JP2024012450A - 受容体阻害剤、同阻害剤を含む医薬組成物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
【課題】AT2受容体媒介障害又はこれに関連する症状を予防又は治療する組成物を提供する。【解決手段】本発明は、式(I)の受容体阻害剤、同阻害剤を含む組成物及びその使用を提供する。TIFF2024012450000277.tif52149【選択図】なし
Description
本発明は、アンジオテンシンII2型(AT2)受容体阻害剤、同阻害剤を含む医薬組成物、及びAT2受容体媒介障害又はこれに関連する症状を予防又は治療するためのその使用に関する。
アンジオテンシンII(A-II)受容体の2つの既知のサブタイプ、すなわちAT1及びAT2サブタイプが存在する。ラット脳では、A-II受容体が主にAT2サブタイプのものである。AT2特異的阻害剤は、種々の脳血管、認知及び中枢神経系(CNS)疾患の治療に有用である。さらに、AT2受容体は、ニューロン腫瘍細胞及び形質転換ヒト神経細胞に見られる。
AT2受容体はまた、ニューロン組織の分化及び再生、並びに骨量の維持にも関係している。
いくつかの研究で、AT2受容体拮抗作用が、疼痛、特に治療又は軽減するのが困難である疼痛の2つのタイプである炎症性疼痛及び神経因性疼痛の治療に関連付けられている。神経伝導速度障害も、神経損傷に関連付けられており、末梢性ニューロパチー、手根管症候群、尺骨神経障害、ギランバレー症候群、顔面肩甲上腕筋ジストロフィー及び椎間板ヘルニアに関係している。神経伝導速度障害は、反射反応の減少、及び感覚異常(parathesia)などの末梢感覚の変化、及びある場合には、疼痛をもたらし得る。AT2受容体阻害剤は、神経伝導速度を回復させることが示されている。
細胞増殖及び血管新生は、正常な組織で重要な生物学的機能である。しかしながら、制御されていない細胞増殖及び血管新生は、腫瘍及び他の増殖性障害をもたらし得る。AT2受容体阻害剤は、抗増殖活性を有することが示されている。
骨粗鬆症は、高齢者、特に閉経後女性で重大な問題である。骨粗鬆症の現在の治療法は、カルシウム補充によるものである。しかしながら、骨形成及び骨吸収の制御は複雑である。AT2受容体阻害剤は、骨量を増加させることが示されている。
ニューロン突起の調節におけるAT2受容体の役割、及びニューロン突起の減少に対するAT2受容体阻害剤の関連する効果は、AT2受容体阻害剤が、異常な神経再生を特徴とする疾患における有用な治療薬となり得ることを示している。
AT2受容体はまた、子宮及び卵巣を含む雌哺乳動物の生殖器にも見られる。排卵をもたらす過程におけるアンジオテンシンIIの役割が報告されている。
本発明は、AT2受容体に対する優れた阻害活性、並びにより良好な物理化学特性(例えば、溶解度、物理的及び/又は化学的安定性)、改善した薬物動態特性(例えば、改善した生物学的利用能、適切な半減期及び作用持続時間)及び改善した安全性(治療濃度域での低い毒性及び/又は少ない副作用)などの優れた特性を示すAT2受容体阻害剤として使用するための化合物を提供する。さらに特に、本発明の化合物は、AT1受容体と比較して、AT2受容体に対する選択的阻害活性を有する。
本発明の態様は、式(I)の構造:
(式中、
R1a、R1b、X1、R2a、R2b及びX2は以下の意味(1)、(2)、(3)又は(4)に記載される定義を有し:
(1)R1a、R1b及びX1は一緒になって、
(i)
又は
(ii)
(式中、
環
は、飽和若しくは部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、又は飽和若しくは部分不飽和3~10員複素環式基であり;
XはC、CR10又はNであり;
R1cは、飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基、C6~10アリール及び5~14員ヘテロアリール、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基、-C1~6アルキレン-C6~10アリール、及び-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択される)
を表し;
X2はCR10又はNであり;
R2aは、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
R2bは、H、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
任意選択で、R2a及びR2bがそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリールである場合、R2aの利用可能な環原子は、R2a及びR2bが、これらが結合しているX2と一緒になって、3つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系Q2を形成するように、Z基を介してR2bの利用可能な環原子に接続されている;
又は
(2)R1a、R2a、R1b及びR2bはそれぞれ独立的に、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
X1はCR10又はNであり;
X2はCR15であり;
R15は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11-OH、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から選択される;
又は
(3)R1aは、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基、及び-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
R1b、R2a及びR2bはそれぞれ独立的に、OH;C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
X1はCR10、N、O又はSであり;但し、X1がO又はSである場合、R1bは存在せず;
X2はCR10又はNである;
又は
(4)X1及びX2はそれぞれ独立的に、CR10又はNであり;
R1a及びR2aはそれぞれ独立的に、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
R1b及びR2bはそれぞれ独立的に、H、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
但し、
R1a及びR1bはそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリールであり、R1aの利用可能な環原子は、R1a及びR1bが、これらが結合しているX1と一緒になって、3つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系Q1を形成するように、Y基を介してR1bの利用可能な環原子に接続されている;並びに/或いはR2a及びR2bはそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリールであり、R2aの利用可能な環原子は、R2a及びR2bが、これらが結合しているX2と一緒になって、3つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系Q2を形成するように、Z基を介してR2bの利用可能な環原子に接続されている;
R1a、R1b、X1、R2a、R2b及びX2が、意味(1)、(2)、(3)及び(4)のいずれか1つに記載される定義を有する場合、
Y及びZはそれぞれ独立的に、単結合;NR10;C1~3アルキレン(式中、1つ又は2つのCH2部分はO、S又はNR10から独立的に選択される基で、任意選択で置き換えられている);及びC2~3アルケニレン(式中、C=C二重結合を形成するCH部分のいずれか1つはNで、任意選択で置き換えられている)からなる群から選択され;C1~3アルキレン及びC2~3アルケニレンはそれぞれ任意選択で、ハロゲン、OH、-NR11R12、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6アルキル-O-、エポキシ及びオキソからなる群から選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い基によって置換されており;
X3及びX4はそれぞれ独立的に、C(=O);S(=O)y;並びに-O-C(=O)-、-S-C(=O)-、-O-S(=O)y-、-NR10-C(=O)-及び-NR10-S(=O)y-(式中、O、S、NR10はX1又はX2に接続されている)からなる群から選択され;好ましくは、X3及びX4はそれぞれ独立的に、C(=O)、-OC(=O)-又は-NR10-C(=O)-からなる群から選択され;
R3、R4及びR10はそれぞれ独立的に、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11-OH、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から選択され;
R11及びR12は、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、H、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から選択され;
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、それぞれの存在において、それぞれ任意選択で、1つ、2つ、3つ又はそれより多いR13によって置換されており、R13は、それぞれの存在において、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から独立的に選択され;置換基R13について定義されるアルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、OH、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、ハロゲン化C1~6アルキル、C3~6環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から独立的に選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されており;複素環式基、アリール又はヘテロアリールは、置換基である場合、環C原子を介して、又は可能である場合、環N原子を介して、分子の残りに接続されており;
xは、それぞれの存在において、独立的に0、1又は2であり;
y及びzは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、1又は2であり;
但し、
R1a、R1b、X1、R2a、R2b及びX2が、意味(4)に記載される定義を有する場合において、R1a及びR1bがそれぞれ独立的に、C1~8アルキルである場合、Zは-CH2-、-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-ではない;又はR2a及びR2bがそれぞれ独立的に、C1~8アルキルである場合、Yは-CH2-、-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-ではない)
を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、
R1a、R1b、X1、R2a、R2b及びX2は以下の意味(1)、(2)、(3)又は(4)に記載される定義を有し:
(1)R1a、R1b及びX1は一緒になって、
(i)
又は
(ii)
(式中、
環
は、飽和若しくは部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、又は飽和若しくは部分不飽和3~10員複素環式基であり;
XはC、CR10又はNであり;
R1cは、飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基、C6~10アリール及び5~14員ヘテロアリール、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基、-C1~6アルキレン-C6~10アリール、及び-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択される)
を表し;
X2はCR10又はNであり;
R2aは、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
R2bは、H、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
任意選択で、R2a及びR2bがそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリールである場合、R2aの利用可能な環原子は、R2a及びR2bが、これらが結合しているX2と一緒になって、3つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系Q2を形成するように、Z基を介してR2bの利用可能な環原子に接続されている;
又は
(2)R1a、R2a、R1b及びR2bはそれぞれ独立的に、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
X1はCR10又はNであり;
X2はCR15であり;
R15は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11-OH、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から選択される;
又は
(3)R1aは、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基、及び-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
R1b、R2a及びR2bはそれぞれ独立的に、OH;C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
X1はCR10、N、O又はSであり;但し、X1がO又はSである場合、R1bは存在せず;
X2はCR10又はNである;
又は
(4)X1及びX2はそれぞれ独立的に、CR10又はNであり;
R1a及びR2aはそれぞれ独立的に、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
R1b及びR2bはそれぞれ独立的に、H、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
但し、
R1a及びR1bはそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリールであり、R1aの利用可能な環原子は、R1a及びR1bが、これらが結合しているX1と一緒になって、3つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系Q1を形成するように、Y基を介してR1bの利用可能な環原子に接続されている;並びに/或いはR2a及びR2bはそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリールであり、R2aの利用可能な環原子は、R2a及びR2bが、これらが結合しているX2と一緒になって、3つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系Q2を形成するように、Z基を介してR2bの利用可能な環原子に接続されている;
R1a、R1b、X1、R2a、R2b及びX2が、意味(1)、(2)、(3)及び(4)のいずれか1つに記載される定義を有する場合、
Y及びZはそれぞれ独立的に、単結合;NR10;C1~3アルキレン(式中、1つ又は2つのCH2部分はO、S又はNR10から独立的に選択される基で、任意選択で置き換えられている);及びC2~3アルケニレン(式中、C=C二重結合を形成するCH部分のいずれか1つはNで、任意選択で置き換えられている)からなる群から選択され;C1~3アルキレン及びC2~3アルケニレンはそれぞれ任意選択で、ハロゲン、OH、-NR11R12、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6アルキル-O-、エポキシ及びオキソからなる群から選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い基によって置換されており;
X3及びX4はそれぞれ独立的に、C(=O);S(=O)y;並びに-O-C(=O)-、-S-C(=O)-、-O-S(=O)y-、-NR10-C(=O)-及び-NR10-S(=O)y-(式中、O、S、NR10はX1又はX2に接続されている)からなる群から選択され;好ましくは、X3及びX4はそれぞれ独立的に、C(=O)、-OC(=O)-又は-NR10-C(=O)-からなる群から選択され;
R3、R4及びR10はそれぞれ独立的に、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11-OH、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から選択され;
R11及びR12は、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、H、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から選択され;
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、それぞれの存在において、それぞれ任意選択で、1つ、2つ、3つ又はそれより多いR13によって置換されており、R13は、それぞれの存在において、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から独立的に選択され;置換基R13について定義されるアルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、OH、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、ハロゲン化C1~6アルキル、C3~6環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から独立的に選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されており;複素環式基、アリール又はヘテロアリールは、置換基である場合、環C原子を介して、又は可能である場合、環N原子を介して、分子の残りに接続されており;
xは、それぞれの存在において、独立的に0、1又は2であり;
y及びzは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、1又は2であり;
但し、
R1a、R1b、X1、R2a、R2b及びX2が、意味(4)に記載される定義を有する場合において、R1a及びR1bがそれぞれ独立的に、C1~8アルキルである場合、Zは-CH2-、-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-ではない;又はR2a及びR2bがそれぞれ独立的に、C1~8アルキルである場合、Yは-CH2-、-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-ではない)
を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグを提供する。
本発明の別の態様は、予防上又は治療上有効量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグと、1つ又は複数の薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物であって、好ましくは固体、半固体、液体又は気体調製物の形態である医薬組成物を提供する。
本発明の別の態様は、AT2受容体阻害剤として使用するための医薬の製造における、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ、又は本発明の医薬組成物の使用を提供する。
本発明の別の態様は、AT2受容体阻害剤として使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ、又は本発明の医薬組成物を提供する。
本発明の別の態様は、AT2受容体媒介障害又はこれに関連する症状を予防又は治療する方法であって、有効量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ、又は本発明の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を提供する。
本発明の別の態様は、女性患者のAT2受容体に関連する生殖機能を調節する方法であって、有効量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ、又は本発明の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を提供する。
定義
文脈で特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有することを意図している。本明細書で使用される技術への言及は、これらの技術に対する変化、又は当業者に明らかであるような等価な技術の置換を含む、当技術分野で一般的に理解される技術を指すことを意図している。以下の用語は当業者によって容易に理解されると考えられるが、以下の定義は本発明をより良く例示するために述べられている。
文脈で特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有することを意図している。本明細書で使用される技術への言及は、これらの技術に対する変化、又は当業者に明らかであるような等価な技術の置換を含む、当技術分野で一般的に理解される技術を指すことを意図している。以下の用語は当業者によって容易に理解されると考えられるが、以下の定義は本発明をより良く例示するために述べられている。
「含有する(contain)」、「含む(include)」、「含む(comprise)」、「有する(have)」、又は「関する(relate)」という用語、及び本明細書で使用される他の変形は包含的で、オープンエンドであり、追加の列挙されていない要素も方法ステップも排除しない。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、飽和二価ヒドロカルビルを指し、好ましくは1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を有する飽和二価ヒドロカルビル、例えばメチレン、エチレン、プロピレン又はブチレンを指す。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖状又は分岐状飽和脂肪族炭化水素として定義される。いくつかの実施形態では、アルキルが、1~12個、特に1~8個の(「C1~8アルキル」)炭素原子、例えば1~6個の(「C1~6アルキル」)、1~4個の(「C1~4アルキル」)炭素原子、さらに特に1、2、3、4、5、6、7又は8個の炭素原子を有する。例えば、本明細書で使用される場合、「C1~8アルキル」という用語は、1~8個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状基(メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、又は1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、3-メチル-3-ペンチル、2-メチル-3-ペンチル、2,3-ジメチル-2-ブチル、3,3-ジメチル-2-ブチル、1-ヘプチル、1-オクチルなど)を指し、これはハロゲン(その場合、基は「ハロゲン化アルキル」と呼ばれ得る)などの1つ又は複数(例えば1~3個)の適切な置換基で、任意選択で置換されている(例えば、CH2F、CHF2、CF3、CCl3、C2F5、C2Cl5、CH2CF3、CH2Cl又は-CH2CH2CF3等)。「C1~4アルキル」という用語は、1~4個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状脂肪族炭化水素鎖(すなわち、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル)を指す。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、二重結合及び2~8個の炭素原子(「C2~6アルケニル」などの「C2~8アルケニル」)を有する直鎖状又は分岐状一価ヒドロカルビルを指す。アルケニルは、例えばビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、2-メチル-2-プロペニル、4-メチル-3-ペンテニル、ヘプテニル及びオクテニルである。本発明の化合物がアルケニレン基を含有する場合、化合物は純粋なE(entgegen)体、純粋なZ(zusammen)体、又はこれらの任意の混合物として存在し得る。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、1つ又は複数の三重結合を含有し、好ましくは2、3、4、5、6、7又は8個の炭素原子を有する一価ヒドロカルビル、例えばエチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、2-ブチニル、3-ブチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニルを指す。
本明細書で使用される場合、「環状ヒドロカルビレン」、「環状ヒドロカルビル」及び「炭化水素環」という用語は、例えば3~10個の(適切には3~8個を有し、より適切には3~6個、例えば5~6個又は5~7個を有する)環炭素原子を有する飽和(すなわち、「シクロアルキレン」及び「シクロアルキル」)又は不飽和(すなわち、環内に1つ又は複数の二重結合及び/又は三重結合を有する)の単環式又は多環式炭化水素環を指し、それだけに限らないが、シクロプロピル(エン)(環)、シクロブチル(エン)(環)、シクロペンチル(エン)(環)、シクロヘキシル(エン)(環)、シクロヘプチル(エン)(環)、シクロオクチル(エン)(環)、シクロノニル(エン)(環)、シクロヘキセニル(エン)(環)などを含む。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリレン」及び「複素環」という用語は、少なくとも1個の環原子がN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がCである、例えば3~10個の(適切には3~8個を有し、より適切には3~6個を有する;又は適切には8~10個を有し、より適切には9個若しくは10個を有する)環原子を有する飽和(すなわち、ヘテロシクロアルキル)又は部分不飽和(すなわち、環内に1つ又は複数の二重結合及び/又は三重結合を有する)の単環式又は二環式基を指す。例えば、「3~10員ヘテロシクリル(エン)」又は「3~10員複素環」は、2~9個の(例えば、2、3、4、5、6、7、8又は9個の)環炭素原子並びにN、O及びSからなる群から独立的に選択される1個又は複数の(例えば、1、2、3又は4個の)ヘテロ原子を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式のヘテロシクリル(エン)又は複素環を指す。単環式ヘテロシクリレン、ヘテロシクリル及び複素環の例としては、それだけに限らないが、オキシラニル(エン)、アジリジニル(エン)、アゼチジニル(エン)、オキセタニル(エン)、テトラヒドロフラニル(エン)、ジオキソリニル(エン)、ピロリジニル(エン)、ピロリドニル(エン)、イミダゾリジニル(エン)、ピラゾリジニル(エン)、ピロリニル(エン)、テトラヒドロピラニル(エン)、ピペリジニル(エン)、モルホリニル(エン)、ジチアニル(エン)、チオモルホリニル(エン)、ピペラジニル(エン)又はトリチアニル(エン)が挙げられる。二環式ヘテロシクリレン、ヘテロシクリル及び複素環には、スピロ環系、縮合(例えば、ベンゾ縮合)系又は架橋系が含まれる。ベンゾ縮合ヘテロシクリレン、ヘテロシクリル及び複素環は、1、2、3又は4個の環原子がN、O及びSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がCである、3~6個の(適切には4~6個、より適切には5~6個の)環原子を有する、ベンゼンに縮合した上記単環式ヘテロシクリレン、ヘテロシクリル及び複素環、例えば飽和又は部分不飽和単環式基のベンゾ誘導体(すなわち、「7~10員ベンゾ縮合ヘテロシクリレン、ヘテロシクリル及び複素環」)を指し、例えば2,3-ジヒドロベンゾフラニル(エン)(
)、1,3-ジヒドロイソベンゾフラニル(エン)(
)、2,3-ジヒドロベンゾ[c]チエニル(エン)(
)、1,3-ジヒドロベンゾ[c]チエニル(エン)(
)、ジヒドロインドリル(エン)(
)、ジヒドロイソインドリル(エン)(
)、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル(エン)(
)、ベンゾ[d][1,3]ジチオリル(エン)(
)、ベンゾ[d][1,3]オキサチオリル(エン)(
)、3H-ベンゾ[c][1,2]オキサチオリル(エン)(
)、3H-ベンゾ[d][1,2]オキサチオリル(エン)(
)、2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル(エン)(
)、2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾリル(エン)(
)、2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾリル(エン)(
)、2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソオキサゾリル(エン)(
)、2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾリル(エン)(
)、1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソオキサゾリル(エン)(
)、1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾリル(エン)(
)、2,3-ジヒドロ-1H-インダゾリル(エン)(
)、クロマニル(エン)(
)、2H-クロメニル(エン)(
)、4H-クロメニル(エン)(
)、ジヒドロベンゾチオピラニル(エン)(
)、2H-チオクロメニル(エン)(2H-チオクロメン、
)、4H-ベンゾチオピラニル(エン)(4H-チオクロメン、
)、1,2,3,4,4a,8a-ヘキサヒドロキノリニル(エン)(
)、1,2,4a,8a-テトラヒドロキノリニル(エン)(
)、1,4,4a,8a-テトラヒドロキノリニル(エン)(
)、1,2,3,4,4a,8a-ヘキサヒドロイソキノリニル(エン)(
)、1,2,3,4,4a,8a-ヘキサヒドロキノキサリニル(エン)(
)、1,4,4a,8a-テトラヒドロキノキサリニル(エン)(
)、1,2,3,4,4a,8a-ヘキサヒドロキナゾリニル(エン)(
)、2,4,4a,8a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジニル(エン)(
)、3,4,4a,8a-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル(エン)(
)、3,4,4a,8a-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジニル(エン)(
)、2,4,4a,8a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]チアジニル(エン)(
)、3,4,4a,8a-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジニル(エン)(
)、3,4,4a,8a-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,3]チアジニル(エン)(
)を含む。架橋系には、例えば8-アザスピロ[4.5]デカン、3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタンも含まれる。ヘテロシクリレン、ヘテロシクリル及び複素環は、1つ又は複数の(例えば、1、2、3又は4個の)適切な置換基で、任意選択で置換されていてもよい。
)、1,3-ジヒドロイソベンゾフラニル(エン)(
)、2,3-ジヒドロベンゾ[c]チエニル(エン)(
)、1,3-ジヒドロベンゾ[c]チエニル(エン)(
)、ジヒドロインドリル(エン)(
)、ジヒドロイソインドリル(エン)(
)、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル(エン)(
)、ベンゾ[d][1,3]ジチオリル(エン)(
)、ベンゾ[d][1,3]オキサチオリル(エン)(
)、3H-ベンゾ[c][1,2]オキサチオリル(エン)(
)、3H-ベンゾ[d][1,2]オキサチオリル(エン)(
)、2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル(エン)(
)、2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾリル(エン)(
)、2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾリル(エン)(
)、2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソオキサゾリル(エン)(
)、2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾリル(エン)(
)、1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソオキサゾリル(エン)(
)、1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾリル(エン)(
)、2,3-ジヒドロ-1H-インダゾリル(エン)(
)、クロマニル(エン)(
)、2H-クロメニル(エン)(
)、4H-クロメニル(エン)(
)、ジヒドロベンゾチオピラニル(エン)(
)、2H-チオクロメニル(エン)(2H-チオクロメン、
)、4H-ベンゾチオピラニル(エン)(4H-チオクロメン、
)、1,2,3,4,4a,8a-ヘキサヒドロキノリニル(エン)(
)、1,2,4a,8a-テトラヒドロキノリニル(エン)(
)、1,4,4a,8a-テトラヒドロキノリニル(エン)(
)、1,2,3,4,4a,8a-ヘキサヒドロイソキノリニル(エン)(
)、1,2,3,4,4a,8a-ヘキサヒドロキノキサリニル(エン)(
)、1,4,4a,8a-テトラヒドロキノキサリニル(エン)(
)、1,2,3,4,4a,8a-ヘキサヒドロキナゾリニル(エン)(
)、2,4,4a,8a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジニル(エン)(
)、3,4,4a,8a-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル(エン)(
)、3,4,4a,8a-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジニル(エン)(
)、2,4,4a,8a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]チアジニル(エン)(
)、3,4,4a,8a-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジニル(エン)(
)、3,4,4a,8a-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,3]チアジニル(エン)(
)を含む。架橋系には、例えば8-アザスピロ[4.5]デカン、3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタンも含まれる。ヘテロシクリレン、ヘテロシクリル及び複素環は、1つ又は複数の(例えば、1、2、3又は4個の)適切な置換基で、任意選択で置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「アリール(エン)」及び「芳香環」という用語は、共役π電子系を有する全炭素単環式又は縮合環多環式芳香族基を指す。例えば、本明細書で使用される場合、「C6~10アリール(エン)」及び「C6~10芳香環」という用語は、フェニル(エン)(ベンゼン環)又はナフチル(エン)(ナフタレン環)などの、6~10個の炭素原子を含有する芳香族基を指す。アリール(エン)又は芳香環は、1つ又は複数(1~3個など)の適切な置換基(例えば、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2及びC1~6アルキル等)で、任意選択で置換されている。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール(エン)」及び「複素芳香環」という用語は、5、6、8、9、10、11、12、13又は14個の環原子、特に1個又は2個又は3個又は4個又は5個又は6個又は9個又は10個の炭素原子を有し、同じであっても異なっていてもよい少なくとも1個のヘテロ原子(O、N又はSなど)を含有する、単環式、二環式又は三環式芳香環系を指す。さらに、各場合で、これはベンゾ縮合することができる。特に、「ヘテロアリール(エン)」又は「複素芳香環」は、チエニル(エン)、フリル(エン)、ピロリル(エン)、オキサゾリル(エン)、チアゾリル(エン)、イミダゾリル(エン)、ピラゾリル(エン)(例えば、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル及び5-ピラゾリル)、イソオキサゾリル(エン)、イソチアゾリル(エン)、オキサジアゾリル(エン)、トリアゾリル(エン)、テトラゾリル(エン)(例えば、1-テトラゾリル又は5-テトラゾリル)、チアジアゾリル(エン)等、及びこれらのベンゾ誘導体;又はピリジニル(エン)、ピリダジニル(エン)、ピリミジニル(エン)、ピラジニル(エン)、トリアジニル(エン)等、及びこれらのベンゾ誘導体からなる群から選択される。
本明細書で使用される場合、「アラルキル」という用語は、好ましくはアリール、ヘテロアリール及びアルキルが本明細書で定義される通りである、アリール又はヘテロアリールで置換されているアルキルを意味する。通常、アリール基は6~14個の炭素原子を有することができ、ヘテロアリール基は5~14個の環原子を有することができ、アルキル基は1~6個の炭素原子を有することができる。例示的なアラルキル基には、それだけに限らないが、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチルが含まれる。
本明細書で使用される場合、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、F、Cl、Br又はIを含むよう定義される。
本明細書で使用される場合、「窒素含有複素環」という用語は、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12又は13個の炭素原子及び環内に少なくとも1個の窒素原子を有し、N、O、C=O、S、S=O及びS(=O)2からなる群から選択される1つ又は複数(例えば、1個、2個、3個又は4個)の環員を任意選択でさらに含むことができる、飽和又は不飽和の単環式又は二環式基を指す。窒素含有複素環は、前記窒素含有複素環内の窒素原子及び任意の他の環原子を介して分子の残りに結合している。窒素含有複素環は、任意選択でベンゾ縮合しており、好ましくは前記窒素含有複素環内の窒素原子及び縮合ベンゼン環内の任意の炭素原子を介して分子の残りに結合している。
「置換されている」という用語は、指定された原子の1つ又は複数(例えば、1個、2個、3個又は4個)の水素が指示された基からの選択で置き換えられていることを意味し、但し、存在する環境下の指定された原子の通常の原子価を超えず、置換が安定な化合物をもたらす。置換基及び/又は変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容できる。
置換基が「任意選択で置換されている」として記載されている場合、置換基は(1)置換されていない、又は(2)置換されている場合がある。置換基の炭素が、置換基のリストのうちの1つ又は複数で、任意選択で置換されていると記載されている場合、炭素上の水素のうちの1つ又は複数が(ある程度まで)、独立的に選択される任意選択の置換基で別個に及び/又は一緒に置き換えられ得る。
置換基がある群から「独立的に選択される」として記載されている場合、各置換基は(1つ又は複数の)他の置換基から独立して選択される。そのため、各置換基は、(1つ又は複数の)他の置換基と同一であることも異なることもある。
本明細書で使用される場合、「1つ又は複数の」という用語は、1つ又は合理的な2つ以上(例えば、2、3、4、5又は10)を意味する。
本明細書で使用される場合、指定されない限り、置換基の結合点は、置換基の任意の適切な位置にあることができる。
置換基との結合が、環内の2個の原子を接続する結合を横断するように示されている場合、このような置換基は、置換可能なその環内の環形成原子のいずれかに結合することもできる。
本発明はまた、1つ又は複数の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量又は質量数が自然界で優勢な原子質量又は質量数とは異なる原子で置き換えられていることを除いて、本発明のものと同一である全ての薬学的に許容できる同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に含めるのに適した同位体の例としては、それだけに限らないが、2H、3Hなどの水素の同位体;11C、13C及び14Cなどの炭素の同位体;36Clなどの塩素の同位体;18Fなどのフッ素の同位体;123I及び125Iなどのヨウ素の同位体;13N及び15Nなどの窒素の同位体;15O、17O及び18Oなどの酸素の同位体;32Pなどのリンの同位体;並びに35Sなどの硫黄の同位体が挙げられる。本発明の一定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物及び/又は基質組織分布研究(例えば、アッセイ)に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち3H及び炭素-14、すなわち14Cは、その組み込みの容易さ及び迅速な検出手段を考慮して、この目的に特に有用である。11C、18F、15O及び13Nなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有を調査するための陽電子放出断層撮影(PET)研究に有用であり得る。本発明の同位体標識化合物は、一般的には、以前使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用することによって、付随するスキーム並びに/或いは実施例及び調製に記載されるものと同様の方法によって調製することができる。本発明による薬学的に許容できる溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体置換され得るもの、例えばD2O、アセトン-d6又はDMSO-d6を含む。
「立体異性体」という用語は、少なくとも1つの不斉中心を有する異性体を指す。1つ又は複数(例えば、1個、2個、3個又は4個)の不斉中心を有する化合物は、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーをもたらすことができる。一定の個々の分子は、幾何異性体(シス/トランス)として存在し得る。同様に、本発明の化合物は、迅速な平衡の2つ以上の構造的に異なる形態(一般的に互変異性体と呼ばれる)の混合物として存在し得る。互変異性体の典型的な例としては、ケト-エノール互変異性体、フェノール-ケト互変異性体、ニトロソ-オキシム互変異性体、イミン-エナミン互変異性体などが挙げられる。全てのこのような異性体及び任意の割合(60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%及び99%など)のその混合物が、本発明の範囲に包含されることが理解されるべきである。
本発明の化合物の炭素-炭素結合は、実線(
)、実線くさび(
)又は点線くさび(
)を使用して本明細書で描かれ得る。不斉炭素原子との結合を描くための実線の使用は、その炭素原子の全ての可能な立体異性体(例えば、特定のエナンチオマー、ラセミ混合物等)が含まれることを示すことを意図している。不斉炭素原子との結合を描くための実線又は点線くさびのいずれかの使用は、示される立体異性体が存在することを示すことを意図している。ラセミ化合物で存在する場合、絶対立体化学よりもむしろ相対立体化学を定義するために実線及び点線くさびが使用される。特に明言しない限り、本発明の化合物が、シス及びトランス異性体を含む立体異性体、R及びSエナンチオマーなどの光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、アトロプ異性体、並びにこれらの混合物として存在することができることを意図している。本発明の化合物は、2種以上の異性を示し、その混合物からなることができる(ラセミ体及びジアステレオマー対など)。
)、実線くさび(
)又は点線くさび(
)を使用して本明細書で描かれ得る。不斉炭素原子との結合を描くための実線の使用は、その炭素原子の全ての可能な立体異性体(例えば、特定のエナンチオマー、ラセミ混合物等)が含まれることを示すことを意図している。不斉炭素原子との結合を描くための実線又は点線くさびのいずれかの使用は、示される立体異性体が存在することを示すことを意図している。ラセミ化合物で存在する場合、絶対立体化学よりもむしろ相対立体化学を定義するために実線及び点線くさびが使用される。特に明言しない限り、本発明の化合物が、シス及びトランス異性体を含む立体異性体、R及びSエナンチオマーなどの光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、アトロプ異性体、並びにこれらの混合物として存在することができることを意図している。本発明の化合物は、2種以上の異性を示し、その混合物からなることができる(ラセミ体及びジアステレオマー対など)。
本発明は、全ての可能な結晶形態、又は単一多形として若しくは2つ以上の多形の任意の比の混合物としての本発明の化合物の多形を含む。
本発明の一定の化合物を、遊離形態で、又は適切な場合には、薬学的に許容できる誘導体の形態で治療に使用することができることも理解されるべきである。本発明では、薬学的に許容できる誘導体は、それだけに限らないが、薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物、N-オキシド、代謝産物、或いはそれを必要とする患者に投与された後に、本発明の化合物又はその代謝産物若しくは残基を直接的又は間接的に提供することができるプロドラッグを含む。そのため、本明細書で言及される「本発明の化合物」は、上に言及される化合物の種々の誘導体形態も包含することを意味する。
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、その酸付加塩及び塩基付加塩を含む。
適切な酸付加塩は、薬学的に許容できる塩を形成する酸から形成される。特定の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素塩/臭化物、ヨウ化水素塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩(naphthylate)、2-ナプシル酸塩(2-napsylate)、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びキシナホ酸(xinofoate)塩が挙げられる。
適切な塩基付加塩は、薬学的に許容できる塩を形成する塩基から形成される。特定の例としては、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩及び亜鉛塩が挙げられる。
適切な塩の概説については、「Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use」、Stahl及びWermuth(Wiley-VCH、2002)を参照されたい。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を調製する方法は当業者に公知である。
本明細書で使用される場合、「エステル」という用語は、本出願の種々の式の化合物から誘導されるものを指し、生理学的に加水分解性のエステル(生理学的条件下で加水分解されて、遊離酸又はアルコールの形態の本発明の化合物を放出することができる)を含む。本発明の化合物自体がエステルであることもできる。
本発明の化合物は、本発明の化合物が極性溶媒、特に例えば水、メタノール又はエタノールを、化合物の結晶格子の構造要素として含有する溶媒和物(好ましくは水和物)として存在することができる。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比又は非化学量論比で存在し得る。
当業者によって理解され得るように、窒素は酸化物への酸化のために利用可能な弧立電子対を要するので、全ての窒素含有複素環がN-オキシドを形成することができるわけではない;当業者であれば、N-オキシドを形成することができる窒素含有複素環を認識するだろう。当業者であれば、第三級アミンがN-オキシドを形成することができることも認識するだろう。複素環及び第三級アミンのN-オキシドを調製するための合成方法は当業者に周知であり、これらの方法は、過酢酸及びm-クロロ過安息香酸(MCPBA)などの過酸、過酸化水素、tert-ブチルヒドロペルオキシドなどのアルキルヒドロペルオキシド、過ホウ酸ナトリウム、並びにジメチルジオキシランなどのジオキシランによる複素環及び第三級アミンの酸化を含む。N-オキシドを調製するこれらの方法は広範囲にわたって記載されており、文献に概説されており、例えばT.L.Gilchrist、Comprehensive Organic Synthesis、第7巻、748~750頁;A.R.Katritzky及びA.J.Boulton編、Academic Press;並びにG.W.H.Cheeseman及びE.S.G.Werstiuk、Advances in Heterocyclic Chemistry、第22巻、390~392頁、A.R.Katritzky及びA.J.Boulton編、Academic Pressを参照されたい。
本発明の化合物の代謝産物、すなわち本発明の化合物を投与するとインビボで形成される物質も、本発明の範囲に含まれる。このような生成物は、例えば投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、酵素分解などから生じ得る。したがって、本発明は、本発明の化合物を哺乳動物に、その代謝産物をもたらすのに十分な期間にわたって接触させるステップを含む方法によって産生される化合物を含む、本発明の化合物の代謝産物を包含する。
それ自体は薬理活性をほとんど又は全く有さないが、体内又は体上に投与されると、例えば加水分解切断によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換され得る本発明の化合物の一定の誘導体である、本発明の化合物のプロドラッグも本発明の範囲内にある。一般的に、このようなプロドラッグは、所望の治療活性を有する化合物にインビボで容易に変換される化合物の機能的誘導体であるだろう。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」、第14巻、ACS Symposium Series(T.Higuchi及びV.Stella)に見出すことができる。本発明によるプロドラッグは、例えば本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば「Design of Prodrugs」、H.Bundgaard(Elsevier、1985)に記載される「プロ部分(pro-moiety)」として当業者に公知である一定の部分で置き換えることによって製造することができる。
本発明は、保護基を有する本発明の化合物をさらに包含する。本発明の化合物を調製する方法のいずれの間にも、当の分子のいずれかの感受性又は反応性基を保護し、それによって本発明の化合物の化学的に保護された形態を得ることが必要及び/又は望ましい場合がある。これは、従来の保護基、例えば参照により本明細書に組み込まれる、T.W.Greene&P.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley&Sons、1991に記載されるものによって達成することができる。保護基は、当技術分野から公知である方法を使用して簡便なその後の段階で除去することができる。
「約」という用語は、指定される値の±10%以内、好ましくは±5%以内、より好ましくは±2%以内の範囲を指す。
特定の実施形態
化合物
一般的に、本発明は、式(I)の構造:
(式中、
R1a、R1b、X1、R2a、R2b及びX2は以下の意味(1)、(2)、(3)又は(4)に記載される定義を有し:
(1)R1a、R1b及びX1は一緒になって、
(i)
又は
(ii)
(式中、
環
は、飽和若しくは部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、又は飽和若しくは部分不飽和3~10員複素環式基であり;
XはC、CR10又はNであり;
R1cは、飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基、C6~10アリール及び5~14員ヘテロアリール、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基、-C1~6アルキレン-C6~10アリール、及び-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択される)
を表し;
X2はCR10又はNであり;
R2aは、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
R2bは、H、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
任意選択で、R2a及びR2bがそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリールである場合、R2aの利用可能な環原子は、R2a及びR2bが、これらが結合しているX2と一緒になって、3つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系Q2を形成するように、Z基を介してR2bの利用可能な環原子に接続されている;
又は
(2)R1a、R2a、R1b及びR2bはそれぞれ独立的に、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
X1はCR10又はNであり;
X2はCR15であり;
R15は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11-OH、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から選択される;
又は
(3)R1aは、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基、及び-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
R1b、R2a及びR2bはそれぞれ独立的に、OH;C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
X1はCR10、N、O又はSであり;但し、X1がO又はSである場合、R1bは存在せず;
X2はCR10又はNである;
又は
(4)X1及びX2はそれぞれ独立的に、CR10又はNであり;
R1a及びR2aはそれぞれ独立的に、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
R1b及びR2bはそれぞれ独立的に、H、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
但し、
R1a及びR1bはそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリールであり、R1aの利用可能な環原子は、R1a及びR1bが、これらが結合しているX1と一緒になって、3つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系Q1を形成するように、Y基を介してR1bの利用可能な環原子に接続されている;並びに/或いはR2a及びR2bはそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリールであり、R2aの利用可能な環原子は、R2a及びR2bが、これらが結合しているX2と一緒になって、3つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系Q2を形成するように、Z基を介してR2bの利用可能な環原子に接続されている;
R1a、R1b、X1、R2a、R2b及びX2が、意味(1)、(2)、(3)及び(4)のいずれか1つに記載される定義を有する場合、
Y及びZはそれぞれ独立的に、単結合;NR10;C1~3アルキレン(式中、1つ又は2つのCH2部分はO、S又はNR10から独立的に選択される基で、任意選択で置き換えられている);及びC2~3アルケニレン(式中、C=C二重結合を形成するCH部分のいずれか1つはNで、任意選択で置き換えられている)からなる群から選択され;C1~3アルキレン及びC2~3アルケニレンはそれぞれ任意選択で、ハロゲン、OH、-NR11R12、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6アルキル-O-、エポキシ及びオキソからなる群から選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い基によって置換されており;
X3及びX4はそれぞれ独立的に、C(=O);S(=O)y;並びに-O-C(=O)-、-S-C(=O)-、-O-S(=O)y-、-NR10-C(=O)-及び-NR10-S(=O)y-(式中、O、S、NR10はX1又はX2に接続されている)からなる群から選択され;好ましくは、X3及びX4はそれぞれ独立的に、C(=O)、-OC(=O)-又は-NR10-C(=O)-からなる群から選択され;
R3、R4及びR10はそれぞれ独立的に、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11-OH、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から選択され;
R11及びR12は、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、H、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から選択され;
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、それぞれの存在において、それぞれ任意選択で、1つ、2つ、3つ又はそれより多いR13によって置換されており、R13は、それぞれの存在において、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から独立的に選択され;置換基R13について列挙されるアルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、OH、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、ハロゲン化C1~6アルキル、C3~6環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から独立的に選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されており;複素環式基、アリール又はヘテロアリールは、置換基である場合、環C原子を介して、又は可能である場合、環N原子を介して、分子の残りに接続されており;
xは、それぞれの存在において、独立的に0、1又は2であり;
y及びzは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、1又は2であり;
但し、
R1a、R1b、X1、R2a、R2b及びX2が、意味(4)に記載される定義を有する場合において、R1a及びR1bがそれぞれ独立的に、C1~8アルキルである場合、Zは-CH2-、-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-ではない;又はR2a及びR2bがそれぞれ独立的に、C1~8アルキルである場合、Yは-CH2-、-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-ではない)
を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグを提供する。
一般的に、本発明は、式(I)の構造:
(式中、
R1a、R1b、X1、R2a、R2b及びX2は以下の意味(1)、(2)、(3)又は(4)に記載される定義を有し:
(1)R1a、R1b及びX1は一緒になって、
(i)
又は
(ii)
(式中、
環
は、飽和若しくは部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、又は飽和若しくは部分不飽和3~10員複素環式基であり;
XはC、CR10又はNであり;
R1cは、飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基、C6~10アリール及び5~14員ヘテロアリール、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基、-C1~6アルキレン-C6~10アリール、及び-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択される)
を表し;
X2はCR10又はNであり;
R2aは、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
R2bは、H、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
任意選択で、R2a及びR2bがそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリールである場合、R2aの利用可能な環原子は、R2a及びR2bが、これらが結合しているX2と一緒になって、3つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系Q2を形成するように、Z基を介してR2bの利用可能な環原子に接続されている;
又は
(2)R1a、R2a、R1b及びR2bはそれぞれ独立的に、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
X1はCR10又はNであり;
X2はCR15であり;
R15は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11-OH、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から選択される;
又は
(3)R1aは、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基、及び-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
R1b、R2a及びR2bはそれぞれ独立的に、OH;C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
X1はCR10、N、O又はSであり;但し、X1がO又はSである場合、R1bは存在せず;
X2はCR10又はNである;
又は
(4)X1及びX2はそれぞれ独立的に、CR10又はNであり;
R1a及びR2aはそれぞれ独立的に、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
R1b及びR2bはそれぞれ独立的に、H、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
但し、
R1a及びR1bはそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリールであり、R1aの利用可能な環原子は、R1a及びR1bが、これらが結合しているX1と一緒になって、3つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系Q1を形成するように、Y基を介してR1bの利用可能な環原子に接続されている;並びに/或いはR2a及びR2bはそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリールであり、R2aの利用可能な環原子は、R2a及びR2bが、これらが結合しているX2と一緒になって、3つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系Q2を形成するように、Z基を介してR2bの利用可能な環原子に接続されている;
R1a、R1b、X1、R2a、R2b及びX2が、意味(1)、(2)、(3)及び(4)のいずれか1つに記載される定義を有する場合、
Y及びZはそれぞれ独立的に、単結合;NR10;C1~3アルキレン(式中、1つ又は2つのCH2部分はO、S又はNR10から独立的に選択される基で、任意選択で置き換えられている);及びC2~3アルケニレン(式中、C=C二重結合を形成するCH部分のいずれか1つはNで、任意選択で置き換えられている)からなる群から選択され;C1~3アルキレン及びC2~3アルケニレンはそれぞれ任意選択で、ハロゲン、OH、-NR11R12、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6アルキル-O-、エポキシ及びオキソからなる群から選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い基によって置換されており;
X3及びX4はそれぞれ独立的に、C(=O);S(=O)y;並びに-O-C(=O)-、-S-C(=O)-、-O-S(=O)y-、-NR10-C(=O)-及び-NR10-S(=O)y-(式中、O、S、NR10はX1又はX2に接続されている)からなる群から選択され;好ましくは、X3及びX4はそれぞれ独立的に、C(=O)、-OC(=O)-又は-NR10-C(=O)-からなる群から選択され;
R3、R4及びR10はそれぞれ独立的に、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11-OH、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から選択され;
R11及びR12は、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、H、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から選択され;
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、それぞれの存在において、それぞれ任意選択で、1つ、2つ、3つ又はそれより多いR13によって置換されており、R13は、それぞれの存在において、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から独立的に選択され;置換基R13について列挙されるアルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、OH、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、ハロゲン化C1~6アルキル、C3~6環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から独立的に選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されており;複素環式基、アリール又はヘテロアリールは、置換基である場合、環C原子を介して、又は可能である場合、環N原子を介して、分子の残りに接続されており;
xは、それぞれの存在において、独立的に0、1又は2であり;
y及びzは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、1又は2であり;
但し、
R1a、R1b、X1、R2a、R2b及びX2が、意味(4)に記載される定義を有する場合において、R1a及びR1bがそれぞれ独立的に、C1~8アルキルである場合、Zは-CH2-、-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-ではない;又はR2a及びR2bがそれぞれ独立的に、C1~8アルキルである場合、Yは-CH2-、-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-ではない)
を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグを提供する。
本発明による化合物の実施形態の第1の態様は、R1a、R1b、X1、R2a、R2b及びX2が上記の意味(4)に記載される定義を有する、式(I)の構造を有する上記の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグに関する。
よって、本発明の化合物の第1の態様は、
X1及びX2がそれぞれ独立的に、CR10又はNであり;
R1a及びR2aがそれぞれ独立的に、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
R1b及びR2bがそれぞれ独立的に、H、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
但し、
R1a及びR1bがそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリールであり、R1aの利用可能な環原子が、R1a及びR1bが、これらが結合しているX1と一緒になって、3つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系Q1を形成するように、Y基を介してR1bの利用可能な環原子に接続されている;並びに/或いはR2a及びR2bがそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリールであり、R2aの利用可能な環原子が、R2a及びR2bが、これらが結合しているX2と一緒になって、3つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系Q2を形成するように、Z基を介してR2bの利用可能な環原子に接続されており;
Y及びZがそれぞれ独立的に、単結合;NR10;C1~3アルキレン(式中、1つ又は2つのCH2部分はO、S又はNR10から独立的に選択される基で、任意選択で置き換えられている);及びC2~3アルケニレン(式中、C=C二重結合を形成するCH部分のいずれか1つはNで、任意選択で置き換えられている)からなる群から選択され;C1~3アルキレン及びC2~3アルケニレンがそれぞれ任意選択で、ハロゲン、OH、-NR11R12、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6アルキル-O-、エポキシ及びオキソからなる群から選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い基によって置換されており;
X3及びX4がそれぞれ独立的に、C(=O);S(=O)y;並びに-O-C(=O)-、-S-C(=O)-、-O-S(=O)y-、-NR10-C(=O)-及び-NR10-S(=O)y-(式中、O、S、NR10はX1又はX2に接続されている)からなる群から選択され;好ましくは、X3及びX4がそれぞれ独立的に、C(=O)、-OC(=O)-又は-NR10-C(=O)-からなる群から選択され;
R3、R4及びR10がそれぞれ独立的に、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11-OH、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から選択され;
R11及びR12が、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、H、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から選択され;
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルが、それぞれの存在において、それぞれ任意選択で、1つ、2つ、3つ又はそれより多いR13によって置換されており、R13が、それぞれの存在において、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から独立的に選択され;置換基R13について列挙されるアルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルが、ハロゲン、OH、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、ハロゲン化C1~6アルキル、C3~6環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から独立的に選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されており;複素環式基、アリール又はヘテロアリールが、置換基である場合、環C原子を介して、又は可能である場合、環N原子を介して、分子の残りに接続されており;
xが、それぞれの存在において、独立的に0、1又は2であり;
y及びzが、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、1又は2であり;
但し、
R1a及びR1bがそれぞれ独立的に、C1~8アルキルである場合、Zが-CH2-、-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-ではない;又はR2a及びR2bがそれぞれ独立的に、C1~8アルキルである場合、Yが-CH2-、-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-ではない、
式(I)の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグに関する。
X1及びX2がそれぞれ独立的に、CR10又はNであり;
R1a及びR2aがそれぞれ独立的に、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
R1b及びR2bがそれぞれ独立的に、H、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
但し、
R1a及びR1bがそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリールであり、R1aの利用可能な環原子が、R1a及びR1bが、これらが結合しているX1と一緒になって、3つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系Q1を形成するように、Y基を介してR1bの利用可能な環原子に接続されている;並びに/或いはR2a及びR2bがそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリールであり、R2aの利用可能な環原子が、R2a及びR2bが、これらが結合しているX2と一緒になって、3つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系Q2を形成するように、Z基を介してR2bの利用可能な環原子に接続されており;
Y及びZがそれぞれ独立的に、単結合;NR10;C1~3アルキレン(式中、1つ又は2つのCH2部分はO、S又はNR10から独立的に選択される基で、任意選択で置き換えられている);及びC2~3アルケニレン(式中、C=C二重結合を形成するCH部分のいずれか1つはNで、任意選択で置き換えられている)からなる群から選択され;C1~3アルキレン及びC2~3アルケニレンがそれぞれ任意選択で、ハロゲン、OH、-NR11R12、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6アルキル-O-、エポキシ及びオキソからなる群から選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い基によって置換されており;
X3及びX4がそれぞれ独立的に、C(=O);S(=O)y;並びに-O-C(=O)-、-S-C(=O)-、-O-S(=O)y-、-NR10-C(=O)-及び-NR10-S(=O)y-(式中、O、S、NR10はX1又はX2に接続されている)からなる群から選択され;好ましくは、X3及びX4がそれぞれ独立的に、C(=O)、-OC(=O)-又は-NR10-C(=O)-からなる群から選択され;
R3、R4及びR10がそれぞれ独立的に、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11-OH、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から選択され;
R11及びR12が、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、H、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から選択され;
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルが、それぞれの存在において、それぞれ任意選択で、1つ、2つ、3つ又はそれより多いR13によって置換されており、R13が、それぞれの存在において、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から独立的に選択され;置換基R13について列挙されるアルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルが、ハロゲン、OH、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、ハロゲン化C1~6アルキル、C3~6環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から独立的に選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されており;複素環式基、アリール又はヘテロアリールが、置換基である場合、環C原子を介して、又は可能である場合、環N原子を介して、分子の残りに接続されており;
xが、それぞれの存在において、独立的に0、1又は2であり;
y及びzが、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、1又は2であり;
但し、
R1a及びR1bがそれぞれ独立的に、C1~8アルキルである場合、Zが-CH2-、-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-ではない;又はR2a及びR2bがそれぞれ独立的に、C1~8アルキルである場合、Yが-CH2-、-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-ではない、
式(I)の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグに関する。
第1の態様による化合物の実施形態を以下にさらに記載する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
X1及びX2がそれぞれ独立的に、CR10又はNであり;
R1a及びR2aがそれぞれ独立的に、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
R1b及びR2bがそれぞれ独立的に、H、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
但し、
R1a及びR1bがそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリールであり、R1aの利用可能な環原子が、R1a及びR1bが、これらが結合しているX1と一緒になって、3つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系を形成するように、Y基を介してR1bの利用可能な環原子に接続されている;並びに/或いはR2a及びR2bがそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリールであり、R2aの利用可能な環原子が、R2a及びR2bが、これらが結合しているX2と一緒になって、3つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系を形成するように、Z基を介してR2bの利用可能な環原子に接続されており;
Y及びZがそれぞれ独立的に、単結合;NR10;C1~3アルキレン(式中、1つ又は2つのCH2部分はO、S又はNR10から独立的に選択される基で、任意選択で置き換えられている);及びC2~3アルケニレン(式中、C=C二重結合を形成するCH部分のいずれか1つはNで、任意選択で置き換えられている)からなる群から選択され;C1~3アルキレン及びC2~3アルケニレンがそれぞれ任意選択で、ハロゲン、OH、-NR11R12、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6アルキル-O-、エポキシ及びオキソからなる群から選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い基によって置換されており;
好ましくは、Y及びZがそれぞれ独立的に、NR10;1つ、2つ、3つ又はそれより多いエポキシ又はオキソ基で置き換えられたC1~3アルキレン;1つ又は2つのCH2がO、S又はNR10から独立的に選択される基で置き換えられたC1~3アルキレン(式中、C1~3アルキレンはハロゲン、OH、-NR11R12、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6アルキル-O-、エポキシ及びオキソからなる群から選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い基によって任意選択で置換されている);及びC2~3アルケニレン(式中、C=C二重結合を形成するCH部分のいずれか1つはNで、任意選択で置換されており、C2~3アルケニレンはハロゲン、OH、-NR11R12、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6アルキル-O-、エポキシ及びオキソからなる群から選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い基によって任意選択で置換されている)からなる群から選択され;
X3及びX4がそれぞれ独立的に、C(=O);S(=O)y;並びに-O-C(=O)-、-S-C(=O)-、-O-S(=O)y-、-NR10-C(=O)-及び-NR10-S(=O)y-(式中、O、S、NR10はX1又はX2に接続されている)からなる群から選択され;好ましくは、X3及びX4がそれぞれ独立的に、C(=O)、-OC(=O)-又は-NR10-C(=O)-からなる群から選択され;
R3、R4及びR10がそれぞれ独立的に、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から選択され;
R11及びR12が、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、H、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から選択され;
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルが、それぞれの存在において、それぞれ任意選択で、1つ、2つ、3つ又はそれより多いR13によって置換されており、R13が、それぞれの存在において、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から独立的に選択され;置換基R13について定義されるアルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルが、ハロゲン、OH、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、ハロゲン化C1~6アルキル、C3~6環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から独立的に選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されており;複素環式基、アリール又はヘテロアリールが、置換基である場合、環C原子を介して、又は可能である場合、環N原子を介して、分子の残りに接続されており;
xが、それぞれの存在において、独立的に0、1又は2であり;
y及びzが、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、1又は2であり;
但し、
R1a及びR1bがそれぞれ独立的に、C1~8アルキルである場合、Zが-CH2-、-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-ではない;又はR2a及びR2bがそれぞれ独立的に、C1~8アルキルである場合、Yが-CH2-、-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-ではない、
式(I)の構造を有する上記の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグを提供する。
X1及びX2がそれぞれ独立的に、CR10又はNであり;
R1a及びR2aがそれぞれ独立的に、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
R1b及びR2bがそれぞれ独立的に、H、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
但し、
R1a及びR1bがそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリールであり、R1aの利用可能な環原子が、R1a及びR1bが、これらが結合しているX1と一緒になって、3つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系を形成するように、Y基を介してR1bの利用可能な環原子に接続されている;並びに/或いはR2a及びR2bがそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリールであり、R2aの利用可能な環原子が、R2a及びR2bが、これらが結合しているX2と一緒になって、3つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系を形成するように、Z基を介してR2bの利用可能な環原子に接続されており;
Y及びZがそれぞれ独立的に、単結合;NR10;C1~3アルキレン(式中、1つ又は2つのCH2部分はO、S又はNR10から独立的に選択される基で、任意選択で置き換えられている);及びC2~3アルケニレン(式中、C=C二重結合を形成するCH部分のいずれか1つはNで、任意選択で置き換えられている)からなる群から選択され;C1~3アルキレン及びC2~3アルケニレンがそれぞれ任意選択で、ハロゲン、OH、-NR11R12、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6アルキル-O-、エポキシ及びオキソからなる群から選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い基によって置換されており;
好ましくは、Y及びZがそれぞれ独立的に、NR10;1つ、2つ、3つ又はそれより多いエポキシ又はオキソ基で置き換えられたC1~3アルキレン;1つ又は2つのCH2がO、S又はNR10から独立的に選択される基で置き換えられたC1~3アルキレン(式中、C1~3アルキレンはハロゲン、OH、-NR11R12、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6アルキル-O-、エポキシ及びオキソからなる群から選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い基によって任意選択で置換されている);及びC2~3アルケニレン(式中、C=C二重結合を形成するCH部分のいずれか1つはNで、任意選択で置換されており、C2~3アルケニレンはハロゲン、OH、-NR11R12、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6アルキル-O-、エポキシ及びオキソからなる群から選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い基によって任意選択で置換されている)からなる群から選択され;
X3及びX4がそれぞれ独立的に、C(=O);S(=O)y;並びに-O-C(=O)-、-S-C(=O)-、-O-S(=O)y-、-NR10-C(=O)-及び-NR10-S(=O)y-(式中、O、S、NR10はX1又はX2に接続されている)からなる群から選択され;好ましくは、X3及びX4がそれぞれ独立的に、C(=O)、-OC(=O)-又は-NR10-C(=O)-からなる群から選択され;
R3、R4及びR10がそれぞれ独立的に、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から選択され;
R11及びR12が、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、H、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から選択され;
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルが、それぞれの存在において、それぞれ任意選択で、1つ、2つ、3つ又はそれより多いR13によって置換されており、R13が、それぞれの存在において、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から独立的に選択され;置換基R13について定義されるアルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルが、ハロゲン、OH、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、ハロゲン化C1~6アルキル、C3~6環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から独立的に選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されており;複素環式基、アリール又はヘテロアリールが、置換基である場合、環C原子を介して、又は可能である場合、環N原子を介して、分子の残りに接続されており;
xが、それぞれの存在において、独立的に0、1又は2であり;
y及びzが、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、1又は2であり;
但し、
R1a及びR1bがそれぞれ独立的に、C1~8アルキルである場合、Zが-CH2-、-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-ではない;又はR2a及びR2bがそれぞれ独立的に、C1~8アルキルである場合、Yが-CH2-、-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-ではない、
式(I)の構造を有する上記の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグを提供する。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物が、以下の条件をさらに満たす:R1a及びR1bが独立的に、1つ、2つ、3つ若しくはそれより多いR13によって任意選択で置換されているフェニルである場合、Zが-CH2-、-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-ではない;又はR2a及びR2bがそれぞれ独立的に、1つ、2つ、3つ若しくはそれより多いR13によって任意選択で置換されているフェニルである場合、Yが-CH2-、-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-ではない。
好ましくは、上記の実施形態のいずれかでは、式(I)の化合物が、式(II)の構造:
(式中、R1b及びR2bはそれぞれ独立的に、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択される)
を有する。
(式中、R1b及びR2bはそれぞれ独立的に、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択される)
を有する。
いくつかのさらなる実施形態では、R1a及びR1bがそれぞれ独立的に、又はR2a及びR2bがそれぞれ独立的に、
メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-ヘキシル、1-ヘプチル、1-オクチルなどのC1~6アルキル;
ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニルなどのC2~6アルケニル;
エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、2-ブチニル、3-ブチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニルなどのC2~6アルキニル;
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのC5~7環状ヒドロカルビル基などのC3~7環状ヒドロカルビル基;
5~7員単環式複素環式基;
、好ましくは
、より好ましくは
などの8~10員ベンゾ縮合複素環式基;
フェニル;及び
チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニル、より好ましくはチエニル又はフリル、より好ましくはチエニルなどの5~6員ヘテロアリール
からなる群から選択され;
上記アルキル、アルケニル、アルキニル、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール及びヘテロアリールが、それぞれの存在において、それぞれ任意選択で、1つ、2つ又は3つのR13によって置換されている。
メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-ヘキシル、1-ヘプチル、1-オクチルなどのC1~6アルキル;
ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニルなどのC2~6アルケニル;
エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、2-ブチニル、3-ブチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニルなどのC2~6アルキニル;
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのC5~7環状ヒドロカルビル基などのC3~7環状ヒドロカルビル基;
5~7員単環式複素環式基;
、好ましくは
、より好ましくは
などの8~10員ベンゾ縮合複素環式基;
フェニル;及び
チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニル、より好ましくはチエニル又はフリル、より好ましくはチエニルなどの5~6員ヘテロアリール
からなる群から選択され;
上記アルキル、アルケニル、アルキニル、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール及びヘテロアリールが、それぞれの存在において、それぞれ任意選択で、1つ、2つ又は3つのR13によって置換されている。
他のさらなる実施形態では、R1a及びR1bがそれぞれ独立的に、又はR2a及びR2bがそれぞれ独立的に、
-C1~6アルキレン-C6~10アリール、好ましくは-C1~4アルキレン-C6~10アリール、より好ましくはフェニルメチレン-又はフェニルエチレン-;及び
-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)、好ましくは-C1~4アルキレン-(5~10員ヘテロアリール)、より好ましくは-メチレン-(5~10員ヘテロアリール)及び-エチレン-(5~10員ヘテロアリール)(式中、ヘテロアリールは好ましくはチエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニル並びにそのベンゾ誘導体からなる群から選択され、より好ましくはチエニル及びフラニル並びにそのベンゾ誘導体からなる群から選択され、より好ましくはチエニル及びそのベンゾ誘導体からなる群から選択される)
からなる群から選択され;
上記アルキレン、アリール及びヘテロアリールが、それぞれの存在において、それぞれ任意選択で、1つ、2つ又は3つのR13によって置換されている。
-C1~6アルキレン-C6~10アリール、好ましくは-C1~4アルキレン-C6~10アリール、より好ましくはフェニルメチレン-又はフェニルエチレン-;及び
-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)、好ましくは-C1~4アルキレン-(5~10員ヘテロアリール)、より好ましくは-メチレン-(5~10員ヘテロアリール)及び-エチレン-(5~10員ヘテロアリール)(式中、ヘテロアリールは好ましくはチエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニル並びにそのベンゾ誘導体からなる群から選択され、より好ましくはチエニル及びフラニル並びにそのベンゾ誘導体からなる群から選択され、より好ましくはチエニル及びそのベンゾ誘導体からなる群から選択される)
からなる群から選択され;
上記アルキレン、アリール及びヘテロアリールが、それぞれの存在において、それぞれ任意選択で、1つ、2つ又は3つのR13によって置換されている。
いくつかのさらなる実施形態では、R1a及びR1bがそれぞれ独立的に、又はR2a及びR2bがそれぞれ独立的に、
メチル、エチル、n-プロピル、n-ペンチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、
からなる群から選択される。
メチル、エチル、n-プロピル、n-ペンチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、
からなる群から選択される。
他の実施形態では、式(I)の化合物が、式(III)の構造:
(式中、R1bはHであり;
X3は-O-C(=O)-、-S-C(=O)-、-O-S(=O)y-、-NR10-C(=O)-又は-NR10-S(=O)y-、好ましくは-O-C(=O)-又は-NR10-C(=O)-であり;
R1a、X1、R2a、R2b、X2、R3及びR4は上記の実施形態のいずれかに定義される通りである)
を有する。
(式中、R1bはHであり;
X3は-O-C(=O)-、-S-C(=O)-、-O-S(=O)y-、-NR10-C(=O)-又は-NR10-S(=O)y-、好ましくは-O-C(=O)-又は-NR10-C(=O)-であり;
R1a、X1、R2a、R2b、X2、R3及びR4は上記の実施形態のいずれかに定義される通りである)
を有する。
いくつかのさらなる実施形態では、X1がCHである;並びに/或いは
R1aがC5~7環状ヒドロカルビル基、5~7員単環式複素環式基、フェニル又は5~6員ヘテロアリール、好ましくはフェニルである。
R1aがC5~7環状ヒドロカルビル基、5~7員単環式複素環式基、フェニル又は5~6員ヘテロアリール、好ましくはフェニルである。
好ましくは、上記の実施形態のいずれかで、縮合環系Q1が、式(a)の構造:
(式中、
環A及び環Bはそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリール、好ましくはC5~7環状ヒドロカルビル基(シクロペンチル若しくはシクロヘキシルなど)、5~7員単環式複素環式基、フェニル又は5~6員ヘテロアリールであり;
は単結合又は二重結合を意味する)
を有する。
(式中、
環A及び環Bはそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリール、好ましくはC5~7環状ヒドロカルビル基(シクロペンチル若しくはシクロヘキシルなど)、5~7員単環式複素環式基、フェニル又は5~6員ヘテロアリールであり;
は単結合又は二重結合を意味する)
を有する。
より好ましくは、式(a)の構造を有する縮合環系Q1が、式(1)又は式(2)の構造:
(式中、
R5a及びR5bは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、R10であり;
R7は存在しない、又はR10であり;
X1、R10及びYは上記の実施形態のいずれかに定義される通りであり;
m及びnはそれぞれ独立的に、0、1、2又は3である)
を有する基である。
(式中、
R5a及びR5bは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、R10であり;
R7は存在しない、又はR10であり;
X1、R10及びYは上記の実施形態のいずれかに定義される通りであり;
m及びnはそれぞれ独立的に、0、1、2又は3である)
を有する基である。
好ましくは、上記の実施形態のいずれかで、縮合環系Q2が、式(b)の構造:
(式中、
環C及び環Dはそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリール、好ましくはC5~7環状ヒドロカルビル基、5~7員単環式複素環式基(シクロペンチル若しくはシクロヘキシルなど)、フェニル又は5~6員ヘテロアリールであり;
は単結合又は二重結合を意味する)
を有する。
(式中、
環C及び環Dはそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリール、好ましくはC5~7環状ヒドロカルビル基、5~7員単環式複素環式基(シクロペンチル若しくはシクロヘキシルなど)、フェニル又は5~6員ヘテロアリールであり;
は単結合又は二重結合を意味する)
を有する。
より好ましくは、式(b)の構造を有する縮合環系Q2が、式(3)又は式(4)の構造:
(式中、
R6a及びR6bは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、R10であり;
R8は存在しない、又はR10であり;
X2、R10及びZは上記の実施形態のいずれかに定義される通りであり;
p及びqはそれぞれ独立的に、0、1、2又は3である)
を有する基である。
(式中、
R6a及びR6bは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、R10であり;
R8は存在しない、又はR10であり;
X2、R10及びZは上記の実施形態のいずれかに定義される通りであり;
p及びqはそれぞれ独立的に、0、1、2又は3である)
を有する基である。
いくつかのさらなる実施形態では、Y及びZが、それぞれの存在において、単結合;NR10;O;S;並びにハロゲン、OH、-NR11R12、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6アルキル-O-、エポキシ及びオキソからなる群から、特にF、Cl、C1~4アルキル-O-(CH3-O-など)、エポキシ及びオキソからなる群から選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い基によって任意選択で置換されているメチレン、エチレン、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-NR10-、-NR10-CH2-、-CH=CH-、-CH=N-又は-N=CH-からなる群から独立的に選択され;好ましくは、Y及びZが、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、NR10;O;S;1つ、2つ、3つ又はそれより多いエポキシ又はオキソ基によって任意選択で置換されているメチレン及びエチレン;並びにハロゲン、OH、-NR11R12、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6アルキル-O-、エポキシ及びオキソからなる群から、特にF、Cl、C1~4アルキル-O-(CH3-O-など)、エポキシ及びオキソからなる群から選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い基によって任意選択で置換されている-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-NR10-、-NR10-CH2-、-CH=CH-、-CH=N-又は-N=CH-からなる群から選択される。
いくつかの好ましい実施形態では、式(4)の基が、
(式中、R5a、R5b、R6a、R6b、R7、R8、R10、m、n、p及びqは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、上記の実施形態のいずれかに定義される通りである)
から選択される構造を有する。
(式中、R5a、R5b、R6a、R6b、R7、R8、R10、m、n、p及びqは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、上記の実施形態のいずれかに定義される通りである)
から選択される構造を有する。
他の好ましい実施形態では、式(1)の基が、
から選択される構造を有し;
他の好ましい実施形態では、式(2)の基が、
から選択される構造を有し;
他の好ましい実施形態では、式(3)の基が、
から選択される構造を有し;
他の好ましい実施形態では、式(4)の基が、
から選択される構造を有し;
(式中、R5a、R5b、R6a、R6b、R7、R8、m、n、p及びqは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、上記の実施形態のいずれかに定義される通りである);
好ましくは、式(1)の基及び式(3)の基がそれぞれ、
から選択される構造を有する。
から選択される構造を有し;
他の好ましい実施形態では、式(2)の基が、
から選択される構造を有し;
他の好ましい実施形態では、式(3)の基が、
から選択される構造を有し;
他の好ましい実施形態では、式(4)の基が、
から選択される構造を有し;
(式中、R5a、R5b、R6a、R6b、R7、R8、m、n、p及びqは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、上記の実施形態のいずれかに定義される通りである);
好ましくは、式(1)の基及び式(3)の基がそれぞれ、
から選択される構造を有する。
他の好ましい実施形態では、式(a)の構造を有する縮合環系Q1が、式(5)の構造:
(式中、a、b及びcによって識別される結合
のうちの1つ又は2つは二重結合を表し、残りは単結合を表す)
を有する基である。
(式中、a、b及びcによって識別される結合
のうちの1つ又は2つは二重結合を表し、残りは単結合を表す)
を有する基である。
他の好ましい実施形態では、式(b)の構造を有する縮合環系Q2が、式(6)の構造:
(式中、t、u及びvによって識別される結合
のうちの1つ又は2つは二重結合を表し、残りは単結合を表す)
を有する基である。
(式中、t、u及びvによって識別される結合
のうちの1つ又は2つは二重結合を表し、残りは単結合を表す)
を有する基である。
式(5)、式(6)、式(7)及び式(8)についての上記の実施形態のいくつかでは、Y及びZが、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、単結合;NR10;O;S;並びにハロゲン、OH、-NR11R12、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6アルキル-O-、エポキシ及びオキソからなる群から、特にF、Cl、C1~4アルキル-O-(CH3-O-など)、エポキシ及びオキソからなる群から選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い基によって任意選択で置換されているメチレン、エチレン、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-NR10-、-NR10-CH2-、-CH=CH-、-CH=N-又は-N=CH-からなる群から選択される。
いくつかのより好ましい実施形態では、式(7)の基が、
から選択される構造を有し;
いくつかのより好ましい実施形態では、式(8)の基が、
から選択される構造を有する
(式中、R5a、R5b、R6a、R6b、R7、R8、R10、m、n、p及びqは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、上記の実施形態のいずれかに定義される通りである)。
から選択される構造を有し;
いくつかのより好ましい実施形態では、式(8)の基が、
から選択される構造を有する
(式中、R5a、R5b、R6a、R6b、R7、R8、R10、m、n、p及びqは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、上記の実施形態のいずれかに定義される通りである)。
いくつかの実施形態では、本発明は、
好ましくは、
(式中、
f及びgは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、0、1、2又は3であり;
C1~8アルキルは、それぞれの存在において、1つ、2つ又は3つのR13によって任意選択で置換されており;
上記R1a、R1b、R2a、R2b、X1、X2、R3、R4、R10、R13、Y及びZは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、上記の実施形態のいずれかに定義される通りであり;
上記R5a、R5b、R6a、R6b、R7、R8、m、n、p及びqは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、上記の実施形態のいずれかに定義される通りであり;
好ましくは、Y及びZは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、単結合;NR10;O;S;並びにハロゲン、OH、-NR11R12、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6アルキル-O-、エポキシ及びオキソからなる群から、特にF、Cl、C1~4アルキル-O-(CH3-O-など)、エポキシ及びオキソからなる群から選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い基によって任意選択で置換されているメチレン、エチレン、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-NR10-、-NR10-CH2-、-CH=CH-、-CH=N-又は-N=CH-からなる群から選択される)
の構造を有する、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグを提供する。
好ましくは、
(式中、
f及びgは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、0、1、2又は3であり;
C1~8アルキルは、それぞれの存在において、1つ、2つ又は3つのR13によって任意選択で置換されており;
上記R1a、R1b、R2a、R2b、X1、X2、R3、R4、R10、R13、Y及びZは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、上記の実施形態のいずれかに定義される通りであり;
上記R5a、R5b、R6a、R6b、R7、R8、m、n、p及びqは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、上記の実施形態のいずれかに定義される通りであり;
好ましくは、Y及びZは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、単結合;NR10;O;S;並びにハロゲン、OH、-NR11R12、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6アルキル-O-、エポキシ及びオキソからなる群から、特にF、Cl、C1~4アルキル-O-(CH3-O-など)、エポキシ及びオキソからなる群から選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い基によって任意選択で置換されているメチレン、エチレン、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-NR10-、-NR10-CH2-、-CH=CH-、-CH=N-又は-N=CH-からなる群から選択される)
の構造を有する、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグを提供する。
好ましくは、上記の実施形態のいずれかでは、R3が、F、Cl、Br、I、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル、C5~7環状ヒドロカルビル基、5~7員単環式複素環式基、フェニル、5~6員ヘテロアリール、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-C1~4アルキレン-OR11、-C1~4アルキレン-OC(=O)R11、-C1~4アルキレン-C(=O)OR11、-C1~4アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~4アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~4アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~4アルキレン-OS(=O)yR11又は-C1~4アルキレン-S(=O)yNR11R12;好ましくは5~6員ヘテロアリール、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-C1~3アルキレン-OC(=O)R11、-C1~3アルキレン-C(=O)OR11、-C1~3アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~3アルキレン-C(=O)NR11R12又は-C1~3アルキレン-S(=O)yNR11R12;より好ましくは5~6員ヘテロアリール(チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、例えば1-テトラゾリル若しくは5-テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はトリアジニルなど)、-C(=O)OR11(COOHなど)、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12(
など)、-C(=O)NR11S(=O)yR12(
など)、-C(=O)NR11R12、-S(=O)yOR11又は-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12(
など)
であり、R11、R12及びyが上記の実施形態のいずれかに定義される通りである。
など)、-C(=O)NR11S(=O)yR12(
など)、-C(=O)NR11R12、-S(=O)yOR11又は-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12(
など)
であり、R11、R12及びyが上記の実施形態のいずれかに定義される通りである。
他の好ましい実施形態では、R3が-C(=O)NR11-OHである。
好ましくは、上記の実施形態のいずれかでは、R4が、H、F、Cl、Br、I、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル、C5~7環状ヒドロカルビル基、5~7員単環式複素環式基、フェニル、5~6員ヘテロアリール、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-C1~4アルキレン-OR11、-C1~4アルキレン-OC(=O)R11、-C1~4アルキレン-C(=O)OR11、-C1~4アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~4アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~4アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~4アルキレン-OS(=O)yR11又は-C1~4アルキレン-S(=O)yNR11R12;好ましくはHであり;R11、R12及びyが上記の実施形態のいずれかに定義される通りである。
他の好ましい実施形態では、R4が-C(=O)NR11-OHである。
好ましくは、上記の実施形態のいずれかでは、R10が、H、F、Cl、Br、I、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル、C3~7環状ヒドロカルビル基(C5~7環状ヒドロカルビル基など)、5~7員単環式複素環式基、フェニル、5~6員ヘテロアリール、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-C1~4アルキレン-OR11、-C1~4アルキレン-OC(=O)R11、-C1~4アルキレン-C(=O)OR11、-C1~4アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~4アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~4アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~4アルキレン-OS(=O)yR11又は-C1~4アルキレン-S(=O)yNR11R12であり;R11、R12及びyが上記の実施形態に定義される通りである。
いくつかの好ましい実施形態では、R10が、H、F、Cl、Br、I、OH、-OC1~6アルキル(メトキシ、エトキシ若しくはイソプロポキシなど)、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル(メチル、エチル若しくはイソプロピルなど)又はシクロプロピルである。
いくつかの好ましい実施形態では、R10が、H、F、Cl、Br、I、OH、アミノ、シアノ、ニトロ又はC1~4アルキル(メチル、エチル若しくはイソプロピルなど)である。
いくつかの好ましい実施形態では、R10が、H、OH、アミノ、メチル又はエチルである。
いくつかの好ましい実施形態では、R10が、H、F、Cl、Br、I、OH、-OC1~6アルキル(メトキシ、エトキシ若しくはイソプロポキシなど)、アミノ、C1~4アルキル(メチル、エチル若しくはイソプロピルなど)又はC3~7環状ヒドロカルビル基(シクロプロピルなど);より好ましくはF、Cl、OH、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチル、エチル、イソプロピル又はシクロプロピルである。
好ましくは、上記の実施形態のいずれかでは、R11及びR12が、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、H、C1~4アルキル、C5~7環状ヒドロカルビル基、5~7員単環式複素環式基、フェニル、5~6員ヘテロアリールからなる群から選択され;好ましくはH及びC1~4アルキルからなる群から選択される。
好ましくは、上記の実施形態のいずれかでは、R13が、それぞれの存在において、F、Cl、Br、I、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル、C5~7環状ヒドロカルビル基、5~7員単環式複素環式基、フェニル、5~6員ヘテロアリール、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-C1~4アルキレン-OR11、-C1~4アルキレン-OC(=O)R11、-C1~4アルキレン-C(=O)OR11、-C1~4アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~4アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~4アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~4アルキレン-OS(=O)yR11又は-C1~4アルキレン-S(=O)yNR11R12からなる群から独立的に選択され;好ましくはF、Cl、Br、I、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル、-OR11及び-SR11であり;
好ましくは、置換基R13について定義されるアルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、フェニル及びヘテロアリールが、F、Cl、Br、I、OH、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル、ハロゲン化C1~4アルキル、C5~6環状ヒドロカルビル基、5~7員単環式複素環式基、フェニル、5~6員ヘテロアリールからなる群;好ましくはF、Cl、OH、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル及びハロゲン化C1~4アルキルからなる群から独立的に選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されており;
R11、R12及びyが上記の実施形態のいずれかに定義される通りであり、いくつかのさらに好ましい実施形態では、R11及びR12について定義されるC1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルがさらには置換されていない。
好ましくは、置換基R13について定義されるアルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、フェニル及びヘテロアリールが、F、Cl、Br、I、OH、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル、ハロゲン化C1~4アルキル、C5~6環状ヒドロカルビル基、5~7員単環式複素環式基、フェニル、5~6員ヘテロアリールからなる群;好ましくはF、Cl、OH、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル及びハロゲン化C1~4アルキルからなる群から独立的に選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されており;
R11、R12及びyが上記の実施形態のいずれかに定義される通りであり、いくつかのさらに好ましい実施形態では、R11及びR12について定義されるC1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルがさらには置換されていない。
さらに好ましくは、上記の実施形態のいずれかでは、R5a、R5b、R6a、R6b並びにR7及びR8がそれぞれ独立的に、
H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、-OR11及び-NR11R12;
好ましくは、H、F、Cl、Br、I、OH、-OC1~6アルキル(メトキシ、エトキシ若しくはイソプロポキシなど)、アミノ、C1~4アルキル(メチル、エチル若しくはイソプロピルなど)又はC3~7環状ヒドロカルビル基(シクロプロピルなど)、5~7員単環式複素環式基、フェニル及び5~6員ヘテロアリール;
好ましくは、H、F、Cl、Br、I、OH、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、アミノ、メチル、エチル、イソプロピル又はシクロプロピル;
より好ましくは、F、Cl、OH、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチル、エチル、イソプロピル又はシクロプロピル
からなる群から選択される。
H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、-OR11及び-NR11R12;
好ましくは、H、F、Cl、Br、I、OH、-OC1~6アルキル(メトキシ、エトキシ若しくはイソプロポキシなど)、アミノ、C1~4アルキル(メチル、エチル若しくはイソプロピルなど)又はC3~7環状ヒドロカルビル基(シクロプロピルなど)、5~7員単環式複素環式基、フェニル及び5~6員ヘテロアリール;
好ましくは、H、F、Cl、Br、I、OH、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、アミノ、メチル、エチル、イソプロピル又はシクロプロピル;
より好ましくは、F、Cl、OH、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチル、エチル、イソプロピル又はシクロプロピル
からなる群から選択される。
本発明による化合物の実施形態の第2の態様は、R1a、R1b、X1、R2a、R2b及びX2が上記の意味(1)に記載される定義を有する、上記の式(I)の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグに関する。
よって、本発明による化合物の実施形態の第2の態様は、
R1a、R1b及びX1が一緒になって、
(i)
又は
(ii)
(式中、
環
は、飽和若しくは部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基又は飽和若しくは部分不飽和3~10員複素環式基であり;
XはC、CR10又はNであり;
R1cは、飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基、C6~10アリール及び5~14員ヘテロアリール、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基、-C1~6アルキレン-C6~10アリール、及び-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択される)
を表し;
X2がCR10又はNであり;
R2aが、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
R2bが、H、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
任意選択で、R2a及びR2bがそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基;3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリールである場合、R2aの利用可能な環原子が、R2a及びR2bが、これらが結合しているX2と一緒になって、3つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系Q2を形成するように、Z基を介してR2bの利用可能な環原子に接続されており;
Zが、単結合;NR10;C1~3アルキレン(式中、1つ又は2つのCH2はO、S又はNR10から独立的に選択される基で、任意選択で置き換えられている);及びC2~3アルケニレン(式中、C=C二重結合を形成するCH部分のいずれか1つはNで、任意選択で置き換えられている)からなる群から選択され;C1~3アルキレン及びC2~3アルケニレンがそれぞれ任意選択で、ハロゲン、OH、-NR11R12、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6アルキル-O-、エポキシ及びオキソからなる群から選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い基によって置換されており;
X3及びX4がそれぞれ独立的に、C(=O);S(=O)y;並びに-O-C(=O)-、-S-C(=O)-、-O-S(=O)y-、-NR10-C(=O)-及び-NR10-S(=O)y-(式中、O、S、NR10はX1又はX2に接続されている)からなる群から選択され;好ましくは、X3及びX4がそれぞれ独立的に、C(=O)、-OC(=O)-又は-NR10-C(=O)-からなる群から選択され;
R3、R4及びR10がそれぞれ独立的に、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11-OH、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から選択され;
R11及びR12が、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、H、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から選択され;
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルが、それぞれの存在において、それぞれ任意選択で、1つ、2つ、3つ又はそれより多いR13によって置換されており、R13が、それぞれの存在において、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から独立的に選択され;置換基R13について定義されるアルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルが、ハロゲン、OH、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、ハロゲン化C1~6アルキル、C3~6環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から独立的に選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されており;複素環式基、アリール又はヘテロアリールが、置換基である場合、環C原子を介して、又は可能である場合、環N原子を介して、分子の残りに接続されており;
xが、それぞれの存在において、独立的に0、1又は2であり;
y及びzが、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、1又は2である、
式(I)の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグに関する。
R1a、R1b及びX1が一緒になって、
(i)
又は
(ii)
(式中、
環
は、飽和若しくは部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基又は飽和若しくは部分不飽和3~10員複素環式基であり;
XはC、CR10又はNであり;
R1cは、飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基、C6~10アリール及び5~14員ヘテロアリール、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基、-C1~6アルキレン-C6~10アリール、及び-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択される)
を表し;
X2がCR10又はNであり;
R2aが、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
R2bが、H、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
任意選択で、R2a及びR2bがそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基;3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリールである場合、R2aの利用可能な環原子が、R2a及びR2bが、これらが結合しているX2と一緒になって、3つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系Q2を形成するように、Z基を介してR2bの利用可能な環原子に接続されており;
Zが、単結合;NR10;C1~3アルキレン(式中、1つ又は2つのCH2はO、S又はNR10から独立的に選択される基で、任意選択で置き換えられている);及びC2~3アルケニレン(式中、C=C二重結合を形成するCH部分のいずれか1つはNで、任意選択で置き換えられている)からなる群から選択され;C1~3アルキレン及びC2~3アルケニレンがそれぞれ任意選択で、ハロゲン、OH、-NR11R12、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6アルキル-O-、エポキシ及びオキソからなる群から選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い基によって置換されており;
X3及びX4がそれぞれ独立的に、C(=O);S(=O)y;並びに-O-C(=O)-、-S-C(=O)-、-O-S(=O)y-、-NR10-C(=O)-及び-NR10-S(=O)y-(式中、O、S、NR10はX1又はX2に接続されている)からなる群から選択され;好ましくは、X3及びX4がそれぞれ独立的に、C(=O)、-OC(=O)-又は-NR10-C(=O)-からなる群から選択され;
R3、R4及びR10がそれぞれ独立的に、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11-OH、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から選択され;
R11及びR12が、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、H、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から選択され;
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルが、それぞれの存在において、それぞれ任意選択で、1つ、2つ、3つ又はそれより多いR13によって置換されており、R13が、それぞれの存在において、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から独立的に選択され;置換基R13について定義されるアルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルが、ハロゲン、OH、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、ハロゲン化C1~6アルキル、C3~6環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から独立的に選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されており;複素環式基、アリール又はヘテロアリールが、置換基である場合、環C原子を介して、又は可能である場合、環N原子を介して、分子の残りに接続されており;
xが、それぞれの存在において、独立的に0、1又は2であり;
y及びzが、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、1又は2である、
式(I)の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグに関する。
第2の態様による化合物の実施形態を以下にさらに記載する。
いくつかのさらなる実施形態では、XがC又はNである。
いくつかのなおさらなる実施形態では、式(I)の化合物が、式(VI)又は式(VII)の構造:
(式中、環
は、飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基、好ましくは3~7員複素環式基、より好ましくは3~6員複素環式基であり;
好ましくは、前記複素環式基は、N、O及びSから独立的に選択される1つ、2つ又は3つのヘテロ原子を任意選択でさらに含有し;より好ましくは、前記複素環式基は、
からなる群から選択され、より好ましくは
からなる群から選択され、より好ましくは
である)
を有する。
(式中、環
は、飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基、好ましくは3~7員複素環式基、より好ましくは3~6員複素環式基であり;
好ましくは、前記複素環式基は、N、O及びSから独立的に選択される1つ、2つ又は3つのヘテロ原子を任意選択でさらに含有し;より好ましくは、前記複素環式基は、
からなる群から選択され、より好ましくは
からなる群から選択され、より好ましくは
である)
を有する。
他のなおさらなる実施形態では、式(I)の化合物が、式(VIII)又は式(IX)の構造:
(式中、環
は、
飽和若しくは部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、好ましくはC3~7環状ヒドロカルビル基、より好ましくはC3~6環状ヒドロカルビル基であり;好ましくは、前記環状ヒドロカルビル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択され、好ましくはシクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択される;
又は
飽和若しくは部分不飽和3~10員複素環式基、好ましくは3~7員複素環式基、より好ましくは3~6員複素環式基であり;前記複素環式基は、N、O及びSから独立的に選択される1つ、2つ、3つ若しくは4つのヘテロ原子を含有し;好ましくは、前記複素環式基は、
からなる群から選択され、より好ましくは
からなる群から選択され、より好ましくは
であり、*で識別されるC原子はR1c及びX3に接続されている)
を有する。
(式中、環
は、
飽和若しくは部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、好ましくはC3~7環状ヒドロカルビル基、より好ましくはC3~6環状ヒドロカルビル基であり;好ましくは、前記環状ヒドロカルビル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択され、好ましくはシクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択される;
又は
飽和若しくは部分不飽和3~10員複素環式基、好ましくは3~7員複素環式基、より好ましくは3~6員複素環式基であり;前記複素環式基は、N、O及びSから独立的に選択される1つ、2つ、3つ若しくは4つのヘテロ原子を含有し;好ましくは、前記複素環式基は、
からなる群から選択され、より好ましくは
からなる群から選択され、より好ましくは
であり、*で識別されるC原子はR1c及びX3に接続されている)
を有する。
好ましくは、上記の実施形態のいずれかでは、R1cが、C3~7環状ヒドロカルビル基、3~7員複素環式基、C6~10アリール、5~6員ヘテロアリール、-C1~4アルキレン-C3~7環状ヒドロカルビル基、-C1~4アルキレン-(3~7員複素環式基)、-C1~4アルキレン-C6~10アリール及び-C1~4アルキレン-(5~6員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
好ましくは、C3~6環状ヒドロカルビル基、4~6員複素環式基、フェニル、5~6員ヘテロアリール、-C1~4アルキレン-C3~6環状ヒドロカルビル基、-C1~4アルキレン-(4~6員複素環式基)、-C1~4アルキレン-フェニル及び-C1~4アルキレン-(5~6員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
好ましくは、C3~6環状ヒドロカルビル基、フェニル、-C1~4-アルキレン-C3~6環状ヒドロカルビル基及び-C1~4アルキレン-フェニルからなる群から選択され;
好ましくは、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、シクロペンチルメチレン、シクロペンチルエチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシルエチレン、フェニルメチレン-及びフェニルエチレン-からなる群から選択され;
より好ましくは、フェニルである。
好ましくは、C3~6環状ヒドロカルビル基、4~6員複素環式基、フェニル、5~6員ヘテロアリール、-C1~4アルキレン-C3~6環状ヒドロカルビル基、-C1~4アルキレン-(4~6員複素環式基)、-C1~4アルキレン-フェニル及び-C1~4アルキレン-(5~6員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
好ましくは、C3~6環状ヒドロカルビル基、フェニル、-C1~4-アルキレン-C3~6環状ヒドロカルビル基及び-C1~4アルキレン-フェニルからなる群から選択され;
好ましくは、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、シクロペンチルメチレン、シクロペンチルエチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシルエチレン、フェニルメチレン-及びフェニルエチレン-からなる群から選択され;
より好ましくは、フェニルである。
好ましくは、上記の実施形態のいずれかでは、R10が、H、F、Cl、Br、I、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル、C3~7環状ヒドロカルビル基(C5~7環状ヒドロカルビル基など)、5~7員単環式複素環式基、フェニル、5~6員ヘテロアリール、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-C1~4アルキレン-OR11、-C1~4アルキレン-OC(=O)R11、-C1~4アルキレン-C(=O)OR11、-C1~4アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~4アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~4アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~4アルキレン-OS(=O)yR11又は-C1~4アルキレン-S(=O)yNR11R12であり、R11、R12及びyが上記の第1の態様の実施形態に定義される通りである。
いくつかの好ましい実施形態では、R10が、H、F、Cl、Br、I、OH、-OC1~6アルキル(メトキシ、エトキシ若しくはイソプロポキシなど)、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル(メチル、エチル若しくはイソプロピルなど)又はシクロプロピルである。
いくつかの好ましい実施形態では、R10が、H、F、Cl、Br、I、OH、アミノ、シアノ、ニトロ又はC1~4アルキル(メチル、エチル若しくはイソプロピルなど)である。
いくつかの好ましい実施形態では、R10が、H、OH、アミノ、メチル又はエチルである。
いくつかの好ましい実施形態では、R10が、H、F、Cl、Br、I、OH、-OC1~6アルキル(メトキシ、エトキシ若しくはイソプロポキシなど)、アミノ、C1~4アルキル(メチル、エチル若しくはイソプロピルなど)又はC3~7環状ヒドロカルビル基(シクロプロピルなど);より好ましくは、F、Cl、OH、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチル、エチル、イソプロピル又はシクロプロピルである。
いくつかの好ましい実施形態では、R10が、H、メチル又はエチルである。
好ましくは、上記の実施形態のいずれかでは、X2がCH又はNである。
好ましくは、上記の実施形態のいずれかでは、R2a及びR2bがそれぞれ独立的に、
メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-ヘキシル、1-ヘプチル、1-オクチルなどのC1~6アルキル;
ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニルなどのC2~6アルケニル;
エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、2-ブチニル、3-ブチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニルなどのC2~6アルキニル;
C5~7環状ヒドロカルビル基などのC3~7環状ヒドロカルビル基、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル;
5~7員単環式複素環式基;
、好ましくは
、より好ましくは
などの8~10員ベンゾ縮合複素環式基;
フェニル;及び
チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニル、より好ましくはチエニル又はフリル、より好ましくはチエニルなどの5~6員ヘテロアリール;
-C1~6アルキレン-C6~10アリール、好ましくは-C1~4アルキレン-C6~10アリール、より好ましくはフェニルメチレン-又はフェニルエチレン-;及び
-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)、好ましくは-C1~4アルキレン-(5~10員ヘテロアリール)、より好ましくは-メチレン-(5~10員ヘテロアリール)及び-エチレン-(5~10員ヘテロアリール)(式中、前記ヘテロアリール基は、好ましくはチエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニル並びにそのベンゾ誘導体からなる群から選択され、より好ましくはチエニル及びフラニル並びにそのベンゾ誘導体からなる群から選択され、より好ましくはチエニル及びそのベンゾ誘導体からなる群から選択される)
からなる群から選択され;
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール及びヘテロアリールが、それぞれの存在において、それぞれ任意選択で、1つ、2つ又は3つのR13によって置換されている。
メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-ヘキシル、1-ヘプチル、1-オクチルなどのC1~6アルキル;
ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニルなどのC2~6アルケニル;
エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、2-ブチニル、3-ブチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニルなどのC2~6アルキニル;
C5~7環状ヒドロカルビル基などのC3~7環状ヒドロカルビル基、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル;
5~7員単環式複素環式基;
、好ましくは
、より好ましくは
などの8~10員ベンゾ縮合複素環式基;
フェニル;及び
チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニル、より好ましくはチエニル又はフリル、より好ましくはチエニルなどの5~6員ヘテロアリール;
-C1~6アルキレン-C6~10アリール、好ましくは-C1~4アルキレン-C6~10アリール、より好ましくはフェニルメチレン-又はフェニルエチレン-;及び
-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)、好ましくは-C1~4アルキレン-(5~10員ヘテロアリール)、より好ましくは-メチレン-(5~10員ヘテロアリール)及び-エチレン-(5~10員ヘテロアリール)(式中、前記ヘテロアリール基は、好ましくはチエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニル並びにそのベンゾ誘導体からなる群から選択され、より好ましくはチエニル及びフラニル並びにそのベンゾ誘導体からなる群から選択され、より好ましくはチエニル及びそのベンゾ誘導体からなる群から選択される)
からなる群から選択され;
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール及びヘテロアリールが、それぞれの存在において、それぞれ任意選択で、1つ、2つ又は3つのR13によって置換されている。
いくつかのより好ましい実施形態では、R2aが、C1~6アルキル、フェニル及び-C1~6アルキレン-フェニルからなる群から選択され、好ましくはC1~4アルキル、フェニル及びC1~4アルキレン-フェニルからなる群から選択され、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、フェニル、フェニルメチレン-及びフェニルエチレン-からなる群から選択され、より好ましくはメチル、フェニル及びフェニルメチレン-からなる群から選択される。
他の実施形態では、R2bがHであることもできる。
いくつかのより好ましい実施形態では、R2bが、H、C1~6アルキル、フェニル及び-C1~6アルキレン-フェニルからなる群から選択され、好ましくはH、C1~4アルキル、フェニル及び-C1~4アルキレン-フェニルからなる群から選択され、好ましくはH、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、フェニルメチレン-及びフェニルエチレン-からなる群から選択され、より好ましくはH、メチル、フェニル及びフェニルメチレン-からなる群から選択される。
或いは、上記の実施形態のいずれかでは、R2a及びR2bが好ましくはそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、R2aの利用可能な環原子が、R2a及びR2bが、これらが結合しているX2と一緒になって、3つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系Q2を形成するように、Z基を介してR2bの利用可能な環原子に接続されている。
好ましくは、縮合環系Q2が、式(b)、式(3)、式(4)、式(6)、式(8)、式(3a-1)~式(3a-22)、式(3b-1)~式(3b-22)、式(4a-1)~式(4a-32)及び式(4b-1)~式(4b-32)から選択されるいずれか1つによって示される構造を有する基であり、式(b)、式(3)、式(4)、式(6)、式(8)、式(3a-1)~式(3a-22)、式(3b-1)~式(3b-22)、式(4a-1)~式(4a-32)及び式(4b-1)~式(4b-32)が上記の第1の態様に定義される通りである。
そのため、縮合環系Q2が、いくつかの好ましい実施形態では、式(b)の構造を有する基;いくつかのより好ましい実施形態では、式(3)の構造を有する基;他のより好ましい実施形態では、式(4)の構造を有する基;他のより好ましい実施形態では、式(6)、好ましくは式(8)の構造を有する基である。
そのため、縮合環系Q2が、いくつかの好ましい実施形態では、式(b)の構造を有する基;いくつかのより好ましい実施形態では、式(3)の構造を有する基;他のより好ましい実施形態では、式(4)の構造を有する基;他のより好ましい実施形態では、式(6)、好ましくは式(8)の構造を有する基である。
式(b)、式(3)、式(4)、式(6)及び式(8)のいずれか1つに関する実施形態のいくつかでは、Zが、それぞれの存在において、単結合;NR10;O;S;並びにハロゲン、OH、-NR11R12、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6アルキル-O-、エポキシ及びオキソからなる群から、特にF、Cl、C1~4アルキル-O-(CH3-O-など)、エポキシ及びオキソからなる群から選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い基によって任意選択で置換されているメチレン、エチレン、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-NR10-、-NR10-CH2-、-CH=CH-、-CH=N-又は-N=CH-からなる群から独立的に選択される。
好ましくは、R10、R11及びR12がそれぞれ上記の第1の態様に定義される通りである。
いくつかのさらに好ましい実施形態では、式(3)の構造を有する基が、式(3a-1)~式(3a-22)及び式(3b-1)~式(3b-22)によって示される構造を有する。
いくつかのさらに好ましい実施形態では、式(4)の構造を有する基が、式(4a-1)~式(4a-32)及び式(4b-1)~式(4b-32)によって示される構造を有する。
いくつかのさらに好ましい実施形態では、式(8)の構造を有する基が、式(8a-1)~式(8a-32)及び式(8b-1)~式(8b-32)によって示される構造を有する。
好ましくは、上記の実施形態のいずれかでは、R3が、F、Cl、Br、I、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル、C5~7環状ヒドロカルビル基、5~7員単環式複素環式基、フェニル、5~6員ヘテロアリール、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11-OH、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-C1~4アルキレン-OR11、-C1~4アルキレン-OC(=O)R11、-C1~4アルキレン-C(=O)OR11、-C1~4アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~4アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~4アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~4アルキレン-OS(=O)yR11又は-C1~4アルキレン-S(=O)yNR11R12;好ましくは5~6員ヘテロアリール、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-C1~3アルキレン-OC(=O)R11、-C1~3アルキレン-C(=O)OR11、-C1~3アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~3アルキレン-C(=O)NR11R12又は-C1~3アルキレン-S(=O)yNR11R12;より好ましくは5~6員ヘテロアリール(チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、例えば1-テトラゾリル若しくは5-テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はトリアジニルなど)、-C(=O)OR11(COOHなど)、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12(
など)、-C(=O)NR11S(=O)yR12(
など)、-C(=O)NR11R12、-S(=O)yOR11又は-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12(
など)
であり、R11、R12及びyが上記の第1の態様による実施形態のいずれかに定義される通りである。
など)、-C(=O)NR11S(=O)yR12(
など)、-C(=O)NR11R12、-S(=O)yOR11又は-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12(
など)
であり、R11、R12及びyが上記の第1の態様による実施形態のいずれかに定義される通りである。
より好ましくは、R3がCOOHである。
好ましくは、上記の実施形態のいずれかでは、R4が、H、F、Cl、Br、I、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル、C5~7環状ヒドロカルビル基、5~7員単環式複素環式基、フェニル、5~6員ヘテロアリール、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11-OH、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-C1~4アルキレン-OR11、-C1~4アルキレン-OC(=O)R11、-C1~4アルキレン-C(=O)OR11、-C1~4アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~4アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~4アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~4アルキレン-OS(=O)yR11又は-C1~4アルキレン-S(=O)yNR11R12であり、R11、R12及びyが上記の第1の態様による実施形態のいずれかに定義される通りである。
より好ましくは、R4がHである。
好ましくは、上記の実施形態のいずれかでは、R11及びR12が、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、H、C1~4アルキル、C5~7環状ヒドロカルビル基、5~7員単環式複素環式基、フェニル及び5~6員ヘテロアリールからなる群から選択され;好ましくはH及びC1~4アルキルから選択される。
好ましくは、上記の実施形態のいずれかでは、R13が、それぞれの存在において、F、Cl、Br、I、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル、C5~7環状ヒドロカルビル基、5~7員単環式複素環式基、フェニル、5~6員ヘテロアリール、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-C1~4アルキレン-OR11、-C1~4アルキレン-OC(=O)R11、-C1~4アルキレン-C(=O)OR11、-C1~4アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~4アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~4アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~4アルキレン-OS(=O)yR11及び-C1~4アルキレン-S(=O)yNR11R12;好ましくはF、Cl、Br、I、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル、-OR11及び-SR11からなる群から独立的に選択され;
好ましくは、置換基R13について定義されるアルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、フェニル及びヘテロアリールが、F、Cl、Br、I、OH、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル、ハロゲン化C1~4アルキル、C5~6環状ヒドロカルビル基、5~7員単環式複素環式基、フェニル、5~6員ヘテロアリール;好ましくはF、Cl、OH、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル及びハロゲン化C1~4アルキルからなる群から独立的に選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されており;
R11、R12及びyが上記の第1の態様による実施形態のいずれかに定義される通りであり、いくつかのさらに好ましい実施形態では、R11及びR12について定義されるC1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルがさらには置換されていない。
好ましくは、置換基R13について定義されるアルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、フェニル及びヘテロアリールが、F、Cl、Br、I、OH、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル、ハロゲン化C1~4アルキル、C5~6環状ヒドロカルビル基、5~7員単環式複素環式基、フェニル、5~6員ヘテロアリール;好ましくはF、Cl、OH、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル及びハロゲン化C1~4アルキルからなる群から独立的に選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されており;
R11、R12及びyが上記の第1の態様による実施形態のいずれかに定義される通りであり、いくつかのさらに好ましい実施形態では、R11及びR12について定義されるC1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルがさらには置換されていない。
好ましくは、上記の実施形態のいずれかでは、X3がC(=O)である。
好ましくは、上記の実施形態のいずれかでは、X4がC(=O)又は-O-C(=O)-である。
本発明による化合物の実施形態の第3の態様は、R1a、R1b、X1、R2a、R2b及びX2が上記の意味(2)に記載される定義を有する、上記の式(I)の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグに関する。
よって、本発明による化合物の実施形態の第3の態様は、
R1a、R2a、R1b及びR2bがそれぞれ独立的に、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
X1がCR10又はNであり;
X2がCR15であり;
R15が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11-OH、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から選択され;
X3及びX4がそれぞれ独立的に、C(=O);S(=O)y;並びに-O-C(=O)-、-S-C(=O)-、-O-S(=O)y-、-NR10-C(=O)-及び-NR10-S(=O)y-(式中、O、S、NR10はX1又はX2に接続されている)からなる群から選択され;好ましくは、X3及びX4がそれぞれ独立的に、C(=O)、-OC(=O)-又は-NR10-C(=O)-からなる群から選択され;
R3、R4及びR10がそれぞれ独立的に、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11-OH、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から選択され;
R11及びR12が、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、H、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から選択され;
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルが、それぞれの存在において、それぞれ任意選択で、1つ、2つ、3つ又はそれより多いR13によって置換されており、R13が、それぞれの存在において、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から独立的に選択され;置換基R13について定義されるアルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルが、ハロゲン、OH、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、ハロゲン化C1~6アルキル、C3~6環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から独立的に選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されており;複素環式基、アリール又はヘテロアリールが、置換基である場合、環C原子を介して、又は可能である場合、環N原子を介して、分子の残りに接続されており;
xが、それぞれの存在において、独立的に0、1又は2であり;
y及びzが、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、1又は2である、
式(I)の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグに関する。
R1a、R2a、R1b及びR2bがそれぞれ独立的に、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
X1がCR10又はNであり;
X2がCR15であり;
R15が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11-OH、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から選択され;
X3及びX4がそれぞれ独立的に、C(=O);S(=O)y;並びに-O-C(=O)-、-S-C(=O)-、-O-S(=O)y-、-NR10-C(=O)-及び-NR10-S(=O)y-(式中、O、S、NR10はX1又はX2に接続されている)からなる群から選択され;好ましくは、X3及びX4がそれぞれ独立的に、C(=O)、-OC(=O)-又は-NR10-C(=O)-からなる群から選択され;
R3、R4及びR10がそれぞれ独立的に、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11-OH、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から選択され;
R11及びR12が、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、H、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から選択され;
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルが、それぞれの存在において、それぞれ任意選択で、1つ、2つ、3つ又はそれより多いR13によって置換されており、R13が、それぞれの存在において、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から独立的に選択され;置換基R13について定義されるアルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルが、ハロゲン、OH、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、ハロゲン化C1~6アルキル、C3~6環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から独立的に選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されており;複素環式基、アリール又はヘテロアリールが、置換基である場合、環C原子を介して、又は可能である場合、環N原子を介して、分子の残りに接続されており;
xが、それぞれの存在において、独立的に0、1又は2であり;
y及びzが、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、1又は2である、
式(I)の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグに関する。
第3の態様による化合物の実施形態を以下にさらに記載する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
R1a及びR1bがそれぞれ独立的に、C1~6アルキル、C2~6アルケニル及びC2~6アルキニル(式中、C1~6アルキル、C2~6アルケニル及びC2~6アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~7環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和5~7員単環式複素環式基;C6~10アリール;5~6員ヘテロアリール;-C1~4アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~7環状ヒドロカルビル基、-C1~4アルキレン-飽和又は部分不飽和5~7員複素環式基;-C1~4アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~4アルキレン-(5~6員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
好ましくは、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C6~10アリール、5~6員ヘテロアリール、-C1~4アルキレン-C6~10アリール及び-C1~4アルキレン-(5~6員ヘテロアリール)からなる群から選択される、
上記の式(I)の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグを提供する。
R1a及びR1bがそれぞれ独立的に、C1~6アルキル、C2~6アルケニル及びC2~6アルキニル(式中、C1~6アルキル、C2~6アルケニル及びC2~6アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~7環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和5~7員単環式複素環式基;C6~10アリール;5~6員ヘテロアリール;-C1~4アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~7環状ヒドロカルビル基、-C1~4アルキレン-飽和又は部分不飽和5~7員複素環式基;-C1~4アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~4アルキレン-(5~6員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
好ましくは、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C6~10アリール、5~6員ヘテロアリール、-C1~4アルキレン-C6~10アリール及び-C1~4アルキレン-(5~6員ヘテロアリール)からなる群から選択される、
上記の式(I)の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグを提供する。
より好ましくは、R1aが、フェニル、5~6員ヘテロアリール、-C1~4アルキレン-フェニル及び-C1~4アルキレン-(5~6員ヘテロアリール)からなる群から選択される。
好ましくは、上記の実施形態では、5~6員ヘテロアリールが、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルからなる群から選択され、より好ましくはチエニル又はフリル、より好ましくはチエニルである。
より好ましくは、R1aがフェニル及び-CH2-フェニルからなる群から選択される。
より好ましくは、R1bが、C1~4アルキル及びフェニルからなる群から選択され;より好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル及びフェニルからなる群から選択される。
好ましくは、上記の実施形態のいずれかでは、R2a及びR2bがそれぞれ独立的に、C1~6アルキル、C2~6アルケニル及びC2~6アルキニル(式中、C1~6アルキル、C2~6アルケニル及びC2~6アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~7環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和5~7員単環式複素環式基;C6~10アリール;5~6員ヘテロアリール;-C1~4アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~7環状ヒドロカルビル基、-C1~4アルキレン-飽和又は部分不飽和5~7員単環式複素環式基;-C1~4アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~4アルキレン-(5~6員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
好ましくは、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C6~10アリール、5~6員ヘテロアリール、-C1~4アルキレン-C6~10アリール及び-C1~4アルキレン-(5~6員ヘテロアリール)からなる群から選択される。
好ましくは、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C6~10アリール、5~6員ヘテロアリール、-C1~4アルキレン-C6~10アリール及び-C1~4アルキレン-(5~6員ヘテロアリール)からなる群から選択される。
より好ましくは、R2aが、フェニル、5~6員ヘテロアリール、-C1~4アルキレン-フェニル及び-C1~4アルキレン-(5~6員ヘテロアリール)からなる群から選択される。
好ましくは、上記の実施形態では、5~6員ヘテロアリールが、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルからなる群から選択され、より好ましくはチエニル又はフリル、より好ましくはチエニルである。
より好ましくは、R2aがフェニルである。
より好ましくは、R2bが、C1~4アルキル及びフェニルからなる群から選択され;より好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル及びフェニルからなる群から選択される。
好ましくは、上記の実施形態のいずれかでは、X1がCR10である。
好ましくは、上記の他の実施形態では、X1がNである。
好ましくは、上記の実施形態のいずれかでは、R15が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル、C3~7環状ヒドロカルビル基、5~7員複素環式基、フェニル、5~6員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-NR11R12、-C1~4アルキレン-OR11、-C1~4アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から選択され;好ましくはメチル、エチル及びイソプロピルなどのC1~4アルキル、より好ましくはメチルである。
好ましくは、上記の実施形態のいずれかでは、X3及びX4がそれぞれ独立的に、C(=O)及びS(=O)yからなる群から選択され;好ましくはそれぞれC(=O)である。
好ましくは、上記の実施形態のいずれかでは、R10が、H、F、Cl、Br、I、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル、C3~7環状ヒドロカルビル基(C5~7環状ヒドロカルビル基など)、5~7員単環式複素環式基、フェニル、5~6員ヘテロアリール、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-C1~4アルキレン-OR11、-C1~4アルキレン-OC(=O)R11、-C1~4アルキレン-C(=O)OR11、-C1~4アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~4アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~4アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~4アルキレン-OS(=O)yR11又は-C1~4アルキレン-S(=O)yNR11R12であり;R11、R12及びyが上記の第1の態様による実施形態のいずれかに定義される通りである。
このような実施形態のいくつかでは、R10が、H、F、Cl、Br、I、OH、-OC1~6アルキル(メトキシ、エトキシ若しくはイソプロポキシなど)、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル(メチル、エチル若しくはイソプロピルなど)又はシクロプロピルである。
このような実施形態のいくつかでは、R10が、H、F、Cl、Br、I、OH、アミノ、シアノ、ニトロ又はC1~4アルキル(メチル、エチル若しくはイソプロピルなど)である。
このような実施形態のいくつかでは、R10が、H、OH、アミノ、メチル又はエチルである。
このような実施形態のいくつかでは、R10が、H、F、Cl、Br、I、OH、-OC1~6アルキル(メトキシ、エトキシ若しくはイソプロポキシなど)、アミノ、C1~4アルキル(メチル、エチル若しくはイソプロピルなど)又はC3~7環状ヒドロカルビル基(シクロプロピルなど);より好ましくは、F、Cl、OH、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチル、エチル、イソプロピル又はシクロプロピルである。
このような実施形態のいくつかでは、R10が、H、メチル又はエチルである。
好ましくは、上記の実施形態のいずれかでは、R11及びR12が、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、H、C1~4アルキル、C5~7環状ヒドロカルビル基、5~7員単環式複素環式基、フェニル及び5~6員ヘテロアリールからなる群から選択され;好ましくはH及びC1~4アルキルから選択される。
好ましくは、上記の実施形態のいずれかでは、R13が、それぞれの存在において、F、Cl、Br、I、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル、C5~7環状ヒドロカルビル基、5~7員単環式複素環式基、フェニル、5~6員ヘテロアリール、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-C1~4アルキレン-OR11、-C1~4アルキレン-OC(=O)R11、-C1~4アルキレン-C(=O)OR11、-C1~4アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~4アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~4アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~4アルキレン-OS(=O)yR11及び-C1~4アルキレン-S(=O)yNR11R12;好ましくはF、Cl、Br、I、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル、-OR11及び-SR11からなる群から独立的に選択され得;
置換基R13について定義されるアルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、フェニル及びヘテロアリールが、F、Cl、Br、I、OH、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル、ハロゲン化C1~4アルキル、C5~6環状ヒドロカルビル基、5~7員単環式複素環式基、フェニル、5~6員ヘテロアリール;好ましくはF、Cl、OH、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル及びハロゲン化C1~4アルキルからなる群から独立的に選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されており;
R11、R12及びyが上記の第1の態様による実施形態のいずれかに定義される通りであり、いくつかのさらに好ましい実施形態では、R11及びR12について定義されるC1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルがさらには置換されていない。
置換基R13について定義されるアルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、フェニル及びヘテロアリールが、F、Cl、Br、I、OH、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル、ハロゲン化C1~4アルキル、C5~6環状ヒドロカルビル基、5~7員単環式複素環式基、フェニル、5~6員ヘテロアリール;好ましくはF、Cl、OH、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル及びハロゲン化C1~4アルキルからなる群から独立的に選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されており;
R11、R12及びyが上記の第1の態様による実施形態のいずれかに定義される通りであり、いくつかのさらに好ましい実施形態では、R11及びR12について定義されるC1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルがさらには置換されていない。
本発明による化合物の実施形態の第4の態様は、R1a、R1b、X1、R2a、R2b及びX2が上記の意味(3)に記載される定義を有する、上記の式(I)の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグに関する。
よって、本発明による化合物の実施形態の第4の態様は、
R1aが、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基、及び-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
R1b、R2a及びR2bがそれぞれ独立的に、OH;C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
X1がCR10、N、O又はSであり;但し、X1がO又はSである場合、R1bは存在せず;
X2がCR10又はNであり;
X3及びX4がそれぞれ独立的に、C(=O);S(=O)y;並びに-O-C(=O)-、-S-C(=O)-、-O-S(=O)y-、-NR10-C(=O)-及び-NR10-S(=O)y-(式中、O、S、NR10はX1又はX2に接続されている)からなる群から選択され;好ましくは、X3及びX4がそれぞれ独立的に、C(=O)、-OC(=O)-又は-NR10-C(=O)-からなる群から選択され;
R3、R4及びR10がそれぞれ独立的に、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11-OH、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から選択され;
R11及びR12が、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、H、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から選択され;
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルが、それぞれの存在において、それぞれ任意選択で、1つ、2つ、3つ又はそれより多いR13によって置換されており、R13が、それぞれの存在において、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から独立的に選択され;置換基R13について定義されるアルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルが、ハロゲン、OH、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、ハロゲン化C1~6アルキル、C3~6環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から独立的に選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されており;複素環式基、アリール又はヘテロアリールが、置換基である場合、環C原子を介して、又は可能である場合、環N原子を介して、分子の残りに接続されており;
xが、それぞれの存在において、独立的に0、1又は2であり;
y及びzが、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、1又は2である、
式(I)の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグに関する。
R1aが、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基、及び-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
R1b、R2a及びR2bがそれぞれ独立的に、OH;C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
X1がCR10、N、O又はSであり;但し、X1がO又はSである場合、R1bは存在せず;
X2がCR10又はNであり;
X3及びX4がそれぞれ独立的に、C(=O);S(=O)y;並びに-O-C(=O)-、-S-C(=O)-、-O-S(=O)y-、-NR10-C(=O)-及び-NR10-S(=O)y-(式中、O、S、NR10はX1又はX2に接続されている)からなる群から選択され;好ましくは、X3及びX4がそれぞれ独立的に、C(=O)、-OC(=O)-又は-NR10-C(=O)-からなる群から選択され;
R3、R4及びR10がそれぞれ独立的に、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11-OH、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から選択され;
R11及びR12が、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、H、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から選択され;
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルが、それぞれの存在において、それぞれ任意選択で、1つ、2つ、3つ又はそれより多いR13によって置換されており、R13が、それぞれの存在において、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から独立的に選択され;置換基R13について定義されるアルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルが、ハロゲン、OH、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、ハロゲン化C1~6アルキル、C3~6環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から独立的に選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されており;複素環式基、アリール又はヘテロアリールが、置換基である場合、環C原子を介して、又は可能である場合、環N原子を介して、分子の残りに接続されており;
xが、それぞれの存在において、独立的に0、1又は2であり;
y及びzが、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、1又は2である、
式(I)の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグに関する。
第4の態様による化合物の実施形態を以下にさらに記載する。
いくつかの実施形態では、本発明は、R1aが、-C1~4アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~7環状ヒドロカルビル基、-C1~4アルキレン-飽和又は部分不飽和5~7員複素環式基及び-C1~4アルキレン-(5~10員ヘテロアリール)からなる群から選択される、上記の式(I)の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグを提供する。
好ましくは、このような実施形態では、前記ヘテロアリールが、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニル並びにそのベンゾ誘導体からなる群から選択され、より好ましくはチエニル及びフリル並びにそのベンゾ誘導体(ベンゾチエニル及びベンゾフリルなど)からなる群から選択され、より好ましくはチエニル及びそのベンゾ誘導体(ベンゾチエニルなど)からなる群から選択される。
好ましくは、このような実施形態では、前記ヘテロアリールが、1つ又は2つのR13によって任意選択で置換されている。
好ましくは、このような実施形態では、R13が、それぞれの存在において、F、Cl、Br、I、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル、-OR11及び-SR11からなる群から独立的に選択され;好ましくはCl、メチル及びエチルからなる群から選択される。
好ましくは、上記の実施形態のいずれかでは、R1b、R2a及びR2bがそれぞれ独立的に、OH;C1~6アルキル、C2~6アルケニル及びC2~6アルキニル(式中、C1~6アルキル、C2~6アルケニル及びC2~6アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~7環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和5~7員複素環式基;C6~10アリール;5~7員ヘテロアリール;-C1~4アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~7環状ヒドロカルビル基、-C1~4アルキレン-飽和又は部分不飽和5~7員複素環式基;-C1~4アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~4アルキレン-(5~10員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
好ましくは、OH、C1~4アルキル、飽和又は部分不飽和C3~7環状ヒドロカルビル基及びC6~10アリールからなる群から選択される。
好ましくは、OH、C1~4アルキル、飽和又は部分不飽和C3~7環状ヒドロカルビル基及びC6~10アリールからなる群から選択される。
より好ましくは、R1bが、OH、C1~4アルキル、飽和又は部分不飽和C3~5環状ヒドロカルビル基及びC6~10アリールからなる群から選択され;より好ましくは、OH、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル及びフェニルからなる群から選択される。
より好ましくは、R2aがフェニルである。
より好ましくは、R2bが、C1~4アルキル及びフェニルからなる群から選択され;より好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル及びフェニルからなる群から選択される。
好ましくは、上記の実施形態のいずれかでは、X1がN、O又はS;好ましくはN又はOである。
好ましくは、上記の実施形態のいずれかでは、X2がCH又はNである。
好ましくは、上記の実施形態のいずれかでは、X3及びX4がそれぞれ独立的に、C(=O)及びS(=O)yから選択され;好ましくはそれぞれC(=O)である。
好ましくは、上記の実施形態のいずれかでは、R10が、H、F、Cl、Br、I、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル、C3~7環状ヒドロカルビル基(C5~7環状ヒドロカルビル基など)、5~7員単環式複素環式基、フェニル、5~6員ヘテロアリール、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-C1~4アルキレン-OR11、-C1~4アルキレン-OC(=O)R11、-C1~4アルキレン-C(=O)OR11、-C1~4アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~4アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~4アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~4アルキレン-OS(=O)yR11又は-C1~4アルキレン-S(=O)yNR11R12であり、R11、R12及びyが上記の第1の態様による実施形態のいずれかに定義される通りである。
いくつかの実施形態では、R10が、H、F、Cl、Br、I、OH、-OC1~6アルキル(メトキシ、エトキシ若しくはイソプロポキシなど)、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル(メチル、エチル若しくはイソプロピルなど)又はシクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、R10が、H、F、Cl、Br、I、OH、アミノ、シアノ、ニトロ又はC1~4アルキル(メチル、エチル若しくはイソプロピルなど)である。
いくつかの実施形態では、R10が、H、OH、アミノ、メチル又はエチルである。
いくつかの実施形態では、R10が、H、F、Cl、Br、I、OH、-OC1~6アルキル(メトキシ、エトキシ若しくはイソプロポキシなど)、アミノ、C1~4アルキル(メチル、エチル若しくはイソプロピルなど)又はC3~7環状ヒドロカルビル基(シクロプロピルなど);より好ましくは、F、Cl、OH、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチル、エチル、イソプロピル又はシクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、R10が、H、メチル又はエチルである。
好ましくは、上記の実施形態のいずれかでは、R11及びR12が、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、H、C1~4アルキル、C5~7環状ヒドロカルビル基、5~7員単環式複素環式基、フェニル及び5~6員ヘテロアリールからなる群から選択され;好ましくはH及びC1~4アルキルから選択される。
好ましくは、上記の実施形態のいずれかでは、R13が、それぞれの存在において、F、Cl、Br、I、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル、C5~7環状ヒドロカルビル基、5~7員単環式複素環式基、フェニル、5~6員ヘテロアリール、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-C1~4アルキレン-OR11、-C1~4アルキレン-OC(=O)R11、-C1~4アルキレン-C(=O)OR11、-C1~4アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~4アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~4アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~4アルキレン-OS(=O)yR11及び-C1~4アルキレン-S(=O)yNR11R12;好ましくはF、Cl、Br、I、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル、-OR11及び-SR11からなる群から独立的に選択され得;
好ましくは、置換基R13について定義されるアルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、フェニル及びヘテロアリールが、F、Cl、Br、I、OH、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル、ハロゲン化C1~4アルキル、C5~6環状ヒドロカルビル基、5~7員単環式複素環式基、フェニル、5~6員ヘテロアリール;好ましくはF、Cl、OH、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル及びハロゲン化C1~4アルキルからなる群から独立的に選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されており;
R11、R12及びyが上記の第1の態様による実施形態のいずれかに定義される通りであり、いくつかのさらに好ましい実施形態では、R11及びR12について定義されるC1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルがさらには置換されていない。
好ましくは、置換基R13について定義されるアルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、フェニル及びヘテロアリールが、F、Cl、Br、I、OH、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル、ハロゲン化C1~4アルキル、C5~6環状ヒドロカルビル基、5~7員単環式複素環式基、フェニル、5~6員ヘテロアリール;好ましくはF、Cl、OH、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル及びハロゲン化C1~4アルキルからなる群から独立的に選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されており;
R11、R12及びyが上記の第1の態様による実施形態のいずれかに定義される通りであり、いくつかのさらに好ましい実施形態では、R11及びR12について定義されるC1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルがさらには置換されていない。
上記の種々の実施形態の任意の組み合わせによって得られる化合物が本発明によって包含される。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の構造及び特性評価データを有する、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグを提供する:
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が、AT1受容体と比較して、AT2受容体に対する選択的な阻害活性を有する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下のステップを含む、式(I)の化合物を調製する方法を提供する:
(式中、
PGは、アミノ保護基、好ましくはtert-ブトキシカルボニル(Boc)であり;
Hal1及びHal2は、同じである又は異なり、F、Cl、Br又はIなどのハロゲンであり;
残りの基は上記の実施形態のいずれかに定義される通りである);
ステップ1:化合物IN-1と化合物SM-1を反応させて化合物IN-2を得るステップ
反応を、好ましくは塩化メチル、ジクロロメタン、クロロホルムを含む、ハロゲン化メタンなどのハロゲン化炭化水素である適切な有機溶媒中で好ましくは行う。反応を、好ましくはジエチルアミン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン及びピリジンを含む、有機アミンなどの有機塩基である適切な塩基の存在下で好ましくは行う。反応を、好ましくは0~10℃、例えば0~8℃、1~6℃又は2~5℃である適切な温度で好ましくは行う。
ステップ2:化合物IN-2を、PGに適した条件下(好ましくは1,4-ジオキサンなどの有機溶媒中及びHClなどの酸の存在下)で脱保護して、化合物IN-3を得るステップ;
ステップ3:化合物IN-3を、ステップ1と同様の条件下、化合物SM-IIと反応させて、式(I)の化合物を得るステップ。
(式中、
PGは、アミノ保護基、好ましくはtert-ブトキシカルボニル(Boc)であり;
Hal1及びHal2は、同じである又は異なり、F、Cl、Br又はIなどのハロゲンであり;
残りの基は上記の実施形態のいずれかに定義される通りである);
ステップ1:化合物IN-1と化合物SM-1を反応させて化合物IN-2を得るステップ
反応を、好ましくは塩化メチル、ジクロロメタン、クロロホルムを含む、ハロゲン化メタンなどのハロゲン化炭化水素である適切な有機溶媒中で好ましくは行う。反応を、好ましくはジエチルアミン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン及びピリジンを含む、有機アミンなどの有機塩基である適切な塩基の存在下で好ましくは行う。反応を、好ましくは0~10℃、例えば0~8℃、1~6℃又は2~5℃である適切な温度で好ましくは行う。
ステップ2:化合物IN-2を、PGに適した条件下(好ましくは1,4-ジオキサンなどの有機溶媒中及びHClなどの酸の存在下)で脱保護して、化合物IN-3を得るステップ;
ステップ3:化合物IN-3を、ステップ1と同様の条件下、化合物SM-IIと反応させて、式(I)の化合物を得るステップ。
他の実施形態では、本発明は、以下のステップを含む、式(I’)の化合物を調製する方法を提供する:
(式中、
R’は、C1~4アルキルなどのC1~6アルキル、好ましくはメチル又はエチルであり;
残りの基は上記の反応スキーム1に定義される通りである);
ステップ1:上記の反応スキーム1のステップ1に記載されるように、化合物IN-1’を化合物SM-Iと反応させて、化合物IN-2を得るステップ;
ステップ2:化合物IN-2’を、上記の反応スキーム1のステップ2に記載されるように、PGに適した条件下(好ましくは1,4-ジオキサンなどの有機溶媒中及びHClなどの酸の存在下)で脱保護して、化合物IN-3’を得るステップ;
ステップ3:化合物IN-3’を適切なアルコールでエステル化して、化合物IN-4’を得るステップ;
反応を、好ましくは適切な触媒の存在下、例えばSOCl2の存在下で行う。適切なアルコールは、C1~6アルカノール、例えばC1~4アルカノール、好ましくはメタノール又はエタノールであり得る。
ステップ4:化合物IN-4’を、ステップ1と同様の条件下、化合物SM-IIと反応させて、化合物IN-5’を得るステップ;及び
ステップ5:エステルIN-5’を適切な条件下で加水分解して、式I’の化合物を得るステップ。
(式中、
R’は、C1~4アルキルなどのC1~6アルキル、好ましくはメチル又はエチルであり;
残りの基は上記の反応スキーム1に定義される通りである);
ステップ1:上記の反応スキーム1のステップ1に記載されるように、化合物IN-1’を化合物SM-Iと反応させて、化合物IN-2を得るステップ;
ステップ2:化合物IN-2’を、上記の反応スキーム1のステップ2に記載されるように、PGに適した条件下(好ましくは1,4-ジオキサンなどの有機溶媒中及びHClなどの酸の存在下)で脱保護して、化合物IN-3’を得るステップ;
ステップ3:化合物IN-3’を適切なアルコールでエステル化して、化合物IN-4’を得るステップ;
反応を、好ましくは適切な触媒の存在下、例えばSOCl2の存在下で行う。適切なアルコールは、C1~6アルカノール、例えばC1~4アルカノール、好ましくはメタノール又はエタノールであり得る。
ステップ4:化合物IN-4’を、ステップ1と同様の条件下、化合物SM-IIと反応させて、化合物IN-5’を得るステップ;及び
ステップ5:エステルIN-5’を適切な条件下で加水分解して、式I’の化合物を得るステップ。
医薬組成物及び治療方法
いくつかの実施形態では、本発明は、予防上又は治療上有効量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグと、1つ又は複数の薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物であって、好ましくは固体、半固体、液体又は気体調製物の形態である医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、1つ又は複数の追加の治療剤をさらに含むことができる。
いくつかの実施形態では、本発明は、アンジオテンシンII2型(AT2)受容体阻害剤として使用するための医薬の製造における、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ、又は本発明の医薬組成物の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、アンジオテンシンII2型(AT2)受容体阻害剤として使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ、又は本発明の医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、AT2受容体媒介障害又はこれに関連する症状を予防又は治療する方法であって、有効量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ、又は本発明の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、AT2受容体媒介障害が、脳血管障害(脳血管攣縮及び脳虚血を含む);認知障害(健忘症、老年認知症、AIDS関連認知症及びダウン症候群を含む);中枢神経系疾患又は障害(アルコール依存症などの嗜癖、不安、抑うつ又は気分変調性障害、てんかん、運動亢進、疼痛、パーキンソン病、精神病、睡眠障害、自律機能障害及び遅発性ジスキネジア、統合失調症、多発性硬化症及び筋萎縮性側索硬化症などの脱髄性疾患を含む);呼吸器疾患(気管支痙攣、喘息、慢性閉塞性気道疾患を含む);神経性腫瘍;炎症性疾患(炎症性腸疾患及び骨関節炎を含む);胃腸(GI)疾患又は障害(潰瘍性大腸炎、クローン病及び失禁を含む);血管拡張によって引き起こされる血流の障害;過敏性障害(湿疹、鼻炎及び接触性皮膚炎などのアレルギーを含む);血管攣縮性疾患(アンギナ、片頭痛及びレイノー病を含む);線維症及び膠原病(強皮症及び好酸球性肝蛭症を含む);反射性交感神経性ジストロフィー(肩/手症候群を含む);ストレス関連身体障害;末梢性ニューロパチー;神経痛;自己免疫疾患(全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬及び移植片対宿主病を含む);及びリウマチ性疾患(結合組織炎を含む)から選択される。
いくつかの実施形態では、AT2受容体媒介障害が以下から選択される:
ニューロパチー状態(原発性ニューロパチー及び続発性ニューロパチー、例えば末梢性ニューロパチー)又は同状態に関連する症状(知覚過敏、痛覚過敏、アロディニア、突発性灼熱痛、しびれ、脱力、灼熱痛、刺痛及び反射喪失を含む)、好ましくは神経因性疼痛;続発性ニューロパチーには、糖尿病性ニューロパチー、帯状疱疹関連ニューロパチー;尿毒症関連ニューロパチー;アミロイドーシスニューロパチー;HIV感覚性ニューロパチー;遺伝性運動感覚性ニューロパチー;遺伝性感覚性ニューロパチー;遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチー;潰瘍切除を伴う遺伝性ニューロパチー;ニトロフラントインニューロパチー;ソーセージ様ニューロパチー;栄養欠乏によって引き起こされるニューロパチー;腎不全によって引き起こされるニューロパチー及び複合性局所疼痛症候群;反復行動(タイピング若しくは組み立てラインの作業など)によって引き起こされるニューロパチー;抗レトロウイルス薬(ザルシタビン及びジダノシンなど)、抗生物質(メトロニダゾール及びイソニアジドなど)、金化合物、化学療法薬(ビンクリスチンなど)、アルコール、鉛、ヒ素、水銀及び有機リン系殺有害生物剤によって引き起こされる末梢性ニューロパチー;感染プロセスに関連する末梢性ニューロパチー(ギランバレー症候群など)が含まれる;
線維筋痛症及び過敏性腸症候群などの痛覚過敏状態を含むニューロン過敏症を特徴とする状態;
ニューロン過敏症、乳房痛、間質性膀胱炎、外陰部痛、がん化学療法誘発性ニューロパチーを含む、神経再生異常に関連する障害;
炎症を特徴とする状態(化学熱傷、摩擦熱傷又は温度熱傷などの熱傷;関節リウマチなどの自己免疫疾患;クローン病及び大腸炎などの炎症性腸疾患;骨関節炎、心炎、皮膚炎、筋炎、神経炎及び膠原血管病を含む)により得る炎症性疼痛;
上記のニューロパチー状態(末梢性ニューロパチーなど)並びに手根管症候群、尺骨神経障害、ギランバレー症候群、顔面肩甲上腕筋ジストロフィー及び椎間板ヘルニアに関連し得る神経伝導速度障害;
がん(白血病、黒色腫、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、基底細胞癌、扁平上皮癌、肉腫、線維肉腫、結腸がん、肺がんを含む);及び非がん性増殖性障害(疣贅、ケロイド、乾癬、肉芽障害などの皮膚科学的障害、及び瘢痕組織の減少及び美容的リモデリングも含む)を含む細胞増殖性障害;
骨粗鬆症を含む、骨吸収と骨形成の不均衡に関連する障害。
ニューロパチー状態(原発性ニューロパチー及び続発性ニューロパチー、例えば末梢性ニューロパチー)又は同状態に関連する症状(知覚過敏、痛覚過敏、アロディニア、突発性灼熱痛、しびれ、脱力、灼熱痛、刺痛及び反射喪失を含む)、好ましくは神経因性疼痛;続発性ニューロパチーには、糖尿病性ニューロパチー、帯状疱疹関連ニューロパチー;尿毒症関連ニューロパチー;アミロイドーシスニューロパチー;HIV感覚性ニューロパチー;遺伝性運動感覚性ニューロパチー;遺伝性感覚性ニューロパチー;遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチー;潰瘍切除を伴う遺伝性ニューロパチー;ニトロフラントインニューロパチー;ソーセージ様ニューロパチー;栄養欠乏によって引き起こされるニューロパチー;腎不全によって引き起こされるニューロパチー及び複合性局所疼痛症候群;反復行動(タイピング若しくは組み立てラインの作業など)によって引き起こされるニューロパチー;抗レトロウイルス薬(ザルシタビン及びジダノシンなど)、抗生物質(メトロニダゾール及びイソニアジドなど)、金化合物、化学療法薬(ビンクリスチンなど)、アルコール、鉛、ヒ素、水銀及び有機リン系殺有害生物剤によって引き起こされる末梢性ニューロパチー;感染プロセスに関連する末梢性ニューロパチー(ギランバレー症候群など)が含まれる;
線維筋痛症及び過敏性腸症候群などの痛覚過敏状態を含むニューロン過敏症を特徴とする状態;
ニューロン過敏症、乳房痛、間質性膀胱炎、外陰部痛、がん化学療法誘発性ニューロパチーを含む、神経再生異常に関連する障害;
炎症を特徴とする状態(化学熱傷、摩擦熱傷又は温度熱傷などの熱傷;関節リウマチなどの自己免疫疾患;クローン病及び大腸炎などの炎症性腸疾患;骨関節炎、心炎、皮膚炎、筋炎、神経炎及び膠原血管病を含む)により得る炎症性疼痛;
上記のニューロパチー状態(末梢性ニューロパチーなど)並びに手根管症候群、尺骨神経障害、ギランバレー症候群、顔面肩甲上腕筋ジストロフィー及び椎間板ヘルニアに関連し得る神経伝導速度障害;
がん(白血病、黒色腫、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、基底細胞癌、扁平上皮癌、肉腫、線維肉腫、結腸がん、肺がんを含む);及び非がん性増殖性障害(疣贅、ケロイド、乾癬、肉芽障害などの皮膚科学的障害、及び瘢痕組織の減少及び美容的リモデリングも含む)を含む細胞増殖性障害;
骨粗鬆症を含む、骨吸収と骨形成の不均衡に関連する障害。
いくつかの実施形態では、本発明は、女性患者のAT2受容体に関連する生殖機能を調節する方法であって、有効量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ、又は本発明の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、生殖機能が、月経周期、妊孕性及び性周期のホルモンバランスから選択される。
本発明の「薬学的に許容できる担体」という用語は、一緒に治療薬が投与される希釈剤、補助物質、賦形剤又はビヒクルを指し、これは、健全な医学的判断の範囲内で、合理的なベネフィット/リスク比と釣り合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症を伴わないで、ヒト及び動物の組織と接触するのに適している。
本発明の医薬組成物に使用することができる薬学的に許容できる担体には、それだけに限らないが、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの、石油、動物、植物又は合成由来のものを含む、水及び油などの無菌液体が含まれる。医薬組成物を静脈内投与する場合、水が例示的な担体である。生理食塩水並びにデキストロース及びグリセロール水溶液も、特に注射液用の液体担体として使用することができる。適切な医薬賦形剤には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、マルトース、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが含まれる。医薬組成物は、所望であれば、微量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はpH緩衝剤も含有することができる。経口製剤は、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等などの標準的な担体を含むことができる。適切な医薬担体の例は、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences(1990)に記載される。
本発明の医薬組成物は、全身的及び/又は局所的に作用することができる。このために、組成物を注射(点滴注入を含む静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内注射)若しくは経皮投与を通すなどの適切な経路を通して投与することができる、又は経口、頬側、鼻腔内、経筋肉、局所を介して、眼製剤として、若しくは吸入を介して投与することができる。
これらの投与経路について、本発明の医薬組成物を適切な剤形で投与することができる。
適切な剤形には、それだけに限らないが、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、ハードキャンディ剤、散剤、スプレー剤、クリーム剤、膏薬、坐剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射液剤、エリキシル剤及びシロップ剤が含まれる。
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、治療される障害の症状の1つ又は複数をある程度軽減する、投与される化合物の量を指す。
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、治療される障害の症状の1つ又は複数をある程度軽減する、投与される化合物の量を指す。
投与レジメンは、最適な所望の反応をもたらすよう調節することができる。例えば、単回ボーラスを投与することができる、数回に分割した用量を経時的に投与することができる、又は用量を治療状況の急迫によって指示されるように比例的に減少若しくは増加させることができる。投与量値は、軽減する状態の種類及び重症度によって変化することができ、単回用量又は複数回用量を含むことができることに留意する。いずれの特定の対象についても、特定の投与レジメンを、個々の必要性及び投与する又は組成物の投与を監督する人の専門的な判断に従って経時的に調節すべきであることがさらに理解されるべきである。
投与される本発明の化合物の量は、治療される対象、障害又は状態の重症度、投与の速度、化合物の素質、及び処方する医師の裁量に依存する。一般的に、有効投与量は、単一又は分割用量で約0.0001~約50mg/kg体重/日、例えば約0.01~約10mg/kg/日の範囲にある。70kgのヒトについては、これは約0.007mg~約3500mg/日、例えば約0.7mg~約700mg/日となるだろう。ある例では、前記範囲の下限未満の投与量レベルが十分以上となる場合があり、他の例では、有害な副作用を引き起こすことなく、さらに多い用量を使用することができる場合があり、但し、このような多い用量は最初に1日中の投与のために数回の少用量に分割される。
医薬組成物中の本発明の化合物の含有量又は投与量は、約0.01mg~約1000mg、適切には0.1~500mg、好ましくは0.5~300mg、より好ましくは1~150mg、特に好ましくは1~50mg、例えば1.5mg、2mg、4mg、10mg、25mg等である。
特に指示しない限り、本明細書で使用される「治療すること」又は「治療」という用語は、このような用語が適用される障害若しくは状態、又はこのような障害若しくは状態の1つ若しくは複数の症状を逆転させる、軽減する、その進行を阻害する、又は予防することを意味する。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒト又はヒト以外の動物を含む。例示的なヒト対象は、疾患(本明細書に記載される疾患など)を有するヒト対象(患者と呼ばれる)又は正常な対象を含む。本明細書で使用される「ヒト以外の対象」という用語は、非哺乳動物(例えば、鳥類、両生類、爬虫類)並びにヒト以外の霊長類、家畜及び/又は飼育動物(ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなど)などの哺乳動物などの全ての脊椎動物を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物が、1つ又は複数の追加の治療剤又は予防剤をさらに含むことができる。
本発明を以下の実施例を参照してさらに記載するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するために提供されるものではない。
化合物の構造は、核磁気共鳴スペクトル(1H NMR)又は質量スペクトル(MS)によって確認した。
化学シフト(δ)は、百万分率(ppm)で表す。1H NMRは、Bruker 400分光計で記録し、試験溶媒は、重メタノール(CD3OD)、重クロロホルム(CDCl3)又は重ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)とし、内部標準はテトラメチルシラン(TMS)とした。
LS-MSアッセイは、Agilent LC-MS-1110液体クロマトグラフィー-質量分析計、Agilent LC-MS-6110液体クロマトグラフィー-質量分析計、Agilent LC-MS-6120液体クロマトグラフィー-質量分析計(製造業者:Agilent)又はShimadzu LC-MS-2020で行った。
分取高速液体クロマトグラフィーは、MS誘導型AutoPurificationシステム(Waters)、Gilson GX-281(Gilson)又は半分取液体クロマトグラフ(Tong Heng Innovation Technology Co.,Ltd.、LC3000(Ddlsogel、C18、30mm×250mm 10μm)で行った。
薄層クロマトグラフィー(TLC)は、Huanghai HSGF 254(5×20cm)シリカゲルプレートで実施し、分取薄層クロマトグラフィーは、Yantaiで製造されるGF254(0.4~0.5nm)シリカゲルプレートで実施した。
反応は、薄層クロマトグラフィー(TLC)又はLC-MSによって監視し、展開溶媒系は、ジクロロメタン及びメタノール系、n-ヘキサン及び酢酸エチル系、並びに石油エーテル及び酢酸エチル系を含んでおり、分離する化合物の極性に従って、(溶媒の体積比を調整することによって、又はトリエチルアミン等を添加することによって)調整した。
マイクロ波反応は、CEM Discovery Sp(400W、RT~300℃)マイクロ波反応器によって行った。
通常は、Yucheng Chemical Co.,Ltdによって製造されるシリカゲル(200~300メッシュ)を、カラムクロマトグラフィーの固定相として使用した。溶離系は、ジクロロメタン及びメタノール系、並びにn-ヘキサン及び酢酸エチル系を含んでおり、分離する化合物の極性に従って、(溶媒の体積比を調整することによって、又はトリエチルアミン等を添加することによって)調整した。
以下の実施例では、特に指定しない限り、反応温度は室温(20℃~30℃)とした。
実施例で使用される試薬は、Aldrich Chemical Company、Shanghai Bide Pharmatech Co.Ltd.、Beijing Greenchem Co.Ltd.、Shanghai Shaoyuan Co.Ltd.又はAbles Technology Co.Ltd.等などの会社から購入した。
本発明で使用される略語は以下の意味を有する:
ステップ1:
化合物C1-1(1015mg、5mmol)を1,4-ジオキサン(20mL)及び水(20mL)に溶解し、Na2CO3(795mg、1.08mol)及び(Boc)2O(136mg、0.81mol)を順次添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が実質的に完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して、1,4-ジオキサンを蒸発させ、引き続いて精製水(20mL)を添加し、酢酸エチル(40mL)で抽出した。2N HCl溶液を滴加することによって、水相をpH=4~5に調整し、次いで、n-ブタノール(40mL×2)で抽出した。n-ブタノールを合わせ、引き続いて無水硫酸ナトリウム(10g)を添加して、30分間乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物C1-2(1.07g、白色固体、収率:95%)を得た。
MS m/z (ESI): 231.0 [M+H]+.
化合物C1-1(1015mg、5mmol)を1,4-ジオキサン(20mL)及び水(20mL)に溶解し、Na2CO3(795mg、1.08mol)及び(Boc)2O(136mg、0.81mol)を順次添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が実質的に完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して、1,4-ジオキサンを蒸発させ、引き続いて精製水(20mL)を添加し、酢酸エチル(40mL)で抽出した。2N HCl溶液を滴加することによって、水相をpH=4~5に調整し、次いで、n-ブタノール(40mL×2)で抽出した。n-ブタノールを合わせ、引き続いて無水硫酸ナトリウム(10g)を添加して、30分間乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物C1-2(1.07g、白色固体、収率:95%)を得た。
MS m/z (ESI): 231.0 [M+H]+.
ステップ2:
化合物C1-2(460mg、2mmol)を無水ジクロロメタン(20mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、トリエチルアミン(808mg、8mmol)及びSM2(462mg、2mmol)を順次添加した。反応溶液を室温で3時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(50mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、ジクロロメタン(30mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(50mL)で1回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(20g)上で30分間脱水させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン:メタノール=15:1~10:1(0.1%ギ酸)]によって分離して、化合物C1-3(700mg、白色固体、収率:83%)を得た。
MS m/z (ESI): 448.0 [M+Na]+.
化合物C1-2(460mg、2mmol)を無水ジクロロメタン(20mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、トリエチルアミン(808mg、8mmol)及びSM2(462mg、2mmol)を順次添加した。反応溶液を室温で3時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(50mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、ジクロロメタン(30mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(50mL)で1回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(20g)上で30分間脱水させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン:メタノール=15:1~10:1(0.1%ギ酸)]によって分離して、化合物C1-3(700mg、白色固体、収率:83%)を得た。
MS m/z (ESI): 448.0 [M+Na]+.
ステップ3:
化合物C1-3(700mg、1.65mmol)を1,4-ジオキサン(10mL)に溶解し、HClの1,4-ジオキサン中溶液(5mL、1,4-ジオキサン中、4.0M)を添加した。反応溶液を室温で3時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して、化合物C1-4(535mg、白色固体、収率:100%)を得た。
MS m/z (ESI): 326.0 [M+H]+.
化合物C1-3(700mg、1.65mmol)を1,4-ジオキサン(10mL)に溶解し、HClの1,4-ジオキサン中溶液(5mL、1,4-ジオキサン中、4.0M)を添加した。反応溶液を室温で3時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して、化合物C1-4(535mg、白色固体、収率:100%)を得た。
MS m/z (ESI): 326.0 [M+H]+.
ステップ4:
化合物C1-4(535mg、1.65mmol)を無水ジクロロメタン(20mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、トリエチルアミン(667mg、6.6mmol)及びSM1(420mg、1.65mmol)を順次添加した。反応溶液を室温で3時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(50mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、ジクロロメタン(30mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(50mL)で1回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(20g)上で30分間脱水させ、濾過し、濃縮し、次いで、分取高速液体クロマトグラム[CH3CN/H2O、5%~40%、(0.1%CF3COOH)]によって分離して、化合物C1(350mg、白色固体、収率:39%)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 16.9, 7.9 Hz, 4H), 7.33 - 7.25 (m, 6H), 7.13 (t, J = 7.3Hz, 2H), 7.04 (s, 2H), 6.89 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 4.19 (s, 1H), 3.93 (d, J = 13.1Hz, 1H), 3.31 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.76 - 2.63 (m,2H), 2.39 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
MS m/z (ESI): 545.0 [M+H]+.
化合物C1-4(535mg、1.65mmol)を無水ジクロロメタン(20mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、トリエチルアミン(667mg、6.6mmol)及びSM1(420mg、1.65mmol)を順次添加した。反応溶液を室温で3時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(50mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、ジクロロメタン(30mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(50mL)で1回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(20g)上で30分間脱水させ、濾過し、濃縮し、次いで、分取高速液体クロマトグラム[CH3CN/H2O、5%~40%、(0.1%CF3COOH)]によって分離して、化合物C1(350mg、白色固体、収率:39%)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 16.9, 7.9 Hz, 4H), 7.33 - 7.25 (m, 6H), 7.13 (t, J = 7.3Hz, 2H), 7.04 (s, 2H), 6.89 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 4.19 (s, 1H), 3.93 (d, J = 13.1Hz, 1H), 3.31 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.76 - 2.63 (m,2H), 2.39 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
MS m/z (ESI): 545.0 [M+H]+.
表1の化合物を実施例1に記載される方法と同様の方法によって調製した。
ステップ1:
化合物C1-1(4.06g、20mmol)を1,4-ジオキサン(80mL)及び水(40mL)に溶解し、Na2CO3(3.18g、30mol)及び(Boc)2O(4.76g、22mol)を順次添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が実質的に完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して、1,4-ジオキサンを蒸発させ、引き続いて精製水(60mL)を添加し、酢酸エチル(80mL)で抽出した。2N HCl溶液を滴加することによって、水相をpH=4~5に調整し、次いで、n-ブタノール(80mL×2)で抽出した。n-ブタノールを合わせ、次いで、無水硫酸ナトリウム(20g)を添加することによって、30分間乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物C1-2(4.05g、白色固体、収率:87%)を得た。
MS m/z (ESI): 231.0 [M+H]+.
化合物C1-1(4.06g、20mmol)を1,4-ジオキサン(80mL)及び水(40mL)に溶解し、Na2CO3(3.18g、30mol)及び(Boc)2O(4.76g、22mol)を順次添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が実質的に完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して、1,4-ジオキサンを蒸発させ、引き続いて精製水(60mL)を添加し、酢酸エチル(80mL)で抽出した。2N HCl溶液を滴加することによって、水相をpH=4~5に調整し、次いで、n-ブタノール(80mL×2)で抽出した。n-ブタノールを合わせ、次いで、無水硫酸ナトリウム(20g)を添加することによって、30分間乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物C1-2(4.05g、白色固体、収率:87%)を得た。
MS m/z (ESI): 231.0 [M+H]+.
ステップ2:
化合物C1-2(3.24g、13.9mmol)を無水ジクロロメタン(50mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、トリエチルアミン(5.62g、55.6mmol)及びSM1(3.55g、13.9mmol)を順次添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(50mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、ジクロロメタン(60mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(60mL)で1回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(20g)上で30分間脱水させ、濾過し、濃縮して、化合物C2-1(3.62g、白色固体、収率:60%)を得た。
MS m/z (ESI): 394.0 [M+H-56]+.
化合物C1-2(3.24g、13.9mmol)を無水ジクロロメタン(50mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、トリエチルアミン(5.62g、55.6mmol)及びSM1(3.55g、13.9mmol)を順次添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(50mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、ジクロロメタン(60mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(60mL)で1回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(20g)上で30分間脱水させ、濾過し、濃縮して、化合物C2-1(3.62g、白色固体、収率:60%)を得た。
MS m/z (ESI): 394.0 [M+H-56]+.
ステップ3:
化合物C2-1(3.62g、8.24mmol)を無水メタノール(40mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、SOCl2(1.47g、12.4mmol)を滴加した。反応溶液を室温で3時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、メタノールを回転蒸発によって除去した。次いで、残渣をジクロロメタン(80mL)で溶解し、飽和ブライン(50mL)で1回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(20g)上で30分間脱水させ、引き続いて濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=15:1~10:1)によって分離して、化合物C2-2(2.90g、白色固体、収率:95%)を得た。
MS m/z (ESI): 364.0 [M+H]+.
化合物C2-1(3.62g、8.24mmol)を無水メタノール(40mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、SOCl2(1.47g、12.4mmol)を滴加した。反応溶液を室温で3時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、メタノールを回転蒸発によって除去した。次いで、残渣をジクロロメタン(80mL)で溶解し、飽和ブライン(50mL)で1回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(20g)上で30分間脱水させ、引き続いて濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=15:1~10:1)によって分離して、化合物C2-2(2.90g、白色固体、収率:95%)を得た。
MS m/z (ESI): 364.0 [M+H]+.
ステップ4:
化合物C2-2(2.90g、8.0mmol)を無水ジクロロメタン(60mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、トリエチルアミン(3.23g、32mmol)及びSM2(1.84g、8.0mmol)を順次添加した。反応溶液を室温で3時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(50mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、ジクロロメタン(60mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(60mL)で1回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(20g)上で30分間脱水させ、引き続いて濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=15:1~10:1)によって分離して、化合物C2-3(2.80g、白色固体、収率:64%)を得た。
MS m/z (ESI): 559.0 [M+H]+.
化合物C2-2(2.90g、8.0mmol)を無水ジクロロメタン(60mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、トリエチルアミン(3.23g、32mmol)及びSM2(1.84g、8.0mmol)を順次添加した。反応溶液を室温で3時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(50mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、ジクロロメタン(60mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(60mL)で1回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(20g)上で30分間脱水させ、引き続いて濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=15:1~10:1)によって分離して、化合物C2-3(2.80g、白色固体、収率:64%)を得た。
MS m/z (ESI): 559.0 [M+H]+.
ステップ5:
化合物C2-3(2.80g、5.0mmol)を無水メタノール(30mL)及び水(10mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(1.6g、40mmol)を添加した。反応溶液を40℃で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、メタノールを回転蒸発によって除去した。水(60mL)を添加することによって、残渣を溶解し、2N HCl溶液を滴加することによって、pH=4~5に調整して、白色沈殿を得た。混合物を濾過し、白色固体を水(50mL)ですすぎ、次いで、減圧下で濃縮した。白色固体を回転蒸発によって乾燥させて、その中の水を除去して、化合物C2(2.5g、白色固体、収率:93%)を得た。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 - 12.74 (s, 1H), 7.39 - 7.27(m, 12H), 7.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.03 - 6.93 (m, 6H), 4.39 (s, 1H), 3.92 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.67 (s,1H), 2.42 (t, J = 10.2 Hz, 2H).
MS m/z (ESI): 544.9 [M+H]+.
化合物C2-3(2.80g、5.0mmol)を無水メタノール(30mL)及び水(10mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(1.6g、40mmol)を添加した。反応溶液を40℃で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、メタノールを回転蒸発によって除去した。水(60mL)を添加することによって、残渣を溶解し、2N HCl溶液を滴加することによって、pH=4~5に調整して、白色沈殿を得た。混合物を濾過し、白色固体を水(50mL)ですすぎ、次いで、減圧下で濃縮した。白色固体を回転蒸発によって乾燥させて、その中の水を除去して、化合物C2(2.5g、白色固体、収率:93%)を得た。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 - 12.74 (s, 1H), 7.39 - 7.27(m, 12H), 7.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.03 - 6.93 (m, 6H), 4.39 (s, 1H), 3.92 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.67 (s,1H), 2.42 (t, J = 10.2 Hz, 2H).
MS m/z (ESI): 544.9 [M+H]+.
表2の化合物を実施例2に記載される方法と同様の方法によって調製した。
ステップ1:
化合物C2-2(100mg、0.27mmol)及びトリエチルアミン(82mg、0.81mmol)を、無水ジクロロメタン(10mL)に添加した。0℃に冷却した後、トリホスゲン(80mg、0.27mmol)を添加した。さらに0.5時間撹拌した後、ジペンチルアミン(43mg、0.27mmol)をゆっくり添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。ジクロロメタン(30mL)を添加した後、これを飽和ブライン(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(20g)上で30分間脱水させ、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗生成物を分取プレートクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)によって分離して、化合物C7-1(80mg、白色固体、収率:53%)を得た。
MS m/z (ESI): 546.4 [M+H]+.
化合物C2-2(100mg、0.27mmol)及びトリエチルアミン(82mg、0.81mmol)を、無水ジクロロメタン(10mL)に添加した。0℃に冷却した後、トリホスゲン(80mg、0.27mmol)を添加した。さらに0.5時間撹拌した後、ジペンチルアミン(43mg、0.27mmol)をゆっくり添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。ジクロロメタン(30mL)を添加した後、これを飽和ブライン(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(20g)上で30分間脱水させ、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗生成物を分取プレートクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)によって分離して、化合物C7-1(80mg、白色固体、収率:53%)を得た。
MS m/z (ESI): 546.4 [M+H]+.
ステップ2:
化合物C7-1(80mg、0.15mmol)をメタノール(8mL)及び水(6mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(59mg、1.5mmol)を室温で添加し、次いで、40℃に加熱し、16時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を水(20mL)に溶解し、1N希塩酸でpH5に調整し、次いで、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を飽和ブライン(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(20g)上で30分間脱水させ、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー(CH3CN:H2O(0.1%TFA)=30%~70%)によって分離して、化合物C7(10mg、白色固体、収率:12.8%)を得た。
1H NMR(400 MHz, -DMSO-d6): δ 12.81 (brs, 1H), 7.57 (d, J =7.6, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 4H), 7.31 - 7.28 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.20 (s, 1H),3.55 - 3.52 (m, 1H), 3.13 - 2.92 (m, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.23 - 2.17 (m,1H), 1.39 - 1.31 (m, 4H), 1.25 - 1.18 (m, 4H), 1.14 - 1.08 (m, 4H), 0.82 (t, J= 7.6 Hz, 6H).
MS m/z (ESI): 532.8 [M+H]+.
化合物C7-1(80mg、0.15mmol)をメタノール(8mL)及び水(6mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(59mg、1.5mmol)を室温で添加し、次いで、40℃に加熱し、16時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を水(20mL)に溶解し、1N希塩酸でpH5に調整し、次いで、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を飽和ブライン(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(20g)上で30分間脱水させ、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー(CH3CN:H2O(0.1%TFA)=30%~70%)によって分離して、化合物C7(10mg、白色固体、収率:12.8%)を得た。
1H NMR(400 MHz, -DMSO-d6): δ 12.81 (brs, 1H), 7.57 (d, J =7.6, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 4H), 7.31 - 7.28 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.20 (s, 1H),3.55 - 3.52 (m, 1H), 3.13 - 2.92 (m, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.23 - 2.17 (m,1H), 1.39 - 1.31 (m, 4H), 1.25 - 1.18 (m, 4H), 1.14 - 1.08 (m, 4H), 0.82 (t, J= 7.6 Hz, 6H).
MS m/z (ESI): 532.8 [M+H]+.
ステップ1:
化合物C77-1(10g、44.8mmol)及びトリエチルアミン(13.6g、133.4mmol)を1,2-ジクロロエタン(150mL)に溶解し、トリホスゲン(13.2g、44.8mmol)を0℃で、少しずつ添加し、反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が実質的に完了していることを示した。その後、反応溶液を飽和ブライン(60mL×3)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(20g)を添加することによって、30分間乾燥させた。その後、これを濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:石油エーテル=1:10)によって分離して、化合物C77-2(7.2g、黄色固体、収率:57%)を得た。
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 8 Hz, 1H),7.52 - 7.41 (m, 4H), 7.34 - 7.32 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.93 (d,J = 5.2Hz, 3H).
MS m/z (ESI): 285.7 [M+H]+.
化合物C77-1(10g、44.8mmol)及びトリエチルアミン(13.6g、133.4mmol)を1,2-ジクロロエタン(150mL)に溶解し、トリホスゲン(13.2g、44.8mmol)を0℃で、少しずつ添加し、反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が実質的に完了していることを示した。その後、反応溶液を飽和ブライン(60mL×3)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(20g)を添加することによって、30分間乾燥させた。その後、これを濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:石油エーテル=1:10)によって分離して、化合物C77-2(7.2g、黄色固体、収率:57%)を得た。
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 8 Hz, 1H),7.52 - 7.41 (m, 4H), 7.34 - 7.32 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.93 (d,J = 5.2Hz, 3H).
MS m/z (ESI): 285.7 [M+H]+.
ステップ2:
化合物1-2(5.8g、25mmol)を無水ジクロロメタン(100mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、トリエチルアミン(7.6g、75mmol)及びC77-2(7.2g、25mmol)を順次添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(100mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、ジクロロメタン(100mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(100mL)で1回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(40g)上で30分間脱水させ、濾過し、濃縮して、化合物C77-3(10g、黄色固体、収率:83%)を得た。
MS m/z (ESI): 424.1 [M+H-56]+.
化合物1-2(5.8g、25mmol)を無水ジクロロメタン(100mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、トリエチルアミン(7.6g、75mmol)及びC77-2(7.2g、25mmol)を順次添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(100mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、ジクロロメタン(100mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(100mL)で1回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(40g)上で30分間脱水させ、濾過し、濃縮して、化合物C77-3(10g、黄色固体、収率:83%)を得た。
MS m/z (ESI): 424.1 [M+H-56]+.
ステップ3:
化合物C77-3(10g、20.9mmol)を無水メタノール(100mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、SOCl2(10mL)を滴加した。反応溶液を70℃で48時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、回転蒸発によって乾燥させ、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)をそこに添加した。次いで、これを酢酸エチル(60mL×3)で抽出し、飽和ブライン(80mL×2)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(40g)上で30分間脱水させた。その後、これを濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30:1)によって分離して、化合物C77-4(4g、淡黄色固体、収率:50.6%)を得た。
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 4H), 5.30(s, 1H), 4.81 (brs, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.51 - 3.42 (m,2H), 3.14 (s, 1H), 2.93 - 2.89 (m, 2H), 2.55 (t, J =10.8 Hz, 1H ).
MS m/z (ESI): 379.7 [M+H]+.
化合物C77-3(10g、20.9mmol)を無水メタノール(100mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、SOCl2(10mL)を滴加した。反応溶液を70℃で48時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、回転蒸発によって乾燥させ、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)をそこに添加した。次いで、これを酢酸エチル(60mL×3)で抽出し、飽和ブライン(80mL×2)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(40g)上で30分間脱水させた。その後、これを濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30:1)によって分離して、化合物C77-4(4g、淡黄色固体、収率:50.6%)を得た。
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 4H), 5.30(s, 1H), 4.81 (brs, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.51 - 3.42 (m,2H), 3.14 (s, 1H), 2.93 - 2.89 (m, 2H), 2.55 (t, J =10.8 Hz, 1H ).
MS m/z (ESI): 379.7 [M+H]+.
ステップ4:
化合物C77-4(4g、10.5mmol)を無水ジクロロメタン(100mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、トリエチルアミン(3.2g、31.5mmol)及びSM2(2.43g、8.0mmol)を順次添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(100mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、ジクロロメタン(80mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(60mL)で2回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(30g)上で30分間脱水させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)によって分離して、化合物C77-5(5.4g、淡黄色固体、収率:90%)を得た。
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 8 Hz, 1H),7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 8H), 7.12 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.22 (d, J = 13.6 Hz, 1H),4.08 (brs, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.55 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 12.8Hz,1H), 3.05 - 3.01 (m, 2H), 2.66 (t, J = 11.2 Hz, 1H).
MS m/z (ESI): 574.5 [M+H]+.
化合物C77-4(4g、10.5mmol)を無水ジクロロメタン(100mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、トリエチルアミン(3.2g、31.5mmol)及びSM2(2.43g、8.0mmol)を順次添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(100mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、ジクロロメタン(80mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(60mL)で2回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(30g)上で30分間脱水させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)によって分離して、化合物C77-5(5.4g、淡黄色固体、収率:90%)を得た。
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 8 Hz, 1H),7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 8H), 7.12 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.22 (d, J = 13.6 Hz, 1H),4.08 (brs, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.55 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 12.8Hz,1H), 3.05 - 3.01 (m, 2H), 2.66 (t, J = 11.2 Hz, 1H).
MS m/z (ESI): 574.5 [M+H]+.
ステップ5:
化合物C77-5(5.3g、9.2mmol)を無水メタノール(100mL)及び水(40mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(2.2g、55.2mmol)を添加した。反応溶液を室温で3時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、水(150mL)で溶解し、次いで、白色沈殿が生じるまで、1N HCl溶液を滴加することによってpH=4~5に調整し、次いで、これを濾過した。白色固体を水(50mL)で洗浄し、次いで、真空中で乾燥させて、化合物C77(4.5g、淡黄色固体、収率:88%)を得た。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8 Hz,1H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 2H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.37 -7.25 (m, 8H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.31 - 3.89 (m,4H), 3.58 (s, 1H), 3.34 (brs, 1H), 2.82 - 2.60 (m, 3H).
MS m/z (ESI): 560.7 [M+H]+.
化合物C77-5(5.3g、9.2mmol)を無水メタノール(100mL)及び水(40mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(2.2g、55.2mmol)を添加した。反応溶液を室温で3時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、水(150mL)で溶解し、次いで、白色沈殿が生じるまで、1N HCl溶液を滴加することによってpH=4~5に調整し、次いで、これを濾過した。白色固体を水(50mL)で洗浄し、次いで、真空中で乾燥させて、化合物C77(4.5g、淡黄色固体、収率:88%)を得た。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8 Hz,1H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 2H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.37 -7.25 (m, 8H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.31 - 3.89 (m,4H), 3.58 (s, 1H), 3.34 (brs, 1H), 2.82 - 2.60 (m, 3H).
MS m/z (ESI): 560.7 [M+H]+.
表3の化合物を実施例4に記載される方法と同様の方法によって調製した。
化合物C2(55mg、0.1mmol)及びSM3(25mg、0.2mmol)を無水ジクロロメタン(20mL)に溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド(cicyclohexylcarbodiimide)(31mg、0.15mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(7mg、0.075mmol)を順次添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(30mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、ジクロロメタン(30mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(30mL)で1回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(20g)上で30分間脱水させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取プレートクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30:1)によって分離して、化合物C33(30mg、白色固体、収率:48%)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.40(m, 4H), 7.28 (m, 6H), 7.12 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.91 (m, 4H),4.28 (s, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.81 (s, 6H), 2.70 (m,1H), 2.36 (m, 1H).
MS m/z (ESI): 651.1 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.40(m, 4H), 7.28 (m, 6H), 7.12 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.91 (m, 4H),4.28 (s, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.81 (s, 6H), 2.70 (m,1H), 2.36 (m, 1H).
MS m/z (ESI): 651.1 [M+H]+.
表4の化合物を実施例5に記載される方法と同様の方法によって調製した。
ステップ1:
化合物C77-5(80mg、0.14mmol)をオキシ塩化リン(10mL)に溶解し、次いで、反応溶液を100℃で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が実質的に完了していることを示した。次いで、反応溶液を濃縮し、酢酸エチル(50mL)を添加し、次いで、飽和ブライン(40mL×2)で洗浄した。無水硫酸ナトリウム(10g)を添加することによって、これを30分間乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)によって分離して、化合物C51-1(20mg、淡赤色固体、収率:24%)を得た。
MS m/z (ESI): 592.4 [M+H]+.
化合物C77-5(80mg、0.14mmol)をオキシ塩化リン(10mL)に溶解し、次いで、反応溶液を100℃で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が実質的に完了していることを示した。次いで、反応溶液を濃縮し、酢酸エチル(50mL)を添加し、次いで、飽和ブライン(40mL×2)で洗浄した。無水硫酸ナトリウム(10g)を添加することによって、これを30分間乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)によって分離して、化合物C51-1(20mg、淡赤色固体、収率:24%)を得た。
MS m/z (ESI): 592.4 [M+H]+.
ステップ2:
化合物C51-1(20mg、0.38mmol)を無水メタノール(6mL)及び水(3mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(15mg、3.8mmol)を添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、水(150mL)を添加することによって溶解し、1N HCl溶液を滴加することによってpH=4~5に調整し、次いで、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(30mL×2)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(10g)を添加することによって、30分間乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー(アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸)、勾配:30%~60%)によって分離して、化合物C51(2.5mg、白色固体、収率:13%)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 7.70 - 7.51 (m,6H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 4H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 6.89(d, J = 7.2 Hz, 4H), 6.53 (s, 1H), 4.21 (d, J = 22 Hz, 2H), 4.02 - 3.93 (m,2H), 3.02 - 2.95 (m, 3H).
MS m/z (ESI): 578.7 [M+H]+.
化合物C51-1(20mg、0.38mmol)を無水メタノール(6mL)及び水(3mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(15mg、3.8mmol)を添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、水(150mL)を添加することによって溶解し、1N HCl溶液を滴加することによってpH=4~5に調整し、次いで、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(30mL×2)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(10g)を添加することによって、30分間乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー(アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸)、勾配:30%~60%)によって分離して、化合物C51(2.5mg、白色固体、収率:13%)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 7.70 - 7.51 (m,6H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 4H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 6.89(d, J = 7.2 Hz, 4H), 6.53 (s, 1H), 4.21 (d, J = 22 Hz, 2H), 4.02 - 3.93 (m,2H), 3.02 - 2.95 (m, 3H).
MS m/z (ESI): 578.7 [M+H]+.
ステップ1:
化合物C53-1(2.16g、20mmol)、C53-2(5.5g、20mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.46g、2mmol)及び炭酸セシウム(13g、40mmol)をジオキサン(100mL)に溶解した。反応物を100℃で16時間加熱した。LC-MSは、出発物質の反応が実質的に完了していることを示した。次いで、これを室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:8)によって分離して、化合物C53-3(2.5g、黄色固体、収率:49%)を得た。
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 7.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J =7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 - 6.62(m, 2H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS m/z (ESI): 257.0 [M+H]+.
化合物C53-1(2.16g、20mmol)、C53-2(5.5g、20mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.46g、2mmol)及び炭酸セシウム(13g、40mmol)をジオキサン(100mL)に溶解した。反応物を100℃で16時間加熱した。LC-MSは、出発物質の反応が実質的に完了していることを示した。次いで、これを室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:8)によって分離して、化合物C53-3(2.5g、黄色固体、収率:49%)を得た。
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 7.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J =7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 - 6.62(m, 2H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS m/z (ESI): 257.0 [M+H]+.
ステップ2:
化合物C53-3(2.5g、9.8mmol)及びリン酸カリウム(3.1g、14.6mmol)をエチレングリコール(50mL)に溶解し、次いで、100℃で16時間反応させた。冷却し、水(100mL)を添加した後、酢酸エチル(50mL×3)を抽出のために添加し、引き続いて飽和ブライン(80mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(20g)上で30分間脱水させた。濾過し、濃縮した後、粗化合物C53-4が得られた(2g、黒色固体、収率:100%)。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.68(dd, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.01 - 6.87 (m, 6H).
MS m/z (ESI): 211.0 [M+H]+.
化合物C53-3(2.5g、9.8mmol)及びリン酸カリウム(3.1g、14.6mmol)をエチレングリコール(50mL)に溶解し、次いで、100℃で16時間反応させた。冷却し、水(100mL)を添加した後、酢酸エチル(50mL×3)を抽出のために添加し、引き続いて飽和ブライン(80mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(20g)上で30分間脱水させた。濾過し、濃縮した後、粗化合物C53-4が得られた(2g、黒色固体、収率:100%)。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.68(dd, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.01 - 6.87 (m, 6H).
MS m/z (ESI): 211.0 [M+H]+.
ステップ3:
化合物53-4(1.9g、9mmol)及びトリエチルアミン(1.8g、18mmol)を1,2-ジクロロエタン(50mL)に溶解し、トリホスゲン(2.9g、10mmol)を0℃で、少しずつ添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が実質的に完了していることを示した。次いで、反応溶液を飽和ブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(20g)を添加することによって、30分間乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物C53-5(1.5g、黒色固体、収率:61%)を得た。
MS m/z (ESI): 272.8 [M+H]+.
化合物53-4(1.9g、9mmol)及びトリエチルアミン(1.8g、18mmol)を1,2-ジクロロエタン(50mL)に溶解し、トリホスゲン(2.9g、10mmol)を0℃で、少しずつ添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が実質的に完了していることを示した。次いで、反応溶液を飽和ブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(20g)を添加することによって、30分間乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物C53-5(1.5g、黒色固体、収率:61%)を得た。
MS m/z (ESI): 272.8 [M+H]+.
ステップ4:
化合物C1-2(127mg、0.55mmol)を無水ジクロロメタン(20mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、トリエチルアミン(112mg、1.1mmol)及びC53-5(150mg、0.55mmol)を順次添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(30mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、ジクロロメタン(30mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(30mL)で2回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間脱水させ、濾過し、濃縮して、化合物C53-6(150mg、淡黄色固体、収率:58%)を得た。
MS m/z (ESI): 489.0 [M+Na]+.
化合物C1-2(127mg、0.55mmol)を無水ジクロロメタン(20mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、トリエチルアミン(112mg、1.1mmol)及びC53-5(150mg、0.55mmol)を順次添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(30mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、ジクロロメタン(30mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(30mL)で2回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間脱水させ、濾過し、濃縮して、化合物C53-6(150mg、淡黄色固体、収率:58%)を得た。
MS m/z (ESI): 489.0 [M+Na]+.
ステップ5:
化合物C53-6(150mg、0.32mmol)を無水メタノール(10mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、SOCl2(0.5mL)を滴加した。反応溶液を50℃で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、引き続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を添加した。次いで、これを酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、飽和ブライン(30mL×2)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間脱水させた。その後、これを濾過し、濃縮した、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)によって分離して、化合物C53-7(50mg、淡黄色固体、収率:41%)を得た。
MS m/z (ESI): 381.1[M+H]+.
化合物C53-6(150mg、0.32mmol)を無水メタノール(10mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、SOCl2(0.5mL)を滴加した。反応溶液を50℃で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、引き続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を添加した。次いで、これを酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、飽和ブライン(30mL×2)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間脱水させた。その後、これを濾過し、濃縮した、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)によって分離して、化合物C53-7(50mg、淡黄色固体、収率:41%)を得た。
MS m/z (ESI): 381.1[M+H]+.
ステップ6:
化合物53-7(50mg、0.13mmol)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、トリエチルアミン(27mg、0.26mmol)及びSM2(30mg、0.13mmol)を順次添加した。反応溶液を35℃で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(10mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(30mL)で2回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間脱水させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)によって分離して、化合物C53-8(60mg、淡黄色固体、収率:79%)を得た。
MS m/z (ESI): 576.0 [M+H]+.
化合物53-7(50mg、0.13mmol)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、トリエチルアミン(27mg、0.26mmol)及びSM2(30mg、0.13mmol)を順次添加した。反応溶液を35℃で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(10mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(30mL)で2回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間脱水させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)によって分離して、化合物C53-8(60mg、淡黄色固体、収率:79%)を得た。
MS m/z (ESI): 576.0 [M+H]+.
ステップ7:
化合物53-8(60mg、0.1mmol)を無水メタノール(4mL)及び水(2mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(40mg、1mmol)を添加した。反応溶液を30℃で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、水(10mL)で溶解し、引き続いて白色沈殿が生じるまで、1N HCl溶液を滴加してpH=4~5とした。白色固体を濾過し、水(10mL)で洗浄し、次いで、真空中で乾燥させて、化合物C53(25mg、白色固体、収率:42%)を得た。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.37 - 7.24 (m, 8H), 7.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 7.04 - 6.97 (m, 5H), 6.69(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.21 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.71 - 3.63 (m,2H), 2.91 - 2.80 (m, 3H).
MS m/z (ESI): 561.8[M+H]+.
化合物53-8(60mg、0.1mmol)を無水メタノール(4mL)及び水(2mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(40mg、1mmol)を添加した。反応溶液を30℃で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、水(10mL)で溶解し、引き続いて白色沈殿が生じるまで、1N HCl溶液を滴加してpH=4~5とした。白色固体を濾過し、水(10mL)で洗浄し、次いで、真空中で乾燥させて、化合物C53(25mg、白色固体、収率:42%)を得た。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.37 - 7.24 (m, 8H), 7.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 7.04 - 6.97 (m, 5H), 6.69(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.21 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.71 - 3.63 (m,2H), 2.91 - 2.80 (m, 3H).
MS m/z (ESI): 561.8[M+H]+.
実施例8:(S)-4-(ジフェニルアミノメチル)-1-(10-メチル-11-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-5-カルボニル)ピペラジン-2-カルボン酸(C96)の調製
ステップ1:
化合物C53-4(100mg、0.48mmol)を無水DMF(10mL)に溶解した。温度を0℃に低下させた後、NaH(19mg、0.48mmol)を添加し、次いで、0.5時間撹拌した。ヨードメタン(68mg、0.48mmol)を反応溶液に添加し、室温で1時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。氷水(10mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(20mL)で2回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(5g)上で30分間脱水させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)によって分離して、化合物C96-1(80mg、淡黄色固体、収率:74.7%)を得た。
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.64 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.14 - 7.05 (m,4H), 6.94 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 225.0 [M+H]+.
化合物C53-4(100mg、0.48mmol)を無水DMF(10mL)に溶解した。温度を0℃に低下させた後、NaH(19mg、0.48mmol)を添加し、次いで、0.5時間撹拌した。ヨードメタン(68mg、0.48mmol)を反応溶液に添加し、室温で1時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。氷水(10mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(20mL)で2回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(5g)上で30分間脱水させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)によって分離して、化合物C96-1(80mg、淡黄色固体、収率:74.7%)を得た。
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.64 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.14 - 7.05 (m,4H), 6.94 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 225.0 [M+H]+.
ステップ2:
化合物C96-1(80mg、0.36mmol)及びピリジン(1.8g、18mmol)を1,2-ジクロロエタン(10mL)に溶解し、トリホスゲン(106mg、0.36mmol)を0℃で、少しずつ添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が実質的に完了していることを示した。DCM(20mL)を添加した。次いで、反応溶液を飽和ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10g)を添加することによって、30分間乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物C96-2(100mg、淡赤色固体、収率:97%)を得た。
MS m/z (ESI): 287.0 [M+H]+.
化合物C96-1(80mg、0.36mmol)及びピリジン(1.8g、18mmol)を1,2-ジクロロエタン(10mL)に溶解し、トリホスゲン(106mg、0.36mmol)を0℃で、少しずつ添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が実質的に完了していることを示した。DCM(20mL)を添加した。次いで、反応溶液を飽和ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10g)を添加することによって、30分間乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物C96-2(100mg、淡赤色固体、収率:97%)を得た。
MS m/z (ESI): 287.0 [M+H]+.
ステップ3:
化合物C1-2(80mg、0.35mmol)を無水ジクロロメタン(20mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、トリエチルアミン(106mg、1.05mmol)及びC96-2(100mg、0.35mmol)を順次添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(30mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(30mL×3)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間脱水させ、濾過し、濃縮して、化合物C96-3(140mg、淡黄色固体、収率:83%)を得た。
MS m/z (ESI): 425.0 [M-56+H]+.
化合物C1-2(80mg、0.35mmol)を無水ジクロロメタン(20mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、トリエチルアミン(106mg、1.05mmol)及びC96-2(100mg、0.35mmol)を順次添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(30mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(30mL×3)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間脱水させ、濾過し、濃縮して、化合物C96-3(140mg、淡黄色固体、収率:83%)を得た。
MS m/z (ESI): 425.0 [M-56+H]+.
ステップ4:
化合物C96-3(140mg、0.29mmol)を無水メタノール(5mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、SOCl2(0.5mL)を滴加した。反応溶液を50℃で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、引き続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を添加した。次いで、これを酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、飽和ブライン(30mL×2)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間脱水させた。その後、これを濾過し、濃縮した。粗生成物を分取プレートクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)によって分離して、化合物C96-4(60mg、淡黄色固体、収率:52%)を得た。
MS m/z (ESI): 395.0 [M+H]+.
化合物C96-3(140mg、0.29mmol)を無水メタノール(5mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、SOCl2(0.5mL)を滴加した。反応溶液を50℃で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、引き続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を添加した。次いで、これを酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、飽和ブライン(30mL×2)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間脱水させた。その後、これを濾過し、濃縮した。粗生成物を分取プレートクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)によって分離して、化合物C96-4(60mg、淡黄色固体、収率:52%)を得た。
MS m/z (ESI): 395.0 [M+H]+.
ステップ5:
化合物C96-4(60mg、0.15mmol)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、トリエチルアミン(46mg、0.26mmol)及びSM2(35mg、0.15mmol)を順次添加した。反応溶液を35℃で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(10mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(30mL)で2回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)によって分離して、化合物C96-5(50mg、淡黄色固体、収率:55%)を得た。
MS m/z (ESI): 589.0 [M+H]+.
化合物C96-4(60mg、0.15mmol)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、トリエチルアミン(46mg、0.26mmol)及びSM2(35mg、0.15mmol)を順次添加した。反応溶液を35℃で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(10mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(30mL)で2回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)によって分離して、化合物C96-5(50mg、淡黄色固体、収率:55%)を得た。
MS m/z (ESI): 589.0 [M+H]+.
ステップ6:
化合物C96-5(50mg、0.085mmol)を無水メタノール(5mL)及び水(2mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(40mg、1mmol)を添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、水(10mL)で溶解し、引き続いて白色沈殿が生じるまで、1N HCl溶液を滴加して、pH=4~5とした。次いで、白色固体を濾過し、水(10mL)で洗浄し、次いで、真空中で乾燥させて、化合物C96(35mg、白色固体、収率:71%)を得た。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.26 (s, 1H), 7.67 - 7.62 (m,2H), 7.58 - 7.46 (m, 3H), 7.33 - 7.28 (m, 6H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 7.13 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 4.29 (d, J = 26.4 Hz, 1H), 4.00 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.43 (s, 1H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 2.87 - 2.77(m, 2H), 2.63 - 2.60 (m, 1H).
MS m/z (ESI): 576.0 [M+H]+.
化合物C96-5(50mg、0.085mmol)を無水メタノール(5mL)及び水(2mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(40mg、1mmol)を添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、水(10mL)で溶解し、引き続いて白色沈殿が生じるまで、1N HCl溶液を滴加して、pH=4~5とした。次いで、白色固体を濾過し、水(10mL)で洗浄し、次いで、真空中で乾燥させて、化合物C96(35mg、白色固体、収率:71%)を得た。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.26 (s, 1H), 7.67 - 7.62 (m,2H), 7.58 - 7.46 (m, 3H), 7.33 - 7.28 (m, 6H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 7.13 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 4.29 (d, J = 26.4 Hz, 1H), 4.00 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.43 (s, 1H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 2.87 - 2.77(m, 2H), 2.63 - 2.60 (m, 1H).
MS m/z (ESI): 576.0 [M+H]+.
表5の化合物を実施例8に記載される方法と同様の方法によって調製した。
ステップ1:
化合物C2-1(550mg、1.22mmol)及びトリエチルアミン(247mg、2.44mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、クロロギ酸ブチル(183mg、1.34mmol)を0℃で添加し、反応溶液を0℃で0.5時間反応させた。反応溶液に、アンモニア水(1mL)を添加し、室温で16時間撹拌した。LC-MSは、出発物質の反応が実質的に完了していることを示した。酢酸エチル(30mL)を添加した後、反応溶液を飽和ブライン(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(20g)を添加することによって、30分間乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)によって分離して、化合物C31-1(500mg、黄色油状物、収率:91%)を得た。
MS m/z (ESI): 448.7 [M+H]+.
化合物C2-1(550mg、1.22mmol)及びトリエチルアミン(247mg、2.44mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、クロロギ酸ブチル(183mg、1.34mmol)を0℃で添加し、反応溶液を0℃で0.5時間反応させた。反応溶液に、アンモニア水(1mL)を添加し、室温で16時間撹拌した。LC-MSは、出発物質の反応が実質的に完了していることを示した。酢酸エチル(30mL)を添加した後、反応溶液を飽和ブライン(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(20g)を添加することによって、30分間乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)によって分離して、化合物C31-1(500mg、黄色油状物、収率:91%)を得た。
MS m/z (ESI): 448.7 [M+H]+.
ステップ2:
化合物C31-1(450mg、1mmol)及びトリエチルアミン(202mg、2mmol)を無水ジクロロメタン(20mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、トリフルオロ酢酸無水物(231mg、1.1mmol)をゆっくり添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(20mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(30mL)で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間脱水させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:2)によって分離して、化合物C31-2(400mg、黄色固体、収率:92%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (brs, 2H), 7.43(brs, 2H), 7.36 - 7.26 (m, 4H), 6.98 (s, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.86- 3.78 (m, 1H), 3.15 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.33 (m,1H), 1.43 (s, 9H).
MS m/z (ESI): 430.7 [M+H]+.
化合物C31-1(450mg、1mmol)及びトリエチルアミン(202mg、2mmol)を無水ジクロロメタン(20mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、トリフルオロ酢酸無水物(231mg、1.1mmol)をゆっくり添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(20mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(30mL)で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間脱水させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:2)によって分離して、化合物C31-2(400mg、黄色固体、収率:92%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (brs, 2H), 7.43(brs, 2H), 7.36 - 7.26 (m, 4H), 6.98 (s, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.86- 3.78 (m, 1H), 3.15 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.33 (m,1H), 1.43 (s, 9H).
MS m/z (ESI): 430.7 [M+H]+.
ステップ3:
化合物C31-2(300mg、0.7mmol)を無水ジクロロメタン(4mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)を室温でゆっくり添加し、反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を濃縮乾固させ、引き続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を添加し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(30mL×2)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)によって分離して、化合物C31-3(240mg、淡黄色固体、収率:99%)を得た。
MS m/z (ESI): 348.8 [M+H]+.
化合物C31-2(300mg、0.7mmol)を無水ジクロロメタン(4mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)を室温でゆっくり添加し、反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を濃縮乾固させ、引き続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を添加し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(30mL×2)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)によって分離して、化合物C31-3(240mg、淡黄色固体、収率:99%)を得た。
MS m/z (ESI): 348.8 [M+H]+.
ステップ4:
化合物31-3(240mg、0.69mmol)及びトリエチルアミン(139mg、1.38mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、SM2(159mg、0.69mmol)を室温で添加し、反応溶液を30℃で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が実質的に完了していることを示した。反応溶液に、ジクロロメタン(20mL)を添加し、次いで、飽和ブライン(20mL×3)で洗浄した。無水硫酸ナトリウム(10g)を添加することによって、有機相を30分間乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル=2:1)によって分離して、化合物C31-4(200mg、黄色油状物、収率:53%)を得た。
MS m/z (ESI): 544.0 [M+H]+.
化合物31-3(240mg、0.69mmol)及びトリエチルアミン(139mg、1.38mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、SM2(159mg、0.69mmol)を室温で添加し、反応溶液を30℃で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が実質的に完了していることを示した。反応溶液に、ジクロロメタン(20mL)を添加し、次いで、飽和ブライン(20mL×3)で洗浄した。無水硫酸ナトリウム(10g)を添加することによって、有機相を30分間乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル=2:1)によって分離して、化合物C31-4(200mg、黄色油状物、収率:53%)を得た。
MS m/z (ESI): 544.0 [M+H]+.
ステップ5:
化合物31-4(180mg、0.33mmol)及びトリエチルアミン(100mg、1mmol)を無水ジクロロメタン(20mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、トリフルオロ酢酸無水物(77mg、0.36mmol)をゆっくり添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(100mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(20mL)で3回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ジクロロメタン=1:3)によって分離して、化合物C31-5(160mg、黄色固体、収率:91%)を得た。
MS m/z (ESI): 525.8 [M+H]+.
化合物31-4(180mg、0.33mmol)及びトリエチルアミン(100mg、1mmol)を無水ジクロロメタン(20mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、トリフルオロ酢酸無水物(77mg、0.36mmol)をゆっくり添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(100mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(20mL)で3回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ジクロロメタン=1:3)によって分離して、化合物C31-5(160mg、黄色固体、収率:91%)を得た。
MS m/z (ESI): 525.8 [M+H]+.
ステップ6:
化合物C31-5(100mg、0.19mmol)、アジ化ナトリウム(15mg、0.28mmol)、塩化リチウム(8mg、0.19mmol)及び塩化アンモニウム(18mg、0.28mmol)を無水DMF(3mL)に溶解した。反応溶液を120℃で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(10mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(30mL)で3回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(アセトニトリル-水(0.1%トリフルオロ酢酸)、勾配:40%~70%)によって精製して、化合物C31(45mg、白色固体、収率:42%)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (brs, 1H), 7.49 (brs, 1H),7.41 - 7.35 (m, 4H), 7.30 - 7.16 (m, 6H), 7.11 - 7.01 (m, 4H), 6.71 (d, J = 7.6Hz, 4H), 5.25 (s, 1H), 4.10 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 2.93 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 2.65 - 2.62 (m, 1H), 2.36 (s, 1H).
MS m/z (ESI): 568.8 [M+H]+.
化合物C31-5(100mg、0.19mmol)、アジ化ナトリウム(15mg、0.28mmol)、塩化リチウム(8mg、0.19mmol)及び塩化アンモニウム(18mg、0.28mmol)を無水DMF(3mL)に溶解した。反応溶液を120℃で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(10mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(30mL)で3回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(アセトニトリル-水(0.1%トリフルオロ酢酸)、勾配:40%~70%)によって精製して、化合物C31(45mg、白色固体、収率:42%)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (brs, 1H), 7.49 (brs, 1H),7.41 - 7.35 (m, 4H), 7.30 - 7.16 (m, 6H), 7.11 - 7.01 (m, 4H), 6.71 (d, J = 7.6Hz, 4H), 5.25 (s, 1H), 4.10 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 2.93 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 2.65 - 2.62 (m, 1H), 2.36 (s, 1H).
MS m/z (ESI): 568.8 [M+H]+.
実施例10:(S)-4-(10-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-5-カルボニル)-N,N-ジフェニル-3-(1H-テトラゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド(C104)の調製
ステップ1:
化合物C50(160mg、0.28mmol)及びトリエチルアミン(56mg、0.56mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、クロロギ酸ブチル(45mg、0.33mmol)を0℃で添加し、反応溶液を0℃で30分間反応させた。反応溶液に、アンモニア水(1mL)を添加し、室温で16時間撹拌した。LC-MSは、出発物質の反応が実質的に完了していることを示した。酢酸エチル(40mL)を添加した後、反応溶液を飽和ブライン(30mL×3)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(20g)を添加することによって、30分間乾燥させた。その後、これを濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物C104-1(150mg、淡黄色固体、収率:94%)を得た。
MS m/z (ESI): 574.1[M+H]+.
化合物C50(160mg、0.28mmol)及びトリエチルアミン(56mg、0.56mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、クロロギ酸ブチル(45mg、0.33mmol)を0℃で添加し、反応溶液を0℃で30分間反応させた。反応溶液に、アンモニア水(1mL)を添加し、室温で16時間撹拌した。LC-MSは、出発物質の反応が実質的に完了していることを示した。酢酸エチル(40mL)を添加した後、反応溶液を飽和ブライン(30mL×3)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(20g)を添加することによって、30分間乾燥させた。その後、これを濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物C104-1(150mg、淡黄色固体、収率:94%)を得た。
MS m/z (ESI): 574.1[M+H]+.
ステップ2:
化合物104-1(150mg、0.26mmol)及びトリエチルアミン(79mg、0.78mmol)を無水ジクロロメタン(20mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、トリフルオロ酢酸無水物(231mg、1.1mmol)をゆっくり添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(20mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(30mL)で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間脱水させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)によって分離して、化合物C104-2(140mg、淡黄色固体、収率:96%)を得た。
MS m/z (ESI): 556.2 [M+H]+.
化合物104-1(150mg、0.26mmol)及びトリエチルアミン(79mg、0.78mmol)を無水ジクロロメタン(20mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、トリフルオロ酢酸無水物(231mg、1.1mmol)をゆっくり添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(20mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(30mL)で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間脱水させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)によって分離して、化合物C104-2(140mg、淡黄色固体、収率:96%)を得た。
MS m/z (ESI): 556.2 [M+H]+.
ステップ3:
化合物C104-2(140mg、0.25mmol)、アジ化ナトリウム(20mg、0.38mmol)、塩化リチウム(12mg、0.28mmol)及び塩化アンモニウム(18mg、0.28mmol)を無水DMF(5mL)に溶解した。反応溶液を120℃で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(10mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(30mL)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間脱水させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)によって分離して、化合物C104-3(100mg、淡黄色固体、収率:67%)を得た。
MS m/z (ESI): 599.2 [M+H]+.
化合物C104-2(140mg、0.25mmol)、アジ化ナトリウム(20mg、0.38mmol)、塩化リチウム(12mg、0.28mmol)及び塩化アンモニウム(18mg、0.28mmol)を無水DMF(5mL)に溶解した。反応溶液を120℃で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(10mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(30mL)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間脱水させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)によって分離して、化合物C104-3(100mg、淡黄色固体、収率:67%)を得た。
MS m/z (ESI): 599.2 [M+H]+.
ステップ4:
化合物C104-3(90mg、0.15mmol)を無水メタノール(20mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、SOCl2(3mL)を滴加した。反応溶液を70℃で48時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、回転蒸発によって乾燥させ、引き続いて酢酸エチル(60mL)を添加した。これを飽和ブライン(50mL×2)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間脱水させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(アセトニトリル-水(0.1%トリフルオロ酢酸)、勾配:40%~80%)によって分離して、化合物C104(20mg、白色固体、収率:22.7%)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.07 - 8.01 (m,1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.45 - 7.18(m, 9H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 6.78 - 6.68 (m, 4H), 5.53 (s, 1H), 4.22 - 4.19(m, 1H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 3.03 - 2.86 (m, 2H), 2.59 (m, 1H).
MS m/z (ESI): 585.2 [M+H]+.
化合物C104-3(90mg、0.15mmol)を無水メタノール(20mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、SOCl2(3mL)を滴加した。反応溶液を70℃で48時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、回転蒸発によって乾燥させ、引き続いて酢酸エチル(60mL)を添加した。これを飽和ブライン(50mL×2)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間脱水させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(アセトニトリル-水(0.1%トリフルオロ酢酸)、勾配:40%~80%)によって分離して、化合物C104(20mg、白色固体、収率:22.7%)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.07 - 8.01 (m,1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.45 - 7.18(m, 9H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 6.78 - 6.68 (m, 4H), 5.53 (s, 1H), 4.22 - 4.19(m, 1H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 3.03 - 2.86 (m, 2H), 2.59 (m, 1H).
MS m/z (ESI): 585.2 [M+H]+.
ステップ1:
化合物C77-5(90mg、0.15mmol)及び二酸化セレン(352mg、0.31mmol)をジオキサン(20mL)に溶解し、次いで、反応溶液を100℃で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が実質的に完了していることを示した。反応溶液に、酢酸エチル(30mL)を添加し、次いで、飽和ブライン(40mL×2)で洗浄した。次いで、無水硫酸ナトリウム(10g)を添加することによって、有機相を30分間乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)によって分離して、粗化合物C116-1(80mg、黄色固体、収率:87%)を得た。
MS m/z (ESI): 589.1 [M+H]+.
化合物C77-5(90mg、0.15mmol)及び二酸化セレン(352mg、0.31mmol)をジオキサン(20mL)に溶解し、次いで、反応溶液を100℃で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が実質的に完了していることを示した。反応溶液に、酢酸エチル(30mL)を添加し、次いで、飽和ブライン(40mL×2)で洗浄した。次いで、無水硫酸ナトリウム(10g)を添加することによって、有機相を30分間乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)によって分離して、粗化合物C116-1(80mg、黄色固体、収率:87%)を得た。
MS m/z (ESI): 589.1 [M+H]+.
ステップ2:
化合物C116-1(80mg、0.13mmol)を無水メタノール(10mL)及び水(2mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(52mg、1.3mmol)を添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、水(10mL)を添加することによって溶解した。その後、1N HCl溶液を添加することによって、これをpH=4~5に調整し、次いで、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(30mL)で2回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(アセトニトリル-水(0.1%トリフルオロ酢酸)、勾配:30%~50%)によって分離して、化合物C116(30mg、黄色固体、収率:38%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 7.92 - 7.83(m, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 6H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H),7.13 (t, J = 6.8Hz, 2H), 7.08 - 7.03 (m, 4H), 5.23 (s, 1H), 4.52 (d, J = 13.6Hz, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 2.95 - 2.73 (m, 2H).
MS m/z (ESI): 574.6 [M+H]+.
化合物C116-1(80mg、0.13mmol)を無水メタノール(10mL)及び水(2mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(52mg、1.3mmol)を添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、水(10mL)を添加することによって溶解した。その後、1N HCl溶液を添加することによって、これをpH=4~5に調整し、次いで、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(30mL)で2回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(アセトニトリル-水(0.1%トリフルオロ酢酸)、勾配:30%~50%)によって分離して、化合物C116(30mg、黄色固体、収率:38%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 7.92 - 7.83(m, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 6H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H),7.13 (t, J = 6.8Hz, 2H), 7.08 - 7.03 (m, 4H), 5.23 (s, 1H), 4.52 (d, J = 13.6Hz, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 2.95 - 2.73 (m, 2H).
MS m/z (ESI): 574.6 [M+H]+.
生物学的アッセイ
実験実施例1.AT1受容体(AT1R)/AT2受容体(AT2R)に対する阻害活性の測定
以下のステップを通して、AT1R/AT2Rに対する化合物の阻害活性(IC50値)を決定した:
1)適切な量の1X TLB(Tag-lite緩衝液)を調製し、使用するために十分混合した。
2)化合物をddH2O又はDMSOで10倍希釈した。次いで、化合物を、1X TLBで使用濃度の4倍に希釈し、使用するために十分混合した。
3)8600nM Tag-liteアンジオテンシン受容体赤色アゴニストを1X TLBで12nM(4X Kd)に希釈した。
4)5ml 1X TLBを15ml遠心管に入れた。
5)37℃の水浴中で1管のTb標識AT1R/AT2R細胞を解凍した後、細胞をステップ4)の1X TLBに迅速に移し、穏やかに混合し、室温で5分間、1200gで遠心分離した。
6)上清を穏やかに吸引し、細胞を2.7ml 1X TLB中で再懸濁及び混合し、次いで、使用するまで室温に置いた。
7)10μlの細胞を全ての試験ウェルに添加し、5μlのステップ2)からの化合物の4X使用液を対応する試験ウェルに添加した。ステップ3)で十分希釈した5μlの4X Tag-liteアンジオテンシン受容体赤色アゴニストを全ての試験ウェルに添加した。
8)反応プレートを室温で1時間放置した後、データを測定し、Envision HTRF Readerを使用して分析し、GraphPad Prism 4パラメーター式で、AT1R/AT2Rに対する化合物の半数阻害濃度(IC50)を計算した。
化合物の測定したIC50値を以下の表6に示す。
以下のステップを通して、AT1R/AT2Rに対する化合物の阻害活性(IC50値)を決定した:
1)適切な量の1X TLB(Tag-lite緩衝液)を調製し、使用するために十分混合した。
2)化合物をddH2O又はDMSOで10倍希釈した。次いで、化合物を、1X TLBで使用濃度の4倍に希釈し、使用するために十分混合した。
3)8600nM Tag-liteアンジオテンシン受容体赤色アゴニストを1X TLBで12nM(4X Kd)に希釈した。
4)5ml 1X TLBを15ml遠心管に入れた。
5)37℃の水浴中で1管のTb標識AT1R/AT2R細胞を解凍した後、細胞をステップ4)の1X TLBに迅速に移し、穏やかに混合し、室温で5分間、1200gで遠心分離した。
6)上清を穏やかに吸引し、細胞を2.7ml 1X TLB中で再懸濁及び混合し、次いで、使用するまで室温に置いた。
7)10μlの細胞を全ての試験ウェルに添加し、5μlのステップ2)からの化合物の4X使用液を対応する試験ウェルに添加した。ステップ3)で十分希釈した5μlの4X Tag-liteアンジオテンシン受容体赤色アゴニストを全ての試験ウェルに添加した。
8)反応プレートを室温で1時間放置した後、データを測定し、Envision HTRF Readerを使用して分析し、GraphPad Prism 4パラメーター式で、AT1R/AT2Rに対する化合物の半数阻害濃度(IC50)を計算した。
化合物の測定したIC50値を以下の表6に示す。
実験実施例2.マウスにおける薬物動態(PK)試験
雄ICRマウスに、共にビヒクル系がDMSO、solutol及び脱イオン水(1:2:17、v:v:v)である本発明の化合物C2の溶液(1mg/mL)及び対照化合物Aの溶液(1mg/mL)を、静脈内(IV)及び胃内(PO)投与した。化合物C2及び化合物Aについて、IV及びPO投与量はそれぞれ3mg/kg及び20mg/kgとした。IV投与については、血液を、投与前(0)時間並びに投与後0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8及び24時間にマウスの眼静脈叢から採取し、PO投与については、血液を、投与前(0)時間並びに投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8及び24時間にマウスの眼静脈叢から採取した。化合物C2については、各時点で0.05mLの血液試料を採取し、化合物Aについては、各時点で0.03mLの血液試料を採取した。採取した血液試料を、EDTA-K2(4%)を含有する清潔な試料管に入れ、4℃で5分間、5000rpmで遠心分離した。得られた血漿を別の清潔な試料管に移し、-20℃で保管した。血漿試料にLC-MS/MS分析を実施した。WinNonlin 6.3ソフトウェアを使用して、薬物動態パラメーターを計算した。結果を表7に示す。
雄ICRマウスに、共にビヒクル系がDMSO、solutol及び脱イオン水(1:2:17、v:v:v)である本発明の化合物C2の溶液(1mg/mL)及び対照化合物Aの溶液(1mg/mL)を、静脈内(IV)及び胃内(PO)投与した。化合物C2及び化合物Aについて、IV及びPO投与量はそれぞれ3mg/kg及び20mg/kgとした。IV投与については、血液を、投与前(0)時間並びに投与後0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8及び24時間にマウスの眼静脈叢から採取し、PO投与については、血液を、投与前(0)時間並びに投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8及び24時間にマウスの眼静脈叢から採取した。化合物C2については、各時点で0.05mLの血液試料を採取し、化合物Aについては、各時点で0.03mLの血液試料を採取した。採取した血液試料を、EDTA-K2(4%)を含有する清潔な試料管に入れ、4℃で5分間、5000rpmで遠心分離した。得られた血漿を別の清潔な試料管に移し、-20℃で保管した。血漿試料にLC-MS/MS分析を実施した。WinNonlin 6.3ソフトウェアを使用して、薬物動態パラメーターを計算した。結果を表7に示す。
本明細書に記載されるのもの加えて、本発明の種々の修正が、前記説明から当業者に明らかになるだろう。このような修正は、添付の特許請求の範囲に入ることを意図している。本明細書で参照される、全ての特許、出願、雑誌論文、本及び任意の他の開示を含む各参考文献は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (61)
- 式(I)の構造:
(式中、
R1a、R1b、X1、R2a、R2b及びX2は以下の意味(1)、(2)、(3)又は(4)に記載される定義を有し:
(1)R1a、R1b及びX1は一緒になって、
(i)
又は
(ii)
(式中、
環
は、飽和若しくは部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、又は飽和若しくは部分不飽和3~10員複素環式基であり;
XはC、CR10又はNであり;
R1cは、飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基、C6~10アリール及び5~14員ヘテロアリール、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基、-C1~6アルキレン-C6~10アリール、及び-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択される)
を表し;
X2はCR10又はNであり;
R2aは、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、前記C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
R2bは、H、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、前記C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
任意選択で、R2a及びR2bがそれぞれ独立的に、前記C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリールである場合、R2aの利用可能な環原子は、R2a及びR2bが、これらが結合しているX2と一緒になって、3つの環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系Q2を形成するように、Z基を介してR2bの利用可能な環原子に接続されている;
又は
(2)R1a、R2a、R1b及びR2bはそれぞれ独立的に、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、前記C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
X1はCR10又はNであり;
X2はCR15であり;
R15は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11-OH、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から選択される;
又は
(3)R1aは、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基、及び-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
R1b、R2a及びR2bはそれぞれ独立的に、OH;C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、前記C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
X1はCR10、N、O又はSであり;但し、X1がO又はSである場合、R1bは存在せず;
X2はCR10又はNである;
又は
(4)X1及びX2はそれぞれ独立的に、CR10又はNであり;
R1a及びR1bはそれぞれ独立的に、飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基、C6~10アリール及び5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、R1aの利用可能な環原子は、R1a及びR1bが、これらが結合しているX1と一緒になって、3つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系Q1を形成するように、Y基を介してR1bの利用可能な環原子に接続されている;
R2aは、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、前記C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
R2bは、H、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、前記C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
任意選択で、R2aが前記C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリールであり、R2bが、前記C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリールである場合、R2aの利用可能な環原子は、R2a及びR2bが、これらが結合しているX2と一緒になって、3つの環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系Q2を形成するように、Z基を介してR2bの利用可能な環原子に接続されている;
R1a、R1b、X1、R2a、R2b及びX2が、前記意味(1)、(2)、(3)及び(4)のいずれか1つに記載される前記定義を有する場合、
Y及びZはそれぞれ独立的に、単結合;NR10;C1~3アルキレン(式中、1つ又は2つのCH2部分はO、S又はNR10から独立的に選択される基で、任意選択で置き換えられている);及びC2~3アルケニレン(式中、C=C二重結合を形成するCH部分のいずれか1つはNで、任意選択で置き換えられている)からなる群から選択され;前記C1~3アルキレン及びC2~3アルケニレンはそれぞれ任意選択で、ハロゲン、OH、-NR11R12、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6アルキル-O-、エポキシ及びオキソからなる群から選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い基によって置換されており;
X3及びX4はそれぞれ独立的に、C(=O);S(=O)y;並びに-O-C(=O)-、-S-C(=O)-、-O-S(=O)y-、-NR10-C(=O)-及び-NR10-S(=O)y-(式中、O、S、NR10はX1又はX2に接続されている)からなる群から選択され;好ましくは、X3及びX4はそれぞれ独立的に、C(=O)、-OC(=O)-又は-NR10-C(=O)-からなる群から選択され;
R3及びR10はそれぞれ独立的に、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11-OH、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から選択され;
R4は、Hであり;
R11及びR12は、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、H、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から選択され;
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、それぞれの存在において、それぞれ任意選択で、1つ、2つ、3つ又はそれより多いR13によって置換されており、R13は、それぞれの存在において、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から独立的に選択され;置換基R13について列挙される前記アルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、OH、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、ハロゲン化C1~6アルキル、C3~6環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から独立的に選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されており;前記複素環式基、アリール又はヘテロアリールは、置換基である場合、環C原子を介して、又は可能である場合、環N原子を介して、分子の残りに接続されており;
xは、それぞれの存在において、独立的に0、1又は2であり;
y及びzは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、1又は2であり;
但し、
R1a、R1b、X1、R2a、R2b及びX2が、前記意味(4)に記載される前記定義を有する場合において、R2a及びR2bがそれぞれ独立的に、C1~8アルキルである場合、Yは-CH2-、-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-ではない)
を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。 - R1a、R1b、X1、R2a、R2b及びX2が前記意味(4)に記載される前記定義を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。
- R3、R4及びR10がそれぞれ独立的に、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11-OH、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から選択される、請求項2に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。
- 式(II)の構造:
(式中、R2bは、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、前記C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択される)
を有する、請求項2又は3に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。 - R1a及びR1bがそれぞれ独立的に、
C3~7環状ヒドロカルビル基(C5~7環状ヒドロカルビル基など)、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル;
5~7員単環式複素環式基;
8~10員ベンゾ縮合複素環式基、好ましくは
、より好ましくは
、より好ましくは
;
フェニル;
5~6員ヘテロアリール、好ましくはチエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニル、より好ましくはチエニル又はフリル、より好ましくはチエニル;
上記環状ヒドロカルビル基、複素環式基、フェニル及びヘテロアリールが、それぞれの存在において、それぞれ任意選択で、1つ、2つ又は3つのR13によって置換されており;
好ましくはR1a及びR1bがそれぞれ独立的に、
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、
からなる群から選択される、請求項2~4のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。 - R2a及びR2bがそれぞれ独立的に、
C1~6アルキル、好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-ヘキシル、1-ヘプチル、1-オクチル;
C2~6アルケニル、好ましくはビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル;
C2~6アルキニル、好ましくはエチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、2-ブチニル、3-ブチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル;
C3~7環状ヒドロカルビル基(C5~7環状ヒドロカルビル基など)、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル;
5~7員単環式複素環式基;
8~10員ベンゾ縮合複素環式基、好ましくは
、より好ましくは
、より好ましくは
;
フェニル;
5~6員ヘテロアリール、好ましくはチエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニル、より好ましくはチエニル又はフリル、より好ましくはチエニル;
-C1~6アルキレン-C6~10アリール、好ましくは-C1~4アルキレン-C6~10アリール、より好ましくはフェニルメチレン-又はフェニルエチレン-;及び
-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)、好ましくは-C1~4アルキレン-(5~10員ヘテロアリール)、より好ましくは-メチレン-(5~10員ヘテロアリール)及び-エチレン-(5~10員ヘテロアリール)(式中、前記ヘテロアリールは好ましくはチエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニル並びにそれらのベンゾ誘導体からなる群から選択され、より好ましくはチエニル及びフラニル並びにそれらのベンゾ誘導体からなる群から選択され、より好ましくはチエニル及びそれらのベンゾ誘導体からなる群から選択される)
からなる群から選択され;
上記アルキル、アルキレン、アルキニル、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、フェニル及びヘテロアリールが、それぞれの存在において、それぞれ任意選択で、1つ、2つ又は3つのR13によって置換されており;
好ましくはR2a及びR2bがそれぞれ独立的に、
メチル、エチル、n-プロピル、n-ペンチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、
からなる群から選択される、
請求項2~5のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。 - 前記縮合環系Q1が、式(a)の構造:
(式中、
環A及び環Bはそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリール、好ましくはC5~7環状ヒドロカルビル基(シクロペンチル若しくはシクロヘキシルなど)、5~7員単環式複素環式基、フェニル又は5~6員ヘテロアリールであり;
は単結合又は二重結合を意味する)
を有し;
より好ましくは、式(a)の前記構造を有する前記縮合環系Q1が、式(1)又は式(2)の構造:
を有する基である、
並びに/或いは
前記縮合環系Q2が、式(b)の構造:
(式中、
環Cは、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリール、好ましくはC5~7環状ヒドロカルビル基、5~7員単環式複素環式基(シクロペンチル若しくはシクロヘキシルなど)、フェニル又は5~6員ヘテロアリールであり、及び環Dは、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基又は5~14員ヘテロアリール、好ましくはC5~7環状ヒドロカルビル基、5~7員単環式複素環式基(シクロペンチル若しくはシクロヘキシルなど)又は5~6員ヘテロアリールであり;又は
環Cは、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、又は5~14員ヘテロアリール、好ましくはC5~7環状ヒドロカルビル基、5~7員単環式複素環式基(シクロペンチル若しくはシクロヘキシルなど)又は5~6員ヘテロアリールであり、及び環Dは、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリール、好ましくはC5~7環状ヒドロカルビル基、5~7員単環式複素環式基(シクロペンチル若しくはシクロヘキシルなど)、フェニル又は5~6員ヘテロアリールであり;
は単結合又は二重結合を意味する)
を有し;
より好ましくは、式(b)の前記構造を有する前記縮合環系Q2が、式(4)の構造:
を有する基である
(式中、
R5a、R5b、R6a及びR6bは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、R10であり;
R7及びR8はそれぞれ独立的に、存在しない、又はR10であり;
X1、X2、R10、Y及びZは請求項2~6のいずれか一項に定義される通りであり;
m、n、p及びqはそれぞれ独立的に、0、1、2又は3である)、
請求項2~6のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。 - Y及びZが、それぞれの存在において、単結合;NR10;O;S;並びにハロゲン、OH、-NR11R12、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6アルキル-O-、エポキシ及びオキソからなる群から、特にF、Cl、C1~4アルキル-O-(CH3-O-など)、エポキシ及びオキソからなる群から選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い基によって任意選択で置換されているメチレン、エチレン、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-NR10-、-NR10-CH2-、-CH=CH-、-CH=N-又は-N=CH-からなる群から独立的に選択され;
好ましくは、Y及びZが、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、NR10;O;S;1つ、2つ、3つ又はそれより多いエポキシ又はオキソ基によって任意選択で置換されているメチレン及びエチレン;並びにハロゲン、OH、-NR11R12、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6アルキル-O-、エポキシ及びオキソからなる群から、特にF、Cl、C1~4アルキル-O-(CH3-O-など)、エポキシ及びオキソからなる群から選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い基によって任意選択で置換されている-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-NR10-、-NR10-CH2-、-CH=CH-、-CH=N-又は-N=CH-からなる群から選択される、
請求項7に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。 - 式(a)の前記構造を有する前記縮合環系Q1が、式(5)の構造:
(式中、a、b及びcによって識別される結合
のうちの1つ又は2つは二重結合を表し、残りは単結合を表す)
を有する基である;
及び/又は
式(b)の前記構造を有する前記縮合環系Q2が、式(6)の構造:
(式中、t、u及びvによって識別される結合
のうちの1つ又は2つは二重結合を表し、残りは単結合を表す)
を有する基であり;
好ましくは、式(5)の前記構造を有する前記基が、式(7)の構造:
を有する基であり、
好ましくは、式(6)の前記構造を有する前記基が、式(8)の構造:
を有する基である、
請求項7又は8に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。 - Y及びZが、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、単結合;NR10;O;S;並びにハロゲン、OH、-NR11R12、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6アルキル-O-、エポキシ及びオキソからなる群から、特にF、Cl、C1~4アルキル-O-(CH3-O-など)、エポキシ及びオキソからなる群から選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い基によって任意選択で置換されているメチレン、エチレン、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-NR10-、-NR10-CH2-、-CH=CH-、-CH=N-又は-N=CH-からなる群から選択される、請求項10に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。
-
好ましくは、
(式中、
f及びgは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、0、1、2又は3であり;
C1~8アルキルは、それぞれの存在において、1つ、2つ又は3つのR13によって任意選択で置換されており;
上記R1a、R1b、R2a、R2b、X1、X2、R3、R4、R10、R13、Y及びZは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、請求項2~7のいずれか一項に定義される通りであり;好ましくは、Y及びZは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、請求項8又は11に定義される通りであり;
上記R5a、R5b、R6a、R6b、R7、R8、m、n、p及びqは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、請求項7に定義される通りである)
の構造を有する、
請求項2~12のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。 - R3が、F、Cl、Br、I、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル、C5~7環状ヒドロカルビル基、5~7員単環式複素環式基、フェニル、5~6員ヘテロアリール、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-C1~4アルキレン-OR11、-C1~4アルキレン-OC(=O)R11、-C1~4アルキレン-C(=O)OR11、-C1~4アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~4アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~4アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~4アルキレン-OS(=O)yR11又は-C1~4アルキレン-S(=O)yNR11R12;好ましくは5~6員ヘテロアリール、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-C1~3アルキレン-OC(=O)R11、-C1~3アルキレン-C(=O)OR11、-C1~3アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~3アルキレン-C(=O)NR11R12又は-C1~3アルキレン-S(=O)yNR11R12;より好ましくは5~6員ヘテロアリール(チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、例えば1-テトラゾリル若しくは5-テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はトリアジニルなど)、-C(=O)OR11(COOHなど)、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12(
など)、-C(=O)NR11S(=O)yR12(
など)、-C(=O)NR11R12、-S(=O)yOR11又は-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12(
など)
であり;
R11、R12及びyが請求項2~13のいずれか一項に定義される通りである、
請求項2~13のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。 - R3が、-C(=O)NR11-OHである、請求項2~13のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。
- R10が、H、F、Cl、Br、I、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル、C3~7環状ヒドロカルビル基(C5~7環状ヒドロカルビル基など)、5~7員単環式複素環式基、フェニル、5~6員ヘテロアリール、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-C1~4アルキレン-OR11、-C1~4アルキレン-OC(=O)R11、-C1~4アルキレン-C(=O)OR11、-C1~4アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~4アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~4アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~4アルキレン-OS(=O)yR11又は-C1~4アルキレン-S(=O)yNR11R12であり;R11、R12及びyが請求項2~15のいずれか一項に定義される通りである;
好ましくは、R10が、H、F、Cl、Br、I、OH、-OC1~6アルキル(メトキシ、エトキシ若しくはイソプロポキシなど)、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル(メチル、エチル若しくはイソプロピルなど)又はシクロプロピルである;
好ましくは、R10が、H、F、Cl、Br、I、OH、アミノ、シアノ、ニトロ又はC1~4アルキル(メチル、エチル若しくはイソプロピルなど)である;
好ましくは、R10が、H、OH、アミノ、メチル又はエチルである;
好ましくは、R10が、H、F、Cl、Br、I、OH、-OC1~6アルキル(メトキシ、エトキシ若しくはイソプロポキシなど)、アミノ、C1~4アルキル(メチル、エチル若しくはイソプロピルなど)又はC3~7環状ヒドロカルビル基(シクロプロピルなど);より好ましくはF、Cl、OH、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチル、エチル、イソプロピル又はシクロプロピルである、
請求項2~15のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。 - R11及びR12が、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、H、C1~4アルキル、C5~7環状ヒドロカルビル基、5~7員単環式複素環式基、フェニル、及び5~6員ヘテロアリールからなる群から選択され;好ましくはH及びC1~4アルキルからなる群から選択される、
請求項2~16のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。 - R13が、それぞれの存在において、F、Cl、Br、I、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル、C5~7環状ヒドロカルビル基、5~7員単環式複素環式基、フェニル、5~6員ヘテロアリール、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-C1~4アルキレン-OR11、-C1~4アルキレン-OC(=O)R11、-C1~4アルキレン-C(=O)OR11、-C1~4アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~4アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~4アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~4アルキレン-OS(=O)yR11及び-C1~4アルキレン-S(=O)yNR11R12からなる群から独立的に選択され;好ましくはF、Cl、Br、I、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル、-OR11及び-SR11であり;
好ましくは、前記置換基R13について定義される前記アルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、フェニル及びヘテロアリールが、F、Cl、Br、I、OH、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル、ハロゲン化C1~4アルキル、C5~6環状ヒドロカルビル基、5~7員単環式複素環式基、フェニル、5~6員ヘテロアリールからなる群から;好ましくはF、Cl、OH、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル及びハロゲン化C1~4アルキルからなる群から独立的に選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されており;
R11、R12及びyが請求項2~17のいずれか一項に定義される通りである、
請求項2~17のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。 - R5a、R5b、R6a及びR6b並びにR7及びR8がそれぞれ独立的に、
H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、-OR11及び-NR11R12;
好ましくは、H、F、Cl、Br、I、OH、-OC1~6アルキル(メトキシ、エトキシ若しくはイソプロポキシなど)、アミノ、C1~4アルキル(メチル、エチル若しくはイソプロピルなど)又はC3~7環状ヒドロカルビル基(シクロプロピルなど)、5~7員単環式複素環式基、フェニル及び5~6員ヘテロアリール;
好ましくは、H、F、Cl、Br、I、OH、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、アミノ、メチル、エチル、イソプロピル又はシクロプロピル;
より好ましくは、F、Cl、OH、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチル、エチル、イソプロピル又はシクロプロピル
からなる群から選択される、請求項7~18のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。 - R1a、R1b、X1、R2a、R2b及びX2が前記意味(1)に記載される前記定義を有する、上記の請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。
- XがC又はNである、請求項21に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。
- 式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)の構造:
(式中、環
は、飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基、好ましくは3~7員複素環式基、より好ましくは3~6員複素環式基であり;
好ましくは、前記複素環式基は、N、O及びSから独立的に選択される1つ、2つ又は3つのヘテロ原子を任意選択でさらに含有し;より好ましくは、前記複素環式基は、
からなる群から選択され、より好ましくは
からなる群から選択され、より好ましくは
である)
又は
(式中、環
は、
飽和若しくは部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、好ましくはC3~7環状ヒドロカルビル基、より好ましくはC3~6環状ヒドロカルビル基であり;好ましくは、前記環状ヒドロカルビル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択され、好ましくはシクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択される;
又は
飽和若しくは部分不飽和3~10員複素環式基、好ましくは3~7員複素環式基、より好ましくは3~6員複素環式基であり;前記複素環式基は、N、O及びSから独立的に選択される1つ、2つ、3つ若しくは4つのヘテロ原子を含有し;好ましくは、前記複素環式基は、
からなる群から選択され、より好ましくは
からなる群から選択され、より好ましくは
であり、*で識別されるC原子はR1c及びX3に接続されている)
を有する、請求項22に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。 - R1cが、C3~7環状ヒドロカルビル基、3~7員複素環式基、C6~10アリール、5~6員ヘテロアリール、-C1~4アルキレン-C3~7環状ヒドロカルビル基、-C1~4アルキレン-(3~7員複素環式基)、-C1~4アルキレン-C6~10アリール及び-C1~4アルキレン-(5~6員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
好ましくは、C3~6環状ヒドロカルビル基、4~6員複素環式基、フェニル、5~6員ヘテロアリール、-C1~4アルキレン-C3~6環状ヒドロカルビル基、-C1~4アルキレン-(4~6員複素環式基)、-C1~4アルキレン-フェニル及び-C1~4アルキレン-(5~6員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
好ましくは、C3~6環状ヒドロカルビル基、フェニル、-C1~4-アルキレン-C3~6環状ヒドロカルビル基及び-C1~4アルキレン-フェニルからなる群から選択され;
好ましくは、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、シクロペンチルメチレン、シクロペンチルエチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシルエチレン、フェニルメチレン-及びフェニルエチレン-からなる群から選択され;
より好ましくは、フェニルである、
請求項20~23のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。 - R10が請求項16に定義される通りであり、好ましくはH、メチル又はエチルである、請求項20~24のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。
- X2がCH又はNである、請求項20~26のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。
- R2aが請求項6に定義される通りであり、好ましくはC1~6アルキル、フェニル及び-C1~6アルキレン-フェニルからなる群から選択され、好ましくはC1~4アルキル、フェニル及びC1~4アルキレン-フェニルからなる群から選択され、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、フェニル、フェニルメチレン-及びフェニルエチレン-からなる群から選択され、より好ましくはメチル、フェニル及びフェニルメチレン-からなる群から選択される、請求項20~27のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。
- R2bがH又は請求項6に定義される通りであり;好ましくはH、C1~6アルキル、フェニル及び-C1~6アルキレン-フェニルからなる群から選択され、好ましくはH、C1~4アルキル、フェニル及び-C1~4アルキレン-フェニルからなる群から選択され、好ましくはH、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、フェニルメチレン-及びフェニルエチレン-からなる群から選択され、より好ましくはH、メチル、フェニル及びフェニルメチレン-からなる群から選択される、請求項20~28のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。
- R2aが、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール及び5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、R2b、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基及び5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、R2aの利用可能な環原子が、R2a及びR2bが、これらが結合しているX2と一緒になって、3つの環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系Q2を形成するように、Z基を介してR2bの利用可能な環原子に接続されており;
好ましくは、前記縮合環系Q2が、式(b)、式(4)、式(6)、式(8)、式(4a-1)~式(4a-32)及び式(4b-1)~式(4b-32)から選択されるいずれかの式によって示される構造を有する基であり、前記式(b)、式(4)、式(6)、式(8)、式(4a-1)~式(4a-32)及び式(4b-1)~式(4b-32)が請求項7~12のいずれか一項に定義される通りであり;
好ましくは、前記縮合環系Q2について列挙されるR6a、R6b及びR8が請求項19に定義される通りである、請求項20~29のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。 - R3が請求項14又は15に定義される通りであり、好ましくはCOOHである、請求項20~30のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。
- R11及びR12が請求項17に定義される通りである、請求項20~31のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。
- R13が請求項18に定義される通りである、請求項20~32のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。
- X3がC(=O)である、請求項20~33のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。
- X4がC(=O)又は-O-C(=O)-である、請求項20~34のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。
- R1a、R1b、X1、R2a、R2b及びX2が前記意味(2)に記載される前記定義を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。
- R1a及びR1bがそれぞれ独立的に、C1~6アルキル、C2~6アルケニル及びC2~6アルキニル(式中、前記C1~6アルキル、C2~6アルケニル及びC2~6アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~7環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和5~7員単環式複素環式基;C6~10アリール;5~6員ヘテロアリール;-C1~4アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~7環状ヒドロカルビル基、-C1~4アルキレン-飽和又は部分不飽和5~7員複素環式基;-C1~4アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~4アルキレン-(5~6員ヘテロアリール)からなる群から選択され;好ましくは、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C6~10アリール、5~6員ヘテロアリール、-C1~4アルキレン-C6~10アリール及び-C1~4アルキレン-(5~6員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
好ましくは、R1aが、フェニル、5~6員ヘテロアリール、-C1~4アルキレン-フェニル及び-C1~4アルキレン-(5~6員ヘテロアリール)からなる群から選択され;より好ましくはフェニル及び-CH2-フェニルからなる群から選択される;並びに/或いは
好ましくは、R1bが、C1~4アルキル及びフェニルからなる群から選択され;より好ましくはメチル、エチル、イソプロピル及びフェニルからなる群から選択され;
前記5~6員ヘテロアリールが、好ましくはチエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルからなる群から選択され、より好ましくはチエニル又はフリル、より好ましくはチエニルである、
請求項36に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。 - R2a及びR2bがそれぞれ独立的に、C1~6アルキル、C2~6アルケニル及びC2~6アルキニル(式中、前記C1~6アルキル、C2~6アルケニル及びC2~6アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~7環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和5~7員単環式複素環式基;C6~10アリール;5~6員ヘテロアリール;-C1~4アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~7環状ヒドロカルビル基、-C1~4アルキレン-飽和又は部分不飽和5~7員単環式複素環式基;-C1~4アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~4アルキレン-(5~6員ヘテロアリール)からなる群から選択され;好ましくはC1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C6~10アリール、5~6員ヘテロアリール、-C1~4アルキレン-C6~10アリール及び-C1~4アルキレン-(5~6員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
好ましくは、R2aが、フェニル、5~6員ヘテロアリール、-C1~4アルキレン-フェニル及び-C1~4アルキレン-(5~6員ヘテロアリール)からなる群から選択され;より好ましくはフェニルである;並びに/或いは
好ましくは、R2bが、C1~4アルキル及びフェニルからなる群から選択され;より好ましくはメチル、エチル、イソプロピル及びフェニルからなる群から選択され;
前記5~6員ヘテロアリールが、好ましくはチエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルからなる群から選択され、より好ましくはチエニル又はフリル、より好ましくはチエニルである、
請求項36又は37に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。 - X1がCR10である、請求項36~38のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。
- X1がNである、請求項36~38のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。
- R15が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル、C3~7環状ヒドロカルビル基、5~7員複素環式基、フェニル、5~6員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-NR11R12、-C1~4アルキレン-OR11、-C1~4アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から選択され;好ましくはメチル、エチル及びイソプロピルなどのC1~4アルキル、より好ましくはメチルである、請求項36~40のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは同位体標識化合物。
- X3及びX4がそれぞれ独立的に、C(=O)及びS(=O)yからなる群から選択され;好ましくはそれぞれC(=O)である、請求項36~40のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。
- R10が請求項16に定義される通りである、請求項36~42のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。
- R11及びR12が請求項17に定義される通りである、請求項36~43のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。
- R13が請求項18に定義される通りである、請求項36~44のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。
- R1a、R1b、X1、R2a、R2b及びX2が前記意味(3)に記載される前記定義を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。
- R1aが、-C1~4アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~7環状ヒドロカルビル基、-C1~4アルキレン-飽和又は部分不飽和5~7員複素環式基及び-C1~4アルキレン-(5~10員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
前記ヘテロアリールが、好ましくはチエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニル並びにそれらのベンゾ誘導体からなる群から選択され、より好ましくはチエニル及びフリル並びにそれらのベンゾ誘導体からなる群から選択され、より好ましくはチエニル及びそのベンゾ誘導体からなる群から選択され;
前記ヘテロアリールが、1つ又は2つのR13によって任意選択で置換されており;
R13が、それぞれの存在において、好ましくはF、Cl、Br、I、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル、-OR11及び-SR11からなる群から独立的に選択され;好ましくはCl、メチル及びエチルからなる群から選択される、
請求項46に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。 - R1b、R2a及びR2bがそれぞれ独立的に、OH;C1~6アルキル、C2~6アルケニル及びC2~6アルキニル(式中、前記C1~6アルキル、C2~6アルケニル及びC2~6アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~7環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和5~7員複素環式基;C6~10アリール;5~7員ヘテロアリール;-C1~4アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~7環状ヒドロカルビル基、-C1~4アルキレン-飽和又は部分不飽和5~7員複素環式基;-C1~4アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~4アルキレン-(5~10員ヘテロアリール)からなる群から選択され;好ましくは、OH、C1~4アルキル、飽和又は部分不飽和C3~7環状ヒドロカルビル基及びC6~10アリールからなる群から選択され;
より好ましくは、R1bが、OH、C1~4アルキル、飽和又は部分不飽和C3~5環状ヒドロカルビル基及びC6~10アリールからなる群から選択され;より好ましくは、OH、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル及びフェニルからなる群から選択され;
より好ましくは、R2aがフェニルであり;
より好ましくは、R2bが、C1~4アルキル及びフェニルからなる群から選択され;より好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル及びフェニルからなる群から選択される、
請求項46~48のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。 - X1がN、O又はS;好ましくはN又はOである、請求項46~49のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。
- X2がCH又はNである、請求項46~50のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。
- X3及びX4がそれぞれ独立的に、C(=O)及びS(=O)yから選択され;好ましくはそれぞれC(=O)である、請求項46~51のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。
- R10が請求項16に定義される通りである、請求項49~52のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。
- R11及びR12が請求項17に定義される通りである、請求項46~53のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。
- R13が請求項18に定義される通りである、請求項46~54のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。
- 予防上又は治療上有効量の請求項1~56のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物であって、好ましくは固体、半固体、液体又は気体調製物の形態である医薬組成物。
- アンジオテンシンII2型(AT2)受容体阻害剤、好ましくは選択的AT2受容体阻害剤として使用するための医薬の製造における、請求項1~56のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物、又は請求項57に記載の医薬組成物の使用。
- 前記医薬がAT2受容体媒介障害又はこれに関連する症状の予防又は治療に有用であり、前記障害が、脳血管障害(脳血管攣縮及び脳虚血を含む);認知障害(健忘症、老年認知症、AIDS関連認知症及びダウン症候群を含む);中枢神経系疾患又は障害(アルコール依存症などの嗜癖、不安、抑うつ又は気分変調性障害、てんかん、運動亢進、疼痛、パーキンソン病、精神病、睡眠障害、自律機能障害及び遅発性ジスキネジア、統合失調症、多発性硬化症及び筋萎縮性側索硬化症などの脱髄性疾患を含む);呼吸器疾患(気管支痙攣、喘息、慢性閉塞性気道疾患を含む);神経性腫瘍;炎症性疾患(炎症性腸疾患及び骨関節炎を含む);胃腸(GI)疾患又は障害(潰瘍性大腸炎、クローン病及び失禁を含む);血管拡張によって引き起こされる血流の障害;過敏性障害(湿疹、鼻炎及び接触性皮膚炎などのアレルギーを含む);血管攣縮性疾患(アンギナ、片頭痛及びレイノー病を含む);線維症及び膠原病(強皮症及び好酸球性肝蛭症を含む);反射性交感神経性ジストロフィー(肩/手症候群を含む);ストレス関連身体障害;末梢性ニューロパチー;神経痛;自己免疫疾患(全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬及び移植片対宿主病を含む);及びリウマチ性疾患(結合組織炎を含む)から選択される、請求項58に記載の使用。
- 前記医薬がAT2受容体媒介障害又はこれに関連する症状の予防又は治療に有用であり、前記障害が、
ニューロパチー状態(原発性ニューロパチー及び続発性ニューロパチー、例えば末梢性ニューロパチー)又は同状態に関連する症状(知覚過敏、痛覚過敏、アロディニア、突発性灼熱痛、しびれ、脱力、灼熱痛、刺痛及び反射喪失を含む)、好ましくは神経因性疼痛;続発性ニューロパチーには、糖尿病性ニューロパチー、帯状疱疹関連ニューロパチー;尿毒症関連ニューロパチー;アミロイドーシスニューロパチー;HIV感覚性ニューロパチー;遺伝性運動感覚性ニューロパチー;遺伝性感覚性ニューロパチー;遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチー;潰瘍切除を伴う遺伝性ニューロパチー;ニトロフラントインニューロパチー;ソーセージ様ニューロパチー;栄養欠乏によって引き起こされるニューロパチー;腎不全によって引き起こされるニューロパチー及び複合性局所疼痛症候群;反復行動(タイピング若しくは組み立てラインの作業など)によって引き起こされるニューロパチー;抗レトロウイルス薬(ザルシタビン及びジダノシンなど)、抗生物質(メトロニダゾール及びイソニアジドなど)、金化合物、化学療法薬(ビンクリスチンなど)、アルコール、鉛、ヒ素、水銀及び有機リン系殺有害生物剤によって引き起こされる末梢性ニューロパチー;感染プロセスに関連する末梢性ニューロパチー(ギランバレー症候群など)が含まれる;
線維筋痛症及び過敏性腸症候群などの痛覚過敏状態を含むニューロン過敏症を特徴とする状態;
ニューロン過敏症、乳房痛、間質性膀胱炎、外陰部痛、がん化学療法誘発性ニューロパチーを含む、神経再生異常に関連する障害;
炎症を特徴とする状態(化学熱傷、摩擦熱傷又は温度熱傷などの熱傷;関節リウマチなどの自己免疫疾患;クローン病及び大腸炎などの炎症性腸疾患;骨関節炎、心炎、皮膚炎、筋炎、神経炎及び膠原血管病を含む)により得る炎症性疼痛;
上記のニューロパチー状態(末梢性ニューロパチーなど)並びに手根管症候群、尺骨神経障害、ギランバレー症候群、顔面肩甲上腕筋ジストロフィー及び椎間板ヘルニアに関連し得る神経伝導速度障害;
がん(白血病、黒色腫、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、基底細胞癌、扁平上皮癌、肉腫、線維肉腫、結腸がん、肺がんを含む);及び非がん性増殖性障害(疣贅、ケロイド、乾癬、肉芽障害などの皮膚科学的障害、及び瘢痕組織の減少及び美容的リモデリングも含む)を含む細胞増殖性障害;
骨粗鬆症を含む、骨吸収と骨形成の不均衡に関連する障害
から選択される、請求項58に記載の使用。 - それを必要とする女性患者のAT2受容体に関連する生殖機能(月経周期、妊孕性及び性周期のホルモンバランスを含む)を調節するための医薬の製造における、請求項1~56のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物、又は請求項57に記載の医薬組成物の使用。
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