TW202214618A - 用作免疫調節劑的化合物、包含其的藥物組合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明關於式(I)的化合物、將所述化合物用作免疫調節劑的方法以及包含所述化合物的藥物組合物。所述化合物可用於治療、預防或改善諸如癌症或感染等疾病或紊亂。
Description
本發明關於作為PD-1/PD-L1蛋白/蛋白相互作用抑制劑的化合物。本發明還關於包含所述化合物的藥物組合物以及將所述化合物用於治療癌症、癌前症候群和與抑制PD-1/PD-L1蛋白/蛋白相互作用相關的其他疾病的方法。
癌症免疫療法已越來越多地用於治療晚期惡性腫瘤。免疫檢查點的訊號網絡引起了廣泛的關注。有幾種癌症使用常規化療非常難治。一些病例中，通過檢查點免疫調節來輔助腫瘤的存活，以維持免疫監視和癌細胞增殖之間的不平衡。免疫檢查點抑制劑正在徹底改變癌症患者的治療選擇和期望。
程序性細胞死亡-1 (PD-1)，也稱為CD279，是一種在活化的T細胞、自然殺傷T細胞、B細胞和巨噬細胞上表達的細胞表面受體。它作為一種內在的負反饋系統來防止T細胞激活，從而降低自身免疫並促進自我耐受。此外，眾所周知，在癌症和病毒感染等疾病中，PD-1在抑制抗原特異性T細胞反應方面也發揮著關鍵作用。PD-1和PD-L1之間的相互作用導致腫瘤浸潤淋巴細胞減少，T細胞受體介導的增殖減少，以及癌細胞逃避免疫。通過抑制PD-1與PD-L1的局部相互作用可以逆轉免疫抑制，當PD-1與PD-L2的相互作用也被阻斷時，這種作用是疊加的。
開發一種治療方法來阻斷PD-1介導的抑制性訊號級聯，以增強或“拯救”T細胞反應。目前批准的免疫治療藥物大多是單株抗體。這些單株抗體在治療幾種腫瘤時的臨床效果令人印象深刻。然而，治療性抗體表現出幾個缺點，例如組織和腫瘤滲透有限，半衰期很長，口服生物利用度差、免疫原性以及生產困難且昂貴。
最近，在WO2015033299、WO2015033301、WO2015034820、WO2018183171、WO2018119224和WO2018119266中已描述了小分子與PD-L1結合。此外，直接靶向PD-1或PD-L1的小分子抑制劑仍未獲批准，目前僅有CA170和INCB086550進行了臨床評價。
因此，對更有效、更易給藥的針對PD-1/PD-L1蛋白/蛋白相互作用的治療方法仍有很大需求。在本發明中，申請人發現了具有作為PD-L1與PD-1相互作用的抑制劑的活性的有效小分子，因此可用於治療性給藥以增強對癌症和/或傳染病的免疫力。這些小分子有望成為具有理想的穩定性、溶解性、生物利用度、治療指數和毒性價值的藥物，這對於它們成為促進人類健康的有效藥物至關重要。
本發明涉及用作PD-L1和PD-1之間功能相互作用抑制劑的化合物。PD-L1和PD-1之間相互作用的抑制劑可用於治療癌症和傳染病。
本發明的化合物具有式(I)的通式結構。
式(I)的化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，
式(I)
其中，
R
1和R
2分別獨立地選自鹵素、CN或C
1-4烷基；
R
3為CN或C
1-3鹵代烷基；
R
4選自-CH
2-Cy或-(CH
2)
t-NR
5R
6；
Cy選自
、
或
；
X選自C、N、O或S；
R
5和R
6分別獨立地選自H、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-6雜環烷基、C
5-6芳基或C
5-6雜芳基，其中，所述C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-6雜環烷基、C
5-6芳基和C
5-6雜芳基可以任選地被一個或多個獨立選自R
7的取代基所取代；其中，C
3-6雜環烷基和C
5-6雜芳基可以任選地包含1、2或3個獨立選自N、S或O的雜原子；
條件是當t為1，R
1和R
2為-CH
3，R
3為CN時；則R
5和R
6中的一個為H，另一個不為
、
、
、
、
和
；
R
7選自H、鹵素、CN、-OH、-NO
2、氧代基、C
1-4烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-4鹵代烷基、C
3-6環烷基、C
3-10雜環烷基、C
5-6芳基、C
5-6雜芳基、-NR
j1R
j2、-NR
j1C(=O)NR
j1R
j2、-S(O)
2R
j1、-S(O)
2NR
j1R
j2、-S(O)R
j1、-S(O)NR
j1R
j2、-O-C
1-4烷基或-O-C
5-6雜芳基；所述C
3-6環烷基、C
3-10雜環烷基、C
5-6芳基和C
5-6雜芳基可任選地被H、氧代基、CN、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-6烯基或C
1-4鹵代烷基所取代；其中，C
3-10雜環烷基和C
5-6雜芳基可以任選地包含1、2或3個獨立選自N、S或O的雜原子；
R
a1和R
a2分別獨立地選自不存在、H、鹵素、羥基、CN、C
1-4烷基、未取代或被CN取代的C
2-6烯基、C
5-6芳基、C
5-6雜芳基、C
1-4鹵代烷基、-C
1-4烷氧基、-O-C
1-4鹵代烷基、-C
1-4烷基-OH, -C
1-4烷基-O-C
1-4烷基、-C
1-4烷基-NR
f1-C(=O)-C
1-4鹵代烷基、 -CONR
d1R
d2、-CO-C
1-4烷基或-NR
f1-C(=O)-C
1-4烷基；其中，所述C
5-6雜芳基可以任選地包含1、2或3個獨立選自N、S或O的雜原子；或者
R
a1和R
a2與它們所連接的原子一起形成氧代基、C
3-6環烷基或C
3-6雜環烷基，其中所述C
3-6環烷基和C
3-6雜環烷基述可任選地被一個或多個獨立選自R
e的取代基所取代；其中，C
3-6雜環烷基可以任選地包含1、2或3個獨立選自N、S或O的雜原子；
R
d1和R
d2分別獨立地選自H或C
1-4烷基；
R
a3選自H、鹵素、羥基、CN、C
1-4烷基、-C
1-4烷氧基、C
3-6環烷基或C
3-6雜環烷基，其中，C
3-6雜環烷基可以任選地包含1、2或3個獨立選自N、S或O的雜原子；
條件是當R
1和R
2均為-CH
3，R
a3為H時；則R
a1和R
a2不全為-CH
3；
R
c1和R
c2分別獨立地選自H、鹵素、羥基、氧代基、CN、C
1-6烷基、C
1-4鹵代烷基、C
1-4烷氧基、-CONR
d1R
d2、-CO-C
1-4烷基、-S(O)
2-C
1-4烷基、-S(O)-C
1-4烷基、-O-C
1-4烷基，-O-C
1-4鹵代烷基或-C
1-4烷基-O-C
1-4烷基；或者
R
c1和R
c2與它們所連接的原子一起形成C
3-6環烷基或C
3-6雜環烷基，所述C
3-6環烷基和C
3-6雜環烷基可以任選地被一個或多個獨立選自R
e的取代基所取代；其中，C
3-6雜環烷基可以任選地包含1、2或3個獨立選自N、S或O的雜原子；
R
c3選自H、鹵素、羥基、氧代基、CN、C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-6炔基、C
1-4烷氧基、C
3-6環烷基或C
3-6雜環烷基，其中，C
3-6雜環烷基可以任選地包含1、2或3個獨立選自N、S或O的雜原子；
R
b1和R
b2分別獨立地選自H、鹵素、C
1-4烷基、C
1-4鹵代烷基、C
2-6炔基、C
2-6烯基、C
1-4烷氧基、-C
1-4烷基-OH、-CO-NR
f1R
f2或-CO-C
1-4烷基；或者
R
b1和R
b2與它們所連接的原子一起形成C
4-6環烷基或C
3-6雜環烷基，所述C
4-6環烷基和C
3-6雜環烷基可以任選地被一個或多個獨立選自R
e的取代基所取代 ；其中，C
3-6雜環烷基可以任選地包含1、2或3個獨立地選自N、S或O的雜原子；
R
f1和R
f2分別獨立地選自H或C
1-4烷基；
R
b5選自H、氧代基、鹵素、CN、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4烯基、C
3-6環烷基或C
3-6雜環烷基，其中，C
3-6雜環烷基可以任選地包含1、2或3個獨立選自N、S或O的雜原子；
R
b3選自H、氧代基、C
1-4烷基或鹵素；
條件是當R
b1或R
b2中的一個為H時，則另一個不為H或-CH
3；
R
e選自H、鹵素、羥基、氧代基、CN、-(CH
2)
y-NR
j1R
j2、-COR
j1、-NR
j1R
j2、-(CH
2)
y-OR
j1、-(CH
2)
y-CONR
j1R
j2、-S(O)
2R
j1、-S(O)
2NR
j1R
j2、-S(O)R
j1、-S(O)NR
j1R
j2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵代烷基、C
5-6芳基、C
5-6雜芳基、C
3-6環烷基、C
3-10雜環基，其中，所述C
5-6雜芳基和C
3-10雜環基可任選地包含1、2或3個獨立選自N、S或O的雜原子；並且C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵代烷基、C
5-6芳基、C
5-6雜芳基、C
3-6環烷基、C
3-10雜環基可任選地被H、鹵素、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
5-6芳基、C
5-6雜芳基、C
3-6環烷基或C
3-10雜環基所取代；
R
j1和R
j2分別獨立地選自H、鹵素、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或C
2-6烯基；
n、t和y分別獨立地選自0、1、2或3；
m選自0、1、2、3或4；
k選自0、1、2、3、4或5；
q選自0、1、2、3、4、5、6、7或8；另外
條件是該化合物不是：
((2-(3'-(7-氰基-5-((3-乙炔基-3-羥基氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
((2-(3'-(7-氰基-5-((6-氧代-2,5-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
((2-(3'-(7-氰基-5-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
((2-(3'-(7-氰基-5-((氰基甲基)(甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
((2-(3'-(7-氰基-5-((乙基(2-羥乙基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
((2-(3'-(5-((雙(1-羥基丙基-2-基)氨基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸。
在式(I)的一些實施方案中，其中，
R
1和R
2分別獨立地選自鹵素、CN或C
1-4烷基；
R
3為CN或C
1-3鹵代烷基；
R
4選自-CH
2-Cy或-(CH
2)
t-NR
5R
6；
Cy選自
、
或
；
X選自C、N、O或S；
R
5和R
6分別獨立地選自H、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-6雜環烷基、C
5-6芳基或C
5-6雜芳基，其中，C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-6雜環烷基、C
5-6芳基和C
5-6雜芳基可以任選地被一個或多個獨立選自R
7的取代基所取代；
條件是當t為1，R
1和R
2為-CH
3，R
3為CN時；則R
5和R
6中的一個為H，另一個不為
、
、
、
、
和
；
R
7選自H、鹵素、CN、-OH、-NO
2、氧代基、C
1-4烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-4鹵代烷基、C
3-6環烷基、C
3-10雜環烷基、C
5-6芳基、C
5-6雜芳基、-NR
j1R
j2、-NR
j1C(=O)NR
j1R
j2、-S(O)
2R
j1、-S(O)
2NR
j1R
j2、-S(O)R
j1、-S(O)NR
j1R
j2、-O-C
1-4烷基或-O-C
5-6雜芳基；所述C
3-6環烷基、C
3-10雜環烷基、C
5-6芳基和C
5-6雜芳基可任選地被H、氧代基、CN、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-6烯基或C
1-4鹵代烷基取代；
R
a1和R
a2分別獨立地選自H、鹵素、羥基、CN、C
1-4烷基、未取代或被CN取代的C
2-6烯基、C
5-6芳基、C
5-6雜芳基、C
1-4鹵代烷基、-C
1-4烷氧基、-O-C
1-4鹵代烷基、-C
1-4烷基-O-C
1-4烷基、-CONR
d1R
d2、-CO-C
1-4烷基或-NR
f1-C(=O)-C
1-4烷基；或者
R
a1和R
a2與它們所連接的原子一起形成氧代基、C
3-6環烷基或C
3-6雜環烷基，其中所述C
3-6環烷基和C
3-6雜環烷基述可任選地被一個或多個獨立選自R
e的取代基所取代；其中，C
3-6雜環烷基可以任選地包含1、2或3個獨立選自N、S或O的雜原子；
R
d1和R
d2分別獨立地選自H或C
1-4烷基；
R
a3選自H、鹵素、羥基、CN、C
1-4烷基、-C
1-4烷氧基、C
3-6環烷基或C
3-6雜環烷基；
條件是當R
1和R
2均為-CH
3，R
a3為H時；則R
a1和R
a2不全為-CH
3；
R
c1和R
c2分別獨立地選自H、鹵素、羥基、氧代基、CN、C
1-6烷基、C
1-4鹵代烷基、C
1-4烷氧基、-CONR
d1R
d2、-CO-C
1-4烷基、-S(O)
2-C
1-4烷基、-S(O)-C
1-4烷基、-O-C
1-4烷基，-O-C
1-4鹵代烷基或-C
1-4烷基-O-C
1-4烷基；或者
R
c1和R
c2與它們所連接的原子一起形成C
3-6環烷基或C
3-6雜環烷基，所述C
3-6環烷基和C
3-6雜環烷基可以任選地被一個或多個獨立選自R
e的取代基所取代；其中，C
3-6雜環烷基可以任選地包含1、2或3個獨立選自N、S或O的雜原子；
R
c3選自H、鹵素、羥基、氧代基、CN、C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-6炔基、C
1-4烷氧基、C
3-6環烷基或C
3-6雜環烷基；
R
b1和R
b2分別獨立地選自H、Br、C
1-4烷基、-CHF
2、-CF
3、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-4烷氧基、-CO-NR
f1R
f2或-CO-C
1-4烷基；或者
R
b1和R
b2與它們所連接的原子一起形成C
4-6環烷基或C
3-6雜環烷基，所述C
4-6環烷基和C
3-6雜環烷基可以任選地被一個或多個獨立選自R
e的取代基所取代；
R
f1選自H或C
1-4烷基，R
f2選自C
1-4烷基；
R
b5選自H、氧代基、鹵素、CN、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4烯基、C
3-6環烷基或C
3-6雜環烷基；
R
b3選自H、氧代基、C
1-4烷基或鹵素；
條件是當R
b1或R
b2中的一個為H時，則另一個不為H或-CH
3；
R
e選自H、鹵素、羥基、氧代基、CN、-(CH
2)
y-NR
j1R
j2、-COR
j1、-NR
j1R
j2、-(CH
2)
y-OR
j1、-(CH
2)
y-CONR
j1R
j2、-S(O)
2R
j1、-S(O)
2NR
j1R
j2、-S(O)R
j1、-S(O)NR
j1R
j2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵代烷基、C
5-6芳基、C
5-6雜芳基、C
3-6環烷基、C
3-10雜環基，其中，所述C
5-6雜芳基和C
3-10雜環基可任選地包含1、2或3個獨立選自N、S或O的雜原子；並且C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵代烷基、C
5-6芳基、C
5-6雜芳基、C
3-6環烷基、C
3-10雜環可任選地被H、鹵素、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
5-6芳基、C
5-6雜芳基、C
3-6環烷基或C
3-10雜環基取代；
R
j1和R
j2分別獨立地選自H、鹵素、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或C
2-6烯基；
n、t和y分別獨立地選自0、1、2或3；
m選自0、1、2、3或4；
k選自0、1、2、3、4或5；
q選自0、1、2、3、4、5、6、7或8；另外
條件是該化合物不是：
((2-(3'-(7-氰基-5-((3-乙炔基-3-羥基氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
((2-(3'-(7-氰基-5-((6-氧代-2,5-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
((2-(3'-(7-氰基-5-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
((2-(3'-(7-氰基-5-((氰基甲基)(甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
((2-(3'-(7-氰基-5-((乙基(2-羥乙基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
((2-(3'-(5-((雙(1-羥基丙基-2-基)氨基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸。
一些實施方式中，其中，R
f1選自H或C
1-4烷基，R
f2選自C
1-4烷基。
在式(I)的一些實施方案中，其中，R
5和R
6分別獨立地選自H、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
4-6雜環烷基、C
5-6芳基，其中，C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
4-6雜環烷基和C
5-6芳基任選地被一個或多個獨立選自R
7的取代基取代，其中，所述C
4-6雜環烷基任選地包含1、2或3個獨立選自N或O的雜原子。
在式(I)的一些實施方案中，其中，R
5和R
6分別獨立地選自H、C
1-6烷基、C
3-6環烷基、C
5雜環烷基、C
6芳基，其中，C
1-3烷基、C
3-6環烷基、C
5雜環烷基和C
6芳基任選地被一個或多個獨立選自R
7的取代基取代，其中，所述C
5雜環烷基任選地包含1、2或3個獨立選自N或O的雜原子。
在式(I)的一些實施方案中，其中，R
5和R
6分別獨立地選自H、C
1-6烷基、H和/或C
1-6烷基取代的C
3-8環烷基、H和/或氧代基取代的包含1-2個選自N和O雜原子的5-員雜環烷基；其中，所述C
1-6烷基可任選地被-NR
j1R
j2、H和/或氧代基取代的含有1-2 個N雜原子的5-員雜環烷基、CN、吡啶、或CN取代的吡啶所取代。
在式(I)的一些實施方案中，其中，R
5和R
6分別獨立地選自H、C
1-3烷基或C
3-6環烷基。
在式(I)的一些實施方案中，其中，R
7選自H、鹵素、CN、-OH、-NO
2、C
1-3烷基、C
2-6烯基、C
1-3鹵代烷基、C
3-6環烷基、C
3-10雜環烷基、C
5-6雜芳基、-NR
j1R
j2、-NR
j1C(=O)NR
j1R
j2、-S(O)
2R
j1或-O-C
1-4烷基；所述C
3-6環烷基、C
3-6雜環烷基和C
5-6雜芳基可以任選地被H、氧代基、CN或C
1-3烷氧基取代，其中，所述C
3-6雜環烷基和C
5-6雜芳基任選地包含1、2或3個獨立選自N或O的雜原子。
在式(I)的一些實施方案中，其中，R
7選自H、鹵素、CN、OH、NO
2、氧代基、C
1-3烷基、C
2-4烯基、C
3-6環烷基、C
5-6雜環烷基、C
5-6雜芳基、-NR
j1R
j2，其中，C
3-6環烷基、C
5-6雜環烷基和C
5-6雜芳基可任選地被H、氧代基、CN或C
1-3烷氧基取代，其中，所述C
5-6雜環烷基和C
5-6雜芳基可以任選地包含1、2或3個獨立選自N或O的雜原子。
在式(I)的一些實施方案中，其中，R
7選自H、C
1-3烷基或CN。
在式(I)的一些實施方案中，其中，R
7選自H或C
1-3烷基。
在式(I)的一些實施方案中，其中，R
7選自H或-CH
3。
在式(I)的一些實施方案中，其中，R
1和R
2分別獨立地選自鹵素或C
1-4烷基。
在式(I)的一些實施方案中，其中，R
1和R
2分別獨立地選自鹵素或-CH
3。
在式(I)的一些實施方案中，其中，R
1和R
2分別獨立地選自Cl或-CH
3。
在一些實施方案中，其中，R
3選自CN和F取代的C
1-3烷基。
在一些實施方案中，其中，R
3選自CN或-CF
3。
在一些實施方案中，其中，X為C或N。
在一些實施方案中，其中，X為C。
在一些實施方案中，其中，
R
a1和R
a2分別獨立地選自不存在、H、鹵素、羥基、CN、C
1-4烷基、被H和/或CN取代的C
2-6烯基、5-6員雜芳基、C
1-4鹵代烷基、C
1-4烷氧基、-O-C
1-3鹵代烷基、-C
1-3烷基-O-C
1-3烷基、-NR
f1-C(=O)-C
1-3烷基，或-NR
f1-C(=O)-C
1-3鹵代烷基，其中，5-6員雜芳基可以任選地包含一個N雜原子；或者
R
a1和R
a2與它們所連接的原子一起形成C
3-6環烷基或3-6員雜環烷基，其中，C
3-6環烷基或3-6員雜環烷基可以任選地被一個或多個R
e取代基取代，其中，3-6員雜環烷基可以任選地包含1-2個獨立選自N、S或O的雜原子。
在一些實施方案中，其中，
R
a1和R
a2分別獨立地選自H、鹵素、羥基、CN、C
1-4烷基、C
2-6烯基、C
5-6雜芳基、C
1-4鹵代烷基、C
1-4烷氧基、-O-C
1-3鹵代烷基、-C
1-3烷基-O-C
1-3烷基、-CONR
d1R
d2或-NR
f1-C(=O)-C
1-3烷基，其中，C
5-6雜芳基可以任選地包含一個N雜原子；或
R
a1和R
a2與它們所連接的原子一起形成C
3-6環烷基或C
3-6雜環烷基，其中C
3-6環烷基或C
3-6雜環烷基可以任選地被一個或多個獨立選自R
e的取代基所取代，其中，C
3-6雜環烷基可以任選地包含1-2個獨立地選自N、S或O的雜原子。
在一些實施方案中，其中，
R
a1和R
a2分別獨立地選自H、羥基、C
1-3烷基、C
1-3鹵代烷基、鹵素、CN、C
2-4烯基、-C
1-4烷氧基、-C
1-3烷基-O-C
1-3烷基或C
5-6雜芳基，其中，C
5-6雜芳基可以任選地包含一個N雜原子；或者
R
a1和R
a2與它們所連接的原子一起形成C
3-4環烷基或C
3-4雜環烷基，所述C
3-4環烷基和C
3-4雜環烷基可以任選地被一個或多個獨立選自R
e的取代基所取代，其中，所述C
3-4雜環烷基可以任選地包含1-2個獨立選自N、S或O的雜原子。
在一些實施方案中，其中，
R
a1和R
a2分別獨立地選自H、羥基、C
1-3烷基、C
1-3鹵代烷基、鹵素、CN、C
2-4烯基、-C
1-4烷氧基或-C
1-3烷基-O-C
1-3烷基，或
R
a1和R
a2與它們所連接的原子一起形成C
3-4環烷基或C
3-4雜環烷基，所述C
3-4環烷基和C
3-4雜環烷基可以任選地被一個或多個獨立選自R
e的取代基所取代，其中，所述C
3-4雜環烷基可以任選地包含1-2個獨立選自N、S或O的雜原子。
在一些實施方案中，其中，
R
a1和R
a2分別獨立地選自H、羥基、C
1-3烷基、C
1-3鹵代烷基、鹵素、CN、C
2-4烯基、-C
1-4烷氧基或-C
1-3烷基-O-C
1-3烷基，或
R
a1和R
a2與它們所連接的原子一起形成可以任選地被一個或多個獨立地選自R
e取代基取代的C
3-4環烷基。
在一些實施方案中，其中，R
a3選自H、C
1-3烷基或任選地包含1、2或3個獨立地選自N、S或O雜原子的C
3-6雜環烷基。在一些實施方案中，其中，R
a3選自H、C
1-3烷基或任選地包含1、2或3個獨立地選自N、S或O雜原子的C
4雜環烷基。
在一些實施方式中，其中，條件是該化合物不是：((2-(3'-(7-氰基-5-((1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)苯并[d] 噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d] 噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸。
在一些實施方案中，其中，R
a3為H。
在一些實施方案中，其中，R
a3為-CH
3。
在一些實施方案中，其中，R
a3為包含一個O雜原子的C
4雜環烷基。
在一些實施方案中，其中，R
d1和R
d2分別獨立地選自H或-CH
3。
在一些實施方案中，其中，R
d1和R
d2為H。
在一些實施方案中，其中，
R
b1和R
b2分別獨立地選自H、Br、C
1-4烷基、-CHF
2、C
2-6烯基、C
2-6炔基、-CO-NR
f1R
f2或-CO-C
1-4烷基，或
R
b1和R
b2與它們所連接的原子一起形成可以任選地被一個或多個獨立地選自R
e取代基取代的C
4-6環烷基；並且
條件是當R
b1或R
b2中的一個為H時，則另一個不為H或-CH
3。
在一些實施方案中，其中，
R
b1和R
b2分別獨立地選自H、Br、C
1-3烷基、-CHF
2、C
2-4烯基、C
1-3烷氧基、-CO-NR
f1R
f2或-CO-C
1-4烷基，或
R
b1和R
b2與它們所連接的原子一起形成可以任選地被一個或多個獨立地選自R
e取代基取代的C
4-6環烷基；並且
條件是當R
b1或R
b2中的一個為H時，則另一個不為H或-CH
3。
在一些實施方案中，其中，
R
b1和R
b2分別獨立地選自H、Br、C
1-3烷基、-CHF
2或C
2-4烯基；或者
R
b1和R
b2與它們所連接的原子一起形成可以任選地被一個或多個獨立地選自R
e取代基取代的C
6環烷基；並且
條件是當R
b1或R
b2中的一個為H時，則另一個不為H或-CH
3。
在一些實施方案中，其中，
R
b1和R
b2分別獨立地選自H、Br、C
1-3烷基、-CHF
2或C
2-4烯基；
條件是當R
b1或R
b2中的一個為H時，則另一個不為H或-CH
3。
在一些實施方案中，其中，R
b1和R
b2分別獨立地選自H、Br、-CHF
2或C
2-4烯基。
在一些實施方案中，其中，R
b3選自H、氧代基、-CH
3或F。
在一些實施方案中，其中，R
b3為H。
在一些實施方案中，其中，R
b5為H。
在一些實施方案中，其中，
R
c1和R
c2分別獨立地選自H、鹵素、氧代基、C
1-3烷基、C
1-3烷氧基、-S(O)
2-C
1-3烷基或-CO-C
1-3烷基；或者
R
c1和R
c2與它們所連接的原子一起形成氧代基、C
3-6環烷基或C
3-6雜環烷基，所述C
3-6環烷基和C
3-6雜環烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自R
e的取代基所取代。
在一些實施方案中，其中，
R
c1和R
c2分別獨立地選自H、鹵素、C
1-6烷基、-S(O)
2-C
1-4烷基或-CO-C
1-4烷基；或者
R
c1和R
c2與它們所連接的原子一起形成C
3-6環烷基或C
3-6雜環烷基，所述C
3-6環烷基和C
3-6雜環烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自R
e的取代基所取代。
在一些實施方案中，其中，
R
c1和R
c2分別獨立地選自H、鹵素、C
1-3烷基或氧代基，或
R
c1和R
c2與它們所連接的原子一起形成可以任選地被一個或多個獨立選自R
e取代基所取代的C
3-4環烷基。
在一些實施方案中，其中，R
c1和R
c2分別獨立地選自H、鹵素或C
1-3烷基。
在一些實施方案中，其中，R
c1和R
c2與它們所連接的原子一起形成可以任選地被一個或多個獨立選自R
e的取代基所取代的C
4環烷基。
在一些實施方案中，其中，R
c1和R
c2分別獨立地選自H、鹵素或C
1-3烷基。
在一些實施方案中，其中，R
c3選自H、鹵素、氧代基或C
1-4烷基。
在一些實施方案中，其中，R
c3選自H或氧代基。
在一些實施方案中，其中，R
c3是H。
在一些實施方案中，其中，R
c3是氧代基。
在一些實施方案中，其中，
R
e選自H、鹵素、羥基、氧代基、CN、-COR
j1、-S(O)
2R
j1、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-6烯基、C
5-6芳基、C
3-6環烷基，其中，所述C
1-4烷氧基可以任選地被H或鹵素取代，所述C
2-6烯基可以任選地被H或C
5-6芳基取代。
在一些實施方案中，其中，
R
e選自H、鹵素、羥基、氧代基、CN、-COR
j1、-S(O)
2R
j1、C
1-3烷基、C
1-3烷氧基、C
2-6烯基、C
5-6芳基、C
3-6環烷基，其中，所述C
1-3烷氧基可以任選地被H或鹵素取代，所述C
2-6烯基可以任選地被H或C
5-6芳基取代。
在一些實施方案中，其中，R
e選自H、鹵素、苯基、C
1-3烷基、未取代的或被鹵素取代的C
1-3烷氧基。
在一些實施方案中，其中，R
e選自H、鹵素或CN。
在一些實施方案中，其中，R
f1選自H或-CH
3。
在一些實施方案中，其中，R
f2是-CH
3。
在一些實施方案中，其中，R
j1選自H或C
1-4烷基。
在一些實施方案中，其中，R
j1選自H或-CH
3。
在一些實施方案中，其中，R
j1為H。
在一些實施方案中，其中，n和y為1。
在一些實施方案中，其中，t為1或2。
在一些實施方案中，其中，t為1。
在一些實施方案中，其中，m為0、1或2。
在一些實施方案中，其中，k為0或1
在一些實施方案中，其中，q為0、1或2。
在一些實施方案中，其中，m為0。
在一些實施方案中，其中，m為1。
在一些實施方案中，其中，m為2。
在一些實施方案中，其中，k為0。
在一些實施方案中，其中，k為1。
在一些實施方案中，其中，q為0。
在一些實施方案中，其中，q為1。
在一些實施方案中，其中，q為2。
在一些實施方案中，其中，Cy選自：
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。
在一些實施方案中，化合物具有如式(II)的通式結構：
式(II)。
在式I的一些實施方案中，其中，化合物是：
1) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-亞甲基氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
2) ((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-((3-乙基氮雜環丁-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
3) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-乙炔基吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
4) ((2-(2'-氯-3'-(7-氰基-5-((3-乙炔基吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
5) ((2-(3'-(7-氰基-5-(((S)-3-氰基吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
6) ((2-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-(((S)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
7) ((2-(2'-氯-3'-(7-氰基-5-(((S)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
8) ((2-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((S)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
9) ((2-(3'-(5-((3-乙醯吡咯烷-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
10) ((2-(3'-(5-((3-乙醯吡咯烷-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
11) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(甲基氨基甲醯基)吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
12) ((2-(3'-(7-氰基-5-((4-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
13) ((2-(3'-(5-((3-溴吡咯烷-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
14) ((2-(3'-(7-氰基-5-(((S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
15) ((2-(3'-(7-氰基-5-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
16) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-乙烯基吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
17) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(二氟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
18) ((2-(3'-(5-((2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
19) ((2-(3'-(5-((2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
20) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-氰基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨醯基；
21) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨醯；
22) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-氟-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
23) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
24) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-氟-3-(羥甲基)氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
25) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-甲基-3-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
26) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
27) ((2-(3'-(5-(氮雜環丁-1-基甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
28) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-甲基氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨醯基；
29) ((2-(3'-(7-氰基-5-((2-甲基氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨醯基；
30) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-乙基氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
31) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-氰基氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
32) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-氟氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
33) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
34) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(二氟甲基)氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
35) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(氰亞甲基)氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
36) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-乙烯基氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
37) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-乙氧基氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
38) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-異丙氧基吖丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
39) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-甲氧基氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
40) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-丙氧基氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
41) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(甲氧基甲基)氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
42) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
43) ((2-(3'-(5-((3-乙醯氨基氮雜環丁-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
44) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(吡啶-2-基)氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
45) ((2-(3'-(5-((6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
46) ((2-(3'-(5-((5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
47) ((2-(3'-(7-氰基-5-((1,1-二氟-5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
48) ((2-(3'-(7-氰基-5-((2,2-二氧雜-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
49) ((2-(3'-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
50) ((2-(3'-(7-氰基-5-((6-甲基-7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
51) ((2-(3'-(7-氰基-5-((5-甲基-6-氧代-2,5-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
52) ((2-(3'-(7-氰基-5-((6-(甲基磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
53) ((2-(3'-(7-氰基-5-((6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
54) ((2-(3'-(7-氰基-5-((7-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
55) ((2-(3'-(7-氰基-5-((7-(甲基磺醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
56) ((2-(3'-(7-氰基-5-((6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
57) ((2-(3'-(5-((2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
58) ((2-(3'-(7-氰基-5-((6-(2-氟乙氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
59) ((2-(3'-(5-((6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
60) ((2-(3'-(7-氰基-5-((6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
61) ((2-(3'-(7-氰基-5-((7-環丙基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
62) ((2-(3'-(5-((6-肉桂基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
63) ((2-(3'-(7-氰基-5-((6-苯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
64) ((2-(3'-(7-氰基-5-((螺環[2.3]己烷-5-基氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
65) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3,3-二甲基環丁基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
66) ((2-(3'-(7-氰基-5-((二甲氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
67) ((2-(3'-(7-氰基-5-(((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
68) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(二甲氨基)丙基)(甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
69) ((2-(3'-(7-氰基-5-((((5-氰基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
70) ((2-(3'-(7-氰基-5-((((S)-5-氧代四氫呋喃-3-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
71) ((2-(3'-(7-氰基-5-((4,4-二甲基呱啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
72) ((2-(3'-(7-氰基-5-((2-羥基-2-甲基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
73) ((2-(3'-(7-氰基-5-((2,2-二氟-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
74) ((2-(3'-(7-氰基-5-((2-氰基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
75) ((2-(3'-(7-氰基-5-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
76) ((2-(3'-(5-((4-乙醯呱嗪-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
77) ((2-(3'-(7-氰基-5-((4-(甲基磺醯基)呱啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
78) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-氧代呱嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
79) ((2-(3'-(7-氰基-5-((4-乙基呱嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
80) ((2-(3'-(7-氰基-5-((2-甲基-3-氧代呱嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
81) ((2-(3'-(7-氰基-5-((4-氟-4-甲基呱啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
82) ((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-((3-氟-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
83) ((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-((2,2-二氧雜-2-噻-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
84) ((6-(二氟甲氧基)-2-(2,2'-二甲基-3'-(5-((6-氧代-2,5-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
85) ((2-(3'-(5-((氰基甲基)(甲基)氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
86) ((6-(二氟甲氧基)-2-(2,2'-二甲基-3'-(5-(((((S)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
87) ((6-(二氟甲氧基)-2-(2,2'-二甲基-3'-(5-((((R)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
88) ((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-((R)-3-(羥甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
89) ((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-((R)-3-(羥甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
90) ((6-(二氟甲氧基)-2-(2,2'-二甲基-3'-(5-((3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
91) ((6-(二氟甲氧基)-2-(2,2'-二甲基-3'-(5-((3-亞甲基氮雜環丁-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
92) ((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-((3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；或者
93) ((2-(3'-(5-(氮雜環丁-1-基甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
94) ((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-(((3-甲氧基環丁基)甲基)氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
95) ((6-(二氟甲氧基)-2-(2,2'-二甲基-3'-(5-((3-(甲磺醯基)環丁基)氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
96) ((2-(3'-(5-(((2,2-二氟乙基)氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
97) ((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-(((2-羥丙基)氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；
98) ((2-(3'-(5-((烯丙基氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；或者
99) ((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-((3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d] 噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d] 噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸。
本發明還提供了一種藥物組合物，其包含本發明的任何化合物和藥學上可接受的賦形劑，例如羥丙基甲基纖維素。在組合物中，所述化合物與所述賦形劑的重量比在約0.0001至約10的範圍內。
本發明還提供了式I藥物組合物在製備用於治療受試者疾病的藥物中的用途。
本發明還提供了關於上述用途的一些較佳技術解決方案。
在一些實施方案中，按此方法製備的藥物可用於治療或預防、或用於延遲或預防癌症、癌症轉移、免疫疾病的發病或進展。所述癌症是結腸癌、胃癌、甲狀腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑色素瘤、多發性黑色素瘤、腦癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌。
本發明提供了一種抑制PD-1/PD-L1相互作用的方法，所述方法包括給患者施用化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。
本發明提供了一種治療與抑制PD-1/PD-L1相互作用相關疾病的方法，所述方法包括給有需要的患者施用治療有效量的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。其中所述疾病是結腸癌、胃癌、甲狀腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑色素瘤、多發性黑色素瘤、腦癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌。
本發明提供了一種增強、刺激和/或增加患者免疫反應的方法，所述方法包括給有需要的患者施用治療有效量的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。
本發明還提供了本發明化合物或其藥物組合物用於製備藥物的用途。
在一些實施方案中，該藥物用於治療或預防癌症。
在一些實施方案中，所述癌症是結腸癌、胃癌、甲狀腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑色素瘤、多發性黑色素瘤、腦癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌。
在一些實施方案中，該藥物用作PD-1/PD-L1相互作用的抑制劑。
上述結構通式中使用的一般化學術語具有通常的含義。例如，除非另有說明，本文使用的術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。較佳的鹵素基團包括F、Cl和Br。
如本文所用，除非另有說明，否則烷基包括具有直鏈、支鏈或環狀部分的飽和單價烴基。例如，烷基自由基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、環戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基和環己基。類似地，如C
1-4烷基中的C
1-4,被定義為識別在直鏈或支鏈排列中具有1、2、3或4個碳原子的基團。
烯基和炔基包括直鏈、支鏈或環狀烯烴和炔烴。同樣地，“C
2-8烯基”和“C
2-8炔基”是指具有2、3、4、5、6、7或8個碳原子的線性或支化排列的烯基或炔基。
烷氧基是由前述直鏈、支鏈或環狀烷基形成的氧醚。
除非另有說明，本文使用的術語“芳基”是指含有碳環原子的未經取代或取代的單環或多環體系。首選芳基為單環或雙環6-10員芳香環體系。 苯基和萘基是首選芳基。最佳的芳基是苯基。
除非另有說明，本文使用的術語“雜環烷基”代表未經取代或取代的穩定的3至10員飽和單環、螺環、橋連雙環或稠合雙環體系，其由碳原子和1至3個選自N、O和S的雜原子組成。N或S雜原子可以任選地被氧化，N雜原子可以任選地被季銨化。雜環基可以連接在任何雜原子或碳原子上，從而產生穩定的結構。同樣，術語“C
3-10雜環烷基”是指具有3-10個環原子的3-10員雜環烷基，其中，一個或多個 (例如2個、3個或4個)環原子獨立地選自N、O和S。此類雜環基的實例包括但不限於氮雜環丁烷基、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、氧代呱嗪基、氧代呱啶基、氧代氮雜吡啶基、氮雜吡啶基、四氫呋喃基、二氧戊環基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫噁唑基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻嗎啉亞碸、噻嗎啉基碸和噁二唑基。
除非另有說明，本文所用的術語“雜芳基”代表未取代或取代的穩定的五或六員單環芳香環體系或未取代或取代的九員或十員苯并稠合雜芳香環體系或雙環雜芳香環體系，其由碳原子和1-4個選自N、O或S的雜原子組成，其中N或S雜原子可以地任選被氧化，N雜原子可以任選地被季銨化。雜芳基可以連接在任何雜原子或碳原子上，從而產生穩定的結構。 同樣，術語“C
5-6雜芳基”是指具有5-6個環原子的5-6員雜芳基，其中，一個或多個 (例如2個、3個或4個)環原子獨立地選自N、O和S。雜芳基的實例包括但不限於噻吩基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、吲哚基、氮雜吲哚基、吲哚唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、苯并三唑腺嘌呤基、喹啉基或異喹啉基。
術語“烯氧基”是指基團-O-烯基，其中烯基的定義如上所述。
術語“烷氧基”是指基團-0-烷基，其中烷基的定義如上所述。
術語“環烷基”是指具有3至12個碳原子的環狀飽和烷基鏈，例如環丙基、環丁基、環丁基、環丁基。
術語“取代的”是指基團中的一個或多個氫原子分別被相同的或者不同的取代基所取代。常見的取代基包括但不限於鹵素(F、Cl、Br或I)、C
1-8烷基、C
3-12環烷基、-OR
1、SR
1、=O、=S、-C(O)R
1、-C(S)R
1、=NR
1、-C(O)OR
1、-C(S)OR
1、-NR
1R
2、-C(O)NR
1R
2、氰基、硝基、-S(O)
2R
1、-OS(O
2)OR
1、-OS(O)
2R
1、-OP(O)(OR
1)(OR
2)；其中，R
1和R
2獨立地選自-H、低級烷基、低級鹵代烷基。在一些實施方案中，取代基獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、-SCH
3、-SC
2H
5、甲醛基團、-C(OCH
3)、氰基、硝基、CF
3、-OCF
3、氨基、二甲氨基、甲硫基、磺醯基和乙醯基。
本文所用的術語“組合物”旨在包括包含特定量的特定成分的產品，以及由特定量的特定成分的組合直接或間接產生的產品。 因此，包含本發明化合物作為活性成分的藥物組合物以及製備本發明化合物的方法也是本發明的一部分。 此外，化合物的一些結晶形式可以多晶型存在，並且此多晶型包括在本發明中。 另外，一些化合物可以與水 (即水合物)或常見的有機溶劑形成溶劑化物，並且此類溶劑化物也包括在本發明的範圍內。
取代烷基的實施例包括但不限於2-氨基乙基、2-羥乙基、五氯乙基、三氟甲基、甲氧基甲基、五氟乙基和呱嗪基甲基。
取代的烷氧基的實施例包括但不限於氨基甲氧基、三氟甲氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-乙氧基羰基乙氧基、3-羥基丙氧基。
本發明的化合物也可以藥學上可接受的鹽的形式存在。為了藥物應用，本發明化合物的鹽是指無毒的“藥學上可接受的鹽”。藥學上可接受的鹽的形式包括藥學上可接受的酸/陰離子或鹼/陽離子鹽。 藥學上可接受的酸/陰離子鹽一般以鹼性氮與無機酸或有機酸質子化的形式存在。 典型的有機或無機酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、草酸、聚醯胺酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、環己烷磺酸、水楊酸、糖酸或三氟乙酸。 藥學上可接受的鹼/陽離子鹽，包括但不限於，鋁鹽、鈣鹽、氯普魯卡因鹽、膽鹼、二乙醇胺鹽、乙二胺、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽。
本發明化合物的藥物前體包含在本發明的保護範圍內。通常，所述藥物前體是指很容易在體內轉化成所需化合物的功能性衍生物。因此，本發明提供的治療方法中的術語“給藥”是指施用能治療不同疾病的本發明公開的化合物，或雖未明確公開但對受試者給藥後能夠在體內轉化為本發明公開的化合物的化合物。有關選擇和製備合適藥物前體衍生物的常規方法，已記載在例如《藥物前體設計》 (Design of Prodrugs, ed.H.Bundgaard, Elsevier, 1985)這類書中。
分子中特定位置的任何取代基或變量的定義獨立於該分子中其它位置的定義。很容易理解，本領域普通技術人員可以通過現有技術手段及本發明中所述的方法來選擇本發明中的化合物的取代基或取代形式，以獲得化學上穩定且易於合成的化合物。
本發明所述化合物可能含有一個或多個不對稱中心，並可能由此產生非對映異構體和光學異構體。本發明包括所有可能的非對映異構體及其外消旋混合物、其基本上純的拆分對映異構體、所有可能的幾何異構體及其藥學上可接受的鹽。
上述式I沒有確切定義該化合物某一位置的立體結構。本發明包括式I所示化合物的所有立體異構體及其藥學上可接受的鹽。進一步地，立體異構體的混合物及分離出的特定的立體異構體也包括在本發明中。製備此類化合物的合成過程中，或使用本領域普通技術人員公知的外消旋化或差向異構化的過程中，製得的產品可以是立體異構體的混合物。
當式I所示化合物存在互變異構體時，除非特別聲明，本發明包括任何可能的互變異構體和其藥學上可接受的鹽，及它們的混合物。
當式I所示化合物及其藥學上可接受的鹽存在溶劑化物或多晶型時，本發明包括任何可能的溶劑化物和多晶型。形成溶劑化物的溶劑類型沒有特別的限定，只要該溶劑是藥理學上可以接受的。例如，水、乙醇、丙醇、丙酮等類似的溶劑都可以採用。
術語“藥學上可接受的鹽”是指從藥學上可接受的無毒的鹼或酸製備的鹽。 當本發明提供的化合物是酸時，可以從藥學上可接受的無毒的鹼，包括無機鹼和有機鹼，方便地製得其相應的鹽。從無機鹼衍生的鹽包括鋁、銨、鈣、銅 (高價和低價)、三價鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳 (高價和低價)、鉀、鈉、鋅之類的鹽。特別較佳銨、鈣、鎂、鉀和鈉的鹽。藥學上可接受的能夠衍生成鹽的無毒有機鹼包括伯胺、仲胺和叔胺，也包括環胺及含有取代基的胺，如天然存在的和合成的含取代基的胺。能夠成鹽的其他藥學上可接受的無毒有機鹼，包括離子交換樹脂以及精氨酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N',N'-二苄乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基呱啶、還原葡萄糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、哈胺、異丙胺、賴氨酸，甲基葡萄糖胺、嗎啉、呱嗪、呱啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
當本發明提供的化合物是鹼時，可以從藥學上可接受的無毒的酸，包括無機酸和有機酸，方便製得其相應的鹽。 這樣的酸包括，如，醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和對甲苯磺酸等。 較優地，檸檬酸、氫溴酸、甲酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。更優地，甲酸和鹽酸。 由於式(I)所示化合物將作為藥物應用，較佳地，使用一定純度，例如，至少為60%純度，比較合適的純度為至少75%，特別合適地純度為至少98% (%是重量比)。
本發明提供的藥物組合物包括作為活性組分的式(I)所示化合物 (或其藥學上可接受的鹽)、一種藥學上可接受的賦形劑及其他可選的治療組分或輔料。 儘管任何給定的情況下，最適合的活性組分給藥方式取決於接受給藥的特定的主體、主體性質和病情嚴重程度，但是本發明的藥物組合物包括適於口腔、直腸、局部和不經腸道 (包括皮下給藥、肌肉注射、靜脈給藥)給藥的藥物組合物。 本發明的藥物組合物可以方便地以本領域公知的單位劑型存在和藥學領域公知的任何製備方法製備。
在實踐中，根據常規的藥物混合技術，本發明式(I)所示化合物，或藥物前體，代謝物，藥學上可接受的鹽，可以作為活性組分，與藥物載體按照常規藥物混合技術緊密混合。 所述藥物載體可以採取各種各樣的形式，這取決於期望採用的給藥方式，例如，口服或注射 (包括靜脈注射)。因此，本發明的藥物組合物可以採用適於口服給藥的獨立單元，如包含預定劑量的活性組分的膠囊劑、扁囊劑或片劑。進一步地，本發明的藥物組合物可採用粉末、顆粒、溶液、水性懸浮液、非水液體、水包油型乳液，或油包水型乳液形式。 另外，除了上述提到的常見的劑型，式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽，也可以通過控釋的方式和/或輸送裝置給藥。本發明的藥物組合物可以採用任何製藥學上的方法製備。 一般情況下，這種方法包括使活性組分和組成一個或多個必要成分的載體締合的步驟。 一般情況下，所述藥物組合物經由活性組分與液體載體或精細分的固體載體或兩者的混合物經過均勻和緊密的混合製得。另外，該產品可以方便地製備成所需要的外觀。
因此，本發明的藥物組合物包括藥學上可接受的載體和式I所示化合物或其同分異構體、立體異構體、互變異構體，多晶型物、溶劑化物、其藥學上可接受的鹽、其藥物前體。式I所示化合物或其同分異構體、藥學上可接受的鹽，與其他一種或多種具有治療活性的化合物的聯合用藥也包括在本發明的藥物組合物中。
本發明採用的藥物載體可以是，例如，固體載體、液體載體或氣體載體。固體載體，包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸。液體載體，包括糖漿、花生油、橄欖油和水。 氣體載體，包括二氧化碳和氮氣。 製備藥物口服製劑時，可以使用任何製藥學上方便的介質。例如，水、乙二醇、油類、醇類、增味劑、防腐劑、著色劑等可用於口服的液體製劑如懸浮劑、酏劑和溶液劑；而載體，如澱粉類、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等可用於口服的固體製劑如散劑、膠囊劑和片劑。考慮到易於施用，口服製劑首選片劑和膠囊，在此應用固體藥學載體。 可選地，片劑包衣可使用標準的水製劑或非水製劑技術。
含有本發明化合物或藥物組合物的片劑可通過壓製或模製成型，可選地，可以與一種或多種輔助組分或輔藥一起製成片劑。 活性組分以自由流動的形式如粉末或顆粒，與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合，在適當的機器中，通過壓縮可以製得壓縮片。用一種惰性液體稀釋劑浸濕粉末狀的化合物或藥物組合物，然後在適當的機器中，通過模塑可以製得模塑片。較佳地，每個片劑含有大約0.05mg到5g的活性組分，每個扁囊劑或膠囊劑含有大約0.05mg到5g的活性組分。例如，擬用於人類口服給藥的配方包含約0.5mg到約5g的活性組分，與合適且方便計量的輔助材料複合，該輔助材料約占藥物組合物總量的5%至95％。 單位劑型一般包含約1mg到約2g的活性組分，典型的是25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
本發明提供的適用於胃腸外給藥的藥物組合物可將活性組分加入水中製備成水溶液或懸浮液。 可以包含適當的表面活性劑如羥丙基纖維素。在甘油、液態聚乙二醇，及其在油中的混合物，也可以製得分散體系。進一步地，防腐劑也可以包含在本發明的藥物組合物中用於防止有害的微生物生長。
本發明提供適用於注射的藥物組合物，包括無菌水溶液或分散體系。 進一步地，上述藥物組合物可以製備成無菌粉末形式以用於即時配製無菌注射液或分散液。 無論如何，最終的注射形式必須是無菌的，且為了易於注射，必須是易於流動的。 此外，所述藥物組合物在製備和儲存過程中必須穩定。因此，較佳地，所述藥物組合物要在抗微生物如細菌和真菌污染的條件下保存。 載體可以是溶劑或分散介質，例如，水、乙醇、多元醇 (如甘油、丙二醇、液態聚乙二醇)、植物油及其適當的混合物。
本發明提供的藥物組合物可以是適於局部用藥的形式，例如，氣溶膠、乳劑、軟膏、洗液、撒粉或其他類似的劑型。進一步地，本發明提供的藥物組合物可以採用適於經皮給藥設備使用的形式。利用本發明式(I)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽，通過常規的加工方法，可以製備這些製劑。作為一個例子，乳劑或軟膏通過加入約5wt%到10wt%的親水性材料和水，製得具有預期一致性的乳劑或軟膏。
本發明提供的藥物組合物，可以以固體為載體，適用於直腸給藥的形式。單位劑量的栓劑是最常見的劑型。適當的輔料包括本領域常用的可可脂和其他材料。栓劑可以方便地製備，首先將藥物組合物與軟化或熔化的輔料混合，然後冷卻和模具成型而製得。
除了上述提到的輔料組分外，上述製劑配方還可以包括，適當的，一種或多種附加的輔料組分，如稀釋劑、緩衝劑、調味劑、黏合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑和防腐劑 (包括抗氧化劑)等。 進一步地，其他的輔藥還可以包括調節藥物與預期接受者血液等滲壓的促滲劑。 包含式(I)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，可以製備成粉劑或濃縮液的形式。
一般情況下，治療上述所示的狀況或不適，藥物的劑量水平約為每天0.01mg/kg體重到150mg/kg體重，或者每個病人每天0.5mg到7g。例如，結腸癌，直腸癌，套細胞淋巴瘤，多發性骨髓瘤，乳腺癌，前列腺癌，膠質母細胞瘤，鱗狀細胞食管癌，脂肪肉瘤，T細胞淋巴瘤黑素瘤，胰腺癌，惡性膠質瘤或肺癌，有效治療的藥物劑量水平為每天0.01mg/kg體重到50mg/kg體重，或者每個病人每天0.5mg到3.5g。
但是，可以理解，可能需要比上述那些更低或更高的劑量。任何特定病人的具體劑量水平和治療方案將取決於多種因素，包括所用具體化合物的活性、年齡、體重、綜合健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄率、藥物聯用的情況和接受治療的特定疾病的嚴重程度。
通過下面對本發明的書面描述，這些和其他方面將變得顯而易見。
提供以下實施例以更好地說明本發明。除非另有明確說明，否則所有零件和百分比均按重量計算，所有溫度均為攝氏度。
將通過具體實施例更詳細地描述本發明。提供以下實施例用於說明性目的，並且不旨在以任何方式限制本發明。本領域技術人員將容易地認識到可以改變或修改以產生基本相同結果的各種非關鍵參數。根據本文所述的至少一種測定法，發現實施例的化合物抑制PD-1/PD-L1蛋白/蛋白相互作用的活性。
下面提供製備本發明化合物的實驗步驟。利用開放獲取製備型LCMS在Waters質量導向分餾系統上純化了一些製備的化合物。文獻中詳細描述了這些系統的基本設備設置、協議和操作控制軟體。例如，參見Blom《製備性LC-MS的雙泵柱稀釋配置》，K. Blom, J. Combi.Chem., 2002, 4, 295-301；Blom等人，《優化用於平行合成純化的製備型LC-MS的配置和方法》，J. Combi.Chem., 2003, 5, 670-83；以及Blom等人，《製備LC-MS純化：提高化合物特異性的方法優化》，J. Combi.Chem., 2004, 6, 874-883。
本文所述化合物可從商業來源獲得或通過如下所示的常規方法使用商業上可獲得的起始原料和試劑合成。實施例中使用了以下縮略語：
AcOH或HOAC：乙酸；
Ac
2O：醋酸酐；
DCM：二氯甲烷；
DMF：二甲基甲醯胺；
DDQ：2,3-二氯-5,6-二氰基對苯醌；
DMSO：二甲基亞碸；
EA：丙烯酸乙酯；
EtOAc：乙酸乙酯；
h或hrs：小時或小時；
KOAc：乙酸鉀；
MeOH：甲醇；
min：分鐘；
PE：石油醚；
Pd/C：鈀碳；
Pd(dppf)Cl
2.DCM或Pd(dppf)Cl
2CH
2Cl
2：[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)，與二氯甲烷的絡合物；
rt或RT：室溫；
SOCl
2：亞硫醯氯；
TBAI：碘化四丁基銨；
THF：四氫呋喃
TLC：製備薄層色譜法。
中間體的合成
實施例A中間體A的合成
甲基
((6-(
二氟甲氧基
)-2-(2-
甲基
-3-(4,4,5,5-
四甲基
-1,3,2-
二氧六環
-2-
基
)
苯基
)
苯并
[d]
噁唑
-5-
基
)
甲基
)-L-
脯氨酸
步驟
1
：
2,4-
二羥基
-5-
硝基苯甲酸甲酯的製備
將2,4-二羥基苯甲酸甲酯 (850 g)溶解在冰乙酸 (3.6L)和醋酸酐 (900 mL)的混合物中。將澄清溶液冷卻至10°C (冰浴)後，在1小時內添加濃硝酸 (65%) (455ml)與冰醋酸 (500ml)的混合物。淺棕色溶液升溫至15-20℃，並繼續攪拌1小時。將反應溶液倒入水 (3L)中。過濾沉澱物並用少量水沖洗。然後將粗產物倒入甲醇 (2L)中攪拌。過濾沉澱物，用少量MeOH沖洗，在真空下乾燥，得到480 g題述產物。
步驟
2 ： 5- 氨基 -2,4- 二羥基苯甲酸甲酯的製備 
將化合物A-2 (77.1 g)和10%Pd/C (11.5 g)在甲醇 (2 L)中的混合物在1.1 atm氫氣壓力下在室溫下攪拌3小時。然後通過過濾去除催化劑，用甲醇 (300 mL)洗滌固體殘留物，並在真空中去除溶劑。結果得到72g 5-氨基-2,4-二羥基苯甲酸甲酯。
步驟
3
：
2-(3-
溴
-2-
甲基苯基
)-6-
羥基苯并
[d]
噁唑
-5-
羧酸甲酯的製備
將5-氨基-2,4-二羥基苯甲酸甲酯 (A-3) (32.9 g)和3-溴-2-甲基苯甲醛 (32.5 g)在甲醇 (1 L)中的混合物在80
oC下攪拌2.5小時，然後將所得混合物減壓濃縮。向混合物中添加DCM (500 ml)，並添加DDQ (55.6 g)。將混合物在室溫下攪拌1小時。反應用DCM稀釋，用Na
2S
2O
3水溶液和NaHCO
3水溶液洗滌。有機相經硫酸鎂乾燥，過濾，濾液濃縮。粗產物通過柱層析 (PE:DCM = 1/1)純化，得到45 g 2-(3-溴-2-甲基苯基)-6-羥基苯并[d]噁唑-5-羧酸甲酯為棕色固體。
步驟
4 ： 2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-6-( 二氟甲氧基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 羧酸甲酯的製備 
向DMF (200mL)中加入2-(3-溴-2-甲基苯基)-6-羥基苯并[d]噁唑-5-羧酸甲酯 (a-4) (10.0g)、2-溴-2,2-二氟乙酸鈉 (5.46g)、Cs
2CO
3(27.09g)、KI (4.59g)、TBAI (10.22g)，混合物在100
oC下攪拌3小時。反應用DCM稀釋，用飽和NaCl溶液洗滌。粗產物經柱層析 (PE:DCM = 1/1)純化，得到5g甲基2-(3-溴-2-甲基苯基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-羧酸鹽。
步驟
5 ： (2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-6-( 二氟甲氧基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲醇的製備 
在-10℃下，向2-(3-溴-2-甲基苯基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-羧酸甲酯 (a-5) (1.30 g)的 THF (50 mL)的溶液中逐滴添加LiAlH
4的THF (2.5 M)溶液。把混合物加熱到室溫。1小時後，用1 mL H
2O和1 mL 10%NaOH溶液淬火混合物，用1 M HCl、水和鹽水洗滌。有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾，濾液濃縮。得到 (2-(3-溴-2-甲基苯基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇呈黃色固體 (1.2 g)。
步驟
6 ： 2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-6-( 二氟甲氧基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 甲醛的製備 
在10℃下，向 (2-(3-溴-2-甲基苯基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇 (a-6) (1.40 g)的乾燥四氫呋喃 (15 mL)中的溶液中，分批添加Dess-Martin (2.39 g)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。混合物通過矽藻土過濾。固體用DCM洗滌，合併濾液用碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，乾燥並濃縮。通過柱色譜法純化殘餘物 (用己烷-EtOAc以20:1到5:1的梯度洗脫)，得到2-(3-溴-2-甲基苯基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-氨基醛 (1.27 g)。
步驟
7
：
((2-(3-
溴
-2-
甲基苯基
)-6-(
二氟甲氧基
)
苯并
[d]
噁唑
-5-
基二甲基
)-L-
脯氨酸甲酯的製備
在室溫下將2-(3-溴-2-甲基苯基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-氨基甲醛 (A-7) (1.0 g)、甲基L-脯氨酸 (1.7 g)、HOAC (316mg)在甲醇中的溶液攪拌30分鐘。向混合物中添加NaBH
3CN (498 mg)，然後在60℃下加熱2小時。冷卻混合物，用DCM稀釋並用H
2O和NaCl溶液洗滌。有機相經硫酸鎂乾燥，過濾，濾液濃縮。通過柱色譜法 (DCM：MeOH=10:1)純化殘餘物，得到671 mg甲基((2-(3-溴-2-甲基苯基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基氯二甲基)-L-脯氨酸，呈白色固體。
步驟
8
：
((6-(
二氟甲氧基
)-2-(2-
甲基
-3-(4,4,5,5-
四甲基
-1,3,2-
二氧苯甲醛
-2-
基苯并
[d]
噁唑
-5-
基苯并二甲基
)-L-
脯氨酸甲酯的製備
在N
2保護下向甲基((2-(3-溴-2-甲基苯基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基-)甲基)-L-脯氨酸 (a-8) (680 mg)的1,4-二氧六環 (16.0 ml)中的溶液中添加雙 (吡那考拉托溴二硼隆) (1.20 g)、Pd(dppf)Cl
2 .DCM (100 mg)和KOAc (102 mg)。 反應混合物在100℃下加熱10小時。用30 ml H
2O稀釋，然後用DCM (90 ml x 2)萃取。合併的有機提取物用鹽水洗滌，在MgSO
4上乾燥並在真空中濃縮。用矽膠純化殘餘物 (用正己烷-EtOAc以4:1到2:1的梯度洗脫)，得到甲基((6-(二氟甲氧基)-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環-2-基氯代苯并[d]噁唑-5-基氯代甲基)-L-脯氨酸 (500 mg)。液相色譜質譜 (m/z)：543.2 (M+H)
+。
實施例1 化合物1的合成
((2-(3'-(7- 氰基 -5-)((3- 亞甲基氮雜環丁烷 -1- 基 - 甲基 - 甲基 - 甲基 - 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-6-( 二氟甲氧基 - 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 - 甲基 )-L- 脯氨酸 
化合物1
步驟
1 ： 3- 氰基 -4- 羥基 -5- 硝基苯甲酸甲酯的製備 
將3-氰基-4-羥基苯甲酸甲酯 (9 g)溶解在冰醋酸 (36 mL)和Ac
2O (10 mL)的混合物中。在將澄清溶液冷卻至10°C (冰浴)後，在1小時內添加濃硝酸 (65%) (5 mL)與冰醋酸 (10 mL)的混合物。淺棕色溶液升溫至15-20℃，並繼續攪拌1小時。將反應液倒入水 (30mL)中。過濾沉澱物並用少量水沖洗。將粗產物倒入甲醇 (20mL)中攪拌。過濾沉澱物，用少量MeOH沖洗，在真空下乾燥，得到4.7 g題述產物。
步驟
2 ： 3- 氨基 -5- 氰基 -4- 羥基苯甲酸甲酯的製備 
將化合物1-1 (8g)和10%Pd/C (1g)在THF (20ml)中的混合物在1.1atm氫氣壓力下在室溫下攪拌3小時。然後通過過濾去除催化劑，用甲醇 (25 mL)洗滌固體殘留物，並在真空中去除溶劑。結果得到6.5 g題述化合物1-2。
步驟
3
：
2-(3-
溴
-2-
甲基苯基
)-7-
氰基苯并
[d]
噁唑
-5-
羧酸甲酯的製備
將化合物1-2 (3.5 g)和3-溴-2-甲基苯甲醛 (3.5 g)在甲醇 (100 mL)中的混合物在80
oC下攪拌2.5小時。然後將所得混合物減壓濃縮。向混合物中添加DCM (60 ml)，並添加DDQ (6 g)。將混合物在室溫下攪拌1小時。反應用DCM稀釋，用Na
2S
2O
3水溶液和NaHCO
3水溶液洗滌。有機相經硫酸鎂乾燥，過濾，濾液濃縮。粗產物經柱色譜純化 (PE:DCM = 1/1)，得到4g題述化合物1-3。
步驟
4 ： 2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-5-( 羥甲基苯并 [d] 噁唑 -7- 碳腈的製備 
在-20℃下，向化合物1-3 (2.5 g)的THF (50 mL)溶液中加入 LiAlH
4,的THF(2.5 mL，2.5 M)溶液逐滴加入THF。把混合物加熱到室溫。1小時後，用1 mL H
2O、1 mL 10%NaOH溶液和3 mL H
2O淬火混合物，過濾並濃縮濾液。結果得到化合物1-4呈黃色固體 (1.5 g)。
步驟
5
：
(2-(3'-(7-
氰基
-5-(
羥甲基二苯并
[d]
噁唑
-2-
基
)-2,2'-
二甲基
-[1,1'-
聯苯
]-3-
基
)-6-(
二氟甲氧基二苯并
[d]
噁唑
-5-
基二甲基
)-L-
脯氨酸甲酯的製備
向中間體A (5 g)與1,4-二氧六環 (80 mL)/H
2O (16 mL)中的混合物中加入化合物1-4 (4.5克)、K
2CO
3(5.2 g)和Pd (dppf)Cl
2CH
2Cl
2(500 mg)。將混合物以80℃在N
2條件下攪拌12小時。將混合物倒入H
2O (100 mL)中，用EA (100 mL)萃取3次，直到原料幾乎用盡且反應停止。用鹽水洗滌有機層，無水Na
2SO
4乾燥，過濾，濃縮以得到殘留物。殘留物經矽膠柱進一步純化得到化合物1-5 (4.2g)。
步驟
6
：
((2-(3'-(5-(
氯甲基
)-7-
氰基苯并
[d]
噁唑
-2-
基
)-2,2'-
二甲基
-[1,1'-
聯苯
]-3-
基
)-6-(
二氟甲氧基
)
苯并
[d]
噁唑
-5-
基二甲基
)-L-
脯氨酸甲酯的製備
將化合物1-5 (3g)溶解於DCM (20ml)中。逐滴添加SOCl
2(2mL)並在室溫下攪拌1小時。直到原料用盡，反應停止，所得混合物減壓濃縮。結果得到3.1 g化合物1-6 (粗產物)。
步驟
7 ： ((2-(3'-(7- 氰基 -5-((3- 亞甲基氮雜環丁烷 -1- 基 - 甲基 - 甲基 - 甲基 - 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-6-( 二氟甲氧基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 - 甲基 )-L- 脯氨酸甲酯的製備 
將化合物1-6 (500 mg)、3-亞甲基氮雜環丁烷 (268 mg)、K
2CO
3(300 mg)、KI (70 mg)在CH
3CN (10 mL)中的混合物在50
oC下攪拌1.5小時。將反應液倒入H
2O (30 mL)中，用DCM (15 mL)萃取3次，直至原料幾乎用盡，反應停止。有機層用鹽水洗滌，用無水Na
2SO
4乾燥，過濾，減壓濃縮，得到粗產物。粗產物經矽膠柱 (DCM/MeOH)進一步純化得到化合物1-7 (370mg)。
步驟
8
：
((2-(3'-(7-
氰基
-5-)((3-
亞甲基氮雜環丁烷
-1-
基
-1-
甲基
-1-
基
-1-
基
-2-
噁唑基
)-2,2'-
二甲基
-1,1'-
聯苯基
)-3-
基
)-6-(
二氟甲氧基
-5-
基
-5-
基
-5-
基
-2-
基
)-L-
脯氨酸的製備
將化合物1-7 (500 mg)和LiOH (250 mg)溶解於THF (20 mL)/H
2O (5 mL)的混合物中，並在室溫下攪拌12小時。將反應溶液倒入H
2O (30 mL)中，用DCM (10 mL)/MeOH (5 mL)萃取3次。合併有機層，無水MgSO
4乾燥，過濾並減壓濃縮。粗產物經矽膠柱 (DCM/MeOH=10:1)進一步純化得到化合物1 (460mg)。
液相色譜-質譜聯用儀 (m/z)：716.3 (M+H)
+。
1H NMR (500 MHz,甲醇-d4) δ 8.23 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 7.80 – 7.70 (m, 2H), 7.52 (dt, J = 14.0, 7.7 Hz, 2H), 7.41 (ddd, J = 12.7, 7.6, 1.5 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 72.5 Hz, 1H), 4.96 (p, J = 2.4 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 12.9, 1.6 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 2.4 Hz, 4H), 3.99 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.65 (ddd, J = 11.4, 7.4, 3.7 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 2.48 (d, J = 14.6 Hz, 6H), 2.24 – 2.08 (m, 2H), 2.07 – 1.88 (m, 1H)。
實施例2 化合物2的合成
((6-( 二氟甲氧基 )-2-(3'-(5-((3- 乙基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基 )-7-( 三氟甲基 -) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -1,1'- 聯苯 )-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 )-L- 脯氨酸 
化合物2
步驟
1 ： 4- 羥基 -3- 硝基 -5- 三氟甲基苯甲酸甲酯的製備 
將4-羥基-3-(三氟甲基二苯甲酸甲酯 (4.5 g)溶解於冰醋酸 (20 mL)和氧化亞銅 (8 mL)的混合物中。將澄清溶液冷卻至10°C (冰浴)後，在1小時內添加濃硝酸 (65%) (5 mL)與冰醋酸 (6 mL)的混合物。淺棕色溶液升溫至15-20℃，並繼續攪拌1小時。將反應溶液倒入H
2O (26 mL)中。過濾沉澱物並用少量水沖洗。將粗產物倒入甲醇 (15mL)中攪拌。過濾沉澱物，用少量MeOH沖洗，在真空下乾燥，得到3 g題述產物。
步驟
2
：
3-
氨基
-4-
羥基
-5-(
三氟甲基
)
苯甲酸甲酯的製備
將化合物2-1 (18 g)和10%Pd/C (1.8 g)在甲醇 (40 mL)中的混合物在1.1 atm氫氣壓力下在室溫下攪拌5小時。然後通過過濾去除催化劑，用甲醇 (100 mL)洗滌固體殘餘物，並在真空中去除溶劑得到固體化合物1-2。
步驟
3 ： 2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-7-( 三氟甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 羧酸甲酯的製備 
將化合物1-2 (1.5 g)和3-溴-2-甲基苯甲醛 (3 g)在甲醇 (60 mL)中的混合物在65
oC下攪拌2.5小時，然後將所得混合物減壓濃縮。向混合物中添加DCM (60 ml)，並添加DDQ (4 g)。將混合物在室溫下攪拌1小時。反應用DCM稀釋，用Na
2S
2O
3水溶液和NaHCO
3水溶液洗滌。合併有機相，用硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮濾液。粗產物通過柱色譜 (PE:DCM = 2/1)純化，得到2.2 g題述化合物2-3。
步驟
4
：
(2-(3-
溴
-2-
甲基苯基
)-7-(
三氟甲基
)
苯并
[d]
噁唑
-5-
基
)
甲醇的製備
在-20℃下，向化合物2-3 (5 g)的THF (70 mL)溶液中加入 LiAlH
4的THF (5 mL，2.5 M)溶液。逐滴加入。0.5小時後，用2 mL H
2O和2 mL 10%NaOH溶液淬火混合物，用2 M HCl、水和鹽水洗滌。有機層用Na
2SO
4乾燥，過濾，濃縮濾液，得到2.5 g化合物2-4。
步驟
5
：
((6-(
二氟甲氧基
)-2-(3'-(5-(
羥甲基
)-7-(
三氟甲基二苯并
[d]
噁唑
-2-
基
)-2,2'-
二甲基
-[1,1'-
聯苯
]-3-
基二苯并
[d]
噁唑
-5-
基二甲基
)-L-
脯氨酸甲酯的製備
向中間體A (3g)與1,4-二氧六環 (40mL)/H
2O (8ml)的混合物中添加化合物2-4 (2.8g)、K
2CO
3(4g)和Pd (dppf)BCDCl
2CH
2Cl
2(50mg)。將混合物以80℃在N
2條件下攪拌12小時。將混合物倒入H
2O (30 mL)中，用DCM (40 mL)萃取3次，直到原料幾乎用盡且反應停止。用鹽水洗滌有機層，無水Na
2SO
4乾燥，過濾，濃縮以得到殘留物。殘留物經矽膠柱進一步純化得到化合物2-5 (2.9g)。
步驟
6
：
((2-(3'-(5-(
氯甲基
)-7-(
三氟甲基
)
苯并
[d]
噁唑
-2-
基
)-2,2'-
二甲基
-[1,1'-
聯苯
]-3-
基
)-6-(
二氟甲氧基
)
苯并
[d]
噁唑
-5-
基
)
甲基
)-L-
脯氨甲酯的製備
將化合物2-5 (400mg)溶於DCM (8ml)中。逐滴加入SOCl
2(1mL)並在室溫下攪拌1小時。直到原料用盡，反應停止，所得混合物在減壓下濃縮，得到426mg化合物2-6。粗產物直接用於下一步，無需進一步純化。
步驟
7
：
((6-(
二氟甲氧基
)-2-(3’-(5-((3-
乙基氮雜環丁
-1-
基
)
甲基
)-7-(
三氟甲基
)
苯并
[d]
噁唑
-2-
基
)-2,2’-
二甲基
-[1,1’-
聯苯
]-3-
基
)
苯并
[d]
噁唑
-5-
基
)
甲基
)-L-
脯氨酸甲酯的製備
將化合物2-6 (300 mg)、3-亞甲基氮雜環丁烷 (100 mg)、K
2CO
3(220 mg)在CH
3CN (10 mL)中的混合物在50
oC下攪拌5.5小時。將反應溶液倒入H
2O (10 mL)中，用DCM (15 mL)萃取3次，直至原料幾乎用盡，反應停止。有機層用鹽水洗滌，用無水Na
2SO
4乾燥，過濾，減壓濃縮，得到粗產物。粗產物經矽膠柱 (DCM/MeOH=25:1)進一步純化，得到化合物2-7 (240mg)。
步驟
8
：
((6-(
二氟甲氧基
)-2-(3'-(5-((3-
乙基氮雜環丁
-1-
基
)
甲基
)-7-(
三氟甲基
)
苯并
[d]
噁唑
-2-
基
)-2,2'-
二甲基
-[1,1’-
聯苯
]-3-
基
)
苯并
[d]
噁唑
-5-
基
)
甲基
)-L-
脯氨酸的製備
將化合物113-7 (200 mg)和LiOH (100 mg)溶解於THF (20 mL)/H
2O (5 mL)的混合物中，並在35℃下攪拌12小時。將反應液倒入H
2O (15 mL)中，用DCM (10 mL)/MeOH (3 mL)萃取3次。合併有機層，無水MgSO
4乾燥，過濾並減壓濃縮。粗產物經矽膠柱 (DCM/MeOH=10:1)進一步純化，得到化合物2 (160mg)。
液相色譜-質譜聯用儀 (m/z)：775.3 (M+H)
+。
1H NMR (500 MHz,甲醇-d4) δ 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.52 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 72.6 Hz, 1H),4.66 – 4.50 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.69 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.64 (ddd, J = 11.1, 7.1, 3.4 Hz, 1H), 3.27 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 2.15 (qd, J = 11.4, 9.6, 5.0 Hz, 2H), 2.03 – 1.88 (m, 1H), 1.61 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
以與實施例1-2類似的方式，通過不同的反應起始原料和合適的試劑製備表1的化合物。
[表1]
| 實施例編號 | 化學名稱 | 結構式 | LC-MS:(M+H) + |
| 3 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-乙炔基吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 742.3 |
| 4 | ((2-(2'-氯-3'-(7-氰基-5-((3-乙炔基吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 762.2 |
| 5 | ((2-(3'-(7-氰基-5-(((S)-3-氰基吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 743.3 |
| 6 | ((2-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-(((S)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 772.2 |
| 7 | ((2-(2'-氯-3'-(7-氰基-5-(((S)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 752.2 |
| 8 | ((2-(2'-氯-3'-(7-氰基-5-(((S)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 752.2 |
| 9 | ((2-(3'-(5-((3-乙醯吡咯烷-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 760.3 |
| 10 | ((2-(3'-(5-((3-乙醯吡咯烷-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 789.3 |
| 11 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(甲基氨基甲醯基)吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 775.3 |
| 12 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((4-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 733.3 |
| 13 | ((2-(3'-(5-((3-溴吡咯烷-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 796.2 |
| 14 | ((2-(3'-(7-氰基-5-(((S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 736.3 |
| 15 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 736.3 |
| 16 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-乙烯基吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 744.3 |
| 17 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(二氟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 768.3 |
| 18 | ((2-(3'-(5-((2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 786.3 |
| 19 | ((2-(3'-(5-((2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 730.3 |
| 20 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-氰基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨醯基 |  | 743.3 |
| 21 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨醯 |  | 734.3 |
| 22 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-氟-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 736.3 |
| 23 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 788.2 |
| 24 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-氟-3-(羥甲基)氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 752.3 |
| 25 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-甲基-3-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 843.3 |
| 26 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 772.3 |
| 27 | ((2-(3'-(5-(氮雜環丁-1-基甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 704.3 |
| 28 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-甲基氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨醯基 |  | 718.3 |
| 29 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((2-甲基氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨醯基 |  | 718.3 |
| 30 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-乙基氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 732.3 |
| 31 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-氰基氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 729.3 |
| 32 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-氟氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 722.3 |
| 33 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 736.3 |
| 34 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(二氟甲基)氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 754.3 |
| 35 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(氰亞甲基)氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 741.3 |
| 36 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-乙烯基氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 730.3 |
| 37 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-乙氧基氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 748.3 |
| 38 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-異丙氧基吖丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 762.3 |
| 39 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-甲氧基氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 734.3 |
| 40 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-丙氧基氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 762.3 |
| 41 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(甲氧基甲基)氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 748.3 |
| 42 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 748.3 |
| 43 | ((2-(3'-(5-((3-乙醯氨基氮雜環丁-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 761.3 |
| 44 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(吡啶-2-基)氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 781.3 |
| 45 | ((2-(3'-(5-((6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 746.3 |
| 46 | ((2-(3'-(5-((5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 730.3 |
| 47 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((1,1-二氟-5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 766.3 |
| 48 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((2,2-二氧雜-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 794.2 |
| 49 | ((2-(3'-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 746.3 |
| 50 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((6-甲基-7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 787.3 |
| 51 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((5-甲基-6-氧代-2,5-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 787.3 |
| 52 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((6-(甲基磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 837.3 |
| 53 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 773.3 |
| 54 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((7-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 787.3 |
| 55 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((7-(甲基磺醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 851.3 |
| 56 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 774.3 |
| 57 | ((2-(3'-(5-((2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 744.3 |
| 58 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((6-(2-氟乙氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 806.3 |
| 59 | ((2-(3'-(5-((6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 787.3 |
| 60 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 780.3 |
| 61 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((7-環丙基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 813.3 |
| 62 | ((2-(3'-(5-((6-肉桂基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 861.4 |
| 63 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((6-苯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 821.3 |
| 64 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((螺環[2.3]己烷-5-基氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 744.3 |
| 65 | ((2-(3'-(7-氰基-5-(((3,3-二甲基環丁基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 746.3 |
| 66 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((二甲氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 692.3 |
| 67 | ((2-(3'-(7-氰基-5-(((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 749.3 |
| 68 | ((2-(3'-(7-氰基-5-(((3-(二甲氨基)丙基)(甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 763.3 |
| 69 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((((5-氰基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 780.3 |
| 70 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((((S)-5-氧代四氫呋喃-3-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 748.3 |
| 71 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((4,4-二甲基呱啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 760.3 |
| 72 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((2-羥基-2-甲基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 802.3 |
| 73 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((2,2-二氟-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 808.3 |
| 74 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((2-氰基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 797.3 |
| 75 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 747.3 |
| 76 | ((2-(3'-(5-((4-乙醯呱嗪-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 775.3 |
| 77 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((4-(甲基磺醯基)呱啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 810.3 |
| 78 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-氧代呱嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 747.3 |
| 79 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((4-乙基呱嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 761.3 |
| 80 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((2-甲基-3-氧代呱嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 761.3 |
| 81 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((4-氟-4-甲基呱啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 764.3 |
| 82 | ((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-((3-氟-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 779.3 |
| 83 | ((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-((2,2-二氧雜-2-噻-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 837.2 |
| 84 | ((6-(二氟甲氧基)-2-(2,2'-二甲基-3'-(5-((6-氧代-2,5-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 816.3 |
| 85 | ((2-(3'-(5-(((氰基甲基)(甲基)氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 760.3 |
| 86 | ((6-(二氟甲氧基)-2-(2,2'-二甲基-3'-(5-(((((S)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 804.3 |
| 87 | ((6-(二氟甲氧基)-2-(2,2'-二甲基-3'-(5-(((((R)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 804.3 |
| 88 | ((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-(((R)-3-(羥甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 791.3 |
| 89 | ((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-(((3R,4R)-3-氟-4-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 793.3 |
| 90 | ((6-(二氟甲氧基)-2-(2,2'-二甲基-3'-(5-((3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 761.3 |
| 91 | ((6-(二氟甲氧基)-2-(2,2'-二甲基-3'-(5-((3-亞甲基氮雜環丁-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 759.3 |
| 92 | ((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-((3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 779.3 |
| 93 | ((2-(3'-(5-(氮雜環丁-1-基甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 747.3 |
| 94 | ((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-((((3-甲氧基環丁基)甲基)氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 805.3 |
| 95 | ((6-(二氟甲氧基)-2-(2,2'-二甲基-3'-(5-(((3-(甲磺醯基)環丁基)氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 839.2 |
| 96 | ((2-(3'-(5-(((2,2-二氟乙基)氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 771.2 |
| 97 | ((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-(((2-羥丙基)氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 765.3 |
| 98 | ((2-(3'-(5-((烯丙基氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |
 | 747.2 |
| 99 | ((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-((3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d] 噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d] 噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 813.2 |
對比實施例
對比實施例1和2基本按照WO2018119266中實施例7和實施例10所述的方式製備。通過不同的反應起始原料和合適的試劑，以與實施例1-2類似的方式製備對比實施例3和4。
[表2]
| 對照實施例編號 | 化學名稱 | 化合物結構 | LC-MS: (M+H) + |
| 1 | (2S,2'S)-1,1'-((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(6-(氰甲氧基)苯并[d]噁唑-2,5-二基))(雙(亞甲基))雙(呱啶-2-羧酸) |  | 809.3 |
| 2 | (S)-1-((7-氯-2-(3'-(7-氯-5-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸 |  | 711.2 |
| 3 | ((2-(3'-(6-(二氟甲氧基)-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 693.3 |
| 4 | ((2-(3'-(7-氰基-5-((3,3-二甲基氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸 |  | 666.3 |
PD-1/PD-L1結合試驗 (Alphascreen)
試驗在最終體積為20μL的標準黑色384孔聚苯乙烯板中進行測定。首先在二甲基亞碸中連續稀釋抑制劑，然後將其在添加其他反應組分之前添加到板孔中。試驗中二甲基亞碸的最終濃度為1%。用Echo向384反應板(6008280，PerkinElmer)中加入100 nL/孔的化合物，並以1000 rpm離心1分鐘。向384反應板中加入5μL/孔4 X PD-L1溶液，以1000 rpm離心1分鐘，並加入5μL/孔4 X PD-1溶液，以1000 rpm離心1分鐘，並在25
oC下培養15分鐘。化合物的濃度分別為300、100、33.33、11.11、3.70、1.23、0.41、0.137、0.046、0.015、0 nM。向上述384反應板中加入10μL/孔2X抗6xHis AlphaLISA受體珠和鏈黴親和素供體珠溶液 (PerkinElmer-AL356F)，以1000 rpm離心1分鐘，並在25℃黑暗中培養120分鐘。使用Envision讀取器讀取AlphaLISA訊號值。使用GraphPad Prism 8.0軟體，通過擬合對照活性百分比與抑制劑濃度對數的曲線，計算IC50。
如實施例所示，本發明的化合物顯示出以下範圍內的IC
50值：“*”代表0.1nM＜IC
50≤5nM”；“**”代表“5nM＜IC
50≤50nM”；“***”代表“IC
50＞50nM”。
表3提供了使用上述PD-1/PD-L1結合分析 (Alphascreen)獲得的實施例化合物的數據。
[表3]
| 實施例編號 | IC 50(nM) | 實施例編號 | IC 50(nM) | 實施例編號 | IC 50(nM) |
| 1 | 0.3 | 32 | * | 63 | ** |
| 2 | 7.9 | 33 | 0.3 | 64 | * |
| 3 | 14.9 | 34 | ** | 65 | ** |
| 4 | ** | 35 | ** | 66 | * |
| 5 | ** | 36 | 1.1 | 67 | ** |
| 6 | * | 37 | * | 68 | * |
| 7 | * | 38 | * | 69 | ** |
| 8 | * | 39 | * | 70 | * |
| 9 | ** | 40 | * | 71 | * |
| 10 | ** | 41 | * | 72 | * |
| 11 | ** | 42 | 5.2 | 73 | ** |
| 12 | ** | 43 | * | 74 | ** |
| 13 | * | 44 | 4.2 | 75 | * |
| 14 | 7.2 | 45 | * | 76 | ** |
| 15 | ** | 46 | 1.2 | 77 | ** |
| 16 | 6.2 | 47 | 22.4 | 78 | 13.7 |
| 17 | 15.5 | 48 | ** | 79 | * |
| 18 | * | 49 | * | 80 | ** |
| 19 | * | 50 | * | 81 | ** |
| 20 | 16.9 | 51 | * | 82 | *** |
| 21 | * | 52 | ** | 83 | ** |
| 22 | ** | 53 | * | 84 | * |
| 23 | ** | 54 | * | 85 | ** |
| 24 | 6.8 | 55 | ** | 86 | ** |
| 25 | ** | 56 | * | 87 | ** |
| 26 | *** | 57 | * | 88 | * |
| 27 | 0.3 | 58 | ** | 89 | *** |
| 28 | * | 59 | ** | 90 | 3.2 |
| 29 | * | 60 | ** | 91 | 20 |
| 30 | * | 61 | * | 92 | 28 |
| 31 | ** | 62 | ** | 93 | * |
藥代動力學測定
成年C57雌性小鼠單劑量服用以15%二甲基亞碸、10%Kolliphor
@HS 15和75%生理鹽水作為賦形劑的試驗化合物，小鼠 (n=3)口服 (灌胃)該化合物，劑量為5 mg/kg。採血時間：30分鐘，2小時，4小時。從眶後靜脈叢採集約0.1ml全血，並將其放入含有K
2-乙二胺四乙酸作為抗凝劑的試管中。全血在4°C以4000 rpm下離心10分鐘。將血漿轉移到離心管中，並在-20°C下儲存，直到進行測定。用液相色譜-串聯質譜法 (LC-MS/MS) 測定血漿樣品中受試化合物的濃度。使用Microsoft Excel 2010測定單個動物的血漿濃度-時間數據。數據如表4所示。
[表4]
| 實施例 | 劑量 (mg/kg) | 濃度 (ng/mL) | ||
| 0.5h | 2h | 4h | ||
| 對比化合物1 | 5.0 | NA | NA | NA |
| 對比化合物2 | 5.0 | 16.7 | 45.7 | 40.7 |
| 對比化合物3 | 5.0 | 20.6 | 88.5 | 44.3 |
| 1 | 5.0 | 389 | 1041 | 1247 |
| 2 | 5.0 | 274 | 942 | 2060 |
| 3 | 5.0 | 716 | 2327 | 2677 |
| 4 | 5.0 | 1193 | 2627 | 2500 |
| 5 | 5.0 | 247 | 200 | 70.0 |
| 6 | 5.0 | 193 | 659 | 656 |
| 7 | 5.0 | 208 | 578 | 553 |
| 8 | 5.0 | 247 | 492 | 403 |
| 9 | 5.0 | 493 | 1377 | 1760 |
| 13 | 5.0 | 558 | 1990 | 2403 |
| 14 | 5.0 | 258 | 613 | 692 |
| 15 | 5.0 | 117 | 384 | 559 |
| 16 | 5.0 | 535 | 1840 | 1860 |
| 17 | 5.0 | 205 | 766 | 1026 |
| 22 | 5.0 | 145 | 446 | 383 |
| 23 | 5.0 | 286 | 456 | 490 |
| 26 | 5.0 | 369 | 1088 | 912 |
| 30 | 5.0 | 190 | 784 | 809 |
| 31 | 5.0 | 284 | 256 | 107 |
| 32 | 5.0 | 132 | 369 | 372 |
| 34 | 5.0 | 132 | 235 | 404 |
| 36 | 5.0 | 231 | 589 | 682 |
| 37 | 5.0 | 138 | 420 | 348 |
| 39 | 5.0 | 233 | 500 | 620 |
| 40 | 5.0 | 135 | 351 | 276 |
| 42 | 5.0 | 259 | 420 | 313 |
| 46 | 5.0 | 68.1 | 339 | 268 |
| 47 | 5.0 | 116 | 454 | 557 |
| 71 | 5.0 | 96.6 | 242 | 295 |
| 74 | 5.0 | 234 | 211 | 103 |
| 81 | 5.0 | 107 | 340 | 406 |
| 82 | 5.0 | 323 | 1150 | 1353 |
| 85 | 5.0 | 539 | 1533 | 1623 |
| 90 | 5.0 | 106 | 507 | 727 |
| 91 | 5.0 | 666 | 1780 | 2427 |
| 92 | 5.0 | 209 | 645 | 750 |
NA=不適用，未能檢測到
如表4所示，與已知化合物例如對比化合物1及對比化合物2相比，本發明的實施例性化合物出乎意料地顯示出更好的藥代動力學性質。
NFAT測定
PD-1/PD-L1阻斷生物測定包含兩個細胞：PD-1效應細胞，即表達hPD-1和螢光素酶報告基因的Jurkat T細胞；PD-L1 aAPC/CHO-K1細胞，即表達hPD-L1並激活TCR細胞表面蛋白的CHO-K1細胞。將抗體或小分子化合物與這兩個細胞培養一段時間，用生物螢光酶試劑和化學發光法檢測產物的量，以反映抗體或小分子化合物對PD-1/PD-L1相互作用的影響。
測定緩衝液：49.5 mL RPMI-1640；0.5 mL FBS
細胞培養基：36 mL Ham's F-12；4 mL FBS
反應步驟：
1)第1天復甦PD-L1 aAPC/CHO-K1細胞，用細胞恢復培養將細胞懸浮並計數基。用細胞培養基將細胞稀釋至2.65×10
5/ml，將在384孔板中密度為6000個細胞/孔的種子細胞，培養箱中培養16-24小時；
2)用二甲基亞碸將化合物稀釋至5 mM。以5 mM溶液為第一濃度，進行3倍梯度稀釋，共9個濃度梯度，第10個濃度作為二甲基亞碸對照；
3)用測定緩衝液將陽性對照抗體阿替唑珠單抗稀釋至4μg/ml。以4μg/ml為第一濃度，進行2.5倍梯度稀釋，共9個濃度梯度，第10個濃度作為測定緩衝液對照；
4)從384孔板中吸取培養基。向384孔板中加入10μL/孔化合物，培養2小時；
5)復甦PD-1效應細胞，用細胞恢復培養基懸浮細胞並計數。用細胞培養基將細胞稀釋至8.75*10
5/ml。將密度為8000個細胞/孔的種子細胞接種到步驟4的384孔平板上，培養箱培養17小時；
6)向步驟5的384反應板中加入20μL/孔的生物螢光素酶試劑，並在25℃培養5-30分鐘。
7)使用Envision多板讀數器讀取讀取RLU (相對發光單位)值。實驗數據以化合物濃度為X值，RLU為Y值繪製。
結果表示為EC
50值，見表5。如實施例所示，本發明的化合物顯示出以下範圍內的IC
50值：“A”代表“0.1納米＜IC
50≤500nM”；“B”代表“500nM＜IC
50≤1000nM”。
[表5]
| 實施例編號 | EC 50(nM) | 實施例編號 | EC 50(nM) |
| 對比實施例3 | 4697 | 44 | 285 |
| 對比實施例4 | 3225 | 46 | 218 |
| 1 | 113 | 48 | B |
| 2 | A | 49 | 219 |
| 17 | A | 50 | 135 |
| 19 | 129 | 51 | 144 |
| 20 | B | 52 | 100 |
| 22 | B | 53 | 352 |
| 23 | B | 54 | B |
| 24 | A | 55 | 201 |
| 25 | B | 57 | A |
| 26 | B | 59 | 99 |
| 27 | 25 | 60 | B |
| 28 | 108 | 61 | A |
| 29 | 136 | 64 | B |
| 30 | 244 | 65 | A |
| 32 | A | 67 | B |
| 33 | 110 | 70 | 65.79 |
| 34 | A | 72 | B |
| 35 | 205 | 74 | B |
| 36 | 359 | 75 | 40 |
| 37 | 166 | 76 | B |
| 39 | A | 77 | B |
| 40 | A | 90 | 181 |
| 41 | 79 | 92 | B |
| 42 | B |
無。
無。
無。
Claims (30)
- 一種式(I)的化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，式(I) 其中， R 1和R 2分別獨立地選自鹵素、CN或C 1-4烷基； R 3為CN或C 1-3鹵代烷基； R 4選自-CH 2-Cy或-(CH 2) t-NR 5R 6； Cy選自
、
或
； X選自C、N、O或S； R 5和R 6分別獨立地選自H、C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 3-6雜環烷基、C 5-6芳基或C 5-6雜芳基，其中，所述C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 3-6雜環烷基、C 5-6芳基和C 5-6雜芳基可以任選地被一個或多個獨立選自R 7的取代基所取代；其中，C 3-6雜環烷基和C 5-6雜芳基可以任選地包含1、2或3個獨立選自N、S或O的雜原子； 條件是當t為1，R 1和R 2均為-CH 3，R 3為CN時；則R 5和R 6中的一個為H，另一個不為
、
、
、
、
和
； R 7選自H、鹵素、CN、-OH、-NO 2、氧代基、C 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-4鹵代烷基、C 3-6環烷基、C 3-10雜環烷基、C 5-6芳基、C 5-6雜芳基、-NR j1R j2、-NR j1C(=O)NR j1R j2、-S(O) 2R j1、-S(O) 2NR j1R j2、-S(O)R j1、-S(O)NR j1R j2、-O-C 1-4烷基或-O-C 5-6雜芳基；所述C 3-6環烷基、C 3-10雜環烷基、C 5-6芳基和C 5-6雜芳基可任選地被H、氧代基、CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-6烯基或C 1-4鹵代烷基所取代；其中，C 3-10雜環烷基和C 5-6雜芳基可以任選地包含1、2或3個獨立選自N、S或O的雜原子； R a1和R a2分別獨立地選自不存在、H、鹵素、羥基、CN、C 1-4烷基、未取代或被CN取代的C 2-6烯基、C 5-6芳基、C 5-6雜芳基、C 1-4鹵代烷基、-C 1-4烷氧基、-O-C 1-4鹵代烷基、-C 1-4烷基-OH, -C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-NR f1-C(=O)-C 1-4鹵代烷基、 -CONR d1R d2、-CO-C 1-4烷基或-NR f1-C(=O)-C 1-4烷基；其中，所述C 5-6雜芳基可以任選地包含1、2或3個獨立選自N、S或O的雜原子；或者 R a1和R a2與它們所連接的原子一起形成氧代基、C 3-6環烷基或C 3-6雜環烷基，其中所述C 3-6環烷基和C 3-6雜環烷基述可任選地被一個或多個獨立選自R e的取代基所取代；其中，C 3-6雜環烷基可以任選地包含1、2或3個獨立選自N、S或O的雜原子； R d1和R d2分別獨立地選自H或C 1-4烷基； R a3選自H、鹵素、羥基、CN、C 1-4烷基、-C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基或C 3-6雜環烷基，其中，C 3-6雜環烷基可以任選地包含1、2或3個獨立選自N、S或O的雜原子； 條件是當R 1和R 2均為-CH 3，R a3為H時；則R a1和R a2不全為-CH 3； R c1和R c2分別獨立地選自H、鹵素、羥基、氧代基、CN、C 1-6烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基、-CONR d1R d2、-CO-C 1-4烷基、-S(O) 2-C 1-4烷基、-S(O)-C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基，-O-C 1-4鹵代烷基或-C 1-4烷基-O-C 1-4烷基；或者 R c1和R c2與它們所連接的原子一起形成C 3-6環烷基或C 3-6雜環烷基，所述C 3-6環烷基和C 3-6雜環烷基可以任選地被一個或多個獨立選自R e的取代基所取代；其中，C 3-6雜環烷基可以任選地包含1、2或3個獨立選自N、S或O的雜原子； R c3選自H、鹵素、羥基、氧代基、CN、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-6炔基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基或C 3-6雜環烷基，其中，C 3-6雜環烷基可以任選地包含1、2或3個獨立選自N、S或O的雜原子； R b1和R b2分別獨立地選自H、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、 C 2-6炔基、C 2-6烯基、C 1-4烷氧基、-C 1-4烷基-OH、-CO-NR f1R f2或-CO-C 1-4烷基；或者 R b1和R b2與它們所連接的原子一起形成C 4-6環烷基或C 3-6雜環烷基，所述C 4-6環烷基和C 3-6雜環烷基可以任選地被一個或多個獨立選自R e的取代基所取代 ；其中，C 3-6雜環烷基可以任選地包含1、2或3個獨立地選自N、S或O的雜原子； R f1和R f2分別獨立地選自H或C 1-4烷基； R b5選自H、氧代基、鹵素、CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 3-6環烷基或C 3-6雜環烷基，其中，C 3-6雜環烷基可以任選地包含1、2或3個獨立選自N、S或O的雜原子； R b3選自H、氧代基、C 1-4烷基或鹵素； 條件是當R b1或R b2中的一個為H時，則另一個不為H或-CH 3； R e選自H、鹵素、羥基、氧代基、CN、-(CH 2) y-NR j1R j2、-COR j1、-NR j1R j2、-(CH 2) y-OR j1、-(CH 2) y-CONR j1R j2、-S(O) 2R j1、-S(O) 2NR j1R j2、-S(O)R j1、-S(O)NR j1R j2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、C 5-6芳基、C 5-6雜芳基、C 3-6環烷基、C 3-10雜環基，其中，所述C 5-6雜芳基和C 3-10雜環基可任選地包含1、2或3個獨立選自N、S或O的雜原子；並且C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、C 5-6芳基、C 5-6雜芳基、C 3-6環烷基、C 3-10雜環基可任選地被H、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 5-6芳基、C 5-6雜芳基、C 3-6環烷基或C 3-10雜環基所取代； R j1和R j2分別獨立地選自H、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 2-6烯基； n、t和y分別獨立地選自0、1、2或3； m選自0、1、2、3或4； k選自0、1、2、3、4或5； q選自0、1、2、3、4、5、6、7或8；另外 條件是所述化合物不是： ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-乙炔基-3-羥基氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； ((2-(3'-(7-氰基-5-((6-氧代-2,5-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； ((2-(3'-(7-氰基-5-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； ((2-(3'-(7-氰基-5-((氰基甲基)(甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； ((2-(3'-(7-氰基-5-((乙基(2-羥乙基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； ((2-(3'-(5-((雙(1-羥基丙基-2-基)氨基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸。
- 如請求項1所述之化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，所述R 5和R 6分別獨立地地選自H、C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 4-6雜環烷基、C 5-6芳基，其中，所述C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 4-6雜環烷基和C 5-6芳基任選地被一個或多個獨立選自R 7的取代基所取代。
- 如請求項1所述之化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，所述R 5和R 6分別獨立地地選自H、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 5雜環烷基、C 6芳基，其中，所述C 1-3烷基、C 3-6環烷基、C 5雜環烷基和C 6芳基任選地被一個或多個獨立選自R 7的取代基所取代。
- 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，所述R 7選自H、鹵素、CN、-OH、-NO 2、C 1-3烷基、C 2-6烯基、C 1-3鹵代烷基、C 3-6環烷基、C 3-10雜環烷基、C 5-6雜芳基、-NR j1R j2、-NR j1C(=O)NR j1R j2、-S(O) 2R j1或-O-C 1-4烷基；所述C 3-6環烷基、C 3-6雜環烷基和C 5-6雜芳基可任選地被H、氧代基、CN或C 1-3烷氧基取代。
- 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，所述R 7選自H、鹵素、CN、OH、NO 2、氧代基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 3-6環烷基、C 5-6雜環烷基、C 5-6雜芳基、-NR j1R j2，其中，所述C 3-6環烷基、C 5-6雜環烷基和C 5-6雜芳基可任選地被H、氧代基、CN或C 1-3烷氧基取代。
- 如請求項1至5中任一項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，所述R 1和R 2分別獨立地選自鹵素或C 1-4烷基。
- 如請求項1至6中任一項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，所述R 3為CN和F取代的C 1-3烷基。
- 如請求項1至7中任一項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中， 所述R a1和R a2分別獨立地選自不存在、H、鹵素、羥基、CN、C 1-4烷基、被H和/或CN取代的C 2-6烯基、C 5-6雜芳基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基、-O-C 1-3鹵代烷基、-C 1-3烷基-O-C 1-3烷基、-CONR d1R d2、-NR f1-C(=O)-C 1-3烷基或-NR f1-C(=O)-C 1-3鹵代烷基；或 所述R a1和R a2連同它們所連接的原子形成C 3-6環烷基或C 3-6雜環烷基，所述C 3-6環烷基或C 3-6雜環烷基可以任選地被一個或多個獨立選自R e的取代基所取代。
- 如請求項1至8中任一項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，所述R a1和R a2分別獨立地選自H、鹵素、羥基、CN、C 1-4烷基、C 2-6烯基、C 5-6雜芳基、C 1-4鹵代烷基、-C 1-4烷氧基、-O-C 1-3鹵代烷基、 -C 1-3烷基-O-C 1-3烷基、-CONR d1R d2或 -NR f1-C(=O)-C 1-3烷基，其中C 5-6雜芳基任選地包含一個N雜原子； 所述R a1和R a2連同它們所連接的原子形成C 3-6環烷基或C 3-6雜環烷基，所述C 3-6環烷基或C 3-6雜環烷基可以任選地被一個或多個獨立選自R e的取代基所取代。
- 如請求項1至9中任一項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，所述R a3選自H、C 1-3烷基或C 3-6雜環烷基。
- 如請求項1至10中任一項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，所述R d1和R d2分別獨立地選自H或-CH 3。
- 如請求項1至11中任一項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中， 所述R b1和R b2分別獨立地選自H、Br、C 1-4烷基、-CHF 2、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-CO-NR f1R f2或-CO-C 1-4烷基，或 所述R b1和R b2與它們所連接的原子一起形成可以任選地被一個或多個獨立選自R e的取代基所取代的C 4-6環烷基；並且 條件是當R b1或R b2中的一個為H時，則另一個不為H或-CH 3。
- 如請求項1至12中任一項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中， 所述R b1和R b2分別獨立地選自H、Br、C 1-3烷基、-CHF 2或C 2-4烯基；或者 所述R b1和R b2與它們所連接的原子一起形成可以任選地被一個或多個獨立選自R e的取代基所取代的C 6環烷基；並且 條件是當R b1或R b2中的一個為H時，則另一個不為H或-CH 3。
- 如請求項1至13中任一項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，所述R b3選自H、氧代基、-CH 3或F。
- 如請求項1至14中任一項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中， 所述R c1和R c2分別獨立地選自H、鹵素、氧代基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-S(O) 2-C 1-3烷基或-CO-C 1-3烷基；或者 所述R c1和R c2與它們所連接的原子一起形成氧代基、C 3-6環烷基或C 3-6雜環烷基，其中，所述C 3-6環烷基和C 3-6雜環烷基可以任選地被一個或多個獨立選自R e的取代基所取代。
- 如請求項1至15中任一項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中， 所述R c1和R c2分別獨立地選自H、鹵素、C 1-6烷基-S(O) 2-C 1-4烷基或-CO-C 1-4烷基，或 所述R c1和R c2與它們所連接的原子一起形成C 3-6環烷基或C 3-6雜環烷基，其中，所述C 3-6環烷基和C 3-6雜環烷基可以任選地被一個或多個獨立選自R e的取代基所取代。
- 如請求項1至16中任一項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中所述R c3選自H、鹵素、氧代基或C 1-4烷基。
- 如請求項1至17中任一項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，所述R e選自H、鹵素、羥基、氧代基、CN、-COR j1、-S(O) 2R j1、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-6烯基、C 5-6芳基、C 3-6環烷基；其中，所述C 1-4烷氧基可任選地被H或鹵素取代，所述C 2-6烯基可任選地被H或C 5-6芳基取代。
- 如請求項1至18中任一項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，所述R e選自H、鹵素、苯基、C 1-3烷基、未經取代或經鹵素取代的C 1-3烷氧基。
- 如請求項1至19中任一項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，所述R f1選自H或-CH 3。
- 如請求項1至20中任一項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，所述R f2為-CH 3。
- 如請求項1至21中任一項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，所述R j1選自H或C 1-4烷基。
- 如請求項1至22中任一項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，所述X為C或N。
- 如請求項1至23中任一項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，所述Cy選自：、
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- 如請求項1所述之化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中所述化合物是： 1) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-亞甲基氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 2) ((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-((3-乙基氮雜環丁-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 3) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-乙炔基吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 4) ((2-(2'-氯-3'-(7-氰基-5-((3-乙炔基吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 5) ((2-(3'-(7-氰基-5-(((S)-3-氰基吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 6) ((2-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-(((S)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 7) ((2-(2'-氯-3'-(7-氰基-5-(((S)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 8) ((2-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((S)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 9) ((2-(3'-(5-((3-乙醯吡咯烷-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 10) ((2-(3'-(5-((3-乙醯吡咯烷-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 11) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(甲基氨基甲醯基)吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 12) ((2-(3'-(7-氰基-5-((4-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 13) ((2-(3'-(5-((3-溴吡咯烷-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 14) ((2-(3'-(7-氰基-5-(((S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 15) ((2-(3'-(7-氰基-5-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 16) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-乙烯基吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 17) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(二氟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 18) ((2-(3'-(5-((2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 19) ((2-(3'-(5-((2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 20) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-氰基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨醯基； 21) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨醯； 22) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-氟-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 23) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 24) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-氟-3-(羥甲基)氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 25) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-甲基-3-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 26) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 27) ((2-(3'-(5-(氮雜環丁-1-基甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 28) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-甲基氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨醯基； 29) ((2-(3'-(7-氰基-5-((2-甲基氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨醯基； 30) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-乙基氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 31) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-氰基氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 32) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-氟氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 33) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 34) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(二氟甲基)氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 35) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(氰亞甲基)氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 36) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-乙烯基氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 37) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-乙氧基氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 38) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-異丙氧基吖丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 39) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-甲氧基氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 40) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-丙氧基氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 41) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(甲氧基甲基)氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 42) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 43) ((2-(3'-(5-((3-乙醯氨基氮雜環丁-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 44) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(吡啶-2-基)氮雜環丁-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 45) ((2-(3'-(5-((6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 46) ((2-(3'-(5-((5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 47) ((2-(3'-(7-氰基-5-((1,1-二氟-5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 48) ((2-(3'-(7-氰基-5-((2,2-二氧雜-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 49) ((2-(3'-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 50) ((2-(3'-(7-氰基-5-((6-甲基-7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 51) ((2-(3'-(7-氰基-5-((5-甲基-6-氧代-2,5-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 52) ((2-(3'-(7-氰基-5-((6-(甲基磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 53) ((2-(3'-(7-氰基-5-((6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 54) ((2-(3'-(7-氰基-5-((7-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 55) ((2-(3'-(7-氰基-5-((7-(甲基磺醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 56) ((2-(3'-(7-氰基-5-((6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 57) ((2-(3'-(5-((2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 58) ((2-(3'-(7-氰基-5-((6-(2-氟乙氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 59) ((2-(3'-(5-((6-乙醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 60) ((2-(3'-(7-氰基-5-((6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 61) ((2-(3'-(7-氰基-5-((7-環丙基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 62) ((2-(3'-(5-((6-肉桂基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 63) ((2-(3'-(7-氰基-5-((6-苯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 64) ((2-(3'-(7-氰基-5-((螺環[2.3]己烷-5-基氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 65) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3,3-二甲基環丁基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 66) ((2-(3'-(7-氰基-5-((二甲氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 67) ((2-(3'-(7-氰基-5-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 68) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-(二甲氨基)丙基)(甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 69) ((2-(3'-(7-氰基-5-((((5-氰基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 70) ((2-(3'-(7-氰基-5-((((S)-5-氧代四氫呋喃-3-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 71) ((2-(3'-(7-氰基-5-((4,4-二甲基呱啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 72) ((2-(3'-(7-氰基-5-((2-羥基-2-甲基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 73) ((2-(3'-(7-氰基-5-((2,2-二氟-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 74) ((2-(3'-(7-氰基-5-((2-氰基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 75) ((2-(3'-(7-氰基-5-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 76) ((2-(3'-(5-((4-乙醯呱嗪-1-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 77) ((2-(3'-(7-氰基-5-((4-(甲基磺醯基)呱啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 78) ((2-(3'-(7-氰基-5-((3-氧代呱嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 79) ((2-(3'-(7-氰基-5-((4-乙基呱嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 80) ((2-(3'-(7-氰基-5-((2-甲基-3-氧代呱嗪-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 81) ((2-(3'-(7-氰基-5-((4-氟-4-甲基呱啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 82) ((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-((3-氟-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 83) ((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-((2,2-二氧雜-2-噻-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 84) ((6-(二氟甲氧基)-2-(2,2'-二甲基-3'-(5-((6-氧代-2,5-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 85) ((2-(3'-(5-((氰基甲基)(甲基)氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 86) ((6-(二氟甲氧基)-2-(2,2'-二甲基-3'-(5-(((((S)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 87) ((6-(二氟甲氧基)-2-(2,2'-二甲基-3'-(5-((((R)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 88) ((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-((R)-3-(羥甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 89) ((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-((R)-3-(羥甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 90) ((6-(二氟甲氧基)-2-(2,2'-二甲基-3'-(5-((3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 91) ((6-(二氟甲氧基)-2-(2,2'-二甲基-3'-(5-((3-亞甲基氮雜環丁-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 92) ((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-((3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；或者 93) ((2-(3'-(5-(氮雜環丁-1-基甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 94) ((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-(((3-甲氧基環丁基)甲基)氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 95) ((6-(二氟甲氧基)-2-(2,2'-二甲基-3'-(5-(((3-(甲磺醯基)環丁基)氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 96) ((2-(3'-(5-(((2,2-二氟乙基)氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 97) ((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-(((2-羥丙基)氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸； 98) ((2-(3'-(5-((烯丙基氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸；或者 99) ((6-(二氟甲氧基)-2-(3'-(5-((3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并[d] 噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d] 噁唑-5-基)甲基)-L-脯氨酸。
- 一種藥物組合物，包含請求項1至25中任一項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物；及至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。
- 一種如請求項26所述之藥物組合物或如請求項1至25中任一項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物用於製備藥劑之用途。
- 如請求項27所述之用途，其中，所述藥劑用於治療或預防癌症。
- 如請求項28所述之用途，其中，所述癌症為結腸癌、胃癌、甲狀腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑色素瘤、多發性黑色素瘤、腦癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌。
- 如請求項27所述之用途，其中，所述藥劑用作PD-1/PD-L1相互作用的抑制劑。
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