KR20210065935A - αvβ6 인테그린 억제 - Google Patents

αvβ6 인테그린 억제 Download PDF

Info

Publication number
KR20210065935A
KR20210065935A KR1020217006113A KR20217006113A KR20210065935A KR 20210065935 A KR20210065935 A KR 20210065935A KR 1020217006113 A KR1020217006113 A KR 1020217006113A KR 20217006113 A KR20217006113 A KR 20217006113A KR 20210065935 A KR20210065935 A KR 20210065935A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
mmol
compound
tetrahydro
alkylene
acetate
Prior art date
Application number
KR1020217006113A
Other languages
English (en)
Inventor
브라이스 에이. 해리슨
제임스 이. 다울링
알렉세이 아이. 게라시우토
매튜 지. 버사비치
던 엠. 트로스트
블라이스 에스. 리파
브루스 엔. 로저스
크리스토퍼 엔. 한
청 중
치 차오
푸-양 린
브라이언 소사
안드레아 보톨라토
매츠 에이. 스벤슨
유진 히키
카일 디. 콘즈
타일러 데이
병찬 김
Original Assignee
모픽 테라퓨틱, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 모픽 테라퓨틱, 인코포레이티드 filed Critical 모픽 테라퓨틱, 인코포레이티드
Publication of KR20210065935A publication Critical patent/KR20210065935A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

αvβ6 인테그린의 소분자 억제제들과, 다수의 질병 및 질환을 치료하기 위해 이들 억제제를 사용하는 방법이 개시된다.

Description

αvβ6 인테그린 억제
관련 출원
본 출원은 2018년 8월 29일자로 출원된 미국 임시 특허 출원 제62/724,423호와 2019년 6월 10일자로 출원된 미국 임시 특허 출원 제62/859,457호의 우선권의 이익을 주장한다.
기술분야
본 개시내용은 αvβ6 인테그린을 억제하는 데 유용한 신규 화합물 및 방법에 관한 것이다.
이종이량체 인테그린 수용체 패밀리는 외인성 및 내인성 신호에 응답하여 세포외 기질에 대한 세포 부착 및 세포 형태를 조절한다.
인테그린 신호 전달은 세포 생존, 세포 주기 진행, 세포 분화, 및 세포 이동을 제어한다.
오로지 인테그린 수용체만이 세포에 신호를 양 방향으로, 즉 "내부에서 외부로(inside-out)"와 "외부에서 내부로(outside-in)"의 두 방향 모두로 보낼 수 있다. 따라서, 인테그린 수용체는 세포외 기질로부터 세포 골격으로 힘을 전달함으로써 세포 이동을 매개하고, 세포 골격 조직을 조절하여 세포 이동 동안에 필요한 형태 변화를 달성한다. RGD-결합 인테그린은 TGF-β에 결합하고 이를 활성화시킬 수 있으며, 최근에는 섬유증 질환과 관련되어 있음을 나타내고 있다.
인테그린은 대부분의 인간 세포의 표면에서 발현된다. 인테그린 병리학은 혈소판 장애, 죽상 동맥 경화증, 암, 골다공증, 섬유증, 신장의 당뇨병성 신경병증, 황반 변성, 및 다양한 자가면역 및 만성 염증 질환을 비롯한 다양한 인간 질병에 기여한다.
약물 표적으로서의 인테그린의 역할은 오랫동안 인식되어 왔으며, 다양한 치료 적응증을 치료하기 위한 총 6종의 주사 가능 인테그린 억제제, 즉 염증성 장질환 치료용(Entyvio®, Tysabri®), 다발성 경화증 치료용(Tysabri®), 건선 치료용(Raptiva®), 및 급성 관동맥 증후군 치료용(Reopro®, Aggrastat®, Integrilin®)이 미국 식품 의약국(Food and Drug Administration)에 의해 승인되었다. 공지된 24종의 인테그린 이종이량체 중 적어도 절반이 염증, 섬유증, 종양학, 및 혈관 질환과 관련되어 있다.
새로운 부류의 인테그린 억제제가 필요하다. 경구로 생체 이용 가능한 인테그린 억제제를 사용한 치료적 성공은 눈에 띄게 없었다. 따라서, 경구 투여에 적합한 αvβ6의 소분자 인테그린 억제제가 여전히 필요하다. 경구 투여 경로는 넓은 범위의 용량을 투여할 수 있게 하며, 편리한 환자 자가 투여를 할 수 있게 하며, 다양한 투여 요법에 적응시킬 수 있으며, 특별한 장비가 필요하지 않으므로, 소분자 전달에 있어서 바람직하다. 따라서, 의도된 생물학적 표적에 강력할 뿐만 아니라 화합물이 (예를 들어, 경구 전달 후) 신체에 치료에 효과적인 방식으로 흡수되는 능력과 관련된 기타 특성도 드러내는 αvβ6 인테그린 억제제 화합물을 밝히는 것이 중요하다. 예를 들어, αvβ6 인테그린 억제제 화합물은 효능에 기초하여, 그리고 시험관내 투과도 분석에서의 성능(예를 들어, 정점에서부터 기저측부까지의(A -> B) 마딘-다비 개속 신장(MDCK: Madin-Darby Canine Kidney) 세포 층을 가로지르는 화합물의 능력 평가)에 기초하여, 선택될 수 있다.
본 발명자들은 새로운 αvβ6 인테그린 억제제 화합물을 발견하고, 이러한 화합물의 대표적 예의 소유, 성능, 및 유용성을, 생화학적 효능에 대해서 평가하고(예를 들어, αvβ6 결합에 대한 화합물의 형광 편광 분석을 평가하기 위해 실시예 35의 분석을 사용함) 그리고 시험관내 투과도 특성에 대해 평가하였다(예를 들어, MDCK 투과도를 평가하기 위해 실시예 36의 분석을 사용함).
특정 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
A-B-C (I)
상기 화학식에서,
A는
Figure pct00001
또는
Figure pct00002
;
B는 알킬렌, -알킬렌-(헤테로시클릴)-알킬렌-, -(헤테로시클릴)-알킬렌-, -시클로알킬렌, -알킬렌-O-, -시클로알킬렌-O-, 또는 -알킬렌-O-알킬렌-이고;
C는
Figure pct00003
;
R1은 독립적으로 H, 알킬, 할라이드, 알콕시, CF3, OH, 알킬렌-OH, NO2, -N(H)R, 또는 NH2이고;
R2는
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
Figure pct00009
, 또는
Figure pct00010
;
R3 및 R5는 독립적으로 H, CN, 할라이드, CF3, C(H)F2, C(F)H2, 알킬, 시클로알킬, -알킬렌-알콕시, 아릴, 하이드록실, 및 알콕시로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 알킬, -C(F2)CH3, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -알킬렌-시클로알킬, -O-알킬렌-시클로알킬; -O-시클로알킬, -O-알킬, -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-O-시클로알킬, 및 -알킬렌-O-알킬렌-시클로알킬로부터 선택되고;
Ra는 H, (C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, 또는 -(C1-C6)알킬렌-O-C(O)O(C1-C6)알킬이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
임의의 입체 중심에서의 절대 구성은 R, S, 또는 이들의 혼합물이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
A-B-C (I)
상기 화학식에서,
A는
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
;
B는
Figure pct00013
및
Figure pct00014
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서,
q는 0, 1, 2, 또는 3이고, p는 0, 1, 또는 2임;
C는
Figure pct00015
;
모든 경우의 R1은 H이고;
R2는
Figure pct00016
;
R3은 H, 할라이드, Me, OMe, 또는 Ph이고;
R4는 독립적으로 알킬, -C(F2)CH3, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -알킬렌-시클로알킬, -O-알킬렌-시클로알킬; -O-시클로알킬, -O-알킬, -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-O-시클로알킬, 및 -알킬렌-O-알킬렌-시클로알킬로부터 선택되고;
R5는 F이고;
Ra는 H이고;
n은 독립적으로 0, 또는 1이고;
m은 0 또는 1이고;
임의의 입체 중심에서의 절대 구성은 R, S, 또는 이들의 혼합물이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
A-B-C (I)
상기 화학식에서,
A는
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
;
B는
Figure pct00019
및
Figure pct00020
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서,
q는 0, 1, 2, 또는 3이고, p는 0, 1, 또는 2임;
C는
Figure pct00021
;
모든 경우의 R1은 H이고;
R2는
Figure pct00022
;
R3은 H, 할라이드, Me, OMe, 또는 Ph이고;
R4는 독립적으로 알킬, -C(F2)CH3, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -알킬렌-시클로알킬, -O-알킬렌-시클로알킬; -O-시클로알킬, -O-알킬, -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-O-시클로알킬, 및 -알킬렌-O-알킬렌-시클로알킬로부터 선택되고;
R5는 F이고;
Ra는 H이고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0 또는 1이고;
임의의 입체 중심에서의 절대 구성은 R, S, 또는 이들의 혼합물이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 특발성 폐섬유증, 당뇨병성 신장병증, 국소 분절 사구체 경화증, 만성 신장 질환, 비알코올성 지방간염, 원발성 담즙성 담관염, 원발성 경화성 담관염, 고형 종양, 혈액 종양, 장기 이식, 알포트 증후군, 간질성 폐 질환, 방사선-유발 섬유증, 블레오마이신-유발 섬유증, 석면-유발 섬유증, 독감-유발 섬유증, 응고-유발 섬유증, 혈관 손상-유발 섬유증, 대동맥 협착증, 및 심장 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이며, 본 방법은 본원에 기술된 화합물들 중 임의 것의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
도 1은 형광 편광 분석에서 측정된, 예시 화합물들에 의한 αvβ6 인테그린의 억제를 요약한 표이다.
도 2는 형광 편광 분석에서 측정된, 예시 화합물들에 의한 αvβ6 인테그린의 억제를 요약한 표이다.
도 3은 실시예 36의 시험관내 분석에서 MDCK에서 측정된, 도 1의 예시 화합물들의 투과 특성을 요약한 표이다.
도 4는 실시예 36의 시험관내 분석에서 MDCK에서 측정된, 도 2의 예시 화합물들의 투과 특성을 요약한 표이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 αvβ6 인테그린을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 상기 화합물은 αvβ6 인테그린에 대해 선택적이다.
상기 화합물은 특발성 폐섬유증, 당뇨병성 신장병증, 국소 분절 사구체 경화증, 만성 신장 질환, 비알코올성 지방간염, 원발성 담즙성 담관염, 원발성 경화성 담관염, 고형 종양, 혈액 종양, 장기 이식, 알포트 증후군, 간질성 폐 질환, 방사선-유발 섬유증, 블레오마이신-유발 섬유증, 석면-유발 섬유증, 독감-유발 섬유증, 응고-유발 섬유증, 혈관 손상-유발 섬유증, 대동맥 협착증 또는 심장 섬유증의 치료에 유용하다.
정의
편의상, 본 발명을 더 설명하기 전에, 본 명세서와 실시예와 첨부된 청구범위에 사용된 특정 용어들을 여기에서 정리한다. 이들 정의는 본 개시내용의 나머지 부분을 고려하여 해석되어야 하며, 당업자가 이해하는 바와 같이 이해되어야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 발명을 보다 쉽게 이해할 수 있도록 하기 위해, 특정 용어 및 어구를 하기에 그리고 명세서 전체에 걸쳐 정의한다.
본원에서, 관사 "a" 및 "an"은 해당 관사의 문법적 대상의 하나 또는 하나 초과(즉, 적어도 하나)를 지칭하는 데 사용된다. 예로서, "한 요소(an element)"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
본 명세서 및 청구범위에 사용되는 어구 "및/또는"은 소위 연접된 요소들, 즉 일부 경우에는 등위 접속으로 존재하고 다른 경우에는 이접적 접속으로 존재하는 요소들 중 "어느 하나 또는 둘 모두"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. "및/또는"으로 열거된 복수의 요소들도 동일한 방식으로, 즉 소위 연접된 요소들 중 "하나 이상"으로 이해되어야 한다. 선택적으로, "및/또는" 절에 의해 구체적으로 식별되는 요소들 이외에 다른 요소들이 이러한 구체적으로 식별되는 요소와 관련되는지 여부와 상관없이 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적인 예로서, "A 및/또는 B"에 대한 언급은, 개방형 언어, 예를 들어, "포함하는 (comprising)"과 함께 사용시, 일 실시형태에서는 A만 (선택적으로 B 이외의 요소를 포함함)을 지칭할 수 있고; 다른 실시형태에서는 B만 (선택적으로 A 이외의 요소를 포함함)을 지칭할 수 있고; 또 다른 실시형태에서는 A 및 B 모두 (선택적으로 다른 요소를 포함함)를 지칭하는 것 등일 수 있다.
본원 및 청구범위에서, "또는"은 상기 정의된 바와 같은 "및/또는"과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 목록 중의 항목들을 갈라놓을 때, "또는"이나 "및/또는"은 포괄적인 것으로 해석되어야, 즉 다수의 또는 열거된 요소들 중 적어도 하나뿐만 아니라 하나 초과한 것을 포함하고 선택적으로는 열거되지 않은 추가 항목들도 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 명확하게 달리 표시된 용어만, 예를 들어, "~ 중 하나만" 또는 "~ 중 정확히 하나" 또는 청구범위에 사용된 경우의 "~로 이루어진"이라는 용어만이 다수의 또는 열거된 요소들 중 정확히 하나의 요소를 포함함을 의미한다. 일반적으로, 본원에 사용된 용어 "또는"은 배타적인 용어, 예를 들어, "~ 중 어느 하나", "~ 중 하나", "~ 중 단 하나" 또는 "~ 중 정확히 하나"가 뒤따르는 경우 양립할 수 없는 대체물(즉, "하나 또는 다른 하나, 그러나 둘 다는 아님")을 나타내는 것으로만 해석되어야 한다. "~로 본질적으로 이루어진"은, 청구범위에 사용된 경우, 특허법 분야에서 사용되는 통상적인 의미를 갖는다.
하나 이상의 요소의 목록과 관련하여 본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 어구 "적어도 하나"는 요소들의 목록 내의 요소들 중 임의의 하나 이상으로부터 선택되는 적어도 하나의 요소를 의미하지만, 요소들의 목록에 구체적으로 열거된 어느 것이나 모든 요소들 중 적어도 하나를 반드시 포함하는 것은 아니며, 요소들의 목록 내의 요소들의 임의의 조합을 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 상기 정의는 또한, 구체적으로 식별되는 요소와의 관련 여부에 상관없이, 어구 "적어도 하나"가 지칭하는 요소들의 목록 내에 구체적으로 식별되는 요소들 이외의 요소가 선택적으로 존재할 수 있음을 용인한다. 따라서, 비제한적인 예로서, "A 및 B 중 적어도 하나"(또는 이와 동등하게 "A 또는 B 중 적어도 하나" 또는 이와 동등하게 "A 및/또는 B 중 적어도 하나")는, 일 실시형태예에서는, B가 없는 적어도 하나의, 선택적으로는 하나 초과한, A(그리고, 선택적으로, B 이외의 요소를 포함함)를 의미하고; 다른 실시형태에서는, A가 없는 적어도 하나의, 선택적으로는 하나 초과한, B(그리고, 선택적으로, A 이외의 요소를 포함함)를 의미하고; 또 다른 실시형태에서는, 적어도 하나의, 선택적으로는 하나 초과한, A와, 적어도 하나의, 선택적으로는 하나 초과한, B(그리고, 선택적으로, 다른 요소를 포함함)를 의미하는 것 등일 수 있다.
명확하게 달리 나타내지 않는 한, 하나 초과의 단계 또는 작용을 포함하는 본원에서 청구된 임의의 방법에서, 그 방법에서의 단계 또는 행위의 순서는 상기 방법의 단계들 또는 행위들이 열거된 순서로 반드시 제한되는 것은 아니라는 점도 이해되어야 한다.
청구범위 및 본 명세서에서, 모든 전이구(transitional phrase), 예를 들어, "포함하는(comprising)", "포함하는(including)", "지닌", "갖는", "함유하는", "수반하는", "보유하는", "~로 이루어진" 등은 개방형인 것으로, 즉 제한됨이 없는 포함을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 전이구 "~로 이루어진" 및 "~로 본질적으로 이루어진"만이 각각 미국 특허청 특허 심사 절차 지침서, 2111.03절에 명시된 폐쇄형 또는 반폐쇄형 전이구일 수 있다.
본 발명의 조성물에 함유된 특정 화합물은 특정 기하 형태 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 중합체는 또한 광학적으로 활성일 수 있다. 본 발명은 시스- 및 트랜스-이성질체, R- 및 S-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이들의 라세미 혼합물, 및 이들의 기타 혼합물을 비롯하여, 본 발명의 범위 내에 속하는 모든 화합물을 고려한다. 추가적인 비대칭 탄소 원자가 알킬기와 같은 치환기 내에 존재할 수 있다. 이러한 이성질체들과 이들의 혼합물 모두는 본 발명에 포함되는 것으로 의도되어 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정 거울상 이성질체가 요망되는 경우, 이는 비대칭 합성에 의해 또는 키랄 보조제를 사용한 유도에 의해 제조될 수 있으며, 이 경우, 생성된 부분입체 이성질체 혼합물을 분리시키고 보조기를 분해시켜서 순수한 목적하는 거울상 이성질체를 수득한다. 대안적으로, 분자가 아미노와 같은 염기성 작용기, 또는 카복실과 같은 산성 작용기를 함유하는 경우, 부분입체 이성질체염을 적합한 광활성 산 또는 염기를 사용해 형성한 후, 이렇게 형성된 부분입체 이성질체를 분별 결정 또는 당업계에 널리 공지된 크로마토그래피 수단에 의해 분해하고, 이어서 순수한 거울상 이성질체를 회수한다.
본원에 도시된 구조는 하나 이상의 동위원소-풍부 원자의 존재에 있어서만 상이한 화합물들을 포함한다는 것을 의미하기도 한다. 예를 들어, 수소를 중수소 또는 삼중 수소로 치환하거나 탄소를 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 치환함으로써 제조된 화합물은 본 발명의 범위 내에 속한다.
본원에 사용된 용어 "전구 약물"은 생리학적 조건 하에 치료적 활성 제제로 전환되는 화합물을 포함한다. 전구 약물을 제조하는 일반적인 방법은, 생리학적 조건 하에서 가수분해되어 목적하는 분자를 출현시키는 선택된 잔기(moiety)를 포함하는 것이다. 다른 실시형태들에서, 전구 약물은 숙주 동물의 효소 활성에 의해 전환된다.
본원에 사용된 어구 "약학적으로 허용가능한 부형제" 또는 "약학적으로 허용가능한 담체"는, 대상 화학물질을 신체의 한 기관 또는 부분으로부터 신체의 다른 기관 또는 부분으로 운반 또는 수송하는 것에 관여하는 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물, 또는 비히클을, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매, 또는 캡슐화 물질을, 의미한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분들과의 융화성(compatible)의 관점에서 "허용가능" 해야 하며, 환자에게 유해하지 않아야 하며, 실질적으로 비-발열원성이어야 한다. 약학적으로 허용가능한 담체로서 기능할 수 있는 물질의 몇몇 예는 (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스, 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화된 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원 제거수; (17) 등장성 염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충제 용액; 및 (21) 제약 제제에 사용되는 기타 무독성의 융화성 물질을 포함한다. 특정 실시형태들에서, 본 발명의 약학적 조성물은 비-발열원성, 즉 환자에게 투여되는 경우 유의미한 온도 상승을 유발하지 않는 것이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화합물(들)의 비교적 무독성인 무기 및 유기 산 부가염을 지칭한다. 이들 염은 화합물(들)의 최종 분리 및 정제 동안 동일 반응계(in situ)에서 제조될 수 있거나, 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물(들)을 적합한 유기 또는 무기 산과 별도로 반응시키고 형성된 염을 분리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 브롬화수소산염, 염산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 질산염, 아세트산염, 발레르산염, 올레산염, 팔미트산염, 스테아르산염, 라우르산염, 벤조산염, 젖산염, 인산염, 토실산염, 구연산염, 말레산염, 푸마르산염, 숙신산염, 타르타르산염, 나프틸산염, 메실산염, 글루코헵톤산염, 락토비온산염, 및 라우릴설폰산염 등을 포함한다. (예를 들어, 문헌[Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19] 참조)
다른 경우들에서, 본 발명의 방법에 유용한 화합물은 하나 이상의 산성 작용기를 함유할 수 있고, 따라서 약학적으로 허용가능한 염기와 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 경우들에서, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화합물(들)의 비교적 무독성인 무기 및 유기 염기 부가염을 지칭한다. 마찬가지로, 이들 염은 화합물(들)의 최종 분리 및 정제 동안 동일 반응계에서 제조될 수 있거나, 또는 유리 산 형태의 정제된 화합물(들)을, 약학적으로 허용가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염, 또는 중탄산염과 같은 적합한 염과, 또는 암모니아와, 또는 약학적으로 허용가능한 유기 1차, 2차, 또는 3차 아민과 별도로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 리튬 염, 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다(예를 들어, 전게 Berge 등의 공저 문헌 참조).
치료에서의 사용과 관련하여 화합물의 "치료 유효량" (또는 "유효량")은, 목적하는 투여 요법의 일부로서 (포유 동물, 바람직하게는 인간에게) 투여되는 경우, 예를 들어, 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 수혜/위험 비율로, 치료할 장애 또는 질환 또는 미용 목적을 위해 임상적으로 허용가능한 기준에 따라 증상을 완화하거나, 질환을 개선하거나, 질병 상태의 개시를 늦추는, 제제 내의 화합물의 양을 지칭한다.
용어 "예방적 또는 치료적" 치료는 당업계에서 인지되고 있는 것이며, 대상 조성물들 중 하나 이상을 숙주에 투여하는 것을 포함한다. 원치 않는 질환(예를 들어, 숙주 동물의 질병 또는 다른 원치 않는 상태)의 임상 징후 이전에 투여되는 경우, 그 치료는 예방적인 것이고(즉, 이는 원치 않는 질환의 발병으로부터 숙주를 보호하는 것임), 반면에 원치 않는 질환의 징후 이후에 투여되는 경우, 그 치료는 치료적인 것이다(다시 말해, 이는 존재하는 원치 않는 질환 또는 이의 부작용을 약화시키거나, 개선하거나, 안정화시키기 위한 것임).
용어 "환자"는 특정 치료를 필요로 하는 포유 동물을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 환자는 영장류 동물(primate), 개속 동물(canine), 고양잇과 동물(feline), 또는 말과 동물(equine)이다. 특정 실시형태에서, 환자는 인간이다.
지방족 사슬은 하기에 정의된 알킬, 알케닐, 및 알키닐의 부류를 포함한다. 선형 지방족 사슬은 비분지형 탄소 사슬 잔기로 제한된다. 용어 "지방족기"는 직쇄, 분지쇄, 또는 환형 지방족 탄화수소기를 지칭하고, 포화 및 불포화 지방족기, 예컨대 알킬기, 알케닐기, 또는 알키닐기를 포함한다.
"알킬"은, 특정된 개수의 탄소 원자를 갖거나, 특정되지 않는 경우에는 30개 이하의 탄소 원자를 갖는, 완전히 포화된 환형 또는 비환형, 분지형 또는 비분지형 탄소 사슬 잔기를 지칭한다. 예를 들어, 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 및 옥틸과 같은 잔기, 및 이들 잔기의 위치 이성질체인 잔기를 지칭한다. 탄소 원자수 10 내지 30의 알킬은 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 에이코실, 헤네이코실, 도코실, 트리코실, 및 테트라코실을 포함한다. 특정 실시형태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 이의 주쇄에 30개 이하의 탄소 원자(예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C30, 분지쇄의 경우 C3-C30), 보다 바람직하게는 20개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 알킬기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 가장 긴 탄소 사슬 상에 화합물의 나머지 부분에 대한 2개의 부착점을 함유하는, 특정 개수의 탄소, 예를 들어 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭한다. 알킬렌기의 비제한적인 예는 메틸렌-(CH2)-, 에틸렌-(CH2CH2)-, n-프로필렌-(CH2CH2CH2)-, 이소프로필렌-(CH2CH(CH3))- 등을 포함한다. 알킬렌기는 환형 또는 비환형, 분지형 또는 비분지형 탄소 사슬 잔기일 수 있고, 선택적으로, 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
"시클로알킬"은 각각이 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 단환식 또는 이환식 또는 브릿지된 또는 스피로환식, 또는 다환식 포화 탄소환식 고리를 의미한다. 마찬가지로, 바람직한 시클로알킬은 고리 구조 내에 3 내지 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 고리 구조 내에 3 내지 6개의 탄소를 갖는다. 시클로알킬기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
탄소의 개수를 달리 특정하지 않는 한, 본원에서 사용되는 "저급 알킬"은, 위에 정의된 바와 같은 알킬기이지만 주쇄 구조 내에 1 내지 10개의 탄소, 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기로서, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸과 같은 알킬기를 의미한다. 마찬가지로, "저급 알케닐"과 "저급 알키닐"은 유사한 사슬 길이를 갖는다. 본원 전체에 걸쳐, 바람직한 알킬기는 저급 알킬이다. 특정 실시형태에서, 본원에서 알킬로 명명된 치환기는 저급 알킬이다.
"알케닐"은, 특정된 개수의 탄소 원자를 갖거나 탄소 원자 개수가 제한되지 않는 경우에는 26개 이하의 탄소 원자를 가지며 잔기 내에 하나 이상의 이중 결합을 갖는, 임의의 환형 또는 비환형, 분지형 또는 비분지형 불포화 탄소 사슬 잔기를 지칭한다. 탄소 원자수 6 내지 26의 알케닐의 예는, 다양한 이성질체 형태의, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐, 운데세닐, 도데닐, 트리데세닐, 테트라데세닐, 펜타데세닐, 헥사데세닐, 헵타데세닐, 옥타데세닐, 노나데세닐, 에이코세닐, 헤네이코소에닐, 도코세닐, 트리코세닐, 및 테트라코세닐이며, 여기서 불포화 결합(들)이 잔기 내의 임의의 위치에 위치될 수 있고 이중 결합(들)에 대해 (Z) 또는 (E) 배열을 가질 수 있다.
"알키닐"은, 알케닐 범위이지만 잔기 내에 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 하이드로카빌 잔기를 지칭한다.
용어 "알킬티오"는, 상기 정의된 바와 같은 알킬기로서, 황 잔기가 부착되어 있는 알킬기를 지칭한다. 특정 실시형태들에서, "알킬티오" 잔기는 -(S)-알킬, -(S)-알케닐, -(S)-알키닐, 및-(S)-(CH2)m-R1 중 하나로 표시되며, 여기서의 m 및 R1은 아래에서 정의된다. 대표적인 알킬티오기는 메틸티오, 에틸티오 등이다. 본원에 사용된 용어 "알콕실" 또는 "알콕시"는, 하기에 정의된 바와 같은 알킬기로서, 산소 잔기가 부착되어 있는 알킬기를 지칭한다. 대표적인 알콕실기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 등이다. "에테르"는 산소에 의해 공유 결합된 2개의 탄화수소이다. 따라서, 알킬을 에테르로 변화시키는 알킬의 치환기는 알콕실이거나 알콕실과 유사하며, 예를 들어, -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, O-(CH2)m-R10 중 하나로 표시될 수 있으며, 여기서의 m 및 R10은 아래에서 설명된다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 당업계에서 인지되고 있는 것이며, 치환된 아민 및 비치환된 아민 모두를 지칭하며, 예를 들어, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 잔기를 지칭한다:
Figure pct00023
또는
Figure pct00024
여기서, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R10이거나, 또는 R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 결합하여, 고리 구조 내에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로환을 완성하며; R10은 알케닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 또는 폴리시클릴이고; m은 0, 또는 1 내지 8 범위의 정수이다. 특정 실시형태들에서, R11 또는 R12 중 하나만이 카르보닐일 수 있으며, 예를 들어, R11, R12, 및 질소는 함께 이미드를 형성하지 않는다. 더욱 특정적인 실시형태들에서, R11 및 R12(그리고 선택적으로 R13)는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 또는 -(CH2)m-R10이다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "알킬아민"은, 상기 정의된 바와 같은 아민기로서, 치환 또는 비치환된 알킬이 부착된, 즉 R11 및 R12 중 적어도 하나가 알킬기인, 아민기를 의미한다. 특정 실시형태들에서, 아미노기 또는 알킬아민은 염기성이며, 이는 pKa > 7.00인 짝산을 갖는 것을, 즉 이들 작용기의 양성자화된 형태는 물에 대해 약 7.00 초과의 pKa를 갖는다는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "아미드"는 하기 기를 의미한다:
Figure pct00025
여기서, 각각의 R14는 독립적으로 수소 또는 하이드로카빌기이거나, 또는 2개의 R14가 이들이 부착된 N 원자와 함께 결합하여 고리 구조 내에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로환을 완성한다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은, 고리의 각 원자가 탄소(즉, 탄소환식 아릴)이거나 또는 하나 이상의 원자가 헤테로원자(즉, 헤테로아릴)인 3원 내지 12원 치환 또는 비치환된 단일-고리 방향족기이다. 바람직하게는, 아릴기는 5원 내지 12원 고리, 더 바람직하게는 6원 내지 10원 고리이다. 용어 "아릴"은 또한, 2개 이상의 탄소가 2개의 인접하는 고리에 공통되는 2개 이상의 환형 고리를 갖는 다환 고리계로서, 여기서 고리들 중 적어도 하나가 방향족이고 예를 들어 다른 환형 고리들이 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로시클릴일 수 있는, 다환 고리계를 포함한다. 탄소환식 아릴기는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 페놀, 아닐린 등을 포함한다. 헤테로아릴기는 치환 또는 비치환된 방향족 3원 내지 12원 고리 구조, 보다 바람직하게는 5원 내지 12원 고리, 보다 바람직하게는 5원 내지 10원 고리를 포함하며, 여기서 이들의 고리 구조는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로아릴기는 예를 들어 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 및 피리미딘 등을 포함한다. 아릴 및 헤테로아릴은 단환식, 이환식, 또는 다환식일 수 있다. 각 경우의 아릴기는 독립적으로, 선택적으로 치환될 수 있는 바, 다시 말해, 비치환되거나("비치환 아릴"), 또는 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 1 내지 5 개의 치환기, 1 내지 4 개의 치환기, 1 내지 3 개의 치환기, 1 내지 2 개의 치환기, 또는 단지 1 개의 치환기로 치환될 수 있다("치환 아릴"). 방향족 고리는 하나 이상의 고리 위치에서 하나 이상의 치환기로, 예컨대, 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 설프하이드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 술포나미도, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 잔기, 플루오로알킬(예컨대, 트리플루오로메틸), 시아노 등으로, 치환될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 아릴기는 비치환된 C5-C12 아릴일 수 있고, 특정 실시형태에서, 아릴기는 치환된 C5-C10 아릴일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "할로", "할라이드", 또는 "할로겐"은 할로겐을 의미하며, 예를 들어 방사성 형태와 비방사성 형태의 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 등을 이에 제한되지 않고 포함한다. 바람직한 실시형태들에서, 할로는 플루오로, 클로로, 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭기"는 3원 내지 12원 고리 구조, 더욱 바람직하게는 5원 내지 12원 고리 구조, 더욱 바람직하게는 5원 내지 10원 고리 구조를 의미하며, 여기서 이들의 고리 구조는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로환은 단환식, 이환식, 스피로환식, 또는 다환식일 수 있다. 헤테로시클릴기는 예를 들어, 티오펜, 티안트렌, 푸란, 피란, 이소벤조푸란, 크로멘, 잔텐, 페녹사틴, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 피리미딘, 페난트롤린, 페나진, 페나르사진, 페노티아진, 푸라잔, 페녹사진, 피롤리딘, 옥솔란, 티올란, 옥사졸, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 락톤, 아제티디논 및 피롤리디논과 같은 락탐, 설탐, 설톤 등을 포함한다. 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 위치에서 상기 기술된 바와 같은 치환기, 예를 들어, 할로겐, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 하이드록실, 아미노, 니트로, 설프히드릴, 이미노, 아미도, 인산염, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카복실, 실릴, 설파모일, 설피닐, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 잔기, -CF3, -CN 등으로 치환될 수 있다.
용어 "카르보닐"은 당업계에서 인지되고 있는 것이며, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 잔기를 포함한다:
Figure pct00026
또는
Figure pct00027
여기서, X'은 결합이거나, 또는 산소 또는 황을 나타내고, R15는 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R10, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 나타내고, R16은 수소, 알킬, 알케닐 또는-(CH2)m-R10을, 여기서 m 및 R10은 상기 정의된 바와 같음, 나타낸다. X'이 산소이고 R15 또는 R16이 수소가 아닌 경우, 상기 화학식은 "에스테르"기를 나타낸다. X'이 산소이고 R15가 상기 정의된 바와 같은 경우, 상기 잔기는 본원에서 카복실기로 지칭되고, 특히 R15가 수소인 경우, 상기 화학식은 "카복실산"을 나타낸다. X'이 산소이고 R16이 수소인 경우, 상기 화학식은 "포르메이트"기를 나타낸다. 일반적으로, 상기 화학식의 산소 원자가 황으로 치환되는 경우, 상기 화학식은 "티오카르보닐"기를 나타낸다. X'이 황이고 R15 또는 R16이 수소가 아닌 경우, 상기 화학식은 "티오에스테르"기를 나타낸다. X'이 황이고 R15가 수소인 경우, 상기 화학식은 "티오카복실산"기를 나타낸다. X'이 황이고 R16이 수소인 경우, 상기 화학식은 "티오포르메이트"기를 나타낸다. 반면에, X'이 결합이고 R15가 수소가 아닌 경우, 상기 화학식은 "케톤"기를 나타낸다. X'이 결합이고 R15가 수소인 경우, 상기 화학식은 "알데히드"기를 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 넓은 측면에서, 상기 허용가능한 치환기는 유기 화합물의 비환형 및 환형, 분지형 및 비분지형, 탄소환식 및 헤테로시클릭, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 예시적인 치환기는 예를 들어, 본원에서 상기 기술된 것들을 포함한다. 상기 허용가능한 치환기들은 적합한 유기 화합물에 대해 하나 이상일 수 있고, 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적상, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기, 및/또는 상기 헤테로원자의 원자가를 만족시키는, 본원에 기술된 유기 화합물의 임의의 허용가능한 치환기를 가질 수 있다. 본 발명은 유기 화합물의 허용가능한 치환기에 의해 임의의 방식으로 제한되는 것으로 의도되지 않는다. "치환" 또는 "~로 치환된"은, 치환되는 원자 및 치환기의 허용되는 원자가에 따라 치환이 이루어지고, 그 치환은 안정한 화합물, 예를 들어, 재배열, 고리화, 제거 등에 의해 자연 발생적으로 변형되지 않는 안정한 화합물을 생성한다는 함축적 단서를 포함한다는 것이 이해될 것이다.
본원에 사용되는 용어로서, 용어 "니트로"는 -NO2를 의미하고; 용어 "할로겐"은 -F, -Cl, -Br, 또는 -I를 나타내고; 용어 "설프히드릴"은 -SH를 의미하고; 용어 "하이드록실"은 -OH를 의미하고; 용어 "설포닐"은 -SO2를 의미하고; 용어 "아지도"는 -N3을 의미하고; 용어 "시아노"는 -CN을 의미하고; 용어 "이소시아네이토"는 -NCO를 의미하고; 용어 "티오시아네토"는 -SCN을 의미하고; 용어 "이소티오시아네이토"는 -NCS를 의미하고; 용어 "시아네이토"는 -OCN을 의미한다.
용어 "설파모일"은 당업계에서 인지되고 있는 것이며, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 잔기를 포함한다:
Figure pct00028
여기서, R11 및 R12는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "황산염"은 당업계에서 인지되고 있는 것이며, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 잔기를 포함한다:
Figure pct00029
여기서, R15는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "설폰아미드"는 당업계에서 인지되고 있는 것이며, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 잔기를 포함한다:
Figure pct00030
여기서, R11 및 R16은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "설폰산염"은 당업계에서 인지되고 있는 것이며, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 잔기를 포함한다:
Figure pct00031
여기서, R54는 전자쌍, 수소, 알킬, 시클로알킬, 또는 아릴이다.
본원에 사용되는 용어 "설폭시도" 또는 "설피닐"은 하기 화학식으로 표시될 수 있는 잔기를 의미한다:
Figure pct00032
여기서, R17은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아르알킬, 또는 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.
용어 "우레아"는 당업계에서 인지되고 있는 것이며, 하기 화학식으로 표시될 수 있다:
Figure pct00033
여기서, 각각의 R18은 독립적으로 수소 또는 하이드로카빌, 예를 들어, 알킬이거나, 또는 임의의 경우의 R18은 서로가 그리고 개재 원자(들)와 함께 결합하여, 고리 구조 내에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로환을 완성한다.
본원에서 사용되는 각 표현에 대한 정의, 예를 들어 알킬, m, n 등에 대한 정의는, 임의의 구조에서 1회 초과하여 발생하는 경우, 동일한 구조 내의 다른 곳에서의 그러한 정의와는 독립적인 것으로 의도되어 있다.
용어 "치환된"은 백본의 하나 이상의 탄소에서 수소를 대체하는 치환기를 갖는 잔기를 지칭한다. "치환" 또는 "~로 치환된"은, 치환되는 원자 및 치환기의 허용되는 원자가에 따라 치환이 이루어지고, 그 치환은 안정한 화합물, 예를 들어, 재배열, 고리화, 제거 등에 의해 자연 발생적으로 변형되지 않는 안정한 화합물을 생성한다는 함축적 단서를 포함한다는 것이 이해될 것이다. 본원에 사용되는 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 넓은 측면에서, 상기 허용가능한 치환기는 유기 화합물의 비환형 및 환형, 분지형 및 비분지형, 탄소환식 및 헤테로시클릭, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 상기 허용가능한 치환기들은 적합한 유기 화합물에 대해 하나 이상일 수 있고, 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적상, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기, 및/또는 상기 헤테로원자의 원자가를 만족시키는, 본원에 기술된 유기 화합물의 임의의 허용가능한 치환기를 가질 수 있다. 치환기는 본원에 기술된 임의의 치환기, 예를 들어, 할로겐, 하이드록실, 카르보닐(예컨대, 카복실, 알콕시카르보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카르보닐(예컨대, 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕시, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아 노, 니트로, 아지도, 설프히드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포 네이트, 설파모일, 설포나미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 또는 방향족 또는 헤테로 방향족 잔기를 포함할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 치환된 알킬 상의 치환기는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, 카르보닐, 시아노, 또는 하이드록실로부터 선택된다. 더 바람직한 실시형태에서, 치환된 알킬 상의 치환기는 플루오로, 카르보닐, 시아노, 또는 하이드록실로부터 선택된다. 치환기는 적절한 경우에는 그 자체가 치환될 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다. "비치환된"으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 본원에서의 화학적 잔기에 대한 언급은 치환된 변형체를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, "아릴" 기 또는 잔기에 대한 언급은 치환된 변형체와 비치환된 변형체 모두를 함축적으로 포함한다.
본 발명의 목적상, 화학 원소는 원소 주기율표(CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87, 속표지)에 따라 식별된다.
본 발명의 예시적인 화합물
특정 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
A-B-C (I)
상기 화학식에서,
A는
Figure pct00034
또는
Figure pct00035
;
B는 알킬렌, -알킬렌-(헤테로시클릴)-알킬렌-, -(헤테로시클릴)-알킬렌-, -시클로알킬렌, -알킬렌-O-, -시클로알킬렌-O-, 또는 -알킬렌-O-알킬렌-이고;
C는
Figure pct00036
;
R1은 독립적으로 H, 알킬, 할라이드, 알콕시, CF3, OH, 알킬렌-OH, NO2, -N(H)R, 또는 NH2이고;
R2는
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
, 또는
Figure pct00043
;
R3 및 R5는 독립적으로 H, 할라이드, CF3, C(H)F2, C(F)H2, 알킬, 시클로알킬, -알킬렌-알콕시, 아릴, 하이드록실, 및 알콕시로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 알킬, -C(F2)CH3, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -알킬렌-시클로알킬, -O-알킬렌-시클로알킬; -O-시클로알킬, -O-알킬, -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-O-시클로알킬, 및 -알킬렌-O-알킬렌-시클로알킬로부터 선택되고;
Ra는 H, (C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, 또는 -(C1-C6)알킬렌-O-C(O)O(C1-C6)알킬이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
임의의 입체 중심에서의 절대 구성은 R, S, 또는 이들의 혼합물이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
A-B-C (I)
상기 화학식에서,
A는
Figure pct00044
;
B는 알킬렌, -알킬렌-(헤테로시클릴)-알킬렌-, -(헤테로시클릴)-알킬렌-, -시클로알킬렌, -알킬렌-O-, -시클로알킬렌-O-, 또는 -알킬렌-O-알킬렌-이고;
C는
Figure pct00045
;
R1은 H, 또는 알콕시이고;
R2는
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
, 또는
Figure pct00052
;
R3 및 R5는 독립적으로 H, 할라이드, CF3, C(H)F2, C(F)H2, 알킬, 시클로알킬, -알킬렌-알콕시, 아릴, 하이드록실, 및 알콕시로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 알킬, -C(F2)CH3, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -알킬렌-시클로알킬, -O-알킬렌-시클로알킬; -O-시클로알킬, -O-알킬, -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-O-시클로알킬, 및 -알킬렌-O-알킬렌-시클로알킬로부터 선택되고;
Ra는 H, (C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, 또는 -(C1-C6)알킬렌-O-C(O)O(C1-C6)알킬이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
임의의 입체 중심에서의 절대 구성은 R, S, 또는 이들의 혼합물이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
A-B-C (I)
상기 화학식에서,
A는
Figure pct00053
또는
Figure pct00054
;
B는 알킬렌, -알킬렌-O-, 또는 -알킬렌-O-알킬렌-이고;
C는
Figure pct00055
;
R1은 H이고;
R2는
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
, 또는
Figure pct00062
;
R3 및 R5는 독립적으로 H, 할라이드, CF3, C(H)F2, C(F)H2, 알킬, 시클로알킬, -알킬렌-알콕시, 아릴, 하이드록실, 및 알콕시로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 알킬, -C(F2)CH3, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -알킬렌-시클로알킬, -O-알킬렌-시클로알킬; -O-시클로알킬, -O-알킬, -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-O-시클로알킬, 및 -알킬렌-O-알킬렌-시클로알킬로부터 선택되고;
Ra는 H, (C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, 또는 -(C1-C6)알킬렌-O-C(O)O(C1-C6)알킬이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
임의의 입체 중심에서의 절대 구성은 R, S, 또는 이들의 혼합물이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
A-B-C (I)
상기 화학식에서,
A는
Figure pct00063
또는
Figure pct00064
;
B는 알킬렌 또는 -알킬렌-O-이고;
C는
Figure pct00065
;
R1은 H이고;
R2는
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
, 또는
Figure pct00072
;
R5는 독립적으로 H, 할라이드, CF3, C(H)F2, C(F)H2, 알킬, 시클로알킬, -알킬렌-알콕시, 아릴, 하이드록실, 및 알콕시로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 알킬, -C(F2)CH3, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -알킬렌-시클로알킬, -O-알킬렌-시클로알킬; -O-시클로알킬, -O-알킬, -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-O-시클로알킬, 및 -알킬렌-O-알킬렌-시클로알킬로부터 선택되고;
Ra는 H이고;
n은 0이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
임의의 입체 중심에서의 절대 구성은 R, S, 또는 이들의 혼합물이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
A-B-C (I)
상기 화학식에서,
A는
Figure pct00073
또는
Figure pct00074
;
B는
Figure pct00075
이고, 여기서 q는 0, 1, 2 또는 3임;
C는
Figure pct00076
;
R1은 독립적으로 H, 알킬, 할라이드, 알콕시, CF3, OH, 알킬렌-OH, NO2, -N(H)R, 또는 NH2이고;
R2는
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
, 또는
Figure pct00083
;
R5는 독립적으로 H, 할라이드, CF3, C(H)F2, C(F)H2, 알킬, 시클로알킬, -알킬렌-알콕시, 아릴, 하이드록실, 및 알콕시로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 알킬, -C(F2)CH3, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -알킬렌-시클로알킬, -O-알킬렌-시클로알킬; -O-시클로알킬, -O-알킬, -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-O-시클로알킬, 및 -알킬렌-O-알킬렌-시클로알킬로부터 선택되고;
Ra는 H, (C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, 또는 -(C1-C6)알킬렌-O-C(O)O(C1-C6)알킬이고;
n은 0이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
임의의 입체 중심에서의 절대 구성은 R, S, 또는 이들의 혼합물이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 A는
Figure pct00084
이다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 A는
Figure pct00085
이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 B는 알킬렌이다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 B는 -알킬렌-(헤테로시클릴)-알킬렌-이다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 B는 -(헤테로시클릴)-알킬렌-이다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 B는 -시클로알킬렌이다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 B는 -알킬렌-O-이다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 B는 -시클로알킬렌-O-이다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 B는 -알킬렌-O-알킬렌-이다. 일부 실시형태들에서, -알킬렌-O-알킬렌-은 -메틸렌-O-프로필렌, -에틸렌-O-에틸렌, 또는 -프로필렌-O-메틸렌이다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 B는
Figure pct00086
및
Figure pct00087
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 q는 0, 1, 2, 또는 3이고, p는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시형태들에서, B는
Figure pct00088
. 일부 실시형태들에서, B는
Figure pct00089
. 일부 실시형태들에서, q는 0이다. 일부 실시형태들에서, q는 1이다. 일부 실시형태들에서, q는 2이다. 일부 실시형태들에서, q는 3이다. 일부 실시형태들에서, p는 0이다. 일부 실시형태들에서, p는 1이다. 일부 실시형태들에서, p는 2이다.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R1은 H이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R1은 알킬이다. 특정 실시형태에서, R1은 메틸이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R1은 할라이드이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R1은 알콕시이다. 일부 실시형태들에서, 알콕시는 메톡시, 에톡시, 이소-프로필옥시, 이소-부틸옥시, 또는 tert-부틸옥시이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R1은 CF3이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R1은 OH이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R1은 알킬렌-OH이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R1은 NO2이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R1은 -N(H)Ra이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R1은 NH2이다. 일부 실시형태들에서, 적어도 한 경우의 R1은 알킬, 할라이드, OMe, OH, 알킬렌-OH, 또는 NH2이다. 일부 실시형태들에서, 적어도 한 경우의 R1은 OMe이다. 일부 실시형태들에서, 모든 경우의 R1은 H이다.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R2는
Figure pct00090
이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R2는
Figure pct00091
이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R2는
Figure pct00092
이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R2는
Figure pct00093
이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R2는
Figure pct00094
이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R2는
Figure pct00095
이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R2는
Figure pct00096
이다.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 n은 0이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 n은 1이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 n은 2이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 n은 3이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 n은 4이다.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 m은 0이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 m은 1이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 m은 2이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 m은 3이다.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R3은 H이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R3은 할라이드이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R3은 CN이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R3은 CF3이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R3은 C(H)F2이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R3은 C(F)H2이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R3은 알킬이다. 일부 실시형태들에서, 알킬은 메틸, 에틸, 이소-프로필, 또는 tert-부틸이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R3은 시클로알킬이다. 일부 실시형태들에서, 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R3은 -알킬렌-알콕시이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R3은 아릴이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R3은 하이드록실이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R3은 알콕시이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R3은 H, 할라이드, Me, OMe, 또는 Ph이다.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R4는 알킬이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R4는 -C(F2)CH3이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R4는 시클로알킬이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R4는 헤테로시클로알킬이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R4는 -알킬렌-시클로알킬이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R4는 -O-알킬렌-시클로알킬이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R4는 -O-시클로알킬이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R4는 -O-알킬이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R4는 -알킬렌-O-알킬이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R4는 -알킬렌-O-시클로알킬이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R4는 -알킬렌-O-알킬렌-시클로알킬이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R4는 -알킬렌-시클로알킬, -O- 알킬렌-시클로알킬; -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-O-시클로알킬, 및 -알킬렌-O-알킬렌-시클로알킬로부터 선택된 것이다. 일부 실시형태들에서, 알킬렌 R4는 메틸렌 또는 에틸렌이다.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R4는
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
, 및
Figure pct00132
로부터 선택된 것이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R4는
Figure pct00133
,
Figure pct00134
, 또는
Figure pct00135
로부터 선택된 것이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R4는
Figure pct00136
이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R4는
Figure pct00137
이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R4는
Figure pct00138
이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R4는
Figure pct00139
이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R4는
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
, 및
Figure pct00169
로부터 선택된 것이다.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R5는 H이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R5는 할라이드이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R5는 F이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R5는 CN이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R5는 CF3이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R5는 C(H)F2이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R5는 C(F)H2이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R5는 알킬이다. 일부 실시형태들에서, 알킬은 메틸, 에틸, 이소-프로필, 또는 tert-부틸이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R5는 시클로알킬이다. 일부 실시형태들에서, 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R5는 -알킬렌-알콕시이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R5는 아릴이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R5는 하이드록실이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R5는 알콕시이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 R5는 H, 할라이드, Me, OMe, 또는 Ph이다.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 Ra는 H이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 Ra는 (C1-C6)알킬이다. 일부 실시형태들에서, (C1-C6)알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 또는 t-부틸이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 Ra는 -(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 Ra는 -(C1-C6)알킬렌-O-C(O)O(C1-C6)알킬이다.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 임의의 입체 중심에서의 절대 구성은 R이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 임의의 입체 중심에서의 절대 구성은 S이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 임의의 입체 중심에서의 절대 구성은 R과 S의 혼합물이다.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물은 약학적으로 허용가능한 염이다.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
, 및
Figure pct00200
.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
, 및
Figure pct00221
.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00222
,
Figure pct00223
,
Figure pct00224
,
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
, 및
Figure pct00228
.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00229
,
Figure pct00230
,
Figure pct00231
, 및
Figure pct00232
.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00233
및
Figure pct00234
.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00235
,
Figure pct00236
,
Figure pct00237
,
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
,
Figure pct00241
,
Figure pct00242
,
Figure pct00243
,
Figure pct00244
,
Figure pct00245
,
Figure pct00246
,
Figure pct00247
,
Figure pct00248
,
Figure pct00249
,
Figure pct00250
,
Figure pct00251
,
Figure pct00252
,
Figure pct00253
,
Figure pct00254
,
Figure pct00255
,
Figure pct00256
,
Figure pct00257
,
Figure pct00258
,
Figure pct00259
,
Figure pct00260
,
Figure pct00261
,
Figure pct00262
, 및
Figure pct00263
.
특정 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00264
.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00265
,
Figure pct00266
,
Figure pct00267
,
Figure pct00268
,
Figure pct00269
,
Figure pct00270
,
Figure pct00271
,
Figure pct00272
,
Figure pct00273
,
Figure pct00274
,
Figure pct00275
,
Figure pct00276
,
Figure pct00277
,
Figure pct00278
,
Figure pct00279
,
Figure pct00280
,
Figure pct00281
,
Figure pct00282
,
Figure pct00283
,
Figure pct00284
,
Figure pct00285
, 및
Figure pct00286
.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00287
,
Figure pct00288
,
Figure pct00289
,
Figure pct00290
,
Figure pct00291
,
Figure pct00292
,
Figure pct00293
,
Figure pct00294
,
Figure pct00295
,
Figure pct00296
,
Figure pct00297
,
Figure pct00298
,
Figure pct00299
,
Figure pct00300
,
Figure pct00301
,
Figure pct00302
,
Figure pct00303
,
Figure pct00304
,
Figure pct00305
,
Figure pct00306
,
Figure pct00307
,
Figure pct00308
, 및
Figure pct00309
.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00310
,
Figure pct00311
,
Figure pct00312
, 및
Figure pct00313
.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00314
,
Figure pct00315
,
Figure pct00316
,
Figure pct00317
, 및
Figure pct00318
.
특정 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00319
.
특정 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00320
,
Figure pct00321
,
Figure pct00322
, 및
Figure pct00323
.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00324
및
Figure pct00325
.
특정 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00326
.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00327
,
Figure pct00328
,
Figure pct00329
,
Figure pct00330
,
Figure pct00331
,
Figure pct00332
,
Figure pct00333
,
Figure pct00334
,
Figure pct00335
,
Figure pct00336
,
Figure pct00337
,
Figure pct00338
,
Figure pct00339
,
Figure pct00340
,
Figure pct00341
,
Figure pct00342
,
Figure pct00343
,
Figure pct00344
,
Figure pct00345
,
Figure pct00346
,
Figure pct00347
,
Figure pct00348
,
Figure pct00349
,
Figure pct00350
,
Figure pct00351
,
Figure pct00352
,
Figure pct00353
,
Figure pct00354
,
Figure pct00355
,
Figure pct00356
,
Figure pct00357
,
Figure pct00358
,
Figure pct00359
, 및
Figure pct00360
.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00361
,
Figure pct00362
,
Figure pct00363
,
Figure pct00364
,
Figure pct00365
,
Figure pct00366
,
Figure pct00367
,
Figure pct00368
,
Figure pct00369
,
Figure pct00370
, 및
Figure pct00371
.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00372
,
Figure pct00373
,
Figure pct00374
,
Figure pct00375
,
Figure pct00376
,
Figure pct00377
,
Figure pct00378
,
Figure pct00379
,
Figure pct00380
,
Figure pct00381
,
Figure pct00382
,
Figure pct00383
,
Figure pct00384
,
Figure pct00385
,
Figure pct00386
,
Figure pct00387
,
Figure pct00388
,
Figure pct00389
,
Figure pct00390
,
Figure pct00391
,
Figure pct00392
,
Figure pct00393
,
Figure pct00394
,
Figure pct00395
,
Figure pct00396
,
Figure pct00397
,
Figure pct00398
,
Figure pct00399
,
Figure pct00400
,
Figure pct00401
,
Figure pct00402
,
Figure pct00403
,
Figure pct00404
,
Figure pct00405
, 및
Figure pct00406
.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00407
,
Figure pct00408
,
Figure pct00409
, 및
Figure pct00410
.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00411
,
Figure pct00412
,
Figure pct00413
,
Figure pct00414
,
Figure pct00415
,
Figure pct00416
,
Figure pct00417
,
Figure pct00418
,
Figure pct00419
,
Figure pct00420
,
Figure pct00421
,
Figure pct00422
, 및
Figure pct00423
.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00424
및
Figure pct00425
.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00426
,
Figure pct00427
,
Figure pct00428
,
Figure pct00429
,
Figure pct00430
,
Figure pct00431
,
Figure pct00432
, 및
Figure pct00433
.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00434
,
Figure pct00435
, 및
Figure pct00436
.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00437
,
Figure pct00438
,
Figure pct00439
, 및
Figure pct00440
.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00441
및
Figure pct00442
.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00443
및
Figure pct00444
.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00445
,
Figure pct00446
,
Figure pct00447
, 및
Figure pct00448
.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00449
,
Figure pct00450
,
Figure pct00451
,
Figure pct00452
,
Figure pct00453
,
Figure pct00454
,
Figure pct00455
, 및
Figure pct00456
.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00457
,
Figure pct00458
,
Figure pct00459
, 및
Figure pct00460
,
Figure pct00461
.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00462
및
Figure pct00463
.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00464
,
Figure pct00465
,
Figure pct00466
, 및
Figure pct00467
.
예시적인 약학적 조성물
특정 실시형태에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
인간을 포함하나 이에 제한되지 않는 환자는 유효량의 상기 활성 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 전구 약물 또는 염을 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제의 존재 하에 그 환자에게 투여함으로써 치료될 수 있다. 상기 활성 물질은 액체 또는 고체 형태로 임의의 적합한 경로로, 예를 들어, 경구, 비경구, 정맥내, 피내, 피하, 또는 국소적으로, 투여될 수 있다.
약물 조성물 중의 활성 화합물의 농도는 약물의 흡수 속도, 불활성화 속도, 및 배출 속도뿐만 아니라 당업자에게 공지된 다른 인자들에 의해 결정된다. 투여량 값도 또한 완화시킬 질환의 중증도에 따라 변경된다는 점을 주지해야 한다. 임의의 특정 대상체에 대해, 특정 투여 요법은 상기 조성물을 투여하거나 또는 상기 조성물의 투여를 감독하는 사람의 특유의 필요성 및 전문적 판단에 따라 시간에 따라 조정되어야 하고, 본원에 제시된 농도 범위는 단지 예시일 뿐이고, 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하려는 것은 아니라는 것도 또한 이해되어야 한다. 상기 활성 성분은 한 번에 투여될 수 있거나, 또는 다양한 시간 간격으로 투여되도록 다수의 더 작은 용량으로 분할될 수 있다.
특정 실시형태들에서, 상기 활성 화합물의 투여 방식은 경구이다. 경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐에 봉입되거나 정제로 압형될 수 있다. 경구 치료 투여의 목적으로, 상기 활성 화합물은 부형제와 혼입되어 정제, 트로키, 또는 캡슐 형태로 사용될 수 있다. 약학적으로 양립가능한 결합제 및/또는 보조제 물질이 상기 조성물의 일부로서 포함될 수 있다.
정제, 환제, 캡슐, 트로키 등은 하기 성분들 중 임의의 것, 또는 유사한 성질을 갖는 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 미정질 셀룰로스, 트라가칸트 검, 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분 또는 락토스, 붕해제, 예컨대 알긴산, 프리모겔(Primogel), 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스(Sterotes); 활택제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향미. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 이는 상기 유형의 물질 이외에, 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 그 밖의 다른 다양한 물질, 예컨대 당, 셸락, 또는 기타 장용제의 코팅을 함유할 수 있다.
상기 화합물은 엘릭시르(elixir), 현탁액, 시럽, 웨이퍼 (wafer), 츄잉검 등의 성분으로서 투여될 수 있다. 시럽은 상기 활성 화합물(들), 감미제로서의 수크로스 또는 감미료, 및 특정 보존제 이외에도, 염료 및 착색제와 향미료를 함유할 수 있다.
상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 전구 약물 또는 염은 또한, 목적하는 작용을 방해하지 않는 기타 활성 물질과 혼합될 수 있거나, 또는 목적하는 작용을 보충하는 물질, 예컨대 항생제, 항진균제, 항염증제, 또는 뉴클레오시드 화합물을 포함하나 이에 제한되지 않는 기타 항바이러스제와 혼합될 수 있다. 비경구, 피내, 피하, 또는 국소 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 다음 성분을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용 수, 식염수, 불휘발성유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 또는 기타 합성 용매; 항세균제, 예컨대 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대 아세테이트, 구연산염, 또는 인산염; 및 강장 조절용 제제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 제제는 앰풀, 일회용 주사기, 또는 유리제 또는 플라스틱제 다회 용량 바이알(multiple dose vial)에 봉입할 수 있다.
정맥내 투여되는 경우, 담체는 생리 식염수 또는 인산염 완충 식염수(PBS)를 포함한다.
특정 실시형태들에서, 상기 활성 화합물은 이 화합물이 신체에서 급속하게 빠져나가는 것을 막을 담체, 예를 들어, 임플란트 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 방출 조절형 제제를 사용하여 제조될 수 있다. 생체분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 예를 들어, 위산에 의한 분해(cleavage)를 막기 위해 장용 코팅된 화합물을 사용할 수 있다. 이러한 제제의 제조 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 적합한 물질들을 상업적으로 입수할 수도 있다.
리포좀 현탁액(바이러스성 항원에 대한 단일 클론 항체로 감염된 세포를 표적으로 하는 리포좀을 포함하나 이에 제한되는 것은 아님)도 또한 약학적으로 허용가능한 담체로서 바람직하다. 이들은 예를 들어 미국 특허 제4,522,811호(본원에 원용되어 포함됨)에 기재된 바와 같이 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 리포좀 제제는 적합한 지질(들)(예를 들어, 스테아로일 포스파티딜 에탄올아민, 스테아로일 포스파티딜 콜린, 아라카도일 포스파티딜 콜린, 및 콜레스테롤)을 무기 용매에 용해시켜 제조할 수 있으며, 상기 용매는 추후에 증발되어 용기의 표면에 건조된 지질의 박층을 남긴다. 그런 다음, 상기 활성 화합물의 수용액을 용기에 도입한다. 이어서, 용기를 손으로 빙빙 돌려 용기의 측면으로부터 지질 물질을 유리시키고 지질 응집물을 분산시켜서, 리포좀 현탁액을 형성한다.
본 발명의 예시적인 방법
특정 실시형태들에서, 본 발명은 특발성 폐섬유증, 당뇨병성 신장병증, 국소 분절 사구체 경화증, 만성 신장 질환, 비알코올성 지방간염, 원발성 담즙성 담관염, 원발성 경화성 담관염, 고형 종양, 혈액 종양, 장기 이식, 알포트 증후군, 간질성 폐 질환, 방사선-유발 섬유증, 블레오마이신-유발 섬유증, 석면-유발 섬유증, 독감-유발 섬유증, 응고-유발 섬유증, 혈관 손상-유발 섬유증, 대동맥 협착증, 및 심장 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이며, 본 방법은 전술한 화합물들 중 어느 하나의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 방법들 중 어느 한 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 질병 또는 질환은 고형 종양(육종, 암종 및 림프종)이다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 예시적인 종양은, 예를 들어, 유윙 육종(Ewing's sarcoma), 횡문근 육종, 골 육종, 골수 육종, 연골 육종, 지방 육종, 평활근 육종, 연조직 육종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 기관지암, 전립선암, 유방암, 췌장암, 위장암, 결장암, 직장암, 결장 암종, 결장직장 선종, 갑상선암, 간암, 간내 담관암, 간세포암, 부신암, 위암(stomach cancer), 위암(gastric cancer), 신경교종(예를 들어, 성인, 소아 뇌간, 소아 대뇌 성상세포종, 소아 시각 경로 및 시상 하부), 교모세포종, 자궁 내막암, 흑색종, 신장암, 신우암, 비뇨기 방광암, 자궁 체부, 자궁 경부암, 질암, 난소암, 다발성 골수종, 식도암, 뇌암(예를 들어, 뇌간 신경교종, 소뇌 성상세포종, 대뇌 성상세포종/악성 신경교종, 뇌실막종, 수모세포종, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 시각 경로 및 시상 하부 신경교종), 입술 및 구강 및 인두, 후두, 소장, 흑색종, 융모 결장 선종, 신생물, 상피 형질의 신생물, 림프종(예를 들어, AIDS-관련, 버킷, 피부 T 세포, 호지킨, 비-호지킨, 및 원발성 중추 신경계), 유선 암종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 광선 각화증, 종양 질환, 예를 들어 고형 종양, 두부 또는 경부 종양, 진성 적혈구 증가증, 본태성 혈소판 증가증, 골수 화생 동반 골수 섬유증, 발덴스트롬 마크로글로불린 혈증, 부신피질 암종, AIDS-관련 암, 소아 소뇌 성상세포종, 소아 소뇌 성상세포종, 기저 세포 암종, 간외 담관암, 악성 섬유성 조직구종 골암, 기관지 선종/카르시노이드, 카르시노이드 종양, 위장관 카르시노이드 종양, 원발성 중추 신경계, 소뇌 성상세포종, 소아암, 뇌실막종, 두개외 배세포 종양, 고환외 배세포 종양, 간외 담관암, 안구내 흑색종 안암, 망막모세포종 안암, 담낭암, 위장관 카르시노이드 종양, 배세포 종양(예를 들어, 두개외, 고환외, 및 난소), 임신성 영양모세포성 종양, 간세포암, 하인두암, 시상 하부 및 시각 경로 신경교종, 섬세포 암종(내분비 췌장), 후두암, 골의 악성 섬유성 조직구종/골육종, 수모세포종, 중피종, 잠복 원발 다발성 내분비 신생물 증후군을 동반하는 전이성 편평 경부암, 다발성 골수종/형질 세포 신생물, 균상 식육종, 비강 및 부비동 암, 비인두암, 신경 모세포종, 구강암, 구인두암, 난소 상피암, 난소 배세포 종양, 난소 저악성 잠재 종양, 섬세포 췌장암, 부갑상샘암, 크롬친화세포종, 송과체모세포종, 뇌하수체 종양, 흉막폐모세포종, 요관 이행 세포암, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 시자리 증후군, 비-흑색종 피부암, 메르켈 세포 암종, 편평 세포 암종, 고환암, 가슴샘종, 융모상피성 종양, 및 윌름즈 종양을 포함한다.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 상기 질병 또는 질환은 혈액 종양이다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 예시적인 혈액 종양은, 예를 들어, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 및 다발성 골수종을 포함한다.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 상기 질병 또는 질환은 특발성 폐섬유증, 전신 경화증 관련 간질성 폐질환, 근염 관련 간질성 폐질환, 전신 홍반성 루푸스 관련 간질성 폐질환, 류마티스 관절염, 및 관련 간질성 폐질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 상기 질병 또는 질환은 당뇨병성 신장병증, 국소 분절 사구체 경화증, 및 만성 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이며, 여기서 상기 질병 또는 질환은 비알코올성 지방간염, 원발성 담즙성 담관염, 및 원발성 경화성 담관염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것으로, 여기서 상기 대상체는 포유 동물이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것으로, 여기서 상기 대상체는 인간이다.
추가적인 번호를 붙인 실시형태들
1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
A-B-C (I)
상기 화학식에서,
A는
Figure pct00468
또는
Figure pct00469
;
B는 알킬렌, -알킬렌-(헤테로시클릴)-알킬렌-, -(헤테로시클릴)-알킬렌-, -시클로알킬렌, -알킬렌-O-, -시클로알킬렌-O-, 또는 -알킬렌-O-알킬렌-이고;
C는
Figure pct00470
;
R1은 독립적으로 H, 알킬, 할라이드, 알콕시, CF3, OH, 알킬렌-OH, NO2, 또는 -N(H)Ra이고;
R2는
Figure pct00471
,
Figure pct00472
,
Figure pct00473
,
Figure pct00474
,
Figure pct00475
Figure pct00476
, 또는
Figure pct00477
;
R3 및 R5는 독립적으로 H, CN, 할라이드, CF3, C(H)F2, C(F)H2, 알킬, 시클로알킬, -알킬렌-알콕시, 아릴, 하이드록실, 및 알콕시로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 알킬, -C(F2)CH3, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -알킬렌-시클로알킬, -O-알킬렌-시클로알킬; -O-시클로알킬, -O-알킬, -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-O-시클로알킬, 및 -알킬렌-O-알킬렌-시클로알킬로부터 선택되고;
Ra는 H, (C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, 또는 -(C1-C6)알킬렌-O-C(O)O(C1-C6)알킬이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
임의의 입체 중심에서의 절대 구성은 R, S, 또는 이들의 혼합물임.
2. 실시형태 1에 있어서, B는
Figure pct00478
및
Figure pct00479
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q는 0, 1, 2, 또는 3이고;
p는 0, 1, 또는 2인, 화합물.
3. 실시형태 1에 있어서, B가 -알킬렌-O-알킬렌-인, 화합물.
4. 실시형태 3에 있어서, -알킬렌-O-알킬렌-이 -메틸렌-O- 프로필렌, -에틸렌-O-에틸렌, 또는 -프로필렌-O-메틸렌인, 화합물.
5. 실시형태 1 내지 실시형태 4 중 어느 하나에 있어서, 적어도 한 경우의 R1이 알킬, 할라이드, OMe, OH, 알킬렌-OH, 또는 NH2인, 화합물.
6. 실시형태 5에 있어서, 적어도 한 경우의 R1이 OMe인, 화합물.
7. 실시형태 1 내지 실시형태 4 중 어느 하나에 있어서, 모든 경우의 R1이 H인, 화합물.
8. 실시형태 1 내지 실시형태 7 중 어느 하나에 있어서, R2가
Figure pct00480
인, 화합물.
9. 실시형태 8에 있어서, R2의 n이 0인, 화합물.
10. 실시형태 8에 있어서, R2의 n이 1인, 화합물.
11. 실시형태 1 내지 실시형태 7 중 어느 하나에 있어서, R2가
Figure pct00481
인, 화합물.
12. 실시형태 11에 있어서, R2의 m이 0인, 화합물.
13. 실시형태 11에 있어서, R2의 m이 1인, 화합물.
14. 실시형태 1, 8, 10, 11, 또는 13에 있어서, R5가 F인, 화합물.
15. 실시형태 1, 8, 10, 11, 또는 13에 있어서, R5가 CN인, 화합물.
16. 실시형태 1 내지 실시형태 7 중 어느 하나에 있어서, R2가
Figure pct00482
인, 화합물.
17. 실시형태 1 내지 실시형태 16 중 어느 하나에 있어서, 시클로알킬이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실인, 화합물.
18. 실시형태 1 내지 실시형태 16 중 어느 하나에 있어서, 알킬이 메틸, 에틸, 이소-프로필, 또는 tert-부틸인, 화합물.
19. 실시형태 1 내지 실시형태 18 중 어느 하나에 있어서, R3이 H, 할라이드, Me, OMe, 또는 Ph인, 화합물.
20. 실시형태 1 내지 실시형태 19 중 어느 하나에 있어서, R4는 독립적으로 -알킬렌-시클로알킬, -O-알킬렌-시클로알킬; -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-O-시클로알킬, 및 -알킬렌-O-알킬렌-시클로알킬로부터 선택된 것인, 화합물.
21. 실시형태 20에 있어서, R4의 알킬렌이 메틸렌 또는 에틸렌인, 화합물.
22. 실시형태 1 내지 실시형태 19 중 어느 하나에 있어서, R4는
Figure pct00483
,
Figure pct00484
,
Figure pct00485
,
Figure pct00486
,
Figure pct00487
,
Figure pct00488
,
Figure pct00489
,
Figure pct00490
,
Figure pct00491
,
Figure pct00492
,
Figure pct00493
,
Figure pct00494
,
Figure pct00495
,
Figure pct00496
,
Figure pct00497
,
Figure pct00498
,
Figure pct00499
,
Figure pct00500
,
Figure pct00501
,
Figure pct00502
,
Figure pct00503
,
Figure pct00504
,
Figure pct00505
,
Figure pct00506
,
Figure pct00507
,
Figure pct00508
,
Figure pct00509
,
Figure pct00510
,
Figure pct00511
,
Figure pct00512
,
Figure pct00513
,
Figure pct00514
,
Figure pct00515
,
Figure pct00516
,
Figure pct00517
, 및
Figure pct00518
로부터 선택된 것인, 화합물.
23. 실시형태 1 내지 실시형태 19 중 어느 하나에 있어서, R4는
Figure pct00519
,
Figure pct00520
,
Figure pct00521
,
Figure pct00522
,
Figure pct00523
,
Figure pct00524
,
Figure pct00525
,
Figure pct00526
,
Figure pct00527
,
Figure pct00528
,
Figure pct00529
,
Figure pct00530
,
Figure pct00531
,
Figure pct00532
,
Figure pct00533
,
Figure pct00534
,
Figure pct00535
,
Figure pct00536
,
Figure pct00537
,
Figure pct00538
,
Figure pct00539
,
Figure pct00540
,
Figure pct00541
,
Figure pct00542
,
Figure pct00543
,
Figure pct00544
,
Figure pct00545
,
Figure pct00546
,
Figure pct00547
, 및
Figure pct00548
로부터 선택된 것인, 화합물.
24. 실시형태 1 내지 실시형태 23 중 어느 하나에 있어서, Ra는 H인, 화합물.
실시예
이제까지는 본 발명을 일반적으로 설명하였는데, 하기의 실시예들을 참조함으로써 본 발명을 보다 쉽게 이해할 수 있으며, 하기 실시예들은 본 발명의 특정 양태들 및 실시형태들을 예시하기 위한 목적으로만 포함되는 것이지 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반 반응식 및 절차
잔기 R1 및 R2는 적합한 치환기를 나타내고; L은 적합한 링커를 나타내고, X는 Br, Cl, 또는 I와 같은 적합한 할로겐, 또는 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 다른 이탈기를 나타낸다.
Figure pct00549
는 적합한 선택적으로 치환된 피롤리딘을 나타낸다.
Figure pct00550
는 적합한 선택적으로 치환된 테트라하이드로나프티리딘을 나타낸다.
Figure pct00551
는 적합한 선택적으로 치환된 나프티리딘을 나타낸다.
αvβ6 억제제 합성을 위한 일반 반응식
Figure pct00552
일반 절차
9-BBN 및 스즈키 반응
Figure pct00553
알켄 중간체는 다음 절차에 의해 2-할로나프티리딘 또는 테트라하이드로나프티리딘에 교차 결합될 수 있다. Ar 존재 하의 건조 THF(2 내지 10 mL/mmol) 중의 알켄(1 당량) 용액에 9-BBN(THF 중 0.5M 용액, 1 내지 2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 40 내지 80℃에서 1 내지 4시간 동안 교반한 다음 실온까지 냉각시켰다. 이 용액을 1,4-다이옥산(2 내지 10 mL/mmol) 중의, 2-할로나프티리딘 또는 Boc-보호된 2-할로테트라하이드로나프티리딘(1 내지 1.5 당량)과, 탄산 세슘(2 내지 5 당량)과, Pd(PPh3)4 또는 다른 적절한 Pd/리간드 조합(0.05 내지 0.1 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 80 내지 100℃에서 12 내지 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 알킬 연결된 나프티리딘 생성물을 수득하였다.
고리 환형화
Figure pct00554
나프티리딘은 다음 절차에 따라 메틸 케톤으로부터 제조될 수도 있다. DMF 또는 EtOH(1 내지 10 mL/mmol) 중의, 메틸 케톤(1 당량)과, 2-아미노니코틴알데히드(1 내지 2 당량)와, 피롤리딘 또는 L-프롤린 (1-2 당량)과 같은 2차 아민의 혼합물을 70 내지 100℃에서 2 내지 10시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 목적하는 나프티리딘 생성물을 수득하였다.
나프티리딘 환원
Figure pct00555
나프티리딘은 다음 절차에 따라 테트라하이드로나프티리딘으로 환원될 수 있다. 에틸 아세테이트 또는 다른 적절한 용매(2 내지 10 mL/mmol) 중의, 적절한 나프티리딘(1 당량)과 Pd/C(5 내지 20 중량% Pd, 0.05 내지 0.2 당량)의 혼합물을 풍선 H2 하에 실온 내지 50℃에서 2 내지 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 진공에서 농축시켜서 목적하는 테트라하이드로나프티리딘 생성물을 수득하였다.
Boc 탈보호
Figure pct00556
Boc-보호된 아민(1 당량)을 1,4-다이옥산(1 내지 50 mL/mmol 아민) 중의 HCl(4 내지 100 당량)로 실온 내지 50℃에서 1 내지 4시간 동안 처리하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 아민 생성물을 미정제 상태로 또는 실리카 겔 컬럼으로 정제한 후 사용하였다. 아민은 미정제 상태로 이염산염으로 사용하거나, 적절한 용매에 용해시켜서 수성 NaHCO3로 세척함으로써 유리 염기로 전환될 수 있다.
아민 알킬화:
Figure pct00557
MeCN 또는 DMF (3 내지 10 mL/mmole 아민) 중의, 아민 (1 당량)과, 알킬화제(1 내지 1.5 당량)와, K2CO3 또는 N,N- 디이소프로필에틸아민(2 내지 10 당량)의 혼합물을 실온 내지 80℃에서 4 내지 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 목적하는 아미노 아세트산 에스테르를 수득하였다. 사용되는 아민은 유리 염기, 또는 염산 또는 이염산과 같은 염일 수 있다. 반응이 아민의 염으로 수행되는 경우, 추가 당량의 염기가 필요할 수 있다.
비누화:
Figure pct00558
R1 = Me 또는 에틸과 같은 특정 에스테르의 경우, 에스테르는 염기성 조건 하에서 비누화될 수 있다. 에스테르(1 당량)를 MeOH(3 내지 10 mL/mmol 에스테르) 및 물(3 내지 10 mL/mmol 에스테르) 중의 LiOH-H2O(3 내지 5 당량)로 실온 내지 50℃에서 1 내지 16시간 동안 처리하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 목적하는 카복실산 생성물을 수득하였다.
R1 = tert-부틸과 같은 특정 에스테르의 경우, 에스테르는 산성 조건 하에서 비누화될 수 있다. 에스테르(1 당량)를 1,4-다이옥산(1 내지 25 mL/mmol 아민) 중의 4N HCl(4 내지 100 당량)로 실온 내지 50℃에서 1 내지 16시간 동안 처리하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 목적하는 카복실산 생성물을 수득하였다.
페타시스 반응:
Figure pct00559
아민 알킬화/비누화 순서에 대한 대안으로서, 페타시스 반응을 사용하여 특정 아릴 유사체를 제조할 수 있다: MeCN 또는 DMF(2 내지 10 mL/mmole 아민) 중의, 아민(1 당량) 아릴 보론산 또는 아릴 보로네이트 에스테르(1 내지 1.5 당량)과 2-옥소아세트산(1.5 내지 2 당량)의 혼합물을 50 내지 80℃에서 2 내지 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 목적하는 아미노 아세트산을 수득하였다.
분석 방법
분취용 HPLC 방법
미정제 샘플을 MeOH에 용해시키고, Gilson 215 기기, 검출 파장 214 nm를 사용하여 분취용 HPLC로 정제하였다:
분취용 HPLC A: 컬럼: XBridge C18, 21.2 * 250 mm, 10 μm; 이동상: A 물(10 mM 탄산수소암모늄), B CH3CN; 텍스트에서와 같은 구배 용리; 유량: 20 mL/분.
분취용 HPLC B: 컬럼: XBridge C18, 21.2 * 250 mm, 10 μm; 이동상: A 물(10 mM 포름산), B CH3CN; 텍스트에서와 같은 구배 용리; 유량: 20 mL/분.
분취용 HPLC C: 컬럼: XBridge OBD C18, 19 * 100 mm, 5 μm; 이동상: A 물, B CH3CN; 텍스트에서와 같은 구배 용리; 유량: 20 mL/분.
분취용 키랄 SFC 방법
라세미 생성물을 SFC-80(Thar, Waters) 기기, 검출 파장 214 nm를 사용하여 아래와 같은 키랄 분취용 SFC에 의해 개별 거울상 이성질체로 분리하였다:
분취용 키랄 SFC A: 컬럼: (R,R)-Whelk-O1, 20*250mm, 5 μm(Decial), 컬럼 온도: 35℃, 이동상: CO2/메탄올(0.2% 메탄올 암모니아)= 60/40, 유량: 80 g/분, 배압: 100 bar.
분취용 키랄 SFC B: 컬럼: AD 20*250mm, 10 μm(Daicel), 컬럼 온도: 35℃, 이동상: CO2/메탄올(0.2% 메탄올 암모니아) = 60/40, 유량: 80 g/분, 배압: 100 bar.
분취용 키랄 SFC C: 컬럼: AS 20*250mm, 10 μm(Daicel), 컬럼 온도: 35℃, 이동상: CO2/메탄올(0.2% 메탄올 암모니아) = 60/40, 유량: 80 g/분, 배압: 100 bar.
분취용 키랄 SFC D: 컬럼: OD 20*250mm, 10 μm(Daicel), 컬럼 온도: 35℃, 이동상: CO2/메탄올(0.2% 메탄올 암모니아) = 60/40, 유량: 80 g/분, 배압: 100 bar.
분취용 키랄 SFC E: 컬럼: 셀룰로스-SC 20*250mm, 10 μm(Daicel), 컬럼 온도: 35℃, 이동상: CO2/메탄올(0.2% 메탄올 암모니아) = 60/40, 유량: 80 g/분, 배압: 100 bar.
분취용 키랄 SFC F: 컬럼: OZ 20*250mm, 10 μm(Daicel), 컬럼 온도: 35℃, 이동상: CO2/메탄올(0.2% 메탄올 암모니아) = 60/40, 유량: 80 g/분, 배압: 100 bar.
분취용 키랄 SFC G: 컬럼: IC 20*250mm, 10 μm(Daicel), 컬럼 온도: 35℃, 이동상: CO2/메탄올(0.2% 메탄올 암모니아) = 60/40, 유량: 80 g/분, 배압: 100 bar.
분취용 키랄 SFC H: 컬럼: (S,S)-Whelk-O1, 20*250mm, 5 μm(Decial), 컬럼 온도: 35℃, 이동상: CO2/메탄올(0.2% 메탄올 암모니아)= 60/40, 유량: 80 g/분, 배압: 100 bar.
분석용 키랄 SFC 방법
키랄 생성물을 SFC-80(Thar, Waters) 기기, 검출 파장 214 nm를 사용하여 다음과 같은 키랄 SFC에 의해 분석하였다:
키랄 SFC A: 컬럼: (R,R)-Whelk-O1, 4.6*100mm, 5 μm(Decial), 컬럼 온도: 40℃, 이동상: CO2/메탄올(0.2% 메탄올 암모니아), 텍스트에서와 같은 등용매 용리, 유량: 4 g/분, 배압: 120 bar.
키랄 SFC B: 컬럼: AD 4.6*100mm, 5 μm(Daicel), 컬럼 온도: 40℃, 이동상: CO2/메탄올(0.2% 메탄올 암모니아), 텍스트에서와 같은 등용매 용리, 유량: 4 g/분, 배압: 120 bar.
키랄 SFC C: 컬럼: AS 4.6*100mm, 5 μm(Daicel), 컬럼 온도: 40℃, 이동상: CO2/메탄올(0.2% 메탄올 암모니아), 텍스트에서와 같은 등용매 용리, 유량: 4 g/분, 배압: 120 bar.
키랄 SFC D: 컬럼: OD 4.6*100mm, 5 μm(Daicel), 컬럼 온도: 40℃, 이동상: CO2/메탄올(0.2% 메탄올 암모니아), 텍스트에서와 같은 등용매 용리, 유량: 4 g/분, 배압: 120 bar.
키랄 SFC E: 컬럼: 셀룰로스-SC 4.6*100mm, 5 μm(Daicel), 컬럼 온도: 40℃, 이동상: CO2/메탄올(0.2% 메탄올 암모니아), 텍스트에서와 같은 등용매 용리, 유량: 4 g/분, 배압: 120 bar.
키랄 SFC F: 컬럼: OZ 4.6*100mm, 5 μm(Daicel), 컬럼 온도: 40℃, 이동상: CO2/메탄올 (0.2% 메탄올 암모니아), 텍스트에서와 같은 등용매 용리, 유량: 4 g/분, 배압: 120 bar.
키랄 SFC G: 컬럼: IC 4.6*100mm, 5 μm(Daicel), 컬럼 온도: 40℃, 이동상: CO2/메탄올(0.2% 메탄올 암모니아), 텍스트에서와 같은 등용매 용리, 유량: 4 g/분, 배압: 120 bar.
키랄 SFC H: 컬럼: (S,S)-Whelk-O1, 4.6*100mm, 5 μm(Decial), 컬럼 온도: 40℃, 이동상: CO2/메탄올(0.2% 메탄올 암모니아), 텍스트에서와 같은 등용매 용리, 유량: 4 g/분, 배압: 120 bar.
키랄 SFC I: 컬럼: IC 4.6*250mm, 5 μm(SHIMADZU), 컬럼 온도: 40℃, 이동상: n-헥산(0.1% DEA):EtOH(0.1% DEA), xprtmxm에서와 같dms 등용매 용리, 유량: 1 mL/분.
키랄 SFC J: 컬럼: (S,S)-Whelk-O1 4.6*250mm, 5 μm(SHIMADZU), 컬럼 온도: 40℃, 이동상: n-헥산(0.1% DEA):EtOH(0.1% DEA), 텍스트에서와 같은 등용매 용리, 유량: 1 mL/분.
키랄 SFC K: 컬럼: OZ-H 4.6*250mm, 5 μm(SHIMADZU), 컬럼 온도: 40℃, 이동상: n-헥산(0.1% DEA):EtOH(0.1% DEA), 텍스트에서와 같은 등용매 용리, 유량: 1 mL/분.
키랄 SFC L: 컬럼: 키랄 PAK IG 4.6*250mm, 5 μm(SHIMADZU), 컬럼 온도: 35℃, 이동상: n-헥산(0.1% DEA):EtOH(0.1% DEA), 텍스트에서와 같은 등용매 용리, 유량: 1 mL/분.
키랄 SFC M: 컬럼: EnantioPak OJ 4.6*250mm, 5 μm(Decial), 컬럼 온도: 40℃, 이동상: n-헥산(0.1% DEA):EtOH(0.1% DEA), 텍스트에서와 같은 등용매 용리, 유량: 1 mL/분.
중간체의 합성
다음의 중간체들을 합성 실시예에 사용하기 위해 아래의 절차에 따라 제조하였다.
(R)-7-(4-(피롤리딘-3-일옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 디하이드로클로라이드의 제조
1 단계: tert-부틸 (R)-3-(4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)부톡시)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00560
DMF(5 mL) 중의, (R)-tert-부틸 3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(1.09 g, 5.41 mmol)와, 2-(4-브로모부틸)-2-메틸-1,3-디옥솔란(1.2 g, 5.41 mmol)와, 수소화나트륨(260 mg, 10.82 mmol)의 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 (R)-tert-부틸 3-(4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)부톡시)피롤리딘-1-카복실레이트를 무색 오일(380 mg)로 수득하였다. 수율 21% (ESI 330.2 (M+H) +).
2 단계: (R)-tert-부틸3-(5-옥소헥실옥시)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00561
(R)-tert-부틸3-(4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)부톡시)피롤리딘-1-카복실레이트(1.3 g, 3.95 mmol)를 HCl/다이옥산(4.0 M, 10 mL)의 용액으로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 아세톤(10 mL)과 H2O(1 mL)로 희석하였다. 탄산 칼륨을 첨가하여 pH를 8 내지 9로 조절한 후, Boc2O(1.24 g 5.69 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 15:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 (R)-tert-부틸3-(5-옥소헥실옥시)피롤리딘-1-카복실레이트를 무색 오일(820 mg)로 수득하였다. 수율 73% (ESI 186 (M-100)+, 230 (M-56) +).
3 단계: (R)-tert-부틸 3-(4-(1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00562
DMF(5 mL) 중의, (R)-tert-부틸3-(5-옥소헥실옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(820 mg, 2.88 mmol)와, 2-아미노니코틴알데히드(456 mg, 3.77 mmol)와, 피롤리딘(265 mg, 3.77 mmol)의 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(DCM:MeOH 15:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 (R)-tert-부틸 3-(4-(1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-카복실레이트를 무색 오일(750 mg)로 수득하였다. 수율 70% (ESI 372.2 (M+H) +).
4 단계: (R)-7-(4-(피롤리딘-3-일옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 디하이드로클로라이드
Figure pct00563
EtOAc(10 mL) 중의, (R)-tert-부틸 3-(4-(1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-카복실레이트(750 mg, 2.02 mmol)와 Pd/C (10%, 500 mg)의 혼합물을 수소 하에 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HCl/다이옥산(4.0 M, 4 mL)의 용액으로 실온에서 2시간 동안 처리하고, 용매를 진공에서 제거하여 목적하는 생성물인 (R)-7-(4-(피롤리딘-3-일옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘을 백색 고체(600 mg)로 수득하였다. 수율 96% (ESI 276.2 (M+H) +).
(R)-5-메톡시-7-(4-(피롤리딘-3- 일옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 디하이드로클로라이드의 제조
1 단계: (R)-tert-부틸 3-(4-브로모부톡시)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00564
n-헵탄(10 mL) 중의 tert-부틸 (R)-3-하이드록시피롤리딘 -1-카복실레이트(500 mg, 2.67 mmol) 용액에 물 중의 수산화나트륨 50% 용액(5 mL, 31.2 mmol)과, 테트라부틸암모늄 브로마이드(43.0 mg, 0.13 mmol)와, 1,4-디브로모부탄(1.595 mL, 13.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온까지 냉각시키고, 물(10 mL)로 희석하여, 디에틸 에테르(3x 10 mL)로 추출하였다. 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc = 4:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 (R)-tert-부틸 3-(4-브로모부톡시)피롤리딘-1-카복실레이트를 무색 오일(686 mg)로 수득하였다. 수율 80% (ESI 314 (M+H-Boc) +).
2 단계: (R)-tert-부틸 3-(부트-3- 에닐옥시)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00565
0℃에서의 THF(10mL) 중의 tert-부틸 (R)-3-(4-브로모부톡시)피롤리딘-1-카복실레이트(512 mg, 1.58 mmol) 용액에 t-BuOK(446 mg, 3.97 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물(20 mL)로 희석하여, 디에틸 에테르(3x 20 mL)로 추출하였다. 화합된 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켜서 목적하는 생성물인 (R)-tert-부틸 3-(부트-3-에닐옥시)피롤리딘-1-카복실레이트를 무색 오일(355 mg)로 수득하였다. 수율 90% (ESI 186 (M+H-Boc) +).
3 단계: (R)-tert-부틸 3-(4-(4-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00566
Ar 하에서의 THF(건조, 2 mL) 중의 tert-부틸 (R) -tert- 부틸 3-(부트-3-에닐옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(486 mg, 1.8 mmol) 용액에 9-BBN(THF 중의 0.5 M 용액, 7.2 mL, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온까지 냉각시켰다. 이 용액을 1,4-다이옥산(7 mL) 중의 2,4-디클로로-1,8-나프티리딘(360 mg, 1.8mmol)과, 탄산 세슘(1730 mg, 5.4 mmol)과, Pd(PPh3)4 (208 mg, 0.18 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 1:1 내지 1:10)으로 정제하여 목적하는 생성물인 (R)-tert-부틸 3-(4-(4-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시) 피롤리딘-1-카복실레이트를 황색 오일(300 mg)로 수득하였다. 수율 41% (ESI 406 (M+H) +).
4 단계: (R)-tert-부틸 3-(4-(4-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00567
MeOH(5 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(4-(4-클로로-1,8- 나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-카복실레이트(76 mg, 0.13 mmol) 용액에 NaOMe(45 mg, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류 하에 교반한 다음, 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고, 물(2 x 20 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여서, 진공에서 농축시켜서 목적하는 생성물인 (R)-tert-부틸 3-(4-(4-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-카복실레이트를 무색 오일(60 mg)로 수득하였다. 수율 80% (ESI 402 (M+H) +).
5 단계: (R)-5-메톡시-7-(4-(피롤리딘-3-일옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 디하이드로클로라이드
Figure pct00568
EtOAc(10 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(4-(4-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-카복실레이트(60 mg, 0.15 mmol)와 Pd/C(10%, 30 mg)의 혼합물을 풍선 수소 하에 30℃에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 다이옥산(3 mL, 12 mmol) 중의 4M HCl로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하여 목적하는 생성물인 (R)-5-메톡시-7-(4-(피롤리딘-3-일옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 디하이드로클로라이드를 무색 오일(45 mg)로 수득하였다. 수율 88% (ESI 306 (M+H) +).
(R)-7-(5-(피롤리딘-3-일)펜틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 디하이드로클로라이드의 제조
1 단계: (R)-tert-부틸 3-(요오도메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00569
DCM(50 mL) 중의 PPh3(5.11 g, 19.5 mmol)과 1H-이미다졸(1.33 g, 19.5 mmol)의 용액을 0℃로 냉각한 다음 I2(4.95 g, 19.5 mmol)로 천천히 처리하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, DCM(10 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 용액을 첨가하여서 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 희석하여 DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 (R)-tert-부틸 3-(요오도메틸)피롤리딘-1-카복실레이트를 무색 오일(3.7 g)로 수득하였다. 수율 80%. (ESI 256 (M+H-56) +).
2 단계: (R)-((1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)트리페닐포스포늄
Figure pct00570
DMF(50 mL) 중의, (R)-tert-부틸 3-(요오도메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(3.7 g, 12 mmol)와 PPh3(4.1 g, 15.5 mmol)의 혼합물의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM:MeOH 10:1)으로 정제하여 미정제 생성물을 수득하였다. 디에틸 에테르(30 mL)를 미정제 생성물에 첨가하여서 실온에서 30분 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 목적하는 생성물인 (R)-((1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)트리페닐포스포늄을 백색 고체(5.6 g)로 수득하였다. 수율 84%. (ESI N/A).
3 단계: 에틸 4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)부타노에이트
Figure pct00571
톨루엔(50 mL) 중의, 에틸 5-옥소헥사노에이트(2 g, 13.9 mmol)과, 에틸렌 글리콜(2.6 g, 42 mmol)과, p-톨루엔 설폰산(478 mg, 2.78 mmol)의 용액을 환류 하에 교반하여, 딘-스타크 트랩(Dean-stark trap)으로 6시간 동안 물을 제거하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 에틸 4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)부타노에이트를 무색 오일(1.4 g, 50% 수율)로 수득하였다. (ESI 203 (M+H) +).
4 단계: 4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)부탄알
Figure pct00572
Ar 하에 -78℃에서의 DCM(10 mL) 중의 에틸 4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)부타노에이트(500 mg, 2.48 mmol) 용액에 DIBAL-H(1 M, 3.7 mL, 3.7 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음 20 mL의 물을 첨가하여서 실온까지 가온하여 DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 2:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)부탄알을 무색 오일(220 mg)로 수득하였다. 수율 56%. (ESI 159 (M+H) +).
5 단계: (S)-tert-부틸 3-(5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)펜트-1-에닐)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00573
N2 하에 0℃에서의 DCM(30 mL) 중의 (R)-((1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)트리페닐포스포늄 (2.0 g, 3.6 mmol)의 용액에 LiHMDS(1 M, 5.4 mL, 5.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)부탄알(565 mg, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 MeOH(20 mL)를 첨가하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 3:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 (S)-tert-부틸 3-(5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)펜트-1-에닐)피롤리딘-1-카복실레이트를 황색 오일(500 mg)로 수득하였다. 수율 43%. (ESI 226 (M+H-100) +).
6 단계: (R)-tert-부틸 3-(6-옥소헵틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00574
EtOAc(20 mL) 중의 (S)-tert-부틸 3-(5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)펜트-1-에닐)피롤리딘-1-카복실레이트(500 mg, 1.54 mmol) 용액에 Pd/C(10%, 50 mg)를 첨가하여 이 혼합물을 H2 하에 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 아세톤(5 mL) 중의 TsOH(264 mg, 1.54 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음 EtOAc(20 mL)를 첨가하고 포화 NaHCO3 용액(20 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 목적하는 생성물인 (R)-tert-부틸 3-(6-옥소헵틸)피롤리딘-1-카복실레이트를 황색 오일(200 mg)로 수득하였다. 수율 46% (ESI 184 (M+H-100) +).
7 단계: (R)-tert-부틸 3-(5-(1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00575
EtOH(10 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(6-옥소헵틸)피롤리딘-1-카복실레이트(300 mg, 1.06 mmol)의 용액에 2-아미노니코틴알데히드(155 mg, 1.27 mmol) 및 피롤리딘(90 mg, 1.27 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 가열하여 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM:MeOH=20:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 (R)-tert-부틸 3-(5-(1,8-나프티리딘-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트를 황색 오일(220 mg)로 수득하였다. 수율 56%. (ESI 370 (M+H) +).
8 단계: (R)-7-(5-(피롤리딘-3-일)펜틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 디하이드로클로라이드
Figure pct00576
EtOAc(10 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(5-(1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피롤리딘-1-카복실레이트(220 mg, 0.60 mmol) 용액에 Pd/C(10%, 30 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 하에 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HCl/다이옥산(4.0 M, 5 mL)의 용액으로 실온에서 2시간 동안 처리한 다음 용매를 진공에서 제거하여 목적하는 생성물인 (R)-7-(5-(피롤리딘-3-일)펜틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 디하이드로클로라이드를 황색 오일(160 mg)로 수득하였다. 수율 86%. (ESI 274 (M+H) +).
(R)-7-(3-(피롤리딘-3-일옥시)프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 디하이드로클로라이드의 제조
1 단계: 2-(3-브로모프로필)-2-메틸-1,3-디옥솔란
Figure pct00577
N2 하의 딘-스타크 트랩과 자석교반봉(magnetic stir bar)이 설치된 화염 건조된 둥근 바닥 플라스크에서, 톨루엔(40 mL) 중의 5-브로모펜탄-2-온(2.0 g, 12.12 mmol) 용액을 에틸렌 글리콜(6.93 g, 111.7 mmol)와 TsOH(384 mg, 0.22 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3(60 mL)로 희석하여, 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 (2 x 100 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 4:1)으로 정제하여 목적하는 생성물을 무색 오일(1.5 g)로 수득하였다. 수율 59%.
2 단계: (R)-tert-부틸 3-(3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)프로폭시)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00578
DMF(10 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(894 mg, 4.78 mmol)와 NaH(287 mg, 7.18 mmol)의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. DMF(5 mL) 내의 2-(3-브로모프로필)-2-메틸-1,3-디옥솔란(1 g, 4.78 mmol) 용액을 0℃에서 적가하였고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 1:1)으로 정제하여 목적하는 생성물을 무색 오일(500 mg)로 수득하였다. 수율 33% (ESI 216 (M+H-100) +).
3 단계: (R)-tert-부틸 3-(4-옥소펜틸옥시)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00579
아세톤(10 mL)과 H2O(5 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)프로폭시)피롤리딘-1-카복실레이트(500 mg, 1.59 mmol)와 p-톨루엔설폰산 일수화물(151 mg 0.79 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(10 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켜서 목적하는 생성물을 무색 오일(380 mg)로 수득하였다. 수율 88% (ESI 172 (M+H-100) +).
4 단계: (R)-tert-부틸 3-(3-(1,8-나프티리딘-2-일)프로폭시)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00580
에탄올(8 mL) 중의, (R)-tert-부틸 3-(4-옥소펜틸옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(380 mg, 1.40 mmol)와, 2-아미노니코틴알데하이드(171 mg, 1.40 mmol)와, 피롤리딘(99 mg, 1.40 mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(DCM:MeOH 40:1)으로 정제하여 목적하는 생성물을 무색 오일(310 mg)로 수득하였다. 수율 62% (ESI 358 (M+H) +).
5 단계: (R)-7-(3-(피롤리딘-3-일옥시)프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 디하이드로클로라이드
Figure pct00581
EtOAc(30 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(3-(1,8-나프티리딘-2-일)프로폭시)피롤리딘-1-카복실레이트(310 mg, 0.87 mmol)와 Pd/C(10%, 30 mg)의 혼합물을 풍선 수소 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 1,4-다이옥산 중의 HCl(4M, 5 mL)로 25℃에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하여 목적하는 (R)-7-(3-(피롤리딘-3-일옥시)프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 디하이드로클로라이드를 무색 오일(240 mg)로 수득하였다. 수율 83% (ESI 262 (M+H) +).
(R)-7-(5-(피롤리딘-3-일옥시)펜틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 디하이드로클로라이드의 제조
1 단계: 2-(5-브로모펜틸)-2-메틸-1,3-디옥솔란
Figure pct00582
딘-스타크 트랩이 설치된 3구 플라스크 내의 톨루엔(150 mL) 중의 7-브로모헵탄-2-온(14 g, 73 mmol) 용액에 에탄-1,2-디올(15 g, 255 mmol)과 p-톨루엔설폰산(251 mg, 1.46 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 NaHCO3 용액과 물과 염수로 세척하였다. 유기상을 농축시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유 에테르 중의 7% EtOAc)으로 분리하여, 2-(5-브로모펜틸)-2-메틸-1,3-디옥솔란(16 g, 92%)을 수득하였다.
2 단계: (R)-tert-부틸 3-(5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)펜틸옥시)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00583
DMF(25mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(3.5 g, 18.7 mmol) 용액에 NaH(830 mg, 20.6 mmol)를 0℃에서 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 2-(5-브로모펜틸)-2-메틸-1,3-디옥솔란(4.9 g, 20.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 EtOAc(150 mL x 3)로 추출하였다. 화합된 유기상을 염수로 세척하여 Na2SO4로 건조시켰다. 유기상을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔(석유 에테르 중 20% EtOAc)에서 크로마토그래피하여 생성물인 (R)-tert-부틸 3-(5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)펜틸옥시)피롤리딘-1-카복실레이트를 황색 오일(3.7 g, 57%)로 수득하였다; (ESI 344.3 (M+H) +).
3 단계: (R)-tert-부틸 3-(6-옥소헵틸옥시)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00584
아세톤(70 mL)과 물(7 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)펜틸옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(3.7 g, 10.8 mmol) 용액에 p-톨루엔설폰산(927 mg, 5.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 중화시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 화합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜서 생성물인 (R)-tert-부틸 3-(6-옥소헵틸옥시)피롤리딘-1-카복실레이트를 황색 오일(2.99 g, 92%)로 수득하였다; (ESI 300.1 (M+H) +).
4 단계: (R)-tert-부틸 3-(5-(1,8-나프티리딘-2-일)펜틸옥시)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00585
EtOH(40 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(6-옥소헵틸옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(2.9 g, 9.7 mmol)의 용액에 2-아미노니코틴알데히드(1.2 g, 9.7 mmol)와 L-프롤린(558 mg, 4.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류 하에 교반하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(EtOAc 중 5% MeOH)으로 분리하여 (R)-tert-부틸 3-(5-(1,8-나프티리딘-2-일)펜틸옥시)피롤리딘-1-카복실레이트를 황색 고체(2.4 g, 64%)로 수득하였다; (순도 95%, UV = 214nm, ESI 386.0 (M+H) +).
5 단계: (R)-tert-부틸 3-(5-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸옥시)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00586
EtOH(30 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(5-(1,8-나프티리딘-2-일)펜틸옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(2.4 g, 6.2 mmol) 용액에 Pd/C(10%, 300 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고 H2로 3회 퍼징하고 H2하에 45℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 농축시켜서 (R)-tert-부틸 3-(5-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸옥시)피롤리딘-1-카복실레이트를 황색 오일(2.5 g, 100%)로 수득하였다; (ESI 390.5 (M+H) +).
6 단계: (R)-7-(5-(피롤리딘-3-일옥시)펜틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 디하이드로클로라이드
Figure pct00587
DCM(10 mL) 중의 (R)-tert-부틸3-(5-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(2.4 g, 6.2 mmol) 용액에 HCl/1,4-다이옥산(4 mol/L, 30 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜서 (R)-7-(5-(피롤리딘-3-일옥시)펜틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 디하이드로클로라이드를 황색 오일(2.9 g, 100%)을 수득하였다; (ESI 290.4 (M-55)+).
7-(5-(3-플루오로피롤리딘-3-일)펜틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 디하이드로클로라이드의 제조
1 단계: tert-부틸 3-(4-(벤질옥시)부틸)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00588
Et2O(20 mL) 중의, ((4-브로모부톡시)메틸)벤젠(9.45 g, 38.87 mmol)과 Mg(1.89 g, 77.74 mmol)의 혼합물에 I2(202 mg, 1.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후에 30 mL의 Et2O 중의 tert-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카복실레이트(2.4 g, 12.96 mmol)의 용액에 5℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 수성 NH4Cl(10 mL)로 켄치하고 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 화합된 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 5:1 내지 2:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 3-(4-(벤질옥시)부틸)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트를 황색 오일(1.7 g)로 수득하였다. 수율 38% (ESI 294 (M+H-56) +).
2 단계: tert-부틸 3-(4-(벤질옥시)부틸)-3-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00589
DCM(30 mL) 중의, tert-부틸 3-(4-(벤질옥시)부틸)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(1.7 g, 4.86 mmol)와 BAST(10.76 g, 48.6 mmol)의 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH(2 mL)로 희석하고, 물(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 20:1 내지 10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 3-(4-(벤질옥시)부틸)-3-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트를 담황색 오일(1.1 g)로 수득하였다. 수율 64% (ESI 296 (M+H-56) +).
3 단계: (tert-부틸 3-플루오로-3-(4-하이드록시부틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00590
EtOAc(100 mL) 중의, tert-부틸 3-(4-(벤질옥시)부틸)-3-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(1.1 g, 3.13 mmol)와 Pd/C(5%, 1.1 g)의 혼합물을 수소 하에 45℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켜서 목적하는 생성물인 tert-부틸 3-플루오로-3-(4-하이드록시부틸)피롤리딘-1-카복실레이트를 황색 오일(780 mg)로 수득하였다. 수율 95% (ESI 206 (M+H-56) +).
4 단계: tert-부틸 3-플루오로-3-(4-요오도부틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00591
5℃에서의 DCM(40 mL) 중의, 트리페닐포스핀(1.58 g, 6.04 mmol)과 이미다졸(411 mg, 6.04 mmol)의 용액에 I2(835 mg, 3.29 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 15분 동안 교반한 후 여기에, DCM(15 mL) 중의 (tert-부틸 3-플루오로-3-(4-하이드록시부틸)피롤리딘-1-카복실레이트(780 mg, 2.99 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 후, 진공에서 15℃에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 20:1 내지 10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 3-플루오로-3-(4-요오도부틸)피롤리딘-1-카복실레이트를 담황색 오일(700 mg)로 수득하였다. 수율 63% (ESI 316 (M+H-56) +).
5 단계: tert-부틸 3-(5-(1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)-3-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00592
0℃에서의 THF(12 mL) 중의, (R)-tert-부틸 3-(1,1-디플루오로-4-요오도부틸)피롤리딘-1-카복실레이트(700 mg, 1.88 mmol)와 2-메틸-1,8-나프티리딘(407 mg, 2.82 mmol)의 용액에 LiHMDS (2.82 mL, 1M, 2.82 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄 용액(6 mL)으로 켄치하고, 물(15 mL)로 희석하고, EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 화합된 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 3-(5-(1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)-3-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트를 담황색 고체(350 mg)로 수득하였다. 수율 48% (ESI 388 (M+H) +).
6 단계: 7-(5-(3-플루오로피롤리딘-3-일)펜틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 디하이드로클로라이드
Figure pct00593
수소 하의 EtOAc(20 mL) 중의, 3-(5-(1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)-3-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(200 mg, 0.516 mmol)와 Pd/C(5%, 200 mg)의 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 1,4-다이옥산(2mL)과 HCl/다이옥산(2mL, 4M)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켜 목적하는 생성물인 7-(5-(3-플루오로피롤리딘-3-일)펜틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 디하이드로클로라이드를 담황색 고체(140 mg)로 수득하였다. 수율 93% (ESI 292 (M+H) +).
2-(4-(((R)-피롤리딘-3-일)옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 디하이드로클로라이드의 제조
1 단계: tert-부틸 (R)-3-(헥스-5-엔-1-일옥시)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00594
헵탄(256 mL) 중의, tert-부틸 (R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(12.8 g, 68.4 mmol)와, 테트라부틸암모늄 브로마이드(1.102 g, 3.42 mmol)와 6-브로모-1-헥센(13.71 mL, 103 mmol)의 현탁액에 수산화나트륨(128 mL, 68.4 mmol, 물 중 50 중량% 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 격렬하게 교반한 다음 실온까지 냉각시키고 물로 희석하고, 헵탄으로 추출하고 그리고 디에틸 에테르/헵탄으로 2회 추출하였다. 화합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 600g, 헵탄 중 5 -> 14% 에틸아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 (R)-3-(헥스-5-엔-1-일옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(14.93 g)를 얻었다. 수율 81%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.87 - 5.74 (m, 1H), 5.05 - 4.91 (m, 2H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.48 - 3.27 (m, 6H), 2.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 2H), 1.60 - 1.51 (m, 2H), 1.51 - 1.38 (m, 11H).
2 단계: tert-부틸 (R)-3-((5-옥소펜틸)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00595
THF(420 mL)와 물(140 mL) 중의 tert-부틸 (R)-3-(헥스-5-엔-1-일옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(14.93 g, 55.4 mmol) 용액에 과요오드산 나트륨(26.1 g, 122 mmol)과 사산화오스뮴(1.5 mL, 0.232 mmol, 물 중의 4% 용액)을 첨가하였다. 1시간 후, 과요오드산 나트륨(5 g, 23.38 mmol)을 추가로 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 화합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(약 600 g 실리카, 헵탄 중의 20 -> 50% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 이로써 목적하는 생성물인 tert-부틸 (R)-3-((5-옥소펜틸)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(10.97 g)를 수득하였다. 수율 72%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.77 (s, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.50 - 3.27 (m, 6H), 2.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
3 단계: tert-부틸 (3R)-3-((5-하이드록시헵트-6-엔-1-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00596
0℃에서의 THF(70 mL) 중의 tert-부틸 (R)-3-((5-옥소펜틸)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(10.97 g, 40.4 mmol) 용액에 비닐마그네슘 브로마이드(66.4 mL, 46.5 mmol, THF 중의 0.7 M 용액)을 적가하였다. 16시간 후, 혼합물을 수성 포화 염화암모늄으로 켄치하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 20 -> 50% EtOAc)로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 (3R)-3-((5-하이드록시헵트-6-엔-1-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(7.68 g)를 수득하였다. 수율 63%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.93 - 5.80 (m, 1H), 5.28 - 5.17 (m, 1H), 5.15 - 5.06 (m, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.52 - 3.23 (m, 6H), 2.03 - 1.83 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 5H), 1.50 - 1.33 (m, 11H).
4 단계: tert-부틸 (R)-3-((7-(2-클로로피리딘-3-일)-5-옥소헵틸)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00597
Tert-부틸 (3R)-3-((5-하이드록시헵트-6-엔-1-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(10.48 g, 35.0 mmol), 2-클로로-3-요오도피리딘(4.19 g, 17.50 mmol), 테트라부틸암모늄 클로라이드(0.486 g, 1.750 mmol), 및 탄산수소 나트륨(3.68 g, 43.8 mmol)을 DMF(35 mL) 중에 아르곤 하에 용해/현탁시키고, 이 혼합물에 아르곤으로 15분 동안 기포를 통과시켰다. 팔라듐(II) 아세테이트(0.393 g, 1.750 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 50℃로 가열한 다음, 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 화합된 유기층을 염수로 3회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 20 -> 55% EtOAc)로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 (R)-3-((7-(2-클로로피리딘-3-일)-5-옥소헵틸)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(3.05 g)를 수득하였다. 수율 42%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.25 (dd, J = 4.7, 1.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.51 - 3.25 (m, 6H), 2.99 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.01 - 1.83 (m, 2H), 1.72 - 1.48 (m, 4H), 1.30 (s, 9H).
5 단계: tert-부틸 (R)-3-((5-(((R)-tert-부틸설피닐)이미노)-7-(2-클로로피리딘-3-일)헵틸)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00598
THF(30mL) 중의, (R)-(+)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(1.799 g, 14.84 mmol)와 tert-부틸 (R)-3-((7-(2-클로로피리딘-3-일)-5-옥소헵틸)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(3.05 g, 7.42 mmol)의 용액에 티타늄(IV) 에톡사이드(7.24 mL, 22.27 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20시간 동안 50℃로 가열한 다음, 반포화 수성 탄산수소 나트륨에 붓고, 10분 동안 교반하고, 2개의 원심분리 바이알로 옮겨서, 7800 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 액체를 분리 깔때기에 따랐다. 그런 다음 바이알에 에틸 아세테이트를 채워서 격렬하게 흔들고 7800 rpm에서 5분 동안 다시 원심분리하였다. 액체들은 분리 깔때기에서 결합되었다. 층을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 한 번 더 추출하였다. 화합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 300 g, 헵탄 중 35 내지 65% EtOAc)로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 (R)-3-((5-(((R)-tert-부틸설피닐)이미노)-7-(2-클로로피리딘-3-일)헵틸)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(3.15 g)를 수득하였다. 수율 78% (ESI 514/516 (M+H) +). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.27 (dd, J = 4.7, 1.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 62.5, 7.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.54 - 3.24 (m, 6H), 3.16 - 2.87 (m, 2H), 2.87 - 2.60 (m, 2H), 2.60 - 2.35 (m, 1H), 1.94 (s, 2H), 1.77 - 1.53 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.35 - 1.11 (m, 9H).
6 단계: tert-부틸 (3R)-3-((5-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-7-(2-클로로피리딘-3-일)헵틸)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00599
메탄올(20 mL) 중의 tert-부틸 (R)-3-((5-(((R)-tert-부틸설피닐)이미노)-7-(2-클로로피리딘-3-일)헵틸)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(3.15 g, 6.13 mmol) 용액에 나트륨 보로하이드라이드(0.278 g, 7.35 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄치하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 화합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 50 -> 100% EtOAc)로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 (3R)-3-((5-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-7-(2-클로로피리딘-3-일)헵틸)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(3.05 g)를 수득하였다. 수율 85%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.28 - 8.22 (m, 1H), 7.72 - 7.51 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.49 - 3.22 (m, 7H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.96 - 2.64 (m, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 4H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.65 - 1.51 (m, 3H), 1.51 - 1.37 (m, 11H), 1.25 (s, 9H).
7 단계: tert-부틸 (3R)-3-(4-(1-((R)-tert-부틸설피닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00600
1,4-다이옥산(25 mL) 중의 tert-부틸 (3R)-3-((5-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-7-(2-클로로피리딘-3-일)헵틸)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(3.05 g, 5.20 mmol) 용액에 잔트포스(Xantphos)(0.602 g, 1.040 mmol)와 탄산 세슘(3.39 g, 10.40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 아르곤으로 15분 동안 기포를 통과시켰다. 팔라듐(II) 아세테이트(0.117g, 0.520mmol)를 첨가하고, 그 반응물에 아르곤으로 1분 동안 기포를 통과시키고, 100℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 실온까지 냉각하고, 물로 켄치하고, 에틸로 아세테이트로 3회 추출하였다. 화합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 40 -> 100% EtOAc)로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 (3R)-3-(4-(1-((R)-tert-부틸설피닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-카복실레이트(928 mg)를 수득하였다. 수율 36% (ESI 480 (M+H) +). 화합물을 키랄 SFC로 분리하여 입체 이성질체 A 및 입체 이성질체 B를 수득하였다. 장치: Waters Prep 100 SFC UV 지향성 시스템; Waters 2998 포토다이오드 어레이(PDA) 검출기; Waters 2767 샘플 관리자; Masslynx™ 소프트웨어; FractionLynx™ 애플리케이션 관리자, Acq. 방법: Cell-2_f70_10_50_8mn_SW_120bar, 장입량: 50 mg, 컬럼: Phenomenex Lux Cellulose-2 (250x21.2 mm, 5 μm), 유량: 70 mL/분, 컬럼 온도: 35℃; ABPR: 120 bar; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 메탄올 중 20 mM 암모니아, 선형 구배: t=0분 10% B, t=5분 50% B, t=7.5분 50% B, t=8분 10% B. 주입: 샌드위치 100 μl 메탄올, 검출 PDA: 210 내지 320 nm, 수집: PDA TIC 기준.
tert-부틸 (3R)-3-(4-(1-((R)-tert-부틸설피닐)-1,2,3,4- 테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-카복실레이트 입체 이성질체 A: 0.58 g, LC/MS ESI 480 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.06 - 7.98 (m, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 6.73 - 6.63 (m, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.50 - 3.25 (m, 6H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 2.00 - 1.49 (m, 7H), 1.46 (s, 9H), 1.43 - 1.27 (m, 2H), 1.21 (s, 9H).
tert-부틸 (3R)-3-(4-(1-((R)-tert-부틸설피닐)-1,2,3,4- 테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-카복실레이트 입체 이성질체 B: 0.45 g, LC/MS ESI 480 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.20 - 8.09 (m, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 3.51 - 3.24 (m, 6H), 2.87 - 2.62 (m, 2H), 2.11 - 1.83 (m, 3H), 1.76 - 1.49 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.40 - 1.27 (m, 10H).
8 단계: 2-(4-(((R)-피롤리딘-3-일)옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 입체 이성질체 A 디하이드로클로라이드
Figure pct00601
메탄올(5 mL) 중의 tert-부틸 (3R)-3-(4-(1-((R)-tert-부틸설피닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-카복실레이트 입체 이성질체 A(0.58 g, 1.209 mmol) 용액에 염산(5 mL, 20.00 mmol, 다이옥산 중 4N 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축시키고, 메탄올로 동시증발(coevaporate)시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하였고, 이는 생성물의 느린 결정화를 시작시켰다. 밤새 방치한 후, 결정화된 물질을 긁어 내고, 그 물질을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 몇 시간 후에 고체를 여과에 의해 수집하고, 새로운 디에틸 에테르로 헹구고, 진공 하에서 건조하여 목적하는 생성물인 2-(4-(((R)-피롤리딘-3-일)옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 입체 이성질체 A 디하이드로클로라이드(438 mg)를 베이지색 고체로 수득하였다. 수율 100%. LC/MS ESI 276 (M-2HCl+H) +. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.75 - 7.66 (m, 2H), 6.80 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 3H), 3.25 (dd, J = 12.5, 4.2 Hz, 1H), 2.96 - 2.78 (m, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.77 - 1.46 (m, 7H), 1.23 - 1.12 (m, 1H). 특정 광학 회전: 33.9˚ c=0.5, MeOH, 22.7℃, 589 nm.
9 단계: 2-(4-(((R)-피롤리딘-3-일)옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 입체 이성질체 B 디하이드로클로라이드
Figure pct00602
메탄올(5 mL) 중의 tert-부틸 (3R)-3-(4-(1-((R)-tert-부틸설피닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-카복실레이트 입체 이성질체 B(0.45 g, 0.938 mmol) 용액에 염산(5 mL, 20.00 mmol, 다이옥산 중 4N 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축시키고, 메탄올로 동시증발시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하였고, 이는 생성물의 느린 결정화를 시작시켰다. 밤새 방치한 후, 결정화된 물질을 긁어 내고, 그 물질을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 몇 시간 후에 고체를 여과에 의해 수집하고, 새로운 디에틸 에테르로 헹구고, 진공 하에서 건조하여 목적하는 생성물인 2-(4-(((R)-피롤리딘-3-일)옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 입체 이성질체 B 디하이드로클로라이드(289 mg)를 베이지색 고체로 수득하였다. 수율 85%. LC/MS ESI 276 (M-2HCl+H) +. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.74 - 7.66 (m, 2H), 6.80 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.57 - 3.45 (m, 2H), 3.45 - 3.33 (m, 3H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.96 - 2.78 (m, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.13 - 1.97 (m, 2H), 1.76 - 1.44 (m, 7H). 특정 광학 회전: -48.3˚ c=0.5, MeOH, 22.7℃, 589 nm.
하기 방법을 사용하여 화합물 1 내지 화합물 21을 제조하였다.
실시예 1: 2-(2-시클로프로필페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 1-E1 및 1-E2)의 제조
1 단계: 에틸 2-(2-시클로프로필페닐)아세테이트
Figure pct00603
톨루엔(60 mL)과 물(7.5 mL) 중의, 에틸 2-(2-브로모페닐)아세테이트(5.0 g, 20.57 mmol)와, 시클로프로필보론산(3.54 g, 41.14 mmol)과, Pd(OAc)2(922 mg, 4.12 mmol)와, 트리시클로헥실포스핀(1.73 g, 6.17 mmol)과 트리포타슘 포스페이트(15.3 g, 72.01 mmol)의 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 20:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 에틸 2-(2-시클로프로필페닐)아세테이트를 무색 오일(4.0 g)로 수득하였다. 수율 95%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.21-7.18 (m, 4H), 4.18-4.16 (q, 2H), 3.83 (s, 2H), 1.52-1.48 (m, 1H), 1.29-1.18 (t, 3H), 0.94-0.64 (m, 4H).
2 단계: 에틸 2-브로모-2-(2-시클로프로필페닐)아세테이트
Figure pct00604
-78℃에서의 THF(16 mL) 중의 에틸 2-(2-시클로프로필페닐)아세테이트(1 g, 4.9 mmol)의 용액에 THF/헥산(6.2 mL, 12.4 mmol) 중의 리튬 디이소프로필아미드 용액 2.0 M을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음 THF(5 mL) 중의 클로로트리메틸실란(1.3 g, 12.25 mmol) 용액을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 추가 30분 동안 교반하였다. 그런 다음 THF(10 mL) 중의 NBS(1.5 g, 12.25 mmol) 용액을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH(2 mL)로 켄치하고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 에틸 2-브로모-2-(2-시클로프로필페닐)아세테이트를 황색 오일(350 mg)로 수득하였다. 수율 25%.
3 단계: 에틸 2-(2-시클로프로필페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트
Figure pct00605
아세토니트릴(8 mL) 중의, 에틸 2-브로모-2-(2-시클로프로필페닐)아세테이트(350 mg, 1.24 mmol)과, (R) -7-(4-(피롤리딘-3-일옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘(341 mg, 1.24 mmol)과, K2CO3(513 mg, 3.72 mmol)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM:MeOH 20:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 에틸 2-(2-시클로프로필페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트를 황색 오일(150 mg)로 수득하였다. 수율 25% (ESI 478 (M+H) +).
4 단계: 2-(2-시클로프로필페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 1-E1 및 1-E2)
Figure pct00606
에틸 2-(2-시클로프로필페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트(150 mg, 0.31 mmol)를 MeOH(4 mL)와 H2O(1 mL) 중의 LiOH-H2O(52 mg, 1.24 mmol)로 60℃에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A(30 내지 65% MeCN)로 정제하여 화합물 1을 백색 고체(110 mg, 수율 77%)로 수득하였다. 라세미 생성물을 분취용 키랄 SFC A로 분리하여 부분입체 이성질체 생성물인 화합물 1-E1(25 mg) 및 화합물 1-E2(26 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
화합물 1-E1 LC/MS ESI 450.6 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.60 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.72 - 3.32 (m, 6H), 3.24 - 3.02 (m, 2H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.31 - 1.95 (m, 3H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.05 - 0.87 (m, 3H), 0.67 - 0.38 (m, 1H). 키랄 SFC A (45% MeOH): ee 98%, 체류 시간(Rt) = 1.97분
화합물 1-E2 LC/MS ESI 450.6 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.60 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.72 - 3.32 (m, 6H), 3.24 - 3.02 (m, 2H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.31 - 1.95 (m, 3H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.05 - 0.87 (m, 3H), 0.67 - 0.38 (m, 1H). 키랄 SFC A (45% MeOH): ee 98%, 체류 시간 = 2.59분
실시예 2: 2-(2-시클로프로폭시페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 2-E1 및 2-E2)의 제조
1 단계: 1-브로모-2-시클로프로폭시벤젠
Figure pct00607
건조 DMF(10 mL) 중의, 2-브로모페놀(2.0 g, 11.6 mmol)과, 브로모시클로프로판(4.6 g, 38.1 mmol)과, K2CO3(5.2 g, 38.1 mmol)의 혼합물을 튜브에 밀봉하고, 마이크로파로 140℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, 디에틸 에테르(3 x 100 mL)로 추출하였다. 화합된 유기층을 염수로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(0 내지 10% EtOAc/헥산으로 용리)으로 정제하여 목적하는 생성물을 무색 오일(400 mg)로 수득하였다. 수율 17% 1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 6.88-6.84 (m, 1H), 3.83-3.80 (m, 1H), 0.90-0.82 (m, 4H).
2 단계: 2-시클로프로폭시페닐보론산
Figure pct00608
THF(20 mL) 중의 1-브로모-2-시클로프로폭시벤젠(800 mg, 3.75 mmol) 용액에 n-BuLi(2.5 M, 4.5 mmol)를 적가하였다. 반응물을 Ar하에 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF(5 mL) 중의 트리메틸 보레이트(779 mg, 7.5 mmol) 용액을 적가하고, 반응물을 -78℃에서 추가 1시간 동안 교반한 다음 천천히 실온까지 가온하고 밤새 교반하였다. 수성 HCl(1N, 20 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여서, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc = 1:1)으로 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체(400 mg)로 수득하였다. 수율: 60% (ESI: 178 [M-H]-).
3 단계: 2-(2-시클로프로폭시페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 2-E1 및 2-E2)
Figure pct00609
DCM(5 mL) 중의, 2-시클로프로폭시페닐보론산(400 mg, 2.25 mmol)과, (R)-7-(4-(피롤리딘-3-일옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘(476 mg, 1.73 mmol)과, 2-옥소아세트산(304 mg 3.45 mmol)의 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A(30 내지 65% MeCN)로 정제하여 화합물 2를 백색 고체(205 mg, 수율 26%)로 수득하였다. 라세미 생성물을 분취용 키랄 SFC A로 분리하여 부분입체 이성질체 생성물인 화합물 2-E1(110 mg) 및 화합물 2-E2(79 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
화합물 2-E1 LC/MS ESI 466 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.40 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.18-4.16 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.56-3.36 (m, 5H), 3.27-3.01 (m, 3H), 2.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09-1.55 (m, 8H), 0.85-0.70 (m, 4H). 키랄 SFC A (40% MeOH): ee 85.4%, 체류 시간 = 2.39분
화합물 2-E2 LC/MS ESI 466 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.40 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 3.92-3.75 (m, 1H), 3.56-3.36 (m, 5H), 3.27-3.14 (m, 3H), 2.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.20-1.55 (m, 8H), 0.85-0.70 (m, 4H). 키랄 SFC A (40% MeOH): ee 95.4%, 체류 시간 = 3.27분
실시예 3: 2-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 3-E1 및 3-E2)의 제조
1 단계: 3-브로모-2-시클로프로필피리딘
Figure pct00610
THF(30 mL) 중의, 2,3-디브로모피리딘(3 g, 12.8 mmol)과 시클로프로필아연(II) 브로마이드(76 mL, THF 중 0.5 M)의 용액에 Pd(PPh3)4(740 mg, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 70℃에서 4시간 동안 교반한 다음 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(3x 50 mL)로 추출하였다. 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여서, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 3-브로모-2-시클로프로필피리딘을 황색 오일(1.2 g)로 수득하였다. 수율 48% (ESI 198(M+H) +).
2 단계: 에틸 2-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트
Figure pct00611
N2 하에 0℃에서의 THF(20 mL) 중의 EtMgBr(1 M, 3.65 mL, 3.65 mmol) 용액에 n-BuLi(2.9 mL, 7.3 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 여기에 THF(5 mL) 중의 3-브로모-2-시클로프로필피리딘(1.2 g, 6.1 mmol)의 용액을 -10℃에서 첨가하였다. 이 온도에서 혼합물을 30분 동안 교반하고, 에틸 2-옥소아세테이트(톨루엔 중 50%, 5 g, 24.4mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음 포화 K2CO3 용액(20 mL)으로 켄치하고, EtOAc(3x 50 mL)로 추출하였다. 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 새로운 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc 2:1)로 정제하여 목적하는 생성물인 에틸 2-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트를 황색 오일(700 mg)로 수득하였다. 수율 52% (ESI 222 (M+H) +).
3 단계: 에틸 2-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-2-(메틸설포닐옥시)아세테이트
Figure pct00612
0℃에서의 DCM(5 mL) 중의, 에틸 2-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트(300 mg, 1.36 mmol)과 트리에틸아민(411 mg, 4.1 mmol)의 용액에 MsCl(232 mg, 2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 4:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 에틸 2-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-2-(메틸설포닐옥시)아세테이트를 황색 오일(190 mg)로 수득하였다. 수율 47% (ESI 300 (M+H) +).
4 단계: 에틸 2-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피롤리딘-1-일)아세테이트
Figure pct00613
아세토니트릴(10 mL) 중의, (R)-7-(5-(피롤리딘-3-일)펜틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 하이드로클로라이드(300 mg, 0.87 mmol)와, 에틸 2-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-2-(메틸설포닐옥시)아세테이트(286 mg, 0.96 mmol)와, 디이소프로필에틸아민(337 mg, 2.6 mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(DCM:MeOH = 0% 내지 20%)으로 정제하여 목적하는 생성물을 황색 오일(245 mg)로 수득하였다. 수율 54% (ESI 477 (M+H) +).
2 단계: 2-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 3-E1 및 3-E2)
Figure pct00614
에틸 2-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피롤리딘-1-일)아세테이트(245 mg, 0.51 mmol)를 MeOH(4 mL)와 H2O(1 mL) 중의 LiOH-H2O(210 mg, 5.0 mmol)로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A(30 내지 60% MeCN)로 정제하여 화합물 3을 백색 고체(110 mg, 수율 48%)로 수득하였다. 라세미 생성물을 분취용 키랄 SFC A로 분리하여 부분입체 이성질체 생성물인 화합물 3-E1(42 mg) 및 화합물 3-E2(45 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
화합물 3-E1 LC/MS ESI 449 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.39 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19-7.10 (m, 2H), 6.35(d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.06(s, 1H), 3.40 - 3.31 (m, 3H), 3.15- 3.08 (m, 2H), 2.84-2.81(m, 1H), 2.70-2.67 (m,2H), 2.59-2.56 (m,1H), 2.55-2.47(m,2H), 2.36-2.26(m, 1H), 2.21-2.13(m,1H), 1.90-1.84(m, 2H), 1.66-1.57(m,3H), 1.44-1.26(m,7H), 1.08-1.05(m, 2H), 0.93-0.90(m, 1H). 키랄 SFC H (45% MeOH): ee 92%, 체류 시간 = 2.11분
화합물 3-E2 LC/MS ESI 449 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.36 (t, J=6.1Hz, 1H), 8.01(d, J =7.9 Hz,1H), 7.20-7.11 (m, 2H), 6.35(d, J = 8Hz, 1H), 4.91(s,1H), 3.51-3.36(m,3H), 3.20-2.91(m,2H), 2.71-2.29(m,7H), 2.14-2.09(m, 1H), 1.90-1.84(m,2H), 1.64-1.57(m,3H), 1.433-1.23(m,7H), 1.06-1.01(m,2H), 0.92-0.88(m, 1H). 키랄 SFC H (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 3.77분
실시예 4: 2-(2-시클로프로필-5-플루오로페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 4-E1 및 4-E2)의 제조
1 단계: 2-시클로프로필-5-플루오로아닐린
Figure pct00615
톨루엔(50 mL)과 H2O(10 mL) 중의, 2-브로모-5-플루오로아닐린(3.0 g, 15.8 mmol)과, 시클로프로필보론산(2.7 g, 31.4 mmol)과, PCy3(440 mg, 1.57 mmol)과, Pd(OAc)2(352 mg, 1.57 mmol)과, K3PO4(20 g, 94.3 mmol)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, H2O(10 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 화합된 유기층을 염수로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 2:1)으로 정제하여 목적하는 생성물을 무색 오일(1.8 g)로 수득하였다. 수율 75% (ESI: 152[M+H]+ ).
2 단계: 1-시클로프로필-4-플루오로-2-요오도벤젠
Figure pct00616
2-시클로프로필-5-플루오로아닐린(1.8 g, 11.9 mmol)을 아세토니트릴(60 mL) 중의 파라-톨루엔 설폰산 일수화물(6.8 g, 35.8 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음 10℃까지 냉각시켰다. 물(20 mL) 중의 아질산 나트륨(2.0 g, 29.0 mmol)과 요오드화칼륨(4.0 g, 24.1 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 수성 중탄산나트륨으로 pH 9 내지 10으로 염기성화한 다음 EtOAc(100 mL) 및 10% 수성 메타중아황산나트륨(20 mL)으로 희석하였다. 상들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기물들을 화합시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물을 무색 오일(1.3 g)로 수득하였다. 수율 42% (ESI: N/A).
3 단계: 2-시클로프로필-5-플루오로페닐보론산
Figure pct00617
THF(50 mL) 중의 1-시클로프로필-4-플루오로-2-요오도벤젠(1.3 g, 4.96 mmol) 용액에 n-BuLi(2.5M, 2.2 mL, 5.5 mmol)를 적가하였다. 반응물을 Ar하에 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF(10 mL) 중의 트리메틸 보레이트(1.0 g, 9.62 mmol) 용액을 적가하고, 반응물을 -78℃에서 추가 1시간 동안 교반한 다음 천천히 실온까지 가온하고 밤새 교반하였다. 수성 HCl(1N, 20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여서, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc = 1:1)으로 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체(500 mg)로 수득하였다. 수율: 56% (ESI: 179[M-H]-).
4 단계: 2-(2-시클로프로필-5-플루오로페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 4-E1 및 4-E2)
Figure pct00618
MeCN(5 mL) 중의, 2-시클로프로필-5-플루오로페닐보론산(200 mg, 1.11 mmol)과, (R)-7-(4-(피롤리딘-3-일옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘(306 mg, 1.11 mmol)과, 2-옥소아세트산(123 mg 1.66 mmol)의 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A(30 내지 65% MeCN)로 정제하여 화합물 4를 백색 고체(120 mg, 수율 23%)로 수득하였다. 라세미 생성물을 분취용 키랄 SFC A로 분리하여 부분입체 이성질체 생성물인 화합물 4-E1(34 mg) 및 화합물 4-E2(41 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
화합물 4-E1 LC/MS ESI 468 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.41 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.20-7.01 (m, 3H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.55-3.05 (m, 8H), 2.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.19-2.05 (m, 3H), 1.92-1.55 (m, 6H), 0.95-0.80 (m, 3H), 0.55-0.50 (m, 1H). 키랄 SFC A (35% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 2.69분
화합물 4-E2 LC/MS ESI 468 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.41 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.20-7.01 (m, 3H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.54-3.19 (m, 8H), 2.71 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.22-2.14 (m, 3H), 1.92-1.55 (m, 6H), 0.98-0.85 (m, 3H), 0.55-0.50 (m, 1H). 키랄 SFC A (35% MeOH): ee 97%, 체류 시간 = 3.26분
실시예 5: 2-(2-시클로프로필페닐)-2-((R)-3-(3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로폭시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 5-E1 및 5-E2)의 제조
1 단계: 2-(2-시클로프로필페닐)-2-((R)-3-(3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로폭시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 5-E1 및 5-E2)
Figure pct00619
DCM(5 mL) 중의, 2-시클로프로필페닐보론산(102 mg, 0.63 mmol)과, (R)-7-(4-(피롤리딘-3-일옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘(140 mg, 0.42 mmol)과, 2-옥소아세트산(47 mg, 0.63 mmol)의 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A(30 내지 65% MeCN)로 정제하여 화합물 5를 백색 고체(95 mg, 수율 52%)로 수득하였다. 라세미 생성물을 분취용 키랄 SFC A로 분리하여 부분입체 이성질체 생성물인 화합물 5-E1(15 mg) 및 화합물 5-E2(9 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
화합물 5-E1 LC/MS ESI 436.4 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33-7.12 (m, 4H), 6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.55-3.22 (m, 8H), 2.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30-2.13 (m, 3H), 1.92-1.84 (m, 4H), 1.08-0.90 (m, 3H), 0.65-0.55 (m, 1H). 키랄 SFC H (35% MeOH): ee 98%, 체류 시간 = 2.74분
화합물 5-E2 LC/MS ESI 436.4 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32-7.12 (m, 4H), 6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.55-3.09 (m, 8H), 2.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.25-2.00 (m, 3H), 1.93-1.84 (m, 4H), 1.08-0.90 (m, 3H), 0.65-0.55 (m, 1H). 키랄 SFC H (35% MeOH): ee 99%, 체류 시간 = 3.55분
실시예 6: 2-(2,6-디시클로프로필피리딘-3-일)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 6-E1 및 6-E2)의 제조
1 단계: 2,6-디시클로프로필피리딘-3-아민
Figure pct00620
톨루엔(80 mL)과 물(10 mL) 중의, 에틸 2,6-디브로모피리딘-3-아민(6.0 g, 23.8 mmol)과, 시클로프로필보론산(6.14 g, 71.4 mmol)과, Pd(OAc)2(267 mg, 2.38 mmol)와, 트리시클로헥실포스핀(668 mg, 6.17 mmol)과, 인산 삼칼륨(17.7 g, 83.3 mmol)의 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 4:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 2,6-디시클로프로필피리딘-3-아민을 무색 오일(3.0 g)로 수득하였다. 수율 95% (ESI 175.0 (M+H) +).
2 단계: 2,6-디시클로프로필피리딘-3-아민
Figure pct00621
아세토니트릴(20 mL) 중의, 에틸 2,6-디시클로프로필피리딘-3-아민(3.0 g, 17.2 mmol)과, tert-부틸 니트라이트(2.66 g, 25.8 mmol)와, 브롬화구리 (17.7 g, 25.8 mmol)의 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 6:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 3-브로모-2,6-디시클로프로필피리딘을 황색 오일(820 mg)로 수득하였다. 수율 20% (ESI 239.0 (M+H) +).
3 단계: tert-부틸 2-(2,6-디시클로프로필피리딘-3-일)아세테이트
Figure pct00622
THF(12 mL) 중의, 3-브로모-2,6-디시클로프로필피리딘(800 mg, 3.36 mmol)와, THF(26.9 mL, 13.44 mmol) 중 (2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아연(II) 브로마이드 용액 0.5 M과, Pd2(dba)3(156 mg, 0.17 mmol)과, Qphos(121 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 4:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 2-(2,6-디시클로프로필피리딘-3-일)아세테이트를 황색 오일(550 mg)로 수득하였다. 수율 60% (ESI 274.0 (M+H) +).
4 단계: tert-부틸 2-브로모-2-(2,6-디시클로프로필피리딘-3-일)아세테이트
Figure pct00623
-78℃에서의 THF(10 mL) 중의 tert-부틸 2-(2,6-디시클로프로필피리딘-3-일)아세테이트(300 mg, 1.1 mmol) 용액에 THF/헥산(1.4 mL, 2.8 mmol) 중의 리튬 디이소프로필아미드 용액 2.0 M을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음 여기에 THF(5 mL) 중의 클로로트리메틸실란(297 mg, 2.75 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 그런 다음 THF(5 mL) 중의 NBS(325 mg, 2.75 mmol) 용액을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH(2 mL)로 켄치하고, 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 4:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 2-브로모-2-(2,6-디시클로프로필피리딘-3-일)아세테이트를 황색 오일(80 mg)로 수득하였다. 수율 21% (ESI 353 (M+H) +).
5 단계: tert-부틸 2-(2,6-디시클로프로필피리딘-3-일)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트
Figure pct00624
아세토니트릴(8 mL) 중의, tert-부틸2-브로모-2-(2,6-디시클로프로필피리딘-3-일)아세테이트(80 mg, 0.23 mmol)와, ((R)-7-(4-(피롤리딘-3-일옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘(64 mg, 0.23 mmol)과, K2CO3(96 mg, 0.69 mmol)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM:MeOH 20:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 2-(2,6-디시클로프로필피리딘-3-일)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트를 황색 오일 (90 mg)로 수득하였다. 수율 72% (ESI 547 (M+H) +).
6 단계: 2-(2,6-디시클로프로필피리딘-3-일)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 6-E1 및 6-E2)
Figure pct00625
tert-부틸2-(2,6-디시클로프로필피리딘-3-일)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트(90 mg, 0.16 mmol)를 1,4-다이옥산(4M, 4 mL) 중 HCl로 25℃에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A(30 내지 65% MeCN)로 정제하여 부분입체 이성질체 생성물인 화합물 6-E1(11 mg) 및 화합물 6-E2(38 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
화합물 6-E1 LC/MS ESI 491.6 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.52 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.44 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.76 - 3.40 (m, 6H), 3.31-3.28 (m, 2H), 2.79-2.66 (m, 4H), 2.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.19 (s, 2H), 1.98-1.93 (m, 3H), 1.76-1.74 (m, 2H), 1.64-1.62 (m, 2H), 1.25 - 1.14 (m, 1H), 1.06 - 0.72 (m, 8H).
화합물 6-E2 LC/MS ESI 491.6 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.52 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.44 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.76 - 3.40 (m, 6H), 3.31-3.28 (m, 2H), 2.79-2.66 (m, 4H), 2.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.19 (s, 2H), 1.98-1.93 (m, 3H), 1.76-1.74 (m, 2H), 1.64-1.62 (m, 2H), 1.25 - 1.14 (m, 1H), 1.06 - 0.72 (m, 8H).
실시예 7: 2-(2-(이소프로폭시메틸)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 7-E1 및 7-E2)의 제조
1 단계: 1-브로모-2-(이소프로폭시메틸)벤젠
Figure pct00626
0℃에서의 DMF(15 mL) 중의 이소프로판올(0.72 g, 12 mmol) 용액에 NaH(480 mg, 12 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음 DMF(5 mL) 중 1-브로모-2-(브로모메틸)벤젠(3.0 g, 12 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, H2O(10 mL)로 켄치하고 EtOAc(2x 20 mL)로 추출하였다. 화합된 유기층을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc=10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 1-브로모-2-(이소프로폭시메틸)벤젠(1.6 g)을 수득하였다. 수율 58% (ESI 229 (M+H) +).
2 단계: 2-(이소프로폭시메틸)페닐보론산
Figure pct00627
-78℃에서의 THF(5 mL) 중의 1-브로모-2-(이소프로폭시메틸)벤젠(300 mg, 1.32 mmol) 용액에 nBuLi(2.5M, 0.6 mL, 1.45 mmol)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고 여기에 THF(2 mL) 중 트리메틸 보레이트(500 mg, 2.64 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 HCl(1N, 10 mL)로 켄치하고 EtOAc(3x 10 mL)로 추출하였다. 화합된 유기층을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc=2:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 2-(이소프로폭시메틸)페닐보론산을 백색 고체(120 mg)로 수득하였다. 수율: 47% (ESI 193(M-H)-.
3 단계: 2-(2-(이소프로폭시메틸)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 7-E1 및 7-E2)
Figure pct00628
MeCN(5 mL) 중의, (3R)-tert-부틸3-(4-(5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-카복실레이트(131 mg, 0.48 mmol)과, 2-(이소프로폭시메틸)페닐보론산(120 mg, 0.62 mmol)과, 50% 2-옥소아세트산(92 mg, 0.62 mmol)의 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC B(30 내지 65% MeCN)로 정제하여 부분입체 이성질체 생성물인 화합물 7-E1(40 mg) 및 화합물 7-E2(34 mg)를 HCOOH 염으로 수득하였다.
화합물 7-E1 LC/MS ESI 482 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.33 (s, 2H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.52- 7.50 (m, 1H), 7.46 - 7.42 (m , 3H), 6.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.90-4.88 (m, 1H), 4.52 - 4.50 (m, 1H), 4.23-4.21 (m, 1H), 3.82 - 3.80 (m, 1H), 3.66-3.44 (m, 7H), 3.21-3.19 (m, 1H), 2.81-1.60 (m, 12H), 1.25-1.23 (m, 6H).
화합물 7-E2 LC/MS ESI 482 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.33 (s, 2H), 7.65 - 7.63 (m, 1H), 7.52- 7.50 (m, 1H), 7.44 - 7.42 (m , 3H), 6.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.86-4.50 (m, 2H), 4.26-4.24 (m, 1H), 3.85 - 3.82 (m, 1H), 3.61-3.40 (m, 5H), 3.26-3.22 (m, 3H), 2.81-1.60 (m, 12H), 1.28-1.23 (m, 6H).
실시예 8: 2-(2-(tert-부톡시메틸)-5-플루오로페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물8)의 제조
1 단계: 1-브로모-2-(tert-부톡시메틸)-4-플루오로벤젠
Figure pct00629
NaH(60%, 600 mg, 15 mmol)를 0℃에서의 THF(30 mL) 중의 2-메틸프로판-2-올(7.4 g, 100 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고 여기에 2-브로모-1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠(2.68 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 다음 실온까지 냉각하고 물(50 mL)로 켄치하고 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 15:1)으로 정제하여 목적하는 생성물을 황색 오일(300 mg)로 수득하였다. 수율 11% (ESI 261 (M+H) +).
2 단계: 2-(tert-부톡시메틸)-4-플루오로페닐보론산
Figure pct00630
-78℃에서의 THF(5 mL) 중의, 1-브로모-2-(tert-부톡시메틸)-4-플루오로벤젠(150 mg, 0.57 mmol)과 트리이소프로필 보레이트(188 mg, 1 mmol)의 용액에 n-BuLi(0.4 mL, 헥산 중 2.5 M, 1 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음 25℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 HCl(2N)로 pH = 5가 되게 켄치한 다음 EtOAc(10 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 2:1)으로 정제하여 목적하는 생성물을 무색 오일(70 mg)로 수득하였다. 수율 54% (ESI 225 (M-H)-).
3 단계: 2-(2-(tert-부톡시메틸)-5-플루오로페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물8)
Figure pct00631
CH3CN(5 mL) 중의, 2-(tert-부톡시메틸)-4-플루오로페닐보론산(75 mg, 0.33 mmol)과, 2-옥소아세트산(88 mg, 물 중 50%, 0.6 mmol)과, (R)-7-(4-(피롤리딘-3-일옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘(91 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A(33 내지 65% MeCN)로 정제하여 화합물 8을 백색 고체(22 mg, 수율 13%)로 수득하였다.
화합물 8 LC/MS ESI 514 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.50-7.42 (m, 2H), 7.17-7.08 (m, 2H), 6.37 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.81-4.74 (m, 2H), 4.55-4.43 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.55- 3.32 (m, 6H), 3.20- 2.95 (m, 2H), 2.72 - 2.52 (m, 4H), 2.25-1.55 (m, 8H), 1.34-1.28 (m, 9H).
실시예 9: 2-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-2-(3-플루오로-3-(5-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 9-E1 및 9-E2)의 제조
1 단계: 에틸 2-클로로-2-(2-시클로프로필피리딘-3-일)아세테이트
Figure pct00632
SOCl2(5 mL) 중의 에틸 2-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트(500 mg, 2.26 mmol) 용액을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 4:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 에틸 2-클로로-2-(2-시클로프로필피리딘-3-일)아세테이트를 황색 오일(210 mg)로 수득하였다. 수율 39% (ESI 240 (M+H) +).
2 단계: 에틸 2-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-2-(3-플루오로-3-(5-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피롤리딘-1-일)아세테이트
Figure pct00633
아세토니트릴(8 mL) 중의, 7-(5-(3-플루오로피롤리딘-3-일)펜틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘(230 mg, 0.632 mmol)과, 에틸 2-클로로-2-(2-시클로프로필피리딘-3-일)아세테이트(378 mg, 1.580 mmol)과, K2CO3(262 mg, 1.896 mmol)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM:MeOH 20:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 에틸 2-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-2-(3-플루오로-3-(5-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피롤리딘-1-일)아세테이트를 황색 오일(120 mg)로 수득하였다. 수율 38% (ESI 495 (M+H) +).
3 단계: 2-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-2-(3-플루오로-3-(5-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 9-E1 및 9-E2)
Figure pct00634
에틸 에틸 2-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-2-(3-플루오로-3-(5-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피롤리딘-1-일)아세테이트(120 mg, 0.24 mmol)를 MeOH(4 mL)와 H2O(1 mL) 중의 LiOH-H2O(40 mg, 0.97 mmol)로 60℃에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A(30 내지 65% MeCN)로 정제하여 화합물 9를 백색 고체(60 mg, 수율 53%)로 수득하였다. 라세미 생성물을 분취용 키랄 SFC A로 분리하여 부분입체 이성질체 생성물인 화합물 9-E1(10 mg) 및 화합물 9-E2(10 mg)를, 각각 2종의 입체 이성질체의 혼합물로서, 백색 고체로 수득하였다.
화합물 9-E1(2개의 입체 이성질체의 혼합물) LC/MS ESI 467.4 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.32 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H) 7.28 (m, 2H), 6.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.40 - 2.95 (m, 6H), 2.80 - 2.50 (m, 5H), 2.25 - 1.20 (m, 12H), 1.10 - 0.85 (m, 4H). 키랄 SFC F (45% MeOH): ee 76%, 체류 시간 = 2.72분.
화합물 9-E1(2개의 입체 이성질체의 혼합물) LC/MS ESI 467.4 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.39 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.3 Hz, 1H) 7.33 (m, 2H), 6.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.45 - 2.95 (m, 6H), 2.80 - 2.50 (m, 5H), 2.25 - 1.20 (m, 12H), 1.10 - 0.85 (m, 4H). 키랄 SFC F (45% MeOH): ee 53%, 체류 시간 = 3.36분.
실시예 10: 2-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-2-((R)-3-(4-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 10)의 제조
1 단계: 에틸 2-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-2-((R)-3-(4-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트
Figure pct00635
아세토니트릴(8 mL) 중의 (R)-5-메톡시-7-(4-(피롤리딘-3-일옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 하이드로클로라이드(215 mg, 0.63 mmol)와, 에틸 2-클로로-2-(2-시클로프로필피리딘-3-일)아세테이트(150 mg, 0.63 mmol)와, 디이소프로필에틸아민(245 mg, 1.89 mmol)의 혼합물을 환류 하에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM:MeOH 20:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 에틸 2-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-2-((R)-3-(4-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트를 황색 오일(80 mg)로 수득하였다. 수율 25% (ESI 509 (M+H) +).
2 단계: 2-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-2-((R)-3-(4-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 10)
Figure pct00636
에틸 2-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-2-((R)-3-(4-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트(105 mg, 0.21 mmol)를 MeOH(4 mL)와 H2O(1 mL) 중의 LiOH-H2O(87 mg, 2.1 mmol)로 실온에서 17시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A(30 내지 65% MeCN)로 정제하여 화합물 10을 백색 고체(25 mg, 수율 25%)로 수득하였다.
화합물 10 LC/MS ESI 481 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.26 - 8.25 (m, 1H), 8.08 - 8.06 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.26 - 6.24 (m, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.08 - 4.07 (m, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.46 - 3.41 (m, 2H), 3.25 - 2.50 (m, 7H), 2.10-1.50 (m, 8H), 1.10-0.80 (m, 4H).
실시예 11: 2-(2-시클로부틸피리딘-3-일)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 11-E1 및 11-E2)의 제조
1 단계: 3-브로모-2-시클로부틸피리딘
Figure pct00637
무수 THF(50 mL) 중의 마그네슘 조각(612 mg, 25.5 mmol)과 시클로부틸 브로마이드(3.4 g, 25.5 mmol)의 혼합물을 마그네슘이 완전히 용해될 때까지 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 -78℃까지 냉각시키고, THF(50 mL) 중의 ZnCl2(3.48 g, 25.5 mmol)로 처리하였다. 생성된 백색 현탁액을 점차적으로 실온까지 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, THF(30 mL) 중의, 2,3-디브로모피리딘(4 g, 17 mmol)과 Pd(PPh3)4(983 mg, 0.85 mmol)의 용액을 반응물에 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 60℃에서 1시간 동안 교반한 다음 물(100 mL)로 희석하고 EtOAc(3x 50mL)로 추출하였다. 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하여 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc=10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 3-브로모-2-시클로프로필피리딘을 황색 오일(2.3 g)로 수득하였다. 수율 94% (ESI 212(M+H) +).
2 단계: 에틸 2-(2-시클로부틸피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트
Figure pct00638
N2 하에 0℃에서의 THF(20 mL) 중의 EtMgBr(1 M, 6.54 mL, 6.54 mmol) 용액에 n-BuLi(2.5M, 5.2 mL, 13.08 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 여기에 THF(5 mL) 중의 3-브로모-2-시클로부틸피리딘(2.3 g, 10.9 mmol)의 용액을 -10℃에서 첨가하였다. 이 온도에서 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그런 다음 에틸 2-옥소아세테이트(톨루엔 중 50%, 8.9 g, 43.6 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 20 mL의 포화 K2CO3 용액에 붓고 EtOAc(3x 50 mL)로 추출하였다. 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 2:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 에틸 2-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트를 황색 오일(1.1 g)로 수득하였다. 수율 43% (ESI 236(M+H) +).
3 단계: 에틸 2-클로로-2-(2-시클로부틸피리딘-3-일)아세테이트
Figure pct00639
SOCl2(5 mL) 중의 에틸 2-(2-시클로부틸피리딘-3-일)-2-하이드록시아세테이트(480 mg, 2 mmol) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 수성 NaHCO3로 pH=8이 되게 조정하고 EtOAc(3x 20mL)로 추출하였다. 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 에틸 2-클로로-2-(2-시클로부틸피리딘-3-일)아세테이트를 황색 오일(310 mg)로 수득하였다. 수율 47% (ESI 254(M+H) +).
4 단계: 에틸 2-(2-시클로부틸피리딘-3-일)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트
Figure pct00640
아세토니트릴(10 mL) 중의, 에틸 2-클로로-2-(2-시클로부틸피리딘-3-일)아세테이트(310 mg, 1.2 mmol)과, (R)-7-(4-(피롤리딘-3-일옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘(370 mg, 1.35 mmol)과, 디이소프로필에틸아민(464 mg, 3.6 mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM:MeOH = 0% 내지 10%)으로 정제하여 목적하는 생성물인 에틸 2-(2-시클로부틸피리딘-3-일)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트를 무색 오일(165 mg, 0.36 mmol)로 수득하였다. 수율 28% (ESI 493(M+H) +).
5 단계: 2-(2-시클로부틸피리딘-3-일)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 11-E1 및 11-E2)
Figure pct00641
에틸 2-(2-시클로부틸피리딘-3-일)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트(165 mg, 0.36 mmol)를 MeOH(4 mL)와 H2O(1 mL) 중 LiOH-H2O(70 mg, 1.8 mmol)로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A(30 내지 60% MeCN)로 정제하여 화합물 11을 백색 고체(110 mg, 수율 70%)로 수득하였다. 라세미 생성물을 분취용 키랄 SFC A로 분리하여 부분입체 이성질체 생성물인 화합물 11-E1(35 mg) 및 화합물 11-E2(35 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
화합물 11-E1 LC/MS ESI 465 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.54 (d,J=4.5Hz,1H), 8.02 (d,J=7.5Hz,1H), 7.29-7.23 (m,2H), 6.43(d,J=7.0Hz,1H), 4.71 (s,1H), 4.26-4.15 (m,2H), 3.54-3.38 (m,4H), 3.22-3.07(m,4H), 2.75-2.55 (m,5H), 2.44-2.33 (m,3H), 2.13-2.05 (m,3H), 1.92-1.87 (m,3H), 1.79-1.74 (m,2H), 1.67-1.63 (m,2H). 키랄 SFC E (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 2.99분.
화합물 11-E2 LC/MS ESI 465 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.55 (d,J=4.5Hz,1H), 7.99 (d,J=7.5Hz,1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 6.44(d,J=6.0Hz,1H), 4.80 (s,1H), 4.20-4.16 (m,2H), 3.51-3.39 (m,5H), 3.24-3.22 (m,1H), 3.01-2.91 (m,2H), 2.75-2.59 (m,5H), 2.42-2.30 (m,3H), 2.08-2.02 (m, 3H), 1.92-1.64(m,7H). 키랄 SFC E (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 5.21분.
실시예 12: 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)-2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)아세트산(화합물 12)의 제조
1 단계: 메틸 2-(2-요오도페닐)아세테이트
Figure pct00642
MeOH(35 mL) 중의 2-(2-요오도페닐)아세트산(3.67 g, 14 mmol) 용액에 2 mL의 농축 H2SO4를 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 2시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 pH=7 내지 8이 되게 조정하고, EtOAc(2x 30mL)로 추출하였다. 화합된 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜서 목적하는 생성물인 메틸 2-(2-요오도페닐) 아세테이트(3.7 g)를 주황색 오일로 수득하였다. 수율 96% (ESI 277 (M+H)+).
2 단계: 메틸 2-(2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)페닐)아세테이트
Figure pct00643
1,4-다이옥산(30 mL)과 물(6 mL) 중의, 메틸 2-(2-요오도페닐)아세테이트(828 mg, 3.0 mmol)와, 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(945 mg, 4.5 mmol)과, PdCl2(PPh3)2(89 mg, 0.12 mmol)과, Na2CO3(636 mg, 6. mmol)의 혼합물을 N2 하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기상을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르:EtOAc 10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 2-(3-(2-메톡시프로판-2-일)이소크로만-5-일)아세테이트를 옅은 주황색 오일(488 mg)로 수득하였다. 수율 70% (ESI 255.1 (M+Na) +).
3 단계: 메틸 2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)아세테이트
Figure pct00644
MeOH(20 mL) 중의, tert-부틸2-(3-(2-메톡시프로판-2-일)이소크로만-5-일)아세테이트(488 mg, 2.1 mmol)와 Pd(OH)2/C(20%, 120 mg)의 혼합물을 풍선 수소 하에 35℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 진공에서 농축시켜서 목적하는 생성물인 메틸 2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)아세테이트(460 mg)를 무색 오일로 수득하였다. 수율 95% (ESI 235.2 (M+H) +).
4 단계: tert-부틸 2-브로모-2-(3-(2-메톡시프로판-2-일)이소크로만-5-일)아세테이트
Figure pct00645
-78℃에서의 THF(10 mL) 중의 2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)아세테이트(234 mg, 1.0 mmol) 용액에 THF/헥산(1.0 mL, 2.0 mmol) 중의 리튬 디이소프로필아미드 용액 2.0 M을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 그런 다음 THF(0.5 mL) 중의 클로로트리메틸실란(218 mg, 2.0 mmol) 용액을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 추가 10분 동안 교반하였다. 그런 다음 THF(4 mL) 중의 NBS(356 mg, 2.0 mmol) 용액을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 물(10 mL)에 부어서 EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기상을 포화 NaHCO3 용액과 물로 세척하고 진공에서 농축시켜서 미정제 생성물을 황색 오일(320 mg)로 수득하였다. 수율 48% (ESI 315.1 (M+H) +).
5 단계: 메틸 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)-2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)아세테이트
Figure pct00646
아세토니트릴(12 mL) 중의, tert-부틸 2-브로모-2-(3-(2-메톡시프로판-2-일)이소크로만-5-일)아세테이트(320 mg, 순도 47%, 0.48 mmol)와, (R)-7-(4-(피롤리딘-3-일옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘(132 mg, 0.48 mmol)과, 디이소프로필에틸아민(186 mg, 1.44 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(8 mL)로 희석하고, EtOAc(25 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(NH4HCO3, H2O/MeCN)로 정제하여 메틸 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)-2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)아세테이트를 백색 고체(135 mg)로 수득하였다. 수율 55% (ESI 508.1 (M+H)+).
6 단계: 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)-2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)아세트산(화합물 12)의 제조
Figure pct00647
THF(5 mL) 중의 메틸 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)-2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)아세테이트(115 mg) 용액을 LiOH(H2O 중 1M, 2.7 mL)로 실온에서 밤새 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A(30 내지 64% MeCN/H2O)로 정제하여 화합물 12를 백색 고체 (82 mg)로 수득하였다.
화합물 12 LC/MS ESI 494.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ7.64 (m,1H), 7.41 (m,2H), 7.28 (m,1H), 7.16(m,1H), 6.39 (m,1H), 4.94 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.01(m, 2H), 3.55-3.64(m, 4H), 3.40(m, 3H), 3.33-3.37 (m, 3H), 2.72 (t,J=6.5Hz, 2H), 2.57 (t,J=6.5Hz, 2H), 2.01-2.24 (m, 2H), 1.88-1.98 (m,4H), 1.61 - 1.77 (m,6H).
실시예 13: 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)-2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)아세트산(화합물 13-E1 및 13-E2)의 제조
1 단계: 메틸 2-(2-클로로피리딘-3-일)아세테이트
Figure pct00648
MeOH(35 mL) 중의 2-(2-클로로피리딘-3-일)아세트산(1.71 g, 10 mmol) 용액에 농축 H2SO4(2 mL)를 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 2시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 pH=7 내지 8이 되게 조정하고, EtOAc(2x 30mL)로 추출하였다. 화합된 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜서 목적하는 생성물인 메틸 2-(2-클로로피리딘-3-일)아세테이트를 주황색 오일(1.51 g, 수율 81%)로 수득하였다. (ESI 186 (M+H) +).
2 단계: 메틸 2-(2-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)피리딘-3-일)아세테이트
Figure pct00649
1,4-다이옥산(10 mL)과 물(2.5 mL) 중의, 메틸 2-(2-클로로피리딘-3-일)아세테이트(372 mg, 2.0 mmol)와, 2-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(420 mg, 2.0 mmol)과, X-Phos Pd G4(68 mg, 0.08 mmol)과, K2CO3(552 mg, 4 mmol)의 혼합물을 마이크로파로 115℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기상을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르:EtOAc 10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 메틸 2-(2-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)피리딘-3-일)아세테이트를 옅은 주황색 오일(308 mg)로 수득하였다. 수율 66% (ESI 234.1 (M+H)+).
3 단계: 메틸 2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)아세테이트
Figure pct00650
MeOH(16 mL) 중의, 메틸 2-(2-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)피리딘-3-일)아세테이트(302 mg, 1.3 mmol)와 Pd(OH)2/C(20%, 100 mg)의 혼합물을 풍선 H2 하에 35℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 진공에서 농축시켜 목적하는 생성물인 메틸 2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)피리딘-3-일)아세테이트를 황색 오일 (301 mg)로서 수득하였다. 수율 94% (ESI 236.2 (M+H) +).
4 단계: 메틸 2-브로모-2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)피리딘-3-일)아세테이트
Figure pct00651
-78℃에서의 THF(8 mL) 중의 2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)아세테이트 메틸 2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)피리딘-3-일)아세테이트(301 mg, 1.28 mmol) 용액에 THF/헥산(1.28 mL, 2.56 mmol) 중 리튬 디이소프로필아미드 용액 2.0 M을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 그런 다음 THF(0.5 mL) 중의 클로로트리메틸실란(278 mg, 2.56 mmol) 용액을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 추가 10분 동안 교반하였다. 그런 다음 THF(4 mL) 중의 NBS(456 mg, 2.56 mmol) 용액을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 물(10 mL)에 부어서 EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기상을 포화 NaHCO3 용액과 물로 세척하고 진공에서 농축시켜서 미정제 생성물을 황색 오일(390 mg, 순도 40%)로 수득하였다. 수율 39%.(ESI 315.1 (M+H) +).
5 단계: 메틸 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)-2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)피리딘-3-일)아세테이트
Figure pct00652
아세토니트릴(10 mL) 중의, 메틸 2-브로모-2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)피리딘-3-일)아세테이트(390 mg, 순도 40%)와, (R)-7-(4-(피롤리딘-3-일옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘(137 mg, 0.50 mmol)과, 디이소프로필에틸아민(194 mg, 1.50 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(8 mL)로 희석하고, EtOAc(25 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC A(40 내지 75% MeCN)로 정제하여 목적하는 생성물인 메틸 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)-2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)피리딘-3-일)아세테이트(105 mg)를 백색 고체로 수득하였다. 수율 41% (ESI 509.2 (M+H)+).
6 단계: 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)-2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)아세트산(화합물 13-E1 및 13-E2)의 제조
Figure pct00653
THF(5 mL) 중의 메틸 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)-2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)아세테이트(71 mg, 0.14 mmol) 용액을 LiOH(H2O 중 1 M, 2.1 mL)로 실온에서 밤새 처리하였다. 혼합물을 수성 HCl(1N)로 pH = 5 내지 6이 되게 조정하고 진공에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC A(30 내지 64% MeCN)로 정제하여 부분 입체 이성질체 생성물인 화합물 13-E1(23 mg) 및 화합물 13-E2(12 mg)을 각각 2종의 입체 이성질체의 혼합물로서 백색 고체로 수득하였다.
화합물 13-E1 (2개의 입체 이성질체의 혼합물) LC/MS ESI 495.3 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ8.46(m,1H), 8.21(m, 1H), 7.33(m, H), 7.16(m,1H), 6.38(m,1H), 5.12(m, 1H), 4.41(m, 1H), 4.05(m, 2H), 3.75(m,1H), 3.75-3.37(m, 4H), 3.30-2.80(m, 2H), 2.73-2.69(m, 4H), 2.64-2.54(m, 2H), 1.96(m,1H), 1.91-1.87(m, 6H), 1.78-1.58(m,7H).
화합물 13-E2 (2개의 입체 이성질체의 혼합물) LC/MS ESI 495.3 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ8.46(m,1H), 8.14(m, 1H), 7.34(m,1H), 7.16(m,1H), 6.38(m,1H), 5.04 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.68(m, 1H), 3.69-3.37(m, 5H), 3.11-2.98(m, 2H), 2.87-2.70(m, 4H), 2.56-2.54(m, 2H), 2.06-1.80(m, 7H), 1.78-1.59(m,7H).
실시예 14: 2-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 14-E1 및 14-E2)의 제조
1 단계: 나트륨(2-시클로프로필피리딘-3-일)(하이드록시)메탄술포네이트
Figure pct00654
2-브로모-3-피리딘카복스알데히드(1 g, 5.38 mmol)와, 시클로프로필보론산(1.385 g, 16.13 mmol)과, 탄산나트륨(2.279 g, 21.50 mmol)을 1,2-디메톡시에탄(20 mL)과 물(5 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 아르곤으로 플러싱하고 거기에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.377 g, 0.538 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고 100℃에서 16시간 동안 가열한 다음 물로 희석하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고, 물 중의 중아황산나트륨(1.119 g, 10.75 mmol) 용액과 약간의 메탄올을 첨가하였다. 디에틸 에테르를 진공에서 증발시키고, 생성된 물/메탄올 혼합물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
2 단계: 2-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세토니트릴
Figure pct00655
나트륨 (2-시클로프로필피리딘-3-일)(하이드록시)메탄술포네이트(1.352 g, 5.38 mmol)를 함유하는 물/메탄올 혼합물을 (R)-7-(4-(피롤리딘-3-일옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘(0.963 g, 3.50 mmol)에 첨가하고, 이어서 시안화칼륨(1.752 g, 26.9 mmol)을 첨가하였다. 16시간 후에 약간의 메탄올을 첨가하였다. 64시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 화합된 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜서 목적하는 생성물인 2-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세토니트릴(1.511 g)을 수득하였다. 수율 65% (ESI 430 (M-H)-).
3 단계: 2-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트아미드
Figure pct00656
디클로로메탄(10 mL) 중의 2-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세토니트릴(1.511 g, 3.5 mmol) 용액에 황산(25 mL, 469 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음 얼음에서 켄치하고, 수성 암모니아를 사용하여 중화시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 화합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피(물 중 탄산수소암모늄 10 mM 용액, 20 내지 60% 아세토니트릴)로 정제하여 목적하는 생성물인 2-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트아미드(399 mg)를 수득하였다. 수율 25% (ESI 450 (M+H) +).
4 단계: 2-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 14-E1 및 14-E2)
Figure pct00657
염산(10 mL, 40 mmol, 물 중 4N 용액) 중의 2-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트아미드(399 mg, 0.887 mmol) 용액을 70℃에서 88시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물에 용해시킨 다음 동결 건조시켰다. 잔류물을 물(10 mL)에 용해시키고 이를 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 2-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산 화합물 14(311 mg)를 부분 입체 이성질체 혼합물로 수득하였다. 수율 78% (ESI 451 (M+H)+). 혼합물을 키랄 SFC로 분리하여 부분입체 이성질체 생성물인 화합물 14-E1(107 mg) 및 화합물 14-E2(100 mg)을 수득하였다. 방법: Water Acquity UPC2(바이너리 용매 관리자, 등용 매 용매 관리자, 샘플 관리자, 컬럼 관리자 30S, 컨버전스 관리자, PDA 검출기, Acquity QDa 검출기); 컬럼: SFC용 Chiralpak IC(100x4.6 mm, 5μm). 온도: 35℃. 배압: 170 bar. 유량: 2.5 mL/분. 용리액 A: CO2. 용리액 B: 메탄올 + 20 mM 암모니아. 구배: t0 = 5% B, t2.5분 = 50% B, t30분 = 50% B, 사후 시간: 0.5분. 검출 PDA: 210 내지 320 nm. 검출 MS: ESI, 질량 범위: 700 내지 1250(포지티브) 1Hz, 콘: 15V.
화합물 14-E1: 107 mg, LC/MS ESI 451 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.37 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.08 (m, 2H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 3.55 - 3.33 (m, 5H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 2.79 - 2.66 (m, 2H), 2.66 - 2.46 (m, 3H), 2.22 - 2.05 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.80 - 1.45 (m, 5H), 1.27 - 1.15 (m, 1H), 1.07 - 0.88 (m, 3H).
화합물 14-E2: 100 mg, LC/MS ESI 451 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.38 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 3.58 - 3.32 (m, 6H), 3.27 - 3.14 (m, 1H), 3.07 - 2.95 (m, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 2.64 - 2.49 (m, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.18 - 2.02 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.45 (m, 5H), 1.30 - 1.15 (m, 1H), 1.06 - 0.86 (m, 3H).
실시예 15: 2-(2-시클로프로필페닐)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸옥시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 15-E1 및 15-E2)의 제조
1 단계: 2-(2-시클로프로필페닐)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸옥시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 15-E1 및 15-E2)
Figure pct00658
DMF(2 mL) 중의 (R)-7-(5-(피롤리딘-3-일옥시)펜틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 디하이드로클로라이드(200 mg, 0.55 mmol) 용액에 2-시클로프로필페닐보론산(116 mg, 0.72 mmol)과, 2-옥소아세트산(56 mg, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC(40 내지 65% MeCN)로 정제하여 90 mg 라세미 화합물 15를 수득하였다. 라세미 생성물을 분취용 키랄 SFC A로 분리하여 부분입체 이성질체 생성물인 화합물 15-E1(23 mg) 및 화합물 15-E2(22 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
화합물 15-E1 LC/MS ESI 464.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.61 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 21.5, 7.4 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.30 - 2.99 (m, 3H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.21 (m, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.12 - 0.94 (m, 3H), 0.70 - 0.51 (m, 1H). 키랄 SFC A (40% MeOH): ee 98%, 체류 시간 = 2.46분.
화합물 15-E2 LC/ MS ESI 464.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 6.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.43 - 3.24 (m, 5H), 3.14 - 2.98 (m, 2H), 2.59 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.15 (m, 3H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.63 - 1.45 (m, 4H), 1.39 - 1.26 (m, 2H), 0.96 - 0.77 (m, 3H), 0.55 - 0.42 (m, 1H). 키랄 SFC A (40% MeOH): ee 98%, 체류 시간 = 3.5분.
실시예 16: 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)-2-(2-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐)아세트산(화합물 16-E1 및 16-E2)의 제조
1 단계: 메틸 2-(2-(푸란-2-일)페닐)아세테이트
Figure pct00659
5 mL 건조 DMF 중의 메틸 2-(2-요오도페닐)아세테이트(552 mg, 2 mmol) 용액에 푸란-2-일보론산(224 mg, 2 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(91.5 mg, 0.1 mmol), X-Phos(47.6 mg, 0.1 mmol), 인산칼륨(424 mg, 2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고 에틸 아세테이트(20 mL)와 물(20 mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다(20 mL X 2). 화합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 5 내지 20% EtOAc/석유 에테르를 용리액으로 사용하여 크로마토그래피(Combiflash)하여 메틸 2-(2-(푸란-2-일)페닐)아세테이트 340 mg(78.3 %)을 수득하였다; (ESI 217 (M+H) +).
2 단계: 메틸 2-(2-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐)아세테이트
Figure pct00660
10 ml 무수 MeOH 중의 메틸 2-(2-(푸란-2-일)페닐)아세테이트(340 mg, 1.57 mmol) 용액에 Pd/C(30 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기(풍선) 하에 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 촉매를 여과로 제거하고 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 5 내지 20% EtOAc/석유 에테르를 용리액으로 사용하여 크로마토그래피(Combiflash)하여 메틸 2-(2-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐)아세테이트(290 mg, 84%)를 오일로서 수득하였다. (ESI 221(M+H)+)
3 단계: 메틸 2-브로모-2-(2-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐)아세테이트
Figure pct00661
N2 하에서의 10 mL THF 중의 메틸 2-(2-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐)아세테이트(220 mg, 1 mmol) 용액을 -78℃까지 냉각시키고, LDA(1.25 mL, 2.5 mmol, THF 중의 2M)로 처리하였다. 반응물을 0.5시간 동안 교반하고, TMSCl(324 mg, 3 mmol)로 처리하고, 0.25시간 후에, 10 mL 건조 THF 중의 용액으로서의 NBS(534 mg, 3 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하고 물(10 mL)을 첨가하여 반응을 켄치하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL X 2)로 추출하였다. 화합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 0 내지 20% EtOAc/석유 에테르를 용리액으로 사용하여 크로마토그래피(Combiflash)하여 메틸 2-브로모-2-(2-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐)아세테이트(210 mg, 70.5 %)를 수득하였다; (ESI 299 (M+H)+).
4 단계: 메틸 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)-2-(2-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐)아세테이트
Figure pct00662
5 mL 아세토니트릴 중의 메틸 2-브로모-2-(2-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐)아세테이트(100 mg, 0.33 mmol) 용액에 (R)-7-(4-(피롤리딘-3-일옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘(92 mg, 0.33 mmol)과 디이소프로필에틸아민(129 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(20 mL x3)로 추출하였다. 화합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 20 내지 80% EtOAc/석유 에테르를 용리액으로 사용하여 크로마토그래피(Combiflash)하여 메틸 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)-2-(2-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐)아세테이트(90 mg, 54.4%)를 수득하였다. (ESI 494 (M+H)+)
5 단계: 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)-2-(2-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐)아세트산(화합물 16-E1 및 16-E2)
Figure pct00663
5 mL 메탄올 중의 메틸 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)-2-(2-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐)아세테이트(90 mg, 0.18 mmol) 용액에 LiOH(9 mg, 0.4 mmol) 및 물(2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 교반하고 여과하여 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 반분취용 HPLC를 사용하여 정제하여 부분입체 이성질체 생성물인 화합물 16-E1(40 mg, 수율 45.7%) 및 화합물 16-E2(19 mg, 수율 22.7%)를 각각 2 개의 입체 이성질체의 혼합물로 수득하였다.
화합물 16-E1 (2개의 입체 이성질체의 혼합물): LC/MS ESI 480.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.69 (dd, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 7.3, 2.7 Hz, 1H), 5.30 (dt, J = 33.4, 7.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.17 (d, J = 21.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 14.1, 6.9 Hz, 1H), 3.90 (ddt, J = 14.0, 9.6, 6.9 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.51 - 3.35 (m, 4H), 3.29 - 2.98 (m, 3H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 2.18 - 1.94 (m, 5H), 1.88 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.62 (dd, J = 13.6, 6.7 Hz, 2H).
화합물 16-E2 (2개의 입체 이성질체의 혼합물) LC/MS ESI 480.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 5.23 - 5.10 (m, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.50 - 3.36 (m, 5H), 3.16 - 2.96 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.56 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.16 - 1.99 (m, 5H), 1.88 (dd, J = 11.4, 5.8 Hz, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.65 - 1.59 (m, 2H).
실시예 17: 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)-2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세트산(화합물 17)의 제조
1 단계: 메틸 2-(2-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)페닐)아세테이트
Figure pct00664
20 mL 건조 DME와 EtOH(5 mL) 중의 메틸 2-(2-요오도페닐)아세테이트(1.3 g, 4.8 mmol) 용액에 3,4-디하이드로-2H-피란-6-보론산 피나콜 에스테르(1.0 g, 4.8 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(277 mg, 0.24 mmol), 및 탄산나트륨(1.0g, 9.6mmol)을 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 에틸 아세테이트(50 mL)와 물(10 mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(50 mL X 3)로 추출하였다. 유기상들을 화합시키고 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 0 내지 20% EtOAc/석유 에테르를 용리액으로 사용하여 크로마토그래피(Combiflash)하여 메틸 2-(2-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)페닐)아세테이트(0.4 g, 36%)를 오일로 수득하였다. (ESI 233.1(m+1)+).
2 단계: 메틸 2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세테이트
Figure pct00665
MeOH(25 mL) 중의, 메틸 2-(2-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)페닐)아세테이트(300 mg, 1.3 mmol)와 Pd(OH)2/C(100mg)의 혼합물을 35℃에서 3시간 동안 수소화(풍선)하였다. 촉매를 여과로 제거하고 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 0 내지 20% EtOAc/석유 에테르를 용리액으로 사용하여 크로마토그래피(Combiflash)하여 메틸 2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세테이트(180 mg, 60%)를 오일로 수득하였다. (ESI 235.1(m+1)+).
3 단계: 메틸 2-브로모-2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세테이트
Figure pct00666
N2 하에서 -78℃에서의 THF(10 mL) 중의 메틸 2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세테이트(150 mg, 0.64 mmol) 교반 용액에 LDA(1.25 mL, 2.5 mmol, THF 중 2M)를 첨가하고, 반응물을 0.5시간 동안 교반하고, TMSCl(324 mg, 3.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0.25시간 동안 교반한 다음, NBS(445 mg, 2.5 mmol)를 THF(10 mL) 중의 용액으로서 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 물(10 mL)을 첨가하여 켄치하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL X 3)로 추출하고, 화합된 유기상을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 0 내지 20% EtOAc/석유 에테르를 용리액으로 사용하여 크로마토그래피(Combiflash)하여 메틸 2-브로모-2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세테이트(65 mg, 33%)를 오일로 수득하였다. (ESI 313.2(m+1)+).
4 단계: 메틸 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)-2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세테이트
Figure pct00667
아세토니트릴(8 mL) 중의 메틸 2-브로모-2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세테이트(65 mg, 0.21 mmol), (57 mg, 0.21 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(65 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔(DCM:MeOH 20:1)에서 크로마토그래피하여 메틸 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)-2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세테이트(30 mg, 28%)를 오일로 수득하였다. (ESI 508.1(m+1)+)
5 단계: 2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)-2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세트산(화합물 17)
Figure pct00668
메틸 2-(2-시클로프로필페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트(30 mg, 0.28 mmol)를 MeOH(4 mL)와 H2O(1 mL) 중의 LiOH(52 mg, 1.24 mmol)로 25℃에서 3시간 동안 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 반분취용 역상 HPLC(Prep HPLC A, 30 내지 65% MeCN)를 사용하여 분리하여 화합물 17을 고체(10 mg, 34%)로 수득하였다.
화합물 17: LC/MS ESI 494.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.68 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 13.8, 7.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 7.3, 3.3 Hz, 1H), 4.89 - 4.76 (m, 2H), 4.18 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.09 - 3.94 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 22.4, 10.7 Hz, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 10.1, 4.5 Hz, 3H), 2.77 - 2.65 (m, 2H), 2.55 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.17 - 1.97 (m, 4H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.81 - 1.58 (m, 8H), 1.51 - 1.45 (m, 1H), 1.33 (d, J = 22.7 Hz, 3H).
실시예 18: 2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 18-E1 및 18-E2)의 제조
1 단계: 메틸 2-(2-브로모-5-플루오로페닐)아세테이트
Figure pct00669
60 mL MeOH 중의 2-(2-브로모-5-플루오로페닐)아세트산(10 g, 43 mmol) 용액에 0.5 mL H2SO4를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류하고 실온까지 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성된 담황색 오일(10 g, 94.3%)을 추가 정제 없이 사용하였다. (ESI 246.1 (M+H)+)
2 단계: 메틸 2-(2-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)-5-플루오로페닐)아세테이트
Figure pct00670
DMF(60 mL) 중의 메틸 2-(2-브로모-5-플루오로페닐)아세테이트(6.3 g, 25.6 mmol) 용액에 3,4-디하이드로-2H-피란-6-보론산 피나콜 에스테르(5 g, 23.8 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(468 mg, 0.52 mmol), X-Phos(238 mg, 0.52 mmol), 및 인산칼륨(2.1 g, 25.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 에틸 아세테이트(120 mL)와 물(120 mL) 양쪽으로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(60 mL X 3)로 추출하였다. 화합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 0 내지 20% EtOAc/석유 에테르를 용리액으로 사용하여 크로마토그래피(Combiflash)하여 메틸 2-(2-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)-5-플루오로페닐)아세테이트(5.2 g, 87.4%)를 수득하였다. (ESI 251.1(M+H)+)
3 단계: 메틸 2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세테이트
Figure pct00671
25 ml 무수 MeOH 중의 메틸 2-(2-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)-5-플루오로페닐)아세테이트(500 mg, 2 mmol) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.5 ml)과 Pd/C(100 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2(풍선) 하에 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 0 내지 20% EtOAc/석유 에테르를 용리액으로 사용하여 크로마토그래피(Combiflash)하여 메틸 2-(2-(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일)-5-플루오로페닐)아세테이트(260 mg, 52%)를 오일로 수득하였다. (ESI 253.1(M+H)+)
4 단계: 메틸 2-브로모-2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세테이트
Figure pct00672
N2 하에서 -78℃에서의 10 mL THF 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세테이트(260 mg, 1.03 mmol) 용액에 LDA(1.25 ml, 2.5 mmol, THF 중 2M)를 첨가하였다. 반응물을 0.5시간 동안 교반하고 여기에 TMSCl(324 mg, 3 mmol)을 첨가하였다. 추가 0.25시간 후에, 10 mL THF 중의 NBS(534 mg, 3 mmol) 용액을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고 물(10 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL X3)로 추출하고, 화합된 유기상을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 0 내지 20% EtOAc/석유 에테르를 용리액으로 사용하여 크로마토그래피(Combiflash)하여 메틸 2-브로모-2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세테이트(280 mg, 84.8%)를 수득하였다. (ESI 333.1(M+H)+).
5 단계: 메틸 2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트
Figure pct00673
DMF(5 mL) 중의 메틸 2-브로모-2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세테이트(70 mg, 0.21 mmol) 용액에 (R)-7-(4-(피롤리딘-3-일옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘(57 mg, 0.21 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(81 mg, 0.63 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc(20 mL X2)로 추출하였다. 화합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 20 내지 80% EtOAc/석유 에테르를 용리액으로 사용하여 크로마토그래피(Combiflash)하여 메틸 2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트(70 mg, 62.8%)를 수득하였다. (ESI 526.2 (M+H)+)
6 단계: 2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 18-E1 및 18-E2)
Figure pct00674
5 mL MeOH 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트(70 mg, 0.13 mmol) 용액에 LiOH(10 mg, 0.4 mmol) 및 물(2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고 여과하여 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 반분취용 역상 HPLC로 크로마토그래피하여 부분입체 이성질체 생성물인 화합물 18-E1(25 mg, 36.7%) 및 화합물 18-E2(13 mg, 수율 18.3%)를 각각 2종의 입체 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
화합물 18-E1 (2개의 입체 이성질체의 혼합물): LC/MS ESI 512.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.58 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 21.1, 11.7 Hz, 2H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 10.4, 5.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.49 (dtd, J = 12.6, 6.3, 3.3 Hz, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 3H), 3.22 - 2.99 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.16 - 1.96 (m, 4H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.70 (dddd, J = 28.3, 22.6, 9.4, 4.8 Hz, 9H).
화합물 18-E2 (2개의 입체 이성질체의 혼합물): LC/MS ESI 512.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.44 (dt, J = 8.5, 6.0 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (qd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 7.3, 4.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.74 (dd, J = 29.6, 11.1 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 26.7, 15.4 Hz, 2H), 3.66 (dd, J = 20.8, 9.7 Hz, 1H), 3.54 - 3.37 (m, 6H), 3.15 - 2.96 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.58 (dt, J = 14.9, 6.9 Hz, 2H), 2.10 (dd, J = 34.9, 11.9 Hz, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 5H), 1.77 - 1.66 (m, 4H), 1.63 - 1.55 (m, 3H).
실시예 19: 2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로푸란-3-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 19-E1, 19-E2, 19-E3, 및 19-E4)의 제조
1 단계: 메틸 2-(2-브로모-5-플루오로페닐)아세테이트
Figure pct00675
MeOH(60 mL) 중의 2-(2-브로모-5-플루오로페닐)아세트산(10 g, 43 mmol) 용액에 0.5 mL H2SO4를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류하고 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 오일(10 g, 94.3%)을 추가 정제 없이 사용하였다. (ESI 246.1 (M+H)+)
2 단계: 메틸 2-(2-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-5-플루오로페닐)아세테이트
Figure pct00676
DMF(5 mL) 중의 메틸 2-(2-브로모-5-플루오로페닐)아세테이트(492 mg, 2 mmol) 용액에 2-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(392 mg, 2 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(91 mg, 0.1 mmol), X-Phos(47.6 mg, 0.1 mmol), 및 인산칼륨(424 mg, 2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트(20 mL)와 물(20 mL) 양쪽으로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(20 mL X 3)로 추출하였다. 화합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 20 내지 80% EtOAc/석유 에테르를 용리액으로 사용하여 크로마토그래피(Combiflash)하여 메틸 2-(2-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-5-플루오로페닐)아세테이트(350 mg, 73%)를 수득하였다. (ESI 237.2 (M+H)+)
3 단계: 메틸 2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로푸란-3-일)페닐)아세테이트
Figure pct00677
메탄올(10 mL) 중의 메틸 2-(2-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-5-플루오로페닐)아세테이트(350 mg, 1.48 mmol) 용액에 Pd/C(50 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2(풍선) 하에 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 5 내지 20% EtOAc/석유 에테르를 용리액으로 사용하여 크로마토그래피(Combiflash)하여 메틸 2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로푸란-3-일)페닐)아세테이트(260 mg, 73%)를 오일로서 수득하였다. LCMS: 239(M+H)+
4 단계: 메틸 2-브로모-2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로푸란-3-일)페닐)아세테이트
Figure pct00678
N2 하에 THF(10 mL) 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로푸란-3-일)페닐)아세테이트(260 mg, 1.09 mmol) 용액을 -78℃까지 냉각시키고, LDA(1.25 mL, 2.5 mmol, THF 중 2 M)로 처리하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. TMSCl(324 mg, 3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0.25시간 동안 교반하고, THF(10 mL) 중의 NBS(534 mg, 3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0.5시간 동안 교반하고 물로 희석하고 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 화합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 5 내지 20% EtOAc/석유 에테르를 용리액으로 사용하여 크로마토그래피(Combiflash)하여 메틸 2-브로모-2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로푸란-3-일)페닐)아세테이트(250 mg, 71.8%)를 수득하였다. (ESI 317.2) (M+H)+)
5 단계: 메틸 2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로푸란-3-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트
Figure pct00679
5 mL 건조 DMF 중의 메틸 2-브로모-2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로푸란-3-일)페닐)아세테이트(100 mg, 0.31 mmol) 용액에 (R)-7-(4-(피롤리딘-3-일옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘(87 mg, 0.31 mmol)과 디이소프로필에틸아민(120 mg, 0.93 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 화합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 20 내지 80% EtOAc/석유 에테르를 용리액으로 사용하여 크로마토그래피(Combiflash)하여 메틸 메틸 2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로푸란-3-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트(110 mg, 68%)를 수득하였다. (ESI 512 (M+H)+).
6 단계: 2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로푸란-3-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 19-E1, 19-E2, 19-E3, 및 19-E4)
Figure pct00680
메탄올(5 mL) 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로푸란-3-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트(110 mg, 0.21 mmol) 용액에 LiOH(20 mg, 0.8 mmol) 및 물(4 mL)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고 여과하여 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 반분취용 역상 HPLC를 사용하여 크로마토그래피하여 부분입체 이성질체 화합물인 화합물 19-E1(10 mg, 수율 9.3%), 화합물 19-E2(10 mg, 수율 9.3%), 화합물 19-E3(10 mg, 수율 9.3%), 및 화합물 19-E4(10 mg, 수율 9.3%)를 수득하였다.
화합물 19-E1: LC/MS ESI 498.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.48 (dd, J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 10.1, 2.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 20.8, 7.3 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 1H), 4.18 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 3.86 (dd, J = 15.5, 7.5 Hz, 2H), 3.79 (dd, J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.42 (dd, J = 14.2, 8.7 Hz, 3H), 3.28 (s, 1H), 3.12 - 2.98 (m, 2H), 2.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.60 (ddd, J = 15.0, 9.5, 5.5 Hz, 2H), 2.51 - 2.38 (m, 1H), 2.08 (ddd, J = 14.9, 8.4, 4.6 Hz, 3H), 1.90 (dd, J = 11.8, 5.7 Hz, 2H), 1.80 - 1.60 (m, 4H).
화합물 19-E2: LC/MS ESI 498.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 10.1, 2.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.17 (dd, J = 19.1, 11.5 Hz, 2H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.52 - 3.46 (m, 3H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.26 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.13 - 2.99 (m, 2H), 2.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 2.07 (dtd, J = 42.5, 12.5, 7.8 Hz, 4H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 3H).
화합물 19-E3: LC/MS ESI 498.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.52 - 7.39 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 4.87 - 4.81 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.04 (ddt, J = 33.6, 28.5, 7.3 Hz, 3H), 3.88 (dd, J = 15.7, 7.6 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 8.2, 6.2 Hz, 1H), 3.56 - 3.51 (m, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 4H), 3.16 (ddd, J = 16.9, 15.7, 6.6 Hz, 3H), 2.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.62 (dd, J = 16.3, 7.8 Hz, 2H), 2.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.18 - 2.12 (m, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.75 (dd, J = 12.1, 7.4 Hz, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 2H).
화합물 19-E4: LC/MS ESI 498.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.46 (ddd, J = 13.0, 9.5, 4.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 2H), 4.09 (td, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 15.9, 7.7 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 8.6, 6.5 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 4H), 3.25 - 3.08 (m, 3H), 2.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.69 - 2.54 (m, 2H), 2.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 2.02 (dq, J = 12.4, 7.8 Hz, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.75 (dd, J = 12.3, 7.4 Hz, 2H), 1.62 (dd, J = 13.6, 7.0 Hz, 2H).
실시예 20: 2-(2-시클로프로폭시-5-플루오로페닐)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 20-E1 및 20-E2)의 제조
1 단계: 2-브로모-1-시클로프로폭시-4-플루오로벤젠
Figure pct00681
DMF(4 mL) 중의, 2-브로모-4-플루오로페놀(250 mg, 1.31 mmol)과, 브로모시클로프로판(792 mg, 6.54 mmol)과, NaI(2 mg, 0.013 mmol)와, K2CO3(543 mg, 3.93 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사(Biotage) 하에 2시간 동안 교반하고 150℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)과 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석하고, 유기층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(10 mL X 3)로 추출하였다. 화합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1:10)를 용리액으로 사용하여 크로마토그래피(Combiflash)하여 2-브로모-1-시클로프로폭시-4-플루오로 벤젠(50 mg, 16.5 %)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 9.1, 4.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 3.76 (tt, J = 5.9, 3.1 Hz, 1H), 0.87 - 0.69 (m, 4H).
2 단계: 2-시클로프로폭시-5-플루오로페닐보론산
Figure pct00682
Ar 하에서 -78℃에서의 THF(15 mL) 중의 2-브로모-1-시클로프로폭시-4-플루오로벤젠(250 mg, 1.08 mmol) 용액에 nBuLi(0.87 mL, 2.16 mmol, THF 중 2.5 M)를 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 다음, 트리이소프로필 보레이트(224 mg, 1.19 mmol)를 주사기로 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 연속적으로 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl 용액(5 mL)을 첨가하여 켄치하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고 물(10 mL)과 에틸 아세테이트(10 mL) 양쪽으로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(15 mL X 3)로 추출하고 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기상을 농축 건조하여 2-브로모-1-시클로프로폭시-4-플루오로벤젠(70 mg, 수율 33.0%)을 수득하였다.
단계 3 2-(2-시클로프로폭시-5-플루오로페닐)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 20-E1 및 20-E2)
Figure pct00683
MeCN(4 mL) 중의, (R)-7-(5-(피롤리딘-3-일)펜틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘(60 mg, 0.22 mmol)과, 2-시클로프로폭시-5-플루오로페닐보론산(47 mg, 0.24 mmol)과, 2-옥소아세트산(18 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 반분취용 역상 HPLC(30 내지 65% MeCN)를 사용하여 크로마토그래피하여 화합물 20(45 mg, 42.6%)을 수득하였다. 라세미 생성물을 키랄 SFC로 분리하여 부분입체 이성질체 생성물인 화합물 20-E1(9.3 mg) 및 화합물 20-E2(11.1 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
화합물 20-E1 LC/MS ESI 482.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.42 (dd, J = 9.1, 4.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 20.7, 12.9, 5.2 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.11 - 3.80 (m, 1H), 3.48 - 3.35 (m, 3H), 3.17 (dd, J = 23.9, 15.4 Hz, 2H), 2.87 (s, 1H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 2.24 - 2.08 (m, 1H), 1.89 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 2H), 1.62 (dd, J = 13.5, 7.4 Hz, 3H), 1.41 (s, 2H), 1.32 (dd, J = 22.3, 9.5 Hz, 5H), 0.98 - 0.71 (m, 4H).
화합물 20-E2 LC/MS ESI 482.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.43 (dd, J = 9.1, 4.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.36 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.88 - 4.82 (m, 1H), 4.00 - 3.87 (m, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 3H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 15.9, 9.5 Hz, 3H), 2.56 - 2.46 (m, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.22 - 2.07 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.67 - 1.60 (m, 3H), 1.43 (s, 2H), 1.35 (d, J = 4.6 Hz, 5H), 0.95 - 0.70 (m, 4H).
실시예 21: 2-(2-시클로부틸피리딘-3-일)-2-((3R)-3-(4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1- 일)아세트산(화합물 21-B-E1, 21-B-E2, 및 21-A)의 제조
1 단계: 에틸 2-(2-시클로부틸피리딘-3-일)-2-((R)-3-(4-((R)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트 입체 이성질체 B
Figure pct00684
아세토니트릴(8 mL) 중의, 2-(4-(((R)-피롤리딘-3-일)옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 입체 이성질체 B(120 mg, 0.44 mmol)와, 에틸 2-클로로-2-(2-시클로부틸피리딘-3-일)아세테이트(110 mg, 0.44 mmol)와, 디이소프로필에틸아민(513 mg, 3.72 mmol)의 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM:MeOH 20:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 에틸 2-(2-시클로부틸피리딘-3-일)-2-((R)-3-(4-((R)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트 입체 이성질체 B를 황색 오일(95 mg)로 수득하였다. 수율 44% (ESI 493 (M+H) +).
2 단계: 2-(2-시클로부틸피리딘-3-일)-2-((3R)-3-(4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산 입체 이성질체 B(화합물 21-B-E1 및 21-B-E2)
Figure pct00685
에틸 2-(2-시클로부틸피리딘-3-일)-2-((R)-3-(4-((R)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트 입체 이성질체 B (95 mg, 0.19 mmol)를 MeOH(4 mL)와 H2O(1 mL) 중의 LiOH-H2O(52 mg, 1.24 mmol)로 40℃에서 4시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A (30 내지 65% MeCN)로 정제하여 화합물 21-B를 백색 고체(68 mg, 수율 77%)로 수득하였다. 라세미 생성물을 분취용 키랄 SFC F로 분리하여 부분입체 이성질체 생성물인 화합물 21-B-E1(4 mg) 및 화합물 21-B-E2(6 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
화합물 21-B-E1 LC/MS ESI 465(M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.68 (m,1H), 8.08 (d, J=9.5Hz,1H), 7.71 (m, 1H), 7.31 (m,2H), 6.52 (m, 1H), 4.82 (s,1H), 4.23(m, 2H), 3.55-3.35 (m, 4H), 3.20 (m, 3H), 2.76 (m,2H), 2.63-1.86 (m, 9H), 1.75-1.50 (m,7H), 키랄 SFC F: ee 100%, 체류 시간 = 7.78분.
화합물 21-B-E2 LC/MS ESI 465(M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.58 (m,1H), 8.08 (d, J=9.5Hz,1H), 7.75 (m, 1H), 7.31 (m,2H), 6.52 (m, 1H), 4.82 (s,1H), 4.23(m, 2H), 3.55-3.35 (m, 4H), 3.20 (m, 3H), 2.76 (m,2H), 2.63-1.86 (m, 9H), 1.75-1.50 (m,7H), 키랄 SFC F: ee 100%, 체류 시간 = 12.02분.
3 단계: 2-(2-시클로부틸피리딘-3-일)-2-((R)-3-(4-((S)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산 입체 이성질체 A(화합물 21-A)
Figure pct00686
2-(2-시클로부틸피리딘-3-일)-2-((R)-3-(4-((S)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산 입체 이성질체 A(화합물 21-A)를 2-(4-(((R)-피롤리딘-3-일)옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 입체 이성질체 A로부터 입체 이성질체 B와 동일한 절차로 합성하였다.
화합물 21-A LC/MS ESI 465.3 (M+H)+ 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.56-8.54 (m, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 6.56-6.52 (m, 1H), 4.82-4.73 (m, 1H), 4.30-4.18 (m, 2H), 3.78-3.35 (m, 4H), 3.28-2.95 (m, 3H), 2.81-2.28 (m, 6H), 2.24-1.88 (m, 5H), 1.74-1.48 (m, 7H).
실시예 22: 2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 92-A-E1, 92-A-E2, 92-B-E1, 및 92-B-E2)의 제조
1 단계: 메틸 2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세테이트
Figure pct00687
100 mL 무수 MeOH 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세테이트(2.4 g, 9.6 mmol) 용액에 Pd(OH)2(100 mg ) 및 TEA(2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 H2(풍선) 분위기 하에 40℃에서 8시간 동안 교반하였다.
촉매를 여과로 제거하고 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 5 내지 20% EtOAc/석유 에테르를 용리액으로 사용하여 실리카에서 크로마토그래피(Combiflash)하여 라세미 메틸 2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세테이트(2.2 g, 92%)를 수득하였다. SFC를 사용한 키랄 분리(AY-H(250*4.6 mm 5um) 이동상 = 헥산(0.1% DEA):EtOH(0.1% DEA) = 95:5)를 통해, 입체 이성질체 A(메틸 (R)-2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세테이트로 확인됨, 960 mg, 43.5%)와, 입체 이성질체 B(메틸 (S)-2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세테이트로 확인됨, 904 mg, 40.7%)를 수득하였다; (ESI 253.2 (M+H) +).
2 단계: 메틸 2-브로모-2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세테이트(입체 이성질체 B)
Figure pct00688
N2 분위기 하에서 -78℃에서의 THF(100 mL) 중의 (S)-메틸 2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세테이트(입체 이성질체 B, 4.2 g, 16.7 mmol) 용액에 LDA(25 mL, 50 mmol, THF 중 2M)를 첨가하였다. 반응물을 0.5시간 동안 교반하고 여기에 TMSCl(5.4 g, 50 mmol)을 첨가하였다. 추가 15분 후, THF(50 mL)에 중의 NBS(8.9 g, 50 mmol) 용액을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 화합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 0 내지 20% EtOAc/석유 에테르를 용리액으로 사용하여 실리카에서 크로마토그래피(Combiflash)하여 메틸 2-브로모-2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H)-피란-2-일)페닐)아세테이트(입체 이성질체 B, 4.1g, 74.5 %)를 수득하였다; (ESI 331.3 (M+H)+.
3 단계: 메틸 2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트(입체 이성질체 B)
Figure pct00689
아세토니트릴(30 mL) 중의 메틸 2-브로모-2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세테이트(입체 이성질체 B, 4.1 g, 12.4 mmol) 용액에 (R)-7-(4-(피롤리딘-3-일옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘(3.4 g, 12.4 mmol) 및 DIPEA(4.8 g, 37.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고 물(50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 화합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 20 내지 80% EtOAc/석유 에테르를 용리액으로 사용하여 잔류물을 실리카(Combiflash) 상에서 크로마토그래피하여, 메틸 2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트를 부분입체 이성질체들(입체 이성질체 B, 4.9 g, 75%)의 혼합물로 수득하였다; (ESI 526.2 (M+H)+); 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.51 (ddd, J = 20.9, 8.7, 5.9 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 10.3, 3.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.86 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 4H), 3.39 (m, 3H), 2.87 (m, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 3H), 2.56 - 2.35 (m, 4H), 2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.75 (m, 5H), 1.72 - 1.63 (m, 4H), 1.57 (m, 4H).
4 단계: 2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 92-B-E1 및 92-B-E2)
Figure pct00690
메탄올(50 mL) 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트(입체 이성질체 B, 4.9 g, 9.3 mmol) 용액에 LiOH(480 mg, 20 mmol) 및 물(20 mL)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨 다음, 반분취용 역상 HPLC로 정제하여 별개의 부분입체 이성질체들, 즉 (S)-2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산 화합물 92-B-E1(1.88 g, 수율 39.4%)과, (R)-2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산 화합물 92-B -E2(1.33 g, 수율 27.9%)를, 수득하였다.
화합물 92-B-E1: LC/MS ESI 512.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.58 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 10.0, 2.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.77 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 7.5, 5.6 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 3H), 3.23 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.2-1.95 (m, 4H), 1.9-1.8 (m, 2H), 1.8-1.55 (m, 8H).
화합물 92-B-E2: LC/MS ESI 512.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.67 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 3H), 3.38 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.15 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.95 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 3H), 1.73 (m, 4H), 1.61 (m, 4H).
5 단계: 2-(5-플루오로-2-((R)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 92-A-E1 및 92-A-E2)
Figure pct00691
(R)-2-(5-플루오로-2-((R)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산 화합물 92-A-E1과, (S)-2-(5-플루오로-2-((R)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산 화합물 92-A-E2를, 메틸 (R)-2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세테이트(입체 이성질체 A)로부터 입체 이성질체 B와 동일한 절차에 따라 합성하였다.
화합물 92-A-E1: LC/MS ESI 512.1 (M+H)+, 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 6.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.47 - 3.35 (m, 5H), 3.16 - 3.03 (m, 2H), 2.70 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.58 - 2.50 (m, 2H), 2.16 - 1.95 (m, 4H), 1.90 - 1.85 (m, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 4H), 1.64 - 1.56 (m, 4H).
화합물 92-A-E2: LC/MS ESI 512.1 (M+H)+, 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.76 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.44 (m, 3H), 3.38 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.10 - 2.03 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 5H), 1.73 - 1.67 (m, 4H), 1.60 (m, 4H).
실시예 23: 2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 93-A-E1, 93-A-E2, 93-B-E1, 및 93-B-E2)의 제조
1 단계: 메틸 2-(2-브로모-5-플루오로페닐)아세테이트
Figure pct00692
60 mL의 MeOH 중의 2-(2-브로모-5-플루오로페닐)아세트산(10 g, 43 mmol) 용액에 0.5 mL의 H2SO4를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 메틸 2-(2-브로모-5-플루오로페닐)아세테이트를 오일(10 g, 수율: 94.3%)로 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. (ESI 246.1 (M+H)+)
2 단계: 메틸 2-(5-플루오로-2-(푸란-2-일)페닐)아세테이트
Figure pct00693
100 mL의 DMF 중의 메틸 2-(2-브로모-5-플루오로페닐)아세테이트(5 g, 20.2 mmol) 용액에 푸란-2-일보론산(2.72 g, 24 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) (915 mg, 1 mmol), X-Phos(476 mg, 1 mmol), 및 인산칼륨(8.5 g, 40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 200 mL 에틸 아세테이트와 200 mL 물로 희석하고, 유기층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고(200 mL X 3), 화합된 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 0 내지 20% 에틸 아세테이트/석유 에테르를 용리액으로 사용하여 실리카에서 크로마토그래피(Combiflash)하여 메틸 2-(5-플루오로-2-(푸란-2-일)페닐)아세테이트(3.9 g, 수율 82.7%)를 수득하였다; (ESI 237.2 (M+H)+.
3 단계: 메틸 2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐)아세테이트
Figure pct00694
30 mL EtOAC 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-(푸란-2-일)페닐)아세테이트(2.34 g, 10 mmol) 용액에 Pd/C(1 g) 및 DIEA(2.58 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기(풍선) 하에 35℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 촉매를 여과로 제거하고 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 5 내지 20% 에틸 아세테이트/석유 에테르를 용리액으로 사용하여 실리카에서 크로마토그래피(Combiflash)하여 메틸 2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐)아세테이트(1.56 g, 66.7%)를 오일로 수득하였다.
라세미 화합물을 SFC(SFC (AY-H(250*4.6 mm 5 um) 이동상: 헥산(0.1 % DEA):EtOH(0.1% DEA) = 95:5)로 분리하여 입체 이성질체 A(950 mg)와 입체 이성질체 B(920 mg)를 오일로 수득하였다; ESI 239.1 (M+H)+
4 단계: 메틸 2-브로모-2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐)아세테이트 입체 이성질체 A
Figure pct00695
N2 하에서 -78℃에서의 10 mL 건조 THF 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐)아세테이트 입체 이성질체 A(250 mg, 1.05 mmol) 용액에 LDA(1.25 mL, 2.5 mmol, THF 중 2 M)를 첨가하였다. 반응물을 0.5시간 동안 교반하고 여기에 TMSCl(324 mg, 3 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 10 mL THF 중의 NBS(534 mg, 3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트(30 mL X 3)로 추출하였다. 화합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 5 내지 20% 에틸 아세테이트/석유 에테르를 용리액으로 사용하여 실리카에서 크로마토그래피(Combiflash)하여 메틸 2-브로모-2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐)아세테이트 입체 이성질체 A(240 mg, 71%)를 오일로 수득하였다; ESI 317.2 (M+H)+
5 단계: 메틸 2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트 입체 이성질체 A
Figure pct00696
10 mL ACN 중의 메틸 2-브로모-2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐)아세테이트 입체 이성질체 A(240 mg, 0.76 mmol) 용액에 (R)-7-(4-(피롤리딘-3-일옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘(213 mg, 0.76 mmol) 및 DIPEA(295 mg, 2.28 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반하고 물(30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 화합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 20 내지 80% 에틸 아세테이트/석유 에테르를 용리액으로 사용하여 실리카에서 크로마토그래피(Combiflash)하여 메틸 2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로푸란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트 입체 이성질체 A(300 mg, 77%)를 고체로 수득하였다; ESI 512 (M+H)+
6 단계: 2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로푸란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산 입체 이성질체 B (화합물 93-A-E1 및 93-A-E2)
Figure pct00697
10 mL 메탄올 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트 입체 이성질체 A(330 mg, 0.59 mmol) 용액에 LiOH(40 mg, 1.6 mmol) 및 물(10 mL)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물에 1 N HCl을 첨가하여 pH를 5 내지 6으로 조정하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 반분취용 HPLC로 정제하여 화합물 93-A-E1(56 mg, 18%)을 고체로, 화합물 93-A-E2(45 mg, 15%)를 고체로 수득하였다.
화합물 93-A-E1 ESI 498.2 (M+H)+, 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.58 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 10.0, 2.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 5.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.22 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.07 (dd, J = 14.4, 7.3 Hz, 1H), 3.88 (dt, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 3.60 - 3.43 (m, 3H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.26 (dd, J = 33.4, 10.4 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44 (dt, J = 12.0, 5.9 Hz, 1H), 2.16 - 1.93 (m, 5H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 2H)
화합물 93-A-E2 ESI 498.2 (M+H)+, 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.49 (dd, J = 8.7, 5.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.87 - 4.81 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 3.88 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 6.1 Hz, 3H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 2H), 2.41 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.16 - 1.96 (m, 5H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.64 (m, 2H).
7 단계: 메틸 2-브로모-2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐)아세테이트 입체 이성질체 B
Figure pct00698
N2 하에서 -78℃에서의 10 mL 건조 THF 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐)아세테이트 입체 이성질체 B(250 mg, 1.05 mmol) 용액에 LDA(1.25 mL, 2.5 mmol, THF 중 2 M)를 첨가하였다. 반응물을 0.5시간 동안 교반하고 여기에 TMSCl(324 mg, 3 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 10 mL THF 중의 NBS(534 mg, 3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트(30 mL X 3)로 추출하였다. 화합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 5 내지 20% 에틸 아세테이트/석유 에테르를 용리액으로 사용하여 실리카에서 크로마토그래피(Combiflash)하여 메틸 2-브로모-2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐)아세테이트 입체 이성질체 B(235 mg, 70.8%)를 오일로 수득하였다; ESI 317.2 (M+H)+
8 단계: 메틸 2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트 입체 이성질체 B
Figure pct00699
5 mL ACN 중의 메틸 2-브로모-2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐)아세테이트 입체 이성질체 B(100 mg, 0.31 mmol) 용액에 (R)-7-(4-(피롤리딘-3-일옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘(87 mg, 0.31 mmol) 및 DIPEA(120 mg, 0.93 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반하고 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 화합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 20 내지 80% 에틸 아세테이트/석유 에테르를 용리액으로 사용하여 실리카에서 크로마토그래피(Combiflash)하여 메틸 2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로푸란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트 입체 이성질체 B(120 mg, 78%)를 고체로 수득하였다; ESI 512.2 (M+H)+
9 단계: 2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산 입체 이성질체 B(화합물 93-B-E1 및 93-B-E2)
Figure pct00700
10 mL 메탄올 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트 입체 이성질체 B(300 mg, 0.59 mmol) 용액에 LiOH(40 mg, 1.6 mmol) 및 물(10 mL)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물에 1 N HCl을 첨가하여 pH를 5 내지 6으로 조정하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 반분취용 HPLC로 정제하여 화합물 93-B-E1(27 mg, 9%)을 고체로, 화합물 93-B-E2(30 mg, 10%)를 고체로 수득하였다.
화합물 93-B-E1 ESI 498.2 (M+H)+, 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.58 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 20.5, 7.7 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.9 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.08 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 3.60 - 3.38 (m, 5H), 3.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.59 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 2H), 2.48 (dd, J = 11.9, 5.2 Hz, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 2.01 - 1.85 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 1.64 (m, 2H).
화합물 93-B-E2 ESI 498.2 (M+H)+, 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.49 (dd, J = 8.7, 5.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 3.86 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 3.42 - 3.38 (m, 3H), 3.19 (s, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.73 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.37 (s, 1H), 2.17 - 1.99 (m, 5H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.64 (m, 2H).
실시예 24: 2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-((3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로폭시)메틸)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 94-E1 및 94-E2)의 제조
1 단계: (R)-tert-부틸 3-(알릴옥시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00701
DMF(20 mL) 중의, (R)-tert-부틸3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(5 g, 24.8 mmol)와 NaH(1.09 g, 27.3 mmol)의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. DMF(10 mL) 중의 3-브로모프로프-1-엔(4.5 g, 37.2 mmol) 용액을 상기 혼합물에 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 1:1)으로 정제하여 목적하는 생성물을 무색 오일(5.1 g)로 수득하였다. 수율 85% (ESI 186 (M+H-56) +).
2 단계: (R)-tert-부틸 3-((3-(1,8-나프티리딘-2-일)프로폭시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00702
Ar 하에서의 THF(건조, 5 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(알릴옥시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(600 mg, 2.49 mmol) 용액에 9-BBN(THF 중의 0.5 M 용액, 9.95 mL, 4.97 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온까지 냉각시켰다. 이 용액을, 1,4-다이옥산(10 mL) 중의, 2-브로모-1,8-나프티리딘(520 mg, 2.49 mmol)과, 탄산세슘(2.44 g, 7.47 mmol)과, Pd(PPh3)4(144 mg, 0.125 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM:MeOH 30:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 (R)-tert-부틸 3-((3-(1,8-나프티리딘-2-일)프로폭시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트를 황색 오일(200 mg)로 수득하였다. 수율 22% (ESI 372 (M+H) +).
3 단계: (R)-tert-부틸 3-((3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로폭시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00703
에틸 아세테이트(10 mL) 중의, (R)-tert-부틸 3-((3-(1,8-나프티리딘-2-일)프로폭시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(200 mg, 0.54 mmol)와 Pd/C(40 mg, 20 Wt%)의 혼합물을 H2 풍선 하에 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 제거하고 여과액을 진공에서 농축시켜서 목적하는 생성물인 (R)-tert-부틸 3-((3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로폭시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트를 황색 오일(200 mg)로 수득하였다. 수율 99% (ESI 376 (M+H) +).
4 단계: (R)-7-(3-(피롤리딘-3-일메톡시)프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘
Figure pct00704
(R)-tert-부틸 3-((3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로폭시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(200 mg, 0.53 mmol)를 1,4-다이옥산(4M, 10 mL) 중의 HCl로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하여 목적하는 생성물인 (R)-7-(3-(피롤리딘-3-일메톡시)프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘을 HCl 염(150 mg)으로 수득하였다. 수율 81% (ESI 276 (M+H) +).
5 단계: 메틸 2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-((3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로폭시)메틸)피롤리딘-1-일)아세테이트
Figure pct00705
아세토니트릴(10 mL) 중의, (R)-7-(3-(피롤리딘-3-일메톡시)프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘(150 mg, 0.43 mmol)과, 메틸 2-브로모-2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세테이트(142 mg, 0.43 mmol)와, DIPEA(166 mg, 1.29 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM:MeOH 10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 메틸 2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-((3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로폭시)메틸)피롤리딘-1-일)아세테이트를 황색 오일(140 mg)로 수득하였다. 수율 62%. (ESI 526 (M+H) +).
6 단계: 2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-((3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로폭시)메틸)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 94-E1 및 94-E2)
Figure pct00706
메틸 2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-((3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로폭시)메틸)피롤리딘-1-일)아세테이트(140 mg, 0.27 mmol)를 MeOH(4 mL)와 H2O(1 mL) 중의 LiOH-H2O(126 mg, 3.0 mmol)로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A(30 내지 60% MeCN)로 정제하여 부분입체 이성질체 생성물인 화합물 94-E1(17 mg) 및 화합물 94-E2(49 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
화합물 94-E1 LC/MS ESI 512 (M+H)+ 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.65-7.54 (m, 2H), 7.36-7.21 (m, 2H), 6.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.77-4.75 (m, 1H), 4.11-4.08 (m, 1H), 3.81-3.33 (m, 8H), 3.25-3.14 (m, 2H), 2.95-2.66 (m, 5H), 2.37-1.58 (m, 13H).
화합물 94-E2 LC/MS ESI 512 (M+H)+ 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.48-7.39 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.35 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.73-4.71 (m, 1H), 4.14-4.12 (m, 1H), 3.81-3.33 (m, 8H), 3.25-3.14 (m, 2H), 2.73-2.56 (m, 5H), 2.18-1.52 (m, 13H).
실시예 25: 2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((S)-3-(2-(2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)에틸)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 95-E1 및 95-E2)의 제조
1 단계: (S)-tert-부틸 3-(2-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-에닐옥시)에틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00707
실온의 DCM(40 mL) 중의, (S)-tert-부틸 3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카복실레이트(3.3 g, 15.5 mmol)와 4-메틸모르폴린(1.85 g, 18.5 mmol)의 용액에 메틸 프로피올레이트(1.55 g, 18.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 4:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 (S)-tert-부틸 3-(2-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-에닐옥시)에틸)피롤리딘-1-카복실레이트를 무색 오일(4.0 g)로 수득하였다. 수율 87% (ESI 200 (M+H-Boc) +).
2 단계: (S)-tert-부틸 3-(2-(3-메톡시-3-옥소프로폭시)에틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00708
EtOAc(25 mL) 중의, (S)-tert-부틸3-(2-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-에닐옥시)에틸)피롤리딘-1-카복실레이트(4.0 g, 16.0 mmol)과 Pd/C(10%, 200 mg)의 혼합물을 H2하에 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과로 제거하고 여과액을 진공에서 농축시켜서 목적하는 생성물인 (S)-tert-부틸 3-(2-(3-메톡시-3-옥소프로폭시)에틸)피롤리딘-1-카복실레이트를 황색 오일(4.0 g)로 수득하였다. 수율 96% (ESI 202 (M+H-Boc) +).
3 단계: (S)-tert-부틸 3-(2-(4-(디메톡시포스포릴)-3-옥소부톡시)에틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00709
Ar 하에서 0℃에서의 건조 THF(10 mL) 중의, (S)-tert-부틸3-(2-(3-메톡시-3-옥소프로폭시)에틸)피롤리딘-1-카복실레이트(1.5 g, 5.0 mmol)과 디메틸 메틸포스포네이트(0.682 g, 5.5 mmol)의 용액에 LDA(THF 중 2M, 5.25 mL, 10.5 mmol)를 적가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 반응물을 MeOH(5 mL)로 켄치하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 2:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 (S)-tert-부틸 3-(2-(4-(디메톡시포스포릴)-3-옥소부톡시)에틸)피롤리딘-1-카복실레이트를 황색 오일(1.1 g)로 수득하였다. 수율 57% (ESI 394 (M+H) +).
4 단계: (S)-tert-부틸 3-(2-(2-(1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)에틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00710
MeOH(6 mL)와 H2O(2 mL) 중의, 2-아미노니코틴알데히드(128 mg, 1.1 mmol)와, (S)-tert-부틸 3-(2-(4-(디메톡시포스포릴)-3-옥소부톡시)에틸)피롤리딘-1-카복실레이트(400 mg, 1.1 mmol)와, NaOH(81 mg, 2.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A (40 내지 70% MeCN)으로 정제하여 목적하는 생성물인 (S)-tert-부틸 3-(2-(2-(1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)에틸)피롤리딘-1-카복실레이트를 무색 오일(60 mg)로서 수득하였다. 수율 16% (ESI 372 (M+H) +).
5 단계: (S)-7-(2-(2-(피롤리딘-3-일)에톡시)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 하이드로클로라이드
Figure pct00711
EtOAc(20 mL) 중의, (S)-tert-부틸 3-(2-(2-(1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)에틸)피롤리딘-1-카복실레이트(400 mg, 1.08 mmol)와 Pd/C(80 mg, 10%)의 혼합물을 H2 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HCl/다이옥산(4.0 M, 4 mL)의 용액으로 실온에서 2시간 동안 처리한 다음 용매를 진공에서 제거하여 목적하는 생성물인(S)-7-(2-(2-(피롤리딘-3-일)에톡시)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 하이드로클로라이드를 백색 고체(325 mg)로 수득하였다. 수율 96% (ESI 276.2 (M+H) +).
6 단계: 메틸 2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((S)-3-(2-(2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)에틸)피롤리딘-1-일)아세테이트
Figure pct00712
아세토니트릴(10 mL) 중의, (S)-7-(2-(2-(피롤리딘-3-일)에톡시)에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 하이드로클로라이드(226 mg, 0.65 mmol)와, 메틸 2-브로모-2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세테이트(240 mg, 0.65 mmol)와, DIEA(252 mg, 1.95 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM:MeOH 20:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 메틸 2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((S)-3-(2-(2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)에틸)피롤리딘-1-일)아세테이트를 황색 오일(310 mg)로 수득하였다. 수율 84% (ESI 526 (M+H) +).
7 단계: 2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((S)-3-(2-(2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)에틸)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 95-E1 및 95-E2)
Figure pct00713
메틸 2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((S)-3-(2-(2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)에틸)피롤리딘-1-일)아세테이트(310 mg, 0.55 mmol)를 MeOH(5 mL)와 H2O(1 mL) 중의 LiOH-H2O(250 mg, 5.95 mmol)로 40℃에서 밤새 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A(30 내지 60% MeCN)로 정제하여 부분입체 이성질체 생성물인 화합물 95-E1(67 mg) 및 화합물 95-E2(37 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
화합물 95-E1 LC/MS ESI 512.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.62-7.55 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.88-4.78 (m, 2H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 3H), 3.49-3.40 (m, 3H), 3.38-3.31 (m, 2H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.68-2.77 (m, 5H), 2.50-2.39 (m, 1H), 2.20-1.90 (m, 3H), 1.95-1.60 (m, 9H).
화합물 95-E2 LC/MS ESI 512.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.43-7.36 (m, 2H), 7.18-7.09 (m, 2H), 6.38-6.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.80-4.50 (m, 1H), 4.18-4.04 (m, 1H), 3.65-3.62 (m, 3H), 3.50-3.41 (m, 2H), 3.38-3.31 (m, 3H), 3.20-3.00 (m, 3H), 2.75-2.65 (m, 4H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.90-1.58 (m, 9H).
실시예 26: 2-(2-(5,5-디메틸테트라하이드로푸란-2-일)-5-플루오로페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 96-E1 및 96-E2)의 제조
1 단계: 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸펜트-4-엔-1-올
Figure pct00714
자석교반봉, 냉각기, 질소 주입구, 및 격막이 설치된 오븐 건조 3구 둥근바닥 플라스크에 마그네슘(0.489 g, 20.1 mmol)을 채웠다. 마그네슘을 교반하면서 질소 흐름 하에서 열풍기(heat gun)를 사용하여 건조시킨 다음 밤새 질소 흐름 하에서 교반하였다. 다음으로, 건조 테트라하이드로푸란(12 mL)을 첨가하고, 혼합물을 열풍기를 사용하여 환류시켰다. 소량의 1,2-디브로모에탄(0.116 mL, 1.34 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 다시 환류시켰다. 건조 테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 4-브로모-2-메틸부트-1-엔(1.6 mL, 13.4 mmol) 용액을 발열 반응이 계속 유지되도록 하는 속도로 적가하였다. 첨가가 완료되면, 회갈색 반응 혼합물을 추가로 20분 동안 교반하고 실온까지 천천히 냉각시켰다. 그리냐르 시약을 주사기로 흡인하여서, 아르곤 분위기 하에서 0℃에서의 건조 테트라하이드로푸란(15 mL) 중의 2-브로모-4-플루오로벤즈알데히드(2.72 g, 13.4 mmol) 용액에 적가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 실온에 이르도록 하고, 30분 동안 교반하고, 포화 염화암모늄으로 켄치하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 화합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 1% 내지 15% 디이소프로필 에테르)로 정제하여 목적하는 생성물인 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸펜트-4-엔-1-올(1.43g)을 수득하였다. 수율 39%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 2.29 - 2.10 (m, 2H), 2.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 4H).
2 단계: 5-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2,2-디메틸테트라하이드로푸란
Figure pct00715
톨루엔(30 mL) 중의 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸펜트-4-엔-1-올(1.43 g, 5.24 mmol) 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.996 g, 5.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄치하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 화합된 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 0% 내지 8% 디이소프로필에테르)로 정제하여 목적하는 생성물인 5-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2,2-디메틸테트라하이드로푸란(1.28 g)을 수득하였다. 수율 89%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 5.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 1.93 - 1.77 (m, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
3 단계: tert-부틸 2-(2-(5,5-디메틸테트라하이드로푸란-2-일)-5-플루오로페닐)아세테이트
Figure pct00716
오븐 건조 플라스크에 아연 가루(1.202 g, 18.4 mmol)를 채우고 아르곤 흐름 하에 열풍기로 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 건조 테트라하이드로푸란(26 mL)을 첨가한 다음 1,2-디브로모에탄(0.04 mL, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 가열 환류시키고 실온까지 3회 냉각시켰다. 그 다음, 트리메틸실릴 클로라이드(0.059 mL, 0.46 mmol)를 첨가하여, 혼합물이 자발적으로 환류되게 하고 아연이 형태 변화하게 하였다. 20분 동안 교반한 후, tert-부틸 브로모아세테이트(1.34 mL, 9.19 mmol)를 적가하여 발열을 일으켰다. 혼합물을 상승시킨 온도(45℃)에 30분 동안 유지시킨 다음 실온까지 냉각시켰다. 별도의 플라스크에 5-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2,2-디메틸테트라하이드로푸란(1.26 g, 4.59 mmol), 트리-tert-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트(0.147 g, 0.505 mmol), 및 비스-(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0.264 g, 0.459 mmol)을 채웠다. 반응 용기를 아르곤으로 플러싱하고, 건조 테트라하이드로푸란(26 mL)을 첨가하고, 아르곤으로 5분 동안 기포 발생시켰다. 아연산염 용액을 주사기로 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 밤새 실온까지 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄으로 켄치하고, 헵탄/에틸 아세테이트(1/1, v/v)로 3회 추출하였다. 화합된 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 1% 내지 6% 아세톤)로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 2-(2-(5,5-디메틸테트라하이드로푸란-2-일)-5-플루오로페닐)아세테이트(1.31 g)를 수득하였다. 수율 92%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.51 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.88 (m, 2H), 5.10 (dd, J = 8.5, 6.2 Hz, 1H), 3.57 (q, J = 15.5 Hz, 2H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 1.92 - 1.71 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.40 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
4 단계: tert-부틸 2-브로모-2-(2-(5,5-디메틸테트라하이드로푸란-2-일)-5-플루오로페닐)아세테이트
Figure pct00717
-78℃에서의 THF(4 mL) 중의 tert-부틸 2-(2-(5,5-디메틸테트라하이드로푸란-2-일)-5-플루오로페닐)아세테이트(200 mg, 0.65 mmol) 용액에 THF/헥산(1.3 mL, 1.3 mmol) 중의 리튬 디이소프로필아미드 용액 1.0 M을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음 여기에 클로로트리메틸실란(141 mg, 1.3 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 -78℃에서 추가 30분 동안 교반하였다. 그런 다음 THF(2 mL) 중의 NBS(231 mg, 1.3 mmol) 용액을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH(2 mL)로 켄치하고, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 2-브로모-2-(2-(5,5-디메틸테트라하이드로푸란-2-일)-5-플루오로페닐)아세테이트를 무색 오일(180 mg)로 수득하였다. 수율: 72%. (ESI 387 (M+H) +).
5 단계: tert-부틸 2-(2-(5,5-디메틸테트라하이드로푸란-2-일)-5-플루오로페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트
Figure pct00718
아세토니트릴(20 mL) 중의, tert-부틸2-브로모-2-(2-(5,5-디메틸테트라하이드로푸란-2-일)-5-플루오로페닐)아세테이트(650 mg, 1.68 mmol)과, (R)-7-(4-(피롤리딘-3-일옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘(584 mg, 1.68 mmol)과, DIPEA(650 mg, 5.04 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM:MeOH 10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 2-(2-(5,5-디메틸테트라하이드로푸란-2-일)-5-플루오로페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트를 황색 오일(550 mg)로 수득하였다. 수율 56%. (ESI 582 (M+H) +).
6 단계: 2-(2-(5,5-디메틸테트라하이드로푸란-2-일)-5-플루오로페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 96-E1 및 96-E2)
Figure pct00719
tert-부틸 2-(2-(5,5-디메틸테트라하이드로푸란-2-일)-5-플루오로페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8- 나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트(550 mg, 0.95 mmol)를 1,4-다이옥산(4M, 10 mL) 중 HCl로 25℃에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A(33 내지 65% MeCN)로 정제하여 화합물 96을 백색 고체(220 mg, 수율 44%)로 수득하였다. 라세미 생성물을 분취용 키랄 SFC E로 분리하여 부분입체 이성질체 생성물인 화합물 96-E1(44 mg) 및 화합물 96-E2(49 mg)을, 각각 2종의 입체 이성질체의 혼합물로서, 백색 고체로 수득하였다.
화합물 96-E1 (2개의 입체 이성질체의 혼합물) LC/MS ESI 526 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.65-7.61 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 10 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 6.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.42 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 5H), 3.22 - 3.18 (m, 2H), 2.73-2.52 (m, 5H), 2.21 - 1.87 (m, 7H), 1.75 - 1.61 (m, 4H), 1.45 - 1.36 (m, 7H). 키랄 SFC E (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 3.49 분
화합물 96-E2 (2개의 입체 이성질체의 혼합물) LC/MS ESI 526 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.65-7.61 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 10 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.18-7.16 (m, 2H), 6.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.54 - 3.36 (m, 5H), 3.22 - 3.05 (m, 2H), 2.73-2.50 (m, 5H), 2.22 - 1.88 (m, 7H), 1.76 - 1.62 (m, 4H), 1.41 - 1.36 (m, 7H). 키랄 SFC E (45% MeOH): ee 98%, 체류 시간 = 4.52분.
실시예 27: 2-(2-(4,4-디메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 97-A-E1, 97-A-E2, 97-B-E1, 및 97-B-E2)의 제조
1 단계: 4,4-디메틸테트라하이드로-2H-피란-2-온
Figure pct00720
-55℃에서의 THF(건조, 15 mL) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(220 mg, 5.79 mmol) 현탁액에 THF(10 mL) 중의 4,4-디메틸디하이드로-2H-피란-2,6(3H)-디온(1.42 g, 10.0 mmol) 용액을 적가하였다. 반응물을 0℃까지 서서히 가온하고 20분 동안 교반한 다음 -15℃까지 냉각시켜서 여기에 수성 HCl(6 N, 4 mL)을 적가하여 반응물을 켄치하였다. 혼합물을 에테르(3 X 15 mL)로 추출하고, 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 목적하는 생성물인 4,4-디메틸테트라하이드로-2H-피란-2-온을 오일(0.91 g, 수율 71%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ4.40 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.35 (s, 2 H), 1.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.10 (s, 6 H).
2 단계: 2-(2-브로모페닐)-4,4-디메틸테트라하이드로-2H-피란-2-올
Figure pct00721
-25℃에서의 THF(15 mL) 중의 1-브로모-2-요오도벤젠(727 mg, 2.58 mmol) 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 용액(THF 중 2M, 1.3 mL, 2.6 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -25℃에서 1시간 동안 교반한 다음 THF(3 mL) 중의 4,4-디메틸테트라하이드로-2H-피란-2-온(300 mg, 2.34 mmol) 용액을 -25℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 이내에 실온까지 가온하고, MeOH(5 mL)로 켄치하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 4:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 2-(2-브로모페닐)-4,4-디메틸테트라하이드로-2H-피란-2-올을 황색 오일(130 mg)로 수득하였다. 수율 18% (ESI 285/287 [M+H]+).
3 단계: 2-(2-브로모페닐)-4,4-디메틸테트라하이드로-2H-피란
Figure pct00722
0℃에서의 DCM(6 mL) 중의, 2-(2-브로모페닐)-4,4-디메틸테트라하이드로-2H-피란-2-올(130 mg, 0.46 mmol)과 TFA(0.23 mL)의 용액에 Et3SiH(267 mg, 2.3 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3 용액(20 mL)으로 켄치하고, DCM(3 X 10 mL)으로 추출하였다. 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 2-(2-브로모페닐)-4,4-디메틸테트라하이드로-2H-피란을 황색 오일(90 mg)로 수득하였다. 수율 78% (ESI 269/271 [M+H]+).
4 단계: tert-부틸 2-(2-(4,4-디메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세테이트
Figure pct00723
THF(2 mL) 중의, 2-(2-브로모페닐)-4,4-디메틸테트라하이드로-2H-피란(180 mg, 0.68 mmol)과, (2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아연(II) 브로마이드 용액(THF 중 0.5M, 6.8 mL, 3.4 mmol)과, Pd2(dba)3(35 mg, 0.034 mmol)과, Q-phos(25 mg, 0.034 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(50 mL)에 부어서 EtOAc(3 X 20 mL)로 추출하였다. 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 2-(2-(4,4-디메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세테이트를 적색 오일(150 mg)로 수득하였다. 수율 73 % (ESI 327 [M+Na]+).
5 단계: tert-부틸 2-브로모-2-(2-(4,4-디메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세테이트
Figure pct00724
-78℃에서의 THF(10 mL) 중의, tert-부틸 2-(3-이소프로필-3,4-디하이드로-1H-피라노[3,4-c]피리딘-5-일)아세테이트(600 mg, 2.0 mmol) 용액에 리튬 디이소프로필아미드 용액(2.0 M, 2.5 mL, 5.0 mmol)을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음 여기에 THF (1 mL) 중의 클로로트리메틸실란(540 mg, 5.0 mmol) 용액을 첨가하고, 이 반응물을 -78℃에서 추가 30분 동안 교반하였다. 그런 다음 THF(10 mL) 중의 NBS(890 mg, 5.0 mmol) 용액을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH(2 mL)로 켄치하고, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 2-브로모-2-(2-(4,4-디메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세테이트를 무색 오일(650 mg)로 수득하였다. 수율 86% (ESI 327 [M-Bu+H]+).
6 단계: tert-부틸 2-(2-(4,4-디메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트
Figure pct00725
아세토니트릴(10 mL) 중의, tert-부틸 2-브로모-2-(2-(4,4-디메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세테이트(375 mg, 1.0 mmol)와, (R)-7-(4-(피롤리딘-3-일옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘(306 mg, 1.0 mmol)과, DIPEA(774 mg, 6.0 mmol)과, NaI(50 mg)의 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(8 mL)과 EtOAc(25 mL)로 희석하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(DCM:MeOH 20:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 2-(2-(4,4-디메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트를 무색 오일(410 mg)로 수득하였다. 수율 72% (ESI 578 [M+H]+).
7 단계: 2-(2-(4,4-디메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 97-A-E1, 97-A-E2, 97-B-E1, 및 97-B-E2)
Figure pct00726
Tert-부틸 2-(2-(4,4-디메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트(570 mg, 1.0 mmol)를 1,4-다이옥산(4M, 10 mL) 중 HCl로 25℃에서 6시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A(40 내지 70% MeCN)로 정제하여 97-A(102 mg) 및 97-B(130 mg)를 수득하였다. 97-A를 분취용 키랄 SFC H로 분리하여 생성물인 화합물 97-A-E1(36 mg) 및 화합물 97-A-E2(31 mg)를 백색 고체로 수득하였다. 97-B를 분취용 키랄 SFC H로 분리하여 생성물인 화합물 97-B-E1(30 mg) 및 화합물 97-B-E2(44 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
화합물 97-A-E1 LC/MS ESI 522 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.15 - 7.13 (m, 1H), 6.36 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.02-4.95 (m, 2H), 4.21-4.19 (m, 1H), 3.88- 3.86 (m, 2H), 3.62- 3.60 (m, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 5H), 3.20-3.18 (m, 1H), 3.05 - 3.02 (m, 1H), 2.70-2.68 (m, 2H), 2.55-2.52 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.90-1.50 (m, 9H), 1.31-1.29 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.05 (s, 3H). 키랄 SFC H (40% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 2.81분.
화합물 97-A-E2 LC/MS ESI 522 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.69 - 7.67 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H),7.41-7.31 (m, 2H), 7.15 - 7.13 (m, 1H), 6.36 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.02-5.00 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.16-4.14 (m, 1H), 3.90- 3.88 (m, 2H), 3.62- 3.60 (m, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 5H), 3.20-3.18 (m, 2H), 2.70-2.68 (m, 2H), 2.54-2.52 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.90-1.50 (m, 9H), 1.31-1.29 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.05 (s, 3H). 키랄 SFC H (40% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 3.78분.
화합물 97-B-E1 LC/MS ESI 522 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H),7.41-7.34 (m, 2H), 7.15 - 7.13 (m, 1H), 6.36 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.02-4.90 (m, 2H), 4.16-4.14 (m, 1H), 3.90- 3.88 (m, 2H), 3.62- 3.60 (m, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 5H), 3.20-3.18 (m, 1H), 3.05 - 3.02 (m, 1H), 2.70-2.68 (m, 2H), 2.54-2.52 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.90-1.50 (m, 9H), 1.31-1.29 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.05 (s, 3H). 키랄 SFC H (40% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 2.76분.
화합물 97-B-E2 LC/MS ESI 522 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.44-7.34 (m, 3H), 6.49 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.02-4.90 (m, 2H), 4.16-4.14 (m, 1H), 3.92- 3.90 (m, 2H), 3.70- 3.20 (m, 8H), 2.70-2.68 (m, 2H), 2.54-2.52 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.90-1.50 (m, 9H), 1.31-1.29 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.05 (s, 3H). 키랄 SFC H (40% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 3.85분.
실시예 28: 2-(5-플루오로-2-(5-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 98-A-E1, 98-A-E2, 및 98-B)의 제조
1 단계: 시아노메틸 2-브로모-4-플루오로벤조에이트
Figure pct00727
0℃에서의 건조 DCM(20 mL) 중의 2-브로모-4-플루오로벤조산(5.0 g, 0.23 mol)의 용액에 트리에틸아민(9.2 g, 0.69 mol) 및 클로로아세토니트릴(3.5 g, 0.46 mol)을 첨가하였다. 그런 다음 반응물을 밤새 환류 가열하여 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 수성 HCl(2M, 20 mL) 및 포화 NaHCO3 용액(20 mL)으로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 무수 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜서 목적하는 생성물인 시아노메틸 2-브로모-4-플루오로벤조에이트를 담황색 오일(4.0 g)로 수득하였다. 수율 68% (ESI 258/260 [M+H]+).
2 단계: 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-하이드록시펜탄-1,4-디온
Figure pct00728
아르곤 하에서 0℃에서의 Et2O(70 mL) 중의, 시아노메틸 2-브로모-4-플루오로벤조에이트(3.4 g, 13.2 mmol)와 Ti(OiPr)4(4.15 g, 14.6 mmol)의 용액에 EtMgBr(28 ml, 28 mmol, THF 중 1M)을 적가하였다. 그리냐르 시약을 첨가한 후, 혼합물을 실온까지 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 탁한 황색 혼합물을 물(10 mL)로 켄치한 다음 여기에 1M HCl(30 mL)을 첨가하고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 화합된 유기상을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고 건조(MgSO4로 건조)시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 3:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-하이드록시펜탄-1,4-디온(901 mg)을 무색 오일로 수득하였다. 수율 25% (ESI 289/271 [M+H]+).
3 단계: 6-(2-브로모-4-플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-올
Figure pct00729
0℃에서의 DCM(40 mL) 중의 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-하이드록시펜탄-1,4-디온(900 mg, 3.13 mmol) 용액에 보론 트리플루오라이드(디에틸 에테르 착물, 1110 mg, 7.8 mmol)를 적가하였다. 상기 첨가 후에, 트리에틸실란(910 mg, 7.8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(20 mL)로 켄치하고, DCM(2 * 50 mL)으로 추출하였다. 화합된 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 3:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 6-(2-브로모-4-플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-올을 무색 오일(650 mg)로 수득하였다. 수율 80% (ESI 275/277 [M+H]+).
4 단계: 6-(2-브로모-4-플루오로페닐)디하이드로-2H-피란-3(4H)-온
Figure pct00730
DCM(5 mL) 중의 6-(2-브로모-4-플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-올(100 mg, 0.37 mmol) 용액에 데스-마틴 퍼아이오디난(Dess-Martin Periodonane)(150 mg, 0.50 mmol)을 여러 번으로 나누어 첨가하였다. 상기 첨가 후에, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 포화 NaHCO3(5 mL) 용액으로 켄치하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 6-(2-브로모-4-플루오로페닐)디하이드로-2H-피란-3(4H)-온을 무색 오일(20 mg)로 수득하였다. 수율 20% (ESI 273/275 [M+H]+).
5 단계: 2-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-메틸렌테트라하이드로-2H-피란
Figure pct00731
0℃에서의 THF(3 mL) 중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(134 mg, 0.52 mmol) 용액에 n-BuLi(헥산 중 2.5M, 0.21 mL, 0.52 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, THF(2 mL) 중의 6-(2-브로모-4-플루오로페닐)디하이드로-2H-피란-3(4H)-온(70 mg, 0.26 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl로 켄치하고 DCM(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 화합된 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 2-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-메틸렌테트라하이드로-2H-피란을 무색 오일(51 mg, 수율 70%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 4.89-4.88 (m, 2H), 4.75-4.73 (m, 1H), 4.37-4.34 (m, 1H), 4.20- 4.17 (m, 1H), 2.50- 2.46 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.52-1.50 (m, 1H).
6 단계: 6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-옥사스피로[2.5]옥탄
Figure pct00732
0℃에서의 DCM(20 mL) 중의 ZnEt2(THF 중 1M, 6 mL, 6.0 mmol) 용액에 TFA(690 mg, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음 CH2I2(1.7 g, 6.0 mmol)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, DCM(1 mL) 중의 2-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-메틸렌테트라하이드로-2H-피란(280 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액(20 mL)으로 켄치하고, DCM 층을 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 50:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-옥사스피로[2.5]옥탄을 황색 오일(250 mg)로 수득하였다. 수율 80% (ESI 267/269 [M+H-H2O]+).
7 단계: tert-부틸 2-(5-플루오로-2-(5-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일)페닐)아세테이트
Figure pct00733
THF(2 mL) 중의, 6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-옥사스피로[2.5]옥탄(250 mg, 0.88 mmol)과, THF(10 mL, 5 mmol) 중 (2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아연(II)브로마이드 용액 0.5 M과, Pd2(dba)3(40 mg, 0.05 mmol)과, Q-phos(31 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(50 mL)과 EtOAc(60 mL)에 부었다. 혼합물을 여과하고, 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 2-(5-플루오로-2-(5-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일)페닐)아세테이트를 적색 오일(160 mg)로 수득하였다. 수율 53% (ESI 343 [M+Na]+).
8 단계: tert-부틸 2-브로모-2-(5-플루오로-2-(5-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일)페닐)아세테이트
Figure pct00734
-78℃에서의 THF(5 mL) 중의 tert-부틸 2-(5-플루오로-2-(5-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일)페닐)아세테이트(160 mg, 0.5 mmol) 용액에 THF/헥산(0.62 mL, 1.25 mmol) 중의 리튬 디이소프로필아미드 용액 2.0 M을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음 여기에 THF (1 mL) 중의 클로로트리메틸실란(135 mg, 1.25 mmol) 용액을 첨가하고, 이 반응물을 -78℃에서 추가 30분 동안 교반하였다. 그런 다음 THF(10 mL) 중의 NBS(221 mg, 1.25 mmol) 용액을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH(2 mL)로 켄치하고, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 2-브로모-2-(5-플루오로-2-(5-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일)페닐)아세테이트를 무색 오일(130 mg)로 수득하였다. 수율 60% (ESI 419/421 [M+Na]+).
9 단계: tert-부틸 2-(5-플루오로-2-(5-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트
Figure pct00735
아세토니트릴(10 mL) 중의, tert-부틸 2-브로모-2-(5-플루오로-2-(5-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일)페닐)아세테이트(130 mg, 0.33 mmol)와, (R)-7-(4-(피롤리딘-3-일옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘(101 mg, 0.33 mmol)과, DIPEA(126 mg, 0.99 mmol)과, NaI(50 mg)의 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(8 mL)과 EtOAc(25 mL)로 희석하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(DCM:MeOH 20:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 2-(5-플루오로-2-(5-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트를 무색 오일(101 mg)로 수득하였다. 수율 =52 % (ESI 595 [M+H]+).
10 단계: 2-(5-플루오로-2-(5-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 98-A-E1, 98-A-E2, 및 98-B)
Figure pct00736
TFA(2 mL)와 DCM(2 mL) 중의, tert-부틸 2-(5-플루오로-2-(5-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트(210 mg, 0.35 mmol) 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 그런 다음 이를 농축시키고 분취용 HPLC A(40 내지 70% MeCN)로 정제하여 98-A(106 mg) 및 98-B(16 mg)를 수득하였다. 98-A를 분취용 키랄 SFC C로 분리하여 생성물인 화합물 98-A-E1(35 mg) 및 화합물 98-A-E2(31 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
화합물 98-A-E1 LC/MS ESI 538 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 2H), 6.39 (d, J=7.5Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.82-4.85 (m, 1H), 4.19 (br s, 1H), 4.12-4.10 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.49 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.341- 3.38 (m, 3H), 3.23 (d, J = 12.5 H, 1H), 3.11- 3.09 (m, 2H), 2.72 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.56 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.3-2.2- (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 4H), 1.90 - 1.88 (m, 2H), 1.74 - 1.72 (m, 2H), 1.65 - 1.63 (m, 2H), 1.2 (m, 1H), 0.6-0.3 (m, 4H). 키랄 SFC C (20% EtOH): ee 100%, 체류 시간 = 1.29분.
화합물 98-A-E2 LC/MS ESI 538 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.63 - 7.61 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 6.39 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.82-4.80 (m, 1H), 4.20-4.12 (m, 2H), 3.60- 3.32 (m, 6H), 3.30- 3.05 (m, 4H), 2.75 - 2.55 (m, 4H), 2.25 - 1.58 (m, 12H), 0.58-0.30 (m, 4H). 키랄 SFC C (20% EtOH): ee 100%, 체류 시간 = 2.17분.
화합물 98-B (2개의 입체 이성질체의 혼합물) LC/MS ESI 538 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.08-6.98 (m, 2H), 6.28-6.22 (m, 1H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.05-3.85 (m, 2H), 3.60- 3.32 (m, 6H), 3.10- 2.85 (m, 4H), 2.62 - 2.58 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 2H), 2.21 - 1.40 (m, 12H), 0.55-0.20 (m, 4H).
실시예 29: 2-(2-(5,5-디플루오로테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-플루오로페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 99-E1 및 99-E2)의 제조
1 단계: 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)시클로프로판올
Figure pct00737
질소 하에서 0℃에서의 DCM(50 mL) 중의, 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)에타논(5.0 g, 23.1 mmol)과 Et3N(3.51 g, 34.7 mmol)의 용액에, TMSOTf(6.17 g, 27.8 mmol)를 10분의 기간에 걸쳐 주사기로 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 포화 NaHCO3 수용액(20 mL)으로 켄치하고, 이 수용액을 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 화합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 미정제 에테르를 수득하였다. 미정제 에테르를 무수 DCM(50 mL)에 용해시키고, 여기에 디요오도메탄(25.0 g, 92.4 mmol)을 첨가하여 0℃까지 냉각시킨 다음 디에틸 아연(THF 중 1M, 93 mL, 93 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 NH4Cl(30 mL)의 포화 용액으로 켄치하고 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 화합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 물질을 MeOH(20 mL)에 용해시키고, 이어서 K2CO3(3.2 g, 23.1 mmol)를 첨가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, H2O(20 mL)를 첨가하고, EtOAc(2 x 40 mL)로 추출하였다. 화합된 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 5:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)시클로프로판올을 무색 오일(3.1 g)로 수득하였다. 수율 86% (ESI 213/215 [M+H]+).
2 단계: 에틸 5-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2,2-디플루오로-5-옥소펜타노에이트
Figure pct00738
MeCN(5 mL) 중의, 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)시클로프로판올(100 mg, 0.44 mmol)와, 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(351 mg, 1.74 mmol)와, CuI(8.2mg, 0.044 mmol)와, 페난트롤린(17.2 mg, 0.088 mmol)과, K2CO3(120 mg, 0.88 mmol)의 혼합물을 90℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)로 켄치하고 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 화합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 5:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 에틸 5-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2,2-디플루오로-5-옥소펜타노에이트를 무색 오일(81 mg)로 수득하였다. 수율 53% (ESI 353/355 [M+H]+).
3 단계: 2-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5,5-디플루오로테트라하이드로-2H-피란
Figure pct00739
0℃에서의 MeOH(5 mL) 중의 에틸 5-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2,2-디플루오로-5-옥소펜타노에이트(100 mg, 0.28 mmol) 용액에 NaBH4(44 mg, 1.12 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, H2O(10 mL)를 첨가하고, DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 화합된 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(3 mL)에 용해시키고 트리플산(100 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음 포화 수성 NaHCO3(5 mL)으로 켄치하고 DCM(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 화합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 2-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5,5-디플루오로테트라하이드로-2H-피란을 무색 오일(40 mg)로 수득하였다. 수율 47% (ESI 297/299 [M+H]+).
4 단계: tert-부틸 2-(2-(5,5-디플루오로테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-플루오로페닐)아세테이트
Figure pct00740
THF(2 mL) 중의, 2-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5,5-디플루오로테트라하이드로-2H-피란(800 mg, 2.93 mmol)과, (2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아연(II) 브로마이드 용액(THF 중 0.5 M, 30 mL, 15 mmol)과, Pd2(dba)3(152 mg, 0.15 mmol)과, Qphos(105 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(20 mL)과 EtOAc(30 mL)에 부었다. 혼합물을 여과하고, 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 2-(2-(5,5-디플루오로테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-플루오로페닐)아세테이트를 적색 오일(703 mg)로 수득하였다. 수율 78% (ESI 275 [M+H-tBu]+).
5 단계: tert-부틸 2-브로모-2-(2-(5,5-디플루오로테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-플루오로페닐)아세테이트
Figure pct00741
-78℃에서의 THF(5 mL) 중의 tert-부틸 2-(2-(5,5-디플루오로테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-플루오로페닐)아세테이트(703 mg, 2.12 mmol) 용액에 리튬 디이소프로필아미드 용액(2M, 2.65 mL, 5.3 mmol)을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음 여기에 THF (1 mL) 중의 클로로트리메틸실란(573 mg, 5.3 mmol) 용액을 첨가하고, 이 반응물을 -78℃에서 추가 30분 동안 교반하였다. 그런 다음 THF(10 mL) 중의 NBS(944 mg, 5.3 mmol) 용액을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH(2 mL)로 켄치하고, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 2-브로모-2-(2-(5,5-디플루오로테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-플루오로페닐)아세테이트를 적색 오일(816 mg)로 수득하였다. 수율 66% (ESI 352/354 [M+H-tBu]+).
6 단계: tert-부틸 2-(2-(5,5-디플루오로테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-플루오로페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트
Figure pct00742
아세토니트릴(20 mL) 중의, tert-부틸 2-브로모-2-(2-(5,5-디플루오로테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-플루오로페닐)아세테이트(816 mg, 2.0 mmol)와, (R)-7-(4-(피롤리딘-3-일옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘(660 mg, 2.0 mmol)과, DIPEA(821 mg, 6.0 mmol)과, NaI(50 mg)의 혼합물을 40℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(8 mL)과 EtOAc(25 mL)로 희석하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(DCM:MeOH 20:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 2-(2-(5,5-디플루오로테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-플루오로페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트를 무색 오일(710 mg)로 수득하였다. 수율 58 % (ESI 604 [M+H]+).
7 단계: 2-(2-(5,5-디플루오로테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-플루오로페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 99-E1 및 99-E2)
Figure pct00743
DCM(10 mL) 중의 tert-부틸 2-(2-(5,5-디플루오로테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-플루오로페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트(710 mg, 1.2 mmol) 용액에 TFA(10 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 그런 다음 이를 농축시키고 분취용 HPLC A(40 내지 70% MeCN)로 정제하여 99를 백색 고체(400 mg, 수율 63%)로 수득하였다. 라세미 생성물을 분취용 키랄 SFC A로 분리하여 부분입체 이성질체 생성물인 화합물 99-E1(74 mg) 및 화합물 99-E2(88 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
화합물 99-E1 LC/MS ESI 548 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 - 7.59 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.22-7.13 (m, 2H), 6.41 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.99-4.90 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.19-4.17 (m, 1H), 4.01- 3.80 (m, 2H), 3.50- 3.35 (m, 6H), 3.20- 3.18 (m, 1H), 3.02- 2.98 (m, 1H), 2.81 - 2.79 (m, 2H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.30 - 2.01 (m, 6H), 1.82-1.80 (m, 2H), 1.75- 1.60 (m, 4H). 키랄 SFC A (40% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 1.92분.
화합물 99-E2 LC/MS ESI 548 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.62 - 7.60 (m, 1H), 7.53-7.51(m, 1H), 7.28 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.44 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.99-4.90 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.19-4.17 (m, 1H), 4.01- 3.80 (m, 2H), 3.60- 3.35 (m, 6H), 3.20- 3.18 (m, 2H), 2.81 - 2.79 (m, 2H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.30 - 2.01 (m, 6H), 1.82-1.80 (m, 2H), 1.75- 1.60 (m, 4H). 키랄 SFC A (40% MeOH): ee 98%, 체류 시간 = 2.47분.
실시예 30: 2-(2-(5,5-디메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 100-E1 및 100-E2)의 제조
1 단계: 에틸 3-(2-브로모페닐)아크릴레이트
Figure pct00744
THF(30 mL) 중의 2-브로모벤즈알데히드(5.00 g, 27.0 mmol) 용액에 에틸 2-(트리페닐-l5-포스파닐리덴)아세테이트(9.89 g, 28.4 mmol)를 첨가한 다음 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물을 황색 오일(6.51 g)로 수득하였다. 수율 93%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.06 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 2H), 6.40 (d, 1H), 4.31-4.08 (m, 2H), 1.36-1.15 (m, 3H).
2 단계: 3-(2-브로모페닐)프로프-2-엔-1-올
Figure pct00745
0℃에서의 THF(건조, 50 mL) 중의 3-(2-브로모페닐)아크릴레이트(6.5 g, 30.7 mmol)의 용액에 DIBAL-H(1 M, 61.3 mL, 61.3 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 1시간 동안 실온까지 가온하였다. 반응 용매를 수성 HCl(1N, 200 mL)에 붓고 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL X 3)로 추출하였다. 화합된 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 10:3)으로 정제하여 목적하는 생성물을 황색 오일(5.10 g)로 수득하였다. 수율 89%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.59-7.30 (m, 3H), 7.18-7.08 (m, 2H), 6.34-6.30 (m, 1H), 4.37-4.27 (m, 2H).
3 단계: 1-브로모-2-(3-브로모프로프-1-에닐)벤젠
Figure pct00746
0℃에서의 디에틸 에테르(건조, 50 mL) 중의 3-(2-브로모페닐)프로프-2-엔-1-올(4.80 g, 22.64 mmol) 용액에 삼브롬화인(1.27 mL, 9.06 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 포화 NaHCO3로 켄치하고, 디에틸 에테르(50 mL × 2)로 추출하였다. 화합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 목적하는 생성물인 1-브로모-2-(3-브로모프로프-1-에닐)벤젠을 황색 오일(5.20 g)로 수득하였다. 수율 79%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.56-7.46 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 2H), 6.36-6.34 (m, 1H), 4.18-4.03 (m, 2H).
4 단계: 메틸 5-(2-브로모페닐)-2,2-디메틸펜트-4-에노에이트
Figure pct00747
-78℃에서의 THF(건조, 40 mL) 중의 메틸 이소부티레이트(2.13 g, 20.88 mmol) 용액에 LDA(1 M, 20.88 mL, 20.88 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음 여기에 THF(10 mL) 중의 1-브로모-2-(3-브로모프로프-1-엔-1-일)벤젠(5.20 g, 18.98 mmol) 용액을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음 추가 1시간 동안 실온까지 가온하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 켄치하고 EtOAc(50 mL × 3)로 추출하였다. 화합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 5:1)으로 정제하여 목적하는 생성물을 황색 오일(4.36 g, 수율 78%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.58-7.46 (m, 2H), 7.23-7.09 (m, 2H), 6.74-6.51 (m, 1H), 6.10-6.02 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 3H), 2.48-2.40 (m, 2H), 1.24-1.15 (m, 6H).
5 단계: 5-(2-브로모페닐)-2,2-디메틸펜트-4-엔-1-올
Figure pct00748
-78℃에서의 THF(건조, 20 mL) 중의 메틸 5-(2-브로모페닐)-2,2-디메틸펜트-4-에노에이트(4.36 g, 14.53 mmol) 용액에 테트라하이드로푸란(2.4 M, 6.66 mL, 11.80 mmol) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반한 다음 1 M HCl(약 100 mL, 적가 시작)로 켄치하였다. 반응물을 EtOAc(50 mL × 3)로 추출하였다. 화합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 10:3)으로 정제하여 목적하는 생성물을 황색 오일(3.74 g, 수율 93%)로 수득하였다. ESI: 267 (M+H)+
6 단계: 에틸 3-(2-브로모페닐)아크릴레이트
Figure pct00749
디클로로 에탄(20 mL) 중의 5-(2-브로모페닐)-2,2-디메틸펜트-4-엔-1-올(3.74 g, 13.95 mmol) 용액에 테트라부틸암모늄 헥사플루오로포스페이트(0.27 g, 0.70 mmol) 및 칼슘(II) 비스(트리플루오로메탄설포닐)이미드(0.22 g, 0.70 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 20시간 동안 교반하고 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 에틸 3-(2-브로모페닐)아크릴레이트를 황색 오일(1.50 g, 수율 40%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.54 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.33 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.3 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.59-1.53 (m, 4H), 1.13 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).
7 단계: 부틸 2-(2-(5,5-디메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세테이트
Figure pct00750
THF(10 mL) 중의, 에틸 3-(2-브로모페닐)아크릴레이트(1.50 g, 5.60 mmol)와, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.29 g, 0.28 mmol)과, 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센(0.20 g, 0.28 mmol)의 혼합물에 (2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아연(II) 브로마이드(THF 중 1 M, 28 mL, 28 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(100 mL)에 부어서 EtOAc(50 mL × 3)로 추출하였다. 화합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물을 적색 오일(1.21 g, 수율 71%)로 수득하였다. ESI: 249 (M-C4H9 + H)+
8 단계: tert-부틸 2-브로모-2-(2-(5,5-디메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세테이트
Figure pct00751
-78℃에서의 THF(10 mL) 중의 tert-부틸 부틸 2-(2-(5,5-디메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세테이트(1.21 g, 3.17 mmol) 용액에 THF/헥산(4.0 mL, 8.0 mmol) 중의 리튬 디이소프로필아미드 용액 2.0 M을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음 여기에 클로로트리메틸실란(864 mg, 8.0 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 -78℃에서 추가 30분 동안 교반하였다. 그런 다음 THF(10 mL) 중의 NBS(1.43 g, 8.0 mmol) 용액을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH(2 mL)로 켄치하고, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 2-브로모-2-(2-(5,5-디메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세테이트를 황색 오일(1.31 g, 수율 85%)로 수득하였다. ESI: 327 (M-C4H9 + H)+
9 단계: tert-부틸 2-(2-(5,5-디메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트
Figure pct00752
아세토니트릴(10 mL) 중의, (S)-7-(4,4-디플루오로-5-(피롤리딘-3-일)펜틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘(200 mg, 0.65 mmol)과, 2-브로모-2-(2-(5,5-디메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세테이트(220 mg, 0.65 mmol)와, DIEA(252 mg, 1.95 mmol)와, NaI(19.5 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM:MeOH 20:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 2-(2-(5,5-디메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트를 황색 오일(150 mg, 수율 45%)로 수득하였다. ESI: 578 (M+H)+
10 단계: tert-부틸 2-(2-(5,5-디메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 100-E1 및 100-E2)
Figure pct00753
tert-부틸 2-(2-(5,5-디메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트(150 mg, 0.26 mmol)를 DCM(3 mL)과 TFA(3mL)의 혼합물로 25℃에서 밤새 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A(30 내지 65% MeCN)로 정제하여 tert-부틸 2-(2-(5,5-디메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 100)을 백색 고체(96 mg, 수율 70%)로 수득하였다. 라세미 생성물을 분취용 키랄 SFC H로 분리하여 부분입체 이성질체 생성물인 화합물 100-E1(29 mg) 및 화합물 100-E2(26 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
화합물 100-E1 LC/MS ESI 522.7 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.56-3.36 (m, 7H), 3.22-3.05 (m, 3H), 2.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.14-1.92 (m, 6H), 1.76-1.61 (m, 6H), 1.15 (s, 3H), 0.95 (s, 3H). 키랄 SFC H (45% MeOH): ee 98%, 체류 시간 = 1.54분.
화합물 100-E2 LC/MS ESI 522.7 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.81-4.78 (m, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.58-3.32 (m, 8H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.18-1.92 (m, 6H), 1.76-1.61 (m, 6H), 1.12 (s, 3H), 0.89 (s, 3H). 키랄 SFC H (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 2.35분.
실시예 31: 2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 101-A-E1, 101-A-E2, 101-B-E1, 및 101-B -E2)
1 단계: 4-(2,6-디클로로피리딘-3-일)부트-3-엔-2-온
Figure pct00754
톨루엔(180 mL) 중의, 2,6-디클로로니코틴알데히드(25 g, 143.5 mmol)와, 1-(트리페닐포스포라닐리덴)-2-프로판온(57.2 g, 179.6 mmol)의 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, H2O(40 mL)를 첨가하고, 에틸 아세테이트(3x 50 mL)로 추출하였다. 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 1:1)으로 정제하여 목적하는 생성물을 황색 고체(13.3 g)로 수득하였다. 수율 43% (ESI 216.0 (M+H) +).
2 단계: 4-(2,6-디클로로피리딘-3-일)부탄-2-아민
Figure pct00755
MeOH(100 mL) 중의, 4-(2,6-디클로로피리딘-3-일)부트-3-엔-2-온(12 g, 55.8 mmol)과, NH4OAc(21.5 g, 279.1 mmol)와, NaBH3CN(10.6 g, 167.4 mmol)의 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM:MeOH 40:1)으로 정제하여 목적하는 생성물을 황색 오일(7.94 g)로 수득하였다. 수율 58% (ESI 219.0 (M+H) +).
3 단계: (R)-7-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 및 (S)-7-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘
Figure pct00756
DMF(120 mL) 중의, 4-(2,6-디클로로피리딘-3-일)부탄-2-아민(7 g, 32.1 mmol)과 Cs2CO3(52 g, 160.6 mmol)의 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc(100 mL)를 첨가하고, H2O(3x 100 mL)로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 1:1)으로 정제하여 목적하는 생성물을 황색 오일(1.9 g)로 수득하였다. 수율 32% (ESI 183.0 (M+H) +). 라세미 생성물을 분취용 키랄 SFC B로 분리하여 입체 이성질체 A(870 mg) 및 입체 이성질체 B(890 mg)를 황색 오일로 수득하였다.
4 단계: (R)-tert-부틸 7-클로로-2-메틸-3,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복실레이트 입체 이성질체 A
Figure pct00757
THF(40 mL) 중의, 7-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 입체 이성질체 A(870 mg, 4.75 mmol)와, (Boc)2O(3.13 g, 14.35 mmol)와, DMAP(1.75 g, 14.35 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물을 황색 고체(1.2 g)로 수득하였다. 수율 89% (ESI 283.0 (M+H) +).
5 단계: tert-부틸 7-(4-((R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일옥시)부틸)-2-메틸-3,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복실레이트 입체 이성질체 A
Figure pct00758
Ar 하에서의 THF(건조, 5 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(부트-3-에닐옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(512 mg, 2.13 mmol) 용액에 9-BBN(THF 중의 0.5 M 용액, 8.5 mL, 4.25 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온까지 냉각시키고, 여기에 tert-부틸7-클로로-2-메틸-3,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복실레이트 입체 이성질체 A(600 mg, 2.13 mmol)와, 트리시클로헥실포스핀(60 mg, 0.21 mmol)과, Pd(OAc)2(47 mg, 0.21 mmol)과, NaOH(127 mg, 3.19 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 8:1)으로 정제하여 목적하는 생성물을 황색 고체(988 mg)로 수득하였다. 수율 95% (ESI 490.0 (M+H) +).
6 단계: 2-메틸-7-(4-((R)-피롤리딘-3-일옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 입체 이성질체 A
Figure pct00759
tert-부틸 7-(4-((R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일옥시)부틸)-2-메틸-3,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복실레이트 입체 이성질체 A(1.2 g, 2.45 mmol)를 1,4-다이옥산(4 M, 8 mL) 중의 HCl로 25℃에서 16시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하여 목적하는 생성물(781.7 mg)을 백색 고체로 수득하였다. 수율 88% (ESI 290.0 (M+H) +).
7 단계: tert-부틸 2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트 입체 이성질체 A
Figure pct00760
아세토니트릴(8 mL) 중의, 2-메틸-7-(4-((R)-피롤리딘-3-일옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 입체 이성질체 A(200 mg, 0.55 mmol)와, tert-부틸 2-브로모-2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세테이트(206 mg, 0.55 mmol)와, DIPEA(178 mg, 1.38 mmol)의 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM:MeOH 10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트 입체 이성질체 A를 황색 오일(120 mg)로 수득하였다. 수율 37% (ESI 582.3 (M+H) +).
8 단계: 2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산 입체 이성질체 A(화합물 101-A-E1 및 101-A-E2)
Figure pct00761
DCM(2.5 mL) 중의 tert-부틸 2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트 입체 이성질체 A(120 mg, 0.21 mmol) 용액에 TFA(2.5 mL)를 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A(30 내지 65% MeCN)로 정제하여 부분입체 이성질체 생성물인 화합물 101-A-E1(40 mg) 및 화합물 101-A-E2(1.5 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
화합물 101-A-E1 LC/MS ESI 526.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.62-7.58 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H) 7.28-7.18 (m, 2H), 6.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.74 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.71 - 3.69 (m, 1H), 3.59 - 3.40 (m, 5H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.77-2.74 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.05 - 1.89 (m, 5H), 1.88 - 1.42 (m, 10H), 1.22 (d, J = 10.8 Hz, 3H).
화합물 101-A-E2 LC/MS ESI 526.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.46-7.41 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 1H) 7.16-7.13 (m, 1H), 6.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.10 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.71 - 3.40 (m, 4H), 3.19 - 3.16 (m, 3H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.65-2.61 (m, 2H), 2.25 - 2.02(m, 2H), 2.00 - 1.96 (m, 3H), 1.88 - 1.42 (m, 10H), 1.22 (d, J = 10.8 Hz, 3H).
9 단계: 2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산 입체 이성질체 B(화합물 101-B-E1 및 101-B-E2)
Figure pct00762
2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산 입체 이성질체 B(화합물 101-B-E1 및 101-B-E2)를 tert-부틸 7-클로로-2-메틸-3,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복실레이트 입체 이성질체 B로부터 입체 이성질체 A와 동일한 방법으로 합성하였다.
화합물 101-B-E1 LC/MS ESI 526.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.62-7.58 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H) 7.26-7.18 (m, 2H), 6.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.74 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.03 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.71 - 3.69 (m, 1H), 3.59 - 3.40 (m, 5H), 3.10 (s, 1H), 2.76-2.73 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.20 - 1.89 (m, 5H), 1.81 - 1.42 (m, 10H), 1.22 (d, J = 10.8 Hz, 3H).
화합물 101-B-E2 LC/MS ESI 526.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.47-7.37 (m, 3H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.10 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.71 - 3.40 (m, 5H), 3.19 - 3.16 (m, 2H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.68-2.63 (m, 2H), 2.35 - 2.22(m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 4H), 1.86 - 1.44 (m, 10H), 1.22 (d, J = 10.8 Hz, 1H).
실시예 32: 2-(5-플루오로-2-(2,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트(화합물 102-A-E1, 102-A-E2, 및 102-B)의 제조
1 단계: 에틸 4-(부트-3-엔-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트
Figure pct00763
질소 분위기 하에서 -78℃에서의 건조 테트라하이드로푸란(20 mL) 중의 디이소프로필아민(3.19 mL, 22.8 mmol) 용액에 헥산(2.5 M, 7.28 mL, 18.2 mmol) 중의 n-부틸리튬을 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반한 다음 여기에 에틸 테트라하이드로피란-4-카복실레이트(2.87 mL, 19.0 mmol)를 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 건조 테트라하이드로푸란(5 mL) 중의, 4-브로모-1-부텐(2.5 mL, 24.6 mmol)과 HMPA(1.85 mL, 10.6 mmol)의 혼합물을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반하고, 아세톤/드라이아이스 배스에서 꺼내서, 0℃의 얼음/물 배스에서 20분 동안 교반한 다음, 실온에서 25분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄치하고, 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 화합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카, 펜탄 중 3 % 내지 15 % 디에틸 에테르)로 정제하여 목적하는 에틸 4-(부트-3-엔-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트(3.19 g)를 수득하였다. 수율 79%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.82 - 5.69 (m, 1H), 5.04 - 4.91 (m, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 3.53 - 3.39 (m, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.66 - 1.59 (m, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
2 단계: (4-(부트-3-엔-1-일)테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메탄올
Figure pct00764
아르곤 분위기 하에서 0℃에서의 건조 테트라하이드로푸란(30 mL) 중의 에틸 4-(부트-3-엔-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트(3.17 g, 14.9 mmol) 용액에 테트라하이드로푸란 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(2,4 M, 6.22 mL, 14.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(20 mL)를 천천히 첨가하여 켄치하였다. 혼합물을 1M 염산으로 세척하고, 층을 분리하고, 물 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 화합된 유기층을 1M 염산과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 15% 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물인 (4-(부트-3-엔-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(2.21 g)을 수득하였다. 수율 87%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.91 - 5.78 (m, 1H), 5.10 - 4.92 (m, 2H), 3.76 - 3.60 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 4H), 1.48 - 1.40 (m, 2H), 1.36 (br. s, 1H).
3 단계: (4-(부트-3-엔-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00765
0℃에서의 디클로로메탄(39 mL) 중의 (4-(부트-3-엔-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(1.75 g, 10.3 mmol) 용액에 피리딘(2.5 mL, 30.9 mmol)과 p-톨루엔설포닐 클로라이드(3.14 g, 16.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 화합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 10% 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물인 (4-(부트-3-엔-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸4-메틸벤젠술포네이트(3.15 g)을 수득하였다. 수율 94%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.78 - 5.64 (m, 1H), 5.00 - 4.89 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.67 - 3.47 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.56 - 1.47 (m, 2H), 1.44 (t, J = 5.6 Hz, 4H).
4 단계: (4-(3-옥소프로필)테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct00766
테트라하이드로푸란(74 mL)과 물(24 mL) 중의 (4-(부트-3-엔-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(3.15 g, 9.70 mmol) 용액에 과요오드산나트륨(5.19 g, 24.3 mmol)과 사산화오스뮴 용액(물 중 4 중량%, 9.9 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 화합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 이로써 목적하는 생성물인 (4-(3-옥소프로필)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸4-메틸벤젠설포네이트(3.17 g)를 수득하였다. 수율 100%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.70 - 3.57 (m, 2H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 2H), 1.50 - 1.36 (m, 4H).
5 단계: (4-(3-(2-브로모-4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필)테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00767
아르곤 분위기 하에서 -18℃에서의 건조 톨루엔(80 mL) 중의 2-브로모-4-플루오로요오도벤젠(1.66 mL, 12.8 mmol) 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드(THF 중 2M, 6.37 mL, 12.7 mmol)를 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 건조 테트라하이드로푸란(50 mL) 중의 (4-(3-옥소프로필)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸4-메틸벤젠술포네이트(3.2 g, 9.8 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온이 되도록 한 다음, 포화 수성 염화암모늄에 부어서 켄치하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 화합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 15% 내지 55% 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물인 (4-(3-(2-브로모-4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸4-메틸벤젠술포네이트(3.1 g)을 수득하였다. 수율 63%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 4.98 - 4.89 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.65 - 3.47 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.10 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.80 - 1.36 (m, 8H).
6 단계: 3-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2,9-디옥사스피로[5.5]운데칸
Figure pct00768
아르곤 분위기 하에서 실온에서의 건조 테트라하이드로푸란(250 mL) 중의 (4-(3-(2-브로모-4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(3.1 g, 6.2 mmol) 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 0.37 g, 9.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 수성 염화암모늄으로 켄치하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 화합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 2% 내지 12% 디이소프로필에테르)로 정제하여 목적하는 생성물인 3-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2,9-디옥사스피로[5.5]운데칸(844 mg)을 수득하였다. 수율 42%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.80 - 3.57 (m, 4H), 3.36 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.02 - 1.83 (m, 3H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.60 - 1.44 (m, 2H), 1.43 - 1.31 (m, 2H).
3-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2,9-디옥사스피로[5.5]운데칸(1.165 g)의 라세미 혼합물을 키랄 분취용 SFC로 분리하였다. 장치: Waters Prep 100 SFC UV/MS 지향성 시스템; Waters 2998 포토 다이오드 어레이(PDA) 검출기; Waters Acquity QDa MS 검출기; Waters 2767 샘플 관리자; 컬럼: Phenomenex Lux Amylose-1(250x21 mm, 5 μm), 컬럼 온도: 35℃; 유량: 100 mL/분; ABPR: 120 bar; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 이소프로판올 중 20 mM 암모니아; 등용매 방법: 4분 동안 5% B; 장입량: 25 mg; 검출: PDA(210 내지 400 nm); PDA TIC를 기반으로 한 분획 수집.
첫 번째 용출 분획(입체 이성질체 A, 0.43 g)이 백색 고체로 분리되었으며, 수율은 37%이다. 체류 시간: 1.44분, 100% ee. 장치: Waters Acquity UPC2 시스템; 컬럼: Phenomenex Amylose-1(100x4.6 mm, 5 μm), 컬럼 온도: 35℃; 유량: 2.5 mL/분; BPR: 170 bar; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 이소프로판올 중 20 mM 암모니아; 구배 방법: t=0분 5% B, t=5분 15% B, t=6분 15% B. 검출: PDA(210 내지 320 nm). 두 번째 용출 분획(입체 이성질체 B, 0.43g)이 백색 고체로서 분리되었으며, 수율은 37%이다. 체류 시간: 1.96분, 96% ee. 장치: Waters Acquity UPC2 시스템; 컬럼: Phenomenex Amylose-1(100x4.6 mm, 5 μm), 컬럼 온도: 35℃; 유량: 2.5 mL/분; BPR: 170 bar; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 이소프로판올 중 20 mM 암모니아; 구배 방법: t=0분 5% B, t=5분 15% B, t=6분 15% B. 검출: PDA(210 내지 320 nm).
7 단계: (-)-tert-부틸 2-(5-플루오로-2-(2,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)아세테이트 입체 이성질체 A
Figure pct00769
오븐 건조 플라스크에 아연 가루(0.342 g, 5.22 mmol)를 채우고 아르곤 흐름 하에 히트 건으로 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 건조 테트라하이드로푸란(6 mL)을 첨가한 다음 1,2-디브로모에탄(0.011 mL, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 가열 환류시키고 실온까지 3회 냉각시켰다. 그 다음, 트리메틸실릴 클로라이드(0.017 mL, 0.13 mmol)를 첨가하여, 혼합물이 자발적으로 환류되게 하고 아연이 형태 변화하게 하였다. 20분 동안 교반한 후, tert-부틸 브로모아세테이트(0.38 mL, 2.61 mmol)를 적가하여 발열을 일으켰다. 혼합물을 상승시킨 온도(45℃)에 30분 동안 유지시킨 다음 실온까지 냉각시켰다. 별도의 플라스크에 3-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2,9-디옥사스피로[5.5]운데칸 입체 이성질체 A(0.43 g, 1.31 mmol), 트리-tert-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트(0.038 g, 0.13 mmol), 및 비스-(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0.075 g, 0.13 mmol)을 채웠다. 반응 용기를 아르곤으로 플러싱하고, 건조 테트라하이드로푸란(6 mL)을 첨가하고, 아르곤으로 5분 동안 기포 발생시켰다. 아연산염 용액을 주사기로 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 밤새 실온까지 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄으로 켄치하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 화합된 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 0% 내지 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물인 (-)-tert-부틸 2-(5-플루오로-2-(2,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)아세테이트 입체 이성질체 A(251 mg)를 수득하였다. 수율 53%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 4.42 (dd, J = 11.3, 2.4 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.78 - 3.49 (m, 6H), 3.32 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.04 - 1.58 (m, 5H), 1.53 - 1.23 (m, 12H). 특정 광학 회전: -41.2˚, c=0.3, CHCl3, 20.3℃, 589 nm.
8 단계: tert-부틸 2-브로모-2-(5-플루오로-2-((S)-2,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)아세테이트 입체 이성질체 A
Figure pct00770
-78℃에서의 THF(3 mL) 중의 tert-부틸 2-(5-플루오로-2-(2,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)아세테이트 입체 이성질체 A(110 mg, 0.32 mmol) 용액에 THF/헥산(0.32 mL, 0.64 mmol) 중의 리튬 디이소프로필아미드 용액 2.0 M을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음 여기에 클로로트리메틸실란(70 mg, 0.64 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 -78℃에서 추가 30분 동안 교반하였다. 그런 다음 THF(2 mL) 중의 NBS(114 mg, 0.64 mmol) 용액을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH(2 mL)로 켄치하고, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 2-브로모-2-(5-플루오로-2-(2,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)아세테이트 입체 이성질체 A를 황색 오일(120 mg)로 수득하였다. 수율 85% (ESI 465.0 (M+Na) +).
9 단계: tert-부틸 2-(5-플루오로-2-(2,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트 입체 이성질체 A
Figure pct00771
아세토니트릴(8 mL) 중의, tert-부틸 2-브로모-2-(5-플루오로-2-(2,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)아세테이트 입체 이성질체 A(120 mg, 0.27 mmol)와, (R)-7-(4-(피롤리딘-3-일옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘(94 mg, 0.27 mmol)과, DIPEA(95 mg, 0.74 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM:MeOH 10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 2-(5-플루오로-2-(2,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트 입체 이성질체 A를 황색 오일(112 mg)로 수득하였다. 수율 65% (ESI 638.3 (M+H) +).
10 단계: 2-(5-플루오로-2-(2,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트 입체 이성질체 A(화합물 102-A-E1 및 102-A-E2)
Figure pct00772
DCM(5 mL) 중의 2-(5-플루오로-2-(2,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트 입체 이성질체 A(112 mg, 0.18 mmol) 용액에 TFA(0.5 mL)를 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A(30 내지 65% MeCN)로 정제하여 부분입체 이성질체 생성물인 화합물 102-A-E1(20 mg) 및 화합물 102-A-E2(11 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
화합물 102-A-E1 LC/MS ESI 582.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 10.0, 2.7 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.75 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.95 (dd, J = 11.2, 2.3 Hz, 1H), 3.74 - 3.37 (m, 11H), 3.27 (s, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.14 - 1.87 (m, 7H), 1.83 - 1.73 (m, 4H), 1.69-1.64 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.33-1.30 (m, 2H).
화합물 102-A-E2 LC/MS ESI 582.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.45 (dd, J = 12.3, 6.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.73 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.96 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.74-3.37 (m, 11H), 3.09-3.05 (m, 2H), 2.73 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.17-2.07 (m, 4H), 1.92 - 1.63 (m, 10H), 1.35-1.31 (m, 2H).
11 단계: 2-(5-플루오로-2-(2,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산 입체 이성질체 B (화합물 102-B)
Figure pct00773
2-(5-플루오로-2-(2,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산 입체 이성질체 B(화합물 102-B)를 3-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2,9-디옥사스피로[5.5]운데칸 입체 이성질체 B로부터 입체 이성질체 A와 동일한 방법으로 제조하였다.
화합물 102-B LC/MS ESI 582.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.63 - 7.60 (m, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 6.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.96 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.71- 3.39 (m, 11H), 3.21 - 3.18 (m, 2H), 2.73(t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 12 Hz, 2H), 2.18 (s, 2H), 2.06-2.05 (m, 1H), 1.96-1.91 (m, 4H), 1.89 - 1.52 (m, 7H), 1.35 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
실시예 33: 2-((R)-3-(4-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)-2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세트산(화합물123-E1 및 123-E2)의 제조
1 단계: 4-(2,6-디클로로피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민
Figure pct00774
무수 아세토니트릴(36 mL)과 트리에틸아민(36 mL, 259 mmol) 중의, 2,6-디클로로-3-요오도피리딘(4.48 g, 16.4 mmol) 용액을 아르곤으로 15분 동안 플러싱하였다. 그런 다음, 1,1-디메틸-프로프-2-이닐아민(1.78 mL, 18.0 mmol), 요오드화구리(I)(94 mg, 0.49 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드(345 mg, 0.49 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 예열된 오일 배스에 넣은 다음, 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 포화 수성 중탄산나트륨으로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 (에틸 아세테이트 중 3% 트리에틸 아민)의 구배 50% 내지 100%)로 정제하여 목적하는 4-(2,6-디클로로피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민(2.95 g)을 황색-주황색 오일로 수득하였다. 수율: 79%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.70 (s, 2H), 1.51 (s, 6H).
2 단계: 4-(2,6-디클로로피리딘-3-일)-2-메틸부탄-2-아민
Figure pct00775
탈기된 에탄올(90 mL) 중의 4-(2,6-디클로로피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민(2.95 g, 12.9 mmol) 용액에 윌킨슨 촉매(1.19 g, 1.29 mmol))를 첨가하였다. 혼합물을 수소로 플러싱하고, 5 bar의 수소 압력 하에 35℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 10% 내지 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 4-(2,6-디클로로피리딘-3-일)-2-메틸부탄-2-아민(1.4 g)을 갈색 오일로 수득하였다. 수율 47%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 1.41 (s, 2H), 1.20 (s, 6H).
3 단계: 7-클로로-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘
Figure pct00776
건조 N,N-디메틸아세트아미드(40 mL) 중의 4-(2,6-디클로로피리딘-3-일)-2-메틸부탄-2-아민(1.24 g, 4.2 mmol) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(8.78 mL, 50.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃로 2일 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 물(400 mL)로 희석하고, 헵탄과 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물로 3회 추출하였다. 화합된 유기층을 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 5% 내지 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 7-클로로-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘(470 mg)을 담황색 오일로 수득하였고, 이를 방치시켜서 결정화되게 하였다. 수율: 57%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 2.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.67 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.24 (s, 6H).
4 단계: (R)-tert-부틸 3-(4-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00777
Ar 하에서 실온에서의 THF(건조, 3 mL) 중의 (R)-tert-부틸3-(부트-3-에닐옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(796 mg, 3.3 mmol) 용액에 9-BBN 용액(THF 중 0.5 M, 13.2 mL, 6.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온까지 냉각시켰다. 이 용액을, THF(5 mL) 중의, 7-클로로-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘(433 mg, 2.2 mmol)과, Pd(OAc)2(25 mg, 0.11 mmol)와, PCy3(62 mg, 0.22 mmol)과, KOH(148 mg, 2.64 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar 하에 70℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르/EtOAc 30% 내지 100%)으로 정제하여 목적하는 생성물인 (R)-tert-부틸 3-(4-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-카복실레이트를 갈색 오일(764 mg)로 수득하였다. 수율 86% (ESI 404.2(M+H)+).
5 단계: (R)-2,2-디메틸-7-(4-(피롤리딘-3-일옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘
Figure pct00778
MeOH(5 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(4-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-카복실레이트 용액(764 mg, 1.89 mmol)에 HCl/다이옥산(4 M, 4.7 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 NH3/MeOH(7 N)로 pH=7 내지 8이 되게 켄치하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(DCM:MeOH= 10:1 내지 4:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 (R)-2,2-디메틸-7-(4-(피롤리딘-3-일옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘을 황색 오일(522 mg)로 수득하였다. 수율 91% (ESI 304.2 (M+H)+).
6 단계: tert-부틸 2-((R)-3-(4-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)-2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세테이트
Figure pct00779
아세토니트릴(12 mL) 중의, (R)-2,2-디메틸-7-(4-(피롤리딘-3-일옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘(405 mg, 1.33 mmol)과, tert-부틸 2-브로모-2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세테이트(745 mg, 2.0 mmol)와, DIPEA(517 mg, 4.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM:MeOH= 100:1 내지 20:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 2-((R)-3-(4-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)-2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세테이트를 무색 오일(380 mg)로 수득하였다. 수율 48% (ESI 596.3 (M+H) +).
7 단계: 2-((R)-3-(4-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)-2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세트산(화합물123-E1 및 123-E2)
Figure pct00780
DCM(4.0 mL) 중의 tert-부틸 2-((R)-3-(4-(7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)-2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세테이트(380 mg, 0.64 mmol) 용액에 TFA(4.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A(30 내지 65% MeCN)로 정제하여 화합물 123-E1(168 mg) 및 화합물 123-E2(25 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
화합물 123-E1 LC/MS ESI 540.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.60-7.56 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.25 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.42 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.76-4.75 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.04-4.02 (m, 1H), 3.71-3.24 (m, 6H), 3.06-3.03 (m, 1H), 2.74-2.74 (m, 2H), 2.60-2.56 (m, 2H), 2.14-1.98 (m, 4H), 1.79-1.62 (m, 10H), 1.26 (s, 6H).
화합물 123-E2 LC/MS ESI 540.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.46-7.42 (m, 2H), 7.25 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 6.42 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.74-4.72 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 2H), 3.69-3.37 (m, 4H), 3.12-3.08 (m, 2H), 2.78-2.74 (m, 2H), 2.61-2.56 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 3H), 1.75-1.58 (m, 9H), 1.26-1.24 (m, 6H).
실시예 34: 2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(4-메톡시-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산 Me-입체 이성질체 A(화합물 124-A-E1, 124-A-E2, 및 124-B-E1)의 제조
1 단계: 2,6-디클로로-4-메톡시니코틴알데히드
Figure pct00781
-78℃에서의 건조 테트라하이드로푸란(100 mL) 중의 2,6-디클로로-4-메톡시피리딘(3.49 g, 19.6 mmol) 용액에 n-부틸 리튬(헥산 중 2.5 M 용액, 8.63 mL, 21.6 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 에틸 포르메이트(14.2 mL, 177 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 15분 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄치하고 실온까지 가온하고 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 화합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 5% 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물인 2,6-디클로로-4-메톡시니코틴알데히드(1.83 g)을 수득하였다. 수율 45%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.40 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.02 (s, 3H).
2 단계: 4-(2,6-디클로로-4-메톡시피리딘-3-일)부트-3-엔-2-온
Figure pct00782
톨루엔(150 mL) 중의, 2,6-디클로로-4-메톡시니코틴알데히드(4.43 g, 21.5 mmol)와, 아세토닐트리페닐포스포늄 클로라이드(8.01 g, 22.6 mmol)와, 탄산칼륨(5.94 g, 43.0 mmol)과, 18-크라운-6(5.68 g, 21.5 mmol)의 혼합물을 2.5시간 동안 80℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 화합된 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 5% 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물인 4-(2,6-디클로로-4-메톡시피리딘-3-일)부트-3-엔-2-온(3.68 g)을 수득하였다. 수율 69%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.66 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
3 단계: 4-(2,6-디클로로-4-메톡시피리딘-3-일)부탄-2-온
Figure pct00783
에탄올(160 mL) 중의, 4-(2,6-디클로로-4-메톡시피리딘-3-일)부트-3-엔-2-온(4.4 g, 17.9 mmol)과 윌킨슨 촉매(716 mg, 1.79 mmol)의 혼합물을 오토클레이브 내에서 4 Bar 수소 압력을 6시간 동안 받게 하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 5% 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물인 4-(2,6-디클로로-4-메톡시피리딘-3-일)부탄-2-온(3.76 g)을 수득하였다. 수율 85%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.76 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.05 - 2.87 (m, 2H), 2.71 - 2.53 (m, 2H), 2.19 (s, 3H).
4 단계: tert-부틸 (4-(2,6-디클로로-4-메톡시피리딘-3-일)부탄-2-일)카바메이트
Figure pct00784
메탄올(100 mL) 중의, 4-(2,6-디클로로-4-메톡시피리딘-3-일)부탄-2-온(3.74 g, 15.1 mmol)과 암모늄 아세테이트(11.64 g, 151 mmol)의 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(947 mg, 15.1 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 추가의 나트륨 시아노보로하이드라이드(1.89 g, 30.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수산화나트륨(20 mL, 물 중 1N 용액)으로 켄치하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 상을 염화나트륨으로 포화시키고 에틸 아세테이트로 3회 더 추출하였다. 화합된 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 염산(물 중의 1N 용액)으로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 세척하였다. 수성 층을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 1,4-다이옥산(27 mL)에 용해시켰다. 물(27 mL)과 디-tert-부틸-디카보네이트(3.03 mL, 13.03 mmol) 중의, 수산화나트륨(1.04 g, 26.1 mmol) 용액을 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 화합된 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 5% 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 (4-(2,6-디클로로-4-메톡시피리딘-3-일)부탄-2-일)카바메이트(1.48 g)을 수득하였다. 수율 28%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.75 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 2.84 - 2.61 (m, 2H), 1.71 - 1.37 (m, 11H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
5 단계: 4-(2,6-디클로로-4-메톡시피리딘-3-일)부탄-2-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00785
메탄올(15 mL) 중의 tert-부틸(4-(2,6-디클로로-4-메톡시피리딘-3-일)부탄-2-일)카바메이트(1.48 g, 4.23 mmol)의 용액에 다이옥산 중의 염산(4 M, 30 mL, 120 mmol)을 첨가하였다. 105분 후, 혼합물을 진공에서 농축시켜서 목적하는 생성물인 4-(2,6-디클로로-4-메톡시피리딘-3-일)부탄-2-아민 하이드로클로라이드(1.21g)를 수득하였다. 수율 100%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.07 (s, 3H), 7.28 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 1H), 1.65 - 1.51 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
6 단계: 7-클로로-5-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘
Figure pct00786
2-프로판올(50 mL) 중의, 4-(2,6-디클로로-4-메톡시피리딘-3-일)부탄-2-아민 하이드로클로라이드(1.59 g, 5.57 mmol)와 탄산칼륨(2.31 g, 16.7 mmol)의 혼합물을 68시간 동안 120℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 화합된 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜서 목적하는 생성물인 7-클로로-5-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘(1.16 g)을 수득하였다. 수율 98%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.19 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.55 - 3.38 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.51 - 2.35 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.55 - 1.39 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
7-클로로-5-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘(1.16 g)의 라세미 혼합물을 키랄 분취용 SFC로 분리하였다. 장치: Waters Prep 100 SFC UV/MS 지향성 시스템; Waters 2998 포토다이오드 어레이(PDA) 검출기; Waters Acquity QDa MS 검출기; Waters 2767 샘플 관리자; 컬럼: Phenomenex Lux Amylose-1(250x21 mm, 5 μm); 컬럼 온도: 35℃; 유량: 70 mL/분; ABPR: 120 bar; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 메탄올 중 20 mM 암모니아; 선형 구배: t=0분 10% B, t=5분 50% B; t=7.5분 50% B; 검출: PDA(210 내지 400 nm); PDA TIC를 기반으로 한 분획 수집. 첫 번째 용출 분획(입체 이성질체 A, 425 mg)이 백색 고체로 분리되었으며, 수율은 36%이다. tR: 2.078분, 100% ee. 장치: Waters Acquity UPC2: Waters ACQ-ccBSM 바이너리 펌프; Waters ACQ-CCM 컨버전스 관리자; Waters ACQ-SM 샘플 관리자 - 고정 루프; Waters ACQ-CM 컬럼 관리자 - 30S; Waters ACQ-PDA 포토다이오드 어레이 검출기; Waters ACQ-ISM 메이크업 펌프, Waters Acquity QDa MS 검출기; 컬럼: Phenomenex Lux Amylose-1(100x4.6 mm, 5 μm); 컬럼 온도: 35℃; 유량: 2.5 mL/분; ABPR: 170 bar; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 메탄올 중 20 mM 암모니아; 선형 구배: t=0분 5% B, t=5분 50% B; t=6분 50% B; 검출: PDA(210 내지 400 nm). 특정 광학 회전: -59.9˚, c=0.5, 메탄올, 21.4℃, 589 nm.
두 번째 용출 분획(입체 이성질체 B, 415 mg)이 백색 고체로 분리되었으며, 수율은 35%이다. tR: 3.147분, 99% ee. 장치: Waters Acquity UPC2: Waters ACQ-ccBSM 바이너리 펌프; Waters ACQ-CCM 컨버전스 관리자; Waters ACQ-SM 샘플 관리자 - 고정 루프; Waters ACQ-CM 컬럼 관리자 - 30S; Waters ACQ-PDA 포토다이오드 어레이 검출기; Waters ACQ-ISM 메이크업 펌프, Waters Acquity QDa MS 검출기; 컬럼: Phenomenex Lux Amylose-1(100x4.6 mm, 5 μm); 컬럼 온도: 35℃; 유량: 2.5 mL/분; ABPR: 170 bar; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 메탄올 중 20 mM 암모니아; 선형 구배: t=0분 5% B, t=5분 50% B; t=6분 50% B; 검출: PDA(210 내지 400 nm). 특정 광학 회전: 72.4˚, c=0.5, 메탄올, 21.5℃, 589 nm.
7 단계: tert-부틸 7-클로로-5-메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복실레이트 입체 이성질체 A
Figure pct00787
THF(8 mL) 중의 7-클로로-5-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 입체 이성질체 A(190 mg, 0.89 mmol) 혼합물에 Boc2O(389 mg, 1.78 mmol)와 DMAP(218 mg, 1.78 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl(20 mL)로 켄치하고, EtOAc(3x 20 mL)로 추출하였다. 화합된 유기상을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르:EtOAc 10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 7-클로로-5-메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복실레이트 입체 이성질체 A를 황색 오일(260 mg)로 수득하였다. 수율 93% (ESI 313.0 (M+H) +).
8 단계: tert-부틸 7-(4-((R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일옥시)부틸)-5-메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복실레이트 입체 이성질체 A
Figure pct00788
THF(건조, 4 mL) 중의 (R)-tert-부틸3-(부트-3-에닐옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(403 mg, 1.67 mmol) 용액에 THF(3.34 mL, 1.67 mmol) 중의 9-BBN 용액 0.5 M을 Ar 하에서 실온에서 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온까지 냉각시켰다. 이 용액을, THF(5 mL) 중의, tert-부틸 7-클로로-5-메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복실레이트 입체 이성질체 A(260 mg, 0.84 mmol)와, Pd(OAc)2(10 mg, 0.042 mmol)와, PCy3(23 mg, 0.084 mmol)과, K3PO4ㆍH2O(533 mg, 2.51 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar 하에서 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르/EtOAc = 10% 내지 50%)으로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 7-(4-((R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일옥시)부틸)-5-메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복실레이트 입체 이성질체 A를 황색 오일(350 mg)로 수득하였다. 수율 80% (ESI 520.0 (M+H) +).
9 단계: 5-메톡시-2-메틸-7-(4-((R)-피롤리딘-3-일옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 입체 이성질체 A
Figure pct00789
DCM(6 mL) 중의 tert-부틸 7-(4-((R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일옥시)부틸)-5-메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카복실레이트 입체 이성질체 A(350 mg, 0.67 mmol, 1.0 당량) 용액에 HCl 용액(1,4-다이옥산 중 4.0 M, 1.8 mL, 5.36 mmol)을 적가하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켜 목적하는 생성물인 5-메톡시-2-메틸-7-(4-((R)-피롤리딘-3-일옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 입체 이성질체 A를 황색 오일(240 mg)로 수득하였다. 수율 93% (ESI 320.0 (M+H) +).
10 단계: tert-부틸 2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(4-메톡시-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트 Me-입체 이성질체 A
Figure pct00790
아세토니트릴(8 mL) 중의, 5-메톡시-2-메틸-7-(4-((R)-피롤리딘-3-일옥시)부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 입체 이성질체 A(240 mg , 0.61 mmol)와, tert-부틸 2-브로모-2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)아세테이트(273 mg, 0.73 mmol)와, DIPEA(236 mg, 1.83 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM:MeOH 10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물인 tert-부틸 2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(4-메톡시-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트 Me-입체 이성질체 A를 황색 오일(160 mg)로 수득하였다. 수율 42% (ESI 612.0 (M+H) +).
11 단계: 2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(4-메톡시-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산 Me-입체 이성질체 A(화합물 124-A-E1 및 124-A-E2)
Figure pct00791
DCM(5 mL) 중의 tert-부틸 2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(4-메톡시-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세테이트 Me-입체 이성질체 A(160 mg, 0.26 mmol) 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC A(30 내지 65% MeCN)로 정제하여 화합물 124-A-E1(22 mg) 및 화합물 124-A-E2(2 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
화합물 124-A-E1 LC/MS ESI 556.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.59 - 7.45 (m, 2H), 7.14 - 7.12 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.03 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.69 - 3.67 (m, 1H), 3.56 - 3.40 (m, 3H), 2.99-2.97 (m, 1H), 2.85 - 2.42 (m, 4H), 2.25 - 1.89 (m, 6H), 1.88 - 1.38 (m, 11H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
화합물 124-A-E2 LC/MS ESI 556.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.12 - 7.10 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.86-4.75 (m, 2H), 4.17-4.08 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.69 - 3.45 (m, 4H), 3.02-2.99 (m, 1H), 2.85 - 2.42 (m, 4H), 2.25 - 1.89 (m, 6H), 1.88 - 1.38 (m, 11H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
12 단계: 2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(4-메톡시-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산 Me-입체 이성질체 B(화합물 124-B-E1)의 제조
Figure pct00792
2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(4-메톡시-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산 Me-입체 이성질체 B(화합물 124-B-E1)를 7-클로로-5-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 입체 이성질체 B로부터 입체 이성질체 A와 동일한 절차로 합성하였다.
화합물 124-B-E1 LC/MS ESI 556.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.57 -7.54 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.11-7.10 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.73 (s, 1H) , 4.15 (s, 1H), 4.05-4.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.51 - 3.45 (m, 3H), 3.39-3.36 (m, 1H), 3.30-3.22 (m, 1H), 3.12-3.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.62-2.59 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.52-2.45(m, 1H), 2.09-1.93(m, 5H), 1.82 - 1.60 (m, 8H), 1.51-1.43 (m, 1H), 1.25-1.23 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
추가 실시예
화합물 22 내지 91, 화합물 103 내지 122, 및 화합물 125 내지 129는 화합물 1 내지 21, 화합물 92 내지 102, 및 화합물 123 내지 124의 제조에 사용된 방법에 기초하여 일반적인 절차를 사용하여 제조되었다.
2-(2-(시클로프로필메톡시)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 22-E1 및 22-E2)
Figure pct00793
22-E1 LC/MS ESI 480.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 6.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.50 - 3.35 (m, 6H), 2.98 - 2.80 (m, 2H), 2.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.94 - 1.17 (m, 9H), 0.49 - 0.27 (m, 4H). 키랄 SFC A (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 2.06분.
22-E2 LC/MS ESI 480.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.44 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 6.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 6H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 2.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.94 - 1.17 (m, 9H), 0.49 - 0.27 (m, 4H). 키랄 SFC A (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 4.49분.
2-(2-시클로프로필-4-플루오로페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 23-E1 및 23-E2)
Figure pct00794
화합물 23-E1 LC/MS ESI 468.6 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 - 6.69 (m, 2H), 6.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.47 - 3.25 (m, 5H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 2.60 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23 - 2.01 (m, 3H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.66 - 1.44 (m, 4H), 1.02 - 0.78 (m, 3H), 0.54 - 0.52 (m, 1H). 키랄 SFC A (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 3.11분.
화합물 23-E2 LC/MS ESI 468.6 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.53 (d, J = 8.4, 1H), 7.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.88 - 6.64 (m, 2H), 6.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.50 - 3.22 (m, 5H), 3.06 - 2.71 (m, 3H), 2.60 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22 - 2.04 (m, 1H), 2.05- 1.95 (m, 2H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.39 (m, 4H), 0.96 - 0.72 (m, 3H), 0.46-0.42 (m, 1H). 키랄 SFC A (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 2.31분.
2-(2-시클로프로필페닐)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 24-E1 및 24-E2)
Figure pct00795
화합물 24-E1 LC/MS ESI 447 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32-7.25(m, 2H), 7.16-7.10(m, 2H), 6.33(d, J=7.2Hz, 1H), 5.25(s, 1H), 3.75-3.36(m, 3H), 3.33-3.31(m, 2H), 2.71-2.68 (m, 3H), 2.51-2.18(m, 5H), 1.90-1.84(m, 2H), 1.68- 1.58(m, 3H),1.46-1.33(m, 6H), 1.09-1.07(m, 3H), 0.59-0.55-(m, 1H).
화합물 24-E2 LC/MS ESI 447 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61(d, J=8.0 Hz 1H), 7.33-7.24(m, 2H), 7.16-7.10(m, 2H), 6.34(d, J=7.2Hz, 1H), 5.24(s, 1H), 3.85-3.36(m, 3H), 3.33-3.11(m, 2H), 2.81-2.68 (m, 3H), 2.52-2.17(m, 5H), 1.91-1.85(m, 2H),1.72-1.3(m, 9H), 1.11-1.00(m, 3H), 0.58-0.54(m, 1H).
2-(2-이소프로폭시페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 25)
Figure pct00796
화합물 25 LC/MS ESI 468.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.53 - 7.35 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.39 - 6.36 (m, 1H), 5.10 - 4.90 (m, 1H), 4.74 - 4.72 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.55 - 3.35 (m, 6H), 3.28 - 3.02 (m, 2H), 2.71 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.20 - 1.51 (m, 8H), 1.40 - 1.35 (m, 6H).
2-(4-시클로프로필피리딘-3-일)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 26)
Figure pct00797
화합물 26 LC/MS ESI 449.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.73(d, J = 4.4Hz, 1H),8.36 (t, J =5.6Hz, 1H), 7.13-7.10(m, 1H), 7.01(d, J=5.2Hz, 1H), 6.37-6.33(m, 1H), 5.02-4.95(m, 1H), 3.65-3.35(m, 3H), 3.25-2.95(m, 2H), 2.75-2.65(m, 3H), 2.55- 2.10(m, 5H), 1.91-1.85(m, 2H), 1.70-1.60(m, 3H), 1.50-1.18(m, 8H), 1.06-1.03(m, 1H), 0.78-0.74(m, 1H).
2-(2-시클로프로필페닐)-2-((S)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 27-E1 및 27-E2)
Figure pct00798
화합물 27-E1 LC/MS ESI 450.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.14 (m, 4H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.60 - 3.25 (m, 8H), 2.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20 - 1.55 (m, 9H), 1.00 - 0.90 (m, 3H), 0.58 - 0.55 (m, 1H). 키랄 SFC A (35% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 3.45분.
화합물 27-E2 LC/MS ESI 450.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.13 (m, 4H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.60 - 3.05 (m, 8H), 2.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20 - 1.55 (m, 9H), 1.00 - 0.92 (m, 3H), 0.58 - 0.55 (m, 1H). 키랄 SFC A (35% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 4.18분.
2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)-2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)아세트산(화합물 28)
Figure pct00799
화합물 28 LC/MS ESI 508.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.64-7.60(m, 1H), 7.45-7.43(m, 1H), 7.18-7.12(m, 3H), 6.38-6.35(m, 1H), 5.10-4.95 (m, 1H), 4.72-4.60(m, 2H), 4.17(s, 1H), 3.60-3.35(m, 6H), 3.20-3.00(m, 2H), 2.75-2.68(m, 2H), 2.56-2.50(m, 2H), 2.43-1.85(m, 4H), 1.75-1.50(m, 4H).
2-(2-이소부톡시페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 29-E1 및 29-E2)
Figure pct00800
화합물 29-E1 LC/MS ESI 482.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.54 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 2H), 3.64 - 3.32 (m, 7H), 3.12 - 3.06 (m, 1H), 2.82 - 2.57 (m, 4H), 2.18 - 1.57 (m, 9H), 1.10 - 1.02 (m, 6H).
화합물 29-E2 LC/MS ESI 482.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.54 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.87 - 3.85 (m, 2H), 3.60 - 3.22 (m, 8H), 2.82 - 2.57 (m, 4H), 2.22 - 1.57 (m, 9H), 1.10 - 1.02 (m, 6H).
2-(2-이소프로폭시피리딘-3-일)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 30-E1 및 30-E2)
Figure pct00801
화합물 30-E1 LC/MS ESI 467.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.21-8.19 (m, 1H), 7.91-7.88(m, 1H), 7.12(d, J =7.6Hz, 1H), 7.02-6.98(m, 1H), 6.34(d, J =7.2Hz, 1H), 5.45-5.41(m, 1H), 3.55-3.36 (m, 3H), 3.25-2.95(m, 3H), 2.70(t, J =6.4Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.6Hz, 2H), 2.45-2.15(m, 2H), 1.91-1.85(m, 2H), 1.69-1.59(m, 3H), 1.42-1.33(m, 13H).
화합물 30-E2 LC/MS ESI 467.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.21-8.19 (m, 1H), 7.92-7.89(m, 1H), 7.12(d, J =7.6Hz, 1H), 7.02-6.98(m, 1H), 6.35(d, J =7.2Hz, 1H), 5.45-5.39(m, 1H), 3.60-3.36 (m, 3H), 3.18-3.13(m, 1H), 2.85-2.65(m, 3H), 2.53-2.35 (m, 3H), 2.21-2.17(m, 1H), 1.91-1.85(m, 2H), 1.71-1.58(m, 3H), 1.48-1.32(m, 13H).
2-(2-시클로프로필페닐)-2-((S)-3-(5-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸옥시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 31-E1 및 31-E2)
Figure pct00802
화합물 31-E1 LC/MS ESI 464.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.48 (s, 1H), 7.71 - 7.29 (m, 4H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.60 - 3.05 (m, 8H), 2.83 - 2.65 (m, 4H), 2.38 - 2.05 (m, 3H), 1.96 - 1.48 (m, 8H), 1.15 - 0.90 (m, 3H), 0.58 - 0.55 (m, 1H).
화합물 31-E2 LC/MS ESI 464.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.48 (s, 1H), 7.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 3H), 6.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.58 - 3.05 (m, 8H), 2.81 - 2.62 (m, 4H), 2.45 - 1.78 (m, 8H), 1.56 - 1.42 (m, 3H), 1.15 - 0.90 (m, 3H), 0.58 - 0.55 (m, 1H).
2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 32)
Figure pct00803
화합물 32 LC/MS ESI 452.6 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.99- 8.94 (m, 2H), 7.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.67- 4.62 (m, 1H),3.71 - 3.69 (m, 1H), 3.47 - 3.32 (m, 4H), 3.16 - 2.85 (m, 2H), 2.73 - 2.63 (m, 5H), 2.41 - 2.03 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.73 - 1.52 (m, 3H), 1.52 - 1.24 (m, 12H).
2-(2-시클로부톡시페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산산(부분입체 이성질체 화합물 33-E1 및 33-E2)
Figure pct00804
화합물 33-E1 LC/MS ESI 480.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 2H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.82 - 4.76 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.62 - 3.05 (m, 8H), 2.78 - 2.40 (m, 6H), 2.25 - 1.55 (m, 12H). 키랄 SFC A (45% MeOH): ee 99%, 체류 시간 = 1.82분.
화합물 33-E2 LC/MS ESI 480.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.90 - 6.79 (m, 2H), 6.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.52 - 3.05 (m, 8H), 2.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.44 - 2.30 (m, 4H), 2.20 - 1.98 (m, 4H), 1.80 - 1.45 (m, 8H). 키랄 SFC A (45% MeOH): ee 94%, 체류 시간 = 2.77분.
2-(2-(피롤리딘-1-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 34-E1 및 34-E2)
Figure pct00805
화합물 34-E1 LC/MS ESI 479.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 7.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.02 (m, 4H), 6.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.94 - 3.91 (m, 1H), 3.49 - 3.17 (m, 10H), 2.72 - 2.49 (m, 6H), 2.06 - 1.55 (m, 12H).
화합물 34-E2 LC/MS ESI 479.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 7.55 (s, 1H), 7.28 - 7.02 (m, 4H), 6.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.98 - 3.95 (m, 1H), 3.50 - 3.07 (m, 10H), 2.85 - 2.49 (m, 6H), 2.06 - 1.55 (m, 12H).
2-(2-시클로프로필페닐)-2-((R)-3-(3-((5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)메톡시)프로필)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 35)
Figure pct00806
화합물 35 LC/MS ESI 450 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.50 (brs, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.41-7.21 (m, 4H), 6.60-6.58 (m, 1H), 5.30-5.28 (m, 1H), 4.37-4.35 (m, 2H), 3.36-3.31 (m, 5H), 3.30-3.11 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 3H), 2.50 - 1.50 (m, 10H), 1.10 - 0.50 (m, 4H).
2-(2-시클로프로필페닐)-2-(시스-3-플루오로-4-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 36-E1 및 36-E2)
Figure pct00807
화합물 36-E1 LC/MS ESI 468.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.53 (s, 1H), 7.70 - 7.07 (m, 5H), 6.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.32 - 5.19 (m, 2H), 4.30 - 4.04 (m, 1H), 3.84 - 3.36 (m, 6H), 3.33 - 3.24 (m, 1H), 3.00 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 4H), 2.36 - 2.18 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 1.52 (m, 4H), 1.16 - 0.87 (m, 3H), 0.58 - 0.54 (m, 1H).
화합물 36-E2 LC/MS ESI 468.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.50 (s, 1H), 7.68 - 7.06 (m, 5H), 6.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.42 - 5.08 (m, 2H), 4.44 - 4.01 (m, 1H), 3.81 - 3.33 (m, 6H), 3.33 - 3.24 (m, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 4H), 2.36 - 2.18 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.84 - 1.53 (m, 4H), 1.24 - 0.85 (m, 3H), 0.58 - 0.54 (m, 1H).
2-(2-시클로프로필-5-플루오로페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 37)
Figure pct00808
화합물 37 LC/MS ESI 468.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.52 (s, 1H), 7.48-7.01 (m, 4H), 6.49-6.46 (m, 1H), 5.41-5.28 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.55-3.10 (m, 8H), 2.77-2.61 (m, 4H), 2.29-2.05 (m, 3H), 1.92-1.55 (m, 6H), 1.05-0.80 (m, 3H), 0.55-0.50 (m, 1H).
2-(2-시클로프로필-6-플루오로페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 38)
Figure pct00809
화합물 38 LC/MS ESI 468.4 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.49 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.54-6.50 (m, 1H), 5.60-5.52 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.59-3.15 (m, 8H), 2.80-2.63 (m, 4H), 2.23-2.13 (m, 3H), 1.92-1.55 (m, 6H), 1.08-0.65 (m, 4H).
2-(2-(메톡시메틸)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-yl)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 39-E1 및 39-E2)
Figure pct00810
화합물 39-E1 LC/MS ESI 454.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.66 - 7.64 (m, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.49-3.36 (m, 8H), 3.14 - 3.13 (m, 2H), 2.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.14 - 2.13 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 5H). 키랄 SFC A (40% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 2.64분.
화합물 39-E2 LC/MS ESI 454.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.67 - 7.65 (m, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.36 - 3.27 (m, 8H), 3.19 - 3.13 (m, 2H), 2.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.18 - 2.14 (m, 2H),1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.73 - 1.58 (m, 5H). 키랄 SFC A (40% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 4.68분.
2-(2-(시클로프로필메틸)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 40-E1 및 40-E2)
Figure pct00811
화합물 40-E1 LC/MS ESI 464.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.45(s, 1H),7.66-7.30(m, 5H), 6.54(d, J=7.2Hz, 1H), 5.18-4.93(m, 1H), 4.21(m, 1H), 3.61-3.41(m, 6H), 3.28-3.24(m, 2H), 2.94-2.64(m, 6H), 2.22-2.18(m, 2H), 1.94-1.65(m, 6H), 1.17-1.11(m, 1H), 0.58-0.52(m, 2H), 0.27-0.24(m, 2H).
화합물 40-E2 LC/MS ESI 464.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.46(s, 1H),7.63-7.31(m, 5H), 6.57(d, J=7.6Hz, 1H), 5.13(s, 1H), 4.24(m, 1H), 3.59-3.42(m, 6H), 3.18-3.11(m, 2H), 2.86-2.61(m, 6H), 2.16-2.13(m, 2H), 1.93-1.68(m, 6H),1.17-1.11(m, 1H), 0.56-0.51(m, 2H), 0.27-0.23(m, 2H).
2-(2-이소프로필페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 41-E1 및 41-E2)
Figure pct00812
화합물 41-E1 LC/MS ESI 452.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.49 -3.36 (m, 6H), 3.32 - 3.03 (m, 3H), 2.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.21 - 2.02 (m, 2H), 1.89 - 1.84 (m, 2H), 1.71 - 1.69 (m, 2H), 1.62 - 1.58 (m, 2H), 1.30 - 1.27 (m, 6H). 키랄 SFC F (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 3.67분.
화합물 41-E2 LC/MS ESI 452.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.60 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.56 - 3.54 (m, 3H), 3.39 - 3.36 (m, 3H), 3.08 - 3.01 (m, 3H), 2.72 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.19-2.02 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.61 - 1.58 (m, 2H), 1.31 - 1.27 (m, 6H). 키랄 SFC F (45% MeOH): ee 96.7%, 체류 시간 = 8.03분.
2-(2-시클로프로필-6-(시클로프로필메틸)피리딘-3-일)-2-((R)-3-(3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로폭시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 42)
Figure pct00813
화합물 42 LC/MS ESI 491.6 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.78 - 4.72 (m, 1H), 4.11 - 3.81 (m, 1H), 3.39 - 3.13 (m, 5H), 2.97 - 2.72 (m, 3H), 2.55 - 2.47 (m, 2H), 2.43 - 2.19 (m, 5H), 2.05 - 1.78 (m, 2H), 1.78 - 1.58 (m, 4H), 1.14 - 0.98 (m, 1H), 0.94 - 0.63 (m, 4H), 0.31 - 0.27 (m, 2H), 0.22 - 0.18 (m, 2H).
2-(2-시클로프로폭시페닐)-2-((3R,4S)-3-플루오로-4-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 43-E1 및 43-E2)
Figure pct00814
화합물 43-E1 LC/MS ESI 484.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40-7.39 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 54.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.80 - 3.33 (m, 6H), 3.20-3.03 (m, 2H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.75-1.55 (m, 4H), 0.96 - 0.63 (m, 4H).
화합물 43-E2 LC/MS ESI 484.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 1H), 6.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 54.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.65 - 3.33 (m, 6H), 3.20-3.01 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.75-1.55 (m, 4H), 0.96 - 0.63 (m, 4H).
2-(5-플루오로-2-(이소프로폭시메틸)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 44-E1 및 44-E2)
Figure pct00815
화합물 44-E1 LC/MS ESI 500.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55-7.41 (m, 3H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.61 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.83-4.79 (m, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.83-3.23 (m, 9H), 2.84-2.71 (m, 4H), 2.29-1.55 (m, 8H), 1.35-1.20 (m, 6H).
화합물 44-E2 LC/MS ESI 500.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.59-7.41 (m, 3H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.60 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.83-4.79 (m, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.83-3.23 (m, 9H), 2.84-2.71 (m, 4H), 2.29-1.55 (m, 8H), 1.35-1.20 (m, 6H).
2-(2,4-디시클로프로필피리미딘-5-일)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 45)
Figure pct00816
화합물 45 LC/MS ESI 492 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.60-8.57 (m, 1H), 8.46 (bs, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.21-5.10 (m, 1H), 4.23-4.21 (m, 1H), 3.70-2.50 (m, 12H), 2.50-1.55 (m, 10H), 1.50-1.00 (m, 8H).
2-(2-(시클로부톡시메틸)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-yl)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 46-E1 및 46-E2)
Figure pct00817
화합물 46-E1 LC/MS ESI 494.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.51 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 4H), 6.53 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.82-4.79 (m, 1H), 4.40-4.36 (m, 1H), 4.21-4.09 (m, 2H), 3.63-3.33 (m, 7H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.79-2.68 (m, 4H), 2.24-1.50 (m, 14H).
화합물 46-E2 LC/MS ESI 494.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.49 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 4H), 6.54 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.80-4.45 (m, 2H), 4.24-4.10 (m, 2H), 3.58-3.15 (m, 8H), 2.80-2.62 (m, 4H), 2.24-1.50 (m, 14H).
2-(2-(3-플루오로-3-메틸부틸)피리딘-3-일)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 47)
Figure pct00818
화합물 47 LC/MS ESI 498.9 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.43-8.42 (m, 1H), 8.31-8.08 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 6.44-6.41 (m, 1H), 4.69-4.57 (m, 1H), 4.13-4.12 (m, 1H), 3.49-3.32 (m, 4H), 3.24-2.90 (m, 6H), 2.75-2.56 (m, 4H), 2.25-1.52 (m, 10H), 1.48-1.35 (m, 6H).
2-(3-시아노-2-시클로프로필페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 48)
Figure pct00819
화합물 48 LC/MS ESI 475.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.85-7.81 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 2H), 6.01 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.90-5.78 (m, 1H), 4.28-4.26 (m, 1H), 3.62-3.46 (m, 7H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.84-2.72 (m, 4H), 2.27-1.67 (m, 9H), 1.26-0.88 (m, 4H).
2-(1-이소펜틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 49)
Figure pct00820
화합물 49 LC/MS ESI 497 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.41 (s, 2H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.40-4.21 (m, 3H), 3.70-2.50 (m, 12H), 2.50-1.55 (m, 11H), 0.96-0.94 (m, 6H).
2-(6-시클로프로필-4-(이소프로폭시메틸)피리딘-3-일)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-yl)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 50-E1 및 50-E2)
Figure pct00821
화합물 50-E1 LC/MS ESI 523.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.78 - 4.75 (m, 1H), 4.62 - 4.59 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.69 - 3.32 (m, 8H), 3.24 - 3.07 (m, 1H), 2.83 - 2.39 (m, 4H), 2.12 - 2.02 (m, 3H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.84 - 1.61 (m, 4H), 1.27 - 1.25 (m, 6H), 1.21 - 0.83 (m, 4H).
화합물 50-E2 LC/MS ESI 523.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.57 - 8.49 (m, 2H), 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.89 - 4.69 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 1H), 3.60 - 3.32 (m, 7H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 2.78 - 2.66 (m, 4H), 2.12 - 2.02 (m, 3H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.74 - 1.51 (m, 4H), 1.27 - 1.25 (m, 6H), 1.21 - 0.83 (m, 4H).
2-(3-플루오로-2-(이소프로폭시메틸)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 51)
Figure pct00822
화합물 51 LC/MS ESI 500 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.52(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.41(m, 1H), 7.20-7.15(m, 1H), 6.39-6.37(m, 1H), 4.84-4.76(m, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.85-3.81(m, 1H), 3.49-3.40(m, 6H), 3.33-3.12(m, 2H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.56-2.53(m, 2H), 2.12-2.06(m, 2H), 1.90-1.58(m, 6H), 1.26-1.21(m, 6H).
2-(2,4-디시클로프로필피리미딘-5-일)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 52)
Figure pct00823
화합물 52 LC/MS ESI 490 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.61-8.59 (m, 1H), 8.36 (bs, 2H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.11-5.10 (m, 1H), 3.50-2.50 (m, 8H), 2.50-1.55 (m, 9H), 1.50-1.00 (m, 15H).
2-(2-((시클로프로필메톡시)메틸)-5-플루오로페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 53-E1 및 53-E2)
Figure pct00824
화합물 53-E1 LC/MS ESI 512.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.51 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.52 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.86-4.84 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.62-3.12 (m, 10H), 2.79-2.65 (m, 4H), 2.24-1.55 (m, 8H), 1.08-1.01 (m, 1H), 0.54-0.49 (m, 2H), 0.27-0.24 (m, 2H).
화합물 53-E2 LC/MS ESI 512.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.51 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 3H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.54 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.85-4.52 (m, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.60-3.12 (m, 10H), 2.81-2.65 (m, 4H), 2.29-1.55 (m, 8H), 1.16-1.13 (m, 1H), 0.54-0.49 (m, 2H), 0.27-0.24 (m, 2H).
2-(5-플루오로-2-((1-메틸시클로프로폭시)메틸)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 54-E1 및 54-E2)
Figure pct00825
화합물 54-E1 LC/MS ESI 512.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.51 (s, 1H), 7.49-7.38 (m, 3H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.50 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.93-4.90 (m, 2H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.66-3.09 (m, 8H), 2.78-2.65 (m, 4H), 2.18-1.62 (m, 8H), 1.50 (s, 3H), 0.87-0.84 (m, 2H), 0.49-0.45 (m, 2H).
화합물 54-E2 LC/MS ESI 512.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.51 (s, 1H), 7.47-7.36 (m, 3H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.48 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.85-4.80 (m, 2H), 4.60-4.57 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.62-3.09 (m, 8H), 2.77-2.64 (m, 4H), 2.20-1.64 (m, 8H), 1.50 (s, 3H), 0.91-0.88 (m, 2H), 0.49-0.47 (m, 2H).
2-(5-플루오로-2-(이소프로폭시메틸)페닐)-2-((3R)-3-(4-(7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 55-E1 및 55-E2)
Figure pct00826
화합물 55-E1 (2개의 입체 이성질체의 혼합물) LC/MS ESI 514 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.35 (s, 2H), 7.54-7.47 (m, 3H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.07-5.05 (m, 1H), 4.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.50-3.31 (m, 9H), 3.30-2.00 (m, 8H), 1.96-1.20 (m, 14H).
화합물 55-E2 (2개의 입체 이성질체의 혼합물) LC/MS ESI 514 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.31 (s, 2H), 7.54-7.47 (m, 3H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.07-5.05 (m, 1H), 4.87-4.35 (m, 3H), 3.80-3.31 (m, 5H), 3.30-2.25 (m, 8H), 2.15-1.20 (m, 16H).
2-(2-((S)-1-이소프로폭시에틸)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 56-E1 및 56-E2)
Figure pct00827
화합물 56-E1 LC/MS ESI 496.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.56 (s, 1H), 7.71 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.11 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.34 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.56-3.31 (m, 4H), 2.95-2.48 (m, 8H), 2.14-1.81 (m, 4H), 1.68-1.52 (m, 4H), 1.41-1.02 (m, 9H). 키랄 SFC F (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 3.77분.
화합물 56-E2 LC/MS ESI 496.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.65-7.61 (m, 2H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.17 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.40 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.06-5.04 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.53-3.31 (m, 7H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.72 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.57 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.18-1.82 (m, 4H), 1.78-1.50 (m, 4H), 1.45-1.42 (m, 3H), 1.20-1.08 (m, 6H). 키랄 SFC F (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 5.60분.
2-(2-((R)-1-이소프로폭시에틸)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 57-E1 및 57-E2)
Figure pct00828
화합물 57-E1 LC/MS ESI 496.4 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.47 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 3H), 6.53 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.11-5.09 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.59-3.28 (m, 9H), 2.78 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.69 (t, J=7.6Hz, 2H), 2.27-2.14 (m, 2H), 1.93-1.65 (m, 6H), 1.49 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.21-1.12 (m, 6H).
화합물 57-E2 LC/MS ESI 496.4 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.46 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.46-7.34 (m, 3H), 6.53 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.66-3.20 (m, 9H), 2.80-2.67 (m, 4H), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.93-1.65 (m, 6H), 1.50-1.47 (m, 3H), 1.21-1.02 (m, 6H).
2-(5-플루오로-2-(이소프로폭시메틸)페닐)-2-((R)-3-(4-(4-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 58)
Figure pct00829
화합물 58 LC/MS ESI 518 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.50 (bs, 1H), 7.45-7.43(m, 2H), 7.18-7.14(m, 1H), 6.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.90-4.80 (m, 2H), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.80-3.05 (m, 9H), 2.70-2.55 (m, 4H), 2.22-1.54 (m, 8H), 1.25-1.18 (m, 6H).
2-(5-플루오로-2-(이소프로폭시메틸)페닐)-2-((R)-3-(4-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 59)
Figure pct00830
화합물 59 LC/MS ESI 530 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.54 (bs, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.13-7.12 (m, 1H), 6.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.90-4.83 (m, 2H), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.81-3.75 (m, 4H), 3.55-3.02 (m, 8H), 2.68-2.52 (m, 4H), 2.20-1.54 (m, 8H), 1.28-1.20 (m, 6H).
2-(5-플루오로-2-((3-메틸옥세탄-3-일옥시)메틸)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 60)
Figure pct00831
화합물 60 LC/MS ESI 528.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.52-7.46 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.39 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.88-4.72 (m, 4H), 4.54-4.42 (m, 3H), 4.17 (s, 1H), 3.48-3.31 (m, 6H), 3.18-3.03 (m, 2H), 2.73-2.55 (m, 4H), 2.20-1.84 (m, 4H), 1.78-1.55 (m, 8H).
2-(3-플루오로-2-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)메틸)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 61)
Figure pct00832
화합물 61 LC/MS ESI 528.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.56 - 7.46 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 2H), 6.41 - 6.38 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.81 - 4.68 (m, 2H), 4.39 - 4.35 (m, 1H), 4.30 - 4.14 (m, 1H), 3.98 - 3.65 (m, 4H), 3.50 - 3.39 (m, 5H), 3.18 - 3.00 (m, 2H), 2.75 - 2.71 (m, 2H), 2.58 - 2.55 (m, 2H), 2.21 - 2.02 (m, 4H), 1.92 - 1.80 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.62 - 1.58 (m, 3H).
2-(3-플루오로-2-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)메틸)페닐)-2-((3R)-3-(1-하이드록시-5-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 62)
Figure pct00833
화합물 62 LC/MS ESI 542.4 (M+H)+ 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.42-7.34 (m, 2H), 7.19-7.08 (m, 2H), 6.36-6.33 (m, 1H), 4.68-4.60 (m, 1H), 4.28-4.23 (m, 1H), 3.98-3.50 (m, 5H), 3.44-3.31 (m, 6H), 3.15-2.84 (m, 2H), 2.64-2.45 (m, 4H), 2.20-1.75 (m, 5H), 1.60-1.22 (m, 8H).
2-(3-플루오로-2-((3-메틸옥세탄-3-일옥시)메틸)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 63)
Figure pct00834
화합물 63 LC/MS ESI 528.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.57-7.45 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 2H), 6.41-6.37 (m, 1H), 4.94-4.71 (m, 4H), 4.47-4.41 (m, 2H), 4.20-4.18 (m, 1H), 3.74-3.02 (m, 8H), 2.72 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.56 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.20-1.84 (m, 4H), 1.78-1.51 (m, 7H).
2-(5-플루오로-2-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)메틸)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 64)
Figure pct00835
화합물 64 LC/MS ESI 528.4 (M+H)+ 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.43 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.19-7.17 (m, 1H), 6.57 (d, J=7.0Hz, 1H), 5.03-4.83 (m, 2H), 4.57-4.49 (m, 1H), 4.38-4.28 (m, 2H), 3.98-3.22 (m, 12H), 2.82-2.72 (m, 4H), 2.30-2.04 (m, 4H), 1.98-1.58 (m, 6H).
2-(2-시클로부틸페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산산(화합물 65)
Figure pct00836
화합물 65 LC/MS ESI 528.4 (M+H)+ 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.62-7.59 (m, 1H), 7.51-7.27 (m, 4H), 6.59-6.55 (m, 1H), 5.05-4.91 (m, 1H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.68-3.05 (m, 8H), 2.81-2.70 (m, 4H), 2.44-1.58 (m, 14H).
2-(2-시클로프로필-3-메톡시페닐)-2-[(3R)-3-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시]피롤리딘-1-일]아세트산(부분입체 이성질체 화합물 66-E1 및 66-E2)
Figure pct00837
화합물 66-E1 LC/MS ESI 480 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.61-3.24 (m, 8H), 2.81-2.66 (m, 4H), 2.18- 1.61 (m, 9H), 1.11- 0.67 (m, 4H).
화합물 66-E2 LC/MS ESI 480 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34-7.17 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.65-3.24 (m, 8H), 2.78-2.54 (m, 4H), 2.22- 1.51 (m, 9H), 1.15- 0.60 (m, 4H).
2-(2-(시스-2-메톡시시클로프로필)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 67-E1 및 67-E2)
Figure pct00838
화합물 67-E1 LC/MS ESI 480.3 (M+H) +.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.69 - 7.58 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 6.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.18 - 4.17 (m, 1H), 3.70 - 3.34 (m, 9H), 3.27 - 3.24 (m, 3H), 2.70 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.61 - 2.37 (m, 3H), 2.25 - 2.05 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.79 - 1.47 (m, 4H), 1.42 - 0.84 (m, 2H). 키랄 K: (45% MeOH): ee 98.4%, 체류 시간 = 2.78분.
화합물 67-E2 LC/MS ESI 480.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.68 - 7.56 (m, 1H), 7.49 - 7.26 (m, 4H), 6.51-6.49 (m, 1H), 5.31-5.26 (m, 1H), 4.18 - 4.17 (m, 1H), 3.72 - 3.34 (m, 12H), 2.75 - 2.55 (m, 4H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.25 - 2.05 (m, 2H), 1.96 - 1.52 (m, 6H), 1.12 - 1.04 (m, 2H). 키랄 K: (45% MeOH): ee 38%, 체류 시간 = 5.26분.
2-(2-(트랜스-2-메톡시시클로프로필)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 68-E1 및 68-E2)
Figure pct00839
화합물 68-E1 LC/MS ESI 480.3 (M+H) +.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.69 - 7.58 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 6.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.18 - 4.17 (m, 1H), 3.70 - 3.34 (m, 9H), 3.27 - 3.24 (m, 3H), 2.70 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.61 - 2.37 (m, 3H), 2.25 - 2.05 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.79 - 1.47 (m, 4H), 1.42 - 0.84 (m, 2H). 키랄 K: (45% MeOH): ee 98.4%, 체류 시간 = 2.72분.
화합물 68-E1 LC/MS ESI 480.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 6.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.30-5.23 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.65 - 3.02 (m, 12H), 2.70 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 - 2.30 (m, 3H), 2.16 - 1.98 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.79 - 1.49 (m, 4H), 1.38 - 1.05 (m, 2H). 키랄 K: (45% MeOH): ee 38%, 체류 시간 = 5.22분.
2-(3-플루오로-2-((3-메틸옥세탄-3-일옥시)메틸)페닐)-2-((R)-3-(4-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 69)
Figure pct00840
화합물 69 LC/MS ESI 558(M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.62-7.60 (m, 1H), 7.43-7.41(m, 1H), 7.19-7.14(m, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.90-4.71 (m, 7H), 4.46-4.41 (m, 2H), 4.17-4.12 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.55-3.30 (m, 4H), 3.22-2.95 (m, 2H), 2.64-2.52 (m, 4H), 2.20-1.55 (m, 11H).
2-(4-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 70)
Figure pct00841
화합물 70 LC/MS ESI 510.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.74 - 8.69 (m, 2H), 7.13 - 7.11 (m, 1H), 6.36 - 6.33 (m, 1H), 4.80 - 4.72 (m, 1H), 4.70 - 4.50 (m, 6H), 3.50 - 3.30 (m, 3H), 3.22 - 3.00 (m, 2H), 2.80 - 2.60 (m, 3H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 2.35 - 2.00 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.62 - 1.48 (m, 3H), 1.42 - 1.22 (m, 9H).
2-(4-시클로프로폭시피리미딘-5-일)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 71)
Figure pct00842
화합물 71 LC/MS ESI 466.3 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.11 (m, 1H), 6.36 - 6.33 (m, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 2H), 3.39 - 3.37 (m, 3H), 3.18 - 2.90 (m, 2H), 2.71 - 2.68 (m, 2H), 2.51 - 2.47 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.62 - 1.24 (m, 10H), 0.94 - 0.80 (m, 4H).
2-(2-(시클로프로폭시페닐)-2-((R)-3-(4-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 72-E1 및 72-E2)
Figure pct00843
화합물 72-E1 LC/MS ESI 496.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.42-7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 6.97-6.95 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.91-4.85 (m, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.78-3.71 (m, 4H), 3.43-3.38 (m, 4H), 3.22-2.94 (m, 3H), 2.51-2.48 (m, 4H), 2.03 -1.57 (m, 8H), 0.73-0.62 (m, 3H).
화합물 72-E2 LC/MS ESI 496.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.44-7.42 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.85-4.82 (m, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.86-3.77 (m, 4H), 3.40-3.37 (m, 3H), 3.25-3.13 (m, 5H), 2.52-2.48 (m, 4H), 2.12 - 1.51 (m, 8H), 0.81 - 0.64 (m, 4H).
2-(5-플루오로-2-((3-메틸옥세탄-3-일옥시)메틸)페닐)-2-((R)-3-(4-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 73-E1 및 73-E2)
Figure pct00844
화합물 73-E1 LC/MS ESI 558.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.50 (br, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.87 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.76 - 4.70 (m, 2H), 4.49 - 4.40 (m, 3H), 4.22 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.66 - 3.60 (m, 1H), 3.58 - 3.42 (m, 3H), 3.40 - 3.37 (m, 3H), 3.13 - 3.10 (m, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 4H), 2.21 - 2.15 (m, 2H), 1.92 - 1.62 (m, 9H).
화합물 73-E2 LC/MS ESI 558.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.50 (br, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.02 -5.00 (s, 1H), 4.93 - 4.76 (m, 3H), 4.57 - 4.48 (m, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.80 - 3.19 (m, 6H), 3.15 - 3.08 (m, 2H), 2.76 - 2.60 (m, 4H), 2.27 - 2.05 (m, 2H), 1.89 - 1.62 (m, 9H).
2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)-2-(2-(테트라하이드로푸란-3-일)페닐)아세트산(화합물 74)
Figure pct00845
화합물 74: LC/MS ESI 480.2 (M+H)+, 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.63 (dd, J = 13.4, 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 7.3, 5.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 2H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.40 (m, 3H), 3.30 - 2.99 (m, 3H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.06 (m, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 2H).
2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)-2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)페닐)아세트산(화합물 75)
Figure pct00846
화합물 75: LC/MS ESI 494.2 (M+H)+, 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.67 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.44 - 6.35 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.17 (d, J = 23.7 Hz, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.66 - 3.35 (m, 8H), 3.10 (m, 3H), 2.74 - 2.67 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.21 - 2.01 (m, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.84 - 1.59 (m, 7H).
2-(2-(3,3-디플루오로시클로부틸)피리딘-2-일)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 76)
Figure pct00847
화합물 76 LC/MS ESI 501.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.62 - 8.58 (m, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 6.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.84-4.70 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.12 - 3.95 (m, 1H), 3.45-3.32 (m, 4H), 3.28 - 2.61 (m, 12H), 2.17 - 1.62 (m, 8H).
2-(2-(트랜스-3-메톡시시클로부틸)피리딘-3-일)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 77)
Figure pct00848
화합물 77 LC/MS ESI 495.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.59-8.57 (m, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.48 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.84-4.71 (m, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 3H), 3.54-3.40 (m, 5H), 3.28 (s, 3H), 3.13-3.10 (m, 2H), 2.78 - 2.60 (m, 6H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.17 - 1.64 (m, 8H).
2-(2-(시스-3-메톡시시클로부틸)피리딘-3-일)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-yl)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 78)
Figure pct00849
화합물 78 LC/MS ESI 495.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.58-8.56 (m, 1H), 8.00 (dd, J = 17.8, 7.9 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 6.49-6.46 (m, 1H), 4.91-4.79 (m, 1H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.71-3.40 (m, 6H), 3.30 - 3.00 (m, 6H), 2.78 - 2.59 (m, 6H), 2.51 - 1.60 (m, 10H).
2-(2-(tert-부톡시메틸)페닐)-2-((R)-3-(4-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 79-E1 및 79-E2)
Figure pct00850
화합물 79-E1 LC/MS ESI 526.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.67 - 7.65 (m, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 3H), 6.36 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.79 - 3.42 (m, 4H), 3.39 - 3.36 (m, 2H), 3.35 - 3.31 (m, 1H), 3.09 - 3.07 (m, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 4H), 2.20 - 2.12 (m, 2H), 1.86 - 1.62 (m, 6H), 1.29 (s, 9H).
화합물 79-E2 LC/MS ESI 526.2 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.62 (s, 1H), 7.42 (s, 3H), 6.49 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.76 - 4.75 (m, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.64 - 3.42 (m, 3H), 3.40 - 3.30 (m, 3H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 2.79 - 2.58 (m, 4H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.96 - 1.62 (m, 6H), 1.33 (s, 9H).
2-(5-플루오로-2-((1-메틸시클로프로필)메톡시)페닐)-2-((R)-3-(4-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 80-E1 및 80-E2)
Figure pct00851
화합물 80-E1 LC/MS ESI 542.2 (M+H) +.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.37 -7.34 (m, 1H), 7.15 - 6.93 (m, 2H), 6.31 - 6.21 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.24 - 3.96 (m, 1H), 3.93 - 3.74 (m, 5H), 3.56 - 3.36 (m, 3H), 3.35 - 3.17 (m, 4H), 3.08 - 2.88 (m, 1H), 2.59 - 2.55 (m, 4H), 2.16 - 1.96 (m, 2H), 1.93 - 1.48 (m, 6H), 1.24 (s, 3H), 0.79 - 0.32 (m, 4H).
화합물 80-E2 LC/MS ESI 542.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.35 -7.33 (m, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.98 - 3.81 (m, 5H), 3.58 - 3.31 (m, 8H), 2.82 - 2.55 (m, 4H), 2.40 - 2.06 (m, 2H), 1.98 - 1.52 (m, 6H), 1.24 (s, 3H), 0.55 - 0.38 (m, 4H).
2-(2-시클로프로폭시-5-플루오로페닐)-2-((R)-3-(4-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 81)
Figure pct00852
화합물 81 LC/MS ESI 514 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.41-7.39 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.28(s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.91-3.90 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.50-3.36 (m, 3H), 3.22-3.30 (m, 3H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 4H), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.66-1.62 (m, 2H), 0.86-0.77 (m, 4H).
2-(2-(2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-일)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 82-E1 및 82-E2)
Figure pct00853
화합물 82-E1 LC/MS ESI 523.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.52 - 8.47 (m, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 6.46 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.81-4.76 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.88 - 3.72 (m, 3H), 3.56 - 3.38 (m, 4H), 3.31 - 2.99 (m, 4H), 2.78 - 2.60 (m, 4H), 2.11 - 1.62 (m, 12H), 1.40-1.38 (m, 3H), 1.26 (s, 3H).
화합물 82-E2 LC/MS ESI 523.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.52 - 8.46 (m, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 6.46-6.44 (m, 1H), 4.76-4.66 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.81-3.64 (m, 3H), 3.54 - 3.37 (m, 4H), 3.15-2.95 (m, 4H), 2.78 - 2.59 (m, 4H), 2.06 - 1.59 (m, 12H), 1.39-1.36 (m, 3H), 1.27-1.26 (m, 3H).
2-(5-플루오로-2-((옥세탄-3-일옥시)메틸)페닐)-2-((R)-3-((S)-1-플루오로-5-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 83)
Figure pct00854
화합물 83 LC/MS ESI 526(M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.49-7.44 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.36-6.33 (m, 1H), 4.85-4.82 (m, 1H), 4.50-4.35(m, 2H), 4.10-3.39 (m, 8H), 3.22-2.98 (m, 2H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.52-2.02 (m, 6H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.71-1.24 (m, 10H).
2-(2-시클로프로필페닐)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸옥시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 84)
Figure pct00855
화합물 84 LC/MS ESI 464.2 (M+H)+ 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.70 - 7.57 (m, 2H), 7.35 - 7.24 (m, 4H), 7.21 - 7.10 (m, 4H), 6.38 (dd, J = 7.3, 5.5 Hz, 2H), 5.35 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.20 (d, J = 23.0 Hz, 2H), 3.66 - 3.35 (m, 10H), 3.28 - 3.01 (m, 6H), 2.75 - 2.63 (m, 4H), 2.60 - 2.46 (m, 4H), 2.30 - 2.01 (m, 6H), 1.93 - 1.83 (m, 4H), 1.74 - 1.53 (m, 8H), 1.53 - 1.36 (m, 4H), 1.08 - 0.92 (m, 6H), 0.65 - 0.54 (m, 2H).
2-(4-시클로프로필피리딘-3-일)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸옥시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 85)
Figure pct00856
화합물 85 LC/MS ESI 464.9 (M+H)+ . 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.74 (d, J = 22.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.92 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.35 (m, 1H), 4.55 (d, J = 47.6 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 3.38 (m, 4H), 2.84 - 2.37 (m, 8H), 2.15 - 1.99 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.72 - 1.42 (m, 5H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.18 - 1.04 (m, 2H), 1.01 - 0.89 (m, 1H), 0.69 - 0.57 (m, 1H).
2-(2-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-2-((R)-3-((5-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)옥시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 86-E1 및 86-E2)
Figure pct00857
화합물 86-E1 LC/MS ESI 488.2 (M+H)+ 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.03 (s, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.61 - 2.50 (m, 2H), 2.19 (m, 4H), 2.04 (s, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.76 - 1.53 (m, 4H), 1.44 (m, 2H).
화합물 86-E2 LC/MS ESI 488.2 (M+H)+ 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.09 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 2.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.20 (m, 4H), 2.06 (s, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.80 - 1.63 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.50 - 1.36 (m, 2H).
2-(2-시클로프로필-5-메틸피리딘-3-일)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 87)
Figure pct00858
화합물 87: LC/MS ESI 465.2 (M+H)+, 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.21 (dd, J = 5.4, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 15.8, 1.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.19 - 2.88 (m, 3H), 2.72 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.54 - 2.40 (m, 1H), 2.28 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 2.20 - 2.01 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.20 (m, 1H), 1.04 - 0.92 (m, 2H), 0.91 - 0.82 (m, 1H).
2-(5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)페닐)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 88)
Figure pct00859
화합물 88 LC/MS A: 95% 순도, UV=214 nm, 체류 시간(Rt) = 1.406분, ESI 500.7(M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.32 (td, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.21-7.03 (m, 3H), 6.36 (dd, J = 7.3, 4.1Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.29-4.16 (m, 2H), 3.81 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.41-3.37 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.16 (d, J = 31.1 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.51 (td, J = 7.6, 4.4Hz, 2H), 2.45-2.16 (m, 2H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.64(m, 3H), 1.40 (m, 6H).
2-(2-(2-메톡시에톡시)페닐)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 89)
Figure pct00860
화합물 89: LC/MS ESI 482.2 (M+H)+, 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.56 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.31 - 4.25 (m, 2H), 4.19 - 3.96 (m, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.48 (m, 6H), 3.35 - 3.30 (m, 1H), 3.23 - 2.92 (m, 2H), 2.81 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 2H), 1.80 - 1.63 (m, 3H), 1.57 - 1.29 (m, 6H).
2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 90-E1 및 90-E2)
Figure pct00861
화합물 90-E1 (2개의 이성질체의 혼합물) LC/MS ESI 498.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.46 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 1H), 7.12 - 6.97 (m, 2H), 6.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.07 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 1H), 3.46 - 3.31 (m, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.14 - 2.88 (m, 2H), 2.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.08 - 1.83 (m, 5H), 1.77 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 2H).
화합물 90-E2 (2개의 이성질체의 혼합물) LC/MS ESI 498.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.46 - 7.31 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 30.9, 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 1H), 3.77 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.71 - 3.55 (m, 2H), 3.32 (m, 5H), 3.06 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 2.63 (m, 5H), 2.48 - 2.26 (m, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 4H), 1.52 - 1.48 (m, 2H).
2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 91-A-E1, 91-A-E2, 91-B-E1, 및 91-B-E2)
Figure pct00862
화합물 91-A-E1 LC/MS A: 99% 순도, UV=214 nm, 체류 시간 = 1.64분, ESI 542.7(M+H) +.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.53 (m, 2H), 7.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.07-2.95 (m, 2H), 2.74-2.53 (m, 4H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.08-1.93 (m, 3H), 1.74(m, 10H).
화합물 91-B-E1 LC/MS A: 100% 순도, UV=214 nm, 체류 시간 = 1.62분, ESI 542.7 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.52 (m, 2H), 7.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.89 - 4.72 (m, 3H), 4.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.48 (m, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.13 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.60 (m, 4H), 2.08 - 1.96 (m, 4H), 1.88 - 1.60 (m, 11H).
화합물 91-B-E2 LC/MS A: 95% 순도, UV=214 nm, 체류 시간 = 1.66분, ESI 542.7 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.86 (dd, J = 13.9, 10.6 Hz, 3H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.55 - 3.39 (m, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.09 - 2.92 (m, 3H), 2.71 - 2.56 (m, 4H), 2.19 - 1.56 (m, 16H).
2-(2-(6,6-디메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 103-E1 및 103-E2)
Figure pct00863
화합물 103-E1 (2개의 입체 이성질체의 혼합물) LC/MS ESI 522 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.72-7.70 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.21-7.19 (m, 1H), 6.38-6.35(m, 1H), 5.21-5.19 (m, 1H), 4.92-4.90 (m, 1H), 4.23-4.21 (m, 1H), 3.81-3.61 (m, 1H), 3.51-2.91 (m, 7H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.51-2.49 (m, 2H), 2.18-1.48(m, 14H), 1.31-1.29(m, 3H), 1.23-1.21 (m, 3H).
화합물 103-E2 (2개의 입체 이성질체의 혼합물) LC/MS ESI 522 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.70-7.65 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.37-6.35(m, 1H), 5.51-5.49 (m, 1H), 4.98-4.92 (m, 1H), 4.18-4.16 (m, 1H), 3.51-3.31 (m, 4H), 3.29-2.81 (m, 4H), 2.72-2.68 (m, 2H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.18-1.48(m, 14H), 1.34-1.31(m, 6H).
2-(2-(4,4-디메틸테트라하이드로푸란-2-일)-5-플루오로페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 104-E1 및 104-E2)
Figure pct00864
화합물 104-E1 (2개의 입체 이성질체의 혼합물) LC/MS ESI 526 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.63-7.59 (m, 1H), 7.48-7.45 (dd, J = 2.8Hz, J = 10.4Hz 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.38 (d, J = 7.1Hz, J1H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.15-4.14 (m, 1H), 3.75-3.73 (m, 1H), 3.63-3.61(m, 1H), 3.49-3.32 (m, 5H), 3.23-3.12 (m, 2H), 2.75-2.71 (m, 2H),2.57-2.54 (m, 2H), 2.37-2.33(m, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.89-1.85(m, 2H), 1.79-1.60 (m, 6H), 1.21(s, 3H), 1.16(s, 3H). 키랄 SFC E (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 3.86분.
화합물 104-E2 (2개의 입체 이성질체의 혼합물) LC/MS ESI 526 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61-7.58 (m, 1H), 7.47-7.44 (dd, J = 2.8Hz, J = 10.4Hz 1H), 7.16-7.11 (m, 2H), 6.38 (d, J = 7.1Hz, J1H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.16-4.15 (m, 1H), 3.75-3.73 (m, 1H), 3.63-3.61(m, 1H), 3.47-3.31 (m, 5H), 3.22-3.11 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.72-2.69 (m, 1H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.35-2.31(m, 1H), 2.09-2.07(m, 2H), 1.91-1.77(m, 2H), 1.75-1.69 (m, 3H), 1.65-1.60(m, 2H), 1.20(s, 3H), 1.16(s, 3H). 키랄 SFC E (45% MeOH): ee 98%, 체류 시간 = 4.89분.
2-(4-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 105-E1 및 105-E2)
Figure pct00865
화합물 105-E1 (2개의 입체 이성질체의 혼합물) LC/MS ESI 512.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.80-7.70 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.38-6.36 (m, 1H), 4.87-4.65 (m, 2H), 4.16-4.03 (m, 2H), 3.70-3.67 (m, 1H), 3.49-3.36 (m, 5H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.10-2.85 (m, 2H), 2.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.20-1.80 (m, 6H), 1.78-1.55 (m, 8H).
화합물 105-E2 (2개의 입체 이성질체의 혼합물) LC/MS ESI 512.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.75-7.60 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.17-7.00 (m, 1H), 6.39-6.36 (m, 1H), 5.25-4.94 (m, 1H), 4.81-4.58 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.80-3.36 (m, 7H), 3.25-2.95 (m, 2H), 2.71(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.99-1.80 (m, 5H), 1.98-1.54 (m, 7H).
2-(2-플루오로-6-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 106-E1 및 106-E2)
Figure pct00866
화합물 106-E1 (2개의 입체 이성질체의 혼합물) LC/MS ESI 512.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.35-7.29 (m, 2H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.18-5.12 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.01 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.78-3.61 (m, 1H), 3.54-3.36 (m, 4H), 3.24-2.82 (m, 3H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.53-2.48 (m, 2H), 2.19-2.17 (m, 2H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 4H), 1.72-1.52 (m, 8H).
화합물 106-E2 (2개의 입체 이성질체의 혼합물) LC/MS ESI 512.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.35-7.29 (m, 2H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.18-5.12 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.78-3.61 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 4H), 3.24-2.82 (m, 2H), 2.71-2.68 (m, 3H), 2.53-2.48 (m, 2H), 2.19-2.18 (m, 2H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 4H), 1.69-1.54 (m, 8H).
2-(5-플루오로-2-(5-옥사스피로[2.4]헵탄-6-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 107-E1 및 107-E2)
Figure pct00867
화합물 107-E1 (2개의 입체 이성질체의 혼합물) LC/MS ESI 524(M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.30 (bs, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.43-5.40 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.13-4.11 (m, 1H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.50-3.31 (m, 6H), 3.31-3.20 (m, 2H), 2.72-2.51 (m, 4H), 2.18-2.03 (m, 4H), 1.81-1.59 (m, 6H), 0.60-0.48 (m, 4H). 키랄 SFC E (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 4.74분.
화합물 107-E2 (2개의 입체 이성질체의 혼합물) LC/MS ESI 524 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.53 (bs, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.49-5.45 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.23-4.21 (m, 1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.71-3.31 (m, 7H), 3.31-3.20 (m, 1H), 2.82-2.61 (m, 4H), 2.18-2.03 (m, 4H), 1.81-1.59 (m, 6H), 0.70-0.58 (m, 4H). 키랄 SFC E (45% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 6.51분.
2-(5-플루오로-2-(6-옥사스피로[2.5]옥탄-5-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 108-E1 및 108-E2)
Figure pct00868
화합물 108-E1 (2개의 입체 이성질체의 혼합물) LC/MS ESI 538.2 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55-7.40 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.15-7.01 (m, 2H), 6.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.18-4.14 (m, 1H), 4.00-3.85 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.58-3.43 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.33-3.23 (m, 3H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.20-1.85 (m, 4H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.70-1.40 (m, 4H), 1.25-1.15 (m, 2H), 0.80-0.60 (m, 1H), 0.50-0.40 (m, 1H), 0.39-0.20 (m, 3H). 키랄 SFC H (40% EtOH): ee 100%, 체류 시간 = 2.10분.
화합물 108-E2 (2개의 입체 이성질체의 혼합물) LC/MS ESI 538.2 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55-7.43 (m, 1H), 7.41-7.30 (m, 1H), 7.20-6.90 (m, 2H), 6.40-6.20 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 4.00-3.85 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.58-3.22 (m, 6H), 3.20-2.90 (m, 2H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 2H), 2.20-1.90 (m, 4H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.70-1.40 (m, 4H), 1.25-1.15 (m, 2H), 0.80-0.60 (m, 1H), 0.50-0.40 (m, 1H), 0.39-0.20 (m, 3H). 키랄 SFC H (40% EtOH): ee 100%, 체류 시간 = 2.51분.
2-(2-(1,4-다이옥산-2-일)-5-플루오로페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘)-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 109-E1 및 109-E2)
Figure pct00869
화합물 109-E1 (2개의 입체 이성질체의 혼합물) LC/MS ESI 514(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61-7.59 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 6.42-6.40 (m, 1H), 5.21-5.02 (m, 1H), 4.78-4.75 (m, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 4.20-4.17 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 2H), 3.50-3.31 (m, 6H), 3.20-2.98 (m, 3H), 2.72-2.68 (m, 2H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.18-2.03 (m, 2H), 1.81-1.59 (m, 6H).
화합물 109-E2 (2개의 입체 이성질체의 혼합물) LC/MS ESI 514 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.51-7.49 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.42-6.39 (m, 1H), 5.30-4.96 (m, 2H), 4.20-4.17 (m, 1H), 3.91-3.70 (m, 6H), 3.52-3.31 (m, 6H), 3.20-2.98 (m, 3H), 2.72-2.68 (m, 2H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.18-2.03 (m, 2H), 1.81-1.56 (m, 6H).
2-(2-(4,4-디플루오로테트라하이드로푸란-2-일)-5-플루오로페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 110-E1 및 110-E2)
Figure pct00870
화합물 110-E1 (2개의 입체 이성질체의 혼합물) LC/MS ESI 534.2 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.80-7.60 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.35-7.15 (m, 2H), 6.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.75-5.60 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.30-4.05 (m, 2H), 4.04-3.90 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.45-3.30 (m, 4H), 3.25-2.95 (m, 4H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.65-2.30 (m, 3H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.80-1.55 (m, 4H). 키랄 SFC F (30% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 4.16분.
화합물 110-E2 (2개의 입체 이성질체의 혼합물) LC/MS ESI 534.2 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.75-7.68 (m, 1H), 7.65-7.40 (m, 1H), 7.35-7.15 (m, 2H), 6.50-6.40 (m, 1H), 5.70-5.40 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.40-4.10 (m, 2H), 4.05-3.80 (m, 1H), 3.60-3.45 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 3H), 3.30-2.80 (m, 4H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.65-2.40 (m, 3H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.80-1.55 (m, 4H). 키랄 SFC F (30% MeOH): ee 100%, 체류 시간 = 5.04분.
2-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((S)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 111-E1 및 111-E2)
Figure pct00871
화합물 111-E1 LC/MS ESI 512.3 (M+H)+, 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.62-7.58 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 6.41 (d, J=7.0Hz, 1H), 4.85-4.79 (m, 2H), 4.18 (s, 1H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.75 -3.71 (m, 1H), 3.56 -3.31 (m, 6H), 3.21 -3.16 (m, 2H), 2.74 -2.57 (m, 4H), 2.18 -1.62 (m, 14H).
화합물 111-E2 LC/MS ESI 512.3 (M+H)+, 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.62-7.58 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 6.62-6.60 (m, 1H), 6.00 (br, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 4.25-4.12 (m, 2H), 3.55-3.31 (m, 8H), 2.84 -2.65 (m, 5H), 2.18 -1.62 (m, 14H).
2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(THF 입체 이성질체 A, 부분입체 이성질체 화합물 112-A-E1 및 112-A-E2)
Figure pct00872
화합물 112-A-E1 LC/MS ESI 528.2 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.53 (s, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.20-5.09 (m, 2H), 4.20 (s, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 -3.81 (m, 1H), 3.56 -3.31 (m, 6H), 3.16 -3.10 (m, 1H),2.74 -2.69 (m, 4H), 2.40 (s, 1H), 2.08 -1.62 (m, 12H).
화합물 112-A-E2 LC/MS ESI 528.2 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.59 (s, 4H), 7.50-7.40 (m, 2H, 7.19-7.15 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.16-5.12 (m, 1H), 4.20 -4.10 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.90 -3.81 (m, 1H), 3.56 -3.31 (m, 4H), 3.19 -3.01 (m, 4H),2.75 - 2.69 (m, 4H), 2.40 (s, 1H), 2.20 (s, 1H), 2.09 -1.98 (m, 4H), 1.92 -1.62 (m, 7H).
2-(5-플루오로-2-((R)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((S)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 113-E1 및 113-E2)
Figure pct00873
화합물 113-E1 LC/MS ESI 512.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.45 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21-7.19 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.72-3.71 (m, 1H), 3.58-3.33 (m, 6H), 3.15 (s, 1H), 2.81-2.67 (m, 4H), 2.18 (s, 2H), 2.03-1.58 (m, 13H).
화합물 113-E2 LC/MS ESI 512.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.45 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 6.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.58-3.33 (m, 6H), 3.15-3.12 (m, 2H), 2.75-2.72 (m, 2H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.18-2.16 (m, 2H), 2.03-1.58 (m, 13H).
2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(THF 입체 이성질체 A, Me 입체 이성질체 A 및 B, 부분입체 이성질체 화합물 114-A-E1, 114-A-E2, 114-B-E1, 및 114-B -E2)
Figure pct00874
화합물 114-A-E1 LC/MS ESI 512.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.56-7.49 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.08-7.06 (m, 1H), 6.41 (d, J =8.0 Hz, 1H), 5.33-5.30 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.16-4.05 (m, 2H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.59 -3.40 (m, 3H), 3.03- 2.82 (m, 2H), 2.75-2.72 (m, 3H), 2.57-2.42 (m, 3H), 2.07-2.01 (m, 3H), 2.00 -1.82 (m, 3H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.62-1.59 (m, 2H), 1.57-1.55 (m, 1H), 1.22 (d, J = 10.8 Hz, 3H).
화합물 114-A-E2 LC/MS ESI 512.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.51-7.41 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.11-7.08 (m, 1H), 6.42 (d, J =8.0 Hz, 1H), 5.23-5.21 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.16-4.05 (m, 2H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.59 -3.40 (m, 3H), 3.13- 3.03 (m, 3H), 2.75-2.72 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.07-1.82 (m, 6H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.62-1.59 (m, 2H), 1.57-1.55 (m, 1H), 1.22 (d, J = 10.8 Hz, 3H).
화합물 114-B-E1 LC/MS ESI 512.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.56-7.49 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.08-7.06 (m, 1H), 6.41 (d, J =8.0 Hz, 1H), 5.33-5.30 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.16-4.05 (m, 2H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.59 -3.40 (m, 3H), 3.03- 2.82 (m, 2H), 2.75-2.72 (m, 3H), 2.57-2.42 (m, 3H), 2.07-2.01 (m, 3H), 2.00 -1.82 (m, 3H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.62-1.59 (m, 2H), 1.57-1.55 (m, 1H), 1.22 (d, J = 10.8 Hz, 3H).
화합물 114-B-E2 LC/MS ESI 512.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.51-7.41 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.11-7.08 (m, 1H), 6.42 (d, J =8.0 Hz, 1H), 5.23-5.21 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.16-4.05 (m, 2H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.59 -3.40 (m, 3H), 3.13- 3.03 (m, 3H), 2.75-2.72 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.07-1.82 (m, 6H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.62-1.59 (m, 2H), 1.57-1.55 (m, 1H), 1.22 (d, J = 10.8 Hz, 3H).
2-(2-(2,2-디플루오로-6-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-5-플루오로페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 115-A-E1, 115-A-E2, 115-B-E1, 및 115-B-E2)
Figure pct00875
화합물 115-A-E1 LC/MS ESI 588.3 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.60-7.55 (m, 1H), 7.50-7.20 (m, 1H), 7.20-7.05 (m, 2H), 6.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.88-4.80 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.90-3.75 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.58-3.45 (m, 3H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.35-3.18 (m, 1H), 3.17-3.05 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.65-2.50 (m, 3H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.35-2.15 (m, 2H), 2.10-1.85 (m, 7H), 1.83-1.55 (m, 5H).
화합물 115-A-E2 LC/MS ESI 588.3 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.60-7.40 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.18-7.05 (m, 1H), 6.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.75 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 1H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.48-3.38 (m, 3H), 3.20-3.18 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.68-2.40 (m, 4H), 2.38-2.20 (m, 2H), 2.18-2.00 (m, 3H), 1.98-1.58 (m, 10H).
화합물 115-B-E1 LC/MS ESI 588(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.58-7.48 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 2H), 6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.91-4.77 (m, 2H), 4.16-4.15 (m, 1H), 3.82-3.80 (m, 1H), 3.72-3.70 (m, 1H), 3.50-3.31(m, 6H), 3.31-3.20 (m, 2H), 2.72-2.41 (m, 6H), 2.31-2.25(m, 2H), 2.20-1.60(m, 12H).
화합물 115-B-E2 LC/MS ESI 588 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.46-7.43 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 2H), 6.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.21-5.19 (m, 1H), 4.71-4.69 (m, 1H), 4.19-4.17 (m, 1H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.40-3.31(m, 4H), 3.31-2.98 (m, 2H), 2.76-2.50 (m, 6H), 2.28-2.25(m, 2H), 2.20-1.60(m, 14H).
2-(2-(5,5-디플루오로테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 116-E1 및 116-E2)
Figure pct00876
화합물 116-E1 (2개의 입체 이성질체의 혼합물) LC/MS ESI 530.2 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.70-7.55 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.38-7.20 (m, 2H), 7.10-7.00 (m, 1H), 6.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.98-3.85 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 1H), 3.60-3.25 (m, 5H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 2H), 2.35-1.40 (m, 13H). 키랄 SFC F (45% EtOH): ee 100%, 체류 시간 = 1.89분.
화합물 116-E2 (2개의 입체 이성질체의 혼합물) LC/MS ESI 530.2 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.70-7.55 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.38-7.20 (m, 2H), 7.10-7.00 (m, 1H), 6.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.05-4.82 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.98-3.85 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 1H), 3.60-3.43 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 1H), 3.05-2.85 (m, 1H), 2.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.35-1.40 (m, 13H). 키랄 SFC F (45% EtOH): ee 100%, 체류 시간 = 4.45분.
2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 117-E1 및 117-E2)
Figure pct00877
화합물 117-E1: (ESI 512.63 (M+H)+), 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.39 - 7.26 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.49 - 3.33 (m, 5H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 3.20 - 3.13 (m, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 2H), 2.62 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 4H), 1.59 (m, 6H).
화합물 117-E2: (ESI 512.63 (M+H)+), 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.17 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.66 - 3.49 (m, 3H), 3.46 - 3.34 (m, 5H), 3.26 - 3.12 (m, 3H), 2.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 4H), 1.78 - 1.59 (m, 6H).
2-(5-플루오로-2-((R)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸옥시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 118-E1 및 118-E2)
Figure pct00878
화합물 118-E1: (ESI 526.65 (M+H)+), 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.57 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.87 - 4.78 (m, 2H), 4.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.13 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.69 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 4H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.64 (m, 6H), 1.43 (m, 2H).
화합물 118-E2: (ESI 526.65 (M+H)+), 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.12 (m , 2H), 3.70 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 3H), 3.09 (s, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.66 - 2.51 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.88 (m, 4H), 1.74 (t, J = 10.4 Hz, 3H), 1.69 - 1.50 (m, 5H), 1.48 - 1.35 (m, 1H).
2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸옥시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 119-A-E1, 119-A-E2, 119-B-E1, 및 119-B-E2)
Figure pct00879
화합물 119-A-E1: (ESI 512.63 (M+H)+), 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.55 - 7.41 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.22 - 5.16 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 3H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 3.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.00 - 2.94 (m, 1H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.16 - 1.98 (m, 5H), 1.91 - 1.85 (m, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 4H), 1.44 (m , 2H).
화합물 119-A-E2: (ESI 512.63 (M+H)+), 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.55 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.51 - 3.36 (m, 5H), 3.17 (s, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.57 (m, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 3H), 1.97 - 1.86 (m, 3H), 1.78 - 1.55 (m, 5H), 1.48 - 1.40 (m, 1H).
화합물 119-B-E1: (ESI 512.63 (M+H)+), 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.58 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 2H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.18 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.56 - 3.42 (m, 3H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.27 - 3.11 (m, 2H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 4H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.71 - 1.57 (m, 4H), 1.49 - 1.38 (m, 2H).
화합물 119-B-E2: (ESI 512.63 (M+H)+), 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.51 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 4H), 2.96 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.66 - 2.52 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.10 (m, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.90 (m, 3H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 3H), 1.44 (m, 1H).
2-(5-플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜틸옥시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 120-E1 및 120-E2)
Figure pct00880
화합물 120-E1: (ESI 526.65 (M+H)+), 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.44 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 4H), 3.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 4H), 1.80 - 1.60 (m, 6H), 1.44 (m, 2H).
화합물 120-E2: (ESI 526.65 (M+H)+), 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.51 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 4.04 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 4H), 3.19 (s, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.69 - 2.52 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 4H), 1.81 - 1.66 (m, 4H), 1.57 (d, J = 18.6 Hz, 3H), 1.44 (m, 1H).
(2S)-2-(4-시아노-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 121-E1 및 121-E2)
Figure pct00881
화합물 121-E1(2개의 입체 이성질체의 혼합물) (ESI 519.2 (M+H)+), 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.89 (dd, J = 12.0, 8.2 Hz, 2H), 7.76 - 7.58 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.81 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.52 - 3.37 (m, 5H), 3.30 - 2.88 (m, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.68 - 2.53 (m, 2H), 2.21 - 1.54 (m, 15H).
화합물 121-E2 (2개의 입체 이성질체의 혼합물) (ESI 519.2 (M+H)+), 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.84 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 58.4 Hz, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.21 - 4.05 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.57 - 3.34 (m, 5H), 3.30 - 2.84 (m, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.21 - 1.51 (m, 15H).
(S)-2-(3-플루오로-2-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(122-E1)
Figure pct00882
화합물 122-E1: LC/MS ESI 512.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.18 (s, 1H), δ7.26-7.33 (m, 2H), δ7.03-7.10 (m, 2H), δ6.58 (s, 1H), δ6.25 (d, J=6 Hz, 1H), δ4.96 (d, J=14Hz, 1H), δ4.53 (s, 1H), δ3.95-3.99 (m, 1H), δ3.91 (d, J=10.8Hz, 1H), δ3.44 (t, J=11.2Hz, 1H), δ3.30 (t, J=6.4Hz, 2H), δ3.22 (t, J=6Hz, 2H), δ2.95 (dd, J=6, 12Hz, 1H), δ2.69-2.80 (m, 2H), δ2.60 (t, J=6Hz, 2H), δ2.53-2.55 (m, 1H), δ2.43 (t, J=5.6, 2H), δ1.90-1.98 (m, 2H), δ1.47-1.82 (m, 12H).
2-(5-플루오로-2-(5-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일)페닐)-2-((R)-3-(4-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 129-E1 및 129-E2)
Figure pct00883
화합물 129-E1: LC/MS ESI 568 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.63 -7.48 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.92-4.85 (m, 3H), 4.77 (s, 1H), 4.20-4.14 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.50- 3.32 (m, 3H), 3.30- 2.85 (m, 4H), 2.62 - 2.55 (m, 4H), 2.21 - 1.60 (m, 12H), 0.60-0.30 (m, 4H). 키랄 SFC C (20% EtOH): ee 100%, 체류 시간 = 1.35분.
화합물 129-E2: LC/MS ESI 568 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.46 -7.40 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.85-4.80 (m, 3H), 4.37 (s, 1H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.40- 3.22 (m, 2H), 2.98- 2.65 (m, 5H), 2.52 - 2.41 (m, 4H), 2.20 - 1.40 (m, 12H), 0.44-0.20 (m, 4H). 키랄 SFC C (20% EtOH): ee 100%, 체류 시간 = 2.02분.
2-(2-(5,5-디메틸-1,4-다이옥산-2-일)-5-플루오로페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(화합물 125)
Figure pct00884
화합물 125 (4개의 입체 이성질체의 혼합물) LC/MS ESI 542 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.42 (s, 1H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.60-7.45 (m, 2H), 7.29-7.19 (m, 1H), 6.62-6.57 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.90-4.81 (m, 1H), 4.28-4.24 (m, 1H), 4.18-3.98 (m, 1H), 3.81-3.38 (m, 10H), 3.32-3.16 (m, 1H), 2.82-2.61 (m, 4H), 2.31-2.20 (m, 2H), 1.98-1.55 (m, 6H), 1.49-1.35 (m, 3H) ), 1.20-1.08 (m, 3H).
2-(2-(5,5-디플루오로테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-플루오로페닐)-2-((R)-3-(4-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 126-E1 및 126-E2)
Figure pct00885
화합물 126-E1 (2개의 입체 이성질체의 혼합물) LC/MS ESI 578 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.04 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 4.02 -3.79 (m, 5H), 3.52 - 3.35 (m, 4H), 3.30 - 2.75 (m, 6H), 2.68 - 2.52 (m, 4H), 2.35 - 1.55 (m, 12H). 키랄 SFC A (35% IPA): ee 100%, 체류 시간 = 4.39분.
화합물 126-E2 (2개의 입체 이성질체의 혼합물) LC/MS ESI 578 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.62 - 7.49 (m, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.12 - 5.04 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 4.02 - 3.78 (m, 5H), 3.57 - 3.35 (m, 4H), 3.27 - 2.83 (m, 6H), 2.79 - 2.52 (m, 4H), 2.38 - 1.52 (m, 12H). 키랄 SFC A (35% IPA): ee 100%, 체류 시간 = 5.12분.
2-(2-(5,5-디메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-플루오로페닐)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 127-E1, 127-E2, 및 127-E3)
Figure pct00886
화합물 127-E1 LC/MS ESI 540 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.64-7.61 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 6.41-6.39(m, 1H), 4.92-4.90 (m, 1H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.19-4.17 (m, 1H), 3.52-3.32 (m, 8H), 3.16-3.14 (m, 1H), 3.02-3.01 (m, 1H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.59-2.56 (m, 2H), 2.11-1.50 (m, 12H), 1.20 (s, 3H), 0.90 (s, 3H). 키랄 SFC H (45% IPA): ee 100%, 체류 시간 = 2.35분.
화합물 127-E2 LC/MS ESI 540 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.65-7.63 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.41-6.39 (m, 1H), 4.82-4.70 (m, 2H), 4.17-4.16 (m, 1H), 3.52-3.32 (m, 8H), 3.20-3.16(m, 2H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.59-2.56 (m, 2H), 2.24-2.08 (m, 2H), 2.01-1.55 (m, 10H), 1.20 (s, 3H), 0.90 (s, 3H). 키랄 SFC H (45% IPA): ee 100%, 체류 시간 = 3.66분.
화합물 127-E3 (2개의 입체 이성질체의 혼합물) LC/MS ESI 540 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.66-7.62 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.41-7.17 (m, 2H), 6.48-6.46 (m, 1H), 4.92-4.90 (m, 1H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.19-4.17 (m, 1H), 3.52-3.32 (m, 8H), 3.16-3.10 (m, 2H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.59-2.56 (m, 2H), 2.11-1.50 (m, 12H), 1.20-1.18 (m, 3H), 0.90-0.84 (m, 3H).
2-(2-(5,5-디메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-플루오로페닐)-2-((R)-3-(4-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부톡시)피롤리딘-1-일)아세트산(부분입체 이성질체 화합물 128-E1, 128-E2, 및 128-E3)
Figure pct00887
화합물 128-E1 (2개의 입체 이성질체의 혼합물) LC/MS ESI 570 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.32 - 6.30 (m, 1H), 4.83 - 4.64 (m, 2H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 3.88 - 3.85 (m, 3H), 3.58 - 3.35 (m, 6H), 3.32 - 2.91 (m, 4H), 2.75 - 2.54 (m, 4H), 2.20 - 1.55 (m, 12H), 1.12 (s, 3H), 0.87 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
화합물 128-E2 LC/MS ESI 570 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.47 - 7.44 (m, 2H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.61 - 3.36 (m, 7H), 3.28 - 2.94 (m, 3H), 2.69 - 2.56 (m, 4H), 2.19 - 1.53 (m, 12H), 1.16 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).
화합물 128-E3 LC/MS ESI 570 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.62 - 3.38 (m, 5H), 3.31 - 3.20 (m, 2H), 3.02 - 2.52 (m, 8H), 2.21 - 1.52 (m, 12H), 1.15 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).
실시예 35: αvβ6 결합에 대한 화합물의 형광 편광 분석
형광 편광(FP: Fluorescence Polarization) 분석을 사용하여, 형광-표지된 펩티드 GRGDLGRL과의 결합 경쟁을 통해 화합물 활성을 측정하였다. 상기 분석에서, 10 nM의 인테그린 αvβ6을 2 mM 염화망간, 0.1 mM 염화칼슘, pH 7.3의 20 mM HEPES 완충제, 150 mM 염화나트륨, 0.01% 트리톤 X-100, 2% DMSO, 및 3 nM의 상기 형광-표지된 펩티드 내에서 시험 화합물과 함께 배양하였다. 상기 분석은 384-웰 플레이트에서 수행하였다. 두 가지 분석 버전 모두에 대해, 상기 형광-표지된 펩티드를 첨가하기 전에, 상기 인테그린 단백질을 22℃에서 15분 동안 상기 시험 화합물과 함께 예비 배양하였다. 상기 형광-표지된 펩티드를 첨가한 후, 분석물을 22℃에서 1시간 동안 배양하고 형광 편광을 측정하였다. IC50 값은 비선형 회귀, 4-파라미터 곡선 피팅(도 1 및 도 2)에 의해 측정되었다.
실시예 36: MDCK 투과도 분석
화합물을 MDCK 투과도 분석에서 투과도에 대해 시험하였다. 이 분석은 정점에서부터 기저측부까지의(A -> B) 마딘-다비 개속 신장(MDCK) 세포 층을 가로지르는 화합물의 능력을 측정한다. 이 측정은 경구 투여 후 소화관에 흡수되는 화합물의 능력, 즉 경구 투여된 소분자 인테그린 억제제 약물의 필수 특성을 예측한다.
분석은 두 가지 방식으로 실행된다. 그 하나는 억제제가 없는 야생형 MDCK 세포를 사용한다. 이 방법은 P-글리코프로틴(Pgp)에 의한 유출이 적은 화합물의 수동 투과도를 결정하는 데 있어서 잘 작동하며, 아래 표시된 화학식을 갖는 기준 화합물의 투과도를 평가하는 데 사용되었다. 이 방법을 사용하여 기준 화합물에 대해 1 미만(즉, 약 0.23 미만)의 MDCK 값을 얻었는데, 실시예 35의 형광 편광 분석을 사용하여 기준 화합물에 대해 약 96.5 nM의 IC50 값을 얻었다.
Figure pct00888
Figure pct00889
그러나, Pgp 유출이 있는 화합물의 경우, A->B 전달을 위한 수동 투과성을 결정하기 위해 Pgp 억제제 순서를 포함해야 한다. 이 경우, Pgp를 과발현하는 MDCK-MDR1 세포주를 사용하며, Pgp의 활성을 차단하기에 충분한 농도(10 μM)로 PGP 억제제 GF120918을 포함한다. 이 절차(PGP 억제제 (A->B)[10^ 6 cm/s]가 있는 MDCK-MDR1)를 사용하여 도 3 및 도 4에 나타낸 표에 제공된 데이터를 얻었다. 소분자 약물을 경구 투여하는 경우, 5 10^6 cm/s 미만의 MDCK 투과도 값은 장에서의 낮은 흡수가 예측되는 반면, 5 10^6 cm/s보다 큰 투과도 값은 장에서 충분한 흡수가 예측된다.
자세한 실험 절차는 다음과 같다:
Figure pct00890
세포 배양 및 유지:
ㆍ 세포 스톡 배양물(MDCK 또는 MDCK MDR1)을 MEM + 10% FBS + 1% NEAA 중에 유지시켜서, 75 cm2 조직 배양 처리 플라스크에서 성장시키고, 매주 2회 분할하여서(옮겨서) 목적하는 합류(confluence)가 유지되도록 한다.
ㆍ 유지 계대(maintenance passage)를 위해: 트립신 처리된 세포는 1:20의 표준 계대 비율로 새로운 플라스크에 정해진 순서로 분배된다.
시딩 분석 플레이트: 분석을 실행하기 3일 내지 4일 전에 MDCK 분석 플레이트에 MDCK 또는 MDCK MCR1 세포를 시딩한다. 24-웰 기저 챔버에 25 mL 부피의 성장 배지를 둔 상태에서 정점 챔버 부피(2.2 x 105/mL)를 400 μL로 하여 0.88x105/웰의 세포 밀도로 24-웰 플레이트에 시딩한다. 분석 플레이트에는 일반적으로 분석 24 시간 전에 성장 배지 변경이 제공된다.
분석 플레이트 준비 및 경상피 전기 저항(TEER: Trans-epithelial Electrical Resistance) 측정: MDCK 분석 플레이트를 분석 실행 전에 HBSS+로 씻어낸다. 씻어낸 후, 새로운 HBSS+를 분석 플레이트에, 정점 챔버(apical chamber) 부피를 400 μL로 하고 HBSS+ 기저 챔버(basal chamber) 부피를 0.8 mL로 하여, 첨가한다. Millicell ERS 시스템 저항계를 사용하여 단층을 가로지르는 전기 저항을 측정한다. (세포는 TEER가 100 옴*cm2보다 높은 경우에 사용된다.)
투약 용액 준비 0.4% DMSO 및 5 μM 시험 화합물로 HBSS+에서 공여 용액을 준비한다. 공여 용액은 정점 투여(apical dosing)용 5 μM 루시퍼 옐로우를 함유하지만 기저측부 투여(basolateral dosing)용 루시퍼 옐로우는 함유하지 않는다. 공여 용액은 또한 Pgp 억제를 위해 10 μM GF120918을 함유할 수 있다. 0.4% DMSO를 함유한 HBSS+로 수여 용액을 준비한다. 공여 용액과 수여 용액을 4000 rpm에서 5분 동안 원심 분리하여, 상청액을 화합물 투여에 사용하였다.
세포 플레이트의 준비:
ㆍ 정점 측과 기저측부 측에서 완충제를 제거한다. 플레이트 맵에 기초하여, 정점 웰에 600 μL의 공여 용액 (A에서 B로의 공여 용액) 또는 500 μL의 수여 용액(B에서 A로의 수여 용액)을 첨가한다.
ㆍ 새로운 24-웰 플레이트의 웰에 800 μL의 수여 용액(A에서 B로의 수여 용액) 또는 900 μL의 공여 용액(B에서 A로의 공여 용액)을 첨가하여 새로운 기저측부 플레이트를 준비한다.
ㆍ 정점 플레이트와 기저측부 플레이트를 37℃ CO2 인큐베이터에 넣는다.
분석 플레이트의 준비:
ㆍ 5분 후에, 모든 공여 용액(A에서 B로의 용액 및 B에서 A로의 용액 모두)으로부터의 100 μL의 샘플을 D0용 샘플 플레이트의 적절한 웰들로 옮긴다. 그리고 모든 정점 챔버(A에서 B로의 용액 및 B에서 A로의 수여 용액)로부터의 100 μL의 샘플을 루시퍼 옐로우 D0(D0 LY)용 마이크로플레이트의 적절한 웰들로 옮긴다.
ㆍ 옮기는 과정을 시작하기 위해 기저측부 플레이트에 정점 플레이트를 놓는다.
ㆍ 90분 시점에, 모든 공여 용액(A에서 B로의 용액 및 B에서 A로의 용액 모두)으로부터의 100 μL의 샘플을 D90용 새로운 샘플 플레이트의 적절한 웰들로 옮기고, 모든 수여 용액으로부터의 200 μL의 샘플을 R90용 샘플 플레이트의 적절한 웰들로 옮긴다. 모든 기저측부 챔버(A에서 B로의 수여 용액 및 B에서 A로의 공여 용액)로부터의 100 μL의 샘플을 루시퍼 옐로우 R90(R90 LY)용 새로운 마이크로플레이트의 적절한 웰들로 옮긴다.
ㆍ 형광판 판독기를 사용하여 485 nm의 여기 파장 및 535 nm의 방출 파장에서 D0 LY 및 R90 LY를 판독하여 LY 투과도를 결정한다.
ㆍ LC/MS/MS 샘플 준비:
Figure pct00891
수여 용액: 60 μL의 샘플 + IS(200 ng/mL Osalmid) 함유 60 μL ACN
Figure pct00892
공여 용액: 6 μL의 샘플 + 54 μL 0.4% DMSO/HBSS + IS(200 ng/mL Osalmid) 함유 60 μL ACN
Figure pct00893
화합물 표준 곡선 20X 용액(0.1 내지 60 μM 범위)을 MeOH:H2O(1:1)로 준비한다. 57 μL 0.4% DMSO HBSS 함유 3 μL의 20X 용액과 IS(200 ng/mL Osalmid) 함유 60 μL ACN을 혼합하여 1X 농축 용액(0.005 내지 3 μM 범위)을 준비한다.
계산
경상피 전기 저항(TEER) = (저항샘플 - 저항블랭크) × 유효 멤브레인 면적
루시퍼 옐로우 투과도:
Papp = (VA/(면적 × 시간)) × ([RFU]수용자 - [RFU]블랭크)/(([RFU]초기, 공여액 - [RFU]블랭크) × 희석 계수) × 100
다음 식을 사용하여 플레이트 약물 수송 분석:
경상피 전기 저항(TEER) = (저항샘플 - 저항블랭크) × 유효 멤브레인 면적
약물 투과도:
Papp = (VR/(면적 × 시간)) × ([약물]수여액/(([약물]초기, 공여액) × 희석 인자)
VR이 수여 용액 웰의 부피인 경우(A에서 B로의 수여 용액인 경우 0.8 mL, B에서 A로의 수여 용액인 경우 0.4 mL), 면적은 멤브레인의 표면적이고(Millipore-24 세포 배양 플레이트의 경우 0.7 cm2), 시간은 초 단위의 총 수송 시간이다.
회수율 = 100 × (90분 시점에서의 공여액 중의 총 화합물 × 희석 계수 + 90분 시점에서의 수여액 중의 총 화합물)/(0분 시점에서의 공여액 중의 총 화합물 × 희석 계수)
원용에 의한 포함
본원에 인용된 모든 미국 특허 및 미국 특허 출원 공보는 본원에 원용되어 포함된다.
균등물
당업자는 본원에 기술된 발명의 특정 실시형태들의 많은 균등물을 인식하거나, 통상적인 수준 이하의 실험을 사용하여 이를 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 하기 청구범위에 포함된다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    A-B-C (I)
    상기 화학식에서,
    A는
    Figure pct00894
    또는
    Figure pct00895
    이고, 여기서 모든 경우의 R1은 H임;
    B는
    Figure pct00896
    및
    Figure pct00897
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    q는 0, 1, 2, 또는 3이고, p는 0, 1, 또는 2이고;
    C는
    Figure pct00898
    이고, 여기서 n은 0임;
    R2는
    Figure pct00899
    이고, R2의 n은 0 또는 1임;
    R4는 독립적으로 알킬, -C(F2)CH3, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -알킬렌-시클로알킬, -O-알킬렌-시클로알킬; -O-시클로알킬, -O-알킬, -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-O-시클로알킬, 및 -알킬렌-O-알킬렌-시클로알킬로부터 선택되고;
    R5는 F이고;
    Ra는 H이고;
    임의의 입체 중심에서의 절대 구성은 R, S, 또는 이들의 혼합물임.
  2. 제1항에 있어서, B는
    Figure pct00900
    인, 화합물.
  3. 제2항에 있어서, q는 2인, 화합물.
  4. 제3항에 있어서, A는
    Figure pct00901
    인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R4가 시클로알킬인, 화합물.
  6. 제4항에 있어서, R4가 헤테로시클로알킬인, 화합물.
  7. 제4항에 있어서, R4가 -O-알킬렌-시클로알킬인, 화합물.
  8. 제 4 항에 있어서, R4는
    Figure pct00902
    ,
    Figure pct00903
    ,
    Figure pct00904
    ,
    Figure pct00905
    ,
    Figure pct00906
    ,
    Figure pct00907
    ,
    Figure pct00908
    ,
    Figure pct00909
    ,
    Figure pct00910
    ,
    Figure pct00911
    ,
    Figure pct00912
    ,
    Figure pct00913
    ,
    Figure pct00914
    ,
    Figure pct00915
    ,
    Figure pct00916
    ,
    Figure pct00917
    ,
    Figure pct00918
    ,
    Figure pct00919
    ,
    Figure pct00920
    ,
    Figure pct00921
    ,
    Figure pct00922
    ,
    Figure pct00923
    ,
    Figure pct00924
    ,
    Figure pct00925
    ,
    Figure pct00926
    ,
    Figure pct00927
    ,
    Figure pct00928
    ,
    Figure pct00929
    ,
    Figure pct00930
    ,
    Figure pct00931
    ,
    Figure pct00932
    ,
    Figure pct00933
    ,
    Figure pct00934
    ,
    Figure pct00935
    ,
    Figure pct00936
    , 및
    Figure pct00937
    로부터 선택된 것인, 화합물.
  9. 제 4 항에 있어서, R4는
    Figure pct00938
    ,
    Figure pct00939
    ,
    Figure pct00940
    ,
    Figure pct00941
    ,
    Figure pct00942
    ,
    Figure pct00943
    ,
    Figure pct00944
    ,
    Figure pct00945
    ,
    Figure pct00946
    ,
    Figure pct00947
    ,
    Figure pct00948
    ,
    Figure pct00949
    ,
    Figure pct00950
    ,
    Figure pct00951
    ,
    Figure pct00952
    ,
    Figure pct00953
    ,
    Figure pct00954
    ,
    Figure pct00955
    ,
    Figure pct00956
    ,
    Figure pct00957
    ,
    Figure pct00958
    ,
    Figure pct00959
    ,
    Figure pct00960
    ,
    Figure pct00961
    ,
    Figure pct00962
    ,
    Figure pct00963
    ,
    Figure pct00964
    ,
    Figure pct00965
    ,
    Figure pct00966
    , 및
    Figure pct00967
    로부터 선택된 것인, 화합물.
  10. 제4항에 있어서, R2는
    Figure pct00968
    이고, R2의 n은 1인, 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R4가
    Figure pct00969
    인, 화합물.
  12. 제10항에 있어서, R4가
    Figure pct00970
    인, 화합물.
  13. 제10항에 있어서, R4가
    Figure pct00971
    인, 화합물.
  14. 제10항에 있어서, R4가
    Figure pct00972
    인, 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 하기 화학식:
    Figure pct00973
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 하기 화학식:
    Figure pct00974
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 하기 화학식:
    Figure pct00975
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 하기 화학식:
    Figure pct00976
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 하기 화학식:
    Figure pct00977
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 화합물.
  20. αvβ6 인테그린 억제제의 경구 전달을 위해 제형화된 약학적 조성물로서, 제1항의 αvβ6 인테그린 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 화합물로서 포함하며, αvβ6 인테그린 억제제 화합물의 경구 치료 투여용으로 제형화된 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
  21. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    A-B-C (I)
    상기 화학식에서,
    A는
    Figure pct00978
    또는
    Figure pct00979
    이고, 여기서 모든 경우의 R1은 H임;
    B는
    Figure pct00980
    및
    Figure pct00981
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    q는 0, 1, 2, 또는 3이고, p는 0, 1, 또는 2이고;
    C는
    Figure pct00982
    이고, 여기서 n은 0임;
    R2는
    Figure pct00983
    이고, R2의 n은 0임;
    R4는 독립적으로 알킬, -C(F2)CH3, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -알킬렌-시클로알킬, -O-알킬렌-시클로알킬; -O-시클로알킬, -O-알킬, -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-O-시클로알킬, 및 -알킬렌-O-알킬렌-시클로알킬로부터 선택되고;
    Ra는 H이고;
    임의의 입체 중심에서의 절대 구성은 R, S, 또는 이들의 혼합물임.
  22. 제21항에 있어서,
    A는
    Figure pct00984
    ;
    B는
    Figure pct00985
    이고, 여기서 q는 2임;
    C는
    Figure pct00986
    이고, 여기서 n은 0임;
    R4는 헤테로시클로알킬이고;
    Ra는 H이고;
    임의의 입체 중심에서의 절대 구성은 R, S, 또는 이들의 혼합물인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  23. 제22항에 있어서, 하기 화학식:
    Figure pct00987
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 화합물.
  24. αvβ6 인테그린 억제제의 경구 전달을 위해 제형화된 약학적 조성물로서, 제21항의 αvβ6 인테그린 억제제 화합물을 활성 화합물로서 포함하며, αvβ6 인테그린 억제제 화합물의 경구 치료 투여용으로 제형화된 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
  25. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    A-B-C (I)
    상기 화학식에서,
    A는
    Figure pct00988
    또는
    Figure pct00989
    이고, 여기서 모든 경우의 R1은 H임;
    B는
    Figure pct00990
    및
    Figure pct00991
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    q는 0, 1, 2, 또는 3이고, p는 0, 1, 또는 2이고;
    C는
    Figure pct00992
    이고, 여기서 n은 0임;
    R2는
    Figure pct00993
    이고, R2의 m은 0 또는 1임;
    R4는 독립적으로 알킬, -C(F2)CH3, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -알킬렌-시클로알킬, -O-알킬렌-시클로알킬; -O-시클로알킬, -O-알킬, -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-O-시클로알킬, 및 -알킬렌-O-알킬렌-시클로알킬로부터 선택되고;
    R5는 F이고;
    Ra는 H이고;
    임의의 입체 중심에서의 절대 구성은 R, S, 또는 이들의 혼합물임.
  26. 제25항에 있어서,
    B는
    Figure pct00994
    이고, 여기서 q는 2임;
    C는
    Figure pct00995
    이고, 여기서 n은 0임;
    R4는 시클로알킬이고;
    Ra는 H이고;
    임의의 입체 중심에서의 절대 구성은 R, S, 또는 이들의 혼합물인, 화합물.
  27. 제25항에 있어서, 하기 화학식:
    Figure pct00996
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 화합물.
  28. 제25항에 있어서, 하기 화학식:
    Figure pct00997
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 화합물.
  29. αvβ6 인테그린 억제제의 경구 전달을 위해 제형화된 약학적 조성물로서, 제25항의 αvβ6 인테그린 억제제 화합물을 활성 화합물로서 포함하며, αvβ6 인테그린 억제제 화합물의 경구 치료 투여용으로 제형화된 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
  30. 제1항에 있어서, 당해 화합물은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물:
    Figure pct00998
    ,
    Figure pct00999
    ,
    Figure pct01000
    ,
    Figure pct01001
    ,
    Figure pct01002
    ,
    Figure pct01003
    ,
    Figure pct01004
    ,
    Figure pct01005
    ,
    Figure pct01006
    ,
    Figure pct01007
    ,
    Figure pct01008
    ,
    Figure pct01009
    ,
    Figure pct01010
    ,
    Figure pct01011
    ,
    Figure pct01012
    ,
    Figure pct01013
    ,
    Figure pct01014
    ,
    Figure pct01015
    ,
    Figure pct01016
    ,
    Figure pct01017
    ,
    Figure pct01018
    ,
    Figure pct01019
    ,
    Figure pct01020
    ,
    Figure pct01021
    ,
    Figure pct01022
    ,
    Figure pct01023
    , 및
    Figure pct01024
    .
KR1020217006113A 2018-08-29 2019-08-29 αvβ6 인테그린 억제 KR20210065935A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862724423P 2018-08-29 2018-08-29
US62/724,423 2018-08-29
US201962859457P 2019-06-10 2019-06-10
US62/859,457 2019-06-10
PCT/US2019/048782 WO2020047239A1 (en) 2018-08-29 2019-08-29 INHIBITING αV β6 INTEGRIN

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210065935A true KR20210065935A (ko) 2021-06-04

Family

ID=67809398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217006113A KR20210065935A (ko) 2018-08-29 2019-08-29 αvβ6 인테그린 억제

Country Status (22)

Country Link
US (4) US20200071322A1 (ko)
EP (2) EP4086254A1 (ko)
JP (1) JP2021535141A (ko)
KR (1) KR20210065935A (ko)
CN (1) CN112805001A (ko)
AU (1) AU2019327475A1 (ko)
BR (1) BR112021003859A2 (ko)
CA (1) CA3109534A1 (ko)
CL (1) CL2021000484A1 (ko)
CO (1) CO2021002706A2 (ko)
CR (1) CR20210109A (ko)
DO (1) DOP2021000035A (ko)
EC (1) ECSP21013620A (ko)
IL (1) IL280782A (ko)
MA (1) MA51066A (ko)
MX (1) MX2021002181A (ko)
PE (1) PE20211640A1 (ko)
PH (1) PH12021550404A1 (ko)
SG (1) SG11202101913PA (ko)
TW (1) TW202035400A (ko)
UY (1) UY38353A (ko)
WO (1) WO2020047239A1 (ko)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3509590A4 (en) 2016-09-07 2020-12-02 Pliant Therapeutics, Inc. N-ACYL AMINO ACID COMPOUNDS AND METHOD OF USING
RU2769702C2 (ru) 2017-02-28 2022-04-05 Морфик Терапьютик, Инк. Ингибиторы интегрина avb6
MA47692A (fr) 2017-02-28 2020-01-08 Morphic Therapeutic Inc Inhibiteurs de l'intégrine (alpha-v) (bêta-6)
BR112020018064A2 (pt) 2018-03-07 2020-12-22 Pliant Therapeutics, Inc. Compostos de aminoácidos e métodos de uso
IL279717B2 (en) 2018-06-27 2024-05-01 Pliant Therapeutics Inc Amino acid compounds with non-branched linkers and methods of use
MX2021002181A (es) 2018-08-29 2021-07-15 Morphic Therapeutic Inc Inhibicion de la integrina alfa v beta 6.
TW202028179A (zh) 2018-10-08 2020-08-01 美商普萊恩醫療公司 胺基酸化合物及使用方法
WO2020092375A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Quinoline derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
CA3115820A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
CA3114240C (en) 2018-10-30 2023-09-05 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
CN112969504B (zh) 2018-10-30 2024-04-09 吉利德科学公司 用于抑制α4β7整合素的化合物
CA3148613A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Gilead Sciences, Inc. Phenylalanine derived compounds and their use as inhinitors of alpha 4 beta 7 integrin
CA3189071A1 (en) * 2020-09-11 2022-03-17 Xiaokai Li Skeletal muscle delivery platforms and methods of use
AU2021381516A1 (en) 2020-11-19 2023-06-22 Pliant Therapeutics, Inc. Integrin inhibitor and uses thereof

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4134467A1 (de) 1991-10-18 1993-04-22 Thomae Gmbh Dr K Heterobiarylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
TW221996B (ko) 1991-11-14 1994-04-01 Glaxo Group Ltd
AU3351293A (en) 1992-01-21 1993-08-03 Glaxo Group Limited Piperidineacetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation
DK0623615T3 (da) 1993-05-01 1999-12-13 Merck Patent Gmbh Adhæsionsreceptor-antagonister
US6069143A (en) 1994-12-20 2000-05-30 Smithkline Beecham Corporation Fibrinogen receptor antagonists
US20010034445A1 (en) 1995-12-29 2001-10-25 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
TR199801254T2 (xx) 1995-12-29 1998-10-21 Smithkline Beecham Corporation Vitronektin resept�r� antagonistleri.
CA2241724A1 (en) 1995-12-29 1997-07-10 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
EP0880511A4 (en) 1996-01-16 1999-06-16 Merck & Co Inc INTEGRIN RECEPTOR ANTAGONISTS
ES2171768T3 (es) 1996-03-20 2002-09-16 Hoechst Ag Inhibidores de la resorcion osea y antagonistas de receptores de vitronectina.
ATE261942T1 (de) 1996-03-29 2004-04-15 Pfizer 6-phenylpyridinderivate
EP0934305A4 (en) 1996-08-29 2001-04-11 Merck & Co Inc INTEGRINE ANTAGONISTS
US5952341A (en) 1996-10-30 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
EP0946165B1 (en) 1996-10-30 2003-04-09 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
CA2286239A1 (en) 1997-04-07 1998-10-15 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
AU7105498A (en) 1997-04-14 1998-11-11 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the prevention and treatment of osteoporosis
WO1999026945A1 (en) 1997-11-26 1999-06-03 Du Pont Pharmaceuticals Company 1,3,4-THIADIAZOLES AND 1,3,4-OXADIAZOLES AS αvβ3 ANTAGONISTS
ATE299023T1 (de) 1997-12-17 2005-07-15 Merck & Co Inc Integrinrezeptor antagonisten
HUP0100397A3 (en) 1997-12-17 2002-10-28 Merck & Co Inc Tetrahydro- or octahydrobenzonaphtyridin and quinolin derivatives, pharmaceutical compositions thereof and process for their preparation
US6017926A (en) 1997-12-17 2000-01-25 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US6048861A (en) 1997-12-17 2000-04-11 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
TR200001752T2 (tr) 1997-12-17 2000-12-21 Merck & Co., Inc. Entegrin reseptör antagonistleri
AU736026B2 (en) 1997-12-17 2001-07-26 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
AU747784B2 (en) 1998-07-29 2002-05-23 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP2002533064A (ja) 1998-12-19 2002-10-08 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング インテグリンαｖβ６阻害剤
WO2000046215A1 (en) 1999-02-03 2000-08-10 Merck & Co., Inc. Benzazepine derivatives as alpha-v integrin receptor antagonists
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
DE60035779T2 (de) 1999-06-02 2008-04-30 Merck & Co., Inc. Alpha v integrin-rezeptor antagonisten
CA2376077A1 (en) 1999-06-23 2000-12-28 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
DE19933173A1 (de) 1999-07-15 2001-01-18 Merck Patent Gmbh Cyclische Peptidderivate als Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta¶6¶
US6514964B1 (en) 1999-09-27 2003-02-04 Amgen Inc. Fused cycloheptane and fused azacycloheptane compounds and their methods of use
GB9929988D0 (en) 1999-12-17 2000-02-09 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP1252162B1 (en) 2000-01-20 2012-07-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Alpha v integrin receptor antagonists
CA2397665A1 (en) 2000-01-24 2001-07-26 Merck & Co., Inc. Alpha v integrin receptor antagonists
JP2004511434A (ja) 2000-06-15 2004-04-15 ファルマシア・コーポレーション インテグリン受容体アンタゴニストとしてのヘテロアリールアルカン酸
DE10041423A1 (de) 2000-08-23 2002-03-07 Merck Patent Gmbh Biphenylderivate
WO2002022616A2 (en) 2000-09-14 2002-03-21 Merck & Co., Inc. Alpha v integrin receptor antagonists
EP1319002A1 (en) 2000-09-14 2003-06-18 Merck & Co., Inc. Alpha v integrin receptor antagonists
AU2001295038A1 (en) 2000-09-18 2002-03-26 Merck & Co., Inc. Treatment of inflammation with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and an integrin alpha-V antagonist
CA2436130A1 (en) 2001-01-29 2002-08-08 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as integrin antagonists
DE10112771A1 (de) 2001-03-16 2002-09-26 Merck Patent Gmbh Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta¶6¶
WO2002090325A2 (en) 2001-05-03 2002-11-14 Merck & Co., Inc. Benzazepinone alpha v integrin receptor antagonists
US20040043988A1 (en) 2001-06-15 2004-03-04 Khanna Ish Kurmar Cycloalkyl alkanoic acids as intergrin receptor antagonists
DE10204789A1 (de) 2002-02-06 2003-08-14 Merck Patent Gmbh Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta6
ES2355139T3 (es) 2002-08-16 2011-03-23 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos de piperidinilo que unen selectivamente a receptores de integrinas.
FI20041129A0 (fi) 2004-08-30 2004-08-30 Ctt Cancer Targeting Tech Oy Tioksotiatsolidinoniyhdisteitä lääkkeinä käytettäviksi
AR059224A1 (es) 2006-01-31 2008-03-19 Jerini Ag Compuestos para la inhibicion de integrinas y uso de estas
WO2007141473A1 (en) 2006-06-09 2007-12-13 Astrazeneca Ab N-(benzoyl)-o- [2- (pyridin- 2 -ylamino) ethyl] -l-tyrosine derivatives and related compounds as a5b1 antagonists for the treatment of solid tumors
AR067329A1 (es) 2007-06-13 2009-10-07 Bristol Myers Squibb Co Analogos dipeptidos como inhibidores del factor de coagulacion
AU2008321770B2 (en) 2007-11-16 2012-09-06 Ube Industries, Ltd. Benzazepinone compound
US20120289481A1 (en) 2011-05-13 2012-11-15 O'neil Jennifer Compositions and methods for treating cancer
MX2015000794A (es) 2012-07-18 2015-10-12 Univ Saint Louis Derivados de aminoácido beta como antagonistas de integrina.
US8716226B2 (en) 2012-07-18 2014-05-06 Saint Louis University 3,5 phenyl-substituted beta amino acid derivatives as integrin antagonists
EP2784511A1 (en) 2013-03-27 2014-10-01 Universität Zürich Integrin alpha-v-beta6 for diagnosis/prognosis of colorectal carcinoma
GB201305668D0 (en) 2013-03-28 2013-05-15 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Avs6 Integrin Antagonists
WO2015103643A2 (en) 2014-01-06 2015-07-09 The General Hospital Corporation Integrin antagonists
MA39823A (fr) 2014-04-03 2018-01-09 Janssen Pharmaceutica Nv Dérivés de pyridine macrocyclique
WO2015179823A2 (en) 2014-05-23 2015-11-26 The California Institute For Biomedical Research Lung localized inhibitors of alpha(v)beta 6
WO2016022851A1 (en) 2014-08-06 2016-02-11 Children's Medical Center Corporation Modified integrin polypeptides, modified integrin polypeptide dimers, and uses thereof
GB201417094D0 (en) 2014-09-26 2014-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201417011D0 (en) 2014-09-26 2014-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201417002D0 (en) * 2014-09-26 2014-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201417018D0 (en) 2014-09-26 2014-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
RU2017132433A (ru) 2015-02-19 2019-03-19 Сайфлуор Лайф Сайенсиз, Инк. Фторированные производные тетрагидронафтиридинилнонановой кислоты и их применение
EP3275883B1 (en) 2015-03-25 2021-06-02 FUJIFILM Corporation Method for producing novel nitrogen-containing compound or salt thereof, and production intermediate of same
CN108040467A (zh) 2015-04-30 2018-05-15 赛弗卢尔生命科学公司 四氢萘啶基丙酸衍生物及其用途
CN108779077A (zh) 2015-12-30 2018-11-09 圣路易斯大学 作为pan整合素拮抗剂的间位氮杂环氨基苯甲酸衍生物
GB201604589D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compound
GB201604681D0 (en) * 2016-03-21 2016-05-04 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical Compounds
GB201604680D0 (en) * 2016-03-21 2016-05-04 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical Compounds
EP3481814B1 (en) 2016-07-05 2022-04-27 The Rockefeller University Tetrahydronaphthyridinepentanamide integrin antagonists
EP3509590A4 (en) 2016-09-07 2020-12-02 Pliant Therapeutics, Inc. N-ACYL AMINO ACID COMPOUNDS AND METHOD OF USING
KR102634762B1 (ko) 2016-11-01 2024-02-06 애로우헤드 파마슈티컬스 인코포레이티드 알파-v 베타-6 인테그린 리간드 및 그의 용도
WO2018085578A1 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Saint Louis University Integrin inhibitors in combination with an agent which interacts with a chemokine receptor
WO2018085552A1 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Saint Louis University Integrin antagonists
AR110139A1 (es) 2016-11-08 2019-02-27 Bristol Myers Squibb Co COMPUESTOS MONO Y ESPIROCÍCLICOS QUE CONTIENEN CICLOBUTANO Y AZETIDINA COMO INHIBIDORES DE LA INTEGRINA aV
MA46746A (fr) 2016-11-08 2019-09-18 Bristol Myers Squibb Co Amides d'azole et amines en tant qu'inhibiteurs d'intégrine alpha v
CA3042693A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrole amides as .alpha.v integrin inhibitors
DK3538525T3 (da) 2016-11-08 2022-08-29 Bristol Myers Squibb Co 3-substituerede propionsyrer som alpha-v-integrinhæmmere
MX2019005243A (es) 2016-11-08 2019-08-05 Squibb Bristol Myers Co Derivados de indazol como antagonistas de integrina alfa v.
EP3558303A4 (en) 2016-12-23 2020-07-29 Pliant Therapeutics, Inc. AMINO ACID COMPOUNDS AND METHOD FOR USE
JP2020504120A (ja) 2016-12-29 2020-02-06 セントルイス ユニバーシティ インテグリンアンタゴニスト
RU2769702C2 (ru) * 2017-02-28 2022-04-05 Морфик Терапьютик, Инк. Ингибиторы интегрина avb6
MA47692A (fr) 2017-02-28 2020-01-08 Morphic Therapeutic Inc Inhibiteurs de l'intégrine (alpha-v) (bêta-6)
BR112020018064A2 (pt) 2018-03-07 2020-12-22 Pliant Therapeutics, Inc. Compostos de aminoácidos e métodos de uso
IL279717B2 (en) 2018-06-27 2024-05-01 Pliant Therapeutics Inc Amino acid compounds with non-branched linkers and methods of use
US20210284638A1 (en) 2018-07-03 2021-09-16 Saint Louis University ALPHAvBETA1 INTEGRIN ANTAGONISTS
EP3843728A4 (en) 2018-08-29 2022-05-25 Morphic Therapeutic, Inc. INHIBITORS OF (ALPHA-V)(BETA-6) INTEGRIN
EP3843727A4 (en) 2018-08-29 2022-08-17 Morphic Therapeutic, Inc. INTEGRIN (ALPHA-V)(BETA-6) INHIBITORS
MX2021002181A (es) 2018-08-29 2021-07-15 Morphic Therapeutic Inc Inhibicion de la integrina alfa v beta 6.
EP3844162A4 (en) 2018-08-29 2022-05-25 Morphic Therapeutic, Inc. INHIBITORS OF AV-BETA6 INTEGRIN
TW202028179A (zh) 2018-10-08 2020-08-01 美商普萊恩醫療公司 胺基酸化合物及使用方法
SG11202110889WA (en) 2019-04-08 2021-10-28 Pliant Therapeutics Inc Dosage forms and regimens for amino acid compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA3109534A1 (en) 2020-03-05
ECSP21013620A (es) 2021-05-31
WO2020047239A1 (en) 2020-03-05
JP2021535141A (ja) 2021-12-16
EP3617206A1 (en) 2020-03-04
EP4086254A1 (en) 2022-11-09
PE20211640A1 (es) 2021-08-24
CO2021002706A2 (es) 2021-05-20
CR20210109A (es) 2021-06-24
CL2021000484A1 (es) 2021-09-03
UY38353A (es) 2020-03-31
US20220073511A1 (en) 2022-03-10
BR112021003859A2 (pt) 2021-05-18
TW202035400A (zh) 2020-10-01
MA51066A (fr) 2020-10-14
US20200354359A1 (en) 2020-11-12
PH12021550404A1 (en) 2021-10-04
SG11202101913PA (en) 2021-03-30
CN112805001A (zh) 2021-05-14
US11021480B2 (en) 2021-06-01
DOP2021000035A (es) 2021-06-30
US20200385384A1 (en) 2020-12-10
AU2019327475A1 (en) 2021-03-11
MX2021002181A (es) 2021-07-15
US11739087B2 (en) 2023-08-29
IL280782A (en) 2021-04-29
US20200071322A1 (en) 2020-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20210065935A (ko) αvβ6 인테그린 억제
US20230219949A1 (en) Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
KR102605460B1 (ko) αvβ6 인테그린 억제제
KR20220071193A (ko) Kras g12d 억제제
WO2020047208A1 (en) Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
KR20190035766A (ko) 질소-함유 트라이사이클릭 화합물, 및 의약에서 이의 용도
KR20170032334A (ko) Sumo 활성화 효소의 억제제로서 유용한 헤테로아릴 화합물
TW201018696A (en) Fused bicyclic and tricyclic pyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
CA3224284A1 (en) Kras g12d inhibitor and use thereof
AU2013288265B2 (en) Tetrahydroquinazolinone derivatives as PARP inhibitors
KR20160137576A (ko) ＲＯＳ1 저해제로서의 치환된 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-ａ]피라진 유도체 및 5,6,7,8-테트라히드로-4Ｈ-피라졸로[1,5-ａ][1,4]디아제핀 유도체
US20230242524A1 (en) Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
AU2016306087A1 (en) Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
IL303036A (en) MALT-1 modulators
WO2019196918A1 (zh) 五元杂环并嘧啶类化合物、药物组合物及用途
JP7389905B2 (ja) ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤としてのイミダゾールカルボキサミド誘導体
TW202321237A (zh) Ｍａｐ４ｋ１抑制劑
WO2023154426A1 (en) Cdk inhibitors and methods of use thereof
CN117659049A (zh) 取代桥环类抑制剂及其制备方法和应用