H),2.73-2.56(m,5H),2.18-1.52(m,13H).
实例25：2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((S)-3-(2-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)乙基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物95-E1和95-E2)的制备
步骤1：(S)-3-(2-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在室温下向(S)-3-(2-羟乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.3g，15.5mmol)和4-甲基吗啉(1.85g，18.5mmol)于DCM(40mL)中的溶液添加丙炔酸甲酯(1.55g，18.5mmol)。将混合物在室温下搅拌15小时，然后在真空中浓缩。将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 4:1)纯化，以产生呈无色油状物的(S)-3-(2-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.0g)。产率87％(ESI 200(M+H-Boc)+)。
步骤2：(S)-3-(2-(3-甲氧基-3-氧代丙氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(S)-3-(2-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.0g，16.0mmol)和Pd/C(10％，200mg)于EtOAc(25mL)中的混合物在H2下在室温下搅拌过夜。将固体通过过滤去除，并将滤液在真空中浓缩，以产生呈黄色油状物的期望的产物(S)-3-(2-(3-甲氧基-3-氧代丙氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.0g)。产率96％(ESI 202(M+H-Boc)+)。
步骤3：(S)-3-(2-(4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代丁氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃下在Ar下向(S)-3-(2-(3-甲氧基-3-氧代丙氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.5g，5.0mmol)和甲基膦酸二甲酯(0.682g，5.5mmol)于干燥THF(10mL)中的溶液逐滴添加LDA(含2M的THF，5.25mL，10.5mmol)。在0℃下搅拌10分钟后，将反应用MeOH(5mL)淬灭。将混合物在真空下浓缩，并将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 2:1)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物(S)-3-(2-(4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代丁氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.1g)。产率57％(ESI 394(M+H)+)。
步骤4：(S)-3-(2-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将2-氨基烟碱醛(128mg，1.1mmol)、(S)-3-(2-(4-(二甲氧基磷酰基)-3-氧代丁氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(400mg，1.1mmol)和NaOH(81mg，2.2mmol)于MeOH(6mL)和H2O(2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过制备型HPLC A(40-70％MeCN)纯化，以产生呈无色油状物的期望的产物(S)-3-(2-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg)。产率16％(ESI 372(M+H)+)。
步骤5：(S)-7-(2-(2-(吡咯烷-3-基)乙氧基)乙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶二盐酸盐
将(S)-3-(2-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(400mg，1.08mmol)和Pd/C(80mg，10％)于EtOAc(20mL)中的混合物在H2下在室温下搅拌过夜。将混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩。将残留物用HCl/二噁烷(4.0M，4mL)的溶液在室温下处理2小时，然后将溶剂在真空中去除，以产生呈白色固体的期望的产物(S)-7-(2-(2-(吡咯烷-3-基)乙氧基)乙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶二盐酸盐(325mg)。产率96％(ESI 276.2(M+H)+)。
步骤6：2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((S)-3-(2-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)乙基)吡咯烷-1-基)乙酸甲酯
将(S)-7-(2-(2-(吡咯烷-3-基)乙氧基)乙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶二盐酸盐(226mg，0.65mmol)、2-溴-2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸甲酯(240mg，0.65mmol)和DIEA(252mg，1.95mmol)于乙腈(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(DCM:MeOH 20:1)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((S)-3-(2-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)乙基)吡咯烷-1-基)乙酸甲酯(310mg)。产率84％(ESI 526(M+H)+)。
步骤7：2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((S)-3-(2-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)乙基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物95-E1和95-E2)
将2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((S)-3-(2-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)乙基)吡咯烷-1-基)乙酸甲酯(310mg，0.55mmol)用含LiOH-H2O(250mg，5.95mmol)的MeOH(5mL)和H2O(1mL)在40℃下处理过夜。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过制备型HPLC A(30-60％MeCN)纯化，以产生呈白色固体的非对映异构体产物化合物95-E1(67mg)和化合物95-E2(37mg)。
化合物95-E1 LC/MS ESI 512.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.62-7.55(m,1H),7.54-7.50(m,1H),7.20-7.10(m,2H),6.35(d,J＝7.3Hz,1H),4.88-4.78(m,2H),4.08-4.04(m,1H),3.82–3.75(m,1H),3.70-3.61(m,3H),3.49-3.40(m,3H),3.38-3.31(m,2H),3.06-2.99(m,1H),2.68-2.77(m,5H),2.50-2.39(m,1H),2.20-1.90(m,3H),1.95-1.60(m,9H).
化合物95-E2 LC/MS ESI 512.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.43-7.36(m,2H),7.18-7.09(m,2H),6.38-6.33(d,J＝7.3Hz,1H),5.42(s,1H),4.80-4.50(m,1H),4.18-4.04(m,1H),3.65-3.62(m,3H),3.50-3.41(m,2H),3.38-3.31(m,3H),3.20-3.00(m,3H),2.75-2.65(m,4H),2.40-2.30(m,1H),2.20-2.05(m,2H),1.98-1.93(m,1H),1.90-1.58(m,9H).
实例26：2-(2-(5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)-5-氟苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物96-E1和96-E2)的制备
步骤1：1-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基戊-4-烯-1-醇
在配备有磁力搅拌棒、冷却器、氮气入口和隔膜的烘箱干燥的3颈圆底烧瓶中装入镁(0.489g，20.1mmol)。使用热风枪将镁在搅拌时在氮气流下干燥，并且然后在氮气流下搅拌过夜。接下来，添加干燥的四氢呋喃(12mL)，并使用热风枪使混合物回流。添加少量的1,2-二溴乙烷(0.116mL，1.34mmol)，并使混合物再次回流。以保持放热反应进行的速率逐滴添加4-溴-2-甲基丁-1-烯(1.6mL，13.4mmol)于干燥的四氢呋喃(10mL)中的溶液。完成添加后，将灰褐色反应混合物搅拌另外20分钟，并且然后缓慢冷却到室温。将格氏试剂(Grignard reagent)抽取到注射器中并在0℃下在氩气气氛下逐滴添加到2-溴-4-氟苯甲醛(2.72g，13.4mmol)于干燥的四氢呋喃(15mL)中的溶液。完成添加后，使混合物达到室温，搅拌30分钟，用饱和的氯化铵淬灭，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，含1％到15％二异丙醚的庚烷)纯化产生期望的产物1-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基戊-4-烯-1-醇(1.43g)。产率39％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.58–7.51(m,1H),7.30–7.23(m,1H),7.11–7.02(m,1H),5.09–5.01(m,1H),4.76(s,2H),2.29–2.10(m,2H),2.03(d,J＝3.6Hz,1H),1.96–1.83(m,1H),1.83–1.68(m,4H).
步骤2：5-(2-溴-4-氟苯基)-2,2-二甲基四氢呋喃
向1-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基戊-4-烯-1-醇(1.43g，5.24mmol)于甲苯(30mL)中的溶液添加对甲苯磺酸一水合物(0.996g，5.24mmol)。将混合物在80℃下搅拌一小时，冷却到室温，用饱和的水性碳酸氢钠淬灭，并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，含0％到8％二异丙醚的庚烷)纯化产生期望的产物5-(2-溴-4-氟苯基)-2,2-二甲基四氢呋喃(1.28g)。产率89％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.60–7.52(m,1H),7.29–7.21(m,1H),7.07–6.98(m,1H),5.19(t,J＝7.2Hz,1H),2.64–2.53(m,1H),1.93–1.77(m,2H),1.74–1.61(m,1H),1.42(s,3H),1.36(s,3H).
步骤3：2-(2-(5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)-5-氟苯基)乙酸叔丁酯
在烘箱干燥的烧瓶中装入锌粉(1.202g，18.4mmol)，并在氩气流下用热风枪加热。冷却到室温后，添加干燥的四氢呋喃(26mL)，然后添加1,2-二溴乙烷(0.04mL，0.46mmol)。将混合物加热到回流并冷却到室温3次。然后，添加三甲基氯硅烷(0.059mL，0.46mmol)，这导致混合物自发回流并且锌改变形态。搅拌20分钟后，逐滴添加溴乙酸叔丁酯(1.34mL，9.19mmol)，从而导致放热。将混合物在升高的温度(45℃)下保持30分钟，并且然后使其冷却到室温。在单独的烧瓶中装入5-(2-溴-4-氟苯基)-2,2-二甲基四氢呋喃(1.26g，4.59mmol)、三叔丁基膦四氟硼酸盐(0.147g，0.505mmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0.264g，0.459mmol)。将反应容器用氩气冲洗，添加干燥的四氢呋喃(26mL)，并使氩气冒泡穿过持续五分钟。通过注射器添加锌酸盐溶液，并将反应混合物加热到回流1小时。将混合物冷却到室温过夜，用饱和的水性氯化铵淬灭，并用庚烷/乙酸乙酯(1/1，v/v)萃取三次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，含1％到6％丙酮的庚烷)纯化产生期望的产物2-(2-(5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)-5-氟苯基)乙酸叔丁酯(1.31g)。产率92％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.51(dd,J＝8.6,6.0Hz,1H),7.00–6.88(m,2H),5.10(dd,J＝8.5,6.2Hz,1H),3.57(q,J＝15.5Hz,2H),2.38–2.28(m,1H),1.92–1.71(m,3H),1.43(s,9H),1.40(s,3H),1.34(s,3H).
步骤4：2-溴-2-(2-(5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)-5-氟苯基)乙酸叔丁酯
在-78℃下向2-(2-(5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)-5-氟苯基)乙酸叔丁酯(200mg，0.65mmol)于THF(4mL)中的溶液逐滴添加含1.0M二异丙基氨基锂溶液的THF/己烷(1.3mL，1.3mmol)。将反应在-78℃下搅拌30分钟，然后添加氯三甲基硅烷(141mg，1.3mmol)，并将反应在-78℃下搅拌另外30分钟。然后，添加NBS(231mg，1.3mmol)于THF(2mL)中的溶液，并将反应在-78℃下搅拌1小时。将反应用MeOH(2mL)淬灭，将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 10:1)纯化，以产生呈无色油状物的期望的产物2-溴-2-(2-(5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)-5-氟苯基)乙酸叔丁酯(180mg)。产率：72％(ESI 387(M+H)+)。
步骤5：2-(2-(5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)-5-氟苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯
将2-溴-2-(2-(5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)-5-氟苯基)乙酸叔丁酯(650mg，1.68mmol)、(R)-7-(4-(吡咯烷-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(584mg，1.68mmol)和DIPEA(650mg，5.04mmol)于乙腈(20mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(DCM:MeOH 10:1)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物2-(2-(5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)-5-氟苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯(550mg)。产率56％。(ESI 582(M+H)+)。
步骤6：2-(2-(5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)-5-氟苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物96-E1和96-E2)
将2-(2-(5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)-5-氟苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯(550mg，0.95mmol)用含HCl的1,4-二噁烷(4M，10mL)在25℃下处理2小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过制备型HPLC A(33-65％MeCN)纯化，以产生呈白色固体的96(220mg，44％产率)。通过制备型手性SFC E分离外消旋产物，以产生呈白色固体的非对映异构体产物96-E1(44mg)和96-E2(49mg)，各自作为2个立体异构体的混合物。
化合物96-E1(2个立体异构体的混合物)LC/MS ESI 526(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.65-7.61(m,1H),7.48(dd,J＝10Hz,2.5Hz,1H),7.18-7.15(m,2H),6.39(d,J＝7.5Hz,1H),5.42(m,1H),4.85(s,1H),4.20(s,1H),3.49–3.36(m,5H),3.22–3.18(m,2H),2.73-2.52(m,5H),2.21–1.87(m,7H),1.75–1.61(m,4H),1.45–1.36(m,7H).手性SFC E(45％MeOH)：ee 100％，Rt＝3.49分钟
化合物96-E2(2个立体异构体的混合物)LC/MS ESI 526(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.65-7.61(m,1H),7.45(dd,J＝10Hz,2.5Hz,1H),7.18-7.16(m,2H),6.39(d,J＝7.5Hz,1H),5.35(m,1H),4.97(s,1H),4.20(s,1H),3.54–3.36(m,5H),3.22–3.05(m,2H),2.73-2.50(m,5H),2.22–1.88(m,7H),1.76–1.62(m,4H),1.41–1.36(m,7H).手性SFC E(45％MeOH)：ee 98％，Rt＝4.52分钟。
实例27：2-(2-(4,4-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物97-A-E1、97-A-E2、97-B-E1和97-B-E2)的制备
步骤1：4,4-二甲基四氢-2H-吡喃-2-酮
在-55℃下向氢化铝锂(220mg，5.79mmol)于THF(干燥，15mL)中的悬浮液逐滴添加4,4-二甲基二氢-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(1.42g，10.0mmol)于THF(10mL)中的溶液。将反应逐渐加热到0℃并搅拌20分钟，然后冷却到-15℃，逐滴添加水性HC1(6N，4mL)以淬灭反应。将混合物用醚(3×15mL)萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥。将溶剂在真空中去除，以产生呈油状物的期望的产物4,4-二甲基四氢-2H-吡喃-2-酮(0.91g，71％产率)。1H NMR(400MHz,CDC13)δ4.40(t,J＝6.0Hz,2H),2.35(s,2H),1.75(t,J＝6.0Hz,2H),1.10(s,6H).
步骤2：2-(2-溴苯基)-4,4-二甲基四氢-2H-吡喃-2-醇
在-25℃下向1-溴-2-碘苯(727mg，2.58mmol)于THF(15mL)中的溶液逐滴添加异丙基氯化镁溶液(含2M的THF，1.3mL，2.6mmol)。将反应混合物在-25℃下搅拌1小时，然后在-25℃下逐滴添加4,4-二甲基四氢-2H-吡喃-2-酮(300mg，2.34mmol)于THF(3mL)中的溶液。在1小时内将反应混合物加热到室温，用MeOH(5mL)淬灭，并在真空中浓缩。将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 4:1)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物2-(2-溴苯基)-4,4-二甲基四氢-2H-吡喃-2-醇(130mg)。产率18％(ESI 285/287[M+H]+)。
步骤3：2-(2-溴苯基)-4,4-二甲基四氢-2H-吡喃
在0℃下向2-(2-溴苯基)-4,4-二甲基四氢-2H-吡喃-2-醇(130mg，0.46mmol)和TFA(0.23mL)于DCM(6mL)中的溶液逐滴添加Et3SiH(267mg，2.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用饱和的NaHCO3溶液(20mL)淬灭，用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc10:1)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物2-(2-溴苯基)-4,4-二甲基四氢-2H-吡喃(90mg)。产率78％(ESI 269/271[M+H]+)。
步骤4：2-(2-(4,4-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸叔丁酯
将2-(2-溴苯基)-4,4-二甲基四氢-2H-吡喃(180mg，0.68mmol)、(2-叔丁氧基-2-氧乙基)溴化锌(II)溶液(含0.5M的THF，6.8mL，3.4mmol)、Pd2(dba)3(35mg，0.034mmol)和Qphos(25mg，0.034mmol)于THF(2mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。然后，将反应混合物倒入饱和的NaHCO3溶液(50mL)中，用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 10:1)纯化，以产生呈红色油状物的期望的产物2-(2-(4,4-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸叔丁酯(150mg)。产率73％(ESI 327[M+Na]+)。
步骤5：2-溴-2-(2-(4,4-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸叔丁酯
在-78℃下向2-(3-异丙基-3,4-二氢-1H-吡喃并[3,4-c]吡啶-5-基)乙酸叔丁酯(600mg，2.0mmol)于THF(10mL)中的溶液逐滴添加二异丙基氨基锂溶液(2.0M，2.5mL，5.0mmol)。将反应在-78℃下搅拌30分钟，然后添加氯三甲基硅烷(540mg，5.0mmol)于THF(1mL)中的溶液，并将反应在-78℃下搅拌另外30分钟。然后，添加NBS(890mg，5.0mmol)于THF(10mL)中的溶液，并将反应在-78℃下搅拌1小时。将反应用MeOH(2mL)淬灭，将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 10:1)纯化，以产生呈无色油状物的期望的产物2-溴-2-(2-(4,4-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸叔丁酯(650mg)。产率86％(ESI 327[M-Bu+H]+)。
步骤6：2-(2-(4,4-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯
将2-溴-2-(2-(4,4-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸叔丁酯(375mg，1.0mmol)、(R)-7-(4-(吡咯烷-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(306mg，1.0mmol)、DIPEA(774mg，6.0mmol)和NaI(50mg)于乙腈(10mL)中的混合物在40℃下搅拌12小时。将混合物用水(8mL)和EtOAc(25mL)稀释。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过硅胶柱(DCM:MeOH 20:1)纯化，以产生呈无色油状物的期望的产物2-(2-(4,4-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯(410mg)。产率72％(ESI 578[M+H]+)。
步骤7：2-(2-(4,4-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物97-A-E1、97-A-E2、97-B-E1和97-B-E2)
将2-(2-(4,4-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯(570mg，1.0mmol)用含HCl的1,4-二噁烷(4M，10mL)在25℃下处理6小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过制备型HPLC A(40-70％MeCN)纯化，以产生97-A(102mg)和97-B(130mg)。通过制备型手性SFC H分离97-A，以产生呈白色固体的产物97-A-E1(36mg)和97-A-E2(31mg)。通过制备型手性SFC H分离97-B，以产生呈白色固体的产物97-B-E1(30mg)和97-B-E2(44mg)。
化合物97-A-E1 LC/MS ESI 522(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.68–7.66(m,1H),7.54-7.52(m,1H),7.41-7.34(m,2H),7.15–7.13(m,1H),6.36(d,J＝7.6Hz,1H),5.02-4.95(m,2H),4.21-4.19(m,1H),3.88–3.86(m,2H),3.62–3.60(m,1H),3.50–3.41(m,5H),3.20-3.18(m,1H),3.05–3.02(m,1H),2.70-2.68(m,2H),2.55-2.52(m,2H),2.10-2.07(m,2H),1.90-1.50(m,9H),1.31-1.29(m,1H),1.20(s,3H),1.05(s,3H).手性SFC H(40％MeOH)：ee 100％，Rt＝2.81分钟。
化合物97-A-E2 LC/MS ESI 522(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.69–7.67(m,1H),7.54-7.52(m,1H),7.41-7.31(m,2H),7.15–7.13(m,1H),6.36(d,J＝7.6Hz,1H),5.02-5.00(m,1H),4.84(s,1H),4.16-4.14(m,1H),3.90–3.88(m,2H),3.62–3.60(m,1H),3.50–3.41(m,5H),3.20-3.18(m,2H),2.70-2.68(m,2H),2.54-2.52(m,2H),2.10-2.07(m,2H),1.90-1.50(m,9H),1.31-1.29(m,1H),1.20(s,3H),1.05(s,3H).手性SFC H(40％MeOH)：ee100％，Rt＝3.78分钟。
化合物97-B-E1 LC/MS ESI 522(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.68–7.66(m,1H),7.54-7.52(m,1H),7.41-7.34(m,2H),7.15–7.13(m,1H),6.36(d,J＝7.6Hz,1H),5.02-4.90(m,2H),4.16-4.14(m,1H),3.90–3.88(m,2H),3.62–3.60(m,1H),3.50–3.41(m,5H),3.20-3.18(m,1H),3.05–3.02(m,1H),2.70-2.68(m,2H),2.54-2.52(m,2H),2.10-2.07(m,2H),1.90-1.50(m,9H),1.31-1.29(m,1H),1.20(s,3H),1.05(s,3H).手性SFC H(40％MeOH)：ee 100％，Rt＝2.76分钟。
化合物97-B-E2 LC/MS ESI 522(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.68–7.66(m,1H),7.54-7.52(m,1H),7.44-7.34(m,3H),6.49(d,J＝7.2Hz,1H),5.02-4.90(m,2H),4.16-4.14(m,1H),3.92–3.90(m,2H),3.70–3.20(m,8H),2.70-2.68(m,2H),2.54-2.52(m,2H),2.10-2.07(m,2H),1.90-1.50(m,9H),1.31-1.29(m,1H),1.20(s,3H),1.05(s,3H).手性SFCH(40％MeOH)：ee 100％，Rt＝3.85分钟。
实例28：2-(5-氟-2-(5-氧杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物98-A-E1、98-A-E2和98-B)的制备
步骤1：2-溴-4-氟苯甲酸氰甲酯
在0℃下向2-溴-4-氟苯甲酸(5.0g，0.23mol)于干燥DCM(20mL)中的溶液添加三乙胺(9.2g，0.69mol)和氯乙腈(3.5g，0.46mol)。然后，将反应加热到回流并搅拌过夜。冷却到室温后，将反应混合物依次用水性HCl(2M，20mL)和饱和的NaHCO3溶液(20mL)洗涤。将有机相经无水MgSO4干燥并在真空中浓缩，以产生呈浅黄色油状物的期望的产物2-溴-4-氟苯甲酸氰甲酯(4.0g)。产率68％(ESI 258/260[M+H]+)。
步骤2：1-(2-溴-4-氟苯基)-5-羟基戊烷-1,4-二酮
在氩气下在0℃下向2-溴-4-氟苯甲酸氰甲酯(3.4g，13.2mmol)和Ti(OiPr)4(4.15g，14.6mmol)于Et2O(70mL)中的溶液逐滴添加EtMgBr(28ml，28mmol，含1M的THF)。添加格氏试剂后，将混合物加热到室温并搅拌1小时。将浑浊的黄色混合物用水(10mL)淬灭，然后添加1M HCl(30mL)，用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机相用饱和的水性NaHCO3洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂后，将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 3:1)纯化，以产生呈无色油状物的期望的产物1-(2-溴-4-氟苯基)-5-羟基戊烷-1,4-二酮(901mg)。产率25％(ESI 289/271[M+H]+)。
步骤3：6-(2-溴-4-氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-醇
在0℃下向1-(2-溴-4-氟苯基)-5-羟基戊烷-1,4-二酮(900mg，3.13mmol)于DCM(40mL)中的溶液逐滴添加三氟化硼(二乙醚复合物，1110mg，7.8mmol)。添加后，添加三乙基硅烷(910mg，7.8mmol)，并将反应在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用饱和的NaHCO3(20mL)淬灭，用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 3:1)纯化，以产生呈无色油状物的期望的产物6-(2-溴-4-氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-醇(650mg)。产率80％(ESI 275/277[M+H]+)。
步骤4：6-(2-溴-4-氟苯基)二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮
向6-(2-溴-4-氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-醇(100mg，0.37mmol)于DCM(5mL)中的溶液分若干份添加戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin Periodonane)(150mg，0.50mmol)。添加后，将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用饱和的NaHCO3溶液(5mL)淬灭。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 10:1)纯化，以产生呈无色油状物的期望的产物6-(2-溴-4-氟苯基)二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(20mg)。产率20％(ESI 273/275[M+H]+)。
步骤5：2-(2-溴-4-氟苯基)-5-亚甲基四氢-2H-吡喃
在0℃下向溴化甲基三苯基磷(134mg，0.52mmol)于THF(3mL)中的溶液添加n-BuLi(含2.5M的己烷，0.21mL，0.52mmol)，并将反应在0℃下搅拌30分钟内，然后添加6-(2-溴-4-氟苯基)二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(70mg，0.26mmol)于THF(2mL)中的溶液。将反应在室温下搅拌12小时，用饱和的水性NH4Cl淬灭，并用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 10:1)纯化，以产生呈无色油状物的期望的产物2-(2-溴-4-氟苯基)-5-亚甲基四氢-2H-吡喃(51mg，70％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.52–7.50(m,1H),7.27-7.25(m,1H),7.05-7.01(m,1H),4.89-4.88(m,2H),4.75-4.73(m,1H),4.37-4.34(m,1H),4.20–4.17(m,1H),2.50–2.46(m,2H),2.15-2.10(m,1H),1.52-1.50(m,1H).
步骤6：6-(2-溴-4-氟苯基)-5-氧杂螺[2.5]辛烷
在0℃下向ZnEt2(含1M的THF，6mL，6.0mmol)于DCM(20mL)中的溶液添加TFA(690mg，6.0mmol)。将反应在0℃下搅拌0.5小时，然后逐滴添加CH2I2(1.7g，6.0mmol)。将反应在0℃下搅拌0.5小时，然后添加含2-(2-溴-4-氟苯基)-5-亚甲基四氢-2H-吡喃(280mg,1.0mmol)的DCM(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，用饱和的NaHCO3溶液(20mL)淬灭，并将DCM层经Na2SO4干燥。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc50:1)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物6-(2-溴-4-氟苯基)-5-氧杂螺[2.5]辛烷(250mg)。产率80％(ESI 267/269[M+H-H2O]+)。
步骤7：2-(5-氟-2-(5-氧杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)乙酸叔丁酯
将6-(2-溴-4-氟苯基)-5-氧杂螺[2.5]辛烷(250mg，0.88mmol)、含0.5M(2-叔丁氧基-2-氧乙基)溴化锌(II)溶液的THF(10mL，5mmol)、Pd2(dba)3(40mg，0.05mmol)和Qphos(31mg，0.05mmol)于THF(2mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。然后，将混合物倒入饱和的NaHCO3溶液(50mL)和EtOAc(60mL)中。将混合物过滤，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，并将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 10:1)纯化，以产生呈红色油状物的期望的产物2-(5-氟-2-(5-氧杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)乙酸叔丁酯(160mg)。产率53％(ESI 343[M+Na]+)。
步骤8：2-溴-2-(5-氟-2-(5-氧杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)乙酸叔丁酯
在-78℃下向2-(5-氟-2-(5-氧杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)乙酸叔丁酯(160mg，0.5mmol)于THF(5mL)中的溶液逐滴添加含2.0M二异丙基氨基锂溶液的THF/己烷(0.62mL，1.25mmol)。将反应在-78℃下搅拌30分钟，然后添加氯三甲基硅烷(135mg，1.25mmol)于THF(1mL)中的溶液，并将反应在-78℃下搅拌另外30分钟。然后，添加NBS(221mg，1.25mmol)于THF(10mL)中的溶液，并将反应在-78℃下搅拌1小时。将反应用MeOH(2mL)淬灭，将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 10:1)纯化，以产生呈无色油状物的期望的产物2-溴-2-(5-氟-2-(5-氧杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)乙酸叔丁酯(130mg)。产率60％(ESI 419/421[M+Na]+)。
步骤9：2-(5-氟-2-(5-氧杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯
将2-溴-2-(5-氟-2-(5-氧杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)乙酸叔丁酯(130mg，0.33mmol)、(R)-7-(4-(吡咯烷-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(101mg，0.33mmol)、DIPEA(126mg，0.99mmol)和NaI(50mg)于乙腈(10mL)中的混合物在40℃下搅拌12小时。将混合物用水(8mL)和EtOAc(25mL)稀释。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过硅胶柱(DCM:MeOH 20:1)纯化，以产生呈无色油状物的期望的产物2-(5-氟-2-(5-氧杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯(101mg)。产率＝52％(ESI 595[M+H]+)。
步骤10：2-(5-氟-2-(5-氧杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物98-A-E1、98-A-E2和98-B)
将2-(5-氟-2-(5-氧杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯(210mg，0.35mmol)于TFA(2mL)和DCM(2mL)中的溶液在室温下搅拌15小时。然后，将其浓缩并通过制备型HPLC A(40-70％MeCN)纯化，以产生98-A(106mg)和98-B(16mg)。通过制备型手性SFC C分离98-A，以产生呈白色固体的产物98-A-E1(35mg)和98-A-E2(31mg)。
化合物98-A-E1 LC/MS ESI 538(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.64–7.61(m,1H),7.49-7.46(m,1H),7.18-7.16(m,2H),6.39(d,J＝7.5Hz,1H),4.93(s,1H),4.82-4.85(m,1H),4.19(br s,1H),4.12-4.10(m,1H),3.61(m,1H),3.49(t,J＝6.5Hz,2H),3.341–3.38(m,3H),3.23(d,J＝12.5H,1H),3.11–3.09(m,2H),2.72(t,J＝6.0Hz,2H),2.56(t,J＝7.5Hz,2H),2.3-2.2-(m,1H),2.11–2.00(m,4H),1.90–1.88(m,2H),1.74–1.72(m,2H),1.65–1.63(m,2H),1.2(m,1H),0.6-0.3(m,4H).手性SFC C(20％EtOH)：ee 100％，Rt＝1.29分钟。
化合物98-A-E2 LC/MS ESI 538(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.63–7.61(m,1H),7.50-7.48(m,1H),7.22-7.16(m,2H),6.39(d,J＝7.6Hz,1H),4.82-4.80(m,1H),4.20-4.12(m,2H),3.60–3.32(m,6H),3.30–3.05(m,4H),2.75–2.55(m,4H),2.25–1.58(m,12H),0.58-0.30(m,4H).手性SFC C(20％EtOH)：ee 100％，Rt＝2.17分钟。
化合物98-B(2个立体异构体的混合物)LC/MS ESI 538(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.41–7.32(m,2H),7.08-6.98(m,2H),6.28-6.22(m,1H),4.80-4.75(m,1H),4.05-3.85(m,2H),3.60–3.32(m,6H),3.10–2.85(m,4H),2.62–2.58(m,2H),2.47-2.41(m,2H),2.21–1.40(m,12H),0.55-0.20(m,4H).
实例29：2-(2-(5,5-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)-5-氟苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物99-E1和99-E2)的制备
步骤1：1-(2-溴-4-氟苯基)环丙醇
在10分钟的时段内通过注射器在氮气下在0℃下向1-(2-溴-4-氟苯基)乙酮(5.0g，23.1mmol)和Et3N(3.51g，34.7mmol)于DCM(50mL)中的溶液逐滴添加TMSOTf(6.17g，27.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用饱和的水性NaHCO3(20mL)淬灭，将水溶液用DCM(2×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以获得粗醚。将粗醚溶解于无水DCM(50mL)中，添加二碘甲烷(25.0g，92.4mmol)，冷却到0℃，然后逐滴添加二乙基锌(含1M的THF，93mL，93mmol)。将反应在室温下搅拌16小时，然后用饱和的NH4Cl溶液(30mL)淬灭，用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以获得粗制材料。将粗制材料溶解于MeOH(20mL)中，然后添加K2CO3(3.2g，23.1mmol)，然后在室温下搅拌30分钟。将溶剂在真空下去除，添加H2O(20mL)，用EtOAc(2×40mL)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc5:1)纯化，以产生呈无色油状物的期望的产物1-(2-溴-4-氟苯基)环丙醇(3.1g)。产率86％(ESI 213/215[M+H]+)。
步骤2：5-(2-溴-4-氟苯基)-2,2-二氟-5-氧代戊酸乙酯
将1-(2-溴-4-氟苯基)环丙醇(100mg，0.44mmol)、2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(351mg，1.74mmol)、CuI(8.2mg，0.044mmol)、邻二氮杂菲(17.2mg，0.088mmol)和K2CO3(120mg，0.88mmol)于MeCN(5mL)中的混合物在90℃下搅拌17小时。将反应用水(10mL)淬灭，用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，并将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 5:1)纯化，以产生呈无色油状物的期望的产物5-(2-溴-4-氟苯基)-2,2-二氟-5-氧代戊酸乙酯(81mg)。产率53％(ESI 353/355[M+H]+)。
步骤3：2-(2-溴-4-氟苯基)-5,5-二氟四氢-2H-吡喃
在0℃下向5-(2-溴-4-氟苯基)-2,2-二氟-5-氧代戊酸乙酯(100mg，0.28mmol)于MeOH(5mL)中的溶液添加NaBH4(44mg，1.12mmol)。将反应溶液在室温下搅拌15小时。将溶剂在真空下去除，添加H2O(10mL)，用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物溶解于DCM(3mL)中并添加三氟甲磺酸(100mg，0.32mmol)。将反应在室温下搅拌15小时，然后通过饱和的水性NaHCO3(5mL)淬灭，用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，并将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 10:1)纯化，以产生呈无色油状物的期望的产物2-(2-溴-4-氟苯基)-5,5-二氟四氢-2H-吡喃(40mg)。产率47％(ESI 297/299[M+H]+)。
步骤4：2-(2-(5,5-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)-5-氟苯基)乙酸叔丁酯
将2-(2-溴-4-氟苯基)-5,5-二氟四氢-2H-吡喃(800mg，2.93mmol)、(2-叔丁氧基-2-氧乙基)溴化锌(II)溶液(含0.5M的THF，30mL，15mmol)、Pd2(dba)3(152mg，0.15mmol)和Q-phos(105mg，0.15mmol)于THF(2mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入饱和的NaHCO3溶液(20mL)和EtOAc(30mL)中。将混合物过滤，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，并将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 10:1)纯化，以产生呈红色油状物的期望的产物2-(2-(5,5-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)-5-氟苯基)乙酸叔丁酯(703mg)。产率78％(ESI 275[M+H-tBu]+)。
步骤5：2-溴-2-(2-(5,5-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)-5-氟苯基)乙酸叔丁酯
在-78℃下向2-(2-(5,5-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)-5-氟苯基)乙酸叔丁酯(703mg，2.12mmol)于THF(5mL)中的溶液逐滴添加二异丙基氨基锂溶液(2M，2.65mL，5.3mmol)。将反应在-78℃下搅拌30分钟，然后添加氯三甲基硅烷(573mg，5.3mmol)于THF(1mL)中的溶液，并将反应在-78℃下搅拌另外30分钟。然后，添加NBS(944mg，5.3mmol)于THF(10mL)中的溶液，并将反应在-78℃下搅拌1小时。将反应用MeOH(2mL)淬灭，将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 10:1)纯化，以产生呈红色油状物的期望的产物2-溴-2-(2-(5,5-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)-5-氟苯基)乙酸叔丁酯(816mg)。产率66％(ESI 352/354[M+H-tBu]+)。
步骤6：2-(2-(5,5-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)-5-氟苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯
将2-溴-2-(2-(5,5-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)-5-氟苯基)乙酸叔丁酯(816mg，2.0mmol)、(R)-7-(4-(吡咯烷-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(660mg，2.0mmol)、DIPEA(821mg，6.0mmol)和NaI(50mg)于乙腈(20mL)中的混合物在40℃下搅拌6小时。将混合物用水(8mL)和EtOAc(25mL)稀释。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过硅胶柱(DCM:MeOH 20:1)纯化，以产生呈无色油状物的期望的产物2-(2-(5,5-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)-5-氟苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯(710mg)。产率58％(ESI 604[M+H]+)。
步骤7：2-(2-(5,5-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)-5-氟苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物99-E1和99-E2)
向2-(2-(5,5-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)-5-氟苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯(710mg，1.2mmol)于DCM(10mL)中的溶液添加TFA(10mL)。将反应在室温下搅拌15小时。然后，将其浓缩并通过制备型HPLC A(40-70％MeCN)纯化，以产生呈白色固体的99(400mg，63％产率)。通过制备型手性SFC A分离外消旋产物，以产生呈白色固体的非对映异构体产物99-E1(74mg)和99-E2(88mg)。
化合物99-E1 LC/MS ESI 548(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.61–7.59(m,1H),7.51-7.48(m,1H),7.22-7.13(m,2H),6.41(d,J＝7.2Hz,1H),4.99-4.90(m,1H),4.80(s,1H),4.19-4.17(m,1H),4.01–3.80(m,2H),3.50–3.35(m,6H),3.20–3.18(m,1H),3.02–2.98(m,1H),2.81–2.79(m,2H),2.62-2.59(m,2H),2.30–2.01(m,6H),1.82-1.80(m,2H),1.75–1.60(m,4H).手性SFC A(40％MeOH)：ee 100％，Rt＝1.92分钟。
化合物99-E2 LC/MS ESI 548(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.62–7.60(m,1H),7.53-7.51(m,1H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.17-7.14(m,1H),6.44(d,J＝7.2Hz,1H),4.99-4.90(m,1H),4.79(s,1H),4.19-4.17(m,1H),4.01–3.80(m,2H),3.60–3.35(m,6H),3.20–3.18(m,2H),2.81–2.79(m,2H),2.62-2.59(m,2H),2.30–2.01(m,6H),1.82-1.80(m,2H),1.75–1.60(m,4H).手性SFC A(40％MeOH)：ee 98％，Rt＝2.47分钟。
实例30：2-(2-(5,5-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物100-E1和100-E2)的制备
步骤1：3-(2-溴苯基)丙烯酸乙酯
向2-溴苯甲醛(5.00g，27.0mmol)于THF(30mL)中的溶液添加2-(三苯基-l5-正膦亚基)乙酸乙酯(ethyl 2-(triphenyl-l5-phosphaneylidene)acetate)(9.89g，28.4mmol)，然后将混合物在60℃下搅拌过夜。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 10:1)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物(6.51g)。产率93％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,1H),7.61(m,2H),7.24-7.19(m,2H),6.40(d,1H),4.31-4.08(m,2H),1.36-1.15(m,3H).
步骤2：3-(2-溴苯基)丙-2-烯-1-醇
在0℃下向3-(2-溴苯基)丙烯酸(6.5g，30.7mmol)于THF(50mL)中的溶液逐滴添加DIBAL-H(1M，61.3mL，61.3mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加热到室温持续一小时。将反应溶剂倒入水性HCl(1N，200mL)中并在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 10:3)纯化，以产生呈浅黄色油状物的期望的产物(5.10g)。产率89％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.30(m,3H),7.18-7.08(m,2H),6.34-6.30(m,1H),4.37-4.27(m,2H).
步骤3：1-溴-2-(3-溴丙-1-烯基)苯
在0℃下向3-(2-溴苯基)丙-2-烯-1-醇(4.80g，22.64mmol)于二乙醚(干燥，50mL)中的溶液添加三溴化磷(1.27mL，9.06mmol)。将反应在0℃下搅拌1小时，然后用饱和的NaHCO3淬灭，用二乙醚萃取(50mL×2)。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以产生呈黄色油状物的期望的产物1-溴-2-(3-溴丙-1-烯基)苯(5.20g)。产率79％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56-7.46(m,2H),7.34-7.26(m,2H),6.36-6.34(m,1H),4.18-4.03(m,2H).
步骤4：5-(2-溴苯基)-2,2-二甲基戊-4-烯酸甲酯
在-78℃下向异丁酸甲酯(2.13g，20.88mmol)于THF(干燥，40mL)中的溶液逐滴添加LDA(1M，20.88mL，20.88mmol)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后逐滴添加1-溴-2-(3-溴丙-1-烯-1-基)苯(5.20g，18.98mmol)于THF(10mL)中溶液。将反应在-78℃下搅拌30分钟，然后加热到室温持续另外1小时。将反应用饱和的NH4Cl淬灭并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 5:1)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物(4.36g，78％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.58-7.46(m,2H),7.23-7.09(m,2H),6.74-6.51(m,1H),6.10-6.02(m,1H),3.69-3.64(m,3H),2.48-2.40(m,2H),1.24-1.15(m,6H).
步骤5：5-(2-溴苯基)-2,2-二甲基戊-4-烯-1-醇
在-78℃下向5-(2-溴苯基)-2,2-二甲基戊-4-烯酸甲酯(4.36g，14.53mmol)于THF(干燥，20mL)中的溶液中逐滴添加氢化铝锂于四氢呋喃中的溶液(2.4M，6.66mL，11.80mmol)。将混合物在-78℃下搅拌3小时，然后用1M HCl(约100mL，逐滴开始)淬灭。将反应用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 10:3)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物(3.74g，93％产率)。ESI：267(M+H)+
步骤6：3-(2-溴苯基)丙烯酸乙酯
向5-(2-溴苯基)-2,2-二甲基戊-4-烯-1-醇(3.74g，13.95mmol)于二氯乙烷(20mL)中的溶液添加四丁基六氟磷酸铵(0.27g，0.70mmol)和双(三氟甲磺酰基)酰亚胺钙(II)(0.22g，0.70mmol)。将混合物在90℃下搅拌20小时，在真空中浓缩，并将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 10:1)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物溴3-(2-溴苯基)丙烯酸乙酯(1.50g，40％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝6.8Hz,2H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),7.10(t,J＝7.2Hz,1H),4.56(d,J＝9.6Hz,1H),3.3(d,J＝11.2Hz,1H),3.38(d,J＝11.2Hz,1H),1.88-1.84(m,1H),1.59-1.53(m,4H),1.13(s,3H),0.88(s,3H).
步骤7：2-(2-(5,5-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸丁酯
向3-(2-溴苯基)丙烯酸乙酯(1.50g，5.60mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.29g，0.28mmol)和1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二叔丁基膦)二茂铁(0.20g，0.28mmol)于THF(10mL)中的混合物添加(2-叔丁氧基-2-氧乙基)溴化锌(II)(含1M的THF，28mL，28mmol)。将反应在60℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入饱和的NaHCO3(100mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 10:1)纯化，以产生呈红色油状物的期望的产物(1.21g，71％产率)。ESI：249(M-C4H9+H)+
步骤8：2-溴-2-(2-(5,5-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸叔丁酯
在-78℃下向2-(2-(5,5-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸叔丁酯丁酯(1.21g，3.17mmol)于THF(10mL)中的溶液逐滴添加含2.0M二异丙基氨基锂溶液的THF/己烷(4.0mL，8.0mmol)。将反应在-78℃下搅拌30分钟，然后添加氯三甲基硅烷(864mg，8.0mmol)，并将反应在-78℃下搅拌另外30分钟。然后，添加NBS(1.43g，8.0mmol)于THF(10mL)中的溶液，并将反应在-78℃下搅拌1小时。将反应用MeOH(2mL)淬灭，将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 10:1)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物2-溴-2-(2-(5,5-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸叔丁酯(1.31g，85％产率)。ESI：327(M-C4H9+H)+
步骤9：2-(2-(5,5-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯
将(S)-7-(4,4-二氟-5-(吡咯烷-3-基)戊基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(200mg，0.65mmol)、2-溴-2-(2-(5,5-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)戊基)乙酸(220mg，0.65mmol)、DIEA(252mg，1.95mmol)和NaI(19.5mg，0.13mmol)于乙腈(10mL)中的混合物在50℃C下搅拌6小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(DCM:MeOH 20:1)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物2-(2-(5,5-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯(150mg，45％产率)。ESI：578(M+H)+
步骤10：2-(2-(5,5-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯(化合物100-E1和100-E2)
将2-(2-(5,5-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯(150mg，0.26mmol)用DCM(3mL)和TFA(3mL)的混合物在25℃下处理过夜。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过制备型HPLC A(30-65％MeCN)纯化，以产生呈白色固体的期望的产物2-(2-(5,5-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯(化合物100)(96mg，70％)。通过制备型手性SFC H分离外消旋产物，以产生呈白色固体的非对映异构体产物100-E1(29mg)和100-E2(26mg)。
化合物100-E1 LC/MS ESI 522.7(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.38(m,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),6.37(d,J＝7.2Hz,1H),4.93(s,1H),4.73(d,J＝8.0Hz,1H),4.19(s,1H),3.56-3.36(m,7H),3.22-3.05(m,3H),2.70(t,J＝6.0Hz,2H),2.57(t,J＝6.0Hz,2H),2.14-1.92(m,6H),1.76-1.61(m,6H),1.15(s,3H),0.95(s,3H).手性SFC H(45％MeOH)：ee 98％，Rt＝1.54分钟。
化合物100-E2 LC/MS ESI 522.7(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.38(m,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),6.37(d,J＝7.2Hz,1H),4.81-4.78(m,2H),4.17(s,1H),3.58-3.32(m,8H),3.22-3.15(m,2H),2.70(t,J＝6.0Hz,2H),2.55(t,J＝6.0Hz,2H),2.18-1.92(m,6H),1.76-1.61(m,6H),1.12(s,3H),0.89(s,3H).手性SFC H(45％MeOH)：ee 100％，Rt＝2.35分钟。
实例31：2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(7-甲基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物101-A-E1、101-A-E2、101-B-E1和101-B-E2)的制备
步骤1：4-(2,6-二氯吡啶-3-基)丁-3-烯-2-酮
将2,6-二氯烟碱醛(25g，143.5mmol)和1-(三苯基正膦亚基)-2-丙酮(1-(triphenylphosphoranylidene)-2-propanone)(57.2g，179.6mmol)于甲苯(180mL)中的混合物在110℃下搅拌16小时。将混合物冷却到室温，添加H2O(40mL)，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤，将溶剂在真空中去除。将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 1:1)纯化，以产生呈黄色固体的期望的产物(13.3g)。产率43％(ESI 216.0(M+H)+)。
步骤2：4-(2,6-二氯吡啶-3-基)丁-2-胺
将4-(2,6-二氯吡啶-3-基)丁-3-烯-2-酮(12g，55.8mmol)、NH4OAc(21.5g，279.1mmol)和NaBH3CN(10.6g，167.4mmol)于MeOH(100mL)中的混合物在30℃下搅拌16小时。将混合物在真空中浓缩，并将残留物通过硅胶柱(DCM:MeOH 40:1)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物(7.94g)。产率58％(ESI 219.0(M+H)+)。
步骤3：(R)-7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶和(S)-7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶
将4-(2,6-二氯吡啶-3-基)丁-2-胺(7g，32.1mmol)和Cs2CO3(52g，160.6mmol)于DMF(120mL)中的混合物在140℃下搅拌16小时。将混合物冷却到室温，添加EtOAc(100mL)，并用H2O(3×100mL)洗涤。将有机层在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc1:1)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物(1.9g)。产率32％(ESI 183.0(M+H)+)。通过制备型手性SFC B分离外消旋产物，以产生呈黄色油状物的立体异构体A(870mg)和立体异构体B(890mg)。
步骤4：7-氯-2-甲基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸(R)-叔丁酯立体异构体A
将7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶立体异构体A(870mg，4.75mmol)、(Boc)2O(3.13g，14.35mmol)和DMAP(1.75g，14.35mmol)于THF(40mL)中的混合物在60℃C下搅拌2小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 10:1)纯化，以产生呈黄色固体的期望的产物(1.2g)。产率89％(ESI 283.0(M+H)+)。
步骤5：7-(4-((R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氧基)丁基)-2-甲基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯立体异构体A
在Ar下向3-(丁-3-烯氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(512mg，2.13mmol)于THF(干燥，5mL)中的溶液添加9-BBN(含0.5M溶液的THF，8.5mL，4.25mmol)。将反应在50℃下搅拌2小时，然后冷却到室温，添加7-氯-2-甲基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯立体异构体A(600mg，2.13mmol)、三环己基膦(60mg，0.21mmol)、Pd(OAc)2(47mg，0.21mmol)和NaOH(127mg，3.19mmol)。将混合物在70℃C下搅拌2小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 8:1)纯化，以产生呈黄色固体的期望的产物(988mg)。产率95％(ESI 490.0(M+H)+)。
步骤6：2-甲基-7-(4-((R)-吡咯烷-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶立体异构体A
将7-(4-((R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氧基)丁基)-2-甲基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯立体异构体A(1.2g，2.45mmol)用含HCl的1,4-二噁烷(4M，8mL)在25℃下处理16小时。将溶剂在真空中去除，以产生呈白色固体的期望的产物(781.7mg)。产率88％(ESI 290.0(M+H)+)。
步骤7：2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(7-甲基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯立体异构体A
将2-甲基-7-(4-((R)-吡咯烷-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶立体异构体A(200mg，0.55mmol)、2-溴-2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸叔丁酯(206mg，0.55mmol)和DIPEA(178mg，1.38mmol)于乙腈(8mL)中的混合物在50℃下搅拌4小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(DCM:MeOH 10:1)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(7-甲基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯立体异构体A(120mg)。产率37％(ESI 582.3(M+H)+)。
步骤8：2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(7-甲基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸立体异构体A(化合物101-A-E1和101-A-E2)
向2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(7-甲基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯立体异构体A(120mg，0.21mmol)于DCM(2.5mL)中的溶液添加TFA(2.5mL)，然后将混合物在室温下搅拌16小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过制备型HPLC A(30-65％MeCN)纯化，以产生呈白色固体的非对映异构体产物化合物101-A-E1(40mg)和化合物101-A-E2(1.5mg)。
化合物101-A-E1 LC/MS ESI 526.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.62-7.58(m,1H),7.46-7.43(m,1H)7.28-7.18(m,2H),6.45(d,J＝7.2Hz,1H),5.02(s,1H),4.74(d,J＝10.8Hz,1H),4.21(s,1H),4.01(d,J＝7.2Hz,1H),3.71–3.69(m,1H),3.59–3.40(m,5H),3.15-3.10(m,1H),2.77-2.74(m,2H),2.62-2.58(m,2H),2.05–1.89(m,5H),1.88–1.42(m,10H),1.22(d,J＝10.8Hz,3H).
化合物101-A-E2 LC/MS ESI 526.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.46-7.41(m,2H),7.31-7.29(m,1H)7.16-7.13(m,1H),6.47(d,J＝7.2Hz,1H),5.32(s,1H),4.70(d,J＝6.8Hz,1H),4.19(s,1H),4.10(d,J＝10.0Hz,1H),3.71–3.40(m,4H),3.19–3.16(m,3H),2.78-2.76(m,2H),2.65-2.61(m,2H),2.25–2.02(m,2H),2.00–1.96(m,3H),1.88–1.42(m,10H),1.22(d,J＝10.8Hz,3H).
步骤9：2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(7-甲基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸立体异构体B(化合物101-B-E1和101-B-E2)
通过与立体异构体A的方法相同的方法由7-氯-2-甲基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯立体异构体B合成2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(7-甲基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸立体异构体B(化合物101-B-E1和101-B-E2)。
化合物101-B-E1 LC/MS ESI 526.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.62-7.58(m,1H),7.46-7.43(m,1H)7.26-7.18(m,2H),6.44(d,J＝7.2Hz,1H),4.99(s,1H),4.74(d,J＝10.4Hz,1H),4.21(s,1H),4.03(d,J＝10.8Hz,1H),3.71–3.69(m,1H),3.59–3.40(m,5H),3.10(s,1H),2.76-2.73(m,2H),2.61-2.57(m,2H),2.20–1.89(m,5H),1.81–1.42(m,10H),1.22(d,J＝10.8Hz,3H).
化合物101-B-E2 LC/MS ESI 526.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.47-7.37(m,3H),7.17-7.12(m,1H),6.49(d,J＝7.2Hz,1H),5.32(s,1H),4.69(d,J＝9.2Hz,1H),4.19(s,1H),4.10(d,J＝10.0Hz,1H),3.71–3.40(m,5H),3.19–3.16(m,2H),2.79-2.76(m,2H),2.68-2.63(m,2H),2.35–2.22(m,1H),2.10–1.96(m,4H),1.86–1.44(m,10H),1.22(d,J＝10.8Hz,1H).
实例32：2-(5-氟-2-(2,9-二氧杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物102-A-E1、102-A-E2和102-B)的制备
步骤1：4-(丁-3-烯-1-基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯
在-78℃下在氮气气氛下向二异丙胺(3.19mL，22.8mmol)于干燥的四氢呋喃(20mL)中的溶液添加含正丁基锂的己烷(2.5M，7.28mL，18.2mmol)。将这个混合物在-78℃下搅拌45分钟，然后逐滴添加四氢吡喃-4-羧酸乙酯(2.87mL，19.0mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌30分钟。逐滴添加4-溴-1-丁烯(2.5mL，24.6mmol)和HMPA(1.85mL，10.6mmol)于干燥的四氢呋喃(5mL)中的混合物。将混合物在-78℃下搅拌五分钟，从丙酮/干冰浴中取出，并在0℃下在冰/水浴中搅拌20分钟，然后在室温下搅拌25分钟。将反应混合物用饱和的水性氯化铵淬灭，并用二乙醚萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，含3％到15％二乙醚的戊烷)纯化产生期望的4-(丁-3-烯-1-基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(3.19g)。产率79％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.82–5.69(m,1H),5.04–4.91(m,2H),4.19(q,J＝7.1Hz,2H),3.87–3.78(m,2H),3.53–3.39(m,2H),2.14–2.05(m,2H),2.02–1.92(m,2H),1.66–1.59(m,2H),1.55–1.45(m,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2：(4-(丁-3-烯-1-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
在0℃下在氩气气氛下向4-(丁-3-烯-1-基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(3.17g，14.9mmol)于干燥的四氢呋喃(30mL)中的溶液添加含氢化铝锂的四氢呋喃(2.4M，6.22mL，14.9mmol)。将混合物在室温搅拌1小时并通过缓慢添加乙酸乙酯(20mL)淬灭。将混合物用1M盐酸洗涤，分离各层，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用1M盐酸和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，含15％到50％乙酸乙酯的庚烷)纯化产生期望的产物(4-(丁-3-烯-1-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(2.21g)。产率87％。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ5.91–5.78(m,1H),5.10–4.92(m,2H),3.76–3.60(m,4H),3.53(s,2H),2.09–1.98(m,2H),1.59–1.48(m,4H),1.48–1.40(m,2H),1.36(br.s,1H).
步骤3：4-甲基苯磺酸(4-(丁-3-烯-1-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯
在0℃下向(4-(丁-3-烯-1-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(1.75g，10.3mmol)于二氯甲烷(39mL)中的溶液添加吡啶(2.5mL，30.9mmol)和对甲苯磺酰氯(3.14g，16.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4天，在真空中浓缩，用饱和的水性碳酸氢钠稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，含10％到30％乙酸乙酯的庚烷)纯化产生期望的产物4-甲基苯磺酸(4-(丁-3-烯-1-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯(3.15g)。产率94％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.84–7.75(m,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),5.78–5.64(m,1H),5.00–4.89(m,2H),3.88(s,2H),3.67–3.47(m,4H),2.46(s,3H),1.90–1.79(m,2H),1.56–1.47(m,2H),1.44(t,J＝5.6Hz,4H).
步骤4：4-甲基苯磺酸(4-(3-氧代丙基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯
向4-甲基苯磺酸(4-(丁-3-烯-1-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯(3.15g，9.70mmol)于四氢呋喃(74mL)和水(24mL)中的溶液添加高碘酸钠(5.19g，24.3mmol)和四氧化锇溶液(含4wt％的水，9.9mg，0.04mmol)。将混合物在室温搅拌1.5小时，用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。这产生期望的产物4-甲基苯磺酸(4-(3-氧代丙基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯(3.17g)。产率100％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.73(d,J＝1.7Hz,1H),7.83–7.75(m,2H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),3.87(s,2H),3.70–3.57(m,2H),3.57–3.46(m,2H),2.47(s,3H),2.36–2.25(m,2H),1.84–1.72(m,2H),1.50–1.36(m,4H).
步骤5：4-甲基苯磺酸(4-(3-(2-溴-4-氟苯基)-3-羟丙基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯
在氩气气氛下在-18℃下向2-溴-4-氟碘苯(1.66mL，12.8mmol)于干燥的甲苯(80mL)中的溶液添加异丙基氯化镁(含2M的THF，6.37mL，12.7mmol)。在搅拌20分钟后，添加4-甲基苯磺酸(4-(3-氧代丙基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯(3.2g，9.8mmol)于干燥的四氢呋喃(50mL)中的溶液。使混合物达到室温过夜，然后通过将其倒入饱和的水性氯化铵中淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，含15％到55％乙酸乙酯的庚烷)纯化产生期望的产物4-甲基苯磺酸(4-(3-(2-溴-4-氟苯基)-3-羟丙基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯(3.1g)。产率63％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.54–7.46(m,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.31–7.23(m,1H),7.11–7.01(m,1H),4.98–4.89(m,1H),3.86(s,2H),3.65–3.47(m,4H),2.45(s,3H),2.10(d,J＝4.0Hz,1H),1.80–1.36(m,8H).
步骤6：3-(2-溴-4-氟苯基)-2,9-二氧杂螺[5.5]十一烷
在室温下在氩气气氛下向4-甲基苯磺酸(4-(3-(2-溴-4-氟苯基)-3-羟丙基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯(3.1g，6.2mmol)于干燥的四氢呋喃(250mL)中的溶液添加氢化钠(含60％分散剂的矿物油，0.37g，9.3mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用饱和的水性氯化铵淬灭，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，含2％到12％乙酸乙酯的庚烷)纯化产生期望的产物3-(2-溴-4-氟苯基)-2,9-二氧杂螺[5.5]十一烷(844mg)。产率42％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.54–7.47(m,1H),7.29–7.22(m,1H),7.09–7.00(m,1H),4.64–4.50(m,1H),4.10–4.02(m,1H),3.80–3.57(m,4H),3.36(d,J＝11.5Hz,1H),2.02–1.83(m,3H),1.77–1.67(m,1H),1.60–1.44(m,2H),1.43–1.31(m,2H).
通过手性制备型SFC分离3-(2-溴-4-氟苯基)-2,9-二氧杂螺[5.5]十一烷的外消旋混合物(1.165克)。设备：沃特世公司制备型100SFC UV/MS导向系统；沃特世公司2998光电二极管阵列(PDA)检测器；沃特世公司Acquity QDa MS检测器；沃特世公司2767样品管理器；柱：菲罗门公司Lux直链淀粉-1(250×21mm，5μm)，柱温度：35℃；流动：100毫升/分钟；ABPR：120bar；洗脱液A：CO2，洗脱液B：含20mM氨的异丙醇；等度方法：5％B持续4分钟；装载：25mg；检测：PDA(210-400nm)；基于PDA TIC的级分收集。
分离出呈白色固体的第一洗脱级分(立体异构体A，0.43g)，产率37％。RT：1.44分钟，100％ee。设备：沃特世公司Acquity UPC2系统；柱：菲罗门公司直链淀粉-1(100×4.6mm，5μm)，柱温度：35℃；流动：2.5毫升/分钟；BPR：170bar；洗脱液A：CO2，洗脱液B：含20mM氨的异丙醇；梯度方法：t＝0分钟5％B，t＝5分钟15％B，t＝6分钟15％B。检测：PDA(210-320nm)。分离出呈白色固体的第二洗脱级分(立体异构体B，0.43g)，产率37％。RT：1.96分钟，96％ee。设备：沃特世公司Acquity UPC2系统；柱：菲罗门公司直链淀粉-1(100×4.6mm，5μm)，柱温度：35℃；流动：2.5毫升/分钟；BPR：170bar；洗脱液A：CO2，洗脱液B：含20mM氨的异丙醇；梯度方法：t＝0分钟5％B，t＝5分钟15％B，t＝6分钟15％B。检测：PDA(210-320nm)。
步骤7：(-)-2-(5-氟-2-(2,9-二氧杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)乙酸叔丁酯立体异构体A
在烘箱干燥的烧瓶中装入锌粉(0.342g，5.22mmol)，并在氩气流下用热风枪加热。冷却到室温后，添加干燥的四氢呋喃(6mL)，然后添加1,2-二溴乙烷(0.011mL，0.13mmol)。将混合物加热到回流并冷却到室温3次。然后，添加三甲基氯硅烷(0.017mL，0.13mmol)，这导致混合物自发回流并且锌改变形态。搅拌20分钟后，逐滴添加溴乙酸叔丁酯(0.38mL，2.61mmol)，从而导致放热。将混合物在升高的温度(45℃)下保持30分钟，并且然后使其冷却到室温。在单独的烧瓶中装入3-(2-溴-4-氟苯基)-2,9-二氧杂螺[5.5]十一烷立体异构体A(0.43g，1.31mmol)、三叔丁基膦四氟硼酸盐(0.038g，0.13mmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0.075g，0.13mmol)。将反应容器用氩气冲洗，添加干燥的四氢呋喃(6mL)，并使氩气冒泡穿过持续五分钟。通过注射器添加锌酸盐溶液，并将反应混合物加热到回流2小时。将混合物冷却到室温过夜，用饱和的水性氯化铵淬灭，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，含0％到15％乙酸乙酯的庚烷)纯化产生期望的产物(-)-2-(5-氟-2-(2,9-二氧杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)乙酸叔丁酯立体异构体A(251mg)。产率53％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.45–7.38(m,1H),7.01–6.91(m,2H),4.42(dd,J＝11.3,2.4Hz,1H),4.03(dd,J＝11.4,2.7Hz,1H),3.78–3.49(m,6H),3.32(d,J＝11.4Hz,1H),2.04–1.58(m,5H),1.53–1.23(m,12H).比旋光度：-41.2℃，c＝0.3，CHCl3，20.3℃，589nm。
步骤8：2-溴-2-(5-氟-2-((S)-2,9-二氧杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)乙酸叔丁酯立体异构体A
在-78℃下向2-(5-氟-2-(2,9-二氧杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)乙酸叔丁酯立体异构体A(110mg，0.32mmol)于THF(3mL)中的溶液逐滴添加含2.0M二异丙基氨基锂溶液的THF/己烷(0.32mL，0.64mmol)。将反应在-78℃下搅拌30分钟，然后添加氯三甲基硅烷(70mg，0.64mmol)，并将反应在-78℃下搅拌另外30分钟。然后，添加NBS(114mg，0.64mmol)于THF(2mL)中的溶液，并将反应在-78℃下搅拌1小时。将反应用MeOH(2mL)淬灭，将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 10:1)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物2-溴-2-(5-氟-2-(2,9-二氧杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)乙酸叔丁酯立体异构体A(120mg)。产率85％(ESI 465.0(M+Na)+)。
步骤9：2-(5-氟-2-(2,9-二氧杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯立体异构体A
将2-溴-2-(5-氟-2-(2,9-二氧杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)乙酸叔丁酯立体异构体A(120mg，0.27mmol)、(R)-7-(4-(吡咯烷-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(94mg，0.27mmol)和DIPEA(95mg，0.74mmol)于乙腈(8mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(DCM:MeOH 10:1)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物2-(5-氟-2-(2,9-二氧杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯立体异构体A(112mg)。产率65％(ESI 638.3(M+H)+)。
步骤10：2-(5-氟-2-(2,9-二氧杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸立体异构体A(化合物102-A-E1和102-A-E2)
向2-(5-氟-2-(2,9-二氧杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸立体异构体A(112mg，0.18mmol)于DCM(5mL)中的溶液添加TFA(0.5mL)，然后将混合物在室温下搅拌18小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过制备型HPLC A(30-65％MeCN)纯化，以产生呈白色固体的非对映异构体产物102-A-E1(20mg)和102-A-E2(11mg)。
化合物102-A-E1 LC/MS ESI 582.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.61(dd,J＝8.8,5.9Hz,1H),7.46(dd,J＝10.0,2.7Hz,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,2H),6.41(d,J＝7.3Hz,1H),4.93(s,1H),4.75(d,J＝10.7Hz,1H),4.21(s,1H),3.95(dd,J＝11.2,2.3Hz,1H),3.74–3.37(m,11H),3.27(s,1H),3.05(s,1H),2.72(t,J＝6.2Hz,2H),2.58(t,J＝7.6Hz,2H),2.14–1.87(m,7H),1.83–1.73(m,4H),1.69-1.64(m,2H),1.56-1.50(m,1H),1.33-1.30(m,2H).
化合物102-A-E2 LC/MS ESI 582.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.45(dd,J＝12.3,6.2Hz,2H),7.22(d,J＝7.0Hz,1H),7.17–7.10(m,1H),6.42(d,J＝7.3Hz,1H),5.14(s,1H),4.73(d,J＝12.9Hz,1H),4.17(s,1H),3.96(d,J＝11.8Hz,1H),3.74-3.37(m,11H),3.09-3.05(m,2H),2.73(t,J＝6.3Hz,2H),2.63-2.59(m,2H),2.17-2.07(m,4H),1.92–1.63(m,10H),1.35-1.31(m,2H).
步骤11：2-(5-氟-2-(2,9-二氧杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸立体异构体B(化合物102-B)
通过与立体异构体A的方法相同的方法由3-(2-溴-4-氟苯基)-2,9-二氧杂螺[5.5]十一烷立体异构体B制备2-(5-氟-2-(2,9-二氧杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸立体异构体B(化合物102-B)。
化合物102-B LC/MS ESI 582.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.63–7.60(m,1H),7.50–7.47(m,1H),7.25–7.17(m,2H),6.43(d,J＝7.2Hz,1H),4.93(s,1H),4.87–4.77(m,1H),4.19(s,1H),3.96(d,J＝12.0Hz,1H),3.71-3.39(m,11H),3.21–3.18(m,2H),2.73(t,J＝12.0Hz,2H),2.60(t,J＝12Hz,2H),2.18(s,2H),2.06-2.05(m,1H),1.96-1.91(m,4H),1.89–1.52(m,7H),1.35(t,J＝8.0Hz,2H).
实例33：2-((R)-3-(4-(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)-2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸(化合物123-E1和123-E2)的制备
步骤1：4-(2,6-二氯吡啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺
将2,6-二氯-3-碘吡啶(4.48g，16.4mmol)于无水乙腈(36mL)和三乙胺(36mL，259mmol)中的溶液用氩气冲洗15分钟。然后，添加1,1-二甲基-丙-2-炔胺(1.78mL，18.0mmol)、碘化铜(I)(94mg，0.49mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(345mg，0.49mmol)。将混合物在60℃下放置于预先加热的油浴中1小时，然后冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，用水和饱和的水性碳酸氢钠洗涤两次，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱法(二氧化硅，含梯度为50％到100％的(含3％三乙胺的乙酸乙酯)的庚烷)纯化产生呈黄橙色油状物的期望的4-(2,6-二氯吡啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺(2.95g)。产率：79％。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),1.70(s,2H),1.51(s,6H).
步骤2：4-(2,6-二氯吡啶-3-基)-2-甲基丁-2-胺
向4-(2,6-二氯吡啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-胺(2.95g，12.9mmol)于脱气的乙醇(90mL)中的溶液添加威尔金森催化剂(Wilkinson's catalyst)(1.19g，1.29mmol)。将混合物用氢气冲洗并在35℃下在5bar的氢气压力下搅拌3天。将反应混合物在真空中浓缩，并将残留物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，含10％到15％乙酸乙酯的庚烷)，以产生呈棕色油状物的期望的4-(2,6-二氯吡啶-3-基)-2-甲基丁-2-胺(1.4g)。产率47％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H),2.80–2.71(m,2H),1.67–1.57(m,2H),1.41(s,2H),1.20(s,6H).
步骤3：7-氯-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶
向4-(2,6-二氯吡啶-3-基)-2-甲基丁-2-胺(1.24g，4.2mmol)于干燥的N,N-二甲基乙酰胺(40mL)中的溶液添加N,N-二异丙基乙胺(8.78mL，50.4mmol)。将混合物加热到120℃持续2天，冷却到室温，用水(400mL)稀释，并用庚烷和乙酸乙酯的1:1混合物萃取三次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱法(二氧化硅，含5％到15％乙酸乙酯的庚烷)纯化，以产生呈浅黄色油状物的期望的7-氯-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(470mg)，其在静置时会结晶。产率：57％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.12(d,J＝7.5Hz,1H),6.48(d,J＝7.5Hz,1H),4.78(s,1H),2.70(t,J＝6.6Hz,2H),1.67(t,J＝6.6Hz,2H),1.24(s,6H).
步骤4：3-(4-(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯
在Ar下在室温下向3-(丁-3-烯氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(796mg，3.3mmol)于THF(干燥，3mL)中的溶液添加9-BBN溶液(含0.5M的THF，13.2mL，6.6mmol)。将反应在50℃下搅拌2小时，然后冷却到室温。将这个溶液添加到7-氯-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(433mg，2.2mmol)、Pd(OAc)2(25mg，0.11mmol)、PCy3(62mg，0.22mmol)和KOH(148mg，2.64mmol)于THF(5mL)中的混合物。将反应混合物在70℃下在Ar下搅拌3小时，然后在真空中浓缩，并将残留物通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝30％-100％)纯化，以产生呈棕色油状物的期望的产物3-(4-(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(764mg)。产率86％(ESI 404.2(M+H)+)。
步骤5：(R)-2,2-二甲基-7-(4-(吡咯烷-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶
向3-(4-(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(764mg，1.89mmol)于MeOH(5mL)中的溶液添加HCl/二噁烷(4M，4.7mL)。将反应在室温下搅拌2小时，然后用NH3/MeOH(7N)淬灭到pH＝7-8。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(DCM:MeOH＝10:1-4:1)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物(R)-2,2-二甲基-7-(4-(吡咯烷-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(522mg)。产率91％(ESI304.2(M+H)+)。
步骤6：2-((R)-3-(4-(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)-2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸叔丁酯
将(R)-2,2-二甲基-7-(4-(吡咯烷-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(405mg，1.33mmol)、2-溴-2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸叔丁酯(745mg，2.0mmol)和DIPEA(517mg，4.0mmol)于乙腈(12mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(DCM:MeOH＝100:1-20:1)纯化，以产生呈无色油状物的期望的产物2-((R)-3-(4-(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)-2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸叔丁酯(380mg)。产率48％(ESI596.3(M+H)+)。
步骤7：2-((R)-3-(4-(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)-2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸(化合物123-E1和123-E2)
向2-((R)-3-(4-(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)-2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸叔丁酯(380mg，0.64mmol)于DCM(4.0mL)中的溶液添加TFA(4.0mL)。将混合物在室温下搅拌18小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过制备型HPLC A(30-65％MeCN)纯化，以产生呈白色固体的化合物123-E1(168mg)和123-E2(25mg)。
化合物123-E1 LC/MS ESI 540.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.60-7.56(m,1H),7.48-7.44(m,1H),7.25(d,J＝7.2Hz,1H),7.18-7.14(m,1H),6.42(d,J＝7.2Hz,1H),4.91(s,1H),4.76-4.75(m,1H),4.19(s,1H),4.04-4.02(m,1H),3.71-3.24(m,6H),3.06-3.03(m,1H),2.74-2.74(m,2H),2.60-2.56(m,2H),2.14-1.98(m,4H),1.79-1.62(m,10H),1.26(s,6H).
化合物123-E2 LC/MS ESI 540.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.46-7.42(m,2H),7.25(d,J＝7.2Hz,1H),7.13-7.10(m,1H),6.42(d,J＝7.2Hz,1H),5.14(s,1H),4.74-4.72(m,1H),4.16-4.08(m,2H),3.69-3.37(m,4H),3.12-3.08(m,2H),2.78-2.74(m,2H),2.61-2.56(m,2H),2.14–2.03(m,2H),1.95-1.82(m,3H),1.75-1.58(m,9H),1.26-1.24(m,6H).
实例34：2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(4-甲氧基-7-甲基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸Me-立体异构体A(化合物124-A-E1、124-A-E2和124-B-E1)的制备
步骤1：2,6-二氯-4-甲氧基烟碱醛
在-78℃下向2,6-二氯-4-甲氧基吡啶(3.49g，19.6mmol)于干燥的四氢呋喃(100mL)中的溶液中添加正丁基锂(含2.5M溶液的己烷，8.63mL，21.6mmol)。30分钟后，添加甲酸乙酯(14.2mL，177mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌另外15分钟。将反应用饱和的水性氯化铵淬灭，加热到室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，含5％到40％乙酸乙酯的庚烷)纯化产生期望的产物2,6-二氯-4-甲氧基烟碱醛(1.83g)。产率45％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.40(s,1H),6.94(s,1H),4.02(s,3H).
步骤2：4-(2,6-二氯-4-甲氧基吡啶-3-基)丁-3-烯-2-酮
将2,6-二氯-4-甲氧基烟碱醛(4.43g，21.5mmol)、丙酮基三苯基氯化磷(8.01g，22.6mmol)、碳酸钾(5.94g，43.0mmol)和18-冠-6(5.68g，21.5mmol)于甲苯(150mL)中的混合物加热到80℃持续2.5小时。使混合物冷却到室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物通过快速柱色谱法(二氧化硅，含5％到40％乙酸乙酯的庚烷)纯化，以产生期望的产物4-(2,6-二氯-4-甲氧基吡啶-3-基)丁-3-烯-2-酮(3.68g)。产率69％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.66(d,J＝16.6Hz,1H),7.07(d,J＝16.6Hz,1H),6.88(s,1H),4.00(s,3H),2.40(s,3H).
步骤3：4-(2,6-二氯-4-甲氧基吡啶-3-基)丁-2-酮
使4-(2,6-二氯-4-甲氧基吡啶-3-基)丁-3-烯-2-酮(4.4g，17.9mmol)和威尔金森催化剂(716mg，1.79mmol)于乙醇(160mL)中的混合物在高压釜中经受4Bar氢气压力6小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过快速柱色谱法(二氧化硅，含5％到40％乙酸乙酯的庚烷)纯化，以产生期望的产物4-(2,6-二氯-4-甲氧基吡啶-3-基)丁-2-酮(3.76g)。产率85％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.76(s,1H),3.90(s,3H),3.05–2.87(m,2H),2.71–2.53(m,2H),2.19(s,3H).
步骤4：(4-(2,6-二氯-4-甲氧基吡啶-3-基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将4-(2,6-二氯-4-甲氧基吡啶-3-基)丁-2-酮(3.74g，15.1mmol)和乙酸铵(11.64g，151mmol)于甲醇(100mL)中的混合物搅拌30分钟。添加氰基硼氢化钠(947mg，15.1mmol)。2小时后，添加另外的氰基硼氢化钠(1.89g，30.1mmol)，并将混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物用氢氧化钠(20mL，含1N溶液的水)淬灭，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将水相用氯化钠饱和并用乙酸乙酯再萃取三次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物用盐酸(含1N溶液的水)稀释并用乙酸乙酯洗涤三次。将水层在真空中浓缩，并将残留物溶解于1,4-二噁烷(27mL)中。添加氢氧化钠(1.04g，26.1mmol)于水(27mL)中的溶液和二碳酸二叔丁酯(3.03mL，13.03mmol)。3小时后，将反应用水稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物通过快速柱色谱法(二氧化硅，含5％到40％乙酸乙酯的庚烷)纯化，以产生期望的产物(4-(2,6-二氯-4-甲氧基吡啶-3-基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.48g)。产率28％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.75(s,1H),4.38(s,1H),3.89(s,3H),3.71(s,1H),2.84–2.61(m,2H),1.71–1.37(m,11H),1.17(d,J＝6.6Hz,3H).
步骤5：4-(2,6-二氯-4-甲氧基吡啶-3-基)丁-2-胺盐酸盐
向(4-(2,6-二氯-4-甲氧基吡啶-3-基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.48g，4.23mmol)于甲醇(15mL)中的溶液添加含盐酸的二噁烷(4M，30mL，120mmol)。105分钟后，将混合物在真空中浓缩，以产生期望的产物4-(2,6-二氯-4-甲氧基吡啶-3-基)丁-2-胺盐酸盐(1.21g)。产率100％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,3H),7.28(s,1H),3.95(s,3H),3.22–3.09(m,1H),2.75–2.59(m,2H),1.88–1.72(m,1H),1.65–1.51(m,1H),1.26(d,J＝6.5Hz,3H).
步骤6：7-氯-5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶
将4-(2,6-二氯-4-甲氧基吡啶-3-基)丁-2-胺盐酸盐(1.59g，5.57mmol)和碳酸钾(2.31g，16.7mmol)于2-丙醇(50mL)中的混合物加热到120℃持续68小时。将混合物冷却到室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以产生期望的产物7-氯-5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(1.16克)。产率98％。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ6.19(s,1H),4.65(s,1H),3.80(s,3H),3.55–3.38(m,1H),2.77–2.65(m,1H),2.51–2.35(m,1H),1.99–1.86(m,1H),1.55–1.39(m,1H),1.21(d,J＝6.3Hz,3H).
通过手性制备型SFC分离7-氯-5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶的外消旋混合物(1.16克)。设备：沃特世公司制备型100SFC UV/MS导向系统；沃特世公司2998光电二极管阵列(PDA)检测器；沃特世公司Acquity QDa MS检测器；沃特世公司2767样品管理器；柱：菲罗门公司Lux直链淀粉-1(250×21mm，5μm)；柱温度：35℃；流动：70毫升/分钟；ABPR：120bar；洗脱液A：CO2，洗脱液B：含20mM氨的甲醇；线性梯度：t＝0分钟10％B，t＝5分钟50％B；t＝7.5分钟50％B；检测：PDA(210-400nm)；基于PDA TIC的级分收集。分离出呈白色固体的第一洗脱级分(立体异构体A，425mg)，产率36％。tR：2.078分钟，100％ee。设备：沃特世公司Acquity UPC2：沃特世公司ACQ-ccBSM二元泵；沃特世公司ACQ-CCM收敛管理器；沃特世公司ACQ-SM样品管理器-固定环；沃特世公司ACQ-CM柱管理器-30S；沃特世公司ACQ-PDA光电二极管阵列检测器；沃特世公司ACQ-ISM补给泵、沃特世公司Acquity QDa MS检测器；柱：菲罗门公司Lux直链淀粉-1(100×4.6mm，5μm)；柱温度：35℃；流动：2.5毫升/分钟；ABPR：170bar；洗脱液A：CO2，洗脱液B：含20mM氨的甲醇；线性梯度：t＝0分钟5％B，t＝5分钟50％B；t＝6分钟50％B；检测：PDA(210-400nm)。比旋光度：-59.9℃，c＝0.5，甲醇，21.4℃，589nm。
分离出呈白色固体的第二洗脱级分(立体异构体B，415mg)，产率35％。tR：3.147分钟，99％ee。设备：沃特世公司Acquity UPC2：沃特世公司ACQ-ccBSM二元泵；沃特世公司ACQ-CCM收敛管理器；沃特世公司ACQ-SM样品管理器-固定环；沃特世公司ACQ-CM柱管理器-30S；沃特世公司ACQ-PDA光电二极管阵列检测器；沃特世公司ACQ-ISM补给泵、沃特世公司Acquity QDa MS检测器；柱：菲罗门公司Lux直链淀粉-1(100×4.6mm，5μm)；柱温度：35℃；流动：2.5毫升/分钟；ABPR：170bar；洗脱液A：CO2，洗脱液B：含20mM氨的甲醇；线性梯度：t＝0分钟5％B，t＝5分钟50％B；t＝6分钟50％B；检测：PDA(210-400nm)。比旋光度：72.4℃，c＝0.5，甲醇，21.5℃，589nm。
步骤7：7-氯-5-甲氧基-2-甲基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯立体异构体A
向7-氯-5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶立体异构体A(190mg，0.89mmol)于THF(8mL)中的混合物添加Boc2O(389mg，1.78mmol)和DMAP(218mg，1.78mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌16小时，然后用饱和的水性NH4Cl(20mL)淬灭，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机相在真空中浓缩，并将残留物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 10:1)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物7-氯-5-甲氧基-2-甲基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯立体异构体A(260mg)。产率93％(ESI 313.0(M+H)+)。
步骤8：7-(4-((R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氧基)丁基)-5-甲氧基-2-甲基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯立体异构体A
在Ar下在室温下向3-(丁-3-烯氧基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(403mg，1.67mmol)于THF(干燥，4mL)中的溶液添加含0.5M 9-BBN溶液的THF(3.34mL，1.67mmol)。将反应在50℃下搅拌2小时，然后冷却到室温。将这个溶液添加到7-氯-5-甲氧基-2-甲基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯立体异构体A(260mg，0.84mmol)、Pd(OAc)2(10mg，0.042mmol)、PCy3(23mg，0.084mmol)和K3PO4·H2O(533mg，2.51mmol)于THF(5mL)中的混合物。将反应混合物在Ar下在70℃下搅拌3小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝10％-50％)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物7-(4-((R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氧基)丁基)-5-甲氧基-2-甲基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯立体异构体A(350mg)。产率80％(ESI 520.0(M+H)+)。
步骤9：5-甲氧基-2-甲基-7-(4-((R)-吡咯烷-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶立体异构体A
向7-(4-((R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氧基)丁基)-5-甲氧基-2-甲基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯立体异构体A(350mg，0.67mmol，1.0当量)于DCM(6mL)中的溶液逐滴添加HCl溶液(含4.0M的1,4-二噁烷，1.8mL，5.36mmol)。将反应在25℃下搅拌16小时，然后在真空中浓缩，以产生呈黄色油状物的期望的产物5-甲氧基-2-甲基-7-(4-((R)-吡咯烷-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶立体异构体A(240mg)。产率93％(ESI 320.0(M+H)+)。
步骤10：2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(4-甲氧基-7-甲基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯Me-立体异构体A
将5-甲氧基-2-甲基-7-(4-((R)-吡咯烷-3-基氧基)丁基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶立体异构体A(240mg，0.61mmol)、2-溴-2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)乙酸叔丁酯(273mg，0.73mmol)和DIPEA(236mg，1.83mmol)于乙腈(8mL)中的混合物在60℃下搅拌2小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过硅胶柱(DCM:MeOH 10:1)纯化，以产生呈黄色油状物的期望的产物2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(4-甲氧基-7-甲基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯Me-立体异构体A(160mg)。产率42％(ESI 612.0(M+H)+)。
步骤11：2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(4-甲氧基-7-甲基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸Me-立体异构体A(化合物124-A-E1和124-A-E2)
向2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(4-甲氧基-7-甲基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯Me-立体异构体A(160mg，0.26mmol)于DCM(5mL)中的溶液添加TFA(1mL)。将反应在室温下搅拌18小时。将溶剂在真空中去除，并将残留物通过制备型HPLC A(30-65％MeCN)纯化，以产生呈白色固体的化合物124-A-E1(22mg)和化合物124-A-E2(2mg)。
化合物124-A-E1 LC/MS ESI 556.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.59–7.45(m,2H),7.14–7.12(m,1H),6.31(s,1H),4.86(s,1H),4.79(d,J＝9.0Hz,1H),4.18(s,1H),4.03(d,J＝11.4Hz,1H),3.87(s,3H),3.69–3.67(m,1H),3.56–3.40(m,3H),2.99-2.97(m,1H),2.85–2.42(m,4H),2.25–1.89(m,6H),1.88–1.38(m,11H),1.24(d,J＝6.3Hz,3H).
化合物124-A-E2 LC/MS ESI 556.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.52–7.44(m,2H),7.12–7.10(m,1H),6.40(s,1H),4.86-4.75(m,2H),4.17-4.08(m,2H),3.92(s,3H),3.69–3.45(m,4H),3.02-2.99(m,1H),2.85–2.42(m,4H),2.25–1.89(m,6H),1.88–1.38(m,11H),1.24(d,J＝6.3Hz,3H).
步骤12：2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(4-甲氧基-7-甲基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸Me-立体异构体B(化合物124-B-E1)的制备
通过与用于立体异构体A的程序相同的程序由7-氯-5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶立体异构体B合成2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(4-甲氧基-7-甲基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸Me-立体异构体B(化合物124-B-E1)。
化合物124-B-E1 LC/MS ESI 556.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.57-7.54(m,1H),7.49-7.46(m,1H),7.11-7.10(m,1H),6.30(s,1H),4.81(d,J＝8.0Hz,1H),4.73(s,1H),4.15(s,1H),4.05-4.02(d,J＝12.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.73-3.68(m,1H),3.51–3.45(m,3H),3.39-3.36(m,1H),3.30-3.22(m,1H),3.12-3.10(d,J＝8.0Hz,1H),2.91-2.86(m,1H),2.76-2.71(m,1H),2.62-2.59(t,J＝12.0Hz,2H),2.52-2.45(m,1H),2.09-1.93(m,5H),1.82–1.60(m,8H),1.51-1.43(m,1H),1.25-1.23(d,J＝8.0Hz,3H).
另外的实例
基于用于制备化合物1-21、92-102和123-124的方法使用通用程序制备化合物22-91、103-122和125-129。
2-(2-(环丙基甲氧基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物22-E1和22-E2)
22-E1 LC/MS ESI 480.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.44(d,J＝7.2Hz,1H),7.22(t,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝7.2Hz,1H),6.92–6.83(m,2H),6.25(d,J＝7.2Hz,1H),4.89(s,1H),4.04(s,1H),3.82–3.77(m,2H),3.50–3.35(m,6H),2.98–2.80(m,2H),2.59(t,J＝6.4Hz,2H),2.41(t,J＝7.2Hz,2H),1.94–1.17(m,9H),0.49–0.27(m,4H).手性SFC A(45％MeOH)：ee 100％，Rt＝2.06分钟。
22-E2 LC/MS ESI 480.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.44(d,J＝6.4Hz,1H),7.23(t,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),6.92–6.83(m,2H),6.24(d,J＝7.6Hz,1H),4.89(s,1H),4.04(s,1H),3.82–3.77(m,2H),3.45–3.35(m,6H),2.98–2.90(m,2H),2.59(t,J＝6.4Hz,2H),2.41(t,J＝7.2Hz,2H),1.94–1.17(m,9H),0.49–0.27(m,4H).手性SFC A(45％MeOH)：ee 100％，Rt＝4.49分钟。
2-(2-环丙基-4-氟苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物23-E1和23-E2)
化合物23-E1 LC/MS ESI 468.6(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.54(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(d,J＝7.3Hz,1H),6.93–6.69(m,2H),6.27(d,J＝7.3Hz,1H),5.05(s,1H),4.07(s,1H),3.47–3.25(m,5H),3.21–3.13(m,2H),2.60(t,J＝6.2Hz,2H),2.44(t,J＝7.5Hz,2H),2.23–2.01(m,3H),1.85–1.71(m,2H),1.66–1.44(m,4H),1.02–0.78(m,3H),0.54–0.52(m,1H).手性SFC A(45％MeOH)：ee 100％，Rt＝3.11分钟。
化合物23-E2 LC/MS ESI 468.6(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.53(d,J＝8.4,1H),7.03(d,J＝7.3Hz,1H),6.88–6.64(m,2H),6.27(d,J＝7.3Hz,1H),4.95(s,1H),4.06(s,1H),3.50–3.22(m,5H),3.06–2.71(m,3H),2.60(t,J＝6.2Hz,2H),2.42(t,J＝7.5Hz,2H),2.22–2.04(m,1H),2.05–1.95(m,2H),1.85–1.69(m,2H),1.68–1.39(m,4H),0.96–0.72(m,3H),0.46-0.42(m,1H).手性SFC A(45％MeOH)：ee 100％，Rt＝2.31分钟。
2-(2-环丙基苯基)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物24-E1和24-E2)
化合物24-E1 LC/MS ESI 447(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.25(m,2H),7.16-7.10(m,2H),6.33(d,J＝7.2Hz,1H),5.25(s,1H),3.75-3.36(m,3H),3.33-3.31(m,2H),2.71–2.68(m,3H),2.51-2.18(m,5H),1.90-1.84(m,2H),1.68–1.58(m,3H),1.46-1.33(m,6H),1.09–1.07(m,3H),0.59-0.55-(m,1H).
化合物24-E2 LC/MS ESI 447(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.61(d,J＝8.0Hz1H),7.33-7.24(m,2H),7.16-7.10(m,2H),6.34(d,J＝7.2Hz,1H),5.24(s,1H),3.85-3.36(m,3H),3.33-3.11(m,2H),2.81–2.68(m,3H),2.52-2.17(m,5H),1.91-1.85(m,2H),1.72-1.3(m,9H),1.11–1.00(m,3H),0.58-0.54(m,1H).
2-(2-异丙氧基苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物25)
化合物25 LC/MS ESI 468.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.53–7.35(m,2H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(t,J＝7.6Hz,1H),6.39–6.36(m,1H),5.10–4.90(m,1H),4.74–4.72(m,1H),4.25(s,1H),3.55–3.35(m,6H),3.28–3.02(m,2H),2.71(t,J＝6.0Hz,2H),2.20–1.51(m,8H),1.40–1.35(m,6H).
2-(4-环丙基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物26)
化合物26 LC/MS ESI 449.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.73(d,J＝4.4Hz,1H),8.36(t,J＝5.6Hz,1H),7.13-7.10(m,1H),7.01(d,J＝5.2Hz,1H),6.37-6.33(m,1H),5.02-4.95(m,1H),3.65-3.35(m,3H),3.25-2.95(m,2H),2.75-2.65(m,3H),2.55–2.10(m,5H),1.91-1.85(m,2H),1.70-1.60(m,3H),1.50-1.18(m,8H),1.06-1.03(m,1H),0.78-0.74(m,1H).
2-(2-环丙基苯基)-2-((S)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物27-E1和27-E2)
化合物27-E1 LC/MS ESI 450.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.31–7.14(m,4H),6.37(d,J＝7.2Hz,1H),5.26(s,1H),4.17(s,1H),3.60–3.25(m,8H),2.71(t,J＝6.4Hz,2H),2.54(t,J＝7.2Hz,2H),2.20–1.55(m,9H),1.00–0.90(m,3H),0.58–0.55(m,1H).手性SFC A(35％MeOH)：ee 100％，Rt＝3.45分钟。
化合物27-E2 LC/MS ESI 450.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.33–7.13(m,4H),6.37(d,J＝7.2Hz,1H),5.31(s,1H),4.22(s,1H),3.60–3.05(m,8H),2.71(t,J＝6.4Hz,2H),2.54(t,J＝7.2Hz,2H),2.20–1.55(m,9H),1.00–0.92(m,3H),0.58–0.55(m,1H).手性SFC A(35％MeOH)：ee 100％，Rt＝4.18分钟。
2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸(化合物28)
化合物28 LC/MS ESI 508.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.64-7.60(m,1H),7.45-7.43(m,1H),7.18-7.12(m,3H),6.38-6.35(m,1H),5.10-4.95(m,1H),4.72-4.60(m,2H),4.17(s,1H),3.60-3.35(m,6H),3.20-3.00(m,2H),2.75-2.68(m,2H),2.56-2.50(m,2H),2.43-1.85(m,4H),1.75-1.50(m,4H).
2-(2-异丁氧基苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物29-E1和29-E2)
化合物29-E1 LC/MS ESI 482.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.54(s,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.46–7.38(m,2H),7.12–7.02(m,2H),6.51(d,J＝7.6Hz,1H),5.25(s,1H),4.18(s,1H),3.87–3.80(m,2H),3.64–3.32(m,7H),3.12–3.06(m,1H),2.82–2.57(m,4H),2.18–1.57(m,9H),1.10–1.02(m,6H).
化合物29-E2 LC/MS ESI 482.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.54(s,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.46–7.38(m,2H),7.10–7.01(m,2H),6.49(d,J＝7.6Hz,1H),5.05(s,1H),4.21(s,1H),3.87–3.85(m,2H),3.60–3.22(m,8H),2.82–2.57(m,4H),2.22–1.57(m,9H),1.10–1.02(m,6H).
2-(2-异丙氧基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物30-E1和30-E2)
化合物30-E1 LC/MS ESI 467.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.21-8.19(m,1H),7.91-7.88(m,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.02-6.98(m,1H),6.34(d,J＝7.2Hz,1H),5.45-5.41(m,1H),3.55-3.36(m,3H),3.25-2.95(m,3H),2.70(t,J＝6.4Hz,2H),2.49(t,J＝7.6Hz,2H),2.45-2.15(m,2H),1.91-1.85(m,2H),1.69-1.59(m,3H),1.42-1.33(m,13H).
化合物30-E2 LC/MS ESI 467.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.21-8.19(m,1H),7.92-7.89(m,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.02-6.98(m,1H),6.35(d,J＝7.2Hz,1H),5.45-5.39(m,1H),3.60-3.36(m,3H),3.18-3.13(m,1H),2.85-2.65(m,3H),2.53-2.35(m,3H),2.21-2.17(m,1H),1.91-1.85(m,2H),1.71-1.58(m,3H),1.48-1.32(m,13H).
2-(2-环丙基苯基)-2-((S)-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物31-E1和31-E2)
化合物31-E1 LC/MS ESI 464.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.48(s,1H),7.71–7.29(m,4H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),6.53(d,J＝7.2Hz,1H),5.62(s,1H),4.22(s,1H),3.60–3.05(m,8H),2.83–2.65(m,4H),2.38–2.05(m,3H),1.96–1.48(m,8H),1.15–0.90(m,3H),0.58–0.55(m,1H).
化合物31-E2 LC/MS ESI 464.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.48(s,1H),7.68(d,J＝6.8Hz,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.39–7.19(m,3H),6.52(d,J＝7.2Hz,1H),5.33(s,1H),4.22(s,1H),3.58–3.05(m,8H),2.81–2.62(m,4H),2.45–1.78(m,8H),1.56–1.42(m,3H),1.15–0.90(m,3H),0.58–0.55(m,1H).
2-(4-异丙基嘧啶-5-基)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物32)
化合物32 LC/MS ESI 452.6(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.99–8.94(m,2H),7.26(d,J＝6.8Hz,1H),6.41(d,J＝7.2Hz,1H),4.67–4.62(m,1H),3.71–3.69(m,1H),3.47–3.32(m,4H),3.16–2.85(m,2H),2.73–2.63(m,5H),2.41–2.03(m,2H),1.96–1.80(m,2H),1.73–1.52(m,3H),1.52–1.24(m,12H).
2-(2-环丁氧基苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物33-E1和33-E2)
化合物33-E1 LC/MS ESI 480.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.50(d,J＝6.8Hz,1H),7.38–7.33(m,1H),7.13(d,J＝7.2Hz,1H),7.00–6.90(m,2H),6.37(d,J＝7.2Hz,1H),5.08(s,1H),4.82–4.76(m,1H),4.19(s,1H),3.62–3.05(m,8H),2.78–2.40(m,6H),2.25–1.55(m,12H).手性SFC A(45％MeOH)：ee 99％，Rt＝1.82分钟。
化合物33-E2 LC/MS ESI 480.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.42(d,J＝7.2Hz,1H),7.28–7.22(m,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),7.90–6.79(m,2H),6.26(d,J＝7.6Hz,1H),4.95(s,1H),4.75–4.66(m,1H),4.06(s,1H),3.52–3.05(m,8H),2.60(t,J＝6.0Hz,2H),2.44–2.30(m,4H),2.20–1.98(m,4H),1.80–1.45(m,8H).手性SFC A(45％MeOH)：ee 94％，Rt＝2.77分钟。
2-(2-(吡咯烷-1-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物34-E1和34-E2)
化合物34-E1 LC/MS ESI 479.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCL3)δ7.50(d,J＝6.8Hz,1H),7.28–7.02(m,4H),6.27(d,J＝7.2Hz,1H),4.68(s,1H),3.94–3.91(m,1H),3.49–3.17(m,10H),2.72–2.49(m,6H),2.06–1.55(m,12H).
化合物34-E2 LC/MS ESI 479.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCL3)δ7.55(s,1H),7.28–7.02(m,4H),6.27(d,J＝7.2Hz,1H),4.55(s,1H),3.98–3.95(m,1H),3.50–3.07(m,10H),2.85–2.49(m,6H),2.06–1.55(m,12H).
2-(2-环丙基苯基)-2-((R)-3-(3-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲氧基)丙基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物35)
化合物35 LC/MS ESI 450(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.50(brs,1H),7.62-7.60(m,1H),7.41-7.21(m,4H),6.60-6.58(m,1H),5.30-5.28(m,1H),4.37-4.35(m,2H),3.36-3.31(m,5H),3.30-3.11(m,2H),2.85-2.75(m,3H),2.50–1.50(m,10H),1.10–0.50(m,4H).
2-(2-环丙基苯基)-2-(顺式-3-氟-4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物36-E1和36-E2)
化合物36-E1 LC/MS ESI 468.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.53(s,1H),7.70–7.07(m,5H),6.49(d,J＝8.3Hz,1H),5.32–5.19(m,2H),4.30–4.04(m,1H),3.84–3.36(m,6H),3.33–3.24(m,1H),3.00(t,J＝9.7Hz,1H),2.77–2.64(m,4H),2.36–2.18(m,1H),1.98–1.83(m,2H),1.80–1.52(m,4H),1.16–0.87(m,3H),0.58–0.54(m,1H).
化合物36-E2 LC/MS ESI 468.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.50(s,1H),7.68–7.06(m,5H),6.52(d,J＝7.2Hz,1H),5.42–5.08(m,2H),4.44–4.01(m,1H),3.81–3.33(m,6H),3.33–3.24(m,2H),2.77–2.64(m,4H),2.36–2.18(m,1H),1.98–1.83(m,2H),1.84–1.53(m,4H),1.24–0.85(m,3H),0.58–0.54(m,1H).
2-(2-环丙基-5-氟苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物37)
化合物37 LC/MS ESI 468.3(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.52(s,1H),7.48-7.01(m,4H),6.49-6.46(m,1H),5.41-5.28(m,1H),4.24-4.20(m,1H),3.55-3.10(m,8H),2.77-2.61(m,4H),2.29-2.05(m,3H),1.92-1.55(m,6H),1.05-0.80(m,3H),0.55-0.50(m,1H).
2-(2-环丙基-6-氟苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物38)
化合物38 LC/MS ESI 468.4(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.49(s,1H),7.45-7.37(m,2H),7.09-7.03(m,2H),6.54-6.50(m,1H),5.60-5.52(m,1H),4.24-4.20(m,1H),3.59-3.15(m,8H),2.80-2.63(m,4H),2.23-2.13(m,3H),1.92-1.55(m,6H),1.08-0.65(m,4H).
2-(2-(甲氧基甲基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物39-E1和39-E2)
化合物39-E1 LC/MS ESI 454.2(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.66–7.64(m,1H),7.43–7.39(m,3H),7.13(d,J＝7.2Hz,1H),6.36(d,J＝7.2Hz,1H),4.89(s,1H),4.44(d,J＝8.0Hz,1H),4.17(s,1H),3.49-3.36(m,8H),3.14–3.13(m,2H),2.70(t,J＝6.4Hz,2H),2.55(t,J＝7.6Hz,2H),2.14–2.13(m,2H),1.96–1.84(m,2H),1.74–1.59(m,5H).手性SFC A(40％MeOH)：ee 100％，Rt＝2.64分钟。
化合物39-E2 LC/MS ESI 454.2(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.67–7.65(m,1H),7.42–7.38(m,3H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),6.36(d,J＝7.2Hz,1H),4.81(s,1H),4.45(s,1H),4.17(s,1H),3.36–3.27(m,8H),3.19–3.13(m,2H),2.70(t,J＝6.4Hz,2H),2.55(t,J＝7.6Hz,2H),2.18–2.14(m,2H),1.90–1.84(m,2H),1.73–1.58(m,5H).手性SFC A(40％MeOH)：ee 100％，Rt＝4.68分钟。
2-(2-(环丙基甲基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物40-E1和40-E2)
化合物40-E1 LC/MS ESI 464.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.45(s,1H),7.66-7.30(m,5H),6.54(d,J＝7.2Hz,1H),5.18-4.93(m,1H),4.21(m,1H),3.61-3.41(m,6H),3.28-3.24(m,2H),2.94-2.64(m,6H),2.22-2.18(m,2H),1.94-1.65(m,6H),1.17-1.11(m,1H),0.58-0.52(m,2H),0.27-0.24(m,2H).
化合物40-E2 LC/MS ESI 464.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.46(s,1H),7.63-7.31(m,5H),6.57(d,J＝7.6Hz,1H),5.13(s,1H),4.24(m,1H),3.59-3.42(m,6H),3.18-3.11(m,2H),2.86-2.61(m,6H),2.16-2.13(m,2H),1.93-1.68(m,6H),1.17-1.11(m,1H),0.56-0.51(m,2H),0.27-0.23(m,2H).
2-(2-异丙基苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物41-E1和41-E2)
化合物41-E1 LC/MS ESI 452.2(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.41(d,J＝6.4Hz,1H),7.38(t,J＝7.2Hz,1H),7.22(t,J＝7.0Hz,1H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),6.37(d,J＝7.2Hz,1H),4.92(s,1H),4.18(s,1H),3.49–3.36(m,6H),3.32–3.03(m,3H),2.70(t,J＝6.4Hz,2H),2.55(t,J＝7.6Hz,2H),2.21–2.02(m,2H),1.89–1.84(m,2H),1.71–1.69(m,2H),1.62–1.58(m,2H),1.30–1.27(m,6H).手性SFC F(45％MeOH)：ee100％，Rt＝3.67分钟。
化合物41-E2 LC/MS ESI 452.2(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.60(d,J＝7.0Hz,1H),7.41(d,J＝6.0Hz,1H),7.38(t,J＝7.2Hz,1H),7.23(t,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝7.2Hz,1H),6.40(d,J＝7.6Hz,1H),5.03(s,1H),4.20(s,1H),3.56–3.54(m,3H),3.39–3.36(m,3H),3.08–3.01(m,3H),2.72(t,J＝6.4Hz,2H),2.58(t,J＝7.6Hz,2H),2.19-2.02(m,2H),1.91-1.88(m,2H),1.77–1.62(m,2H),1.61–1.58(m,2H),1.31–1.27(m,6H).手性SFC F(45％MeOH)：ee 96.7％，Rt＝8.03分钟。
2-(2-环丙基-6-(环丙基甲基)吡啶-3-基)-2-((R)-3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物42)
化合物42 LC/MS ESI 491.6(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.67(d,J＝8.1Hz,1H),6.92(d,J＝7.5Hz,2H),6.16(d,J＝7.3Hz,1H),4.78–4.72(m,1H),4.11–3.81(m,1H),3.39–3.13(m,5H),2.97–2.72(m,3H),2.55–2.47(m,2H),2.43–2.19(m,5H),2.05–1.78(m,2H),1.78–1.58(m,4H),1.14–0.98(m,1H),0.94–0.63(m,4H),0.31–0.27(m,2H),0.22–0.18(m,2H).
2-(2-环丙氧基苯基)-2-((3R,4S)-3-氟-4-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物43-E1和43-E2)
化合物43-E1 LC/MS ESI 484.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.49(d,J＝7.5Hz,1H),7.40-7.39(m,2H),7.20-7.18(m,1H),7.06–6.96(m,1H),6.39(d,J＝7.3Hz,1H),5.20(d,J＝54.2Hz,1H),4.89(s,1H),4.10-4.02(m,1H),3.90(s,1H),3.80–3.33(m,6H),3.20-3.03(m,2H),2.71(t,J＝6.2Hz,2H),2.56(t,J＝7.6Hz,2H),1.90–1.82(m,2H),1.75-1.55(m,4H),0.96–0.63(m,4H).
化合物43-E2 LC/MS ESI 484.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.51(d,J＝7.5Hz,1H),7.39-7.37(m,2H),7.20-7.18(m,1H),7.06–6.96(m,1H),6.41(d,J＝7.3Hz,1H),5.12(d,J＝54.2Hz,1H),4.84(s,1H),4.10-4.02(m,1H),3.87(s,1H),3.65–3.33(m,6H),3.20-3.01(m,2H),2.72(t,J＝6.2Hz,2H),2.59(t,J＝7.6Hz,2H),1.90–1.82(m,2H),1.75-1.55(m,4H),0.96–0.63(m,4H).
2-(5-氟-2-(异丙氧基甲基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物44-E1和44-E2)
化合物44-E1 LC/MS ESI 500.3(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.55-7.41(m,3H),7.25-7.19(m,1H),6.61(d,J＝7.2Hz,1H),5.29(s,1H),4.83-4.79(m,1H),4.51-4.47(m,1H),4.26(s,1H),3.83-3.23(m,9H),2.84-2.71(m,4H),2.29-1.55(m,8H),1.35-1.20(m,6H).
化合物44-E2 LC/MS ESI 500.3(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.59-7.41(m,3H),7.25-7.19(m,1H),6.60(d,J＝7.2Hz,1H),5.19(s,1H),4.83-4.79(m,1H),4.51-4.47(m,1H),4.28(s,1H),3.83-3.23(m,9H),2.84-2.71(m,4H),2.29-1.55(m,8H),1.35-1.20(m,6H).
2-(2,4-二环丙基嘧啶-5-基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物45)
化合物45 LC/MS ESI 492(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.60-8.57(m,1H),8.46(bs,1H),7.52(d,J＝7.2Hz,1H),6.59(d,J＝7.6Hz,1H),5.21-5.10(m,1H),4.23-4.21(m,1H),3.70-2.50(m,12H),2.50-1.55(m,10H),1.50-1.00(m,8H).
2-(2-(环丁氧基甲基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物46-E1和46-E2)
化合物46-E1 LC/MS ESI 494.3(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.51(s,1H),7.68-7.66(m,1H),7.45-7.41(m,4H),6.53(d,J＝7.2Hz,1H),5.06(s,1H),4.82-4.79(m,1H),4.40-4.36(m,1H),4.21-4.09(m,2H),3.63-3.33(m,7H),3.18-3.14(m,1H),2.79-2.68(m,4H),2.24-1.50(m,14H).
化合物46-E2 LC/MS ESI 494.3(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.49(s,1H),7.66(s,1H),7.48-7.42(m,4H),6.54(d,J＝7.2Hz,1H),4.94(s,1H),4.80-4.45(m,2H),4.24-4.10(m,2H),3.58-3.15(m,8H),2.80-2.62(m,4H),2.24-1.50(m,14H).
2-(2-(3-氟-3-甲基丁基)吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物47)
化合物47 LC/MS ESI 498.9(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.43-8.42(m,1H),8.31-8.08(m,1H),7.32-7.23(m,2H),6.44-6.41(m,1H),4.69-4.57(m,1H),4.13-4.12(m,1H),3.49-3.32(m,4H),3.24-2.90(m,6H),2.75-2.56(m,4H),2.25-1.52(m,10H),1.48-1.35(m,6H).
2-(3-氰基-2-环丙基苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物48)
化合物48 LC/MS ESI 475.3(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.85-7.81(m,2H),7.60-7.55(m,2H),6.01(d,J＝7.2Hz,1H),5.90-5.78(m,1H),4.28-4.26(m,1H),3.62-3.46(m,7H),3.28-3.20(m,1H),2.84-2.72(m,4H),2.27-1.67(m,9H),1.26-0.88(m,4H).
2-(1-异戊基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物49)
化合物49 LC/MS ESI 497(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.41(s,2H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝6.8Hz,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(d,J＝7.6Hz,1H),4.85(d,J＝9.6Hz,1H),4.40-4.21(m,3H),3.70-2.50(m,12H),2.50-1.55(m,11H),0.96-0.94(m,6H).
2-(6-环丙基-4-(异丙氧基甲基)吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物50-E1和50-E2)
化合物50-E1 LC/MS ESI 523.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.58(s,1H),8.50(s,1H),7.41(d,J＝7.3Hz,1H),7.32(s,1H),6.51(d,J＝7.3Hz,1H),4.78–4.75(m,1H),4.62–4.59(m,1H),4.20(s,1H),3.84–3.76(m,1H),3.69–3.32(m,8H),3.24–3.07(m,1H),2.83–2.39(m,4H),2.12–2.02(m,3H),1.97–1.87(m,2H),1.84–1.61(m,4H),1.27–1.25(m,6H),1.21–0.83(m,4H).
化合物50-E2 LC/MS ESI 523.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.57–8.49(m,2H),7.40(d,J＝7.3Hz,1H),7.32(s,1H),6.51(d,J＝7.3Hz,1H),4.89–4.69(m,2H),4.23(s,1H),3.81–3.76(m,1H),3.60–3.32(m,7H),3.24–3.10(m,2H),2.78–2.66(m,4H),2.12–2.02(m,3H),1.97–1.87(m,2H),1.74–1.51(m,4H),1.27–1.25(m,6H),1.21–0.83(m,4H).
2-(3-氟-2-(异丙氧基甲基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物51)
化合物51 LC/MS ESI 500(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.41(m,1H),7.20-7.15(m,1H),6.39-6.37(m,1H),4.84-4.76(m,1H),4.18(s,1H),3.85-3.81(m,1H),3.49-3.40(m,6H),3.33-3.12(m,2H),2.73-2.70(m,2H),2.56-2.53(m,2H),2.12-2.06(m,2H),1.90-1.58(m,6H),1.26-1.21(m,6H).
2-(2,4-二环丙基嘧啶-5-基)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物52)
化合物52 LC/MS ESI 490(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.61-8.59(m,1H),8.36(bs,2H),7.51(d,J＝7.2Hz,1H),6.55(d,J＝7.2Hz,1H),5.11-5.10(m,1H),3.50-2.50(m,8H),2.50-1.55(m,9H),1.50-1.00(m,15H).
2-(2-((环丙基甲氧基)甲基)-5-氟苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物53-E1和53-E2)
化合物53-E1 LC/MS ESI 512.3(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.51(s,1H),7.49-7.41(m,3H),7.20-7.15(m,1H),6.52(d,J＝7.2Hz,1H),5.07(s,1H),4.86-4.84(m,1H),4.48-4.45(m,1H),4.22(s,1H),3.62-3.12(m,10H),2.79-2.65(m,4H),2.24-1.55(m,8H),1.08-1.01(m,1H),0.54-0.49(m,2H),0.27-0.24(m,2H).
化合物53-E2 LC/MS ESI 512.3(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.51(s,1H),7.49-7.46(m,3H),7.20-7.16(m,1H),6.54(d,J＝7.2Hz,1H),4.98(s,1H),4.85-4.52(m,2H),4.24(s,1H),3.60-3.12(m,10H),2.81-2.65(m,4H),2.29-1.55(m,8H),1.16-1.13(m,1H),0.54-0.49(m,2H),0.27-0.24(m,2H).
2-(5-氟-2-((1-甲基环丙氧基)甲基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物54-E1和54-E2)
化合物54-E1 LC/MS ESI 512.3(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.51(s,1H),7.49-7.38(m,3H),7.17-7.11(m,1H),6.50(d,J＝7.6Hz,1H),4.93-4.90(m,2H),4.53-4.50(m,1H),4.21(s,1H),3.66-3.09(m,8H),2.78-2.65(m,4H),2.18-1.62(m,8H),1.50(s,3H),0.87-0.84(m,2H),0.49-0.45(m,2H).
化合物54-E2 LC/MS ESI 512.3(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.51(s,1H),7.47-7.36(m,3H),7.15-7.11(m,1H),6.48(d,J＝7.2Hz,1H),4.85-4.80(m,2H),4.60-4.57(m,1H),4.20(s,1H),3.62-3.09(m,8H),2.77-2.64(m,4H),2.20-1.64(m,8H),1.50(s,3H),0.91-0.88(m,2H),0.49-0.47(m,2H).
2-(5-氟-2-(异丙氧基甲基)苯基)-2-((3R)-3-(4-(7-甲基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物55-E1和55-E2)
化合物55-E1(2个立体异构体的混合物)LC/MS ESI 514(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.35(s,2H),7.54-7.47(m,3H),7.19-7.15(m,1H),6.57(d,J＝7.2Hz,1H),5.07-5.05(m,1H),4.85(d,J＝7.6Hz,1H),4.50-3.31(m,9H),3.30-2.00(m,8H),1.96-1.20(m,14H).
化合物55-E2(2个立体异构体的混合物)LC/MS ESI 514(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.31(s,2H),7.54-7.47(m,3H),7.19-7.15(m,1H),6.58(d,J＝8.8Hz,1H),5.07-5.05(m,1H),4.87-4.35(m,3H),3.80-3.31(m,5H),3.30-2.25(m,8H),2.15-1.20(m,16H).
2-(2-((S)-1-异丙氧基乙基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物56-E1和56-E2)
化合物56-E1 LC/MS ESI 496.3(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.56(s,1H),7.71(d,J＝7.2Hz,1H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.24-7.19(m,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.34(d,J＝7.6Hz,1H),5.44-5.42(m,1H),4.19(s,1H),4.02(s,1H),3.56-3.31(m,4H),2.95-2.48(m,8H),2.14-1.81(m,4H),1.68-1.52(m,4H),1.41-1.02(m,9H).手性SFC F(45％MeOH)：ee 100％，Rt＝3.77分钟。
化合物56-E2 LC/MS ESI 496.3(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.65-7.61(m,2H),7.42-7.31(m,2H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),6.40(d,J＝7.2Hz,1H),5.06-5.04(m,1H),4.20(s,1H),3.53-3.31(m,7H),3.08-2.98(m,2H),2.72(t,J＝6.4Hz,2H),2.57(t,J＝7.2Hz,2H),2.18-1.82(m,4H),1.78-1.50(m,4H),1.45-1.42(m,3H),1.20-1.08(m,6H).手性SFC F(45％MeOH)：ee 100％，Rt＝5.60分钟。
2-(2-((R)-1-异丙氧基乙基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物57-E1和57-E2)
化合物57-E1 LC/MS ESI 496.4(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.47(s,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.34(m,3H),6.53(d,J＝7.2Hz,1H),5.11-5.09(m,1H),4.94(s,1H),4.23(s,1H),3.59-3.28(m,9H),2.78(t,J＝6.4Hz,2H),2.69(t,J＝7.6Hz,2H),2.27-2.14(m,2H),1.93-1.65(m,6H),1.49(d,J＝6.4Hz,3H),1.21-1.12(m,6H).
化合物57-E2 LC/MS ESI 496.4(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.46(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝7.2Hz,1H),7.46-7.34(m,3H),6.53(d,J＝7.2Hz,1H),5.23(s,1H),5.10-5.05(m,1H),4.25(s,1H),3.66-3.20(m,9H),2.80-2.67(m,4H),2.17-2.10(m,2H),1.93-1.65(m,6H),1.50-1.47(m,3H),1.21-1.02(m,6H).
2-(5-氟-2-(异丙氧基甲基)苯基)-2-((R)-3-(4-(4-氟-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物58)
化合物58 LC/MS ESI 518(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.50(bs,1H),7.45-7.43(m,2H),7.18-7.14(m,1H),6.25(d,J＝7.6Hz,1H),4.90-4.80(m,2H),4.52-4.48(m,1H),4.22(s,1H),3.80-3.05(m,9H),2.70-2.55(m,4H),2.22-1.54(m,8H),1.25-1.18(m,6H).
2-(5-氟-2-(异丙氧基甲基)苯基)-2-((R)-3-(4-(4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物59)
化合物59 LC/MS ESI 530(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.54(bs,1H),7.48-7.45(m,2H),7.13-7.12(m,1H),6.40(d,J＝8.8Hz,1H),4.90-4.83(m,2H),4.52-4.48(m,1H),4.19(s,1H),3.81-3.75(m,4H),3.55-3.02(m,8H),2.68-2.52(m,4H),2.20-1.54(m,8H),1.28-1.20(m,6H).
2-(5-氟-2-((3-甲基氧杂环丁-3-基氧基)甲基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物60)
化合物60LC/MS ESI 528.3(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.52-7.46(m,2H),7.19-7.11(m,2H),6.39(d,J＝7.2Hz,1H),4.88-4.72(m,4H),4.54-4.42(m,3H),4.17(s,1H),3.48-3.31(m,6H),3.18-3.03(m,2H),2.73-2.55(m,4H),2.20-1.84(m,4H),1.78-1.55(m,8H).
2-(3-氟-2-(((R)-四氢呋喃-3-基氧基)甲基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物61)
化合物61 LC/MS ESI 528.3(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.56–7.46(m,1H),7.43–7.38(m,1H),7.21–7.18(m,2H),6.41–6.38(m,1H),4.86(m,1H),4.81–4.68(m,2H),4.39–4.35(m,1H),4.30–4.14(m,1H),3.98–3.65(m,4H),3.50–3.39(m,5H),3.18–3.00(m,2H),2.75–2.71(m,2H),2.58–2.55(m,2H),2.21–2.02(m,4H),1.92–1.80(m,2H),1.76–1.65(m,2H),1.62–1.58(m,3H).
2-(3-氟-2-(((R)-四氢呋喃-3-基氧基)甲基)苯基)-2-((3R)-3-(1-羟基-5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物62)
化合物62 LC/MS ESI 542.4(M+H)+ 1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.42-7.34(m,2H),7.19-7.08(m,2H),6.36-6.33(m,1H),4.68-4.60(m,1H),4.28-4.23(m,1H),3.98-3.50(m,5H),3.44-3.31(m,6H),3.15-2.84(m,2H),2.64-2.45(m,4H),2.20-1.75(m,5H),1.60-1.22(m,8H).
2-(3-氟-2-((3-甲基氧杂环丁-3-基氧基)甲基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物63)
化合物63 LC/MS ESI 528.3(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.57-7.45(m,2H),7.24-7.16(m,2H),6.41-6.37(m,1H),4.94-4.71(m,4H),4.47-4.41(m,2H),4.20-4.18(m,1H),3.74-3.02(m,8H),2.72(t,J＝6.4Hz,2H),2.56(t,J＝7.2Hz,2H),2.20-1.84(m,4H),1.78-1.51(m,7H).
2-(5-氟-2-(((R)-四氢呋喃-3-基氧基)甲基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物64)
化合物64 LC/MS ESI 528.4(M+H)+ 1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.43(s,1H),7.52-7.49(m,3H),7.19-7.17(m,1H),6.57(d,J＝7.0Hz,1H),5.03-4.83(m,2H),4.57-4.49(m,1H),4.38-4.28(m,2H),3.98-3.22(m,12H),2.82-2.72(m,4H),2.30-2.04(m,4H),1.98-1.58(m,6H).
2-(2-环丁基苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物65)
化合物65 LC/MS ESI 528.4(M+H)+ 1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.62-7.59(m,1H),7.51-7.27(m,4H),6.59-6.55(m,1H),5.05-4.91(m,1H),4.30-4.28(m,1H),4.02-3.90(m,1H),3.68-3.05(m,8H),2.81-2.70(m,4H),2.44-1.58(m,14H).
2-(2-环丙基-3-甲氧基苯基)-2-[(3R)-3-[4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基]吡咯烷-1-基]乙酸(非对映异构体化合物66-E1和66-E2)
化合物66-E1 LC/MS ESI 480(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.46(d,J＝7.2Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.53(d,J＝8.4Hz,1H),5.58(s,1H),4.21-4.18(m,1H),3.86(s,3H),3.61-3.24(m,8H),2.81-2.66(m,4H),2.18–1.61(m,9H),1.11–0.67(m,4H).
化合物66-E2 LC/MS ESI 480(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.34-7.17(m,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(d,J＝7.2Hz,1H),5.76(s,1H),4.21-4.18(m,1H),3.86(s,3H),3.65-3.24(m,8H),2.78-2.54(m,4H),2.22–1.51(m,9H),1.15–0.60(m,4H).
2-(2-(顺式-2-甲氧基环丙基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物67-E1和67-E2)
化合物67-E1 LC/MS ESI 480.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.69–7.58(m,1H),7.29–7.23(m,2H),7.15–7.09(m,2H),6.37(d,J＝7.3Hz,1H),5.19(d,J＝7.8Hz,1H),4.18–4.17(m,1H),3.70–3.34(m,9H),3.27–3.24(m,3H),2.70(t,J＝6.2Hz,2H),2.61–2.37(m,3H),2.25–2.05(m,2H),1.96–1.79(m,2H),1.79–1.47(m,4H),1.42–0.84(m,2H).手性K：(45％MeOH)：ee 98.4％，Rt＝2.78分钟。
化合物67-E2 LC/MS ESI 480.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.68–7.56(m,1H),7.49–7.26(m,4H),6.51-6.49(m,1H),5.31-5.26(m,1H),4.18–4.17(m,1H),3.72–3.34(m,12H),2.75–2.55(m,4H),2.50-2.42(m,1H),2.25–2.05(m,2H),1.96–1.52(m,6H),1.12–1.04(m,2H).手性K：(45％MeOH)：ee 38％，Rt＝5.26分钟。
2-(2-(反式-2-甲氧基环丙基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物68-E1和68-E2)
化合物68-E1 LC/MS ESI 480.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.69–7.58(m,1H),7.29–7.23(m,2H),7.15–7.09(m,2H),6.37(d,J＝7.3Hz,1H),5.24(d,J＝7.8Hz,1H),4.18–4.17(m,1H),3.70–3.34(m,9H),3.27–3.24(m,3H),2.70(t,J＝6.2Hz,2H),2.61–2.37(m,3H),2.25–2.05(m,2H),1.96–1.79(m,2H),1.79–1.47(m,4H),1.42–0.84(m,2H).手性K：(45％MeOH)：ee 98.4％，Rt＝2.72分钟。
化合物68-E1 LC/MS ESI 480.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.62–7.59(m,1H),7.33–7.24(m,2H),7.16–7.07(m,2H),6.37(d,J＝7.3Hz,1H),5.30-5.23(m,1H),4.21(s,1H),3.65–3.02(m,12H),2.70(t,J＝6.2Hz,2H),2.56–2.30(m,3H),2.16–1.98(m,2H),1.96–1.80(m,2H),1.79–1.49(m,4H),1.38–1.05(m,2H).手性K：(45％MeOH)：ee 38％，Rt＝5.22分钟。
2-(3-氟-2-((3-甲基氧杂环丁-3-基氧基)甲基)苯基)-2-((R)-3-(4-(4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物69)
化合物69 LC/MS ESI 558(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.62-7.60(m,1H),7.43-7.41(m,1H),7.19-7.14(m,1H),6.28(s,1H),4.90-4.71(m,7H),4.46-4.41(m,2H),4.17-4.12(m,1H),3.87(s,3H),3.55-3.30(m,4H),3.22-2.95(m,2H),2.64-2.52(m,4H),2.20-1.55(m,11H).
2-(4-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物70)
化合物70LC/MS ESI 510.3(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.74–8.69(m,2H),7.13–7.11(m,1H),6.36–6.33(m,1H),4.80–4.72(m,1H),4.70–4.50(m,6H),3.50–3.30(m,3H),3.22–3.00(m,2H),2.80–2.60(m,3H),2.50–2.40(m,2H),2.35–2.00(m,2H),1.92–1.82(m,2H),1.62–1.48(m,3H),1.42–1.22(m,9H).
2-(4-环丙氧基嘧啶-5-基)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物71)
化合物71 LC/MS ESI 466.3(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.75(d,J＝8.4Hz,1H),8.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.13–7.11(m,1H),6.36–6.33(m,1H),4.54–4.49(m,2H),3.39–3.37(m,3H),3.18–2.90(m,2H),2.71–2.68(m,2H),2.51–2.47(m,2H),2.30–2.20(m,1H),2.19–2.04(m,1H),1.92–1.82(m,2H),1.62–1.24(m,10H),0.94–0.80(m,4H).
2-(2-(环丙氧基苯基)-2-((R)-3-(4-(4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物72-E1和72-E2)
化合物72-E1 LC/MS ESI 496.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.42-7.40(m,1H),7.36–7.30(m,2H),6.97-6.95(m,1H),6.20(s,1H),4.91-4.85(m,1H),4.10(s,1H),3.78-3.71(m,4H),3.43-3.38(m,4H),3.22-2.94(m,3H),2.51-2.48(m,4H),2.03-1.57(m,8H),0.73-0.62(m,3H).
化合物72-E2 LC/MS ESI 496.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.44-7.42(m,1H),7.35-7.33(m,2H),6.96-6.94(m,1H),6.17(s,1H),4.85-4.82(m,1H),4.09(s,1H),3.86-3.77(m,4H),3.40-3.37(m,3H),3.25-3.13(m,5H),2.52-2.48(m,4H),2.12–1.51(m,8H),0.81–0.64(m,4H).
2-(5-氟-2-((3-甲基氧杂环丁-3-基氧基)甲基)苯基)-2-((R)-3-(4-(4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物73-E1和73-E2)
化合物73-E1 LC/MS ESI 558.2(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.50(br,1H),7.54–7.48(m,2H),7.19–7.15(m,1H),6.52(s,1H),5.00(s,1H),4.87(d,J＝10.8Hz,1H),4.76–4.70(m,2H),4.49–4.40(m,3H),4.22(s,1H),3.97(s,3H),3.66–3.60(m,1H),3.58–3.42(m,3H),3.40–3.37(m,3H),3.13–3.10(m,1H),2.74–2.59(m,4H),2.21–2.15(m,2H),1.92–1.62(m,9H).
化合物73-E2 LC/MS ESI 558.2(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.50(br,1H),7.54–7.48(m,2H),7.20–7.16(m,1H),6.55(s,1H),5.02–5.00(s,1H),4.93–4.76(m,3H),4.57–4.48(m,1H),4.46–4.40(m,2H),4.23(s,1H),3.98(s,3H),3.80–3.19(m,6H),3.15–3.08(m,2H),2.76–2.60(m,4H),2.27–2.05(m,2H),1.89–1.62(m,9H).
2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)-2-(2-(四氢呋喃-3-基)苯基)乙酸(化合物74)
化合物74：LC/MS ESI 480.2(M+H)+,1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.63(dd,J＝13.4,7.8Hz,1H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.28(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝7.3Hz,1H),6.40(dd,J＝7.3,5.4Hz,1H),4.99(s,1H),4.23–4.14(m,2H),4.13–4.06(m,1H),4.06–3.96(m,1H),3.95–3.80(m,2H),3.75(m,1H),3.52(m,2H),3.40(m,3H),3.30–2.99(m,3H),2.72(t,J＝6.2Hz,2H),2.57(m,2H),2.38(m,1H),2.06(m,3H),1.89(m,2H),1.79–1.68(m,2H),1.67–1.57(m,2H).
2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)-2-(2-(四氢-2H-吡喃-3-基)苯基)乙酸(化合物75)
化合物75：LC/MS ESI 494.2(M+H)+,1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.67(t,J＝7.9Hz,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.16(d,J＝7.3Hz,1H),6.44–6.35(m,1H),4.84(s,1H),4.17(d,J＝23.7Hz,1H),3.94(m,2H),3.66–3.35(m,8H),3.10(m,3H),2.74–2.67(m,2H),2.61–2.52(m,2H),2.21–2.01(m,3H),1.88(m,2H),1.84–1.59(m,7H).
2-(2-(3,3-二氟环丁基)吡啶-2-基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物76)
化合物76 LC/MS ESI 501.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.62–8.58(m,1H),8.04–7.99(m,1H),7.34–7.29(m,2H),6.48(d,J＝7.3Hz,1H),4.84-4.70(m,1H),4.17(s,1H),4.12–3.95(m,1H),3.45-3.32(m,4H),3.28–2.61(m,12H),2.17–1.62(m,8H).
2-(2-(反式-3-甲氧基环丁基)吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物77)
化合物77 LC/MS ESI 495.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.59-8.57(m,1H),8.03–7.98(m,1H),7.32-7.28(m,2H),6.48(t,J＝7.3Hz,1H),4.84-4.71(m,1H),4.26–4.15(m,3H),3.54-3.40(m,5H),3.28(s,3H),3.13-3.10(m,2H),2.78–2.60(m,6H),2.48–2.36(m,2H),2.17–1.64(m,8H).
2-(2-(顺式-3-甲氧基环丁基)吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物78)
化合物78 LC/MS ESI 495.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.58-8.56(m,1H),8.00(dd,J＝17.8,7.9Hz,1H),7.31-7.29(m,2H),6.49-6.46(m,1H),4.91-4.79(m,1H),4.21-4.18(m,1H),3.90-3.87(m,1H),3.71-3.40(m,6H),3.30–3.00(m,6H),2.78–2.59(m,6H),2.51–1.60(m,10H).
2-(2-(叔丁氧基甲基)苯基)-2-((R)-3-(4-(4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物79-E1和79-E2)
化合物79-E1 LC/MS ESI 526.2(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.67–7.65(m,1H),7.44–7.38(m,3H),6.36(s,1H),4.96(s,1H),4.83(d,J＝10.4Hz,1H),4.47(d,J＝10.4Hz,1H),4.20(s,1H),3.91(s,3H),3.79–3.42(m,4H),3.39–3.36(m,2H),3.35–3.31(m,1H),3.09–3.07(m,1H),2.64–2.58(m,4H),2.20–2.12(m,2H),1.86–1.62(m,6H),1.29(s,9H).
化合物79-E2 LC/MS ESI 526.2(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.62(s,1H),7.42(s,3H),6.49(s,1H),4.96(s,1H),4.76–4.75(m,1H),4.61–4.55(m,1H),4.24(s,1H),3.96(s,3H),3.64–3.42(m,3H),3.40–3.30(m,3H),3.25–3.15(m,2H),2.79–2.58(m,4H),2.29–2.21(m,1H),2.13–2.02(m,1H),1.96–1.62(m,6H),1.33(s,9H).
2-(5-氟-2-((1-甲基环丙基)甲氧基)苯基)-2-((R)-3-(4-(4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物80-E1和80-E2)
化合物80-E1 LC/MS ESI 542.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.37–7.34(m,1H),7.15–6.93(m,2H),6.31–6.21(m,1H),5.04(s,1H),4.24–3.96(m,1H),3.93–3.74(m,5H),3.56–3.36(m,3H),3.35–3.17(m,4H),3.08–2.88(m,1H),2.59–2.55(m,4H),2.16–1.96(m,2H),1.93–1.48(m,6H),1.24(s,3H),0.79–0.32(m,4H).
化合物80-E2 LC/MS ESI 542.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.35–7.33(m,1H),7.18–7.03(m,2H),6.55(s,1H),5.05(s,1H),4.31(s,1H),3.98–3.81(m,5H),3.58–3.31(m,8H),2.82–2.55(m,4H),2.40–2.06(m,2H),1.98–1.52(m,6H),1.24(s,3H),0.55–0.38(m,4H).
2-(2-环丙氧基-5-氟苯基)-2-((R)-3-(4-(4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物81)
化合物81 LC/MS ESI 514(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.41-7.39(m,1H),7.35-7.32(m,1H),7.17-7.13(m,1H),6.28(s,1H),4.81(s,1H),4.16(s,3H),3.91-3.90(m,1H),3.87(s,3H),3.50-3.36(m,3H),3.22-3.30(m,3H),3.18-3.14(m,2H),2.62-2.58(m,4H),2.17-2.10(m,2H),1.78-1.72(m,2H),1.66-1.62(m,2H),0.86-0.77(m,4H).
2-(2-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物82-E1和82-E2)
化合物82-E1 LC/MS ESI 523.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.52–8.47(m,1H),8.03-8.01(m,1H),7.31-7.24(m,2H),6.46(t,J＝6.8Hz,1H),4.81-4.76(m,1H),4.16(s,1H),3.88–3.72(m,3H),3.56–3.38(m,4H),3.31–2.99(m,4H),2.78–2.60(m,4H),2.11–1.62(m,12H),1.40-1.38(m,3H),1.26(s,3H).
化合物82-E2 LC/MS ESI 523.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.52–8.46(m,1H),8.08–8.02(m,1H),7.30-7.24(m,2H),6.46-6.44(m,1H),4.76-4.66(m,1H),4.14(s,1H),3.81-3.64(m,3H),3.54–3.37(m,4H),3.15-2.95(m,4H),2.78–2.59(m,4H),2.06–1.59(m,12H),1.39-1.36(m,3H),1.27-1.26(m,3H).
2-(5-氟-2-((氧杂环丁-3-基氧基)甲基)苯基)-2-((R)-3-((S)-1-氟-5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物83)
化合物83 LC/MS ESI 526(M+H)+ 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.49-7.44(m,2H),7.15-7.11(m,2H),6.36-6.33(m,1H),4.85-4.82(m,1H),4.50-4.35(m,2H),4.10-3.39(m,8H),3.22-2.98(m,2H),2.71-2.68(m,2H),2.52-2.02(m,6H),1.90-1.86(m,2H),1.71-1.24(m,10H).
2-(2-环丙基苯基)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物84)
化合物84 LC/MS ESI 464.2(M+H)+ 1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.70–7.57(m,2H),7.35–7.24(m,4H),7.21–7.10(m,4H),6.38(dd,J＝7.3,5.5Hz,2H),5.35(s,1H),5.21(s,1H),4.20(d,J＝23.0Hz,2H),3.66–3.35(m,10H),3.28–3.01(m,6H),2.75–2.63(m,4H),2.60–2.46(m,4H),2.30–2.01(m,6H),1.93–1.83(m,4H),1.74–1.53(m,8H),1.53–1.36(m,4H),1.08–0.92(m,6H),0.65–0.54(m,2H).
2-(4-环丙基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物85)
化合物85 LC/MS ESI 464.9(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.74(d,J＝22.7Hz,1H),8.24(d,J＝5.3Hz,1H),7.14(m,1H),6.92(d,J＝4.6Hz,1H),6.35(m,1H),4.55(d,J＝47.6Hz,1H),4.05(d,J＝18.7Hz,1H),3.38(m,4H),2.84–2.37(m,8H),2.15–1.99(m,1H),1.84(s,3H),1.72–1.42(m,5H),1.37(d,J＝6.0Hz,2H),1.18–1.04(m,2H),1.01–0.89(m,1H),0.69–0.57(m,1H).
2-(2-(1,1-二氟乙基)苯基)-2-((R)-3-((5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物86-E1和86-E2)
化合物86-E1 LC/MS ESI 488.2(M+H)+ 1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.87(d,J＝7.7Hz,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(m,2H),7.16(d,J＝7.3Hz,1H),6.39(d,J＝7.3Hz,1H),5.09(s,1H),4.20(s,1H),3.62(s,1H),3.50–3.42(m,2H),3.38(m,2H),3.21(m,2H),3.03(s,1H),2.71(m,2H),2.61–2.50(m,2H),2.19(m,4H),2.04(s,1H),1.94–1.80(m,2H),1.76–1.53(m,4H),1.44(m,2H).
化合物86-E2 LC/MS ESI 488.2(M+H)+ 1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(d,J＝7.7Hz,1H),7.53(m,2H),7.24(d,J＝7.2Hz,1H),6.42(d,J＝7.3Hz,1H),4.17(s,1H),3.59(s,1H),3.49–3.42(m,2H),3.41–3.36(m,2H),3.09(d,J＝12.7Hz,3H),2.73(t,J＝6.2Hz,2H),2.58(m,2H),2.20(m,4H),2.06(s,1H),1.94–1.84(m,2H),1.80–1.63(m,2H),1.58(s,3H),1.50–1.36(m,2H).
2-(2-环丙基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物87)
化合物87：LC/MS ESI 465.2(M+H)+,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.21(dd,J＝5.4,1.7Hz,1H),7.86(dd,J＝15.8,1.6Hz,1H),7.26–7.16(m,1H),6.40(d,J＝7.3Hz,1H),5.00(s,1H),4.93(s,1H),4.20–4.11(m,1H),3.47(m,2H),3.38(m,2H),3.33(m,1H),3.19–2.88(m,3H),2.72(t,J＝6.1Hz,2H),2.58(m,2H),2.54–2.40(m,1H),2.28(d,J＝5.5Hz,3H),2.20–2.01(m,2H),1.92–1.84(m,2H),1.75–1.66(m,2H),1.59(m,2H),1.20(m,1H),1.04–0.92(m,2H),0.91–0.82(m,1H).
2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物88)
化合物88 LC/MS A：95％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.406分钟，ESI 500.7(M+H)+。1HNMR(500MHz,MeOD)δ7.32(td,J＝9.0,3.0Hz,1H),7.21-7.03(m,3H),6.36(dd,J＝7.3,4.1Hz,1H),4.98(s,1H),4.29-4.16(m,2H),3.81(t,J＝4.3Hz,2H),3.46(d,J＝2.2Hz,3H),3.41-3.37(m,2H),3.32(s,2H),3.16(d,J＝31.1Hz,2H),2.71(t,J＝6.2Hz,2H),2.51(td,J＝7.6,4.4Hz,2H),2.45-2.16(m,2H),1.98-1.84(m,2H),1.64(m,3H),1.40(m,6H).
2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物89)
化合物89：LC/MS ESI 482.2(M+H)+,1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.56(s,1H),7.51(d,J＝7.5Hz,1H),7.48–7.42(m,1H),7.18(dd,J＝8.2,4.6Hz,1H),7.12(t,J＝7.5Hz,1H),6.59(s,1H),5.43(s,1H),4.31–4.25(m,2H),4.19–3.96(m,1H),3.82–3.77(m,2H),3.48(m,6H),3.35–3.30(m,1H),3.23–2.92(m,2H),2.81(d,J＝5.3Hz,2H),2.74–2.62(m,2H),2.25(m,2H),1.99–1.90(m,2H),1.80–1.63(m,3H),1.57–1.29(m,6H).
2-(5-氟-2-(四氢呋喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物90-E1和90-E2)
化合物90-E1(2个异构体的混合物)LC/MS ESI 498.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD)1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.46(dd,J＝8.8,5.9Hz,1H),7.38–7.26(m,1H),7.12–6.97(m,2H),6.30(d,J＝7.3Hz,1H),5.13(m,1H),4.90(s,1H),4.07(d,J＝15.0Hz,1H),3.95(m,1H),3.83–3.70(m,1H),3.46–3.31(m,3H),3.27(m,2H),3.14–2.88(m,2H),2.61(t,J＝6.2Hz,2H),2.47(m,2H),2.33(m,1H),2.08–1.83(m,5H),1.77(m,2H),1.63(m,2H),1.55–1.45(m,2H).
化合物90-E2(2个异构体的混合物)LC/MS ESI 498.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.46–7.31(m,2H),7.00(dd,J＝30.9,7.6Hz,1H),6.87(d,J＝7.7Hz,1H),6.27(d,J＝7.3Hz,1H),5.22(m,1H),4.53(m,1H),4.29(m,1H),4.05–3.92(m,1H),3.77(d,J＝6.5Hz,1H),3.71–3.55(m,2H),3.32(m,5H),3.06(t,J＝9.7Hz,1H),2.63(m,5H),2.48–2.26(m,3H),1.93(m,2H),1.85–1.73(m,4H),1.52–1.48(m,2H).
2-(5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物91-A-E1、91-A-E2、91-B-E1和91-B-E2)
化合物91-A-E1 LC/MS A：99％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.64分钟，ESI 542.7(M+H)+。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.53(m,2H),7.09(d,J＝2.6Hz,1H),6.30(s,1H),4.87(s,1H),4.60(s,1H),4.12(s,1H),4.03(s,1H),3.87(s,3H),3.72(d,J＝2.5Hz,1H),3.55-3.40(m,2H),3.30(m,4H),3.07-2.95(m,2H),2.74-2.53(m,4H),2.18-2.09(m,1H),2.08-1.93(m,3H),1.74(m,10H).
化合物91-B-E1 LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.62分钟，ESI 542.7(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.52(m,2H),7.11(d,J＝2.7Hz,1H),6.30(s,1H),4.89–4.72(m,3H),4.16(d,J＝2.7Hz,1H),4.02(s,1H),3.87(s,3H),3.70(d,J＝2.2Hz,1H),3.48(m,3H),3.25(m,1H),3.13(d,J＝12.2Hz,1H),2.99–2.85(m,1H),2.60(m,4H),2.08–1.96(m,4H),1.88–1.60(m,11H).
化合物91-B-E2 LC/MS A：95％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.66分钟，ESI 542.7(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.47–7.41(m,2H),7.06(m,1H),6.33(s,1H),4.86(dd,J＝13.9,10.6Hz,3H),4.15–4.06(m,2H),3.73–3.64(m,1H),3.55–3.39(m,3H),3.29(m,2H),3.09–2.92(m,3H),2.71–2.56(m,4H),2.19–1.56(m,16H).
2-(2-(6,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物103-E1和103-E2)
化合物103-E1(2个立体异构体的混合物)LC/MS ESI 522(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.72-7.70(m,1H),7.62-7.59(m,1H),7.45-7.35(m,2H),7.21-7.19(m,1H),6.38-6.35(m,1H),5.21-5.19(m,1H),4.92-4.90(m,1H),4.23-4.21(m,1H),3.81-3.61(m,1H),3.51-2.91(m,7H),2.62-2.59(m,2H),2.51-2.49(m,2H),2.18-1.48(m,14H),1.31-1.29(m,3H),1.23-1.21(m,3H).
化合物103-E2(2个立体异构体的混合物)LC/MS ESI 522(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.70-7.65(m,1H),7.35-7.32(m,3H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),6.37-6.35(m,1H),5.51-5.49(m,1H),4.98-4.92(m,1H),4.18-4.16(m,1H),3.51-3.31(m,4H),3.29-2.81(m,4H),2.72-2.68(m,2H),2.54-2.51(m,2H),2.18-1.48(m,14H),1.34-1.31(m,6H).
2-(2-(4,4-二甲基四氢呋喃-2-基)-5-氟苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物104-E1和104-E2)
化合物104-E1(2个立体异构体的混合物)LC/MS ESI 526(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.63-7.59(m,1H),7.48-7.45(dd,J＝2.8Hz,J＝10.4Hz 1H),7.18-7.14(m,2H),6.38(d,J＝7.1Hz,J1H),5.46-5.42(m,1H),4.82(m,1H),4.15-4.14(m,1H),3.75-3.73(m,1H),3.63-3.61(m,1H),3.49-3.32(m,5H),3.23-3.12(m,2H),2.75-2.71(m,2H),2.57-2.54(m,2H),2.37-2.33(m,1H),2.14(m,2H),1.89-1.85(m,2H),1.79-1.60(m,6H),1.21(s,3H),1.16(s,3H).手性SFC E(45％MeOH)：ee 100％，Rt＝3.86分钟。
化合物104-E2(2个立体异构体的混合物)LC/MS ESI 526(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.61-7.58(m,1H),7.47-7.44(dd,J＝2.8Hz,J＝10.4Hz 1H),7.16-7.11(m,2H),6.38(d,J＝7.1Hz,J1H),5.46-5.42(m,1H),4.81(m,1H),4.16-4.15(m,1H),3.75-3.73(m,1H),3.63-3.61(m,1H),3.47-3.31(m,5H),3.22-3.11(m,2H),2.94(m,1H),2.72-2.69(m,1H),2.56-2.53(m,2H),2.35-2.31(m,1H),2.09-2.07(m,2H),1.91-1.77(m,2H),1.75-1.69(m,3H),1.65-1.60(m,2H),1.20(s,3H),1.16(s,3H).手性SFC E(45％MeOH)：ee 98％，Rt＝4.89分钟。
2-(4-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物105-E1和105-E2)
化合物105-E1(2个立体异构体的混合物)LC/MS ESI 512.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.80-7.70(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.10-7.05(m,1H),6.38-6.36(m,1H),4.87-4.65(m,2H),4.16-4.03(m,2H),3.70-3.67(m,1H),3.49-3.36(m,5H),3.25-3.15(m,1H),3.10-2.85(m,2H),2.70(t,J＝6.4Hz,2H),2.54(t,J＝8.0Hz,2H),2.20-1.80(m,6H),1.78-1.55(m,8H).
化合物105-E2(2个立体异构体的混合物)LC/MS ESI 512.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.75-7.60(m,1H),7.22-7.18(m,2H),7.17-7.00(m,1H),6.39-6.36(m,1H),5.25-4.94(m,1H),4.81-4.58(m,1H),4.20-4.05(m,2H),3.80-3.36(m,7H),3.25-2.95(m,2H),2.71(t,J＝6.4Hz,2H),2.56(t,J＝3.6Hz,2H),2.20-2.00(m,2H),1.99-1.80(m,5H),1.98-1.54(m,7H).
2-(2-氟-6-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物106-E1和106-E2)
化合物106-E1(2个立体异构体的混合物)LC/MS ESI 512.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.35-7.29(m,2H),7.13-7.05(m,2H),6.35(d,J＝8.0Hz,1H),5.18-5.12(m,1H),4.74(s,1H),4.70(s,1H),4.01(d,J＝12.0Hz,1H),3.78-3.61(m,1H),3.54-3.36(m,4H),3.24-2.82(m,3H),2.71-2.68(m,2H),2.53-2.48(m,2H),2.19-2.17(m,2H),2.03-2.00(m,1H),1.94-1.84(m,4H),1.72-1.52(m,8H).
化合物106-E2(2个立体异构体的混合物)LC/MS ESI 512.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.35-7.29(m,2H),7.13-7.05(m,2H),6.35(d,J＝8.0Hz,1H),5.18-5.12(m,1H),4.72(s,1H),4.05-3.99(m,2H),3.78-3.61(m,1H),3.44-3.36(m,4H),3.24-2.82(m,2H),2.71-2.68(m,3H),2.53-2.48(m,2H),2.19-2.18(m,2H),2.03-2.00(m,1H),1.90-1.86(m,4H),1.69-1.54(m,8H).
2-(5-氟-2-(5-氧杂螺[2.4]庚烷-6-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物107-E1和107-E2)
化合物107-E1(2个立体异构体的混合物)LC/MS ESI 524(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.30(bs,1H),7.58-7.54(m,1H),7.40-7.35(m,2H),7.11-7.06(m,1H),6.46(d,J＝7.2Hz,1H),5.43-5.40(m,1H),4.95(s,1H),4.13-4.11(m,1H),3.86-3.84(m,1H),3.66-3.64(m,1H),3.50-3.31(m,6H),3.31-3.20(m,2H),2.72-2.51(m,4H),2.18-2.03(m,4H),1.81-1.59(m,6H),0.60-0.48(m,4H).手性SFC E(45％MeOH)：ee 100％，Rt＝4.74分钟。
化合物107-E2(2个立体异构体的混合物)LC/MS ESI 524(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.53(bs,1H),7.70-7.67(m,1H),7.52-7.46(m,2H),7.24-7.20(m,1H),6.58(d,J＝7.2Hz,1H),5.49-5.45(m,1H),5.20(s,1H),4.23-4.21(m,1H),3.96-3.91(m,1H),3.75-3.71(m,1H),3.71-3.31(m,7H),3.31-3.20(m,1H),2.82-2.61(m,4H),2.18-2.03(m,4H),1.81-1.59(m,6H),0.70-0.58(m,4H).手性SFC E(45％MeOH)：ee 100％，Rt＝6.51分钟。
2-(5-氟-2-(6-氧杂螺[2.5]辛烷-5-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物108-E1和108-E2)
化合物108-E1(2个立体异构体的混合物)LC/MS ESI 538.2(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.55-7.40(m,1H),7.39-7.31(m,1H),7.15-7.01(m,2H),6.28(d,J＝7.2Hz,1H),4.84(s,1H),4.18-4.14(m,1H),4.00-3.85(m,1H),3.80-3.60(m,1H),3.58-3.43(m,1H),3.42-3.35(m,2H),3.33-3.23(m,3H),3.20-3.11(m,1H),2.95-2.90(m,1H),2.60(t,J＝6.4Hz,2H),2.45(t,J＝7.6Hz,2H),2.20-1.85(m,4H),1.83-1.73(m,2H),1.70-1.40(m,4H),1.25-1.15(m,2H),0.80–0.60(m,1H),0.50-0.40(m,1H),0.39-0.20(m,3H).手性SFC H(40％EtOH)：ee 100％，Rt＝2.10分钟。
化合物108-E2(2个立体异构体的混合物)LC/MS ESI 538.2(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.55-7.43(m,1H),7.41-7.30(m,1H),7.20-6.90(m,2H),6.40-6.20(m,1H),4.70(s,1H),4.20-4.05(m,1H),4.00-3.85(m,1H),3.80-3.60(m,1H),3.58-3.22(m,6H),3.20-2.90(m,2H),2.70-2.55(m,2H),2.50-2.38(m,2H),2.20-1.90(m,4H),1.83-1.73(m,2H),1.70-1.40(m,4H),1.25-1.15(m,2H),0.80–0.60(m,1H),0.50-0.40(m,1H),0.39-0.20(m,3H).手性SFC H(40％EtOH)：ee100％，Rt＝2.51分钟。
2-(2-(1,4-二噁烷-2-基)-5-氟苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物109-E1和109-E2)
化合物109-E1(2个立体异构体的混合物)LC/MS ESI 514(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.61-7.59(m,1H),7.52-7.48(m,1H),7.22-7.20(m,1H),7.16-7.14(m,1H),6.42-6.40(m,1H),5.21-5.02(m,1H),4.78-4.75(m,1H),4.30-4.26(m,1H),4.20-4.17(m,1H),3.81-3.75(m,2H),3.73-3.68(m,2H),3.50-3.31(m,6H),3.20-2.98(m,3H),2.72-2.68(m,2H),2.54-2.51(m,2H),2.18-2.03(m,2H),1.81-1.59(m,6H).
化合物109-E2(2个立体异构体的混合物)LC/MS ESI 514(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.51-7.49(m,2H),7.32-7.29(m,1H),7.22-7.18(m,1H),6.42-6.39(m,1H),5.30-4.96(m,2H),4.20-4.17(m,1H),3.91-3.70(m,6H),3.52-3.31(m,6H),3.20-2.98(m,3H),2.72-2.68(m,2H),2.54-2.51(m,2H),2.18-2.03(m,2H),1.81-1.56(m,6H).
2-(2-(4,4-二氟四氢呋喃-2-基)-5-氟苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物110-E1和110-E2)
化合物110-E1(2个立体异构体的混合物)LC/MS ESI 534.2(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.80-7.60(m,1H),7.55-7.45(m,1H),7.35-7.15(m,2H),6.43(d,J＝7.2Hz,1H),5.75-5.60(m,1H),4.77(s,1H),4.30-4.05(m,2H),4.04-3.90(m,1H),3.60-3.50(m,1H),3.45-3.30(m,4H),3.25-2.95(m,4H),2.80-2.70(m,2H),2.65-2.30(m,3H),2.25-2.05(m,2H),1.95-1.85(m,2H),1.80-1.55(m,4H).手性SFC F(30％MeOH)：ee 100％，Rt＝4.16分钟。
化合物110-E2(2个立体异构体的混合物)LC/MS ESI 534.2(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.75-7.68(m,1H),7.65-7.40(m,1H),7.35-7.15(m,2H),6.50-6.40(m,1H),5.70-5.40(m,1H),4.78(s,1H),4.40-4.10(m,2H),4.05-3.80(m,1H),3.60-3.45(m,2H),3.42-3.38(m,3H),3.30-2.80(m,4H),2.78-2.70(m,2H),2.65-2.40(m,3H),2.20-2.00(m,2H),1.95-1.85(m,2H),1.80-1.55(m,4H).手性SFC F(30％MeOH)：ee 100％，Rt＝5.04分钟。
2-(5-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((S)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物111-E1和111-E2)
化合物111-E1 LC/MS ESI 512.3(M+H)+,1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.62-7.58(m,1H),7.48-7.46(m,1H),7.22-7.15(m,2H),6.41(d,J＝7.0Hz,1H),4.85-4.79(m,2H),4.18(s,1H),4.05-4.02(m,1H),3.75–3.71(m,1H),3.56–3.31(m,6H),3.21-3.16(m,2H),2.74–2.57(m,4H),2.18–1.62(m,14H).
化合物111-E2 LC/MS ESI 512.3(M+H)+,1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.62-7.58(m,1H),7.48-7.46(m,1H),7.22-7.15(m,2H),6.62-6.60(m,1H),6.00(br,1H),4.65-4.61(m,1H),4.25-4.12(m,2H),3.55-3.31(m,8H),2.84–2.65(m,5H),2.18–1.62(m,14H).
2-(5-氟-2-(四氢呋喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(THF立体异构体A、非对映异构体化合物112-A-E1和112-A-E2)
化合物112-A-E1 LC/MS ESI 528.2(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.53(s,1H),7.60-7.58(m,1H),7.47-7.45(m,1H),7.19-7.15(m,1H),6.49(s,1H),5.20-5.09(m,2H),4.20(s,1H),4.10-4.05(m,1H),3.96(s,3H),3.90–3.81(m,1H),3.56–3.31(m,6H),3.16-3.10(m,1H),2.74–2.69(m,4H),2.40(s,1H),2.08–1.62(m,12H).
化合物112-A-E2 LC/MS ESI 528.2(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.59(s,4H),7.50-7.40(m,2H,7.19-7.15(m,1H),6.49(s,1H),5.16-5.12(m,1H),4.20-4.10(m,2H),3.96(s,3H),3.90–3.81(m,1H),3.56–3.31(m,4H),3.19–3.01(m,4H),2.75–2.69(m,4H),2.40(s,1H),2.20(s,1H),2.09–1.98(m,4H),1.92–1.62(m,7H).
2-(5-氟-2-((R)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((S)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物113-E1和113-E2)
化合物113-E1 LC/MS ESI 512.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.45(s,1H),7.63-7.59(m,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.21-7.19(m,1H),6.55(d,J＝8.0Hz,1H),5.11(s,1H),4.74(d,J＝8.0Hz,1H),4.34(s,1H),4.06(d,J＝8.0Hz,1H),3.72-3.71(m,1H),3.58-3.33(m,6H),3.15(s,1H),2.81-2.67(m,4H),2.18(s,2H),2.03-1.58(m,13H).
化合物113-E2 LC/MS ESI 512.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.45(s,1H),7.47-7.45(m,2H),7.21-7.19(m,1H),7.16-7.11(m,1H),6.43(d,J＝8.0Hz,1H),5.25(s,1H),4.89(d,J＝8.0Hz,1H),4.19(s,1H),4.10(d,J＝8.0Hz,1H),3.58-3.33(m,6H),3.15-3.12(m,2H),2.75-2.72(m,2H),2.63-2.59(m,2H),2.18-2.16(m,2H),2.03-1.58(m,13H).
2-(5-氟-2-(四氢呋喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(7-甲基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(THF立体异构体A、Me立体异构体化合物A和B、非对映异构体化合物114-A-E1、114-A-E2、114-B-E1和114-B-E2)
化合物114-A-E1 LC/MS ESI 512.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.56-7.49(m,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H)7.08-7.06(m,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),5.33-5.30(m,1H),4.95(s,2H),4.59(s,1H),4.16-4.05(m,2H),3.92–3.85(m,1H),3.59–3.40(m,3H),3.03-2.82(m,2H),2.75-2.72(m,3H),2.57-2.42(m,3H),2.07-2.01(m,3H),2.00–1.82(m,3H),1.75–1.65(m,2H),1.62–1.59(m,2H),1.57–1.55(m,1H),1.22(d,J＝10.8Hz,3H).
化合物114-A-E2 LC/MS ESI 512.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.51-7.41(m,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H)7.11-7.08(m,1H),6.42(d,J＝8.0Hz,1H),5.23-5.21(m,1H),4.95(s,1H),4.79(s,1H),4.16-4.05(m,2H),3.92–3.85(m,1H),3.59–3.40(m,3H),3.13-3.03(m,3H),2.75-2.72(m,2H),2.64-2.58(m,2H),2.47-2.42(m,1H),2.07-1.82(m,6H),1.75–1.65(m,2H),1.62–1.59(m,2H),1.57–1.55(m,1H),1.22(d,J＝10.8Hz,3H).
化合物114-B-E1 LC/MS ESI 512.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.56-7.49(m,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H)7.08-7.06(m,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),5.33-5.30(m,1H),4.95(s,2H),4.59(s,1H),4.16-4.05(m,2H),3.92–3.85(m,1H),3.59–3.40(m,3H),3.03-2.82(m,2H),2.75-2.72(m,3H),2.57-2.42(m,3H),2.07-2.01(m,3H),2.00–1.82(m,3H),1.75–1.65(m,2H),1.62–1.59(m,2H),1.57–1.55(m,1H),1.22(d,J＝10.8Hz,3H).
化合物114-B-E2 LC/MS ESI 512.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.51-7.41(m,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H)7.11-7.08(m,1H),6.42(d,J＝8.0Hz,1H),5.23-5.21(m,1H),4.95(s,1H),4.79(s,1H),4.16-4.05(m,2H),3.92–3.85(m,1H),3.59–3.40(m,3H),3.13-3.03(m,3H),2.75-2.72(m,2H),2.64-2.58(m,2H),2.47-2.42(m,1H),2.07-1.82(m,6H),1.75–1.65(m,2H),1.62–1.59(m,2H),1.57–1.55(m,1H),1.22(d,J＝10.8Hz,3H).
2-(2-(2,2-二氟-6-氧杂螺[3.5]nonan-7-基)-5-氟苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物115-A-E1、115-A-E2、115-B-E1和115-B-E2)
化合物115-A-E1 LC/MS ESI 588.3(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.60-7.55(m,1H),7.50-7.20(m,1H),7.20-7.05(m,2H),6.39(d,J＝7.2Hz,1H),4.88-4.80(m,1H),4.75(s,1H),4.25-4.15(m,1H),3.90-3.75(m,1H),3.70-3.60(m,1H),3.58-3.45(m,3H),3.42-3.38(m,2H),3.35-3.18(m,1H),3.17-3.05(m,1H),3.00-2.85(m,1H),2.80-2.70(m,2H),2.65-2.50(m,3H),2.45-2.38(m,1H),2.35-2.15(m,2H),2.10-1.85(m,7H),1.83-1.55(m,5H).
化合物115-A-E2 LC/MS ESI 588.3(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.60-7.40(m,2H),7.30-7.20(m,1H),7.18-7.05(m,1H),6.42(d,J＝7.2Hz,1H),5.04(s,1H),4.75(d,J＝10.4Hz,1H),4.20-4.10(m,1H),3.95-3.85(m,1H),3.75-3.60(m,1H),3.59-3.50(m,2H),3.48-3.38(m,3H),3.20-3.18(m,2H),2.80-2.70(m,2H),2.68-2.40(m,4H),2.38-2.20(m,2H),2.18-2.00(m,3H),1.98-1.58(m,10H).
化合物115-B-E1 LC/MS ESI 588(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.58-7.48(m,2H),7.19-7.14(m,2H),6.40(d,J＝7.2Hz,1H),4.91-4.77(m,2H),4.16-4.15(m,1H),3.82-3.80(m,1H),3.72-3.70(m,1H),3.50-3.31(m,6H),3.31-3.20(m,2H),2.72-2.41(m,6H),2.31-2.25(m,2H),2.20-1.60(m,12H).
化合物115-B-E2 LC/MS ESI 588(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.46-7.43(m,2H),7.19-7.14(m,2H),6.39(d,J＝7.2Hz,1H),5.21-5.19(m,1H),4.71-4.69(m,1H),4.19-4.17(m,1H),3.87-3.84(m,1H),3.66-3.64(m,1H),3.40-3.31(m,4H),3.31-2.98(m,2H),2.76-2.50(m,6H),2.28-2.25(m,2H),2.20-1.60(m,14H).
2-(2-(5,5-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物116-E1和116-E2)
化合物116-E1(2个立体异构体的混合物)LC/MS ESI 530.2(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.70-7.55(m,1H),7.50-7.40(m,1H),7.38-7.20(m,2H),7.10-7.00(m,1H),6.26(d,J＝7.6Hz,1H),4.90(d,J＝10.8Hz,1H),4.72(s,1H),4.10-4.00(m,1H),3.98-3.85(m,1H),3.80-3.65(m,1H),3.60-3.25(m,5H),3.18-3.05(m,2H),2.65-2.55(m,2H),2.50-2.38(m,2H),2.35-1.40(m,13H).手性SFC F(45％EtOH)：ee 100％，Rt＝1.89分钟。
化合物116-E2(2个立体异构体的混合物)LC/MS ESI 530.2(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.70-7.55(m,1H),7.50-7.40(m,1H),7.38-7.20(m,2H),7.10-7.00(m,1H),6.26(d,J＝7.2Hz,1H),5.05-4.82(m,2H),4.10-4.00(m,1H),3.98-3.85(m,1H),3.80-3.65(m,1H),3.60-3.43(m,1H),3.42-3.35(m,2H),3.30-3.25(m,2H),3.18-3.08(m,1H),3.05-2.85(m,1H),2.59(t,J＝6.0Hz,2H),2.44(t,J＝7.6Hz,2H),2.35-1.40(m,13H).手性SFC F(45％EtOH)：ee 100％，Rt＝4.45分钟。
2-(5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物117-E1和117-E2)
化合物117-E1：(ESI 512.63(M+H)+),1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.39–7.26(m,2H),7.10(d,J＝7.3Hz,1H),7.01(m,1H),6.31(d,J＝7.3Hz,1H),4.80(s,1H),4.09(s,1H),3.95–3.85(m,2H),3.49–3.33(m,5H),3.31–3.26(m,2H),3.20–3.13(m,2H),2.97–2.86(m,2H),2.62(t,J＝6.2Hz,2H),2.49(m,2H),2.03–1.93(m,2H),1.87–1.74(m,4H),1.59(m,6H).
化合物117-E2：(ESI 512.63(M+H)+),1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.49–7.39(m,2H),7.22(d,J＝7.3Hz,1H),7.12(m,1H),6.42(d,J＝7.3Hz,1H),4.84(s,1H),4.17(d,J＝3.3Hz,1H),4.05–3.96(m,2H),3.66–3.49(m,3H),3.46–3.34(m,5H),3.26–3.12(m,3H),2.73(t,J＝6.2Hz,2H),2.61(m,2H),2.21–2.10(m,2H),1.96–1.85(m,4H),1.78–1.59(m,6H).
2-(5-氟-2-((R)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物118-E1和118-E2)
化合物118-E1：(ESI 526.65(M+H)+),1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.57(m,1H),7.51(m,1H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),7.13(m,1H),6.39(d,J＝7.3Hz,1H),4.87–4.78(m,2H),4.17(d,J＝2.7Hz,1H),4.07(m,1H),3.74(m,1H),3.55(m,1H),3.45(m,2H),3.40–3.35(m,2H),3.24(m,1H),3.13(d,J＝12.5Hz,1H),3.01–2.93(m,1H),2.69(t,J＝6.2Hz,2H),2.56(t,J＝7.6Hz,2H),2.10–1.99(m,4H),1.92–1.83(m,2H),1.74(m,2H),1.64(m,6H),1.43(m,2H).
化合物118-E2：(ESI 526.65(M+H)+),1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.51–7.41(m,2H),7.23(d,J＝7.3Hz,1H),7.08(m,1H),6.40(d,J＝7.3Hz,1H),4.89(s,2H),4.12(m,2H),3.70(t,J＝10.6Hz,1H),3.54–3.45(m,2H),3.44–3.36(m,3H),3.09(s,1H),3.00–2.88(m,2H),2.72(t,J＝6.2Hz,2H),2.66–2.51(m,2H),2.17(m,1H),2.03–1.93(m,2H),1.88(m,4H),1.74(t,J＝10.4Hz,3H),1.69–1.50(m,5H),1.48–1.35(m,1H).
2-(5-氟-2-(四氢呋喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物119-A-E1、119-A-E2、119-B-E1和119-B-E2)
化合物119-A-E1：(ESI 512.63(M+H)+),1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.55–7.41(m,2H),7.18(d,J＝7.3Hz,1H),7.10(m,1H),6.39(d,J＝7.3Hz,1H),5.22–5.16(m,1H),4.88(s,1H),4.15(m,2H),3.91(m,1H),3.53–3.42(m,3H),3.41–3.37(m,2H),3.25(d,J＝8.8Hz,1H),3.06(d,J＝12.2Hz,1H),3.00–2.94(m,1H),2.71(t,J＝6.2Hz,2H),2.56(t,J＝7.6Hz,2H),2.42(m,1H),2.16–1.98(m,5H),1.91–1.85(m,2H),1.70–1.59(m,4H),1.44(m,2H).
化合物119-A-E2：(ESI 512.63(M+H)+),1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.55(m,2H),7.23(d,J＝7.3Hz,1H),7.12(m,1H),6.41(d,J＝7.3Hz,1H),5.37(t,J＝7.0Hz,1H),4.68(s,1H),4.12(m,2H),3.94(m,1H),3.51–3.36(m,5H),3.17(s,1H),3.06–2.94(m,2H),2.73(t,J＝6.2Hz,2H),2.57(m,3H),2.18(m,1H),2.12–2.01(m,3H),1.97–1.86(m,3H),1.78–1.55(m,5H),1.48–1.40(m,1H).
化合物119-B-E1：(ESI 512.63(M+H)+),1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.58(m,1H),7.47(m,1H),7.22–7.09(m,2H),6.39(d,J＝7.3Hz,1H),5.25(t,J＝7.2Hz,1H),4.93(s,1H),4.18(d,J＝3.4Hz,1H),4.11(m,1H),3.94(m,1H),3.56–3.42(m,3H),3.41–3.36(m,2H),3.27–3.11(m,2H),3.07–2.97(m,1H),2.71(t,J＝6.2Hz,2H),2.56(t,J＝7.6Hz,2H),2.49(m,1H),2.14–2.02(m,4H),2.02–1.92(m,1H),1.91–1.83(m,2H),1.71–1.57(m,4H),1.49–1.38(m,2H).
化合物119-B-E2：(ESI 512.63(M+H)+),1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.51(m,2H),7.25(d,J＝7.3Hz,1H),7.07(m,1H),6.41(d,J＝7.3Hz,1H),5.34(t,J＝7.5Hz,1H),4.58(s,1H),4.15(m,2H),3.92(m,1H),3.49(m,1H),3.45–3.35(m,4H),2.96(d,J＝7.2Hz,2H),2.89(m,1H),2.73(t,J＝6.2Hz,2H),2.66–2.52(m,2H),2.46(m,1H),2.10(m,3H),1.97(m,1H),1.90(m,3H),1.78–1.64(m,2H),1.63–1.51(m,3H),1.44(m,1H).
2-(5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物120-E1和120-E2)
化合物120-E1：(ESI 526.65(M+H)+),1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.44(m,2H),7.18(d,J＝7.3Hz,1H),7.10(m,1H),6.40(d,J＝7.3Hz,1H),4.81(s,1H),4.18(s,1H),4.09–4.00(m,2H),3.62(m,2H),3.47(t,J＝6.4Hz,2H),3.44–3.35(m,4H),3.11(d,J＝12.0Hz,1H),2.94(t,J＝7.8Hz,2H),2.71(t,J＝6.2Hz,2H),2.56(t,J＝7.6Hz,2H),2.12–2.00(m,2H),1.96–1.86(m,4H),1.80–1.60(m,6H),1.44(m,2H).
化合物120-E2：(ESI 526.65(M+H)+),1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.51(d,J＝10.3Hz,1H),7.41(m,1H),7.26(d,J＝7.3Hz,1H),7.09(m,1H),6.42(d,J＝7.3Hz,1H),4.61(s,1H),4.14(s,1H),4.04(d,J＝7.5Hz,2H),3.65(m,2H),3.52(m,2H),3.45–3.37(m,4H),3.19(s,1H),3.02(s,1H),2.92(s,1H),2.73(t,J＝6.2Hz,2H),2.69–2.52(m,2H),2.16(m,1H),2.05(s,1H),1.94–1.86(m,4H),1.81–1.66(m,4H),1.57(d,J＝18.6Hz,3H),1.44(m,1H).
(2S)-2-(4-氰基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物121-E1和121-E2)
化合物121-E1(2个立体异构体的混合物)(ESI 519.2(M+H)+),1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.89(dd,J＝12.0,8.2Hz,2H),7.76–7.58(m,1H),7.24(m,1H),6.43(d,J＝7.3Hz,1H),4.81(m,2H),4.16(m,1H),4.09(m,1H),3.77–3.67(m,1H),3.52–3.37(m,5H),3.30–2.88(m,3H),2.73(m,2H),2.68–2.53(m,2H),2.21–1.54(m,15H).
化合物121-E2(2个立体异构体的混合物)(ESI 519.2(M+H)+),1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.84(dd,J＝8.1,2.7Hz,1H),7.81(t,J＝1.9Hz,1H),7.64(m,1H),7.27(m,1H),6.43(t,J＝6.8Hz,1H),5.02(d,J＝58.4Hz,1H),4.86(m,1H),4.21–4.05(m,2H),3.67(m,1H),3.57–3.34(m,5H),3.30–2.84(m,3H),2.74(m,2H),2.62(m,2H),2.21–1.51(m,15H).
(S)-2-(3-氟-2-((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸甲酯(122-E1)
化合物122-E1：LC/MS ESI 512.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.18(s,1H),δ7.26-7.33(m,2H),δ7.03-7.10(m,2H),δ6.58(s,1H),δ6.25(d,J＝6Hz,1H),δ4.96(d,J＝14Hz,1H),δ4.53(s,1H),δ3.95-3.99(m,1H),δ3.91(d,J＝10.8Hz,1H),δ3.44(t,J＝11.2Hz,1H),δ3.30(t,J＝6.4Hz,2H),δ3.22(t,J＝6Hz,2H),δ2.95(dd,J＝6,12Hz,1H),δ2.69-2.80(m,2H),δ2.60(t,J＝6Hz,2H),δ2.53-2.55(m,1H),δ2.43(t,J＝5.6,2H),δ1.90-1.98(m,2H),δ1.47-1.82(m,12H).
2-(5-氟-2-(5-氧杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-((R)-3-(4-(4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物129-E1和129-E2)
化合物129-E1：LC/MS ESI 568(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.63-7.48(m,2H),7.18-7.15(m,1H),6.30(s,1H),4.92-4.85(m,3H),4.77(s,1H),4.20-4.14(m,2H),3.87(s,3H),3.50–3.32(m,3H),3.30–2.85(m,4H),2.62–2.55(m,4H),2.21–1.60(m,12H),0.60-0.30(m,4H).手性SFC C(20％EtOH)：ee 100％，Rt＝1.35分钟。
化合物129-E2：LC/MS ESI 568(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.46-7.40(m,2H),6.95-6.92(m,1H),6.14(s,1H),4.85-4.80(m,3H),4.37(s,1H),4.02-3.96(m,2H),3.74(s,3H),3.40–3.22(m,2H),2.98–2.65(m,5H),2.52–2.41(m,4H),2.20–1.40(m,12H),0.44-0.20(m,4H).手性SFC C(20％EtOH)：ee 100％，Rt＝2.02分钟。
2-(2-(5,5-二甲基-1,4-二噁烷-2-基)-5-氟苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(化合物125)
化合物125(4个立体异构体的混合物)LC/MS ESI 542(M+H)++。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.42(s,1H),7.76-7.69(m,1H),7.60-7.45(m,2H),7.29-7.19(m,1H),6.62-6.57(m,1H),5.18(s,1H),4.90-4.81(m,1H),4.28-4.24(m,1H),4.18-3.98(m,1H),3.81-3.38(m,10H),3.32-3.16(m,1H),2.82-2.61(m,4H),2.31-2.20(m,2H),1.98-1.55(m,6H),1.49-1.35(m,3H)),1.20-1.08(m,3H).
2-(2-(5,5-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)-5-氟苯基)-2-((R)-3-(4-(4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物126-E1和126-E2)
化合物126-E1(2个立体异构体的混合物)LC/MS ESI 578(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.60–7.49(m,2H),7.10(t,J＝8.0Hz,1H),6.32(s,1H),5.04(d,J＝10.8Hz,1H),4.59(s,1H),4.12(s,1H),4.02-3.79(m,5H),3.52–3.35(m,4H),3.30–2.75(m,6H),2.68–2.52(m,4H),2.35–1.55(m,12H).手性SFC A(35％IPA)：ee 100％，Rt＝4.39分钟。
化合物126-E2(2个立体异构体的混合物)LC/MS ESI 578(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.62–7.49(m,2H),7.12–7.06(m,1H),6.36(s,1H),5.12–5.04(m,1H),4.50(s,1H),4.13(s,1H),4.02–3.78(m,5H),3.57–3.35(m,4H),3.27–2.83(m,6H),2.79–2.52(m,4H),2.38–1.52(m,12H).手性SFC A(35％IPA)：ee 100％，Rt＝5.12分钟。
2-(2-(5,5-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-5-氟苯基)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物127-E1、127-E2和127-E3)
化合物127-E1 LC/MS ESI 540(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.64-7.61(m,1H),7.49-7.47(m,1H),7.19-7.15(m,2H),6.41-6.39(m,1H),4.92-4.90(m,1H),4.72-4.70(m,1H),4.19-4.17(m,1H),3.52-3.32(m,8H),3.16-3.14(m,1H),3.02-3.01(m,1H),2.73-2.70(m,2H),2.59-2.56(m,2H),2.11-1.50(m,12H),1.20(s,3H),0.90(s,3H).手性SFC H(45％IPA)：ee 100％，Rt＝2.35分钟。
化合物127-E2 LC/MS ESI 540(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.65-7.63(m,1H),7.52-7.49(m,1H),7.21-7.16(m,2H),6.41-6.39(m,1H),4.82-4.70(m,2H),4.17-4.16(m,1H),3.52-3.32(m,8H),3.20-3.16(m,2H),2.73-2.70(m,2H),2.59-2.56(m,2H),2.24-2.08(m,2H),2.01-1.55(m,10H),1.20(s,3H),0.90(s,3H).手性SFC H(45％IPA)：ee 100％，Rt＝3.66分钟。
化合物127-E3(2个立体异构体的混合物)LC/MS ESI 540(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.66-7.62(m,1H),7.51-7.49(m,1H),7.41-7.17(m,2H),6.48-6.46(m,1H),4.92-4.90(m,1H),4.72-4.70(m,1H),4.19-4.17(m,1H),3.52-3.32(m,8H),3.16-3.10(m,2H),2.73-2.70(m,2H),2.59-2.56(m,2H),2.11-1.50(m,12H),1.20-1.18(m,3H),0.90-0.84(m,3H).
2-(2-(5,5-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-5-氟苯基)-2-((R)-3-(4-(4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁氧基)吡咯烷-1-基)乙酸(非对映异构体化合物128-E1、128-E2和128-E3)
化合物128-E1(2个立体异构体的混合物)LC/MS ESI 570(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.65–7.58(m,1H),7.53–7.46(m,1H),7.15–7.11(m,1H),6.32–6.30(m,1H),4.83–4.64(m,2H),4.20–4.12(m,1H),3.88–3.85(m,3H),3.58–3.35(m,6H),3.32–2.91(m,4H),2.75–2.54(m,4H),2.20–1.55(m,12H),1.12(s,3H),0.87(d,J＝4.8Hz,3H).
化合物128-E2 LC/MS ESI 570(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.47–7.44(m,2H),7.12–7.08(m,1H),6.30(s,1H),5.18(s,1H),4.65(d,J＝8.0Hz,1H),4.13(s,1H),3.87(s,3H),3.61–3.36(m,7H),3.28–2.94(m,3H),2.69–2.56(m,4H),2.19–1.53(m,12H),1.16(s,3H),0.87(s,3H).
化合物128-E3 LC/MS ESI 570(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.51–7.40(m,2H),7.09–7.05(m,1H),6.35(s,1H),4.79(d,J＝8.0Hz,1H),4.13(s,1H),3.90(s,3H),3.62–3.38(m,5H),3.31–3.20(m,2H),3.02–2.52(m,8H),2.21–1.52(m,12H),1.15(s,3H),0.87(s,3H).
实例35：对化合物的αvβ6结合进行荧光偏振测定
荧光偏振(FP)测定用于通过与经过荧光素标记的肽GRGDLGRL的结合竞争来测量化合物活性。在测定中，将10nM的整联蛋白αvβ6与含测试化合物的2mM氯化锰、0.1mM氯化钙、pH为7.3的20mM HEPES缓冲液、150mM氯化钠、0.01％Triton X-100、2％DMSO和3nM的荧光素标记肽一起温育。在384孔板中运行测定。针对两种测定版本，在添加经过荧光素标记的肽之前，将整联蛋白与测试化合物在22℃下一起预温育15分钟。添加经过荧光素标记的肽后，将测定在22℃下温育1小时，并且对荧光偏振度进行测量。通过非线性回归(4参数曲线拟合)测定IC50值(图1和2)。
实例36：MDCK渗透性测定
在MDCK渗透性测定中测试化合物的渗透性。这个测定法测量化合物从顶侧到基底外侧(A->B)穿过马丁-达比狗肾(MDCK)细胞层的能力。这个测量预示口服给药后化合物在肠道中被吸收的能力，这是口服施用的小分子整联蛋白抑制剂药物的基本特性。
测定以两种形式运行。一种形式使用没有抑制剂的野生型MDCK细胞。这种方法非常适用于通过P-糖蛋白(Pgp)测定低外排的化合物的被动渗透性，并且用于评估具有下面示出的化学式的参考化合物的渗透性。使用这种方法获得的参考化合物的MDCK值小于1(即，小于约0.23)；使用实例35的荧光偏振测定获得的参考化合物的IC50值为约96.5nM。
参考化合物
avb6.(IC50)[nM] MDCK(A->B)
96.5 <0.23
然而，对于具有Pgp外排的化合物，必须包含Pgp抑制剂以便测定A->B透射的被动渗透性。在这种情况下，使用过表达Pgp的MDCK-MDR1细胞系，并且以足够的浓度(10μM)包含PGP抑制剂GF120918来阻断Pgp的活性。这个程序(具有PGP抑制剂的MDCK-MDR1(A->B)[10^6厘米/秒])用于获得图3和4中所示出的表格中所呈现的数据。小于5 10^6厘米/秒的MDCK渗透性值预测肠道内吸收低，而大于5 10^6厘米/秒的渗透性值预测口服给药小分子药物在肠道内充分吸收。
详细的实验程序如下：
细胞培养和维持：
·将细胞储备培养物(MDCK或MDCK MDR1)维持在MEM+10％FBS+1％NEAA，在经过75cm2组织培养处理的烧瓶中生长，并且每周分裂(已传代)2次以维持期望的汇合。
·对于维持传代：胰蛋白酶化的细胞通常以1:20的标准传代比率分配到新的烧瓶中。
接种测定板：在运行测定前3-4天，将MDCK测定板以MDCK或MDCK MCR1细胞接种。将24孔板以0.88×105/孔的细胞密度接种在400μL顶室体积(2.2×105/mL)中，并向24孔基室中注入25mL体积的生长培养基。通常在测定前24小时向测定板提供生长培养基更换。
测定板的制备和跨上皮电阻(TEER)测量：在运行测定之前，将MDCK测定板用HBSS+冲洗。冲洗后，将新鲜的HBSS+以400μL顶室体积和0.8mL HBSS+底室体积添加到测定板。使用Millicell ERS系统欧姆计测量跨单层的电阻。(如果TEER高于100ohm×cm2，将使用细胞)。
给药溶液的制备。将供体溶液在含0.4％DMSO和5μM测试化合物的HBSS+中制备。供体溶液含有5μM荧光黄用于顶侧给药，但无荧光黄用于基底外侧给药。供体溶液还可以含有10μM GF120918用于Pgp抑制。受体溶液用含0.4％DMSO的HBSS+制备。将供体溶液和受体溶液以4000rpm离心5分钟，并将上清液用于化合物给药。
细胞板的制备：
·将缓冲液从顶侧和基底外侧去除。基于板图，将600μL的供体溶液(A到B)或500μL的受体溶液(B到A)添加到顶侧孔。
·通过将800μL的受体溶液(A到B)或900μL的供体溶液(B到A)添加到新的24孔板的孔来制备新鲜的基底外侧板。
·将顶侧板和基底外侧板放到37℃CO2温育器中。
分析板的制备：
·5分钟后，将100μL的样品从所有供体(A到B和B到A)转移到用于D0的样品板的适当的孔中。并将100μL的样品从所有顶室(A到B的供体和B到A的受体)转移到用于荧光黄D0(D0 LY)的微孔板的适当的孔中。
·将顶板放置于基底外侧板以开始转运过程。
·在90分钟时，分离顶板和基底外侧板，并将100μL的样品从所有供体(A到B和B到A)转移到用于D90的新样品板的适当的孔中，并将200μL的样品所有受体转移到用于R90的样品板的适当的孔中。将100μL的样品从所有基底外侧室(A到B的受体和B到A的供体)转移到用于荧光黄R90(R90 LY)的新微孔板的适当的孔中。
·通过使用荧光读板仪在485nm的激发波长和535nm的发射波长下读取D0 LY和R90LY来测定LY渗透性。
·LC/MS/MS样品制备：
对于受体溶液：60μL的样品+60μL含IS的ACN(200ng/mL柳胺酚)
对于供体溶液：6μL的样品+54μL 0.4％DMSO/HBSS+60μL含IS的ACN(200ng/mL柳胺酚)
将化合物标准曲线20X溶液(0.1-60μM范围)在MeOH:H2O(1:1)中制备。通过将3μL的20X溶液与57μL 0.4％DMSO HBSS和60μL含IS的ACN(200ng/mL柳胺酚)混合来制备1X浓缩溶液(0.005-3μM范围)。
计算
跨上皮电阻(TEER)＝(电阻样品-电阻空白)×有效膜面积
荧光黄渗透性：
Papp＝(VA/(面积×时间))×([RFU]接受者-[RFU]空白)/(([RFU]初始，供体-[RFU]空白)×稀释因子)×100
使用以下等式进行板药物转运测定：
跨上皮电阻(TEER)＝(电阻样品-电阻空白)×有效膜面积
药物渗透性：
Papp＝(VR/(面积×时间))×([药物]受体/(([药物]初始，供体)×稀释因子)
其中VR是受体孔中的体积(A到B为0.8mL并且B到A为0.4mL)，面积为膜的表面积(密理博公司-24细胞培养板为0.7cm2)，并且时间是以秒为单位的总转运时间。
百分比回收率＝100×(90分钟时供体中的总化合物×稀释因子+90分钟时受体中的总化合物)/(0分钟时供体中的总化合物×稀释因子)
通过引用并入
本文中引用的所有美国专利和美国专利申请特此通过引用并入本文。
等效形式
本领域技术人员将认识到或仅使用常规实验就能够确定本文所述的本发明的具体实施例的许多等效形式。此类等效形式被以下权利要求书所涵盖。

Claims (17)

1.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式：
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其具有式：
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，其具有式：
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的化合物，其具有式：
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的化合物，其具有式：
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的化合物，其具有式：
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1所述的化合物，其具有式：
或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1所述的化合物，其具有式：
或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
11.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
12.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
13.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
14.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
15.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
16.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
17.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
CN201980056588.3A 2018-08-29 2019-08-29 抑制αvβ6整联蛋白 Active CN112805001B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862724423P 2018-08-29 2018-08-29
US62/724423 2018-08-29
US201962859457P 2019-06-10 2019-06-10
US62/859457 2019-06-10
PCT/US2019/048782 WO2020047239A1 (en) 2018-08-29 2019-08-29 INHIBITING αV β6 INTEGRIN

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112805001A CN112805001A (zh) 2021-05-14
CN112805001B true CN112805001B (zh) 2024-07-23

Family

ID=67809398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980056588.3A Active CN112805001B (zh) 2018-08-29 2019-08-29 抑制αvβ6整联蛋白

Country Status (21)

Country Link
US (4) US20200071322A1 (zh)
EP (2) EP4086254A1 (zh)
KR (1) KR20210065935A (zh)
CN (1) CN112805001B (zh)
AU (1) AU2019327475A1 (zh)
BR (1) BR112021003859A2 (zh)
CA (1) CA3109534A1 (zh)
CL (1) CL2021000484A1 (zh)
CO (1) CO2021002706A2 (zh)
CR (1) CR20210109A (zh)
DO (1) DOP2021000035A (zh)
EC (1) ECSP21013620A (zh)
IL (1) IL280782A (zh)
MA (1) MA51066A (zh)
MX (1) MX2021002181A (zh)
PE (1) PE20211640A1 (zh)
PH (1) PH12021550404A1 (zh)
SG (1) SG11202101913PA (zh)
TW (1) TW202035400A (zh)
UY (1) UY38353A (zh)
WO (1) WO2020047239A1 (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3509590A4 (en) 2016-09-07 2020-12-02 Pliant Therapeutics, Inc. N-ACYL AMINO ACID COMPOUNDS AND METHOD OF USING
EP4147698A1 (en) 2017-02-28 2023-03-15 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
MX2019010267A (es) 2017-02-28 2020-02-05 Morphic Therapeutic Inc INHIBIDORES DE INTEGRINA AVß6.
PL3761980T3 (pl) 2018-03-07 2024-06-10 Pliant Therapeutics, Inc. Związki aminokwasowe i sposoby zastosowania
TWI841573B (zh) 2018-06-27 2024-05-11 美商普萊恩醫療公司 具有未分支連接子之胺基酸化合物及使用方法
BR112021003859A2 (pt) 2018-08-29 2021-05-18 Morphic Therapeutic, Inc. inibindo integrina avss6
TW202028179A (zh) 2018-10-08 2020-08-01 美商普萊恩醫療公司 胺基酸化合物及使用方法
CA3114240C (en) 2018-10-30 2023-09-05 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
SG11202103484RA (en) 2018-10-30 2021-05-28 Gilead Sciences Inc Quinoline derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
JP7189368B2 (ja) 2018-10-30 2022-12-13 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アルファ４ベータ７インテグリンの阻害のための化合物
CN112969504B (zh) 2018-10-30 2024-04-09 吉利德科学公司 用于抑制α4β7整合素的化合物
CA3148613A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Gilead Sciences, Inc. Phenylalanine derived compounds and their use as inhinitors of alpha 4 beta 7 integrin
MX2023002854A (es) * 2020-09-11 2023-04-03 Arrowhead Pharmaceuticals Inc Plataformas de suministro al musculo esqueletico y metodos de uso.
CA3173755A1 (en) 2020-11-19 2022-05-27 Pliant Therapeutics, Inc. Integrin inhibitor and uses thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016046225A1 (en) * 2014-09-26 2016-03-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Novel compounds
WO2017162572A1 (en) * 2016-03-21 2017-09-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Naphthyridines as integrin antagonists
WO2017162570A1 (en) * 2016-03-21 2017-09-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Naphthyridines as integrin antagonists
WO2018160521A2 (en) * 2017-02-28 2018-09-07 Lazuli, Inc. Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin

Family Cites Families (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4134467A1 (de) 1991-10-18 1993-04-22 Thomae Gmbh Dr K Heterobiarylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0542363A3 (en) 1991-11-14 1993-07-14 Glaxo Group Limited Piperidineacetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation
WO1993014077A1 (en) 1992-01-21 1993-07-22 Glaxo Group Limited Piperidineacetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation
ATE181735T1 (de) 1993-05-01 1999-07-15 Merck Patent Gmbh Substituierte 1-phenyl-oxazolidin-2-on derivate, deren herstellung und deren verwendung als adhäsionsrezeptor-antagonisten
US6069143A (en) 1994-12-20 2000-05-30 Smithkline Beecham Corporation Fibrinogen receptor antagonists
US20010034445A1 (en) 1995-12-29 2001-10-25 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
WO1997024124A1 (en) 1995-12-29 1997-07-10 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
CZ203798A3 (cs) 1995-12-29 1998-12-16 Smithkline Beecham Corporation Antagonista vitronektinového receptoru, farmaceutický přípravek s jeho obsahem, způsob a použití
AU713676B2 (en) 1996-01-16 1999-12-09 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
PT796855E (pt) 1996-03-20 2002-07-31 Hoechst Ag Inibicao da reabsorcao nos ossos e antagonistas de vitronectina
CZ291647B6 (cs) 1996-03-29 2003-04-16 Pfizer Inc. 6-Fenylpyridyl-2-aminové deriváty, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi
WO1998008840A1 (en) 1996-08-29 1998-03-05 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
US5952341A (en) 1996-10-30 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
ES2194223T3 (es) 1996-10-30 2003-11-16 Merck & Co Inc Antagonistas de la integrina.
WO1998044797A1 (en) 1997-04-07 1998-10-15 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
AU7105498A (en) 1997-04-14 1998-11-11 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the prevention and treatment of osteoporosis
IL136267A0 (en) 1997-11-26 2001-05-20 Du Pont Pharm Co 1,3,4-THIADIZOLES AND 1,3,4-OXADIAZOLES AS αVβ3 ANTAGONISTS
US6017926A (en) 1997-12-17 2000-01-25 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
EP1044001B1 (en) 1997-12-17 2005-07-06 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US6048861A (en) 1997-12-17 2000-04-11 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
NZ504893A (en) 1997-12-17 2002-10-25 Merck & Co Inc 5, 6, 7, 8-Tetrahydro-[1,8]-naphthyridin-2-yl derivatives useful as integrin receptor antagonists
EP1047425A4 (en) 1997-12-17 2009-04-22 Merck & Co Inc INTEGRIN RECEPTOR ANTAGONISTS
IL136314A0 (en) 1997-12-17 2001-05-20 Merck & Co Inc Integrin receptor antagonists
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
CA2338275A1 (en) 1998-07-29 2000-02-10 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP1140989A1 (de) 1998-12-19 2001-10-10 MERCK PATENT GmbH Inhibitoren des integrins alpha(v) beta(6)
EP1150965A4 (en) 1999-02-03 2002-05-15 Merck & Co Inc BENZAZEPINE DERIVATIVES FOR USE AS ANTAGONISTS OF THE INTEGRIN ALPHA-V RECEPTOR
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
IL146378A0 (en) 1999-06-02 2002-07-25 Merck & Co Inc Alpha v integrin receptor antagonists
WO2000078317A1 (en) 1999-06-23 2000-12-28 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
DE19933173A1 (de) 1999-07-15 2001-01-18 Merck Patent Gmbh Cyclische Peptidderivate als Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta¶6¶
US6514964B1 (en) 1999-09-27 2003-02-04 Amgen Inc. Fused cycloheptane and fused azacycloheptane compounds and their methods of use
GB9929988D0 (en) 1999-12-17 2000-02-09 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP4787447B2 (ja) 2000-01-20 2011-10-05 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション αｖインテグリン受容体拮抗薬
EP1254116A4 (en) 2000-01-24 2003-04-23 Merck & Co Inc ALPHA V INTEGRIN RECEPTOR ANTAGONISTS
AU2001269876A1 (en) 2000-06-15 2001-12-24 Mark Laurence Boys Heteroarylalkanoic acids as integrin receptor antagonists
DE10041423A1 (de) 2000-08-23 2002-03-07 Merck Patent Gmbh Biphenylderivate
AU2001292598B2 (en) 2000-09-14 2006-06-29 Merck & Co., Inc. Alpha V integrin receptor antagonists
WO2002022616A2 (en) 2000-09-14 2002-03-21 Merck & Co., Inc. Alpha v integrin receptor antagonists
CA2422064A1 (en) 2000-09-18 2002-03-21 Merck & Co., Inc. Treatment of inflammation with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and an integrin alpha-v antagonist
CA2436130A1 (en) 2001-01-29 2002-08-08 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as integrin antagonists
DE10112771A1 (de) 2001-03-16 2002-09-26 Merck Patent Gmbh Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta¶6¶
CA2445679A1 (en) 2001-05-03 2002-11-14 Paul J. Coleman Benzazepinone alpha v integrin receptor antagonists
US20040043988A1 (en) 2001-06-15 2004-03-04 Khanna Ish Kurmar Cycloalkyl alkanoic acids as intergrin receptor antagonists
DE10204789A1 (de) 2002-02-06 2003-08-14 Merck Patent Gmbh Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta6
UA83467C2 (uk) 2002-08-16 2008-07-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Сполуки піперидинілу, які вибірково зв'язують інтегрини
FI20041129A0 (fi) 2004-08-30 2004-08-30 Ctt Cancer Targeting Tech Oy Tioksotiatsolidinoniyhdisteitä lääkkeinä käytettäviksi
AR059224A1 (es) 2006-01-31 2008-03-19 Jerini Ag Compuestos para la inhibicion de integrinas y uso de estas
EP2049490A1 (en) 2006-06-09 2009-04-22 Astra Zeneca AB N-(benzoyl)-o- [2- (pyridin- 2 -ylamino) ethyl]-l-tyrosine derivatives and related compounds as a5b1 antagonists for the treatment of solid tumors
MX2009012847A (es) 2007-06-13 2009-12-08 Bristol Myers Squibb Co Analogos dipeptidicos como inhibidores de factores de coagulacion.
EP2221308B1 (en) 2007-11-16 2013-07-10 Ube Industries, Ltd. Benzazepinone compound
US20120289481A1 (en) 2011-05-13 2012-11-15 O'neil Jennifer Compositions and methods for treating cancer
WO2014015054A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Saint Louis University Beta amino acid derivatives as integrin antagonists
US8716226B2 (en) 2012-07-18 2014-05-06 Saint Louis University 3,5 phenyl-substituted beta amino acid derivatives as integrin antagonists
EP2784511A1 (en) 2013-03-27 2014-10-01 Universität Zürich Integrin alpha-v-beta6 for diagnosis/prognosis of colorectal carcinoma
GB201305668D0 (en) * 2013-03-28 2013-05-15 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Avs6 Integrin Antagonists
US10533044B2 (en) 2014-01-06 2020-01-14 The General Hospital Corporation Integrin Antagonists
MA39823A (fr) 2014-04-03 2018-01-09 Janssen Pharmaceutica Nv Dérivés de pyridine macrocyclique
WO2015179823A2 (en) 2014-05-23 2015-11-26 The California Institute For Biomedical Research Lung localized inhibitors of alpha(v)beta 6
WO2016022851A1 (en) 2014-08-06 2016-02-11 Children's Medical Center Corporation Modified integrin polypeptides, modified integrin polypeptide dimers, and uses thereof
GB201417011D0 (en) 2014-09-26 2014-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201417094D0 (en) 2014-09-26 2014-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201417018D0 (en) 2014-09-26 2014-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
EP3259271B1 (en) 2015-02-19 2021-05-05 SciFluor Life Sciences, Inc. Fluorinated derivatives of 3-(2-oxo-3-(3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl)imidazolidin-1-yl)propanoic acid and uses thereof
CN107428755B (zh) 2015-03-25 2020-03-03 富士胶片株式会社 含氮化合物或其盐的制造方法以及它们的制造中间体
CA2983312A1 (en) 2015-04-30 2016-11-03 Scifluor Life Sciences, Inc. Tetrahydronaphthyridinyl propionic acid derivatives and uses thereof
EP3294716B1 (en) 2015-12-30 2020-04-15 Saint Louis University Meta-azacyclic amino benzoic acid derivatives as pan integrin antagonists
GB201604589D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compound
MX2019000043A (es) 2016-07-05 2019-07-04 Univ Rockefeller Antagonistas de integrina de tetrahidronaftiridinpentanamida.
EP3509590A4 (en) 2016-09-07 2020-12-02 Pliant Therapeutics, Inc. N-ACYL AMINO ACID COMPOUNDS AND METHOD OF USING
EA201991102A1 (ru) 2016-11-01 2019-09-30 Эрроухед Фармасьютикалс, Инк. Альфа-v бета-6 лиганды интегрина и варианты их применения
WO2018085578A1 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Saint Louis University Integrin inhibitors in combination with an agent which interacts with a chemokine receptor
WO2018085552A1 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Saint Louis University Integrin antagonists
MA46744A (fr) 2016-11-08 2019-09-18 Bristol Myers Squibb Co Composés mono et spirocycliques contenant du cyclobutane et de l'azétidine en tant qu'inhibiteurs de l'intégrine alpha v
CA3042714A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indazole derivatives as a .alpha.v integrin antagonists
KR102515507B1 (ko) 2016-11-08 2023-03-28 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 알파 v 인테그린 억제제로서의 피롤 아미드
ES2898835T3 (es) 2016-11-08 2022-03-09 Bristol Myers Squibb Co Azol amidas y aminas como inhibidores de la integrina alfav
US10968219B2 (en) 2016-11-08 2021-04-06 Bristol-Myers Squibb Company 3-substituted propionic acids as αV integrin inhibitors
EP3558303A4 (en) 2016-12-23 2020-07-29 Pliant Therapeutics, Inc. AMINO ACID COMPOUNDS AND METHOD FOR USE
US11306084B2 (en) 2016-12-29 2022-04-19 Saint Louis University Integrin antagonists
EP4147698A1 (en) 2017-02-28 2023-03-15 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
PL3761980T3 (pl) 2018-03-07 2024-06-10 Pliant Therapeutics, Inc. Związki aminokwasowe i sposoby zastosowania
TWI841573B (zh) 2018-06-27 2024-05-11 美商普萊恩醫療公司 具有未分支連接子之胺基酸化合物及使用方法
WO2020009889A1 (en) 2018-07-03 2020-01-09 Saint Louis University ALPHAvBETA1 INTEGRIN ANTAGONISTS
BR112021003859A2 (pt) 2018-08-29 2021-05-18 Morphic Therapeutic, Inc. inibindo integrina avss6
EP3843728A4 (en) 2018-08-29 2022-05-25 Morphic Therapeutic, Inc. INHIBITORS OF (ALPHA-V)(BETA-6) INTEGRIN
EP3843727A4 (en) 2018-08-29 2022-08-17 Morphic Therapeutic, Inc. INTEGRIN (ALPHA-V)(BETA-6) INHIBITORS
EP3844162A4 (en) 2018-08-29 2022-05-25 Morphic Therapeutic, Inc. INHIBITORS OF AV-BETA6 INTEGRIN
TW202028179A (zh) 2018-10-08 2020-08-01 美商普萊恩醫療公司 胺基酸化合物及使用方法
US11419869B2 (en) 2019-04-08 2022-08-23 Pliant Therapeutics, Inc. Dosage forms and regimens for amino acid compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016046225A1 (en) * 2014-09-26 2016-03-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Novel compounds
WO2017162572A1 (en) * 2016-03-21 2017-09-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Naphthyridines as integrin antagonists
WO2017162570A1 (en) * 2016-03-21 2017-09-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Naphthyridines as integrin antagonists
WO2018160521A2 (en) * 2017-02-28 2018-09-07 Lazuli, Inc. Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin

Also Published As

Publication number Publication date
US20200354359A1 (en) 2020-11-12
CN112805001A (zh) 2021-05-14
AU2019327475A1 (en) 2021-03-11
UY38353A (es) 2020-03-31
JP2021535141A (ja) 2021-12-16
PH12021550404A1 (en) 2021-10-04
EP4086254A1 (en) 2022-11-09
MA51066A (fr) 2020-10-14
IL280782A (en) 2021-04-29
MX2021002181A (es) 2021-07-15
KR20210065935A (ko) 2021-06-04
CR20210109A (es) 2021-06-24
ECSP21013620A (es) 2021-05-31
US20200071322A1 (en) 2020-03-05
US11739087B2 (en) 2023-08-29
TW202035400A (zh) 2020-10-01
US20220073511A1 (en) 2022-03-10
BR112021003859A2 (pt) 2021-05-18
DOP2021000035A (es) 2021-06-30
SG11202101913PA (en) 2021-03-30
CL2021000484A1 (es) 2021-09-03
US11021480B2 (en) 2021-06-01
CA3109534A1 (en) 2020-03-05
CO2021002706A2 (es) 2021-05-20
EP3617206A1 (en) 2020-03-04
PE20211640A1 (es) 2021-08-24
US20200385384A1 (en) 2020-12-10
WO2020047239A1 (en) 2020-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112805001B (zh) 抑制αvβ6整联蛋白
US20230219949A1 (en) Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
US20230219947A1 (en) INHIBITORS OF AV ß6 INTEGRIN
KR102605460B1 (ko) αvβ6 인테그린 억제제
AU2018227417B2 (en) Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
AU2013288265B2 (en) Tetrahydroquinazolinone derivatives as PARP inhibitors
US11292791B2 (en) Tetrahydro-imidazo quinoline compositions as CBP/P300 inhibitors
US20230242524A1 (en) Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
US7465724B2 (en) Bis-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-anthraquinone conjugates and a process for the preparation thereof
IL303036A (en) MALT-1 modulators
JP7540998B2 (ja) αｖβ６インテグリンの阻害
WO2016012956A1 (en) Isoquinolinone derivatives as parp inhibitors
TW202423925A (zh) αvβ6整合素之抑制劑

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant