JP7207634B2 - P2x3及び/又はp2x2/3受容体アンタゴニスト、それを含む医薬組成物及びその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、P2X3及び/又はP2X2/3受容体アンタゴニストにより介在される疾患の予防又は治療のための、P2X3及び/又はP2X2/3受容体アンタゴニスト、それを含む医薬組成物及びその使用に関する。
細胞表面プリン受容体を介して作用するプリン化合物は、様々な生理学的及び病理学的役割を有するものとして関係している。ATP、及びより低い程度においてアデノシンは、感覚神経終末を刺激して、激しい疼痛及び感覚神経放電の顕著な増大をもたらし得る。ATP受容体は、分子構造、伝達機構及び薬理学的特性に基づき、P2Y-及びP2X-プリン受容体という2種の主なファミリーに分類されている。P2Y-プリン受容体は、G-タンパク質共役受容体である一方、P2X-プリン受容体は、ATP-依存性陽イオンチャネルのファミリーである。プリン受容体、特にP2X受容体は、ホモ多量体又はヘテロ多量体を形成できる。今日まで、6種のホモマー受容体、P2X1;P2X2;P2X3;P2X4;P2X5及びP2X7;並びに3種のヘテロマー受容体P2X2/3、P2X4/6及びP2X1/5を含む、数種のP2X受容体サブタイプのcDNAがクローン化されている。マウスゲノムP2X3受容体サブユニットの構造及び染色体マッピングも報告されている。
本願発明は、P2X受容体モジュレータ(特にP2X3及び/又はP2X2/3受容体アンタゴニスト)として使用するための化合物を提供し、化合物はP2X受容体(特にP2X3及び/又はP2X2/3受容体)を効率的にアンタゴナイズし、より良好な物理化学的性質(例えば、溶解性、物理的及び/又は化学的安定性)、改善された薬物動態特性(例えば、改善された生物学的利用能、有効半減期及び作用持続時間)、向上した安全性(低毒性及び/又は少ない副作用、広い治療濃度域)等を有する。
(式中、
LはC(=O)、CRR’、NR、O、S、S=O及びS(=O)2からなる群から選択され;
V1はN、
及びNRからなる群から選択され;
V2はCR6及びC(=O)からなる群から選択され;
は単結合又は二重結合のいずれかを表し、ただし、
が単結合の場合、V1はNRであり、V2はC(=O)であることを提供し;
R及びR’は、H、ハロゲン、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、飽和又は部分不飽和のC3~10環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、環式ヒドロカルビル及びヘテロシクリル中の多くとも2個の環員がC(=O)であり;
R1、R2、R3及びR6は、H、ハロゲン、-CN、-NH2、-OH、-SH、-Se-R、-Si(R)3、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、飽和又は部分不飽和のC3~10環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、C1~6ハロアルキル、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORa、-ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRb、-S(=O)(=NR)Ra、-NRaRb、-C(=O)NRaRb、-C(=S)NRaRb、-C(=NR)NRaRb、-NRa-C(=O)Rb、-NRa-C(=O)ORb、-NRa-S(=O)2-Rb、-NRa-C(=O)-NRaRb、-C1~6アルキレン-NRaRb、-C1~6アルキレン-ORa、-C1~6アルキレン-C(=O)R、-C1~6アルケニレン-ORa、-O-C1~6アルキレン-NRaRb及び-P(=O)RaRbからなる群からそれぞれ独立に選択され;
R4及びR5は、H、-C(=O)ORa、-NRaRb、-NRa-C(=O)Rb、-NRa-C(=O)ORb、-C1~6アルキレン-NRaRb、-C1~6アルキレン-ORa、-C1~6アルキレン-O-C1~6アルキレン-ORa、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、飽和又は部分不飽和のC3~10環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され;
代替として、R1及びR4は一緒になって-NH-(C1~6アルキレン)-L-(C1~6アルキレン)-を、好ましくは-NHCH2CH2-O-CH2CH2-を形成し;
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、環式ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、それぞれの存在において、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、-Si(R)3、C1~6アルキル、飽和又は部分不飽和のC3~6環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORa、-ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRb、-NRaRb、-C(=O)NRaRb、-NRa-C(=O)Rb、-NRa-C(=O)ORb、-NRa-S(=O)2-Rb、-NRa-C(=O)-NRaRb、-C1~6アルキレン-NRaRb、-C1~6アルキレン-ORa、-C1~6アルケニレン-ORa及び-O-C1~6アルキレン-NRaRbからなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、当該アルキル、環式ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、-NRaRb、C1~6アルキル、-O-C1~6アルキル、飽和又は部分不飽和のC3~6環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基でさらに任意選択で置換され;
Ra及びRbは、それぞれの存在において、H、-OH、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、飽和又は部分不飽和のC3~10環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され;代替として、Ra及びRbは、これらが結合した原子と一緒になって3~12員ヘテロシクリル若しくはヘテロ芳香族環を形成し、上記基はハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、-O-C1~6アルキル、飽和又は部分不飽和のC3~6環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基でさらに任意選択で置換されている。)
を有する、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、N-オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグを提供する。
定義
本明細書で用いられるすべての科学技術用語は、以下で他に定義されない限り、当業者により一般的に理解される意味と同様の意味を有するように意図されている。本明細書で使用した技術への参照は、当業者にとって明らかであろうこれらの技術の変形又は均等技術への置き換えを含み、本分野で一般的に理解されるような技術を指すように意図される。以下の用語は、当業者によってよく理解されると考えられるが、それでもやはり以下の定義を、本発明をより良く説明するために明記する。
中実楔
破線楔
を用いて示されることができる。不斉炭素原子との結合を示すための実線の使用は、その炭素原子におけるすべての可能な立体異性体(例えば、特有のエナンチオマー、ラセミ体混合物等)が含まれることを示すことを意味する。不斉炭素原子との結合を示すための中実楔又は破線楔のいずれかの使用は、示されている立体異性体が存在することを示すことを意味する。ラセミ体化合物中に存在する場合、中実楔及び破線楔は、絶対立体化学よりもむしろ相対立体化学を定義するために使用される。特に明記しない限り、本発明の化合物は、シス及びトランス異性体、R及びSエナンチオマーなどの光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、アトロプ異性体並びにそれらの混合物を包含する、立体異性体として存在できることが意図されている。本発明の化合物は、1種又はそれ以上のタイプの異性を示し、それらの混合物(ラセミ体及びジアステレオマー対等)からなり得る。
化合物
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、N-オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグであって、化合物が式(I)の構造:
(式中、
LはC(=O)、CRR’、NR、O、S、S=O及びS(=O)2からなる群から選択され;
V1はN、
及びNRからなる群から選択され;
V2はCR6及びC(=O)からなる群から選択され;
は単結合又は二重結合のいずれかを表し、ただし、
が単結合である場合、V1はNRであり、V2はC(=O)であることを条件とし;
R及びR’は、H、ハロゲン、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、飽和又は部分不飽和のC3~10環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、環式ヒドロカルビル及びヘテロシクリル中の多くとも2個の環員がC(=O)であり;
R1、R2、R3及びR6は、H、ハロゲン、-CN、-NH2、-OH、-SH、-Se-R、-Si(R)3、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、飽和又は部分不飽和のC3~10環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、C1~6ハロアルキル、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORa、-ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRb、-S(=O)(=NR)Ra、-NRaRb、-C(=O)NRaRb、-C(=S)NRaRb、-C(=NR)NRaRb、-NRa-C(=O)Rb、-NRa-C(=O)ORb、-NRa-S(=O)2-Rb、-NRa-C(=O)-NRaRb、-C1~6アルキレン-NRaRb、-C1~6アルキレン-ORa、-C1~6アルキレン-C(=O)R、-C1~6アルケニレン-ORa、-O-C1~6アルキレン-NRaRb及び-P(=O)RaRbからなる群からそれぞれ独立に選択され;
R4及びR5は、H、-C(=O)ORa、-NRaRb、-NRa-C(=O)Rb、-NRa-C(=O)ORb、-C1~6アルキレン-NRaRb、-C1~6アルキレン-ORa、-C1~6アルキレン-O-C1~6アルキレン-ORa、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、飽和又は部分不飽和のC3~10環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され;
代替として、R1及びR4は一緒になって-NH-(C1~6アルキレン)-L-(C1~6アルキレン)-を、好ましくは-NHCH2CH2-O-CH2CH2-を形成し;
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、環式ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、それぞれの存在において、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、-Si(R)3、C1~6アルキル、飽和又は部分不飽和のC3~6環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORa、-ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRb、-NRaRb、-C(=O)NRaRb、-NRa-C(=O)Rb、-NRa-C(=O)ORb、-NRa-S(=O)2-Rb、-NRa-C(=O)-NRaRb、-C1~6アルキレン-NRaRb、-C1~6アルキレン-ORa、-C1~6アルケニレン-ORa及び-O-C1~6アルキレン-NRaRbからなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、当該アルキル、環式ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、-NRaRb、C1~6アルキル、-O-C1~6アルキル、飽和又は部分不飽和のC3~6環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基でさらに任意選択で置換され;
Ra及びRbは、それぞれの存在において、H、-OH、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、飽和又は部分不飽和のC3~10環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され;代替として、Ra及びRbは、これらが結合した原子と一緒になって3~12員ヘテロシクリル若しくはヘテロ芳香族環を形成し、上記基はハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、-O-C1~6アルキル、飽和又は部分不飽和のC3~6環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基でさらに任意選択で置換されている。)
を有する、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、N-オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグを提供する。
からなる群からそれぞれ独立に選択される、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、N-オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグを提供する。
からなる群からそれぞれ独立に選択される、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、N-オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグを提供する。
のいずれかの構造を有し、好ましくは以下の式:
のいずれかの構造を有する、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、N-オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグを提供する。
を有する、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、N-オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグを提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、予防又は治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、N-オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ及び1つ又は複数の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物であって、固形製剤、半固形製剤、液状製剤又はガス製剤の形状であることが好ましい、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は1つ又は複数の付加的な治療薬をさらに含むことができる。
化合物C2-1(100g、0.54mol)を1,4-ジオキサン(700mL)に溶解し、出発物SM2(136g、0.81mol)、K2CO3(149g、1.08mol)及びPd(PPh3)4(6.2g、5.4mmol)を順次加え、続いて精製水(35mL)を加え、窒素でのパージを3回行った。窒素の保護下、反応を100℃で18時間行った。LC-MSは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキを1,4-ジオキサン(200mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して1,4-ジオキサンを除去し、続いて精製水(200mL)を加え、酢酸エチル(400mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム(100g)で30分間脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1~10:1)により精製して、化合物C2-2(79g、黄色油状物、収率:99.75%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 7.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.85 (s, 3H),2.05 (s, 3H); MS m/z (ESI): 150.0 [M+H]+.
化合物C2-2(79g、0.53mol)を無水メタノール(700mL)に溶解し、10%パラジウム/炭素(16g)を加え、反応を水素(0.4MPa)下室温で18時間行った。LC-MSは、少量の出発物が残っていることを示した。パラジウム/炭素(4g)を補足し、反応を水素(0.4MPa)下室温で18時間続けた。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾過ケーキをメタノール(100mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物の化合物C2-3(80g、オレンジ色油状液体、収率:99.96%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 6.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 1.21 (d,J = 7.2 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 152.1 [M+H]+.
化合物N,N-ジメチルエタノールアミン(46.3g、0.52mol)をn-ヘキサン(400mL)に溶解した。窒素の保護下、反応物を-15℃~-20℃に冷却し、2.4M/Lのn-ブチルリチウム(434mL、1.04mol)をゆっくり滴下添加した。滴下添加が完了した後、反応物を当該温度で30分間保持し、次いで化合物C2-3(40g、0.26mol)のトルエン(200mL)中溶液を-15℃~-20℃でゆっくり滴下添加した。滴下添加が完了した後、反応物を当該温度で30分間保持した。反応溶液を-70℃に冷却し、四臭化炭素(172.4g、0.52mol)のトルエン(500mL)中溶液をゆっくり滴下添加し、温度を-70℃~-75℃で制御した。滴下添加が完了した後、反応物を当該温度で1時間保持した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物を水(500mL)を加えることによりクエンチし、酢酸エチル(500mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(500mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウム(400g)で30分間脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=200:1~50:1)により単離して、化合物C2-4(25g、薄黄色油状液体、収率:41.81%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.20 (s, 1H),3.89 (s, 3H), 3.13-3.05 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 229.9[M+H]+.
化合物C2-4(25g、0.11mol)をジクロロメタン(300mL)に溶解した。窒素の保護下、反応物を0℃~5℃に冷却し、三臭化ホウ素(140.3g、0.55mol)の溶液をゆっくり加えた。添加完了後、反応溶液を還流状態に加温し、反応を18時間行った。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、氷500gにゆっくり滴下添加した。滴下添加が完了した後、重炭酸ナトリウムの飽和溶液を滴下添加してpHを7~8に調節した。反応物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(400mL)で3回洗浄し、濾液を分離し、水性相を酢酸エチル(400mL×3)で再度抽出した。すべての有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム(500g)で30分間脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物C2-5(20g、薄黄色固体、収率:84.17%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 7.99 (s, 1H),6.90 (s, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI):215.9 [M+H]+.
化合物C2-5(10g、0.047mol)をDMF(50mL)に溶解した。窒素の保護下、炭酸カリウム(12.8g、0.093mol)及びブロモアセトニトリル(8.4g、0.07mol)を順次加え、反応物を室温で2時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物を水(50mL)を加えることによりクエンチし、酢酸エチル(50mL×4)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え、30分間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1~5:1)により単離して、化合物C2-6(4g、薄黄色固体、収率:33.38%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.40 (s, 1H),5.37 (s, 2H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI):254.8 [M+H]+.
化合物C2-6(4g、0.016mol)をDMF(50mL)に溶解した。窒素の保護下、tert-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(8.2g、0.048mol)を加え、反応物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、水(50mL)を加えることによりクエンチし、次いで酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。次いで有機相を飽和ブライン(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え、30分間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~5:1)により単離して、化合物C2-7(3.8g、薄黄色固体、収率:66.90%)を得た。MS m/z (ESI): 309.7 [M-45+H]+.
化合物C2-7(3.54g、0.01mol)をDMF(25mL)に溶解した。窒素の保護下、アニリン臭化水素酸塩(2.08g、0.012mol)を加え、反応物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、水(25mL)を加えることによりクエンチし、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。次いで有機相を飽和ブライン(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え、30分間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1~5:1)により単離して、化合物C2-8(3.1g、薄黄色固体、収率:86.59%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 7.95 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 6.99 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI):357.7 [M+H]+.
グアニジン塩酸塩(2.4g、25.2mmol)を無水エタノール(50mL)に加えた。窒素の保護下、ナトリウムメトキシド(2.4g、25.2mmol)を加え、反応物を室温で30分間撹拌し、続いて化合物C2-8(3g、8.4mmol)を加えた。添加完了後、反応溶液を加熱還流し、反応を18時間行った。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1~20:1)により単離して、化合物C2(900mg、薄黄色固体、収率:33.17%、化合物2)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.62 (s, 1H),6.56 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 6.06 (s, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.8Hz, 6H); MS m/z (ESI): 323.7 [M+H]+.
化合物C67-1(10g、0.061mol)を酢酸(100mL)に溶解し、臭素(11.7g、0.073mol)を水酸化カリウムの水溶液(10.3g、0.183mol、20mL)に溶解し、次いでこれを氷浴冷却下反応溶液にゆっくり滴下添加した。反応溶液を室温で終夜撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応物を回転蒸発させて酢酸を除去し、次いで重炭酸ナトリウムでpH7に調節し、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(100mL)で1回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム(50g)で30分間脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により単離して、化合物C67-2(6g、白色固体、収率40.5%)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 6.84 (s, 1H). MSm/z (ESI): 241.7 [M+H]+.
化合物C67-2(6g、0.025mol)を1,4-ジオキサン(100mL)に溶解し、イソプロペニルピナコールボレート(6.27g、0.037mol)、炭酸カリウム(6.87g、0.050mol)、Pd(PPh3)4(0.6g)及び水(10mL)を加えた。窒素でのパージを3回行い、反応溶液を100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、水(100mL)を加えることによりクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、次いで飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(50g)を加え、30分間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~5:1)により単離して、化合物C67-3(1g、黄色油状液体、収率20%)を得た。MS m/z (ESI): 203.9 [M+H]+.
化合物C67-3(1g、0.0049mol)をメタノール(10mL)に溶解し、含水のパラジウム/炭素(0.3g)を加え、反応溶液を室温で16時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応物を濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物C67-4を得、これを次のステップに直接使用した(1g、薄黄色油状液体、収率100%)。MS m/z (ESI): 205.9 [M+H]+.
化合物C2-5(440mg、2.03mmol)及びメタノール(6mL)を50mLのフラスコに加え、ナトリウムメトキシド(220mg、4.06mmol)を加え、続いて臭化ベンジル(694mg、4.06mmol)をゆっくり滴下添加し、反応を室温で終夜行った。薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)及びLC-MS分析は、反応が完結していることを示した。反応溶液を次のステップに直接使用した。MS m/z (ESI): 305.8/307.8 [M+H]+.
ナトリウムメトキシド(220mg、4.06mmol)を前ステップにて得られた反応溶液に加え、反応物をマイクロ波照射下100℃で1時間行った。薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)及びLC-MS分析は、反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取クロマトグラフィー(酢酸エチル~ジクロロメタン:メタノール=10:1)により単離して、化合物C4-3(470mg、無色油状物、収率:75.66%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m,3H), 7.18 - 7.16 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.98 - 2.87(m, 1H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 257.9 [M+H]+.
50mLのフラスコ中、化合物C4-3(470mg、1.83mmol)をメタノール(15mL)に溶解し、10%Pd/C(200mg)を加え、水素でのパージを3回行い、反応を水素下で終夜行った。LC-MS分析は、反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾過ケーキをメタノール(15mL)で濯ぎ、濾液を減圧下で濃縮して、化合物C4-4(270mg、白色固体、収率:88.35%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (bs, 1H), 7.76 (s, 1H),6.11 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.04 - 2.97 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 6H); MSm/z (ESI): 168.0 [M+H]+.
50mLのフラスコ中、化合物C4-4(260mg、1.56mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、炭酸カリウム(430mg、3.11mmol)を加え、続いてブロモアセトニトリル(374mg、3.11mmol)をゆっくり滴下添加し、反応を室温で1時間行った。LC-MS分析は、反応が完結していることを示した。反応物を水(10mL)によりクエンチし、次いで酢酸エチル(20mL)で4回抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(10mL)で1回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを分取クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1~1:1)により精製して、化合物C4-5(220mg、無色油状物、収率:68.45%)を得た。MS m/z (ESI): 207.0 [M+H]+.
50mLのフラスコ中、化合物C4-5(170mg、0.83mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、tert-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(435mg、2.5mmol)を加え、反応溶液を100℃に加熱し、反応を18時間行った。LC-MS分析は、反応が完結していることを示した。反応物を水(10mL)によりクエンチし、次いで酢酸エチル(20mL)で4回抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(10mL×2)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1~1:1)により精製して、化合物C4-6(100mg、無色油状物、収率:39.37%)を得た。MS m/z (ESI): 307.0 [M+H]+.
50mLのフラスコ中、化合物C4-6(80mg、0.26mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、アニリン塩酸塩(40mg、0.29mmol)を加え、反応物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物に水25mLを加え、酢酸エチル20mL×3で抽出した。次いで、有機相を飽和ブライン(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え、30分間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)により精製して、化合物C4-7(40mg、無色油状物、収率:49.79%)を得た。MS m/z (ESI): 310.0 [M+H]+.
50mLのフラスコ中、化合物C4-7(40mg、0.13mmol)を無水エタノール(2mL)に溶解し、グアニジンカルボネート(29mg、0.29mmol)を加え、反応物をマイクロ波照射下100℃で2時間行った。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、化合物C4(20mg、白色固体、収率:55.94%、化合物4)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.60 (s, 1H),6.65 (s, 2H), 6.26 (s, 2H), 5.85 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.28 - 3.22 (m, 1H),1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 275.9 [M+H]+.
50mLのフラスコ中、化合物C4-6(25mg、0.08mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、アニリン塩酸塩(12mg、0.09mmol)を加え、反応物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物に水(25mL)を加え、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。次いで有機相を飽和ブライン(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え、30分間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)により精製して、化合物C7-2(15mg、無色油状物、収率:63.56%)を得た。MS m/z (ESI): 295.9 [M+H]+.
50mLのフラスコ中、化合物C7-2(40mg、0.13mmol)を無水エタノール(2mL)に溶解し、グアニジンカルボネート(29mg、0.29mmol)を加え、反応物をマイクロ波照射下100℃で2時間行った。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、化合物C7(2mg、白色固体、収率:55.89%、化合物7)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.64 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.67(s, 1H), 3.23 - 3.18 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 261.9 [M+H]+.
化合物C2(20mg、0.06mmol)を無水メタノール(5mL)に溶解し、続いて10%パラジウム/炭素(5mg)を加え、水素でのパージを3回行い、反応を水素(0.4MPa)下室温で18時間行った。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により単離して、化合物C8(2mg、白色固体、収率:13.61%、化合物8)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.39 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.60(s, 1H), 6.7 (s, 1H), 3.48 - 3.46 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 6H); MS m/z(ESI): 246.0 [M+H]+.
5-((5-イソプロピル-2-メチルピリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-2,4-ジアミン(C9、化合物9)の調製
化合物C2(30mg、0.1mmol)を1,4-ジオキサン(1mL)に溶解し、メチルボロン酸(12mg、0.2mmol)、K2CO3(136mg、0.3mmol)及びPd(dppf)Cl2(7.5mg、0.01mmol)を順次加え、続いて精製水(0.1mL)を加え、窒素でのパージを3回行った。窒素の保護下、反応溶液を110℃に加熱し、反応物をマイクロ波照射下1時間行った。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により単離して、化合物C9(3mg、白色固体、収率:11.58%、化合物9)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.62 (s, 1H),6.84 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.41 (s, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 2.34 (s, 3H),1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 259.9 [M+H]+.
化合物C4-2(2.2g、7mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(610mg、7.7mmol)を加え、反応を還流下16時間行った。LC-MSは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して粗生成物C11-1(1.9g)を得、これを次のステップに直接使用した。MS m/z (ESI): 243.9 [M+H]+.
50mLのフラスコ中、化合物C11-1(粗生成物、1.2g、5mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.38g、10mmol)を加え、続いてヨードメタン(840mg、6mmol)をゆっくり滴下添加し、反応を室温で4時間行った。LC-MS分析は、反応が完結していることを示した。反応物を水(10mL)によりクエンチし、次いで酢酸エチル(20mL×4)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(10mL×2)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~1:1)により精製して、化合物C11-2(240mg、無色油状物、収率:18.62%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (s, 1H), 7.34 - 7.22 (m,5H), 5.82 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 1.10 (d, J= 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 257.9 [M+H]+.
50mLのフラスコ中、化合物C11-2(240mg、0.93mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、10%Pd/C(20mg)を加え、水素でのパージを3回行い、反応を水素下室温で72時間行った。LC-MS分析は、反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾過ケーキをメタノール(5mL)で濯ぎ、濾液を減圧下で濃縮して、化合物C11-3(150mg、白色固体、収率:95.58%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.93 (s, 1H), 5.68 (s, 1H),3.74 (s, 3H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI):168.0 [M+H]+.
50mLのフラスコ中、化合物C11-3(150mg、0.93mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、炭酸カリウム(380mg、1.86mmol)を加え、続いてブロモアセトニトリル(162mg、1.41mmol)をゆっくり滴下添加し、反応を室温で18時間行った。LC-MS分析は、反応が完結していることを示した。反応物を水(10mL)によりクエンチし、次いで酢酸エチル(20mL)で4回抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(10mL)で1回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1~1:1)により精製して、化合物C11-4(110mg、無色油状物、収率:57.42%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (s, 1H), 5.88 (s, 1H),4.91 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MSm/z (ESI): 207.0 [M+H]+.
50mLのフラスコ中、化合物C11-4(86mg、0.42mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、tert-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(208mg、1.26mmol)を加え、反応溶液を100℃に加熱し、2時間進めた。LC-MS分析は、反応が完結していることを示した。反応物を水(10mL)によりクエンチし、次いで酢酸エチル(20mL)で4回抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(10mL)で2回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1~1:1)により精製して、化合物C11-5(60mg、無色油状物、収率:46.69%)を得た。MS m/z (ESI): 307.0 [M+H]+.
50mLのフラスコ中、化合物C11-5(60mg、0.2mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、アニリン塩酸塩(32mg、0.24mmol)を加え、反応物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物に水25mLを加え、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を飽和ブライン(20mL)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで30分間脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)により精製して、化合物C11-6(30mg、無色油状物、収率:48.54%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 8.00(d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 4H), 7.09 (s, 1H), 6.99 (d, J = 6.8 Hz,1H), 5.91 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H);MS m/z (ESI): 309.9 [M+H]+.
50mLのフラスコ中、化合物C11-6(20mg、0.07mmol)を無水エタノール(2mL)に溶解し、グアニジンカルボネート(38mg、0.21mmol)を加え、反応物をマイクロ波照射下100℃に加熱し、2時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、化合物C11(5mg、白色固体、収率:25.97%、化合物11)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (s, 1H), 6.98 (s, 1H),6.12 (s, 4H), 5.85 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.83 - 2.91 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.8Hz, 6H); MS m/z (ESI): 275.9 [M+H]+.
4-((2,4-ジアミノピリミジン-5-イル)オキシ)-5-イソプロピル-2-メトキシピリジン1-オキシド(C14、化合物14)の調製
化合物C4(10mg、0.036mmol)を無水ジクロロメタン(5mL)に溶解し、続いてメタ-クロロ過安息香酸(13mg、0.072mmol)を加え、反応を室温で18時間行った。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により分離して、化合物C14(2mg、白色固体、収率:19.16%、化合物14)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.95 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.02(s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z(ESI): 291.9 [M+H]+.
5-((2-エチル-5-イソプロピルピリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-2,4-ジアミン(C15、化合物15)の調製
化合物C43(4mg、0.014mmol)を無水メタノール(5mL)に溶解し、続いて10%パラジウム/炭素(4mg)を加え、水素でのパージを3回行い、反応を水素(0.4MPa)下室温で18時間行った。LC-MSは、反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により単離して、化合物C15(2mg、白色固体、収率:52.33%、化合物15)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.56(s, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz,6H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS m/z (ESI): 274.0 [M+H]+.
5-((2,5-ジイソプロピルピリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-2,4-ジアミン(C16、化合物16)の調製
化合物C44(4mg、0.014mmol)を無水メタノール(5mL)に溶解し、続いて10%パラジウム/炭素(4mg)を加え、水素でのパージを3回行い、反応を水素(0.4MPa)下室温で18時間行った。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により分離して、化合物C16(2mg、白色固体、収率:49.78%)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.57(s, 1H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 3.31 - 3.29 (m, 1H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 6H),1.20 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 288.0 [M+H]+.
(4-((2,4-ジアミノピリミジン-5-イル)オキシ)-5-イソプロピルピリジン-2-イル)ジエチルホスフィンオキシド(C18、化合物18)の調製
25℃で窒素の保護下、Pd(dppf)2Cl2(10mg)をC2(20mg、0.062mmol)、ジエチルホスフィンオキシド(65.72mg、0.62mmol)、DIEA(80mg、0.62mmol)及びDMF(5mL)の混合溶液に加えた。反応物を100℃で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮して黒色油状物を得、これを分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、C18(2.19mg、白色固体、収率:10.12%、化合物18)を得た。
1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 8.71 (s, 1H), 7.84 (s, 1), 7.46(d, J=6 Hz, 1H), 3.55 - 3.52 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 4H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz,6H), 1.08 - 1.02 (m, 6H); MS m/z (ESI): 349.9 [M+H]+.
5-((5-イソプロピル-2-(メチルチオ)ピリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-2,4-ジアミン(C20、化合物20)、5-((5-イソプロピル-2-(メチルスルホニル)ピリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-2,4-ジアミン(C5、化合物5)及び5-((5-イソプロピル-2-(メチルスルフィニル)ピリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-2,4-ジアミン(C48、化合物48)の調製
25℃で窒素の保護下、Pd2(dba)3(5mg)をC2(15mg、0.046mmol)、ナトリウムチオメトキシド(20mg、0.285mmol)、DIEA(20mg、0.188mmol)及びXantphos(15mg、0.026mmol)(1,4-ジオキサン(10mL)に溶解)の混合溶液に加えた。反応物を100℃で終夜撹拌した。反応物を濃縮乾固して黒色油状物を得、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1)により精製して、化合物C20(13mg、白色固体、収率:97.12%、化合物20)を得た。
1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.47(s, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.38 - 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H); MSm/z (ESI): 291.8 [M+H]+.
0℃で、オキソン(42.4mg、0.069mmol)をC20(10mg、0.034mmol)のアセトン(4mL)及び水(1mL)中混合溶液に加えた。反応物を0℃で1時間撹拌した。反応物を水によりクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、黄色残留物を得た。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1)により精製して、化合物C5(4mg、白色固体、収率:36.42%、化合物5)を得た。
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 7.69 (s, 1H),7.05 (s, 1H), 6.66 (s, 2H), 6.20 (s, 2H), 3.48 - 3.44 (m, 1H), 3.24 (s, 3H),1.35 - 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 323.8 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.25(s, 1H), 3.56 - 3.52 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 307.9 [M+H]+.
5-((5-イソプロピル-2-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-2,4-ジアミン(C63、化合物63)の調製
25℃で、C2(10mg、0.031mmol)のピロリジン(1mL)中溶液を120℃(マイクロ波)で2時間撹拌した。反応物を濃縮乾固して黄色油状物を得、これを分取薄層クロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1)により精製して、C63(1.62mg、薄黄色固体、収率:16.64%、化合物63)を得た。
1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 7.72 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.85(s, 1H), 3.42 - 3.38 (m, 4H), 3.33 - 3.27 (m, 1H), 2.07 - 2.04 (m, 4H), 1.35 -1.33 (d, J = 7.2 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 314.9 [M+H]+.
5-((2-(ジメチルアミノ)-5-イソプロピルピリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-2,4-ジアミン(C23、化合物23)の調製
25℃で、ジメチルアミン塩酸塩(20mg)を、C2(10mg、0.031mmol)のDIEA(1mL)中溶液に加えた。反応物を120℃(マイクロ波)で5時間撹拌した。反応溶液を濃縮乾固して黄色油状物を得、これを分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、化合物C23(2mg、薄黄色固体、収率:22.40%、化合物23)を得た。
1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 7.947 (s, 1H), 7.686 (s, 1H),6.390 (s, 1H), 3.330 - 3.233 (m, 1H), 3.218 (s, 6H), 1.340 (d, J = 6.8 Hz, 6H);MS m/z: 288.9 [M+H]+.
5-((2-(ベンジルスルホニル)-5-イソプロピルピリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-2,4-ジアミン(C42、化合物42)及び5-((2-(ベンジルチオ)-5-イソプロピルピリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-2,4-ジアミン(C41、化合物41)の調製
25℃で窒素の保護下、Pd2(dba)3(10mg)をC2(25mg、0.077mmol)、ベンジルメルカプタン(19mg、015mmol)、DIEA(24.6mg、0.23mmol)、Xantphos(19mg、0.033mmol)及びジオキサン(10mL)の混合システムに加えた。反応溶液を100℃で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮乾固して黄色油状物を得、これをシリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー(DCM:MeOH=15:1)により精製して、化合物C41(12mg、白色固体、収率:42.27%、化合物41)を得た。
1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.28- 7.21 (m, 5H), 6.44 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.98 - 2.94 (q, J = 6.8 Hz, 1H),1.36 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 367.8 [M+H]+.
25℃で、m-CPBA(8.3mg)を、C41(8mg、0.0217mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液に加えた。反応物を25℃で1時間撹拌した。反応物を濃縮乾固して黄色油状物を得、これを分取薄層クロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)により精製して、C42(1mg、白色固体、収率:11.55%、化合物42)を得た。
1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33- 7.24 (m, 3H), 7.14 - 7.13 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.54 - 3.51(q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 399.8 [M+H]+.
4-((2,4-ジアミノピリミジン-5-イル)オキシ)-5-イソプロピルピリジン-2-スルホンアミド(C6、化合物6)の調製
C41(0.1g、0.27mmol)をジクロロメタン(5mL)及び酢酸(5mL)に溶解し、NCS(3.0g、0.027mol)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。反応溶液をアンモニア水溶液(10mL)中に注ぎ入れ、30分間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮乾固して粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して、C6(10mg、白色固体、収率11.3%)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.37(s, 1H), 3.53 - 3.50 (m, 1H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 324.7 [M+H]+.
(4-((2,4-ジアミノピリミジン-5-イル)オキシ)-5-イソプロピルピリジン-2-イル)ジメチルホスフィンオキシド(C17、化合物17)の調製
25℃で窒素の保護下、Pd(dppf)2Cl2(10mg)をC2(20mg、0.062mmol)、ジメチルホスフィンオキシド(15mg、0.186mmol)、DIEA(24mg、0.186mmol)及びDMF(5mL)の混合溶液に加えた。反応物を100℃で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮して黒色油状物を得、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物C17(3mg、白色固体、15.1%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.60 (s, 1H),8.23 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.25 (d, J = 6 Hz, 1H), 3.45 - 3.38(m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 321.8 [M+H]+.
化合物C21-1(28g、0.138mol)を1,4-ジオキサン(300mL)に溶解し、イソプロペニルピナコールボレート(46.3g、0.275mol)、炭酸カリウム(38.6g、0.276mol)、Pd(PPh3)4(3.5g)及び水(30mL)を加えた。窒素でのパージを3回行い、反応溶液を100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、水(300mL)を加えることによりクエンチし、酢酸エチル(300mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(50g)を加え、30分間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1~5:1)により精製して、化合物C21-2(14g、黄色固体、収率61.9%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (s, 1H), 6.01 (s, 1H),5.88 (s, 2H), 5.01 - 4.95 (m, 2H), 3.74 - 3.70 (m, 3H), 1.99 (s, 3H). MS m/z (ESI): 165.0 [M+H]+.
化合物C21-2(14g、0.085mol)をエタノール(200mL)に溶解し、含水の10%パラジウム/炭素(10g)を加え、反応溶液を水素下室温で終夜撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応物を濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)により精製して、化合物C21-3(12g、白色固体、収率84.5%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 5.99 (s, 1H),5.61 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.94 - 2.93 (m, 1H), 1.16 - 1.08 (m, 6H). MS m/z (ESI): 167.0 [M+H]+.
化合物C21-3(5g、0.030mol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、三臭化ホウ素(10mL)を加え、反応溶液を40℃で16時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を氷水にゆっくり滴下添加し、炭酸ナトリウムでpH8に調節し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(100mL)で1回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム(10g)で30分間脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物C21-4を得、粗生成物を次のステップに直接使用した(4g、粗生成物、黄色油状液体、収率89%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 7.13 (s, 1H),6.55 (s, 1H), 5.77 - 5.43 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 1.13 - 1.05 (m, 6H). MS m/z (ESI): 153.0 [M+H]+.
化合物C21-4(3g、0.020mol)をアセトニトリル(30mL)に溶解し、ジ-tert-ブチルジカルボネート(8.6g、0.039mol)、トリエチルアミン(3.9g、0.039mol)及びDMAP(2.4g、0.019mol)を順次加え、反応溶液を30℃で3時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応物を水(100mL)を加えることによりクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(100mL)で1回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム(10g)で30分間脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製して、化合物C21-5(1.4g、白色固体、収率29%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 9.39 (s, 1H),7.84 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.02 (s, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.17 (s, 6H). MS m/z (ESI): 253.1 [M+H]+.
化合物C21-5(1.4g、5.56mmol)をDMF(15mL)に溶解し、ブロモアセトニトリル(1g、8.30mmol)及び炭酸カリウム(1.5g、11.10mmol)を順次加え、反応溶液を室温で16時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物を水(100mL)を加えることによりクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(100mL)で1回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム(10g)で30分間脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1~1:1)により精製して、化合物C21-6(790mg、黄色固体、収率38%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.02 (s, 1H),7.53 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.06 - 3.02 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.20 - 1.19 (m,6H). MS m/z (ESI): 291.9 [M+H]+.
化合物C21-6(300mg、1.03mmol)をDMF(5mL)に溶解し、tert-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(718mg、4.12mmol)を加え、反応溶液を100℃で1時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して粗生成物C21-7を得、粗生成物を次のステップに直接使用した(0.4g、黄色油状液体、収率99%)。MS m/z (ESI): 318.0 [M+H]+.
化合物C21-7(400mg、1.03mmol)をDMF(5mL)に溶解し、アニリン臭化水素酸塩(285mg、3.07mmol)を加え、反応溶液を100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、水(30mL)を加えることによりクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10g)を加え、30分間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1~1:1)により精製して、化合物C21-8(230mg、黄色油状液体、収率61%)を得た。MS m/z (ESI): 365.9 [M+H]+.
化合物C21-8(120mg、0.33mmol)をエタノール(5mL)に溶解し、グアニジン塩酸塩(150mg、0.99mmol)及びナトリウムメトキシド(53mg、0.99mmol)を順次加え、反応溶液を90℃で16時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物C21-9を得、粗生成物を次のステップに直接使用した(180mg、茶褐色油状液体、収率100%)。MS m/z (ESI): 331.8 [M+H]+.
化合物C21-9(90mg、0.27mmol)をエタノール(5mL)に溶解し、水酸化ナトリウムの水溶液(109mg、2.7mmol、H2O(1mL))を加え、反応物を90℃で6時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取液体クロマトグラフィーにより単離して、化合物C21(15mg、白色固体、収率21%)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.33(s, 1H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 1.34 - 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 260.9 [M+H]+.
化合物C22-1(3g、0.018mol)をtert-ブタノール(200mL)に溶解し、ジ-tert-ブチルジカルボネート(4.73g、0.021mol)を加え、反応溶液を20℃で16時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:1~50:1)により精製して、化合物C22-2(2.5g、白色固体、収率52%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 7.92 (s, 1H),7.45 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.07 - 3.05 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.18 (d, J = 7.2Hz, 6H). MS m/z (ESI): 267.0 [M+H]+.
化合物C22-2(2.5g、0.094mol)をDMF(25mL)に溶解し、水素化ナトリウム(451mg、18.8mmol)を加え、反応溶液を0℃で15分間撹拌した。次いでヨードメタン(2.0g、14.1mmol)を加え、反応溶液を0℃で1時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。次いで、反応物に精製水(150mL)を加え、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、NaClの水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(20g)を加え、30分間乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=30:1~20:1)により精製して、化合物C22-3(2.2g、茶褐色油状液体、収率84%)を得た。MS m/z (ESI): 280.9 [M+H]+.
化合物C22-3(1.2g、0.043mol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、三臭化ホウ素(10mL)を加え、反応溶液を40℃で16時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を氷水にゆっくり滴下添加し、炭酸ナトリウムでpH8に調節し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(100mL)で1回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム(10g)で30分間脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物C22-4を得、粗生成物を次のステップに直接使用した(粗生成物1g、黄色油状液体、収率80%)。MS m/z (ESI): 167.0 [M+H]+.
化合物C22-4(1g、6.02mmol)をDMF(10mL)に溶解し、ブロモアセトニトリル(723mg、6.02mmol)及び炭酸ナトリウム(1.92g、18.06mmol)を順次加え、反応溶液を室温で16時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物を水(100mL)を加えることによりクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(100mL)で1回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム(10g)で30分間脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1~1:1)により精製して、化合物C22-5(0.17g、黄色固体、収率15%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (s, 1H), 6.11 (s, 1H),5.22 (s, 2H), 2.93 - 2.95 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 206.0 [M+H]+.
化合物C22-5(170mg、0.83mmol)をDMF(2mL)に溶解し、tert-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(577mg、3.32mmol)を加え、反応溶液を100℃で1時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して、粗生成物、C22-6を得、粗生成物を次のステップに直接使用した(0.2g、黄色油状液体、収率79%)。MS m/z (ESI): 260.9 [M-45+H]+.
化合物C22-6(100mg、0.33mmol)をDMF(2mL)に溶解し、アニリン臭化水素酸塩(54mg、0.39mmol)を加え、反応溶液を100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、水(30mL)を加えることによりクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10g)を加え、30分間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物C22-7を得、粗生成物を次のステップに直接使用した(70mg、茶褐色油状液体、収率70%)。MS m/z (ESI): 308.9 [M+H]+.
化合物C22-7(70mg、0.23mmol)をエタノール(15mL)に溶解し、グアニジン塩酸塩(65mg、0.68mmol)及びナトリウムメトキシド(37mg、0.68mmol)を順次加え、反応物を90℃で16時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取液体クロマトグラフィーにより単離して、化合物C22(12mg、薄黄色固体、収率19%)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.97 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.32(s, 1H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 274.9 [M+H]+.
化合物C22-1(10g、0.060mol)をエタノール(30mL)に溶解し、アセトアルデヒド(2.7g、0.06mol)を加え、次いで水素化ホウ素ナトリウム(6.9g、0.18mol)をゆっくり加え、反応溶液を25℃で4時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応溶液を水(100mL)を加えることによりクエンチし、酢酸エチル(120mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10g)を加え、30分間乾燥し、濾過した。反応溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~5:1)により精製して、化合物C118-1(8.5g、黄色固体、収率52%)を得た。MS m/z (ESI): 195.0 [M+H]+.
C22-1(10g、0.06mol)のジクロロメタン(200mL)中溶液に、ホルムアルデヒドの水溶液(10mL、0.12mol)及び無水硫酸マグネシウム(30g)を数滴の酢酸と共に加え、反応物を室温で1時間撹拌した。反応溶液に水素化ホウ素ナトリウム(12g、0.31mol)を加え、次いで室温で18時間撹拌した。反応は完結した。反応物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン(100mL)で洗浄し、濾液を水(200mL)及び飽和ブライン(200mL×2)で順次洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:3)により精製して、C65-2(2.1g、薄黄色油状物、収率19.4%)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.83(s, 3H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.92 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz,6H). MS m/z (ESI): 181.2 [M+H]+.
C65-2(1.9g、11mmol)をジクロロメタン(40mL)に溶解し、三臭化ホウ素(10g、40mmol)を室温で滴下添加し、滴下添加した後、反応物を油浴中50℃に置き、18時間進めた。反応が完結した後、反応システムを氷浴での冷却下メタノール(50mL)を加えることによりクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でpH6~7に調節し、テトラヒドロフラン(50mL×8)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで濾液を減圧下で濃縮して、C65-3(1.2g、薄黄色固体、収率68.5%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 7.35 (s, 1H),6.52 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 2.70 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.11(d, J = 6.9 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 167.1 [M+H]+.
C65-3(1.14g、6.86mmol)を無水DMF(10mL)に溶解し、酸化銀(3.2g、13.7mmol)及び2-ブロモアセトニトリル(905mg、7.55mmol)を溶液に順次加え、反応を室温で4時間行った。反応溶液を濾過し、濾液を酢酸エチル(30mL)で希釈し、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:4)により精製して、C65-4(837mg、黄色固体、収率59.4%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.81(s, 2H), 4.75 (m, 1H), 3.08 - 3.02 (m, 1H), 2.92 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.20 (d,J = 6.9 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 206.2 [M+H]+.
C65-4(720mg、3.5mmol)、シクロプロピルボロン酸(903mg、10.5mmol)、無水酢酸第二銅(636mg、3.5mmol)及びDMAP(640mg、5.25mmol)をアセトニトリル(35mL)に加え、反応物を油浴中50℃に置き、18時間進めた。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮し、次いで残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)により精製して、C65-5(410mg、無色油状物、収率47.6%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.84(s, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.54 - 2.49 (m, 1H), 1.21 (d, J =7.0 Hz, 6H), 0.94 - 0.89 (m, 2H), 0.73 - 0.69 (m, 2H). MSm/z (ESI): 246.2 [M+H]+.
化合物C65-2(800mg、4.4mmol)をDMF(5mL)に溶解し、NaH(320mg、13.2mmol)を0℃で加え、反応溶液を0℃で30分間撹拌した。次いで、ヨードエタン(687mg、4.4mmol)を加え、反応物を室温で18時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物を水(10mL)を加えることによりクエンチし、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10g)を加え、30分間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1~5:1)により精製して、化合物C61-1(360mg、油状物、収率39.0%)を得た。MS m/z (ESI): 208.7 [M+H]+.
化合物C22-2(2.2g、0.010mol)をアセトニトリル(30mL)に溶解し、シクロプロピルボロン酸(1.72g、0.020mol)、DMAP(1.8g、0.015mol)、モレキュラーシーブス(2.7g)及び酢酸第二銅(1.8g、0.010mol)を順次加え、反応溶液を50℃で48時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~5:1)により精製して、化合物C119-1(1.2g、黄色固体、収率48%)を得た。
MS m/z (ESI): 306.8 [M+H]+.
化合物C152-1(5g、0.030mol)をジクロロメタン(30mL)に溶解し、トリエチルアミン(4.0g、0.040mol)及びトリフルオロ酢酸無水物(7.6g、0.036mol)を加え、反応溶液を室温で16時間撹拌した。反応溶液を水(20mL)によりクエンチし、次いでジクロロメタン(50mL)で抽出した。有機相を飽和ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥し、濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製して、化合物C152-2(2.4g、白色固体、収率30.5%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.26(s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 262.9 [M+H]+.
化合物C152-2(2.4g、9.16mmol)をTHF(30mL)に溶解し、ボランの溶液(27mL、27mmol)を加え、反応溶液を50℃で終夜撹拌した。反応物を水(5mL)を加えることによりクエンチし、次いで酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を水(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濃縮して、粗生成物C152-3(1.3g、茶褐色固体、収率57.2%)を得た。MS m/z (ESI): 248.9 [M+H]+.
5-((5-ブロモ-2-メトキシピリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-2,4-ジアミン(C124、化合物124)の調製
ステップ1:
C124-1(1.2g、9.6mmol)を酢酸(50mL)に溶解し、次いでKOH(2.15g、38.4mmol)及び臭素(3.07g、19.2mmol)の水溶液(10mL)を滴下添加した。反応を0℃で0.5時間行い、次いで室温で16時間撹拌した。多量の白色固体が沈殿し、反応物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテル(10mL)で濯いだ。濾過ケーキを集め、乾燥して、化合物C124-2(2.34g、白色固体、収率86%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 3.88 (s, 3H). MSm/z (ESI): 283.7 [M+H]+.
C124-2(2.34g、8.26mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、次いでn-ブチルリチウムの溶液(7.5mL、18.2mmol)を、窒素の保護下-78℃で滴下添加し、反応を-78℃で1時間行った。反応物を水(10mL)を加えることによりクエンチし、塩酸の1N溶液でpH7に調節し、次いで酢酸エチル(40mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(20mL)で1回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム(5g)で30分間脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により単離して、化合物C124-3(1.2g、白色固体、収率71.2%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H), 8.09 (s, 1H),3.78 (s, 3H). MS m/z (ESI): 203.8 [M+H]+.
C124-3(204mg、1mmol)をDMF(2mL)に溶解し、続いて炭酸カリウム(276mg、2mmol)及びブロモアセトニトリル(240mg、2mmol)を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を水(5mL)を加えることによりクエンチし、次いで酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)により単離して、化合物C124-4(100mg、白色固体、収率43.3%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 6.32 (s, 1H),4.85 (s, 3H), 3.93 (s, 3H). MS m/z (ESI): 242.7 [M+H]+.
C124-4(100mg、0.433mmol)をDMF(2mL)に溶解し、tert-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(226mg、1.3mmol)を反応溶液に加えた。反応物を100℃で2時間撹拌した。LC-MSにより反応が完結していることを示した後、反応物を水を加えることによりクエンチし、酢酸エチル(15mL×2)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物の化合物C124-5(110mg、粗製物)を得た。MS m/z (ESI): 297.8 [M-45+H]+.
C124-5(242mg、0.705mmol)をDMF(2mL)に溶解し、アニリン臭化水素酸塩(24mg、0.14mmol)を反応溶液に加えた。反応物を100℃で3時間撹拌した。反応物を水を加えることによりクエンチし、酢酸エチル(25mL×3)で抽出した。有機相を乾燥し、濃縮して、化合物C124-6(110mg、茶褐色固体、収率42.5%)を得た。MS m/z (ESI): 345.8 [M+H]+.
C124-6(110mg、0.3mmol)をエタノール(5mL)に溶解し、グアニジン塩酸塩(56mg、0.6mmol)及びナトリウムメトキシド(32mg、0.6mmol)を反応溶液に加えた。反応物を90℃で終夜撹拌した。LC-MSにより反応が完結していることを示した後、反応物を濃縮乾固し、残留物を分取HPLC方法により精製して、C124(10mg、黄色固体、収率10%)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.23 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.37(s, 1H), 3.88 (s, 3H). MS m/z (ESI): 311.8 [M+H]+.
(E)-(5-((2-メトキシ-5-スチリルピリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-2,4-ジアミン(C183、化合物183)の調製
C124(32mg、0.1mmol)、(E)-スチリルボロン酸(SM3、29.6mg、0.2mmol)、炭酸カリウム(41.4mg、0.3mmol)及びPd(PPh3)4(20mg)を50mLの1ツ口フラスコに加え、続いて溶媒の1,4-ジオキサン(5mL)及び水(1mL)を加えた。窒素の保護下、反応溶液を100℃に加熱し、反応を18時間行った。LC-MS分析は、標的生成物が得られていることを確認した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して油状粗生成物を得、これをシリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、化合物C183(6mg、白色固体、収率17.9%)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.37 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 - 7.38 (m, 3H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.05 (s,1H), 3.90 (s, 3H). MS m/z (ESI): 335.8 [M+H]+.
1-(4-((2,4-ジアミノピリミジン-5-イル)オキシ)-5-イソプロピルピリジン-2-イル)エタノン(C46、化合物46)の調製
C45(20mg、0.06mmol)を2M HCl(10mL)に溶解し、反応を室温で18時間行った。反応が完結した後、反応溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して、化合物C46(5mg、収率27.47%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 3.48 - 3.45 (m, 1H), 2.64(s, 3H), 1.41 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 287.9[M+H]+.
5-((5-イソプロピル-2-((トリメチルシリル)エチニル)ピリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-2,4-ジアミン(C246、化合物246)及び5-((2-エチニル-5-イソプロピルピリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-2,4-ジアミン(C66、化合物66)の調製
化合物C2(3g、9.29mmol)を1,4-ジオキサン(40mL)に溶解し、トリメチルシリルアセチレン(9g、92.9mmol)、DIEA(12g、92.9mmol)、CuI(0.6g)及びPd(PPh3)2Cl2(0.6g)を順次加え、窒素でのパージを3回行った。窒素の保護下、反応を50℃で2時間行った。LC-MSは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキを1,4-ジオキサン(10mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮してジオキサンを除去し、続いて精製水(100mL)を加え、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム(20g)を加え、30分間乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1~5:1)により精製して、化合物C246(2g、収率63.1%)を得た。MS m/z (ESI): 341.9 [M+H]+.
化合物C246(2g、5.87mmol)をTHF(20mL)に溶解し、TBAF(1.53g、5.87mmol)を加えた。反応を室温で10分間行った。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を回転蒸発乾固して、油状残留物を得た。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:3)により精製して、化合物C66(0.7g、黄色固体、収率44.6%)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.56 (s, 1H),6.50 (s, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.01 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.37 - 3.31 (m, 1H),1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 269.8 [M+H]+.
化合物C2-5(5g、0.023mol)をアセトン(200mL)に溶解し、ブロモ酢酸エチル(5.8g、0.035mol)及び炭酸カリウム(6.4g、0.046mol)を順次加え、反応溶液を50℃で16時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物を水(100mL)を加えることによりクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(100mL)で1回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム(10g)で30分間脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物の化合物C154-2を得、これを次のステップに直接使用した(粗生成物5g、茶褐色油状液体、収率74%)。MS m/z (ESI): 288.0 [M+H]+.
化合物C154-2(4.5g、0.015mol)をDMF(30mL)に溶解し、DMF-DMA(5.6g、0.047mol)を加え、反応溶液を130℃で16時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物を水(100mL)を加えることによりクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(100mL)で1回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム(10g)で30分間脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~5:1)により精製して、化合物C154-3(2g、黄色油状液体、収率40%)を得た。MS m/z (ESI): 342.8 [M+H]+.
化合物C154-3(2g、0.0056mol)をエタノール(20mL)に溶解し、グアニジン塩酸塩(3.2g、0.034mol)及びナトリウムメトキシド(1.82g、0.034mol)を順次加え、反応溶液を90℃で16時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、精製水(50mL)を加え、次いで1M HClでpH値を7に調節し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(100mL)で1回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム(10g)で30分間脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1~5:1)により単離して、化合物C154-4(0.7g、薄黄色固体、収率38%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.88 (s, 1H),7.67 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 324.8 [M+H]+.
化合物C154-4(200mg、0.617mmol)をオキシ塩化リン(1mL)に溶解し、80℃に加熱し、16時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、水(30mL)を加えることによりクエンチし、次いで重炭酸ナトリウムでpH値を7~8に調節し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え、30分間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~1:1)により単離して、化合物C154-5(90mg、薄黄色固体、収率42%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.58(s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 342.7 [M+H]+.
化合物C154-5(10mg、0.029mmol)をアセトニトリル(2mL)に溶解し、N-メチル-N-エチルエチレンジアミン(12.4mg、0.18mmol)を加え、反応溶液を90℃で16時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、化合物C154(3mg、白色固体、収率31%)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.77(s, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.34 - 3.32 (m, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 4H), 2.50 (s, 3H),1.38 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.14 (s, 3H). MS m/z (ESI):410.8 [M+H]+.
化合物C85-1(100g、0.58mol)を1,4-ジオキサン(700mL)に溶解し、イソプロペニルピナコールボレート(147g、0.87mol)、K2CO3(160g、1.16mol)及びPd(PPh3)4(10g、5.4mmol)を順次加え、続いて精製水(35mL)を加えた。窒素の保護下、反応を100℃で18時間行った。LC-MSは、出発物の反応が実質的に完結し、標的生成物が得られていることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキを1,4-ジオキサン(200mL)で洗浄し、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、精製水(200mL)を加え、酢酸エチル(400ml×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム100gを加え、30分間乾燥し、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル200mlで洗浄し、減圧下で濃縮乾固し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(移動相:石油エーテル:酢酸エチル=20:1~2:1)により精製して、化合物C85-2(70g、薄黄色固体、収率89.6%)を得た。MS m/z (ESI): 135.1 [M+H]+.
化合物C2-2(70g、0.52mol)を無水メタノール(700mL)に溶解し、10%パラジウム/炭素(14g)を加え、反応を水素(0.4MPa)下室温で18時間行った。LC-MSは、少量の出発物が残っていることを示した。パラジウム/炭素4gを補足し、反応を水素(0.4MPa)下室温で18時間続けた。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾過ケーキをメタノール100mlで洗浄し、減圧下で濃縮して、粗生成物の化合物C85-3(70g、オレンジ色油状液体、収率98.1%)を得た。MS m/z (ESI): 137.1 [M+H]+.
C85-3(70g、0.52mol)を臭化水素酸(40%)(400mL)に溶解した。窒素の保護下、反応物を-15℃~-20℃に冷却し、液体臭素(200g、1.25mol)をゆっくり滴下添加した。滴下添加が完了した後、反応物を当該温度で1時間保持し、亜硝酸ナトリウム(103.5g、1.5mol)を水(90mL)に溶解し、この溶液をゆっくり滴下添加した。滴下添加が完了した後、反応物を室温で18時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液でpH8~10に調節し、酢酸エチル(200ml×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(200mL)で1回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム(400g)で30分間脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=50:1~20:1)により精製して、化合物C85-4(30g、薄黄色油状液体、収率29.4%)を得た。MS m/z (ESI): 199.8 [M+H]+.
化合物C85-4(30g、0.15mol)をジクロロメタン(300mL)に溶解した。窒素の保護下、メタ-クロロ過安息香酸(52g、0.3mol)を室温で加えた。添加後、反応を18時間行った。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した(出発物が残っている場合、メタ-クロロ過安息香酸を適切に補足できる)。反応物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン(100mL)で2回洗浄し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、化合物C85-5(30g、薄色固体、収率92.6%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.41 (s, 1H), 7.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.19(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.07 - 4.06 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 215.9 [M+H]+.
化合物C85-5(30g、0.14mol)を濃硫酸(50mL)にゆっくり加え、反応物を0℃に冷却し、発煙硝酸(100mL)をゆっくり滴下添加し、反応物を100℃に加熱し、18時間進めた。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、氷水中にゆっくり注ぎ入れ、水酸化ナトリウムの溶液でpH9に調節し、次いで酢酸エチル(300ml×3)で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、次いでこれをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1~5:1)により精製して、生成物C85-6(25g、油状液体、収率68.5%)を得た。MS m/z (ESI): 260.8 [M+H]+.
化合物C85-6(20g、0.08mol)をテトラヒドロフラン(50mL)、メタノール(50mL)及び水(50mL)に溶解し、鉄粉(22.4g、0.4mol)及び塩化アンモニウム(21.6g、0.4mol)を室温で加え、反応溶液を18時間加熱還流した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、化合物C85-7(12g、油状液体、収率62.8%)を得た。MS m/z (ESI): 214.9 [M+H]+.
化合物C85-7(10g、0.047mol)をアセトニトリル(100mL)に溶解し、続いてエチルメルカプトアセテート(9.9g、0.094mol)を加え、反応物を50℃に加熱し、0.5時間撹拌した。亜硝酸tert-ブチルをゆっくり加え、添加完了後、反応物を前記温度で18時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物を室温に冷却し、水50mlを加え、酢酸エチル(100ml×3)で抽出した。有機相を飽和ブライン(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え、30分間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1~5:1)により精製して、化合物C85-8(8g、油状液体、収率56.8%)を得た。MS m/z (ESI): 303.8 [M+H]+.
化合物C85-8(8g、0.026mol)を無水メタノール(100mL)に溶解した。窒素の保護下、アンモニアのメタノール中溶液(7mol/L、40mL)を加え、反応物を室温で18時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物を減圧下で濃縮して、化合物C85-9(6.5g、薄黄色固体、収率86.7%)を得た。MS m/z (ESI): 288.8 [M+H]+.
化合物C85-9(6.5g、0.023mol)を無水ジクロロメタン(50mL)に溶解し、トリエチルアミン(9.3g、0.092mol)を加え、反応溶液を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物(9.7g、0.046mol)をゆっくり滴下添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物に水(50mL)を加え、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1~10:1)により精製して、化合物C85-10(3.5g、薄黄色固体、収率56.4%)を得た。MS m/z (ESI): 270.8 [M+H]+.
化合物C85-10(3.5g、0.013mol)を無水DMF(30mL)に溶解し、tert-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(6.8g、0.039mol)を加え、反応溶液を100℃に加熱し、2時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物を室温に冷却し、水(100mL)を加え、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1~5:1)により精製して、化合物C85-11(2.2g、薄黄色油状液体、収率45.7%)を得た。MS m/z (ESI): 325.8 [M+H]+.
化合物C85-11(2.2g、0.006mol)を無水DMF(20mL)に溶解し、アニリン臭化水素酸塩(1.6g、0.009mol)を加え、反応溶液を100℃に加熱し、18時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)を加え、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、飽和ブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1~5:1)により精製して、化合物C85-12(1.2g、薄黄色固体、収率53.6%)を得た。MS m/z (ESI): 373.8 [M+H]+.
グアニジン塩酸塩(920mg、0.0096mmol)を無水エタノール(20mL)に溶解した。窒素の保護下、ナトリウムメトキシド(0.864g、0.016mol)を加え、反応物を室温で30分間撹拌し、次いで化合物C85-12(1.2g、0.0032mol)を加えた。反応溶液を加熱還流し、18時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1~20:1)により精製して、化合物C85(500mg、薄黄色固体、収率46.7%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.19 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.71 (s, 2H),6.58 (s, 1H), 6.54 (s, 2H), 3.15~3.19 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 339.7 [M+H]+.
5-((5-イソプロピル-2-ビニルピリジン-4-イル)チオ)ピリミジン-2,4-ジアミン(C95、化合物95)及び5-((2-エチル-5-イソプロピルピリジン-4-イル)チオ)ピリミジン-2,4-ジアミン(C127、化合物127)の調製
化合物C85(50mg、0.15mol)を1,4-ジオキサン(10mL)及び水(1mL)に溶解し、ビニルボロン酸(47mg、0.3mmol)、K2CO3(42mg、0.3mol)及びPd(PPh3)4(12mg)を順次加えた。窒素の保護下、反応を100℃で18時間行った。LC-MSは、出発物の反応が実質的に完結し、標的生成物が得られていることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキを1,4-ジオキサン(10mL)で洗浄し、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=50:1~10:1)により精製して、化合物C95(15mg、白色固体、収率34.8%)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.27 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.79(s, 1H), 6.67 (dd, J =17.6, 11.2 Hz, 1H), 5.93 (d, J =17.6 Hz, 1H), 5.42 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.42 - 3. 3 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.8Hz, 6H). MS m/z (ESI): 287.9 [M+H]+.
化合物C95(10mg、0.03mol)を無水メタノール(5mL)に溶解し、10%パラジウム/炭素(5mg)を加え、反応を水素(0.4MPa)下室温で18時間行った。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾過ケーキをメタノール10mlで洗浄し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、化合物C127(3mg、白色固体、収率29.8%)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.60(s, 1H), 3.39 - 3.30 (m, 1H), 2.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz,6H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 289.9[M+H]+.
化合物C2-5(5g、0.023mol)をアセトン(200mL)に溶解し、ブロモ酢酸エチル(5.8g、0.035mol)及び炭酸カリウム(6.4g、0.046mol)を順次加え、反応溶液を50℃で16時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物を水(100mL)を加えることによりクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(100mL)で1回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム(10g)で30分間脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物の化合物C237-1(粗生成物5g、茶褐色油状液体、収率74%)を得、これを次のステップに直接使用した。MS m/z (ESI): 288.0 [M+H]+.
C237-1(30g、0.091mol)を1,2-ジメトキシエタン(100mL)に溶解し、ギ酸エチル(10g、0.14mol)及びカリウムtert-ブトキシド(20g、0.18mol)を溶液に加えた。反応を25℃で1時間行った。LC-MSは、反応が完結していることを示した。反応溶液を石油エーテル(100mL)中に注ぎ入れ、多量の白色固体が沈殿し、これを濾過し、乾燥して、C237-2(35g、白色固体、収率95.6%)を得た。MS m/z (ESI): 329.9 [M+H]+.
C237-2(35g、0.11mol)をエタノール(100mL)に溶解し、チオ尿素(24.3g、0.32mol)及びナトリウムメトキシド(17.3g、0.32mol)を溶液に加えた。反応を100℃で終夜行った。LC-MSは、反応が完結していることを示した。反応溶液を回転蒸発乾固して黄色残留物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、化合物C237-3(5g、黄色固体、収率13.8%)を得た。MS m/z (ESI): 341.7 [M+H]+.
C237-3(5g、0.015mol)を水(20mL)に加え、次亜塩素酸ナトリウム(10mL)及び水酸化ナトリウム(1.2g)を溶液に加えた。反応を90℃で20時間行った。LC-MSは、反応が完結していることを示した。反応物を1M HClでpH7に調節し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(100mL)で1回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム(10g)で30分間脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により単離して、化合物C237-4(3g、薄黄色固体、収率63%)を得た。MS m/z (ESI): 325.7 [M+H]+.
オキシ臭化リン(10g)をC237-4(3g、9.23mmol)に加え、反応を70℃で2時間行った。LC-MSは、反応が完結していることを示した。反応溶液を氷水にゆっくり加え、重炭酸ナトリウムの水溶液でpH7に調節し、次いで酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(50mL)で1回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム(10g)で30分間脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により単離して、化合物C237-5(2g、薄黄色固体、収率48.3%)を得た。MS m/z (ESI): 449.4 [M+H]+.
C237-5(1.8g、0.004mol)をDCM(10mL)に加え、アンモニア水溶液(20ml)を溶液に加えた。反応を40℃で4時間行った。LC-MSは、反応が完結していることを示した。反応物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和ブライン(40mL)で1回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム(10g)で30分間脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により単離して、化合物C237-6(1.2g、白色固体、収率77.4%)を得た。MS m/z (ESI): 386.5 [M+H]+.
化合物C237-6(100mg、0.26mmol)をNMP(3mL)に溶解し、メチルアミン塩酸塩(20mg)を溶液に加え、反応物をマイクロ波照射下150℃で1時間行った。反応溶液を分取液体クロマトグラフィーにより直接精製して、C237(30mg、白色固体、収率34.4%)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.12(s, 1H), 3.34 - 3.32 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 337.9 [M+H]+.
化合物C2(50mg、0.15mol)を無水DMF(5mL)に溶解し、水素化ナトリウム(18mg、0.75mmol)を氷浴冷却下で加え、反応物を30分間撹拌し、続いてp-メトキシベンジルクロリド(118mg、0.75mmol)を加えた。窒素の保護下、反応を室温で2時間行った。LC-MSは、出発物の反応が実質的に完結し、標的生成物が得られていることを示した。反応溶液に水(5mL)をゆっくり滴下添加し、酢酸エチル(10ml×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム10gを加え、30分間乾燥し、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル(10mL)で洗浄し、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(移動相:石油エーテル:酢酸エチル=20:1~5:1)により精製して、化合物C121-1(20mg、油状物、収率16.5%)を得た。MS m/z (ESI): 339.8 [M+H]+.
化合物C121-1(20mg、0.025mmol)を無水テトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、反応物を-78℃に冷却し、n-ブチルリチウムの溶液(2.4mol/L、0.04ml)を窒素の保護下でゆっくり滴下添加し、反応物をこの温度で15分間撹拌した。ジメチルジセレニドを加え、反応物をこの温度で15分間撹拌し、次いで室温にゆっくり加温し、反応を室温で2時間行った。LC-MSは、出発物の反応が実質的に完結し、標的生成物が得られていることを示した。反応溶液に水5mlをゆっくり滴下添加し、酢酸エチル(12ml×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム10gを加え、30分間乾燥し、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル(10mL)で洗浄し、濾液を濃縮し、次いでシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(移動相:石油エーテル:酢酸エチル=20:1~3:1)により精製して、化合物C121-2(5mg、油状物、収率24.4%)を得た。MS m/z (ESI): 819.6 [M+H]+.
化合物C121-2(4mg、0.005mmol)をトリフルオロ酢酸(1mL)に溶解し、反応物を室温で1時間撹拌し、次いで45℃に加温し、2時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が実質的に完結し、標的生成物が得られていることを示した。溶媒を減圧下で濃縮乾固し、粗生成物をシリカゲル上での薄層クロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)により精製して、化合物C121(1.12mg、白色固体、収率66.1%)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.42(s, 1H), 3.08 - 3.12 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 339.8 [M+H]+.
N4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-((5-イソプロピル-2-(メチルチオ)ピリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-2,4-ジアミン(C72、化合物72)の調製
化合物C71(12mg、0.031mmol)を1,4-ジオキサン(5mL)に溶解し、ナトリウムチオメトキシド(13mg、0.19mmol)、DIEA(40mg、0.31mmol)、X-phos(5mg)及びPd2(dba)3(5mg)を順次加え、反応物を90℃で16時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上での薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、化合物C72(2mg、白色固体、収率18%)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.54(s, 1H), 3.81 - 3.78 (m, 2H), 3.36 - 3.35 (m, 1H), 2.95 (s, 6H), 2.48 (s, 3H),1.37 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 0.92 - 0.90 (m, 2H). MS m/z(ESI): 362.9 [M+H]+.
N-(4-((2,4-ジアミノピリミジン-5-イル)オキシ)-5-イソプロピルピリジン-2-イル)アセトアミド(C122、化合物122)の調製
化合物C21(25mg、0.096mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、無水酢酸(29mg、0.29mmol)及びトリエチルアミン(29mg、0.29mmol)を順次加え、反応溶液を25℃で16時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上での薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、化合物C122(10mg、白色固体、収率34%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 8.06 (s, 1H),7.52 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.31 (s, 2H), 5.95 (s, 2H), 2.60 (s, 1H), 1.91 (s,3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 302.9[M+H]+.
4-((2,4-ジアミノピリミジン-5-イル)オキシ)-5-イソプロピルピコリン酸(C128、化合物128)の調製
C54(10mg、0.037mmol)をエタノール(5mL)及び水(1mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(3mg、0.074mmol)を加えた。反応物を80℃で3時間撹拌した。LC-MSは、反応が完結していることを示した。次いで、反応物を0.5N塩酸でpH7に調節し、濃縮乾固し、残留物をシリカゲル上での薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、C128(3mg、白色固体、収率28.0%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.19 (s, 2H),7.98 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 3.60 - 3.56 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.8Hz, 6H). MS m/z (ESI): 289.9 [M+H]+.
C54(20mg、0.074mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(8mg、0.15mmol)を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完結していることを示した。次いで、反応物を濃縮乾固して、C131-1(20mg、油状物、収率89.3%)を得た。MS m/z (ESI): 302.9 [M+H]+.
C131-1(10mg、0.033mmol)をエタノール(5mL)及び水(2mL)に溶解し、塩化アンモニウム(2mg、0.039mmol)を加えた。反応物を80℃で2時間撹拌した。LC-MSは、反応が完結していることを示した。次いで、反応物を濃縮乾固し、残留物をシリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、C131(6mg、白色固体、収率63.1%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (m, 1H), 8.66 (s, 1H),8.25 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 3.43 - 3.40 (m, 1H),1.33 (d, J=6.8, 6H). MS m/z (ESI): 287.9 [M+H]+.
C85-7(10g、0.0467mol)を1,4-ジオキサン(100mL)に溶解し、ビニルピナコールボレート(14.4g、0.093mmol)、炭酸カリウム(19g、0.14mol)及びPd(PPh3)4(1g、0.865mmol)を順次加えた。窒素でのパージを3回行い、反応を90℃で終夜行った。LC-MSは、反応が完結していることを示した。次いで、反応溶液を水(200mL)中に注ぎ入れ、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(200mL)で1回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム(50g)で30分間脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、化合物C132-2(6g、黄色油状物、収率79.2%)を得た。MS m/z (ESI): 163.0 [M+H]+.
C132-2(6g、0.037mol)をエタノール(100mL)に溶解し、含水の10%パラジウム/炭素(2g)を加え、反応を水素下室温で2時間行った。LC-MSは、反応が完結していることを示した。次いで、反応物を濾過し、濃縮して、C132-3(4.5g、黄色油状物、収率74.1%)を得た。MS m/z (ESI): 165.1 [M+H]+.
C132-3(4.5g、0.03mol)をアセトニトリル(50mL)に溶解し、Boc2O(7.3g、0.033mol)、DMAP(4g、0.033mol)及びトリエチルアミン(6g、0.06mol)を順次加えた。反応物を室温で6時間撹拌した。LC-MSは、反応が完結していることを示した。次いで、反応物を水を加えることによりクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(50mL)で1回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム(20g)で30分間脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、化合物C132-4(1.4g、白色固体、収率19.4%)を得た。MS m/z (ESI): 265.0 [M+H]+.
C132-4(1.4g、5.28mmol)をDMF(10mL)に溶解し、水素化ナトリウム(0.38g、15.8mmol)及びブロモアセトニトリル(1.26g、10.6mmol)を順次加え、反応物を室温で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完結していることを示した。次いで、反応物を水を加えることによりクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(40mL×3)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム(50g)で30分間脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製して、化合物C132-5(1g、油状物、収率62.5%)を得た。MS m/z (ESI): 304.0 [M+H]+.
C132-5(1g、3.3mmol)をDMF(10mL)に溶解し、tert-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(1.7g、9.9mmol)を反応溶液に加えた。反応物を100℃で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完結していることを示した。次いで、反応物を水を加えることによりクエンチし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により精製して、C132-6(0.5g、収率37.6%)を得た。MS m/z (ESI): 359.0 [M-45+H]+.
C132-6(200mg、0.56mmol)をDMF(1mL)に溶解し、アニリン臭化水素酸塩(110mg、0.62mmol)を反応溶液に加えた。反応物を100℃で6時間撹拌した。LC-MSは、反応が完結していることを示した。次いで、反応物を水を加えることによりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により精製して、化合物C132-7(80mg、収率39.8%)を得た。MS m/z (ESI): 407.0 [M+H]+.
ステップ7:
C132-7(20mg、0.049mmol)をエタノール(2mL)に溶解し、グアニジン塩酸塩(100mg、1.05mmol)及びナトリウムメトキシド(30mg、0.55mmol)を反応溶液に加えた。反応物を90℃で6時間撹拌した。LC-MSは、反応が完結していることを示した。次いで、反応物を濃縮乾固し、残留物を分取HPLCにより精製して、C132(5mg、収率37.3%)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.06 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.73(s, 1H), 3.21 - 3.18 (m, 1H), 2.83 - 2.79 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6H),1.32 - 1.28 (m, 3H). MS m/z (ESI): 273.0 [M+H]+.
5-((5-イソプロピル-2-(トリメチルシリル)ピリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-2,4-ジアミン(C133、化合物133)の調製
化合物C2(200mg、0.62mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、n-ブチルリチウム(1mL、2.4mmol)を窒素の保護下-78℃で滴下添加した。反応溶液を-78℃で30分間撹拌し、次いでブロモトリメチルシラン(1mL)を滴下添加した。反応溶液を-78℃で2時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応溶液を水を加えることによりクエンチし、炭酸ナトリウムでpH7に調節し、酢酸エチル(25mL×3)で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル(2mL)で濯ぎ、濾過し、乾燥して、化合物C133(5mg、黄色固体、収率2.5%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.88(s, 1H), 3.44 - 3.40 (m, 1H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 0.35 (s, 9H). MS m/z (ESI): 317.9 [M+H]+.
C2-4(5.0g、22mmol)、トリブチル(1-エトキシビニル)スズ(8.7g、24mmol)及びジオキサン(40mL)を500mLの1ツ口フラスコに加え、Pd(PPh3)2Cl2(1.5g、2.2mmol)及びヨウ化第一銅(420mg、2.2mmol)を加え、アルゴンでのパージを3回行い、反応物を油浴中100℃に置き、1.5時間進めた。反応が完結した後、反応物を室温に冷却し、吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製して、C141-2(4.64g、薄黄色油状物、収率96.6%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.35(d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz,6H). MS m/z (ESI): 222.0 [M+H]+.
C141-2(4.64g、21mmol)をジクロロメタン(40mL)に溶解し、塩酸のジオキサン中4mol/L溶液(15.6mL、63mmol)を室温で加え、反応を室温で20時間行った。反応が完結した後、反応物を減圧下で濃縮し、水酸化ナトリウムの2mol/L水溶液でpH6~7に調節し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮して、C141-3(4.0g、黄色油状物、収率99.6%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.93(s, 3H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 194.0 [M+H]+.
0℃で、エチルトリフェニルホスホニウムブロミド(10.7g、29mmol)の無水テトラヒドロフラン(80mL)中懸濁液に、ブチルリチウムのn-ヘキサン中2.4mol/L溶液(12.1mL、29mmol)を滴下添加し、反応を0℃で1時間行った。C141-3(3.7g、19mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中溶液を0℃で上記懸濁液に滴下添加し、滴下添加した後、反応物を室温に加温し、18時間行った。反応が完結した後、反応システムを塩化アンモニウムの飽和水溶液(100mL)を滴下添加することによりクエンチし、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=6:1)により精製して、C141-4(2.02g、無色油状物、収率51.5%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.38- 6.33 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.84 (dd, J =6.8, 0.8 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z(ESI): 206.0 [M+H]+.
C141-4(1.9g、9.25mmol)をエタノール(100mL)に溶解し、10%パラジウム/炭素(1.9g、100重量%)を加え、水素でのパージを水素風船で3回行い、反応を室温で18時間行った。反応が完結した後、反応物を吸引濾過し、濾液を濃縮して、C141-5(1.3g、無色油状物、粗生成物、収率67.8%)を得た。MS m/z (ESI): 208.1 [M+H]+.
C141-5(1.3g、6.3mmol)をジクロロメタン(39mL)に溶解し、三臭化ホウ素(5mL)を室温で滴下添加した。滴下添加した後、反応物を油浴中45℃に置き、18時間進めた。反応が完結した後、反応溶液を氷水中に注ぎ入れ、水酸化ナトリウムの2mol/L水溶液でpH7に調節し、酢酸エチル(50mL×4)で抽出した。有機相を合わせ、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、C141-6(1.3g、灰白色固体、粗生成物、収率100%)を得た。MS m/z (ESI): 194.0 [M+H]+.
C141-6(500mg、2.59mmol)を無水DMF(5mL)に溶解し、無水炭酸カリウム(716mg、5.18mmol)及び2-ブロモアセトニトリル(372mg、3.1mmol)を溶液に順次加え、反応を室温で8時間行った。反応溶液を濾過し、濾液を酢酸エチル(100mL)で希釈し、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、C141-7(380mg、薄黄色油状物、収率63.2%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.85(s, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.68 -1.57 (m, 1H), 1.28 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.86 (t, J =7.4 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 233.1 [M+H]+.
C141-7(600mg、2.6mmol)及びtert-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(1.36g、7.8mmol)を無水DMF(10mL)に溶解し、反応物を油浴中100℃に置き、2時間進めた。反応が完結した後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(40mL)で希釈し、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、次いで残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)により精製して、C141-8(320mg、黄色油状物、粗生成物、収率37.2%)を得た。MS m/z (ESI): 287.9 [M-45+H]+.
C141-6(21mg、0.073mmol)及びアニリン臭化水素酸塩(38mg、0.22mmol)を無水エタノール(5mL)に溶解し、反応物を油浴中80℃に置き、2時間進めた。反応が完結した後、反応物を室温に冷却し、反応システムにナトリウムメトキシド(60mg、1.11mmol)及びグアニジン塩酸塩(60mg、0.62mmol)を加え、反応物を油浴中80℃に再度置き、16時間進めた。反応が完結した後、反応物を室温に冷却し、吸引濾過し、濾液を濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物C141(3.25mg、灰白色固体、収率17.0%)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 7.52 (s, 1H),6.35 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.38 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.63 -1.53 (m, 1H), 1.49 - 1.40 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.10 (d, J = 6.9Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 302.1[M+H]+.
2,2’-((5-((2-ブロモ-5-イソプロピルピリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-2,4-ジイル)ビス(アザンジイル))ジエタノール(C226、化合物226)の調製
化合物C237-5(50mg、0.11mmol)をN-メチルピロリドン(5mL)に溶解し、エタノールアミン(0.1g)を加え、反応溶液をマイクロ波照射下150℃で1時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物C226(3mg、白色固体、収率7%)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.01(s, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 4H), 3.66 - 3.65 (m, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 3.43 -3.40 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI):411.7 [M+H]+.
化合物C66(20mg、0.074mmol)をDMF(5mL)に溶解し、2,4-ジメトキシブロモベンゼン(48mg、0.22mmol)、TEA(38mg、0.37mmol)、CuI(10mg)及びPd(PPh3)2Cl2(10mg)を順次加え、窒素でのパージを3回行い、反応を50℃で16時間行った。LC-MSは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液に精製水(50mL)を加え、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム(10g)を加え、30分間乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して、化合物C144(0.9mg、収率3.0%)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.47(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.62 - 6.58 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s,3H), 3.47 - 3.33 (m, 1H), 1.41 (d, J =6.8 Hz, 6H). MSm/z (ESI): 405.9 [M+H]+.
5-((2-(アミノメチル)-5-イソプロピルピリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-2,4-ジアミン(C157、化合物157)及び5-((2-((ジメチルアミノ)メチル)-5-イソプロピルピリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-2,4-ジアミン(C219、化合物219)の調製
C54(100mg、0.37mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、水素化アルミニウムリチウム(84mg、2.22mmol)を0℃で加えた。反応物を0℃で30分間撹拌した。LC-MSは、反応が完結していることを示した。次いで、反応物を水(1mL)を加えることによりクエンチし、濾過した。濾液を濃縮乾固し、残留物を分取HPLC方法により精製して、化合物C157(100mg、黄色固体、収率98.5%)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.03(s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.48 - 3.45 (m, 1H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 274.9 [M+H]+.
C157(60mg、0.22mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、ホルムアルデヒドの水溶液(17.7mg、0.22mmol)及びベンゾトリアゾール(26mg、0.22mmol)を順次加えた。反応物を室温で6時間撹拌し、続いて水素化ホウ素ナトリウム(41.5mg、1.10mmol)を加え、次いで反応物を室温で1時間撹拌した。LC-MSは、生成物が形成されていることを検出した。反応物を濾過し、濾液を濃縮乾固し、残留物を分取HPLC方法により精製して、C219(1mg、白色固体、収率1.5%)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.05(s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.49 - 3.46 (m, 1H), 2.92 (s, 6H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz,6H). MS m/z (ESI): 302.8 [M+H]+.
化合物C21-2(10g、0.061mol)をtert-ブタノール(30mL)に溶解し、ジ-tert-ブチルジカルボネート(13g、0.073mol)を加え、反応溶液を30℃で16時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。次いで、反応物に精製水(150mL)を加え、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、NaClの水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(20g)を加え、30分間乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~5:1)により精製して、化合物C214-2(10g、黄色油状液体、収率62%)を得た。MS m/z (ESI): 265.1 [M+H]+.
化合物C214-2(10g、0.038mol)をDMF(30mL)に溶解し、水素化ナトリウム(1.8g、0.076mol)を加え、反応溶液を0℃で15分間撹拌した。次いで、ヨードエタン(8.9g、0.057mmol)を加え、反応溶液を0℃で1時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。次いで、反応物に精製水(150mL)を加え、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、NaClの水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(20g)を加え、30分間乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~5:1)により精製して、化合物C214-3(5.5g、薄黄色油状液体、収率55%)を得た。MS m/z (ESI): 292.9 [M+H]+.
化合物C214-3(5g、0.026mol)をN-メチルピロリドン(20mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸(22.5g、0.13mol)及び塩化リチウム(5.5g、0.13mol)を順次加え、反応溶液を180℃で1時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を次のステップに直接使用した。MS m/z (ESI): 179.0 [M+H]+.
DMF(10mL)を化合物C214-4の反応溶液に加え、次いでブロモアセトニトリル(6.9g、0.056mol)及び炭酸カリウム(39g、0.28mol)を順次加え、反応溶液を室温で16時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物を水(100mL)を加えることによりクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(100mL)で1回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム(30g)で30分間脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1~1:1)により精製して、化合物C214-5(4g、茶褐色油状液体、収率67%)を得た。MS m/z (ESI): 218.0 [M+H]+.
化合物C214-5(3.5g、0.016mol)をDMF(20mL)に溶解し、tert-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(8.4g、0.048mol)を加え、反応溶液を100℃で1時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を水(100mL)を加えることによりクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(50mL×3)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム(20g)で30分間脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1~1:1)により精製して、化合物C214-6(2.3g、茶褐色油状液体、収率45%)を得た。MS m/z (ESI): 273.1 [M+H]+.
化合物C214-6(2.3g、7.32mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、アニリン臭化水素酸塩(1.9g、0.011mol)を加え、反応溶液を100℃で16時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、水(50mL)を加えることによりクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、次いで飽和ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10g)を加え、30分間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、化合物C214-7(800mg、赤色固体、収率35%)を得た。MS m/z (ESI): 321.1 [M+H]+.
化合物C214-7(100mg、0.31mmol)をエタノール(5mL)に溶解し、グアニジン塩酸塩(89mg、0.93mmol)及びナトリウムメトキシド(50mg、0.93mmol)を順次加え、反応物を90℃で16時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して、化合物C214(24mg、薄黄色固体、収率24%)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.80 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.83(s, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 3.22 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H),1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 286.8 [M+H]+.
化合物C196-1(10g、0.053mol)を無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、リチウムジイソプロピルアミド(32mL、0.064mol)を-65℃で加え、反応溶液を-65℃で15分間撹拌した。次いで、DMF(5.8g、0.080mol)を滴下添加し、反応溶液を-65℃で30分間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応溶液を水(100mL)中に注ぎ入れ、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(20g)で30分間脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:1)により精製して、化合物C196-2(4g、黄色油状液体、収率36%)を得た。MS m/z (ESI): 215.8 [M+H]+.
化合物C196-2(4g、0.019mol)を1,4-ジオキサン(50mL)に溶解し、イソプロペニルピナコールボレート(6.25g、0.072mol)、炭酸カリウム(7.7g、0.056mol)、Pd(PPh3)4(0.1g)及び水(5mL)を順次加えた。窒素でのパージを3回行い、反応溶液を100℃で18時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製して、化合物C196-3(2.4g、黄色油状液体、収率73%)を得た。MS m/z (ESI): 178.0 [M+H]+.
化合物C196-3(354mg、0.0020mol)をメタノール(10mL)に溶解し、アクリロニトリル(212mg、0.0040mol)、ナトリウムメトキシド(212mg、0.0030mol)を順次加え、反応溶液を室温で16時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応物を濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物C196-4を得、粗生成物を次のステップに直接使用した(350mg、薄黄色油状液体、収率64%)。MS m/z (ESI): 205.9 [M+H]+.
化合物C196-4(300mg、1.09mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、グアニジンカルボネート(1.3g、10.9mmol)を加え、反応溶液を80℃で16時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により精製して、化合物C196(150mg、白色固体、収率51%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d) δ 7.96 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.50 (s, 1H),5.26 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 1.99 (s, 3H). MS m/z (ESI): 272.0 [M+H]+.
化合物C237-1(4.5g、0.015mol)をDMF(30mL)に溶解し、DMF-DMA(5.6g、0.047mol)を加え、反応溶液を130℃で16時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物を水(100mL)を加えることによりクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(100mL)で1回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム(10g)で30分間脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~5:1)により精製して、化合物C199-1(2g、黄色油状液体、収率40%)を得た。MS m/z (ESI): 342.8 [M+H]+.
化合物C199-1(2g、0.0056mol)をエタノール(20mL)に溶解し、グアニジン塩酸塩(3.2g、0.034mol)及びナトリウムメトキシド(1.82g、0.034mol)を順次加え、反応溶液を90℃で16時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、精製水(50mL)を加え、次いで1M HClでpH値を7に調節し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(100mL)で1回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム(10g)で30分間脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1~5:1)により精製して、化合物C199-2(0.7g、薄黄色固体、収率38%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.88 (s, 1H),7.67 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 324.8 [M+H]+.
化合物C199-2(200mg、0.617mmol)をオキシ塩化リン(1mL)に溶解し、反応物を80℃に加熱し、16時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、水(30mL)を加えることによりクエンチし、次いで重炭酸ナトリウムでpH値を7~8に調節し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、次いで飽和ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え、30分間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~1:1)により精製して、化合物C199-3(90mg、薄黄色固体、収率42%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.58(s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 342.7 [M+H]+.
化合物C199-3(15mg、0.044mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解し、tert-ブチル(2-アミノエチル)カルバメート(0.5mL)を加え、反応溶液を90℃で16時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して、粗生成物C199-4を得、この粗生成物を次のステップに直接使用した。(10mg、薄黄色油状液体、収率47%)。MS m/z (ESI): 467.0[M+H]+.
化合物C199-4(10mg、0.021mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)を加え、反応溶液を室温で30分間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物C199(4mg、白色固体、収率50%)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.21(s, 1H), 3.84 (t, J = 5.6 Hz, 6H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 3.25 (t, J = 5.6 Hz,2H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 366.7[M+H]+.
化合物C199-3(700mg、0.020mol)を無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、トリメチルシリルアセチレン(200mg、0.020mol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.2g、0.0095mol)、ヨウ化第一銅(40mg、0.21mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(143mg、0.21mmol)を順次加え、反応溶液を窒素の保護下50℃で2時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~5:1)により精製して、化合物C212-1(400mg、黄色固体、収率55%)を得た。MS m/z (ESI): 361.1 [M+H]+.
化合物C212-1(20mg、0.056mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解し、イソプロピルアミンを加え、反応溶液を90℃で16時間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、化合物C212-2(15mg、黄色油状液体、収率71%)を得た。MS m/z (ESI): 383.8 [M+H]+.
化合物C212-2(15mg、0.039mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、炭酸カリウム(5mg)を加え、反応溶液を室温で20分間撹拌した。LC-MSは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、化合物C212(3mg、白色固体、収率25%)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.75(s, 1H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.50 - 3.45 (m, 1H), 1.38 (d, J =7.2 Hz, 6H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 6H). MS m/z (ESI):311.8 [M+H]+.
参考例:
5-((5-クロロ-2-イソプロピルピリジン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2,4-ジアミン(C10、化合物10)の調製
20℃で、NaOHの10%水溶液(140mL)中の化合物C10-1(20g、0.155mol)に、NaOHの10%水溶液(144mL)中のBr2(24.5g、0.153mol)をゆっくり滴下添加した。反応物をこの温度で30分間撹拌し、次いで反応溶液を水(300mL)中にゆっくり注ぎ入れた。このように得られた多量の白色固体を濾過して化合物C10-2(15g、粗生成物)を得、粗生成物を次のステップに直接使用した。MS m/z (ESI): 207.8 [M+H]+.
25℃で、化合物C10-2(17g、0.07mol)、ブロモアセトニトリル(17.5g、0.1mol)をDMF(100mL)に溶解し、次いでK2CO3(19.3g、0.14mol)をゆっくり加えた。反応混合物をこの温度で終夜撹拌した。反応溶液を水(500mL)中にゆっくり注ぎ入れた。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1、100~200メッシュシリカゲル)により精製して、化合物C10-3(8.5g、薄黄色固体、収率:49.36%)を得た。
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.94 (s, 1H),5.38 (s, 2H); MS m/z (ESI): 246.7 [M+H]+.
25℃で窒素の保護下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.8g)を、化合物C10-3(8.5g、0.034mol)、イソプロペニルピナコールボレート(11.6g、0.069mol)、水(10mL)、炭酸カリウム(9.6g、0.069mol)及び1,4-ジオキサン(200mL)の混合システムに加えた。反応物を90℃で終夜撹拌した。反応溶液を水(300mL)中に注ぎ入れた。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1、100~200メッシュシリカゲル)により精製して、化合物C10-4(5.5g、粗生成物、薄黄色油状物)を得た。MS m/z (ESI): 208.9 [M+H]+.
20℃で、含水のPd/C(0.5g)を、化合物C10-4(5.5g、0.0259mol)のエタノール(50mL)中溶液に加えた。水素でのパージを3回行い、反応を水素(0.4MPa)下で行い、次いで反応混合物を濾過した。濾液を濃縮乾固して、化合物C10-5(5.2g、薄茶褐色油状物、粗生成物)を得た。粗生成物を次のステップに直接使用した。MS m/z (ESI): 171.9 [M+H]+.
25℃で、K2CO3(8.4g、0.06mol)を、化合物C10-5(5.2g、0.03mol)及びブロモアセトニトリル(5.5g、0.046mol)のDMF(50mL)中溶液にゆっくり加えた。反応物をこの温度で16時間撹拌した。反応溶液を水(300mL)中に注ぎ入れた。水性相を酢酸エチルで抽出し、分離し、有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=30:1、100~200メッシュシリカゲル)により精製して、化合物C10-6(2.7g、油状物生成物、粗生成物)を得た。MS m/z (ESI): 210.9 [M+H]+.
25℃で、tert-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(1mL)を、化合物C10-6(1g、4.76mmol)のDMF(5mL)中溶液に加えた。反応物を100℃で1時間撹拌した。反応溶液を水(50mL)中に注ぎ入れた。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1、100~200メッシュシリカゲル)により精製して、化合物C10-7(0.84g、油状物、粗生成物)を得た。MS m/z (ESI): 265.9 [M+H]+.
25℃で、アニリン塩酸塩(0.2g、1.5mmol)を、化合物C10-7(0.4g、1.3mmol)のDMF(2mL)中溶液に加えた。反応物を100℃で5時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=5:1、UV)は、反応が完結していることを示した。反応溶液を水(20mL)中に注ぎ入れた。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1、100~200メッシュシリカゲル)により精製して、C10-8(0.26g、薄黄色固体、収率:64.00%)を得た。
25℃で、グアニジンカルボネート(155mg、1.27mmol)を、化合物C10-8(200mg、0.64mmol)のエタノール(10mL)中溶液に加えた。反応物をマイクロ波照射下100℃で1時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテル:酢酸エチル=1:30の溶液に加え、1時間撹拌し、濾過して、化合物C10(20mg、薄黄色固体、収率:11.2%、化合物10)を得た。
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.58 (s, 1H),6.90 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 6.00 (s, 2H), 3.53 - 3.49 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8Hz, 6H); MS m/z (ESI): 279.9 [M+H]+.
細胞をポリ-D-リジンで被覆した384ウェルの細胞培養プレート(Corning)中に細胞接種培地の濃度11,000細胞/ウェル/25μLで播種し、細胞インキュベーター中で終夜培養した。試験当日、カルシウム6色素をアッセイバッファーで2倍濃度に希釈し、2倍のカルシウム6色素25μLを384ウェルの細胞培養プレートに加え、これを37℃で2時間インキュベートし、次いでさらに使用するために室温に置いた。試験化合物及びアゴニスト、α,β-MeATPをアッセイバッファーで7倍濃度に希釈し、7倍の試験化合物10μLを384ウェルの細胞培養プレートに加え、これを室温で15分間インキュベートし、7倍のα,β-MeATP(10μL)を384ウェルの細胞培養プレート中に移した。FLIPR Tetraを使用してデータを測定して解析し、P2X3及びP2X2/3受容体に対する試験化合物の半数阻害濃度(IC50)を、GraphPad Prism4パラメータ方程式で算出した。
細胞株:ヒト胎児腎細胞HEK293-P2X3及びHEK293-P2X2/3安定発現細胞株;
完全な細胞培養媒体:DMEM High Glucose(Life Technology)であり、これは10%ウシ胎児血清、4mMのGlutaMAX、1%ペニシリン-ストレプトマイシン及び350μg/mLのG418を含有していた;
細胞接種媒体:DMEM High Glucose(Life Technology)であり、これは2%ウシ胎児血清及び4mMのGlutaMAXを含有していた;
細胞培養条件:37℃、5%CO2;
アッセイバッファー:HBSS(カルシウム及びマグネシウムイオンを含む)であり、これは20mMのHEPESを含有していた;
検出装置:FLIPR Tetra(Molecular Devices);
検出パラメータ:励起波長470~495nm、発光波長515~575nm;蛍光シグナルを1秒毎に一回合計260秒間測定した。
Claims (16)
- 化合物又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物、N-オキシド、若しくは同位体で標識された化合物であって、化合物が式(I)の構造:
(式中、
LはC(=O)、CRR’、NR、O、S、S=O及びS(=O)2からなる群から選択され;
V1はN、
及びNRからなる群から選択され;
V2はCR6及びC(=O)からなる群から選択され;
は単結合又は二重結合のいずれかを表し、ただし、
が単結合の場合、V1はNRであり、V2はC(=O)であることを条件とし;
R及びR’は、H、ハロゲン、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、飽和又は部分不飽和のC3~10環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、環式ヒドロカルビル及びヘテロシクリル中の多くとも2個の環員がC(=O)であり;
R1、R 2 及びR6は、H、ハロゲン、-CN、-NH2、-OH、-SH、-Se-R、-Si(R)3、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、飽和又は部分不飽和のC3~10環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、C1~6ハロアルキル、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORa、-ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRb、-S(=O)(=NR)Ra、-NRaRb、-C(=O)NRaRb、-C(=S)NRaRb、-C(=NR)NRaRb、-NRa-C(=O)Rb、-NRa-C(=O)ORb、-NRa-S(=O)2-Rb、-NRa-C(=O)-NRaRb、-C1~6アルキレン-NRaRb、-C1~6アルキレン-ORa、-C1~6アルキレン-C(=O)R、-C1~6アルケニレン-ORa、-O-C1~6アルキレン-NRaRb及び-P(=O)RaRbからなる群からそれぞれ独立に選択され;
R 3 は、ハロゲン、-CN、-NH 2 、-OH、-SH、-Se-R、-Si(R) 3 、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、飽和又は部分不飽和のC 3~10 環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の3~10員ヘテロシクリル、C 6~10 アリール、5~14員ヘテロアリール、C 6~12 アラルキル、C 1~6 ハロアルキル、-C(=O)R a 、-OC(=O)R a 、-C(=O)OR a 、-OR a 、-SR a 、-S(=O)R a 、-S(=O) 2 R a 、-S(=O) 2 NR a R b 、-S(=O)(=NR)R a 、-NR a R b 、-C(=O)NR a R b 、-C(=S)NR a R b 、-C(=NR)NR a R b 、-NR a -C(=O)R b 、-NR a -C(=O)OR b 、-NR a -S(=O) 2 -R b 、-NR a -C(=O)-NR a R b 、-C 1~6 アルキレン-NR a R b 、-C 1~6 アルキレン-OR a 、-C 1~6 アルキレン-C(=O)R、-C 1~6 アルケニレン-OR a 、-O-C 1~6 アルキレン-NR a R b 及び-P(=O)R a R b からなる群から選択され;
R4及びR5は、H、-C(=O)ORa、-NRaRb、-NRa-C(=O)Rb、-NRa-C(=O)ORb、-C1~6アルキレン-NRaRb、-C1~6アルキレン-ORa、-C1~6アルキレン-O-C1~6アルキレン-ORa、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、飽和又は部分不飽和のC3~10環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され;
あるいは、R1及びR4は一緒になって-NH-(C1~6アルキレン)-L-(C1~6アルキレン)-を形成しており;
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、環式ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、それぞれの存在において、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、-Si(R)3、C1~6アルキル、飽和又は部分不飽和のC3~6環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORa、-ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRb、-NRaRb、-C(=O)NRaRb、-NRa-C(=O)Rb、-NRa-C(=O)ORb、-NRa-S(=O)2-Rb、-NRa-C(=O)-NRaRb、-C1~6アルキレン-NRaRb、-C1~6アルキレン-ORa、-C1~6アルケニレン-ORa及び-O-C1~6アルキレン-NRaRbからなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、当該アルキル、環式ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、-NRaRb、C1~6アルキル、-O-C1~6アルキル、飽和又は部分不飽和のC3~6環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基でさらに任意選択で置換され;
Ra及びRbは、それぞれの存在において、H、-OH、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、飽和又は部分不飽和のC3~10環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され;あるいは、Ra及びRbは、これらが結合した原子と一緒になって3~12員ヘテロシクリル若しくはヘテロ芳香族環を形成しており、上記基はハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、-O-C1~6アルキル、飽和又は部分不飽和のC3~6環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基でさらに任意選択で置換されている。)
を有する、化合物又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物、N-オキシド、若しくは同位体で標識された化合物。 - R 1 及びR 4 が一緒になって-NHCH 2 CH 2 -O-CH 2 CH 2 -を形成している、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物、N-オキシド、若しくは同位体で標識された化合物。
- Ra及びRbが、それぞれの存在において、H、-OH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、フェニル、ベンジル、メトキシ及びエトキシからなる群からそれぞれ独立に選択され;あるいは、Ra及びRbは、これらが結合した原子と一緒になって5~8員ヘテロシクリル若しくはヘテロ芳香族環を形成している、請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物、N-オキシド、若しくは同位体で標識された化合物。
- R1、R2 、及びR6が、H、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-SH、-Se-CH3、-Si(CH3)3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビニル、プロペニル、アリル、エチニル、プロピニル、トリフルオロメチル、アセチル、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=NH)NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CF3、-N(CH3)2、-N(CH3)(C2H5)、-N(C2H5)2、-NHCH2CH2OH、-NH-C(=O)CH3、-NH-C(=O)CH=CH2、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェニル、-NH-C(=O)-NH2、-NH-C(=O)OCH3、-SCH3、-SCH2CH3、-SC(CH3)3、-SBn、-S(=O)CH3、-S(=O)Bn、-S(=O)2CH3、-S(=O)2Bn、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHCH3、-S(=O)2N(CH3)2、-S(=O)(=NH)CH3、-P(=O)(CH3)2、-P(=O)(C2H5)2、
からなる群からそれぞれ独立に選択され、
R 3 が、F、Cl、Br、I、-CN、-NH 2 、-OH、-SH、-Se-CH 3 、-Si(CH 3 ) 3 、-CH 2 NH 2 、-CH 2 NHCH 3 、-CH 2 N(CH 3 ) 2 、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビニル、プロペニル、アリル、エチニル、プロピニル、トリフルオロメチル、アセチル、-C(=O)OH、-C(=O)NH 2 、-C(=S)NH 2 、-C(=NH)NH 2 、-NHCH 3 、-NHCH 2 CH 3 、-NHCH 2 CF 3 、-N(CH 3 ) 2 、-N(CH 3 )(C 2 H 5 )、-N(C 2 H 5 ) 2 、-NHCH 2 CH 2 OH、-NH-C(=O)CH 3 、-NH-C(=O)CH=CH 2 、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェニル、-NH-C(=O)-NH 2 、-NH-C(=O)OCH 3 、-SCH 3 、-SCH 2 CH 3 、-SC(CH 3 ) 3 、-SBn、-S(=O)CH 3 、-S(=O)Bn、-S(=O) 2 CH 3 、-S(=O) 2 Bn、-S(=O) 2 NH 2 、-S(=O) 2 NHCH 3 、-S(=O) 2 N(CH 3 ) 2 、-S(=O)(=NH)CH 3 、-P(=O)(CH 3 ) 2 、-P(=O)(C 2 H 5 ) 2 、
からなる群から選択される、請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物、N-オキシド、若しくは同位体で標識された化合物。 - 予防又は治療有効量の請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物、N-オキシド、若しくは同位体で標識された化合物と、薬学的に許容できる担体と、を含む医薬組成物。
- 固形製剤、半固形製剤、液状製剤又はガス製剤の形状である、請求項9に記載の医薬組成物。
- P2X3及び/又はP2X2/3受容体アンタゴニストにより介在される疾患を治療するための薬物の製造における、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物、N-オキシド若しくは同位体で標識された化合物又は請求項9若しくは10に記載の医薬組成物の使用。
- 疾患が、低膀胱容量、頻尿、切迫性失禁、ストレス性失禁、膀胱過敏症、良性前立腺肥大、前立腺炎、排尿筋過反射、夜間多尿、尿意切迫、骨盤過感受症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎及び特発性膀胱過感受症から選択される尿路疾患;炎症性疼痛、手術痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢性疼痛、熱傷による疼痛、偏頭痛及び群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性損傷、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス感染、寄生虫感染若しくは細菌感染、外傷後損傷及び過敏性腸症候群に伴う疼痛から選択される疼痛疾患;新血管系疾患;慢性閉塞性肺疾患、喘息、及び気管支痙攣から選択される呼吸器疾患;過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胆嚢疝痛、腎疝痛及び胃腸膨満に伴う疼痛から選択される胃腸疾患からなる群から選択される、請求項11に記載の使用。
- 新血管系疾患が、高血圧であり、過敏性腸症候群が、下痢型過敏性腸症候群である、請求項12に記載の使用。
- P2X3及び/又はP2X2/3受容体アンタゴニストにより介在される疾患の治療に使用するための、請求項9又は10に記載の医薬組成物。
- 疾患が、低膀胱容量、頻尿、切迫性失禁、ストレス性失禁、膀胱過敏症、良性前立腺肥大、前立腺炎、排尿筋過反射、夜間多尿、尿意切迫、骨盤過感受症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎及び特発性膀胱過感受症から選択される尿路疾患;炎症性疼痛、手術痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢性疼痛、熱傷による疼痛、偏頭痛及び群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性損傷、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス感染、寄生虫感染若しくは細菌感染、外傷後損傷及び過敏性腸症候群に伴う疼痛から選択される疼痛疾患;新血管系疾患;慢性閉塞性肺疾患、喘息、及び気管支痙攣から選択される呼吸器疾患;過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胆嚢疝痛、腎疝痛及び胃腸膨満に伴う疼痛から選択される胃腸疾患からなる群から選択される、請求項14に記載の医薬組成物。
- 新血管系疾患が、高血圧であり、過敏性腸症候群が、下痢型過敏性腸症候群である、請求項15に記載の医薬組成物。
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