JP2009506998A - P2x3およびp3x2/3モジュレーターとしてのジアミノピリミジン - Google Patents
P2x3およびp3x2/3モジュレーターとしてのジアミノピリミジン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009506998A JP2009506998A JP2008528473A JP2008528473A JP2009506998A JP 2009506998 A JP2009506998 A JP 2009506998A JP 2008528473 A JP2008528473 A JP 2008528473A JP 2008528473 A JP2008528473 A JP 2008528473A JP 2009506998 A JP2009506998 A JP 2009506998A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- hydrogen
- pain
- hydroxyalkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC(C)c(c(*=C)c(c(*)c(c(*)c1*)*#C)c1c1)c1Oc1cnc(*)nc1* Chemical compound CC(C)c(c(*=C)c(c(*)c(c(*)c1*)*#C)c1c1)c1Oc1cnc(*)nc1* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Virology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Chemical Vapour Deposition (AREA)
Abstract
Description
で表される化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し、
式中、
Xは、−CH2−、−O−、−S(O)n−、または−NRc−であり、ここで、nは0〜2であり、Rcは水素またはアルキルであり、
Dは、任意的な酸素であり、
A、E、G、J、YおよびZの1または2個はNであり、その他はCRaであるか、あるいはA、E、G、J、YおよびZはCRaであり、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
各Raは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、場合により置換されるフェノキシ、−C≡C−Rb−、−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rc、−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRd)n−Rcであり、
ここで、mおよびnは、それぞれ独立して、0または1であり、ZはOまたはNRdであり、Rbは、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルであり、Rcは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、各Rdは、独立して、水素またはアルキルであり、
R6は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、またはアルコキシであり、
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アミノカルボニルオキシアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル、アリール、アラルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または−(C=O)−Reであり、
ここで、Reは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、−(CH2)P−C(=O)−Rf、−(CH=CH)−C(=O)−Rf、または−CH(NH2)−Rgであり、ここで、Rfは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アラリキル、アラルコキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、またはアミノであり、pは2または3であり、Rgは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、場合により置換されるフェニル、ベンジル、グアニジニルアルキル、カルボキシアルキル、アミドアルキル、チオアルキルまたはイミダゾールアルキルである。
Xは、−CH2−、−O−、−S(O)n−、または−NRc−であり、ここで、nは0〜2であり、Rcは水素またはアルキルであり、
Dは、任意的な酸素であり、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
A、E、G、J、Y、およびZの1または2個はNであり、その他はCRaであるか、あるいはA、E、G、J、YおよびZはCRaであり、ここで、
各Raは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アミノ、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、場合により置換されるフェノキシ、−C≡C−Rb−、−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rc、−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRd)n−Rcであり、ここで、mおよびnは、それぞれ独立して、0または1であり、ZはOまたはNRdであり、Rbは、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルであり、Rcは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、各Rdは、独立して、水素またはアルキルであり、
R6は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、またはアルコキシであり、
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アミノカルボニルオキシアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル、アリール、アラルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または−(C=O)−Reであり、ここで、
Reは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、−(CH2)P−C(=O)−Rf、−(CH=CH)−C(=O)−Rf、または−CH(NH2)−Rgであり、ここで、Rfは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アラリキル、アラルコキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、またはアミノであり、pは2または3であり、Rgは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、場合により置換されるフェニル、ベンジル、グアニジニルアルキル、カルボキシアルキル、アミドアルキル、チオアルキルまたはイミダゾールアルキルである。
「低級アルキル」は、1〜6個の炭素原子のアルキル基、すなわちC1−C6アルキルをさす。アルキル基の例は、非限定的に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、n−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどを含む。
(i)疾患状態を予防すること、すなわち、疾患状態にさらされまたは疾患状態にかかりやすいが、まだ疾患状態の徴候を経験していないかまたはあらわしていない被験体に、疾患状態の臨床徴候が進展しないようにすること。
(ii)疾患状態を阻害すること、すなわち、疾患状態またはその臨床徴候の進展を抑止すること、あるいは
(iii)疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態または臨床徴候を一時的にまたは永久的に退行させること。
(式中、
R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アミノ、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、場合により置換されるフェノキシ、−C≡C−Rb−、−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rc、−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRd)n−Rcであり、ここで、mおよびnは、それぞれ独立して、で0または1であり、ZはOまたはNRdであり、Rbは、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルであり、Rcは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、各Rdは、独立して、水素またはアルキルであり、
X、Y、Z、R1、R7およびR8は、本明細書で定義した通りである)
で表されるより特定されたものである。
当業者が本発明をより明瞭に理解し実施できるように、以下の製造例および実施例を示す。それらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単に例示的で代表的なものである。
2−アミノ−プロパン−1,3−ジオール(4.68g、50.4mmol)およびN,N’−ビス(ベンジルオキシカルボニル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン(20.0g、52.9mmol)のTHF溶液を1時間攪拌し、真空で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで洗浄して、白色固体として、N,N’−ビス(ベンジルオキシカルボニル)−N''−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−グアニジン(20.9g、100%)を得た。MS(M+H)=402。
N,N’−ビス(ベンジルオキシカルボニル)−N''−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチルエチル)−グアニジン(10.82g、25.6mmol)および2,6−ルチジン(10.4mL、89.6mmol)の、0℃のDCM溶液100mLに、tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシトリフラート(18.8mL、81.4mmol)をゆっくり加えた。1.5時間後、冷やした飽和塩化アンモニウム水溶液に混合物を注ぎ、DCMで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、油23.42gを得た。これは静置で固化した。残留物をMeOHで洗浄して、白色固体として、N,N’−ビス(ベンジルオキシカルボニル)−N''−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−エチル]−グアニジン(12.48g、74%)を得た。MS(M+H)=630。
N,N’−ビス(ベンジルオキシカルボニル)−N''−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−エチル]−グアニジン(12.48g、19.8mmol)のEtOH溶液100mLに、5%Pd/C(0.5g)を加えた。混合物をH2下50psiで攪拌した。2時間後、混合物をセライトパッドでろ過し、真空で濃縮して、白色泡として、N−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−エチル]−グアニジン(7.6g、106%)を得た。MS(M+H)=362。
砕氷25g中の3−アミノナフトール(5.41g、34mmol)、水30mlおよび濃HCl 10mlの、10℃の攪拌溶液に、硝酸ナトリウム(2.46g、36mmol)の水溶液10mLをゆっくり加えた。10℃で、ヨウ化カリウム(6.21g、37mmol)の水溶液20mLを攪拌しながらゆっくりと加えた。室温で16時間、反応混合物を攪拌し、次いでジエチルエーテルで希釈し、水および10%亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をセライトパッドでろ過し、減圧下で、ろ液を濃縮した。残留物をシリカでクロマトグラフィーして(15%EtOAc/ヘキサン)、3−ヨード−ナフタレン−2−オール2.0gを得た。
アセトニトリル3ml中の、3−ヨード−ナフタレン−2−オール(2.0g、7.4mmol)、ブロモアセトニトリル(1.066g、8.88mmol)および炭酸カリウム(2.04g、14.81mmol)の混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、ろ過した。ろ液を2%NaOH水溶液、水、および飽和塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサンから結晶化して、(3−ヨード−ナフタレン−2−イルオキシ)−アセトニトリル2.07gを得た。MP=105−107℃、MS(M+H)=309。
(3−ヨード−ナフタレン−2−イルオキシ)−アセトニトリル(2.02g、6.53mmol)およびBredrick試薬((t−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン、4.55g、26.14mmol)の混合物を、窒素下、100℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下濃縮して、粗2−(5−ブタ−1,3−ジエニル−2−ヨード−4−メチル−フェノキシ)−3−ジメチルアミノ−アクリロニトリルを得た。以下の工程で、これを同じフラスコで直接使用した。
工程3の粗2−(5−ブタ−1,3−ジエニル−2−ヨード−4−メチル−フェノキシ)−3−ジメチルアミノ−アクリロニトリルに、アニリンヒドロクロリド(2.54g、19.59mmol)およびエタノール(25mL)を加えた。窒素雰囲気下で、16時間、混合物を加熱還流した。混合物を冷却し、減圧下濃縮して、粗2−(5−ブタ−1,3−ジエニル−2−ヨード−4−メチル−フェノキシ)−3−フェニルアミノ−アクリロニトリルを得た。以下の工程で、これを同じフラスコで直接使用した。
グアニジンヒドロクロリド(3.10g、32.5mmol)のエタノール10mLの懸濁液に、25%NaOMeのメタノール溶液(7.0mL、32.5mmol)を加えた。得た溶液を、工程4の粗2−(5−ブタ−1,3−ジエニル−2−ヨード−4−メチル−フェノキシ)−3−フェニルアミノ−アクリロニトリルに加え、混合液を、窒素下で、16時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧下濃縮し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残留物を、シリカでクロマトグラフィーし(10%MeOH/塩化メチレン+0.1%NH4OH)、EtOAcから再結晶化して、5−(5−ブタ−1,3−ジエニル−2−ヨード−4−メチル−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン2.1gを得た。MP=195−197℃。
0℃で、窒素下、7−メトキシ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン(6.3g、35.74mmol)の1,2−ジクロロエタン60mLの攪拌溶液に、三塩化アルミニウム(5.24g、39.32mmol)を加え、続いて塩化アセチル(2.8mL、39.32mmol)を加えた。得た混合物を室温で18時間攪拌し、次いで、冷5%HCl水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下濃縮して、1−(3−メトキシ−5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−エタノン5.1gを得た。MP=48−50℃。
窒素雰囲気下で、1−(3−メトキシ−5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−エタノン(5.1g、23.37mmol)を無水THF50mLに溶解し、得た溶液を氷浴で冷却した。メチル臭化マグネシウム(11.69mL、ジエチルエーテル中35.1mmol)を滴下し、溶液を0℃で1時間攪拌し、次いで室温で4時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下濃縮して、油として、2−(3−メトキシ−5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−プロパン−2−オール5.38gを得た。
室温、窒素雰囲気下、2−(3−メトキシ−5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−プロパン−2−オール(5.38g、22.96mmol)の塩化メチレン(100mL)の攪拌溶液に、トリエチルシラン(36.6mL、229.6mmol)を加え、続いてトリフルオロ酢酸(17.7mL、229.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌し、次いで減圧下濃縮した。残留物を塩化メチレンと飽和炭酸カリウム水溶液で分液した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下濃縮した。残留物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(10:0.1 ヘキサン/DCM)より精製して、6−イソプロピル−7−メトキシ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン3.06gを得た。
6−イソプロピル−7−メトキシ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン(3.06g、14mmol)と硫黄(1.12g、35mmol)の混合物を180℃で1時間加熱し、続いて210〜220℃で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残留物を、銅(1.16g、18.2mmol)と、チオフェン不含無水ベンゼン中で、1時間還流し、次いで冷却し、セライトでろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残留物を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(10:0.1 ヘキサン/DCM)により精製して、油として、6−イソプロピル−7−メトキシ−1−メチル−ナフタレン2.1gを得た。
6−イソプロピル−7−メトキシ−1−メチル−ナフタレン(2.1g、9.79mmol)を塩化メチレン30mLに溶解し、得た溶液を氷浴で冷却した。三臭化ホウ素(塩化メチレン中3.3mL、2.2mmol)を滴下し、溶液を、窒素雰囲気下、0℃で1時間攪拌し、次いで室温で18時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下濃縮した。残留物を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(8:1 ヘキサン/DCM)により精製して、油として、3−イソプロピル−8−メチル−ナフタレン−2−オール1.79gを得た。
実施例1の工程2〜5の手順を使用し、3−イソプロピル−8−メチル−ナフタレン−2−オールを5−[2−イソプロピル−4−メチル−5−(1−メチル−ブタ−1,3−ジエニル)−フェノキシ]−ピリミジン−2,4−ジアミンに転換した。MP=180〜182℃、MS(M+H)=309。同様に、実施例2の手順に従ったが、7−メトキシ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレンの代わりに、4−メトキシ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレンで出発して、5−(2−イソプロピル−4−メチル−5−ペンタ−1,3−ジエニル−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミンを製造した。MP=148℃、MS(M+H)=309。
3−ヒドロキシ−7−メトキシ−ナフタレン−2−カルボン酸(2.5g、11.45mmol)のメタノール50mL溶液に、0.3mlの濃硫酸を加えた。得た混合物を還流下18時間加熱し、次いで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。有機相を水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下濃縮して、3−ヒドロキシ−7−メトキシ−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル2.51gを得た。MP=129−131℃。
3−ヒドロキシ−7−メトキシ−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル(2.51g、10.8mmol)を無水THF50mLに溶解し、窒素雰囲気下、得た溶液を氷浴で冷却した。塩化メチルマグネシウム(10.8mL、THF中32.4mmol)を滴下し、反応混合物を、窒素雰囲気下、0℃で6時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下濃縮して、淡黄色固体として、3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−6−メトキシ−ナフタレン−2−オール2.4gを得た。MP=148−150℃。
窒素雰囲気下、室温で、3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−6−メトキシ−ナフタレン−2−オール(2.4g、10.33mmol)のDCM50mLの攪拌溶液に、トリエチルシラン(16.5mL、103.3mmol)を加え、続いてトリフルオロ酢酸(7.96mL、103.3mmol)を加えた。反応混合物を40分間攪拌し、その後、溶媒を減圧除去した。残留物をDCMと飽和炭酸カリウム水溶液に分液した。有機層を水と塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下濃縮して、油として、3−イソプロピル−6−メトキシ−ナフタレン−2−オール1.2gを得た。
実施例1の工程2〜5の手順を使用し、3−イソプロピル−6−メトキシ−ナフタレン−2−オールを5−(3−イソプロピル−6−メトキシ−ナフタレン−2−イルオキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミンに転換した。MP=170−172℃、MS(M+H)=325。
1.2g(50mmol)マグネシウム削りくずを含むエタノール(50mL)を3日間還流することによって、マグネシウムエトキシドを生成した。エタノールを減圧で除去し、50mlのトルエンを加え、続いて2,5−ペンタンジオン5g(50mmol)を滴下した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで70℃で1時間攪拌し、次いで−10℃に冷却した。2−ニトロベンゾイルクロライド9.27g(50mmol)のトルエン20ml溶液を滴下し、溶液を周囲温度で18時間攪拌した。氷と1N HClの混合物に反応混合物を注ぎ、得た溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で、濃縮乾固して、3−(2−ニトロ−ベンゾイル)−ペンタン−2,4−ジオン12.23gを得た。
20%(w/v)KOH水溶液150mlとともに、3−(2−ニトロ−ベンゾイル)−ペンタン−2,4−ジオン(12.23g、49.7mmol)を120℃で30分間加熱した。混合物を5℃に冷却し、6N HClで中和した。得た沈殿物をろ過し、水洗(500mL)し、空気乾燥し、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルの20%ヘキサン溶液で溶出し、精製して、黄色固体として、1−(3−ヒドロキシ−キノリン−2−イル)−エタノン5.4gを得た。
1−(3−ヒドロキシ−キノリン−2−イル)−エタノン(1.96g、10.5mmol)の、冷却(5℃)DCM100mL溶液に、トリエチルアミン(1.59g、2.19mL、15.75mmol)を加えた。10分後、p−トルエンスルホニルクロライド(2.191g、11.5mmol)を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を1N HCl、水、および塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下濃縮して、トルエン−4−スルホン酸 2−アセチル−キノリン−3−イルエステル3.58gを得た。
THF40ml中のトルエン−4−スルホン酸 2−アセチル−キノリン−3−イルエステル(3.58g、10.5mmol)を約−25〜−20℃に冷却した。塩化メチルマグネシウム(THF中3M溶液、5.25ml)を10分かけて滴下した。反応混合物を周囲温度で18時間攪拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液に注ぎ、1N HClによって、pH5に酸性化した。得た混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮乾燥して、静置後に固化する油として、トルエン−4−スルホン酸 2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−キノリン−3−イルエステル3.75gを得た。
トルエン−4−スルホン酸 2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−キノリン−3−イルエステル(3.75g、10.5mmol)を、ギ酸50ml中で10分間攪拌し、亜鉛末(3.43g、5.25mmol)を加えた。反応混合物を4時間攪拌し、次いで、飽和NaHCO3水溶液100mLのと氷100gの混合物に注意して加えた。得た水性混合液に、飽和NaHCO3水溶液を加えてpH7に中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下濃縮した。残留物を、シリカを使用するカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルの10%ヘキサン溶液で溶出し、精製して、トルエン−4−スルホン酸 2−イソプロピル−キノリン−3−イルエステル1.35gを得た。
トルエン−4−スルホン酸 2−イソプロピル−キノリン−3−イルエステル(1.31g、3.8mmol)、水10ml中のKOH0.64g(11.4mmol)及びp−ジオキサン50mlの混合液を1.5時間加熱還流して、(反応を)完了させた。p−ジオキサンを減圧除去し、残留物を水で希釈し、1N HClでpH=6に酸性化した。水溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下濃縮して、定量的に、2−イソプロピル−キノリン−3−オール0.71gを得た。
実施例1の工程2〜5の手順に従って、2−イソプロピル−キノリン−3−オールを5−(2−イソプロピル−キノリン−3−イルオキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミンに転換した。MP=285.0−285.6℃。
Org. Syn. Collective Volume 4 (1963), page 844に記載されているように、この工程で、ムコブロム酸から、ナトリウム ニトロマロンアルデヒド一水和物を製造した。水50ml中の亜硝酸ナトリウム(51.6g、748mmol)を54℃に加熱し、エタノール50ml中のムコブロム酸51.6g(200mmol)を2時間かけて滴下し、その間、混合液の温度は54℃に維持した。添加後、54℃で10分間攪拌し続け、次いで熱を除去し、混合液を氷浴で冷却した。得た沈殿物をろ過し、150mlのエタノール−水混合物(1:1)で固体を洗浄した。エタノール80mlと水20mlとともに、固体を1時間加熱還流し、次いで高温の間にろ過し、ろ液を冷却した(5℃)。冷却中に沈殿物が形成され、その沈殿物をろ過し、空気乾燥して、ナトリウム ニトロマロンアルデヒド一水和物9.17gを得た。
ナトリウム ニトロマロンアルデヒド一水和物(7.61g、48mmol)の水40ml溶液に、エタノール40ml中の4−メチル−2−ペンタノン(4.85g、48mmol)を滴下した。次いで、NaOH(1N水溶液 48ml)を反応混合物に加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、溶媒を減圧除去した。残留物を水で希釈し、中和し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下濃縮した。得た残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルの15%ヘキサンで溶出し、精製して、2−イソプロピル−4−ニトロフェノール4.7gを得た。
2−イソプロピル−4−ニトロフェノール(4.7g、26mmol)を100mlのアセトンに溶解し、5.4g(39mmol)のK2CO3を加え、続いて14.8g(6.5mL、104mmol)のヨードメタンを加えた。反応フラスコに蓋をし、混合物を室温で17時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下濃縮して、3−イソプロピル−4−メトキシニトロベンゼン4.53gを得た。
パー(Parr)ボトル中、10%Pd/C0.4gの存在下、2−イソプロピル−1−メトキシ−4−ニトロ−ベンゼン(4.53g、23.6mmol)を100mlのメタノールに溶解し、次いで、終夜、室温で40psiのH2を付した。混合物を10分間窒素でパージし、セライトでろ過した。ろ液を濃縮して、3−イソプロピル−4−メトキシアニリン4.22gを得た。
3−イソプロピル−4−メトキシアニリン(4.22g、23.6mmol)、グリセロール5.87g(63.7mmole)およびAs2O5 3.25g(14mmol)の混合液を攪拌しながら100℃に加熱した。100℃で、4.0mlの濃H2SO4を滴下した。混合液を150〜160℃で6時間加熱し、次いで80℃に冷却し、20mLの水を加え、続いて混合液がpH7〜8に達するまで、飽和NaHCO3水溶液を加えた。100mlの水および300mlの酢酸エチルで混合液を希釈し、溶液混合物を不溶物からデカントした。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下濃縮した。得た残留物を、シリカを用いたカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルの20%ヘキサンで溶出し、精製して、7−イソプロピル−6−メトキシキノリン2.58gを、副生成物として、6−ヒドロキシ−7−イソプロピルキノリン0.65gとともに得た。
実施例1の工程2〜5の手順を使用し、7−イソプロピル−6−メトキシキノリンを5−(7−イソプロピル−キノリン−6−イルオキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミンに転換した。MP=206.9−208.2℃、MS(M+H)=296。
実施例2の工程5の手順に従って、7−イソプロピル−6−メトキシ−キノリン(実施例5)を7−イソプロピル−キノリン−6−オールに転換した。実施例1の工程2〜4の手順に従って、順次、7−イソプロピル−キノリン−6−オールを2−(7−イソプロピル−キノリン−6−イルオキシ)−3−フェニルアミノ−アクリロニトリルに転換した。
2−(7−イソプロピル−キノリン−6−イルオキシ)−3−フェニルアミノ−アクリロニトリル(100mg、0.3mmol)およびN−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−エチル]−グアニジン(220mg、0.6mmol)のEtOH3mL混合液を、マイクロ波により165℃で15分間加熱した。得た溶液を濃縮し、残留物を水とDCMに分液し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、270mgの褐色油を得た。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、N2−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−エチル]−5−(7−イソプロピル−キノリン−6−イルオキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン(120mg、67%)を得た。MS(M+H)=598。
N2−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−エチル]−5−(7−イソプロピル−キノリン−6−イルオキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン(120mg、0.2mmol)およびフッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1M、0.6mL、0.6mmol)のTHF5mL溶液を2時間攪拌し、水とEtOAcに分液した。水層をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、110mgの黄褐色油を得た。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー(113:19:1 CH2Cl2:MeOH:濃水酸化アンモニウム)によって精製し、続いて冷ジエチルエーテル、酢酸エチル、塩化メチレン、およびメタノールを使用し、結晶化して、2−[4−アミノ−5−(7−イソプロピル−キノリン−6−イルオキシ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−1,3−ジオール(50mg、67%)を得た。MP=171.9−174.4℃、MS(M+H)=370.S
様々な経路により送達するための医薬調製物を下表に示す通りに製剤化する。表で使用する「活性成分」または「活性化合物」は、式Iの本化合物の一種以上を意味する。
注射用水の一部に活性成分を溶解する。次いで、十分な量の塩化ナトリウムを攪拌しながら混合して、溶液を等張にする。注射用水の残りで溶液を増量し、0.2μmメンブレンフィルターでろ過し、滅菌条件下でパッケージ化する。
約0.025〜0.5%活性化合物を含む数種の水性懸濁液を、鼻内スプレー製剤として製造する。製剤は、不活性成分、例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどを場合により含む。pHを調整するために、塩酸を加えることができる。通常、一作動につき約50〜100μLの製剤を送達する鼻内スプレー計量式ポンプにより、鼻内スプレー製剤を送達することができる。代表的な投薬スケジュールは、4〜12時間毎に2〜4回のスプレーである。
CHO−K1細胞に、クローン化したラットP2X3またはヒトP2X2/3受容体サブユニットを形質移入し、フラスコで継代培養(passage)した。FLIPR実験の18〜24時間前に、細胞をそれらのフラスコから取り出し、遠心分離し、2.5×105細胞/mlで、栄養培地中に再懸濁した。黒壁の96ウェルプレートに、細胞を50,000細胞/ウェル密度で分注し、5%CO2中、37℃で終夜インキュベートした。実験当日、細胞をFLIPR緩衝液(カルシウムおよびマグネシウム不含Hank平衡塩類溶液、10mMHEPES、2mM CaCl2、2.5mMプロベネシド、FB)で洗浄した。各ウェルに100μlのFBおよび100μlの蛍光色素Fluo-3AM[2μM最終濃度]を入れた。37℃での1時間の色素装着インキュベーション後、細胞をFBで4回洗浄し、各ウェルに最終75μl/ウェルFBで放置した。試験化合物(DMSOで10mMに溶解し、FBで連続希釈)または媒体(4×溶液25μl)を各ウエルに加え、20分間室温で放置して平衡化した。次いで、プレートをFLIPRに入れ、基線蛍光測定値(488nmで励起、510〜570nmで発光)を10秒間得た後、100μl/ウェルのアゴニストまたは媒体を加えた。アゴニストは、α,β−meATPの2×溶液であり、最終濃度を1μM(P2X3)または5μM(P2X2/3)にした。アゴニストを加えた後、1秒間隔でさらに2分間蛍光を測定した。FLIPR試験プレートの各ウェルに、イオノマイシン(5μM、最終濃度)の最終添加を行って、色素結合サイトゾルカルシウムの、細胞生存率および最大蛍光を確立した。(試験化合物の非存在下および存在下での)α,β−meATPの添加に応答するピーク蛍光を測定し、非線形回帰を使用し、阻害曲線を得た。陽性対照として、標準P2XアンタゴニストであるPPADSを使用した。上記手順を使用し、本発明の化合物はP2X3受容体の活性を示した。例えば、上記アッセイを使用して、化合物 5−(7−イソプロピル−キノリン−6−イルオキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミンは、P2X3受容体では、約7.42のpIC50を示し、P2X2/3受容体では、約7.30を示した。
標準免疫化プロトコルで、BALb/cJマウスを免疫化する。簡潔に言えば、マウス(N=8/群)を、0日目および14日目に、ミョウバン中の卵白アルブミン(OVA、10μg)を腹腔内投与(i.p.)して免疫化する。次いで、21日目および22日目に、エアロゾル化したOVA(5%)でマウスを攻撃する。全て20日目から出発して、動物に、媒体(vehicle)(経口投与)または本発明の化合物(100mg/kg経口投与)を与える。エアロゾルメタコリン攻撃に応答するPenHを測定するために、23日目にBuxcoシステムを使用して、肺機能を評価する。次いで、マウスを安楽死させ、研究の終わりに血漿試料を採取する。
ウレタン(1.5g/kg、sc)で、雌Sprague-Dawleyラット(200〜300g)に麻酔をかけた。動物を気管切開し、それぞれ、血圧測定および薬剤投与を行うために、頚動脈および大腿静脈にカニューレ処置を行った。開腹手術を実施し、尿管を結紮し、結紮近位を横切した。絹の縫合糸で外部尿道口を結紮し、生理食塩水の注入および膀胱圧を測定するためのドームを通じて、膀胱にカニューレ処置を行った。15〜30分間の安定化期間後、連続容量により誘発された膀胱収縮(VIBC)が観察されるまで、膀胱に100μl/minで、RT生理食塩水を注入した。次いで、注入速度を30分間3〜5μl/minに下げた後、膀胱をドレーンし、30分間放置し休ませた。低注入速度を30分の代わりに15分だけ維持した以外は、示されている通りに、続く全ての注入を実施した。2本の連続基線を得るために、閾値容量(TV:一回目の排尿膀胱収縮を誘発するのに必要な容量)が10%未満で変化するまで、膀胱の充填とドレーンのサイクルを繰り返し、収縮頻度は、遅い注入速度後、10分間に2回の収縮以内であった。一度、再現性TVおよびVIBCを確立したならば、膀胱がドレーンされ、次の予定注入開始3分前に、動物に薬剤または媒体(0.5ml/kg、i.v.)を投与した。
雄Sprague-Dawleyラット(180〜220g)を個々のプレキシガラス製シリンダーに入れ、30分間試験環境に順化させる。ビヒクル(vehicle)、薬剤、または陽性対照(モルヒネ2mg/kg)を5ml/kgで皮下投与する。投薬から15分後、26ゲージ針を使用し、右後足足底表面にホルマリン(50μl中5%)を注射する。ラットは、直ちに観察チャンバに戻す。チャンバ周囲に置いた鏡によって、ホルマリン注射足の妨害されない観察ができる。自動行動タイマーを使用し、観察者盲検によって、各動物の侵害防御(nociphensive)行動の持続時間を記録する。延べ60分間での後足舐めおよび後足振動/後足持ち上げを5分2連(min bin)で別々に記録する。0〜5分の時間で舐めまたは振動に費やした秒の合計時間は初期相とみなされ、それに対して、後期相は、5〜40分間に、舐めまたは振動に費やした秒の合計と考えられる。血漿試料を採取する。
動物ケア施設で、成体雄Sprague-Dawleyラット(350−425g、Harlan, Indianapolis, IN)を一ケージにつき1、2頭収容する。ラットは、ペントバルビタールナトリウム(45mg/kg)を腹腔内投与して、深麻酔下に置かれる。電気筋運動(EMG)を記録するために、外部斜筋組織中に、電極を入れ固定する。電極リード線を皮下に走らせ、その後のアクセス用に、頚部首筋で生体外に露出させる(exteriorize)。手術後、ラットを別々に収容し、試験前、4〜5日間回復させる。柔軟性チューブの周囲に結びつけた、7−8cm長の柔軟なラテックスバルーンの圧力制御膨張により、、下行結腸および直腸を膨張させる。バルーンを潤滑にし、肛門から結腸に挿入し、尾の基部にバルーンカテーテルをテープ止めすることによって固定する。定圧空気貯蔵部にソレノイドゲートを開放することによって、結腸直腸膨満(CRD)を達成する。結腸内圧力を制御し、圧力制御装置によって、継続的にモニターする。内臓運動応答(VMR)、腹部および後肢筋組織の収縮として、応答を数量化する。Spike 2ソフトウェア(Cambridge Electronic Design)を使用し、外部斜筋組織の収縮によって生じたEMG活性を数量化する。各膨満試行を60秒間続け、EMG活性は、膨満(基線)前20秒間、膨満中20秒間、および膨張後20秒間で数量化される。基線上膨満中の記録されるカウント総数の増加を応答として定義する。CRD(10、20、40および80mmHg、20秒、4分間隔)に応答する安定した基線は、いかなる処置前に、意識があり、鎮静状態にないラットにおいて得られる。初めに、急性内臓痛覚(nociception)モデル、ならびに経管針(gavage needle)を深さ約6cmに挿入して、結腸にザイモサン(1mL、25mg/mL)を滴下注入する結腸内処置により生成される結腸過敏モデルにおいて、結腸膨満に対する応答に対する効果について、化合物を評価する。実験群は、それぞれ8頭のラットからなる。
急性内臓痛覚:急性内臓痛覚について、薬剤の効果を試験するために、基線応答が確立された後、3種の薬剤用量の一種、ビヒクル、または陽性対照(モルヒネ、2.5mg/kg)を投与し、膨満に対する応答を次の60〜90分にわたって追跡する。
神経因性疼痛ラットの慢性圧縮損傷(CCI)モデルを使用し、冷感異痛についての本発明の化合物の効果を定量し、ここで、金属プレート床および深さ1.5〜2.0cm、温度3〜4℃の水を備えた冷ウォーターバス中、冷感異痛を測定する(Gogasら、Analgesia, 1997, 3, 1-8)。具体的には、CCIラットに麻酔をかけ、坐骨神経三叉の場所を突き止め、三叉近位の坐骨神経周囲に、4つの結紮(4−0または5−0クロミック縫合糸)を配置する。次いで、ラットを手術から回復させる。術後4〜7日目に、初めに、ラットは、個別にその動物を冷ウォーターバスに入れ、1分間の間に、損傷を受けた足の総挙上回数を記録することによって、冷感誘発異痛を評価する。損傷を受けた足は水から持ち上げられる。歩行運動または身体位置直しに伴う足揚げは記録しない。術後4〜7日目、一分間に5回以上の持ち上げを示したラットは、冷感異痛を示していると考え、次の研究に使用する。急性研究では、試験30分前に、ビヒクル、参照化合物または本発明の化合物を皮下(s.c.)投与する。7日間、約12時間間隔(BID)で、媒体、参照または本発明の化合物を経口(p.o.)投与するという、治療計画の最後の経口投与から、14、20、または38時間後に、冷感異痛について、本発明の化合物の反復投与の効果を定量する。
7日目〜18日目に、C3H/HeJマウスの大腿骨末端に、2472個の肉腫細胞を髄内注射した後、骨疼痛について、本発明の化合物の効果を定量する。
具体的には、髄内注射した後、骨に溶解性病変(lytic lesion)を形成することが既に分かっているNCTC2472腫瘍細胞(アメリカ培養細胞系統保存機関、ATCC)をATCCの指示に従って、増殖し維持する。麻酔をかけたC3H/HeJマウスの大腿骨末端の骨髄腔に、約105個の細胞を直接注射する。およそ7日目から開始して、自発性侵害防御行動(たじろぐおよび守る)、触診−引き起こし侵害防御行動(たじろぐおよび守る)、強制的歩行防御および肢の使用について、マウスを評価する。7〜15日目に、一回の急性(s.c.)投与を行った後、本発明の化合物の効果を定量する。さらに、7、9、11、13、および15日目の一回目の投与から1時間以内に、7〜15日目に本発明の化合物の反復(BID)投与の効果を定量する。
Claims (8)
- 式I:
(式中、
Xは、−CH2−、−O−、−S(O)n−、または−NRc−であり、ここで、nは0〜2であり、Rcは水素またはアルキルであり、
Dは、任意的な酸素であり、
A、E、G、J、YおよびZの1または2個はNであり、その他はCRaであるか、あるいはA、E、G、J、YおよびZはCRaであり、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
各Raは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、場合により置換されるフェノキシ、−C≡C−Rb−、−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rc、−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRd)n−Rcであり、
ここで、mおよびnは、それぞれ独立して、0または1であり、ZはOまたはNRdであり、Rbは、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルであり、Rcは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、各Rdは、独立して、水素またはアルキルであり、
R6は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、またはアルコキシであり、
R7およびR8は、それぞれ、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アミノカルボニルオキシアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル、アリール、アラルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または−(C=O)−Reであり、
ここで、Reは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、−(CH2)P−C(=O)−Rf、−(CH=CH)−C(=O)−Rf、または−CH(NH2)−Rgであり、ここで、Rfは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アラリキル、アラルコキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、またはアミノであり、pは2または3であり、Rgは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、場合により置換されるフェニル、ベンジル、グアニジニルアルキル、カルボキシアルキル、アミドアルキル、チオアルキルまたはイミダゾールアルキルである。)
で表される化合物または医薬的に許容されるその塩。 - Xが−O−または−CH2−である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、エチル、イソプロピル、ヨード、エチニル、またはシクロプロピルである、請求項2の化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、前記化合物が、式II:
(式中、R1、R2、R3、R4、R7、R8、X、Y、およびZは、請求項1で定義した通りである)で表される化合物であるか;または
式III:
(式中、A、E、G、Y、Z、R7およびR8は、請求項1で定義した通りである)で表される化合物であるか;または
式IV:
(式中、Y、Z、R2、R3、R4、R7およびR8は、請求項1で定義した通りである)で表される化合物であるか;または式V:
(式中、R2、R3、R4、R7、R8およびRaは、請求項1で定義した通りである)で表される化合物であるか;または式VI:
(式中、R2、R3、R4、R7、R8およびRaは、請求項1で定義した通りである)で表される化合物であるか;または式VII:
(式中、R2、R3、R4、R7、R8およびRaは、請求項1で定義した通りである)で表される化合物であるか;または式VIII:
(式中、R3、R4、R7、R8およびRaは、請求項1で定義した通りである)で表される化合物であるか;または式IX:
(式中、R2、R4、R7、R8およびRaは、請求項1で定義した通りである)で表される化合物であるか;または式X:
(式中、R2、R3、R7、R8およびRaは、請求項1で定義した通りである)で表される化合物であるか;または式XI:
(式中、R4、R7、R8およびRaは、請求項1で定義した通りである)で表される化合物であるか;または式XII:
(式中、R2、R3、R7、R8およびRaは、請求項1で定義した通りである)で表される化合物であるか;式XIII:
(式中、R3、R7、R8およびRaは、本明細書で定義した通りである)で表される化合物であり、
本発明のある実施態様では、本化合物は、より具体的には、式XIV:
(式中、R3、R4、R7、R8およびRaは、請求項1で定義した通りである)で表される化合物であるか;または式XV:
(式中、R2、R3、R4、R7およびR8は、請求項1で定義した通りである)で表される化合物であるか;または式XVI:
(式中、R2、R4、R7、R8およびRaは、請求項1で定義した通りである)で表される化合物である。 - (a)医薬的に許容される賦形剤および(b)請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- P2X3またはP2X2/3受容体アンタゴニストが介在する、低膀胱容量、頻尿、切迫性失禁、ストレス性失禁、膀胱過敏症、良性前立腺肥大、前立腺炎、排尿筋過反射、尿頻発、夜間多尿、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過感受症、尿道炎、前立腺炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎、または特発性膀胱過感受症から選択される尿路疾患;炎症性疼痛、手術痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢性疼痛、熱傷による疼痛、偏頭痛もしくは群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性損傷、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス感染、寄生虫感染もしくは細菌感染、外傷後損傷、または過敏性腸症候群に伴う疼痛から選択される疼痛状態;または慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息および気管支痙攣から選択される呼吸器疾患;または過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胆嚢疝痛、腎疝痛、下痢型IBSおよび胃腸膨満に伴う疼痛から選択される胃腸疾患を処置する方法であって、それを必要とする被験体に、請求項1に記載の化合物の有効量を投与することをを含む方法。
- P2X3またはP2X2/3受容体アンタゴニストが介在する疾患の処置用医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 明細書に記載した本発明。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US71324305P | 2005-09-01 | 2005-09-01 | |
US60/713,243 | 2005-09-01 | ||
PCT/EP2006/065525 WO2007025900A1 (en) | 2005-09-01 | 2006-08-21 | Diaminopyrimidines as p2x3 and p3x2/3 modulators |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009506998A true JP2009506998A (ja) | 2009-02-19 |
JP4850912B2 JP4850912B2 (ja) | 2012-01-11 |
Family
ID=37150000
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008528473A Expired - Fee Related JP4850912B2 (ja) | 2005-09-01 | 2006-08-21 | P2x3およびp3x2/3モジュレーターとしてのジアミノピリミジン |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7776872B2 (ja) |
EP (1) | EP1924565B1 (ja) |
JP (1) | JP4850912B2 (ja) |
KR (1) | KR101025381B1 (ja) |
CN (1) | CN101253159B (ja) |
AR (1) | AR055618A1 (ja) |
AU (1) | AU2006286576B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0615613A2 (ja) |
CA (1) | CA2619898C (ja) |
ES (1) | ES2601178T3 (ja) |
IL (1) | IL189500A (ja) |
MX (1) | MX2008002731A (ja) |
TW (1) | TW200745057A (ja) |
WO (1) | WO2007025900A1 (ja) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4820873B2 (ja) * | 2005-09-01 | 2011-11-24 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | アリールオキシジアミノピリミジンの合成方法 |
JP4850913B2 (ja) * | 2005-09-01 | 2012-01-11 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | P2x3及びp2x2/3調節因子としてのジアミノピリジン |
JP4850914B2 (ja) * | 2005-09-01 | 2012-01-11 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | P2x3およびp2x2/3モジュレーターとしてのジアミノピリミジン |
JPWO2013002205A1 (ja) * | 2011-06-28 | 2015-02-23 | 日本曹達株式会社 | 含窒素ヘテロ環化合物および農園芸用殺菌剤 |
JP2017505327A (ja) * | 2014-02-06 | 2017-02-16 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 6−ヘテロアリールオキシ−および6−アリールオキシ−キノリン−2−カルボキシアミドならびにその使用 |
JP2019508445A (ja) * | 2016-03-14 | 2019-03-28 | アファレント ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ピリミジンおよびそのバリアント、ならびにそのための使用 |
JP2019510025A (ja) * | 2016-03-25 | 2019-04-11 | アファレント ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ピリミジンおよびそのバリアント、ならびにそのための使用 |
JP2021501184A (ja) * | 2017-11-01 | 2021-01-14 | ベイジン タイド ファーマシューティカル カンパニー リミテッドBeijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. | P2x3及び/又はp2x2/3受容体アンタゴニスト、それを含む医薬組成物及びその使用 |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK1725540T5 (da) * | 2004-03-05 | 2012-10-22 | Hoffmann La Roche | Diaminopyrimidiner som p2x3- og p2x2/3-antagonister |
KR20100016076A (ko) | 2007-03-30 | 2010-02-12 | 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 | 신규 피롤리논 유도체 및 그것을 함유하는 의약 조성물 |
CN101981003B (zh) | 2008-02-29 | 2014-07-02 | 伊沃泰克股份公司 | 酰胺化合物、组合物及其应用 |
JP5637562B2 (ja) * | 2008-09-25 | 2014-12-10 | 塩野義製薬株式会社 | 新規ピロリノン誘導体およびそれを含有する医薬組成物 |
MX2011008362A (es) | 2009-02-13 | 2011-08-24 | Shionogi & Co | Derivado novedoso de triazina y composicion farmaceutica que comprende el mismo. |
CA2807947C (en) | 2010-08-10 | 2018-06-19 | Shionogi & Co., Ltd. | Triazine derivative and pharmaceutical compound that contains same and exhibits analgesic activity |
JP6075621B2 (ja) | 2010-08-10 | 2017-02-08 | 塩野義製薬株式会社 | 新規複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
US9550763B2 (en) | 2012-02-09 | 2017-01-24 | Shionogi & Co., Ltd. | Heterocyclic ring and carbocyclic derivative |
TWI637949B (zh) | 2013-06-14 | 2018-10-11 | 塩野義製藥股份有限公司 | 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物 |
US10988460B2 (en) | 2016-12-15 | 2021-04-27 | Afferent Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrazole-pyrimidines, variants thereof, and uses therefore |
JP2022535852A (ja) * | 2019-06-06 | 2022-08-10 | ベイジン タイド ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | P2x3及び/又はp2x2/3受容体アンタゴニスト、それを含む医薬組成物及びその使用 |
US11691971B2 (en) | 2020-06-19 | 2023-07-04 | Incyte Corporation | Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors |
WO2021257863A1 (en) | 2020-06-19 | 2021-12-23 | Incyte Corporation | Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors |
WO2022006456A1 (en) | 2020-07-02 | 2022-01-06 | Incyte Corporation | Tricyclic pyridone compounds as jak2 v617f inhibitors |
TW202216713A (zh) | 2020-07-02 | 2022-05-01 | 美商英塞特公司 | 作為jak2 v617f抑制劑之三環脲化合物 |
WO2022046989A1 (en) | 2020-08-27 | 2022-03-03 | Incyte Corporation | Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors |
WO2022140231A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | Incyte Corporation | Deazaguaine compounds as jak2 v617f inhibitors |
US11958861B2 (en) | 2021-02-25 | 2024-04-16 | Incyte Corporation | Spirocyclic lactams as JAK2 V617F inhibitors |
Family Cites Families (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB684759A (en) * | 1949-04-21 | 1952-12-24 | Burroughs Wellcome Co | Improvements in and relating to the synthesis of derivatives of pyrimidine |
US2953567A (en) * | 1956-11-23 | 1960-09-20 | Burroughs Wellcome Co | 5-phenylmercaptopyrimidines and method |
US3553198A (en) * | 1968-03-07 | 1971-01-05 | American Home Prod | 2,4,6-substituted-5-arylsulfonyl-pyrimidines |
US3852276A (en) * | 1969-03-06 | 1974-12-03 | Burroughs Wellcome Co | 5-benzyl pyrimidines intermediate therefore, and method |
US3850927A (en) * | 1969-03-06 | 1974-11-26 | Burroughs Wellcome Co | 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore,and method |
US3855265A (en) * | 1969-03-06 | 1974-12-17 | Burroughs Wellcome Co | 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore, and method |
US3849470A (en) * | 1969-03-06 | 1974-11-19 | Burroughs Wellcome Co | 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore,and method |
US3991050A (en) * | 1969-03-06 | 1976-11-09 | Burroughs Wellcome Co. | Preparation of β-Amino-α-benzylacrylonitriles |
US4052553A (en) * | 1969-03-06 | 1977-10-04 | Burroughs Wellcome Co. | 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore, and method |
CH513181A (de) * | 1969-06-12 | 1971-09-30 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von N-Oxyden von Benzylpyrimidinen |
US4143227A (en) * | 1973-02-26 | 1979-03-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for substituted 5-benzyl-2,4-diamino-pyrimidines |
US4255574A (en) * | 1973-02-26 | 1981-03-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for preparing 2,4-diamino-pyrimidines |
US3931181A (en) * | 1973-07-27 | 1976-01-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidines |
US4515948A (en) * | 1973-09-12 | 1985-05-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | 2,4-Diamino-5-(4-amino and 4-dimethylamino-3,5-dimethoxy benzyl)pyrimidines |
CH591457A5 (ja) * | 1973-11-08 | 1977-09-15 | Hoffmann La Roche | |
US3940393A (en) * | 1974-06-21 | 1976-02-24 | American Home Products Corporation | Synthesis of 2,6-diaminopyrimidines |
US4039543A (en) * | 1974-12-24 | 1977-08-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzylpyrimidines |
US4033962A (en) * | 1975-06-26 | 1977-07-05 | Hoffman-La Roche Inc. | 2,4-Diamino-pyrimidine derivatives and processes |
GB1582245A (en) * | 1976-06-09 | 1981-01-07 | Wellcome Found | Benzyl cyanoacetal derivatives and their conversion to pyrimidine derivatives |
US4115650A (en) * | 1976-11-17 | 1978-09-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for preparing 2,4-diamino-5-(substituted benzyl)-pyrimidines |
US4075209A (en) * | 1977-02-07 | 1978-02-21 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Process for preparing substituted 2,4-diaminopyrimidines and isoxazole intermediate |
FR2397407A2 (fr) * | 1977-07-11 | 1979-02-09 | Dick Pierre | Derives de 2,4-diamino pyrimidines et leur mise en solution en association avec des sulfamides |
US4258045A (en) * | 1979-11-30 | 1981-03-24 | Merck & Co., Inc. | Inhibitor of dihydrofolate reductase |
US4438267A (en) * | 1980-11-11 | 1984-03-20 | Daluge Susan M | Monoheteroring compounds and their use |
DE3045720A1 (de) * | 1980-12-04 | 1982-07-08 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | N-pyrimidinyl-carbaminsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
FR2502152A1 (fr) * | 1981-03-20 | 1982-09-24 | Panmedica Laboratoires | Nouveaux derives solubles n2 substitues de la diamino-2,4-benzyl-5-pyrimidines, leur procede de preparation et medicaments les contenant |
IT1138146B (it) * | 1981-08-11 | 1986-09-17 | Proter Spa | Processo per la produzione della 2,4-diammino-(3,5-dimetossi-4-metos sietossi-benzil)-pirimidina |
US4590271A (en) * | 1982-05-01 | 1986-05-20 | Burroughs Wellcome Co. | 2,4-diamino-5-(substituted)pyrimidines, useful as antimicrobials |
ZA833067B (en) * | 1982-05-01 | 1984-12-24 | Wellcome Found | Antibacterial compounds |
US4587341A (en) * | 1982-05-07 | 1986-05-06 | Burroughs Wellcome Co. | 2,4-diamino-5-(1,2,3,4-tetrahydro-(substituted or unsubstituted)-6-quinolylmethyl)pyrimidines, useful as antimicrobials |
DE3603577A1 (de) * | 1986-02-06 | 1987-08-13 | Joachim K Prof Dr Seydel | Neue substituierte 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel mit antibakterieller wirksamkeit |
FR2595697B1 (fr) | 1986-03-13 | 1988-07-08 | Rousselot Cie | Derives de benzyl-pyrimidine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant |
HU199683B (en) * | 1987-07-22 | 1990-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing pharmaceutical compositions analgesic, antiphlogistic, antipyretic, antianginic and/or antioxidative activity |
US4996198A (en) * | 1988-07-11 | 1991-02-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Anticoccidial composition |
US5240640A (en) * | 1990-06-04 | 1993-08-31 | Coulter Corporation | In situ use of gelatin or an aminodextran in the preparation of uniform ferrite particles |
US5258373A (en) * | 1991-07-17 | 1993-11-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Anticoccidial compositions |
TW394761B (en) * | 1993-06-28 | 2000-06-21 | Hoffmann La Roche | Novel Sulfonylamino Pyrimidines |
IL111959A (en) | 1993-12-17 | 2000-07-16 | Tanabe Seiyaku Co | N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5739333A (en) | 1995-05-16 | 1998-04-14 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Sulfonamide derivative and process for preparing the same |
US6136971A (en) * | 1998-07-17 | 2000-10-24 | Roche Colorado Corporation | Preparation of sulfonamides |
US6583148B1 (en) * | 1999-04-08 | 2003-06-24 | Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. | Neurotrophic substituted pyrimidines |
US6211185B1 (en) * | 1999-05-05 | 2001-04-03 | Veterinary Pharmacy Corporation | Concentrate comprising a sulfonamide in solution, a 2,4-diaminopyrimidine in stable suspension within said solution, and a suspending agent |
CA2361402C (en) | 1999-09-03 | 2009-05-12 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Bis-sulfonamides |
IL148801A0 (en) | 1999-09-24 | 2002-09-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antiviral compositions |
SE9904652D0 (sv) * | 1999-12-17 | 1999-12-17 | Astra Pharma Prod | Novel Compounds |
AU2001263850A1 (en) | 2000-04-20 | 2001-11-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyrimidine-sulfonamides having endothelin-antagonist activity |
AU2001265871A1 (en) | 2000-04-25 | 2001-11-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Substituted sulfonylaminopyrimidines |
MY140724A (en) | 2000-07-21 | 2010-01-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel arylethene-sulfonamides |
IL154364A0 (en) | 2000-09-25 | 2003-09-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity |
DE60118782T2 (de) | 2000-12-18 | 2007-01-25 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Neue sulfamiden und deren verwendung als endothelin-antagonisten |
US6423720B1 (en) * | 2001-02-01 | 2002-07-23 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Pyrimidine compounds and methods for making and using the same |
WO2002083650A1 (en) | 2001-04-11 | 2002-10-24 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel sulfonylamino-pyrimidines |
MXPA03010586A (es) * | 2001-05-18 | 2004-04-02 | Abbott Lab | N-[(1s)-1,2,3,4-tertrahidro-1-naftalenil benzamidas trisubtituidas, las cuales inhiben receptores que contienen p2x2/3. |
WO2003042190A1 (en) * | 2001-11-12 | 2003-05-22 | Pfizer Products Inc. | N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists |
TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
MXPA05005116A (es) * | 2002-11-12 | 2005-07-01 | Abbott Lab | Aminas biciclicas sustituidas en la forma de ligandos del receptor de histamina-3. |
DK1725540T5 (da) * | 2004-03-05 | 2012-10-22 | Hoffmann La Roche | Diaminopyrimidiner som p2x3- og p2x2/3-antagonister |
EP1926716B1 (en) * | 2005-09-01 | 2011-10-19 | F. Hoffmann-La Roche AG | Process for synthesis of aryloxy diaminopyrimidines |
SI1924264T1 (sl) * | 2005-09-01 | 2013-12-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diaminopirimidini kot modulatorji p2x3 in p2x2/3 |
EP1924566B1 (en) * | 2005-09-01 | 2016-01-13 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators |
-
2006
- 2006-08-21 CN CN2006800320056A patent/CN101253159B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-21 CA CA2619898A patent/CA2619898C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-21 BR BRPI0615613-4A patent/BRPI0615613A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-08-21 EP EP06778313.4A patent/EP1924565B1/en active Active
- 2006-08-21 ES ES06778313.4T patent/ES2601178T3/es active Active
- 2006-08-21 MX MX2008002731A patent/MX2008002731A/es active IP Right Grant
- 2006-08-21 AU AU2006286576A patent/AU2006286576B2/en not_active Ceased
- 2006-08-21 KR KR1020087007626A patent/KR101025381B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-08-21 WO PCT/EP2006/065525 patent/WO2007025900A1/en active Application Filing
- 2006-08-21 JP JP2008528473A patent/JP4850912B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-25 US US11/510,015 patent/US7776872B2/en active Active
- 2006-08-29 TW TW095131855A patent/TW200745057A/zh unknown
- 2006-08-30 AR ARP060103782A patent/AR055618A1/es not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-02-13 IL IL189500A patent/IL189500A/en not_active IP Right Cessation
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4820873B2 (ja) * | 2005-09-01 | 2011-11-24 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | アリールオキシジアミノピリミジンの合成方法 |
JP4850913B2 (ja) * | 2005-09-01 | 2012-01-11 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | P2x3及びp2x2/3調節因子としてのジアミノピリジン |
JP4850914B2 (ja) * | 2005-09-01 | 2012-01-11 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | P2x3およびp2x2/3モジュレーターとしてのジアミノピリミジン |
JPWO2013002205A1 (ja) * | 2011-06-28 | 2015-02-23 | 日本曹達株式会社 | 含窒素ヘテロ環化合物および農園芸用殺菌剤 |
JP2017505327A (ja) * | 2014-02-06 | 2017-02-16 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 6−ヘテロアリールオキシ−および6−アリールオキシ−キノリン−2−カルボキシアミドならびにその使用 |
JP2019508445A (ja) * | 2016-03-14 | 2019-03-28 | アファレント ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ピリミジンおよびそのバリアント、ならびにそのための使用 |
JP2019510025A (ja) * | 2016-03-25 | 2019-04-11 | アファレント ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ピリミジンおよびそのバリアント、ならびにそのための使用 |
JP2021501184A (ja) * | 2017-11-01 | 2021-01-14 | ベイジン タイド ファーマシューティカル カンパニー リミテッドBeijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. | P2x3及び/又はp2x2/3受容体アンタゴニスト、それを含む医薬組成物及びその使用 |
US11414444B2 (en) | 2017-11-01 | 2022-08-16 | Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. | P2X3 and/or P2X2/3 receptor antagonist, pharmaceutical composition comprising same, and use thereof |
JP7207634B2 (ja) | 2017-11-01 | 2023-01-18 | ベイジン タイド ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | P2x3及び/又はp2x2/3受容体アンタゴニスト、それを含む医薬組成物及びその使用 |
US11919918B2 (en) | 2017-11-01 | 2024-03-05 | Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. | P2X3 andor P2X2/3 receptor antagonist, pharmaceutical composition comprising same, and use thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2007025900A1 (en) | 2007-03-08 |
AR055618A1 (es) | 2007-08-29 |
CA2619898C (en) | 2014-03-18 |
KR20080041288A (ko) | 2008-05-09 |
IL189500A0 (en) | 2008-08-07 |
CN101253159B (zh) | 2011-12-07 |
US20070049610A1 (en) | 2007-03-01 |
BRPI0615613A2 (pt) | 2009-05-19 |
AU2006286576B2 (en) | 2012-06-14 |
KR101025381B1 (ko) | 2011-03-28 |
JP4850912B2 (ja) | 2012-01-11 |
IL189500A (en) | 2015-02-26 |
US7776872B2 (en) | 2010-08-17 |
CA2619898A1 (en) | 2007-03-08 |
TW200745057A (en) | 2007-12-16 |
AU2006286576A1 (en) | 2007-03-08 |
EP1924565B1 (en) | 2016-09-14 |
EP1924565A1 (en) | 2008-05-28 |
CN101253159A (zh) | 2008-08-27 |
MX2008002731A (es) | 2008-03-26 |
ES2601178T3 (es) | 2017-02-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4850912B2 (ja) | P2x3およびp3x2/3モジュレーターとしてのジアミノピリミジン | |
JP4850911B2 (ja) | P2x3およびp2x2/3モジュレーターとしてのジアミノピリミジン | |
JP4850913B2 (ja) | P2x3及びp2x2/3調節因子としてのジアミノピリジン | |
US7589090B2 (en) | Diaminopyrimidines as P2X3 and P2X2/3 modulators | |
US8476457B2 (en) | Indole, indazole and benzimidazole arylamides as P2X3 and P2X2/3 antagonists | |
JP5823543B2 (ja) | 新規オキサゾロン及びピロリジノン置換アリールアミド | |
US20080207655A1 (en) | Diaminopyrimidines as P2X3 and P2X2/3 modulators | |
Dillon et al. | Indole, Indazole, and Benzimidazole Arylamides as P2X3 and P2X2/3 Antagonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110301 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20110302 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110506 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110513 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110722 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110729 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110901 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20111018 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20111019 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141028 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |