CN110818704B - 螺桥环化合物、其药物组合物及其用途 - Google Patents

螺桥环化合物、其药物组合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了能够调节法尼酯X受体(FXR)活性的一类新的螺桥环化合物，包含所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物和组合物治疗哺乳动物由FXR介导的疾病，其中所述化合物具有式(I)所示结构，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、或混合物；其中，R1、R2、R3a、R3b、R4、A、M、P、Q、X、Y、和Z均具有本发明所述定义。

Description

螺桥环化合物、其药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及作为FXR受体调节剂的一类螺桥环化合物，包含所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物或组合物在治疗FXR介导的疾病的药物中的应用。
背景技术
法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)是具有配体活性的核受体超家族成员，最早于1995年由 Forman等人在大鼠肝脏cDNA文库中克隆发现[Cell.1995；81(5):687-93]，因其转录活性可被超生理浓度的法尼酯衍生物增强而命名。1999年Parks、Makishima和Tang同时发现生理水平的胆汁酸(bile acid,BA)是 FXR的内源性配体，因此FXR又称为BA受体[Science.1999；284,1362-1365]。FXR主要在肝脏和肠道中有高水平表达，在肾上腺以及肾脏屮也有一定水平的表达，另外在心脏、肺、脂肪组织和睾丸等器官中有较低水平的表达[Gene.2002；290:35-43]。
研究发现，FXR作为一种胆汁酸核受体，通过调控一系列基因的表达，参与了多种生理功能的调节，包括胆汁酸代谢、脂代谢、糖代谢等[Biochim Biophys Acta.2010；1802:363-372]。更重要地是，研究证实， FXR在保护肝脏和抑制肝癌的发生中发挥着关键的作用。FXR对肝脏的保护表现在多个方面，包括：维持胆汁酸的内稳态，抑制肝细胞凋亡，减少组织的氧化应激反应，降低肝脏的纤维化水平，抑制炎症反应，促进肝细胞再生等。具体来说，第一，FXR通过调控体内胆汁酸的正常水平来防御由胆汁酸过高造成的肝损伤；第二，FXR通过阻止肝细胞的凋亡及急性肝损伤造成的细胞坏死，促进肝脏的损伤修复；第三，FXR能通过降低肝星状细胞对TGF-β的敏感性从而抑制细胞外基质的分泌，减少纤维化的发生[J Pharmacol Exp Ther.2005；315:58-68]；第四，FXR可以通过调节NF-κB介导的肝脏的炎症反应从而抑制肝癌的发生及发展 [Hepatology.2007；46:590-7]；第五，在肝脏受损的情况下，体内胆汁酸水平增加，从而激活体内FXR，促进肝脏的修复和再生[J Huazhong UnivSci Technolog Med Sci,2010,30(1):55-60]；第六，FXR激活后可抑制胆固醇调节元件结合蛋白-1C(sterol regulatory element-binding protein-1C,SREBP-1C)和脂肪酸合成酶(fatty acid synthetase,FAS)的表达,增加肝细胞及脂肪细胞过氧化物酶体增生物激活受体(peroxisome proliferator activated receptor,PPAR)的表达，改善胰岛素抵抗，减少脂肪的合成，从而减少肝脏脂肪的沉积[Hepatol Int 2010；4:741-748]。FXR具有如此多的肝脏保护作用提示它可能是NAFLAD的潜在治疗靶点。
近年来，诸多知名国际医药公司开展了FXR激动剂的研究，并且取得了一些突破性的进展，进一步证实了FXR激动剂治疗NAFLD的可行性。由Intercept制药公司开发的胆汁酸类FXR激动剂奥贝胆酸 (obeticholic acid,OCA)已经上市。吉利德科学所收购的由Phenex制药公司所研发的小分子FXR激动剂 PX-104目前处于临床II期研究。FXR激动剂已经显示出显著的临床应用价值，有望使更多的患者受益，尤其是NAFLD患者。因此，FXR激动剂的研发具有广阔应用前景并且也是迫切需要的。
本发明提供了一类新的螺桥环类化合物，其对FXR具有很好的激动活性。本发明化合物具有优异的药效、药代性质和/或毒理性质，具备较佳的临床应用前景。
发明内容
以下仅概括说明本发明的一些方面，但并不局限于此。这些方面和其他部分将在后面有更完整的说明。本说明书中所有参考文献均通过引用其整体并入本文。当本说明书公开内容与引用文献有差异时，以本说明书公开内容为准。
本发明提供了能够调节法尼酯X受体(FXRs)活性的组合物和方法。一方面，本发明提供了作为FXR 激动剂或部分激动剂的化合物。具体而言，本发明提供了一类新的对FXR具有很好的激动活性的化合物，可用于制备治疗由FXR介导的疾病，包括非酒精性脂肪性肝病，非酒精性脂肪肝炎，慢性肝内或肝外胆汁淤积病症，由慢性胆汁淤积病症或者急性肝内胆汁淤积病症导致的肝纤维化，慢性乙型肝炎，胆囊结石，肝癌，结肠癌，或者肠道炎性疾病的药物。本发明也提供了制备本发明所述化合物的方法，使用这些化合物治疗哺乳动物，尤其是人类的上述疾病的方法以及包含这些化合物的药物组合物。
一方面，本发明提供了一种新的螺桥环化合物，其包含式(I)所示化合物，或式(I)所示化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、或混合物：
其中，
A为C或N；
P为C(Ra)、N、N(Rb)、或O；
Q为C(Ra)、N、N(Rb)、或O；
M为C或N；
为单键或双键；
R1为H、F、Cl、Br、I、-CN、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基，其中所述R1独立任选地被1、2、3或4个R5取代；
R2为芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基，其中所述R2独立任选地被1、2、3或4个R6取代；
R3a和R3b各自独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、或卤代C3-6环烷基，或者R3a、R3b同与之连接的碳原子一起形成C3-6环烷基、C3-6环烯基、或3-6个原子组成的杂环基；其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、和3-6个原子组成的杂环基独立任选地被1、2、3或4个R7取代；
X为：
其中X独立任选地被1、2、3或4个R8取代；
X1不存在，或X1为-N(R1a)-、O、S、-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)N(R1a)-、-S(＝O)N(R1a)-、或 -S(＝O)2N(R1a)-；
X2、X3和X4各自独立地为-O-、-S-、-NH-、-(CH2)m1-NH-(CH2)m2-、-(CH2)m1-O-(CH2)m2-、-(CH2)m1-S-(CH2)m2-、或-(CH2)m3-；
Y不存在，或Y为-N(R1a)-、-O-、-S-、-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)N(R1a)-、-S(＝O)N(R1a)-、-S(＝O)2N(R1a)-、 C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-8亚环烷基、C2-9亚杂环基、C6-10亚芳基、或C1-9亚杂芳基，其中Y独立任选地被1、2、3或4个R9取代；
Z为亚芳基、亚杂芳基、或亚杂环基，其中Z独立任选地被1、2、3或4个R10取代；
R4为杂芳基、-S(＝O)0-2R11、-C(＝O)R11、-S(＝O)1-2OR4a、-OS(＝O)1-2R4a、-C(＝O)OR4a、-OC(＝O)R4a、 -C(＝O)NR12aR12b、-S(＝O)1-2NR12aR12b、-O-R13-C(＝O)OR4a、-O-R13-S(＝O)1-2OR4a、-N(R12a)-R13-C(＝O)OR4a、 -C(＝O)N(R12a)-R13-OH、-C(＝O)N(R12a)-R13-NH2、-C(＝O)N(R12a)-R13-C(＝O)OR4a、-C(＝O)N(R12a)-R13-S(＝O)1-2OR4a、-C(＝O)N(R12a)-S(＝O)1- 2R11、-N(R12a)C(＝O)NR12aR12b、 -N(R12a)S(＝O)1-2NR12aR12b、-N(R12a)C(＝O)N(R12a)-S(＝O)1- 2R11、或-OC(＝O)N(R12a)-S(＝O)1-2R11；
各R4a分别独立地为H、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、氰基取代的烷基、羟烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、或杂环基烷基；其中R4a独立任选地被1、2、3或4 个R4b取代；
各R11分别独立地为H、OH、NH2、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、氰基取代的烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、或杂环基烷基；其中R11独立任选地被1、2、3或4个R11a取代；
各R12a和R12b分别独立地为H、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、氰基取代的烷基、羟烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、或杂环基烷基；其中R12a和R12b分别独立任选地被1、2、3或4个R11b取代；
各R13分别独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、羟烷基、氰基取代的亚烷基、或卤代亚烷基；
各R4b、R11a和R11b分别独立地为H、-CN、-NO2、-OH、-NH2、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6羟烷基、或C1-6烷氧基；
各R1a和Rb分别独立地为H、烷基、烯基、炔基、氰基取代的烷基、羟烷基、或卤代烷基；
各Ra分别独立地为H、-CN、-NO2、-OH、-NH2、F、Cl、Br、I、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、氰基取代的烷基、羟烷基、烷氧基、或卤代烷氧基；
各R5、R6、R7、R8、R9和R10分别独立地为H、-CN、-NO2、-OH、-NH2、F、Cl、Br、I、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、氰基取代的烷基、羟烷基、烷氨基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、-S(＝O)0-2R14、 -C(＝O)R15、-OS(＝O)1-2R14a、-OC(＝O)R15a、-N(R16a)C(＝O)R16、-OC(＝O)NR17R17a、-NR17R17a、 -N(R16a)S(＝O)1-2R16、或-N(R16a)C(＝O)NR17R17a；
各R14、R14a、R15、R15a、和R16分别独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、或杂环基烷基；
各R16a、R17、和R17a和分别独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基取代的C1-6烷基、或卤代 C1-6烷基；
各m1分别独立地为0、1、2或3；
各m2分别独立地为0、1、2或3；和
各m3分别独立地为0、1、2或3。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药，以及药学上可以接受的辅料、稀释剂或载体。
在一些实施方案，本发明所述的药物组合物进一步包含附加治疗剂。
另一方面，本发明提供了一种使用本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物在制备用于预防或治疗哺乳动物由FXR介导的疾病的药物中的用途。
在一些实施方案，其中所述FXR介导的疾病包括非酒精性脂肪性肝病，非酒精性脂肪肝炎，慢性肝内或肝外胆汁淤积病症，由慢性胆汁淤积病症或者急性肝内胆汁淤积病症导致的肝纤维化，慢性乙型肝炎，胆囊结石，肝癌，结肠癌，或者肠道炎性疾病。
定义和一般术语
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
本发明所使用的术语“哺乳动物”是指，例如灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、猪、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述哺乳动物是灵长类动物。在其他实施方案中，所述哺乳动物是人。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
“非对映异构体”是指有两个或多个手性中性并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如 (R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶 -4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
“药学上可接受的”是指这样一些化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。
一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个取代的基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
术语“未取代的”，表示指定基团不带有取代基。
术语“任选地被……所取代”，可以与术语“未取代或被…所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代，本发明所述的取代基包括，但不限于D、F、Cl、Br、I、N3、 CN、NO2、OH、SH、NH2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(＝O)0-2R11、-C(＝O)R11、-S(＝O)1-2OR4a、-OS(＝O)1-2R4a、-C(＝O)OR4a、 -OC(＝O)R4a、-C(＝O)NR12aR12b、-S(＝O)1-2NR12aR12b、-O-R13-C(＝O)OR4a、-O-R13-S(＝O)1-2OR4a、 -N(R12a)-R13-C(＝O)OR4a、-C(＝O)N(R12a)-R13-OH、-C(＝O)N(R12a)-R13-NH2、-C(＝O)N(R12a)-R13-C(＝O)OR4a、 -C(＝O)N(R12a)-R13-S(＝O)1-2OR4a、-C(＝O)N(R12a)-S(＝O)1-2R11、-N(R12a)C(＝O)NR12aR12b、 -N(R12a)S(＝O)1-2NR12aR12b、-N(R12a)C(＝O)N(R12a)-S(＝O)1-2R11、-OC(＝O)N(R12a)-S(＝O)1-2R11等等，其中R4a、 R11、R12a、R12b、和R13具有本发明所述定义。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当所述结构清楚地需要连接基团时，针对所述基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果所述结构需要连接基团并且针对所述变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应理解，所述“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有 1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、 -CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基 (-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基 (-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))， 2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)， 2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳 -碳sp2双键，其包括“顺”和“反”的定位，或者“E”和“Z”的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳 -碳sp三键。在一实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的定义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基 (n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、 -OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
术语“卤代烷基”，“卤代烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基、三氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、三氟甲氧基等。
本发明使用的术语“羟烷基”表示烷基基团被一个或多个羟基基团所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的定义，这样的实例包括，但并不限于羟乙基，2-羟基丙基，羟甲基等。
本发明使用的术语“环烷基”，除非另有说明，是指一价饱和或部分不饱和(但非芳香族)的单环或多环烃。在一些实施方案，所述环烷基基团可以是桥接的或非桥接的、螺环的或非螺环的、和/或稠合的或非稠合的双环基团。在一些实施方案，所述环烷基基团包括3-10个碳原子，即C3至C10环烷基。在一些实施方案，所述环烷基具有3-15(C3-15)、3-10(C3-10)、或3-7(C3-7)个碳原子。在一些实施方案，所述环烷基基团是单环或双环。在一些实施方案，所述环烷基基团是单环。在一些实施方案，所述环烷基基团是双环。在一些实施方案，所述环烷基基团是三环。在一些实施方案，所述环烷基基团是完全饱和的。在一些实施方案，所述环烷基基团是部分饱和的。在一些实施方案，所述环烷基基团是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、十氢萘基、或金刚烷基。当环烷基被取代时，其可在任一环上，即在由环烷基包含的任何芳香环或非芳香环上，可独立地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基”和“杂环”在本申请中可交换使用，除非另有说明，是指包含至少一个非芳香环的一价单环非芳香环体系和/或多环体系；其中所述非芳香单环原子中的一个或多个(在某些实施方案，1、2、3或 4个)是独立地选自O、S(O)0-2和N的杂原子，和所述其余环原子均为碳原子；和其中所述多环体系的环原子中的一个或多个(在某些实施方案，1、2、3或4个)是独立地选自O、S(O)0-2和N的杂原子，和所述其余环原子均为碳原子。在一些实施方案，所述杂环包含1或2个杂原子，所述杂原子均为氮原子。在一些实施方案，所述杂环基是多环的并且在非芳香环中包含一个杂原子，或者在芳香环中包含一个杂原子，或者在芳香环中包含两个杂原子，或者包含两个杂原子其中一个在芳香环中，而另一个在非芳香环中。在一些实施方案，所述杂环基基团具有3-20、3-15、3-10、3-8、4-7、或5-6个环原子。在一些实施方案，所述杂环基是单环、双环、三环、或四环体系。在一些实施方案，所述杂环基基团可以是桥接的或非桥接的、螺环的或非螺环的、和/或稠合的或非稠合的双环基团。一个或多个氮原子和硫原子可任选地被氧化，一个或多个氮原子可任选地被季铵化，一个或多个碳原子可任选地被替换。一些环可以是部分或完全饱和的，或者是芳香族的，条件是杂环是非完全芳香性的。所述单环杂环和多环杂环可在任何导致稳定化合物的杂原子或碳原子上与所述主结构连接。所述多环杂环基可通过其任一环，包括任何芳香环或非芳香环，而不管所述环是否含有杂原子，连接至所述主结构上。在一些实施方案，杂环基为“杂环烷基”，其为1) 如本发明所述的含有至少一个环杂原子的饱和或部分不饱和(但非芳香族)一价单环基团，或2)饱和或部分不饱和(但非芳香族)一价双环基团或三环基团，其中至少一个环含有至少一个如本发明所述的杂原子。当杂环基和杂环烷基被取代时，其可在任一环上，即在由杂环基和杂环烷基所包含的任何芳香环或非芳香环上被取代。在一些实施方案，此类杂环基包括，但不限于，环氧乙烷基、氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂/>基，二氮杂/>基，硫氮杂/>基，苯并二噁烷基，苯并二氧杂环戊烯基，苯并呋喃酮基，苯并吡喃酮基，苯并吡喃基，二氢苯并呋喃基，苯并四氢噻吩基，苯并噻喃基，苯并噁嗪基，β-咔啉基，苯并二氢吡喃基，色酮基，噌啉基，香豆素基，十氢喹啉基，十氢异喹啉基，二氢苯并异噻嗪基，二氢苯并异噁嗪基，二氢呋喃基，二氢异吲哚基，二氢吡喃基，二氢吡唑基，二氢吡嗪基，二氢吡啶基，二氢嘧啶基，二氢吡咯基，二氧戊环基，1,4-二噻喃基，呋喃酮基，咪唑烷基，2,4-二氧-咪唑烷基，咪唑啉基，吲哚啉基，2-氧-吲哚啉基，异苯并四氢呋喃基，异苯并四氢噻吩基，异苯并二氢吡喃基，异香豆素基，异二氢吲哚基(异吲哚啉基)，1-氧-异二氢吲哚基， 1,3-二氧-异二氢吲哚基，异噻唑烷基，异噁唑烷基，3-氧-异噁唑烷基，吗啉基，3,5-二氧-吗啉基，八氢吲哚基，八氢异吲哚基，1-氧-八氢异吲哚基，1,3-二氧-六氢异吲哚基，噁唑烷酮基，噁唑烷基，环氧乙烷基，哌嗪基，2,6-二氧-哌嗪基，哌啶基，2,6-二氧-哌啶基，4-哌啶酮基，2-氧吡咯烷基，2,5-二氧吡咯烷基，奎宁环基，四氢异喹啉基，3,5-二氧-硫代吗啉基，噻唑烷基，2,4-二氧-噻唑烷基，四氢喹啉基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，氧杂蒽基和1,3,5-三硫杂环己烷基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-替代的实例包括，但不限于， 2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在一实施方案中，杂环基为3-8个原子组成的杂环基，是指包含3-8个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，3-8个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。3-8个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂基，二氮杂/>基，硫氮杂/>基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-替代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、 2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、 1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的3-8个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在一实施方案中，杂环基为3-6个原子组成的杂环基，是指包含3-6个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，3-6个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。所述的3-6个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在另一实施方案中，杂环基为5-6个原子组成的杂环基，是指包含5-6个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，5-6个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。5-6个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基、2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、环丁砜基、四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的5-6 个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“螺环基”，“螺环”，“螺双环基”，“螺双环”表示一个环起源于另一个环上特殊的环状碳。例如，环A和环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，则被称为“螺环”。螺环里面的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族。这样的实例包括，但并不限于2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基，7-氧-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，螺[2.4]庚烷基，螺[4.4]壬烷基，7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基等。并且所述螺双环基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，D、F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、OH、SH、NH2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(＝O)0-2R11、-C(＝O)R11、-S(＝O)1-2OR4a、-OS(＝O)1-2R4a、-C(＝O)OR4a、-OC(＝O)R4a、-C(＝O)NR12aR12b、-S(＝O)1- 2NR12aR12b、-O-R13-C(＝O)OR4a、-O-R13-S(＝O)1-2OR4a、-N(R12a)-R13-C(＝O)OR4a、-C(＝O)N(R12a)-R13-OH、 -C(＝O)N(R12a)-R13-NH2、-C(＝O)N(R12a)-R13-C(＝O)OR4a、-C(＝O)N(R12a)-R13-S(＝O)1-2OR4a、 -C(＝O)N(R12a)-S(＝O)1-2R11、-N(R12a)C(＝O)NR12aR12b、-N(R12a)S(＝O)1-2NR12aR12b、 -N(R12a)C(＝O)N(R12a)-S(＝O)1-2R11、-OC(＝O)N(R12a)-S(＝O)1-2R11等等，其中R4a、R11、R12a、R12b、和R13具有本发明所述定义。
术语“亚螺双环基”表示螺双环基体系具有两个连接点与分子其余部分相连，其中螺双环基具有如本发明所述的定义。
术语“螺杂双环基”表示一个环起源于另一个环上特殊的环状碳。例如，如上面所描述的，环A 和环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，则被称为“螺环”。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到例如SO，SO2，PO，PO2的基团，这样的实例包括，但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，7- 羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷，2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷，1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷，2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷，1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷，3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷等。并且所述螺杂双环基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，D、F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、OH、 SH、NH2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(＝O)0-2R11、-C(＝O)R11、-S(＝O)1-2OR4a、-OS(＝O)1-2R4a、-C(＝O)OR4a、-OC(＝O)R4a、 -C(＝O)NR12aR12b、-S(＝O)1-2NR12aR12b、-O-R13-C(＝O)OR4a、-O-R13-S(＝O)1-2OR4a、-N(R12a)-R13-C(＝O)OR4a、 -C(＝O)N(R12a)-R13-OH、-C(＝O)N(R12a)-R13-NH2、-C(＝O)N(R12a)-R13-C(＝O)OR4a、 -C(＝O)N(R12a)-R13-S(＝O)1-2OR4a、-C(＝O)N(R12a)-S(＝O)1-2R11、-N(R12a)C(＝O)NR12aR12b、 -N(R12a)S(＝O)1-2NR12aR12b、-N(R12a)C(＝O)N(R12a)-S(＝O)1-2R11、-OC(＝O)N(R12a)-S(＝O)1-2R11等等，其中R4a、 R11、R12a、R12b、和R13具有本发明所述定义。
本发明使用的术语“桥环基”表示饱和或不饱和的桥环体系，涉及非芳香族的桥环体系，如式(a2) 所示，即环A1与环A2共有一个烷链或一个杂烷链，其中j为1，2，3或4。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。桥接环中的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族，这样的实例包括，但并不限于，双环[2.2.1] 庚烷，2-氮杂双环[2.2.1]庚烷，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘，这些都包含在稠合双环或桥环的体系之内。并且所述桥环基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，D、F、Cl、Br、I、N3、 CN、NO2、OH、SH、NH2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(＝O)0-2R11、-C(＝O)R11、-S(＝O)1-2OR4a、-OS(＝O)1-2R4a、-C(＝O)OR4a、 -OC(＝O)R4a、-C(＝O)NR12aR12b、-S(＝O)1-2NR12aR12b、-O-R13-C(＝O)OR4a、-O-R13-S(＝O)1-2OR4a、-N(R12a)-R13-C(＝O)OR4a、-C(＝O)N(R12a)-R13-OH、-C(＝O)N(R12a)-R13-NH2、-C(＝O)N(R12a)-R13-C(＝O)OR4a、 -C(＝O)N(R12a)-R13-S(＝O)1-2OR4a、-C(＝O)N(R12a)-S(＝O)1-2R11、-N(R12a)C(＝O)NR12aR12b、 -N(R12a)S(＝O)1-2NR12aR12b、-N(R12a)C(＝O)N(R12a)-S(＝O)1-2R11、-OC(＝O)N(R12a)-S(＝O)1-2R11等的基团取代，其中R4a、R11、R12a、R12b、和R13具有本发明所述定义。
术语“桥杂环基”表示饱和或不饱和的桥环体系，涉及非芳香族的桥环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到例如 SO，SO2，PO，PO2的基团，这样的实例包括，但并不限于2-氮杂双环[2.2.1]庚烷，(1R,5S)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷，2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷，(1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷等。并且所述桥杂环基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，D、F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、OH、 SH、NH2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(＝O)0- 2R11、-C(＝O)R11、-S(＝O)1-2OR4a、-OS(＝O)1-2R4a、-C(＝O)OR4a、-OC(＝O)R4a、 -C(＝O)NR12aR12b、-S(＝O)1-2NR12aR12b、-O-R13-C(＝O)OR4a、-O-R13-S(＝O)1-2OR4a、-N(R12a)-R13-C(＝O)OR4a、-C(＝O)N(R12a)-R13-OH、-C(＝O)N(R12a)-R13-NH2、-C(＝O)N(R12a)-R13-C(＝O)OR4a、 -C(＝O)N(R12a)-R13-S(＝O)1-2OR4a、-C(＝O)N(R12a)-S(＝O)1-2R11、-N(R12a)C(＝O)NR12aR12b、 -N(R12a)S(＝O)1-2NR12aR12b、-N(R12a)C(＝O)N(R12a)-S(＝O)1-2R11、-OC(＝O)N(R12a)-S(＝O)1- 2R11等的基团取代，其中R4a、R11、R12a、R12b、和R13具有本发明所述定义。
术语“螺桥环基”表示一个环起源于另一个桥环上特殊的环状碳。例如，环A和桥环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，如式(a3)所示，则被称为“螺桥环”。螺桥环里面的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族。这样的实例包括，但并不限于(1R,5S)-螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]， (1'R,5'S)-8'-氮杂螺[氮杂环丁烷-3,3'-双环[3.2.1]辛烷]，(1R,5S)-3-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-8,1'-环丁烷]， (1'R,5'S)-3'-氮杂螺[氮杂环丁烷-3,8'-双环[3.2.1]辛烷]等。并且所述螺桥环基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，D、F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、OH、SH、NH2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(＝O)0-2R11、 -C(＝O)R11、-S(＝O)1-2OR4a、-OS(＝O)1-2R4a、-C(＝O)OR4a、-OC(＝O)R4a、-C(＝O)NR12aR12b、-S(＝O)1-2NR12aR12b、 -O-R13-C(＝O)OR4a、-O-R13-S(＝O)1-2OR4a、-N(R12a)-R13-C(＝O)OR4a、-C(＝O)N(R12a)-R13-OH、 -C(＝O)N(R12a)-R13-NH2、-C(＝O)N(R12a)-R13-C(＝O)OR4a、-C(＝O)N(R12a)-R13-S(＝O)1-2OR4a、 -C(＝O)N(R12a)-S(＝O)1-2R11、-N(R12a)C(＝O)NR12aR12b、-N(R12a)S(＝O)1-2NR12aR12b、 -N(R12a)C(＝O)N(R12a)-S(＝O)1-2R11、-OC(＝O)N(R12a)-S(＝O)1-2R11等的基团取代，其中R4a、R11、R12a、R12b、和R13具有本发明所述定义。
如本发明所描述的，环体系中有两个连接点与分子其余部分相连，如式(a4)或(a5)所示，表示既可以是E端也可以是E’端与分子其余部分相连，即两端的连接方式可以互换。
术语“n个原子组成的”，其中n是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是n。例如，哌啶基是6个原子组成的杂环烷基，而1,2,3,4-四氢萘是10个原子组成的环烷基基团。
在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。
术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
本发明使用的术语“芳基”，除非另有说明，是指包含至少一个芳环的一价C6-C14碳环体系，其中所述芳环体系是单环、二环、或三环。所述芳基可通过其任何环即任何芳香环或非芳香环连接至主结构上。在一些实施方案，芳基是苯基、萘基、二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基、茚满基、芴基、或四氢萘基。当芳基被取代时，其可在任何环上即在由芳基包含的任何芳香环或非芳香环上被取代。在一些或任一实施方案，芳基是苯基、萘基、四氢萘基、芴基、或茚满基；所述苯基、萘基、四氢萘基、芴基、和茚满基各自任选地被所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，在一些实施方案，包括被独立地选自D、F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、OH、SH、NH2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(＝O)0-2R11、-C(＝O)R11、-S(＝O)1-2OR4a、 -OS(＝O)1-2R4a、-C(＝O)OR4a、-OC(＝O)R4a、-C(＝O)NR12aR12b、-S(＝O)1- 2NR12aR12b、-O-R13-C(＝O)OR4a、 -O-R13-S(＝O)1-2OR4a、-N(R12a)-R13-C(＝O)OR4a、-C(＝O)N(R12a)-R13-OH、-C(＝O)N(R12a)-R13-NH2、 -C(＝O)N(R12a)-R13-C(＝O)OR4a、-C(＝O)N(R12a)-R13-S(＝O)1-2OR4a、-C(＝O)N(R12a)-S(＝O)1-2R11、 -N(R12a)C(＝O)NR12aR12b、-N(R12a)S(＝O)1-2NR12aR12b、-N(R12a)C(＝O)N(R12a)-S(＝O)1-2R11、 -OC(＝O)N(R12a)-S(＝O)1-2R11等的基团取代，其中R4a、R11、R12a、R12b、和R13具有本发明所述定义。
本发明使用的术语“亚芳基”表示从芳基基团中去掉两个氢原子所得到的的二价芳基基团，其中芳基基团具有本发明所述定义。
本发明使用的术语“杂芳基”，除非另有说明，是指一价单环或多环芳香基团，其中所述至少一个(在某些实施方案，1、2、3或4个)环原子是独立地选自所述环中的O、S(O)0-2和N的杂原子。所述杂芳基基团是通过环体系中的任何原子，其化合价规则允许情况下，连接至分子其余部分。在一些实施方案，杂芳基基团的每个环可含有1或2个O原子、1或2个S原子、和/或1至4个N原子、或其组合，条件是每个环中杂原子的总数为4或更少，以及每个环含有至少1个碳原子。在一些实施方案，所述杂芳基具有 5-20、5-15、或5-10个环原子。当杂芳基被取代时，其可在任一环上进行取代。在某些实施方案，单环杂芳基基团包括但不限于，呋喃基，咪唑基，异噻唑基，异噁唑基，噁二唑基，噁唑基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，四唑基，三嗪基和三唑基。在某些实施方案，双环杂芳基基团包括，但不限于，苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并异噁唑基，苯并吡喃基，苯并噻二唑基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，苯并三唑基，苯并噁唑基，呋喃并吡啶基，咪唑并吡啶基，咪唑并噻唑基，吲嗪基，吲哚基，吲唑基，异苯并呋喃基，异苯并噻吩基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，萘啶基，噁唑并吡啶基，酞嗪基，蝶啶基，嘌呤基，吡啶并吡啶基，吡咯并吡啶基，喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶基。在某些实施方案，三环杂芳基基团包括，但不限于，吖啶基，苯并吲哚基，咔唑基，二苯并呋喃基，咟啶基，菲咯啉基，菲啶基和吩嗪基。在一些或任一实施方案，杂芳基是亚苯基、亚萘基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚哒嗪基、亚噻唑基、苯并噻唑基、苯并[d]异噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹啉基、1H-吲哚基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并[d]异噁唑基、喹唑啉基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并 [1,2-b]哒嗪基、或吡唑并[1,5-a]吡啶基；其各自任选地被1、2、3或4个本说明书通篇中所定义的基团取代，在一些实施方案，包括被独立地选自D、F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、OH、SH、NH2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 -S(＝O)0-2R11、-C(＝O)R11、-S(＝O)1-2OR4a、-OS(＝O)1-2R4a、-C(＝O)OR4a、-OC(＝O)R4a、-C(＝O)NR12aR12b、- S(＝O)1-2NR12aR12b、-O-R13-C(＝O)OR4a、-O-R13-S(＝O)1-2OR4a、-N(R12a)-R13-C(＝O)OR4a、-C(＝O)N(R12a)-R13-OH、 -C(＝O)N(R12a)-R13-NH2、-C(＝O)N(R12a)-R13-C(＝O)OR4a、-C(＝O)N(R12a)-R13-S(＝O)1-2OR4a、 -C(＝O)N(R12a)-S(＝O)1-2R11、-N(R12a)C(＝O)NR12aR12b、-N(R12a)S(＝O)1-2NR12aR12b、 -N(R12a)C(＝O)N(R12a)-S(＝O)1-2R11、-OC(＝O)N(R12a)-S(＝O)1-2R11等的基团取代，其中R4a、R11、R12a、R12b、和R13具有本发明所述定义。
本发明使用的术语“亚杂芳基”表示从杂芳基基团中去掉两个氢原子所得到的的二价杂芳基基团，其中杂芳基基团具有本发明所述定义。
术语“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C1-3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。
术语“氰基取代烷基”包括被一个或多个氰基所取代的C1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氰基取代的烷基是被一个或多个氰基基团所取代的C1-6“较低级的氰基烷基”，另一些实施例是，氰基取代的烷基是被一个或多个氰基基团所取代的C1-4“较低级的氰基烷基”，这样的实例包括，但并不限于， CNCH2-、CNCH2CH2-、CNCH2CH2CH2-、CNCH2CHCNCH2-等。
像本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系(如下所示)代表取代基可在任一环上任何可取代的位置取代。例如，式b代表A环或B环上任何可能被取代的位置均可被取代，如式 c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m、n、o、p、q等所示。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-C24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,J.Rautio et al.,Prodrugs:Design and Clinical Applications,NatureReview Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al.,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。
“代谢物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过与适当的碱反应得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-C4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
当所述溶剂为水时，可以使用术语“水合物”。在一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与一个水分子相结合，比如一水合物；在另外一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与多于一个的水分子相结合，比如二水合物，还有一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与少于一个的水分子相结合，比如半水合物。应注意，本发明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
本发明提供的螺桥环化合物对FXR具有很好的激动活性的化合物，可用于制备治疗由FXR介导的疾病，包括非酒精性脂肪性肝病，非酒精性脂肪肝炎，慢性肝内或肝外胆汁淤积病症，由慢性胆汁淤积病症或者急性肝内胆汁淤积病症导致的肝纤维化，慢性乙型肝炎，胆囊结石，肝癌，结肠癌，或者肠道炎性疾病的药物。
一方面，本发明提供了化合物，其包含式(I)所示化合物，或式(I)所示化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、或混合物：
其中，
A为C或N；
P为C(Ra)、N、N(Rb)、或O；
Q为C(Ra)、N、N(Rb)、或O；
M为C或N；
为单键或双键；
R1为H、F、Cl、Br、I、-CN、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基，其中所述R1独立任选地被1、2、3或4个R5取代；
R2为芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基，其中所述R2独立任选地被1、2、3或4个R6取代；
R3a和R3b各自独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、或卤代C3-6环烷基，或者R3a、R3b同与之连接的碳原子一起形成C3-6环烷基、C3-6环烯基、或3-6个原子组成的杂环基；其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、和3-6个原子组成的杂环基独立任选地被1、2、3或4个R7取代；
X为：
/>
其中X独立任选地被1、2、3或4个R8取代；
X1不存在，或X1为-N(R1a)-、O、S、-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)N(R1a)-、-S(＝O)N(R1a)-、或 -S(＝O)2N(R1a)-；
X2、X3和X4各自独立地为-O-、-S-、-NH-、-(CH2)m1-NH-(CH2)m2-、-(CH2)m1-O-(CH2)m2-、-(CH2)m1-S-(CH2)m2-、或-(CH2)m3-；
Y不存在，或Y为-N(R1a)-、-O-、-S-、-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)N(R1a)-、-S(＝O)N(R1a)-、-S(＝O)2N(R1a)-、 C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-8亚环烷基、C2-9亚杂环基、C6-10亚芳基、或C1-9亚杂芳基，其中Y独立任选地被1、2、3或4个R9取代；
Z为亚芳基、亚杂芳基、或亚杂环基，其中Z独立任选地被1、2、3或4个R10取代；
R4为杂芳基、-S(＝O)0-2R11、-C(＝O)R11、-S(＝O)1-2OR4a、-OS(＝O)1-2R4a、-C(＝O)OR4a、-OC(＝O)R4a、 -C(＝O)NR12aR12b、-S(＝O)1-2NR12aR12b、-O-R13-C(＝O)OR4a、-O-R13-S(＝O)1-2OR4a、-N(R12a)-R13-C(＝O)OR4a、 -C(＝O)N(R12a)-R13-OH、-C(＝O)N(R12a)-R13-NH2、-C(＝O)N(R12a)-R13-C(＝O)OR4a、 -C(＝O)N(R12a)-R13-S(＝O)1-2OR4a、-C(＝O)N(R12a)-S(＝O)1- 2R11、-N(R12a)C(＝O)NR12aR12b、 -N(R12a)S(＝O)1-2NR12aR12b、-N(R12a)C(＝O)N(R12a)-S(＝O)1- 2R11、或-OC(＝O)N(R12a)-S(＝O)1-2R11；
各R4a分别独立地为H、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、氰基取代的烷基、羟烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、或杂环基烷基；其中R4a独立任选地被1、2、3或4 个R4b取代；
各R11分别独立地为H、OH、NH2、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、氰基取代的烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、或杂环基烷基；其中R11独立任选地被1、2、3或4个R11a取代；
各R12a和R12b分别独立地为H、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、氰基取代的烷基、羟烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、或杂环基烷基；其中R12a和R12b分别独立任选地被1、2、3或4个R11b取代；
各R13分别独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、羟烷基、氰基取代的亚烷基、或卤代亚烷基；
各R4b、R11a和R11b分别独立地为H、-CN、-NO2、-OH、-NH2、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6羟烷基、或C1-6烷氧基；
各R1a和Rb分别独立地为H、烷基、烯基、炔基、氰基取代的烷基、羟烷基、或卤代烷基；
各Ra分别独立地为H、-CN、-NO2、-OH、-NH2、F、Cl、Br、I、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、氰基取代的烷基、羟烷基、烷氧基、或卤代烷氧基；
各R5、R6、R7、R8、R9和R10分别独立地为H、-CN、-NO2、-OH、-NH2、F、Cl、Br、I、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、氰基取代的烷基、羟烷基、烷氨基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、-S(＝O)0-2R14、 -C(＝O)R15、-OS(＝O)1-2R14a、-OC(＝O)R15a、-N(R16a)C(＝O)R16、-OC(＝O)NR17R17a、-NR17R17a、 -N(R16a)S(＝O)1-2R16、或-N(R16a)C(＝O)NR17R17a；
各R14、R14a、R15、R15a、和R16分别独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、或杂环基烷基；
各R16a、R17、和R17a和分别独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基取代的C1-6烷基、或卤代 C1-6烷基；
各m1分别独立地为0、1、2或3；
各m2分别独立地为0、1、2或3；和
各m3分别独立地为0、1、2或3。
在一些实施方案，其中，X为
其中X独立任选地被1、2、3或4个R8取代；
X1不存在，或X1为-N(R1a)-、-O-、-S-、-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)N(R1a)-、-S(＝O)N(R1a)-、或 -S(＝O)2N(R1a)-；
各R1a分别独立地为H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4羟烷基、或卤代C1-4烷基；和
a为0、1、2或3；
b为0、1、2或3；和
c为0、1、2或3。
在一些实施方案，其中，A、P、Q和M以及碳原子组成的环为：
其中，P1为N、或-C(Ra)-；
Q1为O、或-N(Rb)-；
Ra为H、-CN、-NO2、-OH、-NH2、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、或卤代C1-4烷氧基；和
Rb为H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4羟烷基、或卤代C1-4烷基。
在一些实施方案，其中，所述化合物具有式(II)-(IV)所示结构：
其中，c为0、1、2或3。
在一些实施方案，其中，Z为C6-10亚芳基、C1-9亚杂芳基、或C2-7亚杂环基，其中Z独立任选地被1、 2、3或4个R10取代。
在一些实施方案，其中，Z为亚苯基、亚萘基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚哒嗪基、亚噻唑基、苯并噻唑基、苯并[d]异噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、萘基、喹啉基、1H-吲哚基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并[d]异噁唑基、喹唑啉基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、或吡唑并[1,5-a]吡啶基，或Z为以下子结构式之一：
其中Z独立任选地被1、2、3或4个R10取代。
在一些实施方案，其中，所述化合物具有式(II1a)-(II1e)和(III1a)-(III1d)任一所示结构：
其中，
Z1为N、或C(R10)；
各Z2分别独立地为O、S、N(R10)、或-CHR10-；
各Z3分别独立地为N、或C(R10)；
Z4和Z5各自独立地为N、或C(R10)；
m为0、1、2或3；和
c为0、1、2或3。
在一些实施方案，其中，所述化合物具有式(IIa)-(IIe)和(IIIa)-(IIId)任一所示结构：
其中，
Z1为N、或C(R10)；
各Z2分别独立地为O、S、N(R10)、或-CHR10-；
各Z3分别独立地为N、或C(R10)；
Z4和Z5各自独立地为N、或C(R10)；和
m为0、1、2或3。
在一些实施方案，其中，R1为H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、 C1-9杂芳基、C3-8环烷基、或C3-7杂环基，其中所述R1独立任选地被1、2、3或4个R5取代。
在一些实施方案，其中，R1为苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、异丙基、或叔丁基，其中所述R1独立任选地被1、2、3或4个R5取代。
在一些实施方案，其中，R2为C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-8环烷基、或C3-7杂环基，其中所述R2独立任选地被1、2、3或4个R6取代。
在一些实施方案，其中，R2为苯基、或C1-9杂芳基，其中所述R2独立任选地被1、2、3或4个R6取代。
在另一些实施方案，其中，R2为：
其中所述R2独立任选地被1、2、3或4个R6取代。
在一些实施方案，其中，Y不存在，或Y为-N(R1a)-、-O-、-S-、-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)N(R1a)-、 -S(＝O)N(R1a)-、-S(＝O)2N(R1a)-、C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、或C2-4亚炔基，其中Y独立任选地被1、2、3 或4个R9取代；和
各R1a分别独立地H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4羟烷基、或卤代C1-4烷基。
在一些实施方案，其中，
R4为C1-9杂芳基、-S(＝O)0-2R11、-C(＝O)R11、-S(＝O)1-2OR4a、-OS(＝O)1-2R4a、-C(＝O)OR4a、-OC(＝O)R4a、 -C(＝O)NR12aR12b、-S(＝O)1-2NR12aR12b、-O-R13-C(＝O)OR4a、-O-R13-S(＝O)1-2OR4a、-N(R12a)-R13-C(＝O)OR4a、 -C(＝O)N(R12a)-R13-OH、-C(＝O)N(R12a)-R13-NH2、-C(＝O)N(R12a)-R13-C(＝O)OR4a、 -C(＝O)N(R12a)-R13-S(＝O)1-2OR4a、-C(＝O)N(R12a)-S(＝O)1-2R11、-N(R12a)C(＝O)NR12aR12b、 -N(R12a)S(＝O)1-2NR12aR12b、-N(R12a)C(＝O)N(R12a)-S(＝O)1-2R11、或-OC(＝O)N(R12a)-S(＝O)1-2R11。
在一些实施方案，其中，各R4a分别独立地为H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4羟烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-9杂芳基、C1-9杂芳基C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、C3-7杂环基、或C3-7杂环基C1-4烷基；其中R4a独立任选地被1、2、3或4 个R4b取代。
在一些实施方案，其中，各R11分别独立地为H、OH、NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代 C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-9杂芳基、C1-9杂芳基C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、C3-7杂环基、或C3-7杂环基 C1-4烷基；其中R11独立任选地被1、2、3或4个R11a取代。
在一些实施方案，其中，各R12a和R12b分别独立地为H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4羟烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-9杂芳基、C1-9杂芳基C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、C3-7杂环基、或C3-7杂环基C1-4烷基；其中R12a和R12b分别独立任选地被1、2、3或4个R11b取代。
在一些实施方案，其中，各R13分别独立地为C1-6亚烷基、C1-6亚烯基、C1-6亚炔基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6亚烷基、或卤代C1-6亚烷基。
在一些实施方案，其中，各R4b、R11a和R11b分别独立地为H、-CN、-NO2、-OH、-NH2、F、Cl、Br、 I、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、-CH2CH2CN、-CH2CH2OH、-CF3、或-CH2CF3。
在一些一些方案，其中，
R4为C1-9杂芳基、-S(＝O)0-2R11、-C(＝O)R11、-S(＝O)1-2OR4a、-OS(＝O)1-2R4a、-C(＝O)OR4a、-OC(＝O)R4a、 -C(＝O)NR12aR12b、-S(＝O)1-2NR12aR12b、-O-R13-C(＝O)OR4a、-O-R13-S(＝O)1-2OR4a、-N(R12a)-R13-C(＝O)OR4a、 -C(＝O)N(R12a)-R13-OH、-C(＝O)N(R12a)-R13-NH2、-C(＝O)N(R12a)-R13-C(＝O)OR4a、 -C(＝O)N(R12a)-R13-S(＝O)1-2OR4a、-C(＝O)N(R12a)-S(＝O)1-2R11、-N(R12a)C(＝O)NR12aR12b、 -N(R12a)S(＝O)1-2NR12aR12b、-N(R12a)C(＝O)N(R12a)-S(＝O)1-2R11、或-OC(＝O)N(R12a)-S(＝O)1-2R11；
各R4a分别独立地为H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4羟烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-9杂芳基、C1-9杂芳基C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、C3-7杂环基、或C3-7杂环基C1-4烷基；其中R4a独立任选地被1、2、3或4个R4b取代；
各R11分别独立地为H、OH、NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、 C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-9杂芳基、C1-9杂芳基 C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、C3-7杂环基、或C3-7杂环基C1-4烷基；其中R11独立任选地被1、2、3或4个R11a取代；
各R12a和R12b分别独立地为H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4羟烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-9杂芳基、C1-9杂芳基C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基 C1-4烷基、C3-7杂环基、或C3-7杂环基C1-4烷基；其中R12a和R12b分别独立任选地被1、2、3或4个 R11b取代；
各R13分别独立地为C1-6亚烷基、C1-6亚烯基、C1-6亚炔基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6亚烷基、或卤代 C1-6亚烷基；和
各R4b、R11a和R11b分别独立地为H、-CN、-NO2、-OH、-NH2、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、-CH2CH2CN、-CH2CH2OH、-CF3、或-CH2CF3。
在另一些实施方案，其中，
R4为呋喃基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、喹啉基、-S(＝O)0- 2R11、-C(＝O)R11、 -S(＝O)1-2OR4a、-OS(＝O)1-2R4a、-C(＝O)OR4a、-OC(＝O)R4a、-C(＝O)NR12aR12b、-S(＝O)1-2NR12aR12b、 -O-R13-C(＝O)OR4a、-O-R13-S(＝O)1-2OR4a、-N(R12a)-R13-C(＝O)OR4a、-C(＝O)N(R12a)-R13-OH、 -C(＝O)N(R12a)-R13-NH2、-C(＝O)N(R12a)-R13-C(＝O)OR4a、-C(＝O)N(R12a)-R13-S(＝O)1-2OR4a、 -C(＝O)N(R12a)-S(＝O)1-2R11、-N(R12a)C(＝O)NR12aR12b、-N(R12a)S(＝O)1-2NR12aR12b、 -N(R12a)C(＝O)N(R12a)-S(＝O)1-2R11、或-OC(＝O)N(R12a)-S(＝O)1-2R11。
在另一些实施方案，其中，各R4a分别独立地为H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、萘基、苄基、 C1-9杂芳基、或C1-9杂芳基C1-4烷基；其中R4a独立任选地被1、2、3或4个R4b取代。
在另一些实施方案，其中，各R11分别独立地为H、OH、NH2、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、萘基、苄基、C1-9杂芳基、或C1-9杂芳基C1-4烷基；其中R11独立任选地被1、2、3或4个R11a取代。
在另一些实施方案，其中，各R12a和R12b分别独立地为H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、萘基、苄基、C1-9杂芳基、或C1-9杂芳基C1-4烷基；其中R12a和R12b分别独立任选地被1、2、3或4个R11b取代。
在另一些实施方案，其中，各R13分别独立地为C1-4亚烷基、C1-4亚烯基、C1-4亚炔基、C1-4羟烷基、氰基取代的C1-4亚烷基、或卤代C1-4亚烷基。
在另一些实施方案，其中，各R4b、R11a和R11b分别独立地为H、-CN、-NO2、-OH、-NH2、F、Cl、 Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、-CH2CH2CN、-CH2CH2OH、-CF3、或-CH2CF3。
在一些实施方案，其中，
R4为呋喃基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、喹啉基、-S(＝O)0- 2R11、-C(＝O)R11、 -S(＝O)1-2OR4a、-OS(＝O)1-2R4a、-C(＝O)OR4a、-OC(＝O)R4a、-C(＝O)NR12aR12b、-S(＝O)1-2NR12aR12b、 -O-R13-C(＝O)OR4a、-O-R13-S(＝O)1-2OR4a、-N(R12a)-R13-C(＝O)OR4a、-C(＝O)N(R12a)-R13-OH、-C(＝O)N(R12a)-R13-NH2、-C(＝O)N(R12a)-R13-C(＝O)OR4a、-C(＝O)N(R12a)-R13-S(＝O)1-2OR4a、 -C(＝O)N(R12a)-S(＝O)1-2R11、-N(R12a)C(＝O)NR12aR12b、-N(R12a)S(＝O)1-2NR12aR12b、 -N(R12a)C(＝O)N(R12a)-S(＝O)1-2R11、或-OC(＝O)N(R12a)-S(＝O)1-2R11；
各R4a分别独立地为H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、萘基、苄基、C1-9杂芳基、或C1-9杂芳基C1-4烷基；其中R4a独立任选地被1、2、3或4个R4b取代；
各R11分别独立地为H、OH、NH2、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、萘基、苄基、C1-9杂芳基、或C1-9杂芳基C1-4烷基；其中R11独立任选地被1、2、3或4个R11a取代；
各R12a和R12b分别独立地为H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、萘基、苄基、C1-9杂芳基、或C1-9杂芳基C1-4烷基；其中R12a和R12b分别独立任选地被1、2、3或4个R11b取代；
各R13分别独立地为C1-4亚烷基、C1-4亚烯基、C1-4亚炔基、C1-4羟烷基、氰基取代的C1-4亚烷基、或卤代 C1-4亚烷基；和
各R4b、R11a和R11b分别独立地为H、-CN、-NO2、-OH、-NH2、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、-CH2CH2CN、-CH2CH2OH、-CF3、或-CH2CF3。
在一些实施方案，其中，R3a和R3b各自独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、甲基、乙基、丙基、丁基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧基、或卤代C1-4烷氧基，或者R3a、R3b同与之连接的碳原子一起形成C3-6环烷基、C3-6环烯基、或3-6个原子组成的杂环基；其中所述C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基、 C3-6环烯基、和3-6个原子组成的杂环基独立任选地被1、2、3或4个R7取代。
在一些实施方案，其中，
各R5、R6、R7、R8、R9和R10分别独立地为H、-CN、-NO2、-OH、-NH2、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、卤代 C1-6烷氧基、-S(＝O)0-2R14、-C(＝O)R15、-OS(＝O)1-2R14a、-OC(＝O)R15a、-N(R16a)C(＝O)R16、-OC(＝O)NR17R17a、 -NR17R17a、-N(R16a)S(＝O)1-2R16、或-N(R16a)C(＝O)NR17R17a。
在一些实施方案，其中，各R14、R14a、R15、R15a、和R16分别独立地为H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-9杂芳基、C1-9杂芳基C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、C3-7杂环基、或C3-7杂环基C1-4烷基。
在一些实施方案，其中，各R16a、R17、和R17a和分别独立地为H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基取代的C1-4烷基、或卤代C1-4烷基。
在另一一些实施方案，其中，
各R5、R6、R7、R8、R9和R10分别独立地为H、-CN、-NO2、-OH、-NH2、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-CH2CN、-CH2OH、-CH2CH2CN、-CH2CH2OH、-CF3、-CH2CF3、 -OCF3、或-OCH2CF3。
在一些实施方案，其中，
各R5、R6、R7、R8、R9和R10分别独立地为H、-CN、-NO2、-OH、-NH2、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、卤代 C1-6烷氧基、-S(＝O)0-2R14、-C(＝O)R15、-OS(＝O)1-2R14a、-OC(＝O)R15a、-N(R16a)C(＝O)R16、-OC(＝O)NR17R17a、 -NR17R17a、-N(R16a)S(＝O)1-2R16、或-N(R16a)C(＝O)NR17R17a；
各R14、R14a、R15、R15a、和R16分别独立地为H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-9杂芳基、C1-9杂芳基C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、C3-7杂环基、或C3-7杂环基C1-4烷基；和
各R16a、R17、和R17a和分别独立地为H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基取代的C1-4烷基、或卤代 C1-4烷基。
在一些实施方案，其中，
各R5、R6、R7、R8、R9和R10分别独立地为H、-CN、-NO2、-OH、-NH2、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-CH2CN、-CH2OH、-CH2CH2CN、-CH2CH2OH、-CF3、-CH2CF3、 -OCF3、或-OCH2CF3。
在一些实施方案，本发明所述化合物为具有以下结构之一的化合物：
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或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、或混合物。
另一方面，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含本发明所述的化合物，以及药学上可以接受的辅料、稀释剂或载体。
在一些实施方案，本发明所述的药物组合物进一步包含附加治疗剂。
在一些实施方案，本发明所述组合物中，其中所述附加治疗剂是用于治疗血脂异常、胆汁淤积、雌激素诱导的胆汁淤积、药物诱导的胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性家族性胆汁淤积(PFIC)、酒精导致的肝硬化、囊性纤维化、胆石病、肝纤维化、动脉粥样硬化症或糖尿病，特别是II型糖尿病的药物。
另一方面，本发明提供了使用本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物在制备用于预防或治疗哺乳动物由FXR介导的疾病的药物中的用途。
在一些实施方案，所述FXR介导的疾病包括非酒精性脂肪性肝病，非酒精性脂肪肝炎，慢性肝内或肝外胆汁淤积病症，由慢性胆汁淤积病症或者急性肝内胆汁淤积病症导致的肝纤维化，慢性乙型肝炎，胆囊结石，肝癌，结肠癌，或者肠道炎性疾病。
在一些实施方案，本发明化合物或其药物组合物可与另外的治疗剂组合施用。
在一些实施方案，本发明所述用途包括对哺乳动物施用足以实现所述治疗或预防的量的本发明所述化合物或药物组合物。
药物组合物、制剂和用途
当用作药物时，本发明化合物通常以药物组合物形式施用。所述组合物可以以制药技术中熟知的方式制备并且包含至少一个根据式I、II、III、IV、IIa-IIc、IIIa-IIIc、II1a-II1c、或III1a-III1c的本发明所述化合物。通常，本发明化合物以药物有效量施用。实际施用的本发明化合物的量通常将由医师根据相关情形决定，所述情形包括待治疗病症、所选的施用途径、所施用的本发明的实际化合物、个别患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度等。
本发明提供了包含本发明化合物和可药用载体的药用组合物。所述药用组合物可以制成适合于特定给药途径的制剂，例如口服给药、胃肠外给药和直肠给药等。另外，本发明的药用组合物可以制成固体形式 (包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬液剂或乳剂)。药用组合物可以进行常规制药操作例如灭菌和/或可以含有常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
作为用于口服给药的液体组合物，可使用含有惰性稀释剂如水或液体石蜡的药学上可接受的溶液、悬浮液、乳液、糖浆剂和酏剂。所述这些组合物还可包含稀释剂以外的物质，在一些实施方案，包含润湿剂、甜味剂或调味剂制品。
用于肠胃外给药的组合物可以是乳剂或无菌溶液。在某些实施方案，可使用丙二醇、聚乙二醇、植物油、特别是橄榄油或可注射的有机酯作为溶剂或载体，在一些实施方案，使用油酸乙酯作为溶剂或载体。所述这些组合物还可包含佐剂，特别是润湿剂，等渗剂，乳化剂，分散剂和稳定剂。可以几种方式进行灭菌，在某些实施方案，使用细菌学过滤器，通过辐射或通过加热进行灭菌。它们也可以无菌固体组合物的形式进行制备，其可在使用时溶于无菌水或任何其他可注射的无菌介质中。
用于直肠给药的组合物为栓剂或直肠胶囊，其除了活性成分之外还含有辅料如可可脂、半合成甘油酯或聚乙二醇。
在某些实施方案，本发明提供的组合物是药物组合物或单一单位剂型。本发明提供的药物组合物和单一单位剂型包含预防或治疗有效量的一种或多种预防剂或治疗剂(例如，本发明提供的化合物或其他预防剂或治疗剂)以及典型的一种或多种药学上可接受的载体或辅料。在具体实施方案和本发明中，术语“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的监管机构批准，或者在美国药典或其他公认的药典中列出的用于动物、特别是用于人类的药物。术语“载体”包括与治疗剂一同施用的稀释剂、佐剂(例如，弗氏佐剂(完全和不完全))、辅料或媒介物。此类药物载体可以是无菌液体，如水和油类，包括石油、动物油、植物油或合成来源的那些，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当静脉内施用药物组合物时，水可用作载体。盐水溶液和葡萄糖水溶液以及甘油溶液也可用作液体载体，特别是用于注射溶液。合适的药物载体的实例记载在Remington:The Science and Practice ofPharmacy；医药出版社(Pharmaceutical Press)；22版(2012 年9月15日)中。
典型的药物组合物和剂型包含一种或多种辅料。合适的辅料对药学领域的技术人员而言是熟知的，在某些实施方案，合适的辅料包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。特定的辅料是否适合掺入药物组合物或剂型，取决于本领域众所周知的各种因素，包括但不限于将所述剂型施用于受试者的方式以及所述剂型中的特定活性成分。若需要，所述组合物或单一单位剂型还可含有少量润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。
用于口服给药的适当的组合物包含有效量的本发明化合物，它可以为下列形式：片剂、锭剂、水性或油性混悬液、散剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊或糖浆或酏剂。口服使用的组合物可以根据药用组合物生产领域中已知的任何方法制备，此类组合物可以含有一或多种选自下列的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，从而提供药学上美观和可口的制剂。片剂可以包含活性成分以及与之组合的用于生产片剂的无毒的、可药用的辅料。这些辅料包括：例如，惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或者根据已知技术包衣以延迟其在胃肠道内的崩解和吸收，从而在较长时间内提供持续作用。例如，可以采用延时材料，例如可以采用单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
对于约50-70kg的个体而言，本发明的药用组合物或组合产品可以为约1-1000mg的活性成分的单位剂量，或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg的活性成分。化合物、药用组合物或其组合产品的治疗有效量取决于个体的种属、体重、年龄和个体健康情况、待治疗的病症或疾病或其严重程度。医师、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗疾病或病症或者抑制其进展所必需的各个活性成分的有效量。
上述剂量特性可以通过体外和体内试验采用合适的哺乳动物进行论证，所述哺乳动物例如小鼠、大鼠、犬、猴或离体器官、组织及其制品。本发明化合物在体外可以以溶液的形式应用，例如水溶液；在体内以例如混悬液或水溶液的形式在肠内、胃肠外(最好是静脉内)应用。体外剂量范围在约10-3摩尔浓度至10-9 摩尔浓度之间。体内治疗有效量取决于给药途径，在约0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg的范围内。
本发明化合物可以与一或多种其它治疗成分同时给药，或者在其之前或之后给药。本发明化合物可以与另一种成分通过相同或不同给药途径分别给药，或者两者在同一药用组合物中一起给药。
在一个实施方案，所述其他治疗成分是用于治疗血脂异常、胆汁淤积、雌激素诱导的胆汁淤积、药物诱导的胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性家族性胆汁淤积(PFIC)、酒精导致的肝硬化、囊性纤维化、胆石病、肝纤维化、动脉粥样硬化症或糖尿病，特别是II型糖尿病的药物。
另一方面，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于医学。在具体实施方案中，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗哺乳动物由 FXR介导的疾病的药物中的用途。
本发明也涉及式I、II、III、IV、IIa-IIe、IIIa-IIId、II1a-II1e、或III1a-III1d化合物或含有所述化合物的药物组合物，用于治疗具有饮食脂肪和脂溶性饮食维生素摄取降低的胃肠道疾病，通过增加胆酸和磷脂的肠道水平可以治疗该疾病。
在一些实施方案，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备用于预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病，非酒精性脂肪肝炎，慢性肝内或肝外胆汁淤积病症，由慢性胆汁淤积病症或者急性肝内胆汁淤积病症导致的肝纤维化，慢性乙型肝炎，胆囊结石，肝癌，结肠癌，或者肠道炎性疾病。
在另一实施方案，本发明化合物可以用于有益地改变脂质特征，包括但不限于降低总胆固醇水平、降低LDL胆固醇水平、降低VLDL胆固醇水平、升高HDL胆固醇水平和/或降低甘油三酯水平。因此，本发明提供了治疗FXR介导的疾病的方法，所述疾病例如血脂异常和与血脂异常相关的疾病，该方法包括给予需要的患者治疗有效量的本发明化合物。
在另一实施方案，所述化合物或药用组合物用于治疗下列疾病：脂质和脂蛋白疾病，例如临床症状明显的高胆固醇血症、高甘油三酯血症和动脉粥样硬化症，通过FXR的下列有益作用可以改善上述疾病：升高HDL胆固醇、降低血清甘油三酯、使得肝脏胆固醇向胆酸的转化增加、提高VLDL和其它脂蛋白在肝脏中的清除率和代谢转化。
在另一个实施方案中，所述化合物和药用组合物可以用于制备药物，其中FXR靶向药物的降低脂质、抗胆汁淤积和抗纤维素化的组合作用可以用于治疗肝脏脂肪变性及相关综合征，例如非酒精性脂肪性肝炎 (″NASH″)，或者用于治疗与酒精导致的肝硬化或病毒性肝炎有关的胆汁淤积和纤维素化。
本发明也涉及式I、II、III、IV、IIa-IIe、IIIa-IIId、II1a-II1e、或III1a-III1d化合物或含有所述化合物的药物组合物，用于心血管疾病的预防和创伤后治疗，例如急性心肌梗塞、急性中风或作为慢性阻塞性动脉粥样硬化症终点出现的血栓形成。在几篇选出的论文中，评价了FXR和FXR激动剂对癌症和非恶性细胞扩散以及细胞凋亡的作用。从这些初步结果似乎可以看出，FXR激动剂可能也会影响癌细胞系(Niesor等，Curr.Pharm.Des.2001，7(4)，231-59)和血管平滑肌细胞(VSMCs)(Bishop-Bailey等，Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.2004，101(10)，3668-3673)中的细胞凋亡。
具体实施方式
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式I、II、III、IV、IIa-IIe、IIIa-IIId、II1a-II1e、或III1a-III1d所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。
1H NMR谱使用Bruker 400MHz或600MHz核磁共振谱仪记录。1H NMR谱以CDC13、DMSO-d6、 CD3OD或丙酮-d6为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doublet ofdoublets，双二重峰)、dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据的测定条件是：Agilent 6120四级杆HPLC-M(柱子型号：Zorbax SB-C18, 2.1x 30mm,3.5微米,6min,流速为0.6mL/min。流动相：5％-95％((含0.1％甲酸的CH3CN)在(含 0.1％甲酸的H2O)中的比例)，采用电喷雾电离(ESI)，在210nm/254nm下，用UV检测。
纯的化合物的使用Agilent 1260 pre-HPLC或Calesep pump 250 pre-HPLC(柱子型号：NOVASEP 50/80 mm DAC)，在210nm/254nm用UV检测。
下面简写词的使用贯穿本发明：
CD3OD 氘代甲醇
CDC13 氘代氯仿
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO-d6 氘代二甲基亚砜
DCM 二氯甲烷
g 克
h 小时
mL、ml 毫升
RT、rt、r.t. 室温
Boc 叔丁氧羰基
Cbz 苄氧羰基
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯
X-Phos 2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯
HATU 2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
HBTU O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯
BOP 苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐
PyBOP 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷
制备本发明公开化合物的典型合成步骤如下面的合成方案1、2和3所示。
合成方案1：
其中，E1选自卤素、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；E2选自卤素；R选自C1-6烷基；Pr1选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、对甲氧基苄基；A、P、Q、M、R1、R2、R3a、R3b、R11、R12a、X、Y、Z均具有本发明所述定义。
将中间体1-1和中间体1-2在碱(如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾或叔丁醇钠)存在下以及加热(30℃至120℃)条件下，通过亲核取代反应得到中间体1-3；所得中间体1-3在酸性条件(如三氟乙酸、氯化氢)下，或钯催化氢化，或与三甲基碘硅烷反应脱去保护基Pr1从而得到中间体1-4；将中间体1-4和中间体1-5在碱(如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸铯)存在下以及加热(60℃至120℃)条件下，通过亲核取代反应得中间体1-6；或者中间体1-4和中间体1-5通过钯催化的偶联反应得到中间体1-6；中间体1-6在碱性条件下经过水解反应得到式1-7所示的化合物；式1-7所示的化合物在缩合剂如HATU、HBTU、BOP、PyBOP等的作用下，与中间体1-8发生缩合反应得到式1-9所示的化合物。
合成方案2：
其中，E1选自卤素、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；E2选自卤素；R选自C1-6烷基；Pr1选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、对甲氧基苄基；A、P、Q、M、R1、R2、R3a、R3b、X、Y、Z均具有本发明所述定义。
将中间体2-1和中间体1-5在碱(如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸铯)存在下以及加热 (60℃至120℃)条件下，通过亲核取代反应得中间体2-2；或者中间体2-1和中间体1-5通过钯催化的偶联反应得到中间体2-2；中间体2-2在酸性条件(如三氟乙酸、氯化氢)下，或钯催化氢化，或与三甲基碘硅烷反应脱去保护基Pr1从而得到中间体2-3；将中间体2-3和中间体1-1在碱(如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾或叔丁醇钠)存在下以及加热(30℃至120℃)条件下，通过亲核取代反应得到中间体1-6；中间体1-6在碱性条件下经过水解反应得到式1-7所示的化合物；式1-7所示的化合物在缩合剂如HATU、HBTU、BOP、PyBOP等的作用下，与中间体1-8发生缩合反应得到式1-9所示的化合物。
实施例
实施例1
2-{(1R,5S)-3'-[(5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8- 基}-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸(1)的制备
步骤1)：(1R,5S)-3-亚甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1-1)的制备
将甲基三苯基溴化膦(4g，11.2mmol)溶于甲基叔丁基醚(15ml)中，然后在零度下加入叔丁醇钾 (1.24g，11.2mmol)，加入之后溶液颜色变成黄色，半小时加完，加完之后升至室温搅拌5h，然后再冷却至零度，滴加(1R,5S)-3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(2g，8.88mmol)的甲基叔丁基醚溶液，半小时滴完。升至室温过夜，LCMS监测反应完成，将反应液过滤，用石油醚萃取，有机相用硅胶拌样过柱(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到标题化合物为无色油状产物(1.8g，收率95％)。MS(m/z)： 223.75[M+1]。
步骤2)：(1R,5S)-3'-氧代-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-甲酸叔丁酯(1-2)的制备
将中间体1-1(1.8g，8.07mmol)、甲基叔丁基醚(30mL)和锌铜试剂(8.5g，65.9mmol)加入至三口瓶中，氮气保护，降温至零度，然后往反应液中滴加三氯乙酰氯(3.4mL，30.5mmol)的乙二醇二甲醚 (5mL)溶液，控制滴加速度保持反应液内温不超过十度，1小时滴加完成之后升温至室温搅拌过夜。降温至负十度，滴加水(13mL)淬灭，保持淬灭时内温不超过十度，三十分钟滴加完成之后再加入甲醇(13 mL)，锌粉(4g)和氯化铵(2.2g)，室温搅拌4小时，然后将反应液用硅藻土过滤，用二氯甲烷淋洗，滤液旋干之后用乙酸乙酯溶解，再用氯化钠水溶液洗涤两次，硫酸钠干燥，旋干，经柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到标题化合物为无色油状产物(1.8g，收率84％)。MS(m/z)：265.81[M+1]。
步骤3)：(1R,5S)-3'-羟基-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-甲酸叔丁酯(1-3)的制备
将中间体1-2(1.8g，6.79mmol)溶于甲醇(35mL)，冷却至0℃，然后分批加入硼氢化钠(0.5g， 13.5mmol)，加完之后自然升至室温，室温下搅拌1小时，将反应液旋干之后加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL x 2)，有机层经饱和食盐水洗涤(30mL x 2)，无水硫酸钠干燥，旋干后用石油醚打浆得到标题化合物为白色固体(1.5g，收率83％)。MS(m/z)：267.99[M+1]。
步骤4)：2,6-二氯苯甲醛肟(1-4)的制备
将2,6-二氯苯甲醛(5.0g,28.6mmol)溶于无水乙醇(45mL)中，室温下搅拌，依次加入NH2OH·HCl (2.3g,33.1mmol)，NaOH(1.3g，32.5mmol)和水(20mL)，室温反应过夜。反应液冷却至室温后，旋干溶剂，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，合并有机层，用饱和盐水(2×100mL) 洗，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，加入石油醚(100mL)，搅匀，过滤，烘干，得到标题化合物为白色固体(3.5g，收率64％)。
步骤5)：氯代2,6-二氯苯甲醛肟(1-5)的制备
将中间体1-4(4.7g，24.7mmol)溶于DMF(40mL)中，加入NCS(3.3g，24.7mmol)，室温搅拌反应1h。将反应液倒入水(100mL)中，用乙醚(2×150mL)萃取，合并有机层，有机层用饱和盐水(3 ×100mL)洗，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，得到标题化合物为黄色油状物(5.5g)，不纯化直接进行下一步反应。
步骤6)：5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-甲酸乙酯(1-6)的制备
将中间体1-5(4.8g，21.1mmol)溶于Et3N(40mL)，加入3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯(6.3g，40.6mmol)，再加入THF(20mL)，室温搅拌反应过夜。将反应液倒入水(150mL)中，用乙酸乙酯(2×150mL)萃取，有机层用饱和盐水(2×150ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，柱层析纯化(流动相：PE/EA ＝100/1)得到标题化合物为白色固体(4.2g，收率60％)。
步骤7)：[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑4-基]甲醇(1-7)的制备
0℃，氮气保护下于250ml双口瓶中，将四氢锂铝(750mg，19.8mmol)加入无水THF(40mL) 中，搅匀后滴加溶有中间体1-6(4.15g，12.7mmol)的无水THF溶液(40mL)，继续0℃反应2h。依次滴加水(0.8mL)、15％NaOH溶液(0.8mL)和水(2.4mL)，升至室温搅拌15分钟后，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，旋干溶剂后，经柱层析纯化(流动相：PE/EA＝10/1)得到标题化合物为白色固体(2.8g，收率78％)。
步骤8)：4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(1-8)的制备
将中间体1-7(180mg，0.63mmol)溶于DCM(5mL)，冰浴冷却，加入氯化亚砜(138μL，1.90mmol) 和DMF(3滴)，室温反应1小时。旋干，经柱层析纯化得到标题化合物为淡黄色油状物(173mg，收率 91％)。
步骤9)：3-氟-4-氨基苯甲酸甲酯(1-9)的制备
将3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(1.0g，5.0mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)和甲醇(5mL)中，加入10％Pd/C (150mg)，氢气氛围下室温反应16h。硅藻土过滤，旋干溶剂得到标题化合物为白色固体(830mg，收率：98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.69(m,1H),7.66(m,1H),6.76(m,1H),4.17(s,2H),3.88(s,3H)。
步骤10)：2-氨基-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(1-10)的制备
将中间体1-9(830mg,4.9mmol)和硫氰酸钾(1.9mg，19.6mmol)溶于乙酸中(10mL)，10℃下滴加溴(250μL，4.9mmol)的乙酸溶液(5mL)，30min加完，升至30℃反应48h。加入水(30mL) 稀释，用氨水调pH至8～9，过滤，用水洗涤，真空干燥得到标题化合物为黄色固体(530mg，收率48％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.16(m,1H),8.14(s,2H),7.56(m,1H),3.83(s,3H)。
步骤11)：2-氯-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(1-11)的制备
将无水氯化铜(474mg，3.53mmol)和亚硝酸叔丁酯(0.56ml，4.7mmol)加入到乙腈(10mL)中，室温下搅拌10分钟，分批加入中间体1-10(530mg，2.35mmol)，15分钟加完，继续反应16h。硅藻土过滤，滤液加入1N HCl(15mL)搅拌15分钟，分层，水层用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并有机层，饱和盐水(15mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝30/1)得到标题化合物为白色固体(350mg，收率60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.33(d,J＝1.6Hz,1H), 7.88(dd,J＝1.6Hz,9.2Hz,1H),3.99(s,3H)。
步骤12)：(1R,5S)-3'-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-甲酸叔丁酯(1-12)的制备
将中间体1-3(227mg，0.85mmol)溶于乙二醇二甲醚(5mL)，加入叔丁醇钾(168mg，1.5mmol)，室温搅拌20分钟，再加入中间体1-8(361mg，1.12mmol)，继续室温反应过夜。将溶剂旋干，加水(20 mL)，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(流动相：石油醚/ 乙酸乙酯＝10/1)得到标题化合物为无色浆状物(388mg，收率86％)。MS(m/z)：532.4[M+1]。
步骤13)：4-{[(1R,5S)-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-3-基氧基]甲基}-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(1-13)的制备
将中间体(1-12)(388mg，0.73mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌2 小时后，将反应液旋干，加入饱和碳酸氢钠(15mL)，用二氯甲烷(15mL×2)萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，旋干得到标题化合物为泡沫状固体(290mg，收率92％)。不纯化直接进行下一步反应。MS(m/z)： 432.2[M+1]。
步骤14)：2-{(1R,5S)-3'-[(5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-基}-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(1-14)的制备
将中间体1-13(100mg，0.24mmol)溶于DMF(2mL)，加入中间体1-11(61mg,0.24mmol)和三乙胺(68μL，0.49mmol)，于90℃加热反应2小时。待反应液冷却至室温，将其倒入水(15mL)中，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，有机层用饱和食盐水(15mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，经柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到标题化合物为淡黄色固体(90mg，收率72％)。MS(m/z)： 642.2[M+1]。
步骤15)：2-{(1R,5S)-3'-[(5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-基}-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸(1)的制备
将中间体1-14(90mg，0.14mmol)溶于四氢呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂一水合物(29mg，0.70mmol)，室温反应过夜。旋干，加水(5mL)，用1N HCl调pH至3左右，过滤，烘干，经甲基叔丁基醚和正己烷打浆得到标题化合物为白色固体(50mg，收率57％)。MS(m/z)： 628.3[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.15(s,1H),7.77(d,J＝11.2Hz,2H),7.45(m,2H),7.37(m,1H), 4.42(m,2H),4.16(m,2H),3.93(m,1H),2.51(m,1H),2.14-2.07(m,3H),1.96(m,3H),1.84(m,4H),1.70(m,1H),1.50(m,1H),1.14(m,2H),0.90(m,2H)。
实施例2
3-{(1R,5S)-3'-[(5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8- 基}-4-氟苯甲酸(2)的制备
步骤1)：3-{(1R,5S)-3'-[(5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-基}-4-氟苯甲酸甲酯(2-1)的制备
将中间体1-13(86mg，0.2mmol)、Pd2(dba)3(9.1mg，0.01mmol)、X-Phos(9.5mg，0.02mmol) 和碳酸铯(130mg，0.4mmol)溶于乙二醇二甲醚，加入3-溴-4-氟苯甲酸甲酯(93mg,0.4mmol)，氮气保护，于90℃反应过夜。待反应液冷至室温，经硅藻土过滤，旋干，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得到标题化合物为浆状物(35mg)。MS(m/z)：585.2[M+1]。
步骤2)：3-{(1R,5S)-3'-[(5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-基}-4-氟苯甲酸(2)的制备
将中间体2-1(35mg，0.06mmol)溶于四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂一水合物(12mg，0.30mmol)，室温反应。TLC显示反应完全后，将反应液旋干，加水(5mL)，用 1N HCl调pH至3左右，过滤，烘干得到标题化合物为白色固体(28mg，收率85％)。MS(m/z)：571.4 [M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.54(m,2H),7.45(m,2H),7.37(m,1H),7.05(m,1H),4.26(m,2H),4.15(m, 2H),3.89(m,1H),2.48(m,1H),2.15(m,1H),1.97(m,2H),1.86(m,4H),1.76(m,2H),1.66(m,1H),1.52(m,1H),1.44(m,1H),1.28(m,2H),1.14(m,2H)。
实施例3
4-{(1R,5S)-3'-[(5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8- 基}-3-氟苯甲酸(3)的制备
参考实施例2，用4-溴-3-氟苯甲酸甲酯代替3-溴-4氟苯甲酸甲酯制备得到4-{(1R,5S)-3'-[(5-环丙基 -3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-基}-3-氟苯甲酸。MS(m/z)： 571.4[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.75(m,1H),7.69(m,1H),7.43(m,2H),7.36(m,1H),6.76(m,1H), 4.41(m,2H),4.14(m,2H),3.89(m,1H),2.50(m,1H),2.14(m,1H),1.99(m,3H),1.84-1.77(m,5H),1.67(m,1H),1.53(m,1H),1.44(m,1H),1.28(m,2H),1.14(m,2H)。
实施例4
6-{(1R,5S)-3'-[(5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-基} 苯并[d]异噻唑-3-甲酸(4)的制备
参考实施例2，用6-溴苯并[d]异噻唑-3-甲酸乙酯代替3-溴-4氟苯甲酸甲酯制备得到6-{(1R,5S)-3'-[(5- 环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-基}苯并[d]异噻唑-3- 甲酸。MS(m/z)：610.3[M+1]。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.58(m,1H),7.41(m,2H),7.33(m,1H),6.92(m, 2H),4.23(m,2H),4.12(m,2H),3.87(m,1H),2.50(m,1H),2.12(m,1H),2.04-1.89(m,3H),1.82-1.67(m,5H),1.60(m,1H),1.48(m,1H),1.36(m,1H),1.26(m,2H),1.12(m,2H)。
实施例5
2-{(1R,5S)-3'-[(5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-基}-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸(5)的制备
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参考实施例1，用2-(三氟甲氧基)苯甲醛代替2,6-二氯苯甲醛制备得到2-{(1R,5S)-3'-[(5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-基}-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸。 MS(m/z)：644.3[M+1]。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝1.5Hz,1H),7.75(dd,J＝11.1,1.5Hz,1H), 7.62-7.47(m,2H),7.39(m,2H),4.40(m,2H),4.20(m,2H),3.90(m,1H),2.53(m,1H),2.14-2.02(m,2H),1.97(m,2H),1.89(m,2H),1.74(m,3H),1.59(m,1H),1.31-1.18(m,4H),1.11(m,2H)。
实施例6
6-{(1R,5S)-3'-[(5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-基}苯并[d]异噻唑-3-甲酸(6)的制备
参考实施例4，用2-(三氟甲氧基)苯甲醛代替2,6-二氯苯甲醛制备得到6-{(1R,5S)-3'-[(5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-基}苯并[d]异噻唑-3-甲酸。 MS(m/z)：626.3[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),7.50(m,2H),7.36(m,2H),6.87(m,2H), 4.16(m,4H),3.91-3.78(m,1H),2.51(m,1H),2.16-1.65(m,10H),1.27-1.18(m,4H),1.08(m,2H)。
实施例7
3-{(1R,5S)-3'-[(5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8- 基}-5-氟苯甲酸(7)的制备
参考实施例2，用4-溴-3-氟苯甲酸甲酯代替3-溴-4氟苯甲酸甲酯制备得到3-{(1R,5S)-3'-[(5-环丙基 -3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-基}-5-氟苯甲酸。MS(m/z): 571.4[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(t,J＝6.4Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(s,1H),7.07 (d,J＝8.8Hz,1H),6.59(d,J＝11.6Hz,1H),4.18-4.14(m,4H),3.89(m,1H),2.51(m,1H),2.14(m,1H),2.01-1.89(m,3H),1.81(m,5H),1.61(m,1H),1.43(m,2H),1.28(m,2H),1.13(m,2H)。
实施例8
5-{(1R,5S)-3'-[(5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-基} 吡嗪-2-甲酸(8)的制备
参考实施例1，用5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯代替2-氯-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯制备得到 5-{(1R,5S)-3'-[(5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-基} 吡嗪-2-甲酸。MS(m/z)：555.5[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),7.83(s,1H),7.45-7.39(m, 2H),7.35(m,1H),4.60(m,2H),4.12(m,2H),3.88(m,1H),2.50(m,1H),2.11(m,1H),1.97(m,2H),1.86-1.71(m,5H),1.44(m,1H),1.27(m,5H),1.12(m,2H)。
实施例9
2-{(1R,5S)-3'-[(5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-基} 嘧啶-5-甲酸(9)的制备
参考实施例1，用2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯代替2-氯-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯制备得到 2-{(1R,5S)-3'-[(5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-基} 嘧啶-5-甲酸。MS(m/z)：555.2[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(s,2H),7.45-7.39(m,2H),7.35(m,1H), 4.86-4.70(m,2H),4.13(m,2H),3.90(m,1H),2.51(m,1H),2.12(m,1H),2.04-1.87(m,3H),1.78(m,5H),1.69-1.61(m,1H),1.46(m,1H),1.33-1.20(m,3H),1.11(m,2H)。
实施例10
5-{(1R,5S)-3'-[(5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-基} 吡啶-2-甲酸(10)的制备
参考实施例2，用5-溴吡啶-2-羧酸甲酯代替3-溴-4-氟苯甲酸甲酯制备得到5-{(1R,5S)-3'-[(5-环丙基 -3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-基}吡啶-2-甲酸。MS(m/z)： 554.2[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(m,1H),7.40(m,4H),7.00(s,1H),4.27(m,2H),4.13(m,2H), 3.88(m,1H),2.50(m,1H),1.99(m,4H),1.56(m,2H),1.31-1.20(m,6H),1.13(m,4H)。
实施例11
5-{(1R,5S)-3'-[(5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-基} 烟酸(11)的制备
参考实施例2，用5-溴烟酸甲酯代替3-溴-4-氟苯甲酸甲酯制备得到5-{(1R,5S)-3'-[(5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-基}烟酸。MS(m/z)：554.2[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(m,1H),8.29(m,1H),7.72(m,1H),7.42(m,2H),7.35(m,1H),4.26(m,2H), 4.11(m,2H),3.86(m,1H),2.50(m,1H),2.11(m,1H),1.98(m,3H),1.86-1.70(m,5H),1.61(m,1H),1.49(m,1H),1.36(m,1H),1.25(m,2H),1.11(m,2H)。
实施例12
4-{(1R,5S)-3'-[(5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-基} 吡啶-2-甲酸(10)的制备
参考实施例2，用5-溴烟酸甲酯代替3-溴-4-氟苯甲酸甲酯制备得到4-{(1R,5S)-3'-[(5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-基}吡啶-2-甲酸。MS(m/z)：554.2 [M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝6.9Hz,1H),7.52(m,1H),7.43(m,3H),6.58(m,1H),4.51(m, 1H),4.31(m,1H),4.13(m,2H),3.88(m,1H),2.52(m,1H),2.10(m,1H),2.02(m,3H),1.90-1.76(m,3H),1.43(m,2H),1.29-1.22(m,5H),1.12(m,2H)。
实施例13
2-{(1R,5S)-3'-[(5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基]-3-氮杂螺[双环[3.3.1]壬烷-9,1'-环丁烷]-3- 基}-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸(13)的制备
步骤1)(1R,5S)-3-苄基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮的制备
将苄胺(2.14mL,19.6mmol)溶于叔丁醇(5mL)中，0℃下，依次加入多聚甲醛(1.18g,39.2mmol)、浓盐酸(1.8mL,21.6mmol)、环己酮(5.26mL,50.9mmol)，加完后加热至80℃下回流反应3小时。旋干溶剂，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，分层，水层用4M氢氧化钠水溶液调pH至10左右，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机层，有机层经饱和盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，旋干得黄色固体。所得固体用乙酸(15mL)溶解，95℃下，滴加到乙酸(12mL)、盐酸(0.76mL)、多聚甲醛(550 mg)的混合液中，30分钟加完，继续反应1小时。旋干溶剂，加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，分层，水层用4M氢氧化钠水溶液调pH至10左右，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机层，有机层经饱和盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)纯化得1.28g黄色油状物，即为(1R,5S)-3-苄基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮。收率：28％。MS(m/z)：230.2[M+H]。
步骤2)(1R,5S)-3-苄基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇的制备
将(1R,5S)-3-苄基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮(1.28g,5.5mmol)溶于甲醇(15mL)中，冰浴下分批加入硼氢化钠(0.42g,11.0mmol)，加完升至室温反应1小时。旋干溶剂，加入水(15mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得900mg 白色固体，即为(1R,5S)-3-苄基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇。
步骤3)(1R,5S)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇的制备
将(1R,5S)-3-苄基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(900mg,3.85mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入Pd/C (180mg)，氢气氛围下室温反应16小时。加硅藻土过滤，洗涤，旋干得640mg白色固体，即为(1R,5S)-3- 氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇，产物不需纯化直接下一步反应。
步骤4)(1R,5S)-9-羟基-3-氮杂双环[3.3.1]-3-甲酸叔丁酯的制备
将(1R,5S)-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(640mg,4.5mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入Boc酸酐 (1.24mL,5.4mmol)和三乙胺(0.94mL,6.75mmol)，室温下反应1小时。加入水(20mL)洗，分层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得480mg白色固体，即为 (1R,5S)-9-羟基-3-氮杂双环[3.3.1]-3-甲酸叔丁酯。收率：44％。MS(m/z)：242.2[M+H]。
步骤5)(1R,5S)-9-氧代-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯的制备
将(1R,5S)-9-羟基-3-氮杂双环[3.3.1]-3-甲酸叔丁酯(1.8g，7.46mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入戴斯-马丁氧化剂(3.5g，8.22mmol)。室温搅拌过夜。反应完全后，蒸干溶剂，加入硫代硫酸钠和石油醚搅拌后硅藻土过滤，滤饼用石油醚和乙酸乙酯的混合溶液(3:1)洗涤，有机相依次用硫代硫酸钠溶液洗涤和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用硫酸钠干燥，蒸干溶剂得(1R,5S)-9-氧代-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3- 甲酸叔丁酯1.6g，收率：89％。MS(m/z)：240.2[M+H]。
步骤6)2-{(1R,5S)-3'-[(5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基]-3-氮杂螺[双环[3.3.1]壬烷-9,1'-环丁烷]-3-基}-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备
参照实施例1，用(1R,5S)-9-氧代-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯代替(1R,5S)-3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯制备得到2-{(1R,5S)-3'-[(5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基]-3-氮杂螺 [双环[3.3.1]壬烷-9,1'-环丁烷]-3-基}-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸。MS(m/z)：642.5[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.78(d,J＝11.2Hz,1H),7.45(m,2H),7.38(m,1H),4.21(s,2H),3.90(m,2H),3.48(m, 3H),2.36-2.10(m,4H),1.74(m,2H),1.65(m,4H),1.38(m,1H),1.34-1.21(m,4H),1.16(m,2H)。
实施例14
6-{(1R,5S)-3'-[(5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基]-3-氮杂螺[双环[3.3.1]壬烷-9,1'-环丁烷]-3-基} 苯并[d]异噻唑-3-甲酸(14)的制备
参照实施例4，用(1R,5S)-9-氧代-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯代替(1R,5S)-3-氧代-8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯制备得到6-{(1R,5S)-3'-[(5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基]-3-氮杂螺 [双环[3.3.1]壬烷-9,1'-环丁烷]-3-基}苯并[d]异噻唑-3-甲酸。MS(m/z)：624.38[M+1]。
实施例15
2-{(1R,5S)-3'-[(5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基]-3-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-8,1'-环丁烷]-3- 基}-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸(15)的制备
(1)3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]-8-酮的制备。
步骤1)(1R,5S)-3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]-8-酮的制备
将苄胺(2.68g,25mmol)溶于叔丁醇(6mL)，10℃下加入多聚甲醛(1.5g,50mmol)、浓盐酸(2.37 mL,27.5mmol)和环戊酮(5.46g,65mmol)，80℃反应3小时。冷却，旋干，加丙酮(30mL)，过滤得 3.58g白色固体。于100mL单口瓶中加入乙酸(20mL)、浓盐酸(1.25mL,13.5mmol)和多聚甲醛，加热至95℃。将上述所得固体溶于乙酸(20mL)并滴加至上述反应液中，半小时加完，并继续反应1小时。冷却，旋除溶剂，加水(30mL)和二氯甲烷(30mL)，用氢氧化钠溶液调pH至10，分层，水层用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝25： 1)得无色油状液体2.21g，即为3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]-8-酮，收率：41％。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.38-7.26(m,5H),3.62(s,2H),3.00(m,2H),2.57(m,2H),2.18(m,2H),2.09(m,2H),1.88(m,2H)。
步骤2)(1R,5S)-3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]-8-醇的制备。
将(1R,5S)-3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]-8-酮(2.15g,10mmol)溶于甲醇(40mL)，冰浴冷却，分批加入硼氢化钠(570mg,15mmol)，升至室温反应2小时。旋干，加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得淡黄色固体2.0g，即为(1R,5S)-3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]-8-醇，不纯化直接进行下一步反应。
步骤3)(1R,5S)-8-羟基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯的制备。
将(1R,5S)-3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]-8-醇(2.0g,9.20mmol)溶于甲醇(30mL)，通入氢气，室温反应过夜。用硅藻土过滤，旋干，将所得物溶于二氯甲烷(30mL)，并加入三乙胺(2.55mL,18.4mmol)和 Boc酸酐(2.29mL,11.0mmol)，室温反应4小时。旋干，柱层析纯化得白色固体1.5g，即为8-羟基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯，收率：72％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.06(m,1H),3.71(m,1H),3.57(m, 1H),3.39(m,1H),3.31(m,1H),2.01(m,2H),1.74(m,3H),1.63-1.57(m,2H),1.48(s,9H)。
步骤4)(1R,5S)-8-氧代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯的制备
将(1R,5S)-8-羟基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(1.14g，5.00mmol)溶于二氯甲烷(50mL) 中，加入戴斯-马丁氧化剂(3.18g，7.50mmol)。室温搅拌过夜。反应完全后，蒸干溶剂，加入硫代硫酸钠和石油醚搅拌后硅藻土过滤，滤饼用石油醚和乙酸乙酯的混合溶液(3:1)洗涤，有机相依次用硫代硫酸钠溶液洗涤和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用硫酸钠干燥，蒸干溶剂得(1R,5S)-8-氧代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯0.96g，收率：85％。MS(m/z)：226.2[M+H]。
步骤5)2-{(1R,5S)-3'-[(5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基]-3-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-8,1'-环丁烷]-3-基}-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备
参照实施例1，用(1R,5S)-8-氧代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯代替(1R,5S)-3-氧代-8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯制备得到2-{(1R,5S)-3'-[(5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基]-3-氮杂螺 [双环[3.2.1]辛烷-8,1'-环丁烷]-3-基}-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸。MS(m/z)：628.45[M+1]。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.05(t,J＝2.0Hz,1H),7.66(m,1H),7.40(m,2H),7.33(m,1H),4.15(m,2H),3.88(m,1H),3.34(m,4H), 2.23(m,1H),2.11(m,1H),2.04-1.84(m,3H),1.84-1.69(m,4H),1.22(m,4H),1.10(m,2H)。
实施例16
6-{(1R,5S)-3'-[(5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基]-3-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-8,1'-环丁烷]-3-基} 苯并[d]异噻唑-3-甲酸(16)的制备
参照实施例4，用(1R,5S)-8-氧代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯代替(1R,5S)-3-氧代-8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯制备得到6-{(1R,5S)-3'-[(5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基]-3-氮杂螺 [双环[3.2.1]辛烷-8,1'-环丁烷]-3-基}苯并[d]异噻唑-3-甲酸。MS(m/z)：610.3[M+1]。
实施例17
2-{(1R,5S)-3'-[((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)氨基]-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8- 基}-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸(17)的制备
步骤1)(1R,5S)-3'-((甲磺酰基)氧基)-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-甲酸叔丁酯的制备
将(1R,5S)-3'-羟基-8-氮杂螺[叔丁基[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-甲酸叔丁酯(1.1g，4.12mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，氮气保护后，冷却至0℃，加入三乙胺(1.7mL,12.2mmol)，缓慢加入甲磺酰氯(0.38 mL，4.94mmol)。升至室温搅拌1小时。反应完全后，蒸干溶剂，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取，合并有机层，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得淡黄色油状物1.35g，收率：95％。 MS(m/z)：346.2[M+1]。
步骤2)(1R,5S)-3'-叠氮基-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-甲酸叔丁酯的制备
将(1R,5S)-3'-((甲磺酰基)氧基)-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-甲酸叔丁酯(1.35g,3.91mmol) 溶于二甲基甲酰胺(15mL)中，加入叠氮钠(0.76g，11.74mmol)，加热至100℃，搅拌3小时。反应完全后，冷却至室温，将反应液倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥，旋干得淡黄色油状物0.8g，收率：70％。MS(m/z)：293.2[M+1]。
步骤3)(1R,5S)-3'-氨基-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-甲酸叔丁酯的制备
将(1R,5S)-3'-叠氮基-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-甲酸叔丁酯(0.8g，2.74mmol)溶于甲醇 (10mL)中，加入10％钯碳(0.3g)，在氢气下室温搅拌1.5小时。反应完全后，硅藻土过滤，柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/50至1/20)得(1R,5S)-3'-氨基-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-甲酸叔丁酯 0.51g，收率：71％。MS(m/z)：267.0[M+1]。
步骤4)(1R,5S)-3'-(((苄氧基)羰基)氨基)-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-甲酸叔丁酯的制备
将(1R,5S)-3'-氨基-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-甲酸叔丁酯(0.5g，0.18mmol)溶于二氯甲烷(7mL)中，加入二异丙基乙胺(0.54mL，0.54mmol)，氮气保护后，冷却至0℃，滴加氯甲酸苄酯 (0.3mL，0.21mmol)，加完后升至室温反应2小时。旋干，经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得 (1R,5S)-3'-(((苄氧基)羰基)氨基)-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-甲酸叔丁酯0.65g，收率：98％。MS(m/z)：401.2[M+1]。
步骤5)(1R,5S)-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-3'-基氨基甲酸苄酯的制备
将(1R,5S)-3'-(((苄氧基)羰基)氨基)-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-甲酸叔丁酯(0.65g， 1.63mmol)溶于甲醇(7mL)中，加入2N氯化氢二氧六环溶液(7mL)。室温搅拌1小时，反应完全后蒸干溶剂得产物480mg，收率：99％。MS(m/z)：301.3[M+1]。
步骤6)2-{(1R,5S)-3'-(((苄氧基)羰基)氨基)-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-基}-4-氟苯并[d]噻唑-6- 甲酸甲酯的制备
将(1R,5S)-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-3'-基氨基甲酸苄酯(480mg，1.43mmol)溶于乙腈 (10mL)中，加入三乙胺(0.67mL,4.83mmol)和2-氯-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯(418mg，1.7mmol)。于80℃反应过夜，待反应液冷却，旋干，经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得产物0.8g，收率：98％。 MS(m/z)：510.3[M+1]。
步骤7)2-{(1R,5S)-3'-氨基-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-基}-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯的制备
将2-{(1R,5S)-3'-(((苄氧基)羰基)氨基)-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-基}-4-氟苯并[d]噻唑-6- 甲酸甲酯(0.4g，0.79mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三甲基碘硅烷(0.33mL，2.37mmol)，室温搅拌1小时后蒸干溶剂，加入水(10mL)和甲基叔丁基醚(10mL)。分液，水相用固体碳酸氢钠调碱，并用二氯甲烷(10mL x 3)萃取，合并有机层，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得产物250mg，收率：84.7％。MS(m/z)：376.2[M+1]。
步骤8)2-{(1R,5S)-3'-[((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)氨基]-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'- 环丁烷]-8-基}-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯的制备
将2-{(1R,5S)-3'-氨基-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-基}-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(250 mg，0.67mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入三乙胺(0.2mL,1.51mmol)和4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6- 二氯苯基)异噁唑(200mg，0.68mmol)。于80℃反应过夜，待反应液冷却至室温，旋干溶剂，经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得产物300mg，收率：70％。MS(m/z)：641.4[M+1]。
步骤9)2-{(1R,5S)-3'-[((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)氨基]-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'- 环丁烷]-8-基}-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备
将2-{(1R,5S)-3'-[((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)氨基]-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-基}-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(100mg，0.16mmol)溶于四氢呋喃(1.5mL)、甲醇(1.5mL) 和水(1mL)中，加入氢氧化钠(24mg，0.6mmol)。室温反应1小时，反应完全后蒸干有机溶剂，加水 (10mL)，用1N盐酸调pH至5左右，再用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机层，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，经厚制备板纯化得淡黄色固体60mg，收率：62％。MS(m/z)：627.43[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.65(m,1H),7.52-7.35(m,3H),4.48(s,1H),4.28(s,1H),3.69(m,2H), 3.40(m,1H),2.31(m,2H),1.89(m,8H),1.27(m,5H),1.12(m,2H)。
实施例18
2-{(1R,5S)-3'-[((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)(甲基)氨基]-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-基}-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸(18)的制备
步骤1)2-{(1R,5S)-3'-[((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)(甲基)氨基]-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷 -3,1'-环丁烷]-8-基}-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯的制备
将2-{(1R,5S)-3'-氨基-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,1'-环丁烷]-8-基}-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(200 mg，0.31mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入钠氢(15mg，0.38mmol)，室温搅拌20分钟后，滴加碘甲烷(0.02mL，0.34mmol)。反应完全后，加入水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得产物180mg，收率：88％。MS(m/z)：655.4[M+1]。
步骤2)2-{(1R,5S)-3'-[((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)(甲基)氨基]-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷 -3,1'-环丁烷]-8-基}-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备
将2-{(1R,5S)-3'-[((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)(甲基)氨基]-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷 -3,1'-环丁烷]-8-基}-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(100mg，0.15mmol)溶于四氢呋喃(1.5mL)、甲醇(1.5 mL)和水(1mL)中，加入氢氧化钠(24mg，0.6mmol)。室温反应1小时，反应完全后蒸干有机溶剂，加水(10mL)，用1N盐酸调pH至5左右，再用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机层，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，经厚制备板纯化得淡黄色固体55mg，收率：57％。MS(m/z)：641.44[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(m,1H),7.77(m,1H),7.51-7.35(m,3H),4.52(s,1H),4.30(d,J＝7.2Hz,1H), 3.45(m,2H),2.84(m,1H),2.19(m,2H),2.09(m,5H),1.80(m,3H),1.66(m,1H),1.55(m,1H),1.47(m,1H),1.37-1.21(m,5H),1.15(m,2H)。
生物试验
体外活性测试
AlphaScreen测试：采用珀金埃尔默仪器有限公司(Perkins-Elmer)的六聚组氨酸检测试剂盒 (hexahistidine detection kit)，检测化合物对人法尼醇受体蛋白(hFXR)结合其共激活因子(SRC1-2)的影响，方法如下：
1)制备混合物，包括人法尼醇受体蛋白hFXR(100nM,15μL/孔)、多肽bSRC1-2(50nM,15μL/孔)、 10×AlphaScreen缓冲液(15μL/孔)、去离子水(60μL/孔)，转入96孔板，105μL/孔；
2)上述实施例制备得到的化合物按照2倍倍比稀释12次，15μL/孔；
3)供体微珠、受体微珠一共30μL/孔；
4)室温避光孵育2h；
5)转384孔板，40μL/孔，3个复孔。瞬时离心1000rpm，1分钟，使液滴充分混合在孔底；
6)暗室里，仪器读板(均相发光免疫检测系统)，EC50由数据处理软件GraphPadPrism5处理得到。
结果如下表1所示：
表1 FXR激动活性测试结果
实施例号 EC50(nM)
实施例1 A
实施例2 A
实施例3 A
实施例4 A
实施例5 B
实施例6 B
实施例7 B
实施例8 A
实施例9 A
实施例10 A
实施例11 A
实施例12 B
实施例13 A
实施例14 A
实施例15 A
实施例16 A
实施例17 B
实施例18 B
注：nM为nmol/L，A代表EC50<100nM，B代表100nM<EC50<1000nM，C代表EC50>1000nM。
从上述结果中可以看出，本发明的多个化合物化合物对FXR激动的EC50达到100nM以下，显示出了非常好的FXR激动活性。
总之，本发明化合物对FXR具有很好的激动活性，具有优异的体内外药效、药代性质，具备较佳的临床应用前景。
本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，就如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指出通过引用并入。尽管已根据各种实施例/实施方案描述了所要求保护的主题，但本领域技术人员将认识到，可在不脱离本发明精神的情况下进行各种修改/修饰、替换、删减和改变/变化。因此，所要求保护的主题的范围旨在仅由所附权利要求的范围限定，包括其等同物。

Claims (8)

1.化合物，其包含式(I)、式(IV)所示化合物，或式(I)、式(IV)所示化合物的药学上可接受的盐：
其中，
A为C；
P为N；
Q为O；
M为C；
为单键或双键；
R1为环丙基；
R2为：
R3a和R3b为H；
X为：
其中X独立任选地被1、2、3或4个R8取代；
X1为-N(R1a)-或O；
X2、X3为-(CH2)-；
X4为-(CH2)m3-；
Y不存在；
Z为亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、苯并噻唑基、或苯并[d]异噻唑基，其中Z独立任选地被1个R10取代；
R4为-C(＝O)OR4a；
R4a为H；
R1a为H；
R8和R10分别独立地为H、或F；
各m3分别独立地为1或2；
c为1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有式(II)-(IV)任一所示结构：
其中，c为1或2。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有式(IIa)-(IId)和(IIIa)-(IIIc)任一所示结构：
其中，
Z1为N、或C(R10)；
Z2为S；
Z3为N；
Z4和Z5各自独立地为N、或C(R10)；和
m为0、1、2或3。
4.一种化合物，其为具有以下结构之一的化合物：
或其药学上可接受的盐。
5.药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-4中任一项所述的化合物，以及药学上可以接受的辅料。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其进一步包含附加治疗剂。
7.使用根据权利要求1-4任一项所述的化合物或权利要求5-6任一项所述的药物组合物在制备用于预防或治疗哺乳动物由FXR介导的疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其中，所述FXR介导的疾病包括非酒精性脂肪性肝病，非酒精性脂肪肝炎，慢性肝内或肝外胆汁淤积病症，由慢性胆汁淤积病症或者急性肝内胆汁淤积病症导致的肝纤维化，慢性乙型肝炎，胆囊结石，肝癌，结肠癌，或者肠道炎性疾病。
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