ES2593405T3 - Nuevas arilamidas sustituidas por benzoxazolona - Google Patents

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ES2593405T3 ES10729825.9T ES10729825T ES2593405T3 ES 2593405 T3 ES2593405 T3 ES 2593405T3 ES 10729825 T ES10729825 T ES 10729825T ES 2593405 T3 ES2593405 T3 ES 2593405T3
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Li Chen
Lichun Feng
Minmin Yang
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Un compuesto de fórmula III:**Fórmula** o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: R1 es: metilo; R2 es: ciclopropilo; 2-metoxi-1-metil-etilo; 2-hidroxi-1-metil-etilo; 5-metilpirazin-2-il-metilo; 1-pirazin-2-il-etilo; pirimidin-5-il-metilo; 6-metil-piridazin-3-il-metilo; piridazin-3-il-metilo; 5-metil-pirimidin-2-il-metilo; o 2-metilpirimidin- 5-il-metilo; X es: -N-; n es de 0 a 2; Y es: -O-; R8 es: alquilo C1-6; alcoxi C1-6; alquil C1-6-sulfonilo; halo-alquilo C1-6; o halo.

Description

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DESCRIPCION
Nuevas arilamidas sustituidas por benzoxazolona
Esta invencion se refiere a compuestos utiles para el tratamiento de enfermedades asociadas a los receptores purinergicos P2X, y mas en particular a antagonistas P2X3 y/o P2X2/3 utilizables para el tratamiento de enfermedades, condiciones y trastornos genitourinarios, del dolor, inflamatorios, gastrointestinales y respiratorios.
La vejiga urinaria es responsable de dos importantes funciones fisiologicas: el almacenamiento de la orina y el vaciado de la orina. Este proceso implica dos etapas principales: (1) la vejiga se llena progresivamente hasta que la tension en sus paredes se eleva por encima de un nivel de umbral; y (2) se produce un reflejo nervioso, llamado reflejo de miccion, que vada la vejiga o, si esto no sucede, al menos provoca un deseo consciente de orinar. Aunque el reflejo de miccion es un reflejo autonomo de la medula espinal, tambien se puede inhibir o estar mediado por los centros en la corteza cerebral o del cerebro.
Las purinas, que actuan a traves de purinorreceptores extracelulares, se han relacionado con una variedad de funciones fisiologicas y patologicas (Vease, Burnstock (1993) Drug Dev. Res. 28: 195-206). El ATP, y, en menor medida, la adenosina, pueden estimular las terminaciones nerviosas sensoriales produciendo un dolor intenso y un aumento pronunciado en la descarga de los nervios sensoriales. Los receptores de ATP se han clasificado en dos familias principales, los purinorreceptores P2Y y P2X, en base a la estructura molecular, a los mecanismos de transduccion, y a la caracterizacion farmacologica. Los purinorreceptores P2Y son receptores acoplados a la protema G, mientras que los purinorreceptores P2X son una familia de canales de cationes controlados por el ATP. Los receptores purinergicos, en particular, los receptores P2X son conocidos por formar homomultfmeros o heteromultfmeros. Hasta la fecha, se han clonado ADNc para varios subtipos de receptores P2X, incluyendo: seis receptores homomericos, P2Xi; P2X2; P2X3; P2X4; P2X5; y P2X7; y tres receptores heteromericos P2X2/3; P2X4/6; y
P2X1/5 (Vease, por ejemplo, Chen, et al. (1995) Nature 377: 428-431; Lewis, et al. (1995) Nature 377: 432-435; y Burnstock (1997) Neurophamacol 36: 1127-1139). Tambien se ha descrito la estructura y el mapeo cromosomico de la subunidad del receptor P2X3 genomico de raton (Souslova, et al. (1997) Gene 195: 101-111). La co-expresion in vitro de subunidades del receptor P2X2 y P2X3 es necesaria para producir corrientes controladas por el ATP con las propiedades observadas en algunas neuronas sensoriales (Lewis, et al. (1995) Nature 377: 432-435).
Las subunidades del receptor P2X se encuentran sobre los aferentes en el urotelio de la vejiga de roedores y seres humanos. Existen datos que sugieren que el ATP puede ser liberado por las celulas epiteliales/endoteliales de la vejiga urinaria o de otros organos huecos como resultado de su distension (Burnstock (1999) J. Anatomy 194:335342; y Ferguson et al. (1997) J. Physiol. 505:503-511). El ATP liberado de esta manera puede tener un papel en la transmision de informacion a las neuronas sensoriales localizadas en componentes subepiteliales, por ejemplo, la lamina propia suburotelial (Namasivayam, et al. (1999) BJU Intl. 84: 854-860). Los receptores P2X se han estudiado en una serie de neuronas, incluyendo las neuronas sensoriales, simpaticas, parasimpaticas, mesentericas, y centrales (Zhon g, et al. (1998) Br. J. Pharmacol. 125: 771-781). Estos estudios indican que los receptores purinergicos desempenan un papel en la neurotransmision aferente desde la vejiga, y que los moduladores de los receptores P2X son potencialmente utiles en el tratamiento de trastornos de la vejiga y otras enfermedades o condiciones del tracto genitourinario.
La evidencia reciente tambien sugiere un papel del ATP endogeno y de los receptores purinergicos en las respuestas nociceptivas en ratones (Tsuda, et al. (1999) Br. J. Pharmacol. 128: 1497-1504). La activacion inducida por ATP de los receptores P2X en los terminales nerviosos del ganglio de la rafz dorsal de los nervios en la medula espinal se ha demostrado que estimula la liberacion de glutamato, un neurotransmisor clave implicado en la senalizacion nociceptiva (Gu y MacDermott, Nature 389: 749-753 (1997)). Los receptores P2X3 han sido identificados en las neuronas nociceptivas en la pulpa dental (Cook et al., Nature 387: 505-508 (1997)). El ATP liberado de las celulas danadas por tanto puede causar dolor mediante la activacion de los receptores que contienen P2X3 y/o P2X2/3 en las terminaciones nerviosas sensoriales nociceptivas. Esto es coherente con la induccion de dolor mediante la aplicacion de ATP por via intradermica en el modelo basado en ampollas en seres humanos (Bleehen, Br. J. Pharmacol. 62: 573-577 (1978)). Los antagonistas P2X han demostrado ser analgesicos en modelos animales (Driessen y Starke, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350:618-625 (1994)). Esta evidencia sugiere que P2X2 y P2X3 estan implicados en la nocicepcion, y que los moduladores de los receptores P2X son potencialmente utiles como analgesicos.
Otros investigadores han demostrado que los receptores P2X3 se expresan en colon humano y se expresan en niveles mas altos en colon inflamado que en colon normal (Yiangou et al., Neurogastroenterol. Mot. (2001) 13: 36569). Otros investigadores han implicado al receptor P2X3 en la deteccion de distension o presion intraluminal en el intestino, y el inicio de contracciones reflejas (Bian et al., J Physiol (2003) 551,1: 309-22), y han relacionado esto con la colitis (Wynn et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2004) 287: G647-57).
Brouns et al. (Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23: 52-61) encontraron que los receptores P2X3 se expresan en cuerpos neuroepiteliales pulmonares (CNP), implicando al receptor en la transmision del dolor en el pulmon. Mas recientemente, otros han implicado a los receptores P2X2 y P2X3 en la deteccion de la pO2 en CNP pulmonares
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(Rong et al., J Neurosci (2003) 23 (36): 11315-21). El documento WO 2010033168 se refiere a compuestos que son utiles para la prevencion y el tratamiento de una variedad de condiciones en mamiferos incluyendo seres humanos, incluidos a modo de ejemplo no limitante, dolor, inflamacion, trastornos cognitivos, ansiedad, depresion, y otros.
El documento WO 2009058298 se refiere a antagonistas del receptor P2X3 que juegan un papel critico en el tratamiento de estados patologicos asociados al dolor, en particular dolor periferico, dolor inflamatorio o dolor por lesion del tejido que se puede tratar usando un modulador del receptor de la subunidad P2X3.
El documento WO 2009058299 se refiere a antagonistas del receptor P2X3 que juegan un papel critico en el tratamiento de estados patologicos asociados al dolor, en particular dolor periferico, dolor inflamatorio o dolor por lesion del tejido que se puede tratar usando un modulador del receptor de la subunidad P2X3.
El documento WO 2008055840 se refiere a compuestos para el tratamiento de enfermedades mediadas por un antagonista del receptor P2X3 y/o P2X2/3 y a metodos de fabrication de los compuestos objeto.
En consecuencia, existe una necesidad de compuestos que actuen como moduladores de los receptores P2X, los antagonistas de los receptores P2X3 y P2X2/3, asi como una necesidad de usos de dichos compuestos para la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades, condiciones y trastornos mediados por los receptores P2X3 y/o P2X2/3. La presente invention satisface estas necesidades, y otras.
La invencion proporciona compuestos de formula III:
imagen1
o sus sales farmaceuticamente aceptables, en la que:
R1 es: metilo;
R2 es: ciclopropilo; 2-metoxi-1 -metil-etilo; 2-hidroxi-1 -metil-etilo; 5-metilpirazin-2-il-metilo; 1 -pirazin-2-il-etilo;
pirimidin-5-il-metilo; 6-metil-piridazin-3-il-metilo; piridazin-3-il-metilo; 5-metil-pirimidin-2-il-metilo; o 2-metil- pirimidin-5-il-metilo;
X es: -N-;
n es de 0 a 2;
Y es: -O-;
R8 es: alquilo C1-6; alcoxi C1-6; alquil C1-6-sulfonilo; halo-alquilo C1-6; o halo.
La invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos, metodos de utilization de los compuestos, y metodos de preparation de los compuestos.
A menos que se indique lo contrario, los siguientes terminos usados en esta solicitud, incluyendo la memoria y reivindicaciones, tienen las definiciones que figuran a continuation. Hay que senalar que, tal como se usa en la memoria y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una" y "el/la" incluyen los referentes en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
"Agonista" se refiere a un compuesto que potencia la actividad de otro compuesto o sitio receptor.
"Alquilo" significa resto hidrocarbonado saturado monovalente, lineal o ramificado, que consta unicamente de atomos de carbono y de hidrogeno, que tiene de uno a doce atomos de carbono. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de uno a seis atomos de carbono, es decir, alquilo C1-C6. Los ejemplos de grupos alquilo o grupos alquilo inferior incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, y dodecilo.
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"Alquenilo" significa un radical hidrocarbonado monovalente lineal de dos a seis atomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de tres a seis atomos de carbono, que contiene al menos un doble enlace, por ejemplo, etenilo, y propenilo.
"Alquinilo" significa un radical hidrocarbonado monovalente lineal de dos a seis atomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de tres a seis atomos de carbono, que contiene al menos un triple enlace, por ejemplo, etinilo, y propinilo.
"Alquileno" significa un radical hidrocarbonado divalente saturado lineal de uno a seis atomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado divalente ramificado de tres a seis atomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, y pentileno.
"Alcoxi" y "alquiloxi", que se pueden usar indistintamente, significan un resto de la formula -OR, en la que R es un resto alquilo como se define en el presente documento. Los ejemplos de restos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, e isopropoxi.
"Alcoxialquilo" significa un resto de la formula Ra-ORb-, en la que Ra es alquilo y Rb es alquileno como se define en el presente documento. Grupos alcoxialquilo ejemplares incluyen 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 1-metil-2- metoxietilo, 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropilo, y 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropilo.
"Alquilcarbonilo" significa un resto de la formula -R'-R”, en la que R' es oxo y R” es alquilo como se define en el presente documento.
"Alquilsulfonilo" significa un resto de la formula -R'-R”, en la que R' es -SO2- y R” es alquilo como se define en el presente documento.
"Alquilsulfonilalquilo" significa un resto de la formula -R'-R”-R”' en la que R' es alquileno, R' es -SO2- y R”' es alquilo como se define en el presente documento.
"Amino" significa un resto de la formula -NRR' en la que R y R' son cada uno independientemente hidrogeno o alquilo como se define en el presente documento. "Amino" incluye por tanto "alquilamino" (en la que uno de R y R' es alquilo y el otro es hidrogeno) y "dialquilamino" (en la que R y R' son ambos alquilo).
"Alcoxiamino" significa un resto de la formula -NR-OR' en la que R es hidrogeno o alquilo y R' es alquilo como se define en el presente documento.
"Alquilsulfanilo" significa un resto de la formula -SR, en la que R es alquilo como se define en el presente documento.
"Aminoalquilo" significa un grupo -R-R' en la que R' es amino y R es alquileno, ya definidos anteriormente. "Aminoalquilo" incluye aminometilo, aminoetilo, 1-aminopropilo, y 2-aminopropilo. El resto amino de "aminoalquilo" puede estar sustituido una o dos veces con alquilo para proporcionar "alquilaminoalquilo" y "dialquilaminoalquilo", respectivamente. "Alquilaminoalquilo" incluye metilaminometilo, metilaminoetilo, metilaminopropilo, y etilaminoetilo. "Dialquilaminoalquilo" incluye dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, y N-metil-N-etilaminoetilo.
"Aminoalcoxi" significa un grupo -OR-R' en la que R' es amino y R es alquileno, ya definidos anteriormente.
"Alquilsulfonilamido" significa un resto de la formula -NR'SO2-R en la que R es alquilo y R' es hidrogeno o alquilo.
"Aminocarboniloxialquilo" o "carbamilalquilo" significa un grupo de la formula -R-O-C(O)NR'R” en la que R es alquileno y R', R” son cada uno independientemente hidrogeno o alquilo como se define en el presente documento.
"Alquinilalcoxi" significa un grupo de la formula -O-R-R' en la que R es alquileno y R' es alquinilo como se define en el presente documento.
"Antagonista" se refiere a un compuesto que disminuye o impide la accion de otro compuesto o sitio receptor.
"Arilo" significa un resto hidrocarbonado aromatico monovalente dclico que consiste en un anillo aromatico mono-, bi- o tridclico. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido como se define en el presente documento. Los ejemplos de restos arilo incluyen fenilo, naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilendifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilendioxifenilo, y etilendioxifenilo, incluidos sus derivados parcialmente hidrogenados, cada uno de ellos que esta opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones "arilo" significa fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido. En muchas formas de realizacion "arilo" es fenilo opcionalmente sustituido.
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"Arilalquilo" y "Aralquilo", que se pueden usar indistintamente, significan un radical -RaRb en la que Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo arilo como se define en el presente documento; por ejemplo, fenilalquilos tales como bencilo, feniletilo, y 3-(3-clorofenil)-2-metilpentilo, son ejemplos de arilalquilo.
"Arilsulfonilo" significa un grupo de la formula -SO2-R en la que R es arilo como se define en el presente documento.
"Ariloxi" significa un grupo de la formula -OR en la que R es arilo como se define en el presente documento.
"Aralquiloxi" significa un grupo de la formula -O-R-R' en la que R es alquileno y R' es arilo como se define en el presente documento.
"Cianoalquilo" significa un resto de la formula -R'-R”, en la que R' es alquileno como se define en el presente documento y R” es ciano o nitrilo.
"Cicloalquilo" significa un resto carbodclico saturado monovalente que consiste en anillos mono- o bidclicos. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes, en el que cada sustituyente es independientemente hidroxi, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, amino, monoalquilamino, o dialquilamino, a menos que se indique espedficamente lo contrario. Los ejemplos de restos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, incluidos sus derivados parcialmente insaturados.
"Cicloalquilalquilo" significa un resto de la formula -R'-R”, en la que R' es alquileno y R” es cicloalquilo como se define en el presente documento.
"Heteroarilo" significa un radical monodclico o bidclico de 5 a 12 atomos en el anillo que tiene al menos un anillo aromatico que contiene uno, dos, o tres heteroatomos en el anillo seleccionados entre N, O, o S, los atomos del anillo restantes que son C, con el entendimiento de que el punto de union del radical heteroarilo estara en un anillo aromatico. El anillo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido como se define en el presente documento. Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo, benzotienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo y acridinilo opcionalmente sustituidos, incluidos sus derivados parcialmente hidrogenados, cada uno opcionalmente sustituido.
"Heteroarilalquilo" o "heteroaralquilo" significa un grupo de la formula -R-R' en la que R es alquileno y R' es heteroarilo como se define en el presente documento.
"Heteroarilsulfonilo" significa un grupo de la formula -SO2-R en la que R es heteroarilo como se define en el presente documento.
"Heteroariloxi" significa un grupo de la formula -O-R en la que R es heteroarilo como se define en el presente documento.
"Heteroaralquiloxi" significa un grupo de la formula -O-R-R' en la que R es alquileno y R' es heteroarilo como se define en el presente documento.
Los terminos "halo", "halogeno" y "haluro", que se pueden usar indistintamente, se refieren a un sustituyente fluor, cloro, bromo, o yodo.
"Haloalquilo" significa alquilo como se define en el presente documento en el que uno o mas hidrogenos han sido sustituidos con halogenos iguales o diferentes. Haloalquilos ejemplares incluyen -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, y perfluoroalquilo (por ejemplo, -CF3).
"Haloalcoxi" significa un resto de la formula -OR, en la que R es un resto haloalquilo como se define en el presente documento. Un haloalcoxi ejemplar es difluorometoxi.
"Heterocicloamino" significa un anillo saturado en el que al menos un atomo del anillo es N, NH o N-alquilo y los atomos del anillo restantes forman un grupo alquileno.
"Heterociclilo" significa un resto saturado monovalente, que consta de uno a tres anillos, que incorpora uno, dos, o tres o cuatro heteroatomos (seleccionados entre nitrogeno, oxfgeno o azufre). El anillo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido como se define en el presente documento. Los ejemplos de restos heterociclilo incluyen piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, tiadiazolilidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolilidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfoxido, tiamorfolinilsulfona, dihidroquinolinilo,
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dihidrisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo y tetrahidroisoquinolinilo opcionalmente sustituidos.
"Heterociclilalquilo" significa un resto de la formula -R-R' en la que R es alquileno y R' es heterociclilo como se define en el presente documento.
"Heterocicliloxi" significa un resto de la formula -OR en la que R es heterociclilo como se define en el presente documento.
"Heterociclilalcoxi" significa un resto de la formula -OR-R' en la que R es alquileno y R' es heterociclilo como se define en el presente documento.
"Hidroxialcoxi" significa un resto de la formula -OR en la que R es hidroxialquilo como se define en el presente documento.
"Hidroxialquilamino" significa un resto de la formula -NR-R' en la que R es hidrogeno o alquilo y R' es hidroxialquilo como se define en el presente documento.
"Hidroxialquilaminoalquilo" significa un resto de la formula -R-NR'-R” en la que R es alquileno, R' es hidrogeno o alquilo, y R” es hidroxialquilo como se define en el presente documento.
"Hidroxicarbonilalquilo" o "carboxialquilo" significa un grupo de la formula -R-(CO)OH en la que R es alquileno como se define en el presente documento.
"Hidroxialquiloxicarbonilalquilo" o "hidroxialcoxicarbonilalquilo" significa un grupo de la formula -RC(O)-OR-OH en la que cada R es alquileno y puede ser igual o diferente.
"Hidroxialquilo" significa un resto alquilo como se define en el presente documento, sustituido con uno o mas, preferentemente uno, dos o tres grupos hidroxi, siempre que el mismo atomo de carbono no lleve mas de un grupo hidroxi. Los ejemplos representativos incluyen hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1- (hidroximetil)-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxi-1- hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo.
"Hidroxicicloalquilo" significa un resto cicloalquilo como se define en el presente documento en el que uno, dos o tres atomos de hidrogeno en el radical cicloalquilo han sido reemplazados con un sustituyente hidroxi. Los ejemplos representativos incluyen 2-, 3-, y 4-hidroxiciclohexilo.
"Urea" o "ureido" significa un grupo de la formula -NR-C(O)-NR”R”' en la que R', R” y R”' son cada uno independientemente hidrogeno o alquilo.
"Carbamato" significa un grupo de la formula -OC(O)-NR'R” en la que R' y R” es cada uno independientemente hidrogeno o alquilo.
"Carboxi" significa un grupo de la formula -C(O)-OH.
"Sulfonamido" significa un grupo de la formula -SO2-NR'R” en la que R' y R” es cada uno independientemente hidrogeno o alquilo.
"Opcionalmente sustituido", cuando se usa en asociacion con "arilo", "fenilo", "heteroarilo", "cicloalquilo" o "heterociclilo", significa un arilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo que esta opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes, preferentemente uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR, -SO2R (en la que R es hidrogeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo), -(CR'R”)n-COOR (en la que n es un numero entero de 0 a 5, R' y R” son independientemente hidrogeno i o i alquilo, y R es hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo), o -(CR'R”)n-CONRaRb (en la que n es un numero entero de 0 a 5, R' y R” son independientemente hidrogeno o alquilo, y Ra y Rb' son, independientemente uno de otro, hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo). En ciertas realizaciones, sustituyentes opcionales para "arilo", "fenilo", "heteroarilo", "cicloalquilo" o "heterociclilo" incluyen alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, ciano, amino y alquilsulfonilo. En muchas realizaciones, los sustituyentes son metilo, fluor, cloro, trifluorometilo, metoxi, amino y metanosulfonilo.
"Grupo saliente" significa el grupo con el significado asociado convencionalmente a este en qmmica organica sintetica, es decir, un atomo o grupo desplazable en condiciones de reaccion de sustitucion. Ejemplos de grupos salientes incluyen halogeno, alcano- o arileno-sulfoniloxi, tal como metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, tiometilo, bencenosulfoniloxi, tosiloxi, y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi, benciloxi, isopropiloxi, y aciloxi opcionalmente sustituidos.
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"Modulador" significa una molecula que interacciona con una diana. Las interacciones incluyen agonista, y antagonista, como se define en el presente documento.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir, pero no es necesario que ocurra, y que la descripcion incluye casos en los que ocurre y casos en que no ocurre el evento o circunstancia.
"Enfermedad" y "estado de enfermedad" significa cualquier enfermedad, condicion, smtoma, trastorno o indicacion.
"Disolvente organico inerte" o "disolvente inerte" significa que el disolvente es inerte bajo las condiciones de la reaccion que se describen junto con el mismo, incluyendo por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, eter dietflico, acetato de etilo, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, ferc-butanol, dioxano y piridina. A menos que se especifique lo contrario, los disolventes usados en las reacciones de la presente invencion son disolventes inertes.
"Farmaceuticamente aceptable" significa que es util en la preparacion de una composicion farmaceutica que generalmente es segura, no toxica y ni biologicamente ni inconveniente de otra manera e incluye que es aceptable para su uso veterinario asf como para uso farmaceutico humano.
"Sales farmaceuticamente aceptables" de un compuesto significa sales que son farmaceuticamente aceptables, como se define en el presente documento, y que poseen la actividad farmacologica deseada del compuesto original. Dichas sales incluyen: sales de adicion de acido formadas con acidos inorganicos tales como acido clorhftdrico, acido bromhftdrico, acido sulfurico, acido nftrico y acido fosforico; o formadas con acidos organicos tales como acido acetico, acido bencenosulfonico, acido benzoico, acido canforsulfonico, acido cftrico, acido etanosulfonico, acido fumarico, acido glucoheptonico, acido gluconico, acido glutamico, acido glicolico, acido hidroxinaftoico, acido 2- hidroxietanosulfonico, acido lactico, acido maleico, acido malico, acido malonico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido muconico, acido 2-naftalenosulfonico, acido propionico, acido salidlico, acido succmico, acido tartarico, acido p-toluenosulfonico, acido trimetilacetico, y similares; o sales formadas cuando un proton acido presente en el compuesto original se reemplaza por un ion metalico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinoterreo, o un ion de aluminio; o se coordina con una base organica o inorganica. Las bases organicas aceptables incluyen dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, y trometamina. Las bases inorganicas aceptables incluyen hidroxido de aluminio, hidroxido de calcio, hidroxido de potasio, carbonato de sodio e hidroxido de sodio. Las sales farmaceuticamente aceptables preferidas son las sales formadas a partir de acido acetico, acido clorhftdrico, acido sulfurico, acido metanosulfonico, acido maleico, acido fosforico, acido tartarico, acido cftrico, sodio, potasio, calcio, zinc, y magnesio. Debe entenderse que todas las referencias a sales farmaceuticamente aceptables incluyen formas de adicion de solvente (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos) como se define en el presente documento, de la misma sal de adicion de acido.
"Grupo protector" o "grupo de proteccion" significa el grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo en un compuesto multifuncional tal que se pueda llevar a cabo selectivamente una reaccion qrnmica en otro sitio reactivo no protegido en el significado convencionalmente asociado a este en qrnmica sintetica. Ciertos procesos de esta invencion dependen de los grupos protectores para bloquear atomos reactivos de nitrogeno y/u oxfgeno presentes en los reactivos. Por ejemplo, los terminos "grupo protector de amino" y "grupo protector de nitrogeno" se usan indistintamente en este documento y se refieren a aquellos grupos organicos destinados a proteger el atomo de nitrogeno contra reacciones indeseables durante los procedimientos sinteticos. Los grupos protectores de nitrogeno ejemplares incluyen trifluoroacetilo, acetamido, bencilo (Bn), benciloxicarbonilo (carbobenciloxi, CBZ), p- metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, y ferc-butoxicarbonilo (BOC). El experto en la materia sabra como elegir un grupo por la facilidad para su eliminacion y por la capacidad para resistir las reacciones subsiguientes.
"Solvatos" significa formas de adicion de disolvente que contienen cantidades estequiometricas o no estequiometricas de disolvente. Algunos compuestos tienen una tendencia a atrapar una proporcion molar fija de moleculas de solvente en el estado solido cristalino, formando asf un solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato, cuando el disolvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por la combinacion de una o mas moleculas de agua con una de las sustancias en las que el agua retiene su estado molecular como H2O, dicha combinacion que es capaz de formar uno o mas hidratos.
"Sujeto" significa mairftferos y no mairftferos. Mamferos significa cualquier miembro del grupo de los mairftferos, incluyendo seres humanos; primates no humanos tales como chimpances y otros simios y especies de monos; animales de granja, tales como vacas, caballos, ovejas, cabras y cerdos; animales domesticos como conejos, perros, y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores, tales como ratas, ratones y conejillos de indias. Ejemplos de no mairftferos incluyen aves. El termino "sujeto" no denota edad o sexo particular.
"Trastornos del tracto urinario" o "uropatfa" que se usan de forma intercambiable con "smtomas del tracto urinario" significa cambios patologicos en el tracto urinario. Los ejemplos de trastornos del tracto urinario incluyen
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incontinencia, hipertrofia prostatica benigna (HPB), prostatitis, hiperreflexia del detrusor, obstruccion de la salida, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipersensibilidad pelvica, incontinencia de urgencia, uretritis, prostatodinia, cistitis, e hipersensibilidad idiopatica de la vejiga.
"Estados de enfermedad asociados al tracto urinario" o "estados de enfermedad del tracto urinario" o "uropatia" que se usan de forma intercambiable con "smtomas del tracto urinario" significa cambios patologicos en el tracto urinario, o disfuncion del musculo liso de la vejiga urinaria o de su inervacion provocando el almacenamiento y la evacuacion urinaria desordenada. Los smtomas del tracto urinario incluyen vejiga hiperactiva (tambien conocida como hiperactividad del detrusor), obstruccion de la salida, insuficiencia de salida e hipersensibilidad pelvica.
"Vejiga hiperactiva" o "hiperactividad del detrusor" incluye los cambios manifestados sintomaticamente como urgencia, frecuencia, capacidad alterada de la vejiga, incontinencia, umbral de miccion, contracciones inestables de la vejiga, espasticidad del esfmter, hiperreflexia del detrusor (vejiga neurogenica), e inestabilidad del detrusor.
"Obstruccion de la salida" incluye hipertrofia prostatica benigna (HPB), estenosis uretral, tumores, caudales bajos, dificultad para iniciar la miccion, urgencia y dolor suprapubico.
"Insuficiencia de la salida" incluye hipermovilidad uretral, deficiencia intrmseca del esfmter, incontinencia mixta, e incontinencia de esfuerzo.
"Hipersensibilidad pelvica" incluye dolor pelvico, cistitis (de celulas) intersticial, prostatodinia, prostatitis, vulvodinia, uretritis, orquidalgia, y vejiga hiperactiva.
"Trastorno respiratorio" se refiere a enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), asma y broncoespasmo.
"Trastornos gastrointestinales" ("trastorno GI") se refiere al smdrome del intestino irritable (SII), la enfermedad inflamatoria del intestino (EII), colicos biliares y otros trastornos biliares, colico renal, SII con predominancia de diarrea, y dolor asociado a distension gastrointestinal.
"Dolor'' incluye dolor inflamatorio; dolor quirurgico; dolor visceral; dolor dental; dolor premenstrual; dolor central; dolor debido a quemaduras; migrana o dolores de cabeza; lesion del nervio; neuritis; neuralgias; intoxicaciones; lesion isquemica; cistitis intersticial; dolor por cancer; infeccion viral, parasitaria o bacteriana; lesion postraumatica; y dolor asociado al smdrome del intestino irritable.
"Cantidad terapeuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar un estado de enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para el estado de enfermedad. La "cantidad terapeuticamente eficaz" variara dependiendo del compuesto, del estado de enfermedad a tratar, de la gravedad o de la enfermedad tratada, de la edad y de la salud relativa del sujeto, de la ruta y de la forma de administracion, del juicio del profesional medico o veterinario que atiende, y otros factores.
Los terminos "que se han definido antes" y "definidos en el presente documento" cuando se hace referencia a una variable incorporan por referencia la definicion amplia de la variable, asf como las definiciones preferidas, mas preferidas y las mas preferidas, si las hubiera.
"Tratar" o "tratamiento" de un estado de enfermedad incluye: (i) prevenir el estado de enfermedad, es decir hacer que los smtomas clmicos del estado de enfermedad no se desarrollen en un sujeto que puede estar expuesto o predispuesto al estado de enfermedad, pero que todavfa no ha experimentado o mostrado smtomas del estado de enfermedad, (ii) inhibir el estado de enfermedad, es decir, detener el desarrollo del estado de enfermedad o sus smtomas clmicos, o (iii) aliviar el estado de enfermedad, es decir, provocar la regresion temporal o permanente del estado de enfermedad o sus smtomas clmicos.
Los terminos "tratar", "poner en contacto" y "reaccionar" cuando se refieren a una reaccion qmmica significa anadir o mezclar dos o mas reactivos en condiciones apropiadas para producir el producto indicado y/o deseado. Se debe apreciar que la reaccion que produce el producto indicado y/o deseado puede no necesariamente resultar directamente de la combinacion de dos reactivos que se anadieron inicialmente, es decir, puede haber uno o mas intermediarios que se producen en la mezcla, que en ultima instancia conduce a la formacion del producto indicado y/o deseado.
En general, la nomenclatura usada en esta Solicitud esta basada en AUTONOM™ v.4.0, un sistema computarizado del Beilstein Institute para la generacion de nomenclatura sistematica IUPAC. Las estructuras qmmicas que se muestran en este documento se prepararon usando ISIS® version 2.2. Cualquier valencia abierta que aparezca en un atomo de carbono, azufre, oxfgeno o nitrogeno en las estructuras en el presente documento indica la presencia de un atomo de hidrogeno, a menos que se indique lo contrario. Cuando un anillo heteroarilo que contiene nitrogeno se muestra con una valencia abierta en un atomo de nitrogeno, y en el anillo heteroarilo se muestran variables tales como Ra, Rb o Rc, dichas variables pueden estar unidas o conectadas al nitrogeno de valencia abierta. Cuando existe un centro quiral en una estructura pero no se muestra una estereoqmmica espedfica para el centro quiral,
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ambos enantiomeros asociados al centro quiral estan englobados por la estructura. Cuando una estructura que se muestra en este documento pueda existir en multiples formas tautomericas, todos estos tautomeros estan englobados por la estructura.
En ciertas realizaciones de formula III, n es 0 o 1 y R8 es metilo, metoxi, trifluorometilo o halo.
En ciertas realizaciones de formula III, n es 0 o 1 y R8 es metilo.
En ciertas realizaciones de formula III, n es 0.
Cuando cualquiera de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb y Rc es alquilo o contiene un resto alquilo, dicho alquilo
preferentemente es alquilo inferior, es decir, alquilo C1-C6, y mas preferentemente alquilo C1-C4.
En ciertas realizaciones, un compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
N-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-benzamida;
3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-N-(1-pirazin-2-il-etil)-benzamida;
N-((S)-2-hidroxi-1-metil-etil)-3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-benzamida;
3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-N-pirimidin-5-ilmetil-benzamida;
N-(6-metil-piridazin-3-ilmetil)-3-(5-metil-2-piridin-il)-5-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-benzamida;
3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-N-piridazin-3-ilmetil-benzamida;
3-(5-metil-piridin-2-il)-N-(5-metil-pirimidin-2-ilmetil)-5-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-benzamida;
3-(5-metil-piridin-2-il)-N-(2-metil-pirimidin-5-ilmetil)-5-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-benzamida;
(1-pirazin-2-il-etil)-amida del acido 4'-metil-5-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-bifenil-3-carbox^lico; y
(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida del acido 4'-metil-5-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-bifenil-3-carbox^lico;
y sus sales farmaceuticamente aceptables.
La invencion tambien proporciona el uso de un compuesto como se ha descrito anteriormente para la preparacion de un medicamento para tratar una enfermedad o afeccion mediada o asociada de otra manera a un antagonista del receptor P2X3, un antagonista del receptor P2X2/3, o ambos.
La enfermedad puede ser una enfermedad genitourinaria o enfermedad del tracto urinario. En otros casos, la enfermedad puede ser una enfermedad asociada al dolor. La enfermedad del tracto urinario puede ser: reduccion de la capacidad de la vejiga; miccion frecuente; incontinencia de urgencia; incontinencia de esfuerzo; hiperreactividad de la vejiga; hipertrofia prostatica benigna; prostatitis; hiperreflexia del detrusor; frecuencia urinaria; nocturia; urgencia urinaria; vejiga hiperactiva; hipersensibilidad pelvica; uretritis; smdrome de dolor pelvico; prostatodinia; cistitis; o hipersensibilidad idiopatica de la vejiga.
La enfermedad asociada al dolor puede ser: dolor inflamatorio; dolor quirurgico; dolor visceral; dolor dental; dolor premenstrual; dolor central; dolor debido a quemaduras; migrana o dolores de cabeza; lesion del nervio; neuritis; neuralgias; intoxicaciones; lesion isquemica; cistitis intersticial; dolor por cancer; infeccion viral, parasitaria o bacteriana; lesion postraumatica; o dolor asociado al smdrome del intestino irritable.
La enfermedad puede ser un trastorno respiratorio, tal como enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), asma o broncoespasmo, o un trastorno gastrointestinal (GI) tal como smdrome del intestino irritable (SII), enfermedad inflamatoria del intestino (EII), colicos biliares y otros trastornos biliares, colico renal, SII con dominancia de diarrea, dolor asociado a distension gastrointestinal.
Los compuestos representativos de acuerdo con los metodos de la invencion se muestran en la Tabla 1, con valores de pKi de los receptores P2X3 y P2X2/3.
TABLA 1
n.°
Estructura Nombre P2X3 P2X2/3
1
^ o V Sr> 0T • W-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-3-(5-metilpiridin- 2-il)-5-(2-oxobenzooxazol-3-il)-benzamida 8,1 7,54
2
H3°Tl ° CHa vVi w cfr 3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(2-oxo-benzooxazol- 3-il)-W-(1-pirazin-2-il-etil)-benzamida 8,51 7,55
3
it n o ch, 1>»VyVS H OH c£r W-((S)-2-hidroxi-1-metil-etil)-3-(5-metil-piridin- 2-il)-5-(2-oxobenzooxazol-3-il)-benzamida 8,48 6,63
12
3 \ ll ° XJ H l*i C#° 3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(2-oxo-benzooxazol- 3-il)-W-pirimidin-5-ilmetil-benzamida 8,22 6,85
13
.N n nn fXr N ch3 N-(6-metil-piridazin-3-ilmetil)-3-(5-metil- piridin-2-il)-5-(2-oxo-benzooxazol-3-il)- benzamida 8,11 7,67
14
ll 0 ^^vysro N cfr 3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(2-oxo-benzooxazol- 3-il)-W-piridazin-3-ilmetil-benzamida 8,07 6,58
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n.°
Estructura Nombre P2X3 P2X2/3
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■vyv ° c£r ^ch- 3-(5-metil-piridin-2-il)-N-(5-metil-pirimidin-2- ilmetil)-5-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-benzamida 8,34 7,61
33
■vys o T Stn 0V° ^ 3-(5-metil-piridin-2-il)-W-(2-metil-pirimidin-5- ilmetil)-5-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-benzamida 8,21 7,86
50
|j o ch3 ^VtVy> CfT (1-pirazin-2-il-etil)-amida del acido 4'-metil-5- (2-oxo-benzooxazol-3-il)-bifenil-3-carboxflico 7,91 7,58
51
V\> cfir n'Ach- (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida del acido 4'- metil-5-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-bifenil-3- carboxHico 7,96 7,5
Los compuestos de la presente invencion se pueden preparar por una variedad de metodos representados en los esquemas sinteticos de reaccion ilustrativos mostrados y descritos a continuacion.
Los materiales de partida y reactivos usados para preparar estos compuestos generalmente estan disponibles de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co., o se preparan por metodos conocidos por los expertos en la materia siguiendo los procedimientos establecidos en referencias tales como Reagents for Organic Synthesis de Fieser y Fieser; Wiley & Sons: Nueva York, 1991, Volumenes 1-15; Chemistry of Carbon Compounds de Rodd, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumenes 1-5 y Supplementals; y Organic Reactions, Wiley & Sons: Nueva York, 1991, Volumenes 1-40. Los siguientes esquemas sinteticos de reaccion son meramente ilustrativos de algunos metodos por los cuales se pueden sintetizar los compuestos de la presente invencion, y se pueden introducir varias modificaciones en estos esquemas sinteticos de reaccion y seran sugeridas por un experto en la materia tras haberse remitido a la divulgacion contenida en esta solicitud.
Los materiales de partida y los intermedios de los esquemas sinteticos de reaccion se pueden aislar y purificar si se desea usando tecnicas convencionales de filtracion, destilacion, cristalizacion, y cromatograffa. Dichos materiales se pueden caracterizar usando medios convencionales, incluyendo constantes ffsicas y datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en la presente invencion preferentemente se llevan a cabo en una atmosfera inerte a presion atmosferica en un intervalo de temperatura de reaccion de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 150 °C, mas preferentemente de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 125 °C, y mas preferentemente y de forma conveniente a aproximadamente la temperatura de la sala (o ambiente), por ejemplo, aproximadamente 20 °C.
El esquema A siguiente ilustra un procedimiento sintetico utilizable para preparar compuestos espedficos de formula I, en las que R es alquilo inferior y X, R1, R2, R3, R4, e Y son como se definen en el presente documento.
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ESQUEMAA
En la etapa 1 del Esquema A, el acido nitrobenzoico a se somete a yodacion en condiciones de acido sulfurico para dar el acido yodo-nitrobenzoico b. El compuesto acido benzoico b se hace reaccionar con el compuesto acido arilboronico c en presencia de catalizador de tetraquis(trifenilfosfina) de paladio para dar el compuesto de acido de bifenilo d. El grupo acido del acido de bifenilo d se protege por esterificacion en la etapa 3 para formar el ester del acido de bifenilo e. El grupo nitro del ester de bifenilo e se somete a reduccion para formar la bifenilamina f en la etapa 4. Se lleva a cabo una reaccion de yodacion en la etapa 5 mediante el tratamiento de la bifenilamina f con yoduro de metileno o un reactivo de yodacion similar para proporcionar el compuesto de yodo g. En la etapa 6 el compuesto de yodo g se trata con el heterociclo h en presencia de catalizador de cobre o paladio para dar el compuesto i. El compuesto i a continuacion se somete a una hidrolisis catalizada por una base en la etapa 7 para dar el compuesto correspondiente de acido carboxflico j. El compuesto j se hace reaccionar con la amina k para proporcionar el compuesto de bifenil amida II, que es un compuesto de formula I de acuerdo con la invencion.
Son posibles muchas variaciones del Esquema A y seran evidentes para los expertos en la materia. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la funcion acido boronico del compuesto c se puede intercambiar con la funcion halo del compuesto b, como se muestra en la Preparacion 6 en los Ejemplos siguientes. En muchas realizaciones las etapas 7 y 8 se pueden llevar a cabo antes de la etapa 6. En formas de realizacion en las que Y es -NH-, se pueden usar protocolos de proteccion y desproteccion de amina adecuados. Los detalles espedficos para producir compuestos de la invencion se describen en la seccion de Ejemplos a continuacion.
Los compuestos de la invencion son utilizables para el tratamiento de una amplia gama de enfermedades genitourinarias, condiciones y trastornos, incluyendo los estados de enfermedad del tracto urinario asociados a la obstruccion de la salida de la vejiga y condiciones de incontinencia urinaria tales como capacidad reducida de la vejiga, frecuencia de miccion, incontinencia de urgencia, incontinencia por estres, hiperreactividad de la vejiga, hipertrofia prostatica benigna (HPB), prostatitis, hiperreflexia del detrusor, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipersensibilidad pelvica, uretritis, smdrome de dolor pelvico, prostatodinia, cistitis, e hipersensibilidad idiopatica de la vejiga, y otros smtomas relacionados con la vejiga hiperactiva.
Se espera que los compuestos de la invencion encuentren utilidad como analgesicos en el tratamiento de enfermedades y condiciones asociadas al dolor de una amplia variedad de causas, incluyendo el dolor inflamatorio tal como dolor asociado a la artritis (incluyendo artritis reumatoide y artrosis), dolor quirurgico, dolor visceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor central, dolor debido a quemaduras, migrana o dolores de cabeza, lesion del nervio, neuritis, neuralgias, intoxicaciones, lesion isquemica, cistitis intersticial, dolor por cancer, infeccion viral, parasitaria o bacteriana, lesiones post-traumaticas (incluyendo fracturas y lesiones deportivas), y dolor asociado a trastornos funcionales del intestino tales como smdrome del intestino irritable.
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Ademas, los compuestos de la invencion son utiles para tratar trastornos respiratorios, incluyendo la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), asma y broncoespasmo.
Adicionalmente, los compuestos de la invencion son utiles para tratar trastornos gastrointestinales, como el smdrome del intestino irritable (SII), enfermedad inflamatoria del intestino (EII), colico biliar y otros trastornos biliares, colico renal, SII con dominancia de diarrea, y dolor asociado a distension GI.
La invencion engloba compuestos tal como se describe anteriormente para su uso como sustancias terapeuticamente activas.
La invencion ademas engloba compuestos tal como se describe anteriormente para su uso en el tratamiento de una enfermedad relacionada con los receptores P2X3 o P2X2/3.
La invencion ademas engloba compuestos tal como se describe anteriormente para su uso en el tratamiento de una enfermedad del tracto urinario seleccionada entre capacidad reducida de la vejiga, miccion frecuente, incontinencia de urgencia, incontinencia por estres, hiperreactividad de la vejiga, hipertrofia prostatica benigna, prostatitis, hiperreflexia del detrusor, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipersensibilidad pelvica, uretritis, smdrome de dolor pelvico, prostatodinia, cistitis o hipersensibilidad idiopatica de la vejiga; o para su uso en el tratamiento de un estado doloroso seleccionado entre dolor inflamatorio, dolor quirurgico, dolor visceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor central, dolor debido a quemaduras, migrana o dolores de cabeza, lesion del nervio, neuritis, neuralgias, intoxicaciones, lesion isquemica, cistitis intersticial, dolor por cancer, infeccion viral, parasitaria o bacteriana, lesiones post-traumaticas, o dolor asociado al smdrome del intestino irritable.
La invencion ademas engloba un uso de un compuesto como se ha descrito anteriormente para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad relacionada con los receptores P2X3 o P2X2/3.
La invencion ademas engloba el uso de los compuestos como se describe anteriormente para el tratamiento de una enfermedad relacionada con los receptores P2X3 o P2X2/3.
La invencion ademas engloba el uso de un compuesto como se describe anteriormente para el tratamiento de una enfermedad del tracto urinario seleccionada entre capacidad reducida de la vejiga, miccion frecuente, incontinencia de urgencia, incontinencia por estres, hiperreactividad de la vejiga, hipertrofia prostatica benigna, prostatitis, hiperreflexia del detrusor, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipersensibilidad pelvica, uretritis, smdrome de dolor pelvico, prostatodinia, cistitis o hipersensibilidad idiopatica de la vejiga; o para el tratamiento de un estado doloroso seleccionado entre dolor inflamatorio, dolor quirurgico, dolor visceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor central, dolor debido a quemaduras, migrana o dolores de cabeza, lesion del nervio, neuritis, neuralgias, intoxicaciones, lesion isquemica, cistitis intersticial, dolor por cancer, infeccion viral, parasitaria o bacteriana, lesiones post-traumaticas, o dolor asociado al smdrome del intestino irritable.
La invencion ademas engloba el uso de los compuestos como se describe anteriormente para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad relacionada con los receptores P2X3 o P2X2/3.
La invencion ademas engloba el uso de un compuesto como se ha descrito anteriormente para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad del tracto urinario seleccionada entre capacidad reducida de la vejiga, miccion frecuente, incontinencia de urgencia, incontinencia por estres, hiperreactividad de la vejiga, hipertrofia prostatica benigna, prostatitis, hiperreflexia del detrusor, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipersensibilidad pelvica, uretritis, smdrome de dolor pelvico, prostatodinia, cistitis, o hipersensibilidad idiopatica de la vejiga; o para el tratamiento de un estado doloroso seleccionado entre dolor inflamatorio, dolor quirurgico, dolor visceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor central, dolor debido a quemaduras, migrana o dolores de cabeza, lesion del nervio, neuritis, neuralgias, intoxicaciones, lesion isquemica, cistitis intersticial, dolor por cancer, infeccion viral, parasitaria o bacteriana, lesiones post-traumaticas, o dolor asociado al smdrome del intestino irritable.
La invencion incluye composiciones farmaceuticas que comprenden al menos un compuesto de la presente invencion, o un isomero individual, una mezcla racemica o no racemica de isomeros o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un vehmulo farmaceuticamente aceptable, y opcionalmente otros ingredientes terapeuticos y/o profilacticos.
La invencion incluye ademas una composicion farmaceutica que comprende: (a) un vehmulo farmaceuticamente aceptable; y (b) un compuesto de la presente invencion.
En general, los compuestos de la invencion se administraran en una cantidad terapeuticamente efectiva por cualquiera de los modos de administracion aceptados para agentes que tienen utilidades similares. Los intervalos de dosificacion adecuados normalmente son de 1-500 mg al dfa, preferentemente de 1-100 mg al dfa, y lo mas preferentemente de 1-30 mg al dfa, dependiendo de numerosos factores tales como la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado, la ruta y forma de administracion, la
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indicacion hacia la que esta dirigida la administracion, y las preferencias y experiencia del practicante medico involucrado. Un experto en materia de tratar dichas enfermedades sera capaz, sin experimentacion indebida y confiando en el conocimiento personal y la divulgacion de esta solicitud, de averiguar una cantidad terapeuticamente eficaz de los compuestos de la presente invencion para una enfermedad dada.
Los compuestos de la invencion se pueden administrar como formulaciones farmaceuticas que incluyen aquellas adecuadas para la administracion por via oral (incluyendo bucal y sub-lingual), rectal, nasal, topica, pulmonar, vaginal, o parenteral (incluyendo intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutanea e intravenosa) o en una forma adecuada para su administracion por inhalacion o insuflacion. La manera preferida de administracion generalmente es por via oral usando un regimen de dosificacion diario conveniente que se puede ajustar de acuerdo con el grado de afliccion.
Un compuesto o compuestos de la invencion, junto con uno o mas adyuvantes, vehfculos o diluyentes convencionales, se pueden poner en forma de composiciones farmaceuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion unitaria pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas de dosificacion unitaria pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del ingrediente activo acorde con el intervalo de dosificacion diaria que se pretende emplear. Las composiciones farmaceuticas se pueden emplear como solidos, tales como comprimidos o capsulas rellenas, semisolidos, polvos, formulaciones de liberacion sostenida, o lfquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o capsulas rellenas para su uso oral; o en forma de supositorios para su administracion rectal o vaginal; o en forma de soluciones inyectables esteriles para su uso parenteral. Las formulaciones que contienen aproximadamente un (1) miligramo de ingrediente activo o, mas ampliamente, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente cien (100) miligramos, por comprimido, son por consiguiente formas de dosificacion unitaria representativas adecuadas.
Los compuestos de la invencion se pueden formular en una amplia variedad de formas de dosificacion de administracion oral. Las composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion pueden comprender un compuesto o compuestos de la presente invencion o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos como componente activo. Los vehfculos farmaceuticamente aceptables pueden ser solidos o lfquidos. Las preparaciones en forma solida incluyen polvos, comprimidos, pfldoras, capsulas, sellos, supositorios, y granulos dispersables. Un vehfculo solido puede ser una o mas sustancias que tambien pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspension, aglutinantes, conservantes, agentes de disgregacion de comprimidos, o un material encapsulante. En polvos, el vehfculo generalmente es un solido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo generalmente se mezcla con el vehfculo que tiene la capacidad de union necesaria en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamano deseados. Los polvos y comprimidos contienen preferentemente de aproximadamente el uno (1) a aproximadamente el setenta (70) por ciento del compuesto activo. Los vehfculos adecuados incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azucar, lactosa, pectina, dextrina, almidon, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, una cera de bajo punto de fusion, y manteca de cacao. El termino "preparacion" pretende incluir la formulacion del compuesto activo con material encapsulante como vehfculo, proporcionando una capsula en la que el componente activo, con o sin vehfculos, esta rodeado por un vehfculo, que esta asociado a el. De manera similar, se incluyen sellos y pastillas. Los comprimidos, polvos, capsulas, pfldoras, sellos y pastillas pueden ser formas solidas adecuadas para la administracion oral.
Otras formas adecuadas para la administracion oral incluyen preparaciones en forma lfquida incluyendo emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas, o preparaciones en forma solida que estan destinadas a su conversion poco antes de su uso en preparaciones en forma lfquida. Las emulsiones se pueden preparar en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo, tales como lecitina, monooleato de sorbitan, o goma arabiga. Las soluciones acuosas se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y anadiendo colorantes, sabores, estabilizantes, y agentes espesantes. Las suspensiones acuosas se pueden preparar dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sinteticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, y otros agentes de suspension bien conocidos. Las preparaciones en forma solida incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, y pueden contener, ademas del componente activo, colorantes, sabores, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, y agentes solubilizantes.
Los compuestos de la invencion se pueden formular para su administracion parenteral (por ejemplo, por inyeccion, por ejemplo inyeccion de bolo o infusion continua) y se pueden presentar en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas precargadas, infusion de pequeno volumen o en recipientes multidosis con un conservante anadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehfculos oleosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de portadores, diluyentes, disolventes o vehfculos oleosos o no acuosos incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de oliva), y esteres organicos inyectables (por ejemplo, oleato de etilo), y pueden contener agentes de formulacion tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes o de suspension, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aseptico de un solido
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esteril o por liofilizacion de la solucion para su constitucion antes del uso con un vetnculo adecuado, por ejemplo, agua esteril libre de pirogenos.
Los compuestos de la invencion se pueden formular para su administracion topica sobre la epidermis como unguentos, cremas o lociones, o como un parche transdermico. Los unguentos y cremas, por ejemplo, se pueden formular con una base acuosa u oleosa con la adicion de agentes espesantes y/o agentes gelificantes adecuados. Las lociones se pueden formular con una base acuosa u oleosa y en general tambien contienen uno o mas agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspension, agentes espesantes, o agentes colorantes. Las formulaciones adecuadas para su administracion topica en la boca incluyen pastillas que comprenden agentes activos en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arabiga o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arabiga; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un vetnculo lfquido adecuado.
Los compuestos de la invencion se pueden formular para su administracion como supositorios. Primero se funde una cera de bajo punto de fusion, tal como una mezcla de gliceridos de acidos grasos o manteca de cacao y el componente activo se dispersa homogeneamente, por ejemplo, por agitacion. La mezcla homogenea fundida se vierte entonces en moldes de tamano conveniente, y se deja enfriar y solidificar.
Los compuestos de la invencion se pueden formular para su administracion vaginal. Se conocen como apropiados en la tecnica pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que contienen ademas del ingrediente activo, vehnculos de ese tipo.
Los compuestos se pueden formular para su administracion nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, pipeta o pulverizador. Las formulaciones se pueden proporcionar en una forma individual o multidosis. En el ultimo caso de un cuentagotas o pipeta, esto se puede conseguir por el paciente administrando un volumen predeterminado apropiado de la solucion o suspension. En el caso de un pulverizador, esto se puede conseguir, por ejemplo, por medio de una bomba dosificadora de pulverizacion de atomizacion.
Los compuestos de la invencion se pueden formular para su administracion en aerosol, particularmente al tracto respiratorio e incluyendo la administracion intranasal. El compuesto generalmente tendra un tamano de partfcula pequeno por ejemplo del orden de cinco (5) pm o menos. Se puede obtener un tamano de partfcula de ese tipo por medios conocidos en la tecnica, por ejemplo por micronizacion. El ingrediente activo se proporciona en un envase presurizado con un propelente adecuado tal como un clorofluorocarbono (CFC), por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano, o dioxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol tambien puede contener convenientemente un tensioactivo tal como lecitina. La dosis de farmaco se puede controlar mediante una valvula dosificadora. Como alternativa, los ingredientes activos se pueden proporcionar en forma de polvo seco, por ejemplo una mezcla en polvo del compuesto en una base en polvo adecuada tal como lactosa, almidon, derivados de almidon tales como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidona (PVP). El vetnculo en polvo formara un gel en la cavidad nasal. La composicion en polvo se puede presentar en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en capsulas o cartuchos, por ejemplo, de gelatina o paquetes en ampollas de las cuales el polvo se puede administrar por medio de un inhalador.
Cuando se desee, las formulaciones se pueden preparar con recubrimientos entericos adaptados para la administracion de liberacion sostenida o controlada del ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invencion se pueden formular en dispositivos transdermicos o subcutaneos de liberacion de farmacos. Estos sistemas de administracion son ventajosos cuando es necesaria la liberacion sostenida del compuesto y cuando es crucial el cumplimiento de un regimen de tratamiento por parte del paciente. Los compuestos de sistemas de administracion transdermicos frecuentemente estan unidos a un soporte solido adhesivo a la piel. El compuesto de interes tambien se puede combinar con un potenciador de la penetracion, por ejemplo, Azone (1- dodecilazacicloheptan-2-ona). Los sistemas de administracion de liberacion sostenida se insertan subcutaneamente en la capa subdermica mediante cirugfa o inyeccion. Los implantes subdermicos encapsulan el compuesto en una membrana soluble en lfpidos, por ejemplo, caucho de silicona, o un polfmero biodegradable, por ejemplo, acido polilactico.
Las preparaciones farmaceuticas preferentemente estan en formas de dosificacion unitaria. En una forma de ese tipo, la preparacion se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificacion unitaria puede ser una preparacion envasada, el envase que contiene cantidades discretas de preparacion, tales como comprimidos envasados, capsulas, y polvos en viales o ampollas. Ademas, la forma de dosificacion unitaria puede ser una capsula, comprimido, sello o pastilla, o puede ser el numero apropiado de cualquiera de estos en forma envasada.
Otros vetnculos farmaceuticos adecuados y sus formulaciones se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por EW Martin, Mack Publishing Company, 19a edicion, Easton, Pennsylvania. Las formulaciones farmaceuticas representativas que contienen un compuesto de la presente invencion se describen a continuacion.
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Ejemplos
Las siguientes preparaciones y ejemplos se proporcionan para permitir que los expertos en la materia puedan entender mas claramente y poner en practica la presente invencion. No se deben considerar como limitantes del alcance de la invencion, sino meramente como ilustrativos y representativos de la misma. A menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas, incluyendo los puntos de fusion (es decir, PF) estan en grados Celsius (°C). Se debe apreciar que la reaccion que produce el producto indicado y/o deseado puede no necesariamente resultar directamente de la combinacion de dos reactivos que se anadieron inicialmente, es decir, puede haber uno o mas intermediarios que se producen en la mezcla, que en ultima instancia conduce a la formacion del producto indicado y/o deseado. En las preparaciones y ejemplos se pueden usar las siguientes abreviaturas:
CDI (1,1'-carbonildiimidazol), DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), DCM (diclorometano/cloruro de metileno), DIPEA (diisopropil etilamina), DME (1,2-dimetoxietano (glima)), DMF (N,N-dimetilformamida), DMFDMA (N,N-dimetilformamida dimetil acetal), DMSO (dimetil sulfoxido), DMAP (4-dimetilaminopiridina), ECDI (1 -etil-3-(3'-dimetilaminopropil) carbodiimida), EtOAc (acetato de etilo), EtOH (etanol), Et3N (trietilamina), GC (cromatograffa de gases), HMPA (hexametilfosforamida), HOAt (1-hidroxi-7-azabenzotriazol), HOBt (N- hidroxibenzotriazol), HPLC (cromatograffa Kquida de alto rendimiento), IPA (isopropanol), mCPBA (acido m- cloroperbenzoico), MeCN (acetonitrilo), NMM (N-metil morfolina), NMP (N-metil pirrolidinona), TEA (trietilamina), THF (tetrahidrofurano), LDA (diisopropilamiduro de litio), TLC (cromatograffa en capa fina).
Preparacion 1 (S)-2-metoxi-1-metil-etilamina
El procedimiento sintetico usado en esta preparacion se describe a continuacion en el Esquema B.
Etapa 1 D-alanina ______
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1- LAH NHBoc
2. (Boc)20
Etapa 2 H3C
Ag20,
Mel
ESQUEMA B
imagen4
Etapa 3
HCI
MeOH
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Etapa 1 (S)-Boc-2-amino-propanol
Se anadio D-alanina (3,5 g, 39,3 mmol) en pequenas porciones a una suspension de LiAlH4 (2,89 g, 76,26 mmol) en THF a reflujo. Se prosiguio con el reflujo durante 12 horas, y a continuacion la mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C, y el exceso de reactivo se inactivo mediante la adicion cuidadosa de una solucion acuosa al 15 % de NaOH (3 ml) y agua (9 ml). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, se anadio una solucion de (Boc^O (8,31 g, 38,13 mmol) en CH2Cl2 (40 ml). La mezcla de reaccion se agito a 60 °C durante 6 horas, se enfrio a temperatura ambiente, se filtro a traves de un lecho de Na2SO4 anhidro, y el filtrado se concentro a vado. La purificacion del residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice proporciono (S)-Boc-2-amino-propanol como un solido blanco, rendimiento: 63 %. MS (M + H) = 176.
Etapa 2 (S)-Boc-2-metoxi-1-metil-etilamina
A una solucion de (S)-Boc-2-amino-propanol (2,00 g, 11,4 mmol) se le anadio sucesivamente Ag2O (5,89 g, 25,4 mmol) y yoduro de metilo (16,00 g, 112,7 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 dfas. El solido se separo por filtracion y el filtrado se concentro a vado para proporcionar (S)-Boc-2-metoxi-1-metil-etilamina como un aceite incoloro que se uso sin purificacion adicional.
Etapa 3 (S)-2-metoxi-1-metil-etilamina
Se disolvio (S)-Boc-2-metoxi-1-metil-etilamina en MeOH (40 ml) y se anadio HCl 3 M (10 ml). La mezcla de reaccion se agito durante toda la noche a temperatura ambiente, a continuacion el disolvente se elimino a presion reducida y el residuo se co-evaporo con EtOH adicional (20 ml) para proporcionar (S)-2-metoxi-1-metil-etilamina como aceite de color marron claro en forma de clorhidrato (1,42 g, 100 %). mS (M + H) = 90.
De forma similar se preparo (S)-2-etoxi-1-metil-etilamina. Preparado de forma similar a partir de L-alanina se obtuvo (R)-2-metoxi-1-metil-etilamina y (R)-2-etoxi-1-metil-etilamina.
Preparacion 2 1-pirazin-2-il-etilamina
El procedimiento sintetico usado en esta preparacion se describe a continuacion en el Esquema C.
N
h3c>
‘N
CH3C02NH4, NaBH3CN
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ESQUEMAC
A una solucion de 1-pirazin-2-il-etanona (2,0 g, 15,85 mmol) y acetato de amonio (19,337 g, 158,5 mmol) en metanol 5 (50 ml) se le anadio cianoborohidruro de sodio (0,7 g, 11,1 mmol) en una porcion. La mezcla de reaccion se agito
durante toda la noche a temperatura ambiente. Tras la eliminacion del metanol, se anadio agua (20 ml) al residuo y la solucion resultante se basifico por adicion de hidroxido de sodio a pH = 13. La solucion acuosa se extrajo con diclorometano y la fase organica combinada se seco sobre sulfato de sodio. La eliminacion del disolvente a presion reducida proporciono 14,62 g de 1 -pirazin-2-il-etilamina, rendimiento: 75 %. MS (M + H) = 124.
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Preparados de forma similar a partir de las heteroaril metil cetonas o fenil metil cetonas apropiadas se obtuvieron: 1- piridin-2-il-etilamina, 1 -piridin-3-il-etilamina, 1 -piridin-4-il-etilamina, 1-(2-fluoro fenil)-etilamina, 1-(3-fluoro-fenil)- etilamina, 1-(4-metanosulfonil-fenil)-etilamina, 1 -tien-3-il-etilamina, 1-furano-2-il-etilamina, 1-(5-metil-furano)-2-il- etilamina, 1 -tiazol-2-il-etilamina, 1 -tien-2-il-etilamina, 1 -pirimidin-2-il-etilamina, C-(6-metil-piridazin-3-il)-metilamina, C- 15 (5-metil-pirazin-2-il)-metilamina, y 1 -piridazin-4-il-etilamina.
Preparacion 3 (2-metoxi-1-metil-etil)-amida del acido 5-yodo-4’-metil-bifenil-3-carboxflico
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El procedimiento sintetico usado en esta preparacion se describe a continuacion en el Esquema D.
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ESQUEMA D
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Etapa 1 Acido 3-yodo-5-nitro-benzoico
A una solucion agitada de yodo (137,95 g, 0,5436 mmol) en acido sulfurico fumante (250 ml) se le anadio acido m- nitrobenzoico (64,6 g, 0,3866 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se calento lentamente a 85 °C durante 2 horas y se agito a la misma temperatura durante otras 12 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en hielo, y la solucion acuosa se extrajo con diclorometano. La fase organica se separo y se lavo con agua, una solucion 2,0 M de Na2S2O3 y salmuera, y a continuacion se seco sobre Na2SO4. El disolvente se elimino a presion reducida para producir acido 3-yodo-5-nitrobenzoico como solido de color ligeramente amarillo 111 g, rendimiento del 98 %. mS (M + H) = 294.
Etapa 2 Acido 4'-metil-5-nitro-bifenil-3-carboxilico
A una solucion agitada de acido 3-yodo-5-nitrobenzoico (15,48 g, 52,83 mmol) y Pd(Ph3P)4 (1,84 g, 1,69 mmol) en 300 ml de tolueno y 50 ml de etanol se le anadio acido p-tolilboronico (7,87 g, 58,11 mmol) y una solucion de CS2CO3 (18,89 g, 58,11 mmol) en 20 ml de agua a temperatura ambiente. La reaccion se llevo a reflujo durante 18 horas y a continuacion se enfrio a temperatura ambiente. A la solucion se anadio NaOH 2 N, y la mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos. La fase organica se separo, y la fase acuosa se ajusto a pH <4 usando HCl 12 N. El precipitado solido resultante se filtro y se lavo con tolueno para dar 13,2 g de acido 4'-metil-5-nitro-bifenil-3- carboxflico en forma de solido amarillo claro (97,2 %). MS (M + H) = 258.
Etapa 3 (2-metoxi-1-metil-etil)-amida del acido 4'-metil-5-nitro-bifenil-3-carboxilico
Se anadio EDCI (16,17 g, 84,38 mmol) en porciones a una solucion agitada de acido 4'-metil-5-nitro-bifenil-3- carboxflico (15,49 g, 60,27 mmol), HOBt (11,44 g, 84,38 mmol) y 2-amino-1-metoxi-1-propano (7 ml, 66,31 mmol) en NMP (9,29 ml, 84,38 mmol), C^Ch (180 ml) y DMF (20 ml) a 0 °C. La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito a la misma temperatura durante 14 horas. La mezcla de reaccion se lavo con HCl 2 N, NaOH 2 N, NaHCO3 acuosa saturada, salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro, y se concentro a vado para dar (2- metoxi-1-metil-etil)-amida del acido 4’-metil-5-nitro-bifenil-3-carboxflico como un aceite amarillo (16,5 g, 83,5 %). MS (M + H) = 329.
Etapa 4 (2-metoxi-1-metil-etil)-amida del acido 5-amino-4'-metil-bifenil-3-carboxilico
A una solucion agitada de (2-metoxi-1-metil-etil)-amida del acido 4'-metil-5-nitro-bifenil-3-carboxflico (39 mmol) en 250 ml de metanol se le anadio SnCl2 (117 mmol) en una porcion a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 horas. El disolvente se elimino a presion reducida y el residuo se diluyo con acetato de etilo y se trato con una solucion saturada de NaHCO3. Los solidos se separaron por filtracion y el filtrado se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a vado para dar (2-metoxi-1-metil-etil)-amida del acido 5-amino-4'-metil-bifenil-3-carboxflico como un aceite amarillo (10,5 g, 90,3%). MS (M + H) = 299.
Etapa 5 (2-metoxi-1-metil-etil)-amida del acido 5-vodo-4'-metil-bifenil-3-carboxilico
Una mezcla de (2-metoxi-1-metil-etil)-amida del acido 5-amino-4'-metil-bifenil-3-carboxflico (5,3 g, 17,8 mmol), nitrito /so-airnlico (13,5 ml, 88,9 mmol) y diyodometano (8 ml, 106,7 mmol) se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuacion la mezcla se calento a 65 °C y se mantuvo durante 8 horas, la LC/Ms indico que la reaccion se habfa completado. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y la separacion de yodobenceno del exceso de diyodometano se efectuo por adicion de la mezcla de reaccion a temperatura ambiente a una solucion agitada de piperidin-CH3CN (V/V = 90 ml/90 ml). Se produjo una reaccion exotermica. El exceso de reactivos volatiles se eliminaron por evaporacion rotativa a 80 °C. El residuo se diluyo con acetato de etilo, se lavo con acido clorddrico al 10 %, agua y salmuera. La capa organica se separo y se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a vado. El residuo se purifico por cromatograffa subita en columna (acetato de etilo/hexanos = 10:1) para dar (2- metoxi-1-metil-etil)-amida del acido 5-yodo-4'-metil-bifenil-3-carboxflico como un solido amarillo (5,2 g, 83,8 %). MS (M + H) = 410.
Preparados del mismo modo, usando el compuesto de amina apropiado en la etapa 3, se obtuvieron los siguientes: (1-pirazin-2-il-etil)-amida del acido 5-yodo-4'-metil-bifenil-3-carboxflico, MS (M + H) = 444; (2-hidroxi-1 -metil-etil)- amida del acido 5-yodo-4'-metilbifenil-3-carboxflico, MS (M + H) = 396; (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida del acido 5- yodo-4'-metil-bifenil-3-carboxflico, MS (M + H) = 465; [2-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1-metil-etil]-amida del acido 5-yodo-4'-metil-bifenil-3-carboxflico, MS (M + H) = 513; y (pirazin-2-ilmetil)-amida del acido 5-yodo-4'-metil- bifenil-3-carboxflico, MS (M + H) = 430.
Preparacion 4 Acido 5-yodo-4'-metil-bifenil-3-carboxflico
El procedimiento sintetico usado en esta preparacion se describe a continuacion en el Esquema E.
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Etapa 3
ESQUEMA E
Etapa 1 Ester metilico del acido 4'-metil-5-nitro-bifenil-3-carboxilico
A una solucion del acido 4’-metil-5-nitro-bifenil-3-carboxflico (10,00 g, 0,039 mol) en metanol se le anadio SOCl2 (5,09 g, 0,043 mol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y a continuacion se calento a reflujo durante 2 horas. El disolvente se elimino a vacfo para proporcionar ester metilico del acido 4'-metil- 5-nitro-bifenil-3-carbox^lico (9,72 g, 92 %) como un solido de color amarillo claro. MS (M + H) = 273.
Etapa 2 Ester metilico del acido 5-amino-4'-metil-bifenil-3-carboxilico
El ester metilico del acido 4’-metil-5-nitro-bifenil-3-carboxflico se redujo con SnCl2 usando el procedimiento de la etapa 4 de la preparacion 6 para proporcionar ester metilico del acido 3-bifenil-5-amino-4’-metil-carboxflico, MS (M + H) = 242.
Etapa 3 Ester metilico del acido 5-yodo-4’-metil-bifenil-3-carboxflico
El ester metilico del acido 5-amino-4’-metil-bifenil-3-carboxflico se trato con yoduro de metileno y nitrato de isoamilo usando el procedimiento de la etapa 5 de la preparacion 5, para proporcionar acido 5-yodo-4’-metilbifenil-3- carboxflico, MS (M + H) = 353.
De forma similar se preparo ester metilico del acido 2'-fluoro-5-yodo-4’-metil-bifenil-3-carboxflico, MS (M + H) = 371.
Preparacion 5 Ester metilico del acido 3-yodo-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzoico
El procedimiento sintetico usado en esta preparacion se describe a continuacion en el Esquema F.
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ESQUEMAF
Etapa 1 Ester metilico del acido 3-yodo-5-nitro-benzoico
A una solucion de acido 3-yodo-5-nitrobenzoico (20,00 g, 0,068 mol) en metanol (50 ml) se le anadio SOCI2 (5,45 ml, 0,075 mol) a 0°C. La mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se calento luego a reflujo durante 2 horas. La reaccion se enfrio y el disolvente se elimino a vado para proporcionar el ester metilico del acido 3-yodo-5-nitro-benzoico como solido amarillo claro (20,67 g, 99 %). MS (M + H) = 309.
Etapa 2 Ester metilico del acido 3-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico
Una solucion de ester metilico del acido 3-yodo-5-nitro-benzoico (10 g, 0,0326 mol), bis(pinacolato) de diborano (9,1 g, 0,0358 mol), KOAc (9,59 g, 0,098 mol) y PdCl2 (dppf) (798 mg, 0,98 mmol) en DMSO (40 ml) se calento a 80 °C durante 4 horas bajo atmosfera de N2. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se extrajo con Et2O. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se evaporo a presion reducida y el ester metilico del acido 3-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzoico crudo resultante se uso sin purificacion en el siguiente etapa.
Etapa 3 Ester metilico del acido 3-(5-metil-piridin-2-il)-5-nitro-benzoico
A una solucion de 2-bromo-5-metilpiridina (1,24 g, 7 mmol), Pd(PPh3)4 (226 mg, 0,2 mmol) y K3PO4 (2,76 g, 13 mmol) en DME/H2O se le anadio (5 ml/1 ml) ester metilico del acido 3-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-benzoico (2,00 g, 6,5 mmol) en atmosfera de N2. La mezcla se sometio a radiacion de microondas a 130°C durante 0,5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico por cromatogratia subita (CH2Ch/MeOH) para dar ester metilico del acido 3-(5-metil-piridin-2-il)-5-nitro- benzoico como un solido blanco (700 mg, 40 %).
Etapa 4 Ester metilico del acido 3-amino-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzoico
A una solucion de ester metilico del acido 3-(5-metil-piridin-2-il)-5-nitro-benzoico (4 g, 14,7 mmol) en metanol/acetato de etilo se le anadio SnCl2 (11,15 g, 58,8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 horas y a continuation se enfrio. El disolvente se elimino a presion reducida y el residuo se disolvio en H2O y se basifico mediante la adicion de Na2CO3 a pH = 9. La mezcla se extrajo con CH2Cl2, y la fase organica se lavo con agua, salmuera, y se seco sobre Na2SO4. El disolvente se elimino a presion reducida para dar ester metilico del acido 3-amino-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzoico (3,2 g, 90 %) como un solido blanco.
Etapa 5 Ester metilico del acido 3-yodo-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzoico
El ester metilico del acido 3-amino-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzoico se trato con yoduro de metileno y nitrato de isoamilo usando el procedimiento de la etapa 3 de la preparation 4, para proporcionar ester metilico del acido 3-
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yodo-5-(5 metil-piridin-2-il)-benzoico, MS (M + H) = 353.
Preparado del mismo modo, usando etanol en lugar de metanol en la etapa 1, se obtuvo ester metflico del acido 3- yodo-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzoico, MS (M + H) = 368.
Preparation 6 Ester metflico del acido 3-bromo-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzoico
El procedimiento sintetico usado en esta preparacion se describe a continuation en el Esquema G.
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ESQUEMA G
Etapa 1 Ester metflico del acido 3-bromo-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,21 dioxaborolan-2-il)-benzoico
El ester metflico del acido 3-bromo-5-yodo-benzoico (14,16 g, 41,53 mmol), bis(pinacolato) de diborano (11,60 g, 45,7 mmol), PdCh(dppf)2 (1,02 g, 1,256 mmol) y acetato de potasio (12,22 g, 124,6 mmol) se anadieron a 50 ml de DMSO, y la mezcla de reaction se agito a 80 °C durante 20 horas, y a continuacion se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con eter dietflico. Los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron a presion reducida para dar 18,5 g de ester metflico del acido 3-bromo-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico, que se uso directamente en la siguiente etapa sin purification adicional.
Etapa 2 Ester metilico del acido 3-bromo-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzoico
Una mezcla de 2-bromo-5-metil-piridina (10,27 g, 59,68 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) de paladio (1,88 g, 1,65 mmol) en 300 ml de DME se agito a 60 °C en atmosfera de nitrogeno durante 30 minutos. A esta mezcla se le anadio ester metflico del acido 3-bromo-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-benzoico (18,5 g, 54,25 mmol), seguido de K3PO4 (23,03 g, 108,5 mmol) en 40 ml de agua. La mezcla se sometio a reflujo durante ocho horas, a continuacion se enfrio a temperatura ambiente y se repartio entre agua y EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (5:1 EtOAc/hexanos) para dar 8,5 g de ester metflico del acido 3-bromo-5-(5-metil-piridin- 2-il)-benzoico, MS (M + H) = 306.
De manera similar se prepararon:
Ester metflico del acido 3-bromo-5-(2-cloro-5-metil-piridin-2-il)-benzoico, MS (M + H) = 341;
Ester metflico del acido 3-bromo-5-(2-fluoro-5-metil-piridin-2-il)-benzoico, MS (M + H) = 325; y Ester metflico del acido 3-bromo-5-(5-cloro-piridin-2-il)-benzoico, MS (M + H) = 327.
Preparacion 7 7,9-dihidro-purin-8-ona
El procedimiento sintetico usado en esta preparacion se describe a continuacion en el Esquema H.
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ESQUEMA H
Se anadieron pirimidin-4,5-diamina (1,1 g, 10 mmol) y 1,1'-carbonil-diimidazol (1,78 g, 1,1 mmol) a dioxano (15 ml) y la mezcla de reaccion se agito a 90 °C durante 48 horas. La mezcla se enfrio y el precipitado se recupero por filtration, se lavo con dioxano frfo, y se seco para dar 850 mg (61 %) de 7,9-dihidro-purin-8-ona.
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Ejemplo 1 (1-pirazin-2-il-etil)-amida del acido 4'-metil-5-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-bifenil-3-carbox^lico El procedimiento sintetico usado en esta preparacion se describe a continuacion en el Esquema I.
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Etapa 1 Ester mefflico del acido 4'-metil-5-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-bifenil-3-carboxilico
El ester mefflico del acido 5-yodo-4’-metil-bifenil-3-carboxflico (200 mg, 0,57 mmol) se disolvio en DMF (3 ml) y se anadieron 2-benzoxazolinona (270 mg, 2,0 mmol), K3PO4 (424 mg, 2,0 mmol), CuI (15 mg), y 1,2- bis(metilamino)ciclohexano (0,15 ml). La mezcla de reaccion se agito a 110 °C durante toda la noche, y a continuacion se enfrio a temperatura ambiente y se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa organica se concentro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa en capa fina preparativa (3:1 hexanos/acetato de etilo) para dar ester mefflico del acido 4’-metil-5-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-bifenil-3-carboxflico, que se uso directamente en la etapa siguiente.
Etapa 2 Acido 4'-metil-5-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-fenil-3-carboxilico
El ester mefflico del acido 4’-metil-5-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-bifenil-3-carboxflico de la etapa 1 se disolvio en DMF (6 ml) y se anadio LiOH (500 mg, exceso). La mezcla de reaccion se agito a 120 °C durante toda la noche y a continuacion se enfrio a temperatura ambiente y se repartio entre diclorometano y una solucion acuosa saturada de acido dtrico. La capa organica se concentro a presion reducida para dar acido 4'-metil-5-(2-oxo-benzooxazol-3-il)- bifenil-3-carboxflico, que se uso directamente en la siguiente etapa.
Etapa 3 (1-pirazin-2-il-etil)-amida del acido 4'-metil-5-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-bifenil-3-carboxilico
El acido 4’-metil-5-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-bifenil-3-carboxflico de la etapa 2, junto con 1 -pirazin-2-il-etilamina (0,2 ml, exceso), HOAt (10 mg, cantidad catafftica), NMM ((0,5 ml) y ECDI (200 mg) se anadieron a DMF (4 ml), y la mezcla resultante se agito durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa organica se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa preparativa en capa fina (5 % de MeOH en diclorometano) para dar 58 mg (36 % de rendimiento global) de (1-pirazin-2-il-etil)-amida del acido 4'-metil-5-(2-oxo-benzooxazol -3-il)-bifenil-3-carboxilico, MS (M + H) = 451.
Preparado del mismo modo, usando C-(5-metil-pirazin-2-il) metilamina en lugar de 1 -pirazin-2-il-etilamina, se obtuvo (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida del acido 4’-metil-5-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-bifenil-3-carboxflico, MS (M + H) = 451.
Preparado del mismo modo, usando ester mefflico del acido 3-yodo-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzoico en lugar de ester mefflico del acido 5-yodo-4’-metil-bifenil-3-carboxflico, se obtuvo 3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-A/- (1-pirazin-2-il-etil)-benzamida, MS (M + H) = 452.
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Los compuestos adicionales preparados mediante el procedimiento anterior se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo 2 (1-pirazin-2-il-etil)-amida del acido 4'-metil-5-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-bifenil-3-carbox^lico El procedimiento sintetico usado en esta preparacion se describe a continuacion en el Esquema J.
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Etapa 1 Acido 5-vodo-4'-metil-bifenil-3-carboxilico
El ester metilico del acido 5-vodo-4'-metil-bifenil-3-carbox^lico (280 mg, 0,8 mmol) se anadio a una mezcla de metanol (4 ml) y NaOH acuoso 2 M (2 ml). La mezcla se agito durante 48 horas a temperatura ambiente, y a continuacion se neutralizo mediante la adicion de HCl acuoso 1 M. El disolvente se elimino a presion reducida y la mezcla se coevaporo dos veces con tolueno para dar acido 5-yodo-4’-metil-bifenil-3-carboxflico crudo, que se uso directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2 (1-pirazin-2-il-etil)-amida del acido 5-yodo-4'-metil-bifenil-3-carboxilico
El acido 5-yodo-4’-metil-bifenil-3-carboxflico de la etapa 1, junto con 1 -pirazin-2-il-etilamina (0,15 ml, exceso), HOAt (10 mg, cantidad catalttica), NMM (0,4 ml) y EDCI (400 mg) se anadieron a DMF (6 ml). La mezcla de reaccion se agito durante toda la noche a temperatura ambiente, y a continuacion se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa organica se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa en capa fina preparativa (5 % de MeOH en diclorometano) para dar 340 mg (rendimiento del 95 % en total) de (1 -pirazin-2-il-etil)- amida del acido 5-yodo-4'-metil-bifenil-3- acido carboxflico.
Etapa 3 (1-pirazin-2-il-etil)-amida del acido 4'-metil-5-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico
La ((S)-1-pirazin-2-il-etil)-amida del acido 5-yodo-4’-metil-bifenil-3-carboxflico (110 mg, 0,25 mmol) se disolvio en tolueno (3 ml) y se anadio 1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (135 mg, 1,0 mmol), y Cul (15 mg), K3PO4 (212 mg, 1,0 mmol) y 1,2-bis(metilamino)ciclohexano (0,1 ml). La mezcla de reaccion se agito a 110 °C durante toda la noche, y a continuacion se enfrio a temperatura ambiente y se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa organica se separo y se concentro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa en capa fina preparativa (7 % de metanol en diclorometano) para dar 20 mg (185 de rendimiento global) de ((S)-1-pirazin-2-il-etil)-amida del acido 4'- metil-5-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-bifenil-3-carboxflico, MS (M + H) = 450.
Preparado del mismo modo, usando 7,9-dihidro-purin-8-ona en lugar de 1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona, se obtuvo (1-pirazin-2-il-etil)-amida del acido 4'-metil-5-(8-oxo-7,8-dihidro-purin-9-il)-bifenil-3-carboxflico, MS (M + H) = 452.
Preparado del mismo modo, usando ester metflico del acido 3-yodo-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzoico en lugar de ester metflico del acido 5-yodo-4'-metil-bifenil-3-carboxflico, se obtuvo 3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(2-oxo-2,3-dihidro- benzoimidazol-1-il)-W-(1-pirazin-2-il-etil)-benzamida, MS (M + H) = 451.
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Ejemplo 3 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida del acido 4'-metil-5-(2-oxo-2,3-dihidro-indol-1 -il)-bifenil-3-carbox^lico El procedimiento sintetico usado en esta preparacion se describe a continuacion en el Esquema K.
imagen16
Etapa 1 Ester metilico del acido 5-[2-(2-bromo-fenil)-acetilamino1 -4’-metil-bifenil-3-carboxilico
Una mezcla de ester metilico del acido 5-amino-4’-metil-bifenil-3-carbox^lico (241 mg, 1,0 mmol), piridina (0,5 ml), DMAP (10 mg) y cloruro de 2-bromofenilacetilo (253 mg, 1,1 equiv.) se agito durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla se repartio entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la capa organica se separo y se concentro a presion reducida para dar ester metilico del acido 5-[2-(2-bromo-fenil)-acetilamino]-4’-metil- bifenil-3-carboxflico, que se uso directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2 Ester metilico del acido 4'-metil-5-(2-oxo-2.3-dihidro-indol-1-il)-bifenil-3-carboxilico
El ester metilico del acido 5-[2-(2-bromo-fenil)-acetilamino] -4’-metil-bifenil-3-carboxflico de la etapa 1 se disolvio en tolueno (3 ml) y se anadieron CsCO3 (325 mg, 1 equivalente), Pd(OAc)2 (15 mg) y XANTPHOS (59 mg). La mezcla de reaccion se agito durante toda la noche a 100 °C, y a continuacion se enfrio y se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa organica se separo y se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatogratia en capa fina preparativa (2:1 hexanos:acetato de etilo) para dar ester metilico del acido 4’-metil-5-(2-oxo-2,3-dihidro- indol-1-il)-bifenil-3-carboxilico, que se uso directamente en la siguiente etapa.
Etapa 3 Ester metilico del acido 4'-metil-5-(2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-bifenil-3-carboxilico
El producto en bruto ester metilico del acido 4’-metil-5-(2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-bifenil-3-carboxflico de la etapa 2 estaba en una mezcla de metanol (3 ml), agua (1 ml) y THF (1 ml) y se anadio NaOH acuoso 2 M (0,4 ml). La mezcla se agito durante 2,5 horas, y a continuacion se neutralizo mediante la adicion de HCl acuoso 1 N. La mezcla se concentro a presion reducida y se coevaporo con tolueno tres veces para dar el producto en bruto acido 4’-metil-5-
(2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-bifeml-3-carboxflico, que se uso directamente en la siguiente etapa.
Etapa 4 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida del acido 4'-metil-5-(2-oxo-2.3-dihidro-indol-1-il)-bifenil-3-carboxilico
5 El acido 4’-metil-5-(2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-bifenil-3-carboxflico de la etapa 3 se anadio a DMF (3 ml). junto con C-(5-metil-pirazin-2-il) metilamina (0.1 ml). HOAt (15 mg. cantidad catalttica). NMM (0.4 ml) y EDCI (200 mg). La mezcla de reaccion se agito durante toda la noche a temperatura ambiente. y a continuacion se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa organica se separo y se concentro a presion reducida. y el residuo resultante se purifico por cromatograffa en capa fina preparativa (7 % de MeOH en diclorometano) para dar 20 mg (5 % en total) de (5-metil- 10 pirazin-2-ilmetil)-amida del acido 4'-metil-5-(2-oxo-2.3-dihidro-indol-1-il)-bifenil-3-carbox^lico. MS (M + H) = 449.
Preparado del mismo modo. usando ester metilico del acido 3-amino-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzoico en lugar de ester metflico del acido 5-amino-4’-metil-bifenil-3-carbox^lico, se obtuvo W-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-3-(5-metil-piridin- 2-il)-5-(2-oxo-2.3-dihidro-indol-1-il)-benzamida. MS (M + H) = 450.
15
Preparado del mismo modo. usando 1 -pirazin-2-il-etilamina en lugar de C-(5-metil-pirazin-2-il) metilamina. se obtuvo (1-pirazin-2-il-etil)-amida del acido 4’-metil-5-(2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-bifenil-3-carbox^lico, MS (M + H) = 449.
Ejemplo 4 Formulaciones
20
Las preparaciones farmaceuticas para su administracion por diversas vfas se formulan como se muestra en las siguientes tablas. "Ingrediente activo" o "compuesto activo" tal como se usa en las tablas significa uno o mas de los compuestos de Formula I.
25 Composiciongarasuadminjstracionora]
Ingrediente
% en p/p
Ingrediente activo
20.0 %
Lactosa
79.5 %
Estearato de magnesio
0.5 %
Los ingredientes se mezclan y se dispensan en capsulas que contienen aproximadamente 100 mg cada una; una capsula sena aproximadamente una dosificacion diaria total.
30
Composicion para su administracion oral
Ingrediente
% en p/p
Ingrediente activo
20.0 %
Estearato de magnesio
0.5 %
Croscarmelosa sodica
2.0 %
Lactosa
76.5 %
PVP (polivinilpirrolidona)
1.0 %
Los ingredientes se combinan y se granulan usando un disolvente tal como metanol. La formulacion se seca entonces y se forma en comprimidos (que contienen aproximadamente 20 mg de compuesto activo) con una maquina de comprimidos apropiada.
35
Composicion para su administracion oral
Ingrediente
Cantidad
Compuesto activo
1.0 g
Acido fumarico
0.5 g
Cloruro de sodio
2.0 g
Metil parabeno
0.15 g
Propil parabeno
0.05 g
Azucar granulada
25.5 g
Sorbitol (70 % en solucion)
12.85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.)
1.0 g
Condimento
0.035 ml
Colorantes
0.5 mg
Agua destilada
c.s. hasta 100 ml
Los ingredientes se mezclan para formar una suspension para su administracion oral.
Formulacion parenteral
Ingrediente
% en p/p
Ingrediente activo
0.25 g
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Ingrediente
% en p/p
Cloruro de sodio
c.s. para hacerla isotonica
Agua para inyeccion
100 ml
El ingrediente activo se disuelve en una porcion del agua para inyeccion. Entonces se anade una cantidad suficiente de cloruro sodico con agitacion para hacer la solucion isotonica. La solucion se completa hasta su peso con el resto del agua para inyeccion, se filtra a traves de un filtro de membrana de 0,2 pm y se envasa en condiciones esteriles.
Formulacion de su
O O -1—< CO O O
Ingrediente
% en p/p
Ingrediente activo
1,0 %
Polietilenglicol 1000
74,5 %
Polietilenglicol 4000
24,5 %
Los ingredientes se funden juntos y se mezclan en un bano de vapor, y se vierten en moldes que contienen 2,5 g de peso total.
Formulacion topica
Ingredientes
Gramos
Compuesto activo
0,2-2
Span 60
2
Tween 60
2
Aceite mineral
5
Petrolato
10
Metil parabeno
0,15
Propil parabeno
0,05
BHA (hidroxianisol butilado)
0,01
Agua
c.s. 100
Todos los ingredientes, excepto el agua, se combinan y se calientan a aproximadamente 60 °C con agitacion. Se anade una cantidad suficiente de agua a aproximadamente 60 °C con agitacion vigorosa para emulsionar los ingredientes, y a continuacion se anade una cantidad suficiente de agua hasta aproximadamente 100 g.
Formulaciones de nebulizador nasal
Varias suspensiones acuosas que contienen de aproximadamente el 0,025-0,5 ciento de compuesto activo se preparan como formulaciones para pulverizacion nasal. Las formulaciones opcionalmente contienen ingredientes inactivos tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sodica, dextrosa, y similares. Se puede anadir acido clortndrico para ajustar el pH. Las formulaciones de pulverizacion nasal se pueden administrar mediante una bomba dosificadora de aerosol nasal que normalmente proporciona aproximadamente 50-100 microlitros de formulacion por actuacion. Un regimen de dosificacion tfpico es de 2-4 pulverizaciones cada 4-12 horas.
Ejemplo 5 Ensayo FLIPR P2X3/P2X2/3 (Lector de placas de imagen fluorometrico)
Celulas CHO-K1 se transfectaron con subunidades de receptores P2X3 de rata clonado o P2X2/3 humanos y se pasaron en matraces. 18-24 horas antes del experimento FLIPR, las celulas se liberaron de sus matraces, se centrifugaron, y se resuspendieron en medio nutriente a 2,5 x 105 celulas/ml. Las celulas se dividen en partes alfcuotas en placas de 96 pocillos de paredes negras a una densidad de 50.000 celulas/pocillo y se incubaron durante toda la noche en el 5 % de CO2 a 37 °C. El dfa del experimento, las celulas se lavaron en tampon FLIPR (solucion salina equilibrada de Hank libre de calcio y magnesio, HEPES 10 mM, CaCh 2 mM, probenecid 2,5 mM; FB). Cada pocillo recibio 100 pl de FB y 100 pl del colorante fluorescente Fluo-3 AM [2 pM de conc. final]. Despues de 1 hora de incubacion de la carga de colorante a 37 °C, las celulas se lavaron 4 veces con FB, y en cada pocillo se dejo un FB final de 75 pl/pocillo.
Los compuestos de ensayo (disueltos en DMSO a 10 mM y diluidos en serie con FB) o vetnculo se anadieron a cada pocillo (25 pl de una solucion 4X) y se dejaron equilibrar durante 20 minutos a temperatura ambiente. Las placas se colocaron a continuacion en el FLIPR y se obtuvo una medicion de fluorescencia basal (excitacion a 488 nm y emision de 510 a 570 nm) durante 10 segundos antes de la adicion de 100 pl/pocillo de agonista o de vetnculo. El agonista era una solucion 2X de a,p-meATP que produce una concentracion final de 1 pM (P2X3) o 5 pM (P2X2/3). Se midio la fluorescencia durante 2 minutos en intervalos de 1 segundo despues de la adicion del agonista. Se realizo una adicion final de ionomicina (5 pM, concentracion final) a cada pocillo de la placa de ensayo FLIPR para establecer la viabilidad de las celulas y la fluorescencia maxima de calcio citosolico unido al colorante. Se midio el pico de fluorescencia en respuesta a la adicion de a,p-meATP (en ausencia y presencia de compuestos de ensayo)
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y las curvas de inhibicion generadas usando regresion no lineal. Como control positivo se uso PPADS, un antagonista de P2X convencional.
Usando el procedimiento anterior, los compuestos de la invencion presentan actividad para los receptores P2X3 y P2X2/3 como se muestra en la Tabla 1.
Ejemplo 6 Ensayo in vivo para el asma y la funcion pulmonar
Ratones BALB/cJ se inmunizan con un protocolo de inmunizacion convencional. En resumen, los ratones (N = 8/grupo) se inmunizaron ip con ovoalbumina (OVA; 10 |jg) en alumbre en los dfas 0 y 14. Los ratones se expusieron entonces a OVA en aerosol (5 %) el dfa 21 y 22. Los animales reciben vefnculo (po) o un compuesto de la invencion (100 mg/kg po) todo ello a partir del dfa 20.
La funcion pulmonar se evaluo el dfa 23 usando el sistema Buxco para medir PenH en respuesta a la exposicion a metacolina en aerosol. Los ratones se sacrifican entonces y las muestras de plasma se recogen al final del estudio.
Ejemplo 7 Ensayo de contraccion de la vejiga inducida por volumen
Ratas hembras Sprague-Dawley (200-300 g) se anestesiaron con uretano (1,5 g/kg, sc). Los animales se sometieron a traqueotomfa, y una arteria carotida y la vena femoral se canularon para medir la presion arterial y la administracion del farmaco, respectivamente. Se realizo una laparotoirna y los ureteres se ligaron y se seccionaron proximales a la ligadura. El meato uretral externo se ligo con sutura de seda y la vejiga urinaria se canulo a traves de la cupula para la infusion de solucion salina y la medicion de la presion de la vejiga.
Tras un periodo de estabilizacion de 15-30 minutos en la vejiga se infundio una solucion salina a temperatura ambiente a 100 jl/min hasta que se observaron contracciones continuas de la vejiga inducidas por volumen (CCVIV). A continuacion, la velocidad de infusion se redujo a 3-5 jl/min durante 30 minutos antes de que se drenase la vejiga y se dejo descansar durante 30 minutos. Se llevaron a cabo todas las perfusiones posteriores, como se indica, excepto por que la velocidad de perfusion mas baja se mantuvo durante solo 15 minutos en lugar de 30 minutos. El llenado de la vejiga y los ciclos de drenaje se repitieron hasta que los volumenes umbrales (VU; volumen necesario para desencadenar la primera contraccion de miccion de la vejiga) variaban en menos de un 10% para dos lmeas basales consecutivas y la frecuencia de las contracciones estaba en 2 contracciones durante un periodo de 10 minutos despues de la velocidad de infusion mas lenta. Una vez que se establecieron VU y CCVIV reproducibles, la vejiga se dreno y el animal se dosifico con farmaco o vefnculo (0,5 ml/kg, iv) 3 minutos antes del inicio de la siguiente infusion programada.
Ejemplo 8 Ensayo de dolor con formalina
Ratas macho Sprague Dawley (180-220 g) se colocan en cilindros individuales de plexiglas y se les permitio aclimatarse al ambiente de prueba durante 30 min. Se administra vefnculo, farmaco o control positivo (morfina 2 mg/kg) por via subcutanea a 5 ml/kg. 15 min despues de la dosificacion, la formalina (5 % en 50 jl) se inyecta en la superficie plantar de la pata trasera derecha con una aguja de calibre 26. Las ratas se vuelven a poner inmediatamente en la camara de observacion. Los espejos colocados en torno a la camara permiten la observacion sin obstaculos de la pata inyectada con formalina. La duracion de la conducta nocifensiva de cada animal se registra por un observador ciego usando un temporizador de comportamiento automatizado. Lamer y sacudir/elevar la pata trasera se registran por separado en periodos de 5 min, para un total de 60 minutos. La suma del tiempo que pasa lamiendo o sacudiendo en segundos desde el tiempo 0 a 5 min se considera la primera fase, mientras que la fase tardfa se toma como la suma de segundos empleados lamiendo o sacudiendo de 15 a 40 min. Se recoge una muestra de plasma.
Ejemplo 9 Ensayo de dolor de colon
Ratas macho adultas Sprague-Dawley (350-425 g; Harlan, Indianapolis, IN) se alojan 1-2 por jaula en un centro de cuidado para animales. Las ratas se anestesiaron profundamente con pentobarbital sodico (45 mg/kg) administrado por via intraperitoneal. Se colocan y se fijan electrodos en la musculatura oblicua externa para el registro electromiografico (EMG). Los cables de los electrodos se pasan por via subcutanea y se sacan por la nuca para futuros accesos. Despues de la cirugfa, las ratas se alojaron por separado y se dejaron recuperar durante 4-5 dfas antes del ensayo.
El colon descendente y el recto se distienden por inflacion controlada por presion de un balon de latex flexible de 7-8 cm de longitud, atado en torno a un tubo flexible. El balon se lubrica, se inserta en el colon a traves del ano, y el cateter de balon se ancla con cinta adhesiva a la base de la cola. Se consigue distension colorrectal (DCR) abriendo una puerta solenoide a un deposito de aire de presion constante. La presion intracolonica se controla y se supervisa continuamente por un dispositivo de control de la presion. La respuesta se cuantifico como la respuesta visceromotora (VMR), una contraccion de la musculatura abdominal y de las extremidades posteriores. La actividad EMG producida por contraccion de la musculatura oblicua externa se cuantifico usando el software Spike2
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(Cambridge Electronic Design). Cada ensayo de distension dura 60 segundos, y la actividad EMG se cuantifico durante 20 segundos antes de la distension (lmea basal), 20 segundos durante la distension, y 20 segundos despues de la distension. El aumento en el numero total de recuentos registrados durante la distension por encima de la lmea basal se define como la respuesta. Se obtienen respuestas de referencia estables a la DCR (10, 20, 40 y 80 mm de Hg, 20 segundos, 4 minutos de diferencia) en ratas conscientes no sedadas antes de cualquier tratamiento.
Se evaluan los compuestos para los efectos sobre las respuestas a la distension de colon inicialmente en un modelo de nocicepcion visceral aguda y en un modelo de hipersensibilidad de colon producida por tratamiento intracolonico con zymosan (1 ml, 25 mg/ml) instilado en el colon con una aguja de sonda insertada a una profundidad de unos 6 cm. Los grupos experimentales consisten en 8 ratas cada uno.
Nocicepcion visceral aguda: Para analizar los efectos del farmaco en la nocicepcion visceral aguda, se administran 1 de 3 dosis de farmaco, vehmulo o control positivo (morfina, 2,5 mg/kg) despues de que se hubo establecido las respuestas de referencia; las respuestas a la distension se siguen durante los proximos 60-90 minutos.
Hipersensibilidad visceral: Para analizar los efectos del farmaco o del vehmulo despues del tratamiento intracolonico con zymosan, el tratamiento intracolonico se administra despues de que se hubo establecido las respuestas de referencia. Antes del ensayo con farmacos a las 4 horas, se evaluan las respuestas a la distension para determinar la presencia de hipersensibilidad. En las ratas tratadas con zymosan, la administracion de 1 de 3 dosis de farmaco, vehmulo o control positivo (morfina, 2,5 mg/kg) se produce 4 horas despues del tratamiento con zymosan y las respuestas a la distension se siguen durante los proximos 60-90 minutos.
Ejemplo 10 Alodinia fna en ratas con una lesion de constriccion cronica del nervio ciatico
Los efectos de los compuestos de esta invencion en la alodinia fna se determinan usando el modelo de lesion por constriccion cronica (LCC) de dolor neuropatico en ratas, en las que la alodinia fna se mide en un bano de agua fna con un suelo de una placa de metal y agua a una profundidad de 1,5-2,0 cm y una temperatura de 3-4 °C (Gogas, KR et al., Analgesia, 1997, 3, 1-8).
En concreto, se anestesian ratas LCC; se localiza la trifurcacion del nervio ciatico y se colocan circunferencialmente 4 ligaduras (4-0, o 5-0 catgut cromico) alrededor del nervio ciatico proximal a la trifurcacion. Entonces se permite que las ratas se recuperen de la cirugfa. A los dfas 4-7 despues de la cirugfa, las ratas se evaluan inicialmente para la alodinia inducida por el fno mediante la colocacion individual de los animales en el bano de agua fna y el registro de las elevaciones totales de la pata lesionada durante un periodo de 1 min de tiempo: La pata lesionada se saca fuera del agua. Las elevaciones de la pata asociadas a la locomocion o al reposicionamiento del cuerpo no se registran. Las ratas que muestran 5 elevaciones por min o mas los dfas 4-7 despues de la cirugfa se considera que presentan alodinia fna y se usan en estudios posteriores. En los estudios agudos, se administran por via subcutanea (sc) vehmulo, compuesto de referencia o los compuestos de esta invencion 30 min antes del ensayo. Los efectos de la administracion repetida de los compuestos de esta invencion en la alodinia fna se determinan 14, 20 o 38 h despues de la ultima dosis oral del regimen siguiente: administracion oral (po) de vehroulo, de compuesto de referencia o de un compuesto de esta invencion a intervalos de ~12 h (BID) durante 7 dfas.
Ejemplo 11 Dolor por cancer de hueso en C3H/HeJ
Los efectos de los compuestos de esta invencion sobre el dolor oseo se determinan entre el dfa 7 y el dfa 18 despues de la inyeccion intramedular de 2472 celulas de sarcoma en el femur distal de ratones C3H/HeJ.
Espedficamente, celulas tumorales NCTC2472 (American Type Culture Collection, ATCC), que anteriormente se ha demostrado que forman lesiones ltticas en el hueso despues de la inyeccion intramedular, se cultivan y se mantienen de acuerdo con las recomendaciones de la ATCC. Aproximadamente se inyectan 105 celulas directamente en la cavidad medular del femur distal en ratones C3H/HeJ anestesiados. A partir del dfa 7 aproximadamente, los ratones se evaluaron para los comportamientos espontaneos nocifensivos (retroceso y en guardia), comportamientos nocifensivos evocados por palpacion (retroceso y en guardia), guardia ambulatoria forzada y el uso de las extremidades. Los efectos de los compuestos de esta invencion se determinaron despues de una administracion unica aguda (sc) en el dfa 7-dfa 15. Ademas, los efectos de la administracion repetida (BID) de los compuestos de esta invencion a partir del dfa 7-dfa 15 se determinan en 1 hora de la primera dosis en los dfas 7, 9, 11, 13 y 15.

Claims (6)

  1. 5
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    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula III:
    imagen1
    o sus sales farmaceuticamente aceptables, en la que:
    R1 es: metilo;
    R2 es: ciclopropilo; 2-metoxi-1-metil-etilo; 2-hidroxi-1-metil-etilo; 5-metilpirazin-2-il-metilo; 1 -pirazin-2-il-etilo; pirimidin-5-il-metilo; 6-metil-piridazin-3-il-metilo; piridazin-3-il-metilo; 5-metil-pirimidin-2-il-metilo; o 2-metil- pirimidin-5-il-metilo;
    X es: -N-; n es de 0 a 2;
    Y es: -O-;
    R8 es: alquilo C1-6; alcoxi C1-6; alquil C1-6-sulfonilo; halo-alquilo C1.6; o halo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado del grupo que consiste en:
    N-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-benzamida;
    3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-N-(1-pirazin-2-il-etil)-benzamida;
    N-((S)-2-hidroxi-1-metil-etil)-3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-benzamida;
    3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-N-pirimidin-5-ilmetil-benzamida;
    N-(6-metil-piridazin-3-ilmetil)-3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-benzamida;
    3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-N-piridazin-3-ilmetil-benzamida;
    3-(5-metil-piridin-2-il)-N-(5-metil-pirimidin-2-ilmetil)-5-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-benzamida;
    3-(5-metil-piridin-2-il)-N-(2-metil-pirimidin-5-ilmetil)-5-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-benzamida;
    (1-pirazin-2-il-etil)-amida del acido 4’-metil-5-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-bifenil-3-carboxflico; y (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida del acido 4’-metil-5-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-bifenil-3-carboxflico;
    y sus sales farmaceuticamente aceptables.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 para su uso como sustancia terapeuticamente activa.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 para su uso en el tratamiento de una enfermedad del tracto urinario seleccionada entre capacidad reducida de la vejiga, miccion frecuente, incontinencia de urgencia, incontinencia por estres, hiperreactividad de la vejiga, hipertrofia prostatica benigna, prostatitis, hiperreflexia del detrusor, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipersensibilidad pelvica, uretritis, smdrome de dolor pelvico, prostatodinia, cistitis, o hipersensibilidad idiopatica de la vejiga; o para su uso en el tratamiento de un estado doloroso seleccionado entre dolor inflamatorio, dolor quirurgico, dolor visceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor central, dolor debido a quemaduras, migrana o dolores de cabeza, lesion del nervio, neuritis, neuralgias, intoxicaciones, lesion isquemica, cistitis intersticial, dolor por cancer, infeccion viral, parasitaria o bacteriana, lesiones post-traumaticas, o dolor asociado al smdrome del intestino irritable.
  5. 5. Una composicion farmaceutica que comprende: (a) un vehmulo farmaceuticamente aceptable; y (b) un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2.
  6. 6. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad del tracto urinario seleccionada entre reduccion de la
    capacidad de la vejiga, miccion frecuente, incontinencia de urgencia, incontinencia por estres, hiperreactividad de la vejiga, hipertrofia prostatica benigna, prostatitis, hiperreflexia del detrusor, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipersensibilidad pelvica, uretritis, smdrome de dolor pelvico, prostatodinia, cistitis, o hipersensibilidad idiopatica de la vejiga; o para el tratamiento de un estado doloroso seleccionado entre dolor 5 inflamatorio, dolor quirurgico, dolor visceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor central, dolor debido a quemaduras, migrana o dolores de cabeza, lesion del nervio, neuritis, neuralgias, intoxicaciones, lesion isquemica, cistitis intersticial, dolor por cancer, infeccion viral, parasitaria o bacteriana, lesiones post-traumaticas, o dolor asociado al smdrome del intestino irritable.
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