KR100828453B1 - Rna 의존성 rna 바이러스 폴리머라제의억제제로서의 뉴클레오시드 유도체 - Google Patents
Rna 의존성 rna 바이러스 폴리머라제의억제제로서의 뉴클레오시드 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100828453B1 KR100828453B1 KR1020037009698A KR20037009698A KR100828453B1 KR 100828453 B1 KR100828453 B1 KR 100828453B1 KR 1020037009698 A KR1020037009698 A KR 1020037009698A KR 20037009698 A KR20037009698 A KR 20037009698A KR 100828453 B1 KR100828453 B1 KR 100828453B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- amino
- methyl
- pyrrolo
- pyrimidine
- ribofuranosyl
- Prior art date
Links
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 title abstract description 69
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 30
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 title abstract description 17
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 title description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 177
- -1 nucleoside compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 133
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 74
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 64
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 59
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 50
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 36
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 claims description 17
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 11
- IRZRJANZDIOOIF-GAJNKVMBSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-(4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolane-3,4-diol Chemical compound C[C@@]1(O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2C=C1 IRZRJANZDIOOIF-GAJNKVMBSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- PDSUZZBFTMLIAM-GAJNKVMBSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-(4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-(fluoromethyl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@]1(O)CF PDSUZZBFTMLIAM-GAJNKVMBSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- VPEILSWERRTWPR-YUTYNTIBSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-(4-amino-5-bromopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolane-3,4-diol Chemical compound C[C@@]1(O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2C(Br)=C1 VPEILSWERRTWPR-YUTYNTIBSA-N 0.000 claims description 6
- YHGONMJQXOIGJS-YUTYNTIBSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-(4-amino-5-chloropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolane-3,4-diol Chemical compound C[C@@]1(O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2C(Cl)=C1 YHGONMJQXOIGJS-YUTYNTIBSA-N 0.000 claims description 6
- YOAGQSGRMBEQCY-YUTYNTIBSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-(4-amino-5-fluoropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolane-3,4-diol Chemical compound C[C@@]1(O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2C(F)=C1 YOAGQSGRMBEQCY-YUTYNTIBSA-N 0.000 claims description 6
- MHLSWVMYXGXNGJ-NHULRPGXSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-(4-amino-5-methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolane-3,4-diol Chemical compound C12=NC=NC(N)=C2C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@]1(C)O MHLSWVMYXGXNGJ-NHULRPGXSA-N 0.000 claims description 6
- CVJKYIBHHRMLLJ-NRMKKVEVSA-N (2r,3r,4r,5r)-5-(4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2-(hydroxymethyl)-4-methoxy-4-methyloxolan-3-ol Chemical compound CO[C@]1(C)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2C=C1 CVJKYIBHHRMLLJ-NRMKKVEVSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- KGJUMKNRILMXFE-GAJNKVMBSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-(4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@]1(O)CO KGJUMKNRILMXFE-GAJNKVMBSA-N 0.000 claims description 4
- YPGAOCHLMHWMSD-UPZJHPNMSA-N (2r,3r,5s)-2-(4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolan-3-ol Chemical compound C[C@@]1(O)C[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2C=C1 YPGAOCHLMHWMSD-UPZJHPNMSA-N 0.000 claims description 4
- DZZKAFGXOAVYOA-GAJNKVMBSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-4-fluoro-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolan-3-ol Chemical compound C[C@@]1(O)[C@H](F)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2C=C1 DZZKAFGXOAVYOA-GAJNKVMBSA-N 0.000 claims description 4
- YPGAOCHLMHWMSD-BPTDKIDVSA-N (2r,3s,5s)-2-(4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolan-3-ol Chemical compound C[C@]1(O)C[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2C=C1 YPGAOCHLMHWMSD-BPTDKIDVSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- MDVRYDOLQHKVSZ-NBYAQTDISA-N 2-amino-7-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolan-2-yl]-1h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C[C@@]1(O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=C(N)NC2=O)=C2C=C1 MDVRYDOLQHKVSZ-NBYAQTDISA-N 0.000 claims description 4
- FBACBJBYARSDEH-GAJNKVMBSA-N 7-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolan-2-yl]-1h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C[C@@]1(O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC2=O)=C2C=C1 FBACBJBYARSDEH-GAJNKVMBSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- PLDAMRBUPCEOQR-NBYAQTDISA-N (2r,3r,4r,5r)-2-(2,4-diaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolane-3,4-diol Chemical compound C[C@@]1(O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1 PLDAMRBUPCEOQR-NBYAQTDISA-N 0.000 claims description 3
- MQHFYBBLHJGAHJ-NRMKKVEVSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-(4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-ethenyl-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@]1(O)C=C MQHFYBBLHJGAHJ-NRMKKVEVSA-N 0.000 claims description 3
- YWFGEJISZHKTNB-NRMKKVEVSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-(4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-ethyl-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound CC[C@@]1(O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2C=C1 YWFGEJISZHKTNB-NRMKKVEVSA-N 0.000 claims description 3
- HJSGXEISKDDGEA-FDYHWXHSSA-N (2r,3s,4r,5r)-5-(4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2-(hydroxymethyl)-2,4-dimethyloxolane-3,4-diol Chemical compound C[C@@]1(O)[C@H](O)[C@@](C)(CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2C=C1 HJSGXEISKDDGEA-FDYHWXHSSA-N 0.000 claims description 3
- WUJWGRBBURZNGZ-IWXIMVSXSA-N (2r,3s,4r,5r)-5-(4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2-(hydroxymethyl)-3-methyloxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@](C)(O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2C=C1 WUJWGRBBURZNGZ-IWXIMVSXSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- YPEXSUQMVZOOEC-AMJCQUEASA-N 2-amino-7-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxy-3-methyloxolan-2-yl]-5-methyl-1h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CO[C@]1(C)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=C(N)NC2=O)=C2C(C)=C1 YPEXSUQMVZOOEC-AMJCQUEASA-N 0.000 claims description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 3
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- ZHRLTTOGZNAIAQ-FWSPBBIJSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-(2-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolane-3,4-diol Chemical compound C[C@@]1(O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC(N)=NC=C2C=C1 ZHRLTTOGZNAIAQ-FWSPBBIJSA-N 0.000 claims description 2
- WUJWGRBBURZNGZ-FCMYFTRRSA-N (2r,3r,4r,5r)-5-(4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2-(hydroxymethyl)-3-methyloxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@@](C)(O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2C=C1 WUJWGRBBURZNGZ-FCMYFTRRSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- FLVVVXONLZBMOM-AWNDWXBZSA-N NC=1C2=C(NC(N1)([C@H]1[C@](O)([C@H](O)[C@H](O1)CO)C)F)NC=C2 Chemical compound NC=1C2=C(NC(N1)([C@H]1[C@](O)([C@H](O)[C@H](O1)CO)C)F)NC=C2 FLVVVXONLZBMOM-AWNDWXBZSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 2
- IRZRJANZDIOOIF-VNOQCFOKSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolane-3,4-diol Chemical class C[C@]1(O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2C=C1 IRZRJANZDIOOIF-VNOQCFOKSA-N 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 abstract description 85
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 abstract description 44
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 abstract description 37
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 abstract description 29
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 25
- 230000010076 replication Effects 0.000 abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 21
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 16
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 abstract description 16
- 208000009341 RNA Virus Infections Diseases 0.000 abstract description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 12
- 101800001554 RNA-directed RNA polymerase Proteins 0.000 abstract description 11
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 abstract description 7
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 abstract description 7
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 abstract description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 127
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 116
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 85
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 69
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 61
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 61
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000047 product Substances 0.000 description 58
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 54
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 46
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 31
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 27
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 22
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 19
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 15
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 13
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 13
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 13
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- 108700008776 hepatitis C virus NS-5 Proteins 0.000 description 13
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 13
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 10
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BPTCCCTWWAUJRK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1C=CN2 BPTCCCTWWAUJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 6
- 150000002243 furanoses Chemical group 0.000 description 6
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 6
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyhexanenitrile Chemical compound CCCCC(O)C#N VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 5
- YVVMIGRXQRPSIY-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-2-aminopurine Chemical compound N1C(N)=NC=C2C=CN=C21 YVVMIGRXQRPSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 0 *[C@@](COP(O)(OP(O)(O)=O)=O)(C(C1)=**)O[C@@]1(*)[n](c(*)c1*)c2c1c(*)nc(*)n2 Chemical compound *[C@@](COP(O)(OP(O)(O)=O)=O)(C(C1)=**)O[C@@]1(*)[n](c(*)c1*)c2c1c(*)nc(*)n2 0.000 description 4
- IWUCXVSUMQZMFG-RGDLXGNYSA-N 1-[(2s,3s,4r,5s)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,2,4-triazole-3-carboxamide Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-RGDLXGNYSA-N 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710144111 Non-structural protein 3 Proteins 0.000 description 4
- 108091027544 Subgenomic mRNA Proteins 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 description 4
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 4
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;triethylazanium Chemical compound OC(O)=O.CCN(CC)CC AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 4
- OAWWCCPHVXICLX-NBYAQTDISA-N (2r,3r,4r,5r)-2-(2-amino-4-chloropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolane-3,4-diol Chemical compound C[C@@]1(O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC(N)=NC(Cl)=C2C=C1 OAWWCCPHVXICLX-NBYAQTDISA-N 0.000 description 3
- PIGYMBULXKLTCJ-UHSSARMYSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,2,4-triazole-3-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C(C(=N)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PIGYMBULXKLTCJ-UHSSARMYSA-N 0.000 description 3
- XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)-n,n-bis[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]ethanamine Chemical compound COCCOCCN(CCOCCOC)CCOCCOC XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 241000710780 Bovine viral diarrhea virus 1 Species 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 3
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 3
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 3
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 3
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 3
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101800001838 Serine protease/helicase NS3 Proteins 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 3
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 229950006081 taribavirin Drugs 0.000 description 3
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)OC WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 3
- GITYWHJHQJWQNM-YIKOMLBNSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[4-(cyclopropylamino)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolane-3,4-diol Chemical compound C[C@@]1(O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NC3CC3)=C2C=C1 GITYWHJHQJWQNM-YIKOMLBNSA-N 0.000 description 2
- BNSCOVDUHDURAI-DMTCVQMQSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[4-(dimethylamino)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolane-3,4-diol Chemical compound C1=CC=2C(N(C)C)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@]1(C)O BNSCOVDUHDURAI-DMTCVQMQSA-N 0.000 description 2
- UVFLFXFTZQFYQL-NRMKKVEVSA-N (2r,3r,4r,5r)-5-(hydroxymethyl)-3-methyl-2-[4-(methylamino)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=CC=2C(NC)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@]1(C)O UVFLFXFTZQFYQL-NRMKKVEVSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFTHWKFWOTUZDL-CZTVAOSCSA-N 4-amino-7-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolan-2-yl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound C[C@@]1(O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2C(C(O)=O)=C1 KFTHWKFWOTUZDL-CZTVAOSCSA-N 0.000 description 2
- XSTHCQQIOBGYKL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2C(C)=CNC2=N1 XSTHCQQIOBGYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NISJMYPRXDUYTF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C(C)=CNC2=N1 NISJMYPRXDUYTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004594 DNA Polymerase I Human genes 0.000 description 2
- 108010017826 DNA Polymerase I Proteins 0.000 description 2
- 102000001996 DNA Polymerase beta Human genes 0.000 description 2
- 108010001132 DNA Polymerase beta Proteins 0.000 description 2
- 102000016903 DNA Polymerase gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010014080 DNA Polymerase gamma Proteins 0.000 description 2
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124772 HCV-NS5B polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- GRSZFWQUAKGDAV-KQYNXXCUSA-N IMP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 GRSZFWQUAKGDAV-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 101710144128 Non-structural protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101710199667 Nuclear export protein Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 description 2
- 102400000800 Thymosin alpha-1 Human genes 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 238000002832 anti-viral assay Methods 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N beta-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 235000013902 inosinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 108010010648 interferon alfacon-1 Proteins 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229940065638 intron a Drugs 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 2
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- HREQWFKUPKNFHS-JCQXPJLASA-N (2R,3R,4S,5R)-2-[2-amino-4-[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]oxolan-3-ol Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)O[C@H]1[C@H]([C@@H](O[C@@H]1CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)N1C=CC2=C1N=C(N=C2C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)OC)N)O HREQWFKUPKNFHS-JCQXPJLASA-N 0.000 description 1
- DNJVIYGDUQKEIT-NBYAQTDISA-N (2r,3r,4r,5r)-2-(4-amino-2-fluoropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolane-3,4-diol Chemical compound C[C@@]1(O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC(F)=NC(N)=C2C=C1 DNJVIYGDUQKEIT-NBYAQTDISA-N 0.000 description 1
- DKMJZQRVVCTXHD-SAZLYLDSSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-(4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-4-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]-5-[(2,4-dichlorophenyl)methoxymethyl]-3-(fluoromethyl)oxolan-3-ol Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@]([C@@H]1OCC=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)(O)CF)N1C=2N=CN=C(C=2C=C1)N)OCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl DKMJZQRVVCTXHD-SAZLYLDSSA-N 0.000 description 1
- KNOLHZWANFFFAF-NHULRPGXSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-(4-chloro-5-methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolane-3,4-diol Chemical compound C12=NC=NC(Cl)=C2C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@]1(C)O KNOLHZWANFFFAF-NHULRPGXSA-N 0.000 description 1
- SJSDKQDDUUDLID-NRMKKVEVSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-(4-chloropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-ethyl-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound CC[C@@]1(O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(Cl)=C2C=C1 SJSDKQDDUUDLID-NRMKKVEVSA-N 0.000 description 1
- NOUIAXGANAUGRP-SAZLYLDSSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-(4-chloropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-4-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]-5-[(2,4-dichlorophenyl)methoxymethyl]-3-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound O([C@H]1[C@]([C@@H](O[C@@H]1COCC=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)N1C2=NC=NC(Cl)=C2C=C1)(O)CO)CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl NOUIAXGANAUGRP-SAZLYLDSSA-N 0.000 description 1
- NGVAIZQNFZJAOC-HMYIPDOQSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[2-amino-4-(cyclopropylamino)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolane-3,4-diol Chemical compound C[C@@]1(O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC(N)=NC(NC3CC3)=C2C=C1 NGVAIZQNFZJAOC-HMYIPDOQSA-N 0.000 description 1
- VTWAVOBXZXWINN-ANTGDGSKSA-N (2r,3r,4r,5r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-5-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yloxolan-3-ol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC=C2C=C1 VTWAVOBXZXWINN-ANTGDGSKSA-N 0.000 description 1
- AOHLXSWBELMUEU-ANTGDGSKSA-N (2r,3r,4s,5r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-2-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yloxolan-3-ol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC=C2C=C1 AOHLXSWBELMUEU-ANTGDGSKSA-N 0.000 description 1
- WYPCSQZGBZNWBF-MXEMCNAFSA-N (2s,3r,4r,5r)-4-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]-5-[(2,4-dichlorophenyl)methoxymethyl]-2-methoxy-3-methyloxolan-3-ol Chemical compound C([C@H]1O[C@@H]([C@]([C@@H]1OCC=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)(C)O)OC)OCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WYPCSQZGBZNWBF-MXEMCNAFSA-N 0.000 description 1
- BJGBUYUAHYEBSD-YUMYIRISSA-N (2s,3r,4r,5r)-4-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]-5-[(2,4-dichlorophenyl)methoxymethyl]-3-ethenyl-2-methoxyoxolan-3-ol Chemical compound C([C@H]1O[C@@H]([C@@]([C@@H]1OCC=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)(O)C=C)OC)OCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl BJGBUYUAHYEBSD-YUMYIRISSA-N 0.000 description 1
- OEDQWWPYAKHSCC-YUMYIRISSA-N (2s,3r,4r,5r)-4-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]-5-[(2,4-dichlorophenyl)methoxymethyl]-3-ethyl-2-methoxyoxolan-3-ol Chemical compound C([C@H]1O[C@H](OC)[C@@]([C@@H]1OCC=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)(O)CC)OCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OEDQWWPYAKHSCC-YUMYIRISSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- VWCUMTCXBIRRSG-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(diphenyl)methyl]-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VWCUMTCXBIRRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro-(4-methoxyphenyl)-phenylmethyl]-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRSVDHPYXFLLDS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IRSVDHPYXFLLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- UBWHSDGARQKGLR-CGMQEPJLSA-N 2-amino-7-[(2r,3r,4r,5r)-4-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]-5-[(2,4-dichlorophenyl)methoxymethyl]-3-methoxy-3-methyloxolan-2-yl]-5-methyl-1h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound O([C@H]1[C@@]([C@@H](O[C@@H]1COCC=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)N1C2=C(C(NC(N)=N2)=O)C(C)=C1)(C)OC)CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl UBWHSDGARQKGLR-CGMQEPJLSA-N 0.000 description 1
- NOFMKAQCALPZKY-WHIZCHOSSA-N 2-amino-7-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-3-methoxy-3-methyl-5-(phenylmethoxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methyl-1h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]([C@@H](O1)N1C2=C(C(NC(N)=N2)=O)C(C)=C1)(C)OC)OCC1=CC=CC=C1 NOFMKAQCALPZKY-WHIZCHOSSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[3-(carboxymethoxy)phenyl]-3-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)tetrazol-3-ium-2-yl]benzenesulfonate Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=C(OCC(O)=O)C=CC=2)=NN1C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUDRTIFDZYRYGJ-NHULRPGXSA-N 4-amino-7-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolan-2-yl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C[C@@]1(O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2C(C#N)=C1 DUDRTIFDZYRYGJ-NHULRPGXSA-N 0.000 description 1
- JWXUVPMFIQHRJE-CZTVAOSCSA-N 4-amino-7-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolan-2-yl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C[C@@]1(O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2C(C(N)=O)=C1 JWXUVPMFIQHRJE-CZTVAOSCSA-N 0.000 description 1
- DHRXYSGQAPETCL-CGMQEPJLSA-N 4-chloro-7-[(2r,3r,4r,5r)-4-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]-5-[(2,4-dichlorophenyl)methoxymethyl]-3-methoxy-3-methyloxolan-2-yl]-5-methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound O([C@H]1[C@@]([C@@H](O[C@@H]1COCC=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)N1C2=NC(N)=NC(Cl)=C2C(C)=C1)(C)OC)CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl DHRXYSGQAPETCL-CGMQEPJLSA-N 0.000 description 1
- VIVLSUIQHWGALQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2C=CNC2=N1 VIVLSUIQHWGALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091027075 5S-rRNA precursor Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2NC=CC2=C1 JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000349731 Afzelia bipindensis Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241001536481 Banzi virus Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- IDSWHVZEQHESIJ-UHFFFAOYSA-N COCC(CN)O Chemical compound COCC(CN)O IDSWHVZEQHESIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 101710118188 DNA-binding protein HU-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 241000710815 Dengue virus 2 Species 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000710188 Encephalomyocarditis virus Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229940124771 HCV-NS3 protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000599862 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 3 Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101000723939 Mus musculus Transcription factor HIVEP3 Proteins 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- KBSCQVGRWYLGED-UHFFFAOYSA-N N-diaminophosphoryl-N-propan-2-ylpropan-2-amine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)N(C(C)C)P(N)(N)=O KBSCQVGRWYLGED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000515 Non-structural protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101800001020 Non-structural protein 4A Proteins 0.000 description 1
- 101800001019 Non-structural protein 4B Proteins 0.000 description 1
- 101800001014 Non-structural protein 5A Proteins 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 229940123066 Polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108020004518 RNA Probes Proteins 0.000 description 1
- 239000003391 RNA probe Substances 0.000 description 1
- 230000004570 RNA-binding Effects 0.000 description 1
- 206010061494 Rhinovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 229940122055 Serine protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710102218 Serine protease inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- RZCIEJXAILMSQK-JXOAFFINSA-N TTP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 RZCIEJXAILMSQK-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- 206010057293 West Nile viral infection Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFLYUISLVFXLEQ-BGRCLHOASA-N [(2r,3r,4r,5r)-5-(4-acetamido-5-bromopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3,4-diacetyloxy-4-methyloxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound C1=C(Br)C=2C(NC(=O)C)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@]1(C)OC(C)=O PFLYUISLVFXLEQ-BGRCLHOASA-N 0.000 description 1
- QAKPNHBXEJEZCJ-RJZRQDKASA-N [(2r,3r,4s,5s)-3-fluoro-4-hydroxy-5-methoxy-4-methyloxolan-2-yl]methyl 2-methylbenzoate Chemical compound F[C@H]1[C@](O)(C)[C@@H](OC)O[C@@H]1COC(=O)C1=CC=CC=C1C QAKPNHBXEJEZCJ-RJZRQDKASA-N 0.000 description 1
- XDZXDMOAGNLKMK-BYNQJWBRSA-N [(2r,3s,4s,5s)-3-fluoro-4-hydroxy-5-methoxyoxolan-2-yl]methyl 2-methylbenzoate Chemical compound F[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](OC)O[C@@H]1COC(=O)C1=CC=CC=C1C XDZXDMOAGNLKMK-BYNQJWBRSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000002701 cell growth assay Methods 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- SQKWGPOIVHMUNF-UHFFFAOYSA-K cerium(3+);trichloride;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ce+3] SQKWGPOIVHMUNF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 108091092330 cytoplasmic RNA Proteins 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N dATP Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- SUYVUBYJARFZHO-UHFFFAOYSA-N dATP Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J dCTP(4-) Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)C1 RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J 0.000 description 1
- HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N dGTP Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NHVNXKFIZYSCEB-XLPZGREQSA-N dTTP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 NHVNXKFIZYSCEB-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 108010052305 exodeoxyribonuclease III Proteins 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- UZCGKGPEKUCDTF-UHFFFAOYSA-N fluazinam Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl UZCGKGPEKUCDTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 125000003843 furanosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229940090438 infergen Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960003358 interferon alfacon-1 Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000007392 microtiter assay Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UICBCXONCUFSOI-UHFFFAOYSA-N n'-phenylacetohydrazide Chemical compound CC(=O)NNC1=CC=CC=C1 UICBCXONCUFSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-n-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJUXGWDHCCTDJD-UHFFFAOYSA-N n-[4-[6-tert-butyl-8-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-yl)-5-methoxyquinolin-3-yl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C12=NC=C(C=3C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=3)C=C2C(OC)=C(C(C)(C)C)C=C1N1CCC(=O)NC1=O UJUXGWDHCCTDJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 229940002988 pegasys Drugs 0.000 description 1
- 108010092853 peginterferon alfa-2a Proteins 0.000 description 1
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 description 1
- 229940106366 pegintron Drugs 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WRMXOVHLRUVREB-UHFFFAOYSA-N phosphono phosphate;tributylazanium Chemical compound OP(O)(=O)OP([O-])([O-])=O.CCCC[NH+](CCCC)CCCC.CCCC[NH+](CCCC)CCCC WRMXOVHLRUVREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 208000025223 poliovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004943 pyrrolo[2,3-d]pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091069025 single-strand RNA Proteins 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical class [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- HLUIWGCMLRIUNQ-UHFFFAOYSA-N tributylazanium;phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O.CCCC[NH+](CCCC)CCCC.CCCC[NH+](CCCC)CCCC.CCCC[NH+](CCCC)CCCC HLUIWGCMLRIUNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical class CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/12—Triazine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/14—Pyrrolo-pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
본 발명은 RNA 의존성 RNA 바이러스 폴리머라제의 억제제인, 뉴클레오시드 화합물 및 이의 특정 유도체에 관한 것이다. 이들 화합물은 RNA 의존성 RNA 바이러스 복제의 억제제이며, RNA 의존성 RNA 바이러스 감염을 치료하는 데 유용하다. 이들은 특히 C형 간염 바이러스(HCV) NS5B 폴리머라제의 억제제로서, HCV 복제의 억제제로서, 및/또는 C형 간염 감염을 치료하는 데 유용하다. 또한, 본 발명은 이러한 뉴클레오시드 화합물을 단독으로 함유하거나 RNA 의존성 RNA 바이러스 감염, 특히 HCV 감염에 활성인 기타 제제와의 배합물로서 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 당해 뉴클레오시드 화합물을 사용한 RNA 의존성 RNA 폴리머라제 억제 방법, RNA 의존성 RNA 바이러스 복제 억제 방법 및/또는 RNA 의존성 RNA 바이러스 감염 치료 방법에 관한 것이다.
RNA 의존성 RNA 바이러스 폴리머라제, 뉴클레오시드 화합물, RNA 의존성 RNA 바이러스 복제, RNA 의존성 RNA 바이러스 감염, C형 간염 바이러스
Description
발명의 분야
본 발명은 뉴클레오시드 화합물 및 이의 특정 유도체, 이의 합성방법 및 RNA 의존성 RNA 바이러스 폴리머라제의 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 RNA 의존성 RNA 바이러스 복제의 억제제이며, RNA 의존성 RNA 바이러스 감염을 치료하는 데 유용하다. 이들은 특히 C형 간염 바이러스(HCV) NS5B 폴리머라제의 억제제 및 HCV 복제의 억제제로서 유용하며 C형 간염 감염을 치료하는 데 유용하다.
발명의 배경
C형 간염 바이러스(HCV) 감염은 세계 인구의 2 내지 15%인 것으로 추정되는 상당수의 감염 개체에 있어서, 경화증 및 간세포 암종 등의 만성 간 질환을 유발하는 건강상의 주요 문제점이다. 미국 질병 관리 센터(U.S. Center for Disease Control)에 따르면, 미국에서만 감염 인구가 4백5십만명인 것으로 추정된다. 세계 건강 기구(World Health Organization)에 따르면, 범세계적으로 감염 개체는 2억명 이상이며, 3 내지 4백만명 이상의 인구가 매년 감염되고 있다. 일단 감염되면, 그 중 약 20%는 바이러스가 제거되나, 나머지는 간의 나머지 부분에 HCV가 기생하게 된다. 만성 감염된 개체의 10 내지 20%는 최종적으로는 간 파괴적인 경화증 또는 암으로 발전된다. 바이러스 질환은 오염된 혈액, 혈액 생성물 및 오염된 주사 바늘에 의해 비경구적으로 전달되거나, 감염된 모체 또는 매개체인 모체로부터 그 자손으로 성적으로 수직 전달된다. HCV 감염에 있어 통용되는 치료법(이는 재조합 인터페론-α 만을 사용하거나 뉴클레오티드 유사체 리바비린과의 배합물을 사용하는 면역치료법으로 제한됨)은 임상학적으로 이점이 제한된다. 더구나, HCV에 대한 백신은 입증된 바가 없다. 결과적으로, 만성 HCV 감염을 효율적으로 퇴치하는 치료제를 개선시키는 것이 시급하게 요구된다. HCV 감염 치료에 관한 기술분야를 재검토하고, 전문이 본원에 참조로 인용되어 있는 다음 문헌을 참조한다[참조: B. Dymock, et al., "Novel approaches to the treatment of hepatitis C virus infection", Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11: 79-96 (2000); H. Rosen, et al., "Hepatitis C virus: current understanding and prospects for future therapies", Molecular Medicine Today, 5: 393-399 (1999); D. Moradpour, et al., "Current and evolving therapies for hepatitis C", European J. Gastroenterol. Hepatol., 11: 1189-1202 (1999); R. Bartenschlager, "Candidate Targets for Hepatitis C Virus-Specific Antiviral Therapy", Intervirology, 40: 378-393 (1997); G. M. Lauer and B. D. Walker, "Hepatitis C Virus Infection", N. Engl. J. MED., 345: 41-52 (2001); B. W. Dymock, "Emerging therapies for hepatitis C virus infection", Emerging Drugs, 6: 13-42 (2001); and C. Crabb, "Hard-Won Advances Spark Excitement about Hepatitis C", Science: 506-507 (2001)].
HCV 치료법에 대해 상이한 접근이 시도되었고, 이는 바이러스 세린 프로테아제(NS3 프로테아제), 헬리카제 및 RNA 의존성 RNA 폴리머라제(NS5B)의 억제와 백신 개발을 포함한다.
HCV 비리온(virion)은 아미노산 약 3,010개의 폴리프로테인을 암호화하는 염기 약 9600개의 단일 올리고리보뉴클레오티드 게놈 서열을 함유한 외피소유 포지티브 쇄 RNA 바이러스이다. HCV 유전자의 단백질 생성물은 구조상 단백질 C, E1 및 E2, 비구조상 단백질 NS2, NS3, NS4A 및 NS4B와 NS5A 및 NS5B로 이루어진다. 비구조상(NS) 단백질은 바이러스 복제를 위한 촉매적 수단을 제공하는 것으로 여겨진다. NS3 프로테아제는 폴리프로테인 쇄로부터의 RNA 의존성 RNA 폴리머라제인, NS5B를 방출시킨다. HCV NS5B 폴리머라제는 HCV의 복제 사이클에 있어 주형으로서 작용하는 단일쇄 바이러스 RNA로부터 이중 나선 RNA를 합성시키는 데 필요하다. 따라서, NS5B 폴리머라제는 HCV 복제 복합체에 있어 필수 성분인 것으로 여겨진다[참조: K. Ishi, et al., "Expression of Hepatitis C Virus NS5B Protein: Characterization of Its RNA Polymerase Activity and RNA Binding", Hepatology, 29: 1227-1235 (1999) 및 V. Lohmann, et al., "Biochemical and Kinetic Analyses of NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase of the Hepatitis C Virus", Virology, 249: 108-118 (1998)]. HCV NS5B 폴리머라제를 억제하면 이중 나선 HCV RNA의 형성이 방지되어, HCV 특이적 항바이러스 치료법의 개발에 흥미로운 접근을 이루게 된다.
본 발명에 이르러, 본 발명의 뉴클레오시드 화합물 및 이의 특정 유도체가 RNA 의존성 RNA 바이러스 복제 및 특히 HCV 복제의 강력한 억제제임을 밝혀냈다. 당해 뉴클레오시드 화합물의 5'-트리포스페이트 유도체는 RNA 의존성 RNA 바이러스 폴리머라제 및 특히 HCV NS5B 폴리머라제의 억제제이다. 즉각적인 뉴클레오시드 화합물 및 이의 유도체는 RNA 의존성 RNA 바이러스 감염 및 특히 HCV 감염을 치료하는 데 유용하다.
따라서, 본 발명의 목적은 RNA 의존성 RNA 바이러스 폴리머라제 억제제 및 특히 HCV NS5B 폴리머라제 억제제로서 유용한, 뉴클레오시드 화합물 및 이의 특정 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 RNA 의존성 RNA 바이러스 복제 억제제 및 특히 C형 간염 바이러스 복제 억제제로서 유용한, 뉴클레오시드 화합물 및 이의 특정 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 RNA 의존성 RNA 바이러스 감염 치료 및 특히 HCV 감염 치료에 있어 유용한, 뉴클레오시드 화합물 및 이의 특정 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 뉴클레오시드 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 RNA 의존성 RNA 바이러스 폴리머라제 억제제 및 특히 HCV NS5B 폴리머라제 억제제로서 사용하기 위한 본 발명의 뉴클레오시드 화합물 및 이의 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 RNA 의존성 RNA 바이러스 복제 억제제 및 특히 HCV 복제 억제제로서 사용하기 위한 본 발명의 뉴클레오시드 화합물 및 이의 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 RNA 의존성 RNA 바이러스 감염 치료 및 특히 HCV 감염 치료에 사용하기 위한 본 발명의 뉴클레오시드 화합물 및 이의 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 뉴클레오시드 화합물 및 이의 유도체를 RNA 의존성 RNA 바이러스 및 특히 HCV에 대해 활성인 기타 제제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 RNA 의존성 RNA 바이러스 폴리머라제 억제방법 및 특히 HCV NS5B 폴리머라제 억제방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 RNA 의존성 RNA 바이러스 복제 억제방법 및 특히 HCV 복제 억제방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 RNA 의존성 RNA 바이러스 감염 치료방법 및 특히 HCV 감염 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 RNA 의존성 RNA 바이러스에 대해 활성인 기타 제제와의 배합물을 사용한 RNA 의존성 RNA 바이러스 감염 치료방법 및 특히 HCV에 대해 활성인 기타 제제와의 배합물을 사용한 HCV 감염 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 RNA 의존성 RNA 바이러스 복제용 및/또는 RNA 의존성 RNA 바이러스 감염 치료용 및 특히 HCV 복제 억제용 및/또는 HCV 감염 치료용 약제로서 사용하기 위한 뉴클레오시드 화합물, 이의 특정 유도체 및 이의 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 RNA 의존성 RNA 바이러스 복제 억제용 및/또는 RNA 의존성 RNA 바이러스 감염 치료용 및 특히 HCV 복제 억제용 및/또는 HCV 감염 치료용 약제를 제조하기 위한 뉴클레오시드 화합물 및 이의 특정 유도체의 용도를 제공하는 것이다.
이들 목적 및 기타 목적은 다음 상세한 설명으로부터 용이하게 명백해질 것이다.
발명의 요지
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
R1은 C2-4 알케닐, C2-4 알키닐 또는 C1-4 알킬이며, 여기서 알킬은 치환되지 않거나 하이드록시, 아미노, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오 또는 1개 내지 3개의 불소원자로 치환되고,
R2는 수소, 불소, 하이드록시, 머캅토, C1-4 알콕시 또는 C1-4 알킬이거나, R1과 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 O, S 및 NCO-4 알킬로부터 선택된 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 3 내지 6원의 포화 모노사이클릭 환 시스템을 형성하고,
R3과 R4는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 아지도, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 알킬은 치환되지 않거나 하이드록시, 아미노, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오 또는 1개 내지 3개의 불소원자로 치환되고,
R5는 수소, C1-1O 알킬카보닐, P309H4, P2
O6H3 또는 P(O)R13R14이고,
R6과 R7은 서로 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록시메틸 또는 플루오로메틸이고,
R8은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 수소, C1-4 알킬, C2-4 알키닐, 할로겐, 시아노, 카복시, Cl-4 알킬옥시카보닐, 아지도, 아미노, Cl-4 알킬아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, (C1-4 알킬)0-2 아미노메틸 또는 C4-6 사이클로헤테로알킬이고,
R9는 수소, 시아노, 니트로, C1-3 알킬, NHCONH2, CONR12R12
, CSNR12R12, COOR12, C(=NH)NH2, 하이드록시, C1-3 알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4
알킬)아미노, 할로겐, (1,3-옥사졸-2-일), (1,3-티아졸-2-일) 또는 (이미다졸-2-일)이며, 여기서 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, 아미노, 하이드록시, 카복시 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되고,
R10과 R11은 서로 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-4 알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, C3-6 사이클로알킬아미노, 디(C3-6 사이클로알킬)아미노 또는 C4-6 사이클로헤테로알킬이고,
R12는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고,
R13과 R14는 서로 독립적으로 하이드록시, OCH2CH2SC(=O)C1-4
알킬, OCH20(C=O)OC1-4 알킬, NHCHMeC02Me, OCH(C1-4 알킬)O(C=O)C
1-4 알킬, 또는 이며,
단 Rl이 β-메틸이고 R4가 수소이거나 R4가 β-메틸이고 R1이 수소이며 R2와 R3이 α-하이드록시이고 R10이 아미노이고 R5, R6, R7
, R8 및 R11이 수소인 경우, R9는 시아노 또는 CONH2가 아니다.
화학식 I의 화합물은 RNA 의존성 RNA 바이러스 폴리머라제 및 특히 HCV NS5B 폴리머라제의 억제제로서 유용하다. 또한, 화학식 I의 화합물은 RNA 의존성 RNA 바이러스 복제 및 특히 HCV 복제의 억제제로서 유용하며, RNA 의존성 RNA 바이러스 감염 치료 및 특히 HCV 감염 치료에 유용하다.
또한, 본 발명에는 당해 화합물을 단독으로 함유하거나 RNA 의존성 RNA 바이러스 및 특히 HCV에 대해 활성인 기타 제제와 함께 함유하는 약제학적 조성물 뿐만 아니라 RNA 의존성 RNA 바이러스 복제의 억제방법 및 RNA 의존성 RNA 바이러스 감염의 치료방법이 포함된다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1은 C2-4 알케닐, C2-4 알키닐 또는 C1-4 알킬이며, 여기서 알킬은 치환되지 않거나 하이드록시, 아미노, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오 또는 1개 내지 3개의 불소원자로 치환되고,
R2는 수소, 불소, 하이드록시, 머캅토, C1-4 알콕시 또는 C1-4 알킬이거나, R1과 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 O, S 및 NCO-4 알킬로부터 선택된 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 3 내지 6원의 포화 모노사이클릭 환 시스템을 형성하고,
R3과 R4는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 아지도, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐 및 C1-4 알킬로부터 선택되며, 여기서 알킬은 치환되지 않거나 하이드록시, 아미노, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오 또는 1개 내지 3개의 불소원자로 치환되고,
R5는 수소, C1-1O 알킬카보닐, P309H4, P2
O6H3 또는 P(O)R13R14이고,
R6과 R7은 서로 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록시메틸 또는 플루오로메틸이고,
R8은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 수소, C1-4 알킬, C2-4 알키닐, 할로겐, 시아노, 카복시, Cl-4 알킬옥시카보닐, 아지도, 아미노, Cl-4 알킬아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, (C1-4 알킬)0-2 아미노메틸 또는 C4-6 사이클로헤테로알킬이고,
R9는 수소, 시아노, 니트로, C1-3 알킬, NHCONH2, CONR12R12
, CSNR12R12, COOR12, C(=NH)NH2, 하이드록시, C1-3 알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4
알킬)아미노, 할로겐, (1,3-옥사졸-2-일), (1,3-티아졸-2-일) 또는 (이미다졸-2-일)이며, 여기서 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, 아미노, 하이드록시, 카복시 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되고,
R10과 R11은 서로 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-4 알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, C3-6 사이클로알킬아미노, 디(C3-6 사이클로알킬)아미노 또는 C4-6 사이클로헤테로알킬이고,
R12는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고,
R13과 R14는 서로 독립적으로 하이드록시, OCH2CH2SC(=O)C1-4
알킬, OCH20(C=O)OC1-4 알킬, NHCHMeC02Me, OCH(C1-4 알킬)O(C=O)C
1-4 알킬, 또는 이며,
단 Rl이 β-메틸이고 R4가 수소이거나 R4가 β-메틸이고 R1이 수소이고 R2와 R3은 α-하이드록시이고 R10은 아미노이고 R5, R6, R7, R8 및 R11은 수소인 경우, R9는 시아노 또는 CONH2가 아니다.
화학식 I의 화합물은 RNA 의존성 RNA 바이러스 폴리머라제의 억제제로서 유용하다. 또한, 화학식 I의 화합물은 RNA 의존성 RNA 바이러스 복제의 억제제이며, RNA 의존성 RNA 바이러스 감염 치료에 유용하다.
화학식 I의 화합물의 한 가지 양태는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학 적으로 허용되는 염이다.
위의 화학식 II에서,
Rl은 C1-3 알킬이며, 여기서 알킬은 치환되지 않거나 하이드록시, 아미노, C1-3 알콕시, C1-3 알킬티오 또는 1개 내지 3개의 불소원자로 치환되고,
R2는 하이드록시, 플루오로 또는 C1-3 알콕시이고,
R3은 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노 또는 C1-3 알콕시이고,
R5는 수소, P309H4, P206H3 또는 P03H2이고,
R8은 수소, 아미노 또는 C1-4 알킬아미노이고,
R9는 수소, 시아노, 메틸, 할로겐 또는 CONH2이고,
R10과 R11은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-4 알킬아 미노, 디(C1-4 알킬)아미노 또는 C3-6 사이클로알킬아미노이며,
단 R1이 β-메틸이고 R2와 R3이 α-하이드록시이고 R10이 아미노이고 R5, R8 및 R11이 수소인 경우, R9는 시아노 또는 CONH2가 아니다.
화학식 I의 화합물의 제2 양태는
R1이 메틸, 플루오로메틸, 하이드록시메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 아미노메틸이고,
R2가 하이드록시, 플루오로 또는 메톡시이고,
R3이 수소, 플루오로, 하이드록시, 아미노 또는 메톡시이고,
R5가 수소 또는 P309H4이고,
R8이 수소 또는 아미노이고,
R9가 수소, 시아노, 메틸, 할로겐 또는 CONH2이고,
R10과 R11이 서로 독립적으로 수소, 플루오로, 하이드록시 또는 아미노이며,
단 R1이 β-메틸이고 R2와 R3이 α-하이드록시이고 R1O이 아미노이고 R5, R8 및 R11이 수소인 경우, R9는 시아노 또는 CONH2가 아닌 화학식 II의 화합물이다.
RNA 의존성 RNA 바이러스 폴리머라제의 억제제로서 유용한 본 발명의 화학식 I의 화합물의 예시적이나 비제한적인 예는
4-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-아라비노푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
4-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
4-메틸아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
4-디메틸아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
4-사이클로프로필아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
4-아미노-7-(2-C-비닐-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
4-아미노-7-(2-C-하이드록시메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
4-아미노-7-(2-C-플루오로메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
4-아미노-5-메틸-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
4-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카복실산,
4-아미노-5-브로모-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
4-아미노-5-클로로-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미 딘,
4-아미노-5-플루오로-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
2,4-디아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
2-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
2-아미노-4-사이클로프로필아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로][2,3-d]피리미딘,
2-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
4-아미노-7-(2-C-에틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
4-아미노-7-(2-C,2-O-디메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
2-아미노-5-메틸-7-(2-C,2-O-디메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
4-아미노-7-(3-데옥시-2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
4-아미노-7-(3-데옥시-2-C-메틸-β-D-아라비노푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
4-아미노-2-플루오로-2-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
4-아미노-7-(3-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
4-아미노-7-(3-C-메틸-β-D-크실로푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
4-아미노-7-(2,4-디-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
4-아미노-7-(3-데옥시-3-플루오로-2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및
상응하는 5'-트리포스페이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가의 예는
4-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-아라비노푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
4-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
4-아미노-7-(2-C-플루오로메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
4-아미노-5-메틸-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
4-아미노-5-브로모-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
4-아미노-5-클로로-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
4-아미노-5-플루오로-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
4-아미노-7-(2-C,2-O-디메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및
상응하는 5'-트리포스페이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 본 발명의 뉴클레오시드 화합물은 포지티브 센스 단일쇄(positive-sense single-strand) RNA 의존성 RNA 바이러스 폴리머라제의 억제제로서, 포지티브 센스 단일쇄 RNA 의존성 RNA 바이러스 복제의 억제제로서, 및/또는 포지티브 센스 단일쇄 RNA 의존성 RNA 바이러스 감염 치료용으로 유용하다. 이러한 부류의 양태에서, 포지티브 센스 단일쇄 RNA 의존성 RNA 바이러스는 플라비비리데 바이러스(Flaviviridae virus) 또는 피코르나비리데 바이러스(Picornaviridae virus)이다. 이러한 부류의 아부류에서, 피코르나비리데 바이러스는 리노바이러스(rhinovirus), 폴리오바이러스(poliovirus) 또는 A형 간염 바이러스(hepatitis A virus)이다. 이러한 부류의 제2 아부류에서, 플라비비리데 바이러스는 C형 간염 바이러스(hepatitis C virus), 황열병 바이러스, 뎅기 바이러스(dengue virus), 웨스트 니일 바이러스(West Nile virus), 일본 뇌염 바이러스(Japanese encephalitis virus), 반지 바이러스(Banzi virus) 및 소 바이러스 설사 바이러스(bovine viral diarrhea virus; BVDV)로 이루어진 그룹에서 선택된다. 이러한 부류의 아부류에서, 플라비비리데 바이러스는 C형 간염 바이러스이다.
본 발명의 또 다른 양상은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 포유동물의 RNA 의존성 RNA 바이러스 폴리머라제의 억제 방법, RNA 의존성 RNA 바이러스 복제의 억제 방법 및/또는 RNA 의존성 RNA 바이러스 감염의 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 당해 양상의 한 가지 양태에서, RNA 의존성 RNA 바이러스 폴리머라제는 포지티브 센스 단일쇄 RNA 의존성 RNA 바이러스 폴리머라제이다. 이러한 부류의 양태에서, 포지티브 센스 단일쇄 RNA 의존성 RNA 바이러스 폴리머라제는 플라비비리데 바이러스 폴리머라제 또는 피코르나비리데 바이러스 폴리머라제이다. 당해 부류의 아부류에서, 피코르나비리데 바이러스 폴리머라제는 리노바이러스 폴리머라제, 폴리오바이러스 폴리머라제 또는 A형 간염 바이러스 폴리머라제이다. 당해 부류의 제2 아부류에서, 플라비비리데 바이러스 폴리머라제는 C형 간염 바이러스 폴리머라제, 황열병 바이러스 폴리머라제, 뎅기 바이러스 폴리머라제, 웨스트 니일 바이러스 폴리머라제, 일본 뇌염 바이러스 폴리머라제, 반지 바이러스 폴리머라제 및 소 바이러스 설사 바이러스(BVDV) 폴리머라제로 이루어진 그룹에서 선택된다. 당해 부류의 아부류에서, 플라비비리데 바이러스 폴리머라제는 C형 간염 바이러스 폴리머라제이다.
본 발명의 당해 양상의 제2 양태에서, RNA 의존성 RNA 바이러스 복제는 포지티브 센스 단일쇄 RNA 의존성 RNA 바이러스 복제이다. 당해 양태 부류에서, 포지티브 센스 단일쇄 RNA 의존성 RNA 바이러스 복제는 플라비비리데 바이러스 복제 또는 피코르나비리데 바이러스 복제이다. 당해 부류의 아부류에서, 피코르나비리데 바이러스 복제는 리노바이러스 복제, 폴리오바이러스 복제 또는 A형 간염 바이러스 복제이다. 당해 부류의 제2 아부류에서, 플라비비리데 바이러스 복제는 C형 간염 바이러스 복제, 황열병 바이러스 복제, 뎅기 바이러스 복제, 웨스트 니일 바이러스 복제, 일본 뇌염 바이러스 복제, 반지 바이러스 복제 및 소 바이러스 설사 바이러스 복제로 이루어진 그룹에서 선택된다. 당해 부류의 아부류에서, 플라비비리데 바이러스 복제는 C형 간염 바이러스 복제이다.
본 발명의 당해 양상의 제3 양태에서, RNA 의존성 RNA 바이러스 감염은 포지티브 센스 단일쇄 RNA 의존성 RNA 바이러스 감염이다. 당해 양태 부류에서, 포지티브 센스 단일쇄 RNA 의존성 RNA 바이러스 감염은 플라비비리데 바이러스 감염 또는 피코르나비리데 바이러스 감염이다. 당해 부류의 아부류에서, 피코르나비리데 바이러스 감염은 리노바이러스 감염, 폴리오바이러스 감염 또는 A형 간염 바이러스 감염이다. 당해 부류의 제2 아부류에서, 플라비비리데 바이러스 감염은 C형 간염 바이러스 감염, 황열병 바이러스 감염, 뎅기 바이러스 감염, 웨스트 니일 바이러스 감염, 일본 뇌염 바이러스 감염, 반지 바이러스 감염 및 소 바이러스 설사 바이러스 감염으로 이루어진 그룹에서 선택된다. 당해 부류의 아부류에서, 플라비비리데 바이러스 감염은 C형 간염 바이러스 감염이다.
본원에서, 다음 용어는 아래와 같이 정의된다:
위에서 구체화된 알킬 그룹은 목적한 길이의 직쇄 또는 측쇄 구조의 알킬 그룹을 포함한다. 이러한 알킬 그룹의 예로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실 등이 있다.
용어 "알케닐"은, 총 탄소수가 2 내지 6이거나 당해 범위내에 속하는 임의의 갯수인 직쇄 또는 측쇄 알켄(예: 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 등)을 의미한다.
용어 "알키닐"은, 총 탄소수가 2 내지 6이거나 당해 범위내에 속하는 임의의 갯수인 직쇄 또는 측쇄 알킨(예: 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 등)을 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은, 총 탄소수가 3 내지 8이거나 당해 범위내에 속하는 임의의 갯수인 알칸의 사이클릭 환(즉, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸)을 의미한다.
용어 "사이클로헤테로알킬"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 비방향족 헤테로사이클을 포함한다. 4 내지 6원 사이클로헤테로알킬의 예로는, 아제티딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페라지닐 등이 있다.
용어 "알콕시"는, 탄소수가 구체화(예: C1-4 알콕시)되거나 당해 범위내에 속하는 임의의 갯수[즉, 메톡시(MeO-), 에톡시, 이소프로폭시 등]인 직쇄 또는 측쇄 알콕사이드를 지칭한다.
용어 "알킬티오"는, 탄소수가 구체화(예: C1-4 알킬티오)되거나 당해 범위내에 속하는 임의의 갯수[즉, 메틸티오(MeS-), 에틸티오, 이소프로필티오 등]인 직쇄 또는 측쇄 알킬설파이드를 지칭한다.
용어 "알킬아미노"는, 탄소수가 구체화(예: C1-4 알킬아미노)되거나 당해 범위내에 속하는 임의의 갯수(즉, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, t-부틸아미노 등)인 직쇄 또는 측쇄의 알킬아민을 지칭한다.
용어 "알킬설포닐"은, 탄소수가 구체화(예: C1-6 알킬설포닐)되거나 당해 범위내에 속하는 임의의 갯수[즉, 메틸설포닐(MeSO2-), 에틸설포닐, 이소프로필설포닐 등]인 직쇄 또는 측쇄의 알킬설폰을 지칭한다.
용어 "알킬옥시카보닐"은, 탄소수가 구체화(예: C1-4 알킬옥시카보닐)되거나 당해 범위내에 속하는 임의의 갯수[즉, 메틸옥시카보닐(MeOCO-), 에틸옥시카보닐 또는 부틸옥시카보닐]인, 본 발명의 카복실산 유도체의 직쇄 또는 측쇄 에스테르를 지칭한다.
용어 "아릴"은 페닐, 나프틸 및 피리딜을 모두 포함한다. 당해 아릴 그룹은 C1-4 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-4 알콕시 및 C1-4
알킬티오로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않는다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드 등의 할로겐 원자를 포함한다.
용어 "치환"은 명명된 치환기에 의한 다중 치환을 포함한다. 다중 치환기 잔기가 기재되거나 청구된 경우, 치환된 화합물은 기재되거나 청구된 하나 이상의 치환기 잔기에 의해 독립적으로 단일 또는 다중 치환될 수 있다.
용어 "5'-트리포스페이트"는 본 발명의 화학식 III의 뉴클레오시드 화합물의 5'-하이드록실 그룹의 삼인산 에스테르 유도체를 지칭한다.
위의 화학식 III에서,
R1 내지 R11은 위에서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명의 화합물은 트리포스페이트 에스테르의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 화학식 IV 및 화학식 V의 5'-모노포스페이트 및 5'-디포스페이트 에스테르 유도체의 약제학적으로 허용되는 염을 각각 포함한다.
용어 "5'-(S-아실-2-티오에틸)포스페이트" 또는 "SATE"는 본 발명의 화학식 VI 및 화학식 VII 각각의 5'-모노포스페이트 뉴클레오시드 유도체의 모노에스테르 또는 디에스테르 유도체 뿐만 아니라 모노에스테르의 약제학적으로 허용되는 염을 지칭한다.
"약제학적 조성물"에서와 같이, 용어 "조성물"은 담체를 구성하는 활성 성분(들) 및 불활성 성분(들)을 포함하는 생성물 뿐만 아니라 임의의 2개 이상의 성분들을 직접적으로 또는 간접적으로 배합, 복합화 또는 응집시킴으로써, 하나 이상의 성분을 분해시킴으로써, 또는 하나 이상의 성분들을 기타 유형으로 반응시키거나 상호작용시킴으로써 생성되는 임의의 생성물을 포함한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합시킴으로써 제조된 임의의 조성물을 포함한다.
용어 "투여"는 본 발명의 화합물 또는 이의 프로드럭(prodrug)을 필요로 하는 포유동물에게 제공함을 의미한다.
본 발명의 또 다른 양상은 본 발명의 화합물을 하나 이상의 HCV 감염 치료제와 함께 사용하여 HCV NS5B 폴리머라제를 억제하거나, HCV 복제를 억제하거나, HCV 감염을 억제하는 방법에 관한 것이다. HCV에 대해 활성인 이러한 제제는, 이에 한정되는 것은 아니나, 리바비린, 레보비린, 비라미딘, 티모신 알파-1, 인터페론-α, 페길화 인터페론-α(페긴테르페론-α), 인터페론-α와 리바비린과의 배합물, 페긴테르페론-α와 리바비린과의 배합물, 인터페론-α와 레보비린과의 배합물 및 페기테르페론-α와 레보비린과의 배합물을 포함한다. 인터페론-α는, 이에 한정되는 것은 아니나, 재조합 인터페론-α2a[예: 로페론 인터페론(Roferon interferon), 공급원: 미국 뉴 저지주 뉴틀리 소재의 호프만-라로쉐(Hoffmann-LaRoche)], 페길화 인터페론-α2a[페가시스(PegasysTM)], 인터페론-α2b[예: 인트론-A 인터페론, 공급원: 미국 뉴 저지주 케닐워쓰 소재의 쉐링 코포레이션(Schering Corp.), 페길화 인터페론-α2b[페그인트론(PegIntronTM)], 재조합 교감성 인터페론(예: 인터페론 알파콘-1) 및 정제된 인터페론-α 생성물을 포함한다. 암겐(Amgen)의 재조합 교감성 인터페론의 상표명은 인페르겐(InfergenR)이다. 레보비린은 리바비린의 L 엔안티오머로서, 면역조절 활성이 리바비린과 유사하다. 비라미딘은 WO 제01/60379호[(아이씨엔 파마슈티칼스(ICN Pharmaceuticals)로 양도됨]에 기재되어 있는 리바비린의 유사체를 나타낸다. 본 발명의 방법에 따라, 각각의 재조합 성분은 분할형 또는 단일 조합형으로 치료시 상이한 시간대에 개별적으로 투여되거나 동시에 투여될 수 있다. 따라서, 즉각적인 발명은 동시 치료 또는 교차 치료의 이러한 모든 견본을 포함하는 것으로 여겨지며, 용어 "투여"는 이렇게 해석된다. 본 발명의 화합물과 HCV 감염 치료에 유용한 기타 제제와의 조합물의 범주는 원칙상 HCV 감염 치료용 약제학적 조성물과의 임의의 약제학적 조성물을 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 HCV에 활성인 제2 치료제와의 배합물로서 사용되는 경우, 각 화합물의 투여량은 화합물이 단독으로 사용되는 경우의 투여량과 동일하거나 상이할 수 있다.
HCV 감염 치료의 경우, 본 발명의 화합물은 HCV NS3 세린 프로테아제 억제제인 제제와 배합하여 투여될 수도 있다. HCV NS3 세린 프로테아제는 필수적인 바이러스 효소이며, HCV 복제 억제에 있어 탁월한 표적인 것으로 기재되어 있다. HCV NS3 프로테아제 억제제의, 기질 및 비기질 둘 다를 기재로 한 억제제는 WO 제98/22496호, WO 제98/46630호, WO 제99/07733호, WO 제99/07734호, WO 제99/38888호, WO 제99/50230호, WO 제99/64442호, WO 제00/09543호, WO 제00/59929호 및 GB 제2337262호에 기재되어 있다. HCV 복제 억제제 개발용 및 HCV 감염 치료용 HCV NS3 프로테아제는 문헌[참조: B. W. Dymock, "Emerging therapies for hepatitis C virus infection", Emerging Drugs, 6: 13-42 (2001)]에 거론되어 있다.
리바비린, 레보비린 및 비라미딘은 세포간 효소 이노신 모노포스페이트 탈수소효소(IMPDH)의 억제를 통해 구아닌 뉴클레오티드의 세포간 폴을 조절함으로써 항 HCV 효과를 나타낼 수 있다. IMPDH는 초기 구아닌 뉴클레오티드 생합성에 있어 생합성 경로에 대한 비율 제한적인 효소이다. 리바비린은 용이하게 세포간 인산화되며, 모노포스페이트 유도체는 IMPDH의 억제제이다. 따라서, IMPDH 억제는 HCV 복제 억제제를 발견하기 위한 또 다른 유용한 표적을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은, WO 제97/41211호 및 WO 제01/00622호[버텍스(Vertex)에게 양도됨]에 기재되어 있는 IMPDH 억제제, 예를 들어, VX-497; WO 제00/25780호[브리스톨 마이어즈 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)에게 양도됨]에 기재되어 있는 또 다른 IMPDH 억제제; 또는 마이코페놀레이트 모페틸[참조: A. C. Allison and E. M. Eugui, Agents Action, 44 (Suppl.): 165 (1993)]과 배합하여 투여될 수도 있다.
HCV 감염 치료의 경우, 본 발명의 화합물은 또한 항바이러스제 아만타딘(1-아미노아다만탄)과 배합하여 투여될 수도 있다[당해 제제의 자세한 설명은 문헌: J. Kirschbaum, Anal. Profiles Drug Subs. 12: 1-36 (1983) 참조].
"약제학적으로 허용되는"이란, 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 기타 성 분과 혼화성이어야 하거나 이의 수용체에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
또한, 본 발명에는 본 발명의 뉴클레오시드 화합물 및 이의 유도체를 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물이 포함된다. 본 발명의 또 다른 예로는, 상기 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 조합하여 제조된 약제학적 조성물이 있다. 본 발명의 또 다른 예로는, 상기 화합물과 약제학적으로 허요되는 담체를 조합하여 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법이 있다.
또한, 본 발명에는 본 발명의 화합물 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 RNA 의존성 RNA 바이러스 폴리머라제, 특히 HCV NS5B 폴리머라제를 억제하는 데 유용한 약제학적 조성물이 포함된다. 또한, 본 발명에는 RNA 의존성 RNA 바이러스 감염, 특히 HCV 감염을 치료하는 데 유용한 약제학적 조성물 뿐만 아니라 RNA 의존성 RNA 바이러스 폴리머라제, 특히 HCV NS5B 폴리머라제의 억제방법 및 RNA 의존성 바이러스 복제, 특히 HCV 복제의 치료방법이 포함된다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 치료학적 유효량을 RNA 의존성 RNA 바이러스, 특히 HCV에 활성인 기타 제제 치료학적 유효량과 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관련된다. HCV에 활성인 제제는, 이에 한정되는 것은 아니나, 리바비린, 레보비린, 비라미딘, 티모신 알파-1, HCV NS3 세린 프로테아제 억제제, 인터페론-α, 페길화 인터페론-α(페그인터페론-α), 인터페론-α와 리바비린과의 배합물, 페그인터페론-α와 리바비린과의 배합물, 인터페론-α와 레보비린과의 배합물, 및 페그인터페론-α와 레보비린과의 배합물을 포함한다. 인터페론-α는, 이에 한정되는 것은 아니나, 재조합 인터페론-α2a[예: 로페론 인터페론, 공급원: 미국 뉴 저지주 뉴틀리 소재의 호 프만-라로쉐], 인터페론-α2b[예: 인트론-A 인터페론, 공급원: 미국 뉴 저지주 케닐워쓰 소재의 쉐링 코포레이션], 교감성 인터페론 및 정제된 인터페론-α 생성물을 포함한다. 리바비린 및 HCV에 대한 이의 활성은 문헌[참조: J. O. Saunders and S. A. Raybuck, "Inosine Monophosphate Dehydrogenase: Consideration of Structure, Kinetics, and Therapeutic Potential", Ann. Rep. Med. Chem., 35: 201-210 (2000)]에 거론되어 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 RNA 의존성 RNA 바이러스 복제, 특히 HCV 복제 억제용 및/또는 RNA 의존성 RNA 바이러스 감염, 특히 HCV 감염 치료용 약물을 제조하기 위한 뉴클레오시드 화합물, 이의 유도체 및 이의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명의 또 다른 양상은 RNA 의존성 RNA 바이러스 복제, 특히 HCV 복제 억제용 및/또는 RNA 의존성 RNA 바이러스 감염, 특히 HCV 감염 치료용 약물을 제조하기 위한 뉴클레오시드 화합물, 이의 유도체 및 이의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, 또한 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료학적 성분을 포함할 수도 있다.
당해 조성물은 소정의 경우에 있어 가장 적합한 경로가 치료될 상태의 특성 및 종증도 및 활성 성분의 특성에 좌우될 지라도, 경구, 직장내, 국소, 비경구(피하내, 근육내 및 정맥내 포함), 안구내(안구), 허파(비강내 흡입 또는 입안 흡입) 또는 비강내 투여에 적합한 조성물을 포함한다. 당해 조성물은 편이상 단위 투여 형으로 제공될 수 있으며, 약학 기술분야에 익히 공지되어 있는 임의의 방법으로 제조될 수 있다.
실제 용도에서, 화학식 I의 화합물은 활성 성분으로서 통상의 약제학적 배합 기술에 따라 약제학적 담체와의 초기 혼합물로서 배합될 수 있다. 담체는 투여에 요구되는 제제 형태에 따라 다양한 형태, 예를 들어, 경구 또는 비경구(정맥내 포함) 형태를 취할 수 있다. 경구 투여형 조성물의 제조시, 현탁액제, 엘릭서 및 용액제 등의 경구내 액상 제제의 경우, 통상의 약제학적 매질, 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 풍미제, 방부제, 착색제 등이 사용될 수 있거나, 산제, 경질 캡슐제, 연질 캡슐제, 정제 등의 경구내 고체 제제의 경우, 전분, 슈가, 미세결정질 셀룰로즈, 희석제, 입상화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등의 담체가 사용될 수 있으며, 경구내 고체 제제가 액상 제제보다 바람직하다.
투여 용이성으로 인해, 고체형 약제학적 담체가 명백하게 사용되는 정제 및 캡슐제가 가장 유리한 경구 투여 단위형을 제공한다. 목적할 경우, 정제는 수성 또는 비수성 표준 기술로 피복될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 활성 성분을 0.1% 이상 함유해야 한다. 물론, 이들 조성물에서의 활성 화합물의 비율(%)은 다양할 수 있으며, 편이상 단위 중량의 약 2 내지 약 60%이다. 이렇게 치료학적으로 유용한 조성물에서의 활성 화합물의 양은, 효과적인 투여형이 수득될 수 있는 정도이다. 또한, 활성 화합물은, 예를 들어, 액상 점액제 또는 스프레이로서 비강내 투여될 수도 있다.
또한, 정제, 환제, 캡슐제 등은 검 트라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴 등의 결합제; 인산이칼슘 등의 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등의 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 등의 윤활제; 및 수크로즈, 락토즈 또는 사카린 등의 감미제를 함유할 수도 있다. 투여 단위형이 캡슐제인 경우, 상기 유형 이외에, 지방 오일 등의 액체 담체를 함유할 수 있다.
기타 각종 재료가 피복재로서 존재할 수 있거나 투여 단위의 물리적 형태를 개질시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제는 쉘락, 슈가 또는 둘 다로 피복될 수 있다. 시럽제 또는 엘릭서는 활성 성분 이외에, 감미제로서의 수크로즈, 방부제로서의 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 체리 또는 오렌지 향 등의 풍미제를 함유할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 비경구 투여될 수도 있다. 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 하이드록시-프로필셀룰로즈 등의 계면활성제와 적합하게 혼합된 물 속에서 제조될 수 있다. 또한, 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 중의 이들의 혼합물 속에서 제조될 수 있다. 통상적인 저장 및 사용 조건하에, 이들 제제는 미생물 성장을 방지하기 위해 방부제를 함유한다.
주사용으로 적합한 약제학적 형태는 멸균 수성액제 또는 분산액제, 및 멸균 주사액제 또는 분산액제의 임시처방제용 멸균 산제를 포함한다. 모든 경우에 있어, 이들 형태는 멸균되어야 하고, 용이하게 주사할 수 있도록 유동성이어야 한다. 제조 및 저장 조건하에서 안정적이어야 하며, 박테리아 및 진균류 등의 미생물의 오염 작용에 대해 보전되어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이의 적합한 혼합물 및 식물성 유를 함유하는 용매 또는 분산액 매질일 수 있다.
임의의 적합한 투여 경로가 포유동물, 특히 사람에게 효과적인 투여량의 본 발명의 화합물을 제공하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장내, 국소적, 비경구, 안구내, 허파, 비강내 등이 사용될 수 있다. 투여형은 정제, 트로키, 분산액제, 현탁액제, 용액제, 캡슐제, 크림, 연고, 에어로졸 등을 포함한다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 경구 투여된다.
사람에게 경구 투여되는 경우, 투여량 범위는 분할 투여량으로 체중 1kg당 0.01 내지 1000mg이다. 한 가지 양태에서, 투여량 범위는 분할 투여량으로 체중 1kg당 0.01 내지 100mg이다. 또 다른 양태에서, 투여량 범위는 분할 투여량으로 체중 1kg당 0.5 내지 20mg이다. 경구 투여의 경우, 당해 조성물은 치료될 환자의 증상에 따라 투여량을 조절해가면서 바람직하게는 활성 성분을 1.0 내지 1000mg, 특히 1mg, 5mg, 10mg, 15mg, 20mg, 25mg, 50mg, 75mg, 100mg, 150mg, 200mg, 250mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 750mg, 800mg, 900mg 및 1000mg 함유하는 정제 또는 캡슐 형태로 제공된다.
사용될 활성 성분의 효과적인 투여량은 사용될 특정 화합물, 투여 방식, 치료될 상태 및 치료될 상태의 중증도에 따라 다양할 수 있다. 적합한 투여량은 당해 기술분야의 숙련가에 의해 용이하게 확인될 수 있다. 당해 투여량 견본은 최적의 치료학적 반응을 제공하도록 조정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 부제 중심을 함유하므로, 라세미화물, 라세미 혼합물, 단일 엔안티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 개개의 부분입체이성체로 서 존재할 수 있다. 본 발명은 다음 화학식에서 언급된 바와 같이 5원 푸라노즈 환에 대해 β-D 입체화학 구조를 갖는 뉴클레오시드 화합물, 즉 5원 푸라노즈 환의 C-1 및 C-4에서의 치환기가 β-입체화학 구조(굵은 선으로 표시된 "상향" 배향)를 갖는 뉴클레오시드 화합물을 포함한다.
본원에 기재되어 있는 화합물들 중 일부는 올레핀계 이중결합을 함유하며, 달리 언급되지 않는 한, E 및 Z 기하학적 이성체를 둘 다 포함한다.
본원에 기재되어 있는 화합물들 중 일부는 케토-엔올 토토머 등의 토토머로서 존재할 수 있다. 개개의 토토머 뿐만 아니라 이의 혼합물은 화학식 I의 화합물과 함께 포함될 수 있다. 본 발명의 화합물에 속하는 케토-엔올 토토머의 예는 다음에 예시되어 있다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들어, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물 등의 적합한 용매로부터의 분별 결정화, 또는 광학 활성 고정상을 사용한 키 랄 크로마토그래피에 의해 개개의 부분입체이성체로 분리될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 입체이성체는 공지된 배위의 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 시약을 사용하여 입체특이적 합성으로 수득될 수 있다.
화학식 I의 본 발명의 화합물의 푸라노즈 환의 C-2 및 C-3 위치에서의 치환기의 입체화학은, R1, R2, R3 및 R4 치환기가 서로 독립적으로 α("하향" 치환기) 또는 β("상향" 치환기) 배위를 가질 수 있음을 나타내는 곡선으로 표시된다. 푸라노즈 환의 C-1 및 C-4에서의 굵은 선에 의한 입체화학 표시는, 치환기가 β-배위("상향" 치환기)를 가짐을 나타낸다.
화학식 I
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 염기 또는 유기 염기와 무기 산 또는 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조되는 염을 지칭한다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"에 포함되는 염기성 화합물의 염은 통상적으로 유리 염기를 적합한 유기 산 또는 무기 산과 반응시킴으로써 제조되는 본 발명의 화합물의 비독성 염을 지칭한다. 본 발명의 염기성 화합물의 대표적인 염은, 이에 한정되는 것은 아니나, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글루콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토레이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 설바세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오디드 및 발레레이트를 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 잔기를 함유할 경우, 적합한 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 이에 한정되는 것은 아니나, 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 제2 철, 제1 철, 리튬, 마그네슘, 망간(3가), 망간, 칼슘, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 비독성 유기 염기로부터 유도된 염은 1급 아민, 2급 아민 및 3급 아민의 염, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다.
또한, 카복실산(-COOH) 또는 알콜 그룹이 본 발명의 화합물에 존재할 경우, 메틸, 에틸 또는 피발로일옥시메틸 등의 카복실산 유도체, 또는 아세테이트 또는 말레에이트 등의 알콜의 아실 유도체의 약제학적으로 허용되는 에스테르가 사용될 수 있다. 서방성 또는 프로드럭 제제로서 사용하기 위한 가용성 또는 가수분해성을 개질시키기 위해 당해 기술분야에 공지되어 있는 에스테르 및 아실 그룹이 포함된다.
본 발명의 뉴클레오시드 화합물 및 유도체의 제조
본 발명의 뉴클레오시드 화합물 및 유도체는 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 화학의 수행에 있어 익히 설정되어 있는 합성 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조시 사용되는 합성법의 기재에 대해서는, 전문이 본원에 참조로 인용되어 있는 다음 문헌을 참조한다: "Chemistry of Nucleosides and Nucleotides", L. B. Townsend, ed., Vols. 1-3, Plenum Press, 1988.
본 발명의 화합물의 제조를 위한 대표적인 통상의 방법은 다음 반응식 1에 개략화되어 있다. 당해 반응식은 푸라노즈 환이 β-D-리보 배위를 갖는 화학식 1 내지 7의 본 발명의 화합물의 합성을 예시한다. 출발물질은 화학식 1-1의 3,5-비스-O 보호된 알킬 푸라노시드, 예를 들어, 메틸 푸라노시드이다. 이어서, C-2 하 이드록실 그룹은 적합한 산화제, 예를 들어, 삼산화크롬 또는 크로메이트 시약, 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난을 사용하여 산화되거나, 스웬(Swern) 산화에 의해 산화되어 화학식 1-2의 C-2 케톤을 제공한다. 알킬, 알케닐 또는 알키닐 마그네슘 할라이드(예: MeMgBr, EtMgBr, 비닐MgBr, 알릴MgBr 및 에티닐MgBr) 또는 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 리튬, 예를 들어, MeLi 등의 그리그나드(Grignard) 시약을 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 등의 적합한 유기 용매 중에서 카보닐 이중결합(1-2)을 가로질러 가하여 화학식 1-3의 C-2 3급 알콜을 수득한다. 이어서, 화학식 1-3의 푸라노시드를 아세트산 중의 브롬화수소 등의 적합한 유기 용매 중에서 수소 할라이드로 처리함으로써 양호한 이탈 그룹(예: Cl, Br 및 I)을 푸라노즈 슈가 유도체의 C-1(아노머) 위치에서 유도시켜 중간체 푸라노실 할라이드(1-4)를 수득한다. 또한, 메탄설포네이트(MeSO2O-), 트리플루오로메탄설포네이트(CF3SO2
O-) 또는 p-톨루엔설포네이트(-OTs) 등의 C-1 설포네이트는 적합한 반응 중에서 유용한 이탈 그룹을 제공하여 글리코시드(뉴클레오시드) 결합을 생성시킬 수 있다. 뉴클레오시드 결합은 화학식 1-4의 중간체를 적합하게 치환된 1H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1-5), 예를 들어, 적합하게 치환된 4-할로-lH-피롤로[2,3-d]피리미딘의 금속 염(예: 리튬, 나트륨 또는 칼륨)으로 처리함으로써 제조될 수 있으며, 이는 아세트니트릴, 테트라하이드로푸란, 1-메틸-2-피롤리디논 또는 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 등의 적합한 무수 유기 용매 중의 알칼리 수소화물(예: 수소화나트륨), 알칼리 수산화물(예: 수산화칼륨), 알칼리 탄산염(예: 탄산칼륨) 또는 알칼리 헥사메틸디실라지드(예: NaHMDS)로 처리하여 동일 반응계내에서 생성될 수 있다. 당해 치환 반응은 2상 시스템(고체-액체 또는 액체-액체) 중의 TDA-1 또는 트리에틸벤질암모늄 클로라이드 등의 상 전이 촉매를 사용하여 촉매화될 수 있다. 이어서, 화학식 1-6의 보호된 뉴클레오시드 중의 임의의 보호 그룹은 문헌[참조: T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999]에 기재되어 있는 것과 같은 설정된 탈보호 방법에 따라 분해된다. 피롤로[2,3-d]피리미딘 핵의 4위치에서의 아미노 그룹의 임의의 도입은 4-할로 중간체를 적합한 아민, 예를 들어, 알콜성 암모니아 또는 액체 암모니아로 처리함으로써 수행되어 C-4 위치(-NH2)에서 1급 아민, 알킬 아민을 생성하고, 2급 아민(-NHR) 또는 디알킬아민을 생성하고, 3급 아민(-NRR')을 생성한다. 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4(3H)온 화합물은 수성 수산화나트륨 등의 수성 염기를 사용하여 화학식 1-6의 가수분해에 의해 유도될 수 있다. 화학식 1-6의 알콜분해(예: 메탄올분해)로 C-4 알콕시드(-OR)를 제공하는 반면, 알킬 머캅티드로 처리하여 C-4 알킬티오(-SR) 유도체를 제공한다. 본 발명의 목적한 화합물을 수득하기 위해, 유기/의학 화학에 관한 기술분야의 숙련인에게 익히 공지되어 있는 후속적인 화학 처리가 요구될 수 있다.
다음 실시예는 본 발명의 최종 화합물을 제조하는 데 사용되는 최종 화합물 또는 중간체의 제조를 위한 세부사항을 함유하는 문헌을 언급한다. 본 발명의 뉴클레오시드 화합물은 다음 실시예에 상세화되어 있는 공정에 따라 제조된다. 당해 실시예는 본 발명의 범주를 어떠한 방식으로도 제한하고자 함이 아니며, 그렇게 간주되어서도 안 된다. 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 합성에 관한 기술분야의 숙련인들은 다음 제조 공정의 조건 및 과정을 익히 공지된 대로 변형시켜 본 발명의 당해 화합물 및 기타 화합물을 제조할 수 있음을 용이하게 인식할 것이다. 모든 온 도는 달리 언급되지 않는 한, ℃이다.
실시예 1
4-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-아라비노푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
0℃에서 디클로로메탄(DCM)(10mL) 중의 삼산화크롬(1.57g, 1.57mmol)에 아세트산 무수물(145mg, 1.41mmol)을 가한 다음, 피리딘(245mg, 3.10mmol)을 가하였다. 당해 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, DCM(3mL) 중의 7-[3,5-0-[1,1,3,3-테트라키스(1-메틸에틸)-1,3-디실록산디일]-β-D-리보푸라노실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 용액[제조를 위해, 참조: J. Am. Chem. Soc. 105: 4059 (1983)](508mg, 1.00mmol)을 가하였다. 수득한 용액을 2시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(10mL) 속에 부은 후, 에틸 아세테이트를 용출제로서 사용하여 실리카 겔을 통해 여과시켰다. 합쳐진 여액을 진공하에 증발시키고, 디에틸 에테르/THF(1:1)(20mL) 속에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고, 메틸마그네슘 브로마이드(3M, THF 중)(3.30mL, 10mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 되게 하고, 포화 수성 염화암모늄(10mL)을 가하여 급냉시키고, DCM(20mL)으로 추출하였다. 유기 상을 진공하에 증발시키고, 디클로로메탄 중의 5% 메탄올을 용출제로서 사용하여 조 생성물을 실리카 겔로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분액을 모으고 진공하에 증발시켰다. 수득한 오일을 THF(5mL) 속에 용해시키고, 실리카 상 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)(1.1mmol/g 실리카 상) (156 mg)를 가하였다. 당해 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 여과시키고, 진공하에 증발시켰다. 디클로로메탄 중의 10% 메탄올을 용출제로서 사용하여 조 생성물을 실리카 겔로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분액을 모으고 진공하에 증발시켜 목적한 화합물(49mg)을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.08 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 6.08 (1H, s), 6.50 (m, 1H), 6.93 (bs, 2H), 7.33 (m, 1H), 8.02 (s, 1H).
실시예 2
4-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
단계 A: 3,5-비스-0-(2,4-디클로로페닐메틸)-1-0-메틸-α-D-리보푸라노즈
메탄올성 K2C03(500mL, 실온에서 포화) 중의 2-O-아세틸-3,5-비스-0-(2,4-디클로로페닐메틸)-1-O-메틸-α-D-리보푸라노즈[제조를 위해, 참조: Helv. Chim. Acta 78: 486 (1995)](52.4g, 0.10mol)를 실온에서 45분 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 유성 잔사를 CH2C12(500mL) 중에 현탁시키고, 물(300mL + 5×200mL)과 염수(200mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물(49.0g)을 무색 오일로서 수득하여, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계 B에서 사용하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 3.28 (s, 3H, OCH3), 3.53 (d, 2H, J5,4 = 4.5Hz, H-5a, H-5b), 3.72 (dd, 1H, J3,4 =3.6Hz, J3,2 = 6.6Hz, H-3), 3.99 (ddd, 1H, J2,1 = 4.5Hz, J2,OH-2 = 9.6Hz, H-2), 4.07 (m, 1H, H-4), 4.50 (s, 2H, CH2Ph), 4.52, 4.60 (2d, 2H, Jgem = 13.6Hz, CH2Ph), 4.54 (d, 1H, OH-2), 4.75 (d, 1H, H-1), 7.32-7.45, 7.52-7.57 (2m, 10H, 2Ph).
13C NMR (DMSO-d6): δ 55.40, 69.05, 69.74, 71.29, 72.02, 78.41, 81.45, 103.44, 127.83, 127.95, 129.05, 129.28, 131.27, 131.30, 133.22, 133.26, 133.55, 133.67, 135.45, 135.92.
단계 B: 3,5-비스-O-(2,4-디클로로페닐메틸)-1-O-메틸-α-D-에리트로펜토푸라노스-2-울로즈
아르곤 하, 무수 CH2Cl2(350mL) 중의 데스-마틴 페리오디난(50.0g, 118mmol)의 빙냉 현탁액에 무수 CH2Cl2(200mL) 중의 단계 A로부터의 화합물(36.2g, 75mmol)의 용액을 0.5시간 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 무수 Et2O(600mL)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3(1400mL) 중의 Na2S203.5H20(180g)의 빙냉 혼합물에 붓는다. 층을 분리시키고, 유기 층을 포화 수성 NaHC03(600mL), 물(800mL) 및 염수(600mL)로 세척하고, 건조(MgS04)시키고, 여과시키고, 증발시켜 표제 화합물(34.2g)을 무색 오일로서 수득하여, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계 C에 사용하였다.
1H NMR (CDC13): δ 3.50 (s, 3H, OCH3), 3.79 (dd, 1H, J5a,5b = 11.3Hz, J5a,4 = 3.5Hz, H-5a), 3.94 (dd, 1H, J5b,4 = 2.3Hz, H-5b), 4.20 (dd, 1H, J3,1 = 1.3Hz, J3,4 = 8.4Hz, H-3), 4.37 (ddd, 1H, H-4), 4.58, 4.69 (2d, 2H, Jgem = 13.0Hz, CH2Ph), 4.87 (d, 1H, H-1), 4.78, 5.03 (2d, 2H, Jgem = 12.5Hz, CH2Ph), 7.19-7.26, 7.31-7.42(2m, 10H, 2Ph).
13C NMR (DMSO-d6): δ 55.72, 69.41, 69.81, 69.98, 77.49, 78.00, 98.54, 127.99, 128.06, 129.33, 129.38, 131.36, 131.72, 133.61, 133.63, 133.85, 133.97, 134.72, 135.32, 208.21.
단계 C: 3,5-비스-O-(2,4-디클로로페닐메틸)-2-C-메틸-1-O-메틸-α-D-리보푸라노즈
-55℃에서 무수 Et20(0.48M, 300mL) 중의 MeMgBr 용액에 무수 Et20(125mL) 중, 단계 B(17.40g, 36.2mmol)로부터의 화합물의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -30℃로 가온시키고, -30 내지 -15℃에서 7시간 동안 교반한 다음, 빙냉수(500mL) 속에 붓고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 당해 혼합물을 셀라이트 패드(10×5cm)를 통해 여과시키고, Et20로 완전하게 세척하였다. 유기 층을 건조(MgS04)시키고, 여과, 농축시켰다. 잔사를 헥산(약 30mL) 중에 용해시키고, 실리카 겔 칼럼(10×7cm, 헥산 중에 예비포장됨) 위에 적용시키고, 헥산 및 헥산/EtOAc(9/1)로 용출시켜 표제 화합물(16.7g)을 무색 시럽으로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 1.36 (d, 3H, JMe,OH = 0.9Hz, 2C-Me), 3.33 (q, 1H, OH), 3.41 (d, 1H, J3,4 = 3.3Hz), 3.46 (s, 3H, OCH3), 3.66 (d, 2H, J5,4 = 3.7Hz, H-5a, H-5b), 4.18 (명백한 q, 1H, H-4), 4.52 (s, 1H, H-1), 4.60 (s, 2H, CH2Ph), 4.63, 4.81 (2d, 2H, Jgem = 13.2Hz, CH2Ph), 7.19-7.26, 7.34-7.43 (2m, 10H, 2Ph).
13C NMR (CDC13): δ 24.88, 55.45, 69.95, 70.24, 70.88, 77.06, 82.18, 83.01, 107.63, 127.32, 129.36, 130.01, 130.32, 133.68, 133.78, 134.13, 134.18, 134.45, 134.58.
단계 D: 4-클로로-7-[3,5-비스-O-(2,4-디클로로페닐메틸)-2-C-메틸-β-D-리보푸라노실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
0℃에서 무수 디클로로메탄(285mL) 중의 단계 C로부터의 화합물(9.42g, 19mmol)의 용액에 HBr(아세트산 중 5.7M, 20mL, 114mmol)을 적가하였다. 수득한 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하고, 진공하에 증발시키고, 무수 톨루엔(3×40mL)으로 증발시켰다. 유성 잔사를 무수 아세토니트릴(50mL) 중에 용해시키고, 아세토니트릴 중의 4-클로로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 나트륨 염의 용액{실온에서 격렬하게 교반시킨 지 4시간 후, 무수 아세토니트릴(1000mL) 중의 4-클로로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조를 위해, 문헌[참조: J. Chem. Soc.: 131 (1960)] 참고)(8.76g, 57mmol) 및 NaH(광유 중 60%, 2.28g, 57mmol)으로부터 동일 반응계내에서 생성됨}에 가하였다. 합쳐진 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 증발 건조시켰다. 잔사를 물(250mL) 속에 현탁시키고, EtOAc(2×500mL)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수(300mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헥산(1:3 및 1:2)을 용출제로서 사용하여 조 생성물을 실리카 겔 칼럼(10cm×10cm)으로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분액을 합하고, 진공하에 증발시켜 목적한 생성물(5.05g)을 무색 발포체로서 수득하였다.
1H NMR (CDC13): δ0.93 (s, 3H, CH3), 3.09 (s, 1H, OH), 3.78 (dd, 1H, J5',5" = 10.9Hz, J5',4 = 2.5Hz, H-5'), 3.99 (dd, 1H, J5",4 = 2.2Hz, H-5"), 4.23-4.34 (m, 2H, H-3', H-4'), 4.63, 4.70 (2d, 2H, Jgem = 12.7Hz, CH2Ph), 4.71, 4.80 (2d, 2H, Jgem = 12.1Hz, CH2Ph), 6.54 (d, 1H, J5,6 = 3.8Hz, H-5), 7.23-7.44(m, 10H, 2Ph).
13C NMR (CDC13): δ 21.31, 69.10, 70.41, 70.77, 79.56, 80.41, 81.05, 91.11, 100.57, 118.21, 127.04, 127.46, 127.57, 129.73, 129.77, 130.57, 130.99, 133.51, 133.99, 134.33, 134.38, 134.74, 135.21, 151.07, 151.15, 152.47.
단계 E: 4-클로로-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
-78℃에서 디클로로메탄(175mL) 중의 단계 D(5.42g, 8.8mmol)로부터의 화합물의 용액에 삼염화붕소(디클로로메탄 중 1M, 88mL, 88mmol)를 적가하였다. 당해 혼합물을 -78℃에서 2.5시간 동안 교반한 다음, -30 내지 -20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 메탄올/디클로로메탄(1:1)(90mL)을 가하여 반응을 급냉시키고, 수득한 혼합물을 -15℃에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃에서 수성 암모니아로 중화시키고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과시키고, CH2Cl2/MeOH(1/1, 250mL)로 세척하였다. 합쳐진 여액을 증발시키고, CH2C12 및 CH2Cl2:MeOH(99:1, 98:2, 95:5 및 90:10) 구배를 용출제로서 사용하여 잔사를 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적한 화합물(1.73g)을 무색 발포체로서 수득하며, 이는 MeCN으로 처리한 후에 무정형 고체로 변하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ0.64 (s, 3H, CH3), 3.61-3.71 (m, 1H, H-5'), 3.79-3.88 (m, 1H, H-5"), 3.89-4.01 (m, 2H, H-3', H-4'), 5.15-5.23 (m, 3H, 2'-OH, 3'-OH, 5'-OH), 6.24 (s, 1H, H-1'), 6.72 (d, 1H, J5,6 = 3.8Hz, H-5), 8.13 (d, 1H, H-6), 8.65 (s, 1H, H-2).
13C NMR (DMSO-d6): δ20.20, 59.95, 72.29, 79.37, 83.16, 91.53, 100.17, 117.63, 128.86, 151.13, 151.19, 151.45.
단계 F: 4-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
단계 E로부터의 화합물(1.54g, 5.1mmol)에 메탄올성 암모니아(0℃에서 포화됨; 150mL)를 가하였다. 당해 혼합물을 85℃의 스테인레스 강 오토클레이브 속에서 14시간 동안 가열시킨 다음, 냉각시키고 진공하에 증발시켰다. CH2Cl2/MeOH(9/1)를 용출제로서 사용하여 조 혼합물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 표제 화합물을 무색 발포체(0.8g)로서 수득하고, 이를 MeCN으로 처리한 후에 무정형 고체로서 분리시켰다. 당해 무정형 고체를 메탄올/아세토니트릴로부터 재결정화시켰다. 융점 222℃.
1H NMR (DMSO-d6) δ0.62 (s, 3H, CH3), 3.57-3.67 (m, 1H, H-5'), 3.75-3.97 (m, 3H, H-5", H-4', H-3'), 5.00 (s, 1H, 2'-OH), 5.04 (d, 1H, J3'OH,3' = 6.8Hz, 3'- OH), 5.06 (t, 1H, J5'OH,5',5" = 5.1Hz, 5'-OH), 6.11 (s, 1H, H-1'), 6.54 (d, 1H, J5,6 = 3.6Hz, H-5), 6.97 (br s, 2H, NH2), 7.44 (d, 1H, H-6), 8.02 (s, 1H, H-2).
13C NMR (DMSO-d6) δ 20.26, 60.42, 72.72, 79.30, 82.75, 91.20, 100.13, 103.08, 121.96, 150.37, 152.33, 158.15.
LC-MS: 실측치: 279.10 (M-H+); C12H16N404+H+에 대한 계산치: 279.11.
실시예 3
4-아미노-7-(2-C-에틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
단계 A: 3,5-비스-O-(2,4-디클로로페닐메틸)-2-C-에틸-1-O-메틸-α-D-리보푸라노즈
-78℃에서 디에틸 에테르(300mL)에 EtMgBr(3.0M, 16.6mL)을 서서히 가한 다음, 무수 Et2O(100mL) 중의 실시예 2, 단계 B로부터의 화합물(4.80g, 10.0mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, -15℃로 가온시키고, 2시간 동안 추가로 교반한 다음, 물(300mL)과 Et2O(600mL)와의 교반된 혼합물 속에 붓는다. 유기 상을 분리시키고, 건조(MgS04)시키고, 진공하에 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헥산(1:2)을 용출제로서 사용하여 조 생성물을 실리카 겔로 정제하였다. 당해 생성물을 함유한 분액을 모으고 진공하에 증발시켜, 목적한 생성물(3.87g)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 B : 4-클로로-7-[3,5-비스-0-(2,4-디클로로페닐메틸)-2-C-에틸-β-D-리보푸라노실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
디클로로메탄(40mL) 중의 단계 A로부터의 화합물(1.02mg, 2.0mmol)의 용액에 HBr(아세트산 중의 5.7M)(1.75mL, 10.0mmol)을 0℃에서 적가하였다. 수득한 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공하에 증발시키고, 톨루엔(10mL)으로부터 2회 증발시켰다. 유성 잔사를 아세트니트릴(10mL) 중에 용해시키고, 아세토니트릴(10mL) 중의 4-클로로-lH-피롤로[2,3-d]피리미딘(307mg, 2.0mmol), 수산화칼륨(337mg, 6.0mmol) 및 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민(130mg, 0.4mmol)과의 격렬하게 교반된 혼합물에 가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 포화 염화암모늄(100mL)과 에틸 아세테이트(100mL)와의 교반된 혼합물 중에 붓는다. 유기 층을 분리시키고, 염수(100mL)로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헥산(1:2)을 용출제로서 사용하여 조 생성물을 실리카 겔로 정제하여, 목적한 생성물(307mg)을 무색 발포체로서 수득하였다.
단계 C: 4-클로로-7-(2-C-에틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
디클로로메탄(8mL) 중의 단계 B로부터의 화합물(307mg, 0.45mmol)의 용액에 -78℃에서 삼염화붕소(디클로로메탄 중의 1M)(4.50mL, 4.50mmol)를 가하였다. 당해 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, -10℃에서 3시간 동안 교반하였다. 메탄올/디클로로메탄(1:1)(10mL)을 가하여 반응을 급냉시키고, -15℃에서 30분 동안 교반하고, 수성 수산화암모늄을 가하여 중화시켰다. 당해 혼합물을 감압하에 증발시키고, 메탄올/디클로로메탄(1:9)을 용출제로서 사용하여, 수득한 오일을 실리카 겔로 정제하였다. 당해 생성물을 함유한 분액을 모으고 진공하에 증발시켜, 목적한 생성물(112mg)을 무색 발포체로서 수득하였다.
단계 D: 4-아미노-7-(2-C-에틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
단계 C로부터의 화합물(50mg, 0.16mmol)에 메탄올(4mL) 중의 포화 암모니아를 가하였다. 당해 혼합물을 밀폐 용기 중, 75℃에서 72시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 진공하에 증발시켰다. 메탄올/디클로로메탄(1:9)을 용출제로서 사용하여 조 혼합물을 실리카 겔로 정제하였다. 당해 생성물을 함유한 분액을 모으고 진공하에 증발시켜, 목적한 생성물(29mg)을 무색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 0.52 (t, 3H), 1.02 (m, 2H), 4.01-3.24 (m, 6H), 5.06 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.95 (s br, 2H), 6.70 (d, 1H), 7.99 (s, 1H).
LC-MS: 실측치: 295.2 (M+H+); C13H18N404+H+
에 대한 계산치: 295.14.
실시예 4
2-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
단계 A: 2-아미노-4-클로로-7-[3,5-비스-0-(2,4-디클로로페닐메틸)-2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
CH2C12(30mL) 중의 실시예 2, 단계 C로부터의 생성물(1.27g, 2.57mmol)의 빙냉 용액에 HBr(아세트산 중의 5.7M; 3mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시키고, 톨루엔(2×15mL)으로 증발시켰다. 수득한 오일을 아세토니트릴(MeCN)(15mL) 중에 용해시키고, 아세토니트릴(30mL) 중의 2-아미노-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘[제조를 위해, 참조: Heterocycles 35: 825 (1993)](433mg, 2.57mmol), KOH(85%, 분말화)(0.51g, 7.7mmol) 및 트리스-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민(165㎕, 0.51mmol)과의 충분히 교반된 혼합물에 적가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과, 증발시켰다. 헥산/EtOAc, 5/1, 3/1 및 2/1을 용출제로서 사용하여 잔사를 실리카 겔로 정제하여, 표제 화합물을 무색 발포체(0.65g)로서 수득하였다.
단계 B: 2-아미노-4-클로로-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
-78℃에서 CH2C12(20mL) 중의 단계 A로부터의 생성물(630mg, 1.0mmol)의 용액에 삼염화붕소(CH2C12 중의 1M)(10mL, 10mmol)를 가하였다. 당해 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, -20℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. CH2Cl2/MeOH(1:1)(10mL)로 반응을 급냉시키고, -20℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 수성 암모니아를 사용하여 0℃에서 중화시켰다. 고체를 여과하고, CH2Cl2/MeOH(1:1)로 세척하고, 합쳐진 여액을 진공하에 증발시켰다. CH2Cl2/MeOH, 50/1 및 20/1을 사용하여 잔사를 실리카 겔로 정제하여, 표제 화합물을 무색 발포체(250mg)로서 수득하였다.
단계 C: 2-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
수성 NaOH(2N, 9mL) 중의 단계 B로부터의 생성물(90mg, 0.3mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 5시간 동안 가열시킨 다음, 2N 수성 HCl을 사용하여 0℃에서 중화시키고, 증발 건조시켰다. CH2Cl2/MeOH(5/1)를 용출제로서 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제시켜, 표제 화합물을 백색 고체(70mg)로서 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CD30D): δ 0.86 (s, 3H), 3.79 (m 1H), 3.90-4.05 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 6.42 (d, J = 3.7Hz, 1H), 7.05 (d, J = 3.7Hz, 1H).
실시예 5
2-아미노-4-사이클로프로필아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
사이클로프로필아민(0.5mL) 중의 2-아미노-4-클로로-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 4, 단계 B)(21mg, 0.07mmol)의 용액을 70℃에서 2일 동안 가열시킨 다음, 증발시켜 유성 잔사를 수득하여, CH2Cl2/MeOH(20/1)를 용출제로서 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(17mg)로서 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CD3CN): δ 0.61 (m, 2H), 0.81 (m, 2H), 0.85 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.74-3.86 (m, 1H), 3.93-4.03 (m, 2H), 4.11 (d, J = 8.9Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.49 (d, J = 3.7HZ, 1H), 7.00 (d, J = 3.7Hz, 1H).
실시예 6
4-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴
당해 화합물을 문헌[참조: Y. Murai et al., Heterocycles 33: 391-404 (1992)]에 기재되어 있는 공정에 따라 제조하였다.
실시예 7
4-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카복스아미드
당해 화합물을 문헌[참조: Y. Murai et al., Heterocycles 33: 391-404 (1992)]에 기재되어 있는 공정에 따라 제조하였다.
실시예 8
SATE 프로드럭 잔기에 대한 일반 공정
S-아실-2-티오에틸(SATE) 프로뉴클레오티드는, 전문이 본원에 참조로 인용되어 있는 문헌[참조: C. R. Wagner, V. V. Iyer, and E. J. McIntee, "Pronucleotides: Toward the In Vivo Delivery of Antiviral and Anticancer Nucleotides", Med. Res. Rev., 20: 1-35 (2000)]에 거론되어 있다. 또한, 뉴클레오시드의 SATE 유도체는, 전문이 본원에 참조로 인용되어 있는 미국 특허 제5,770,725호, 제5,849,905호 및 제6,020,482호에 기재되어 있다.
비스(S-아세틸-2-티오에틸)-N,N-디이소프로필포스포르아미다이트
2-머캅토에탄올(5g, 64mmol)을 CH2C12(50mL) 중에 용해시켰다. 당해 용액에 트리에틸아민(7.67mL, 57.6mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 빙욕 중에서 0℃로 냉각시켰다. 무수 아세트산(4.54mL, 48mmol)을 10분 이내에 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐서 실온으로 되게 하였다. 반응 혼합물을 CH2C12(50mL)로 희석시키고, 물(75mL), 5% 수성 NaHC03 (75mL) 및 염수(75mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2S04로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 이어서, 당해 오일을 무수 THF(40mL) 중에 용해시키고, 무수 트리에틸아민(7.76mL)을 가하였다. 당해 혼합물에 활성화 분자체(4Å)를 가하고, 실온에서 10분 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필포스포르아미드 디클로라이드(6.47g, 32.03mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 불활성 대기하에 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 헥산(40mL)을 반응 혼합물에 가하고, 형성된 침전물을 여과시켰다. 여액을 용적의 1/4로 농축시키고, 부하된 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시키고, 3% 트리에틸아민 및 증가량의 에틸 아세테이트(0에서 7%)를 함유한 헥산으로 용출시켜 표제 화합물을 오일(2.36g)로서 수득하였다.
1H NMR (CDC13): δ 1.17 (s, 6H), 1.21 (s, 6H), 2.36 (s, 6H), 3.14 (t, J = 6.44 Hz), 3.51-3.84 (m, 6H); 13C NMR (CDC13): δ 24.47, 24.61, 30.48, 42.85, 43.1, 61.88, 62.23, 195.26; 13P NMR (CDC13): δ 146.96.
실시예 9
5'-트리포스페이트 유도체
본 발명의 뉴클레오시드 5'-트리포스페이트를 문헌[참조: Chem. Rev. 100: 2047 (2000)]에 기재되어 있는 일반 공정에 따라 제조하였다.
실시예 10
5'-트리포스페이트 유도체의 정제 및 순도 분석
50mM 트리스, pH 8의 완충 시스템과 함께 30×100mm 모노 큐 칼럼(Mono Q column)[공급원: 파마시아(Pharmacia)]을 사용한 음이온 교환(AX) 크로마토그래피로 트리포스페이트 유도체를 정제시켰다. 용출 구배는 전형적으로 2개의 칼럼에서 6.5mL/분으로 40mM NaCl로부터 0.8M NaCl이다. 음이온 교환 크로마토그래피로부터 적합한 분액을 회수하고, 10mL/분의 유량으로 루나 씨 18(Luna C 18) 250×21mm 칼럼[공급원: 페노메넥스(Phenomenex)]을 사용하여 가역상(RP) 크로마토그래피로 탈염시켰다. 용출 구배는 통상적으로 5mM 트리에틸암모늄 아세테이트(TEAA)의 일정 농도에서 14분 이내에 1%로부터 95%이다.
휴렛 팩커드(Hewlett-Packard)(미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재) MSD 1100 상에서 온라인 HPLC 질량 분광광도계를 사용하여, 정제된 트리포스페이트의 질량 스펙트럼을 측정하였다. 가드 칼럼인 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna)(C18(2)), 150×2mm 및 30×2mm와 3-㎛ 입자 크기를 RP HPLC에 대해 사용하였다. 20mM TEAA(트리에틸암모늄 아세테이트) pH 7 중의 아세토니트릴 0 내지 50% 선형 구배(15분)를 네가티브 이온화 방식의 질량 스펙트럼 검출을 사용하여 연속하여 수행하였다. 질소 기체 및 기체 분무기를 사용하여 전자스프레이를 생성하였다. 질량 범위가 150 내지 900이도록 샘플링하였다. HP 켐스테이션 애널리시스 팩키지(HP Chemstation analysis package)를 사용하여 분자 질량을 측정하였다.
정제된 트리포스페이트의 순도를 분석적 RP 및 AX HPLC로 측정하였다. 페노모넥스 루나 또는 주피터 칼럼(Jupiter column)(250×4.6mm)(5-㎛ 입자 크기)이 장착된 RP HPLC를 통상적으로 2 내지 70% 아세토니트릴 구배로 100mM TEAA(pH 7) 중에서 15분 동안 작동시켰다. AX HPLC를 1.6×5mm 모노 큐 칼럼[공급원: 파마시아]으로 수행하였다. 트리포스페이트를 50mM 트리스(pH 8)의 일정 농도에서 0 내지 0.4M NaCl의 구배로 용출시켰다. 트리포스페이트의 순도는 통상적으로 80%를 초과하였다.
실시예 11
5'-모노포스페이트 유도체
본 발명의 뉴클레오시드 5'-모노포스페이트를 문헌[참조: Tetrahedron Lett. 50: 5065 (1967)]에 기재되어 있는 일반 공정에 따라 제조하였다.
실시예 12
5'-트리포스페이트 유도체의 질량 스펙트럼 특징화
본 발명의 화합물의 5'-트리포스페이트의 질량 스펙트럼을 실시예 10에 기재되어 있는 바와 같이 측정하였다. 다음 표에는, 실시예 9의 공정에 따라 제조된 대표적인 5'-트리포스페이트에 대한 산출 질량 및 실험 질량이 기재되어 있다. 실시예 번호는 5'-트리포스페이트의 모 화합물에 상응하였다.
실시예 | 계산치 | 실측치 |
1 | 520.0 | 519.9 |
2 | 520.0 | 520.0 |
3 | 534.0 | 534.0 |
4 | 536.0 | 536.0 |
실시예 13
[4-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘]-5'-모노포 스페이트
실시예 2, 단계 F로부터의 화합물(14mg, 0.05mmol)(피리딘으로 1회 및 톨루엔으로 수 회 증발시켜 건조시킴)에 트리메틸 포스페이트(0.5mL)를 가하였다. 당해 혼합물을 밀폐 용기 속에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 0℃로 냉각시키고, 염화옥시인(0.0070mL, 0.075mmol)을 주사기로 가하였다. 당해 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 트리에틸암모늄 비카보네이트(TEAB)(1M)(0.5mL)와 물(5mL)을 가하여 반응을 급냉시켰다. 실시예 10에 기재된 공정에 따라 반응 혼합물을 정제하고 분석하였다.
전자 분무 질량 스펙트럼(ES-MS): 실측치: 359.2(M-H+), C12H17N4
07P-H+에 대한 계산치: 359.1.
실시예 14
[4-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘]-5'-디포스 페이트
실시예 2, 단계 F로부터의 화합물(56mg, 0.20mmol)(피리딘 1회 및 톨루엔 수 회로 증발시켜 건조시킴)에 트리메틸 포스페이트(체로 저장시킴)(1.0mL)를 가하였다. 당해 혼합물을 밀폐 용기 중에서 밤새 교반하였다. 이어서, 0℃로 냉각시키고, 염화옥시인(0.023mL, 0.25mmol)을 주사기를 통해 가하였다. 당해 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 트리부틸아민(0.238mL, 1.00mmol) 및 트리부틸암모늄 포스페이트(피리딘 중의 인산 및 트리부틸아민으로부터 생성된 다음, 피리딘과 아세토니트릴로 반복하여 비등 증발시켜 생성시킴)(3.30mL 아세토니트릴 중의 1.0 mmol)를 가하였다. 당해 혼합물을 0℃에서 30분 동안 추가로 교반한 다음, 밀폐 용기를 열고, TEAB(1M)(1.0mL)와 물(5mL)을 가하여 반응을 급냉시켰다. 실시예 10에 기재된 공정에 따라 반응 혼합물을 정제하고 분석하였다.
ES-MS: 실측치: 439.0 (M-H+), C12H18N4O10P2
-H+에 대한 계산치: 439.04.
실시예 15
[4-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘]-5'-트리포 스페이트
실시예 2, 단계 F로부터의 화합물(20mg, 0.07mmol)(피리딘 1회 및 톨루엔 수 회로 증발시켜 건조시킴)에 트리메틸 포스페이트(체로 저장시킴)(0.4mL)를 가하였다. 당해 혼합물을 밀폐 용기 중에서 밤새 교반하였다. 이어서, 0℃로 냉각시키고, 염화옥시인(0.0070mL, 0.075mmol)을 주사기로 가하였다. 당해 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 트리부틸아민(0.083mL, 0.35mmol), 트리부틸암모늄 피로포스페이트(127mg, 0.35mmol) 및 아세토니트릴(체로 저장시킴)(0.25mL)을 가하였다. 당해 혼합물을 0℃에서 30분 동안 추가로 교반한 다음, 밀폐 용기를 열고, TEAB(1M)(0.5mL)와 물(5mL)을 가하여 반응을 급냉시켰다. 실시예 10에 기재된 공정에 따라 반응 혼합물을 정제시키고 분석하였다.
ES-MS: 실측치: 519.0 (M-H+), C12H19N4O13P3
-H+에 대한 계산치: 519.01.
실시예 16
7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
실시예 2, 단계 E로부터의 화합물(59mg, 0.18mmol)에 수성 수산화나트륨(1M)을 가하였다. 당해 혼합물을 1시간 동안 환류로 가열시키고, 냉각시키고, 수성 HC1(2M)로 중화시키고, 진공하에 증발시켰다. 디클로로메탄/메탄올(4:1)을 용출제로서 사용하여 잔사를 실리카 겔로 정제하였다. 당해 생성물을 함유한 분액을 모으로 진공하에 증발시켜, 목적한 생성물(53mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CD3CN): δ 0.70 (s, 3H), 3.34-4.15 (겹치는 m, 7H), 6.16 (s, 1H), 6.57 (d, 3.6 Hz, 1H), 7.37 (d, 3.6 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H).
실시예 17
4-아미노-5-클로로-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
DMF(2.5mL) 중의 실시예 2, 단계 F로부터의 화합물(140mg, 0.50mmol)의 예비 냉각된 용액(0℃)에 DMF(0.5mL) 중의 N-클로로숙신이미드(0.075g, 0.55mmol)를 적가하였다. 당해 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 메탄올(4mL)을 가하여 반응을 급냉시키고, 진공하에 증발시켰다. 메탄올/디클로로메탄(1:9)을 용출제로서 사용하여 조 생성물을 실리카 겔로 정제하였다. 당해 생성물을 함유한 분액을 모으고 진공하에 증발시켜, 목적한 생성물(55mg)을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CD3CN): δ 0.80 (s, 3H), 3.65-4.14 (겹쳐진 m, 7H), 5.97 (s br, 2H), 6.17 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.16 (s, 1H).
ES-MS: 실측치: 315.0(M+H+), C12H15ClN404+H+
에 대한 계산치: 315.09.
실시예 18
4-아미노-5-브로모-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
DMF(0.5mL) 중의 실시예 2, 단계 F로부터의 화합물(28mg, 0.10mmol)의 예비 냉각된 용액(0℃)에 DMF(0.5mL) 중의 N-브로모숙신이미드(0.018g, 0.10mmol)를 적가하였다. 당해 용액을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 메탄올(4mL)을 가하여 반응을 급냉시키고 진공하에 증발시켰다. 메탄올/디클로로메탄(1:9)을 용출제로서 사용하여 조 생성물을 실리카 겔로 정제하였다. 당해 생성물을 함유한 분액을 모으고 진공하에 증발시켜, 목적한 생성물(13.0mg)을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CD3CN): δ 0.69 (s, 3H), 3.46-4.00 (겹쳐진 m, 7H), 5.83 (s br, 2H), 6.06 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.05 (s, 1H).
ES-MS: 실측치: 359.1 (M+H+), C12H15BrN404+H+
에 대한 계산치: 359.04.
실시예 19
2-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보프라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
EtOH(1.0mL) 중의 2-아미노-4-클로로-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 4, 단계 B)(20mg, 0.07mmol), 피리딘(0.1mL) 및 10% Pd/C(6mg)와의 혼합물을 H2(대기압)하에 실온에서 밤새 교반하였다. 당해 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 이를 EtOH로 완전히 세척하였다. 합쳐진 여액을 증발시키고, CH2Cl2/MeOH, 20/1 및 10/1을 용출제로서 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(16mg)로서 수득하였다.
1H NMR (200MHz, CD30D): δ 0.86 (s, 3H, 2'C-Me), 3.82 (dd, J5'4' = 3.6Hz, J5',5" = 12.7Hz, 1H, H-5'), 3.94-4.03 (m, 2H, H-5', H-4'), 4.10 (d, J3'4' = 8.8Hz, 1H, H-3'), 6.02 (s, 1H, H-1'), 6.41 (d, J5,6 = 3.8Hz, 1H, H-5), 7.39 (d, 1H, H-6), 8.43 (s, 1H, H-4). ES MS: 281.4 (MH+).
실시예 20
2-아미노-5-메틸-7-(2-C,2-O-디메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
단계 A: 2-아미노-4-클로로-7-[3,5-비스-0-(2,4-디클로로페닐메틸)-2-C-메틸-β-D-리보푸라노실]-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
CH2Cl2(50mL) 중의 실시예 2, 단계 C로부터의 생성물(1.57g, 3.16mmol)의 빙냉 용액에 HBr(아세트산 중의 5.7M; 3.3mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시키고, 톨루엔(2×20mL)으로 증발시켰다. 수득한 오일을 MeCN(20mL) 중에 용해시키고, 아세토니트릴 중의 2-아미노-4-클로로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 나트륨 염의 용액{실온에서 격렬하게 교반한 지 2시간 후, 무수 아세토니트릴(150mL) 중의 2-아미노-4-클로로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조를 위해, 문헌[참조: Liebigs Ann. Chem. 1984: 708-721] 참고)(1.13g, 6.2mmol) 및 NaH(광유 중의 60%, 248mg, 6.2mmol)로부터 동일 반응계내에서 생성됨}에 적가하였다. 합쳐진 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 증발 건조시켰다. 잔사를 물(100mL) 속에 현탁시키고, EtOAc(300 + 150mL)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수(100mL)로 세척하고, 건조(Na2S04)시키고, 여과, 농축시켰다. 에틸 아세테이트/헥산(5% 단계 구배에서 0 내지 30% EtOAc)을 용출제로서 사용하여 조 생성물을 실리카 겔 칼럼(5×7cm)으로 정제하였다. 당해 생성물을 함유한 분액을 합하고 진공하에 증발시켜, 목적한 생성물(0.96g)을 무색 발포체로서 수득하였다.
단계 B: 2-아미노-4-클로로-7-[3,5-비스-O-(2,4-디클로로페닐메틸)-2-C,2-O-디메틸-β-D-리보푸라노실]-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
THF(7mL) 중의 단계 A로부터의 생성물(475mg, 0.7mmol)의 빙냉 혼합물에 NaH(광유 중의 60%, 29mg)를 가하고, 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, MeI(48㎕)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. MeOH로 반응을 급냉시키고, 혼합물을 증발시켰다. 헥산/에틸 아세테이트(9/1, 7/1, 5/1 및 3/1)를 용출제로서 사용하여 조 생성물을 실리카 겔 칼럼(5×3.5cm)으로 정제하였다. 당해 생성물을 함유한 분액을 합하고 증발시켜, 목적한 화합물(200mg)을 무색 발포체로서 수득하였다.
단계 C: 2-아미노-7-[3,5-비스-O-(2,4-디클로로페닐메틸)-2-C,2-O-디메틸-β-D-리보푸라노실]-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
압력 용기 중의 1,4-디옥산(15mL) 중의 단계 B로부터의 생성물(200mg, 0.3mmol)과 수성 NaOH(2N, 15mL)와의 혼합물을 135℃에서 밤새 가열시켰다. 이어서, 당해 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2N 수성 HCl로 중화시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 MeOH 중에 현탁시키고, 여과시키고, 고체를 MeOH로 완전히 세척하였다. 합쳐진 여액을 농축시키고, CH2Cl2/MeOH(40/1, 30/1 및 20/1)를 용출제로서 사용하여 잔사를 실리카 겔 칼럼(5×5cm)으로 정제하여, 목적한 화합물(150mg)을 무색 발포체로서 수득하였다.
단계 D: 2-아미노-5-메틸-7-(2-C,2-O-디메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
MeOH(5mL) 및 Et3N(0.2mL) 중의 단계 C로부터의 생성물(64mg, 0.1mmol)과 10% Pd/C(24mg)와의 혼합물을 실온 및 50psi에서 1.5일 동안 파르 수소화기(Parr hydrogenator)로 수소화시킨 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 이를 MeOH로 완전히 세척하였다. 합쳐진 여액을 증발시키고, CH2Cl2/MeOH(30/1, 20/1)를 용출제로서 사용하여 잔사를 실리카 겔 칼럼(3×4cm)으로 정제하여 2-아미노-5-메틸-7-(5-O-벤질-2-C,2-O-디메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온을 수득하였다. 당해 화합물(37mg)을 수소 대기압하에 10% Pd/C를 사용하여 EtOH(2mL) 중에서 추가로 수소화시켰다. 실온에서 2일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 증발시키고, CH2Cl2/MeOH(30/1, 20/1 및 10/1)를 용출제로서 사용하여 조 생성물을 실리카 겔 칼럼(1×7cm)으로 정제하여, 동결 건조시킨 후에 표제 화합물(12mg)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CD30D): δ 0.81 (s, 3H, 2'C-Me), 2.16 (d, JH-6,C5-Me = 1.3Hz, 3H, C5-ME), 3.41 (s, 3H, 2'-OMe), 3.67 (dd, J5'4' = 3.4Hz, J5',5" = 12.6Hz, 1H, H-5'), 3.81-3.91 (m, 3H, H-5", H-4', H-3'), 6.10 (s, 1H, H-1'), 6.66 (d, 1H, H-6). ES MS: 323.3 (M-H)+.
실시예 21
4-아미노-5-메틸-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
단계 A: 4-클로로-7-[3,5-비스-O-(2,4-디클로로페닐메틸)-2-C-메틸-β-D-리보푸라노실]-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
CH2C12(30mL) 중의 실시예 2, 단계 C로부터의 생성물(1.06g, 2.1mmol)의 빙냉 용액에 HBr(아세트산 중의 5.7M; 2.2mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시키고, 톨루엔(2×15mL)으로 증발시켰다. 수득한 오일을 MeCN(10mL) 중에 용해시키고, 아세토니트릴 중의 4-클로로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 나트륨 염의 용액{실온에서 격렬하게 교반한 지 2시간 후, 무수 아세토니트릴(70mL) 중의 4-클로로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘[제조를 위해, 문헌: J. Med. Chem. 33: 1984 (1990)](0.62g, 3.7mmol), 및 NaH(광유 중의 60%, 148mg, 3.7mmol)로부터 동일 반응계내에서 생성시킴}에 붓는다. 합쳐진 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 증발 건조시켰다. 잔사를 물(100mL) 속에 현탁시키고, EtOAc(250 + 100mL)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수(50mL)로 세척하고, 건조(Na2S04)시키고, 여과, 증발시켰다. 헥산/에틸 아세테이트(9/1, 5/1, 3/1) 구배를 용출제로서 사용하여 실리카 겔 칼럼(5×5cm)으로 정제하였다. 당해 생성물을 함유한 분액을 합하고 진공하에 증발시켜, 목적한 생성물(0.87g)을 무색 발포체로서 수득하였다.
단계 B: 4-클로로-5-메틸-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
-78℃에서 디클로로메탄(30mL) 중의 단계 A로부터의 화합물(0.87g, 0.9mmol)의 용액에 삼염화붕소(디클로로메탄 중의 1M, 9.0mL, 9.0mmol)를 적가하였다. 당해 혼합물을 -78℃에서 2.5시간 동안 교반한 다음, -30 내지 -20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 메탄올/디클로로메탄(1:1)(9mL)을 가하여 반응을 급냉시키고, 수득한 혼합물을 -15℃에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃에서 수성 암모니아로 중화시키고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, CH2Cl2/MeOH(1/1, 50mL)로 세척하였다. 합쳐진 여액을 증발시키고, CH2C12 및 CH2Cl2/MeOH(40/1 및 30/1) 구배를 용출제로서 사용하여 잔사를 실리카 겔 칼럼(5×5cm)으로 정제하여, 목적한 화합물(0.22g)을 무색 발포체로서 수득하였다.
단계 C: 4-아미노-5-메틸-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
단계 B로부터의 화합물(0.2g, 0.64mmol)에 메탄올성 암모니아(0℃에서 포화됨; 40mL)를 가하였다. 당해 혼합물을 100℃의 스테인레스 강 오토클레이브 속에서 14시간 동안 가열시킨 다음, 냉각시키고, 진공하에 증발시켰다. CH2Cl2/MeOH(50/1, 30/1, 20/1) 구배를 용출제로서 사용하여 조 혼합물을 실리카 겔 칼럼(5×5cm)으로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(0.12g)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0.60 (s, 3H, 2'C-Me), 2.26 (s, 3H, 5C-Me), 3.52-3.61 (m, 1H, H-5'), 3.70-3.88 (m, 3H, H-5", H-4', H-3'), 5.00 (s, 1H, 2'-OH), 4.91-4.99 (m, 3H, 2'-OH, 3'-OH, 5'-OH), 6.04 (s, 1H, H-1'), 6.48 (br s, 2H, NH2), 7.12 (s, 1H, H-6), 7.94 (s, 1H, H-2). ES MS: 295.2 (MH+).
실시예 22
4-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카복실산
실시예 6의 화합물(0.035g, 0.11mmol)을 수성 암모니아(4mL, 30중량%)와 포화 메탄올성 암모니아(2mL)와의 혼합물 중에 용해시키고, 물 속의 H202 용액(2mL, 35중량%)을 가하였다. 당해 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 수득된 잔사를 가역상 칼럼[알테크 알티마(Altech Altima) C-18, 10×299mm, A = 물, B = 아세토니트릴, 50분 이내에 10 내지 60% B, 유량 2mL/분] 상에서 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(0.015g, 41%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CD30D): δ 0.85 (s, 3H, Me), 3.61 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.99-4.86 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 8.10 (s, 2H) 8.22 (s, 1H); 13C NMR (CD30D): 20.13, 61.37, 73.79, 80.42, 84.01, 93.00, 102.66, 112.07, 130.07, 151.40, 152.74, 159.12, 169.30.
HRMS (FAB) C13H17N406
+에 대한 계산치: 325.1148, 실측치: 325.1143.
실시예 23
4-아미노-7-(2-C-비닐-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
단계 A: 3,5-비스-O-(2,4-디클로로페닐메틸)-2-C-비닐-1-O-메틸-α-D-리보푸라노즈
염화세륨 8수화물(50g, 134.2mmol)을 예비 가열된 회반죽으로 미분시키고, 기계식 교반기가 장착된 환저 플라스크로 이동시켰다. 당해 플라스크를 160℃에서 고 진공하에 밤새 가열시켰다. 진공을 아르곤하에 방출시키고, 플라스크를 실온으로 냉각시켰다. 무수 THF(300mL)를 플라스크로 캔뉼라시켰다. 수득한 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시켰다. 브롬화비닐마그네슘(THF 중의 1M, 120mL, 120mmol)을 가하고, -78℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 당해 현탁액에 무수 THF(100mL) 중의 3,5-비스-0-(2,4-디클로로페닐메틸)-1-O-메틸]-α-D-에리트로-펜토푸라노즈-2-우로즈(14g, 30mmol)(실시예 2, 단계 B로부터)의 용액을 가하고, 일정하게 교반하면서 적가하였다. 반응액을 -78℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 염화암모늄으로 급냉시키고, 실온으로 되게 하였다. 당해 화합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 잔사를 Et20(2×200mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 Et2O(2×200mL)로 세척하였다. 합쳐진 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 점성 황색 오일로 농축시켰다. 당해 오일을 섬광 크로마토그래피(Si02, 헥산 중의 10% EtOAc)로 정제하였다. 표제 화합물(6.7g, 13.2mmol)을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 4-클로로-7-[3,5-비스-0-(2,4-디클로로페닐메틸)-2-C-비닐-β-D-리보푸라노실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
-20℃에서 무수 디클로로메탄(150mL) 중의 단계 A로부터의 화합물(6.4g, 12.6mmol)의 용액에 HBr(AcOH 중의 30% 용액, 20mL, 75.6mmol)을 적가하였다. 수득한 용액을 -10 내지 0℃에서 4시간 동안 교반하고, 진공하에 증발시키고, 무수 톨루엔(3×40mL)으로 증발시켰다. 유성 잔사를 무수 아세토니트릴(100mL) 중에 용해시키고, -20℃에서 아세토니트릴 중의 4-클로로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘(5.8g, 37.8mmol)의 용액(실시예 2에 기재된 바와 같이 동일 반응계내에서 생성됨)에 가하였다. 수득한 혼합물을 실온으로 되게 하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 증발 건조시키고, 물 속에 용해시키고, EtOAc(2×300mL)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 Na2S04로 건조시키고, 여과, 증발시켰다. 조 혼합물을 섬광 크로마토그래피(Si02, 헥산 중의 10% EtOAc)로 정제시키고, 표제 화합물을 백색 발포체로서 단리시켰다.
단계 C: 4-아미노-7-[3,5-비스-0-(2,4-디클로로페닐메틸)-2-C-비닐-β-D-리보푸라노실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
단계 B로부터의 화합물(80mg)을 최소량의 1,4-디옥산 중에 용해시키고, 스테인레스 강 봄(bomb) 속에 넣는다. 당해 봄을 -78℃로 냉각시키고, 액체 암모니아를 가하였다. 봄을 밀봉시키고, 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 암모니아를 증발시키고, 잔사를 백색 고체로 농축시키고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 D: 4-아미노-7-(2-C-비닐-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
-78℃에서 디클로로메탄 중의 단계 C로부터의 화합물(60mg)의 용액에 삼염화붕소(디클로로메탄 중의 1M)를 적가하였다. 당해 혼합물을 -78℃에서 2.5시간 동안 교반한 다음, -30 내지 -20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 메탄올/디클로로메탄(1:1)을 가하여 반응을 급냉시키고, 수득한 혼합물을 -15℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 수성 암모니아로 중화시키고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과시키고, 메탄올/디클로로메탄(1:1)으로 세척하였다. 합쳐진 여액을 증발시키고, 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 0.1% 트리에틸아민을 함유한 EtOAc 중의 10% 메탄올)로 정제하였다. 당해 생성물을 함유한 분액을 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체(10mg)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ3.6 (m, 1H, H-5'), 3.8 (m, 1H, H-5"), 3.9 (m d, 1-H, H-4'), 4.3 (t, 1H, H-3'), 4.8-5.3 (m, 6H, CH=CH2, 2'-OH, 3'-OH, 5'-OH) 6.12 (s, 1H, H-1'), 6.59 (d, 1H, H-5), 7.1 (br s, 1H, NH2), 7.43 (d, 1H, H-6), 8.01 (s, 1H, H-2).
ES-MS: 실측치: 291.1 (M-H-); C13H16N404-H-
에 대한 계산치: 291.2.
실시예 24
4-아미노-7-(2-C-하이드록시메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
단계 A : 4-클로로-7-[3,5-비스-O-(2,4-디클로로페닐메틸)-2-C-하이드록시메틸-β-D-리보푸라노실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
1,4-디옥산(5mL) 중의 실시예 23, 단계 B로부터의 화합물(300mg, 0.48mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린-N-옥사이드(300mg, 2.56mmol)와 오스뮴 테트라옥사이드(물 속의 4% 용액, 0.3mL)를 가하였다. 당해 혼합물을 암실에서 14시간 동안 교반하였다. 침전물을 셀라이트 플러그를 통해 여과 제거하고, 물(3×)로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 당해 EtOAc 층을 Na2S04로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 유성 잔사를 디클로로메탄(5mL) 중에 용해시키고, 실리카 겔(3g, 10% NaIO4) 상에서 NaI04로 12시간 동안 교반하였다. 당해 실리카 겔을 여과 제거하고, 잔사를 증발시키고, 무수 에탄올(5mL) 속에 용해시켰다. 당해 용액을 빙욕 중에서 냉각시키고, 나트륨 보로하이드리드(300mg, 8mmol)를 소량으로 나누어서 가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 물(2×20mL) 및 염수(20mL)로 세척하고, Na2S04로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 섬광 크로마토그래피(Si02, 2:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(160mg, 0.25mmol)을 백색 플레이크로서 수득하였다.
단계 B: 4-아미노-7-[3,5-비스-0-(2,4-디클로로페닐메틸)-2-C-하이드록시메틸-β-D-리보푸라노실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
단계 A로부터의 화합물(150mg, 0.23mmol)을 최소량의 1,4-디옥산(10mL) 속에 용해시키고, 스테인레스 강 봄 속에 넣는다. 당해 봄을 -78℃로 냉각시키고, 액체 암모니아를 가하였다. 당해 봄을 밀봉시키고, 90℃에서 24시간 동안 가열시켰다. 암모니아를 증발시키고, 잔사를 백색 고체로 농축시키고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 C: 4-아미노-7-(2-C-하이드록시메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
단계 B로부터의 화합물(120mg, 0.2mmol)을 1:1 메탄올/디클로로메탄 속에 용해시키고, 10% Pd-C를 가하고, 당해 현탁액을 H2 대기하에 12시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과 제거하고, 풍부량의 메탄올로 세척하였다. 합쳐진 여액을 진공하에 증발시키고, 잔사를 섬광 크로마토그래피(Si02, 0.1% 트리에틸아민을 함유한 EtOAc 중의 10% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(50mg)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (CD30D): δ 3.12 (d, 1H, CH2'), 3.33 (d, 1H, CH2"), 3.82 (m, 1H, H-5'), 3.99-4.1 (m, 2H, H-4', H-5"), 4.3 (d, 1H, H-3'), 6.2 (s, 1H, H-1'), 6.58 (d, 1H, H-5), 7.45 (d, 1H, H-6), 8.05 (s, 1H, H-2).
LC-MS: 실측치: 297.2 (M+H+); C12H16N405 + H+
에 대한 계산치: 297.3.
실시예 25
4-아미노-7-(2-C-플루오로메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
단계 A: 4-클로로-7-[3,5-비스-0-(2,4-디클로로페닐메틸)-2-C-플루오로메틸-β-D-리보푸라노실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
아르곤 하, 무수 디클로로메탄(5mL) 중의 실시예 24, 단계 A(63mg, 0.1mmol)로부터의 화합물의 용액에 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(2mg, 0.015mmol)과 트리에틸아민(62㎕, 0.45mmol)을 가하였다. 당해 용액을 빙욕 중에서 냉각시키고, p-톨루엔설포닐 클로라이드(30mg, 0.15mmol)를 가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반하고, NaHC03(2×10mL), 물(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 진공하에 분홍색 고체로 농축시켰다. 고체를 무수 THF(5mL) 속에 용해시키고, 빙욕 중에서 냉각시켰다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1M 용액, 1mL, 1mmol)를 가하고, 당해 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 디클로로메탄 중에 용해시키고, NaHC03(2×10mL), 물(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하였다. 디클로로메탄 층을 무수 Na2S04로 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 섬광 크로마토그래피(Si02, 2:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(20mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 4-아미노-7-[3,5-비스-O-(2,4-디클로로페닐메틸)-2-C-플루오로메틸-β-D-리보푸라노실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
실시예 A로부터의 화합물(18mg, 0.03mmol)을 최소량의 1,4-디옥산 중에 용해시키고, 스테인레스 강 봄 속에 넣는다. 당해 봄을 -78℃로 냉각시키고, 액체 암모니아를 가하였다. 당해 봄을 밀봉시키고, 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 암모니아를 증발시키고, 잔사를 백색 고체로 농축시키고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 C: 4-아미노-7-(2-C-플루오로메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
단계 B로부터의 화합물(16mg)을 1:1 메탄올/디클로로메탄 중에 용해시키고, 10% Pd-C를 가하고, 현탁액을 H2 대기하에 12시간 동안 교반하였다. 당해 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과 제거하고, 충분량의 메탄올로 세척하였다. 합쳐진 여액을 진공하에 증발시키고, 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 0.1% 트리에틸아민을 함유한 EtOAc 중의 10% 메탄올)로 정제하여, 표제 화합물(8mg)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 3.6-3.7 (m, 1H, H-5'), 3.8-4.3 (m, 5H, H-5", H-4', H-3', CH2) 5.12 (t, 1H, 5'-OH), 5.35 (d, 1H, 3'-OH), 5.48 (s, 1H, 2'-OH), 6.21 (s, 1H, H-1'), 6.52 (d, 1H, H-5), 6.98 (br s, 2H, NH2), 7.44 (d, 1H, H-6), 8.02 (s, 1H, H-2).
19F NMR (DMSO-d6): δ-230. 2 (t).
ES-MS: 계산치: 299.1 (M+H+), C12H15FN404 + H
+에 대한 계산치: 299.27.
실시예 26 및 실시예 27
4-아미노-7-(3-데옥시-2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 4-아미노-7-(3-데옥시-2-C-메틸-β-D-아라비노푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
단계 A: 7-[2,5-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-β-D-리보푸라노실]-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘 및 7-[3,5-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-β-D-리보푸라노실]-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘
피리딘(7.5mL)과 DMF(18.5mL)와의 혼합물 중의 투버시딘(5.0g, 18.7mmol)의 교반 용액에 질산은(6.36g, 38.8mmol)을 가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 빙욕 중에서 냉각시키고, THF(37.4mL)와 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(5.6g, 37mmol)를 가하고, 당해 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, THF로 세척하였다. 여액 및 세척액을 소량의 클로로포름을 함유한 에테르로 희석시켰다. 유기 층을 중탄산나트륨 및 물(3×50mL)로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 피리딘을 톨루엔으로 증발 제거하고, CH2Cl2 중의 5 내지 7% MeOH를 용출제로서 사용하여 잔사를 실리카 겔로 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. 수율 3.0g.
단계 B: 7-[2,5-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-β-D-리보푸라노실)]-4-[디-(4-메톡시페닐)페닐메틸]아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 7-[3,5-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-β-D-리보푸라노실]-4-[디-(4-메톡시페닐)페닐메틸]아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
무수 피리딘(30mL) 중의 단계 A로부터의 화합물(3.0g, 6.0mmol)의 혼합물 용액에 4,4'-디메톡시트리틸 클로라이드(2.8g, 8.2mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 당해 혼합물을 수성 피리딘과 함께 분쇄시키고, 에테르로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 황색 발포체(5.6g)로 농축시켰다. 헥산 중의 20 내지 25% EtOAc를 용출제로서 사용하여 잔사를 실리카 겔로 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. 적합한 분액을 회수하고 농축시켜, 2',5'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴) 보호 뉴클레오시드 및 3',5'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴) 보호 뉴클레오시드를 무색 발포체(각각 2.2g 및 1.0g)로서 수득하였다.
단계 C: 7-[2,5-비스-O-3급-부틸디메틸실릴)-3-O-토실-β-D-리보푸라노실)]-4-[디-(4-메톡시페닐)페닐메틸]아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
피리딘(22mL) 중의 단계 B로부터의 2',5'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴) 보호 뉴클레오시드의 빙냉 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(1.9g, 9.8mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 이어서, 수성 피리딘(50%, 10mL)과 함께 분쇄시키고, 소량의 CH2C12(10mL)를 함유한 에테르(3×50mL)로 추출하였다. 유기 층을 중탄산나트륨 및 물(3×30mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2S04로 건조시키고, 농축시켰다. 피리딘을 톨루엔(3×25mL)으로 증발시켜 제거하였다. 헥산:에틸 아세테이트(70:30)를 용출제로서 사용하여 잔사를 실리카 겔 패드를 통해 여과시켰다. 수율 1.4g.
단계 D: 4-[디-(4-메톡시페닐)페닐메틸]아미노-7-[3-O-토실-β-D-리보푸라노실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘]
단계 C로부터의 화합물(1.0g, 1.1mmol) 및 THF(10mL)의 용액을 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1M 용액, 2.5mL)로 0.5시간 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 냉각시키고, 에테르(50mL)로 희석시켰다. 당해 용액을 물(3×50mL)로 세척하고, 무수 Na2S04로 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 헥산:에틸 아세테이트(1:1)를 용출제로서 사용하여 잔사를 실리카 겔 패드로 통과시켜 정제하였다. 수율 780mg.
단계 E: 4-아미노-7-(3-데옥시-2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘 및 4-아미노-7-(3-데옥시-2-C-메틸-β-D-아라비노푸라노실)-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘
무수 톨루엔(3.75mL) 중의 CH3MgI(에테르 중의 3.0M 용액, 3.0mL)의 용액을 빙욕 중에서 냉각시켰다. 여기에 무수 톨루엔(3.7mL) 중의 단계 D로부터의 화합물(500mg, 0.8mmol)의 용액을 가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이를 냉각시키고, 수성 NH4C1 용액으로 처리하고, 에테르(CH2C12 10mL를 함유한 50mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 염수(2×30mL)와 물(2×25mL)로 세척하고, 무수 Na2S04로 건조시키고, 오일로 농축시키고, CH2Cl2 중의 4% MeOH를 사용하여 실리카 겔에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여, 2-C-α-메틸 화합물(149mg) 및 2-C-β-메틸 화합물(34mg)을 수득하였다. 이를 유도체를 80% 아세트산으로 각각 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 아세트산을 에탄올 및 톨루엔으로 반복하여 증발시켜 제거하였다. 잔사를 클로로포름과 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 클로로포름으로 세척하고, 농축시켰다. CH2C12 중의 5 내지 10% MeOH를 용출제로서 사용하여, 증발된 잔사를 실리카 겔로 정제하여, 목적한 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
4-아미노-7-(3-데옥시-2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(9.0mg):
1H NMR (DMSO-d6): δ 0.74 (s, 3H, CH3), 1.77 (dd, 1H, H-3'), 2.08 (t, 1H, H-3"), 3.59 (m, 1H, H-5'), 3.73 (m, 1H, H-5"), 4.15 (m, 1H, H-4'), 5.02 (t, 1H, OH-5'), 5.33 (s, 1H, OH-2'), 6.00 (s, 1H, H-1'), 6.54 (d, 1H, H-7), 6.95 (br s, 2H, NH2), 7.47 (d, 1H, H-8), 8.00 (s, 1H, H-2); ES-MS: 263.1 [M-H].
4-아미노-7-(3-데옥시-2-C-메틸-β-D-아라비노푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(15mg):
1H NMR(DMSO-d6): δ 1.23 (s, 3H, CH3), 2.08 (ddd, 2H, H-3' 및 3"), 3.57 (m, 2H, H-5' 및 5"), 4.06 (m, 1H, H-4), 5.10 (s, 1H, OH-2'), 5.24 (t, 1H, OH-5'), 6.01 (s, 1H, H-1'), 6.49 (d, 1H, H-7), 6.89 (br s, 2H, NH2), 7.35 (d, 1H, H-8), 8.01 (s, 1H, H-2).
ES-MS: 265.2 [M+H].
실시예 28
4-아미노-7-(2,4-C-디메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
단계 A: 5-데옥시-1,2-O-이소프로필리덴-D-크실로푸라노즈
1,2-O-이소프로필리덴-D-크실로푸라노즈(38.4g, 0.2mol), 4-디메틸아미노피리딘(5g) 및 트리에틸아민(55.7mL, 0.4mol)을 디클로로메탄(300mL) 중에 용해시켰다. p-톨루엔설포닐 클로라이드(38.13g, 0.2mol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(500mL) 주에 붓고, 2개의 층을 분리시켰다. 유기 층을 수성 시트르산 용액(20%, 200mL)으로 세척하고, 건조(Na2S04)시키고 증발시켜 고체(70.0g)를 수득하였다. 고체를 무수 THF(300mL) 중에 용해시키고, LiAlH4(16.0g, 0.42mol)를 30분 동안 나누어서 가하였다. 혼합물을 실온에서 15 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(100mL)를 30분 동안 적가하고, 혼합물을 실리카 겔 베드를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 수득한 오일을 실리카 겔(EtOAc/헥산 1/4)으로 크로마토그래피하여, 생성물을 고체(32.5g)로서 수득하였다.
단계 B: 3,5-비스-O-(2,4-디클로로페닐메틸)-1-0-메틸-4-메틸-α-D-리보푸라노즈
크로뮴 옥사이드(50g, 0.5mol), 무수 아세트산(50mL, 0.53mol) 및 피리딘(100mL, 1.24mol)을 빙수 욕 중의 디클로로메탄(1L)에 가하고, 당해 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 디클로로메탄(200mL) 중의 5-데옥시-1,2-O-이소프로필리덴-D-크실로푸라노즈(32g, 0.18mol)를 가하고, 당해 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응액을 에틸 아세테이트(1L)로 희석시키고, 실리카 겔 베드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 1,4-디옥산(1L) 및 포름알데히드(37%, 200mL) 중에 용해시켰다. 당해 용액을 0℃로 냉각시키고, 고체 KOH(50g)를 가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 에틸 아세테이트(6×200mL)로 추출하였다. 농축시킨 후, 잔사를 실리카 겔(EtOAc)로 크로마토그래피하여 생성물을 오일(1.5g)로서 수득하였다. 오일을 1-메틸-2-피롤리돈(20mL) 중에 용해시키고, 2,4-디클로로페닐메틸 클로라이드(4g, 20.5mmol) 및 NaH(60%, 0.8g)를 가하였다. 당해 혼합물을 밤새 교반하고, 톨루엔(100mL)으로 희석시켰다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(3×50mL)으로 세척하고, 건조(Na2S04)시키고, 증발시켰다. 잔사를 메탄올(50mL) 중에 용해시키고, 디옥산(4M, 2mL) 중의 HC1을 가하였다. 용액을 밤새 교반하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔(EtOAc/헥산: 1/4)으로 크로마토그래피하여, 목적한 생성물을 오일(2.01g)로서 수득하였다.
단계 C: 3,5-비스-0-(2,4-디클로로페닐메틸)-2,4-디-C-메틸-1-O-메틸-α-D-리보푸 라노즈
디클로로메탄(30mL) 중의 단계 B로부터의 생성물(2.0g, 4.0mmol) 및 데스-마틴 페리오디난(2.0g)을 실온에서 밤새 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 에테르(50mL)와 함께 분쇄시키고 여과하였다. 여액을 포화 중탄산나트륨 수용액(50mL) 중의 Na2S203.5H20(2.5g) 용액으로 세척하고, 건조(MgS04)시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 무수 Et20(20mL) 중에 용해시키고, -78℃에서 Et20(3M, 10mL) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -30℃로 가온하고, -30 내지 -15℃에서 15시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 염화암모늄(50mL) 중에 붓는다. 2개의 층을 분리시키고, 유기 층을 건조(MgS04)시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔(EtOAc/헥산 1/9)으로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 시럽(1.40g)으로서 수득하였다.
단계 D: 4-클로로-7-[3,5-비스-O-(2,4-디클로로페닐메틸)-2,4-디-C-메틸-β-D-리보푸라노실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
실시예 C로부터의 화합물(0.70g, 1.3mmol)에 HBr(아세트산 중의 5.7M, 2mL)을 가하였다. 수득한 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공하에 증발시키고, 무수 톨루엔(3×10mL)으로 증발시켰다. 4-클로로-lH-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.5g, 3.3mmol) 및 분말화 KOH(85%, 150mg, 2.3mmol)를 1-메틸-2-피롤리돈(5mL) 중에서 30분 동안 교반하고, 혼합물을 톨루엔(10mL)과 함께 공증발시켰다. 수득한 용액을 상기 브로모 슈가 잔기 중에 붓고, 혼합물을 밤새 교반시켰다. 당해 혼합물을 톨루엔(50mL)으로 희석시키고, 물(3×50mL)로 세척하고, 감압하에 농축시켰다. EtOAc/헥산(15/85)으로 용출시키면서 잔사를 실리카 겔로 크로마토그래피하여 고체(270mg)를 수득하였다.
단계 E: 4-아미노-7-(2,4-C-디메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
단계 D로부터의 화합물(270mg)을 디옥산(2mL) 중에 용해시키고, 액체 암모니아(20g)를 스테인레스 강 오토클레이브 속에 가하였다. 당해 혼합물을 100℃에서 15 동안 가열한 다음, 냉각시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔(EtOAc)로 크로마토그래피하여 고체(200mg)를 수득하였다. 메탄올(20mL) 중의 고체(150mg) 및 Pd/C(10% 150mg)를 H2(30psi)하에 3시간 동안 진탕시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔(MeOH/CH2Cl2: 1/9)로 크로마토그래피하여, 목적한 생성물을 고체(35mg)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0.65 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 4.06 (d, 1H, J 6.3Hz), 4.87 (s, 1H), 5.26 (br, 1H), 5.08 (d, 1H, J 6.3Hz), 5.25 (t, 1H, J 3.0Hz), 6.17 (s, 1H), 6.54 (d, 1H, J 3.5Hz), 6.97 (s, br, 2H), 7.54 (d, 1H, J 3.4Hz), 8.02 (s, 1H).
13C NMR (DMSO-d6): δ 18.19, 21.32, 65.38, 73.00, 79.33, 84.80, 90.66, 99.09, 102.41, 121.90, 149.58, 151.48, 157.38.
LC-MS: 실측치: 295.1 (M+H+); C13H18N4O4+H+
에 대한 산출치: 295.1.
실시예 29
4-아미노-7-(3-데옥시-3-플루오로-2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
단계 A: 3-데옥시-3-플루오로-1-O-메틸-5-O-톨루오일-α-D-리보푸라노즈
피리딘(50mL) 중의 1,2-O-이소프로필리덴-D-크실로푸라노즈(9.0g, 50mmol) 및 p-톨루오일 클로라이드(7.0mL, 50mmol)를 30분 동안 교반하였다. 물(10mL)을 가하고, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 톨루엔(500mL) 중에 용해시키고, 용액을 물(200mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨(200mL)으로 세척하였다. 2개의 층을 분리시키고, 유기 층을 증발시켰다. 잔사를 메탄올(100mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중의 HCl(4M, 10mL)을 가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 감압하에 증발시켰다. 수득한 오일을 실리카 겔(EtOAc/헥산: 1/1)으로 크로마토그래피하여 오일(10.1g)을 수득하였다. 오일을 디클로로메탄(100mL) 중에 용해시키고, 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(DAST)(5.7mL)를 가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, 포화 중탄산나트륨 수용액(100mL) 중에 붓는다. 당해 혼합물을 톨루엔(2×50mL)으로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(EtOAc/헥산: 15/85)으로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 오일(1.50g)로서 수득하였다.
단계 B: 3-데옥시-3-플루오로-2-C-메틸-1-O-메틸-5-O-톨루오일-α-D-리보푸라노즈
디클로로메탄(20mL) 중의 단계 A로부터의 생성물(1.0g, 3.5mmol) 및 데스-마틴 페리오디난(2.5g)을 실온에서 밤새 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 디에틸 에테르(50mL)와 함께 분쇄시키고, 여과시켰다. 여액을 포화 수성 중탄산나트륨(100mL) 중의 Na2S203.5H20(12.5g) 용액으로 세척하고, 건조(MgS04)시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 무수 THF(50mL) 중에 용해시켰다. 에틸 에테르(3M, 10mL) 중의 TiCl4(3mL) 및 메틸 마그네슘 브로마이드를 -78℃에서 가하고, 혼합물을 -50 내지 -30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액(100mL) 중에 붓고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 톨루엔(100mL)으로 추출하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔(EtOAc/헥산: 15/85)으로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 오일(150mg)로서 수득하였다.
단계 C: 4-아미노-7-(3-데옥시-3-플루오로-2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘
단계 B로부터의 생성물(150mg, 0.5mmol)을 아세트산(2mL) 중의 HBr(30%) 중에 용해시켰다. 1시간 후, 혼합물을 감압하에 증발시키고, 톨루엔(10mL)과 함께 증발시켰다. 4-클로로-lH-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.5g, 3.3mmol) 및 분말화 KOH(85%, 150mg, 2.3mmol)를 DMF(3mL) 중에서 30분 동안 교반하고, 혼합물을 톨루엔(2mL)과 함께 증발시켰다. 수득한 용액을 상기 브로모 슈가에 붓고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 톨루엔(50mL)으로 희석시키고, 물(3×50mL)로 세척하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(EtOAc/헥산: 15/85)으로 크로마토그래피하여 오일(60mg)을 수득하였다. 오일을 디옥산(2mL) 중에 용해시키고, 액체 암모니아(20g)를 스테인레스 강 오토클레이브 속에 가하였다. 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 가열시킨 다음, 냉각 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔(메탄올/디클로로메탄: 1/9)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 고체(29mg)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): β 0.81 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 5.09 (dd, 1H, J 53.2, 7.8Hz), 5. 26 (br, 1H), 5.77 (s, 1H), 6.15 (d, 1H, J 2.9Hz), 6.59 (d, 1H, J 3.4Hz), 7.02 (s br, 2H), 7.39 (d, 1H, J 3.4Hz), 8.06 (s, 1H).
13C NMR (DMSO-d6): δ 19.40, 59.56, 77.24, 79.29, 90.15, 91.92, 99.88, 102.39, 121.17, 149.80, 151.77, 157.47.
19F NMR (DMSO-d6): δ 14.66 (m).
ES-MS: 실측치: 283.1 (M+H+); C12H15FN403+H+
에 대한 계산치: 283.1.
실시예 30
4-아미노-7-(2-C,2-O-디메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
단계 A: 4-클로로-7-[3,5-비스-0-(2,4-디클로로페닐메틸)-2-C,2-O-디메틸-β-D-리보푸라노실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
THF(8mL) 중의 실시예 2, 단계 D(618mg, 1.0mmol)로부터의 화합물의 예비 냉각(0℃)된 용액에 메틸 요오다이드(709mg, 5.0mmol) 및 NaH(광유 중의 60%)(44mg, 1.1mmol)를 가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 포화 수성 염화암모늄(50mL)과 디클로로메탄(50mL)과의 교반된 혼합물 속에 붓는다. 유기 층을 물(50mL)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헥산을 용출제로서 사용하여, 수득한 조 생성물을 정제하였다. 당해 생성물을 함유한 분액을 모으고 진공하에 증발시켜, 목적한 생성물(735mg)을 무색 발포체로서 수득하였다.
단계 B: 4-아미노-7-[3,5-비스-0-(2,4-디클로로페닐메틸)-2-C,2-O-디메틸-β-D-리보푸라노실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
단계 A로부터의 화합물(735mg, 1.16mmol)에 메탄올성 암모니아(0℃에서 포화됨)(20mL)를 가하였다. 당해 혼합물을 80℃, 스테인레스 강 오토클레이브 중에서 밤새 가열한 다음, 냉각시키고, 내용물을 진공하에 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헥산을 용출제로서 사용하여 조 혼합물을 실리카 겔로 정제하였다. 당해 생성물을 함유한 분액을 모으고 진공하에 증발시켜, 목적한 생성물(504mg)을 무색 발포체로서 수득하였다.
단계 C: 4-아미노-7-(2-C,2-O-디메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
단계 C로부터의 생성물(64mg, 0.1mmol), MeOH(5mL), Et3N(0.2mL) 및 10% Pd/C(61mg)와의 혼합물을 실온 및 50psi에서 파르 수소화기로 밤새 수소화시켰다. 당해 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 진공하에 증발시키고, 디클로로메탄 중의 2% 메탄올을 용출제로서 사용하여 실리카 겔 패드를 통해 여과시켰다. 목적한 생성물을 회수하고, 진공하에 증발시켰다. 당해 화합물을 메탄올(10mL) 중에 다시 용해시키고, 10% Pd/C(61mg)를 가하였다. 당해 혼합물을 실온 및 55psi에서 2주일 동안 파르 수소화기로 수소화시켰다. 당해 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 진공하에 증발시키고, 디클로로메탄 중의 10% 메탄올을 용출제로서 사용하여 시리카 겔로 정제하였다. 당해 생성물을 함유한 분액을 모으고 진공하에 증발시켜, 목적한 생성물(110mg)을 무색 발포체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0.68 (s, 3H,), 3.40 (s, 3H), 3.52-3.99 (겹치는 m, 4H), 4.92 (d, 1H), 5.07 (t, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.00 (s br, 2H), 7.46 (d, 1H), 8.05 (s, 1H).
LC-MS: 실측치: 293.1 (M-H+); C12H16N404-H+
에 대한 산출치: 293.12.
실시예 31
4-메틸아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
실시예 2, 단계 E로부터의 화합물(200mg, 0.67mmol)을 메틸아민(소형 스테인레스 강 오토클레이브 중에 응축된 5mL)에 가하고, 85℃에서 48시간 동안 가온시킨 다음, 냉각시키고, 진공하에 증발시켰다. 에탄올을 용출제로서 사용하여 조 혼합물을 실리카 겔로 정제하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 MeCN으로 처리한 후에 무정형 고체로서 분리시켰다. 무정형 고체를 물 속에 용해시키고, 동결 건조시켜 무색 분말(144mg)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0.63 (s, 3H, CH3), 3.32 (s, 3H, N CH3), 3.58-3.67 (m, 1H, H-5'), 3.79-3.39 (m, 3H, H-5", H-4', H-3'), 5.03 (s, 1H, 2'-OH), 5.04-5.11 (1H, 3'-OH, 1H, 5'-OH), 6.14 (s, 1H, H-1'), 6.58 (d, 1H, J5,6 = 3.6Hz, H-5), 7.46 (d, 1H, H-6), 7.70 (br s, 1H, NH), 8.14 (s, 1H, H-2).
LC-MS: 실측치: 295.1 (M-H+); C13H18N404+H+에 대한 산출치: 294.3.
실시예 32
4-디메틸아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
실시예 2, 단계 E로부터의 화합물(200mg, 0.67mmol)을 디메틸아민(소형 스테인레스 강 오토클레이브 중에 응축된 5mL)에 가하고, 85℃에서 48시간 동안 가온시킨 다음, 냉각시키고, 진공하에 증발시켰다. 에탄올을 용출제로서 사용하여 조 혼합물을 실리카 겔로 정제하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 MeCN으로 처리한 후에 무정형 고체로서 분리시켰다. 무정형 고체를 물 속에 용해시키고, 동결 건조시켜 무색 분말(164mg)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0.64 (s, 3H, CH3), 3.29 (s, 3H, N CH3), 3.32 (s, 3H, N CH3), 3.60-3.66 (m, 1H, H-5'), 3.77-3.97 (m, 3H, H-5", H-4', H-3'), 5.04 (s, 1H, 2'-OH), 5.06-5.11 (1H, 3'-OH, 1H, 5'-OH), 6.21 (s, 1H, H-1'), 6.69 (d, 1H, J5,6 = 3.6Hz, H-5), 7.55 (d, 1H, H-6), 8.13 (s, 1H, H-2).
LC-MS: 실측치: 309.3 (M-H+); C14H20N404+H+
에 대한 산출치: 308.33.
실시예 33
4-사이클로프로필아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
실시예 2, 단계 E로부터의 화합물(200mg, 0.67mmol)을 사이클로프로필아민(소형 스테인레스 강 오토클레이브 중에 응축된 5mL)에 가하고, 85℃에서 48시간 동안 가온시킨 다음, 냉각시키고, 진공하에 증발시켰다. 에탄올을 용출제로서 사용하여 조 혼합물을 실리카 겔로 정제하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 MeCN으로 처리한 후에 무정형 고체로서 분리시켰다. 무정형 고체를 물 속에 용해시키고, 동결 건조시켜 무색 분말(148mg)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0.51-0.58 (m, 2H), 0.64 (s, 3H, CH3), 0.74-0.076 (m, 2H), 3.62-3.67 (m, 1H, H-5'), 3.79-3.82 (m, 3H, H-5"), 3.92-3.96 (m, H-4', H-3'), 5.03 (s, 1H, 2'-OH), 5.05-5.10 (1H, 3'-OH, 1H, 5'-OH), 6.15 (s, 1H, H-1'), 7.48 (d, 1H, J5,6 = 3.6Hz, H-5), 7.59 (d, 1H, H-6), 8.13 (s, 1H, H-2).
LC-MS: 실측치: 321.1 (M-H+); C15H20N404+H+
에 대한 산출치: 320.3.
실시예 34
4-아미노-7-(3-C-메틸-β-D-크실로푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
단계 A: 7-[2,5-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-ß-D-리보푸라노실)]-4-[(4-메톡시페닐)디페닐메틸]아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 7-[3,5-비스-O-(3급-부틸디메틸-β-D-리보푸라노실]-4-[(4-메톡시페닐)디페닐메틸]아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
무수 피리딘(6mL) 중의 실시예 26, 단계 A로부터의 화합물과 실시예 27, 단계 A로부터의 화합물과의 혼합물(0.32g, 0.65mmol)의 용액에 모노메톡시트리틸 클로라이드(0.30g, 0.98mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 CH2C12(70mL)와 물(20mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물과 염수로 세척하고, 건조(Na2S04)시키고 농축시켰다. 헥산 중의 5 내지 13% EtOAc를 용출제로서 사용하여 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하였다. 적합한 분액을 모으고 농축시켜, 2',5'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴) 보호 뉴클레오시드 및 3',5'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴) 보호 뉴클레오시드를 무색 발포체(각각 343mg 및 84mg)로서 수득하였다.
단계 B: 7-[2,5-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-β-D-에리트로-펜토푸라노스-3-울로실]-4-[(4-메톡시페닐)디페닐메틸]아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
CH2Cl2(4mL) 중의 삼산화크롬(91mg, 0.91mmol)의 충분히 교반된 현탁액에 피리딘(147㎕, 1.82mmol)을 가한 다음, 무수 아세트산(86㎕, 0.91mmol)을 가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, CH2Cl2(2.5mL) 중의 단계 A로부터의 2',5'-비스-O-비스-(3급-부틸디메틸실릴) 보호 뉴클레오시드(343mg, 0.45mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 빙냉 EtOAc(10mL) 속에 붓고, EtOAc를 용출제로서 사용하여 단형 실리카 겔 칼럼을 통해 여과시켰다. 여액을 증발시키고, 헥산 및 헥산/EtOAc(7/1)을 용출제로서 사용하여 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 표제 화합물(180mg)을 수득하였다.
단계 C: 7-[2,5-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-3-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-[(4-메톡시페닐)디페닐메틸]아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 7-[2,5-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-3-C-메틸-β-D-크실로푸라노실)-4-[(4-메톡시페닐)디페닐메틸]아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
실온에서 무수 헥산(1.5mL) 중의 MeMgBr(에테르 중의 3.0M 용액; 0.17mL, 0.5mmol) 혼합물에 무수 헥산(0.5mL) 중의 단계 B로부터의 화합물(78mg, 0.1mmol)의 용액을 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙냉수(10mL)에 붓고, EtOAc(20mL)로 희석시킨 다음, 셀라이트로 여과시킨 후에 EtOAc로 완전히 세척하였다. 층을 분리시키고, 유기 층을 염수고 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 농축시켰다. 헥산 중의 8 내지 25% EtOAc를 용출제로서 사용하여 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 3-C-메틸 크실로 이성체(60mg)와 3-C-메틸 리보 이성체(20mg)를 수득하였다.
단계 D: 4-아미노-7-(3-C-메틸-β-D-크실로푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
THF(2mL) 중의 단계 C로부터의 3-C-메틸-크실로 이성체(60mg, 0.08mmol)의 빙냉 용액에 TBAF(THF 중의 1M; 0.32mL, 0.32mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, CH2C12(50mL)로 희석시키고, 물(3×15mL)로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 잔사를 디옥산(0.3mL) 중에 용해시키고, 80% 아세트산(3mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 증발시켰다. 잔사를 디옥산과 함께 공증발시키고, 물(50mL) 속에 용해시키고, CH2Cl2(2×10mL)로 세척하였다. 수성 층을 농축시킨 다음, 동결 건조시켰다. CH2Cl2/MeOH(20/1 및 10/1)를 용출제로서 사용하여 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 동결 건조시킨 후에 표제 화합물을 푹식한 백색 화합물(10mg)로서 수득하였다.
1H NMR (CD3CN): δ 1.28 (s, 3H, CH3), 3.56 (br s, 1H, OH), 3.78 (m, 3H, H-4', H-5', H-5"), 4.10 (br s, 1H, OH), 4.44 (d, 1H, J2'1' = 3.9Hz, H-2'), 5.58 (d, 1H, H-l'), 5.85 (br s, 2H, NH2), 6.15 (br s, 1H, OH), 6.48 (d, 1H, J5,6 = 3.7Hz, H-5), 7.23 (d, 1H, H-6), 8.11 (s, 1H, H-2). ES-MS: 281 [MH]+.
실시예 35
4-아미노-7-(3-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
실시예 32, 단계 C로부터의 리보 이성체(20mg)를 실시예 32, 단계 D에 기재된 공정에 따라 검출하여 표제 화합물(4mg)을 수득하였다.
1H NMR (CD3CN): δ 1.43 (s, 3H, CH3), 3.28 (br s, 1H, OH), 3.58 (m, 2H, H-5', H-5"), 3.99 (m, 1H, H-4'), 4.10 (br s, 1H, OH), 4.62 (d, 1H, J2'1' = 8.1Hz, H-2'), 5.69 (d, 1H, H-1'), 5.88 (br s, 3H, OH, NH2), 6.45 (br s, 1H, OH), 6.51 (d, 1H, J5,6 = 3.7Hz, H-5), 7.19 (d, 1H, H-6), 8.12 (s, 1H, H-2). ES-MS: 281 [MH]+.
실시예 36
2,4-디아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
수성 암모니아(30%, 10mL) 중의 실시예 4, 단계 B로부터의 생성물(24mg)의 혼합물을 100℃에서 스테인레스 강 오토클레이브로 밤새 가열시킨 다음, 냉각시키고 증발시켰다. CH2Cl2/MeOH(10/1 및 5/1)를 용출제로서 사용하여 표제 화합물(15mg)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0.68 (s, 3H, CH3), 3.48-3.58 (m 1H, H-5'), 3.68-3.73 (m, 2H, H-5", H-4'), 3.84 (m, 1H, H-3'), 4.72 (s, 1H, 2'-OH), 4.97-5.03 (m, 2H, 3'-OH, 5'-OH), 5.45 (br s, 2H, NH2), 6.00 (s, 1H, H-1'), 6.28 (d, 1H, J = 3.7Hz, H-5), 6.44 (br s, 2H, NH2), 6.92 (d, 1H, J = 3.7Hz, H-6).
ES MS: 294.1 (M-H+).
실시예 37
4-아미노-2-플루오로-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
-30℃에서 피리딘(1mL)으로 희석시킨 HF/피리딘(70%, 2mL)의 용액에 피리딘 0.5mL 중의 실시예 36의 화합물(60mg, 0.2mmol)을 가한 다음, 3급-부틸 니트라이트(36㎕, 0.3mmol)를 가하였다. -25℃에서 5분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 당해 용액을 빙수(5mL) 속에 붓고, 2N 수성 NaOH로 중화시키고, 증발 건조시켰다. CH2Cl2/MeOH(20/1 및 10/1)를 용출제로서 사용하여 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 38
4-아미노-5-플루오로-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
단계 A: 4-아세틸아미노-7-(2,3,5-트리-O-아세틸-2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
피리딘 중의 실시예 2, 단계 F로부터의 화합물(280mg, 1.00mmol)의 용액에 무수 아세트산(613mg, 6.0mmol)을 가하였다. 수득한 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하고 진공하에 증발시키고, 에틸 아세테이트/헥산을 용출제로서 사용하여, 수득한 조 혼합물을 실리카 겔로 정제하였다. 목적한 생성물을 함유한 분액을 모으고 진공하에 증발시켜 목적한 생성물을 수득하였다.
단계 B: 4-아세틸아미노-5-브로모-7-(2,3,5-트리-O-아세틸-2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
DMF 중의 단계 A로부터의 화합물(460mg, 1.00mmol)의 예비 냉각(0℃)된 용액에 DMF 중의 N-브로모숙신이미드(178mg, 1.0mmol)를 가하였다. 수득한 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 30분 동안 추가로 교반하였다. 메탄올을 가하여 반응액을 급냉시키고 진공하에 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헥산을 용출제로서 사용하여, 수득한 조 혼합물을 실리카 겔로 정제하였다. 목적한 생성물을 함유한 분액을 모으고 진공하에 증발시켜, 목적한 생성물을 수득하였다.
단계 C: 4-아미노-5-플루오로-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
THF 중의 단계 B로부터의 화합물(529mg, 1.00mmol)의 예비 냉각(-78℃)된 용액에 부틸 리튬(헥산 중의 2M)(0.5mL, 1.00mmol)을 가하였다. 수득한 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, THF 중의 N-플루오로벤젠설폰이미드(315mg, 1.00mmol)로 급냉시켰다. 수득한 용액을 매우 서서히 주위 온도로 되게 한 다음, 포화 수성 염화암모니아와 디클로로메탄와의 교반된 혼합물에 붓는다. 유기 상을 진공하에 증발시키고, 밀폐된 용기 중, 55℃에서 밤새 수산화암모늄으로 처리하였다. 디클로로메탄/메탄올을 용출제로서 사용하여, 수득한 조 혼합물을 실리카 겔로 정제하였다. 목적한 생성물을 함유한 분액을 모으고 진공하에 증발시켜, 목적한 생성물을 수득하였다.
생물학적 검사
HCV NS5B 폴리머라제 억제 및 HCV 복제를 측정하는 데 사용되는 검사를 다음에 기재하였다.
HCV NS5B RNA 의존성 RNA 폴리머라제(RdRp)의 억제제로서의 본 발명 화합물의 효능을 다음 분석법으로 측정하였다.
A. HCV NS5B 폴리머라제 억제를 위한 검사:
당해 분석법을 사용하여, 이형 RNA 주형에 대한 C형 간염 바이러스(HCV)의 RNA 의존성 폴리머라제(NS5B)의 효소 활성을 억제할 수 있는 본 발명의 뉴클레오시드 유도체의 능력을 측정하였다.
공정:
검사 완충제 조건: (50㎕-총/반응)
20mM 트리스, pH 7.5
50μM EDTA
5mM DTT
2mM MgCl2
80mM KCl
0.4U/㎕ RNAsin[공급원: 프로메가(Promega), 스톡은 40유닛/㎕임]
0.75㎍ t500(C형 간염 게놈의 NS2/3 영역으로부터의 서열을 사용하여 T7 런오프 전사를 사용하여 제조된 500-nt RNA)
1.6㎍ 정제된 C형 간염 NS5B(C 말단 종결된 21개의 아미노산을 지닌 형태)
1μM A,C,U,GTP(뉴클레오시드 트리포스페이트 혼합체)
[알파-32P]-GTP 또는 [알파-33P]-GTP
당해 화합물을 100μM 최종 농도 이하의 각종 농도에서 시험하였다.
효소 및 주형 t500을 포함하는, 적합한 용적의 반응 완충제를 제조하였다. 본 발명의 뉴클레오시드 유도체를 96웰 플레이트의 웰 속에 붓는다. 방사선 표지된 GTP를 포함하는 뉴클레오시드 트리포스페이트(NTP)의 혼합물을 제조하고, 96웰 플레이트의 웰 속에 붓는다. 효소-주형 반응액을 가하여 반응을 개시하고, 실온에서 1 내지 2시간 동안 진행시켰다.
0.5M EDTA(pH 8.0) 20㎕를 가하여, 반응을 급냉시켰다. 반응 완충액을 가하기 전에 급냉액이 NTP에 첨가된 블랭크 반응이 포함된다.
급냉된 반응액 50㎕를 DE81 필터 디스크[공급원: 왓트만(Whatman)] 위에 스폿팅시키고, 30분 동안 건조시켰다. 필터를 0.3M 암모늄 포르메이트(pH 8)(세척액 1mL에서의 cpm이 100 미만일 때까지 1회 세척당 150mL, 통상 6회 세척)로 세척하였다. 필터를 신틸레이션 카운터로 5mL 신틸레이션 유체 중에서 카운팅하였다.
억제율을 다음 수학식에 따라 산출하였다: 억제율(%) = [1-(시험 반응액에서의 cpm - 블랭크에서의 cpm) / (대조 반응액에서의 cpm - 블랭크에서의 cpm)]×100.
HCV NS5B 폴리머라제 검사에서 시험된 대표적인 화합물의 IC50은 100μM 미만이다.
B. HCV RNA 복제 억제에 대한 검사:
또한, 본 발명의 화합물을 서브게놈성 HCV 레플리콘을 함유한 배양된 헵파토마(HuH-7)에서의 C형 간염 바이러스 RNA의 복제에 미칠 수 있는 본 발명 화합물의 능력에 대해 평가하였다. 당해 검사에 대한 세부사항은 다음에 기재되어 있다. 당해 레플리콘 검사는 문헌[참조: V. Lohmann, F. Korner, J-O. Koch, U. Herian, L. Theilmann, and R. Bartenschlager, "Replication of a Sub-genomic Hepatitis C Virus RNAs in a Hepatoma Cell Line", Science 285: 110 (1999)]에 기재되어 있는 검사의 변형이다.
프로토콜:
당해 검사는 동일 반응계내에서의 리보뉴클레아제 보호, 신틸레이션 프록시미티계의 플레이트 분석(SPA)이다. 10,000 내지 40,000개의 셀을, 96웰 사이토스타 플레이트[공급원: 아머샴(Amersham)] 중 G418 0.8mg/mL을 함유하는 매질 100 내지 200㎕에 플레이팅하였다. 화합물을 0 내지 18시간 이내에 1% DMSO 중, 100μM 이하의 각종 농도로 셀에 가한 다음, 24 내지 96시간 동안 배양하였다. 셀을 고정(20분, 10% 포르말린)시키고, 투과(20분, 0.25% 트리톤 X-100/PBS)시키고, RNA 바이러스 게놈에 함유되어 있는 (+)나선 NS5B(또는 다른 유전자)에 상보적인 단일쇄 33P RNA 프로브로 하이브리드시켰다(밤새, 50℃). 셀을 세척하고, RNAse로 처리하고, 세척하고, 65℃로 가열시키고, 탑 카운트(Top-Count)로 카운팅하였다. 복제 억제를 1분당 카운트 감소율(cpm)로서 판독하였다.
서브게놈 레플리콘을 함유하도록 선택된 휴먼 HuH-7 헵파토마 셀은 HCV 5' 비전사 영역(NTR), 네오마이신 선택성 마커, EMCV IRES(초기 리보좀 진입 부위) 및 HCV 비구조적 단백질 NS3에서 NS5B, 이어서 3' NTR로 이루어진 사이토플라즈마 RNA를 함유하였다.
복제 분석에서 시험된 대표적인 화합물의 EC50은 100μM 미만이다.
또한, 본 발명의 뉴클레오시드 유도체를 다음에 기재되어 있는 카운터스크린에서의 세포 독성 및 항바이러스 특이성에 대해 평가하였다.
C. 카운터스크린:
사람 DNA 폴리머라제를 억제할 수 있는 본 발명의 뉴클레오시드 유도체의 능력을 다음 분석법으로 측정하였다.
a. 사람 DNA 폴리머라제 알파 및 베타의 억제:
반응 조건:
50㎕ 반응 용적
반응 완충제 성분:
20mM 트리스-HCl, pH 7.5
200㎍/mL 소 혈청 알부민
100mM KC1
2mM β-머캅토에탄올
10mM MgC12
1.6μM dA, dG, dC, dTTP
α-33P-dATP
효소 및 주형:
0.05mg/mL 공극이 생긴 어류 정자 DNA 주형
0.01U/㎕ DNA 폴리머라제 α 또는 β
공극이 생긴 어류 정자 DNA 주형의 제조:
500㎕ 활성화 어류 정자 DNA(USB 70076)에 1M MgCl2 5㎕를 가한다;
37℃로 가온시키고, 엑소뉴클레아제 III[지브코비알엘(GibcoBRL) 18013-011] 65U/㎕ 중 30㎕를 가한다;
37℃에서 5분 동안 항온처리한다;
65℃로 10분 동안 가열하여 반응을 종결시킨다;
20mM 트리스-HCl(pH 7.5)으로 평형화시킨 분취액 50 내지 100㎕를 바이오-스핀 6 크로마토그래피 칼럼[바이오-래드(Bio-Rad) 732-6002] 위에 부하한다;
1,000Xg에서 4분 동안 원심분리시켜 용출시킨다;
용출물을 모으고 260nm에서의 흡광도를 측정하여 농도를 측정한다.
DNA 주형을 적합한 용적의 20mM 트리스-HCl(pH 7.5)로 희석시키고, 2mM β-머캅토에탄올 및 100mM KCl을 함유하는 적합한 용적의 20mM 트리스-HCl로 희석시켰다. 주형 및 효소를 미세원심분리 튜브 또는 96웰 플레이트 위에 피펫팅하였다. 또한, 효소 희석 완충제 및 시험 화합물 용매를 각각 사용하여, 효소를 제외시킨 블랭크 반응액 및 시험 화합물을 제외시킨 대조 반응액을 제조하였다. 상기 성분과 함께 반응 완충제를 사용하여 반응을 개시하였다. 반응액을 37℃에서 1시간 동안 항온처리하였다. 0.5M EDTA 20㎕를 가하여 반응을 급냉시켰다. 급냉시킨 반응액 50㎕를 왓트만 DE81 필터 디스크 위에 스폿팅하고 공기 건조시켰다. 세척액 1mL가 100cpm 미만일 때까지 필터 디스크를 0.3M 암모늄 포르메이트(pH 8)로 반복하여 세척하였다. 당해 디스크를 무수 에탄올 150mL로 2회 세척하고, 무수 에테르 150mL로 1회 세척하고, 건조시키고, 신틸레이션 유체 5mL 중에서 카운팅하였다. 억제율을 다음 수학식에 따라 산출하였다: 억제율(%) = [1-(시험 반응액에서의 cpm - 블랭크에서의 cpm) / (대조 반응액에서의 cpm - 블랭크에서의 cpm)]×100.
b. 휴먼 DNA 폴리머라제 감마의 억제:
휴먼 DNA 폴리머라제 감마의 억제를 위한 전위를 효소 0.5ng/㎕를 포함하는 반응액 중에서 측정하였다; 10 μM dATP, dGTP, dCTP 및 TTP; 2μCi/반응액 [α-33P]-dATP, 및 20mM 트리스 pH 8, 2mM β-머캅토에탄올, 50mM KCl, 10mM MgCl2 및 0.1㎍/㎕ BSA를 함유하는 완충제 중의 0.4㎍/㎕ 활성화 어류 정자 DNA[공급원: 유에스 바이오케미칼(US Biochemical)]. 반응을 37℃에서 1시간 동안 진행시키고, 0.5M EDTA를 142mM 최종 농도로 가하여 급냉시켰다. 생성물 형성을 음이온 교환 필터 결합 및 신틸레이션 카운팅으로 정량화하였다. 당해 화합물을 50μM 이하에서 시험하였다.
억제율을 다음 수학식에 따라 산출하였다: 억제율(%) = [1-(시험 반응액에서의 cpm - 블랭크에서의 cpm) / (대조 반응액에서의 cpm - 블랭크에서의 cpm)]×100.
HIV 감염능 및 HIV 분산을 억제할 수 있는 본 발명의 뉴클레오시드 유도체의 능력을 다음 분석법으로 측정하였다.
c. HIV 감염능 검사
낮은 백그라운드 β-갈락토시다제(β-gal)을 위해 선택된 CXCR4와 CCR5를 둘 다 발현시키는 HeLa Magi 세포의 변형물을 사용하여 검사를 실시하였다. 세포를 48시간 동안 감염시키고, 집적된 HIV-1 LTR 프로모터로부터의 β-gal 제조를 화학 발광 기질[공급원: 미국 매사추세츠주 베드포드 트로픽스 소재의 갈락토라이트 플러스(Galactolight Plus)]을 사용하여 정량화시켰다. 억제인자를 100μM에서 출발하는 2배 연속 희석액 속에서 적정(2회)시키고, 각 농도에서의 억제율(%)을 대조군 감염에 대해 산출하였다.
d. HIV 분산 억제
사람 면역결핍 바이러스(HIV)의 분산을 억제할 수 있는 본 발명 화합물의 능력을, 전문이 본원에 참조로 인용되어 있는 문헌[참조: 미국 특허 제5,413,999호(1995년 5월 9일) 및 J. P. Vacca, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 91: 4096-4100 (1994)]에 기재되어 있는 방법으로 측정하였다.
또한, 본 발명의 뉴클레오시드 유도체를 다음 분석법에 기재되어 있는 MTS 세포 기본 분석에서의 서브게놈 HCV 레플리콘을 함유하는 배양 헵파토마(HuH-7) 세포에 대해 세포독성을 스크리닝하였다. HuH-7 세포주는 문헌[참조: H. Nakabayashi, et al., Cancer Res., 42: 3858 (1982)]에 기재되어 있다.
e. 세포독성 검사:
세포 배지를, 3일간의 항온처리에서의 현탁액 배지의 경우에는 약 1.5×105개 세포/mL 농도에서, 그리고 3일간의 항온처리에서의 접착성 배지의 경우에는 5.0×104개 세포/mL 농도에서 적합한 매질 중에서 제조하였다. 세포 배양물 99㎕를 96웰 조직 배양 처리된 플레이트의 웰로 옮기고, DMSO 중의 시험 화합물의 100배 최종 농도 1㎕를 가하였다. 플레이트를 특정 시간 동안 37℃ 및 5% CO2에서 항온처리하였다. 항온처리 기간 후, 셀티터 96 아쿠아스 원 솔루션 셀 프로리퍼레이션 에세이(CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay) 시약(MTS)[공급원: 프로메가(Promega)] 20㎕를 각각의 웰에 가하고, 플레이트를 3시간 이하의 추가 시간 동안 37℃ 및 5% CO2에서 항온처리하였다. 당해 플레이트를 교반하여 충분히 혼합시키고, 490nm에서의 흡광도를 플레이트 판독기로 판독하였다. 현탁액 배지의 표준 곡선을 MTS 시약을 가하기 직전에 공지된 세포수를 사용하여 제조하였다. 물질대사적으로 활성인 세포는 MTS를 포르마잔으로 환원시켰다. 포르마잔은 490nm에서 흡수하였다. 당해 화합물 존재시 490nm에서의 흡광도를, 어떠한 화합물도 첨가되지 않은 세포에서의 흡광도에 비교하였다[참조: Cory, A. H. et al., "Use of an aqueous soluble tetrazolium/formazan assay for cell growth assays in culture", Cancer Commun. 3: 207 [(1991)].
다음 검사법을 사용하여 본 발명의 화합물의 활성을 기타 RNA 의존성 RNA 바이러스에 대해 측정하였다.
a. 리노바이러스에 대한 당해 화합물의 시험관내 항바이러스 활성의 측정(세포병변 효과 억제 검사):
검사 조건은 시드웰(Sidwell)과 호프만(Huffman)의 문헌[참조: "Use of disposable microtissue culture plates for antiviral and interferon induction studies", Appl. Microbiol. 22: 797-801 (1971)]에 기재되어 있다.
바이러스:
리노바이러스 유형 2(RV-2), 균주 HGP를 위의 시드웰과 호프만의 문헌에 언급되어 있는 바와 같이 KB 세포 및 배지(0.1% NaHC03, 항생제 없음)와 함께 사용하였다. ATCC로부터 수득된 바이러스는, 경미한 급성 열병 상부 호흡기 질환을 겪는 성인 남성에서의 인후면봉법으로부터 채취된다. 또한, 리노바이러스 유형 9(RV-9), 균주 211 및 리노바이러스 유형 14(RV-14), 균주 타우(Tow)를 미국 메릴랜드주 록크빌 소재의 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(ATCC)으로부터 수득하였다. RV-9는 사람 인후 세척액으로부터 채취되고, RV-14는 상부 호흡기 질환을 겪는 젊은 성인의 인후면봉법으로부터 채취된다. 이들 바이러스를 둘 다 사람 자궁경부 표피 암종 세포인 HeLa Ohio-1 세포[미국 버지니아 대학의 프레드 헤이던 박사(Dr. Fred Hayden)]와 함께 사용하였다. 5% 소 태아 혈청(FBS) 및 0.1% NaHC03를 지닌 MEM(독수리의 최소 필수 배지)을 성장 배지로서 사용하였다. 세 가지 바이러스 유형 모두에 대한 항바이러스 시험 배지는 5% FBS, 0.1% NaHC03, 50㎍ 젠타마이신/mL 및 10mM MgC12를 지닌 MEM이다. 2000㎍/mL은 본 발명의 화합물을 검사하기 위해 사용되는 최고 농도이다. 바이러스를 시험 화합물에 있어 약 5분 후에 검사 플레이트에 가하였다. 또한, 적합한 대조군을 수행하였다. 세포독성을 대조군 세포에서 형태 변화에 대해 현미경으로 모니터링하였다. 바이러스 CPE 데이타 및 세포독성 대조군 데이타의 회귀 분석을 통해 ED50(50% 효능 투여량) 및 CC50(50% 세포독성 농도)을 수득하였다. 선백도(SI)를 다음 수학식으로 산출하였다: SI = CC50 ÷ED50.
b. 뎅기, 반지 및 황열병에 대한 화합물의 시험관내 항바이러스 활성의 측정(CPE 억제 검사)
검사 세부사항은 위에서 언급된 시드웰 및 호프만의 문헌에 기재되어 있다.
바이러스:
뎅기 바이러스 유형 2, 뉴 기니아(New Guinea) 균주를 질병 관리 센터로부터 수득하였다. 아프리카 녹색 원숭이 간 세포의 2개의 라인을 사용하여 바이러스(베로)를 배양시키고 항바이러스 시험(MA-104)을 실시하였다. 감염된 마우스 뇌로부터 제조된 황열병 바이러스, 17D 균주 및 남아프리카의 열병에 걸린 소년의 혈청으로부터 단리시킨 반지 바이러스, H 336 균주를 둘 다 ATCC로부터 수득하였다. 베로 세포를 이들 바이러스와 함께 검사를 위해 사용하였다.
세포 및 배지:
MA-104 세포[공급원: 미국 메릴랜드주 위커스빌 소재의 바이오화이테이커 인코포레이티드(BioWhittaker, Inc.)] 및 베로 세포(ATCC)를 항생제 없이 5% FBS와 0.1% NaHCO3와 함께 배지 199 중에서 사용하였다. 뎅기, 황열병 및 반지 바이러스에 대한 검사 배지는 MEM, 2% FBS, 0.18% NaHCO3 및 50㎍ 젠타마이신/mL이다.
본 발명의 화합물의 항바이러스 시험을 상기 리노바이러스 항바이러스 시험법과 유사하게 상기 시드웰 및 호프만 문헌에 따라 수행하였다. 적합한 세포병변 효과(CPE) 판독물을 이들 바이러스 각각에 대해 5 내지 6일 후에 수득하였다.
c. 웨스트 니일 바이러스에 대한 화합물의 시험관내 항바이러스 활성 측정(CPE 억제 검사)
검사 세부사항은 위에서 언급된 시드웰 및 호프만의 문헌에 기재되어 있다. 까마귀 뇌로부터 유도된 뉴욕 분리주(New York isolate)인 웨스트 니일 바이러스를 질병 관리 센터로부터 수득하였다. 베로 세포를 위에서 기재된 바와 같이 성장시키고 사용하였다. 시험 배지는 MEM, 1% FBS, 0.1% NaHC03 및 50㎍ 젠타마이신/mL이다.
본 발명의 화합물의 항바이러스 시험을 리노바이러스 활성 검사용과 유사한 시드웰 및 호프만 방법에 따라 수행하였다. 적합한 세포병변 효과(CPE) 판독물을 5 내지 6일 후에 수득하였다.
d. 리노, 황열병, 뎅기, 반지 및 웨스트 니일 바이러스에 대한 화합물의 시험관내 항바이러스 활성의 측정[뉴트랄 레드 업테이크 검사(Neutral Red Uptake Assay)]
상기 CPE 억제 검사를 수행한 후, 문헌[참조: "Microtiter Assay for Interferon: Microspectrophotometric Quantitation of Cytopathic Effect", Appl. Environ. Microbiol. 31: 35-38 (1976)]에 기재되어 있는 세포병변 검출법을 추가로 사용하였다. 모델 EL309 미세판 판독기[공급원: 바이오 텍크 인스트루먼츠 인코포레이티드(Bio-Tek Instruments Inc.)]를 사용하여 분석판을 판독하였다. ED50 및 CD50을 위와 같이 산출하였다.
약제학적 제형의 예
본 발명의 화합물의 경구 조성물의 특정 양태로서, 실시예 1 또는 실시예 2의 화합물 50mg을 충분하게 미분된 락토즈와 함께 조제하여 총량이 580 내지 590mg이도록 하여 O 크기의 경질 젤라틴 캡슐제를 충전시켰다.
본 발명은 이의 특정 양태를 참조하여 기재 및 예시되어 있으나, 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 다양하게 변경, 변형 및 대체시킬 수 있음은 당해 기술분야의 숙련인들에게 명백할 것이다. 예를 들어, 위에서 언급된 바람직한 투여량 이외의 효과적인 투여량이 HCV 감염 중증도에 대해 치료될 사람의 반응도에 있어 변형의 결과로서 적용될 수 있다. 달리, 관찰된 약리학적 반응은 선택된 특정 활성 화합물 또는 약제학적 담체의 존재 유무 뿐만 아니라 제제 유형 및 사용된 투여 방식에 따르고 이에 의하여 다양할 수 있으며, 결과에 있어 이렇게 예측된 변형 또는 차이는 본 발명의 대상 및 수행에 따라 사료된다. 따라서, 본 발명은 다음 청구의 범위에 의해서만 제한되어야 하며 당해 청구의 범위는 이치에 맞도록 광범위하게 해석되어야 한다.
Claims (26)
- 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.화학식 I위의 화학식 I에서,R1은 C2-4 알케닐, C2-4 알키닐 또는 C1-4 알킬이며, 여기서 알킬은 치환되지 않거나 하이드록시, 아미노, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오 또는 1개 내지 3개의 불소원자로 치환되고,R2는 수소, 불소, 하이드록시, 머캅토, C1-4 알콕시 또는 C1-4 알킬이거나, R1과 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 O, S 및 NCO-4 알킬로부터 선택된 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 3 내지 6원의 포화 모노사이클릭 환 시스템을 형성하고,R3과 R4는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 아지도, 할로겐, 하이드록시, 머캅 토, 아미노, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 알킬은 치환되지 않거나 하이드록시, 아미노, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오 또는 1개 내지 3개의 불소원자로 치환되고,R5는 수소, C1-1O 알킬카보닐, P309H4, P2 O6H3 또는 P(O)R13R14이고,R6과 R7은 서로 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록시메틸 또는 플루오로메틸이고,R8은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 수소, C1-4 알킬, C2-4 알키닐, 할로겐, 시아노, 카복시, Cl-4 알킬옥시카보닐, 아지도, 아미노, Cl-4 알킬아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, (C1-4 알킬)0-2 아미노메틸 또는 C4-6 사이클로헤테로알킬이고,R9는 수소, 시아노, 니트로, C1-3 알킬, NHCONH2, CONR12R12 , CSNR12R12, COOR12, C(=NH)NH2, 하이드록시, C1-3 알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, 할로겐, (1,3-옥사졸-2-일), (1,3-티아졸-2-일) 또는 (이미다졸-2-일)이며, 여기서 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, 아미노, 하이드록시, 카복시 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되고,R10과 R11은 서로 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-4 알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, C3-6 사이클로알킬아미노, 디(C3-6 사이클로알킬)아미노 또는 C4-6 사이클로헤테로알킬이고,R12는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고,R13과 R14는 서로 독립적으로 하이드록시, OCH2CH2SC(=O)C1-4 알킬, OCH20(C=O)OC1-4 알킬, NHCHMeC02Me, OCH(C1-4 알킬)O(C=O)C 1-4 알킬, 또는 이며,단 Rl이 β-메틸이고 R4가 수소이거나 R4가 β-메틸이고 R1이 수소이며 R2와 R3이 α-하이드록시이고 R10이 아미노이고 R5, R6, R7 , R8 및 R11이 수소인 경우, R9는 시아노 또는 CONH2가 아니다.
- 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.화학식 II위의 화학식 II에서,Rl은 C1-3 알킬이며, 여기서 알킬은 치환되지 않거나 하이드록시, 아미노, C1-3 알콕시, C1-3 알킬티오 또는 1개 내지 3개의 불소원자로 치환되고,R2는 하이드록시, 플루오로 또는 C1-4 알콕시이고,R3은 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4 알콕시이고,R5는 수소, P309H4, P206H3 또는 P03H2이고,R8은 수소, 아미노 또는 C1-4 알킬아미노이고,R9는 수소, 시아노, 메틸, 할로겐 또는 CONH2이고,R10과 R11은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4 알킬)아미노 또는 C3-6 사이클로알킬아미노이며,단 R1이 β-메틸이고 R2와 R3이 α-하이드록시이고 R10이 아미노이고 R5, R8 및 R11이 수소인 경우, R9는 시아노 또는 CONH2가 아니다.
- 제2항에 있어서,R1이 메틸, 플루오로메틸, 하이드록시메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 아미노메틸이고,R2가 하이드록시, 플루오로 또는 메톡시이고,R3이 수소, 플루오로, 하이드록시, 아미노 또는 메톡시이고,R5가 수소 또는 P309H4이고,R8이 수소 또는 아미노이고,R9가 수소, 시아노, 메틸, 할로겐 또는 CONH2이고,R10과 R11이 서로 독립적으로 수소, 플루오로, 하이드록시 또는 아미노이며,단 R1이 β-메틸이고 R2와 R3이 α-하이드록시이고 R1O이 아미노이고 R5, R8 및 R11이 수소인 경우, R9는 시아노 또는 CONH2가 아닌 화합물.
- 제1항에 있어서,4-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-아라비노푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,4-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,4-메틸아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,4-디메틸아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,4-사이클로프로필아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,4-아미노-7-(2-C-비닐-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,4-아미노-7-(2-C-하이드록시메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,4-아미노-7-(2-C-플루오로메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,4-아미노-5-메틸-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,4-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카복실산,4-아미노-5-브로모-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,4-아미노-5-클로로-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,4-아미노-5-플루오로-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,2,4-디아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,2-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,2-아미노-4-사이클로프로필아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로][2,3-d]피리미딘,2-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온,4-아미노-7-(2-C-에틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,4-아미노-7-(2-C,2-O-디메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온,2-아미노-5-메틸-7-(2-C,2-O-디메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온,4-아미노-7-(3-데옥시-2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,4-아미노-7-(3-데옥시-2-C-메틸-β-D-아라비노푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,4-아미노-2-플루오로-2-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,4-아미노-7-(3-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,4-아미노-7-(3-C-메틸-β-D-크실로푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,4-아미노-7-(2,4-디-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,4-아미노-7-(3-데옥시-3-플루오로-2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및상응하는 5'-트리포스페이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제4항에 있어서,4-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-아라비노푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,4-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,4-아미노-7-(2-C-플루오로메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,4-아미노-5-메틸-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,4-아미노-5-브로모-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,4-아미노-5-클로로-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,4-아미노-5-플루오로-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,4-아미노-7-(2-C,2-O-디메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및상응하는 5'-트리포스페이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제5항에 있어서, 4-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-아라비노푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제5항에 있어서, 4-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제5항에 있어서, 4-아미노-7-(2-C-플루오로메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제5항에 있어서, 4-아미노-5-클로로-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제5항에 있어서, 4-아미노-5-브로모-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US26331301P | 2001-01-22 | 2001-01-22 | |
US60/263,313 | 2001-01-22 | ||
US28206901P | 2001-04-06 | 2001-04-06 | |
US60/282,069 | 2001-04-06 | ||
US29932001P | 2001-06-19 | 2001-06-19 | |
US60/299,320 | 2001-06-19 | ||
US34452801P | 2001-10-25 | 2001-10-25 | |
US60/344,528 | 2001-10-25 | ||
PCT/US2002/003086 WO2002057287A2 (en) | 2001-01-22 | 2002-01-18 | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20040002854A KR20040002854A (ko) | 2004-01-07 |
KR100828453B1 true KR100828453B1 (ko) | 2008-05-13 |
Family
ID=27500770
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020037009698A KR100828453B1 (ko) | 2001-01-22 | 2002-01-18 | Rna 의존성 rna 바이러스 폴리머라제의억제제로서의 뉴클레오시드 유도체 |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US6777395B2 (ko) |
EP (5) | EP2399588B1 (ko) |
JP (3) | JP2004532184A (ko) |
KR (1) | KR100828453B1 (ko) |
CN (1) | CN1267446C (ko) |
AT (1) | ATE526339T1 (ko) |
AU (2) | AU2002243600B2 (ko) |
BG (1) | BG66207B1 (ko) |
BR (1) | BR0206614A (ko) |
CA (2) | CA2434386C (ko) |
CY (1) | CY1109012T1 (ko) |
CZ (1) | CZ20032005A3 (ko) |
DE (1) | DE60217465T2 (ko) |
DK (1) | DK1355916T3 (ko) |
DZ (1) | DZ3487A1 (ko) |
EA (1) | EA007491B1 (ko) |
EE (1) | EE05709B1 (ko) |
EG (1) | EG24465A (ko) |
ES (2) | ES2532836T3 (ko) |
GE (1) | GEP20053601B (ko) |
HK (1) | HK1066014A1 (ko) |
HR (1) | HRP20030565B1 (ko) |
HU (1) | HUP0400726A3 (ko) |
IL (1) | IL156641A0 (ko) |
IS (1) | IS2449B (ko) |
JO (1) | JO2318B1 (ko) |
MX (1) | MXPA03006514A (ko) |
MY (1) | MY134070A (ko) |
NO (1) | NO326431B1 (ko) |
NZ (1) | NZ526703A (ko) |
PE (1) | PE20020823A1 (ko) |
PL (1) | PL207405B1 (ko) |
PT (1) | PT1355916E (ko) |
RS (1) | RS50236B (ko) |
SI (1) | SI1355916T1 (ko) |
SK (1) | SK286630B6 (ko) |
TW (1) | TWI261056B (ko) |
WO (2) | WO2002057425A2 (ko) |
Families Citing this family (470)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU227742B1 (en) | 1996-10-18 | 2012-02-28 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease |
AU2001259068A1 (en) * | 2000-04-13 | 2001-10-30 | Pharmasset, Ltd. | 3'-or 2'-hydroxymethyl substituted nucleoside derivatives for treatment of hepatitis virus infections |
MY164523A (en) * | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
EP1294735A2 (en) | 2000-05-26 | 2003-03-26 | Novirio Pharmaceuticals Limited | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses |
SV2003000617A (es) | 2000-08-31 | 2003-01-13 | Lilly Co Eli | Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m |
US8481712B2 (en) * | 2001-01-22 | 2013-07-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
EP2399588B1 (en) * | 2001-01-22 | 2020-04-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
EP1423522A2 (en) | 2001-01-23 | 2004-06-02 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Hepatitis c virus replicons and replicon enhanced cells |
US6905669B2 (en) | 2001-04-24 | 2005-06-14 | Supergen, Inc. | Compositions and methods for reestablishing gene transcription through inhibition of DNA methylation and histone deacetylase |
GB0114286D0 (en) | 2001-06-12 | 2001-08-01 | Hoffmann La Roche | Nucleoside Derivatives |
US7138376B2 (en) * | 2001-09-28 | 2006-11-21 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating hepatitis C virus using 4'-modified nucleosides |
WO2003051898A1 (en) * | 2001-12-17 | 2003-06-26 | Ribapharm Inc. | Unusual nucleoside libraries, compounds, and preferred uses as antiviral and anticancer agents |
WO2003062256A1 (en) * | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Ribapharm Inc. | 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents |
WO2003062255A2 (en) * | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Ribapharm Inc. | Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors |
AU2003209045B2 (en) * | 2002-02-13 | 2006-12-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds |
EP1497469A4 (en) * | 2002-04-04 | 2005-06-08 | Achillion Pharmaceuticals Inc | TEST FOR ASSESSING THE ACTIVITY OF COMPOUNDS AGAINST HCV USING A NOVEL DETECTION SYSTEM IN THE HCV REPLICIC |
CA2481572A1 (en) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Method for synthesizing .beta.-l-5-fluoro-2',3'-dideoxy-2',3'-didehydrocytidine(.beta.-l-fd4c) |
CN1656109A (zh) | 2002-04-26 | 2005-08-17 | 吉里德科学公司 | 非核苷逆转录酶抑制剂 |
US7247621B2 (en) | 2002-04-30 | 2007-07-24 | Valeant Research & Development | Antiviral phosphonate compounds and methods therefor |
AU2003232071A1 (en) * | 2002-05-06 | 2003-11-17 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection |
US6982253B2 (en) | 2002-06-05 | 2006-01-03 | Supergen, Inc. | Liquid formulation of decitabine and use of the same |
CA2488534A1 (en) * | 2002-06-21 | 2003-12-31 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
US20060234962A1 (en) * | 2002-06-27 | 2006-10-19 | Olsen David B | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
CN100348607C (zh) | 2002-06-28 | 2007-11-14 | 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 | 用于治疗黄病毒科病毒感染的2’和3’-核苷前药 |
NZ537662A (en) | 2002-06-28 | 2007-10-26 | Idenix Cayman Ltd | 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
MXPA04012802A (es) | 2002-06-28 | 2005-04-19 | Idenix Cayman Ltd | Ester 2'-c-metil-3'-o-l-valina de ribofuranosil-citidina para el tratamiento de infecciones por flaviviridae. |
US7608600B2 (en) * | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
GB0215293D0 (en) | 2002-07-03 | 2002-08-14 | Rega Foundation | Viral inhibitors |
WO2004007512A2 (en) * | 2002-07-16 | 2004-01-22 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
AU2003256619A1 (en) | 2002-07-24 | 2004-02-09 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolopyrimidine thionucleoside analogs as antivirals |
KR20050037559A (ko) * | 2002-07-25 | 2005-04-22 | 마이크로로직스 바이오테크, 인코포레이티드 | 항바이러스성 7-데아자 d-뉴클레오시드 및 그의 용도 |
ATE427352T1 (de) | 2002-07-26 | 2009-04-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Modifizierte kleine irns molekule und methoden zu deren anwendung |
US20040067877A1 (en) * | 2002-08-01 | 2004-04-08 | Schinazi Raymond F. | 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections |
SG174624A1 (en) | 2002-08-01 | 2011-10-28 | Pharmasset Inc | Compounds with the bicyclo[4.2.1]nonane system for the treatment of flaviviridae infections |
DE10238722A1 (de) | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Bayer Ag | Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse |
US7094768B2 (en) * | 2002-09-30 | 2006-08-22 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection |
PL376043A1 (en) | 2002-09-30 | 2005-12-12 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection |
US20050075279A1 (en) | 2002-10-25 | 2005-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
US7151092B2 (en) * | 2002-10-31 | 2006-12-19 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Cytarabine monophosphate prodrugs |
US7824851B2 (en) | 2002-11-15 | 2010-11-02 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2′-branched nucleosides and Flaviviridae mutation |
US7034167B2 (en) | 2002-12-06 | 2006-04-25 | Merck & Co., Inc. | Process to ribofuranose sugar derivatives as intermediates to branched-chain nucleosides |
WO2004052899A2 (en) | 2002-12-12 | 2004-06-24 | Idenix (Cayman) Limited | Process for the production of 2'-branched nucleosides |
CN100335492C (zh) * | 2002-12-23 | 2007-09-05 | 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 | 生产3’-核苷前体药物的方法 |
ATE457716T1 (de) | 2002-12-30 | 2010-03-15 | Angiotech Int Ag | Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung |
US7223785B2 (en) | 2003-01-22 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
AR043006A1 (es) * | 2003-02-12 | 2005-07-13 | Merck & Co Inc | Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados |
CA2529311A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-07 | Pharmasset, Inc. | Compounds for the treatment of flaviviridae infections |
GB0307891D0 (en) * | 2003-04-04 | 2003-05-14 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Chemical compounds,compositions and uses |
WO2004096287A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds |
US7452901B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-11-18 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-cancer phosphonate analogs |
WO2004096285A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-infective phosphonate conjugates |
US7432261B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-10-07 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-inflammatory phosphonate compounds |
WO2004096286A2 (en) * | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonate analogs |
US7470724B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-12-30 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity |
WO2005002626A2 (en) * | 2003-04-25 | 2005-01-13 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic phosphonate compounds |
KR20060022647A (ko) | 2003-04-25 | 2006-03-10 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 키나아제 억제 포스포네이트 유사체 |
US7407965B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs for treating metabolic diseases |
US20040259934A1 (en) * | 2003-05-01 | 2004-12-23 | Olsen David B. | Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds |
PT1633766T (pt) * | 2003-05-30 | 2019-06-04 | Gilead Pharmasset Llc | Análogos de nucleósido fluorado modificado |
RU2375350C2 (ru) | 2003-06-04 | 2009-12-10 | Смитклайн Бичам Корпорейшн | Азотсодержащие производные гетероарила |
US7429596B2 (en) * | 2003-06-20 | 2008-09-30 | The Regents Of The University Of California | 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof |
US7572581B2 (en) | 2003-06-30 | 2009-08-11 | Roche Molecular Systems, Inc. | 2′-terminator nucleotide-related methods and systems |
US7947817B2 (en) | 2003-06-30 | 2011-05-24 | Roche Molecular Systems, Inc. | Synthesis and compositions of 2'-terminator nucleotides |
WO2005003374A2 (en) * | 2003-06-30 | 2005-01-13 | Idenix (Cayman) Limited | SYNTHESIS OF β-L-2-DEOXY NUCLEOSIDES |
ATE478886T1 (de) | 2003-07-25 | 2010-09-15 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Purin nucleoside für die behandlung von durch flavividrae verursachten krankheiten, einschliesslich hepatitis c |
KR20060054410A (ko) | 2003-08-01 | 2006-05-22 | 제네랩스 테크놀로지스, 인코포레이티드 | 플라비비리다에에 대한 2고리 이미다졸 유도체 |
WO2005018330A1 (en) * | 2003-08-18 | 2005-03-03 | Pharmasset, Inc. | Dosing regimen for flaviviridae therapy |
CN1863813B (zh) | 2003-08-27 | 2011-03-30 | 生物区科学管理控股有限公司 | 作为治疗剂的三环核苷或核苷酸 |
UY28500A1 (es) | 2003-09-05 | 2005-04-29 | Vertex Pharma | Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc. |
AP2287A (en) | 2003-10-14 | 2011-10-31 | Intermune Inc | Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of HCV replication. |
US7144868B2 (en) * | 2003-10-27 | 2006-12-05 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside compounds for treating viral infections |
EP1678321A1 (en) | 2003-10-24 | 2006-07-12 | Gilead Sciences, Inc. | Methods and compositions for identifying therapeutic compounds |
US7427624B2 (en) | 2003-10-24 | 2008-09-23 | Gilead Sciences, Inc. | Purine nucleoside phosphorylase inhibitory phosphonate compounds |
US7432273B2 (en) | 2003-10-24 | 2008-10-07 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs of antimetabolites |
US7169918B2 (en) | 2003-10-27 | 2007-01-30 | Genelabs Technologies, Inc. | Methods for preparing 7-(2′-substituted-β-D-ribofuranosyl)-4-(NR2R3)-5-(substituted ethyn-1-yl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives |
US7244713B2 (en) * | 2003-10-27 | 2007-07-17 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside compounds for treating viral infections |
US7202223B2 (en) * | 2003-10-27 | 2007-04-10 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside compounds for treating viral infections |
JP2007509939A (ja) * | 2003-10-27 | 2007-04-19 | ジェネラブズ テクノロジーズ インコーポレーティッド | ウイルス感染を治療するためのヌクレオシド化合物 |
WO2005063751A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Gilead Sciences, Inc. | 4’-substituted carbovir-and abacavir-derivatives as well as related compounds with hiv and hcv antiviral activity |
WO2005062949A2 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Intermune, Inc. | Method for treating hepatitis virus infection |
US20070258946A1 (en) * | 2003-12-23 | 2007-11-08 | Blatt Lawrence M | Combination Therapy for Treating Hepatitis C Virus Infection |
GB0500020D0 (en) | 2005-01-04 | 2005-02-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP4682155B2 (ja) | 2004-01-21 | 2011-05-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | C型肝炎ウイルスに対して活性な大環状ペプチド |
US20050182252A1 (en) | 2004-02-13 | 2005-08-18 | Reddy K. R. | Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives |
DK1718608T3 (da) | 2004-02-20 | 2013-10-14 | Boehringer Ingelheim Int | Virale polymeraseinhibitorer |
US7754718B2 (en) | 2004-05-05 | 2010-07-13 | Yale University | Antiviral helioxanthin analogs |
WO2005123087A2 (en) | 2004-06-15 | 2005-12-29 | Merck & Co., Inc. | C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
RU2007102281A (ru) * | 2004-06-23 | 2008-07-27 | Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) | 5-аза-7-деазапуриновые производные для лечения заболеваний, связанных с flaviviridae |
CA2571079A1 (en) * | 2004-06-24 | 2006-02-02 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
US7745125B2 (en) | 2004-06-28 | 2010-06-29 | Roche Molecular Systems, Inc. | 2′-terminator related pyrophosphorolysis activated polymerization |
JP4283738B2 (ja) * | 2004-07-08 | 2009-06-24 | 浜松ホトニクス株式会社 | 半導体レーザ装置 |
CN101023094B (zh) | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
JP5078612B2 (ja) * | 2004-07-21 | 2012-11-21 | ギリアド ファーマセット エルエルシー | アルキル置換された2−デオキシ−2−フルオロ−d−リボフラノシルピリミジン類及びプリン類及びそれらの誘導体の調製 |
ES2363160T3 (es) | 2004-07-27 | 2011-07-22 | Gilead Sciences, Inc. | Conjugados de fosfonato nucelosidico como agentes anti-vih. |
US7597884B2 (en) | 2004-08-09 | 2009-10-06 | Alios Biopharma, Inc. | Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use |
JP2006077004A (ja) * | 2004-08-11 | 2006-03-23 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 抗hcv作用を有する化合物およびそれを含む医薬組成物 |
JP2008510748A (ja) * | 2004-08-23 | 2008-04-10 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 抗ウイルス4’−アジド−ヌクレオシド |
WO2006031725A2 (en) | 2004-09-14 | 2006-03-23 | Pharmasset, Inc. | Preparation of 2'fluoro-2'- alkyl- substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives |
CA2583472A1 (en) | 2004-10-01 | 2006-04-13 | Chao Lin | Hcv ns3-ns4a protease inhibition |
WO2006065335A2 (en) * | 2004-10-21 | 2006-06-22 | Merck & Co., Inc. | Fluorinated pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
CN101166750A (zh) | 2004-10-29 | 2008-04-23 | 拜奥克里斯特制药公司 | 治疗用呋喃并嘧啶类化合物和噻吩并嘧啶类化合物 |
TW201424733A (zh) | 2004-10-29 | 2014-07-01 | Vertex Pharma | 劑量型式 |
WO2006068760A2 (en) | 2004-11-19 | 2006-06-29 | The Regents Of The University Of California | Anti-inflammatory pyrazolopyrimidines |
WO2006121468A1 (en) * | 2004-11-22 | 2006-11-16 | Genelabs Technologies, Inc. | 5-nitro-nucleoside compounds for treating viral infections |
CN101128474A (zh) * | 2005-02-28 | 2008-02-20 | 健亚生物科技公司 | 用于治疗病毒感染的三环核苷前药 |
US7524831B2 (en) | 2005-03-02 | 2009-04-28 | Schering Corporation | Treatments for Flaviviridae virus infection |
WO2006094347A1 (en) | 2005-03-08 | 2006-09-14 | Biota Scientific Management Pty Ltd. | Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents |
EP1898934A1 (en) * | 2005-03-09 | 2008-03-19 | Idenix (Cayman) Limited | Nucleosides with non-natural bases as anti-viral agents |
JP4516863B2 (ja) * | 2005-03-11 | 2010-08-04 | 株式会社ケンウッド | 音声合成装置、音声合成方法及びプログラム |
US7250416B2 (en) * | 2005-03-11 | 2007-07-31 | Supergen, Inc. | Azacytosine analogs and derivatives |
US8114847B2 (en) | 2005-03-16 | 2012-02-14 | Case Western Reserve University | Selective inhibitors of translesion DNA replication |
US9029345B2 (en) * | 2005-03-16 | 2015-05-12 | Case Western Reserve University | Selective inhibitors of translesion DNA replication |
WO2007084157A2 (en) * | 2005-03-23 | 2007-07-26 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside prodrugs for treating viral infections |
WO2006102594A1 (en) * | 2005-03-23 | 2006-09-28 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside prodrugs for treating viral infections |
AU2006230023A1 (en) | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C therapies |
WO2006130217A2 (en) * | 2005-04-01 | 2006-12-07 | The Regents Of The University Of California | Substituted phosphate esters of nucleoside phosphonates |
WO2006116557A1 (en) * | 2005-04-25 | 2006-11-02 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside compounds for treating viral infections |
EP1879607B1 (en) * | 2005-05-02 | 2014-11-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hcv ns3 protease inhibitors |
WO2006122207A1 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Valeant Research & Development | 6-hydrazinopurine 2'-methyl ribonucleosides and nucleotides for treatment of hcv |
JP5030947B2 (ja) | 2005-05-13 | 2012-09-19 | ヴァイロケム・ファーマ・インコーポレーテッド | フラビウイルス感染の治療及び予防のための化合物及び方法 |
CN100478349C (zh) * | 2005-06-20 | 2009-04-15 | 河南省凯特化学实业总公司 | 氟化核苷类化合物、其制备方法及其应用 |
US7470664B2 (en) * | 2005-07-20 | 2008-12-30 | Merck & Co., Inc. | HCV NS3 protease inhibitors |
RU2008107972A (ru) * | 2005-08-01 | 2009-09-10 | Мерк энд Ко., Инк. (US) | Макроциклические пептиды в качестве ингибиторов ns3-протеазы hcv |
CN101277950B (zh) * | 2005-08-02 | 2013-03-27 | 弗特克斯药品有限公司 | 丝氨酸蛋白酶抑制剂 |
AR055395A1 (es) | 2005-08-26 | 2007-08-22 | Vertex Pharma | Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c |
US7964624B1 (en) | 2005-08-26 | 2011-06-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases |
US7700567B2 (en) | 2005-09-29 | 2010-04-20 | Supergen, Inc. | Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein |
NZ568909A (en) | 2005-12-09 | 2011-10-28 | Hoffmann La Roche | Antiviral 4-fluoro-4-methyl nucleoside prodrugs |
US7781576B2 (en) | 2005-12-23 | 2010-08-24 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides |
US20070274951A1 (en) * | 2006-02-09 | 2007-11-29 | Xiao Tong | Combinations comprising HCV protease inhibitor(s) and HCV polymerase inhibitor(s), and methods of treatment related thereto |
EP1991229A2 (en) | 2006-02-27 | 2008-11-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same |
MX2008011868A (es) | 2006-03-16 | 2008-12-15 | Vertex Pharma | Inhibidores deuterados de la proteasa de la hepatitis c. |
EP2004634A1 (en) | 2006-04-04 | 2008-12-24 | F.Hoffmann-La Roche Ag | 3',5'-di-o-acylated nucleosides for hcv treatment |
PT2004654E (pt) * | 2006-04-04 | 2013-08-27 | Univ California | Derivados de pirazolopirimidina para utilização como antagonistas da quinase |
NZ571826A (en) | 2006-04-11 | 2012-01-12 | Novartis Ag | HCV/HIV inhibitors and their uses |
GB0609492D0 (en) * | 2006-05-15 | 2006-06-21 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
GB0612423D0 (en) | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
US7842672B2 (en) | 2006-07-07 | 2010-11-30 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate inhibitors of HCV |
US7655419B2 (en) * | 2006-08-25 | 2010-02-02 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and compositions for identifying anti-HCV agents |
ES2429290T3 (es) | 2006-10-10 | 2013-11-14 | Gilead Pharmasset Llc | Preparación de nucleósidos de ribofuranosilpirimidinas |
AP2009004812A0 (en) | 2006-10-10 | 2009-04-30 | Medivir Ab | HCV nucleoside inhibitor |
AU2007309544B2 (en) | 2006-10-24 | 2012-05-31 | Msd Italia S.R.L. | HCV NS3 protease inhibitors |
CA2667266C (en) * | 2006-10-24 | 2015-11-24 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
US8377873B2 (en) | 2006-10-24 | 2013-02-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
CA2667032A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
BRPI0718161A2 (pt) | 2006-10-27 | 2013-11-26 | Merck & Co Inc | Composto, composição farmacêutica, e, uso do composto. |
AU2007316681B2 (en) | 2006-11-09 | 2013-01-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thiazole and oxazole-substituted arylamides |
KR20090086081A (ko) | 2006-11-15 | 2009-08-10 | 바이로켐 파마 인코포레이티드 | 플라비바이러스 감염의 치료 또는 예방용 티오펜 유사체 |
GB0623493D0 (en) | 2006-11-24 | 2007-01-03 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
US8101595B2 (en) | 2006-12-20 | 2012-01-24 | Istituto di Ricerche di Biologia Molecolare P. Angletti SpA | Antiviral indoles |
GB0625349D0 (en) * | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
GB0625345D0 (en) * | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
US7951789B2 (en) | 2006-12-28 | 2011-05-31 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
WO2008085508A2 (en) | 2007-01-05 | 2008-07-17 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
TW200838550A (en) * | 2007-02-09 | 2008-10-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP2463285A1 (en) | 2007-02-27 | 2012-06-13 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same |
CA2679426A1 (en) | 2007-02-27 | 2008-09-04 | Luc Farmer | Inhibitors of serine proteases |
EP2144604B1 (en) | 2007-02-28 | 2011-09-21 | Conatus Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of chronic viral hepatitis C using RO 113-0830 |
WO2008106167A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Conatus Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases |
SI2308514T1 (sl) | 2007-03-23 | 2013-09-30 | To-Bbb Holding B.V. | Konjugati za prenos zdravila preko krvno-moĹľganske pregrade |
US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
AU2008251555B2 (en) * | 2007-05-10 | 2012-08-30 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydrofuro [3 4-D] dioxolane compounds for use in the treatment of viral infections and cancer |
GB0709791D0 (en) * | 2007-05-22 | 2007-06-27 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antiviral agents |
US8871435B2 (en) * | 2007-06-27 | 2014-10-28 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and compositions for identifying agents that inhibit an NS4B-mediated neoplastic cellular phenotype of HCV infected cells |
CN100532388C (zh) * | 2007-07-16 | 2009-08-26 | 郑州大学 | 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用 |
AU2008277440A1 (en) | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis C infections |
CA2699891C (en) | 2007-07-19 | 2013-10-22 | Nigel Liverton | Macrocyclic compounds as antiviral agents |
MX2010002407A (es) | 2007-08-30 | 2010-03-26 | Vertex Pharma | Cocristales y composiciones farmaceuticas que los comprenden. |
GB0718575D0 (en) | 2007-09-24 | 2007-10-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases |
US20110160232A1 (en) * | 2007-10-04 | 2011-06-30 | Pingda Ren | Certain chemical entities and therapeutic uses thereof |
US20090318380A1 (en) * | 2007-11-20 | 2009-12-24 | Pharmasset, Inc. | 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents |
JP5498392B2 (ja) | 2007-11-30 | 2014-05-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン誘導体及びcns障害の治療のためのpde9aモジュレーターとしてのそれらの使用 |
AU2008337660B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-02-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Triazole-substituted arylamide derivatives and their use as P2X3 and /or P2X2/3 purinergic receptor antagonists |
SI2234976T1 (sl) | 2007-12-17 | 2013-07-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novi s pirazolom substituirani arilamidi |
CA2708791C (en) | 2007-12-17 | 2016-06-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazole-substituted arylamides and uses thereof as p2x receptor antagonists |
KR101290385B1 (ko) | 2007-12-17 | 2013-07-29 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 테트라졸-치환된 아릴아미드 유도체 및 p2x3 및/또는 p2x2/3 퓨린성 수용체 길항제로서의 이들의 용도 |
JP5869222B2 (ja) | 2008-01-04 | 2016-02-24 | インテリカイン, エルエルシー | 特定の化学的実体、組成物および方法 |
US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
US8637542B2 (en) | 2008-03-14 | 2014-01-28 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
US8993580B2 (en) | 2008-03-14 | 2015-03-31 | Intellikine Llc | Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use |
US8227431B2 (en) | 2008-03-17 | 2012-07-24 | Hetero Drugs Limited | Nucleoside derivatives |
TW200946541A (en) | 2008-03-27 | 2009-11-16 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound |
UA105362C2 (en) | 2008-04-02 | 2014-05-12 | Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators |
EP3042660A3 (en) * | 2008-04-15 | 2016-10-26 | RFS Pharma, LLC. | Nucleoside derivatives for treatment of caliciviridae infections, including norovirus infections |
AU2013216595B2 (en) * | 2008-04-23 | 2016-07-28 | Gilead Sciences, Inc. | 1' -substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
BRPI0910455B8 (pt) | 2008-04-23 | 2021-05-25 | Gilead Sciences Inc | análogos de carba-nucleosídeo 1-substituído para tratamento antiviral e composição farmacêutica que os compreende |
CN102014911A (zh) | 2008-04-28 | 2011-04-13 | 默沙东公司 | Hcv ns3蛋白酶抑制剂 |
US9090671B2 (en) | 2008-06-06 | 2015-07-28 | Scynexis, Inc. | Macrocyclic peptides |
US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
EP2235177B1 (en) * | 2008-06-13 | 2012-07-18 | RiboxX GmbH | Method for enzymatic synthesis of chemically modified rna |
RU2519947C2 (ru) | 2008-07-02 | 2014-06-20 | Айденикс Фармасьютикалз, Инк. | Соединения и фармацевтические композиции для лечения вирусных инфекций |
WO2010002877A2 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Biota Scientific Management | Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents |
AU2009268681B2 (en) | 2008-07-08 | 2014-10-02 | Gilead Sciences, Inc. | Salts of HIV inhibitor compounds |
MX2011000216A (es) | 2008-07-08 | 2011-03-29 | Intellikine Inc | Inhibidores de cinasa y metodos para su uso. |
US20110224223A1 (en) | 2008-07-08 | 2011-09-15 | The Regents Of The University Of California, A California Corporation | MTOR Modulators and Uses Thereof |
RS52534B (en) | 2008-07-22 | 2013-04-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | MACROCYCLIC COMPOUNDS OF HINOXALINE AS HCV NS3 PROTEASE INHIBITORS |
JP4621926B2 (ja) * | 2008-07-24 | 2011-02-02 | 国立大学法人九州大学 | 酵素基質修飾ヌクレオシド三リン酸、核酸プローブ、マルチラベル化核酸プローブ、マルチラベル化核酸プローブの製造方法および標的核酸の検出方法 |
JP5146785B2 (ja) * | 2008-07-24 | 2013-02-20 | 国立大学法人九州大学 | 酵素基質修飾ヌクレオシド三リン酸誘導体 |
WO2010015637A1 (en) * | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Novartis Ag | New antiviral modified nucleosides |
UA103195C2 (uk) | 2008-08-11 | 2013-09-25 | Глаксосмитклайн Ллк | Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань |
EP2324025A1 (en) | 2008-08-11 | 2011-05-25 | Smithkline Beecham Corporation | Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases |
MX2011001663A (es) | 2008-08-11 | 2011-03-24 | Glaxosmithkline Llc | Derivados novedosos de adenina. |
NZ590788A (en) | 2008-09-08 | 2012-11-30 | Boehringer Ingelheim Int | Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of cns disorders |
CA2738429C (en) | 2008-09-26 | 2016-10-25 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic kinase inhibitors |
WO2010039801A2 (en) | 2008-10-02 | 2010-04-08 | The J. David Gladstone Institutes | Methods of treating hepatitis c virus infection |
WO2010045542A2 (en) | 2008-10-16 | 2010-04-22 | The Regents Of The University Of California | Fused ring heteroaryl kinase inhibitors |
US8476282B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Intellikine Llc | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
CN102282155B (zh) | 2008-12-02 | 2017-06-09 | 日本波涛生命科学公司 | 磷原子修饰的核酸的合成方法 |
TW201031675A (en) | 2008-12-23 | 2010-09-01 | Pharmasset Inc | Synthesis of purine nucleosides |
EP2376088B1 (en) | 2008-12-23 | 2017-02-22 | Gilead Pharmasset LLC | 6-O-Substituted-2-amino-purine nucleoside phosphoramidates |
EP2376514A2 (en) | 2008-12-23 | 2011-10-19 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside analogs |
WO2010082050A1 (en) | 2009-01-16 | 2010-07-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections |
GB0900914D0 (en) | 2009-01-20 | 2009-03-04 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antiviral agents |
SG173001A1 (en) * | 2009-01-21 | 2011-08-29 | Hoffmann La Roche | Pharmaceutical compositions comprising a hcv polymerase inhibitor prodrug |
US8012942B2 (en) | 2009-02-10 | 2011-09-06 | Gilead Sciences, Inc. | Carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
EP2396028A2 (en) | 2009-02-12 | 2011-12-21 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Hcv combination therapies comprising pegylated interferon, ribavirin and telaprevir |
US8193372B2 (en) | 2009-03-04 | 2012-06-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Phosphothiophene and phosphothiazole HCV polymerase inhibitors |
EP2408449A4 (en) | 2009-03-18 | 2012-08-08 | Univ Leland Stanford Junior | METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING INFECTION WITH A FLAVIVIRIDAE FAMILY VIRUS |
JP2012521359A (ja) * | 2009-03-20 | 2012-09-13 | アリオス バイオファーマ インク. | 置換されたヌクレオシドアナログおよびヌクレオチドアナログ |
MX2011010184A (es) | 2009-03-31 | 2011-10-28 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de 1-heterociclil-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4 -ona y su uso como moduladores de pde9a. |
US8512690B2 (en) | 2009-04-10 | 2013-08-20 | Novartis Ag | Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors |
US20110182850A1 (en) | 2009-04-10 | 2011-07-28 | Trixi Brandl | Organic compounds and their uses |
CN104497084B (zh) * | 2009-04-22 | 2018-06-05 | 捷克有机化学和生物化学研究院 | 用于治疗用途的7-脱氮嘌呤核苷 |
CA2760791C (en) | 2009-05-07 | 2017-06-20 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
JO3027B1 (ar) * | 2009-05-14 | 2016-09-05 | Janssen Products Lp | نيوكليوسيدات يوراسيل سبيرواوكسيتان |
TWI598358B (zh) | 2009-05-20 | 2017-09-11 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
US20100297079A1 (en) * | 2009-05-20 | 2010-11-25 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for treating viral infection |
US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
US8476457B2 (en) | 2009-06-22 | 2013-07-02 | Roche Palo Alto Llc | Indole, indazole and benzimidazole arylamides as P2X3 and P2X2/3 antagonists |
SG176640A1 (en) | 2009-06-22 | 2012-01-30 | Hoffmann La Roche | Novel oxazolone and pyrrolidinone-substituted arylamides |
CA2764956A1 (en) | 2009-06-22 | 2010-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel biphenyl and phenyl-pyridine amides |
US9744183B2 (en) | 2009-07-06 | 2017-08-29 | Wave Life Sciences Ltd. | Nucleic acid prodrugs and methods of use thereof |
WO2011014487A1 (en) | 2009-07-30 | 2011-02-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors |
US9284307B2 (en) | 2009-08-05 | 2016-03-15 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Macrocyclic serine protease inhibitors |
AR077859A1 (es) | 2009-08-12 | 2011-09-28 | Boehringer Ingelheim Int | Compuestos para el tratamiento de trastornos del snc |
US8796394B2 (en) * | 2009-08-27 | 2014-08-05 | Northwestern University | Antifouling hydrogels, coatings, and methods of synthesis and use thereof |
US7973013B2 (en) | 2009-09-21 | 2011-07-05 | Gilead Sciences, Inc. | 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
US8455451B2 (en) * | 2009-09-21 | 2013-06-04 | Gilead Sciences, Inc. | 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
ME02656B (me) * | 2009-09-21 | 2017-06-20 | Gilead Sciences Inc | 2' -fluoro supstituisani karba-nukleozidni analozi za antiviralno lečenje |
SI2480559T1 (sl) | 2009-09-21 | 2013-10-30 | Gilead Sciences, Inc. | Postopki in intermediati za pripravo 1'-ciano-karbanukleozidnih analogov |
US8980899B2 (en) | 2009-10-16 | 2015-03-17 | The Regents Of The University Of California | Methods of inhibiting Ire1 |
WO2011051342A1 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PDE10 INHIBITORS |
RU2012122637A (ru) | 2009-11-14 | 2013-12-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Биомаркеры для прогнозирования быстрого ответа на лечение гепатита с |
KR101961601B1 (ko) * | 2009-11-16 | 2019-03-25 | 유니버시티 오브 조지아 리서치 파운데이션, 인코포레이티드 | 바이러스 감염 치료를 위한 2'―플루오로―6'―메틸렌 카보사이클릭 뉴클레오사이드 및 방법 |
US20110117055A1 (en) | 2009-11-19 | 2011-05-19 | Macdonald James E | Methods of Treating Hepatitis C Virus with Oxoacetamide Compounds |
MX2012006026A (es) | 2009-11-25 | 2012-08-15 | Vertex Pharma | Derivados de acido 5-alquinil-tiofen-2-carboxilico y usos para tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus. |
KR20120085877A (ko) | 2009-12-02 | 2012-08-01 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Hcv 치료에 대한 지속된 반응을 예측하기 위한 생체마커 |
MX2012006877A (es) | 2009-12-18 | 2012-08-31 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de virus de hepatitis c de arileno o heteroarileno 5, 5 - fusionado. |
WO2011079327A1 (en) | 2009-12-24 | 2011-06-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections |
JP5704481B2 (ja) * | 2010-01-22 | 2015-04-22 | 国立大学法人九州大学 | 核酸検出用キット |
BR112012015951A2 (pt) * | 2010-01-28 | 2018-10-16 | Hoffmann La Roche | 4 azido-nucleosídeos como compostos anti-hcv |
AU2011210795A1 (en) | 2010-01-29 | 2012-08-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Therapies for treating Hepatitis C virus infection |
WO2011098451A1 (en) | 2010-02-10 | 2011-08-18 | Glaxosmithkline Llc | Purine derivatives and their pharmaceutical uses |
BR112012018904A2 (pt) | 2010-02-10 | 2020-09-01 | Glaxosmithkline Llc | composto, adjuvante de vacina, composições imunogênica, de vacina e farmacêutica, e uso de um composto" |
AR080754A1 (es) | 2010-03-09 | 2012-05-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10 |
AU2011232348A1 (en) | 2010-03-24 | 2012-10-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Analogues for the treatment or prevention of Flavivirus infections |
EP2550262A1 (en) | 2010-03-24 | 2013-01-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections |
EP2550268A1 (en) | 2010-03-24 | 2013-01-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections |
JP2013522375A (ja) | 2010-03-24 | 2013-06-13 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | フラビウイルス感染を処置または予防するためのアナログ |
US8563530B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-10-22 | Gilead Pharmassel LLC | Purine nucleoside phosphoramidate |
UY33311A (es) | 2010-03-31 | 2011-10-31 | Pharmasset Inc | Fosforamidatos de nucleosidos |
UY33312A (es) | 2010-03-31 | 2011-10-31 | Pharmasset Inc | Fosforamidato de nucleosido de purina |
CN102917585A (zh) | 2010-04-01 | 2013-02-06 | 埃迪尼克斯医药公司 | 用于治疗病毒感染的化合物和药物组合物 |
AU2011255218B2 (en) | 2010-05-21 | 2015-03-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation |
TW201201815A (en) | 2010-05-28 | 2012-01-16 | Gilead Sciences Inc | 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment |
WO2011156545A1 (en) | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Viral dynamic model for hcv combination therapy |
EP2582717A2 (en) | 2010-06-15 | 2013-04-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Hcv ns5b polymerase mutants |
WO2012006060A1 (en) | 2010-06-28 | 2012-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections |
WO2012006070A1 (en) | 2010-06-28 | 2012-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections |
EP2585447A2 (en) | 2010-06-28 | 2013-05-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections |
WO2012009503A1 (en) | 2010-07-14 | 2012-01-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Palatable pharmaceutical composition comprising vx-950 |
KR20200052384A (ko) | 2010-07-19 | 2020-05-14 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 부분입체 이성질성으로 순수한 포스포라미데이트 전구약물의 제조 방법 |
ES2524356T3 (es) | 2010-07-22 | 2014-12-05 | Gilead Sciences, Inc. | Métodos y compuestos para tratar infecciones provocadas por virus Paramyxoviridae |
CN105541849B (zh) | 2010-08-12 | 2018-03-23 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 6‑环烷基‑1,5‑二氢‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮衍生物及其作为PDE9A抑制剂的用途 |
MX2013001869A (es) | 2010-08-17 | 2013-06-28 | Vertex Pharma | Compuestos y metodos para el tratamiento o prevencion de infecciones virales por flaviviridae. |
CA2807496C (en) * | 2010-09-20 | 2019-01-22 | Gilead Sciences, Inc. | 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
CN103209987B (zh) | 2010-09-22 | 2017-06-06 | 艾丽奥斯生物制药有限公司 | 取代的核苷酸类似物 |
ES2701020T3 (es) | 2010-09-22 | 2019-02-20 | Alios Biopharma Inc | Nucleósidos azido y análogos nucleotídicos |
DK2620428T3 (da) | 2010-09-24 | 2019-07-01 | Wave Life Sciences Ltd | Asymmetrisk hjælpegruppe |
WO2012048235A1 (en) | 2010-10-08 | 2012-04-12 | Novartis Ag | Vitamin e formulations of sulfamide ns3 inhibitors |
JP2013545749A (ja) | 2010-11-10 | 2013-12-26 | インフィニティー ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 複素環化合物及びその使用 |
US8841275B2 (en) * | 2010-11-30 | 2014-09-23 | Gilead Pharmasset Llc | 2′-spiro-nucleosides and derivatives thereof useful for treating hepatitis C virus and dengue virus infections |
WO2012080050A1 (en) | 2010-12-14 | 2012-06-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound |
US8772474B2 (en) | 2010-12-22 | 2014-07-08 | Alios Biopharma, Inc. | Cyclic nucleotide analogs |
CA2824197C (en) | 2011-01-10 | 2020-02-25 | Michael Martin | Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones |
AR085352A1 (es) | 2011-02-10 | 2013-09-25 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Inhibidores macrociclicos de serina proteasa, sus composiciones farmaceuticas y su uso para tratar infecciones por hcv |
WO2012109646A1 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Treatment of hcv in hiv infection patients |
US20130040971A1 (en) | 2011-02-14 | 2013-02-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of cns disorders |
US8809345B2 (en) | 2011-02-15 | 2014-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders |
JP6130305B2 (ja) | 2011-02-23 | 2017-05-17 | インテリカイン, エルエルシー | キナーゼ阻害剤の組み合わせおよびそれらの使用 |
CA2843324A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-11-15 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
US20120252721A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor |
AU2012242517B2 (en) | 2011-04-13 | 2016-12-15 | Gilead Sciences, Inc. | 1'-substituted pyrimidine N-nucleoside analogs for antiviral treatment |
JP2014511875A (ja) | 2011-04-13 | 2014-05-19 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 2’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体およびウイルス疾患の治療のためのその使用方法 |
JP2014515023A (ja) | 2011-04-13 | 2014-06-26 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 2’−置換ヌクレオシド誘導体およびウイルス疾患の処置のためのその使用方法 |
EP2697242B1 (en) | 2011-04-13 | 2018-10-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
EP2723744B1 (en) | 2011-06-27 | 2016-03-23 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1-ARYL-4-METHYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]QUINOXALINE DERIVATIVES |
EP2731433A4 (en) | 2011-07-13 | 2014-12-31 | Merck Sharp & Dohme | 5'-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE ANALOGUES AND METHODS OF USE FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES |
US9416154B2 (en) | 2011-07-13 | 2016-08-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
DK2734208T3 (en) | 2011-07-19 | 2017-06-19 | Wave Life Sciences Ltd | PROCEDURES FOR SYNTHESIS OF FUNCTIONALIZED NUCLEIC ACIDS |
CA2842190A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CN103930422A (zh) | 2011-07-19 | 2014-07-16 | 无限药品股份有限公司 | 杂环化合物及其用途 |
WO2013016499A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods for preparation of thiophene compounds |
WO2013016501A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Formulations of thiophene compounds |
AR091790A1 (es) | 2011-08-29 | 2015-03-04 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Derivados de isoquinolin-1-ona y sus usos |
MX359314B (es) | 2011-08-30 | 2018-09-25 | Astex Pharmaceuticals Inc Star | Formulaciones derivadas de decitabina. |
EP2825546B1 (en) | 2011-09-01 | 2017-07-12 | Case Western Reserve University | Non-natural nucleosides as theranostic agents |
JP6342805B2 (ja) | 2011-09-02 | 2018-06-13 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 置換ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよびその用途 |
EP2755983B1 (en) | 2011-09-12 | 2017-03-15 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
AU2012308900A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-05-09 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
SI2709613T2 (sl) | 2011-09-16 | 2020-12-31 | Gilead Pharmasset LLC c/o Gilead Sciences, Inc. | Postopki za zdravljenje HCV |
US8507460B2 (en) | 2011-10-14 | 2013-08-13 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 3′,5′-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
US8492386B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-07-23 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
CA2811250C (en) | 2011-10-21 | 2015-08-11 | Abbvie Inc. | Methods for treating hcv |
GB2506086A (en) | 2011-10-21 | 2014-03-19 | Abbvie Inc | Methods for treating HCV comprising at least two direct acting antiviral agent, ribavirin but not interferon |
US8466159B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-06-18 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
EP2776438A4 (en) * | 2011-11-10 | 2015-04-29 | Inhibitex Inc | SUBSTITUTED PURIN NUCLEOSIDES, PHOSPHORAMIDATE AND PHOSPHORDIAMIDATE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF VIRUS INFECTIONS |
EP2780026B1 (en) | 2011-11-15 | 2019-10-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hcv ns3 protease inhibitors |
US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
CA2856722C (en) | 2011-11-30 | 2022-11-22 | Emory University | Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections |
WO2013084165A1 (en) * | 2011-12-05 | 2013-06-13 | Medivir Ab | Hcv polymerase inhibitors |
AU2012347785B2 (en) | 2011-12-06 | 2017-03-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and compositions for treating viral diseases |
US9073960B2 (en) | 2011-12-22 | 2015-07-07 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
AU2013235220C1 (en) | 2011-12-22 | 2019-03-28 | Janssen Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
AU2012358804B2 (en) | 2011-12-22 | 2018-04-19 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted phosphorothioate nucleotide analogs |
WO2013106344A1 (en) | 2012-01-12 | 2013-07-18 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | 2 '-c-methyl nucleosides containing a cyclic phosphate diester of 1, 3-propanediol (2-oxo-[1, 3, 2]-dioxaphosphorinane) at position 5' |
US20130195797A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | High potency formulations of vx-950 |
WO2013133927A1 (en) | 2012-02-13 | 2013-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions of 2'-c-methyl-guanosine, 5'-[2-[(3-hydroxy-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)thio]ethyl n-(phenylmethyl)phosphoramidate] |
CA2864098A1 (en) | 2012-02-14 | 2013-08-22 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Spiro[2.4]heptanes for treatment of flaviviridae infections |
NZ629996A (en) * | 2012-03-13 | 2016-10-28 | Gilead Sciences Inc | 2’- substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
WO2013142124A1 (en) | 2012-03-21 | 2013-09-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug |
USRE48171E1 (en) | 2012-03-21 | 2020-08-25 | Janssen Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
US9441007B2 (en) | 2012-03-21 | 2016-09-13 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
EP2827876A4 (en) | 2012-03-22 | 2015-10-28 | Alios Biopharma Inc | PHARMACEUTICAL COMBINATIONS WITH A THIONUCLEOTIDE ANALOG |
US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US9109001B2 (en) | 2012-05-22 | 2015-08-18 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection |
MX355708B (es) | 2012-05-22 | 2018-04-27 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Compuestos de d-aminoacidos para enfermedades del higado. |
WO2013177195A1 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection |
EP2861611B1 (en) | 2012-05-25 | 2016-07-13 | Janssen Sciences Ireland UC | Uracyl spirooxetane nucleosides |
US9206412B2 (en) * | 2012-05-31 | 2015-12-08 | Colorado State University Research Foundation | Thioxothiazolidine inhibitors |
US8828998B2 (en) | 2012-06-25 | 2014-09-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors |
US9669035B2 (en) | 2012-06-26 | 2017-06-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations comprising PDE 2 inhibitors such as 1-aryl-4-methyl-[1,2,4]triazolo-[4,3-A]]quinoxaline compounds and PDE 10 inhibitors for use in the treatment of neurological of metabolic disorders |
WO2014009305A1 (en) | 2012-07-09 | 2014-01-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inhibitors of phosphodiesterase 10 enzyme |
EP2872485B1 (en) | 2012-07-13 | 2020-12-16 | Wave Life Sciences Ltd. | Asymmetric auxiliary group |
CN104684923B (zh) | 2012-07-13 | 2018-09-28 | 株式会社新日本科学 | 手性核酸佐剂 |
RU2015104762A (ru) | 2012-07-13 | 2018-08-31 | Уэйв Лайф Сайенсес Лтд. | Хиральный контроль |
EP2890704B1 (en) | 2012-08-31 | 2018-02-28 | Novartis AG | 2'-ethynyl nucleoside derivatives for treatment of viral infections |
CA2886240A1 (en) | 2012-09-26 | 2014-04-03 | The Regents Of The University Of California | Modulation of ire1 |
WO2014052638A1 (en) | 2012-09-27 | 2014-04-03 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Esters and malonates of sate prodrugs |
CA2887578A1 (en) | 2012-10-08 | 2014-04-17 | Idenix Pharamaceuticals, Inc. | 2'-chloro nucleoside analogs for hcv infection |
AR092959A1 (es) | 2012-10-17 | 2015-05-06 | Merck Sharp & Dohme | Derivados de nucleosidos 2-metil sustituidos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales |
EP2909210A4 (en) | 2012-10-17 | 2016-04-06 | Merck Sharp & Dohme | 2'-DISUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE USE THEREOF FOR THE TREATMENT OF VIRUS DISEASES |
EP2909209B1 (en) | 2012-10-17 | 2022-08-03 | Merck Sharp & Dohme LLC | 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases |
EP2909223B1 (en) | 2012-10-19 | 2017-03-22 | Idenix Pharmaceuticals LLC | Dinucleotide compounds for hcv infection |
US10723754B2 (en) | 2012-10-22 | 2020-07-28 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection |
EP2938624A1 (en) | 2012-11-14 | 2015-11-04 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | D-alanine ester of sp-nucleoside analog |
US20140140951A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog |
RU2015123641A (ru) | 2012-11-19 | 2017-01-10 | Мерк Шарп И Доум Корп. | 2-алкинилзамещенные производные нуклеозидов, предназначенные для лечения вирусных заболеваний |
EP2935304A1 (en) | 2012-12-19 | 2015-10-28 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
CA2894541A1 (en) * | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
RS61767B1 (sr) | 2012-12-21 | 2021-05-31 | Janssen Biopharma Inc | 4'-fluor-nukleozidi, 4'-fluor-nukleotidi i njihovi analozi za lečenje hcv |
SG11201506021XA (en) | 2013-01-31 | 2015-08-28 | Gilead Pharmasset Llc | Combination formulation of two antiviral compounds |
WO2014121417A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
WO2014121416A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
WO2014121418A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
US9821173B2 (en) * | 2013-02-08 | 2017-11-21 | Case Western Reserve University | Anti-cancer agents and methods of use |
TW201526899A (zh) | 2013-02-28 | 2015-07-16 | Alios Biopharma Inc | 醫藥組成物 |
US9309275B2 (en) | 2013-03-04 | 2016-04-12 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV |
US9339541B2 (en) | 2013-03-04 | 2016-05-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV |
EP2970357A1 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-20 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv |
US9481667B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
RU2534613C2 (ru) | 2013-03-22 | 2014-11-27 | Александр Васильевич Иващенко | Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения |
WO2014165542A1 (en) | 2013-04-01 | 2014-10-09 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
WO2014169280A2 (en) | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated nucleoside prodrugs useful for treating hcv |
EP3004130B1 (en) | 2013-06-05 | 2019-08-07 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv |
ES2952714T3 (es) | 2013-06-26 | 2023-11-03 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Nucleósidos sustituidos, nucleótidos y análogos de los mismos |
AP2015008954A0 (en) | 2013-06-26 | 2015-12-31 | Alios Biopharma Inc | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
US20150037282A1 (en) | 2013-08-01 | 2015-02-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease |
MX2016002185A (es) | 2013-08-27 | 2016-06-06 | Gilead Pharmasset Llc | Formulacion combinada de dos compuestos antivirales. |
US9943604B2 (en) | 2013-09-20 | 2018-04-17 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Targeted therapeutic nucleosides and their use |
EP3046924A1 (en) | 2013-09-20 | 2016-07-27 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
MX2016004340A (es) | 2013-10-04 | 2016-08-08 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos. |
SG10201804835VA (en) | 2013-10-11 | 2018-07-30 | Alios Biopharma Inc | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
WO2015061683A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv |
US20160271162A1 (en) | 2013-11-01 | 2016-09-22 | Idenix Pharmacueticals, Llc | D-alanine phosphoramide pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv |
CZ305466B6 (cs) * | 2013-11-04 | 2015-10-14 | Ústav organické chemie a biochemie Akademie věd České republiky, v. v. i. | Substituované 7-deazapurinové ribonukleosidy pro terapeutické použití |
WO2015081297A1 (en) | 2013-11-27 | 2015-06-04 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection |
EP3083654A1 (en) | 2013-12-18 | 2016-10-26 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 4'-or nucleosides for the treatment of hcv |
WO2015108048A1 (ja) | 2014-01-15 | 2015-07-23 | 株式会社新日本科学 | 抗腫瘍作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗腫瘍剤 |
JPWO2015108047A1 (ja) | 2014-01-15 | 2017-03-23 | 株式会社新日本科学 | 免疫誘導活性を有するキラル核酸アジュバンド及び免疫誘導活性剤 |
US10322173B2 (en) | 2014-01-15 | 2019-06-18 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Chiral nucleic acid adjuvant having anti-allergic activity, and anti-allergic agent |
PT3094728T (pt) | 2014-01-16 | 2022-05-19 | Wave Life Sciences Ltd | Desenho quiral |
AU2015217221A1 (en) | 2014-02-13 | 2016-08-11 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and their uses |
ES2655940T3 (es) | 2014-02-20 | 2018-02-22 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited | Derivados de pirrolo[3,2-d]pirimidina como inductores de interferón humano |
WO2015134560A1 (en) | 2014-03-05 | 2015-09-11 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof |
US20170135990A1 (en) | 2014-03-05 | 2017-05-18 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection |
PT3119397T (pt) | 2014-03-19 | 2022-04-11 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compostos heterocíclicos para utilização no tratamento de distúrbios mediados por pi3k-gama |
EP3131914B1 (en) * | 2014-04-16 | 2023-05-10 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv |
WO2015160975A2 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
WO2015191303A2 (en) * | 2014-06-10 | 2015-12-17 | Agilent Technologies, Inc. | Protecting groups for "z nucleotide" and methods thereof |
HUE051986T2 (hu) | 2014-06-24 | 2021-04-28 | Janssen Biopharma Inc | Helyettesített nukleozidok, nukleotidek és analógjaik virális fertõzés kezelésére való alkalmazásra |
TN2016000566A1 (en) | 2014-06-24 | 2018-04-04 | Alios Biopharma Inc | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
EP3164136A4 (en) | 2014-07-02 | 2018-04-04 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and uses therof |
US9708348B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof |
TWI687432B (zh) | 2014-10-29 | 2020-03-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 絲狀病毒科病毒感染之治療 |
CN107108628A (zh) | 2014-11-13 | 2017-08-29 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 可用于治疗变应性疾病或其它炎性病症的腺嘌呤衍生物 |
MA41213A (fr) | 2014-12-19 | 2017-10-24 | Alios Biopharma Inc | Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci |
MA41441A (fr) | 2014-12-19 | 2017-12-12 | Alios Biopharma Inc | Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci |
CA2978085C (en) | 2015-03-06 | 2023-01-17 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | .beta.-d-2'-deoxy-2'-.alpha.-fluoro-2'-.beta.-c-substituted-2-modified-n6-substituted purine nucleotides for hcv treatment |
WO2016196735A2 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-08 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Improved processes for the preparation of sofosbuvir and intermediates thereof |
RU2723590C2 (ru) | 2015-07-02 | 2020-06-16 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Лиофилизированные фармацевтические композиции |
MX2018001073A (es) | 2015-08-06 | 2018-06-12 | Chimerix Inc | Nucleosidos de pirrolopirimidina y analogos de los mismos utiles como agentes antivirales. |
MX2018001814A (es) | 2015-08-13 | 2018-05-07 | Merck Sharp & Dohme | Compuestos dinucleotidos ciclicos como agonistas del estimulador de genes de interferon. |
WO2017040766A1 (en) | 2015-09-02 | 2017-03-09 | Abbvie Inc. | Anti-viral tetrahydrofurane derivatives |
US10160761B2 (en) | 2015-09-14 | 2018-12-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same |
HUE058737T2 (hu) | 2015-09-16 | 2022-09-28 | Gilead Sciences Inc | Eljárások arenaviridae vírusok okozta fertõzések kezelésére |
WO2017053216A2 (en) * | 2015-09-23 | 2017-03-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4'-substituted nucleoside reverse transcriptase inhibitors and preparations thereof |
PE20181297A1 (es) | 2015-12-03 | 2018-08-07 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Dinucleotidos de purino ciclico como moduladores de sting |
TWI740910B (zh) | 2016-03-09 | 2021-10-01 | 美商艾洛斯生物製藥公司 | 非環抗病毒劑 |
WO2017161116A1 (en) | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors |
ES2962269T3 (es) | 2016-03-24 | 2024-03-18 | Novartis Ag | Análogos de nucleósidos alquinil como inhibidores del rinovirus humano |
IL285702B (en) | 2016-04-07 | 2022-09-01 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Heterocyclic amides are useful as protein modulators |
WO2017175156A1 (en) | 2016-04-07 | 2017-10-12 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Heterocyclic amides useful as protein modulators |
US11192914B2 (en) | 2016-04-28 | 2021-12-07 | Emory University | Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto |
US10919914B2 (en) | 2016-06-08 | 2021-02-16 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
MX2018016227A (es) | 2016-06-24 | 2019-07-08 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Terapias de combinacion. |
US10202412B2 (en) | 2016-07-08 | 2019-02-12 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections |
US10711029B2 (en) | 2016-07-14 | 2020-07-14 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Beta-d-2′-deoxy-2′-alpha-fluoro-2′-beta-c-substituted-4′fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection |
JP2019524795A (ja) * | 2016-08-12 | 2019-09-05 | ヤンセン バイオファーマ インク. | 置換ヌクレオシド、ヌクレオチド、及びそのアナログ |
PT3512863T (pt) | 2016-09-07 | 2022-03-09 | Atea Pharmaceuticals Inc | Nucleótidos de purina 2'-substituídos-n6-substituídos para tratamento de vírus de rna |
EP3538108A4 (en) * | 2016-11-10 | 2020-06-17 | Oyagen, Inc. | METHOD FOR TREATING OR INHIBITIONING AN EBOLA VIRUS INFECTION |
JP2019535839A (ja) | 2016-11-29 | 2019-12-12 | ピュアテック ヘルス エルエルシー | 治療剤の送達のためのエクソソーム |
JP6983814B2 (ja) * | 2016-12-14 | 2021-12-17 | ヤマサ醤油株式会社 | 抗ウイルス活性を示すヌクレオシド誘導体 |
GEP20237457B (en) | 2017-02-01 | 2023-01-10 | Atea Pharmaceuticals Inc | Nucleotide hemi-sulfate salt for treatment of hepatitis c virus |
CN116036112A (zh) | 2017-03-14 | 2023-05-02 | 吉利德科学公司 | 治疗猫冠状病毒感染的方法 |
ES2938859T3 (es) | 2017-05-01 | 2023-04-17 | Gilead Sciences Inc | Una forma cristalina de (S)-2-etilbutilo 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato |
CN117982682A (zh) | 2017-07-11 | 2024-05-07 | 吉利德科学公司 | 用于治疗病毒感染的包含rna聚合酶抑制剂和环糊精的组合物 |
WO2019027920A1 (en) | 2017-08-01 | 2019-02-07 | Gilead Sciences, Inc. | CRYSTALLINE FORMS OF ETHYL ((S) - (((((2R, 5R) -5- (6-AMINO-9H-PURIN-9-YL) -4-FLUORO-2,5-DIHYDROFURAN-2-YL) OXY ) METHYL) (PHENOXY) PHOSPHORYL) -L-ALANINATE (GS-9131) FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS |
KR20200035438A (ko) | 2017-08-03 | 2020-04-03 | 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 | 약물 화합물 및 이의 정제 방법 |
KR102696517B1 (ko) | 2017-09-18 | 2024-08-21 | 얀센 바이오파마, 인크. | 치환된 뉴클레오시드, 뉴클레오티드 및 이들의 유사체 |
EP3684771A1 (en) | 2017-09-21 | 2020-07-29 | Chimerix, Inc. | MORPHIC FORMS OF 4-AMINO-7-(3,4-DIHYDROXY-5-(HYDROXYMETHYL)TETRAHYDROFURAN-2-YL)-2-METHYL-7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE-5-CARBOXAMIDE AND USES THEREOF |
TW201927771A (zh) | 2017-10-05 | 2019-07-16 | 英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司 | 可作為蛋白質調節劑之雜環醯胺及其使用方法 |
BR112020006780A2 (pt) | 2017-10-05 | 2020-10-06 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | moduladores do estimulador de genes do interferon (sting) |
AU2019207625A1 (en) | 2018-01-09 | 2020-07-30 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
US11897911B2 (en) | 2018-03-07 | 2024-02-13 | Sanofi | Nucleotide precursors, nucleotide analogs and oligomeric compounds containing the same |
KR20200140865A (ko) | 2018-04-10 | 2020-12-16 | 아테아 파마슈티컬즈, 인크. | 간경변증을 갖는 hcv 감염 환자의 치료 |
CN112384228A (zh) | 2018-04-12 | 2021-02-19 | 莫迪斯治疗公司 | 用于治疗由失衡的核苷酸池引起的疾病的脱氧核苷的前药 |
GB201807924D0 (en) | 2018-05-16 | 2018-06-27 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
EP3894394A1 (en) | 2018-12-12 | 2021-10-20 | Janssen BioPharma, Inc. | Cyclobutyl nucleoside analogs as anti-virals |
KR20210102364A (ko) | 2018-12-12 | 2021-08-19 | 얀센 바이오파마, 인코퍼레이트. | 항바이러스제로서의 사이클로펜틸 뉴클레오시드 유사체 |
WO2020232375A1 (en) | 2019-05-16 | 2020-11-19 | Silicon Swat, Inc. | Oxoacridinyl acetic acid derivatives and methods of use |
US20220251079A1 (en) | 2019-05-16 | 2022-08-11 | Stingthera, Inc. | Benzo[b][1,8]naphthyridine acetic acid derivatives and methods of use |
GB201910305D0 (en) | 2019-07-18 | 2019-09-04 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
GB201910304D0 (en) | 2019-07-18 | 2019-09-04 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
US20220372063A1 (en) | 2019-09-05 | 2022-11-24 | Sanofi | Oligonucleotides containing nucleotide analogs |
JP2023512656A (ja) | 2020-01-27 | 2023-03-28 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | SARS CoV-2感染を治療するための方法 |
US11738025B2 (en) | 2020-02-04 | 2023-08-29 | Oyagen, Inc. | Method for treating coronavirus infections |
US10874687B1 (en) | 2020-02-27 | 2020-12-29 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Highly active compounds against COVID-19 |
CA3169340A1 (en) | 2020-03-12 | 2021-09-16 | Pavel R. Badalov | Methods of preparing 1'-cyano nucleosides |
CA3172483A1 (en) | 2020-04-06 | 2021-10-14 | Scott Ellis | Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs |
US11975012B2 (en) | 2020-05-29 | 2024-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Remdesivir treatment methods |
AU2021296841A1 (en) | 2020-06-24 | 2023-02-16 | Gilead Sciences, Inc. | 1'-cyano nucleoside analogs and uses thereof |
PT4204421T (pt) | 2020-08-27 | 2024-06-25 | Gilead Sciences Inc | Compostos e métodos para o tratamento de infeções virais |
EP4232455A2 (en) | 2020-10-20 | 2023-08-30 | Sanofi | Novel ligands for asialoglycoprotein receptor |
CN112979735B (zh) * | 2021-04-25 | 2021-09-17 | 南京颐媛生物医学研究院有限公司 | 抗肝炎病毒的化合物及其制备方法和应用 |
CN113278041B (zh) * | 2021-07-16 | 2021-10-19 | 南京颐媛生物医学研究院有限公司 | 一种核苷磷酸酯及其合成方法与抗肝炎病毒的制药应用 |
EP4320128A1 (en) | 2022-03-02 | 2024-02-14 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds and methods for treatment of viral infections |
CN115651047B (zh) * | 2022-11-14 | 2023-03-17 | 天津奥瑞芙生物医药有限公司 | 2’-o-甲基核苷的制备方法 |
CN117362369B (zh) * | 2023-10-09 | 2024-04-19 | 长沙晨辰医药科技有限公司 | 一锅法合成核苷二磷酸 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994005687A1 (en) * | 1992-09-04 | 1994-03-17 | University Of Birmingham | Antiviral pyrimidine nucleosides |
Family Cites Families (68)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE408366C (de) | 1924-04-17 | 1925-01-15 | Ernst Otto Baum | Druckluftlokomotive |
US3480613A (en) | 1967-07-03 | 1969-11-25 | Merck & Co Inc | 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof |
US3654262A (en) | 1969-08-21 | 1972-04-04 | Merck & Co Inc | 3-deoxy-3-c-lower alkyl glycosides and nucleosides |
US4315000A (en) | 1980-07-07 | 1982-02-09 | Warner-Lambert Company | β-D-Arabinofuranosylimidazo(4,5-c)pyridine compounds and methods for their production |
US4439604A (en) | 1981-01-29 | 1984-03-27 | Warner-Lambert Company | 7-β-D-Arabinofuranosyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds and methods for their production |
US6110901A (en) * | 1990-07-03 | 2000-08-29 | American Cyanamid Company | Method for treating RNA viral infections by using RNA chain terminators |
US5413999A (en) | 1991-11-08 | 1995-05-09 | Merck & Co., Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS |
FR2685331A1 (fr) | 1991-12-12 | 1993-06-25 | Centre Nat Rech Scient | Phosphotriesters de la ddu, leur preparation et leur application en therapeutique. |
EP0598910A1 (en) | 1992-03-11 | 1994-06-01 | Japan Tobacco Inc. | Process for producing nucleoside derivative |
US6020482A (en) | 1992-05-25 | 2000-02-01 | Gosselin; Gilles | Phosphotriester type biologically active compounds |
US5770725A (en) | 1992-05-25 | 1998-06-23 | Gosselin; Gilles | Phosphotriester type biologically active compounds |
US5849905A (en) | 1994-11-23 | 1998-12-15 | Centre National De La Recherche Scientifique | Biologically active phosphotriester-type nucleosides and methods for preparing same |
US5672594A (en) * | 1994-10-24 | 1997-09-30 | Genencor International, Inc. | L-erythrosyl nucleosides |
US5977061A (en) * | 1995-04-21 | 1999-11-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | N6 - substituted nucleotide analagues and their use |
US5916791A (en) * | 1995-11-24 | 1999-06-29 | Hirschberg; Joseph | Polynucleotide molecule from Haematococcus pluvialis encoding a polypeptide having a β--C--4--oxygenase activity for biotechnological production of (3S,3S)astaxanthin |
US6128582A (en) | 1996-04-30 | 2000-10-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Molecules comprising an IMPDH-like binding pocket and encoded data storage medium capable of graphically displaying them |
US5922695A (en) | 1996-07-26 | 1999-07-13 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability |
HU227742B1 (en) | 1996-10-18 | 2012-02-28 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease |
JP2001525797A (ja) * | 1996-10-28 | 2001-12-11 | ザ ユニバーシティ オブ ワシントン | ウイルスrnaへのミスコーディングリボヌクレオシドアナログの組込みによるウイルス変異の誘導 |
GB9623908D0 (en) | 1996-11-18 | 1997-01-08 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
GB2323357B (en) | 1997-03-20 | 1999-09-29 | Amersham Pharm Biotech Inc | Derivatives of 7-deaza-2-deoxy-guanosine-5'-triphosphate, preparation and use thereof |
GB9707659D0 (en) | 1997-04-16 | 1997-06-04 | Peptide Therapeutics Ltd | Hepatitis C NS3 Protease inhibitors |
ES2194320T3 (es) * | 1997-06-03 | 2003-11-16 | Itochu Techno Chem Inc | Sustancias naturales antivirales o antitumorales y uso de las mismas. |
DE69829381T2 (de) | 1997-08-11 | 2006-04-13 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd., Laval | Hepatitis c inhibitor peptide |
ATE283865T1 (de) | 1997-08-11 | 2004-12-15 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c |
IT1299134B1 (it) | 1998-02-02 | 2000-02-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Procedimento per la produzione di peptidi con proprieta' inibitrici della proteasi ns3 del virus hcv, peptidi cosi' ottenibili e peptidi |
MXPA00008348A (es) | 1998-02-25 | 2005-07-15 | Univ Emory | 2-fluronucleosidos. |
GB9806815D0 (en) | 1998-03-30 | 1998-05-27 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
ES2281170T3 (es) | 1998-03-31 | 2007-09-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibidores de serina proteasas, particularmente proteasa ns3 del virus de la hepatitis c. |
GB9812523D0 (en) | 1998-06-10 | 1998-08-05 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
US6323180B1 (en) | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
CA2348234A1 (en) | 1998-10-29 | 2000-05-11 | Chunjian Liu | Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of impdh enzyme |
UA74546C2 (en) | 1999-04-06 | 2006-01-16 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition |
ATE248835T1 (de) | 1999-06-25 | 2003-09-15 | Vertex Pharma | Prodrugs von impdh-inhibierenden carbamaten |
US6831069B2 (en) | 1999-08-27 | 2004-12-14 | Ribapharm Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleoside analogs |
US6566365B1 (en) | 1999-11-04 | 2003-05-20 | Biochem Pharma Inc. | Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues |
CN1623984A (zh) * | 1999-12-27 | 2005-06-08 | 日本烟草产业株式会社 | 稠环化合物及其药物用途 |
US6455508B1 (en) | 2000-02-15 | 2002-09-24 | Kanda S. Ramasamy | Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides |
PL364995A1 (en) | 2000-02-18 | 2004-12-27 | Shire Biochem Inc. | Method for the treatment or prevention of flavivirus |
WO2001074768A2 (en) | 2000-04-03 | 2001-10-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease |
AU2001259068A1 (en) | 2000-04-13 | 2001-10-30 | Pharmasset, Ltd. | 3'-or 2'-hydroxymethyl substituted nucleoside derivatives for treatment of hepatitis virus infections |
MXPA02010375A (es) | 2000-04-19 | 2003-04-25 | Schering Corp | Inhibidores macrociclicos de la ns3-serina proteasa del virus de la hepatitis c que comprenden porciones alquil y arilalanina p2. |
MY164523A (en) * | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
EP1294735A2 (en) | 2000-05-26 | 2003-03-26 | Novirio Pharmaceuticals Limited | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses |
US20030008841A1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-01-09 | Rene Devos | Anti-HCV nucleoside derivatives |
KR101195019B1 (ko) * | 2000-10-18 | 2012-10-29 | 파마셋 인코포레이티드 | 바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한 변형된 뉴클레오시드 |
WO2002048165A2 (en) * | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Pharmasset Ltd. | Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections |
US7105499B2 (en) * | 2001-01-22 | 2006-09-12 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
EP2399588B1 (en) * | 2001-01-22 | 2020-04-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
AU2002252183A1 (en) * | 2001-03-06 | 2002-09-19 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases |
JP3707394B2 (ja) * | 2001-04-06 | 2005-10-19 | ソニー株式会社 | 無電解メッキ方法 |
GB0112617D0 (en) | 2001-05-23 | 2001-07-18 | Hoffmann La Roche | Antiviral nucleoside derivatives |
GB0114286D0 (en) | 2001-06-12 | 2001-08-01 | Hoffmann La Roche | Nucleoside Derivatives |
JP2004534830A (ja) | 2001-06-21 | 2004-11-18 | グラクソ グループ リミテッド | Hcvにおけるヌクレオシド化合物 |
US6887690B2 (en) * | 2001-06-22 | 2005-05-03 | Pe Corporation | Dye-labeled ribonucleotide triphosphates |
BR0210594A (pt) | 2001-06-22 | 2005-11-01 | Pharmasset Ltd | (beta)-d ou (beta)-l-3-halonucleosìdeo |
US6585967B2 (en) * | 2001-07-05 | 2003-07-01 | Closure Medical Corporation | Adhesive treatment for tinea cruris |
MXPA04001361A (es) | 2001-08-14 | 2004-05-27 | Toyama Chemical Co Ltd | Metodo novedoso para inhibir el crecimiento de virus y/o metodo virucida, y un analogo novedoso de un nucleotido de pirazina o de un nucleosido de pirazina. |
US7138376B2 (en) | 2001-09-28 | 2006-11-21 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating hepatitis C virus using 4'-modified nucleosides |
US20040006002A1 (en) | 2001-09-28 | 2004-01-08 | Jean-Pierre Sommadossi | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside |
AU2002359732A1 (en) | 2001-12-17 | 2003-06-30 | Ribapharm Inc. | Substituted purine nucleoside libraries and compounds by solid-phase combinatorial strategies |
WO2003051896A1 (en) | 2001-12-17 | 2003-06-26 | Ribapharm Inc. | Cytidine libraries and compounds synthesized by solid-phase combinatorial strategies |
WO2003051898A1 (en) | 2001-12-17 | 2003-06-26 | Ribapharm Inc. | Unusual nucleoside libraries, compounds, and preferred uses as antiviral and anticancer agents |
WO2003051897A1 (en) | 2001-12-17 | 2003-06-26 | Ribapharm Inc. | Nucleoside analog libraries and compounds |
WO2003051899A1 (en) | 2001-12-17 | 2003-06-26 | Ribapharm Inc. | Deazapurine nucleoside libraries and compounds |
WO2003062255A2 (en) | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Ribapharm Inc. | Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors |
AU2003232071A1 (en) | 2002-05-06 | 2003-11-17 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection |
US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
-
2002
- 2002-01-18 EP EP11178613.3A patent/EP2399588B1/en not_active Revoked
- 2002-01-18 EP EP02709299A patent/EP1355916B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-18 MY MYPI20020211A patent/MY134070A/en unknown
- 2002-01-18 JP JP2002558479A patent/JP2004532184A/ja active Pending
- 2002-01-18 ES ES02709095.0T patent/ES2532836T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-18 AU AU2002243600A patent/AU2002243600B2/en not_active Ceased
- 2002-01-18 EE EEP200300338A patent/EE05709B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-18 IL IL15664102A patent/IL156641A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-18 AT AT06076021T patent/ATE526339T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-01-18 CA CA002434386A patent/CA2434386C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-18 EP EP02709095.0A patent/EP1539188B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-18 PL PL363216A patent/PL207405B1/pl unknown
- 2002-01-18 DE DE60217465T patent/DE60217465T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-18 EA EA200300819A patent/EA007491B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-18 PT PT02709299T patent/PT1355916E/pt unknown
- 2002-01-18 WO PCT/US2002/001531 patent/WO2002057425A2/en active Search and Examination
- 2002-01-18 GE GE5296A patent/GEP20053601B/en unknown
- 2002-01-18 SI SI200230476T patent/SI1355916T1/sl unknown
- 2002-01-18 CA CA002433878A patent/CA2433878C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-18 CZ CZ20032005A patent/CZ20032005A3/cs unknown
- 2002-01-18 DK DK02709299T patent/DK1355916T3/da active
- 2002-01-18 EP EP11151449A patent/EP2360166A1/en not_active Withdrawn
- 2002-01-18 JP JP2002557963A patent/JP3914156B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-18 MX MXPA03006514A patent/MXPA03006514A/es active IP Right Grant
- 2002-01-18 WO PCT/US2002/003086 patent/WO2002057287A2/en active IP Right Grant
- 2002-01-18 EP EP06076021A patent/EP1707571B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-18 HU HU0400726A patent/HUP0400726A3/hu unknown
- 2002-01-18 AU AU2002243791A patent/AU2002243791B2/en not_active Ceased
- 2002-01-18 ES ES02709299T patent/ES2278009T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-18 NZ NZ526703A patent/NZ526703A/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-18 CN CNB028069773A patent/CN1267446C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-18 DZ DZ023487A patent/DZ3487A1/fr active
- 2002-01-18 BR BR0206614-9A patent/BR0206614A/pt active Search and Examination
- 2002-01-18 SK SK932-2003A patent/SK286630B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-01-18 KR KR1020037009698A patent/KR100828453B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-01-18 US US10/052,318 patent/US6777395B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-18 RS YU56903A patent/RS50236B/sr unknown
- 2002-01-20 JO JO20025A patent/JO2318B1/en active
- 2002-01-21 PE PE2002000043A patent/PE20020823A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-01-21 TW TW091100893A patent/TWI261056B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-01-21 EG EG20020072A patent/EG24465A/xx active
-
2003
- 2003-05-07 US US10/431,657 patent/US20040072788A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-25 IS IS6860A patent/IS2449B/is unknown
- 2003-07-11 HR HR20030565A patent/HRP20030565B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-07-17 BG BG108000A patent/BG66207B1/bg unknown
- 2003-07-21 NO NO20033289A patent/NO326431B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-10-17 US US10/688,691 patent/US7125855B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-11-10 HK HK04108832A patent/HK1066014A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-08-09 US US11/200,499 patent/US20050272676A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-27 US US11/236,224 patent/US20060205686A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-07-31 US US11/496,338 patent/US7202224B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2006-12-21 US US11/643,464 patent/US20070275912A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-02-13 CY CY20071100194T patent/CY1109012T1/el unknown
- 2007-04-25 JP JP2007115345A patent/JP4931683B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994005687A1 (en) * | 1992-09-04 | 1994-03-17 | University Of Birmingham | Antiviral pyrimidine nucleosides |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100828453B1 (ko) | Rna 의존성 rna 바이러스 폴리머라제의억제제로서의 뉴클레오시드 유도체 | |
US7105499B2 (en) | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase | |
US8481712B2 (en) | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase | |
US7323449B2 (en) | Thionucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase | |
AU2002243791A1 (en) | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase | |
JP2005533108A (ja) | Rna依存性rnaウイルスポリメラーゼの阻害剤としてのヌクレオシド誘導体 | |
JP2008517912A (ja) | RNA依存性RNAウイルス感染治療用フッ素化ピロロ[2,3−d]ピリミジンヌクレオシド |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130429 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20140430 Year of fee payment: 7 |
|
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |