PT2834258T - Análogos de carba-nucleósido 2¿- substituído para tratamento antiviral - Google Patents

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O' Neil Hanrahan Clarke Michael
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Gilead Sciences Inc
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DESCRIÇÃO
ANÁLOGOS DE CARBA-NÚCLEOSIDO 2'- SUBSTITUÍDO PARA TRATAMENTO ANTIVIRAL
CAMPO DA INVENÇÃO A invenção refere-se, em geral, a compostos com atividade antiviral, mais particularmente, nucleósidos ativos contra infeções por vírus da família
Orthomyxoviridae, bem como composições farmacêuticas que compreendem as mesmas.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os vírus Influenza da família Orthomyxoviridae que pertencem aos gêneros A e B são responsáveis por gripe sazonal epidêmica cada ano, que causam infeções respiratórias contagiosas agudas. Crianças, idosos, e pessoas com doenças crónicas têm um alto risco de desenvolver complicações graves que levam a altas taxas morbidez e mortalidade (Memoli et al., Drug Discovery Today 2008, 13, 590- 595®. Entre os três gêneros de influenza, os vírus do tipo A são os mais virulentos agentes patogénicos humanos que causam a doença mais grave, podem ser transmitidos a outras espécies, e dão lugar a pandemias de influenza humana. 0 recente surto de influenza humana da estirpe porcina agressiva A/H1N1 em 2009 tem enfatizado a necessidade de novos agentes terapêuticos antivirais. Embora os programas anuais de vacinação sejam atualmente usados para proteger populações da infeção por influenza, estes programas precisam antecipar-se as estirpes vírus que serão prevalentes durante surtos sazonais para serem eficazes e não estão dirigidos ao problema de pandemias de influenza repentina não antecipada. De novo, o recente surto de influenza humana da estirpe porcina agressiva A/H1N1 em 2009 é um exemplo deste problema.
Diversos agentes terapêuticos anti - influenza estão agora disponíveis e outros estão sob desenvolvimento (Hedlund et al., Viruses 2010, 2, 17ÁÁ-1781®. Entre os agentes terapêuticos anti-influenza atualmente disponíveis são os bloqueadores de canal iónico M2 amantadina e rimantadina e os inibidores de neuraminidase oseltamivir e zanamivir. No entanto, tem-se desenvolvido resistência a todas estas medicações. Portanto, existe uma necessidade contínua de novos agentes terapêuticos anti - influenza.
Novos agentes anti-influenza prometedores com novos mecanismos de ação estão agora em desenvolvimento. Entre estes novos agentes está o favipiravir, que tem como alvo a replicação do gene virai por meio da inibição do ARN polimerase de influenza. No entanto, é ainda incerto se este candidato de fãrmaco em investigação estará disponível para a terapêutica. Portanto, existe uma necessidade contínua de desenvolver compostos adicionais que inibem influenza através deste mecanismo de ação.
Certos ribõsidos de bases nucleotídicas pirrolo[l,2-f] [1,2,4]triazina, imidazo[1,5 -f] [1,2,4] triazina, imidazo[1,2- f] [1,2,4]triazina, e [1,2,4]triazolo[4,3-f] [1,2,4]triazina foram revelados em Carbohydrate Research 2001, 331(1®, 77-82; Nucleosides & Nucleotides 199Á, 15:1-3®, 793-807; Tetrahedron Letters (1994®, 35(30®, 5339-42; Heterocycles (1992®, 34(3®, 5Á9-74; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1985, 3, Á21-30; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1984, 2, 229-38; documento WO 200005Á734; Organic Letters 2001, 3(Á®, 839-842; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999, 20, 2 92 9-2 93Á; e J. Med. Chem. 198Á, 29(11®, 2231-5. No entanto, estes compostos não foram revelados como sendo úteis para o tratamento de infeções por Orthomyxoviridae.
Os ribõsidos de bases nucleotídicas pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazinilo, imidazo[1,5-f] [1,2,4]triazinilo, imidazo[1,2-f][1,2,4]triazinilo, e [1,2,4]triazolo[4,3-f] [1,2,4]triazinilo com atividade antiviral, anti-VHC, e anti-RdRp foram revelados por Babu, documento W02008/089105 e documento W02008/141079, Cho et al., documento W02009/132123, e Francom et al. documento W02010/002877 . Butler et al., documento WO2009/132135, revela nucleósidos antivirais de pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazinilo, imidazol,5-f][1,2,4]triazinilo, imidazo[1,2- f][1,2,4]triazinilo, e [1,2,4]triazolo[4,3-f] [1,2,4]triazinilo em que a 1' posição do açúcar nucleósido é substituída com um grupo ciano ou metilo. No entanto, a eficácia destes compostos para ο tratamento de infeções por Orthomyxoviridae não foi revelada. 0 documento WO 02/32920 A2 (Stuyver et al.) ensina uma série de nucleósidos com núcleos mono e bicíclicos úteis no tratamento de infeções virais por Flaviviridae, Orthomyxoviridae, e Paramyxoviridae.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO São proporcionados no presente documento compostos que inibem vírus da família Orthomyxoviridae. A invenção também compreende compostos de Fórmula I que inibem polimerases de ácidos nucleicos virais, particularmente ARN polimerase dependente de ARN (RdRp) de Orthomyxoviridae, em vez de polimerases de ácido nucleico celulares. Os compostos de Fórmula I são úteis para tratar infeções por
Orthomyxoviridae em seres humanos e outros animais. A primeira forma de realização da invenção refere-se a um composto de Fórmula I:
Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do mesmo; em que: cada de R1 e R' é independentemente H, halogénio, ORa, (Ci-C8®haloalquilo, (C3-C8®halocicloalquilo, CN, N3, (Ci-C8®alquilo, (C3-C8®cicloalquilo< (Ci-C8®alquilo substituído, (C3-C8®cicloalquilo substituído, (C2- C8®alquenilo, (C2-C8®alquenilo substituído, (C2- C8®alquinilo ou (C2-C8®alquinilo substituído, em que o substituinte é selecionado a partir do grupo que consiste em -X, -Rb, -OH, =0, -0Rb, -SR°, -S-, -NRb2, - N+Rb3, =NRb, -CX3, -CN, -0CN, -SCN, -N=C=0, -NCS, -NO, -N02, =N2, -N3, -NHC (=0®Rb, -0C (=0®Rb, -NHC (=0®NRb2, S (=0®2- , -S (=0®20H, -S (=0®2Rb, -OS (=0®20Rb, -S (=0®2NRb2/ - S (=0®Rb, -0P (=0® (0Rb®2, -P(=0® (0Rb®2, -P(=0®(0" ®2, P(=0®(0H®2, -P(0®(0Rb® (O'®, -C (=0®Rb, -C(=0®X, -C(S®Rb, - C (0®0Rb, -C(0®0~, -C (S®0Rb, -C (0®SRb, -C(S®SRb, -C(0®NRb2, -C (S®NRb2, -C (=NRb®NRb2, onde cada X é independentemente um halogénio: F, Cl, Br, ou I; e cada Rb é independentemente H, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, ou um heterociclo; R2 é 0Ra ; R3 é halogénio ou N3; cada Ra é independentemente H, arilo, arilalquilo, (Ci-C8®alquilo, ou (C3-C8®cicloalquilo; cada de R4 e R5 é independentemente H, =0, 0Ra, N(Ra®2, N3, CN, S (0®nRa, halogénio, ou (Cx-C8®haloalquilo,-n é 0, 1 ou 2; e RÃ é H, arilo, aril al mii Ί n . nu em que W1 e W2 são, cada um,
independentemente, 0Ra ou um grupo da Fórmula Ia:
Fórmula Ia em que: cada Y é independentemente uma ligação ou 0; M2 é 0, 1 ou 2 ; cada Rx é H, halogénio ou OH.
Numa forma de realização preferida, o composto de Fórmula I é representado pela Fórmula II:
Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do mesmo. Noutras formas de realização preferidas, R1 é H, R2 é OH ou 0-benzilo e/ou R3 é F ou N3 e, mais preferentemente, R3 é F. Num certo forma de realização da presente invenção, R4 é NH2 e R5 é H, F, Cl, Br, N3, CN, CF3, NH2, SMe, ou S02Me, e, numa outra forma de realização, R5 é NH2 e R4 é =0, OH, OMe, Cl, Br, I, NH2, NHMe, NHcPr ou SMe. Em mais formas de realização preferidas adicionais, R4 e R5 são ambos NH2 ou SMe, R5 é H, ou R4 é =0. Noutras formas de realização preferidas, RA é H, benzilo, ou
em que W2 é OH e WL é um grupo da Fórmula Ia:
Fórmula Ia em que cada Y é 0; M2 é 2; e cada Rx é H. Numa outra forma de realização, R7 é H ou OH. A segunda forma de realização da invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, II ou III, como definido na primeira forma de realização da invenção, e um veículo farmaceuticamente aceitável ou excipiente. Numa certa forma de realização do mesmo, a composição farmacêutica compreende ainda pelo menos um agente terapêutico adicional. Ξ descrito no presente documento um método para tratar uma infeção por Orthomyxoviridae num mamífero em necessidade do mesmo que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, II ou III ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster do mesmo, como definido na primeira forma de realização da invenção. Em algumas formas de realização, a infeção por Orthomyxoviridae a ser tratada é uma infeção por vírus Influenza A, uma infeção por vírus Influenza B, ou uma infeção por vírus Influenza C. Numa outra forma de realização, o método compreende tratar uma infeção por
Orthomyxoviridae num mamífero em necessidade do mesmo por meio da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, II ou III ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster do mesmo em combinação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. É descrito no presente documento um método de inibição de uma ARN polimerase dependente de ARN de Orthomyxoviridae. Numa forma de realização adicional, este método compreende colocar em contato uma célula infetada com vírus da família Orthomyxoviridae com uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, II ou III ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do mesmo.
É descrito no presente documento um método de tratamento de uma infeção por vírus da família Orthomyxoviridae e, numa certa forma de realização, compreende ainda administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico adicional ou composição do mesmo selecionado a partir do grupo que consiste num corticosteroide, um modulador de transdução de sinal anti- inflamatório, um broncodilatador de agonista de β2-adrenoreceptor, um anticolinérgico, um agente mucolítico, solução salina hipertónica, um agente que inibe a migração de células pró-inflamatórias ao local da infeção, e misturas dos mesmos. Em certas formas de realização, o agente terapêutico adicional é um virai inibidor de hemaglutinina, um inibidor virai de neuramidase, um inibidor de canal iónico M2, um inibidor de ARN polimerase dependente de ARN de Orthomyxoviridae ou uma sialidase. Numa outra forma de realização, o agente terapêutico adicional é selecionado a partir do grupo que consiste em ribavirina, oseltamivir, zanamivir, laninamivir, peramivir, amantadina, rimantadina, CS-8958, favipiravir, AVI-7100, inibidor de alfa-1 protease e DAS 181.
Numa outra forma de realização, o composto de Fórmula I, II ou III e/ou pelo menos um agente terapêutico adicional é administrado por inalação.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A primeira forma de realização da presente invenção refere-se a um composto de Fórmula I:
Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do mesmo; em que: cada de R1 e R7 é independentemente H, halogénio, 0Ra, (Ci-C8) haloalquilo, (C3-C8) halocicloalquilo, CN, N3, (Ci-C8) alquilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C:l-C8) alquilo substituído, (C3-C8)cicloalquilo substituído, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquenilo substituído, (C2- C8) alquinilo ou (C2-C8) alquinilo substituído, em que o substituinte é selecionado a partir do grupo que consiste em -X, -Rb, -OH, =0, -0Rb, -SRb, -S-, -NRb2, - N+Rb3, =NRb, -CX3, -CN, -0CN, -SCN, -N=C=0, -NCS, -NO, -N02, =N2 , -N3, -NHC (=0) Rb, -0C (=0) Rb, -NHC (=0) NRb2, - S(=0)2-, -S(=0)20H, -S (=0) 2Rb, -OS (=0) 20Rb, -S(=0)2NRb2, - S (=0) Rb, -0P(=0) (0Rb)2, -P (=0) (0Rb) 2, -P(=0)(0‘ )2, P(=0) (0H)2, -P(0) (0Rb) (O') , -C (=0) Rb, -C(=0)X, -C(S)Rb, - C (0) 0Rb, -C(0)0“, -C (S) 0Rb, -C (0) SRb, -C(S)SRb, -C(0)NRb2, -C(S)NRb2, -C (=NRb) NRb2, onde cada X é independentemente um halogénio: F, Cl, Br, ou I; e cada Rb é independentemente H, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, ou um heterociclo; R“ é 0Ra; R3 é halogénio ou N3; cada R° é independentemente H, arilo, arilalquilo, (Ci-C8®alquilo, ou (C3-C8®cicloalquilo; cada de R4 e R5 é independentemente H, =0, 0Ra, N(Ra®2, N3, CN, S (0®nRa, halogénio, ou (Ci-C8®haloalquilo; cada n é 0, 1 ou 2; e RA é H, arilo, arilalquilo, ou
em que W1 e W2 são, cada um, independentemente, 0Ra ou um grupo da Fórmula Ia:
Fórmula Ia em que: cada Y é independentemente uma ligação ou 0; M2 é 0, 1 ou 2; e cada Rx é H, halogénio ou OH. Com relação à Fórmula Ia, quando Y é 0, Rx não é halogénio. A não ser que indicado de outro modo, os seguintes termos e frases como usado no presente documento são destinados a terem os seguintes significados:
Quando nomes comerciais são usados no presente documento, os depositantes pretendem incluir independentemente o produto de nome comercial e o(s® ingrediente(s® farmacêutico(s® ativo(s® do produto de nome comercial. "Alquilo" é hidrocarboneto contendo átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos. Por exemplo, um grupo alquilo pode ter 1 a 20 átomos de carbono (isto é, C1-C20 alquilo®, 1 a 8 átomos de carbono (isto é, Ci-C8 alquilo®, ou 1 a Á átomos de carbono (isto é, Cl-Ca alquilo®. Exemplos de grupos alquilo adequados incluem, mas não se limitam a, metilo (Me, -CH3®, etilo (Et, -CH2CH3®, 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3®, 2 -propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3®2®, 1-butilo (n-Bu, n-butilo, CH2CH2CH2CH3®, 2- metil -1-propilo (i-Bu, i-butilo, CH2CH(CH3®2®, 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH (CH3®CH2CH3®, 2- metil-2-propilo (t-Bu, t- butilo, -C(CH3®3®, 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3®, 2-pentilo (- CH (CH3®CH2CH2CH3®, 3- pentilo (- CH (CH2CH3®2®, 2-metil-2-butilo (-C (CH3®2CH2CH3®, 3-metil-2-butilo ( - CH (CH3®CH (CH3®2®, 3-metil-1-butilo (- CH2CH2CH(CH3®2®, 2- metil-1-butilo (-CH2CH (CH3®CH2CH3®, 1- hexilo ( - CH2CH2CH2CH2CH2CH3®, 2-hexilo (- CH (CH3®CH2CH2CH2CH3®, 3- hexilo (- CH (CH2CH3® (CH2CH2CH3®®, 2-metil-2-pentilo (-C (CH3®2CH2CH2CH3®, 3 -metil-2 - pentilo (- CH (CH3®CH (CH3®CH2CH3®, 4 -metil-2 -pent ilo (- CH (CH3®CH2CH (CH3®2®, 3-metil-3-pentilo (C(CH3®(CH2CH3®2®, 2- metil-3-pentilo (-CH (CH2CH3®CH (CH3®2®, 2,3 - dimet il - 2-butilo (-C (CH3®2CH (CH3®2®, 3,3-dimetil-2- butil ( - CH (CH3®C (CH3®3, e octilo (- (CH2®7CH3® . "Cicloalquilo" é hidrocarboneto que contém átomos de carbono cíclicos. Por exemplo, um grupo cicloalquilo pode ter 3 a 20 átomos de carbono (isto é, C3-C20 cicloalquilo®, 3 a 8 átomos de carbono (isto é, C3-C8 cicloalquilo®, ou 3 a Á átomos de carbono (isto é, C3-Cacicloalquilo®. Exemplos de grupos cicloalquilo adequados incluem ciclopropilo (c-propilo, cPr®. "Alquenilo" é um hidrocarboneto que contém átomos de carbono normais, secundários ou terciários com pelo menos um local de insaturação, isto é, uma ligação dupla carbono-carbono, sp2. Por exemplo, um grupo alquenilo pode ter 2 a 2 0 átomos de carbono (isto é, C2-C20 alquenilo®, 2 a 8 átomos de carbono (isto é, C2-C8 alquenilo®, ou 2 a Á átomos de carbono (isto é, C2-Ca alquenilo®. Exemplos de grupos alquenilo adequados incluem, mas não se limitam a, etileno ou vinilo (-CH=CH2®, alilo (-CH2CH=CH2®, e 5-hexenilo (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2® · "Alquinilo" é um hidrocarboneto que contém átomos de carbono normais, secundários ou terciários com pelo menos um local de insaturação, isto é, uma ligação tripla carbono-carbono, sp. Por exemplo, um grupo alquinilo pode ter 2 a 20 átomos de carbono (isto é, C2-C2o alquinilo®, 2 a 8 átomos de carbono (isto é, C2-C8 alquinilo®, ou 2 a Á átomos de carbono (isto é, C2-Cá alquinilo®. Exemplos de grupos alquinilo adequados incluem, mas não se limitam a, acetilénico (-C=CH®, propargilo (-CH2C=CH®, e semelhantes. "Arilo" significa um radical hidrocarboneto aromático derivado pela remoção de um átomo de hidrogénio de um único átomo de carbono de um sistema de anel aromático parental. Por exemplo, um grupo arilo pode ter Á a 20 átomos de carbono, Á a 14 átomos de carbono, ou Á a 10 átomos de carbono. Grupos arilo típicos incluem, mas não se limitam a, radicais derivados de benzeno (por exemplo, fenilo®, benzeno substituído, naftaleno, antraceno, bifenilo, e semelhantes. "Arilalquilo" refere-se a um radical alquilo acíclico em que um dos átomos de hidrogénio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um radical arilo. Grupos arilalquilo típicos incluem, mas não se limitam a, benzilo, 2- feni1etan-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftilet an-1-i1o, naftobenzilo, 2-naftofeniletan-1- ilo e semelhantes. 0 grupo arilalquilo pode compreender 7 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a fração alquilo é de 1 a Á átomos de carbono e a fração arilo é de Á a 14 átomos de carbono. "Carbociclo" ou "carbociclilo" refere-se a um anel saturado (isto é, cicloalquilo®, parcialmente insaturado (por exemplo, cicloalquenilo, cicloalcadienilo, etc.® ou aromático que tem 3 a 7 átomos de carbono como um monociclo, 7 a 12 átomos de carbono como um biciclo, e até cerca de 20 átomos de carbono como um policiclo. Carbociclos monocíclicos têm 3 a 7 átomos do anel, ainda mais tipicamente 5 ou Á átomos do anel. Carbociclos bicíclicos têm 7 a 12 átomos do anel, por exemplo, dispostos como um sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,Á] ou [Á,Á] , ou 9 ou 10 átomos do anel dispostos como um sistema biciclo [5,Á] ou [Á,Á], ou anéis fusionados por espiro. Exemplos não limitativos de carbociclos monocíclicos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-l-enilo, l-ciclopent-2-enilo, l-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-l-enilo, l-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, e fenilo. Exemplos não limitativos de carbociclos biciclos incluem naftilo, tetrahidronaftaleno, e decalina. "Haloalquilo" é um alquilo grupo, como definido acima, em que um ou mais hidrogénio átomos de the alquilo grupo é substituído com um halogénio átomo. The alquilo porção de um haloalquilo grupo pode ter 1 a 20 átomos de carbono (isto é, Ci-C20 haloalquilo®, 1 a 12 átomos de carbono (isto é, CI-C12 haloalquilo®, ou 1 a Á átomos de carbono (isto é, Cl-Ca haloalquilo®. Exemplos de adequado haloalquilo grupos incluem, mas não se limitam a, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3, e semelhantes. "Heterociclo" ou "heterociclilo" como usado no presente documento inclui por meio de exemplo e não limitação aqueles heterociclos descritos em Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, Nova Iorque, 19Á8®, particularmente Capítulos 1, 3, 4, Á, 7, e 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs” (John Wiley &amp; Sons, Nova Iorque, 1950 até o presente®, em particular, Volumes 13, 14, 1Á, 19, e 28; e J. Am. Chem. Soc. (19Á0® 82:55ÁÁ. Numa forma de realização específica da invenção "heterociclo" inclui um "carbociclo" como definido no presente documento, em que um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4® átomos de carbono foram substituídos com um heteroãtomo (por exemplo, 0, N, ou S®. Os termos "heterociclo" ou "heterociclilo" incluem anéis saturados, anéis parcialmente insaturados, e anéis aromáticos (isto é, anéis heteroaromáticos®. 0 termo "substituído" em referência a alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, etc., por exemplo, "alquilo substituído", "cicloalquilo substituído", "alquenilo substituído", "arilo substituído", respetivamente, em que um ou mais átomos de hidrogénio são, cada um, independentemente substituídos com um substituinte não-hidrogênio. Substituintes típicos incluem, mas não se limitam a, -X, -Rb, -OH, =0, -0Rb, -SRb, -S-, -NRb2, -N+Rb3, =NRb, -CX3, -CM, -0CN, -SCN, -N=C=0, -NCS, -NO, -N02, =N2, -N3, -NHC (=0®Rb, -0C (=0®Rb, -NHC (=0®NRb2, -S(=0®2-, -S(=0®20H, -S (=0®2Rb, -OS (=0®20Rb, -S (=0®2NRb2, -S(=0®Rb, -0P (=0® (0Rb®2, - P (0® (0Rb®2 , -P(=0®(0-®2, -P(-0®(0H®2, -P(0® (0Rb®(0_®, C (=0®Rb, -C(=0®X, -C (S®Rb, -C (0®0Rb, -C(0®0“, -C(S®0Rb, -C (0®SRb, -C (S®SRb, -C(0®NRb2, -C(S®NRb2, -C (=NRb®NRb2, onde cada X é independentemente um halogénio: F, Cl, Br, ou I; e cada Rb é independentemente H, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, ou um heterociclo. 0 termo "pró-fármaco" como usado no presente documento refere-se a qualquer composto que quando administrado a um sistema biológico gera a substância de fármaco, isto é, ingrediente ativo, como resultado de reação(ões® química(s® espontânea(s®, reação(ões® química(s® catalisada(s® por enzimas, fotólise, e/ou reação(ões® química(s® metabólica(s®. Um pró-fármaco é assim uma forma latente ou análogo covalentemente modificado de um composto terapeuticamente ativo. "Grupo protetor" refere-se a uma fração de um composto que mascara ou altera as propriedades de um grupo funcional ou as propriedades do composto como um todo. A subestrutura química de um grupo protetor varia amplamente. Uma função de um grupo protetor é servir como um intermediário na síntese da substância de fármaco parental. Grupos protetores químicos e estratégias para a proteção/desproteção são bem conhecidos na especialidade. Veja-se: "Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene (John Wiley " Sons, Inc., Nova Iorque, 1991. Grupos protetores são com frequência utilizados para mascarar a reatividade de certos grupos funcionais, para ajudar na eficácia de reações químicas desejadas, por exemplo, produzir e quebrar ligações químicas de uma maneira ordenada e planejada. A proteção de grupos funcionais de um composto altera outras propriedades físicas além da reatividade do grupo funcional protegido, tal como a polaridade, lipofilicidade (hidrofobicidade®, e outras propriedades que podem ser medidas por meio de ferramentas analíticas comuns. Intermediários quimicamente protegidos podem por si mesmos ser biologicamente ativos ou inativos.
Os compostos protegidos podem também exibir propriedades alteradas, e em alguns casos, otimizadas in vitro e in vivo, tal como passagem através de membranas celulares e resistência à degradação enzimática ou sequestração. Neste papel, os compostos protegidos com efeitos terapêuticos pretendidos podem ser denominados como pró-fãrmacos. Outra função de um grupo protetor ê converter o fármaco parental num pró-fármaco, pelo qual o fármaco parental é libertado após conversão do pró-fármaco in vivo. Devido a que os pró-fãrmacos ativos podem ser absorvidos mais eficazmente que o fármaco parental, os pró-fármacos podem possuir maior potência in vivo que o fármaco parental. Os grupos protetores são removidos in vitro, no caso de intermediários químicos, ou in vivo, no caso de pró-fármacos. Com intermediários químicos, não é particularmente importante que os produtos resultantes após desproteção, por exemplo, álcoois, sejam fisiologicamente aceitáveis, embora, em geral, seja mais desejável se os produtos forem farmacologicamente inócuos. "Fração de pró-fármaco" significa um grupo funcional lábil que separa do composto inibidor ativo durante metabolismo, sistematicamente, no interior de uma célula, por hidrólise, clivagem enzimática, ou por algum outro processo (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" em Textbook of Drug Design and Development (1991®, P. Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191®. As enzimas que são capazes de um mecanismo de ativação enzimática com os compostos de pró-fármaco de fosfonato da invenção incluem, mas não se limitam a, amidases, esterases, enzimas microbianas, fosfolipases, colinesterases, e fosfases.
Frações de pró-fármacos podem servir para aumentar a solubilidade, absorção e lipofilicidade para otimizar administração de fármacos, biodisponibilidade e eficácia. Uma fração de pró-fármaco pode incluir um metabolito ativo ou o próprio fármaco.
Frações de pró-fármacos exemplares incluem os ésteres hidrolitic ament e sensíveis ou aciloximetilo lábil CH2OC(=0®R30 e carbonatos aciloximetilo -CH2OC (=0®0R30 onde R30 é Ci-Ca alquilo, C:l-Cá alquilo substituído, Cá-C20 arilo ou Cá-C2o arilo substituído. 0 éster aciloxialquílico foi usado como uma estratégia de pró-f ármaco para os ácidos carboxílicos e então aplicado a fosfatos e fosfonatos por Farquhar et al (1983® J. Pharm. Sei. 72: 324; também Patente US N° 481Á570, 49Á8788, 5ÁA3159 e 579275Á. Em certos compostos da invenção, uma fração de pró-fármaco é parte de um grupo fosfato. 0 éster aciloxialquílico pode ser usado para administrar ácidos fosfóricos através de membranas celulares e para aumentar a biodisponibilidade oral. Uma variante próxima do éster aciloxialquílico, o éster alcoxicarboniloxialquílico (carbonato®, pode também aumentar a biodisponibilidade oral como uma fração de pró-fármaco nos compostos das combinações da invenção. Um éster aciloximetílico exemplar é pivaloiloximetoxi, (POM® CH2OC(=0®C(CH3®3. Uma fração de carbonato de aciloximetilo exemplar de pró-fármaco é pivaloiloximetilcarbonato (POC® -CH20C(=0®0C(CH3®3. 0 grupo fosfato pode ser uma fração de pró-fármaco de fosfato. A fração de pró-fármaco pode ser sensível a hidrólise, tal como, mas não limitado a aqueles que compreendem um carbonato de pivaloiloximetilo (POC® ou grupo POM. Alternativamente, a fração de pró-fármaco pode ser sensível a clivagem potenciada enzimática, tal como um éster de lactato ou um grupo fosfonamidato-éster. 0 perito na especialidade reconhecerá que substituintes e outras frações dos compostos de Fórmula I deveriam ser selecionados com a finalidade de proporcionar um composto que seja suficientemente estável para proporcionar um composto farmaceuticamente útil que pode ser formulado numa composição farmacêutica aceitavelmente estável. Os compostos de Fórmula I que têm tal estabilidade são contemplados como estando dentro do âmbito da presente invenção. É para ser notado que todos os enantiõmeros, diastereómeros, e misturas racémicas, tautómeros, polimorfos, pseudopolimorfos de compostos dentro do âmbito de Fórmula I e farmaceuticamente aceitável sais (bem como complexos, co-cristais, etc.®, solvatos ou ésteres dos mesmos são abrangidos pela presente invenção. Todas as misturas de tais enantiómeros e diastereómeros estão dentro do âmbito da presente invenção.
Um composto de Fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou ésteres podem existir como polimorfos ou pseudopolimorfos diferentes. Como usado no presente documento, polimorfismo cristalino significa a capacidade de um composto cristalino existir em estruturas de cristal diferentes. 0 polimorfismo cristalino pode resultar de diferenças em empacotamento de cristal (polimorfismo de empacotamento® ou diferenças em empacotamento entre confórmeros diferentes da mesma molécula (polimorfismo conformacional®. Como usado no presente documento, pseudopolimorfismo cristalino significa a capacidade de um hidrato ou solvato de um composto de existir em estruturas de cristal diferentes. Os pseudopolimorfos da presente invenção podem existir devido a diferenças em empacotamento de cristal (pseudopolimorfismo de empacotamento® ou devido a diferenças em empacotamento entre confórmeros diferentes da mesma molécula (pseudopolimorfismo conformacional®. A presente invenção compreende todos os polimorfos e pseudopolimorfos dos compostos de Fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um composto de Fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou ésteres podem também existir como um sólido amorfo. Como usado no presente documento, um sólido amorfo é um sólido em que não existe ordem de longo alcance das posições dos átomos no sólido. Esta definição aplica-se também quando o tamanho do cristal é de dois nanómetros ou menos. Aditivos, incluindo solventes, podem ser usados para criar as formas amorfas da presente invenção. A presente invenção compreende todas as formas amorfas dos compostos de Fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Numa certa forma de realização da invenção, o composto de Fórmula I é representado pela Fórmula II:
Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do mesmo; em que as variáveis são como foram definidas para a Fórmula 1. Preferentemente, R1 na Fórmula II é H, R4 é NH2 ou =0, e/ou R5 é NH2 ou H. Mais preferentemente, o composto é selecionado a partir do grupo
que consiste em ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do mesmo
Numa forma de realização preferida dos compostos de Fórmula I, R1 é H, CH20H, CH2F, CHF2, CH=CH2, C=CH, CN, CH2CH=CH2, N3, CH3 ou CH2CH3, e, mais preferentemente, R1 é H.
Numa forma de realização adicional da invenção, R2 é OH ou 0-benzilo, e, mais preferentemente é OH.
Numa forma de realização adicional da invenção, R3 é F ou N3, e, mais preferentemente R3 é F.
Numa forma de realização preferida adicional, R4 e R5 são selecionados a partir de H, NH2, =0, NHMe, NHcPr, OH, OMe, Cl, Br, I, SMe, F, N3, CN, CF3, e S02Me, e mais preferentemente R4 é =0 ou NH2, e/ou Rb é H ou NH2.
Numa forma de realização adicional, RA é H, benzilo, ou
em que W2 é OH e W1 é um grupo da Fórmula Ia:
Fórmula Ia em que: Y é 0; M2 é 2; e cada Rx é H, e, mais preferentemente, RA é H.
Numa forma de realização adicional da invenção, R7 é H ou OH, e, mais preferentemente, R7 é H.
Noutras formas de realização preferidas da invenção, R1 é H, R2 é OH e R3 é F. Numa outra preferido forma de realização, RL é H, R2 é OH, R3 é F, R4 e R5 são NH2, H ou =0, e RA e R7 são hidrogénio.
Em ainda uma outra forma de realização preferida, R1 é H, R2 é 0-benzilo ou OH, R3 é F, R4 é SMe, NH2 ou =0, R5 é SMe, S02Me, H ou NH2, RÂ é benzi lo ou
em que W2 é OH e W1 é um grupo da Fórmula Ia:
Fórmula Ia em que: Y é 0; M2 é 2; e cada Rx é H, e R7 é H ou OH.
Em outras certas formas de realização da invenção, R4 é NH2 e R5 é H, f, ci, Br, N3, CN, CF3( NH2, SMe, ou S02Me, ou R5 é NH2 e R4 é =0, OH, OMe, Cl, Br, I, NH2, NHMe, NHcPr ou SMe. Em formas de realização preferidas da mesma, R4 e R5 são ambos NH2 ou SMe, R5 é H, ou R4 é =0.
Numa outra forma de realização da invenção, R1 é H, R2 é 0-benzilo, R3 é F, R4 é SMe, NH2, OMe ou 0CH2CH3, R5 é H, SMe, S02Me, NH2, N3 ou F, RÂ é benzilo, e R7 é H ou OH.
Numa forma de realização preferida da invenção, o COmpnsfn de Fórmula I é:
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do mesmo.
Numa outra forma de realização da invenção, o composto de Fórmula I é:
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do mesmo.
Numa forma de realização ainda adicional preferida da invenção, o comDosto de Fórmula I
é:
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do mesmo. Numa certa forma de realização da invenção, a presente invenção refere-se to compostos de Fórmula III:
Fórmula III em que R8 é NH2, OMe, OCH2CH3 ou =0 e R9 é NH2í H, ou F, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do mesmo.
Preferentemente, o composto de Fórmula III é selecionado a partir do grupo que consiste em
e
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do mesmo. Mais preferentemente, o composto de Fórmula III é selecionado a partir do grupo que consiste em e
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do mesmo. A segunda forma de realização da invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, como definido acima com relação à primeira forma de realização da invenção, e um veículo farmaceuticamente aceitável ou excipiente. Numa certa forma de realização do mesmo, o composto de Fórmula I é representado pela Fórmula II ou Fórmula III, como definido acima com relação à primeira forma de realização da invenção. Os termos na segunda forma de realização da invenção são definidos como acima com relação à primeira forma de realização da invenção. Formas de realização preferidas de R1, R2, R-5, R4, R5, RA e R' na segunda forma de realização da invenção são as mesmas que para a primeira forma de realização da invenção.
Numa forma de realização preferida da segunda forma de realização da invenção, o composto de Fórmula I é:
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do mesmo, e mais preferentemente é
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do mesmo.
Numa outra forma de realização preferida da invenção, o composto de Fórmula I é:
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do mesmo.
Os termos "composição farmacêutica" e "formulação farmacêutica" são usados de modo intercambiável no presente documento. As composições farmacêuticas da presente invenção contêm os compostos desta invenção e podem ser formulados usando quaisquer veículos e excipientes convencionais, que serão selecionados de acordo com a prática comum. Os comprimidos conterão excipientes, deslizantes, cargas, aglutinantes e semelhantes. As formulações farmacêuticas aquosas são preparadas em forma estéril, e quando destinadas a administração por meio de administração diferente da oral geralmente será isotónica.
Todas as formulações opcionalmente conterão excipientes tais como aqueles apresentados no "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (198Á®. Os excipientes adequados incluem, mas não se limitam a, ácido ascõrbico e outros antioxidantes, agentes quelantes tais como EDTA, hidratos de carbono tais como dextrano, hidroxialquilcelulose, hidroxialquilmetilcelulose, ácido esteárico e semelhantes. 0 pH das formulações farmacêuticas pode preferentemente variar de cerca de 3 a cerca de 11, e mais preferentemente de cerca de 7 a cerca de 10.
Embora seja possível para os ingredientes ativos serem administrados sozinhos, pode ser preferível apresenta-los como formulações farmacêuticas. As formulações, tanto para utilização veterinária como humana, da invenção compreendem pelo menos um ingrediente ativo, como acima definido, juntamente com um ou mais veículos ou excipientes e opcionalmente agentes terapêuticos adicionais.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz ou dose eficaz são usados de modo intercambiável no presente documento e entende-se que signifiquem a quantidade de ingrediente ativo requerida para causar o resultado desejado. A dose eficaz de ingrediente ativo depende, pelo menos, da natureza da condição a ser tratada, toxicidade, se o composto for para usado profilaticamente (doses menores® ou contra uma infeção virai ativa, o método de administração, e a formulação farmacêutica, e pode prontamente ser determinado pelo clínico usando convencional estudos de escalação de dose. A quantidade eficaz pode ser de cerca de 0,0001 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal ao dia; preferentemente, de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal ao dia; mais preferentemente, de cerca de 0,01 a cerca de 5 mg/kg de peso corporal ao dia; e o mais preferente, de cerca de 0,05 a cerca de 0,5 mg/kg de peso corporal ao dia. Por exemplo, a dose candidata diária para um ser humano adulto de aproximadamente 70 kg de peso corporal pode variar de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg, preferentemente entre cerca de 5 mg e cerca de 500 mg, e pode tomar a forma de doses únicas ou múltiplas.
Numa outra forma de realização, a composição farmacêutica compreende ainda pelo menos um agente terapêutico adicional. 0 agente terapêutico adicional pode ser um outro composto de Fórmula I ou qualquer agente terapêutico adequado para utilização com o composto de Fórmula I. Por exemplo, o agente terapêutico adicional pode ser selecionado a partir do grupo que consiste num corticosteroide, um modulador de transdução de sinal anti-inflamatório, um broncodilatador de agonista de 62-adrenoreceptor, um anticolinérgico, um agente mucolítico, solução salina hipertónica, um agente que inibe a migração de células pró-inflamatórias ao local da infeção, e misturas dos mesmos. 0 agente terapêutico adicional pode também incluir outros fãrmacos para tratar infeções por vírus da família Orthomyxoviridae. Noutras formas de realização, o agente terapêutico adicional pode ser inibidores virais de hemaglutinina, inibidores virais de neuramidase, bloqueadores de canal iónico M2, inibidores de ARN polimerases dependentes de ARN de Orthomyxoviridae, sialidases, e outros fãrmacos para tratar infeções por Orthomyxoviridae. Em ainda uma outra forma de realização adicional, o agente terapêutico adicional é um interferão, ribavirina, oseltamivir, zanamivir, laninamivir, peramivir, amantadina, rimantadina, CS-8958, favipiravir, AVI-7100, inibidor de alfa-1 protease ou DAS 181.
Noutras certas formas de realização da invenção, a infeção por Orthomyxoviridae a ser tratada pela composição farmacêutica é causada por um vírus Influenza A, um vírus Influenza B ou um vírus Influenza C.
As composições farmacêuticas incluem aquelas adequadas para qualquer via de administração apropriada à condição a ser tratada. Vias adequadas incluem oral, inalação, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual®, vaginal e parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal e epidural®, e semelhantes. Será apreciado que a via preferida pode variar, por exemplo, com a condição do destinatário.
As composições farmacêuticas podem de forma conveniente serem apresentadas em forma farmacêutica unitária e podem ser preparados por qualquer método bem conhecido na especialidade de farmácia. As técnicas e composições farmacêuticas geralmente são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA®. Tais métodos incluem a etapa de por em associação o ingrediente ativo com o portador que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as composições farmacêuticas são preparadas por uniformemente e intimamente por em associação o ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e então, se for necessário, dar forma ao produto.
As composições farmacêuticas da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades diferenciadas tais como cápsulas, cachets ou comprimidos cada um dos quais contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão líquida de óleo-em-água ou uma emulsão líquida de água-em-óleo. 0 ingrediente ativo pode também ser administrado como um bolus, electuãrio ou pasta.
Um comprimido é preparado compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos comprimidos podem ser preparados ao comprimir numa máquina adequada o ingrediente ativo numa forma de fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, conservante, tensioativo ou agente de dispersão.
Comprimidos moldados podem ser feitos por meio de moldagem numa máquina adequada uma mistura do ingrediente ativo em pó humedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou marcados e opcionalmente são formulados de modo a fornecer libertação lenta ou controlada do ingrediente ativo daí.
Para infeções no olho ou outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, as composições farmacêuticas são preferentemente aplicadas como uma pomada tópica ou creme que contém os ingredientes ativos numa quantidade de, por exemplo, 0,075 a 20 % p/p (que inclui ingredientes ativos num intervalo entre 0,1 % e 20 % em incrementos de 0,1 % p/p tal como 0,Á % p/p, 0,7 % p/p, etc.), preferentemente de 0,2 a 15 % p/p e o mais preferentemente de 0,5 a 10 % p/p. Quando formulados numa pomada, os ingredientes ativos podem ser utilizados com uma base de pomada parafínica ou um miscível água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados num creme com uma base de creme de óleo-em-água.
Se for desejado, a fase aquosa da base de creme pode incluir, por exemplo, por exemplo, pelo menos 30 % p/p de um álcool polihídrico, isto é, um álcool que tem dois ou mais grupos hidroxilo tais como propileno glicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol (que inclui PEG 400) e misturas dos mesmos. As composições farmacêuticas tópicas podem desejavelmente incluir um composto que melhora a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou outras áreas afectadas. Exemplos de tais melhoradores de penetração dérmica incluem sulfóxido de dimetilo e análogos relacionados. A fase de óleo das emulsões desta invenção pode ser constituída de ingredientes conhecidos numa maneira conhecida. Embora a fase possa compreender meramente um emulsionante (de outro modo conhecido como um emulgente), desejavelmente compreende uma mistura de pelo menos um emulsionante com uma gordura ou um óleo ou com tanto uma gordura como um óleo. Preferentemente, um emulsionante hidrofílico é incluído juntamente com um emulsionante lipofílico que age como um estabilizante. É também preferido incluir tanto um óleo como uma gordura. Juntamente, os emulsionantes com ou sem estabilizantes compõem a denominada cera emulsionante, e a cera juntamente com o óleo e a gordura compõem a denominada base de pomada emulsionante que forma a fase dispersa oleosa das composições farmacêuticas de creme.
Emulgentes e estabilizantes de emulsão adequados para a utilização na composição farmacêutica da invenção incluem, mas não se limitam a, Tween® ÁO, Span® 80, álcool cetoestearílico, álcool benzílico, álcool miristílico, mono-estearato de glicerilo e lauril sulfato de sódio. A escolha de óleos ou gorduras adequadas para a composição farmacêutica baseia-se em conseguir as propriedades cosméticas desejadas. O creme deve preferentemente ser um produto não gorduroso, não colorido e lavável com consistência adequada para evitar o vazamento de tubos ou outros recipientes. Ésteres alquílicos de cadeia linear ou ramificada, mono- ou dibásicos tais como di-isoadipato, estearato de isocetilo, propileno glicol diéster de ácidos gordos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada conhecidos como Crodamol CAP podem ser utilizados, os últimos três sendo ésteres preferidos. Estes podem ser utilizados em separado ou em combinação dependendo das propriedades requeridas. Alternativamente, lípidos com alto ponto de fusão tais como parafina branca macia e/ou parafina líquida ou outros óleos minerais são utilizados.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção compreendem uma combinação de compostos de acordo com a invenção juntamente com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis ou excipientes e opcionalmente agentes terapêuticos adicionais. As composições farmacêuticas que contêm o ingrediente ativo podem estar em qualquer forma adequada para o método pretendido de administração. Quando utilizadas para a utilização oral podem ser preparados, por exemplo, comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersáveis, emulsões, cápsulas duras ou moles, xaropes ou elixires. As composições farmacêuticas destinadas para utilização oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido à especialidade para o fabrico de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes que incluem agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes, de forma a proporcionar uma preparação palatãvel. Comprimidos que contêm o ingrediente ativo em mistura com excipiente farmaceuticamente aceitável não tóxico que são adequados para o fabrico de comprimidos são aceitáveis. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, carbonato de cálcio ou de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou sódio; agentes de granulação e de desintegração, tal como amido de milho, ou ácido algínico; agentes ligantes, tal como amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos através de técnicas conhecidas incluindo microencapsulação para atrasar a desintegração e adsorção no trato gastrointestinal e proporcionando assim uma ação contínua durante um período mais longo. Por exemplo, um material retardador tal como o monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo podem ser empregues isoladamente ou com uma cera.
As composições farmacêuticas para utilização oral podem também ser apresentadas como cápsulas de gelatina duras, em que o ingrediente ativo está misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, fosfato de cálcio ou caulino, ou como cápsulas de gelatina moles em que o ingrediente ativo está misturado com água ou um meio oleoso, tal como óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.
Suspensões aquosas da invenção contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para o fabrico de suspensões aquosas. Tais excipientes incluem um agente de suspensão, tal como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia, e agentes dispersantes ou humectantes tais como um fosfatídeo de ocorrência natural (por exemplo, lecitina®, um produto da condensação de um óxido de alquileno com um ácido gordo (por exemplo, estearato de polioxietileno®, um produto da condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol®, um produto da condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado a partir de um ácido gordo e anidrido de hexitol (por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano®. A suspensão aquosa pode também conter um ou mais conservantes tais como p-hidroxi-benzoato de etilo ou n-propilo, um ou mais agentes colorantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina.
Suspensões oleosas podem ser formuladas por meio da suspensão do ingrediente ativo num óleo vegetal, tal como óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou num óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões orais podem conter um agente espessante, tal como cera de abelha, parafina sólida ou álcool cetílico. Agentes adoçantes, tais como aqueles indicados no presente documento, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico. Pós e grânulos dispersíveis da invenção adequados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou humectante, um agente de suspensão, e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou humectantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles revelados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, aromatizantes e colorantes, podem também estar presentes.
As composições farmacêuticas da invenção podem também estar na forma de emulsões de óleo-em-água. A fase oleosa podem ser um óleo vegetal, tal como azeite ou óleo de amendoim, um óleo mineral, tal como parafina líquida, ou uma mistura destes. Agentes emulsificantes adequados incluem gomas que ocorrem naturalmente, tais como goma acácia ou goma tragacanto, fosfátidos de ocorrência natural, tais como lecitina de soja, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, tais como monooleato de sorbitano, e produtos da condensação destes ésteres parciais com óxido de etileno, tais como monooleato de polioxietileno sorbitano. A emulsão pode conter também agentes edulcorantes e aromatizantes. Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, tais como glicerol, sorbitol ou sacarose. Tais composições farmacêuticas podem conter também um demulcente, um conservante, um agente aromatizante ou corante.
As composições farmacêuticas da invenção podem estar sob a forma de uma preparação injetável estéril, tais como uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com o estado da técnica utilizando aqueles agentes dispersantes ou humectantes e agentes de suspensão adequados que forma mencionado acima. A preparação inj etável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril num diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, tal como uma solução em 1,3-butano-diol ou preparado como um pó liofilizado. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotónica. Adicionalmente, óleos fixos estéreis podem ser convencionalmente empregues como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregue, incluindo mono-ou diglicéridos sintéticos. Adicionalmente, ácidos gordos tais como ácido oleico podem igualmente ser utilizados na preparação de injetáveis. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um veículo, por exemplo, para produzir uma forma farmacêutica individual variará dependendo do hospedeiro tratado e o modo particular de administração. Por exemplo, uma composição farmacêutica de libertação no tempo pretendido para administração oral a seres humanos pode conter cerca de 1 a cerca de 1000 mg de ingrediente ativo composto com uma quantidade apropriada e conveniente de veículo que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95 % das composições totais (peso:peso). A composição farmacêutica pode ser preparada para fornecer quantidades facilmente mensuráveis para administração. Por exemplo, uma solução aquosa destinada a infusão intravenosa pode conter de cerca de 3 a cerca de 500 pg do ingrediente ativo por mililitro de solução com a finalidade de alcançar uma taxa de infusão de cerca de 3 0 ml/h.
As composições farmacêuticas adequadas para administração tópica ao olho também incluem gotas oculares em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso num veículo adequado, especialmente um solvente aquoso para o ingrediente ativo. 0 ingrediente ativo está preferentemente presente em tais composições farmacêuticas numa concentração de cerca de 0,5 a cerca de 20 % p/p.
As composições farmacêuticas adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas que compreendem o ingrediente ativo numa base aromatizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto,· pastilhas que compreendem o ingrediente ativo numa base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e colutórios que compreendem o ingrediente ativo num veículo líquido adequado.
As composições farmacêuticas para administração retal podem estar presentes como um supositório com uma base adequado que compreende, por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato.
As composições farmacêuticas para administração intrapulmonar ou nasal têm um tamanho de partícula, por exemplo, no intervalo de cerca de 0,1 a cerca de 500 mícrones, tais como cerca de 0,5, cerca de 1, cerca de 30, cerca de 35 etc., que é administrado por meio de inalação rápida através da passagem nasal ou por meio de inalação através da boca de modo a alcançar os sacos alveolares. As composições farmacêuticas adequadas incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo. As composições farmacêuticas adequadas para administração em aerossol ou pó seco podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais e podem ser administradas com agentes terapêuticos adicionais tais como compostos até agora utilizados no tratamento ou profilaxia de infeções por Orthomyxoviridae como descrito a seguir.
Noutro aspeto, a invenção é uma composição nova, eficaz, segura, não irritante e fisiologicamente compatível inalável que compreende um composto de Fórmula I, II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, adequado para tratar infeções por Orthomyxoviridae e bronquiolite potencialmente associada. Sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos são sais de ácido inorgânico incluindo sais cloridrato, bromidrato, sulfato ou fosfato uma vez que podem causar menos irritação pulmonar. Preferentemente, a composição farmacêutica inalável é administrada ao espaço endobrônquico num aerossol que compreende partículas com um diâmetro aerodinâmico de massa média (MMAD® entre cerca de 1 e cerca de 5 mm. Preferentemente, o composto de Fórmula I é formulado para administração em aerossol usando um nebulizador, inalador de dose medida pressurizada (pMDI®, ou inalador de pó seco (DPI®.
Exemplos não limitativos de nebulizadores incluem nebulizadores de atomização, jato, ultrassónicos, pressurizados, placa porosa vibradora, ou nebulizadores equivalentes incluindo aqueles nebulizadores utilizando tecnologia de administração em aerossol adaptativa (Denyer, J. Aerosol Medicine Pulmonary Drug Delivery 2010, 23 Sup 1, S1-S10®. Um nebulizador de jato utiliza pressão de ar para quebrar uma solução líquida em gotículas de aerossol. Um nebulizador ultrassónico funciona por um cristal piezoelétrico que cisalha um líquido em pequenas gotículas de aerossol. Um sistema de nebulização pressurizado força a solução sob pressão através de pequenos poros para gerar gotículas de aerossol. Um dispositivo de placa porosa vibradora utiliza vibração rápida para cisalhar um fluxo de líquido em tamanhos de gotículas apropriados.
Numa forma de realização preferida, a composição farmacêutica para nebulização é administrada ao espaço endobrônquico num aerossol que compreende partículas com um MMAD predominantemente entre cerca de 1 pm e a cerca de 5 pm usando um nebulizador capaz de aerossolizar a composição farmacêutica do composto de Fórmula I em partículas do MMAD requerido. Para ser otimamente terapeuticamente eficaz e para evitar efeitos secundários respiratórios superiores e sistemáticos, a maioria das partículas aerossolizadas não deveriam ter um MMAD de mais de cerca de 5 mm. Se um aerossol contiver um grande número de partículas com um MMAD maior que 5 mm, as partículas são depositadas nas vias aéreas superiores diminuindo a quantidade de fármaco administrado ao local de inflamação e broncoconstrição no trato respiratório inferior. Se o MMAD do aerossol for menor que cerca de 1 mm, então as partículas terão uma tendência a permanecer suspensas no ar inalado e são subsequentemente exaladas durante a expiração.
Quando formulada e administrada de acordo com o método da invenção, a composição farmacêutica em aerossol para nebulização administra uma dose terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula I ao local de infeção por
Orthomyxoviridae suficiente para tratar a infeção por Orthomyxoviridae. A quantidade de fármaco administrada precisa ser ajustada para refletir a eficácia da administração de uma dose terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula I. Numa forma de realização preferida, uma combinação da composição farmacêutica aquosa em aerossol com o nebulizador por atomização, de jato, pressurizado, de placa porosa vibradora, ou ultrassónico permite, dependendo do nebulizador, cerca de, pelo menos, 20, a cerca de 90 %, tipicamente cerca de 70 % de administração da dose administrada do composto de Fórmula I, II ou III nas vias aéreas. Numa forma de realização preferida, pelo menos cerca de 30 a cerca de 50 % do ingrediente ativo é administrado. Mais preferentemente, cerca de 70 a cerca de 90 % do ingrediente ativo é administrado.
Noutra forma de realização da presente invenção, um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado como um pó inalável seco. Os compostos da invenção são admini strados endobronquicamente como uma composição farmacêutica de pó seco para a administração eficaz de partículas finas de composto no espaço endobrônquico usando inaladores de pó seco ou dose medida. Para administração por DPI, o composto de Fórmula I é processado em partículas com, predominantemente, MMAD entre cerca de 1 pm e a cerca de 5 pm por moagem, secagem por pulverização, processamento de fluido crítico, ou precipitação da solução. Dispositivos e procedimentos de moagem de meios, moagem a jato e secagem por pulverização capazes de produzir os tamanhos de partículas com um MMAD entre cerca de 1 pm e a cerca de 5 pm são bem conhecidos na especialidade. Numa forma de realização, excipientes são adicionados ao composto de Fórmula I antes de processar em partículas dos tamanhos requeridos. Em outra forma de realização, os excipientes são misturados com as partículas do tamanho requerido para ajudar na dispersão das partículas de fármaco, por exemplo, usando lactose como um excipiente.
As determinações do tamanho de partículas são feitas usando dispositivos bem conhecidos na especialidade. Por exemplo, um impactador de cascata de Anderson multi-estágios ou outro método adequado tal como aqueles especificamente citados dentro da US Pharmacopeia Capítulo Á01 como dispositivos caracterizantes para aerossóis dentro de inaladores de dose medida e pó seco.
Noutra forma de realização preferida, um composto de Fórmula I é administrado como um pó seco usando um dispositivo tal como um inalador de pó seco ou outros dispositivos de dispersão de pó seco. Exemplos não limitativos de inaladores e dispositivos de pó seco incluem aqueles revelados nos documentos US5.458.135; US5.740.794; US5775320; US5.785.049; US3.90Á.950; US4.013.075; US4.0Á9.819; US4.995.385; US5.522.385; US4.ÁÁ8.218; US4.ÁÁ7.ÁÁ8; US4.805.811 e US5.388.572. Existem dois modelos principais de inaladores de pó seco. Um modelo é um dispositivo de dispensação em que um reservatório para o fármaco é colocado dentro do dispositivo e o paciente adiciona uma dose do fármaco na câmara de inalação. 0 segundo modelo é um dispositivo medido em fábrica em que cada dose individual foi produzida num recipiente separado. Ambos os sistemas dependem da composição farmacêutica do fármaco em pequenas partículas de MMAD de 1 pm e a cerca de 5 pm, e com frequência envolvem a co-composição farmacêutica com partículas de excipiente maiores tais como, mas não limitado a, lactose. Fármaco em pó é colocado na câmara de inalação (por meio da medição do dispositivo ou por meio da quebra de uma dosagem medida em fábrica® e o fluxo inspiratório do paciente acelera a saída do pó do dispositivo e na cavidade oral. As características de fluxo não laminar da trajetória do pó fazem com que os agregados de excipiente-fármaco se decomponham, e a massa das grandes partículas de excipiente causa o seu impacto no fundo da garganta, enquanto as partículas de fármaco menores são depositadas profundamente nos pulmões. Em formas de realização preferidas, um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado como um pó seco usando um tipo de inalador de pó seco como descrito no presente documento, em que o MMAD do pó seco, exclusive de qualquer excipientes, é predominantemente no intervalo de cerca de 1 mm a cerca de 5 mm.
Numa outra forma de realização preferida, um composto de Fórmula I é administrado como um pó seco usando um inalador de dose medida. Exemplos não limitativos de inaladores de dose medida e dispositivos incluem aqueles revelados nos documentos US5.2Á1.538; US5.544.Á47; US5.Á22.1Á3; US4.955.371; US3.5Á5.070; US3.3Á1.30Á e USÁ.11Á.234. Em formas de realização preferidas, um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado como um pó seco usando um inalador de dose medida em que o MMAD do pó seco, exclusive de qualquer excipientes, é predominantemente no intervalo de cerca de 1 a cerca de 5 mm.
As composições farmacêuticas adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampones, cremes, géis, pastas, espumas ou composições farmacêuticas em spray contendo em adição ao ingrediente ativo tais veículos como são conhecidos na especialidade to ser apropriado.
As composições farmacêuticas adequadas para administração parentérica incluem soluções de injeção aquosas e não aquosas estéreis que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornar a composição farmacêutica isotónica com o sangue do destinatário pretendido; e suspensões aquosas e não aquosas estéreis que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes.
As composições farmacêuticas são apresentadas em recipientes de dose unitária ou de dose múltipla, por exemplo, ampolas vedadas e frascos, e podem ser armazenadas numa condição seca por congelamento (liofilizada® que requerem somente a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água para injeção, imediatamente antes de utilização. Soluções extemporâneas de injeção e suspensões são preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos do tipo anteriormente descrito. As composições farmacêuticas unitárias preferidas são aquelas contendo uma dose diária ou sub-dose diária unitária, como no presente documento acima indicado, ou uma fração apropriada do mesmo, do ingrediente ativo.
Deveria ser entendido que além dos ingredientes particularmente mencionados acima as composições farmacêuticas desta invenção podem incluir outros agentes convencionais na especialidade que tem relação com o tipo de composição farmacêutica em questão, por exemplo, aqueles adequados para administração oral podem incluir agentes aromatizantes. A invenção proporciona ainda composições veterinárias que compreendem pelo menos um ingrediente ativo como acima definido juntamente com um veículo veterinário para o mesmo.
Veículos veterinários são materiais úteis para o propósito de administrar a composição e podem ser materiais sólidos, líquidos ou gasosos que são de outro modo inertes ou aceitáveis na especialidade veterinária e são compatíveis com o ingrediente ativo. Estas composições veterinárias podem ser administradas oralmente, parentericamente ou por qualquer outra via desejada.
Os compostos da invenção podem ser usados para proporcionar composições farmacêuticas de libertação controlada contendo como ingrediente ativo um ou mais compostos da invenção ("composições farmacêuticas de libertação controlada"® em que a libertação do ingrediente ativo é controlada e regulada para permitir menor frequência de dosagem ou para melhorar o perfil farmacocinético ou de toxicidade de um dado ingrediente ativo.
Numa outra forma de realização, o presente pedido revela composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do mesmo, em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Para o tratamento de infeções por vírus da família Orthomyxoviridae, preferentemente, o agente terapêutico adicional é ativo contra infeções por vírus da família Orthomyxoviridae, particularmente infeções por vírus Influenza. Exemplos não limitativos destes agentes terapêuticos ativos são inibidores virais de hemaglutinina, inibidores virais de neuramidase, bloqueadores de canal iónico M2, inibidores de ARN polimerases dependentes de ARN de Orthomyxoviri dae e sialidases. Exemplos não limitativos de inibidores de neuramidase incluem oseltamivir, zanamivir, laninamivir, peramivir e CS-8958. Exemplos não limitativos de inibidores virais de canal iónico M2 incluem amantadina e rimantadina. Exemplos não limitativos de inibidores de ARN polimerases dependentes de ARN de Orthomyxoviridae são ribavirina e favipiravir. Um exemplo não limitativo de sialidases é DAS 181. Numa outra forma de realização, o agente terapêutico adicional é selecionado a partir do grupo que consiste em ribavirina, oseltamivir, zanamivir, laninamivir, peramivir, amantadina, rimantadina, CS-8958, favipiravir, AVI-7100, inibidor de alfa-1 protease e DAS181.
Muitas das infeções do vírus da família Orthomyxoviridae são infeções respiratórias. Portanto, terapêuticas ativas adicionais usadas para tratar sintomas respiratórios e sequelas de infeção podem ser usadas em combinação com os compostos de Fórmula I, II ou III. Por exemplo, outros agentes terapêuticos adicionais preferidos em combinação com os compostos de Fórmula I, II ou III para o tratamento de infeções respiratórias virais incluem, mas não se limitam a, broncodilatadores e corticosteroides.
Glucocorticoides, que foram primeiro introduzidos como uma terapêutica contra asma em 1950 (Carryer, Journal of Allergy, 21, 282-287, 1950®, permanecem como a terapêutica mais potente e consistentemente eficaz para esta doença, embora seu mecanismo de ação não é ainda completamente entendido (Morris, J. Allergy Clin. Immunol., 75 (1 Pt® 1-13, 1985®. Infelizmente, terapêuticas com glucocorticoide oral são associadas a efeitos secundários profundos indesejáveis tais como obesidade truncai, hipertensão, glaucoma, intolerância à glicose, aceleração da formação de catarata, perda óssea mineral, e efeitos psicológicos, todos os quais limitam a sua utilização como agentes terapêuticos a longo prazo (Goodman e Gilman, 10a edição, 2001®. Uma solução aos efeitos secundários sistémicos é administrar fármacos esteroides diretamente ao local de inflamação. Corticosteroides inalados (ICS® foram desenvolvidos para mitigar os efeitos adversos graves de esteroides orais. Exemplos não limitativos de corticosteroides que podem ser usados em combinações com os compostos de Fórmula I são dexametasona, fosfato de dexametasona de sódio, fluorometolona, acetato de fluorometolona, loteprednol, loteprednol etabonato, hidrocortisona, prednisolona, fludrocortisonas, triancinolona, triamcinolona acetonida, betametasona, diproprionato de beclometasona, metilprednisolona, fluocinolona, fluocinolona acetonida, flunisolida, fluocortin-21-butilato, flumetasona, pivalato de flumetasona, budesonida, propionato de halobetasol, furoato de mometasona, propionato de fluticasona, ciclesonida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Outros agentes anti-inflamatórios que funcionam através de mecanismos de cascata anti-inflamatórios são também úteis como agentes terapêuticos adicionais em combinação com os compostos de Fórmula I para o tratamento de infeções respiratórias virais. Aplicar "moduladores de transdução de sinal anti-inflamatório" (denominado neste texto como AISTM), como inibidores de fosfodiesterase (por exemplo, PDE-4, PDE-5, ou PDE-7 específico), inibidores de fator de transcrição (por exemplo, bloqueio de NFkB através da inibição de IKK), ou inibidores de quinase (por exemplo, bloqueio de P38 MAP, JNK, PI3K, EGFR ou Syk) é uma abordagem lógica para desligar a inflamação uma vez que estas pequenas moléculas se direcionam a um número limitado de vias intracelulares comuns - aquelas vias de transdução de sinal que são pontos críticos para a intervenção terapêutica anti-inflamatória (veja-se revisão de P.J. Barnes, 200Á). Estes agentes terapêuticos adicionais não limitativos incluem: (2- Dimetilamino-etil)-amida do ácido 5-(2,4-difluoro-fenoxi)-1-isobutil-lH-indazol-Á-carboxílico (inibidor de P38 Map quinase ARRY-797); 3-
Ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)- 4- difluorormetoxi-benzamida (inibidor de PDE-4 Roflumilast®; 4~[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil®-2-fenil- etil]- piridina (inibidor de PDE-4 CDP-840®; N- (3 ,5-dieloro-4 -piridinil®-4-(difluorometoxi®-8 -[(metilsulfonil®amino]-1-dibenzofurancarboxamida (inibidor de PDE-4 Oglemilast®; N-(3,5-Dicloro-piridin-4-il®-2-[1-(4-fluorobenzil®-5-hidroxi-lH-indol-3-il]-2-oxo-acetamida (inibidor de PDE-4 AWD 12-281®; 3,5-Dicloro-l-oxi-piridin-4-il®-amida do ácido 8- metoxi-2-1rifluorometi1-quinolina-5- carboxilico ((inibidor de PDE-4 Sch 351591®; 4-[5-(4-Fluorofenil®-2-(4- metanosulfinil-fenil®-lH-imidazol-4-il]-piridina (P38 inibidor SB-203850®; 4- [4-(4-Fluoro-fenil®-l-(3-fenil- propil®-5-piridin-4-il-1H- imidazol-2-il]-but-3-in-l-ol (P38 inibidor RWJ-Á7Á57®; Éster 2-dietilamino-etílico do ácido 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil·®- ciclohexano- carboxilico (pró-fármaco do éster 2-dietil-etilico de Cilomilast, inibidor de PDE-4®; (3-Cloro-4- fluorofenil®-[7-metoxi-Á-(3-morfolin-4-il-propoxi®-quinazolin-4-il]-amina (Gefitinib, EGFR inibidor®; e 4-(4-Metil-piperazin-l-ilmetil®-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino®-fenil]-benzamida (Imatinib, inibidor de EGFR®,
Os agentes que inibem a migração de células pró-inflamatórias ao local da infeção são também úteis como agentes terapêuticos adicionais em combinação com os compostos de Fórmula I para o tratamento de infeções respiratórias virais. Exemplos não limitativos de tais agentes que agem através deste mecanismo e têm demonstrado utilidade em animais por meio, por exemplo, da redução da eventual mortalidade causada por influenza são EV-077 (um inibidor dual de tromboxano sintase/antagonista de recetor de tromboxano® e FingolimodE (um antagonista de reetor de esfingosina-1-fosfato®.
Combinações que compreendem broncodilatadores inalados de agonista de 32-adrenorecetor tais como formoterol, albuterol ou salmeterol com os compostos de Fórmula I são também adequados, mas não estão limitadas a, combinações úteis para o tratamento de infeções respiratórias virais.
Combinações de broncodilatadores inalados de agonista de β2-adrenoreceto tais como formoterol ou salmeterol com ICS são também usados para tratar ambas a broncoconstrição e a inflamação (Symbicort® e Advair®, respetivamente3 . As combinações que compreendem estes ICS e combinações de agonista de β2-adrenorecetor juntamente com os compostos de Fórmula I são também adequados, mas não estão limitadas a, combinações úteis para o tratamento de infeções respiratórias virais.
Para o tratamento ou profilaxia de broncoconstrição pulmonar, anticolinérgicos são de utilização potencial e, portanto, úteis como agentes terapêuticos adicionais em combinação com os compostos de Fórmula I para o tratamento de infeções respiratórias virais. Estes anticolinérgicos incluem, mas não se limitam a, antagonistas do recetor muscarínico (particularmente do subtipo M3Ê3 que têm mostrado eficácia terapêutica no homem para o controlo de tom colinérgico em COPD (Witek, 199913 ; (1 -Metil-pipridin- 4-ilmetilI3 -amida do ácido 1- {4-hidroxi-l - [3,3,3-tr$-(4-f luoro~fenill3 -propionil] -pirrolidina-2-carbonil} -pirrolidina-2- carboxílico; 3-[3-(2-Dietilamino-acetoxiS -2 -fenil-propioniloxi]- 8 -isopropil- 8-metil-8-azonia-biciclo [3.2.1] octano (Ipratrópio-N, N-dietilglicinatol3 ;
Ester do ácido 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ílico 1- ciclohexil-3,4-dihidro-lH-isoquinolina-2-carboxílico (SolifenacinaS ; Éster 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ílòo do ácido 2-hidroximetil-4-metanosulfinil-2-fenil-butírico (Revatropato0 ; 2-{l-[2-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ill -etil]-pirrolidin-3-il}-2,2-difenil-acetamida (DarifenacinEÍ ; 4-
Azepan-l-il-2,2-difenil-butiramida (BuzepideS ; 7- [3 (2-
Dietilamino-acetoxiS -2-feni1-propioniloxi]-9-etil-9metil-3-oxa-9-azonia-triciclo[3.3.1,02,4]nonano (Oxitrópio-N,N- dietilglicinato®; 7-[2-(2- Dietilamino-acetoxi®-2,2-di- tiofen-2-il-acetoxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azonia-triciclo[3.3.1.02,4]nonano (Tiotrópio-N,N-dietilglicinato®; Éster 2-(3-diisopropilamino-l-fenil-propil®-4-metil- fenilico do ácido dimetilamino-acético (Tolterodina-N,N-dimetilglicinato®; 3-[4,4-Bis-(4-fluoro-fenil®-2-oxo- imidazolidin-l-il]-1-metil-l-(2-oxo-2-pyridin-2-il-etil®-pirrolidinio; 1- [1-(3-Fluoro-benzil®-piperidin-4-il]-4,4-bis-(4-fluoro-fenil®-imidazolidin-2-ona; l-Ciclooctil-3-(3-metoxi-l-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il®-l-fenil-prop-2-in-Ιοί ; 3-[2-(2-Dietilamino-acetoxi®-2,2-di-tiofen-2-il- acetoxi]-1-(3-fenoxi-propil®-l-azonia-biciclo[2.2.2]octano (Aclidinium-N,N-dietilglicinato®; ou Éster 1-metil-l-(2-fenoxi-etil®-piperidin-4-ilico do ácido (2-di- etilamino-acetoxi®-di-tiofen-2-il-acético.
Os compostos de Fórmula I podem também ser combinados com agente mucolíticos para tratar tanto a infeção como os sintomas de infeções respiratórias. Um exemplo não limitativo de um agente mucolítico é ambroxol. De modo similar, os compostos de Fórmula I podem ser combinados com expetorantes para tratar tanto a infeção como os sintomas de infeções respiratórias. Um exemplo não limitativo de um expetorante é guaifenesina.
Solução salina hipertónica nebulizada é usada para melhorar a depuração imediata e a longo prazo das vias aéreas pequenas em pacientes com doenças do pulmão (Kuzik, J. Pediatrics 2007, 2ÁÁ®. Os compostos de Fórmula I podem também ser combinados com solução salina hipertónica nebulizada particularmente quando a infeção por vírus da família Orthomyxoviridae é complicada com bronquiolite. A combinação dos compostos de Fórmula I com solução salina hipertónica pode também compreender quaisquer dos agentes adicionais discutidos acima. Num aspeto preferido, solução salina hipertónica nebulizada a cerca de 3 % é usada. É também possível combinar qualquer composto da invenção com um ou mais outros agentes terapêuticos ativos numa forma farmacêutica unitária para administração simultânea ou sequencial a um paciente. A terapêutica de combinação pode ser administrada como um regime simultâneo ou sequencial. Quando é administrada sequencialmente, a combinação pode ser administrada em duas ou mais administrações. A coadministração de um composto da invenção com um ou mais outros agentes terapêuticos ativos geralmente refere-se a administração simultânea ou sequencial de um composto da invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos ativos, tal que as quantidades terapeuticamente eficazes do composto da invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos ativos são ambos presentes no corpo do paciente. A coadministração inclui a administração de dosagens unitárias dos compostos da invenção antes de ou após a administração de dosagens unitárias de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos, por exemplo, por exemplo, a administração dos compostos da invenção dentro de segundos, minutos, minutos, ou horas da administração de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos. Por exemplo, uma dose unitária de um composto da invenção pode ser administrada em primeiro lugar, seguida dentro de segundos ou minutos pela administração de uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos.
Alternativamente, uma dose unitária de um ou mais agentes terapêuticos adicionais pode ser administrada em primeiro lugar, seguido pela administração de uma dose unitária de um composto da invenção dentro de segundos ou minutos. Em alguns casos, pode ser desejável administrar uma dose unitária de um composto da invenção em primeiro lugar, seguido, após um período de horas (por exemplo, 1-12 horas®, pela administração de uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos. Em outros casos, pode ser desejável administrar uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos em primeiro lugar, seguido, após um período de horas (por exemplo, 1-12 horas®, pela administração de uma dose unitária de um composto da invenção. É descrito no presente documento um método para tratar uma infeção por Orthomyxoviridae num mamífero em necessidade do mesmo. 0 método compreende a etapa de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, como definido acima com relação à primeira forma de realização da invenção. Numa certa forma de realização do mesmo, o composto de Fórmula I é representado pela Fórmula II ou Fórmula III, como definido acima com relação à primeira forma de realização da invenção. Os termos no método descrito no presente documento são definidos como acima com relação às primeira e segunda formas de realização da invenção. Formas de realização preferidas de Ró, R2, R3, R4' R5, RA e R7 no método descrito no presente documento são as mesmas que para a primeira forma de realização da invenção.
Preferentemente o composto de Fórmula I é:
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do mesmo, e mais preferentemente é ou
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster do mesmo
Numa outra forma de realização preferida do método descrito no presente documento, o composto de Fórmula I é:
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do mesmo.
Numa outra forma de realização do método descrito no presente documento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um racemato, enantiómero, diastereómero, tautómero, polimorfo, pseudopolimorfo, forma amorfa, ou hidrato de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster do mesmo é administrado a um mamífero em necessidade do mesmo.
Numa outra forma de realização, é descrito na presente documento a utilização de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do mesmo para tratar uma infeção virai causada por um vírus da família Orthomyxoviridae.
Num outro aspeto deste método descrito, a infeção por Orthomyxoviridae a ser tratada é uma infeção por vírus Influenza A. Num outro aspeto deste método descrito, a infeção por Orthomyxoviridae é uma infeção por vírus Influenza B. Num outro aspeto deste método descrito, a infeção por Orthomyxoviridae é uma infeção por vírus Influenza C.
Numa forma de realização preferida, o método descrito no presente documento compreende tratar uma infeção por Orthomyxoviridae num mamífero em necessidade do mesmo por meio da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo.
Numa outra forma de realização, o método descrito no presente documento compreende tratar uma infeção por Orthomyxoviridae num mamífero em necessidade do mesmo por meio da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um Fórmula I composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster do mesmo, em combinação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Qualquer veículo ou diluente conhecido na técnica para utilização em composições farmacêuticas, que é também compatível com os outros ingredientes da formulação e fisiologicamente inócuo ao destinatário do mesmo, pode ser usado. Diluentes adequados incluem, mas não se limitam a, carbonato de cálcio ou sódio, lactose, fosfato de cálcio ou sódio.
Numa outra forma de realização, o método descrito no presente documento compreende tratar uma infeção por Orthomyxoviridae num mamífero em necessidade do mesmo por meio da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um Fórmula I composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional. 0 agente terapêutico adicional pode ser qualquer agente terapêutico adequado para utilização com o composto de Fórmula I. Por exemplo, o agente terapêutico pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores virais de hemaglutinina, inibidores virais de neuramidase, bloqueadores de canal iõnico M2, inibidores de ARN polimerases dependentes de ARN de Orthomyxoviridae, sialidases, e outros fármacos para tratar infeções por Orthomyxoviridae.
Em ainda uma outra forma de realização adicional, são descritos no presente documento métodos de tratamento de infeções por Orthomyxoviridae num paciente, que compreende: administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, II, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do mesmo.
Em ainda uma outra forma de realização adicional, são descritos no presente documento métodos de tratamento de infeções por Orthomyxoviridae num paciente, que compreende: administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, II, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do mesmo, e pelo menos um agente terapêutico ativo adicional, pelo qual a polimerase de Orthomyxoviridae ê inibida.
Em ainda uma outra forma de realização adicional, são descritos no presente documento métodos de tratamento de infeções por Orthomyxoviri dae num paciente, que compreende: administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, II, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do mesmo, e pelo menos um agente terapêutico ativo adicional selecionado a partir do grupo que consiste em interferões, análogos de ribavarina, um inibidor virai de hemaglutinina, um inibidor viral de neuramidase, um bloqueador de canal iónico M2, um inibidor de ARN polimerases dependentes de ARN de Orthomyxoviridae, uma sialidase, e outros fármacos para tratar infeções por Orthomyxoviridae.
Em ainda uma outra forma de realização adicional, é descrito na presente documento a utilização de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, para a preparação de um medicamento para tratar um infeções por Orthomyxoviridae num paciente.
Os processos são revelados a seguir, os quais podem ser usados para preparar os compostos de Fórmula I da invenção. São descritos no presente documento métodos de inibição da atividade de polimerase de Orthomyxoviridae que compreende a etapa de tratamento de uma amostra suspeita de conter o vírus da família Orthomyxoviridae com uma composição da invenção.
As composições da invenção podem atuar como inibidores de polimerase de Orthomyxoviridae, como intermediários para tais inibidores, ou têm outras utilidades como descrito a seguir. Os inibidores se ligarão a localizações na superfície ou numa cavidade de polimerase de Orthomyxoviridae que tem uma geometria única à polimerase de Orthomyxoviridae. As composições que se ligam à polimerase de Orthomyxoviridae podem ligar-se com graus variados de reversibilidade. Aqueles compostos que se ligam substancialmente irreversivelmente são candidatos ideais para utilização neste método da invenção. Uma vez marcadas, as composições que se ligam substancialmente irreversivelmente são úteis como sondas para a deteção de polimerase de Orthomyxoviridae. Consequentemente, a invenção refere-se a métodos de deteção de polimerase de Orthomyxoviridae numa amostra suspeita de conter polimerase de Orthomyxoviridae que compreende as etapas de: tratar uma amostra suspeita de conter polimerase de Orthomyxoviridae com uma composição que compreende um composto da invenção ligado a um marcador; e observar o efeito da amostra sobre a atividade do marcador. Marcadores adequados são bem conhecidos no campo de diagnóstico e incluem radicais livres estáveis, fluoróforos, radioisótopos, enzimas, grupos quimiluminescentes e cromogéneos. Os compostos no presente documento são marcados de maneira convencional usando grupos funcionais tais como hidroxilo, carboxilo, sulfidrilo ou amino.
Dentro do contexto da invenção, as amostras suspeitas de conterem polimerase de Orthomyxoviridae incluem materiais naturais ou feitos pelo homem tais como organismos vivos; tecido ou culturas celulares; amostras biológicas tais como amostras de material biológico (sangue, soro, urina, fluido cerebrospinal, lágrimas, esputo, saliva, amostras de tecido, e semelhantes); amostras de laboratório; comida, água, ou amostras de ar,· amostras de bioprodutos tais como extratos de células, particularmente células recombinantes que sintetizam uma glicoproteína desejada; e semelhantes. Tipicamente, a amostra será suspeita de conter um organismo que produz polimerase de Orthomyxoviridae, com frequência, um organismo patogénico tal como vírus da família
Orthomyxoviridae. As amostras podem ser contidas em qualquer meio incluindo água e misturas de solvente orgânico\água. As amostras incluem organismos vivos tais como seres humanos, e materiais artificiais tais como culturas celulares. A etapa de tratamento compreende adicionar a composição da invenção à amostra ou adicionar um precursor da composição à amostra. A etapa de adição compreende qualquer método de administração como descrito no presente documento.
Se for desejado, a atividade de polimerase de Orthomyxoviridae após a aplicação da composição pode ser observada por qualquer método incluindo métodos diretos e indiretos de deteção de polimerase de Orthomyxoviridae atividade. Quantitative, qualitative, e semiquantitative métodos de determinação de polimerase de Orthomyxoviridae atividade estão todos contemplados. Tipicamente um dos métodos de rastreio descritos acima são aplicados, no entanto, qualquer outro método tal como a observação das propriedades fisiológicas de um organismo vivo são também aplicáveis.
Os organismos que contêm polimerase de Orthomyxoviridae incluem o vírus da família Orthomyxoviridae. Os compostos desta invenção são úteis no tratamento ou profilaxia de infeções por Orthomyxoviridae em animais ou no homem.
Em ainda uma outra forma de realização adicional, são descritos no presente documento métodos de inibição de ARN polimerase dependente de ARN de Orthomyxoviridae numa célula, que compreende: colocar em contato uma célula infetada com vírus da família Orthomyxoviridae com uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, II, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do mesmo, pelo qual a polimerase de Orthomyxoviridae é inibida. Num aspeto desta forma de realização, a célula é também colocada em contato por pelo menos um agente terapêutico adicional. Em certas formas de realização do método descrito no presente documento, a ARN polimerase dependente de ARN de Orthomyxovi ri dae pode ser uma ARN polimerase dependente de ARN de vírus Influenza A, uma ARN polimerase dependente de ARN de vírus Influenza B, uma ARN polimerase dependente de ARN de vírus Influenza C, ou misturas dos mesmos.
Em ainda uma outra forma de realização adicional, são descritos no presente documento métodos de inibição de polimerase de Orthomyxoviri dae numa célula, que compreende: colocar em contato uma célula infetada com vírus da família Orthomyxoviridae com uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, II, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do mesmo, e pelo menos um agente terapêutico ativo adicional selecionado a partir do grupo que consiste em interferões, análogos de ribavirina, inibidores virais de neuramidase, inibidores virais de neuramidase, bloqueadores de canal iónico M2, inibidores de ARN polimerases dependentes de ARN de Orthomyxoviridae, sialidases e outros fármacos usado para tratar infeções por vírus da família Orthomyxoviridae.
Num outro aspeto, são descritos no presente documento processos e novos intermediários revelados no presente documento que são úteis para preparar os compostos de Fórmula I da invenção.
Noutros aspetos, novos métodos para a síntese, análise, separação, isolamento, purificação, caraterização, e testagem dos compostos desta invenção são descritos no presente documento.
Também são descritos no presente documento os produtos metabólicos in vivo dos compostos descritos no presente documento, até onde tais produtos sejam novos e não óbvios em relação à técnica anterior. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, esterificação e semelhantes do composto administrado, primariamente devido a processos enzimáticos. Consequentemente, são descritos no presente documento compostos novos e não óbvios produzidos por um processo que compreende colocar em contato um composto desta invenção com um mamífero durante um período de tempo suficiente para produzir um produto metabólico do mesmo. Tais produtos tipicamente são identificados por meio da preparação de um composto radiomarcado (por exemplo, 14C ou 3H® da invenção, administra-lo parentericamente numa dose detetável (por exemplo, mais de cerca de 0,5 mg/kg® a um animal tal como rato, ratinho, cobaia, macaco, ou ao homem, permitir um tempo suficiente para que o metabolismo ocorra (tipicamente cerca de 30 segundos a 30 horas® e isolar os seus produtos de conversão da urina, sangue ou outras amostras biológicas. Estes produtos são facilmente isolados uma vez que são marcados (outros são isolados pela utilização de anticorpos capazes de ligarem-se a epítopos que sobrevivem no metabolito®. As estruturas do metabolito são determinadas de maneira convencional, por exemplo, por análise de MS ou RMN. Em geral, a análise de metabolitos é feita do mesmo modo que estudos de metabolismo de fármaco convencionais bem conhecido aos peritos na especialidade. Os produtos de conversão, contanto que não sejam de outro modo encontrados in vivo, são úteis em ensaios de diagnóstico para a dosagem terapêutica dos compostos da invenção ainda se não possuírem atividade inibidora de polimerase de Orthomyxoviridae por si mesmo.
Receitas e métodos para determinar a estabilidade de compostos em secreções gastrointestinais secundárias são conhecidos. Os compostos são definidos no presente documento como estáveis no trato gastrointestinal onde menos de cerca de 50 porcento em mol dos grupos protegidos são desprotegidos em suco gástrico ou intestinal secundário após a incubação durante 1 hora a 37 °C. Simplesmente porque os compostos são estáveis ao trato gastrointestinal não significa que não podem ser hidrolisados in vivo. Os prõ-fármacos tipicamente serão estáveis no sistema digestivo, mas podem ser substancialmente hidrolisados ao fármaco parental no lúmen digestivo, fígado ou outro órgão metabólico, ou dentro de células em geral.
EXEMPLOS
Certas abreviaturas e acrónimos são utilizados na descrição de detalhes experimentais. Embora a maioria destes seria entendido por um perito na especialidade, o Quadro 1 contém uma lista de muitas destas abreviaturas e acrónimos.
Quadro 1. Lista de abreviaturas e acrónimos
Preparação dos Compostos
Composto 1: (2S,3R,4R,5R)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)- 2- (2,4-bis (metiltio) imidazo [1,2-f] [1,2,4] tri- azin-7-il) -3- fluorotetrahidrofuran-2-ol
(1) A uma mistura de 7-bromo-2,4-bis(metiltio®imidazo[1,2-f] [1,2,4]triazina (2,5 g, 7,57 mmol® em THF (30 ml® a -78 °C foi adicionado gota a gota nBuLi (1,Ã M em hexano, Ά,15 ml, 9,84 mmol®. Após agitação a -78 °C durante 30 minutos, (3R, 4R, 5R®-4-(benziloxi®-5 -(benziloximetil®-3-fluorodi- hidrofuran-2(3H®-ona (2,43 g, 8,33 mmol® em THF (5ml® foi adicionado gota a gota. Após agitação a -78 °C durante 3 horas, a mistura foi deixada a aquecer até a temperatura ambiente. A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e então extinta com NH4C1 saturado. A reação foi extraída com acetato de etilo. As camadas foram separadas e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2S04 e concentradas para proporcionar o produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna com acetato de etilo/hexanos para proporcionar o composto desejado (2S,3R,4R,5R®-4-(benziloxi®-5-(benziloximetil®-2-(2,4-bis(metiltio®imidazo[1,2- f][1,2,4]triazin-7-il®-3- f luorotetrahidrofuran-2-ol (1® (2 g, 48 %® como espuma amarela. MS (m/z®: 543,2 [M+H]+'
Composto 2: 7-((2S, 3S, 4R, 5R)-4-(benziloxi)-5- (benziloximetil) -3-fluorotetrahid.rofuran-2-il) -2,4-bis (metiltio) imidazo [1,2-f] [ 1,2,4] triazina
(1) (2> A uma solução de (2S,3R,4R,5R®-4-(benziloxi®-5-(benziloximetil®-2-(2,4-bis(metiltio®imidazo[1,2-f] [1,2,4]triazin-7-il®-3-fluorotetrahidrofuran-2-ol (1® (300 mg, 0,55 mmol® em diclorometano (3 ml® a -78 °C foi adicionado BF3OEt2 (1,20 ml, 8,81 mmol® gota a gota, seguido de adição de Et3SiH (1,52 ml, 8,8 1 mmol®. A reação foi deixada a aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas e então extinta com NaHC03 saturado e então extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram separadas, lavadas com salmoura, secas em Na2S04 e concentradas para proporcionar o produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna com acetato de etilo/hexanos para proporcionar o composto desejado 7-((2S,3S,4R,5R®-4-(benziloxi®-5-(benziloximetil®-3 -fluorotetrahidrofuran-2-il®-2,4-bis(metiltio®imidazo[1,2-f] [1,2,4] triazina (2® (218 mg, 75 %®. MS (m/z®: 527,2 [M+H]+
Composto 3: 7- ( (2S,3S,4R,5R)-4-(benziloxi)-5- (benziloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)-2-(metiltio) imidazo[1,2-f] [1,2,4] triazin-4-amina
(2) (3) 7-((2S,3S,4R,5R®-4-(benziloxi®-5-(benziloximetil®-3-fluorotetrahidrofuran-2-il®-2,4-bis(metiltio®imidazo[1,2-f][1,2,4]triazina (2® (390 mg, 0,74 mmol® em amónia líquida (120 ml® foi aquecida a Á0 °C numa bomba de aço durante 18 horas. A bomba foi arrefecida até a temperatura ambiente e a reação foi purificada por meio de cromatografia flash em coluna com acetato de etilo/hexanos para proporcionar o composto desejado 7-(' ('2S,3S,4R,5R®-4-(benziloxi®-5 -(benziloximetil®-3- fluorotetrahidrofuran-2-il®-2- (metiltio®imidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina (3® (330 mg, 89 %® . MS (m/z®: 49Á,2 [M+H]+
Composto 4: 7- ((23,3S,4R,5R)-4-(henziloxi)-5- (benziloximetil) -3- fluorotetrahid.rofuran-2-il) -2- (metilsul-fonil)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina
(3) (4) A uma solução de 7-((2S,3S,4R,5R®-4-(benziloxi®-5-(benziloximetil®-3-fluorotetrahidrofuran-2-il®-2-(metil-tio®imidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina (3® (300 mg, 0,57 mmol® em diclorometano (10 ml® a 0 °C foi adicionado ácido 3 -cloroperbenzoico (MCPBA, 77 %® (Á27 mg, 3,42 mmol® numa porção. A reação foi deixada a aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A reação foi extinta com uma solução de NaS203 a 20 % em H20 (15 ml® e deixada a agitar durante 20 minutos. As camadas foram separadas, e a solução aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHC03 saturado e salmoura, e então secas em Na2S04 e concentradas para proporcionar uma mistura bruta que foi purificada adicionalmente por meio de cromatograf ia em coluna de sílica gel com acetato de etilo/diclorometano para proporcionar o produto desej ado 7-((2S,3S,4R,5R®-4- (benziloxi®-5-(benziloximetil®-3-fluorotetrahidrofuran-2-il®-2-(metilsulfonil®imidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina (4® (27Á mg, 87 %® como clear óleo. MS (m/z®: 528,1 [M+H]+' Composto 5: 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(benziloxi)-5- (benziloximetil)-3 -fluorotetrahidrofuran-2-il)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazina-2,4-diamina
(4! (5) 7-((2S,3S,4R,5R®-4-(benziloxi®-5-(benziloximetil®-3-fluorotetrahidrofuran-2-il®-2-(metilsulfonil®imidazo[1,2-f] [1,2,4] triazin-4-amina (4® (27Á mg, 0,52 mmol® em amónia líquida (100 ml® foi aquecida a 110 °C durante 2Á horas numa bomba de aço. A bomba foi arrefecida até a temperatura ambiente, e a reação bruta foi purificada por meio de cromatografia flash em coluna com acetato de etilo/diclorometano para proporcionar o composto desejado 7-((2S,3S,4R,5R®-4-(benziloxi®- 5-(benziloximetil®-3- fluorotetrahidrofuran-2-il®imidazo[1,2-f][1,2,4]triazina-2,4-diamina (5® (185 mg, 78 %®. MS (m/z®: 4Á5,3 [M+H]+
Composto 6 : (2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diaminoimidazo[1,2 - f][1,2,4]triazin-7-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil) tetrahid.ro fur an-3 -ol
<5> (6) A uma solução de 7-((2S,3S,4R,5R®-4-(benziloxi®-5-(benziloximetil®-3-fluorotetrahidrofuran-2-il®imidazo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2,4-diamina (5® (145 mg, 0,31 mmol® em ácido acético (10 ml® foi adicionado Pd a 10 %/C Degussa tipo E101 NE/W (290 mg®. A atmosfera de reação foi permutada por H2 (g® e a reação agitada durante 18 horas. O catalisador foi removido por meio de filtração e a mistura concentrada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi seco para proporcionar o produto desejado (2S,3S,4R,5R®-5-(2,4- diaminoimidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il®-4-fluoro-2-(hidroximetil®tetrahidrofuran-3-ol {6® (85 mg, 9Á %® como um sólido branco. MS (m/z®: 2 85,2 [M+H]+. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD®: δ 7,45 (s, 1H®, 5,44-5,38 (m, 1H®, 5,24-5,11 (d, J=, 1H®, 4,38-4,33 (m, 1H®, 3,98 (s, 1H®, 3,91 - 3,70 (m 2H®. 19F (37Á MHz, CD30D® : δ (-199 , SÁ®- (-200,13® (m®
Composto 7: 2-amino-7- (2S,3S,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5- (hidroximetil)tetrahidrofurano-2-il)imidazo[1,2-f] [1,2, 4] triazin-4 (3H) -ona
<73 (6) A uma solução de (2S,3S,4R,5R®-5-(2,4- diaminoimidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il®-4-fluoro-2-(hidroximetil®tetrahidrofuran-3-ol (6® (310 mg, 1,09 mmol® em 800 ml de água foi adicionada adenosina desaminase de baço bovino tipo IX (N° de Cas 902Á-93-1,205 pL®. A solução foi colocada num banho de água a 37 °C durante 1Á horas. A solução foi concentrada e o composto final foi cristalizado separado de impurezas usando água como o solvente de cristalização. Os sólidos foram colhidos e secos para proporcionar 2-amino-7-(2S,3S,4R,5R®-3-fluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil®tetrahidrofurano-2-il®imidazo[1,2-f] [1,2,4] triazin-4 (3H®-ona (7® (24Á mg, 80 %® como um sólido branco pérola puro. MS (m/z®: 28Á,2 [M+H]+. ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-dá®: δ 11,27 (s, 1H®, 7,41 (s, 1H®, Á,24 (s, 2H®, 5,43-5,42 (m, 1H®, 5,2Á-5,20 (d, J = 22,8 Hz, 1H®, 5,09-4,85 (m, 2H®, 4,14-4,09 (m, 1H®, 3,77 (s, 1H®, 3,Á9 - 3,51 (m, 2H®. 19F (37Á MHz, DMSO-dá® : δ (-19Á,Á8®-(-19Á,94® (m®
Composto δ: tetrahiârogénio trifosfato de ((2R, 3R, 4R, 58)-5-(2-amino-4-oxo-3,4-di-hidroimidazo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-7-il)-4-fluoro-3-hidroxi-3-hidroxitetrahidrofuran-2 -il)metilo
(7) <a> 2-amino-7-(2S,3S,4R,5R®-3-fluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil®tetrahidrofurano-2-il®imidazo[1,2-f] [1,2,4] triazin-4(3H®-ona (7® (12 mg, 0,042 mmol® foi dissolvida em trimetilfosfato (1 ml® sob uma atmosfera inerte (N2®. Oxicloreto de fósforo (58 mg, 0,378 mmol® foi adicionado e a mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas e à temperatura ambiente durante 2 horas. A monitorização por coluna de permuta iónica analítica determinou o tempo no qual > 80 % de monofosfato foram formados. A solução foi arrefecida até 0 °C, e uma solução de tributilamina (0,15 ml, 0,Á3 mmol® e pirofosfato de trietilamónio (0,25 g, 0,55 mmol® em DMF anidro (1 ml® foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 2,5 horas e então extinta pela adição de solução de bicarbonato de trietilamónio a 1 N em H20 (Á ml®. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo redissolvido em H20. A solução foi submetida a cromatografia de permuta iónica para produzir o produto desejado ((2R, 3R, 4R, 5Sj-5-(2-amino-4-oxo-3,4- dihidroimidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il®-4-fluoro-3-hidroxi-3-hidroxitetrahidrofuran-2-il®metilo tetrahidrogénio trifosfato (8® (como o sal de tetratrietilamónio® (11 mg, 28 % de rendimento®. MS (m/z®: 52Á, 0 [M+H]+. ^ RMN (400 MHz, D20®: δ 7,53 (s, 1H®, 5,43-5,37 (d, J= 24,8 Hz, 1H®, 5,29-5,15 (d, J = 55,2, 1H®, 4,52 -3,47 (m, 4H®. 19F (37Á MHz, D20®: δ (-197,33®- (-197,ÁO® (m, SE® 31P (1Á2 MHz, D20® δ ( -10 , ÁA®- ( -10,78® (d, J= 48,4 Hz, IP®, (-11,070®-(-11,193® (d, J = 49,2 Hz, IP®, (-22,990®-(- 23,23Á® (m, IP®. HPLC de permuta iónica: Solvente A: Água; Solvente B: bicarbonato de trietilamónio a 1 M. 0-50 % ao longo de 12 minutos, então 100 % durante 5 minutos, então de volta a 0 % em 5 minutos.
Coluna: Dionex, DNAPac PA-100, 4x250 mm. TR = 12,04 min
Composto 9: 7-((2S, 3S, 4R, 5R)-4-(benziloxi)-5- (benziloximetil)-3 -fluorotetrahiârofuran-2-il)imidazo[1,2-f][ 1,2,4]triazina-4-amina
(4) <9) A uma solução de 7-((2S,3S,4R,5R®-4-(benziloxi®-5-(benziloximetil®-3-fluorotetrahidrofuran-2-il®-2-(metil-sulfonil®imidazo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4-amina (4® (Á3 mg, 0,12 mmol® em THF (5ml® a -78 °C foi adicionado LiBHEt3 (1,0 M em THF, 4,78 ml, 4,78 mmol® gota a gota. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente durante 31 horas. A mistura de reação foi extinta com água gelada e extraída com acetato de etilo. A solução orgânica foi lavada com salmoura e concentrada para dar uma mistura bruta que foi dissolvida em CH30H e concentrada a vácuo (3x®. O produto bruto foi purificado por meio de cromatograf ia em sílica gel com acetato de etilo/ diclorometano para proporcionar o produto desejado 7-((2S,3S,4R,5R®-4-(benziloxi®-5-(benziloximetil®- 3-fluorotetrahidrofuran-2-il®imidazo[1,2-f][1,2,4]triazina- 4-amina (9® (50 mg, 95 % de rendimento®. MS (m/z®: [M+H] + 450,3.
Composto 10: (2S,3S,4R,5R)-5-(4-aminoimidazo[1,2- f][1,2,4]triazin-7-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)tetrahidro-furan-3-ol
(9) <1°> A uma solução de 7-((2S,3S,4R,5R®-4-(benziloxi®-5-(benziloximetil®-3-fluorotetrahidrofuran-2-il®imidazo[1,2-f] [1,2,4] triazina-4-amina (9® (50 mg, 0,11 mmol® em ácido acético (5 ml® foi adicionado Pd a 10 %/C (100 mg®. A atmosfera do recipiente de reação foi permutada por hidrogénio e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi filtrada através de celite e lavagem com CH30H. 0 filtrado foi concentrado para dar uma mistura bruta que foi purificada por meio de cromatografia em coluna de sílica gel usando CH3OH/diclorometano para proporcionar o produto desejado (2S,3S,4R,5R®-5-(4-aminoimidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il®-4-fluoro-2-(hidroximetil®tetrahidrofurano-3-ol (10® como um sólido branco (23 mg, 77 % de rendimento®. MS (m/z®: 270,2 [M+H]+. XH RMN (400 MHz, DMS0-d6®: δ 8,22 (d, J = 26 Hz, 2 H®, 8,07 (S, 1 H®, 7,67 (s, 1 H®, 5,50 - 5,48 (d, J = 6,4,1 H®, 5,42 - 5,36 (m,1 H®, 5,19 - 5,03 (m, 1 H®, 4,88 - 4,85 (m, 1 H®, 4,19 - 4,11 (m, 1H®, 3,83 - 3,81 (m, 1 H®, 3,72 - 3,67 (m, 1 H®, 3,54 - 3,50 (m, 1 H®. 19F (376 MHz, CD30D® : δ (-196,69®-(-196 , 95® (m®
Composto 11: 7- ( (2S,3S,4R,5R)-4-(benziloxi)-5- (benziloximetil) -3-fluorotetrahid.rofuran-2-il) -2-fluoroimidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina
(5) (11) 7-((2S,3S,4R,5R®-4-(benziloxi®-5-(benziloximetil®-3-fluorotetrahidrofuran-2 -il®imidazo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2,4-diamina (5® (140 mg, 0,30 mmol® em 4 ml de HF a 50 %/piridina foi agitada num banho a -10 °C, e 45 μΐ (0,38 mmol® de nitrito de t-butilo foram adicionados. A reação foi agitada a baixa temperatura durante 1 hora. A reação foi extinta pela adição de 50 ml de H20 e a camada aquosa foi extraída 2x 50 ml diclorometano. Os orgânicos combinados foram secos em Na2S04 e concentrados. 0 resíduo submetido a cromatograf ia em Á g de sílica gel para proporcionar o composto desejado 7 - ( (2S,3S,4R,5R®-4-(benziloxi®-5-(benziloximetil®-3-fluorotetrahidrofuran-2-il®-2-fluoroimidazo[1,2-f] [1,2,4]triazin- 4-amina (11® (50 mg, 3Á %®. MS (m/z®: 4Á8,2 [M+H]+. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13®: 7,Á0 (s, 1 H®, 7,3-7,2 (bm, 10H®, 7,14 (bs, 1H®, Á, 37 (bs, 1H®, 5,4Á - 5,48 (dd, J = 23,2, 2,4 Hz, 1 H®, 5,2 9 - 5,15 (m, 1 H®, 4,72 (m, 1 H®, 4,5Á - 4,52 (m, 2H®, 4,29 (m, 2H®, 3,83 - 3,81 (m, 1 H®, 3,Á5 - 3, Á3 (m, 1 H®. 19F (37Á MHz, CDC13®: δ -Á9,1 (s®, (-197,7®-(-198,0® (m®.
Composto 12 : (2R,3Rf4R,5S)-5-(4-amino-2-fluoroimidazo[1,2- f][1,2,4]triazin-7-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)tetrahidrofurano-3-ol
¢11) (12) A uma solução de 7-((2S,3S,4R,5R®-4-(benziloxi®-5-(benziloximetil®-3-fluorotetrahidrofuran-2-il®imidazo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4-amina (11® (50 mg, 0,11 mmol® em ácido acético (8 ml®, Pd a 10 %/C (100 mg® foi adicionado. A atmosfera do recipiente de reação foi permutada por hidrogénio e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi filtrada através de celite e lavada com ácido acético e então CH30H. 0 filtrado foi concentrado para dar uma mistura bruta que foi purificada por meio de HPLC de fase reversa para proporcionar o produto desejado (2R,3R,4R,5S®-5-(4-amino- 2- fluoroimidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il®-4-fluoro-2-(hidroximetil®tetrahidrofurano-3-ol (12® como um sólido branco (2Á mg, 84 %®. MS (m/z®: 288,1 [M+H]+. ΧΗ RMN (400 MHz, CD30D®: δ 7,ÁÁ (s, 1 H®, 5,47 - 5,41 (dd, J= 23,Á, 2,4 Hz, 1 H®, 5,21 - 5,0Á (m,1 H®, 4,35 - 4,27 (m, 1 H®, 3,93 (bm, 1 H®, 3,88 (m, 1H®, 3,Á8 (m, 1 H®. 19F (37Á MHz, CD30D®: δ -72,15(s®, (-199,39®-(-19Á,Á9® (m®
Composto 13 : 7-bromo-4-etoxi-2-(metiltio) imidazo [1,2-f] [ 1,2,4]triazina
(13) A uma mistura de 7-bromo-2,4-bis(metiltio®imidazo[1,2-f] [1,2,4] triazina (1,0 g, 3,4 5 mmol® em EtOH (25 ml® à temperatura ambiente, NaOEt (21 % em EtOH, 1,2 8 ml, 3,4 5 mmol® foi adicionado. Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, a reação foi extinta com AcOH (1 ml®. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida, e a mistura foi dividida em partições entre CH2C12 e M de salmoura saturada. Os orgânicos foram separados, secos em Na2S04, os sólidos removidos por meio de filtração e o solvente removido sob pressão reduzida. 0 material bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna com acetato de etilo/hexanos para proporcionar o composto desejado 7-bromo-4-etoxi-2-(metiltio®imidazo[1,2- f] [1,2,4] triazina (13® (791 mg, 79 %® como um espuma amarela. MS (m/z®: 288,9 / 290,8 [M+H]+.
Composto 14: (23,3R,4R,5R)-4-(benziloxi)-5- (benziloximetil)-2-(4-etoxi-2-(metiltio)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-ol
A uma mistura de 7-bromo-4-etoxi-2- (metiltio®imidazo[1,2-f] [1,2,4]triazina (13® (917 mg, 3,17 mmol® em THF (15 ml® a -78 °C foi adicionado LaCl3*2LiCl (Q,Á M em THF, 5,28 ml, 3,17 mmol® seguido da adição gota a gota de nBuLi (2,5 M em hexano, 1,2 7 ml, 3,17 mmol®. Após agitação a -78 °C durante 30 minutos, (3R, 4R, 5R®-4- (benziloxi®-5-(benziloximetil®-3-fluorodi-hidrofuran-2(3H®~ ona (805 mg, 2,44 mmol® em THF (10 ml® foi adicionada gota a gota. Após agitação a -78 °C durante 30 min e a mistura deixada a aquecer até a temperatura ambiente, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e então extinta com AcOH. A reação foi extraída com acetato de etilo. As camadas foram separadas, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2S04 e concentradas para proporcionar o produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna com acetato de etilo/hexanos, para proporcionar o composto desejado (2S,3Rr4R,5R)- 4-(benziloxi®-5-(benziloximetil®-2-(4-etoxi-2-(metiltio®imidazo[1,2-f][l,2,4]triazin-7-il®-3-fluorotetrahidrofuran- 2-ol (14® (244 mg, 19 %® como espuma amarela. MS (m/z®: 541,1 [M+H] +.
Composto 15 : 7-((2S,33,4R,5R)-4-(benziloxi)-5- (benziloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-íl)-4-etoxi- 2-(metiltio) imidazo [1,2-f] [1,2,4] t riazina
(14) (15) A uma solução de (2S,3R,4R,5R®-4-(benziloxi®-5-(benziloximetil®-2-(4-etoxi-2-(metiltio®imidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il®-3-fluorotetrahidrofuran-2-ol (X® (244 mg, 0,45 mmol® em CH2C12 (5 ml® a 0 °C foi adicionado BF3OEt2 (900 ml, 3,5 mmol® gota a gota, seguido de adição de Et3SiH (Á00 ml, 3,5 mmol®. A reação foi deixada a aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A reação foi extinta com NaHC03 saturado e extraída com CH2C12. As camadas orgânicas foram separadas, lavadas com salmoura, secas em Na2S04 e concentradas para dar o material bruto, que foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna com acetato de etilo/hexanos, para proporcionar o composto desejado 7-((2S,3S,4R,5R)- 4-(benziloxi®-5-(benziloximetil®-3-fluorotetrahidrofuran-2-il®-4-etoxi-2-(metiltio®imidazo[1,2-f][1,2,4]triazina (15® (107 mg, 4Á %®. MS (m/z®: 525,1 [M+H]+.
Composto 16 : 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(benziloxi)-5- (benziloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)-4-etoxi- 2-(metilsulfonil) imidazo [1,2-f] [1,2,4] triazina
{15) (1S) A uma solução de 7-((2S,3S,4R,5R®-4-(benziloxi®-5-(benziloximetil®-3-fluorotetrahidrofuran-2-il®-4-etoxi- 2-(metiltio®imidazo [1,2-f] [1,2,4]triazina (15® (107 mg, 0,204 mmol® em CH2C12 (3 ml® à temperatura ambiente foi adicionado ácido 3- cloroperbenzoico (MCPBA, 77 %® (100 mg, 0,443 mmol® numa porção. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi extinta com um solução de NaS203 a 20 % em H20 (5 ml® e deixada a agitar durante 20 minutos. As camadas foram separadas e a solução aquosa foi extraída com CH2C12. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHC03 saturado, salmoura, secas em Na2S04 e concentradas para proporcionar 7-((2S,3S,4R,5R)- 4-(benziloxi®-5-(benziloximetil®-3- fluorotetrahidrofuran-2-il®-4-etoxi-2 - (metilsulfonil®imidazo[1,2-f][1,2,4]triazina bruta (16®, que foi levada adiante sem purificação. MS (m/z®: 557,1 [M+H]+.
Composto 17 : 2-azido-7-((2S,3S,4R,5R)-4-(benziloxi)-5- (benziloximetil) -3- fluorotetrahid.rofuran-2-il) -4-etoxiimidazo[1,2-f][ 1,2,4]triazina
(16) (17) A uma solução de NaN3 (ÁÁ mg, 1,01 mmol® em DMSO (5 ml® foi adicionada 7-((2S,3S,4R,5R®-4-(benziloxi®- 5-(benziloximetil®-3-fluorotetrahidrofuran-2-il®-4-etoxi-2-(metilsulfonil®imidazo [1,2-f] [1,2,4]triazina (1Á® (113 mgs, 0,203 mmol® numa porção. A reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 1Á horas. A mistura foi dividida em partições entre Et0Ac/H20. Os orgânicos foram separados e secos em Na2S04, e purificado por meio de cromatografia em sílica gel com EtOAc/hexanos para proporcionar 2-azido-7-((2S,3S,4R,5R®-4-(benziloxi®-5- (benziloximetil®-3-fluorotetrahidrofuran-2-il®-4-etoxiimidazo[1,2-f] [1,2,4]triazina (17® (93 mg, 88 %® como um sólido branco pérola. MS (m/z®: 520,05 [M+H]+.
Composto 18: (2R,3R,4R,5S)-5-(2-amino-4-etoxiimídazo[1,2- f][1,2,4]triazina-7-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)tetrahidrofurano-3-ol
(17) (18)
Uma solução de 2-azido-7-((2S,3S,4R,5R®-4-(benziloxi®- 5-(benziloximetil®-3-fluorotetrahidrofuran-2-il®-4-etoxiimidazo[1,2-f][1,2,4]triazina (17® (93 mg, 0,18 mmol® em CHjOH (5 ml® foi purgada com árgon, e Pd a 10 %/C (100 mg® foi adicionado. O recipiente de reação foi evacuado e preenchido de volta com H2 três vezes. A mistura de reação foi então deixada a agitar sob uma atmosfera de hidrogénio durante 1Á horas. Os sólidos foram retirados por filtração, e os orgânicos foram removidos sob pressão reduzida para dar o material bruto que foi purificado por meio de HPLC para dar (2R,3R,4R,5S®-5-(2-amino-4-etoxi- imidazo[1,2- f] [1,2,4]triazina-7-il®-4-fluoro-2- (hidroximetil®tetrahidrofurano-3-ol (18® (27 mg, 48 %® como um sólido branco. MS (m/z®: 314,10 [M+H]+. ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-dá®: δ 7,52Á (s, 1 H®, 8,07 (s, 1 H®, Á,55 (s, 2 H®, 5,43- 5,41 (d, J = Á,4Á Hz,1 H®, 5,33 - 5,27 (dd, J= 2,25 e 22,Á9 Hz, 1 H®, 5,11 - 4,9Á (m, 1 H®, 4,84 (t, J = 5,58 Hz, 1 H®, 4,52 - 4,47 (q, J= 7,04 Hz, 2H®, 4,17-4,07 (m, 1H®, 3,78-3,7Á (m, 1H®, 3,Á9-3,Á5 (m, 1H®, 3,511-3,45 (m, 1H®, 1,37 (t, J = 7,04 Hz, 3H®. 19F (37Á MHz, DMSO-cU®: δ (-19Á,79®-(-197,05® (m®
Composto 19: (2R,3R,4R,5S)-5-(2-amino-4-metoxiimidazo [1,2- f][1,2,4]triazin-7-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)tetrahidrofurano-3-ol
(19) (2R,3R,4R,5S®-5-(2-amino-4-metoxiimidazo[1,2-f ] [1,2,4] triazin-7-il®-4-fluoro-2-(hidroximetil®tetrahidro-furan-3-ol (19® foi preparado de um modo diretamente análogo a esse usado para a preparação de (2R,3R,4R,5S)-5-(2- amino-4-etoxiimidazo[1,2-f][1,2,4]triazina-7-il®-4- fluoro-2-(hidroximetil®tetrahidrofurano-3-ol, exceto que
NaOMe em MeOH foi usado ao invés de NaOEt em EtOH na primeira etapa da síntese. MS (m/z®: 300,18 [Μ+Η]+. RMN (400 MHz, CD30D®: δ 7,5Á (s, 1H®, 5,4Á (dd, J= 24, 2,4 Hz, 1H®, 5,15 (ddd, J = 54,8, 4,4, 2,4 Hz, 1H®, 4,34 (ddd, J - 4,4, 8, 20,4 Hz, 1H®, 4,15 (s, 3H®, 3,97 (m, 1H®, 3,91 (dd, J= 2,4, 12,4 Hz, 1H®, 3,72 (dd, J= 4,4, 12 Hz, 1H®. 19F (37Á MHz, CD30D® : δ (-198,98®-(-199,25® (m®.
Ensaios anti-influenza
Ensaio de Inibição ARN polimerase de Influenza (IC50) 0 vírus purificado Influenza A/PR/8/34 (H1N1® foi obtido junto à Advanced Biotechnologies Inc. (Columbia, MD® como suspensão em tampão PBS. Os viriões foram rompidos pela exposição a um volume igual de 2 % de Triton X-100 durante 30 minutos à temperatura ambiente num tampão que contém 100 mM de Tris-HCl, pH 8, 200 mM de KC1, 3 mM de ditiotreitol [DTT] , 10 % de glicerol, 10 mM de MgCl2, 2 U/ml de Inibidor de RNasin Ribonuclease, e 2 mg/ml de
Lisolecitina tipo V (Sigma, Saint Louis, MO®. 0 lisado de vírus foi armazenado a -80 °C em aliquotas.
As concentrações referem-se a concentrações finais a não ser que mencionado de outro modo. Inibidores de análogo de nucleótido foram diluídos em série 3 vezes em água e adicionados à mistura de reação que contém 10 % de lisado de vírus (v/v®, 100 mM de Tris-HCl (pH 8,0®, 100 mM de KC1, 1 mM de DTT, 10 % de glicerol, 0,25 % de Triton-101 (reduzido®, 5 mM de MgCl2, 0,4 U/ml de RNasin, e 200 mM de iniciador de dinucleótido ApG (TriLink, San Diego CA®. As reações foram iniciadas pela adição de mistura de substrato de trifosfato de ribonucleótido (NTP® que contém um NTP a-33P marcado e 100 μΜ dos outros três NTP naturais
(PerkinElmer, Shelton, CT®. 0 radiomarcador usado para cada ensaio correspondia à classe de análogo de nucleótido rastreado. As concentrações para o NTP natural limitante são 20, 10, 2, e 1 μΜ para ATP, CTP, UTP, e GTP respetivamente. A razão molar de não radiomarcado: NTP radiomarcado foram no intervalo de 100-400:1.
As reações foram incubadas a 30 °C durante 90 minutos então manchadas em papel de filtro DE81. Os filtros foram secos ao ar, lavados com 0,125 M de Na2HP04 (3x®, água (Ix®, e EtOH (lx®, e secos ao ar antes de serem expostos ao imageador Typhoon fosfor e a radioatividade foi quantificada num Typhoon Trio (GE Healthcare, Piscataway NJ®. Os valores de IC50 foram calculados para os inibidores por meio do ajuste dos dados em GraphPad Prism com uma resposta de dose sigmoidal com equação de declínio variável, fixando os valores Ymax e Ymin a 100 % e 0 %. A ICso para tetrahidrogénio trifosfato de ((2R, 3R, 4R, 5S®-5-(2-amino-4-oxo-3,4-di-hidroimidazo[1,2- Z] [1,2,4] triazin-7-il®-4-fluoro-3-hidroxi-3-hidroxitetrahidrofuran-2-il®metilo (Composto 8® foi determinada como sendo 2,8 μΜ. Ensaio de Infeção por Influenza em Célula Epitelial Traqueal/Brônquica Humana Normal (EC50)
As células epiteliais traqueais/brônquicas humanas normais (Lonza, Basel Switzerland® são semeadas em placas de 384 poços numa densidade de 4000 células por poço em meio BEGM suplementado com fatores de crescimento (Lonza, Basel Switzerland®. 0 meio é removido no dia seguinte, e as células são lavadas três vezes com 100 μΐ de RPMI + 1 % de BSA (RPMI-BSA®. 30 μΐ de RPMI-BSA são adicionados às células depois disso. Os compostos são diluídos em série 3 vezes em DMSO, e 0,4 μΐ de diluições de composto são estampadas às placas. O vírus Influenza A HK/8/Á8 (Advanced Biotechnology Inc, Columbia, MD, 13,5 MOI®, PC/1/73 (ATCC Manassas, VA, 0,3 MOI® e vírus Influenza B B/Lee/40 ((ATCC Manassas, VA, 10 MOI® são adicionados às células em 10 μΐ de meio RPMI-BSA suplementado com 8 ug/ml de tripsina (Worthington, Lakewood, MJ®. Após uma incubação de cinco dias, 40 μΐ de tampão que contém ÁÁ mM de Mes pH Á,5, 8 mM de CaCl2, 0,5 % de NP-40 e 100 μΜ de substrato hidrato de sal de sódio de ácido (2'-(4- Metilumbeliferil®-a-D-N-acetilneuramínico neuramidase, Sigma Aldrich, St. Luis, MO® são adicionados às células. A fluorescência do produto de hidrólise é lida usando excitação a 3Á0 nm e emissão a 450 nm após uma incubação de 1 hora a 37 °C. Os valores de EC50 são calculados por meio de regressão não linear de múltiplos conjuntos de dados. 0 seguinte quadro sumariza as EC5o determinadas para este ensaio:
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
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Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Um composto de Fórmula I:
    Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do mesmo; em que: cada de R1 e R7 é independentemente H, halogénio, 0Ra, (Ci-C8®haloalquilo, (C3-C8®halocicloalquilo, CN, N3, (Cl-C8®alquilo, (C3-C8®cicloalquilo, (Ci-C8®alquilo substituído, (C3-C8®cicloalquilo substituído, (C2-C8®alquenilo, (C2-C8®alquenilo substituído, (C2- C8®alquinilo ou (C2-C8®alquinilo substituído, em que o substituinte é selecionado a partir do grupo que consiste em -X, -Rb, -OH, =0, -0Rb, -SRb, -S', -NRb2, - N+Rb3, =NRb, -CX3, -CN, -0CN, -SCN, -N=C=0, -NCS, -NO, -N02, =N2 , -N3, -NHC (=0®Rb, -0C (=0®Rb, -NHC (=0®NRb2, S(=0®2-, -S (=0®20H, -S(=0®2Rb, -OS (=0®20Rb, -S (=0®2NRb2, - S (=0®Rb, -0P (=0® (0Rb®2, -P (=0® (0Rb®2, -P(=0® (0~®2, P(=0®(0H®2, -P (0® (0Rb® (O'®, -C (=0®Rb, -C(=0®X, -C(S®Rb, - C (0®0Rb, -C(0®0", -C(S®0Rb, -C(0®SRb, -C (S®SRb, -C(0®NRb2, -C(S®NRb2, -C (=NRb®NRb2, onde cada X é independentemente um halogénio: F, Cl, Br, ou I; e cada Rb é independentemente H, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, ou um heterociclo; R2 é 0Ra; R3 é halogénio ou N3 ; cada Ra é independentemente H, arilo, arilalquilo, (Ci~ C8®alquilo, ou (C3-C8®cicloalquilo; cada de R4 e R5 é independentemente H, =0, 0Ra, N(Ra®2, N3, CN, S (0®nRa, halogénio, ou (C:L-C8®haloalquilo; cada n ê 0, 1 ou 2; Ra é H, arilo, arilalquilo, ou
    em que WL e W2 são, cada um, independentemente, ORa ou um grupo da Fórmula Ia:
    Fórmula Ia em que: cada Y é independentemente uma ligação ou O; M2 é 0, 1 ou 2; cada Rx é H, halogénio ou OH. 2. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, representado pela Fórmula II:
    Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do mesmo
  2. 3. O composto de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é Η. 4. 0 composto de acordo com a reivindicação 3, em que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em
    ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do mesmo. 5. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é H, CH2OH, CH2F, CHF2í CH=CH2, OCH, CN, ch2ch=ch2, n3, ch3, ou CH2CH3. Á. 0 composto de acordo com a reivindicação 5, em que R1 é H. 7. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é OH ou O-benzilo. 8. 0 composto de acordo com a reivindicação 7, em que R2 é OH. 9. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é F ou N3. 10. 0 composto de acordo com a reivindicação 9, em que R3 é F. 11. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é NH2 e R5 é H, F, Cl, Br, N3, CN, CF3, NH2, SMe, ou S02Me. 12. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que R5 é NH2 e R4 é =0, OH, QMe, Cl, Br, I, NH2, NHMe, NHcPr ou SMe. 13. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que cada de R4 e R5 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, NH2, =0, NHMe, NHcPr, OH, OMe, Cl, Br, I, SMe, F, N3, CN, CF3, e S02Me. 14. 0 composto de acordo com a reivindicação 13, em que R5 é H ou NH2. 15. 0 composto de acordo com a reivindicação 13, em que R4 é =0 ou NH2. 1Á. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que RA é H, benzilo, ou
    em que W2 é OH e W1 é um grupo da Fórmula Ia:
    Fórmula Ia em que: Y é 0; M2 é 2; e cada Rx é H. 17. 0 composto de acordo com a reivindicação 1Á, em que R" é Η. 18. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que R7 é H ou OH. 19. 0 composto de acordo com a reivindicação 18, em que R' é H. 20. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é H, R2 é OH e R3 é F.
  3. 21. O composto de acordo com a reivindicação 20, em que R4 e R5 são NH2, H ou =0, e RÂ e R' são hidrogénio. 22. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é H, R2 é 0-benzilo ou OH, R3 é F, R4 é SMe, NH2 ou =0, R5 é SMe, S02Me H ou NH2, RA é benzi lo ou
    em que W2 é OH e W1 é um grupo da Fórmula Ia:
    Fórmula Ia em que: Y é 0; M2 é 2; e cada Rx é H, e R7 é H ou OH. 23. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é
    ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do mesmo. 24. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é
    ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do mesmo.
  4. 25. Uma composição farmacêutica que compreende: uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável ou excipiente.
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