PL207405B1 - Pochodne nukleozydów, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowanie - Google Patents
Pochodne nukleozydów, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL207405B1 PL207405B1 PL363216A PL36321602A PL207405B1 PL 207405 B1 PL207405 B1 PL 207405B1 PL 363216 A PL363216 A PL 363216A PL 36321602 A PL36321602 A PL 36321602A PL 207405 B1 PL207405 B1 PL 207405B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pyrrolo
- methyl
- amino
- ribofuranosyl
- pyrimidine
- Prior art date
Links
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 title claims abstract description 34
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 title claims description 19
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 17
- -1 nucleoside compound Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 152
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 claims description 17
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 108700008776 hepatitis C virus NS-5 Proteins 0.000 claims description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 10
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 208000009341 RNA Virus Infections Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- IRZRJANZDIOOIF-VNOQCFOKSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolane-3,4-diol Chemical compound C[C@]1(O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2C=C1 IRZRJANZDIOOIF-VNOQCFOKSA-N 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 abstract description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 10
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 169
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 124
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 122
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 82
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 65
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 65
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000047 product Substances 0.000 description 55
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 53
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 49
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 38
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 38
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 34
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 25
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 25
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 21
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 19
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 16
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 16
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 101800001554 RNA-directed RNA polymerase Proteins 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 9
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 9
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 9
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 8
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 8
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- 241001536481 Banzi virus Species 0.000 description 7
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 7
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 7
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 7
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 7
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 7
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 7
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 6
- 150000002243 furanoses Chemical group 0.000 description 6
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 6
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 6
- VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyhexanenitrile Chemical compound CCCCC(O)C#N VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- 101710144111 Non-structural protein 3 Proteins 0.000 description 5
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 5
- XUBMPLUQNSSFHO-UHFFFAOYSA-M hydrogen carbonate;tetraethylazanium Chemical compound OC([O-])=O.CC[N+](CC)(CC)CC XUBMPLUQNSSFHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IWUCXVSUMQZMFG-RGDLXGNYSA-N 1-[(2s,3s,4r,5s)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,2,4-triazole-3-carboxamide Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-RGDLXGNYSA-N 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BPTCCCTWWAUJRK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical class ClC1=NC=NC2=C1C=CN2 BPTCCCTWWAUJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091027544 Subgenomic mRNA Proteins 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 206010051511 Viral diarrhoea Diseases 0.000 description 4
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 4
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 125000002264 triphosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 4
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 3
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 3
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 3
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 3
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 3
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 3
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 3
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101800001838 Serine protease/helicase NS3 Proteins 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 3
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- NHKZSTHOYNWEEZ-AFCXAGJDSA-N taribavirin Chemical compound N1=C(C(=N)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NHKZSTHOYNWEEZ-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 3
- 229950006081 taribavirin Drugs 0.000 description 3
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)OC WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 3
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JAUQZVBVVJJRKM-XZBKPIIZSA-N (3ar,5r,6s,6ar)-5-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-3a,5,6,6a-tetrahydrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-ol Chemical compound O1[C@H](CO)[C@H](O)[C@H]2OC(C)(C)O[C@H]21 JAUQZVBVVJJRKM-XZBKPIIZSA-N 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 2
- XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)-n,n-bis[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]ethanamine Chemical compound COCCOCCN(CCOCCOC)CCOCCOC XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2NC=CC2=C1 JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004594 DNA Polymerase I Human genes 0.000 description 2
- 108010017826 DNA Polymerase I Proteins 0.000 description 2
- 102000001996 DNA Polymerase beta Human genes 0.000 description 2
- 108010001132 DNA Polymerase beta Proteins 0.000 description 2
- 101710118188 DNA-binding protein HU-alpha Proteins 0.000 description 2
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 2
- 241000710829 Dengue virus group Species 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710144128 Non-structural protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101710199667 Nuclear export protein Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 description 2
- 241000120645 Yellow fever virus group Species 0.000 description 2
- FKBYSNVSHMESQQ-UHFFFAOYSA-N [Na].ClC1=C2C(NC=N1)=NC=C2 Chemical compound [Na].ClC1=C2C(NC=N1)=NC=C2 FKBYSNVSHMESQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N beta-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 2
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- DZZKAFGXOAVYOA-GAJNKVMBSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-4-fluoro-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolan-3-ol Chemical compound C[C@@]1(O)[C@H](F)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2C=C1 DZZKAFGXOAVYOA-GAJNKVMBSA-N 0.000 description 1
- BJGBUYUAHYEBSD-YUMYIRISSA-N (2s,3r,4r,5r)-4-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]-5-[(2,4-dichlorophenyl)methoxymethyl]-3-ethenyl-2-methoxyoxolan-3-ol Chemical compound C([C@H]1O[C@@H]([C@@]([C@@H]1OCC=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)(O)C=C)OC)OCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl BJGBUYUAHYEBSD-YUMYIRISSA-N 0.000 description 1
- BISWEUXISBNCCJ-WTGUMLROSA-N (2s,3r,4s,5r)-4-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]-5-[(2,4-dichlorophenyl)methoxymethyl]-2-methoxyoxolan-3-ol Chemical compound C([C@H]1O[C@@H]([C@@H]([C@@H]1OCC=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)O)OC)OCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl BISWEUXISBNCCJ-WTGUMLROSA-N 0.000 description 1
- VRMGHTPUUVWQSN-RLLQIKCJSA-N (2s,4r,5r)-4-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]-5-[(2,4-dichlorophenyl)methoxymethyl]-2-methoxyoxolan-3-one Chemical compound C([C@H]1O[C@@H](C([C@@H]1OCC=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)=O)OC)OCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl VRMGHTPUUVWQSN-RLLQIKCJSA-N 0.000 description 1
- IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N (3'as,4r,7'as)-2,2,2',2'-tetramethylspiro[1,3-dioxolane-4,6'-4,7a-dihydro-3ah-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran]-7'-one Chemical compound C([C@@H]1OC(O[C@@H]1C1=O)(C)C)O[C@]21COC(C)(C)O2 IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FBMZEITWVNHWJW-UHFFFAOYSA-N 1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=CN2 FBMZEITWVNHWJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWCUMTCXBIRRSG-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(diphenyl)methyl]-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VWCUMTCXBIRRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro-(4-methoxyphenyl)-phenylmethyl]-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRSVDHPYXFLLDS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IRSVDHPYXFLLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWCGXANSAOXRFE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanamine Chemical compound COCCOCCN QWCGXANSAOXRFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[3-(carboxymethoxy)phenyl]-3-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)tetrazol-3-ium-2-yl]benzenesulfonate Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=C(OCC(O)=O)C=CC=2)=NN1C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTHCQQIOBGYKL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2C(C)=CNC2=N1 XSTHCQQIOBGYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000349731 Afzelia bipindensis Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 241000710815 Dengue virus 2 Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000710188 Encephalomyocarditis virus Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004576 Flaviviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRSZFWQUAKGDAV-KQYNXXCUSA-N IMP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 GRSZFWQUAKGDAV-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 101800001020 Non-structural protein 4A Proteins 0.000 description 1
- 101800001019 Non-structural protein 4B Proteins 0.000 description 1
- 101800001014 Non-structural protein 5A Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000005155 Picornaviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000025935 Picornaviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 108090000944 RNA Helicases Proteins 0.000 description 1
- 102000004409 RNA Helicases Human genes 0.000 description 1
- 230000004570 RNA-binding Effects 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 229940122055 Serine protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710102218 Serine protease inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- RZCIEJXAILMSQK-JXOAFFINSA-N TTP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 RZCIEJXAILMSQK-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 description 1
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 description 1
- 229910003074 TiCl4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010057293 West Nile viral infection Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDZXDMOAGNLKMK-BYNQJWBRSA-N [(2r,3s,4s,5s)-3-fluoro-4-hydroxy-5-methoxyoxolan-2-yl]methyl 2-methylbenzoate Chemical compound F[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](OC)O[C@@H]1COC(=O)C1=CC=CC=C1C XDZXDMOAGNLKMK-BYNQJWBRSA-N 0.000 description 1
- KPSOBZKWSQJWMA-YSFYHYPLSA-N [(2s,3r,4r,5r)-4-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]-5-[(2,4-dichlorophenyl)methoxymethyl]-2-methoxyoxolan-3-yl] acetate Chemical compound C([C@H]1O[C@@H]([C@@H]([C@@H]1OCC=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)OC(C)=O)OC)OCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl KPSOBZKWSQJWMA-YSFYHYPLSA-N 0.000 description 1
- REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(1H-pyrazol-4-yl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound N1N=CC(=C1)C=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAEXNKFGELGOOQ-UHFFFAOYSA-N [Na].NC1=NC(=C2C(N1)=NC=C2C)Cl Chemical compound [Na].NC1=NC(=C2C(N1)=NC=C2C)Cl WAEXNKFGELGOOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004115 adherent culture Methods 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N alstonine Natural products C1=CC2=C3C=CC=CC3=NC2=C2N1C[C@H]1[C@H](C)OC=C(C(=O)OC)[C@H]1C2 WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000002832 anti-viral assay Methods 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 238000002701 cell growth assay Methods 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 108091092330 cytoplasmic RNA Proteins 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N dATP Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- SUYVUBYJARFZHO-UHFFFAOYSA-N dATP Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J dCTP(4-) Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)C1 RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J 0.000 description 1
- HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N dGTP Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NHVNXKFIZYSCEB-XLPZGREQSA-N dTTP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 NHVNXKFIZYSCEB-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- VLCINIKIVYNLPT-UHFFFAOYSA-J dicalcium;hydrogen phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].OP(O)([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VLCINIKIVYNLPT-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000311 effect on hepatitis Effects 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 108010052305 exodeoxyribonuclease III Proteins 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- UZCGKGPEKUCDTF-UHFFFAOYSA-N fluazinam Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl UZCGKGPEKUCDTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229940090438 infergen Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000013902 inosinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010010648 interferon alfacon-1 Proteins 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229940065638 intron a Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000007392 microtiter assay Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-n-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940002988 pegasys Drugs 0.000 description 1
- 108010092853 peginterferon alfa-2a Proteins 0.000 description 1
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 description 1
- 229940106366 pegintron Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- WRMXOVHLRUVREB-UHFFFAOYSA-N phosphono phosphate;tributylazanium Chemical compound OP(O)(=O)OP([O-])([O-])=O.CCCC[NH+](CCCC)CCCC.CCCC[NH+](CCCC)CCCC WRMXOVHLRUVREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000005582 sexual transmission Effects 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- HLUIWGCMLRIUNQ-UHFFFAOYSA-N tributylazanium;phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O.CCCC[NH+](CCCC)CCCC.CCCC[NH+](CCCC)CCCC.CCCC[NH+](CCCC)CCCC HLUIWGCMLRIUNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K trichlorocerium;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.Cl[Ce](Cl)Cl KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940048102 triphosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000005570 vertical transmission Effects 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/12—Triazine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/14—Pyrrolo-pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne nukleozydów, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowanie. Związki według wynalazku są inhibitorami zależnej od RNA replikacji wirusów RNA i znajdują zastosowanie w leczeniu infekcji wirusowych zależnych od RNA. Są one szczególnie przydatne jako inhibitory polimerazy NS5B wirusa wywołującego zapalenie wątroby typu C (HCV), jako inhibitory replikacji wirusa i jako środki do leczenia zapalenia wątroby typu C.
Wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV) stanowi istotny problem zdrowotny. HCV doprowadza do znaczącego odsetka zakażonych, których liczbę ocenia się na 2-15% populacji świata i prowadzi do przewlekłych schorzeń wątroby, takich jak marskość wątroby i rak wątrobowokomórkowy. Według Amerykańskiego Centrum Kontroli Chorób, w samych Stanach Zjednoczonych jest około 4,5 mln osób zakażonych. Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), na świecie jest ponad 200 min zakażonych, a corocznie zakaża się co najmniej od 3 do 4 min ludzi. Po zakażeniu, około 20% osób usuwa wirusa z organizmu, ale reszta pozostaje nosicielami HCV do końca swojego życia. U 10 do 20% przewlekle zarażonych rozwija się niszcząca wątrobę marskość lub rak. Ta choroba wirusowa przenoszona jest drogą pozajelitową przez zakażoną krew i produkty krwiopochodne, zakażone igły lub też drogą płciową i wertykalną z zakażonych matek i ciężarnych na ich potomstwo. Obecne leczenie infekcji HCV, ograniczone do immunoterapii z zastosowaniem albo samego interferonu-α, albo jego kombinacji z nukleozydowymi analogami rybawiryny, przynosi ograniczone korzyści kliniczne. Co więcej, nie opracowano szczepionki przeciwko HCV. W związku z tym istnieje pilne zapotrzebowanie na ulepszone czynniki terapeutyczne, zdolne do efektywnego zwalczenia przewlekłego zakażenia HCV. Dokonano przeglądu aktualnej wiedzy na temat leczenia infekcji HCV w oparciu o następujące publikacje: B. Dymock, et al., Novel approaches to the treatment of hepatitis C virus infection. Antiviral Chemistry & Chemotherapy. 11: 79-96 (2000); H. Rosen, et al., Hepatitis C virus: current understanding and prospects for future therapies, Molecular Medicine Today, 5: 393-399 (1999); D. Moradpour, et al., Current and evolving therapies for hepatitis C, European J. Gastroenterol. Hepatol. 11: 1189-1202 (1999); R. Bartenschlager, Candidate Targets for Hepatitis C Virus-Specific Antiviral Therapy, Intervirology, 40: 378-393 (1997); G.M. Lauer and B.D. Walker, Hepatitis C Virus Infection, N. Engl. J. Med., 345: 41-52 (2001); B.W. Dymock, Emerging therapies for hepatitis C virus infection, Emerging Drugs, 6: 13-42 (2001); and C. Crabb, Hard-Won Advances Spark Excitement about Hepatitis C, Science: 506-507 (2001).
Podejmowano różne próby terapii HCV, w tym hamowania wirusowej proteinazy serynowej (proteazy NS3), helikazy, RNA-zależnej polimerazy RNA (NS5B) i opracowania szczepionki.
Wirion HCV składa się z otoczki, wewnątrz której znajduje się dodatnia nić wirusowego RNA z sekwencją genomową pojedynczych oligorybonukleotydów o długości około 9600 zasad, kodującą poliproteinę złożoną z około 3010 aminokwasów. Białkowy produkt genu HCV składa się z białek strukturalnych C, E1 i E2, a także z niestrukturalnych białek NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A i NS5B. Uważa się, że białka niestrukturalne (NS) stanowią układ katalityczny replikacji wirusowej. Proteaza NS3 uwalnia NS5B, RNA-zależną polimerazę RNA, z łańcucha poliproteinowego.
Polimeraza HCV NS5B jest niezbędna do syntezy dwuniciowego RNA z jednoniciowego wirusowego RNA, które służy jako matryca w cyklu replikacyjnym HCV. Zatem polimeraza NS5B jest uważana za zasadniczy element kompleksu replikacyjnego HCV [patrz K. Ishi, et al., Expression of Hepatitis C Virus NS5B Protein: Characterization of Its RNA Polymerase Activity and RNA Binding, Hepatology, 29: 1227-1235 (1999) and V. Lohmann, et al., Biochemical and Kinetic Analyses of NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase of the Hepatitis C Virus, Virology, 249: 108-118 (1998)]. Hamowanie polimerazy HCV NS5B zapobiega tworzeniu dwuniciowego RNA HCV i dlatego stanowi interesujący punkt wyjścia do rozwoju specyficznych dla HCV terapii antywirusowych.
Stwierdzono, że związki nukleozydowe według niniejszego wynalazku są silnymi inhibitorami RNA-zależnej replikacji wirusa RNA, a w szczególności replikacji HCV. 5'-trifosforanowe pochodne tych związków nukleozydowych są inhibitorami RNA-zależnej wirusowej polimerazy RNA, a w szczególności polimerazy NS5B HCV. Zatem związki nukleozydowe według wynalazku są przydatne w leczeniu infekcji wirusami RNA zależnymi od RNA, a w szczególności infekcji HCV.
Niniejszy wynalazek dotyczy pochodnych nukleozydów o wzorze strukturalnym II o wskazanej konfiguracji stereochemicznej:
PL 207 405 B1
(U)
N R11 oraz ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli; w którym to wzorze:
R1 oznacza C1-3 alkil ewentualnie podstawiony przez grupę hydroksylową lub jeden do trzech atomów fluoru;
R2 oznacza grupę hydroksylową lub C1-4 alkoksyl;
R3 oznacza wodór, halogen lub grupę hydroksylową;
R5 oznacza wodór, P3O9H4, P2O6H3, lub PO3H2;
R8 oznacza wodór;
R9 oznacza wodór, metyl lub halogen; a
R10 i R11 każdy niezależnie oznaczają wodór, halogen, grupę hydroksylową, grupę aminową, grupę C1-4 alkiloaminową, grupę di(C1-4alkilo)aminową, lub grupę C3-6cykloalkiloaminową.
Korzystnie w związku o wzorze strukturalnym II:
R1 oznacza metyl, fluorometyl lub hydroksymetyl;
R2 oznacza grupę hydroksylową lub metoksyl;
R3 oznacza wodór, fluor lub grupę hydroksylową;
R5 oznacza wodór lub P3O9H4;
R8 oznacza wodór;
R9 oznacza wodór, metyl lub halogen; a
R10 i R11 każdy niezależnie oznaczają wodór, fluor, grupę hydroksylową lub grupę aminową. Korzystnymi związkami o wzorze strukturalnym II według wynalazku, które są użyteczne jako inhibitory zależnej od RNA wirusowej polimerazy RNA, są następujące związki:
4-amino-7-(2-C-metylo-e-D-arabinofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna,
4-amino-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna,
4-metyloamino-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna,
4-dimetyloamino-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna,
4-cyklopropyloamino-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna,
4-amino-7-(2-C-hydroksymetylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna,
4-amino-7-(2-C-fluorometylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna,
4-amino-5-metylo-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna,
4-amino-5-bromo-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna,
4-amino-5-chloro-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna,
4-amino-5-fluoro-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna,
2,4-diamino-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna,
2-amino-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna,
2-amino-4-cyklopropyloamino-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna,
2-amino-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4(3H)-on,
4-amino-7-(2-C-etylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna,
4-amino-7-(2-C,2-0-dimetylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna,
7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4(3H)-on,
2-amino-5-metylo-7-(2-C,2-0-dimetylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4(3H)-on,
4-amino-7-(3-deoksy-2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna,
4-amino-7-(3-deoksy-2-C-metylo-e-D-arabinofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna,
4-amino-2-fluoro-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna, i
4-amino-7-(3-deoksy-3-fluoro-2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo-[2,3-d]pirymidyna;
PL 207 405 B1 i odpowiadają ce 5'-trifosforany;
oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Wśród tych związków szczególnie korzystne są następujące związki:
4-amino-7-(2-C-metylo-e-D-arabinofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna,
4-amino-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna,
4-amino-7-(2-C-fluorometylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna,
4-amino-5-metylo-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna,
4-amino-5-bromo-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna,
4-amino-5-chloro-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna,
4-amino-5-fluoro-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna i
4-amino-7-(2-C,2-0-dimetylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna, i odpowiadające 5'-trifosforany;
lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Bardzo korzystne są następujące związki:
4-amino-7-(2-C-metylo-e-D-arabinofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna lub jej dopuszczalne farmaceutycznie sole,
4-amino-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna lub jej dopuszczalne farmaceutycznie sole.
4-amino-7-(2-C-fluorometylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-tf]pirymidyna lub jej dopuszczalne farmaceutycznie sole,
4-amino-5-chloro-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna lub jej dopuszczalne farmaceutycznie sole,
4-amino-5-bromo-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-tf]pirymidyna lub jej dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Związki nukleozydowe według niniejszego wynalazku są użyteczne jako inhibitory wirusowej polimerazy RNA zależnej od dodatnio-sensownego, jednoniciowego RNA, inhibitory replikacji wirusa RNA zależnego od dodatnio-sensownego, jednoniciowego RNA i/lub do leczenia infekcji wirusem RNA zależnym od dodatnio-sensownego, jednoniciowego RNA. Wirusem RNA zależnym od dodatniosensownego, jednoniciowego RNA jest wirus Flaviviridae lub wirus Picornaviridae. W podklasie tej klasy, wirusem Picornaviridae jest wirus nieżytu nosa, wirus polio, lub wirus zapalenia wątroby typu A. W drugiej podklasie tej klasy, wirusem Flaviviridae jest wirus wybrany z grupy składającej się z wirusa zapalenia wątroby typu C, wirusa żółtej febry, wirusa Denga, wirusa Zachodniego Nilu, wirusa japońskiego zapalenia opon mózgowych, wirusa Banzi i wirusa biegunki wirusowej (BVDV). W podklasie tej klasy, wirusem Flaviviridae jest wirus zapalenia wątroby typu C.
Zależną od RNA polimerazą RNA jest dodatnio-sensowna, jednoniciowa, zależna od RNA wirusowa polimeraza RNA. Taką polimerazą RNA jest polimeraza wirusa Flaviviridae lub polimeraza wirusa Picornaviridae. Polimeraza wirusa Picornaviridae jest polimeraza wirusa nieżytu nosa, polimeraza wirusa polio lub polimeraza wirusa zapalenia wątroby typu A. W drugiej podklasie, polimeraza wirusa Flaviviridae jest wybrana z grupy składającej się z polimerazy wirusa zapalenia wątroby typu C, polimerazy wirusa wirusa żółtej febry, polimerazy wirusa Denga, polimerazy wirusa Zachodniego Nilu, polimerazy wirusa japońskiego zapalenia opon mózgowych, polimerazy wirusa Banzi i polimerazy wirusa biegunki wirusowej (BVDV).
Replikacją wirusa RNA zależnego od RNA jest replikacja wirusa RNA zależnego od dodatniosensownego, jednoniciowego RNA. Replikacja wirusa RNA zależnego od dodatnio-sensownego, jednoniciowego RNA jest replikacja wirusa Flaviviridae lub replikacja wirusa Picornaviridae. Replikacją wirusa Picornaviridae jest replikacja wirusa nieżytu nosa, replikacja wirusa polio, lub replikacja wirusa zapalenia wątroby typu A. Replikacja wirusa Flaviviridae jest wybrana z grupy składającej się z replikacji wirusa zapalenia wątroby typu C, replikacji wirusa żółtej febry, replikacji wirusa Denga, replikacji wirusa Zachodniego Nilu, replikacji wirusa japońskiego zapalenia opon mózgowych, replikacji wirusa Banzi, i replikacji wirusa biegunki wirusowej (BVDV).
Infekcją zależnym od RNA wirusem RNA jest infekcja wirusem RNA zależnym od dodatnio-sensownego, jednoniciowego RNA. Infekcją taką jest infekcja wirusem Flaviviridae lub infekcja wirusem Picornaviridae. Infekcją wirusem Picornaviridae jest infekcja wirusem nieżytu nosa, infekcja wirusem polio, lub infekcja wirusem zapalenia wątroby typu A. W drugiej podklasie tej klasy, infekcja wirusem Flaviviridae jest wybrana z grupy składającej się z infekcji wirusem zapalenia wątroby typu C, infekcji wirusem żółtej febry, infekcji wirusem Denga, infekcji wirusem Zachodniego Nilu, infekcji wiruPL 207 405 B1 sem japońskiego zapalenia opon mózgowych, infekcji wirusem Banzi i infekcji wirusem biegunki wirusowej (BVDV).
W niniejszym zgłoszeniu stosowany termin alkiloaminowa odnosi się do alkiloamin o ł a ńcuchu prostym lub rozgałęzionym mających określoną liczbę atomów węgla, np. metyloaminowa, etyloaminowa, izopropyloaminowa, t-butyloaminowa.
Termin halogen obejmuje atomy fluorowców: fluor, chlor, brom i jod.
Termin 5'-trifosforan odnosi się do pochodnej estru kwasu trifosforowego grupy 5'-hydroksylowej związku według niniejszego wynalazku, mającej następujący wzór strukturalny III:
w którym R1, R2, R3, R5, R8, R9, R10 i R11 maj ą znaczenia jak zdefiniowane powyż ej, a R4 i R7 oznaczają H. Związki według niniejszego wynalazku obejmują również dopuszczalne farmaceutycznie sole estrów trifosforanowych oraz dopuszczalne farmaceutycznie sole pochodnych 5'-monofosforanowych i 5'-difosforanowych o wzorach strukturalnych odpowiednio IV i V.
W zakres wynalazku wchodzi też kompozycja farmaceutyczna, która obejmuje zwią zek wedł ug niniejszego wynalazku jako substancję czynną i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
Kompozycja taka jest użyteczna do hamowania zależnej od RNA wirusowej polimerazy RNA, hamowania replikacji zależnego od RNA wirusa RNA i/lub leczenia infekcji zależnym od RNA wirusem RNA.
Kompozycja według wynalazku korzystnie hamuje polimerazę NS5B, replikację HCV oraz korzystnie jest użyteczna do leczenia infekcji wirusem HCV.
Wynalazek dotyczy też zastosowania pochodnej według wynalazku do wytwarzania leku do hamowania zależnej od RNA wirusowej polimerazy RNA lub hamowania replikacji wirusa RNA zależnego od RNA u ssaka, do wytwarzania leku do leczenia infekcji wirusem zależnym od RNA u ssaka, zwłaszcza wirusem zapalenia wątroby typu C.
Kompozycję według wynalazku lub lek wytwarzany zgodnie z zastosowaniem według wynalazku można podawać w połączeniu z jednym lub więcej niż jednym środkiem użytecznym do leczenia infekcji HCV. Do takich środków aktywnych przeciwko HCV należą, nieograniczająco, rybawiryna,
PL 207 405 B1 lewowiryna, wiramidyna, tymozyna alfa-1, interferon-α, pegylowany interferon-α (peginterferon-α), kombinacja interferonu-α i rybawiryny, kombinacja peginterferonu-α i rybawiryny, kombinacja interferonu-α i lewowiryny oraz kombinacja peginterferonu-α i lewowiryny. Interferon-α obejmuje, nieograniczająco, rekombinacyjny interferon-a2a (taki jak interferon Roferon dostępny z firmy HoffmannLaRoche, Nutley, NJ), pegylowany interferon-a2a (Pegasys™), interferon-a2b (taki jak Intron-A interferon dostępny z firmy Schering Corp., Kenilworth, NJ), pegylowany interferon-a2b (PegIntron™), rekombinacyjny interferon consensus (taki jak interferon alfacon-1) i oczyszczony interferon-α. Rekombinacyjny interferon consensus firmy Amgen ma nazwę Infergen®. Lewowiryna jest to enancjomer L rybawiryny, który ma aktywność immunomodulacyjną podobną do rybawiryny. Wiramidyna jest analogiem rybawiryny ujawnionym w WO 01/60379 (ICN Pharmaceuticals). Pojedyncze składniki kombinacji mogą być podawane oddzielnie w różnym czasie podczas terapii lub równolegle w formach oddzielnych lub pojedynczych łączonych, według reżimów leczenia jednoczesnego lub naprzemiennego. Zgodnie z tym należy interpretować termin podawanie. Należy rozumieć, że zakres kombinacji związków lub kompozycji według niniejszego wynalazku z innymi środkami użytecznymi do leczenia infekcji HCV obejmuje w zasadzie każdą kombinację z każdą z kompozycji farmaceutycznych do leczenia infekcji HCV. Gdy związek według niniejszego wynalazku lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole jest stosowany w kombinacji z drugim środkiem terapeutycznym czynnym przeciwko HCV, dawka każdego ze związków może być albo taka sama albo inna niż dawka, gdy związek jest stosowany sam.
Do leczenia infekcji HCV, kompozycje według niniejszego wynalazku mogą być również podawane w kombinacji ze środkiem będącym inhibitorem proteazy serynowej HCV NS3. Proteaza serynowa HCV NS3 jest zasadniczym enzymem wirusowym i opisana jest jako doskonały cel do hamowania replikacji HCV. Inhibitory proteazy serynowej HCV NS3, zarówno substratowe jak i niesubstratowe, ujawniono w WO 98/22496, WO 98/46630, WO 99/07733, WO 99/07734, WO 99/38888, WO 99/50230, WO 99/64442, WO 00/09543, WO 00/59929, i GB-2337262. Proteaza HCV NS3 jako cel do badań rozwojowych inhibitorów replikacji HCV i do leczenia infekcji HCV jest omówiona w B.W. Dymock, Emerging therapies for hepatitis C virus infection, Emerging Drugs, 6: 13-42 (2001).
Rybawiryna, lewowiryna i wiramidyna mogą wywierać swoje działania anty-HCV przez modulowanie wewnątrzkomórkowych puli nukleotydów guaninowych na drodze hamowania enzymu wewnątrzkomórkowego, dehydrogenazy inozynomonofosforanowej (IMPDH). IMPDH jest enzymem limitującym szybkość na ścieżce biosyntetycznej biosyntezy de novo nukleotydu guaninowego. Rybawiryna ulega łatwo wewnątrzkomórkowej fosforylacji, a pochodna monofosforanowa jest inhibitorem IMPDH. Zatem, hamowanie IMPDH stanowi inny użyteczny cel dla odkrywania inhibitorów replikacji HCV. W związku z tym, związki według niniejszego wynalazku mogą być również podawane w kombinacji z inhibitorem IMPDH, takim jak VX-497, który jest ujawniony w WO 97/41211 i WO 01/00622 (Vertex); innym inhibitorem IMPDH, takim jak ujawniony w WO 00/25780 (Bristol-Myers Squibb); lub mykofenolanem mofetilu [patrz A.C. Allison i E.M. Eugui, Agents Action, 44 (Suppl.): 165 (1993).
Do leczenia infekcji HCV, związki według niniejszego wynalazku mogą być również podawane w kombinacji ze środkiem przeciwwirusowym, amantadyną (1-aminoadamantan) [wyczerpujący opis tego środka, patrz J. Kirschbaum, Anal. Profiles Drug Subs. 12: 1-36 (1983)].
Przez dopuszczalny farmaceutycznie rozumie się, że nośnik, rozcieńczalnik lub zaróbka muszą być kompatybilne z innymi składnikami formulacji i nieszkodliwe dla jej biorcy.
Kompozycje według wynalazku obejmują kompozycje odpowiednie do podawania doustnego, doodbytniczego, miejscowego, pozajelitowego (w tym podskórnego, domięśniowego i dożylnego), doocznego (oftalmicznego), dopłucnego (donosowo lub przez inhalacje dopoliczkowe) lub donosowego, chociaż w każdym konkretnym przypadku najbardziej odpowiednia droga podawania będzie zależała od rodzaju składnika czynnego i stopnia zaawansowania choroby. Mogą mieć one dogodnie formę jednostkowych postaci dawkowania i mogą być wytworzone dowolną z metod dobrze znanych w farmacji.
W praktycznym stosowaniu, związki o wzorze strukturalnym II jako składnik czynny mogą być połączone w dokładną mieszaninę z nośnikiem farmaceutycznym za pomocą typowych technik farmaceutycznych sporządzania mieszanin. Nośnik może mieć różnorodne formy, zależnie od pożądanej do podawania postaci leku, np. doustnego lub pozajelitowego (w tym dożylnego). Do wytwarzania kompozycji do postaci leku do podawania doustnego w przypadku ciekłych preparatów doustnych, takich jak na przykład zawiesiny, eliksiry i roztwory, można zastosować dowolne typowe ośrodki farmaceutyczne, takie jak na przykład woda, glikole, oleje, alkohole, środki smakowe, konserwanty, środki
PL 207 405 B1 barwiące i podobne. W przypadku stałych preparatów doustnych, takich jak na przykład proszki, twarde i miękkie kapsułki i tabletki, można zastosować nośniki takie jak skrobie, cukry, celuloza mikrokrystaliczna, rozcieńczalniki, środki granulujące, środki smarne, środki wiążące, środki rozsadzające i podobne. Stał e preparaty doustne są korzystniejsze niż ciekł e preparaty doustne.
Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki stanowią najbardziej korzystną doustną postać jednostkową, w której oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. W razie potrzeby, tabletki mogą być powlekane standardowymi technikami wodnymi lub niewodnymi. Takie kompozycje i preparaty powinny zawierać co najmniej 0,1% zwią zku czynnego. Zawartość procentowa związku czynnego w tych kompozycjach może być oczywiście różna i dogodnie może być w zakresie między około 2% a około 60% wagowych na jednostkę. Ilość składnika czynnego w takiej kompozycji jest taka, aby uzyskać skuteczne dawkowanie. Związki czynne mogą być również podawane donosowo, na przykład w postaci ciekłych kropli lub płynu do rozpylania.
Tabletki, pigułki, kapsułki i podobne mogą również zawierać środek wiążący, taki jak guma tragakantowa, guma arabska, skrobia kukurydziana lub żelatyna, środki pomocnicze, takie jak wodorofosforan diwapnia; środek rozsadzający taki jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, kwas alginowy; środek smarny, taki jak stearynian magnezu, oraz środek słodzący, taki jak sacharoza, laktoza lub sacharyna. Gdy postacią dawkowania jest kapsułka, może ona, poza materiałami powyższego typu, zawierać ciekły nośnik, taki jak olej tłuszczowy.
Mogą być obecne różne inne materiały jako powłoczki lub w celu modyfikowania formy fizycznej jednostki dawkowania. Na przykład, tabletki mogą być powlekane szelakiem i/lub cukrem. Syrop lub eliksir poza składnikiem czynnym może zawierać sacharozę jako środek słodzący, metylo- i propyloparabeny jako konserwanty, barwnik oraz środek smakowy, taki jak aromat wiśniowy lub pomarańczowy.
Związki o wzorze strukturalnym II mogą być również podawane pozajelitowo. Roztwory lub zawiesiny tych związków czynnych można wytworzyć w wodzie, odpowiednio zmieszanej z surfaktantem, takim jak hydroksypropyloceluloza. Dyspersje można wytworzyć w glicerynie, ciekłych glikolach polietylenowych i ich mieszaninach w olejach. W zwykłych warunkach przechowywania i stosowania, preparaty te zawierają konserwant w celu zapobieżenia rozwojowi mikroorganizmów.
Postacie farmaceutyczne odpowiednie do stosowania przez iniekcje obejmują jałowe roztwory lub dyspersje wodne i jałowe proszki do sporządzania jałowych roztworów lub dyspersji wodnych tuż przed użyciem. W każdym przypadku, postać leku musi być jałowa i musi być płynna w stopniu umożliwiającym łatwe pobieranie strzykawką. Musi być ona stabilna w warunkach wytwarzania i przechowywania i musi być zakonserwowana przeciwko zanieczyszczającemu działaniu mikroorganizmów, takich jak bakterie i grzyby. Nośnikiem może być rozpuszczalnik lub ośrodek dyspergujący, zawierający na przykład wodę, etanol, poliol (np. gliceryna i ciekłe glikole polietylenowe), ich odpowiednie mieszaniny i oleje roślinne.
Dla dostarczenia ssakowi, zwłaszcza człowiekowi, skutecznej dawki związku według niniejszego wynalazku można zastosować dowolną odpowiednią drogę podawania. Przykładowo, można zastosować drogę doustną, doodbytniczą, miejscową, pozajelitową, oczną, dopłucną, donosową i podobne. Postacie leku obejmują tabletki, kołaczyki, dyspersje, zawiesiny, roztwory, kapsułki, kremy, maście, aerozole i podobne. Korzystnie, związki o wzorze strukturalnym II podaje się doustnie.
Dla podawania doustnego ludziom, zakres dawkowania wynosi 0,01 do 1000 mg/kg wagi ciała w dawkach podzielonych. W jednym wykonaniu zakres dawkowania wynosi 0,1 do 100 mg/kg wagi ciała w dawkach podzielonych. W innym wykonaniu zakres dawkowania wynosi 0,5 do 20 mg/kg wagi ciała w dawkach podzielonych. Kompozycje do podawania doustnego korzystnie mają postać tabletek lub kapsułek zawierających 1,0 do 1000 miligramów składnika czynnego, zwłaszcza 1,5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, i 1000 miligramów składnika czynnego dla objawowego dostosowania dawki dla leczonego pacjenta.
Skuteczna dawka zastosowanego składnika czynnego może być różna, zależnie od konkretnego zastosowanego związku, sposobu podawania, leczonego stanu i ciężkości leczonego stanu. Takie dawkowanie może łatwo ustawić specjalista. Ten reżim dawkowania można ustawić tak, aby uzyskać optymalną odpowiedź terapeutyczną.
Związki według niniejszego wynalazku zawierają jedno lub więcej centrum asymetryczne i mogą zatem występować jako racematy i mieszaniny racemiczne, pojedyncze enancjomery, mieszaniny diastereoizomerów i pojedyncze diastereoizomery. Niniejszy wynalazek obejmuje zatem związki nukleozydowe mające konfigurację stereochemiczną β-D pięcioczłonowego pierścienia furanozowego,
PL 207 405 B1 jak zobrazowano na poniższym wzorze strukturalnym, to znaczy związki nukleozydowe, w których podstawniki przy C-1 i C-4 pięcioczłonowego pierścienia furanozowego mają konfigurację stereochemiczną β (orientacja do góry, jak wskazano pogrubioną kreską).
Niektóre z opisanych tu związków zawierają olefinowe wiązania podwójne, i jeśli nie wskazano inaczej, obejmują oba izomery geometryczne E i Z.
Niektóre z opisanych tu związków mogą istnieć jako tautomery, takie jak tautomery keto-enolowe. Związki o wzorze strukturalnym II obejmują pojedyncze tautomery oraz ich mieszaniny. Przykład tautomerów keto-enolowych objętych zakresem związków według niniejszego wynalazku zilustrowano poniżej:
Związki o wzorze strukturalnym II można rozdzielić na ich pojedyncze diastereoizomery na przykład przez krystalizację frakcjonowaną z odpowiedniego rozpuszczalnika, na przykład z metanolu lub octanu etylu lub ich mieszanin, lub na drodze chiralnej chromatografii przy użyciu optycznie czynnej fazy stacjonarnej.
Alternatywnie, każdy ze stereoizomerów związku o wzorze strukturalnym II można otrzymać przez syntezę stereospecyficzną, stosując optycznie czyste substraty lub reagenty o znanej konfiguracji.
Stereochemię podstawników w pozycjach C-2 i C-3 pierścienia furanozowego związków według niniejszego wynalazku o wzorze strukturalnym II oznacza się za pomocą linii wężykowych, co oznacza, że podstawniki R1, R2, R3 i R4 mogą mieć niezależnie od siebie konfigurację α (podstawnik w dół) lub β (podstawnik do góry). Notacja stereochemii pogrubioną linią w pozycjach C-1 i C-4 pierścienia furanozowego oznacza, że podstawnik ma konfigurację β (podstawnik do góry).
PL 207 405 B1
Związki według niniejszego wynalazku mogą być podawane w postaci dopuszczalnej farmaceutycznie soli. Termin dopuszczalna farmaceutycznie sól odnosi się do soli wytworzonych z dopuszczalnych farmaceutycznie nietoksycznych zasad nieorganicznych lub organicznych i kwasów nieorganicznych lub organicznych. Termin dopuszczalna farmaceutycznie sól w przypadku związku zasadowego odnosi się do nietoksycznych soli związków według wynalazku, które generalnie wytwarza się przez reakcję wolnej zasady z odpowiednim kwasem organicznym lub nieorganicznym. Reprezentatywne sole związków zasadowych według niniejszego wynalazku obejmują następujące nieograniczające sole: octan, benzenosulfonian, benzoesan, wodorowęglan, wodorosiarczan, wodorowinian, boran, bromek, kamsylan, węglan, chlorek, klawulanian, cytrynian, dichlorowodorek, edetan, edisylan, estolan, esylan, fumaran, gluceptan, glukonian, glutaminian, glikoliloarsanilan, heksylorezorcynian, hydrabaminian, bromowodorek, chlorowodorek, hydroksylonaftoesan, jodek, izotionian, mleczan, laktobionian, laurynian, jabłczan, maleinian, migdalan, mesylan, metylobromek, metyloazotan, metylosiarczan, śluzan, napsylan, azotan, sól N-metyloglukaminoamoniowa, oleinian, szczawian, pamoesan (embonian), palmitynian, pantotenian, fosforan/difosforan, poligalakturonian, salicylan, stearynian, siarczan, suboctan, bursztynian, taninian, winian, teoklanian, tosylan, trietojodek i walerianian. Ponadto, gdy związki według wynalazku mają ugrupowanie kwasowe, ich odpowiednie dopuszczalne farmaceutycznie sole obejmują, nieograniczająco, sole wytworzone z zasad nieorganicznych, w tym sole glinowe, amonowe, wapniowe, miedziowe, żelazowe, żelazawe, litowe, magnezowe, manganowe, manganawe, potasowe, sodowe, cynkowe i podobne. Szczególnie korzystne są sole amonowe, wapniowe, magnezowe, potasowe i sodowe. Sole otrzymane z dopuszczalnych farmaceutycznie nietoksycznych zasad organicznych obejmują sole amin pierwszo-, drugo- i trzeciorzędowych, amin cyklicznych i zasadowych żywic jonowymiennych, jak arginina, betaina, kofeina, cholina, N,N-dibenzyloetylenodiamina, dietyloamina, 2-dietyloaminoetanol, 2-dimetyloamino-etanol, etanolamina, etylenodiamina, N-etylomorfolina, N-etylopiperydyna, glukamina, glukozamina, histydyna, hydrabamina, izopropyloamina, lizyna, metyloglukamina, morfolina, piperazyna, piperydyna, żywice poliaminowe, prokaina, puryny, teobromina, trietyloamina, trimetyloamina, tripropyloamina, trometamina, i podobne.
Również, w przypadku obecności w związkach według niniejszego wynalazku grupy kwasu karboksylowego (-COOH) lub grupy alkoholowej, można stosować dopuszczalne farmaceutycznie estry pochodnych karboksylowych, takie jak metylowy, etylowy lub piwaloiloksymetylowy, lub pochodne acylowe alkoholi, takie jak octan lub maleinian. Obejmuje to grupy estrowe i acylowe znane w technice jako modyfikujące charakterystykę rozpuszczalności lub hydrolizy, do stosowania w preparatach o przedłużonym uwalnianiu lub prolekowych.
Wytwarzanie pochodnych nukleozydów według wynalazku
Pochodne nukleozydów według niniejszego wynalazku można wytwarzać zgodnie z poniższymi metodami syntetycznymi, dobrze znanymi w praktyce chemii nukleozydów i nukleotydów. Opis metod syntetycznych stosowanych do wytwarzania związków według niniejszego wynalazku można znaleźć w następującej pozycji: Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, L.B. Townsend, ed., Vols. 1-3, Plenum Press, 1988.
Reprezentatywna metoda ogólna wytwarzania związków według niniejszego wynalazku jest przedstawiona w zarysie na poniższym schemacie 1. Schemat ten ilustruje syntezę związków według niniejszego wynalazku o wzorze strukturalnym 1-7, w którym pierścień furanozowy ma konfigurację β-D-rybo. Substratem jest 3,5-bis-O-zabezpieczony alkilofuranozyd, taki jak metylofuranozyd, o wzorze strukturalnym 1-1. Następnie utlenia się grupę C-2 hydroksylową odpowiednim utleniaczem, takim jak tritlenek chromu lub chromian, perjodynan Dess-Martin'a, lub przez utlenianie Swern'a, otrzymując C-2 keton o wzorze strukturalnym 12. Addycja do karbonylowego wiązania podwójnego 1-2 odczynnika Grignarda, takiego jak halogenek alkilo-, alkenylo-, lub alkinylomagnezowy (na przykład MeMgBr, EtMgBr, winyloMgBr, alliloMgBr, i etynyloMgBr) lub alkilo-, alkenylo- lub alkinylolitu, takiego jak MeLi, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran, eter dietylowy, i podobne, daje trzeciorzędowy alkohol C-2 o wzorze strukturalnym 1-3. Następnie wprowadza się dobrą grupę opuszczającą (taką jak Cl, Br i I) w pozycji C-1 (anomerycznej) furanozowej pochodnej cukrowej przez działanie na furanozyd o wzorze 1-3 halogenowodorem w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak bromowodór w kwasie octowym, otrzymując pośredni halogenek furanozylowy 1-4. Jako użyteczna grupa odchodząca w następującej później reakcji tworzenia wiązania glikozydowego (nukleozydowego) może służyć również sulfonian w pozycji C-1, taki jak metanosulfonian (MeSO2O-), trifluorometanosulfonian (CF3SO2O-), lub p-toluenesulfonian (-OTs). Wiązanie nukleozydowe konstruuje się przez działanie na związek pośredni o wzorze strukturalnym 1-4 solą metalu (taką) jak litowa,
PL 207 405 B1 sodowa lub potasowa) odpowiednio podstawionej 1H-pirolo[2,3-d]pirymidyny 1-5, takiej jak odpowiednio podstawiona 4-halo-1H-pirolo[2,3-d]pirymidyna, która może być generowana in situ przez działanie wodorkiem metalu alkalicznego (takim jak wodorek sodu), wodorotlenkiem metalu alkalicznego (takim jak wodorotlenek potasu), węglanem metalu alkalicznego (takim jak węglan potasu), lub heksametylodisilazydkiem metalu alkalicznego (takim jak NaHMDS) w odpowiednim bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak acetonitryl, tetrahydrofuran, 1-metylo-2-pirolidynon, lub N,N-dimetyloformamid (DMF). Reakcję podstawienia można katalizować stosując katalizator przeniesienia fazowego, taki jak TDA-1 lub chlorek trietylobenzyloamoniowy, w układzie dwufazowym (ciało stałe-ciecz lub cieczciecz). Następnie ewentualne obecne grupy zabezpieczające w zabezpieczonym nukleozydzie o wzorze strukturalnym 1-6 rozszczepia się stosując znane metodyki odbezpieczania, takie jak opisane w T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999. Ewentualne wprowadzenie grupy aminowej w pozycji 4 rdzenia pirolo[2,3-d]pirymidynowego przeprowadza się przez działanie na 4-halogenowy związek pośredni 1-6 odpowiednią aminą, taką jak alkoholowy roztwór amoniaku lub ciekły amoniak, wytwarzając pierwszorzędową grupę aminową w pozycji C-4 (-NH2), alkiloaminą z wytworzeniem drugorzędowej grupy aminowej (-NHR), lub dialkilo-aminą z wytworzeniem trzeciorzędowej grupy aminowej (-NRR'). Związek 7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4(3H)onowy można otrzymać przez hydrolizę związku 1-6 wodnym roztworem zasady, takim jak wodny roztwór wodorotlenku sodu. Alkoholiza (np. metanoliza) związku 1-6 daje alkoholan w pozycji C-4 (-OR), natomiast działanie alkilomerkaptydem daje pochodną alkilotio w pozycji C-4 (-SR). Dla uzyskania żądanych związków według niniejszego wynalazku mogą być wymagane dalsze manipulacje chemiczne dobrze znane fachowcom o przeciętnych umiejętnościach w dziedzinie chemii organicznej/medycznej.
Schemat 1
PL 207 405 B1
W poniższych przykładach podano odnośniki do publikacji literaturowych, które zawierają szczegóły wytwarzania związków końcowych lub związków pośrednich stosowanych do wytwarzania związków końcowych według niniejszego wynalazku. Związki nukleozydowe według niniejszego wynalazku wytworzono według procedur przedstawionych szczegółowo w poniższych przykładach. Przykłady nie stanowią jakiegokolwiek ograniczenia zakresu wynalazku i powinny być tak interpretowane. Dla fachowców w dziedzinie syntezy nukleozydów i nukleotydów będzie oczywiste, że do wytwarzania tych i innych związków według niniejszego wynalazku można stosować znane odmiany warunków i sposobów przedstawionych w poniższych procedurach preparatywnych. Wszystkie temperatury są w stopniach Celsjusza.
PRZYKŁAD 1
4-Amino-7-(2-C-metylo-e-D-arabinofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna
HÓ Me
Do tritlenku chromu (1,57 g, 1,57 mmoli) w dichlorometanie (DCM) (10 ml) w temperaturze 0°C dodano bezwodnik octowy (145 mg, 1,41 mmoli) i następnie pirydynę (245 mg, 3,10 mmoli). Mieszaninę mieszano przez 15 min, następnie dodano roztwór 7-[3,5-O-[1,1,3,3-tetrakis(1-metyloetylo)-1,3-disiloksanodiylo]-e-D-rybofuranozylo]-7H-pirolo[2,3-d]-pirymidyn-4-aminy [wytwarzanie, patrz J. Am. Chem. Soc. 105: 4059 (1983)] (508 mg, 1,00 mmoli) w DCM (3 ml). Uzyskany roztwór mieszano przez 2 h i następnie wylano do octanu etylu (10 ml), i następnie przesączono przez żel krzemionkowy, stosując octan etylu jako eluent. Połączone przesącze odparowano pod próżnią, przeniesiono do mieszaniny eter dietylowy/THF (1:1) (20 ml), ochłodzono do -78°C i wkroplono bromek metylomagnezowy (3M, w THF) (3,30 ml, 10 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 10 min, następnie pozostawiono do dojścia do temperatury pokojowej i dodano nasycony wodny roztwór chlorku amonu (10 ml) i ekstrahowano DCM (20 ml). Fazę organiczną odparowano pod próżnią i surowy produkt oczyszczono na silikażelu, stosując 5% metanol w dichlorometanie jako eluent. Frakcje zawierające produkt połączono i odparowano pod próżnią. Uzyskany olej przeniesiono do THF (5 ml) i dodano fluorek tetrabutyloamoniowy (TBAF) na silikażelu (1,1 mmol/g na silikażelu) (156 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, przesączono, i odparowano pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono na silikażelu, stosując 10% metanol w dichlorometanie jako eluent. Frakcje zawierające produkt połączono i odparowano pod próżnią, otrzymując żądany związek (49 mg) w postaci bezbarwnego ciała stałego.
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,08 (s, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 5,19 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 5,48 (m, 1H), 6,08 (1H, s), 6,50 (m, 1H), 6,93 (bs, 2H), 7,33 (m, 1H), 8,02 (s, 1H).
PRZYKŁAD 2
4-Amino-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo]-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna
Etap A: 3,5-Bis-0-(2,4-dichlorofenylometylo)-1-0-metylo-a-D-rybofuranoza
Mieszaninę 2-0-acetylo-3,5-bis-0-(2,4-dichlorofenylometylo)-1-0-metylo-a-D-rybofuranozy [wytwarzanie, patrz: Helv. Chim. Acta 78: 486 (1995)] (52,4 g, 0,10 moli) w metanolowym roztworze
PL 207 405 B1
K2CO3 (500 ml, nasycony w temp. pok.) mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość zawieszono w CH2CI2 (500 ml), przemyto wodą (300 ml + 5 x 200 ml) i solanką (200 ml), wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono, otrzymując związek tytułowy (49,0 g) w postaci bezbarwnego oleju, który użyto bez dalszego oczyszczania w poniższym etapie B.
1H NMR (DMSO-d6): δ 3,28 (s, 3H, OCH3), 3,53 (d, 2H, J5,4 = 4,5 Hz, H-5a, H-5b), 3,72 (dd, 1H, J3,4 = 3,6 Hz, J3,2 = 6,6 Hz, H-3), 3,99 (ddd, 1H, d J2,1 = 4,5 Hz, J2,OH-2 = 9,6 Hz, H-2), 4,07 (m, 1H, H-4), 4,50 (s, 2H, CH2Ph), 4,52, 4,60 (2d, 2H, Jgem = 13,6 Hz, CH2Ph), 4,54 (d, 1H, OH-2), 4,75 (d, 1H, H-1), 7,32-7,45, 7,52-7,57 (2m, 10H, 2Ph).
13C NMR (DMSO-d6): δ 55,40, 69,05, 69,74, 71,29, 72,02, 78,41, 81,45, 103,44, 127,83, 127,95,
129,05, 129,28, 131,27, 131,30, 133,22, 133,26, 5 133,55, 133,67, 135,45, 135,92.
Etap B: 3,5-Bis-0-(2,4-dichlorofenylometylo)-1-0-metylo-a-D-erytropentofuranoz-2-uloza
Do chłodzonego lodem perjodynanu Dess-Martina (50,0 g, 118 mmoli) w bezwodnym CH2CI2 (350 ml) pod argonem (Ar) wkroplono w ciągu 0,5 h roztwór związku z etapu A (36,2 g, 75 mmoli) w bezwodnym CH2CI2 (200 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 0,5 h i następnie w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Mieszaninę rozcieńczono bezwodnym Et2O (600 ml) i wylano do chłodzonej lodem mieszaniny Na2S2O3^5H2O (180 g) w nasyconym wodnym roztworze NaHCO3 (1400 ml). Warstwy rozdzielono, i warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (600 ml), wodą (800 ml) i solanką (600 ml), wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano, otrzymując związek tytułowy (34,2 g) w postaci bezbarwnego oleju, który użyto bez dalszego oczyszczania w poniższym etapie C.
1H NMR (CDCI3): δ 3,50 (s, 3H, OCH3), 3,79 (dd, 1H, J5a,5b =11,3 Hz, J5a,4 = 3,5 Hz, H-5a), 3,94 (dd, 1H, J5b,4 = 2,3 Hz, H-5b), 4,20 (dd, 1H, J3.1 = 1,3 Hz, J3,4 = 8,4 Hz, H-3), 4,37 (ddd, 1H, H-4), 4,58, 4,59 (2d, 2H, Jgem = 13,0 Hz, CH2Ph), 4,87 (d, 1H, H-1), 4,78, 5,03 (2d, 2H, Jgem = 12,5 Hz, CH2Ph), 7,19-7,25, 7,31-7,42 (2m, 10H, 2Ph).
13C NMR (DMSO-d6): δ 55,72, 59,41, 59,81, 69,98, 77,49, 78,00, 98,54, 127,99, 128,05, 129,33, 129,38, 131,35, 131,72, 133,51, 133,53, 133,85, 133,97, 134,72, 135,32, 208,21.
Etap C: 3,5-Bis-0-(2,4-dichlorofenylometylo)-2-C-metylo-1-0-metylo-a-D-rybofuranoza
Do roztworu MeMgBr w bezwodnym Et2O (0,48 M, 300 ml) w temperaturze -55°C wkroplono roztwór związku z etapu B (17,40 g, 36,2 mmoli) w bezwodnym Et2O (125 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania -30°C i mieszano przez 7 h w temperaturze -30°C do -15°C, następnie wylano do wody z lodem (500 ml) i mieszaninę energicznie mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 h. Mieszaninę przesączono przez warstwę celitu (10 x 5 cm), którą starannie przemyto Et2O. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w heksanach (-30 ml), naniesiono na kolumnę z żelem krzemionkowym (10 x 7 cm, uprzednio upakowaną w heksanach) i eluowano heksanami i mieszaniną heksany/EtOAc (9/1), otrzymując tytułowy związek (16,7 g) w postaci bezbarwnego syropu.
1H NMR (CDCI3): δ 1,35 (d, 3H, JMe,OH = 0,9 Hz, 2C-Me), 3,33 (q, 1H, OH), 3,41 (d, 1H, J3,4 = 3,3 Hz), 3,46 (s, 3H, OCH3), 3,55 (d, 2H, J5,4 = 3,7 Hz, H-5a, H-5b), 4,18 (pozorny q, 1H, H-4), 4,52 (s, 1H, H-1), 4,60 (s, 2H, CH2Ph), 4,63, 4,81 (2d, 2H, Jgem = 13,2 Hz, CH2Ph), 7,19-7,26, 7,34-7,43 (2m, 10H, 2Ph).
13C NMR (CDCI3): δ 24,88, 55,45, 69,95, 70,24, 70,88, 77,06, 82,18, 83,01, 107,63, 127,32, 129,36, 130,01, 130,32, 133,68, 133,78, 134,13, 134,18, 134,45, 134,58.
Etap D: 4-Chloro-7-[3,5-bis-0-(2,4-dichlorofenylometylo]-2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo]-7H-pirolo-[2,3-cflpirymidyna
Do roztworu związku z etapu C (9,42 g, 19 mmoli) w bezwodnym dichlorometanie (285 ml) w temperaturze 0°C wkroplono HBr (5,7M roztwór w kwasie octowym, 20 ml, 114 mmoli). Uzyskany roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 1 h i następnie w temperaturze pokojowej przez 3 h, odparowano pod próżnią i odparowano razem z bezwodnym toluenem (3 x 40 ml). Oleistą pozostałość rozpuszczono w bezwodnym acetonitrylu (50 ml) i dodano do roztworu soli sodowej 4-chloro-1H-pirolo[2,3-d]pirymidyny w acetonitrylu [generowany in situ z 4-chloro-1H-pirolo[2,3-d]pirymidyny [wytwarzanie, patrz: J. Chem. Soc: 131 (1960)] (8,76 g, 57 mmoli) w bezwodnym acetonitrylu (1000 ml) i NaH (60% w oleju mineralnym, 2,28 g, 57 mmoli), po 4 h energicznego mieszania w temp. pokojowej]. Połączoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 h, i następnie odparowano do sucha. Pozostałość zawieszono w wodzie (250 ml) i ekstrahowano EtOAc (2 x 500 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką (300 ml, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano. Surowy
PL 207 405 B1 produkt oczyszczono na kolumnie z silikażelem (10 x 10 cm), stosując mieszaninę octan etylu/heksan (1:3 i 1:2) jako eluent. Frakcje zawierające produkt połączono i odparowano pod próżnią, otrzymując żądany produkt (5,05 g) w postaci bezbarwnej pianki.
1H NMR (CDCI3): δ 0,93 (s, 3H, CH3), 3,09 (s, 1H, OH), 3,78 (dd, 1H, J5,s· = 10,9 Hz, J5'4 = 2,5 Hz, H-5') 3,99 (dd, 1H, J5„4 = 2,2 Hz, H-5), 4,23-4,34 (m, 2H, H-3', H-4'), 4,63, 4,70 (2d, 2H, Jgem ' = 12,7 Hz, CH2Ph), 4,71, 4,80 (2d, 2H, Jgem = 12,1 Hz,CH2Ph), 6,54 (d, 1H, J5,6 = 3,8 Hz, H-5), 7,23-7,44 (m, 10H, 2Ph).
13C NMR (CDCI3): δ 21,31, 69,10, 70,41, 70,77, 79,56, 80,41, 81,05, 91,11, 100,57, 118,21, 127,04, 127,46, 127,57, 129,73, 129,77, 130,57, 130,99, 133,51, 133,99, 134,33, 134,38, 134,74, 135,21, 151,07, 151,15 152,47.
Etap E: 4-Chloro-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-cf]-pirymidyna
Do roztworu związku z etapu D (5,42 g, 8,8 mmoli) w dichlorometanie (175 ml) w temperaturze -78°C wkroplono trichlorek boru (1M w dichlorometanie, 88 ml, 88 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 2,5 h, następnie w temperaturze -30°C do -20°C przez 3 h. Reakcję przerwano przez dodanie mieszaniny metanol/dichlorometan (1:1) (90 ml) i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze -15°C przez 30 min., następnie zobojętniono wodnym roztworem amoniaku w temperaturze 0°C i mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Osad przesączono i przemyto CH2Cl2/MeOH (1/1, 250 ml). Połączone przesącze odparowano, i pozostałość oczyszczono przez chromatografię flash na silikażelu, stosując jako eluent CH2CI2 i gradient CH2Cl2:MeOH (99:1, 98:2, 95:5 i 90:10), otrzymując żądany związek (1,73 g) w postaci bezbarwnej pianki, która po obróbce MeCN przeszła w bezpostaciowy osad.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,64 (s, 3H, CH3), 3,61-3,71 (m, 1H, H-5'), 3,79-3,88 (m, 1H, H-5), 3,89-4,01 (m, 2H, H-3', H-4'), 5,15-5,23 (m, 3H, 2'-OH, 3'-OH, 5'-OH), 6,24 (s, 1H, H-1'), 6,72 (d, 1H, J5,6 = 3,8 Hz, H-5), 8,13 (d, 1H, H-6), 8,65 (s, 1H, H-2).
13C NMR (DMSO-d6): δ 20,20, 59,95, 72,29, 79,37, 83,16, 91,53, 100,17, 117,63, 128,86, 151,13, 151,19, 151,45.
Etap F: 4-Amino-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-cf]-pirymidyna
Do związku z etapu E (1,54 g, 5,1 mmoli) dodano metanolowy roztwór amoniaku (nasycony w temperaturze 0°C; 150 ml). Mieszaninę ogrzewano w autoklawie ze stali nierdzewnej w temperaturze 85°C przez 14 h, następnie ochłodzono i odparowano pod próżnią. Surową mieszaninę oczyszczono na kolumnie z silikażelem z CH2Cl2/MeOH (9/1) jako eluentem, otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnej pianki (0,8 g), który po obróbce MeCN oddzielono jako bezpostaciowy osad. Bezpostaciowy osad rekrystalizowano z mieszaniny metanol/acetonitryl; t.t. 222°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,62 (s, 3H, CH3), 3,57-3,67 (m, 1H, H-5'), 3,75-3,97 (m, 3H, H-5, H-4', H-3'), 5,00 (s, 1H, 2'-OH), 5,04 (d, 1H, J3oh3' = 6,8 Hz, 3'-OH), 5,06 (t, 1H, J5Oh5'5 = 5,1 Hz, 5'-OH), 6,11 (s, 1H, H-1'), 6,54 (d, 1H, J5,6 = 3,6 Hz, H-5), 6,97 (br s, 2H, NH2), 7,44 (d, 1H, H-6), 8,02 (s, 1H, H-2).
13C NMR (DMSO-d6): δ 20,26, 60,42, 72,72, 79,30, 82,75, 91,20, 100,13, 103,08, 121,96, 150,37, 152,33, 158,15.
LC-MS: Stwierdzono: 279,10 (M-H+); obliczono dla C12H16N4O4+H+: 279,11.
PRZYKŁAD 3
4-Amino-7-(2-C-etylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna
Etap A: 3,5-Bis-(2,4-dichlorofenylometylo)-2-C-etylo-1-0-metylo-α-D-rvbofuranoza
Do eteru dietylowego (300 ml) w temperaturze -78°C powoli dodano EtMgBr (3,0 M, 16,6 ml) i następnie wkroplono związek z etapu B z przykładu 2 (4,80 g, 10,0 mmoli) w bezwodnym Et2O (100 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -78°C przez 15 min, pozostawiono do ogrzania do -15°C i mieszano przez jeszcze 2 h, i następnie wylano do mieszanej mieszaniny wody (300 ml)
PL 207 405 B1 i Et2O (600 ml). Fazę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4), i odparowano pod próż nią . Surowy produkt oczyszczono na silikażelu, stosując mieszaninę octan etylu/heksan (1:2) jako eluent. Frakcje zawierające produkt połączono i odparowano pod próżnią, otrzymując żądany produkt (3,87 g) w postaci bezbarwnego oleju.
Etap B: 4-Chloro-7-[3,5-bis-O-(2,4-dichlorofenylometylo)-2-C-etylo-e-D-rybofuranozylo]-7H-pirolo-[2,3-dlpirymidyna
Do roztworu związku z etapu A (1,02 mg, 2,0 mmoli) w dichlorometanie (40 ml) wkroplono w temperaturze 0°C HBr (5,7 M w kwasie octowym) (1,75 ml, 10,0 mmoli). Uzyskany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 h, odparowano pod próżnią i odparowano dwukrotnie z toluenu (10 ml). Oleistą pozostałość rozpuszczono w acetonitrylu (10 ml) i dodano do energicznie mieszanej mieszaniny 4-chloro-1H-pirolo[2,3-d]pirymidyny (307 mg, 2,0 mmoli), wodorotlenku potasu (337 mg, 6,0 mmoli) i tris[2-(2-metoksyetoksy)etylo]aminy (130 mg, 0,4 mmoli) w acetonitrylu (10 ml). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej do następnego dnia, i następnie wylano do mieszanej mieszaniny nasyconego chlorku amonu (100 ml) i octanu etylu (100 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką (100 ml), wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono na silikażelu, stosując jako eluent mieszaninę octan etylu/heksan (1:2), otrzymując żądany produkt (307 mg) w postaci bezbarwnej pianki.
Etap C: 4-Chloro-7-(2-C-etylo-e-D-rybofuranozylo1-7H-pirolo[2,3-d1pirymidyna
Do roztworu związku z etapu B (307 mg, 0,45 mmoli) w dichlorometanie (8 ml) dodano trichlorek boru (1M w dichlorometanie) (4,50 ml, 4,50 mmoli) w temperaturze -78°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 1 h, następnie w temperaturze -10°C przez 3 h. Reakcję przerwano przez dodanie mieszaniny metanol/dichlorometan (1:1) (10 ml), mieszano w temperaturze -15°C przez 30 minut, i zobojętniono przez dodanie wodnego roztworu wodorotlenku amonu. Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskany olej oczyszczono na silikażelu, stosując jako eluent mieszaninę metanol/dichlorometan (1:9). Frakcje zawierające produkt połączono i odparowano pod próżnią, otrzymując żądany produkt (112 mg) w postaci bezbarwnej pianki.
Etap D: lAmino-Z-T-C-etylo-e-D-rybofuranozylolTH-pirololZS-dlpirymidyna
Do związku z etapu C (50 mg, 0,16 mmoli) dodano nasycony roztwór amoniaku w metanolu (4 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 75°C przez 72 h w zamkniętym pojemniku, ochłodzono i odparowano pod próżnią. Surową mieszaninę oczyszczono na silikażelu, stosując jako eluent metanol/dichlorometan (1:9). Frakcje zawierające produkt połączono i odparowano pod próżnią, otrzymując żądany produkt (29 mg) w postaci bezbarwnego proszku.
1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 0,52 (t, 3H), 1,02 (m, 2H), 4,01-3,24 (m, 6H), 5,06 (m, 1H), 6,01 (s, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,95 (s br, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,99 (s, 1H).
LC-MS: Stwierdzono: 295,2 (M+H+); obliczono dla C13H18N4O4+H+: 295,14.
PRZYKŁAD 4
2-Amino-7-(2-C-metylo-β-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d1pirvmidyn-4(3H)-on
Etap A: 2-Amino-4-chloro-7-[3,5-bis-O-(2,4-dichlorofenylometylo)-2-C-metylo-e-D-rybofuranozyloWH-pirolo^O-rflpirymidyna
Do chłodzonego lodem roztworu produktu z etapu C z przykładu 2 (1,27 g, 2,57 mmoli) w CH2CI2 (30 ml) wkroplono HBr (5,7M roztwór w kwasie octowym; 3 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 h, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i odparowano z toluenem (2 x 15 ml). Uzyskany olej rozpuszczono w acetonitrylu (MeCN) (15 ml) i wkroplono do dobrze mieszanej mieszaniny 2-amino-4-chloro-7H-pirolo[2,3-d1pirvmidyny [wytwarzanie, patrz Heterocycles 35: 825 (1993)] (433 mg, 2,57 mmoli), KOH (85%, sproszkowany) (0,51 g, 7,7 mmoli), tris-[2-(2-metoksyetoksy)etylo1aminy (165 0,51 mmoli) w acetonitrylu (30 ml). Uzyskaną mieszaninę miePL 207 405 B1 szano w temperaturze pokojowej przez 1h, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono na kolumnie z silikażelem, stosując heksany/EtOAc, 5/1, 3/1 i 2/1, jako eluent, otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnej pianki (0,65 g).
Etap B: 2-Amino-4-chloro-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo [2,3-dlpirymidyna Do roztworu produktu z etapu A (630 mg, 1,0 mmoli) w CH2CI2 (20 ml) w temperaturze -78°C dodano trichlorek boru (1M w CH2CI2) (10 ml, 10 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 2 h, następnie w temperaturze -20°C przez 2,5 h. Reakcję wygaszono mieszaniną CH2Cl2/MeOH (1:1) (10 ml), mieszano w temperaturze -20°C przez 0,5 h, i zobojętniono w temperaturze 0°C wodnym roztworem amoniaku. Osad przesączono, przemyto mieszaniną CH2Cl2/MeOH (1:1) i połączone przesącze odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono na kolumnie z silikażelem, stosując mieszaninę CH2Cl2/MeOH, 50/1 i 20/1, jako eluent, otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnej pianki (250 mg).
Etap C: 2-Amino-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d1pirymidyn-4(3H)-on Mieszaninę produktu z etapu B (90 mg, 0,3 mmoli) w wodnym roztworze NaOH (2N, 9 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 h, następnie zobojętniono w temperaturze 0°C 2N wodnym roztworem HCl i odparowano do sucha. Po oczyszczeniu na kolumnie z silikażelem z układem CHaCl2/MeOH, 5/1 jako eluentem otrzymano związek tytułowy w postaci białego osadu (70 mg).
1H NMR (200 MHz, CD3OD): δ 0,85 (s, 3H), 3,79 (m 1H), 3,90-4,05 (m, 3H), 6,06 (s, 1H), 6,42 (d, J= 3,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 3,7 Hz, 1H).
PRZYKŁAD 5
2-Amino-4-cyklopropyloamino-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d1pirymidyna
Roztwór 2-amino-4-chloro-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny (przykład 4, Etap B) (21 mg, 0,07 mmoli) w cyklopropyloaminie (0,5 ml) ogrzewano w temperaturze 70oC przez dwa dni, następnie odparowano do oleistej pozostałości i oczyszczono na kolumnie z silikażelem z mieszaniną CH2Cl2/MeOH, 20/ 1 jako eluentem, otrzymując tytułowy związek w postaci białego osadu (17 mg).
1H NMR (200 MHz, CD3CN): δ 0,61 (m, 2H), 0,81 (m, 2H), 0,85 (s, 3H), 2,83 (m, 1H), 3,74-3,86 (m, 1H), 3,93-4,03 (m, 2H), 4,11 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 6,49 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J= 3,7 Hz, 1H).
PRZYKŁAD 6
4-Amino-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-cflpirymidyno-5-karbonitryl
Związek ten wytworzono według procedur opisanych przez Y. Murai et al. w Heterocycles 33: 391-404 (1992).
PRZYKŁAD 7
4-Amino-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d1pirymidyna-5-karboksyamid
PL 207 405 B1
Związek ten wytworzono według procedur opisanych przez Y. Murai et al. w Heterocycles 33: 391-404 (1992).
PRZYKŁAD 8
Pochodne 5'-trifosforanowe
5'-Trifosforany nukleozydów według niniejszego wynalazku wytworzono zgodnie z ogólnymi procedurami opisanymi w Chem. Rev. 100: 2047 (2000).
PRZYKŁAD 9
Oczyszczanie i analiza czystości pochodnych 5'-trifosforanowych
Pochodne trifosforanowe oczyszczono przez chromatografię aniono-wymienną (AX), stosując kolumnę 30 x 100 mm Mono Q (Pharmacia) z systemem buforującym 50 mM Tris, pH 8. Gradienty elucji typowo wynosiły od 40 mM NaCl do 0,8 M NaCl w dwóch objętościach kolumny przy szybkości przepływu 6,5 ml/min. Odpowiednie frakcje z chromatografii anionowymiennej zebrano i odsolono za pomocą chromatografii w układzie z odwróconymi fazami (RP), stosując kolumnę Luna C18 250 x 21 mm (Phenomenex) przy szybkości przepływu 10 ml/min. Gradienty elucji typowo wynosiły od 1% do 95% metanolu przez 14 minut przy stałym stężeniu 5 mM octanu trietyloamoniowego (TEAA).
Widma masowe oczyszczonych trifosforanów zmierzono stosując HPLC ze spektrometrią masową on-line na aparacie Hewlett-Packard (Palo Alto, CA) MSD 1100. Do RP HPLC stosowano kolumnę Phenomenex Luna (Cl8(2)), 150 x 2 mm, plus pre-kolumnę 30 x 2 mm, wielkość cząstek 3 μm. Przeprowadzono gradient liniowy 0 do 50% (15 min) acetonitrylu w 20 mM TEAA (octan trietyloamoniowy) pH 7 z detekcją za pomocą spektroskopii masowej w trybie jonizacji ujemnej. Do generowania strumienia elektronów zastosowano gazowy azot i nebulizer pneumatyczny. Badano zakres ciężaru cząsteczkowego 150-900. Ciężary cząsteczkowe oznaczono stosując zestaw do analizy HP Chemstation.
Czystość oczyszczonych trifosforanów zmierzono stosując analityczną RP i AX HPLC. RP HPLC na kolumnie Phenomonx Luna lub Jupiter (250 x 4,6 mm), wielkość cząstek 5-L.im typowo przeprowadzano z gradientem 2-70% acetonitrylu w ciągu 15 minut w 100 mM TEAA, pH 7. AX HPLC przeprowadzano na kolumnie 1,6 x 5 mm Mono Q (Pharmacia). Trifosforany eluowano gradientem 0 do 0,4 M NaCl przy stałym stężeniu 50 mM Tris, pH 8. Czystość trifosforanów generalnie wynosi >80%.
PRZYKŁAD 10
Pochodne 5-monofosforanowe
5'-Monofosforany nukleozydów według niniejszego wynalazku wytworzono według ogólnych procedur opisanych w Tetrahedron Lett. 50: 5065 (1967).
PRZYKŁAD 11
Charakterystyka pochodnych 5'-trifosforanowvch za pomocą spektroskopii mas
Widma mas 5'-trifosforanów związków według niniejszego wynalazku zmierzono, tak jak opisano w przykładzie 10. W poniższej tabeli podano obliczone i eksperymentalne masy dla reprezentatywnych 5'-trifosforanów wytworzonych według procedur z przykładu 8. Numery przykładów odpowiadają związkowi macierzystemu 5'-trifosforanu.
Przykład | Obliczono | Stwierdzono |
1 | 520,0 | 519,9 |
2 | 520,0 | 520,0 |
3 | 534,0 | 534,0 |
4 | 536,0 | 536,0 |
PL 207 405 B1
PRZYKŁAD 12
5'-Monofosforan 4-Amino-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo-[2,3-d]pirymidyny
Do związku z etapu F z przykładu 2(14 mg, 0,05 mmoli) (wysuszonego przez odparowanie z pirydyną i kilka razy z toluenem) dodano fosforan trimetylu (0,5 ml). Mieszaninę mieszano do następnego dnia w zamkniętym pojemniku. Następnie ochłodzono ją do 0°C i dodano za pomocą strzykawki tlenochlorek fosforu (0,0070 ml, 0,075 mmoli). Mieszaninę mieszano przez 3 h w temperaturze 0°C, następnie reakcję przerwano przez dodanie wodorowęglanu tetraetyloamoniowego (TEAB) (1M) (0,5 ml) i wody (5 ml). Mieszaninę reakcyjną oczyszczono i analizowano według procedury opisanej w przykładzie 10.
Widmo mas z elektrorozpylaniem (ES-MS): Stwierdzono: 359,2 (M-H+), obliczono dla C12H17N4O7P- H+: 359,1.
PRZYKŁAD 13
5'-Difosforan 4-amino-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo-[2,3-d]pirymidyny
Do związku z etapu F z przykładu 2 (56 mg, 0,20 mmoli) (wysuszonego przez odparowanie razem z pirydyną i kilka razy z toluenem) dodano fosforan trimetylu (przechowywany nad sitami) (1,0 ml). Mieszaninę mieszano do następnego dnia w zamkniętym pojemniku. Następnie ochłodzono ją do 0°C i dodano za pomocą strzykawki tlenochlorek fosforu (0,023 ml, 0,25 mmoli). Mieszaninę mieszano przez 2 h w temperaturze 0°C, następnie dodano tributyloaminę (0,238 ml, 1,00 mmoli) i fosforan tributyloamonowy (wytworzony z kwasu fosforowego i tributyloaminy w pirydynie, następnie kilkakrotnie azeotropowo odparowywany z pirydyną i acetonitrylem) (1,0 mmol w 3,30 ml acetonitrylu). Mieszaninę mieszano przez dodatkowe 30 minut w temperaturze 0°C, następnie zatopioną fiolkę otwarto i reakcję przerwano przez dodanie TEAB (IM) (1,0 ml) i wody (5 ml). Mieszaninę reakcyjną oczyszczono i analizowano według procedury opisanej w przykładzie 9.
ES-MS: Stwierdzono: 439,0 (M-H+), obliczono dla C12H18N4O10P2- H+: 439,04.
PRZYKŁAD 14
5'-Trifosforan 4-amino-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo-[2,3-d]pirymidyny
Do związku z etapu F z przykładu 2 (20 mg, 0,07 mmoli) (wysuszonego przez odparowanie z pirydyną i kilka razy z toluenem) dodano fosforan trimetylu (przechowywany nad sitami) (0,4 ml). Mieszaninę mieszano do następnego dnia w zamkniętym pojemniku. Następnie ochłodzono ją do 0°C i dodano za pomocą strzykawki tlenochlorek fosforu (0,0070 ml, 0,075 mmoli). Mieszaninę mieszano przez 3 h w temperaturze 0°C, dodano następnie tributyloaminę (0,083 ml, 0,35 mmoli), pirofosforan tributyloamoniowy (127 mg, 0,35 mmoli) i acetonitryl (przechowywany nad sitami) (0,25 ml). Mieszaninę mieszano przez dodatkowe 30 minut w temperaturze 0°C, następnie zamkniętą fiolkę otworzono i reakcję przerwano przez dodanie TEAB (1M) (0,5 ml) i wody (5 ml). Mieszaninę reakcyjną oczysz18
PL 207 405 B1 czono i analizowano według procedury opisanej w przykładzie 9. ES-MS: Stwierdzono: 519,0 (M-H+), obliczono dla C12H19N4O13P3- H+: 519,01.
PRZYKŁAD 15
7-(2-C-metvlo-e-D-rvbofuranozvlol-7H-pirolo[213-dlpirvmidvn-4(3H)-on
Do związku z etapu E z przykładu 2 (59 mg, 0,18 mmoli) dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu (1M). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 1 h1 ochłodzono1 zobojętniono wodnym roztworem HCl (2M) i odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono na silikażelu1 stosując jako eluent dichlorometan/metanol (4:1). Frakcje zawierające produkt połączono i odparowano pod próżnią1 otrzymując żądany produkt (53 mg) w postaci bezbarwnego oleju.
1H NMR (CD3CN): δ 0170 (s1 3H)1 3134-4115 (nakładający się m1 7H)1 6116 (s1 1H)1 6157 (d1 316
Hz1 1H)1 7137 (d1 316 Hz1 1H)1 8183 (s1 1H).
PRZYKŁAD 16
4-Amino-5-chloro-7-(2-C-metvlo-e-D-rvbofuranozvlo)-7H-pirolo[2i3-cnpirvmidvna
Do wstępnie ochłodzonego roztworu (0°C) związku z etapu F z przykładu 2 (140 mg1 0150 mmoli) w DMF (215 ml) wkroplono N-chlorosukcynoimid (01075 g1 0155 mmoli) w DMF (015 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h i reakcję przerwano przez dodanie metanolu (4 ml) i odparowano pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono na silikażelu1 stosując metanol/dichlorometan (1:9) jako eluent. Frakcje zawierające produkt połączono i odparowano pod próżnią1 otrzymując żądany produkt (55 mg) w postaci bezbarwnego ciała stałego.
1H NMR (CD3CN): δ 0180 (s1 3H)1 3165-4114 (nakładający się m1 7H)1 5197 (s br1 2H)1 6117 (s1 1H)1 7151 (s1 1H)1 8116 (s1 1H).
ES-MS: Stwierdzono: 31510 (M+H+)1 obliczono dla C12H15CIN4O4 + H+: 315109.
PRZYKŁAD 17
4-Amino-5-bromo-7-(2-C-metvlo-e-D-rvbofuranozvlo)-7H-pirolo[2,3-cnpirvmidvna
Do ochłodzonego roztworu (0°C) związku z etapu F z przykładu 2 (28 mg1 0110 mmoli) w DMF (015 ml) wkroplono N-bromosukcynoimid (01018 g1 0110 mmoli) w DMF (015 ml). Roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 20 minut1 następnie w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Reakcję
PL 207 405 B1 przerwano przez dodanie metanolu (4 ml) i odparowano pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono na silikażelu, stosując metanol/dichlorometan (1:9) jako eluent. Frakcje zawierające produkt połączono i odparowano pod próżnią, otrzymując żądany produkt (13,0 mg) w postaci bezbarwnego ciała stałego.
1H NMR (CD3CN): δ 0,69 (s, 3H), 3,46-4,00 (nakładający się m, 7H), 5,83 (s br, 2H), 6,06 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,05 (s, 1H).
ES-MS: Stwierdzono: 359,1 (M+H+), obliczono dla C12H15BrN4O4 + H+: 359,04.
PRZYKŁAD 18
2-Amino-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna
Mieszaninę 2-amino-4-chloro-7-(2-C-metylo-p-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny (przykład 4, Etap B) (20 mg, 0,07 mmoli) w EtOH (1,0 ml), pirydyny (0,1 ml) i 10% Pd/C (6 mg) pod H2 (ciśnienie atmosferyczne) mieszano do następnego dnia w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono przez warstwę celitu, którą starannie przemyto EtOH. Połączone przesącze odparowano i oczyszczono na kolumnie z silikażelem z mieszaniną CH2Cl2/MeOH, 20/1 i 10/1 jako eluentem, otrzymując tytułowy związek w postaci białego osadu (16 mg).
1H NMR (200 MHz, CD3OD): δ 0,86 (s, 3H, 2'C-Me), 3,82 (dd, J5,4 = 3,6 Hz, J5',5' = 12,7 Hz, 1H, H-5'), 3,94-4,03 (m, 2H, H-5', H-4'), 4,10 (d, J3,4 = 8,8 Hz, 1H, H-3'), 6,02 (s, 1H, H-1'), 6,41 (d, J5,6 = 3,8 Hz, 1H, H-5), 7,39 (d, 1H, H-6), 8,43 (s, 1H, H-4). ES MS: 281,4 (MH+).
PRZYKŁAD 19
2-Amino-5-metylo-7-(2-C,2-0-dimetylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo-[2,3-cf]pirymidyn-4(3H)-on
Etap A: 2-Amino-4-chloro-7-[3,5-bis-0-[2,4-dichlorofenylometylo)-2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo]-5-metylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna
Do chłodzonego lodem roztworu produktu z etapu C z przykładu 2 (1,57 g, 3,15 mmoli) w CH2Cl2 (50 ml) wkroplono HBr (5,7M roztwór w kwasie octowym; 3,3 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 1 h i następnie w temperaturze pokojowej przez 2 h, zatężono pod próżnią i odparowano z toluenem (2 x 20 ml). Uzyskany olej rozpuszczono w MeCN (20 ml) i wkroplono do roztworu soli sodowej 2-amino-4-chloro-5-metylo-1H-pirolo[2,3-d]pirymidyny w acetonitrylu [generowany in situ z 2-amino-4-chloro-5-metylo-1H-pirolo[2,3-d]pirymidyny [wytwarzanie, patrz Liebigs Ann. Chem. 1984: 708-721] (1,13 g, 6,2 mmoli) w bezwodnym acetonitrylu (150 ml), i NaH (60% w oleju mineralnym, 248 mg, 6,2 mmoli), po 2 h energicznego mieszania w temperaturze pokojowej]. Połączoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 h i następnie odparowano do sucha. Pozostałość zawieszono w wodzie (100 ml) i ekstrahowano EtOAc (300 + 150 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką (100 ml), wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano. Surowy produkt oczyszczono na kolumnie z silikażelem (5 x 7 cm), stosując jako eluent mieszaninę octan etylu/heksan (0 do 30% EtOAc, gradient krokowy co 5%). Frakcje zawierające produkt połączono i odparowano pod próżnią, otrzymując żądany produkt (0,96 g) w postaci bezbarwnej pianki.
Etap B: 2-Amino-4-chloro-7-[3,5-bis-0-(2,4-dichlorofenylometylo]-2-C,2-0-dimetylo-e-D-rybofuranozylo]-5-metylo-7H-pirolo-[2,3-cf]pirymidyna
Do ochłodzonej lodem mieszaniny produktu z etapu A (475 mg, 0,7 mmoli) w THF (7 ml) dodano NaH (60% w oleju mineralnym, 29 mg) i mieszano w temperaturze 0°C przez 0,5 h. Następnie
PL 207 405 B1 dodano Mel (48 μθ i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 h. Reakcję przerwano MeOH i mieszaninę odparowano. Surowy produkt oczyszczono na kolumnie z silikażelem (5 x 3,5 cm), stosując jako eluent heksan/octan etylu (9/1, 7/1, 5/1 13/1). Frakcje zawierające produkt połączono i odparowano, otrzymując żądany związek (200 mg) w postaci bezbarwnej pianki.
Etap C: 2-Amino-7-[3,5-bis-0-(2,4-dichlorofenylometylo)-2-C,2-0-dimetylo-e-D-rybofuranozylo]-5-metylo-7H-pirolo[2,3-dj-pirymidyna-4(3H)-on
Mieszaninę produktu z etapu B (200 mg, 0,3 mmoli) w 1,4-dioksanie (15 ml) i wodnym NaOH (2N, 15 ml) w butli ciśnieniowej ogrzewano do następnego dnia w temperaturze 135°C. Mieszaninę następnie ochłodzono do 0°C, zobojętniono 2N wodnym HCl i odparowano do sucha. Surowy produkt zawieszono w MeOH, przesączono, i osad starannie przemyto MeOH. Połączone przesącze zatężono, i pozostałość oczyszczono na kolumnie z silikażelem (5 x 5 cm), stosując CH2Cl2/MeOH (40/1, 30/1 i 20/ 1) jako eluent, otrzymując żądany związek (150 mg) w postaci bezbarwnej pianki.
Etap D: 2-Amino-5-metylo-7-(2-C,2-0-dimetylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d1pirymidyn-4(3H)-on
Mieszaninę produktu z etapu C (64 mg, 0,1 mmoli) w MeOH (5 ml) i Et3N (0,2 ml) i 10% Pd/C (24 mg) uwodorniano w aparacie Parr'a pod ciśnieniem 0,345 MPa (50 psi) w temperaturze pokojowej przez 1,5 dni, następnie przesączono przez warstwę celitu, którą starannie przemyto MeOH. Połączone przesącze odparowano i pozostałość oczyszczono na kolumnie z silikażelem (3 x 4 cm) z CH2Cl2/MeOH (30/1, 20/1) jako eluentem, otrzymując 2-amino-5-metylo-7-(5-0-benzylo-2-C,2-0-dimetylo-p-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d1pirymidyn-4(3H)-on. Związek (37 mg) uwodorniano dalej w EtOH (2 ml) za pomocą 10% Pd/C i pod atmosferycznym ciśnieniem wodoru. Mieszano przez 2 dni w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit, przesącz odparowano i surowy produkt oczyszczono na kolumnie z silikażelem (1 x 7 cm) z CH2Cl2/MeOH (30/1, 20/1 i 10/1) jako eluentem, otrzymując po liofilizacji związek tytułowy (12 mg).
1H NMR (200 MHz, CD3OD): δ 0,81 (s, 3H, 2'C-Me), 2,16 (d, JH-6,C5-Me = 1,3 Hz, 3H, C5-Me), 3,41 (s, 3H, 2'-OMe), 3,67 (dd, J5'4'= 3,4 Hz, J5'5” = 12,6 Hz, 1H, H-5'), 3,81-3,91 (m, 3H, H-5, H-4', H-3'), 6,10 (s, 1H, H-1'), 6,66 (d, 1H, H-6). ES MS: 323,3 (M-H)+
PRZYKŁAD 20
4-Amino-5-metylo-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d1pirymidyna
Etap A: 4-Chloro-7-[3,5-bis-0-(2,4-dichlorofenylometylo)-2-C-metylo-8-D-rybofuranozylo]-5-metylo-7H-pirolo[2,3-d1pirymidyna
Do chłodzonego lodem roztworu produktu z etapu C z przykładu 2 (1,06 g, 2,1 mmoli) w CH2CI2 (30 ml) wkroplono HBr (5,7M roztwór w kwasie octowym; 2,2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 1 h i następnie w temperaturze pokojowej przez 2 h, zatężono pod próżnią i odparowano z toluenem (2 x 15 ml). Uzyskany olej rozpuszczono w MeCN (10 ml) i wkroplono do roztworu soli sodowej 4-chloro-5-metylo-1H-pirolo[2,3-d1pirymidyny w acetonitrylu [generowany in situ z 4-chloro-5-metylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny [wytwarzanie, patrz J. Med. Chem. 33: 1984 (1990)1 (0,62 g, 3,7 mmoli) w bezwodnym acetonitrylu (70 ml), i NaH (60% w oleju mineralnym, 148 mg, 3,7 mmoli), po 2 h energicznego mieszania w temperaturze pokojowej1. Połączoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 h i następnie odparowano do sucha. Pozostałość zawieszono w wodzie (100 ml) i ekstrahowano EtOAc (250 + 100 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką (50 ml), wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano. Surowy produkt oczyszczono na kolumnie z silikażelem (5 x 5 cm) stosując jako eluent gradient mieszaniny heksan/octan etylu (9/1, 5/1, 3/1). Frakcje zawierające produkt połączono i odparowano pod próżnią, otrzymując żądany produkt (0,87 g) w postaci bezbarwnej pianki.
PL 207 405 B1
Etap B: 4-Chloro-5-metylo-7-(2-C-metylo-β-D-ι'vbofuranozylo)-7H-pirolo[2l3-cflpirymidyna
Do roztworu związku z etapu A (0187 g1 019 mmoli) w dichlorometanie (30 ml) w temperaturze -78°C wkroplono trichlorek boru (1M w dichlorometanie1 910 ml1 910 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 215 h1 następnie w temperaturze -30°C do -20°C przez 3 h. Reakcję przerwano przez dodanie mieszaniny metanol/dichlorometan (1:1) (9 ml) i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze -15°C przez 30 minut1 następnie zobojętniono wodnym roztworem amoniaku w temperaturze 0°C i mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 min. Osad przesączono i przemyto CH2Cl2/MeOH (1/11 50 ml). Połączone przesącze odparowano1 i pozostałość oczyszczono na kolumnie z silikażelem (5 x 5 cm) stosując gradient CH2CI2 i CH2Cl2/MeOH (40/1 i 30/1) jako eluent1 otrzymując żądany związek (0122 g) w postaci bezbarwnej pianki.
Etap C: 4-Amino-5-metylo-7-(2-C-metylo-β-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2l3-dlpirymidyna
Do związku z etapu B (012 g1 0164 mmoli) dodano metanolowy roztwór amoniaku (nasycony w temperaturze O°C; 40 ml). Mieszaninę ogrzewano w autoklawie ze stali nierdzewnej w temperaturze 100°C przez 14 h1 następnie ochłodzono i odparowano pod próżnią. Surową mieszaninę oczyszczono na kolumnie z silikażelem (5 x 5 cm) stosując gradient CH2Cl2/MeOH (50/11 30/11 20/ 1) jako eluent1 otrzymując tytułowy związek w postaci białego osadu (0112 g).
1H NMR (DMSO-d6): δ 0160 (s1 3H1 2'C-Me)1 2126 (s1 3H1 5C-Me)1 3152-3161 (m1 1H1 H-5')1 3170-3188 (m1 3H1 H-51 H-4'1 H-3')1 5100 (s1 1H1 2'-OH)1 4191-4199 (m1 3H1 2'-OH1 3'-OH1 5'-OH)1 6104 (s1 1H1 H-1')1 6148 (br s1 2H1 O NH2)1 7112 (s1 1H1 H-6)1 7194 (s1 1H1 H-2). ES MS: 29512 (MH+).
PRZYKŁAD 21
Kwas 4-amino-7-(2-C-metylo-β-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2l3-dlpirymidyno-5-karboksylowy
Związek z przykładu 6 (01035 g1 0111 mmoli) rozpuszczono w mieszaninie wodnego roztworu amoniaku (4 ml1 30% wagowych i nasyconego metanolowego roztworu amoniaku (2 ml)1 i dodano roztwór H2O2 w wodzie (2 ml1 35% wag.). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 h. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem1 i otrzymaną pozostałość oczyszczono przez HPLC na kolumnie w układzie faz odwróconych (Altech Altima C-181 10x 299 mm1 A = woda1 B = acetonitryl1 10 do 60% B w ciągu 50 min1 przepływ 2 ml/min)1 otrzymując związek tytułowy (01015 g1 41 %) w postaci białego osadu.
1H NMR (CD3OD): δ 0185 (s1 3H1 Me)1 3161 (m1 1H)1 3182 (m1 1H) 3199-4186 (m1 2H)1 6126 (s1 1H)1 8110 (s1 2H) 8122(s1 1H);
13C NMR (CD3OD): 201131 611371 731791 801421 841011 931001 1021661 1121071 1301071 1511401 1521741 1591121 169130.
HRMS (FAB) Obliczono dla C13H17N4O6+ 325111481 Stwierdzono 32511143.
PRZYKŁAD 22
4-Amino-7-(2-C-winylo-β-D-rybofuranozylol-7H-pirolo[2l3-dlpirymidyna
PL 207 405 B1
Etap A: 3,5-Bis-O-(2,4-dichlorofenylometylo)-2-C-winylo-1-O-metylo-a -D-rybofuranoza
Heptahydrat chlorku ceru (50 g, 134,2 mmoli) rozdrobniono dokładnie w ogrzanym moździerzu i przeniesiono do kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło mechaniczne. Kolbę ogrzewano pod wysoką próżnią w temperaturze 160°C do następnego dnia. Próżnię usunięto argonem i kolbę ochłodzono do temperatury pokojowej. Do kolby dodano za pomocą kaniuli bezwodny THF (300 ml). Uzyskaną zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 h i następnie ochłodzono do -78°C. Dodano bromek winylomagnezowy (1M w THF, 120 ml, 120 mmoli) i kontynuowano mieszanie w temperaturze -78°C przez 2 h. Do tej zawiesiny wkroplono, ciągle mieszając, roztwór 3,5-bis-O-(2,4-dichlorofenylometylo)-1-O-metylo-a-D-erytro-pentofuranozo-2-ulozy (14 g, 30 mmoli) [z przykładu 2, Etap B] w bezwodnym THF (100 ml). Reakcję mieszano w temperaturze -78 °C przez 4 h. Reakcję przerwano nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu i pozostawiono do dojścia do temperatury pokojowej. Mieszaninę przesączono przez warstwę celitu i pozostałość przemyto Et2O (2 x 500 ml). Warstwę organiczną oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano Et2O (2 x 200 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężono, otrzymując lepki olej. Olej oczyszczono przez chromatografię flash (SiO2, 10% EtOAc w heksanach). Otrzymano związek tytułowy (6,7 g, 13,2 mmoli) w postaci jasno-żółtego oleju.
Etap B: 4-Chloro-7-[3,5-bis-O-(2,4-dichlorofenylometylo)-2-C-winylo-e-D-rybofuranozylol-7H-piro-lo[2.3-cflpirymidyna
Do roztworu związku z etapu A (6,4 g, 12,6 mmoli) w bezwodnym dichlorometanie (150 ml) w temperaturze -20°C wkroplono HBr (30% roztwór AcOH, 20 ml, 75,6 mmoli). Uzyskany roztwór mieszano między -10°C i 0°C przez 4 h, odparowano pod próżnią i odparowano razem z bezwodnym toluenem (3 x 40 ml). Oleistą pozostałość rozpuszczono w bezwodnym acetonitrylu (100 ml) i do roztworu dodano sól sodową 4-chloro-1H-pirolo[2,3-d]pirymidyny (5,8 g, 37,8 mmoli) w acetonitrylu (wytworzoną in situ tak jak opisano w przykładzie 2) w temperaturze -20°C. Uzyskaną mieszaninę pozostawiono do dojścia do temperatury pokojowej i mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 h. Następnie mieszaninę odparowano do sucha, roztworzono w wodzie i ekstrahowano EtOAc (2 x 300 ml). Połączone ekstrakty wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano. Surową mieszaninę oczyszczono przez chromatografię flash (SiO2, 10% EtOAc w heksanach) i tytułowy związek wydzielono w postaci białej pianki (1,75 g).
Etap C: 4-Amino-7-[3,5-bis-O-(2,4-dichlorofenylometylo)-2-C-winylo-e-D-rybofuranozylol-7H-piro-lo [2,3-cflpirymidyna
Związek z etapu B (80, mg) rozpuszczono w minimalnej ilości 1,4-dioksanu i umieszczono w bombie ze stali nierdzewnej. Bombę ochłodzono do -78°C i dodano ciekły amoniak. Bombę zamknięto i ogrzewano w temperaturze 90°C przez 24 h. Pozwolono aby amoniak odparował i pozostałość zatężono, otrzymując biały osad, który użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap D: 4-Amino-7-(2-C-winylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-cflpirymidyna
Do roztworu związku z etapu C (60 mg) w dichlorometanie w temperaturze -78 °C wkroplono trichlorek boru (1M w dichlorometanie). Mieszaninę mieszano w temperaturze -78 °C przez 2,5 h, następnie w temperaturze -30°C do -20°C przez 3 h. Reakcję przerwano przez dodanie mieszaniny metanol/dichlorometan (1:1) i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze -15°C przez 0,5 h, następnie zobojętniono wodnym roztworem amoniaku w temperaturze 0°C i mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 min. Osad przesączono i przemyto mieszaniną metanol/dichlorometan (1:1). Połączone przesącze odparowano i pozostałość oczyszczono przez chromatografię flash (SiO2, 10% metanol w EtOAc, zawierający 0,1% trietyloaminy). Frakcje zawierające produkt odparowano, otrzymując związek tytułowy w postaci białego osadu (10 mg).
1H NMR (DMSO-d6): δ 3,6 (m, 1H, H-5'), 3,8 (m, 1H, H-5), 3,9 (m d, 1-H, H-4'), 4,3 (t, 1H, H-3'), 4,8-5,3 (m, 6H, CH=CH2, 2'-OH, 3'-OH, 5'-OH) 6,12 (s, 1H, H-1'), 6,59 (d, 1H, H-5), 7,1 (br s, 1H, NH2), 7,43 (d, 1H, H-6), 8,01 (s, 1H, H-2).
ES-MS: Stwierdzono: 291,1 (M-H); obliczono dla C13H16N4O4 - H-: 291,2.
PRZYKŁAD 23
4-Amino-7-(2-C-hydroksymetylo-e-D-rybofuranozylol-7H-pirolo[2,3-dlpirymidyna
PL 207 405 B1
Etap A: 4-Chloro-7-[3,5-bis-O-(2,4-dichlorofenylometylo)-2-C-hydroksymetylo-e-D-rybofuranozylo1-7H-pirolo[2,3-d1-pirymidyna
Do roztworu związku z przykładu 23, Etap B (300 mg, 0,48 mmoli) w 1,4-dioksanie (5 ml) dodano N-tlenek N-metylomorfoliny (300 mg, 2,56 mmoli) i czterotlenek osmu (4% roztwór w wodzie, 0,3 ml). Mieszaninę mieszano w ciemności przez 14 h. Osad usunięto przez filtrację przez warstwę celitu, rozcieńczono wodą (3 x), i ekstrahowano EtOAc. Warstwę EtOAc wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod próżnią. Oleistą pozostałość przeniesiono do dichlorometanu (5 ml) i mieszano nad NalO4 na silikażelu (3 g, 10% NalO4) przez 12 h. Silikażel usunięto przez filtrację i pozostałość odparowano i przeniesiono do absolutnego etanolu (5 ml). Roztwór ochłodzono w łaźni lodowej i dodano małymi porcjami borowodorek sodu (300 mg, 8 mmoli). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 h i następnie rozcieńczono EtOAc. Warstwę organiczną przemyto wodą (2 x 20 ml), solanką (20 ml) i wysuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono przez chromatografię flash (SiO2, 2:1 heksany/EtOAc), otrzymując tytułowy związek (160 mg, 0,25 mmoli) w postaci białych płatków.
Etap B: 4-Amino-7-[3,5-bis-O-(2,4-dichlorofenylometylo)-2-C-hydroksymetylo-e-D-rybofuranozylo1-7H-pirolo[2,3-d1pirymidyna
Związek z etapu A (150 mg, 0,23 mmoli) rozpuszczono w minimalnej ilości 1,4-dioksanu (10 ml) i umieszczono w bombie ze stali nierdzewnej. Bombę ochłodzono do -78 °C i dodano ciekły amoniak. Bombę zamknięto i ogrzewano w temperaturze 90°C przez 24 h. Pozostawiono do odparowania amoniaku i pozostałość zatężono, otrzymując biały osad, którego użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap C: 4-Amino-7-(2-C-hydroksymetylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo [2,3-d1pirymidyna
Związek z etapu B (120 mg, 0,2 mmoli) rozpuszczono w mieszaninie 1:1 metanol/dichlorometan, dodano 10% Pd-C i zawiesinę mieszano w atmosferze H2 przez 12 h. Katalizator usunięto przez filtrację przez warstwę celitu i przemyto obficie metanolem. Połączone przesącze odparowano pod próżnią, i pozostałość oczyszczono przez szybką chromatografię (SiO2, 10% metanol w EtOAc, zawierający 0,1% trietyloaminy), otrzymując tytułowy związek (50 mg) w postaci białego proszku.
1H NMR (CD3OD): δ 3,12 (d, IH, CH2'), 3,33 (d, 1H, CH2), 3,82 (m, 1H, H-5'), 3,99-4,1(m, 2H, H-4', H-5), 4,3 (d, 1H, H-3'), 6,2 (s, 1H, H-1'), 6,58 (d, 1H, H-5), 7,45 (d, 1H, H-6), 8,05 (s, 1H, H-2). LC-MS: Stwierdzono: 297,2 (M+H+); obliczono dla C12H16N4O5 + H+: 297,3.
PRZYKŁAD 24
4-Amino-7-(2-C-fluorometylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2.3-d1pirymidyna
Etap A: 4-Chloro-7-[3,5-bis-O-(2,4-dichlorofenylometvlo)-2-C-fluorometylo-e-D-rybofuranozylo1-7H-pirolo[2,3-cf1pirymidyna
Do roztworu związku z przykładu 24, Etap A (63 mg, 0,1 mmoli) w bezwodnym dichlorometanie (5 ml) pod argonem, dodano 4-dimetyloaminopirydynę (DMAP) (2 mg, 0,015 mmoli) i trietyloaminę (62 μ(
PL 207 405 B1
0,45 mmoli). Roztwór ochłodzono w łaźni lodowej i dodano chlorek p-toluenosulfonylu (30 mg, 0,15 mmoli). Reakcję mieszano w temperaturze pokojowej do następnego dnia, przemyto NaHCO3 (2 x 10 ml), wodą (10 ml), solanką (10 ml), wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod próżnią, otrzymując różowy osad. Osad rozpuszczono w bezwodnym THF (5 ml) i ochłodzono w łaźni lodowej. Dodano fluorek tetrabutylamoniowy (1M roztwór w THF, 1 ml, 1 mmoli) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 h. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, pozostałość przeniesiono do dichlorometanu, i przemyto NaHCO3 (2 x 10 ml), wodą (10 ml) i solanką (10 ml). Warstwę dichlorometanową wysuszono nad bezwodnym Na2SO4, zatężono pod próżnią, i oczyszczono przez szybką chromatografię (SiO2, 2:1 heksany/EtOAc), otrzymując związek tytułowy (20 mg) w postaci białego osadu.
Etap B: 4-Amino-7-[3,5-bis-O-(2,4-dichlorofenvlometvlo)-2-C-fluorometvlo-β-D-rvbofuranozvlo1-ZH-pirolore^-cflpirymidyna
Związek z etapu A (18 mg, 0,03 mmoli) rozpuszczono w minimalnej ilości 1,4-dioksanu i umieszczono w bombie ze stali nierdzewnej. Bombę ochłodzono do -78 °C i dodano ciekły amoniak. Bombę zamknięto i ogrzewano w temperaturze 90°C przez 24 h. Pozostawiono do odparowania amoniaku i pozostałość zatężono, otrzymując biały osad, którego użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap C: 4-Amino-7-(2-C-fluorometvlo-β-D-rvbofuranozvlo)-7H-pirolo[2,3-d1pirvmidvna
Związek z etapu B (16 mg) rozpuszczono w mieszaninie 1:1 metanol/dichlorometan, dodano 10% Pd-C, i zawiesinę mieszano w atmosferze H2 przez 12 h. Katalizator usunięto przez filtrację przez warstwę celitu i przemyto obficie metanolem. Połączone przesącze odparowano pod próżnią i pozostałość oczyszczono przez szybką chromatografię (SiO2, 10% metanol w EtOAc zawierający 0,1% trietyloaminy), otrzymując tytułowy związek (8 mg) w postaci białego proszku.
1H NMR (DMSO-c6): δ 3,6-3,7 (m, 1H, H-5, 3,8 - 4,3 (m, 5H, H-5, H-4', 5 H-3', CH2) 5,12 (t, 1H, 5'-OH), 5,35 (d, 1H, 3'-OH), 5,48 (s, 1H, 2'-OH), 6,21 (s, 1H, H-1'), 6,52 (d, 1H, H-5), 6,98 (br s, 2H, NH2), 7,44 (d, 1H, H-6), 8,02 (s, 1H, H-2).
19F NMR (DMSO-c6): δ -230,2 (t).
ES-MS: Stwierdzono: 299,1 (M+H+), obliczono dla C12H15FN4O4+ H+: 3 299,27.
PRZYKŁADY 25 i 26
4-Amino-7-(3-deoksv-2-C-metylo-β-D-rvbofuranozvlo)-7H-pirolo[2,3-<C1pirvmidvna i 4-amino-7-(3-deoksy^-C-metylo-p-D-arabinofuranozylo^H-pirolo^^-Clpiiymidyna
Etap A: 7-[2,5-Bis-O-(tert-butvlodimetvlosililo)-β-D-rvbofuranozvlo1-7H-pirolo[2.3-d1pirvmidvna
LT-JOd-bis-O-itęrt-butylodimetylosiilol-e-D-rybofuranozyol-TH-piroloJ^^-Cpirymidyna
Do mieszanego roztworu tubercydyny (5,0 g, 18,7 mmoli) w mieszaninie pirydyny (7,5 ml) i DMF (18,5 ml) dodano azotan srebra (6,36 g, 38,8 mmoli). Mieszaninę tę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 h. Ochłodzono ją w łaźni lodowej i dodano THF (37,4 ml) i chlorek tert-butylodimetylosililu (5,6 g, 37 mmoli) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 h. Następnie mieszaninę przesączono przez warstwę celitu i przemyto THF. Przesącz i przemywki rozcieńczono eterem zawierającym małą ilość chloroformu. Warstwę organiczną przemyto kolejno wodorowęglanem sodu i wodą (3 x 50 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pirydynę usunięto przez odparowanie razem z toluenem i pozostałość oczyszczono przez szybką chromatografię na silikażelu, stosując 5-7% MeOH w CH2CI2 jako eluent; wydajność 3,0 g.
Etap B: T-IZ^d-Bis-O-iieii-butylodimetylosililoj-e-D-rybofuranozylojJ-Z-fdi-iZ-metoksyfenylolfeny -lometylolamino^H-pirolo^^-dlpirymidyna i 7-i3,5-bis-O-(terf-butylodimetylosililo)-e-D- rybofuranozyloHddi-M-metoksyfenylofenylometylolamino^H-pirolore^-dlpirymidyna
Do roztworu mieszaniny związków z etapu A (3,0 g, 6,0 mmoli) w bezwodnej pirydynie (30 ml) dodano chlorek 4,4'-dimetoksytritylu (2,8 g, 8,2 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej do następnego dnia. Następnie mieszaninę roztarto z wodną pirydyną i ekstrahowano etePL 207 405 B1 rem. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono, otrzymując żółtą piankę (5,6 g). Pozostałość oczyszczono przez chromatografię flash na silikażelu, stosując 20-25% EtOAc w heksanach jako eluent. Odpowiednie frakcje zebrano i zatężono, otrzymując 2',5'-bis-O-(tert-butylodimetylosililo)- i 3',5'-bis-O-(tert-butylodimetylosililo) zabezpieczone nukleozydy w postaci bezbarwnej pianki (odpowiednio 2,2 g i 1,0 g).
Etap C: 7-[2,5-Bis-O-(fe/Y-butylodimetylosililo]-3-O-tosylo-e-D-rybofuranozylo)]-4-[di-(4-metoksy-fenylo)fenylometylo]amino-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna
Do ochłodzonego lodem roztworu 2',5'-bis-O-((e/Y-butylodimetylosililo)-zabezpieczonego nukleozydu z etapu B (2,0 g, 2,5 mmoli) w pirydynie (22 ml) dodano chlorek p-toluenosulfonylu (1,9 g, 9,8 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez cztery dni. Następnie roztarto ją z wodną pirydyną (50%, 10 ml) i ekstrahowano eterem (3 x 50 ml), zawierającym małą ilość CH2CI2 (10 ml). Warstwę organiczną przemyto wodorowęglanem sodu i wodą (3 x 30 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężono. Pirydynę usunięto przez odparowanie razem z toluenem (3 x 25 ml). Pozostały olej przesączono przez warstwę silikażelu, stosując heksan:octan etylu (70:30) jako eluent; wydajność 1,4 g.
Etap D: 4-[di-(4-metoksyfenylo)fenylometylo]amino-7-[3-O-tosylo-3-D-rybofuranozylo-7H-pirolo-[2,3-ó]pirymidyna
Roztwór związku z etapu C (1,0 g, 1,1 mmoli) i THF (10 ml) mieszano z fluorkiem tetrabutylamoniowym (1M roztwór w THF, 2,5 ml) przez 0,5h. Mieszaninę ochłodzono i rozcieńczono eterem (50 ml). Roztwór przemyto wodą (3 x 50 ml), wysuszono nad bezwodnym Na2SO4, i zatężono, otrzymując olej. Pozostałość oczyszczono przez przepuszczenie przez warstwę silikażelu, stosując heksan: octan etylu (1:1) jako eluent; wydajność 780 mg.
Etap E: 4-Amino-7-(3-deoksy-2-C-metylo-3-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna i 4-amino-7-(3-deoksy-2-C-metylo-3-D-arabinofuranozylo)-7H-pirolo-[2,3-d]pirymidyna
Roztwór CH3Mgl (3,0 M roztwór w eterze, 3,0 ml) w bezwodnym toluenie (3,75 ml) ochłodzono w łaźni lodowej. Dodano do niego roztwór związku z etapu D (500 mg, 0,8 mmoli) w bezwodnym toluenie (3,7 ml). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3,5 h. Ochłodzono ją i zadano wodnym roztworem NH4CI i ekstrahowano eterem (50 ml, zawierający 10 ml CH2CI2). Warstwę organiczną oddzielono i przemyto solanką (2 x 30 ml) i wodą (2 x 25 ml), wysuszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężono, otrzymując olej, który oczyszczono przez chromatografię flash na silikażelu, stosując 4% MeOH w CH2CI2, otrzymując związek 2-C-«-metylowy (149 mg) i związek 2-C-p-metylowy (34 mg). Pochodne te oddzielnie traktowano 80% kwasem octowym i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 h. Kwas octowy usunięto przez kilkakrotne odparowywanie razem z etanolem i toluenem. Pozostałość rozdzielono między chloroform i wodę. Warstwę wodną przemyto chloroformem i zatężono. Pozostałość po odparowaniu oczyszczono na silikażelu, stosując 5-10% MeOH w CH2CI2 jako eluent, otrzymując żądane związki w postaci białych osadów.
4-Amino-7-(3-deoksy-2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-ó]pirymidyna (9,0 mg):
1H NMR (DMSO-ó6): δ 0,74 (s, 3H, CH3), 1,77 (dd, 1H, H-3'), 2,08 (t, 1H, H-3), 3,59 (m, 1H, H-5'), 3,73 (m, 1H, H-5), 4,15 (m, 1H, H-4'), 5,02 (t, 1H, OH-5'), 5,33 (s, 1H, OH-2'), 6,00 (s, 1H, H-1'), 6,54 (d, 1H, H-7), 6,95 (br s, 2H, NH2), 7,47 (d, 1H, H-8), 8,00 (s, 1H, H-2); ES-MS: 263,1 [M-H].
4-Amino-7-(3-deoksy-2-C-metylo-3-D-arabinofuranozylo]-7H-pirolo[2,3-ó]pirymidyna (15 mg):
1H NMR (DMSO-ó6): δ 1,23 (s, 3H, CH3), 2,08 (ddd, 2H, H-3' i 3), 3,57 (m, 2H, H-5' i 5), 4,06 (m, 1H, H-4), 5,10 (s, 1H, OH-2'), 5,24 (t, 1H, OH-5'), 6,01 (s, 1H, H-1'), 6,49 (d, 1H, H-7), 6,89 (br s, 2H, NH2), 7,35 (d, 1H, H-8), 8,01 (s, 1H, H-2).
ES-MS: 265,2[M+H].
PRZYKŁAD 27
4-Amino-7-(2,4-C-dimetylo-3-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-ó]pirymidyna
PL 207 405 B1
Etap A: 5-Deoksy-1,2-0-izopropylideno-D-ksylofuranoza
1,2-0-Izopropylideno-D-ksylofuranozę (38,4 g, 0,2 moli), 4-dimetyloaminopirydynę (5 g), trietyloaminę (55,7 ml, 0,4 moli) rozpuszczono w dichlorometanie (300 ml). Dodano chlorek p-toluenosulfonylu (38,13 g, 0,2 moli) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 h. Mieszaninę reakcyjną wylano następnie do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (500 ml) i dwie warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto wodnym roztworem kwasu cytrynowego (20%, 200 ml), wysuszono (Na2SO4) i odparowano, otrzymując osad (70,0 g). Osad rozpuszczono w suchym THF (300 ml) i dodano porcjami w ciągu 30 min. LiAlH4 (16,0 g, 0,42 moli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 h. Wkroplono w ciągu 30 minut octan etylu (100 ml) i mieszaninę przesączono przez złoże silikażelu. Przesącz zatężono i uzyskany olej chromatografowano na silikażelu (EtOAc/heksan 1/4), otrzymując produkt w postaci osadu (32,5 g).
Etap B: 3,5-Bis-0-(2,4-dichlorofenylometylo]-1-0-metylo-4-metvlo-a-D-rybofuranoza
Tlenek chromu (50 g, 0,5 moli), bezwodnik octowy (50 ml, 0,53 moli) i pirydynę (100 ml, 1,24 moli) dodano do dichlorometanu (1 l) w łaźni lodowo-wodnej i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Dodano 5-deoksy-1,2-0-izopropylideno-D-ksylofuranozę (32 g, 0,18 moli) w dichlorometanie (200 ml), i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut. Roztwór reakcyjny rozcieńczono octanem etylu (1 l) i przesączono przez złoże silikażelu. Przesącz zatężono, otrzymując żółty olej. Olej rozpuszczono w 1,4-dioksanie (1 l) i formaldehydzie (37%, 200 ml). Roztwór ochłodzono do 0°C i dodano stały KOH (50 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej do następnego dnia i następnie ekstrahowano octanem etylu (6 x 200 ml). Po zatężeniu, pozostałość chromatografowano na silikażelu (EtOAc), otrzymując produkt w postaci oleju (1,5 g). Olej rozpuszczono w 1-metylo-2-pirolidynonie (20 ml) i dodano chlorek 2,4-dichlorofenylometylu (4 g, 20,5 mmoli) i NaH (60%, 0,8 g). Mieszaninę mieszano do następnego dnia i rozcieńczono toluenem (100 ml). Mieszaninę następnie przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (3 x 50 ml), wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (50 ml) i dodano HCl w dioksanie (4 M, 2 ml). Roztwór mieszano do następnego dnia i odparowano. Pozostałość chromatografowano na silikażelu (EtOAc/heksan: 1/4), otrzymując żądany produkt w postaci oleju (2,01 g).
Etap C: 3,5-Bis-0-(2,4-dichilorofenylometylo)-2,4-di-C-metylo-1-0-metylo-a-D-rybofuranoza Produkt (2,0 g, 4,0 mmoli) z etapu B i perjodinan Dess-Martin'a (2,0 g) w dichlorometanie (30 ml) mieszano do następnego dnia w temperaturze pokojowej i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość macerowano z eterem (50 ml) i przesączono. Przesącz przemyto roztworem Na2S2O3-5H2O (2,5 g) w nasyconym wodnym roztworze wodorowęglanu sodu (50 ml), wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w bezwodnym Et2O (20 ml) i wkroplono do roztworu MeMgBr w Et2O (3 M, 10 ml) w temperaturze -78°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do -30°C i mieszano w temperaturze -30°C do -15°C przez 5 h, następnie wylano do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu (50 ml). Dwie warstwy rozdzielono i warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono. Pozostałość chromatografowano na silikażelu (EtOAc/heksan: 1/9), otrzymując związek tytułowy w postaci syropu (1,40 g).
Etap D: 4-Chloro-7-[3,5-bis-0-(2,4-dichlorofenylometylo)-2,4-di-C-metylo-e-D-rybofuranozylo]-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna
Do związku z etapu C (0,70 g, 1,3 mmoli) dodano HBr (5,7 M roztwór w kwasie octowym, 2 ml). Uzyskany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h, odparowano pod próżnią i odparowano razem z bezwodnym toluenem (3 x 10 ml). 4-Chloro-1H-pirolo[2,3-d]pirymidynę (0,5 g, 3,3 mmoli) i sproszkowany KOH (85%, 150 mg, 2,3 mmoli) mieszano w 1-metylo-2-pirolidynonie (5 ml) przez 30 minut i mieszaninę odparowano z toluenem (10 ml). Uzyskany roztwór wylano do powyższej reszty bromocukrowej i mieszaninę mieszano do następnego dnia. Mieszaninę rozcieńczono toluenem (50 ml), przemyto wodą (3 x 50 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na silikażelu, eluując mieszaniną EtOAc/heksan (15/85), otrzymując osad (270 mg).
Etap E: 4-Amino-7-(2,4-C-dimetylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna
Związek z etapu D (270 mg) rozpuszczono w dioksanie (2 ml) w autoklawie ze stali nierdzewnej i dodano ciekły amoniak (20 g). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 100°C przez 15 h, następnie ochłodzono i odparowano. Pozostałość chromatografowano na silikażelu (EtOAc), otrzymując osad (200 mg). Osad (150 mg) i Pd/C (10%, 150 mg) w metanolu (20 ml) wytrząsano w atmosferze H2 0,207 MPa (30 psi) przez 3 h, przesączono i odparowano. Pozostałość chromatografowano na silikażelu (MeOH/CH2CI2: 1 /9), otrzymując żądany produkt w postaci osadu (35 mg).
PL 207 405 B1 1H NMR (DMSO-d6): δ 0165 (s1 3H)1 1118 (s1 3H)1 3143 (m1 2H)1 4106 (d1 1H1 J613 Hz)1 4187 (s1 1H)1 5126 (br1 1H)1 5108 (d1 1H1 J613 Hz)1 5125 (t1 1H1 J 310 Hz)1 6117 (s1 1H)1 6154 (d1 1H1 J315 Hz)1 6197 (s1 br1 2H)1 7154 (d1 1H1 J 314 Hz)1 8102 (s1 1H).
13C NMR (DMSO-d6): δ 181191 211321 651381 731001 791331 841801 901661 991091 1021411 1211901 1491581 1511481 157138.
LC-MS: Stwierdzono: 29511 (M+H+); obliczono dla C13H18N4O4+H+: 29511.
PRZYKŁAD 28
4-Amino-7-(3-deoksy-3-fluoro-2-C-metylo-β-D-rybofuranozylol-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna
Etap A: 3-Deoksy-3-fluoro-1-0-metylo-5-0-toluoilo-a-D-rybofuranoza
1,2-O-Izopropylideno-D-ksylofuranozę (9,0 g, 50 mmoli) i chlorek p-toluoilu (7,0 ml, 50 mmoli) w pirydynie (50 ml) mieszano przez 30 minut. Dodano wodę (10 ml) i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w toluenie (500 ml) i roztwór przemyto wodą (200 ml) i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (200 ml). Dwie warstwy rozdzielono i warstwę organiczną odparowano. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (100 ml) i dodano HCl w dioksanie (4M, 10 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej do następnego dnia i następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany olej chromatografowano na silikażelu (EtOAc/heksan: 1/1), otrzymując olej (10,1 g). Olej rozpuszczono w dichlorometanie (100 ml) i dodano trifluorek dietyloaminosiarki (DAST) (5,7 ml). Mieszaninę mieszano do następnego dnia i następnie wylano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (100 ml). Mieszaninę ekstrahowano toluenem (2 x 50 ml) i połączone warstwy organiczne zatężono. Pozostałość chromatografowano na silikażelu (EtOAc/heksan: 15/85), otrzymując związek tytułowy w postaci oleju (1,50 g).
Etap B: 3-Deoksv-3-fluoro-2-C-metylo-1-0-metylo-5-0-toluoilo-a-D-rybofuranoza
Produkt z etapu A (1,0 g, 3,5 mmoli) i perjodynan Dess-Martin'a (2,5 g) w dichlorometanie (20 ml) mieszano do następnego dnia w temperaturze pokojowej i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość macerowano z eterem dietylowym (50 ml) i przesączono. Przesącz przemyto roztworem Na2S2O3^5H2O (12,5 g) w nasyconym wodnym roztworze wodorowęglanu sodu (100 ml), wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w bezwodnym THF (50 ml). Dodano w temperaturze -78°C TiCl4 (3 ml) i bromek metylomagnezowy w eterze etylowym (3M, 10 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze -50 do -30°C przez 2 h. Mieszaninę wylano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (100 ml) i przesączono przez celit. Przesącz ekstrahowano toluenem (100 ml) i odparowano. Pozostałość chromatografowano na silikażelu (EtOAc/heksan: 15/85), otrzymując związek tytułowy w postaci oleju (150 mg).
Etap C: 4zAmjnozZz(3deoksy3-fluoro-2-C-metylo-e-D-rybgfuranozylo)z7Hj:piroJoI213-d]£irymL· dyna
Produktu z etapu B (150 mg, 0,5 mmoli) rozpuszczono w HBr (30%) w kwasie octowym (2 ml). Po jednej godzinie mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i odparowano z toluenem (10 ml). 4-Chloro-1H-pirolo[2,3-d]pirymidynę (0,5 g, 3,3 mmoli) i sproszkowany KOH (85%, 150 mg, 2,3 mmoli) mieszano w DMF (3 ml) przez 30 minut i mieszaninę odparowano z toluenem (2 ml). Uzyskany roztwór wylano do powyższego bromocukru i mieszaninę mieszano do następnego dnia. Mieszaninę rozcieńczono toluenem (50 ml), przemyto wodą (3 x 50 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na silikażelu (EtOAc/heksan: 15/85), otrzymując olej (60 mg). Olej rozpuszczono w dioksanie (2 ml) w autoklawie ze stali nierdzewnej i dodano ciekły amoniak (20 g). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 85°C przez 18 h, następnie ochłodzono i odparowano. Pozostałość chromatografowano na silikażelu (metanol/dichlorometan: 1/9), otrzymując związek tytułowy w postaci osadu (29 mg).
PL 207 405 B1 1H NMR (DMSO-d6): δ 0,81 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 5,09 (dd, 1H, J53,2, 7,8 Hz), 5,26 (br, 1H), 5,77 (s, 1H), 6,15 (d, 1H, J2,9 Hz), 6,59 5 (d, 1H, J3,4 Hz), 7,02 (s br, 2H), 7,39 (d, 1H, J3,4 Hz), 8,06 (s, 1H).
13C NMR (DMSO-d6): 19,40, 59,56, 77,24, 79,29, 90,15, 91,92, 99,88, 102,39, 121,17, 149,80, 151,77, 157,47.
19F NMR (DMSO-d6): δ 14,66 (m).
ES-MS: Stwierdzono: 283,1 (M+H+); obliczono dla C12H15FN4O3+H+: 283,1.
PRZYKŁAD 29
4-Amino-7-(2-C,2-0-dimetvlo-e-D-rvbofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-c/lpirvmidvna
Etap A: 4-chloro-7-|3,5-bis-O-(2,4-dichlorofenvlometylo]-2-Cł2-O-dimetvlo-β-D-rvbofuranozvlo]^H-pirolo^^-dlpirymidyna
Do ochłodzonego (0°C) roztworu związku z przykładu 2, Etap D (618 mg, 1,0 mmoli) w THF (8 ml) dodano jodek metylu (709 mg, 5,0 mmoli) i NaH (60% w oleju mineralnym) (44 mg, 1,1 mmoli). Uzyskaną mieszaninę mieszano do następnego dnia w temperaturze pokojowej i następnie wylano do mieszanej mieszaniny nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu (50 ml) i dichlorometanu (50 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (50 ml), wysuszono (MgSO4) i odparowano pod próżnią. Uzyskany surowy produkt oczyszczono na silikażelu, stosując mieszaninę octan etylu/heksan jako eluent. Frakcje zawierające produkt połączono i odparowano pod próżnią, otrzymując żądany produkt (735 mg) w postaci bezbarwnej pianki.
Etap B: 4-amino-7-|3,5-bis-O-(2,4-dichlorofenvlometvlo)-2-C,2-O-dimetvlo-β-D-rvbofuranozvlo]yB-pirolo^^-dlpirymidyna
Do związku z etapu A (735 mg, 1,16 mmoli) dodano metanolowy roztwór amoniaku (nasycony w temperaturze 0°C) (20 ml). Mieszaninę ogrzewano w autoklawie ze stali nierdzewnej w temperaturze 80°C do następnego dnia, następnie ochłodzono i zawartość odparowano pod próżnią. Surową mieszaninę oczyszczono na silikażelu, stosując mieszaninę octan etylu/heksan jako eluent. Frakcje zawierające produkt połączono i odparowano pod próżnią, otrzymując żądany produkt (504 mg) w postaci bezbarwnej pianki.
Etap C: 4-amino-7-(2-C,2-O-dimetvlo-β-D-rvbofuranozvlo)-7H-pirolo[2,3-d1pirvmidvna
Mieszaninę produktu z etapu C (64 mg, 0,1 mmoli), MeOH (5 ml), Et3N (0,2 ml) i 10% Pd/C (61 mg) uwodorniano w aparacie Parra pod ciśnieniem 50 psi w temperaturze pokojowej do następnego dnia. Mieszaninę przesączono przez celit, odparowano pod próżnią i przesączono przez warstwę silikażelu, stosując 2% metanol w dichlorometanie jako eluent. Żądany produkt zebrano i odparowano pod próżnią. Związek ponownie rozpuszczono w metanolu (10 ml) i dodano 10% Pd/C (61 mg). Mieszaninę uwodorniano w aparacie Parra pod ciśnieniem 0,38 MPa (55 psi) w temperaturze pokojowej przez 2 tygodnie. Mieszaninę przesączono przez celit, odparowano pod próżnią i oczyszczono na silikażelu, stosując 10% metanol w dichlorometanie jako eluent. Frakcje zawierające produkt połączono i odparowano pod próżnią, otrzymując żądany produkt (110 mg) w postaci bezbarwnej pianki.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,68 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,52-3,99 (nakładający się m, 4H), 4,92 (d, 1H), 5,07 (t, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,00 (s br, 2H), 7,46 (d, 1H), 8,05 (s, 1H).
LC-MS: Stwierdzono: 293,1 (M-H+); obliczono dla C12H16N4O4-H+: 293,12.
PRZYKŁAD 30
4-MetylQamjnQ-7-(2-CmetylQ-g-D-rybQfuranQzYlQ)-7H-pirQlo|23-ę[1pijymidYna
PL 207 405 B1
NHMe
ΗΟ\Ό
ch3
HO OH
Związek z etapu E z przykładu 2 (200 mg, 0,67 mmoli) dodano do metyloaminy (5 ml skroplone w małym autoklawie ze stali nierdzewnej) i ogrzewano w temperaturze 85°C przez 48 h, następnie ochłodzono i odparowano pod próżnią. Surową mieszaninę oczyszczono na silikażelu z etanolem jako eluentem, otrzymując tytułowy związek, który po obróbce MeCN oddzielono w postaci amorficznego ciała stałego. Amorficzny osad rozpuszczono w wodzie i liofilizowano, otrzymując bezbarwny proszek (144 mg).
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,63 (s, 3H, CH3), 3,32 (s, 3H, N CH3), 3,58-3,67 (m, 1H, H-5'), 3,79-3,39 (m, 3H, H-5, H-4', H-3'), 5,03 (s, 1H, 2'-OH), 5,04-5,11 (1H,3'-OH, 1H, 5'-OH), 6,14 (s, 1H, H-1'), 6,58 (d, 1H, J5,6 = 3,6 Hz, H-5), 7,46 (d, 1H, H-6), 7,70 (br s, 1H, NH), 8,14 (s, 1H, H-2).
LC-MS: Stwierdzono: 295,1 (M-H+); obliczono dla C13H18N4O4+H+: 294,3.
PRZYKŁAD 31
4-Dimetyloamino-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-cflpirymidyna
NMe2
HO OH
Związek z etapu E z przykładu 2 (200 mg, 0,57 mmoli) dodano do metyloaminy (5 ml skroplone w małym autoklawie ze stali nierdzewnej) i ogrzewano w temperaturze 85°C przez 48 h, następnie ochłodzono i odparowano pod próżnią. Surową mieszaninę oczyszczono na silikażelu z etanolem jako eluentem, otrzymując tytułowy związek, który po obróbce MeCN oddzielono w postaci amorficznego ciała stałego. Amorficzny osad rozpuszczono w wodzie i liofilizowano, otrzymując bezbarwny proszek (164 mg).
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,64 (s, 3H, CH3), 3,29 (s, 3H, N CH3), 3,32 (s, 3H, N CH3), 3,50-3,55 (m, 1H, H-5'), 3,77-3,97 (m, 3H, H-5, H-4', H-3'), 5,04 (s, 1H, 2'-OH), 5,05-5,11 (1H, 3'-OH, 1H, 5'-OH), 5,21 (s, 1H, H-1'), 6,69 (d, 1H, J5,6 = 3,6 Hz, H-5), 7,55 (d, 1H, H-5), 8,13 (s, 1H, H-2).
LC-MS: Stwierdzono: 309,3 (M-H+); obliczono dla C14H20N4O4+H+: 308,33.
PRZYKŁAD 32
4-Cyklopropyloamino-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-cflpirymidyna
HO OH
PL 207 405 B1
Związek z etapu E z przykładu 2 (200 mg, 0,67 mmoli) dodano do cyklopropyloaminy (5 ml skroplone w małym autoklawie ze stali nierdzewnej) i ogrzewano w temperaturze 85°C przez 48 h, następnie ochłodzono i odparowano pod próżnią. Surową mieszaninę oczyszczono na silikażelu z etanolem jako eluentem, otrzymując tytułowy związek, który po obróbce MeCN oddzielono w postaci amorficznego ciała stałego. Amorficzny osad rozpuszczono w wodzie i liofilizowano, otrzymując bezbarwny proszek (148 mg).
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,51-0,58 (m, 2H), 0,64 (s, 3H, CH3), 0,74- 0,076 (m, 2H), 3,62-3,67 (m, 1H, H-5'), 3,79-3,82 (m, 3H, H-5), 3,92-3,96 (m, H-4', H-3'), 5,03 (s, 1H, 2'-OH), 5,05-5,10 (1H, 3'-OH, 1H, 5'-OH), 6,15 (s, 1H, H-1'), 7,48 (d, 1H, J5,6 = 3,6 Hz, H-5), 7,59 (d, 1H, H-6), 8,13 (s, 1H, H-2).
LC-MS: Stwierdzono: 321,1 (M-H+); obliczono dla C15H20N4O4+H+: 320,3.
PRZYKŁAD 33
4-Amino-7-(3-C-metylo-e-D-ksylofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna
Me OH
Etap A: 7-[2,5-Bis-0-(fe/f-butylodimetylosililo)-e-D-rybofuranozylo)]-4-[(4-metoksyfenylo)difenylometylo]amino-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna i 7-[3,5-bis-O-(te/Y-butylodimetylosililo)-e-D-rybofuranozylo]-4-[(4-metoksyfenylo)difenylometylo]amino-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna
Do roztworu mieszaniny związków z etapu A z przykładów 26 i 27 (0,32 g, 0,65 mmoli) w bezwodnej pirydynie (6 ml) dodano chlorek monometoksytritylu (0,30 g, 0,98 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej do następnego dnia. Mieszaninę następnie zatężono i pozostałość rozdzielono między CH2CI2 (70 ml) i wodę (20 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczono na kolumnie z silikażelem, stosując 5-13% EtOAc w heksanach jako eluent. Odpowiednie frakcje zebrano i zatężono, otrzymując 2',5'-bis-0-(te/t-butylodimetylosililo)- i 3',5'-bis-O-(te/t-butylodimetylosililo)-zabezpieczone nukleozydy w postaci bezbarwnych pianek (odpowiednio 343 mg i 84 mg).
Etap B: 7-[2,5-Bis-0-(fe/Y-butylodimetylosililo)-e-D-e/'yfrp-pentofuranoz-3-ulozylo]-4-[(4-metoksyfenylo)difenylometylo]amino-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna
Do dobrze mieszanej zawiesiny tritlenku chromu (91 mg, 0,91 mmoli) w CH2CI2 (4 ml) w temperaturze 0°C dodano pirydynę (147 gl, 1,82 mmoli) i następnie bezwodnik octowy (86 gl, 0,91 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 h. Następnie dodano 2',5'-bis-0-(te/tbutylodimetylosililo) zabezpieczony nukleozyd z etapu A (343 mg 0,45 mmoli) w CH2CI2 (2,5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 h. Mieszaninę następnie wylano do lodowatego EtOAc (10 ml) i przesączono przez krótką kolumnę z silikażelem, stosując EtOAc jako eluent. Przesącz odparowano i pozostałość oczyszczono na kolumnie z silikażelem z heksanami i mieszaniną heksany/EtOAc (7/1) jako eluentem, otrzymując tytułowy związek (180 mg).
Etap C: 7-[2,5-Bis-0-(te/Y-butylodimetylosililo)-3-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-4-[(4-metoksyfenylo)difenylometylo]amino-7H-pirolo[2,3-d]pirvmidyna i 7-[2,5-bis-0-(te/Y-butylodimetylosililo)-Cmetylo-e-D-ksylofuranozylo)-4-[(4-metoksyfenylo)difenylometylo]amino-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna
Do mieszaniny MeMgBr (3,0 M roztwór w eterze; 0,17 ml, 0,5 mmoli) w bezwodnym heksanie (1,5 ml) w temperaturze pokojowej wkroplono roztwór związku z etapu B (78 mg, 0,1 mmoli) w bezwodnym heksanie (0,5 ml). Mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 h, po czym mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem (10 ml) i rozcieńczono EtOAc (20 ml), następnie przesączono przez celit, który następnie starannie przemyto EtOAc. Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczono na kolumnie z silikażelem, stosując 8 do 25% EtOAc w heksanach jako eluent, otrzymując izomer 3-C-metyloksylo- (60 mg) i izomer 3-C-metylorybo- (20 mg).
Etap D: 4-Amino-7-(3-C-metylo-β-D-ksylofuranozylo]-7H-pirolo[2,3-d]pirvmidyna
PL 207 405 B1
Do lodowato zimnego roztworu izomeru 3-C-metylo-ksylo z etapu C (60 mg, 0,08 mmoli) w THF (2 ml) dodano TBAF (1M w THF; 0,32 ml, 0,32 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 h, następnie rozcieńczono CH2CI2 (50 ml), przemyto wodą (3x15 ml), wysuszono, i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w dioksanie (0,3 ml) i dodano 80% kwas octowy (3 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 dzień i następnie odparowano. Pozostałość odparowano razem z dioksanem, przeniesiono do wody (50 ml) i przemyto CH2CI2 (2 x 10 ml). Warstwę wodną zatężono i następnie liofilizowano. Pozostałość oczyszczono na kolumnie z silikażelem z mieszaniną CH2Cl2/MeOH (20/1 i 10/1) jako eluentem, otrzymując po liofilizacji tytułowy związek w postaci białego puszystego osadu (10 mg).
1H NMR (CD3CN): δ 1,28 (s, 3H, CH3), 3,56 (br s, 1H, OH), 3,78 (m, 3H, H-4', H-5', H-5), 4,10 (br s, 1H, OH), 4,44 (d, 1H, J2,1' = 3,9 Hz, H-2'), 5,58 (d, 1H, H-1'), 5,85 (br s, 2H, NH2), 6,15 (br s, 1H, OH), 6,48 (d, 1H, J5,6 = 3,7 Hz, H-5), 7,23 (d, 1H, H-6), 8,11 (s, 1H, H-2). ES-MS: 281 [MH1+
PRZYKŁAD 34
4-Amino-7-(3-C-metylo-e-D-rybofuranozylo1-7H-pirolo[2,3-d1pirymidyna
HÓ
Izomer rybo- (20 mg) z etapu C z przykładu 31 odbezpieczono, stosując procedurę opisaną w etapie D z przykładu 31, otrzymując związek tytułowy (4 mg).
1H NMR (CD3CN): δ 1,43 (s, 3H, CH3), 3,28 (br s, 1H, OH), 3,58 (m, 2H, H-5', H-5), 3,99 (m, 1H, H-4'), 4,10 (br s, 1H, OH), 4,62 (d, 1H, J2'1' = 8,1 Hz, H-2'), 5,69 (d, 1H, H-1'), 5,88 (br s, 3H, OH, NH2), 6,45 (br s, 1H, OH), 6,51 (d, 1H, J5,6 = 3,7 Hz, H-5), 7,19 (d, 1H, H-6), 8,12 (s, 1H, H-2).
ES-MS: 281 [MH1+
PRZYKŁAD 35
2,4-Diamino-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-cf1pirymidyna
Mieszaninę produktu z etapu B z przykładu 4 (24 mg) w wodnym roztworze amoniaku (30%, 10 ml) ogrzewano w autoklawie ze stali nierdzewnej w temperaturze 100°C do następnego dnia, następnie ochłodzono i odparowano. Pozostałość oczyszczono na kolumnie z silikażelem z mieszaniną CH2Cl2/MeOH (10/1 15/1) jako eluentem, otrzymując związek tytułowy (15 mg).
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,68 (s, 3H, CH3), 3,48-3,58 (m 1H, H-5'), 3,68-3,73 (m, 2H, H-5, H-4'), 3,84 (m, 1H, H-3'), 4,72 (s, 1H, 2'-OH), 4,97-5,03 (m, 2H, 3'-OH, 5'-OH), 5,45 (br s, 2H, NH2), 6,00 (s, 1H, H-1', 6,28 (d, 1H, J = 3,7 Hz, H-5), 6,44 (br s, 2H, NH2) 6,92 (d, 1H J= 3,7 Hz, H-6).
ES MS: 294,1 (M-H+).
PRZYKŁAD 36
4-Amino-2-fluoro-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo-7H-pirolo[2,3-d1pirymidyna
PL 207 405 B1
Do roztworu HF/pirydyna (70%, 2 ml) rozcieńczonego pirydyną (1 ml) w temperaturze -30°C dodano związek z przykładu 36 (60 mg, 0,2 mmoli) w 0,5 ml pirydyny, a następnie azotyn tert-butylu (36 gl, 0,3 mmoli). Kontynuowano mieszanie w temperaturze -25°C przez 5 minut. Następnie roztwór wylano do wody z lodem (5 ml), zobojętniono 2N wodnym roztworem NaOH, i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono na kolumnie z silikażelem z mieszaniną CH2Cl2/MeOH (20/ 1 i 10/1) jako eluentem, otrzymując związek tytułowy.
PRZYKŁAD 37
4-Amino-5-fluoro-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna
Etap A: 4-Acetyloamino-7-(2,3,5-tri-0-acetylo-2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo [2,3-d]pirymidyna
Do roztworu związku z etapu F z przykładu 2 (280 mg, 1,00 mmoli) w pirydynie dodano bezwodnik octowy (613 mg, 6,0 mmoli). Uzyskany roztwór mieszano do następnego dnia w temperaturze otoczenia, odparowano pod próżnią i uzyskaną surową mieszaninę oczyszczono na silikażelu, stosując mieszaninę octan etylu/heksan jako eluent. Frakcje zawierające żądany produkt połączono i odparowano pod próżnią, otrzymując żądany produkt.
Etap B: 4-Acetyloamino-5-bromo-7-(2,3,5-tri-O-acetylo-2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna
Do ochłodzonego (0°C) roztworu związku z etapu A (460 mg, 1,00 mmoli) w DMF dodano N-bromosukcynoimid (178 mg, 1,0 mmoli) w DMF. Uzyskany roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut, następnie w temperaturze pokojowej przez jeszcze 30 minut. Reakcje wygaszono przez dodanie metanolu i odparowano pod próżnią. Uzyskaną surową mieszaninę oczyszczono na silikażelu, stosując mieszaninę octan etylu/heksan jako eluent. Frakcje zawierające żądany produkt połączono i odparowano pod próżnią, otrzymując żądany produkt.
Etap C: 4-Amino-5-1^uoro-7-(2-C-metylo-β-D-rybofuranozylol-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna
Do ochłodzonego (-78°C) roztworu związku z etapu B (529 mg, 1,00 mmoli) w THF dodano butylolit (2M w heksanie) (0,5 ml, 1,00 mmoli). Uzyskany roztwór mieszano w temperaturze -78°C przez 30 min. i następnie przerwano reakcję przez dodanie N-fluorobenzenosulfonimidu (315 mg, 1,00 mmoli) w THF. Uzyskany roztwór pozostawiono do bardzo powolnego dojścia do temperatury otoczenia i następnie wylano do mieszanej mieszaniny nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i dichlorometanu. Fazę organiczną odparowano pod próżnią i traktowano wodorotlenkiem amonu w temperaturze 55°C w zamkniętym pojemniku do następnego dnia. Uzyskaną surową mieszaninę oczyszczono na silikażelu, stosując mieszaninę dichlorometan/metanol jako eluent. Frakcje zawierające żądany produkt połączono i odparowano pod próżnią, otrzymując żądany produkt.
PL 207 405 B1
TESTY BIOLOGICZNE
Poniżej opisano testy użyte do oceny hamowania polimerazy NS5B HCV i replikacji HCV.
Skuteczność związków według wynalazku jako inhibitorów RNA-zależnej polimerazy RNA (RdRp) NS5B HCV była oceniana w następujących testach.
A. Test hamowania polimerazy NS5B HCV
Tego testu użyto do oceny zdolności pochodnych nukleozydów według wynalazku do hamowania aktywności enzymatycznej RNA-zależnej polimerazy RNA (NS5B) wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) na heteromerycznej matrycy RNA.
Procedura:
Skład Buforu Testowego: (50 Ll łącznie na reakcję) mM Tris, pH 7,5
LM EDTA mM DTT mM MgCl2 mM KCl
0,4 U/Ll RNAsin (Promega, roztwór podstawowy 40 jednostek/Ll) 0,75 Lg t500 ( 500-nt RNA utworzony przy użyciu T7 transkrypcji sekwencji z regionu NS2/3 genomu HCV)
1,6 Lg oczyszczonej HCV NS5B (forma z uciętymi 21 aminokwasami od końca C)
LM A,C,U,GTP (mieszanina trifosforanów nukleozydów))
[alfa-32Pl-GTP lub [alfa-33Pl-GTP
Związki były badane w różnych stężeniach aż do stężenia finalnego 100 LM.
Przygotowano odpowiednią objętość buforu reakcyjnego dodając zarówno enzym jak i matrycę t500. Pochodne nukleozydów według wynalazku rozpipetowano do 96 studzienek na płytce. Przygotowano mieszaninę trifosforanów nukleozydów (NTP's) zawierającą znakowany radioizotopem GTP i rozpipetowano ją do 96 studzienek na płytce. Reakcję zainicjowano przez dodanie roztworu reakcyjnego z enzymem-matrycą i pozostawiono w temperaturze pokojowej na 1-2h.
Reakcję przerwano przez dodanie 20 Ll 0,5M EDTA, pH 8,0. Przeprowadzono również ślepą próbę, w której roztwór przerywający dodano do NTPs przed dodaniem buforu reakcyjnego.
Ll wygaszonej mieszaniny reakcyjnej umieszczono na krążkach filtracyjnych DE 81 (Whatman) i pozostawiono na 30 minut do wyschnięcia. Filtry spłukiwano 0,3 M mrówczanem amonu, pH 8 (150 ml/płukanie, dopóki cpm in 1 ml popłuczyn nie było niższe od 100, zazwyczaj 6 płukań). Filtry zostały sczytane po dodaniu 5 ml płynu scyntylacyjnego w liczniku scyntylacyjnym.
Procent hamowania obliczano zgodnie z następującym równaniem:
% hamowania= [1-(cpm w reakcji testowej - cpm w próbie ślepej)/(cpm w reakcji kontrolnej - cpm w próbie ślepej)l x 100, gdzie cpm oznacza liczbę impulsów na minutę.
Reprezentatywne związki badane w teście polimerazy HCV NS5B wykazywały IC50 mniejsze niż 100 mikromoli.
B. Test Hamowania Replikacji HCV RNA:
Związki według wynalazku były również oceniane pod względem ich wpływu na replikację wirusa RNA zapalenia wątroby typu C w hodowlach komórek wątrobiaka (HuH-7), zawierających subgenomowy replikon HCV. Szczegóły testu opisano poniżej. Ten test replikonowy stanowi modyfikację testu opisanego przez V. Lohmann, F. Korner, J-O. Koch, U. Herian, L. Theilmann, and R. Bartenschlager, Replication of a Sub-genomic Hepatitis C Virus RNAs in a Hepatoma Cell Line, Science 285:110 (1999).
Protokół:
Użyto testu ochrony rybonukleaz in situ opartego na ocenie scyntylacji na płytce (Ribonuclease protection Scintillation Proximity based-plate Assay-SPA). Po 10 000 - 40 000 komórek umieszczano w 100-200 Ll podłoża zawierającego 0,8 mg/ml G418 na płytce cytostar z 96 studzienkami (Amersham). Do komórek dodawano badane związki w różnych stężeniach aż do 100 LM w 1% DMSO w czasie od 0 do 18h i następnie hodowano przez 24-96 h. Komórki utrwalano (20 minut, 10% formalina), przesączano (20 minut, 0.25% Triton X-100/PBS), i hybrydyzowano (przez noc w 50°) z sondą z jednoniciowego znakowanego 33P RNA, komplementarną do (+) nici NS5B (lub innych genów) zawartej w RNA genomu wirusa. Komórki płukano, poddawano działaniu RNA-zy, płukano, ogrzewano do 65°C i zliczano w liczniku Top-Count. Hamowanie replikacji odczytywano jako spadek cpm.
Ludzkie komórki HuH-7 wątrobiaka, które były dobrane pod względem zawartości subgenomowego replikonu, przenoszą cytoplazmatyczny RNA składający się z 5'regionu HCV, który nie uległ
PL 207 405 B1 translacji (NTR), neomycynowego markera selekcji, EMCV IRES (wewnętrzne miejsca wiązania rybosomów), oraz niestrukturalnych białek HCV od NS3 do NS5B, po którym następował 3'NTR.
Reprezentatywne związki badane w teście replikacji wykazywały EC50 mniejszą niż 100 mikromoli.
Pochodne nukleozydów według wynalazku oceniano również pod względem toksyczności komórkowej i specyficzności antywirusowej w badaniach przesiewowych opisanych poniżej.
Badania przesiewowe:
Zdolność pochodnych nukleozydów według wynalazku do hamowania ludzkiej polimerazy DNA oceniano w następujących testach.
a. Hamowanie ludzkiej polimerazy DNA alfa i beta.
Warunki Reakcji:
pl - objętość reakcji
Skład Buforu Reakcyjnego:
mM Tris-HCl, pH 7,5
200 μg/ml, albumina osocza bydlęcego
100 mM KCl mM β-merkaptoetanol mM MgCl2
1,6 pM dA, dG, dC, dTTP a-33P-dATP
Enzym i matryca:
0,05 mg/ml matrycy DNA z nasienia rybiego
0,01 U/pl polimerazy DNA α lub β
Przygotowanie matrycy DNA z nasienia rybiego
Dodać 5 pl 1M MgCl2 do 500 μl aktywowanego DNA z rybiego nasienia (USB 70076);
Ogrzać do 37°Ci dodać 30 μl egzonukleazy III (65 U/pl-GibcoBRL 18013-011);
Inkubować 5 min w 37°C;
Zakończyć reakcję poprzez ogrzanie do 65°C przez 10 min;
Rozdzielić po 50-100 μl do kolumn chromatograficznych Bio-spin 6 (Bio-Rad 732-6002) zrównoważonych 20 mM Tris-HCl, pH 7,5;
Wirować 1000 x g przez 4 min.
Zebrać supernatant i oznaczyć stężenie przez pomiar absorbancji przy 260 nm.
Matrycę DNA rozcieńczono do odpowiedniej objętości 20 mM Tris-HCl, pH 7,5 i enzym rozcieńczono do odpowiedniej objętości 20 mM Tris-HCl, zawierającym 2 mM β-merkaptoetanolu i 100 mM KCl. Matrycę i enzym pipetowano do probówek mikrowirówki lub na płytkę z 96 studzienkami. Przygotowano także ślepą próbę, niezawierającą enzymu i próby kontrolne bez testowanego związku, używając odpowiednio buforu do rozcieńczania enzymu lub rozpuszczalnika dla badanych związków. Reakcję zainicjowano przy użyciu buforu reakcyjnego, którego skład przedstawiono powyżej. Reakcję inkubowano przez 1h w 37°C. Reakcję wygaszono przez dodanie 20 μl 0,5M EDTA. Po 50 μl roztworu reakcyjnego z zatrzymanej reakcji umieszczono na płytkach filtracyjnych Whatman DE81 i wysuszono na powietrzu. Płytki filtracyjne były kilkakrotnie płukane 150 ml 0,3M mrówczanu amonu, pH 8, dopóki cpm w 1 ml popłuczyn nie było <100. Płytki przepłukano dwukrotnie 150 ml czystego etanolu i jeden raz 150 ml bezwodnego eteru, wysuszono i zliczono z użyciem 5 ml płynu scyntylacyjnego.
Procent zahamowania był obliczany według następującego równania:
% hamowania = [1-(cpm badanej reakcji - cpm próby ślepej)/(cpm reakcji kontrolnej - cpm próby ślepej)1 x 100.
b. Hamowanie ludzkiej polimerazy DNA gamma
Zdolność do hamowania ludzkiej polimerazy DNA gamma był mierzony w reakcji, która zawierała 0,5 ng/pl enzymu; 10 μM dATP, dGTP, dCTP, i TTP; 2 pCi/na reakcję [a-33P1-dATP, i 0,4 pg/pl aktywowanego DNA z rybiego nasienia (nabyte w US Biochemical) w buforze zawierającym 20 mM Tris pH 8, 2 mM β-merkaptoetanolu, 50 mM KCl, 10 mM MgCl2, i 0,1 pg/pl BSA. Reakcja przebiegała przez 1 godzinę w temperaturze 37°C i została wygaszona przez dodanie 0,5 M EDTA, do stężenia ostatecznego 142 mM. Tworzenie produktu oceniano ilościowo metodą wiązania na filtrach wymiany anionowej i w liczniku scyntylacyjnym. Badane związki były testowane do 50 pM.
Procent zahamowania był obliczany według następującego równania:
PL 207 405 B1 % hamowania = [1-(cpm badanej reakcji - cpm próby ślepej)/(cpm reakcji kontrolnej - cpm próby ślepej)] x 100.
Zdolność pochodnych nukleozydów według wynalazku do hamowania zakaźności i rozsiewania się HIV mierzono za pomocą następujących testów.
c. Test zakaźności HIV
Testy przeprowadzano przy użyciu wariantu komórek HeLa Magi, w których zachodzi ekspresja zarówno CXCR4 jak i CCR5, dobranych pod kątem niskiej ekspresji tła β-galaktozydazy (β-gal). Komórki były infekowane przez 48h i oceniano produkcję (β-gal) z połączonego promotora HIV-1 LTR z użyciem substratu do chemiluminescencji (Galactolight Plus, Tropix, Bedford, MA). Inhibitory były miareczkowane (w dwóch próbach) w podwójnych, seryjnych rozcieńczeniach zaczynając od 100 μM; procent hamowania dla każdego stężenia był obliczany w odniesieniu do kontroli zakażenia.
d. Hamowanie rozsiewania się HIV
Zdolność związków według wynalazku do hamowania rozsiewania się wirusa ludzkiego niedoboru odporności (HIV) była mierzona przy użyciu metody opisanej w opisie patentowym U.S. Nr 5,413,999 (Macy 9, 1995) i J.P.Vacca, et al.. Proc. Natl. Acad. Sci., 91: 4096-4100 (1994).
Pochodne nukleozydów według wynalazku były również badane pod względem cytotoksyczności w stosunku do hodowli komórek wątrobiaka (HuH-7), zawierających subgenomowy replikon HCV, w teście komórkowym MTS (MTS cell-based assay) opisanym poniżej. Linia komórek HuH-7 jest opisana w H. Nakabayashi, et al., Cancer Res., 42: 3858 (1982).
e. Test cytotoksyczności:
Hodowle komórkowe zostały przygotowane na odpowiednich podłożach w stężeniu około 1,5 x 105 komórek/ml dla hodowli w zawiesinie w 3-dniowej inkubacji i 5,0 x 104 komórek/ml dla hodowli przylegających w 3-dniowej inkubacji. 99 μl hodowli komórkowej przenoszono na płytkę do hodowli tkankowych z 96 studzienkami i dodawano 1 μl 100-krotnego stężenia ostatecznego badanego związku w DSMO. Płytki inkubowano przez określony czas w 37°C i w 5% CO2. Po inkubacji do każdej studzienki dodawano 20 μl odczynnika CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay (MTS) (Promega), a płytki inkubowano w 37°C i w 5% CO2 przez dodatkowy czas aż do 3 h. Płytki wstrząsano w celu dobrego wymieszania i odczytywano absorbancję przy 490 nm w czytniku płytkowym. Standardowa krzywa dla hodowli w zawiesinie została opracowana przy znanej liczbie komórek, tuż przed dodaniem odczynnika MTS. Komórki aktywne metabolicznie redukują MTS do formazanu. Formazan absorbuje przy 490 nm. Absorbancja przy 490 nm w obecności badanego związku była porównywana do absorbancji komórek, do których nic nie dodawano. Odnośnik: Cory, A. H. et al, Use of an aqueous soluble tetrazolium/formazan assay for cell growth assays in culture, Cancer Commun. 3: 207 (1991).
Poniższe testy zostały użyte do pomiaru aktywności związków według wynalazku przeciwko innym RNA-zależnym wirusom RNA:
a. Ocena aktywności antywirusowej związków in vivo przeciwko rinowirusowi (test hamowania efektu cytopatycznego)
Warunki testu są opisane w artykule Sidwell'a i Huffman'a, Use of disposable microtissue culture plates for antiviral and interferon induction studies. Appl. Microbiol. 22: 797-801 (1971).
Wirusy
Użyto rinowirusa typu 2 (RV-2), szczep HPG z komórkami KB oraz podłoża (0,1% NaHCO3, bez antybiotyków), zgodnie z artykułem Sidwell'a i i Huffman'a. Wirus, uzyskany z ATCC, pochodził z wymazu z gardła dorosłego mężczyzny z podostrą chorobą gorączkową górnych dróg oddechowych.
Rinowirusy typ 9 (RV-9), szczep 211 i rinowirus typ 14(RV-14), szczep Tow, również uzyskano z American Type Culture Collection (ATCC)) w Rockville, MD. RV-9 pochodził z ludzkich popłuczyn z gardła, a RV-14 -z wymazu z gardła młodego dorosłego ze schorzeniem górnych dróg oddechowych. W obu przypadkach użyto linii komórek HeLa Ohio-1 (Dr. Fred Hayden, Univ. of VA), które są komórkami ludzkiego raka nabłonkowego szyjki macicy. Jako podłoża wzrostowego użyto MEM (Eagle's minimum essential medium - podstawowe podłoże minimalne) z dodatkiem 5% płodowej surowicy bydlęcej (FBS) i 0,1% NaHCO3. Testowym podłożem antywirusowym dla wszystkich trzech wirusów było MEM z 5% FBS, 0,1% NaHCO3, 50 μg gentamycyny/ml i 10 mM MgCl2.
Najwyższe stężenie związków według wynalazku stosowane w testach wynosiło 2000 μg/ml. Wirus był dodawany na płytkę testową około 5 minut po badanym związku. Przygotowano również odpowiednie kontrole. Płytki testowe były inkubowane w nawilżonym powietrzu i 5% CO2 w 37°C. W komórkach kontrolnych poszukiwano mikroskopowo zmian morfologicznych świadczących o cytotoksyczności. Do określenia ED50 (50% dawki skutecznej) i CC50 (50% stężenia cytotoksycznego)
PL 207 405 B1 użyto analizy regresji danych dotyczących CPE wirusa i danych z kontroli toksyczności. Indeks selektywności (SI) był obliczany według równania: SI = CC50 + ED50.
b. Ocena In Vitro Aktywności Antywirusowej Związków Względem Wirusów Dengi, Banzi i Żółtej
Febry (Test hamowania CPE)
Szczegóły testu zawarte są w cytowanym powyżej odnośniku do Sidwell'a i Huffman'a.
Wirusy:
Wirus Dengi typu 2, szczep Nowa Gwinea, uzyskano z Center for Disease Control. Do hodowli wirusa i przeprowadzenia testów antywirusowych (MA-104) użyto dwóch linii komórek nerki afrykańskiej małpy zielonej (Vero). Zarówno wirus żółtej febry, szczep 17D, z zainfekowanego mózgu myszy, jak i wirus Banzi, szczep H 336, z surowicy gorączkującego chłopca z południowej Afryki, uzyskano z ATCC. Do obu wirusów i do testu użyto komórek Vero.
Komórki i Podłoża:
Komórki MA-104 (BioWhittaker, Inc., Walkersville, MD) i komórki Vero (ATCC) zostały użyte w podłożu 199 z 5% FBS i 0,1% NaHCO3 bez antybiotyków.
Podłożem testowym dla wirusów Dengi, żółtej febry i Banzi było MEM, 2% FBS, 0.18% NaHCO3 z 50 μg gentamycyny/ml.
Testowanie właściwości antywirusowych badanych związków przeprowadzono zgodnie z wytycznymi Sidwella i Huffman'a, analogicznie do testów antywirusowych przeprowadzonych dla rinowirusa. Dla każdego z wirusów odpowiedni odczyt efektu cytopatycznego (CPE) uzyskano po 5-6 dniach.
c. Ocena In Vitro Aktywności Antywirusowej Związków Względem Wirusa Gorączki Zachodniego Nilu (Test hamowania CPE)
Szczegóły testu zawarte są w cytowanym powyżej odnośniku do Sidwell'a i Huffman'a. Izolowanego z mózgu krowy wirusa gorączki Zachodniego Nilu, izolat New York, uzyskano z Center for Disease Control. Komórki Vero hodowano i wykorzystano w sposób opisany powyżej. Podłożem testowym było MEM, 1% FBS, 0,1% NaHCO3 z 50 μg gentamycyny/ml.
Testowanie właściwości antywirusowych związków według wynalazku przeprowadzono zgodnie z wytycznymi Sidwell'a i Huffman'a, podobnie do testów antywirusowych przeprowadzonych dla rinowirusa. Odpowiedni odczyt efektu cytopatycznego (CPE) uzyskano po 5-6 dniach.
d. Ocena in vitro aktywności antywirusowej związków względem rinowirusów, wirusów żółtej febry, Dengi, Banzi i gorączki Zachodniego Nilu (test wychwytu neutralnej czerwieni - Neutral Red Uptake Assay)
Po przeprowadzeniu powyższych testów hamowania CPE, zastosowano dodatkową metodę wykrywania zmian cytopatycznych, opisaną w Microtiter Assay for Interferon: Microspectrophotometric Quantitation of Cytopathic Effect, Appl. Environ. Microbiol. 31: 35-38 (1976). Do odczytu płytek testowych użyto czytnika mikropłytek model EL309. Wartości ED50 i CD50 obliczono w sposób opisany powyżej.
Przykład preparatu farmaceutycznego
Jako przykład doustnej kompozycji związku według niniejszego wynalazku, 50 mg związku z przykładu 1 lub z przykładu 2 formułowano z dostatecznie rozdrobnioną laktozą do ilości łącznej 580 do 590 mg do napełniania twardych kapsułek żelatynowych wielkości O.
Claims (15)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne nukleozydów o wzorze strukturalnym II:ΛN R11 (li)PL 207 405 B1 oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole; w którymR1 oznacza C1-3 alkil ewentualnie podstawiony przez grupę hydroksylową lub jeden do trzech atomów fluoru;R2 oznacza grupę hydroksylową lub C1-4 alkoksyl;R3 oznacza wodór, halogen lub grupę hydroksylową;R5 oznacza wodór, P3O9H4, P2O6H3, lub PO3H2;R8 oznacza wodór;R9 oznacza wodór, metyl lub halogen; aR10 i R11 każdy niezależnie oznaczają wodór, halogen, grupę hydroksylową, grupę aminową, grupę C1-4 alkiloaminową, grupę di(C1-4 alkilo)aminową, lub grupę C3-6cykloalkiloaminową.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym:R1 oznacza metyl, fluorometyl lub hydroksymetyl;R2 oznacza grupę hydroksylową lub metoksyl;R3 oznacza wodór, fluor lub grupę hydroksylową;R5 oznacza wodór lub P3O9H4;R8 oznacza wodór;R9 oznacza wodór, metyl lub halogen; aR10 i R11 każdy niezależnie oznaczają wodór, fluor, grupę hydroksylową, lub grupę aminową.
- 3. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy składającej się z następujących: 4-amino-7-(2-C-metylo-e-D-arabinofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-C1pirymidyna, 4-amino-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-C1pirymidyna, 4-metyloamino-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-C1pirymidyna, 4-dimetyloamino-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-C1pirymidyna, 4-cyklopropyloamino-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-C1pirymidyna, 4-amino-7-(2-C-hydroksymetylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-C1pirymidyna, 4-amino-7-(2-C-fluorometylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna, 4-amino-5-metylo-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-C1pirymidyna, 4-amino-5-bromo-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-C1pirymidyna, 4-amino-5-chloro-7-{2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-C1pirymidyna, 4-amino-5-fluoro-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-C1pirymidyna, 2,4-diamino-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-C1pirymidyna, 2-amino-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-C1pirymidyna, 2-amino-4-cyklopropyloamino-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-C1pirymidyna. 2-amino-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-C1pirymidyn-4(3H)-on, 4-amino-7-(2-C-etylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-C1pirymidyna, 4-amino-7-(2-C,2-O-dimetylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-C1pirymidyna, 7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-C1pirymidyn-4(3H)-on, 2-amino-5-metylo-7-(2-C,2-O-dimetylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-C1pirymidyn-4(3H)-on, 4-amino-7-(3-deoksy-2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-C1pirymidyna, 4-amino-7-(3-deoksy-2-C-metylo-e-D-arabinofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-C1pirymidyna, 4-amino-2-fluoro-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-C1pirymidyna i 4-amino-7-(3-deoksy-3-fluoro-2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo-[2,3-C1pirymidyna;i odpowiadających 5'-trifosforanów;oraz ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli.
- 4. Związek według zastrz. 3, wybrany z grupy składającej się z następujących: 4-amino-7-(2-C-metylo-e-D-arabinofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-C1pirymidyna, 4-amino-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-C1pirymidyna, 4-amino-7-(2-C-fluorometylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-C1pirymidyna, 4-amino-5-metylo-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-C1pirymidyna, 4-amino-5-bromo-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-C1pirymidyna, 4-amino-5-chloro-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-C1pirymidyna, 4-amino-5-fluoro-7-(2-C-metylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-C1pirymidyna. 4-amino-7-(2-C,2-O-dimetylo-e-D-rybofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-C1pirymidyna, i odpowiadających 5'-trifosforanów;lub ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli.PL 207 405 B1
- 5. Związek według zastrz. 4, którym jest:4-amino-7-(2-C-metylo-β-D-arabinofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirvmidyna; lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
- 6. Związek według zastrz. 4, którym jest:4-amino-7-(2-C-metylo-β-D-rvbofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirvmidyna; lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
- 7. Związek według zastrz. 4, którym jest:4-amino-7-(2-C-fluorometylo-β-D-rvbofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirvmidyna; lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
- 8. Związek według zastrz. 4, którym jest:4-amino-5-chloro-7-(2-C-metylo-β-D-rvbofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirvmidyna; lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
- 9. Związek według zastrz. 4, którym jest:4-amino-5-bromo-7-(2-C-metylo-β-D-rvbofuranozylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna; lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
- 10. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną określoną w zastrz. 1.
- 11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 10, użyteczna do hamowania zależnej od RNA wirusowej polimerazy RNA, hamowania replikacji zależnego od RNA wirusa RNA, i/lub leczenia infekcji zależnym od RNA wirusem RNA.
- 12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 11, znamienna tym, że zależną od RNA polimerazą wirusa RNA jest polimeraza HCV NS5B, replikacją zależnego od RNA wirusa RNA jest replikacja HCV i infekcją zależnym od RNA wirusem RNA jest infekcja wirusem HCV.
- 13. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do hamowania zależnej od RNA wirusowej polimerazy RNA lub hamowania replikacji wirusa RNA zależnego od RNA u ssaka.
- 14. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia infekcji wirusem zależnym od RNA u ssaka.
- 15. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że infekcją zależnym od RNA wirusem RNA jest infekcja wirusem zapalenia wątroby typu C.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US26331301P | 2001-01-22 | 2001-01-22 | |
US28206901P | 2001-04-06 | 2001-04-06 | |
US29932001P | 2001-06-19 | 2001-06-19 | |
US34452801P | 2001-10-25 | 2001-10-25 | |
PCT/US2002/003086 WO2002057287A2 (en) | 2001-01-22 | 2002-01-18 | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL363216A1 PL363216A1 (pl) | 2004-11-15 |
PL207405B1 true PL207405B1 (pl) | 2010-12-31 |
Family
ID=27500770
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL363216A PL207405B1 (pl) | 2001-01-22 | 2002-01-18 | Pochodne nukleozydów, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowanie |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US6777395B2 (pl) |
EP (5) | EP1355916B1 (pl) |
JP (3) | JP2004532184A (pl) |
KR (1) | KR100828453B1 (pl) |
CN (1) | CN1267446C (pl) |
AT (1) | ATE526339T1 (pl) |
AU (2) | AU2002243600B2 (pl) |
BG (1) | BG66207B1 (pl) |
BR (1) | BR0206614A (pl) |
CA (2) | CA2434386C (pl) |
CY (1) | CY1109012T1 (pl) |
CZ (1) | CZ20032005A3 (pl) |
DE (1) | DE60217465T2 (pl) |
DK (1) | DK1355916T3 (pl) |
DZ (1) | DZ3487A1 (pl) |
EA (1) | EA007491B1 (pl) |
EE (1) | EE05709B1 (pl) |
EG (1) | EG24465A (pl) |
ES (2) | ES2532836T3 (pl) |
GE (1) | GEP20053601B (pl) |
HK (1) | HK1066014A1 (pl) |
HR (1) | HRP20030565B1 (pl) |
HU (1) | HUP0400726A3 (pl) |
IL (1) | IL156641A0 (pl) |
IS (1) | IS2449B (pl) |
JO (1) | JO2318B1 (pl) |
MX (1) | MXPA03006514A (pl) |
MY (1) | MY134070A (pl) |
NO (1) | NO326431B1 (pl) |
NZ (1) | NZ526703A (pl) |
PE (1) | PE20020823A1 (pl) |
PL (1) | PL207405B1 (pl) |
PT (1) | PT1355916E (pl) |
RS (1) | RS50236B (pl) |
SI (1) | SI1355916T1 (pl) |
SK (1) | SK286630B6 (pl) |
TW (1) | TWI261056B (pl) |
WO (2) | WO2002057287A2 (pl) |
Families Citing this family (468)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU227742B1 (en) | 1996-10-18 | 2012-02-28 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease |
ES2319732T3 (es) * | 2000-04-13 | 2009-05-12 | Pharmasset, Inc. | Derivados de nucleosido 3'- o 2'-hidroximetilo sustituido para el tratamiento de infecciones virales. |
MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
WO2001092282A2 (en) | 2000-05-26 | 2001-12-06 | Idenix (Cayman) Limited | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses |
SV2003000617A (es) | 2000-08-31 | 2003-01-13 | Lilly Co Eli | Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m |
US8481712B2 (en) | 2001-01-22 | 2013-07-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
SI1355916T1 (sl) * | 2001-01-22 | 2007-04-30 | Merck & Co Inc | Nukleozidni derivati kot inhibitorji RNA-odvisne RNA virusne polimeraze |
JP4299540B2 (ja) | 2001-01-23 | 2009-07-22 | イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー | C型肝炎ウイルスレプリコンおよびレプリコン増強細胞 |
US6905669B2 (en) | 2001-04-24 | 2005-06-14 | Supergen, Inc. | Compositions and methods for reestablishing gene transcription through inhibition of DNA methylation and histone deacetylase |
GB0114286D0 (en) | 2001-06-12 | 2001-08-01 | Hoffmann La Roche | Nucleoside Derivatives |
WO2003026589A2 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Idenix (Cayman) Limited | Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides |
AU2002353164A1 (en) * | 2001-12-17 | 2003-06-30 | Ribapharm Inc. | Unusual nucleoside libraries, compounds, and preferred uses as antiviral and anticancer agents |
AU2002341942A1 (en) * | 2002-01-17 | 2003-09-02 | Ribapharm Inc. | Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors |
WO2003062256A1 (en) * | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Ribapharm Inc. | 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents |
US7323453B2 (en) | 2002-02-13 | 2008-01-29 | Merck & Co., Inc. | Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds |
AU2003260578A1 (en) * | 2002-04-04 | 2003-10-20 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Hcv antiviral and cytotoxicity drug screening assay |
RU2310661C2 (ru) * | 2002-04-12 | 2007-11-20 | Акиллион Фармасьютикалз, Инк. | Способ синтеза бета-l-5-фтор-2', 3'-дидезокси-2', 3'-дидегидроцитидина (бета-l-fd4c) |
US7649015B2 (en) | 2002-04-26 | 2010-01-19 | Gilead Sciences, Inc. | Cellular accumulation of phosphonate analogs of HIV protease inhibitor compounds |
US7247621B2 (en) | 2002-04-30 | 2007-07-24 | Valeant Research & Development | Antiviral phosphonate compounds and methods therefor |
US20040063658A1 (en) * | 2002-05-06 | 2004-04-01 | Roberts Christopher Don | Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection |
US6982253B2 (en) | 2002-06-05 | 2006-01-03 | Supergen, Inc. | Liquid formulation of decitabine and use of the same |
WO2004000858A2 (en) * | 2002-06-21 | 2003-12-31 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
WO2004003138A2 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
CN101172993A (zh) | 2002-06-28 | 2008-05-07 | 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 | 用于治疗黄病毒感染的2′-c-甲基-3′-o-l-缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷 |
KR20050035194A (ko) * | 2002-06-28 | 2005-04-15 | 이데닉스 (케이만) 리미티드 | 플라비비리다에 감염 치료용 2'-c-메틸-3'-o-l-발린에스테르 리보푸라노실 사이티딘 |
ES2469569T3 (es) | 2002-06-28 | 2014-06-18 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Prof�rmacos de nucle�sidos modificados en 2' y 3' para el tratamiento de infecciones de Flaviviridae |
US7608600B2 (en) * | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
GB0215293D0 (en) | 2002-07-03 | 2002-08-14 | Rega Foundation | Viral inhibitors |
US20060264389A1 (en) * | 2002-07-16 | 2006-11-23 | Balkrishen Bhat | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
US7323449B2 (en) | 2002-07-24 | 2008-01-29 | Merck & Co., Inc. | Thionucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
AU2003254657A1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-02-16 | Micrologix Biotech Inc. | Anti-viral 7-deaza d-nucleosides and uses thereof |
ES2322145T3 (es) * | 2002-07-26 | 2009-06-17 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Moleculas pequeñas modificadas de adn inerferente y procedimiento de uso. |
BR0313164A (pt) * | 2002-08-01 | 2007-07-17 | Pharmasset Inc | compostos com o sistema biciclo[4.2.1] nonano para o tratamento de infecções por flaviviridae |
US20040067877A1 (en) | 2002-08-01 | 2004-04-08 | Schinazi Raymond F. | 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections |
DE10238722A1 (de) | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Bayer Ag | Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse |
KR20050059199A (ko) * | 2002-09-30 | 2005-06-17 | 제네랩스 테크놀로지스, 인코포레이티드 | C형 간염 바이러스 감염 치료용의 뉴클레오시드 유도체 |
US7094768B2 (en) * | 2002-09-30 | 2006-08-22 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection |
US20050075279A1 (en) | 2002-10-25 | 2005-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
AU2003287389B2 (en) * | 2002-10-31 | 2010-08-12 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel cyclic phosphate diesters of 1,3-propane-1-aryl diols and their use in preparing prodrugs |
KR20050088079A (ko) | 2002-11-15 | 2005-09-01 | 이데닉스 (케이만) 리미티드 | 2'-분지형 뉴클레오시드 및 플라비비리다에 돌연변이 |
US7034167B2 (en) | 2002-12-06 | 2006-04-25 | Merck & Co., Inc. | Process to ribofuranose sugar derivatives as intermediates to branched-chain nucleosides |
CA2509687C (en) | 2002-12-12 | 2012-08-14 | Idenix (Cayman) Limited | Process for the production of 2'-branched nucleosides |
WO2004058792A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-15 | Idenix (Cayman) Limited | Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs |
JP2006516548A (ja) | 2002-12-30 | 2006-07-06 | アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト | 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法 |
US7223785B2 (en) | 2003-01-22 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
AR043006A1 (es) * | 2003-02-12 | 2005-07-13 | Merck & Co Inc | Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados |
WO2004084796A2 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-07 | Pharmasset Ltd. | Compounds for the treatment of flaviviridae infections |
GB0307891D0 (en) * | 2003-04-04 | 2003-05-14 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Chemical compounds,compositions and uses |
WO2004096287A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds |
PT1628685E (pt) | 2003-04-25 | 2011-03-16 | Gilead Sciences Inc | Análogos de fosfonatos antivirais |
US7470724B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-12-30 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity |
US7452901B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-11-18 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-cancer phosphonate analogs |
WO2005002626A2 (en) * | 2003-04-25 | 2005-01-13 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic phosphonate compounds |
US7432261B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-10-07 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-inflammatory phosphonate compounds |
WO2004096285A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-infective phosphonate conjugates |
CA2522845A1 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Kinase inhibitor phosphonate conjugates |
US7407965B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs for treating metabolic diseases |
US20040259934A1 (en) * | 2003-05-01 | 2004-12-23 | Olsen David B. | Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds |
LT2604620T (lt) | 2003-05-30 | 2016-09-12 | Gilead Pharmasset Llc | Modifikuoti fluorintų nukleozidų analogai |
CA2528044A1 (en) | 2003-06-04 | 2004-12-16 | Genelabs Technologies, Inc. | Nitrogen-containing heteroaryl derivatives for the treatment of hcv-infection |
US7429596B2 (en) * | 2003-06-20 | 2008-09-30 | The Regents Of The University Of California | 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof |
US7572581B2 (en) | 2003-06-30 | 2009-08-11 | Roche Molecular Systems, Inc. | 2′-terminator nucleotide-related methods and systems |
MXPA06000162A (es) * | 2003-06-30 | 2006-03-21 | Idenix Cayman Ltd | Sintesis de ?-l-2-desoxinucleosidos. |
US7947817B2 (en) | 2003-06-30 | 2011-05-24 | Roche Molecular Systems, Inc. | Synthesis and compositions of 2'-terminator nucleotides |
KR20060084845A (ko) | 2003-07-25 | 2006-07-25 | 이데닉스 (케이만) 리미티드 | C형 간염을 포함하는 플라비비리다에를 치료하기 위한퓨린 뉴클레오시드 유사체 |
KR20060054410A (ko) | 2003-08-01 | 2006-05-22 | 제네랩스 테크놀로지스, 인코포레이티드 | 플라비비리다에에 대한 2고리 이미다졸 유도체 |
WO2005018330A1 (en) * | 2003-08-18 | 2005-03-03 | Pharmasset, Inc. | Dosing regimen for flaviviridae therapy |
JP2007504152A (ja) | 2003-08-27 | 2007-03-01 | ビオタ, インコーポレイテッド | 治療剤としての新規三環ヌクレオシドまたはヌクレオチド |
AR045596A1 (es) | 2003-09-05 | 2005-11-02 | Vertex Pharma | Inhibidores de proteasas de serina en particular proteasa ns3-ns4a del vhc |
CA2540858C (en) | 2003-10-14 | 2009-12-08 | Intermune, Inc. | Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of hcv replication |
US7144868B2 (en) | 2003-10-27 | 2006-12-05 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside compounds for treating viral infections |
US7432273B2 (en) | 2003-10-24 | 2008-10-07 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs of antimetabolites |
US7427624B2 (en) | 2003-10-24 | 2008-09-23 | Gilead Sciences, Inc. | Purine nucleoside phosphorylase inhibitory phosphonate compounds |
EP1678321A1 (en) | 2003-10-24 | 2006-07-12 | Gilead Sciences, Inc. | Methods and compositions for identifying therapeutic compounds |
CA2542776A1 (en) * | 2003-10-27 | 2005-05-12 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside compounds for treating viral infections |
US7244713B2 (en) * | 2003-10-27 | 2007-07-17 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside compounds for treating viral infections |
US7202223B2 (en) * | 2003-10-27 | 2007-04-10 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside compounds for treating viral infections |
EP1682564A1 (en) * | 2003-10-27 | 2006-07-26 | Genelabs Technologies, Inc. | METHODS FOR PREPARING 7-(2 -SUBSTITUTED-s-D-RIBOFURANO SYL)-4-(NR2R3)-5-(SUBSTITUTED ETHYN-1-YL)-PYRROLO 2,3-D|PYRIMIDINE DERIVATIVES |
BRPI0417988A (pt) | 2003-12-22 | 2007-04-27 | Gilead Sciences Inc | análogos de fosfonato antivirais |
WO2005062949A2 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Intermune, Inc. | Method for treating hepatitis virus infection |
US20070258946A1 (en) * | 2003-12-23 | 2007-11-08 | Blatt Lawrence M | Combination Therapy for Treating Hepatitis C Virus Infection |
GB0500020D0 (en) | 2005-01-04 | 2005-02-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1730167B1 (en) | 2004-01-21 | 2011-01-12 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus |
US20050182252A1 (en) * | 2004-02-13 | 2005-08-18 | Reddy K. R. | Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives |
NZ549079A (en) | 2004-02-20 | 2010-08-27 | Boehringer Ingelheim Int | Viral polymerase inhibitors |
WO2005107742A1 (en) | 2004-05-05 | 2005-11-17 | Yale University | Novel antiviral helioxanthin analogs |
AU2005254057B2 (en) | 2004-06-15 | 2011-02-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | C-purine nucleoside analogs as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
BRPI0512360A (pt) * | 2004-06-23 | 2008-03-11 | Idenix Cayman Ltd | derivados de 5-aza-7-deazapurina para o tratamento de flaviviridae |
EP1773355B1 (en) * | 2004-06-24 | 2014-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
US7745125B2 (en) | 2004-06-28 | 2010-06-29 | Roche Molecular Systems, Inc. | 2′-terminator related pyrophosphorolysis activated polymerization |
JP4283738B2 (ja) * | 2004-07-08 | 2009-06-24 | 浜松ホトニクス株式会社 | 半導体レーザ装置 |
CN101023094B (zh) * | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
MX2007000803A (es) * | 2004-07-21 | 2007-04-02 | Pharmasset Inc | Preparacion de 2-desoxi-2-fluoro-d-ribofuranosil pirimidinas y purinas alquil-sustituidas y sus derivados. |
RS51799B (en) | 2004-07-27 | 2011-12-31 | Gilead Sciences Inc. | NUCLEOSIDE-PHOSPHONATE CONJUGATES AS HIV AGENTS |
US7597884B2 (en) | 2004-08-09 | 2009-10-06 | Alios Biopharma, Inc. | Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use |
JP2006077004A (ja) * | 2004-08-11 | 2006-03-23 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 抗hcv作用を有する化合物およびそれを含む医薬組成物 |
WO2006021341A1 (en) * | 2004-08-23 | 2006-03-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antiviral 4’-azido-nucleosides |
CA2580457C (en) * | 2004-09-14 | 2014-11-04 | Pharmasset, Inc. | Preparation of 2'fluoro-2'-alkyl-substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives |
KR20130083938A (ko) * | 2004-10-01 | 2013-07-23 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Hcv ns3-ns4a 프로테아제 저해 |
WO2006065335A2 (en) * | 2004-10-21 | 2006-06-22 | Merck & Co., Inc. | Fluorinated pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
JP5089395B2 (ja) | 2004-10-29 | 2012-12-05 | バイオクライスト ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 治療用フロピリミジンおよびチエノピリミジン |
TW201424733A (zh) | 2004-10-29 | 2014-07-01 | Vertex Pharma | 劑量型式 |
US9512125B2 (en) | 2004-11-19 | 2016-12-06 | The Regents Of The University Of California | Substituted pyrazolo[3.4-D] pyrimidines as anti-inflammatory agents |
US7414031B2 (en) * | 2004-11-22 | 2008-08-19 | Genelabs Technologies, Inc. | 5-nitro-nucleoside compounds for treating viral infections |
CA2597685A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-09-08 | Genelabs Technologies, Inc. | Tricyclic-nucleoside compounds for treating viral infections |
US7524831B2 (en) | 2005-03-02 | 2009-04-28 | Schering Corporation | Treatments for Flaviviridae virus infection |
JP2008532950A (ja) | 2005-03-08 | 2008-08-21 | バイオタ サイエンティフィック マネージメント ピーティーワイ リミテッド | 治療薬としての二環式ヌクレオシドおよび二環式ヌクレオチド |
CA2600359A1 (en) * | 2005-03-09 | 2006-09-09 | Idenix (Cayman) Limited | Nucleosides with non-natural bases as anti-viral agents |
US7250416B2 (en) * | 2005-03-11 | 2007-07-31 | Supergen, Inc. | Azacytosine analogs and derivatives |
JP4516863B2 (ja) * | 2005-03-11 | 2010-08-04 | 株式会社ケンウッド | 音声合成装置、音声合成方法及びプログラム |
WO2006101911A1 (en) | 2005-03-16 | 2006-09-28 | Case Western Reserve University | Selective inhibitors of translesion dna replication |
WO2008147454A1 (en) * | 2006-11-16 | 2008-12-04 | Case Western Reserve University | Selective inhibitors of translesion dna replication |
WO2006102594A1 (en) * | 2005-03-23 | 2006-09-28 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside prodrugs for treating viral infections |
WO2007084157A2 (en) * | 2005-03-23 | 2007-07-26 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside prodrugs for treating viral infections |
CA2602533A1 (en) | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Use of c-nucleoside analogs for treatment of hepatitis c related viral infections |
WO2006130217A2 (en) * | 2005-04-01 | 2006-12-07 | The Regents Of The University Of California | Substituted phosphate esters of nucleoside phosphonates |
WO2006116557A1 (en) * | 2005-04-25 | 2006-11-02 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside compounds for treating viral infections |
WO2006119061A2 (en) | 2005-05-02 | 2006-11-09 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
WO2006122207A1 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Valeant Research & Development | 6-hydrazinopurine 2'-methyl ribonucleosides and nucleotides for treatment of hcv |
JP5030947B2 (ja) | 2005-05-13 | 2012-09-19 | ヴァイロケム・ファーマ・インコーポレーテッド | フラビウイルス感染の治療及び予防のための化合物及び方法 |
CN100478349C (zh) * | 2005-06-20 | 2009-04-15 | 河南省凯特化学实业总公司 | 氟化核苷类化合物、其制备方法及其应用 |
US7470664B2 (en) * | 2005-07-20 | 2008-12-30 | Merck & Co., Inc. | HCV NS3 protease inhibitors |
EP1913016B1 (en) * | 2005-08-01 | 2013-01-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Macrocyclic peptides as hcv ns3 protease inhibitors |
EP2256113A1 (en) * | 2005-08-02 | 2010-12-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases |
US7964624B1 (en) | 2005-08-26 | 2011-06-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases |
AR055395A1 (es) | 2005-08-26 | 2007-08-22 | Vertex Pharma | Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c |
US7700567B2 (en) | 2005-09-29 | 2010-04-20 | Supergen, Inc. | Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein |
CN101336247B (zh) | 2005-12-09 | 2013-01-23 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗病毒核苷 |
WO2007075876A2 (en) | 2005-12-23 | 2007-07-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides |
PE20080197A1 (es) * | 2006-02-09 | 2008-04-11 | Schering Corp | Combinaciones que involucran el (los) inhibidor (es) de la proteasa del hcv, y metodos de tratamiento relacionado al (los) mismos(s) |
CA2643688A1 (en) | 2006-02-27 | 2007-08-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same |
EP1993994A2 (en) | 2006-03-16 | 2008-11-26 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Deuterated hepatitis c protease inhibitors |
NZ571182A (en) * | 2006-04-04 | 2010-09-30 | Univ California | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidines |
CA2647276A1 (en) * | 2006-04-04 | 2007-10-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 3',5'-di-o-acylated nucleosides for hcv treatment |
RU2448976C2 (ru) | 2006-04-11 | 2012-04-27 | Новартис Аг | Ингибиторы hcv/вич и их применение |
GB0609492D0 (en) * | 2006-05-15 | 2006-06-21 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
GB0612423D0 (en) | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
WO2008005542A2 (en) * | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Gilead Sciences, Inc., | Antiviral phosphinate compounds |
WO2008073165A2 (en) * | 2006-08-25 | 2008-06-19 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and compositions for identifying anti-hcv agents |
DK2084174T3 (da) | 2006-10-10 | 2013-11-04 | Gilead Pharmasset Llc | Fremstilling af ribofuranosylpyrimidinnukleotider |
MY145314A (en) | 2006-10-10 | 2012-01-13 | Medivir Ab | Hcv nucleoside inhibtor |
WO2008051475A2 (en) | 2006-10-24 | 2008-05-02 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
CN101583372A (zh) | 2006-10-24 | 2009-11-18 | 默克公司 | Hcv ns3蛋白酶抑制剂 |
CA2667165A1 (en) | 2006-10-24 | 2008-05-02 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
ES2444575T3 (es) | 2006-10-27 | 2014-02-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibidores de la proteasa NS3 del VHC |
AU2007318165B2 (en) | 2006-10-27 | 2011-11-17 | Msd Italia S.R.L. | HCV NS3 protease inhibitors |
EP2091927B1 (en) | 2006-11-09 | 2011-07-20 | F. Hoffmann-La Roche AG | Thiazole and oxazole-substituted arylamides |
SG176488A1 (en) | 2006-11-15 | 2011-12-29 | Virochem Pharma Inc | Thiophene analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections |
GB0623493D0 (en) | 2006-11-24 | 2007-01-03 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
GB0625349D0 (en) * | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
US8101595B2 (en) | 2006-12-20 | 2012-01-24 | Istituto di Ricerche di Biologia Molecolare P. Angletti SpA | Antiviral indoles |
GB0625345D0 (en) | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
US20080261913A1 (en) | 2006-12-28 | 2008-10-23 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders |
WO2008085508A2 (en) | 2007-01-05 | 2008-07-17 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
TW200838550A (en) * | 2007-02-09 | 2008-10-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
MX2009009176A (es) | 2007-02-27 | 2009-09-28 | Vertex Pharma | Inhibidores de serina-proteasas. |
GEP20125645B (en) | 2007-02-27 | 2012-09-25 | Vertex Pharma | Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same |
WO2008106167A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Conatus Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases |
PT2144604E (pt) * | 2007-02-28 | 2011-10-19 | Conatus Pharmaceuticals Inc | Métodos para o tratamento da hepatite c viral crónica utilizando ro-113-0830 |
ES2426684T3 (es) | 2007-03-23 | 2013-10-24 | To-Bbb Holding B.V. | Conjugados para el suministro dirigido de fármacos a través de la barrera hematoencefálica |
US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
JP2011513195A (ja) * | 2007-05-10 | 2011-04-28 | バイオクライスト ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ウイルス感染およびがんの処置に使用するためのテトラヒドロフロ[3,4−d]ジオキソラン化合物 |
GB0709791D0 (en) * | 2007-05-22 | 2007-06-27 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antiviral agents |
WO2009005615A1 (en) * | 2007-06-27 | 2009-01-08 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and compositions for identifying agents that inhibit an ns4b-mediated neoplastic cellular phenotype of hcv infected cells |
CN100532388C (zh) | 2007-07-16 | 2009-08-26 | 郑州大学 | 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用 |
CN101754970B (zh) | 2007-07-17 | 2013-07-10 | P.安杰莱蒂分子生物学研究所 | 用于治疗丙型肝炎的大环吲哚衍生物 |
JP5433573B2 (ja) * | 2007-07-19 | 2014-03-05 | イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ | 抗ウイルス剤としての大環状化合物 |
JP5443360B2 (ja) | 2007-08-30 | 2014-03-19 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 共結晶体およびそれを含む医薬組成物 |
GB0718575D0 (en) | 2007-09-24 | 2007-10-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases |
GB2467670B (en) * | 2007-10-04 | 2012-08-01 | Intellikine Inc | Chemical entities and therapeutic uses thereof |
US20090318380A1 (en) | 2007-11-20 | 2009-12-24 | Pharmasset, Inc. | 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents |
PE20091211A1 (es) | 2007-11-30 | 2009-09-14 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de pirazolopirimidina como moduladores de pde9a |
CN101903355B (zh) | 2007-12-17 | 2014-05-14 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 咪唑取代的芳基酰胺 |
DK2234976T3 (da) | 2007-12-17 | 2013-06-24 | Hoffmann La Roche | Nye pyrazol-substituerede arylamider |
BRPI0820838B8 (pt) | 2007-12-17 | 2021-05-25 | Hoffmann La Roche | derivados de arilamida substituídos por tetrazol, composição farmacêutica que os compreende e seu uso como antagonistas do receptor purinérgico p2x3 e/ou p2x2/3 |
KR101405746B1 (ko) | 2007-12-17 | 2014-06-10 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 트리아졸 치환된 아릴아미드 유도체 및 p2x3 및/또는 p2x2/3 퓨린성 수용체 길항제로서의 용도 |
US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
SG187425A1 (en) | 2008-01-04 | 2013-02-28 | Intellikine Llc | Certain chemical entities, compositions and methods |
WO2009114874A2 (en) * | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Intellikine, Inc. | Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use |
JP5547099B2 (ja) | 2008-03-14 | 2014-07-09 | インテリカイン, エルエルシー | キナーゼ阻害剤および使用方法 |
US8227431B2 (en) | 2008-03-17 | 2012-07-24 | Hetero Drugs Limited | Nucleoside derivatives |
TW200946541A (en) | 2008-03-27 | 2009-11-16 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound |
UA105362C2 (en) | 2008-04-02 | 2014-05-12 | Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators |
CA2722308C (en) * | 2008-04-15 | 2024-02-27 | Rfs Pharma, Llc. | Nucleoside derivatives for treatment of caliciviridae infections, including norovirus infections |
AU2013216595B2 (en) * | 2008-04-23 | 2016-07-28 | Gilead Sciences, Inc. | 1' -substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
EP2268642B1 (en) * | 2008-04-23 | 2015-02-25 | Gilead Sciences, Inc. | 1' -substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
AU2009241445A1 (en) | 2008-04-28 | 2009-11-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
CN102083852A (zh) | 2008-06-06 | 2011-06-01 | 西尼克斯公司 | 环孢菌素类似物及其在治疗hcv感染中的应用 |
US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
WO2009150156A1 (en) * | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Riboxx Gmbh | Method for enzymatic synthesis of chemically modified rna |
CA2729168A1 (en) | 2008-07-02 | 2010-02-04 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
WO2010002877A2 (en) | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Biota Scientific Management | Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents |
WO2010006072A2 (en) * | 2008-07-08 | 2010-01-14 | The Regents Of The University Of California | Mtor modulators and uses thereof |
AP3347A (en) | 2008-07-08 | 2015-07-31 | Gilead Sciences Inc | Salts of HIV inhibitor compounds |
CA2730106A1 (en) | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
KR101313675B1 (ko) | 2008-07-22 | 2013-10-02 | 이스티투토 디 리세르쉐 디 비올로지아 몰레콜라레 피. 안젤레티 에스.알.엘. | Hcv ns3 프로테아제 억제제로서의 마크로사이클릭 퀴녹살린 화합물 |
JP4621926B2 (ja) * | 2008-07-24 | 2011-02-02 | 国立大学法人九州大学 | 酵素基質修飾ヌクレオシド三リン酸、核酸プローブ、マルチラベル化核酸プローブ、マルチラベル化核酸プローブの製造方法および標的核酸の検出方法 |
JP5146785B2 (ja) * | 2008-07-24 | 2013-02-20 | 国立大学法人九州大学 | 酵素基質修飾ヌクレオシド三リン酸誘導体 |
WO2010015637A1 (en) * | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Novartis Ag | New antiviral modified nucleosides |
KR20110042116A (ko) | 2008-08-11 | 2011-04-22 | 글락소스미스클라인 엘엘씨 | 알레르기성, 염증성 및 감염성 질환의 치료에서 사용하기 위한 푸린 유도체 |
LT2320905T (lt) | 2008-08-11 | 2017-09-11 | Glaxosmithkline Llc | Naujieji adenino dariniai |
UA103195C2 (uk) | 2008-08-11 | 2013-09-25 | Глаксосмитклайн Ллк | Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань |
KR20110063447A (ko) | 2008-09-08 | 2011-06-10 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 피라졸로피리미딘 및 cns 장애의 치료를 위한 이들의 용도 |
WO2010036380A1 (en) | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic kinase inhibitors |
WO2010039801A2 (en) | 2008-10-02 | 2010-04-08 | The J. David Gladstone Institutes | Methods of treating hepatitis c virus infection |
EP2358720B1 (en) | 2008-10-16 | 2016-03-02 | The Regents of The University of California | Fused ring heteroaryl kinase inhibitors |
US8476282B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Intellikine Llc | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
ES2616051T3 (es) | 2008-12-02 | 2017-06-09 | Wave Life Sciences Japan, Inc. | Método para la síntesis de ácidos nucleicos modificados en el átomo de fósforo |
WO2010075554A1 (en) * | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Pharmasset, Inc. | Synthesis of purine nucleosides |
PA8855701A1 (es) | 2008-12-23 | 2010-07-27 | Análogos de nucleósidos | |
JP5713919B2 (ja) | 2008-12-23 | 2015-05-07 | ギリアド ファーマセット エルエルシー | ヌクレオシドホスホラミデート |
WO2010082050A1 (en) | 2009-01-16 | 2010-07-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections |
GB0900914D0 (en) | 2009-01-20 | 2009-03-04 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antiviral agents |
SG173001A1 (en) * | 2009-01-21 | 2011-08-29 | Hoffmann La Roche | Pharmaceutical compositions comprising a hcv polymerase inhibitor prodrug |
DK2396340T3 (en) | 2009-02-10 | 2014-03-10 | Gilead Sciences Inc | Carbanucleosidanaloge to antiviral therapy |
EP2396028A2 (en) | 2009-02-12 | 2011-12-21 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Hcv combination therapies comprising pegylated interferon, ribavirin and telaprevir |
US8193372B2 (en) | 2009-03-04 | 2012-06-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Phosphothiophene and phosphothiazole HCV polymerase inhibitors |
WO2010107739A2 (en) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and compositions of treating a flaviviridae family viral infection |
BRPI1009324A2 (pt) * | 2009-03-20 | 2015-11-24 | Alios Biopharma Inc | compostos e/ou farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composição farmacêutica e respectivos usos |
GEP20146098B (en) | 2009-03-31 | 2014-05-27 | Boehringer Ingelheim Int | 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their usage as pde9a modulators |
US8512690B2 (en) | 2009-04-10 | 2013-08-20 | Novartis Ag | Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors |
US20110182850A1 (en) | 2009-04-10 | 2011-07-28 | Trixi Brandl | Organic compounds and their uses |
WO2010121576A2 (en) * | 2009-04-22 | 2010-10-28 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr,V.V.I. | Novel 7-deazapurine nucleosides for therapeutic uses |
JP5789252B2 (ja) | 2009-05-07 | 2015-10-07 | インテリカイン, エルエルシー | 複素環式化合物およびその使用 |
JO3027B1 (ar) * | 2009-05-14 | 2016-09-05 | Janssen Products Lp | نيوكليوسيدات يوراسيل سبيرواوكسيتان |
TWI598358B (zh) | 2009-05-20 | 2017-09-11 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
US20100297079A1 (en) * | 2009-05-20 | 2010-11-25 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for treating viral infection |
US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
CN102803245B (zh) | 2009-06-22 | 2015-02-11 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为p2x3和/或p2x2/3拮抗剂的吲哚、吲唑和苯并咪唑芳基酰胺类 |
CN102438989B (zh) | 2009-06-22 | 2015-05-27 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 噁唑酮和吡咯烷酮取代的芳基酰胺 |
CN102574778B (zh) | 2009-06-22 | 2015-01-07 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 新的联苯基和苯基-吡啶酰胺类化合物 |
AU2010270714B2 (en) | 2009-07-06 | 2015-08-13 | Wave Life Sciences Ltd. | Novel nucleic acid prodrugs and methods use thereof |
WO2011014487A1 (en) | 2009-07-30 | 2011-02-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors |
JP2013501068A (ja) | 2009-08-05 | 2013-01-10 | アイディニックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 大環状セリンプロテアーゼ阻害剤 |
AR077859A1 (es) | 2009-08-12 | 2011-09-28 | Boehringer Ingelheim Int | Compuestos para el tratamiento de trastornos del snc |
US8796394B2 (en) * | 2009-08-27 | 2014-08-05 | Northwestern University | Antifouling hydrogels, coatings, and methods of synthesis and use thereof |
US7973013B2 (en) | 2009-09-21 | 2011-07-05 | Gilead Sciences, Inc. | 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
US8455451B2 (en) * | 2009-09-21 | 2013-06-04 | Gilead Sciences, Inc. | 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
WO2011035231A1 (en) * | 2009-09-21 | 2011-03-24 | Gilead Sciences, Inc. | 2' -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
PT2480559E (pt) | 2009-09-21 | 2013-10-02 | Gilead Sciences Inc | Processos e intermediários para a preparação de análogos de 1'-ciano-carbanucleósido |
US8980899B2 (en) | 2009-10-16 | 2015-03-17 | The Regents Of The University Of California | Methods of inhibiting Ire1 |
MX2012004990A (es) | 2009-10-30 | 2012-06-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Deribados de imidazo [1,2-b] pirimideazina y su uso como inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 10. |
CN102713630A (zh) | 2009-11-14 | 2012-10-03 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用于预测对hcv治疗的快速应答的生物标志物 |
CN102725302B (zh) * | 2009-11-16 | 2016-04-06 | 乔治亚大学研究基金公司 | 2'-氟-6'-亚甲基碳环核苷和治疗病毒感染的方法 |
WO2011063076A1 (en) | 2009-11-19 | 2011-05-26 | Itherx Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating hepatitis c virus with oxoacetamide compounds |
MX2012006026A (es) | 2009-11-25 | 2012-08-15 | Vertex Pharma | Derivados de acido 5-alquinil-tiofen-2-carboxilico y usos para tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus. |
SG181104A1 (en) | 2009-12-02 | 2012-07-30 | Hoffmann La Roche | Biomarkers for predicting sustained response to hcv treatment |
JP2013514982A (ja) | 2009-12-18 | 2013-05-02 | イデニク プハルマセウティカルス,インコーポレイテッド | 5,5−縮合アリーレン又はヘテロアリーレンc型肝炎ウイルス阻害剤 |
CN102883718A (zh) | 2009-12-24 | 2013-01-16 | 顶点制药公司 | 用于治疗或预防黄病毒感染的类似物 |
JP5704481B2 (ja) * | 2010-01-22 | 2015-04-22 | 国立大学法人九州大学 | 核酸検出用キット |
JP5675849B2 (ja) * | 2010-01-28 | 2015-02-25 | リボサイエンス・エルエルシー | 抗−hcv化合物としての4’−アジド−ヌクレオシド |
SG182589A1 (en) | 2010-01-29 | 2012-08-30 | Vertex Pharma | Therapies for treating hepatitis c virus infection |
US8575340B2 (en) | 2010-02-10 | 2013-11-05 | Glaxosmithkline Llc | Purine derivatives and their pharmaceutical uses |
RS53745B1 (en) | 2010-02-10 | 2015-06-30 | Glaxosmithkline Llc | 6-AMINO-2 - {[(1S) -1-METYLBUTIL] OKSI} -9- [5- (1-PIPERIDINIL) PENTIL] -7,9-DIHIDRO-8H-PURIN-8-ON-MALEAT |
AR080754A1 (es) | 2010-03-09 | 2012-05-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10 |
AU2011232348A1 (en) | 2010-03-24 | 2012-10-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Analogues for the treatment or prevention of Flavivirus infections |
EP2550268A1 (en) | 2010-03-24 | 2013-01-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections |
JP2013522375A (ja) | 2010-03-24 | 2013-06-13 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | フラビウイルス感染を処置または予防するためのアナログ |
TW201139438A (en) | 2010-03-24 | 2011-11-16 | Vertex Pharma | Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections |
EP2752422B1 (en) | 2010-03-31 | 2017-08-16 | Gilead Pharmasset LLC | Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives |
PL3290428T3 (pl) | 2010-03-31 | 2022-02-07 | Gilead Pharmasset Llc | Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu |
JP5872539B2 (ja) | 2010-03-31 | 2016-03-01 | ギリアド ファーマセット エルエルシー | プリンヌクレオシドホスホルアミダート |
AR094621A1 (es) | 2010-04-01 | 2015-08-19 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Compuestos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de infecciones virales |
CN103002738A (zh) | 2010-05-21 | 2013-03-27 | 英特利凯恩有限责任公司 | 用于激酶调节的化学化合物、组合物和方法 |
TW201201815A (en) * | 2010-05-28 | 2012-01-16 | Gilead Sciences Inc | 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment |
WO2011156545A1 (en) | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Viral dynamic model for hcv combination therapy |
EP2582717A2 (en) | 2010-06-15 | 2013-04-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Hcv ns5b polymerase mutants |
WO2012006070A1 (en) | 2010-06-28 | 2012-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections |
WO2012006055A2 (en) | 2010-06-28 | 2012-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections |
WO2012006060A1 (en) | 2010-06-28 | 2012-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections |
TW201208704A (en) | 2010-07-14 | 2012-03-01 | Vertex Pharma | Palatable pharmaceutical composition |
KR20200052384A (ko) | 2010-07-19 | 2020-05-14 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 부분입체 이성질성으로 순수한 포스포라미데이트 전구약물의 제조 방법 |
ME01924B (me) | 2010-07-22 | 2015-05-20 | Gilead Sciences Inc | Metode i jedinjenja za lečenje infekcija izazvanih Paramyxoviridae virusom |
MX344770B (es) | 2010-08-12 | 2017-01-06 | Boehringer Ingelheim Int Gmbh * | Derivados de 6-cicloalquil-1,5-dihidro-pirazolo (3,4-d) pirimidin-4-onas y su uso como inhibidores de pde9a. |
EP2606041A2 (en) | 2010-08-17 | 2013-06-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of flaviviridae viral infections |
NZ608070A (en) | 2010-09-20 | 2015-11-27 | Gilead Sciences Inc | 2’-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
WO2012040124A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Alios Biopharma, Inc. | Azido nucleosides and nucleotide analogs |
SG188497A1 (en) | 2010-09-22 | 2013-05-31 | Alios Biopharma Inc | Substituted nucleotide analogs |
US10428019B2 (en) | 2010-09-24 | 2019-10-01 | Wave Life Sciences Ltd. | Chiral auxiliaries |
WO2012048235A1 (en) | 2010-10-08 | 2012-04-12 | Novartis Ag | Vitamin e formulations of sulfamide ns3 inhibitors |
US8901133B2 (en) | 2010-11-10 | 2014-12-02 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
TW201242974A (en) | 2010-11-30 | 2012-11-01 | Gilead Pharmasset Llc | Compounds |
WO2012080050A1 (en) | 2010-12-14 | 2012-06-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound |
AU2011349278C1 (en) | 2010-12-22 | 2017-01-19 | Alios Biopharma, Inc. | Cyclic nucleotide analogs |
PE20141303A1 (es) | 2011-01-10 | 2014-10-01 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Procedimiento para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas |
US9353100B2 (en) | 2011-02-10 | 2016-05-31 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating HCV infections |
WO2012109646A1 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Treatment of hcv in hiv infection patients |
US20130040971A1 (en) | 2011-02-14 | 2013-02-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of cns disorders |
US8809345B2 (en) | 2011-02-15 | 2014-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders |
CA2828483A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-11-01 | Intellikine, Llc | Combination of kinase inhibitors and uses thereof |
US20120252721A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor |
US9243025B2 (en) | 2011-03-31 | 2016-01-26 | Idenix Pharmaceuticals, Llc | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
AU2012242517B2 (en) | 2011-04-13 | 2016-12-15 | Gilead Sciences, Inc. | 1'-substituted pyrimidine N-nucleoside analogs for antiviral treatment |
EA201391519A1 (ru) | 2011-04-13 | 2014-03-31 | Мерк Шарп И Доум Корп. | 2'-замещенные нуклеозидные производные и способы их применения для лечения вирусных заболеваний |
CA2832449A1 (en) | 2011-04-13 | 2012-10-18 | Vinay GIRIJAVALLABHAN | 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
EP2697242B1 (en) | 2011-04-13 | 2018-10-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
AU2012277912B2 (en) | 2011-06-27 | 2017-03-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-aryl-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline derivatives |
US9408863B2 (en) | 2011-07-13 | 2016-08-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5′-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
WO2013009735A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
EP2734208B1 (en) | 2011-07-19 | 2017-03-01 | Wave Life Sciences Ltd. | Methods for the synthesis of functionalized nucleic acids |
CA2842190A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
JP6027610B2 (ja) | 2011-07-19 | 2016-11-16 | インフィニティー ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 複素環式化合物及びその使用 |
WO2013016499A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods for preparation of thiophene compounds |
TW201317223A (zh) | 2011-07-26 | 2013-05-01 | Vertex Pharma | 噻吩化合物 |
US8785470B2 (en) | 2011-08-29 | 2014-07-22 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
ES2702495T3 (es) | 2011-08-30 | 2019-03-01 | Astex Pharmaceuticals Inc | Formulaciones de derivados de decitabina |
US9988680B2 (en) | 2011-09-01 | 2018-06-05 | Case Western Reserve University | Non-natural nucleosides as theranostic agents |
CA2846496C (en) | 2011-09-02 | 2020-07-14 | The Regents Of The University Of California | Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines and uses thereof |
EP2755983B1 (en) | 2011-09-12 | 2017-03-15 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
EP2755985B1 (en) | 2011-09-12 | 2017-11-01 | Idenix Pharmaceuticals LLC | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
LT2709613T (lt) | 2011-09-16 | 2018-02-12 | Gilead Pharmasset Llc | Žmogaus hepatito viruso (hcv) gydymo būdai |
WO2013056046A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
US8466159B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-06-18 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
TW201600087A (zh) | 2011-10-21 | 2016-01-01 | 艾伯維有限公司 | 治療c型肝炎病毒(hcv)的方法 |
DK2583677T1 (da) | 2011-10-21 | 2015-01-19 | Abbvie Inc | Fremgangsmåder til behandling af HCV omfattende mindst to direktevirkende antivirale midler, ribavirin, men ikke inteferon |
US8492386B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-07-23 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
US20140286903A1 (en) * | 2011-11-10 | 2014-09-25 | Inhibitex, Inc. | Substituted Purine Nucleosides, Phosphoramidate and Phosphordiamidate Derivatives for Treatment if Viral Infections |
US9328138B2 (en) | 2011-11-15 | 2016-05-03 | Msd Italia S.R.L. | HCV NS3 protease inhibitors |
US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
AU2012345732B2 (en) | 2011-11-30 | 2016-07-14 | Emory University | Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections |
WO2013084165A1 (en) * | 2011-12-05 | 2013-06-13 | Medivir Ab | Hcv polymerase inhibitors |
SG11201402899TA (en) | 2011-12-06 | 2014-07-30 | Univ Leland Stanford Junior | Methods and compositions for treating viral diseases |
EP2794630A4 (en) | 2011-12-22 | 2015-04-01 | Alios Biopharma Inc | SUBSTITUTED PHOSPHORTHIOAT NUCLEOTIDE ANALOGUE |
EP3466959A1 (en) * | 2011-12-22 | 2019-04-10 | Janssen BioPharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
US20140356325A1 (en) | 2012-01-12 | 2014-12-04 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Novel 2'-c-methyl nucleoside derivative compounds |
WO2013116339A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | High potency formulations of vx-950 |
WO2013133927A1 (en) | 2012-02-13 | 2013-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions of 2'-c-methyl-guanosine, 5'-[2-[(3-hydroxy-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)thio]ethyl n-(phenylmethyl)phosphoramidate] |
BR112014019897A8 (pt) | 2012-02-14 | 2017-07-11 | Univ Georgia | Espiro[2.4]heptanos para tratamento de infecções por flaviviridae |
PT2834258T (pt) * | 2012-03-13 | 2017-04-07 | Gilead Sciences Inc | Análogos de carba-nucleósido 2¿- substituído para tratamento antiviral |
ME03502B (me) | 2012-03-21 | 2020-04-20 | Janssen Biopharma Inc | Supstituisani nukleozidi, nukleotidi i njihovi analozi |
US9441007B2 (en) | 2012-03-21 | 2016-09-13 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
US8916538B2 (en) | 2012-03-21 | 2014-12-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug |
USRE48171E1 (en) | 2012-03-21 | 2020-08-25 | Janssen Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
WO2013142157A1 (en) | 2012-03-22 | 2013-09-26 | Alios Biopharma, Inc. | Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog |
US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2013177195A1 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection |
EP2852604B1 (en) | 2012-05-22 | 2017-04-12 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection |
AU2013266393B2 (en) | 2012-05-22 | 2017-09-28 | Idenix Pharmaceuticals Llc | D-amino acid compounds for liver disease |
ES2597757T3 (es) | 2012-05-25 | 2017-01-20 | Janssen Sciences Ireland Uc | Nucleósidos de uracilespirooxetano |
US9206412B2 (en) * | 2012-05-31 | 2015-12-08 | Colorado State University Research Foundation | Thioxothiazolidine inhibitors |
US8828998B2 (en) | 2012-06-25 | 2014-09-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors |
AU2013283426B2 (en) | 2012-06-26 | 2018-02-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations comprising PDE 2 inhibitors such as 1-aryl-4-methyl- [1,2,4] triazolo [4,3-a] quinoxaline compounds and PDE 10 inhibitors for use in the treatment of neurological or metabolic disorders |
CA2875057C (en) | 2012-07-09 | 2021-07-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazo[1,2-b]pyridazine and imidazo[1,2-a]pyrazine compounds and their use as inhibitors of the phosphodiesterase 10 enzyme |
MX2015000577A (es) | 2012-07-13 | 2015-08-14 | Wave Life Sciences Pte Ltd | Control quiral. |
CN107011400B (zh) | 2012-07-13 | 2021-05-25 | 波涛生命科学有限公司 | 不对称辅助基团 |
JP6246121B2 (ja) | 2012-07-13 | 2017-12-13 | 株式会社新日本科学 | キラル核酸アジュバント |
ES2671478T3 (es) | 2012-08-31 | 2018-06-06 | Novartis Ag | Derivados de 2'-etinil nucleósidos para el tratamiento de infecciones virales |
JP2015532287A (ja) | 2012-09-26 | 2015-11-09 | ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア | Ire1の調節 |
WO2014052638A1 (en) | 2012-09-27 | 2014-04-03 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Esters and malonates of sate prodrugs |
US10513534B2 (en) | 2012-10-08 | 2019-12-24 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2′-chloro nucleoside analogs for HCV infection |
AR092959A1 (es) | 2012-10-17 | 2015-05-06 | Merck Sharp & Dohme | Derivados de nucleosidos 2-metil sustituidos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales |
US9242988B2 (en) | 2012-10-17 | 2016-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2′-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
EP2909210A4 (en) | 2012-10-17 | 2016-04-06 | Merck Sharp & Dohme | 2'-DISUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE USE THEREOF FOR THE TREATMENT OF VIRUS DISEASES |
WO2014063019A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Dinucleotide compounds for hcv infection |
WO2014066239A1 (en) | 2012-10-22 | 2014-05-01 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection |
WO2014078436A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-alanine ester of sp-nucleoside analog |
US20140140951A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog |
EP2919792B1 (en) | 2012-11-19 | 2020-05-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2 -alkynyl substituted nucleoside derivatives for treating viral diseases |
US9211300B2 (en) | 2012-12-19 | 2015-12-15 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV |
EA201590943A1 (ru) | 2012-12-21 | 2016-01-29 | Алиос Биофарма, Инк. | Замещенные нуклеозиды, нуклеотиды и их аналоги |
EP2935305A4 (en) * | 2012-12-21 | 2016-08-03 | Alios Biopharma Inc | SUBSTITUTED NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES AND ANALOGUE THEREOF |
PE20151778A1 (es) | 2013-01-31 | 2015-12-16 | Gilead Pharmasset Llc | Formulacion combinada de dos compuestos antivirales |
WO2014121418A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
WO2014121417A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
WO2014121416A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
US9821173B2 (en) * | 2013-02-08 | 2017-11-21 | Case Western Reserve University | Anti-cancer agents and methods of use |
WO2014134251A1 (en) | 2013-02-28 | 2014-09-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions |
WO2014137930A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv |
WO2014137926A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv |
WO2014160484A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv |
US9481667B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
RU2534613C2 (ru) | 2013-03-22 | 2014-11-27 | Александр Васильевич Иващенко | Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения |
US9187515B2 (en) | 2013-04-01 | 2015-11-17 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2′,4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV |
ES2623287T3 (es) | 2013-04-12 | 2017-07-10 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Derivado de nucleósido altamente activo para el tratamiento del VHC |
US10005779B2 (en) | 2013-06-05 | 2018-06-26 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV |
US9815864B2 (en) | 2013-06-26 | 2017-11-14 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
ES2825035T3 (es) | 2013-06-26 | 2021-05-14 | Janssen Biopharma Inc | Nucleósidos, nucleótidos y análogos de estos sustituidos con 4-azidoalquilo |
US20150037282A1 (en) | 2013-08-01 | 2015-02-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease |
SI3038601T1 (sl) | 2013-08-27 | 2020-07-31 | Gilead Pharmasset Llc | Formulacija kombinacije dveh protivirusnih spojin |
US20160229866A1 (en) | 2013-09-20 | 2016-08-11 | Idenix Pharmaceuticals Inc. | Hepatitis c virus inhibitors |
US9943604B2 (en) | 2013-09-20 | 2018-04-17 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Targeted therapeutic nucleosides and their use |
PE20160685A1 (es) | 2013-10-04 | 2016-07-23 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos |
WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
PE20160658A1 (es) | 2013-10-11 | 2016-08-05 | Alios Biopharma Inc | Nucleosidos sustituidos, nucleotidos y analogos de los mismos |
WO2015061683A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv |
EP3063165A1 (en) | 2013-11-01 | 2016-09-07 | Idenix Pharmaceuticals LLC | D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv |
CZ305466B6 (cs) * | 2013-11-04 | 2015-10-14 | Ústav organické chemie a biochemie Akademie věd České republiky, v. v. i. | Substituované 7-deazapurinové ribonukleosidy pro terapeutické použití |
EP3074399A1 (en) | 2013-11-27 | 2016-10-05 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection |
US10683321B2 (en) | 2013-12-18 | 2020-06-16 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 4′-or nucleosides for the treatment of HCV |
US10144933B2 (en) | 2014-01-15 | 2018-12-04 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Chiral nucleic acid adjuvant having immunity induction activity, and immunity induction activator |
US10322173B2 (en) | 2014-01-15 | 2019-06-18 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Chiral nucleic acid adjuvant having anti-allergic activity, and anti-allergic agent |
US10149905B2 (en) | 2014-01-15 | 2018-12-11 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Chiral nucleic acid adjuvant having antitumor effect and antitumor agent |
KR102423317B1 (ko) | 2014-01-16 | 2022-07-22 | 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 | 키랄 디자인 |
JP2017512183A (ja) | 2014-02-13 | 2017-05-18 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | プロドラッグ化合物およびそれらの使用 |
CA2938476A1 (en) | 2014-02-20 | 2015-08-27 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives as inducers of human interferon |
US20170135990A1 (en) | 2014-03-05 | 2017-05-18 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection |
US20170066779A1 (en) | 2014-03-05 | 2017-03-09 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof |
JP6701088B2 (ja) | 2014-03-19 | 2020-05-27 | インフィニティー ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Pi3k−ガンマ媒介障害の治療で使用するための複素環式化合物 |
WO2015161137A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv |
WO2015160975A2 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
US9802975B2 (en) * | 2014-06-10 | 2017-10-31 | Agilent Technologies, Inc. | Protecting groups for “Z nucleotide” and methods thereof |
WO2015200219A1 (en) | 2014-06-24 | 2015-12-30 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
AU2015280234B2 (en) | 2014-06-24 | 2021-04-01 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
US9994600B2 (en) | 2014-07-02 | 2018-06-12 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and uses therof |
US9708348B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof |
TWI698444B (zh) | 2014-10-29 | 2020-07-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 製備核糖苷的方法 |
MX2017006302A (es) | 2014-11-13 | 2018-02-16 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Derivados de adenina que son utiles en el tratamiento de enfermedades alergicas u otras afecciones inflamatorias. |
MA41441A (fr) | 2014-12-19 | 2017-12-12 | Alios Biopharma Inc | Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci |
MA41213A (fr) | 2014-12-19 | 2017-10-24 | Alios Biopharma Inc | Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci |
UA124966C2 (uk) | 2015-03-06 | 2021-12-22 | Атеа Фармасеутікалс, Інк. | <font face="Symbol">b</font>-D-2'-ДЕЗОКСИ-2'-<font face="Symbol">a</font>-ФТОР-2'-<font face="Symbol">b</font>-C-ЗАМІЩЕНІ-2-МОДИФІКОВАНІ-N<sup>6</sup>-ЗАМІЩЕНІ ПУРИНОВІ НУКЛЕОТИДИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВИКЛИКАНИХ HCV ЗАХВОРЮВАНЬ |
US10676498B2 (en) | 2015-06-03 | 2020-06-09 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Processes for the preparation of sofosbuvir and intermediates thereof |
CN108024535A (zh) | 2015-07-02 | 2018-05-11 | 大塚制药株式会社 | 冻干药物组合物 |
US9708359B2 (en) * | 2015-08-06 | 2017-07-18 | Chimerix, Inc. | Pyrrolopyrimidine nucleosides and analogs thereof |
KR102271750B1 (ko) | 2015-08-13 | 2021-06-30 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | Sting 효능제로서 시클릭 디-뉴클레오티드 화합물 |
EP3344642A1 (en) * | 2015-09-02 | 2018-07-11 | AbbVie Inc. | Anti-viral tetrahydrofurane derivatives |
CA2998469A1 (en) | 2015-09-14 | 2017-03-23 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same |
EP3349758B1 (en) | 2015-09-16 | 2022-04-06 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for treating arenaviridae virus infections |
CN108289931B (zh) * | 2015-09-23 | 2022-10-11 | 默沙东公司 | 4’-取代的核苷逆转录酶抑制剂及其制备 |
MX363780B (es) | 2015-12-03 | 2019-04-03 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Dinucleótidos de purina cíclica como moduladores del estimulador de los genes de interferón. |
TWI740910B (zh) | 2016-03-09 | 2021-10-01 | 美商艾洛斯生物製藥公司 | 非環抗病毒劑 |
US10759806B2 (en) | 2016-03-17 | 2020-09-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors |
PL3433257T3 (pl) | 2016-03-24 | 2024-02-12 | Novartis Ag | Analogi nukleozydów alkinylu jako inhibitory ludzkiego rinowirusa |
HRP20220936T1 (hr) | 2016-04-07 | 2022-10-28 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Heterociklički amidi korisni kao modulatori proteina |
WO2017175156A1 (en) | 2016-04-07 | 2017-10-12 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Heterocyclic amides useful as protein modulators |
JP7129703B2 (ja) | 2016-04-28 | 2022-09-02 | エモリー ユニバーシティー | アルキン含有ヌクレオチド及びヌクレオシド治療組成物並びにそれらに関連した使用 |
WO2017214269A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
MX2018016227A (es) | 2016-06-24 | 2019-07-08 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Terapias de combinacion. |
US10202412B2 (en) | 2016-07-08 | 2019-02-12 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections |
LU100724B1 (en) | 2016-07-14 | 2018-07-31 | Atea Pharmaceuticals Inc | Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection |
CN109890831A (zh) * | 2016-08-12 | 2019-06-14 | 詹森生物制药有限公司 | 被取代的核苷、核苷酸以及它们的类似物 |
WO2018048937A1 (en) | 2016-09-07 | 2018-03-15 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for rna virus treatment |
US11617753B2 (en) | 2016-11-10 | 2023-04-04 | Oyagen, Inc. | Methods of treating and inhibiting Ebola virus infection |
WO2018102397A1 (en) | 2016-11-29 | 2018-06-07 | PureTech Health LLC | Exosomes for delivery of therapeutic agents |
WO2018110643A1 (ja) * | 2016-12-14 | 2018-06-21 | ヤマサ醤油株式会社 | 抗ウイルス活性を示すヌクレオシド誘導体 |
SG11201906163TA (en) | 2017-02-01 | 2019-08-27 | Atea Pharmaceuticals Inc | Nucleotide hemi-sulfate salt for the treatment of hepatitis c virus |
KR102460968B1 (ko) | 2017-03-14 | 2022-11-01 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 고양이 코로나바이러스 감염의 치료 방법 |
CA3059777C (en) | 2017-05-01 | 2023-02-21 | Gilead Sciences, Inc. | Crystalline forms of (s)-2-ethylbutyl 2-(((s)-(((2r,3s,4r,5r)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate |
EP3651734A1 (en) | 2017-07-11 | 2020-05-20 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions comprising an rna polymerase inhibitor and cyclodextrin for treating viral infections |
WO2019027920A1 (en) | 2017-08-01 | 2019-02-07 | Gilead Sciences, Inc. | CRYSTALLINE FORMS OF ETHYL ((S) - (((((2R, 5R) -5- (6-AMINO-9H-PURIN-9-YL) -4-FLUORO-2,5-DIHYDROFURAN-2-YL) OXY ) METHYL) (PHENOXY) PHOSPHORYL) -L-ALANINATE (GS-9131) FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS |
EP3661522A2 (en) | 2017-08-03 | 2020-06-10 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug compound and purification methods thereof |
SG11202002295QA (en) | 2017-09-18 | 2020-04-29 | Janssen Biopharma Inc | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
US11111264B2 (en) | 2017-09-21 | 2021-09-07 | Chimerix, Inc. | Morphic forms of 4-amino-7-(3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-2-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide and uses thereof |
EP3692033A1 (en) | 2017-10-05 | 2020-08-12 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Modulators of stimulator of interferon genes (sting) useful in treating hiv |
CN111417630B (zh) | 2017-10-05 | 2023-06-06 | 葛兰素史克知识产权开发有限公司 | 干扰素基因刺激因子(sting)的调节剂 |
JP7417529B2 (ja) | 2018-03-07 | 2024-01-18 | サノフイ | ヌクレオチド前駆体、ヌクレオチド類似体およびこれを含むオリゴマー化合物 |
KR20200140865A (ko) | 2018-04-10 | 2020-12-16 | 아테아 파마슈티컬즈, 인크. | 간경변증을 갖는 hcv 감염 환자의 치료 |
WO2019200340A1 (en) | 2018-04-12 | 2019-10-17 | Modis Therapeutics Inc. | Prodrugs of deoxynucleosides for treatment of diseases cased by unbalanced nucleotide pools |
GB201807924D0 (en) | 2018-05-16 | 2018-06-27 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
JP2022515346A (ja) | 2018-12-12 | 2022-02-18 | ヤンセン バイオファーマ インク. | 抗ウイルス薬としてのシクロブチルヌクレオシド類似体 |
KR20210102364A (ko) | 2018-12-12 | 2021-08-19 | 얀센 바이오파마, 인코퍼레이트. | 항바이러스제로서의 사이클로펜틸 뉴클레오시드 유사체 |
US20220251079A1 (en) | 2019-05-16 | 2022-08-11 | Stingthera, Inc. | Benzo[b][1,8]naphthyridine acetic acid derivatives and methods of use |
EP3969438A1 (en) | 2019-05-16 | 2022-03-23 | Stingthera, Inc. | Oxoacridinyl acetic acid derivatives and methods of use |
GB201910305D0 (en) | 2019-07-18 | 2019-09-04 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
GB201910304D0 (en) | 2019-07-18 | 2019-09-04 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
US20220372063A1 (en) | 2019-09-05 | 2022-11-24 | Sanofi | Oligonucleotides containing nucleotide analogs |
JP2023512656A (ja) | 2020-01-27 | 2023-03-28 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | SARS CoV-2感染を治療するための方法 |
US11738025B2 (en) | 2020-02-04 | 2023-08-29 | Oyagen, Inc. | Method for treating coronavirus infections |
US10874687B1 (en) | 2020-02-27 | 2020-12-29 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Highly active compounds against COVID-19 |
US11613553B2 (en) | 2020-03-12 | 2023-03-28 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of preparing 1′-cyano nucleosides |
EP4132651A1 (en) | 2020-04-06 | 2023-02-15 | Gilead Sciences, Inc. | Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs |
TW202203941A (zh) | 2020-05-29 | 2022-02-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 瑞德西韋之治療方法 |
US11939347B2 (en) | 2020-06-24 | 2024-03-26 | Gilead Sciences, Inc. | 1′-cyano nucleoside analogs and uses thereof |
MX2023002195A (es) | 2020-08-27 | 2023-03-03 | Gilead Sciences Inc | Compuestos y metodos para el tratamiento de infecciones virales. |
US20240092819A1 (en) | 2020-10-20 | 2024-03-21 | Sanofi | Novel ligands for asialoglycoprotein receptor |
CN112979735B (zh) * | 2021-04-25 | 2021-09-17 | 南京颐媛生物医学研究院有限公司 | 抗肝炎病毒的化合物及其制备方法和应用 |
CN113278041B (zh) * | 2021-07-16 | 2021-10-19 | 南京颐媛生物医学研究院有限公司 | 一种核苷磷酸酯及其合成方法与抗肝炎病毒的制药应用 |
US20230295172A1 (en) | 2022-03-02 | 2023-09-21 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds and methods for treatment of viral infections |
CN115651047B (zh) * | 2022-11-14 | 2023-03-17 | 天津奥瑞芙生物医药有限公司 | 2’-o-甲基核苷的制备方法 |
Family Cites Families (69)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE408366C (de) | 1924-04-17 | 1925-01-15 | Ernst Otto Baum | Druckluftlokomotive |
US3480613A (en) | 1967-07-03 | 1969-11-25 | Merck & Co Inc | 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof |
US3654262A (en) | 1969-08-21 | 1972-04-04 | Merck & Co Inc | 3-deoxy-3-c-lower alkyl glycosides and nucleosides |
US4315000A (en) | 1980-07-07 | 1982-02-09 | Warner-Lambert Company | β-D-Arabinofuranosylimidazo(4,5-c)pyridine compounds and methods for their production |
US4439604A (en) | 1981-01-29 | 1984-03-27 | Warner-Lambert Company | 7-β-D-Arabinofuranosyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds and methods for their production |
US6110901A (en) * | 1990-07-03 | 2000-08-29 | American Cyanamid Company | Method for treating RNA viral infections by using RNA chain terminators |
US5413999A (en) | 1991-11-08 | 1995-05-09 | Merck & Co., Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS |
FR2685331A1 (fr) | 1991-12-12 | 1993-06-25 | Centre Nat Rech Scient | Phosphotriesters de la ddu, leur preparation et leur application en therapeutique. |
EP0598910A1 (en) | 1992-03-11 | 1994-06-01 | Japan Tobacco Inc. | Process for producing nucleoside derivative |
US6020482A (en) | 1992-05-25 | 2000-02-01 | Gosselin; Gilles | Phosphotriester type biologically active compounds |
US5770725A (en) | 1992-05-25 | 1998-06-23 | Gosselin; Gilles | Phosphotriester type biologically active compounds |
US5849905A (en) | 1994-11-23 | 1998-12-15 | Centre National De La Recherche Scientifique | Biologically active phosphotriester-type nucleosides and methods for preparing same |
GB9218810D0 (en) * | 1992-09-04 | 1992-10-21 | Univ Birmingham | Antiviral pyrimidine nucleosides |
US5672594A (en) * | 1994-10-24 | 1997-09-30 | Genencor International, Inc. | L-erythrosyl nucleosides |
US5977061A (en) * | 1995-04-21 | 1999-11-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | N6 - substituted nucleotide analagues and their use |
US5916791A (en) * | 1995-11-24 | 1999-06-29 | Hirschberg; Joseph | Polynucleotide molecule from Haematococcus pluvialis encoding a polypeptide having a β--C--4--oxygenase activity for biotechnological production of (3S,3S)astaxanthin |
US6128582A (en) | 1996-04-30 | 2000-10-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Molecules comprising an IMPDH-like binding pocket and encoded data storage medium capable of graphically displaying them |
US5922695A (en) | 1996-07-26 | 1999-07-13 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability |
HU227742B1 (en) | 1996-10-18 | 2012-02-28 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease |
EP0948256A4 (en) * | 1996-10-28 | 2007-10-24 | Univ Washington | INDUCTION OF VIRAL MUTATION BY INCORPORATION OF RIBONUCLEOSIDE ANALOGS TO CODING IN VIRAL RNA |
GB9623908D0 (en) | 1996-11-18 | 1997-01-08 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
GB2323357B (en) | 1997-03-20 | 1999-09-29 | Amersham Pharm Biotech Inc | Derivatives of 7-deaza-2-deoxy-guanosine-5'-triphosphate, preparation and use thereof |
GB9707659D0 (en) | 1997-04-16 | 1997-06-04 | Peptide Therapeutics Ltd | Hepatitis C NS3 Protease inhibitors |
EP0997473B1 (en) * | 1997-06-03 | 2003-04-09 | ITOCHU Techno-Chemical Inc. | Natural antitumor or antiviral substances and use of the same |
DK1003775T3 (da) | 1997-08-11 | 2005-05-30 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Hepatitis C-inhibitorpeptider |
JP4452401B2 (ja) | 1997-08-11 | 2010-04-21 | ベーリンガー インゲルハイム (カナダ) リミテッド | C型肝炎ウイルス阻害ペプチドアナログ |
IT1299134B1 (it) | 1998-02-02 | 2000-02-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Procedimento per la produzione di peptidi con proprieta' inibitrici della proteasi ns3 del virus hcv, peptidi cosi' ottenibili e peptidi |
EP1058686B1 (en) | 1998-02-25 | 2006-11-02 | Emory University | 2'-fluoronucleosides |
GB9806815D0 (en) | 1998-03-30 | 1998-05-27 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
DE69934104T2 (de) | 1998-03-31 | 2007-06-28 | Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge | Inhibitoren von serinproteasen, insbesondere von hepatitis c virus ns3 protease |
GB9812523D0 (en) | 1998-06-10 | 1998-08-05 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
US6323180B1 (en) | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
EP1126843A4 (en) | 1998-10-29 | 2005-06-15 | Bristol Myers Squibb Co | AMINO-CELL DERIVATIVE COMPOUNDS INHIBITORS OF ENZYME IMPDH |
UA74546C2 (en) | 1999-04-06 | 2006-01-16 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition |
DK1196414T3 (da) | 1999-06-25 | 2003-11-24 | Vertex Pharma | Prolægemiddel af carbamathæmmer for IMPDH |
US6831069B2 (en) | 1999-08-27 | 2004-12-14 | Ribapharm Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleoside analogs |
EP1225899A2 (en) | 1999-11-04 | 2002-07-31 | Virochem Pharma Inc. | Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues |
RU2223761C2 (ru) * | 1999-12-27 | 2004-02-20 | Джапан Тобакко Инк. | Соединения с конденсированным кольцом и их использование в качестве лекарственных средств |
US6455508B1 (en) | 2000-02-15 | 2002-09-24 | Kanda S. Ramasamy | Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides |
CZ20022825A3 (cs) | 2000-02-18 | 2003-05-14 | Shire Biochem Inc. | Analoga nukleosidů pro použití při léčení nebo prevenci infekcí způsobených flavivirem |
AU2001251165A1 (en) | 2000-04-03 | 2001-10-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease |
ES2319732T3 (es) | 2000-04-13 | 2009-05-12 | Pharmasset, Inc. | Derivados de nucleosido 3'- o 2'-hidroximetilo sustituido para el tratamiento de infecciones virales. |
CN1432022A (zh) | 2000-04-19 | 2003-07-23 | 先灵公司 | 含有烷基和芳基丙氨酸p2部分的丙型肝炎病毒的大环ns3-丝氨酸蛋白酶抑制剂 |
MY164523A (en) * | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
WO2001092282A2 (en) * | 2000-05-26 | 2001-12-06 | Idenix (Cayman) Limited | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses |
US20030008841A1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-09 | Rene Devos | Anti-HCV nucleoside derivatives |
EP2251015B1 (en) | 2000-10-18 | 2013-02-20 | Gilead Pharmasset LLC | Modified nucleosides for the treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation |
CA2429352A1 (en) * | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Lieven Stuyver | Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections |
SI1355916T1 (sl) * | 2001-01-22 | 2007-04-30 | Merck & Co Inc | Nukleozidni derivati kot inhibitorji RNA-odvisne RNA virusne polimeraze |
US7105499B2 (en) * | 2001-01-22 | 2006-09-12 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
WO2002069903A2 (en) * | 2001-03-06 | 2002-09-12 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases |
JP3707394B2 (ja) * | 2001-04-06 | 2005-10-19 | ソニー株式会社 | 無電解メッキ方法 |
GB0112617D0 (en) | 2001-05-23 | 2001-07-18 | Hoffmann La Roche | Antiviral nucleoside derivatives |
GB0114286D0 (en) | 2001-06-12 | 2001-08-01 | Hoffmann La Roche | Nucleoside Derivatives |
JP2004534830A (ja) | 2001-06-21 | 2004-11-18 | グラクソ グループ リミテッド | Hcvにおけるヌクレオシド化合物 |
US6949522B2 (en) | 2001-06-22 | 2005-09-27 | Pharmasset, Inc. | β-2′- or 3′-halonucleosides |
US6887690B2 (en) * | 2001-06-22 | 2005-05-03 | Pe Corporation | Dye-labeled ribonucleotide triphosphates |
US6585967B2 (en) * | 2001-07-05 | 2003-07-01 | Closure Medical Corporation | Adhesive treatment for tinea cruris |
US20040235761A1 (en) | 2001-08-14 | 2004-11-25 | Yousuke Furuta | Novel virus proliferaton inhibition/virucidal method and novel pyradine nucleotide/pyradine nucleoside analogue |
WO2003026589A2 (en) | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Idenix (Cayman) Limited | Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides |
US20040006002A1 (en) | 2001-09-28 | 2004-01-08 | Jean-Pierre Sommadossi | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside |
AU2002340387A1 (en) | 2001-12-17 | 2003-06-30 | Ribapharm Inc. | Cytidine libraries and compounds synthesized by solid-phase combinatorial strategies |
AU2002353164A1 (en) | 2001-12-17 | 2003-06-30 | Ribapharm Inc. | Unusual nucleoside libraries, compounds, and preferred uses as antiviral and anticancer agents |
AU2002353165A1 (en) | 2001-12-17 | 2003-06-30 | Ribapharm Inc. | Deazapurine nucleoside libraries and compounds |
WO2003051897A1 (en) | 2001-12-17 | 2003-06-26 | Ribapharm Inc. | Nucleoside analog libraries and compounds |
WO2003051881A1 (en) | 2001-12-17 | 2003-06-26 | Ribapharm Inc. | Substituted purine nucleoside libraries and compounds by solid-phase combinatorial strategies |
AU2002341942A1 (en) | 2002-01-17 | 2003-09-02 | Ribapharm Inc. | Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors |
US20040063658A1 (en) | 2002-05-06 | 2004-04-01 | Roberts Christopher Don | Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection |
US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
-
2002
- 2002-01-18 SI SI200230476T patent/SI1355916T1/sl unknown
- 2002-01-18 AU AU2002243600A patent/AU2002243600B2/en not_active Ceased
- 2002-01-18 EP EP02709299A patent/EP1355916B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-18 EP EP06076021A patent/EP1707571B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-18 JP JP2002558479A patent/JP2004532184A/ja active Pending
- 2002-01-18 EA EA200300819A patent/EA007491B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-18 CN CNB028069773A patent/CN1267446C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-18 ES ES02709095.0T patent/ES2532836T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-18 HU HU0400726A patent/HUP0400726A3/hu unknown
- 2002-01-18 CA CA002434386A patent/CA2434386C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-18 WO PCT/US2002/003086 patent/WO2002057287A2/en active IP Right Grant
- 2002-01-18 SK SK932-2003A patent/SK286630B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-01-18 IL IL15664102A patent/IL156641A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-18 DK DK02709299T patent/DK1355916T3/da active
- 2002-01-18 BR BR0206614-9A patent/BR0206614A/pt active Search and Examination
- 2002-01-18 RS YU56903A patent/RS50236B/sr unknown
- 2002-01-18 EE EEP200300338A patent/EE05709B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-18 CZ CZ20032005A patent/CZ20032005A3/cs unknown
- 2002-01-18 AT AT06076021T patent/ATE526339T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-01-18 GE GE5296A patent/GEP20053601B/en unknown
- 2002-01-18 EP EP02709095.0A patent/EP1539188B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-18 JP JP2002557963A patent/JP3914156B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-18 WO PCT/US2002/001531 patent/WO2002057425A2/en active Search and Examination
- 2002-01-18 EP EP11178613.3A patent/EP2399588B1/en not_active Revoked
- 2002-01-18 ES ES02709299T patent/ES2278009T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-18 MX MXPA03006514A patent/MXPA03006514A/es active IP Right Grant
- 2002-01-18 PT PT02709299T patent/PT1355916E/pt unknown
- 2002-01-18 AU AU2002243791A patent/AU2002243791B2/en not_active Ceased
- 2002-01-18 KR KR1020037009698A patent/KR100828453B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-01-18 US US10/052,318 patent/US6777395B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-18 PL PL363216A patent/PL207405B1/pl unknown
- 2002-01-18 NZ NZ526703A patent/NZ526703A/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-18 DZ DZ023487A patent/DZ3487A1/fr active
- 2002-01-18 EP EP11151449A patent/EP2360166A1/en not_active Withdrawn
- 2002-01-18 DE DE60217465T patent/DE60217465T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-18 CA CA002433878A patent/CA2433878C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-18 MY MYPI20020211A patent/MY134070A/en unknown
- 2002-01-20 JO JO20025A patent/JO2318B1/en active
- 2002-01-21 TW TW091100893A patent/TWI261056B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-01-21 EG EG20020072A patent/EG24465A/xx active
- 2002-01-21 PE PE2002000043A patent/PE20020823A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-05-07 US US10/431,657 patent/US20040072788A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-25 IS IS6860A patent/IS2449B/is unknown
- 2003-07-11 HR HR20030565A patent/HRP20030565B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-07-17 BG BG108000A patent/BG66207B1/bg unknown
- 2003-07-21 NO NO20033289A patent/NO326431B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-10-17 US US10/688,691 patent/US7125855B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-11-10 HK HK04108832A patent/HK1066014A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-08-09 US US11/200,499 patent/US20050272676A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-27 US US11/236,224 patent/US20060205686A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-07-31 US US11/496,338 patent/US7202224B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2006-12-21 US US11/643,464 patent/US20070275912A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-02-13 CY CY20071100194T patent/CY1109012T1/el unknown
- 2007-04-25 JP JP2007115345A patent/JP4931683B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2002243791B2 (en) | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase | |
AU2005267421B2 (en) | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection | |
US7323449B2 (en) | Thionucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase | |
US8481712B2 (en) | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase | |
AU2002243791A1 (en) | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase | |
US20080280842A1 (en) | Fluorinated Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidine Nucleosides for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection | |
US20060264389A1 (en) | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase | |
CA2488534A1 (en) | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RECP | Rectifications of patent specification |