CN115884972A - 免疫调节剂及其组合物和应用 - Google Patents

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CN115884972A CN202180045720.8A CN202180045720A CN115884972A CN 115884972 A CN115884972 A CN 115884972A CN 202180045720 A CN202180045720 A CN 202180045720A CN 115884972 A CN115884972 A CN 115884972A
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张垚
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张广志
丁列明
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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物、将所述化合物用作免疫调节剂的方法以及包含所述化合物的药物组合物。所述化合物可用于治疗、预防或改善诸如癌症或感染等疾病或紊乱。

Description

免疫调节剂及其组合物和应用
技术领域
本发明涉及作为PD-1/PD-L1蛋白/蛋白相互作用抑制剂的化合物。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物以及将所述化合物用于治疗癌症、癌前综合征和与抑制PD-1/PD-L1蛋白质/蛋白质相互作用相关的其他疾病的方法。
背景技术
癌症免疫疗法已越来越多地用于治疗晚期恶性肿瘤。免疫检查点的信号网络引起了广泛的关注。有几种癌症使用常规化疗非常难治。一些病例中，通过检查点免疫调节来辅助肿瘤的存活，以维持免疫监视和癌细胞增殖之间的不平衡。免疫检查点抑制剂正在彻底改变癌症患者的治疗选择和期望。
程序性细胞死亡-1(PD-1)，也称为CD279，是一种在活化的T细胞、自然杀伤T细胞、B细胞和巨噬细胞上表达的细胞表面受体。它作为一种内在的负反馈系统来防止T细胞激活，从而降低自身免疫并促进自我耐受。此外，众所周知，在癌症和病毒感染等疾病中，PD-1在抑制抗原特异性T细胞反应方面也发挥着关键作用。PD-1和PD-L1之间的相互作用导致肿瘤浸润淋巴细胞减少，T细胞受体介导的增殖减少，以及癌细胞逃避免疫。通过抑制PD-1与PD-L1的局部相互作用可以逆转免疫抑制，当PD-1与PD-L2的相互作用也被阻断时，这种作用是叠加的。
开发一种治疗方法来阻断PD-1介导的抑制性信号级联，以增强或“拯救”T细胞反应。目前批准的免疫治疗药物大多是单克隆抗体。这些单克隆抗体在治疗几种肿瘤时的临床效果令人印象深刻。然而，治疗性抗体表现出几个缺点，例如组织和肿瘤渗透有限，半衰期很长，口服生物利用度差、免疫原性以及生产困难且昂贵。
最近，在WO2015033299、WO2015033301、WO2015034820、WO2018183171、WO2018119224和WO2018119266中已描述了小分子与PD-L1结合。此外，直接靶向PD-1或PD-L1的小分子抑制剂仍未获批，目前仅有CA170和INCB086550进行了临床评价。
因此，对更有效、更易给药的针对PD-1/PD-L1蛋白/蛋白相互作用的治疗方法仍有很大需求。在本发明中，申请人发现了具有作为PD-L1与PD-1相互作用的抑制剂的活性的有效小分子，因此可用于治疗性给药以增强对癌症和/或传染病的免疫力。这些小分子有望成为具有理想的稳定性、溶解性、生物利用度、治疗指数和毒性价值的药物，这对于它们成为促进人类健康的有效药物至关重要。
发明内容
本发明涉及用作PD-L1和PD-1之间功能相互作用抑制剂的化合物。PD-L1和PD-1之间相互作用的抑制剂可用于治疗癌症和传染病。
本发明的化合物具有式(I)的通式结构。
式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，
Figure BDA0004019555530000021
其中，
R1和R2分别独立地选自卤素、CN或C1-4烷基；
R3为CN或C1-3卤代烷基；
R4选自-CH2-Cy或-(CH2)t-NR5R6；
Cy选自
Figure BDA0004019555530000022
X选自C、N、O或S；
R5和R6分别独立地选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-6杂环烷基、C5-6芳基或C5-6杂芳基，其中，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-6杂环烷基、C5-6芳基和C5-6杂芳基可以任选地被一个或多个独立选自R7的取代基所取代；其中，C3-6杂环烷基和C5-6杂芳基可以任选地包含1、2或3个独立选自N、S或O的杂原子；
条件是当t为1，R1和R2为-CH3，R3为CN时；则R5和R6中的一个为H，另一个不为
Figure BDA0004019555530000031
R7选自H、卤素、CN、-OH、-NO2、氧代基、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C3-10杂环烷基、C5-6芳基、C5-6杂芳基、-NRj1Rj2、-NRj1C(＝O)NRj1Rj2、-S(O)2Rj1、-S(O)2NRj1Rj2、-S(O)Rj1、-S(O)NRj1Rj2、-O-C1-4烷基或-O-C5-6杂芳基；所述C3-6环烷基、C3-10杂环烷基、C5-6芳基和C5-6杂芳基可任选地被H、氧代基、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基或C1-4卤代烷基所取代；其中，C3-10杂环烷基和C5-6杂芳基可以任选地包含1、2或3个独立选自N、S或O的杂原子；
Ra1和Ra2分别独立地选自不存在、H、卤素、羟基、CN、C1-4烷基、未取代或被CN取代的C2-6烯基、C5-6芳基、C5-6杂芳基、C1-4卤代烷基、-C1-4烷氧基、-O-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH,-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-NRf1-C(＝O)-C1-4卤代烷基、-CONRd1Rd2、-CO-C1-4烷基或-NRf1-C(＝O)-C1-4烷基；其中，所述C5-6杂芳基可以任选地包含1、2或3个独立选自N、S或O的杂原子；或者
Ra1和Ra2与它们所连接的原子一起形成氧代基、C3-6环烷基或C3-6杂环烷基，其中所C3-6环烷基和C3-6杂环烷基述可任选地被一个或多个独立选自Re的取代基所取代；其中，C3-6杂环烷基可以任选地包含1、2或3个独立选自N、S或O的杂原子；
Rd1和Rd2分别独立地选自H或C1-4烷基；
Ra3选自H、卤素、羟基、CN、C1-4烷基、-C1-4烷氧基、C3-6环烷基或C3-6杂环烷基，其中，C3-6杂环烷基可以任选地包含1、2或3个独立选自N、S或O的杂原子；
条件是当R1和R2均为-CH3，Ra3为H时；则Ra1和Ra2不全为-CH3；
Rc1和Rc2分别独立地选自H、卤素、羟基、氧代基、CN、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、-CONRd1Rd2、-CO-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)-C1-4烷基、-O-C1-4烷基，-O-C1-4卤代烷基或-C1-4烷基-O-C1-4烷基；或者
Rc1和Rc2与它们所连接的原子一起形成C3-6环烷基或C3-6杂环烷基，所述C3-6环烷基和C3-6杂环烷基可以任选地被一个或多个独立选自Re的取代基所取代；其中，C3-6杂环烷基可以任选地包含1、2或3个独立选自N、S或O的杂原子；
Rc3选自H、卤素、羟基、氧代基、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或C3-6杂环烷基，其中，C3-6杂环烷基可以任选地包含1、2或3个独立选自N、S或O的杂原子；
Rb1和Rb2分别独立地选自H、卤素、C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C2-6炔基,C2-6烯基,C1-4烷氧基,-C1-4烷基-OH、-CO-NRf1Rf2或-CO-C1-4烷基；或者
Rb1和Rb2与它们所连接的原子一起形成C4-6环烷基或C3-6杂环烷基，所述C4-6环烷基和C3-6杂环烷基可以任选地被一个或多个独立选自Re的取代基所取代；其中，C3-6杂环烷基可以任选地包含1、2或3个独立地选自N、S或O的杂原子；
Rf1和Rf2分别独立地选自H或C1-4烷基；
Rb5选自H、氧代基、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C3-6环烷基或C3-6杂环烷基，其中，C3-6杂环烷基可以任选地包含1、2或3个独立选自N、S或O的杂原子；
Rb3选自H、氧代基、C1-4烷基或卤素；
条件是当Rb1或Rb2中的一个为H时，则另一个不为H或-CH3；
Re选自H、卤素、羟基、氧代基、CN、-(CH2)y-NRj1Rj2,-CORj1,-NRj1Rj2,-(CH2)y-ORj1,-(CH2)y-CONRj1Rj2,-S(O)2Rj1,-S(O)2NRj1Rj2,-S(O)Rj1,-S(O)NRj1Rj2,C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C5-6芳基、C5-6杂芳基、C3-6环烷基、C3-10杂环基，其中，所述C5-6杂芳基和C3-10杂环基可任选地包含1、2或3个独立选自N、S或O的杂原子；并且C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C5-6芳基、C5-6杂芳基、C3-6环烷基、C3-10杂环基可任选地被H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C5-6芳基、C5-6杂芳基、C3-6环烷基或C3-10杂环基所取代；
Rj1和Rj2分别独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C2-6烯基；
n、t和y分别独立地选自0、1、2或3；
m选自0、1、2、3或4；
k选自0、1、2、3、4或5；
q选自0、1、2、3、4、5、6、7或8；另外
条件是该化合物不是：
((2-(3'-(7-氰基-5-((3-乙炔基-3-羟基氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
((2-(3'-(7-氰基-5-((6-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
((2-(3'-(7-氰基-5-((7-氧代-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
((2-(3'-(7-氰基-5-((氰基甲基)(甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
((2-(3'-(7-氰基-5-((乙基(2-羟乙基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
((2-(3'-(5-((双(1-羟基丙基-2-基)氨基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸。
在式(I)的一些实施方案中，其中，
R1和R2分别独立地选自卤素、CN或C1-4烷基；
R3为CN或C1-3卤代烷基；
R4选自-CH2-Cy或-(CH2)t-NR5R6；
Cy选自
Figure BDA0004019555530000051
X选自C、N、O或S；
R5和R6分别独立地选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-6杂环烷基、C5-6芳基或C5-6杂芳基，其中，C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-6杂环烷基、C5-6芳基和C5-6杂芳基可以任选地被一个或多个独立选自R7的取代基所取代；
条件是当t为1，R1和R2为-CH3，R3为CN时；则R5和R6中的一个为H，另一个不为
Figure BDA0004019555530000052
R7选自H、卤素、CN、-OH、-NO2、氧代基、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C3-10杂环烷基、C5-6芳基、C5-6杂芳基、-NRj1Rj2、-NRj1C(＝O)NRj1Rj2、-S(O)2Rj1、-S(O)2NRj1Rj2、-S(O)Rj1、-S(O)NRj1Rj2、-O-C1-4烷基或-O-C5-6杂芳基；所述C3-6环烷基、C3-10杂环烷基、C5-6芳基和C5-6杂芳基可任选地被H、氧代基、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基或C1-4卤代烷基取代；
Ra1和Ra2分别独立地选自H、卤素、羟基、CN、C1-4烷基、未取代或被CN取代的C2-6烯基、C5-6芳基、C5-6杂芳基、C1-4卤代烷基、-C1-4烷氧基、-O-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-CONRd1Rd2、-CO-C1-4烷基或-NRf1-C(＝O)-C1-4烷基；或者
Ra1和Ra2与它们所连接的原子一起形成氧代基、C3-6环烷基或C3-6杂环烷基，其中所C3-6环烷基和C3-6杂环烷基述可任选地被一个或多个独立选自Re的取代基所取代；其中，C3-6杂环烷基可以任选地包含1、2或3个独立选自N、S或O的杂原子；
Rd1和Rd2分别独立地选自H或C1-4烷基；
Ra3选自H、卤素、羟基、CN、C1-4烷基、-C1-4烷氧基、C3-6环烷基或C3-6杂环烷基；
条件是当R1和R2均为-CH3，Ra3为H时；则Ra1和Ra2不全为-CH3；
Rc1和Rc2分别独立地选自H、卤素、羟基、氧代基、CN、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、-CONRd1Rd2、-CO-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)-C1-4烷基、-O-C1-4烷基，-O-C1-4卤代烷基或-C1-4烷基-O-C1-4烷基；或者
Rc1和Rc2与它们所连接的原子一起形成C3-6环烷基或C3-6杂环烷基，所述C3-6环烷基和C3-6杂环烷基可以任选地被一个或多个独立选自Re的取代基所取代；其中，C3-6杂环烷基可以任选地包含1、2或3个独立选自N、S或O的杂原子；
Rc3选自H、卤素、羟基、氧代基、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或C3-6杂环烷基；
Rb1和Rb2分别独立地选自H、Br、C1-4烷基、-CHF2、-CF3、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、-CO-NRf1Rf2或-CO-C1-4烷基；或者
Rb1和Rb2与它们所连接的原子一起形成C4-6环烷基或C3-6杂环烷基，所述C4-6环烷基和C3-6杂环烷基可以任选地被一个或多个独立选自Re的取代基所取代；
Rf1选自H或C1-4烷基，Rf2选自C1-4烷基；
Rb5选自H、氧代基、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C3-6环烷基或C3-6杂环烷基；
Rb3选自H、氧代基、C1-4烷基或卤素；
条件是当Rb1或Rb2中的一个为H时，则另一个不为H或-CH3；
Re选自H、卤素、羟基、氧代基、CN、-(CH2)y-NRj1Rj2,-CORj1,-NRj1Rj2,-(CH2)y-ORj1,-(CH2)y-CONRj1Rj2,-S(O)2Rj1,-S(O)2NRj1Rj2,-S(O)Rj1,-S(O)NRj1Rj2,C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C5-6芳基、C5-6杂芳基、C3-6环烷基、C3-10杂环基，其中，所述C5-6杂芳基和C3-10杂环基可任选地包含1、2或3个独立选自N、S或O的杂原子；并且C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C5-6芳基、C5-6杂芳基、C3-6环烷基、C3-10杂环可任选地被H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C5-6芳基、C5-6杂芳基、C3-6环烷基或C3-10杂环基取代；
Rj1和Rj2分别独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C2-6烯基；
n、t和y分别独立地选自0、1、2或3；
m选自0、1、2、3或4；
k选自0、1、2、3、4或5；
q选自0、1、2、3、4、5、6、7或8；另外
条件是该化合物不是：
((2-(3'-(7-氰基-5-((3-乙炔基-3-羟基氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
((2-(3'-(7-氰基-5-((6-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
((2-(3'-(7-氰基-5-((7-氧代-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
((2-(3'-(7-氰基-5-((氰基甲基)(甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
((2-(3'-(7-氰基-5-((乙基(2-羟乙基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
((2-(3'-(5-((双(1-羟基丙基-2-基)氨基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸。
一些实施方式中，其中，Rf1选自H或C1-4烷基，Rf2选自C1-4烷基。
在式(I)的一些实施方案中，其中，R5和R6分别独立地选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-6杂环烷基、C5-6芳基，其中，C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-6杂环烷基和C5-6芳基任选地被一个或多个独立选自R7的取代基取代，其中，所述C4-6杂环烷基任选地包含1、2或3个独立选自N或O的杂原子。
在式(I)的一些实施方案中，其中，R5和R6分别独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5杂环烷基、C6芳基，其中，C1-3烷基、C3-6环烷基、C5杂环烷基和C6芳基任选地被一个或多个独立选自R7的取代基取代，其中，所述C5杂环烷基任选地包含1、2或3个独立选自N或O的杂原子。
在式(I)的一些实施方案中，其中，R5和R6分别独立地选自H、C1-6烷基、H和/或C1-6烷基取代的C3-8环烷基、H和/或氧代基取代的包含1-2个选自N和O杂原子的5-元杂环烷基；其中，所述C1-6烷基可任选地被-NRj1Rj2、H和/或氧代基取代的含有1-2个N杂原子的5-元杂环烷基、CN、吡啶、或CN取代的吡啶所取代。
在式(I)的一些实施方案中，其中，R5和R6分别独立地选自H、C1-3烷基或C3-6环烷基。
在式(I)的一些实施方案中，其中，R7选自H、卤素、CN、-OH、-NO2、C1-3烷基、C2-6烯基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C3-10杂环烷基、C5-6杂芳基、-NRj1Rj2、-NRj1C(＝O)NR j1Rj2、-S(O)2Rj1或-O-C1-4烷基；所述C3-6环烷基、C3-6杂环烷基和C5-6杂芳基可以任选地被H、氧代基、CN或C1-3烷氧基取代，其中，所述C3-6杂环烷基和C5-6杂芳基任选地包含1、2或3个独立选自N或O的杂原子。
在式(I)的一些实施方案中，其中，R7选自H、卤素、CN、OH、NO2、氧代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、C5-6杂环烷基、C5-6杂芳基、-NRj1Rj2，其中，C3-6环烷基、C5-6杂环烷基和C5-6杂芳基可任选地被H、氧代基、CN或C1-3烷氧基取代，其中，所述C5-6杂环烷基和C5-6杂芳基可以任选地包含1、2或3个独立选自N或O的杂原子。
在式(I)的一些实施方案中，其中，R7选自H、C1-3烷基或CN。
在式(I)的一些实施方案中，其中，R7选自H或C1-3烷基。
在式(I)的一些实施方案中，其中，R7选自H或-CH3。
在式(I)的一些实施方案中，其中，R1和R2分别独立地选自卤素或C1-4烷基。
在式(I)的一些实施方案中，其中，R1和R2分别独立地选自卤素或-CH3。
在式(I)的一些实施方案中，其中，R1和R2分别独立地选自Cl或-CH3。
在一些实施方案中，其中，R3选自CN和F取代的C1-3烷基。
在一些实施方案中，其中，R3选自CN或-CF3。
在一些实施方案中，其中，X为C或N。
在一些实施方案中，其中，X为C。
在一些实施方案中，其中，
Ra1和Ra2分别独立地选自不存在、H、卤素、羟基、CN、C1-4烷基、被H和/或CN取代的C2-6烯基、5-6元杂芳基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、-O-C1-3卤代烷基、-C1-3烷基-O-C1-3烷基、-NRf1-C(＝O)-C1-3烷基，或-NRf1-C(＝O)-C1-3卤代烷基，其中，5-6元杂芳基可以任选地包含一个N杂原子；或者
Ra1和Ra2与它们所连接的原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，其中，C3-6环烷基或3-6元杂环烷基可以任选地被一个或多个Re取代基取代，其中，3-6元杂环烷基可以任选地包含1-2个独立选自N、S或O的杂原子。
在一些实施方案中，其中，
Ra1和Ra2分别独立地选自H、卤素、羟基、CN、C1-4烷基、C2-6烯基、C5-6杂芳基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、-O-C1-3卤代烷基、-C1-3烷基-O-C1-3烷基、-CONRd1Rd2或-NRf1-C(＝O)-C1-3烷基，其中，C5-6杂芳基可以任选地包含一个N杂原子；或
Ra1和Ra2与它们所连接的原子一起形成C3-6环烷基或C3-6杂环烷基，其中C3-6环烷基或C3-6杂环烷基可以任选地被一个或多个独立选自Re的取代基所取代，其中，C3-6杂环烷基可以任选地包含1-2个独立地选自N、S或O的杂原子。
在一些实施方案中，其中，
Ra1和Ra2分别独立地选自H、羟基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、卤素、CN、C2-4烯基、-C1-4烷氧基、-C1-3烷基-O-C1-3烷基或C5-6杂芳基，其中，C5-6杂芳基可以任选地包含一个N杂原子；或者
Ra1和Ra2与它们所连接的原子一起形成C3-4环烷基或C3-4杂环烷基，所述C3-4环烷基和C3-4杂环烷基可以任选地被一个或多个独立选自Re的取代基所取代，其中，所述C3-4杂环烷基可以任选地包含1-2个独立选自N、S或O的杂原子。
在一些实施方案中，其中，
Ra1和Ra2分别独立地选自H、羟基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、卤素、CN、C2-4烯基、-C1-4烷氧基或-C1-3烷基-O-C1-3烷基，或
Ra1和Ra2与它们所连接的原子一起形成C3-4环烷基或C3-4杂环烷基，所述C3-4环烷基和C3-4杂环烷基可以任选地被一个或多个独立选自Re的取代基所取代，其中，所述C3-4杂环烷基可以任选地包含1-2个独立选自N、S或O的杂原子。
在一些实施方案中，其中，
Ra1和Ra2分别独立地选自H、羟基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、卤素、CN、C2-4烯基、-C1-4烷氧基或-C1-3烷基-O-C1-3烷基，或
Ra1和Ra2与它们所连接的原子一起形成可以任选地被一个或多个独立地选自Re取代基取代的C3-4环烷基。
在一些实施方案中，其中，Ra3选自H、C1-3烷基或任选地包含1、2或3个独立地选自N、S或O杂原子的C3-6杂环烷基。在一些实施方案中，其中，Ra3选自H、C1-3烷基或任选地包含1、2或3个独立地选自N、S或O杂原子的C4杂环烷基。
在一些实施方式中，其中，条件是该化合物不是：((2-(3'-(7-氰基-5-((1,1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸。
在一些实施方案中，其中，Ra3为H。
在一些实施方案中，其中，Ra3为-CH3。
在一些实施方案中，其中，Ra3为包含一个O杂原子的C4杂环烷基。
在一些实施方案中，其中，Rd1和Rd2分别独立地选自H或-CH3。
在一些实施方案中，其中，Rd1和Rd2为H。
在一些实施方案中，其中，
Rb1和Rb2分别独立地选自H、Br、C1-4烷基、-CHF2、C2-6烯基、C2-6炔基、-CO-NRf1Rf2或-CO-C1-4烷基，或
Rb1和Rb2与它们所连接的原子一起形成可以任选地被一个或多个独立地选自Re取代基取代的C4-6环烷基；并且
条件是当Rb1或Rb2中的一个为H时，则另一个不为H或-CH3。
在一些实施方案中，其中，
Rb1和Rb2分别独立地选自H、Br、C1-3烷基、-CHF2、C2-4烯基、C1-3烷氧基、-CO-NRf1Rf2或-CO-C1-4烷基，或
Rb1和Rb2与它们所连接的原子一起形成可以任选地被一个或多个独立地选自Re取代基取代的C4-6环烷基；并且
条件是当Rb1或Rb2中的一个为H时，则另一个不为H或-CH3。
在一些实施方案中，其中，
Rb1和Rb2分别独立地选自H、Br、C1-3烷基、-CHF2或C2-4烯基；或者
Rb1和Rb2与它们所连接的原子一起形成可以任选地被一个或多个独立地选自Re取代基取代的C6环烷基；并且
条件是当Rb1或Rb2中的一个为H时，则另一个不为H或-CH3。
在一些实施方案中，其中，
Rb1和Rb2分别独立地选自H、Br、C1-3烷基、-CHF2或C2-4烯基；
条件是当Rb1或Rb2中的一个为H时，则另一个不为H或-CH3。
在一些实施方案中，其中，Rb1和Rb2分别独立地选自H、Br、-CHF2或C2-4烯基。
在一些实施方案中，其中，Rb3选自H、氧代基、-CH3或F。
在一些实施方案中，其中，Rb3为H。
在一些实施方案中，其中，Rb5为H。
在一些实施方案中，其中，
Rc1和Rc2分别独立地选自H、卤素、氧代基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-S(O)2-C1-3烷基或-CO-C1-3烷基；或者
Rc1和Rc2与它们所连接的原子一起形成氧代基、C3-6环烷基或C3-6杂环烷基，所述C3-6环烷基和C3-6杂环烷基可以任选地被一个或多个独立地选自Re的取代基所取代。
在一些实施方案中，其中，
Rc1和Rc2分别独立地选自H、卤素、C1-6烷基、-S(O)2-C1-4烷基或-CO-C1-4烷基；或者
Rc1和Rc2与它们所连接的原子一起形成C3-6环烷基或C3-6杂环烷基，所述C3-6环烷基和C3-6杂环烷基可以任选地被一个或多个独立地选自Re的取代基所取代。
在一些实施方案中，其中，
Rc1和Rc2分别独立地选自H、卤素、C1-3烷基或氧代基，或
Rc1和Rc2与它们所连接的原子一起形成可以任选地被一个或多个独立选自Re取代基所取代的C3-4环烷基。
在一些实施方案中，其中，Rc1和Rc2分别独立地选自H、卤素或C1-3烷基。
在一些实施方案中，其中，Rc1和Rc2与它们所连接的原子一起形成可以任选地被一个或多个独立选自Re的取代基所取代的C4环烷基。
在一些实施方案中，其中，Rc1和Rc2分别独立地选自H、卤素或C1-3烷基。
在一些实施方案中，其中，Rc3选自H、卤素、氧代基或C1-4烷基。
在一些实施方案中，其中，Rc3选自H或氧代基。
在一些实施方案中，其中，Rc3是H。
在一些实施方案中，其中，Rc3是氧代基。
在一些实施方案中，其中，
Re选自H、卤素、羟基、氧代基、CN、-CORj1、-S(O)2Rj1、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C5-6芳基、C3-6环烷基，其中，所述C1-4烷氧基可以任选地被H或卤素取代，所述C2-6烯基可以任选地被H或C5-6芳基取代。
在一些实施方案中，其中，
Re选自H、卤素、羟基、氧代基、CN、-CORj1、-S(O)2Rj1、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-6烯基、C5-6芳基、C3-6环烷基，其中，所述C1-3烷氧基可以任选地被H或卤素取代，所述C2-6烯基可以任选地被H或C5-6芳基取代。
在一些实施方案中，其中，Re选自H、卤素、苯基、C1-3烷基、未取代的或被卤素取代的C1-3烷氧基。
在一些实施方案中，其中，Re选自H、卤素或CN。
在一些实施方案中，其中，Rf1选自H或-CH3。
在一些实施方案中，其中，Rf2是-CH3。
在一些实施方案中，其中，Rj1选自H或C1-4烷基。
在一些实施方案中，其中，Rj1选自H或-CH3。
在一些实施方案中，其中，Rj1为H。
在一些实施方案中，其中，n和y为1。
在一些实施方案中，其中，t为1或2。
在一些实施方案中，其中，t为1。
在一些实施方案中，其中，m为0、1或2。
在一些实施方案中，其中，k为0或1
在一些实施方案中，其中，q为0、1或2。
在一些实施方案中，其中，m为0。
在一些实施方案中，其中，m为1。
在一些实施方案中，其中，m为2。
在一些实施方案中，其中，k为0。
在一些实施方案中，其中，k为1。
在一些实施方案中，其中，q为0。
在一些实施方案中，其中，q为1。
在一些实施方案中，其中，q为2。
在一些实施方案中，其中，Cy选自：
Figure BDA0004019555530000131
Figure BDA0004019555530000132
在一些实施方案中，化合物具有如式(II)的通式结构：
Figure BDA0004019555530000141
在式I的一些实施方案中，其中，化合物是：
1)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-亚甲基氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
2)((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-((3-乙基氮杂环丁-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
3)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-乙炔基吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
4)((2-(2'-氯-3'-(7-氰基-5-((3-乙炔基吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
5)((2-(3'-(7-氰基-5-(((S)-3-氰基吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
6)((2-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-(((S)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
7)((2-(2'-氯-3'-(7-氰基-5-(((S)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
8)((2-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((S)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
9)((2-(3'-(5-((3-乙酰吡咯烷-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
10)((2-(3'-(5-((3-乙酰吡咯烷-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
11)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
12)((2-(3'-(7-氰基-5-((4-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
13)((2-(3'-(5-((3-溴吡咯烷-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
14)((2-(3'-(7-氰基-5-(((S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
15)((2-(3'-(7-氰基-5-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
16)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-乙烯基吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
17)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(二氟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
18)((2-(3'-(5-((2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
19)((2-(3'-(5-((2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
20)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-氰基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酰基；
21)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酰；
22)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
23)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
24)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-氟-3-(羟甲基)氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
25)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-甲基-3-((2,2,2-三氟乙酰胺基)甲基)氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
26)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(三氟甲基)氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
27)((2-(3'-(5-(氮杂环丁-1-基甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
28)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-甲基氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酰基；
29)((2-(3'-(7-氰基-5-((2-甲基氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酰基；
30)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-乙基氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
31)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-氰基氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
32)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-氟氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
33)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(氟甲基)氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
34)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(二氟甲基)氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
35)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(氰亚甲基)氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
36)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-乙烯基氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
37)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-乙氧基氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
38)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-异丙氧基吖丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
39)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
40)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-丙氧基氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
41)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(甲氧基甲基)氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
42)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
43)((2-(3'-(5-((3-乙酰氨基氮杂环丁-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
44)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
45)((2-(3'-(5-((6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
46)((2-(3'-(5-((5-氮杂螺[2.3]己烷-5-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
47)((2-(3'-(7-氰基-5-((1,1-二氟-5-氮杂螺[2.3]己烷-5-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
48)((2-(3'-(7-氰基-5-((2,2-二氧杂-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
49)((2-(3'-(5-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
50)((2-(3'-(7-氰基-5-((6-甲基-7-氧代-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
51)((2-(3'-(7-氰基-5-((5-甲基-6-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
52)((2-(3'-(7-氰基-5-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
53)((2-(3'-(7-氰基-5-((6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
54)((2-(3'-(7-氰基-5-((7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
55)((2-(3'-(7-氰基-5-((7-(甲基磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
56)((2-(3'-(7-氰基-5-((6-甲氧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
57)((2-(3'-(5-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
58)((2-(3'-(7-氰基-5-((6-(2-氟乙氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
59)((2-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
60)((2-(3'-(7-氰基-5-((6,6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
61)((2-(3'-(7-氰基-5-((7-环丙基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
62)((2-(3'-(5-((6-肉桂基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
63)((2-(3'-(7-氰基-5-((6-苯基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
64)((2-(3'-(7-氰基-5-((螺环[2.3]己烷-5-基氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
65)((2-(3'-(7-氰基-5-((3,3-二甲基环丁基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
66)((2-(3'-(7-氰基-5-((二甲氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
67)((2-(3'-(7-氰基-5-(((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
68)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(二甲氨基)丙基)(甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
69)((2-(3'-(7-氰基-5-((((5-氰基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
70)((2-(3'-(7-氰基-5-((((S)-5-氧代四氢呋喃-3-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
71)((2-(3'-(7-氰基-5-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
72)((2-(3'-(7-氰基-5-((2-羟基-2-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
73)((2-(3'-(7-氰基-5-((2,2-二氟-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
74)((2-(3'-(7-氰基-5-((2-氰基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
75)((2-(3'-(7-氰基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
76)((2-(3'-(5-((4-乙酰哌嗪-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
77)((2-(3'-(7-氰基-5-((4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
78)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
79)((2-(3'-(7-氰基-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
80)((2-(3'-(7-氰基-5-((2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
81)((2-(3'-(7-氰基-5-((4-氟-4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
82)((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-((3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
83)((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-((2,2-二氧杂-2-噻-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
84)((6-(二氟甲氧基)-2-(2,2'-二甲基-3'-(5-((6-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
85)((2-(3'-(5-((氰基甲基)(甲基)氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
86)((6-(二氟甲氧基)-2-(2,2'-二甲基-3'-(5-(((((S)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
87)((6-(二氟甲氧基)-2-(2,2'-二甲基-3'-(5-((((R)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
88)((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-((R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
89)((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-((R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
90)((6-(二氟甲氧基)-2-(2,2'-二甲基-3'-(5-((3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
91)((6-(二氟甲氧基)-2-(2,2'-二甲基-3'-(5-((3-亚甲基氮杂环丁-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
92)((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-((3-(氟甲基)氮杂环丁-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；或者
93)((2-(3'-(5-(氮杂环丁-1-基甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
94)((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-(((3-甲氧基环丁基)甲基)氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
95)((6-(二氟甲氧基)-2-(2,2'-二甲基-3'-(5-((3-(甲磺酰基)环丁基)氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
96)((2-(3'-(5-(((2,2-二氟乙基)氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
97)((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-(((2-羟丙基)氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
98)((2-(3'-(5-((烯丙基氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；或者
99)((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-((3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含本发明的任何化合物和药学上可接受的赋形剂，例如羟丙基甲基纤维素。在组合物中，所述化合物与所述赋形剂的重量比在约0.0001至约10的范围内。
本发明还提供了式I药物组合物在制备用于治疗受试者疾病的药物中的用途。
本发明还提供了关于上述用途的一些优选技术解决方案。
在一些实施方案中，按此方法制备的药物可用于治疗或预防、或用于延迟或预防癌症、癌症转移、免疫疾病的发病或进展。所述癌症是结肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑色素瘤、多发性黑色素瘤、脑癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌。
本发明提供了一种抑制PD-1/PD-L1相互作用的方法，所述方法包括给患者施用化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
本发明提供了一种治疗与抑制PD-1/PD-L1相互作用相关疾病的方法，所述方法包括给有需要的患者施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。其中所述疾病是结肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑色素瘤、多发性黑色素瘤、脑癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌。
本发明提供了一种增强、刺激和/或增加患者免疫应答的方法，所述方法包括给有需要的患者施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
本发明还提供了本发明化合物或其药物组合物用于制备药物的用途。
在一些实施方案中，该药物用于治疗或预防癌症。
在一些实施方案中，所述癌症是结肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑色素瘤、多发性黑色素瘤、脑癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌。
在一些实施方案中，该药物用作PD-1/PD-L1相互作用的抑制剂。
上述结构通式中使用的一般化学术语具有通常的含义。例如，除非另有说明，本文使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团包括F、Cl和Br。
如本文所用，除非另有说明，否则烷基包括具有直链、支链或环状部分的饱和单价烃基。例如，烷基自由基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、环戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基和环己基。类似地，如C1-4烷基中的C1-4,被定义为识别在直链或支链排列中具有1、2、3或4个碳原子的基团。
烯基和炔基包括直链、支链或环状烯烃和炔烃。同样地，“C2-8烯基”和“C2-8炔基”是指具有2、3、4、5、6、7或8个碳原子的线性或支化排列的烯基或炔基。
烷氧基是由前述直链、支链或环状烷基形成的氧醚。
除非另有说明，本文使用的术语“芳基”是指含有碳环原子的未经取代或取代的单环或多环体系。首选芳基为单环或双环6-10元芳香环体系。苯基和萘基是首选芳基。最优选的芳基是苯基。
除非另有说明，本文使用的术语“杂环烷基”代表未经取代或取代的稳定的3至10元饱和单环、螺环、桥连双环或稠合双环体系，其由碳原子和1至3个选自N、O和S的杂原子组成。N或S杂原子可以任选地被氧化，N杂原子可以任选地被季铵化。杂环基可以连接在任何杂原子或碳原子上，从而产生稳定的结构。同样，术语“C3-10杂环烷基”
是指具有3-10个环原子的3-10元杂环烷基，其中，一个或多个(例如2个、3个或4个)环原子独立地选自N、O和S。此类杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、氧代氮杂吡啶基、氮杂吡啶基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢噁唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、噻吗啉亚砜、噻吗啉基砜和恶二唑基。
除非另有说明，本文所用的术语“杂芳基”代表未取代或取代的稳定的五或六元单环芳香环体系或未取代或取代的九元或十元苯并稠合杂芳香环体系或双环杂芳香环体系，其由碳原子和1-4个选自N、O或S的杂原子组成，其中N或S杂原子可以地任选被氧化，N杂原子可以任选地被季铵化。杂芳基可以连接在任何杂原子或碳原子上，从而产生稳定的结构。同样，术语“C5-6杂芳基”是指具有5-6个环原子的5-6元杂芳基，其中，一个或多个(例如2个、3个或4个)环原子独立地选自N、O和S。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲哚唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、苯并三唑腺嘌呤基、喹啉基或异喹啉基。
术语“烯氧基”是指基团-O-烯基，其中烯基的定义如上所述。
术语“烷氧基”是指基团-0-烷基，其中烷基的定义如上所述。
术语“环烷基”是指具有3至12个碳原子的环状饱和烷基链，例如环丙基、环丁基、环丁基、环丁基。
术语“取代的”是指基团中的一个或多个氢原子分别被相同的或者不同的取代基所取代。常见的取代基包括但不限于卤素(F、Cl、Br或I)、C1-8烷基、C3-12环烷基、-OR1、SR1、＝O、＝S、-C(O)R1、-C(S)R1、＝NR1、-C(O)OR1、-C(S)OR1、-NR1R2、-C(O)NR1R2、氰基、硝基、-S(O)2R1、-OS(O2)OR1、-OS(O)2R1、-OP(O)(OR1)(OR2)；其中，R1和R2独立地选自-H、低级烷基、低级卤代烷基。在一些实施方案中，取代基独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、-SCH3、-SC2H5、甲醛基团、-C(OCH3)、氰基、硝基、CF3、-OCF3、氨基、二甲氨基、甲硫基、磺酰基和乙酰基。
本文所用的术语“组合物”旨在包括包含特定量的特定成分的产品，以及由特定量的特定成分的组合直接或间接产生的产品。因此，包含本发明化合物作为活性成分的药物组合物以及制备本发明化合物的方法也是本发明的一部分。此外，化合物的一些结晶形式可以多晶型存在，并且此多晶型包括在本发明中。另外，一些化合物可以与水(即水合物)或常见的有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也包括在本发明的范围内。
取代烷基的实施例包括但不限于2-氨基乙基、2-羟乙基、五氯乙基、三氟甲基、甲氧基甲基、五氟乙基和哌嗪基甲基。
取代的烷氧基的实施例包括但不限于氨基甲氧基、三氟甲氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-乙氧基羰基乙氧基、3-羟基丙氧基。
本发明的化合物也可以药学上可接受的盐的形式存在。为了药物应用，本发明化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。药学上可接受的盐的形式包括药学上可接受的酸/阴离子或碱/阳离子盐。药学上可接受的酸/阴离子盐一般以碱性氮与无机酸或有机酸质子化的形式存在。典型的有机或无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、聚酰胺酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷磺酸、水杨酸、糖酸或三氟乙酸。药学上可接受的碱/阳离子盐，包括但不限于，铝盐、钙盐、氯普鲁卡因盐、胆碱、二乙醇胺盐、乙二胺、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐和锌盐。
本发明化合物的药物前体包含在本发明的保护范围内。通常，所述药物前体是指很容易在体内转化成所需化合物的功能性衍生物。因此，本发明提供的治疗方法中的术语“给药”是指施用能治疗不同疾病的本发明公开的化合物，或虽未明确公开但对受试者给药后能够在体内转化为本发明公开的化合物的化合物。有关选择和制备合适药物前体衍生物的常规方法，已记载在例如《药物前体设计》(Design of Prodrugs,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985)这类书中。
分子中特定位置的任何取代基或变量的定义独立于该分子中其它位置的定义。很容易理解，本领域普通技术人员可以通过现有技术手段及本发明中所述的方法来选择本发明中的化合物的取代基或取代形式，以获得化学上稳定且易于合成的化合物。
本发明所述化合物可能含有一个或多个不对称中心，并可能由此产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有可能的非对映异构体及其外消旋混合物、其基本上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。
上述式I没有确切定义该化合物某一位置的立体结构。本发明包括式I所示化合物的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。进一步地，立体异构体的混合物及分离出的特定的立体异构体也包括在本发明中。制备此类化合物的合成过程中，或使用本领域普通技术人员公知的外消旋化或差向异构化的过程中，制得的产品可以是立体异构体的混合物。
当式I所示化合物存在互变异构体时，除非特别声明，本发明包括任何可能的互变异构体和其药学上可接受的盐，及它们的混合物。
当式I所示化合物及其药学上可接受的盐存在溶剂化物或多晶型时，本发明包括任何可能的溶剂化物和多晶型。形成溶剂化物的溶剂类型没有特别的限定，只要该溶剂是药理学上可以接受的。例如，水、乙醇、丙醇、丙酮等类似的溶剂都可以采用。
术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐。当本发明提供的化合物是酸时，可以从药学上可接受的无毒的碱，包括无机碱和有机碱，方便地制得其相应的盐。从无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜(高价和低价)、三价铁、亚铁、锂、镁、锰(高价和低价)、钾、钠、锌之类的盐。特别优选铵、钙、镁、钾和钠的盐。药学上可接受的能够衍生成盐的无毒有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，也包括环胺及含有取代基的胺，如天然存在的和合成的含取代基的胺。能够成盐的其他药学上可接受的无毒有机碱，包括离子交换树脂以及精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N',N'-二苄乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸，甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
当本发明提供的化合物是碱时，可以从药学上可接受的无毒的酸，包括无机酸和有机酸，方便制得其相应的盐。这样的酸包括，如，醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸等。较优地，柠檬酸、氢溴酸、甲酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。更优地，甲酸和盐酸。由于式(I)所示化合物将作为药物应用，优选地，使用一定纯度，例如，至少为60％纯度，比较合适的纯度为至少75％，特别合适地纯度为至少98％(％是重量比)。
本发明提供的药物组合物包括作为活性组分的式(I)所示化合物(或其药学上可接受的盐)、一种药学上可接受的赋形剂及其他可选的治疗组分或辅料。尽管任何给定的情况下，最适合的活性组分给药方式取决于接受给药的特定的主体、主体性质和病情严重程度，但是本发明的药物组合物包括适于口腔、直肠、局部和不经肠道(包括皮下给药、肌肉注射、静脉给药)给药的药物组合物。本发明的药物组合物可以方便地以本领域公知的单位剂型存在和药学领域公知的任何制备方法制备。
在实践中，根据常规的药物混合技术，本发明式(I)所示化合物，或药物前体，代谢物，药学上可接受的盐，可以作为活性组分，与药物载体按照常规药物混合技术紧密混合。所述药物载体可以采取各种各样的形式，这取决于期望采用的给药方式，例如，口服或注射(包括静脉注射)。因此，本发明的药物组合物可以采用适于口服给药的独立单元，如包含预定剂量的活性组分的胶囊剂、扁囊剂或片剂。进一步地，本发明的药物组合物可采用粉末、颗粒、溶液、水性悬浮液、非水液体、水包油型乳液，或油包水型乳液形式。另外，除了上述提到的常见的剂型，式I所示化合物或其药学上可接受的盐，也可以通过控释的方式和/或输送装置给药。本发明的药物组合物可以采用任何制药学上的方法制备。一般情况下，这种方法包括使活性组分和组成一个或多个必要成分的载体缔合的步骤。一般情况下，所述药物组合物经由活性组分与液体载体或精细分的固体载体或两者的混合物经过均匀和紧密的混合制得。另外，该产品可以方便地制备成所需要的外观。
因此，本发明的药物组合物包括药学上可接受的载体和式I所示化合物或其同分异构体、立体异构体、互变异构体，多晶型物、溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药物前体。式I所示化合物或其同分异构体、药学上可接受的盐，与其他一种或多种具有治疗活性的化合物的联合用药也包括在本发明的药物组合物中。
本发明采用的药物载体可以是，例如，固体载体、液体载体或气体载体。固体载体，包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸。液体载体，包括糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体，包括二氧化碳和氮气。制备药物口服制剂时，可以使用任何制药学上方便的介质。例如，水、乙二醇、油类、醇类、增味剂、防腐剂、着色剂等可用于口服的液体制剂如悬浮剂、酏剂和溶液剂；而载体，如淀粉类、糖类、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可用于口服的固体制剂如散剂、胶囊剂和片剂。考虑到易于施用，口服制剂首选片剂和胶囊，在此应用固体药学载体。可选地，片剂包衣可使用标准的水制剂或非水制剂技术。
含有本发明化合物或药物组合物的片剂可通过压制或模制成型，可选地，可以与一种或多种辅助组分或辅药一起制成片剂。活性组分以自由流动的形式如粉末或颗粒，与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合，在适当的机器中，通过压缩可以制得压缩片。用一种惰性液体稀释剂浸湿粉末状的化合物或药物组合物，然后在适当的机器中，通过模塑可以制得模塑片。较优地，每个片剂含有大约0.05mg到5g的活性组分，每个扁囊剂或胶囊剂含有大约0.05mg到5g的活性组分。例如，拟用于人类口服给药的配方包含约0.5mg到约5g的活性组分，与合适且方便计量的辅助材料复合，该辅助材料约占药物组合物总量的5％至95％。单位剂型一般包含约1mg到约2g的活性组分，典型的是25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
本发明提供的适用于胃肠外给药的药物组合物可将活性组分加入水中制备成水溶液或悬浮液。可以包含适当的表面活性剂如羟丙基纤维素。在甘油、液态聚乙二醇，及其在油中的混合物，也可以制得分散体系。进一步地，防腐剂也可以包含在本发明的药物组合物中用于防止有害的微生物生长。
本发明提供适用于注射的药物组合物，包括无菌水溶液或分散体系。进一步地，上述药物组合物可以制备成无菌粉末形式以用于即时配制无菌注射液或分散液。无论如何，最终的注射形式必须是无菌的，且为了易于注射，必须是易于流动的。此外，所述药物组合物在制备和储存过程中必须稳定。因此，优选地，所述药物组合物要在抗微生物如细菌和真菌污染的条件下保存。载体可以是溶剂或分散介质，例如，水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、液态聚乙二醇)、植物油及其适当的混合物。
本发明提供的药物组合物可以是适于局部用药的形式，例如，气溶胶、乳剂、软膏、洗液、撒粉或其他类似的剂型。进一步地，本发明提供的药物组合物可以采用适于经皮给药设备使用的形式。利用本发明式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐，通过常规的加工方法，可以制备这些制剂。作为一个例子，乳剂或软膏通过加入约5wt％到10wt％的亲水性材料和水，制得具有预期一致性的乳剂或软膏。
本发明提供的药物组合物，可以以固体为载体，适用于直肠给药的形式。单位剂量的栓剂是最常见的剂型。适当的辅料包括本领域常用的可可脂和其他材料。栓剂可以方便地制备，首先将药物组合物与软化或熔化的辅料混合，然后冷却和模具成型而制得。
除了上述提到的辅料组分外，上述制剂配方还可以包括，适当的，一种或多种附加的辅料组分，如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂和防腐剂(包括抗氧化剂)等。进一步地，其他的辅药还可以包括调节药物与预期接受者血液等渗压的促渗剂。包含式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐的药物组合物，可以制备成粉剂或浓缩液的形式。
一般情况下，治疗上述所示的状况或不适，药物的剂量水平约为每天0.01mg/kg体重到150mg/kg体重，或者每个病人每天0.5mg到7g。例如，结肠癌，直肠癌，套细胞淋巴瘤，多发性骨髓瘤，乳腺癌，前列腺癌，胶质母细胞瘤，鳞状细胞食管癌，脂肪肉瘤，T细胞淋巴瘤黑素瘤，胰腺癌，恶性胶质瘤或肺癌，有效治疗的药物剂量水平为每天0.01mg/kg体重到50mg/kg体重，或者每个病人每天0.5mg到3.5g。
但是，可以理解，可能需要比上述那些更低或更高的剂量。任何特定病人的具体剂量水平和治疗方案将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、综合健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物联用的情况和接受治疗的特定疾病的严重程度。
通过下面对本发明的书面描述，这些和其他方面将变得显而易见。
提供以下实施例以更好地说明本发明。除非另有明确说明，否则所有零件和百分比均按重量计算，所有温度均为摄氏度。
将通过具体实施例更详细地描述本发明。提供以下实施例用于说明性目的，并且不旨在以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易地认识到可以改变或修改以产生基本相同结果的各种非关键参数。根据本文所述的至少一种测定法，发现实施例的化合物抑制PD-1/PD-L1蛋白/蛋白相互作用的活性。
具体实施方式
下面提供制备本发明化合物的实验步骤。利用开放获取制备型LCMS在Waters质量导向分馏系统上纯化了一些制备的化合物。文献中详细描述了这些系统的基本设备设置、协议和操作控制软件。例如，参见Blom《制备性LC-MS的双泵柱稀释配置》，K.Blom,J.Combi.Chem.,2002,4,295-301；Blom等人，《优化用于平行合成纯化的制备型LC-MS的配置和方法》，J.Combi.Chem.,2003,5,670-83；以及Blom等人，《制备LC-MS纯化：提高化合物特异性的方法优化》，J.Combi.Chem.,2004,6,874-883。
本文所述化合物可从商业来源获得或通过如下所示的常规方法使用商业上可获得的起始原料和试剂合成。实施例中使用了以下缩略语：
AcOH或HOAC：乙酸；
Ac2O：醋酸酐；
DCM：二氯甲烷；
DMF：二甲基甲酰胺；
DDQ：2,3-二氯-5,6-二氰基对苯醌；
DMSO：二甲基亚砜；
EA：丙烯酸乙酯；
EtOAc：乙酸乙酯；
h或hrs：小时或小时；
KOAc：乙酸钾；
MeOH：甲醇；
min：分钟；
PE：石油醚；
Pd/C：钯碳；
Pd(dppf)Cl2.DCM或Pd(dppf)Cl2CH2Cl2：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，与二氯甲烷的络合物；
rt或RT：室温；
SOCl2：亚硫酰氯；
TBAI：碘化四丁基铵；
THF：四氢呋喃
TLC：制备薄层色谱法。
中间体的合成
实施例A中间体A的合成
甲基((6-(二氟甲氧基)-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧六环-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸
Figure BDA0004019555530000291
步骤1：2,4-二羟基-5-硝基苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0004019555530000292
将2,4-二羟基苯甲酸甲酯(850g)溶解在冰乙酸(3.6L)和醋酸酐(900mL)的混合物中。将澄清溶液冷却至10℃(冰浴)后，在1小时内添加浓硝酸(65％)(455ml)与冰醋酸(500ml)的混合物。浅棕色溶液升温至15-20℃，并继续搅拌1小时。将反应溶液倒入水(3L)中。过滤沉淀物并用少量水冲洗。然后将粗产物倒入甲醇(2L)中搅拌。过滤沉淀物，用少量MeOH冲洗，在真空下干燥，得到480g题述产物。
步骤2：5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0004019555530000293
将化合物A-2(77.1g)和10％Pd/C(11.5g)在甲醇(2L)中的混合物在1.1atm氢气压力下在室温下搅拌3小时。然后通过过滤去除催化剂，用甲醇(300mL)洗涤固体残留物，并在真空中去除溶剂。结果得到72g 5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸甲酯。
步骤3：2-(3-溴-2-甲基苯基)-6-羟基苯并[d]噁唑-5-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0004019555530000294
将5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸甲酯(A-3)(32.9g)和3-溴-2-甲基苯甲醛(32.5g)在甲醇(1L)中的混合物在80℃下搅拌2.5小时，然后将所得混合物减压浓缩。向混合物中添加DCM(500ml)，并添加DDQ(55.6g)。将混合物在室温下搅拌1小时。反应用DCM稀释，用Na2S2O3水溶液和NaHCO3水溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩。粗产物通过柱层析(PE:DCM＝1/1)纯化，得到45g 2-(3-溴-2-甲基苯基)-6-羟基苯并[d]噁唑-5-羧酸甲酯为棕色固体。
步骤4：2-(3-溴-2-甲基苯基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0004019555530000301
向DMF(200mL)中加入2-(3-溴-2-甲基苯基)-6-羟基苯并[d]噁唑-5-羧酸甲酯(a-4)(10.0g)、2-溴-2,2-二氟乙酸钠(5.46g)、Cs2CO3(27.09g)、KI(4.59g)、TBAI(10.22g)，混合物在100℃下搅拌3小时。反应用DCM稀释，用饱和NaCl溶液洗涤。粗产物经柱层析(PE:DCM＝1/1)纯化，得到5g甲基2-(3-溴-2-甲基苯基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-羧酸盐。
步骤5：(2-(3-溴-2-甲基苯基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇的制备
Figure BDA0004019555530000302
在-10℃下，向2-(3-溴-2-甲基苯基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-羧酸甲酯(a-5)(1.30g)的THF(50mL)的溶液中逐滴添加LiAlH4的THF(2.5M)溶液。把混合物加热到室温。1小时后，用1mL H2O和1mL 10％NaOH溶液淬火混合物，用1M HCl、水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩。得到(2-(3-溴-2-甲基苯基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇呈黄色固体(1.2g)。
步骤6：2-(3-溴-2-甲基苯基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲醛的制备
Figure BDA0004019555530000303
在10℃下，向(2-(3-溴-2-甲基苯基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(a-6)(1.40g)的干燥四氢呋喃(15mL)中的溶液中，分批添加Dess-Martin(2.39g)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。混合物通过硅藻土过滤。固体用DCM洗涤，合并滤液用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(用己烷-EtOAc以20:1到5:1的梯度洗脱)，得到2-(3-溴-2-甲基苯基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-氨基醛(1.27g)。
步骤7：((2-(3-溴-2-甲基苯基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基二甲基)-L-脯氨酸甲酯的制备
Figure BDA0004019555530000304
在室温下将2-(3-溴-2-甲基苯基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-氨基甲醛(A-7)(1.0g)、甲基L-脯氨酸(1.7g)、HOAC(316mg)在甲醇中的溶液搅拌30分钟。向混合物中添加NaBH3CN(498mg)，然后在60℃下加热2小时。冷却混合物，用DCM稀释并用H2O和NaCl溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩。通过柱色谱法(DCM：MeOH＝10:1)纯化残余物，得到671mg甲基((2-(3-溴-2-甲基苯基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基氯二甲基)-L-脯氨酸，呈白色固体。
步骤8：((6-(二氟甲氧基)-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基苯并[d]噁唑-5-基苯并二甲基)-L-脯氨酸甲酯的制备
Figure BDA0004019555530000311
在N2保护下向甲基((2-(3-溴-2-甲基苯基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基-)甲基)-L-脯氨酸(a-8)(680mg)的1,4-二氧六环(16.0ml)中的溶液中添加双(吡那考拉托溴二硼隆)(1.20g)、Pd(dppf)Cl2.DCM(100mg)和KOAc(102mg)。反应混合物在100℃下加热10小时。用30ml H2O稀释，然后用DCM(90ml×2)萃取。合并的有机提取物用盐水洗涤，在MgSO4上干燥并在真空中浓缩。用硅胶纯化残余物(用正己烷-EtOAc以4:1到2:1的梯度洗脱)，得到甲基((6-(二氟甲氧基)-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环-2-基氯代苯并[d]噁唑-5-基氯代甲基)-L-脯氨酸(500mg)。液相色谱质谱(m/z)：543.2(M+H)+。
实施例1化合物1的合成
((2-(3'-(7-氰基-5-)((3-亚甲基氮杂环丁烷-1-基-甲基-甲基-甲基-苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基-苯并[d]噁唑-5-基-甲基)-L-脯氨酸
Figure BDA0004019555530000312
步骤1：3-氰基-4-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0004019555530000313
将3-氰基-4-羟基苯甲酸甲酯(9g)溶解在冰醋酸(36mL)和Ac2O(10mL)的混合物中。在将澄清溶液冷却至10℃(冰浴)后，在1小时内添加浓硝酸(65％)(5mL)与冰醋酸(10mL)的混合物。浅棕色溶液升温至15-20℃，并继续搅拌1小时。将反应液倒入水(30mL)中。过滤沉淀物并用少量水冲洗。将粗产物倒入甲醇(20mL)中搅拌。过滤沉淀物，用少量MeOH冲洗，在真空下干燥，得到4.7g题述产物。
步骤2：3-氨基-5-氰基-4-羟基苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0004019555530000321
将化合物1-1(8g)和10％Pd/C(1g)在THF(20ml)中的混合物在1.1atm氢气压力下在室温下搅拌3小时。然后通过过滤去除催化剂，用甲醇(25mL)洗涤固体残留物，并在真空中去除溶剂。结果得到6.5g题述化合物1-2。
步骤3：2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0004019555530000322
将化合物1-2(3.5g)和3-溴-2-甲基苯甲醛(3.5g)在甲醇(100mL)中的混合物在80℃下搅拌2.5小时。然后将所得混合物减压浓缩。向混合物中添加DCM(60ml)，并添加DDQ(6g)。将混合物在室温下搅拌1小时。反应用DCM稀释，用Na2S2O3水溶液和NaHCO3水溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩。粗产物经柱色谱纯化(PE:DCM＝1/1)，得到4g题述化合物1-3。
步骤4：2-(3-溴-2-甲基苯基)-5-(羟甲基苯并[d]噁唑-7-碳腈的制备
Figure BDA0004019555530000323
在-20℃下，向化合物1-3(2.5g)的THF(50mL)溶液中加入LiAlH4,的THF(2.5mL，2.5M)溶液逐滴加入THF。把混合物加热到室温。1小时后，用1mL H2O、1mL10％NaOH溶液和3mL H2O淬火混合物，过滤并浓缩滤液。结果得到化合物1-4呈黄色固体(1.5g)。
步骤5：(2-(3'-(7-氰基-5-(羟甲基二苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基二苯并[d]噁唑-5-基二甲基)-L-脯氨酸甲酯的制备
Figure BDA0004019555530000331
向中间体A(5g)与1,4-二氧六环(80mL)/H2O(16mL)中的混合物中加入化合物1-4(4.5克)、K2CO3(5.2g)和Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(500mg)。将混合物以80℃在N2条件下搅拌12小时。将混合物倒入H2O(100mL)中，用EA(100mL)萃取3次，直到原料几乎用尽且反应停止。用盐水洗涤有机层，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩以得到残留物。残留物经硅胶柱进一步纯化得到化合物1-5(4.2g)。
步骤6：((2-(3'-(5-(氯甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基二甲基)-L-脯氨酸甲酯的制备
Figure BDA0004019555530000332
将化合物1-5(3g)溶解于DCM(20ml)中。逐滴添加SOCl2(2mL)并在室温下搅拌1小时。直到原料用尽，反应停止，所得混合物减压浓缩。结果得到3.1g化合物1-6(粗产物)。
步骤7：((2-(3'-(7-氰基-5-((3-亚甲基氮杂环丁烷-1-基-甲基-甲基-甲基-苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基-甲基)-L-脯氨酸甲酯的制备
Figure BDA0004019555530000333
将化合物1-6(500mg)、3-亚甲基氮杂环丁烷(268mg)、K2CO3(300mg)、KI(70mg)在CH3CN(10mL)中的混合物在50℃下搅拌1.5小时。将反应液倒入H2O(30mL)中，用DCM(15mL)萃取3次，直至原料几乎用尽，反应停止。有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物。粗产物经硅胶柱(DCM/MeOH)进一步纯化得到化合物1-7(370mg)。
步骤8：((2-(3'-(7-氰基-5-)((3-亚甲基氮杂环丁烷-1-基-1-甲基-1-基-1-基-2-噁唑基)-2,2'-二甲基-1,1'-联苯基)-3-基)-6-(二氟甲氧基-5-基-5-基-5-基-2-基)-L-脯氨酸的制备
Figure BDA0004019555530000341
将化合物1-7(500mg)和LiOH(250mg)溶解于THF(20mL)/H2O(5mL)的混合物中，并在室温下搅拌12小时。将反应溶液倒入H2O(30mL)中，用DCM(10mL)/MeOH(5mL)萃取3次。合并有机层，无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经硅胶柱(DCM/MeOH＝10:1)进一步纯化得到化合物1(460mg)。
液相色谱-质谱联用仪(m/z)：716.3(M+H)+。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.23(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),8.17(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),8.05(d,J＝3.5Hz,2H),7.80–7.70(m,2H),7.52(dt,J＝14.0,7.7Hz,2H),7.41(ddd,J＝12.7,7.6,1.5Hz,2H),7.11(t,J＝72.5Hz,1H),4.96(p,J＝2.4Hz,2H),4.63(d,J＝13.2Hz,1H),4.56(dd,J＝12.9,1.6Hz,1H),4.07(t,J＝2.4Hz,4H),3.99(d,J＝1.8Hz,2H),3.65(ddd,J＝11.4,7.4,3.7Hz,1H),3.31(d,J＝1.7Hz,1H),3.30(d,J＝1.7Hz,2H),2.48(d,J＝14.6Hz,6H),2.24–2.08(m,2H),2.07–1.88(m,1H)。
实施例2化合物2的合成
((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-((3-乙基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-7-(三氟甲基-)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-1,1'-联苯)-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸
Figure BDA0004019555530000342
步骤1：4-羟基-3-硝基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0004019555530000343
将4-羟基-3-(三氟甲基二苯甲酸甲酯(4.5g)溶解于冰醋酸(20mL)和氧化亚铜(8mL)的混合物中。将澄清溶液冷却至10℃(冰浴)后，在1小时内添加浓硝酸(65％)(5mL)与冰醋酸(6mL)的混合物。浅棕色溶液升温至15-20℃，并继续搅拌1小时。将反应溶液倒入H2O(26mL)中。过滤沉淀物并用少量水冲洗。将粗产物倒入甲醇(15mL)中搅拌。过滤沉淀物，用少量MeOH冲洗，在真空下干燥，得到3g题述产物。
步骤2：3-氨基-4-羟基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0004019555530000351
将化合物2-1(18g)和10％Pd/C(1.8g)在甲醇(40mL)中的混合物在1.1atm氢气压力下在室温下搅拌5小时。然后通过过滤去除催化剂，用甲醇(100mL)洗涤固体残余物，并在真空中去除溶剂得到固体化合物1-2。
步骤3：2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0004019555530000352
将化合物1-2(1.5g)和3-溴-2-甲基苯甲醛(3g)在甲醇(60mL)中的混合物在65℃下搅拌2.5小时，然后将所得混合物减压浓缩。向混合物中添加DCM(60ml)，并添加DDQ(4g)。将混合物在室温下搅拌1小时。反应用DCM稀释，用Na2S2O3水溶液和NaHCO3水溶液洗涤。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液。粗产物通过柱色谱(PE:DCM＝2/1)纯化，得到2.2g题述化合物2-3。
步骤4：(2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇的制备
Figure BDA0004019555530000353
在-20℃下，向化合物2-3(5g)的THF(70mL)溶液中加入LiAlH4的THF(5mL，2.5M)溶液。逐滴加入。0.5小时后，用2mL H2O和2mL 10％NaOH溶液淬火混合物，用2M HCl、水和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到2.5g化合物2-4。
步骤5：((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-(羟甲基)-7-(三氟甲基二苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基二苯并[d]噁唑-5-基二甲基)-L-脯氨酸甲酯的制备
Figure BDA0004019555530000361
向中间体A(3g)与1,4-二氧六环(40mL)/H2O(8ml)的混合物中添加化合物2-4(2.8g)、K2CO3(4g)和Pd(dppf)BCDCl2CH2Cl2(50mg)。将混合物以80℃在N2条件下搅拌12小时。将混合物倒入H2O(30mL)中，用DCM(40mL)萃取3次，直到原料几乎用尽且反应停止。用盐水洗涤有机层，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩以得到残留物。残留物经硅胶柱进一步纯化得到化合物2-5(2.9g)。
步骤6：((2-(3'-(5-(氯甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨甲酯的制备
Figure BDA0004019555530000362
将化合物2-5(400mg)溶于DCM(8ml)中。逐滴加入SOCl2(1mL)并在室温下搅拌1小时。直到原料用尽，反应停止，所得混合物在减压下浓缩，得到426mg化合物2-6。粗产物直接用于下一步，无需进一步纯化。
步骤7：((6-(二氟甲氧基)-2-(3’-(5-((3-乙基氮杂环丁-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸甲酯的制备
Figure BDA0004019555530000363
将化合物2-6(300mg)、3-亚甲基氮杂环丁烷(100mg)、K2CO3(220mg)在CH3CN(10mL)中的混合物在50℃下搅拌5.5小时。将反应溶液倒入H2O(10mL)中，用DCM(15mL)萃取3次，直至原料几乎用尽，反应停止。有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物。粗产物经硅胶柱(DCM/MeOH＝25:1)进一步纯化，得到化合物2-7(240mg)。
步骤8：((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-((3-乙基氮杂环丁-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1’-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸的制备
Figure BDA0004019555530000371
将化合物113-7(200mg)和LiOH(100mg)溶解于THF(20mL)/H2O(5mL)的混合物中，并在35℃下搅拌12小时。将反应液倒入H2O(15mL)中，用DCM(10mL)/MeOH(3mL)萃取3次。合并有机层，无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经硅胶柱(DCM/MeOH＝10:1)进一步纯化，得到化合物2(160mg)。
液相色谱-质谱联用仪(m/z)：775.3(M+H)+。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.20(d,J＝7.8Hz,1H),8.18(d,J＝7.9Hz,1H),8.04(d,J＝7.0Hz,2H),7.72(d,J＝3.7Hz,2H),7.52(q,J＝8.1Hz,2H),7.41(t,J＝8.2Hz,2H),7.10(t,J＝72.6Hz,1H),4.66–4.50(m,2H),4.01(s,2H),3.69(t,J＝8.0Hz,2H),3.64(ddd,J＝11.1,7.1,3.4Hz,1H),3.27(t,J＝5.2Hz,1H),3.20(t,J＝7.8Hz,2H),2.54(d,J＝7.6Hz,1H),2.48(d,J＝6.7Hz,6H),2.15(qd,J＝11.4,9.6,5.0Hz,2H),2.03–1.88(m,1H),1.61(p,J＝7.4Hz,2H),1.28(d,J＝5.2Hz,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H)。
以与实施例1-2类似的方式，通过不同的反应起始原料和合适的试剂制备表1的化合物。
表1
Figure BDA0004019555530000372
Figure BDA0004019555530000381
Figure BDA0004019555530000391
Figure BDA0004019555530000401
Figure BDA0004019555530000411
Figure BDA0004019555530000421
Figure BDA0004019555530000431
Figure BDA0004019555530000441
Figure BDA0004019555530000451
Figure BDA0004019555530000461
Figure BDA0004019555530000471
Figure BDA0004019555530000481
Figure BDA0004019555530000491
Figure BDA0004019555530000501
Figure BDA0004019555530000511
对比实施例
对比实施例1和2基本按照WO2018119266中实施例7和实施例10所述的方式制备。通过不同的反应起始原料和合适的试剂，以与实施例1-2类似的方式制备对比实施例3和4。
表2
Figure BDA0004019555530000512
Figure BDA0004019555530000521
PD-1/PD-L1结合试验(Alphascreen)
试验在最终体积为20μL的标准黑色384孔聚苯乙烯板中进行测定。首先在二甲基亚砜中连续稀释抑制剂，然后将其在添加其他反应组分之前添加到板孔中。试验中二甲基亚砜的最终浓度为1％。用Echo向384反应板(6008280，PerkinElmer)中加入100nL/孔的化合物，并以1000rpm离心1分钟。向384反应板中加入5μL/孔4X PD-L1溶液，以1000rpm离心1分钟，并加入5μL/孔4X PD-1溶液，以1000rpm离心1分钟，并在25℃下培养15分钟。化合物的浓度分别为300、100、33.33、11.11、3.70、1.23、0.41、0.137、0.046、0.015、0nM。向上述384反应板中加入10μL/孔2X抗6xHis AlphaLISA受体珠和链霉亲和素供体珠溶液(PerkinElmer-AL356F)，以1000rpm离心1分钟，并在25℃黑暗中培养120分钟。使用Envision读取器读取AlphaLISA信号值。使用GraphPad Prism8.0软件，通过拟合对照活性百分比与抑制剂浓度对数的曲线，计算IC50。
如实施例所示，本发明的化合物显示出以下范围内的IC50值：“*”代表0.1nM<IC50≤5nM”；“**”代表“5nM<IC50≤50nM”；“***”代表“IC50>50nM”。
表3提供了使用上述PD-1/PD-L1结合分析(Alphascreen)获得的实施例化合物的数据。
表3
Figure BDA0004019555530000531
药代动力学测定
成年C57雌性小鼠单剂量服用以15％二甲基亚砜、10％Kolliphor@HS 15和75％生理盐水作为赋形剂的试验化合物，小鼠(n＝3)口服(灌胃)该化合物，剂量为5mg/kg。采血时间：30分钟，2小时，4小时。从眶后静脉丛采集约0.1ml全血，并将其放入含有K2-乙二胺四乙酸作为抗凝剂的试管中。全血在4℃以4000rpm下离心10分钟。将血浆转移到离心管中，并在-20℃下储存，直到进行测定。用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)测定血浆样品中受试化合物的浓度。使用Microsoft Excel 2010测定单个动物的血浆浓度-时间数据。数据如表4所示。
表4
Figure BDA0004019555530000541
Figure BDA0004019555530000551
NA＝不适用，未能检测到
如表4所示，与已知化合物例如对比化合物1及对比化合物2相比，本发明的实施例性化合物出乎意料地显示出更好的药代动力学性质。
NFAT测定
PD-1/PD-L1阻断生物测定包含两个细胞：PD-1效应细胞，即表达hPD-1和荧光素酶报告基因的Jurkat T细胞；PD-L1 aAPC/CHO-K1细胞，即表达hPD-L1并激活TCR细胞表面蛋白的CHO-K1细胞。将抗体或小分子化合物与这两个细胞培养一段时间，用生物荧光酶试剂和化学发光法检测产物的量，以反映抗体或小分子化合物对PD-1/PD-L1相互作用的影响。
测定缓冲液：49.5mL RPMI-1640；0.5mL FBS
细胞培养基：36mL Ham's F-12；4mL FBS
反应步骤：
1)第1天复苏PD-L1 aAPC/CHO-K1细胞，用细胞恢复培养将细胞悬浮并计数基。用细胞培养基将细胞稀释至2.65×105/ml，将在384孔板中密度为6000个细胞/孔的种子细胞，培养箱中培养16-24小时；
2)用二甲基亚砜将化合物稀释至5mM。以5mM溶液为第一浓度，进行3倍梯度稀释，共9个浓度梯度，第10个浓度作为二甲基亚砜对照；
3)用测定缓冲液将阳性对照抗体阿替唑珠单抗稀释至4μg/ml。以4μg/ml为第一浓度，进行2.5倍梯度稀释，共9个浓度梯度，第10个浓度作为测定缓冲液对照；
4)从384孔板中吸取培养基。向384孔板中加入10μL/孔化合物，培养2小时；
5)复苏PD-1效应细胞，用细胞恢复培养基悬浮细胞并计数。用细胞培养基将细胞稀释至8.75*105/ml。将密度为8000个细胞/孔的种子细胞接种到步骤4的384孔平板上，培养箱培养17小时；
6)向步骤5的384反应板中加入20μL/孔的生物荧光素酶试剂，并在25℃培养5-30分钟。
7)使用Envision多板读数器读取读取RLU(相对发光单位)值。实验数据以化合物浓度为X值，RLU为Y值绘制。
结果表示为EC50值，见表5。如实施例所示，本发明的化合物显示出以下范围内的IC50值：“A”代表“0.1纳米＜IC50≤500nM”；“B”代表“500nM＜IC50≤1000nM”。
表5
Figure BDA0004019555530000561
Figure BDA0004019555530000571

Claims (34)

1.一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，
Figure QLYQS_1
其中，
R1和R2分别独立地选自卤素、CN或C1-4烷基；
R3为CN或C1-3卤代烷基；
R4选自-CH2-Cy或-(CH2)t-NR5R6；
Cy选自
Figure QLYQS_2
X选自C、N、O或S；
R5和R6分别独立地选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-6杂环烷基、C5-6芳基或C5-6杂芳基，其中，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-6杂环烷基、C5-6芳基和C5-6杂芳基可以任选地被一个或多个独立选自R7的取代基所取代；其中，C3-6杂环烷基和C5-6杂芳基可以任选地包含1、2或3个独立选自N、S或O的杂原子；
条件是当t为1，R1和R2均为-CH3，R3为CN时；则R5和R6中的一个为H，另一个不为
Figure QLYQS_3
R7选自H、卤素、CN、-OH、-NO2、氧代基、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C3-10杂环烷基、C5-6芳基、C5-6杂芳基、-NRj1Rj2、-NRj1C(＝O)NRj1Rj2、-S(O)2Rj1、-S(O)2NRj1Rj2、-S(O)Rj1、-S(O)NRj1Rj2、-O-C1-4烷基或-O-C5-6杂芳基；所述C3-6环烷基、C3-10杂环烷基、C5-6芳基和C5-6杂芳基可任选地被H、氧代基、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基或C1-4卤代烷基所取代；其中，C3-10杂环烷基和C5-6杂芳基可以任选地包含1、2或3个独立选自N、S或O的杂原子；
Ra1和Ra2分别独立地选自不存在、H、卤素、羟基、CN、C1-4烷基、未取代或被CN取代的C2-6烯基、C5-6芳基、C5-6杂芳基、C1-4卤代烷基、-C1-4烷氧基、-O-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH,-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-NRf1-C(＝O)-C1-4卤代烷基、-CONRd1Rd2、-CO-C1-4烷基或-NRf1-C(＝O)-C1-4烷基；其中，所述C5-6杂芳基可以任选地包含1、2或3个独立选自N、S或O的杂原子；或者
Ra1和Ra2与它们所连接的原子一起形成氧代基、C3-6环烷基或C3-6杂环烷基，其中所C3-6环烷基和C3-6杂环烷基述可任选地被一个或多个独立选自Re的取代基所取代；其中，C3-6杂环烷基可以任选地包含1、2或3个独立选自N、S或O的杂原子；
Rd1和Rd2分别独立地选自H或C1-4烷基；
Ra3选自H、卤素、羟基、CN、C1-4烷基、-C1-4烷氧基、C3-6环烷基或C3-6杂环烷基，其中，C3-6杂环烷基可以任选地包含1、2或3个独立选自N、S或O的杂原子；
条件是当R1和R2均为-CH3，Ra3为H时；则Ra1和Ra2不全为-CH3；
Rc1和Rc2分别独立地选自H、卤素、羟基、氧代基、CN、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、-CONRd1Rd2、-CO-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)-C1-4烷基、-O-C1-4烷基，-O-C1-4卤代烷基或-C1-4烷基-O-C1-4烷基；或者
Rc1和Rc2与它们所连接的原子一起形成C3-6环烷基或C3-6杂环烷基，所述C3-6环烷基和C3-6杂环烷基可以任选地被一个或多个独立选自Re的取代基所取代；其中，C3-6杂环烷基可以任选地包含1、2或3个独立选自N、S或O的杂原子；
Rc3选自H、卤素、羟基、氧代基、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或C3-6杂环烷基，其中，C3-6杂环烷基可以任选地包含1、2或3个独立选自N、S或O的杂原子；
Rb1和Rb2分别独立地选自H、卤素、C1-4烷基,C1-4卤代烷基,C2-6炔基,C2-6烯基,C1-4烷氧基,-C1-4烷基-OH、-CO-NRf1Rf2或-CO-C1-4烷基；或者
Rb1和Rb2与它们所连接的原子一起形成C4-6环烷基或C3-6杂环烷基，所述C4-6环烷基和C3-6杂环烷基可以任选地被一个或多个独立选自Re的取代基所取代；其中，C3-6杂环烷基可以任选地包含1、2或3个独立地选自N、S或O的杂原子；
Rf1和Rf2分别独立地选自H或C1-4烷基；
Rb5选自H、氧代基、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C3-6环烷基或C3-6杂环烷基，其中，C3-6杂环烷基可以任选地包含1、2或3个独立选自N、S或O的杂原子；
Rb3选自H、氧代基、C1-4烷基或卤素；
条件是当Rb1或Rb2中的一个为H时，则另一个不为H或-CH3；
Re选自H、卤素、羟基、氧代基、CN、-(CH2)y-NRj1Rj2,-CORj1,-NRj1Rj2,-(CH2)y-ORj1,-(CH2)y-CONRj1Rj2,-S(O)2Rj1,-S(O)2NRj1Rj2,-S(O)Rj1,-S(O)NRj1Rj2,C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C5-6芳基、C5-6杂芳基、C3-6环烷基、C3-10杂环基，其中，所述C5-6杂芳基和C3-10杂环基可任选地包含1、2或3个独立选自N、S或O的杂原子；并且C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C5-6芳基、C5-6杂芳基、C3-6环烷基、C3-10杂环基可任选地被H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C5-6芳基、C5-6杂芳基、C3-6环烷基或C3-10杂环基所取代；
Rj1和Rj2分别独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C2-6烯基；
n、t和y分别独立地选自0、1、2或3；
m选自0、1、2、3或4；
k选自0、1、2、3、4或5；
q选自0、1、2、3、4、5、6、7或8；另外
条件是该化合物不是：
((2-(3'-(7-氰基-5-((3-乙炔基-3-羟基氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
((2-(3'-(7-氰基-5-((6-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
((2-(3'-(7-氰基-5-((7-氧代-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
((2-(3'-(7-氰基-5-((氰基甲基)(甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
((2-(3'-(7-氰基-5-((乙基(2-羟乙基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
((2-(3'-(5-((双(1-羟基丙基-2-基)氨基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸。
2.如权利要求1所述化合物，其中，
R5和R6分别独立地地选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-6杂环烷基、C5-6芳基，其中，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-6杂环烷基和C5-6芳基任选地被一个或多个独立选自R7的取代基所取代。
3.如权利要求1所述化合物，其中，
R5和R6分别独立地地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5杂环烷基、C6芳基，其中，所述C1-3烷基、C3-6环烷基、C5杂环烷基和C6芳基任选地被一个或多个独立选自R7的取代基所取代。
4.如权利要求1-3中任一项所述化合物，其中，
R7选自H、卤素、CN、-OH、-NO2、C1-3烷基、C2-6烯基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C3-10杂环烷基、C5-6杂芳基、-NRj1Rj2、-NRj1C(＝O)NRj1Rj2、-S(O)2Rj1或-O-C1-4烷基；所述C3-6环烷基、C3-6杂环烷基和C5-6杂芳基可任选地被H、氧代基、CN或C1-3烷氧基取代。
5.如权利要求1-3中任一项所述化合物，其中，
R7选自H、卤素、CN、OH、NO2、氧代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、C5-6杂环烷基、C5-6杂芳基、-NRj1Rj2，其中，所述C3-6环烷基、C5-6杂环烷基和C5-6杂芳基可任选地被H、氧代基、CN或C1-3烷氧基取代。
6.根据权利要求1-5中任项所述的化合物，其中，R1和R2分别独立地选自卤素或C1-4烷基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，R3为CN和F取代的C1-3烷基。
8.如权利要求1-7中任一项所述化合物，其中，
Ra1和Ra2分别独立地选自不存在、H、卤素、羟基、CN、C1-4烷基、被H和/或CN取代的C2-6烯基、C5-6杂芳基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、-O-C1-3卤代烷基、-C1-3烷基-O-C1-3烷基、-CONRd1Rd2、-NRf1-C(＝O)-C1-3烷基或-NRf1-C(＝O)-C1-3卤代烷基；或
Ra1和Ra2连同它们所连接的原子形成C3-6环烷基或C3-6杂环烷基，所述C3-6环烷基或C3-6杂环烷基可以任选地被一个或多个独立选自Re的取代基所取代。
9.如权利要求1-8中任一项所述化合物，其中
Ra1和Ra2分别独立地选自H、卤素、羟基、CN、C1-4烷基、C2-6烯基、C5-6杂芳基、C1-4卤代烷基、-C1-4烷氧基、-O-C1-3卤代烷基、-C1-3烷基-O-C1-3烷基、-CONRd1Rd2或-NRf1-C(＝O)-C1-3烷基，其中C5-6杂芳基任选地包含一个N杂原子；
Ra1和Ra2连同它们所连接的原子形成C3-6环烷基或C3-6杂环烷基，所述C3-6环烷基或C3-6杂环烷基可以任选地被一个或多个独立选自Re的取代基所取代。
10.如权利要求1-9中任一项所述化合物，其中
Ra3选自H、C1-3烷基或C3-6杂环烷基。
11.根据权利要求1-10中任一权利要求所述的化合物，其中，Rd1和Rd2分别独立地选自H或-CH3。
12.如权利要求1-11中任一项所述化合物，其中，
Rb1和Rb2分别独立地选自H、Br、C1-4烷基、-CHF2、C2-6烯基、C2-6炔基、-CO-NRf1Rf2或-CO-C1-4烷基，或
Rb1和Rb2与它们所连接的原子一起形成可以任选地被一个或多个独立选自Re的取代基所取代的C4-6环烷基；并且
条件是当Rb1或Rb2中的一个为H时，则另一个不为H或-CH3。
13.如权利要求1-12中任一项所述化合物，其中，
Rb1和Rb2分别独立地选自H、Br、C1-3烷基、-CHF2或C2-4烯基；或者
Rb1和Rb2与它们所连接的原子一起形成可以任选地被一个或多个独立选自Re的取代基所取代的C6环烷基；并且
条件是当Rb1或Rb2中的一个为H时，则另一个不为H或-CH3。
14.如权利要求1-13中任一项所述化合物，其中，Rb3选自H、氧代基、-CH3或F。
15.如权利要求1-14中任一项所述化合物，其中，
Rc1和Rc2分别独立地选自H、卤素、氧代基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-S(O)2-C1-3烷基或-CO-C1-3烷基；或者
Rc1和Rc2与它们所连接的原子一起形成氧代基、C3-6环烷基或C3-6杂环烷基，其中，所述C3-6环烷基和C3-6杂环烷基可以任选地被一个或多个独立选自Re的取代基所取代。
16.如权利要求1-15中任一项所述化合物，其中，
Rc1和Rc2分别独立地选自H、卤素、C1-6烷基-S(O)2-C1-4烷基or-CO-C1-4烷基，或
Rc1和Rc2与它们所连接的原子一起形成C3-6环烷基或C3-6杂环烷基，其中，所述C3-6环烷基和C3-6杂环烷基可以任选地被一个或多个独立选自Re的取代基所取代。
17.如权利要求1-16中任一项所述化合物，其中Rc3选自H、卤素、氧代基或C1-4烷基。
18.如权利要求1-17中任一项所述化合物，其中，
Re选自H、卤素、羟基、氧代基、CN、-CORj1、-S(O)2Rj1、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C5-6芳基、C3-6环烷基；其中，所述C1-4烷氧基可任选地被H或卤素取代，所述C2-6烯基可任选地被H或C5-6芳基取代。
19.如权利要求1-18中任一项所述化合物，其中Re选自H、卤素、苯基、C1-3烷基、未经取代或经卤素取代的C1-3烷氧基。
20.如权利要求1-19中任一项所述化合物，其中Rf1选自H或-CH3。
21.如权利要求1-20中任一项所述化合物，其中Rf2为-CH3。
22.如权利要求1-21中任一项所述化合物，其中Rj1选自H或C1-4烷基。
23.如权利要求1-22中任一项所述化合物，其中X为C或N。
24.如权利要求1-23中任一项所述化合物，其中Cy选自：
Figure QLYQS_4
Figure QLYQS_5
Figure QLYQS_6
25.如权利要求1所述化合物，其中该化合物是：
1)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-亚甲基氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
2)((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-((3-乙基氮杂环丁-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
3)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-乙炔基吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
4)((2-(2'-氯-3'-(7-氰基-5-((3-乙炔基吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
5)((2-(3'-(7-氰基-5-(((S)-3-氰基吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
6)((2-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-(((S)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
7)((2-(2'-氯-3'-(7-氰基-5-(((S)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
8)((2-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((S)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
9)((2-(3'-(5-((3-乙酰吡咯烷-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
10)((2-(3'-(5-((3-乙酰吡咯烷-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
11)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
12)((2-(3'-(7-氰基-5-((4-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
13)((2-(3'-(5-((3-溴吡咯烷-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
14)((2-(3'-(7-氰基-5-(((S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
15)((2-(3'-(7-氰基-5-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
16)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-乙烯基吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
17)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(二氟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
18)((2-(3'-(5-((2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
19)((2-(3'-(5-((2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
20)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-氰基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酰基；
21)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酰；
22)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
23)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
24)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-氟-3-(羟甲基)氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
25)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-甲基-3-((2,2,2-三氟乙酰胺基)甲基)氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
26)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(三氟甲基)氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
27)((2-(3'-(5-(氮杂环丁-1-基甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
28)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-甲基氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酰基；
29)((2-(3'-(7-氰基-5-((2-甲基氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酰基；
30)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-乙基氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
31)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-氰基氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
32)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-氟氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
33)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(氟甲基)氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
34)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(二氟甲基)氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
35)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(氰亚甲基)氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
36)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-乙烯基氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
37)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-乙氧基氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
38)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-异丙氧基吖丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
39)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
40)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-丙氧基氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
41)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(甲氧基甲基)氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
42)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
43)((2-(3'-(5-((3-乙酰氨基氮杂环丁-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
44)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
45)((2-(3'-(5-((6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
46)((2-(3'-(5-((5-氮杂螺[2.3]己烷-5-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
47)((2-(3'-(7-氰基-5-((1,1-二氟-5-氮杂螺[2.3]己烷-5-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
48)((2-(3'-(7-氰基-5-((2,2-二氧杂-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
49)((2-(3'-(5-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
50)((2-(3'-(7-氰基-5-((6-甲基-7-氧代-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
51)((2-(3'-(7-氰基-5-((5-甲基-6-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
52)((2-(3'-(7-氰基-5-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
53)((2-(3'-(7-氰基-5-((6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
54)((2-(3'-(7-氰基-5-((7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
55)((2-(3'-(7-氰基-5-((7-(甲基磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
56)((2-(3'-(7-氰基-5-((6-甲氧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
57)((2-(3'-(5-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
58)((2-(3'-(7-氰基-5-((6-(2-氟乙氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
59)((2-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
60)((2-(3'-(7-氰基-5-((6,6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
61)((2-(3'-(7-氰基-5-((7-环丙基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
62)((2-(3'-(5-((6-肉桂基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
63)((2-(3'-(7-氰基-5-((6-苯基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
64)((2-(3'-(7-氰基-5-((螺环[2.3]己烷-5-基氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
65)((2-(3'-(7-氰基-5-((3,3-二甲基环丁基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
66)((2-(3'-(7-氰基-5-((二甲氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
67)((2-(3'-(7-氰基-5-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
68)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(二甲氨基)丙基)(甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
69)((2-(3'-(7-氰基-5-((((5-氰基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
70)((2-(3'-(7-氰基-5-((((S)-5-氧代四氢呋喃-3-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
71)((2-(3'-(7-氰基-5-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
72)((2-(3'-(7-氰基-5-((2-羟基-2-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
73)((2-(3'-(7-氰基-5-((2,2-二氟-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
74)((2-(3'-(7-氰基-5-((2-氰基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
75)((2-(3'-(7-氰基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
76)((2-(3'-(5-((4-乙酰哌嗪-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
77)((2-(3'-(7-氰基-5-((4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
78)((2-(3'-(7-氰基-5-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
79)((2-(3'-(7-氰基-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
80)((2-(3'-(7-氰基-5-((2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
81)((2-(3'-(7-氰基-5-((4-氟-4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
82)((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-((3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
83)((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-((2,2-二氧杂-2-噻-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
84)((6-(二氟甲氧基)-2-(2,2'-二甲基-3'-(5-((6-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
85)((2-(3'-(5-((氰基甲基)(甲基)氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
86)((6-(二氟甲氧基)-2-(2,2'-二甲基-3'-(5-(((((S)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
87)((6-(二氟甲氧基)-2-(2,2'-二甲基-3'-(5-((((R)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
88)((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-((R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
89)((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-((R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
90)((6-(二氟甲氧基)-2-(2,2'-二甲基-3'-(5-((3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
91)((6-(二氟甲氧基)-2-(2,2'-二甲基-3'-(5-((3-亚甲基氮杂环丁-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
92)((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-((3-(氟甲基)氮杂环丁-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；或者
93)((2-(3'-(5-(氮杂环丁-1-基甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
94)((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-(((3-甲氧基环丁基)甲基)氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
95)((6-(二氟甲氧基)-2-(2,2'-二甲基-3'-(5-(((3-(甲磺酰基)环丁基)氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
96)((2-(3'-(5-(((2,2-二氟乙基)氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
97)((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-(((2-羟丙基)氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
98)((2-(3'-(5-((烯丙基氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；或者
99)((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-((3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸。
26.一种药物组合物，包含权利要求1-25中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体、及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
27.一种抑制PD-1/PD-L1相互作用的方法，所述方法包括向患者施用权利要求1-27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
28.一种治疗与抑制PD-1/PD-L1相互作用相关的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1-25中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述疾病为结肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑色素瘤、多发性黑色素瘤、脑癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌。
30.一种增强、刺激和/或增加患者免疫应答的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1-25中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
31.如权利要求26所述的医药组合物或如权利要求1-25中任一项所述的化合物用于制备药剂之用途。
32.如权利要求31所述的用途，其中所述药剂用于治疗或预防癌症。
33.如权利要求32所述的用途，其中所述癌症为结肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑色素瘤、多发性黑色素瘤、脑癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌。
34.如权利要求33所述的用途，其中所述药剂用作PD-1/PD-L1相互作用的抑制剂。
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