KR20080041288A - Ｐ2ｘ3 및 ｐ2ｘ2/3 조정자로서의 다이아미노피리미딘 - Google Patents

Ｐ2ｘ3 및 ｐ2ｘ2/3 조정자로서의 다이아미노피리미딘 Download PDF

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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008022685713-PCT00043
상기 식에서, A, D, E, G, J, X, Y, Z, R6, R7 및 R8은 본원에 정의된 바와 같다.
또한, P2X3 및/또는 P2X2 /3 수용체 길항제-매개 질환을 치료하기 위해 이들 화합물을 사용하는 방법 및 화합물의 제조 방법도 제공된다.
다이아미노피리미딘, P2X3 또는 P2X2/3 수용체 길항제, 호흡기 질환, 위장관 질환.

Description

Ｐ2Ｘ3 및 Ｐ3Ｘ2/3 조정자로서의 다이아미노피리미딘{DIAMINOPYRIMIDINES AS P2X3 AND P3X2/3 MODULATORS}
본 발명은 P2X 퓨린작동성 수용체에 관련되는 질환을 치료하는데 유용한 화합물, 더욱 구체적으로는 비뇨생식기, 통증, 위장관 및 호흡기 질환, 질병 및 장애를 치료하는데 유용한 P2X3 및/또는 P2X2 /3 길항제에 관한 것이다.
방광은 두 가지 중요한 생리학적 기능을 담당한다: 뇨 저장 및 뇨 배출. 이 과정은 2개의 주요 단계를 포함한다: (1) 방광은 그의 벽에서의 긴장이 역치 수준보다 높게 올라갈 때까지 점진적으로 충전되고; (2) 방광을 비우는 배뇨 반사로 불리는 신경 반사를 일으키거나, 또는 이것이 실패하면 적어도 지각적인 배뇨 욕구를 불러일으킨다. 배뇨 반사는 자율 척수 반사이지만, 또한 대뇌 피질 또는 뇌의 중추에 의해 억제 또는 매개될 수도 있다.
세포외 퓨린 수용체를 통해 작용하는 퓨린은 다양한 생리학적 및 병리학적 역할을 갖는 것으로 생각되어 왔다. [번스톡(Burnstock) (1993) Drug Dev. Res. 28:195-206 참조]. ATP 및 더 적은 한도로 아데노신은 감각 신경 말단을 자극하여 심한 통증 및 감각 신경 방전의 현저한 증가를 야기할 수 있다. ATP 수용체는 분자 구조, 전달 메카니즘 및 약리학적 특징에 기초하여 두 가지 주요 부류, 즉 P2Y- 및 P2X-퓨린 수용체로 분류되어 왔다. P2Y-퓨린 수용체는 G-단백질 결합된 수용체인 반면, P2X-퓨린 수용체는 ATP-개폐되는 양이온 채널의 부류이다. 퓨린 작동성 수용체, 특히 P2X 수용체는 동종 다합체 또는 이종 다합체를 형성하는 것으로 알려져 있다. 현재까지, 6개의 동종체 수용체 P2X1, P2X2, P2X3, P2X4, P2X5 및 P2X7 및 3가지 이종체 수용체 P2X2 /3, P2X4 /6, P2X1 /5를 비롯한 수가지 P2X 수용체 아유형의 cDNA가 클로닝되어 있다[예컨대 첸(Chen) 등, (1995) Nature 377:428-431; 루이스(Lewis) 등 (1995) Nature 377:432-435; 및 번스톡 (1997) Neuropharmacol. 36:1127-1139 참조]. 마우스 게놈 P2X3 수용체 아단위의 구조 및 염색체 맵핑 또한 기재된 바 있다[소슬로바(Souslova) 등 (1997) Gene 195:101-111]. 시험관 내에서는, 몇몇 감각 신경에서 보여지는 특성을 갖는 ATP-개폐되는 전류를 생성시키기 위하여 P2X2 및 P2X3 수용체 아단위의 동시 발현이 필요하다[루이스 등 (1995) Nature 377:432-435].
P2X 수용체 아단위는 설치류 및 인간 방광 요로상피의 구심에서 발견된다. 팽창의 결과 방광 또는 다른 중공 기관의 상피/내피 세포로부터 ATP가 방출될 수 있음을 제시하는 데이터가 존재한다[번스톡 (1999) J. Anatomy 194:335-342; 및 퍼거슨(Ferguson) 등 (1997) J. Physiol. 505:503-511]. 이러한 방식으로 방출된 ATP는 상피하 구성요소, 예컨대 요로상피하 고유판에 위치하는 감각 신경으로 정보를 운송하는데 역할을 담당할 수 있다[나마시바얌(Namasivayam) 등 (1999) BJU Intl. 84:854-860]. 감각, 교감, 부교감, 창자간막 및 중추 신경 세포를 비롯한 다수의 신경 세포에서 P2X 수용체가 연구되었다[종(Zhong) 등 (1998) Br. J. Pharmacol. 125:771-781]. 이들 연구는 퓨린작동성 수용체가 방광으로부터의 구심성 신경 전달에서 역할을 담당하고 P2X 수용체의 조정자가 방광 장애 및 다른 비뇨생식기 질환 또는 질병을 치료하는데 유용할 수 있을 것임을 지적한다.
최근의 증거는 또한 마우스에서 통각 반응에서의 내인성 ATP 및 퓨린작동성 수용체의 역할을 제시한다[쓰다(Tsuda) 등 (1999) Br. J. Pharmacol. 128:1497-1504]. 척수의 후근 신경절 신경 말단상의 P2X 수용체의 ATP-유도되는 활성화는 통각 신호 전달에 관련된 핵심 신경 전달체인 글루타메이트의 방출을 자극하는 것으로 밝혀졌다[구(Gu) 및 맥더못(MacDermott), Nature 389:749-753 (1997)]. P2X3 수용체는 치수의 통각 신경 세포 상에서 확인되었다[쿡(Cook) 등, Nature 387:505-508 (1997)]. 따라서, 손상된 세포로부터 방출된 ATP는 통각 감각 신경 말단상의 P2X3 및/또는 P2X2 /3 함유 수용체를 활성화시킴으로써 통증을 야기할 수 있다. 이는 인간의 물집-기저부 모델에서 피부내 투여된 ATP에 의한 통증 유도와 일치한다[블리헨(Bleehen), Br J Pharmacol 62:573-577 (1978)]. P2X 길항제는 동물 모델에서 진통제인 것으로 밝혀졌다[드리센(Driessen) 및 스타크(Starke), Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350:618-625 (1994)]. 이 증거는 P2X2 및 P2X3이 통 각에 관련되어 있고 P2X 수용체의 조정자가 진통제로서 유용할 수 있음을 제시한다.
다른 연구자들은 P2X3 수용체가 인간의 결장에서 발현되고, 정상 결장보다 염증이 생긴 결장에서 더 높은 수준으로 발현됨을 밝혀내었다[이안고(Yiangou) 등, Neurogastroenterol Mot (2001) 13:365-69]. 다른 연구자들은 장에서 팽창 또는 관내 압력의 검출, 및 반사 수축의 개시에 P2X3 수용체를 연관시켰으며[바이언(Bian) 등, J Physiol (2003) 551.1:309-22], 이를 결장염에 관련시켰다[와인(Wynn) 등, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2004) 287:G647-57].
인지 브론즈(Inge Brouns) 등[Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23:52-61]은 P2X3 수용체가 폐 신경상피체(NEB)에서 발현되어 폐에서의 통증 전달에 수용체가 관련있음을 발견하였다. 더욱 최근에는, 다른 사람이 폐 NEB에서의 pO2 검출에 P2X2 및 P2X3 수용체를 연루시켰다[롱(Rong) 등, J Neurosci (2003) 23(36):11315-21].
따라서, P2X3 및/또는 P2X2 /3 수용체-매개 질환, 질병 및 장애를 치료하는 방법뿐만 아니라 P2X3 및 P2X2 /3 수용체의 길항제를 비롯한 P2X 수용체의 조정자로서 작용하는 화합물이 필요하다. 본 발명은 이러한 요구 및 다른 요구를 충족시킨다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008022685713-PCT00001
상기 식에서,
X는 -CH2-, -O-, -S(O)n-, 또는 -NRc-이고; 이때, n은 0 내지 2이고, Rc는 수소 또는 알킬이며;
D는 임의적 치환기로서 산소이며;
A, E, G, J, Y 및 Z중 1 또는 2개는 N이고, 나머지는 CRa이거나; 또는 A, E, G, J, Y 및 Z는 CRa이고;
이때, Ra는 수소, 알킬, 알켄일, 아미노, 아미노설폰일, 할로, 아미도, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로알콕시, 나이트로, 아미노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알콕시, 알킨일알콕시, 알킬설폰일, 아릴설폰일, 사이아노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 치환 또는 비치환 페녹시, -C≡C-Rb-; -(CH2)m-(Z)n- (CO)-Rc 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRd)n-Rc이며;
이때, m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
Z는 O 또는 NRd이며;
Rb는 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬설폰일알킬, 아미노알킬, 사이아노알킬, 알킬실릴, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이며;
Rc는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고;
Rd는 수소 또는 알킬이고;
R1은 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 할로, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이고;
R6은 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 아미노 또는 알콕시이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬설폰일, 알킬설폰일알킬, 아미노카본일옥시알킬, 하이드록시카본일알킬, 하이드록시알킬옥시카본일알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴설폰일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴설폰일, 헤테로사 이클릴, 헤테로사이클릴알킬 또는 -(C=O)-Re이며;
이때, Re는 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알콕시, -(CH2)p-C(=O)-Rf, -(CH=CH)-C(=O)-Rf, 또는 -CH(NH2)-Rg이며;
이때, Rf는 수소, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알콕시 또는 아미노이며;
p는 2 또는 3이고;
Rg는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 벤질, 구아니딘일알킬, 카복시알킬, 아미도알킬, 티오알킬 또는 이미다졸알킬이다.
한 양태에서, 본 발명은,
X가 -CH2-, -O-, -S(O)n- 또는 -NRc-이고; 이때, n은 0 내지 2이며, Rc는 수소 또는 알킬이고;
D가 임의적 치환기로서 산소이며;
R1이 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 할로, 할로알킬, 또는 하이드록시알킬이며;
A, E, G, J, Y 및 Z중 1 또는 2개가 N이고 나머지가 CRa이거나; 또는 A, E, G, J, Y 및 Z가 CRa이며;
이때, Ra가 수소, 알킬, 알켄일, 아미노, 할로, 아미도, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로알콕시, 나이트로, 아미노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알콕시, 알킨일알콕시, 알킬설폰일, 아릴설폰일, 사이아노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥, 헤테로아르알킬옥시, 치환된 또는 비치환된 페녹시, -C≡C-Rb-, -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rc 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRd)n-Rc이며;
이때, m 및 n이 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
Z가 O 또는 NRd이고;
Rb가 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬설폰일알킬, 아미노알킬, 사이아노알킬, 알킬실릴, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴알킬이며;
Rc가 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고;
Rd가 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R6이 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 아미노 또는 알콕시이며;
R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬설폰일, 알킬설폰일알킬, 아미노카본일옥시알킬, 하이드록시카본일알킬, 하이드록시알킬옥시카본일알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴설폰일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴설폰일, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 또는 -(C=O)-Re이며;
이때, Re가 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알콕시, -(CH2)p-C(=O)-Rf, -(CH=CH)-C(=O)-Rf, 또는 -CH(NH2)-Rg이고;
Rf가 수소, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알콕시 또는 아미노이고;
p가 2 또는 3이고;
Rg가 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 벤질, 구아니딘일알킬, 카복시알킬, 아미도알킬, 티오알킬 또는 이미다졸알킬인
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물, 이들 화합물을 사용하는 방법 및 상기 화합물의 제조 방법도 제공한다.
달리 언급되지 않는 한, 상세한 설명 및 청구의 범위를 비롯한 본원에 사용되는 하기 용어는 아래에 주어진 정의를 갖는다. 상세한 설명 및 첨부된 청구의 범위에 사용되는 단수형은 문맥상 달리 명백하게 해석되지 않는 한 복수 인용물을 포함함에 유의해야 한다.
"작용제"는 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 향상시키는 화합물을 일컫는다.
"알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 즉 C1-C6 알킬을 일컫는다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
"알켄일"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는, 탄소 원자 2 내지 6개의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소 원자 3 내지 6개의 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 에텐일, 프로펜일 등을 의미한다.
"알킨일"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는, 탄소 원자 2 내지 6개의 선 형 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소 원자 3 내지 6개의 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 에틴일, 프로핀일 등을 의미한다.
"알킬렌"은 탄소 원자 1 내지 6개의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 탄소 원자 3 내지 6개의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 뷰틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
"알콕시"는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 잔기인 화학식 -OR의 잔기를 의미한다. 알콕시 잔기의 예는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등을 포함하지만 이들로 국한되지는 않는다.
"알콕시알킬"은 Ra가 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이고 Rb가 본원에서 정의된 알킬렌인 화학식 Ra-O-Rb-의 잔기를 의미한다. 예시적인 알콕시알킬기는 예로서 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필을 포함한다.
"알킬카본일"은 R'이 옥소이고 R"이 본원에서 정의된 알킬인 화학식 -R'-R"의 잔기를 의미한다.
"알킬설폰일"은 R'이 -SO2-이고 R"이 본원에서 정의된 알킬인 화학식 -R'-R"의 잔기를 의미한다.
"알킬설폰일알킬"은 R'이 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R"이 -SO2-이며, R"'이 본원에서 정의된 알킬인 화학식 -R'-R"-R"'의 잔기를 의미한다.
"알킬아미노"는 R이 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고 R'이 본원에 정의된 바와 같은 알킬인 화학식 -NR-R'의 잔기를 의미한다.
"알콕시아미노"는 R이 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고 R'이 본원에서 정의된 알킬인 화학식 -NR-OR'의 잔기를 의미한다.
"알킬설판일"은 R이 본원에서 정의된 바와 같은 알킬인 화학식 -SR의 잔기를 의미한다.
"아미노알킬"은 R'이 아미노이고 R이 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌인 기-R-R'을 의미한다. "아미노알킬"은 아미노메틸, 아미노에틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필 등을 포함한다. "아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬로 1회 또는 2회 치환되어 각각 "알킬아미노알킬" 및 "다이알킬아미노알킬"을 제공할 수 있다. "알킬아미노알킬"은 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 에틸아미노에틸 등을 포함한다. "다이알킬아미노알킬"은 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, N-메틸-N-에틸아미노에틸 등을 포함한다.
"아미노알콕시"는 R'이 아미노이고 R이 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌인 기 -OR-R'을 의미한다.
"아미노설폰일"은 R 및 R"이 각각 독립적으로 수소 또는 알킬인 기 -SO2-NR'R"을 의미한다.
"알킬설폰일아미도"는 R이 알킬이고 R'이 수소 또는 알킬인 화학식 -NR'SO2- R의 잔기를 의미한다.
"아미노카본일옥시알킬" 또는 "카밤일알킬"은 R이 본원에서 정의된 알킬렌이고 R', R"이 각각 독립적으로 수소 또는 본원에서 정의된 알킬인 화학식 -R-O-C(O)-NR'R"의 기를 의미한다.
"알킨일알콕시"는 R이 본원에서 정의된 알킬렌이고 R'이 본원에서 정의된 알킨일인 화학식 -O-R-R'의 기를 의미한다.
"길항제"는 다른 화합물 또는 수용체 부위의 작용을 감소시키거나 방해하는 화합물을 지칭한다.
"아릴"은 일환상, 이환상 또는 삼환상 방향족 고리로 이루어진 1가 환상 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴기는 본원에서 정의되는 바와 같이 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 아릴 잔기의 예는 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하여, 치환된 또는 비치환된 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오렌일, 인덴일, 펜탈렌일, 아즐렌일, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설폰일, 다이페닐아이소프로필리덴일, 벤조다이옥산일, 벤조퓨란일, 벤조다이옥실릴, 벤조피란일, 벤즈옥사진일, 벤즈옥사지노닐, 벤조피페라딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조모폴린일, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
호환성 있게 사용될 수 있는 "아릴알킬" 및 "아르알킬"은 Ra가 본원에서 정의된 알킬렌기이고 Rb가 본원에서 정의된 아릴기인 라디칼 -RaRb를 의미하며, 예컨 대 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등과 같은 페닐알킬이 아릴알킬의 예이다.
"아릴설폰일"은 R이 본원에서 정의된 바와 같은 아릴인 화학식 -SO2-R의 기를 의미한다.
"아릴옥시"는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 아릴인 화학식 -O-R의 기를 의미한다.
"아르알킬옥시"는 R이 본원에서 정의된 알킬렌이고 R'이 본원에서 정의된 아릴인 화학식 -O-R-R"의 기를 의미한다.
"사이아노알킬"은 R'이 본원에서 정의된 알킬렌이고 R"이 사이아노 또는 나이트릴인 화학식 -R'-R"의 잔기를 의미한다.
"사이클로알킬"은 일환상 또는 이환상 고리로 이루어진 1가 포화 탄소환상 잔기를 의미한다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 각각의 치환기는 달리 구체적으로 표시되지 않는 한 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예는 부분적으로 불포화된 유도체를 포함하여, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함하지만 이들로 국한되지는 않는다.
"사이클로알킬알킬"은 R'이 본원에서 정의된 알킬렌이고 R"이 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬인 화학식 -R'-R"의 잔기를 의미한다.
"헤테로알킬"은 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 -ORa, -NRbRc 및 -S(O)nRd(여기에서, n은 0 내지 2의 정수임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 대체된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하며, 헤테로알킬 라디칼의 부착 지점은 탄소 원자를 통하며, Ra는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이며, n이 0일 때 Rd는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이며, n이 1 또는 2일 때 Rd는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 대표적인 예는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설폰일에틸, 아미노설폰일메틸, 아미노설폰일에틸, 아미노설폰일프로필, 메틸아미노설폰일메틸, 메틸아미노설폰일에틸, 메틸아미노설폰일프로필 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는(나머지 고리 원자는 C임) 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 고리 원자 5 내지 12개의 일환상 또는 이환상 라디칼을 의미하고, 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 방향족 고리 상이다. 헤테로아릴 고리는 본원에서 정의되는 바와 같이 치환되거나 치환되지 않는다. 헤테로아릴 잔기의 예는 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하여, 치환된 또는 비치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라진일, 티엔일, 벤조티엔일, 티오페닐, 퓨란일, 피란일, 피리딘, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤조퓨릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피란일, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조피란일, 인돌릴, 아이소인돌릴, 트라이아졸릴, 트라이아진일, 퀸옥살린일, 퓨린일, 퀴나졸린일, 퀴놀리진일, 나프티리딘일, 프테리딘일, 카바졸릴, 아제핀일, 다이아제핀일, 아크리딘일 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
"헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아르알킬"은 R이 본원에서 정의된 알킬렌이고 R'이 본원에서 정의된 헤테로아릴인 화학식 -R-R'의 기를 의미한다.
"헤테로아릴설폰일"은 R이 본원에서 정의된 헤테로아릴인 화학식 -SO2-R의 기를 의미한다.
"헤테로아릴옥시"는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴인 화학식 -O-R의 기를 의미한다.
"헤테로아르알킬옥시"는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고 R'이 본원에서 정의된 헤테로아릴인 화학식 -O-R-R"의 기를 의미한다.
호환성 있게 사용될 수 있는 용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드"는 치환기 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 일컫는다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 대체된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 예시적인 할로알킬은 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬(예컨대, -CF3) 등을 포함한다.
"할로알콕시"는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 할로알킬 잔기인 화학식 -OR의 잔기를 의미한다. 예시적인 할로알콕시는 다이플루오로메톡시이다.
"헤테로사이클로아미노"는 하나 이상의 고리 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고 나머지 고리 원자가 알킬렌 기를 형성하는 포화 고리를 의미한다.
"헤테로사이클릴"은 1, 2, 또는 3, 또는 4개의 헤테로원자(질소, 산소 또는 황으로부터 선택됨)를 포함하는 1 내지 3개의 고리로 이루어진 1가 포화 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 본원에서 정의되는 바와 같이 치환되거나 치환되지 않는다. 헤테로사이클릴 잔기의 예는 치환된 또는 비치환된 피페리딘일, 피페라진일, 호모피페라진일, 아제핀일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 옥사졸리딘일, 아이속사졸리딘일, 모폴린일, 티아졸리딘일, 아이소티아졸리딘일, 퀴누클리딘일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸릴, 티아다이아졸릴리딘일, 벤조티아졸리딘일, 벤조아졸릴리딘일, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 티아모폴린일, 티아모폴린일설폭사이드, 티아모폴린일설폰, 다이하이드로퀴놀린일, 다이하이드로아이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일 등을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다.
"헤테로사이클릴알킬"은 R이 본원에서 정의된 알킬렌이고 R'이 본원에서 정의된 헤테로사이클릴인 화학식 -R-R'의 잔기를 의미한다.
"헤테로사이클릴옥시"는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴인 화학식 -OR의 잔기를 의미한다.
"헤테로사이클릴알콕시"는 R이 본원에서 정의된 알킬렌이고 R'이 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴인 화학식 -OR-R'의 잔기를 의미한다.
"하이드록시알콕시"는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 하이드록시알킬인 화학식 -OR의 잔기를 의미한다.
"하이드록시알킬아미노"는 R이 수소 또는 본원에서 정의된 알킬이고 R'이 본원에서 정의된 하이드록시알킬인 화학식 -NR-R'의 잔기를 의미한다.
"하이드록시알킬아미노알킬"은 R이 본원에서 정의된 알킬렌이고 R'이 수소 또는 본원에서 정의된 알킬이며 R"이 본원에서 정의된 하이드록시알킬인 화학식 -R-NR'-R"의 잔기를 의미한다.
"하이드록시카본일알킬" 또는 "카복시알킬"은 R이 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌인 화학식 -R-(CO)-OH의 기를 의미한다.
"하이드록시알킬옥시카본일알킬" 또는 "하이드록시알콕시카본일알킬"은 각 R이 알킬렌이고 동일하거나 상이할 수 있는 화학식 -R-C(O)-O-R-OH의 기를 의미한다.
"하이드록시알킬"은 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 하이드록시기에 의해 치환된(단, 동일한 탄소 원자는 하나보다 많은 하이드록시기를 갖지 않음) 본원에서 정의된 알킬 잔기를 의미한다. 대표적인 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시-메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시뷰틸, 3-하이드록시뷰틸, 4-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 3,4-다이하이드록시뷰틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"하이드록시사이클로알킬"은 사이클로알킬 라디칼의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 하이드록시 치환기로 대체된 본원에서 정의된 사이클로알킬 잔기를 의미한다. 대표적인 예는 2-, 3-, 또는 4-하이드록시사이클로헥실 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
"우레아" 또는 "우레이도"는 R', R" 및 R"'이 각각 독립적으로 수소 또는 알킬인 화학식 -NR'-C(O)-NR"R"'의 기를 의미한다.
"카밤에이트"는 R' 및 R"이 각각 독립적으로 수소 또는 알킬인 화학식 -O-C(O)-NR'R"의 기를 의미한다.
"카복시"는 화학식 -O-C(O)-OH의 기를 의미한다.
"설폰아미도"는 R', R" 및 R"'이 각각 독립적으로 수소 또는 알킬인 화학식 -SO2-NR'R"의 기를 의미한다.
"아릴", "페닐", "헤테로아릴", "사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"과 관련되어 사용될 때 "치환된 또는 비치환된"은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알 킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR(여기에서, R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), -(CR'R")n-COOR(여기에서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), 또는 -(CR'R")n-CONRaRb(여기에서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임)로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 페닐, 헤테로아릴, 사이클로헥실 또는 헤테로사이클릴을 의미한다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 이와 통상적으로 관련된 의미를 갖는 기, 즉 치환 반응 조건하에서 대체될 수 있는 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는 할로겐, 알케인- 또는 아릴렌설폰일옥시(예: 에테인설폰일옥시, 에테인설폰일옥시, 티오메틸, 벤젠-설폰일옥시, 토실옥시 및 티엔일옥시), 다이할로포스피노일옥시, 치환된 또는 비치환된 벤질옥시, 아이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다.
"조정자"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은 본원에서 정의된 바와 같은 작용제, 길항제 등을 포함하지만 이들로 국한되지는 않는다.
"임의적" 또는 "경우에 따라"는 후속 기재되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있지만 반드시 일어나야 하는 것은 아니며 이 기재가 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함함을 의미한다.
"질환" 및 "질환 상태"는 임의의 질환, 질병, 증후군, 장애 또는 증상을 의미한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 예컨대 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아마이드, 클로로폼, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메테인, 다이클로로에테인, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 3급-뷰탄올, 다이옥세인, 피리딘 등을 비롯한, 그와 함께 기재되는 반응 조건하에서 불활성인 용매를 의미한다. 달리 규정되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용되는 용매는 불활성 용매이다.
"약학적으로 허용가능한"이란 일반적으로 안전하고 비독성이며 생물학적으로나 달리 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용함을 의미하고, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간 약학 용도에 허용가능함을 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에서 정의되는 바와 같은 약학적으로 허용가능하고 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산, 또는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캠퍼설폰산, 시트르산, 에테인설폰산, 퓨마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글라이콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에 테인설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메테인설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 석신산, 타타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등과 같은 유기 산과 함께 형성된 산 부가 염; 또는 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리금속 이온, 알칼리토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체될 때, 또는 유기 또는 무기 염기와 배위될 때 생성되는 염을 포함한다. 허용가능한 유기 염기는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 등을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨을 포함한다.
바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 염산, 황산, 메테인설폰산, 말레산, 인산, 타타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 생성된 염이다.
약학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 언급은 동일한 산 부가 염의 본원에서 정의되는 바와 같은 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
"보호성 기" 또는 "보호기"는 합성 화학에서 그에 통상적으로 관련된 의미에서 화학 반응이 다른 보호되지 않은 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 다작용성 화합물의 하나의 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 공정은 반응물에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단하는 보호기에 의존한다. 예를 들어, 용어 "아미노-보호기" 및 "질소 보호기"는 본원에 서 호환성 있게 사용되며, 합성 절차 동안 질소 원자를 바람직하지 못한 반응으로부터 보호하고자 하는 유기 기를 일컫는다. 예시적인 질소 보호기는 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카본일(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카본일, p-나이트로벤질옥시카본일, 3급-뷰톡시카본일(BOC) 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 당해 분야의 숙련자는 제거의 용이성 및 후속 반응에 견딜 수 있는 능력 면에서 기를 선택하는 방법을 알 것이다.
"용매화물"은 화학량론적 양 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 몇몇 화합물은 고정 몰비의 용매 분자를 결정질 고체 상태로 끌어들여 용매화물을 생성시키는 경향이 있다. 용매가 물인 경우 생성되는 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜인 경우 생성되는 용매화물은 알콜화물이다. 그 안에서 물이 그의 분자 상태를 H2O로서 유지하는 성분 하나와 하나 이상의 물 분자를 조합함으로써(이 조합은 하나 이상의 수화물을 생성시킬 수 있음) 수화물을 생성시킨다.
"개체"는 포유동물 및 포유동물이 아닌 동물을 의미한다. 포유동물은 인간; 침팬지 및 다른 꼬리 없는 원숭이 및 꼬리 있는 원숭이 종 같은 인간이 아닌 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지 같은 농장에서 키우는 동물; 토끼, 개 및 고양이 같은 집에서 키우는 동물; 래트, 마우스 및 기니아 피그 같은 설치류를 비롯한 실험실용 동물 등을 포함하는(이들로 국한되지는 않음) 포유동물의 임의의 일원을 의미한다. 포유동물이 아닌 동물의 예는 조류 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않 는다. 용어 "개체"는 특정 연령 또는 성별을 나타내지 않는다.
"요로 증후군"과 호환성 있게 사용되는 "요로 장애" 또는 "요로병증"은 요로에서의 병리학적 변화를 의미한다. 요로 장애의 예는 요실금, 양성 전립선 비대증(BPH), 전립선염, 배뇨근 과다반사, 출구 폐색증, 빈뇨, 야뇨증, 요절박증, 과활동성(overactive) 방광, 골반 과민증, 절박요실금, 요도염, 전립선동통, 방광염, 특발성 방광 과민증 등을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다.
"요로 증후군"과 호환성 있게 사용되는 "요로에 관련된 질환 상태" 또는 "요로 질환 상태" 또는 "요로병증"는 요로에서의 병리학적 변화 또는 방광 평활근의 기능부전 또는 뇨 저장 또는 배뇨의 혼란을 야기하는 그의 신경 지배를 의미한다. 요로 증후군은 과활동성 방광(과활동성 배뇨근으로도 알려져 있음), 출구 폐색증, 출구 압박 및 골반 과민증을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다.
"과활동성 방광" 또는 "과활동성 배뇨근"은 절박성, 빈번함, 변화된 방광 용량, 요실금, 배뇨 역치, 불안정한 방광 수축, 괄약근 경직, 배뇨근 과다반사(신경성 방광), 불안정성 배뇨근 등의 증상을 나타내는 변화를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
"출구 폐색증"은 양성 전립선 비대증(BPH), 요도 협착 질환, 종양, 낮은 유량, 배뇨 개시 곤란, 절박성, 치골 상부 통증 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"출구 압박"은 요도 과다운동성, 선천성 괄약근 결핍증, 복합성 요실금, 복압요실금 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
"골반 과민증"은 골반 통증, 간질성 (세포) 방광염, 전립선동통, 전립선염, 음문 통증, 요도염, 고환 통증, 과활동성 방광 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
"호흡기 장애"는 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 천식, 기관지연축 등을 일컫는다(이들로 한정되지 않음).
"위장관 장애"("GI 장애")는 과민성 장 증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD), 담 산통 및 다른 담 장애, 신 산통, 설사가 주요 증상인 IBS, GI 팽창과 관련된 통증 등을 말한다(이들로 국한되지는 않음).
"치료 유효량"은 질환 상태를 치료하기 위하여 개체에 투여되는 경우 이러한 질환 상태를 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 유효량"은 화합물, 치료되는 질환 상태, 치료되는 질환의 중증도, 개체의 연령 및 상대적인 건강, 투여 경로 및 형태, 담당 의사 또는 수의사의 판단 및 다른 인자에 따라 달라질 것이다.
변수를 일컬을 때 용어 "상기 정의된 것" 및 "본원에서 정의된 것"은 변수의 넓은 정의뿐만 아니라 존재하는 경우 바람직한 정의, 더욱 바람직한 정의 및 가장 바람직한 정의를 참고로 포함한다.
질환 상태의 "치료"는 (i) 질환 상태를 예방함, 즉 질환 상태에 노출되거나 미리 노출될 수 있지만 질환 상태의 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않는 개체에서 질환 상태의 임상적 증상이 발생되지 않도록 함; (ii) 질환 상태를 억제함, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 증상의 진전을 저지함; 또는 (iii) 질환 상태를 경감 함, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 증상을 일시적으로 또는 영구적으로 후퇴시킴을 포함한다.
화학적 반응을 일컬을 때 용어 "처리", "접촉" 및 "반응"은 적절한 조건하에서 둘 이상의 시약을 첨가 또는 혼합하여 표시되고/표시되거나 목적하는 생성물을 생성시킴을 의미한다. 표시되고/표시되거나 목적하는 생성물을 생성시키는 반응이 반드시 처음으로 첨가된 두 시약의 조합으로부터 바로 이루어지지 않을 수도 있음(즉, 혼합물에서 생성되어 궁극적으로는 표시되고/표시되거나 목적하는 생성물을 생성시키는 하나 이상의 중간체가 존재함)을 알아야 한다.
일반적으로, 본원에 사용되는 명명법은 IUPAC 체계 명칭을 생성시키기 위한 바일스타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 전산화 시스템인 오토놈(AUTONOM™) v. 4.0에 기초한다. 본원에 도시된 화학적 구조는 아이시스(ISIS; 등록상표) 버전 2.2를 이용하여 준비하였다. 본원에서 구조체의 탄소, 산소 또는 질소 원자에서 나타나는 임의의 비점유 원자가는 수소 원자의 존재를 나타낸다. 키랄 중심이 구조 내에 존재하지만 키랄 중심에 대한 구체적인 입체 화학이 도시되지 않은 경우에는, 키랄 구조에 수반되는 두 거울상 이성질체가 모두 그 구조에 포괄된다.
화학식 I의 다수의 실시양태에서, X는 -O- 또는 -CH2-이다.
화학식 I의 다수의 실시양태에서, D는 존재하지 않는다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 에틸, 아이소프로필, 아이오도, 에틴일 또는 사이클로프로필이다. 이러한 실시양태에서, R1은 아이소프로필, 아이오도 또 는 에틴일일 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 할로, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로알콕시, 알킬설폰일, 헤테로아릴, 사이아노 또는 -C≡C-Ra이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 알콕시, 하이드록시, 할로알콕시, 헤테로아릴, 알킬설폰일 또는 -C≡C-Rb이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬 또는 알콕시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R7 및 R8은 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R7 및 R8중 하나는 수소이고 다른 하나는 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R7 및 R8중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X는 O 또는 -CH2-이고, R1은 에틸, 아이소프로필, 아이오도, 에틴일 또는 사이클로프로필이며, R2, R3, R4 및 Ra는 수소, 메틸 또는 메톡시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X는 O 또는 -CH2-이고, R1은 에틸, 아이소프로필, 아이오도, 에틴일 또는 사이클로프로필이며, R2, R3, R4 및 Ra는 수소, 메틸 또는 메톡시이며, R7 및 R8은 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X는 O 또는 -CH2-이고, R1은 아이소프로필 또는 아이오도이며, R2, R3, R4 및 Ra는 수소, 메틸 또는 메톡시이고, R7 및 R8은 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X는 O 또는 -CH2-이고, R1은 아이소프로필 또는 아이오도이며, R2, R3, R4 및 Ra는 수소, 메틸 또는 메톡시이고, R7은 수소이고, R8은 하이드록시알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A, E, G, J, Y 및 Z는 CRa이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A, E, G, J, Y 및 Z는 CRa이고, Ra는 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A, E, G, J 및 Y는 CRa이고, Z는 N이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A, E, G, J 및 Y는 CRa이고, Z는 N이며, Ra는 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Y는 N이고, A, E, G, J 및 Z는 CRa이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Y는 N이고, A, E, G, J 및 Z는 CRa이고, Ra는 수소, 알킬, 알콕시,하이드록시, 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Y 및 Z는 N이고, A, E, G 및 J는 CRa이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 N이고, E, G, J, Y 및 Z는 CRa이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, E는 N이고, A, Z, G, J 및 Y는 CRa이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, G는 N이고, A, Z, E, J 및 Y는 CRa이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A 및 E는 N이고, Z, G, J 및 Y는 CRa이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Z 및 G는 N이고, A, E, J 및 Y는 CRa이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A 및 G는 N이고, E, Z, J 및 Y는 CRa이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Y 및 Z중 하나는 N이고, A, E, G, J 및 Y와 Z중 다른 하나는 CRa이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Y 및 A는 N이고, Z, E, J 및 G는 CRa이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Y 및 E는 N이고, Z, A, J 및 G는 CRa이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Y 및 G는 N이고, A, E, J 및 Z는 CRa이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A, E, G, J, Y 및 Z는 CRa이고, X는 O이며, R1은 아이소프로필 또는 아이오도이고, R2, R3, R4 및 Ra는 수소이며, R7 및 R8은 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A, E, G, J, Y 및 Z는 CRa이고, X는 O이며, R1은 아이소프로필 또는 아이오도이고, R2, R3, R4 및 Ra는 수소이며, R7 및 R8중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬, 바람직하게는 하이드록시알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A, E, G, J, Y 및 Z는 CRa이고, X는 O이며, R1은 아이소프로필 또는 아이오도이고, R2, R3, R4 및 Ra는 수소이며, R7은 수소이고, R8은 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬, 바람직하게는 하이드록시알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A, E, G, J, Y 및 Z는 CRa이고, X는 O이며, R1은 아이소프로필 또는 아이오도이고, R2, R3, R4 및 Ra는 수소이며, R8은 수소이고, R7은 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬, 바람직하게는 하이드록시알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Y는 N이고, A, E, G, J 및 Z는 CRa이고, X는 O이며, R1은 아이소프로필 또는 아이오도이고, R2, R3, R4 및 Ra는 수소이며, R7 및 R8은 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Y는 N이고, A, E, G, J 및 Z는 CRa이고, X는 O이며, R1은 아이소프로필 또는 아이오도이고, R2, R3, R4 및 Ra는 수소이며, R7 및 R8중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬, 바람직하게는 하이드록시알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Y는 N이고, A, E, G, J 및 Z는 CRa이고, X는 O이며, R1은 아이소프로필 또는 아이오도이고, R2, R3, R4 및 Ra는 수소이며, R7은 수소이고, R8은 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬, 바람직하게는 하이드록시알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Y는 N이고, A, E, G, J 및 Z는 CRa이고, X는 O이며, R1은 아이소프로필 또는 아이오도이고, R2, R3, R4 및 Ra는 수소이며, R8은 수 소이고, R7은 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬, 바람직하게는 하이드록시알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 N이고, E, G, J, Y 및 Z는 CRa이고, X는 O이며, R1은 아이소프로필 또는 아이오도이고, R2, R3, R4 및 Ra는 수소이며, R7 및 R8은 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 N이고, E, G, J, Y 및 Z는 CRa이고, X는 O이며, R1은 아이소프로필 또는 아이오도이고, R2, R3, R4 및 Ra는 수소이며, R7 및 R8중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬, 바람직하게는 하이드록시알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 N이고, E, G, J, Y 및 Z는 CRa이고, X는 O이며, R1은 아이소프로필 또는 아이오도이고, R2, R3, R4 및 Ra는 수소이며, R7은 수소이고, R8은 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬, 바람직하게는 하이드록시알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 N이고, E, G, J, Y 및 Z는 CRa이고, X는 O이며, R1은 아이소프로필 또는 아이오도이고, R2, R3, R4 및 Ra는 수소이며, R8은 수 소이고, R7은 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬, 바람직하게는 하이드록시알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A, E, G, J, Y 및 Z는 CRa이고, X는 O이며, R1은 아이소프로필 또는 아이오도이고, R2, R3 및 R4는 수소이고, Ra는 수소 또는 메틸이며, R7 및 R8은 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A, E, G, J, Y 및 Z는 CRa이고, X는 O이며, R1은 아이소프로필 또는 아이오도이고, R2, R3 및 R4는 수소이고, Ra는 수소 또는 메틸이며, R7 및 R8중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬, 바람직하게는 하이드록시알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A, E, G, J, Y 및 Z는 CRa이고, X는 O이며, R1은 아이소프로필 또는 아이오도이고, R2, R3 및 R4는 수소이고, Ra는 수소 또는 메틸이며, R7은 수소이고, R8은 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬, 바람직하게는 하이드록시알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A, E, G, J, Y 및 Z는 CRa이고, X는 O이며, R1은 아이소프로필 또는 아이오도이고, R2, R3 및 R4는 수소이고, Ra는 수소 또는 메 틸이며, R8은 수소이고, R7은 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬, 바람직하게는 하이드록시알킬이다.
R7 또는 R8이 알킬인 본 발명의 실시양태에서, 바람직한 알킬은 메틸, 에틸, 아이소프로필, 아이소뷰틸 및 1-(에틸)-프로필을 포함한다.
R7 또는 R8이 할로알킬인 본 발명의 실시양태에서, 바람직한 할로알킬은 트라이플루오로메틸 및 2,2,2-트라이플루오로에틸을 포함한다.
R7 또는 R8이 하이드록시알킬인 본 발명의 실시양태에서, 바람직한 하이드록시알킬은 하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-메틸-에틸, 2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-에틸 및 3-하이드록시프로필을 포함한다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 화합물은 더욱 구체적으로 하기 화학식 II의 화합물이다:
Figure 112008022685713-PCT00002
상기 식에서,
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 아미노, 할로, 아미도, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로알콕시, 나이트로, 아미노, 하이드록시알킬, 알콕 시알킬, 하이드록시알콕시, 알킨일알콕시, 알킬설폰일, 아릴설폰일, 사이아노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 치환된 또는 비치환된 페녹시, -C≡C-Rb-, -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rc 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRd)n-Rc이며;
이때, m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
Z는 O 또는 NRd이며;
Rb는 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬설폰일알킬, 아미노알킬, 사이아노알킬, 알킬실릴, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴알킬이며;
Rc는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고;
Rd는 수소 또는 알킬이고;
X, Y, Z, R1, R7 및 R8은 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 화합물은 더욱 구체적으로 하기 화학식 III의 화합물이다:
Figure 112008022685713-PCT00003
상기 식에서, A, E, G, Y, Z, R7 및 R8은 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, A, E, G, Y 및 Z는 CRa이고, Ra는 수소이며, R7 및 R8은 수소이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, A, E, G, Y 및 Z는 CRa이고, Ra는 수소이며, R7 및 R8중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬, 바람직하게는 하이드록시알킬이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, A, E, G, Y 및 Z는 CRa이고, Ra는 수소이며, R7은 수소이고, R8은 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬, 바람직하게는 하이드록시알킬이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, A, E, G, Y 및 Z는 CRa이고, Ra는 수소이며, R8은 수소이고, R7은 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬, 바람직하게는 하이드록시알킬이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, Y는 N이고, A, E, G 및 Z는 CRa이고, Ra는 수소이며, R7 및 R8은 수소이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, Y는 N이고, A, E, G 및 Z는 CRa이고, Ra는 수소이며, R7 및 R8중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬, 바람직하게는 하이드록시알킬이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, Y는 N이고, A, E, G 및 Z는 CRa이고, Ra는 수소이며, R7은 수소이고, R8은 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬, 바람직하게는 하이드록시알킬이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, Y는 N이고, A, E, G 및 Z는 CRa이고, Ra는 수소이며, R8은 수소이고, R7은 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬, 바람직하게는 하이드록시알킬이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, A는 N이고, E, G, Y 및 Z는 CRa이고, Ra는 수소이며, R7 및 R8은 수소이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, A는 N이고, E, G, Y 및 Z는 CRa이고, Ra는 수소이며, R7 및 R8중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 하이드록시알킬 또는 할 로알킬, 바람직하게는 하이드록시알킬이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, A는 N이고, E, G, Y 및 Z는 CRa이고, Ra는 수소이며, R7은 수소이고, R8은 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬, 바람직하게는 하이드록시알킬이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, A, E, G, Y 및 Z는 CRa이고, Ra는 수소 또는 메틸이며, R7 및 R8은 수소이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, A, E, G, Y 및 Z는 CRa이고, Ra는 수소 또는 메틸이며, R7 및 R8중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬, 바람직하게는 하이드록시알킬이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, A, E, G, Y 및 Z는 CRa이고, Ra는 수소 또는 메틸이며, R7은 수소이고, R8은 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬, 바람직하게는 하이드록시알킬이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, A, E, G, Y 및 Z는 CRa이고, Ra는 수소 또는 메틸이며, R8은 수소이고, R7은 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬, 바람직하게는 하이드록시알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 화합물은 더욱 구체적으로 하기 화학식 IV 의 화합물이다:
Figure 112008022685713-PCT00004
상기 식에서, Y, Z, R2, R3, R4, R7 및 R8은 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 화합물은 더욱 구체적으로 하기 화학식 V의 화합물이다:
Figure 112008022685713-PCT00005
상기 식에서, R2, R3, R4, R7, R8 및 Ra는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 화합물은 더욱 구체적으로 하기 화학식 VI의 화합물이다:
Figure 112008022685713-PCT00006
상기 식에서, R2, R3, R4, R7, R8 및 Ra는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 화합물은 더욱 구체적으로 하기 화학식 VII의 화합물이다:
Figure 112008022685713-PCT00007
상기 식에서, R2, R3, R4, R7, R8 및 Ra는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 화합물은 더욱 구체적으로 하기 화학식 VIII의 화합물이다:
Figure 112008022685713-PCT00008
상기 식에서, R3, R4, R7, R8 및 Ra는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 화합물은 더욱 구체적으로 하기 화학식 IX의 화합물이다:
Figure 112008022685713-PCT00009
상기 식에서, R2, R4, R7, R8 및 Ra는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 화합물은 더욱 구체적으로 하기 화학식 X의 화합물이다:
Figure 112008022685713-PCT00010
상기 식에서, R2, R3, R7, R8 및 Ra는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 화합물은 더욱 구체적으로 하기 화학식 XI의 화합물이다:
Figure 112008022685713-PCT00011
상기 식에서, R4, R7, R8 및 Ra는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 화합물은 더욱 구체적으로 하기 화학식 XII의 화합물이다:
Figure 112008022685713-PCT00012
상기 식에서, R2, R3, R7, R8 및 Ra는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 화합물은 더욱 구체적으로 하기 화학식 XIII의 화합물이다:
Figure 112008022685713-PCT00013
상기 식에서, R3, R7, R8 및 Ra는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 화합물은 더욱 구체적으로 하기 화학식 XIV의 화합물이다:
Figure 112008022685713-PCT00014
상기 식에서, R3, R4, R7, R8 및 Ra는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 화합물은 더욱 구체적으로 하기 화학식 XV의 화합물이다:
Figure 112008022685713-PCT00015
상기 식에서, R2, R3, R4, R7 및 R8은 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 화합물은 더욱 구체적으로 하기 화학식 XVI의 화합물이다:
Figure 112008022685713-PCT00016
상기 식에서, R2, R4, R7, R8 및 Ra는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 화합물은 더욱 구체적으로 하기 화학식 XVII의 화합물이다:
Figure 112008022685713-PCT00017
상기 식에서, R2, R3, R7, R8 및 Ra는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 IV 내지 XVII의 특정 실시양태에서, R2, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 IV 내지 XVII의 특정 실시양태에서, R2는 메틸이고, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 IV 내지 XVII의 특정 실시양태에서, R7 및 R8은 수소이다.
화학식 IV 내지 XVII의 특정 실시양태에서, R7 및 R8중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬, 바람직하게는 하이드록시알킬이다.
화학식 IV 내지 XVII의 특정 실시양태에서, R7은 수소이고, R8은 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬, 바람직하게는 하이드록시알킬이다.
화학식 IV 내지 XVII의 특정 실시양태에서, R8은 수소이고, R7은 알킬, 하이 드록시알킬 또는 할로알킬, 바람직하게는 하이드록시알킬이다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, 또는 Rh가 알킬이거나 또는 알킬 잔기를 함유하는 경우, 이러한 알킬은 바람직하게는 저급 알킬, 즉 C1-C6 알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C4 알킬이다.
본 발명은 또한 P2X3 수용체 길항제, P2X2 /3 수용체 길항제, 또는 둘 다에 의해 매개되는 질환을 치료할 필요가 있는 개체에게 화학식 I 내지 VIII의 임의의 화합물 효과량을 투여함을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법도 제공한다. 상기 질환은 비뇨생식기 질환 또는 요로 장애일 수 있다. 다른 경우에, 질환은 통증을 수반하는 질환일 수 있다. 요로 질환은 감소된 방광 용량; 빈번한 배뇨; 절박요실금; 복압요실금; 방광 과다반응; 양성 전립선 비대증; 전립선염; 배뇨근 과다반사; 빈뇨; 야뇨증; 요절박증; 과활동성 방광; 골반 과민증; 요도염; 전립선염; 골반 통증 증후군; 전립선동통; 방광염; 또는 특발성 방광 과민증일 수 있다. 통증을 수반하는 질환은 염증성 통증; 수술 통증; 내장 통증; 치통; 월경전 통증; 중추성 통증; 화상으로 인한 통증; 편두통 또는 군발성 두통; 신경 손상; 신경염; 신경통; 중독; 허혈성 손상; 간질성 방광염; 암 통증; 바이러스, 기생충 또는 세균 감염; 외상 후 손상; 또는 과민성 장 증후군과 관련된 통증일 수 있다. 상기 질환은 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 천식 또는 기관지연축 같은 호흡기 장애, 또는 과민성 장 증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD), 담 산통 및 다른 담 장애, 신 산통, 설사가 주요 증상인 IBS, GI 팽창과 관련된 통증 같은 위장관(GI) 장애일 수 있다.
본 발명의 방법에 따른 대표적인 화합물이 표 1에 기재된다.
# 명칭(오토놈™) MP/M+H
1 5-(3-아이소프로필-8-메틸-나프탈렌-2-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민 180-182℃
2 5-(3-아이소프로필-5-메틸-나프탈렌-2-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민 148℃
3 5-(7-아이소프로필-퀴놀린-6-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민 206.9-208.2℃
4 5-(3-아이소프로필-6-메톡시-나프탈렌-2-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민 170-172℃
5 5-(2-아이소프로필-6-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민 239.4-242.1℃
6 5-(3-아이오도-나프탈렌-2-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민 379
7 5-(2-아이소프로필-8-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민 248.3-249.4℃
8 5-(2-아이소프로필-퀴놀린-3-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민 285.0-285.6℃
9 5-(6-아이소프로필-퀴놀린-7-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민 276.3-278℃
10 5-(7-아이소프로필-1-메틸-아이소퀴놀린-6-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민 242-244℃
11 2-[4-아미노-5-(7-아이소프로필-퀴놀린-6-일옥시)-피리미딘-2-일아미노]-프로페인-1,3-다이올 171.9-174.4℃
아래 도시 및 기재되는 예시적인 합성 반응식에 도시된 다양한 방법에 의해 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
이들 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질 및 시약은 일반적으로 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.) 같은 상업적인 공급업체로부터 구입할 수 있거나, 또는 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; 및 Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40] 같은 참조문헌에 기재되어 있는 절차에 따라 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 방법에 의해 제조된다. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 몇몇 방법의 예일 뿐이며, 본원에 포함된 개시내용을 참조한 당해 분야의 숙련자는 이들 합성 반응식의 다양한 변형을 이룰 수 있고 제안할 것이다.
필요한 경우 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 통상적인 기법을 이용하여, 합성 반응식의 출발 물질 및 중간체를 단리 및 정제할 수 있다. 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 비롯한 통상적인 수단을 이용하여 이들 물질의 특징을 표시할 수 있다.
달리 규정되지 않는 한, 바람직하게는 대기압의 불활성 대기하에 약 -78 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 0 내지 약 125℃, 가장 바람직하고 편리하게는 대략 실온(또는 주위 온도), 예컨대 약 20℃에서, 본원에 기재된 반응을 수행한다.
아래 반응식 A는 L이 이탈기이고, R1, R2, R3 및 R4가 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 구체적인 화합물을 제조하는데 이용할 수 있는 하나의 구체적인 절차를 도시한다.
Figure 112008022685713-PCT00018
반응식 A의 단계 1에서는, 화학식 a의 페놀을 아세토나이트릴 시약과 반응시킴으로써 O-알킬화시켜, 화학식 b의 사이아노 에터 화합물을 생성시킨다. 이어, 화학식 b의 화합물을 단계 2에서 브레드릭(Bredrick's) 시약(3급-뷰톡시비스(다이 메틸아미노)메테인)으로 처리하여 화학식 c의 비스다이메틸아미노 화합물을 생성시킨다. 단계 3에서는, 화학식 c의 화합물을 아닐린 하이드로클로라이드와 반응시켜 화학식 d의 아닐린 화합물을 수득한다. 이어, 화학식 d의 화합물을 단계 4에서 구아니딘 하이드로클로라이드로 처리하여, 화학식 e의 페녹시 다이아미노 피리미딘을 제공하는데, 이는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이다.
아래 반응식 B는 R1, R2, R3 및 R4가 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 구체적인 화합물을 제조하는데 이용될 수 있는 다른 합성 절차를 도시한다.
Figure 112008022685713-PCT00019
반응식 B의 단계 1에서는, 화학식 f의 알데하이드 화합물을 화학식 g의 4-클로로-5-아이오도-2-메틸설판일-피리미딘 또는 유사한 아이오도피리미딘으로부터 유도되는 그리냐드(Grignard) 시약으로 알킬화시켜, 화학식 h의 하이드록시 피리미딘을 제공한다. 이 단계에서 사용되는 아이오도피리미딘은 사카모토(Sakamoto) 등의 문헌[Chem. Pharm. Bull. 34 1986, p. 2719]에 기재되어 있는 절차에 따라 제조할 수 있다. 단계 2에서는, 화학식 h의 하이드록시 화합물을 산화시켜 화학식 i의 케톤 화합물을 수득한다. 이어, 화학식 i의 화합물을 단계 3에서 아민화시켜 화학식 j의 아미노피리딘 화합물을 생성시킨다. 화학식 j의 화합물을 단계 4에서 환원시켜 카본일기를 화학식 k의 화합물의 메틸렌기로 전환시킨다. 단계 5에서는, 황 산화를 수행하여 화학식 l의 설폰일 화합물을 생성시킨다. 단계 6에서는, 제 2 아민화 반응을 수행하여 화학식 l의 설폰일 화합물을 화학식 m의 다이아미노피리미딘 화합물로 전환시킨다. 화학식 m의 다이아미노 피리미딘은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 화합물을 생성시키는 구체적인 세부 사항은 아래 실시예 부분에 기재된다.
본 발명의 화합물은 감소된 방광 용량, 빈번한 배뇨, 절박요실금, 복압요실금, 방광 과다반응, 양성 전립선 비대증(BPH), 전립선염, 배뇨근 과다반사, 빈뇨, 야뇨증, 요절박증, 과활동성 방광, 골반 과민증, 요도염, 전립선염, 골반 통증 증후군, 전립선동통, 방광염 및 특발성 방광 과민증 및 과활동성 방광에 관련된 다른 증후군 같은, 방광 출구 폐색증 및 요실금 질환과 관련된 요로 질환 상태를 비롯한 광범위한 비뇨생식기 질환, 질병 및 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 염증성 통증, 수술 통증, 내장 통증, 치통, 월경전 통증, 중추성 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 손상, 간질성 방광염, 암 통증, 바이러스 감염, 기생충 감염, 세균 감염, 외상 후 손상(골절 및 스포츠 부상 포함) 및 과민성 장 증후군 같은 기능성 장 장애와 관련된 통증을 포함하지만 이들로 국한되지는 않는, 매우 다양한 원인에 기인한 통증을 수반하는 질환 및 질병을 치료함에 있어서 진통제로서 유용할 것으로 예측된다.
또한, 본 발명의 화합물은 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 천식, 기관지연축 등을 비롯한 호흡기 장애를 치료하는데 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 과민성 장 증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD), 담 산통 및 다른 담 장애, 신 산통, 설사가 주요 증상인 IBS, GI 팽창과 관련된 통증 등을 포함하는 위장관 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 경우에 따라 다른 치료 및/또는 예방 성분과 함께 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 효용을 나타내는 약제에 대해 허용되는 임의의 투여 방식에 의해 치료 유효량으로 투여된다. 적합한 투여량 범위는 치료되는 질환의 중증도, 개체의 연령 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여가 관련되는 증상, 및 담당 의사의 선호도 및 경험 같은 다수의 인자에 따라, 전형적으로 하루에 1 내지 500mg, 바람직하게는 하루에 1 내지 100mg, 가장 바람직하게는 하루에 1 내지 30mg이다. 이러한 질환을 치료하는 분야의 숙련자는 개인적인 지식 및 본원의 개시내용에 의존하여 부당하게 실험하지 않고도 소정 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료 유효량을 확인할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 경구(구강 및 설하 포함), 직장, 비강, 국부, 폐, 질 또는 비경구(근육내, 동맥내, 척수내, 피하 및 정맥내) 투여에 적합한 것을 비롯한 약학 제제로서 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 1일 투여 계획을 이용하는 경구 투여이다.
본 발명의 화합물 또는 화합물들을 하나 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투여형의 형태로 만들 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여형은 추가적인 활성 화합물 또는 원소를 갖거나 갖지 않는 상태로 통상적인 비율의 통상적인 성분으로 이루어질 수 있으며, 단위 투여형은 사용되는 의도되는 1일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적합한 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 경구용의 정제 또는 충전된 캡슐 같은 고체, 반고체, 분말, 지속 방출 제제, 또는 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르 또는 충전된 캡슐 같은 액체로서; 또는 직장 또는 질 투여용 좌약의 형태로; 또는 비경구 용도의 멸균 주사가능한 용액의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 정제 1개당 약 1mg, 또는 더욱 넓게는 약 0.01 내지 약 100mg의 활성 성분을 함유하는 제제가 적합한 대표적인 단위 투여형이다.
본 발명의 화합물은 매우 광범위한 경구 투여형으로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 투여형은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 화합물들 또는 이 들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 사쉐, 좌약 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 성분일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서는, 활성 성분을 통상 필요한 결합능을 갖는 담체와 적합한 비로 혼합하고 목적하는 형상 및 크기로 압축시킨다. 분말 및 정제는 약 1 내지 약 70%의 활성 화합물을 바람직하게 함유한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다. 용어 "제제"는 담체로서의 캡슐화 물질과 활성 화합물을 배합시켜 활성 성분이 담체와 함께 또는 담체 없이 캐리어(이는 활성 성분과 결합됨)에 의해 둘러싸인 캡슐을 제공함을 포함하고자 한다. 유사하게, 사쉐 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 사쉐 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태는 유화액, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체 형태 제제, 또는 사용되기 직전에 액체 형태 제제로 전환시키고자 하는 고체 형태 제제를 포함한다. 유화액은 용액, 예컨대 프로필렌 글라이콜 수용액 중에서 제조할 수 있거나 또는 예를 들어 레시틴, 솔비탄 모노올리에이트 또는 아카시아 검 같은 유화제를 함유할 수 있다. 활성 성분을 물에 용해시키고 적합한 착색제, 향료, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 수용액을 제조할 수 있다. 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈 및 다른 널리 알려진 현탁제 같은 점성 물질로 미분된 활성 성분을 물에 분산시킴으로써 수성 현탁액을 제조할 수 있다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함하며, 활성 성분에 덧붙여 착색제, 향료, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예컨대, 주사, 예를 들어 덩어리 주사 또는 연속 주입에 의해)를 위해 제형화될 수 있으며, 앰풀, 미리-충전된 주사기, 작은 부피의 주입액 또는 다용량 용기(보존제가 첨가됨) 형태의 단위 투여형으로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클중의 현탁액, 용액 또는 유화액, 예를 들어 폴리에틸렌 글라이콜 수용액중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 식물유(예컨대, 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스터(예컨대, 에틸 올리에이트)를 포함하고, 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제 같은 배합제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리 또는 용액으로부터의 동결 건조에 의해 수득되는 분말 형태(사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 발열원-비함유 멸균수로 액체로 만들기 위한)일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 표피에 국부 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 오일성 기제를 사용하여 제형화될 수 있 다. 로션은 수성 또는 유성 기제를 사용하여 제형화될 수 있으며, 일반적으로는 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 또한 함유한다. 국부 경구 투여에 적합한 제제는 향미제가 첨가된 기제(통상 슈크로즈 및 아카시아 검 또는 트라가칸트)에 활성 약제를 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글라이세린 또는 슈크로즈 및 아카시아 검 같은 불활성 기제에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 포함하는 구강 세정제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌약으로서 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 지방산 글라이세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 예컨대 교반함으로써 활성 성분을 균질하게 분산시킨다. 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 부어넣고 냉각 및 고화시킨다.
본 발명의 화합물은 질 투여를 위해 제형화될 수 있다. 활성 성분에 덧붙여 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포움(foam) 또는 스프레이가 당해 분야에서 적절한 것으로 알려져 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 편리한 수단에 의해, 예를 들어 적하기, 피펫 또는 스프레이를 사용하여 용액 또는 현탁액을 비강에 직접 투여한다. 제제는 단회 투여형 또는 다회 투여형으로 제공될 수 있다. 적하기 또는 피펫 같은 후자의 경우, 적절한 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 끈기있게 투여함으로써 이를 달성할 수 있다. 스프레이의 경우, 예를 들어 칭량 원자화 스프레이 펌프에 의해 이를 달성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 호흡기로의 에어로졸 투여(비강내 투여 포함)를 위 해 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 예컨대 5마이크론 이하 정도의 작은 입자 크기를 갖는다. 당해 분야에 공지되어 있는 수단, 예를 들어 미세화에 의해 이러한 입자 크기를 수득할 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들어 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인 또는 다이클로로테트라플루오로에테인, 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체 같은 적합한 추진제를 갖는 가압된 팩으로 제공된다. 에어로졸은 또한 편리하게도 레시틴 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 칭량 밸브에 의해 조절될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어 적합한 분말 기제(예컨대, 락토즈, 전분, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 같은 전분 유도체 및 폴리비닐피롤리돈(PVP))중 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성한다. 분말 조성물은 단위 투여형으로, 예를 들어 예컨대 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지로, 또는 흡입기에 의해 분말이 투여될 수 있는 블리스터 팩으로 제공될 수 있다.
필요한 경우, 활성 성분의 지속 방출 또는 조절 방출 투여에 적합한 장용피된 제제를 제조할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물을 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화시킬 수 있다. 이들 전달 시스템은 화합물의 지속적인 방출이 필요하고 치료 계획에 대한 환자의 순응성이 결정적인 경우에 유리하다. 경피 전달 시스템중의 화합물은 흔히 피부-접착성 고체 지지체에 부착된다. 해당 화합물은 또한 침투 향상제, 예를 들어 아존(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 혼합될 수도 있다. 수술 또는 주사에 의해 지속적인 방출 전달 시스템을 피하 층에 피하 삽입한다. 피하 임플란트는 지용성 막(예를 들어, 실리콘 고무) 또는 생분해가능한 중합체(예컨대, 폴리락트산)에 화합물을 캡슐화시킨다.
약학 제제는 바람직하는 단위 투여형이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 분할된다. 단위 투여형은 패킷화된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰풀 내의 분말 같은 포장된 제제(이 때, 포장은 개별 양의 제제를 함유함)일 수 있다. 또한, 단위 투여형은 캡슐, 정제, 사쉐 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 이는 이들중 임의의 것의 적절한 수의 포장된 형태일 수 있다.
다른 적합한 약학 담체 및 이들의 제형이 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy 1995, 마틴 편집, Mack Publishing Company, 제19판, 펜실베이니아주 이스턴]에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형은 아래 기재된다.
하기 제조예 및 실시예는 당해 분야의 숙련자가 본 발명을 더욱 명확하게 이해하고 실행할 수 있게 하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 영역을 한정하는 것으로 생각되어서는 안되며, 본 발명을 예시 및 대표하는 것일 뿐이다.
달리 언급되지 않는 한, 융점(즉, MP)을 비롯한 모든 온도는 ℃ 단위이다. 표시되고/표시되거나 목적하는 생성물을 생성시키는 반응이 반드시 처음에 첨가된 두 시약의 조합으로부터 바로 생성될 수 있는 것은 아님을 알아야 한다. 즉, 혼합 물에서 생성되어 궁극적으로 표시되고/표시되거나 목적하는 생성물을 생성시키는 하나 이상의 중간체가 존재할 수 있다.
실시예에서는 하기 약어를 사용할 수 있다:
DCM: 다이클로로메테인/메틸렌 클로라이드;
DMF: N,N-다이메틸폼아마이드;
DMAP: 4-다이메틸아미노피리딘;
EtOAc: 에틸 아세테이트;
EtOH: 에탄올;
gc: 기체 크로마토그래피;
HMPA; 헥사메틸포스포르아마이드;
hplc: 고성능 액체 크로마토그래피;
mCPBA: m-클로로퍼벤조산;
MeCN: 아세토나이트릴;
NMP: N-메틸 피롤리딘온;
TEA: 트라이에틸아민;
THF: 테트라하이드로퓨란;
LDA: 리튬 다이아이소프로필아민;
TLC: 박층 크로마토그래피;
RT: 실온;
min: 분.
제조예 1: N-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-구아니딘
Figure 112008022685713-PCT00020
단계 1. N, N' - 비스 ( 벤질옥시카본일 )-N"-(2- 하이드록시 -1- 하이드록시메틸 -에틸)-구아니딘
THF중 2-아미노-프로페인-1,3-다이올(4.68g, 50.4밀리몰) 및 N,N'-비스(벤질옥시-카본일)-1H-피라졸-1-카복스아미딘(20.0g, 52.9밀리몰)의 용액을 1시간동안 교반하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 다이에틸 에터로 세척하여, N,N'-비스(벤질옥시카본일)-N"-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-구아니딘(20.9g, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (M+H)=402.
단계 2. N, N' - 비스 ( 벤질옥시카본일 )-N"-[2-(3급- 뷰틸 - 다이메틸 - 실란일옥시 )-1-(3급-뷰틸- 다이메틸 - 실란일옥시메틸 )-에틸]-구아니딘
DCM 100mL중 N,N'-비스(벤질옥시카본일)-N"-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-구아니딘(10.82g, 25.6밀리몰) 및 2,6-루티딘(10.4mL, 89.6밀리몰)의 0℃ 용액에 3급-뷰틸-다이메틸실란일옥시 트라이플레이트(18.8mL, 81.4밀리몰)를 서서히 첨가하였다. 1.5시간 후, 혼합물을 차가운 포화 염화암모늄 수용액에 부어 넣 고 DCM으로 추출한 다음 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜, 정치시 응고되는 오일 23.42g을 수득하였다. 잔류물을 MeOH로 세척하여, N,N'-비스(벤질-옥시카본일)-N"-[2-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-1-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시-메틸)-에틸]-구아니딘(12.48g, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (M+H)=630.
단계 3. N-[2-(3급- 뷰틸 - 다이메틸 - 실란일옥시 )-1-(3급- 뷰틸 - 다이메틸 - 실란일옥시 -메틸)-에틸]-구아니딘
EtOH 100mL중 N,N'-비스(벤질옥시카본일)-N"-[2-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-1-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-에틸]-구아니딘(12.48g, 19.8밀리몰)의 용액에 5% Pd/C(0.5g)를 첨가하였다. 혼합물을 50psi의 H2 하에서 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 진공에서 농축시켜, N-[2-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-1-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-에틸]-구아니딘(7.6g, 106%)을 백색 발포체로서 수득하였다. MS (M+H)=362.
실시예 1: 5-(5-뷰타-1,3-다이엔일-2-아이오도-4-메틸-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
본 실시예에서 이용되는 합성 절차는 하기 반응식 C에 개략적으로 도시된다.
Figure 112008022685713-PCT00021
단계 1. 3- 아이오도 -나프탈렌-2-올
10℃에서 파쇄된 얼음 25g, 물 30mL 및 진한 HCl 10mL중 3-아미노나프톨(5.41g, 34밀리몰)의 교반되는 용액에 물 10mL중 아질산나트륨(2.46g, 36밀리몰)의 용액을 서서히 첨가하였다. 물 20mL중 요오드화칼륨(6.21g, 37밀리몰)의 용액을 10℃에서 교반하면서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16시간동안 교반한 다음, 다이에틸 에터로 희석시키고 물 및 10% 아황산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피(15% EtOAc/헥세인)시켜, 3-아이오도-나프탈렌-2-올 2.0g을 수득하였다.
단계 2. (3- 아이오도 -나프탈렌-2- 일옥시 )- 아세토나이트릴
아세토나이트릴 3mL중 3-아이오도-나프탈렌-2-올(2.0g, 7.4밀리몰), 브로모아세토나이트릴(1.066g, 8.88밀리몰) 및 탄산칼륨(2.04g, 14.81밀리몰)의 혼합물을 RT에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 여과하였다. 여액을 2% NaOH 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥세인으로부터 결정화시켜, (3-아이오도-나프탈렌-2-일옥시)-아세토나이트릴 2.07g을 수득하였다. MP=105 내지 107℃, MS (M+H)=309.
단계 3. 2-(5- 뷰타 -1,3- 다이엔일 -2- 아이오도 -4- 메틸 - 페녹시 )-3- 다이메틸아미노 - 아크릴로나이트릴
(3-아이오도-나프탈렌-2-일옥시)-아세토나이트릴(2.02g, 6.53밀리몰)과 브레드릭 시약(3급-뷰톡시비스(다이메틸아미노)메테인, 4.55g, 26.14밀리몰)의 혼합물을 100℃에서 질소하에 16시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 감압하에 농축시켜, 조질의 2-(5-뷰타-1,3-다이엔일-2-아이오도-4-메틸-페녹시)-3-다이메틸아미노-아크릴로나이트릴을 수득하고, 이를 동일한 플라스크에서 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 4. 2-(5- 뷰타 -1,3- 다이엔일 -2- 아이오도 -4- 메틸 - 페녹시 )-3- 페닐아미노 - 아크릴로나이트릴
단계 3의 조질 2-(5-뷰타-1,3-다이엔일-2-아이오도-4-메틸-페녹시)-3-다이메틸아미노-아크릴로나이트릴에 아닐린 하이드로클로라이드(2.54g, 19.59밀리몰) 및 에탄올(25mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에 16시간동안 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 감압하에 농축시켜, 조질의 2-(5-뷰타-1,3-다이엔일-2-아이오도-4-메틸-페녹시)-3-페닐아미노-아크릴로나이트릴을 수득하였으며, 이를 동일한 플라스크에서 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 5. 5-(5- 뷰타 -1,3- 다이엔일 -2- 아이오도 -4- 메틸 - 페녹시 )-피리미딘-2,4- 다이아 민
에탄올 10mL중 구아니딘 하이드로클로라이드(3.10g, 32.5밀리몰)의 현탁액에 메탄올(7.0mL, 32.5밀리몰)중 25% NaOMe의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 단계 4의 조질 2-(5-뷰타-1,3-다이엔일-2-아이오도-4-메틸-페녹시)-3-페닐아미노-아크릴로나이트릴에 첨가하고, 혼합물을 질소하에 16시간동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 감압하에 농축시킨 후, 물로 희석하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피(10% MeOH/메틸렌 클로라이드+0.1% NH4OH)시키고, EtOAc로부터 재결정화시켜, 5-(5-뷰타-1,3-다이엔일-2-아이오도-4-메틸-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 2.1g을 수득하였다. MP=195 내지 197℃.
실시예 2: 5-[2-아이소프로필-4-메틸-5-(1-메틸-뷰타-1,3-다이엔일)-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민
이 실시예에서 이용되는 합성 절차는 아래 반응식 D에 개략적으로 도시된다.
Figure 112008022685713-PCT00022
단계 1. 1-(3- 메톡시 -5- 메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2-일)- 에탄온
0℃에서 질소하에 1,2-다이클로로에테인 60mL중 7-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌(6.3g, 35.74밀리몰)의 교반되는 용액에 삼염화알루미늄(5.24g, 39.32밀리몰), 이어 아세틸 클로라이드(2.8mL, 39.32밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 18시간동안 교반한 다음, 차가운 5% HCl 수용액에 부어넣고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 염수로 세척한 후, 건조(Na2SO4) 및 여과하고 감압하에 농축시켜, 1-(3-메톡시-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-에탄온 5.1g을 수득하였다. MP=48 내지 50℃.
단계 2. 2-(3- 메톡시 -5- 메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2-일)-프로판-2-올
1-(3-메톡시-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-에탄온(5.1g, 23.37밀리몰)을 질소 대기하에 무수 THF 50mL에 용해시키고, 생성된 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 메틸 마그네슘 브로마이드(11.69mL, 다이에틸 에터중 35.1밀리몰)를 적가하고, 용액을 0℃에서 1시간동안, 이어 RT에서 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부어넣고 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 여과하고 감압하에서 농축시켜, 2-(3-메톡시-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로판-2-올 5.38g을 오일로서 제공하였다.
단계 3. 6- 아이소프로필 -7- 메톡시 -1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌
RT에서 질소 대기하에 메틸렌 클로라이드(100mL)중 2-(3-메톡시-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로판-2-올(5.38g, 22.96밀리몰)의 교반 되는 용액에 트라이에틸 실레인(36.6mL, 229.6밀리몰), 이어 트라이플루오로아세트산(17.7mL, 229.6밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 5시간동안 교반한 다음 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 포화 탄산칼륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고 염수로 세척한 다음, 건조(Na2SO4) 및 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피(10:0.1 헥세인/DCM)에 의해 정제시켜, 6-아이소프로필-7-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌 3.06g을 수득하였다.
단계 4. 6- 아이소프로필 -7- 메톡시 -1- 메틸 -나프탈렌
6-아이소프로필-7-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌(3.06g, 14밀리몰)과 황(1.12g, 35밀리몰)의 혼합물을 180℃에서 1시간동안, 이어 210 내지 220℃에서 3시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 여과하고 감압하에 농축시켰다. 무수 티오펜을 함유하지 않는 벤젠 중에서 구리(1.16g, 18.2밀리몰)와 함께 잔류물을 1시간동안 환류시킨 다음, 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피(10:0.1 헥세인/DCM)시켜, 6-아이소프로필-7-메톡시-1-메틸-나프탈렌 2.1g을 오일로서 수득하였다.
단계 5. 3- 아이소프로필 -8- 메틸 -나프탈렌-2-올
6-아이소프로필-7-메톡시-1-메틸-나프탈렌(2.1g, 9.79밀리몰)을 메틸렌 클로 라이드 30mL에 용해시키고, 생성된 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 삼브롬화붕소(3.3mL, 메틸렌 클로라이드중 2.2밀리몰)를 적가하고, 용액을 질소 대기하에 0℃에서 1시간동안, 이어 RT에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부어넣고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 여과한 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피(8:1 헥세인/DCM)에 의해 정제시켜, 3-아이소프로필-8-메틸-나프탈렌-2-올 1.79g을 오일로서 수득하였다.
단계 6. 5-[2- 아이소프로필 -4- 메틸 -5-(1- 메틸 - 뷰타 -1,3- 다이엔일 )- 페녹시 ]-피리미딘-2,4- 다이아민
실시예 1의 단계 2 내지 5의 절차를 이용하여, 1,3-아이소프로필-8-메틸-나프탈렌-2-올을 5-[2-아이소프로필-4-메틸-5-(1-메틸-뷰타-1,3-다이엔일)-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민으로 전환시켰다. MP=180 내지 182℃, MS (M+H)=309.
7-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌 대신 4-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌으로 출발하여 실시예 2의 절차에 따라 5-(2-아이소프로필-4-메틸-5-펜타-1,3-다이엔일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민을 유사하게 제조하였다. MP=148℃, MS (M+H)=309.
실시예 3: 5-(3-아이소프로필-6-메톡시-나프탈렌-2-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민
이 실시예에서 이용된 합성 절차는 아래 반응식 E에 개략적으로 기재된다.
Figure 112008022685713-PCT00023
단계 1. 3- 하이드록시 -7- 메톡시 -나프탈렌-2- 카복실산 메틸 에스터
메탄올 50mL중 3-하이드록시-7-메톡시-나프탈렌-2-카복실산(2.5g, 11.45밀리몰)의 용액에 진한 황산 0.3mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 온도에서 18시간동안 가열한 다음, 냉각시키고 다이에틸 에터로 희석시켰다. 유기 상을 물 및 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 후, 건조(Na2SO4) 및 여과시키고 감압하에 농축시켜, 3-하이드록시-7-메톡시-나프탈렌-2-카복실산 메틸 에스터 2.51g을 수득하였다. MP=129 내지 131℃.
단계 2. 3-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-6- 메톡시 - 나프틸렌 -2-올
3-하이드록시-7-메톡시-나프탈렌-2-카복실산 메틸 에스터(2.51g, 10.8밀리몰)를 무수 THF 50mL에 용해시키고, 생성된 용액을 질소 대기하에 빙욕에서 냉각시켰다. 메틸 마그네슘 클로라이드(10.8mL, THF중 32.4밀리몰)를 적가하고, 반응 혼합물을 질소 대기하에 0℃에서 6시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부어넣고 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 NH4Cl 수용액으로 세척하고, 건 조(Na2SO4) 및 여과시킨 후 감압하에 농축시켜, 3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6-메톡시-나프탈렌-2-올 2.4g을 담황색 고체로서 수득하였다. MP=148 내지 150℃.
단계 3. 3- 아이소프로필 -6- 메톡시 -나프탈렌-2-올
RT에서 질소 대기하에 DCM 50mL중 3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6-메톡시-나프탈렌-2-올(2.4g, 10.33밀리몰)의 교반되는 용액에 트라이에틸 실레인(16.5mL, 103.3밀리몰), 이어 트라이플루오로아세트산(7.96mL, 103.3밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40분간 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 DCM과 포화 탄산칼륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 여과시킨 후, 감압하에서 농축시켜, 3-아이소프로필-6-메톡시-나프탈렌-2-올 1.2g을 오일로서 수득하였다.
단계 4. 5-(3- 아이소프로필 -6- 메톡시 -나프탈렌-2- 일옥시 )-피리미딘-2,4- 다이아민
실시예 1의 단계 2 내지 5의 절차를 이용하여, 3-아이소프로필-6-메톡시-나프탈렌-2-올을 5-(3-아이소프로필-6-메톡시-나프탈렌-2-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민으로 전환시켰다. MP=170 내지 172℃, MS (M+H)=325.
실시예 4: 5-(2-아이소프로필-퀴놀린-3-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민
본 실시예에서 이용되는 합성 절차가 아래 반응식 F에 개략적으로 기재된다.
Figure 112008022685713-PCT00024
단계 1. 3-(2-나이트로- 벤조일 )- 펜테인 -2,4- 다이온
에탄올(50mL)을 마그네슘 부스러기 1.2g(50밀리몰)과 함께 3일동안 환류시킴으로써 에톡시화마그네슘을 생성시켰다. 감압하에서 에탄올을 제거하고, 톨루엔 50mL를 첨가한 다음, 2,5-펜테인다이온 5g(50밀리몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간동안, 이어 70℃에서 1시간동안 교반한 다음, -10℃로 냉각시켰다. 톨루엔 20mL중 2-나이트로벤조일 클로라이드 9.27g(50밀리몰)의 용액을 적가하고, 용액을 주위 온도에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음과 1N HCl의 혼합물에 부어넣고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4) 및 여과한 다음, 감압하에서 건조할 때까지 농축시켜, 3-(2-나이트로-벤조일)-펜테인-2,4-다이온 12.23g을 수득하였다.
단계 2. 1-(3- 하이드록시 -퀴놀린-2-일)- 에탄온
20%(w/v) KOH 수용액 150mL와 함께 3-(2-나이트로-벤조일)-펜테인-2,4-다이온(12.23g, 49.7밀리몰)을 30분동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고 6N HCl로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 물(500mL)로 세척한 다음, 공기 건조시키고, 헥세인중 20% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 1-(3-하이드록시-퀴놀린-2-일)-에탄온 5.4g을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3. 톨루엔-4- 설폰산 2-아세틸-퀴놀린-3-일 에스터
DCM 100mL중 1-(3-하이드록시-퀴놀린-2-일)-에탄온(1.96g, 10.5밀리몰)의 냉각된(5℃) 용액에 트라이에틸아민(1.59g, 2.19mL, 15.75밀리몰)을 첨가하였다. 10분 후, p-톨루엔설폰일 클로라이드(2.191g, 11.5밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl, 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후 감압하에 농축시켜, 톨루엔-4-설폰산 2-아세틸-퀴놀린-3-일 에스터 3.58g을 수득하였다.
단계 4. 톨루엔-4- 설폰산 2-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-퀴놀린-3-일 에스터
THF 40mL중 톨루엔-4-설폰산 2-아세틸-퀴놀린-3-일 에스터(3.58g, 10.5밀리몰)를 대략 -20 내지 -25℃로 냉각시켰다. 메틸 마그네슘 클로라이드(THF중 3M 용액 5.25mL)를 10분간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl 수용액에 부어넣고 1N HCl로 pH 5까지 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 염수로 세척한 다 음, 건조(MgSO4) 및 여과하고 감압하에서 건조할 때까지 농축시켜, 톨루엔-4-설폰산 2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-퀴놀린-3-일 에스터 3.75g을 정치시 응고되는 오일로서 수득하였다.
단계 5. 톨루엔-4- 설폰산 2- 아이소프로필 -퀴놀린-3-일 에스터
톨루엔-4-설폰산 2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-퀴놀린-3-일 에스터(3.75g, 10.5밀리몰)를 폼산 50mL에서 10분간 교반하고, 아연 분말(3.43g, 5.25밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3 수용액 100mL와 얼음 100g의 혼합물에 조심스럽게 첨가하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가함으로써 생성된 수성 혼합물을 pH 7로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 감압하에서 농축시켰다. 헥세인중 10% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카를 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제시켜, 톨루엔-4-설폰산 2-아이소프로필-퀴놀린-3-일 에스터 1.35g을 수득하였다.
단계 6. 2- 아이소프로필 -퀴놀린-3-올
물 10mL중 톨루엔-4-설폰산 2-아이소프로필-퀴놀린-3-일 에스터(1.31g, 3.8밀리몰), KOH 0.64g(11.4밀리몰) 및 p-다이옥세인 50mL의 혼합물을 종결될 때까지 1.5시간동안 가열하여 환류시켰다. p-다이옥세인을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 물로 희석시킨 다음, 1N HCl로 pH 6까지 산성화시켰다. 수용액을 에틸 아세테 이트로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수로 세척한 다음, 건조(MgSO4)시키고 감압하에 농축시켜, 정량적으로 0.71g의 2-아이소프로필-퀴놀린-3-올을 수득하였다.
단계 7. 5-(2- 아이소프로필 -퀴놀린-3- 일옥시 )-피리미딘-2,4- 다이아민
실시예 1의 단계 2 내지 5의 절차에 따라 2-아이소프로필-퀴놀린-3-올을 5-(2-아이소프로필-퀴놀린-3-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민으로 전환시켰다. MP=285.0 내지 285.6℃.
5-(2-아이소프로필-6-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민(MP=239.4 내지 242.1℃) 및 5-(2-아이소프로필-8-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민(MP=248.3 내지 249.4℃)을 유사하게 제조하였다.
실시예 5: 5-(7-아이소프로필-퀴놀린-6-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민
이 실시예에서 사용되는 합성 절차는 아래 반응식 G에 개락적으로 도시된다.
Figure 112008022685713-PCT00025
단계 1. 소듐 나이트로말론알데하이드
이 단계에서는 문헌[Org. Syn. Collective Volume 4 (1963), 페이지 844]에 기재되어 있는 바와 같이 뮤코브롬산으로부터 소듐 나이트로말론알데하이드 일수화물을 제조하였다. 물 50mL중 아질산나트륨(51.6g, 748밀리몰)을 54℃로 가열하고, 에탄올 50mL중 뮤코브롬산 51.6g(200밀리몰)을 2시간 동안에 걸쳐 적가하였으며, 이 시간 동안 혼합물의 온도는 54℃로 유지시켰다. 첨가한 후 54℃에서 10분동안 계속 교반하고, 이어 열을 제거한 다음 혼합물을 빙욕에서 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 고체를 에탄올-물 혼합물(1:1) 150mL로 세척하였다. 고체를 에탄올 80mL 및 물 20mL와 함께 1시간동안 가열하여 환류시킨 다음, 뜨거울 때 여과하고, 여액을 냉각시켰다(5℃). 냉각시 침전물이 생성되었으며, 이를 여과하고 공기 건조시켜, 소듐 나이트로말론알데하이드 일수화물 9.17g을 수득하였다.
단계 2. 2- 아이소프로필 -4- 나이트로페놀
에탄올 40mL중 4-메틸-2-펜탄온(4.85g, 48밀리몰)을 물 40mL중 소듐 나이트로말론알데하이드 일수화물(7.61g, 48밀리몰)의 용액에 적가하였다. 이어, NaOH(1N 수용액 48ml)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 하룻밤동안 교반하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물로 희석시키고 중화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기 층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4) 및 여과한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥세인중 15% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카를 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 2-아이 소프로필-4-나이트로-페놀 4.7g을 수득하였다.
단계 3. 2- 아이소프로필 -1- 메톡시 -4-나이트로-벤젠
2-아이소프로필-4-나이트로페놀(4.7g, 26밀리몰)을 아세톤 100mL에 용해시키고, K2CO3 5.4g(39밀리몰), 이어 아이오도메테인 14.8g(6.5mL, 104밀리몰)을 첨가하였다. 반응 플라스크의 뚜껑을 닫고, 혼합물을 RT에서 17시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고 물로 희석시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 여과한 다음, 감압하에 농축시켜, 3-아이소프로필-4-메톡시나이트로벤젠 4.53g을 수득하였다.
단계 4. 3- 아이소프로필 -4- 메톡시 - 페닐아민
파르 병에서 10% Pd/C 0.4g의 존재하에 2-아이소프로필-1-메톡시-4-나이트로-벤젠(4.53g, 23.6밀리몰)을 메탄올 100mL에 용해시킨 다음, RT에서 하룻밤동안 40psi의 H2를 가하였다. 혼합물을 질소로 10분간 퍼지시키고 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액을 농축시켜 3-아이소프로필-4-메톡시아닐린 4.22g을 수득하였다.
단계 5. 7- 아이소프로필 -6- 메톡시 -퀴놀린
3-아이소프로필-4-메톡시아닐린(4.22g, 23.6밀리몰), 글라이세롤 5.87g(63.7밀리몰) 및 As2O5 3.25g(14밀리몰)의 혼합물을 교반하면서 100℃로 가열하였다. 100℃에서, 진한 H2SO4 4.0mL를 적가하였다. 혼합물을 150 내지 160℃에서 6시간동안 가열한 다음, 80℃로 냉각시키고, 물 20mL를 첨가한 후, 혼합물이 pH 7 내지 8 에 도달할 때까지 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 물 100mL 및 에틸 아세테이트 300mL로 희석시키고, 용액 혼합물을 불용성 성분으로부터 따라내었다. 유기 층을 분리하고 염수로 세척한 다음, 건조(MgSO4) 및 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥세인중 20% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 7-아이소프로필-6-메톡시퀴놀린 2.58g을 미량 생성물인 6-하이드록시-7-아이소프로필퀴놀린 0.65g과 함께 수득하였다.
단계 6. 5-(7- 아이소프로필 -퀴놀린-6- 일옥시 )-피리미딘-2,4- 다이아민
실시예 1의 단계 2 내지 5의 절차를 이용하여 7-아이소프로필-6-메톡시퀴놀린을 5-(7-아이소프로필-퀴놀린-6-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민으로 전환시켰다 MP=206.9 내지 208.2℃, MS (M+H)=296.
실시예 6: 2-[4-아미노-5-(7-아이소프로필-퀴놀린-6-일옥시)-피리미딘-2-일아미노]-프로페인-1,3-아이올
본 실시예에서 이용되는 합성 절차가 아래 반응식 H에 개략적으로 기재된다.
Figure 112008022685713-PCT00026
단계 1. N2 -[2-(3급- 뷰톡시 - 다이메틸 - 실란일옥시 )-1-(3급- 뷰틸 - 다이메틸 - 실란일옥시 - 메틸 )-에틸]-5-(7- 아이소프로필 -퀴놀린-6- 일옥시 )-피리미딘-2,4- 다이아민
실시예 2의 단계 5의 절차에 따라 7-아이소프로필-6-메톡시-퀴놀린(실시예 5)을 7-아이소프로필-퀴놀린-6-올로 전환시켰다. 실시예 1의 단계 2 내지 4의 절차에 따라 7-아이소프로필-퀴놀린-6-올을 다시 2-(7-아이소프로필-퀴놀린-6-일옥시)-3-페닐아미노-아크릴로나이트릴로 전환시켰다.
단계 2. N2 -[2-(3급- 뷰틸 - 다이메틸 - 실란일옥시 )-1-(3급- 뷰틸 - 다이메틸 - 실란일옥시 -메틸)-에틸]-5-(7- 아이소프로필 -퀴놀린-6- 일옥시 )-피리미딘-2,4- 다이아민
EtOH 3mL중 2-(7-아이소프로필-퀴놀린-6-일옥시)-3-페닐아미노-아크릴로나이트릴(100mg, 0.3밀리몰) 및 N-[2-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-1-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시-메틸)-에틸]-구아니딘(220mg, 0.6밀리몰)의 혼합물을 극초단파 처리기로 165℃에서 15분간 가열하였다. 생성된 용액을 농축시키고, 잔류물을 물과 DCM 사이에 분배시킨 후, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜, 갈색 오일 270mg을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인)를 통해 정제시켜, N2-[2-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-1-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-에틸]-5-(7-아이소프로필-퀴놀린-6-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민(120mg, 67%)을 수득하였다. MS (M+H)=598.
단계 3. 2-[4-아미노-5-(7- 아이소프로필 -퀴놀린-6- 일옥시 )-피리미딘-2- 일아미노 ]-프로페인-1,3- 다이올
THF 5mL중 N2-[2-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-1-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시-메틸)-에틸]-5-(7-아이소프로필-퀴놀린-6-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민(120mg, 0.2밀리몰) 및 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드(THF중 1M, 0.6mL, 0.6밀리몰)의 용액을 2시간동안 교반하고 물과 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고 염수로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜, 황갈색 오일 110mg을 수득하였다. 예비 박층 크로마토그래피(113:19:1 CH2Cl2:MeOH:진한 수산화암모늄), 이어 차가운 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드 및 메탄올을 사용한 결정화에 의해 정제시켜, 2-[4-아미노-5-(7-아이소프로필-퀴놀린-6-일옥시)-피리미딘-2-일아미노]-프로페인-1,3-다이올(50mg, 67%)을 수득하였다. MP=171.9 내지 174.4℃, MS (M+H)=370.5.
실시예 7: 제제
다양한 경로에 의해 전달하기 위한 약학 제제를 아래 표에 기재된 바와 같이 배합한다. 표에 사용되는 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 의미한다.
경구 투여용 조성물
구성성분 % 중량/중량
활성 성분 20.0%
락토즈 79.5%
스테아르산마그네슘 0.5%
구성성분을 혼합하고, 각각 약 100mg을 함유하는 캡슐 내로 분배하며; 캡슐 하나가 대략 총 1일 투여량이다.
경구 투여용 조성물
구성성분 % 중량/중량
활성 성분 20.0%
스테아르산마그네슘 0.5%
크로스카멜로즈 소듐 2.0%
락토즈 76.5%
PVP(폴리비닐피롤리딘) 1.0%
구성성분을 합치고 메탄올 같은 용매를 사용하여 과립화시킨다. 이어, 제제를 건조시키고, 적절한 타정기에서 정제(활성 화합물 약 20mg 함유)로 만든다.
경구 투여용 조성물
구성성분 양
활성 화합물 1.0g
퓨마르산 0.5g
염화나트륨 2.0g
메틸 파라벤 0.15g
프로필 파라벤 0.05g
과립화된 당 25.5g
솔비톨(70% 용액) 12.85g
비굼(Veegum) K(반더빌트 캄파니) 1.0g
향미제 0.035ml
착색제 0.5mg
증류수 100ml가 되게 하는 충분량
구성성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 제조한다.
비경구 제제
구성성분 % 중량/중량
활성 성분 0.25g
염화나트륨 등장성이 되도록 하는 충분량
주사용 물 100ml
활성 성분을 주사용 물의 일부에 용해시킨다. 이어, 용액을 등장성으로 만들기에 충분한 양의 염화나트륨을 교반하면서 첨가한다. 나머지 주사용 물로 용액의 중량을 보충하고 0.2마이크론 막 필터를 통해 여과한 후 멸균 조건하에 포장한다.
좌약 제제
구성성분 % 중량/중량
활성 성분 1.0%
폴리에틸렌 글라이콜 1000 74.5%
폴리에틸렌 글라이콜 4000 24.5%
구성성분을 함께 용융시키고 수증기 욕에서 혼합한 다음, 총 중량 2.5g을 함유하는 주형에 부어넣는다.
국부 제제
구성성분 g
활성 화합물 0.2-2
스팬 60 2
트윈 60 2
광유 5
바셀린 10
메틸 파라벤 0.15
프로필 파라벤 0.05
BHA(뷰틸화된 하이드록시 아니솔) 0.01
물 100이 되도록 하는 충분량
물을 제외한 모든 구성성분을 혼합하고, 교반하면서 약 60℃까지 가열한다. 약 60℃에서 충분량의 물을 격렬하게 교반하면서 첨가하여 구성성분을 유화시킨 다음, 물을 약 100g이 되도록 충분히 첨가한다.
비강 스프레이 제제
활성 화합물 약 0.025 내지 0.5%를 함유하는 몇 가지 수성 현탁액을 비강 스프레이 제제로서 제조한다. 경우에 따라, 제제는 예컨대 미정질 셀룰로즈, 소듐 카복시메틸 셀룰로즈, 덱스트로즈 등과 같은 불활성 구성성분을 함유한다. 염산을 첨가하여 pH를 조정할 수 있다. 전형적으로 1회 작동 시 제제 약 50 내지 100㎕를 전달하는 비강 스프레이 칭량 펌프를 통해 비강 스프레이 제제를 전달할 수 있다. 전형적인 투여 스케쥴은 매 4 내지 12시간마다 2 내지 4회 스프레이이다.
실시예 8: P2X3/P2X2 /3 FLIPR(형광 측정 영상판 판독기) 분석법
CHO-K1 세포를 클로닝된 래트 P2X3 또는 인간 P2X2 /3 수용체 아단위로 형질감 염시키고 플라스크에서 계대배양시켰다. FLIPR 실험을 수행하기 18 내지 24시간 전에, 세포를 플라스크로부터 꺼내어 원심분리하고, 2.5×105개 세포/ml로 영양 배지에 재현탁시켰다. 세포를 50,000개 세포/웰의 밀도로 흑색-벽 96개-웰 플라이트 내로 분취하고 5% CO2에서 37℃에서 하룻밤동안 배양하였다. 실험 당일에, 세포를 FLIPR 완충액[칼슘 및 마그네슘을 함유하지 않는 행크(Hank's) 평형화된 염 용액, 10mM HEPES, 2mM CaCl2, 2.5mM 프로벤시드; FB]에서 세척하였다. 각 웰에 FB 100㎕ 및 형광 염료인 플루오(Fluo)-3 AM(2μM 최종 농도) 100㎕를 넣었다. 37℃에서 1시간동안 염료 로딩 배양시킨 후, 세포를 FB로 4회 세척하고, 각 웰에 최종 75㎕/웰 FB를 남겼다. 시험 화합물(10mM로 DMSO에 용해시킨 후 FB로 연속적으로 희석시킴) 또는 비히클을 각 웰에 첨가하고(4× 용액 25㎕), RT에서 20분간 평형화시켰다. 이어, 플레이트를 FLIPR에 넣고, 100㎕/웰의 작용제 또는 비히클을 첨가하기 전에 10초간 기준선 형광 측정치(488nm에서의 여기 및 510 내지 570nm에서의 발광)를 수득하였다. 작용제는 1μM(P2X3) 또는 5μM(P2X2 /3)의 최종 농도를 생성시키는 α,β-meATP의 2× 용액이었다. 작용제를 첨가한 후 1초 간격으로 추가로 2분동안 형광을 측정하였다. FLIPR 시험 플레이트의 각 웰에 아이오노마이신(5μM, 최종 농도)을 마지막으로 첨가하여, 세포 생존능 및 염료-결합된 세포질 칼슘의 최대 형광을 확립하였다. α,β-meATP의 첨가(시험 화합물의 부재 및 존재하에서)에 응답하는 피크 형광을 측정하고, 비선형 회귀를 이용하여 억제 곡선을 생성시켰다. 표준 P2X 길항제인 PPADS를 양성 대조용으로서 사용하였다. 상기 절차를 이용하면, 본 발명의 화합물은 P2X3 수용체에 대한 활성을 나타내었다. 상기 분석법을 이용하여, 예를 들어 화합물 5-(7-아이소프로필-퀴놀린-6-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민은 P2X3 수용체에 대해 약 7.42, 또한 P2X2 /3 수용체에 대해 약 7.30의 pIC50을 나타내었다.
실시예 9: 천식 및 폐 기능의 생체내 분석법
BALb/cJ 마우스를 표준 면역화 절차로 면역화시킨다. 간략히, 마우스(N=8/군)를 0일째 및 14일째에 명반중 오브알부민(OVA; 10㎍)으로 복강내 면역화시킨다. 이어, 21일 및 22일째에 마우스에게 에어로졸화된 OVA(5%)를 가한다. 모두 20일째에 동물에게 비히클(경구) 또는 본 발명의 화합물(100mg/kg, 경구)을 투여한다. 에어로졸 메타콜린 투여에 응답하는 PenH를 측정하는 북스코(Buxco) 시스템을 이용하여 23일째에 폐 기능을 평가한다. 이어, 연구 최종일에 마우스를 안락사시키고, 혈장 샘플을 수거한다.
실시예 10: 부피 유도되는 방광 수축 분석법
암컷 스프라그-돌리 래트(200 내지 300g)를 우레탄(1.5g/kg, 피하)으로 마취시킨다. 동물을 기관 절개하고, 각각 혈압 측정 및 약물 투여를 위해 경동맥 및 대퇴 정맥에 캐뉼러를 삽입하였다. 개복을 수행하고, 수뇨관을 결찰시키고, 결찰부 근처에서 가로로 절단하였다. 외요도구를 실크 봉합사로 결찰시키고, 염수 주입 및 방광압 측정을 위해 방광 원개부를 통해 방광에 캐뉼러를 삽입하였다. 15 내지 30분간의 안정화 기간 후, 연속적인 부피-유도되는 방광 수축(VIBC)이 관찰될 때까지 100㎕/분으로 RT 염수를 방광에 주입하였다. 이어, 방광이 배뇨하기 전 30분간 주입 속도를 3 내지 5㎕/분으로 낮추고, 30분간 유지시켰다. 보다 낮은 주입 속도를 30분 대신 15분간만 유지시킨 것을 제외하고는 표시된 바와 같이 모든 후속 주입을 수행하였다. 2회의 연속적인 기준선에 있어서 역치 부피(TV; 첫번째 배뇨 방광 수축을 유발시키는데 필요한 부피)가 10% 미만으로 변하고 수축 빈도가 보다 느린 주입 속도 후 10분동안 2회 이내일 때까지 방광을 채우고 배뇨시키는 사이클을 반복하였다. 재현성 있는 TV 및 VIBC가 확립되면, 방광을 비우고, 다음으로 계획된 주입을 개시하기 3분전에 동물에게 약물 또는 비히클(0.5ml/kg, 정맥내)을 투여하였다.
실시예 11: 포르말린 통증 분석법
수컷 스프라그 돌리 래트(180 내지 220g)를 개별 프렉시글라스 실린더에 넣고 30분간 시험 환경에 적응시킨다. 비히클, 약물 또는 양성 대조용(몰핀 2mg/kg)을 5ml/kg으로 피하 투여한다. 투여한지 15분 후에, 포르말린(50㎕중 5%)을 26게이지 바늘을 이용하여 오른쪽 뒷발의 발바닥 표면에 주사한다. 래트를 즉시 관찰 챔버로 되돌려 놓는다. 챔버 주위에 거울을 설치하여 포르말린-주사된 발이 잘 관찰되게 한다. 자동화된 행동 타이머를 사용하여 실험 내용을 알지 못하는 관찰자가 각 동물의 통각 행동의 지속시간을 기록한다. 뒷발을 핥고 흔들거나/들어올리는 행동을 5분간 별도로 총 60분간 기록한다. 0 내지 5분째에 핥거나 흔드는데 소비된 시간(초)의 합은 초기 단계인 것으로 간주하는 한편, 말기 단계는 15 내지 40분째에 핥거나 흔드는데 소비된 시간(초)의 합으로 취해진다. 혈장 샘플을 수거한 다.
실시예 12: 결장 통증 분석법
다 자란 수컷 스프라그-돌리 래트[350 내지 425g; 할란(Harlan), 인디애나주 인디애나폴리스]를 동물 관리 시설에서 우리당 1 내지 2마리로 넣어둔다. 래트를 복강내 투여되는 펜토바비탈 소듐(45mg/kg)으로 깊이 마취시킨다. 전극을 가져와서 근전도(EMG) 기록을 위해 외부 빗근조직에 연결한다. 전극 리드선은 피하에 잠복시키고, 나중에 접근하기 위하여 목덜미에서 바깥으로 빼낸다. 시술 후, 래트를 별도로 넣어두고 시험하기 전 4 내지 5일동안 회복시킨다. 가요성 관 주위에 연결된 7 내지 8cm 길이의 가요성 라텍스 풍선의 압력-조절된 팽창에 의해 내림결장 및 직장을 팽창시킨다. 풍선에 윤활유를 바르고, 항문을 통해 결장 내로 삽입한 후 풍선 카테터를 꼬리 기부에 테이프로 붙여 고정시킨다. 일정한 압력의 공기 저장기로의 솔레노이드 게이트를 개방함으로써 결장직장 팽창(CRD)을 달성한다. 압력 제어 장치에 의해 결장내압을 조절하고 연속적으로 모니터링한다. 반응은 내장 운동 응답(VMR), 즉 복부 및 뒷다리 근조직의 수축으로서 정량된다. 스파이크(Spike)2 소프트웨어[케임브리지 일렉트로닉 디자인(Cambridge Electronic Design)]를 사용하여 외부 빗근조직의 수축에 의해 발생되는 EMG 활성을 정량한다. 각 팽창을 60초간 지속시키고, 팽창시키기 전 20초 동안(기준선), 팽창되는 20초 동안, 및 팽창 후 20초 동안 EMG 활성을 정량한다. 기준선보다 높은, 팽창 동안 기록된 카운트의 총수의 증가가 응답으로서 정의된다. 어떠한 처치도 받기 전에 진정제를 맞지 않은 의식있는 래트에서 CRD에 대한 적합한 기준선 응답(10, 20, 40 및 80mmHg, 20초, 4분간 분리)을 수득한다. 먼저, 급성 내장 통각 모델 및 약 6cm 깊이로 삽입된 위관영양 바늘을 사용하여 결장 내로 주입되는 자이모산(1mL, 25mg/mL)으로 결장내 처치됨으로써 발생되는 결장 과민 모델에서, 결창 팽창 응답에 대한 화합물의 효과를 평가한다. 실험군은 각각 8마리의 래트로 구성된다.
급성 내장 통각: 급성 내장 통각에 대한 약물의 효과를 시험하기 위하여, 약물의 1/3 투여량, 비히클 또는 양성 대조용(몰핀, 2.5mg/kg)을, 기준선 응답이 확립된 후 투여하고; 팽창에 대한 응답을 다음 60 내지 90분간에 걸쳐 추적한다.
내장 과민: 자이모산을 사용한 결장내 처치 후 약물 또는 비히클의 효과를 시험하기 위하여, 기준선 응답이 확립된 후 결장내 처치를 수행한다. 4시간째에 약물 시험을 수행하기 전에, 팽창에 대한 응답을 평가하여 과민의 존재를 확립시킨다. 자이모산-처치된 래트에서는, 자이모산으로 처치한지 4시간 후에 약물 1/3 투여량, 비히클 또는 양성 대조용(몰핀, 2.5mg/kg)을 투여하고, 다음 60 내지 90분간에 걸쳐 팽창에 대한 응답을 추적한다.
실시예 13: 좌골 신경의 만성 협착 손상을 갖는 래트에서 저온 무해자극통증
금속판 바닥 및 1.5 내지 2.0cm 깊이의 물을 갖고 3 내지 4℃의 온도를 갖는 저온 수욕에서 저온 무해자극통증을 측정하는 래트에서의 신경병성 통증의 만성 협착 손상(CCI) 모델을 이용하여 저온 무해자극통증에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 결정한다[고가스(Gogas) 등, Analgesia, 1997, 3, 1-8].
구체적으로는, CCI 래트를 마취시키고; 좌골 신경의 삼지부를 노출시키고, 삼지부 근처의 좌골 신경 둘레에 4개의 결찰(4-0 또는 5-0 크롬 봉합사)을 원주 방 향으로 위치시킨다. 이어, 래트를 수술로부터 회복시킨다. 수술 후 4 내지 7일째에, 저온 수욕에 동물을 개별적으로 놓고 1분간의 기간동안 손상된 발을 들어올리는 총 횟수(손상된 발을 물 밖으로 들어올림)를 기록함으로써, 래트를 먼저 저온-유도되는 무해자극통증에 대해 평가한다. 움직이거나 몸의 위치를 바꾸기 위해 발을 들어올리는 것은 기록하지 않는다. 수술 후 4 내지 7일째에 1분당 5회 이상 발을 들어올리는 래트는 저온 무해자극통증을 나타내는 것으로 간주하고, 후속 연구에 이용한다. 실제 연구에서는, 비히클, 참조용 화합물 또는 본 발명의 화합물을 시험하기 30분전에 피하(s.c.) 투여한다. 저온 무해자극통증에 대한 본 발명의 화합물의 반복 투여의 효과를, 7일동안 12시간 간격으로(BID) 비히클, 참조용 화합물 또는 본 발명의 화합물을 경구(p.o.) 투여하는 투여 계획의 최종 경구 투여 후 14시간, 20시간 또는 48시간째에 결정한다.
실시예 14: C3H/HeJ 마우스에서 암 골 통증
C3H/HeJ 마우스의 말단 대퇴골 내로 2472 육종 세포를 골수내 주사한 후 7 내지 18일째에 골 통증에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 결정한다.
구체적으로는, 이전에 골수내 주사 후 골에서 용해성 병변을 생성시키는 것으로 밝혀진 NCTC 2472 종양 세포(어메리칸 타입 컬쳐 컬렉션, ATCC)를 ATCC 권장사항에 따라 생육시키고 유지시킨다. 약 105개의 세포를 마취된 C3H/HeJ 마우스의 말단 대퇴골의 골수강 내로 직접 주사한다. 약 7일째부터 시작하여, 자발적인 통증 방어 행동(주춤하고 경계하는 행동), 촉지에 의해 유발되는 통증 방어 행동(주 춤하고 경계하는 행동), 강제 보행 경계 및 발 사용에 대해 마우스를 평가한다. 7일째 내지 15일째에 1회 급속(피하) 투여한 후 본 발명의 화합물의 효과를 결정한다. 또한, 7일째 내지 15일째의 본 발명의 화합물의 반복(BID) 투여의 효과를 7일째, 9일째, 11일째, 13일째 및 15일째의 첫번째 투여 후 1시간 내에 결정한다.
본 발명을 그의 특정 실시양태를 참조하여 기재하였으나, 당해 분야의 숙련자는 본 발명의 진정한 원리 및 영역으로부터 벗어나지 않으면서 다양하게 변화시킬 수 있고 등가물을 대체할 수 있음을 알아야 한다. 또한, 특수한 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들을 본 발명의 목적 원리 및 영역에 적합화시키기 위하여 다수 변형시킬 수도 있다. 이러한 모든 변형은 본원에 첨부된 청구의 범위의 영역 내에 속한다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112008022685713-PCT00027
    상기 식에서,
    X는 -CH2-, -O-, -S(O)n-, 또는 -NRc-이고; 이때, n은 0 내지 2이고, Rc는 수소 또는 알킬이며;
    D는 임의적 치환기로서 산소이며;
    A, E, G, J, Y 및 Z중 1 또는 2개는 N이고, 나머지는 CRa이거나; 또는 A, E, G, J, Y 및 Z는 CRa이고;
    이때, Ra는 수소, 알킬, 알켄일, 아미노, 아미노설폰일, 할로, 아미도, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로알콕시, 나이트로, 아미노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알콕시, 알킨일알콕시, 알킬설폰일, 아릴설폰일, 사이아노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 치환된 또는 비치환된 페녹시, -C≡C-Rb-, -(CH2)m- (Z)n-(CO)-Rc 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRd)n-Rc이며;
    이때, m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    Z는 O 또는 NRd이며;
    Rb는 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬설폰일알킬, 아미노알킬, 사이아노알킬, 알킬실릴, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이며;
    Rc는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고;
    Rd는 수소 또는 알킬이고;
    R1은 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 할로, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이고;
    R6은 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 아미노 또는 알콕시이고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬설폰일, 알킬설폰일알킬, 아미노카본일옥시알킬, 하이드록시카본일알킬, 하이드록시알킬옥시카본일알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴설폰일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴설폰일, 헤테로사 이클릴, 헤테로사이클릴알킬 또는 -(C=O)-Re이며;
    이때, Re는 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알콕시, -(CH2)p-C(=O)-Rf, -(CH=CH)-C(=O)-Rf, 또는 -CH(NH2)-Rg이며;
    이때, Rf는 수소, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 아르알킬, 아르알콕시, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알콕시 또는 아미노이고;
    p는 2 또는 3이고;
    Rg는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 벤질, 구아니딘일알킬, 카복시알킬, 아미도알킬, 티오알킬 또는 이미다졸알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 -O- 또는 -CH2-인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 에틸, 아이소프로필, 아이오도, 에틴일 또는 사이클로프로필인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV 또는 XVI의 화합물인, 화합물:
    화학식 II
    Figure 112008022685713-PCT00028
    화학식 III
    Figure 112008022685713-PCT00029
    화학식 IV
    Figure 112008022685713-PCT00030
    화학식 V
    Figure 112008022685713-PCT00031
    화학식 VI
    Figure 112008022685713-PCT00032
    화학식 VII
    Figure 112008022685713-PCT00033
    화학식 VIII
    Figure 112008022685713-PCT00034
    화학식 IX
    Figure 112008022685713-PCT00035
    화학식 X
    Figure 112008022685713-PCT00036
    화학식 XI
    Figure 112008022685713-PCT00037
    화학식 XII
    Figure 112008022685713-PCT00038
    화학식 XIII
    Figure 112008022685713-PCT00039
    화학식 XIV
    Figure 112008022685713-PCT00040
    화학식 XV
    Figure 112008022685713-PCT00041
    화학식 XVI
    Figure 112008022685713-PCT00042
    상기 식들에서, R1, R2, R3, R4, R7, R8, Ra, A, E, G, X, Y 및 Z는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  5. (a) 약학적으로 허용가능한 부형제 및 (b) 제 1 항의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  6. P2X3 또는 P2X2 /3 수용체 길항제-매개 질환을 치료할 필요가 있는 개체(subject)에게 유효량의 제 1 항의 화합물을 투여함을 포함하는 P2X3 또는 P2X2 /3 수용체 길항제-매개 질환의 치료 방법으로서, 상기 질환이 감소된 방광 용량, 빈번한 배뇨(frequent micturition), 절박요실금(urge incontinence), 복압요실금(stress incontinence), 방광 과다반응, 양성 전립선 비대증, 전립선염, 배뇨근 과다반 사(detrusor hyperreflexia), 빈뇨, 야뇨증, 요절박증(urinary urgency), 과다활성 방광, 골반 과민증, 요도염, 전립선염, 골반 통증 증후군, 전립선동통(prostatodynia), 방광염 및 특발성 방광 과민증으로부터 선택된 P2X3 또는 P2X2 /3 수용체 길항제-매개 요로 질환; 염증성 통증, 수술 통증, 내장 통증, 치통, 월경전 통증, 중추성 통증(central pain), 화상으로 인한 통증, 편두통 또는 군발성 두통(cluster headaches), 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 손상, 간질성 방광염, 암 통증, 바이러스 감염, 기생충 감염, 세균 감염, 외상 후 손상 및 과민성 장 증후군(IBS)과 관련된 통증으로부터 선택된 통증 병태(pain condition); 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 천식 및 기관지연축(bronchospasm)으로부터 선택된 호흡기 질환; 또는 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 담 산통(biliary colic), 신 산통(renal colic), 설사가 주요 증상인 IBS, 및 위장관 팽창과 관련된 통증으로부터 선택된 위장관 장애인, 방법.
  7. P2X3 또는 P2X2 /3 수용체 길항제-매개 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항의 화합물의 용도.
  8. 본원에 기재된 바와 같은 발명.
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1725540E (pt) * 2004-03-05 2012-11-29 Hoffmann La Roche Diaminopirimidinas como antagonistas de p2x3 e p2x2/3
ES2374750T3 (es) * 2005-09-01 2012-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Proceso de síntesis de ariloxidiaminopirimidinas.
WO2007025901A1 (en) * 2005-09-01 2007-03-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
CA2620034C (en) * 2005-09-01 2013-10-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
WO2008120725A1 (ja) 2007-03-30 2008-10-09 Shionogi & Co., Ltd. 新規ピロリノン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
ES2557281T3 (es) 2008-02-29 2016-01-25 Evotec Ag Compuestos amida, composiciones y usos de los mismos
US8575197B2 (en) * 2008-09-25 2013-11-05 Shionogi & Co., Ltd. Pyrolinone derivative and pharmaceutical composition comprising the same
WO2010092966A1 (ja) 2009-02-13 2010-08-19 塩野義製薬株式会社 新規トリアジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
US9212130B2 (en) 2010-08-10 2015-12-15 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic derivative and pharmaceutical composition comprising the same
EP2604595B1 (en) 2010-08-10 2016-03-16 Shionogi&Co., Ltd. Triazine derivative and pharmaceutical compound that contains same and exhibits analgesic activity
AR086744A1 (es) * 2011-06-28 2014-01-22 Nippon Soda Co Compuesto heterociclico conteniendo nitrogeno y fungicida para el uso en agricultura y jardineria
WO2013118855A1 (ja) 2012-02-09 2013-08-15 塩野義製薬株式会社 複素環および炭素環誘導体
TWI637949B (zh) 2013-06-14 2018-10-11 塩野義製藥股份有限公司 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物
AU2015214366B2 (en) * 2014-02-06 2019-04-18 Abbvie, Inc. 6-heteroaryloxy- and 6-aryloxy-quinoline-2-carboxamides and uses thereof
MA43821A (fr) 2016-03-14 2018-11-28 Afferent Pharmaceuticals Inc Pyrimidines et variantes de celles-ci, et leurs utilisations
JP6902045B2 (ja) * 2016-03-25 2021-07-14 アファレント ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピリミジンおよびそのバリアント、ならびにそのための使用
EP3554504B1 (en) * 2016-12-15 2022-10-26 Afferent Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrazole-pyrimidines, variants thereof, and uses thereof
CA3076680A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. P2x3 and/or p2x2/3 receptor antagonist, pharmaceutical composition comprising same, and use thereof
JP7538153B2 (ja) 2019-06-06 2024-08-21 ベイジン タイド ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｐ２ｘ３及び／又はｐ２ｘ２／３受容体アンタゴニスト、それを含む医薬組成物及びその使用
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2021257857A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022006456A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as jak2 v617f inhibitors
MX2023000056A (es) 2020-07-02 2023-04-12 Incyte Corp Compuestos tricíclicos de urea como inhibidores de la variante v617f de la cinasa de janus 2 (jak2 v617f).
US11661422B2 (en) 2020-08-27 2023-05-30 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022140231A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Incyte Corporation Deazaguaine compounds as jak2 v617f inhibitors
JP2024507935A (ja) 2021-02-25 2024-02-21 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ２ ｖ６１７ｆ阻害剤としてのスピロ環式ラクタム
MX2024011378A (es) 2022-03-17 2024-09-23 Incyte Corp Compuestos de urea triciclica como inhibidores de la variante v617f de la cinasa de janus 2 (jak2).

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB684759A (en) * 1949-04-21 1952-12-24 Burroughs Wellcome Co Improvements in and relating to the synthesis of derivatives of pyrimidine
US2953567A (en) * 1956-11-23 1960-09-20 Burroughs Wellcome Co 5-phenylmercaptopyrimidines and method
US3553198A (en) * 1968-03-07 1971-01-05 American Home Prod 2,4,6-substituted-5-arylsulfonyl-pyrimidines
US3850927A (en) * 1969-03-06 1974-11-26 Burroughs Wellcome Co 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore,and method
US3849470A (en) * 1969-03-06 1974-11-19 Burroughs Wellcome Co 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore,and method
US3991050A (en) * 1969-03-06 1976-11-09 Burroughs Wellcome Co. Preparation of β-Amino-α-benzylacrylonitriles
US3852276A (en) * 1969-03-06 1974-12-03 Burroughs Wellcome Co 5-benzyl pyrimidines intermediate therefore, and method
US4052553A (en) * 1969-03-06 1977-10-04 Burroughs Wellcome Co. 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore, and method
US3855265A (en) * 1969-03-06 1974-12-17 Burroughs Wellcome Co 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore, and method
CH513181A (de) * 1969-06-12 1971-09-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von N-Oxyden von Benzylpyrimidinen
US4255574A (en) * 1973-02-26 1981-03-10 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparing 2,4-diamino-pyrimidines
US4143227A (en) * 1973-02-26 1979-03-06 Hoffmann-La Roche Inc. Process for substituted 5-benzyl-2,4-diamino-pyrimidines
US3931181A (en) * 1973-07-27 1976-01-06 Hoffmann-La Roche Inc. 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidines
US4515948A (en) * 1973-09-12 1985-05-07 Hoffmann-La Roche Inc. 2,4-Diamino-5-(4-amino and 4-dimethylamino-3,5-dimethoxy benzyl)pyrimidines
CH591457A5 (ko) * 1973-11-08 1977-09-15 Hoffmann La Roche
US3940393A (en) * 1974-06-21 1976-02-24 American Home Products Corporation Synthesis of 2,6-diaminopyrimidines
US4039543A (en) * 1974-12-24 1977-08-02 Hoffmann-La Roche Inc. Benzylpyrimidines
US4033962A (en) * 1975-06-26 1977-07-05 Hoffman-La Roche Inc. 2,4-Diamino-pyrimidine derivatives and processes
GB1582245A (en) * 1976-06-09 1981-01-07 Wellcome Found Benzyl cyanoacetal derivatives and their conversion to pyrimidine derivatives
US4115650A (en) * 1976-11-17 1978-09-19 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparing 2,4-diamino-5-(substituted benzyl)-pyrimidines
US4075209A (en) * 1977-02-07 1978-02-21 Hoffmann-La Roche, Inc. Process for preparing substituted 2,4-diaminopyrimidines and isoxazole intermediate
FR2397407A2 (fr) * 1977-07-11 1979-02-09 Dick Pierre Derives de 2,4-diamino pyrimidines et leur mise en solution en association avec des sulfamides
US4258045A (en) * 1979-11-30 1981-03-24 Merck & Co., Inc. Inhibitor of dihydrofolate reductase
US4438267A (en) * 1980-11-11 1984-03-20 Daluge Susan M Monoheteroring compounds and their use
DE3045720A1 (de) * 1980-12-04 1982-07-08 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen N-pyrimidinyl-carbaminsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
FR2502152A1 (fr) * 1981-03-20 1982-09-24 Panmedica Laboratoires Nouveaux derives solubles n2 substitues de la diamino-2,4-benzyl-5-pyrimidines, leur procede de preparation et medicaments les contenant
IT1138146B (it) * 1981-08-11 1986-09-17 Proter Spa Processo per la produzione della 2,4-diammino-(3,5-dimetossi-4-metos sietossi-benzil)-pirimidina
ZA833067B (en) * 1982-05-01 1984-12-24 Wellcome Found Antibacterial compounds
US4590271A (en) * 1982-05-01 1986-05-20 Burroughs Wellcome Co. 2,4-diamino-5-(substituted)pyrimidines, useful as antimicrobials
US4587341A (en) * 1982-05-07 1986-05-06 Burroughs Wellcome Co. 2,4-diamino-5-(1,2,3,4-tetrahydro-(substituted or unsubstituted)-6-quinolylmethyl)pyrimidines, useful as antimicrobials
DE3603577A1 (de) * 1986-02-06 1987-08-13 Joachim K Prof Dr Seydel Neue substituierte 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel mit antibakterieller wirksamkeit
FR2595697B1 (fr) 1986-03-13 1988-07-08 Rousselot Cie Derives de benzyl-pyrimidine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant
HU199683B (en) * 1987-07-22 1990-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing pharmaceutical compositions analgesic, antiphlogistic, antipyretic, antianginic and/or antioxidative activity
US4996198A (en) * 1988-07-11 1991-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Anticoccidial composition
US5240640A (en) * 1990-06-04 1993-08-31 Coulter Corporation In situ use of gelatin or an aminodextran in the preparation of uniform ferrite particles
US5258373A (en) * 1991-07-17 1993-11-02 Hoffmann-La Roche Inc. Anticoccidial compositions
TW394761B (en) * 1993-06-28 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Sulfonylamino Pyrimidines
IL111959A (en) 1993-12-17 2000-07-16 Tanabe Seiyaku Co N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5739333A (en) 1995-05-16 1998-04-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Sulfonamide derivative and process for preparing the same
US6136971A (en) * 1998-07-17 2000-10-24 Roche Colorado Corporation Preparation of sulfonamides
US6583148B1 (en) * 1999-04-08 2003-06-24 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Neurotrophic substituted pyrimidines
US6211185B1 (en) * 1999-05-05 2001-04-03 Veterinary Pharmacy Corporation Concentrate comprising a sulfonamide in solution, a 2,4-diaminopyrimidine in stable suspension within said solution, and a suspending agent
AU775194B2 (en) 1999-09-03 2004-07-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bis-sulfonamides
CZ300712B6 (cs) 1999-09-24 2009-07-22 Janssen Pharmaceutica N. V. Cásticová farmaceutická kompozice, pevná disperze a farmaceutická dávková forma, zpusoby jejich prípravy a použití a obchodní balení s jejich obsahem
SE9904652D0 (sv) * 1999-12-17 1999-12-17 Astra Pharma Prod Novel Compounds
AU2001263850A1 (en) 2000-04-20 2001-11-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
AU2001265871A1 (en) 2000-04-25 2001-11-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Substituted sulfonylaminopyrimidines
MY140724A (en) 2000-07-21 2010-01-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel arylethene-sulfonamides
MXPA03001991A (es) 2000-09-25 2003-06-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novedosas arilalcano-sulfonamidas.
HU229403B1 (en) 2000-12-18 2013-12-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists
US6423720B1 (en) * 2001-02-01 2002-07-23 Duquesne University Of The Holy Ghost Pyrimidine compounds and methods for making and using the same
WO2002083650A1 (en) 2001-04-11 2002-10-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfonylamino-pyrimidines
ATE304523T1 (de) * 2001-05-18 2005-09-15 Abbott Lab Trisubstituierte-n-((1s)-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthalenyl) benzamide welche p2x3 und p2x2/3 enthaltende rezeptoren inhibieren
WO2003042190A1 (en) * 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
CA2505427C (en) * 2002-11-12 2012-04-03 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
PT1725540E (pt) * 2004-03-05 2012-11-29 Hoffmann La Roche Diaminopirimidinas como antagonistas de p2x3 e p2x2/3
WO2007025901A1 (en) * 2005-09-01 2007-03-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
CA2620034C (en) * 2005-09-01 2013-10-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
ES2374750T3 (es) * 2005-09-01 2012-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Proceso de síntesis de ariloxidiaminopirimidinas.

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