CN111902401B - 受体抑制剂、包含其的药物组合物及其用途 - Google Patents

受体抑制剂、包含其的药物组合物及其用途 Download PDF

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Abstract

Description

受体抑制剂、包含其的药物组合物及其用途
发明领域
本发明涉及血管紧张素II 2型(AT2)受体抑制剂、包含其的药物组合物及其用于预防或治疗AT2受体介导的病症或与其相关的症状的用途。
发明背景
已知有两种血管紧张素II(A-II)受体亚型，即AT1和AT2亚型。在大鼠脑中，A-II受体主要是AT2亚型。AT2特异性抑制剂在治疗各种脑血管、认知和中枢神经系统(CNS)疾病中是有价值的。此外，在神经元肿瘤细胞和转化的人神经细胞中发现AT2受体。
AT2受体还涉及神经元组织的分化和再生以及骨质的维持。
有研究将AT2受体拮抗与疼痛、特别是炎症性疼痛和神经病变性疼痛的治疗相关联，所述疼痛是难以治疗或减轻的两种类型的疼痛。神经传导速度受损也与神经损伤相关且已牵涉于外周神经病变、腕管综合征、尺骨神经病变、吉兰-巴雷综合征、面肩胛肱骨肌肉萎缩和椎间盘突出中。神经传导速度受损可导致反射反应削弱和外周感觉改变，如感觉异常以及在一些情况下疼痛。已经表明AT2受体抑制剂能够恢复神经传导速度。
细胞增殖和血管生成是正常组织中的重要生物功能。然而，细胞增殖和血管生成不受控制可导致肿瘤和其它增生性病症。已经表明AT2受体抑制剂具有抗增生活性。
骨质疏松是年长群体中的一个显著问题，尤其是在绝经后女性中。用于骨质疏松的当前疗法依赖钙补充。然而，对骨形成和骨再吸收的控制是复杂的。已经表明AT2受体抑制剂能够增加骨质。
AT2受体还具有调节神经元外生长以及AT2受体抑制剂对降低神经元外生长的相关影响的作用，表明AT2受体抑制剂可以作为特征在于神经再生异常的疾病的适合治疗剂。
AT2受体还存在于哺乳动物的雌性生殖器官中，包括子宫和卵巢。已经报道了血管紧张素II在导致排卵的过程中的作用。
发明概述
本发明提供用作AT2受体抑制剂的化合物，其具有对AT2受体的优异的抑制活性、更好的物理化学性质(例如溶解度、物理和/或化学稳定性)、改善的药物代谢动力学性质(例如改善的生物利用度、合适的半衰期和作用持续时间)、改善的安全性(较低的毒性和/或较少的副作用，较宽的治疗窗)等更优异的性质。更特别地，相对于AT1受体，本发明的化合物对AT2受体具有选择性抑制活性。
本发明的一个方面提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I)的结构：
Figure GPA0000292597270000021
其中：
R1a、R1b、X1、R2a、R2b和X2具有在以下含义(1)、(2)、(3)或(4)中描述的定义：
(1)R1a、R1b和X1一起表示：
(i)
Figure GPA0000292597270000022
或者
(ii)
Figure GPA0000292597270000023
其中：
环
Figure GPA0000292597270000031
为饱和或部分不饱和的C3-10环烃基或者饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；
X为C、CR10或N；
R1c选自饱和或部分不饱和的C3-10环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、C6-10芳基和5-14元杂芳基、-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-10环烃基、-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；-C1-6亚烷基-C6-10芳基以及-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)；
X2为CR10或N；
R2a选自：C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基中的任一CH2任选地被O或S代替；饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；C6-10芳基；5-14元杂芳基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；-C1-6亚烷基-C6-10芳基；以及-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)；
R2b选自H、C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基中的任一CH2任选地被O或S代替；饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；C6-10芳基；5-14元杂芳基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；-C1-6亚烷基-C6-10芳基；以及-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)；
其中，任选地，当R2a和R2b各自独立地为所述C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基时，R2a上的可用环原子与R2b上的可用环原子通过Z基团连接，从而R2a和R2b与它们所连接的X2一起形成任选取代的包含3个或更多个环的饱和或部分不饱和稠环体系Q2；
或者
(2)R1a、R2a、R1b和R2b各自独立地选自：C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基中的任一CH2任选地被O或S代替；饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；C6-10芳基；5-14元杂芳基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；-C1-6亚烷基-C6-10芳基；以及-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)；
X1为CR10或N；
X2为CR15；
R15选自：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-OR11、-SR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11-OH、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yR11、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11S(＝O)zOR12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(＝O)R12、-NR11-C(＝O)OR12、-NR11-S(＝O)y-R12、-NR11-C(＝O)-NR11R12、-C1-6亚烷基-OR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-6亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)xR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11-S(＝O)yR12、-C1-6亚烷基-NR11-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yR11、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11R12和-O-C1-6亚烷基-NR11R12；
或者
(3)R1a选自：-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-10环烃基、-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的3-10元杂环基以及-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)；
R1b、R2a和R2b各自独立地选自：OH；C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基中的任一CH2任选地被O或S代替；饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；C6-10芳基；5-14元杂芳基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；-C1-6亚烷基-C6-10芳基；以及-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)；
X1为CR10、N、O或S；条件是：当X1为O或S时，R1b不存在；
X2为CR10或N；
或者
(4)X1和X2各自独立地为CR10或N；
R1a和R2a各自独立地选自：C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基中的任一CH2任选地被O或S代替；饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；C6-10芳基；5-14元杂芳基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；-C1-6亚烷基-C6-10芳基；以及-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)；
R1b和R2b各自独立地选自H、C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基中的任一CH2任选地被O或S代替；饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；C6-10芳基；5-14元杂芳基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；-C1-6亚烷基-C6-10芳基；以及-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)；
条件是：
R1a和R1b各自独立地为所述C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基，且R1a上的可用环原子与R1b上的可用环原子通过Y基团连接，从而R1a和R1b与它们所连接的X1一起形成任选取代的包含3个或更多个环的饱和或部分不饱和稠环体系Q1；和/或R2a和R2b各自独立地为所述C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基，且R2a上的可用环原子与R2b上的可用环原子通过Z基团连接，从而R2a和R2b与它们所连接的X2一起形成任选取代的包含3个或更多个环的饱和或部分不饱和稠环体系Q2；
其中，当R1a、R1b、X1、R2a、R2b和X2具有在所述含义(1)、(2)、(3)和(4)中的任一者中描述的定义时：
Y和Z各自独立地选自：单键；NR10；C1-3亚烷基，其中的1或2个CH2任选地被独立地选自O、S或NR10的基团代替；以及C2-3亚烯基，其中形成C＝C双键的任一CH任选地被N代替；并且其中所述C1-3亚烷基和C2-3亚烯基各自任选地被1、2、3或更多个选自卤素、OH、-NR11R12、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、环氧和氧代的基团取代；
X3和X4各自独立地选自：C(＝O)；S(＝O)y；以及-O-C(＝O)-、-S-C(＝O)-、-O-S(＝O)y-、-NR10-C(＝O)-和-NR10-S(＝O)y-，其中O、S、NR10与X1或X2连接；优选地，X3和X4各自独立地选自C(＝O)、或者所述-O-C(＝O)-或-NR10-C(＝O)-；
R3、R4和R10各自独立地选自：H、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-OR11、-SR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11-OH、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yR11、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11S(＝O)zOR12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(＝O)R12、-NR11-C(＝O)OR12、-NR11-S(＝O)y-R12、-NR11-C(＝O)-NR11R12、-C1-6亚烷基-OR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-6亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)xR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11-S(＝O)yR12、-C1-6亚烷基-NR11-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yR11、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11R12和-O-C1-6亚烷基-NR11R12；
R11和R12在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基；
上述烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基在每次出现时各自任选地被1、2、3或更多个R13取代，其中所述R13在每次出现时独立地选自：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-OR11、-SR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yR11、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11S(＝O)zOR12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(＝O)R12、-NR11-C(＝O)OR12、-NR11-S(＝O)y-R12、-NR11-C(＝O)-NR11R12、-C1-6亚烷基-OR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-6亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)xR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11-S(＝O)yR12、-C1-6亚烷基-NR11-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yR11、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11R12和-O-C1-6亚烷基-NR11R12，并且其中关于取代基R13所述的烷基、亚烷基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基进一步任选地被1、2、3或更多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、OH、氧代、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基；并且其中所述杂环基、芳基或杂芳基作为取代基时通过环C原子，或者如果可能，通过环N原子，与分子的其余部分连接；
x每次出现时独立地为0、1或2；
y和z每次出现时各自独立地为1或2；并且
条件是：
在R1a、R1b、X1、R2a、R2b和X2具有在所述含义(4)中描述的定义的情况下，当R1a和R1b独立地为C1-8烷基时，Z不为-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；或者当R2a和R2b独立地为C1-8烷基时，Y不为-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-。
本发明的另一方面提供药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药以及一种或多种药学上可接受的载体，所述药物组合物优选为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂。
本发明的另一方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物在制备用作AT2受体抑制剂的药物中的用途。
本发明的另一方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物，其用作AT2受体抑制剂。
本发明的另一方面提供预防或治疗AT2受体介导的病症或与其相关的症状的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物。
本发明的另一方面提供调节女性患者中与AT2受体相关的生殖功能的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物。
发明详细描述
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如本文中所使用，术语“亚烷基”表示饱和二价烃基，优选表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。
如本文中所使用，术语“烷基”定义为线性或支化饱和脂肪族烃。在一些实施方案中，烷基具有1至12个碳原子，特别是1至8个(“C1-8烷基”)，例如1至6个碳原子(“C1-6烷基”)、1至4个碳原子(“C1-4烷基”)，更特别的具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C1-8烷基”指1至8个碳原子的线性或支化的基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基、3，3-二甲基-2-丁基、1-庚基、1-辛基等)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代(此时该基团被称作“卤代烷基”)(例如CH2F、CHF2、CF3、CCl3、C2F5、C2Cl5、CH2CF3、CH2Cl或-CH2CH2CF3等)。术语“C1-4烷基”指1至4个碳原子的线性或支化的脂肪族烃链(即甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。
如本文中所使用，术语“烯基”意指线性的或支化的单价烃基，其包含一个双键，且具有2-8个碳原子(“C2-8烯基”，例如“C2-6烯基”)。所述烯基为例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基、庚烯基和辛烯基。当本发明的化合物含有亚烯基时，所述化合物可以纯E(异侧(entgegen))形式、纯Z(同侧(zusammen))形式或其任意混合物形式存在。
如本文中所使用，术语“炔基”表示包含一个或多个三键的单价烃基，其优选具有2、3、4、5或6、7或8个碳原子，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基等。
如本文中所使用，术语“亚环烃基”、“环烃基”和“烃环”是指具有例如3-10个(适合地具有3-8个，更适合地具有3-6个，例如5-6或5-7个)环碳原子的饱和(即，“亚环烷基”和“环烷基”)或不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)单环或多环烃环，其包括但不限于(亚)环丙基(环)、(亚)环丁基(环)、(亚)环戊基(环)、(亚)环己基(环)、(亚)环庚基(环)、(亚)环辛基(环)、(亚)环壬基(环)、(亚)环己烯基(环)等。
如本文中所使用，术语“杂环基”、“亚杂环基”和“杂环”是指具有例如3-10个(适合地具有3-8个，更适合地具有3-6个；或者，适合地具有8-10个，更适合地具有9或10个)环原子、其中至少一个环原子是选自N、O和S的杂原子且其余环原子是C的饱和(即，杂环烷基)或部分不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)单环或双环基团。例如，“3-10元(亚)杂环(基)”是具有2-9个(如2、3、4、5、6、7、8或9个)环碳原子和独立地选自N、O和S的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子的饱和或部分不饱和单环或双环(亚)杂环(基)。单环亚杂环基和杂环(基)的实例包括但不限于：(亚)环氧乙烷基、(亚)氮丙啶基、(亚)氮杂环丁基(azetidinyl)、(亚)氧杂环丁基(oxetanyl)、(亚)四氢呋喃基、(亚)二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、(亚)吡咯烷基、(亚)吡咯烷酮基、(亚)咪唑烷基、(亚)吡唑烷基、(亚)吡咯啉基、(亚)四氢吡喃基、(亚)哌啶基、(亚)吗啉基、(亚)二噻烷基(dithianyl)、(亚)硫吗啉基、(亚)哌嗪基或(亚)三噻烷基(trithianyl)。双环的亚杂环基和杂环(基)包括螺环系统、稠合(例如，苯并稠合的)系统或桥连系统。苯并稠合的亚杂环基和杂环(基)是指与苯稠合的上文所述的单环亚杂环基和杂环(基)，例如具有3-6个(适合地具有4-6个，更适合的具有5-6个)环原子、其中1个、2个、3个或4个环原子是选自N、O和S的杂原子且其余环原子是C的饱和或部分不饱和的单环基团的苯并衍生物(即，“7-10元苯并稠合(亚)杂环(基)”)，包括例如(亚)2，3-二氢苯并呋喃基
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(亚)1，3-二氢异苯并呋喃基/>
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(亚)2，3-二氢苯并[c]噻吩基/>
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(亚)1，3-二氢苯并[c]噻吩基/>
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(亚)二氢吲哚基/>
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(亚)二氢异吲哚基/>
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(亚)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基/>
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(亚)苯并[d][1，3]二硫杂环戊烯基/>
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(亚)苯并[d][1，3]氧硫杂环戊烯基/>
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(亚)3H-苯并[c][1，2]氧硫杂环戊烯基/>
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(亚)3H-苯并[d][1，2]氧硫杂环戊烯基/>
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(亚)2，3-二氢苯并[d]噁唑基/>
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(亚)2，3-二氢苯并[d]噻唑基/>
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(亚)2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑基
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(亚)4H-色烯基
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(亚)2H-色烯基(2H-thiochromene，/>
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)、(亚)4H-苯并硫吡喃(4H-thiochromene，/>
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)、(亚)1，2，3，4，4a，8a-六氢喹啉基
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(亚)1，2，4a，8a-四氢喹啉基/>
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(亚)1，4，4a，8a-四氢喹啉基/>
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(亚)1，2，3，4，4a，8a-六氢喹喔啉基/>
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(亚)3，4，4a，8a-四氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基/>
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(亚)3，4，4a，8a-四氢-2H-苯并[e][1，3]噻嗪基/>
Figure GPA0000292597270000078
所述桥连系统包括例如8-氮杂螺[4.5]癸烷、3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷等。亚杂环基和杂环(基)可任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)适合的取代基取代。
如本文中所使用，术语“(亚)芳基”和“芳环”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合环多环芳族基团。例如，如本文中所使用，术语“C6-10(亚)芳基”和“C6-10芳环”意指含有6至10个碳原子的芳族基团，诸如(亚)苯基(苯环)或(亚)萘基(萘环)。(亚)芳基和芳环任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基(例如卤素、-OH、-CN、-NO2、C1-6烷基等)取代。
如本文中所使用，术语“(亚)杂芳基”和“杂芳环”指单环、双环或三环芳族环系，其具有5、6、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是1或2或3或4或5或6或9或10个碳原子，且其包含至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子是例如氧、氮或硫)，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，“(亚)杂芳基”或“杂芳环”选自(亚)噻吩基、(亚)呋喃基、(亚)吡咯基、(亚)噁唑基、(亚)噻唑基、(亚)咪唑基、(亚)吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基和5-吡唑基)、(亚)异噁唑基、(亚)异噻唑基、(亚)噁二唑基、(亚)三唑基、(亚)四唑基(例如1-四唑基或5-四唑基)、(亚)噻二唑基等，以及它们的苯并衍生物；或(亚)吡啶基、(亚)哒嗪基、(亚)嘧啶基、(亚)吡嗪基、(亚)三嗪基等，以及它们的苯并衍生物。
如本文中所使用，术语“芳烷基”优选表示芳基或杂芳基取代的烷基，其中所述芳基、杂芳基和烷基如本文中所定义。通常，所述芳基可具有6-14个碳原子，所述杂芳基可具有5-14个环原子，并且所述烷基可具有1-6个碳原子。示例性芳烷基包括但不限于苄基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基。
如本文中所使用，术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括F、Cl、Br或I。
如本文中所使用，术语“含氮杂环”指饱和或不饱和的单环或双环基团，其在环中具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个碳原子和至少一个氮原子，其还可任选地包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)选自N、O、C＝O、S、S＝O和S(＝O)2的环成员，其通过所述含氮杂环中的氮原子以及任一其余环原子与分子的其余部分连接，所述含氮杂环任选地为苯并稠合的，并且优选通过所述含氮杂环中的氮原子以及所稠合的苯环中的任一碳原子与分子的其余部分连接。
术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果取代基被描述为“任选地被取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。
如果取代基被描述为“独立地选自”一组，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘(2H)、氚(3H))；碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如36Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同位素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如35S)。某些同位素标记的本发明的化合物(例如掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究(例如分析)中。放射性同位素氚(即3H)及碳-14(即14C)因易于掺入且容易检测而特别可用于该目的。用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O及13N)进行取代可在正电子发射断层显像术(PET)研究中用于检验底物受体占据情况。被同位素标记的本发明的化合物可通过与描述于随附路线和/或实施例及制备中的那些类似的方法通过使用适当的被同位素标记的试剂代替之前采用的非标记的试剂来制备。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些，例如，D2O、丙酮-d6或DMSO-d6。
术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
本文中可使用实线
Figure GPA0000292597270000081
实楔形/>
Figure GPA0000292597270000082
或虚楔形/>
Figure GPA0000292597270000083
描绘本发明的化合物的碳-碳键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、N-氧化物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。
适合的酸加成盐由形成药学可接受盐的酸来形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐及昔萘酸盐(xinofoate)。
适合的碱加成盐由形成药学可接受盐的碱来形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐及锌盐。
适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
如本文中所使用，术语“酯”意指衍生自本申请中各个通式化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本发明的化合物)。本发明的化合物本身也可以是酯。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成N-氧化物；本领域技术人员会识别能够形成N-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成N-氧化物。用于制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备N-氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：T.L.Gilchrist，Comprehensive Organic Synthesis，vol.7，pp748-750；A.R.Katritzky和A.J.Boulton，Eds.，Academic Press；以及G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk，Advances in Heterocyclic Chemistry，vol.22，pp 390-392，A.R.Katritzky和A.J.Boulton，Eds.，Academic Press。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(Elsevier，1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。
术语“约”是指在所述数值的±10％范围内，优选±5％范围内，更优选±2％范围内。
具体实施方式
化合物
一般而言，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I)的结构：
Figure GPA0000292597270000091
其中：
R1a、R1b、X1、R2a、R2b和X2具有在以下含义(1)、(2)、(3)或(4)中描述的定义：
(1)R1a、R1b和X1一起表示：
(i)
Figure GPA0000292597270000092
或者
(ii)
Figure GPA0000292597270000093
其中：
环
Figure GPA0000292597270000101
为饱和或部分不饱和的C3-10环烃基或者饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；
X为C、CR10或N；
R1c选自饱和或部分不饱和的C3-10环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、C6-10芳基和5-14元杂芳基、-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-10环烃基、-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；-C1-6亚烷基-C6-10芳基以及-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)；
X2为CR10或N；
R2a选自：C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基中的任一CH2任选地被O或S代替；饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；C6-10芳基；5-14元杂芳基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；-C1-6亚烷基-C6-10芳基；以及-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)；
R2b选自H、C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基中的任一CH2任选地被O或S代替；饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；C6-10芳基；5-14元杂芳基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；-C1-6亚烷基-C6-10芳基；以及-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)；
其中，任选地，当R2a和R2b各自独立地为所述C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基时，R2a上的可用环原子与R2b上的可用环原子通过Z基团连接，从而R2a和R2b与它们所连接的X2一起形成任选取代的包含3个或更多个环的饱和或部分不饱和稠环体系Q2；
或者
(2)R1a、R2a、R1b和R2b各自独立地选自：C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基中的任一CH2任选地被O或S代替；饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；C6-10芳基；5-14元杂芳基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；-C1-6亚烷基-C6-10芳基；以及-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)；
X1为CR10或N；
X2为CR15；
R15选自：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-OR11、-SR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11-OH、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yR11、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11S(＝O)zOR12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(＝O)R12、-NR11-C(＝O)OR12、-NR11-S(＝O)y-R12、-NR11-C(＝O)-NR11R12、-C1-6亚烷基-OR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-6亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)xR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11-S(＝O)yR12、-C1-6亚烷基-NR11-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yR11、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11R12和-O-C1-6亚烷基-NR11R12；
或者
(3)R1a选自：-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-10环烃基、-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的3-10元杂环基以及-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)；
R1b、R2a和R2b各自独立地选自：OH；C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基中的任一CH2任选地被O或S代替；饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；C6-10芳基；5-14元杂芳基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；-C1-6亚烷基-C6-10芳基；以及-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)；
X1为CR10、N、O或S；条件是：当X1为O或S时，R1b不存在；
X2为CR10或N；
或者
(4)X1和X2各自独立地为CR10或N；
R1a和R2a各自独立地选自：C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基中的任一CH2任选地被O或S代替；饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；C6-10芳基；5-14元杂芳基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；-C1-6亚烷基-C6-10芳基；以及-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)；
R1b和R2b各自独立地选自H、C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基中的任一CH2任选地被O或S代替；饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；C6-10芳基；5-14元杂芳基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；-C1-6亚烷基-C6-10芳基；以及-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)；
条件是：
R1a和R1b各自独立地为所述C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基，且R1a上的可用环原子与R1b上的可用环原子通过Y基团连接，从而R1a和R1b与它们所连接的X1一起形成任选取代的包含3个或更多个环的饱和或部分不饱和稠环体系Q1；和/或R2a和R2b各自独立地为所述C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基，且R2a上的可用环原子与R2b上的可用环原子通过Z基团连接，从而R2a和R2b与它们所连接的X2一起形成任选取代的包含3个或更多个环的饱和或部分不饱和稠环体系Q2；
其中，当R1a、R1b、X1、R2a、R2b和X2具有在所述含义(1)、(2)、(3)和(4)中的任一者中描述的定义时：
Y和Z各自独立地选自：单键；NR10；C1-3亚烷基，其中的1或2个CH2任选地被独立地选自O、S或NR10的基团代替；以及C2-3亚烯基，其中形成C＝C双键的任一CH任选地被N代替；并且其中所述C1-3亚烷基和C2-3亚烯基各自任选地被1、2、3或更多个选自卤素、OH、-NR11R12、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、环氧和氧代的基团取代；
X3和X4各自独立地选自：C(＝O)；S(＝O)y；以及-O-C(＝O)-、-S-C(＝O)-、-O-S(＝O)y-、-NR10-C(＝O)-和-NR10-S(＝O)y-，其中O、S、NR10与X1或X2连接；优选地，X3和X4各自独立地选自C(＝O)、或者所述-O-C(＝O)-或-NR10-C(＝O)-；
R3、R4和R10各自独立地选自：H、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-OR11、-SR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11-OH、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yR11、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11S(＝O)zOR12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(＝O)R12、-NR11-C(＝O)OR12、-NR11-S(＝O)y-R12、-NR11-C(＝O)-NR11R12、-C1-6亚烷基-OR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-6亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)xR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11-S(＝O)yR12、-C1-6亚烷基-NR11-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yR11、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11R12和-O-C1-6亚烷基-NR11R12；
R11和R12在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基；
上述烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基在每次出现时各自任选地被1、2、3或更多个R13取代，其中所述R13在每次出现时独立地选自：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-OR11、-SR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yR11、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11S(＝O)zOR12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(＝O)R12、-NR11-C(＝O)OR12、-NR11-S(＝O)y-R12、-NR11-C(＝O)-NR11R12、-C1-6亚烷基-OR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-6亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)xR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11-S(＝O)yR12、-C1-6亚烷基-NR11-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yR11、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11R12和-O-C1-6亚烷基-NR11R12，并且其中关于取代基R13所述的烷基、亚烷基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基进一步任选地被1、2、3或更多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、OH、氧代、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基；并且其中所述杂环基、芳基或杂芳基作为取代基时通过环C原子，或者如果可能，通过环N原子，与分子的其余部分连接；
x每次出现时独立地为0、1或2；
y和z每次出现时各自独立地为1或2；并且
条件是：
在R1a、R1b、X1、R2a、R2b和X2具有在所述含义(4)中描述的定义的情况下，当R1a和R1b独立地为C1-8烷基时，Z不为-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；或者当R2a和R2b独立地为C1-8烷基时，Y不为-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-。
本发明化合物的实施方案的第一方面涉及如上文所述的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R1a、R1b、X1、R2a、R2b和X2具有在上文所述的含义(4)中描述的定义。
因此，本发明化合物的第一方面涉及具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
X1和X2各自独立地为CR10或N；
R1a和R2a各自独立地选自：C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基中的任一CH2任选地被O或S代替；饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；C6-10芳基；5-14元杂芳基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；-C1-6亚烷基-C6-10芳基；以及-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)；
R1b和R2b各自独立地选自H、C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基中的任一CH2任选地被O或S代替；饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；C6-10芳基；5-14元杂芳基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；-C1-6亚烷基-C6-10芳基；以及-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)；
条件是：
R1a和R1b各自独立地为所述C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基，且R1a上的可用环原子与R1b上的可用环原子通过Y基团连接，从而R1a和R1b与它们所连接的X1一起形成任选取代的包含3个或更多个环的饱和或部分不饱和稠环体系Q1；和/或R2a和R2b各自独立地为所述C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基，且R2a上的可用环原子与R2b上的可用环原子通过Z基团连接，从而R2a和R2b与它们所连接的X2一起形成任选取代的包含3个或更多个环的饱和或部分不饱和稠环体系Q2；
其中，
Y和Z各自独立地选自：单键；NR10；C1-3亚烷基，其中的1或2个CH2任选地被独立地选自O、S或NR10的基团代替；以及C2-3亚烯基，其中形成C＝C双键的任一CH任选地被N代替；并且其中所述C1-3亚烷基和C2-3亚烯基各自任选地被1、2、3或更多个选自卤素、OH、-NR11R12、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、环氧和氧代的基团取代；
X3和X4各自独立地选自：C(＝O)；S(＝O)y；以及-O-C(＝O)-、-S-C(＝O)-、-O-S(＝O)y-、-NR10-C(＝O)-和-NR10-S(＝O)y-，其中O、S、NR10与X1或X2连接；优选地，X3和X4各自独立地选自C(＝O)、或者所述-O-C(＝O)-或-NR10-C(＝O)-；
R3、R4和R10各自独立地选自：H、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-OR11、-SR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11-OH、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yR11、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11S(＝O)zOR12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(＝O)R12、-NR11-C(＝O)OR12、-NR11-S(＝O)y-R12、-NR11-C(＝O)-NR11R12、-C1-6亚烷基-OR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-6亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)xR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11-S(＝O)yR12、-C1-6亚烷基-NR11-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yR11、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11R12和-O-C1-6亚烷基-NR11R12；
R11和R12在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基；
上述烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基在每次出现时各自任选地被1、2、3或更多个R13取代，其中所述R13在每次出现时独立地选自：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-OR11、-SR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yR11、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11S(＝O)zOR12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(＝O)R12、-NR11-C(＝O)OR12、-NR11-S(＝O)y-R12、-NR11-C(＝O)-NR11R12、-C1-6亚烷基-OR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-6亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)xR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11-S(＝O)yR12、-C1-6亚烷基-NR11-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yR11、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11R12和-O-C1-6亚烷基-NR11R12，并且其中关于取代基R13所述的烷基、亚烷基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基进一步任选地被1、2、3或更多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、OH、氧代、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基；并且其中所述杂环基、芳基或杂芳基作为取代基时通过环C原子，或者如果可能，通过环N原子，与分子的其余部分连接；
x每次出现时独立地为0、1或2；
y和z每次出现时各自独立地为1或2；并且
条件是：
当R1a和R1b独立地为C1-8烷基时，Z不为-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；或者当R2a和R2b独立地为C1-8烷基时，Y不为-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-。
以下进一步地描述所述第一方面的化合物的实施方案。
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
X1和X2各自独立地为CR10或N；
R1a和R2a各自独立地选自：C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基中的任一CH2任选地被O或S代替；饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；C6-10芳基；5-14元杂芳基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；-C1-6亚烷基-C6-10芳基；以及-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)；
R1b和R2b各自独立地选自H、C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基中的任一CH2任选地被O或S代替；饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；C6-10芳基；5-14元杂芳基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；-C1-6亚烷基-C6-10芳基；以及-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)；
条件是：
R1a和R1b各自独立地为所述C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基，且R1a上的可用环原子与R1b上的可用环原子通过Y基团连接，从而R1a和R1b与它们所连接的X1一起形成任选取代的包含3个或更多个环的饱和或部分不饱和稠环体系；和/或R2a和R2b各自独立地为所述C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基，且R2a上的可用环原子与R2b上的可用环原子通过Z基团连接，从而R2a和R2b与它们所连接的X2一起形成任选取代的包含3个或更多个环的饱和或部分不饱和稠环体系；
Y和Z各自独立地选自：单键；NR10；C1-3亚烷基，其中的1或2个CH2任选地被独立地选自O、S或NR10的基团代替；以及C2-3亚烯基，其中形成C＝C双键的任一CH任选地被N代替；并且其中所述C1-3亚烷基和C2-3亚烯基各自任选地被1、2、3或更多个选自卤素、OH、-NR11R12、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、环氧和氧代的基团取代；
优选地，Y和Z各自独立地选自：NR10；C1-3亚烷基，所述C1-3亚烷基被1、2、3或更多个环氧或氧代基团取代；C1-3亚烷基，其中的1或2个CH2被独立地选自O、S或NR10的基团代替，并且其中所述C1-3亚烷基任选地被1、2、3或更多个选自卤素、OH、-NR11R12、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、环氧和氧代的基团取代；以及C2-3亚烯基，其中形成C＝C双键的任一CH任选地被N代替，并且其中所述C2-3亚烯基任选地被1、2、3或更多个选自卤素、OH、-NR11R12、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、环氧和氧代的基团取代；
X3和X4各自独立地选自：C(＝O)；S(＝O)y；以及-O-C(＝O)-、-S-C(＝O)-、-O-S(＝O)y-、-NR10-C(＝O)-和-NR10-S(＝O)y-，其中O、S、NR10与X1或X2连接；优选地，X3和X4各自独立地选自C(＝O)、或者所述-O-C(＝O)-或-NR10-C(＝O)-；
R3、R4和R10各自独立地选自：H、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-OR11、-SR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yR11、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11S(＝O)zOR12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(＝O)R12、-NR11-C(＝O)OR12、-NR11-S(＝O)y-R12、-NR11-C(＝O)-NR11R12、-C1-6亚烷基-OR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-6亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)xR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11-S(＝O)yR12、-C1-6亚烷基-NR11-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yR11、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11R12和-O-C1-6亚烷基-NR11R12；
R11和R12在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基；
上述烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基在每次出现时各自任选地被1、2、3或更多个R13取代，其中所述R13在每次出现时独立地选自：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-OR11、-SR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yR11、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11S(＝O)zOR12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(＝O)R12、-NR11-C(＝O)OR12、-NR11-S(＝O)y-R12、-NR11-C(＝O)-NR11R12、-C1-6亚烷基-OR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-6亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)xR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11-S(＝O)yR12、-C1-6亚烷基-NR11-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yR11、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11R12和-O-C1-6亚烷基-NR11R12，并且其中关于取代基R13所述的烷基、亚烷基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基进一步任选地被1、2、3或更多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、OH、氧代、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基；并且其中所述杂环基、芳基或杂芳基作为取代基时通过环C原子，或者如果可能，通过环N原子，与分子的其余部分连接；
x每次出现时独立地为0、1或2；
y和z每次出现时各自独立地为1或2；并且
条件是：
当R1a和R1b独立地为C1-8烷基时，Z不为-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；或者当R2a和R2b独立地为C1-8烷基时，Y不为-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-。
在一些实施方案中，所述式(I)的化合物进一步地满足以下条件：当R1a和R1b独立地为任选地被1、2、3或更多个R13取代的苯基时，Z不为-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；或者当R2a和R1b独立地为任选地被1、2、3或更多个R13取代的苯基时，Y不为-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-。
优选地，在上文所述的任意实施方案中，所述式(I)的化合物具有式(II)的结构：
Figure GPA0000292597270000141
其中R1b和R2b各自独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基中的任一CH2任选地被O或S代替；饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；C6-10芳基；5-14元杂芳基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；-C1-6亚烷基-C6-10芳基；以及-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)。
在一些进一步的实施方案中，所述R1a和R1b各自独立地或者R2a和R2b各自独立地选自：
C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1-己基、1-庚基、1-辛基；
C2-6烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基；
C2-6炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基；
C3-7环烃基，例如C5-7环烃基，如环丙基、环戊基、环己基；
5-7元单环杂环基；
8-10元苯并稠合杂环基，例如
Figure GPA0000292597270000151
Figure GPA0000292597270000152
Figure GPA0000292597270000153
优选/>
Figure GPA0000292597270000154
Figure GPA0000292597270000155
更优选/>
Figure GPA0000292597270000156
苯基；以及
5-6元杂芳基，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，更优选噻吩基或呋喃基，更优选噻吩基；
上述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基和杂芳基在每次出现时各自任选地被1、2或3个R13取代。
在另一些进一步的实施方案中，所述R1a和R1b各自独立地或者R2a和R2b各自独立地选自：
-C1-6亚烷基-C6-10芳基，优选-C1-4亚烷基-C6-10芳基，更优选苯基亚甲基-或苯基亚乙基-；以及
-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)，优选-C1-4亚烷基-(5-10元杂芳基)，更优选-亚甲基-(5-10元杂芳基)和-亚乙基-(5-10元杂芳基)，其中优选地，所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基以及它们的苯并衍生物，更优选地选自噻吩基和呋喃基以及它们的苯并衍生物，更优选地选自噻吩基以及其苯并衍生物；并且
上述亚烷基、芳基和杂芳基在每次出现时各自任选地被1、2或3个R13取代。
在一些进一步的实施方案中，R1a和R1b各自独立地或者R2a和R2b各自独立地选自：
甲基、乙基、正丙基、正戊基、环丙基、环戊基、环己基、苯基、
Figure GPA0000292597270000157
Figure GPA0000292597270000161
在另一些实施方案中，所述式(I)的化合物具有式(III)的结构：
Figure GPA0000292597270000162
其中R1b为H；并且
X3为所述-O-C(＝O)-、-S-C(＝O)-、-O-S(＝O)y-、-NR10-C(＝O)-或-NR10-S(＝O)y-，优选为所述-O-C(＝O)-或-NR10-C(＝O)-；并且
R1a、X1、R2a、R2b、X2、R3和R4如在上文所述的任意实施方案中所定义。
在一些进一步的实施方案中，X1为CH；和/或
R1a为C5-7环烃基、5-7元单环杂环基、苯基或5-6元杂芳基，优选苯基。
优选地，在上文所述的任意实施方案中，所述稠环体系Q1具有以下式(a)的结构：
Figure GPA0000292597270000163
其中：
环A和环B各自独立地为C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基，优选为C5-7环烃基(例如环戊基或环己基)、5-7元单环杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
Figure GPA0000292597270000164
表示单键或双键。
更优选地，所述具有式(a)的结构的稠环体系Q1为具有式(1)或式(2)的结构的基团：
Figure GPA0000292597270000165
其中
R5a和R5b在每次出现时各自独立地为R10；
R7为不存在或R10；
X1、R10和Y如在上文所述的任意实施方案中所定义；
m和n各自独立地为0、1、2或3。
优选地，在上文所述的任意实施方案中，所述稠环体系Q2具有以下式(b)的结构：
Figure GPA0000292597270000171
其中：
环C和环D各自独立地为C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基，优选为C5-7环烃基、5-7元单环杂环基(例如环戊基或环己基)、苯基或5-6元杂芳基；
Figure GPA0000292597270000172
表示单键或双键。
更优选地，所述具有式(b)的结构的稠环体系Q2为具有式(3)或式(4)的结构的基团：
Figure GPA0000292597270000173
其中
R6a和R6b在每次出现时各自独立地为R10；
R8为不存在或R10；
X2、R10和Z如在上文所述的任意实施方案中所定义；
p和q各自独立地为0、1、2或3。
在一些进一步的实施方案中，Y和Z在每次出现时各自独立地选自：单键；NR10；O；S；以及任选地被1、2、3或更多个选自卤素、OH、-NR11R12、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、环氧和氧代的基团、特别是选自F、Cl、C1-4烷基-O-(例如CH3-O-)、环氧和氧代的基团取代的亚甲基、亚乙基、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-NR10-、-NR10-CH2-、-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-；优选地，Y和Z在每次出现时各自独立地选自：NR10；O；S；任选地被1、2、3或更多个环氧或氧代基团取代的亚甲基、亚乙基；以及任选地被1、2、3或更多个选自卤素、OH、-NR11R12、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、环氧和氧代的基团、特别是选自F、Cl、C1-4烷基-O-(例如CH3-O-)、环氧和氧代的基团取代的-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-NR10-、-NR10-CH2-、-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-。
在一些优选的实施方案中，所述式(1)的基团具有选自以下的结构：
Figure GPA0000292597270000174
/>
Figure GPA0000292597270000181
/>
Figure GPA0000292597270000191
在一些优选的实施方案中，所述式(2)的基团具有选自以下的结构：
Figure GPA0000292597270000192
/>
Figure GPA0000292597270000201
/>
Figure GPA0000292597270000211
在一些优选的实施方案中，所述式(3)的基团具有选自以下的结构：
Figure GPA0000292597270000212
/>
Figure GPA0000292597270000221
在一些优选的实施方案中，所述式(4)的基团具有选自以下的结构：
Figure GPA0000292597270000222
/>
Figure GPA0000292597270000231
/>
Figure GPA0000292597270000241
/>
Figure GPA0000292597270000251
其中R5a、R5b、R6a、R6b、R7、R8、R10、m、n、p和q在每次出现时各自独立地如在上文所述的任意实施方案中所定义。
优选地，所述式(1)的基团和所述式(3)的基团各自具有选自以下的结构：
Figure GPA0000292597270000252
优选地，所述式(2)的基团和所述式(4)的基团各自具有选自以下的结构：
Figure GPA0000292597270000253
在另一些优选的实施方案中，所述式(1)的基团具有选自以下的结构：
Figure GPA0000292597270000254
/>
Figure GPA0000292597270000261
在另一些优选的实施方案中，所述式(2)的基团具有选自以下的结构：
Figure GPA0000292597270000262
在另一些优选的实施方案中，所述式(3)的基团具有选自以下的结构：
Figure GPA0000292597270000271
在另一些优选的实施方案中，所述式(4)的基团具有选自以下的结构：
Figure GPA0000292597270000272
/>
Figure GPA0000292597270000281
其中R5a、R5b、R6a、R6b、R7、R8、m、n、p和q在每次出现时各自独立地如在上文所述的任意实施方案中所定义；
优选地，所述式(1)的基团和所述式(3)的基团各自具有选自以下的结构：
Figure GPA0000292597270000282
在另一些优选的实施方案中，所述具有式(a)的结构的稠环体系Q1为具有式(5)的结构的基团：
Figure GPA0000292597270000283
其中，以a、b和c标识的键
Figure GPA0000292597270000284
中的一个或两个表示双键，剩余的表示单键。
在另一些优选的实施方案中，所述具有式(b)的结构的稠环体系Q2为具有式(6)的结构的基团：
Figure GPA0000292597270000285
其中以t、u和v标识的键
Figure GPA0000292597270000286
中的一个或两个表示双键，剩余的表示单键。
在一些进一步优选的实施方案中，所述具有式(5)的结构的基团为具有式(7)的结构的基团：
Figure GPA0000292597270000287
在一些进一步优选的实施方案中，所述具有式(6)的结构的基团为具有式(8)的结构的基团：
Figure GPA0000292597270000288
在一些上文所述的关于式(5)、式(6)、式(7)和式(8)的实施方案中，Y和Z在每次出现时各自独立地选自：单键；NR10；O；S；以及任选地被1、2、3或更多个选自卤素、OH、-NR11R12、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、环氧和氧代的基团、特别是选自F、Cl、C1-4烷基-O-(例如CH3-O-)、环氧和氧代的基团取代的亚甲基、亚乙基、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-NR10-、-NR10-CH2-、-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-。
在一些更优选的实施方案中，所述式(7)的基团具有选自以下的结构：
Figure GPA0000292597270000291
/>
Figure GPA0000292597270000301
/>
Figure GPA0000292597270000311
在一些更优选的实施方案中，所述式(8)的基团具有选自以下的结构：
Figure GPA0000292597270000312
/>
Figure GPA0000292597270000321
/>
Figure GPA0000292597270000331
/>
Figure GPA0000292597270000341
其中R5a、R5b、R6a、R6b、R7、R8、R10、m、n、p和q在每次出现时各自独立地如在上文所述的任意实施方案中所定义。
优选地，所述式(7)的基团和所述式(8)的基团各自为
Figure GPA0000292597270000342
在一些实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述式(I)的化合物具有以下结构：
Figure GPA0000292597270000343
/>
优选：
Figure GPA0000292597270000351
/>
Figure GPA0000292597270000361
其中
f和g在每次出现时独立地为0、1、2或3；
所述C1-8烷基在每次出现时任选地被1、2或3个R13取代；并且
以上R1a、R1b、R2a、R2b、X1、X2、R3、R4、R10、R13、Y和Z在每次出现时各自独立地如在上文所述的任意实施方案中所定义；
以上R5a、R5b、R6a、R6b、R7、R8、m、n、p和q在每次出现时各自独立地如在上文所述的任意实施方案中所定义；
优选地，其中Y和Z在每次出现时各自独立地选自：单键；NR10；O；S；以及任选地被1、2、3或更多个选自卤素、OH、-NR11R12、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、环氧和氧代的基团、特别是选自F、Cl、C1-4烷基-O-(例如CH3-O-)、环氧和氧代的基团取代的亚甲基、亚乙基、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-NR10-、-NR10-CH2-、-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-。
优选地，在上文所述的任意实施方案中，R3为F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C5-7环烃基、5-7元单环杂环基、苯基、5-6元杂芳基、-OR11、-SR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-C1-4亚烷基-OR11、-C1-4亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-4亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-4亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-4亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-4亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-4亚烷基-OS(＝O)yR11或-C1-4亚烷基-S(＝O)yNR11R12；优选为5-6元杂芳基、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-C1-3亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-3亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-3亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-3亚烷基-C(＝O)NR11R12或-C1-3亚烷基-S(＝O)yNR11R12；更优选为5-6元杂芳基(例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基如1-四唑基或5-四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基)、-C(＝O)OR11(例如COOH)、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12(例如
Figure GPA0000292597270000362
)、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12(例如/>
Figure GPA0000292597270000363
)、-C(＝O)NR11R12、-S(＝O)yOR11或-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12(例如/>
Figure GPA0000292597270000364
)；并且其中
R11、R12和y如在上文所述的任意实施方案中所定义。
在另一些优选的实施方案中，R3为-C(＝O)NR11-OH。
优选地，在上文所述的任意实施方案中，R4为H、F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C5-7环烃基、5-7元单环杂环基、苯基、5-6元杂芳基、-OR11、-SR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-C1-4亚烷基-OR11、-C1-4亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-4亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-4亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-4亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-4亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-4亚烷基-OS(＝O)yR11或-C1-4亚烷基-S(＝O)yNR11R12；优选地为H；并且其中R11、R12和y如在上文所述的任意实施方案中所定义。
在另一些优选的实施方案中，R4为-C(＝O)NR11-OH。
优选地，在上文所述的任意实施方案中，R10为H、F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C3-7环烃基(例如C5-7环烃基)、5-7元单环杂环基、苯基、5-6元杂芳基、-OR11、-SR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-C1-4亚烷基-OR11、-C1-4亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-4亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-4亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-4亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-4亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-4亚烷基-OS(＝O)yR11或-C1-4亚烷基-S(＝O)yNR11R12，其中R11、R12和y如在上文所述的任意实施方案中所定义。
在一些优选的实施方案中，R10为H、F、Cl、Br、I、OH、-OC1-6烷基(例如甲氧基、乙氧基或异丙氧基)、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基(例如甲基、乙基或异丙基)或环丙基。
在一些优选的实施方案中，R10为H、F、Cl、Br、I、OH、氨基、氰基、硝基或C1-4烷基(例如甲基、乙基或异丙基)。
在一些优选的实施方案中，R10为H、OH、氨基、甲基或乙基；
在一些优选的实施方案中，R10为H、F、Cl、Br、I、OH、-OC1-6烷基(例如甲氧基、乙氧基或异丙氧基)、氨基、C1-4烷基(例如甲基、乙基或异丙基)或C3-7环烃基(例如环丙基)；更优选地为F、Cl、OH、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基、乙基、异丙基或环丙基。
优选地，在上文所述的任意实施方案中，R11和R12在每次出现时各自独立地选自H、C1-4烷基、C5-7环烃基、5-7元单环杂环基、苯基、5-6元杂芳基；优选地选自H和C1-4烷基。
优选地，在上文所述的任意实施方案中，R13在每次出现时独立地选自：F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C5-7环烃基、5-7元单环杂环基、苯基、5-6元杂芳基、-OR11、-SR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-C1-4亚烷基-OR11、-C1-4亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-4亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-4亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-4亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-4亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-4亚烷基-OS(＝O)yR11或-C1-4亚烷基-S(＝O)yNR11R12；优选地为F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、-OR11和-SR11；并且
优选地，其中关于取代基R13所述的烷基、亚烷基、环烃基、杂环基、苯基和杂芳基进一步任选地被1、2、3或更多个独立地选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、氧代、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C5-6环烃基、5-7元单环杂环基、苯基、5-6元杂芳基；优选F、Cl、OH、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基和卤代C1-4烷基；
其中R11、R12和y如在上文所述的任意实施方案中所定义，而且，在一些进一步的优选实施方案中，关于R11和R12所定义的C1-6烷基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基未被进一步取代。
进一步优选地，在上文所述的任意实施方案中，R5a、R5b、R6a和R6b以及R7和R8各自独立地选自：
H、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、-OR11和-NR11R12；
优选H、F、Cl、Br、I、OH、-OC1-6烷基(例如甲氧基、乙氧基或异丙氧基)、氨基、C1-4烷基(例如甲基、乙基或异丙基)或C3-7环烃基(例如环丙基)、5-7元单环杂环基、苯基和5-6元杂芳基；
优选H、F、Cl、Br、I、OH、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、氨基、甲基、乙基、异丙基和环丙基；
更优选F、Cl、OH、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基、乙基、异丙基和环丙基。
在本发明化合物的实施方案的第二方面涉及如上文所述的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R1a、R1b、X1、R2a、R2b和X2具有在上文所述的含义(1)中描述的定义。
因此，本发明化合物的实施方案的第二方面涉及具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R1a、R1b和X1一起表示：
(i)
Figure GPA0000292597270000381
或者
(ii)
Figure GPA0000292597270000382
其中：
环
Figure GPA0000292597270000383
为饱和或部分不饱和的C3-10环烃基或者饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；
X为C、CR10或N；
R1c选自饱和或部分不饱和的C3-10环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、C6-10芳基和5-14元杂芳基、-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-10环烃基、-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；-C1-6亚烷基-C6-10芳基以及-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)；
X2为CR10或N；
R2a选自：C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基中的任一CH2任选地被O或S代替；饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；C6-10芳基；5-14元杂芳基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；-C1-6亚烷基-C6-10芳基；以及-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)；
R2b选自H、C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基中的任一CH2任选地被O或S代替；饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；C6-10芳基；5-14元杂芳基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；-C1-6亚烷基-C6-10芳基；以及-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)；
其中，任选地，当R2a和R2b各自独立地为所述C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基时，R2a上的可用环原子与R2b上的可用环原子通过Z基团连接，从而R2a和R2b与它们所连接的X2一起形成任选取代的包含3个或更多个环的饱和或部分不饱和稠环体系Q2；
Z选自：单键；NR10；C1-3亚烷基，其中的1或2个CH2任选地被独立地选自O、S或NR10的基团代替；以及C2-3亚烯基，其中形成C＝C双键的任一CH任选地被N代替；并且其中所述C1-3亚烷基和C2-3亚烯基各自任选地被1、2、3或更多个选自卤素、OH、-NR11R12、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、环氧和氧代的基团取代；
X3和X4各自独立地选自：C(＝O)；S(＝O)y；以及-O-C(＝O)-、-S-C(＝O)-、-O-S(＝O)y-、-NR10-C(＝O)-和-NR10-S(＝O)y-，其中O、S、NR10与X1或X2连接；优选地，X3和X4各自独立地选自C(＝O)、或者所述-O-C(＝O)-或-NR10-C(＝O)-；
R3、R4和R10各自独立地选自：H、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-OR11、-SR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11-OH、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yR11、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11S(＝O)zOR12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(＝O)R12、-NR11-C(＝O)OR12、-NR11-S(＝O)y-R12、-NR11-C(＝O)-NR11R12、-C1-6亚烷基-OR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-6亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)xR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11-S(＝O)yR12、-C1-6亚烷基-NR11-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yR11、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11R12和-O-C1-6亚烷基-NR11R12；
R11和R12在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基；
上述烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基在每次出现时各自任选地被1、2、3或更多个R13取代，其中所述R13在每次出现时独立地选自：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-OR11、-SR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yR11、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11S(＝O)zOR12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(＝O)R12、-NR11-C(＝O)OR12、-NR11-S(＝O)y-R12、-NR11-C(＝O)-NR11R12、-C1-6亚烷基-OR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-6亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)xR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11-S(＝O)yR12、-C1-6亚烷基-NR11-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yR11、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11R12和-O-C1-6亚烷基-NR11R12，并且其中关于取代基R13所述的烷基、亚烷基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基进一步任选地被1、2、3或更多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、OH、氧代、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基；并且其中所述杂环基、芳基或杂芳基作为取代基时通过环C原子，或者如果可能，通过环N原子，与分子的其余部分连接；
x每次出现时独立地为0、1或2；并且
y和z每次出现时各自独立地为1或2。
以下进一步描述所述第二方面的化合物的实施方案。
在一些实施方案中，所述式(I)的化合物具有式(IV)或(V)的结构：
Figure GPA0000292597270000391
在一些进一步的实施方案中，X为C或N。
在一些更进一步的实施方案中，所述式(I)的化合物具有式(VI)或式(VII)的结构：
Figure GPA0000292597270000392
其中环
Figure GPA0000292597270000393
为饱和或部分不饱和的3-10元杂环基，优选3-7元杂环基，更优选3-6元杂环基；
优选地，其中所述杂环基任选地另外含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子；更优选地，所述杂环基选自：
Figure GPA0000292597270000394
Figure GPA0000292597270000395
更优选地选自/>
Figure GPA0000292597270000396
更优选地为/>
Figure GPA0000292597270000397
在另一些更进一步的实施方案中，所述式(I)的化合物具有式(VIII)或式(IX)的结构：
Figure GPA0000292597270000401
其中环
Figure GPA0000292597270000402
为：
饱和或部分不饱和的C3-10环烃基，优选C3-7环烃基，更优选C3-6环烃基；优选地，其中所述环烃基选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基，优选地选自环戊基和环己基；
或者
饱和或部分不饱和的3-10元杂环基，优选3-7元杂环基，更优选3-6元杂环基，其中所述杂环基含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子；优选地，所述杂环基选自
Figure GPA0000292597270000403
Figure GPA0000292597270000404
Figure GPA0000292597270000405
更优选地选自/>
Figure GPA0000292597270000406
Figure GPA0000292597270000407
更优选地为/>
Figure GPA0000292597270000408
其中以*标识的C原子与R1c和X3连接。
优选地，在上文所述的任意实施方案中，R1c选自C3-7环烃基、3-7元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-C1-4亚烷基-C3-7环烃基、-C1-4亚烷基-(3-7元杂环基)、-C1-4亚烷基-C6-10芳基以及-C1-4亚烷基-(5-6元杂芳基)；
优选地选自C3-6环烃基、4-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、-C1-4亚烷基-C3-6环烃基、-C1-4亚烷基-(4-6元杂环基)、-C1-4亚烷基-苯基以及-C1-4亚烷基-(5-6元杂芳基)；
优选地选自C3-6环烃基、苯基、-C1-4亚烷基-C3-6环烃基和-C1-4亚烷基-苯基；
优选地选自环戊基、环己基、苯基、环戊基亚甲基、环戊基亚乙基、环己基亚甲基、环己基亚乙基、苯基亚甲基-和苯基亚乙基-；
更优选地为苯基。
优选地，在上文所述的任意实施方案中，R10为H、F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C3-7环烃基(例如C5-7环烃基)、5-7元单环杂环基、苯基、5-6元杂芳基、-OR11、-SR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-C1-4亚烷基-OR11、-C1-4亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-4亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-4亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-4亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-4亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-4亚烷基-OS(＝O)yR11或-C1-4亚烷基-S(＝O)yNR11R12，其中R11、R12和y如在上文所述的第一方面的任意实施方案中所定义。
在一些优选的实施方案中，R10为H、F、Cl、Br、I、OH、-OC1-6烷基(例如甲氧基、乙氧基或异丙氧基)、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基(例如甲基、乙基或异丙基)或环丙基。
在一些优选的实施方案中，R10为H、F、Cl、Br、I、OH、氨基、氰基、硝基或C1-4烷基(例如甲基、乙基或异丙基)。
在一些优选的实施方案中，R10为H、OH、氨基、甲基或乙基；
在一些优选的实施方案中，R10为H、F、Cl、Br、I、OH、-OC1-6烷基(例如甲氧基、乙氧基或异丙氧基)、氨基、C1-4烷基(例如甲基、乙基或异丙基)或C3-7环烃基(例如环丙基)；更优选地为F、Cl、OH、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基、乙基、异丙基或环丙基。
在一些更优选的实施方案中，R10为H、甲基或乙基。
优选地，在上文所述的任意实施方案中，
Figure GPA0000292597270000411
具有以下结构：
Figure GPA0000292597270000412
优选/>
Figure GPA0000292597270000413
(包括/>
Figure GPA0000292597270000414
)。
优选地，在上文所述的任意实施方案中，
Figure GPA0000292597270000415
具有以下结构：
Figure GPA0000292597270000416
优选/>
Figure GPA0000292597270000417
优选地，在上文所述的任意实施方案中，X2为CH或N。
优选地，在上文所述的任意实施方案中，R2a和R2b各自独立地选自：
C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1-己基、1-庚基、1-辛基；
C2-6烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基；
C2-6炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基；
C3-7环烃基，例如C5-7环烃基，如环丙基、环戊基、环己基；
5-7元单环杂环基；
8-10元苯并稠合杂环基，例如
Figure GPA0000292597270000418
Figure GPA0000292597270000419
Figure GPA0000292597270000421
优选/>
Figure GPA0000292597270000422
Figure GPA0000292597270000423
更优选/>
Figure GPA0000292597270000424
苯基；以及
5-6元杂芳基，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，更优选噻吩基或呋喃基，更优选噻吩基；
-C1-6亚烷基-C6-10芳基，优选-C1-4亚烷基-C6-10芳基，更优选苯基亚甲基-或苯基亚乙基-；以及
-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)，优选-C1-4亚烷基-(5-10元杂芳基)，更优选-亚甲基-(5-10元杂芳基)和-亚乙基-(5-10元杂芳基)，其中优选地，所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基以及它们的苯并衍生物，更优选地选自噻吩基和呋喃基以及它们的苯并衍生物，更优选地选自噻吩基以及其苯并衍生物；并且
上述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基和杂芳基在每次出现时各自任选地被1、2或3个R13取代。
在一些更优选的实施方案中，R2a选自C1-6烷基、苯基和-C1-6亚烷基-苯基，优选地选自C1-4烷基、苯基和C1-4亚烷基-苯基，优选地选自甲基、乙基、异丙基、苯基、苯基亚甲基-和苯基亚乙基-，更优选地选自甲基、苯基和苯基亚甲基-。
在另一些实施方案中，R2b还可以为H。
在一些更优选的实施方案中，R2b选自：H、C1-6烷基、苯基和-C1-6亚烷基-苯基，优选地选自H、C1-4烷基、苯基和-C1-4亚烷基-苯基；优选地选自H、甲基、乙基、异丙基、苯基、苯基亚甲基-和苯基亚乙基-，更优选地选自H、甲基、苯基和苯基亚甲基-。
或者，优选地，在上文所述的任意实施方案中，R2a和R2b各自独立地选自C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基，并且R2a上的可用环原子与R2b上的可用环原子通过Z基团连接，从而R2a和R2b与它们所连接的X2一起形成任选取代的包含3个或更多个环的饱和或部分不饱和稠环体系Q2。
优选地，所述稠环体系Q2为具有选自式(b)、式(3)、式(4)、式(6)、式(8)、式(3a-1)至式(3a-22)、式(3b-1)至式(3b-22)、式(4a-1)至式(4a-32)以及式(4b-1)至式(4b-32)的任一者所示的结构的基团，其中所述式(b)、式(3)、式(4)、式(6)、式(8)、式(3a-1)至式(3a-22)、式(3b-1)至式(3b-22)、式(4a-1)至式(4a-32)以及式(4b-1)至式(4b-32)如在上文第一方面中所定义。
因此，所述稠环体系Q2在一些优选的实施方案中为具有式(b)的结构的基团；在一些更优选的实施方案中为具有式(3)的结构的基团；在另一些更优选的实施方案中为具有式(4)的结构的基团；在另一些更优选的实施方案中为具有式(6)、优选式(8)的结构的基团。
在关于式(b)、式(3)、式(4)、式(6)和式(8)中的任一者的一些实施方案中，Z在每次出现时独立地选自：单键；NR10；O；S；以及任选地被1、2、3或更多个选自卤素、OH、-NR11R12、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、环氧和氧代的基团、特别是选自F、Cl、C1-4烷基-O-(例如CH3-O-)、环氧和氧代的基团取代的亚甲基、亚乙基、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-NR10-、-NR10-CH2-、-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-。
优选地，R10、R11和R12各自如在上文第一方面中所定义。
在一些进一步优选的实施方案中，所述具有式(3)的结构的基团具有式(3a-1)至式(3a-22)以及式(3b-1)至式(3b-22)所示的结构。
在一些进一步优选的实施方案中，所述具有式(4)的结构的基团具有式(4a-1)至式(4a-32)以及式(4b-1)至式(4b-32)所示的结构。
在一些进一步优选的实施方案中，所述具有式(8)的结构的基团具有式(8a-1)至式(8a-32)以及式(8b-1)至式(8b-32)所示的结构。
优选地，所述式(3)的基团具有选自以下的结构：
Figure GPA0000292597270000431
优选地，所述式(4)的基团具有选自以下的结构：
Figure GPA0000292597270000432
优选地，所述式(8)的基团为
Figure GPA0000292597270000433
更优选地，所述稠环体系Q2为
Figure GPA0000292597270000434
优选地，在上文所述的任意实施方案中，R3为F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C5-7环烃基、5-7元单环杂环基、苯基、5-6元杂芳基、-OR11、-SR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11-OH、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-C1-4亚烷基-OR11、-C1-4亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-4亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-4亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-4亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-4亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-4亚烷基-OS(＝O)yR11或-C1-4亚烷基-S(＝O)yNR11R12；优选为5-6元杂芳基、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-C1-3亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-3亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-3亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-3亚烷基-C(＝O)NR11R12或-C1-3亚烷基-S(＝O)yNR11R12；更优选为5-6元杂芳基(例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基如1-四唑基或5-四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基)、-C(＝O)OR11(例如COOH)、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12(例如
Figure GPA0000292597270000435
)、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12(例如/>
Figure GPA0000292597270000436
)、-C(＝O)NR11R12、-S(＝O)yOR11或-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12(例如/>
Figure GPA0000292597270000441
Figure GPA0000292597270000442
)；并且其中
R11、R12和y如在上文第一方面的任意实施方案中所定义。
更优选地，R3为COOH。
优选地，在上文所述的任意实施方案中，R4为H、F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C5-7环烃基、5-7元单环杂环基、苯基、5-6元杂芳基、-OR11、-SR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11-OH、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-C1-4亚烷基-OR11、-C1-4亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-4亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-4亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-4亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-4亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-4亚烷基-OS(＝O)yR11或-C1-4亚烷基-S(＝O)yNR11R12；并且其中R11、R12和y如在上文第一方面的任意实施方案中所定义。
更优选地，R4为H。
优选地，在上文所述的任意实施方案中，R11和R12在每次出现时各自独立地选自H、C1-4烷基、C5-7环烃基、5-7元单环杂环基、苯基和5-6元杂芳基；优选地选自H和C1-4烷基。
优选地，在上文所述的任意实施方案中，R13在每次出现时独立地选自：F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C5-7环烃基、5-7元单环杂环基、苯基、5-6元杂芳基、-OR11、-SR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-C1-4亚烷基-OR11、-C1-4亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-4亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-4亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-4亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-4亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-4亚烷基-OS(＝O)yR11和-C1-4亚烷基-S(＝O)yNR11R12；优选地为F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、-OR11和-SR11；并且
优选地，其中关于取代基R13所述的烷基、亚烷基、环烃基、杂环基、苯基和杂芳基进一步任选地被1、2、3或更多个独立地选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、氧代、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C5-6环烃基、5-7元单环杂环基、苯基、5-6元杂芳基；优选F、Cl、OH、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基和卤代C1-4烷基；
其中R11、R12和y如在上文第一方面的任意实施方案中所定义，而且，在一些进一步的优选实施方案中，关于R11和R12所定义的C1-6烷基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基未被进一步取代。
优选地，在上文所述的任意实施方案中，X3为C(＝O)。
优选地，在上文所述的任意实施方案中，X4为C(＝O)或-O-C(＝O)-。
在本发明化合物的实施方案的第三方面涉及如上文所述的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R1a、R1b、X1、R2a、R2b和X2具有在上文所述的含义(2)中描述的定义。
因此，本发明化合物的实施方案的第三方面涉及具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R1a、R2a、R1b和R2b各自独立地选自：C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基中的任一CH2任选地被O或S代替；饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；C6-10芳基；5-14元杂芳基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；-C1-6亚烷基-C6-10芳基；以及-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)；
X1为CR10或N；
X2为CR15；
R15选自：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-OR11、-SR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11-OH、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yR11、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11S(＝O)zOR12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(＝O)R12、-NR11-C(＝O)OR12、-NR11-S(＝O)y-R12、-NR11-C(＝O)-NR11R12、-C1-6亚烷基-OR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-6亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)xR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11-S(＝O)yR12、-C1-6亚烷基-NR11-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yR11、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11R12和-O-C1-6亚烷基-NR11R12；
X3和X4各自独立地选自：C(＝O)；S(＝O)y；以及-O-C(＝O)-、-S-C(＝O)-、-O-S(＝O)y-、-NR10-C(＝O)-和-NR10-S(＝O)y-，其中O、S、NR10与X1或X2连接；优选地，X3和X4各自独立地选自C(＝O)、或者所述-O-C(＝O)-或-NR10-C(＝O)-；
R3、R4和R10各自独立地选自：H、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-OR11、-SR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11-OH、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yR11、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11S(＝O)zOR12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(＝O)R12、-NR11-C(＝O)OR12、-NR11-S(＝O)y-R12、-NR11-C(＝O)-NR11R12、-C1-6亚烷基-OR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-6亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)xR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11-S(＝O)yR12、-C1-6亚烷基-NR11-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yR11、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11R12和-O-C1-6亚烷基-NR11R12；
R11和R12在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基；
上述烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基在每次出现时各自任选地被1、2、3或更多个R13取代，其中所述R13在每次出现时独立地选自：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-OR11、-SR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yR11、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11S(＝O)zOR12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(＝O)R12、-NR11-C(＝O)OR12、-NR11-S(＝O)y-R12、-NR11-C(＝O)-NR11R12、-C1-6亚烷基-OR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-6亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)xR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11-S(＝O)yR12、-C1-6亚烷基-NR11-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yR11、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11R12和-O-C1-6亚烷基-NR11R12，并且其中关于取代基R13所述的烷基、亚烷基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基进一步任选地被1、2、3或更多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、OH、氧代、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基；并且其中所述杂环基、芳基或杂芳基作为取代基时通过环C原子，或者如果可能，通过环N原子，与分子的其余部分连接；
x每次出现时独立地为0、1或2；并且
y和z每次出现时各自独立地为1或2。
以下进一步描述所述第三方面的化合物的实施方案。
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R1a和R1b各自独立地选自：C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基中的任一CH2任选地被O或S代替；饱和或部分不饱和的C3-7环烃基；饱和或部分不饱和的5-7元单环杂环基；C6-10芳基；5-6元杂芳基；-C1-4亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-7环烃基；-C1-4亚烷基-饱和或部分不饱和的5-7元杂环基；-C1-4亚烷基-C6-10芳基；以及-C1-4亚烷基-(5-6元杂芳基)；
优选地选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-C1-4亚烷基-C6-10芳基以及-C1-4亚烷基-(5-6元杂芳基)。
更优选地，R1a选自：苯基、5-6元杂芳基、-C1-4亚烷基-苯基以及-C1-4亚烷基-(5-6元杂芳基)。
优选地，在上述实施方案中，所述5-6元杂芳基选自：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，更优选噻吩基或呋喃基，更优选噻吩基。
更优选地，R1a选自：苯基和-CH2-苯基。
更优选地，R1b选自：C1-4烷基和苯基；更优选地选自：甲基、乙基、异丙基和苯基。
优选地，在上文所述的任意实施方案中，R2a和R2b各自独立地选自：C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基中的任一CH2任选地被O或S代替；饱和或部分不饱和的C3-7环烃基；饱和或部分不饱和的5-7元单环杂环基；C6-10芳基；5-6元杂芳基；-C1-4亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-7环烃基；-C1-4亚烷基-饱和或部分不饱和的5-7元单环杂环基；-C1-4亚烷基-C6-10芳基；以及-C1-4亚烷基-(5-6元杂芳基)；
优选地选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-C1-4亚烷基-C6-10芳基以及-C1-4亚烷基-(5-6元杂芳基)。
更优选地，R2a选自：苯基、5-6元杂芳基、-C1-4亚烷基-苯基以及-C1-4亚烷基-(5-6元杂芳基)。
优选地，在上述实施方案中，所述5-6元杂芳基选自：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，更优选噻吩基或呋喃基，更优选噻吩基。
更优选地，R2a为苯基。
更优选地，R2b选自：C1-4烷基和苯基；更优选地选自：甲基、乙基、异丙基和苯基。
优选地，在上文所述的一些实施方案中，X1为CR10。
优选地，在上文所述的另一些实施方案中，X1为N。
优选地，在上文所述的任意实施方案中，R15选自：卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、C3-7环烃基、5-7元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、C6-12芳烷基、-OR11、-SR11、-NR11R12、-C1-4亚烷基-OR11、-C1-4亚烷基-NR11R12和-O-C1-6亚烷基-NR11R12；优选地为C1-4烷基，例如甲基、乙基和异丙基，更优选甲基。
优选地，在上文所述的任意实施方案中，X3和X4各自独立地选自：C(＝O)和S(＝O)y；优选地各自为C(＝O)。
优选地，在上文所述的任意实施方案中，R10为H、F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C3-7环烃基(例如C5-7环烃基)、5-7元单环杂环基、苯基、5-6元杂芳基、-OR11、-SR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-C1-4亚烷基-OR11、-C1-4亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-4亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-4亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-4亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-4亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-4亚烷基-OS(＝O)yR11或-C1-4亚烷基-S(＝O)yNR11R12，其中R11、R12和y如在上文所述的第一方面的任意实施方案中所定义。
在一些此类实施方案中，R10为H、F、Cl、Br、I、OH、-OC1-6烷基(例如甲氧基、乙氧基或异丙氧基)、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基(例如甲基、乙基或异丙基)或环丙基。
在一些此类实施方案中，R10为H、F、Cl、Br、I、OH、氨基、氰基、硝基或C1-4烷基(例如甲基、乙基或异丙基)。
在一些此类实施方案中，R10为H、OH、氨基、甲基或乙基；
在一些此类实施方案中，R10为H、F、Cl、Br、I、OH、-OC1-6烷基(例如甲氧基、乙氧基或异丙氧基)、氨基、C1-4烷基(例如甲基、乙基或异丙基)或C3-7环烃基(例如环丙基)；更优选地为F、Cl、OH、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基、乙基、异丙基或环丙基。
在一些此类实施方案中，R10为H、甲基或乙基。
优选地，在上文所述的任意实施方案中，R11和R12在每次出现时各自独立地选自H、C1-4烷基、C5-7环烃基、5-7元单环杂环基、苯基和5-6元杂芳基；优选地选自H和C1-4烷基。
优选地，在上文所述的任意实施方案中，R13在每次出现时可以独立地选自：F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C5-7环烃基、5-7元单环杂环基、苯基、5-6元杂芳基、-OR11、-SR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-C1-4亚烷基-OR11、-C1-4亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-4亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-4亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-4亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-4亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-4亚烷基-OS(＝O)yR11和-C1-4亚烷基-S(＝O)yNR11R12；优选地为F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、-OR11和-SR11；并且
其中关于取代基R13所述的烷基、亚烷基、环烃基、杂环基、苯基和杂芳基进一步任选地被1、2、3或更多个独立地选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、氧代、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C5-6环烃基、5-7元单环杂环基、苯基、5-6元杂芳基；优选F、Cl、OH、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基和卤代C1-4烷基；
其中R11、R12和y如在上文第一方面的任意实施方案中所定义，而且，在一些进一步的优选实施方案中，关于R11和R12所定义的C1-6烷基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基未被进一步取代。
在本发明化合物的实施方案的第四方面涉及如上文所述的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R1a、R1b、X1、R2a、R2b和X2具有在上文所述的含义(3)中描述的定义。
因此，本发明化合物的实施方案的第四方面涉及具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R1a选自：-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-10环烃基、-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的3-10元杂环基以及-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)；
R1b、R2a和R2b各自独立地选自：OH；C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，其中所述C1-a烷基、C2-8烯基和C2-8炔基中的任一CH2任选地被O或S代替；饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；C6-10芳基；5-14元杂芳基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；-C1-6亚烷基-C6-10芳基；以及-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)；
X1为CR10、N、O或S；条件是：当X1为O或S时，R1b不存在
X2为CR10或N；
X3和X4各自独立地选自：C(＝O)；S(＝O)y；以及-O-C(＝O)-、-S-C(＝O)-、-O-S(＝O)y-、-NR10-C(＝O)-和-NR10-S(＝O)y-，其中O、S、NR10与X1或X2连接；优选地，X3和X4各自独立地选自C(＝O)、或者所述-O-C(＝O)-或-NR10-C(＝O)-；
R3、R4和R10各自独立地选自：H、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-OR11、-SR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11-OH、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yR11、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11S(＝O)zOR12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(＝O)R12、-NR11-C(＝O)OR12、-NR11-S(＝O)y-R12、-NR11-C(＝O)-NR11R12、-C1-6亚烷基-OR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-6亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)xR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11-S(＝O)yR12、-C1-6亚烷基-NR11-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yR11、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11R12和-O-C1-6亚烷基-NR11R12；
R11和R12在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基；
上述烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基在每次出现时各自任选地被1、2、3或更多个R13取代，其中所述R13在每次出现时独立地选自：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-OR11、-SR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yR11、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11S(＝O)zOR12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(＝O)R12、-NR11-C(＝O)OR12、-NR11-S(＝O)y-R12、-NR11-C(＝O)-NR11R12、-C1-6亚烷基-OR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-6亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)xR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11-S(＝O)yR12、-C1-6亚烷基-NR11-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yR11、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11R12和-O-C1-6亚烷基-NR11R12，并且其中关于取代基R13所述的烷基、亚烷基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基进一步任选地被1、2、3或更多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、OH、氧代、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基；并且其中所述杂环基、芳基或杂芳基作为取代基时通过环C原子，或者如果可能，通过环N原子，与分子的其余部分连接；
x每次出现时独立地为0、1或2；并且
y和z每次出现时各自独立地为1或2。
以下进一步描述所述第四方面的化合物的实施方案。
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R1a选自：-C1-4亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-7环烃基、-C1-4亚烷基-饱和或部分不饱和的5-7元杂环基以及-C1-4亚烷基-(5-10元杂芳基)。
优选地，在此类实施方案中，所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基以及它们的苯并衍生物，更优选地选自噻吩基和呋喃基以及它们的苯并衍生物(例如苯并噻吩基和苯并呋喃基)，更优选地选自噻吩基以及其苯并衍生物(例如苯并噻吩基)。
优选地，在此类实施方案中，所述杂芳基任选地被任选地被1或2个R13取代。
优选地，在此类实施方案中，R13在每次出现时独立地选自：F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、-OR11和-SR11；优选地选自：Cl、甲基和乙基。
更优选地，在此类实施方案中，R1a选自：
Figure GPA0000292597270000481
优选地，在上文所述的任意实施方案中，R1b、R2a和R2b各自独立地选自：OH；C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基中的任一CH2任选地被O或S代替；饱和或部分不饱和的C3-7环烃基；饱和或部分不饱和的5-7元杂环基；C6-10芳基；5-7元杂芳基；-C1-4亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-7环烃基；-C1-4亚烷基-饱和或部分不饱和的5-7元杂环基；-C1-4亚烷基-C6-10芳基；以及-C1-4亚烷基-(5-10元杂芳基)；
优选地选自：OH、C1-4烷基、饱和或部分不饱和的C3-7环烃基和C6-10芳基。
更优选地，R1b选自：OH、C1-4烷基、饱和或部分不饱和的C3-5环烃基和C6-10芳基；更优选地选自：OH、甲基、乙基、异丙基、环丙基和苯基。
更优选地，R2a为苯基。
更优选地，R2b选自：C1-4烷基和苯基；更优选地选自：甲基、乙基、异丙基、环丙基和苯基。
优选地，在上文所述的任意实施方案中，X1为N、O或S；优选为N或O。
优选地，在上文所述的任意实施方案中，X2为CH或N。
优选地，在上文所述的任意实施方案中，X3和X4各自独立地选自：C(＝O)和S(＝O)y；优选地各自为C(＝O)。
优选地，在上文所述的任意实施方案中，R10为H、F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C3-7环烃基(例如C5-7环烃基)、5-7元单环杂环基、苯基、5-6元杂芳基、-OR11、-SR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-C1-4亚烷基-OR11、-C1-4亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-4亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-4亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-4亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-4亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-4亚烷基-OS(＝O)yR11或-C1-4亚烷基-S(＝O)yNR11R12，其中R11、R12和y如在上文所述的第一方面的任意实施方案中所定义。
在一些实施方案中，R10为H、F、Cl、Br、I、OH、-OC1-6烷基(例如甲氧基、乙氧基或异丙氧基)、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基(例如甲基、乙基或异丙基)或环丙基。
在一些实施方案中，R10为H、F、Cl、Br、I、OH、氨基、氰基、硝基或C1-4烷基(例如甲基、乙基或异丙基)。
在一些实施方案中，R10为H、OH、氨基、甲基或乙基；
在一些实施方案中，R10为H、F、Cl、Br、I、OH、-OC1-6烷基(例如甲氧基、乙氧基或异丙氧基)、氨基、C1-4烷基(例如甲基、乙基或异丙基)或C3-7环烃基(例如环丙基)；更优选地为F、Cl、OH、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基、乙基、异丙基或环丙基。
在一些实施方案中，R10为H、甲基或乙基。
优选地，在上文所述的任意实施方案中，R11和R12在每次出现时各自独立地选自H、C1-4烷基、C5-7环烃基、5-7元单环杂环基、苯基和5-6元杂芳基；优选地选自H和C1-4烷基。
优选地，在上文所述的任意实施方案中，R13在每次出现时可以独立地选自：F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C5-7环烃基、5-7元单环杂环基、苯基、5-6元杂芳基、-OR11、-SR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-C1-4亚烷基-OR11、-C1-4亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-4亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-4亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-4亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-4亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-4亚烷基-OS(＝O)yR11和-C1-4亚烷基-S(＝O)yNR11R12；优选地为F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、-OR11和-SR11；并且
优选地，其中关于取代基R13所述的烷基、亚烷基、环烃基、杂环基、苯基和杂芳基进一步任选地被1、2、3或更多个独立地选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、氧代、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C5-6环烃基、5-7元单环杂环基、苯基、5-6元杂芳基；优选F、Cl、OH、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基和卤代C1-4烷基；
其中R11、R12和y如在上文第一方面的任意实施方案中所定义，而且，在一些进一步的优选实施方案中，关于R11和R12所定义的C1-6烷基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基未被进一步取代。
本发明涵盖对上文所述的各个实施方案进行任意组合所得的化合物。
在一些实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物的结构及表征数据如下：
Figure GPA0000292597270000491
/>
Figure GPA0000292597270000501
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Figure GPA0000292597270000511
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Figure GPA0000292597270000521
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Figure GPA0000292597270000541
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Figure GPA0000292597270000551
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Figure GPA0000292597270000561
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Figure GPA0000292597270000591
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Figure GPA0000292597270000601
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Figure GPA0000292597270000611
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Figure GPA0000292597270000621
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Figure GPA0000292597270000631
/>
Figure GPA0000292597270000641
在一些实施方案中，相对于AT1受体，本发明的化合物对AT2受体具有选择性抑制活性。
在一些实施方案中，本发明提供制备式(I)的化合物的方法，其包括以下步骤：
【反应路线1】
Figure GPA0000292597270000642
其中
PG为氨基保护基，优选为叔丁氧羰基(Boc)；
Hal1和Hal2为相同或不同的卤素，例如F、Cl、Br或I；
其余基团如在上文所述的任意实施方案中所定义；
第一步：使化合物IN-1与化合物SM-I反应以得到化合物IN-2
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂优选地是卤代烃，例如卤代甲烷，包括氯甲烷、二氯甲烷、氯仿。所述反应优选在适合的碱的存在下进行，所述碱优选地是有机碱，例如有机胺类，包括二乙胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和吡啶。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选是0-10℃，例如0-8℃、1-6℃或2-5℃。
第二步：使化合物IN-2在与PG对应的条件(优选在诸如1，4-二氧六环的有机溶剂中以及在诸如HCl的酸的存在下)下脱保护，得到化合物IN-3；
第三步：在类似于第一步的条件下，使化合物IN-3与化合物SM-II反应以得到式(I)的化合物。
在另一些实施方案中，本发明提供制备式(I’)的化合物的方法，其包括以下步骤：
【反应路线2】
Figure GPA0000292597270000651
其中
R’是C1-6烷基，例如C1-4烷基，优选甲基或乙基；
其余各基团如在上文反应路线1中所定义；
第一步：如上文反应路线1的第一步所述的，使化合物IN-1’与化合物SM-I反应以得到化合物IN-2；
第二步：如上文反应路线1的第二步所述的，使化合物IN-2’在与PG对应的条件(优选在诸如1，4-二氧六环的有机溶剂中以及在诸如HCl的酸的存在下)下脱保护，得到化合物IN-3’；
第三步：使化合物IN-3’与适合的醇进行酯化反应以得到化合物IN-4’；
所述反应优选在适合的催化剂，例如SOCl2的存在下进行。所述适合的醇可以是C1-6链烷醇，例如C1-4链烷醇，优选甲醇或乙醇。
第四步：在类似于第一步的条件下，使化合物IN-4’与化合物SM-II反应以得到化合物IN-5’；以及
第五步：使酯IN-5’在适合的条件下水解，得到式I’的化合物。
药物组合物和治疗方法
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药以及一种或多种药学上可接受的载体，所述药物组合物优选为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂。在一些实施方案中，所述药物组合物还可包含一种或多种其它治疗剂。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物在制备用作血管紧张素II 2型(AT2)受体抑制剂的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物，其用作血管紧张素II 2型(AT2)受体抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供预防或治疗AT2受体介导的病症或与其相关的症状的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物。
在一些实施方案中，所述AT2受体介导的病症选自：脑血管病症(其包括脑血管痉挛和脑缺血)；认知功能障碍(其包括遗忘症、老年性痴呆、艾滋病相关性痴呆和唐氏综合征)；中枢神经系统疾病或病症(其包括成瘾如酒精中毒、焦虑、抑郁症或心境恶劣障碍、癫痫、活动过度、疼痛、帕金森病、精神病、睡眠障碍、不规则植物神经功能和迟发性运动障碍、精神分裂症、脱髓鞘疾病如多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化症)；呼吸系统疾病(其包括支气管痉挛、哮喘和慢性阻塞性气道疾病)；神经元肿瘤；炎性疾病(其包括炎性肠病和骨关节炎)；胃肠道(GI)疾病或病症(其包括溃疡性结肠炎、克罗恩病和失禁)；由血管舒张引起的血流障碍；过敏性疾病(其包括过敏如湿疹、鼻炎和接触性皮炎)；血管痉挛性疾病(包括心绞痛、偏头痛和雷诺氏病)；纤维和胶原病(其包括硬皮病和嗜酸性片吸虫病)；反射性交感神经营养障碍(其包括肩手综合征)；应激相关性躯体障碍；周围神经病变；神经痛；自身免疫性疾病(其包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣和移植物抗宿主病)；以及风湿性疾病(其包括纤维组织炎)。
在一些实施方案中，所述AT2受体介导的病症选自：
神经病变性病症(包括原发性神经病变和继发性神经病变，例如外周神经病变)或与其相关的症状(包括感觉过敏、痛觉过敏、异常性疼痛、自发性灼痛、麻木、衰弱、灼痛、射痛(shooting pain)和反射丧失)，优选神经性疼痛；其中所述继发性神经病变包括：糖尿病性神经病变；带状疱疹相关神经病；尿毒症相关神经病；淀粉样变性神经病；HIV感觉神经病；遗传性运动和感觉神经病；遗传性感觉神经病变；遗传性感觉和自主神经病；伴有溃疡损毁的遗传性神经病；呋喃妥因神经病；腊肠样肿胀神经病；由营养缺乏引起的神经病；由肾衰竭引起的神经病和复杂区域疼痛综合征；由重复活动(如打字或在装配线上工作)引起的神经病变；由抗反转录病毒药物(例如扎西他滨和去羟肌苷)、抗生素(例如甲硝唑和异烟肼)、金化合物、化疗药物(例如长春新碱)、醇、铅、砷、汞和有机磷酸酯杀虫剂引起的外周神经病变；与感染过程相关的外周神经病变(如吉兰-巴雷综合征)；
特征在于神经元超敏性的病症，其包括痛觉过敏病状，如纤维肌痛、肠易激综合征；
与神经再生异常相关的病症，其包括神经元超敏性、乳房疼痛、间质性膀胱炎、外阴痛、癌症化学疗法诱发的神经病变；
炎症性疼痛，其可归因于特征在于炎症的病症(包括灼伤，如化学、摩擦或热灼伤；自体免疫性疾病，如类风湿性关节炎；炎症性肠病，如克罗恩氏病和结肠炎；骨关节炎、心脏炎、皮炎、肌炎、神经炎和胶原蛋白血管疾病)；
神经传导速度受损，其可与如上所述的神经病变性病症(如外周神经病)以及腕管综合征、尺骨神经病变、吉兰-巴雷综合征、面肩胛肱骨肌肉萎缩和椎间盘突出相关；
细胞增生性病症，其包括癌症(包括白血病、黑素瘤、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、肉瘤、纤维肉瘤、结肠癌、肺癌)；以及非癌性增生性病症(包括皮肤病症，如疣、疤痕疙瘩、牛皮癣、疤病症以及疤痕组织减少和美容重塑)。
与骨再吸收与骨形成之间的不平衡相关的病症，包括骨质疏松。
在一些实施方案中，本发明提供调节女性患者中与AT2受体相关的生殖功能的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物。在一些实施方案中，所述生殖功能选自月经周期、生育力和发情周期的激素平衡。
本发明中“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s PharmaceuticalSciences(1990)中所述。
本发明的药物组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射(如静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内注射，包括滴注)或经皮给药；或通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的药物组合物。
所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂。
如本文中所使用的术语“有效量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约50mg，例如约0.01至约10mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约3500mg/日，例如约0.7mg/日至约700mg/日。在一些情况下，不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
本发明的化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg，适合地是0.1-500mg，优选0.5-300mg，更优选1-150mg，特别优选1-50mg，例如1.5mg、2mg、4mg、10mg、25mg等。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗(treating)”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种另外的治疗剂或预防剂。
实施例
以下结合实施例进一步描述本发明，但提供这些实施例并非意在限制本发明的范围。
化合物的结构通过核磁共振波谱(1H NMR)或质谱(MS)进行确证。
化学位移(δ)以百万分之一(ppm)为单位给出。1H NMR的测定在Bruker 400核磁仪上进行，测试溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)或六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
LC-MS的测定在Agilent LC-MS-1110液质联用仪、Agilent LC-MS-6110液质联用仪、Agilent LC-MS-6120液质联用仪(生产商：安捷伦)或者Shimadzu LC-MS 2020上进行。
制备高效液相色谱法使用MS触发自动纯化系统(Waters)、Gilson GX-281(Gilson)或半制备液相色谱仪(创新通恒LC3000(Ddlsogel，C18，30mm x 250mm 10μm))进行。
薄层色谱法(TLC)使用黄海牌HSGF 254(5×20cm)硅胶板进行，制备薄层色谱法采用规格为烟台产GF 254(0.4～0.5nm)硅胶板进行。
采用薄层色谱法(TLC)或LC-MS检测反应，使用的展开剂体系包括二氯甲烷和甲醇体系、正己烷和乙酸乙酯体系以及石油醚和乙酸乙酯体系，根据要分离的化合物的极性不同对展开剂体系进行调节(通过调节溶剂的体积比或者加入三乙胺等进行)。
微波反应使用CEM Discovery Sp(400W，RT～300℃)微波反应器进行。
柱色谱法一般使用于成化工200～300目硅胶为固定相。洗脱剂的体系包括二氯甲烷和甲醇体系和正己烷和乙酸乙酯体系，根据要分离的化合物的极性不同对洗脱剂体系进行调节(通过调节溶剂的体积比或者加入三乙胺等进行)。
如在实施例中无特殊说明，反应的温度为室温(20℃～30℃)。
实施例中所使用的试剂购自Aldrich Chemical Company、上海毕得医药科技有限公司、北京格林凯默有限公司、韶远科技(上海)有限公司或艾柏科技有限公司等公司。
本发明中的缩写具有以下含义：
缩写 含义
CH3CN 乙腈
(Boc)2O 二碳酸二叔丁酯
BTC 三光气
CH3OH 甲醇
DCC 二环己基碳二亚胺
DCE 1，2二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DMSO 二甲基亚砜
Et3N 三乙胺
HCl 盐酸
H2O 水
MeOH 甲醇
Na2CO3 碳酸钠
NaOH 氢氧化钠
SOCl2 氯化亚砜
TFA 三氟乙酸
实施例1：(S)-4-(5H-二苯并[b，f]氮杂
Figure GPA0000292597270000682
-5-羰基)-1-(二苯基氨基甲酰基)哌嗪-2-羧酸(C1)的制备
Figure GPA0000292597270000681
第一步：
将化合物C1-1(1015mg，5mmol)溶于1，4-二氧六环(20mL)和水(20mL)中，将Na2CO3(795mg，1.08mol)和(Boc)2O(136mg，0.81mol)依次加入。反应液在室温反应16小时，LC-MS检测原料基本反应完全。将反应液减压浓缩蒸去1，4-二氧六环，然后加入纯水(20mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取，向水相中滴加2N的HCl溶液至pH＝4～5，再用正丁醇(40mL×2)萃取。合并正丁醇，加入无水硫酸钠(10g)干燥30min，过滤，减压浓缩，得到化合物C1-2(1.07g，白色固体，产率95％)。
MS m/z(ESI)：231.0[M+H]+.第二步：
将化合物C1-2(460mg，2mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，降温至0℃～5℃，依次加入三乙胺(808mg，8mmol)和SM2(462mg，2mmol)，反应液在室温反应3小时，LC-MS检测原料反应完全。加水(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤一次，之后用无水硫酸钠(20g)干燥30min，过滤，浓缩，粗品用柱色谱法[二氯甲烷∶甲醇＝15∶1～10∶1(0.1％甲酸)]分离，得到化合物C1-3(700mg，白色固体，产率83％)。
MS m/z(ESI)：448.0[M+Na]+.
第三步：
将化合物C1-3(700mg，1.65mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，加入HCl的1，4-二氧六环溶液(5mL，于1，4-二氧六环中4.0M)，反应液在室温反应3小时，LC-MS检测原料反应完全。将反应液减压浓缩，得到化合物C1-4(535mg，白色固体，产率100％)。
MS m/z(ESI)：326.0[M+H]+.
第四步：
将化合物C1-4(535mg，1.65mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，降温至0℃～5℃，依次加入三乙胺(667mg，6.6mmol)和SM1(420mg，1.65mmol)，反应液在室温反应3小时，LC-MS检测原料反应完全。加水(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤一次，之后用无水硫酸钠(20g)干燥30min，过滤，浓缩，通过制备高效液相色谱[CH3CN/H2O，5％～40％，(0.1％CF3COOH)]分离，得到化合物C1(350mg，白色固体，产率39％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.05(s，1H)，7.56(d，J＝7.9Hz，2H)，7.40(dd，J＝16.9，7.9Hz，4H)，7.33-7.25(m，6H)，7.13(t，J＝7.3Hz，2H)，7.04(s，2H)，6.89(d，J＝7.9Hz，4H)，4.19(s，1H)，3.93(d，J＝13.1Hz，1H)，3.31(d，J＝12.4Hz，1H)，2.92(d，J＝12.8Hz，1H)，2.76-2.63(m，2H)，2.39(t，J＝10.8Hz，1H).
MS m/z(ESI)：545.0[M+H]+.
通过与实施例1中所述类似的方法，制备表1中的化合物。
表1：
Figure GPA0000292597270000691
Figure GPA0000292597270000701
/>
实施例2：(S)-1-(5H-二苯并[b，f]氮杂
Figure GPA0000292597270000703
-5-羰基)-4-(二苯基氨基甲酰基)哌嗪-2-羧酸(C2)的制备
Figure GPA0000292597270000702
第一步：
将化合物C1-1(4.06g，20mmol)溶于1，4-二氧六环(80mL)和水(40mL)中，将Na2CO3(3.18g，30mol)、(Boc)2O(4.76g，22mol)依次加入。反应液在室温反应16小时，LC-MS检测原料基本反应完全。将反应液减压浓缩蒸去1，4-二氧六环，然后加入纯水(60mL)，用乙酸乙酯(80mL)萃取，向水相中滴加2N的HCl溶液至pH＝4～5，再用正丁醇(80mL×2)萃取。合并正丁醇，加入无水硫酸钠(20g)干燥30min，过滤，减压浓缩，得到化合物C1-2(4.05g，白色固体，产率87％)。
MS m/z(ESI)：231.0[M+H]+.
第二步：
将化合物C1-2(3.24g，13.9mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，降温至0℃～5℃，依次加入三乙胺(5.62g，55.6mmol)和SM1(3.55g，13.9mmol)。反应液在室温反应16小时，LC-MS检测原料反应完全。加水(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(60mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(60mL)洗涤一次，之后用无水硫酸钠(20g)干燥半小时，过滤，浓缩，得到化合物C2-1(3.62g，白色固体，产率60％)。
MS m/z(ESI)：394.0[M+H-56]+.
第三步：
将化合物C2-1(3.62g，8.24mmol)溶于无水甲醇(40mL)中，降温至0℃～5℃，逐滴加入SOCl2(1.47g，12.4mmol)。反应液在室温反应3小时，LC-MS检测原料反应完全。将反应液减压浓缩，旋干甲醇。然后，用二氯甲烷(80mL)溶解残留物，用饱和食盐水(50mL)洗涤一次，之后用无水硫酸钠(20g)干燥半小时，过滤，浓缩。粗品用柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1～10∶1)分离，得到化合物C2-2(2.90g，白色固体，产率95％)。
MS m/z(ESI)：364.0[M+H]+.
第四步：
将化合物C2-2(2.90g，8.0mmol)溶于无水二氯甲烷(60mL)中，降温至0℃～5℃，依次加入三乙胺(3.23g，32mmol)和SM2(1.84g，8.0mmol)。反应液在室温反应3小时，LC-MS检测原料反应完全。加水(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(60mL×2)萃取。合并有机相，用饱和盐水(60mL)洗涤一次，之后用无水硫酸钠(20g)干燥半小时，过滤，浓缩。粗品用柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1～10∶1)分离，得到化合物C2-3(2.80g，白色固体，产率64％)。
MS m/z(ESI)：559.0[M+H]+.
第五步：
将化合物C2-3(2.80g，5.0mmol)溶于无水甲醇(30mL)和水(10mL)中，加入氢氧化钠(1.6g，40mmol)。反应液在40℃反应16小时，LC-MS检测原料反应完全。将反应液减压浓缩，旋干甲醇。加水(60mL)溶解残留物，滴加2N的HCl溶液至pH＝4～5，出现白色沉淀。过滤并用水(50mL)洗涤白色固体，然后减压浓缩，旋干白色固体中的水分，得到化合物C2(2.5g，白色固体，产率93％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.31-12.74(s，1H)，7.39-7.27(m，12H)，7.14(t，J＝7.0Hz，2H)，7.03-6.93(m，6H)，4.39(s，1H)，3.92(d，J＝12.8Hz，1H)，3.12(d，J＝8.8Hz，1H)，2.93(d，J＝9.2Hz，1H)，2.67(s，1H)，2.42(t，J＝10.2Hz，2H).
MS m/z(ESI)：544.9[M+H]+.
通过与实施例2中所述类似的方法，制备表2中的化合物。
表2：
Figure GPA0000292597270000711
/>
Figure GPA0000292597270000721
/>
Figure GPA0000292597270000731
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Figure GPA0000292597270000741
/>
Figure GPA0000292597270000751
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Figure GPA0000292597270000761
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Figure GPA0000292597270000771
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Figure GPA0000292597270000781
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Figure GPA0000292597270000791
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Figure GPA0000292597270000801
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Figure GPA0000292597270000811
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Figure GPA0000292597270000821
/>
Figure GPA0000292597270000831
实施例3：(S)-1-(5H-二苯并[b，f]氮杂
Figure GPA0000292597270000833
-5-羰基)-4-(二戊基氨基甲酰基)哌嗪-2-羧酸(C7)的制备
Figure GPA0000292597270000832
第一步：
将化合物C2-2(100mg，0.27mmol)和三乙胺(82mg，0.81mmol)加入到无水二氯甲烷(10mL)中，降温至0℃后，加入三光气(80mg，0.27mmol)，再搅拌0.5小时，然后慢慢加入二戊胺(43mg，0.27mmol)。反应液在室温反应16小时，LC-MS检测原料反应完毕。加入二氯甲烷(30mL)，用饱和盐水(20mL x 3)洗涤，用无水硫酸钠干燥半小时，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品化合物。将粗品用制备板色谱法(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)分离，得到化合物C7-1(80mg，白色固体，产率53％)。
MS m/z(ESI)：546.4[M+H]+.
第二步：
将C7-1(80mg，0.15mmol)溶于甲醇(8mL)和水(6mL)中，在室温下加入氢氧化钠(59mg，1.5mmol)，加热至40℃下并搅拌16小时，然后减压浓缩。将残留物溶于水(20mL)中，并用1N稀盐酸调到pH 5，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相再用饱和食盐水(30mL x2)洗涤，用无水硫酸钠干燥半小时，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品化合物。粗品用高效制备液相色谱法(CH3CN∶H2O(0.1％TFA)＝30％～70％)分离，得到化合物C7(10mg，白色固体，产率12.8％)。
1H NMR(400MHz，-DMSO-d6)：δ12.81(brs，1H)，7.57(d，J＝7.6，2H)，7.45-7.35(m，4H)，7.31-7.28(m，2H)，7.06(s，1H)，4.20(s，1H)，3.55-3.52(m，1H)，3.13-2.92(m，3H)，2.64-2.60(m，1H)，2.23-2.17(1m，1H)，1.39-1.31(m，4H)，1.25-1.18(m，4H)，1.14-1.08(m，4H)，0.82(t，J＝7.6Hz，6H).
MS m/z(ESI)：532.8[M+H]+.
实施例4：(S)-4-(二苯基氨基甲酰基)-1-(10-氧代-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂
Figure GPA0000292597270000834
-5-羰基)哌嗪-2-羧酸(C77)的制备
Figure GPA0000292597270000841
第一步：
将化合物C77-1(10g，44.8mmol)和三乙胺(13.6g，133.4mmol)溶于1，2-二氯乙烷(150mL)中，在0℃下将三光气(13.2g，44.8mmol)分批加入，反应液在室温反应16小时。LC-MS检测原料基本反应完全。然后反应液用饱和食盐水洗涤(60mL×3)，加入无水硫酸钠(20g)干燥半小时，过滤，减压浓缩得粗品。粗品用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶石油醚＝1∶10)分离得到化合物C77-2(7.2g，黄色固体，产率57％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝8Hz，1H)，7.52-7.41(m，4H)，7.34-7.32(m，3H)，7.26(s，1H)，6.19(s，1H)，3.93(d，J＝5.2Hz，3H).
MS m/z(ESI)：285.7[M+H]+.
第二步：
将化合物C1-2(5.8g，25mmol)溶于无水二氯甲烷(100mL)中，降温至0℃～5℃，然后依次加入三乙胺(7.6g，75mmol)和C77-2(7.2g，25mmol)，反应液在室温反应16小时，LC-MS检测原料反应完全。加水(100mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤两次，之后用无水硫酸钠(40g)干燥半小时，过滤，浓缩，得到化合物C77-3(10g，黄色固体，产率83％)。
MS m/z(ESI)：424.1[M+H-56]+.
第三步：
将化合物C77-3(10g，20.9mmol)溶于无水甲醇(100mL)中，降温至0℃～5℃，逐滴加入SOCl2(10mL)，反应液在70℃反应48小时，LC-MS检测原料反应完全。将反应液减压浓缩、旋干，然后加入饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)，然后用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，用饱和食盐水(80mL×2)洗涤，之后用无水硫酸钠(40g)干燥半小时，过滤，浓缩。所得粗品用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)分离，得到化合物C77-4(4g，浅黄色固体，产率50.6％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57(d，J＝3.2Hz，2H)，7.31-7.22(m，4H)，5.30(s，1H)，4.81(brs，1H)，4.17-4.05(m，2H)，3.79(s，3H)，3.51-3.42(m，2H)，3.14(s，1H)，2.93-2.89(m，2H)，2.55(t，J＝10.8Hz，1H).
MS m/z(ESI)：379.7[M+H]+.
第四步：
将化合物C77-4(4g，10.5mmol)溶于无水二氯甲烷(100mL)中，降温至0℃～5℃，依次加入三乙胺(3.2g，31.5mmol)和SM2(2.43g，8.0mmol)，反应液在室温反应16小时，LC-MS检测原料反应完全。加水(100mL)淬灭反应，用二氯甲烷(80mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(60mL)洗涤两次，之后用无水硫酸钠(30g)干燥半小时，过滤，浓缩。所得粗品用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)分离，得到化合物C77-5(5.4g，浅黄色固体，产率90％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝8Hz，1H)，7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56-7.53(m，2H)，7.29-7.21(m，8H)，7.12(t，J＝7.2Hz，2H)，6.96(d，J＝8Hz，2H)，4.76(s，1H)，4.22(d，J＝13.6Hz，1H)，4.08(brs，2H)，3.77(s，3H)，3.55(d，J＝12.4Hz，1H)，3.27(d，J＝12.8Hz，1H)，3.05-3.01(m，2H)，2.66(t，J＝11.2Hz，1H).
MS m/z(ESI)：574.5[M+H]+.
第五步：
将化合物C77-5(5.3g，9.2mmol)溶于无水甲醇(100mL)和水(40mL)中，加入氢氧化钠(2.2g，55.2mmol)，反应液在室温反应3小时，LC-MS检测原料反应完全。将反应液减压浓缩，加水(150mL)溶解，滴加1N的HCl溶液至pH＝4～5，出现白色沉淀，过滤，用水(50mL)洗涤白色固体，然后真空干燥，得到化合物C77(4.5g，淡黄色固体，产率88％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，7.92(d，J＝8Hz，1H)，7.79(d，J＝7.2Hz，1H)，7.68-7.66(m，2H)，7.61-7.55(m，1H)，7.37-7.25(m，8H)，7.09(t，J＝7.6Hz，2H)，6.94(d，J＝8Hz，2H)，4.31-3.89(m，4H)，3.58(s，1H)，3.34(brs，1H)，2.82-2.60(m，3H).
MS m/z(ESI)：560.7[M+H]+.
通过与实施例4中所述类似的方法，制备表3中的化合物。
表3：
Figure GPA0000292597270000851
/>
Figure GPA0000292597270000861
/>
Figure GPA0000292597270000871
/>
Figure GPA0000292597270000881
实施例5：(S)-4-(5H-二苯并[b，f]氮杂
Figure GPA0000292597270000883
-5-羰基)-N3-(N，N-二甲基氨磺酰基)-N1，N1-二苯基哌嗪-1，3-二甲酰胺(C33)的制备
Figure GPA0000292597270000882
将化合物C2(55mg，0.1mmol)和SM3(25mg，0.2mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，依次加入二环己基碳二亚胺(31mg，0.15mmol)和4-二甲氨基吡啶(7mg，0.075mmol)，反应液在室温反应16小时，LC-MS检测原料反应完全。加水(30mL)淬灭反应，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤一次，之后用无水硫酸钠(20g)干燥半小时，过滤，浓缩，粗品用制备板(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)分离得到化合物C33(30mg，白色固体，产率48％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.62(s，1H)，7.57(m，2H)，7.40(m，4H)，7.28(m，6H)，7.12(t，J＝7.1Hz，2H)，7.04(m，2H)，6.91(m，4H)，4.28(s，1H)，3.96(m，1H)，3.07(m，2H)，2.90(m，1H)，2.81(s，6H)，2.70(m，1H)，2.36(m，1H).
MS m/z(ESI)：651.1[M+H]+.
通过与实施例5中所述类似方法，制备表4中的化合物。
表4：
Figure GPA0000292597270000891
/>
Figure GPA0000292597270000901
实施例6：(S)-1-(10-氯-5H-二苯并[b，f]氮杂
Figure GPA0000292597270000904
-5-羰基)-4-(二苯基氨基甲酰基)哌嗪-2-羧酸(C51)的制备
Figure GPA0000292597270000902
第一步：
将化合物C77-5(80mg，0.14mmol)溶于三氯氧磷(10mL)中，然后反应液在100℃反应16小时。LC-MS检测原料基本反应完全。然后将反应液浓缩后，加入乙酸乙酯(50mL)，并用饱和食盐水洗涤(40mL×2)，加入无水硫酸钠(10g)干燥半小时，过滤，减压浓缩得粗品。粗品用硅胶制备薄层色谱法(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)分离得到化合物C51-1(20mg，浅红色固体，产率24％)。
MS m/z(ESI)：592.4[M+H]+.
第二步：
将化合物C51-1(20mg，0.38mmol)溶于无水甲醇(6mL)和水(3mL)中，加入氢氧化钠(15mg，3.8mmol)，反应液在室温反应16小时，LC-MS检测原料反应完全。将反应液减压浓缩后，加水(150mL)溶解，滴加1N的HCl溶液至pH＝4～5，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤(30mL×2)，加入无水硫酸钠(10g)干燥半小时，过滤，减压浓缩得粗品。粗品用高效制备液相色谱法(乙腈-水(0.1％三氟乙酸)，梯度30％～60％)分离得到化合物C51(2.5mg，白色固体，产率13％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.14(s，1H)，7.70-7.51(m，6H)，7.48-7.38(m，2H)，7.31-7.27(m，4H)，7.16-7.10(m，2H)，6.89(d，J＝7.2Hz，4H)，6.53(s，1H)，4.21(d，J＝22Hz，2H)，4.02-3.93(m，2H)，3.02-2.95(m，3H).
MS m/z(ESI)：578.7[M+H]+.
实施例7：(S)-4-(二苯基氨基甲酰基)-1-(11-氧代-10，11-二氢-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂
Figure GPA0000292597270000905
-5-羰基)哌嗪-2-羧酸(C53)的制备
Figure GPA0000292597270000903
/>
Figure GPA0000292597270000911
第一步：
将化合物C53-1(2.16g，20mmol)、C53-2(5.5g，20mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.46g，2mmol)和碳酸铯(13g，40mmol)溶于二氧六环(100mL)中，在100℃下加热反应16小时。LC-MS检测原料基本反应完全。然后降至室温，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8)分离得到化合物C53-3(2.5g，黄色固体，产率49％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.02(s，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(t，J＝7.2Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(t，J＝7.6Hz，1H)，6.91(d，J＝7.2Hz，1H)，6.84(t，J＝7.6Hz，1H)，6.70-6.62(m，2H)，4.34(q，J＝7.2Hz，2H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H).
MS m/z(ESI)：257.0[M+H]+.
第二步：
将化合物C53-3(2.5g，9.8mmol)和磷酸钾(3.1g，14.6mmol)溶于乙二醇(50mL)中，在100℃下反应16小时。然后降温，加入水(100mL)，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用饱和食盐水(80mL×2)洗涤，之后用无水硫酸钠(20g)干燥半小时，过滤，浓缩，得到粗品化合物C53-4(2g，黑色固体，产率100％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.83(s，1H)，7.84(s，1H)，7.68(dd，J＝8.0Hz，1.5Hz，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.01-6.87(m，6H).
MS m/z(ESI)：211.0[M+H]+.
第三步：
将化合物C53-4(1.9g，9mmol)和三乙胺(1.8g，18mmol)溶于1，2二氯乙烷(50mL)中，在0℃下将三光气(2.9g，10mmol)分批加入，反应液在室温下反应16小时。LC-MS检测原料基本反应完全。然后反应液用饱和食盐水洗涤(50mL×2)，加入无水硫酸钠(20g)干燥半小时，过滤，减压浓缩得粗品化合物C53-5(1.5g，黑色固体，产率61％)。
MS m/z(ESI)：272.8[M+H]+.
第四步：
将化合物C1-2(127mg，0.55mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，降温至0℃～5℃，依次加入三乙胺(112mg，1.1mmol)和C53-5(150mg，0.55mmol)，反应液在室温反应16小时，LC-MS检测原料反应完全。加水(30mL)淬灭反应，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤两次，之后用无水硫酸钠(10g)干燥半小时，过滤，浓缩，得到化合物C53-6(150mg，浅黄色固体，产率58％)。
MS m/z(ESI)：489.0[M+Na]+.
第五步：
将化合物C53-6(150mg，0.32mmol)溶于无水甲醇(10mL)中，降温至0℃～5℃，逐滴加入SOCl2(0.5mL)，反应液在50℃反应16小时，LC-MS检测原料反应完全。将反应液减压浓缩，然后加入饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，之后用无水硫酸钠(10g)干燥半小时，过滤，浓缩，粗品用柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)分离，得到化合物C53-7(50mg，浅黄色固体，产率41％)。
MS m/z(ESI)：381.1[M+H]+.
第六步：
将化合物C53-7(50mg，0.13mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，降温至0℃～5℃，依次加入三乙胺(27mg，0.26mmol)和SM2(30mg，0.13mmol)，反应液在35℃反应16小时，LC-MS检测原料反应完全。加水(10mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤两次，之后用无水硫酸钠(10g)干燥半小时，过滤，浓缩，粗品用柱色谱法(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)分离得到化合物C53-8(60mg，浅黄色固体，产率79％)。
MS m/z(ESI)：576.0[M+H]+.
第七步：
将化合物C53-8(60mg，0.1mmol)溶于无水甲醇(4mL)和水(2mL)中，加入氢氧化钠(40mg，1mmol)，反应液在30℃反应16小时，LC-MS检测原料反应完全。将反应液减压浓缩，加水(10mL)溶解，滴加1N的HCl溶液至pH＝4～5，出现白色沉淀，过滤，用水(10mL)洗涤白色固体，然后真空干燥得到化合物C53(25mg，白色固体，产率42％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(s，1H)，7.83(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37-7.24(m，8H)，7.14(t，J＝7.2Hz，3H)，7.04-6.97(m，5H)，6.69(d，J＝7.2Hz，1H)，4.63(s，1H)，4.21(d，J＝13.2Hz，1H)，3.71-3.63(m，2H)，2.91-2.80(m，3H).
MS m/z(ESI)：561.8[M+H]+.
实施例8：(S)-4-(二苯基氨基甲基)-1-(10-甲基-11-氧代-10，11-二氢-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂
Figure GPA0000292597270000922
-5-羰基)哌嗪-2-羧酸(C96)的制备
Figure GPA0000292597270000921
第一步：
将化合物C53-4(100mg，0.48mmol)溶于无水DMF(10mL)中，降温至0℃，加入NaH(19mg，0.48mmol)，然后搅拌0.5小时。将碘甲烷(68mg，0.48mmol)加入反应液中，并在室温下反应1小时，LC-MS检测原料反应完全。加入冰水(10mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤两次，之后用无水硫酸钠(5g)干燥半小时，过滤，浓缩。所得粗品用柱色谱法(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)分离，得到化合物C96-1(80mg，浅黄色固体，产率74.7％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.33(t，J＝7.2Hz，1H)，7.29-7.27(m，1H)，7.14-7.05(m，4H)，6.94(t，J＝7.6Hz，1H)，3.37(s，3H).
MS m/z(ESI)：225.0[M+H]+.
第二步：
将化合物C96-1(80mg，0.36mmol)和吡啶(1.8g，18mmol)溶于1，2-二氯乙烷(10mL)中，在0℃下，将三光气(106mg，0.36mmol)分批加入，反应液在室温反应16小时。LC-MS检测原料基本反应完全。加入DCM(20mL)，然后反应液用饱和食盐水洗涤(20mL×2)，加入无水硫酸钠(10g)干燥半小时。过滤，减压浓缩得粗品化合物C96-2(100mg，浅红色固体，产率97％)。
MS m/z(ESI)：287.0[M+H]+.
第三步：
将化合物C1-2(80mg，0.35mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，降温至0℃～5℃，依次加入三乙胺(106mg，1.05mmol)和C96-2(100mg，0.35mmol)，反应液在室温反应16小时，LC-MS检测原料反应完全。加水(30mL)淬灭反应，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，之后用无水硫酸钠(10g)干燥半小时，过滤，浓缩，得到化合物C96-3(140mg，浅黄色固体，产率83％)。
MS m/z(ESI)：425.0[M-56+H]+.
第四步：
将化合物C96-3(140mg，0.29mmol)溶于无水甲醇(5mL)中，降温至0℃～5℃，逐滴加入SOCl2(0.5mL)，反应液在50℃反应16小时，LC-MS检测原料反应完全。将反应液减压浓缩，然后加入饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，之后用无水硫酸钠(10g)干燥半小时，过滤，浓缩，粗品用制备板色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)分离得到化合物C96-4(60mg，浅黄色固体，产率52％)。
MS m/z(ESI)：395.0[M+H]+.
第五步：
将化合物C96-4(60mg，0.15mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，降温至0℃～5℃，依次加入三乙胺(46mg，0.26mmol)和SM2(35mg，0.15mmol)，反应液在35℃反应16小时，LC-MS检测原料反应完全。加水(10mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤两次，之后用无水硫酸钠(10g)干燥半小时，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶制备薄层色谱法(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)分离，得到化合物C96-5(50mg，浅黄色固体，产率55％)。
MS m/z(ESI)：589.0[M+H]+.
第六步：
将化合物C96-5(50mg，0.085mmol)溶于无水甲醇(5mL)和水(2mL)中，加入氢氧化钠(40mg，1mmol)，反应液在室温反应16小时，LC-MS检测原料反应完全。将反应液减压浓缩，加水(10mL)溶解，滴加1N的HCl溶液至pH＝4～5，出现白色沉淀，过滤，用水(10mL)洗涤白色固体，然后真空干燥，得到化合物C96(35mg，白色固体，产率71％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.26(s，1H)，7.67-7.62(m，2H)，7.58-7.46(m，3H)，7.33-7.28(m，6H)，7.24-7.20(m，2H)，7.13(t，J＝7.2Hz，2H)，6.90(d，J＝7.6Hz，4H)，4.29(d，J＝26.4Hz，1H)，4.00(d，J＝13.2Hz，1H)，3.47(s，3H)，3.43(s，1H)，3.12-3.05(m，1H)，2.87-2.77(m，2H)，2.63-2.60(m，1H).
MS m/z(ESI)：576.0[M+H]+.
通过与实施例8中所述类似的方法，制备表5中的化合物。
表5：
Figure GPA0000292597270000931
实施例9：(S)-4-(5H-二苯并[b，f]氮杂
Figure GPA0000292597270000942
-5-羰基)-N，N-二二苯基-3-(1H-四唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺(C31)的制备
Figure GPA0000292597270000941
第一步：
将化合物C2-1(550mg，1.22mmol)和三乙胺(247mg，2.44mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，在0℃下，将氯甲酸丁酯(183mg，1.34mmol)加入，反应液在0℃反应0.5小时。然后将氨水(1mL)加入反应液中，并于室温搅拌16小时，LC-MS检测原料基本反应完全。然后反应液中加入乙酸乙酯(30mL)，用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，加入无水硫酸钠(20g)干燥半小时，过滤，减压浓缩得粗品。粗品用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)分离得到化合物C31-1(500mg，黄色油状物，产率91％)。
MS m/z(ESI)：448.7[M+H]+.
第二步：
将化合物C31-1(450mg，1mmol)和三乙胺(202mg，2mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，降温至0℃～5℃，慢慢加入三氟乙酸酐(231mg，1.1mmol)，反应液在室温反应16小时，LC-MS检测原料反应完全。加水(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤三次，之后用无水硫酸钠(10g)干燥半小时，过滤，减压浓缩得粗品。粗品用柱色谱法(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)分离得到化合物C31-2(400mg，黄色固体，产率92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(brs，2H)，7.43(brs，2H)，7.36-7.26(m，4H)，6.98(s，2H)，4.89(s，1H)，4.21(m，1H)，3.86-3.78(m，1H)，3.15(d，J＝13.2Hz，1H)，2.97(m，1H)，2.78(m，1H)，2.33(m，1H)，1.43(s，9H).
MS m/z(ESI)：430.7[M+H]+.
第三步：
将化合物C31-2(300mg，0.7mmol)溶于无水二氯甲烷(4mL)中，在室温下，慢慢加入三氟乙酸(1mL)，反应液在室温反应16小时，LC-MS检测原料反应完全。反应液浓缩干后，加入饱和碳酸氢钠水水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤两次，之后用无水硫酸钠(10g)干燥半小时，过滤，减压浓缩得粗品。粗品用柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)分离得到化合物C31-3(240mg，浅黄色固体，产率99％)。
MS m/z(ESI)：348.8[M+H]+.
第四步：
将化合物C31-3(240mg，0.69mmol)和三乙胺(139mg，1.38mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，在室温下，加入SM2(159mg，0.69mmol)，反应液在30℃反应16小时。LC-MS检测原料基本反应完全。然后反应液中加入二氯甲烷(20mL)，用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，有机相加入无水硫酸钠(10g)干燥30分钟，过滤，减压浓缩得粗品。粗品用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝2∶1)分离得到化合物C31-4(200mg，黄色油状物，产率53％)。
MS m/z(ESI)：544.0[M+H]+.
第五步：
将化合物C31-4(180mg，0.33mmol)和三乙胺(100mg，1mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，降温至0℃～5℃，慢慢加入三氟乙酸酐(77mg，0.36mmol)，反应液在室温反应16小时，LC-MS检测原料反应完全。加水(100mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤三次，之后用无水硫酸钠(10g)干燥半小时，过滤，减压浓缩得粗品。粗品用柱色谱法(乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶3)分离得到化合物C31-5(160mg，浅黄色固体，产率91％)。
MS m/z(ESI)：525.8[M+H]+.
第六步：
将化合物C31-5(100mg，0.19mmol)、叠氮化钠(15mg，0.28mmol)、氯化锂(8mg，0.19mmol)和氯化铵(18mg，0.28mmol)溶于无水DMF(3mL)中，反应液在120℃反应16小时，LC-MS检测原料反应完全。加水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤三次，之后用无水硫酸钠(10g)干燥半小时，过滤，减压浓缩得粗品。粗品用高效液相色谱法(乙腈-水(0.1％三氟乙酸)，梯度40％-70％)纯化，得到化合物C31(45mg，白色固体，产率42％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67(brs，1H)，7.49(brs，1H)，7.41-7.35(m，4H)，7.30-7.16(m，6H)，7.11-7.01(m，4H)，6.71(d，J＝7.6Hz，4H)，5.25(s，1H)，4.10(d，J＝12.8Hz，1H)，3.16-3.05(m，2H)，2.93(d，J＝12.4Hz，1H)，2.65-2.62(m，1H)，2.36(s，1H).
MS m/z(ESI)：568.8[M+H]+.
实施例10：(S)-4-(10-氧代-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂
Figure GPA0000292597270000952
-5-羰基)-N，N-二苯基-3-(1H-四唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺(C104)的制备
Figure GPA0000292597270000951
第一步：
将化合物C50(160mg，0.28mmol)和三乙胺(56mg，0.56mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在0℃下，将氯甲酸丁酯(45mg，0.33mmol)加入，反应液在0℃反应半小时。然后将氨水(1mL)加入反应液中，并在室温搅拌16小时，LC-MS检测原料基本反应完全。然后向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)，用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，加入无水硫酸钠(20g)干燥半小时，过滤，减压浓缩，得到粗品化合物C104-1(150mg，浅黄色固体，产率94％)。
MS m/z(ESI)：574.1[M+H]+.
第二步：
将化合物C104-1(150mg，0.26mmol)和三乙胺(79mg，0.78mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，降温至0℃～5℃，慢慢加入三氟乙酸酐(231mg，1.1mmol)，反应液在室温反应16小时，LC-MS检测原料反应完全。加水(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤三次，之后用无水硫酸钠(10g)干燥半小时，过滤，减压浓缩，得粗品。粗品用柱色谱法(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)分离得到化合物C104-2(140mg，浅黄色固体，产率96％)。
MS m/z(ESI)：556.2[M+H]+.
第三步：
将化合物C104-2(140mg，0.25mmol)、叠氮化钠(20mg，0.38mmol)、氯化锂(12mg，0.28mmol)和氯化铵(18mg，0.28mmol)溶于无水DMF(5mL)中，反应液在120℃反应16小时，LC-MS检测原料反应完全。加水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤两次，之后用无水硫酸钠(10g)干燥半小时，过滤，减压浓缩得粗品。粗品用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)分离得到化合物C104-3(100mg，浅黄色固体，产率67％)。
MS m/z(ESI)：599.2[M+H]+.
第四步：
将化合物C104-3(90mg，0.15mmol)溶于无水甲醇(20mL)中，降温至0℃～5℃，逐滴加入SOCl2(3mL)，反应液在70℃反应48小时，LC-MS检测原料反应完全。将反应液减压浓缩旋干，加入乙酸乙酯(60mL)，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，之后用无水硫酸钠(10g)干燥半小时，过滤，浓缩，所得粗品用高效液相色谱法(乙腈-水(0.1％三氟乙酸)，梯度40％-80％)分离得到化合物C104(20mg，白色固体，产率22.7％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.03(s，1H)，8.07-8.01(m，1H)，7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.67-7.58(m，2H)，7.45-7.18(m，9H)，7.15-7.07(m，2H)，6.78-6.68(m，4H)，5.53(s，1H)，4.22-4.19(m，1H)，3.63-3.49(m，2H)，3.03-2.86(m，2H)，2.59(m，1H).
MS m/z(ESI)：585.2[M+H]+.
实施例11：(S)-1-(10，11-二氧代-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂
Figure GPA0000292597270000962
-5-羰基)-4-(二苯基氨基甲酰胺)哌嗪-2-羧酸(C116)的制备
Figure GPA0000292597270000961
第一步：
将化合物C77-5(90mg，0.15mmol)和二氧化硒(352mg，0.31mmol)溶于二氧六环(20mL)中，反应液在100℃反应16小时。LC-MS检测原料基本反应完全。然后向反应液中加入乙酸乙酯(30mL)，用饱和食盐水洗涤(40mL×2)，向有机相加入无水硫酸钠(10g)干燥半小时，过滤，减压浓缩得粗品。粗品用硅胶制备薄层色谱法(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)分离得到粗品化合物C116-1(80mg，黄色固体，产率87％)。
MS m/z(ESI)：589.1[M+H]+.
第二步：
将化合物C116-1(80mg，0.13mmol)溶于无水甲醇(10mL)和水(2mL)中，加入氢氧化钠(52mg，1.3mmol)，反应液在室温反应16小时，LC-MS检测原料反应完全。将反应液减压浓缩，加水(10mL)溶解，用1N的HCl溶液调节pH＝4～5，然后用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤两次，之后用无水硫酸钠(10g)干燥半小时，过滤，减压浓缩得粗品。粗品用高效液相色谱法(乙腈-水(0.1％三氟乙酸)，梯度30％-50％)分离得到化合物C116(30mg，黄色固体，产率38％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.45(s，1H)，7.92-7.83(m，1H)，7.55-7.46(m，2H)，7.42-7.32(m，6H)，7.19(t，J＝7.2Hz，2H)，7.13(t，J＝6.8Hz，2H)，7.08-7.03(m，4H)，5.23(s，1H)，4.52(d，J＝13.6Hz，1H)，3.74-3.64(m，2H)，3.16-3.05(m，1H)，2.95-2.73(m，2H).
MS m/z(ESI)：574.6[M+H]+.
生物学测试
试验例1.AT1受体(AT1R)/AT2受体(AT2R)抑制活性测定
通过以下步骤，测定化合物对AT1R/AT2R抑制活性(IC50值)：
1)配制适量的1X TLB(Tag-lite Buffer)，混匀待用；
2)用ddH2O或DMSO将化合物进行10倍稀释；随后用1X TLB将化合物稀释至4X工作浓度，混匀待用；
3)用1X TLB将8600nM Tag-lite angiotensin receptor red agonist稀释至12nM(4X Kd)待用；
4)取5ml 1X TLB于15ml离心管中；
5)于37℃水浴中将1支Tb标记的AT1R/AT2R细胞冻融后，迅速将细胞转移至步骤4)中的1X TLB中，轻柔混匀后，于室温以1200g离心5分钟；
6)轻柔的将上清液吸出，用2.7ml 1X TLB将细胞重悬混匀后置于室温待用；
7)加入10μl细胞至所有试验孔中，加入5μl步骤2)中的4X化合物工作液至相应的实验孔中；加入5μl步骤3)中稀释好的4X Tag-lite angiotensin receptor red agonist至所有试验孔中；
8)将反应板于室温静置1h后，利用Envision HTRF检测仪进行数据的测定和分析，利用GraphPad Prism四参数方程计算化合物对AT1R/AT2R的半数抑制浓度(IC50)。
测得的化合物IC50值如下表6所示。
表6：
Figure GPA0000292597270000971
/>
Figure GPA0000292597270000981
注：NA表示未测定。
试验例2.在小鼠中的药代动力学(PK)试验
分别通过静脉(IV)和灌胃(PO)给予雄性ICR小鼠本发明的化合物C2的溶液(1mg/mL)和对照化合物A的溶液(1mg/mL)，溶媒系统均为DMSO、solutol和去离子水(1∶2∶17，v∶v∶v)。对于化合物C2和化合物A，IV和PO的给药剂量分别是3mg/kg和20mg/kg。对于IV给药，在给药前(0)小时以及给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时从小鼠眼丛静脉收集血液；对于PO给药，在给药前(0)小时以及给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时从小鼠眼丛静脉收集血液。对于化合物C2，每个时间点取0.05mL血样；对于化合物A，每个时间点取0.03mL血样。将收集的血样置于干净的含有EDTA-K2(4％)的样品管，在4℃下5000rpm离心5分钟，将得到的血浆转移至另一干净样品管，在-20℃下储存。对血浆样品进行LC-MS/MS分析。应用WinNonlin 6.3软件计算药代动力学参数，结果见表7。
Figure GPA0000292597270000991
表7：在小鼠中的药代动力学试验结果
Figure GPA0000292597270000992
注：NA表示未测定。
除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的各种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。

Claims (100)

1.化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述化合物具有式(I)的结构：
Figure QLYQS_1
其中：
R1a、R1b、X1、R2a、R2b和X2具有在以下含义(1)或(4)中描述的定义：
(1)R1a、R1b和X1一起表示：
(i)
Figure QLYQS_2
或者
(ii)
Figure QLYQS_3
其中：
环
Figure QLYQS_4
为饱和或部分不饱和的C3-10环烃基或者饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；
X为C、CR10或N；
R1c选自饱和或部分不饱和的C3-10环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、C6-10芳基和5-14元杂芳基、-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-10环烃基、-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；-C1-6亚烷基-C6-10芳基以及-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)；
X2为CR10或N；并且
R2a和R2b各自独立地为C6芳基，且R2a上的可用环原子与R2b上的可用环原子通过Z基团连接，从而R2a和R2b与它们所连接的X2一起形成任选取代的包含3个环的饱和或部分不饱和稠环体系Q2；或者
(4)R1a和R2a各自独立地选自：C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基中的任一CH2任选地被O或S代替；饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；C6-10芳基；5-14元杂芳基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；-C1-6亚烷基-C6-10芳基；以及-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)；
R1b和R2b各自独立地选自：H、C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基中的任一CH2任选地被O或S代替；饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；C6-10芳基；5-14元杂芳基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；-C1-6亚烷基-饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；-C1-6亚烷基-C6-10芳基；以及-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)；
条件是：
R1a和R1b各自独立地为C6芳基，且R1a上的可用环原子与R1b上的可用环原子通过Y基团连接，从而R1a和R1b与它们所连接的X1一起形成任选取代的包含3个环的饱和或部分不饱和稠环体系Q1；和/或R2a和R2b各自独立地为C6芳基，且R2a上的可用环原子与R2b上的可用环原子通过Z基团连接，从而R2a和R2b与它们所连接的X2一起形成任选取代的包含3个环的饱和或部分不饱和稠环体系Q2；
X1和X2各自独立地为CR10或N；
其中所述稠环体系Q1为具有式(1)的结构的基团：
Figure QLYQS_5
所述稠环体系Q2为具有式(3)的结构的基团：
Figure QLYQS_6
其中
R5a、R5b、R6a和R6b在每次出现时各自独立地为R10；
R7和R8各自独立地为不存在或R10；
m、n、p和q各自独立地为0、1、2或3；
Y和Z各自独立地选自：单键；C1-3亚烷基，其中的1或2个CH2任选地被独立地选自O、S或NR10的基团代替；以及C2-3亚烯基，其中形成C＝C双键的任一CH任选地被N代替；并且其中所述C1-3亚烷基和C2-3亚烯基各自任选地被1、2、3或更多个选自卤素、OH、-NR11R12、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、环氧和氧代的基团取代；
X3和X4各自独立地选自：C(＝O)；-O-C(＝O)-、-S-C(＝O)-和-NR10-C(＝O)-，其中O、S、NR10与X1或X2连接；
R3选自5-6元杂芳基、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11-OH、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yR11、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11S(＝O)zOR12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12和-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12；
R4为H、5-6元杂芳基、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11-OH、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yR11、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11S(＝O)zOR12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12和-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12；
R10选自：H、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-OR11、-SR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11-OH、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yR11、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11S(＝O)zOR12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(＝O)R12、-NR11-C(＝O)OR12、-NR11-S(＝O)y-R12、-NR11-C(＝O)-NR11R12、-C1-6亚烷基-OR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-6亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)xR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11-S(＝O)yR12、-C1-6亚烷基-NR11-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yR11、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11R12和-O-C1-6亚烷基-NR11R12；
R11和R12在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基；
上述烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基在每次出现时各自任选地被1、2、3或更多个R13取代，其中所述R13在每次出现时独立地选自：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-OR11、-SR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yR11、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11S(＝O)zOR12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(＝O)R12、-NR11-C(＝O)OR12、-NR11-S(＝O)y-R12、-NR11-C(＝O)-NR11R12、-C1-6亚烷基-OR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-6亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)xR11、-C1-6亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-6亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-C(＝O)NR11-S(＝O)yR12、-C1-6亚烷基-NR11-C(＝O)NR11R12、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yR11、-C1-6亚烷基-OS(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11-S(＝O)yNR11R12、-C1-6亚烷基-NR11R12和-O-C1-6亚烷基-NR11R12，并且其中关于取代基R13所述的烷基、亚烷基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基进一步任选地被1、2、3或更多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、OH、氧代、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基；并且其中所述杂环基、芳基或杂芳基作为取代基时通过环C原子，或者如果可能，通过环N原子，与分子的其余部分连接；
x每次出现时独立地为0、1或2；
y每次出现时独立地为2；
z每次出现时各自独立地为1或2；并且
条件是：
在R1a、R1b、X1、R2a、R2b和X2具有在所述含义(4)中描述的定义的情况下，当R1a和R1b独立地为C1-8烷基时，Z不为-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；或者当R2a和R2b独立地为C1-8烷基时，Y不为-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中X3和X4各自独立地选自C(＝O)、或者所述-O-C(＝O)-或-NR10-C(＝O)-。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R1a、R1b、X1、R2a、R2b和X2具有在所述含义(4)中描述的定义。
4.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R1a和R1b各自独立地或者R2a和R2b各自独立地选自：C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-7环烃基；5-7元单环杂环基；8-10元苯并稠合杂环基；苯基；5-6元杂芳基；-C1-6亚烷基-C6-10芳基；以及-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)；并且
上述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基和杂芳基在每次出现时各自任选地被1、2或3个R13取代。
5.根据权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)中的所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基以及它们的苯并衍生物。
6.根据权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中：
所述C1-6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和1-己基；
所述C2-6烯基选自乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基和2-己烯基；
所述C2-6炔基选自乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基和3-己炔基；
所述C3-7环烃基选自环丙基、环戊基和环己基；
所述8-10元苯并稠合杂环基选自
Figure QLYQS_7
Figure QLYQS_8
Figure QLYQS_9
所述5-6元杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；
所述-C1-6亚烷基-C6-10芳基选自-C1-4亚烷基-C6-10芳基；和/或
所述-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)选自-C1-4亚烷基-(5-10元杂芳基)。
7.根据权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中：
所述8-10元苯并稠合杂环基选自
Figure QLYQS_10
/>
Figure QLYQS_11
所述5-6元杂芳基选自噻吩基和呋喃基；
所述-C1-6亚烷基-C6-10芳基选自苯基亚甲基-和苯基亚乙基-；和/或
所述-C1-6亚烷基-(5-14元杂芳基)选自-亚甲基-(5-10元杂芳基)和-亚乙基-(5-10元杂芳基)。
8.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R1a和R1b各自独立地或者R2a和R2b各自独立地选自：甲基、乙基、正丙基、正戊基、环丙基、环戊基、环己基、苯基、
Figure QLYQS_12
9.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述化合物具有式(III)的结构：
Figure QLYQS_13
其中R1b为H；并且
X3为所述-O-C(＝O)-、-S-C(＝O)-或-NR10-C(＝O)-；并且
R1a、X1、R2a、R2b、X2、R3和R4如权利要求3中所定义。
10.权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中X3为所述-O-C(＝O)-或-NR10-C(＝O)-。
11.权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中
X1为CH；和/或
R1a为C5-7环烃基、5-7元单环杂环基、苯基或5-6元杂芳基。
12.权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R1a为苯基。
13.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中Y和Z在每次出现时各自独立地选自：单键；NR10；O；S；以及任选地被1、2、3或更多个选自卤素、OH、-NR11R12、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、环氧和氧代的基团取代的亚甲基、亚乙基、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-NR10-、-NR10-CH2-、-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-。
14.权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述任选存在的取代基选自F、Cl、C1-4烷基-O-、环氧和氧代。
15.权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中Y和Z在每次出现时各自独立地选自：NR10；O；S；任选地被1、2、3或更多个环氧或氧代基团取代的亚甲基、亚乙基；以及任选地被1、2、3或更多个选自卤素、OH、-NR11R12、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、环氧和氧代的基团取代的-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-NR10-、-NR10-CH2-、-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-。
16.权利要求15的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中Y和Z在每次出现时各自独立地选自：NR10；O；S；任选地被1、2、3或更多个环氧或氧代基团取代的亚甲基、亚乙基；以及任选地被1、2、3或更多个选自F、Cl、C1-4烷基-O-、环氧和氧代的基团取代的-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-NR10-、-NR10-CH2-、-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-。
17.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中
所述式(1)的基团具有选自以下的结构：
Figure QLYQS_14
/>
Figure QLYQS_15
/>
Figure QLYQS_16
和/或
所述式(3)的基团具有选自以下的结构：
Figure QLYQS_17
/>
Figure QLYQS_18
其中R5a、R5b、R6a、R6b、R7、R8、R10、m、n、p和q在每次出现时各自独立地如权利要求3所定义。
18.权利要求17的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述式(1)的基团和所述式(3)的基团各自具有选自以下的结构：
Figure QLYQS_19
/>
Figure QLYQS_20
19.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中：
所述式(1)的基团具有选自以下的结构：
Figure QLYQS_21
和/或
所述式(3)的基团具有选自以下的结构：
Figure QLYQS_22
/>
Figure QLYQS_23
其中R5a、R5b、R6a、R6b、R7、R8、m、n、p和q在每次出现时各自独立地如权利要求3所定义。
20.权利要求19的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述式(1)的基团和所述式(3)的基团各自具有选自以下的结构：
Figure QLYQS_24
21.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述化合物具有以下结构：
Figure QLYQS_25
/>
Figure QLYQS_26
其中
以上R1a、R1b、R2a、R2b、X1、X2、R3、R4、R10、Y和Z在每次出现时各自独立地如权利要求3所定义；
以上R5a、R5b、R6a、R6b、R7、R8、m、n、p和q在每次出现时各自独立地如权利要求3所定义。
22.权利要求21的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述化合物具有以下结构：
Figure QLYQS_27
/>
Figure QLYQS_28
其中f和g在每次出现时独立地为0、1、2或3；
所述C1-8烷基在每次出现时任选地被1、2或3个R13取代；并且
以上X1、X2、R3、R4、R10、R13、Y和Z在每次出现时各自独立地如权利要求3所定义；
以上R5a、R5b、R6a、R6b、R7、R8、m、n、p和q在每次出现时各自独立地如权利要求3所定义。
23.权利要求21或22的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中Y和Z在每次出现时各自独立地选自：单键；NR10；O；S；任选地被1、2、3或更多个选自卤素、OH、-NR11R12、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、环氧和氧代的基团取代的亚甲基、亚乙基、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-NR10-、-NR10-CH2-、-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-。
24.权利要求3至22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R3为选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基的5-6元杂芳基、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-C(＝O)NR11-OH、-C(＝O)NR11R12、-S(＝O)yOR11或-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12；并且
其中R11、R12和y如权利要求3至22中任一项所定义。
25.权利要求3至22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R4为H、5-6元杂芳基、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11-OH、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12；并且
其中R11、R12和y如权利要求3至22中任一项所定义。
26.权利要求25的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R4为H。
27.权利要求3至22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R3为COOH、四唑基、
Figure QLYQS_29
28.权利要求27的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述四唑基为1-四唑基或5-四唑基。
29.权利要求3至22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R10为H、F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C3-7环烃基、5-7元单环杂环基、苯基、5-6元杂芳基、-OR11、-SR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-C1-4亚烷基-OR11、-C1-4亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-4亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-4亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-4亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-4亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-4亚烷基-OS(＝O)yR11或-C1-4亚烷基-S(＝O)yNR11R12，其中R11、R12和y如权利要求3至22中任一项所定义。
30.权利要求29的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R10为H、F、Cl、Br、I、OH、-OC1-6烷基、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基或环丙基。
31.权利要求29的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R10为H、F、Cl、Br、I、OH、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、氨基、C1-4烷基或C3-5环烃基。
32.权利要求29的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R10为H、F、Cl、Br、I、OH、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基或环丙基。
33.权利要求29的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R10为H、F、Cl、OH、氨基、甲基、乙基或异丙基。
34.权利要求3至22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R11和R12在每次出现时各自独立地选自H、C1-4烷基、C5-7环烃基、5-7元单环杂环基、苯基和5-6元杂芳基。
35.权利要求34的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R11和R12在每次出现时各自独立地选自H和C1-4烷基。
36.权利要求3至22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R13在每次出现时独立地选自：F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C5-7环烃基、5-7元单环杂环基、苯基、5-6元杂芳基、-OR11、-SR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-C1-4亚烷基-OR11、-C1-4亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-4亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-4亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-4亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-4亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-4亚烷基-OS(＝O)yR11和-C1-4亚烷基-S(＝O)yNR11R12
其中R11、R12和y如权利要求3至22中任一项所定义。
37.权利要求36的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R13在每次出现时独立地为F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、-OR11和-SR11。
38.权利要求36的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中关于取代基R13所述的烷基、亚烷基、环烃基、杂环基、苯基和杂芳基进一步任选地被1、2、3或更多个独立地选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、氧代、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C5-6环烃基、5-7元单环杂环基、苯基、5-6元杂芳基。
39.权利要求38的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述取代基选自F、Cl、OH、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基和卤代C1-4烷基。
40.权利要求3至22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R5a、R5b、R6a和R6b以及R7和R8各自独立地选自：H、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、-OR11和-NR11R12。
41.权利要求40的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R5a、R5b、R6a和R6b以及R7和R8各自独立地选自：H、F、Cl、Br、I、OH、-OC1-6烷基、氨基、C1-4烷基或C3-7环烃基、5-7元单环杂环基、苯基和5-6元杂芳基。
42.权利要求40的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R5a、R5b、R6a和R6b以及R7和R8各自独立地选自：H、F、Cl、Br、I、OH、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、氨基、甲基、乙基、异丙基和环丙基。
43.权利要求40的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R5a、R5b、R6a和R6b以及R7和R8各自独立地选自：F、Cl、OH、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基、乙基、异丙基和环丙基。
44.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R1a、R1b、X1、R2a、R2b和X2具有在所述含义(1)中描述的定义。
45.权利要求44的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述化合物具有式(IV)或(V)的结构：
Figure QLYQS_30
46.权利要求45的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中X为C或N。
47.权利要求46的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述化合物具有式(VI)或式(VII)的结构：
Figure QLYQS_31
其中环
Figure QLYQS_32
为饱和或部分不饱和的3-10元杂环基。
48.权利要求47的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中环
Figure QLYQS_33
为饱和或部分不饱和的3-7元杂环基。
49.权利要求47的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中环
Figure QLYQS_34
为饱和或部分不饱和的3-6元杂环基。
50.权利要求47的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中环
Figure QLYQS_35
任选地另外含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子。
51.权利要求47的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中环
Figure QLYQS_36
选自：
Figure QLYQS_37
Figure QLYQS_38
52.权利要求51的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中环
Figure QLYQS_39
选自
Figure QLYQS_40
Figure QLYQS_41
53.权利要求52的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中环
Figure QLYQS_42
为
Figure QLYQS_43
54.权利要求46的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述化合物具有式(VIII)或式(IX)的结构：
Figure QLYQS_44
其中环
Figure QLYQS_45
为：
饱和或部分不饱和的C3-10环烃基；
或者
饱和或部分不饱和的3-10元杂环基。
55.权利要求54的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中：
所述环烃基为C3-7环烃基；
所述杂环基为3-7元杂环基。
56.权利要求54的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中：
所述环烃基为C3-6环烃基；
所述杂环基为3-6元杂环基。
57.权利要求54的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中：
所述环烃基选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
所述杂环基含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子。
58.权利要求57的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中：
所述环烃基选自环戊基和环己基；
所述杂环基选自
Figure QLYQS_46
Figure QLYQS_47
其中以*标识的C原子与R1c和X3连接。
59.权利要求58的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中：
所述杂环基选自
Figure QLYQS_48
/>
Figure QLYQS_49
其中以*标识的C原子与R1c和X3连接。
60.权利要求59的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中：
所述杂环基为
Figure QLYQS_50
其中以*标识的C原子与R1c和X3连接。
61.权利要求44至60中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R1c选自C3-7环烃基、3-7元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-C1-4亚烷基-C3-7环烃基、-C1-4亚烷基-(3-7元杂环基)、-C1-4亚烷基-C6-10芳基以及-C1-4亚烷基-(5-6元杂芳基)。
62.权利要求61的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R1c选自C3-6环烃基、4-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、-C1-4亚烷基-C3-6环烃基、-C1-4亚烷基-(4-6元杂环基)、-C1-4亚烷基-苯基以及-C1-4亚烷基-(5-6元杂芳基)。
63.权利要求61的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R1c选自C3-6环烃基、苯基、-C1-4亚烷基-C3-6环烃基和-C1-4亚烷基-苯基。
64.权利要求61的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R1c选自环戊基、环己基、苯基、环戊基亚甲基、环戊基亚乙基、环己基亚甲基、环己基亚乙基、苯基亚甲基-和苯基亚乙基-。
65.权利要求61的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R1c为苯基。
66.权利要求44至60中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R10为H、F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C3-7环烃基、5-7元单环杂环基、苯基、5-6元杂芳基、-OR11、-SR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-C1-4亚烷基-OR11、-C1-4亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-4亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-4亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-4亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-4亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-4亚烷基-OS(＝O)yR11或-C1-4亚烷基-S(＝O)yNR11R12，其中R11、R12和y如权利要求3所定义。
67.权利要求66的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R10为H、甲基或乙基。
68.权利要求44至60中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中：
Figure QLYQS_51
具有以下结构：/>
Figure QLYQS_52
Figure QLYQS_53
具有以下结构：/>
Figure QLYQS_54
/>
Figure QLYQS_55
69.权利要求68的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中：
Figure QLYQS_56
具有以下结构：/>
Figure QLYQS_57
Figure QLYQS_58
具有以下结构：/>
Figure QLYQS_59
70.权利要求69的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中：
Figure QLYQS_60
具有以下结构：/>
Figure QLYQS_61
71.权利要求44至60中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中X2为CH或N。
72.权利要求44至60中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述稠环体系Q2为具有选自式(3a-1)至式(3a-22)和式(3b-1)至式(3b-22)的任一式所示的结构的基团，其中所述式(3a-1)至式(3a-22)和式(3b-1)至式(3b-22)如权利要求17至20中任一项所定义。
73.权利要求72的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中关于所述稠环体系Q2所述的R6a、R6b和R8各自独立地选自：H、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-10环烃基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、-OR11和-NR11R12，其中R11和R12如权利要求3所定义。
74.权利要求72的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述稠环体系Q2为
Figure QLYQS_62
75.权利要求44至60中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R3为5-6元杂芳基、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-C(＝O)NR11-OH、-C(＝O)NR11R12、-S(＝O)yOR11或-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12，其中R11、R12和y如权利要求3所定义。
76.权利要求75的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R3为COOH、四唑基、
Figure QLYQS_63
77.权利要求75的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R3为COOH。
78.权利要求44至60中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R4为H、5-6元杂芳基、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11-OH、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12；并且
其中R11、R12和y如权利要求3中所定义。
79.权利要求78的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R4为H。
80.权利要求44至60中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R11和R12在每次出现时各自独立地选自H、C1-4烷基、C5-7环烃基、5-7元单环杂环基、苯基和5-6元杂芳基。
81.权利要求80的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R11和R12在每次出现时各自独立地选自H和C1-4烷基。
82.权利要求44至60中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R13在每次出现时独立地选自：F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C5-7环烃基、5-7元单环杂环基、苯基、5-6元杂芳基、-OR11、-SR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yNR11R12、-C(＝O)NR11S(＝O)yR12、-S(＝O)yOR11、-S(＝O)yNR11R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)R12、-S(＝O)yNR11C(＝O)OR12、-C1-4亚烷基-OR11、-C1-4亚烷基-OC(＝O)R11、-C1-4亚烷基-C(＝O)OR11、-C1-4亚烷基-S(＝O)yOR11、-C1-4亚烷基-OC(＝O)NR11R12、-C1-4亚烷基-C(＝O)NR11R12、-C1-4亚烷基-OS(＝O)yR11和-C1-4亚烷基-S(＝O)yNR11R12；
其中R11、R12和y如权利要求3所定义。
83.权利要求82的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中R13在每次出现时独立地为F、Cl、Br、I、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、-OR11和-SR11。
84.权利要求82的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中关于取代基R13所述的烷基、亚烷基、环烃基、杂环基、苯基和杂芳基进一步任选地被1、2、3或更多个独立地选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、氧代、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C5-6环烃基、5-7元单环杂环基、苯基、5-6元杂芳基。
85.权利要求84的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述取代基选自F、Cl、OH、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基和卤代C1-4烷基。
86.权利要求44至60中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中X3为C(＝O)。
87.权利要求44至60中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中X4为C(＝O)；或-O-C(＝O)-，其中O连接至X2。
88.化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述化合物具有选自以下之一的结构：
Figure QLYQS_64
/>
Figure QLYQS_65
/>
Figure QLYQS_66
/>
Figure QLYQS_67
/>
Figure QLYQS_68
/>
Figure QLYQS_69
/>
Figure QLYQS_70
/>
Figure QLYQS_71
/>
Figure QLYQS_72
/>
Figure QLYQS_73
/>
Figure QLYQS_74
/>
Figure QLYQS_75
/>
Figure QLYQS_76
/>
Figure QLYQS_77
/>
Figure QLYQS_78
89.药物组合物，其包含预防或治疗有效量的权利要求1至88中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，以及药学上可接受的载体。
90.权利要求89的药物组合物，其中所述药物组合物为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂。
91.权利要求1至88中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或者权利要求89或90的药物组合物在制备用作血管紧张素II 2型(AT2)受体抑制剂的药物中的用途。
92.权利要求91的用途，其中所述药物用作选择性AT2受体抑制剂。
93.权利要求1至88中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或者权利要求89或90的药物组合物在制备用于预防或治疗AT2受体介导的病症或与其相关的症状的药物中的用途。
94.权利要求91至93中任一项的用途，其中所述药物用于预防或治疗选自下列的病症或与其相关的症状：脑血管病症；认知功能障碍；中枢神经系统疾病或病症；呼吸系统疾病；神经元肿瘤；炎性疾病；胃肠道(GI)疾病或病症；由血管舒张引起的血流障碍；过敏性疾病；血管痉挛性疾病；纤维和胶原病；反射性交感神经营养障碍；应激相关性躯体障碍；周围神经病变；神经痛；自身免疫性疾病；以及风湿性疾病。
95.权利要求91至93中任一项的用途，其中所述药物用于预防或治疗选自下列的病症或与其相关的症状：
神经病变性病症或与其相关的症状；
特征在于神经元超敏性的病症；
与神经再生异常相关的病症；
炎症性疼痛，其可归因于特征在于炎症的病症；
神经传导速度受损，其可与如上所述的神经病变性病症以及腕管综合征、尺骨神经病变、吉兰-巴雷综合征、面肩胛肱骨肌肉萎缩和椎间盘突出相关；
细胞增生性病症；以及非癌性增生性病症；
与骨再吸收与骨形成之间的不平衡相关的病症。
96.根据权利要求95的用途，其中所述的神经病变性病症选自原发性神经病变和继发性神经病变。
97.根据权利要求95的用途，其中所述的神经病变性病症为外周神经病变。
98.根据权利要求95的用途，其中继发性神经病变选自：糖尿病性神经病变；带状疱疹相关神经病；尿毒症相关神经病；淀粉样变性神经病；HIV感觉神经病；遗传性运动和感觉神经病；遗传性感觉神经病变；遗传性感觉和自主神经病；伴有溃疡损毁的遗传性神经病；呋喃妥因神经病；腊肠样肿胀神经病；由营养缺乏引起的神经病；由肾衰竭引起的神经病和复杂区域疼痛综合征；由重复活动引起的神经病变；由抗反转录病毒药物、抗生素、金化合物、化疗药物、醇、铅、砷、汞和有机磷酸酯杀虫剂引起的外周神经病变；与感染过程相关的外周神经病变。
99.根据权利要求95的用途，其中所述特征在于炎症的病症选自灼伤、自体免疫性疾病、炎症性肠病、骨关节炎、心脏炎、皮炎、肌炎、神经炎和胶原蛋白血管疾病。
100.权利要求1至88中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或者权利要求89或90的药物组合物在制备用于调节有此需要的女性患者中与AT2受体相关的生殖功能的药物中的用途。
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