TW201629022A - 三環化合物及其在藥物中的應用 - Google Patents

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吳俊文
張英俊
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Abstract

本發明涉及三環化合物及其在藥物中的應用，具體地，本發明揭露了一類新型之與FXR結合並用作調節FXR活性的三環化合物或新型之與FXR結合並用作調節FXR活性的三環化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物以及藥學上可接受的鹽或前藥，並作為用於治療FXR介導的疾病和/或病症的藥物中的用途。本發明進一步揭露了含有本發明化合物的藥物組合物和使用本發明化合物或其藥物組合物治療FXR介導的疾病和/或病症的方法。

Description

三環化合物及其在藥物中的應用
本發明涉及與FXR結合並用作FXR調節劑的三環化合物及其藥物組合物，以及所述化合物和組合物在製備用於治療FXR介導的疾病和/或病症的藥物中的用途。
法尼醇X受體(FXR)是核激素受體超家族中的一員，主要在肝臟、腎臟和腸中表達(Seol等，Mol.Endocrinol(1995),9：72-85；Forman等，Cell(1995),81：687-693)。它以與維他命A酸X受體(RXR)的異源二聚體的形式發揮作用，與靶基因啟動子中的回應元件結合來調節基因轉錄。FXR-RXR異源二聚體以最高親合力與反向重複-1(IR-1)回應元件結合，其中結合共有受體(consensus receptor)的六聚物被一個核苷酸分開。FXR是相關過程的一部分，FXR被膽汁酸(膽固醇代謝的終產物)啟動(Makishima等，Science(1999),284：1362-1365；Parks等，Science(1999),284：1365-1368；Wang等，MoI.Cell.(1999),3：543-553)，所述的膽汁酸用於抑制膽固醇的分解代謝(Urizar等，(2000)J.Biol.Chem.275：39313-393170)。
FXR是膽固醇動態平衡、甘油三酯合成以及脂肪生成的關鍵調節子(Crawley,Expert Opinion Ther.Patents(2010),20：1047-1057)。除了治療血脂異常、肥胖、維生素D-相關疾病、腸道疾病、藥物導致的副作用以及肝炎外(Crawley, Expert Opinion Ther.Patents(2010),20：1047-1057)，FXR相關的適應症還包括肝膽疾病、慢性肝炎、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、膽汁淤積、肝纖維化、肝硬化、乙型肝炎、代謝性疾病、脂代謝疾病、碳水化合物代謝疾病、心血管代謝疾病、動脈粥樣硬化、II型糖尿病和糖尿病併發症(Frank G.Schaap等，Journal of Medicinal Chemistry(2005), 48：5383-5402)。
充當FXR調節劑的小分子化合物已經在下列出版物中公開：WO2000/037077、WO2003/015771、WO2004/048349、WO2007/076260、WO2007/092751、WO2007/140174、WO2007/140183、WO2008/051942、WO2008/157270、WO2009/005998、WO2009/012125、WO2009/149795、WO2008/025539、WO2008/025540、WO2012/087520、WO2012/087521、WO2012/087519、WO2013/007387和WO2015/036442。R.C.Buijsman等綜述了更多的小分子FXR調節劑(R.C.Buijsman等，Curr.Med.Chem.(2005),12,1017-1075)。
雖然FXR調節劑的開發已經有了一定的進展，但是提高的空間仍非常巨大。本發明的目的是提供一類新的作為FXR調節劑的新型三環化合物，它們具有優於已知FXR調節劑的生物活性和藥代動力學特性。
本發明提供一種化合物，或其藥物組合物，其與FXR(或NR1H4受體)結合並充當FXR(或NR1H4受體)的調節劑。本發明進一步涉及所述化合物或其用於製備藥劑的用途，該藥劑透過所述化合物結合FXR核受體來治療疾病和/或病症。本發明又進一步描述了所述化合物的合成方法。本發明的化合物顯示出改善的生物活性及藥代動力學的優勢。
具體地說：一方面，本發明涉及一種化合物，其為如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥，
其中：X為N、CH或；D環為五元雜芳環或五元雜環；L為鍵、-(CR3R4)f-、-(CR3R4)f-O-、-(CR3R4)f-NH-或-(CR3R4)f-S(=O)t-；R為稠合三環基或稠合雜三環基，其中R任選地被1、2、3、4或5個相同或不同的R8所取代；各R1獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、硝基、氰基、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基、雜環基、烯基、炔基、烷氨基、烷氧基、芳基或雜芳基；R2為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、硝基、氰基、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、羥基烷基、雜環基、烷氨基或烷氧基；各R3和R4獨立地為氫、氘、C1-4烷基、F、Cl、Br、I或C1-4鹵代烷基；各R8獨立為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、硝基、氨基、氨基烷基、烷氨基、烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基、環烷基氧基、烯基、炔基、芳基、鹵素取代的芳基、芳基烷基、氧代(=O)、-L1-C(=O)OR15、-L1-S(=O)tR16、-O-L2-C(=O)OR15、-O-L2-S(=O)tR16、-C(=O)NR17R18、-C(=O)N(R17)S(=O)2R16、-C(=NR17)NR17R18、-C(=O)N(R17)-L3-S(=O)2OR15、-C(=O)N(R17)C(=O)OR15、-C(=O)N(R17)-L3-C(=O)OR15、氰基、雜環基或雜芳基，或連接在同一個碳原子上的兩個R8和與之相連的碳原子一起獨立任選地形成環烷基或雜環基，或相鄰的兩個環原子上的兩個R8與環原子一起獨立任選地形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各R8獨立任選地被一個或多個R19所取代； 各R15獨立地為氫、氘、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、環烷基、雜環基或芳基；各R16獨立地為氫、氘、羥基、氨基、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基或-NR17R18；各R17和R18獨立地為氫、氘、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、環烷基、雜環基或芳基，或R17、R18和與之相連的氮原子一起獨立任選地形成雜環基或雜芳基；各L1獨立地為鍵、-C(=O)-、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基或C2-6亞炔基；各L2獨立地為C1-6亞烷基、C2-6亞烯基或C2-6亞炔基；各L3獨立地為鍵或C1-4亞烷基；n為0、1、2、3或4；各f獨立地為0、1或2；各t獨立地為0、1或2；其中，R1、R2、R3、R4、R8、R15、R16、R17、R18、L1、L2和L3中所述的各羥基、氨基、烷基、羥基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵代烷基、烷氨基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基氧基、鹵代烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵素取代的芳基、芳基烷基、C1-4鹵代烷基、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基和C1-4亞烷基，獨立任選地被R9單取代或相同或不同的多取代；各R9和R19獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、氰基、氧代(=O)、羥基、烷基、烷氨基、氨基、芳基、雜環基、雜芳基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基或鹵代烷基。
一些實施例中，L為鍵、-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-CH2-O-、-CH2-NH-、-CH2-S-或-CH2-S(=O)2-。
一些實施例中，各R1獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、C3-6環烷基、C2-9雜環基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C6-10芳基或C1-9雜芳基；R2為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6環烷基、C1-6羥基烷基、C2-9雜環基、C1-6烷氨基或C1-6烷氧基； 其中，R1和R2中所述的各羥基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C2-9雜環基、C6-10芳基和C1-9雜芳基，獨立任選地被R9單取代或相同或不同的多取代；其中，R9各具有如本發明所述的含義。
另一些實施例中，各R1獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3鹵代烷氧基、C3-6環烷基、C2-9雜環基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、C6-10芳基或C1-9雜芳基；R2為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C3-6環烷基、C1-3羥基烷基、C2-9雜環基、C1-3烷氨基或C1-3烷氧基；其中，R1和R2中所述的各羥基、氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C2-9雜環基、C6-10芳基和C1-9雜芳基，獨立任選地被R9單取代或相同或不同的多取代；其中，R9各具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，各R8獨立為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、硝基、氨基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基、C1-4羥基烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷基氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、鹵素取代的C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、氧代(=O)、-L1-C(=O)OR15、-L1-S(=O)tR16、-O-L2-C(=O)OR15、-O-L2-S(=O)tR16、-C(=O)NR17R18、-C(=O)N(R17)S(=O)2R16、-C(=NR17)NR17R18、-C(=O)N(R17)-L3-S(=O)2OR15、-C(=O)N(R17)C(=O)OR15、-C(=O)N(R17)-L3-C(=O)OR15、氰基、C2-9雜環基或C1-9雜芳基，或連接在同一個碳原子上的兩個R8和與之相連的碳原子一起獨立任選地形成C3-6環烷基或C2-9雜環基，或相鄰的兩個環原子上的兩個R8與環原子一起獨立任選地形成C3-6環烷基、C2-9雜環基、C6-10芳基或C1-9雜芳基，其中各R8獨立任選地被一個或多個R19所取代；各R15獨立地為氫、氘、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、 C1-6鹵代烷基、C3-6環烷基、C2-9雜環基或C6-10芳基；各R16獨立地為氫、氘、羥基、氨基、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C3-6環烷基、C2-9雜環基、C6-10芳基或-NR17R18；各R17和R18獨立地為氫、氘、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C3-6環烷基、C2-9雜環基或C6-10芳基，或R17、R18和與之相連的氮原子一起獨立任選地形成C2-9雜環基或C1-9雜芳基；其中，R8、R15、R16、R17和R18中所述的各羥基、氨基、C1-6烷基、C1-4羥基烷基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基氧基、C1-6鹵代烷氧基、鹵素取代的C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C2-9雜環基、C6-10芳基和C1-9雜芳基，獨立任選地被R9單取代或相同或不同的多取代；各R9和R19獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、氰基、氧代(=O)、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、氨基、C6-10芳基、C2-9雜環基、C1-9雜芳基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷基。
一些實施例中，式(I)所示的化合物中，為以下子結構式之一： 其中，各R和R2具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，本發明涉及具有如式(II)所示的化合物，或式(II)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥， 其中，X、各R1、R和R2具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，本發明涉及具有如式(IV)所示的化合物，或式(IV)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥， 其中，D環為五元雜芳環；E1和E4各自獨立地為C或N；E2和E3各自獨立地為C、CH、N、NH、O或S；R20和R21各自獨立地為氫、C1-2烷基、C1-2鹵代烷基，或者R20、R21和與之相連的碳原子一起獨立任選地形成C3-6環烷基；其中，R具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，本發明涉及具有如式(V)所示的化合物，或式(V)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥， 其中，R具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，R為以下子結構式之一： 其中，R所代表的各子結構式獨立任選地被1、2、3、4或5個相同或不同的R8所取代；各T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8、T9、T10、T11、T12、T13和T14獨立地為CH、或N；Y1為鍵、-O-、-S(=O)t-、-NR5-、-NR5-C(=O)-、-C(=O)-NR5-、-S(=O)t-NR5-、-NR5-S(=O)t-、-(CR6R7)y-或-C(=O)-；各Y2和Y3獨立地為鍵、-O-、-S(=O)t-、-NR5-、-CR6R7-、-(CR6R7)y-或-C(=O)-，或者Y2與Y3連接形成-CR6=CR7-；其中，-(CR6R7)y-中的-CR6R7-可獨立任選地被-O-、-S(=O)t-或-NR5-替換；y為0、1、2、3或4；各R5獨立地為氫、氘、烷基、氨基烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基、鹵素取代的芳基或芳基烷基；各R6和R7獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、氰基、羥基、羥基烷基、烷 基、烷氨基、氨基烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵代烷基、芳基、鹵素取代的芳基或芳基烷基，或R6、R7和與之相連的碳原子一起獨立任選地形成環烷基或雜環基；其中，各R8和t具有如本發明所述的含義。
另外一些實施例中，各R5獨立地為氫、氘、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6鹵代烷基、C3-6環烷基、C2-9雜環基、C6-10芳基、鹵素取代的C6-10芳基或C6-10芳基C1-6烷基；各R6和R7獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、氰基、羥基、C1-6羥基烷基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6鹵代烷基、C6-10芳基、鹵素取代的C6-10芳基或C6-10芳基C1-6烷基，或R6、R7和與之相連的碳原子一起獨立任選地形成C3-6環烷基或C2-9雜環基。
另外一些實施例中，各R5獨立地為氫、氘、C1-3烷基、C1-3氨基烷基、C1-3鹵代烷基、C3-6環烷基、C2-6雜環基、苯基或苄基；各R6和R7獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、氰基、羥基、C1-3烷基、C1-4羥基烷基、C1-3烷氨基、C1-3氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、C1-3鹵代烷基、苯基或苄基，或R6、R7和與之相連的碳原子一起獨立任選地形成C3-6環烷基或C2-6雜環基。
另外一些實施例中，R為以下子結構式之一： 其中，R所代表的各子結構式獨立任選地被1、2、3、4或5個相同或不同的R8所取代；各T1、T2、T5、T6和T7獨立地為CH、或N；各R8、t、Y1、Y2、Y3、R6和R7具有如本發明所述的含義。
另外一些實施例中，R為以下子結構式之一： 其中，R所代表的各子結構式獨立任選地被1、2、3、4或5個相同或不同的R8所取代；所述各R8具有如本發明所述的含義。
在另外一些實施例中，各R8獨立為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、硝基、氨基、C1-3氨基烷基、C1-3烷氨基、C1-3烷基、C1-4羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷基、C1-3鹵代烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷基氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、鹵素取代的C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、氧代(=O)、-C(=O)OR15、-S(=O)tR16、-C(=O)NR17R18、-C(=O)N(R17)S(=O)2R16、-C(=O)NH-C1-4亞烷基-S(=O)2OR15、-C(=O)NH-C1-4亞烷基-C(=O)OR15、氰基、三氮唑基或四氮唑基，或連接在同一個碳原子上的兩個R8和與之相連的碳原子一起獨立任選地形成C3-6環烷基或C2-9雜環基，或相鄰的兩個環原子上的兩個R8與環原子一起獨立任選地形成C3-6環烷基、C2-9雜環基、C6-10芳基或C1-9雜芳基，其中各R8獨立任選地被一個或多個R19所取代；各R15為氫、氘、C1-4烷基、C1-4氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、C3-6環烷基、C1-6雜環基或C6-10芳基；各R16為氫、氘、羥基、氨基、C1-4烷基、C1-4氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、C3-6環烷基、C2-6雜環基、C6-10芳基或-NR17R18；各R17和R18獨立地為氫、氘、C1-4烷基、C1-4氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3鹵代烷基、C3-6環烷基、C2-6雜環基或C6-10芳基；各R19具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，各R1獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、二甲氨基、二氟甲基、三氟甲基、三級丁基氧基、二氟甲基氧基、三氟甲基氧基、環丙基、環氧乙烷基、苯基、萘基、惡唑基、吡唑基或噻唑基；R2為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、二甲氨基、二氟甲基、三氟甲基、三級丁基氧基、二氟甲基氧基、三氟甲基氧基、甲氧基甲基、異丙基氧基甲基、三級丁基氧基甲基、環丙基、環丁基、環氧乙烷基或吡咯烷基。
在另外一些實施例中，各R8獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、硝基、氨基、氧代(=O)、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-COOH、-C(=O)O-C1-4烷基、-C(=O)NHS(=O)2-C1-4烷基、-C(=O)NHS(=O)2-苯基、-C(=O)NH-C1-4亞烷基-S(=O)2OH、-C(=O)NH-C1-4亞烷基-C(=O)OH、-S(=O)2NH2、-S(=O)2OH、-S(=O)2-C1-2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)N(CH3)2、氰基、三氮唑基或四氮唑基。
一方面，本發明涉及藥物組合物，該藥物組合物，包含本發明式(I)、(II)、(IV)或(V)所述的化合物，或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它們的前藥，及其藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或它們的組合。
一方面，本發明涉及式(I)、(II)、(IV)或(V)所述的化合物或其藥物組合物在製備用於防護、處理、治療或減輕患者FXR介導的疾病的藥物的用途。
其中一些實施例是，本發明所述的FXR介導的疾病為心腦血管疾病、與血脂異常相關的疾病、肥胖、代謝症候群、過度增殖性疾病、纖維化、炎性疾病或肝膽相關的疾病。
其中一些實施例是，本發明所述的心腦血管疾病包括動脈粥樣硬化、急性心肌梗塞、靜脈閉塞性疾病、門靜脈高血壓、肺動脈高血壓、心臟衰竭、周圍組織動脈阻塞性疾病(PAOD)、性功能障礙、中風或血栓形成。
其中一些實施例是，本發明所述的肥胖和代謝症候群包括胰島素抗性、高血糖、高胰島素血症、血液中脂肪酸或甘油水準的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、高膽固醇血症、X綜合症、糖尿病併發症、動脈粥 樣硬化、高血壓、急性貧血、中性粒細胞減少、血脂異常、II型糖尿病、糖尿病性腎病、糖尿病性神經病變、糖尿病視網膜病、血脂障礙或糖尿病和體重指數異常高的合併病症。
其中一些實施例是，本發明所述的過度增殖性疾病包括肝細胞癌，結腸腺瘤、息肉病，結腸腺癌，乳腺癌，膜腺癌，巴特氏食管癌和其它形式的胃腸道或肝臟腫瘤性疾病。
其中一些實施例是，本發明所述的纖維化、炎性疾病和與肝膽相關的疾病包括非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、膽汁淤積、肝纖維化、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、進行性家族性膽汁淤積(PFIC)、囊性纖維化、藥物引起的膽管損傷、肝硬化、乙型肝炎、皮脂腺病、酒精導致的肝硬化、膽道阻塞、膽石病、結腸炎、新生兒黃疸、核黃症預防或腸道細菌過度生長。
另一方面，本發明涉及式(I)、(II)、(IV)或(V)所包含的化合物的製備、分離和純化的方法。
前面所述內容只概述了本發明的某些方面，但並不限於這些方面。這些方面及其他的方面的內容將在下面作更加具體完整的描述。
定義和一般術語
本發明將會把確定的具體化的內容所對應的文獻詳細列出，實施例都伴隨有結構式和化學式的圖解。本發明有預期地涵蓋所有的選擇餘地、變體和同等物，這些可能像申請專利範圍所定義的那樣包含在現有發明領域。所屬領域的技術人員將識別許多類似或等同於在此所描述的方法和物質，這些可以應用於本發明的實踐中。本發明絕非限於方法和物質的描述。有很多文獻和相似的物質與本發明申請相區別或抵觸，其中包括但絕不限於術語的定義、術語的用法、描述的技術、或像本發明申請所控制的範圍。
本發明將應用以下定義除非其他方面表明。根據本發明的目 的，化學元素根據元素週期表，CAS版本和化學藥品手冊，75，thEd，1994來定義。另外，有機化學一般原理見"Organic Chemistry," Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：1999,and "March's Advanced Organic Chemistry," by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York：2007，因此所有的內容都融合了參考文獻。
術語「包含」為開放式表達，即包括本發明所指明的內容，但並不排除其他方面的內容。
像這裡所描述的化合物可以任選地被一個或多個取代基所取代，如本發明中的通式化合物，或者像實施例裡面特殊的例子、子類、和本發明所包含的一類化合物。應瞭解「任選取代的」這個術語與「取代或非取代的」這個術語可以交換使用。一般而言，術語「任選地」不論是否位於術語「取代的」之前，表示所給結構中的一個或多個氫原子被具體取代基所取代。除非其他方面表明，一個任選的取代基團可以有一個取代基在基團各個可取代的位置進行取代。當所給出的結構式中不只一個位置能被選自具體基團的一個或多個取代基所取代，那麼取代基可以相同或不同地在各個位置取代。其中所述的取代基可以是，但並不限於氫、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、氧代(=O)、羥基、烷基、羥基烷基、烷氨基、氨基烷基、鹵代烷氧基、環烷基、氨基、芳基、雜環基、雜芳基、烯基、炔基、環烷基氧基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷基、-COOH、-亞烷基-C(=O)O-烷基、-亞烷基-S(=O)2-烷基、-亞烷基-S(=O)2-氨基、-S(=O)2-烷基、-S(=O)2-氨基、-S(=O)2OH、-O-亞烷基-C(=O)O-烷基、-O-亞烷基-S(=O)2-烷基、-O-亞烷基-S(=O)2-氨基、-O-亞烷基-S(=O)2OH、-C(=O)NH2、-C(=O)NH-烷基、-C(=O)N(烷基)-烷基、-C(=O)NHS(=O)2-烷基、-C(=O)NHS(=O)2-氨基、-C(=O)NHS(=O)2OH、-N(R17)C(=O)NR17R18、-OC(=O)R16、-N(鹵代烷基)-烷基、-N(烷基)-S(=O)2-烷基、-NHS(=O)2-烷基、-NHS(=O)2-鹵代烷基、-N(烷基)S(=O)2-鹵代烷基、-N(烷基)S(=O)2-烷氨基、-NHC(=O)-烷基、-NHC(=O)-鹵代烷基、-N(烷基)C(=O)-鹵代烷基、-N(烷基)C(=O)-烷氨基、-N(烷基)C(=O)O-烷基、-NHC(=O)O-烷基、-NHC(=O)O-鹵代烷基、-N(烷基)C(=O)O-鹵代烷基、-N(烷基)C(=O)O-氨基烷基、-NHC(=O)-NH2、-NHC(=O)NH-(烷基)、-NHC(=O)NH(鹵代烷基)、-NHC(=O)N(烷基)-烷基、-OC(=O)-烷基、-OC(=O)-氨基、-OC(=O)-烷氨基、 -OC(=O)-氨基烷基、-OC(=O)-烷氧基、-C(=O)N(烷基)S(=O)2-烷基、-C(=O)N(烷基)S(=O)2-氨基、-C(=O)NH-S(=O)2OH、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NH-烷基、-C(=NH)N(烷基)-烷基、-C(=N-烷基)-NH2、-C(=O)NH-亞烷基-S(=O)2OH、-C(=O)NHC(=O)OH、-C(=O)NHC(=O)O-烷基、-C(=O)N(烷基)C(=O)O-烷基、-C(=O)NH-亞烷基-C(=O)OH和-C(=O)NH-亞烷基-C(=O)O-烷基，等等，其中，R16、R17、和R18具有如本發明所述的含義。
本發明使用的術語「烷基」包括1-20個碳原子，或1-10個碳原子，或1-6個碳原子，或1-4個碳原子，或1-3個碳原子，或1-2個碳原子飽和直鏈或支鏈的單價烴基，其中烷基可以獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。烷基基團更進一步的實例包括但並不限於甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)、異丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)、正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)、異丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)、二級丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)、三級丁基(t-Bu，-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、正庚基和正辛基等等。術語「烷基」和其首字「烷」在此處使用，都包含直鏈和支鏈的飽和碳鏈。術語「亞烷基」在此處使用，表示從直鏈或支鏈飽和碳氫化物消去兩個氫原子得到的飽和二價烴基，這樣的實例包括但並不限於亞甲基、亞乙基和亞異丙基等等。
術語「烯基」表示2-12個碳原子，或2-8個碳原子，或2-6個碳原子，或2-4個碳原子直鏈或支鏈的一價烴基，其中至少一個位置為不飽和狀態，即一個C-C為sp2雙鍵，其中烯基的基團可以獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代，包括基團有「反」、「正」或「E」「Z」的定位， 其中具體的實例包括但並不限於乙烯基(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)和烯丁基(-CH2CH2CH=CH2)等等。
術語「炔基」表示2-12個碳原子，或2-8個碳原子，或2-6個碳原子，或2-4個碳原子直鏈或支鏈的一價烴基，其中至少一個位置為不飽和狀態，即一個C-C為sp三鍵，其中炔基基團可以獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代，具體的實例包括但並不限於乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。
術語「雜原子」表示一個或多個O、S、N、P和Si，包括C，N，S和P任何氧化態的形式；一級、二級、三級胺和四級銨鹽的形式；或者雜環中氮原子上的氫被取代的形式，例如，N(像3,4-二氫-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)；或雜環中的-CH2-被氧化，形成-C(=O)-的形式。
術語「鹵素」是指F、Cl、Br或I。
在本發明中所使用的術語「不飽和的」表示部分含有一個或多個不飽和度。
本發明中所使用的術語「烷氧基」或「烷基氧基」，涉及到烷基，像本發明所定義的，透過氧原子連接到主要的碳鏈上，一些實施例中，烷氧基為C1-4烷氧基；這樣的實例包括但並不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。並且所述烷氧基可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
本發明中所使用的術語「烷氧基烷基」表示烷基可以被一個或多個烷氧基所取代，烷氧基和烷基具有如本發明所述的含義。一些實施例中，烷氧基烷基為C1-6烷氧基C1-6烷基。另一些實施例中，烷氧基烷基為C1-3烷氧基C1-3烷基。所述的「烷氧基烷基」可以獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語「鹵代烷基」、「鹵代烯基」和「鹵代烷基氧基」表示烷基，烯基或烷基氧基可以被一個或多個鹵素原子所取代的情況，一些實施例中，鹵代烷基為鹵代C1-6烷基。另一些實施例中，鹵代烷基為鹵代C1-3烷基。一些實施例中，鹵代烷基氧基或鹵代烷氧基為鹵代C1-6烷基氧基或鹵代C1-6烷氧基。另一些實施例中，鹵代烷基氧基或鹵代烷氧基為鹵代C1-3烷基氧基或鹵代C1-3烷氧 基。這樣的實例包括但並不限於三氟甲基、2-氯-乙烯基、2,2-二氟乙基和三氟甲氧基等。所述的「鹵代烷基」、「鹵代烯基」和「鹵代烷基氧基」基團可以獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語「烷基氨基」，或「烷氨基」包括「N-烷基氨基」和「N,N-二烷基氨基」，其中氨基團分別獨立地被一個或兩個烷基基團所取代。其中一些實施例是，烷基氨基是C1-6烷基氨基或(C1-6烷基)氨基基團。另外一些實施例是，烷基氨基是C1-3烷基氨基或(C1-3烷基)氨基基團。這樣的實例包括但並不限於N-甲氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基和N,N-二乙氨基等等。所述的烷氨基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語「環烷基」表示含有3-12個碳原子的，單價或多價的飽和單環、雙環或三環碳環體系，但絕不包含芳香環。在一實施方案中，環烷基包含3-12個碳原子；在另一實施方案中，環烷基包含3-8個碳原子；在又一實施方案中，環烷基包含3-6個碳原子。這樣的實例包括但並不限於環丙基、環丁基、環戊基和環己基等。所述環烷基基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語「環烷基氧基」表示環烷基透過氧原子連接到主要的碳鏈上，環烷基具有如本發明所述的含義。
術語「雜環基」和「雜環」在此處可交換使用，都是指包含3-12個環原子的飽和或部分不飽和的單環、雙環或三環，絕不包含芳香環，其中至少一個環原子為雜原子。除非另外說明，雜環基可以是碳基或氮基，雜原子具有如本發明所述的含義。雜環基的實例包括但不限於：環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、1,3-二氧環戊基、二硫環戊基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氫噻喃基、呱啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、呱嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高呱嗪基、高呱啶基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氧氮雜卓基、二氮雜卓基、硫氮雜卓基和2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基。雜環基中-CH2-基團被-C(=O)-取代的實例包括但不限於：2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-呱啶酮基、3,5-二氧代呱啶基和嘧啶二酮基。雜環基中硫原子被氧化的實例包括但不限於環丁碸基和1,1-二氧代硫代嗎啉基。 所述的雜環基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
在一實施方案中，雜環基為4-7個原子組成的雜環基，實例包括但不限於：氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、1,3-二氧環戊基、二硫環戊基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氫噻喃基、呱啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、呱嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高呱嗪基、高呱啶基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氧氮雜卓基、二氮雜卓基和硫氮雜卓基。雜環基中-CH2-基團被-C(=O)-取代的實例包括但不限於：2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-呱啶酮基、吡啶-2(1H)-酮基、3,5-二氧代呱啶基和嘧啶二酮基。雜環基中硫原子被氧化的實例包括但不限於環丁碸基和1,1-二氧代硫代嗎啉基。所述的4-7個原子組成的雜環基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
在另一實施方案中，雜環基為4個原子組成的雜環基，實例包括但不限於：氮雜環丁基、氧雜環丁基和硫雜環丁基。所述的4個原子組成的雜環基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
在另一實施方案中，雜環基為5個原子組成的雜環基，實例包括但不限於：吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、1,3-二氧環戊基和二硫環戊基。雜環基中-CH2-基團被-C(=O)-取代的實例包括但不限於2-氧代吡咯烷基和氧代-1,3-噻唑烷基。雜環基中硫原子被氧化的實例包括但不限於，環丁碸基。所述的5個原子組成的雜環基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
在另一實施方案中，雜環基為6個原子組成的雜環基，實例包括但不限於：四氫吡喃基、二氫吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氫噻喃基、呱啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、呱嗪基、二噁烷基、二噻烷基和噻噁烷基。雜環基中-CH2-基團被-C(=O)-取代的實例包括但不限於2-呱啶酮基、3,5-二氧代呱啶基和嘧啶二酮基。雜環基中硫原子被氧化的實例包括但不限於，1,1-二氧代硫代嗎啉基。所述的6個原子組成的雜環基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
還在一實施方案中，雜環基為7-12個原子組成的雜環基，實例包括但不限於：2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基。所述的7-12個原子組成的雜環基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語「芳基」表示含有6-14個環原子，或6-12個環原子，或6-10個環原子的單環、雙環和三環的碳環體系，其中，至少一個環是芳香族的，其中每一個環包含3-7個原子組成的環，且有一個或多個附著點與分子的其餘部分相連。術語「芳基」可以和術語「芳香環」交換使用。芳基基團的實例可以包括苯基、萘基和蒽。所述芳基基團可以獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語「芳基烷基」表示烷基基團被一個或多個芳基基團所取代，其中烷基和芳基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括但並不限於苯甲基和苯乙基。
術語「雜芳基」表示含有5-12個環原子，或5-10個環原子，或5-6個環原子的單環、雙環和三環體系，其中至少一個環體系是芳香環，且至少一個環體系包含一個或多個雜原子，其中每一個環包含5-7個原子組成的環，且有一個或多個附著點與分子其餘部分相連。術語「雜芳基」可以與術語「雜芳環」或「雜芳族化合物」交換使用。所述雜芳基基團任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。在一實施方案中，5-10個原子組成的雜芳基包含1、2、3或4個獨立選自O、S和N的雜原子，其中氮原子可以被進一步氧化。
雜芳基基團的實例包括但並不限於：呋喃基、咪唑基(如N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、異噁唑基、惡唑基(如2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、吡咯基(如N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、吡啶基、嘧啶基(如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、噠嗪基、噻唑基(如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、四唑基(如5-四唑基)、三唑基、噻吩基(如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡唑基、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的雙環，但絕不限於這些雙環：苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,3-苯並二噁茂基、吲哚啉基、異喹啉基(如1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)、咪唑並[1,2-a] 吡啶基、吡唑並[1,5-a]吡啶基、吡唑並[1,5-a]嘧啶基、咪唑並[1,2-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶基和[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶基，等等。
術語「氨基烷基」包括被一個或多個氨基所取代的C1-10直鏈或支鏈烷基基團。其中一些實施例是，氨基烷基是被一個或多個氨基基團所取代的C1-6烷基，這樣的實例包括但並不限於：氨甲基、氨乙基、氨丙基、氨丁基和氨己基。所述氨基烷基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語「羥基烷基」表示烷基基團被一個或多個羥基基團所取代，其中烷基基團具有本發明所述的含義。這樣的實例包含，但並不限於羥甲基、羥乙基和1,2-二羥基乙基等等。
術語「鹵素取代的芳基」表示芳基基團可以被一個或多個相同或不同的鹵素原子所取代，其中，鹵素和芳基具有如本發明所述的含義。這樣的實例包括但並不限於：氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、氯苯基、二氯苯基、三氯苯基、溴苯基、三溴苯基、二溴苯基、氟氯苯基、氟溴苯基、氯溴苯基等。所述鹵素取代的芳基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語「亞烷基」表示從飽和的直鏈或支鏈烴基中去掉兩個氫原子所得到的飽和的二價烴基基團。除非另外詳細說明，亞烷基基團含有1-12個碳原子。所述亞烷基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。在一實施方案中，亞烷基基團含有1-6個碳原子；在另一實施方案中，亞烷基基團含有1-4個碳原子；在又一實施方案中，亞烷基基團含有1-3個碳原子；還在一實施方案中，亞烷基基團含有1-2個碳原子。這樣的實例包括亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)和亞異丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。
術語「亞烯基」表示從亞烷基中去掉兩個氫原子所得到的不飽和的二價烴基基團。除非另外詳細說明，亞烯基基團含有1-12個碳原子。所述亞烯基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。在一實施方案中，亞烯基基團含有1-6個碳原子；在另一實施方案中，亞烯基基團含有1-4個碳原子；在又一實施方案中，亞烯基基團含有1-3個碳原子；還在一實施方案中，亞烷基基團含有1-2個碳原子。這樣的實例包括但不限於亞乙烯基 (-CH=CH-)和亞丙烯基(-CH2CH=CH-)等等。
術語「亞炔基」表示含有2-12個碳原子的直鏈或支鏈二價烴基，其中至少有一個不飽和位點，即有一個碳-碳sp三鍵，其中，所述亞炔基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。在一實施方案中，亞炔基基團包含2-8個碳原子；在另一實施方案中，亞炔基基團包含2-6個碳原子；在又一實施方案中，亞炔基基團包含2-4個碳原子。亞炔基基團的實例包括但並不限於亞乙炔基(-C≡C-)等等。
術語「稠合三環」、「稠合三環基」，表示單價或多價的三環並環體系，如式(a)所示，環A與環B共用一個單鍵或雙鍵，環B與環C共用一個單鍵或雙鍵。稠合三環的三個環可各自獨立地含有五個、六個、七個、八個、九個或十個環原子。稠合三環體系整體可以具有芳香性也可以不具有芳香性，這樣的體系可以包含獨立的或共軛的不飽和狀態，其中稠合三環中的每一個環獨立地是飽和或部分飽和的非芳香性碳環，也可以是芳香性環。稠合三環的實例包括但不限於10,11-二氫-5H-二苯並[a,d][7]輪烯等。並且所述稠合三環基可以獨立任選地被一個或多個本發明所述取代基所取代。
術語「稠合雜三環基」、「稠合雜三環」表示單價或多價的三環並環體系，其中至少一個環原子為雜原子，其中雜原子選自O、S、N、P和Si，包括C、N、S和P任何氧化態的形式；一級、二級、三級胺和四級銨鹽的形式；或者雜環中氮原子上的氫被取代的形式；或環中的-CH2-被氧化，形成-C(=O)-的形式。除非另外說明，稠合雜三環基可以是碳基或氮基。稠合雜三環體系整體可以具有芳香性也可以不具有芳香性，其中稠合雜三環中的每一個環獨立地是芳香性環也可以是飽和或部分飽和的非芳香性環。稠合雜三環體系可以是具有10-16個環原子的三環體系，可以是[5,5,6]、[5,6,6]、[6,5,6]、[6,6,6]、[6,7,6]、[6,7,5]、[5,7,6]、或[6,8,6]體系。稠合雜三環中的實例包括但不限於10,11-二氫二苯並[b,f]惡庚因、10,11-二氫苯並[6,7]惡庚因並[3,2-b]吡啶、10,11-二氫苯並[6,7]惡庚因並[2,3-c]吡啶、10,11-二氫苯並[6,7]惡庚因並[2,3-b]吡啶、11H- 二苯並[b,f][1,4]氧硫雜卓-10,10-二氧化物、11H-二苯並[b,f][1,4]氧硫雜卓、11H-二苯並[b,f][1,4]氧硫雜卓-10-氧化物、10,11-二氫苯並[6,7]惡庚因並[2,3-d]嘧啶、5,6-二氫苯並[6,7]惡庚因並[2,3-c]噠嗪、10,11-二氫苯並[6,7]惡庚因並[2,3-b]吡嗪、9,10-二氫吡唑並[5,1-b]吡啶並[2,3-f][1,3]氧氮雜卓、10,11-二氫惡庚因並[3,2-b：6,7-b']二吡啶、10H-苯並[6,7][1,4]氧硫雜卓並[3,2-b]吡啶-11,11-二氧化物、6H-苯並[6,7][1,4]氧硫雜卓並[3,2-c]吡啶-5,5-二氧化物、6H-苯並[6,7][1,4]氧硫雜卓並[3,2-b]吡啶-5,5-二氧化物、10,11-二氫二苯並[b,f]硫雜卓-5,5-二氧化物、9,10-二氫苯並[f]吡唑並[5,1-b][1,3]氧氮雜卓、1,2,3,4,6,11,12,12a-八氫苯並[e]吡啶[1,2-a]吖庚因、吩惡噻-10,10-二氧化物、10,11-二氫二苯並[b,f][1,4]氧氮雜卓、6,11-二氫二苯並[b,e]硫雜卓-5,5-二氧化物、10,11-二氫-5H-苯並[4,5]環庚烯並[1,2-b]吡啶、6,7-二氫-5H-苯並[7,8]惡辛因並[3,2-b]吡啶、10,11-二氫惡庚因並[3,2-b：7,6-c']二吡啶、10,11-二氫苯並[6,7]惡庚因並[3,2-c]吡啶、10,11-二氫二苯並[b,f]硫雜卓-5-氧化物、1,4-二氫苯並吡喃[4,3-c]吡唑、二苯並[b,f]惡庚因、苯並[6,7]惡庚因[3,2-b]吡啶。稠合雜三環中-CH2-基團被-C(=O)-替代的實例包括但不限於11,12-二氫苯並[e]吡啶並[1,2-a]吖庚因-4(6H)-酮、二苯並[b,f]惡庚因-10(11H)-酮、5H-苯並[5,6]環庚烯並[1,2-c]吡啶-11(6H)-酮、10,11-二氫-5H-苯並[4,5]環庚烯並[1,2-b]吡啶-5-酮、二苯並[b,e]硫雜卓-11(6H)-酮-5,5-二氧化物、10,11-二氫-5H-二苯並[a,d][7]輪烯5-酮、苯並[6,7]惡庚因[3,2-b]吡啶-11(10H)-酮等等。並且所述稠合雜三環基可以獨立任選地被一個或多個本發明所述取代基所取代。
像本發明所描述的，一個鍵連接到一個環上的中心位置代表該鍵在該環上任何合理連結的位置都可以連結。例如，式(b)，一個鍵連接到G環上的中心位置代表該鍵可在G環上任何可能被連結的位置進行連結，如式(c)、式(d)和式(e)所示。
另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本文中通篇採用的描述方式「各...和...獨立地為」、「...和...各自獨立地為」和「...和... 分別獨立地為」可以互換，應做廣義理解，其既可以是指在不同基團中，相同符號所表達的具體選項之間互相不影響，也可以表示在相同的基團中，相同符號所表達的具體選項之間互相不影響。例如，式(f)和式(g)兩者之間各T1的具體選項互相之間不受影響；同時，在同一結構式，如式(h)，多個R1的具體選項相互之間不受影響；多個n的具體選項相互之間不受影響。
除非其他方面表明，本發明所描述的結構式包括所有的同分異構形式(如對映異構、非對映異構、幾何異構或構型異構)：例如含有不對稱中心的R、S構型、雙鍵的(Z)、(E)異構體和(Z)、(E)的構型異構體。因此，本發明的化合物的單個立體化學異構體或其對映異構體、非對映異構體、幾何異構體或構型異構體的混合物都屬於本發明的範圍。
除非其他方面表明，本發明所描述的結構式和所述的化合物包括所有的同分異構形式(如對映異構、非對映異構、幾何異構或構型異構)、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽和前藥。因此，本發明的化合物的單個立體化學異構體、對映異構體、非對映異構體、幾何異構體、構型異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽和前藥的化合物也屬於本發明的範圍。另外，除非其他方面表明，本發明所描述的化合物的結構式包括一個或多個不同的原子的富集同位素。
「代謝產物」是指本發明所述的具體的化合物或其藥學上可接受的鹽、類似物或衍生物在體內透過代謝作用所得到的產物，其在體內或體外表現出與式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物類似的活性。一個化合物的代謝產物可以透過所屬領域公知的技術來進行鑑定，其活性可以透過如本發明所描述的那樣採用試驗的方法進行表徵。這樣的產物可以是透過給藥化合物經過氧化、還原、水解、醯氨化、脫醯氨作用、酯化、脫脂作用、或酶裂解等等方法得到。相應地，本發明包括化合物的代謝產物，包括將本發明的化合物與哺乳動物充分接觸一段時間所產生的代謝產物。
本發明中立體化學的定義和慣例的使用通常參考以下文獻：S. P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。本發明的化合物可以包含不對稱中心或手性中心，因此存在不同的立體異構體。本發明的化合物所有的立體異構形式，包括但絕不限於非對映體、對映異構體、阻轉異構體和它們的混合物，如外消旋混合物，組成了本發明的一部分。很多有機化合物都以光學活性形式存在，即它們有能力旋轉平面偏振光的平面。在描述光學活性化合物時，首碼D、L或R、S用來表示分子手性中心的絕對構型。首碼d、l或(+)、(-)用來命名化合物平面偏振光旋轉的符號，首碼(-)或l是指化合物是左旋的，首碼(+)或d是指化合物是右旋的。這些立體異構體的化學結構是相同的，但是它們的立體結構不一樣。特定的立體異構體可以是對映體，異構體的混合物通常稱為對映異構體混合物。50：50的對映體混合物被稱為外消旋混合物或外消旋體，這可能導致化學反應過程中沒有立體選擇性或立體定向性。術語「外消旋混合物」和「外消旋體」是指等摩爾的兩個對映異構體的混合物，缺乏光學活性。
術語「互變異構體」或「互變異構的形式」是指不同能量的結構的同分異構體可以透過低能障互相轉化。例如質子互變異構體(即質子移變的互變異構體)包括透過質子遷移的互變，如酮式-烯醇式和亞胺-烯胺的同分異構化作用。原子價(化合價)互變異構體包括重組成鍵電子的互變。
本發明所使用的「藥學上可接受的鹽」是指本發明化合物的有機鹽和無機鹽。藥學上可接受的鹽在所屬領域是為我們所熟知的，如文獻：S.M.Berge et al.,describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,66：1-19,1977.所記載的。藥學上可接受的無毒的酸形成的鹽包括但並不限於：與氨基基團反應形成的無機酸鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、高氯酸鹽；有機酸鹽，如乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、丙二酸鹽；或透過書籍文獻上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學上可接受的鹽包括：己二酸鹽、蘋果酸鹽、2-羥基丙酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、重硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊基丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖 酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。透過適當的鹼得到的鹽包括鹼金屬，鹼土金屬，銨和N+(C1-4烷基)4的鹽。本發明也擬構思了任何所包含N的基團的化合物所形成的四級銨鹽。水溶性或油溶性或分散產物可以透過四級銨化作用得到。可以形成鹽的鹼金屬或鹼土金屬包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。藥學上可接受的鹽進一步包括適當的、無毒的銨，四級銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物、氫氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本發明的「水合物」是指溶劑分子是水所形成的締合物。
本發明的「溶劑化物」是指一個或多個溶劑分子與本發明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括但並不限於：水、異丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞碸、乙酸乙酯、乙酸、氨基乙醇。
本發明的「酯」是指含有羥基的式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物形成體內可水解的酯。這樣的酯是例如在人或動物體內水解產生母體醇的藥學上可接受的酯。含有羥基的式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物體內可水解的酯的基團包括但不限於：磷酸基、乙醯氧基甲氧基、2,2-二甲基丙醯氧基甲氧基、烷醯基、苯甲醯基、苯乙醯基、烷氧基羰基、二烷基氨基甲醯基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲醯基等。
本發明的「氮氧化物」是指當化合物含幾個胺官能團時，可將1個或大於1個的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊實例是二級胺的N-氧化物或含氮雜環氮原子的N-氧化物。可用氧化劑例如過氧化氫或過酸(例如過氧羧酸)處理相應的胺形成N-氧化物(參見Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience，第4版，Jerry March,pages)。尤其是N-氧化物可用L.W.Deady的方法製備(Syn.Comm.1977,7,509-514)，例如在惰性溶劑(例如二氯甲烷中)，使胺化合物與間-氯過氧苯甲酸(MCPBA)反應。
本發明所使用的術語「前藥」，代表一個化合物在體內轉化為式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示的化合物。這樣的轉化受前體藥物在 血液中水解或在血液或組織中經酶轉化為母體結構的影響。本發明前體藥物類化合物可以是酯，在現有的發明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類、脂肪族(C1-24)酯類、醯氧基甲基酯類、碳酸酯、氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發明裡的一個化合物包含羥基，即可以將其醯化得到前體藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經母體上的羥基磷酸化得到的。關於前體藥物完整的討論可以參考以下文獻：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,J.Rautio et al,Prodrugs：Design and Clinical Applications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。
術語「保護基團」或「Pg」是指一個取代基與別的官能團起反應的時候，通常用來阻斷或保護特殊的功能性。例如「氨基的保護基團」是指一個取代基與氨基基團相連來阻斷或保護化合物中氨基的功能性，合適的氨基保護基團包括乙醯基、三氟乙醯基、二級丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBZ)和9-芴亞甲氧羰基(Fmoc)等等。相似地，「羥基保護基團」是指羥基的取代基用來阻斷或保護羥基的功能性，合適的保護基團包括甲基、甲氧基甲基、乙醯基和甲矽烷基等等。「羧基保護基團」是指羧基的取代基用來阻斷或保護羧基的功能性，一般的羧基保護基包括-CH2CH2SO2Ph、氰基乙基、2-(三甲基矽烷基)乙基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、2-(對甲苯磺醯基)乙基、2-(對硝基苯磺醯基)乙基、2-(二苯基膦基)乙基、和硝基乙基等等。對於保護基團一般的描述可參考文獻：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005.
本文所用的術語「治療有效量」是指足以獲得所述作用的式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物的量。因此，用於治療FXR介導的病症的式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物的治療有效量將是足以治療FXR介導的病症的量。
本文所用的術語「血脂異常」是指血液中脂質和脂蛋白方面的 異常或者脂質和脂蛋白的量異常以及由這類異常所產生的、造成的、加重的或與這類異常相伴的疾病狀態(參見Dorland’s Illutrated Medical Dictionary，第29版，W.B.Saunders PublishingCompany，紐約，NY)。在本文所用的血脂異常的定義內所包括的疾病狀態包括高脂血症、高甘油三酯血症(hypertriglyceremia)、低血漿HDL、高血漿LDL、高血漿VLDL、肝膽汁鬱積和高膽固醇血症。
本文所用的術語「與血脂異常相關的疾病」包括但不限於動脈粥樣硬化、血栓形成、冠狀動脈病、中風和高血壓的疾病，與血脂異常相關的疾病還包括代謝性疾病如肥胖、糖尿病、抗胰島素性以及其併發症。本文所用的術語「膽汁淤積」是指其中來自肝的膽汁的流動受阻的任何病症，可以是肝內的(即，發生在肝內)或肝外的(即，發生在肝外)。
本文所用的「肝纖維化」包括由於任何原因造成的肝纖維化，包括但不限於病毒誘導的肝纖維化如由乙型肝炎和丙型肝炎造成的肝纖維化；由於與酒精(酒精性肝病)、藥物化合物、氧化應激、癌症放療或工業化學品接觸造成的肝纖維化；和諸如原發性膽汁性肝硬化、脂肪肝、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎、囊性纖維化、血色素沉著病和自身免疫性肝炎等疾病造成的肝纖維化。
本文所用的「非酒精性脂肪肝(NAFLD)」是一種與胰島素抵抗相關的代謝疾病，包括單純性脂肪肝(SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪性肝纖維化和肝硬化。
本文所用的「FXR調節劑」是指直接與FXR結合並調節FXR活性的物質，包括FXR激動劑、FXR部分激動劑和FXR拮抗劑。
本文所用的「FXR激動劑」是指直接與FXR結合並上調FXR活性的物質。
除非本文另有說明或者上下文清楚地有相反含義，否則本文所用的術語「一個」、「一種」、「該」以及本發明的上下文中(尤其是在申請專利範圍的上下文中)所使用的類似術語可以被解釋為既包括單數，又包括複數。
本發明化合物的描述
本發明提供一種化合物，或其藥物組合物，其與FXR(或NR1H4受體)結合並充當FXR(或NR1H4受體)調節劑。本發明進一步涉及所 述化合物或其用於製備藥劑的用途，該藥劑透過用所述化合物結合本發明所述的FXR核受體來治療疾病和/或病症。本發明又進一步描述了合成所述化合物的方法。本發明的化合物顯示出改善的生物活性及藥代動力學的優勢。
本發明涉及一種化合物，其為如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥， 其中，各R1、n、X、D、L、R2和R具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，X為N、CH或。
一些實施例中，D環為五元雜芳環或五元雜環。
一些實施例中，L為鍵、-(CR3R4)f-、-(CR3R4)f-O-、-(CR3R4)f-NH-或-(CR3R4)f-S(=O)t-；R3、R4、t和f具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，R為稠合三環基或稠合雜三環基，其中R任選地被1、2、3、4或5個相同或不同的R8所取代；各R8具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，各R1獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、硝基、氰基、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基、雜環基、烯基、炔基、烷氨基、烷氧基、芳基或雜芳基；R1獨立任選地被R9單取代或相同或不同的多取代；各R9具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，R2為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、硝基、氰基、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、羥基烷基、 雜環基、烷氨基或烷氧基；R2獨立任選地被R9單取代或相同或不同的多取代；各R9具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，各R3和R4獨立地為氫、氘、C1-4烷基、F、Cl、Br、I或C1-4鹵代烷基；R3和R4獨立任選地被R9單取代或相同或不同的多取代；各R9具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，各R8獨立為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、硝基、氨基、氨基烷基、烷氨基、烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基、環烷基氧基、烯基、炔基、芳基、鹵素取代的芳基、芳基烷基、氧代(=O)、-L1-C(=O)OR15、-L1-S(=O)tR16、-O-L2-C(=O)OR15、-O-L2-S(=O)tR16、-C(=O)NR17R18、-C(=O)N(R17)S(=O)2R16、-C(=NR17)NR17R18、-C(=O)N(R17)-L3-S(=O)2OR15、-C(=O)N(R17)C(=O)OR15、-C(=O)N(R17)-L3-C(=O)OR15、氰基、雜環基或雜芳基，或連接在同一個碳原子上的兩個R8和與之相連的碳原子一起獨立任選地形成環烷基或雜環基，或相鄰的兩個環原子上的兩個R8與環原子一起獨立任選地形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各R8獨立任選地被一個或多個R19所取代；各R15獨立地為氫、氘、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、環烷基、雜環基或芳基；各R16獨立地為氫、氘、羥基、氨基、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基或-NR17R18；各R17和R18獨立地為氫、氘、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、環烷基、雜環基或芳基，或R17、R18和與之相連的氮原子一起獨立任選地形成雜環基或雜芳基；各L1獨立地為鍵、-C(=O)-、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基或C2-6亞炔基；各L2獨立地為C1-6亞烷基、C2-6亞烯基或C2-6亞炔基；各L3獨立地為鍵或C1-4亞烷基；R8、R15、R16、R17、R18、L1、L2和L3獨立任選地被R9單取代或相同或不同的多取代；各R9和各R19具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，n為0、1、2、3或4。
一些實施例中，各f獨立地為0、1或2。
一些實施例中，各t獨立地為0、1或2。
一些實施例中，各R9獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、氰基、氧代(=O)、羥基、烷基、烷氨基、氨基、芳基、雜環基、雜芳基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基或鹵代烷基。
一些實施例中，各R19獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、氰基、氧代(=O)、羥基、烷基、烷氨基、氨基、芳基、雜環基、雜芳基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基或鹵代烷基。
一些實施例中，L為鍵、-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-CH2-O-、-CH2-NH-、-CH2-S-或-CH2-S(=O)2-。
一些實施例中，各R1獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、C3-6環烷基、C2-9雜環基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C6-10芳基或C1-9雜芳基；R2為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6環烷基、C1-6羥基烷基、C2-9雜環基、C1-6烷氨基或C1-6烷氧基；其中，R1和R2中所述的各羥基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C2-9雜環基、C6-10芳基和C1-9雜芳基，獨立任選地被R9單取代或相同或不同的多取代；各R9具有如本發明所述的含義。
另一些實施例中，各R1獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3鹵代烷氧基、C3-6環烷基、C2-9雜環基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、C6-10芳基或C1-9雜芳基；R2為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C3-6環烷基、C1-3羥基烷基、C2-9雜環基、C1-3烷氨基或C1-3烷氧基；其中，R1和R2中所述的各羥基、氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3 羥基烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C2-9雜環基、C6-10芳基和C1-9雜芳基，獨立任選地被R9單取代或相同或不同的多取代；各R9具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，各R8獨立為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、硝基、氨基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基、C1-4羥基烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷基氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、鹵素取代的C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、氧代(=O)、-L1-C(=O)OR15、-L1-S(=O)tR16、-O-L2-C(=O)OR15、-O-L2-S(=O)tR16、-C(=O)NR17R18、-C(=O)N(R17)S(=O)2R16、-C(=NR17)NR17R18、-C(=O)N(R17)-L3-S(=O)2OR15、-C(=O)N(R17)C(=O)OR15、-C(=O)N(R17)-L3-C(=O)OR15、氰基、C2-9雜環基或C1-9雜芳基，或連接在同一個碳原子上的兩個R8和與之相連的碳原子一起獨立任選地形成C3-6環烷基或C2-9雜環基，或相鄰的兩個環原子上的兩個R8與環原子一起獨立任選地形成C3-6環烷基、C2-9雜環基、C6-10芳基或C1-9雜芳基，其中各R8獨立任選地被一個或多個R19所取代；各R15獨立地為氫、氘、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C3-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C3-6環烷基、C2-9雜環基或C6-10芳基；各R16獨立地為氫、氘、羥基、氨基、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C3-6環烷基、C2-9雜環基、C6-10芳基或-NR17R18；各R17和R18獨立地為氫、氘、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C3-6環烷基、C2-9雜環基或C6-10芳基，或R17、R18和與之相連的氮原子一起獨立任選地形成C2-9雜環基或C1-9雜芳基；其中，R8、R15、R16、R17和R18中所述的各羥基、氨基、C1-6烷基、C1-4羥基烷基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基氧基、C1-6鹵代烷氧基、鹵素取代的C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C2-9雜環基、C6-10芳基和C1-9雜芳基，獨立任選地被R9單取代或相同或不同的多取代；各R9和R19具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，各R9獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、氰基、氧代(=O)、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、氨基、C6-10芳基、C2-9雜環基、C1-9 雜芳基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷基。
一些實施例中，各R19獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、氰基、氧代(=O)、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、氨基、C6-10芳基、C2-9雜環基、C1-9雜芳基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷基。
一些實施例中，式(I)所示的化合物中，為以下子結構式之一： 其中，R和R2具有本發明所述的含義。
在一些實施例中，本發明涉及具有如式(III)所示的化合物，或式(III)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥， 其中，各R1、R2、R、L和X具有本發明所述的含義。
在一些實施例中，本發明涉及具有如式(II)所示的化合物，或式(II)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥， 其中，各R1、R2、R和X具有本發明所述的含義。
在一些實施例中，本發明涉及具有如式(IIIa)所示的化合物，或式(IIIa)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥， 其中，各R1、R和X具有本發明所述的含義。
在一些實施例中，本發明涉及具有如式(IIIb)所示的化合物，或式(IIIb)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥， 其中，R2、R和X具有本發明所述的含義。
在一些實施例中，本發明涉及具有如式(IIIc)所示的化合物，或式(IIIc)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧 化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥， 其中，各R1和R具有本發明所述的含義。
在一些實施例中，本發明涉及具有如式(IIId)所示的化合物，或式(IIId)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥， 其中，R2和R具有本發明所述的含義。
一些實施例中，本發明涉及具有如式(IV)所示的化合物，或式(IV)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥， 其中，D環為五元雜芳環；E1和E4各自獨立地為C或N；E2和E3各自獨立地為C、CH、N、NH、O或S；R20和R21各自獨立地為氫、C1-2烷基、C1-2鹵代烷基，或者R20，R21和與之相連的碳原子一起獨立任選地形成C3-6環烷基； R具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，本發明涉及具有如式(V)所示的化合物，或式(V)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥， R具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，R為以下子結構式之一： 其中，R所代表的各子結構式獨立任選地被1、2、3、4或5個相同或不同的R8所取代；各T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8、T9、T10、T11、T12、T13和T14獨立地為CH、或N；Y1為鍵、-O-、-S(=O)t-、-NR5-、-NR5-C(=O)-、-C(=O)-NR5-、-S(=O)t-NR5-、-NR5-S(=O)t-、-(CR6R7)y-或-C(=O)-；各Y2和Y3獨立地為鍵、-O-、-S(=O)t-、-NR5-、-CR6R7-、-(CR6R7)y-或-C(=O)-，或者Y2與Y3連接形成-CR6=CR7-；其中，-(CR6R7)y-中的-CR6R7-可獨立任選地被-O-、-S(=O)t-或-NR5-替換； y為0、1、2、3或4；各R5獨立地為氫、氘、烷基、氨基烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基、鹵素取代的芳基或芳基烷基；各R6和R7獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、氰基、羥基、羥基烷基、烷基、烷氨基、氨基烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵代烷基、芳基、鹵素取代的芳基或芳基烷基，或R6、R7和與之相連的碳原子一起獨立任選地形成環烷基或雜環基；R8和t具有如本發明所述的含義。
另外一些實施例中，各R5獨立地為氫、氘、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6鹵代烷基、C3-6環烷基、C2-9雜環基、C6-10芳基、鹵素取代的C6-10芳基或C6-10芳基C1-6烷基；各R6和R7獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、氰基、羥基、C1-6羥基烷基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6鹵代烷基、C6-10芳基、鹵素取代的C6-10芳基或C6-10芳基C1-6烷基，或R6、R7和與之相連的碳原子一起獨立任選地形成C3-6環烷基或C2-9雜環基。
還在一些實施例中，各R5獨立地為氫、氘、C1-3烷基、C1-3氨基烷基、C1-3鹵代烷基、C3-6環烷基、C2-6雜環基、苯基或苄基；各R6和R7獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、氰基、羥基、C1-3烷基、C1-4羥基烷基、C1-3烷氨基、C1-3氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、C1-3鹵代烷基、苯基或苄基，或R6、R7和與之相連的碳原子一起獨立任選地形成C3-6環烷基或C2-6雜環基。
在一些實施例中，R為以下子結構式之一： 其中，R所代表的各子結構式獨立任選地被1、2、3、4或5個相同或不同的R8所取代；各T1、T2、T5、T6和T7獨立地為CH、或N；各R8、t、Y1、Y2、Y3、R6和R7具有如本發明所述的含義。
在一些實施例中，R為以下子結構式之一： 其中，R所代表的各子結構式獨立任選地被1、2、3、4或5個R8所取代；各R8具有如本發明所述的含義。
在一些實施例中，各R8獨立為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、硝基、氨基、C1-3氨基烷基、C1-3烷氨基、C1-3烷基、C1-4羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷基、C1-3鹵代烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷基氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、鹵素取代的C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、氧代(=O)、-C(=O)OR15、-S(=O)tR16、-C(=O)NR17R18、-C(=O)N(R17)S(=O)2R16、-C(=O)NH-C1-4亞烷基-S(=O)2OR15、-C(=O)NH-C1-4亞烷基-C(=O)OR15、氰基、三氮唑基或四氮唑基，或連接在同一個碳原子上的兩個R8和與之相連的碳原子一起獨立任選地形成C3-6環烷基或C2-9雜環基，或相鄰的兩個環原子上的兩個R8與環原子一起獨立任選地形成C3-6環烷基、C2-9雜環基、C6-10芳基或C1-9雜芳基，其中各R8獨立任選地被一個或多個R19所取代；各R15為氫、氘、C1-4烷基、C1-4氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、C3-6環烷基、C1-6雜環基或C6-10芳基；各R16為氫、氘、羥基、氨基、C1-4烷基、C1-4氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、C3-6環烷基、C2-6雜環基、C6-10芳基或-NR17R18；各R17和R18獨立地為氫、氘、C1-4烷基、C1-4氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、 C1-3鹵代烷基、C3-6環烷基、C2-6雜環基或C6-10芳基；其中所述各R19和t具有本發明所述的含義。
在一些實施例中，各R1獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、二甲氨基、二氟甲基、三氟甲基、三級丁基氧基、二氟甲基氧基、三氟甲基氧基、環丙基、環氧乙烷基、苯基、萘基、惡唑基、吡唑基或噻唑基；R2為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、二甲氨基、二氟甲基、三氟甲基、三級丁基氧基、二氟甲基氧基、三氟甲基氧基、甲氧基甲基、異丙基氧基甲基、三級丁基氧基甲基、環丙基、環丁基、環氧乙烷基或吡咯烷基。
在一些實施例中，R8為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、硝基、氨基、氧代(=O)、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-COOH、-C(=O)O-C1-4烷基、-C(=O)NHS(=O)2-C1-4烷基、-C(=O)NHS(=O)2-苯基、-C(=O)NH-C1-4亞烷基-S(=O)2OH、-C(=O)NH-C1-4亞烷基-C(=O)OH、-S(=O)2NH2、-S(=O)2OH、-S(=O)2-C1-2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)N(CH3)2、氰基、三氮唑基或四氮唑基。
在一些實施例中，本發明包含以下其中之一的化合物或以下其中之一的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、水合物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥，但絕不限於：
一方面，本發明涉及一種藥物組合物，該藥物組合物，包含本發明式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)或(V)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥，及其藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物，或它們的組合。
一方面，本發明涉及式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)或(V)所述的化合物或其藥物組合物在製備用於防護、處理、治療或減輕患者FXR介導的疾病的藥物的用途。
其中一些實施例中，本發明所述的FXR介導的疾病為心腦血管疾病、與血脂異常相關的疾病、肥胖、代謝症候群、過度增殖性疾病、纖維化、 炎性疾病或與肝膽相關的疾病。
其中一些實施例中，本發明所述的心腦血管疾病包括動脈粥樣硬化、急性心肌梗塞、靜脈閉塞性疾病、門靜脈高血壓、肺動脈高血壓、心臟衰竭、周圍組織動脈阻塞性疾病(PAOD)、性功能障礙、中風或血栓形成。
其中一些實施例中，本發明所述的肥胖和代謝症候群包括胰島素抗性、高血糖、高胰島素血症、血液中脂肪酸或甘油水準的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、高膽固醇血症、X綜合症、糖尿病併發症、動脈粥樣硬化、高血壓、急性貧血、中性粒細胞減少、血脂異常、II型糖尿病、糖尿病性腎病、糖尿病性神經病變、糖尿病視網膜病、血脂障礙或糖尿病和體重指數異常高的合併病症。
其中一些實施例中，本發明所述的過度增殖性疾病包括肝細胞癌，結腸腺瘤、息肉病，結腸腺癌，乳腺癌，膜腺癌，巴特氏食管癌和其它形式的胃腸道或肝臟腫瘤性疾病。
其中一些實施例中，本發明所述的纖維化、炎性疾病和與肝膽相關的疾病包括非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、膽汁淤積、肝纖維化、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、進行性家族性膽汁淤積(PFIC)、囊性纖維化、藥物引起的膽管損傷、肝硬化、乙型肝炎、皮脂腺病、酒精導致的肝硬化、膽道阻塞、膽石病、結腸炎、新生兒黃疸、核黃症預防或腸道細菌過度生長。
本發明一方面涉及一種預防、處理、治療或減輕患者組織或器官纖維化疾病的方法，其方法包含給予有該FXR介導的疾病的患者本發明化合物或藥物組合物的有效治療量。
本發明一方面涉及預防、處理、治療或減輕患者FXR介導的疾病的方法，包括使用本發明化合物藥學上可接受的有效劑量對患者進行給藥。
另一方面，本發明涉及式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)或(V)所包含的化合物的製備、分離和純化的方法。
本發明化合物的藥物組合物、製劑、給藥和化合物及藥物組合物的用途
另一方面，本發明的藥物組合物的特點包括式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)或(V)的化合物，本發明所列出的化合物，或實施例1-35的化合物，和藥學上可接受的載體、輔劑或賦形劑。本發明的組 合物中化合物的量能有效地可探測地治療或減輕患者FXR介導的疾病。
本發明的化合物存在自由形態，或合適的、作為藥學上可接受的衍生物。根據本發明，藥學上可接受的衍生物包括但並不限於藥學上可接受的前藥、鹽、酯、酯類的鹽，或能直接或間接地根據患者的需要給藥的其他任何組合物或衍生物，本發明其他方面所描述的化合物，其代謝產物或其殘留物。
像本發明所描述的，本發明藥學上可接受的組合物進一步包含藥學上可接受的載體、輔劑、或賦形劑，這些像本發明所應用的，包括任何溶劑、稀釋劑或其他液體賦形劑，分散劑或懸浮劑，表面活性劑、等滲劑、增稠劑、乳化劑、防腐劑、固體黏合劑或潤滑劑等等，適合於特有的目標劑型。如以下文獻所描述的：In Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams& Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York，綜合此處文獻的內容，表明不同的載體可應用於藥學上可接受的組合物的製劑和它們公知的製備方法。除了任何常規的載體媒介與本發明的化合物不相容的範圍，例如所產生的任何不良的生物效應或與藥學上可接受的組合物的任何其他組分以有害的方式產生的相互作用，它們的用途也是本發明所考慮的範圍。
本發明的化合物可以作為活性成分與根據常規藥物複合技術的藥物載體一起均勻結合在混合物中。根據給藥所要求的製劑形式，例如口服或者胃腸外的(包括靜脈內的)，載體可以為各式各樣的形式。當製備用於口服劑型的組合物時，可以使用任何常規的藥物介質，例如，在製備口服液體藥劑例如懸浮液、酏劑和溶液時使用水、乙二醇、油、醇、芳香劑、防腐劑、著色劑等等；或者在製備口服固體製劑例如粉末、硬膠囊和軟膠囊和片劑時使用例如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、滑潤劑、黏合劑、崩解劑等等，其中固體口服製劑是比液體藥劑更佳的。
因為片劑和膠囊劑容易服用，所以它們代表了最有利的口服劑量單位形式，在這種情況下明顯使用固體藥物載體。如果需要的話，可以用標準水溶液或者非水溶液技術將片劑包衣。這樣的組合物和製劑應當含有至少百分之0.1的活性化合物。當然，可以改變在這些組合物中的活性化合物的百分比，並且該百分比可以方便地在單位重量的約2%~約60%之間。在這樣的治療 上使用的組合物中的活性化合物的量如上所述，以使得可以得到有效的劑量。也可以以例如液滴或者噴霧劑的形式經鼻內給藥該活性化合物。
所述片劑、藥丸、膠囊劑等也可以包含：黏合劑(比如黃蓍樹膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或者明膠)；賦形劑(比如磷酸二鈣)；崩解劑(比如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、藻酸)；滑潤劑(比如硬脂酸鎂)；和甜味劑(比如蔗糖、乳糖或者糖精)。當劑量單位形式是膠囊時，除了上述類型的材料以外，它可以包含液體載體(比如脂肪油)。
可以存在各種各樣的其它材料作為包衣或者來改變所述劑量單位的外形。例如，片劑可以用蟲膠、糖或者兩者進行包衣。除了所述活性成分以外，糖漿劑或者酏劑可以包含作為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯或丙酯、染料和調味劑(例如櫻桃味或者橙味的)。
在本發明的範圍內還包括眼科製劑、眼用軟膏、散劑、溶液等。
本發明的化合物也可以經胃腸外給藥。可以在水中與表面活性劑(比如羥丙基纖維素)適當地混合來製備這些活性物質的溶液或者懸浮液。在甘油、液體聚乙二醇及其混合物中，和在油中，也可以製備分散劑。在貯存和使用的常規條件下，這些製劑含有防腐劑以防止微生物的生長。
適於注射用途的藥品形式包括無菌水溶液或者分散劑，和用於即時製備無菌可注射溶液或者分散劑的無菌粉末。在所有的情況下，所述藥品形式都必須是無菌的並且必須是以容易注射的形式存在的流體。它在製造和貯存的條件下必須是穩定的並且必須在抗微生物比如細菌和真菌的污染作用的條件下保存。載體可以是溶劑或者分散介質，其含有，例如：水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、它們適合的混合物和植物油。
可以使用任何適合的給藥方法來向哺乳動物，尤其是人提供有效劑量的本發明化合物。例如，可以使用經口、經直腸、經局部、經胃腸外、經眼、經肺、經鼻等給藥方法。劑型包括片劑、錠劑、分散劑、懸浮劑、溶液劑、膠囊劑、乳劑、軟膏劑、氣溶膠等。較佳本發明的化合物經口服給藥。
本發明化合物、藥物組合物或其組合的治療有效劑量取決於個體的種屬、體重、年齡和個體情況、待治療的障礙或疾病或其嚴重程度。普通技術的醫師、臨床醫師或獸醫能容易地確定每種活性成分預防、治療所述障礙或疾病，或抑制所述障礙或疾病進展所需的有效量。
當治療或者預防本發明化合物所述的FXR介導的病症時，當以約0.1毫克~約100毫克/千克動物體重的每日劑量，較佳以單次日劑量、或者以2次到6次每天的分劑量、或者以連續釋放的形式施用給藥本發明的化合物時獲得了大致滿意的效果。對於大多數大型哺乳動物，總日劑量為約1.0毫克~約1000毫克，較佳約1毫克~約50毫克。對於70公斤的成年人，總日劑量一般為7毫克~約350毫克。可以調整這個劑量方法以提供最佳治療效果。
本發明涉及的化合物、組合物或者其藥用鹽或其水合物能有效用於預防、處理、治療或減輕患者由FXR介導的疾病，特別是能有效治療非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肥胖症、高甘油三酯血症、動脈粥樣硬化、慢性肝內膽汁鬱積症、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、進行性家族性膽汁淤積(PFIC)、藥物引起的膽管損傷、膽結石、肝硬化、乙型肝炎、皮脂腺病、酒精導致的肝硬化、囊性纖維化、膽道阻塞、膽石病、肝纖維化、血脂異常、動脈粥樣硬化症、II型糖尿病、糖尿病性腎病、糖尿病性神經病變、糖尿病視網膜病、周圍組織動脈阻塞性疾病(PAOD)、結腸炎、新生兒黃疸、核黃症預防、靜脈閉塞性疾病、門靜脈高血壓、代謝症候群、急性心肌梗塞、急性中風、血栓形成、高膽固醇血症、腸道細菌過度生長、勃起功能障礙、胃腸道腫瘤性疾病和肝臟腫瘤性疾病。
一般合成方法
一般地，本發明的化合物可以透過本發明所描述的方法製備得到，除非有進一步的說明，其中取代基的定義如式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)或(V)所示。下面的反應方案和實施例用於進一步舉例說明本發明的內容。
所屬領域的技術人員將認識到：本發明所描述的化學反應可以用來合適地製備許多本發明的其他化合物，且用於製備本發明的化合物的其它方法都被認為是在本發明的範圍之內。例如，根據本發明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領域的技術人員透過修飾方法完成，如適當的保護干擾基團，透過利用其他除了本發明所描述的已知試劑，或將反應條件做一些常規的修改。另外，本發明所揭露的反應或已知的反應條件也公認地適用於本發明其他化合物的製備。
下面所描述的實施例，除非其他方面表明，所有的溫度定為攝 氏度。試劑購買於商品供應商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company，使用時都沒有經過進一步純化，除非其他方面表明。一般的試劑從汕頭西隴化工廠、廣東光華化學試劑廠、廣州化學試劑廠、天津好寓宇化學品有限公司、青島騰龍化學試劑有限公司和青島海洋化工廠購買得到。
無水四氫呋喃、二氧六環、甲苯、乙醚是經過金屬鈉回流乾燥得到。無水二氯甲烷和氯仿是經過氫化鈣回流乾燥得到。乙酸乙酯、石油醚、正己烷、N,N-二甲基乙醯胺和N,N-二甲基甲醯胺是經無水硫酸鈉事先乾燥使用。
以下反應一般是在氮氣或氬氣正壓下或在無水溶劑上套一乾燥管(除非其他方面表明)，反應瓶都塞上合適的橡皮塞，反應物透過注射器打入。玻璃器皿都是乾燥過的。
層析管柱是使用矽膠柱。矽膠(300-400目)購於青島海洋化工廠。核磁共振光譜的測試條件為，室溫條件下，布魯克(Bruker)400MHz或600MHz的核磁儀，以CDCl3、d6-DMSO、CD3OD或d6-丙酮為溶劑(報告以ppm為單位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作為參照標準。當出現多重峰的時候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰)，d(doublet，雙峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，寬峰)，dd(doublet of doublets，雙二重峰)，q(quartet，四重峰)，dt(doublet of triplets，雙三重峰)，tt(triplet of triplets，三三重峰)，dddd(doublet of doublet of doublet of doublets，雙雙雙二重峰)，qd(quartet of doublets，四雙重峰)，ddd(doublet of doublet of doublets，雙雙二重峰)，td(triplet of doublets，三雙重峰)，dq(doublet of quartets，雙四重峰)，ddt(doublet of doublet of triplets，雙雙三重峰)，tdd(triplet of doublet of doublets，三雙二重峰)，dtd(doublet of triplet of doublets，雙三二重峰)。偶合常數，用赫茲(Hz)表示。
低解析度質譜(MS)資料透過配備G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱溫保持在30℃)的Agilent 6320系列LC-MS的光譜儀來測定的，G1329A自動採樣器和G1315B DAD檢測器應用於分析，ESI源應用於LC-MS光譜儀。
低解析度質譜(MS)資料透過配備G1311A四元泵和G1316A TCC(柱溫保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光譜儀來測定的，G1329A自動採樣器和G1315D DAD檢測器應用於分析，ESI源應用於LC-MS光譜儀。
以上兩種光譜儀都配備了Agilent Zorbax SB-C18柱，規格為2.1×30mm，5μm。注射體積是透過樣品濃度來確定；流速為0.6mL/min；HPLC的峰值是透過在210nm和254nm處的UV-Vis波長來記錄讀取的。流動相為0.1%的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1%的甲酸超純水溶液(相B)。梯度沖提條件如表1所示：
化合物純度是透過Agilent 1100系列高效液相層析(HPLC)來評價的，其中UV檢測在210nm和254nm處，Zorbax SB-C18柱，規格為2.1×30mm，4μm，10分鐘，流速為0.6mL/min，5-95%的(0.1%甲酸乙腈溶液)的(0.1%甲酸水溶液)，柱溫保持在40℃。
下面簡寫詞的使用貫穿本發明：
合成方法 合成方法1
各K和j獨立地為0、1、2、3或4；Q為鹵素；M1為離去基團；Pg為本發明所述的保護基，R8、T1、T2、T3、T4、T5、T6和T7具有如本發明所述的含義。
化合物(3b)可透過化合物(1b)和化合物(2b)在鹼性條件下進行取代反應而得到。M1表示的離去基團包括但不限於鹵原子、甲磺醯基氧基、對甲基苯磺醯基氧基等。所述鹼包括但不限於碳酸鉀等。該反應在對反應是惰性的溶劑中進行。所述溶劑包括但不限於N,N-二甲基甲醯胺等。
化合物(4b)可透過化合物(3b)進行脫除羥基保護基得到，脫除羥基保護基的方法可以參考「Protective Groups in Organic Synthesis」。
化合物(5b)可透過化合物(4b)在催化劑和配體作用下，以及在鹼性條件中進行偶聯反應而得到。作為所述催化劑，包括但不限於碘化亞銅等。所述配體包括但不限於N,N-二甲基甘胺酸等。所述鹼包括但不限於碳酸銫等。該反應在對反應是惰性的溶劑中進行。所述溶劑包括但不限於1,4-二氧六環等。
合成方法2
Q為鹵素；M1為離去基團；各K和j獨立地為0、1、2、3或4；Pg為本發明所述的保護基，R8、T1、T2、T3、T4、T5、T6和T7具有如本發明所述的含義。
化合物(9b)可透過化合物(1b)和亞磷酸三乙酯在無溶劑條件下或者在對反應是惰性的溶劑中反應而得到。
化合物(11b)可透過化合物(9b)和化合物(10b)進行Horner-Wadsworth-Emmons反應而得到。在Horner-Wadsworth-Emmons反應中，反應原料在鹼(鹼可以是但不限於氫化鈉、二級丁醇鉀等)的存在下於溶劑中反應。該反應較佳在對反應惰性的溶劑中進行。所述溶劑包括但不限於四氫呋喃等。
化合物(12b)可透過化合物(11b)在還原劑作用下，鹼性條件中進行還原反應而得到。所述還原劑包括但不限於對甲基苯磺醯肼等。作為所述鹼，包括但不限於乙酸鈉等。該反應在對反應是惰性的溶劑中進行。所用溶劑包括但不限於四氫呋喃、水或者混合溶劑等。
化合物(13b)可透過化合物(12b)脫除羥基保護基得到，脫 除羥基保護基的方法可以參考「Protective Groups in Organic Synthesis」。
化合物(14b)可透過化合物(13b)在催化劑和配體作用下，鹼性條件中進行偶聯反應而得到。所述催化劑包括但不限於碘化亞銅等。作為所述配體，包括但不限於N,N-二甲基甘胺酸等。作為所述鹼，包括但不限於碳酸銫等。該反應在對反應是惰性的溶劑中進行。所用溶劑包括但不限於1,4-二氧六環等。
合成方法3
各K和j獨立地為0、1、2、3或4；Q為鹵素；W為烷基；Pg為本發明所述的保護基，R8、T1、T2、T3、T4、T5、T6和T7具有如本發明所述的含義。
化合物(16b)可透過化合物(15b)進行自由基反應而得到。在反應中，反應原料在鹵代試劑(鹵代試劑可以是，但不限於，N-溴代丁二醯亞胺等)和自由基引發劑(自由基引發劑可以是但不限於過氧化苯甲醯等)的存在下於溶劑中反應。該反應較佳在對反應惰性的溶劑中進行。所用溶劑包括但不限於四氯化碳等。
化合物(18b)可透過化合物(16b)和亞磷酸三乙酯在無溶劑下或者在對反應是惰性的溶劑中反應而得到。
化合物(19b)可透過化合物(17b)和化合物(18b)進行 Horner-Wadsworth-Emmons反應而得到。在Horner-Wadsworth-Emmons反應中，反應原料在鹼(鹼包括但不限於氫化鈉、二級丁醇鉀等)的存在下於溶劑中反應。該反應較佳在對反應惰性的溶劑中進行。所用溶劑包括但不限於四氫呋喃等。
化合物(20b)可透過化合物(19b)在還原劑作用下及鹼性條件中進行還原反應而得到。所述還原劑，包括但不限於對甲基苯磺醯肼等。作為所述鹼，包括但不限於乙酸鈉等。該反應在對反應是惰性的溶劑中進行。所用溶劑包括但不限於四氫呋喃、水或者混合溶劑等。
化合物(21b)可透過化合物(20b)進行水解反應得到，水解反應可以參考「Protective Groups in Organic Synthesis」。
化合物(22b)可透過化合物(21b)的反應性衍生物在路易士酸作用下進行Friedel-Crafts反應而得到。反應性衍生物可以是，但不限於：將化合物(21b)與鹵化劑(包括但不限於草醯氯等)反應而得到醯鹵等。作為所述路易士酸，包括但不限於氯化鋁等。該反應在對反應是惰性的溶劑中進行。所用溶劑包括但不限於二氯甲烷等。
化合物(23b)可透過化合物(22b)脫除羥基保護基團得到，脫除羥基保護基團的方法可以參考「Protective Groups in Organic Synthesis」來進行。
合成方法4
各K和j獨立地為0、1、2、3或4；Q為鹵素；Z1為氫或烷基；Pg為本發明所述的保護基，R8、T1、T2、T3、T4、T5、T6和T7具有如本發明所述的含義。
化合物(26b)可透過化合物(24b)和化合物(25b)進行Horner-Wadsworth-Emmons反應而得到。在Horner-Wadsworth-Emmons反應中，反應原料在鹼(例如，氫化鈉、二級丁醇鉀等)的存在下於溶劑中反應。該反應較佳在對反應惰性的溶劑中進行。所用溶劑包括但不限於四氫呋喃等。
化合物(27b)可透過化合物(26b)在還原劑作用下鹼性條件中進行還原反應而得到。所述還原劑包括但不限於對甲基苯磺醯肼等。作為所述鹼，包括但不限於乙酸鈉等。該反應在對反應是惰性的溶劑中進行。所用溶劑包括但不限於四氫呋喃、水或者混合溶劑等。
化合物(28b)可透過化合物(27b)進行脫除羥基保護基團得到，脫除羥基保護基團的方法可以參考「Protective Groups in Organic Synthesis」來進行。
化合物(29b)可透過化合物(28b)在催化劑催化、配體作用下，鹼性條件中進行偶聯反應而得到。所述催化劑包括但不限於碘化亞銅等。作為所述配體，包括但不限於N,N-二甲基甘胺酸等。所述鹼包括但不限於碳酸銫等。該反應在對反應是惰性的溶劑中進行。所用溶劑包括但不限於1,4-二氧六環等。
化合物(30b)可透過化合物(29b)進行脫除羥基保護基團得到，脫除羥基保護基團的方法可以參考「Protective Groups in Organic Synthesis」來進行。
合成方法5
D、X、R1、R2、L、n和R具有如本發明所述的含義。M為羥基 或者離去基團。
(2a)的合成方法參考專利WO2011020615(22頁-111頁)或Bioorg Med Chem Lett.2015 Jan 15；25(2)：280-4。
當M為羥基時，通式(I)所示化合物可透過化合物(1a)和化合物(2a)進行Mitsunobu反應而得到。在Mitsunobu反應中，反應原料在偶氮二羰基化合物(例如，偶氮二甲酸二異丙酯、1,1'-(偶氮二羰基)二呱啶等)和膦(例如，三苯基膦、三丁基膦)的存在下於溶劑中反應。該反應較佳在對反應惰性的溶劑中進行。所用溶劑包括但不限於甲苯等。
當M為離去基團時，通式(I)所示化合物可透過化合物(1a)和化合物(2a)在鹼性條件下進行取代反應而得到。M表示的離去基團包括但不限於鹵原子、甲磺醯基氧基、對甲基苯磺醯基氧基等。所述鹼包括但不限於碳酸鉀等。該反應在對反應是惰性的溶劑中進行。所述溶劑包括但不限於N,N-二甲基甲醯胺等。
合成方法6
D、X、R1、R2、L、n和R具有如本發明所述的含義。Z為烷基。
通式(4a)可透過化合物(3a)進行水解反應得到，水解反應可以參考「Protective Groups in Organic Synthesis」來進行。
合成方案7
各K和j獨立地為0、1、2、3、或4；M為羥基或者離去基團； D、X、R1、R2、R8、L、n、T1、T2、T3、T4、T5、T6和T7具有如本發明所述的含義。
當M為羥基時，化合物(6b)可透過化合物(5b)和化合物(2a)進行Mitsunobu反應而得到。在Mitsunobu反應中，反應原料在偶氮二羰基化合物(例如，偶氮二甲酸二異丙酯、1,1'-(偶氮二羰基)二呱啶)和膦(例如，三苯基膦、三丁基膦)的存在下於溶劑中反應。該反應較佳在對反應惰性的溶劑中進行。所述溶劑包括但不限於甲苯等。
當M為離去基團時，化合物(6b)可透過化合物(5b)和化合物(2a)在鹼性條件下進行取代反應而得到。M表示的離去基團，包括但不限於鹵原子、甲磺醯基氧基、對甲基苯磺醯基氧基等。所述鹼包括但不限於碳酸鉀等。該反應在對反應惰性的溶劑中進行。所用溶劑包括但不限於N,N-二甲基甲醯胺等。
合成方案8
各K和j獨立地為0、1、2、3、或4；D、X、R1、R2、R8、L、n、T1、T2、T3、T4、T5、T6和T7具有如本發明所述的含義。
化合物(7b)可透過化合物(6b)在氧化劑條件下進行氧化反應而得到。所述氧化劑包括但不限於間氯過氧苯甲酸等。該反應在對反應惰性的溶劑中進行。所述溶劑包括但不限於二氯甲烷等。
化合物(8b)可透過化合物(6b)在氧化劑條件下進行氧化反應而得到。所述氧化劑包括但不限於間氯過氧苯甲酸等。該反應在對反應惰性的溶劑中進行。所述溶劑包括但不限於二氯甲烷等。
合成方案9
各K和j獨立地為0、1、2、3、或4；Pg為本發明所述的保護基，R8、T1、T2、T3、T4、T5、T6和T7具有如本發明所述的含義。
化合物(31b)可透過化合物(22b)進行加成-消除反應而得到。在反應中，反應原料在甲基格氏試劑(可以是但不限於甲基溴化鎂等)的存在下於溶劑中反應。該反應較佳在對反應惰性的溶劑中進行。所用溶劑包括但不限於四氫呋喃等。
化合物(32b)可透過化合物(31b)進行環加成反應而得到。在反應中，反應原料在二乙基鋅、二碘甲烷和酸(酸包括但不限於三氟乙酸等)的存在下於溶劑中反應。該反應較佳在對反應惰性的溶劑中進行。所用溶劑包括但不限於二氯甲烷等。
化合物(33b)可透過化合物(22b)進行還原反應而得到。在反應中，反應原料在還原劑(可以是但不限於三乙基矽烷等)的存在下於溶劑中反應。所用溶劑包括但不限於三氟乙酸等。
合成方案10
Q為鹵素；各K和j獨立地為0、1、2、3、或4；Pg為本發明所述的保護基，R8、T1、T2、T3、T4、T5、T6和T7具有如本發明所述的含義。
化合物(35b)可透過化合物(9b)和化合物(34b)進行Horner-Wadsworth-Emmons反應而得到。在Horner-Wadsworth-Emmons反應中，反應原料在鹼(鹼可以是，但不限於，氫化鈉、二級丁醇鉀等)的存在下於溶劑中反應。該反應較佳在對反應惰性的溶劑中進行。所用溶劑包括但不限於四氫呋喃等。
化合物(36b)可透過化合物(35b)在還原劑作用下，鹼性條件中進行還原反應而得到。作為所述還原劑，包括但不限於對甲基苯磺醯肼等。作為所述鹼，包括但不限於乙酸鈉等。該反應在對反應是惰性的溶劑中進行。所用溶劑包括但不限於四氫呋喃、水或者混合溶劑等。
化合物(37b)可透過化合物(36b)在催化劑催化下，鹼性條件中進行偶聯反應得到聯硫中間體後經還原反應而得到。作為所述催化劑，包括但不限於碘化亞銅等。作為所述鹼，包括但不限於碳酸鉀等。作為所述還原劑，包括但不限於硼氫化鈉等。該反應在對反應是惰性的溶劑中進行。所用溶劑包括但不限於N,N-二甲基甲醯胺等。
化合物(38b)可透過化合物(37b)在催化劑催化、配體作用下，鹼性條件中進行偶聯反應而得到。作為所述催化劑，包括但不限於碘化亞銅等。作為所述配體，包括但不限於N,N-二甲基甘胺酸等。作為所述鹼，包括但不限於碳酸鉀等。該反應在對反應是惰性的溶劑中進行。所用溶劑包括但不限於N,N-二甲基甲醯胺等。
化合物(39b)可透過化合物(38b)進行脫除羥基保護基團得到，脫除羥基保護基團的方法可以參考「Protective Groups in Organic Synthesis」來進行。
合成方案11
各K和j獨立地為0、1、2、3、或4；M為羥基或者離去基團；D、X、R1、R2、R8、L、n、T1、T2、T3、T4、T5、T6和T7具有如本發明所述的含義。
當M為羥基時，化合物(40b)可透過化合物(39b)和化合物(2a)進行Mitsunobu反應而得到。在Mitsunobu反應中，反應原料在偶氮二羰基化合物(例如，偶氮二甲酸二異丙酯、1,1'-(偶氮二羰基)二呱啶)和膦(例如，三苯基膦、三丁基膦)的存在下於溶劑中反應。該反應較佳在對反應惰性的溶劑中進行。所用溶劑包括但不限於甲苯等。
當M為離去基團時，化合物(40b)可透過化合物(39b)和化合物(2a)在鹼性條件下進行取代反應而得到。作為M表示的離去基團，包括但不限於鹵原子、甲磺醯基氧基、對甲基苯磺醯基氧基等。作為所述鹼，包括但不限於碳酸鉀等。該反應在對反應惰性的溶劑中進行。所用溶劑包括但不限於N,N-二甲基甲醯胺等。
化合物(41b)可透過化合物(40b)在有氧化劑條件下進行氧化反應而得到。作為所述氧化劑，包括但不限於間氯過氧苯甲酸等。該反應在對反應惰性的溶劑中進行。所用溶劑包括但不限於二氯甲烷等。
化合物(42b)可透過化合物(40b)在有氧化劑條件下進行氧化反應而得到。作為所述氧化劑，包括但不限於間氯過氧苯甲酸等。該反應在對反應惰性的溶劑中進行。所用溶劑包括但不限於二氯甲烷等。
合成方案12
各K和j獨立地為0、1、2、3、或4；Q為鹵素；M為羥基或離去基團；Pg為本發明所述的保護基，R8、R1、R2、n、L、D、X、T1、T2、T3、T4、T5、T6和T7具有如本發明所述的含義。
化合物(44b)可透過化合物(43b)和化合物(2b)在催化劑催化和配體作用下，以及在鹼性條件中進行偶聯反應而得到。作為所述催化劑，包括但不限於碘化亞銅等。作為所述配體，包括但不限於L-脯胺酸等。作為所述鹼，包括但不限於碳酸鉀等。該反應在對反應是惰性的溶劑中進行。所用溶劑包括但不限於乙二醇二甲醚等。
化合物(45b)可透過化合物(44b)進行脫除羥基保護基團得到，脫除羥基保護基團的方法可以參考「Protective Groups in Organic Synthesis」 來進行。
化合物(46b)可透過化合物(45b)在催化劑催化和配體作用下，以及在鹼性條件中進行偶聯反應而得到。作為所述催化劑，包括但不限於碘化亞銅等。作為所述配體，包括但不限於N,N-二甲基甘胺酸等。作為所述鹼，包括但不限於碳酸銫等。該反應在對反應是惰性的溶劑中進行。所用溶劑包括但不限於1,4-二氧六環等。
當M為羥基時，化合物(47b)可透過化合物(46b)和化合物(2a)進行Mitsunobu反應而得到。在Mitsunobu反應中，反應原料在偶氮二羰基化合物(例如，偶氮二甲酸二異丙酯、1,1'-(偶氮二羰基)二呱啶)和膦(例如，三苯基膦、三丁基膦)的存在下於溶劑中反應。該反應較佳在對反應惰性的溶劑中進行。所用溶劑包括但不限於甲苯等。
當M為離去基團時，化合物(47b)可透過化合物(46b)和化合物(2a)在鹼性條件下進行取代反應而得到。作為M表示的離去基團，包括但不限於鹵原子、甲磺醯基氧基、對甲基苯磺醯基氧基等。作為所述鹼，包括但不限於碳酸鉀等。該反應在對反應惰性的溶劑中進行。所用溶劑包括但不限於N,N-二甲基甲醯胺等。
化合物(48b)可透過化合物(47b)在有氧化劑條件下進行氧化反應而得到。作為所述氧化劑，包括但不限於間氯過氧苯甲酸等。該反應在對反應惰性的溶劑中進行。所用溶劑包括但不限於二氯甲烷等。
合成方案13
Q為鹵素；各K和j獨立地為0、1、2、3、或4；Pg為本發明所述的保護基，R5、R8、T1、T2、T3、T4、T5、T6和T7具有如本發明所述的含義。
化合物(51b)可透過化合物(49b)和化合物(50b)在還原劑作用下，酸性或中性條件中進行還原氨化反應而得到。作為所述還原劑，包括 但不限於硼氫化鈉等。作為所述酸，包括但不限於乙酸等。所用溶劑包括但不限於甲醇等。
化合物(52b)可透過化合物(51b)在催化劑催化，配體作用下，鹼性條件中進行偶聯反應而得到。作為所述催化劑，包括但不限於碘化亞銅等。作為所述配體，包括但不限於N,N-二甲基甘胺酸等。作為所述鹼，包括但不限於碳酸銫等。該反應在對反應是惰性的溶劑中進行。所用溶劑包括但不限於1,4-二氧六環等。
合成方案14
R22為氫、R17、-L3-S(=O)2OR15、-L1-C(=O)OR15或-L1-S(=O)tR16；D、L、X、R1、R2、R、L1、L3、R15、R16、R17、n和t具有如本發明所述的含義。
化合物(5a)可透過化合物(4a)和R22NH2進行縮合反應而得到。在縮合反應中，反應原料在縮合劑(例如，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯等)和鹼(例如，二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶等)的存在下於溶劑中反應。該反應較佳在對反應惰性的溶劑中進行。所用溶劑包括但不限於二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺等。
合成方法15
各K和j獨立地為0、1、2、3、或4；Q為鹵素；Pg為本發明所述的保護基，R8、T1、T2、T3、T4、T5、T6和T7具有如本發明所述的含義。
化合物(55b)可透過化合物(53b)和化合物(54b)進行Aldol加成反應而得到。在Aldol加成反應中，反應原料在鹼(例如，甲醇鈉等)的存在下於溶劑中反應。該反應較佳在對反應惰性的溶劑中進行。所用溶劑包括但不限於甲醇等。
化合物(56b)可透過化合物(55b)進行消除反應而得到。在消除反應中，在催化劑(例如，4-二甲氨基吡啶等)催化下，反應原料在鹼(例如，三乙胺等)的存在下與三氟乙酸酐於溶劑中反應。該反應較佳在對反應惰性的溶劑中進行。所用溶劑包括但不限於二氯甲烷等。
化合物(57b)可透過化合物(56b)在還原劑作用下，鹼性條件中進行還原反應而得到。作為所述還原劑，包括但不限於對甲基苯磺醯肼等。作為所述鹼，包括但不限於乙酸鈉等。該反應在對反應是惰性的溶劑中進行。所用溶劑包括但不限於四氫呋喃、水或者混合溶劑等。
化合物(58b)可透過化合物(57b)在還原劑作用下酸性條件 中進行還原反應而得到。作為所述還原劑，包括但不限於三乙基矽烷等。作為所述酸，包括但不限於三氟乙酸等。該反應在對反應是惰性的溶劑或者酸中進行。所用溶劑包括但不限於三氟乙酸等。
化合物(59b)可透過化合物(58b)在催化劑催化、配體作用下，鹼性條件中進行偶聯反應而得到。作為所述催化劑，包括但不限於碘化亞銅等。作為所述配體，包括但不限於N,N-二甲基甘胺酸等。作為所述鹼，包括但不限於碳酸銫等。該反應在對反應是惰性的溶劑中進行。所用溶劑包括但不限於1,4-二氧六環等。
化合物(60b)可透過化合物(59b)進行脫除羥基保護基團得到，脫除羥基保護基團的方法可以參考「Protective Groups in Organic Synthesis」來進行。
合成方法16
各K和j獨立地為0、1、2、3、或4；Q為鹵素；Z1為氫或烷基；Pg為本發明所述的保護基，R8、T1、T2、T3、T4、T5、T6和T7具有如本發明所述的含義。
化合物(61b)可透過化合物(26b)進行脫除羥基保護基團得到，脫除羥基保護基團的方法可以參考「Protective Groups in Organic Synthesis」 來進行。
化合物(62b)可透過化合物(61b)在催化劑催化、配體作用下，鹼性條件中進行偶聯反應而得到。作為所述催化劑，包括但不限於碘化亞銅等。作為所述配體，包括但不限於N,N-二甲基甘胺酸等。作為所述鹼，包括但不限於碳酸銫等。該反應在對反應是惰性的溶劑中進行。所用溶劑包括但不限於1,4-二氧六環等。
化合物(63b)可透過化合物(62b)進行脫除羥基保護基團得到，脫除羥基保護基團的方法可以參考「Protective Groups in Organic Synthesis」來進行。
化合物(64b)可透過化合物(62b)和甲基化試劑進行環合反應而得到。作為所述甲基化劑，包括但不限於三甲基碘化亞碸等。該反應在對反應是惰性的溶劑中進行。所用溶劑包括但不限於二甲亞碸等。
化合物(65b)可透過化合物(64b)進行脫除羥基保護基團得到，脫除羥基保護基團的方法可以參考「Protective Groups in Organic Synthesis」來進行。
下面的實施例可以對本發明做進一步的描述，然而，這些實施例不應作為對本發明的範圍的限制。
實施例 實施例1： 8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫二苯並[b,f]惡庚因-3-甲酸
第一步 3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯
在氮氣保護下將3-溴-4-甲基苯甲酸甲酯(4.0g,17.5mmol)溶於四氯化碳(100mL)中，加入N-溴代丁二醯亞胺(3.7g,21.0mmol)和過氧化苯甲醯(420mg,1.7mmol)，加畢升溫至70℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫 後用飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)淬滅反應，以二氯甲烷(100mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=30/1)得到黃色油狀標題化合物(4.61g,82%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.25(d,J=1.4Hz,1H),7.96(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.54(d,J=8.0Hz,1H),4.61(s,2H),3.94(s,3H)。
第二步 3-溴-4-((二乙氧基磷醯基)甲基)苯甲酸甲酯
將3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(4.4g,14mmol)溶於亞磷酸三乙酯(20mL)中，升溫至150℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，減壓蒸餾除去亞磷酸三乙酯後，得到黃色油狀標題化合物(5.2g,100%)。
第三步 4-(2,5-雙((三級丁基二甲基矽基)氧基)苯乙烯基)-3-溴苯甲酸甲酯
將3-溴-4-((二乙氧基磷醯基)甲基)苯甲酸甲酯(5.3g,15.0mmol)溶於四氫呋喃(100mL)中，冰浴下加入60%的氫化鈉(700mg,27.5mmol)，加畢冰浴攪拌20分鐘後，往反應液中滴加2,5-雙((三級丁基二甲基矽基)氧基)苯甲醛(5.5g,15.0mmol)的四氫呋喃溶液(10mL)，加畢冰浴下繼續攪拌4小時。反應液用飽和的氯化銨水溶液淬滅(50mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=40/1)得到黃色油狀標題化合物(6.0g,69%)。
第四步 4-(2,5-雙((三級丁基二甲基矽基)氧基)苯乙基)-3-溴苯甲酸甲酯
將4-(2,5-雙((三級丁基二甲基矽基)氧基)苯乙烯基)-3-溴苯甲酸甲酯(6.0g,10.4mmol)、乙酸鈉(5.1g,62.3mmol)和對甲基苯磺醯肼(11.6g,62.3mmol)溶於四氫呋喃(100mL)和水(50mL)的混合溶劑中，升溫回流攪拌24小時。反應液冷卻至室溫，加入水(50mL)稀釋，用二氯甲烷(150mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=30/1)得到淡黃色油狀標題化合物(5.0g,83%)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.24(d,J=1.5Hz,1H),7.86(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),6.68(d,J=8.6Hz,1H),6.58(dd,J=8.6,3.0Hz,1H),6.54(d,J=2.9Hz,1H),3.93(s,3H),3.11-3.04(m,2H),2.93 -2.85(m,2H),1.04(s,9H),0.97(s,9H),0.25(s,6H),0.13(s,6H)。
第五步 3-溴-4-(2,5-二羥基苯乙基)苯甲酸甲酯
將4-(2,5-雙(三級丁基二甲基矽基)氧基)苯乙基)-3-溴苯甲酸甲酯(5.0g,8.7mmol)溶於四氫呋喃(100mL)中，加入四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(34.6mL,34.6mmol,1M)，加畢室溫攪拌2小時。反應液加水(50mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)得到淡黃色油狀標題化合物(1.7g,56%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 8.64(s,1H),8.54(s,1H),8.08(d,J=1.5Hz,1H),7.86(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.42(d,J=7.9Hz,1H),6.60(d,J=8.5Hz,1H),6.46(d,J=2.8Hz,1H),6.43(dd,J=8.5,2.8Hz,1H),3.86(s,3H),2.98(dd,J=9.2,6.7Hz,2H),2.74(dd,J=9.2,6.7Hz,2H)。
第六步 8-羥基-10,11-二氫二苯並[b,f]惡庚因-3-甲酸甲酯
在氮氣保護下，將3-溴-4-(2,5-二羥基苯乙基)苯甲酸甲酯(100mg,0.3mmol)、碘化亞銅(6mg,0.03mmol)、N,N-二甲基甘胺酸(9mg,0.09mmol)和碳酸銫(185mg,0.6mmol)溶於無水1,4-二氧六環(3mL)中，升溫至90℃反應過夜。反應液冷卻至室溫後過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)得到黃色油狀標題化合物(50mg,60%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.84(d,J=1.5Hz,1H),7.70(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.19(d,J=7.9Hz,1H),7.11-7.02(m,1H),6.68-6.63(m,2H),3.94(s,3H),3.15-3.11(m,4H)。
第七步 8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫二苯並[b,f]惡庚因-3-甲酸甲酯
將8-羥基-10,11-二氫二苯並[b,f]惡庚因-3-甲酸甲酯(300mg,1.0mmol)、4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑(370mg,1.2mmol)(參考專利WO2011020615的化合物A6e合成方法實施例)和磷酸鉀(353mg,1.7mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，升溫至60℃攪拌3小時。反應液冷卻至室溫，加水(40mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(80mL×2)。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃 縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5/1)得到淡黃色油狀標題化合物(540mg,90%)。
第八步 8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫二苯並[b,f]惡庚因-3-甲酸
將8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫二苯並[b,f]惡庚因-3-甲酸甲酯(540mg,1.0mmol)溶於四氫呋喃(5mL)和水(5mL)的混合溶劑中，加入氫氧化鋰(120mg,5.0mmol)，加畢室溫攪拌過夜。反應液減壓除去大部分溶劑，加水(20mL)稀釋，用1M鹽酸(8mL)調至酸性，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到白色固體狀標題化合物(340mg,65%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：522.2[M+H]+； 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(d,J=1.4Hz,1H),7.76(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.41-7.39(m,2H),7.33-7.29(m,1H),7.22(d,J=7.9Hz,1H),7.07(d,J=8.7Hz,1H),6.63-6.58(m,2H),4.77(s,2H),3.20-3.16(m,2H),3.13-3.04(m,2H),2.15-2.10(m,1H),1.31-1.27(m,2H),1.17-1.10(m,2H)。
實施例2： 8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-5-氧代-10,11-二氫-5H-二苯並[a,d][7]輪烯-3-甲酸
第一步 4-(溴甲基)間苯二甲酸二甲酯
在氮氣保護下將4-甲基間苯二甲酸二甲酯(7.6g,37mmol)溶於四氯化碳(100mL)中，加入N-溴代丁二醯亞胺(7.2g,40.2mmol)和過氧化苯甲醯(400mg,1.7mmol)，加畢升溫至80℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫後用飽和碳酸氫鈉溶液(80mL)淬滅，用二氯甲烷(100mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減 壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)得到黃色固體標題化合物(3.0g,29%)。
第二步 4-((二乙氧基磷醯)甲基)間苯二甲酸二甲酯
將4-(溴甲基)間苯二甲酸二甲酯(7.0g,24.4mmol)溶於亞磷酸三乙酯(15mL)中，反升溫至120℃下攪拌過夜。反應液冷卻至室溫後減壓蒸餾除去亞磷酸三乙酯，所得殘留物經管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10/1)得到黃色油狀標題化合物(8.0g,95%)。
第三步 4-(3-甲氧基苯乙烯基)間苯二甲酸二甲酯
將4-((二乙氧基磷醯)甲基)間苯二甲酸二甲酯(5.0g,14.5mmol)溶於四氫呋喃(80mL)中，冰浴下加入60%的氫化鈉(0.6g,25mmol)，加畢冰浴下攪拌30分鐘後，往反應液中滴加3-甲氧基苯甲醛(2.0g,14.7mmol)的四氫呋喃溶液(10mL)，加畢室溫攪拌30分鐘。反應液用飽和的氯化銨水溶液淬滅(50mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=40/1)得到黃色油狀標題化合物(1.5g,31%)。
第四步 4-(3-甲氧基苯乙基)間苯二甲酸二甲酯
將4-(3-甲氧基苯乙烯基)間苯二甲酸二甲酯(1.5g,4.6mmol)溶於THF(60mL)中，加入10% Pd/C(200mg)後在氫氣氛圍下室溫攪拌過夜。反應液過濾，濾液減壓濃縮得到黃色油狀標題化合物(1.4g,93%)。
第五步 4-(3-甲氧基苯乙基)間苯二甲酸
將4-(3-甲氧基苯乙基)間苯二甲酸二甲酯(1.4g,4.3mmol)溶於四氫呋喃(50mL)和水(50mL)的混合溶劑中，加入氫氧化鈉(1.7g,43mmol)，加畢室溫攪拌過夜。反應液減壓除去大部分溶劑，加水(10mL)稀釋，用2M鹽酸(40mL)調至酸性，以乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到白色固體標題化合物(1.0g,80%)。
MS(ESI,neg.ion)m/z：299.0[M-H]-。
第六步 8-甲氧基-5-氧代-10,11-二氫-5H-二苯並[a,d][7]輪烯-3-甲酸
將4-(3-甲氧基苯乙基)間苯二甲酸(1.0g,3.3mmol)溶於二氯 甲烷(80mL)中，滴加草醯氯(0.84mL,9.9mmol)，滴畢室溫攪拌1小時。反應液減壓除去草醯氯，殘留物溶於二氯甲烷(100mL)中，加入三氯化鋁(1.3g,9.7mmol)後室溫攪拌過夜。反應液加水(30mL)稀釋，用二氯甲烷(100mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5/1)得到黃色固體標題化合物(800mg,90%)。
第七步 8-羥基-5-氧代-10,11-二氫-5H-二苯並[a,d][7]輪烯-3-甲酸
將8-甲氧基-5-氧代-10,11-二氫-5H-二苯並[a,d][7]輪烯-3-甲酸(140mg,0.47mmol)溶於無水二氯甲烷(20mL)中，冷卻至-60℃滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(7.5mL,7.5mmol,1.0M)，滴畢在-60℃攪拌30分鐘後升至室溫攪拌兩天。反應液用水(20mL)淬滅，以乙酸乙酯(40mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)得到黃色固體標題化合物(110mg,87%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：269.1[M+H]+。
第八步 8-羥基-5-氧代-10,11-二氫-5H-二苯並[a,d][7]輪烯-3-甲酸甲酯
將8-羥基-5-氧代-10,11-二氫-5H-二苯並[a,d][7]輪烯-3-甲酸(110mg,0.41mmol)溶於甲醇(10mL)中，冰浴下加入二氯亞碸(0.05mL,0.7mmol)，加畢升溫至80℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1)得到黃色油狀標題化合物(110mg,95%)。
第九步 8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-5-氧代-10,11-二氫-5H-二苯並[a,d][7]輪烯-3-甲酸甲酯
將8-羥基-5-氧代-10,11-二氫-5H-二苯並[a,d][7]輪烯-3-甲酸甲酯(120mg,0.43mmol)、4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑(150mg,0.50mmol)和磷酸鉀(180mg,0.85mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，升溫至60℃攪拌30分鐘。反應液冷卻至室溫，加水(30mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(80mL×2)。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)得到黃色油狀標題化合物(120mg,51%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：547.7[M+H]+。
第十步 8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-5-氧代-10,11-二氫-5H-二苯並[a,d][7]輪烯-3-甲酸
將8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-5-氧代-10,11-二氫-5H-二苯並[a,d][7]輪烯-3-甲酸甲酯(100mg,0.2mmol)溶於四氫呋喃(5mL)和水(5mL)的混合溶劑中，加入氫氧化鋰(55mg,2.3mmol)，加畢室溫攪拌過夜。反應液減壓除去大部分溶劑，加水(20mL)稀釋，用1M鹽酸(5mL)調至酸性，以乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)得到白色固體標題化合物(14mg,10%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：534.1[M+H]+； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.43(d,J=1.7Hz,1H),8.02(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),7.94(d,J=8.5Hz,1H),7.63-7.61(m,2H),7.56-7.52(m,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),6.85-6.79(m,2H),4.98(s,2H),3.21-3.14(m,2H),3.14-3.06(m,2H),2.49-2.45(m,1H),1.20-1.14(m,4H)。
實施例3： 2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-羧酸
第一步 3-乙醯氧基-4-甲基苯甲酸甲酯
將3-羥基-4-甲基苯甲酸甲酯(4.3g,26mmol)和吡啶(3.5mL,43mmol)溶於二氯甲烷(50mL)中，冰浴下加入醋酸酐(4.0mL,43mmol)，加畢室溫攪拌5小時。反應液加水(50mL)淬滅，用二氯甲烷萃取(50mL×2)。合併有機相，有機相用1M鹽酸洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)得到無 色油狀標題化合物(5.3g,98%)。
第二步 3-乙醯氧基-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯
將3-乙醯氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(5.3g,25.5mmol)和N-溴代丁二醯亞胺(4.6g,25.7mmol)溶於四氯化碳中(100mL)，加入偶氮二異丁腈(210mg,1.3mmol)，加畢升溫回流攪拌5小時。反應液冷卻至室溫後減壓濃縮，所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)得到無色油狀標題化合物(5.7g,77%)。
第三步 3-乙醯氧基-4-((二乙氧基磷醯)甲基)苯甲酸甲酯
將3-乙醯氧基-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(5.6g,20mmol)溶於亞磷酸三乙酯(10mL)中，升溫至150℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫後減壓蒸餾除去亞磷酸三乙酯，所得殘留物經管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10/1)得到無色油狀標題化合物(6.7g,100%)。
第四步 4-((二乙氧基磷醯)甲基)-3-羥基苯甲酸甲酯
將3-乙醯氧基-4-((二乙氧基磷醯)甲基)苯甲酸甲酯(6.5g,19mmol)溶於甲醇(100mL)中，加入碳酸鉀的水溶液(30mL,30mmol,1.0M)，加畢室溫攪拌1小時。反應液減壓濃縮除去大部分甲醇，殘留物加水(20mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)得到白色固體標題化合物(5.2g,91%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：303.2[M+H]+。
第五步 4-((二乙氧基磷醯)甲基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯
將4-(((二乙氧基磷醯)甲基)-3-羥基苯甲酸甲酯(5.2g,17mmol)和二異丙基乙基胺(6.0mL,34mmol)溶於二氯甲烷(60mL)中，冰浴下滴加氯甲基甲醚(2.3mL,30mmol)，滴畢室溫攪拌過夜。反應液加水(50mL)淬滅，用二氯甲烷萃取(50mL×2)。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1)得到無色油狀標題化合物(3.8g,64%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：347.2[M+H]+。
第六步 4-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯
將4-(二乙氧基磷醯甲基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯(1.8g, 5.2mmol)溶於四氫呋喃(30mL)中，冰浴下加入60%的氫化鈉(0.27g,6.8mmol)，加畢冰浴下攪拌30分鐘後，往反應液中加入3-溴-6-甲氧基吡啶-2-甲醛(1.0g,4.6mmol)(參考Organic and Biomolecular Chemistry,2003,(1)16,2865-2876的合成方法)，加畢升至室溫繼續攪拌4小時。反應液用飽和氯化銨水溶液(10mL)淬滅，以乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5/1)得到黃色固體標題化合物(980mg,51%)。
第七步 4-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯
將4-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯(850mg,2.1mmol)、乙酸鈉(1.1g,12.8mmol)和對甲基苯磺醯肼(2.4g,12.6mmol)溶於四氫呋喃(30mL)和水(15mL)的混合溶劑中，升溫回流攪拌24小時。反應液冷卻至室溫，加水(10mL)稀釋，以乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5/1)得到淡黃色油狀標題化合物(850mg,99%)。
第八步 4-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-3-羥基苯甲酸甲酯
將4-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯(850mg,2.1mmol)溶於四氫呋喃(5mL)中，加入6M鹽酸(4mL,24mmol)，加畢升溫至50℃攪拌5小時。反應液冷卻至室溫，加水(20mL)稀釋，用固體碳酸鉀調至鹼性，以乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合併有機相，有機相用飽和食鹽水洗滌(10mL)，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)得到白色固體標題化合物(740mg,98%)。
第九步 2-甲氧基-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
氮氣保護下，將碘化亞銅(160mg,0.84mmol)、N,N-二甲基甘胺酸(90mg,0.87mmol)、碳酸銫(1.42g,4.04mmol)和4-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-3-羥基苯甲酸甲酯(740mg,2.1mmol)溶於1,4-二氧六環(10mL)中，升溫回流攪拌過夜。反應液冷卻至室溫後過濾，濾液減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50/1)得到白色固體標題化 合物(470mg,82%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.82(d,J=1.5Hz,1H),7.77(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.44(d,J=8.7Hz,1H),7.30(s,1H),6.56(d,J=8.7Hz,1H),3.93(s,3H),3.88(s,3H),3.28-3.16(m,4H)。
第十步 2-氧代-1,2,10,11-四氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
將2-甲氧基-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(470mg,1.6mmol)和碘化鈉(780mg,5.2mmol)溶於乙腈(5mL)中，室溫下加入三甲基氯矽烷(0.43mL,5.0mmol)，加畢升溫至85℃攪拌3小時。反應液冷卻至室溫，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(50mL)淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合併有機相，有機相用飽和食鹽水洗滌(30mL)，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50/1)得到白色固體標題化合物(400mg,90%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.47(s,1H),7.01-6.84(m,2H),6.69(dd,J=19.8,8.7Hz,2H),5.41(d,J=9.6Hz,1H),3.06(s,3H),2.40-2.35(m,2H),2.19-2.03(m,2H)。
第十一步 2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
將2-氧代-1,2,10,11-四氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(400mg,1.5mmol)，4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑(490mg,1.6mmol)和磷酸鉀(1.0g,5.0mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，升溫至60℃攪拌30分鐘。反應液冷卻至室溫，加水(30mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(40mL×2)。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5/1)得到白色固體標題化合物(490mg,62%)。
第十二步 2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
將2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(490mg,0.92mmol)溶於四氫呋喃(5mL)和水(5mL)的混合溶劑中，加入氫氧化鋰(360mg,9mmol)，加畢升溫至80℃下攪拌過夜。反應液冷卻至室溫後減壓濃縮除去大部分溶劑，加水 (10mL)稀釋，用2M鹽酸(8mL)調至酸性，以乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)得到白色固體標題化合物(370mg,78%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：522.7[M+H]+； 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.93-7.77(m,2H),7.37-7.33(m,4H),7.26-7.22(m,1H),6.42(d,J=8.7Hz,1H),5.13(s,2H),3.24-3.21(m,2H),3.13-3.10(m,2H),2.36-2.29(m,1H),1.30-1.24(m,2H),1.16-1.12(m,2H)。
實施例4： 3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-5,6-二氫苯並[6,7]氧雜卓[2,3-c]吡啶-9-甲酸
第一步 2-甲氧基-5-(甲氧甲氧基)吡啶
將2-甲氧基-5-羥基吡啶(3.3g,26.0mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(60mL)中，冰浴下加入60%的氫化鈉(2.2g,55mmol)，加畢冰浴攪拌1小時。向反應液滴加氯甲基甲醚(3.0mL,39mmol)後自然升至室溫攪拌3小時。反應液加水(50mL)淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)得到無色液體標題化合物(2.0g,46%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.97(d,J=2.9Hz,1H),7.35(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),6.70(d,J=8.9Hz,1H),5.12(s,2H),3.91(s,3H),3.51(s,3H)。
第二步 2-甲氧基-5-(甲氧甲氧基)吡啶-4-甲醛
將2-甲氧基-5-(甲氧甲氧基)吡啶(2.0g,12mmol)及二異丙胺(0.03mL,0.3mmol)溶於四氫呋喃(40mL)中，-40℃下滴加甲基鋰的乙醚溶 液(13.3mL,21mmol,1.6M)。滴畢升溫至0℃攪拌3小時。反應液再冷卻至-40℃，滴加無水N,N-二甲基甲醯胺(1.7mL,22mmol)後在-40℃下攪拌1小時。反應液用濃鹽酸(8mL)和四氫呋喃(19mL)淬滅後加水(20mL)稀釋，加入固體碳酸鉀調至鹼性，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)得到黃色固體標題化合物(1.4g,60%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.45(s,1H),8.26(s,1H),7.10(s,1H),5.27(s,2H),3.94(s,3H),3.56(s,3H)。
第三步 3-溴-4-(2-(2-甲氧基-5-(甲氧甲氧基)吡啶-4-基)乙烯基)苯甲酸甲酯
將3-溴-4-(二乙氧基磷醯甲基)苯甲酸甲酯(3.9g,11mmol)溶於四氫呋喃(20mL)中，冰浴下加入60%的氫化鈉(450mg,11mmol)，加畢冰浴下攪拌20分鐘後，往反應液中滴加2-甲氧基-5-(甲氧甲氧基)吡啶-4-甲醛(1.4g,7.1mmol)的四氫呋喃溶液(5mL)，加畢升至室溫繼續攪拌3小時。反應液用水淬滅(50mL)，以乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5/1)得到黃色固體標題化合物(1.4g,48%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29(d,J=1.5Hz,1H),8.07(s,1H),8.00(d,J=8.2Hz,1H),7.78(d,J=8.2Hz,1H),7.68(d,J=16.4Hz,1H),7.35(d,J=16.4Hz,1H),6.99(s,1H),5.22(s,2H),3.96(s,3H),3.95(s,3H),3.55(s,3H)。
第四步 3-溴-4-(2-(2-甲氧基-5-(甲氧甲氧基)吡啶-4-基)乙基)苯甲酸甲酯
將3-溴-4-(2-(2-甲氧基-5-(甲氧甲氧基)吡啶-4-基)乙烯基)苯甲酸甲酯(1.4g,3.4mmol)，乙酸鈉(1.7g,21mmol)和對甲基苯磺醯肼(3.8g,20mmol)溶於四氫呋喃(20mL)和水(10mL)的混合溶劑中，升溫回流攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，加入水(50mL)稀釋，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5/1)得到白色固體標題化合物(1.0g,72%)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.24(s,1H),7.96(s,1H),7.89(d,J=7.9Hz,1H),7.23(d,J=7.9Hz,1H),6.55(s,1H),5.13(s,2H),3.93(s,3H),3.89(s,3H),3.51(s,3H),3.13-3.03(m,2H),2.96-2.90(m,2H)。
第五步 3-溴-4-(2-(5-羥基-2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)苯甲酸甲酯
將3-溴-4-(2-(2-甲氧基-5-(甲氧甲氧基)吡啶-4-基)乙基)苯甲酸甲酯(1.0g,2.4mmol)溶於四氫呋喃中(5mL)，加入鹽酸(4mL,12mmol,3M)後升溫至50℃攪拌1小時。反應液冷卻至室溫後加水(10mL)稀釋，用固體碳酸鉀調至中性，以乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)得到黃色固體標題化合物(680mg,76%)。
第六步 3-甲氧基-5,6-二氫苯並[6,7]氧雜卓[2,3-c]吡啶-9-甲酸甲酯
氮氣保護下，將碘化亞銅(140mg,0.74mmol)、N,N-二甲基甘胺酸(380mg,3.68mmol)、碳酸銫(1.3g,3.68mmol)和3-溴-4-(2-(5-羥基-2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)苯甲酸甲酯(670mg,1.83mmol)溶於1,4-二氧六環(10mL)中，升溫回流攪拌過夜。反應液冷卻至室溫後過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5/1)得到無色油狀標題化合物(500mg,96%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08(d,J=3.1Hz,1H),7.86(d,J=1.6Hz,1H),7.74(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.22(d,J=7.9Hz,1H),6.53(s,1H),3.93(s,3H),3.90(s,3H),3.23-3.15(m,2H),3.15-3.06(m,2H)。
第七步 3-氧代-2,3,5,6-四氫苯並[6,7]氧雜卓[2,3-c]吡啶-9-甲酸甲酯
將3-甲氧基-5,6-二氫苯並[6,7]氧雜卓[2,3-c]吡啶-9-甲酸甲酯(490mg,1.7mmol)和碘化鈉(1.4g,9.3mmol)溶於乙腈(8mL)中，加入三甲基氯矽烷(1.1mL,13mmol)，加畢升溫至85℃攪拌5小時。反應液冷卻至室溫，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(50mL)淬滅，用乙酸乙酯萃取(40mL×2)。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾。所得殘留物經管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50/1)得到棕色油狀標題化合物(330mg,75%)。
第八步 3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-5,6-二氫苯並[6,7] 氧雜卓[2,3-c]吡啶-9-甲酸甲酯
將3-氧代-2,3,5,6-四氫苯並[6,7]氧雜卓[2,3-c]吡啶-9-甲酸甲酯(158mg,0.6mmol)，4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑(414mg,1.4mmol)和磷酸鉀(396mg,1.9mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，升溫至60℃攪拌2小時。反應液冷卻至室溫，加水(30mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(40mL×2)。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5/1)得到黃色固體標題化合物(130mg,42%)。
第九步 3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-5,6-二氫苯並[6,7]氧雜卓[2,3-c]吡啶-9-甲酸
將3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-5,6-二氫苯並[6,7]氧雜卓[2,3-c]吡啶-9-甲酸甲酯(148mg,0.27mmol)溶於四氫呋喃(2mL)和水(2mL)的混合溶液中，加入氫氧化鋰(120mg,2.9mmol)，加畢升溫至80℃攪拌3小時。反應液冷卻至室溫後減壓除去大部分溶劑，加水(10mL)稀釋，用2M鹽酸(5mL)調至酸性，以乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到白色固體標題化合物(120mg,83%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：523.2[M+H]+； 1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.93(s,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H),7.66-7.65(m,1H),7.56-7.55(m,2H),7.51-7.44(m,1H),7.36(d,J=7.9Hz,1H),6.48(s,1H),5.10(s,2H),3.13-3.11(m,2H),3.04-3.02(m,2H),2.49-2.43(m,1H),1.19-1.17(m,2H),1.12-1.10(m,2H)。
實施例5：8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-11H-二苯並[b,f][1,4]氧硫雜卓-3-甲酸-10,10-二氧化物
第一步 3-溴-4-(((2,5-二甲氧基苯基)巰基)甲基)苯甲酸甲酯
將3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.7g,5.5mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中，冰浴下加入碳酸鉀(1.5g,11mmol)和2,5-二甲氧基苯硫酚(0.83mL,6.1mmol)，加畢冰浴攪拌2小時。反應液加水(20mL)稀釋，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)得到黃色油狀標題化合物(2.0g,89%)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.23(d,J=1.7Hz,1H),7.84(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),6.80(s,1H),6.76(dd,J=4.7,2.2Hz,2H),4.24(s,2H),3.92(s,3H),3.86(s,3H),3.70(s,3H)。
第二步 3-溴-4-(((2,5-二羥基苯基)巰基)甲基)苯甲酸甲酯
在氮氣保護下，將3-溴-4-(((2,5-二甲氧基苯基)巰基)甲基)苯甲酸甲酯(100mg,0.25mmol)溶於乾燥的二氯甲烷(30mL)中，冷卻至-78℃滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(2.5mL,2.5mmol,1.0M)，滴畢升至室溫攪拌過夜。反應液加甲醇(5mL)淬滅反應，加水(20mL)稀釋，用二氯甲烷(40mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1)得到黃色固體標題化合物(53mg,57%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：369.0[M+H]+。
第三步 8-羥基-11H-二苯並[b,f][1,4]氧硫雜卓-3-甲酸甲酯
氮氣保護下，將3-溴-4-(((2,5-二羥基苯基)巰基)甲基)苯甲酸甲酯(400mg,1.1mmol)、碘化亞銅(20mg,0.11mmol)、N,N-二甲基甘胺酸(33mg,0.32mmol)和碳酸銫(0.71g,2.2mmol)溶於二氧六環(10mL)中，升溫至90℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫後過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌(10mL)，合併濾液，濾液減壓濃縮。殘留物用矽膠管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1)，得到黃色油狀標題化合物(60mg,20%)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.86-7.84(m,2H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.12(d,J=8.6Hz,1H),6.56-6.49(m,2H),5.03(s,1H),4.33(s,2H),3.93(s,3H)。
第四步 8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-11H-二苯並[b,f][1,4]氧硫雜卓-3-甲酸甲酯
將4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑(100mg,0.33mmol)、8-羥基-11H-二苯並[b,f][1,4]氧硫雜卓-3-甲酸甲酯(60mg,0.21mmol)和磷酸鉀(66mg,0.31mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，升溫至60℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，加水(10mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)得到黃色油狀標題化合物(50mg,43%)。
第五步 8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-11H-二苯並[b,f][1,4]氧硫雜卓-3-甲酸甲酯-10,10-二氧化物
將8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-11H-二苯並[b,f][1,4]氧硫雜卓-3-甲酸甲酯(200mg,0.36mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，加入間氯過氧苯甲酸(300mg,1.48mmol)，加畢室溫攪拌過夜。反應液加入飽和碳酸鈉水溶液(30mL)並攪拌30分鐘後，用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1)得到黃色固體標題化合物(200mg,95%)。
第六步 8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-11H-二苯並[b,f][1,4]氧硫雜卓-3-甲酸-10,10-二氧化物
將8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-11H-二苯並[b,f][1,4]氧硫雜卓-3-甲酸甲酯-10,10-二氧化物(200mg,0.34mmol)溶於四氫呋喃(4mL)和水(4mL)的混合溶劑中，加入氫氧化鋰(150mg,3.57mmol)，加畢升溫至40℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫後減壓除去大部分溶劑，加水(10mL)稀釋，用2M鹽酸(5mL)調至酸性，以乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到白色固體標題化合物(120mg,61%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：572.1[M+H]+； 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02-7.96(m,2H),7.55(d,J=7.9Hz,1H),7.40-7.38(m,2H),7.30-7.24(m,3H),6.96(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),4.83(s,2H),4.81(s,2H),2.17-2.10(m,1H),1.30-1.26(m,2H),1.19-1.14(m,2H)。
實施例6： 8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-11H-二苯並[b,f][1,4]氧硫雜卓-3-甲酸
第一步 8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-11H-二苯並[b,f][1,4]氧硫雜卓-3-甲酸
將8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-11H-二苯並[b,f][1,4]氧硫雜卓-3-甲酸甲酯(50mg,0.1mmol)溶於四氫呋喃(2mL)和水(2mL)的混合溶劑中，加入氫氧化鋰(40mg,1.0mmol)，加畢升溫至40℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫後減壓除去大部分溶劑，加水(10mL)稀釋，用2M鹽酸(3mL)調至酸性，以乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮。殘留物用矽膠管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)得到白色固體標題化合物(35mg,72%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：540.1[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.92-7.88(m,2H),7.39-7.37(m,3H),7.31-7.28(m,1H),7.11(d,J=8.9Hz,1H),6.51(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),6.45(d,J=2.8Hz,1H),4.72(s,2H),4.32(s,2H),2.15-2.10(m,1H),1.30-1.26(m,2H),1.15-1.12(m,2H)。
實施例7： 8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-11H-二苯並[b,f][1,4]氧硫雜卓-3-甲酸-10-氧化物
第一步 8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-11H-二苯並 [b,f][1,4]氧硫雜卓-3-甲酸甲酯-10-氧化物
將8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-11H-二苯並[b,f][1,4]氧硫雜卓-3-甲酸甲酯(200mg,0.36mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，冰浴下分批加入間氯過氧苯甲酸(69mg,0.34mmol)，加畢冰浴攪拌過夜。反應液加入飽和碳酸鈉水溶液(30mL)後攪拌30分鐘，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1)得到白色固體標題化合物(154mg,75%)。
第二步 8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-11H-二苯並[b,f][1,4]氧硫雜卓-3-甲酸-10-氧化物
將8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-11H-二苯並[b,f][1,4]氧硫雜卓-3-甲酸甲酯-10-氧化物(154mg,0.27mmol)溶於四氫呋喃(3mL)和水(3mL)的混合溶劑中，加入氫氧化鋰(120mg,2.8mmol)，加畢升溫至40℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫後減壓除去大部分溶劑，加水(10mL)稀釋，用2M鹽酸(4mL)調至酸性，以乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到白色固體標題化合物(134mg,89%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：556.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.23(s,1H),7.80-7.77(m,2H),7.61-7.49(m,4H),7.40(d,J=8.9Hz,1H),7.12(d,J=2.5Hz,1H),6.97(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),4.94(q,J=12.3Hz,2H),4.86(d,J=13.6Hz,1H),4.56(d,J=13.6Hz,1H),2.46-2.42(m,1H),1.28-1.12(m,4H)。
實施例8： 8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)吩惡噻-3-甲酸-10,10-二氧化物
第一步 3-溴-4-碘苯甲酸甲酯
將4-氨基-3-溴-苯甲酸甲酯(5.0g,21.7mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，冰浴下加入鹽酸(40mL,3M,120mmol)後緩慢滴加亞硝酸鈉(1.65g,23.9mmol)的水溶液(20mL)，加完後冰浴攪拌1小時。向反應液緩慢滴加碘化鉀(7.2g,43mmol)的水溶液(20mL)，滴畢升至室溫攪拌2小時。反應液加飽和亞硫酸氫鈉水溶液(20mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮。殘留物用矽膠管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)得到黃色液體標題化合物(5.8g,78%)。
第二步 3-溴-4-((2,5-二甲氧基苯基)巰基)苯甲酸甲酯
將3-溴-4-碘苯甲酸甲酯(500mg,1.0mmol)、2,5-二甲氧基硫酚(0.22mL,1.5mmol)，L-脯胺酸(33mg,0.29mmol)、碘化亞銅(28mg,0.15mmol)和碳酸鉀(405mg,2.9mmol)溶於乙二醇二甲醚(5mL)中，升溫至80℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，加水(10mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1)得到黃色液體標題化合物(530mg,90%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.20(d,J=1.6Hz,1H),7.74(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.10(d,J=3.0Hz,1H),7.04(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),6.98(d,J=9.0Hz,1H),6.72(d,J=3.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.80(s,3H),3.79(s,3H)。
第三步 3-溴-4-((2,5-二羥基苯基)巰基)苯甲酸甲酯
在氮氣保護下，將3-溴-4-((2,5-二甲氧基苯基)巰基)苯甲酸甲酯(625mg,1.6mmol)溶於乾燥的二氯甲烷(30mL)中，冷卻至-78℃後滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(8.1mL,8.1mmol,1.0M)，滴畢升至室溫攪拌過夜。反應液加甲醇(5mL)淬滅反應，加水(20mL)稀釋，用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1)得到黃色油狀標題化合物(241mg,42%)。
MS(ESI,neg.ion)m/z：353.0[M-H]-。
第四步 8-羥基吩惡噻-3-甲酸甲酯
將3-溴-4-((2,5-二羥基苯基)巰基)苯甲酸甲酯(241mg,0.68mmol)、N,N-二甲基甘胺酸(20mg,0.19mmol)、碘化亞銅(12mg,0.06mmol)和碳酸銫(440mg,1.32mmol)溶於1,4-二氧六環(10mL)中，升溫至90℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，加水(10mL)稀釋，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1)得到黃色液體標題化合物(50mg,27%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：275.0[M+H]+。
第五步 8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)吩惡噻-3-甲酸甲酯
將4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑(80mg,0.26mmol)、8-羥基吩惡噻-3-甲酸甲酯(50mg,0.18mmol)和磷酸鉀(60mg,0.28mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，升溫至60℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，加水(10mL)稀釋，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)得到黃色固體標題化合物(56mg,57%)。
第六步 8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)吩惡噻-3-甲酸甲酯-10,10-二氧化物
將8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)吩惡噻-3-甲酸甲酯(56mg,0.1mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，加入間氯過氧苯甲酸(100mg,0.5mmol)，加畢室溫攪拌過夜。反應液加入飽和碳酸鈉水溶液(30mL)並攪拌30分鐘後，用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1)得到白色固體標題化合物(56mg,94%)。
第七步 8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)吩惡噻-3-甲酸-10,10-二氧化物
將8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)吩惡噻-3-甲酸甲酯-10,10-二氧化物(60mg,0.10mmol)溶於四氫呋喃(2mL)和水(2mL)的混合溶液中，加入氫氧化鋰(44mg,1.1mmol)，升溫至40℃攪拌過 夜。將反應液冷卻至室溫後減壓除去大部分溶劑，加水(10mL)稀釋，用鹽酸(2mL，2M)調至酸性，以乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到白色固體標題化合物(35mg,60%)。
LC-MS(ES-API,neg.ion)m/z：556.0[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.56(s,1H),8.20-8.18(m,1H),8.00-7.90(m,2H),7.62-7.48(m,5H),7.22-7.20(m,1H),5.07(s,2H),2.18-1.99(m,1H),1.35-1.14(m,4H)。
實施例9： 2'-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10',11'-二氫螺[環丙烷-1,5'-二苯並[a,d][7]輪烯]-7'-甲酸
第一步 8-甲氧基-5-亞甲基-10,11-二氫-5H-二苯並[a,d][7]輪烯-3-甲酸
將8-甲氧基-5-氧代-10,11-二氫-5H-二苯並[a,d][7]輪烯-3-甲酸(510mg,1.8mmol)溶於無水四氫呋喃(20mL)中，冰浴下滴加甲基溴化鎂的四氫呋喃溶液(1.8mL,5.4mmol,3.0M)，加完後在冰浴條件下攪拌30分鐘，然後升至室溫攪拌1小時，最後加熱回流攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，加入飽和氯化銨水溶液(20mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析純化(甲醇/二氯甲烷(v/v)=1/50)得到淡黃色固體標題化合物(262mg,52%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：281.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.81(br.s,1H),7.85(d,J=1.5Hz,1H),7.79(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.34-7.23(m,2H),6.81-6.71(m,2H),5.39(d,J=15.3Hz,2H),3.73(s,3H),3.13-3.01(m,4H)。
第二步 8-甲氧基-5-亞甲基-10,11-二氫-5H-二苯並[a,d][7]輪烯-3-甲酸甲酯
將8-甲氧基-5-亞甲基-10,11-二氫-5H-二苯並[a,d][7]輪烯-3-甲酸(250mg,0.89mmol)、無水甲醇(50mg,1.56mmol)和三苯基膦(350mg,1.33mmol)溶於無水四氫呋喃(15mL)中，冷卻至0℃後慢慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(0.22mL,1.4mmol)，滴畢升至室溫攪拌1小時。反應液加水(20mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)，得到白色固體標題化合物(220mg,84%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：295.2[M+H]+。
第三步 2'-甲氧基-10',11'-二氫螺[環丙烷-1,5'-二苯並[a,d][7]輪烯]-7'-甲酸甲酯
將無水二氯甲烷(30mL)和二乙基鋅的正己烷溶液(3.4mL,3.4mmol,1.0M)置於反應瓶中，冷卻至-20℃後滴加三氟乙酸(0.25mL,3.4mmol)，滴畢保持-20℃繼續攪拌1小時。反應液升溫至0℃後滴加二碘甲烷(0.27mL,3.3mmol)，滴畢在0℃攪拌40分鐘後滴加8-甲氧基-5-亞甲基-10,11-二氫-5H-二苯並[a,d][7]輪烯-3-甲酸甲酯(330mg,1.1mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，滴畢升至室溫攪拌3小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(20mL)淬滅反應，用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)得到淡黃色固體標題化合物(300mg,87%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：309.2[M+H]+。
第四步 2'-羥基-10',11'-二氫螺[環丙烷-1,5'-二苯並[a,d][7]輪烯]-7'-甲酸甲酯
在氮氣保護下，將2'-甲氧基-10',11'-二氫螺[環丙烷-1,5'-二苯並[a,d][7]輪烯]-7'-甲酸甲酯(200mg,0.65mmol)溶於乾燥的二氯甲烷(20mL)中，冷卻至-78℃滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.4mL,1.4mmol,1.0M)，滴畢升至室溫攪拌過夜。反應液加甲醇(5mL)淬滅反應，加水(20mL)稀釋，用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5/1)得到黃色油狀標題化合物(80mg,41%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：295.2[M+H]+。
第五步 2'-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10',11'-二氫螺[環丙烷-1,5'-二苯並[a,d][7]輪烯]-7'-甲酸甲酯
將4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑(53mg,0.17mmol)、2'-羥基-10',11'-二氫螺[環丙烷-1,5'-二苯並[a,d][7]輪烯]-7'-甲酸甲酯(40mg,0.14mmol)和磷酸鉀(58mg,0.27mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(8mL)中，升溫至60℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，加水(10mL)稀釋，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5/1)得到淡黃色固體狀標題化合物(50mg,66%)。
第六步 2'-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10',11'-二氫螺[環丙烷-1,5'-二苯並[a,d][7]輪烯]-7'-甲酸
將2'-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10',11'-二氫螺[環丙烷-1,5'-二苯並[a,d][7]輪烯]-7'-甲酸甲酯(55mg,0.1mmol)溶於四氫呋喃(2mL)和水(2mL)的混合溶液中，加入氫氧化鋰(44mg,1.0mmol)，加畢升溫至80℃攪拌3小時。反應液冷卻至室溫後減壓除去大部分溶劑，加水(10mL)稀釋，用鹽酸(2mL,2M)調至酸性，以乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到白色固體標題化合物(42mg,80%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：546.2[M+H]+：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.95(d,J=1.5Hz,1H),7.83(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.39-7.34(m,2H),7.30(s,1H),7.20(d,J=7.9Hz,1H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),6.59(d,J=2.5Hz,1H),6.55(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),4.73(s,2H),3.42-3.26(m,4H),2.19-2.09(m,1H),1.36-1.28(m,4H),1.14-1.08(m,2H),0.93-0.86(m,2H)。
實施例10： 8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫二苯並[b,f]硫雜卓-3-甲酸-5-氧化物
第一步 3-碘-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯
在氮氣保護下將3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(4.8g,17.5mmol)溶於四氯化碳(100mL)中，加入N-溴代丁二醯亞胺(3.7g,21.0mmol)和過氧化苯甲醯(0.4g,1.7mmol)，加畢升溫至70℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫後用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)淬滅，以二氯甲烷(100mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=30/1)得到黃色油狀標題化合物(5.0g,80%)。
第二步 3-碘-4-((二乙氧基磷醯基)甲基)苯甲酸甲酯
將3-碘-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(5.0g,14.0mmol)溶於亞磷酸三乙酯(20mL)中，升溫至150℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫後減壓蒸餾除去亞磷酸三乙酯，得到黃色油狀標題化合物(5.7g,100%)。
第三步 4-(2-溴-5-(甲氧甲氧基)苯乙烯基)-3-碘苯甲酸甲酯
將3-碘-4-((二乙氧基磷醯基)甲基)苯甲酸甲酯(5.7g,14.0mmol)溶於四氫呋喃(100mL)中，冰浴下加入60%的氫化鈉(0.66g,27.5mmol)，加畢冰浴下攪拌20分鐘後，向反應液中滴加2-溴-5-(甲氧甲氧基)苯甲醛(3.7g,15.0mmol)的四氫呋喃溶液(10mL)，加畢冰浴下繼續攪拌4小時。反應液用飽和的氯化銨水溶液淬滅(50mL)，以乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=40/1)得到黃色油狀標題化合物(5.6g,80%)。
第四步 4-(2-溴-5-(甲氧甲氧基)苯乙基)-3-碘苯甲酸甲酯
將4-(2-溴-5-(甲氧甲氧基)苯乙烯基)-3-碘苯甲酸甲酯(5.2g,10.4mmol)、乙酸鈉(5.1g,62.3mmol)和對甲基苯磺醯肼(11.6g,62.3mmol)溶於四氫呋喃(100mL)和水(50mL)的混合溶劑中，升溫回流攪拌24小時。 反應液冷卻至室溫，加入水(50mL)稀釋，用二氯甲烷(150mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=30/1)得到淡黃色油狀標題化合物(4.5g,85%)。
第五步 4-(2-溴-5-(甲氧甲氧基)苯乙基)-3-巰基苯甲酸甲酯
將4-(2-溴-5-(甲氧甲氧基)苯乙基)-3-碘苯甲酸甲酯(500mg,1.0mmol)，昇華硫(95mg,3.0mmol)，碘化亞銅(18mg,0.1mmol)和碳酸鉀(273mg,2.0mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，升溫至90℃攪拌過夜。反應液冷卻至0℃，分批加入硼氫化鈉(113mg,3.0mmol)後升至40℃攪拌5小時。反應液冷卻至室溫，加水(20mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=8/1)得到白色固體標題化合物(170mg,42%)。
LC-MS(ES-API,neg.ion)m/z：409.1[M-H]-。
第六步 8-(甲氧甲氧基)-10,11-二氫二苯並[b,f]硫雜卓-3-甲酸甲酯
在氮氣保護下，將4-(2-溴-5-(甲氧甲氧基)苯乙基)-3-巰基苯甲酸甲酯(170mg,0.4mmol)、碘化亞銅(15mg,0.08mmol)、N,N-二甲基甘胺酸(8mg,0.07mmol)和磷酸鉀(263mg,1.24mmol)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，升溫至125℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，加水(20mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)純化得到白色固體標題化合物(90mg,66%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.13(d,J=1.6Hz,1H),7.80(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),7.42(d,J=8.5Hz,1H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),6.90(d,J=2.6Hz,1H),6.82(dd,J=8.5,2.7Hz,1H),5.16(s,2H),3.91(s,3H),3.47(s,3H),3.37(s,4H)。
第七步 8-羥基-10,11-二氫二苯並[b,f]硫雜卓-3-甲酸甲酯
將8-(甲氧甲氧基)-10,11-二氫二苯並[b,f]硫雜卓-3-甲酸甲酯(370mg,1.12mmol)溶於四氫呋喃中(10mL)，加入鹽酸(20mL,60mmol,3M)後升溫至50℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫後加水(20mL)稀釋，加固體 碳酸鉀調至中性，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1)純化得到白色固體標題化合物(310mg,97%)。
第八步 8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫二苯並[b,f]硫雜卓-3-甲酸甲酯
將8-羥基-10,11-二氫二苯並[b,f]硫雜卓-3-甲酸甲酯(310mg,1.1mmol)、4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑(500mg,1.6mmol)和磷酸鉀(340mg,1.6mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，升溫至60℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，加水(20mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)純化得到白色固體標題化合物(340mg,57%)。
第九步 8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫二苯並[b,f]硫雜卓-3-甲酸甲酯-5-氧化物
將8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫二苯並[b,f]硫雜卓-3-甲酸甲酯(130mg,0.24mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，冰浴下分批加入間氯過氧苯甲酸(45mg,0.22mmol)，加畢冰浴攪拌過夜。反應液加入飽和碳酸鈉水溶液(30mL)後攪拌30分鐘，用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物用矽膠管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1)得到白色固體標題化合物(70mg,52%)。
第十步 8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫二苯並[b,f]硫雜卓-3-甲酸-5-氧化物
將8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫二苯並[b,f]硫雜卓-3-甲酸甲酯-5-氧化物(70mg,0.12mmol)溶於四氫呋喃(2mL)和水(2mL)的混合溶液中，加入氫氧化鋰(50mg,1.2mmol)，加畢升溫至40℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫後減壓除去大部分溶劑，加水(10mL)稀釋，用2M鹽酸(2mL)調至酸性，以乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減 壓濃縮得到白色固體標題化合物(54mg,79%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：553.7[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.18(s,1H),7.92(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),7.55-7.42(m,2H),7.51-7.40(m,3H),6.86-6.79(m,1H),6.79(s,1H),4.87(s,2H),3.49-3.43(m,4H),2.44-2.37(m,1H),1.17-1.09(m,4H)。
實施例11： 8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫二苯並[b,f]硫雜卓-3-甲酸-5,5-二氧化物
第一步 8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫二苯並[b,f]硫雜卓-3-甲酸甲酯-5,5-二氧化物
將8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫二苯並[b,f]硫雜卓-3-甲酸甲酯(120mg,0.22mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，加入間氯過氧苯甲酸(220mg,1.1mmol)，加畢室溫攪拌過夜。反應液加入飽和碳酸鈉水溶液(50mL)並攪拌30分鐘後，用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物用矽膠管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5/1)得到白色固體標題化合物(67mg,53%)。
第二步 8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫二苯並[b,f]硫雜卓-3-甲酸-5,5-二氧化物
將8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫二苯並[b,f]硫雜卓-3-甲酸甲酯-5,5-二氧化物(70mg,0.12mmol)溶於四氫呋喃(2mL)和水(2mL)的混合溶液中，加入氫氧化鋰(50mg,1.2mmol)，加畢升溫至40℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫後減壓除去大部分溶劑，加水(10mL)稀釋，用鹽酸(2mL,2M)調至酸性，以乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾， 減壓濃縮得到白色固體標題化合物(45mg,66%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：570.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.48(s,1H),8.16-8.08(m,1H),7.85-7.83(m,1H),7.64-7.45(m,4H),7.01-6.85(m,2H),4.97(s,2H),3.50-3.45(m,4H),2.47-2.42(m,1H),1.19-1.12(m,4H)。
實施例12： 2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10-甲基-10,11-二氫二苯並[b,f][1,4]氧氮雜卓-7-甲酸
第一步 3-溴-4-((2,5-二羥基苯基)氨基)苯甲酸甲酯
將4-氨基-3-溴苯甲酸甲酯(5.0g,21.7mmol)和2,5-二羥基苯甲醛(4.5g,33mmol)溶於甲醇(50mL)中，升溫至40℃攪拌過夜。將反應液冷卻至0℃後分批加入硼氫化鈉(1.65g,43.4mmol)，加畢升至室溫攪拌6小時。反應液減壓除去溶劑後加水(50mL)稀釋，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物用矽膠管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1)得到棕色固體標題化合物(3.6g,47%)。
第二步 3-溴-4-(6-羥基-2H-苯並[e][1,3]惡嗪-3(4H)-基)苯甲酸甲酯
將3-溴-4-((2,5-二羥基苯基)氨基)苯甲酸甲酯(3.0g,8.5mmol)溶於二氯甲烷(100mL)中，加入甲醛(2.4mmol)和乙酸(0.2mL)後，室溫攪拌4小時。反應液加飽和氯化銨水溶液(30mL)淬滅，用二氯甲烷(100mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物用矽膠管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1)得到黃色固體標題化合物(2.5g,81%)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.26(d,J=2.0Hz,1H),7.87(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),6.76(d,J=8.8Hz,1H),6.67(dd,J =8.8,3.0Hz,1H),6.52(d,J=2.9Hz,1H),5.27(s,2H),5.05(s,1H),4.57(s,2H),3.90(s,3H)。
第三步 3-溴-4-((2,5-二羥基苄基)(甲基)氨基)苯甲酸甲酯
將3-溴-4-(6-羥基-2H-苯並[e][1,3]惡嗪-3(4H)-基)苯甲酸甲酯(2.5g,6.9mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，冰浴下分批加入硼氫化鈉(1.3g,34mmol)後緩慢滴加乙酸(20mL)，滴畢室溫攪拌過夜。反應液加飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)淬滅，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物用矽膠管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30/1)得到白色固體標題化合物(1.6g,65%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.78(s,1H),8.29(d,J=1.9Hz,1H),8.01(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),6.77(d,J=8.6Hz,1H),6.71(dd,J=8.6,2.9Hz,1H),6.65(d,J=2.8Hz,1H),5.14(s,1H),4.24(s,2H),3.93(s,3H),2.75(s,3H)。
第四步 2-羥基-10-甲基-10,11-二氫二苯並[b,f][1,4]氧氮雜卓-7-甲酸甲酯
在氮氣保護下，將3-溴-4-((2,5-二羥基苄基)(甲基)氨基)苯甲酸甲酯(1.6g,4.4mmol)、碘化亞銅(83mg,0.44mmol)、N,N-二甲基甘胺酸(140mg,1.36mmol)和碳酸銫(2.8g,8.6mmol)溶於1,4-二氧六環(50mL)中，升溫至90℃下攪拌過夜。反應液冷卻至室溫後過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌(10mL)。合併濾液，濾液減壓濃縮。殘留物用矽膠管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1)得到黃色固體標題化合物(680mg,55%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：286.2[M+H]+。
第五步 2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10-甲基-10,11-二氫二苯並[b,f][1,4]氧氮雜卓-7-甲酸甲酯
將2-羥基-10-甲基-10,11-二氫二苯並[b,f][1,4]氧氮雜卓-7-甲酸甲酯(680mg,2.4mmol)、4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑(1.0g,3.3mmol)和磷酸鉀(760mg,3.6mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，升溫至60℃攪拌3小時。反應液冷卻至室溫，加水(20mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙 酸乙酯(v/v)=4/1)得到黃色油狀標題化合物(750mg,57%)。
第六步 2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10-甲基-10,11-二氫二苯並[b,f][1,4]氧氮雜卓-7-甲酸
將2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10-甲基-10,11-二氫二苯並[b,f][1,4]氧氮雜卓-7-甲酸甲酯(750mg,1.4mmol)溶於四氫呋喃(15mL)和水(15mL)的混合溶液中，加入氫氧化鋰(570mg,14mmol)，加畢升溫至50℃攪拌4天。反應液冷卻至室溫後減壓除去大部分溶劑，加水(20mL)稀釋，用鹽酸(10mL,2M)調至酸性，以乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到白色固體標題化合物(530mg,73%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：537.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.60-7.46(m,5H),7.09(d,J=8.7Hz,1H),6.86(d,J=2.5Hz,1H),6.73-6.68(m,2H),4.83(s,2H),4.51(s,2H),3.01(s,3H),2.44-2.34(m,1H),1.19-1.06(m,4H)。
實施例13： 8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-9-氟-10,11-二氫二苯並[b,f]惡庚因-3-甲酸
第一步 2-氟-3,6-二甲氧基苯甲醛
將2-氟-1,4-二甲氧基苯(1.0g,6.4mmol)溶於無水四氫呋喃(20mL)中，冷卻至-78℃後緩慢滴加正丁基鋰的正己烷溶液(2.9mL,7.0mmol,2.4M)，滴畢在-78℃攪拌1小時。往反應液中滴加無水N,N-二甲基甲醯胺(0.54mL,7.0mmol)，滴畢在-78℃繼續攪拌3小時。反應液滴加乙酸(5mL)淬滅反應後加水(50mL)稀釋，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物用矽膠管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)得到棕色固體標 題化合物(800mg,68%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：185.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.44(s,1H),7.20-7.15(m,1H),6.71-6.68(m,1H),3.90(s,3H),3.89(s,3H)。
第二步 3-溴-4-(2-氟-3,6-二甲氧基苯乙烯基)苯甲酸甲酯
以2-氟-3,6-二甲氧基苯甲醛(2.0g,10.9mmol)和3-溴-4-((二乙氧基磷醯基)甲基)苯甲酸甲酯(6.0g,16.4mmol)為原料，參照實施例1第三步的合成方法，製備得到黃色油狀標題化合物(2.7g,65%)。
第三步 3-溴-4-(2-氟-3,6-二甲氧基苯乙基)苯甲酸甲酯
以3-溴-4-(2-氟-3,6-二甲氧基苯乙烯基)苯甲酸甲酯(2.5g,6.3mmol)為原料，參照實施例1第四步的合成方法，製備得到黃色固體標題化合物(1.9g,77%)。
第四步 3-溴-4-(2-氟-3,6-二羥基苯乙基)苯甲酸甲酯
在氮氣保護下，將3-溴-4-(2-氟-3,6-二甲氧基苯乙基)苯甲酸甲酯(1.9g,4.6mmol)溶於乾燥的二氯甲烷(50mL)中，冷卻至-78℃下滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(18.6mL,18.6mmol,1M)，滴畢升至室溫攪拌過夜。反應液加甲醇(5mL)淬滅反應，再用二氯甲烷(30mL)稀釋，有機相依次用水(10mL)和飽和食鹽水(10mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮得到黃色固體標題化合物(1.8g,100%)。
第五步 9-氟-8-羥基-10,11-二氫二苯並[b,f]惡庚因-3-甲酸甲酯
以3-溴-4-(2-氟-3,6-二羥基苯乙基)苯甲酸甲酯(1.9g,5.1mmol)為原料，參照實施例1第六步的合成方法，製備得到黃色固體標題化合物(100mg,7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.82(s,1H),7.76(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.26(d,J=7.9Hz,1H),6.94(dd,J=8.9,1.8Hz,1H),6.84-6.79(m,1H),4.96(d,J=3.8Hz,1H),3.93(s,3H),3.25-3.21(m,2H),3.17-3.09(m,2H)。
第六步 8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-9-氟-10,11-二氫二苯並[b,f]惡庚因-3-甲酸甲酯
以9-氟-8-羥基-10,11-二氫二苯並[b,f]惡庚因-3-甲酸甲酯(100 mg,0.35mmol)和4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑(150mg,0.49mmol)為原料，參照實施例1第七步的合成方法，製備得到黃色固體標題化合物(150mg,78%)。
第七步 8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-9-氟-10,11-二氫二苯並[b,f]惡庚因-3-甲酸
以8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-9-氟-10,11-二氫二苯並[b,f]惡庚因-3-甲酸甲酯(150mg,0.27mmol)為原料，參照實施例1第八步的合成方法，製備得到黃色固體標題化合物(120mg,83%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：539.7[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.90(s,1H),7.68-7.67(m,2H),7.59-7.44(m,3H),7.38-7.36(m,1H),6.97-6.88(m,2H),4.90(s,2H),3.15-3.13(m,2H),2.95-2.94(m,2H),2.43-2.41(m,1H),1.18-1.07(m,4H)。
實施例14： 2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-d]嘧啶-7-甲酸
第一步 2-氯-5-甲氧基-4-甲基嘧啶
將2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(5.0g,28mmol)、三甲基環三硼氧烷(9mL,32mmol)、雙三苯基磷二氯化鈀(2.0g,2.8mmol)和磷酸鉀(11.8g,55.8mmol)溶於四氫呋喃(50mL)中，升溫回流攪拌過夜。反應液冷卻至室溫後加入乙酸乙酯(30mL)稀釋，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌(30mL)。有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物用矽膠管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)得到黃色固體標題化合物(3.8g,87%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：159.0[M+H]+。
第二步 2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-甲醛
將2-氯-5-甲氧基-4-甲基嘧啶(3.8g,24mmol)和二氧化硒(11g,97mmol)溶於1,4-二氧六環(100mL)中，升溫回流攪拌過夜。反應液冷卻至室溫後過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌(20mL)，濾液減壓濃縮。殘留物用矽膠管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)得到黃色固體標題化合物(2.2g,52%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.19(s,1H),8.64(s,1H),4.11(s,3H)。
第三步 3-溴-4-(2-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)乙烯基)苯甲酸甲酯
以2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-甲醛(3.2g,19mmol)和3-溴-4-((二乙氧基磷醯基)甲基)苯甲酸甲酯(10.0g,27mmol)為原料，參照實施例1第三步的合成方法，製備得到黃色固體標題化合物(7.0g,98%)。
第四步 3-溴-4-(2-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)乙基)苯甲酸甲酯
以3-溴-4-(2-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)乙烯基)苯甲酸甲酯(7.0g,18.3mmol)為原料，參照實施例1第四步的合成方法，製備得到淡黃色固體標題化合物(3.0g,43%)。
第五步 3-溴-4-(2-(2-氯-5-羥基嘧啶-4-基)乙基)苯甲酸甲酯
以3-溴-4-(2-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)乙基)苯甲酸甲酯(3.0g,7.8mmol)為原料，參照實施例13第四步的合成方法，製備得到淡黃色固體標題化合物(2.7g,93%)。
第六步 2-氯-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯
以3-溴-4-(2-(2-氯-5-羥基嘧啶-4-基)乙基)苯甲酸甲酯(1.4g,3.8mmol)為原料，參照實施例1第六步的合成方法，製備得到黃色固體標題化合物(510mg,47%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：291.1[M+H]+。
第七步 2-甲氧基-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-d]嘧啶-7-甲酸
將2-氯-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(500mg,1.7mmol)和甲醇鈉(371mg,6.9mmol)溶於無水甲醇(50mL)中，升溫回流攪拌過夜。反應液冷卻至室溫後減壓除去溶劑，殘留物加水(50mL)稀釋，用鹽酸(5mL,2M)調至酸性，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾， 減壓濃縮。殘留物用矽膠管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)得到白色固體標題化合物(400mg,85%)。
第八步 2-羥基-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-d]嘧啶-7-甲酸
將2-甲氧基-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(46mg,0.17mmol)溶於濃鹽酸中(5mL)，升溫回流攪拌過夜。反應液冷卻至室溫後過濾，濾餅用水(10mL)洗滌，減壓真空乾燥得到黃棕色固體標題化合物(30mg,66%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：259.0[M+H]+。
第九步 2-羥基-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯
將2-羥基-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(30mg,0.12mmol)溶於甲醇(5mL)中，冰浴下緩慢滴加二氯亞碸(0.012mL,0.17mmol)，滴畢升溫回流攪拌4小時。反應液冷卻至室溫後減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10/1)，得到黃色固體標題化合物(20mg,63%)。
第十步 2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯
以2-羥基-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(20mg,0.073mmol)和4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑(33mg,0.111mmol)為原料，參照實施例1第七步的合成方法，製備得到黃色固體標題化合物(11mg,28%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：538.3[M+H]+。
第十一步 2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-d]嘧啶-7-甲酸
以2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(80mg,0.15mmol)為原料，參照實施例1第八步的合成方法，製備得到白色固體標題化合物(46mg,59%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：524.3[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.31(s,1H),7.89(d,J=0.9Hz,1H),7.88(d,J=7.8Hz,1H),7.41-7.23(m,4H),5.18(s,2H),3.27-3.22(m,2H),3.16-3.12(m,2H),2.39-2.35(m,1H),1.30-1.29(m,2H),1.17-1.15(m,2H)。
實施例15： 7-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫二苯並[b,f]惡庚因-2-甲酸
第一步 4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯
以4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(16.6g,72.5mmol)為原料，參照實施例1第一步的合成方法，製備得到白色固體標題化合物(21.0g,91%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.14(d,J=1.8Hz,1H),7.84(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.69(d,J=8.3Hz,1H),4.64(s,2H),3.95(s,3H)。
第二步 4-溴-3-((二乙氧基磷醯基)甲基)苯甲酸甲酯
以4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(6.8g,22mmol)為原料，參照實施例1第二步的合成方法，製備得到淡黃色油狀標題化合物(8.0g,99%)。
第三步 3-(2,4-雙((三級丁基二甲基矽基)氧基)苯乙烯基)-4-溴苯甲酸甲酯
以4-溴-3-((二乙氧基磷醯基)甲基)苯甲酸甲酯(10g,27mmol)和2,4-雙((三級丁基二甲基矽基)氧基)苯甲醛(9.3g,25mmol)為原料，參照實施例1第三步的合成方法，製備得到黃色油狀標題化合物(8.1g,55%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36(d,J=1.9Hz,1H),7.73(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.66(d,J=8.3Hz,1H),7.57(d,J=8.5Hz,1H),7.52(d,J=16.4Hz,1H),7.30(d,J=10.7Hz,1H),6.55(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),6.38(d,J=2.3Hz,1H),3.95(s,3H),1.10(s,9H),1.02(s,9H),0.28(s,6H),0.25(s,6H)。
第四步 3-(2,4-雙((三級丁基二甲基矽基)氧基)苯乙基)-4-溴苯甲酸甲酯
以3-(2,4-雙((三級丁基二甲基矽基)氧基)苯乙烯基)-4-溴苯甲酸甲酯(8.1g,14mmol)為原料，參照實施例1第四步的合成方法，製備得到淡黃色固體標題化合物(7.5g,92%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86-7.80(m,2H),7.74-7.69(m,1H),7.64-7.59(m,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.37-6.34(m,1H),3.91(s,3H),3.06-2.98(m,2H),2.88-2.81(m,2H),1.05(s,9H),1.00(s,9H),0.28(s, 6H),0.20(s,6H)。
第五步 4-溴-3-(2,4-二羥基苯乙基)苯甲酸甲酯
以3-(2,4-雙((三級丁基二甲基矽基)氧基)苯乙基)-4-溴苯甲酸甲酯(8.0g,13.8mmol)為原料，參照實施例1第五步的合成方法，製備得到黃色油狀標題化合物(4.0g,82%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：351.0[M+H]+。
第六步 7-羥基-10,11-二氫二苯並[b,f]惡庚因-2-甲酸甲酯
以4-溴-3-(2,4-二羥基苯乙基)苯甲酸甲酯(2.0g,5.7mmol)為原料，參照實施例1第六步的合成方法，製備得到黃色油狀標題化合物(680mg,44%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.50(s,1H),7.81(d,J=2.0Hz,1H),7.77(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),6.99(d,J=8.3Hz,1H),6.59(d,J=2.4Hz,1H),6.51(dd,J=8.2,2.4Hz,1H),3.82(s,3H),3.11-3.05(m,2H),2.99-2.93(m,2H)。
第七步 7-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫二苯並[b,f]惡庚因-2-甲酸甲酯
以7-羥基-10,11-二氫二苯並[b,f]惡庚因-2-甲酸甲酯(0.68g,2.5mmol)和4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑(840mg,2.8mmol)為原料，參照實施例1第七步的合成方法，製備得到黃色油狀標題化合物(1.1g,82%)。
第八步 7-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫二苯並[b,f]惡庚因-2-甲酸
以7-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫二苯並[b,f]惡庚因-2-甲酸甲酯(1.1g,2.1mmol)為原料，參照實施例1第八步的合成方法，製備得到白色固體標題化合物(400mg,40%)。
MS(ESI,neg.ion)m/z：520.2[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.83-7.73(m,2H),7.62-7.56(m,2H),7.55-7.48(m,1H),7.21(d,J=8.3Hz,1H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),6.65(d,J=2.5Hz,1H),6.53(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),4.86(s,2H),3.10-3.03(m,2H),3.01-2.94(m,2H),2.47-2.40(m,1H),1.21-1.08(m,4H)。
實施例16： 3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-5,6-二氫苯並[6,7]氧雜卓[2,3-b]吡啶-9-甲酸
第一步 4-(2-(5-溴2-氯吡啶-3-基)乙烯基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯
以4-(二乙氧基磷醯甲基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯(2.0g,5.78mmol)和5-溴-2-氯-吡啶-3-甲醛(1.53g,6.94mmol)(參考專利WO2011103202第180頁中間體110第二步的合成方法)為原料，參照實施例3第六步的合成方法，製備得到黃色油狀標題化合物(2.1g,88%)。
第二步 4-(2-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)乙基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯
以4-(2-(5-溴2-氯吡啶-3-基)乙烯基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯(400mg,0.97mmol)為原料，參照實施例3第七步的合成方法，製備得到無色油狀標題化合物(320mg,80%)。
第三步 4-(2-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)乙基)-3-羥基苯甲酸甲酯
以4-(2-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)乙基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯(450mg,1.1mmol)為原料，參照實施例3第八步的合成方法，製備得到淡黃色固體標題化合物(300mg,75%)。
第四步 3-溴-5,6-二氫苯並[6,7]氧雜卓[2,3-b]吡啶-9-甲酸甲酯
氮氣保護下，將氯化亞銅(26mg,0.26mmol)、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮(10mg,0.05mmol)、碳酸銫(351mg,1.1mmol)和4-(2-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)乙基)-3-羥基苯甲酸甲酯(200mg,0.54mmol)溶於N-甲基吡咯烷酮(5mL)中，升溫至120℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，加水(20mL)稀釋，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)得到淡黃色固體標題化合物(100mg,55%)。
第五步 3-羥基-5,6-二氫苯並[6,7]氧雜卓[2,3-b]吡啶-9-甲酸甲酯
氮氣保護下，將碘化亞銅(6mg,0.03mmol)、N,N'-二甲基乙二胺(14mg,0.16mmol)、磷酸鉀(70mg,0.33mmol)和3-溴-5,6-二氫苯並[6,7]氧雜卓[2,3-b]吡啶-9-甲酸甲酯(100mg,0.3mmol)溶於水(5mL)中，升溫至180℃微波反應30分鐘。反應液冷卻至室溫，用1M鹽酸(10mL)稀釋，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5/1)得到淡黃色固體標題化合物(56mg,69%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：272.1[M+H]+。
第六步 3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-5,6-二氫苯並[6,7]氧雜卓[2,3-b]吡啶-9-甲酸甲酯
以3-羥基-5,6-二氫苯並[6,7]氧雜卓[2,3-b]吡啶-9-甲酸甲酯(65mg,0.24mmol)和4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑(102mg,0.33mmol)為原料，參照實施例3第十一步的合成方法，製備得到淡黃色固體標題化合物(70mg,54%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：537.0[M+H]+。
第七步 3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-5,6-二氫苯並[6,7]氧雜卓[2,3-b]吡啶-9-甲酸
以3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-5,6-二氫苯並[6,7]氧雜卓[2,3-b]吡啶-9-甲酸甲酯(70mg,0.13mmol)為原料，參照實施例3第十二步的合成方法，製備得到白色固體標題化合物(45mg,66%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：523.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.72-7.57(m,5H),7.56-7.48(m,1H),7.35(d,J=7.8Hz,1H),7.25(d,J=2.8Hz,1H),4.93(s,2H),3.17-3.10(m,2H),3.01-2.98(m,2H),2.47-2.41(m,1H),1.18-1.15(m,2H),1.14-1.12(m,2H)。
實施例17： 2-((1-(2,6-二氯苯基)-4-異丙基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
第一步 5-(氯甲基)-1-(2,6-二氯苯基)-4-異丙基-1H-吡唑
將1H-苯並三氮唑(350mg,3.0mmol)溶於二氯甲烷溶液(10mL)中，冰浴下緩慢滴加氯化亞碸(0.21mL,3.0mmol)，滴畢升至室溫攪拌1小時。將上述混合物滴加到(1-(2,6-二氯苯基)-4-異丙基-1H-吡唑-5-基)甲醇(560mg,2.0mmol)(參考Bioorg.Med.Chem.Lett.,2015,25(2),280-284的合成方法)的二氯甲烷(10mL)溶液中，室溫攪拌過夜。反應液加水(20mL)稀釋，用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)得到黃色固體標題化合物(530mg,89%)。
第二步 2-((1-(2,6-二氯苯基)-4-異丙基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
以2-氧代-1,2,10,11-四氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(200mg,0.73mmol)和5-(氯甲基)-1-(2,6-二氯苯基)-4-異丙基-1H-吡唑(150mg,0.49mmol)為原料，參照實施例3第十一步的合成方法，製備得到黃色固體標題化合物(250mg,94%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：538.1[M+H]+。
第三步 2-((1-(2,6-二氯苯基)-4-異丙基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
以2-((1-(2,6-二氯苯基)-4-異丙基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(250mg,0.46mmol)為原料，參照實施例3第十二步的合成方法，製備得到白色固體標題化合物(160mg,66%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：524.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.02(s,1H),7.71-7.67(m,3H),7.56-7.53(m,3H),7.43-7.37(m,2H),6.41(d,J=8.7Hz,1H),5.19(s,2H),3.16- 3.10(m,3H),2.99-2.93(m,2H),1.23(d,J=6.9Hz,6H)。
實施例18： 8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫-5H-二苯並[a,d][7]輪烯-3-甲酸
第一步 8-甲氧基-10,11-二氫-5H-二苯並[a,d][7]輪烯-3-甲酸
將8-甲氧基-5-氧代-10,11-二氫-5H-二苯並[a,d][7]輪烯-3-甲酸(300mg,1.1mmol)溶於三氟乙酸(8mL)中，然後滴加三乙基矽烷(0.85mL,5.3mmol)，加畢室溫攪拌過夜。反應液加水(20mL)稀釋，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50/1)得到白色固體標題化合物(200mg,70%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：269.2[M+H]+。
第二步 8-羥基-10,11-二氫-5H-二苯並[a,d][7]輪烯-3-甲酸
以8-甲氧基-10,11-二氫-5H-二苯並[a,d][7]輪烯-3-甲酸(200mg,0.74mmol)為原料，參照實施例9第四步的合成方法，製備得到淡黃色固體標題化合物(170mg,90%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：255.1[M+H]+。
第三步 8-羥基-10,11-二氫-5H-二苯並[a,d][7]輪烯-3-甲酸甲酯
將8-羥基-10,11-二氫-5H-二苯並[a,d][7]輪烯-3-甲酸(190mg,0.75mmol)溶於甲醇(20mL)中，室溫滴加二氯亞碸(0.1mL,1.0mmol)，加畢升溫至80℃攪拌4小時。反應液冷卻至室溫後加水(20mL)淬滅反應，乙用酸乙酯(30mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮得到淡黃色固體標題化合物(190mg,95%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：269.2[M+H]+。
第四步 8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫-5H-二苯並[a,d][7]輪烯-3-甲酸甲酯
以8-羥基-10,11-二氫-5H-二苯並[a,d][7]輪烯-3-甲酸甲酯(65mg,0.24mmol)和4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑(102mg,0.34mmol)為原料，參照實施例9第五步的合成方法，製備得到淡黃色固體標題化合物(110mg,85%)。
第五步 8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫-5H-二苯並[a,d][7]輪烯-3-甲酸
以8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫-5H-二苯並[a,d][7]輪烯-3-甲酸甲酯(110mg,0.21mmol)為原料，參照實施例9第六步的合成方法，製備得到白色固體標題化合物(90mg,84%)。
MS(ESI,neg.ion)m/z：518.2[M-H]-；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.91(s,1H),7.86(d,J=7.8Hz,1H),7.39-7.37(m,2H),7.32-7.29(m,1H),7.21(d,J=7.9Hz,1H),7.06(d,J=7.9Hz,1H),6.60-6.58(m,2H),4.75(s,2H),4.10(s,2H),3.23-3.21(m,2H),3.13-3.11(m,2H),2.19-2.14(m,1H),1.15-1.10(m,2H),0.94-0.83(m,2H)。
實施例19： 2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-N-(甲磺醯基)-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺
第一步 2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-N-(甲磺醯基)-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺
氮氣保護下，將2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓並[3,2-b]吡啶-7-羧酸(750mg,1.4mmol)、甲磺醯胺(170mg,1.8mmol)、4-二甲氨基吡啶(230mg,1.9mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(360mg,1.9mmol)溶於二氯甲烷(30mL) 中，反應液室溫攪拌過夜。反應液減壓除去溶劑，所得殘留物經管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30/1)得到白色固體標題化合物(120mg,14%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：599.8[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.66(d,J=1.4Hz,1H),7.58(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.36-7.24(m,5H),6.42(d,J=8.7Hz,1H),5.13(s,2H),4.80(s,1H),3.43(s,3H),3.22-3.17(m,2H),3.13-3.07(m,2H),2.35-2.31(m,1H),1.28-1.25(m,2H),1.17-1.12(m,2H)。
實施例20： 8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫二苯並[b,f]惡庚因-2-甲酸
以4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯為起始原料，參照實施例1的合成方法，製備得到白色固體標題化合物(25mg)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：521.7[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.79-7.72(m,2H),7.64-7.57(m,2H),7.55-7.49(m,1H),7.20(d,J=8.3Hz,1H),7.03(d,J=8.7Hz,1H),6.68(s,1H),6.65-6.58(m,1H),4.82(s,2H),3.11-3.05(m,2H),3.02-2.97(m,2H),2.44-2.38(m,1H),1.27-1.21(m,4H)。
實施例21： 8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-5-氧代-10,11-二氫-5H-二苯並[a,d][7]輪烯-2-甲酸
以2-甲基-1,4-苯二甲酸二甲酯為起始原料，參照實施例2的合 成方法，製備得到白色固體標題化合物(180mg)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：534.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.95-7.85(m,4H),7.63-7.57(m,2H),7.55-7.49(m,1H),6.84-6.76(m,2H),4.98(s,2H),3.18-3.13(m,2H),3.12-3.07(m,2H),2.49-2.43(m,1H),1.19-1.12(m,4H)。
實施例22： 8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-11H-二苯並[b,f][1,4]氧硫雜卓-2-甲酸-10,10-二氧化物
以4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯為起始原料，參照實施例5的合成方法，製備得到白色固體標題化合物(140mg)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：572.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.19-8.13(m,2H),7.38-7.27(m,6H),6.70-6.96(m,1H),4.81(s,4H),2.13-2.07(m,1H),1.28-1.17(m,4H)。
實施例23： 2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓並[3,2-b]吡啶-8-羧酸
以4-羥基-3-甲基苯甲酸甲酯為起始原料，參照實施例3的合成方法，製備得到白色固體標題化合物(180mg)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：523.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.89(s,1H),7.89(d,J=1.9Hz,1H),7.80(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.54-7.49(m,3H),7.44-7.40(m,1H),7.25(d,J=8.4 Hz,1H),6.44(d,J=8.7Hz,1H),5.15(s,2H),3.16-3.09(m,2H),3.01-2.94(m,2H),2.56-2.52(m,1H),1.20-1.16(m,2H),1.14-1.09(m,2H)。
實施例24： 8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-1-甲基-1,4-二氫苯並吡喃[4,3-c]吡唑-3-甲酸
第一步 2-(6-甲氧基-4-氧代苯並二氫吡喃-3-基)-2-乙醛酸乙酯
將6-甲氧基-4-二氫色原酮(2.0g,11mmol)溶於四氫呋喃(50mL)中，冷卻至-78℃緩慢滴加雙(三甲基矽基)氨基鈉的四氫呋喃溶液(6.0mL,12mmol,2.0M)，滴畢-78℃攪拌30分鐘。往反應液緩慢滴加草酸二乙酯(2.3mL,17mmol)，滴畢升至室溫攪拌過夜。反應液加水(50mL)稀釋，用鹽酸(30mL,1M)調至酸性，以乙酸乙酯(80mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5/1)得到黃色固體標題化合物(3.0g,96%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：279.3[M+H]+。
第二步 8-甲氧基-1-甲基-1,4-二氫苯並吡喃[4,3-c]吡唑-3-甲酸乙酯
將2-(6-甲氧基-4-氧代苯並二氫吡喃-3-基)-2-乙醛酸乙酯(4.0g,14mmol)溶於熱的乙醇(50mL)中，加入甲基肼(5.2mL,16mmol)後室溫攪拌過夜。反應液減壓除去溶劑，所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)得到黃色固體標題化合物(230mg,6%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：289.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.27(d,J=3.0Hz,1H),6.89(d,J=8.9Hz,1H),6.79(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),5.38(s,2H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),4.23(s,3H),3.84(s,3H),1.41(t,J=7.1Hz,3H)。
第三步 8-羥基-1-甲基-1,4-二氫苯並吡喃[4,3-c]吡唑-3-甲酸乙酯
以8-甲氧基-1-甲基-1,4-氫苯並吡喃[4,3-c]吡唑-3-甲酸乙酯 (230mg,0.8mmol)為原料，參照實施例9第四步的合成方法，製備得到黃色固體標題化合物(210mg,96%)。
第四步 8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-1-甲基-1,4-二氫苯並吡喃[4,3-c]吡唑-3-甲酸乙酯
以8-羥基-1-甲基-1,4-氫苯並吡喃[4,3-c]吡唑-3-甲酸乙酯(220mg,0.8mmol)和4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑(364mg,1.2mmol)為原料，參照實施例9第五步的合成方法，製備得到黃色固體標題化合物(120mg,28%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：540.5[M+H]+。
第五步 8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-1-甲基-1,4-二氫苯並吡喃[4,3-c]吡唑-3-甲酸
將8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-1-甲基-1,4-二氫苯並吡喃[4,3-c]吡唑-3-甲酸乙酯(100mg,0.19mmol)溶於四氫呋喃(12mL)和水(3mL)的混合溶劑中，加入氫氧化鈉(14mg,0.35mmol)，加畢升溫至60℃攪拌過夜。反應液減壓除去大部分溶劑，加水(20mL)稀釋，用鹽酸(3mL,1M)調至酸性，以乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到白色固體狀標題化合物(93mg,98%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：512.4[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.63-7.61(m,2H),7.55-7.52(m,1H),7.04(d,J=2.0Hz,1H),6.80(d,J=8.7Hz,1H),6.64-6.62(m,1H),5.30(s,2H),4.87(s,2H),4.12(s,3H),2.50-2.45(m,1H),1.22-1.11(m,4H)。
實施例25： 2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-5-氧代-10,11-二氫-5H-苯並[4,5]環庚烷[1,2-b]吡啶-7-甲酸
第一步 2-((二乙氧基磷醯基)甲基)煙酸甲酯
將2-(氯甲基)煙酸甲酯(10.0g,53mmol)(參考專利WO2010011375第51頁實施例10第二步的合成方法)溶於亞磷酸三乙酯(26mL,156mmol)中，升溫至120℃攪拌3小時。反應液冷卻至室溫後減壓蒸餾除去亞磷酸三乙酯，得到的殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)得到黃色油狀標題化合物(15.0g,96%)。
第二步 2-(4-溴苯乙烯基)煙酸甲酯
以2-((二乙氧基磷醯基)甲基)煙酸甲酯(15.0g,52mmol)和對溴苯甲醛(9.7g,52mmol)為原料，參照實施例2第三步的合成方法，製備得到黃色油狀標題化合物(11.0g,66%)。
第三步 2-(4-溴苯乙基)煙酸甲酯
以2-(4-溴苯乙烯基)煙酸甲酯(11.0g,34mmol)為原料，參照實施例2第四步的合成方法，製備得到黃色油狀標題化合物(11.0g,99%)。
第四步 2-(4-溴苯乙基)-3-(甲氧羰基)吡啶-1-氧化物
將2-(4-溴苯乙基)煙酸甲酯(11.0g,34mmol)溶於氯仿(100mL)中，加入間氯過氧苯甲酸(8.4g,41mmol)，加畢升溫回流攪拌3小時。反應液冷卻至室溫，加入固體碳酸鈉(5.0g)後室溫攪拌30分鐘。反應液過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20/1)得到黃色油狀標題化合物(11.0g,95%)。
第五步 2-(4-溴苯乙基)-6-氯煙酸甲酯
在冰浴條件下將2-(4-溴苯乙基)-3-(甲氧羰基)吡啶-1-氧化物(13.0g,38mmol)溶於三氯氧磷(35mL)中，冰浴條件下攪拌30分鐘後升溫回流攪拌4小時。反應液冷卻至室溫，緩慢加冰水(700mL)淬滅反應，用固體碳酸鈉(22g)調至鹼性，以乙酸乙酯(500mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)得到黃色油狀標題化合物(5.1g,37%)。
第六步 2-(4-溴苯乙基)-6-甲氧基煙酸甲酯
將2-(4-溴苯乙基)-6-氯煙酸甲酯(5.4g,15mmol)溶於甲醇(100mL)中，緩慢滴加甲醇鈉的甲醇溶液(15mL,75mmol,5.0M)，滴畢升溫 至80℃攪拌2小時。反應液冷卻至室溫，加入飽和氯化銨水溶液(400mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(500mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到黃色油狀標題化合物(5.0g,94%)。
第七步 2-(4-溴苯乙基)-6-甲氧基煙酸
將2-(4-溴苯乙基)-6-甲氧基煙酸甲酯(5.0g,14mmol)溶於四氫呋喃(100mL)和水(50mL)的混合溶劑中，加入氫氧化鈉(5.6g,140mmol)，升溫至50℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫後減壓除去大部分溶劑，加水(200mL)稀釋，然後用鹽酸(80mL,2M)調至酸性，以乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5/1)得到黃色固體標題化合物(4.8g,100%)。
第八步 7-溴-2-甲氧基-10,11-二氫-5H-苯並[4,5]環庚烷[1,2-b]吡啶-5-酮
以2-(4-溴苯乙基)-6-甲氧基煙酸(5.4g,16mmol)為原料，參照實施例2第六步的合成方法，製備得到白色固體標題化合物(800mg,20%)。
第九步 2-甲氧基-5-氧代-10,11-二氫-5H-苯並[4,5]環庚烷[1,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
將7-溴-2-甲氧基-10,11-二氫-5H-苯並[4,5]環庚烷[1,2-b]吡啶-5-酮(1.8g,5.7mmol)、三乙胺(1.56mL,11mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(460mg,0.63mmol)溶於甲醇(100mL)中，反應液置於高壓釜內，一氧化碳(3.0MPa)氛圍下升溫至100℃攪拌2天。反應液冷卻至室溫，減壓除去溶劑，所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=30/1)得到白色固體標題化合物(280mg,17%)。
第十步 2,5-二氧代-2,5,10,11-四氫-1H-苯並[4,5]環庚烷[1,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
以2-甲氧基-5-氧代-10,11-二氫-5H-苯並[4,5]環庚烷[1,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(280mg,0.94mmol)為原料，參照實施例3第十步的合成方法，製備得到白色固體標題化合物(210mg,79%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.03(s,1H),8.36(d,J=1.6Hz,1H),8.14(d,J=9.8Hz,1H),8.04(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.50(d,J=7.9Hz,1H),6.35(d,J=9.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.24-3.17(m,2H),3.13-3.07(m, 2H)。
第十一步 2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-5-氧代-10,11-二氫-5H-苯並[4,5]環庚烷[1,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
將4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑(260mg,0.86mmol)、2,5-二氧代-2,5,10,11-四氫-1H-苯並[4,5]環庚烷[1,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(200mg,0.7mmol)和磷酸鉀(212mg,1.0mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，升溫至40℃攪拌3小時。反應液冷卻至室溫，加水(20mL)稀釋，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物用矽膠管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)得到黃色固體狀標題化合物(220mg,60%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.55(s,1H),8.37(d,J=8.7Hz,1H),8.12(d,J=7.6Hz,1H),7.39-7.28(m,4H),6.59(d,J=8.7Hz,1H),5.29(s,2H),3.94(s,3H),3.24-3.20(m,4H),2.36-2.32(m,1H),1.33-1.28(m,2H),1.20-1.14(m,2H)。
第十二步 2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-5-氧代-10,11-二氫-5H-苯並[4,5]環庚烷[1,2-b]吡啶-7-甲酸
將2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-5-氧代-10,11-二氫-5H-苯並[4,5]環庚烷[1,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(220mg,0.4mmol)溶於四氫呋喃(6mL)和水(6mL)的混合溶劑中，加入氫氧化鈉(80mg,2.0mmol)，加畢室溫攪拌3小時。反應液減壓除去大部分溶劑，加水(20mL)稀釋，用鹽酸(5mL,1M)調至酸性，以乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)得到白色固體標題化合物(100mg,50%)。
MS(ESI,neg.ion)m/z：533.2[M-H]-；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.62(s,1H),8.38(d,J=8.7Hz,1H),8.18(d,J=7.7Hz,1H),7.40-7.36(m,3H),7.32-7.28(m,1H),6.60(d,J=8.7Hz,1H),5.29(s,2H),3.26-3.22(m,4H),2.38-2.30(m,1H),1.33-1.30(m,2H),1.21-1.15(m,2H)。
實施例26： 2-((4-環丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-10,11-氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
以(4-環丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(參考專利WO200912125第24頁中間體16的合成方法)為起始原料，參照實施例17的合成方法，製備得到淡黃色固體標題化合物(124mg)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：522.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85-7.80(m,2H),7.47(s,1H),7.37-7.35(m,3H),7.31-7.28(m,1H),7.23-7.17(m,1H),6.40(d,J=8.7Hz,1H),5.30(s,2H),3.23-3.17(m,2H),3.14-3.06(m,2H),1.95-1.87(m,1H),0.98-0.92(m,2H),0.74-0.66(m,2H)。
實施例27： 8-((1-(2,6-二氯苯基)-4-異丙基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)甲氧基)-5-氧代-10,11-二氫-5H-二苯並[a,d][7]輪烯-3-甲酸
第一步 2-疊氮基-1,3-二氯苯
將2,6-二氯苯胺(5.0g,31mmol)溶於乙酸乙酯(100mL)中，冰浴下加入濃鹽酸(30mL)後緩慢滴加亞硝酸鈉(6.4g,93mmol)的水溶液(15mL)，滴畢冰浴攪拌30分鐘。向反應液中緩慢滴加疊氮化鈉(6.1g,93mmol)的水溶液(10mL)，滴畢冰浴繼續攪拌1小時。加水(50mL)稀釋反應液，然後用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮。殘留物用矽膠管柱層析純化(石油醚)得到黃色油狀標題化合物(5.5g,95%)。
第二步 4-甲基-2-戊炔酸甲酯
將3-甲基-1-丁炔(10.0g,147mmol)溶於無水四氫呋喃(50mL)中，冷卻至-78℃後滴加正丁基鋰的正己烷溶液(67mL,160mmol,2.4M)，加畢-78℃攪拌2小時後，往反應液中滴加氯甲酸甲酯(11.6mL,150mmol)，加畢-78℃下繼續攪拌5小時。反應液升至室溫，用飽和的氯化銨水溶液淬滅(50mL)，以乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚)得到黃色油狀標題化合物(3.4g,18%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.74(s,3H),2.68(s,1H),1.23(d,J=6.9Hz,6H)。
第三步 1-(2,6-二氯苯基)-4-異丙基-1H-1,2,3-三氮唑-5-甲酸甲酯
氮氣保護下，將2-疊氮基-1,3-二氯苯(3.9g,21mmol)和4-甲基-2-戊炔酸甲酯(2.1g,17mmol)溶於甲苯(100mL)中，升溫回流攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，加入水(50mL)稀釋，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)得到紅色油狀標題化合物(1.1g,21%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：314.1[M+H]+。
第四步 (1-(2,6-二氯苯基)-4-異丙基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)甲醇
將氫化鋁鋰(160mg,4.2mmol)溶於無水四氫呋喃(20mL)中，冰浴下滴入1-(2,6-二氯苯基)-4-異丙基-1H-1,2,3-三氮唑-5-甲酸甲酯(1.1g,3.5mmol)的四氫呋喃溶液(5mL)，加畢冰浴條件下攪拌2小時。然後向反應液中加入甲醇(5mL)淬滅反應，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌(50mL×2)。合併有機相，有機相減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=8/1)得到淡黃色油狀標題化合物(630mg,63%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：286.0[M+H]+。
第五步 5-(氯甲基)-1-(2,6-二氯苯基)-4-異丙基-1H-1,2,3-三氮唑
將(1-(2,6-二氯苯基)-4-異丙基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)甲醇(60mg,0.2mmol)溶於二氯甲烷溶液(10mL)中，加入四氯化碳(2mL)和三苯基膦(110mg,0.4mmol)，加畢室溫攪拌過夜。反應液加水(20mL)稀釋，用 乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)得到無色油狀標題化合物(60mg,94%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：304.0[M+H]+。
第六步 8-((1-(2,6-二氯苯基)-4-異丙基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)甲氧基)-5-氧代-10,11-二氫-5H-二苯並[a,d][7]輪烯-3-甲酸甲酯
以8-羥基-5-氧代-10,11-二氫-5H-二苯並[a,d][7]輪烯-3-甲酸甲酯(150mg,0.53mmol)和5-(氯甲基)-1-(2,6-二氯苯基)-4-異丙基-1H-1,2,3-三氮唑(200mg,0.65mmol)為原料，參照實施例2第九步的合成方法，製備得到淡黃色油狀標題化合物(276mg,94%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：550.3[M+H]+。
第七步 8-((1-(2,6-二氯苯基)-4-異丙基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)甲氧基)-5-氧代-10,11-二氫-5H-二苯並[a,d][7]輪烯-3-甲酸
以8-((1-(2,6-二氯苯基)-4-異丙基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)甲氧基)-5-氧代-10,11-二氫-5H-二苯並[a,d][7]輪烯-3-甲酸甲酯(260mg,0.47mmol)為原料，參照實施例2第十步的合成方法，製備得到淡黃色固體標題化合物(230mg,91%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：536.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.69(s,1H),8.42(d,J=1.6Hz,1H),8.02(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.93(d,J=9.1Hz,1H),7.77-7.75(m,2H),7.67-7.62(m,1H),7.47(d,J=7.9Hz,1H),6.83-6.81(m,2H),5.16(s,2H),3.32-3.26(m,1H),3.18-3.09(m,4H),1.34(d,J=6.9Hz,6H)。
實施例28： 8-((4-環丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)甲氧基)-5-氧代-10,11-二氫-5H-二苯並[a,d][7]輪烯-3-甲酸
以環丙乙炔為起始原料，參照實施例27的合成方法，製備得到淡黃色固體標題化合物(160mg)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：534.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.72(s,1H),8.19-8.07(m,2H),7.56-7.47(m,2H),7.42(dd,J=9.2,6.9Hz,1H),7.35(d,J=8.0Hz,1H),6.78(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.64(d,J=2.1Hz,1H),5.09(s,2H),3.24-3.16(m,4H),2.02-1.96(m,1H),1.25-1.18(m,2H),1.14-1.04(m,2H)。
實施例29： 2-(2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺基)乙磺酸
第一步 2-(2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺基)乙磺酸
將2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-羧酸(0.5g,1.0mmol)和2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.52g，1.4mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中，冰浴下依次加入牛磺酸(0.2g，2.0mmol)和二異丙基乙胺(0.3g,0.4mmol)後升至室溫攪拌過夜。反應液減壓濃縮。殘留物用矽膠管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=15/1)得到淡黃色固體狀標題化合物(0.31g,50%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：629.7[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.51(t,J=5.2Hz,1H),7.59-7.48(m,5H),7.42-7.36(m,2H),6.42(d,J=8.7Hz,1H),5.14(s,2H),3.68-3.56(m,2H),3.56-3.46(m,2H),3.14(s,1H),3.13-3.10(m,2H),2.99-2.91(m,2H),2.55-2.52(m,1H),1.19-1.16(m,2H),1.14-1.09(m,2H)。
實施例30： 2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
第一步 4-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-3-羥基苯甲酸甲酯
以4-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯(450mg,1.1mmol)為原料，參照實施例3第八步的合成方法，製備得到淡黃色固體標題化合物(300mg,75%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：365.1[M+2]+。
第二步 2-甲氧基苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
氮氣保護下，將三氟甲烷磺酸銅與甲苯的絡合物(60mg,0.12mmol)、碳酸銫(540mg,1.66mmol)和4-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-3-羥基苯甲酸甲酯(400mg,1.1mmol)溶於吡啶(30mL)中，升溫回流攪拌過夜。反應液冷卻至室溫後加水(50mL)稀釋，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)得到黃色固體狀標題化合物(96mg,31%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：284.1[M+H]+。
第三步 2-氧代-1,2-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
以2-甲氧基苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(50mg,0.18mmol)為原料，參照實施例3第十步的合成方法，製備得到淡黃色固體標題化合物(31mg,55%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：270.1[M+H]+。
第四步 2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
以2-氧代-1,2-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(31mg,0.12mmol)和4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑(53mg,0.18 mmol)為原料，參照實施例3第十一步的合成方法，製備得到淡黃色固體標題化合物(42mg,66%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：535.1[M+H]+。
第五步 2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
以2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(42mg,0.08mmol)為原料，參照實施例3第十二步的合成方法，製備得到淡黃色固體標題化合物(32mg,80%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：521.3[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.92-7.83(m,2H),7.38(d,J=8.7Hz,1H),7.35(d,J=8.1Hz,2H),7.30(d,J=8.1Hz,1H),7.26-7.21(m,1H),6.90(d,J=11.6Hz,1H),6.76(d,J=11.6Hz,1H),6.58(d,J=8.7Hz,1H),5.17(s,2H),2.36-2.29(m,1H),1.18-1.11(m,2H),0.95-0.84(m,2H)。
實施例31： 3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-6,7-二氫-5H-苯並[7,8]氧雜環辛三烯[3,2-b]吡啶-10-甲酸
第一步 4-乙醯基-3-羥基-苯甲酸甲酯
將4-溴-2-羥基苯乙酮(8.0g,37.2mmol)溶於甲醇(80mL)中，室溫下加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(0.6g,0.8mmol)和三乙胺(7.6g,75mmol)。將上述混合物置於高壓釜中，一氧化碳(4.0MPa)氛圍下升溫至100℃攪拌24小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)得到白色固體標題化合物(7.2g,100%)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 12.17(s,1H),7.82(d,J=8.3Hz,1H),7.65(d,J=1.5Hz,1H),7.56(dd,J=8.3,1.5Hz,1H),3.96(s,3H),2.70(s, 3H)。
第二步 4-(3-(3-溴-6-甲氧吡啶-2-基)-3-羥基丙醯基)-3-羥基苯甲酸甲酯
將4-乙醯基-3-羥基-苯甲酸甲酯(3.0g,15.5mmol)和3-溴-6-甲氧基吡啶-2-甲醛(3.3g，15.0mmol)溶於甲醇(90mL)中，室溫下緩慢加入甲醇鈉的甲醇溶液(6.3mL,32mmol,5M)，加畢室溫攪拌過夜。反應液用飽和氯化銨水溶液(500mL)淬滅，以乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)得到黃色固體標題化合物(1.6g,25%)。
第三步 4-(3-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)丙烯醯基)-3-羥基苯甲酸甲酯
將4-(3-(3-溴-6-甲氧吡啶-2-基)-3-羥基丙醯基)-3-羥基苯甲酸甲酯(1.6g,3.9mmol)溶於二氯甲烷(40mL)中，冰浴下依次加入4-二甲氨基吡啶(24mg,0.2mmol)，三乙胺(510mg,5.1mmol)和三氟乙酸酐(1.1g,5.1mmol)，加畢冰浴攪拌3小時後升至室溫攪拌過夜。反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)淬滅，以乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)得到黃色固體標題化合物(1.5g,98%)。
第四步 4-(3-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)丙醯基)-3-羥基苯甲酸甲酯
將4-(3-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)丙烯醯基)-3-羥基苯甲酸甲酯(4.0g,10.2mmol)、乙酸鈉(4.2g,51mmol)和對甲基苯磺醯肼(9.5g,51mmol)溶於四氫呋喃(80mL)和水(40mL)的混合溶劑中，升溫回流攪拌2小時。反應液冷卻至室溫，加入水(100mL)稀釋，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)得到淡黃色油狀標題化合物(1.8g,45%)。
第五步 4-(3-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)正丙基)-3-羥基苯甲酸甲酯
將4-(3-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)丙醯基)-3-羥基苯甲酸甲酯(1.8g,4.6mmol)溶於三氟乙酸(6mL)中，室溫下加入三乙基矽烷(2.6g,23mmol)後室溫攪拌2天。反應液冰浴下加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)淬 滅，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=30/1)得到黃色固體標題化合物(1.3g,75%)。
第六步 3-甲氧基-6,7-二氫-5H-苯並[7,8]氧雜環辛三烯[3,2-b]吡啶-10-甲酸甲酯
以4-(3-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)正丙基)-3-羥基苯甲酸甲酯(600mg,0.6mmol)為原料，參照實施例4第六步的合成方法，製備得到黃色固體標題化合物(15mg,3%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：300.0[M+H]+。
第七步 3-氧代-4,5,6,7-四氫-3H-苯並[7,8]氧雜環辛三烯[3,2-b]吡啶-10-甲酸甲酯
以3-甲氧基-6,7-二氫-5H-苯並[7,8]氧雜環辛三烯[3,2-b]吡啶-10-甲酸甲酯(45mg,0.15mmol)為原料，參照實施例4第七步的合成方法，製備得到黃色固體標題化合物(34mg,79%)。
第八步 3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑4-基)甲氧基)-6,7-二氫-5H-苯並[7,8]氧雜環辛三烯[3,2-b]吡啶-10-甲酸甲酯
以3-氧代-4,5,6,7-四氫-3H-苯並[7,8]氧雜環辛三烯[3,2-b]吡啶-10-甲酸甲酯(50mg,0.18mmol)和4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑(50mg,0.17mmol)為原料，參照實施例4第八步的合成方法，製備得到無色油狀標題化合物(34mg,52%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：551.2[M+H]+。
第九步 3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑4-基)甲氧基)-6,7-二氫-5H-苯並[7,8]氧雜環辛三烯[3,2-b]吡啶-10-甲酸
以3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑4-基)甲氧基)-6,7-二氫-5H-苯並[7,8]氧雜環辛三烯[3,2-b]吡啶-10-甲酸甲酯(34mg,0.06mmol)為原料，參照實施例4第九步的合成方法，製備得到白色固體標題化合物(13mg,39%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：537.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(s,1H),7.83-7.76(m,1H),7.75-7.53(m,1H),7.46-7.34(m,3H),7.23-7.17(m,1H),6.44(d,J=8.6Hz,1H),5.16(s,2H),2.89-2.79(m,4H),2.98-2.73(m,4H),2.39-2.30(m,1H),1.97-1.84(m, 2H),1.19-1.10(m,2H),0.93-0.82(m,2H)。
實施例32： 2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-7-(甲基磺醯基)-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶
第一步 3-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶
將(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(2.4g,11mmol)(參考Organic and Biomolecular Chemistry,2003,(1)16,2865-2876的合成方法)溶於二氯甲烷(150mL)中，冰浴下依次加入三苯基膦(3.3g,12.7mmol)和N-溴代丁二醯亞胺(1.78g,12.6mmol)，加畢冰浴下攪拌3小時。反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)淬滅，以二氯甲烷(150mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=30/1)得到無色油狀標題化合物(2.8g,91%)。
第二步 ((3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)磷酸二乙酯
以3-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶(2.8g,10mmol)為原料，參照實施例3第三步的合成方法，製備得到黃色油狀標題化合物(3.4g,100%)。
第三步 4-溴-2-(甲氧甲氧基)苯甲醛
以4-溴水楊醛(5.0g,25mmol)為原料，參照實施例3第五步的合成方法，製備得到白色固體標題化合物(6.0g,98%)。
第四步 3-溴-2-(4-溴-2-(甲氧甲氧基)苯乙烯基)-6-甲氧基吡啶
以((3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)磷酸二乙酯(3.4g,10mmol)和4-溴-2-(甲氧甲氧基)苯甲醛(3.0g,12mmol)為原料，參照實施例3第六步的合成方法，製備得到黃色油狀標題化合物(3.8g,88%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(d,J=15.7Hz,1H),7.69(d,J=8.6Hz,1H),7.60(d,J=15.7Hz,1H),7.53(d,J=8.3Hz,1H),7.34(s,1H),7.20(d,J=8.3Hz,1H),6.55(d,J=8.6Hz,1H),5.29(s,2H),4.02(s,3H),3.56 (s,3H)。
第五步 3-溴-2-(4-溴-2-(甲氧甲氧基)苯乙基)-6-甲氧基吡啶
以3-溴-2-(4-溴-2-(甲氧甲氧基)苯乙烯基)-6-甲氧基吡啶(3.8g,8.9mmol)為原料，參照實施例3第七步的合成方法，製備得到白色固體標題化合物(3.0g,79%)。
第六步 5-溴-2-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)苯酚
以3-溴-2-(4-溴-2-(甲氧甲氧基)苯乙基)-6-甲氧基吡啶(3.0g,7.0mmol)為原料，參照實施例3第八步的合成方法，製備得到白色固體標題化合物(2.5g,93%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.47(s,1H),7.73(d,J=8.7Hz,1H),7.05(d,J=1.7Hz,1H),7.02(s,1H),6.99(d,J=1.7Hz,1H),6.56(d,J=8.7Hz,1H),3.99(s,3H),3.21(t,J=6.4Hz,2H),3.06(t,J=6.5Hz,2H)。
第七步 7-溴-2-甲氧基-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶
以5-溴-2-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)苯酚(200mg,0.5mmol)為原料，參照實施例3第九步的合成方法，製備得到黃色固體標題化合物(80mg,50%)。
第八步 2-甲氧基-7-(甲基磺醯基)-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶
氮氣保護下，將7-溴-2-甲氧基-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶(100mg,0.3mmol)、碘化亞銅(6mg,0.03mmol)、L-脯胺酸鈉(9mg,0.07mmol)和甲基亞磺酸鈉(40mg,0.4mmol)溶於二甲基亞碸(10mL)中，升溫至95℃攪拌36小時。反應液冷卻至室溫，加水(30mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(40mL×2)。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5/1)得到黃色固體標題化合物(30mg,30%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：306.1[M+H]+。
第九步 7-(甲基磺醯基)-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-2(1H)-酮
以2-甲氧基-7-(甲基磺醯基)-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶(200mg,0.7mmol)為原料，參照實施例3第十步的合成方法，製備得到黃色固體標題化合物(190mg,100%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：392.0[M+H]+。
第十步 2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-7-(甲基磺醯基)-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶
以7-(甲基磺醯基)-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-2(1H)-酮(190mg,0.65mmol)和4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑(240mg,0.8mmol)為原料，參照實施例3第十一步的合成方法，製備得到黃色固體標題化合物(200mg,60%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：557.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75-7.70(m,1H),7.69-7.63(m,1H),7.45-7.40(m,1H),7.39-7.34(m,3H),7.31-7.29(m,1H),6.44(d,J=8.7Hz,1H),5.13(s,2H),3.27-3.20(m,2H),3.16-3.09(m,2H),3.06(s,3H),2.38-2.29(m,1H),1.29-1.27(m,2H),1.19-1.11(m,2H)。
實施例33： 8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫氧雜卓[3,2-b：7,6-c']二吡啶-3-甲酸
第一步 5-溴-6-碘煙酸甲酯
將5-溴-6-氯煙酸甲酯(8.0g,32mmol)溶於乙腈(120mL)中，室溫下依次加入碘化鈉(14g,93mmol)和三甲基碘矽烷(7.0g,35mmol)，加畢室溫攪拌過夜。反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)淬滅，以乙酸乙酯(150mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)得到白色固體標題化合物(8.1g,74%)。
第二步 3-溴吡啶-2,5-二甲酸二甲酯
將5-溴-6-碘煙酸甲酯(5.0g,14.6mmol)溶於乙腈(60mL)和甲醇(20mL)的混合溶液中，室溫下加入雙三苯基膦二氯化鈀(0.3g,0.44mmol)和三乙胺(2.2g,21mmol)。將上述混合物置於高壓釜中，一氧化碳(4.0 MPa)氛圍下升溫至50℃攪拌5小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)得到黃色固體標題化合物(3.3g,82%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：273.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.16(s,1H),8.60(s,1H),4.05(s,3H),4.01(s,3H)。
第三步 5-溴-6-(羥甲基)煙酸甲酯
將3-溴吡啶-2,5-二甲酸二甲酯(3.3g,12mmol)溶於四氫呋喃(25mL)和甲醇(50mL)的混合溶液中，冰浴下依次加入氯化鈣(5.4g,48mmol)和硼氫化鈉(1.1g,71mmol)，加畢冰浴攪拌2小時。反應液用水(50mL)淬滅，以乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)得到白色固體標題化合物(1.0g,34%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.13(s,1H),8.48(s,1H),4.83(d,J=4.6Hz,2H),4.00(s,3H)。
第四步 5-溴-6-(溴甲基)煙酸甲酯
將5-溴-6-(羥甲基)煙酸甲酯(3.3g,12mmol)溶於二氯甲烷(150mL)中，冰浴下依次加入三苯基膦(1.2g,4.6mmol)和N-溴代丁二醯亞胺(0.7g,3.8mmol)，加畢冰浴攪拌3小時。反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)淬滅，以二氯甲烷(150mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=30/1)得到無色油狀標題化合物(0.9g,70%)。
第五步 5-溴-6-((二乙氧基磷醯基)甲基)煙酸甲酯
將5-溴-6-(溴甲基)煙酸甲酯(0.9g,3mmol)溶於亞磷酸三乙酯(35mL)中，升溫至130℃攪拌2.5小時。反應液冷卻至室溫，減壓蒸餾除去亞磷酸三乙酯後，得到黃色油狀標題化合物(1.0g,90%)。
第六步 5-溴-6-(2-(2-甲氧基-5-(甲氧甲氧基)吡啶-4-基)乙烯基)煙酸甲酯
以5-溴-6-((二乙氧基磷醯基)甲基)煙酸甲酯(1.0g,2.7mmol)和2-甲氧基-5-(甲氧甲氧基)吡啶-4-甲醛(0.64g,3.2mmol)為原料，參照實施例4第三步的合成方法，製備得到黃色固體標題化合物(0.8g,70%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.17-9.11(m,1H),8.51-8.46(m,1H),8.14(d,J=15.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.86(d,J=15.8Hz,1H),7.02(s,1H),5.24(s,2H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.56(s,3H)。
第七步 5-溴-6-(2-(2-甲氧基-5-(甲氧甲氧基)吡啶-4-基)乙基)煙酸甲酯
以5-溴-6-(2-(2-甲氧基-5-(甲氧甲氧基)吡啶-4-基)乙烯基)煙酸甲酯(0.8g,2.0mmol)為原料，參照實施例4第四步的合成方法，製備得到黃色固體標題化合物(0.6g,70%)。
第八步 5-溴-6-(2-(5-羥基-2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)煙酸甲酯
以5-溴-6-(2-(2-甲氧基-5-(甲氧甲氧基)吡啶-4-基)乙基)煙酸甲酯(0.6g,1.4mmol)為原料，參照實施例4第五步的合成方法，製備得到黃色固體標題化合物(0.46g,90%)。
第九步 8-甲氧基-10,11-二氫氧雜卓[3,2-b：7,6-c']二吡啶-3-甲酸甲酯
以5-溴-6-(2-(5-羥基-2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)煙酸甲酯(50mg,0.13mmol)為原料，參照實施例4第六步的合成方法，製備得到黃色固體標題化合物(20mg,50%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：287.0[M+H]+。
第十步 8-氧代-7,8,10,11-四氫氧雜卓[3,2-b：7,6-c']二吡啶-3-甲酸甲酯
以8-甲氧基-10,11-二氫氧雜卓[3,2-b：7,6-c']二吡啶-3-甲酸甲酯(130mg,0.45mmol)為原料，參照實施例4第七步的合成方法，製備得到黃色固體標題化合物(120mg,97%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：273.0[M+H]+。
第十一步 8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫氧雜卓[3,2-b：7,6-c']二吡啶-3-甲酸甲酯
以8-氧代-7,8,10,11-四氫氧雜卓[3,2-b：7,6-c']二吡啶-3-甲酸甲酯(120mg,0.44mmol)和4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑(160mg,0.53mmol)為原料，參照實施例4第八步的合成方法，製備得到黃色油狀標題化合物(40mg,20%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：538.0[M+H]+。
第十二步 8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫氧雜卓[3,2-b：7,6-c']二吡啶-3-甲酸
以8-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫氧雜卓[3,2-b：7,6-c']二吡啶-3-甲酸甲酯(40mg,0.07mmol)為原料，參照實施例4第九步的合成方法，製備得到白色固體標題化合物(10mg,26%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：524.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.95(s,1H),8.13(s,1H),7.94(s,1H),7.45-7.36(m,2H),7.34-7.29(m,1H),6.48(s,1H),5.13(s,2H),3.46-3.33(m,2H),3.25-3.08(m,2H),2.36-2.29(m,1H),1.20-1.12(m,2H),0.96-0.88(m,2H)。
實施例34： 3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-1a,10b-二氫-1H-苯並[6,7]環丙烷[4,5]氧雜卓[3,2-b]吡啶-8-甲酸甲酯
第一步 3-甲氧基-1a,10b-二氫-1H-苯並[6,7]環丙烷[4,5]氧雜卓[3,2-b]吡啶-8-甲酸甲酯
氮氣保護下，將三甲基碘化亞碸(1.77g,8.0mmol)溶於二甲亞碸(12mL)中，室溫下緩慢加入氫化鈉(300mg,2.8mmol)後室溫攪拌30分鐘。往反應液中滴加2-甲氧基苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(450mg,1.5mmol)的二甲亞碸(2mL)溶液，滴畢升溫至80℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫後加飽和氯化銨水溶液(50mL)淬滅，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)得到淡黃色固體狀標題化合物(45mg,9.5%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：298.1[M+H]+。
第二步 3-氧代-1a,2,3,10b-四氫-1H-苯並[6,7]環丙烷[4,5]氧雜卓[3,2-b]吡啶-8-甲酸甲酯
以3-甲氧基-1a,10b-二氫-1H-苯並[6,7]環丙烷[4,5]氧雜卓 [3,2-b]吡啶-8-甲酸甲酯(45mg,0.15mmol)為原料，參照實施例3第十步的合成方法，製備得到淡黃色固體標題化合物(36mg,85%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：284.0[M+H]+。
第三步 3-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-1a,10b-二氫-1H-苯並[6,7]環丙烷[4,5]氧雜卓[3,2-b]吡啶-8-甲酸甲酯
以3-氧代-1a,2,3,10b-四氫-1H-苯並[6,7]環丙烷[4,5]氧雜卓[3,2-b]吡啶-8-甲酸甲酯(36mg,0.13mmol)和4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑(53mg,0.18mmol)為原料，參照實施例3第十一步的合成方法，製備得到淡黃色固體標題化合物(42mg,60%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：549.0[M+H]+。
實施例35： 7-羧基-2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶1-氧化物
第一步 2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-7-(甲氧羰基)-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-1-氧化物
將2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(190mg,0.35mmol)溶於三氯甲烷(10mL)中，室溫分批加入間氯過氧苯甲酸(130mg,0.7mmol)，加畢室溫攪拌6小時後升溫至60℃攪拌10小時。反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)淬滅，以二氯甲烷(150mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(二氯甲烷/乙酸乙酯(v/v)=5/1)得到白色固體標題化合物(40mg,20%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：553.1[M+H]+。
第二步 7-羧基-2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-1-氧化物
將2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-7-(甲氧羰基)-10,11-二氫苯並[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-1-氧化物(40mg,0.07mmol)溶於四氫呋喃(5mL)和水(5mL)的混合溶劑中，加入氫氧化鈉(17mg,0.42mmol)，加畢室溫攪拌過夜。反應液減壓除去大部分溶劑，加水(10mL)稀釋，用1M鹽酸(2mL)調至酸性，以乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10/1)得到白色固體標題化合物(20mg,53%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：539.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(d,J=7.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.42-7.34(m,3H),7.34-7.29(m,1H),7.12(d,J=9.0Hz,1H),6.64(d,J=9.0Hz,1H),5.29(s,2H),3.28-3.23(m,4H),2.31-2.23(m,1H),1.23-1.17(m,2H),1.06-0.98(m,2H)。
實施例36： TR-FRET法尼醇X受體蛋白共啟動實驗
1.實驗方法：採購invitrogen PV4833貨號試劑盒。
第一步，稱取所需化合物，化合物用100%的DMSO溶解，最大濃度為3000μM，然後用DMSO三倍稀釋成10個濃度。
第二步，上述配製化合物溶液用試劑盒提供的緩衝液稀釋100倍，混勻然後依次加10μL到384孔板中；
第三步，用緩衝液稀釋FXR重組核受體蛋白，配製濃度為4x，然後加5μL到上述含有化合物溶液的384孔板中；
第四步，用緩衝液稀釋Fluorescein-SRC2-2和Tb anti-GST antibody，濃度均為4x，兩種試劑混合在一起後加10μL到第三步所述的384孔板中。
最後將上述384孔板中的溶液離心混勻，室溫孵育1小時。然後採用TR-FRET終點法在520nm、495nm、337nm波長下檢測，用ER=520nm/495nm波長下的測定值來計算EC50。
2.實驗結果：見表2
3.結論：從實驗所得表2中的EC50值分析可知，本發明所述的化合物顯示出較好的活性，對法尼醇X受體蛋白有很好的調節作用。
實施例37 藥代動力學測試
1.試驗方法
實驗動物：健康成年雄性SD大鼠(購自湖南斯萊克景達實驗動物有限公司)6隻，分成兩組，每組3隻，分別進行靜脈靜注和經口灌胃給藥。
藥物配置：稱取一定量的本發明化合物，加入5%DMSO，10% Kolliphor HS15和85%鹽水(0.9%)配置成目標濃度的化合物溶液。
給藥與樣品採集：動物給藥前禁食12h，給藥後3h進食，分別透過SD大鼠後肢腳靜脈靜注給藥(IV，1mg/kg)和經口灌胃給藥(PO,5mg/kg)。然後分別在時間點0、0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h在大鼠尾靜脈採血，採血量約200-400μL/時間點。每個時間點採集全血後，置K2EDTA抗凝試管中，放於加冰袋的保溫箱中保存。所有樣品在15min內，於4600r/min，4℃，離心5min，分離得到血漿，使用LC/MS/MS法測定不同化合物給藥後大鼠血漿中的濃度，根據藥物濃度-時間曲線計算藥動學參數。
本發明化合物的藥代動力學性質透過以上試驗測試，藥代動力 學參數見表3。
2.試驗結果
結論：由表3可見，本發明化合物在口服給藥後大鼠體內血藥濃度及暴露量水準較高，清除率較低，較好的生物利用度，具有良好的藥代動力學特徵。
最後，需要注意的是，還有其他方式用來實施本發明。相應地，本發明的實施例是將作為例證進行說明，但並不限於本發明所描述的內容，還可能是在本發明範圍內所作的修改或在申請專利範圍中所添加的等同內容。本 發明所引用的所有出版物或專利都將作為本發明的參考文獻。

Claims (22)

  1. 一種化合物，其為如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥， 其中：X為N、CH或；D環為五元雜芳環或五元雜環；L為鍵、-(CR3R4)f-、-(CR3R4)f-O-、-(CR3R4)f-NH-或-(CR3R4)f-S(=O)t-；R為稠合三環基或稠合雜三環基，其中R任選地被1、2、3、4或5個相同或不同的R8所取代；各R1獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、硝基、氰基、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基、雜環基、烯基、炔基、烷氨基、烷氧基、芳基或雜芳基；R2為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、硝基、氰基、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、羥基烷基、雜環基、烷氨基或烷氧基；各R3和R4獨立地為氫、氘、C1-4烷基、F、Cl、Br、I或C1-4鹵代烷基；各R8獨立為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、硝基、氨基、氨基烷基、烷氨基、烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基、環烷基氧基、烯基、炔基、芳基、鹵素取代的芳基、芳基烷基、氧代(=O)、-L1-C(=O)OR15、-L1-S(=O)tR16、-O-L2-C(=O)OR15、-O-L2-S(=O)tR16、-C(=O)NR17R18、-C(=O)N(R17)S(=O)2R16、-C(=NR17)NR17R18、 -C(=O)N(R17)-L3-S(=O)2OR15、-C(=O)N(R17)C(=O)OR15、-C(=O)N(R17)-L3-C(=O)OR15、氰基、雜環基或雜芳基，或連接在同一個碳原子上的兩個R8和與之相連的碳原子一起獨立任選地形成環烷基或雜環基，或相鄰的兩個環原子上的兩個R8與環原子一起獨立任選地形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各R8獨立任選地被一個或多個R19所取代；各R15獨立地為氫、氘、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、環烷基、雜環基或芳基；各R16獨立地為氫、氘、羥基、氨基、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基或-NR17R18；各R17和R18獨立地為氫、氘、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、環烷基、雜環基或芳基，或R17、R18和與之相連的氮原子一起獨立任選地形成雜環基或雜芳基；各L1獨立地為鍵、-C(=O)-、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基或C2-6亞炔基；各L2獨立地為C1-6亞烷基、C2-6亞烯基或C2-6亞炔基；各L3獨立地為鍵或C1-4亞烷基；n為0、1、2、3或4；各f獨立地為0、1或2；各t獨立地為0、1或2；其中，R1、R2、R3、R4、R8、R15、R16、R17、R18、L1、L2和L3中所述的各羥基、氨基、烷基、羥基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵代烷基、烷氨基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基氧基、鹵代烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵素取代的芳基、芳基烷基、C1-4鹵代烷基、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基和C1-4亞烷基，獨立任選地被R9單取代或相同或不同的多取代；各R9和R19獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、氰基、氧代(=O)、羥基、烷基、烷氨基、氨基、芳基、雜環基、雜芳基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基或鹵代烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中，L為鍵、-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-CH2-O-、-CH2-NH-、-CH2-S-或-CH2-S(=O)2-。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中，各R1獨立地為氫、氘、F、 Cl、Br、I、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、C3-6環烷基、C2-9雜環基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C6-10芳基或C1-9雜芳基；R2為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6環烷基、C1-6羥基烷基、C2-9雜環基、C1-6烷氨基或C1-6烷氧基；其中，R1和R2中所述的各羥基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C2-9雜環基、C6-10芳基和C1-9雜芳基，獨立任選地被R9單取代或相同或不同的多取代。
  4. 如申請專利範圍第1項或第3項所述的化合物，其中，各R1獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3鹵代烷氧基、C3-6環烷基、C2-9雜環基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、C6-10芳基或C1-9雜芳基；R2為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C3-6環烷基、C1-3羥基烷基、C2-9雜環基、C1-3烷氨基或C1-3烷氧基；其中，R1和R2中所述的各羥基、氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C2-9雜環基、C6-10芳基和C1-9雜芳基，獨立任選地被R9單取代或相同或不同的多取代。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中，各R8獨立為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、硝基、氨基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基、C1-4羥基烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷基氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、鹵素取代的C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、氧代(=O)、-L1-C(=O)OR15、-L1-S(=O)tR16、-O-L2-C(=O)OR15、-O-L2-S(=O)tR16、-C(=O)NR17R18、-C(=O)N(R17)S(=O)2R16、-C(=NR17)NR17R18、-C(=O)N(R17)-L3-S(=O)2OR15、-C(=O)N(R17)C(=O)OR15、-C(=O)N(R17)-L3-C(=O)OR15、氰基、C2-9雜環基或C1-9雜芳基，或連接在同一個碳原子上的兩個R8和與之相連的碳原子一 起獨立任選地形成C3-6環烷基或C2-9雜環基，或相鄰的兩個環原子上的兩個R8與環原子一起獨立任選地形成C3-6環烷基、C2-9雜環基、C6-10芳基或C1-9雜芳基，其中各R8獨立任選地被一個或多個R19所取代；各R15獨立地為氫、氘、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C3-6環烷基、C2-9雜環基或C6-10芳基；各R16獨立地為氫、氘、羥基、氨基、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C3-6環烷基、C2-9雜環基、C6-10芳基或-NR17R18；各R17和R18獨立地為氫、氘、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C3-6環烷基、C2-9雜環基或C6-10芳基，或R17、R18和與之相連的氮原子一起獨立任選地形成C2-9雜環基或C1-9雜芳基；其中，R8、R15、R16、R17和R18中所述的各羥基、氨基、C1-6烷基、C1-4羥基烷基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基氧基、C1-6鹵代烷氧基、鹵素取代的C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C2-9雜環基、C6-10芳基和C1-9雜芳基，獨立任選地被R9單取代或相同或不同的多取代；各R9和R19獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、氰基、氧代(=O)、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、氨基、C6-10芳基、C2-9雜環基、C1-9雜芳基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷基。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中，式(I)所示的化合物中，為以下子結構式之一：
  7. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其為如式(II)所示的化合物，或式(II)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥，
  8. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其為如式(IV)所示的化合物，或式(IV)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥， 其中，D環為五元雜芳環；E1和E4各自獨立地為C或N；E2和E3各自獨立地為C、CH、N、NH、O或S；R20和R21各自獨立地為氫、C1-2烷基、C1-2鹵代烷基，或者R20、R21和與之相連的碳原子一起獨立任選地形成C3-6環烷基。
  9. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其為如式(V)所示的化合物，或式 (V)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥，
  10. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中，R為以下子結構式之一： 其中，R所代表的各子結構式獨立任選地被1、2、3、4或5個相同或不同的R8所取代；各T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8、T9、T10、T11、T12、T13和T14獨立地為CH、或N；Y1為鍵、-O-、-S(=O)t-、-NR5-、-NR5-C(=O)-、-C(=O)-NR5-、-S(=O)t-NR5-、-NR5-S(=O)t-、-(CR6R7)y-或-C(=O)-；各Y2和Y3獨立地為鍵、-O-、-S(=O)t-、-NR5-、-CR6R7-、-(CR6R7)y-或-C(=O)-，或者Y2與Y3連接形成-CR6=CR7-；其中，-(CR6R7)y-中的-CR6R7-可獨立任選地被-O-、-S(=O)t-或-NR5-替換；y為0、1、2、3或4；各R5獨立地為氫、氘、烷基、氨基烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、 芳基、鹵素取代的芳基或芳基烷基；各R6和R7獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、氰基、羥基、羥基烷基、烷基、烷氨基、氨基烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵代烷基、芳基、鹵素取代的芳基或芳基烷基，或R6、R7和與之相連的碳原子一起獨立任選地形成環烷基或雜環基。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的化合物，其中，各R5獨立地為氫、氘、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6鹵代烷基、C3-6環烷基、C2-9雜環基、C6-10芳基、鹵素取代的C6-10芳基或C6-10芳基C1-6烷基；各R6和R7獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、氰基、羥基、C1-6羥基烷基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6鹵代烷基、C6-10芳基、鹵素取代的C6-10芳基或C6-10芳基C1-6烷基，或R6、R7和與之相連的碳原子一起獨立任選地形成C3-6環烷基或C2-9雜環基。
  12. 如申請專利範圍第10項所述的化合物，其中，各R5獨立地為氫、氘、C1-3烷基、C1-3氨基烷基、C1-3鹵代烷基、C3-6環烷基、C2-6雜環基、苯基或苄基；各R6和R7獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、氰基、羥基、C1-3烷基、C1-4羥基烷基、C1-3烷氨基、C1-3氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、C1-3鹵代烷基、苯基或苄基，或R6、R7和與之相連的碳原子一起獨立任選地形成C3-6環烷基或C2-6雜環基。
  13. 如申請專利範圍第10項所述的化合物，其中，R為以下子結構式之一： 其中，R所代表的各子結構式獨立任選地被1、2、3、4或5個相同或不同的R8所取代。
  14. 如申請專利範圍第1項或第13項所述的化合物，其中，R為以下子結構式之一： 其中，R所代表的各子結構式獨立任選地被1、2、3、4或5個相同或不同的R8所取代。
  15. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中，各R8獨立為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、硝基、氨基、C1-3氨基烷基、C1-3烷氨基、C1-3烷基、C1-4羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷基、C1-3鹵代烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷基氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、鹵素取代的C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、氧代(=O)、-C(=O)OR15、-S(=O)tR16、-C(=O)NR17R18、-C(=O)N(R17)S(=O)2R16、-C(=O)NH-C1-4亞烷基-S(=O)2OR15、-C(=O)NH-C1-4亞烷基-C(=O)OR15、氰基、三氮唑基或四氮唑基，或連接在同一個碳原子上的兩個R8和與之相連的碳原子一起獨立任選地形成C3-6環烷基或C2-9雜環基，或相鄰的兩個環原子上的兩個R8與環原子一起獨立任選地形成C3-6環烷基、C2-9雜環基、C6-10芳基或C1-9雜芳基，其中各R8獨立任選地被一個或多個R19所取代；各R15為氫、氘、C1-4烷基、C1-4氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、C3-6環烷基、C1-6雜環基或C6-10芳基；各R16為氫、氘、羥基、氨基、C1-4烷基、C1-4氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、C3-6環烷基、C2-6雜環基、C6-10芳基或-NR17R18； 各R17和R18獨立地為氫、氘、C1-4烷基、C1-4氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3鹵代烷基、C3-6環烷基、C2-6雜環基或C6-10芳基。
  16. 如申請專利範圍第1項或第3項所述的化合物，其中，各R1獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、二甲氨基、二氟甲基、三氟甲基、三級丁基氧基、二氟甲基氧基、三氟甲基氧基、環丙基、環氧乙烷基、苯基、萘基、惡唑基、吡唑基或噻唑基；R2為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、二甲氨基、二氟甲基、三氟甲基、三級丁基氧基、二氟甲基氧基、三氟甲基氧基、甲氧基甲基、異丙基氧基甲基、三級丁基氧基甲基、環丙基、環丁基、環氧乙烷基或吡咯烷基。
  17. 如申請專利範圍第1項或第15項所述的化合物，其中，各R8獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、硝基、氨基、氧代(=O)、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、-COOH、-C(=O)O-C1-4烷基、-C(=O)NHS(=O)2-C1-4烷基、-C(=O)NHS(=O)2-苯基、-C(=O)NH-C1-4亞烷基-S(=O)2OH、-C(=O)NH-C1-4亞烷基-C(=O)OH、-S(=O)2NH2、-S(=O)2OH、-S(=O)2-C1-2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)N(CH3)2、氰基、三氮唑基或四氮唑基。
  18. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，包含如下之一的結構或以下之一結構的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥：
  19. 一種藥物組合物，包含如申請專利範圍第1項至第18項中任一項所述的化合物，及其藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物，或它們的組合。
  20. 一種根據申請專利範圍第1項至第18項中任一項所述的化合物或申請專利範圍第19項所述的藥物組合物在製備用於防護、處理、治療或減輕患者FXR介導的疾病的藥物中的用途。
  21. 如申請專利範圍第20項所述的用途，其中所述的FXR介導的疾病為心腦血管疾病、與血脂異常相關的疾病、肥胖、代謝症候群、過度增殖性疾病、纖維化、炎性疾病或與肝膽相關的疾病。
  22. 如申請專利範圍第21項所述的用途，其中所述心腦血管疾病包括動脈粥樣硬化、急性心肌梗塞、靜脈閉塞性疾病、門靜脈高血壓、肺動脈高血壓、心臟衰竭、周圍組織動脈阻塞性疾病(PAOD)、性功能障礙、中風或血栓形成；其中所述肥胖和代謝症候群包括胰島素抗性、高血糖、高胰島素血症、血液中脂肪酸或甘油水準的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、高膽固醇血症、X綜合症、糖尿病併發症、動脈粥樣硬化、高血壓、急性貧血、中性粒細胞減少、血脂異常、II型糖尿病、糖尿病性腎病、糖尿病性神經病變、糖尿病視網膜病、血脂障礙或糖尿病和體重指數異常高的合併病症；其中所述過度增殖性疾病包括肝細胞癌、結腸腺瘤、息肉病、結腸腺癌、乳腺癌、膜腺癌、巴特氏食管癌和其它形式的胃腸道或肝臟腫瘤性疾病；其中所述纖維化、炎性疾病和與肝膽相關的疾病包括非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、膽汁淤積、肝纖維化、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、進行性家族性膽汁淤積(PFIC)、囊性纖維化、藥物引起的膽管損傷、膽結石、肝硬化、乙型肝炎、皮脂腺病、酒精導致的肝硬化、膽道阻塞、膽石病、結腸炎、新生兒黃疸、核黃症預防或腸道細菌過度生長。
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Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
CN107427527B (zh) 2015-03-31 2021-01-26 英安塔制药有限公司 作为fxr/tgr5激动剂的胆汁酸衍生物及其使用方法
US10080741B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
WO2017189663A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
US10080742B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
US10149835B2 (en) 2016-05-18 2018-12-11 Elmore Patent Law Group, P.C. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
US10144729B2 (en) 2016-05-18 2018-12-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof
US10138228B2 (en) 2016-05-18 2018-11-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use therof
PL3730487T3 (pl) 2016-06-13 2022-08-16 Gilead Sciences, Inc. Pochodne azetydyny jako modulatory fxr (nr1h4)
CA2968836A1 (en) 2016-06-13 2017-12-13 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
TW201808283A (zh) * 2016-08-05 2018-03-16 廣東東陽光藥業有限公司 含氮三環化合物及其在藥物中的應用
US11091482B2 (en) 2016-08-23 2021-08-17 Ardelyx, Inc. Isoxazolyl-carbonyloxy azabicyclo[3.2.1]octanyl compounds as FXR activators
CN116854681A (zh) * 2016-08-23 2023-10-10 阿德利克斯股份有限公司 用于治疗代谢病状和病症的激素受体调节剂
RU2019113066A (ru) 2016-10-04 2020-11-09 Энанта Фармасьютикалс, Инк. Аналоги изоксазола как агонисты fxr и способы их применения
CN107973790A (zh) * 2016-10-22 2018-05-01 合帕吉恩治疗公司 杂环fxr调节剂
US10597391B2 (en) 2016-10-26 2020-03-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Urea-containing isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
US10654797B2 (en) 2016-11-03 2020-05-19 North & South Brother Pharmacy Investment Company Limited Solid forms of an adamantyl compound, compositions and uses thereof
CN106631991B (zh) * 2016-12-16 2021-04-16 常州南京大学高新技术研究院 一种n-丁基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶胺的简便合成方法
CN108329330B (zh) * 2017-01-20 2021-05-04 复旦大学 2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物及其药物用途
CN110461328A (zh) 2017-03-28 2019-11-15 吉利德科学公司 治疗肝疾病的治疗组合
CA3066217A1 (en) * 2017-06-05 2018-12-13 National University Of Singapore Compounds useful in inhibiting human trefoil factor 3
WO2019034693A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Inflazome Limited SULFONYLURATES AND SULFONYLTHIOURES AS INHIBITORS OF NLRP3
CA3071150A1 (en) * 2017-08-15 2019-02-21 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as nlrp3 inhibitors
EP3668842A1 (en) 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as nlrp3 inhibitors
WO2019055808A1 (en) 2017-09-14 2019-03-21 Ardelyx, Inc. HORMONE RECEPTOR MODULATORS FOR THE TREATMENT OF MUTAGENIC AND FIBROTIC METABOLIC CONDITIONS AND DISORDERS
WO2019092170A1 (en) 2017-11-09 2019-05-16 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
US10689391B2 (en) 2017-12-12 2020-06-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof
CN110128432B (zh) * 2018-02-02 2021-03-02 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物及其在药物中的应用
WO2019160813A1 (en) 2018-02-14 2019-08-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
EP3759077A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Novel compounds
PL3911647T3 (pl) 2019-01-15 2024-05-20 Gilead Sciences, Inc. Związek izoksazolowy jako agonista fxr oraz zawierające go kompozycje farmaceutyczne
CN118388474A (zh) 2019-02-19 2024-07-26 吉利德科学公司 Fxr激动剂的固体形式
US11555032B2 (en) 2019-05-13 2023-01-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
CN110028443B (zh) * 2019-05-29 2022-03-04 济南周行医药科技有限公司 一种调节fxr活性的三环化合物类药物中间体的制备方法
EP4003349A1 (en) 2019-07-23 2022-06-01 Novartis AG Combination treatment of liver diseases using fxr agonists
US20220265614A1 (en) 2019-07-23 2022-08-25 Novartis Ag Treatment comprising fxr agonists
CN112300120B (zh) * 2019-07-31 2023-04-14 北京四环制药有限公司 一种用于制备巴罗萨韦或其衍生物的化合物及其制备方法和其应用
JOP20220057A1 (ar) 2019-09-03 2023-01-30 Novartis Ag علاج أمراض أو اضطرابات الكبد تشتمل على مضادات مستقبل actrii
EP4031137A1 (en) 2019-09-19 2022-07-27 Novartis AG Treatment comprising fxr agonists
US20220331341A1 (en) 2019-09-30 2022-10-20 Novartis Ag Treatment comprising the use of fxr agonists
CN115279368B (zh) * 2019-11-20 2024-05-24 维瓦斯治疗公司 杂芳基化合物
CN112876490A (zh) * 2019-11-29 2021-06-01 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物的晶型及其用途
JP2023504427A (ja) * 2019-11-29 2023-02-03 ▲広▼▲東▼▲東▼▲陽▼光▲薬▼▲業▼有限公司 三環式含窒素化合物の非晶質及びその用途
CN112876492B (zh) * 2019-11-29 2023-07-18 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物的晶型及其用途
TW202135811A (zh) 2019-12-20 2021-10-01 瑞士商諾華公司 使用整聯蛋白抑制劑組合治療肝臟疾病
WO2021254470A1 (zh) * 2020-06-19 2021-12-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 6-氧代-3,6-二氢吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022101853A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 Novartis Ag Method of determining liver fibrosis
CN114235976B (zh) * 2021-11-09 2023-11-03 暨南大学 一种含氮杂环有机化合物中间产物的合成和分析方法
WO2024140868A1 (zh) * 2022-12-30 2024-07-04 广东东阳光药业股份有限公司 三环化合物的晶型及其用途
CN116283895A (zh) * 2023-01-09 2023-06-23 怀化宝华生物科技有限公司 一种2-[2-(噻吩基)乙基]苯甲酸的制备方法

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR002459A1 (es) * 1995-01-17 1998-03-25 American Cyanamid Co Antagonistas de vasopresina de benzacepina triciclicos, una composicion farmaceutica que los contiene, un metodo para tratar enfermedades y unprocedimiento para su preparacion.
EP1140079B1 (en) 1998-12-23 2009-06-03 Glaxo Group Limited Assays for ligands for nuclear receptors
JP3471778B2 (ja) * 1999-06-03 2003-12-02 日本水産株式会社 三環性縮合複素環化合物、その製造方法および用途
ATE381542T1 (de) 2001-08-13 2008-01-15 Phenex Pharmaceuticals Ag Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen
BR0314108A (pt) * 2002-09-18 2006-04-25 Fmc Corp derivados tricìclios inseticidas
EP1562915A1 (en) 2002-11-22 2005-08-17 SmithKline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
US8466143B2 (en) 2003-07-23 2013-06-18 Exelixis, Inc. Azepine derivatives as pharmaceutical agents
JP5081161B2 (ja) 2005-12-19 2012-11-21 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ファルネソイドｘ受容体アゴニスト
JP5301286B2 (ja) 2006-02-03 2013-09-25 イーライ リリー アンド カンパニー Ｆｘ受容体を調節するための化合物及び方法
US8703804B2 (en) * 2006-03-26 2014-04-22 Uti Limited Partnership Ryanodine receptor inhibitors and methods relating thereto
BRPI0711875A2 (pt) 2006-05-24 2012-01-10 Lilly Co Eli compostos e métodos para modular os fxr
DK2029547T3 (da) 2006-05-24 2010-07-26 Lilly Co Eli FXR-agonister
EP1894924A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic FXR binding compounds
EP1894928A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 PheneX Pharmaceuticals AG Heterocyclic fxr binding compounds
CL2007003035A1 (es) 2006-10-24 2008-05-16 Smithkline Beechman Corp Compuestos derivados de isoxazol sustituidos, agonistas de receptores farnesoid x; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; y uso del compuesto en el tratamiento de la obesidad, diabetes mellitus, fibrosis en organos,
CN101679297B (zh) * 2006-12-08 2012-01-11 埃克塞利希斯股份有限公司 Lxr和fxr调节剂
US20100249179A1 (en) 2007-06-13 2010-09-30 Smithkline Beecham Corporation Farnesoid X Receptor Agonists
MX2009013946A (es) 2007-07-02 2010-03-10 Glaxosmithkline Llc Agonistas del receptor de farnesoide x.
TW200906823A (en) 2007-07-16 2009-02-16 Lilly Co Eli Compounds and methods for modulating FXR
JP2011518221A (ja) 2008-04-21 2011-06-23 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｊａｎｕｓキナーゼの阻害剤
EP2128158A1 (en) 2008-05-26 2009-12-02 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic cyclopropyl-substituted FXR binding compounds
EP2334681A1 (en) 2008-09-26 2011-06-22 Wyeth LLC 1,2,3,6-tetrahydroazepino[4,5-b]indole-5-carboxylate nuclear receptor inhibitors
NZ592603A (en) 2008-10-21 2013-02-22 Metabolex Inc Aryl gpr120 receptor agonists and uses thereof
EP2289883A1 (en) 2009-08-19 2011-03-02 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
SG10201907588XA (en) 2010-02-16 2019-09-27 Aragon Pharmaceuticals Inc Androgen Receptor Modulators And Uses Thereof
CU24152B1 (es) 2010-12-20 2016-02-29 Irm Llc 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr
EP2655369A1 (en) 2010-12-20 2013-10-30 Irm Llc Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors
JP2014500318A (ja) 2010-12-20 2014-01-09 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ファルネソイドｘ受容体を調節するための組成物および方法
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
DK3043865T3 (da) 2013-09-11 2021-02-01 Univ Claude Bernard Lyon Fremgangsmåder og farmaceutiske sammensætningr til behandlingen af hepatitis b-virusinfektion
CN104513213A (zh) 2013-09-28 2015-04-15 山东亨利医药科技有限责任公司 Fxr激动剂
RS57179B1 (sr) 2013-11-05 2018-07-31 Novartis Ag Kompozicije i postupci za modulaciju farnezoid x receptora
JP2017510572A (ja) 2014-03-13 2017-04-13 ソーク インスティチュート フォー バイオロジカル スタディーズ Ｆｘｒアゴニストならびに作製および使用のための方法
CN104045635A (zh) 2014-06-23 2014-09-17 华东理工大学 3,4,5-三取代异恶唑类化合物及其用途
EP3034501A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Hydroxy containing FXR (NR1H4) modulating compounds
EP3034499A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Novel FXR (NR1H4) modulating compounds
RU2741387C2 (ru) 2014-12-22 2021-01-25 Акарна Терапьютикс, Лтд. Конденсированные бициклические соединения для лечения заболевания

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