JP2018505203A - 三環式化合物および治療におけるそれらの使用 - Google Patents

三環式化合物および治療におけるそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＦＸＲに結合でき、ＦＸＲのモジュレーターとして働くことのできる新規な三環式化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグに関し、ＦＸＲが介在する疾患および／または病状の治療のための当該化合物の使用に関する。本発明はさらに、本明細書において開示される化合物を含む医薬組成物、並びに当該化合物または医薬組成物を投与することを特徴とする、ＦＸＲが介在する疾患および／または病状の治療方法を提供する。

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、２０１５年２月１３日に中華人民共和国国家知識産権局に出願された、中国特許出願第２０１５１００８３６２１．５号に対して優先権を主張し、この全体は引用により本明細書に援用される。
本発明は、ＦＸＲに結合でき、ＦＸＲモジュレーターとして働きうる三環式化合物、およびその医薬組成物、並びに、ＦＸＲが介在する疾患および／または病状の治療剤の製造における、前記化合物および医薬組成物の使用に関する。
（本発明の背景）
ＦＸＲは、核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、主に肝臓、腎臓および腸において発現する（Ｓｅｏｌ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（１９９５），９：７２−８５；Ｆｏｒｍａｎ Ｃｅｌｌ（１９９５），８１：６８７−６９３）。これはＲＸＲと共にヘテロダイマーとして機能し、標的遺伝子のプロモーターの応答エレメントに結合することで、遺伝子の転写を制御する。ＦＸＲ−ＲＸＲヘテロダイマーは、コンセンサス受容体結合性ヘキサマーがヌクレオチドによって分離される、逆方向反復−１（ＩＲ−１）応答エレメントに対して、最大の親和性で結合する。ＦＸＲは、相互に関連するプロセスの一部であり、ＦＸＲは胆汁酸（コレステロール代謝最終産物）によって活性化され（Ｍａｋｉｓｈｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９），２８４：１３６２−１３６５；Ｐａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９），２８４：１３６５−１３６８；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＭｏＩ．Ｃｅｌｌ．（１９９９），３：５４３−５５３）、胆汁酸はコレステロールの異化を阻害するために用いられる（Ｕｒｉｚａｒ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：３９３１３−３９３１７０）。
ＦＸＲは、コレステロールホメオスタシス、トリグリセリド合成、および脂肪生成の重要な調節因子である（Ｃｒａｗｌｅｙ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０１０），２０：１０４７−１０５７）。脂質異常症、肥満、ビタミンＤ関連疾患、腸疾患、薬剤誘発性副作用並びに肝炎の治療に加えて（Ｃｒａｗｌｅｙ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０１０），２０：１０４７−１０５７）、ＦＸＲに関連する適応症としてはまた、胆嚢疾患、慢性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、胆汁うっ滞、肝線維症、肝硬変、Ｂ型肝炎、代謝性疾患、脂質代謝異常、炭水化物代謝性疾患、心血管および代謝性疾患、アテローム性動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病および糖尿病性合併症（Ｆｒａｎｋ Ｇ．Ｓｃｈａａｐ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（２００５），４８：５３８３−５４０２）も挙げられる。
ＦＸＲモジュレーターとして働く小分子化合物は、以下の公報において開示されている：ＷＯ２０００／０３７０７７、ＷＯ２００３／０１５７７１、ＷＯ２００４／０４８３４９、ＷＯ２００７／０７６２６０、ＷＯ２００７／０９２７５１、ＷＯ２００７／１４０１７４、ＷＯ２００７／１４０１８３、ＷＯ２００８／０５１９４２、ＷＯ２００８／１５７２７０、ＷＯ２００９／００５９９８、ＷＯ２００９／０１２１２５、ＷＯ２００９／１４９７９５、ＷＯ２００８／０２５５３９、ＷＯ２００８／０２５５４０、ＷＯ２０１２／０８７５２０、ＷＯ２０１２／０８７５２１、ＷＯ２０１２／０８７５１９、ＷＯ２０１３／００７３８７およびＷＯ２０１５／０３６４４２。Ｒ．Ｃ．Ｂｕｉｊｓｍａｎらは、ＦＸＲの小分子モジュレーターを概説した（Ｒ．Ｃ．Ｂｕｉｊｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，１２，１０１７−１０７５）。
ＦＸＲモジュレーターの開発は一定の進歩があるが、開発の余地は未だに大きい。本発明の目的は、ＦＸＲモジュレーターとして働く新規な三環式化合物を提供することである。本明細書で開示される化合物の生物学的活性および薬物動態的特性は、既知のＦＸＲモジュレーターよりも優れている。
本発明は、ＦＸＲ（またはＮＲ１Ｈ４受容体）に結合し、ＦＸＲ（またはＮＲ１Ｈ４受容体）のモジュレーターとして働く化合物またはその医薬組成物を提供する。本発明はさらに、前記化合物または、前記化合物がＦＸＲ核受容体に結合することによる疾患および／または病状の治療剤の製造における前記化合物の使用に関する。本発明はさらに、当該化合物の合成方法を記載する。本発明の化合物は、生物学的活性の向上および薬物動態的利点を示す。
具体的には：
ある局面において、式（Ｉ）：
Figure 2018505203
［式中、
ＸはＮ、ＣＨまたは
Figure 2018505203
であり；
環Ｄは５員ヘテロ芳香環または５員ヘテロ環であり；
Ｌは結合、−（ＣＲ３Ｒ４）ｆ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｆ−Ｏ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｆ−ＮＨ−または−（ＣＲ３Ｒ４）ｆ−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−であり；
Ｒは縮合三環式環または縮合三環式ヘテロ環であり、ここでＲは適宜、１、２、３、４または５個のＲ８で置換されていてもよく；
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２はＨ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアミノまたはアルコキシであり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ８はそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｌ１−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ１６、−Ｏ−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｏ−Ｌ２−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１６、−Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−Ｌ３−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−Ｌ３−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、シアノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであるか；あるいは、２個のＲ８はそれらが結合している同じＣ原子と一緒になって、独立して、適宜、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成してもよく；あるいは、２個のＲ８はそれらが結合している隣接するＣ原子と一緒になって、独立して、適宜、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成してもよく；ここで、Ｒ８は独立して、適宜、１つ以上のＲ１９で置換されていてもよく；
Ｒ１５はそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、アルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり；
Ｒ１６はそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ１７Ｒ１８であり；
Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、アルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであるか；あるいは、Ｒ１7およびＲ１8は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、独立して、適宜、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してもよく；
Ｌ１はそれぞれ、独立して、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたはＣ２−６アルキニレンであり；
Ｌ２はそれぞれ、独立して、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたはＣ２−６アルキニレンであり；
Ｌ３はそれぞれ、独立して、結合またはＣ１−４アルキレンであり;
ｎは０、１、２、３または４であり;
ｆはそれぞれ独立して、０、１、または２であり;
ｔはそれぞれ独立して、０、１、または２であり;
ここで、前記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３のヒドロキシ、アミノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレンおよびＣ１−４アルキレンはそれぞれ、独立して、適宜、１つ以上のＲ９で置換されていてもよく；
Ｒ９およびＲ１９はそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、アルキル、アルキルアミノ、アミノ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシまたはハロアルキルである］
を有する化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグが本明細書において提示される。
いくつかの実施態様において、Ｌは結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｓ−または−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
いくつかの実施態様において、それぞれのＲ１が独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールまたはＣ１−９ヘテロアリールであり；
Ｒ２がＨ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルアミノまたはＣ１−６アルコキシであり；
ここで、前記のＲ１およびＲ２のヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル，Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−９ヘテロアリールはそれぞれ独立して、適宜、１つ以上のＲ９で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ９は本明細書において定義される通りである。
別の実施態様において、それぞれのＲ１が独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ６−１０アリールまたはＣ１−９ヘテロアリールであり；
Ｒ２がＨ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ１−３アルキルアミノまたはＣ１−３アルコキシであり；
ここで、前記のＲ１およびＲ２のヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル，Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−９ヘテロアリールはそれぞれ、独立して、適宜、１つ以上のＲ９で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ９は本明細書において定義される通りである。
いくつかの実施態様において、Ｒ８はそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、ハロ置換Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６−アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｌ１−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ１６、−Ｏ−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｏ−Ｌ２−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１６、−Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−Ｌ３−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−Ｌ３−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、シアノ、Ｃ２−９ヘテロシクリルまたはＣ１−９ヘテロアリールであるか；あるいは、２つのＲ８は、それらが結合している同じＣ原子と一緒になって、独立して、適宜、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ２−９ヘテロシクリルを形成してもよく；あるいは、２つのＲ８は、それらが結合している隣接するＣ原子と一緒になって、独立して、適宜、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ１−９ヘテロアリールを形成してもよく；ここで、Ｒ８は独立して、適宜、１つ以上のＲ１９で置換されていてもよく；
Ｒ１５はそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリルまたはＣ６−１０アリールであり；
Ｒ１６はそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたは−ＮＲ１７Ｒ１８であり；
Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリルまたはＣ６−１０アリールであるか；あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、独立して、適宜、Ｃ２−９ヘテロシクリルまたはＣ１−９ヘテロアリールを形成してもよく;
ここで、前記のＲ８、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８のヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ハロ置換Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ１−９ヘテロアリールはそれぞれ、独立して、適宜、１つ以上のＲ９で置換されていてもよく；
Ｒ９およびＲ１９はそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ１−９ヘテロアリール、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロアルキルである。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の
Figure 2018505203
は、
Figure 2018505203
［式中、
それぞれのＲおよびＲ２は、本明細書で定義される通りである］
である。
いくつかの実施態様において、式（ＩＩ）：
Figure 2018505203
［式中、
Ｘ、それぞれのＲ１、ＲおよびＲ２は、本明細書で定義される通りである］
を有する化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグが、本明細書において提示される。
いくつかの実施態様において、式（ＩＶ）：
Figure 2018505203
［式中、
環Ｄは５員ヘテロ芳香環であり；
Ｅ１およびＥ４は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり；
Ｅ２およびＥ３は、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ハロアルキルであるか;もしくは、Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、独立して、適宜、Ｃ３−６シクロアルキルを形成してもよく；
ここで、Ｒは本明細書で定義される通りである］
を有する化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグが、本明細書において提示される。
いくつかの実施態様において、式（Ｖ）：
Figure 2018505203
［式中、
Ｒは本明細書で定義される通りである］
を有する化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグが、本明細書において提示される。
いくつかの実施態様において、Ｒは以下である：
Figure 2018505203
［ここで、
Ｒによって表されるそれぞれの部位は、独立して、適宜、１、２、３、４または５個のＲ８で置換されていてもよく；
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、Ｔ６、Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ１０、Ｔ１１、Ｔ１２、Ｔ１３およびＴ１４はそれぞれ、独立してＣＨ、
Figure 2018505203
またはＮであり；
Ｙ１は、結合、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、−ＮＲ５−、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−ＮＲ５−、−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｙ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｙ２およびＹ３はそれぞれ、独立して、結合、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、−ＮＲ５−、−ＣＲ６Ｒ７−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｙ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であるか、もしくはＹ２はＹ３と結合して−ＣＲ６＝ＣＲ７−を形成し；
ここで、−（ＣＲ６Ｒ７）ｙ−のＣＲ６Ｒ７は、独立して、適宜、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−または−ＮＲ５−で置換されていてもよく；
ｙは０、１、２、３または４であり；
Ｒ５はそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、アルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロ置換アリールまたはアリールアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ハロ置換アリールまたはアリールアルキルであるか；もしくは、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、独立して、適宜、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成してもよく；
ここで、それぞれのＲ８およびｔは、本明細書で定義される通りである］。
別の実施態様において、Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、ハロ置換Ｃ６−１０アリールまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ハロ置換Ｃ６−１０アリールまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６−アルキルであるか；あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、独立して、適宜、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ２−９ヘテロシクリルを形成してもよい。
別の実施態様において、Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであるか；あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、独立して、適宜、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ２−６ヘテロシクリルを形成してもよい。
別の実施態様において、Ｒは以下である：
Figure 2018505203
Figure 2018505203
［ここで、
Ｒによって表されるそれぞれの部位は、独立して、適宜、１、２、３、４または５個のＲ８で置換されていてもよく；
それぞれのＴ１、Ｔ２、Ｔ５、Ｔ６およびＴ７は、独立してＣＨ、
Figure 2018505203
またはＮであり；
それぞれのＲ８、ｔ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒ６およびＲ７は、本明細書で定義される通りである］。
別の実施態様において、Ｒは以下である：
Figure 2018505203
Figure 2018505203
Figure 2018505203
Figure 2018505203
［ここで、
Ｒによって表されるそれぞれの部位は、独立して、適宜、１、２、３、４または５個のＲ８で置換されていてもよく；
前記Ｒ８はそれぞれ、本明細書で定義される通りである］。
別の実施態様において、Ｒ８はそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ６−１０アリール、ハロ置換Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４−アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、シアノ、トリアゾリルまたはテトラゾリルであるか；もしくは、２つのＲ８は、それらが結合している同じＣ原子と一緒になって、独立して、適宜、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ２−９ヘテロシクリルを形成してもよく；もしくは、２つのＲ８は、それらが結合している隣接するＣ原子と一緒になって、独立して、適宜、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ１−９ヘテロアリールを形成してもよく；ここで、Ｒ８はそれぞれ、適宜、独立して、１つ以上のＲ１９で置換されていてもよく；
Ｒ１５はそれぞれ、Ｈ、重水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリルまたはＣ６−１０アリールであり；
Ｒ１６はそれぞれ、Ｈ、重水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたは−ＮＲ１７Ｒ１８であり；
Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリルまたはＣ６−１０アリールであり；
それぞれのＲ１９は本明細書で定義される通りである。
いくつかの実施態様において、
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ジメチルアミノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、シクロプロピル、オキシラニル、フェニル、ナフチル、オキサゾリル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ジメチルアミノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、メトキシメチル、イソプロポキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、シクロプロピル、シクロブチル、オキシラニルまたはピロリジニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ８はそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ、トリアゾリルまたはテトラゾリルである。
ある局面において、本明細書で開示される式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＶ）もしくは式（Ｖ）の化合物、またはそれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容可能な担体、添加剤、希釈剤、アジュバント、溶剤、またはそれらの組み合わせを含む医薬組成物が、本明細書において提示される。
ある局面において、ＦＸＲが介在する疾患を予防、対処、治療もしくは軽減するための医薬の製造における、本明細書において開示される式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＶ）もしくは式（Ｖ）の化合物、またはそれらの医薬組成物の使用が、本明細書において提示される。
いくつかの実施態様において、ＦＸＲが介在する疾患は、心血管および脳血管疾患、脂質異常症に関連する疾患、肥満、メタボリック症候群、過剰増殖性疾患、線維症、炎症性疾患、または肝臓および胆嚢に関連する疾患である。
いくつかの実施態様において、心血管および脳血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、急性心筋梗塞、静脈閉塞性疾患、門脈圧亢進症、肺高血圧、心不全、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、性機能不全、脳卒中または血栓症を含む。
いくつかの実施態様において、肥満およびメタボリック症候群は、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、脂肪酸もしくはグリセロールの血中レベルの上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、Ｘ症候群、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、急性貧血、好中球減少症、脂質異常症、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症または糖尿病および異常に高いＢＭＩの合併障害を含む。
いくつかの実施態様において、過増殖性疾患は、肝細胞癌 、腺腫、ポリポーシス、結腸癌、乳癌、膜癌、バレット食道癌および、消化管疾患または肝臓腫瘍の他の形態を含む。
いくつかの実施態様において、線維症、炎症性疾患並びに肝臓および胆嚢に関連する疾患は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、胆汁うっ滞、肝線維症、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）、嚢胞性線維症、薬剤誘発性胆管損傷、肝硬変、Ｂ型肝炎、皮膚腺疾患、アルコールによって引き起こされる肝硬変、胆管閉鎖、胆石症、大腸炎、新生児黄疸（ｎｅｗｂｏｒｎ ｙｅｌｌｏｗ ｄｉｓｅａｓｅ）、リボフラビン欠乏症（ｒｉｂｏｆｌａｖｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ）の予防または腸内細菌異常増殖を含む。
別の局面において、本明細書において開示される化合物または医薬組成物の治療上の有効量を患者に投与することを特徴とする、ＦＸＲが介在する疾患を予防、対処、治療または軽減するための方法が、本明細書において提示される。
別の局面において、患者のＦＸＲが介在する疾患の予防、対処、治療または軽減に用いるための、本明細書において開示される化合物または医薬組成物が、本明細書において提示される。
別の局面において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＶ）または式（Ｖ）の化合物を製造、分離、または精製する方法が、本明細書において提示される。
前記は本明細書において開示されるいくつかの局面をまとめたものに過ぎず、本質的に限定することを意図しない。これらの局面および他の局面および実施態様は、以下でさらに詳しく記述される。
本発明の詳細な説明
定義および一般的な技術用語
本明細書において開示されるいくつかの実施態様についてこれから詳細に記述し、それらの例は併記する構造および式において説明される。本発明は、特許請求の範囲に定義される本発明の範囲内に含まれうる全ての代替物、変形、および均等物を包含することが見込まれる。本明細書に記載されるものと同様または均等な多くの方法および物質を当業者は理解し、これらは本発明の実施に応用されうる。本発明は、決して、本明細書に記載の方法および物質に限定されない。これらに限定はされないが、本出願が制御する用語の定義、技術用語の使用、記述される技術を含む本発明と区別されるまたは矛盾した多くの論文および同様の文献が存在する。
本発明は特に断らない限り、以下の定義を適用する。本発明の目的のために、元素はＣＡＳ方式およびｃｈｅｍｉｃａｌ ｍａｎｕａｌｓ，７５，ｔｈＥｄ，１９９４の周期表に従って定義される。さらに、有機化学の一般原則は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９，およびＳｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，並びに「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００７において記述され、これらの全体は引用によって本明細書に援用される。
用語「含む」は限定されない表現であり、本明細書において開示される内容を含むが、他の内容を除外するものではない。
本明細書に記載されるように、本明細書において開示される化合物は、本発明の一般式として説明されるもの、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるものなどの、１つ以上の置換基で、適宜置換されていてもよい。当然のことながら、用語「適宜置換された」は、用語「置換または非置換」と同義に用いられる。一般的に、用語「適宜」は、用語「置換された」の前に位置していてもいなくても、与えられた式における１つ以上の水素原子が、特定の置換基と置き換えられていることをいう。特に明示されない限り、適宜置換されていてもよい基は、当該基のそれぞれの置換可能な部位において置換基を有しうる。示される構造における１つ以上の部位が、特定の群から選択される１つ以上の置換基で置換することができる場合、当該置換基はそれぞれの部位において同じであっても、異なるものであってもよい。ここで、当該置換基は、これらに限定はされないが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アミノ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル ハロアルキル、−ＣＯＯＨ、−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−アミノ、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−アミノ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−アミノ、−Ｏ−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（ハロアルキル）−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−アルキル、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−ハロアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２−ハロアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルアミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ハロアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−ハロアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−アルキルアミノ、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アミノアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ハロアルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、−ＯＣ（＝Ｏ）−アルキルアミノ、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）−アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（アルキル）−アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−アルキル）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、などであってもよく、ここで、Ｒ１6、Ｒ１7およびＲ１8は本明細書において定義される通りである。
用語「アルキル」は、１から２０個の炭素原子、または１から１０個の炭素原子、または１から６個の炭素原子、または１から４個の炭素原子、または１から３個の炭素原子、または１から２個の炭素原子の、飽和直鎖状または分岐鎖状一価炭化水素基をいい、ここで、当該アルキル基は適宜、独立して、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。当該アルキル基の限定されない例としては、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ、−Ｃ（ＣＨ３）３）、ｎ−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−ｌ−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−ｌ−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチル、などが挙げられる。用語「アルキル」または接頭辞「ａｌｋ−」は、直鎖状および分岐鎖状飽和炭素鎖の両方を含む。本明細書で用いられる用語「アルキレン」は、直鎖状または分岐鎖状飽和炭化水素から２つの水素原子を取り除いたものに由来する、飽和二価炭化水素基をいい、これらの例としては、これらに限定はされないが、メチレン、エチリデンおよびイソプロピリデン、などが挙げられる。
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの部位が不飽和、すなわち炭素−炭素ｓｐ２二重結合である、２から１２個の炭素原子、または２から８個の炭素原子、または２から６個の炭素原子、または２から４個の炭素原子の直鎖または分岐鎖状一価炭化水素基をいい、ここで、当該アルケニル基は独立して、適宜、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよく、「シス」および「トランス」配向性または「Ｅ」および「Ｚ」配向性を有する基を含む。例としては、これらに限定はされないが、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、ブテニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、などが挙げられる。
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの部位が不飽和、すなわち炭素−炭素ｓｐ三重結合である、２から１２個の炭素原子、または２から８個の炭素原子、または２から６個の炭素原子、または２から４個の炭素原子の直鎖または分岐鎖状一価炭化水素基をいい、ここで、当該アルキニル基は独立して、適宜、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。例としては、これらに限定はされないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、などが挙げられる。
用語「ヘテロ原子」は、Ｃ、Ｎ、Ｓ、またはＰの酸化されたいずれかの形態；いずれかの塩基性Ｎの四級化形態；またはヘテロ環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるものなど）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるものなど）またはＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるものなど）；または、ヘテロ環式環の−ＣＨ２−が酸化されて−Ｃ（＝Ｏ）−の形態を形成したものなどの、１つ以上のＯ、Ｓ、Ｎ、ＰおよびＳｉをいう。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、またはヨード（Ｉ）をいう。
用語「不飽和」は、１つ以上の不飽和な構成単位を有する部位をいう。
用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して炭素主鎖に結合した、本明細書に記載のアルキル基をいう。いくつかの実施態様において、アルコキシはＣ１−４アルコキシである。例として、これらに限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、などが挙げられる。アルコキシ基は、適宜、本明細書で開示される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
用語「アルコキシアルキル」は、１つ以上のアルコキシで置換されたアルキル基をいい、アルコキシおよびアルキルは本明細書において定義される通りである。いくつかの実施態様において、アルコキシアルキルはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルである。別の実施態様において、アルコキシアルキルはＣ１−３アルコキシＣ１−３アルキルである。また、それぞれの前記アルコキシアルキルは、独立して、適宜、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」または「ハロアルコキシ」は、アルキル、アルケニル、またはアルコキシをいい、場合によっては、１つ以上のハロゲン原子で置換されうる。いくつかの実施態様において、ハロアルキルはＣ１−６ハロアルキルである。別の実施態様において、ハロアルキルはＣ１−３ハロアルキルである。いくつかの実施態様において、ハロアルコキシはＣ１−６ハロアルコキシである。別の実施態様において、ハロアルコキシはＣ１−３ハロアルコキシである。「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」または「ハロアルコキシ」基の限定されないいくつかの例としては、トリフルオロメチル、２−クロロ−ビニル、２，２−ジフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、などが挙げられる。また、それぞれのハロアルキル、ハロアルケニルまたはハロアルコキシは、適宜、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
用語「アルキルアミノ」は、「Ｎ−アルキルアミノ」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」をいい、ここで、アミノ基は独立して、それぞれ１つのアルキル基または２つのアルキル基で置換される。いくつかの実施態様において、当該アルキルアミノ基はＣ１−６アルキルアミノまたは（Ｃ１−６アルキル）アミノ基である。別の実施態様において、アルキルアミノ基はＣ１−３アルキルアミノまたは（Ｃ１−３アルキル）アミノ基である。アルキルアミノ基の限定されないいくつかの例としては、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどの、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノが挙げられる。ここで、当該アルキルアミノ基は、適宜、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
用語「シクロアルキル」は、３から１２個の炭素原子を単環式、二環式または三環式として有するが、芳香環ではない、１価または多価飽和環をいう。いくつかの実施態様において、当該シクロアルキル基は３から１２個の炭素原子を含む。別の実施態様において、当該シクロアルキル基は、３から８個の炭素原子を含む。さらに別の実施態様において、当該シクロアルキル基は、３から６個の炭素原子を含む。例としては、これらに限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、などが挙げられる。シクロアルキル基は、適宜、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
用語「シクロアルキルオキシ」は、酸素原子を介して炭素主鎖に結合したシクロアルキルをいい、シクロアルキルは本明細書において定義される通りである。
本明細書において同義で用いられる用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環式環」は、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である、３から１２個の環原子を含む、飽和または部分的に不飽和な単環式、二環式、または三環式環であるが、芳香環ではないものをいう。特に記載されない限り、当該ヘテロシクリル基は、炭素または窒素結合型であってもよく、当該ヘテロ原子は本明細書において定義される通りである。ヘテロシクリル基の限定されないいくつかの例としては、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、１，３−ジオキソラニル、ジチオラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジチアニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパンイル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニルおよび２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルが挙げられる。−ＣＨ２−基が−Ｃ（＝Ｏ）−部位で置換されたヘテロシクリルの限定されないいくつかの例としては、２−オキソピロリジニル、オキソ−１，３−チアゾリジニル、２−ピペリジノニル、３，５−ジオキソピペリジニルおよびピリミジンジオニルが挙げられる。環の硫黄原子が酸化されたヘテロシクリルの限定されないいくつかの例としては、スルホラニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。当該ヘテロシクリル基は、適宜、本明細書において開示される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
ある実施態様において、ヘテロシクリルは４−７員のヘテロシクリルでありうる。例として、これらに限定はされないが、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、１，３−ジオキソラニル、ジチオラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジチアニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパンイル、オキサゼピニル、ジアゼピニルおよびチアゼピニルが挙げられる。−ＣＨ２−基が−Ｃ（＝Ｏ）−部位で置換されたヘテロシクリルの限定されないいくつかの例としては、２−オキソピロリジニル、オキソ−１，３−チアゾリジニル、２−ピペリジノニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オン−イル、３，５−ジオキソピペリジニルおよびピリミジンジオニルが挙げられる。環の硫黄原子が酸化されたヘテロシクリルの限定されない例としては、スルホラニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。４−７個の環原子を含むヘテロシクリル基は、適宜、本明細書において開示される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
別の実施態様において、ヘテロシクリルは４員のヘテロシクリルでありうる。例として、これらに限定はされないが、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが挙げられる。４個の環原子を含むヘテロシクリル基は、適宜、本明細書において開示される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
別の実施態様において、ヘテロシクリルは５員のヘテロシクリルでありうる。例として、これらに限定はされないが、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、１，３−ジオキソラニルおよびジチオラニルが挙げられる。−ＣＨ２−基が−Ｃ（＝Ｏ）−部位で置換されたヘテロシクリルの限定されないいくつかの例としては、２−オキソピロリジニルおよびオキソ−１，３−チアゾリジニルが挙げられる。環の硫黄原子が酸化されたヘテロシクリルのいくつかの限定されない例としては、スルホラニルが挙げられる。５個の環原子を含むヘテロシクリル基は、適宜、本明細書において開示される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
別の実施態様において、ヘテロシクリルは６員のヘテロシクリルでありうる。例として、これらに限定はされないが、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジチアニルおよびチオキサニルが挙げられる。−ＣＨ２−基が−Ｃ（＝Ｏ）−部位で置換されたヘテロシクリルの限定されないいくつかの例としては、２−ピペリジノニル、３，５−ジオキソピペリジニルおよびピリミジンジオニルが挙げられる。環の硫黄原子が酸化されたヘテロシクリルの限定されないいくつかの例としては、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。６個の環原子を含むヘテロシクリル基は、適宜、本明細書において開示される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
さらに別の実施態様において、ヘテロシクリルは７−１２員のヘテロシクリルでありうる。例として、これに限定はされないが、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルが挙げられる。７−１２個の環原子を含むヘテロシクリル基は、適宜、本明細書において開示される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
用語「アリール」は、合計で６から１４の環原子、または６から１２の環原子、または６から１０の環原子を有する単環式、二環式、および三環式炭素環系をいい、ここで、環系の少なくとも１つの環は芳香環であり、系中のそれぞれの環は３から７の環原子を含み、分子の残りの部位に結合する１つの点または複数の点を有する。用語「アリール」および「芳香環」は、本明細書において同義で用いられうる。アリール環の例としては、フェニル、ナフチルおよびアントラセンが挙げられる。アリール基は適宜、独立して、本明細書において開示される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
用語「アリールアルキル」は、１つ以上のアリール基で置換されたアルキル基をいい、ここで、アルキル基およびアリール基は本明細書において定義される通りである。アリールアルキル基のいくつかの限定されない例としては、フェニルメチル、フェニルエチル、などが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、合計で５から１２の環原子、または５から１０の環原子、または５から６の環原子を有する単環式、二環式および三環式炭素環系をいい、ここで、少なくとも１つの環系は芳香環であり、少なくとも１つの環系は１つ以上のヘテロ原子を含み、少なくとも１つの芳香環原子はヘテロ原子から選択され、系中のそれぞれの環は５から７員環を含み、分子の残りの部位に結合する１つの点または複数の点を有する。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロ芳香環」または「ヘテロ芳香族化合物」は本明細書において同義で用いられうる。ヘテロアリール基は、適宜、本明細書において開示される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。ある実施態様において、５−１０員のヘテロアリール基は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、ここで、窒素原子はさらに酸化されうる。
ヘテロアリール環の限定されないいくつかの例としては、フラニル、イミダゾリル（例えば、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、イソオキサゾリル、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、ピロリル（例えば、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、ピリジル、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、ピラゾリル イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、および以下の二環式基：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、プリニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリニル、イソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニルまたは４−イソキノリニル）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、および［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジル、などが挙げられる。
用語「アミノアルキル」は、１つ以上のアミノ基で置換されたＣ１−１０の直鎖または分岐鎖アルキル基をいう。いくつかの実施態様において、アミノアルキルは、１から６個の炭素原子および１つ以上のアミノ基を有するアミノアルキル基である。アミノアルキル基の限定されないいくつかの例としては、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチルおよびアミノヘキシルが挙げられる。アミノアルキル基は、適宜、本明細書に記述される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
用語「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上のヒドロキシ基で置換されたアルキル基をいい、ここで、アルキル基は本明細書において定義される通りである。ヒドロキシアルキル基の限定されないいくつかの例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、および１，２−ジヒドロキシ−エチル、などが挙げられる。
用語「ハロ置換アリール」は、１つ以上の同一のまたは異なるハロゲン原子で置換されたアリール基をいい、ここで、ハロゲンおよびアリールは本明細書で記述される通りである。このような例としては、これらに限定はされないが、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、トリクロロフェニル、ブロモフェニル、トリブロモフェニル、ジブロモフェニル、クロロフルオロフェニル、フルオロブロモフェニル、クロロブロモフェニル、などが挙げられる。ハロゲン置換アリール基は、適宜、本明細書において開示される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
用語「アルキレン」は、直鎖または分岐鎖飽和炭化水素から２つの水素原子を取り除いたものに由来する、飽和二価炭化水素基をいう。特に特定されない限り、アルキレン基は１−１２個の炭素原子を含む。ここで、アルキレン基は、適宜、本明細書に記載される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、アルキレン基は１−６個の炭素原子を含む。別の実施態様において、アルキレン基は１−４個の炭素原子を含む。さらに別の実施態様において、アルキレン基は１−３個の炭素原子を含む。さらに別の実施態様において、アルキレン基は１−２個の炭素原子を含む。アルキレン基は例えば、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、などが挙げられる。
用語「アルケニレン」は、アルキレン基から２つの水素原子を取り除いたものに由来する、不飽和二価炭化水素基をいう。特に特定されない限り、アルケニレン基は１−１２個の炭素原子を含む。アルケニレン基は、適宜、本明細書に記載される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、アルケニレン基は１−６個の炭素原子を含む。別の実施態様において、アルケニレン基は１−４個の炭素原子を含む。さらに別の実施態様において、アルケニレン基は１−３個の炭素原子を含む。さらに別の実施態様において、アルケニレン基は、１−２個の炭素原子を含む。アルケニレン基の限定されないいくつかの例としては、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−）、などが挙げられる。
用語「アルキレン」は、少なくとも１つの部位が不飽和、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合である、２から１２個の炭素原子から成る直鎖または分岐鎖二価炭化水素基をいい、ここで、アルキニレン基は、適宜、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、アルキニレニル（ａｌｋｉｎｙｌｅｎｙｌ）は、２から８個の炭素原子を含む。別の実施態様において、アルキニレンは２から６個の炭素原子を含む。さらに別の実施態様において、アルキニレンは２から４個の炭素原子を含む。このような基の例としては、これらに限定はされないが、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）、などが挙げられる。
用語「縮合三環式」、「縮合三環式環」は、式（ａ）：
Figure 2018505203
のように、環Ａおよび環Ｂが単結合または二重結合を共有し、環Ｂおよび環Ｃが単結合または二重結合を共有している、一価または多価三環式系をいう。縮合三環式系のそれぞれの環は独立して、５、６、７、８、９または１０個の原子を含みうる。縮合三環式系は芳香族または非芳香族であり、このような系は独立したまたは共役した不飽和結合を含んでいてもよく、ここで、縮合三環式系のそれぞれの環は、独立して飽和または部分的に飽和な、非芳香族炭素環または芳香環である。縮合三環式基の限定されないいくつかの例としては、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン、などが挙げられる。縮合三環式基は、適宜、本明細書において開示される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
用語「縮合三環式ヘテロ環」または「縮合三環式ヘテロ環」は、一価または多価縮合三環式系をいい、ここで、少なくとも１つの環原子はＯ、Ｓ、Ｎ、ＰおよびＳｉから選択されるヘテロ原子であり、Ｃ、Ｎ、Ｓ、もしくはＰが酸化されたいずれかの形態；塩基性のＮのいずれかが４級化された形態；または、ヘテロ環の置換可能な窒素；またはヘテロ環の−ＣＨ２−が酸化されて−Ｃ（＝Ｏ）−の形態を形成したものなどである。特に特定されない限り、縮合三環式ヘテロ環基は、炭素または窒素結合型でありうる。縮合三環式ヘテロ環は、芳香族または非芳香族であり、ここで、縮合三環式ヘテロ環系のそれぞれの環は、独立して、飽和または部分的に飽和な非芳香環である。縮合三環式ヘテロ環系は、１０から１６個の環原子を有する三環式系であってもよく、または、［５，５，６］、［５，６，６］、［６，５，６］、［６，６，６］、［６，７，６］、［６，７，５］、［５，７，６］、もしくは［６，８，６］三環式系であってもよい。縮合三環式ヘテロ環基の限定されないいくつかの例としては、１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン、１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン、１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３−ｃ］ピリジン、１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン、１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサチエピン−１０，１０−ジオキシド、１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサチエピン、１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサチエピン−１０−オキシド、１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３−ｄ］ピリミジン、５，６−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３−ｃ］ピリダジン、１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３−ｂ］ピラジン、９，１０−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］ピリド［２，３−ｆ］［１，３］オキサゼピン、１０，１１−ジヒドロオキセピノ［３，２−ｂ：６，７−ｂ’］ビピリジン、１０Ｈ−ベンゾ［６，７］［１，４］オキサチエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−１１，１１−ジオキシド、６Ｈ−ベンゾ［６，７［１，４］オキサチエピノ［３，２−ｃ］ピリジン−５，５−ジオキシド、６Ｈ−ベンゾ［６，７］［１，４］オキサチエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−５，５−ジオキシド、１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−５，５−ジオキシド、９，１０−ジヒドロベンゾ［ｆ］ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン、１，２，３，４，６，１１，１２，１２ａ−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン、フェノキサチイン−１０，１０−ジオキシド、１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン、６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−５，５−ジオキシド、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７，８］オキソシノ［３，２−ｂ］ピリジン、１０，１１−ジヒドロオキセピノ［３，２−ｂ：７，６−ｃ’］ジピリジン、１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピン［３，２−ｃ］ピリジン、１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−５−オキシド、１，４−ジヒドロベンゾピラン［４，３−ｃ］ピラゾール、ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン、ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジンが挙げられる。−Ｃ（＝Ｏ）−基で置換された縮合三環式ヘテロ環における−ＣＨ２−基の限定されないいくつかの例としては、１１，１２−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−４（６Ｈ）−オン、ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０（１１Ｈ）−オン、５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン−１１（６Ｈ）−オン、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン、ジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１（６Ｈ）−オン−５，５−ジオキシド、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−オン、ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−１１（１０Ｈ）−オン、などが挙げられる。縮合三環式ヘテロ環基は、適宜、本明細書において開示される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本明細書に記載されるように、環の中央の位置に結合した結合は、当該結合が環の合理的で結合可能ないずれかの位置に結合しうることを表す。例えば、式（ｂ）において、環Ｇの中央の位置に結合した結合は、式（ｃ）、式（ｄ）および式（ｅ）のように、当該結合が環Ｇの合理的で結合可能ないずれかの位置に結合しうることを表す。
Figure 2018505203
さらに、特に言及されない限り、表現「それぞれの・・・は独立して」は、表現「・・・および・・・はそれぞれ、独立して」と同義に用いられる。広く当然のことであるが、同じ記号によって表される特定の選択肢は、異なる基において、互いに独立であるか；または、同じ記号によって表される特定の選択肢は、同じ基において、互いに独立である。例えば、式（ｆ）および式（ｇ）のＴ１によって表される特定の選択肢は互いに独立であり；一方で、式（ｈ）などのように、同じ式において、複数のＲ１の特定の選択肢は互いに独立であり；複数のｎの特定の選択肢は互いに独立である。
Figure 2018505203
特に言及されない限り、本明細書において示される構造はまた、当該構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何または配座異性体）の形態をも含むことを意味し；例えば、それぞれの不斉中心に対してＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、並びに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体である。そのため、本化合物の単一の立体異性体、並びに、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何または配座異性体の混合物は、本明細書において開示される範囲内である。
特に言及されない限り、本明細書において示される構造および化合物はまた、全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何または配座異性体）の形態、それらのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグを含むことを意味する。そのため、本明細書において開示される化合物の単一の立体異性体、並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、配座異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグは、本発明の範囲内である。さらに、特に言及されない限り、本明細書において示される構造はまた、１つ以上の同位体標識原子の存在のみが異なる化合物を含むことを意味する。
「代謝物」は、インビボまたはインビトロにおいて、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物と同様の活性を示す、特定の化合物、薬学的に許容可能な塩、類似体、または誘導体の体内での代謝によって製造される生成物をいう。化合物の代謝物は、当技術分野において既知の通常の技術を用いて特定され得、それらの活性は本明細書において記述されるものなどの試験を用いて決定されうる。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素切断、などによって生じうる。そのため、本発明は、本明細書において開示される化合物を哺乳動物と十分な時間にわたって接触させることによって生じる代謝物などの、本明細書において開示される化合物の代謝物を含む。
本明細書において使用される立体化学的な定義および慣例は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；および、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本明細書において開示される化合物は、不斉中心またはキラル中心を含み得、そのため、異なる立体異性体の形態が存在しうる。本明細書において開示される化合物の全ての立体異性体、例えば、これらに限定されないが、ジアステレオマー、エナンチオマーおよびアトロプ異性体、並びにラセミ体混合物などのこれらの混合物は、本発明の一部をなすことが意図される。多くの有機化合物は光学活性体として存在し、すなわち、それらは平面偏光面を回転させることができる。光学活性化合物を記述する際に、接尾辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳは、そのキラル中心についての分子の絶対配置を示すために用いられる。接尾辞ｄおよびｌ、または（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を示すために使用され、（−）またはｌは化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接尾辞を有する化合物は、右旋性である。示される化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーとも称してもよく、このような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と称される。エナンチオマーの５０：５０の混合物はラセミ混合物またはラセミ体と称され、化学反応またはプロセスにおいて立体選択性または立体特異性がない場合に生じうる。用語「ラセミ混合物」または「ラセミ体」は、２つのエナンチオマー種の等モル混合物をいい、光学活性を持たない。
用語「互変異性体」または「互変異性形態」は、低いエネルギー障壁を介して相互交換可能な、異なるエネルギーの構造異性体をいう。プロトン互変異性体（プロトン性互変異性体としても知られている）の限定されないいくつかの例としては、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化などの、プロトンの移動による相互交換が挙げられる。原子価互変異性体としては、いくつかの結合電子の再編成による相互交換が挙げられる。
「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書において開示される化合物の有機または無機塩をいう。薬学的に許容可能な塩は、当技術分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ，１９７７，６６：１−１９において、薬学的に許容可能な塩を詳細に記述しており、これは引用により本明細書に援用される。薬学的に許容可能な非毒性の塩の限定されないいくつかの例としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸など）と、あるいは、有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸およびマロン酸など）と、アミノ基とで形成される塩、または、当技術分野において用いられる他の方法、例えばイオン交換などによって形成される塩が挙げられる。他の薬学的に許容可能な塩としては、アジピン酸塩、リンゴ酸塩、２−ヒドロキシプロピオン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンホレート塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、チオシアネート塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、などが挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本発明は、本明細書において開示される化合物の含塩基性窒素基の四級化もまた想定する。水溶性もしくは油溶性、または分散可能な生成物は、このような四級化によって得られうる。（形成される）代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、などが挙げられる。さらに、薬学的に許容可能な塩としては、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ナイトレート、Ｃ１−８スルホネートまたはアリールスルホネートなどの対イオンによって形成された、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。
用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体をいう。
用語「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子および本明細書において開示される化合物の会合または複合体をいう。溶媒和物を形成する溶媒の、限定されないいくつかの例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンが挙げられる。
「エステル」は、ヒドロキシ基を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の、インビボにおいて加水分解可能なエステルをいい、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて、親アルコールを生成する、薬学的に許容可能なエステルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物のヒドロキシについての、インビボで加水分解可能なエステルを形成する基の限定されないいくつかの例としては、ホスフェート、アセトキシメトキシ、２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシ、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、アルコキシカルボニル、ジアルキルカルバモイル、Ｎ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル、などが挙げられる。
「Ｎ−オキシド」は、化合物がいくつかのアミン官能基を含む場合に、１つ以上の窒素原子が酸化されてＮ−オキシドを形成することをいう。Ｎ−オキシドの特定の例としては、三級アミンまたは含窒素ヘテロ環の窒素原子のＮ−オキシドである。Ｎ−オキシドは、対応するアミンを、過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）などの酸化剤と処理することによって生成されうる（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｉｙ，ｂｙ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓを参照されたい）。より詳細には、Ｎ−オキシドは、アミン化合物を、例えばジクロロメタンなどの不活性溶媒中、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させる、Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７，７，５０９−５１４）の方法によって合成されうる。
用語「プロドラッグ」は、インビボで、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物に変換される化合物をいう。このような変換は、例えば、血中におけるプロドラッグ形態の加水分解、または血中または組織における元の形態への酵素的変換によって影響されうる。本明細書において開示される化合物のプロドラッグは、例えば、エステルでありうる。プロドラッグとして用いられてきた、いくつかの一般的なエステルは、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ１−Ｃ２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、カーボネート、カルバメートおよびアミノ酸エステルである。例えば、ヒドロキシ基を含む本明細書において開示される化合物は、そのプロドラッグ形態ではこの位置がアシル化されていてもよい。他のプロドラッグ形態としては、親化合物上のヒドロキシ基のホスホネート化に由来するリン酸化合物などのホスフェートが挙げられる。プロドラッグの詳細な議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７，Ｊ．Ｒａｕｔｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００８，７，２５５−２７０，およびＳ．Ｊ．Ｈｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ ａｎｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，５１，２３２８−２３４５において提示される。
用語「保護基」または「Ｐｇ」は、化合物の他の官能基と反応しながら、特定の官能基をブロックまたは保護するために一般的に使用される置換基をいう。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基をブロックまたは保護する、アミノ基に結合した置換基をいう。適切なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシ−カルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）および９−フルオレニルメチレンオキシ−カルボニル（Ｆｍｏｃ）、などが挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロックまたは保護する、ヒドロキシ基の置換基をいう。適切な保護基としては、メチル、メトキシメチル、アセチルおよびシリルなどが挙げられる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ保護基をブロックまたは保護する、カルボキシ基の置換基をいう。一般的なカルボキシ保護基としては、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシ−メチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルホニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、ニトロエチル、などが挙げられる。保護基およびその使用についての一般的な説明としては、以下を参照されたい：Ｔ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１；および、Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，２００５。
本明細書で用いられる用語「治療上の有効量」は、望ましい治療上の効果を得るために十分な、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の分量をいう。そのため、ＦＸＲが介在する病状を治療するための、治療上の有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、ＦＸＲが介在する病状を治療するのに十分である。
本明細書で用いられる用語「脂質異常症」は、脂質およびリポタンパク質の異常、または血中における脂質またはリポタンパク質の異常量、並びに、これらの異常によって発生し、引き起こされ、悪化し、または併発するこれらの疾患をいう（Ｄｏｒｌａｎｄ’ｓ Ｉｌｌｕｔｒａｔｅｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，２９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹを参照されたい）。脂質異常症の定義に含まれるこれらの疾患としては、高脂血症、高トリグリセリド血症、低血漿ＨＤＬ、高血漿ＬＤＬ、高血漿ＶＬＤＬ、肝内胆汁うっ滞、および高コレステロール血症が挙げられる。
本明細書で用いられる用語「脂質異常症に関連する疾患」としては、これらに限定はされないが、アテローム性動脈硬化症、血栓症、冠動脈疾患、脳卒中および高血圧疾患が挙げられる。また、脂質異常症に関連する疾患としてはまた、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、およびそれらの合併症などの代謝性疾患が挙げられる。用語「胆汁うっ滞」は、肝臓からの胆汁の流れが遮断されることによって引き起こされるいずれかの病状をいい、肝臓内（すなわち、肝臓の中で生じる）または肝臓外（すなわち、肝臓の外で生じる）でありうる。
本明細書で用いられる用語「肝線維症」としては、例えば、これらに限定はされないが、ウイルス誘発性肝線維症、例えば、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎によって引き起こされる肝線維症；アルコール（アルコール性肝臓疾患）、医薬化合物、酸化ストレス、癌放射線照射、または工業的化学物質と接触することによって引き起こされる肝線維症；並びに、原発性胆汁性肝硬変、脂肪肝、肥満、非アルコール性脂肪性肝炎、嚢胞性線維症、ヘモクロマトーシス、および自己免疫性肝炎および他の疾患などのいずれかの原因によって引き起こされる肝線維症が挙げられる。
本明細書で用いられる用語「非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）」は、単純性脂肪肝（ＳＦＬ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪性肝線維症（ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）および肝硬変などの、インスリン抵抗性に関連する代謝性疾患をいう。
本明細書で用いられる「ＦＸＲモジュレーター」は、ＦＸＲアゴニスト、ＦＸＲの部分的なアゴニスト、およびＦＸＲアンタゴニストなどの、ＦＸＲに直接結合し、ＦＸＲの活性を制御する物質をいう。
本明細書で用いられる用語「ＦＸＲアゴニスト」は、ＦＸＲに直接結合し、ＦＸＲの活性を上方制御する物質をいう。
本明細書において特に明示されない限り、または文脈に明らかに矛盾しない限り、用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および本発明の文脈において（特に、特許請求の範囲の文脈において）用いられる同様の用語は、単数および複数の両方を含むものとして解釈される。
本発明の化合物の説明
本発明は、ＦＸＲ（またはＮＲ１Ｈ４受容体）に結合し、ＦＸＲ（またはＮＲ１Ｈ４受容体）のモジュレーターとして働く化合物、またはその医薬組成物に関する。本発明はさらに、前記化合物または、前記化合物が本明細書において開示されるＦＸＲ核受容体に結合することによる、疾患および／もしくは病状の治療剤の製造における前記化合物またはその使用に関する。本発明はさらに当該化合物の合成方法を記述する。本発明の化合物は改良された生物学的活性および薬物動態的利点を示す。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2018505203
［式中、
それぞれのＲ１、ｎ、Ｘ、Ｄ、Ｌ、Ｒ２およびＲは本明細書において定義される通りである］
を有する化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグに関する。
いくつかの実施態様において、ＸはＮ、ＣＨまたは
Figure 2018505203
である。
いくつかの実施態様において、環Ｄは５員ヘテロ芳香環または５員ヘテロ環である。
いくつかの実施態様において、Ｌは、結合、−（ＣＲ３Ｒ４）ｆ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｆ−Ｏ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｆ−ＮＨ−または−（ＣＲ３Ｒ４）ｆ−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−であり；Ｒ３、Ｒ４、ｔおよびｆは本明細書において定義される通りである。
いくつかの実施態様において、Ｒは縮合三環式環または縮合三環式ヘテロ環であり、ここで、Ｒは適宜、１、２、３、４、または５個のＲ８で置換されていてもよく；
Ｒ８はそれぞれ本明細書において定義される通りである。
いくつかの実施態様において、Ｒ１はそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで、Ｒ１は適宜、１、２、３、４または５つのＲ９で置換されていてもよく；
Ｒ９はそれぞれ本明細書において定義される通りである。
いくつかの実施態様において、Ｒ２はＨ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアミノまたはアルコキシであり；ここで、Ｒ２は適宜、１、２、３、４または５個のＲ９で置換されていてもよく；
Ｒ９はそれぞれ本明細書において定義される通りである。
いくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１−４ハロアルキルであり、ここで、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、適宜、１、２、３、４または５個のＲ９で置換されていてもよく；
Ｒ９はそれぞれ本明細書において定義される通りである。
いくつかの実施態様において、Ｒ８はそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｌ１−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ１６、−Ｏ−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｏ−Ｌ２−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１６、−Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−Ｌ３−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−Ｌ３−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、シアノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであるか；あるいは、２つのＲ８はそれらが結合している同じＣ原子と一緒になって、独立して、適宜、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成してもよく；あるいは、２つのＲ８はそれらが結合している隣接するＣ原子と一緒になって、独立して、適宜、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成してもよく；ここで、Ｒ８は独立して、適宜、１つ以上のＲ１９で置換されていてもよく；
Ｒ１５はそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、アルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり；
Ｒ１６はそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ１７Ｒ１８であり；
Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、アルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであるか；あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、独立して、適宜、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してもよく；
Ｌ１はそれぞれ、独立して、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたはＣ２−６アルキニレンであり；
Ｌ２はそれぞれ、独立して、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたはＣ２−６アルキニレンであり；
Ｌ３はそれぞれ、独立して、結合またはＣ１−４アルキレンであり；
Ｒ８、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、独立して、適宜、１つ以上のＲ９で置換されていてもよく；
Ｒ９およびＲ１９はそれぞれ本明細書において定義される通りである。
いくつかの実施態様において、ｎは０、１、２、３または４である。
いくつかの実施態様において、ｆはそれぞれ独立して、０、１または２である。
いくつかの実施態様において、ｔはそれぞれ独立して０、１または２である。
いくつかの実施態様において、Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、アルキル、アルキルアミノ、アミノ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシまたはハロアルキルである。
いくつかの実施態様において、それぞれのＲ１９は独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、アルキル、アルキルアミノ、アミノ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシまたはハロアルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｌは結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｓ−または−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
いくつかの実施態様において、Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールまたはＣ１−９ヘテロアリールであり；
Ｒ２はＨ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルアミノまたはＣ１−６アルコキシであり；
ここで、前記のＲ１およびＲ２のヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−９ヘテロアリールはそれぞれ、独立して、適宜、１つ以上のＲ９で置換されていてもよく；
Ｒ９はそれぞれ本明細書において定義される通りである。
他の実施態様において、Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ６−１０アリールまたはＣ１−９ヘテロアリールであり；
Ｒ２はＨ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ１−３アルキルアミノまたはＣ１−３アルコキシであり；
ここで、前記のＲ１およびＲ２のヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−９ヘテロアリールはそれぞれ、独立して、適宜、１つ以上のＲ９で置換されていてもよく；
Ｒ９はそれぞれ本明細書において定義される通りである。
いくつかの実施態様において、Ｒ８はそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、ハロ置換Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６−アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｌ１−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ１６、−Ｏ−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｏ−Ｌ２−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１６、−Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−Ｌ３−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−Ｌ３−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、シアノ、Ｃ２−９ヘテロシクリルまたはＣ１−９ヘテロアリールであるか；あるいは、２つのＲ８は、それらが結合している同じＣ原子と一緒になって、独立して、適宜、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ２−９ヘテロシクリルを形成してもよく；あるいは、２つのＲ８は、それらが結合している隣接するＣ原子と一緒になって、独立して、適宜、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ１−９ヘテロアリールを形成してもよく；ここで、Ｒ８は独立して、適宜、１つ以上のＲ１９で置換されていてもよく；
Ｒ１５はそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリルまたはＣ６−１０アリールであり；
Ｒ１６はそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたは−ＮＲ１７Ｒ１８であり；
Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリルまたはＣ６−１０アリールであるか；あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、独立して、適宜、Ｃ２−９ヘテロシクリルまたはＣ１−９ヘテロアリールを形成してもよく；
ここで、前記のＲ８、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８のヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ハロ置換Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ１−９ヘテロアリールはそれぞれ、独立して、適宜、１つ以上のＲ９で置換されていてもよく；
Ｒ９およびＲ１９はそれぞれ本明細書において定義される通りである。
いくつかの実施態様において、Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ１−９ヘテロアリール、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロアルキルである。
いくつかの実施態様において、それぞれのＲ１９は独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ１−９ヘテロアリール、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロアルキルである。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の（Ｉａ）：
Figure 2018505203
は、
Figure 2018505203
［式中、
ＲおよびＲ２は本明細書において定義される通りである］
である。
いくつかの実施態様において、本明細書では、式（ＩＩＩ）：
Figure 2018505203
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ、ＬおよびＸのそれぞれは本明細書において定義される通りである］
を有する化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグが提示される。
いくつかの実施態様において、本明細書では、式（ＩＩ）：
Figure 2018505203
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、ＲおよびＸのそれぞれは本明細書において定義される通りである］
を有する化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグが提示される。
いくつかの実施態様において、本明細書では、式（ＩＩＩａ）：
Figure 2018505203
［式中、
Ｒ１、ＲおよびＸは、本明細書において定義される通りである］
を有する化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグが提示される。
いくつかの実施態様において、本明細書では、式（ＩＩＩｂ）：
Figure 2018505203
［式中、
Ｒ２、ＲおよびＸは、本明細書において定義される通りである］
を有する化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグが提示される。
いくつかの実施態様において、本明細書では、式（ＩＩＩｃ）：
Figure 2018505203
［式中、
Ｒ１およびＲのそれぞれは、本明細書において定義される通りである］
を有する化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグが提示される。
いくつかの実施態様において、本明細書では、式（ＩＩＩｄ）：
Figure 2018505203
［式中、
Ｒ２およびＲは、本明細書において定義される通りである］
を有する化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグが提示される。
いくつかの実施態様において、本明細書では、式（ＩＶ）：
Figure 2018505203
［式中、
環Ｄは５員ヘテロ芳香環であり；
Ｅ１およびＥ４は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり；
Ｅ２およびＥ３は、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ハロアルキルであるか；あるいは、Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、独立して、適宜、Ｃ３−６シクロアルキルを形成してもよく；
Ｒは本明細書において定義される通りである］
を有する化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグが提示される。
いくつかの実施態様において、本明細書では、式（Ｖ）：
Figure 2018505203
［式中、
Ｒは本明細書において定義される通りである］
を有する化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグが提示される。
いくつかの実施態様において、Ｒは、
Figure 2018505203
［ここで、
Ｒによって表されるそれぞれの部位は、独立して、適宜、１、２、３、４または５個のＲ８で置換されていてもよく；
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、Ｔ６、Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ１０、Ｔ１１、Ｔ１２、Ｔ１３およびＴ１４はそれぞれ、独立してＣＨ、
Figure 2018505203
またはＮであり；
Ｙ１は、結合、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、−ＮＲ５−、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−ＮＲ５−、−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｙ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｙ２およびＹ３はそれぞれ、独立して、結合、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、−ＮＲ５−、−ＣＲ６Ｒ７−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｙ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であるか、もしくは、Ｙ２はＹ３と連結して−ＣＲ６＝ＣＲ７−を形成し；
ここで、−（ＣＲ６Ｒ７）ｙ−のＣＲ６Ｒ７は、独立して、適宜、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−または−ＮＲ５−で置換されていてもよく；
ｙは０、１、２、３または４であり；
Ｒ５はそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、アルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロ置換アリールまたはアリールアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ハロ置換アリールまたはアリールアルキルであるか；もしくは、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合するＣ原子と一緒になって、独立して、適宜、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ８およびｔは、本明細書において定義される通りである］
である。
別の実施態様において、Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、ハロ置換Ｃ６−１０アリールまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ハロ置換Ｃ６−１０アリールまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６−アルキルであるか；あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、独立して、適宜、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ２−９ヘテロシクリルを形成してもよい。
さらに別の実施態様において、
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであるか；あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、独立して、適宜、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ２−６ヘテロシクリルを形成してもよい。
いくつかの実施態様において、Ｒは、
Figure 2018505203
Figure 2018505203
［ここで、
Ｒによって表されるそれぞれの部位は、独立して、適宜、１、２、３、４または５個のＲ８で置換されていてもよく；
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ５、Ｔ６およびＴ７はそれぞれ、独立して、ＣＨ、
Figure 2018505203
またはＮであり；
Ｒ８、ｔ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、本明細書に定義される通りである］
である。
いくつかの実施態様において、Ｒは、
Figure 2018505203
Figure 2018505203
Figure 2018505203
Figure 2018505203
［ここで、
Ｒによって表されるそれぞれの部位は、独立して、適宜、１、２、３、４または５個のＲ８で置換されていてもよく；
Ｒ８は本明細書で定義される通りである］
である。
いくつかの実施態様において、Ｒ８はそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ６−１０アリール、ハロ置換Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４−アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、シアノ、トリアゾリルまたはテトラゾリルであるか；あるいは、２つのＲ８は、それらが結合している同じＣ原子と一緒になって、独立して、適宜、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ２−９ヘテロシクリルを形成してもよく；あるいは、２つのＲ８は、それらが結合している隣接するＣ原子と一緒になって、独立して、適宜、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ１−９ヘテロアリールを形成してもよく；ここで、Ｒ８はそれぞれ、適宜、独立して、１つ以上のＲ１９で置換されていてもよく；
Ｒ１５はそれぞれ、Ｈ、重水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリルまたはＣ６−１０アリールであり；
Ｒ１６はそれぞれ、Ｈ、重水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたは−ＮＲ１７Ｒ１８であり；
Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリルまたはＣ６−１０アリールであり；
ここで、前記Ｒ１９およびｔはそれぞれ、本明細書において定義される通りである。
いくつかの実施態様において、
Ｒ１はそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ジメチルアミノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、シクロプロピル、オキシラニル、フェニル、ナフチル、オキサゾリル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ジメチルアミノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、メトキシメチル、イソプロポキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、シクロプロピル、シクロブチル、オキシラニルまたはピロリジニルである。
いくつかの実施態様において、
Ｒ８は、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ、トリアゾリルまたはテトラゾリルである。
いくつかの実施態様において、本明細書では、これらに限定はされないが、以下の構造を有する化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、水和物、代謝物、エステル、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグが提示される：
Figure 2018505203
Figure 2018505203
Figure 2018505203
Figure 2018505203
Figure 2018505203
Figure 2018505203
ある局面において、本明細書では、本明細書において開示される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物、またはそれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ、および 薬学的に許容可能な担体、添加剤、希釈剤、アジュバント、溶剤、またはそれらの組み合わせを含む、医薬組成物が提示される。
ある局面において、本明細書では、ＦＸＲが介在する疾患を予防、対処、治療または軽減するための医薬の製造における、本明細書において開示される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）、またはそれらの医薬組成物の使用が提示される。
いくつかの実施態様において、ＦＸＲが介在する疾患は、心血管および脳血管疾患、脂質異常症に関連する疾患、肥満、メタボリック症候群、過剰増殖性疾患、線維症、炎症性疾患、または肝胆道に関連する疾患である。
いくつかの実施態様において、心血管および脳血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、急性心筋梗塞、静脈閉塞性疾患、門脈圧亢進症、肺高血圧、心不全、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、性機能不全、脳卒中または血栓症を含む。
いくつかの実施態様において、肥満およびメタボリック症候群は、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、脂肪酸もしくはグリセロールの血中レベルの上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、Ｘ症候群、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、急性貧血、好中球減少症、脂質異常症、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症または糖尿病および異常に高いＢＭＩの合併障害を含む。
いくつかの実施態様において、過増殖性疾患は、肝細胞癌、腺腫、ポリポーシス、結腸癌、乳癌、膜癌、バレット食道癌および、消化管疾患または肝臓腫瘍の他の形態を含む。
いくつかの実施態様において、線維症、炎症性疾患並びに肝胆道系疾患は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、胆汁うっ滞、肝線維症、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）、嚢胞性線維症、薬剤誘発性胆管損傷、肝硬変、Ｂ型肝炎、皮膚腺疾患、アルコールによって引き起こされる肝硬変、胆管閉鎖、胆石症、大腸炎、新生児黄疸（ｎｅｗｂｏｒｎ ｙｅｌｌｏｗ ｄｉｓｅａｓｅ）、リボフラビン欠乏症（ｒｉｂｏｆｌａｖｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ）の予防または腸内細菌異常増殖を含む。
ある局面において、本明細書では、患者に、治療上の有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与することを特徴とする、ＦＸＲが介在する組織または臓器線維性疾患を予防、対処、治療または軽減する方法が提示される。
ある局面において、本明細書では、患者に、本発明の化合物の薬学的に許容可能な有効量を投与することを特徴とする、ＦＸＲが介在する疾患の予防、対処、治療または軽減する方法が提示される。
別の局面において、本明細書では、患者のＦＸＲが介在する疾患を予防、対処、治療または軽減するための医薬の製造における、本明細書に開示される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物、医薬組成物の使用が提示される。
別の局面において、本明細書では、ＦＸＲが介在するヒトまたは動物の疾患を予防または治療する際における、本明細書に開示される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物、またはその医薬組成物の使用であって、ヒトまたは動物に薬学的に許容可能な、治療上の有効量の当該化合物または当該医薬組成物を投与することを特徴とする使用が提示される。
別の局面において、本明細書では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を製造、分離、または精製する方法が提示される。
医薬組成物、並びに化合物および医薬組成物の合成、投与および使用
別の局面において、本発明の医薬組成物の特徴は、本発明において列挙される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物、または、実施態様１−３５の化合物、および薬学的に許容可能な担体、アジュバント、または溶剤を含む。本発明の組成物における化合物の分量は、患者のＦＸＲが介在する疾患を治療または軽減するために有効であり検出可能である。
また当然のことながら、本明細書において開示される化合物は、遊離形態として、または適切な場合には、それらの薬学的に許容可能な誘導体として存在しうる。薬学的に許容可能な誘導体の限定されないいくつかの例としては、薬学的に許容可能なプロドラッグ、塩、エステル、そのようなエステルの塩、または、必要な患者に投与する際に直接的または間接的に供給することのできる、他のいずれかの付加体もしくは誘導体、本明細書で別途記載される化合物、またはその代謝物もしくは残留物が挙げられる。
前記のように、本明細書において開示される薬学的に許容可能な組成物は、例えば、本明細書に記載される、いずれかおよび全ての溶媒、希釈剤、または他の液体溶剤、分散液または懸濁液の補助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤などの、特定の望ましい剤形に適切な、薬学的に許容可能な担体、アジュバント、または溶剤をさらに含む。以下の参考文献において記述される通りである：Ｉｎ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄ．，２００５，ｅｄ．Ｄ．Ｂ． Ｔｒｏｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８−１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、これらのいずれも、全体が引用により本明細書に援用され、薬学的に許容可能な組成物の製剤化に用いられる種々の担体およびそれらの製造のための既知の技術が開示される。いずれかの望ましくない生物学的効果を生じさせる、または薬学的に許容可能な組成物の他のいずれかの成分と有害に相互作用することなどによる、本明細書において開示される化合物と不適合な任意の従来の担体溶媒を除いて、その使用は本発明の範囲内であると考えられる。
本発明の化合物は、従来の薬学的配合技術に従って、薬学的担体と緊密に混合して活性成分として、組み合わせられうる。担体は、例えば、経口または非経口（静脈内など）投与などのための望ましい製剤形態に応じて、様々な形態をとりうる。経口投与剤形のための組成物の製造において、通常の薬学的担体のいずれかが用いられ得、経口液体製剤（例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶液）の場合では、例えば、水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、防錆剤、着色剤など；経口固形製剤（例えば、散剤、硬カプセルおよび軟カプセルおよび錠剤）の場合では、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体が用いられてもよく、固形経口製剤は液体製剤よりも好ましい。
投与が簡易であるため、錠剤およびカプセル剤は、固体の薬学的担体が明らかに用いられる場合には、最も有利な経口単位剤形の典型である。必要に応じて、錠剤は通常の水性または非水性技術によってコーティングされうる。このような組成物および製剤は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有するはずである。これらの組成物における活性化合物の割合は、当然ながら、変化してもよく、好ましくは、当該単位の重量の約２パーセントから約６０パーセントの間でありうる。このような治療上有用な組成物における活性化合物の分量は、有効な用量が得られるような量である。活性化合物はまた、例えば、液滴、またはスプレーとして、鼻腔内投与されうる。
錠剤、丸剤、カプセルなどはまた、結合剤（トラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなど）；添加剤（リン酸二カルシウムなど）；崩壊剤（コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸など）；滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムなど）；および甘味剤（スクロース、ラクトースまたはサッカリンなど）を含んでもよい。単位剤形がカプセルである場合、前記の種類の物質に加えて、液体担体（脂肪油など）を含みうる。
他の様々な物質は、コーティングとして、または単位剤形の物理的形態を変更するために用いられうる。例えば、錠剤はシェラック、糖、またはその両方によってコーティングされうる。シロップまたはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチルまたはプロピルパラベン、染料および香味剤（チェリーまたはオレンジフレーバーなど）を含みうる。
眼科用製剤、眼軟膏、散剤、液剤などもまた、本発明の範囲内であると見なされる。
本発明の化合物はまた、非経口投与されうる。これらの活性化合物の溶液または懸濁液は、水中に界面活性剤（例えば、ヒドロキシル−プロピルセルロース）を適切に混合させることによって合成されうる。分散液はまた、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物中で製造されうる。保管および使用の通常の条件において、これらの製剤は微生物の成育を抑制する防腐剤を含む。
注入剤用途に適切な剤形としては、即時調製のための無菌水溶液または分散液、および無菌散剤が挙げられる。全ての場合において、剤形は無菌でなければならず、容易に注射可能である程度には流動体でなければならない。製造および保管条件において安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の夾雑に対して保護されなければならない。担体は、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、および植物油などの溶媒または分散媒でありうる。
哺乳動物、特にヒトに、本発明の化合物の有効量を提供するために、いずれかの適切な投与経路が用いられうる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、経鼻経路などが用いられうる。投与形態としては、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが挙げられる。好ましくは、本発明の化合物は経口投与される。
化合物、医薬組成物またはそれらの組み合わせの治療上の有効量は、対象の種、治療される対象の体重、年齢、および個体の病状、障害または疾患または重症度によって変化する。通常の技術を持つ医師、臨床医または獣医は、障害または疾患の進行を予防、治療または抑制するために必要な各活性成分の有効量を容易に決定することができる。
本発明の化合物の適応である、ＦＸＲが介在する病状を治療または予防する際に、、本発明の化合物を、動物の体重キログラムあたり約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムを、１日用量として、好ましくは１日の単回用量として、または１日に２から６回の分割用量として、または持続放出形態において投与される場合、一般に満足のいく結果が得られる。最も大きな哺乳動物については、１日用量の総量は、約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラムであり、好ましくは、約１．０ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇのヒトの場合、１日用量の総量は一般に、約７．０ミリグラムから約３５０ミリグラムである。この投与レジメンは、最適な治療効果が得られるように調製されうる。
本発明は、ＦＸＲが介在する疾患の予防、対処、治療または軽減のための使用に有効な化合物、組成物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩または水和物に関し、特に、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、慢性肝内胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）、薬剤誘発性胆管損傷、胆石、肝硬変、Ｂ型肝炎、脂肪肝、アルコールによって引き起こされる肝硬変、嚢胞性線維症、胆管閉鎖、胆石症、肝線維症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、大腸炎、新生児黄疸（ｎｅｗｂｏｒｎ ｙｅｌｌｏｗ ｄｉｓｅａｓｅ）、リボフラビン欠乏症（ｒｉｂｏｆｌａｖｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ）の予防、静脈閉塞症、門脈圧亢進症、メタボリック症候群、急性心筋梗塞、急性脳卒中、血栓症、高コレステロール血症、腸内細菌異常増殖、勃起不全、消化器腫瘍および肝臓腫瘍の治療において有効である。
一般的な合成方法
一般に、本明細書において開示される化合物は、本明細書に記載の方法によって合成され得、ここで、置換基は、さらに言及される場合を除いて、前記の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）または（Ｖ）によって定義される。以下の限定されないスキームおよび実施例は、本明細書をさらに例証するために提示される。
記述される化学反応は、本明細書に開示される他の多くの化合物を合成するために容易に適応させることができ、そのような化合物を合成するための別法は、本明細書に開示される範囲内であると見なされることは、当業者に理解される。例えば、本発明に従い、例示されていない化合物を合成することは、当業者にとっては自明な改変、例えば、干渉する基を適切に保護することによって、記載されるもの以外の当技術分野において既知の他の適切な試薬を用いることによって、および／または反応条件に所定の改変を行うことによって、上手く行うことができる。あるいは、既知の反応条件または本明細書に開示される反応は、本明細書に開示される他の化合物を合成するために適用できると見なされる。
以下に記述される実施例において、特に断らない限り、全ての温度はセルシウス温度において記述される。試薬はＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｒｃｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣｏｍｐａｎｙおよびＡｌｆａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙなどの販売会社から購入し、特に断らない限り、さらなる精製を行うことなく用いた。通常の溶媒は、Ｓｈａｎｔｏｕ ＸｉＬｏｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｆａｃｔｏｒｙ、Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｇｕａｎｇｈｕａ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｆａｃｔｏｒｙ Ｃｏ．Ｌｔｄ．、Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｆａｃｔｏｒｙ、Ｔｉａｎｊｉｎ ＹｕＹｕ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｌｔｄ．、Ｑｉｎｇｄａｏ Ｔｅｎｇｌｏｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｌｔｄ．、およびＱｉｎｇｄａｏ Ｏｃｅａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｆａｃｔｏｒｙなどの販売会社から購入した。
無水ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、およびエーテルは、溶媒をナトリウムと共に還流することによって得られた。無水ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨＣｌ３は、溶媒をＣａＨ２と共に還流することによって得られた。ＥｔＯＡｃ、ＰＥ、ヘキサン、ＤＭＡＣおよびＤＭＦは、使用前に無水Ｎａ２ＳＯ４で処理した。
以下に記述される反応は、一般に、窒素もしくはアルゴンの陽圧下、または乾燥管にて（特に断らない限り）、無水溶媒中で行い、反応フラスコは一般に、シリンジによって基質および試薬を導入するために、ゴムのセプタムで密閉した。ガラス器具をオーブン乾燥および／または加熱乾燥した。カラムクロマトグラフィーはシリカゲルカラムを用いて行った。シリカゲル（３００−４００メッシュ）を、Ｑｉｎｇｄａｏ Ｏｃｅａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｆａｃｔｏｒｙから購入した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚまたは６００ＭＨｚスペクトロメーターによって、溶液としてＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＤ３ＯＤまたはｄ６−アセトンを用いて、および参照標準としてＴＭＳ（０ｐｐｍ）またはクロロホルム（７．２５ｐｐｍ）を用いて、記録した（ｐｐｍにおいて報告した）。多重ピークについて、以下の略称を用いた：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｑ（カルテット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）、ｔｔ（トリプレットのトリプレット）、ｄｄｄｄ（ダブレットのダブレットのダブレットのダブレット）、ｑｄ（ダブレットのカルテット）、ｄｄｄ（ダブレットのダブレットのダブレット）、ｔｄ（ダブレットのトリプレット）、ｄｑ（カルテットのダブレット）、ｄｄｔ（トリプレットのダブレットのダブレット）、ｔｄｄ（ダブレットのダブレットのトリプレット）、ｄｔｄ（ダブレットのトリプレットのダブレット）。カップリング定数は、記載する場合、Ｈｅｒｔｚ（Ｈｚ）にて報告した。
低分解能マススペクトル（ＭＳ）データは、Ｇ１３１２Ａバイナリー・ポンプおよびＧ１３１６Ａ ＴＣＣを備えたＡｇｉｌｅｎｔ ６３２０ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ−ＭＳスペクトロメーターによって測定した（カラムは３０℃で稼働した）。Ｇ１３２９ＡオートサンプラーおよびＧ１３１５Ｂ ＤＡＤ検出器を解析に用い、ＥＳＩ源をＬＣ−ＭＳスペクトロメーターにおいて用いた。
低分解能マススペクトル（ＭＳ）データは、Ｇ１３１１Ａクウォータナリー・ポンプおよびＧ１３１６Ａ ＴＣＣを備えたＡｇｉｌｅｎｔ ６１２０ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ−ＭＳスペクトロメーターによって測定した（カラムは３０℃で稼働した）。Ｇ１３２９ＡオートサンプラーおよびＧ１３１５Ｄ ＤＡＤ検出器を解析に用い、ＥＳＩ源をＬＣ−ＭＳスペクトロメーターにおいて用いた。
いずれのＬＣ−ＭＳスペクトロメーターにも、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、５μｍカラムが装備された。注入量は、サンプルの濃度によって決定した。流速は０．６ｍＬ／分であった。ＨＰＬＣピークは、２１０ｎｍおよび２５４ｎｍにおけるＵＶ−Ｖｉｓ波長によって記録した。移動層は０．１％ギ酸を含むアセトニトリル（Ａ相）および０．１％ギ酸を含む超純水（Ｂ相）であった。勾配溶出条件を表１に示した：
Figure 2018505203
化合物の純度は、２１０ｎｍおよび２５４ｎｍにおけるＵＶ検出によって、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって評価した（Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、４μｍ（ｍｉｃｏｒｎ）、１０分、流速０．６ｍＬ／分、５から９５％の（０．１％ギ酸を含むＣＨ３ＣＮ）／（０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ））。カラムは４０℃で稼働した。
以下の略称が本明細書を通して用いられる：
Figure 2018505203
合成方法
Figure 2018505203
Ｋおよびｊのそれぞれは独立して、０、１、２、３または４であり；Ｑはハロゲンであり；Ｍ１は脱離基であり；Ｐｇは本明細書に記載の保護基であり；Ｒ８、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、Ｔ６およびＴ７は本明細書において定義される通りである。
化合物（１ｂ）の化合物（２ｂ）での置換反応によって、アルカリ性条件下において、化合物（３ｂ）を得ることができる。Ｍ１によって表される脱離基としては、これらに限定はされないが、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、ｐ−メチル フェニルスルホニルオキシなどが挙げられる。塩基としては、これに限定はされないが、炭酸カリウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で行われる。溶媒としては、これに限定はされないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。
化合物（３ｂ）のヒドロキシ保護基を除去し、化合物（４ｂ）を得ることができ、ヒドロキシ保護基を除去する方法は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」を参照することができる。
アルカリ性条件下において、触媒およびリガンドの存在下でカップリング反応を行うことによって、化合物（４ｂ）を化合物（５ｂ）に変換できる。触媒としては、これに限定はされないが、ヨウ化銅などが挙げられる。リガンドとしては、これに限定はされないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンなどが挙げられる。塩基としては、これに限定はされないが、炭酸セシウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で行われる。溶媒としては、これに限定はされないが、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。
Figure 2018505203
Ｑはハロゲンであり；Ｍ１は脱離基であり；Ｋおよびｊのそれぞれは独立して、０、１、２、３または４であり；Ｐｇは保護基であり；Ｒ８、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、Ｔ６およびＴ７は本明細書において定義される通りである。
化合物（１ｂ）を、無溶媒条件下、または反応用不活性溶媒中で、亜リン酸トリエチルと反応させることで、化合物（９ｂ）を得ることができる。
化合物（９ｂ）と化合物（１０ｂ）とのホーナー−ワズワース−エモンズ反応によって、化合物（１１ｂ）を得ることができる。ホーナー−ワズワース−エモンズ反応において、反応原料は溶媒中に塩基（塩基は、これらに限定はされないが、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシドなどでありうる）が存在することで反応することができる。反応は好ましくは、反応用不活性溶媒中で進行する。溶媒としては、これに限定はされないが、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
化合物（１１ｂ）を、アルカリ性条件下において還元剤の存在下で還元させることで、化合物（１２ｂ）を得ることができる。還元剤としては、これに限定はされないが、ｐ−メチル ベンゼンスルホノヒドラジドなどが挙げられる。塩基としては、これに限定はされないが、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。反応は好ましくは、反応用不活性溶媒において行われうる。溶媒としては、これらに限定はされないが、テトラヒドロフラン、水または混合溶媒などが挙げられる。
化合物（１２ｂ）は、ヒドロキシ保護基を除去することによって、化合物（１３ｂ）に変換でき、ヒドロキシ保護基を除去する方法は「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」を参照することができる。
アルカリ性条件下において、触媒およびリガンドの存在下でカップリング反応を行うことによって、化合物（１３ｂ）を化合物（１４ｂ）に変換できる。触媒としては、これに限定はされないが、ヨウ化銅などが挙げられる。リガンドとしては、これに限定はされないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンなどが挙げられる。塩基としては、これに限定はされないが、炭酸セシウムなどが挙げられる。反応は、反応用不活性溶媒中で行うことがきできる。溶媒としは、これに限定はされないが、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。
Figure 2018505203
Ｋおよびｊのそれぞれは独立して、０、１、２、３または４であり；Ｑはハロゲンであり；Ｗはアルキルであり；Ｐｇは保護基であり；Ｒ８、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、Ｔ６およびＴ７は本明細書において定義される通りである。
フリーラジカル反応によって、化合物（１５ｂ）を化合物（１６ｂ）に変換できる。反応において、反応原料は溶媒中に、ハロゲン化剤（ハロゲン化剤は、これに限定はされないが、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどでありうる）およびフリーラジカル開始剤（フリーラジカル開始剤としては、これに限定はされないが、過酸化ベンゾイルなどでありうる）の存在下で反応できる。好ましくは、反応は不活性溶媒中で行われうる。溶媒としては、これに限定はされないが、テトラクロロメタンなどが挙げられる。
化合物（１６ｂ）は、無溶媒条件下、または反応用不活性溶媒中で、亜リン酸トリエチルと反応して、化合物（１８ｂ）を得ることができる。
化合物（１７ｂ）と化合物（１８ｂ）とのホーナー−ワズワース−エモンズ反応によって、化合物（１９ｂ）を得ることができる。ホーナー−ワズワース−エモンズ反応において、反応物質は、溶媒中、塩基（塩基としては、これらに限定はされないが、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシドなどが挙げられる）の存在下において反応しうる。反応は、好ましくは不活性溶媒中で行われうる。溶媒としては、これに限定はされないが、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
化合物（１９ｂ）を、アルカリ性条件下において還元剤の存在下で還元することによって、化合物（２０ｂ）を得ることができる。還元剤としては、これに限定はされないが、ｐ−メチル ベンゼンスルホノヒドラジドなどが挙げられる。塩基としては、これに限定はされないが、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で進行しうる。溶媒としては、これらに限定はされないが、テトラヒドロフラン、水または混合溶媒などが挙げられる。
加水分解反応によって、化合物（２０ｂ）を化合物（２１ｂ）に変換することができ、加水分解反応は「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」を参照することができる。
ルイス酸の存在下、フリーデル−クラフツ反応によって、化合物（２１ｂ）の反応性誘導体を化合物（２２ｂ）に変換することができる。反応性誘導体は、これに限定はされないが、以下でありうる：化合物（２１ｂ）にハロゲン化剤（これに限定はされないが、塩化オキサリルなど）が反応したものに由来する、酸ハロゲン化物など。ルイス酸としては、これに限定はされないが、塩化アルミニウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で進行する。溶媒としては、これに限定はされないが、ジクロロメタンなどが挙げられる。
化合物（２２ｂ）はヒドロキシ保護基を除去することによって、化合物（２３ｂ）に変換することができ、ヒドロキシ保護基の除去は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」を参照することができる。
Figure 2018505203
Ｋおよびｊのそれぞれは独立して、０、１、２、３または４であり；Ｑはハロゲンであり；Ｚ１はＨまたはアルキルであり；Ｐｇは保護基であり；Ｒ８、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、Ｔ６およびＴ７は本明細書において定義される通りである。
化合物（２４ｂ）と化合物（２５ｂ）とのホーナー−ワズワース−エモンズ反応によって、化合物（２６ｂ）を得ることができる。ホーナー−ワズワース−エモンズ反応において、反応出発物質は、溶媒中、塩基（例えば、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシドなど）の存在下で反応することができる。反応は好ましくは、不活性溶媒中で行われうる。溶媒としては、これに限定はされないが、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
化合物（２６ｂ）を、アルカリ性条件下において還元剤の存在下で還元することによって、化合物（２７ｂ）を得ることができる。還元剤としては、これに限定はされないが、ｐ−メチル ベンゼンスルホノヒドラジドなどが挙げられる。塩基としては、これに限定はされないが、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒において行われうる。溶媒としては、これらに限定はされないが、テトラヒドロフラン、水または混合溶媒が挙げられる。
化合物（２７ｂ）のヒドロキシ保護基を除去することによって、化合物（２８ｂ）を得ることができる。ヒドロキシ保護基の除去は「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」を参照することができる。
アルカリ性条件下における触媒およびリガンドの存在下でのカップリング反応によって、化合物（２８ｂ）を化合物（２９ｂ）に変換することができる。触媒としては、これに限定はされないが、ヨウ化銅などが挙げられる。リガンドとしては、これに限定はされないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンなどが挙げられる。塩基としては、これに限定はされないが、炭酸セシウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で行われうる。溶媒としては、これに限定はされないが、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。
化合物（２９ｂ）のヒドロキシ保護基を除去することによって化合物（３０ｂ）を得ることができる。ヒドロキシ保護基の除去は「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」を参照することができる。
Figure 2018505203
Ｄ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、ｎおよびＲは本明細書に定義される通りであり；Ｍはヒドロキシまたは脱離基である。
化合物（２ａ）の合成は、特許ＷＯ２０１１０２０６１５（２２−１１１ページ）またはＢｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２０１５ Ｊａｎ１５；２５（２）：２８０−４を参照することができる。
Ｍがヒドロキシである場合、化合物（１ａ）と化合物（２ａ）との光延反応によって、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。光延反応において、反応原料は溶媒中に、アゾジカルボニル化合物（例えば、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンなど）およびホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン）の存在下で反応することができる。好ましくは、反応は不活性溶媒中で行われうる。溶媒としては、これに限定はされないが、トルエンなどが挙げられる。
Ｍが脱離基である場合、化合物（１ａ）の化合物（２ａ）での置換反応によって、塩基の存在下、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。Ｍによって示される脱離基としては、これに限定はされないが、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、ｐ−メチル フェニルスルホニルオキシなどが挙げられる。塩基の限定されないいくつかの例としては、炭酸カリウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で行われうる。溶媒としては、これに限定はされないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。
Figure 2018505203
Ｄ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、ｎおよびＲは、本明細書に定義される通りである。Ｚはアルキルである。
加水分解反応によって、化合物（３ａ）を化合物（４ａ）に変換することができる。加水分解反応は「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」を参照することができる。
Figure 2018505203
Ｋおよびｊのそれぞれは独立して、０、１、２、３または４であり；Ｍはヒドロキシまたは脱離基であり；Ｄ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｌ、ｎ、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、Ｔ６およびＴ７は本明細書に定義される通りである。
Ｍがヒドロキシである場合、化合物（５ｂ）と化合物（２ａ）との光延反応によって、化合物（６ｂ）を得ることができる。光延反応において、反応原料は溶媒中に、アゾジカルボニル化合物（例えば、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート、１，１’−（アゾジカルボニル)ジピペリジン）およびホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン）の存在下で反応することができる。好ましくは、反応は不活性溶媒中で進行しうる。溶媒としては、これに限定はされないが、トルエンなどが挙げられる。
Ｍが脱離基である場合、化合物（５ｂ）の化合物（２ａ）での置換反応によって、塩基の存在下、化合物（６ｂ）を得ることができる。Ｍによって示される脱離基としては、これらに限定はされないが、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、ｐ−メチル フェニルスルホニルオキシなどが挙げられる。塩基の限定されないいくつかの例としては、炭酸カリウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で行われうる。溶媒としては、これに限定はされないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。
Figure 2018505203
Ｋおよびｊのそれぞれは独立して、０、１、２、３または４であり；Ｄ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｌ、ｎ、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、Ｔ６およびＴ７は本明細書に定義される通りである。
化合物（６ｂ）は酸化剤の存在下で酸化されて化合物（７ｂ）を生じうる。酸化剤としては、これに限定はされないが、ｍ−クロロ過安息香酸などが挙げられる。反応は不活性溶媒中で行われうる。溶媒としては、これに限定はされないが、ジクロロメタンなどが挙げられる。
化合物（６ｂ）は酸化剤の存在下で酸化されて、化合物（８ｂ）を生じうる。酸化剤としては、これに限定はされないが、ｍ−クロロ過安息香酸などが挙げられる。反応は不活性溶媒中で行われる。溶媒としては、これに限定はされないが、ジクロロメタンなどが挙げられる。
Figure 2018505203
Ｋおよびｊのそれぞれは独立して、０、１、２、３または４であり；Ｐｇは保護基であり；Ｒ８、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、Ｔ６およびＴ７は本明細書において定義される通りである。
付加−脱離反応によって、化合物（２２ｂ）を化合物（３１ｂ）に変換することができる。反応物質は溶媒中に、メチルグリニャール試薬（これらに限定はされないが、臭化物、マグネシウムなどでありうる）の存在下で反応しうる。反応は好ましくは、不活性溶媒中で行われうる。溶媒としては、これに限定はされないが、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
環化付加反応によって、化合物（３１ｂ）を化合物（３２ｂ）に変換することができる。反応物質は溶媒中に、ジエチル亜鉛、ヨウ化メチレンおよび酸（酸としては、これに限定はされないが、トリフルオロ酢酸などが挙げられる）の存在下で反応しうる。反応は好ましくは不活性溶媒中で行われうる。溶媒としては、これに限定はされないが、ジクロロメタンなどが挙げられる。
化合物（２２ｂ）は還元されて化合物（３３ｂ）を生じうる。反応物質は溶媒中、還元剤（これに限定はされないが、トリエチルシランなどでありうる）の存在下で反応しうる。溶媒としては、これに限定はされないが、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。
Figure 2018505203
Ｑはそれぞれ、独立してハロゲンであり；Ｋおよびｊのそれぞれは独立して０、１、２、３または４であり；Ｐｇは保護基であり；Ｒ８、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、Ｔ６およびＴ７は本明細書に定義される通りである。
化合物（９ｂ）と化合物（３４ｂ）とのホーナー−ワズワース−エモンズ反応によって化合物（３５ｂ）を得ることができる。ホーナー−ワズワース−エモンズ反応において、反応物質は溶媒中、塩基（塩基は、これらに限定はされないが、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシドなどでありうる）の存在下で反応しうる。反応は好ましくは、不活性溶媒中で行われうる。溶媒としては、これに限定はされないが、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
化合物（３５ｂ）をアルカリ性条件下において、還元剤の存在下で還元して化合物（３６ｂ）を得ることができる。還元剤としては、これに限定はされないが、ｐ−メチル ベンゼンスルホノヒドラジドなどが挙げられる。塩基としては、これに限定はされないが、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で行われうる。溶媒としては、これらに限定はされないが、テトラヒドロフラン、水または混合溶媒などが挙げられる。
アルカリ性条件下において触媒の存在下でのカップリング反応によって、化合物（３６ｂ）を硫黄結合中間体に変換することができる。硫黄結合中間体は還元されて化合物（３７ｂ）を生じうる。触媒としては、これに限定はされないが、ヨウ化銅などが挙げられる。塩基としては、これに限定はされないが、炭酸カリウムなどが挙げられる。還元剤としては、これに限定はされないが、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。反応は、反応用不活性溶媒中で行われうる。溶媒としては、これに限定はされないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。
アルカリ性条件下において触媒およびリガンドの存在下でのカップリング反応によって、化合物（３７ｂ）を化合物（３８ｂ）に変換することができる。触媒としては、これに限定はされないが、ヨウ化銅などが挙げられる。リガンドとしては、これに限定はされないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンなどが挙げられる。塩基としては、これに限定はされないが、炭酸カリウムなどが挙げられる。反応は、反応用不活性溶媒中で行われうる。溶媒としては、これに限定はされないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。
ヒドロキシ保護基を除去することによって、化合物（３８ｂ）を化合物（３９ｂ）に変換することができ、ヒドロキシ保護基の除去は「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」を参照することができる。
Figure 2018505203
Ｋおよびｊのそれぞれは独立して、０、１、２、３または４であり；Ｍはヒドロキシまたは脱離基であり；Ｄ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｌ、ｎ、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、Ｔ６およびＴ７は本明細書に定義される通りである。
Ｍがヒドロキシである場合、化合物（３９ｂ）と化合物（２ａ）との光延反応によって、化合物（４０ｂ）を得ることができる。光延反応において、反応出発物質は溶媒中、アゾジカルボニル化合物（例えば、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート、１，１’−（アゾジカルボニル)ジピペリジン）およびホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン）の存在下で反応しうる。反応は不活性溶媒中で行う。溶媒としては、これに限定はされないが、トルエンなどが挙げられる。
Ｍが脱離基である場合、塩基の存在下、化合物（３９ｂ）の化合物（２ａ）での置換反応によって、化合物（４０ｂ）を得ることができる。Ｍによって示される脱離基は、これに限定はされないが、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、ｐ−メチル フェニルスルホニルオキシなどが挙げられる。塩基の限定されないいくつかの例としては、炭酸カリウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で行われうる。溶媒としては、これに限定はされないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。
化合物（４０ｂ）を酸化剤の存在下で酸化して、化合物（４１ｂ）を得ることができる。酸化剤としては、これに限定はされないが、ｍ−クロロ過安息香酸などが挙げられる。反応は不活性溶媒中で行われうる。溶媒としては、これに限定はされないが、ジクロロメタンなどが挙げられる。
化合物（４０ｂ）を酸化剤の存在下で酸化して、化合物（４２ｂ）を得ることができる。酸化剤としては、これに限定はされないが、ｍ−クロロ過安息香酸などが挙げられる。反応は不活性溶媒中で行われうる。溶媒としては、これに限定はされないが、ジクロロメタンなどが挙げられる。
Figure 2018505203
 Ｋおよびｊのそれぞれは独立して、０、１、２、３または４であり；Ｑはそれぞれ独立して、ハロゲンであり；Ｍはヒドロキシまたは脱離基であり；Ｐｇは保護基であり；Ｒ８、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｌ、Ｄ、Ｘ、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、Ｔ６およびＴ７は本明細書に定義される通りである。
アルカリ性条件下において、触媒およびリガンドの存在下での化合物（４３ｂ）と化合物（２ｂ）とのカップリング反応によって、化合物（４４ｂ）を得ることができる。触媒としては、これに限定はされないが、ヨウ化銅などが挙げられる。リガンドとしては、これに限定はされないが、Ｌ−プロリンなどが挙げられる。塩基としては、これに限定はされないが、炭酸カリウムなどが挙げられる。反応は、反応用不活性溶媒中で行われうる。溶媒としては、これに限定はされないが、エチレングリコール ジメチルエーテルなどが挙げられる。
化合物（４４ｂ）はヒドロキシ保護基を除去することによって化合物（４５ｂ）に変換することができ、ヒドロキシ保護基の除去は「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」を参照することができる。
アルカリ条件下において触媒およびリガンドの存在下でのカップリング反応によって、化合物（４５ｂ）を化合物（４６ｂ）に変換することができる。触媒としては、これに限定はされないが、ヨウ化銅などが挙げられる。リガンドとしては、これに限定はされないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンなどが挙げられる。塩基としては、これに限定はされないが、炭酸セシウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で行われうる。溶媒としては、これに限定はされないが、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。
Ｍがヒドロキシである場合、化合物（４６ｂ）と化合物（２ａ）との光延反応によって、化合物（４７ｂ）を得ることができる。光延反応において、反応出発物質は溶媒中、アゾジカルボニル化合物（例えば、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン）およびホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン）の存在下で反応しうる。反応は好ましくは、不活性溶媒中で行われうる。溶媒としては、これに限定はされないが、トルエンなどが挙げられる。
Ｍが脱離基である場合、塩基の存在下での化合物（４６ｂ）の化合物（２ａ）での置換反応によって、化合物（４７ｂ）を得ることができる。Ｍによって示される脱離基としては、これらに限定はされないが、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、ｐ−メチル フェニルスルホニルオキシなどが挙げられる。塩基の限定されない例としては、炭酸カリウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で行われうる。溶媒としては、これに限定はされないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。
化合物（４７ｂ）は、酸化剤の存在下で酸化され、化合物（４８ｂ）を生じうる。酸化剤としては、これに限定はされないが、ｍ−クロロ過安息香酸などが挙げられる。反応は不活性溶媒中で行われうる。溶媒としては、これに限定はされないが、ジクロロメタンなどが挙げられる。
Figure 2018505203
Ｑはハロゲンであり；Ｋおよびｊのそれぞれは独立して、０、１、２、３または４であり；Ｐｇは保護基であり；Ｒ５、Ｒ８、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、Ｔ６およびＴ７は本明細書に定義される通りである。
酸性または中性条件下において、還元剤の存在下での化合物（４９ｂ）と化合物（５０ｂ）との還元的アミノ化によって、化合物（５１ｂ）を得ることができる。還元剤としては、これに限定はされないが、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。酸としては、これに限定はされないが、酢酸などが挙げられる。溶媒としては、これに限定はされないが、メタノールなどが挙げられる。
アルカリ性条件下において、触媒およびリガンドの存在下でのカップリング反応によって、化合物（５１ｂ）を化合物（５２ｂ）に変換することができる。触媒としては、これに限定はされないが、ヨウ化銅などが挙げられる。リガンドとしては、これに限定はされないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンなどが挙げられる。塩基としては、これに限定はされないが、炭酸セシウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で行われうる。溶媒としては、これに限定はされないが、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。
Figure 2018505203
Ｒ２２は、Ｈ、Ｒ１７、−Ｌ３−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ１５、−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、または−Ｌ１−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ１６であり；Ｄ、Ｌ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ、Ｌ１、Ｌ３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、ｎおよびｔは本明細書に定義される通りである。
化合物（４ａ）とＲ２２ＮＨ２との縮合によって、化合物（５ａ）を得ることができる。縮合において、反応物質は溶媒中、縮合剤（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートなど）および塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンなど）の存在下で反応しうる。反応は好ましくは、不活性溶媒中で行われうる。溶媒としては、これに限定はされないが、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。
Figure 2018505203
Ｋおよびｊのそれぞれは独立して、０、１、２、３または４であり；Ｑはハロゲンであり；Ｐｇは保護基であり；Ｒ８、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、Ｔ６およびＴ７は本明細書に定義される通りである。
化合物（５３ｂ）と化合物（５４ｂ）とのアルドール付加反応によって、化合物（５５ｂ）を得ることができる。アルドール付加反応において、反応原料は溶媒中、塩基（例えば、ナトリウムメトキシドなど）の存在下で反応しうる。好ましくは、反応は不活性溶媒中で行われうる。溶媒としては、これに限定はされないが、メタノールなどが挙げられる。
化合物（５５ｂ）の脱離反応によって、化合物（５６ｂ）を得ることができる。脱離反応において、反応原料は溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミンなど）の存在下、無水トリフルオロ酢酸と反応しうる。好ましくは、反応は不活性溶媒中で行われうる。溶媒としては、これに限定はされないが、ジクロロメタンなどが挙げられる。
化合物（５６ｂ）は、アルカリ性条件下において還元剤の存在下で還元されて、化合物（５７ｂ）を生じうる。還元剤としては、これに限定はされないが、ｐ−メチル ベンゼンスルホノヒドラジドなどが挙げられる。塩基としては、これに限定はされないが、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。反応は、反応用不活性溶媒中で行われうる。溶媒としては、これに限定はされないが、テトラヒドロフラン、水または混合溶媒などが挙げられる。
化合物（５７ｂ）は、酸性条件下において還元剤の存在下で還元されて、化合物（５８ｂ）を生じうる。還元剤としては、これに限定はされないが、トリエチルシランなどが挙げられる。酸としては、これに限定はされないが、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。反応は、反応用不活性溶媒中で行われうる。溶媒としては、これに限定はされないが、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。
アルカリ性条件下において、触媒およびリガンドの存在下でのカップリング反応によって、化合物（５８ｂ）を化合物（５９ｂ）に変換することができる。触媒としては、これに限定はされないが、ヨウ化銅などが挙げられる。リガンドとしては、これに限定はされないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンなどが挙げられる。塩基としては、これに限定はされないが、炭酸セシウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で行われうる。溶媒としては、これに限定はされないが、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。
化合物（５９ｂ）は、ヒドロキシ保護基を除去することによって化合物（６０ｂ）に変換することができ、ヒドロキシ保護基の除去は「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」を参照することができる。
Figure 2018505203
Ｋおよびｊのそれぞれは独立して、０、１、２、３または４であり；Ｑはハロゲンであり；Ｚ１はＨまたはアルキルであり；Ｐｇは保護基であり；Ｒ８、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、Ｔ６およびＴ７は本明細書に定義される通りである。
化合物（２６ｂ）は、ヒドロキシ保護基を除去することによって化合物（６１ｂ）に変換することができ、ヒドロキシ保護基の除去は「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」を参照することができる。
アルカリ性条件下において、触媒およびリガンドの存在下でのカップリング反応によって、化合物（６１ｂ）を化合物（６２ｂ）に変換することができる。触媒としては、これに限定はされないが、ヨウ化銅などが挙げられる。リガンドとしては、これに限定はされないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンなどが挙げられる。塩基としては、これに限定はされないが、炭酸セシウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で行われうる。溶媒としては、これに限定はされないが、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。
化合物（６２ｂ）は、ヒドロキシ保護基を除去することによって、化合物（６３ｂ）に変換することができ、ヒドロキシ保護基の除去は「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」を参照することができる。
メチル化剤を用いた、化合物（６２ｂ）の環化反応によって、化合物（６４ｂ）を得ることができる。メチル化剤としては、これに限定はされないが、トリメチルヨージドスルホキシドなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で行われうる。溶媒としては、これに限定はされないが、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。
化合物（６４ｂ）は、ヒドロキシ保護基を除去することによって化合物（６５ｂ）に変換することができ、ヒドロキシ保護基の除去は「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」を参照することができる。
本明細書で開示される以下の実施例は、本発明をさらに説明するために提示する。しかしながら、これらの実施例は本発明の範囲を限定するために用いられるべきではない。
好ましい実施態様の記述
実施例１：８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−３−カルボン酸
Figure 2018505203
ステップ１：メチル ３−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾアート
四塩化炭素（１００ｍＬ）中のメチル ３−ブロモ−４−メチルベンゾアート（４．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．７ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（４２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で一晩、窒素下で攪拌した。反応混合物を次いで室温まで冷却し、２０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を停止させ、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３０／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の油状物として得た（４．６１ｇ、８２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：メチル ３−ブロモ−４−（（ジエトキシホスホリル）メチル）ベンゾアート
亜リン酸トリエチル（２０ｍＬ）中のメチル ３−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾアート（４．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液を１５０℃で加熱し、一晩攪拌した。反応混合物を次いで室温まで冷却した。亜リン酸トリエチルを真空で蒸留によって留去し、表題の化合物を黄色の油状物として得た（５．２ｇ、１００％）。
ステップ３：メチル ４−（２，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）スチリル）−３−ブロモベンゾアート
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のメチル ３−ブロモ−４−（（ジエトキシホスホリル）メチル）ベンゾアート（５．３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（７００ｍｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を氷浴温度で加えた。添加した後、反応溶液を２０分攪拌した。２，５−ビス［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］ベンズアルデヒド（５．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を次いで加えた。反応混合物を氷浴温度で４時間攪拌した。反応混合物を次いで、５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４０／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の油状物として得た（６．０ｇ、６９％）。
ステップ４：メチル ４−（２，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェネチル）−３−ブロモベンゾアート
メチル ４−（２，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）スチリル）−３−ブロモベンゾアート（６．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（５．１ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（１１．６ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合溶媒中に溶解させた。反応混合物を加熱還流して、２４時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３０／１）で溶出して、表題の化合物を淡黄色の油状物として得た（５．０ｇ、８３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．１１−３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．９３−２．８５（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｓ，９Ｈ）、０．９７（ｓ，９Ｈ）、０．２５（ｓ，６Ｈ）、０．１３（ｓ，６Ｈ）。
ステップ５：メチル ３−ブロモ−４−（２，５−ジヒドロキシフェネチル）ベンゾアート
４−（２，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェネチル）−３−メチル−ブロモベンゼン（５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（３４．６ｍＬ、３４．６ｍｍｏＬ、１Ｍ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３／１）で溶出し、表題の化合物を淡黄色の油状物として得た（１．７ｇ、５６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ６：メチル ８−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−３−カルボキシレート
メチル ３−ブロモ−４−（２，５−ジヒドロキシフェネチル）ベンゾアート（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１８５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、窒素下で、無水１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させた。混合物を９０℃で加熱し、一晩攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の油状物として得た（５０ｍｇ、６０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１−７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．６８−６．６３（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．１５−３．１１（ｍ，４Ｈ）。
ステップ７：メチル ８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−３−カルボキシレート
メチル ８−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−３−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（３７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０１１０２０６１５の化合物Ａ６ｅの合成を参照されたい）およびリン酸カリウム（３５３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を６０℃まで昇温させ、３時間攪拌した。反応混合物を次いで、室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５／１）で溶出して、表題の化合物を淡黄色の油状物として得た（５４０ｍｇ、９０％）。
ステップ８：８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−３−カルボン酸
メチル ８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−３−カルボキシレート（５４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合溶媒中の混合物に、水酸化リチウム（１２０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒の大部分を真空で留去した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、１Ｍの塩酸（８ｍＬ）で酸性に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、表題の化合物を白色の固形物として得た（３４０ｍｇ、６５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；および
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３−６．５８（ｍ，２Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、３．２０−３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．１３−３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．３１−１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．１７−１．１０（ｍ，２Ｈ）。
実施例２：８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−カルボン酸
Figure 2018505203
ステップ１：ジメチル ４−（ブロモメチル）イソフタレート
四塩化炭素（１００ｍＬ）中のジメチル ４−メチルイソフタレート（７．６ｇ、３７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．２ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応溶液を８０℃で加熱し、一晩攪拌した。室温まで冷却した後、反応溶液を８０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を停止させ、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２０／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の固形物として得た（３．０ｇ、２９％）。
ステップ２：ジメチル ４−（（ジエトキシホスホリル）メチル）イソフタレート
ジメチル ４−（ブロモメチル）イソフタレート（７．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の亜リン酸トリエチル（１５ｍＬ）溶液を１２０℃で一晩攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した。亜リン酸トリエチルを真空で蒸留することで留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で溶出し、表題の化合物を黄色の油状物として得た（８．０ｇ、９５％）。
ステップ３：ジメチル ４−（３−メトキシスチリル)イソフタレート
ジメチル ４−（（ジエトキシホスホリル）メチル）イソフタレート（５．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の混合物に、６０％水素化ナトリウム（６００ｍｇ、２５ｍｍｏｌ）を氷浴温度で加えた。反応溶液を氷浴温度で３０分攪拌し、３−メトキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。得られた混合物を室温で３０分攪拌した。反応混合物を次いで、５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液によって反応を停止させ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、順次、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４０／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の油状物として得た（１．５ｇ、３１％）。
ステップ４：ジメチル ４−（３−メトキシフェネチル）イソフタレート
ジメチル ジメチル ４−（３−メトキシスチリル）イソフタレート（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。混合物を室温で一晩、水素下で攪拌した。混合物を濾過した。濾液を真空で濃縮し、表題の化合物を黄色の油状物として得た（１．４ｇ、９３％）。
ステップ５：４−（３−メトキシフェネチル）イソフタル酸
ジメチル ４−（３−メトキシフェネチル）イソフタレート（１．４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合溶媒中の溶液に、水酸化ナトリウム（１．７ｇ、４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒の大部分を真空で留去した。得られた残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｍの塩酸（４０ｍＬ）で酸性に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、表題の化合物を白色の固形物として得た（１．０ｇ、８０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：２９９．０［Ｍ−Ｈ］−。
ステップ６：８−メトキシ−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン ３−カルボン酸
４−（３−メトキシフェネチル）イソフタル酸（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中の混合物に、塩化オキサリル（０．８４ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。塩化オキサリルを次いで真空で留去した。得られた残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解させ、塩化アルミニウム（１．３ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の固形物として得た（８００ｍｇ、９０％）。
ステップ７：８−ヒドロキシ−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−カルボン酸
８−メトキシ−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−カルボン酸（１４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させた。混合物を−６０℃に冷却し、１Ｍの三臭化ホウ素の塩化メチレン（７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加えた。反応溶液を０．５時間、−６０℃で攪拌し、次いで室温まで昇温させ、２日間攪拌を継続した。反応混合物を２０ｍＬの水で反応を終了させ、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の固形物として得た（１１０ｍｇ、８７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：メチル ８−ヒドロキシ−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−カルボキシレート
８−ヒドロキシ−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−カルボン酸（１１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、氷浴温度において塩化チオニル（０．０５ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を８０℃に加熱し、一晩攪拌した。反応混合物を次いで室温まで冷却し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の油状物として得た（１１０ｍｇ、９５％）。
ステップ９：メチル ８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−カルボキシレート
メチル ８−ヒドロキシ−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を６０℃で３０分攪拌し、次いで室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の油状物として得た（１２０ｍｇ、５１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５４７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１０：８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−カルボン酸
メチル ８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム（５５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒の大部分を真空で除去した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍの塩酸（５ｍＬ）で酸性に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３／１）で溶出して、表題の化合物を白色の固形物として得た（１４ｍｇ、１０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；および
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．５６−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５−６．７９（ｍ，２Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、３．２１−３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．１４−３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．２０−１．１４（ｍ，４Ｈ）。
実施例３：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
Figure 2018505203
ステップ１：メチル ３−アセトキシ−４−メチルベンゾアート
メチル ３−ヒドロキシ−４−メチルベンゾアート（４．３ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．５ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の混合物に無水酢酸（４．０ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を氷浴温度において加え、混合物を室温で５時間攪拌した。混合物を５０ｍＬの水で反応を停止させた。得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて１Ｍの塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０／１）で溶出して、表題の化合物を無色の油状物として得た（５．３ｇ、９８％）。
ステップ２：メチル ３−アセトキシ−４−（ブロモメチル）ベンゾアート
メチル ３−アセトキシ−４−メチルベンゾアート（５．３ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（４．６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１００ｍＬ）中の混合物に、アゾビスイソブチロニトリル（２１０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱還流し、５時間攪拌した。混合物を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２０／１）で精製して、表題の化合物を無色の油状物として得た（５．７ｇ、７７％）。
ステップ３：メチル ３−アセトキシ−４−（（ジエトキシホスホリル）メチル）ベンゾアート
メチル ３−アセトキシ−４−（ブロモメチル）ベンゾアート（５．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の亜リン酸トリエチル（１０ｍＬ）溶液を１５０℃で加熱し、一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却した。亜リン酸トリエチルを真空で蒸留することによって留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で溶出して、表題の化合物を無色の油状物として得た（６．７ｇ、１００％）。
ステップ４：メチル ４−（（ジエトキシホスホリル）メチル）−３−ヒドロキシベンゾアート
メチル ３−アセトキシ−４−（（ジエトキシホスホリル）メチル）ベンゾアート（６．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の混合物に、炭酸カリウム水溶液（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。メタノールの大部分を、真空で濃縮することによって留去した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２／１）で溶出して、表題の化合物を白色の固形物として得た（５．２ｇ、９１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：メチル ４−（（ジエトキシホスホリル）メチル）−３−（メトキシメトキシ）ベンゾアート
メチル ４−（（ジエトキシホスホリル）メチル）−３−ヒドロキシベンゾアート（５．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６．０ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中に溶解させ、クロロメチルメチルエーテル（２．３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を氷浴温度において滴下して加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、５０ｍＬの水で反応を停止させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４／１）で溶出して、表題の化合物を無色の油状物として得た（３．８ｇ、６４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：メチル ４−（２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）ビニル）−３−（メトキシメトキシ）ベンゾアート
メチル ４−（ジエトキシホスホリルメチル）−３−（メトキシメトキシ）ベンゾアート（１．８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の混合物に、６０％水素化ナトリウム（２７０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を氷浴温度で加えた。混合物を氷浴温度で３０分攪拌し、３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−カルバルデヒド（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を次いで加えた（Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，（１）１６，２８６５−２８７６において記載される合成方法を参照されたい）。得られた混合物を室温まで昇温させ、４時間攪拌を継続した。反応混合物を次いで、１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の固形物として得た（９８０ｍｇ、５１％）。
ステップ７：メチル ４−（２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）エチル）−３−（メトキシメトキシ）ベンゾアート
メチル ４−（２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）ビニル）−３−（メトキシメトキシ）ベンゾアート（８５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１．１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（２．４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合溶媒中に溶解させた。反応混合物を加熱還流して、２４時間攪拌した。反応混合物を次いで室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５／１）で溶出して、表題の化合物を淡黄色の油状物として得た（８５０ｍｇ、９９％）。
ステップ８：メチル ４−（２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）エチル）−３−ヒドロキシベンゾアート
メチル ４−（２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）エチル）−３−（メトキシメトキシ）ベンゾアート（８５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の混合物に、６Ｍの塩酸（４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃に加熱し、５時間攪拌した。混合物を次いで室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を固体の炭酸カリウムによって塩基性に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３／１）で溶出して、表題の化合物を白色の固形物として得た（７４０ｍｇ、９８％）。
ステップ９：メチル ２−メトキシ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
ヨウ化銅（１６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（９０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．４２ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）および４−（２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）エチル）−３−ヒドロキシベンゾアート（７４０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、窒素下で、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた。反応溶液を加熱還流して、一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝５０／１）で溶出し、生成物を白色の固形物として得た（４７０ｍｇ、８２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．２８−３．１６（ｍ，４Ｈ）。
ステップ１０：メチル ２−オキソ−１，２，１０，１１−テトラヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
メチル ２−メトキシ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］−オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（４７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（７８０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解させ、クロロトリメチルシラン（０．４３ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８５℃に加熱し、３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、５０ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で反応を停止させ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、３０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝５０／１）で溶出して、表題の化合物を白色の固形物として得た（４００ｍｇ、９０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．４７（ｓ，１Ｈ）、７．０１−６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝１９．８，８．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．４１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、２．４０−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．１９−２．０３（ｍ，２Ｈ）。
ステップ１１：メチル ２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
メチル ２−オキソ−１，２，１０，１１−テトラヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（４９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を６０℃で３０分攪拌した。反応混合物を次いで室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５／１）で溶出して、表題の化合物を白色の固形物として得た（４９０ｍｇ、６２％）。
ステップ１２：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
メチル ２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（４９０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合溶媒中の溶液に、水酸化リチウム（３６０ｍｇ、９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を８０℃で加熱し、一晩攪拌した。反応溶液を次いで室温まで冷却した。溶媒の大部分を真空で留去した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｍの塩酸（８ｍＬ）で酸性に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／１）で溶出して、表題の化合物を白色の固形物として得た（３７０ｍｇ、７８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５２２．７［Ｍ＋Ｈ］＋；および
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９３−７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、３．２４−３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．１３−３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．３６−２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．３０−１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１６−１．１２（ｍ，２Ｈ）。
実施例４：３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３−ｃ］ピリジン−９−カルボン酸
Figure 2018505203
ステップ１：２−メトキシ−５−（メトキシメトキシ）ピリジン
２−メトキシ−５−ヒドロキシピリジン（３．３ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の混合物に、６０％水素化ナトリウム（２．２ｇ、５５ｍｍｏｌ）を氷浴温度において加えた。反応混合物を氷浴温度において１時間攪拌した。クロロメチルメチルエーテル（３．０ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を次いで加えた。得られた混合物を室温まで昇温させ、さらに３時間攪拌した。混合物を５０ｍＬの水で反応を停止させた。得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０／１）で溶出して、化合物を無色の油状物として得た（２．０ｇ、４６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：２−メトキシ−５−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−カルボキシアルデヒド
２−メトキシ−５−（メトキシメトキシ）ピリジン（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．０３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中に溶解させた。反応混合液を−４０℃まで冷却し、メチルリチウムのジエチルエーテル溶液（１３．３ｍＬ，２１ｍｍｏｌ，１．６Ｍ）を加えた。反応混合液を次いで０℃まで昇温させ、３時間攪拌した。混合物を再び−４０℃まで冷却し、ＤＭＦ（１．７ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−４０℃で１時間攪拌を継続した。反応混合物を次いで濃縮塩酸（８ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１９ｍＬ）によって反応を停止させ、続いて水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を固体の炭酸カリウムで塩基性に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０／１）で溶出して、化合物を黄色の固形物として得た（１．４ｇ、６０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．４５（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３：メチル ３−ブロモ−４−（２−（２−メトキシ−５−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−イル）ビニル）ベンゾアート
メチル ３−ブロモ−４−（ジエトキシホスホリルメチル）ベンゾアート（３．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の混合物に、６０％水素化ナトリウム（４５０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を、氷浴温度において加えた。反応溶液を氷浴温度において２０分攪拌し、２−メトキシ−５−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−カルバルデヒド（１．４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下して加えた。得られた混合物を室温まで昇温させ、３時間攪拌を継続した。混合物を５０ｍＬの水で反応を停止させ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の固形物として得た（１．４ｇ、４８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）。
ステップ４：メチル ３−ブロモ−４−（２−（２−メトキシ−５−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−イル）エチル）ベンゾアート
メチル ３−ブロモ−４−（２−（２−メトキシ−５−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−イル）ビニル）ベンゾアート（１．４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１．７ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（３．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させた。反応混合物を加熱還流して、２４時間攪拌した。反応混合物を次いで、室温まで冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５／１）で溶出して、表題の化合物を淡黄色の油状物として得た（１．０ｇ、７２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、３．１３−３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．９６−２．９０（ｍ，２Ｈ）。
ステップ５：メチル ３−ブロモ−４−（２−（５−ヒドロキシ−２−メトキシピリジン−４−イル）エチル）ベンゾアート
メチル ３−ブロモ−４−（２−（２−メトキシ−５−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−イル）エチル）ベンゾアート（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物に、塩酸（４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、３Ｍ）を加え、反応混合物を５０℃に加熱し、１時間攪拌した。混合物を次いで室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を固体の炭酸カリウムで中性に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３／１）で溶出して、生成物を黄色の固形物として得た（６８０ｍｇ、７６％）。
ステップ６：メチル ３−メトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３−ｃ］ピリジン−９−カルボキシレート
ヨウ化銅（１４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（３８０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）およびメチル ３−ブロモ−４−（２−（５−ヒドロキシ−２−メトキシピリジン−４−イル）エチル）ベンゾアート（６７０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を、窒素下で、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。反応溶液を加熱還流し、一晩攪拌した。反応混合物を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５／１）で溶出して、生成物を無色の油状物として得た（５００ｍｇ、９６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．２３−３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．１５−３．０６（ｍ，２Ｈ）。
ステップ７：メチル ３−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３−ｃ］ピリジン−９−カルボキシレート
メチル ３−メトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３−ｃ］ピリジン−９−カルボキシレート（４９０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（８ｍＬ）中の混合物に、クロロトリメチルシラン（１．１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃に加熱し、５時間攪拌した。混合物を次いで、室温まで冷却し、５０ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝５０／１）で溶出して、生成物を褐色の油状物として得た（３３０ｍｇ、７５％）。
ステップ８：メチル ３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３−ｃ］ピリジン−９−カルボキシレート
メチル ３−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３−ｃ］ピリジン−９−カルボキシレート（１５８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−５−プロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（４１４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３９６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を６０℃に加熱し、２時間攪拌した。混合物を次いで室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の固形物として得た（１３０ｍｇ、４２％）。
ステップ９：３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３−ｃ］ピリジン−９−カルボン酸
メチル ３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３−ｃ］ピリジン−９−カルボキシレート（１４８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム（１２０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を８０℃に加熱し、３時間攪拌した。溶媒の大部分を真空で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｍの塩酸（５ｍＬ）で酸性に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固形物として得た（１２０ｍｇ、８３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；および
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．５１−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、３．１３−３．１１（ｍ，２Ｈ）、３．０４−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．４３（ｍ，１Ｈ）、１．１９−１．１７（ｍ，２Ｈ）、１．１２−１．１０（ｍ，２Ｈ）。
実施例５：８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサチエピン−３−カルボン酸−１０，１０−ジオキシド
Figure 2018505203
ステップ１：メチル ３−ブロモ−４−（（（２，５−ジメトキシフェニル）チオ）メチル）ベンゾアート
メチル ３−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾアート（１．７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の混合物に、炭酸カリウム（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）および２，５−ジメチルベンゼンチオール（０．８３ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を、氷浴温度において加えた。混合物を氷浴温度において２時間攪拌した。反応混合物を次いで、水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２０／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の油状物として得た（２．０ｇ、８９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，２．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：メチル ３−ブロモ−４−（（（２，５−ジヒドロキシフェニル）チオ）メチル）ベンゾアート
メチル ３−ブロモ−４−（（（２，５−ジメトキシフェニル）チオ）メチル）ベンゾアート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、窒素下で、乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解させた。混合物を−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、１Ｍ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。反応混合物を５ｍＬのメタノールで反応を停止させ、水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の固形物として得た（５３ｍｇ、５７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：メチル ８−ヒドロキシ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサチエピン−３−カルボキシレート
メチル ３−ブロモ−４−（（（２，５−ジヒドロキシフェニル）チオ）メチル）ベンゾアート（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（３３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７１０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、窒素下で、ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を９０℃に加熱し、一晩攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の油状物として得た（６０ｍｇ、２０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８６−７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６−６．４９（ｍ，２Ｈ）、５．０３（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）。
ステップ４：メチル ８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサチエピン−３−カルボキシレート
４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、メチル ８−ヒドロキシ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサチエピン−３−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（６６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を６０℃に加熱し、一晩攪拌した。反応混合物を次いで室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の油状物として得た（５０ｍｇ、４３％）。
ステップ５：メチル ８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサチエピン−３−カルボキシレート−１０，１０−ジオキシド
メチル ８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサチエピン−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の混合物に、ｍ−クロロ過安息香酸（３００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３０分間攪拌し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の固形物として得た（２００ｍｇ、９５％）。
ステップ６：８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサチエピン−３−カルボン酸−１０，１０−ジオキシド
メチル ８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサチア−３−カルボキシレート−１０，１０−ジオキシド（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合溶媒中に溶解させ、水酸化リチウム（１５０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で加熱し、一晩攪拌した。反応混合物を次いで、室温まで冷却した。溶媒の大部分を真空で除去した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を２Ｍの塩酸（５ｍＬ）で酸性に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、表題の化合物を白色の固形物として得た（１２０ｍｇ、６１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；および
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０２−７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．２４（ｍ，３Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、２．１７−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．３０−１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１４（ｍ，２Ｈ）。
実施例６：８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサチエピン−３−カルボン酸
Figure 2018505203
ステップ１：８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサチエピン−３−カルボン酸
メチル ８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサチエピン−３−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃に加熱し、一晩攪拌した。反応混合物を次いで室温まで冷却した。溶媒の大部分を真空で留去した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｍの塩酸（３ｍＬ）で酸性に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／１）で溶出して、表題の化合物を白色の固形物として得た（３５ｍｇ、７２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；および
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９２−７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、２．１５−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．３０−１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．１２（ｍ，２Ｈ）。
実施例７：８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサチエピン−３−カルボン酸−１０−オキシド
Figure 2018505203
ステップ１：メチル ８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサチエピン−３−カルボキシレート−１０−オキシド
メチル ８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサチエピン−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、３−クロロ過安息香酸（６９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を氷浴温度において、少量ずつ加えた。反応溶液を一晩、氷浴温度において攪拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を次いで加えた。得られた溶液を３０分間攪拌し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４／１）で溶出して、表題の化合物を白色の固形物として得た（１５４ｍｇ、７５％）。
ステップ２：８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサチエピン−３−カルボン酸−１０−オキシド
メチル ８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサチエピン−３−カルボキシレート−１０−オキシド（１５４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム（１２０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃に加熱し、一晩攪拌した。反応混合物を次いで、室温まで冷却した。溶媒の大部分を真空で留去した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｍの塩酸（４ｍＬ）で酸性に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固形物として得た（１３４ｍｇ、８９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；および
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．２３（ｓ，１Ｈ）、７．８０−７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．６１−７．４９（ｍ，４Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４（ｑ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６−２．４２（ｍ，１Ｈ）、１．２８−１．１２（ｍ，４Ｈ）。
実施例８：８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）フェノキサチイン−３−カルボン酸−１０，１０−ジオキシド
Figure 2018505203
ステップ１：メチル ３−ブロモ−４−ヨードベンゾアート
メチル ４−アミノ−３−ブロモベンゾアート（５．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、塩酸（４０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ、３Ｍ）を氷浴温度において加え、次いで、亜硝酸ナトリウム（１．６５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中の溶液をゆっくりと滴下して加え、混合物を１時間、氷浴温度において攪拌した。ヨウ化カリウムの水（２０ｍＬ）中の溶液を加え、得られた混合物を室温まで昇温させ、２時間攪拌した。混合物を２０ｍＬの飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させた。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２０／１）で溶出して、化合物を黄色の油状物として得た（５．８ｇ、７８％）。
ステップ２：メチル ３−ブロモ−４−（（２，５−ジメトキシフェニル）チオ）ベンゾアート
メチル ３−ブロモ−４−ヨードベンゾアート（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２，５−ジメトキシチオフェノール（０．２２ｍＬ、１．５ｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（３３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４０５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、エチレングリコールジメチルエーテル（５ｍＬ）に溶解させ、混合物を８０℃に加熱し、一晩攪拌した。混合物を次いで室温まで冷却し、１０ｍＬの水で反応を停止させた。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の油状物として得た（５３０ｍｇ、９０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３：メチル ３−ブロモ−４−（（２，５−ジヒドロキシフェニル）チオ）ベンゾアート
メチル ３−ブロモ−４−（（２，５−ジメトキシフェニル）チオ）ベンゾアート（６２５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、窒素下で、乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解させ、混合物を−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（８．１ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を滴下して加えた。得られた混合物を次いで、室温まで昇温させ、一晩攪拌した。混合物を５ｍＬのメタノールで反応を停止させ、水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の油状物として得た（２４１ｍｇ、４２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：３５３．０［Ｍ−Ｈ］−。
ステップ４：メチル ８−ヒドロキシフェノキサチイン−３−カルボキシレート
メチル ３−ブロモ−４−（（２，５−ジヒドロキシフェニル）チオ）ベンゾアート（２４１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（４４０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解させ、反応混合物を９０℃に加熱し、一晩攪拌した。反応混合物を次いで、室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４／１）で溶出して、化合物を黄色の油状物として得た（５０ｍｇ、２７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：メチル ８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）フェノキサチイン−３−カルボキシレート
４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、メチル ８−ヒドロキシフェノキサチイン−３−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、混合物を６０℃に加熱し、一晩攪拌した。混合物を次いで、室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０／１）で溶出して、化合物を黄色の固形物として得た（５６ｍｇ、５７％）。
ステップ６：メチル ８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）フェノキサチイン−３−カルボキシレート−１０，１０−ジオキシド
メチル ８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）フェノキサチイン−３−カルボキシレート（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３０分間攪拌し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４／１）で溶出して、表題の化合物を白色の固形物として得た（５６ｍｇ、９４％）。
ステップ７：８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）フェノキサチイン−３−カルボン酸−１０，１０−ジオキシド
メチル ８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）フェノキサチイン−３−カルボキシレート−１０，１０−ジオキシド（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム（４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃に加熱し、一晩攪拌した。混合物を次いで室温まで冷却し、溶媒の大部分を真空で留去した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩酸（２ｍＬ、２Ｍ）で酸性に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、表題の化合物を白色の固形物として得た（３５ｍｇ、６０％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５５６．０［Ｍ−Ｈ］−；および
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．５６（ｓ，１Ｈ）、８．２０−８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．００−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．６２−７．４８（ｍ，５Ｈ）、７．２２−７．２０（ｍ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、２．１８−１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．３５−１．１４（ｍ，４Ｈ）。
実施例９：２’−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン］−７’−カルボン酸
Figure 2018505203
ステップ１：８−メトキシ−５−メチレン−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−カルボン酸
メチル ８−メトキシ−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−カルボン酸（５１０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の混合物に、マグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（１．８ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、３．０Ｍ）を、氷浴温度において滴下して加えた。添加の後、混合物を氷浴温度において３０分間攪拌し、次いで室温まで昇温させ、１時間攪拌し、最後に加熱還流し、一晩攪拌した。混合物を次いで、室温まで冷却し、２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝５０／１）で溶出して、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た（２６２ｍｇ、５２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；および
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．８１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４−７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．８１−６．７１（ｍ，２Ｈ）、５．３９（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．１３−３．０１（ｍ，４Ｈ）。
ステップ２：メチル ８−メトキシ−５−メチレン−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−カルボキシレート
メチル ８−メトキシ−５−メチレン−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、無水メタノール（５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．２２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して加えた。得られた混合物を次いで、室温まで昇温させ、１時間攪拌した。混合物を２０ｍＬの水で反応を停止させ、得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０／１）で溶出して、表題の化合物を白色の固形物として得た（２２０ｍｇ、８４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：メチル ２’−メトキシ−１０’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン］−７’−カルボキシレート
無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）およびジエチル亜鉛のｎ−ヘキサン溶液（３．４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を反応フラスコに入れ、混合物を−２０℃まで冷却し、次いで、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を−２０℃で１時間攪拌を継続した。混合物を次いで、０℃まで昇温させ、ジヨードメタン（０．２７ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を０℃で４０分攪拌し、メチル ８−メトキシ−５−メチレン−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−カルボキシレート（３３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。得られた混合物を室温まで昇温させ、３時間攪拌した。混合物を２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０／１）で溶出して、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た（３００ｍｇ、８７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：メチル ２’−ヒドロキシ−１０’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン］−７’−カルボキシレート
メチル ２’−ヒドロキシ−１０’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン］−７’−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、窒素下で無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させた。混合物を−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。混合物を５ｍＬのメタノールで反応を停止させ、水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の固形物として得た（８０ｍｇ、４１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：メチル ２’−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン］−７’−カルボキシレート
４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（５３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、メチル ２’−ヒドロキシ−１０’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン］−７’−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（５８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中に溶解させ、混合物を６０℃に昇温させ、一晩攪拌した。混合物を次いで、室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５／１）で溶出して、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た（５０ｍｇ、６６％）。
ステップ６：２’−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン］−７’−カルボン酸
メチル ２’−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０’，１１’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン］−７’−カルボキシレート（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合溶媒中に溶解させ、水酸化リチウム（４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃に加熱し、３時間攪拌した。反応混合物を次いで、室温まで冷却し、溶媒の大部分を真空で留去した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩酸（２ｍＬ、２Ｍ）で酸性に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、表題の化合物を白色の固形物として得た（４２ｍｇ、８０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；および
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、３．４２−３．２６（ｍ，４Ｈ）、２．１９−２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．３６−１．２８（ｍ，４Ｈ）、１．１４−１．０８（ｍ，２Ｈ）、０．９３ −０．８６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０：８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−３−カルボン酸−５−オキシド
Figure 2018505203
ステップ１：メチル ４−（ブロモメチル）−３−ヨードベンゾアート
メチル ３−ヨード−４−メチルベンゾアート（４．８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１００ｍＬ）中の混合物に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．７ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、混合物を７０℃に昇温させ、一晩攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を２０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を停止させた。得られた混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３０／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の油状物として得た（５．０ｇ、８０％）。
ステップ２：メチル ４−（（ジエトキシホスホリル）メチル）−３−ヨードベンゾアート
メチル ４−（ブロモメチル）−３−ヨードベンゾアート（５．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の、亜リン酸トリエチル（２０ｍＬ）溶液を、１５０℃に加熱し、一晩攪拌した。溶液を室温まで冷却し、亜リン酸トリエチルを真空で蒸留することによって留去し、表題の化合物を黄色の油状物として得た（５．７ｇ、１００％）。
ステップ３：メチル ４−（２−ブロモ−５−（メトキシメトキシ）スチリル）−３−ヨードベンゾアート
メチル ４−（（ジエトキシホスホリル）メチル）−３−ヨードベンゾアート（５．７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の混合物に、氷浴温度において、６０％水素化ナトリウム（６６０ｍｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を氷浴温度において２０分攪拌し、２−ブロモ−５−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（３．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。得られた混合物を氷浴温度において４時間攪拌を継続した。反応混合物を次いで、２０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で反応を停止させた。得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４０／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の油状物として得た（５．６ｇ、８０％）。
ステップ４：メチル ４−（２−ブロモ−５−（メトキシメトキシ）フェネチル）−３−ヨードベンゾアート
メチル ４−（２−ブロモ−５−（メトキシメトキシ）スチリル）−３−ヨードベンゾアート（５．２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（５．１ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（１１．６ｇ、６２．３ｍｍｏｌ)を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合溶媒中に溶解させ、混合物を加熱還流し、２４時間攪拌した。反応混合物を次いで、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３０／１）で溶出して、表題の化合物を淡黄色の油状物として得た（４．５ｇ、８５％）。
ステップ５：メチル ４−（２−ブロモ−５−（メトキシメトキシ）フェネチル）−３−メルカプトベンゾアート
メチル ４−（２−ブロモ−５−（メトキシメトキシ）フェネチル）−３−ヨードベンゾアート（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、硫黄華（９５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２７３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、混合物を９０℃に加熱し、一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１１３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を４０℃まで昇温させ、５時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、２０ｍＬの水で反応を停止させた。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝８／１）で溶出して、表題の化合物を白色の固形物として得た（１７０ｍｇ、４２％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：４０９．１［Ｍ−Ｈ］−。
ステップ６：メチル ８−（メトキシメトキシ）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−３−カルボキシレート
メチル ４−（２−ブロモ−５−（メトキシメトキシ）フェネチル）−３−メルカプトベンゾアート（１７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、窒素下で、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、混合物を１２５℃に加熱し、一晩攪拌した。混合物を次いで、室温まで冷却し、２０ｍＬの水で反応を停止させた。得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０／１）で溶出して、表題の化合物を白色の固形物として得た（９０ｍｇ、６６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，４Ｈ）。
ステップ７：メチル ８−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−３−カルボキシレート
メチル ８−（メトキシメトキシ）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−３−カルボキシレート（３７０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の混合物に、塩酸（２０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、３Ｍ）を加え、混合物を５０℃に加熱し、一晩攪拌した。混合物を次いで、室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を固体の炭酸カリウムで中性に調整し、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４／１）で溶出して、生成物を白色の固形物として得た（３１０ｍｇ、９７％）。
ステップ８：メチル ８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−３−カルボキシレート
メチル ８−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−３−カルボキシレート（３１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３４０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、６０℃に加熱し、３時間攪拌した。混合物を次いで、室温まで冷却し、水で希釈し、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０／１）で溶出して、表題の化合物を白色の固形物として得た（３４０ｍｇ、５７％）。
ステップ９：メチル ８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−３−カルボキシレート−５−オキシド
メチル ８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−３−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を少量ずつ、氷浴温度において加え、混合物を氷浴温度において一晩攪拌した。次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３０分攪拌し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４／１）で溶出して、表題の化合物を白色の固形物として得た（７０ｍｇ、５２％）。
ステップ１０：８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−３−カルボン酸−５−オキシド
メチル ８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−３−カルボキシレート−５−オキシド（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合溶媒中に溶解させ、次いで、ヒドロキシド（５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃に加熱し、一晩攪拌した。混合物を次いで、室温まで冷却し、溶媒の大部分を真空で留去した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩酸（２ｍＬ、２Ｍ）で酸性に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、表題の化合物を白色の固形物として得た（５４ｍｇ、７９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５５３．７［Ｍ＋Ｈ］＋；および
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．５１−７．４０（ｍ，３Ｈ）、６．８６−６．７９（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、３．４９−３．４３（ｍ，４Ｈ）、２．４４−２．３７（ｍ，１Ｈ）、１．１７−１．０９（ｍ，４Ｈ）。
実施例１１：８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−３−カルボン酸−５，５−ジオキシド
Figure 2018505203
ステップ１：メチル ８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−３−カルボキシレート−５，５−ジオキシド
メチル ８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−３−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（２２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３０分攪拌して、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５／１）で溶出して、表題の化合物を白色の固形物として得た（６７ｍｇ、５３％）。
ステップ２：８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−３−カルボン酸−５，５−ジオキシド
メチル ８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−３−カルボキシレート−５，５−ジオキシド（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合溶媒中に溶解させ、次いで、水酸化リチウム（５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃に加熱し、一晩攪拌した。混合物を次いで、室温まで冷却し、溶媒の大部分を真空で留去した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩酸（２ｍＬ、２Ｍ）で酸性に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、表題の化合物を白色の固形物として得た（４５ｍｇ、６６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；および
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．１６−８．０８（ｍ，１Ｈ）、７．８５−７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．６４−７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．０１−６．８５（ｍ，２Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、３．５０−３．４５（ｍ，４Ｈ）、２．４７−２．４２（ｍ，１Ｈ）、１．１９−１．１２（ｍ，４Ｈ）。
実施例１２：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０−メチル−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボン酸
Figure 2018505203
ステップ１：メチル ３−ブロモ−４−（（２，５−ジヒドロキシフェニル）アミノ）ベンゾアート
メチル ４−アミノ−３−ブロモベンゾアート（５．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）および２，５−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）の、メタノール（５０ｍＬ）中の混合物を、４０℃に加熱し、一晩攪拌した。混合物を０℃に冷却し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１．６５ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温まで昇温させ、６時間攪拌した。溶媒の大部分を真空で留去した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４／１）で溶出して、表題の化合物を褐色の固形物として得た（３．６ｇ、４７％）。
ステップ２：メチル ３−ブロモ−４−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンゾアート
メチル ３−ブロモ−４−（（２，５−ジヒドロキシフェニル）アミノ）ベンゾアート（３．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の混合物に、ホルムアルデヒド（２．４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２ｍＬ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を３０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。得られた混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の固形物として得た（２．５ｇ、８１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．０５（ｓ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３：メチル ３−ブロモ−４−（（２，５−ジヒドロキシベンジル）（メチル）アミノ）ベンゾアート
メチル ３−ブロモ−４−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンゾアート（２．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）を少量ずつ氷浴温度において加え、次いで、酢酸（２０ｍＬ）をゆっくりと滴下して加え、混合物を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。混合物を５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を停止させた。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝３０／１）で溶出して、表題の化合物を白色の固形物として得た（１．６ｇ、６５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）。
ステップ４：メチル ２−ヒドロキシ−１０−メチル−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボキシレート
メチル ３−ブロモ−４−（（２，５−ジヒドロキシベンジル）（メチル）アミノ）ベンゾアート（１．６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（８３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１４０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を、窒素下でジオキサン（５０ｍＬ）中に溶解させ、混合物を９０℃に加熱し、一晩攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の固形物として得た（６８０ｍｇ、５５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：メチル ２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０−メチル−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボキシレート
メチル ２−ヒドロキシ−１０−メチル−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボキシレート（６８０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（７６０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、混合物を６０℃で３時間攪拌した。混合物を次いで室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４／１）で溶出させ、表題の化合物を黄色の油状物として得た（７５０ｍｇ、５７％）。
ステップ６：メチル ２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０−メチル−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボン酸
メチル ２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０−メチル−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボキシレート（７５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合溶媒中に溶解させ、次いで、水酸化リチウム（５７０ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃に加熱し、４日間攪拌した。混合物を次いで、室温まで冷却した。溶媒の大部分を真空で留去した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩酸（１０ｍＬ、２Ｍ）で酸性に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、表題の化合物を白色の固形物として得た（５３０ｍｇ、７３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；および
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６０−７．４６（ｍ，５Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３−６．６８（ｍ，２Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．４４−２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．１９−１．０６（ｍ，４Ｈ）。
実施例１３：８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−９−フルオロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−３−カルボン酸
Figure 2018505203
ステップ１：２−フルオロ−３，６−ジメトキシベンズアルデヒド
２−フルオロ−１，４−ジメトキシベンゼン（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（２．９ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ、２．４Ｍ）をゆっくりと滴下して加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、無水ＤＭＦ（０．５４ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を−７８℃で３時間攪拌を継続した。酢酸（５ｍＬ）を滴下して加えて反応を停止させ、得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０／１）で溶出して、表題の化合物を褐色の固形物として得た（８００ｍｇ、６８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；および
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２０−７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．７１−６．６８（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：メチル ３−ブロモ−４−（２−フルオロ−３，６−ジメトキシスチリル）ベンゾアート
２−フルオロ−３，６−ジメトキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびメチル ３−ブロモ−４−（（ジエトキシホスホリル）メチル）ベンゾアート（６．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を、黄色の油状物として、実施例１のステップ３に記述される方法によって合成した（２．７ｇ、６５％）。
ステップ３：メチル ３−ブロモ−４−（２−フルオロ−３，６−ジメトキシフェネチル）ベンゾアート
メチル ３−ブロモ−４−（２−フルオロ−３，６−ジメトキシスチリル）ベンゾアート（２．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を黄色の固形物として、実施例１のステップ４に記述される方法によって合成した（１．９ｇ、７７％）。
ステップ４：メチル ３−ブロモ−４−（２−フルオロ−３，６−ジヒドロキシフェネチル）ベンゾアート
メチル ３−ブロモ−４−（２−フルオロ−３，６−ジメトキシフェネチル）ベンゾアート（１．９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）に、窒素下で溶解した。混合物を−７８℃まで冷却し、三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（１８．６ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ、１Ｍ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。混合物を５ｍＬのメタノールで反応を停止させ、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を順次、１０ｍＬの水および１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題の化合物を黄色の固形物として得た（１．８ｇ、１００％）。
ステップ５：メチル ９−フルオロ−８−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−３−カルボキシレート
メチル ３−ブロモ−４−（２−フルオロ−３，６−ジヒドロキシフェネチル）ベンゾアート（１．９ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を黄色の固形物として、実施例１のステップ６に記述される方法によって合成した（１００ｍｇ、７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４−６．７９（ｍ，１Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．２５−３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．０９（ｍ，２Ｈ）。
ステップ６：メチル ８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−９−フルオロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−３−カルボキシレート
メチル ９−フルオロ−８−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を黄色の固形物として、実施例１のステップ７に記述される方法によって合成した（１５０ｍｇ、７８％）。
ステップ７：８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−９−フルオロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−３−カルボン酸
メチル ８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−９−フルオロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−３−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を黄色の固形物として、実施例１のステップ８に記述される方法によって合成した（１２０ｍｇ、８３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５３９．７［Ｍ＋Ｈ］＋；および
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．９０（ｓ，１Ｈ）、７．６８−７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．５９−７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．３８−７．３６（ｍ，１Ｈ）、６．９７−６．８８（ｍ，２Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、３．１５−３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．９５−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．４３−２．４１（ｍ，１Ｈ）、１．１８−１．０７（ｍ，４Ｈ）。
実施例１４：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸
Figure 2018505203
ステップ１：２−クロロ−５−メトキシ−４−メチルピリミジン
２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（５．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（９ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１１．８ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、混合物を加熱還流し、一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の固形物として得た（３．８ｇ、８７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−カルバルデヒド
２−クロロ−５−メトキシ−４−メチルピリミジン（３．８ｇ、２４ｍｍｏｌ）および二酸化セレン（１１ｇ、９７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液を、加熱還流して、一晩攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の固形物として得た（２．２ｇ、５２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．１９（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３：メチル ３−ブロモ−４−（２−（２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イル）ビニル）ベンゾアート
２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−カルバルデヒド（３．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびメチル ３−ブロモ−４−（（ジエトキシホスホリル）メチル）ベンゾアート（１０．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を黄色の固形物として、実施例１のステップ３に記述される方法によって合成した（７．０ｇ、９８％）。
ステップ４：メチル ３−ブロモ−４−（２−（２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イル）エチル）ベンゾアート
メチル ３−ブロモ−４−（２−（２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イル）ビニル）ベンゾアート（７．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を淡黄色の固形物として、実施例１のステップ４に記述される方法によって合成した（３．０ｇ、４３％）。
ステップ５：メチル ３−ブロモ−４−（２−（２−クロロ−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル）エチル）ベンゾアート
メチル ３−ブロモ−４−（２−（２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イル）エチル）ベンゾアート（３．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を淡黄色の固形物として、実施例１３のステップ４に記述される方法によって合成した（２．７ｇ、９３％）。
ステップ６：メチル ２−クロロ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート
メチル ３−ブロモ−４−（２−（２−クロロ−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル）エチル）ベンゾアート（１．４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を淡黄色の固形物として、実施例１のステップ６に記述される方法によって合成した（５１０ｍｇ、４７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：２−メトキシ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸
メチル ２−クロロ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（３７１ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、混合物を加熱還流し、一晩攪拌した。混合物を次いで室温まで冷却し、溶媒を真空で留去した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩酸（５ｍＬ、２Ｍ）で酸性に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２／１）で溶出して、表題の化合物を白色の固形物として得た（４００ｍｇ、８５％）。
ステップ８：２−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸
２−メトキシ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（４６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の、濃縮塩酸（５ｍＬ）中の混合物を加熱還流して、一晩攪拌した。室温まで冷却した後に、混合物を濾過した。濾過ケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させ、表題の化合物を黄褐色の固形物として得た（３０ｍｇ、６６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９：メチル ２−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート
メチル ２−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸のメタノール（５ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．０１２ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を氷浴温度において、ゆっくりと滴下して加え、混合物を加熱還流して、４時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の固形物として得た（２０ｍｇ、６３％）。
ステップ１０：メチル ２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート
メチル ２−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を黄色の固形物として、実施例１のステップ７に記述される方法によって合成した（１１ｍｇ、２８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１１：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸
メチル ２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を黄色の固形物として、実施例１のステップ８に記述される方法によって合成した（４６ｍｇ、５９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；および
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１−７．２３（ｍ，４Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、３．２７−３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．１６−３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．３９−２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．３０−１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．１７−１．１５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１５：７−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸
Figure 2018505203
ステップ１：メチル ４−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゾアート
メチル ４−ブロモ−３−メチルベンゾアート（１６．６ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を白色の固形物として、実施例１のステップ１に記述される方法によって合成した（２１．０ｇ、９１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：メチル ４−ブロモ−３−（（ジエトキシホスホリル）メチル）ベンゾアート
メチル ４−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゾアート（６．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を淡黄色の油状物として、実施例１のステップ２に記述される方法によって合成した（８．０ｇ、９９％）。
ステップ３：メチル ３−（２，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）スチリル）−４−ブロモベンゾアート
メチル ４−ブロモ−３−（（ジエトキシホスホリル）メチル）ベンゾアート（１０ｇ、２７ｍｍｏｌ）および２，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）ベンズアルデヒド（９．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を黄色の油状物として、実施例１のステップ３に記述される方法によって合成した（８．１ｇ、５５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、１．１０（ｓ，９Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）、０．２８（ｓ，６Ｈ）、０．２５（ｓ，６Ｈ）。
ステップ４：メチル ３−（２，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェネチル）−４−ブロモベンゾアート
メチル ３−（２，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）スチリル）−４−ブロモベンゾアート（８．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を淡黄色の固形物として、実施例１のステップ４に記述される方法によって合成した（７．５ｇ、９２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８６−７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．７４−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．６４−７．５９（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．３７−６．３４（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．０６−２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．８８−２．８１（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）、１．００（ｓ，９Ｈ）、０．２８（ｓ，６Ｈ）、０．２０（ｓ，６Ｈ）。
ステップ５：メチル ４−ブロモ−３−（２，４−ジヒドロキシフェネチル）ベンゾアート
メチル ３−（２，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェネチル）−４−ブロモベンゾアート（８．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を黄色の油状物として、実施例１のステップ５に記述される方法によって合成した（４．０ｇ、８２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：メチル ７−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボキシレート
メチル ４−ブロモ−３−（２，４−ジヒドロキシフェネチル）ベンゾアート（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を黄色の油状物として、実施例１のステップ６に記述される方法によって合成した（６８０ｍｇ、４４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．５０（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．１１−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．９９−２．９３（ｍ，２Ｈ）。
ステップ７：メチル ７−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボキシレート
メチル ７−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボキシレート（６８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（８４０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を黄色の油状物として、実施例１のステップ７に記述される方法によって合成した（１．１ｇ、８２％）。
ステップ８：７−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸
メチル ７−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボキシレート（１．１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を白色の固形物として、実施例１のステップ８に記述される方法によって合成した（４００ｍｇ、４０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５２０．２［Ｍ−Ｈ］−；および
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８３−７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．６２−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．５５−７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、３．１０−３．０３（ｍ，２Ｈ）、３．０１−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．２１−１．０８（ｍ，４Ｈ）。
実施例１６：３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−９−カルボン酸
Figure 2018505203
ステップ１：メチル ４−（２−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）ビニル）−３−（メトキシメトキシ）ベンゾアート
メチル ４−（ジエトキシホスホリルメチル）−３−（メトキシメトキシ）ベンゾアート（２．０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−カルバルデヒド（１．５３ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０１１１０３２０２の１８０ページにおける、ステップ２の中間体１１０の合成を参照されたい）を出発物質として用いて、表題の化合物を黄色の油状物として、実施例３のステップ６に記述される方法によって合成した（２．１ｇ、８８％）。
ステップ２：メチル ４−（２−（５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）エチル）−３−（メトキシメトキシ）ベンゾアート
メチル ４−（２−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）ビニル）−３−（メトキシメトキシ）ベンゾアート（４００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を無色の油状物として、実施例３のステップ７に記述される方法によって合成した（３２０ｍｇ、８０％）。
ステップ３：メチル ４−（２−（５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）エチル）−３−ヒドロキシベンゾアート
メチル ４−（２−（５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）エチル）−３−（メトキシメトキシ）ベンゾアート（４５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を淡黄色の固形物として、実施例３のステップ８に記述される方法によって合成した（３００ｍｇ、７５％）。
ステップ４：メチル ３−ブロモ−５，６−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−９−カルボキシレート
塩化銅（２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３５１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびメチル ４−（２−（５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）エチル）−３−（メトキシメトキシ）ベンゾアート（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピロリドン（５ｍＬ）中に、窒素下で溶解させた。混合物を１２０℃に加熱し、一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２／１）で溶出して、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た（１００ｍｇ、５５％）。
ステップ５：メチル ３−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−９−カルボキシレート
ヨウ化銅（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびメチル ３−ブロモ−５，６−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−９−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、窒素下で、水（５ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物を１８０℃に加熱し、３０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を次いで、室温まで冷却し、１Ｍの塩酸（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５／１）で溶出して、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た（５６ｍｇ、６９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：メチル ３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−９−カルボキシレート
メチル ３−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−９−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（１０２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を淡黄色の固形物として、実施例３のステップ１１に記述される方法によって合成した（７０ｍｇ、５４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−９−カルボン酸
メチル ３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−９−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を白色の固形物として、実施例３のステップ１２に記述される方法によって合成した（４５ｍｇ、６６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；および
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７２−７．５７（ｍ，５Ｈ）、７．５６−７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、３．１７−３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．０１−２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．４１（ｍ，１Ｈ）、１．１８−１．１５（ｍ，２Ｈ）、１．１４−１．１２（ｍ，２Ｈ）。
実施例１７：２−（（１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
Figure 2018505203
ステップ１：５−（クロロメチル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
１Ｈ−ベンゾトリアゾール（３５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の混合物に、塩化チオニル（０．２１ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を氷浴温度においてゆっくりと滴下して加え、混合物を室温まで昇温させ、１時間攪拌した。前記混合物を、（１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（５６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１５，２５（２），２８０−２８４において記述される合成方法を参照されたい）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に滴下して加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２０／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の固形物として得た（５３０ｍｇ、８９％）。
ステップ２：メチル ２−（（１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
メチル ２−オキソ−１，２，１０，１１−テトラヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および５−（クロロメチル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を黄色の固形物として、実施例３のステップ１１に記述される方法によって合成した（２５０ｍｇ、９４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−（（１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
メチル ２−（（１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を白色の固形物として、実施例３のステップ１２に記述される方法によって合成した（１６０ｍｇ、６６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；および
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．０２（ｓ，１Ｈ）、７．７１−７．６７（ｍ，３Ｈ）、７．５６−７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．４３−７．３７（ｍ，２Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、３．１６−３．１０（ｍ，３Ｈ）、２．９９−２．９３（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１８：８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−カルボン酸
Figure 2018505203
ステップ１：８−メトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−カルボン酸
８−メトキシ−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−カルボン酸（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）中の混合物に、トリエチルシラン（０．８５ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を滴下によって加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で希釈した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝５０／１）で溶出して、表題の化合物を白色の固形物として得た（２００ｍｇ、７０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：８−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−カルボン酸
８−メトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を、淡黄色の固形物として、実施例９のステップ４に記述される方法によって合成した（１７０ｍｇ、９０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：メチル ８−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−カルボキシレート
８−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−カルボン酸（１９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の、メタノール（２０ｍＬ）中の混合物に、塩化チオニル（０．１ｍＬ、１．０ｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を８０℃に加熱し、４時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を２０ｍＬの水で反応を停止させ、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た（１９０ｍｇ、９５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：メチル ８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−カルボキシレート
メチル ８−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（１０２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を、淡黄色の固形物として、実施例９のステップ５に記述される方法によって合成した（１１０ｍｇ、８５％）。
ステップ５：８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−カルボン酸
メチル ８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を白色の固形物として、実施例９のステップ６に記述される方法によって合成した（９０ｍｇ、８４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５１８．２［Ｍ−Ｈ］−；および
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０−６．５８（ｍ，２Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、３．２３−３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．１３−３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．１９−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．１５−１．１０（ｍ，２Ｈ）、０．９４−０．８３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１９：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
Figure 2018505203
ステップ１：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸（７５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（１７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解させ、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝３０／１）で溶出して、表題の化合物を白色の固形物として得た（１２０ｍｇ、１４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５９９．８［Ｍ＋Ｈ］＋；および
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６−７．２４（ｍ，５Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．８０（ｓ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、３．２２−３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．１３−３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．３５−２．３１（ｍ，１Ｈ）、１．２８−１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１７−１．１２（ｍ，２Ｈ）。
実施例２０：８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸
Figure 2018505203
メチル ４−ブロモ−３−メチルベンゾアートを出発物質として用いて、表題の化合物を白色の固形物として、実施例１に記述される方法によって合成した（２５ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５２１．７［Ｍ＋Ｈ］＋；および
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７９−７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．６４−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．５５−７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．６５−６．５８（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、３．１１−３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．０２−２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．４４−２．３８（ｍ，１Ｈ）、１．２７−１．２１（ｍ，４Ｈ）。
実施例２１：８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−２−カルボン酸
Figure 2018505203
ジメチル ２−メチルテレフタレートを出発物質として用いて、表題の化合物を白色の固形物として、実施例２に記述される方法によって合成した（１８０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；および
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．９５−７．８５（ｍ，４Ｈ）、７．６３−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．５５−７．４９（ｍ，１Ｈ）、６．８４−６．７６（ｍ，２Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、３．１８−３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．１２−３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．４３（ｍ，１Ｈ）、１．１９−１．１２（ｍ，４Ｈ）。
実施例２２：８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサチエピン−２−カルボン酸−１０，１０−ジオキシド
Figure 2018505203
メチル ４−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゾアートを出発物質として用いて、表題の化合物を白色の固形物として、実施例５に記述される方法によって合成した（１４０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；および
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１９−８．１３（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．２７（ｍ，６Ｈ）、６．７０−６．９６（ｍ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，４Ｈ）、２．１３−２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．２８−１．１７（ｍ，４Ｈ）。
実施例２３：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−８−カルボン酸
Figure 2018505203
メチル ４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾアートを出発物質として用いて、表題の化合物を白色の固形物として実施例３に記述される方法によって合成した（１８０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；および
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４−７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、３．１６−３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．０１−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．５６−２．５２（ｍ，１Ｈ）、１．２０−１．１６（ｍ，２Ｈ）、１．１４−１．０９（ｍ，２Ｈ）。
実施例２４：８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2018505203
ステップ１：エチル ２−（６−メトキシ−４−オキソクロマン−３−イル）−２−オキソアセテート
６−メトキシクロマン−４−オン（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の混合物を−７８℃に冷却し、ビス（トリメチルシリル）ナトリウムアミドのテトラヒドロフラン溶液（６．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）をゆっくりと滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で３０分攪拌し、ジエチル オキサレート（２．３ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して加えた。得られた混合物を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、塩酸（３０ｍＬ、１Ｍ）で酸性に調整し、得られた混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の固形物として得た（３．０ｇ、９６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：エチル ８−メトキシ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレート
エチル ２−（６−メトキシ−４−オキソクロマン−３−イル）−２−オキソアセテート（４．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を熱エタノール（５０ｍＬ）中に溶解させ、次いで、メチルヒドラジン（５．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の固形物として得た（２３０ｍｇ、６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；および
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３：エチル ８−ヒドロキシ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレート
エチル ８−メトキシ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を黄色の固形物として、実施例９のステップ４に記述される方法によって合成した（２１０ｍｇ、９６％）。
ステップ４：エチル ８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレート
エチル ８−ヒドロキシ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（３６４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を黄色の固形物として、実施例９のステップ５に記述される方法によって合成した（１２０ｍｇ、２８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５４０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
エチル ８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合溶媒中に溶解させ、次いで、水酸化ナトリウム（１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に加熱し、一晩攪拌した。溶媒の大部分を真空で留去した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩酸（３ｍＬ、１Ｍ）で酸性に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、表題の化合物を白色の固形物として得た（９３ｍｇ、９８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；および
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６３−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．５５−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４−６．６２（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｓ，３Ｈ）、２．５０−２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．２２−１．１１（ｍ，４Ｈ）。
実施例２５：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
Figure 2018505203
ステップ１：メチル ２−（（ジエトキシホスホリル）メチル）ニコチネート
メチル ２−（クロロメチル）ニコチネート（１０．０ｇ、５３ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０１００１１３７５の５１ページの、実施例１０のステップ２に記述される合成方法を参照されたい）の、亜リン酸トリエチル（２６ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）中の混合物を、１２０℃で加熱し、３時間攪拌した。反応溶液を次いで、室温まで冷却した。亜リン酸トリエチルを真空で蒸留することによって除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の油状物として得た（１５．０ｇ、９６％）。
ステップ２：メチル ２−（４−ブロモスチリル）ニコチネート
メチル ２−（（ジエトキシホスホリル）メチル）ニコチネート（１５．０ｇ、５２ｍｍｏｌ）および４−ブロモベンズアルデヒド（９．７ｇ、５２ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を黄色の油状物として、実施例２のステップ３に記述される方法によって合成した（１１．０ｇ、６６％）。
ステップ３：メチル ２−（４−ブロモフェネチル）ニコチネート
メチル ２−（４−ブロモスチリル）ニコチネート（１１．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を黄色の油状物として、実施例２のステップ４に記述される方法によって合成した（１１．０ｇ、９９％）。
ステップ４：２−（４−ブロモフェニル）−３−（メトキシカルボニル）ピリジン−１−オキシド
メチル ２−（４−ブロモフェネチル）ニコチネート（１１．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）の、クロロホルム（１００ｍＬ）中の混合物に、ｍ−クロロ過安息香酸（８．４ｇ、４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流して、３時間攪拌した。混合物を室温まで冷却して、次いで、固体の炭酸ナトリウム（５．０ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分攪拌を継続した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の油状物として得た（１１．０ｇ、９５％）。
ステップ５：メチル ２−（４−ブロモフェネチル）−６−クロロニコチネート
２−（４−ブロモフェニル）−３−（メトキシカルボニル）ピリジン−１−オキシド（１３．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）を、氷浴温度において、オキシ塩化リン（３５ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を氷浴温度において３０分攪拌し、次いで、加熱還流し、４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水（７００ｍＬ）をゆっくりと加えて反応を停止させた。得られた混合物を固体の炭酸ナトリウム（２２ｇ）で塩基性に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２０／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の油状物として得た（５．１ｇ、３７％）。
ステップ６：メチル ２−（４−ブロモフェネチル）−６−メトキシニコチネート
メチル ２−（４−ブロモフェネチル）−６−クロロニコチネート（５．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）中に溶解させ、ナトリウムメチレートのメタノール溶液（１５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ、５．０Ｍ）をゆっくりと滴下して加え、混合物を８０℃で２時間攪拌した。混合物を次いで、室温まで冷却し、４００ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止させた。得られた混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、表題の化合物を黄色の油状物として得た（５．０ｇ、９４％）。
ステップ７：２−（４−ブロモフェネチル）−６−メトキシニコチン酸
メチル ２−（４−ブロモフェネチル）−６−メトキシニコチネート（５．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合溶媒中に溶解させ、次いで、水酸化ナトリウム（５．６ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を５０℃に加熱し、一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却し、溶媒の大部分を真空で留去した。残留物を水（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩酸（８０ｍＬ、２Ｍ）で酸性に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の固形物として得た（４．８ｇ、１００％）。
ステップ８：７−ブロモ−２−メトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
２−（４−ブロモフェネチル）−６−メトキシニコチン酸（５．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を白色の固形物として、実施例２のステップ６に記述される方法によって合成した（８００ｍｇ、２０％）。
ステップ９：メチル ２−メトキシ−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
７−ブロモ−２−メトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（１．８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（４６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）中に溶解させ、反応混合物をオートクレーブに設置し、１００℃に加熱し、一酸化炭素下（３．０ＭＰａ）で、２日間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空で留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３０／１）で溶出して、表題の化合物を白色の固形物として得た（２８０ｍｇ、１７％）。
ステップ１０：メチル ２，５−ジオキソ−２，５，１０，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
メチル ２−メトキシ−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を白色の固形物として、実施例３のステップ１０に記述される方法によって合成した（２１０ｍｇ、７９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．０３（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．２４−３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．１３−３．０７（ｍ，２Ｈ）。
ステップ１１：メチル ２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（２６０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、メチル ２，５−ジオキソ−２，５，１０，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、混合物を４０℃で３時間攪拌した。混合物を次いで、室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の固形物として得た（２２０ｍｇ、６０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．２８（ｍ，４Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．２４−３．２０（ｍ，４Ｈ）、２．３６−２．３２（ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．１４（ｍ，２Ｈ）。
ステップ１２：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
メチル ２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）の混合溶媒中に溶解させ、次いで、水酸化ナトリウム（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合液を室温で３時間攪拌した。溶媒の大部分を真空で留去した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩酸（５ｍＬ、１Ｍ）で酸性に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３／１）で溶出して、表題の化合物を白色の固形物として得た（１００ｍｇ、５０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５３３．２［Ｍ−Ｈ］−；および
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０−７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、３．２６−３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．３８−２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．２１−１．１５（ｍ，２Ｈ）。
実施例２６：２−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
Figure 2018505203
（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（ＷＯ２００９１２１２５のページ２４の、中間体１６の合成を参照されたい）を出発物質として用いて、表題の化合物を淡黄色の固形物として、実施例１７に記述される方法によって合成した（１２４ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；および
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８５−７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２３−７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、３．２３−３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．１４−３．０６（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．８７（ｍ，１Ｈ）、０．９８−０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．７４−０．６６（ｍ，２Ｈ）。
実施例２７：８−（（１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−カルボン酸
Figure 2018505203
ステップ１：２−アジド−１，３−ジクロロベンゼン
２，６−ジクロロアニリン（５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）中の混合物に、氷浴温度において濃縮塩酸（３０ｍＬ）を加え、次いで、亜硝酸ナトリウム（６．４ｇ、９３ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）中の溶液をゆっくりと滴下して加えた。混合物を氷浴温度において３０分間攪拌した。アジ化ナトリウム（６．１ｇ、９３ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中の溶液を、反応混合物にゆっくりと滴下して加えた。得られた混合物を１時間攪拌し続け、水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル）で溶出して、表題の化合物を黄色の油状物として得た（５．５ｇ、９５％）。
ステップ２：メチル ４−メチルペント−２−イノエート
３−メチルブタ−１−イン（１０．０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（６７ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ、２．４Ｍ）を滴下して加えた。得られた混合物を−７８℃で２時間攪拌し、クロロギ酸メチル（１１．６ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を−７８℃で５時間攪拌を継続した。混合物を次いで、室温まで昇温させ、５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル）で溶出して、表題の化合物を黄色の油状物として得た（３．４ｇ、１８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．７４（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ３：メチル １−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキシレート
２−アジド−１，３−ジクロロベンゼン（３．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびメチル メチル ４−メチルペント−２−イノエート（２．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、窒素下でトルエン（１００ｍＬ）中に溶解させ、混合物を加熱還流し、一晩攪拌した。反応混合物を次いで、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２０／１）で溶出して、表題の化合物を赤色の油状物として得た（１．１ｇ、２１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
水素化アルミニウムリチウム（１６０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の混合物に、メチル １−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキシレート（１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を、氷浴温度において、滴下して加え、混合物を氷浴温度において２時間攪拌した。次いで、反応液を５ｍＬのメタノールで反応を停止させた。得られた混合物を濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を合わせて、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝８／１）で溶出して、表題の化合物を淡黄色の油状物として得た（６３０ｍｇ、６３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：５−（クロロメチル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
（１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中の混合物に、四塩化炭素（２ｍＬ）およびトリフェニルホスフィン（１１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２０／１）で溶出して、表題の化合物を無色の油状物として得た（６０ｍｇ、９４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：メチル ８−（（１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−カルボキシレート
メチル ８−ヒドロキシ−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および５−（クロロメチル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を、淡黄色の油状物として、実施例２のステップ９に記述される方法によって合成した（２７６ｍｇ、９４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：８−（（１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−カルボン酸
メチル ８−（（１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を淡黄色の固形物として、実施例２のステップ１０に記述される方法によって合成した（２３０ｍｇ、９１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；および
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．６７−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３−６．８１（ｍ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、３．３２−３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．１８−３．０９（ｍ，４Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２８：８−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−カルボン酸
Figure 2018505203
シプロテロン アセチレンを出発物質として用いて、表題の化合物を淡黄色の固形物として、実施例２７に記述される方法によって合成した（１６０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；および
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．１９−８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．５６−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、３．２４−３．１６（ｍ，４Ｈ）、２．０２−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．２５−１．１８（ｍ，２Ｈ）、１．１４−１．０４（ｍ，２Ｈ）。
実施例２９：２−（２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）エタンスルホン酸
Figure 2018505203
ステップ１：２−（２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド）エタンスルホン酸
２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸（０．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（０．５２ｇ，１．４ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の混合物に、タウリン（０．２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を順に、氷浴温度において加え、混合物を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。混合物を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１５／１）で溶出して、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た（３１０ｍｇ、５０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６２９．７［Ｍ＋Ｈ］＋；および
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９−７．４８（ｍ，５Ｈ）、７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、３．６８−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．５６−３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，１Ｈ）、３．１３−３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．９９−２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．５２（ｍ，１Ｈ）、１．１９−１．１６（ｍ，２Ｈ）、１．１４−１．０９（ｍ，２Ｈ）。
実施例３０：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
Figure 2018505203
ステップ１：メチル ４−（２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）ビニル）−３−ヒドロキシベンゾアート
メチル ４−（２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）ビニル）−３−（メトキシメトキシ）ベンゾアート（４５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を淡黄色の固形物として、実施例３のステップ８に記述される方法によって合成した（３００ｍｇ、７５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３６５．１［Ｍ＋２］＋。
ステップ２：メチル ２−メトキシベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
窒素下で、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）およびトルエンの複合体（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５４０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）並びにメチル ４−（２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）ビニル）−３−ヒドロキシベンゾアート（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ピリジン（３０ｍＬ）に溶解させ、混合物を加熱還流し、一晩攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の固形物として得た（９６ｍｇ、３１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：メチル ２−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
メチル ２−メトキシベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を淡黄色の固形物として、実施例３のステップ１０に記述される方法によって合成した（３１ｍｇ、５５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：メチル ２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
メチル ２−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（３１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を淡黄色の固形物として、実施例３のステップ１１に記述される方法によって合成した（４２ｍｇ、６６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
メチル メチル ２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（４２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を淡黄色の固形物として、実施例３のステップ１２に記述される方法によって合成した（３２ｍｇ、８０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；および
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９２−７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、２．３６−２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．１８−１．１１（ｍ，２Ｈ）、０．９５−０．８４（ｍ，２Ｈ）。
実施例３１：３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７，８］オキソシノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０−カルボン酸
Figure 2018505203
ステップ１：メチル ４−アセチル−３−ヒドロキシベンゾアート
４−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノン（８．０ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．６ｇ、７５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物をオートクレーブに設置し、一酸化炭素下（４．０ＭＰａ）で、１００℃で２４時間攪拌した。混合物を室温まで冷却して、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０／１）で溶出して、表題の化合物を白色の固形物として得た（７．２ｇ、１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．１７（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：メチル ４−（３−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロパノイル）−３−ヒドロキシベンゾアート
メチル ４−アセチル−３−ヒドロキシベンゾアート（３．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−６−メトキシ−２−カルバルデヒド（３．３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の、メタノール（９０ｍＬ）中の混合物に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（６．３ｍＬ、３２ｍｍｏｌ、５Ｍ）を室温でゆっくりと加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を５００ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせた。合わせた有機層を５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の固形物として得た（１．６ｇ、２５％）。
ステップ３：メチル ４−（３−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）アクリロイル）−３−ヒドロキシベンゾアート
メチル ４−（３−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロパノイル）−３−ヒドロキシベンゾアート（１．６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５１０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（１．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を順に、氷浴温度で加えた。混合物を氷浴温度において３時間攪拌し、次いで、室温まで昇温させ、一晩攪拌した。有機層を合わせた。有機層を合わせて、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の固形物として得た（１．５ｇ、９８％）。
ステップ４：メチル ４−（３−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）プロパノイル）−３−ヒドロキシベンゾアート
メチル ４−（３−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）アクリロイル）−３−ヒドロキシベンゾアート（４．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４．２ｇ、５１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（９．５ｇ、５１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）の混合物中に溶解させ、反応混合物を加熱還流し、２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせた。合わせた有機層を、２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２０／１）で溶出して、表題の化合物を淡黄色の油状物として得た（１．８ｇ、４５％）。
ステップ５：メチル ４−（３−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）プロピル）−３−ヒドロキシベンゾアート
メチル ４−（３−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）プロパノイル）−３−ヒドロキシベンゾアート（１．８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（２．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で２日間攪拌した。反応混合物を５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３０／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の固形物として得た（１．３ｇ、７５％）。
ステップ６：メチル ３−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７，８］オキソシノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０−カルボキシレート
メチル ４−（３−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）プロピル）−３−ヒドロキシベンゾアート（６００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を黄色の固形物として、実施例４のステップ６に記述される方法によって合成した（１５ｍｇ、３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：メチル ３−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［７，８］オキソシノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０−カルボキシレート
メチル ３−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７，８］オキソシノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を黄色の固形物として、実施例４のステップ７に記述される方法によって合成した（３４ｍｇ、７９％）。
ステップ８：メチル ３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７，８］オキソシノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０−カルボキシレート
メチル ３−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［７，８］オキソシノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を無色の油状物として、実施例４のステップ８に記述される方法によって合成した（３４ｍｇ、５２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９：３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７，８］オキソシノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０−カルボン酸
メチル ３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７，８］オキソシノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０−カルボキシレート（３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を白色の固形物として、実施例４のステップ９に記述される方法によって合成した（１３ｍｇ、３９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；および
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８３−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．７５−７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．２３−７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、２．８９−２．７９（ｍ，４Ｈ）、２．９８−２．７３（ｍ，４Ｈ）、２．３９−２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１０（ｍ，２Ｈ）、０．９３−０．８２（ｍ，２Ｈ）。
実施例３２：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−７−（メチルスルホニル）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン
Figure 2018505203
ステップ１：３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−６−メトキシピリジン
（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）メタノール（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）（Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，（１）１６，２８６５−２８７６に記述される合成方法を参照されたい）の、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（３．３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１．７８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を順に、氷浴温度において加え、混合物を３時間氷浴温度において攪拌した。反応混合物を５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を停止させ、得られた溶液をジクロロメタン（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、合わせた有機層を２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３０／１）で溶出して、表題の化合物を無色の油状物として得た（２．８ｇ、９１％）。
ステップ２：ジエチル （（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ホスホネート
３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−６−メトキシピリジン（２．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を黄色の油状物として、実施例３のステップ３に記述される方法によって合成した（３．４ｇ、１００％）。
ステップ３：４−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド
４−ブロモサリチルアルデヒド（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を白色の固形物として、実施例３のステップ５に記述される方法によって合成した（６．０ｇ、９８％）。
ステップ４：３−ブロモ−２−（４−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）スチリル）−６−メトキシピリジン
ジエチル （（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ホスホネート（３．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を黄色の油状物として、実施例３のステップ６に記述される方法によって合成した（３．８ｇ、８８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）。
ステップ５：３−ブロモ−２−（４−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）フェネチル）−６−メトキシピリジン
３−ブロモ−２−（４−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）スチリル）−６−メトキシピリジン（３．８ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を白色の固形物として、実施例３のステップ７に記述される方法によって合成した（３．０ｇ、７９％）。
ステップ６：５−ブロモ−２−（２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）エチル）フェノール
３−ブロモ−２−（４−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）フェネチル）−６−メトキシピリジン（３．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を白色の固形物として、実施例３のステップ８に記述される方法によって合成した（２．５ｇ、９３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ７：７−ブロモ−２−メトキシ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−２−（２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）エチル）フェノール（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を黄色の固形物として、実施例３のステップ８に記述される方法によって合成した（８０ｍｇ、５０％）。
ステップ８：２−メトキシ−７−（メチルスルホニル）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン
窒素下で、７−ブロモ−２−メトキシ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン、ナトリウム（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびナトリウム メチルスルフィニル（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中に溶解させ、混合物を９５℃に加熱し、３６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（４０ｍＬ×２）。有機層を合わせた。合わせた有機層を２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の固形物として得た（３０ｍｇ、３０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９：７−（メチルスルホニル）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
２−メトキシ−７−（メチルスルホニル）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を黄色の固形物として、実施例３のステップ１０に記述される方法によって合成した（１９０ｍｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１０：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−７−（メチルスルホニル）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン
７−（メチルスルホニル）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（２４０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を黄色の固形物として、実施例３のステップ１１に記述される方法によって合成した（２００ｍｇ、６０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；および
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７５−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．６９−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３９−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．３１−７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、３．２７−３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．１６−３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、２．３８−２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．２９−１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１１（ｍ，２Ｈ）。
実施例３３：８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロオキセピノ［３，２−ｂ：７，６−ｃ’］ジピリジン−３−カルボン酸
Figure 2018505203
ステップ１：メチル ５−ブロモ−６−ヨードニコチネート
メチル ５−ブロモ−６−クロロニコチネート（８．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２０ｍＬ）中の混合物に、ヨウ化ナトリウム（１４ｇ、９３ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアイオダイド（７．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）を順に、室温で加え、混合物を室温で一晩攪拌した。有機層を合わせて、合わせた有機層を２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２０／１）で溶出して、表題の化合物を白色の固形物として得た（８．１ｇ、７４％）。
ステップ２：ジメチル ３−ブロモピリジン−２，５−ジカルボキシレート
メチル ５−ブロモ−６−ヨードニコチネート（５．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（６０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）の混合液中の混合物に、トランス−ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をオートクレーブに設置し、一酸化炭素下（４．０ＭＰａ）で、５０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０／１）で溶出して、表題の化合物を黄色の固形物として得た（３．３ｇ、８２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７３．９［Ｍ＋Ｈ］＋；および
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１６（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３：メチル ５−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）ニコチネート
ジメチル ３−ブロモピリジン−２，５−ジカルボキシレート（３．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）の混合液中の混合物に、塩化カルシウム（５．４ｇ、４８ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ、７１ｍｍｏｌ）を順に、氷浴温度において加え、混合物を２時間氷浴温度において攪拌した。反応混合物を５０ｍＬの水で反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、合わせた有機層を２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０／１）で溶出して、表題の化合物を白色の固形物として得た（１．０ｇ、３４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１３（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）。
ステップ４：メチル ５−ブロモ−６−（ブロモメチル）ニコチネート
メチル ５−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）ニコチネート（３．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の混合物に、トリフェニルホスフィン（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（０．７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を順に、氷浴温度において加え、混合物を３時間氷浴温度において攪拌した。反応混合物を２０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を停止させた。得られた溶液をジクロロメタン（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、合わせた有機層を２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３０／１）で溶出して、表題の化合物を白色の固形物として得た（９００ｍｇ、７０％）。
ステップ５：メチル ５−ブロモ−６−（（ジエトキシホスホリル）メチル）ニコチネート
メチル ５−ブロモ−６−（ブロモメチル）ニコチネート（０．９ｇ、３ｍｍｏｌ）の、亜リン酸トリエチル（３５ｍＬ）中の溶液を、１３０℃に加熱し、２．５時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、亜リン酸トリエチルを真空下留去し、表題の化合物を黄色の油状物として得た（１．０ｇ、９０％）。
ステップ６：メチル ５−ブロモ−６−（２−（２−メトキシ−５−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−イル）ビニル）ニコチネート
メチル ５−ブロモ−６−（（ジエトキシホスホリル）メチル）ニコチネート（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−５−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−カルバルデヒド（０．６４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を黄色の固形物として、実施例４のステップ３に記述される方法によって合成した（８００ｍｇ、７０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１７−９．１１（ｍ，１Ｈ）、８．５１−８．４６（ｍ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）。
ステップ７：メチル ５−ブロモ−６−（２−（２−メトキシ−５−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−イル）エチル）ニコチネート
メチル ５−ブロモ−６−（２−（２−メトキシ−５−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−イル）ビニル）ニコチネート（０．８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を黄色の固形物として、実施例４のステップ４に記述される方法によって合成した（６００ｍｇ、７０％）。
ステップ８：メチル ５−ブロモ−６−（２−（５−ヒドロキシ−２−メトキシピリジン−４−イル）エチル）ニコチネート
メチル ５−ブロモ−６−（２−（２−メトキシ−５−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−イル）エチル）ニコチネート（０．６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を黄色の固形物として、実施例４のステップ５に記述される方法によって合成した（４６０ｍｇ、９０％）。
ステップ９：メチル ８−メトキシ−１０，１１−ジヒドロオキセピノ［３，２−ｂ：７，６−ｃ’］ジピリジン−３−カルボキシレート
メチル ５−ブロモ−６−（２−（５−ヒドロキシ−２−メトキシピリジン−４−イル）エチル）ニコチネート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を黄色の固形物として、実施例４のステップ６に記述される方法によって合成した（２０ｍｇ、５０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１０：メチル ８−オキソ−７，８，１０，１１−テトラヒドロオキセピノ［３，２−ｂ：７，６−ｃ’］ジピリジン−３−カルボキシレート
メチル ８−メトキシ−１０，１１−ジヒドロオキセピノ［３，２−ｂ：７，６−ｃ’］ジピリジン−３−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を黄色の固形物として、実施例４のステップ７に記述される方法によって合成した（１２０ｍｇ、９７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１１：メチル ８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロオキセピノ［３，２−ｂ：７，６−ｃ’］ジピリジン−３−カルボキシレート
メチル ８−オキソ−７，８，１０，１１−テトラヒドロオキセピノ［３，２−ｂ：７，６−ｃ’］ジピリジン−３−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（１６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を黄色の油状物として、実施例４のステップ８に記述される方法によって合成した（４０ｍｇ、２０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１２：８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロオキセピノ［３，２−ｂ：７，６−ｃ’］ジピリジン−３−カルボン酸
メチル ８−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロオキセピノ［３，２−ｂ：７，６−ｃ’］ジピリジン−３−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を白色の固形物として、実施例４のステップ９に記述される方法によって合成した（１０ｍｇ、２６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；および
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、３．４６−３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．２５−３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．３６−２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．２０−１．１２（ｍ，２Ｈ）、０．９６−０．８８（ｍ，２Ｈ）。
実施例３４：メチル ３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１ａ，１０ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロプロパ［４，５］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−８−カルボキシレート
Figure 2018505203
ステップ１：メチル ３−メトキシ−１ａ，１０ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロプロパ［４，５］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−８−カルボキシレート
窒素下において、トリメチルアイオダイドスルホキシド（１．７７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）中に溶解させ、水素化ナトリウム（３００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物に、メチル ２−メトキシベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液を加え、混合物を８０℃に加熱し、一晩攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、合わせた有機層を２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０／１）で溶出して、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た（４５ｍｇ、９．５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：メチル ３−オキソ−１ａ，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロプロパ［４，５］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−８−カルボキシレート
メチル ３−メトキシ−１ａ，１０ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロプロパ［４，５］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−８−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を淡黄色の固形物として、実施例３のステップ１０に記述される方法によって合成した（３６ｍｇ、８５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：メチル ３−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１ａ，１０ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロプロパ［４，５］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−８−カルボキシレート
メチル ３−オキソ−１ａ，２，３，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロプロパ［４，５］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−８−カルボキシレート（３６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、表題の化合物を淡黄色の固形物として、実施例３のステップ１１に記述される方法によって合成した（４２ｍｇ、６０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５：７−カルボキシ−２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−オキシド
Figure 2018505203
ステップ１：２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−７−（メトキシカルボニル）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−オキシド
メチル ２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）中の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ室温で加え、混合物を６時間室温で攪拌し、次いで、６０℃に過熱し、１０時間攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で反応を停止させ、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、合わせた有機層を２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（ジクロロメタン／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５／１）で溶出して、表題の化合物を白色の固形物として得た（４０ｍｇ、２０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：７−カルボキシ−２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−オキシド
２−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メトキシ）−７−（メトキシカルボニル）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−オキシド（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合溶媒中に溶解させ、水酸化ナトリウム（１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒の大部分を真空で留去した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈して、１Ｍの塩酸（２ｍＬ）で酸性に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、合わせた有機層を１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１０／１）で溶出して、表題の化合物を白色の固形物として得た（２０ｍｇ、５３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；および
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、３．２８−３．２３（ｍ，４Ｈ）、２．３１−２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．２３−１．１７（ｍ，２Ｈ）、１．０６−０．９８（ｍ，２Ｈ）。
実施例３６：ＴＲ−ＦＲＥＴファルネソイドＸ受容体コアクティベーターアッセイ
１．試験方法
インビトロゲンＰＶ４８３３キットの購入。
第一に、必要な分量の化合物を秤量し、最大濃度３０００μＭにおいて、１００％ＤＭＳＯに溶解させた。最大濃度の溶液を、３倍連続希釈法によってＤＭＳＯで希釈し、１０通りの濃度を得た；
第二に、前記で調製した異なる濃度の溶液を、キットに同梱されている緩衝液を用いて１００倍希釈し、その後、混合し、次いで、１０μＬの希釈された溶液を３８４ウェルプレートに加えた；
第三に、核受容体ＦＸＲ組み換えタンパク質を緩衝液で希釈して４ｘの濃度を得て、５μＬの希釈液を第二ステップの３８４ウェルプレートに加えた；
第四に、フルオレセイン−ＳＲＣ２−２およびＴｂ 抗ＧＳＴ抗体を、緩衝液で希釈して、それぞれ４ｘの濃度を得た。次いで、２つの試薬を互いに混合し、１０μＬの混合物を第三ステップの３８４ウェルプレートに加えた；
最後に、前記の３８４ウェルの溶液を遠心によって均一に混合し、次いで、室温で１時間インキュベートした。次いで、５２０ｎｍ、４９５ｎｍおよび３３７ｎｍの波長において、溶液を測定するために、ＴＲ−ＦＲＥＴエンドポイントが用いられた。ＥＣ５０値は、ＥＲ＝５２０ｎｍ／４９５ｎｍの測定値に従って計算された。
２．試験結果：表２を参照されたい
Figure 2018505203
３．結論
表２のＥＣ５０値は、本発明の化合物が良好な活性を発揮したこと、およびファルネソイドＸ受容体タンパク質の調節に重要な役割を果たしたことを示す。
実施例３７：薬物動態試験
１．試験方法
実験動物：６匹の健康な成体雄ＳＤラット（Ｈｕｎａｎ Ｓｌａｃｋ Ｋｉｎｇ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．から購入）を各群に３匹のラットを含む２つの群に分け、２つの群にそれぞれ、静脈注射および経口投与を行った。
薬剤の調製：本発明の化合物の分量を秤量し、５％ＤＭＳＯ、１０％コリフォール（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ）ＨＳ１５および８５％生理食塩水（０．９％）を加えて、目的の濃度の化合物溶液を得た。
投与およびサンプルの回収：動物を投与までの１２時間断食させ、投与の３時間後に餌を与えた。１つの群のＳＤラットの後ろ足に静脈注射し（ＩＶ、１ｍｇ／ｋｇ）、他の群のＳＤラットに経口投与（ＰＯ、５ｍｇ／ｋｇ）をそれぞれ行った。次いで、ラットの尾静脈から血液を、０、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４ｈのそれぞれの時点において回収し、血液量は約２００−４００μＬ／時点であった。それぞれの時点において全血液を回収した後、回収された血液をＫ２ＥＤＴＡ抗凝血チューブにいれ、チューブをアイスパックと共にインキュベーターに入れた。全てのサンプルを１５分以内に、４℃で４６００回転／分において５分間遠心した。血漿を分離して回収した。投与後のラットの血漿における、異なる化合物の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて測定し、薬物動態パラメーターを薬物血中濃度時間曲線から計算した。
本発明の化合物の薬物動態特性を、前記の実験により試験し、薬物動態パラメーターを表３に示した。
２．試験結果
Figure 2018505203
結論：表３は、本発明の化合物の経口投与の後、ラットの血中濃度および暴露量が高く、化合物のクリアランス率（ｃｌｅａｒ ｒａｔｅ）が低く、化合物のバイオアベイラビリティが高いことを示す。そのため、本発明の化合物は良好な薬物動態特性を有する。
最後に、本発明を実施するための別の方法が存在することに留意されたい。そのため、本発明の実施態様は例として記述されるものであるが、本発明は記述される内容に限定されず、本発明の範囲内または特許請求の範囲に加えられる均等物の範囲内でさらなる変更を行ってもよい。本明細書で引用される全ての刊行物または特許は、引用により本発明に援用される。

Claims (24)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2018505203
    ［式中、
    Ｘは、Ｎ、ＣＨまたは
    Figure 2018505203
    であり；
    環Ｄは、５員ヘテロ芳香環または５員ヘテロ環であり；
    Ｌは結合、−（ＣＲ３Ｒ４）ｆ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｆ−Ｏ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｆ−ＮＨ−または−（ＣＲ３Ｒ４）ｆ−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−であり；
    Ｒは縮合三環式環または縮合三環式ヘテロ環であり、ここで、Ｒは１、２、３、４または５個のＲ８で適宜置換されていてもよく；
    Ｒ１はそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ２はＨ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアミノまたはアルコキシであり；
    Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
    Ｒ８はそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｌ１−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ１６、−Ｏ−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｏ−Ｌ２−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１６、−Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−Ｌ３−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−Ｌ３−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、シアノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであるか；あるいは、２つのＲ８はそれらが結合する同じＣ原子と一緒になって、独立して、適宜シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成してもよく；あるいは、２つのＲ８はそれらが結合する隣接するＣ原子と一緒になって、独立して、適宜シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成してもよく；ここで、Ｒ８は独立して、適宜１つ以上のＲ１９で置換されていてもよく；
    Ｒ１５はそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、アルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり；
    Ｒ１６はそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ１７Ｒ１８であり；
    Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、アルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであるか；あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、独立して、適宜ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してもよく；
    Ｌ１はそれぞれ、独立して、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたはＣ２−６アルキニレンであり；
    Ｌ２はそれぞれ、独立して、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたはＣ２−６アルキニレンであり；
    Ｌ３はそれぞれ、独立して、結合またはＣ１−４アルキレンであり；
    ｎは０、１、２、３または４であり；
    ｆはそれぞれ独立して、０、１、または２であり；
    ｔはそれぞれ独立して、０、１、または２であり；
    ここで、前記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３のヒドロキシ、アミノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレンおよびＣ１−４アルキレンはそれぞれ、独立して、適宜、１つ以上のＲ９で置換されていてもよく；
    Ｒ９およびＲ１９はそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、アルキル、アルキルアミノ、アミノ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシまたはハロアルキルである］
    を有する化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
  2. Ｌが結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｓ−または−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−である、請求項１に記載の化合物。
  3. それぞれのＲ１が独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールまたはＣ１−９ヘテロアリールであり；
    Ｒ２がＨ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルアミノまたはＣ１−６アルコキシであり；
    前記のＲ１およびＲ２のヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−９ヘテロアリールはそれぞれ、独立して、適宜１つ以上のＲ９で置換されていてもよい、
    請求項１に記載の化合物。
  4. それぞれのＲ１が独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ６−１０アリールまたはＣ１−９ヘテロアリールであり；
    Ｒ２がＨ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ１−３アルキルアミノまたはＣ１−３アルコキシであり；
    前記のＲ１およびＲ２のヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−９ヘテロアリールはそれぞれ、独立して、適宜１つ以上のＲ９で置換されていてもよい、
    請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ８がそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、ハロ置換Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６−アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｌ１−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ１６、−Ｏ−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｏ−Ｌ２−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１６、−Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−Ｌ３−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−Ｌ３−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、シアノ、Ｃ２−９ヘテロシクリルまたはＣ１−９ヘテロアリールであるか；あるいは、２つのＲ８が、それらが結合している同じＣ原子と一緒になって、独立して、適宜Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ２−９ヘテロシクリルを形成してもよく；あるいは、２つのＲ８が、それらが結合している隣接するＣ原子と一緒になって、独立して、適宜Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ１−９ヘテロアリールを形成してもよく；ここで、Ｒ８は独立して、適宜１つ以上のＲ１９で置換されていてもよく；
    Ｒ１５がそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリルまたはＣ６−１０アリールであり；
    それぞれのＲ１６が独立して、Ｈ、重水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたは−ＮＲ１７Ｒ１８であり；
    Ｒ１７およびＲ１８がそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリルまたはＣ６−１０アリールであるか；あるいは、Ｒ１７およびＲ１８が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、独立して、適宜Ｃ２−９ヘテロシクリルまたはＣ１−９ヘテロアリールを形成してもよく；
    ここで、前記のＲ８、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８のヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ハロ置換Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ１−９ヘテロアリールはそれぞれ、独立して、適宜１つ以上のＲ９で置換されていてもよく；
    Ｒ９およびＲ１９がそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ１−９ヘテロアリール、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロアルキルである、
    請求項１に記載の化合物。
  6. 式（Ｉ）の（Ｉａ）：
    Figure 2018505203
    が、
    Figure 2018505203
    である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 式（ＩＩ）：
    Figure 2018505203
    を有する、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
  8. 式（ＩＶ）：
    Figure 2018505203
    ［式中、
    環Ｄは５員ヘテロ芳香環であり；
    Ｅ１およびＥ４は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり；
    Ｅ２およびＥ３は、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳであり；
    Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ハロアルキルであるか；あるいは、Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、独立して、適宜Ｃ３−６シクロアルキルを形成してもよい］
    を有する、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
  9. 式（Ｖ）：
    Figure 2018505203
    を有する、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
  10. Ｒが
    Figure 2018505203
    ［ここで、
    Ｒによって表されるそれぞれの部位は、独立して、適宜１、２、３、４または５個のＲ８で置換されていてもよく；
    Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、Ｔ６、Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ１０、Ｔ１１、Ｔ１２、Ｔ１３およびＴ１４はそれぞれ、独立してＣＨ、
    Figure 2018505203
    またはＮであり；
    Ｙ１は、結合、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、−ＮＲ５−、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−ＮＲ５−、−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｙ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
    Ｙ２およびＹ３はそれぞれ、独立して、結合、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、−ＮＲ５−、−ＣＲ６Ｒ７−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｙ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であるか、あるいは、Ｙ２はＹ３と連結して−ＣＲ６＝ＣＲ７−を形成し；
    −（ＣＲ６Ｒ７）ｙ−のＣＲ６Ｒ７は、独立して、適宜、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−または−ＮＲ５−で置換されていてもよく；
    ｙは０、１、２、３または４であり；
    Ｒ５はそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、アルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロ置換アリールまたはアリールアルキルであり；
    Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ハロ置換アリールまたはアリールアルキルであるか；あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合するＣ原子と一緒になって、独立して、適宜シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成してもよい］
    である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ５がそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、ハロ置換Ｃ６−１０アリールまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６−アルキルであり；
    Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ハロ置換Ｃ６−１０アリールまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６−アルキルであるか；あるいは、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、独立して、適宜Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ２−９ヘテロシクリルを形成してもよい、
    請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ５がそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、フェニルまたはベンジルであり；
    Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであるか；あるいは、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、独立して、適宜Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ２−６ヘテロシクリルを形成してもよい、
    請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒが
    Figure 2018505203
    Figure 2018505203
    Figure 2018505203
    Figure 2018505203
    ［ここで、
    Ｒによって表されるそれぞれの部位は、独立して、適宜１、２、３、４または５個のＲ８で置換されていてもよい］
    である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒが
    Figure 2018505203
    Figure 2018505203
    Figure 2018505203
    Figure 2018505203
    Figure 2018505203
    ［ここで、
    Ｒによって表されるそれぞれの部位は、独立して、適宜１、２、３、４または５つのＲ８で置換されていてもよい］
    である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒ８がそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ６−１０アリール、ハロ置換Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４−アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、シアノ、トリアゾリルまたはテトラゾリルであるか；あるいは、２つのＲ８が、それらが結合している同じＣ原子と一緒になって、独立して、適宜Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ２−９ヘテロシクリルを形成してもよく；もしくは、２つのＲ８が、それらが結合している隣接するＣ原子と一緒になって、独立して、適宜Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ１−９ヘテロアリールを形成してもよく；ここで、Ｒ８はそれぞれ、適宜、独立して、１つ以上のＲ１９で置換されていてもよく；
    Ｒ１５がそれぞれ、Ｈ、重水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリルまたはＣ６−１０アリールであり；
    Ｒ１６がそれぞれ、Ｈ、重水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたは−ＮＲ１７Ｒ１８であり；
    Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリルまたはＣ６−１０アリールである、
    請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ１がそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ジメチルアミノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、シクロプロピル、オキシラニル、フェニル、ナフチル、オキサゾリル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり；
    Ｒ２がそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ジメチルアミノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、メトキシメチル、イソプロポキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、シクロプロピル、シクロブチル、オキシラニルまたはピロリジニルである、
    請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒ８がそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ、トリアゾリルまたはテトラゾリルである、
    請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. 以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ：
    Figure 2018505203
    Figure 2018505203
    Figure 2018505203
    Figure 2018505203
    Figure 2018505203
    Figure 2018505203
  19. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、およびそれらの薬学的に許容可能な担体、添加剤、希釈剤、アジュバント、溶剤またはそれらの組み合わせを含む、医薬組成物。
  20. ＦＸＲが介在する疾患を予防、対処、治療または軽減するための医薬の製造における、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１９に記載の医薬組成物の使用。
  21. ＦＸＲが介在する疾患が、心血管および脳血管疾患、脂質異常症に関連する疾患、肥満、メタボリック症候群、過剰増殖性疾患、線維症、炎症性疾患、または肝臓および胆嚢に関連する疾患である、請求項２０に記載の使用。
  22. 心血管および脳血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、急性心筋梗塞、静脈閉塞性疾患、門脈圧亢進症、肺高血圧、心不全、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、性機能不全、脳卒中または血栓症を含み；
    肥満およびメタボリック症候群が、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、脂肪酸もしくはグリセロールの血中レベルの上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、Ｘ症候群、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、急性貧血、好中球減少症、脂質異常症、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症または糖尿病および異常に高いＢＭＩの合併障害を含み；
    過増殖性疾患が、肝細胞癌 、腺腫、ポリポーシス、結腸癌、乳癌、膜癌、バレット食道癌および、消化管疾患または肝臓腫瘍の他の形態を含み；
    線維症、炎症性疾患並びに肝臓および胆嚢に関連する疾患が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、胆汁うっ滞、肝線維症、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）、嚢胞性線維症、薬剤誘発性胆管損傷、胆石、肝硬変、Ｂ型肝炎、皮膚腺疾患、アルコールによって引き起こされる肝硬変、胆管閉鎖、胆石症、大腸炎、新生児黄疸（ｎｅｗｂｏｒｎ ｙｅｌｌｏｗ ｄｉｓｅａｓｅ）、リボフラビン欠乏症（ｒｉｂｏｆｌａｖｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ）の予防または腸内細菌異常増殖を含む、
    請求項２１に記載の使用。
  23. 患者に、治療上の有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物または請求項１９に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする、ＦＸＲが介在する疾患を予防、対処、治療または軽減する方法。
  24. 患者のＦＸＲが介在する疾患の予防、対処、治療または軽減に使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１９に記載の医薬組成物。
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Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
CA2981503C (en) 2015-03-31 2023-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
US10080742B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
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US10080741B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
WO2017201155A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. lSOXAZOLE DERIVATIVES AS FXR AGONISTS AND METHODS OF USE THEREOF
US10144729B2 (en) 2016-05-18 2018-12-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof
WO2017201152A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
CA2968836A1 (en) 2016-06-13 2017-12-13 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
JP6678779B2 (ja) 2016-06-13 2020-04-08 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｆｘｒ（ｎｒ１ｈ４）調節化合物
TW201808283A (zh) * 2016-08-05 2018-03-16 廣東東陽光藥業有限公司 含氮三環化合物及其在藥物中的應用
EP3954684A1 (en) * 2016-08-23 2022-02-16 Ardelyx, Inc. Process for the preparation of hormone receptor modulators for treating metabolic conditions and disorders
WO2018039384A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Ardelyx, Inc. Isoxazolyl-carbonyloxy azabicyclo[3.2.1]octanyl compounds as fxr activators
KR20190056436A (ko) 2016-10-04 2019-05-24 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Fxr 작용제로서의 이속사졸 유사체 및 그의 사용 방법
CN107973790A (zh) * 2016-10-22 2018-05-01 合帕吉恩治疗公司 杂环fxr调节剂
US10597391B2 (en) 2016-10-26 2020-03-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Urea-containing isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
US10654797B2 (en) 2016-11-03 2020-05-19 North & South Brother Pharmacy Investment Company Limited Solid forms of an adamantyl compound, compositions and uses thereof
CN106631991B (zh) * 2016-12-16 2021-04-16 常州南京大学高新技术研究院 一种n-丁基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶胺的简便合成方法
CN108329330B (zh) * 2017-01-20 2021-05-04 复旦大学 2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物及其药物用途
AU2018243719B2 (en) 2017-03-28 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic combinations for treating liver diseases
JP7184302B2 (ja) * 2017-06-05 2022-12-06 ナショナル ユニバーシティー オブ シンガポール ヒトトレフォイル因子３の阻害に有用な化合物
JP2020531453A (ja) 2017-08-15 2020-11-05 インフレイゾーム リミテッド Ｎｌｒｐ３阻害剤としてのスルホニルウレアおよびスルホニルチオウレア
UY37848A (es) 2017-08-15 2019-03-29 Inflazome Ltd Sulfonilureas y sulfoniltioureas útiles como inhibidores de nlrp3
WO2019034693A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Inflazome Limited SULFONYLURATES AND SULFONYLTHIOURES AS INHIBITORS OF NLRP3
EP3681881B1 (en) 2017-09-14 2022-11-02 Ardelyx, Inc. Hormone receptor modulators for treating metabolic mutagenic and fibrotic conditions and disorders
WO2019118571A1 (en) 2017-12-12 2019-06-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as fxr agonists and methods of use thereof
CN110128432B (zh) * 2018-02-02 2021-03-02 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物及其在药物中的应用
WO2019160813A1 (en) 2018-02-14 2019-08-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
WO2019166619A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
AU2020209564B2 (en) 2019-01-15 2022-12-01 Gilead Sciences, Inc. FXR (NR1H4) modulating compounds
CA3233305A1 (en) 2019-02-19 2020-08-27 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of fxr agonists
US11555032B2 (en) 2019-05-13 2023-01-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
CN110028443B (zh) * 2019-05-29 2022-03-04 济南周行医药科技有限公司 一种调节fxr活性的三环化合物类药物中间体的制备方法
CN114126657A (zh) 2019-07-23 2022-03-01 诺华股份有限公司 使用fxr激动剂的肝脏疾病的组合治疗
WO2021014349A1 (en) 2019-07-23 2021-01-28 Novartis Ag Treatment comprising fxr agonists
CN112300120B (zh) * 2019-07-31 2023-04-14 北京四环制药有限公司 一种用于制备巴罗萨韦或其衍生物的化合物及其制备方法和其应用
JP2022547452A (ja) 2019-09-03 2022-11-14 ノバルティス アーゲー Ａｃｔｒｉｉ受容体拮抗薬を含む肝疾患または肝臓障害の治療
CN114401745A (zh) 2019-09-19 2022-04-26 诺华股份有限公司 包含fxr激动剂的治疗
CN114502198A (zh) 2019-09-30 2022-05-13 诺华股份有限公司 包括使用fxr激动剂的治疗
EP4061364A4 (en) * 2019-11-20 2023-09-13 Vivace Therapeutics, Inc. HETEROARYL COMPOUNDS
CN112876490A (zh) * 2019-11-29 2021-06-01 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物的晶型及其用途
WO2021104427A1 (zh) * 2019-11-29 2021-06-03 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物的晶型及其用途
JP2023504427A (ja) * 2019-11-29 2023-02-03 ▲広▼▲東▼▲東▼▲陽▼光▲薬▼▲業▼有限公司 三環式含窒素化合物の非晶質及びその用途
TW202135811A (zh) 2019-12-20 2021-10-01 瑞士商諾華公司 使用整聯蛋白抑制劑組合治療肝臟疾病
WO2022101853A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 Novartis Ag Method of determining liver fibrosis
CN114235976B (zh) * 2021-11-09 2023-11-03 暨南大学 一种含氮杂环有机化合物中间产物的合成和分析方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006528637A (ja) * 2003-07-23 2006-12-21 エックス−セプター セラピューティクス， インコーポレイテッド 薬剤としてのアゼピン誘導体
WO2007144785A2 (en) * 2006-03-26 2007-12-21 Uti Limited Partnership Ryanodine receptor inhibitors and methods relating thereto
JP2010512342A (ja) * 2006-12-08 2010-04-22 エグゼリクシス， インコーポレイテッド Ｌｘｒおよびｆｘｒのモジュレーター
JP2010532363A (ja) * 2007-07-02 2010-10-07 グラクソスミスクライン エルエルシー ファルネソイドｘ受容体アゴニスト

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR002459A1 (es) * 1995-01-17 1998-03-25 American Cyanamid Co Antagonistas de vasopresina de benzacepina triciclicos, una composicion farmaceutica que los contiene, un metodo para tratar enfermedades y unprocedimiento para su preparacion.
DE69940958D1 (de) 1998-12-23 2009-07-16 Glaxo Group Ltd Bestimmungsmethode fur liganden der nuklearen rezeptoren
ATE303376T1 (de) 1999-06-03 2005-09-15 Nippon Suisan Kaisha Ltd Tricyclische kondensierte heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP1285914B1 (en) 2001-08-13 2007-12-19 PheneX Pharmaceuticals AG Nr1h4 nuclear receptor binding compounds
CN1681388A (zh) * 2002-09-18 2005-10-12 Fmc有限公司 三环衍生物杀虫剂
EP1562915A1 (en) 2002-11-22 2005-08-17 SmithKline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
EP1962838B1 (en) 2005-12-19 2011-09-28 GlaxoSmithKline LLC Farnesoid x receptor agonists
CN101374834B (zh) 2006-02-03 2011-12-14 伊莱利利公司 用于调节fxr的化合物和方法
PL2029547T3 (pl) 2006-05-24 2010-09-30 Lilly Co Eli Agoniści FXR
JP5225984B2 (ja) 2006-05-24 2013-07-03 イーライ リリー アンド カンパニー Ｆｘｒを調節する化合物及び方法
EP1894924A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic FXR binding compounds
EP1894928A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 PheneX Pharmaceuticals AG Heterocyclic fxr binding compounds
CL2007003035A1 (es) 2006-10-24 2008-05-16 Smithkline Beechman Corp Compuestos derivados de isoxazol sustituidos, agonistas de receptores farnesoid x; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; y uso del compuesto en el tratamiento de la obesidad, diabetes mellitus, fibrosis en organos,
WO2008157270A1 (en) 2007-06-13 2008-12-24 Smithkline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
TW200906823A (en) 2007-07-16 2009-02-16 Lilly Co Eli Compounds and methods for modulating FXR
US8278335B2 (en) 2008-04-21 2012-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Janus kinases
EP2128158A1 (en) 2008-05-26 2009-12-02 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic cyclopropyl-substituted FXR binding compounds
WO2010036362A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Wyeth 1,2,3,6-tetrahydroazepino[4,5-b]indole-5-carboxylate nuclear receptor inhibitors
KR20110082145A (ko) 2008-10-21 2011-07-18 메타볼렉스, 인코포레이티드 아릴 ｇｐｒ１２０ 수용체 작동약 및 이의 용도
EP2289883A1 (en) 2009-08-19 2011-03-02 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
SI3124481T1 (en) 2010-02-16 2018-06-29 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulators and their use
US20130261108A1 (en) 2010-12-20 2013-10-03 Irm Llc Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors
CU24152B1 (es) 2010-12-20 2016-02-29 Irm Llc 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr
CN103391937A (zh) 2010-12-20 2013-11-13 Irm责任有限公司 用于调控法尼醇x受体的组合物和方法
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
BR112016005507B1 (pt) 2013-09-11 2023-02-07 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Uso de um agonista do receptor farnesoide x (fxr)
CN104513213A (zh) 2013-09-28 2015-04-15 山东亨利医药科技有限责任公司 Fxr激动剂
TN2016000143A1 (en) 2013-11-05 2017-10-06 Novartis Ag Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors.
CA2942403A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Salk Institute For Biological Studies Fxr agonists and methods for making and using
CN104045635A (zh) 2014-06-23 2014-09-17 华东理工大学 3,4,5-三取代异恶唑类化合物及其用途
EP3034499A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Novel FXR (NR1H4) modulating compounds
EP3034501A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Hydroxy containing FXR (NR1H4) modulating compounds
SG11201704770YA (en) 2014-12-22 2017-07-28 Akarna Therapeutics Ltd Fused bicyclic compounds for the treatment of disease

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006528637A (ja) * 2003-07-23 2006-12-21 エックス−セプター セラピューティクス， インコーポレイテッド 薬剤としてのアゼピン誘導体
WO2007144785A2 (en) * 2006-03-26 2007-12-21 Uti Limited Partnership Ryanodine receptor inhibitors and methods relating thereto
JP2010512342A (ja) * 2006-12-08 2010-04-22 エグゼリクシス， インコーポレイテッド Ｌｘｒおよびｆｘｒのモジュレーター
JP2010532363A (ja) * 2007-07-02 2010-10-07 グラクソスミスクライン エルエルシー ファルネソイドｘ受容体アゴニスト

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AKWABI-AMEYAW, ADWOA; BASS, JONATHAN Y. ET AL.: "Conformationally constrained farnesoid X receptor (FXR) agonists: Naphthoic acid-based analogs of GW", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 18(15), JPN6019027580, 2008, pages 4339 - 4343, ISSN: 0004077193 *
CHINTHAKINDI, PRAVEEN K.; SANGWAN, PAYARE L. ET AL.: "Diminutive effect on T and B-cell proliferation of non-cytotoxic α-santonin derived 1,2,3-triazoles", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 60, JPN6019027578, 2013, pages 365 - 375, ISSN: 0004077191 *
J.T.LUNDQUIST IV, DC HARNISH, ET AL.: "Improvement of Physiochemical Properties of the Tetrahydroazepinoindole Series of Farnesoid X Recept", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 53, JPN6019027579, 2010, pages 1774 - 1787, XP002782067, ISSN: 0004077192, DOI: 10.1021/jm901650u *
ZOU, YAN; ZHAO, QINGJIE; HU, HONGGANG; HU, LINA; YU, SHICHONG; XU, MINGJUAN; WU, QIUYE: "Synthesis and in vitro antitumor activities of xanthone derivatives containing 1,4-disubstituted-1,2", ARCHIVES OF PHARMACAL RESEARCH, vol. 35(12), JPN6019027577, 2012, pages 2093 - 2104, ISSN: 0004077190 *

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