JP2021535141A - αｖβ６インテグリンの阻害 - Google Patents

αｖβ６インテグリンの阻害 Download PDF

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リン，フー−ヤン
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Abstract

αｖβ６インテグリンの小分子阻害剤、及び多くの疾患及び状態を治療するためのそれらの使用方法が開示される。本願人らは、新規なαｖβ６インテグリン阻害剤化合物を発見し、生化学的能力（例えば、実施例３５のアッセイを用いて、αｖβ６結合に関する化合物の蛍光偏光アッセイを評価）及びインビトロ透過性特性（例えば、実施例３６のアッセイを用いてＭＤＣＫ透過性を評価）の両方について、そのような化合物の代表例の保持、性能及び有用性を評価した。

Description

関連出願
本願は、２０１８年８月２９日出願の米国暫定特許出願６２／７２４，４２３；及び２０１９年６月１０日出願の米国暫定特許出願６２／８５９，４５７に対する優先権の恩恵を主張する。
本開示は、αｖβ６インテグリンの阻害に有用な新規な化合物及び方法に関するものである。
ヘテロ二量体のインテグリンファミリーの受容体は、外因性及び内因性の合図に応答して、細胞形状及び細胞外マトリクスへの細胞接着を調整する。
インテグリンシグナル伝達は細胞生存、細胞周期進行、細胞分化、及び細胞遊走を制御する。
インテグリン受容体は専ら、「内側から外側」と「外側から内側」の両方向において細胞に信号伝達することができる。よって、インテグリン受容体は、細胞外マトリクスから細胞骨格へ力を伝達することにより、細胞遊走を媒介し、細胞骨格機構を調節して、細胞遊走中に必要とされる形状変化を達成する。ＲＧＤ−結合インテグリンは、ＴＧＦ−βに結合し、これを活性化することができ、最近では線維性疾患への関与が示唆されている。
インテグリン類はほとんどのヒト細胞の表面で発現する。それらの病理は、血小板障害、アテローム性動脈硬化症、がん、骨粗鬆症、線維症、腎臓の糖尿病性神経障害、黄斑変性並びに様々な自己免疫性及び慢性炎症疾患などの、多様な組み合わせのヒト疾患の原因となっている。
薬剤標的としてのインテグリンの役割は長い間認識されており、以下の合計６種類の注射用インテグリン阻害剤：炎症性腸疾患（Ｅｎｔｙｖｉｏ（Ｒ）、Ｔｙｓａｂｒｉ（Ｒ））、多発性硬化症（Ｔｙｓａｂｒｉ（Ｒ））、乾癬（Ｒａｐｔｉｖａ（Ｒ））、及び急性冠不全症候群（Ｒｅｏｐｒｏ（Ｒ）、Ａｇｇｒａｓｔａｔ（Ｒ）、Ｉｎｔｅｇｒｉｌｉｎ（Ｒ））が各種治療適応症の処置に関して食品医薬品局により承認されている。２４種の公知のインテグリンヘテロ二量体のうち、少なくとも半分は、炎症、線維症、腫瘍及び血管系疾患に関係するものである。
新たな種類のインテグリン阻害剤が必要とされている。経口投与可能なインテグリン阻害剤による治療的奏功は著しく欠如していた。従って、経口投与に好適な小分子のαｖβ６インテグリン阻害剤が現在もなお必要とされている。経口投与経路は、広範囲の用量を投与でき、簡便な患者の自己投与が可能であり、多様な投与法に適合させることができ、特殊な装置が全く必要ないことから、小分子送達に好ましいものである。従って、所期の生体標的で強力であるだけでなく、化合物が治療上有効な形で身体に吸収される（例えば、経口投与後に）能力に関係する他の特徴も示すαｖβ６インテグリン阻害剤化合物を確認することが重要である。例えば、αｖβ６インテグリン阻害剤化合物は、効力並びにインビトロ透過性アッセイ（例えば、メイディン−ダービーイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞の層を頂端側から基底外側に（Ａ→Ｂ）化合物が横断する能力を評価）での成績の両方に基づいて選択することができる。
本願人らは、新規なαｖβ６インテグリン阻害剤化合物を発見し、生化学的能力（例えば、実施例３５のアッセイを用いて、αｖβ６結合に関する化合物の蛍光偏光アッセイを評価）及びインビトロ透過性特性（例えば、実施例３６のアッセイを用いてＭＤＣＫ透過性を評価）の両方について、そのような化合物の代表例の保持、性能及び有用性を評価した。
ある種の実施形態において、本発明は、下記式Ｉの化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩に関するものである。
Figure 2021535141
 式中、
Ａは
Figure 2021535141
 であり；
Ｂは、アルキレン、−アルキレン−（ヘテロシクリル）−アルキレン−、−（ヘテロシクリル）−アルキレン−、−シクロアルキレン、−アルキレン−Ｏ−、−シクロアルキレン−Ｏ−、又は−アルキレン−Ｏ−アルキレン−であり；
Ｃは、
Figure 2021535141
 であり；
Ｒ１は独立に、Ｈ、アルキル、ハライド、アルコキシ、ＣＦ３、ＯＨ、アルキレン−ＯＨ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｒ、又はＮＨ２であり；
Ｒ２は、
Figure 2021535141
Figure 2021535141
であり；
Ｒ３及びＲ５は、独立にＨ、ＣＮ、ハライド、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、アルキル、シクロアルキル、−アルキレン−アルコキシ、アリール、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択され；
Ｒ４は、独立にアルキル、−Ｃ（Ｆ２）ＣＨ３、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル；−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−シクロアルキル、及び−アルキレン−Ｏ−アルキレン−シクロアルキルから選択され；
Ｒａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎは独立に０、１、２、３、又は４であり；
ｍは、０、１、２、又は３であり；
任意の立体中心の絶対配置は、Ｒ、Ｓ又はこれらの混合物である。
ある種の実施形態において、本発明は、下記式Ｉの化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩に関するものである。
Figure 2021535141
 式中、
Ａは、
Figure 2021535141
 であり；
Ｂは、
Figure 2021535141
 からなる群から選択され；
ｑは、０、１、２、又は３であり；ｐは０、１、又は２であり；
Ｃは、
Figure 2021535141
 であり；
Ｒ１のいずれの場合も、Ｈであり；
Ｒ２は、
Figure 2021535141
 であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハライド、Ｍｅ、ＯＭｅ、又はＰｈであり；
Ｒ４は、独立にアルキル、−Ｃ（Ｆ２）ＣＨ３、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル；−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−シクロアルキル、及び−アルキレン−Ｏ−アルキレン−シクロアルキルから選択され；
Ｒ５はＦであり；
ＲａはＨであり；
ｎは独立に０又は１であり；
ｍは０又は１であり；
任意の立体中心の絶対配置は、Ｒ、Ｓ又はこれらの混合物である。
ある種の実施形態において、本発明は、下記式Ｉの化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩に関するものである。
Figure 2021535141
 式中、
Ａは、
Figure 2021535141
 であり；
Ｂは、
Figure 2021535141
 からなる群から選択され；
ｑは０、１、２、又は３であり；ｐは０、１、又は２であり；
Ｃは、
Figure 2021535141
 であり；
Ｒ１のいずれの場合も、Ｈであり；
Ｒ２は、
Figure 2021535141
 であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハライド、Ｍｅ、ＯＭｅ、又はＰｈであり；
Ｒ４は、独立にアルキル、−Ｃ（Ｆ２）ＣＨ３、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル；−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−シクロアルキル、及び−アルキレン−Ｏ−アルキレン−シクロアルキルから選択され；
Ｒ５はＦであり；
ＲａはＨであり；
ｎは０又は１であり；
ｍは０又は１であり；
任意の立体中心の絶対配置は、Ｒ、Ｓ又はこれらの混合物である。
ある種の実施形態において、本発明は、特発性肺線維症、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症、慢性腎臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、固形腫瘍、血液腫瘍、臓器移植、アルポート症候群、間質性肺疾患放射線誘発性線維症、ブレオマイシン誘発性線維症、アスベスト誘発性線維症、インフルエンザ誘発性線維症、凝固誘発性線維症、血管損傷誘発性線維症、大動脈狭窄、及び心臓線維症からなる群から選択される疾患又は状態を処置する方法であって、処置を必要とする対象者に対して、治療上有効量の本明細書に記載のいずれか１つの化合物を投与することを含む方法に関する。
蛍光偏光アッセイで測定された、例示的化合物によるαｖβ６インテグリンの阻害をまとめた表である。 蛍光偏光アッセイで測定された、例示的化合物によるαｖβ６インテグリンの阻害をまとめた表である。 蛍光偏光アッセイで測定された、例示的化合物によるαｖβ６インテグリンの阻害をまとめた表である。 実施例３６のＭＤＣＫインビトロアッセイで測定された、図１−１及び図１−２からの例示的化合物の透過性特性をまとめた表である。 実施例３６のＭＤＣＫインビトロアッセイで測定された、図１−１及び図１−２からの例示的化合物の透過性特性をまとめた表である。 実施例３６のＭＤＣＫインビトロアッセイで測定された、図２からの例示的化合物の透過性特性をまとめた表である。
ある種の実施形態において、本発明は、αｖβ６インテグリンを阻害する化合物に関する。ある種の実施形態において、化合物はαｖβ６インテグリンに対して選択的である。
当該化合物は、特発性肺線維症、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症、慢性腎臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、固形腫瘍、血液腫瘍、臓器移植、アルポート症候群、間質性肺疾患、放射線誘発性線維症、ブレオマイシン誘発性線維症、アスベスト誘発性線維症、インフルエンザ誘発性線維症、凝固誘発性線維症、血管損傷誘発性線維症、大動脈狭窄、又は心臓線維症の処置に対して有用である。
＜定義＞
便宜のため、本発明についてさらに説明する前に、本明細書、実施例及び付随の特許請求の範囲で用いられているある特定の用語をここで集める。これらの定義は、本開示の残りの部分を考慮して読み取り、当業者によって理解されるようにするべきである。別断の定義がない限り、本明細書で使用されている全ての技術用語及び科学用語は、当業者により共通して理解される意味と同じ意味を有する。
本発明がより容易に理解されるようにするため、ある特定の用語及び句が、以下において及び明細書全体にわたり定義される。
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本明細書において、１つ又は１以上の（即ち、少なくとも１つの）、冠詞の文法上の目的語を指すのに使用される。例として、「ある要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」とは１つの要素又は１以上の要素を意味する。
「及び／又は」という句は、本願で本明細書及び特許請求の範囲において使用される場合、そのように結合された要素の「いずれか又は両方」、即ち、場合により結合して存在することもあれば、他方では結合せずに存在することもある要素を意味すると理解されるべきである。「及び／又は」を用いて列挙された複数の要素は、同じ形式、即ち、そのように結合された「１以上」の要素と解釈されるべきである。具体的に特定された要素と関係あるなしに関わらず、「及び／又は」の節によって具体的に特定された要素以外の他の要素が存在しても良い。従って、非限定的な例として、「Ａ及び／又はＢ」と言う場合、「含む」などのオープンエンドの言語と併せて使用される時には、一実施形態では、Ａのみを指し得て（任意にＢ以外の要素を含む）；別の実施形態では、Ｂのみを指し得て（任意にＡ以外の要素を含む）；更に別の実施形態では、ＡとＢの両方を指し得る（任意に他の要素を含む）などとなる。
本願で本明細書及び特許請求の範囲において使用される場合、「又は」とは、上で定義されたような「及び／又は」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト内の項目を分離している場合、「又は」又は「及び／又は」とは、包括的であり、即ち、いくつかの要素若しくは要素のリストのうちの少なくとも１つを含み、また複数を含み、任意に、列挙されていない追加の項目を含むと解釈されるものとする。「〜のうちの１つのみ」若しくは「〜のうちの正確に１つ」又は特許請求の範囲で使用される場合の「〜からなる」など、相反する明確な指定がある用語のみが、いくつかの要素又は要素のリストのうちの正確に１つの要素を含むことを指す。一般的に、「又は」という用語は、本明細書で使用される場合、排他性の用語、例えば、「〜のいずれか」「〜のうちの１つ」、「〜のうちの１つのみ」又は「のうちの正確に１つ」、「〜から本質的になる」によって先行される場合のみ、排他的選択肢（即ち、「〜のどちらか一方であり、両方ではない」）を示すように解釈されるものとし、特許請求の範囲で使用される場合、特許法の分野で使用されているようなその通常の意味を有するものとする。
本願で本明細書及び特許請求の範囲において使用される場合、１以上の要素のリストに関連した「少なくとも１つの」という句は、要素のリスト内のいずれか１つ以上の要素から選択される少なくとも１つの要素を意味するが、要素のリスト内に具体的に列挙されたありとあらゆる要素のうちの少なくとも１つを必ずしも含むわけではなく、要素のリスト内の要素の任意の組合せを除外するわけでもないことが理解されるべきある。この定義はまた、具体的に特定されたこれらの要素と関連あるなしに関わらず、「少なくとも１つ」という句が指す、要素のリスト内の具体的に特定された要素以外の要素も、任意に存在し得ることを可能にする。従って、非限定的例として、「Ａ及びＢのうちの少なくとも１つ」（又は、同等に、「Ａ又はＢのうちの少なくとも１つ」又は、同等に「Ａ及び／又はＢのうちの少なくとも１つ」）は、一実施形態では、任意に複数を含む少なくとも１つのＡを指し、Ｂは存在しない（及び任意に、Ｂ以外の要素を含む）；別の実施形態では、任意に複数を含むＢを指し、Ａは存在しない（及び任意に、Ａ以外の要素を含む）；更に別の実施形態では、任意に複数を含む少なくとも１つのＡを指し、任意に複数を含む少なくとも１つのＢを指す（及び任意に、他の要素を含む）などであり得る。
理解すべき点として、相反する明確な指定がない限り、複数の段階又は作用を含む本明細書で特許請求された任意の方法において、当該方法の段階又は作用の順序は、当該方法の段階又は作用が列挙されている順序に必ずしも限定されるものではない。
特許請求の範囲、並びに上記明細書において、すべての移行句、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」「有する（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」「保持する（ｈｏｌｄｉｎｇ）」、「〜から構成される（ｃｏｍｐｏｓｅｄ ｏｆ）」などは、オープンエンド、即ち、これらを含むが、これらに限定されないことを意味すると理解されるものとする。「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」及び「〜から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という移行句のみが、それぞれ米国特許庁特許審査便覧（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐａｔｅｎｔ Ｏｆｆｉｃｅ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｐａｔｅｎｔ Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）Ｓｅｃｔｉｏｎ ２１１１．０３に記載されているように、限定的、又は半限定的移行句である。
本発明の組成物に含まれるある種の化合物は、特に幾何学的又は立体異性形態で存在してもよい。加えて、本発明のポリマーはまた光学活性であってもよい。本発明は、本発明の範囲内に含まれるシス及びトランス異性体、Ｒ−及びＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、これらのラセミ混合物、及びこれらの他の混合物を含む全てのこのような化合物を想定している。さらなる不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基に存在していても良い。全てのこのような異性体、並びにこれらの混合物は、本発明に含まれるものである。
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、これを、不斉合成、又はキラル補助基による誘導により製造することもでき、この場合、生成したジアステレオマー混合物が分離し、補助基が開裂して、純粋な所望のエナンチオマーが得られる。或いは、分子がアミノなどの塩基性官能基、又はカルボキシルなどの酸性官能基を含有する場合、適当な光学活性のある酸又は塩基を用いてジアステレオマー塩を形成し、これに続いて、当技術分野で周知の分別結晶又はクロマトグラフィー手段により、こうして形成されたジアステレオマーを分割し、その後純粋なエナンチオマーを回収する。
本明細書で示されている構造はまた、１以上の同位体豊富化原子の存在のみにおいて異なる化合物を含むものである。例えば、水素を重水素又はトリチウムで置き換える、又は炭素を１３Ｃ又は１４Ｃ豊富化された炭素で置き換えることにより生成される化合物は本発明の範囲内である。
「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用される場合、生理的条件下で、治療活性剤へと変換される化合物を包含する。プロドラッグを作るための一般的方法は、生理的条件下で加水分解されて所望の分子を生じる特定の部分を含むものである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性により変換される。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」又は「薬学的に許容される担体」という句は、身体の１つの臓器若しくは部分から身体の別の臓器若しくは部分への対象化学物質の運搬若しくは輸送に関与している、薬学的に許容される物質、組成物又は媒体、例えば、液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入物質などを意味する。各担体は、製剤の他の成分との適合性があり、患者に有害ではなく、実質的に非発熱性であるという意味で「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る物質の例をいくつか挙げると、（１）糖、例えば、乳糖、グルコース、及びショ糖など；（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなど；（３）セルロース、及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなど；（４）粉末状トラガント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えば、カカオバター及び坐剤ワックスなど；（９）油、例えば、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油など；（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコールなど；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなど；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなど；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなど；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質非含有水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；及び（２１）医薬製剤で用いられる他の無毒性適合性物質などがある。ある種の実施形態では、本発明の医薬組成物は、非発熱性、即ち、患者に投与された際にほとんど体温上昇を誘発しない。
「薬学的に許容される塩」という用語は、比較的無毒性の、化合物の無機及び有機の酸付加塩を指す。これらの塩は化合物の最終単離及び精製時にインサイチュで製造することができ、又はその遊離塩基形態の精製された化合物を、適切な有機酸若しくは無機酸と別々に反応させ、そうして形成された塩を単離することによって製造することもできる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸、安息香酸塩、乳酸、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩などがある（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ． （１９７７） ″Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ″， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． ６６：１−１９．を参照する。）。
他の場合では、本発明の方法において有用な化合物は、１以上の酸性官能基を含有することができ、そうすることで、薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成することが可能である。これらの場合における「薬学的に許容される塩」という用語は、比較的無毒性の、化合物の無機及び有機の塩基付加塩を指す。これらの塩は同様に、化合物の最終単離及び精製時にインサイチュで製造することができ、或いはその遊離酸形態の精製された化合物を、適切な塩基、例えば、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、若しくは重炭酸塩などと、アンモニアと、又は薬学的に許容される有機の第１級、第２級若しくは第３級アミンと別々に反応させることにより製造することができる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類塩には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、及びアルミニウム塩などがある。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどがある（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．、上記を参照）。
処置における使用に関して、化合物の「治療有効量」（又は「有効量」）とは、所望の投与法の一部として（哺乳動物に、好ましくはヒトに）投与した場合、処置される障害若しくは状態に対する臨床的に許容される基準に従い、又は美容上の目的で、例えば、任意の医学的処置に適用可能な妥当なベネフィット／リスク比で、症状を緩和し、状態を回復させ、又は疾患状態の発症を遅らせる、調製物中の化合物の量を指す。
「予防的又は治療的」処置という用語は、当技術分野において認識されており、対象組成物の１以上の宿主への投与を含む。これが望ましくない状態（例えば、宿主動物の疾患又は他の望ましくない状態）の臨床発現前に投与された場合、処置は予防のためである（即ち、それが望ましくない状態の発症から宿主を守る）のに対して、望ましくない状態の発現後に投与された場合、処置は治療のためである（即ち、これは、現存する望ましくない状態又はその副作用を軽減させる、回復する、又は安定化することを意図する）。
「患者」という用語は、特定の処置を必要とする哺乳動物を指す。ある種の実施形態では、患者は霊長類、イヌ、ネコ、又はウマである。ある種の実施形態では、患者はヒトである。
脂肪族鎖は、以下に定義された種類のアルキル、アルケニル及びアルキニルを含む。直鎖状脂肪族鎖は、非分枝の炭素鎖部分に限定される。本明細書で使用される場合、「脂肪族基」という用語は直鎖、分枝鎖、又は環式の脂肪族炭化水素基を指し、飽和及び不飽和の脂肪族基、例えば、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基などを含む。
「アルキル」は、特定されていない場合、指定数の炭素原子、又は最大３０個の炭素原子を有する、完全に飽和した環式若しくは非環式の、分枝若しくは非分枝の炭素鎖部分を指す。例えば、１〜８個の炭素原子のアルキルとは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルなどの部分、並びにこれらの部分の位置異性体である部分を指す。１０〜３０個の炭素原子のアルキルには、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ヘンイコシル、ドコシル、トリコシル及びテトラコシルなどがある。ある種の実施形態では、直鎖又は分枝鎖アルキルは３０個又はそれより少ない（例えば、直鎖の場合Ｃ１〜Ｃ３０、分枝鎖の場合Ｃ３〜Ｃ３０）、より好ましくは２０個又はそれより少ない炭素原子をその骨格内に有する。アルキル基は、置換されているか置換されていないものであって良い。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、その最も長い炭素鎖上に、化合物の残りの部分への２つの結合点を含む、指定数の炭素、例えば、２〜１２個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキレン基の非限定的例には、メチレン−（ＣＨ２）−、エチレン−（ＣＨ２ＣＨ２）−、ｎ−プロピレン−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）−、イソプロピレン−（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））−などがある。アルキレン基は、環式又は非環式の、分枝又は非分枝の炭素鎖部分であることができ、１以上の置換基で置換されていてもよい。
「シクロアルキル」は、それぞれが３〜１２個の炭素原子を有する、単環式又は二環式又は架橋した又はスピロ環式、又は多環式の飽和した炭素環を意味する。同様に、好ましいシクロアルキルは、これらの環構造内に３〜１０個の炭素原子を有し、より好ましくは環構造内に３〜６個の炭素を有する。シクロアルキル基は置換されていても、又は置換されていなくても良い。
炭素の数が他の形で特定されていない限り、「低級アルキル」とは、本明細書で使用される場合、その骨格構造内に１〜１０個の炭素、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する以外は、上記で定義のアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルなどを意味する。同様に、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は類似の鎖長を有する。本願全体にわたり、好ましいアルキル基は低級アルキルである。ある種の実施形態では、本明細書でアルキルとして指定された置換基は低級アルキルである。
「アルケニル」とは、特定された数の炭素原子、又は炭素原子の数の制限が特定されていない場合、２６個までの炭素原子を有し、部分の中に１以上の二重結合を有する、任意の環式又は非環式の、分枝又は非分枝の不飽和の炭素鎖部分を指す。６〜２６個の炭素原子のアルケニルの例としては、各種異性体の形態でのヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、エイコセニル、ヘンエイコソエニル、ドコセニル、トリコセニル、及びテトラコセニルがあり、この場合、不飽和結合は、その部分のいずれかの箇所に位置することができ、二重結合周囲で（Ｚ）又は（Ｅ）立体配置のいずれかを有することができる。
「アルキニル」とは、部分内に１つ以上の三重結合を有すること以外はアルケニルの範囲のヒドロカルビル部分を指す。
「アルキルチオ」という用語は、これに硫黄部分が結合した、上記で定義のアルキル基を指す。ある種の実施形態では、「アルキルチオ」部分は、−（Ｓ）−アルキル、−（Ｓ）−アルケニル、−（Ｓ）−アルキニル、及び−（Ｓ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１のうちの１つによって表され、ｍ及びＲ１は以下で定義される。代表的なアルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオなどがある。「アルコキシル」又は「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素部分がこれに結合している、以下に定義のアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。「エーテル」とは、２個の炭化水素が酸素により共有結合しているものである。従って、アルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、アルコキシル、又はアルコキシルに類似したものであり、例えば、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１０の１つによって表すことができ、ｍ及びＲ１０は以下に記載されている。
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当技術分野において認識されおり、置換されていないアミン及び置換されているアミンの両方、例えば、下記式によって表すことができる部分を指す。
Figure 2021535141
 式中、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１０を表し、又はＲ１１及びＲ１２は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成し、Ｒ１０は、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル又はポリシクリルを表し、ｍはゼロであるか、１〜８の範囲の整数である。ある種の実施形態では、Ｒ１１又はＲ１２のうちの１つのみがカルボニルであることができ、例えば、Ｒ１１、Ｒ１２、及び窒素が一緒になってイミドを形成することはない。さらなるある種の実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２（及び任意にＲ１３）は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１０を表す。従って、「アルキルアミン」という用語は、本明細書で使用される場合、置換されているか置換されていないアルキルがこれに結合した、即ち、Ｒ１１及びＲ１２のうちの少なくとも１つがアルキル基である、上記で定義のアミン基を意味する。ある種の実施形態では、アミノ基又はアルキルアミンは塩基性であり、これは、この基がｐＫａ＞７．００を有する共役酸を有すること、即ち、プロトン化形態のこれらの官能基が水と比べて約７．００より上のｐＫａを有することを意味する。
「アミド」という用語は、本明細書で使用される場合、下記の基を指す。
Figure 2021535141
 式中、各Ｒ１４は、独立に、水素又はヒドロカルビル基を表すか、又は２つのＲ１４が、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、環の各原子が炭素（即ち、炭素環式アリール）であるか、又は１個以上の原子がヘテロ原子（即ち、ヘテロアリール）である、３〜１２員の、置換されているか置換されていない単環芳香族基を含む。好ましくは、アリール基は、５〜１２員の環、より好ましくは６〜１０員の環を含む。「アリール」という用語はまた、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２以上の環式環を有する多環式環系も含み、これらの環のうちの少なくとも１つは芳香族であり、例えば、他の環式環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／又はヘテロシクリルであり得る。炭素環式アリール基として、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが挙げられる。ヘテロアリール基は、その環構造が１〜４個のヘテロ原子を含む、置換されているか置換されていない芳香族３〜１２員の環構造、より好ましくは５〜１２員の環、より好ましくは５〜１０員の環を含む。ヘテロアリール基として、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジンなどが挙げられる。アリール及びヘテロアリールは、単環式、二環式、又は多環式であることができる。アリール基の各場合は、独立に置換されていても良く、即ち、置換されていない（「置換されていないアリール」）か、１以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、１〜４個の置換基、１〜３個の置換基、１〜２個の置換基又は丁度１個の置換基で置換されている（「置換されているアリール」）。芳香環は、１以上の環位置で、１以上の置換基、例えばハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族若しくはヘテロ芳香族部分、フルオアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、シアノなどによって置換されていても良い。例えば、ある種の実施形態において、前記アリール基は、置換されていないＣ５−Ｃ１２アリールであることができ、ある種の実施形態において、前記アリール基は、置換されているＣ５−Ｃ１０アリールであることができる。
「ハロ」、「ハライド」、又は「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、ハロゲンを意味し、例えば、放射性と非放射性の両形態のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい実施形態では、ハロは、フルオロ、クロロ及びブロモからなる群から選択される。
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環式基」という用語は、その環構造が１〜４個のヘテロ原子を含む、３〜１２員の環構造、より好ましくは５〜１２員の環、より好ましくは５〜１０員の環を指す。ヘテロ環は、単環式、二環式、スピロ環式、又は多環式であり得る。ヘテロシクリル基には、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム、例えば、アゼチジノン及びピロリジノン、スルタム、スルトンなどがある。ヘテロ環式環は、１以上の位置で、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、スルファモイル、スルフィニル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又はヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどで置換されていても良い。
「カルボニル」という用語は、当技術分野において認識されており、下記式によって表される部分などがある。
Figure 2021535141
 式中、Ｘ′は結合であるか、又は酸素若しくは硫黄を表し、Ｒ１５は、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１０又は薬学的に許容される塩を表し、Ｒ１６は、水素、アルキル、アルケニル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１０を表し、ｍ及びＲ１０は上記で定義の通りである。Ｘ′が酸素であり、Ｒ１５又はＲ１６が水素でない場合、当該式は「エステル」を表す。Ｘ′が酸素であり、Ｒ１５が上記で定義の通りである場合、当該部分は本明細書においてカルボキシル基と称され、特にＲ１５が水素である場合、当該式は「カルボン酸」を表す。Ｘ′が酸素であり、Ｒ１６が水素である場合、当該式は「ホルメート」を表す。一般的に、上記式の酸素原子が硫黄によって置き換えられている場合、当該式は「チオカルボニル」基を表す。Ｘ′が硫黄であり、Ｒ１５又はＲ１６が水素ではない場合、当該式は「チオエステル」基を表す。Ｘ′が硫黄であり、Ｒ１５が水素である場合、当該式は「チオカルボン酸」基を表す。Ｘ′が硫黄であり、Ｒ１６が水素である場合、当該式は「チオホルメート」基を表す。他方、Ｘ′が結合であり、Ｒ１５が水素でない場合、上記式は「ケトン」基を表す。Ｘ′が結合であり、Ｒ１５が水素である場合、上記式は「アルデヒド」基を表す。
本明細書で使用される場合、「置換されている」という用語は、有機化合物の全ての許容できる置換基を含むことを想定する。広い態様では、許容できる置換基は有機化合物の非環状及び環状の、分枝及び非分枝の、炭素環式及びヘテロ環式、芳香族及び非芳香族置換基を含む。例示的置換基には、例えば、本明細書で上記のものなどがある。許容できる置換基は、適当な有機化合物に関して、１以上であり、同じ又は異なることができる。本発明に関して、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び／又はヘテロ原子の原子価を満足する本明細書に記載の有機化合物の任意の許容できる置換基を有することができる。本発明は、いかなる手段によっても、有機化合物の許容できる置換基により限定されるものではない。「置換」又は「で置換されている」は、そのような置換が、置換された原子及び置換基の許容された原子価に従ったものであり、置換によって、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離などによる変換が自然に起きない化合物が生じるという暗黙の条件を含むことは明らかであろう。
本明細書で使用される場合、「ニトロ」という用語は−ＮＯ２を意味し、「ハロゲン」という用語は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉを意味し、「スルフヒドリル」という用語は−ＳＨを意味し、「ヒドロキシル」という用語は−ＯＨを意味し、「スルホニル」という用語は−ＳＯ２−を意味し、「アジド」という用語は−Ｎ３を意味し、「シアノ」という用語は−ＣＮを意味し、「イソシアナト」という用語は−ＮＣＯを意味し、「チオシアナト」という用語は−ＳＣＮを意味し、「イソチオシアナト」という用語は−ＮＣＳを意味し、「シアナト」という用語は−ＯＣＮを意味する。
「スルファモイル」という用語は当技術分野において認識されており、下記式によって表すことができる部分を含む。
Figure 2021535141
 式中、Ｒ１１及びＲ１２は上記で定義の通りである。
「サルフェート」という用語は、当技術分野において認識されており、下記式によって表すことができる部分を含む。
Figure 2021535141
 式中、Ｒ１５は上記で定義の通りである。
「スルホンアミド」という用語は、当技術分野において認識されており、下記式によって表すことができる部分を含む。
Figure 2021535141
 式中、Ｒ１１及びＲ１６は上記で定義の通りである。
「スルホネート」という用語は当技術分野において認識されており、下記式によって表すことができる部分を含む。
Figure 2021535141
 式中、Ｒ５４は電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、又はアリールである。
本明細書で使用される場合、「スルホキシド」又は「スルフィニル」という用語は、下記式によって表すことができる部分を指す。
Figure 2021535141
 式中、Ｒ１７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、又はアリールからなる群から選択される。
「尿素」という用語は、当技術分野において認識されており、下記一般式によって表すことができる。
Figure 2021535141
 式中、各Ｒ１８は、独立に、水素又はヒドロカルビル、例えばアルキルを表し、又はＲ１８のいずれかが、別の原子及び介在原子と一緒になって、環構造内中に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成している。
本明細書で使用される場合、各表現、例えば、アルキル、ｍ、ｎなどの定義は、それがいずれかの構造において複数ある場合、同一構造中の他の箇所でのそれの定義から独立であるものである。
「置換されている」という用語は、基幹骨格の１以上の炭素原子上の水素に置き換わる置換基を有する部分を指す。「置換」又は「で置換されている」は、そのような置換が、置換された原子及び置換基の許容された原子価に従ったものであり、置換によって、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離などによる変換が自然に起きない化合物が生じるという暗黙の条件を含むことは明らかであろう。本明細書で使用される場合、「置換されている」という用語は、有機化合物の全ての許容できる置換基を含むことを想定する。広い態様では、許容できる置換基は有機化合物の非環状及び環状の、分枝及び非分枝の、炭素環式及びヘテロ環式、芳香族及び非芳香族置換基を含む。許容できる置換基は、適当な有機化合物に関して、１以上であり、同じ又は異なることができる。本発明の目的に関して、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び／又はヘテロ原子の原子価を満足する本明細書に記載の有機化合物の任意の許容できる置換基を有することができる。置換基には、本明細書で記載のあらゆる置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、又はアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート又はチオホルメート）、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラアルキル、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族部分などがあり得る。好ましい実施形態において、置換されているアルキル上の置換基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル、シアノ又はヒドロキシルから選択される。より好ましい実施形態において、置換されているアルキル上の置換基は、フルオロ、カルボニル、シアノ又はヒドロキシルから選択される。適切な場合、置換基自体が置換されていることができることは、当業者には明らかであろう。「置換されていない」と具体的に言及されていない限り、本明細書での化学部分についての言及は、置換されたものを含むと理解される。例えば、「アリール」基又は部分と言う場合、それは、置換されたもの及び置換されていないものの両方を暗に含むものである。
本発明に関して、化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ， ６７ｔｈ Ｅｄ．， １９８６−８７の内表紙の元素周期表、ＣＡＳバージョンに従い特定される。
＜本発明の例示化合物＞
ある種の実施形態において、本発明は、下記式Ｉの化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩に関する。
Figure 2021535141
 式中、
Ａは
Figure 2021535141
 であり；
Ｂは、アルキレン、−アルキレン−（ヘテロシクリル）−アルキレン−、−（ヘテロシクリル）−アルキレン−、−シクロアルキレン、−アルキレン−Ｏ−、−シクロアルキレン−Ｏ−、又は−アルキレン−Ｏ−アルキレン−であり；
Ｃは
Figure 2021535141
 であり；
Ｒ１は、独立にＨ、アルキル、ハライド、アルコキシ、ＣＦ３、ＯＨ、アルキレン−ＯＨ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｒ、又はＮＨ２であり；
Ｒ２は、
Figure 2021535141
Figure 2021535141
であり；
Ｒ３及びＲ５は、独立にＨ、ハライド、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、アルキル、シクロアルキル、−アルキレン−アルコキシ、アリール、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択され；
Ｒ４は、独立にアルキル、−Ｃ（Ｆ２）ＣＨ３、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル；−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−シクロアルキル、及び−アルキレン−Ｏ−アルキレン−シクロアルキルから選択され；
Ｒａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎは独立に０、１、２、３、又は４であり；
ｍは０、１、２、又は３であり；
任意の立体中心の絶対配置は、Ｒ、Ｓ又はこれらの混合物である。
ある種の実施形態において、本発明は、下記式Ｉの化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩に関する。
Figure 2021535141
 式中、
Ａは、
Figure 2021535141
 であり；
Ｂは、アルキレン、−アルキレン−（ヘテロシクリル）−アルキレン−、−（ヘテロシクリル）−アルキレン−、−シクロアルキレン、−アルキレン−Ｏ−、−シクロアルキレン−Ｏ−、又は−アルキレン−Ｏ−アルキレン−であり；
Ｃは、
Figure 2021535141
 であり；
Ｒ１はＨ、又はアルコキシであり；
Ｒ２は
Figure 2021535141
Figure 2021535141
であり；
Ｒ３及びＲ５は、独立にＨ、ハライド、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、アルキル、シクロアルキル、−アルキレン−アルコキシ、アリール、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択され；
Ｒ４は、独立にアルキル、−Ｃ（Ｆ２）ＣＨ３、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル；−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−シクロアルキル、及び−アルキレン−Ｏ−アルキレン−シクロアルキルから選択され；
Ｒａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎは独立に０、１、２、３、又は４であり；
ｍは０、１、２、又は３であり；
任意の立体中心の絶対配置は、Ｒ、Ｓ又はこれらの混合物である。
ある種の実施形態において、本発明は、下記式Ｉの化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩に関する。
Figure 2021535141
 式中、
Ａは、
Figure 2021535141
 であり；
Ｂは、アルキレン、−アルキレン−Ｏ−、又は−アルキレン−Ｏ−アルキレン−であり；
Ｃは、
Figure 2021535141
 であり；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、
Figure 2021535141
Figure 2021535141
であり；
Ｒ３及びＲ５は、独立にＨ、ハライド、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、アルキル、シクロアルキル、−アルキレン−アルコキシ、アリール、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択され；
Ｒ４は、独立にアルキル、−Ｃ（Ｆ２）ＣＨ３、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル；−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−シクロアルキル、及び−アルキレン−Ｏ−アルキレン−シクロアルキルから選択され；
Ｒａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎは独立に０、１、２、３、又は４であり；
ｍは０、１、２、又は３であり；
任意の立体中心の絶対配置は、Ｒ、Ｓ又はこれらの混合物である。
ある種の実施形態において、本発明は、下記式Ｉの化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩に関する。
Figure 2021535141
 式中、
Ａは、
Figure 2021535141
 であり；
Ｂは、アルキレン、又は−アルキレン−Ｏ−であり；
Ｃは、
Figure 2021535141
 であり；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、
Figure 2021535141
Figure 2021535141
であり；
Ｒ５は、独立にＨ、ハライド、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、アルキル、シクロアルキル、−アルキレン−アルコキシ、アリール、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択され；
Ｒ４は、独立にアルキル、−Ｃ（Ｆ２）ＣＨ３、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル；−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−シクロアルキル、及び−アルキレン−Ｏ−アルキレン−シクロアルキルから選択され；
ＲａはＨであり；
ｎは０であり；
ｍは０、１、２、又は３であり；
任意の立体中心の絶対配置は、Ｒ、Ｓ又はこれらの混合物である。
ある種の実施形態において、本発明は、下記式Ｉの化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩に関する。
Figure 2021535141
 式中、
Ａは、
Figure 2021535141
 であり；
Ｂは、
Figure 2021535141
 であり；
ｑは０、１、２、又は３であり；
Ｃは、
Figure 2021535141
 であり；
Ｒ１は、独立にＨ、アルキル、ハライド、アルコキシ、ＣＦ３、ＯＨ、アルキレン−ＯＨ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｒ、又はＮＨ２であり；
Ｒ２は、
Figure 2021535141
Figure 2021535141
であり；
Ｒ５は、独立にＨ、ハライド、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、アルキル、シクロアルキル、−アルキレン−アルコキシ、アリール、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択され；
Ｒ４は、独立にアルキル、−Ｃ（Ｆ２）ＣＨ３、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル；−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−シクロアルキル、及び−アルキレン−Ｏ−アルキレン−シクロアルキルから選択され；
Ｒａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎは０であり；
ｍは０、１、２、又は３であり；
任意の立体中心の絶対配置は、Ｒ、Ｓ又はこれらの混合物である。
ある種の実施形態において、本発明は、Ａが
Figure 2021535141
 である、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ａが
Figure 2021535141
 である前記化合物のいずれか１つに関するものである。
ある種の実施形態において、本発明は、Ｂがアルキレンである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｂが−アルキレン−（ヘテロシクリル）−アルキレン−である、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｂが−（ヘテロシクリル）−アルキレン−である、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｂが−シクロアルキレンである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｂが−アルキレン−Ｏ−である、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｂが−シクロアルキレン−Ｏ−である、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｂが−アルキレン−Ｏ−アルキレン−である、前記化合物のいずれか１つに関するものである。一部の実施形態において、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−は、−メチレン−Ｏ−プロピレン、−エチレン−Ｏ−エチレン、又は−プロピレン−Ｏ−メチレンである、ある種の実施形態において、本発明は、前記化合物のいずれか１つに関するものである。Ｂは、
Figure 2021535141
 からなる群から選択され、ｑは０、１、２、又は３であり；ｐは０、１、又は２である。
一部の実施形態において、Ｂは
Figure 2021535141
 である。一部の実施形態において、Ｂは
Figure 2021535141
 である。一部の実施形態において、ｑは０である。一部の実施形態において、ｑは１である。一部の実施形態において、ｑは２である。一部の実施形態において、ｑは３である。一部の実施形態において、ｐは０である。一部の実施形態において、ｐは１である。一部の実施形態において、ｐは２である。
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ１がＨである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ１がアルキルである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、Ｒ１はメチルである、ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ１がハライドである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ１がアルコキシである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。一部の実施形態において、アルコキシはメトキシ、エトキシ、イソ−プロピルオキシ、イソ−ブチルオキシ、又はｔｅｒｔ−ブチルオキシである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣＦ３である、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ１がＯＨである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ１がアルキレン−ＯＨである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ１がＮＯ２である、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ１が−Ｎ（Ｈ）Ｒａである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ１がＮＨ２である、前記化合物のいずれか１つに関するものである。一部の実施形態において、Ｒ１の少なくとも１つの場合がアルキル、ハライド、ＯＭｅ、ＯＨ、アルキレン−ＯＨ、又はＮＨ２である。一部の実施形態において、Ｒ１の少なくとも１つの場合がＯＭｅである。一部の実施形態において、Ｒ１のいずれの場合も、Ｈである。
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ２が
Figure 2021535141
 である、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ２が
Figure 2021535141
 である、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ２が
Figure 2021535141
 である、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ２が
Figure 2021535141
 である、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ２が
Figure 2021535141
 である、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ２が
Figure 2021535141
 である、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ２が
Figure 2021535141
 である、前記化合物のいずれか１つに関するものである。
ある種の実施形態において、本発明は、ｎが０である、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、ｎが１である、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、ｎが２である、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、ｎが３である、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、ｎが４である、前記化合物のいずれか１つに関するものである。
ある種の実施形態において、本発明は、ｍが０である、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、ｍが１である、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、ｍが２である、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、ｍが３である、前記化合物のいずれか１つに関するものである。
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ３がＨである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ３がハライドである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ３がＣＮである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ３がＣＦ３である、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ３がＣ（Ｈ）Ｆ２である、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ３がＣ（Ｆ）Ｈ２である、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ３がアルキルである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。一部の実施形態において、アルキルはメチル、エチル、イソ−プロピル、又はｔｅｒｔ−ブチルである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ３がシクロアルキルである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。一部の実施形態において、シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ３が−アルキレン−アルコキシである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ３がアリールである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ３がヒドロキシルである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ３がアルコキシである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ３がＨ、ハライド、Ｍｅ、ＯＭｅ、又はＰｈである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ４がアルキルである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ４が−Ｃ（Ｆ２）ＣＨ３である、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ４がシクロアルキルである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ４がヘテロシクロアルキルである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ４が−アルキレン−シクロアルキルである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−アルキレン−シクロアルキルである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−シクロアルキルである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ４が−Ｏ−アルキルである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ４が−アルキレン−Ｏ−アルキルである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ４が−アルキレン−Ｏ−シクロアルキルである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ４が−アルキレン−Ｏ−アルキレン−シクロアルキルである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ４が−アルキレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル；−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−シクロアルキル、及び−アルキレン−Ｏ−アルキレン−シクロアルキルから選択される、前記化合物のいずれか１つに関するものである。一部の実施形態において、アルキレンＲ４はメチレン又はエチレンである。
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ４が
Figure 2021535141
Figure 2021535141
Figure 2021535141
から選択される、上記化合物のいずれか１つに関する。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ４が、置換されていても良い
Figure 2021535141
Figure 2021535141
から選択される、上記化合物のいずれか１つに関する。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ４が
Figure 2021535141
 である、上記化合物のいずれか１つに関する。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ４が
Figure 2021535141
 である、上記化合物のいずれか１つに関する。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ４が
Figure 2021535141
 である、上記化合物のいずれか１つに関する。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ４が
Figure 2021535141
 である、上記化合物のいずれか１つに関する。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ４が
Figure 2021535141
Figure 2021535141
から選択される、前記化合物のいずれか１つに関するものである。
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ５がＨである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ５がハライドである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ５がＦである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ５がＣＮである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ５がＣＦ３である、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ５がＣ（Ｈ）Ｆ２である、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ５がＣ（Ｆ）Ｈ２である、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ５がアルキルである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。一部の実施形態において、アルキルはメチル、エチル、イソ−プロピル、又はｔｅｒｔ−ブチルである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ５がシクロアルキルである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。一部の実施形態において、シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ５が−アルキレン−アルコキシである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ５がアリールである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ５がヒドロキシルである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ５がアルコキシである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ５がＨ、ハライド、Ｍｅ、ＯＭｅ、又はＰｈである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。
ある種の実施形態において、本発明は、ＲａがＨである、上記化合物のいずれか１つに関する。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒａが（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、上記化合物のいずれか１つに関する。一部の実施形態において、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、又はｔ−ブチルである。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒａが−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、上記化合物のいずれか１つに関する。ある種の実施形態において、本発明は、Ｒａが−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、上記化合物のいずれか１つに関する。
ある種の実施形態において、本発明は、いずれかの立体中心での絶対配置がＲである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、いずれかの立体中心での絶対配置がＳである、前記化合物のいずれか１つに関するものである。ある種の実施形態において、本発明は、いずれかの立体中心での絶対配置がＲ及びＳの混合物である、前記化合物のいずれか１つに関するものである。
ある種の実施形態において、本発明は、化合物が薬学的に許容される塩である、前記化合物のいずれか１つに関するものである。
ある種の実施形態において、本発明は、
Figure 2021535141
Figure 2021535141
Figure 2021535141
Figure 2021535141
からなる群から選択される化合物に関する。
ある種の実施形態において、本発明は、
Figure 2021535141
Figure 2021535141
Figure 2021535141
Figure 2021535141
からなる群から選択される化合物に関する。
ある種の実施形態において、本発明は、
Figure 2021535141
Figure 2021535141
Figure 2021535141
からなる群から選択される化合物に関する。
ある種の実施形態において、本発明は、
Figure 2021535141
Figure 2021535141
からなる群から選択される化合物に関する。
ある種の実施形態において、本発明は、
Figure 2021535141
Figure 2021535141
からなる群から選択される化合物に関する。
ある種の実施形態において、本発明は、
Figure 2021535141
Figure 2021535141
Figure 2021535141
Figure 2021535141
Figure 2021535141
からなる群から選択される化合物に関する。
ある種の実施形態において、本発明は、下記式の化合物に関する。
Figure 2021535141
ある種の実施形態において、本発明は、
Figure 2021535141
Figure 2021535141
Figure 2021535141
Figure 2021535141
からなる群から選択される化合物に関する。
ある種の実施形態において、本発明は、
Figure 2021535141
Figure 2021535141
Figure 2021535141
Figure 2021535141
からなる群から選択される化合物に関する。
ある種の実施形態において、本発明は、
Figure 2021535141
Figure 2021535141
からなる群から選択される化合物に関する。
ある種の実施形態において、本発明は、
Figure 2021535141
Figure 2021535141
からなる群から選択される化合物に関する。
ある種の実施形態において、本発明は、下記式の化合物に関する。
Figure 2021535141
ある種の実施形態において、本発明は、下記式の化合物に関する。
Figure 2021535141
ある種の実施形態において、本発明は、
Figure 2021535141
 からなる群から選択される化合物に関する。
ある種の実施形態において、本発明は、下記式の化合物に関する。
Figure 2021535141
ある種の実施形態において、本発明は、
Figure 2021535141
Figure 2021535141
Figure 2021535141
Figure 2021535141
Figure 2021535141
Figure 2021535141
Figure 2021535141
からなる群から選択される化合物に関する。
ある種の実施形態において、本発明は、
Figure 2021535141
Figure 2021535141
Figure 2021535141
からなる群から選択される化合物に関する。
ある種の実施形態において、本発明は、
Figure 2021535141
Figure 2021535141
Figure 2021535141
Figure 2021535141
Figure 2021535141
Figure 2021535141
からなる群から選択される化合物に関する。
ある種の実施形態において、本発明は、
Figure 2021535141
Figure 2021535141
からなる群から選択される化合物に関する。
ある種の実施形態において、本発明は、
Figure 2021535141
Figure 2021535141
Figure 2021535141
からなる群から選択される化合物に関する。
ある種の実施形態において、本発明は、
Figure 2021535141
Figure 2021535141
からなる群から選択される化合物に関する。
ある種の実施形態において、本発明は、
Figure 2021535141
Figure 2021535141
Figure 2021535141
からなる群から選択される化合物に関する。
ある種の実施形態において、本発明は、
Figure 2021535141
Figure 2021535141
からなる群から選択される化合物に関する。
ある種の実施形態において、本発明は、
Figure 2021535141
Figure 2021535141
からなる群から選択される化合物に関する。
ある種の実施形態において、本発明は、
Figure 2021535141
Figure 2021535141
からなる群から選択される化合物に関する。
ある種の実施形態において、本発明は、
Figure 2021535141
Figure 2021535141
からなる群から選択される化合物に関する。
ある種の実施形態において、本発明は、
Figure 2021535141
Figure 2021535141
Figure 2021535141
からなる群から選択される化合物に関する。
ある種の実施形態において、本発明は、
Figure 2021535141
Figure 2021535141
Figure 2021535141
からなる群から選択される化合物に関する。
ある種の実施形態において、本発明は、
Figure 2021535141
Figure 2021535141
からなる群から選択される化合物に関する。
ある種の実施形態において、本発明は、
Figure 2021535141
 からなる群から選択される化合物に関する。
一部の実施形態において、本発明は、
Figure 2021535141
Figure 2021535141
からなる群から選択される化合物に関する。
＜例示的医薬組成物＞
ある種の実施形態では、本発明は、上述の化合物のいずれか１つ、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
ヒトなど（それに限定されるものではない）の患者は、薬学的に許容される担体又は希釈剤の存在下、活性化合物又はそれの薬学的に許容されるプロドラッグ又は塩の有効量を患者に投与することにより処置することができる。活性物質は、いずれか適当な経路、例えば、経口的、非経口的、静脈、皮内、皮下又は局所的に、液体又は固体形態で投与することができる。
薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬物の吸収、失活及び排出速度並びに当業者に公知の他の要因によって決まる。留意すべき点として、用量値はまた、改善すべき状態の重度に応じて変わる。さらに理解すべき点として、特定の対象者について、個々のニーズ、及び組成物の投与を行うか投与を監督する者の専門的判断に従って、時間の経過と共に、具体的な投与法を調整すべきであり、本明細書に記載の濃度範囲は単なる例示に過ぎず、特許請求される組成物の範囲若しくは実施を制限するものではない。有効成分は、１回で投与することができ、又は時間間隔を変えながら、いくつかの小分け投与用量に分割することができる。
ある種の実施形態では、活性化合物の投与モードは経口である。経口組成物は一般に、不活性希釈剤又は食用の担体を含む。これらは、ゼラチンカプセル剤に封入するか、又は圧縮して錠剤にすることができる。経口治療投与の目的のために、活性化合物を賦形剤に組み込み、錠剤、トローチ又はカプセル剤の形態で使用することができる。薬学的に適合性の結合剤、及び／又は補助材料を組成物の一部として含ませることができる。
錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチなどは、以下の成分、又は類似の性質の化合物のいずれかを含有することができる：結合剤、例えば、微結晶セルロース、トラガカントガム若しくはゼラチンなど；賦形剤、例えば、デンプン若しくは乳糖など、崩壊剤、例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ若しくはトウモロコシデンプンなど；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム若しくはＳｔｅｒｏｔｅｓなど；流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素など；甘味剤、例えば、ショ糖若しくはサッカリンなど；又は香味剤、例えば、ペパーミント、サルチル酸メチル、若しくはオレンジ香味料など。単位製剤がカプセル剤である場合、これは、上記の種類の材料に加えて、液体担体、例えば、脂肪油などを含有することができる。加えて、単位製剤は、用量単位の物理的形態を変える各種の他材料、例えば、糖コーティング、シェラック、又は他の腸内薬剤を含有することができる。
当該化合物は、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハ、チューインガムなどの成分として投与することができる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてショ糖又は甘味料、並びにある種の保存剤、染料及び着色剤及び香味料を含有することができる。
化合物又はそれの薬学的に許容されるプロドラッグ若しくは塩はまた、所望の作用を妨げない他の活性物質、又は所望の作用を補助する材料、抗生剤、抗真菌剤、抗炎症剤若しくは他の抗ウイルス剤、例えばヌクレオシド化合物（それに限定されるものではない）と混合することもできる。非経口、皮内、皮下、又は局所的塗布に対して使用される液剤又は懸濁液は以下の構成成分を含むことができる：滅菌希釈剤、例えば、注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒など；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール又はメチルパラベンなど；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなど；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸など；緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩など、及び張度調節のための薬剤、例えば、塩化ナトリウム又はブドウ糖など。非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）製剤は、ガラス又はプラスチックで作製されたアンプル、使い捨て注射器又は複数用量バイアルに封入することができる。
静脈投与される場合、担体は生理的食塩水及びリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む。
ある種の実施形態では、活性化合物は、身体からの急速な排除から化合物を保護する担体とともに製剤され、例えば、インプラント及びマイクロカプセル化送達系（これらに限定されるものではない）などの徐放製剤である。生分解性の生体適合性ポリマー、例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸などを使用することができる。例えば、胃酸による開裂から保護するため、腸溶性コーティング化合物を使用することができる。このような製剤の調製方法は当業者には明らかである。適切な材料はまた、商業的に得ることもできる。
リポソーム懸濁液（これらに限定されないが、ウィルス抗原に対するモノクローナル抗体を有する、感染細胞を標的とするリポソームなど（それに限定されるものではない））もまた薬学的に許容される担体として好ましい。これらは、当業者に公知の方法に従い、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号（参照により組み込まれている）に記載のように調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、適当な脂質（例えば、ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイル（ａｒａｃｈａｄｏｙｌ）ホスファチジルコリン、及びコレステロールなど）を無機溶媒に溶解し、次いでその溶媒を留去し、容器の表面上に乾燥した脂質の薄膜を残すことにより調製することができる。次いで、活性化合物の水溶液を容器に導入する。次いで、容器を手動で旋回させて、脂質材料を容器の側面から取り出し、脂質凝集物を分散させ、これによって、リポソーム懸濁液を形成する。
＜本発明の例示的方法＞
ある種の実施形態では、本発明は、特発性肺線維症、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症、慢性腎臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、固形腫瘍、血液腫瘍、臓器移植、アルポート症候群、間質性肺疾患、放射線誘発性線維症、ブレオマイシン誘発性線維症、アスベスト誘発性線維症、インフルエンザ誘発性線維症、凝固誘発性線維症、血管損傷誘発性線維症、大動脈狭窄、及び心臓線維症からなる群から選択される疾患又は状態を処置する方法であって、治療上有効量の上記化合物のいずれか１つを、処置を必要とする対象者に投与することを含む方法に関する。
ある種の実施形態では、本発明は、疾患又は状態が固形腫瘍（肉腫、癌、及びリンパ腫）である、上記方法のうちのいずれか１つに関するものである。本発明に従って処置することができる例示的な腫瘍には、例えば、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、骨髄肉腫、軟骨肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、軟組織肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、気管支がん、前立腺がん、乳がん、膵臓がん、消化器がん、結腸がん、直腸がん、結腸癌、結腸直腸の腺腫、甲状腺がん、肝臓がん、肝内胆管がん、肝細胞がん、副腎がん、胃がん、胃のがん、グリア細胞腫（例えば、成人、小児脳幹、小児脳の星状細胞腫、小児視路及び視床下部）、神経膠芽細胞腫、子宮内膜がん、黒色腫、腎臓がん、腎盂がん、膀胱がん、子宮体部、子宮の子宮頸がん、膣がん、卵巣がん、多発性骨髄腫、食道がん、脳がん（例えば、脳幹グリア細胞腫、小脳星状細胞腫、脳の星状細胞腫／悪性神経膠種、上衣細胞腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視路及び視床下部のグリア細胞腫）、唇及び口腔及び咽頭、喉頭、小腸、黒色腫、絨毛状結腸腺腫、新生物、上皮性質の新生物、リンパ腫（例えば、ＡＩＤＳに関連するリンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、及び原発性中枢神経系リンパ腫）、乳房の癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、光線性角化上皮症、固形腫瘍を含む腫瘍疾患、頸部又は頭部の腫瘍、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄性化生を伴う骨髄線維症、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、副腎皮質癌、ＡＩＤＳに関連するがん、小児小脳星状細胞腫、小児小脳星状細胞腫、基底細胞癌、肝外胆管がん、悪性線維性組織球腫骨がん、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍、消化菅カルチノイド腫瘍、原発性中枢神経系、小脳星状細胞腫、小児がん、上衣細胞腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼内黒色腫の眼のがん、網膜芽腫の眼のがん、胆嚢がん、消化菅カルチノイド腫瘍、胚細胞腫瘍（例えば、頭蓋外、性腺外、及び卵巣）、妊娠性絨毛腫瘍、肝細胞がん、下咽頭がん、視床下部及び視路のグリア細胞腫、島細胞癌（内分泌性膵臓）、喉頭がん、骨／骨肉腫の悪性線維性組織球腫、髄芽腫、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、糖尿病前症、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、鼻腔及び副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、口腔がん、口腔咽頭がん、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、島細胞膵臓がん、副甲状腺がん、褐色細胞腫、松果体芽腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、尿管移行性細胞がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、セザリー症候群、非黒色腫皮膚がん、メルケル細胞癌、扁平上皮癌、精巣がん、胸腺腫、妊娠性絨毛腫瘍、及びウィルムス腫瘍などがある。
ある種の実施形態では、本発明は、疾患又は状態が血液腫瘍である、上記方法のいずれか１つに関する。本発明に従って処置することができる例示的な血液腫瘍には、例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、及び多発性骨髄腫などがある。
ある種の実施形態では、本発明は、疾患又は状態が特発性肺線維症、全身性硬化症に伴う間質性肺疾患、筋炎に伴う間質性肺疾患、全身性エリテマトーデスに伴う間質性肺疾患、関節リウマチ、及び関連する間質性肺疾患からなる群から選択される、上記方法のいずれか１つに関する。
ある種の実施形態では、本発明は、疾患又は状態が糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症、及び慢性腎臓疾患からなる群から選択される、上記方法のいずれか１つに関する。
ある種の実施形態では、本発明は、疾患又は状態が非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性胆管炎、及び原発性硬化性胆管炎からなる群から選択される、上記方法のいずれか１つに関する。
ある種の実施形態では、本発明は、対象者が哺乳動物である、上記方法のいずれか１つに関する。ある種の実施形態では、本発明は、対象者がヒトである、上記方法のいずれか１つに関する。
＜別の数字的（Ｎｕｍｅｒｉｃ）実施形態＞
１．下記式（Ｉ）の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
Figure 2021535141
 式中、
Ａは、
Figure 2021535141
 であり；
Ｂは、アルキレン、−アルキレン−（ヘテロシクリル）−アルキレン−、−（ヘテロシクリル）−アルキレン−、−シクロアルキレン、−アルキレン−Ｏ−、−シクロアルキレン−Ｏ−、又は−アルキレン−Ｏ−アルキレン−であり；
Ｃは、
Figure 2021535141
 であり；
Ｒ１は、独立にＨ、アルキル、ハライド、アルコキシ、ＣＦ３、ＯＨ、アルキレン−ＯＨ、ＮＯ２、又は−Ｎ（Ｈ）Ｒａであり；
Ｒ２は、
Figure 2021535141
Figure 2021535141
であり；
Ｒ３及びＲ５は、独立にＨ、−ＣＮ、ハライド、ＣＦ３、Ｃ（Ｈ）Ｆ２、Ｃ（Ｆ）Ｈ２、アルキル、シクロアルキル、−アルキレン−アルコキシ、アリール、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択され；
Ｒ４は、独立にアルキル、−Ｃ（Ｆ２）ＣＨ３、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−シクロアルキル、及び−アルキレン−Ｏ−アルキレン−シクロアルキルから選択され；
Ｒａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎは独立に０、１、２、３、又は４であり；
ｍは０、１、２、又は３であり；
任意の立体中心の絶対配置は、Ｒ、Ｓ又はこれらの混合物である。
２．Ｂが、
Figure 2021535141
 からなる群から選択され；
ｑが０、１、２又は３であり；
ｐが０、１又は２である、実施形態１の化合物。
３．Ｂが−アルキレン−Ｏ−アルキレン−である、実施形態１の化合物。
４．−アルキレン−Ｏ−アルキレン−が、−メチレン−Ｏ−プロピレン、−エチレン−Ｏ−エチレン、又は−プロピレン−Ｏ−メチレンである、実施形態３の化合物。
５．Ｒ１の少なくとも１つの場合がアルキル、ハライド、ＯＭｅ、ＯＨ、アルキレン−ＯＨ、又はＮＨ２である、実施形態１〜４のいずれか１つの化合物。
６．前記Ｒ１の少なくとも１つの場合がＯＭｅである、実施形態５の化合物。
７．Ｒ１のいずれの場合もＨである、実施形態１〜４のいずれか１つの化合物。
８．Ｒ２が
Figure 2021535141
 である、実施形態１〜７のいずれか１つの化合物。
９．Ｒ２におけるｎが０である、実施形態８の化合物。
１０．Ｒ２におけるｎが１である、実施形態８の化合物。
１１．Ｒ２が
Figure 2021535141
 である、実施形態１〜７のいずれか１つの化合物。
１２．Ｒ２におけるｍが０である、実施形態１１の化合物。
１３．Ｒ２におけるｍが１である、実施形態１１の化合物。
１４．Ｒ５がＦである、実施形態１、８、１０、１１又は１３の化合物。
１５．Ｒ５がＣＮである、実施形態１、８、１０、１１又は１３の化合物。
１６．Ｒ２が
Figure 2021535141
 である、実施形態１〜７のいずれか１つの化合物。
１７．シクロアルキルがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、実施形態１〜１６のいずれか１つの化合物。
１８．アルキルがメチル、エチル、イソ−プロピル、又はｔｅｒｔ−ブチルである、実施形態１〜１６のいずれか１つの化合物。
１９．Ｒ３がＨ、ハライド、Ｍｅ、ＯＭｅ、又はＰｈである、実施形態１〜１８のいずれか１つの化合物。
２０．Ｒ４が、独立に−アルキレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル；−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−シクロアルキル、及び−アルキレン−Ｏ−アルキレン−シクロアルキルから選択される、実施形態１〜１９のいずれか１つの化合物。
２１．Ｒ４におけるアルキレンがメチレン又はエチレンである、実施形態２０の化合物。
２２．Ｒ４が
Figure 2021535141
Figure 2021535141
から選択される、実施形態１〜１９のいずれか１つの化合物。
２３．Ｒ４が
Figure 2021535141
Figure 2021535141
から選択される、実施形態１〜１９のいずれか１つの化合物。
２４．ＲａがＨである、実施形態１〜２３のいずれか１つの化合物。
＜例証＞
本発明はここで一般的に記載されているが、本発明のある種の態様及び実施形態を例示する目的のためだけに含まれ、本発明を限定することを意図しない、以下の実施例を参照することで、本発明はより容易に理解される。
＜本発明の化合物の製造のための一般図式及び手順＞
部分Ｒ１及びＲ２は適切な置換基を表し；Ｌは適切な連結基を表し、Ｘは適切なハロゲン、例えばＢｒ、Ｃｌ又はＩ、又は別の脱離基、例えばメシレート若しくはトシレートを表す。
Figure 2021535141
 は、適切な置換されていても良いピロリジンを表す。
Figure 2021535141
 は、適切な置換されていても良いテトラヒドロナフチリジンを表す。
Figure 2021535141
 は、適切な置換されていても良いナフチリジンを表す。
＜αｖβ６阻害剤の合成のための一般図式＞
Figure 2021535141
＜一般手順＞
９−ＢＢＮ及びスズキ反応
Figure 2021535141
アルケン中間体を、下記の手順によって２−ハロナフチリジン又はテトラヒドロナフチリジンに交差カップリングさせることができる。Ａｒ下にアルケン（１当量）の脱水ＴＨＦ（２〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に、９−ＢＢＮ（０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、１〜２当量）を加えた。反応液を４０〜８０℃で１〜４時間攪拌し、次に冷却して室温とした。この溶液を、２−ハロナフチリジン又はＢｏｃ−保護２−ハロテトラヒドロナフチリジン（１〜１．５当量）、炭酸セシウム（２〜５当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４又は別の適切なＰｄ／配位子組み合わせ（０．０５〜０．１当量）の１，４−ジオキサン（２〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中混合物に加えた。反応液を８０〜１００℃で１２〜２４時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラムによって精製して、アルキル連結ナフチリジン生成物を得た。
渡環反応
Figure 2021535141
ナフチリジン類は、下記の手順によってメチルケトン類から製造することもできる。メチルケトン（１当量）、２−アミノニコチンアルデヒド（１〜２当量）及び２級アミン、例えばピロリジン又はＬ−プロリン（１〜２当量）のＤＭＦ又はＥｔＯＨ（１〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中混合物を７０〜１００℃で２〜１０時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラムによって精製して、所望のナフチリジン生成物を得た。
ナフチリジン還元
Figure 2021535141
ナフチリジン類を、下記の手順によって還元してテトラヒドロナフチリジン類とすることができる。適切なナフチリジン（１当量）及びＰｄ／Ｃ（５〜２０重量％Ｐｄ、０．０５〜０．２当量）の酢酸エチル又は別の適切な溶媒（２〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中混合物を、Ｈ２風船下に室温〜５０℃で２〜２０時間攪拌した。反応液を濾過し、減圧下に濃縮して、所望のテトラヒドロナフチリジン生成物を得た。
Ｂｏｃ脱保護
Figure 2021535141
Ｂｏｃ−保護アミン（１当量）を、室温〜５０℃で１〜４時間にわたりＨＣｌ（４〜１００当量）／１，４−ジオキサン（１〜５０ｍＬ／ｍｍｏｌアミン）で処理した。反応液を減圧下に濃縮し、アミン生成物を粗取得物のまま用いるか、シリカゲルカラムによる精製後に用いた。そのアミンは、粗取得物のまま２塩酸塩として用いることができたか、適切な溶媒に溶かし、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄することで遊離塩基とに変換することができた。
アミンアルキル化
Figure 2021535141
アミン（１当量）、アルキル化剤（１〜１．５当量）及びＫ２ＣＯ３又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２〜１０当量）のＭｅＣＮ又はＤＭＦ（３〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌアミン）中混合物を室温〜８０℃で４〜１６時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製して、所望のアミノ酢酸エステルを得た。使用されるアミンは、遊離塩基であることができるか、塩酸塩又は２塩酸塩などの塩であることができる。アミンの塩を用いてその反応を行う場合、追加当量の塩基が必要となり得る。
ケン化
Figure 2021535141
Ｒ１＝Ｍｅ又はエチルなどのある種のエステルの場合、そのエステルは塩基性条件下でケン化することができる。そのエステル（１当量）を、室温〜５０℃で１〜１６時間にわたりＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（３〜５当量）／ＭｅＯＨ（３〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌエステル）及び水（３〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌエステル）で処理した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望のカルボン酸生成物を得た。
Ｒ１＝ｔｅｒｔ−ブチルなどのある種のエステルの場合、そのエステルは酸性条件下でケン化することができる。そのエステル（１当量）を、室温〜５０℃で１〜１６時間にわたり４Ｎ ＨＣｌ（４〜１００当量）／１，４−ジオキサン（１〜２５ｍＬ／ｍｍｏｌエステル）で処理した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望のカルボン酸生成物を得た。
ペタシス反応
Figure 2021535141
アミンアルキル化／けん化手順に代わるものとして、ペタシス反応を使用して、ある種のアリール類縁体を製造することができる。アミン（１当量）アリールボロン酸又はアリールボロン酸エステル（１〜１．５当量）及び２−オキソ酢酸（１．５〜２当量）のＭｅＣＮ又はＤＭＦ（２〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌアミン）中混合物を５０〜８０℃で２〜１６時間撹拌した。反応物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望のアミノ酢酸を得た。
＜分析方法＞
分取ＨＰＬＣ方法
粗製の試料をＭｅＯＨに溶解し、Ｇｉｌｓｏｎ２１５装置、検出波長２１４ｎｍを使用して分取ＨＰＬＣで精製した。
分取ＨＰＬＣ Ａ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２１．２×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：Ａ 水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、Ｂ ＣＨ３ＣＮ；本文の通りの勾配溶離；流量：２０ｍＬ／分。
分取ＨＰＬＣ Ｂ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２１．２×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：Ａ 水（１０ｍＭギ酸）、Ｂ ＣＨ３ＣＮ；本文の通りの勾配溶離；流量：２０ｍＬ／分。
分取ＨＰＬＣ Ｃ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＯＢＤ Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ 水、Ｂ ＣＨ３ＣＮ；本文の通りの勾配溶離；流量：２０ｍＬ／分。
分取キラルＳＦＣ法
ＳＦＣ−８０（Ｔｈａｒ、Ｗａｔｅｒｓ）装置、検出波長２１４ｎｍを使用して、ラセミ生成物を、キラル分取ＳＦＣで個々のエナンチオマーに分離した。
分取キラルＳＦＣ Ａ：カラム：（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１、２０×２５０ｍｍ、５μｍ（Ｄｅｃｉａｌ）、カラム温度：３５℃、移動相：ＣＯ２／メタノール（０．２％メタノールアンモニア）＝６０／４０、流量：８０ｇ／分、背圧：１００ｂａｒ。
分取キラルＳＦＣ Ｂ：カラム：ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：３５℃、移動相：ＣＯ２／メタノール（０．２％ｍメタノールアンモニア）＝６０／４０、流量：８０ｇ／分、背圧：１００ｂａｒ。
分取キラルＳＦＣ Ｃ：カラム：ＡＳ ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：３５℃、移動相：ＣＯ２／メタノール（０．２％メタノールアンモニア）＝６０／４０、流量：８０ｇ分、背圧：１００ｂａｒ。
分取キラルＳＦＣ Ｄ：カラム：ＯＤ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：３５℃、移動相：ＣＯ２／メタノール（０．２％メタノールアンモニア）＝６０／４０、流量：８０ｇ／分、背圧：１００ｂａｒ。
分取キラルＳＦＣ Ｅ：カラム：Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＣ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：３５℃、移動相：ＣＯ２／メタノール（０．２％メタノールアンモニア）＝６０／４０、流量：８０ｇ／分、背圧：１００ｂａｒ。
分取キラルＳＦＣ Ｆ：カラム：ＯＺ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：３５℃、移動相：ＣＯ２／メタノール（０．２％メタノールアンモニア）＝６０／４０、流量：８０ｇ／分、背圧：１００ｂａｒ。
分取キラルＳＦＣ Ｇ：カラム：ＩＣ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：３５℃、移動相：ＣＯ２／メタノール（０．２％メタノールアンモニア）＝６０／４０、流量：８０ｇ／分、背圧：１００ｂａｒ。
分取キラルＳＦＣ Ｈ：カラム：（Ｓ，Ｓ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１、２０×２５０ｍｍ、５μｍ（Ｄｅｃｉａｌ）、カラム温度：３５℃、移動相：ＣＯ２／メタノール（０．２％メタノールアンモニア）＝６０／４０、流量：８０ｇ／分、背圧：１００ｂａｒ。
分析キラルＳＦＣ法
ＳＦＣ−８０（Ｔｈａｒ、Ｗａｔｅｒｓ）装置、検出波長２１４ｎｍを使用して、キラル生成物を、キラルＳＦＣで分析した：
キラルＳＦＣ Ａ：カラム：（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１、４．６×１００ｍｍ、５μｍ（Ｄｅｃｉａｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／メタノール（０．２％メタノールアンモニア）、本文の通りの定組成溶離、流量：４ｇ／分、背圧：１２０ｂａｒ。
キラルＳＦＣ Ｂ：カラム：ＡＤ ４．６×１００ｍｍ、５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／メタノール（０．２％メタノールアンモニア）、本文の通りの定組成溶離、流量：４ｇ／分、背圧：１２０ｂａｒ。
キラルＳＦＣ Ｃ：カラム：ＡＳ ４．６×１００ｍｍ、５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／メタノール（０．２％メタノールアンモニア）、本文の通りの定組成溶離、流量：４ｇ／分、背圧：１２０ｂａｒ。
キラルＳＦＣ Ｄ：カラム：ＯＤ ４．６×１００ｍｍ、５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／メタノール（０．２％メタノールアンモニア）、本文の通りの定組成溶離、流量：４ｇ／分、背圧：１２０ｂａｒ。
キラルＳＦＣ Ｅ：カラム：Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＣ４．６×１００ｍｍ、５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／メタノール（０．２％メタノールアンモニア）、本文の通りの定組成溶離、流量：４ｇ／分、背圧：１２０ｂａｒ。
キラルＳＦＣ Ｆ：カラム：ＯＺ ４．６×１００ｍｍ、５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／メタノール（０．２％メタノールアンモニア）、本文の通りの定組成溶離、流量：４ｇ／分、背圧：１２０ｂａｒ。
キラルＳＦＣ Ｇ：カラム：ＩＣ ４．６×１００ｍｍ、５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／メタノール（０．２％メタノールアンモニア）、本文の通りの定組成溶離、流量：４ｇ／分、背圧：１２０ｂａｒ。
キラルＳＦＣ Ｈ：カラム：（Ｓ，Ｓ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１、４．６×１００ｍｍ、５μｍ（Ｄｅｃｉａｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／メタノール（０．２％メタノールアンモニア）、本文の通りの定組成溶離、流量：４ｇ／分、背圧：１２０ｂａｒ。
キラルＳＦＣ Ｉ：カラム：ＩＣ ４．６×２５０ｍｍ、５μｍ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）、カラム温度：４０℃、移動相：ｎ−ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、本文の通りの定組成溶離、流量：１ｍＬ／分。
キラルＳＦＣ Ｊ：カラム：（Ｓ，Ｓ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１ ４．６×２５０ｍｍ、５μｍ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）、カラム温度：４０℃、移動相：ｎ−ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、本文の通りの定組成溶離、流量：１ｍＬ／分。
キラルＳＦＣ Ｋ：カラム：ＯＺ−Ｈ ４．６×２５０ｍｍ、５μｍ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）、カラム温度：４０℃、移動相：ｎ−ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、本文の通りの定組成溶離、流量：１ｍＬ／分。
キラルＳＦＣ Ｌ：カラム：キラルＰＡＫ ＩＧ ４．６×２５０ｍｍ、５μｍ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）、カラム温度：３５℃、移動相：ｎ−ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、本文の通りの定組成溶離、流量：１ｍＬ／分。
キラルＳＦＣ Ｍ：カラム：ＥｎａｎｔｉｏＰａｋ ＯＪ ４．６×２５０ｍｍ、５μｍ（Ｄｅｃｉａｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ｎ−ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、本文の通りの定組成溶離、流量：１ｍＬ／分。
＜中間体の合成＞
合成例で使用するために、下記の中間体を下記の手順に従って製造した。
（Ｒ）−７−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン２塩酸塩の製造
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021535141
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（１．０９ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモブチル）−２−メチル−１，３−ジオキソラン（１．２ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（２６０ｍｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を１００℃で６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１）によって精製して、所望の生成物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを無色油状物として得た（３８０ｍｇ）。収率２１％（ＥＳＩ ３３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−オキソヘキシルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021535141
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を、室温で２時間にわたりＨＣｌ／ジオキサンの溶液（４．０Ｍ、１０ｍＬ）で処理した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をアセトン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で希釈した。炭酸カリウムを加えてｐＨを８〜９に調節し、次にＢｏｃ２Ｏ（１．２４ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３攪拌し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １５：１）によって精製して、所望の生成物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−オキソヘキシルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを無色油状物として得た（８２０ｍｇ）。収率７３％（ＥＳＩ １８６（Ｍ−１００）＋、２３０（Ｍ−５６）＋）。
段階３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021535141
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−オキソヘキシルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（８２０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、２−アミノニコチンアルデヒド（４５６ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）及びピロリジン（２６５ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を８５℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １５：１）によって精製して、所望の生成物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを無色油状物として得た（７５０ｍｇ）。収率７０％（ＥＳＩ ３７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階４：（Ｒ）−７−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン２塩酸塩
Figure 2021535141
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５００ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中混合物を水素下に６０℃で６時間攪拌した。反応液を濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、室温で２時間にわたりＨＣｌ／ジオキサンの溶液（４．０Ｍ、４ｍＬ）で処理し、溶媒を減圧下に除去して、所望の生成物（Ｒ）−７−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン２塩酸塩（６００ｍｇ）を白色固体として得た。収率９６％（ＥＳＩ ２７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
（Ｒ）−５−メトキシ−７−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン２塩酸塩の製造
段階１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモブトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021535141
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のｎ−ヘプタン（１０ｍＬ）中溶液に水酸化ナトリウム５０％水溶液（５ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（４３．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び１，４−ジブロモブタン（１．５９５ｍＬ、１３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間攪拌し、次に冷却して室温とし、水（１０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、所望の生成物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモブトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを無色油状物として得た（６８６ｍｇ）。収率８０％（ＥＳＩ ３１４（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋）。
段階２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブタ−３−エンイルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021535141
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−ブロモブトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（５１２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に０℃で、ｔ−ＢｕＯＫ（４４６ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブタ−３−エンイルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを無色油状物として得た（３５５ｍｇ）。収率９０％（ＥＳＩ １８６（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋）。
段階３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021535141
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブタ−３−エンイルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（４８６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（脱水、２ｍＬ）中溶液にＡｒ下に、９−ＢＢＮ（０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、７．２ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で２時間攪拌し、冷却して室温とした。この溶液を２，４−ジクロロ−１，８−ナフチリジン（３６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１７３０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中混合物に加えた。反応液を９０℃で１．５時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１から１：１０）によって精製して、所望の生成物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色油状物として得た（３００ｍｇ）。収率４１％（ＥＳＩ ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階４：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−メトキシ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021535141
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（７６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＭｅ（４５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を還流下に終夜攪拌し、減圧下に濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（２０ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−メトキシ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを無色油状物として得た（６０ｍｇ）。収率８０％（ＥＳＩ ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階５：（Ｒ）−５−メトキシ−７−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン２塩酸塩
Figure 2021535141
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−メトキシ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、３０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中混合物を、風船水素下に３０℃で１７時間攪拌した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、室温で２時間にわたり４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を減圧下に除去して、所望の生成物（Ｒ）−５−メトキシ−７−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン２塩酸塩を無色油状物として得た（４５ｍｇ）。収率８８％（ＥＳＩ ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋）。
（Ｒ）−７−（５−（ピロリジン−３−イル）ペンチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン２塩酸塩の製造
段階１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヨードメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021535141
ＰＰｈ３（５．１１ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−イミダゾール（１．３３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、Ｉ２（４．９５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。０℃で３０分間攪拌後、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートのＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に除去した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１）によって精製して、所望の生成物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヨードメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを無色油状物として得た（３．７ｇ）。収率８０％。（ＥＳＩ ２５６（Ｍ＋Ｈ−５６）＋）。
段階２：（Ｒ）−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）トリフェニルホスホニウム
Figure 2021535141
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヨードメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（４．１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）によって精製して、粗生成物を得た。ジエチルエーテル（３０ｍＬ）をその粗生成物に加え、室温で３０分間攪拌し、濾過した。フィルターケーキを真空乾燥して、所望の生成物（Ｒ）−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムを白色固体として得た（５．６ｇ）。収率８４％。（ＥＳＩ Ｎ／Ａ）。
段階３：エチル４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタノエート
Figure 2021535141
エチル５−オキソヘキサノエート（２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（２．６ｇ、４２ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（４７８ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中溶液を還流下に６時間攪拌して、ディーン・スタークトラップによって水を除去した。溶媒を減圧下に除去し、及び残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１）によって精製して、所望の生成物エチル４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタノエートを無色油状物として得た（１．４ｇ、収率５０％）。（ＥＳＩ ２０３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階４：４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタナール
Figure 2021535141
エチル４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタノエート（５００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液にＡｒ下に−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ、３．７ｍＬ，３．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を−７８℃で３０分間攪拌し、水２０ｍＬを加え、昇温させて室温とし、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１）によって精製して、所望の生成物４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタナールを無色油状物として得た（２２０ｍｇ）。収率５６％。（ＥＳＩ １５９（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ペンタ−１−エンイル）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021535141
（Ｒ）−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）トリフェニルホスホニウム（２．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液にＮ２下に０℃で、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、５．４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタナール（５６５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ３：１）によって精製して、所望の生成物（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ペンタ−１−エンイル）ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色油状物として得た（５００ｍｇ）。収率４３％。（ＥＳＩ ２２６（Ｍ＋Ｈ−１００）＋）。
段階６：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−オキソヘプチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021535141
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ペンタ−１−エンイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）を加え、混合物をＨ２下に４０℃で終夜攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ＴｓＯＨ（２６４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）／アセトン（５ｍＬ）で処理した。混合物を室温で６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−オキソヘプチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色油状物として得た（２００ｍｇ）。収率４６％（ＥＳＩ １８４（Ｍ＋Ｈ−１００）＋）。
段階７：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021535141
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−オキソヘプチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、２−アミノニコチンアルデヒド（１５５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びピロリジン（９０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を終夜加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、所望の生成物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色油状物として得た（２２０ｍｇ）。収率５６％。（ＥＳＩ ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階８：（Ｒ）−７−（５−（ピロリジン−３−イル）ペンチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン２塩酸塩
Figure 2021535141
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、３０ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２下に４０℃で終夜攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、室温で２時間にわたりＨＣｌ／ジオキサン溶液（４．０Ｍ、５ｍＬ）で処理し、溶媒を減圧下に除去して、所望の生成物（Ｒ）−７−（５−（ピロリジン−３−イル）ペンチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン２塩酸塩を黄色油状物として得た（１６０ｍｇ）。収率８６％。（ＥＳＩ ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
（Ｒ）−７−（３−（ピロリジン−３−イルオキシ）プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン２塩酸塩の製造
段階１：２−（３−ブロモプロピル）−２−メチル−１，３−ジオキソラン
Figure 2021535141
磁気攪拌バー及びディーン・スタークトラップを取り付けた火炎乾燥丸底フラスコ中Ｎ２下に、５−ブロモペンタン−２−オン（２．０ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中溶液を、エチレングリコール（６．９３ｇ、１１１．７ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ（３８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１時間加熱還流し、放冷して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し（１００ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ４：１）によって精製して、所望の生成物を無色油状物として得た（１．５ｇ）。収率５９％。
段階２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロポキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021535141
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（８９４ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（２８７ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を０℃で１時間攪拌した。２−（３−ブロモプロピル）−２−メチル−１，３−ジオキソラン（１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を０℃で滴下し、反応混合物を１００℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１）によって精製して、所望の生成物を無色油状物として得た（５００ｍｇ）。収率３３％（ＥＳＩ ２１６（Ｍ＋Ｈ−１００）＋）。
段階３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−オキソペンチルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021535141
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロポキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１５１ｍｇ０．７９ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中混合物を室温で４時間攪拌した。反応液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物を無色油状物として得た（３８０ｍｇ）。収率８８％（ＥＳＩ １７２（Ｍ＋Ｈ−１００）＋）。
段階４：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（１，８−ナフチリジン−２−イル）プロポキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021535141
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−オキソペンチルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（３８０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、２−アミノニコチンアルデヒド（１７１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及びピロリジン（９９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）中混合物を終夜還流させた。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ４０：１）によって精製して、所望の生成物を無色油状物として得た（３１０ｍｇ）。収率６２％（ＥＳＩ ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階５：（Ｒ）−７−（３−（ピロリジン−３−イルオキシ）プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン２塩酸塩
Figure 2021535141
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（１，８−ナフチリジン−２−イル）プロポキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（３１０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、３０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中混合物を風船水素下に室温で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、２５℃で２時間にわたりＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）で処理した。溶媒を減圧下に除去して、（Ｒ）−７−（３−（ピロリジン−３−イルオキシ）プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン２塩酸塩を無色油状物として得た（２４０ｍｇ）。収率８３％（ＥＳＩ ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
（Ｒ）−７−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）ペンチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン２塩酸塩の製造
段階１：２−（５−ブロモペンチル）−２−メチル−１，３−ジオキソラン
Figure 2021535141
ディーン・スタークトラップを取り付けた三頸フラスコ中、７−ブロモヘプタン−２−オン（１４ｇ、７３ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）中溶液に、エタン−１，２−ジオール（１５ｇ、２５５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（２５１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０時間還流攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及びブラインで洗浄した。有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって分離して、２−（５−ブロモペンチル）−２−メチル−１，３−ジオキソランを得た（１６ｇ、９２％）。
段階２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ペンチルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021535141
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（３．５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（８３０ｍｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。２−（５−ブロモペンチル）−２−メチル−１，３−ジオキソラン（４．９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を氷水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。有機相を濃縮し、残留物を、シリカゲル（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）でクロマトグラフィー精製して、生成物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ペンチルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色油状物として得た（３．７ｇ、５７％）；（ＥＳＩ ３４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−オキソヘプチルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021535141
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ペンチルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のアセトン（７０ｍＬ）及び水（７ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（９２７ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、生成物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−オキソヘプチルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色油状物として得た（２．９９ｇ、９２％）；（ＥＳＩ ３００．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階４：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンチルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021535141
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−オキソヘプチルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．９ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、２−アミノニコチンアルデヒド（１．２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（５５８ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間還流攪拌した。次に、反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって分離して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンチルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た（２．４ｇ、６４％）；（純度９５％、ＵＶ＝２１４ｎｍ、ＥＳＩ ３８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階５：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンチルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021535141
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンチルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３００ｍｇ）を加えた。反応混合物について脱気及びＨ２パージを３回行い、４５℃でＨ２下に２０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンチルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色油状物として得た（２．５ｇ、１００％）；（ＥＳＩ ３９０．５（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階６：（Ｒ）−７−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）ペンチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン２塩酸塩
Figure 2021535141
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンチルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４ｍｏｌ／Ｌ、３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、（Ｒ）−７−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）ペンチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン２塩酸塩を黄色油状物として得た（２．９ｇ、１００％）；（ＥＳＩ ２９０．４（Ｍ−５５）＋）。
７−（５−（３−フルオロピロリジン−３−イル）ペンチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン２塩酸塩の製造
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ベンジルオキシ）ブチル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021535141
（（４−ブロモブトキシ）メチル）ベンゼン（９．４５ｇ、３８．８７ｍｍｏｌ）及びＭｇ（１．８９ｇ、７７．７４ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中混合物に、Ｉ２（２０２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で１時間攪拌した。冷却して室温とした後、混合物をｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（２．４ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中溶液に５℃で加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ５：１から２：１）によって精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ベンジルオキシ）ブチル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを黄色油状物として得た（１．７ｇ）。収率３８％（ＥＳＩ ２９４（Ｍ＋Ｈ−５６）＋）。
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ベンジルオキシ）ブチル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021535141
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ベンジルオキシ）ブチル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートａｓ（１．７ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）及びＢＡＳＴ（１０．７６ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中混合物を４０℃で２４時間攪拌した。反応液をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２０：１から１０：１）によって精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ベンジルオキシ）ブチル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートを明黄色油状物として得た（１．１ｇ）。収率６４％（ＥＳＩ ２９６（Ｍ＋Ｈ−５６）＋）。
段階３：（ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−３−（４−ヒドロキシブチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021535141
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ベンジルオキシ）ブチル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５％、１．１ｇ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中混合物を、水素下に４５℃で終夜攪拌した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−３−（４−ヒドロキシブチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを明黄色油状物として得た（７８０ｍｇ）。収率９５％（ＥＳＩ ２０６（Ｍ＋Ｈ−５６）＋）。
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−３−（４−ヨードブチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021535141
トリフェニルホスフィン（１．５８ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（４１１ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に５℃で、Ｉ２（８３５ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５℃で１５分間攪拌し、（ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−３−（４−ヒドロキシブチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（７８０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を５℃で１時間攪拌し、１５℃で減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２０：１から１０：１）によって精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−３−（４−ヨードブチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを明黄色油状物として得た（７００ｍｇ）。収率６３％（ＥＳＩ ３１６（Ｍ＋Ｈ−５６）＋）。
段階５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（１、８−ナフチリジン−２−イル）ペンチル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021535141
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１，１−ジフルオロ−４−ヨードブチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及び２−メチル−１，８−ナフチリジン（４０７ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液に０℃で、ＬｉＨＭＤＳ（２．８２ｍＬ、１Ｍ、２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（６ｍＬ）で反応停止し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製し、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（１、８−ナフチリジン−２−イル）ペンチル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートを明黄色固体として得た（３５０ｍｇ）。収率４８％（ＥＳＩ ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階６：７−（５−（３−フルオロピロリジン−３−イル）ペンチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン２塩酸塩
Figure 2021535141
３−（５−（１、８−ナフチリジン−２−イル）ペンチル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５％、２００ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中混合物を水素下に４５℃で終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。残留物に、室温で１、４−ジオキサン（２ｍＬ）及びＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ、４Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、減圧下に濃縮して、所望の生成物７−（５−（３−フルオロピロリジン−３−イル）ペンチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン２塩酸塩を明黄色固体として得た（１４０ｍｇ）。収率９３％（ＥＳＩ ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
２−（４−（（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）オキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン２塩酸塩の製造
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（ヘキサ−５−エン−１−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021535141
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（１２．８ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（１．１０２ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）及び６−ブロモ−１−ヘキセン（１３．７１ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）のヘプタン（２５６ｍＬ）中懸濁液に、水酸化ナトリウム（１２８ｍＬ、６８．４ｍｍｏｌ、５０重量％水溶液）を加えた。混合物を８０℃で２時間高攪拌し、冷却して室温とし、水で希釈し、ヘプタンで、そしてジエチルエーテル／ヘプタンで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（６００ｇシリカ、５％から１４％酢酸エチル／ヘプタン）による精製によって、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（ヘキサ−５−エン−１−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１４．９３ｇ）を得た。収率８１％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ５．８７−５．７４（ｍ、１Ｈ）、５．０５−４．９１（ｍ、２Ｈ）、４．０４−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．２７（ｍ、６Ｈ）、２．０７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．３８（ｍ、１１Ｈ）。
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−オキソペンチル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021535141
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（ヘキサ−５−エン−１−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１４．９３ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４２０ｍＬ）及び水（１４０ｍＬ）中溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（２６．１ｇ、１２２ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウム（１．５ｍＬ、０．２３２ｍｍｏｌ、４％水溶液）を加えた。１時間後、追加の過ヨウ素酸ナトリウム（５ｇ、２３．３８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（約６００ｇシリカ、２０％から５０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製した。これによって、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−オキソペンチル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１０．９７ｇ）を得た。収率７２％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ９．７７（ｓ、１Ｈ）、４．０３−３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．２７（ｍ、６Ｈ）、２．４７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（５−ヒドロキシヘプタ−６−エン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021535141
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−オキソペンチル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１０．９７ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液に０℃で、ビニルマグネシウムブロマイド（６６．４ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ、０．７Ｍ ＴＨＦ中溶液）を滴下した。１６時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（５−ヒドロキシヘプタ−６−エン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（７．６８ｇ）を得た。収率６３％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ５．９３−５．８０（ｍ、１Ｈ）、５．２８−５．１７（ｍ、１Ｈ）、５．１５−５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．１７−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、１Ｈ）、３．５２−３．２３（ｍ、６Ｈ）、２．０３−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．５０（ｍ、５Ｈ）、１．５０−１．３３（ｍ、１１Ｈ）。
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（７−（２−クロロピリジン−３−イル）−５−オキソヘプチル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021535141
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（５−ヒドロキシヘプタ−６−エン−１−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１０．４８ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−ヨードピリジン（４．１９ｇ、１７．５０ｍｍｏｌ）、塩化テトラブチルアンモニウム（０．４８６ｇ、１．７５０ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（３．６８ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）をアルゴン下にＤＭＦ（３５ｍＬ）に溶解／懸濁させ、アルゴンをこの混合物に１５分間吹き込んだ。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３９３ｇ、１．７５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して５０℃として２４時間経過させ、冷却して室温とし、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、２０％から５５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（７−（２−クロロピリジン−３−イル）−５−オキソヘプチル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．０５ｇ）を得た。収率４２％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．２５（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝７．５、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．２５（ｍ、６Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．４８（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。
段階５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−７−（２−クロロピリジン−３−イル）ヘプチル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021535141
（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．７９９ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（７−（２−クロロピリジン−３−イル）−５−オキソヘプチル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．０５ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（７．２４ｍＬ、２２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を加熱して５０℃として２０時間経過させ、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に投入し、１０分間攪拌し、２個の遠心バイアルに移し、７８００ｒｐｍで５分間遠心した。液体を分液漏斗に静かに入れた。次に、バイアルに酢酸エチルを満たし、高振盪し、７８００ｒｐｍで再度５分間遠心した。液体を分液漏斗中で合わせた。層を分離し、水相を酢酸エチルでもう一回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３００ｇシリカ、３５％から６５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−７−（２−クロロピリジン−３−イル）ヘプチル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．１５ｇ）を得た。収率７８％（ＥＳＩ ５１４／５１６（Ｍ＋Ｈ）＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．２７（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝６２．５、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝７．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、１Ｈ）、３．５４−３．２４（ｍ、６Ｈ）、３．１６−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．８７−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｓ、２Ｈ）、１．７７−１．５３（ｍ、５Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．３５−１．１１（ｍ、９Ｈ）。
段階６：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（５−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−７−（２−クロロピリジン−３−イル）ヘプチル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021535141
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−７−（２−クロロピリジン−３−イル）ヘプチル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．１５ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２７８ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（５−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−７−（２−クロロピリジン−３−イル）ヘプチル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．０５ｇ）を得た。収率８５％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．２８−８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．１５（ｍ、１Ｈ）、４．０３−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．２２（ｍ、７Ｈ）、３．１６−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．９６−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．８３（ｍ、４Ｈ）、１．８０−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．５１（ｍ、３Ｈ）、１．５１−１．３７（ｍ、１１Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）。
段階７：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（４−（１−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021535141
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（５−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−７−（２−クロロピリジン−３−イル）ヘプチル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．０５ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中溶液に、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．６０２ｇ、１．０４０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．３９ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にアルゴンを１５分間吹き込んだ。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１１７ｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を加え、反応液にアルゴンを１分間吹き込み、１００℃で１６時間攪拌し、冷却して室温とし、水で反応停止し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（４−（１−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（９２８ｍｇ）を得た。収率３６％（ＥＳＩ ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋）。その化合物をキラルＳＦＣによって分離して、立体異性体Ａ及び立体異性体Ｂを得た。装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ １００ ＳＦＣ ＵＶ指向システム；Ｗａｔｅｒｓ ２９９８ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ（ＰＤＡ）検出器；Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ；Ｍａｓｓｌｙｎｘ（商標名）ソフトウェア；ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ（商標名） Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｍａｎａｇｅｒ、Ａｃｑ。方法：Ｃｅｌｌ−２＿ｆ７０＿１０＿５０＿８ｍｎ＿ＳＷ＿１２０ｂａｒ、負荷：５０ｍｇ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ）、流量：７０ｍＬ／分、カラム温度：３５℃；ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：２０ｍＭアンモニア／メタノール、直線勾配：ｔ＝０分１０％Ｂ、ｔ＝５分５０％Ｂ、ｔ＝７．５分５０％Ｂ、ｔ＝８分１０％Ｂ。注入：Ｓａｎｄｗｉｃｈ １００μＬメタノール、検出ＰＤＡ：２１０〜３２０ｎｍ、回収：ＰＤＡ ＴＩＣに基づく。
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（４−（１−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート立体異性体Ａ：０．５８ｇ、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．０６−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．７３−６．６３（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．０３−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．２５（ｍ、６Ｈ）、２．９４−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．４９（ｍ、７Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．４３−１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｓ、９Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（４−（１−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート立体異性体Ｂ：０．４５ｇ、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．２０−８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．３１（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．８０（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．０４−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．２４（ｍ、６Ｈ）、２．８７−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．１１−１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．７６−１．４９（ｍ、６Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．４０−１．２７（ｍ、１０Ｈ）。
段階８：２−（４−（（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）オキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン立体異性体Ａ２塩酸塩
Figure 2021535141
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（４−（１−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート立体異性体Ａ（０．５８ｇ、１．２０９ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、塩酸（５ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ、４Ｎジオキサン中溶液）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、減圧下に濃縮し、メタノールと共留去した。ジエチルエーテルを加えたところ、生成物の緩やかな結晶化が開始した。終夜静置後、結晶化物を掻き取り、その取得物をジエチルエーテルで摩砕した。数時間後、固体を濾取し、新鮮なジエチルエーテルで洗い、真空乾燥して、所望の生成物２−（４−（（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）オキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン立体異性体Ａ・２塩酸塩（４３８ｍｇ）をベージュ固体として得た。収率１００％。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ２７６（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ７．７５−７．６６（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０−４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．３３（ｍ、３Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．１３−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．４６（ｍ、７Ｈ）、１．２３−１．１２（ｍ、１Ｈ）。比旋光度：３３．９° ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ、２２．７℃、５８９ｎｍ。
段階９：２−（４−（（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）オキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン立体異性体Ｂ２塩酸塩
Figure 2021535141
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（４−（１−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート立体異性体Ｂ（０．４５ｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、塩酸（５ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ、４Ｎジオキサン中溶液）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、減圧下に濃縮し、メタノールと共留去した。ジエチルエーテルを加えたところ、生成物の緩やかな結晶化が開始した。終夜静置後、結晶化物を掻き取り、その取得物をジエチルエーテルで摩砕した。数時間後、固体を濾取し、新鮮なジエチルエーテルで洗い、真空乾燥して、所望の生成物２−（４−（（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）オキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン立体異性体Ｂ・２塩酸塩（２８９ｍｇ）をベージュ固体として得た。収率８５％。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ２７６（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ７．７４−７．６６（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０−４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．３３（ｍ、３Ｈ）、３．２９−３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．９６−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．１３−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．４４（ｍ、７Ｈ）。比旋光度：−４８．３° ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ、２２．７℃、５８９ｎｍ。
下記の方法を用いて、化合物１〜２１を製造した。
［実施例１］：２−（２−シクロプロピルフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物１−Ｅ１及び１−Ｅ２）の製造
段階１：エチル２−（２−シクロプロピルフェニル）アセテート
Figure 2021535141
エチル２−（２−ブロモフェニル）アセテート（５．０ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３．５４ｇ、４１．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９２２ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．７３ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（１５．３ｇ、７２．０１ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）及び水（７．５ｍＬ）中混合物を、１２０℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２０：１）によって精製して、所望の生成物エチル２−（２−シクロプロピルフェニル）アセテートを無色油状物として得た（４．０ｇ）。収率９５％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２１−７．１８（ｍ、４Ｈ）、４．１８−４．１６（ｑ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、１．５２−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．２９−１．１８（ｔ、３Ｈ）、０．９４−０．６４（ｍ、４Ｈ）。
段階２：エチル２−ブロモ−２−（２−シクロプロピルフェニル）アセテート
Figure 2021535141
エチル２−（２−シクロプロピルフェニル）アセテート（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中溶液に−７８℃で、２．０ＭリチウムジイソプロピルアミドのＴＨＦ／ヘキサン中溶液（６．２ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を−７８℃で３０分間攪拌した。次に、クロロトリメチルシラン（１．３ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、反応液を−７８℃でさらに３０分間攪拌した。次に、ＮＢＳ（１．５ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を加え、反応液を−７８℃で１時間攪拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で反応停止し、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１）によって精製して、所望の生成物エチル２−ブロモ−２−（２−シクロプロピルフェニル）アセテートを黄色油状物として得た（３５０ｍｇ）。収率２５％。
段階３：エチル２−（２−シクロプロピルフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）アセテート
Figure 2021535141
エチル２−ブロモ−２−（２−シクロプロピルフェニル）アセテート（３５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−７−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（３４１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５１３ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中混合物を６０℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ２０：１）によって精製して、所望の生成物エチル２−（２−シクロプロピルフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテートを黄色油状物として得た（１５０ｍｇ）。収率２５％（ＥＳＩ ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階４：２−（２−シクロプロピルフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物１−Ｅ１及び１−Ｅ２）
Figure 2021535141
エチル２−（２−シクロプロピルフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、６０℃で２時間にわたりＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（５２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０％から６５％ＭｅＣＮ）によって精製して、化合物１を白色固体として得た（１１０ｍｇ、収率７７％）。そのラセミ体生成物を分取キラルＳＦＣ Ａによって分離して、ジアステレオマー生成物である化合物１−Ｅ１（２５ｍｇ）及び化合物１−Ｅ２（２６ｍｇ）を白色固体として得た。
化合物１−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４５０．６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、１Ｈ）、３．７２−３．３２（ｍ、６Ｈ）、３．２４−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１−１．９５（ｍ、３Ｈ）、１．９４−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．０５−０．８７（ｍ、３Ｈ）、０．６７−０．３８（ｍ、１Ｈ）。キラルＳＦＣ Ａ（４５％ＭｅＯＨ）：ｅｅ９８％、Ｒｔ＝１．９７分。
化合物１−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４５０．６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、１Ｈ）、３．７２−３．３２（ｍ、６Ｈ）、３．２４−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１−１．９５（ｍ、３Ｈ）、１．９４−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．０５−０．８７（ｍ、３Ｈ）、０．６７−０．３８（ｍ、１Ｈ）。キラルＳＦＣ Ａ（４５％ＭｅＯＨ）：ｅｅ９８％、Ｒｔ＝２．５９分。
［実施例２］：２−（２−シクロプロポキシフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物２−Ｅ１及び２−Ｅ２）の製造
段階１：１−ブロモ−２−シクロプロポキシベンゼン
Figure 2021535141
２−ブロモフェノール（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、ブロモシクロプロパン（４．６ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５．２ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を管中で密閉し、マイクロ波によって１４０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）によって精製して、所望の生成物を無色油状物として得た（４００ｍｇ）。収率１７％１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．８８−６．８４（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．８０（ｍ、１Ｈ）、０．９０−０．８２（ｍ、４Ｈ）。
段階２：２−シクロプロポキシフェニルボロン酸
Figure 2021535141
１−ブロモ−２−シクロプロポキシベンゼン（８００ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、４．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液をＡｒ下に−７８℃で１時間攪拌した。トリメチルボレート（７７９ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を滴下し、反応液を−７８℃でさらに１時間攪拌し、ゆっくり昇温させて室温とし、終夜攪拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２０ｍＬ）を加え、反応液を室温で３０分間攪拌し、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、所望の生成物を白色固体として得た（４００ｍｇ）。収率：６０％（ＥＳＩ：１７８［Ｍ−Ｈ］−）。
段階３：２−（２−シクロプロポキシフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物２−Ｅ１及び２−Ｅ２）
Figure 2021535141
２−シクロプロポキシフェニルボロン酸（４００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−７−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（４７６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及び２−オキソ酢酸（３０４ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物を室温で８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０％から６５％ＭｅＣＮ）によって精製して、化合物２を白色固体として得た（２０５ｍｇ、収率２６％）。そのラセミ体生成物を分取キラルＳＦＣ Ａによって分離して、ジアステレオマー生成物である化合物２−Ｅ１（１１０ｍｇ）及び化合物２−Ｅ２（７９ｍｇ）を白色固体として得た。
化合物２−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、１Ｈ）、４．１８−４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．３６（ｍ、５Ｈ）、３．２７−３．０１（ｍ、３Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９−１．５５（ｍ、８Ｈ）、０．８５−０．７０（ｍ、４Ｈ）。キラルＳＦＣ Ａ（４０％ＭｅＯＨ）：ｅｅ８５．４％、Ｒｔ＝２．３９分。
化合物２−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、１Ｈ）、４．１５−４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９２−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．３６（ｍ、５Ｈ）、３．２７−３．１４（ｍ、３Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０−１．５５（ｍ、８Ｈ）、０．８５−０．７０（ｍ、４Ｈ）。キラルＳＦＣ Ａ（４０％ＭｅＯＨ）：ｅｅ９５．４％、Ｒｔ＝３．２７分。
［実施例３］：２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンチル）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物３−Ｅ１及び３−Ｅ２）の製造
段階１：３−ブロモ−２−シクロプロピルピリジン
Figure 2021535141
２，３−ジブロモピリジン（３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）及びシクロプロピル亜鉛（ＩＩ）ブロマイド（７６ｍＬ、０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（７４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下に７０℃で４時間攪拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１）によって精製して、所望の生成物３−ブロモ−２−シクロプロピルピリジンを黄色油状物として得た（１．２ｇ）。収率４８％（ＥＳＩ １９８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階２：エチル２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシアセテート
Figure 2021535141
ＥｔＭｇＢｒ（１Ｍ、３．６５ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に０℃でＮ２下に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．９ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を０℃で３０分間攪拌し、３−ブロモ−２−シクロプロピルピリジン（１．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を−１０℃で加えた。混合物をその温度で３０分間攪拌し、エチル２−オキソアセテート（５０％トルエン中溶液、５ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で２時間攪拌し、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１）によって精製して、所望の生成物エチル２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシアセテートを黄色油状物として得た（７００ｍｇ）。収率５２％（ＥＳＩ ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階３：エチル２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（メチルスルホニルオキシ）アセテート
Figure 2021535141
エチル２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシアセテート（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４１１ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に０℃で、ＭｓＣｌ（２３２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌し、減圧下に濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ４：１）によって精製して、所望の生成物エチル２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（メチルスルホニルオキシ）アセテートを黄色油状物として得た（１９０ｍｇ）。収率４７％（ＥＳＩ ３００（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階４：エチル２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンチル）ピロリジン−１−イル）アセテート
Figure 2021535141
（Ｒ）−７−（５−（ピロリジン−３−イル）ペンチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン塩酸塩（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、エチル２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（メチルスルホニルオキシ）アセテート（２８６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３３７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物を、５０℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝０％から２０％）によって精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た（２４５ｍｇ）。収率５４％（ＥＳＩ ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階２：２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンチル）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物３−Ｅ１及び３−Ｅ２）
Figure 2021535141
エチル２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンチル）ピロリジン−１−イル）アセテート（２４５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、室温で２時間にわたりＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（２１０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０％から６０％ＭｅＣＮ）によって精製して、化合物３を白色固体として得た（１１０ｍｇ、収率４８％）。そのラセミ体生成物を分取キラルＳＦＣ Ｈによって分離して、ジアステレオマー生成物である化合物３−Ｅ１（４２ｍｇ）及び化合物３−Ｅ２（４５ｍｇ）を白色固体として得た。
化合物３−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．３９（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、１Ｈ）、３．４０−３．３１（ｍ、３Ｈ）、３．１５−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．８４−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．３６−２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．５７（ｍ、３Ｈ）、１．４４−１．２６（ｍ、７Ｈ）、１．０８−１．０５（ｍ、２Ｈ）、０．９３−０．９０（ｍ、１Ｈ）。キラルＳＦＣ Ｈ（４５％ＭｅＯＨ）：ｅｅ９２％、Ｒｔ＝２．１１分。
化合物３−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．３６（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、１Ｈ）、３．５１−３．３６（ｍ、３Ｈ）、３．２０−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．２９（ｍ、７Ｈ）、２．１４−２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．５７（ｍ、３Ｈ）、１．４３３−１．２３（ｍ、７Ｈ）、１．０６−１．０１（ｍ、２Ｈ）、０．９２−０．８８（ｍ、１Ｈ）。キラルＳＦＣ Ｈ（４５％ＭｅＯＨ）：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝３．７７分。
［実施例４］：２−（２−シクロプロピル−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物４−Ｅ１及び４−Ｅ２）の製造
段階１：２−シクロプロピル−５−フルオロアニリン
Figure 2021535141
２−ブロモ−５−フルオロアニリン（３．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２．７ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（４４０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３５２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２０ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中混合物を１００℃で４時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１）によって精製して、所望の生成物を無色油状物として得た（１．８ｇ）。収率７５％（ＥＳＩ：１５２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
段階２：１−シクロプロピル−４−フルオロ−２−ヨードベンゼン
Figure 2021535141
２−シクロプロピル−５−フルオロアニリン（１．８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を、パラ−トルエンスルホン酸１水和物（６．８ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）中溶液に加えた。反応液を室温で１０分間攪拌し、冷却して１０℃とした。亜硝酸ナトリウム（２．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（４．０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中溶液を３０分かけて滴下した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ９〜１０の塩基性とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び１０％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１）によって精製して、所望の生成物を無色油状物として得た（１．３ｇ）。収率４２％（ＥＳＩ：Ｎ／Ａ）。
段階３：２−シクロプロピル−５−フルオロフェニルボロン酸
Figure 2021535141
１−シクロプロピル−４−フルオロ−２−ヨードベンゼン（１．３ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．２ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液をＡｒ下に−７８℃で１時間攪拌した。トリメチルボレート（１．０ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴下し、反応液を−７８℃でさらに１時間攪拌し、ゆっくり昇温させて室温とし、終夜攪拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌し、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、所望の生成物を白色固体として得た（５００ｍｇ）。収率：５６％（ＥＳＩ：１７９［Ｍ−Ｈ］−）。
段階４：２−（２−シクロプロピル−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物４−Ｅ１及び４−Ｅ２）
Figure 2021535141
２−シクロプロピル−５−フルオロフェニルボロン酸（２００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−７−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（３０６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及び２−オキソ酢酸（１２３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中混合物を６０℃で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０％から６５％ＭｅＣＮ）によって精製して、化合物４を白色固体として得た（１２０ｍｇ、収率２３％）。そのラセミ体生成物を分取キラルＳＦＣ Ａによって分離して、ジアステレオマー生成物である化合物４−Ｅ１（３４ｍｇ）及び化合物４−Ｅ２（４１ｍｇ）を白色固体として得た。
化合物４−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４１（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．０１（ｍ、３Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、１Ｈ）、３．５５−３．０５（ｍ、８Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９−２．０５（ｍ、３Ｈ）、１．９２−１．５５（ｍ、６Ｈ）、０．９５−０．８０（ｍ、３Ｈ）、０．５５−０．５０（ｍ、１Ｈ）。キラルＳＦＣ Ａ（３５％ＭｅＯＨ）：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝２．６９分。
化合物４−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４１（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．０１（ｍ、３Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、１Ｈ）、３．５４−３．１９（ｍ、８Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．１４（ｍ、３Ｈ）、１．９２−１．５５（ｍ、６Ｈ）、０．９８−０．８５（ｍ、３Ｈ）、０．５５−０．５０（ｍ、１Ｈ）。キラルＳＦＣ Ａ（３５％ＭｅＯＨ）：ｅｅ９７％、Ｒｔ＝３．２６分。
［実施例５］：２−（２−シクロプロピルフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロポキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物５−Ｅ１及び５−Ｅ２）の製造
段階１：２−（２−シクロプロピルフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロポキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物５−Ｅ１及び５−Ｅ２）
Figure 2021535141
２−シクロプロピルフェニルボロン酸（１０２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−７−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（１４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び２−オキソ酢酸（４７ｍｇ０．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物を室温で８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０％から６５％ＭｅＣＮ）によって精製して、化合物５を白色固体として得た（９５ｍｇ、収率５２％）。そのラセミ体生成物を分取キラルＳＦＣ Ｈによって分離して、ジアステレオマー生成物である化合物５−Ｅ１（１５ｍｇ）及び化合物５−Ｅ２（９ｍｇ）を白色固体として得た。
化合物５−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４３６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．１２（ｍ、４Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、１Ｈ）、３．５５−３．２２（ｍ、８Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０−２．１３（ｍ、３Ｈ）、１．９２−１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．０８−０．９０（ｍ、３Ｈ）、０．６５−０．５５（ｍ、１Ｈ）。キラルＳＦＣ Ｈ（３５％ＭｅＯＨ）：ｅｅ９８％、Ｒｔ＝２．７４分。
化合物５−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４３６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．１２（ｍ、４Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、１Ｈ）、３．５５−３．０９（ｍ、８Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５−２．００（ｍ、３Ｈ）、１．９３−１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．０８−０．９０（ｍ、３Ｈ）、０．６５−０．５５（ｍ、１Ｈ）。キラルＳＦＣ Ｈ（３５％ＭｅＯＨ）：ｅｅ９９％、Ｒｔ＝３．５５分。
［実施例６］：２−（２，６−ジシクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物６−Ｅ１及び６−Ｅ２）の製造
段階１：２，６−ジシクロプロピルピリジン−３−アミン
Figure 2021535141
エチル２，６−ジブロモピリジン−３−アミン（６．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６．１４ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２６７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（６６８ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（１７．７ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中混合物を、１２０℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ４：１）によって精製して、所望の生成物２，６−ジシクロプロピルピリジン−３−アミンを無色油状物として得た（３．０ｇ）。収率９５％（ＥＳＩ １７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階２：２，６−ジシクロプロピルピリジン−３−アミン
Figure 2021535141
エチル２，６−ジシクロプロピルピリジン−３−アミン（３．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６６ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）及び臭化第一銅（１７．７ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中混合物を６５℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ６：１）によって精製して、所望の生成物３−ブロモ−２，６−ジシクロプロピルピリジンを黄色油状物として得た（８２０ｍｇ）。収率２０％（ＥＳＩ ２３９．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，６−ジシクロプロピルピリジン−３−イル）アセテート
Figure 2021535141
３−ブロモ−２，６−ジシクロプロピルピリジン（８００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）ブロマイド溶液０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液（２６．９ｍＬ、１３．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＱｐｈｏｓ（１２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中混合物を６５℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ４：１）によって精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，６−ジシクロプロピルピリジン−３−イル）アセテートを黄色油状物として得た（５５０ｍｇ）。収率６０％（ＥＳＩ ２７４．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−（２，６−ジシクロプロピルピリジン−３−イル）アセテート
Figure 2021535141
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，６−ジシクロプロピルピリジン−３−イル）アセテート（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド溶液２．０Ｍ ＴＨＦ中溶液／ヘキサン（１．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を−７８℃で３０分間攪拌し、クロロトリメチルシラン（２９７ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を加えた。反応液を−７８℃でさらに３０分間攪拌した。次に、ＮＢＳ（３２５ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、反応液を−７８℃で１時間攪拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で反応停止し、減圧下に濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ４：１）によって精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−（２，６−ジシクロプロピルピリジン−３−イル）アセテートを黄色油状物として得た（８０ｍｇ）。収率２１％（ＥＳＩ ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，６−ジシクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート
Figure 2021535141
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−（２，６−ジシクロプロピルピリジン−３−イル）アセテート（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（（Ｒ）−７−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（６４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中混合物を６０℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ２０：１）によって精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，６−ジシクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテートを黄色油状物として得た（９０ｍｇ）。収率７２％（ＥＳＩ ５４７（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階６：２−（２，６−ジシクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物６−Ｅ１及び６−Ｅ２）
Figure 2021535141
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，６−ジシクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、２５℃で２時間にわたりＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）で処理した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０％から６５％ＭｅＣＮ）によって精製して、ジアステレオマー生成物である化合物６−Ｅ１（１１ｍｇ）及び化合物６−Ｅ２（３８ｍｇ）を白色固体として得た。
化合物６−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４９１．６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、１Ｈ）、３．７６−３．４０（ｍ、６Ｈ）、３．３１−３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．７９−２．６６（ｍ、４Ｈ）、２．３９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｓ、２Ｈ）、１．９８−１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．７６−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．２５−１．１４（ｍ、１Ｈ）、１．０６−０．７２（ｍ、８Ｈ）。
化合物６−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４９１．６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、１Ｈ）、３．７６−３．４０（ｍ、６Ｈ）、３．３１−３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．７９−２．６６（ｍ、４Ｈ）、２．３９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｓ、２Ｈ）、１．９８−１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．７６−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．２５−１．１４（ｍ、１Ｈ）、１．０６−０．７２（ｍ、８Ｈ）。
［実施例７］：２−（２−（イソプロポキシメチル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物７−Ｅ１及び７−Ｅ２）の製造
段階１：１−ブロモ−２−（イソプロポキシメチル）ベンゼン
Figure 2021535141
イソプロパノール（０．７２ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に０℃で、ＮａＨ（４８０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で０．５時間攪拌し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼン（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で１６時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物１−ブロモ−２−（イソプロポキシメチル）ベンゼン（１．６ｇ）を得た。収率５８％（ＥＳＩ ２２９（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階２：２−（イソプロポキシメチル）フェニルボロン酸
Figure 2021535141
１−ブロモ−２−（イソプロポキシメチル）ベンゼン（３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に−７８℃で、ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ、０．６ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を−７８℃で１時間攪拌し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のトリメチルボレート（５００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で１時間攪拌し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、所望の生成物２−（イソプロポキシメチル）フェニルボロン酸を白色固体として得た（１２０ｍｇ）。収率：４７％（ＥＳＩ １９３（Ｍ−Ｈ）−。
段階３：２−（２−（イソプロポキシメチル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物７−Ｅ１及び７−Ｅ２）
Figure 2021535141
（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１３１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２−（イソプロポキシメチル）フェニルボロン酸（１２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び５０％２−オキソ酢酸（９２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中混合物を７０℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ｂ（３０％から６５％ＭｅＣＮ）によって精製して、ジアステレオマー生成物である化合物７−Ｅ１（４０ｍｇ）及び化合物７−Ｅ２（３４ｍｇ）をＨＣＯＯＨ塩として得た。
化合物７−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．３３（ｓ、２Ｈ）、７．６８−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．４２（ｍ、３Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、１Ｈ）、４．９０−４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．５２−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．２３−４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．４４（ｍ、７Ｈ）、３．２１−３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．８１−１．６０（ｍ、１２Ｈ）、１．２５−１．２３（ｍ、６Ｈ）。
化合物７−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．３３（ｓ、２Ｈ）、７．６５−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．４２（ｍ、３Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、１Ｈ）、４．８６−４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．２６−４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．４０（ｍ、５Ｈ）、３．２６−３．２２（ｍ、３Ｈ）、２．８１−１．６０（ｍ、１２Ｈ）、１．２８−１．２３（ｍ、６Ｈ）。
［実施例８］：２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物８）の製造
段階１：１−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−４−フルオロベンゼン
Figure 2021535141
ＮａＨ（６０％、６００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を、２−メチルプロパン−２−オール（７．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間攪拌し、２−ブロモ−１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（２．６８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で終夜攪拌し、冷却して室温とし、水（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １５：１）によって精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た（３００ｍｇ）。収率１１％（ＥＳＩ ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階２：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−４−フルオロフェニルボロン酸
Figure 2021535141
ｎ−ＢｕＬｉ（０．４ｍＬ、２．５Ｍヘキサン中溶液、１ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−４−フルオロベンゼン（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びトリイソプロピルボレート（１８８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、２５℃でさらに１時間攪拌した。混合物をＨＣｌ水溶液（２Ｎ）でｐＨ＝５として反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１）によって精製して、所望の生成物を無色油状物として得た（７０ｍｇ）。収率５４％（ＥＳＩ ２２５（Ｍ−Ｈ）−）。
段階３：２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物８）
Figure 2021535141
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−４−フルオロフェニルボロン酸（７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−オキソ酢酸（８８ｍｇ、５０％水溶液、０．６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−７−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（９１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中混合物を６０℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３３％から６５％ＭｅＣＮ）によって精製して、化合物８を白色固体として得た（２２ｍｇ、収率１３％）。
化合物８ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５０−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１−４．７４（ｍ、２Ｈ）、４．５５−４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｓ、１Ｈ）、３．５５−３．３２（ｍ、６Ｈ）、３．２０−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７２−２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．２５−１．５５（ｍ、８Ｈ）、１．３４−１．２８（ｍ、９Ｈ）。
［実施例９］：２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（３−フルオロ−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンチル）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物９−Ｅ１及び９−Ｅ２）の製造
段階１：エチル２−クロロ−２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）アセテート
Figure 2021535141
エチル２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシアセテート（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（５ｍＬ）中溶液を室温で１７時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ４：１）によって精製して、所望の生成物エチル２−クロロ−２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）アセテートを黄色油状物として得た（２１０ｍｇ）。収率３９％（ＥＳＩ ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階２：エチル２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（３−フルオロ−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンチル）ピロリジン−１−イル）アセテート
Figure 2021535141
７−（５−（３−フルオロピロリジン−３−イル）ペンチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（２３０ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロ−２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）アセテート（３７８ｍｇ、１．５８０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２６２ｍｇ、１．８９６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中混合物を６０℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ２０：１）によって精製して、所望の生成物エチル２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（３−フルオロ−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンチル）ピロリジン−１−イル）アセテートを黄色油状物として得た（１２０ｍｇ）。収率３８％（ＥＳＩ ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階３：２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（３−フルオロ−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンチル）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物９−Ｅ１及び９−Ｅ２）
Figure 2021535141
エチルエチル２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（３−フルオロ−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンチル）ピロリジン−１−イル）アセテート（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、６０℃で２時間にわたりＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０％から６５％ＭｅＣＮ）によって精製して、化合物９を白色固体として得た（６０ｍｇ、収率５３％）。そのラセミ体生成物を分取キラルＳＦＣ Ｆによって分離して、ジアステレオマー生成物である化合物９−Ｅ１（１０ｍｇ）及び化合物９−Ｅ２（１０ｍｇ）を白色固体として得て、それらはそれぞれ２つの立体異性体の混合物であった。
化合物９−Ｅ１（２つの立体異性体の混合物） ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４６７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、１Ｈ）、３．４０−２．９５（ｍ、６Ｈ）、２．８０−２．５０（ｍ、５Ｈ）、２．２５−１．２０（ｍ、１２Ｈ）、１．１０−０．８５（ｍ、４Ｈ）。キラルＳＦＣ Ｆ（４５％ＭｅＯＨ）：ｅｅ７６％、Ｒｔ＝２．７２分。
化合物９−Ｅ１（２つの立体異性体の混合物） ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４６７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（ｍ、２Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｓ、１Ｈ）、３．４５−２．９５（ｍ、６Ｈ）、２．８０−２．５０（ｍ、５Ｈ）、２．２５−１．２０（ｍ、１２Ｈ）、１．１０−０．８５（ｍ、４Ｈ）。キラルＳＦＣ Ｆ（４５％ＭｅＯＨ）：ｅｅ５３％、Ｒｔ＝３．３６分。
［実施例１０］：２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物１０）の製造
段階１：エチル２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート
Figure 2021535141
（Ｒ）−５−メトキシ−７−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン塩酸塩（２１５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロ−２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）アセテート（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２４５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中混合物を還流下に２４時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ２０：１）によって精製して、所望の生成物エチル２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテートを黄色油状物として得た（８０ｍｇ）。収率２５％（ＥＳＩ ５０９（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階２：２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物１０）
Figure 2021535141
エチル２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート（１０５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、室温で１７時間にわたりＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（８７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０％から６５％ＭｅＣＮ）によって精製して、化合物１０を白色固体として得た（２５ｍｇ、収率２５％）。
化合物１０ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．２６−８．２５（ｍ、１Ｈ）、８．０８−８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．２６−６．２４（ｍ、１Ｈ）、４．５７−４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．０８−４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、１Ｈ）、３．４６−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．２５−２．５０（ｍ、７Ｈ）、２．１０−１．５０（ｍ、８Ｈ）、１．１０−０．８０（ｍ、４Ｈ）。
［実施例１１］：２−（２−シクロブチルピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物１１−Ｅ１及び１１−Ｅ２）の製造
段階１：３−ブロモ−２−シクロブチルピリジン
Figure 2021535141
マグネシウム削片（６１２ｍｇ、２５．５ｍｍｏｌ）及びシクロブチルブロマイド（３．４ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物を、マグネシウムが完全に溶けるまで、６０℃で３時間加熱した。溶液を冷却して−７８℃とし、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＺｎＣｌ２（３．４８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた白色懸濁液を徐々に昇温させて室温とし、１時間攪拌した。次に、２，３−ジブロモピリジン（４ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（９８３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を反応液に加えた。混合物をＮ２下に６０℃で１時間攪拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物３−ブロモ−２−シクロプロピルピリジンを黄色油状物として得た（２．３ｇ）。収率９４％（ＥＳＩ ２１２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階２：エチル２−（２−シクロブチルピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシアセテート
Figure 2021535141
ＥｔＭｇＢｒ（１Ｍ、６．５４ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に０℃でＮ２下に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、５．２ｍＬ、１３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で３０分間攪拌し、−１０℃で３−ブロモ−２−シクロブチルピリジン（２．３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を加えた。混合物をその温度で３０分間攪拌した。次に、エチル２−オキソアセテート（５０％トルエン中溶液、８．９ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃で２時間攪拌し、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液２０ｍＬに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、所望の生成物エチル２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシアセテートを黄色油状物として得た（１．１ｇ）。収率４３％（ＥＳＩ ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階３：エチル２−クロロ−２−（２−シクロブチルピリジン−３−イル）アセテート
Figure 2021535141
エチル２−（２−シクロブチルピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシアセテート（４８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（５ｍＬ）中溶液を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物エチル２−クロロ−２−（２−シクロブチルピリジン−３−イル）アセテートを黄色油状物として得た（３１０ｍｇ）。収率４７％（ＥＳＩ ２５４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階４：エチル２−（２−シクロブチルピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート
Figure 2021535141
エチル２−クロロ−２−（２−シクロブチルピリジン−３−イル）アセテート（３１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−７−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（３７０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４６４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物を５０℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝０％から１０％）によって精製して、所望の生成物エチル２−（２−シクロブチルピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテートを無色油状物として得た（１６５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）。収率２８％（ＥＳＩ ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階５：２−（２−シクロブチルピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物１１−Ｅ１及び１１−Ｅ２）
Figure 2021535141
エチル２−（２−シクロブチルピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート（１６５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、室温で２時間にわたりＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０％から６０％ＭｅＣＮ）によって精製して、化合物１１を白色固体として得た（１１０ｍｇ、収率７０％）。そのラセミ体生成物を分取キラルＳＦＣ Ａによって分離して、ジアステレオマー生成物である化合物１１−Ｅ１（３５ｍｇ）及び化合物１１−Ｅ２（３５ｍｇ）を白色固体として得た。
化合物１１−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．５４（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９−７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｓ、１Ｈ）、４．２６−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．３８（ｍ、４Ｈ）、３．２２−３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．７５−２．５５（ｍ、５Ｈ）、２．４４−２．３３（ｍ、３Ｈ）、２．１３−２．０５（ｍ、３Ｈ）、１．９２−１．８７（ｍ、３Ｈ）、１．７９−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．６３（ｍ、２Ｈ）。キラルＳＦＣ Ｅ（４５％ＭｅＯＨ）：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝２．９９分。
化合物１１−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．５５（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０−７．２２（ｍ、２Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｓ、１Ｈ）、４．２０−４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．３９（ｍ、５Ｈ）、３．２４−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．０１−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．５９（ｍ、５Ｈ）、２．４２−２．３０（ｍ、３Ｈ）、２．０８−２．０２（ｍ、３Ｈ）、１．９２−１．６４（ｍ、７Ｈ）。キラルＳＦＣ Ｅ（４５％ＭｅＯＨ）：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝５．２１分。
［実施例１２］：２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）酢酸（化合物１２）の製造
段階１：メチル２−（２−ヨードフェニル）アセテート
Figure 2021535141
２−（２−ヨードフェニル）酢酸（３．６７ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中溶液に濃Ｈ２ＳＯ４ ２ｍＬを加えた。反応液を８５℃で２時間攪拌し、減圧下に濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝７〜８に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、所望の生成物メチル２−（２−ヨードフェニル）アセテート（３．７ｇ）を橙赤色油状物として得た。収率９６％（ＥＳＩ ２７７（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階２：メチル２−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）アセテート
Figure 2021535141
メチル２−（２−ヨードフェニル）アセテート（８２８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９４５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（６３６ｍｇ、６．ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中混合物をＮ２下に９０℃で終夜攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１）によって精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−メトキシプロパン−２−イル）イソクロマン−５−イル）アセテートを淡橙赤色油状物として得た（４８８ｍｇ）。収率７０％（ＥＳＩ ２５５．１（Ｍ＋Ｎａ）＋）。
段階３：メチル２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）アセテート
Figure 2021535141
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−メトキシプロパン−２−イル）イソクロマン−５−イル）アセテート（４８８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％、１２０ｍｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を、風船水素下に３５℃で６時間攪拌した。反応液を濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物メチル２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）アセテート（４６０ｍｇ）を無色油状物として得た。収率９５％（ＥＳＩ ２３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−（３−（２−メトキシプロパン−２−イル）イソクロマン−５−イル）アセテート
Figure 2021535141
２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）アセテート（２３４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド溶液２．０Ｍ ＴＨＦ中溶液／ヘキサン（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を−７８℃で２０分間攪拌した。次に、クロロトリメチルシラン（２１８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液を加え、反応液を−７８℃でさらに１０分間攪拌した。次に、ＮＢＳ（３５６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を加え、反応液を−７８℃で１０分間攪拌し、水（１０ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び水で洗浄し、減圧下に濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得た（３２０ｍｇ）。収率４８％（ＥＳＩ ３１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階５：メチル２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）アセテート
Figure 2021535141
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−（３−（２−メトキシプロパン−２−イル）イソクロマン−５−イル）アセテート（３２０ｍｇ、純度４７％、０．４８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−７−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（１３２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１８６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）中混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を水（８ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製して、メチル２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）アセテートを白色固体として得た（１３５ｍｇ）。収率５５％（ＥＳＩ ５０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階６：２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）酢酸（化合物１２）の製造
Figure 2021535141
メチル２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）アセテート（１１５ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、室温で終夜にわたりＬｉＯＨ（１Ｍ Ｈ２Ｏ中溶液、２．７ｍＬ）で処理した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０％から６４％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、化合物１２を白色固体として得た（８２ｍｇ）。
化合物１２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．３９（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．３３−３．３７（ｍ、３Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１−２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．９８（ｍ、４Ｈ）、１．６１−１．７７（ｍ、６Ｈ）。
［実施例１３］：２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）酢酸（化合物１３−Ｅ１及び１３−Ｅ２）の製造
段階１：メチル２−（２−クロロピリジン−３−イル）アセテート
Figure 2021535141
２−（２−クロロピリジン−３−イル）酢酸（１．７１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）を加えた。反応液を８５℃で２時間攪拌し、減圧下に濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝７〜８に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、所望の生成物メチル２−（２−クロロピリジン−３−イル）アセテートを橙赤色油状物として得た（１．５１ｇ、収率８１％）。（ＥＳＩ １８６（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階２：メチル２−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）ピリジン−３−イル）アセテート
Figure 2021535141
メチル２−（２−クロロピリジン−３−イル）アセテート（３７２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（６８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中混合物を、マイクロ波によって１１５℃で２時間にわたり加熱した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１）によって精製して、所望の生成物メチル２−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）ピリジン−３−イル）アセテートを淡橙赤色油状物として得た（３０８ｍｇ）。収率６６％（ＥＳＩ ２３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階３：メチル２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）アセテート
Figure 2021535141
メチル２−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）ピリジン−３−イル）アセテート（３０２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％、１００ｍｇ）のＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中混合物を風船Ｈ２下に３５℃で４時間攪拌した。反応液を濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物メチル２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−３−イル）アセテートを橙赤色油状物として得た（３０１ｍｇ）。収率９４％（ＥＳＩ ２３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階４：メチル２−ブロモ−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−３−イル）アセテート
Figure 2021535141
２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）アセテートメチル２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−３−イル）アセテート（３０１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド溶液２．０Ｍ ＴＨＦ中溶液／ヘキサン（１．２８ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を−７８℃で２０分間攪拌した。次に、クロロトリメチルシラン（２７８ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液を加え、反応液を−７８℃でさらに１０分間攪拌した。次に、ＮＢＳ（４５６ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を加え、反応液を−７８℃で１０分間攪拌し、水（１０ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び水で洗浄し、減圧下に濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得た（３９０ｍｇ、純度４０％）。収率３９％。（ＥＳＩ ３１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階５：メチル２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−３−イル）アセテート
Figure 2021535141
メチル２−ブロモ−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−３−イル）アセテート（３９０ｍｇ、純度４０％）、（Ｒ）−７−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（１３７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１９４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を水（８ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（４０％から７５％ＭｅＣＮ）によって精製して、所望の生成物メチル２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−３−イル）アセテート（１０５ｍｇ）を白色固体として得た。収率４１％（ＥＳＩ ５０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階６：２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）酢酸（化合物１３−Ｅ１及び１３−Ｅ２）の製造
Figure 2021535141
エチル２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）アセテート（７１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、室温で終夜にわたりＬｉＯＨ（１Ｍ Ｈ２Ｏ中溶液、２．１ｍＬ）で処理した。混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）によってｐＨ＝５〜６に調節し、減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０％から６４％ＭｅＣＮ）によって精製して、ジアステレオマー生成物である化合物１３−Ｅ１（２３ｍｇ）及び化合物１３−Ｅ２（１２ｍｇ）を白色固体として得て、それらはそれぞれ２つの立体異性体の混合物であった。
化合物１３−Ｅ１（２つの立体異性体の混合物） ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．４６（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．３８（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．３７（ｍ、４Ｈ）、３．３０−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．６９（ｍ、４Ｈ）、２．６４−２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．８７（ｍ、６Ｈ）、１．７８−１．５８（ｍ、７Ｈ）。
化合物１３−Ｅ２（２つの立体異性体の混合物） ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．４６（ｍ、１Ｈ）、８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．３８（ｍ、１Ｈ）、５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．３７（ｍ、５Ｈ）、３．１１−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．８７−２．７０（ｍ、４Ｈ）、２．５６−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．０６−１．８０（ｍ、７Ｈ）、１．７８−１．５９（ｍ、７Ｈ）。
［実施例１４］：２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物１４−Ｅ１及び１４−Ｅ２）の製造
段階１：ナトリウム（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メタンスルホネート
Figure 2021535141
２−ブロモ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（１ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１．３８５ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２．２７９ｇ、２１．５０ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶かした。混合物にアルゴンを流し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（０．３７７ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を密閉し、１００℃で１６時間加熱し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で２回洗浄し、重亜硫酸ナトリウム（１．１１９ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）の水中溶液及び少量のメタノールを加えた。ジエチルエーテルを減圧下に留去し、得られた水／メタノール混合物を次の段階でそのまま用いた。
段階２：２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセトニトリル
Figure 2021535141
ナトリウム（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メタンスルホネート（１．３５２ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を含む水／メタノール混合物を、（Ｒ）−７−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（０．９６３ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）に加え、次にシアン化カリウム（１．７５２ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、少量のメタノールを加えた。６４時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセトニトリル（１．５１１ｇ）を得た。収率６５％（ＥＳＩ ４３０（Ｍ−Ｈ）−）。
段階３：２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセトアミド
Figure 2021535141
２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセトニトリル（１．５１１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、硫酸（２５ｍＬ、４６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２４時間攪拌し、次に氷で反応停止し、アンモニア水を用いて中和し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液、２０％から６０％アセトニトリル）によって精製して、所望の生成物２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセトアミド（３９９ｍｇ）を得た。収率２５％（ＥＳＩ ４５０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階４：２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物１４−Ｅ１及び１４−Ｅ２）
Figure 2021535141
２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセトアミド（３９９ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）の塩酸（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、４Ｎ水溶液）中溶液を７０℃で８８時間攪拌した。その混合物を濃縮し、残留物を水に溶かし、凍結乾燥した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶かし、これを、逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸化合物１４（３１１ｍｇ）をジアステレオマー混合物として得た。収率７８％（ＥＳＩ ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋）。混合物をキラルＳＦＣによって分離して、ジアステレオマー生成物である化合物１４−Ｅ１（１０７ｍｇ）及び化合物１４−Ｅ２（１００ｍｇ）を得た。方法：Ｗａｔｅｒ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＣ２（Ｂｉｎａｒｙ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ、Ｉｓｏｃｒａｔｉｃ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ、Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ、Ｃｏｌｕｍｎ Ｍａｎａｇｅｒ ３０Ｓ、Ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｃｅ Ｍａｎａｇｅｒ、ＰＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、Ａｃｑｕｉｔｙ ＱＤａ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）；カラム：ＳＦＣ用Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（１００×４．６ｍｍ、５μｍ）。温度：３５℃。背圧：１７０ｂａｒ。流量：２．５ｍＬ／分。溶離液Ａ：ＣＯ２。溶離液Ｂ：メタノール＋２０ｍＭアンモニア。勾配：ｔ０＝５％Ｂ、ｔ２．５分＝５０％Ｂ、ｔ３０分＝５０％Ｂ、後時間：０．５分。検出ＰＤＡ：２１０〜３２０ｎｍ。検出ＭＳ：ＥＳＩ、質量範囲：７００〜１２５０（ポジティブ）１Ｈｚ、Ｃｏｎｅ：１５Ｖ。
化合物１４−Ｅ１：１０７ｍｇ、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．３７（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、４．２２−４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．３３（ｍ、５Ｈ）、３．２３−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．７９−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．６６−２．４６（ｍ、３Ｈ）、２．２２−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９４−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．４５（ｍ、５Ｈ）、１．２７−１．１５（ｍ、１Ｈ）、１．０７−０．８８（ｍ、３Ｈ）。
化合物１４−Ｅ２：１００ｍｇ、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．３８（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、１Ｈ）、４．２５−４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．３２（ｍ、６Ｈ）、３．２７−３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．０７−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．４５（ｍ、５Ｈ）、１．３０−１．１５（ｍ、１Ｈ）、１．０６−０．８６（ｍ、３Ｈ）。
［実施例１５］：２−（２−シクロプロピルフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンチルオキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物１５−Ｅ１及び１５−Ｅ２）の製造
段階１：２−（２−シクロプロピルフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンチルオキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物１５−Ｅ１及び１５−Ｅ２）
Figure 2021535141
（Ｒ）−７−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）ペンチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン２塩酸塩（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、２−シクロプロピルフェニルボロン酸（１１６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び２−オキソ酢酸（５６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（４０％から６５％ＭｅＣＮ）によって精製して、ラセミ化合物１５ ９０ｍｇを得た。そのラセミ体生成物を分取キラルＳＦＣ Ａによって分離して、ジアステレオマー生成物である化合物１５−Ｅ１（２３ｍｇ）及び化合物１５−Ｅ２（２２ｍｇ）を白色固体として得た。
化合物１５−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝２１．５、７．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．３０−２．９９（ｍ、３Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、３Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．１２−０．９４（ｍ、３Ｈ）、０．７０−０．５１（ｍ、１Ｈ）。キラルＳＦＣ Ａ（４０％ＭｅＯＨ）：ｅｅ９８％、Ｒｔ＝２．４６分。
化合物１５−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．０７−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、１Ｈ）、３．４３−３．２４（ｍ、５Ｈ）、３．１４−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、３Ｈ）、１．８１−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．３９−１．２６（ｍ、２Ｈ）、０．９６−０．７７（ｍ、３Ｈ）、０．５５−０．４２（ｍ、１Ｈ）。キラルＳＦＣ Ａ（４０％ＭｅＯＨ）：ｅｅ９８％、Ｒｔ＝３．５分。
［実施例１６］：２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）−２−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）酢酸（化合物１６−Ｅ１及び１６−Ｅ２）の製造
段階１：メチル２−（２−（フラン−２−イル）フェニル）アセテート
Figure 2021535141
メチル２−（２−ヨードフェニル）アセテート（５５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、フラン−２−イルボロン酸（２２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９１．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４７．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（４２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下に６０℃で１時間攪拌した。反応液を放冷し、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過及び濃縮後、残留物を５％から２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶離液として用いてクロマトグラフィー精製して（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）、メチル２−（２−（フラン−２−イル）フェニル）アセテート３４０ｍｇ（７８．３％）を得た；（ＥＳＩ ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階２：メチル２−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）アセテート
Figure 2021535141
メチル２−（２−（フラン−２−イル）フェニル）アセテート（３４０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気（風船）下に４０℃で３時間攪拌した。反応終了後、触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、５％から２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶離液として用いてクロマトグラフィー精製して（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）、メチル２−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）アセテート（２９０ｍｇ、８４％）を油状物として得た。（ＥＳＩ ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階３：メチル２−ブロモ−２−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）アセテート
Figure 2021535141
メチル２−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）アセテート（２２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液をＮ２下に冷却して−７８℃とし、ＬＤＡ（１．２５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、２Ｍ ＴＨＦ中溶液）で処理した。反応液を０．５時間攪拌し、ＴＭＳＣｌ（３２４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び０．２５時間後に脱水ＴＨＦ１０ｍＬ中溶液としてのＮＢＳ（５３４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−７８℃で０．５時間攪拌し、水（１０ｍＬ）を加えて反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過及び濃縮後、残留物を、溶離液として０％から２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いてクロマトグラフィー精製して（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）、メチル２−ブロモ−２−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）アセテート（２１０ｍｇ、７０．５％）を得た；（ＥＳＩ ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階４：メチル２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）−２−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）アセテート
Figure 2021535141
メチル２−ブロモ−２−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）アセテート（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に（Ｒ）−７−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（９２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２時間攪拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過及び濃縮後、残留物を、溶離液として２０％から８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いてクロマトグラフィー精製して（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）、メチル２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）−２−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）アセテート（９０ｍｇ、５４．４％）を得た。（ＥＳＩ ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階５：２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）−２−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）酢酸（化合物１６−Ｅ１及び１６−Ｅ２）
Figure 2021535141
メチル２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）−２−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）アセテート（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の（５ｍＬ）メタノール中溶液に、ＬｉＯＨ（９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び水（２ｍＬ）を加えた。反応液を５時間攪拌し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、逆相半分取ＨＰＬＣを用いて精製して、ジアステレオマー生成物である化合物１６−Ｅ１（４０ｍｇ、収率４５．７％）及び化合物１６−Ｅ２（１９ｍｇ、収率２２．７％）を得て、それらはそれぞれ２つの立体異性体の混合物であった。
化合物１６−Ｅ１（２つの立体異性体の混合物）： ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６９（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、Ｊ＝７．３、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｄｔ、Ｊ＝３３．４、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝２１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄｄｔ、Ｊ＝１４．０、９．６、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、１Ｈ）、３．５１−３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．２９−２．９８（ｍ、３Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２−２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．１８−１．９４（ｍ、５Ｈ）、１．８８（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、６．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、６．７Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物１６−Ｅ２（２つの立体異性体の混合物） ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３−５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．９６（ｓ、１Ｈ）、４．１９−４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．９３−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、１Ｈ）、３．５０−３．３６（ｍ、５Ｈ）、３．１６−２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．１６−１．９９（ｍ、５Ｈ）、１．８８（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．５９（ｍ、２Ｈ）。
［実施例１７］：２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）酢酸（化合物１７）の製造
段階１：メチル２−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）フェニル）アセテート
Figure 2021535141
メチル２−（２−ヨードフェニル）アセテート（１．３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＥ（２０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−ボロン酸ピナコールエステル（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２下に１００℃で１２時間加熱した。混合物を放冷して室温とし、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過及び濃縮後、残留物を、溶離液として０％から２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いてクロマトグラフィー精製して（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）、メチル２−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）フェニル）アセテート（０．４ｇ、３６％）を油状物として得た。（ＥＳＩ ２３３．１（ｍ＋１）＋）。
段階２：メチル２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテート
Figure 2021535141
メチル２−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）フェニル）アセテート（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中混合物を、３５℃で３時間水素化した（風船）。触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を、溶離液として０％から２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いてクロマトグラフィー精製して（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）、メチル２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテート（１８０ｍｇ、６０％）を油状物として得た。（ＥＳＩ ２３５．１（ｍ＋１）＋）。
段階３：メチル２−ブロモ−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテート
Figure 2021535141
メチル２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテート（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにＮ２下に−７８℃で、ＬＤＡ（１．２５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、２Ｍ ＴＨＦ中溶液）を加え、反応液を０．５時間攪拌し、ＴＭＳＣｌ（３２４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０．２５時間攪拌し、ＮＢＳ（４４５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液として加えた。反応液を−７８℃で０．５時間攪拌し、水（１０ｍＬ）を加えることで反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬで３回）、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過及び濃縮後、溶離液として０％から２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いてクロマトグラフィー精製して（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）、メチル２−ブロモ−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテート（６５ｍｇ、３３％）。（ＥＳＩ ３１３．２（ｍ＋１）＋）を得た。
段階４：メチル２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテート
Figure 2021535141
メチル２−ブロモ−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテート（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（５７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中混合物を、２５℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、シリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ２０：１）でクロマトグラフィー精製して、エチルメチル２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテート（３０ｍｇ、２８％）を油状物として得た。（ＥＳＩ ５０８．１（ｍ＋１）＋）。
段階５：２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）酢酸（化合物１７）
Figure 2021535141
メチル２−（２−シクロプロピルフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート（３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、２５℃で３時間にわたりＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（５２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、半分取逆相ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ Ａ，３０％から６５％ＭｅＣＮ）を用いて分離して、化合物１７を固体として得た（１０ｍｇ、３４％）。
化合物１７： ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６８（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｔ、Ｊ＝１３．８、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、Ｊ＝７．３、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９−４．７６（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９−３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝２２．４、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、４．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．７７−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７−１．９７（ｍ、４Ｈ）、１．９３−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．５８（ｍ、８Ｈ）、１．５１−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝２２．７Ｈｚ、３Ｈ）。
［実施例１８］：２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物１８−Ｅ１及び１８−Ｅ２）の製造
段階１：メチル２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）アセテート
Figure 2021535141
２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）酢酸（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中溶液にＨ２ＳＯ４ ０．５ｍＬを加えた。混合物を４時間還流させ、放冷して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた淡黄色油状物（１０ｇ、９４．３％）を、それ以上精製せずに用いた。（ＥＳＩ ２４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階２：メチル２−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）−５−フルオロフェニル）アセテート
Figure 2021535141
メチル２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）アセテート（６．３ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−ボロン酸ピナコールエステル（５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４６８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２３８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（２．１ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下に６０℃で１２時間攪拌した。混合物を放冷して室温とし、酢酸エチル（１２０ｍＬ）と水（１２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（６０ｍＬで３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過及び濃縮後、残留物を、溶離液として０％から２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いてクロマトグラフィー精製して（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）、メチル２−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）−５−フルオロフェニル）アセテートを得た（５．２ｇ、８７．４％）。（ＥＳＩ ２５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階３：メチル２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテート
Figure 2021535141
メチル２−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）−５−フルオロフェニル）アセテート（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２下に（風船）４０℃で３時間攪拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として０％から２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いてクロマトグラフィー精製して（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）、メチル２−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）−５−フルオロフェニル）アセテート（２６０ｍｇ、５２％）を油状物として得た。（ＥＳＩ ２５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階４：メチル２−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテート
Figure 2021535141
ＬＤＡ（１．２５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、２Ｍ ＴＨＦ中溶液）を、メチル２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテート（２６０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に−７８℃でＮ２下に加えた。反応液を０．５時間攪拌し、ＴＭＳＣｌ（３２４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。さらに０．２５時間後、ＮＢＳ（５３４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を加え、反応液を−７８℃で０．５時間攪拌した。混合物を昇温させて室温とし、水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬで３回）、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過及び濃縮後、残留物を、溶離液として０％から２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いてクロマトグラフィー精製して（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）、メチル２−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテートを得た（２８０ｍｇ、８４．８％）。（ＥＳＩ ３３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階５：メチル２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート
Figure 2021535141
メチル２−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテート（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−７−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（５７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（８１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２時間攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過及び濃縮後、残留物を、溶離液として２０％から８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いてクロマトグラフィー精製して（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）、メチル２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテートを得た（７０ｍｇ、６２．８％）。（ＥＳＩ ５２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階６：２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物１８−Ｅ１及び１８−Ｅ２）
Figure 2021535141
メチル２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び水（２ｍＬ）を加えた。反応液を２時間攪拌し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を半分取逆相ＨＰＬＣによってクロマトグラフィー精製して、ジアステレオマー生成物である化合物１８−Ｅ１（２５ｍｇ、３６．７％）及び化合物１８−Ｅ２（１３ｍｇ、収率１８．３％）を得て、それらはそれぞれ２つの立体異性体の混合物であった。
化合物１８−Ｅ１（２つの立体異性体の混合物）： ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝２１．１、１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２−４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｄｔｄ、Ｊ＝１２．６、６．３、３．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２−３．３４（ｍ、３Ｈ）、３．２２−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．１６−１．９６（ｍ、４Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｄｄｄｄ、Ｊ＝２８．３、２２．６、９．４、４．８Ｈｚ、９Ｈ）。
化合物１８−Ｅ２（２つの立体異性体の混合物）： ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４４（ｄｔ、Ｊ＝８．５、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｑｄ、Ｊ＝８．４、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、Ｊ＝７．３、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｄｄ、Ｊ＝２９．６、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、Ｊ＝２６．７、１５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝２０．８、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４−３．３７（ｍ、６Ｈ）、３．１５−２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｄｔ、Ｊ＝１４．９、６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｄｄ、Ｊ＝３４．９、１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．９９−１．８０（ｍ、５Ｈ）、１．７７−１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．６３−１．５５（ｍ、３Ｈ）。
［実施例１９］：２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物１９−Ｅ１、１９−Ｅ２、１９−Ｅ３及び１９−Ｅ４）の製造
段階１：メチル２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）アセテート
Figure 2021535141
２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）酢酸（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中溶液にＨ２ＳＯ４ ０．５ｍＬを加えた。混合物を４時間還流させ、放冷して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。得られた油状物（１０ｇ、９４．３％）を、それ以上精製せずに用いた。（ＥＳＩ ２４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階２：メチル２−（２−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−５−フルオロフェニル）アセテート
Figure 2021535141
メチル２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）アセテート（４９２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、２−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３９２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４７．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（４２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２下に６０℃で２時間攪拌し、放冷して室温とし、酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過及び濃縮後、残留物を、溶離液として２０％から８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いてクロマトグラフィー精製して（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）、メチル２−（２−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−５−フルオロフェニル）アセテートを得た（３５０ｍｇ、７３％）。（ＥＳＩ ２３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階３：メチル２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）アセテート
Figure 2021535141
メチル２−（２−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−５−フルオロフェニル）アセテート（３５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２下（風船）に４０℃で３時間攪拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として５％から２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いてクロマトグラフィー精製して（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）、メチル２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）アセテート（２６０ｍｇ、７３％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ：２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階４：メチル２−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）アセテート
Figure 2021535141
メチル２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）アセテート（２６０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液をＮ２下に冷却して−７８℃とし、ＬＤＡ（１．２５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、２Ｍ ＴＨＦ中溶液）で処理し、混合物を０．５時間攪拌した。ＴＭＳＣｌ（３２４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０．２５時間攪拌し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮＢＳ（５３４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０．５時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過及び濃縮後、残留物を、溶離液として５％から２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いてクロマトグラフィー精製して（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）、メチル２−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）アセテート（２５０ｍｇ、７１．８％）を油状物として得た。（ＥＳＩ ３１７．２）（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階５：メチル２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート
Figure 2021535141
メチル２−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）アセテート（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−７−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（８７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２時間攪拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過及び濃縮後、残留物を、溶離液として２０％から８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いてクロマトグラフィー精製して（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）、メチル２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート（１１０ｍｇ、６８％）を固体として得た。（ＥＳＩ ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階６：２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物１９−Ｅ１、１９−Ｅ２、１９−Ｅ３及び１９−Ｅ４）
Figure 2021535141
メチル２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び水（４ｍＬ）を加えた。反応液を２時間攪拌し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、半分取逆相ＨＰＬＣを用いてクロマトグラフィー精製して、ジアステレオマー化合物である化合物１９−Ｅ１（１０ｍｇ、収率９．３％）、化合物１９−Ｅ２（１０ｍｇ、収率９．３％）、化合物１９−Ｅ３（１０ｍｇ、収率９．３％）及び化合物１９−Ｅ４（１０ｍｇ、収率９．３％）を得た。
化合物１９−Ｅ１： ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔｄ、Ｊ＝８．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄｄ、Ｊ＝２０．８、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、１Ｈ）、４．５８−４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝１８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｄｄ、Ｊ＝１５．５、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．３、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、８．７Ｈｚ、３Ｈ）、３．２８（ｓ、１Ｈ）、３．１２−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．０、９．５、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．９、８．４、４．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．９０（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０−１．６０（ｍ、４Ｈ）。
化合物１９−Ｅ２： ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５１−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔｄ、Ｊ＝８．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、１Ｈ）、４．１７（ｄｄ、Ｊ＝１９．１、１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．９５−３．８０（ｍ、３Ｈ）、３．７６−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．４６（ｍ、３Ｈ）、３．４３−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２−２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｄｔｄ、Ｊ＝４２．５、１２．５、７．８Ｈｚ、４Ｈ）、１．９４−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．５８（ｍ、３Ｈ）。
化合物１９−Ｅ３： ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５２−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔｄ、Ｊ＝８．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｔ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７−４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｄｄｔ、Ｊ＝３３．６、２８．５、７．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．８８（ｄｄ、Ｊ＝１５．７、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．３４（ｍ、４Ｈ）、３．１６（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．９、１５．７、６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｄｄ、Ｊ＝１６．３、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８−２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８−１．６０（ｍ、２Ｈ）。
化合物１９−Ｅ４： ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４６（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、９．５、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔｄ、Ｊ＝８．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、１Ｈ）、４．２３−４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｔｄ、Ｊ＝８．３、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄｄ、Ｊ＝１５．９、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．６、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｄｔ、Ｊ＝９．１、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６−３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．２５−３．０８（ｍ、３Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２（ｄｑ、Ｊ＝１２．４、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、７．０Ｈｚ、２Ｈ）。
［実施例２０］：２−（２−シクロプロポキシ−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンチル）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物２０−Ｅ１及び２０−Ｅ２）の製造
段階１：２−ブロモ−１−シクロプロポキシ−４−フルオロベンゼン
Figure 2021535141
２−ブロモ−４−フルオロフェノール（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ブロモシクロプロパン（７９２ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（２ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５４３ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を攪拌し、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ）下に加熱して１５０℃として２時間経過させた。反応混合物を水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過及び濃縮後、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）を用いてクロマトグラフィー精製して（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）、２−ブロモ−１−シクロプロポキシ−４−フルオロベンゼン（５０ｍｇ、１６．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２８−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝９．１、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３−６．９４（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｔｔ、Ｊ＝５．９、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、０．８７−０．６９（ｍ、４Ｈ）。
段階２：２−シクロプロポキシ−５−フルオロフェニルボロン酸
Figure 2021535141
２−ブロモ−１−シクロプロポキシ−４−フルオロベンゼン（２５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に−７８℃でＡｒ下に、ｎＢｕＬｉ（０．８７ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ、２．５Ｍ ＴＨＦ中溶液）を加えた。混合物を０．５時間攪拌し、トリイソプロピルボレート（２２４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を注射器によってゆっくり加えた。混合物を−７８℃で２時間にわたって連続攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を加えることで反応停止した。混合物を昇温させて室温とし、水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬで３回）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。有機相を濃縮乾固させて、２−ブロモ−１−シクロプロポキシ−４−フルオロベンゼンを得た（７０ｍｇ、収率３３．０％）。
段階３：２−（２−シクロプロポキシ−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンチル）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物２０−Ｅ１及び２０−Ｅ２）
Figure 2021535141
（Ｒ）−７−（５−（ピロリジン−３−イル）ペンチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−シクロプロポキシ−５−フルオロフェニルボロン酸（４７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び２−オキソ酢酸（１８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）中混合物を２時間攪拌した。残留物を、半分取逆相ＨＰＬＣ（３０％から６５％ＭｅＣＮ）を用いてクロマトグラフィー精製して、化合物２０（４５ｍｇ、４２．６％）を得た。そのラセミ体生成物をキラルＳＦＣによってジアステレオマー生成物である化合物２０−Ｅ１（９．３ｍｇ）及び化合物２０−Ｅ２（１１．１ｍｇ）に分離した。
化合物２０−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４２（ｄｄ、Ｊ＝９．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄｄ、Ｊ＝２０．７、１２．９、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、１Ｈ）、４．１１−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．１７（ｄｄ、Ｊ＝２３．９、１５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｓ、１Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｄｔ、Ｊ＝１２．２、６．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、２Ｈ）、１．３２（ｄｄ、Ｊ＝２２．３、９．５Ｈｚ、５Ｈ）、０．９８−０．７１（ｍ、４Ｈ）。
化合物２０−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４３（ｄｄ、Ｊ＝９．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８−４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．００−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、１Ｈ）、３．４４−３．３４（ｍ、３Ｈ）、３．１６−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｄｄ、Ｊ＝１５．９、９．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．５６−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、２Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、５Ｈ）、０．９５−０．７０（ｍ、４Ｈ）。
［実施例２１］：２−（２−シクロブチルピリジン−３−イル）−２−（（３Ｒ）−３−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物２１−Ｂ−Ｅ１、２１−Ｂ−Ｅ２及び２１−Ａ）の製造
段階１：エチル２−（２−シクロブチルピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート立体異性体Ｂ
Figure 2021535141
２−（４−（（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）オキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン立体異性体Ｂ（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロ−２−（２−シクロブチルピリジン−３−イル）アセテート（１１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（５１３ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中混合物を５０℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ２０：１）によって精製して、所望の生成物エチル２−（２−シクロブチルピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート立体異性体Ｂを黄色油状物として得た（９５ｍｇ）。収率４４％（ＥＳＩ ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階２：２−（２−シクロブチルピリジン−３−イル）−２−（（３Ｒ）−３−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸立体異性体Ｂ（化合物２１−Ｂ−Ｅ１及び２１−Ｂ−Ｅ２）
Figure 2021535141
エチル２−（２−シクロブチルピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート立体異性体Ｂ（９５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、４０℃で４時間にわたりＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（５２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０％から６５％ＭｅＣＮ）によって精製して、化合物２１−Ｂを白色固体として得た（６８ｍｇ、収率７７％）。そのラセミ体生成物を分取キラルＳＦＣ Ｆによって分離して、ジアステレオマー生成物である化合物２１−Ｂ−Ｅ１（４ｍｇ）及び化合物２１−Ｂ−Ｅ２（６ｍｇ）を白色固体として得た。
化合物２１−Ｂ−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．６８（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、６．５２（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｍ、３Ｈ）、２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．６３−１．８６（ｍ、９Ｈ）、１．７５−１．５０（ｍ、７Ｈ）、キラルＳＦＣ Ｆ：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝７．７８分。
化合物２１−Ｂ−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、６．５２（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｍ、３Ｈ）、２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．６３−１．８６（ｍ、９Ｈ）、１．７５−１．５０（ｍ、７Ｈ）、キラルＳＦＣ Ｆ：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝１２．０２分。
段階３：２−（２−シクロブチルピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸立体異性体Ａ（化合物２１−Ａ）
Figure 2021535141
立体異性体Ｂについてと同じ手順によって、２−（２−シクロブチルピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸立体異性体Ａ（化合物２１−Ａ）を、２−（４−（（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）オキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン立体異性体Ａから合成した。
化合物２１−Ａ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．５６−８．５４（ｍ、１Ｈ）、８．０８−８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、６．５６−６．５２（ｍ、１Ｈ）、４．８２−４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．２８−２．９５（ｍ、３Ｈ）、２．８１−２．２８（ｍ、６Ｈ）、２．２４−１．８８（ｍ、５Ｈ）、１．７４−１．４８（ｍ、７Ｈ）。
［実施例２２］：２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物９２−Ａ−Ｅ１、９２−Ａ−Ｅ２、９２−Ｂ−Ｅ１及び９２−Ｂ−Ｅ２）の製造
段階１：メチル２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテート
Figure 2021535141
メチル２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテート（２．４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１００ｍｇ）及びＴＥＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物をＨ２（風船）雰囲気下に４０℃で８時間攪拌した。
触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として５％から２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いてシリカ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）でクロマトグラフィー精製して、ラセミ体メチル２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテート（２．２ｇ、９２％）を得た。ＳＦＣ（ＡＹ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）移動相＝ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝９５：５）を用いるキラル分離によって、立体異性体Ａ（メチル（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテートと同定、９６０ｍｇ、４３．５％）及び立体異性体Ｂ（メチル（Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテートと同定、９０４ｍｇ、４０．７％）を得た；（ＥＳＩ ２５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階２：メチル２−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテート（立体異性体Ｂ）
Figure 2021535141
ＬＤＡ（２５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、２Ｍ ＴＨＦ中溶液）を、（Ｓ）−メチル２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテート（立体異性体Ｂ、４．２ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液にＮ２雰囲気下に−７８℃で加えた。反応液を０．５時間攪拌し、ＴＭＳＣｌ（５．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１５分後、ＮＢＳ（８．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を加え、反応液を−７８℃で０．５時間攪拌した。反応液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過及び濃縮後、残留物を、溶離液として０％から２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いてシリカ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）でクロマトグラフィー精製して、メチル２−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテートを得た（立体異性体Ｂ、４．１ｇ、７４．５％）；（ＥＳＩ ３３１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：メチル２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート（立体異性体Ｂ）
Figure 2021535141
メチル２−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテート（立体異性体Ｂ、４．１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−７−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（３．４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．８ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１ｃ攪拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過及び濃縮後、残留物を、溶離液として２０％から８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いてシリカ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）でクロマトグラフィー精製して、メチル２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテートをジアステレオマーの混合物として得た（立体異性体Ｂ、４．９ｇ、７５％）；（ＥＳＩ ５２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５１（ｄｄｄ、Ｊ＝２０．９、８．７、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｔ、Ｊ＝１０．３、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｍ、２Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．０８−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．６９−３．６１（ｍ、４Ｈ）、３．３９（ｍ、３Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．５６−２．３５（ｍ、４Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．７５（ｍ、５Ｈ）、１．７２−１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．５７（ｍ、４Ｈ）。
段階４：２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物９２−Ｂ−Ｅ１及び９２−Ｂ−Ｅ２）
Figure 2021535141
メチル２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート（立体異性体Ｂ、４．９ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（４８０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）及び水（２０ｍＬ）を加えた。反応液を２５℃で１６時間攪拌し、濾過し、減圧下に濃縮し、半分取逆相ＨＰＬＣで精製して、個々のジアステレオマー（Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸化合物９２−Ｂ−Ｅ１（１．８８ｇ）、（収率３９．４％）及び（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸化合物９２−Ｂ−Ｅ２（１．３３ｇ）（収率２７．９％）を得た。
化合物９２−Ｂ−Ｅ１： ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｄｄ、Ｊ＝７．５、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２−３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．２３（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２−１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．９−１．８（ｍ、２Ｈ）、１．８−１．５５（ｍ、８Ｈ）。
化合物９２−Ｂ−Ｅ２： ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４７−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔｄ、Ｊ＝８．４、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、１Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３−３．４２（ｍ、３Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、１Ｈ）、２．０９（ｓ、１Ｈ）、１．９５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ、３Ｈ）、１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．６１（ｍ、４Ｈ）。
段階５：２−（５−フルオロ−２−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物９２−Ａ−Ｅ１及び９２−Ａ−Ｅ２）
Figure 2021535141
（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸化合物９２−Ａ−Ｅ１及び（Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸化合物９２−Ａ−Ｅ２を、立体異性体Ｂの場合と同じ手順によって、メチル（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテート（立体異性体Ａ）から合成した。
化合物９２−Ａ−Ｅ１： ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５８−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．３５（ｍ、５Ｈ）、３．１６−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．１６−１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．９０−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．６４−１．５６（ｍ、４Ｈ）。
化合物９２−Ａ−Ｅ２： ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５０−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｔｄ、Ｊ＝８．４、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｍ、３Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．９９−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．８１（ｍ、５Ｈ）、１．７３−１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．６０（ｍ、４Ｈ）。
［実施例２３］：２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物９３−Ａ−Ｅ１、９３−Ａ−Ｅ２、９３−Ｂ−Ｅ１及び９３−Ｂ−Ｅ２）の製造
段階１：メチル２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）アセテート
Figure 2021535141
２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）酢酸（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中溶液に、Ｈ２ＳＯ４ ０．５ｍＬを加え、混合物を還流下に４時間加熱した。溶媒を減圧下に除去して、メチル２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）アセテートを油状物として得て（１０ｇ、収率：９４．３％）、それをそれ以上精製せずに用いた。（ＥＳＩ ２４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階２：メチル２−（５−フルオロ−２−（フラン−２−イル）フェニル）アセテート
Figure 2021535141
メチル２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）アセテート（５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、フラン−２−イルボロン酸（２．７２ｇ、２４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４７６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（８．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下に６０℃で８時間攪拌した。反応液を酢酸エチル２００ｍＬ及び水２００ｍＬで希釈し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出し（２００ｍＬで３回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過及び濃縮後、残留物を、溶離液として０％から２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いてシリカ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）でクロマトグラフィー精製して、メチル２−（５−フルオロ−２−（フラン−２−イル）フェニル）アセテートを得た（３．９ｇ、収率８２．７％）；ＥＳＩ ２３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：メチル２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）アセテート
Figure 2021535141
メチル２−（５−フルオロ−２−（フラン−２−イル）フェニル）アセテート（２．３４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）及びＤＩＥＡ（２．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｈ２雰囲気（風船）下に３５℃で５時間攪拌した。反応終了後、触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として５％から２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いてシリカ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）でクロマトグラフィー精製して、メチル２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）アセテート（１．５６ｇ、６６．７％）を油状物として得た。
ラセミ化合物を、ＳＦＣ（ＳＦＣ（ＡＹ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）移動相：ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝９５：５）によって分離して、立体異性体Ａ（９５０ｍｇ）及び立体異性体Ｂ（９２０ｍｇ）を油状物として得た；ＥＳＩ ２３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階４：メチル２−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）アセテート立体異性体Ａ
Figure 2021535141
メチル２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）アセテート立体異性体Ａ（２５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液にＮ２下に−７８℃で、ＬＤＡ（１．２５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、２Ｍ ＴＨＦ中溶液）を加えた。反応液を０．５時間攪拌し、ＴＭＳＣｌ（３２４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間攪拌後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮＢＳ（５３４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で０．５時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過及び濃縮後、残留物を、溶離液として５％から２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いてシリカ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）でクロマトグラフィー精製して、メチル２−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）アセテート立体異性体Ａ（２４０ｍｇ、７１％）を油状物として得た；ＥＳＩ ３１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階５：メチル２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート立体異性体Ａ
Figure 2021535141
メチル２−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）アセテート立体異性体Ａ（２４０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−７−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（２１３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２９５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４時間攪拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として２０％から８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いてシリカ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）でクロマトグラフィー精製して、メチル２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート立体異性体Ａ（３００ｍｇ、７７％）を固体として得た；ＥＳＩ ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階６：２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸立体異性体Ｂ（化合物９３−Ａ−Ｅ１及び９３−Ａ−Ｅ２）
Figure 2021535141
メチル２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート立体異性体Ａ（３３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び水（１０ｍＬ）を加えた。反応液を２５℃で１６時間攪拌した。その混合物に、１Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨを５〜６に調節した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を半分取ＨＰＬＣで精製して、化合物９３−Ａ−Ｅ１（５６ｍｇ、１８％）を固体として、及び化合物９３−Ａ−Ｅ２（４５ｍｇ、１５％）を固体として得た。
化合物９３−Ａ−Ｅ１ ＥＳＩ ４９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｓ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄｔ、Ｊ＝１４．１、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０−３．４３（ｍ、３Ｈ）、３．４３−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝３３．４、１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｄｔ、Ｊ＝１２．０、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６−１．９３（ｍ、５Ｈ）、１．９２−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．５６（ｍ、２Ｈ）。
化合物９３−Ａ−Ｅ２ ＥＳＩ ４９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、１Ｈ）、４．８７−４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、１Ｈ）、４．１６−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．４２−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６−１．９６（ｍ、５Ｈ）、１．９３−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）。
段階７：メチル２−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）アセテート立体異性体Ｂ
Figure 2021535141
メチル２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）アセテート立体異性体Ｂ（２５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液にＮ２下に−７８℃で、ＬＤＡ（１．２５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、２Ｍ ＴＨＦ中溶液）を加えた。反応液を０．５時間攪拌し、ＴＭＳＣｌ（３２４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間攪拌後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮＢＳ（５３４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で０．５時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過及び濃縮後、残留物を、溶離液として５％から２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いてシリカ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）でクロマトグラフィー精製して、メチル２−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）アセテート立体異性体Ｂ（２３５ｍｇ、７０．８％）を油状物として得た；ＥＳＩ ３１７．２）（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階８：メチル２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート立体異性体Ｂ
Figure 2021535141
メチル２−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）アセテート立体異性体Ｂ（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−７−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（８７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４時間攪拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として２０％から８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いてシリカ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）でクロマトグラフィー精製して、メチル２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート立体異性体Ｂ（１２０ｍｇ、７８％）を固体として得た；ＥＳＩ ５１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階９：２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸立体異性体Ｂ（化合物９３−Ｂ−Ｅ１及び９３−Ｂ−Ｅ２）
Figure 2021535141
メチル２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート立体異性体Ｂ（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び水（１０ｍＬ）を加えた。反応液を２５℃で１６時間攪拌した。その混合物に、１Ｎ ＨＣｌを加えて、ｐＨを５〜６に調節した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を半分取ＨＰＬＣで精製して、化合物９３−Ｂ−Ｅ１（２７ｍｇ、９％）を固体として、及び化合物９３−Ｂ−Ｅ２（３０ｍｇ、１０％）を固体として得た。
化合物９３−Ｂ−Ｅ１ ＥＳＩ ４９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝２０．５、７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９（ｓ、１Ｈ）、４．１７（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０−３．３８（ｍ、５Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、２Ｈ）、２．１２−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．０１−１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）。
化合物９３−Ｂ−Ｅ２ ＥＳＩ ４９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、１Ｈ）、４．１４−４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．４２−３．３８（ｍ、３Ｈ）、３．１９（ｓ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、１Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、１Ｈ）、２．１７−１．９９（ｍ、５Ｈ）、１．９４−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）。
［実施例２４］：２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（（３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロポキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物９４−Ｅ１及び９４−Ｅ２）の製造
段階１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（アリルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021535141
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（１．０９ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を０℃で１時間攪拌した。３−ブロモプロパ−１−エン（４．５ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、上記混合物に０℃で滴下し、反応混合物を５０℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１）によって精製して、所望の生成物を無色油状物として得た（５．１ｇ）。収率８５％（ＥＳＩ １８６（Ｍ＋Ｈ−５６）＋）。
段階２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（１，８−ナフチリジン−２−イル）プロポキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021535141
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（アリルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（脱水、５ｍＬ）中溶液にＡｒ下に、９−ＢＢＮ（０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、９．９５ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で２時間攪拌し、冷却して室温とした。この溶液を、２−ブロモ−１，８−ナフチリジン（５２０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．４４ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物に加えた。反応液を９０℃で１．５時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ３０：１）によって精製して、所望の生成物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（１，８−ナフチリジン−２−イル）プロポキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色油状物として得た（２００ｍｇ）。収率２２％（ＥＳＩ ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロポキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021535141
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（１，８−ナフチリジン−２−イル）プロポキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（４０ｍｇ、２０重量％）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中混合物を、Ｈ２風船下に４０℃で１６時間攪拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮して、所望の生成物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロポキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色油状物として得た（２００ｍｇ）。収率９９％（ＥＳＩ ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階４：（Ｒ）−７−（３−（ピロリジン−３−イルメトキシ）プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン
Figure 2021535141
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロポキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、室温で２時間にわたりＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）で処理した。溶媒を減圧下に除去して、所望の生成物（Ｒ）−７−（３−（ピロリジン−３−イルメトキシ）プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジンをＨＣｌ塩として得た（１５０ｍｇ）。収率８１％（ＥＳＩ ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階５：メチル２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（（３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロポキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）アセテート
Figure 2021535141
（Ｒ）−７−（３−（ピロリジン−３−イルメトキシ）プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、メチル２−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテート（１４２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）によって精製して、所望の生成物メチル２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（（３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロポキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）アセテートを黄色油状物として得た（１４０ｍｇ）。収率６２％。（ＥＳＩ ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階６：２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（（３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロポキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物９４−Ｅ１及び９４−Ｅ２）
Figure 2021535141
メチル２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（（３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロポキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）アセテート（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、室温で２時間にわたりＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１２６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０％から６０％ＭｅＣＮ）によって精製して、ジアステレオマー生成物である化合物９４−Ｅ１（１７ｍｇ）及び化合物９４−Ｅ２（４９ｍｇ）を白色固体として得た。
化合物９４−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６５−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、１Ｈ）、４．７７−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．１１−４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．３３（ｍ、８Ｈ）、３．２５−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．６６（ｍ、５Ｈ）、２．３７−１．５８（ｍ、１３Ｈ）。
化合物９４−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４８−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、１Ｈ）、４．７３−４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．１４−４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．３３（ｍ、８Ｈ）、３．２５−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．５６（ｍ、５Ｈ）、２．１８−１．５２（ｍ、１３Ｈ）。
［実施例２５］：２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（２−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）エチル）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物９５−Ｅ１及び９５−Ｅ２）の製造
段階１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エンイルオキシ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021535141
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（１．８５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に室温で、メチルプロピオレート（１．５５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ４：１）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エンイルオキシ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを無色油状物として得た（４．０ｇ）。収率８７％（ＥＳＩ ２００（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋）。
段階２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−メトキシ−３−オキソプロポキシ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021535141
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エンイルオキシ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中混合物をＨ２下に室温で終夜攪拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮して、所望の生成物（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−メトキシ−３−オキソプロポキシ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色油状物として得た（４．０ｇ）。収率９６％（ＥＳＩ ２０２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋）。
段階３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（ジメトキシホスホリル）−３−オキソブトキシ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021535141
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−メトキシ−３−オキソプロポキシ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びジメチルメチルホスホネート（０．６８２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に０℃でＡｒ下に、ＬＤＡ（２Ｍ ＴＨＦ中溶液、５．２５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１０分間攪拌後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で反応停止した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１）によって精製して、所望の生成物（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（ジメトキシホスホリル）−３−オキソブトキシ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色油状物として得た（１．１ｇ）。収率５７％（ＥＳＩ ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021535141
２−アミノニコチンアルデヒド（１２８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（ジメトキシホスホリル）−３−オキソブトキシ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（８１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（４０％から７０％ＭｅＣＮ）によって精製して、所望の生成物（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを無色油状物として得た（６０ｍｇ）。収率１６％（ＥＳＩ ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階５：（Ｓ）−７−（２−（２−（ピロリジン−３−イル）エトキシ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン塩酸塩
Figure 2021535141
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（８０ｍｇ、１０％）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中混合物をＨ２下に室温で終夜攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、室温で２時間にわたりＨＣｌ／ジオキサン溶液（４．０Ｍ、４ｍＬ）で処理し、溶媒を減圧下に除去して、所望の生成物（Ｓ）−７−（２−（２−（ピロリジン−３−イル）エトキシ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン塩酸塩を白色固体として得た（３２５ｍｇ）。収率９６％（ＥＳＩ ２７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階６：メチル２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（２−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）エチル）ピロリジン−１−イル）アセテート
Figure 2021535141
（Ｓ）−７−（２−（２−（ピロリジン−３−イル）エトキシ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン塩酸塩（２２６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、メチル２−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテート（２４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２５２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ２０：１）によって精製して、所望の生成物メチル２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（２−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）エチル）ピロリジン−１−イル）アセテートを黄色油状物として得た（３１０ｍｇ）。収率８４％（ＥＳＩ ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階７：２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（２−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）エチル）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物９５−Ｅ１及び９５−Ｅ２）
Figure 2021535141
メチル２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（２−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）エチル）ピロリジン−１−イル）アセテート（３１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、４０℃で終夜にわたりＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（２５０ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０％から６０％ＭｅＣＮ）によって精製して、ジアステレオマー生成物である化合物９５−Ｅ１（６７ｍｇ）及び化合物９５−Ｅ２（３７ｍｇ）を白色固体として得た。
化合物９５−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６２−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８−４．７８（ｍ、２Ｈ）、４．０８−４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．６１（ｍ、３Ｈ）、３．４９−３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．３８−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．０６−２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．７７（ｍ、５Ｈ）、２．５０−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．２０−１．９０（ｍ、３Ｈ）、１．９５−１．６０（ｍ、９Ｈ）。
化合物９５−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４３−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．３８−６．３３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、１Ｈ）、４．８０−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．５０−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．３１（ｍ、３Ｈ）、３．２０−３．００（ｍ、３Ｈ）、２．７５−２．６５（ｍ、４Ｈ）、２．４０−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．５８（ｍ、９Ｈ）。
［実施例２６］：２−（２−（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物９６−Ｅ１及び９６−Ｅ２）の製造
段階１：１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−メチルペンタ−４−エン−１−オール
Figure 2021535141
磁気攪拌バー、冷却器、窒素導入管及びセプタムを取り付けた乾燥機乾燥三頸丸底フラスコにマグネシウム（０．４８９ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を入れた。そのマグネシウムを、攪拌しながら窒素気流下にヒートガンを用いて乾燥させ、窒素気流下に終夜攪拌した。次に、脱水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）を加え、混合物を、ヒートガンを用いて還流させた。少量の１，２−ジブロモエタン（０．１１６ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再度還流させた。４−ブロモ−２−メチルブタ−１−エン（１．６ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を、発熱反応の進行が維持されるような速度で滴下した。添加完了したら、灰色様褐色反応混合物をさらに２０分間攪拌し、ゆっくり冷却して室温とした。グリニャール試薬を注射器に抜き取り、２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（２．７２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液にアルゴン下雰囲気に０℃で滴下した。添加完了したら、混合物を室温とし、３０分間攪拌し、飽和塩化アンモニウムで反応停止し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、１％から１５％ジイソプロピルエーテル／ヘプタン）による精製によって、所望の生成物１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−メチルペンタ−４−エン−１−オール（１．４３ｇ）を得た。収率３９％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．５８−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．０２（ｍ、１Ｈ）、５．０９−５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、２．２９−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．６８（ｍ、４Ｈ）。
段階２：５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフラン
Figure 2021535141
１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−メチルペンタ−４−エン−１−オール（１．４３ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．９９６ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１時間攪拌し、冷却して室温とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、０％から８％ジイソプロピルエーテル／ヘプタン）による精製によって、所望の生成物５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフラン（１．２８ｇ）を得た。収率８９％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．６０−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０７−６．９８（ｍ、１Ｈ）、５．１９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４−２．５３（ｍ、１Ｈ）、１．９３−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）。
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）−５−フルオロフェニル）アセテート
Figure 2021535141
乾燥機乾燥フラスコに亜鉛末（１．２０２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴン気流下にヒートガンで加熱した。冷却して室温とした後、脱水テトラヒドロフラン（２６ｍＬ）を加え、次に１，２−ジブロモエタン（０．０４ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物の加熱還流、室温への冷却を３回行った。次に、トリメチルシリルクロライド（０．０５９ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、それによって混合物が自然に還流し、亜鉛が形態を変えた。２０分間攪拌後、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（１．３４ｍＬ、９．１９ｍｍｏｌ）を滴下したところ、発熱があった。混合物を３０分間高温（４５℃）に維持し、放冷して室温とした。別のフラスコに５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフラン（１．２６ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート（０．１４７ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）及びビス−（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．２６４ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）を入れた。反応容器にアルゴンを流し、脱水テトラヒドロフラン（２６ｍＬ）を加え、アルゴンを５分間吹き込んだ。ジンケート溶液を注射器によって加え、反応混合物を１時間加熱還流した。混合物を冷却して室温として終夜経過させ、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、ヘプタン／酢酸エチル（１／１、体積比）で３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、１％から６％アセトン／ヘプタン）による精製によって、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）−５−フルオロフェニル）アセテート（１．３１ｇ）を得た。収率９２％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．６、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００−６．８８（ｍ、２Ｈ）、５．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｑ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８−２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．７１（ｍ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）。
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−（２−（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）−５−フルオロフェニル）アセテート
Figure 2021535141
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）−５−フルオロフェニル）アセテート（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド溶液１．０Ｍ ＴＨＦ中溶液／ヘキサン（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を−７８℃で３０分間攪拌し、クロロトリメチルシラン（１４１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を−７８℃でさらに３０分間攪拌した。次に、ＮＢＳ（２３１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を加え、反応液を−７８℃で１時間攪拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で反応停止し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１）によって精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−（２−（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）−５−フルオロフェニル）アセテートを無色油状物として得た（１８０ｍｇ）。収率：７２％．（ＥＳＩ ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート
Figure 2021535141
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−（２−（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）−５−フルオロフェニル）アセテート（６５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−７−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（５８４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６５０ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中混合物を、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）によって精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテートを黄色油状物として得た（５５０ｍｇ）。収率５６％。（ＥＳＩ ５８２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階６：２−（２−（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物９６−Ｅ１及び９６−Ｅ２）
Figure 2021535141
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート（５５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、２５℃で２時間にわたりＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）で処理した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３３％から６５％ＭｅＣＮ）によって精製して、９６を白色固体として得た（２２０ｍｇ、収率４４％）。そのラセミ体生成物を分取キラルＳＦＣ Ｅによって分離して、ジアステレオマー生成物９６−Ｅ１（４４ｍｇ）及び９６−Ｅ２（４９ｍｇ）を白色固体として得て、それらはそれぞれ２つの立体異性体の混合物であった。
化合物９６−Ｅ１（２つの立体異性体の混合物） ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６５−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、１Ｈ）、３．４９−３．３６（ｍ、５Ｈ）、３．２２−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．５２（ｍ、５Ｈ）、２．２１−１．８７（ｍ、７Ｈ）、１．７５−１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．４５−１．３６（ｍ、７Ｈ）。キラルＳＦＣ Ｅ（４５％ＭｅＯＨ）：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝３．４９分。
化合物９６−Ｅ２（２つの立体異性体の混合物） ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６５−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｍ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、１Ｈ）、３．５４−３．３６（ｍ、５Ｈ）、３．２２−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．５０（ｍ、５Ｈ）、２．２２−１．８８（ｍ、７Ｈ）、１．７６−１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．４１−１．３６（ｍ、７Ｈ）。キラルＳＦＣ Ｅ（４５％ＭｅＯＨ）：ｅｅ９８％、Ｒｔ＝４．５２分。
［実施例２７］：２−（２−（４，４−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物９７−Ａ−Ｅ１、９７−Ａ−Ｅ２、９７−Ｂ−Ｅ１及び９７−Ｂ−Ｅ２）の製造
段階１：４，４−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン
Figure 2021535141
水素化リチウムアルミニウム（２２０ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（脱水、１５ｍＬ）中懸濁液に−５５℃で、４，４−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（１．４２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴下した。反応液を徐々に昇温させて０℃とし、２０分間攪拌し、冷却して−１５℃とし、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、４ｍＬ）を滴下して反応停止した。混合物をエーテルで抽出し（１５ｍＬで３回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、所望の生成物４，４−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンを油状物として得た（０．９１ｇ、収率７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．４０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、２Ｈ）、１．７５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．１０（ｓ、６Ｈ）。
段階２：２−（２−ブロモフェニル）−４，４−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール
Figure 2021535141
１−ブロモ−２−ヨードベンゼン（７２７ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に−２５℃で、イソプロピルマグネシウムクロライド溶液（２Ｍ ＴＨＦ中溶液、１．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−２５℃で１時間攪拌し、次に４，４−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（３００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を−２５℃で滴下した。反応混合物を昇温させて１時間以内で室温とし、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で反応停止し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ４：１）によって精製して、所望の生成物２−（２−ブロモフェニル）−４，４−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オールを黄色油状物として得た（１３０ｍｇ）。収率１８％（ＥＳＩ ２８５／２８７［Ｍ＋Ｈ］＋）。
段階３：２−（２−ブロモフェニル）−４，４−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
Figure 2021535141
２−（２−ブロモフェニル）−４，４−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール（１３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．２３ｍＬ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に０℃で、Ｅｔ３ＳｉＨ（２６７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１）によって精製して、所望の生成物２−（２−ブロモフェニル）−４，４−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピランを黄色油状物として得た（９０ｍｇ）。収率７８％（ＥＳＩ ２６９／２７１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４，４−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテート
Figure 2021535141
２−（２−ブロモフェニル）−４，４−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１８０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）ブロマイド溶液（０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、６．８ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びＱ−ｐｈｏｓ（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物を８０℃で２時間攪拌した。次に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１）によって精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４，４−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテートを赤色油状物として得た（１５０ｍｇ）。収率７３％（ＥＳＩ ３２７［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
段階５：ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−（２−（４，４−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテート
Figure 2021535141
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）アセテート（６００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド溶液（２．０Ｍ、２．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を−７８℃で３０分間攪拌し、クロロトリメチルシラン（５４０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を加え、反応液を−７８℃でさらに３０分間攪拌した。次に、ＮＢＳ（８９０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を加え、反応液を−７８℃で１時間攪拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で反応停止し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１）によって精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−（２−（４，４−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテートを無色油状物として得た（６５０ｍｇ）。収率８６％（ＥＳＩ ３２７［Ｍ−Ｂｕ＋Ｈ］＋）。
段階６：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４，４−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート
Figure 2021535141
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−（２−（４，４−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテート（３７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−７−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（３０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７７４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（５０ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物を４０℃で１２時間攪拌した。混合物を水（８ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ２０：１）によって精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４，４−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテートを無色油状物として得た（４１０ｍｇ）。収率７２％（ＥＳＩ ５７８［Ｍ＋Ｈ］＋）。
段階７：２−（２−（４，４−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物９７−Ａ−Ｅ１、９７−Ａ−Ｅ２、９７−Ｂ−Ｅ１及び９７−Ｂ−Ｅ２）
Figure 2021535141
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４，４−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート（５７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、２５℃で６時間にわたりＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）で処理した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（４０％から７０％ＭｅＣＮ）によって精製して、９７−Ａ（１０２ｍｇ）及び９７−Ｂ（１３０ｍｇ）を得た。９７−Ａを分取キラルＳＦＣ Ｈによって分離して、生成物９７−Ａ−Ｅ１（３６ｍｇ）及び９７−Ａ−Ｅ２（３１ｍｇ）を白色固体として得た。９７−Ｂを分取キラルＳＦＣ Ｈによって分離して、生成物９７−Ｂ−Ｅ１（３０ｍｇ）及び９７−Ｂ−Ｅ２（４４ｍｇ）を白色固体として得た。
化合物９７−Ａ−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６８−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２−４．９５（ｍ、２Ｈ）、４．２１−４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．８８−３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．４１（ｍ、５Ｈ）、３．２０−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．０５−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．５０（ｍ、９Ｈ）、１．３１−１．２９（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｓ、３Ｈ）。キラルＳＦＣ Ｈ（４０％ＭｅＯＨ）：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝２．８１分。
化合物９７−Ａ−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６９−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５２（ｍ、１Ｈ），７．４１−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２−５．００（ｍ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、１Ｈ）、４．１６−４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．４１（ｍ、５Ｈ）、３．２０−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．５０（ｍ、９Ｈ）、１．３１−１．２９（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｓ、３Ｈ）。キラルＳＦＣ Ｈ（４０％ＭｅＯＨ）：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝３．７８分。
化合物９７−Ｂ−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６８−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５２（ｍ、１Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２−４．９０（ｍ、２Ｈ）、４．１６−４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．４１（ｍ、５Ｈ）、３．２０−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．０５−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．５０（ｍ、９Ｈ）、１．３１−１．２９（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｓ、３Ｈ）。キラルＳＦＣ Ｈ（４０％ＭｅＯＨ）：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝２．７６分。
化合物９７−Ｂ−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６８−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５２（ｍ、１Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ、３Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２−４．９０（ｍ、２Ｈ）、４．１６−４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．９２−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．２０（ｍ、８Ｈ）、２．７０−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．５０（ｍ、９Ｈ）、１．３１−１．２９（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｓ、３Ｈ）。キラルＳＦＣ Ｈ（４０％ＭｅＯＨ）：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝３．８５分。
［実施例２８］：２−（５−フルオロ−２−（５−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物９８−Ａ−Ｅ１、９８−Ａ−Ｅ２及び９８−Ｂ）の製造
段階１：シアノメチル２−ブロモ−４−フルオロベンゾエート
Figure 2021535141
２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（５．０ｇ、０．２３ｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に０℃で、トリエチルアミン（９．２ｇ、０．６９ｍｏｌ）及びクロロアセトニトリル（３．５ｇ、０．４６ｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱還流し、終夜攪拌した。冷却して室温とした後、反応混合物をＨＣｌ水溶液（２Ｍ、２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）の順で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物シアノメチル２−ブロモ−４−フルオロベンゾエートを淡黄色油状物として得た（４．０ｇ）。収率６８％（ＥＳＩ ２５８／２６０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
段階２：１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタン−１，４−ジオン
Figure 2021535141
シアノメチル２−ブロモ−４−フルオロベンゾエート（３．４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯｉＰｒ）４（４．１５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（７０ｍＬ）中溶液に０℃でアルゴン下に、ＥｔＭｇＢｒ（２８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ中溶液）を滴下した。グリニャール試薬を加えた後、混合物を昇温させて室温とし、１時間攪拌した。濁った黄色混合物を水（１０ｍＬ）で反応停止し、１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶媒の留去後、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ３：１）によって精製して、所望の生成物１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタン−１，４−ジオン（９０１ｍｇ）を無色油状物として得た。収率２５％（ＥＳＩ ２８９／２７１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
段階３：６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール
Figure 2021535141
１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタン−１，４−ジオン（９００ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に０℃で、三フッ化ホウ素（ジエチルエーテル錯体、１１１０ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、トリエチルシラン（９１０ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ３：１）によって精製して、所望の生成物６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを無色油状物として得た（６５０ｍｇ）。収率８０％（ＥＳＩ ２７５／２７７［Ｍ＋Ｈ］＋）。
段階４：６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン
Figure 2021535141
６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨードナン（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。添加後、反応混合物を室温で２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で反応停止した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１）によって精製して、所望の生成物６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オンを無色油状物として得た（２０ｍｇ）。収率２０％（ＥＳＩ ２７３／２７５［Ｍ＋Ｈ］＋）。
段階５：２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
Figure 2021535141
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（１３４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン中溶液、０．２１ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃で３０分間攪拌し、次に６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応液を室温で１２時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１）によって精製して、所望の生成物２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピランを無色油状物として得た（５１ｍｇ、収率７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５２−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．０１（ｍ、１Ｈ）、４．８９−４．８８（ｍ、２Ｈ）、４．７５−４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．３７−４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．１７（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．５０（ｍ、１Ｈ）。
段階６：６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキサスピロ［２．５］オクタン
Figure 2021535141
ＺｎＥｔ２（１Ｍ ＴＨＦ中溶液、６ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に０℃で、ＴＦＡ（６９０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で０．５時間攪拌し、次にＣＨ２Ｉ２（１．７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を０℃で０．５時間攪拌し、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ５０：１）によって精製して、所望の生成物６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキサスピロ［２．５］オクタンを黄色油状物として得た（２５０ｍｇ）。収率８０％（ＥＳＩ ２６７／２６９［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋）。
段階７：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−フルオロ−２−（５−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）フェニル）アセテート
Figure 2021535141
６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキサスピロ［２．５］オクタン（２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）ブロマイド溶液０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液（１０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＱ−ｐｈｏｓ（３１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物を８０℃で２時間攪拌した。次に、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に投入した。混合物を濾過し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１）によって精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−フルオロ−２−（５−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）フェニル）アセテートを赤色油状物として得た（１６０ｍｇ）。収率５３％（ＥＳＩ ３４３［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
段階８：ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−（５−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）フェニル）アセテート
Figure 2021535141
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−フルオロ−２−（５−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）フェニル）アセテート（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド溶液２．０Ｍ ＴＨＦ中溶液／ヘキサン（０．６２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を−７８℃で３０分間攪拌し、クロロトリメチルシラン（１３５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を加え、反応液を−７８℃でさらに３０分間攪拌した。次に、ＮＢＳ（２２１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を加え、反応液を−７８℃で１時間攪拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で反応停止し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１）によって精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−（５−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）フェニル）アセテートを無色油状物として得た（１３０ｍｇ）。収率６０％（ＥＳＩ ４１９／４２１［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
段階９：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−フルオロ−２−（５−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート
Figure 2021535141
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−（５−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）フェニル）アセテート（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−７−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（１０１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（５０ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物を４０℃で１２時間攪拌した。混合物を水（８ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ２０：１）によって精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−フルオロ−２−（５−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテートを無色油状物として得た（１０１ｍｇ）。収率＝５２％（ＥＳＩ ５９５［Ｍ＋Ｈ］＋）。
段階１０：２−（５−フルオロ−２−（５−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物９８−Ａ−Ｅ１、９８−Ａ−Ｅ２及び９８−Ｂ）
Figure 2021535141
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−フルオロ−２−（５−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート（２１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を室温で１５時間攪拌した。次に、それを濃縮し、分取ＨＰＬＣ Ａ（４０％から７０％ＭｅＣＮ）によって精製して、９８−Ａ（１０６ｍｇ）及び９８−Ｂ（１６ｍｇ）を得た。９８−Ａを分取キラルＳＦＣ Ｃによって分離して、生成物９８−Ａ−Ｅ１（３５ｍｇ）及び９８−Ａ−Ｅ２（３１ｍｇ）を白色固体として得た。
化合物９８−Ａ−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６４−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、１Ｈ）、４．８２−４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１２−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４１−３．３８（ｍ、３Ｈ）、３．２３（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈ、１Ｈ）、３．１１−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３−２．２−（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．００（ｍ、４Ｈ）、１．９０−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｍ、１Ｈ）、０．６−０．３（ｍ、４Ｈ）。キラルＳＦＣ Ｃ（２０％ＥｔＯＨ）：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝１．２９分。
化合物９８−Ａ−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６３−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．３２（ｍ、６Ｈ）、３．３０−３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．７５−２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．２５−１．５８（ｍ、１２Ｈ）、０．５８−０．３０（ｍ、４Ｈ）。キラルＳＦＣ Ｃ（２０％ＥｔＯＨ）：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝２．１７分。
化合物９８−Ｂ（２つの立体異性体の混合物） ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４１−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．０８−６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．２８−６．２２（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．０５−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．３２（ｍ、６Ｈ）、３．１０−２．８５（ｍ、４Ｈ）、２．６２−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．２１−１．４０（ｍ、１２Ｈ）、０．５５−０．２０（ｍ、４Ｈ）。
［実施例２９］：２−（２−（５，５−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物９９−Ｅ１及び９９−Ｅ２）の製造
段階１：１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）シクロプロパノール
Figure 2021535141
１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）エタノン（５．０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３．５１ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に０℃で窒素下に、ＴＭＳＯＴｆ（６．１７ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて注射器で滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、その水溶液をＤＣＭで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗エーテルを得た。その粗エーテルを無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、ジヨードメタン（２５．０ｇ、９２．４ｍｍｏｌ）を加え、冷却して０℃とし、ジエチル亜鉛（１Ｍ ＴＨＦ中溶液、９３ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で１６時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗取得物を得た。その粗取得物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、その後Ｋ２ＣＯ３（３．２ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を加え、次に室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬで２回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ５：１）によって精製して、所望の生成物１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）シクロプロパノールを無色油状物として得た（３．１ｇ）。収率８６％（ＥＳＩ ２１３／２１５［Ｍ＋Ｈ］＋）。
段階２：エチル５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−５−オキソペンタノエート
Figure 2021535141
１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）シクロプロパノール（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（３５１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８．２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、フェナントロリン（１７．２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中混合物を９０℃で１７時間攪拌した。水（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ５：１）によって精製して、所望の生成物エチル５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−５−オキソペンタノエートを無色油状物として得た（８１ｍｇ）。収率５３％（ＥＳＩ ３５３／３５５［Ｍ＋Ｈ］＋）。
段階３：２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，５−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
Figure 2021535141
エチル５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−５−オキソペンタノエート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に０℃で、ＮａＢＨ４（４４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、ＤＣＭで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かし、トリフ酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１５時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）によって反応停止し、ＤＣＭで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１）によって精製して、所望の生成物２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，５−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピランを無色油状物として得た（４０ｍｇ）。収率４７％（ＥＳＩ ２９７／２９９［Ｍ＋Ｈ］＋）。
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（５，５−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−フルオロフェニル）アセテート
Figure 2021535141
２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，５−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（８００ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）ブロマイド溶液（０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、３０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＱ−ｐｈｏｓ（１０５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に投入した。混合物を濾過し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１）によって精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（５，５−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−フルオロフェニル）アセテートを赤色油状物として得た（７０３ｍｇ）。収率７８％（ＥＳＩ ２７５［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋）。
段階５：ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−（２−（５，５−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−フルオロフェニル）アセテート
Figure 2021535141
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（５，５−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−フルオロフェニル）アセテート（７０３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド溶液（２Ｍ、２．６５ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を−７８℃で３０分間攪拌し、クロロトリメチルシラン（５７３ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を加え、反応液を−７８℃でさらに３０分間攪拌した。次に、ＮＢＳ（９４４ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を加え、反応液を−７８℃で１時間攪拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で反応停止し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１）によって精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−（２−（５，５−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−フルオロフェニル）アセテートを赤色油状物として得た（８１６ｍｇ）。収率６６％（ＥＳＩ ３５２／３５４［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋）。
段階６：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（５，５−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート
Figure 2021535141
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−（２−（５，５−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−フルオロフェニル）アセテート（８１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−７−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（６６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８２１ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（５０ｍｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中混合物を４０℃で６時間攪拌した。混合物を水（８ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ２０：１）によって精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（５，５−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテートを無色油状物として得た（７１０ｍｇ）。収率５８％（ＥＳＩ ６０４［Ｍ＋Ｈ］＋）。
段階７：２−（２−（５，５−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物９９−Ｅ１及び９９−Ｅ２）
Figure 2021535141
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（５，５−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート（７１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１５時間攪拌した。次に、それを濃縮し、分取ＨＰＬＣＡ（４０％から７０％ＭｅＣＮ）によって精製して、９９を白色固体として得た（４００ｍｇ、収率６３％）。そのラセミ体生成物を分取キラルＳＦＣ Ａによって分離して、ジアステレオマー生成物９９−Ｅ１（７４ｍｇ）及び９９−Ｅ２（８８ｍｇ）を白色固体として得た。
化合物９９−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６１−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、１Ｈ）、４．１９−４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．０１−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．３５（ｍ、６Ｈ）、３．２０−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．０２−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．０１（ｍ、６Ｈ）、１．８２−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．６０（ｍ、４Ｈ）。キラルＳＦＣ Ａ（４０％ＭｅＯＨ）：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝１．９２分。
化合物９９−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６２−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、１Ｈ）、４．１９−４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．０１−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．３５（ｍ、６Ｈ）、３．２０−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．０１（ｍ、６Ｈ）、１．８２−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．６０（ｍ、４Ｈ）。キラルＳＦＣ Ａ（４０％ＭｅＯＨ）：ｅｅ９８％、Ｒｔ＝２．４７分。
［実施例３０］：２−（２−（５，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物１００−Ｅ１及び１００−Ｅ２）の製造
段階１：エチル３−（２−ブロモフェニル）アクリレート
Figure 2021535141
２−ブロモベンズアルデヒド（５．００ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液にエチル２−（トリフェニル−ｌ５−ホスファネイリデン）アセテート（９．８９ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１）によって精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た（６．５１ｇ）。収率９３％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、４．３１−４．０８（ｍ、２Ｈ）、１．３６−１．１５（ｍ、３Ｈ）。
段階２：３−（２−ブロモフェニル）プロパ−２−エン−１−オール
Figure 2021535141
３−（２−ブロモフェニル）アクリレート（６．５ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（脱水、５０ｍＬ）中溶液に０℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ、６１．３ｍＬ、６１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、昇温させて室温として１時間経過させた。反応溶媒をＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２００ｍＬ）に投入し、室温で終夜攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：３）によって精製して、所望の生成物を明黄色油状物として得た（５．１０ｇ）。収率８９％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５９−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．１８−７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．３４−６．３０（ｍ、１Ｈ）、４．３７−４．２７（ｍ、２Ｈ）。
段階３：１−ブロモ−２−（３−ブロモプロパ−１−エンイル）ベンゼン
Figure 2021535141
３−（２−ブロモフェニル）プロパ−２−エン−１−オール（４．８０ｇ、２２．６４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（脱水、５０ｍＬ）中溶液に０℃で、三臭化リン（１．２７ｍＬ、９．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、ジエチルエーテルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物１−ブロモ−２−（３−ブロモプロパ−１−エンイル）ベンゼンを黄色油状物として得た（５．２０ｇ）。収率７９％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５６−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．３６−６．３４（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．０３（ｍ、２Ｈ）。
段階４：メチル５−（２−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルペンタ−４−エノエート
Figure 2021535141
イソ酪酸メチル（２．１３ｇ、２０．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（脱水、４０ｍＬ）中溶液に−７８℃で、ＬＤＡ（１Ｍ、２０．８８ｍＬ、２０．８８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、１−ブロモ−２−（３−ブロモプロパ−１−エン−１−イル）ベンゼン（５．２０ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴下した。反応液を−７８℃で３０分間攪拌し、昇温させて室温としてさらに１時間経過させた。飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ５：１）によって精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た（４．３６ｇ、収率７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５８−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．７４−６．５１（ｍ、１Ｈ）、６．１０−６．０２（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．６４（ｍ、３Ｈ）、２．４８−２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．２４−１．１５（ｍ、６Ｈ）。
段階５：５−（２−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルペンタ−４−エン−１−オール
Figure 2021535141
メチル５−（２−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルペンタ−４−エノエート（４．３６ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（脱水、２０ｍＬ）中溶液に−７８℃で、水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラン中溶液（２．４Ｍ、６．６６ｍＬ、１１．８０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で３時間攪拌し、１Ｍ ＨＣｌ（約１００ｍＬ、滴下開始）で反応停止した。反応液をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：３）によって精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た（３．７４ｇ、収率９３％）。ＥＳＩ：２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階６：エチル３−（２−ブロモフェニル）アクリレート
Figure 2021535141
５−（２−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルペンタ−４−エン−１−オール（３．７４ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２０ｍＬ）中溶液に、ヘキサフルオロリン酸テトラブチルアンモニウム（０．２７ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びカルシウム（ＩＩ）ビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド（０．２２ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で２０時間攪拌し、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１）によって精製して、所望の生成物エチル３−（２−ブロモフェニル）アクリレートを黄色油状物として得た（１．５０ｇ、収率４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．１３（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、３Ｈ）。
段階７：ブチル２−（２−（５，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテート
Figure 2021535141
エチル３−（２−ブロモフェニル）アクリレート（１．５０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．２９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１′−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（０．２０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）ブロマイド（１Ｍ ＴＨＦ中溶液、２８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１）によって精製して、所望の生成物を赤色油状物として得た（１．２１ｇ、収率７１％）。ＥＳＩ：２４９（Ｍ−Ｃ４Ｈ９＋Ｈ）＋
段階８：ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−（２−（５，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテート
Figure 2021535141
ｔｅｒｔ−ブチルブチル２−（２−（５，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテート（１．２１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド溶液２．０Ｍ ＴＨＦ中溶液／ヘキサン（４．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を−７８℃で３０分間攪拌し、クロロトリメチルシラン（８６４ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を−７８℃でさらに３０分間攪拌した。次に、ＮＢＳ（１．４３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を加え、反応液を−７８℃で１時間攪拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で反応停止し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１）によって精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−（２−（５，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテートを黄色油状物として得た（１．３１ｇ、収率８５％）。ＥＳＩ：３２７（Ｍ−Ｃ４Ｈ９＋Ｈ）＋。
段階９：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（５，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート
Figure 2021535141
（Ｓ）−７−（４，４−ジフルオロ−５−（ピロリジン−３−イル）ペンチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、２−ブロモ−２−（２−（５，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテート（２２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２５２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（１９．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物を５０℃で６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ２０：１）によって精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（５，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテートを黄色油状物として得た（１５０ｍｇ、収率４５％）。ＥＳＩ：５７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階１０：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（５，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物１００−Ｅ１及び１００−Ｅ２）
Figure 2021535141
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（５，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、２５℃で終夜にわたりＤＣＭ（３ｍＬ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）の混合物で処理した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０％から６５％ＭｅＣＮ）によって精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（５，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物１００）を白色固体として得た（９６ｍｇ、７０％）。そのラセミ体生成物を分取キラルＳＦＣ Ｈによって分離して、ジアステレオマー生成物１００−Ｅ１（２９ｍｇ）及び１００−Ｅ２（２６ｍｇ）を白色固体として得た。
化合物１００−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５２２．７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、１Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、１Ｈ）、３．５６−３．３６（ｍ、７Ｈ）、３．２２−３．０５（ｍ、３Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４−１．９２（ｍ、６Ｈ）、１．７６−１．６１（ｍ、６Ｈ）、１．１５（ｓ、３Ｈ）、０．９５（ｓ、３Ｈ）。キラルＳＦＣ Ｈ（４５％ＭｅＯＨ）：ｅｅ９８％、Ｒｔ＝１．５４分。
化合物１００−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５２２．７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１−４．７８（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｓ、１Ｈ）、３．５８−３．３２（ｍ、８Ｈ）、３．２２−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．１８−１．９２（ｍ、６Ｈ）、１．７６−１．６１（ｍ、６Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、３Ｈ）。キラルＳＦＣ Ｈ（４５％ＭｅＯＨ）：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝２．３５分。
［実施例３１］：２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物１０１−Ａ−Ｅ１、１０１−Ａ−Ｅ２、１０１−Ｂ−Ｅ１及び１０１−Ｂ−Ｅ２）の製造
段階１：４−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−２−オン
Figure 2021535141
２、６−ジクロロニコチンアルデヒド（２５ｇ、１４３．５ｍｍｏｌ）及び１−（トリフェニルホスホラニリデン）−２−プロパノン（５７．２ｇ、１７９．６ｍｍｏｌ）のトルエン（１８０ｍＬ）中混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１）によって精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（１３．３ｇ）。収率４３％（ＥＳＩ ２１６．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階２：４−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）ブタン−２−アミン
Figure 2021535141
４−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−２−オン（１２ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（２１．５ｇ、２７９．１ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１０．６ｇ、１６７．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中混合物を３０℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ４０：１）によって精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た（７．９４ｇ）。収率５８％（ＥＳＩ ２１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階３：（Ｒ）−７−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン及び（Ｓ）−７−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン
Figure 2021535141
４−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）ブタン−２−アミン（７ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５２ｇ、１６０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）中混合物を１４０℃で１６時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、Ｈ２Ｏで洗浄した（１００ｍＬで３回）。有機層を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１）によって精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た（１．９ｇ）。収率３２％（ＥＳＩ １８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。そのラセミ体生成物を分取キラルＳＦＣ Ｂによって分離して、立体異性体Ａ（８７０ｍｇ）及び立体異性体Ｂ（８９０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
段階４：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート立体異性体Ａ
Figure 2021535141
７−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン立体異性体Ａ（８７０ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．１３ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．７５ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中混合物を６０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１）によって精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（１．２ｇ）。収率８９％（ＥＳＩ ２８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階５：ｔｅｒｔ−ブチル７−（４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート立体異性体Ａ
Figure 2021535141
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブタ−３−エンイルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（５１２ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（脱水、５ｍＬ）中溶液にＡｒ下に、９−ＢＢＮ（０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、８．５ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で２時間攪拌し、冷却して室温とし、ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート立体異性体Ａ（６００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１２７ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ８：１）によって精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（９８８ｍｇ）。収率９５％（ＥＳＩ ４９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階６：２−メチル−７−（４−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン立体異性体Ａ
Figure 2021535141
ｔｅｒｔ−ブチル７−（４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート立体異性体Ａ（１．２ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｍ、８ｍＬ）で、２５℃で１６時間処理した。溶媒を減圧下に除去して、所望の生成物（７８１．７ｍｇ）を白色固体として得た。収率８８％（ＥＳＩ ２９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階７：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート立体異性体Ａ
Figure 2021535141
２−メチル−７−（４−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン立体異性体Ａ（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテート（２０６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中混合物を５０℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）によって精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート立体異性体Ａを黄色油状物として得た（１２０ｍｇ）。収率３７％（ＥＳＩ ５８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階８：２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸立体異性体Ａ（化合物１０１−Ａ−Ｅ１及び１０１−Ａ−Ｅ２）
Figure 2021535141
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート立体異性体Ａ（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０％から６５％ＭｅＣＮ）によって精製して、ジアステレオマー生成物である化合物１０１−Ａ−Ｅ１（４０ｍｇ）及び化合物１０１−Ａ−Ｅ２（１．５ｍｇ）を白色固体として得た。
化合物１０１−Ａ−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６２−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．４３（ｍ、１Ｈ）７．２８−７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．４０（ｍ、５Ｈ）、３．１５−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．８９（ｍ、５Ｈ）、１．８８−１．４２（ｍ、１０Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物１０１−Ａ−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４６−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．２９（ｍ、１Ｈ）７．１６−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１−３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．１９−３．１６（ｍ、３Ｈ）、２．７８−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．９６（ｍ、３Ｈ）、１．８８−１．４２（ｍ、１０Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、３Ｈ）。
段階９：２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸立体異性体Ｂ（化合物１０１−Ｂ−Ｅ１及び１０１−Ｂ−Ｅ２）
Figure 2021535141
２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸立体異性体Ｂ（化合物１０１−Ｂ−Ｅ１及び１０１−Ｂ−Ｅ２）を、立体異性体Ａの場合と同じ方法によってｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート立体異性体Ｂから合成した。
化合物１０１−Ｂ−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６２−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．４３（ｍ、１Ｈ）７．２６−７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．４０（ｍ、５Ｈ）、３．１０（ｓ、１Ｈ）、２．７６−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．２０−１．８９（ｍ、５Ｈ）、１．８１−１．４２（ｍ、１０Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物１０１−Ｂ−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４７−７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．１７−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１−３．４０（ｍ、５Ｈ）、３．１９−３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．７９−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．９６（ｍ、４Ｈ）、１．８６−１．４４（ｍ、１０Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）。
［実施例３２］：２−（５−フルオロ−２−（２，９−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート（化合物１０２−Ａ−Ｅ１、１０２−Ａ−Ｅ２及び１０２−Ｂ）の製造
段階１：エチル４−（ブタ−３−エン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート
Figure 2021535141
ジイソプロピルアミン（３．１９ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下に−７８℃でｎ−ブチルリチウム／ヘキサン（２．５Ｍ、７．２８ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−７８℃で４５分間攪拌し、エチルテトラヒドロピラン−４−カルボキシレート（２．８７ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。４−ブロモ−１−ブテン（２．５ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）及びＨＭＰＡ（１．８５ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中混合物を滴下した。混合物を−７８℃で５分間攪拌し、アセトン／ドライアイス浴から出し、氷／水浴中にて０℃で２０分間攪拌し、室温で２５分間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、３％から１５％ジエチルエーテル／ペンタン）による精製によって、所望のエチル４−（ブタ−３−エン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（３．１９ｇ）を得た。収率７９％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ５．８２−５．６９（ｍ、１Ｈ）、５．０４−４．９１（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．１４−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．０２−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
段階２：（４−（ブタ−３−エン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
Figure 2021535141
エチル４−（ブタ−３−エン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（３．１７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下に０℃で水素化リチウムアルミニウム／テトラヒドロフラン（２，４Ｍ、６．２２ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、酢酸エチル（２０ｍＬ）をゆっくり加えることによって反応停止した。混合物を１Ｍ塩酸で洗浄し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１Ｍ塩酸及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、１５％から５０％酢酸エチル／ヘプタン）による精製によって、所望の生成物（４−（ブタ−３−エン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（２．２１ｇ）を得た。収率８７％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ５．９１−５．７８（ｍ、１Ｈ）、５．１０−４．９２（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、２．０９−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．４８（ｍ、４Ｈ）、１．４８−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）。
段階３：（４−（ブタ−３−エン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2021535141
（４−（ブタ−３−エン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１．７５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３９ｍＬ）中溶液に０℃で、ピリジン（２．５ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホニルクロライド（３．１４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４日間攪拌し、減圧下に濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０％から３０％酢酸エチル／ヘプタン）による精製によって、所望の生成物（４−（ブタ−３−エン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（３．１５ｇ）を得た。収率９４％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．８４−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．７８−５．６４（ｍ、１Ｈ）、５．００−４．８９（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．６７−３．４７（ｍ、４Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、４Ｈ）。
段階４：（４−（３−オキソプロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2021535141
（４−（ブタ−３−エン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（３．１５ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７４ｍＬ）及び水（２４ｍＬ）中溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（５．１９ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウム溶液（４重量％水溶液、９．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。これによって、所望の生成物（４−（３−オキソプロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（３．１７ｇ）を得た。収率１００％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ９．７３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、３．７０−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．４６（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３６−２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．３６（ｍ、４Ｈ）。
段階５：（４−（３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2021535141
２−ブロモ−４−フルオロヨードベンゼン（１．６６ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（８０ｍＬ）中溶液に−１８℃でアルゴン雰囲気下に、イソプロピルマグネシウムクロライド（２Ｍ ＴＨＦ中溶液、６．３７ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間攪拌後、（４−（３−オキソプロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（３．２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を終夜かけて室温とし、それを飽和塩化アンモニウム水溶液に投入することで反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、１５％から５５％酢酸エチル／ヘプタン）による精製によって、所望の生成物（４−（３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（３．１ｇ）を得た。収率６３％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．０１（ｍ、１Ｈ）、４．９８−４．８９（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、３．６５−３．４７（ｍ、４Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０−１．３６（ｍ、８Ｈ）。
段階６：３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン
Figure 2021535141
（４−（３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（３．１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中溶液にアルゴン雰囲気下に室温で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品、０．３７ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、２％から１２％酢酸エチル／ヘプタン）による精製によって、所望の生成物３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン（８４４ｍｇ）を得た。収率４２％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．５４−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．０９−７．００（ｍ、１Ｈ）、４．６４−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．５７（ｍ、４Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２−１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．７７−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．３１（ｍ、２Ｈ）。
３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカンのラセミ混合物（１．１６５ｇ）をキラル分取ＳＦＣによって分離した。装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ １００ ＳＦＣ ＵＶ／ＭＳ指向システム；Ｗａｔｅｒｓ ２９９８フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＱＤａ ＭＳ検出器；Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ−１（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：３５℃；流量：１００ｍＬ／分；ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：２０ｍＭアンモニア／イソプロパノール；定組成法：５％Ｂ４分；負荷量：２５ｍｇ；検出：ＰＤＡ（２１０−４００ｎｍ）；ＰＤＡ ＴＩＣに基づく分画回収。
最初の溶出分画（立体異性体Ａ、０．４３ｇ）を白色固体として単離した。収率３７％。ＲＴ：１．４４分間、１００％ｅｅ。装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＣ２ Ｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｍｙｌｏｓｅ−１（１００×４．６ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：３５℃；流量：２．５ｍＬ／分；ＢＰＲ：１７０ｂａｒ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：２０ｍＭアンモニア／イソプロパノール；勾配法：ｔ＝０分５％Ｂ、ｔ＝５分１５％Ｂ、ｔ＝６分１５％Ｂ．検出：ＰＤＡ（２１０−３２０ｎｍ）。第２の溶出分画（立体異性体Ｂ、０．４３ｇ）を白色固体として単離した。収率３７％。ＲＴ：１．９６分間、９６％ｅｅ。装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＣ２ Ｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｍｙｌｏｓｅ−１（１００×４．６ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：３５℃；流量：２．５ｍＬ／分；ＢＰＲ：１７０ｂａｒ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：２０ｍＭアンモニア／イソプロパノール；勾配法：ｔ＝０分５％Ｂ、ｔ＝５分１５％Ｂ、ｔ＝６分１５％Ｂ。検出：ＰＤＡ（２１０−３２０ｎｍ）。
段階７：（−）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−フルオロ−２−（２，９−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）フェニル）アセテート立体異性体Ａ
Figure 2021535141
乾燥機乾燥フラスコに亜鉛末（０．３４２ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴン気流下にヒートガンで加熱した。冷却して室温とした後、脱水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）を加え、次に１，２−ジブロモエタン（０．０１１ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物の加熱還流、室温への冷却を３回行った。次に、トリメチルシリルクロライド（０．０１７ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、それによって混合物が自然に還流し、亜鉛が形態を変えた。２０分間攪拌後、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（０．３８ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を滴下したところ、発熱があった。混合物を３０分間高温（４５℃）に維持し、放冷して室温とした。別のフラスコに３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン立体異性体Ａ（０．４３ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びビス−（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．０７５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を入れた。反応容器にアルゴンを流し、脱水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）を加え、アルゴンを５分間吹き込んだ。ジンケート溶液を注射器によって加え、反応混合物を２時間加熱還流した。混合物を冷却して室温として終夜経過させ、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、０％から１５％酢酸エチル／ヘプタン）による精製によって、所望の生成物（−）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−フルオロ−２−（２，９−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）フェニル）アセテート立体異性体Ａ（２５１ｍｇ）を得た。収率５３％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．４５−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．０１−６．９１（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８−３．４９（ｍ、６Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４−１．５８（ｍ、５Ｈ）、１．５３−１．２３（ｍ、１２Ｈ）。比旋光度：−４１．２°、ｃ＝０．３、ＣＨＣｌ３、２０．３℃、５８９ｎｍ。
段階８：ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−２，９−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）フェニル）アセテート立体異性体Ａ
Figure 2021535141
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−フルオロ−２−（２，９−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）フェニル）アセテート立体異性体Ａ（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド溶液２．０Ｍ ＴＨＦ中溶液／ヘキサン（０．３２ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を−７８℃で３０分間攪拌し、クロロトリメチルシラン（７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を−７８℃でさらに３０分間攪拌した。次に、ＮＢＳ（１１４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を加え、反応液を−７８℃で１時間攪拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で反応停止し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１）によって精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−（２，９−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）フェニル）アセテート立体異性体Ａを黄色油状物として得た（１２０ｍｇ）。収率８５％（ＥＳＩ ４６５．０（Ｍ＋Ｎａ）＋）。
段階９：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−フルオロ−２−（２，９−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート立体異性体Ａ
Figure 2021535141
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−（２，９−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）フェニル）アセテート立体異性体Ａ（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−７−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（９４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）によって精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−フルオロ−２−（２，９−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート立体異性体Ａを黄色油状物として得た（１１２ｍｇ）。収率６５％（ＥＳＩ ６３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階１０：２−（５−フルオロ−２−（２，９−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート立体異性体Ａ（化合物１０２−Ａ−Ｅ１及び１０２−Ａ−Ｅ２）
Figure 2021535141
２−（５−フルオロ−２−（２，９−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテート立体異性体Ａ（１１２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、次に混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０％から６５％ＭｅＣＮ）によって精製して、ジアステレオマー生成物１０２−Ａ−Ｅ１（２０ｍｇ）及び１０２−Ａ−Ｅ２（１１ｍｇ）を白色固体として得た。
化合物１０２−Ａ−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４−３．３７（ｍ、１１Ｈ）、３．２７（ｓ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、１Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４−１．８７（ｍ、７Ｈ）、１．８３−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．６９−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．３０（ｍ、２Ｈ）。
化合物１０２−Ａ−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４５（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、６．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、１Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４−３．３７（ｍ、１１Ｈ）、３．０９−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．１７−２．０７（ｍ、４Ｈ）、１．９２−１．６３（ｍ、１０Ｈ）、１．３５−１．３１（ｍ、２Ｈ）。
段階１１：２−（５−フルオロ−２−（２，９−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸立体異性体Ｂ（化合物１０２−Ｂ）
Figure 2021535141
２−（５−フルオロ−２−（２，９−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸立体異性体Ｂ（化合物１０２−Ｂ）を、立体異性体Ａの場合と同じ方法によって３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン立体異性体Ｂから製造した。
化合物１０２−Ｂ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６３−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、１Ｈ）、４．８７−４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１−３．３９（ｍ、１１Ｈ）、３．２１−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、２Ｈ）、２．０６−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．９１（ｍ、４Ｈ）、１．８９−１．５２（ｍ、７Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）。
［実施例３３］：２−（（Ｒ）−３−（４−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）−２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）酢酸（化合物１２３−Ｅ１及び１２３−Ｅ２）の製造
段階１：４−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−アミン
Figure 2021535141
２，６−ジクロロ−３−ヨードピリジン（４．４８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（３６ｍＬ）及びトリエチルアミン（３６ｍＬ、２５９ｍｍｏｌ）中溶液にアルゴンを１５分間流した。次に、１，１−ジメチル−プロパ−２−インイルアミン（１．７８ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（３４５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で予熱した油浴に１時間入れ、冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈し、水で２回及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配５０％から１００％の（３％トリエチルアミン／酢酸エチル）／ヘプタン）によって精製して、所望の４−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−アミン（２．９５ｇ）を黄色−橙赤色油状物として得た。収率：７９％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．６６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７０（ｓ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、６Ｈ）。
段階２：４−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−２−メチルブタン−２−アミン
Figure 2021535141
４−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−アミン（２．９５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の脱気エタノール（９０ｍＬ）中溶液にウィルキンソン触媒（１．１９ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に水素を流し、５バールの水素圧下に３５℃で３日間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０％から１５％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、所望の４−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−２−メチルブタン−２−アミン（１．４ｇ）を褐色油状物として得た。収率４７％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．５２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０−２．７１（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、２Ｈ）、１．２０（ｓ、６Ｈ）。
段階３：７−クロロ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン
Figure 2021535141
４−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−２−メチルブタン−２−アミン（１．２４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．７８ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して１２０℃として２日間経過させ、冷却して室温とし、水（４００ｍＬ）で希釈し、ヘプタン及び酢酸エチルの１：１混合物で３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、５％から１５％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、所望の７−クロロ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（４７０ｍｇ）を明黄色油状物として得て、それは静置していると結晶化した。収率：５７％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．１２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、１Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２４（ｓ、６Ｈ）。
段階４：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2021535141
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブタ−３−エンイルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（７９６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（脱水、３ｍＬ）中溶液に室温でＡｒ下に、９−ＢＢＮ溶液（０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、１３．２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で２時間攪拌し、冷却して室温とした。この溶液を、７−クロロ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（４３３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（６２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１４８ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に加えた。反応混合物をＡｒ下に７０℃で３時間攪拌し、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０％から１００％）によって精製して、所望の生成物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを褐色油状物として得た（７６４ｍｇ）。収率８６％（ＥＳＩ ４０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階５：（Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン
Figure 2021535141
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（７６４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４．７ｍＬ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌し、ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ）でｐＨ＝７〜８として反応停止した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１から４：１）によって精製して、所望の生成物（Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジンを黄色油状物として得た（５２２ｍｇ）。収率９１％（ＥＳＩ ３０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階６：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｒ）−３−（４−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）−２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテート
Figure 2021535141
（Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（４０５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテート（７４５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５１７ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）中混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から２０：１）によって精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｒ）−３−（４−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）−２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテートを無色油状物として得た（３８０ｍｇ）。収率４８％（ＥＳＩ ５９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階７：２−（（Ｒ）−３−（４−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）−２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）酢酸（化合物１２３−Ｅ１及び１２３−Ｅ２）
Figure 2021535141
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｒ）−３−（４−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）−２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテート（３８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．０ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（４．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０％から６５％ＭｅＣＮ）によって精製して、化合物１２３−Ｅ１（１６８ｍｇ）及び１２３−Ｅ２（２５ｍｇ）を白色固体として得た。
化合物１２３−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６０−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、１Ｈ）、４．７６−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、１Ｈ）、４．０４−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．２４（ｍ、６Ｈ）、３．０６−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．１４−１．９８（ｍ、４Ｈ）、１．７９−１．６２（ｍ、１０Ｈ）、１．２６（ｓ、６Ｈ）。
化合物１２３−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４６−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、１Ｈ）、４．７４−４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．１６−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．６９−３．３７（ｍ、４Ｈ）、３．１２−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．１４−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．８２（ｍ、３Ｈ）、１．７５−１．５８（ｍ、９Ｈ）、１．２６−１．２４（ｍ、６Ｈ）。
［実施例３４］：２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（４−メトキシ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸Ｍｅ−立体異性体Ａ（化合物１２４−Ａ−Ｅ１、１２４−Ａ−Ｅ２及び１２４−Ｂ−Ｅ１）の製造
段階１：２，６−ジクロロ−４−メトキシニコチンアルデヒド
Figure 2021535141
２，６−ジクロロ−４−メトキシピリジン（３．４９ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン中溶液、８．６３ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ギ酸エチル（１４．２ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃でさらに１５分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、昇温させて室温とし、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５％から４０％酢酸エチル／ヘプタン）による精製によって、所望の生成物２，６−ジクロロ−４−メトキシニコチンアルデヒド（１．８３ｇ）を得た。収率４５％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１０．４０（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）。
段階２：４−（２，６−ジクロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−２−オン
Figure 2021535141
２，６−ジクロロ−４−メトキシニコチンアルデヒド（４．４３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、アセトニルトリフェニルホスホニウムクロライド（８．０１ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．９４ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（５．６８ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）中混合物を加熱して８０℃として２．５時間経過させた。混合物を放冷して室温とし、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５％から４０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、所望の生成物４−（２，６−ジクロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−２−オン（３．６８ｇ）を得た。収率６９％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．６６（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。
段階３：４−（２，６−ジクロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−２−オン
Figure 2021535141
４−（２，６−ジクロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−２−オン（４．４ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）及びウィルキンソン触媒（７１６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のエタノール（１６０ｍＬ）中混合物を、オートクレーブ中、６時間にわたり４バール水素圧下とした。溶媒を減圧下に除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５％から４０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、所望の生成物４−（２，６−ジクロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−２−オン（３．７６ｇ）を得た。収率８５％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ６．７６（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．０５−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）。
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２，６−ジクロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−２−イル）カーバメート
Figure 2021535141
４−（２，６−ジクロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−２−オン（３．７４ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（１１．６４ｇ、１５１ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中混合物を３０分間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（９４７ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、追加の水素化シアノホウ素ナトリウム（１．８９ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。反応混合物を水酸化ナトリウム（２０ｍＬ、１Ｎ水溶液）で反応停止し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水相を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルでさらに３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を塩酸（１Ｎ水溶液）で希釈し、酢酸エチルで３回洗浄した。水層を減圧下に濃縮し、残留物を１，４−ジオキサン（２７ｍＬ）に溶かした。水酸化ナトリウム（１．０４ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）の水（２７ｍＬ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（３．０３ｍＬ、１３．０３ｍｍｏｌ）中溶液を加えた。３時間後、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５％から４０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２，６−ジクロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−２−イル）カーバメート（１．４８ｇ）を得た。収率２８％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ６．７５（ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、１Ｈ）、２．８４−２．６１（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．３７（ｍ、１１Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
段階５：４−（２，６−ジクロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−２−アミン塩酸塩
Figure 2021535141
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２，６−ジクロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−２−イル）カーバメート（１．４８ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液に塩酸／ジオキサン（４Ｍ、３０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。１０５分後、混合物を減圧下に濃縮して、所望の生成物４−（２，６−ジクロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−２−アミン塩酸塩（１．２１ｇ）を得た。収率１００％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０７（ｓ、３Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．２２−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．５９（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
段階６：７−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン
Figure 2021535141
４−（２，６−ジクロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−２−アミン塩酸塩（１．５９ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．３１ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（５０ｍＬ）中混合物を加熱して１２０℃として６８時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物７−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（１．１６ｇ）を得た。収率９８％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ６．１９（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５５−３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
７−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジンのラセミ混合物（１．１６ｇ）をキラル分取ＳＦＣによって分離した。装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ １００ ＳＦＣ ＵＶ／ＭＳ指向システム；Ｗａｔｅｒｓ ２９９８フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＱＤａ ＭＳ検出器；Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ−１（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）；カラム温度：３５℃；流量：７０ｍＬ／分；ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：２０ｍＭアンモニア／メタノール；直線勾配：ｔ＝０分１０％Ｂ、ｔ＝５分５０％Ｂ；ｔ＝７．５分５０％Ｂ；検出：ＰＤＡ（２１０−４００ｎｍ）；ＰＤＡ ＴＩＣに基づく分画回収。最初に溶出する分画（立体異性体Ａ、４２５ｍｇ）を白色固体として単離した。収率３６％。ｔＲ：２．０７８分、１００％ｅｅ。装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＣ２：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱ−ｃｃＢＳＭ Ｂｉｎａｒｙ Ｐｕｍｐ；Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱ−ＣＣＭ Ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｃｅ Ｍａｎａｇｅｒ；Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱ−ＳＭ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ−Ｆｉｘｅｄ Ｌｏｏｐ；Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱ−ＣＭＣｏｌｕｍｎ Ｍａｎａｇｅｒ−３０Ｓ；Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱ−ＰＤＡフォトダイオードアレイ検出器；Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱ−ＩＳＭ Ｍａｋｅ Ｕｐ Ｐｕｍｐ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＱＤａ ＭＳ検出器；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ−１（１００×４．６ｍｍ、５μｍ；カラム温度：３５℃；流量：２．５ｍＬ／分；ＡＢＰＲ：１７０ｂａｒ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：２０ｍＭアンモニア／メタノール；直線勾配：ｔ＝０分５％Ｂ、ｔ＝５分５０％Ｂ；ｔ＝６分５０％Ｂ；検出：ＰＤＡ（２１０−４００ｎｍ）。比旋光度：−５９．９°、ｃ＝０．５、メタノール、２１．４℃、５８９ｎｍ。
第２に溶出する分画（立体異性体Ｂ、４１５ｍｇ）を白色固体として単離した。収率３５％。ｔＲ：３．１４７分、９９％ｅｅ。装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＣ２：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱ−ｃｃＢＳＭ Ｂｉｎａｒｙ Ｐｕｍｐ；Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱ−ＣＣＭ Ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｃｅ Ｍａｎａｇｅｒ；Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱ−ＳＭ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ−Ｆｉｘｅｄ Ｌｏｏｐ；Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱ−ＣＭＣｏｌｕｍｎ Ｍａｎａｇｅｒ−３０Ｓ；Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱ−ＰＤＡフォトダイオードアレイ検出器；Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱ−ＩＳＭ Ｍａｋｅ Ｕｐ Ｐｕｍｐ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＱＤａ ＭＳ検出器；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ−１（１００×４．６ｍｍ、５μｍ；カラム温度：３５℃；流量：２．５ｍＬ／分；ＡＢＰＲ：１７０ｂａｒ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：２０ｍＭアンモニア／メタノール；直線勾配：ｔ＝０分５％Ｂ、ｔ＝５分５０％Ｂ；ｔ＝６分５０％Ｂ；検出：ＰＤＡ（２１０−４００ｎｍ）。比旋光度：７２．４°、ｃ＝０．５、メタノール、２１．５℃、５８９ｎｍ。
段階７：ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート立体異性体Ａ
Figure 2021535141
７−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン立体異性体Ａ（１９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中混合物にＢｏｃ２Ｏ（３８９ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２１８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機相を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１）によって精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート立体異性体Ａを黄色油状物として得た（２６０ｍｇ）。収率９３％（ＥＳＩ ３１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階８：ｔｅｒｔ−ブチル７−（４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−５−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート立体異性体Ａ
Figure 2021535141
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブタ−３−エンイルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（４０３ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（脱水、４ｍＬ）中溶液に、室温でＡｒ下に９−ＢＢＮ溶液０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液（３．３４ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で２時間攪拌し、冷却して室温とした。この溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート立体異性体Ａ（２６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（２３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（５３３ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に加えた。反応混合物をＡｒ下に７０℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０％から５０％）によって精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル７−（４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−５−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート立体異性体Ａを黄色油状物として得た（３５０ｍｇ）。収率８０％（ＥＳＩ ５２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階９：５−メトキシ−２−メチル−７−（４−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン立体異性体Ａ
Figure 2021535141
ｔｅｒｔ−ブチル７−（４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−５−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート立体異性体Ａ（３５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ溶液（４．０Ｍ １，４−ジオキサン中溶液、１．８ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を２５℃で１６時間攪拌し、減圧下に濃縮して、所望の生成物５−メトキシ−２−メチル−７−（４−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン立体異性体Ａを黄色油状物として得た（２４０ｍｇ）。収率９３％（ＥＳＩ ３２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階１０：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（４−メトキシ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテートＭｅ−立体異性体Ａ
Figure 2021535141
５−メトキシ−２−メチル−７−（４−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン立体異性体Ａ（２４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）アセテート（２７３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２３６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中混合物を６０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）によって精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（４−メトキシ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテートＭｅ−立体異性体Ａを黄色油状物として得た（１６０ｍｇ）。収率４２％（ＥＳＩ ６１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋）。
段階１１：２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（４−メトキシ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸Ｍｅ−立体異性体Ａ（化合物１２４−Ａ−Ｅ１及び１２４−Ａ−Ｅ２）
Figure 2021535141
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（４−メトキシ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）アセテートＭｅ−立体異性体Ａ（１６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ａ（３０％から６５％ＭｅＣＮ）によって精製して、化合物１２４−Ａ−Ｅ１（２２ｍｇ）及び化合物１２４−Ａ−Ｅ２（２ｍｇ）を白色固体として得た。
化合物１２４−Ａ−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５９−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６９−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．４０（ｍ、３Ｈ）、２．９９−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．２５−１．８９（ｍ、６Ｈ）、１．８８−１．３８（ｍ、１１Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物１２４−Ａ−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５２−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、４．８６−４．７５（ｍ、２Ｈ）、４．１７−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．６９−３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．０２−２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．２５−１．８９（ｍ、６Ｈ）、１．８８−１．３８（ｍ、１１Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
段階１２：２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（４−メトキシ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸Ｍｅ−立体異性体Ｂ（化合物１２４−Ｂ−Ｅ１）の製造
Figure 2021535141
２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（４−メトキシ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸Ｍｅ−立体異性体Ｂ（化合物１２４−Ｂ−Ｅ１）を、立体異性体Ａの場合と同じ手順により７−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン立体異性体Ｂから合成した。
化合物１２４−Ｂ−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５７−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、１Ｈ）、４．０５−４．０２（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７３−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．３９−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．１０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．５９（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．０９−１．９３（ｍ、５Ｈ）、１．８２−１．６０（ｍ、８Ｈ）、１．５１−１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．２５−１．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。
追加実施例
化合物１〜２１、９２〜１０２及び１２３〜１２４を製造するのに用いた方法に基づく一般手順を用いて、化合物２２〜９１、１０３〜１２２、及び１２５〜１２９を製造した。
２−（２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物２２−Ｅ１及び２２−Ｅ２）
Figure 2021535141
２２−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２−６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、１Ｈ）、３．８２−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．３５（ｍ、６Ｈ）、２．９８−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４−１．１７（ｍ、９Ｈ）、０．４９−０．２７（ｍ、４Ｈ）。キラルＳＦＣ Ａ（４５％ＭｅＯＨ）：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝２．０６分。
２２−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２−６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、１Ｈ）、３．８２−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．３５（ｍ、６Ｈ）、２．９８−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４−１．１７（ｍ、９Ｈ）、０．４９−０．２７（ｍ、４Ｈ）。キラルＳＦＣ Ａ（４５％ＭｅＯＨ）：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝４．４９分。
２−（２−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物２３−Ｅ１及び２３−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物２３−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４６８．６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３−６．６９（ｍ、２Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、１Ｈ）、３．４７−３．２５（ｍ、５Ｈ）、３．２１−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３−２．０１（ｍ、３Ｈ）、１．８５−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．４４（ｍ、４Ｈ）、１．０２−０．７８（ｍ、３Ｈ）、０．５４−０．５２（ｍ、１Ｈ）。キラルＳＦＣ Ａ（４５％ＭｅＯＨ）：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝３．１１分。
化合物２３−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４６８．６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５３（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８−６．６４（ｍ、２Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、１Ｈ）、３．５０−３．２２（ｍ、５Ｈ）、３．０６−２．７１（ｍ、３Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２−２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．３９（ｍ、４Ｈ）、０．９６−０．７２（ｍ、３Ｈ）、０．４６−０．４２（ｍ、１Ｈ）。キラルＳＦＣ Ａ（４５％ＭｅＯＨ）：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝２．３１分。
２−（２−シクロプロピルフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンチル）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物２４−Ｅ１及び２４−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物２４−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、１Ｈ）、３．７５−３．３６（ｍ、３Ｈ）、３．３３−３．３１（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．６８（ｍ、３Ｈ）、２．５１−２．１８（ｍ、５Ｈ）、１．９０−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．５８（ｍ、３Ｈ），１．４６−１．３３（ｍ、６Ｈ）、１．０９−１．０７（ｍ、３Ｈ）、０．５９−０．５５−（ｍ、１Ｈ）。
化合物２４−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ１Ｈ）、７．３３−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、１Ｈ）、３．８５−３．３６（ｍ、３Ｈ）、３．３３−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．６８（ｍ、３Ｈ）、２．５２−２．１７（ｍ、５Ｈ）、１．９１−１．８５（ｍ、２Ｈ），１．７２−１．３（ｍ、９Ｈ）、１．１１−１．００（ｍ、３Ｈ）、０．５８−０．５４（ｍ、１Ｈ）。
２−（２−イソプロポキシフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物２５）
Figure 2021535141
化合物２５ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５３−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９−６．３６（ｍ、１Ｈ）、５．１０−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．７４−４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、１Ｈ）、３．５５−３．３５（ｍ、６Ｈ）、３．２８−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０−１．５１（ｍ、８Ｈ）、１．４０−１．３５（ｍ、６Ｈ）。
２−（４−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンチル）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物２６）
Figure 2021535141
化合物２６ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４４９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．７３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ），８．３６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７−６．３３（ｍ、１Ｈ）、５．０２−４．９５（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．２５−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．５５−２．１０（ｍ、５Ｈ）、１．９１−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．５０−１．１８（ｍ、８Ｈ）、１．０６−１．０３（ｍ、１Ｈ）、０．７８−０．７４（ｍ、１Ｈ）。
２−（２−シクロプロピルフェニル）−２−（（Ｓ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物２７−Ｅ１及び２７−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物２７−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．１４（ｍ、４Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、１Ｈ）、４．１７（ｓ、１Ｈ）、３．６０−３．２５（ｍ、８Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０−１．５５（ｍ、９Ｈ）、１．００−０．９０（ｍ、３Ｈ）、０．５８−０．５５（ｍ、１Ｈ）。キラルＳＦＣ Ａ（３５％ＭｅＯＨ）：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝３．４５分。
化合物２７−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．１３（ｍ、４Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、１Ｈ）、３．６０−３．０５（ｍ、８Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０−１．５５（ｍ、９Ｈ）、１．００−０．９２（ｍ、３Ｈ）、０．５８−０．５５（ｍ、１Ｈ）。キラルＳＦＣ Ａ（３５％ＭｅＯＨ）：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝４．１８分。
２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）−２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）酢酸（化合物２８）
Figure 2021535141
化合物２８ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５０８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６４−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．３８−６．３５（ｍ、１Ｈ）、５．１０−４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．７２−４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｓ、１Ｈ）、３．６０−３．３５（ｍ、６Ｈ）、３．２０−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４３−１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．７５−１．５０（ｍ、４Ｈ）。
２−（２−イソブトキシフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物２９−Ｅ１及び２９−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物２９−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４８２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、１Ｈ）、３．８７−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．３２（ｍ、７Ｈ）、３．１２−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．５７（ｍ、４Ｈ）、２．１８−１．５７（ｍ、９Ｈ）、１．１０−１．０２（ｍ、６Ｈ）。
化合物２９−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４８２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、１Ｈ）、３．８７−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．２２（ｍ、８Ｈ）、２．８２−２．５７（ｍ、４Ｈ）、２．２２−１．５７（ｍ、９Ｈ）、１．１０−１．０２（ｍ、６Ｈ）。
２−（２−イソプロポキシピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンチル）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物３０−Ｅ１及び３０−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物３０−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．２１−８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．９１−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５−５．４１（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．３６（ｍ、３Ｈ）、３．２５−２．９５（ｍ、３Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５−２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．５９（ｍ、３Ｈ）、１．４２−１．３３（ｍ、１３Ｈ）。
化合物３０−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．２１−８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．９２−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５−５．３９（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．３６（ｍ、３Ｈ）、３．１８−３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．５３−２．３５（ｍ、３Ｈ）、２．２１−２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．５８（ｍ、３Ｈ）、１．４８−１．３２（ｍ、１３Ｈ）。
２−（２−シクロプロピルフェニル）−２−（（Ｓ）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンチルオキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物３１−Ｅ１及び３１−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物３１−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．７１−７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、１Ｈ）、３．６０−３．０５（ｍ、８Ｈ）、２．８３−２．６５（ｍ、４Ｈ）、２．３８−２．０５（ｍ、３Ｈ）、１．９６−１．４８（ｍ、８Ｈ）、１．１５−０．９０（ｍ、３Ｈ）、０．５８−０．５５（ｍ、１Ｈ）。
化合物３１−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．１９（ｍ、３Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、１Ｈ）、３．５８−３．０５（ｍ、８Ｈ）、２．８１−２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．４５−１．７８（ｍ、８Ｈ）、１．５６−１．４２（ｍ、３Ｈ）、１．１５−０．９０（ｍ、３Ｈ）、０．５８−０．５５（ｍ、１Ｈ）。
２−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）−２−（（Ｒ）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンチル）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物３２）
Figure 2021535141
化合物３２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４５２．６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．９９−８．９４（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７−４．６２（ｍ、１Ｈ），３．７１−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．３２（ｍ、４Ｈ）、３．１６−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．６３（ｍ、５Ｈ）、２．４１−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．５２（ｍ、３Ｈ）、１．５２−１．２４（ｍ、１２Ｈ）。
２−（２−シクロブトキシフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物３３−Ｅ１及び３３−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物３３−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４８０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．００−６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、１Ｈ）、４．８２−４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、１Ｈ）、３．６２−３．０５（ｍ、８Ｈ）、２．７８−２．４０（ｍ、６Ｈ）、２．２５−１．５５（ｍ、１２Ｈ）。キラルＳＦＣ Ａ（４５％ＭｅＯＨ）：ｅｅ９９％、Ｒｔ＝１．８２分。
化合物３３−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４８０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０−６．７９（ｍ、２Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、１Ｈ）、４．７５−４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、１Ｈ）、３．５２−３．０５（ｍ、８Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４−２．３０（ｍ、４Ｈ）、２．２０−１．９８（ｍ、４Ｈ）、１．８０−１．４５（ｍ、８Ｈ）。キラルＳＦＣ Ａ（４５％ＭｅＯＨ）：ｅｅ９４％、Ｒｔ＝２．７７分。
２−（２−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物３４−Ｅ１及び３４−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物３４−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４７９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．０２（ｍ、４Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、３．９４−３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．１７（ｍ、１０Ｈ）、２．７２−２．４９（ｍ、６Ｈ）、２．０６−１．５５（ｍ、１２Ｈ）。
化合物３４−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４７９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．０２（ｍ、４Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、１Ｈ）、３．９８−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．０７（ｍ、１０Ｈ）、２．８５−２．４９（ｍ、６Ｈ）、２．０６−１．５５（ｍ、１２Ｈ）。
２−（２−シクロプロピルフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（３−（（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）メトキシ）プロピル）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物３５）
Figure 2021535141
化合物３５ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６２−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．２１（ｍ、４Ｈ）、６．６０−６．５８（ｍ、１Ｈ）、５．３０−５．２８（ｍ、１Ｈ）、４．３７−４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．３１（ｍ、５Ｈ）、３．３０−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．５０−１．５０（ｍ、１０Ｈ）、１．１０−０．５０（ｍ、４Ｈ）。
２−（２−シクロプロピルフェニル）−２−（シス−３−フルオロ−４−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物３６−Ｅ１及び３６−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物３６−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．０７（ｍ、５Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２−５．１９（ｍ、２Ｈ）、４．３０−４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．３６（ｍ、６Ｈ）、３．３３−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７−２．６４（ｍ、４Ｈ）、２．３６−２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．１６−０．８７（ｍ、３Ｈ）、０．５８−０．５４（ｍ、１Ｈ）。
化合物３６−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．６８−７．０６（ｍ、５Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２−５．０８（ｍ、２Ｈ）、４．４４−４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．３３（ｍ、６Ｈ）、３．３３−３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．６４（ｍ、４Ｈ）、２．３６−２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．２４−０．８５（ｍ、３Ｈ）、０．５８−０．５４（ｍ、１Ｈ）。
２−（２−シクロプロピル−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物３７）
Figure 2021535141
化合物３７ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．０１（ｍ、４Ｈ）、６．４９−６．４６（ｍ、１Ｈ）、５．４１−５．２８（ｍ、１Ｈ）、４．２４−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．１０（ｍ、８Ｈ）、２．７７−２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．２９−２．０５（ｍ、３Ｈ）、１．９２−１．５５（ｍ、６Ｈ）、１．０５−０．８０（ｍ、３Ｈ）、０．５５−０．５０（ｍ、１Ｈ）。
２−（２−シクロプロピル−６−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物３８）
Figure 2021535141
化合物３８ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４６８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．０９−７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．５４−６．５０（ｍ、１Ｈ）、５．６０−５．５２（ｍ、１Ｈ）、４．２４−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．１５（ｍ、８Ｈ）、２．８０−２．６３（ｍ、４Ｈ）、２．２３−２．１３（ｍ、３Ｈ）、１．９２−１．５５（ｍ、６Ｈ）、１．０８−０．６５（ｍ、４Ｈ）。
２−（２−（メトキシメチル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物３９−Ｅ１及び３９−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物３９−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６６−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｓ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｓ、１Ｈ）、３．４９−３．３６（ｍ、８Ｈ）、３．１４−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４−２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．５９（ｍ、５Ｈ）。キラルＳＦＣ Ａ（４０％ＭｅＯＨ）：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝２．６４分。
化合物３９−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６７−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、１Ｈ）、４．１７（ｓ、１Ｈ）、３．３６−３．２７（ｍ、８Ｈ）、３．１９−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８−２．１４（ｍ、２Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．５８（ｍ、５Ｈ）。キラルＳＦＣ Ａ（４０％ＭｅＯＨ）：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝４．６８分。
２−（２−（シクロプロピルメチル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物４０−Ｅ１及び４０−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物４０−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４６４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．４５（ｓ、１Ｈ），７．６６−７．３０（ｍ、５Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８−４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．４１（ｍ、６Ｈ）、３．２８−３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．９４−２．６４（ｍ、６Ｈ）、２．２２−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．９４−１．６５（ｍ、６Ｈ）、１．１７−１．１１（ｍ、１Ｈ）、０．５８−０．５２（ｍ、２Ｈ）、０．２７−０．２４（ｍ、２Ｈ）。
化合物４０−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４６４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．４６（ｓ、１Ｈ），７．６３−７．３１（ｍ、５Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．４２（ｍ、６Ｈ）、３．１８−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．６１（ｍ、６Ｈ）、２．１６−２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．６８（ｍ、６Ｈ），１．１７−１．１１（ｍ、１Ｈ）、０．５６−０．５１（ｍ、２Ｈ）、０．２７−０．２３（ｍ、２Ｈ）。
２−（２−イソプロピルフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物４１−Ｅ１及び４１−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物４１−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、１Ｈ）、３．４９−３．３６（ｍ、６Ｈ）、３．３２−３．０３（ｍ、３Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．２７（ｍ、６Ｈ）。キラルＳＦＣ Ｆ（４５％ＭｅＯＨ）：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝３．６７分。
化合物４１−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、１Ｈ）、３．５６−３．５４（ｍ、３Ｈ）、３．３９−３．３６（ｍ、３Ｈ）、３．０８−３．０１（ｍ、３Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．３１−１．２７（ｍ、６Ｈ）。キラルＳＦＣ Ｆ（４５％ＭｅＯＨ）：ｅｅ９６．７％、Ｒｔ＝８．０３分。
２−（２−シクロプロピル−６−（シクロプロピルメチル）ピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロポキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物４２）
Figure 2021535141
化合物４２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４９１．６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８−４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．１１−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．１３（ｍ、５Ｈ）、２．９７−２．７２（ｍ、３Ｈ）、２．５５−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．１９（ｍ、５Ｈ）、２．０５−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．１４−０．９８（ｍ、１Ｈ）、０．９４−０．６３（ｍ、４Ｈ）、０．３１−０．２７（ｍ、２Ｈ）、０．２２−０．１８（ｍ、２Ｈ）。
２−（２−シクロプロポキシフェニル）−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物４３−Ｅ１及び４３−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物４３−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４８４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０６−６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝５４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｓ、１Ｈ）、４．１０−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、１Ｈ）、３．８０−３．３３（ｍ、６Ｈ）、３．２０−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．５５（ｍ、４Ｈ）、０．９６−０．６３（ｍ、４Ｈ）。
化合物４３−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４８４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０６−６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝５４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、１Ｈ）、４．１０−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、１Ｈ）、３．６５−３．３３（ｍ、６Ｈ）、３．２０−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．５５（ｍ、４Ｈ）、０．９６−０．６３（ｍ、４Ｈ）。
２−（５−フルオロ−２−（イソプロポキシメチル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物４４−Ｅ１及び４４−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物４４−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５００．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５５−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、１Ｈ）、４．８３−４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．５１−４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、１Ｈ）、３．８３−３．２３（ｍ、９Ｈ）、２．８４−２．７１（ｍ、４Ｈ）、２．２９−１．５５（ｍ、８Ｈ）、１．３５−１．２０（ｍ、６Ｈ）。
化合物４４−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５００．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５９−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、１Ｈ）、４．８３−４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．５１−４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、１Ｈ）、３．８３−３．２３（ｍ、９Ｈ）、２．８４−２．７１（ｍ、４Ｈ）、２．２９−１．５５（ｍ、８Ｈ）、１．３５−１．２０（ｍ、６Ｈ）。
２−（２，４−ジシクロプロピルピリミジン−５−イル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物４５）
Figure 2021535141
化合物４５ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．６０−８．５７（ｍ、１Ｈ）、８．４６（ｂｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１−５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．２３−４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．７０−２．５０（ｍ、１２Ｈ）、２．５０−１．５５（ｍ、１０Ｈ）、１．５０−１．００（ｍ、８Ｈ）。
２−（２−（シクロブトキシメチル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物４６−Ｅ１及び４６−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物４６−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４９４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．６８−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．４１（ｍ、４Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、１Ｈ）、４．８２−４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．２１−４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．３３（ｍ、７Ｈ）、３．１８−３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．６８（ｍ、４Ｈ）、２．２４−１．５０（ｍ、１４Ｈ）。
化合物４６−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４９４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ、４Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、１Ｈ）、４．８０−４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．２４−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．１５（ｍ、８Ｈ）、２．８０−２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．２４−１．５０（ｍ、１４Ｈ）。
２−（２−（３−フルオロ−３−メチルブチル）ピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物４７）
Figure 2021535141
化合物４７ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４９８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．４３−８．４２（ｍ、１Ｈ）、８．３１−８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．４４−６．４１（ｍ、１Ｈ）、４．６９−４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．３２（ｍ、４Ｈ）、３．２４−２．９０（ｍ、６Ｈ）、２．７５−２．５６（ｍ、４Ｈ）、２．２５−１．５２（ｍ、１０Ｈ）、１．４８−１．３５（ｍ、６Ｈ）。
２−（３−シアノ−２−シクロプロピルフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物４８）
Figure 2021535141
化合物４８ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．８５−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．５５（ｍ、２Ｈ）、６．０１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０−５．７８（ｍ、１Ｈ）、４．２８−４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．４６（ｍ、７Ｈ）、３．２８−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．８４−２．７２（ｍ、４Ｈ）、２．２７−１．６７（ｍ、９Ｈ）、１．２６−０．８８（ｍ、４Ｈ）。
２−（１−イソペンチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物４９）
Figure 2021535141
化合物４９ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．４１（ｓ、２Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０−４．２１（ｍ、３Ｈ）、３．７０−２．５０（ｍ、１２Ｈ）、２．５０−１．５５（ｍ、１１Ｈ）、０．９６−０．９４（ｍ、６Ｈ）。
２−（６−シクロプロピル−４−（イソプロポキシメチル）ピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物５０−Ｅ１及び５０−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物５０−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．６２−４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、１Ｈ）、３．８４−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．３２（ｍ、８Ｈ）、３．２４−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．３９（ｍ、４Ｈ）、２．１２−２．０２（ｍ、３Ｈ）、１．９７−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．２７−１．２５（ｍ、６Ｈ）、１．２１−０．８３（ｍ、４Ｈ）。
化合物５０−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．５７−８．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９−４．６９（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、１Ｈ）、３．８１−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．３２（ｍ、７Ｈ）、３．２４−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．６６（ｍ、４Ｈ）、２．１２−２．０２（ｍ、３Ｈ）、１．９７−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．５１（ｍ、４Ｈ）、１．２７−１．２５（ｍ、６Ｈ）、１．２１−０．８３（ｍ、４Ｈ）。
２−（３−フルオロ−２−（イソプロポキシメチル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物５１）
Figure 2021535141
化合物５１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５００（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．３９−６．３７（ｍ、１Ｈ）、４．８４−４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、１Ｈ）、３．８５−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．４０（ｍ、６Ｈ）、３．３３−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．５８（ｍ、６Ｈ）、１．２６−１．２１（ｍ、６Ｈ）。
２−（２，４−ジシクロプロピルピリミジン−５−イル）−２−（（Ｒ）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンチル）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物５２）
Figure 2021535141
化合物５２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．６１−８．５９（ｍ、１Ｈ）、８．３６（ｂｓ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１−５．１０（ｍ、１Ｈ）、３．５０−２．５０（ｍ、８Ｈ）、２．５０−１．５５（ｍ、９Ｈ）、１．５０−１．００（ｍ、１５Ｈ）。
２−（２−（（シクロプロピルメトキシ）メチル）−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物５３−Ｅ１及び５３−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物５３−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．２０−７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、１Ｈ）、４．８６−４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．４８−４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、１Ｈ）、３．６２−３．１２（ｍ、１０Ｈ）、２．７９−２．６５（ｍ、４Ｈ）、２．２４−１．５５（ｍ、８Ｈ）、１．０８−１．０１（ｍ、１Ｈ）、０．５４−０．４９（ｍ、２Ｈ）、０．２７−０．２４（ｍ、２Ｈ）。
化合物５３−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．２０−７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、１Ｈ）、４．８５−４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｓ、１Ｈ）、３．６０−３．１２（ｍ、１０Ｈ）、２．８１−２．６５（ｍ、４Ｈ）、２．２９−１．５５（ｍ、８Ｈ）、１．１６−１．１３（ｍ、１Ｈ）、０．５４−０．４９（ｍ、２Ｈ）、０．２７−０．２４（ｍ、２Ｈ）。
２−（５−フルオロ−２−（（１−メチルシクロプロポキシ）メチル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物５４−Ｅ１及び５４−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物５４−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３−４．９０（ｍ、２Ｈ）、４．５３−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、１Ｈ）、３．６６−３．０９（ｍ、８Ｈ）、２．７８−２．６５（ｍ、４Ｈ）、２．１８−１．６２（ｍ、８Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、０．８７−０．８４（ｍ、２Ｈ）、０．４９−０．４５（ｍ、２Ｈ）。
化合物５４−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．１５−７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５−４．８０（ｍ、２Ｈ）、４．６０−４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、１Ｈ）、３．６２−３．０９（ｍ、８Ｈ）、２．７７−２．６４（ｍ、４Ｈ）、２．２０−１．６４（ｍ、８Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、０．９１−０．８８（ｍ、２Ｈ）、０．４９−０．４７（ｍ、２Ｈ）。
２−（５−フルオロ−２−（イソプロポキシメチル）フェニル）−２−（（３Ｒ）−３−（４−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物５５−Ｅ１及び５５−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物５５−Ｅ１（２つの立体異性体の混合物） ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．３５（ｓ、２Ｈ）、７．５４−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．１９−７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７−５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０−３．３１（ｍ、９Ｈ）、３．３０−２．００（ｍ、８Ｈ）、１．９６−１．２０（ｍ、１４Ｈ）。
化合物５５−Ｅ２（２つの立体異性体の混合物） ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．３１（ｓ、２Ｈ）、７．５４−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．１９−７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７−５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．８７−４．３５（ｍ、３Ｈ）、３．８０−３．３１（ｍ、５Ｈ）、３．３０−２．２５（ｍ、８Ｈ）、２．１５−１．２０（ｍ、１６Ｈ）。
２−（２−（（Ｓ）−１−イソプロポキシエチル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物５６−Ｅ１及び５６−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物５６−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４−５．４２（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、１Ｈ）、３．５６−３．３１（ｍ、４Ｈ）、２．９５−２．４８（ｍ、８Ｈ）、２．１４−１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．６８−１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．４１−１．０２（ｍ、９Ｈ）。キラルＳＦＣ Ｆ（４５％ＭｅＯＨ）：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝３．７７分。
化合物５６−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６５−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６−５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、１Ｈ）、３．５３−３．３１（ｍ、７Ｈ）、３．０８−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８−１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．７８−１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．４５−１．４２（ｍ、３Ｈ）、１．２０−１．０８（ｍ、６Ｈ）。キラルＳＦＣ Ｆ（４５％ＭｅＯＨ）：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝５．６０分。
２−（２−（（Ｒ）−１−イソプロポキシエチル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物５７−Ｅ１及び５７−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物５７−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４９６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．３４（ｍ、３Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１−５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、１Ｈ）、３．５９−３．２８（ｍ、９Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７−２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．６５（ｍ、６Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１−１．１２（ｍ、６Ｈ）。
化合物５７−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４９６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．３４（ｍ、３Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、１Ｈ）、５．１０−５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、１Ｈ）、３．６６−３．２０（ｍ、９Ｈ）、２．８０−２．６７（ｍ、４Ｈ）、２．１７−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．６５（ｍ、６Ｈ）、１．５０−１．４７（ｍ、３Ｈ）、１．２１−１．０２（ｍ、６Ｈ）。
２−（５−フルオロ−２−（イソプロポキシメチル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（４−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物５８）
Figure 2021535141
化合物５８ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．５０（ｂｓ、１Ｈ）、７．４５−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０−４．８０（ｍ、２Ｈ）、４．５２−４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、１Ｈ）、３．８０−３．０５（ｍ、９Ｈ）、２．７０−２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．２２−１．５４（ｍ、８Ｈ）、１．２５−１．１８（ｍ、６Ｈ）。
２−（５−フルオロ−２−（イソプロポキシメチル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物５９）
Figure 2021535141
化合物５９ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．５４（ｂｓ、１Ｈ）、７．４８−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０−４．８３（ｍ、２Ｈ）、４．５２−４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、１Ｈ）、３．８１−３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．５５−３．０２（ｍ、８Ｈ）、２．６８−２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．２０−１．５４（ｍ、８Ｈ）、１．２８−１．２０（ｍ、６Ｈ）。
２−（５−フルオロ−２−（（３−メチルオキセタン−３−イルオキシ）メチル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物６０）
Figure 2021535141
化合物６０ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５２−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８−４．７２（ｍ、４Ｈ）、４．５４−４．４２（ｍ、３Ｈ）、４．１７（ｓ、１Ｈ）、３．４８−３．３１（ｍ、６Ｈ）、３．１８−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．２０−１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．７８−１．５５（ｍ、８Ｈ）。
２−（３−フルオロ−２−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）メチル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物６１）
Figure 2021535141
化合物６１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５６−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．４１−６．３８（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．８１−４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．３９−４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．９８−３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．５０−３．３９（ｍ、５Ｈ）、３．１８−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．２１−２．０２（ｍ、４Ｈ）、１．９２−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．５８（ｍ、３Ｈ）。
２−（３−フルオロ−２−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）メチル）フェニル）−２−（（３Ｒ）−３−（１−ヒドロキシ−５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンチル）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物６２）
Figure 2021535141
化合物６２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５４２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４２−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．３６−６．３３（ｍ、１Ｈ）、４．６８−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．２８−４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．９８−３．５０（ｍ、５Ｈ）、３．４４−３．３１（ｍ、６Ｈ）、３．１５−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．２０−１．７５（ｍ、５Ｈ）、１．６０−１．２２（ｍ、８Ｈ）。
２−（３−フルオロ−２−（（３−メチルオキセタン−３−イルオキシ）メチル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物６３）
Figure 2021535141
化合物６３ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５７−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．４１−６．３７（ｍ、１Ｈ）、４．９４−４．７１（ｍ、４Ｈ）、４．４７−４．４１（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．０２（ｍ、８Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０−１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．７８−１．５１（ｍ、７Ｈ）。
２−（５−フルオロ−２−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）メチル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物６４）
Figure 2021535141
化合物６４ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５２８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．５２−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．１９−７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３−４．８３（ｍ、２Ｈ）、４．５７−４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．３８−４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．９８−３．２２（ｍ、１２Ｈ）、２．８２−２．７２（ｍ、４Ｈ）、２．３０−２．０４（ｍ、４Ｈ）、１．９８−１．５８（ｍ、６Ｈ）。
２−（２−シクロブチルフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物６５）
Figure 2021535141
化合物６５ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５２８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６２−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．２７（ｍ、４Ｈ）、６．５９−６．５５（ｍ、１Ｈ）、５．０５−４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．０２−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．０５（ｍ、８Ｈ）、２．８１−２．７０（ｍ、４Ｈ）、２．４４−１．５８（ｍ、１４Ｈ）。
２−（２−シクロプロピル−３−メトキシフェニル）−２−［（３Ｒ）−３−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ］ピロリジン−１−イル］酢酸（ジアステレオマー化合物６６−Ｅ１及び６６−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物６６−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、１Ｈ）、４．２１−４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６１−３．２４（ｍ、８Ｈ）、２．８１−２．６６（ｍ、４Ｈ）、２．１８−１．６１（ｍ、９Ｈ）、１．１１−０．６７（ｍ、４Ｈ）。
化合物６６−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、１Ｈ）、４．２１−４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６５−３．２４（ｍ、８Ｈ）、２．７８−２．５４（ｍ、４Ｈ）、２．２２−１．５１（ｍ、９Ｈ）、１．１５−０．６０（ｍ、４Ｈ）。
２−（２−（シス−２−メトキシシクロプロピル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物６７−Ｅ１及び６７−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物６７−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６９−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．３４（ｍ、９Ｈ）、３．２７−３．２４（ｍ、３Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１−２．３７（ｍ、３Ｈ）、２．２５−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．４２−０．８４（ｍ、２Ｈ）。キラルＫ：（４５％ＭｅＯＨ）：ｅｅ９８．４％、Ｒｔ＝２．７８分。
化合物６７−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６８−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．２６（ｍ、４Ｈ）、６．５１−６．４９（ｍ、１Ｈ）、５．３１−５．２６（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．３４（ｍ、１２Ｈ）、２．７５−２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．５０−２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．５２（ｍ、６Ｈ）、１．１２−１．０４（ｍ、２Ｈ）。キラルＫ：（４５％ＭｅＯＨ）：ｅｅ３８％、Ｒｔ＝５．２６分。
２−（２−（トランス−２−メトキシシクロプロピル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物６８−Ｅ１及び６８−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物６８−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６９−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．３４（ｍ、９Ｈ）、３．２７−３．２４（ｍ、３Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１−２．３７（ｍ、３Ｈ）、２．２５−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．４２−０．８４（ｍ、２Ｈ）。キラルＫ：（４５％ＭｅＯＨ）：ｅｅ９８．４％、Ｒｔ＝２．７２分。
化合物６８−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６２−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０−５．２３（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、１Ｈ）、３．６５−３．０２（ｍ、１２Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６−２．３０（ｍ、３Ｈ）、２．１６−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．４９（ｍ、４Ｈ）、１．３８−１．０５（ｍ、２Ｈ）。キラルＫ：（４５％ＭｅＯＨ）：ｅｅ３８％、Ｒｔ＝５．２２分。
２−（３−フルオロ−２−（（３−メチルオキセタン−３−イルオキシ）メチル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物６９）
Figure 2021535141
化合物６９ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５５８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６２−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、４．９０−４．７１（ｍ、７Ｈ）、４．４６−４．４１（ｍ、２Ｈ）、４．１７−４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．５５−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．２２−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．２０−１．５５（ｍ、１１Ｈ）。
２−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−２−（（Ｒ）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンチル）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物７０）
Figure 2021535141
化合物７０ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．７４−８．６９（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．３６−６．３３（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．７０−４．５０（ｍ、６Ｈ）、３．５０−３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．２２−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．６０（ｍ、３Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．４８（ｍ、３Ｈ）、１．４２−１．２２（ｍ、９Ｈ）。
２−（４−シクロプロポキシピリミジン−５−イル）−２−（（Ｒ）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンチル）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物７１）
Figure 2021535141
化合物７１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．３６−６．３３（ｍ、１Ｈ）、４．５４−４．４９（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．３７（ｍ、３Ｈ）、３．１８−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．２４（ｍ、１０Ｈ）、０．９４−０．８０（ｍ、４Ｈ）。
２−（２−（シクロプロポキシフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物７２−Ｅ１及び７２−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物７２−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４２−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ、２Ｈ）、６．９７−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、４．９１−４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、１Ｈ）、３．７８−３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．４３−３．３８（ｍ、４Ｈ）、３．２２−２．９４（ｍ、３Ｈ）、２．５１−２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．０３−１．５７（ｍ、８Ｈ）、０．７３−０．６２（ｍ、３Ｈ）。
化合物７２−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４４−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．３３（ｍ、２Ｈ）、６．９６−６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、４．８５−４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、１Ｈ）、３．８６−３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．４０−３．３７（ｍ、３Ｈ）、３．２５−３．１３（ｍ、５Ｈ）、２．５２−２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．１２−１．５１（ｍ、８Ｈ）、０．８１−０．６４（ｍ、４Ｈ）。
２−（５−フルオロ−２−（（３−メチルオキセタン−３−イルオキシ）メチル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物７３−Ｅ１及び７３−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物７３−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．５０（ｂｒ、１Ｈ）、７．５４−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、５．００（ｓ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６−４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．４９−４．４０（ｍ、３Ｈ）、４．２２（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．６６−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．４２（ｍ、３Ｈ）、３．４０−３．３７（ｍ、３Ｈ）、３．１３−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．２１−２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．６２（ｍ、９Ｈ）。
化合物７３−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．５０（ｂｒ、１Ｈ）、７．５４−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、５．０２−５．００（ｓ、１Ｈ）、４．９３−４．７６（ｍ、３Ｈ）、４．５７−４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．４６−４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．８０−３．１９（ｍ、６Ｈ）、３．１５−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．２７−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．６２（ｍ、９Ｈ）。
２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）−２−（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）酢酸（化合物７４）
Figure 2021535141
化合物７４： ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６３（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、Ｊ＝７．３、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、１Ｈ）、４．２３−４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．１３−４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．０６−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９５−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．３０−２．９９（ｍ、３Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、３Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．５７（ｍ、２Ｈ）。
２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）フェニル）酢酸（化合物７５）
Figure 2021535141
化合物７５： ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４−６．３５（ｍ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝２３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．３５（ｍ、８Ｈ）、３．１０（ｍ、３Ｈ）、２．７４−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．２１−２．０１（ｍ、３Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．５９（ｍ、７Ｈ）。
２−（２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ピリジン−２−イル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物７６）
Figure 2021535141
化合物７６ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．６２−８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．０４−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ、２Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｓ、１Ｈ）、４．１２−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．３２（ｍ、４Ｈ）、３．２８−２．６１（ｍ、１２Ｈ）、２．１７−１．６２（ｍ、８Ｈ）。
２−（２−（トランス−３−メトキシシクロブチル）ピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物７７）
Figure 2021535141
化合物７７ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．５９−８．５７（ｍ、１Ｈ）、８．０３−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．４８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４−４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．２６−４．１５（ｍ、３Ｈ）、３．５４−３．４０（ｍ、５Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．１３−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．６０（ｍ、６Ｈ）、２．４８−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．１７−１．６４（ｍ、８Ｈ）。
２−（２−（シス−３−メトキシシクロブチル）ピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物７８）
Figure 2021535141
化合物７８ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．５８−８．５６（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．２９（ｍ、２Ｈ）、６．４９−６．４６（ｍ、１Ｈ）、４．９１−４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．２１−４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．４０（ｍ、６Ｈ）、３．３０−３．００（ｍ、６Ｈ）、２．７８−２．５９（ｍ、６Ｈ）、２．５１−１．６０（ｍ、１０Ｈ）。
２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物７９−Ｅ１及び７９−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物７９−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６７−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．３８（ｍ、３Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、４．９６（ｓ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７９−３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．３９−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．０９−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．５８（ｍ、４Ｈ）、２．２０−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．６２（ｍ、６Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）。
化合物７９−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、３Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、４．９６（ｓ、１Ｈ）、４．７６−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．６１−４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．６４−３．４２（ｍ、３Ｈ）、３．４０−３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．２５−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．７９−２．５８（ｍ、４Ｈ）、２．２９−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．６２（ｍ、６Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）。
２−（５−フルオロ−２−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物８０−Ｅ１及び８０−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物８０−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．３７−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．１５−６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．３１−６．２１（ｍ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、４．２４−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．７４（ｍ、５Ｈ）、３．５６−３．３６（ｍ、３Ｈ）、３．３５−３．１７（ｍ、４Ｈ）、３．０８−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．１６−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．４８（ｍ、６Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）、０．７９−０．３２（ｍ、４Ｈ）。
化合物８０−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．３５−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、１Ｈ）、３．９８−３．８１（ｍ、５Ｈ）、３．５８−３．３１（ｍ、８Ｈ）、２．８２−２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．４０−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．５２（ｍ、６Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）、０．５５−０．３８（ｍ、４Ｈ）。
２−（２−シクロプロポキシ−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物８１）
Figure 2021535141
化合物８１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４１−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、３Ｈ）、３．９１−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．５０−３．３６（ｍ、３Ｈ）、３．２２−３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．１８−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．５８（ｍ、４Ｈ）、２．１７−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．６２（ｍ、２Ｈ）、０．８６−０．７７（ｍ、４Ｈ）。
２−（２−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物８２−Ｅ１及び８２−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物８２−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．５２−８．４７（ｍ、１Ｈ）、８．０３−８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．４６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１−４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、１Ｈ）、３．８８−３．７２（ｍ、３Ｈ）、３．５６−３．３８（ｍ、４Ｈ）、３．３１−２．９９（ｍ、４Ｈ）、２．７８−２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．１１−１．６２（ｍ、１２Ｈ）、１．４０−１．３８（ｍ、３Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）。
化合物８２−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．５２−８．４６（ｍ、１Ｈ）、８．０８−８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．４６−６．４４（ｍ、１Ｈ）、４．７６−４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、１Ｈ）、３．８１−３．６４（ｍ、３Ｈ）、３．５４−３．３７（ｍ、４Ｈ）、３．１５−２．９５（ｍ、４Ｈ）、２．７８−２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．０６−１．５９（ｍ、１２Ｈ）、１．３９−１．３６（ｍ、３Ｈ）、１．２７−１．２６（ｍ、３Ｈ）。
２−（５−フルオロ−２−（（オキセタン−３−イルオキシ）メチル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−フルオロ−５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンチル）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物８３）
Figure 2021535141
化合物８３ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４９−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．３６−６．３３（ｍ、１Ｈ）、４．８５−４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．１０−３．３９（ｍ、８Ｈ）、３．２２−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．５２−２．０２（ｍ、６Ｈ）、１．９０−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．２４（ｍ、１０Ｈ）。
２−（２−シクロプロピルフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンチルオキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物８４）
Figure 2021535141
化合物８４ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．７０−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．２４（ｍ、４Ｈ）、７．２１−７．１０（ｍ、４Ｈ）、６．３８（ｄｄ、Ｊ＝７．３、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．３５（ｓ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝２３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６−３．３５（ｍ、１０Ｈ）、３．２８−３．０１（ｍ、６Ｈ）、２．７５−２．６３（ｍ、４Ｈ）、２．６０−２．４６（ｍ、４Ｈ）、２．３０−２．０１（ｍ、６Ｈ）、１．９３−１．８３（ｍ、４Ｈ）、１．７４−１．５３（ｍ、８Ｈ）、１．５３−１．３６（ｍ、４Ｈ）、１．０８−０．９２（ｍ、６Ｈ）、０．６５−０．５４（ｍ、２Ｈ）。
２−（４−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンチルオキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物８５）
Figure 2021535141
化合物８５ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４６４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．７４（ｄ、Ｊ＝２２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝４７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、４Ｈ）、２．８４−２．３７（ｍ、８Ｈ）、２．１５−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）、１．７２−１．４２（ｍ、５Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８−１．０４（ｍ、２Ｈ）、１．０１−０．８９（ｍ、１Ｈ）、０．６９−０．５７（ｍ、１Ｈ）。
２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンチル）オキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物８６−Ｅ１及び８６−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物８６−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．８７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、１Ｈ）、３．５０−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｓ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｍ、４Ｈ）、２．０４（ｓ、１Ｈ）、１．９４−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）。
化合物８６−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．９５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｓ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、１Ｈ）、３．４９−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、４Ｈ）、２．０６（ｓ、１Ｈ）、１．９４−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）、１．５０−１．３６（ｍ、２Ｈ）。
２−（２−シクロプロピル−５−メチルピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物８７）
Figure 2021535141
化合物８７： ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．２１（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝１５．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｓ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、１Ｈ）、４．２０−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．１９−２．８８（ｍ、３Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．２０−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｍ、１Ｈ）、１．０４−０．９２（ｍ、２Ｈ）、０．９１−０．８２（ｍ、１Ｈ）。
２−（５−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンチル）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物８８）
Figure 2021535141
化合物８８ ＬＣ／ＭＳ Ａ：９５％純度、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．４０６分、ＥＳＩ ５００．７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．３２（ｔｄ、Ｊ＝９．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．０３（ｍ、３Ｈ）、６．３６（ｄｄ、Ｊ＝７．３、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、１Ｈ）、４．２９−４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．４１−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、２Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝３１．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１（ｔｄ、Ｊ＝７．６、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５−２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｍ、６Ｈ）。
２−（２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンチル）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物８９）
Figure 2021535141
化合物８９： ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．２、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、１Ｈ）、４．３１−４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．１９−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、６Ｈ）、３．３５−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．２３−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．６３（ｍ、３Ｈ）、１．５７−１．２９（ｍ、６Ｈ）。
２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物９０−Ｅ１及び９０−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物９０−Ｅ１（２つの異性体の混合物） ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１２−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．３１（ｍ、３Ｈ）、３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．１４−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．０８−１．８３（ｍ、５Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．４５（ｍ、２Ｈ）。
化合物９０−Ｅ２（２つの異性体の混合物） ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ４９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４６−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝３０．９、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．０５−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、５Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、５Ｈ）、２．４８−２．２６（ｍ、３Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．５２−１．４８（ｍ、２Ｈ）。
２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物９１−Ａ−Ｅ１、９１−Ａ−Ｅ２、９１−Ｂ−Ｅ１及び９１−Ｂ−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物９１−Ａ−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ Ａ：純度９９％、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６４分、ＥＳＩ ５４２．７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、４．８７（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．０７−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７４−２．５３（ｍ、４Ｈ）、２．１８−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．０８−１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．７４（ｍ、１０Ｈ）。
化合物９１−Ｂ−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ Ａ：純度１００％、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６２分、ＥＳＩ ５４２．７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、４．８９−４．７２（ｍ、３Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、３Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．０８−１．９６（ｍ、４Ｈ）、１．８８−１．６０（ｍ、１１Ｈ）。
化合物９１−Ｂ−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ Ａ：純度９５％、ＵＶ＝２１４ｎｍ、Ｒｔ＝１．６６分、ＥＳＩ ５４２．７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４７−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、１０．６Ｈｚ、３Ｈ）、４．１５−４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．３９（ｍ、３Ｈ）、３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．０９−２．９２（ｍ、３Ｈ）、２．７１−２．５６（ｍ、４Ｈ）、２．１９−１．５６（ｍ、１６Ｈ）。
２−（２−（６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物１０３−Ｅ１及び１０３−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物１０３−Ｅ１（２つの立体異性体の混合物） ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．７２−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．３８−６．３５（ｍ、１Ｈ）、５．２１−５．１９（ｍ、１Ｈ）、４．９２−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．２３−４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．５１−２．９１（ｍ、７Ｈ）、２．６２−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．１８−１．４８（ｍ、１４Ｈ）、１．３１−１．２９（ｍ、３Ｈ）、１．２３−１．２１（ｍ、３Ｈ）。
化合物１０３−Ｅ２（２つの立体異性体の混合物） ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．７０−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７−６．３５（ｍ、１Ｈ）、５．５１−５．４９（ｍ、１Ｈ）、４．９８−４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．２９−２．８１（ｍ、４Ｈ）、２．７２−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．１８−１．４８（ｍ、１４Ｈ）、１．３４−１．３１（ｍ、６Ｈ）。
２−（２−（４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物１０４−Ｅ１及び１０４−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物１０４−Ｅ１（２つの立体異性体の混合物） ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６３−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．４５（ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ１Ｈ）、７．１８−７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、Ｊ１Ｈ）、５．４６−５．４２（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．３２（ｍ、５Ｈ）、３．２３−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．７１（ｍ、２Ｈ），２．５７−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．３７−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．６０（ｍ、６Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ）。キラルＳＦＣ Ｅ（４５％ＭｅＯＨ）：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝３．８６分。
化合物１０４−Ｅ２（２つの立体異性体の混合物） ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６１−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．４４（ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ１Ｈ）、７．１６−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、Ｊ１Ｈ）、５．４６−５．４２（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．１６−４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．３１（ｍ、５Ｈ）、３．２２−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．０９−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．６５−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ）。キラルＳＦＣ Ｅ（４５％ＭｅＯＨ）：ｅｅ９８％、Ｒｔ＝４．８９分。
２−（４−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物１０５−Ｅ１及び１０５−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物１０５−Ｅ１（２つの立体異性体の混合物） ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．８０−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．３８−６．３６（ｍ、１Ｈ）、４．８７−４．６５（ｍ、２Ｈ）、４．１６−４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．３６（ｍ、５Ｈ）、３．２５−３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．１０−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０−１．８０（ｍ、６Ｈ）、１．７８−１．５５（ｍ、８Ｈ）。
化合物１０５−Ｅ２（２つの立体異性体の混合物） ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．７５−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．３９−６．３６（ｍ、１Ｈ）、５．２５−４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．８１−４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．３６（ｍ、７Ｈ）、３．２５−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．８０（ｍ、５Ｈ）、１．９８−１．５４（ｍ、７Ｈ）。
２−（２−フルオロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物１０６−Ｅ１及び１０６−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物１０６−Ｅ１（２つの立体異性体の混合物） ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．３５−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８−５．１２（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．２４−２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．７１−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．５３−２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．１９−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．０３−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．７２−１．５２（ｍ、８Ｈ）。
化合物１０６−Ｅ２（２つの立体異性体の混合物） ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．３５−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８−５．１２（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、１Ｈ）、４．０５−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．２４−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．６８（ｍ、３Ｈ）、２．５３−２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．１９−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．０３−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．８６（ｍ、４Ｈ）、１．６９−１．５４（ｍ、８Ｈ）。
２−（５−フルオロ−２−（５−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物１０７−Ｅ１及び１０７−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物１０７−Ｅ１（２つの立体異性体の混合物） ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．３０（ｂｓ、１Ｈ）、７．５８−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３−５．４０（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、１Ｈ）、４．１３−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．８６−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．３１（ｍ、６Ｈ）、３．３１−３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．７２−２．５１（ｍ、４Ｈ）、２．１８−２．０３（ｍ、４Ｈ）、１．８１−１．５９（ｍ、６Ｈ）、０．６０−０．４８（ｍ、４Ｈ）。キラルＳＦＣ Ｅ（４５％ＭｅＯＨ）：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝４．７４分。
化合物１０７−Ｅ２（２つの立体異性体の混合物） ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．５３（ｂｓ、１Ｈ）、７．７０−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９−５．４５（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、１Ｈ）、４．２３−４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．３１（ｍ、７Ｈ）、３．３１−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．１８−２．０３（ｍ、４Ｈ）、１．８１−１．５９（ｍ、６Ｈ）、０．７０−０．５８（ｍ、４Ｈ）。キラルＳＦＣ Ｅ（４５％ＭｅＯＨ）：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝６．５１分。
２−（５−フルオロ−２−（６−オキサスピロ［２．５］オクタン−５−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物１０８−Ｅ１及び１０８−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物１０８−Ｅ１（２つの立体異性体の混合物） ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５５−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、１Ｈ）、４．１８−４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．００−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．２３（ｍ、３Ｈ）、３．２０−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．９５−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０−１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．８３−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．４０（ｍ、４Ｈ）、１．２５−１．１５（ｍ、２Ｈ）、０．８０−０．６０（ｍ、１Ｈ）、０．５０−０．４０（ｍ、１Ｈ）、０．３９−０．２０（ｍ、３Ｈ）。キラルＳＦＣ Ｈ（４０％ＥｔＯＨ）：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝２．１０分。
化合物１０８−Ｅ２（２つの立体異性体の混合物） ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５５−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２０−６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．４０−６．２０（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、４．２０−４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．００−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．２２（ｍ、６Ｈ）、３．２０−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．２０−１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．８３−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．４０（ｍ、４Ｈ）、１．２５−１．１５（ｍ、２Ｈ）、０．８０−０．６０（ｍ、１Ｈ）、０．５０−０．４０（ｍ、１Ｈ）、０．３９−０．２０（ｍ、３Ｈ）。キラルＳＦＣ Ｈ（４０％ＥｔＯＨ）：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝２．５１分。
２−（２−（１，４−ジオキサン−２−イル）−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物１０９−Ｅ１及び１０９−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物１０９−Ｅ１（２つの立体異性体の混合物） ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６１−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．４２−６．４０（ｍ、１Ｈ）、５．２１−５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．７８−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．３１（ｍ、６Ｈ）、３．２０−２．９８（ｍ、３Ｈ）、２．７２−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．５９（ｍ、６Ｈ）。
化合物１０９−Ｅ２（２つの立体異性体の混合物） ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５１−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．４２−６．３９（ｍ、１Ｈ）、５．３０−４．９６（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．９１−３．７０（ｍ、６Ｈ）、３．５２−３．３１（ｍ、６Ｈ）、３．２０−２．９８（ｍ、３Ｈ）、２．７２−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．５６（ｍ、６Ｈ）。
２−（２−（４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物１１０−Ｅ１及び１１０−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物１１０−Ｅ１（２つの立体異性体の混合物） ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．８０−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５−５．６０（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、１Ｈ）、４．３０−４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．０４−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．２５−２．９５（ｍ、４Ｈ）、２．８０−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．３０（ｍ、３Ｈ）、２．２５−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．５５（ｍ、４Ｈ）。キラルＳＦＣ Ｆ（３０％ＭｅＯＨ）：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝４．１６分。
化合物１１０−Ｅ２（２つの立体異性体の混合物） ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．７５−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．５０−６．４０（ｍ、１Ｈ）、５．７０−５．４０（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、１Ｈ）、４．４０−４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．０５−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．３８（ｍ、３Ｈ）、３．３０−２．８０（ｍ、４Ｈ）、２．７８−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．２０−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．５５（ｍ、４Ｈ）。キラルＳＦＣ Ｆ（３０％ＭｅＯＨ）：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝５．０４分。
２−（５−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物１１１−Ｅ１及び１１１−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物１１１−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６２−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５−４．７９（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、１Ｈ）、４．０５−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．３１（ｍ、６Ｈ）、３．２１−３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．７４−２．５７（ｍ、４Ｈ）、２．１８−１．６２（ｍ、１４Ｈ）。
化合物１１１−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６２−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．６２−６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．００（ｂｒ、１Ｈ）、４．６５−４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．３１（ｍ、８Ｈ）、２．８４−２．６５（ｍ、５Ｈ）、２．１８−１．６２（ｍ、１４Ｈ）。
２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ＴＨＦ立体異性体Ａ、ジアステレオマー化合物１１２−Ａ−Ｅ１及び１１２−Ａ−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物１１２−Ａ−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、５．２０−５．０９（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、１Ｈ）、４．１０−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．９０−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．３１（ｍ、６Ｈ）、３．１６−３．１０（ｍ、１Ｈ），２．７４−２．６９（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｓ、１Ｈ）、２．０８−１．６２（ｍ、１２Ｈ）。
化合物１１２−Ａ−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．５９（ｓ、４Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ、２Ｈ、７．１９−７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、５．１６−５．１２（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．９０−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．１９−３．０１（ｍ、４Ｈ），２．７５−２．６９（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｓ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、１Ｈ）、２．０９−１．９８（ｍ、４Ｈ）、１．９２−１．６２（ｍ、７Ｈ）。
２−（５−フルオロ−２−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物１１３−Ｅ１及び１１３−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物１１３−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１−７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．３３（ｍ、６Ｈ）、３．１５（ｓ、１Ｈ）、２．８１−２．６７（ｍ、４Ｈ）、２．１８（ｓ、２Ｈ）、２．０３−１．５８（ｍ、１３Ｈ）。
化合物１１３−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、１Ｈ）、４．８９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８−３．３３（ｍ、６Ｈ）、３．１５−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．０３−１．５８（ｍ、１３Ｈ）。
２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ＴＨＦ立体異性体Ａ、Ｍｅ立体異性体Ａ及びＢ、ジアステレオマー化合物１１４−Ａ−Ｅ１、１１４−Ａ−Ｅ２、１１４−Ｂ−Ｅ１及び１１４−Ｂ−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物１１４−Ａ−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５６−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．０８−７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３−５．３０（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、４．５９（ｓ、１Ｈ）、４．１６−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．９２−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．０３−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．７２（ｍ、３Ｈ）、２．５７−２．４２（ｍ、３Ｈ）、２．０７−２．０１（ｍ、３Ｈ）、２．００−１．８２（ｍ、３Ｈ）、１．７５−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物１１４−Ａ−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５１−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．１１−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３−５．２１（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、１Ｈ）、４．１６−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．９２−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．１３−３．０３（ｍ、３Ｈ）、２．７５−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．０７−１．８２（ｍ、６Ｈ）、１．７５−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物１１４−Ｂ−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５６−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．０８−７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３−５．３０（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、４．５９（ｓ、１Ｈ）、４．１６−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．９２−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．０３−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．７２（ｍ、３Ｈ）、２．５７−２．４２（ｍ、３Ｈ）、２．０７−２．０１（ｍ、３Ｈ）、２．００−１．８２（ｍ、３Ｈ）、１．７５−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物１１４−Ｂ−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５１−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．１１−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３−５．２１（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、１Ｈ）、４．１６−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．９２−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．１３−３．０３（ｍ、３Ｈ）、２．７５−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．０７−１．８２（ｍ、６Ｈ）、１．７５−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、３Ｈ）。
２−（２−（２，２−ジフルオロ−６−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物１１５−Ａ−Ｅ１、１１５−Ａ−Ｅ２、１１５−Ｂ−Ｅ１及び１１５−Ｂ−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物１１５−Ａ−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６０−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、１Ｈ）、４．２５−４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．４２−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．５０（ｍ、３Ｈ）、２．４５−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．１０−１．８５（ｍ、７Ｈ）、１．８３−１．５５（ｍ、５Ｈ）。
化合物１１５−Ａ−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６０−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．９５−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．３８（ｍ、３Ｈ）、３．２０−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．３８−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．００（ｍ、３Ｈ）、１．９８−１．５８（ｍ、１０Ｈ）。
化合物１１５−Ｂ−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５８８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５８−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１−４．７７（ｍ、２Ｈ）、４．１６−４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．３１（ｍ、６Ｈ）、３．３１−３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．７２−２．４１（ｍ、６Ｈ）、２．３１−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．２０−１．６０（ｍ、１２Ｈ）。
化合物１１５−Ｂ−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５８８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４６−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１−５．１９（ｍ、１Ｈ）、４．７１−４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．８７−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．３１−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．５０（ｍ、６Ｈ）、２．２８−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．２０−１．６０（ｍ、１４Ｈ）。
２−（２−（５，５−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物１１６−Ｅ１及び１１６−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物１１６−Ｅ１（２つの立体異性体の混合物） ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．７０−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、１Ｈ）、４．１０−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．９８−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．２５（ｍ、５Ｈ）、３．１８−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．３５−１．４０（ｍ、１３Ｈ）。キラルＳＦＣ Ｆ（４５％ＥｔＯＨ）：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝１．８９分。
化合物１１６−Ｅ２（２つの立体異性体の混合物） ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．７０−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５−４．８２（ｍ、２Ｈ）、４．１０−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．９８−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．０５−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５−１．４０（ｍ、１３Ｈ）。キラルＳＦＣ Ｆ（４５％ＥｔＯＨ）：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝４．４５分。
２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物１１７−Ｅ１及び１１７−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物１１７−Ｅ１：（ＥＳＩ ５１２．６３（Ｍ＋Ｈ）＋）、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．３９−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、１Ｈ）、３．９５−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．３３（ｍ、５Ｈ）、３．３１−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．９７−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．０３−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．５９（ｍ、６Ｈ）。
化合物１１７−Ｅ２：（ＥＳＩ ５１２．６３（Ｍ＋Ｈ）＋）、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４９−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．４９（ｍ、３Ｈ）、３．４６−３．３４（ｍ、５Ｈ）、３．２６−３．１２（ｍ、３Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．２１−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．７８−１．５９（ｍ、６Ｈ）。
２−（５−フルオロ−２−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンチルオキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物１１８−Ｅ１及び１１８−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物１１８−Ｅ１：（ＥＳＩ ５２６．６５（Ｍ＋Ｈ）＋）、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７−４．７８（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０−１．９９（ｍ、４Ｈ）、１．９２−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、６Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）。
化合物１１８−Ｅ２：（ＥＳＩ ５２６．６５（Ｍ＋Ｈ）＋）、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５１−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．３６（ｍ、３Ｈ）、３．０９（ｓ、１Ｈ）、３．００−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．７４（ｔ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．６９−１．５０（ｍ、５Ｈ）、１．４８−１．３５（ｍ、１Ｈ）。
２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンチルオキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物１１９−Ａ−Ｅ１、１１９−Ａ−Ｅ２、１１９−Ｂ−Ｅ１及び１１９−Ｂ−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物１１９−Ａ−Ｅ１：（ＥＳＩ ５１２．６３（Ｍ＋Ｈ）＋）、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５５−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２−５．１６（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．４２（ｍ、３Ｈ）、３．４１−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．００−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．１６−１．９８（ｍ、５Ｈ）、１．９１−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．５９（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）。
化合物１１９−Ａ−Ｅ２：（ＥＳＩ ５１２．６３（Ｍ＋Ｈ）＋）、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．３６（ｍ、５Ｈ）、３．１７（ｓ、１Ｈ）、３．０６−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｍ、３Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．０１（ｍ、３Ｈ）、１．９７−１．８６（ｍ、３Ｈ）、１．７８−１．５５（ｍ、５Ｈ）、１．４８−１．４０（ｍ、１Ｈ）。
化合物１１９−Ｂ−Ｅ１：（ＥＳＩ ５１２．６３（Ｍ＋Ｈ）＋）、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．４２（ｍ、３Ｈ）、３．４１−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２７−３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．０７−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．０２（ｍ、４Ｈ）、２．０２−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．５７（ｍ、４Ｈ）、１．４９−１．３８（ｍ、２Ｈ）。
化合物１１９−Ｂ−Ｅ２：（ＥＳＩ ５１２．６３（Ｍ＋Ｈ）＋）、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．３５（ｍ、４Ｈ）、２．９６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、３Ｈ）、１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、３Ｈ）、１．７８−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．５１（ｍ、３Ｈ）、１．４４（ｍ、１Ｈ）。
２−（５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンチルオキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物１２０−Ｅ１及び１２０−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物１２０−Ｅ１：（ＥＳＩ ５２６．６５（Ｍ＋Ｈ）＋）、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、１Ｈ）、４．０９−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４−３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．８６（ｍ、４Ｈ）、１．８０−１．６０（ｍ、６Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）。
化合物１２０−Ｅ２：（ＥＳＩ ５２６．６５（Ｍ＋Ｈ）＋）、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５１（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．３７（ｍ、４Ｈ）、３．１９（ｓ、１Ｈ）、３．０２（ｓ、１Ｈ）、２．９２（ｓ、１Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、１Ｈ）、１．９４−１．８６（ｍ、４Ｈ）、１．８１−１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝１８．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４４（ｍ、１Ｈ）。
（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物１２１−Ｅ１及び１２１−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物１２１−Ｅ１（２つの立体異性体の混合物）（ＥＳＩ ５１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋）、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．８９（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．３７（ｍ、５Ｈ）、３．３０−２．８８（ｍ、３Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．２１−１．５４（ｍ、１５Ｈ）。
化合物１２１−Ｅ２（２つの立体異性体の混合物）（ＥＳＩ ５１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋）、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．４３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝５８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．２１−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．３４（ｍ、５Ｈ）、３．３０−２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．２１−１．５１（ｍ、１５Ｈ）。
（Ｓ）−２−（３−フルオロ−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（１２２−Ｅ１）
Figure 2021535141
化合物１２２−Ｅ１： ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．１８（ｓ、１Ｈ）、δ７．２６−７．３３（ｍ、２Ｈ）、δ７．０３−７．１０（ｍ、２Ｈ）、δ６．５８（ｓ、１Ｈ）、δ６．２５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、δ４．９６（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、δ４．５３（ｓ、１Ｈ）、δ３．９５−３．９９（ｍ、１Ｈ）、δ３．９１（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、δ３．４４（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、δ３．３０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、δ３．２２（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．９５（ｄｄ、Ｊ＝６、１２Ｈｚ、１Ｈ）、δ２．６９−２．８０（ｍ、２Ｈ）、δ２．６０（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．５３−２．５５（ｍ、１Ｈ）、δ２．４３（ｔ、Ｊ＝５．６、２Ｈ）、δ１．９０−１．９８（ｍ、２Ｈ）、δ１．４７−１．８２（ｍ、１２Ｈ）。
２−（５−フルオロ−２−（５−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物１２９−Ｅ１及び１２９−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物１２９−Ｅ１： ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５６８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６３−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、４．９２−４．８５（ｍ、３Ｈ）、４．７７（ｓ、１Ｈ）、４．２０−４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．５０−３．３２（ｍ、３Ｈ）、３．３０−２．８５（ｍ、４Ｈ）、２．６２−２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．２１−１．６０（ｍ、１２Ｈ）、０．６０−０．３０（ｍ、４Ｈ）。キラルＳＦＣ Ｃ（２０％ＥｔＯＨ）：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝１．３５分。
化合物１２９−Ｅ２： ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５６８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４６−７．４０（ｍ、２Ｈ）、６．９５−６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、４．８５−４．８０（ｍ、３Ｈ）、４．３７（ｓ、１Ｈ）、４．０２−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．９８−２．６５（ｍ、５Ｈ）、２．５２−２．４１（ｍ、４Ｈ）、２．２０−１．４０（ｍ、１２Ｈ）、０．４４−０．２０（ｍ、４Ｈ）。キラルＳＦＣ Ｃ（２０％ＥｔＯＨ）：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝２．０２分。
２−（２−（５，５−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−イル）−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（化合物１２５）
Figure 2021535141
化合物１２５（四つの立体異性体の混合物） ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５４２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．６２−６．５７（ｍ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、１Ｈ）、４．９０−４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．２８−４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．１８−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．３８（ｍ、１０Ｈ）、３．３２−３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．３１−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．５５（ｍ、６Ｈ）、１．４９−１．３５（ｍ、３Ｈ））、１．２０−１．０８（ｍ、３Ｈ）。
２−（２−（５，５−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物１２６−Ｅ１及び１２６−Ｅ２）
Figure 2021535141
化合物１２６−Ｅ１（２つの立体異性体の混合物） ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５７８（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６０−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、１Ｈ）、４．０２−３．７９（ｍ、５Ｈ）、３．５２−３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．３０−２．７５（ｍ、６Ｈ）、２．６８−２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．３５−１．５５（ｍ、１２Ｈ）。キラルＳＦＣ Ａ（３５％ＩＰＡ）：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝４．３９分。
化合物１２６−Ｅ２（２つの立体異性体の混合物） ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５７８（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６２−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、５．１２−５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、１Ｈ）、４．０２−３．７８（ｍ、５Ｈ）、３．５７−３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．２７−２．８３（ｍ、６Ｈ）、２．７９−２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．３８−１．５２（ｍ、１２Ｈ）。キラルＳＦＣ Ａ（３５％ＩＰＡ）：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝５．１２分。
２−（２−（５，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物１２７−Ｅ１、１２７−Ｅ２及び１２７−Ｅ３）
Figure 2021535141
化合物１２７−Ｅ１ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６４−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．４１−６．３９（ｍ、１Ｈ）、４．９２−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．７２−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．３２（ｍ、８Ｈ）、３．１６−３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．０２−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．１１−１．５０（ｍ、１２Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）、０．９０（ｓ、３Ｈ）。キラルＳＦＣ Ｈ（４５％ＩＰＡ）：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝２．３５分。
化合物１２７−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６５−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．４１−６．３９（ｍ、１Ｈ）、４．８２−４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．１７−４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．３２（ｍ、８Ｈ）、３．２０−３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．２４−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．０１−１．５５（ｍ、１０Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）、０．９０（ｓ、３Ｈ）。キラルＳＦＣ Ｈ（４５％ＩＰＡ）：ｅｅ１００％、Ｒｔ＝３．６６分。
化合物１２７−Ｅ３（２つの立体異性体の混合物） ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６６−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．４８−６．４６（ｍ、１Ｈ）、４．９２−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．７２−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．３２（ｍ、８Ｈ）、３．１６−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．１１−１．５０（ｍ、１２Ｈ）、１．２０−１．１８（ｍ、３Ｈ）、０．９０−０．８４（ｍ、３Ｈ）。
２−（２−（５，５−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−３−（４−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブトキシ）ピロリジン−１−イル）酢酸（ジアステレオマー化合物１２８−Ｅ１、１２８−Ｅ２及び１２８−Ｅ３）
Figure 2021535141
化合物１２８−Ｅ１（２つの立体異性体の混合物） ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５７０（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６５−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．３２−６．３０（ｍ、１Ｈ）、４．８３−４．６４（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．８８−３．８５（ｍ、３Ｈ）、３．５８−３．３５（ｍ、６Ｈ）、３．３２−２．９１（ｍ、４Ｈ）、２．７５−２．５４（ｍ、４Ｈ）、２．２０−１．５５（ｍ、１２Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物１２８−Ｅ２ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５７０（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４７−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６１−３．３６（ｍ、７Ｈ）、３．２８−２．９４（ｍ、３Ｈ）、２．６９−２．５６（ｍ、４Ｈ）、２．１９−１．５３（ｍ、１２Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ）、０．８７（ｓ、３Ｈ）。
化合物１２８−Ｅ３ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ５７０（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５１−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．０９−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．６２−３．３８（ｍ、５Ｈ）、３．３１−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．０２−２．５２（ｍ、８Ｈ）、２．２１−１．５２（ｍ、１２Ｈ）、１．１５（ｓ、３Ｈ）、０．８７（ｓ、３Ｈ）。
［実施例３５］：αｖβ６結合に対する化合物の蛍光偏光アッセイ
蛍光偏光法（ＦＰ）アッセイを使用して、フルオレセイン標識ペプチドＧＲＧＤＬＧＲＬとの結合競合を介して、化合物活性を測定した。本アッセイでは、２ｍＭ塩化マンガン中の試験化合物、０．１ｍＭ塩化カルシウム、ｐＨ７．３の２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、２％ＤＭＳＯ、及び３ｎＭのフルオレセイン標識ペプチドと共に１０ｎＭのインテグリンαｖβ６をインキュベートした。アッセイを３８４ウェルプレート内で実行した。両方のアッセイバージョンに関して、２２℃で１５分間、インテグリンタンパク質を試験化合物と共にプレインキュベートしてから、フルオレセイン標識ペプチドを加えた。フルオレセイン標識ペプチドを加えた後、アッセイ試料を２２℃で１時間インキュベートし、蛍光偏光を測定した。非線形回帰、４パラメータ曲線適合によってＩＣ５０値を求めた（図１及び２）。
［実施例３６］：ＭＤＣＫ透過性アッセイ
化合物について、ＭＤＣＫ透過性アッセイで透過性を調べた。このアッセイは、メイディン−ダービーイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞の層を頂端側から基底外側に（Ａ→Ｂ）化合物が横断する能力を測定するものである。この測定値によって、経口投与された小分子インテグリン阻害剤薬の非常に重要な特性である、化合物が経口投与後に腸で吸収される能力が予測される。
当該アッセイは２つの様式で行われる。１つは、阻害剤を全く用いない野生型ＭＤＣＫ細胞を用いるものである。この方法は、Ｐ−糖タンパク質（Ｐｇｐ）による低排出の化合物の受動的透過性の測定において有効に働くものであり、それを用いて、下記に示す化学式を有する基準化合物の透過性を評価した。この方法を用いて、基準化合物について１未満（即ち、約０．２３未満）のＭＤＣＫ値が得られ；実施例３５の蛍光偏光アッセイを用いて、基準化合物について約９６．５ｎＭのＩＣ５０値が得られた。
Figure 2021535141
基準化合物
Figure 2021535141
しかしながら、Ｐｇｐ排出を有する化合物の場合、Ａ→Ｂ伝達における受動的透過性を求めるのにＰｇｐ阻害剤を含めることが必要である。この場合、Ｐｇｐを過剰発現するＭＤＣＫ−ＭＤＲ１細胞系を用い、Ｐｇｐの活性を遮断するのに十分な濃度（１０μＭ）でＰＧＰ阻害剤ＧＦ１２０９１８を含ませる。この手順（ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１＋ＰＧＰ阻害剤（Ａ→Ｂ）［１０∧６ｃｍ／ｓ］）を用いて、図３及び４に示した表中で提供のデータを得た。５ １０∧６ｃｍ／ｓ未満のＭＤＣＫ透過性値は腸において低吸収であることを予測させ、５ １０∧６ｃｍ／ｓより大きい透過性値は小分子薬剤の経口投与には腸内での吸収が十分であることを予測させる。
詳細な実験手順は次の通りである。
Figure 2021535141
細胞培養及び維持：
・細胞保存培養株（ＭＤＣＫ又はＭＤＣＫＭＤＲ１）をＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋１％ＮＥＡＡ中で維持し、７５ｃｍ２組織培養処理フラスコ中で増殖させ、週２回分けて（継代）所望の集密度を維持した。
・維持継代に関して：トリプシン処理細胞を、標準継代比１：２０で新たなフラスコに、常法により分配する。
アッセイプレートのシード添加：アッセイを行う３〜４日前に、ＭＤＣＫアッセイプレートにＭＤＣＫ又はＭＤＣＫ ＭＣＲ１細胞をシード添加する。２４ウェル基底チャンバーに２５ｍＬ容量の増殖培地を入れて、４００μＬ頂端チャンバー容量（２．２×１０５／ｍＬ）中、細胞密度０．８８×１０５／ウェルで、２４ウェルプレートにシード添加する。アッセイプレートについては、アッセイの２４時間前に増殖培地を変えた。
アッセイプレートの準備及び経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）測定：アッセイを行う前に、ＭＤＣＫアッセイプレートをＨＢＳＳ＋で洗う。洗った後、新鮮なＨＢＳＳ＋を、４００μＬ頂端チャンバー容量及び０．８ｍＬ ＨＢＳＳ＋基底チャンバー容量でアッセイプレートに加える。Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ ＥＲＳシステム抵抗計を用いて、単層に係わる電気抵抗を測定する（ＴＥＥＲが１００Ω×ｃｍ２より高い場合、その細胞を使用する）。
投与液の調製。ドナー溶液を、０．４％ＤＭＳＯ及び５μＭ試験化合物を含むＨＢＳＳ＋中で調製する。そのドナー溶液は、頂端投与では５μＭルシファーイエローを含むが、側底投与ではルシファーイエローを含まない。ドナー溶液は、Ｐｇｐ阻害のために１０μＭ ＧＦ１２０９１８を含むこともできる。レシーバー溶液は、０．４％ＤＭＳＯを含むＨＢＳＳ＋で調製する。ドナー溶液及びレシーバー溶液を４０００ｒｐｍで５分間遠心し、上清を化合物投与に用いた。
細胞プレートの準備：
・緩衝液を頂端側及び側底側から除去する。プレートマップに基づいて、ドナー溶液（ＡからＢの場合）６００μＬ又はレシーバー溶液（ＢからＡの場合）５００μＬを、頂端ウェルに加える。
・新たな２４ウェルプレートのウェルにレシーバー溶液（ＡからＢの場合）８００μＬ又はドナー溶液（ＢからＡ）９００μＬを加えることで、新鮮な側底プレートを調製する。
・頂端プレート及び側底プレートを３７℃ＣＯ２インキュベータに入れる。
分析プレートの準備：
・５分後、Ｄ０用のサンプルプレートの適切なウェルに、全てのドナーからのサンプル（ＡからＢとＢからＡへの両方）１００μＬを移し入れる。そして、ルシファーイエローＤ０（Ｄ０ＬＹ）用のマイクロプレートの適切なウェルに、全ての頂端チャンバーからのサンプル（ＡからＢのドナー及びＢからＡのレシーバー）１００μＬを移し入れる。
・頂端プレートを側底プレートに乗せて、輸送プロセスを開始する。
・９０分で、頂端プレート及び側底プレートを分離し、全てのドナーからのサンプル（ＡからＢ及びＢからＡの両方）１００μＬを、Ｄ９０用の新たなサンプルプレートの適切なウェルに移し入れ、全てのレシーバーからのサンプル２００μＬをＲ９０用のサンプルプレートの適切なウェルに移し入れる。全ての側底チャンバーからのサンプル（ＡからＢのレシーバー及びＢからＡのドナー）１００μＬをルシファーイエローＲ９０（Ｒ９０ＬＹ）用の新たなマイクロプレートの適切なウェルに移し入れる。
・蛍光プレートリーダーを用い、励起波長４８５ｎｍ及び発光波長５３５ｎｍでＤ０ ＬＹ及びＲ９０ ＬＹを読み取ることで、ＬＹ透過性を求める。
・ＬＣ／ＭＳ／ＭＳサンプル調製：
＊レシーバー溶液：サンプル６０μＬ＋ＩＳ（２００ｎｇ／ｍＬ Ｏｓａｌｍｉｄ）含有ＡＣＮ ６０μＬ
＊ドナー溶液：サンプル６μＬ＋０．４％ＤＭＳＯ／ＨＢＳＳ５４μＬ＋ＩＳ（２００ｎｇ／ｍＬ Ｏｓａｌｍｉｄ）含有ＡＣＮ ６０μＬ
＊化合物標準曲線２０倍溶液（０．１〜６０μＭの範囲）をＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１）中で調製する。１倍濃縮溶液（０．００５〜３μＭの範囲）を、２０倍溶液３μＬを０．４％ＤＭＳＯ ＨＢＳＳ ５７μＬと、そしてＩＳ（２００ｎｇ／ｍＬ Ｏｓａｌｍｉｄ）含有ＡＣＮ ６０μＬと混合することで調製する。
・計算
経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）＝（抵抗サンプル−抵抗ブランク）×有効膜面積
ルシファーイエロー透過性：
Ｐａｐｐ＝（ＶＡ／（面積×時間））×（［ＲＦＵ］アクセプター−［ＲＦＵ］ブランク）／（（［ＲＦＵ］初期、ドナー−［ＲＦＵ］ブランク）×希釈係数）×１００
下記等式を用いるプレート薬剤輸送アッセイ：
経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）＝（抵抗サンプル−抵抗ブランク）×有効膜面積
薬剤透過性：
Ｐａｐｐ＝（ＶＲ／（面積×時間））×（［薬剤］レシーバー／（（［薬剤］初期、ドナー）×希釈係数）
式中、ＶＲはレシーバーウェルにおける容積であり（ＡからＢの場合０．８ｍＬ及びＢからＡの場合０．４ｍＬ）、面積は膜の表面積であり（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ−２４細胞培養プレートの場合０．７ｃｍ２）、時間は秒単位での合計輸送時間である。
回復パーセント＝１００×（９０分でのドナー中の合計化合物×希釈係数＋９０分でのレシーバー中の合計化合物）／（０分でのドナー中の合計化合物×希釈係数）
＜参照による援用＞
本明細書で引用された米国特許及び米国特許出願公報のすべては、参照により本明細書に組み込まれる。
＜均等物＞
当業者であれば、通常通りの実験を使用して、本明細書に記載の具体的な実施形態との多くの均等物を認識するであろうし、又は確認することができよう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲により包含されるものである。

Claims (30)

  1. 下記式（Ｉ）の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
    Figure 2021535141
     ［式中、
    Ａは
    Figure 2021535141
     であり、Ｒ１のいずれの場合もＨであり；
    Ｂは、
    Figure 2021535141
     からなる群から選択され；
    ｑは０、１、２、又は３であり；ｐは０、１、又は２であり；
    Ｃは、
    Figure 2021535141
     であり、ｎは０であり；
    Ｒ２は
    Figure 2021535141
     であり、Ｒ２におけるｎは０又は１であり；
    Ｒ４は、独立にアルキル、−Ｃ（Ｆ２）ＣＨ３、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−シクロアルキル、及び−アルキレン−Ｏ−アルキレン−シクロアルキルから選択され；
    Ｒ５はＦであり；
    ＲａはＨであり；
    任意の立体中心の絶対配置は、Ｒ、Ｓ又はこれらの混合物である。］
  2. Ｂが
    Figure 2021535141
     である、請求項１に記載の化合物。
  3. ｑが２である、請求項２に記載の化合物。
  4. Ａが
    Figure 2021535141
     である、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ４がシクロアルキルである、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ４がヘテロシクロアルキルである、請求項４に記載の化合物。
  7. Ｒ４が−Ｏ−アルキレン−シクロアルキルである、請求項４に記載の化合物。
  8. Ｒ４が
    Figure 2021535141
    Figure 2021535141
    から選択される、請求項４に記載の化合物。
  9. Ｒ４が
    Figure 2021535141
    Figure 2021535141
    Figure 2021535141
    から選択される、請求項４に記載の化合物。
  10. Ｒ２が
    Figure 2021535141
     であり、Ｒ２におけるｎが１である、請求項４に記載の化合物。
  11. Ｒ４が
    Figure 2021535141
     である、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ４が
    Figure 2021535141
     である、請求項１０に記載の化合物。
  13. Ｒ４が
    Figure 2021535141
     である、請求項１０に記載の化合物。
  14. Ｒ４が
    Figure 2021535141
     である、請求項１０に記載の化合物。
  15. 下記式：
    Figure 2021535141
     を有する、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  16. 下記式：
    Figure 2021535141
     を有する、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  17. 下記式：
    Figure 2021535141
     を有する、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  18. 下記式：
    Figure 2021535141
     を有する、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  19. 下記式：
    Figure 2021535141
     を有する、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  20. αｖβ６インテグリン阻害剤の経口送達のために製剤された医薬組成物であって、活性化合物として請求項１に記載のαｖβ６インテグリン阻害剤化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩、及び前記αｖβ６インテグリン阻害剤化合物の経口治療投与のために製剤された薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  21. 下記式（Ｉ）の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
    Figure 2021535141
     ［式中、
    Ａは、
    Figure 2021535141
     であり、Ｒ１のいずれの場合もＨであり；
    Ｂは、
    Figure 2021535141
     からなる群から選択され；
    ｑは０、１、２、又は３であり；ｐは０、１、又は２であり；
    Ｃは、
    Figure 2021535141
     であり、ｎは０であり；
    Ｒ２は、
    Figure 2021535141
     であり、Ｒ２におけるｎは０であり；
    Ｒ４は、独立にアルキル、−Ｃ（Ｆ２）ＣＨ３、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−シクロアルキル、及び−アルキレン−Ｏ−アルキレン−シクロアルキルから選択され；
    ＲａはＨであり；
    任意の立体中心の絶対配置は、Ｒ、Ｓ又はこれらの混合物である。］
  22. Ａが
    Figure 2021535141
     であり；
    Ｂが
    Figure 2021535141
     であり、ｑが２であり；
    Ｃが
    Figure 2021535141
     であり、ｎが０であり；
    Ｒ４がヘテロシクロアルキルであり；
    ＲａがＨであり；
    任意の立体中心の絶対配置が、Ｒ、Ｓ又はこれらの混合物である、請求項２１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  23. 下記式：
    Figure 2021535141
     を有する、請求項２２に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  24. αｖβ６インテグリン阻害剤の経口送達のために製剤された医薬組成物であって、活性化合物として請求項２１に記載のαｖβ６インテグリン阻害剤化合物、及び前記αｖβ６インテグリン阻害剤化合物の経口治療投与のために製剤された薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  25. 下記式（Ｉ）の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
    Figure 2021535141
     ［式中、
    Ａは、
    Figure 2021535141
     であり、Ｒ１のいずれの場合もＨであり；
    Ｂは、
    Figure 2021535141
     からなる群から選択され；
    ｑは０、１、２、又は３であり；ｐは０、１、又は２であり；
    Ｃは
    Figure 2021535141
     であり、ｎは０であり；
    Ｒ２は
    Figure 2021535141
     であり、Ｒ２におけるｍは０又は１であり；
    Ｒ４は、独立にアルキル、−Ｃ（Ｆ２）ＣＨ３、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−シクロアルキル、及び−アルキレン−Ｏ−アルキレン−シクロアルキルから選択され；
    Ｒ５はＦであり；
    ＲａはＨであり；
    任意の立体中心の絶対配置は、Ｒ、Ｓ又はこれらの混合物である。］
  26. Ｂが
    Figure 2021535141
     であり、ｑが２であり；
    Ｃが
    Figure 2021535141
     であり、ｎが０であり、
    Ｒ４がシクロアルキルであり；
    ＲａがＨであり；
    任意の立体中心の絶対配置が、Ｒ、Ｓ又はこれらの混合物である、請求項２５に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  27. 下記式：
    Figure 2021535141
     を有する、請求項２５に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  28. 下記式：
    Figure 2021535141
     を有する、請求項２５に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  29. αｖβ６インテグリン阻害剤の経口送達のために製剤された医薬組成物であって、活性化合物として請求項２５に記載のαｖβ６インテグリン阻害剤化合物、及び前記αｖβ６インテグリン阻害剤化合物の経口治療投与のために製剤された薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  30. 前記化合物が、
    Figure 2021535141
    Figure 2021535141
    Figure 2021535141
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
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