ES2601178T3 - Diaminopirimidinas como moduladores de P2X3 y P3X2/3 - Google Patents

Diaminopirimidinas como moduladores de P2X3 y P3X2/3 Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula I:**Fórmula** o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X es -CH2-; -O-; -S(O)n-; o -NRc-; en el que n es 0 a 2 y Rc es hidrógeno o alquilo, D es un oxígeno opcional, uno o dos de entre A, E, G, J, Y y Z son N, mientras que los otros son CRa, o A, E, G, J, Y y Z son CRa, R1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, halo, haloalquilo, o hidroxialquilo, cada Ra es, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, amino, aminosulfonilo, halo, amido, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, nitro, amino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi, alquinil-alcoxi, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, ciano, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclil-alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, fenoxi sustituido opcionalmente, -C≡C-Rb-; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rc; -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRd)n- Rc, en los que m y n son, cada uno independientemente, 0 o 1, Z es O o NRd, Rb es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilsulfonilalquilo, aminoalquilo, cianoalquilo, alquilsililo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo y heterociclil-alquilo; Rc es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, hidroxialquilo o alcoxialquilo, y cada Rd es, independientemente, hidrógeno o alquilo, R6 es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, amino o alcoxi, R7 y R8, cada uno independientemente, es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, aminocarboniloxi-alquilo, hidroxicarbonilalquilo, hidroxialquiloxicarbonilalquilo, arilo, aralquilo, arilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o -(C>=O)-Re, en el que Re es alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, aralquilo, aralcoxi, heteroaralquilo, heteroaralcoxi, -(CH2)p-C(>=O)-Rf, -(CH>=CH)- C(>=O)-Rf, o -CH(NH2)-Rg, en el que Rf es hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, aralquilo, aralcoxi, heteroaralquilo, heteroaralcoxi o amino; p es 2 o 3; Rg es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, fenilo sustituido opcionalmente, bencilo, guanidinilalquilo, carboxialquilo, amidoalquilo, tioalquilo o imidazolalquilo.

Description

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DESCRIPCIÓN
Diaminopirimidinas como moduladores de P2X3 y P3X2/3
La presente invención se refiere a compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas a receptores purinérgicos de P2X, y más particularmente a antagonistas de P2X3 y/o P2X2/3 utilizables para el tratamiento de enfermedades, condiciones y trastornos genitourinarios, del dolor, gastrointestinales y respiratorios.
La vejiga urinaria es responsable de dos funciones fisiológicas importantes: almacenamiento de la orina y vaciado de la orina. Este procedimiento implica dos etapas principales: (1) la vejiga se llena progresivamente hasta que la tensión de sus paredes se eleva por encima de un nivel umbral, y (2) se produce un reflejo nervioso, denominado reflejo de micción, que vacía la vejiga o, si ello fracasa, por lo menos provoca un deseo consciente de orinar. Aunque el reflejo de micción es un reflejo autonómico de la médula espinal, también puede estar inhibido o mediado por centros situados en el córtex cerebral o en el cerebro.
Se ha relacionado a las purinas, a través de la acción de purinoreceptores extracelulares, con una diversidad de funciones fisiológicas y patológicas (ver Burnstock, Drug Dev. Res. 28:195-206, 1993). El ATP, y en menor grado la adenosina, pueden estimular las terminaciones nerviosas sensoriales, resultando en dolor intenso y en un incremento marcado de la descarga sensorial nerviosa. Los receptores del ATP han sido clasificados en dos familias principales, los purinorreceptores P2Y y los purinorreceptores P2X, basándose en su estructura molecular, mecanismos de transducción y caracterización farmacológica.
Los purinorreceptores P2Y son receptores acoplados a proteína G, mientras que los purinorreceptores P2X son una familia de canales iónicos activados por ATP. Los receptores purinérgicos, en particular los receptores P2X, es conocido que forman homomultímeros o heteromultímeros. Hasta hoy se han clonado los ADNc de varios subtipos de receptores P2X, entre ellos: seis receptores homoméricos, P2X1, P2X2, P2X3, P2X4, P2X5 y P2X7, y tres receptores heteroméricos: P2X2/3, P2X4/6 y P2X1/5 (ver, por ejemplo, Chen et al., Nature 377:428-431, 1995; Lewis et al., Nature 377:432-435, 1995, y Burnstock, Neuropharmacol. 36:1127-1139). La estructura y mapeado cromosómico de la subunidad de ratón del receptor P2X3 genómico también ha sido descrita (Souslova et al., Gene 195:101-111, 1997). In vitro, la coexpresión de las subunidades de receptor P2X2 y P2X3 resulta necesaria para producir corrientes activadas por ATP con las propiedades observadas en algunas neuronas sensoriales (Lewis et al., Nature 377:432435, 1995).
Las subunidades de receptor P2X se encuentran en fibras aferentes en el urotelio de vejiga de roedor y humano. Existen datos que sugieren que podría liberarse ATP de las células epiteliales/endoteliales de la vejiga urinaria o de otros órganos huecos como resultado de la distensión (Burnstock, J. Anatomy 194:335-342, 1999, y Ferguson et al.,
J. Physiol. 505:503-511, 1997). El ATP liberado de esta manera puede presentar un papel de transmisión de la información a las neuronas sensoriales situadas en componentes subepiteliales, por ejemplo la lámina propia suburotelial (Namasivayam et al., BJU Intl. 84:854-860). Los receptores P2X han sido estudiados en varias neuronas, incluyendo las neuronas sensoriales, simpáticas, parasimpáticas, mesentéricas y centrales (Zhong et al., Br. J. Pharmacol. 125:771-781, 1998). Estos estudios indican que los receptores purinérgicos desempeñan un papel en la neurotransmisión aferente de la vejiga y que los moduladores de los receptores P2X resultan potencialmente útiles en el tratamiento de trastornos de la vejiga y de otras enfermedades o condiciones genitourinarias.
Algunas pruebas recientes sugieren además un papel de los receptores de ATP y purinérgicos endógenos en las respuestas nociceptivas en el ratón (Tsuda et al., Br. J. Pharmacol. 128:1497-1504, 1999). La activación inducida por ATP de los receptores P2X en las terminaciones nerviosas del ganglio de la raíz dorsal en la médula espinal se ha demostrado que estimula la liberación de glutamato, un neurotransmisor clave que participa en la señalización nociceptiva (Gu y MacDermott, Nature 389:749-753, 1997). Se han identificado receptores de P2X3 en neuronas nociceptivas en la pulpa dentaria (Cook et al., Nature 387:505-508, 1997). El ATP liberado de las células dañadas puede conducir de esta manera a dolor mediante la activación de receptores que contienen P2X3 y/o P2X2/3 sobre terminaciones de nervios sensoriales nociceptivos. Lo anterior es consistente con la inducción de dolor con ATP aplicado intradérmicamente en el modelo de base blíster humano (Bleehen, Br. J. Pharmacol. 62:573-577, 1978). Se ha demostrado que los antagonistas de P2X son analgésicos en modelos animales (Driessen y Starke, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 350:618-625, 1994). Esta evidencia sugiere que P2X2 y P2X3 participan en la nocicepción y que los moduladores de los receptores P2X resultan potencialmente útiles como analgésicos.
Otros investigadores han demostrado que los receptores P2X3 se expresan en el colon humano y que se expresan a niveles más altos en el colon inflamado que en el colon normal (Yiangou et al., Neurogastroenterol. Mot. 13:365-69, 2001). Otros investigadores han implicado el receptor P2X3 en la detección de distensión o presión intraluminal del intestino y en el inicio de las contracciones reflejas (Bian et al., J. Physiol. 551.1:309-22, 2003) y lo han relacionado con la colitis (Wynn et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 287:G647-57, 2004).
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Inge Brouns et al. (Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 23:52-61, 2000) han encontrado que los receptores P2X3 se expresan en los cuerpos neuroepiteliales pulmonares (CNP), relacionando este receptor con la transmisión del dolor en el pulmón. Más recientemente, otros han implicado los receptores P2X2 y P2X3 en la detección de pO2 en los CNP pulmonares (Rong et al., J. Neurosci. 23(36):11315-21, 2003).
El documento nº WO 02/094767 proporciona compuestos que son antagonistas de P2X3 y P2X2/P2X3 que resultan útiles en el tratamiento del dolor y la sobreactividad de la vejiga de la incontinencia urinaria.
El documento nº WO 01/44213 proporciona compuestos de piperidina, la utilización de los mismos como medicamentos, composiciones que los contienen y procedimientos para la preparación de los mismos.
La patente EP nº 11310493 proporciona derivados N-adamantil-alquil-bencilamina, un procedimiento para la preparación de los mismos, intermediarios útiles en la preparación de los mismos, composiciones farmacéuticas que los contienen, y la utilización de los mismos en el tratamiento de la inflamación, la osteoartritis, la artritis reumatoide, el cáncer, la reperfusión o la isquemia en el ictus o el ataque cardíaco, las enfermedades autoinmunológicas y otros trastornos.
De acuerdo con lo anteriormente expuesto, existe una necesidad de métodos para el tratamiento de enfermedades, condiciones y trastornos mediados por receptores de P2X3 y P2X2/3, así como una necesidad de compuestos que actúen como moduladores de los receptores de P2X, incluyendo los antagonistas de los receptores de P2X3 y P2X2/3. La presente invención satisface dichas necesidades, así como otras.
La invención proporciona compuestos de fórmula I:
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que:
X es -CH2-; -O-; -S(O)n-; o -NRc-; en el que n es 0 a 2 y Rc es hidrógeno o alquilo, D es un oxígeno opcional, uno o dos de entre A, E, G, J, Y y Z son N, mientras que los otros son CRa, o A, E, G, J, Y y Z son CRa, R1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, halo, haloalquilo o hidroxialquilo, cada Ra es, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, amino, aminosulfonilo, halo, amido, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, nitro, amino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi, alquinil-alcoxi, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, ciano, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclil-alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, fenoxi sustituido opcionalmente, -CΞC-Rb-; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rc; -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRd)n-Rc, en los que m y n son, cada uno independientemente, 0 o 1, Z es O o NRd, Rb es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilsulfonilalquilo, aminoalquilo, cianoalquilo, alquilsililo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo y heterociclil-alquilo; Rc es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, hidroxialquilo o alcoxialquilo, y cada Rd es, independientemente, hidrógeno o alquilo, R6 es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, amino o alcoxi, R7 y R8, cada uno independientemente, es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, aminocarboniloxialquilo, hidroxicarbonilalquilo, hidroxialquiloxicarbonilalquilo, arilo, aralquilo, arilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o -(C=O)-Re, en el que Re es alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, aralquilo, aralcoxi, heteroaralquilo, heteroaralcoxi, -(CH2)p-C(=O)-Rf, -(CH=CH)-C(=O)-Rf, o -CH(NH2)-Rg, en el que Rf es hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, aralquilo, aralcoxi, heteroaralquilo, heteroaralcoxi o amino; p es 2 o 3; Rg es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, fenilo sustituido opcionalmente, bencilo, guanidinilalquilo, carboxialquilo, amidoalquilo, tioalquilo o imidazolalquilo.
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
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X es -CH2-, -O-, -S(O)n-o -NRc-, en el que n es 0 a 2 y Rc es hidrógeno o alquilo, D es un oxígeno opcional, R1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, halo, haloalquilo o hidroxialquilo, uno o dos de entre A, E, G, J, Y y Z son N, mientras que los demás son CRa, o A, E, G, J, Y y Z son CRa, en el
5 que cada Ra es, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, amino, halo, amido, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, nitro, amino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi, alquinilalcoxi, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, ciano, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, fenoxi sustituido opcionalmente, -CΞC-Rb-; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rc; -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRd)n-Rc, en el que m y n, cada uno
10 independientemente, es 0 o 1, Z es O o NRd, Rb es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilsulfonilalquilo, aminoalquilo, cianoalquilo, alquilsililo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo y heterociclilalquilo; Rc es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, hidroxialquilo o alcoxialquilo, y cada Rd es, independientemente, hidrógeno o alquilo, R6 es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, amino o alcoxi,
15 R7 y R8, cada uno independientemente, es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, aminocarboniloxialquilo, hidroxicarbonilalquilo, hidroxialquiloxicarbonilalquilo, arilo, aralquilo, arilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, o -(C=O)-Re, en el que Re es alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo,
20 heteroariloxi, aralquilo, aralcoxi, heteroaralquilo, heteroaralcoxi, -(CH2)p-C(=O)-Rf, -(CH=CH)-C(=O)-Rf o -CH(NH2)-Rg, en los que Rf es hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, aralquilo, aralcoxi, heteroaralquilo, heteroaralcoxi o amino; p es 2 o 3; Rg es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, fenilo sustituido opcionalmente, bencilo, guanidinilalquilo, carboxialquilo,
25 amidoalquilo, tioalquilo o imidazolalquilo.
La invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, métodos de utilización de los compuestos y métodos de preparación de los compuestos.
30 A menos que se indique lo contrario, las expresiones siguientes utilizadas en la presente solicitud, incluyendo la memoria y reivindicaciones, presentan las definiciones proporcionadas posteriormente. Debe indicarse que, tal como se utiliza en la memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, “una” y “el” o “la” incluyen los referentes plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
35 El término “agonista” se refiere a un compuesto que incrementa la actividad de otro compuesto o sitio de receptor.
El término “alquilo” se refiere a la fracción hidrocarburo saturada lineal o ramificada monovalente que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que presenta entre uno a doce átomos de carbono. La expresión “alquilo inferior” se refiere a un grupo alquilo de uno a seis átomos de carbono, es decir alquilo C1-C6. Entre los
40 ejemplos de grupos alquilo se incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, nhexilo, octilo y dodecilo.
El término “alquenilo” se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono, que contiene por lo menos un doble 45 enlace, por ejemplo etenilo y propenilo.
El término “alquinilo” se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono, que contiene por lo menos un triple enlace, por ejemplo etinilo y propinilo.
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El término "alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de dos a seis átomos de carbono
o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno y pentileno.
55 El término “alcoxi” se refiere a una fracción de fórmula –OR, en la que R es una fracción alquilo tal como se define en la presente memoria. Entre los ejemplos de fracciones alcoxi se incluyen metoxi, etoxi e isopropoxi.
El término “alcoxialquilo” se refiere a una fracción de fórmula Ra-O-Rb, en la que Ra es alquilo y Rb es alquileno tal como se define en la presente memoria. Entre los grupos alcoxialquilo ejemplares se incluyen, a título de ejemplo, 260 metoxietilo, 3-metoxipropilo, 1-metil-2-metoxietilo, 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropilo y 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropilo.
El término “alquilcarbonilo” se refiere a una fracción de fórmula –R’-R’’, en la que R’ es oxo y R’’ es alquilo tal como se define en la presente memoria.
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El término “alquilsulfonilo” se refiere a una fracción de fórmula –R’-R’’, en la que R’ es –SO2-y R’’ es alquilo tal como se define en la presente memoria.
El término “alquilsulfonilalquilo” se refiere a una fracción de fórmula –R’-R’’-R’’’, en la que R’ es alquileno, R’’ es 5 SO2-y R’’’ es alquilo tal como se define en la presente memoria.
El término “alquilamino” se refiere a una fracción de fórmula –NR-R’, en la que R es hidrógeno o alquilo y R’ es alquilo tal como se define en la presente memoria.
10 El término “alcoxiamino” se refiere a una fracción de fórmula –NR-OR’, en la que R es hidrógeno o alquilo y R’ es alquilo tal como se define en la presente memoria.
El término “alquilsulfanilo” se refiere a una fracción de fórmula –SR, en la que R es alquilo tal como se define en la presente memoria.
15 El término “aminoalquilo” se refiere a un grupo -R-R’, en el que R’ es amino y R es alquileno tal como se define en la presente memoria. El término "aminoalquilo" incluye aminometilo, aminoetilo, 1-aminopropilo y 2-aminopropilo. La fracción amino de “aminoalquilo” puede sustituirse una o dos veces con alquilo, proporcionando “alquilaminoalquilo” y “dialquilaminoalquilo”, respectivamente. El término “alquilaminoalquilo” incluye metilaminometilo, metilaminoetilo,
20 metilaminopropilo y etilaminoetilo. El término “dialquilaminoalquilo” incluye dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo y N-metil-N-etilaminoetilo.
El término “aminoalcoxi” se refiere a un grupo -OR-R’, en el que R’ es amino y R es alquileno tal como se define en la presente memoria.
25 El término “aminosulfonilo” se refiere a un grupo de fórmula –SO2-NR’R’’, en la que R’ y R’’, cada uno independientemente, es hidrógeno o alquilo.
El término “alquilsulfonilamido” se refiere a una fracción de fórmula –NR’SO2-R, en la que R es alquilo y R’ es 30 hidrógeno o alquilo.
El término “aminocarboniloxialquilo” o “carbamilalquilo” se refiere a un grupo de fórmula –R-O-C(O)-NR’R’’, en la que R es alquileno y R’, R’’ son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo tal como se define en la presente memoria.
35 El término “alquinilalcoxi” se refiere a un grupo de fórmula –O-R-R’, en la que R es alquileno y R’ es alquinilo tal como se define en la presente memoria.
El término “antagonista” se refiere a un compuesto que reduce o impide la acción de otro compuesto o sitio de 40 receptor.
El término “arilo” se refiere a una fracción de hidrocarburo aromático cíclico monovalente que consiste de un anillo aromático mono-, bi-o tri-cíclico. El grupo arilo puede sustituirse opcionalmente tal como se define en la presente memoria. Entre los ejemplos de fracciones arilo se incluyen fenilo, naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo,
45 azulenilo, oxodifenilo, bifenilo, metilendifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilendioxifenilo y etilendioxifenilo sustituidos opcionalmente, que incluye derivados parcialmente hidrogenados de los mismos.
50 Los términos “arilalquilo” y “aralquilo”, que pueden utilizarse intercambiablemente, se refieren a un radical –RaRb, en el que Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo arilo tal como se define en la presente memoria, por ejemplo fenilalquilos tales como bencilo, feniletilo y 3-(3-clorofenil)-2-metilpentilo son ejemplos de arilalquilo.
El término “arilsulfonilo” se refiere a un grupo de fórmula –SO2-R, en la que R es arilo tal como se define en la 55 presente memoria.
El término “ariloxi” se refiere a un grupo de fórmula –O-R, en la que R es arilo tal como se define en la presente memoria.
60 El término “aralquiloxi” se refiere a un grupo de fórmula –O-R-R'', en la que R es alquileno y R' es arilo tal como se define en la presente memoria.
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El término “cianoalquilo” se refiere a una fracción de fórmula –R’-R’’, en la que R’ es alquileno tal como se define en la presente memoria y R’’ es ciano o nitrilo.
El término “cicloalquilo” se refiere a una fracción carbocíclica saturada monovalente que consiste de anillos mono-o bi-cíclicos. El término cicloalquilo puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes, en el que cada sustituyente es independientemente hidroxi, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, a menos que se indique específicamente lo contrario. Entre los ejemplos de fracciones cicloalquilo se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, incluyendo derivados parcialmente insaturados de los mismos.
El término “cicloalquilalquilo” se refiere a una fracción de fórmula –R’-R’’, en la que R’ es alquileno y R'' es cicloalquilo tal como se define en la presente memoria.
El término “heteroalquilo” se refiere a un radical alquilo tal como se define en la presente memoria, en la que uno, dos o tres átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un sustituyente seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste de -ORa, -NRbRc y -S(O)nRd (en el que n es un número entero entre 0 y 2), bajo la condición de que el punto de unión del radical heteroalquilo es mediante un átomo de carbono, en el que Ra es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; Rb y Rc son, independientemente uno de otro, hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, y en el caso de que n sea 0, Rd es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, y en el caso de que n sea 1 ó 2, Rd es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino. Entre los ejemplos representativos se incluyen 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-1hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-1-metilpropilo, 2aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilamino-sulfonilmetilo, metilamino-sulfoniletilo y metilaminosulfonilpropilo.
El término “heteroarilo” se refiere a un radical monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos anulares que presentan por lo menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos anulares seleccionados de entre N, O o S, siendo C los átomos anulares restantes, bajo la condición de que el punto de unión del radical heteroarilo se encuentre en un anillo aromático. El anillo heteroarilo puede sustituirse opcionalmente tal como se define en la presente memoria. Entre los ejemplos de fracciones heteroarilo se incluyen imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo, benzotienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo y acridinilo sustituidos opcionalmente, incluyendo derivados parcialmente hidrogenados de los mismos.
El término “heteroarilalquilo” o “heteroaralquilo” se refiere a un grupo de fórmula -R-R’, en la que R es alquileno y R’ es heteroarilo tal como se define en la presente memoria.
El término “heteroarilsulfonilo” se refiere a un grupo de fórmula –SO2-R, en la que R es heteroarilo tal como se define en la presente memoria.
El término “heteroariloxi” se refiere a un grupo de fórmula –O-R, en la que R es heteroarilo tal como se define en la presente memoria.
El término “heteroaralquiloxi” se refiere a un grupo de fórmula –O-R-R'', en la que R es alquileno y R' es heteroarilo tal como se define en la presente memoria.
Los términos “halo”, “halógeno” y “haluro”, que pueden utilizarse intercambiablemente, se refieren a un sustituyente flúor, cloro, bromo o yodo.
El término “haloalquilo” se refiere a alquilo tal como se define en la presente memoria en el que uno o más hidrógenos han sido sustituidos por un halógeno igual o diferente. Entre los haloalquilos ejemplares se incluyen -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3 y perfluoroalquilo (por ejemplo –CF3).
El término “haloalcoxi” se refiere a una fracción de fórmula –OR, en la que R es una fracción haloalquilo tal como se define en la presente memoria. Un haloalcoxi ejemplar es difluorometoxi.
El término “heterocicloamino” se refiere a un anillo saturado en el que por lo menos un átomo anular es N, NH o Nalquilo y los átomos anulares restantes forman un grupo alquileno.
El término “heterociclilo” se refiere a una fracción saturada monovalente que consiste de uno a tres anillos, que incorpora uno, dos, tres o cuatro heteroátomos (seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno o azufre). El anillo
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heterociclilo puede sustituirse opcionalmente tal como se define en la presente memoria. Entre los ejemplos de fracciones heterociclilo se incluyen piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, tiadiazoliloidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazoliloidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilosulfóxido, tiamorfolinilosulfona, dihidroquinolinilo, dihidrisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo y tetrahidroisoquinolinilo sustituidos opcionalmente.
El término “heterociclilalquilo” se refiere a una fracción de fórmula –R-R’, en la que R es alquileno y R’ es heterociclilo tal como se define en la presente memoria.
El término “heterocicliloxi” se refiere a una fracción de fórmula –OR, en la que R es heterociclilo tal como se define en la presente memoria.
El término “heterociclilalcoxi” se refiere a una fracción de fórmula –OR-R’, en la que R es alquileno y R’ es heterociclilo tal como se define en la presente memoria.
El término “hidroxialcoxi” se refiere a una fracción de fórmula –OR, en la que R es hidroxialquilo tal como se define en la presente memoria.
El término “hidroxialquilamino” se refiere a una fracción de fórmula –NR-R’, en la que R es hidrógeno o alquilo y R’ es hidroxialquilo tal como se define en la presente memoria.
El término “hidroxialquilaminoalquilo” se refiere a una fracción de fórmula –R-NR'-R'', en la que R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R'' es hidroxialquilo tal como se define en la presente memoria.
El término “hidroxicarbonilalquilo” o “carboxialquilo” se refiere a un grupo de fórmula –R-(CO)-OH, en la que R es alquileno tal como se define en la presente memoria.
El término “hidroxialquiloxicarbonilalquilo” o “hidroxialcoxicarbonilalquilo” se refiere a un grupo de fórmula –R-C(O)-O-R-OH, en la que cada R es alquileno y puede ser igual o diferente.
El término “hidroxialquilo” se refiere a una fracción alquilo tal como se define en la presente memoria, sustituida con uno o dos, preferentemente uno, dos o tres grupos hidroxi, con la condición de que el mismo átomo de carbono no porta más de un grupo hidroxi. Entre los ejemplos representativos se incluyen hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-metilopropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3dihidroxipropilo, 2-hidroxi-1-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo.
El término “hidroxicicloalquilo” se refiere a una fracción cicloalquilo tal como se define en la presente memoria en la que uno, dos o tres átomos de hidrógeno en el radical cicloalquilo han sido sustituidos con un sustituyente hidroxi. Entre los ejemplos representativos se incluyen 2-, 3-ó 4-hidroxiciclohexilo.
El término “urea” o “ureido” se refiere a un grupo de fórmula –NR’-C(O)-NR’’R‘’’, en la que R’, R’’ y R’’’, cada uno independientemente, es hidrógeno o alquilo.
El término “carbamato” se refiere a un grupo de fórmula –O-C(O)-NR’R’’, en la que R’ y R’’, cada uno independientemente, es hidrógeno o alquilo.
El término “carboxi” se refiere a un grupo de fórmula –O-C(O)-OH.
El término “sulfonamido” se refiere a un grupo de fórmula –SO2-NR'R'', en la que R', R'' y R''', cada uno independientemente, es hidrógeno o alquilo.
La expresión “sustituido opcionalmente”, utilizada en asociación con “arilo”, “fenilo”, “heteroarilo”, “cicloalquilo” o “heterociclilo”, se refiere a un arilo, fenilo, heteroarilo, ciclohexilo o heterociclilo que se sustituye opcionalmente independientemente con uno a cuatro sustituyentes, preferentemente uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (en la que R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo), -(CR’R")n-COOR (en la que n es un número entero entre 0 y 5, R’ y R’’ son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) o -(CR’R")n-CONRaRb (en la que n es un número entero entre 0 y 5, R’ y R’’ son independientemente hidrógeno o alquilo, y Ra y Rb son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo).
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La expresión “grupo saliente” se refiere al grupo con el significado asociado convencionalmente al mismo en química orgánica sintética, es decir, un átomo o grupo desplazable bajo condiciones de reacción de sustitución. Entre los ejemplos de grupos salientes se incluyen halógeno, alcano-o arilén-sulfoniloxi, tal como metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, tiometilo, bencenosulfoniloxi, tosiloxi y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi; benciloxi, isopropiloxi y aciloxi sustituidos opcionalmente.
El término “modulador” se refiere a una molécula que interactúa con una diana. Entre las interacciones se incluyen agonista y antagonista, tal como se define en la presente memoria.
El término “opcional” u “opcionalmente” se refiere a que el suceso o circunstancia seguidamente indicado puede no producirse y que la descripción incluye casos en los que el suceso o circunstancia se produce y casos en los que no se produce.
“Enfermedad” o “estado de enfermedad” se refiere a cualquier enfermedad, condición, síntoma, trastorno o indicación.
La expresión “solvente orgánico inerte” o “solvente inerte” se refiere a que el solvente es inerte bajo las condiciones de reacción descritas conjuntamente con la misma, incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, acetato de etilo, acetona, metil-etil-cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano y piridina. A menos que se indique lo contrario, los solventes utilizados en las reacciones de la presente invención son solventes inertes.
La expresión “farmacéuticamente aceptable” se refiere a que resulta útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y no deseable biológicamente o de otro modo y que incluye aceptable para el uso farmacéutico veterinario así como humano.
La expresión “sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto se refiere a sales que son farmacéuticamente aceptables, tal como se define en la presente memoria, y que presentan una actividad farmacológica deseada del compuesto parental. Entre dichas sales se incluyen:
las sales de adición de ácido que se forman con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, o que se forman con ácido orgánicos, tales como ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico y ácido trimetilacético, o sales formadas al sustituir un protón ácido presente en el compuesto parental por un ión metálico, por ejemplo un ión metal alcalino, un ión alcalinotérreo o un ión de aluminio, o coordinados con una base orgánica o inorgánica. Entre las bases orgánicas aceptables se incluyen dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina y trometamina. Entre las bases inorgánicas aceptables se incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido potásico, carbonato sódico e hidróxido sódico.
Las sales farmacéuticamente aceptables preferentes son las sales formadas a partir de ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio, calcio, cinc y magnesio.
Debe entenderse que entre todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables se incluyen formas de adición de solvente (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos) tal como se define en la presente memoria, de la misma sal de adición de ácido.
La expresión “grupo protector” se refiere al grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo en un compuesto multifuncional de manera que puede llevarse a cabo una reacción química selectivamente en otro sitio reactivo no protegido en el sentido convencionalmente asociado al mismo en química sintética. Determinados procedimientos de la presente invención se basan en los grupos protectores que bloquean los átomos reactivos de nitrógeno y/o oxígeno presentes en los reactivos. Por ejemplo, las expresiones “grupo protector de amino” y “grupo protector de nitrógeno” se utilizan intercambiablemente en la presente memoria y se refiere a aquellos grupos orgánicos destinados a proteger el átomo de nitrógeno frente a reacciones no deseables durante los procedimientos sintéticos. Entre los grupos protectores de nitrógeno ejemplares se incluyen trifluoroacetilo, acetamido, bencilo (Bn), benciloxicarbonilo (carbobenciloxi, CBZ), p-metoxi-benciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo (BOC). El experto en la materia conocerá cómo seleccionar un grupo por la facilidad de eliminación y la capacidad de resistir las reacciones siguientes.
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El término “solvatos” se refiere a formas de adición de solvente que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de solvente. Algunos compuestos presentan una tendencia a atrapar una proporción molar fija de moléculas de solvente en el estado sólido cristalino, formando de esta manera un solvato. En el caso de que el solvente sea agua, el solvato formado es un hidrato; en el caso de que el solvente sea alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman mediante la combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias en las que el agua conserva su estado molecular de H2O, siendo esta combinación capaz de formar uno
o más hidratos.
El término “sujeto” se refiere a mamíferos y a no mamíferos. El término “mamíferos” se refiere a cualquier miembro de la clase mamíferos, incluyendo el ser humano, primates no humanos tales como chimpancés y otras especies de simio y mono; animales de granja, tales como vacas, caballos, ovejas, cabras y cerdos; animales domésticos, tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio, incluyendo roedores, tales como ratas, ratones y cobayas. Entre los ejemplos de no mamíferos se incluyen las aves. El término “sujeto” no se refiere a ninguna edad o sexo en particular.
La expresión “trastornos del tracto urinario” o “uropatía” utilizadas intercambiablemente con “síntomas del tracto urinario” se refiere a cambios patológicos en el tracto urinario. Entre los ejemplos de trastornos del tracto urinario se incluyen incontinencia, hipertrofia prostática benigna (HPB), prostatis, hiperreflexia del detrusor, obstrucción de la salida, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipersensibilidad pélvica, incontinencia imperiosa, uretritis, prostatodinia, cistitis e hipersensibilidad idiopática de la vejiga.
La expresión “estados de enfermedad asociados al tracto urinario” o “estados de enfermedad del tracto urinario” o “uropatía” utilizados intercambiablemente con “síntomas del tracto urinario” se refieren a los cambios patológicos en el tracto urinario, o a la disfunción del músculo liso de la vejiga urinaria o su innervación que causan trastornos del almacenamiento o vaciado urinario. Entre los síntomas del tracto urinario se incluyen la vejiga hiperactiva (también conocida como hiperactividad del detrusor), la obstrucción de la salida, la insuficiencia de la salida y la hipersensibilidad pélvica.
La “vejiga hiperactiva” o “hiperactividad del detrusor” incluye los cambios que se manifiestan sintomáticamente como urgencia, frecuencia, capacidad alterada de la vejiga, incontinencia, umbral de micción, contracciones inestables de la vejiga, espasticidad esfintérica, hiperreflexia del detrusor (vejiga neurogénica) e inestabilidad del detrusor.
La “obstrucción de la salida” incluye la hipertrofia prostática benigna (HPB), la enfermedad de estenosis uretral, tumores, tasas de flujo bajas, dificultad para iniciar la micción, urgencia y dolor suprapúbico.
La "insuficiencia de la salida” incluye la hipermotilidad uretral, la deficiencia esfintérica intrínseca, la incontinencia mixta y la incontinencia por estrés.
La “hipersensibilidad pélvica” incluye el dolor pélvico, la cistitis (celular) intersticial, la prostatodinia, la prostatitis, la vulvadinia, la uretritis, la orquidalgia y la vejiga hiperactiva.
El “trastorno respiratorio" se refiere a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), al asma y al broncoespasmo.
El “trastorno gastrointestinal” (“trastorno GI”) se refiere al síndrome del intestino irritable (SII), la enfermedad del intestino inflamatorio (EII), los cólicos biliares y otros trastornos biliares, el cólico renal, el SII con diarrea dominante y el dolor asociado a la distensión GI.
La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a una cantidad de un compuesto que, administrada en un sujeto para tratar un estado de enfermedad, resulta suficiente para llevar a cabo dicho tratamiento para el estado de enfermedad. La “cantidad terapéuticamente eficaz” variará dependiendo del compuesto, estado de enfermedad bajo tratamiento, la severidad o la enfermedad tratada, la edad y salud relativa del sujeto, la vía y forma de administración, el criterio del médico o profesional veterinario responsable, y otros factores.
Las expresiones “las definidas anteriormente” y “aquéllas definidas en la presente memoria” en referencia a una variable incorporan mediante referencia la definición amplia de la variable así como las definiciones preferentes, más preferentes y todavía más preferentes, en caso de existir.
El término “tratar” o “tratamiento” de un estado de enfermedad incluye:
(i) prevenir el estado de enfermedad, es decir, provocar que los síntomas clínicos del estado de enfermedad no se desarrollen en un sujeto que puede encontrarse expuesto o predispuesto al estado de enfermedad, pero que todavía no experimenta o manifiesta síntomas del estado de enfermedad.
(ii) Inhibir el estado de enfermedad, es decir, detener el desarrollo del estado de enfermedad o de sus síntomas clínicos, o
(iii) aliviar el estado de enfermedad, es decir, causar la regresión temporal o permanente del estado de enfermedad o de sus síntomas clínicos.
5
Los términos “tratar”, “contactar” y “reaccionar” en referencia a una reacción química se refieren a añadir o mezclar dos o más reactivos bajo condiciones apropiadas con el fin de producir el producto indicado y/o deseado. Debe apreciarse que la reacción que produce el producto indicado y/o deseado pueden no resultar necesariamente de manera directa de la combinación de dos reactivos que han sido añadidos inicialmente, es decir, puede existir uno o
10 más intermediarios que son producidos en la mezcla que conducen finalmente a la formación del producto indicado y/o deseado.
En general, la nomenclatura utilizada en la presente solicitud se basa en AutoNomTM v.4.0, un sistema computerizado del Beilstein Institute para la generación de nomenclatura sistemática de la IUPAC. Las estructuras
15 químicas mostradas en la presente memoria se prepararon utilizando el programa ISIS®, versión 2.2. Cualquier valencia abierta que aparezca en un átomo de carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno en las estructuras en la presente memoria indica la presencia de un átomo de hidrógeno. En el caso de que exista un centro quiral en una estructura pero no se muestre una estereoquímica específica para el centro quiral, ambos enantiómeros asociados a la estructura quiral se encontrarán comprendidos en la estructura.
20
En determinadas realizaciones de fórmula I, X es -O-o -CH2-.
En muchas realizaciones de fórmula I, D se encuentra ausente.
25 En determinadas realizaciones de fórmula I, R1 es etilo, isopropilo, yodo, etinilo o ciclopropilo. En dichas realizaciones, R1 puede ser isopropilo, yodo o etinilo.
En determinadas realizaciones de fórmula I, R5 y R6 son hidrógeno.
30 En determinadas realizaciones de fórmula I, R2 es hidrógeno.
En determinadas realizaciones de fórmula I, cada Ra es, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, alquilsulfonilo, heteroarilo, ciano o -C≡C-Ra.
35 En determinadas realizaciones de fórmula I, cada Ra es, independientemente, hidrógeno, alquilo, halo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, heteroarilo, alquilsulfonilo o -C≡C-Rb.
En determinadas realizaciones de fórmula I, cada Ra es, independientemente, hidrógeno, alquilo o alcoxi.
40 En determinadas realizaciones de fórmula I, R7 y R8 son hidrógeno.
En determinadas realizaciones de fórmula I, uno de entre R7 y R8 es hidrógeno y el otro es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo.
45 En determinadas realizaciones de fórmula I, uno de entre R7 y R8 es hidrógeno y el otro es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo.
En determinadas realizaciones de fórmula I, X es O o -CH2-, R1 es etilo, isopropilo, yodo, etinilo o ciclopropilo y R2, R3, R4 y Ra son hidrógeno, metilo o metoxi.
50 En determinadas realizaciones de fórmula I, X es O o -CH2-, R1 es etilo, isopropilo, yodo, etinilo o ciclopropilo; R2, R3, R4 y Ra son hidrógeno, metilo o metoxi, y R7 y R8 son hidrógeno.
En determinadas realizaciones de fórmula I, X es O o -CH2-, R1 es isopropilo o yodo; R2, R3, R4 y Ra son hidrógeno,55 metilo o metoxi, y R7 y R8 son hidrógeno.
En determinadas realizaciones de fórmula I, X es O o -CH2-, R1 es isopropilo o yodo; R2, R3, R4 y Ra son hidrógeno, metilo o metoxi, y R7 es hidrógeno y R8 es hidroxialquilo.
60 En determinadas realizaciones de fórmula I, A, E, G, J, Y y Z son CRa.
En determinadas realizaciones de fórmula I, A, E, G, J, Y y Z son CRa y Ra es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, haloalquilo o haloalcoxi.
En determinadas realizaciones de fórmula I, A, E, G, J e Y son CRa y Z es N. En determinadas realizaciones de fórmula I, A, E, G, J e Y son CRa, Z es N y Ra es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi,
halo, haloalquilo o haloalcoxi.
5
En determinadas realizaciones de fórmula I, Y es N y A, E, G y J son CRa.
En determinadas realizaciones de fórmula I, Y es N, A, E, G, J y Z son CRa, y Ra hidroxi, halo, haloalquilo o haloalcoxi.
10
En determinadas realizaciones de fórmula I, Y y Z son N y A, E, G y J son CRa. En determinadas realizaciones de fórmula I, A es N y E, G, J, Y y Z son CRa.
15 En determinadas realizaciones de fórmula I, E es N y A, Z, G, J e Y son CRa. En determinadas realizaciones de fórmula I, G es N y A, Z, E, J e Y son CRa. En determinadas realizaciones de fórmula I, A es E y N, Z, G, J e Y son CRa.
20
En determinadas realizaciones de fórmula I, Z y G son N y A, E, J e Y son CRa. En determinadas realizaciones de fórmula I, A y G son N y E, Z, J e Y son CRa.
es hidrógeno, alquilo, alcoxi,
25 En determinadas realizaciones de fórmula I, uno de entre Y y Z es N y A, E, G, J y el otro de Y y Z son CRa. En determinadas realizaciones de fórmula I, Y y A son N y Z, E, J y G son CRa. En determinadas realizaciones de fórmula I, Y y E son N y Z, A, J y G son CRa.
30
En determinadas realizaciones de fórmula I, Y y G son N y A, E, J y Z son CRa.
En determinadas realizaciones de fórmula I, A, E, G, J, Y y Z son CRa, X es O, R1 es isopropilo o yodo; R2, R3, R4 y Ra son hidrógeno, y R7 y R8 son hidrógeno.
35
En determinadas realizaciones de fórmula I, A, E, G, J, Y y Z son CRa, X es O, R1 es isopropilo o yodo; R2, R3, R4 y Ra son hidrógeno, uno de entre R7 y R8 es hidrógeno y el otro es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferentemente hidroxialquilo.
40 En determinadas realizaciones de fórmula I, A, E, G, J, Y y Z son CRa, X es O, R1 es isopropilo o yodo; R2, R3, R1 y Ra son hidrógeno, R7 es hidrógeno y R8 es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferentemente hidroxialquilo.
En determinadas realizaciones de fórmula I, A, E, G, J, Y y Z son CRa, X es O, R1 es isopropilo o yodo; R2, R3, R4 y Ra son hidrógeno, R8 es hidrógeno y R7 es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferentemente hidroxialquilo.
45
En determinadas realizaciones de fórmula I, Y es N, A, E, G, J y Z son CRa, X es O, R1 es isopropilo o yodo; R2, R3, R4 y Ra son hidrógeno, y R7 y R8 son hidrógeno.
En determinadas realizaciones de fórmula I,Y es N, A, E, G, J y Z son CRa, X es O, R1 es isopropilo o yodo; R2, R3,50 R4 y Ra son hidrógeno, uno de entre R7 y R8 es hidrógeno y el otro es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferentemente hidroxialquilo.
En determinadas realizaciones de fórmula I, Y es N, A, E, G, J y Z son CRa, X es O, R1 es isopropilo o yodo; R2, R3, R4 y Ra son hidrógeno, R7 es hidrógeno y R8 es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferentemente hidroxialquilo.
55
En determinadas realizaciones de fórmula I, Y es N, A, E, G, J y Z son CRa, X es O, R1 es isopropilo o yodo; R2, R3, R4 y Ra son hidrógeno, R8 es hidrógeno y R7 es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferentemente hidroxialquilo.
En determinadas realizaciones de fórmula I, A es N, E, G, J, Y y Z son CRa, X es O, R1 es isopropilo o yodo; R2, R3,60 R4 y Ra son hidrógeno, y R7 y R8 son hidrógeno.
En determinadas realizaciones de fórmula I, A es N, E, G, J, Y y Z son CRa, X es O, R1 es isopropilo o yodo; R2, R3,
R4 y Ra son hidrógeno, uno de entre R7 y R8 es hidrógeno y el otro es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferentemente hidroxialquilo.
En determinadas realizaciones de fórmula I, A es N, E, G, J, Y y Z son CRa, X es O, R1 es isopropilo o yodo; R2, R3,5 R4 y Ra son hidrógeno, R7 es hidrógeno y R8 es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferentemente hidroxialquilo.
En determinadas realizaciones de fórmula I, A es N, E, G, J, Y y Z son CRa, X es O, R1 es isopropilo o yodo; R2, R3, R4 y Ra son hidrógeno, R8 es hidrógeno y R7 es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferentemente hidroxialquilo.
10 En determinadas realizaciones de fórmula I, A, E, G, J, Y y Z son CRa, X es O, R1 es isopropilo o yodo; R2, R3, R4 y Ra son hidrógeno, Ra es hidrógeno o metilo, y R7 y R8 son hidrógeno.
En determinadas realizaciones de fórmula I, A, E, G, J, Y y Z son CRa, X es O, R1 es isopropilo o yodo; R2, R3, R4 y Ra son hidrógeno, Ra es hidrógeno o metilo, uno de entre R7 y R8 es hidrógeno y el otro es alquilo, hidroxialquilo o 15 haloalquilo, preferentemente hidroxialquilo.
En determinadas realizaciones de fórmula I, A, E, G, J, Y y Z son CRa, X es O, R1 es isopropilo o yodo; R2, R3 y R4
Ra R7 R8
son hidrógeno, es hidrógeno o metilo, es hidrógeno y es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferentemente hidroxialquilo.
20
En determinadas realizaciones de fórmula I, A, E, G, J, Y y Z son CRa, X es O, R1 es isopropilo o yodo; R2, R3 y R4
Ra R8 R7
son hidrógeno, es hidrógeno o metilo, es hidrógeno y es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferentemente hidroxialquilo.
25 En realizaciones de la invención en las que R7 o R8 es alquilo, entre los alquilos preferentes se incluyen metilo, etilo, isopropilo, isobutilo y 1-(etil)-propilo.
En realizaciones de la invención en las que R7 o R8 es haloalquilo, entre los haloalquilos preferentes se incluyen trifluorometilo y 2,2,2-trifluoroetilo.
30
En realizaciones de la invención en las que R7 o R8 es hidroxialquilo, entre los hidroxialquilos preferentes se incluyen hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxi-1-metil-etilo, 2-hidroxi-1-(hidroximetil)-etilo y 3-hidroxipropilo.
En determinadas realizaciones de la invención, los compuestos de la invención son más concretamente de fórmula 35 II:
imagen9
en la que:
40 R2, R3 y R4, cada uno independientemente, es hidrógeno, alquilo, alquenilo, amino, halo, amido, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, nitro, amino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi, alquinil-alcoxi, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, ciano, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclil-alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, fenoxi sustituido opcionalmente, -CΞC-Rb-; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rc; -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRd)n-Rc,
45 en los que m y n son, cada uno independientemente, 0 o 1, Z es O o NRd, Rb es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilsulfonilalquilo, aminoalquilo, cianoalquilo, alquilsililo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo y heterociclil-alquilo; Rc es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, hidroxialquilo o alcoxialquilo; cada Rd es, independientemente, hidrógeno o alquilo,
50 yX, Y, Z, R1, R7 y R8 son tal como se define en la presente memoria.
En determinadas realizaciones de la invención, los compuestos de la invención son más concretamente de fórmula
III:
imagen10
en la que A, E, G, Y, Z, R7 y R8 son tal como se define en la presente memoria. En determinadas realizaciones de fórmula III, A, E, G, Y y Z son CRa, Ra es hidrógeno, y R7 y R8 son hidrógeno.
10 En determinadas realizaciones de fórmula III, A, E, G, Y y Z son CRa, Ra es hidrógeno, uno de entre R7 y R8 es hidrógeno y el otro es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferentemente hidroxialquilo. En determinadas realizaciones de fórmula III, A, E, G, Y y Z son CRa, Ra es hidrógeno, R7 es hidrógeno y R8 es
alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferentemente hidroxialquilo.
15
En determinadas realizaciones de fórmula III, A, E, G, Y y Z son CRa, Ra es hidrógeno, R8 es hidrógeno y R7 es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferentemente hidroxialquilo.
En determinadas realizaciones de fórmula III, Y es N, A, E, G y Z son CRa, Ra es hidrógeno, y R7 y R8 son hidrógeno.
20
En determinadas realizaciones de fórmula III, Y es N, A, E, G y Z son CRa, Ra es hidrógeno, uno de entre R7 y R8 es hidrógeno y el otro es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferentemente hidroxialquilo.
En determinadas realizaciones de fórmula III, Y es N, A, E, G y Z son CRa, Ra es hidrógeno, R7 es hidrógeno y R8 es 25 alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferentemente hidroxialquilo.
En determinadas realizaciones de fórmula III, Y es N, A, E, G y Z son CRa, Ra es hidrógeno, R8 es hidrógeno y R7 es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferentemente hidroxialquilo.
30 En determinadas realizaciones de fórmula III, A es N, E, G, Y y Z son CRa, Ra es hidrógeno, y R7 y R8 son hidrógeno.
En determinadas realizaciones de fórmula III, A es N, E, G, Y y Z son CRa, Ra es hidrógeno, uno de entre R7 y R8 es hidrógeno y el otro es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferentemente hidroxialquilo.
35 En determinadas realizaciones de fórmula III, A es N, E, G, Y y Z son CRa, Ra es hidrógeno, R7 es hidrógeno y R8 es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferentemente hidroxialquilo.
En determinadas realizaciones de fórmula III, A, E, G, Y y Z son CRa, Ra es hidrógeno o metilo, y R7 y R8 son hidrógeno.
40
En determinadas realizaciones de fórmula III, A, E, G, Y y Z son CRa, Ra es hidrógeno o metilo, uno de entre R7 y R8 es hidrógeno y el otro es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferentemente hidroxialquilo.
En determinadas realizaciones de fórmula III, A, E, G, Y y Z son CRa, Ra es hidrógeno o metilo, R7 es hidrógeno y R8 45 es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferentemente hidroxialquilo.
En determinadas realizaciones de fórmula III, A, E, G, Y y Z son CRa, Ra es hidrógeno o metilo, R8 es hidrógeno y R7 es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferentemente hidroxialquilo.
50
imagen11
En determinadas realizaciones de la invención, los compuestos de la invención son más concretamente de fórmula
IV:
imagen12
en la que Y, Z, R2, R3, R4, R7 y R8 son tal como se define en la presente memoria. En determinadas realizaciones de la invención, los compuestos de la invención son más concretamente de fórmula
V:
imagen13
en las que R2, R3, R4, R7, R8 y Ra son tal como se define en la presente memoria. 15 En determinadas realizaciones de la invención, los compuestos de la invención son más concretamente de fórmula
VI:
imagen14
20 en las que R2, R3, R4, R7, R8 y Ra son tal como se define en la presente memoria. En determinadas realizaciones de la invención, los compuestos de la invención son más concretamente de fórmula
VII:
imagen15
en las que R2, R3, R4, R7, R8 y Ra son tal como se define en la presente memoria.
En determinadas realizaciones de la invención, los compuestos de la invención son más concretamente de fórmula
VIII:
imagen16
en las que R3, R4, R7, R8 y Ra son tal como se define en la presente memoria. En determinadas realizaciones de la invención, los compuestos de la invención son más concretamente de fórmula
IX:
imagen17
en las que R2, R4, R7, R8 y Ra son tal como se define en la presente memoria. 15 En determinadas realizaciones de la invención, los compuestos de la invención son más concretamente de fórmula
X:
imagen18
en las que R2, R3, R7, R8 y Ra son tal como se define en la presente memoria. En determinadas realizaciones de la invención, los compuestos de la invención son más concretamente de fórmula
XI:
imagen19
en las que R4, R7, R8 y Ra son tal como se define en la presente memoria.
imagen20
En determinadas realizaciones de la invención, los compuestos de la invención son más concretamente de fórmula
XII:
imagen21
en las que R2, R3, R7, R8 y Ra son tal como se define en la presente memoria. En determinadas realizaciones de la invención, los compuestos de la invención son más concretamente de fórmula
XIII:
imagen22
en las que R3, R7, R8 y Ra son tal como se define en la presente memoria. 15 En determinadas realizaciones de la invención, los compuestos de la invención son más concretamente de fórmula
XIV:
imagen23
20 en las que R3, R4, R7, R8 y Ra son tal como se define en la presente memoria. En determinadas realizaciones de la invención, los compuestos de la invención son más concretamente de fórmula
XV:
imagen24
en las que R2, R3, R4, R7 y R8 son tal como se define en la presente memoria.
imagen25
En determinadas realizaciones de la invención, los compuestos de la invención son más concretamente de fórmula
XVI:
imagen26
en las que R2, R4, R7, R8 y Ra son tal como se define en la presente memoria. En determinadas realizaciones de la invención, los compuestos de la invención son más concretamente de fórmula
XVII:
imagen27
en las que R2, R3, R7, R8 y Ra son tal como se define en la presente memoria.
En determinadas realizaciones de cualquiera de las fórmulas IV a XVII, R2, R3 y R4 son hidrógeno.
15
En determinadas realizaciones de cualquiera de las fórmulas IV a XVII, R2 es metilo, y R3 y R4 son hidrógeno.
En determinadas realizaciones de cualquiera de las fórmulas IV a XVII, R7 y R8 son hidrógeno.
20 En determinadas realizaciones de cualquiera de las fórmulas IV a XVII, uno de entre R7 y R8 es hidrógeno y el otro es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferentemente hidroxialquilo.
En determinadas realizaciones de cualquiera de las fórmulas IV a XVII, R7 es hidrógeno y R8 es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferentemente hidroxialquilo.
25
En determinadas realizaciones de cualquiera de las fórmulas IV a XVII, R8 es hidrógeno y R7 es alquilo, hidroxialquilo o haloalquilo, preferentemente hidroxialquilo.
En las que cualquiera de entre R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg o Rh es alquilo o contiene una30 fracción alquilo, dicho alquilo preferentemente es alquilo inferior, es decir alquilo C1-C6 y más preferentemente alquilo C1-C4.
La solicitud proporciona además métodos para tratar una enfermedad o condición mediada por un antagonista de receptor P2X3, un antagonista de receptor P2X2/3, o ambos, comprendiendo el método la administración en un sujeto35 que lo necesita, de una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) a (VIII). La enfermedad puede ser una enfermedad genitourinaria o una enfermedad del tracto urinario. En otro casos la enfermedad puede ser una enfermedad que cursa con dolor. La enfermedad del tracto urinario puede ser: capacidad reducida de la vejiga, micción frecuente, incontinencia imperiosa, incontinencia por estrés, hiperreactividad de la vejiga, hipertrofia prostática benigna, prostatitis, hiperreflexia del detrusor, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga 40 hiperactiva, hipersensibilidad pélvica, uretritis, prostatitis, síndrome del dolor pélvico, prostatodinia, cistitis o hipersensibilidad idiopática de la vejiga. La enfermedad que cursa con dolor puede ser: dolor inflamatorio, dolor quirúrgico, dolor visceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor central, dolor debido a quemaduras, migraña o cefaleas de racimo, lesión nerviosa, neuritis, neuralgias, envenenamiento, daño isquémico, cistitis intersticial, dolor del cáncer, infección vital, parasitaria o bacteriana, lesión post-traumática o dolor asociado al síndrome del intestino 45 irritable. La enfermedad puede ser un trastorno respiratorio, tal como el trastorno pulmonar obstructivo crónico (EPOC), asma o broncoespasmo o un trastorno gastrointestinal (GI), tal como el síndrome del intestino irritable (SII),
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la enfermedad intestinal inflamatoria (EII), cólicos biliares y otros trastornos biliares, cólico renal, SII con diarrea dominante, dolor asociado a distención GI. Se muestran compuestos representativos según los métodos de la invención en la Tabla 1. TABLA 1
Nº
Nombre (Autonom™) MP/M+H
1
5-(3-Isopropil-8-metil-naftalén-2-iloxi)-pirimidín-2,4-diamina 180-182°C
2
5-(3-Isopropil-5-metil-naftalén-2-iloxi)-pirimidín-2,4-diamina 148°C
3
5-(7-Isopropil-quinolín-6-iloxi)-pirimidín-2,4-diamina 206,9-208,2°C
4
5-(3-Isopropil-6-metoxi-naftalén-2-iloxi)-pirimidín-2,4-diamina 170-172°C
5
S-(2-Isopropil-6-metil-quinolín-3-iloxi)-pirimidín-2,4-diamina 239,4-242,1°C
6
S-(3-Yodo-naftalén-2-iloxi)-pirimidín-2,4-diamina 379
7
5-(2-Isopropil-8-metil-quinolín-3-iloxi)-pirimidín-2,4-diamina 248,3-249,4°C
8
5-(2-Isopropil-quinolín-3-iloxi)-pirimidín-2,4-diamina 285,0-285,6°C
9
5-(6-Isopropil-quinolín-7-iloxi)-pirimidín-2,4-diamina 276,3-278°C
10
5-(7-Isopropil-1-metil-isoquinolín-6-iloxi)-pirimidín-2,4-diamina 242-244°C
11
2-[4-Amino-5-(7-isopropil-quinolín-6-iloxi)-pirimidín-2-ilamino]-propano-1,3-diol 171,9-174,4°C
Pueden prepararse compuestos de la presente invención mediante una diversidad de métodos ilustrados en los esquemas ilustrativos de reacción sintética mostrados y descritos posteriormente.
10 Los materiales de partida y reactivos utilizados para la preparación de dichos compuestos generalmente se encuentran disponibles de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co., o se preparan mediante métodos conocidos por el experto en la materia siguiendo procedimientos descritos en referencias tales como Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons: New York, 1991, volúmenes 1 a 15; Rodd’s Chemistry
15 of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, volúmenes 1 a 5 y suplementos, y Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, volúmenes 1 a 40. Los esquemas de reacción sintética siguientes son meramente ilustrativos de algunos métodos mediante los que pueden sintetizarse los compuestos de la presente invención y pueden llevarse a cabo diversas modificaciones de estos esquemas de reacción sintética y podrán ser concebidos por el experto en la materia tras hacer referencia a la exposición contenida en la presente solicitud.
20 Los materiales de partida e intermediarios de los esquemas de reacción sintética pueden aislarse y purificarse si se desea utilizando técnicas convencionales, incluyendo la filtración, la destilación, la cristalización y la cromatografía. Dichos materiales pueden caracterizarse utilizando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales.
25 A menos que se indique lo contrario, las reacciones indicadas en la presente memoria preferentemente se llevan a cabo bajo una atmósfera inerte a presión atmosférica en un intervalo de temperaturas de reacción de entre aproximadamente -78ºC y aproximadamente 150ºC, más preferentemente de entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 125ºC, y más preferente y convenientemente a aproximadamente temperatura de laboratorio (o
30 ambiente), por ejemplo a aproximadamente 20ºC.
El Esquema A a continuación ilustra un procedimiento sintético utilizable para preparar compuestos específicos de fórmula (I), en la que L es un grupo saliente, y R1, R2, R3 y R4 son tal como se define en la presente memoria.
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En la etapa 1 del Esquema A, el fenol a se somete a una O-alquilación mediante la reacción con un reactivo acetonitrilo para formar el compuesto cianoéter b. A continuación, el compuesto b se trata con reactivo de Bredricks (t-butoxibis(dimetilamino)metano) en la etapa 2 para formar el compuesto bisdimetilamino c. En la etapa 3, el compuesto c se hace reaccionar con hidrocloruro de anilina, proporcionando el compuesto anilina d. A continuación
5 el compuesto d se trata con hidrocloruro de guanidina en la etapa 4, proporcionando fenoxi-diamino-pirimidina e, que es un compuesto de fórmula I según la invención.
El Esquema B a continuación ilustra otro procedimiento sintético utilizable para preparar compuestos específicos de fórmula (I), en la que R1, R2, R3 y R4 son tal como se define en la presente memoria.
10
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15 En la etapa 1 del Esquema B, se alquila el compuesto aldehído f con el reactivo de Grignard derivado a partir de 4cloro-5-yodo-2-metilsulfanil-pirimidina g o yodopirimidina similar, proporcionando una hidroxipirimidina h. La yodopirimidina utilizada en la presente etapa puede prepararse según el procedimiento descrito por Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull. 34:2719, 1986. En la etapa 2, se oxida el compuesto hidroxi h formando el compuesto cetona i. Seguidamente el compuesto i se somete a aminación en la etapa 3, proporcionando el compuesto aminopiridina i. El
20 compuesto i se somete a reducción en la etapa 4 para convertir el grupo carbonilo en un grupo metileno en el compuesto k. En la etapa 5, se lleva a cabo la oxidación del azufre, formando el compuesto sulfonilo 1. En la etapa 6, se lleva a cabo una segunda reacción de aminación, convirtiendo el compuesto sulfonilo l en el compuesto diaminopirimidina m. La diaminopirimidina m es un compuesto de fórmula I según la invención.
25 En la sección de Ejemplos, posteriormente, se indican detalles concretos para producir los compuestos de la invención.
Los compuestos de la invención son utilizables para el tratamiento de un amplio abanico de enfermedades, condiciones y trastornos genitourinarios, incluyendo estados de enfermedad del tracto urinario asociados a la
30 obstrucción de la salida de la vejiga y condiciones de incontinencia urinaria, tales como una capacidad reducida de la vejiga, micción frecuente, incontinencia imperiosa, incontinencia por estrés, hiperreactividad de la vejiga, hipertrofia prostática benigna (HPB), prostatitis, hiperreflexia del detrusor, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipersensibilidad pélvica, uretritis, síndrome del dolor pélvico, prostatodinia, cistitis e hipersensibilidad idiopática de la vejiga y otros síntomas relacionados con la vejiga hiperactiva.
35 Los compuestos de la invención se espera que resulten útiles como analgésicos en el tratamiento de enfermedades y condiciones que cursan con dolor por una amplia diversidad de causas, incluyendo el dolor inflamatorio, el dolor quirúrgico, el dolor visceral, el dolor dental, el dolor premenstrual, el dolor central, el dolor debido a quemaduras, la
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migraña o las cefaleas de racimo, la lesión nerviosa, la neuritis, las neuralgias, el envenenamiento, la lesión isquémica, la cistitis intersticial, el dolor de cáncer, la infección vírica, parasitaria o bacteriana, las lesiones posttraumáticas (incluyendo fracturas y lesiones deportivas) y el dolor asociado a trastornos funcionales del intestino, tales como el síndrome del intestino irritable.
Además, los compuestos de la invención resultan útiles para tratar trastornos respiratorios, incluyendo el trastorno pulmonar obstructivo crónico (EPOC), el asma y el broncoespasmo.
Además, los compuestos de la invención resultan útiles para tratar los trastornos gastrointestinales, incluyendo el síndrome del intestino irritable (SII), la enfermedad del intestino inflamatorio (EII), los cólicos biliares y otros trastornos biliares, el cólico renal, el SII con diarrea dominante y el dolor asociado a la distensión GI.
La invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de la presente invención o un isómero individual, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, conjuntamente con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.
En general, los compuestos de la invención se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz mediante cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes que presentan utilidades similares. Los intervalos de dosis adecuados típicamente son de entre 1 y 500 mg diarios, preferentemente de entre 1 y 100 mg diarios, y más preferentemente de entre 1 y 30 mg diarios, según numerosos factores, tales como la severidad de la enfermedad que debe tratarse, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la vía y forma de administración, la indicación a la que está destinada la administración y las preferencias y experiencias del profesional médico participante. El experto ordinario en la materia del tratamiento de dichas enfermedades podrá, sin necesidad de experimentación indebida y basándose en los conocimientos personales y la exposición de la presente solicitud, determinar una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención para una enfermedad dada.
Los compuestos de la invención pueden administrarse como formulaciones farmacéuticas, incluyendo las adecuadas para la administración oral (incluyendo bucal y sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para la administración mediante inhalación o insuflado. El modo de administración preferente generalmente es oral al utilizar un régimen de dosificación diaria conveniente que puede ajustarse según el grado de la aflicción.
Puede introducirse un compuesto o compuestos de la invención, conjuntamente con uno o más adyuvantes, portadores o diluyentes convencionales, en la forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales y las formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del ingrediente activo proporcionales al intervalo de dosis diaria que se pretende utilizar. Las composiciones farmacéuticas pueden utilizarse como sólidos, tales como tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas para la utilización oral, o en forma de supositorios para la administración rectal o vaginal o en forma de soluciones inyectables estériles para la utilización parenteral. Las formulaciones que contienen aproximadamente un (1) miligramo de ingrediente activo o, más ampliamente, aproximadamente 0,01 a aproximadamente cien (100) miligramos, por cada tableta, son, por consiguiente, formas de dosificación unitaria representativas adecuadas.
Los compuestos de la invención pueden formularse en una amplia diversidad de formas de dosificación de administración oral. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación pueden comprender un compuesto o compuestos de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como el componente activo. Los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Entre las preparaciones en forma sólida se incluyen polvos, tabletas, píldoras, cápsulas, tabletas, supositorios y gránulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizadores, lubricantes, agentes de suspensión, ligantes, conservantes, agentes desintegrantes de tableta o un material de encapsulado. En forma de polvos, el portador generalmente es un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En tabletas, el componente activo generalmente se mezcla con el portador que presenta la capacidad ligante necesaria en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas preferentemente contienen entre aproximadamente uno (1) y aproximadamente setenta (70) por ciento del compuesto activo. Entre los portadores adecuados se incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión y manteca de cacao. El término “preparación” pretende incluir la formulación del compuesto activo con material de encapsulado como portador, proporcionando una cápsula en la que el componente activo, con o sin portadores, se encuentra
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circundado por un portador, que se encuentra asociado con el mismo. De manera similar se incluyen obleas y pastillas. Las tabletas, polvos, cápsulas, píldoras, obleas y pastillas pueden resultar como formas sólidas adecuadas para la administración oral.
Entre otras formas adecuadas para la administración oral se incluyen preparaciones de forma líquida, incluyendo emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas o preparaciones de forma sólida que están destinadas a ser convertidas poco después de la utilización en preparaciones en forma líquida. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo, tales como la lecitina, el monooleato de sorbitán o la acacia. Pueden prepararse soluciones acuosas mediante la disolución del componente activo en agua y la adición de colorantes adecuados, saborizantes, estabilizantes y agentes espesantes. Pueden prepararse suspensiones acuosas mediante la dispersión del componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos. Entre las preparaciones en forma sólida se incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, y pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes y agentes solubilizadores.
Los compuestos de la invención pueden formularse para la administración parenteral (por ejemplo mediante inyección, por ejemplo la inyección de bolo o la infusión continua) y pueden presentarse en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas prerrellenas, infusión de volumen reducido o recipientes multidosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden presentar dichas formas, tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Entre los ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos aceitosos o no acuosos se incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (por ejemplo aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables (por ejemplo oleato de etilo) y pueden contener agentes de formulación, tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizadores y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede encontrarse en forma de polvos, obtenidos mediante aislamiento aséptico de un sólido estéril o mediante liofilización a partir de solución para la constitución antes de la utilización con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril sin pirógenos.
Los compuestos de la invención pueden formularse para la administración tópica en la epidermis como pomadas, cremas o lociones, o como parche transdérmico. Las pomadas y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa o aceitosa y en general contendrán además uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizadores, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Entre las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca se incluyen pastillas que comprenden agentes activos en una base saborizada, habitualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia, y lavados bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado.
Los compuestos de la invención pueden formularse para la administración como supositorios. Una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao en primer lugar se funde y el componente activo se dispersa homogéneamente, por ejemplo mediante agitación. La mezcla homogénea fundida seguidamente se vierte en moldes de tamaño conveniente, se dejan enfriar y solidificar.
Los compuestos de la invención pueden formularse para la administración vaginal. Los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o sprays que contienen además del ingrediente activo, son portadores que es conocido de la técnica que resultan apropiados.
Los compuestos de la invención pueden formularse para la administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente en la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con un cuentagotas, pipeta o spray. Las formulaciones pueden proporcionarse en forma de dosis individual o multidosis. En este último caso, de un cuentagotas o pipeta, lo anterior puede ser llevado a cabo por el paciente administrando un volumen predeterminado apropiado de la solución o suspensión. En el caso de un pulverizador, lo anterior puede llevarse a cabo, por ejemplo mediante una bomba de pulverización-atomización dosificadora.
Los compuestos de la invención pueden formularse para la administración de aerosol, particularmente en el tracto respiratorio e incluyendo la administración intranasal. El compuesto generalmente presenta un tamaño de partícula reducido, por ejemplo del orden de cinco (5) micrómetros o inferior. Dicho tamaño de partícula puede obtenerse por medios conocidos de la técnica, por ejemplo mediante micronización. El ingrediente activo se proporciona en un paquete presurizado con un propelente adecuado, tal como clorofluorocarbono (CFC), por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano o dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol puede contener también convenientemente un surfactante tal como lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse con una válvula dosificadora. Alternativamente, los ingredientes activos pueden proporcionarse en una
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forma de polvos secos, por ejemplo una mezcla de polvos del compuesto en una base de polvos adecuada, tal como lactosa, almidón, derivados de almidón, tal como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP). El portador de polvos formará un gel en la cavidad nasal. La composición de polvos puede presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o paquetes blíster a partir de los que pueden administrarse los polvos mediante un inhalador.
En caso de que se desee, las formulaciones pueden prepararse con recubrimientos entéricos adaptados para la administración de liberación sostenida o controlada del ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse en dispositivos de administración transdérmica o subcutánea de fármaco. Estos sistemas de administración resultan ventajosos en el caso de que resulte necesaria la liberación sostenida del compuesto y en el caso de que el cumplimiento del paciente de un régimen de tratamiento resulte crucial. Los compuestos en los sistemas de administración transdérmica frecuentemente se unen a un soporte sólido adhesivo en la piel. El compuesto de interés también puede combinarse con un intensificador de la penetración, por ejemplo azona (1-dodecil-azacicloheptán-2-ona). Los sistemas de administración de liberación sostenida se insertan subcutáneamente en la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana soluble en lípidos, por ejemplo goma de silicona, o un polímero biodegradable, por ejemplo ácido poliláctico.
Las preparaciones farmacéuticas preferentemente se presentan en formas de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empaquetada, conteniendo el paquete cantidades discretas de preparación, tales como tabletas empaquetadas, cápsulas y polvos en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tableta, oblea o pastilla, o puede ser el número apropiado de cualquiera de ellas en forma empaquetada.
Otros portadores farmacéuticos adecuados y sus formulaciones se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995, editado por Martin, Mack Publishing Company, 19a edición, Easton, Pennsylvania. Las formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la presente invención se describen posteriormente.
EJEMPLOS
Las preparaciones y ejemplos siguientes se proporcionan a fin de permitir que el experto en la materia entienda más claramente y pueda poner en práctica la presente invención.
A menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas, incluyendo los puntos de fusión (es decir, PF), se expresan en grados Celsius (ºC). Debe apreciarse que la reacción que produce el producto indicado y/o deseado pueden no resultar necesariamente de manera directa de la combinación de dos reactivos que han sido añadidos inicialmente, es decir, puede existir uno o más intermediarios que son producidos en la mezcla que conducen finalmente a la formación del producto indicado y/o deseado.
Pueden utilizarse las abreviaturas siguientes en los Ejemplos: DCM: diclorometano/cloruro de metileno; DMF: N,Ndimetilformamida, DMAP: 4-dimetilaminopiridina; EtOAc: acetato de etilo, EtOH: etanol; cg: cromatografía de gases, HMPA: hexametilfosforamida, hplc: cromatografía líquida de alto rendimiento, IPA: ácido m-cloroperbenzoico; MeCN: acetonitrilo, NMP: N-metil-pirrolidinona, TEA: trietilamina, THF: tetrahidrofurano, LDA: diisopropilamina de litio, CCF: cromatografía de capa fina; TA: temperatura ambiente; min.: minutos.
Preparación 1: N-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-guanidina
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Etapa 1: N,N'-bis(benciloxicarbonil)-N''-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-guanidina
Una solución de 2-amino-propán-1,3-diol (4,68 g, 50,4 mmoles) y N,N'-bis(benciloxicarbonil)-1H-pirazol-1carboxamidina (20,0 g, 52,9 mmoles) en THF se agitó durante 1 hora y se concentró al vacío. El residuo se lavó con5 éter dietílico, proporcionando N,N'-bis(benciloxicarbonil)-N''-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-guanidina (20,9 g, 100%) en forma de un sólido blanco: EM (M+H)=402.
Etapa 2: N,N'-bis(benciloxicarbonil)-N''-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-etil]guanidina
10 A una solución a 0ºC de N,N'-bis(benciloxicarbonil)-N''-(2-hidroxi-1-hidroximetiletil)-guanidina (10,82 g, 25,6 mmoles) y 2,6-lutidina (10,4 ml, 89,6 mmoles) en 100 ml de DCM se añadió lentamente triflato de terc-butil-dimetilsilaniloxi (18,8 ml, 81,4 mmoles). Tras 1,5 horas, la mezcla se vertió en solución acuosa saturada fría de cloruro amónico, se extrajo con DCM, se secó con Na2SO4 y se concentró, proporcionando 23,42 g de un aceite que solidificó al dejar
15 reposar. El residuo se lavó con MeOH, proporcionando N,N-bis(benciloxicarbonil)-N''-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi-metil)-etil]-guanidina (12,48 g, 74%) en forma de un sólido blanco: EM (M+H)=630.
Etapa 3: N-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi-metil)-etil]-guanidina
20 A una solución de N,N'-bis(benciloxicarbonil)-N''-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi-metil)etil]-guanidina (12,48 g, 19,8 mmol) en 100 ml de EtOH se añadió Pd/C al 5% (0,5 g). La mezcla se agitó bajo H2 a 50 psi. Tras 2 horas, la mezcla se fltró a través de un filtro de Celite y se concentró al vacío, proporcionando N-[2(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi-metil)-etil]-guanidina (7,6 g, 106%) en forma de una espuma blanca: EM (M+H)=362.
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Ejemplo 1: 5-(5-buta-1,3-dienil-2-yodo-4-metil-fenoxi)-pirimidín-2,4-diamina
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Etapa 1: 3-yodo-naftalén-2-ol
A una solución bajo agitación de 3-aminonaftol (5,41 g, 34 mmoles) en 25 g de hielo triturado, 30 ml de agua y 10 ml
35 de HCl concentrado a 10ºC se añadió lentamente una solución de nitrato sódico (2,46 g, 36 mmoles) en 10 ml de agua. Se añadió lentamente una solución de yoduro potásico (6,21 g, 37 mmoles) en 20 ml de agua, bajo agitación a 10ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a TA, después se diluyó con éter dietílico y se lavó con agua y solución acuosa al 10% de sulfito sódico. La capa orgánica se filtró a través de un filtro de Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se cromatografió el residuo (EtOAc al 15%/hexanos), proporcionando 2,0 g de 3
40 yodo-naftalén-2-ol.
Etapa 2: (3-yodo-naftalén-2-iloxi)-acetonitrilo
Una mezcla de 3-yodo-naftalén-2-ol (2,0 g, 7,4 mmoles), bromoacetonitrilo (1,066 g, 8,88 mmoles) y carbonato potásico (2,04 g, 14,81 mmoles) en tres ml de acetonitrilo se agitó a TA durante 16 horas. La mezcla de reacción se
5 diluyó con cloruro de metileno y se filtró. Se lavó el filtrado con solución acuosa al 2% de NaOH, agua y solución hipersalina saturada, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de EtOAc/hexanos, proporcionando 2,07 g de (3-yodo-naftalén-2-iloxi)-acetonitrilo, PF=105ºC a 107ºC, EM (M+H)=309.
10 Etapa 3: 2-(5-buta-1,3-dienil-2-yodo-4-metil-fenoxi)-3-dimetilamino-acrilonitrilo
Una mezcla de (3-yodo-naftalén-2-iloxi)-acetonitrilo (2,02 g, 6,53 mmoles) y reactivo de Bredrick ((tbutoxibis(dimetilamino)metano, 4,55 g, 26,14 mmoles) se calentó a 100ºC bajo nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró bajo presión reducida, proporcionando 2-(5-buta-1,3-dienil-2-yodo-4
15 metil-fenoxi)-3-di-metilamino-acrilonitrilo en bruto, que se utilizó en el mismo matraz directamente en la etapa siguiente.
Etapa 4: 2-(5-buta-1,3-dienil-2-yodo-4-metil-fenoxi)-3-fenilamino-acrilonitrilo
20 Al 2-(5-buta-1,3-dienil-2-yodo-4-metil-fenoxi)-3-dimetilamino-acrilonitrilo en bruto de la etapa 3 se añadió hidrocloruro de anilina (2,54 g, 19,59 mmoles) y etanol (25 ml). La mezcla se calentó bajo reflujo durante 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió y se concentró bajo presión reducida, proporcionando 2-(5-buta-1,3dienil-2-yodo-4-metil-fenoxi)-3-fenilamino-acrilonitrilo en bruto, que se utilizó en el mismo matraz directamente en la etapa siguiente.
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Etapa 5: 5-(5-buta-1,3-dienil-2-yodo-4-metil-fenoxi)-pirimidín-2,4-diamina
A una suspensión de hidrocloruro de guanidina (3,10 g, 32,5 mmoles) en 10 ml de etanol se añadió una solución de NaOMe al 25% en metanol (7,0 ml, 32,5 mmoles). La solución resultante se añadió al 2-(5-buta-1,3-dienil-2-yodo-430 metil-fenoxi)-3-fenilamino-acrilonitrilo en bruto de la etapa 4, y la mezcla se calentó bajo reflujo y nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró bajo presión reducida, se diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua y solución hipersalina, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió en sílice (MeOH al 10%/cloruro de metileno + NH4OH al 0,1%) y se recristalizó a partir de EtOAc, proporcionando 2,1 g dee 5-(5-buta-1,3-dienil-2-yodo
35 4-metil-fenoxi)-pirimidina-2,4-diamina, PF=195ºC a 197ºC.
Ejemplo 2: 5-[2-isopropil-4-metil-5-(1-metil-buta-1,3-dienil)-fenoxi]-pirimidín-2,4-diamina
El procedimiento sintético utilizado en el presente ejemplo se describe de manera general en el Esquema D.
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Etapa 1: 1-(3-metoxi-5-metil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalén-2-il)-etanona
45 A una solución bajo agitación de 7-metoxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno (6,3 g, 35,74 mmoles) en 60 ml de 1,2dicloroetano a 0ºC bajo nitrógeno se añadió tricloruro de aluminio (5,24 g, 39,32 mmoles), seguido de cloruro de acetilo (2,8 ml, 39,32 mmoles). Se agitó la mezcla resultante durante 18 horas a TA y después se vertió en HCl acuoso al 5% y se extrajo con cloruro de metileno. Se separó la capa orgánica, se lavó con solución hipersalina, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró bajo presión reducida, rindiendo 5,1 g de 1-(3-metoxi-5-metil-5,6,7,8tetrahidro-naftalén-2-il)-etanona, PF=48ºC a 50ºC.
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Etapa 2: 2-(3-metoxi-5-metil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalén-2-il)-propán-2-ol
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Se disolvió 1-(3-metoxi-5-metil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalén-2-il)-etanona (5,1 g, 23,37 mmoles) en 50 ml de THF seco bajo una atmósfera de nitrógeno y la solución resultante se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (11,69 ml, 35,1 mmoles en éter dietílico) y la solución se agitó durante una hora a 0ºC y después durante cuatro horas a TA. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con DCM. Las
10 capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando 5,38 g de 2-(3-metoxi-5-metil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalén-2-il)-propán-2-ol en forma de un aceite.
Etapa 3: 6-isopropil-7-metoxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno
15 A una solución bajo agitación de 2-(3-metoxi-5-metil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalén-2-il)-propán-2-ol (5,38 g, 22,96 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml) a TA bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió trietilsilano (36,6 ml, 229,6 mmoles) seguido de ácido trifluoroacético (17,7 ml, 229,6 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción durante cinco horas a TA y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre cloruro de metileno y solución
20 acuosa saturada de carbonato potásico. Se separó la capa orgánica, se lavó con solución hipersalina, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en sílice (10:0,1 hexanos/DCM), proporcionando 3,06 g de 6-isopropil-6-metoxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno.
Etapa 4: 6-isopropil-7-metoxi-1-metil-naftaleno
25 Una mezcla de 6-isopropil-7-metoxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno (3,06 g, 14 mmoles) y azufre (1,12 g, 35 mmoles) se calentó a 180ºC durante una hora seguido de tres horas a una temperatura de entre 210ºC y 220ºC. Se enfrió la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a reflujo con cobre (1,16 g, 18,2
30 mmoles) en benceno libre de tiofeno seco durante una hora y después se enfrió y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (10:0,1 hexanos/DCM) en sílice, rindiendo 2,1 g de 6-isopropil-7-metoxi-1-metil-naftaleno como aceite.
Etapa 5: 3-isopropil-8-metil-naftalén-2-ol
35 Se disolvió 6-isopropil-7-metoxi-1-metil-naftaleno (2,1 g, 9,79 mmoles) en 30 ml de cloruro de metileno y la solución resultante se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota tribromuro de boro (3,3 ml, 2,2 mmoles en cloruro de metileno) y la solución se agitó durante una hora a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno y después durante 18 horas a TA. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas
40 agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (8:1 hexanos/DCM) en sílice, rindiendo 1,79 g de 3isopropil-8-metil-naftalén-2-ol como aceite.
Etapa 6: 5-[2-isopropil-4-metil-5-(1-metil-buta-1,3-dienil)-fenoxi]-pirimidín-2,4-diamina
45 Utilizando el procedimiento de las etapas 2 a 5 del Ejemplo 1, se convirtió 3-isopropil-8-metil-naftalén-2-ol en 5-[2isopropil-4-metil-5-(1-metil-buta-1,3-dienil)-fenoxi]-pirimidín-2,4-diamina, PF=180ºC a 182ºC, EM (M+H)=309.
Preparado de manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2 aunque partiendo de 4-metoxi-1-metil
50 1,2,3,4-tetrahidro-naftalén en lugar de 7-metoxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno, era 5-[2-isopropil-4-metil-5penta-1,3-dienil-fenoxi)-pirimidín-2,4-diamina, PF=148ºC, EM (M+H)=309.
Ejemplo 3: 5-(3-isopropil-6-metoxi-naftalén-2-iloxi)-pirimidín-2,4-diamina
55 El procedimiento sintético utilizado en el presente ejemplo se describe de manera general en el Esquema E.
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Etapa 1: metil-éster de ácido 3-hidroxi-7-metoxi-naftalén-2-carboxílico
5 A una solución de ácido 3-hidroxi-7-metoxi-naftalén-2-carboxílico (2,5 g, 11,45 mmoles) en 50 ml de metanol se añadieron 0,3 ml de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 18 horas y después se enfrió y se diluyó con éter dietílico. Se lavó la fase orgánica con agua y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró bajo presión reducida, proporcionando 2,51 g de metiléster de ácido 3-hidroxi-7-metoxi-naftalén-2-carboxílico, PF=129ºC a 131ºC.
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Etapa 2: 3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-6-metoxi-naftalén-2-ol
Se disolvió metil-éster de ácido 3-hidroxi-7-metoxi-naftalén-2-carboxílico (2,51 g, 10,8 mmoles) en 50 ml de THF seco y la solución resultante se enfrió en un baño de hielo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota
15 cloruro de metil-magnesio (10,8 ml, 32,4 mmoles en THF) y la mezcla de reacción se agitó durante seis horas a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró bajo presión reducida, rindiendo 2,4 g de 3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-6-metoxi-naftalén-2-ol en forma de un sólido amarillo pálido, PF=148ºC a 150ºC.
20
Etapa 3: 3-isopropil-6-metoxi-naftalén-2-ol
A una solución bajo agitación de 3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-6-metoxi-naftalén-2-ol (2,4 g, 10,33 mmoles) en 50 ml de DCM a TA bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió trietilsilano (16,5 ml, 103,3 mmoles) seguido de ácido
25 trifluoroacético (7,96 ml, 103,3 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción durante 40 min. y después se eliminó el solvente bajo presión reducida. El residuo se dividió entre DCM y solución acuosa saturada de carbonato potásico. La capa orgánica se lavó con agua y solución hipersalina, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró bajo presión reducida, proporcionando 1,2 g de 3-isopropil-6-metoxi-naftalén-2-ol en forma de un aceite.
30 Etapa 4: 5-(3-isopropil-6-metoxi-naftalén-2-ol)-pirimidín-2,4-diamina
Utilizando el procedimiento de las etapas 2 a 5 del Ejemplo 1, se convirtió 3-isopropil-6-metoxi-naftalén-2-ol en 5-(3isopropil-6-metoxi-naftalén-2-iloxi)-pirimidín-2,4-diamina, PF=170ºC a 172ºC, EM (M+H)=325.
35 Ejemplo 4: 5-(2-isopropil-quinolín-3-iloxi)-pirimidín-2,4-diamina
El procedimiento sintético utilizado en el presente ejemplo se describe de manera general en el Esquema F.
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Etapa 1: 3-(2-nitro-benzoil)-pentano-2,4-diona
5 Se generó etóxido de magnesio mediante reflujo de etanol (50 ml) con 1,2 g (50 mmoles) de virutas de magnesio durante 3 días. Se eliminó el etanol bajo presión reducida y se añadieron 50 ml de tolueno, seguido de la adición gota a gota de 5 g (50 mmoles) de 2,5-pentano-diona. La mezcla de reacción se agitó a TA durante dos horas y después a 70ºC durante una hora y después se enfrió a -10ºC. Se añadió gota a gota una solución de 9,27 g (50 mmoles) de cloruro de 2-nitrobenzoilo en 20 ml de tolueno y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18
10 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo y HCl 1 N y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución hipersalina, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a sequedad bajo presión reducida, proporcionando 12,23 g de 3-(2-nitrobenzoil)-pentano-2,4-diona.
Etapa 2: 1-(3-hidroxi-quinolín-2-il)-etanona
15 Se calentó 3-(2-nitro-benzoil)-pentano-2,4-diona (12,23 g, 49,7 mmoles) con 150 ml de solución acuosa al 20% (p/v) de KOH hasta 120ºC durante 30 min. La mezcla se enfrió a 5ºC y se neutralizó con HCl 6 N. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua (500 ml), se secó al aire y se purificó mediante cromatografía de columna con sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano, proporcionando 5,4 g de 1-(3-hidroxi-quinolín-2-il)-etanona en
20 forma de un sólido amarillo.
Etapa 3: 2-acetil-quinolín-3-il-éster de ácido tolueno-4-sulfónico
A una solución bajo enfriamiento (5ºC) de 1-(3-hidroxi-quinolín-2-il-etanona (1,96 g, 10,5 mmoles) en 100 ml de DCM
25 se añadió trietilamina (1,59 g, 2,19 ml, 15,75 mmoles). Tras 10 min., se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (2,191 g, 11,5 mmoles) y la mezcla se agitó a TA durante 18 horas. La mezcla se lavó con HCl 1 N, agua y solución hipersalina, se secó (MgSO4) y se concentró bajo presión reducida, proporcionando 3,58 g de 2-acetil-quinolín-3-iléster de ácido tolueno-4-sulfónico.
30 Etapa 4: 2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-quinolín-3-il-éster de ácido tolueno-4-sulfónico
Se enfrió a aproximadamente -20ºC a -25ºC 2-acetil-quinolín-3-il-éster de ácido tolueno-4-sulfónico (3,58 g, 10,5 mmoles) en 40 ml de THF. Se añadió gota a gota cloruro de metil-magnesio (5,25 ml de solución 3 M en THF) durante un peryodo de 10 min. La mezcla de reacción se dejó bajo agitación durante 18 horas a temperatura
35 ambiente y después se vertió en solución acuosa saturada de NH4Cl y se acidificó con HCl 1 N a pH 5. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida, proporcionando 3,75 g de 2-(1
hidroxi-1-metil-etil)-quinolín-3-il-éster de ácido tolueno-4-sulfónico como aceite que solidificó al dejar en reposo.
Etapa 5: 2-isopropil-quinolín-3-il-éster de ácido tolueno-4-sulfónico
5 Se agitó 2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-quinolín-3-il-éster de ácido tolueno-4-sulfónico (3,75 g, 10,5 mmoles) en 50 ml de ácido fórmico durante 10 min. y se añadieron polvos de cinc (3,43 g, 5,25 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante cuatro horas y después se añadió cuidadosamente a una mezcla de 100 ml de solución acuosa saturada de NaHCO3 y 100 g de hielo. La mezcla acuosa resultante se neutralizó a pH 7 mediante la adición de solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución
10 hipersalina, se secaron (MgSO4) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna utilizando sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexanos, proporcionando 1,35 g de 2-isopropil-quinolín-3-il-éster de ácido tolueno-4-sulfónico.
Etapa 6: 2-isopropil-quinolín-3-ol
15 Una mezcla de 2-isopropil-quinolín-3-il-éster de ácido tolueno-4-sulfónico (1,31 g, 3,8 mmoles), 0,64 g (11,4 mmoles) de KOH en 10 ml de agua y 50 ml de p-dioxano se calentó bajo reflujo durante 1,5 horas hasta completarse. Se eliminó el p-dioxano bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se acidificó con HCl 1 N a pH=6. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina,
20 se secaron (MgSO4) y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando cuantitativamente 0,71 g de 2isopropil-quinolín-3-ol.
Etapa 7: 5-(2-isopropil-quinolín-3-iloxi)-pirimidín-2,4-diamina
25 Se convirtió 2-isopropil-quinolín-3-ol en 5-(2-isopropil-quinolín-3-iloxi)-pirimidín-2,4-diamina siguiendo el procedimiento de las etapas 2 a 5 del Ejemplo 1: PF=285,0ºC a 285,6ºC.
De manera similar se preparó 5-(2-isopropil-6-metil-quinolín-3-iloxi)-pirimidín-2,4-diamina (PF=239,4ºC a 242,1ºC) y 5-(2-isopropil-8-metil-quinolín-3-iloxi)-pirimidín-2,4-diamina (PF=248,3ºC a 249,4ºC).
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Ejemplo 5: 5-(7-isopropil-quinolín-6-iloxi)-pirimidín-2,4-diamina
El procedimiento sintético utilizado en el presente ejemplo se describe de manera general en el Esquema G.
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Etapa 1: nitromalonaldehído sódico
Se preparó monohidrato de nitromalonaldehído sódico en la presente etapa a partir de ácido mucobrómico tal como se indica en Org. Syn. Collective volumen 4, página 844, 1963. Se calentó nitrito sódico (51,6 g, 748 mmoles) en 50 ml de agua hasta 54ºC y se añadieron gota a gota 51,6 g (200 mmoles) de ácido mucobrómico en 50 ml de etanol durante un peryodo de dos horas, tiempo durante el que se mantuvo la temperatura de la mezcla a 54ºC. Se continuó la agitación durante 10 min. a 54ºC tras la adición y después se retiró el calentamiento y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se separó mediante filtración el precipitado resultante y el sólido se lavó con 150 ml de mezcla de etanol-agua (1:1). El sólido se calentó con 80 ml de etanol y 20 ml de agua bajo reflujo durante una hora y después se filtró mientras se encontraba caliente y se enfrió el filtrado (5ºC). Se formó un precipitado durante el enfriamiento, que se separó mediante filtración y se secó al aire, proporcionando 9,17 g de monohidrato de nitromalonaldehído sódico.
Etapa 2: 2-isopropil-4-nitrofenol
Se añadió gota a gota 4-metil-2-pentanona (4,85 g, 48 mmoles) en 40 ml de etanol a una solución de monohidrato de nitromalonaldehído sódico (7,61 g, 48 mmoles) en 40 ml de agua. A continuación, se añadió NaOH (48 ml de solución acuosa 1 N) a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla a TA durante la noche y se eliminó el solvente bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se neutralizó y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna con sílice, eluyendo con acetato de etilo al 15% en hexanos, rindiendo 4,7 g de 2-isopropil-4-nitrofenol.
Etapa 3: 2-isopropil-1-metoxi-4-nitrobenceno
Se disolvió 2-isopropil-4-nitrofenol (4,7 g, 26 mmoles) en 100 ml de acetona y se añadieron 5,4 g (39 mmoles) de K2CO3, seguido de 14,8 g (6,5 ml, 104 mmoles) de yodometano. Se tapó el matraz de reacción y la mezcla se agitó a TA durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando 4,53 g de 3-isopropil-4-metoxinitrobenceno.
Etapa 4: 3-isopropil-4-metoxi-fenilamina
Se disolvió 2-isopropil-1-metoxi-4-nitrobenceno (4,53 g, 23,6 mmoles) en 100 ml de metanol en presencia de 0,4 g de Pd/C al 10% en una botella de Parr y después se sometió a 40 psi de H2 durante la noche a TA. La mezcla se purgó con nitrógeno durante 10 min. y se filtró a través de Celite. Se concentró el filtrado, proporcionando 4,22 g de 3-isopropil-4-metoxianilina.
Etapa 5: 7-isopropil-6-metoxi-quinolina
Una mezcla de 3-isopropil-4-metoxianilina (4,22 g, 23,6 mmoles), 5,87 g (63,7 mmoles) de glicerol y 3,25 g (14 mmoles) de As2O5 se calentó a 100ºC bajo agitación a 100ºC, se añadieron gota a gota 4,0 ml de H2SO4 concentrado. La mezcla se calentó a una temperatura de entre 150ºC y 160ºC durante seis horas y después se enfrió a 80ºC y se añadieron 20 ml de agua, seguido de solución acuosa saturada de NaHCO3, hasta alcanzar el pH de la mezcla 7-8. La mezcla se diluyó con 100 ml de agua y 300 ml de acetato de etilo y la mezcla en solución se decantó de las materias insolubles. Se separó la capa orgánica, se lavó con solución hipersalina, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna con sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexanos, rindiendo 2,58 g de 7-isopropil-6-metoxiquinolina, conjuntamente con 0,65 g de 6-hidroxi-7-isopropilquinolina en forma de producto menor.
Etapa 6: 5-(7-isopropil-quinolín-6-iloxi)-pirimidín-2,4-diamina
Se convirtió 7-isopropil-6-metoxiquinolina en 5-(7-isopropil-quinolín-6-iloxi)-pirimidín-2,4-diamina siguiendo el procedimiento de las etapas 2 a 5 del Ejemplo 1: PF=206,9ºC a 208,2ºC, EM (M+H)=296.
Ejemplo 6: 2-[4-amino-5-(7-isopropil-quinolín-6-iloxi)-pirimidín-2-ilamino]-propano-1,3-diol
El procedimiento sintético utilizado en el presente ejemplo se describe de manera general en el Esquema H.
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Etapa 1: N2-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi-metil)-etil]-5-(7-isopropil-quinolín-6-iloxi)pirimidín-2,4-diamina
Se convirtió 7-isopropil-6-metoxi-quinolina (Ejemplo 5) en 7-isopropil-quinolín-6-ol siguiendo el procedimiento de la etapa 5 del Ejemplo 2. A su vez, se convirtió 7-isopropil-quinolín-6-ol en 2-(7-isopropil-quinolín-6-iloxi)-3-fenilaminoacrilonitrilo siguiendo el procedimiento de las etapas 2 a 4 del Ejemplo 1.
Etapa 2: N2-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi-metil)-etil]-5-(7-isopropil-quinolín-6-iloxi)pirimidín-2,4-diamina
Una mezcla de 2-(7-isopropil-quinolín-6-iloxi)-3-fenilamino-acrilonitrilo (100 mg, 0,3 mmoles) y N-[2-(terc-butil-dimetilsilaniloxi)-1-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-etil]-guanidina (220 mg, 0,6 mmoles) en 3 ml de EtOH se calentó con un microondas a 165ºC durante 15 min. La solución resultante se concentró y el residuo se dividió entre agua y DCM y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron, proporcionando 270 mg de un aceite marrón. La purificación mediante cromatografía flash (acetato de etilo/hexanos) proporcionó N2-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi-metil)-etil]-5-(7-isopropil-quinolín-6-iloxi)pirimidín-2,4-diamina (120 mg, 67%): EM (M+H)=598.
Etapa 3: 2-[4-amino-5-(7-isopropil-quinolín-6-iloxi)-pirimidín-2-ilamino]-propano-1,3-diol
Una solución de N2-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-etil]-5-(7-isopropil-quinolín-6iloxi)-pirimidín-2,4-diamina (120 mg, 0,2 mmoles) y fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 0,6 ml, 0,6 mmoles) en 5 ml de THF se agitó durante 2 h y se dividió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, se lavó con solución hipersalina, se secó con Na2SO4 y se concentró, proporcionando 110 mg de un aceite pardo. La purificación mediante cromatografía en capa fina preparativa (113:19:1 CH2Cl2:MeOH:hidróxido amónico concentrado) seguido de cristalización utilizando éter dietílico frío, acetato de etilo, cloruro de metileno y metanol proporcionó 2-[4-amino-5(7-isopropil-quinolín-6-iloxi)-pirimidín-2-ilamino]-propano-1,3-diol (50 mg, 67%): PF=171,9ºC a 174,4ºC, EM (M+H)=370.
Ejemplo 7: formulaciones
Se formularon preparaciones farmacéuticas para la administración por diversas vías tal como se muestra en las Tablas, posteriormente. La expresión “ingrediente activo” o “compuesto activo” tal como se utiliza en las Tablas se refiere a uno o más de los compuestos de fórmula I.
Composición para la administración oral Se mezclaron los ingredientes y se dispensaron en cápsulas que contenían aproximadamente 100 mg cada una; una cápsula era aproximadamente una dosis diaria total.
Ingrediente
% p/p
Ingrediente activo
20,0%
Lactosa
79,5%
Estearato de magnesio
0,5%
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Composición para la administración oral
Ingrediente
% p/p
Ingrediente activo
20,0%
Estearato de magnesio
0,5%
Croscarmelosa sódica
2,0%
Lactosa
76,5%
PVP (polivinilpirrolidona)
1,0%
5
Se agruparon los ingredientes y se granularon utilizando un solvente, tal como metanol. A continuación la formulación se secó y se formó en tabletas (que contenían aproximadamente 20 mg de compuesto activo) con una tableteadora apropiada.
10 Composición para la administración oral
Ingrediente
Cantidad
Compuesto activo
1,0 g
Ácido fumárico
0,5 g
Cloruro sódico
2,0 g
Metilparabeno
0,15 g
Propilparabeno
0,05 g
Azúcar granulado
25,5 g
Sorbitol (solución al 70%)
12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.)
1,0 g
Saborizante
0,035 ml
Colorantes
0,5 mg
Agua destilada
c.s. para 100 ml
Se mezclaron los ingredientes para formar una suspensión para la administración oral. Formulación parenteral
Ingrediente
% p/p
Ingrediente activo
0,25 g
Cloruro sódico
c.s. para la isotonicidad
Agua para inyección
100 ml
15 El ingrediente activo se disolvió en una porción del agua para inyección. A continuación se añadió una cantidad suficiente de cloruro sódico bajo agitación para que la solución fuese isotónica. Se completó la solución hasta el peso final con el resto del agua para inyección, se filtró a través de un filtro de membrana de 0,2 micrómetros y se empaquetó bajo condiciones estériles.
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Formulación de supositorio
Ingrediente
% p/p
Ingrediente activo
1,0%
Polietilenglicol-1000
74,5%
Polietilenglicol-4000
24,5%
Se fundieron juntos los ingredientes y se mezclaron en un baño de vapor y se vertieron en moldes que contenían 2,5
g de peso total.
Formulación tópica
Ingredientes
Gramos
Compuesto activo
0,2-2
Span 60
2
Tween 60
2
Aceite mineral
5
Petrolato
10
Metilparabeno
0,15
Propilparabeno
0,05
BHA (hidroxianisol butilado)
0,01
Agua
c.s. 100
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Se agruparon todos los ingredientes, excepto el agua, y se calentaron hasta aproximadamente 60ºC bajo agitación. A continuación se añadió una cantidad suficiente de agua a aproximadamente 60ºC bajo agitación vigorosa para emulsionar los ingredientes y seguidamente se añadió agua, c.s. hasta aproximadamente 100 g.
Formulaciones de spray nasal
Se prepararon varias suspensiones acuosas que contenían entre aproximadamente 0,025 y 0,5 por ciento de compuesto activo como formulaciones de spray nasal. Las formulaciones contenían opcionalmente ingredientes activos, tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica y dextrosa. Puede añadirse ácido clorhídrico para ajustar el pH. Las formulaciones de spray nasal pueden administrarse mediante una bomba dosificadora de spray nasal que administra típicamente aproximadamente 50 a 100 microlitros de formulación por accionamiento. Un programa de dosificación típico es de 2 a 4 sprays cada 4 a 12 horas.
Ejemplo 8: ensayo de FLIPR P2X3/P2X2/3 (lector de placas de imágenes de fluorimétricas)
Se transfectaron células CHO-K1 con subunidades de receptor P2X3 de rata o P2X2/3 humano clonadas y se subcultivaron en matraces. 18 a 24 horas antes del experimento de FLIPR, se desprendieron las células de los matraces, se centrifugaron y se resuspendieron en medio nutritivo a una densidad de 2,5x105 células/ml. Se dividieron las células en alícuotas en placas de 96 pocillos de paredes negras a una densidad de 50.000 células/pocillo y se incubaron durante la noche con 5% de CO2 a 37ºC. El día del experimento, las células se lavaron en tampón de FLIPR (solución salina equilibrada de Hank sin calcio ni magnesio, HEPES 10 mM, CaCl2 2 mM, probenecid 2,5 mM, FB). Cada pocillo recibió 100 µl de FB y 100 µl de pigmento fluorescente Fluo-3 AM [conc. final: 2 µM]. Tras una hora de incubación de carga de pigmento de 1 hora a 37ºC, se lavaron 4 veces las células con FB y se dejó en cada pocillo 75 µl/pocillo finales de FB. Se añadieron los compuestos de ensayo (disueltos en DMSO a una concentración de 10 mM y diluidos en serie con FB) o vehículo a cada pocillo (25 µl de una solución 4X) y se dejó que se equilibrasen durante 20 minutos a TA. A continuación las placas se introdujeron en el FLIPR y se obtuvo una medición de línea base de la fluorescencia (excitación a 488 nm y emisión a 510-570 nm) durante 10 segundos antes de la adición de 100 µl/pocillo de agonista o vehículo. El agonista era una solución 2X de α,β-meATP que produjo una concentración final de 1 µM (P2X3) ó 5 µM (P2X2/3). Se midió la fluorescencia durante 2 minutos adicionales a intervalos de 1 segundo tras la adición de agonista. Se llevó a cabo una adición final de yonomicina (5 µM, concentración final) a cada pocillo de la placa de ensayo de FLIPR para establecer la viabilidad celular y fluorescencia máxima del calcio citosólico unido a pigmento. Se midió la fluorescencia máxima en respuesta a la adición de α,β-meATP (en ausencia y en presencia de compuestos de ensayo) y se generaron curvas de inhibición utilizando regresión no lineal. Como control positivo se utilizó PPADS, un antagonista de P2X estándar.
Utilizando el procedimiento anteriormente indicado, los compuestos de la invención mostraban actividad para el receptor P2X3. El compuesto 5-(7-isopropil-quinolín-6-iloxi)-pirimidín-2,4-diamina, por ejemplo, mostró una pIC50 de aproximadamente 7,45 para el receptor P2X3 y de aproximadamente 7,30 para el receptor P2X2/3, utilizando el ensayo anteriormente indicado.
Ejemplo 9: ensayo in vivo de asma y función pulmonar
Se inmunizaron ratones BALB/cj con un protocolo de inmunización estándar. Brevemente, se inmunizaron ratones (N=8/grupo) i.p. con ovalbúmina (OVA, 10 µg) en alúmina los días 0 y 14. A continuación se retaron los ratones con OVA aerosolizado (al 5%) los días 21 y 22. Los animales recibieron vehículo (p.o.) o un compuesto de la invención (100 mg/kg p.o.), todos desde el día 20. Se evaluó la función pulmonar el día 23 utilizando el sistema Buxco para medir PenH en respuesta a un reto de aerosol de metacolina. A continuación se eutanizaron los ratones y se recogieron muestras de plasma al final del estudio.
Ejemplo 10: ensayo de contracción de vejiga inducida por volumen
Se anestesiaron ratas Sprague-Dawley hembra (200 a 300 g) con uretano (1,5 g/kg, s.c.). Los animales fueron traqueotomizados y se canuló una arteria carótida y una vena femoral para la medición de la presión sanguínea y la administración de fármaco, respectivamente. Se llevó a cabo una laparotomía y se ligaron los uréteres y se seccionaron proximalmente a la ligación. Se ligó el meato uretral externo con sutura de seda y se canuló la vejiga urinaria por la cúpula para la infusión de solución salina y la medición de la presión de la vejiga.
Tras un periodo de estabilización de 15 a 30 minutos, la vejiga se infusionó con solución salina a TA a 100 µl/min. hasta observar contracciones continuas de la vejiga inducidas por volumen (CVIV). A continuación, se redujo la tasa de infusión a 3-5 µl/min durante 30 minutos antes de vaciar la vejiga y dejar en reposo durante 30 min. Todas las infusiones posteriores se llevaron a cabo tal como se indica, excepto en que se mantuvo la tasa de infusión más baja durante sólo 15 min. en lugar de 30 min. Se repitieron los ciclos de llenado y vaciado de la vejiga hasta que los volúmenes umbral (VU; volumen necesario para iniciar la primera contracción de micción de la vejiga) variasen en
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menos de 10% en dos líneas base consecutivas y la frecuencia de contracción se encontraba dentro de 2 contracciones durante un periodo de 10 min. tras la tasa de infusión más baja. Tras establecer VU y CVIV reproducibles, se vacío la vejiga y el animal recibió una dosis de fármaco o de vehículo (0,5 ml/kg, i.v.) 3 minutos antes de iniciar la siguiente infusión programada.
Ejemplo 11: ensayo de dolor con formalina
Se introdujeron ratas Sprague-Dawley macho (180 a 220 g) en cilindros de metacrilato individuales y se dejó que se aclimatasen al ambiente de ensayo durante 30 min. Se administró vehículo, fármaco o control positivo (morfina, 2 mg/kg) subcutáneamente a una dosis de 5 ml/kg. 15 min después de la dosificación se inyectó formalina (al 5% en 50 μl) en la superficie plantar de la pata trasera derecha utilizando una aguja de calibre 26. Las ratas se devolvieron inmediatamente a la cámara de observación. Unos espejos situados en torno a la cámara permitían una observación sin obstáculos de la pata en la que se había inyectado formalina. Un observador ciego a los tratamientos registró la duración del comportamiento nocifensivo de cada animal utilizando un temporizador automático de comportamiento. Se registró el lamido de patas traseras y la agitación/levantamiento separadamente en periodos de 5 min durante un total de 60 min. La suma del tiempo dedicado a lamer o agitar en segundos entre los tiempos 0 y 5 min se consideró la etapa temprana, mientras que la etapa tardía se consideró la suma de los segundos dedicados a lamer o agitar entre 15 y 40 min. Se recogió una muestra de plasma.
Ejemplo 12: ensayo de dolor de colon
Se alojaron ratas Sprague-Dawley macho adultas (350 a 425 g, Harlan, Indianapolis, IN), 1 a 2 en cada jaula, en unas instalaciones de cuidado animal. Las ratas fueron anestesiadas profundamente con pentobarbital sódico (45 mg/kg) administrado intraperitonealmente. Se colocaron electrodos y se fijaron en la musculatura oblicua externa para el registro electromiográfico (EMG). Los cables de los electrodos se condujeron subcutáneamente y se exteriorizaron en la nuca para el acceso posterior. Tras la cirugía, las ratas se alojaron separadamente y se dejó que se recuperasen durante 4 a 5 días antes de los ensayos.
El colon descendente y el recto se distendieron mediante hinchado de presión controlada de un balón de látex flexible de 7 a 8 cm de longitud atado en torno a un tubo flexible. Se lubricó el balón, se insertó en el colon por el ano y se ancló con cinta el catéter con balón a la base de la cola. Se consiguió la distensión colorrectal (DCR) mediante la abertura de una válvula solenoide a un depósito de aire a presión constante. Se controló la presión intracolónica y se realizó un seguimiento continuo con un dispositivo de control de la presión. Se cuantificó la respuesta como la respuesta visceromotora (RVM), una contracción de la musculatura abdominal y de las patas traseras. La actividad EMG producida por la contracción de la musculatura oblicua externa se cuantificó utilizando el software Spike2 (Cambridge Electronic Design). Cada prueba de distensión duró 60 s y la actividad EMG se cuantificó durante 20 s antes de la distensión (línea base), durante 20 s la distensión y durante 20 s después de la distensión. El incremento del número total de recuentos registrados durante la distensión superior a la línea base se define como la respuesta. Las respuestas de línea base estables a la DCR (10, 20, 40 y 80 mmHg, 20 segundos, separados por 4 min.) se obtuvieron en ratas conscientes, no sedadas, antes de cualquier tratamiento.
Se evaluaron los compuestos para los efectos sobre las respuestas a la distensión del colon inicialmente en un modelo de nocicepción visceral aguda y en un modelo de hipersensibilidad del colon producida por el tratamiento intracolónico con zimosán (1 ml, 25 mg/ml) instilado en el colon con una aguja de alimentación insertada hasta una profundidad de aproximadamente 6 cm. Los grupos experimentales consistían de 8 ratas cada uno. Nocicepción visceral aguda: para someter a ensayo los efectos del fármaco sobre la nocicepción visceral aguda, se administraron 1 de 3 dosis de fármaco, vehículo o control positivo (morfina, 2,5 mg/kg) tras establecer las respuestas de línea base; se realizó un seguimiento de las respuestas a la distensión durante los siguientes 60 a 90 minutos.
Hipersensibilidad visceral: para someter a ensayo los efectos de fármaco o vehículo tras el tratamiento intracolónico con zimosán, se proporcionó tratamiento intracolónico tras establecer las respuestas de línea base. Antes del ensayo con fármacos a las 4 horas, se evaluaron las respuestas a la distensión para establecer la presencia de hipersensibilidad. En las ratas tratadas con zimosán, se administró 1 de 3 dosis de fármaco, vehículo o control positivo (morfina, 2,5 mg/kg) 4 horas después del tratamiento de zimosán y se realizó un seguimiento de las respuestas a la distensión durante los siguientes 60 a 90 minutos.
Ejemplo 13: alodinia al frío en ratas con lesión de constricción crónica del nervio ciático
Se determinaron los efectos de los compuestos de la presente invención sobre la alodinia al frío utilizando el modelo de lesión de constricción crónica (LCC) del dolor neuropático en ratas, en el que se midió la alodinia al frío en un baño de agua fría con un suelo de placa metálica y agua de una profundidad de 1,5 a 2,0 cm y una temperatura de 3ºC a 4ºC (Gogas et al., Analgesia 3:1-8, 1997).
imagen46
Concretamente se anestesiaron ratas de LCC; se localizó la trifurcación del nervio ciático y se aplicaron 4 ligaduras (gut crómico 4-0 ó 5-0) en torno al nervio ciático próximo a la trifurcación. A continuación se dejó que las ratas se recuperasen de la cirugía. Los días 4 a 7 después de la cirugía las ratas fueron evaluadas inicialmente para alodinia inducida por frío introduciendo individualmente los animales en el baño de agua fría y registraron el número total de 5 levantamientos de la pata lesionada durante un periodo de tiempo de 1 min: Levantan la pata lesionada fuera del agua. No se registraron los levantamientos de pata asociados a la locomoción o recolocación del cuerpo. Las ratas que mostraron 5 levantamientos por minuto o más el día 4-7 tras la cirugía se consideró que mostraban alodinia al frío y se utilizaron en los estudios posteriores. En los estudios agudos, se administró por vía subcutánea (s.c.) el compuesto o compuestos de referencia de la presente invención 30 minutos antes de los ensayos. Se determinaron
10 los efectos de la administración repetida de los compuestos de la presente invención sobre la alodinia al frío 14, 20 ó 38 h después de la última dosis oral del régimen siguiente: administración oral (p.o.) de vehículo, referencia o de un compuesto de la presente invención a intervalos de ~12 h (BID) durante 7 días.
Ejemplo 14: dolor de cáncer de hueso en ratones C3H/HeJ
15 Se determinaron los efectos de los compuestos de la presente invención sobre el dolor óseo entre los días 7 y 18 tras la inyección intramedular de células de sarcoma 2472 en el fémur distal de ratones C3H/HeJ.
Concretamente, se cultivaron células tumorales NCTC 2472 (American Type Culture Collection, ATCC), las cuales
20 se ha demostrado previamente que forman lesiones líticas en el hueso tras la inyección intramedular, y se mantuvieron siguiendo las recomendaciones de la ATCC. Se inyectaron aproximadamente 105 células directamente en la cavidad medular del fémur distal en ratas C3H/HeJ anestesiadas. Desde aproximadamente el día 7, se evaluaron los ratones para comportamientos nocifensivos espontáneos (evitación y defensa), comportamientos nocifensivos inducidos por palpación (evitación y defensa), defensa ambulatoria forzada y utilización de las
25 extremidades. Se determinaron los efectos de los compuestos de la presente invención tras una única administración aguda (s.c.) el día 7-día 15. Además, se determinaron los efectos de la administración repetida (BID) de compuestos de la presente invención entre los días 7 y 15 en la primera hora posterior a la primera dosis los días 7, 9, 11, 13 y 15.

Claims (5)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula I:
    imagen2
    5
    o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
    10 X es -CH2-; -O-; -S(O)n-; o -NRc-; en el que n es 0 a 2 y Rc es hidrógeno o alquilo, D es un oxígeno opcional, uno o dos de entre A, E, G, J, Y y Z son N, mientras que los otros son CRa, o A, E, G, J, Y y Z son CRa, R1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, halo, haloalquilo, o hidroxialquilo, cada Ra es, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, amino, aminosulfonilo, halo, amido, haloalquilo, alcoxi,
    15 hidroxi, haloalcoxi, nitro, amino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi, alquinil-alcoxi, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, ciano, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclil-alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, fenoxi sustituido opcionalmente, -C≡C-Rb-; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rc; -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRd)n-
    Rc
    , en los que m y n son, cada uno independientemente, 0 o 1, Z es O o NRd, Rb es hidrógeno, alquilo, arilo,
    20 aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilsulfonilalquilo, aminoalquilo, cianoalquilo, alquilsililo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo y heterociclil-alquilo; Rc es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, hidroxialquilo o alcoxialquilo, y cada Rd es, independientemente, hidrógeno o alquilo, R6 es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, amino o alcoxi,
    25 R7 y R8, cada uno independientemente, es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, aminocarboniloxi-alquilo, hidroxicarbonilalquilo, hidroxialquiloxicarbonilalquilo, arilo, aralquilo, arilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o -(C=O)-Re, en el que Re es alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, arilo, ariloxi,
    30 heteroarilo, heteroariloxi, aralquilo, aralcoxi, heteroaralquilo, heteroaralcoxi, -(CH2)p-C(=O)-Rf, -(CH=CH)C(=O)-Rf, o -CH(NH2)-Rg, en el que Rf es hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, aralquilo, aralcoxi, heteroaralquilo, heteroaralcoxi o amino; p es 2 o 3; Rg es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, fenilo sustituido opcionalmente, bencilo, guanidinilalquilo, carboxialquilo, amidoalquilo, tioalquilo o imidazolalquilo.
    35
  2. 2.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es -O-o -CH2-.
  3. 3.
    Compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es etilo, isopropilo, yodo, etinilo o ciclopropilo.
    40 4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es de fórmula II:
    imagen3
    imagen4
    en la que R1, R2, R3, R4, R7, R8, X, Y y Z son tal como se define en la reivindicación 1, o es de fórmula III:
    imagen5
    en la que A, E, G, Y, Z, R7 y R8 son tal como se define en la reivindicación1, o es de fórmula IV:
    imagen6
    en la que Y, Z, R2, R3, R4, R7 y R8 son tal como se define en la reivindicación 1, o es de fórmula V:
    imagen7
    en la que R2, R3, R4, R7, R8 y Ra son tal como se define en la reivindicación 1, o es de fórmula VI:
    imagen8
    en la que R2, R3, R4, R7, R8 y R8 son tal como se define en la reivindicación 1, o es de fórmula VII: en la que R2, R3, R4, R7, R8 y R8 son tal como se define en la reivindicación 1, o es de fórmula VIII:
    imagen9
    imagen10
    imagen11
    en la que R3, R9, R7, R8 y Ra son tal como se define en la reivindicación 1, o es de fórmula IX:
    imagen12
    en la que R2, R4, R7, R8 y Ra son tal como se define en la reivindicación 1, o es de fórmula X:
    imagen13
    en la que R2, R3, R7, R8 y Ra son tal como se define en la reivindicación 1, o es de fórmula XI:
    imagen14
    en la que R4, R7, R8 y Ra son tal como se define en la reivindicación 1, o es de fórmula XII:
    imagen15
    imagen16
    en la que R2, R3, R7, R8 y Ra son tal como se define en la reivindicación 1, o es de fórmula XIII:
    imagen17
    en la que R3, R7, R8 y Ra son tal como se define en la presente memoria, o es de fórmula XIV:
    imagen18
    en la que R3, R4, R7, R8 y Ra son tal como se define en la reivindicación 1, o es de fórmula XV:
    imagen19
    en la que R2, R3, R4, R7 y R8 son tal como se define en la reivindicación 1, o es de fórmula XVI:
    imagen20
    en las que R2, R4, R7, R8 y Ra son tal como se define en la reivindicación 1.
  4. 5. Composición farmacéutica que comprende (a) un excipiente farmacéuticamente aceptable y (b) un compuesto 20 según la reivindicación 1.
  5. 6. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad mediada por un antagonista de receptor P2X3 o P2X2/3.
    25 7. Utilización de un compuesto según la reivindicación 6, en la que dicha enfermedad mediada por un antagonista de receptor P2X3 o P2X2/3 es una enfermedad del tracto urinario seleccionada de entre capacidad reducida de la vejiga, micción frecuente, incontinencia imperiosa, incontinencia por estrés, hiperreactividad de la vejiga, hipertrofia prostática benigna, prostatitis, hiperreflexia del detrusor, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipersensibilidad pélvica, uretritis, síndrome del dolor pélvico, prostatodinia, cistitis o hipersensibilidad idiopática de la vejiga, o una condición de dolor seleccionada de entre dolor inflamatorio, dolor quirúrgico, dolor visceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor central, dolor debido a quemaduras, migraña o cefaleas de racimo, lesión nerviosa, neuritis, neuralgias, envenenamiento, lesión isquémica, cistitis intersticial, dolor del cáncer, infección vírica, parasitaria o bacteriana, lesión post-traumática o dolor asociado al síndrome del intestino irritable, o un trastorno respiratorio seleccionado de entre trastorno pulmonar obstructivo crónico (EPOC), asma y broncoespasmo,
    imagen21
    o un trastorno gastrointestinal seleccionado de entre síndrome del intestino irritable, enfermedad intestinal inflamatoria, cólico biliar, cólico renal, SII con diarrea dominante y dolor asociado a distensión gastrointestinal.
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2343282B1 (en) * 2004-03-05 2015-07-22 F. Hoffmann-La Roche AG Diaminopyrimidines as P2X3 and P2X2/3 antagonists
DK1924264T5 (en) * 2005-09-01 2014-03-24 Hoffmann La Roche Diaminopyrimidines as P2X3- and P2X2 / 3 modulators
EP1926716B1 (en) * 2005-09-01 2011-10-19 F. Hoffmann-La Roche AG Process for synthesis of aryloxy diaminopyrimidines
JP4850913B2 (ja) * 2005-09-01 2012-01-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ３及びｐ２ｘ２／３調節因子としてのジアミノピリジン
CA2682473A1 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Shionogi & Co., Ltd. Novel pyrrolinone derivative and pharmaceutical composition comprising the same
CN104058999A (zh) 2008-02-29 2014-09-24 伊沃泰克股份公司 酰胺化合物、组合物及其应用
TW201016702A (en) * 2008-09-25 2010-05-01 Shionogi & Co Novel pyrrolinone derivative and pharmaceutical composition comprising the same
PT2399910E (pt) 2009-02-13 2014-05-02 Shionogi & Co Novo derivado de triazina e composição farmacéutica que contém o mesmo
US9718790B2 (en) 2010-08-10 2017-08-01 Shionogi & Co., Ltd. Triazine derivative and pharmaceutical composition having an analgesic activity comprising the same
CN103140221A (zh) 2010-08-10 2013-06-05 盐野义制药株式会社 新型杂环衍生物和含有其的药物组合物
AR086744A1 (es) * 2011-06-28 2014-01-22 Nippon Soda Co Compuesto heterociclico conteniendo nitrogeno y fungicida para el uso en agricultura y jardineria
JP6124351B2 (ja) 2012-02-09 2017-05-10 塩野義製薬株式会社 複素環および炭素環誘導体
TWI637949B (zh) 2013-06-14 2018-10-11 塩野義製藥股份有限公司 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物
MX2016010056A (es) * 2014-02-06 2016-11-15 Abbvie Inc 6-heteroariloxi o 6-ariloxi-quinolina-2-carboxamidas y metodos de uso.
CA3016773A1 (en) * 2016-03-14 2017-09-21 Ronald Charles Hawley Pyrimidines and variants thereof, and uses therefor
CA3018180C (en) 2016-03-25 2024-02-20 Ronald Charles Hawley Pyrimidines and variants thereof, and uses therefor
WO2018111738A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Afferent Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrazole-pyrimidines, variants thereof, and uses therefore
KR20200081381A (ko) 2017-11-01 2020-07-07 베이징 타이드 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드 P2x3 및/또는 p2x2/3 수용체 길항제, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 용도
JP2022535852A (ja) * 2019-06-06 2022-08-10 ベイジン タイド ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｐ２ｘ３及び／又はｐ２ｘ２／３受容体アンタゴニスト、それを含む医薬組成物及びその使用
US11753413B2 (en) 2020-06-19 2023-09-12 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11691971B2 (en) 2020-06-19 2023-07-04 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11780840B2 (en) 2020-07-02 2023-10-10 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022046989A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors
AR125273A1 (es) 2021-02-25 2023-07-05 Incyte Corp Lactamas espirocíclicas como inhibidores de jak2 v617f

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB684759A (en) * 1949-04-21 1952-12-24 Burroughs Wellcome Co Improvements in and relating to the synthesis of derivatives of pyrimidine
US2953567A (en) 1956-11-23 1960-09-20 Burroughs Wellcome Co 5-phenylmercaptopyrimidines and method
US3553198A (en) * 1968-03-07 1971-01-05 American Home Prod 2,4,6-substituted-5-arylsulfonyl-pyrimidines
US3855265A (en) 1969-03-06 1974-12-17 Burroughs Wellcome Co 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore, and method
US3849470A (en) 1969-03-06 1974-11-19 Burroughs Wellcome Co 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore,and method
US3850927A (en) 1969-03-06 1974-11-26 Burroughs Wellcome Co 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore,and method
US4052553A (en) 1969-03-06 1977-10-04 Burroughs Wellcome Co. 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore, and method
US3852276A (en) 1969-03-06 1974-12-03 Burroughs Wellcome Co 5-benzyl pyrimidines intermediate therefore, and method
US3991050A (en) 1969-03-06 1976-11-09 Burroughs Wellcome Co. Preparation of β-Amino-α-benzylacrylonitriles
CH513181A (de) 1969-06-12 1971-09-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von N-Oxyden von Benzylpyrimidinen
US4143227A (en) 1973-02-26 1979-03-06 Hoffmann-La Roche Inc. Process for substituted 5-benzyl-2,4-diamino-pyrimidines
US4255574A (en) 1973-02-26 1981-03-10 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparing 2,4-diamino-pyrimidines
US3931181A (en) 1973-07-27 1976-01-06 Hoffmann-La Roche Inc. 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidines
US4515948A (en) 1973-09-12 1985-05-07 Hoffmann-La Roche Inc. 2,4-Diamino-5-(4-amino and 4-dimethylamino-3,5-dimethoxy benzyl)pyrimidines
CH591457A5 (es) 1973-11-08 1977-09-15 Hoffmann La Roche
US3940393A (en) 1974-06-21 1976-02-24 American Home Products Corporation Synthesis of 2,6-diaminopyrimidines
US4039543A (en) 1974-12-24 1977-08-02 Hoffmann-La Roche Inc. Benzylpyrimidines
US4033962A (en) 1975-06-26 1977-07-05 Hoffman-La Roche Inc. 2,4-Diamino-pyrimidine derivatives and processes
GB1582245A (en) 1976-06-09 1981-01-07 Wellcome Found Benzyl cyanoacetal derivatives and their conversion to pyrimidine derivatives
US4115650A (en) 1976-11-17 1978-09-19 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparing 2,4-diamino-5-(substituted benzyl)-pyrimidines
US4075209A (en) 1977-02-07 1978-02-21 Hoffmann-La Roche, Inc. Process for preparing substituted 2,4-diaminopyrimidines and isoxazole intermediate
FR2397407A2 (fr) 1977-07-11 1979-02-09 Dick Pierre Derives de 2,4-diamino pyrimidines et leur mise en solution en association avec des sulfamides
US4258045A (en) 1979-11-30 1981-03-24 Merck & Co., Inc. Inhibitor of dihydrofolate reductase
US4438267A (en) * 1980-11-11 1984-03-20 Daluge Susan M Monoheteroring compounds and their use
DE3045720A1 (de) 1980-12-04 1982-07-08 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen N-pyrimidinyl-carbaminsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
FR2502152A1 (fr) 1981-03-20 1982-09-24 Panmedica Laboratoires Nouveaux derives solubles n2 substitues de la diamino-2,4-benzyl-5-pyrimidines, leur procede de preparation et medicaments les contenant
IT1138146B (it) 1981-08-11 1986-09-17 Proter Spa Processo per la produzione della 2,4-diammino-(3,5-dimetossi-4-metos sietossi-benzil)-pirimidina
US4590271A (en) 1982-05-01 1986-05-20 Burroughs Wellcome Co. 2,4-diamino-5-(substituted)pyrimidines, useful as antimicrobials
ZA833067B (en) * 1982-05-01 1984-12-24 Wellcome Found Antibacterial compounds
US4587341A (en) 1982-05-07 1986-05-06 Burroughs Wellcome Co. 2,4-diamino-5-(1,2,3,4-tetrahydro-(substituted or unsubstituted)-6-quinolylmethyl)pyrimidines, useful as antimicrobials
DE3603577A1 (de) 1986-02-06 1987-08-13 Joachim K Prof Dr Seydel Neue substituierte 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel mit antibakterieller wirksamkeit
FR2595697B1 (fr) 1986-03-13 1988-07-08 Rousselot Cie Derives de benzyl-pyrimidine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant
HU199683B (en) 1987-07-22 1990-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing pharmaceutical compositions analgesic, antiphlogistic, antipyretic, antianginic and/or antioxidative activity
US4996198A (en) 1988-07-11 1991-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Anticoccidial composition
US5240640A (en) 1990-06-04 1993-08-31 Coulter Corporation In situ use of gelatin or an aminodextran in the preparation of uniform ferrite particles
US5258373A (en) 1991-07-17 1993-11-02 Hoffmann-La Roche Inc. Anticoccidial compositions
TW394761B (en) 1993-06-28 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Sulfonylamino Pyrimidines
IL111959A (en) 1993-12-17 2000-07-16 Tanabe Seiyaku Co N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5739333A (en) 1995-05-16 1998-04-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Sulfonamide derivative and process for preparing the same
US6136971A (en) 1998-07-17 2000-10-24 Roche Colorado Corporation Preparation of sulfonamides
US6583148B1 (en) 1999-04-08 2003-06-24 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Neurotrophic substituted pyrimidines
US6211185B1 (en) 1999-05-05 2001-04-03 Veterinary Pharmacy Corporation Concentrate comprising a sulfonamide in solution, a 2,4-diaminopyrimidine in stable suspension within said solution, and a suspending agent
EP1137642B1 (en) 1999-09-03 2007-12-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Bis-sulfonamides
EA005423B1 (ru) 1999-09-24 2005-02-24 Янссен Фармацевтика Н.В. Противовирусные композиции
SE9904652D0 (sv) * 1999-12-17 1999-12-17 Astra Pharma Prod Novel Compounds
WO2001081335A1 (en) 2000-04-20 2001-11-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
AU2001265871A1 (en) 2000-04-25 2001-11-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Substituted sulfonylaminopyrimidines
MY140724A (en) 2000-07-21 2010-01-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel arylethene-sulfonamides
US7091201B2 (en) 2000-09-25 2006-08-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
NZ525614A (en) 2000-12-18 2005-03-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists
US6423720B1 (en) 2001-02-01 2002-07-23 Duquesne University Of The Holy Ghost Pyrimidine compounds and methods for making and using the same
WO2002083650A1 (en) 2001-04-11 2002-10-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfonylamino-pyrimidines
ES2249589T3 (es) * 2001-05-18 2006-04-01 Abbott Laboratories Trisustituido-n-((1s)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)benzamidas que inhiben receptores que contienen antagonistas p2x3 y p2x2/3.
WO2003042190A1 (en) * 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
CA2505427C (en) * 2002-11-12 2012-04-03 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
EP2343282B1 (en) * 2004-03-05 2015-07-22 F. Hoffmann-La Roche AG Diaminopyrimidines as P2X3 and P2X2/3 antagonists
JP4850913B2 (ja) * 2005-09-01 2012-01-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ３及びｐ２ｘ２／３調節因子としてのジアミノピリジン
EP1926716B1 (en) * 2005-09-01 2011-10-19 F. Hoffmann-La Roche AG Process for synthesis of aryloxy diaminopyrimidines
DK1924264T5 (en) * 2005-09-01 2014-03-24 Hoffmann La Roche Diaminopyrimidines as P2X3- and P2X2 / 3 modulators

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