ES2808868T3

ES2808868T3 - 2'-Cloro aminopirimidinona y nucleósidos de diona de pirimidina

Info

Publication number: ES2808868T3
Application number: ES15760544T
Authority: ES
Inventors: Michael O'neil Hanrahan Clarke; Richard L Mackman; Dustin Siegel
Original assignee: Gilead Sciences Inc
Current assignee: Gilead Sciences Inc
Priority date: 2014-08-21
Filing date: 2015-08-19
Publication date: 2021-03-02
Anticipated expiration: 2035-08-19
Also published as: MX2017002288A; BR112017003242A2; KR102528928B1; US20170327526A1; US9982006B2; US20190202852A1; CA2958546C; NZ728707A; EP3183261A1; US20160052953A1; EA201790234A1; AU2015305593B2; IL250426A0; EP3738969A1; JP2020111608A; WO2016028866A1; AR101561A1; AU2015305593C1; JP6765364B2; US20200157137A1

Abstract

Un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 se selecciona de NH y N; la línea discontinua (----), junto con la línea continua a la que es paralela, representa un doble enlace opcional; R2 se selecciona de oxo o NH2, con la condición de que, cuando R2 sea oxo, R1 sea NH y el enlace representado por la línea discontinua (----), junto con la línea continua a la que pertenece paralelo, es un enlace simple; y con la condición de que, cuando R2 es NH2, R1 es N y el enlace representado por la línea de puntos (----), en conjunción con el sólido línea a la que es paralela, es un doble enlace; R3 se selecciona del grupo que consiste en H y F; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en CN; no sustituido C1-C3 alquilo; C1-C3 alquilo sustituido con 1, 2, o 3 halógenos seleccionados de F y Cl; C1-C3 alquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de -S CH3 y -OCH3; C2-C3 alquenilo; C2-C3 alquinilo; C3-C5 cicloalquilo no sustituido; y C3-C5 cicloalquilo sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados de F y CH3; R4' es H; y R4 es H,

Description

DESCRIPCIÓN

2'-Cloro aminopirimidinona y nucleósidos de diona de pirimidina

CAMPO

[0001] En este documento se proporcionan compuestos 2’-cloro aminopirimidinona y pirimidina diona sustituidos, métodos y formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de infecciones de virus Pneumovirinae, incluyendo particularmente infecciones de virus respiratorio sincitial, y los métodos y productos intermedios útiles para la preparación de los compuestos.

ANTECEDENTES

[0002] Los virus Pneumovirinae son de sentido negativo, de cadena simple, virus de ARN que son responsables de muchas enfermedades prevalentes humanas y animales. La subfamilia de virus Pneumovirinae es parte de la familia Paramyxoviridae y incluye el virus sincitial respiratorio humano (HRSV). Casi todos los niños habrán tenido una infección por HRSV antes de su segundo cumpleaños. El HRSV es la principal causa de infecciones del tracto respiratorio inferior en la infancia y la niñez, con 0,5% a 2% de los infectados que requieren hospitalización. Las personas mayores y los adultos con enfermedad cardíaca, pulmonar crónica o inmunodeprimidos también tienen un alto riesgo de desarrollar enfermedad grave por HRSV (http://www.cdc.gov/rsv/index.html). Actualmente no se dispone de una vacuna para prevenir la infección por HRSV. El anticuerpo monoclonal palivizumab está disponible para la inmunoprofilaxis, pero su uso está restringido a los lactantes de alto riesgo, por ejemplo, prematuros o con enfermedades cardíacas o pulmonares congénitas. y el costo para uso general es a menudo prohibitivo. Además, el análogo de nucleósido ribavirina ha sido aprobado como el único agente antiviral para tratar infecciones por HRSV, pero tiene una eficacia limitada. Por lo tanto, existe la necesidad de terapias anti-pneumovirinae.

[0003] Ejemplos de pirrolo[2,3-d]pirimidina útiles para el tratamiento de infecciones virales se describen en US 2012/0009147 A1 (Cho et al.), US 2012/0020921 A1 (Cho et al.), WO 2008/089105 A2 (Babu et al.), WO 2008/141079 A1 (Babu et al.), WO 2009/132135 A1 (Butler et al.), WO 2010/002877 A2 (Francom), WO 2011/035231 A1 (Cho et al.), WO 2011/035250 A1 (Butler et al.), WO 2011/150288 A1 (Cho et al.), WO 2012/012465 (Cho et al.), WO 2012/012776 A1 (Mackman et al.), WO 2012/037038 (Clarke et al.), WO 2012/087596 A1 (Delaney et al.) y WO 2012/142075 A1 (Girijavallabhan et al.).

[0004] Sigue existiendo la necesidad de nuevos agentes antivirales útiles en el tratamiento de infecciones virales Paramyxoviridae, incluyendo infecciones virales Pneumovirinae, tales como infecciones de HRSV, que son eficaces y que tienen perfiles de toxicidad aceptables.

[0005] Estados Unidos 2012/070415 y US 2013/165400 describen nucleósidos, nucleótidos y análogos de los mismos, composiciones farmacéuticas que incluyen uno o más de los respectivos nucleósidos, nucleótidos y análogos de los mismos, y métodos de síntesis de la misma. También se describen allí métodos para mejorar y/o tratar una enfermedad y/o una afección, que incluye una infección de un paramixovirus y/o un ortomixovirus, con un nucleósido, un nucleótido y un análogo del mismo.

RESUMEN

[0006] Se proporcionan compuestos, métodos y formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de infecciones causadas por la familia de virus Pneumovirinae, incluyendo el tratamiento de infecciones causadas por virus sincitial respiratorio humano.

[0007] En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 se selecciona entre NH y N;

la línea discontinua (----), junto con la línea continua a la que es paralela, representa un doble enlace opcional; R2 se selecciona de oxo o NH², con la condición de que, cuando R2 sea oxo, R1 sea NH y el enlace representado por la línea discontinua (--- ), junto con la línea continua a la que pertenece paralelo, es un enlace simple; y con la condición de que, cuando R2 es NH², R1 es N y el enlace representado por la línea de puntos (--- ), en conjunción con la línea continua a la que es paralela, es un doble enlace;

R3 se selecciona del grupo que consiste en H y F;

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en CN; C¹-C³alquilo no sustituido; C¹-C³alquilo sustituido con 1, 2, ó 3 halógenos seleccionados de F y Cl; C¹-C³alquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de -S-CH³y -O-CH³; C²-C³alquenilo; C²-C³alquinilo; C³-C⁵cicloalquilo no sustituido; y C³-C⁵cicloalquilo sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados de entre F y CH³;

R4’ es H; y

R4 es H,

[0008] La presente invención proporciona además el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con el primer aspecto, en donde

(i) el compuesto tiene la Fórmula (II):

en la que R3, R4, R4' y R5 son como se definen en la reivindicación 1; o

(ii) el compuesto tiene la Fórmula (III):

en donde R3, R4, R4', y R5 son como se definen en la reivindicación 1.

[0009] La presente invención proporciona además el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable según el primer aspecto, en donde

(1) R3 y R4 son cada uno hidrógeno; o

(2) R3 es F; y R4 es hidrógeno; o

(3) R5 se selecciona del grupo que consiste en CN, metilo, etilo, propilo, vinilo, propenilo, etinilo, CH²F, CHF², CHzCl, CH²SMe, -CH²OMe y ciclopropilo; o

(4) R5 se selecciona del grupo que consiste en CN, metilo, etilo, propilo, vinilo, propenilo, etinilo, CH²F, CHF², CHzCl, CH²SMe, -CH²OMe y ciclopropilo; y R4 es H.

[0010] La presente invención proporciona además el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el primer aspecto, en donde

(i) R5 se selecciona del grupo que consiste en CN, metilo, etilo, propilo, vinilo, propenilo, etinilo, CH²F, CHF², CH²Cl, CH²SMe, -CH²OMe y ciclopropilo; y

R4 se selecciona del grupo que consiste en:

o

(ii) R4 se selecciona de:

o

(iii) R4 es:

o

(iv) R4 es:

o

(v) R4 es:

[0011] La presente invención proporciona además el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con el primer aspecto, donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

[0012] La presente invención proporciona además el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con el primer aspecto, en donde el compuesto tiene la fórmula:

[0013] la presente invención proporciona además el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con el primer aspecto, en donde el compuesto tiene la fórmula:

[0014] En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con el primer aspecto y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0015] En un tercer aspecto, la presente invención proporciona el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con el primer aspecto, para su uso como un medicamento.

[0016] En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con el primer aspecto, para su uso en el tratamiento de una infección Pneumovirinae por el virus en un ser humano.

[0017] En un quinto aspecto, la presente invención proporciona el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con el primer aspecto, para su uso en el tratamiento de una infección por el virus sincitial respiratorio humano en un ser humano.

[0018] En una realización del cuarto o quinto aspecto, el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable se usa con al menos un agente terapéutico activo adicional. En esta realización, se prefiere que el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable y el al menos un agente terapéutico activo adicional se usen como una preparación combinada.

[0019] En una realización del quinto aspecto, el ser humano también está experimentando bronquiolitis o neumonía.

[0020] En un sexto aspecto, la presente invención proporciona el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con el primer aspecto, para su uso en la mejora de los síntomas respiratorios en un ser humano experimentando una infección de virus sincitial respiratorio humano.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

[0021] Se proporciona un compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R1 se selecciona entre NH y N;

R3 se selecciona del grupo que consiste en H y F;

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en CN; C¹-C³alquilo no sustituido; C¹-C³alquilo sustituido con 1, 2, ó 3 halógenos seleccionados de F y Cl; C¹-C³alquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de -S-CH³y -O-CH³; C²-C³alquenilo; C²-C³alquinilo; C³-C⁵cicloalquilo no sustituido; y C³-C⁵cicloalquilo sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados de entre F y CH3;

R4’ es H; y

R4 es H,

[0022] También se proporcionan dos formas de realización separadas que comprenden un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un compuesto de Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde, en cada realización, R3, R4, R4 ' y R5 son como se definen para la Fórmula (I) anterior.

[0023] También se proporcionan formas de realización separadas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y la Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

a) R3 es hidrógeno y, cuando está presente, R1, R2, R4, R4’ y R5 son como se definieron anteriormente para la Fórmula (I); o

b) R3 es F y, cuando están presentes, R1, R2, R4, R4’ y R5 son como se definieron anteriormente para la Fórmula (I).

[0024] Dentro de cada una de estas formas de realización para un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o de Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, existe también una realización adicional, en donde R4' y R5 son como se definieron anteriormente para la Fórmula (I), y R3 y R4 son cada uno hidrógeno.

[0025] Dentro de cada una de estas formas de realización para un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o de Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, existe también una realización adicional, en donde R4' y R5 son como se definieron anteriormente para la Fórmula (I), y R3 es F, y R4 es hidrógeno.

[0026] También se proporcionan formas de realización separadas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y la Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde en cada forma de realización, R5 se selecciona entre el grupo que consiste en CN, no sustituido C¹-C³alquilo; C¹-C³alquilo sustituido con 1, 2, ó 3 halógenos seleccionados de F y Cl; C¹-C³alquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de -S-CH³y -O-CH³; C²-C³alquenilo; C²-C³alquinilo; C³-C⁴cicloalquilo no sustituido; C³-C⁴cicloalquilo sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados de F y CH³; y, cuando están presentes, R1, R2, R3, R4 y R4’ son como se definieron anteriormente para la Fórmula (I). Dentro de cada una de estas realizaciones, hay una realización adicional, en donde R5 es como se acaba de definir, R3 es hidrógeno y, cuando está presente, R1, R2, R4 y R4’ son como se definieron anteriormente para la Fórmula (I). Dentro de cada una de estas realizaciones, hay una realización adicional, en donde R5 es como se acaba de definir, R3 es F y, cuando está presente, R1, R2, R4 y R4’ son como se definieron anteriormente para la Fórmula (I). Dentro de cada una de estas formas de realización para un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o de Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, hay también una forma de realización adicional, en donde R5 es como se acaba de definir, y R3 y R4 son cada uno hidrógeno. Dentro de cada una de estas formas de realización para un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o de Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, hay también una forma de realización adicional, en donde R5 es como se acaba de definir, R3 es F y R4 es hidrógeno.

[0027] También se proporcionan realizaciones separadas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde en cada forma de realización R5 se selecciona entre el grupo que consiste en CN; no sustituido C¹-C³alquilo; C¹-C³alquilo sustituido con 1, 2, ó 3 halógenos seleccionados de F y Cl; C¹-C³alquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de -S-CH³y -O-CH³; vinilo, etinilo, ciclopropilo sin sustituir, ciclopropilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de F y CH³; y, cuando están presentes, R1, R2, R3, R4 y R4’ son como se definieron anteriormente para la Fórmula (I). Dentro de cada una de estas realizaciones, hay una realización adicional, en donde R5 es como se acaba de definir, R3 es hidrógeno y, cuando está presente, R1, R2, R4 y R4’ son como se definieron anteriormente para la Fórmula (I) Dentro de cada una de estas realizaciones, hay una realización adicional, en donde R5 es como se acaba de definir, R3 es F y, cuando está presente, R1, R2, R4 y R4’ son como se definieron anteriormente para la Fórmula (I). Dentro de cada una de estas formas de realización para un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o de Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, hay también una forma de realización adicional, en donde R5 es como se acaba de definir, y R3 y R4 son cada uno hidrógeno. Dentro de cada una de estas formas de realización para un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o de Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, también hay una forma de realización adicional, en donde R5 es como se acaba de definir, R3 es F y R4 es hidrógeno.

[0028] También se proporcionan dos realizaciones que comprenden, respectivamente, un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un compuesto de Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde, en cada realización separada:

R5 se selecciona del grupo que consiste en CN, metilo, etilo, propilo, vinilo, propenilo, etinilo, -CH²F, -CHF², -CH²Cl, -CH²SMe, -CH²OMe y ciclopropilo; y

R3, R4 y R4’ son como se definieron anteriormente para la Fórmula (I).

[0029] También se proporcionan dos formas de realización que comprenden, respectivamente, un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un compuesto de Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, en cada realización separada:

R5 se selecciona del grupo que consiste en CN, metilo, etilo, propilo, vinilo, propenilo, etinilo, -CH²F, -CHF², -CH²Cl, -CH²SMe, -CH²OMe y ciclopropilo;

R4 es H; y

R3 y R4’ son como se definieron anteriormente para la Fórmula (I).

[0030] También se proporcionan dos formas de realización que comprenden, respectivamente, un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un compuesto de Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, en cada realización separada:

R3 es como se definió anteriormente para la Fórmula (I);

R4’ es hidrógeno;

R4 se selecciona del grupo de:

[0031] Dentro de cada uno de los grupos y realizaciones descritas en el presente documento para un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II) y Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, hay una realización adicional, en donde R1, R2, R3, R4’ y R5, cuando están presentes, son como se definen para el grupo individual o realización y R4 se selecciona de:

[0032] Dentro de cada uno de los grupos y realizaciones descritas en el presente documento para un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II) y Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, hay una realización adicional, en donde R1, R2, R3, R4’ y R5, cuando están presentes, son tal como se define para el individuo o grupo de realización y R4 es un grupo de la fórmula:

[0033] Dentro de cada uno de los grupos y realizaciones descritas en el presente documento para un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II), y Fórmula (III), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, hay una realización adicional, en donde R1, R2, R3, R4’ y R5, cuando están presentes, son como se definen para el individuo o grupo de realización y R4 es un grupo de la fórmula:

[0034] Dentro de cada uno de los grupos y realizaciones descritas en el presente documento para un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II), y Fórmula (III), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, hay una realización adicional, en donde R1, R2, R3, R4’ y R5, cuando están presentes, son como se definen para el grupo o realización individual y R4 es un grupo de la fórmula:

[0035] Los términos halo y halógeno se refieren a átomos de halógeno seleccionados entre F, Cl, Br, y I.

[0036] "Azido" se refiere a un grupo azida, es decir, el grupo -N³.

[0037] El término "n" como se usa aquí se refiere a un número entero seleccionado de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, y 20.

[0038] El término "haloalquilo" tal como se utiliza aquí se refiere a un alquilo como se define en este documento, en donde uno o más átomos de hidrógeno están cada uno sustituidos por un sustituyente halo. Por ejemplo, un haloalquilo (C¹-C⁶) es un alquilo (C¹-C⁶), en donde uno o más de los átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un sustituyente halo. Tal rango incluye un sustituyente halo en el grupo alquilo para completar la halogenación del grupo alquilo.

[0039] El término "(C¹-n)haloalquilo", como se usa en el presente documento, en donde n es un número entero, ya sea solo o en combinación con otro radical, pretende significar un radical de alquilo que tiene de 1 a n átomos de carbono como se definió anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno están cada uno reemplazado por un sustituyente halo. Los ejemplos de haloalquilo (C¹-n), en donde n es 2 incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, cloroetilo, dicloroetilo, bromometilo, bromoetilo, dibromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo y difluoroetilo. Tales grupos pueden describirse también basado en el halógeno relevante como grupos "(C¹-n)cloroalquilo", "(C¹-n)bromoalquilo", o "(C¹-n)fluoroalquilo".

[0040] El término "(C¹-n) alquilo", como se usa en el presente documento, en donde n es un número entero, ya sea solo o en combinación con otro radical, significa radicales de alquilo acíclicos de cadena lineal o ramificada, que contienen de 1 a n átomos de carbón. "(C^1-8)alquilo" incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo (n-propilo), butilo (n-butilo), 1 -metiletilo (/so-propilo), 1-metilpropilo (sec-butilo), 2-metilpropilo (iso-butilo), 1,1-dimetiletilo (ferc-butilo), pentilo, hexilo, heptilo y octilo.

[0041] La abreviatura Me significa un grupo metilo; Et denota un grupo etilo, Pr denota un grupo propilo, iPr denota un grupo 1 -metiletilo, Bu denota un grupo butilo y fBu denota un grupo 1,1-dimetiletilo.

[0042] El término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo que contiene átomos normales, secundarios, o terciarios. Por ejemplo, un grupo alquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, (C¹-C²ü)alquilo), de 1 a 10 átomos de carbono (es decir, (C¹-C¹⁰)alquilo), 1 a 8 átomos de carbono (es decir, (C¹-C⁸)alquilo) o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, (C¹-C⁶alquilo). Ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me, -CH³), etilo (Et, -CH²CH³), 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH²CH²CH³), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1 -butilo (n-Bu, n-butilo, -CH²CH²CH²CH³), 2-metilo-1-propilo(i-Bu, i-butilo, -CH2Ch (CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metilo-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1"-pentilo (n-pentilo, -CH²CH²CH²CH²CH³), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3 pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metilo-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metilo-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metilo-1 -butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metilo-1 -butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH²CH²CH²CH²CH²CH³), 2-hexilo (-CH(CH3) CH²CH²CH²CH³), 3-hexilo (-CH(CH2CH3) (CH²CH²CH³)), 2-metilo-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metilo-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CHa), 4-metilo-2-pentilo (-CH(CH3) CH2CH(CH3)2), 3-metilo-3-pentilo (-C(CH3) (CH2CH3)2), 2-metilo-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetilo-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetilo-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3 y octilo (-(CH2)7CH3). "Alquilo" también se refiere a un radical hidrocarbonado saturado, ramificado o de cadena lineal que tiene dos centros radicales monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo o dos átomos de carbono diferentes de un alcano original. Por ejemplo, un grupo alquilo puede tener de 1 a 10 átomos de carbono (es decir, (C¹-C¹⁰)alquilo), o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, (C¹-6)alquilo) o 1-3 átomos de carbono (es decir, (C1-C3)alquilo). Radicales de alquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, metileno (-CH²-), 1,1-etilo (-CH(CH3)-), 1,2-etilo (-CH²CH²-), 1,1-propilo (-CH(CH2CH3)-), 1,2-propilo (-CH2CH(CH3)-), 1,3-propilo (-CH²CH²CH²-), 1,4-butilo (-CH²CH²CH²CH²-), y similares.

[0043] "Alquenilo" es un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene átomos normales, secundarios o terciarios de carbono con al menos un sitio de insaturación, es decir, un doble enlace carbono-carbono, sp2. Por ejemplo, un grupo alquenilo que puede tener de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, C²-C²⁰alquenilo), 2 a 8 átomos de carbono (es decir, C²-C⁸alquenilo), o 2 a 6 átomos de carbono (es decir, C²-C⁶alquenilo). Los ejemplos de grupos alquenilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, etileno o vinilo (-CH=CH²), alilo (-CH²CH=CH²), ciclopentenilo (-C⁵H⁷), y 5-hexenilo (-CH²CH²CH²CH²CH=CH²).

[0044] El término "(C²-n)alquenilo", como se usa en el presente documento, en donde n es un número entero, ya sea solo o en combinación con otro radical, se entiende que significa un radical de cadena ramificada o lineal acíclico insaturado que contiene de dos a n átomos de carbono, al menos dos de los cuales están unidos entre sí por un doble enlace. Los ejemplos de dichos radicales incluyen, pero no se limitan a, etenilo (vinilo), 1-propenilo, 2-propenilo y 1-butenilo. A menos que se especifique lo contrario, se entiende que el término "alquenilo (C²-n)" abarca los estereoisómeros individuales cuando sea posible, incluidos, entre otros, los isómeros (E) y (Z), y sus mezclas. Cuando un grupo alquenilo (C²-n) está sustituido, se entiende que está sustituido en cualquier átomo de carbono del mismo que de otro modo llevaría un átomo de hidrógeno, a menos que se especifique lo contrario, de modo que la sustitución daría lugar a un compuesto químicamente estable, tal como reconocen los expertos en la materia.

[0045] El "alquinilo" es un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene átomos de carbono normales, secundarios o terciarios con al menos un sitio de insaturación, es decir, un triple enlace carbono-carbono, sp. Por ejemplo, un grupo alquinilo que puede tener de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, C²-C²⁰alquinilo), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, C²-C⁸alquinilo,), o de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, C²-C⁶alquinilo). Los ejemplos de grupos alquinilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetilénico (-CeCH), propargilo (-CH²CECH), y similares.

[0046] El término "(C²-n) alquinilo", como se usa en el presente documento, en donde n es un número entero, ya sea solo o en combinación con otro radical, se entiende que significa un radical de cadena lineal o ramificada acíclico insaturado que contiene de dos a n átomos de carbono, al menos dos de los cuales están unidos entre sí por un triple enlace. Los ejemplos de tales radicales en los que n es 4 incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo y 1 -butinilo. Cuando se sustituye un grupo alquinilo (C²-n), se entiende que está sustituido en cualquier átomo de carbono del mismo que de otro modo llevaría un átomo de hidrógeno, a menos que se especifique lo contrario, de modo que la sustitución daría lugar a un compuesto químicamente estable, tal como reconocen los expertos en la materia.

[0047] El término "arilo" tal como se utiliza aquí se refiere a un único anillo aromático o un anillo bicíclico o multicíclico. Por ejemplo, un grupo arilo puede tener de 6 a 20 átomos de carbono, de 6 a 14 átomos de carbono o de 6 a 12 átomos de carbono. Arilo incluye un radical fenilo o un radical bicíclico o multicíclico fusionado en orto que tiene aproximadamente 9 a 14 átomos en los que al menos un anillo es aromático (por ejemplo, un arilo fusionado a uno o más arilo o carbociclo). Dichos anillos bicíclicos o multicíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1,2 o 3) grupos oxo en cualquier porción de carbociclo del anillo bicíclico o multicíclico. Debe entenderse que el punto de unión de un radical bicíclico o multicíclico, como se definió anteriormente, puede estar en cualquier posición del anillo, incluyendo una porción arilo o carbociclo del anillo. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, fenilo, indenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, antracenilo y similares.

[0048] Los sustituyentes en los grupos "alquinilo sustituido", "alquilo sustituido", "alquenilo sustituido", e incluye los seleccionados del grupo de los halógenos (F, Cl, Br e I), OH, SH, NH², NH(C¹-C⁶alquilo), N(C¹-C⁶alquilo)², NO², CN, -OC¹-C⁶alquilo, y CF³. En una realización, para "alquilo sustituido" de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 8 átomos de carbono y para grupos "alquenilo sustituido" y "alquinilo sustituido" de 2 a 6 átomos de carbono o de 2 a 8 átomos de carbono, cada uno puede estar sustituido con 0, 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, OH, SH, NH², NH(C¹-C⁶alquilo), N(C¹-C⁶alquilo)², NO², CN, -OC¹-C⁶alquilo y CF³. En otra realización, para "alquilo sustituido" de 1 a 3 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono y para grupos "alquenilo sustituido" y "alquinilo sustituido" de 2 a 3 átomos de carbono o de 2 a 4 átomos de carbono, cada uno puede estar sustituido con 0, 1,2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, OH, SH, NH², NH(C¹-C⁶alquilo), N(C¹-C6 alquilo)², NO², CN, -OC¹-C⁶alquilo y CF³.

[0049] "Arilo" incluye un hidrocarburo monocíclico aromático o anillo bicíclico que tiene de 6 a 10 átomos de carbono en el anillo, que incluyen anillos de fenilo y naftilo. Los grupos arilo sustituidos incluyen un anillo monocíclico o bicíclico de hidrocarburo aromático que tiene de 6 a 10 átomos de carbono en el anillo, incluidos anillos de fenilo y naftilo, que incluyen anillos 1 -naftilo, 2-naftilo, así como un grupo monocíclico aromático carbocíclico que contiene 6 átomos de carbono que pueden fusionarse adicionalmente a un segundo grupo carbocíclico de 5 o 6 miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado, que incluye anillos de indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo y dihidronaftilo, sustituyéndose cada uno de los anillos de arilo por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -CN, -NO², -NH², -NH(C¹-C⁶alquilo), -N(C¹-C⁶alquilo)², C¹-C⁶alquilo, C¹-C⁶alcoxi, y -CF³.

[0050] "Arilalquilo" se refiere a un radical de alquilo como se ha definido en el presente documento en donde uno de los átomos de hidrógeno unidos a un carbono átomo se reemplaza con un radical arilo como se describe aquí (p. ej., Un resto arilo-alquilo). El grupo alquilo del "arilalquilo" es típicamente de 1 a 6 átomos de carbono (p. ej., arilo (C¹-C6)alquilo). Los grupos arilalquilo incluyen, pero no se limitan a bencilo, 2-feniletano-1-ilo, 1 -fenilpropan-1 -ilo, naftilmetilo, 2-naftiletano-1 -ilo y similares.

[0051] El término "arilo-(C¹-n)alquilo" como se usa en el presente documento, en donde n es un número entero, ya sea solo o en combinación con otro radical, pretende significar un radical de alquilo que tiene de 1 a n átomos de carbono como definido anteriormente que está sustituido en sí mismo con un radical arilo como se definió anteriormente. Los ejemplos de arilo-(C¹-n)alquilo- incluyen, pero no se limitan a fenilmetilo (bencilo), 1 -feniletilo, 2-feniletilo y fenilpropilo. Cuando un grupo arilo-(C¹-n)alquilo- está sustituido, se entiende que los sustituyentes pueden estar unidos a la porción arilo o al alquilo del mismo o a ambos, a menos que se especifique lo contrario, de modo que la sustitución dé lugar a un compuesto químicamente estable, tal como lo reconocen los expertos en la materia.

[0052] Los ejemplos de "arilalquilo" usados en este documento se refieren a un resto de la fórmula -(CH²)q-Y, en donde q es un número entero seleccionado independientemente en cada caso de 1,2, 3, 4, 5, o 6, e "Y" es un anillo de fenilo o naftilo, cada uno sustituido por 0, 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -CN, -NO², -NH², -NH(C¹-C⁶alquilo), -N(C¹-C⁶alquilo)², C¹-C⁶alquilo, C¹-C⁶alcoxi, y -CF³.

[0053] Los términos "heterociclo" y "heterocíclico" son sinónimos y se refieren a sistemas anulares monocíclicos y bicíclicos condensados, saturados o anillos parcialmente insaturados que tienen, a menos que se indique lo contrario, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 átomos de anillo, en donde 1, 2, 3 o 4 átomos del anillo es/son un heteroátomo seleccionado independientemente de N, O y S y todos los átomos del anillo restantes son C. En una realización, el grupo heterocíclico tiene 5, 6, 9 o 10 átomos de anillos, en donde 1, 2 o 3 átomos de anillo es/son un heteroátomo seleccionado independientemente de N, O y S. En todas las realizaciones, en donde el grupo heterocíclico incluye 2 o más heteroátomos (N, O y S) los heteroátomos pueden ser los mismos o diferentes. En todas las realizaciones, en donde el compuesto de Fórmula (I) incluye 2 o más grupos heterocíclicos, los grupos heterocíclicos pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tiofenilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo oxidado por azufre, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, oxazolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, triazolilo, tetrazolilo, piraranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piridilo, dihidropiridilo, piperidilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piridazinilo, pirmidinilo, piperazinilo, triazinilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, oxindolilo, indolinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolinilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benztiazolilo, benzotriazolilo, benzopiranilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, tianaftalenilo y similares. Los grupos heterocíclicos pueden unirse a través de cualquier anillo de carbono o heteroátomo de anillo disponible, como N. Cada "grupo heterocíclico", "anillo heterocíclico" o "heterociclo" puede estar sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -CN, -NO², -NH², -NH(C¹-C⁶alquilo), -N(C¹-C⁶alquilo)², C¹-C⁶alquilo, C¹-C⁶alcoxi y -CF³.

[0054] El término cicloalquilo se refiere a un grupo alifático cíclico. Los grupos cicloalquilo en la presente memoria puede ser referenciado por el número de átomos de carbono en su anillo, tal como "C³-C⁴cicloalquilo" se refiere a un anillo cicloalquilo con 3 o 4 de átomos de anillo de carbono o "C3-C6 cicloalquilo" indica un anillo de cicloalquilo con 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono en el anillo, es decir, un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

[0055] El término "carbociclo" o "carbociclilo" se refiere a un anillo saturado (es decir, cicloalquilo) o parcialmente insaturado (p. ej., cicloalquenilo, cicloalcadienilo, etc.) que tiene 3 a 8 átomos de carbono como un sistema de anillo de monociclo o un multicíclico. En una realización, el carbociclo es un monociclo que comprende 3-6 carbonos de anillo (es decir, carbociclo (C³-C⁶)). El carbociclo incluye carbociclos multicíclicos que tienen de 7 a 12 átomos de carbono como biciclo, y hasta aproximadamente 20 átomos de carbono como policiclo, siempre que el anillo individual más grande de un carbociclo multicíclico sea de 7 átomos de carbono. El término "carbociclo espiro-bicíclico" se refiere a un sistema de anillo bicíclico de carbociclo, en donde los anillos del sistema de anillo bicíclico están conectados a un solo átomo de carbono (p. ej., espiropentano, espiro[4,5]decano, espiro[4,5]decano, etc.). El término "carbociclo bicíclico fusionado" se refiere a un sistema de anillo bicíclico de carbociclo, en donde los anillos del sistema de anillo bicíclico están conectados a dos átomos de carbono adyacentes, como un sistema de biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o 9 o 10 átomos en el anillo dispuestos como un sistema de biciclo [5,6] o [6,6] (p. ej., decahidronaftaleno, norsabinano, norcarano). El término "carbociclo bicíclico puenteado" se refiere a un sistema de anillo bicíclico de carbocíclico, en donde los anillos del sistema de anillo bicíclico están conectados a dos carbonos no adyacentes (p. ej., norbornano, bicyclo[2.2.2]octano, etc.). El "carbociclo" o "carbociclilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos oxo. Ejemplos no limitativos de carbociclos monocíclicos incluyen anillos de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, ciclohexa-1,3-dienilo, cicloheptanilo, cicloheptenilo, ciclohepta-1,3-dienilo, ciclohepta-1,4-dienilo, ciclooctilo y ciclooctenilo.

[0056] Cada grupo carbociclilo puede estar sustituido con 0, 1,2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -CN, -NO², -NH², -NH(C¹-C⁶alquilo), -n (C¹-C⁶alquilo)², C¹-C⁶alquilo, C¹-C⁶alcoxi, y -CF³.

[0057] El término "heteroarilo" tal como se utiliza aquí se refiere a un único anillo aromático o múltiples anillos condensados. El término incluye anillos aromáticos individuales de aproximadamente 1 a 6 átomos de carbono y aproximadamente 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre en los anillos. Los átomos de azufre y nitrógeno también pueden estar presentes en forma oxidada siempre que el anillo sea aromático. Dichos anillos incluyen, pero sin limitación, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo o furilo. El término también incluye múltiples sistemas de anillos condensados (p. ej., sistemas de anillos que comprenden 2 o 3 anillos), en los que un grupo heteroarilo, como se definió anteriormente, puede fusionarse con uno o más heteroarilos (p. ej., naftiridinilo), carbociclos (p. ej., 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo) o arilos (p. ej., indazolilo) para formar un anillo condensado múltiple. Dichos anillos condensados múltiples pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (p. ej., 1,2 o 3) grupos oxo en las porciones de carbociclo del anillo condensado. Debe entenderse que el punto de unión de un anillo condensado múltiple de heteroarilo, como se definió anteriormente, puede estar en cualquier posición del anillo incluyendo una porción del anillo heteroarilo, arilo o carbociclo. Los heteroarilos ejemplares incluyen pero no se limitan a piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, tienilo, indolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, indazolilo, quinoxalilo, quinazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo benzofuranilo, bencimidazolilo y tianofenilo.

[0058] Cada grupo heteroarilo puede estar sustituido con 0, 1,2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -CN, -NO², -NH², -NH(C¹-C⁶alquilo), -N(C¹-C⁶alquilo)², C¹-C⁶alquilo, C¹-C⁶alcoxi, y -CF³.

[0059] "Heteroarilalquilo" se refiere a un radical de alquilo como se ha definido aquí en donde uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se sustituye con un radical heteroarilo como se describe en este documento (p. ej., un resto heteroarilo-alquilo). El grupo alquilo del "heteroarilalquilo" es típicamente de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, heteroarilo(C¹-C⁶)alquilo). Los grupos heteroarilalquilo incluyen, pero no se limitan a heteroarilo-CH²-, heteroarilo-CH(CH3)-, heteroarilo-CH²CH²-, 2-(heteroarilo)etano-1-ilo, y similares, en donde la porción "heteroarilo" incluye cualquiera de los grupos heteroarilo descritos anteriormente. Un experto en la materia también comprenderá que el grupo heteroarilo se puede unir a la porción alquilo del heteroarilalquilo por medio de un enlace carbonato de carbono o un enlace carbono-heteroátomo, con la condición de que el grupo resultante sea químicamente estable. Los ejemplos de heteroarilalquilos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, heteroarilos que contienen azufre, oxígeno y/o nitrógeno de 5 miembros, tales como tiazolilmetilo, 2-tiazoliletano-1-ilo, imidazolilmetilo, oxazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, etc., azufre de 6 miembros, oxígeno y/o nitrógeno que contiene heteroarilos tales piridinilmetilo, piridizilmetilo, pirimidilmetilo, pirazinilmetilo, etc.

[0060] El anillo heteroarilo de cada uno de los grupos heteroarilalquilo puede estar sustituido con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -CN, -NO², -NH², -NH(C¹-C⁶alquilo), -N(C¹-C⁶alquilo)², C¹-C⁶alquilo, C¹-C⁶alcoxi y -CF³.

Formulaciones farmacéuticas

[0061] También se proporciona en el presente documento una formulación farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. También se proporcionan formulaciones farmacéuticas separadas, cada una de las cuales comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (II), Fórmula (III), o un compuesto específico de los ejemplos en el presente documento, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0062] Los compuestos en el presente documento se formulan con vehículos y excipientes convencionales, que serán seleccionados en acuerdo con la práctica ordinaria. Las tabletas contendrán excipientes, deslizantes, rellenos, aglutinantes y similares. Las formulaciones acuosas se preparan en forma estéril y, cuando están destinadas a ser administradas por otra vía que no sea la administración oral, generalmente serán isotónicas. Todas las formulaciones contendrán opcionalmente excipientes como los establecidos en el "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986). Los excipientes incluyen ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes quelantes como EDTA, carbohidratos como dextrano, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico y similares. El pH de las formulaciones varía de aproximadamente 3 a aproximadamente 11, pero ordinariamente es de aproximadamente 7 a 10.

[0063] Si bien es posible que los ingredientes activos sean administrados solos puede ser preferible presentarlos como formulaciones farmacéuticas. Las formulaciones, tanto para uso veterinario como humano, comprenden al menos un ingrediente activo, como se definió anteriormente, junto con uno o más vehículos aceptables y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos, particularmente aquellos ingredientes terapéuticos adicionales como se discute en el presente documento. El (los) vehículo(s) deben ser "aceptable(s)" en el sentido de ser compatible(s) con los otros ingredientes de la formulación y fisiológicamente inocuo(s) para el receptor de los mismos.

[0064] Las formulaciones incluyen las adecuadas para las vías de administración anteriores. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Las técnicas y formulaciones generalmente se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Dichos métodos incluyen el paso de asociar el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando de manera uniforme e íntima el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, moldeando el producto.

[0065] Las formulaciones adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades discretas, tales como cápsulas, sellos o tabletas, cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también se puede administrar como un bolo, electuario o pasta.

[0066] Un comprimido se fabrica mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma que fluye libremente, como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, tensioactivo o agente dispersante. Las tabletas moldeadas pueden prepararse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del ingrediente activo en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden opcionalmente recubrirse o ranurarse y, opcionalmente, formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo a partir de los mismos.

[0067] Para las infecciones del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo, boca y piel, las formulaciones se aplican preferiblemente como una pomada o crema tópica que contiene el ingrediente activo en una cantidad de, por ejemplo, 0,075 a 20% p/p (incluidos los ingredientes activos en un intervalo entre 0,1% y 20% en incrementos de 0,1% p/p como 0,6% p/p, 0,7% p/p, etc.), preferiblemente 0,2 a 15% p/p y lo más preferiblemente 0,5 a 10% p/p. Cuando se formula en una pomada, los ingredientes activos pueden emplearse con una base de pomada parafínica o miscible con agua. Alternativamente, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua.

[0068] Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos 30% p/p de un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tales como propilenglicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (incluido PEG 400) y sus mezclas. Las formulaciones tópicas pueden incluir deseablemente un compuesto que mejore la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de tales potenciadores de penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados.

[0069] La fase oleosa de las emulsiones puede estar constituida por ingredientes conocidos de una manera conocida. Si bien la fase puede comprender simplemente un emulsionante (también conocido como un emulgente), deseablemente comprende una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con una grasa y un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrofílico junto con un emulsionante lipofílico que actúa como estabilizador. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el (los) emulsionante(s) con o sin estabilizador(es) forman la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa forman la denominada base de ungüento emulsionante que forma la fase oleosa dispersa de las formulaciones de crema.

[0070] Los emulgentes y estabilizadores de emulsión adecuados para usar en la formulación incluyen Tween® 60, Span® 80, alcohol cetoestearílico, alcohol bencílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y laurilsulfato de sodio.

[0071] La elección de aceites o grasas para la formulación adecuados se basa en conseguir las propiedades cosméticas deseadas. La crema debe ser preferiblemente un producto no grasoso, no manchable y lavable con una consistencia adecuada para evitar fugas de tubos u otros recipientes. Esteres alquílicos mono o dibásicos de cadena lineal o ramificada, como diisoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una combinación de cadena ramificada pueden usarse ésteres conocidos como Crodamol CAP, siendo los últimos tres ésteres preferidos. Estos pueden usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, se usan lípidos de alto punto de fusión tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.

[0072] Las formulaciones farmacéuticas en el presente documento comprenden una combinación junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Las formulaciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en cualquier forma adecuada para el método de administración previsto. Cuando se usa para uso oral, por ejemplo, se pueden preparar tabletas, grageas, pastillas, suspensiones acuosas o oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, soluciones, jarabes o elixires. Las composiciones destinadas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes que incluyen agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, para proporcionar una preparación de sabor agradable. Las tabletas que contienen el ingrediente activo mezclado con un excipiente no tóxico farmacéuticamente aceptable que son adecuadas para la fabricación de tabletas son aceptables. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como calcio o carbonato de sodio, lactosa, calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden no estar recubiertas o pueden estar recubiertas por técnicas conocidas que incluyen microencapsulación para retrasar la desintegración y adsorción en el tracto gastrointestinal y, por lo tanto, proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera.

[0073] Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio de aceite, como aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva.

[0074] Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes incluyen un agente de suspensión, como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga, y agentes dispersantes o humectantes como una fosfatida natural (p. ej., lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (p. ej., estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (p. ej., heptadecaetilenoxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (p. ej., monooleato de polioxietilensorbitán). La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservantes tales como etilo- o n-propilo-p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.

[0075] Las suspensiones de aceite se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones orales pueden contener un agente espesante, como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden agregar agentes edulcorantes, como los establecidos anteriormente, y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral agradable al paladar. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.

[0076] Los polvos dispersables y gránulos adecuados para preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión, y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ejemplifican por los descritos anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.

[0077] Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, como el aceite de oliva o el aceite de arachis, un aceite mineral, como la parafina líquida, o una mezcla de estos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen encías de origen natural, tales como goma de acacia y goma de tragacanto, fosfátidos de origen natural, tales como lecitina de soja, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como monooleato de sorbitán, y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tales como monooleato de sorbitán polioxietilenado. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y aromatizantes. Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, como glicerol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante, un saborizante o un agente colorante.

[0078] Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de preparaciones inyectables o intravenosas estériles, tales como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida usando aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable o intravenosa estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, tal como una solución en 1,3-butanodiol o preparada como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se pueden emplear convencionalmente como solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico también pueden usarse en la preparación de inyectables.

[0079] La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con el material portador para producir una forma de dosis única variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación de liberación prolongada destinada a la administración oral a humanos puede contener aproximadamente 1 a 1000 mg de material activo compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de material portador que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95% de las composiciones totales (peso:peso). La composición farmacéutica se puede preparar para proporcionar cantidades fácilmente medibles para la administración. Por ejemplo, una solución acuosa destinada a infusión intravenosa puede contener de aproximadamente 3 a 500 gg del ingrediente activo por mililitro de solución para que pueda producirse una infusión de un volumen adecuado a una velocidad de aproximadamente 30 ml/h.

[0080] Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en el ojo también incluyen gotas para los ojos, en las que el ingrediente activo se disuelve o suspende en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para el ingrediente activo. El ingrediente activo está presente preferiblemente en tales formulaciones en una concentración de 0,5 a 20%, ventajosamente de 0,5 a 10%, y particularmente de aproximadamente 1,5% p/p.

[0081] Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada, generalmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.

[0082] Las formulaciones para administración rectal pueden presentarse como un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.

[0083] Las formulaciones adecuadas para administración intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 0,1 a 500 gm (micras), tal como 0,5, 1, 30, 35 gm, etc., que se administra por inhalación rápida a través del conducto nasal o por inhalación a través de la boca para alcanzar los sacos alveolares. Las formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para la administración de aerosol o polvo seco pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales y pueden administrarse con otros agentes terapéuticos tales como compuestos utilizados hasta ahora en el tratamiento o profilaxis de infecciones por Pneumovirinae como se describe a continuación.

[0084] Otra forma de realización proporciona una composición nueva, eficaz, segura, no irritante y no inhalable fisiológicamente compatible que comprende un compuesto de Fórmulas (I)-(III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, adecuado para el tratamiento de infecciones Pneumovirinae y bronquiolitis potencialmente asociada. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son sales de ácido inorgánico que incluyen sales de hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato o fosfato, ya que pueden causar menos irritación pulmonar. Preferiblemente, la formulación inhalable se administra al espacio endobronquial en un aerosol que comprende partículas con un diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD) entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 gm. Preferiblemente, el compuesto de fórmulas (I)-(III) se formula para entrega de aerosol usando un nebulizador, inhalador de dosis medida a presión (pMDI), o secar inhalador de polvo (DPI).

[0085] Los ejemplos no limitantes de nebulizadores incluyen placa porosa de vibración de atomización, jet, ultrasónica, presión, o nebulizadores equivalentes incluyendo aquellos nebulizadores que utilizan la tecnología de suministro de aerosol adaptativo (Denyer, J. Aerosol Medicine Pulmonary Drug Delivery 2010, 23 Supl 1, S1-S10). Un nebulizador de chorro utiliza presión de aire para romper una solución líquida en gotas de aerosol. Un nebulizador ultrasónico funciona mediante un cristal piezoeléctrico que corta un líquido en pequeñas gotas de aerosol. Un sistema de nebulización presurizado fuerza la solución bajo presión a través de pequeños poros para generar gotas de aerosol. Un dispositivo de placa porosa vibratoria utiliza una vibración rápida para cortar una corriente de líquido en tamaños de gota apropiados.

[0086] En una realización preferida, la formulación para la nebulización se entrega al espacio endobronquial en un aerosol que comprende partículas con un MMAD predominantemente entre aproximadamente 1 gm y aproximadamente 5 gm usando un nebulizador capaz de aerosolizar la formulación del compuesto de Fórmulas (I)-(III) en partículas del MMAD requerido. Para ser óptimamente terapéuticamente efectivo y evitar los efectos secundarios sistémicos y de las vías respiratorias superiores, la mayoría de las partículas en aerosol no deben tener un MMAD mayor de aproximadamente 5 gm. Si un aerosol contiene una gran cantidad de partículas con un MMAD mayor de 5 gm, las partículas se depositan en las vías respiratorias superiores disminuyendo la cantidad de fármaco entregado al sitio de inflamación y broncoconstricción en el tracto respiratorio inferior. Si la MMAD del aerosol es menor que aproximadamente 1 gm, entonces las partículas tienden a permanecer suspendidas en el aire inhalado y posteriormente se exhalan durante el vencimiento.

[0087] Cuando se formula y entrega de acuerdo con el método de la presente, la formulación de aerosol para la nebulización suministra una dosis terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmulas (I)-(III) al sitio de infección Pneumovirinae suficiente para tratar la infección Pneumovirinae. La cantidad de fármaco administrado debe ajustarse para reflejar la eficacia de la administración de una dosis terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmulas (I)-(III). En una realización preferida, una combinación de la formulación acuosa en aerosol con la placa porosa atomizadora, de chorro, presurizada, vibrante o nebulizador ultrasónico permite, dependiendo del nebulizador, aproximadamente, al menos, 20, hasta aproximadamente 90%, típicamente aproximadamente 70% suministro de la dosis administrada del compuesto de Fórmulas (I)-(III) a las vías respiratorias. En una realización preferida, se administra al menos aproximadamente 30 a aproximadamente 50% del compuesto activo. Más preferiblemente, se administra aproximadamente 70 a aproximadamente 90% del compuesto activo.

[0088] En otra realización, un compuesto de Fórmulas (I)-(III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se entregan como un polvo inhalable seco. Los compuestos se administran endobronquialmente como una formulación de polvo seco para administrar eficazmente partículas finas de compuesto en el espacio endobronquial usando polvo seco o inhaladores de dosis medida. Para la entrega por DPI, el compuesto de Fórmulas (I)-(III) se transforma en partículas con, predominantemente, MMAD entre aproximadamente 1 pm y aproximadamente 5 pm mediante secado por pulverización de fresado, procesamiento de fluido crítico, o precipitación de la solución. Fresado de medio, molienda de chorro y dispositivos de secado por pulverización y procedimientos capaces de producir los tamaños de partícula con un MMAD entre aproximadamente 1 pm y aproximadamente 5 pm son bien conocidos en la técnica. En una realización, se añaden excipientes al compuesto de Fórmulas (I)-(III) antes de procesar en partículas de los tamaños requeridos. En otra realización, los excipientes se mezclan con las partículas del tamaño requerido para ayudar en la dispersión de las partículas del fármaco, por ejemplo, usando lactosa como excipiente.

[0089] Determinaciones del tamaño de partícula se realizan mediante dispositivos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, un impactador de cascada Anderson de etapas múltiples u otro método adecuado, como los citados específicamente en el Capítulo 601 de la Farmacopea de los EE.UU. como dispositivos caracterizadores de aerosoles dentro de inhaladores de dosis medida y polvo seco.

[0090] En otra realización preferida, un compuesto de Fórmulas (I)-(III) se suministra como un polvo seco usando un dispositivo tal como un inhalador de polvo seco u otros dispositivos de dispersión de polvo seco. Ejemplos no limitativos de inhaladores y dispositivos de polvo seco incluyen los descritos en los documentos US 5,458,135; US 5,740,794; US 5,775,320; US 5,785,049; US 3,906,950; US 4,013,075; US 4,069,819; US 4,995,385; US 5,522,385; US 4,668,218; US 4,667,668; US 4,805,811 y US 5,388,572. Hay dos diseños principales de inhaladores de polvo seco. Un diseño es un dispositivo de medición en donde se coloca un depósito para el medicamento dentro del dispositivo y el paciente agrega una dosis del medicamento a la cámara de inhalación. El segundo diseño es un dispositivo medido de fábrica en donde cada dosis individual se ha fabricado en un recipiente separado. Ambos sistemas dependen de la formulación del fármaco en pequeñas partículas de MMAD desde 1 pm hasta aproximadamente 5 pm y a menudo implican coformulación con partículas de excipiente más grandes como, entre otras, lactosa. El polvo de fármaco se coloca en la cámara de inhalación (ya sea por dosificación del dispositivo o por rotura de una dosis medida en fábrica) y el flujo inspiratorio del paciente acelera el polvo fuera del dispositivo y dentro de la cavidad oral. Las características de flujo no laminar de la ruta del polvo hacen que los agregados del fármaco excipiente se descompongan, y la masa de las partículas grandes del excipiente provoca su impacto en la parte posterior de la garganta, mientras que las partículas más pequeñas del fármaco se depositan en los pulmones. En realizaciones preferidas, un compuesto de Fórmulas (I)-(III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra como un polvo seco usando cualquier tipo de inhalador de polvo seco como se describe aquí, en donde el MMAD del polvo seco, exclusivo de cualquier excipiente, está predominantemente en el rango de 1 pm a aproximadamente 5 pm.

[0091] En otra realización, un compuesto de Fórmulas (I)-(III) se suministra como un polvo seco usando un inhalador de dosis medida. Los ejemplos no limitantes de inhaladores y dispositivos de dosis medida incluyen los descritos en el documento US 5,261,538; US 5,544,647; US 5,622,163; US 4,955,371; US 3,565,070; US 3,361306 y US 6,116,234. En realizaciones preferidas, un compuesto de Fórmulas (I)-(III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra como un polvo seco usando un inhalador de dosis medida, en donde el MMAD del polvo seco, exclusivo de cualquier excipiente, es predominantemente en el intervalo de aproximadamente 1-5 pm.

[0092] Las formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverización que contienen, además del ingrediente activo vehículos tales como los conocidos en la técnica por ser adecuados.

[0093] Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor deseado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes.

[0094] Las formulaciones se presentan en recipientes de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo ampollas selladas y viales, y pueden almacenarse en una condición secada por congelación (liofilizado) que requiere sólo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones de inyección extemporánea se preparan a partir de polvos, gránulos y tabletas estériles del tipo descrito anteriormente. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o subdosis unitaria diaria, como se menciona anteriormente en el presente documento, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo.

[0095] Debe entenderse que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo aquellos adecuados para administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.

[0096] Se proporcionan además composiciones veterinarias que comprenden al menos un ingrediente activo como se definió anteriormente junto con un vehículo veterinario para el mismo.

[0097] Los vehículos veterinarios son materiales útiles para el propósito de administrar la composición y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos que son de otro modo inertes o aceptables en la técnica veterinaria y son compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias pueden administrarse por vía oral, parenteral o por cualquier otra vía deseada.

[0098] Los compuestos en el presente documento se utilizan para proporcionar formulaciones farmacéuticas de liberación controlada que contienen como principio activo un ingrediente o más de los compuestos ("formulaciones de liberación controlada") en las que la liberación del ingrediente activo se controla y regula para permitir menos frecuencia de dosificación o para mejorar el perfil farmacocinético o de toxicidad de un ingrediente activo dado.

[0099] La dosis eficaz de ingrediente activo depende al menos de la naturaleza de la afección a tratar, la toxicidad, si el compuesto se está utilizando profilácticamente (dosis más bajas) o contra una infección viral activa, el método de entrega, y la formulación farmacéutica, y será determinado por el clínico utilizando estudios convencionales de aumento de dosis. Se puede esperar que sea de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día; típicamente, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día; más típicamente, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal por día; más típicamente, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal por día. Por ejemplo, la dosis candidata diaria para un humano adulto de aproximadamente 70 kg de peso corporal oscilará entre 1 mg y 1000 mg, preferiblemente entre 5 mg y 500 mg, y puede tomar la forma de dosis únicas o múltiples.

Vías de administración

[0100] Uno o más de los compuestos (en el presente documento denominados ingredientes activos) se administran por cualquier ruta apropiada para la afección a tratar. Las rutas adecuadas incluyen oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural) y similares. Se apreciará que la ruta preferida puede variar con, por ejemplo, la condición del destinatario. Una ventaja de los compuestos en este documento es que están biodisponibles por vía oral y pueden dosificarse por vía oral.

Terapia de combinación

[0101] Las composiciones también se usan en combinación con otros ingredientes activos. Para el tratamiento de las infecciones por el virus Pneumovirinae, preferiblemente, el otro agente terapéutico activo es activo contra las infecciones por el virus Pneumovirinae, particularmente las infecciones por el virus sincitial respiratorio. Ejemplos no limitantes de estos otros agentes terapéuticos activos son ribavirina, palivizumab, motavizumab, RSV-IGIV (RespiGam®), MEDI-557, A-60444 (también conocido como RSV604), MDT-637, BMS-433771, ALN-RSV0, ALX-0171 y sus mezclas.

[0102] Muchas de las infecciones de los virus Pneumovirinae son infecciones respiratorias. Por lo tanto, se pueden usar terapias activas adicionales para tratar los síntomas respiratorios y las secuelas de la infección en combinación con los compuestos de Fórmulas (I)-(III). Los agentes adicionales se administran preferiblemente por vía oral o por inhalación directa. Por ejemplo, otros agentes terapéuticos adicionales preferidos en combinación con los compuestos de Fórmulas (I)-(III) para el tratamiento de infecciones respiratorias virales incluyen, entre otros, broncodilatadores y corticosteroides.

[0103] Los glucocorticoides, que se introdujeron por primera vez como una terapia para el asma en 1950 (Carryer, Journal of Allergy, 21, 282-287, 1950), siguen siendo la terapia más potente y consistentemente efectiva para esta enfermedad, aunque su mecanismo de acción no es aún completamente entendido (Morris, J. Allergy Clin. Immunol., 75 (1 Pt) 1-13, 1985). Desafortunadamente, las terapias de glucocorticoides orales se asocian con efectos secundarios indeseables profundas tales como la obesidad truncal, hipertensión, glaucoma, intolerancia a la glucosa, la aceleración de la formación de cataratas, pérdida de mineral óseo, y efectos psicológicos, todo lo cual limita su uso como agentes terapéuticos a largo plazo (Goodman y Gilman, 10a edición, 2001). Una solución a los efectos secundarios sistémicos es administrar medicamentos esteroides directamente al sitio de la inflamación. Los corticosteroides inhalados (SCI) se han desarrollado para mitigar los efectos adversos graves de los esteroides orales. Ejemplos no limitativos de corticosteroides que pueden usarse en combinaciones con los compuestos de las Fórmulas (I)-(III) son dexametasona, fosfato de sodio de dexametasona, fluorometolona, acetato de fluorometolona, loteprednol, loteprednol etabonato, hidrocortisona, prednisolona, fludrocortisonas, triamcinolona, triamcinolona acetonida, betametasona, diproprionato de beclometasona, metilprednisolona, fluocinolona, acetónido de fluocinolona, flunisolida, fluortina-21-butilato, flumetasona, pivalato de flumetasona, budesonida, propionato de halobetasol, furoato de mometasona, propionato de fluticasona, ciclesonida o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0104] Otros agentes antiinflamatorios que funcionan a través de mecanismos antiinflamatorios en cascada también son útiles como agentes terapéuticos adicionales en combinación con los compuestos de Fórmulas (I)-(III) para el tratamiento de infecciones respiratorias virales. Aplicando "moduladores de la transducción de señales antiinflamatorias" (en este texto denominado AISTM), como inhibidores de la fosfodiesterasa (p. ej., PDE-4, PDE-5 o PDE-7 específicos), inhibidores del factor de transcripción (p. ej., Bloqueo de NFkB a través de la inhibición de IKK), o inhibidores de la quinasa (p. ej., el bloqueo de P38 MAP, JNK, PI3K, EGFR o Syk) es un enfoque lógico para desactivar la inflamación ya que estas pequeñas moléculas se dirigen a un número limitado de vías intracelulares comunes: esas transducción de señales vías que son puntos críticos para la intervención terapéutica antiinflamatoria (ver revisión de PJ Barnes, 2006). Estos agentes terapéuticos adicionales no limitantes incluyen: 5-(2,4-Difluorofenoxi)-1-isobutilo-1H-indazol-6-carboxílico (2-dimetilamino-etilo)-amida (inhibidor de la mapa quinasa P38 ARRY-797)); 3-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-piridina-4-ilo)-4-difluorormetoxi-benzamida (inhibidor de PDE-4 Roflumilast); 4-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilo)-2-fenilo-etilo]-piridina (inhibidor de PDE-4 CDP-840); N-(3,5-dicloro-4-piridinilo)-4-(difluorometoxi)-8-[(metilsulfonilo)amino]-1-dibenzofurancarboxamida (inhibidor de PDE-4 Oglemilast); N-(3,5-dicloropiridina-4-ilo)-2-[1-(4-fluorobencilo)-5-hidroxi-1H-indol-3-ilo]-2-oxo-acetamida (inhibidor PDE-4 Aw D 12-281); (3,5-dicloro-1-oxipiridina-4-ilo)-amida del ácido 8-metoxi-2-trifluorometilo-quinolina-5-carboxílico (inhibidor de la PDE-4 Sch 351591); 4-[5-(4-fluorofenilo)-2-(4-metanosulfinilo-fenilo)-1H-imidazol-4-ilo]-piridina (inhibidor de P38 SB-203850); 4-[4-(4-Fluoro-fenilo)-1 -(3-fenilo-propilo)-5-piridina-4-ilo-1 H-imidazol-2-ilo]-but-3-in-1 -ol (Inhibidor de P38 RWJ-67657); ácido 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenilo)-ciclohexanocarboxílico 2-dietilamino-etilo éster (profármaco de 2-dietilo-etilo éster de Cilomilast, inhibidor de PDE-4); (3-cloro-4-fluorofenilo)-[7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilo-propoxi)-quinazolina-4-ilo]-amina (Gefitinib, inhibidor de EGFR); y 4-(4-metilo-piperazina-1-ilmetilo)-N-[4-metilo-3-(4-piridina-3-ilo-pirimidina-2-ilamino)-fenilo]-benzamida (Imatinib, inhibidor de EGFR).

[0105] Las combinaciones que comprenden broncodilatadores agonistas de p2-adrenoreceptor inhalados tales como formoterol, albuterol o salmeterol con los compuestos de Fórmulas (I)-(III) también son combinaciones adecuadas, pero no limitantes, útiles para el tratamiento de infecciones virales respiratorias.

[0106] Las combinaciones de broncodilatadores agonistas de p2-adrenoreceptor inhalados como formoterol o salmeterol con ICS también se usan para tratar tanto la broncoconstricción como la inflamación (Symbicort® y Advair®, respectivamente). Las combinaciones que comprenden estas combinaciones de agonistas de los receptores adrenérgicos p2 y de ICS junto con los compuestos de las Fórmulas (I)-(III) también son combinaciones adecuadas, pero no limitantes, útiles para el tratamiento de infecciones virales respiratorias.

[0107] Para el tratamiento o la profilaxis de la broncoconstricción pulmonar, los anticolinérgicos son de uso potencial y, por lo tanto, útiles como agentes terapéuticos adicionales en combinación con los compuestos de Fórmulas (I)-(III) para el tratamiento de infecciones respiratorias virales. Estos anticolinérgicos incluyen, entre otros, antagonistas del receptor muscarínico (particularmente del subtipo M3) que han demostrado eficacia terapéutica en el hombre para el control del tono colinérgico en la EPOC (Witek, 1999); ácido 1-{4-hidroxi-1-[3,3,3-tris-(4-fluoro-fenilo)-propionilo]-pirrolidina-2-carbonilo}-pirrolidina-2-carboxílico (1-metilo-piperidina-4-ilmetilo)-amida; 3-[3-(2-dietilamino-acetoxi)-2-fenilo-propioniloxi]-8-isopropilo-8-metilo-8-azonia-biciclo[3,2,1]octano (ipratropio-N,N-dietilglicinato); ácido 1-ciclohexilo-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 1-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-ilo éster (solifenacina); ácido 2-hidroximetilo-4-metanosulfinilo-2-fenilo-butírico 1-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-ilo éster (revatropato); 2-{1-[2-(2,3-dihidrobenzofurano-5-ilo)-etilo]-pirrolidina-3-ilo}-2,2-difenilacetamida (darifenacina); 4-azepan-1-ilo-2,2-difenilo-butiramida (buzepida); 7-[3-(2-Dietilamino-acetoxi)-2-fenilo-propioniloxi]-9-etilo-9-metilo-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3,1.02,4]nonano (Oxitropio-N,N-dietilglicinato); 7-[2-(2-Dietilamino-acetoxi)-2,2-di-tiofen-2-ilo-acetoxi]-9,9-dimetilo-3-oxa-9-azonia-triciclo[3.3,1.02,4]nonano (tiotropio-N,N-dietilglicinato); ácido dimetilaminoacético 2-(3-diisopropilamino-1 -fenilo-propilo)-4-metilo-fenilo éster (tolterodina-N,N-dimetilglicinato); 3-[4,4-Bis-(4-fluoro-fenilo)-2-oxo-imidazolidina-1 -ilo]-1 -metilo-1 -(2-oxo-2-piridina-2-ilo-etilo)-pirrolidinio; 1 -[1 -(3-Fluoro-bencilo)-piperidina-4-ilo]-4,4-bis-(4-fluoro-fenilo)-imidazolidina-2-ona; 1 -ciclooctilo-3-(3-metoxi-1 -aza-biciclo[2,2,2]oct-3-ilo)-1 -fenilo-prop-2-in-1 -ol; 3-[2-(2-dietilamino-acetoxi)-2,2-di-tiofen-2-ilo-acetoxi]-1-(3-fenoxi-propilo)-1-azonia-biciclo[2,2,2]octano (aclidinio-N,N-dietilglicinato); o ácido (2-dietilamino-acetoxi)-di-tiofen-2-ilo-acético 1 -metilo-1 -(2-fenoxi-etilo)-piperidina-4-ilo éster.

[0108] Los compuestos de Fórmulas (I)-(III) también se pueden combinar con agentes mucolíticos para tratar tanto la infección como los síntomas de las infecciones respiratorias. Un ejemplo no limitante de un agente mucolítico es el ambroxol. Del mismo modo, los compuestos de Fórmulas (I)-(III) se pueden combinar con expectorantes para tratar tanto la infección como los síntomas de las infecciones respiratorias. Un ejemplo no limitante de un expectorante es la guaifenesina.

[0109] La solución salina hipertónica nebulizada se usa para mejorar el aclaramiento inmediato y a largo plazo de las vías aéreas pequeñas en pacientes con enfermedades pulmonares (Kuzik, J. Pediatrics 2007, 266). Los compuestos de Fórmulas (I)-(III) también se pueden combinar con solución salina hipertónica nebulizada, particularmente cuando la infección por el virus Pneumovirinae se complica con bronquiolitis. La combinación de los compuestos de Fórmulas (I)-(III) con solución salina hipertónica también puede comprender cualquiera de los agentes adicionales discutidos anteriormente. En una realización, se usa una solución salina hipertónica nebulizada de aproximadamente el 3%.

[0110] También es posible combinar cualquier compuesto con uno o más agentes terapéuticos activos adicionales en una forma de dosificación unitaria para administración simultánea o secuencial a un paciente. La terapia combinada puede administrarse como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinación se puede administrar en dos o más administraciones.

[0111] La administración conjunta de un compuesto en la presente memoria con uno o más agentes terapéuticos activos generalmente se refiere a la administración simultánea o secuencial de un compuesto y uno o más agentes terapéuticos activos, de modo que cantidades terapéuticamente efectivas del compuesto y uno o más de otros agentes terapéuticos activos están presentes en el cuerpo del paciente.

[0112] La administración conjunta incluye la administración de dosis unitarias de los compuestos antes o después de la administración de dosis unitarias de uno o más de otros agentes terapéuticos activos, por ejemplo, la administración de los compuestos en segundos, minutos u horas después de la administración de uno o más más otros agentes terapéuticos activos. Por ejemplo, una dosis unitaria de un compuesto puede administrarse primero, seguido en segundos o minutos por la administración de una dosis unitaria de uno o más de otros agentes terapéuticos activos. Alternativamente, se puede administrar primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos, seguido de la administración de una dosis unitaria de un compuesto en segundos o minutos. En algunos casos, puede ser deseable administrar primero una dosis unitaria de un compuesto, seguido, después de un período de horas (p. ej., 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de uno o más de otros agentes terapéuticos activos. En otros casos, puede ser deseable administrar una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos activos primero, seguido, después de un período de horas (p. ej., 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de un compuesto en este documento.

[0113] La terapia de combinación puede proporcionar "sinergia" y "sinérgica", es decir, el efecto logrado cuando los ingredientes activos usados juntos es mayor que la suma de los efectos que resultan del uso de los compuestos por separado. Se puede lograr un efecto sinérgico cuando los ingredientes activos son: (1) co-formulados y administrados o administrados simultáneamente en una formulación combinada; (2) entregados por alternancia o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) por algún otro régimen. Cuando se administra en terapia de alternancia, se puede lograr un efecto sinérgico cuando los compuestos se administran o administran secuencialmente, por ejemplo, en tabletas, píldoras o cápsulas separadas, o mediante diferentes inyecciones en jeringas separadas. En general, durante la terapia de alternancia, se administra secuencialmente una dosis efectiva de cada ingrediente activo, es decir, en serie, mientras que en la terapia de combinación, las dosis efectivas de dos o más ingredientes activos se administran juntas. Un efecto antivírico sinérgico denota un efecto antiviral que es mayor que los efectos puramente aditivos predichos de los compuestos individuales de la combinación.

[0114] Además se describe en el presente documento un método para tratar la infección por el virus Pneumovirinae en un ser humano, comprendiendo el método administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. También se describen en el presente documento métodos separados para tratar la infección por el virus Pneumovirinae en un ser humano, cada uno de los cuales comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (II), Fórmula (III) o uno de los compuestos específicos de los ejemplos en el presente documento, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0115] Se describe adicionalmente en el presente documento un método para tratar una infección por Pneumovirinae en un humano mediante la administración al humano de una cantidad terapéuticamente efectiva de racemato, enantiómero, diastereómero, tautómero, polimorfo, pseudopolimorfo, forma amorfa, hidrato o solvato de un compuesto de un compuesto de Fórmula (I), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0116] Además se describen en el presente documento métodos separados para tratar una infección por Pneumovirinae en un humano que lo necesite, comprendiendo cada método administrar al humano una cantidad terapéuticamente efectiva de un racemato, enantiómero, diastereómero, tautómero, polimorfo, pseudopolimorfo, forma amorfa, hidrato o solvato de un compuesto de Fórmula (II), Fórmula (III), o uno de los compuestos específicos de los ejemplos en el presente documento, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0117] Además se describe en el presente documento un método para tratar la infección por el virus sincitial respiratorio humano en un humano, comprendiendo el método administrar al humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato y/o éster del mismo.

[0118] Además se describe en el presente documento un método para tratar la infección por el virus sincitial respiratorio humano en un humano, comprendiendo el método administrar al humano una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato y/o éster del mismo, y al menos un agente terapéutico activo adicional.

[0119] Además se describen en el presente documento métodos separados para tratar una infección por virus sincitial respiratorio humano en un humano que lo necesite, comprendiendo cada método administrar al humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (II), Fórmula (III) o uno de los compuestos específicos de los ejemplos en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, y/o éster de los mismos.

[0120] Además se describen en el presente documento métodos separados para tratar una infección por virus sincitial respiratorio humano en un humano que lo necesite, comprendiendo cada método administrar al humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (II), Fórmula (III) o uno de los compuestos específicos de los ejemplos en el presente documento, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico activo adicional.

[0121] Además se describen en el presente documento métodos separados para tratar una infección por virus sincitial respiratorio humano en un humano que lo necesita, en donde el humano también está experimentando bronquiolitis, comprendiendo cada método administrar al humano una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II), o uno de los compuestos específicos de los ejemplos de la presente, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0122] Además se describen en el presente documento métodos separados para tratar una infección de virus sincitial respiratorio humano en un humano que lo necesita, en donde el humano también está experimentando neumonía, comprendiendo cada método administrar al humano una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II), o uno de los compuestos específicos de los ejemplos de la presente, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0123] Además se describen en el presente documento métodos separados para mejorar los síntomas respiratorios en un ser humano que experimenta una infección por el virus sincitial respiratorio humano, comprendiendo cada método administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II) o uno de los compuestos específicos de los ejemplos en el presente documento, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0124] Los síntomas respiratorios en un ser humano que experimenta una infección por el virus sincitial respiratorio pueden incluir congestión o secreción nasal, tos, sibilancias, estornudos, respiración rápida o dificultad para respirar, apnea, bronquiolitis y neumonía.

[0125] También se proporciona una realización que comprende el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección por el virus Pneumovirinae o una infección por virus respiratorio sincitial en un humano.

[0126] También se proporciona una realización que comprende el uso de un compuesto de Fórmula (II), Fórmula (III), uno de los compuestos específicos de los ejemplos en el presente documento, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección por el virus Pneumovirinae o una infección por el virus sincitial respiratorio en un ser humano.

[0127] También se proporciona una formulación farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Además se proporciona una formulación farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (II), Fórmula (III), o uno de los compuestos específicos de los ejemplos en el presente documento, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0128] También se proporciona una formulación farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos un agente terapéutico activo adicional. Además se proporciona una formulación farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (II), Fórmula (III), o uno de los compuestos específicos de los ejemplos en el presente documento, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos un agente terapéutico activo adicional.

[0129] También se proporcionan realizaciones separadas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), o uno de los compuestos específicos de los ejemplos en el presente documento, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso en el tratamiento de una infección por el virus Pneumovirinae o una infección por el virus sincitial respiratorio en un ser humano.

[0130] También se proporcionan realizaciones separadas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), o uno de los compuestos específicos de los ejemplos en el presente documento, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento.

[0131] También se proporcionan realizaciones separadas que comprenden un método para fabricar un medicamento destinado al tratamiento de una infección por el virus Pneumovirinae o una infección por el virus sincitial respiratorio en un ser humano, caracterizado porque un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), o uno de los compuestos específicos de los ejemplos en el presente documento, o se usa una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0132] También se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una infección por el virus Pneumovirinae o una infección por el virus sincitial respiratorio en un humano.

[0133] También se proporcionan realizaciones separadas que comprenden un compuesto de Fórmula (II), Fórmula (III), o uno de los compuestos específicos de los ejemplos en el presente documento, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una infección por el virus Pneumovirinae o una infección por el virus sincitial respiratorio en un ser humano.

[0134] Se proporciona además un compuesto como se describe en esta memoria descriptiva. También se proporciona una composición farmacéutica como se describe en esta especificación. También se proporciona un método para usar un compuesto de Fórmula (I), como se describe en esta especificación. Además se proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula (I), como se describe en esta especificación.

[0135] En todavía otra realización más, la presente solicitud proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, y/o éster del mismo, y al menos un agente terapéutico activo adicional para su uso en un método de tratamiento de la infección por el virus sincitial respiratorio humano en un ser humano.

[0136] En todavía otra realización más, la presente solicitud proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, y/o éster del mismo, para uso en un método de tratamiento de infección de virus sincitial respiratorio humano en un ser humano, en donde el método comprende administrar un compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico activo adicional, al ser humano.

[0137] También se proporcionan realizaciones separadas que comprenden un compuesto de Fórmula (II), Fórmula (III), o uno de los compuestos específicos de los ejemplos en el presente documento, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico activo adicional para usar en un método de tratamiento de una infección por virus sincitial respiratorio humano en un humano.

[0138] También se proporcionan realizaciones separadas que comprenden un compuesto de Fórmula (II), Fórmula (III), o uno de los compuestos específicos de los ejemplos en el presente documento, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método para tratar la infección por el virus sincitial respiratorio humano en un ser humano, en donde el método comprende administrar un compuesto de Fórmula (II), Fórmula (III), o uno de los compuestos específicos de los ejemplos de este documento, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, y/o éster del mismo, y al menos un agente terapéutico activo adicional, para el humano.

[0139] También se proporcionan realizaciones separadas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), o uno de los compuestos específicos de los ejemplos en el presente documento, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en un método de tratamiento de una infección por virus sincitial respiratorio humano en un humano que lo necesite, en donde el humano también está experimentando bronquiolitis.

[0140] También se proporcionan realizaciones separadas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), o uno de los compuestos específicos de los ejemplos en el presente documento, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en un método de tratamiento de una infección del virus sincitial respiratorio humano en un humano que lo necesite, en donde el humano también está experimentando neumonía.

[0141] También se proporcionan realizaciones separadas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), o uno de los compuestos específicos de los ejemplos en el presente documento, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en un método para mejorar los síntomas respiratorios en un ser humano que experimenta una infección por el virus sincitial respiratorio humano.

[0142] También se proporciona un producto que comprende un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), o uno de los compuestos específicos de los ejemplos en el presente documento, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una infección por el virus sincitial respiratorio humano en un humano o una infección por el virus Pneumovirinae en un humano.

Metabolitos de los compuestos

[0143] También se describen en el presente documento los productos metabólicos in vivo de los compuestos descritos en el presente documento. Dichos productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimáticos. Por consiguiente, se incluyen compuestos producidos mediante un proceso que comprende poner en contacto un compuesto con un mamífero durante un período de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del mismo. Dichos productos se identifican típicamente preparando un compuesto radiomarcado (p. ej., 14C o 3H), administrándolo parenteralmente en una dosis detectable (p. ej., más de aproximadamente 0,5 mg/kg) a un animal como rata, ratón, cobaya, mono o al hombre, lo que permite suficiente tiempo para que se produzca el metabolismo (generalmente de 30 segundos a 30 horas) y aislar sus productos de conversión de la orina, sangre u otras muestras biológicas. Estos productos se aíslan fácilmente ya que están etiquetados (otros se aíslan mediante el uso de anticuerpos capaces de unir epítopos que sobreviven en el metabolito). Las estructuras de metabolitos se determinan de manera convencional, por ejemplo, mediante análisis de MS o RMN. En general, el análisis de metabolitos se realiza de la misma manera que los estudios convencionales de metabolismo de fármacos conocidos por los expertos en la materia. Los productos de conversión, siempre que no se encuentren de otro modo in vivo, son útiles en ensayos de diagnóstico para la dosificación terapéutica de los compuestos, incluso si no poseen actividad antiviral de VSR propia.

[0144] Se conocen recetas y métodos para determinar la estabilidad de los compuestos en las secreciones gastrointestinales sustitutas. Los compuestos se definen en el presente documento como estables en el tracto gastrointestinal donde menos del 50 por ciento en moles de los grupos protegidos se desprotegen en jugo sustituto intestinal o gástrico tras la incubación durante 1 hora a 37°C. Simplemente porque los compuestos son estables al tracto gastrointestinal no significa que no puedan hidrolizarse in vivo. Los profármacos típicamente serán estables en el sistema digestivo pero pueden hidrolizarse sustancialmente al fármaco parental en la luz digestiva, el hígado, el pulmón u otro órgano metabólico, o dentro de las células en general. Como se usa en el presente documento, se entiende que un profármaco es un compuesto que está diseñado químicamente para liberar eficazmente el fármaco original después de superar las barreras biológicas para el suministro oral.

[0145] Grupos útiles protectores de oxígeno incluyen un éter de sililo o un grupo de tipo bencilo protector, incluyendo la protección de grupos metoxibencilo.

[0146] Los grupos protectores útiles de éter de sililo incluyen trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), dimetilisopropilsililo (IP-d Ms ), dietilisopropilsililo (DEIPS), dimetilhexilsililo (TDS), t-butildimetilsililo (TBS o TBd Ms ), f-butildifenilsililo (TBDPS), tribencilsililo, tri-p-xililxililo, triisopropilsililo (TiPs ), difenilmetilsililo (Dp Ms ), di-f-butilmetilosililo (DTBMS), trifenilsililo (TPS), metildifenilsililo (m DpS), f-butilmetoxifenilsililo, tris(trimetilsililo)sililo (sisilo), (2-hidroxiestirilo)dimetilsililo (HSDMS), (2-hidroxiestirilo)diisopropilsililo (HSDIS). Grupos protectores de f-butilmetoxifenilsililo (TBMPS) y f-butoxidifenilsililo (DPTBOS).

[0147] Los grupos protectores de utilidad de tipo bencilo incluyen grupos protectores de bencilo, bencilo halogenado, p-metoxibencilo, benciloximetilo, 2,4-dimetoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2,6-dimetoxibencilo, p-CF3-bencilo, p-metilbencilo, p-metoxilbencilo, 3,5-dimetilbencilo, p-terc-butilbencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, incluido p-Br-bencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo, p-fenilbencilo, 2,6-difluorobencilo, p-acilaminobencilo (PAB), p-azidobencilo (Azb), 4-azido-3-clorobencilo, 2-trifluorometilbencilo, p-(metilsulfinilo)bencilo, 2-picolilo, 4-picolilo, 3-metilo-2-picolilo N-oxido, 2-quinolinilmetilo, difenilmetilo (DPM), p,p-dinitrobenzhidrilo, trifenilmetilo, alfanaftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenilo)fenilmetilo, tri(p-metoxifenilo, tri(p-metoxifenilo), 4,4',4"-tris(benzoiloxifenilo)metilo y 2-naftilmetilo.

[0148] Los grupos protectores de amina útiles incluyen p-metoxibencilo carbonilo (Moz o MeOZ), acetilo (Ac), benzoilo (Bz), p-metoxibencilo (PMB), 3,4-dimetoxibencilo (Dm PM), p-metoxifenilo (PMP), tosilo (Ts o Tos), trifluoroacetamida y grupos protectores de tritilo.

[0149] Los grupos protectores de amina útiles incluyen también carbamato y grupos protectores de amida. Los ejemplos de grupos protectores de carbamato incluyen carbamatos de metilo y etilo tales como carbamatos de 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetilo, 17-tetrabenzo[a,c,g,/]fluorenilmetilo (Tbfmoc), 2-cloro-3-indenilmetilo (Climoc), benz[f]inden-3-ilmetilo (Bimoc), 2,7-di-fbutilo[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxanilo)]metilo (DBDTmoc), [2-(1,3-ditianil)metilo (Dmoc) y 1,1-dioxobenzo/bjtiofeno-2-ilmetilo (Bsmoc).

[0150] Los ejemplos de carbamatos de etilo sustituidos útiles incluyen 1,1-dimetilo-2-cianoetilo, 2-fosfonioetilo (Peoc), 2-metiltioetilo, 2-(p-toluenosulfonilo)etilo, 2,2,2,-tricloroetilo (Troc), 2-(trimetilsililo)etilo (Teoc), 2-feniletilo (hZ), 1-(1-adamantilo)-1-metiletilo (Adpoc), 1,1-dimetilo-2-bromoetilo, 1, 1 -dimetilo-2-cloroetilo, 1,1-dimetilo-2,2-dibromoetilo (DB-f-BOC), 1,1 -dimetilo-2,2,2-tricloroetilo (TCBOC), 1 -metilo-1 -(4-bifenililo)etilo (Bpoc), 1-(3,5-di-f-butilfenilo)-1-metiletilo (f-Bumeoc), 2-(2'piridilo)etilo, 2-(4'piridilo)etilo, 2,2-bis(4'-nitrofenilo)etilo (Bnpeoc), W-(2-pivaloilamino)-1,1,dimetiletilo, 2-[(2-nitrofenilo)ditio]-1 -feniletilo (NpSSPeoc), 2-(w,W-diciclohexilcarboxamido)etilo, f-butilo (Boc o BOC), 1-adamantilo (1 -Adoc), 2-adamantilo (2-Adoc), vinilo (Voc), alilo (Aloc o aloc), 1 -isopropilalilo (Ipaoc), cinamilo (Coc), 4-nitrocinamilo (Noc), 3-(3'-piridilo) prop-2-enilo (Paloc), 8-quinolilo y W-hidroxipiperidinilo, carbamatos, así como carbamatos de alquilditio, incluidos carbamatos de metilditio, etilditio, isopropilditio, f-butilditio y fenilditio.

[0151] También son útiles los carbamatos que contienen arilo y los que contienen arilo sustituido tales como carbamatos de bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, p-bromobencilo, p-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 4-metilsulfinilbencilo (Msz), 9- antrilmetilo, 4-metiltiofenilo (Mtpc), 1 -metilo-1 -(trifenilfosfonio)etilo (2-trifenilfosfonioisopropilo) (Ppoc), 2-dansiletilo (Dnseoc), 2-(4-nitrofenilo)etilo (Npeoc), 4-fenilacetoxibencilo (PhAcOZ), 4-azidobencilo (ACBZ), 4-azidometoxibencilo, m-cloro-p-aciloxibencilo, p-(dihidroxiboril)bencilo, carbobenciloxi (Cbz), 4-benzisoxazolilmetilo (Bic), 2-(trifluorometilo)cromonilmetilo (Tcroc), fenilo y difenilmetilo. Carbamatos adicionales incluyen butinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, 1 -metilciclobutilo, 1-metilciclohexilo, 1,1 -dimetilpropinilo y 1 -metilo-1 -ciclopropilmetilcarbamatos.

[0152] Grupos protectores de amida útiles para aminas incluyen W-formilo, W-acetilo, W-cloroacetilo, W-tricloroacetilo, W-trifluoroacetilo (TFA), W-fenilacetilo, W-3-fenilpropionilo, W-4-pentenoilo, W-picolinoilo, W-3-piridilcarboxamido, W-benzoilfenilalanilo, W-benzoilo y W-p-fenilbenzoilamidas.

Tabla 1. Lista de abreviaturas y acrónimos.

(Continuación)

[0153] Los compuestos que no están abarcados por las reivindicaciones se dan solo con fines comparativos.

Especies (nucleósidos)

[0154] Se proporcionan los compuestos individuales de nucleósidos abajo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Compuesto 2: 1-((2R.3R.4R)-4-((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lo)ox¡)-3-cloro-5.5-b¡s(h¡drox¡met¡lo)tetrah¡drofurano-2-ilo)pirimidina-2.4(1 H,3H)-diona

[0156] El compuesto 1 (1 mmol) se disuelve en DMF (10 ml). A esta solución se agrega TBSCI (1,1 eq), seguido de imidazol (1,5 eq). La reacción se agita hasta que se completa la reacción. La reacción se inactivó mediante la adición lenta de una solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla se diluye con DCM y agua. Las capas se separan y la capa orgánica se extrae con una solución acuosa al 5% de LiCl dos veces. La fase orgánica se extrajo con salmuera y se secó después sobre Na2SÜ4. El agente de secado se elimina por filtración y el filtrado se concentra. El producto se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente.

[0157] El producto de la etapa de protección TBS anteriormente descrito se disolvió en THF (10 ml) y MeOH (5 ml). Esta solución se enfría en un baño de hielo y luego se agrega una solución 1 M de LiOH en agua (20 eq de LiOH) a la primera solución. El baño de hielo se retira y la reacción se agita hasta que se completa la reacción. La reacción se enfría en un baño de hielo y se lleva a pH neutro añadiendo lentamente una solución acuosa 4N de HCl. La reacción neutralizada se concentra y el compuesto 2 se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, usando una mezcla de MeOH y DCM como eluyente.

Compuesto 3: 1-((2R.3R.4R.5R)-5-((b¡s(4-metox¡fen¡loMen¡lo)metox¡)met¡lo)-4-((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lo)ox¡)-5-(((ferc-butildimetilsililo)ox0metilo)-3-clorotetrahidrofurano-2-ilo)pirimidina-2.4(1H.3H)-diona

[0158] El compuesto 2 (1 mmol) se disuelve en DCM (10 ml) y TEA es agregado (2,5 eq). Esta solución se enfría a 0°C y luego se agrega lentamente una solución separada de DMTrCI (1.45 eq) en DCM (5 mL). La reacción se agita hasta que se completa la reacción. La reacción se apaga añadiendo MeOH (5 ml) y luego se concentra. El residuo se reparte entre DCM y sat. NaHCO3. Las capas se separaron y la capa orgánica se extrae con salmuera y luego se seca sobre Na2SO4. El agente de secado se elimina por filtración y el filtrado se concentra. El producto se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente.

[0159] El producto de la etapa de protección DMTr descrita anteriormente (1 mmol) se disuelve en DCM (10 ml). A esta solución se agrega TBSCI (1,1 eq), seguido de imidazol (1,5 eq). La reacción se agita hasta que se completa la reacción. La reacción se apaga agregando lentamente sat. NaHCO3. La mezcla se diluye con DCM y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se extrae con salmuera y se seca luego sobre Na2SO4. El agente de secado se elimina por filtración y el filtrado se concentra. El compuesto 3 se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente.

Compuesto 4: 1-((2R.3R.4R.5R)-4-((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lo)ox¡)-5-(((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lo)ox¡)metilo)-3-cloro-5-(hidroximetilo)tetrahidrofurano-2-ilo)pirimidina-2.4(1H.3H)-diona

[0160] El compuesto 3 (1 mmol) se disuelve en CHCl3 (10 ml). Esta solución se enfría en un baño de hielo y se agrega gota a gota una solución de pTSA (1,1 eq) en MeOH (3 ml). La reacción se agita hasta que se completa la reacción. La reacción se apaga agregando sat. NaHCO3 y se diluye con DCM. Las capas se separaron y la fase orgánica se extrae con salmuera y se seca luego sobre Na2SO4. El agente de secado se elimina por filtración y el filtrado se concentra. El compuesto 4 se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente.

Compuesto 5: (2R.3R.4R.5R)-3-((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lo)ox¡)-2-(((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lo)ox¡)met¡lo)-4-cloro-5-(2.4-dioxo-3.4-dihidropirimidina-1(2H)-ilo)tetrahidrofurano-2-carbaldehído

[0161] El compuesto 4 (1 mmol) se disuelve en tolueno (8 ml) y DMSO (2 ml). A esta solución se agrega EDCI (3 eq). Luego se agrega piridina (83 gl) seguido de TFA (42 gl). La reacción se agita hasta que se completa la reacción. La reacción se diluye con EtOAc, y la fase orgánica se lava con agua y luego con salmuera. La fase orgánica se seca sobre Na2SO4 y el agente de secado se retira por filtración. El filtrado se concentra para producir el compuesto bruto 5, que se usa como está en reacciones posteriores.

Esquema 2

Compuesto 6: 1-((2R.3R.4R.5R)-4-(benc¡lox¡)-5-((benc¡lox¡)met¡lo)-3-cloro-5-(h¡droxvmetilo)tetrah¡drofurano-2-¡lo)-3-(4-metox¡bencilo)p¡r¡m¡d¡na-2.4(1H.3H)-d¡ona

[0162] El compuesto 3 (1 mmol) se agrega como una solución en DMF (5 ml) a una suspensión de NaH enfriada con hielo (1,1 eq) en DMF (5 ml). Esto se deja agitar durante 10 minutos y luego se agrega PMBCI gota a gota. La reacción se deja agitar hasta que se determina que está completa. La reacción se apaga mediante la adición de agua y luego se diluye con EtOAc. Las fases orgánica y acuosa se separaron y la fase orgánica se lava con 5% de LiCl (dos veces), salmuera (una vez) y después se secaron sobre Na²SO⁴. El filtrado se concentra y el compuesto protegido con PMB se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente.

[0163] El compuesto protegido de PMB (1 mmol) se disuelve en THF y después se añade una solución 1M de TBAF en THF. La reacción se agita hasta que se determina que está completa. La reacción se apaga con una solución saturada de NH⁴Cl en agua y se diluye con DCM. Las capas se separaron y la capa orgánica se extrae con salmuera y se secaron sobre Na²SO⁴. El agente de secado se elimina por filtración y el filtrado se concentra. El diol desprotegido se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, usando una mezcla de DCM y MeOH como eluyente.

[0164] El diol desprotegido (1 mmol) se añade como una solución en DMF (5 ml) a una suspensión enfriada con hielo de NaH 2,2 eq) en DMF (5 ml). Esto se deja agitar durante 10 min. y luego se agrega BnBr gota a gota. La reacción se deja agitar hasta que se determina que está completa. La reacción se apaga mediante la adición de agua y luego se diluye con EtOAc. Las fases orgánica y acuosa se separaron y la fase orgánica se lava con 5% de LiCl (dos veces), salmuera (una vez) y después se secaron sobre Na²SO⁴. El filtrado se concentra y el compuesto protegido con Bn se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente.

[0165] El compuesto protegido-Bn (1 mmol) se disuelve en CHCl³(10 ml). Esta solución se enfría en un baño de hielo y se agrega gota a gota una solución de pTSA (1,1 eq) en MeOH (3 ml). La reacción se agita hasta que se completa la reacción. La reacción se apaga agregando sat. NaHCO³y se diluye con DCM. Las capas se separaron y la fase orgánica se extrae con salmuera y se seca luego sobre Na²SO⁴. El agente de secado se elimina por filtración y el filtrado se concentra. El compuesto ⁶se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente.

Compuesto 7: 1-((2R.3R.4R.5R)-4-(benc¡lox¡)-5-((bencilox¡)met¡lo)-3-cloro-5-(fluoromet¡lo)tetrah¡drofurano-2-ilo)pirimidina-2,4(1 H,3H)-diona

[0166] El compuesto ⁶(1 mmol) se disuelve en tolueno (10 ml). Esta solución se enfría en un baño de hielo y luego se agrega DAST (10 eq) de forma gota a gota. El baño de hielo se retira y la reacción se deja agitar hasta que se determina que está completa. La reacción se inactivó mediante la adición de una solución saturada de NaHCO³en agua y después se diluyó con EtOAc. Las capas se separaron y la capa orgánica se extrae con salmuera y se seca sobre Na²SO⁴. El agente de secado se elimina por filtración y el filtrado se concentra. El producto se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente.

[0167] El producto de la reacción anterior (1 mmol) se disuelve en una mezcla 3:1 de ACN y agua (10 ml). Luego se agrega CAN (3 eq) en una sola porción y se deja agitar la reacción hasta que se determina que está completa. La reacción se apaga mediante la adición de salmuera y se diluye con EtOAc. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na²SO⁴. El agente de secado se elimina por filtración y el filtrado se concentra. El compuesto 7 se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente.

Compuesto 8: 4-am¡no-1-((2R.3R.4R.5R)-3-cloro-5-(fluoromet¡lo)-4-h¡drox¡-5-(h¡droximet¡lo)tetrah¡drofurano-2-ilo)pirimidina-2 (1H)-ona

[0168] El compuesto 7 (1 mmol) se disuelve en ACN (10 ml) y luego se añaden DMAP (2 eq), TPSCI (2 eq) y TEA (2 eq). La reacción se agita a TA hasta que se determina que la reacción se ha completado. Una solución saturada de NH³en THF se añade a continuación (100 ml) a la reacción y se continuó la agitación a ta hasta que la reacción se determina a ser completa. La reacción se concentra y el producto de citidina se aísla por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de MeOH y DCM.

[0169] El producto citidina (1 mmol) de la reacción anterior se disuelve en DCM (10 ml). Se agregan MMTrCI (3 eq) y AgNO 3 (3 eq). La reacción se deja agitar hasta que se determina que está completa. La reacción se filtra, el filtrado se extrajo con salmuera y se secó sobre Na²SO⁴. El agente de secado se elimina por filtración y el filtrado se concentra. El producto protegido con MMTr se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente.

[0170] El producto protegido con MMTr (1 mmol) de la reacción anterior se disolvió en acetona (10 ml). Se añaden NH⁴HCO²(45 eq) y 10% Pd/C (1 g) y la reacción se calienta a reflujo hasta que se determina que está completa. La reacción se filtra a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentra. El producto de diol desprotegido se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, usando una mezcla de DCM y MeOH como eluyente.

[0171] El producto diol desprotegido (1 mmol) de la reacción anterior se disuelve en CHCI³(10 ml). Esta solución se enfría en un baño de hielo y se agrega gota a gota una solución de pTSA (1,1 eq) en MeOH (3 ml). La reacción se agita hasta que se completa la reacción. La reacción se apaga agregando sat. NaHCO3. La mezcla se concentra, el residuo se recoge en MeOH y luego se filtra. El filtrado se concentra y el compuesto 8 se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, usando una mezcla de DCM y MeOH como eluyente.

Compuesto 9: 1-((2R.3R.4R.5R)-3-cloro-5-(fluoromet¡lo)-4-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡lo)tetrah¡drofurano-2-ilo)pirimidina-2.4(1 H,3H)-diona

[0172] El compuesto 7 (1 mmol) se disuelve en acetona (10 ml). Se añaden NH⁴HCO²(45 eq) y 10% Pd/C (1 g) y la reacción se calienta a reflujo hasta que se determina que está completa. La reacción se filtra a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentra. El compuesto 9 se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, usando una mezcla de DCM y MeOH como eluyente.

Esquema 3

[0173] El compuesto 4 (1 mmol) se disuelve en DCE (10 ml). A esta solución se agrega Ph3P (2 eq) y CCl 4 (2 eq). La reacción se calienta a 130°C usando irradiación de microondas hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se concentra y el compuesto 10 se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente.

Compuesto 11: 4-am¡no-1-((2R.3R.4R.5R)-3-cloro-5-(cloromet¡lo)-4-h¡drox¡-5-(h¡droximet¡lo)tetrah¡drofurano-2-ilo)pirimidina-2 (1H)-ona

[0174] El compuesto 10 (1 mmol) se disuelve en ACN (10 ml) y después se añaden DMAP (2 eq), TPSCI (2 eq), y TEA (2 eq). La reacción se agita a temperatura ambiente hasta que se determina que la reacción se ha completado. Una solución saturada de NH³en THF se añade a continuación (100 ml) a la reacción y se continuó la agitación a ta hasta que la reacción se determina a ser completa. La reacción se concentra y el producto se aísla por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de MeOH y DCM.

[0175] El producto de la reacción descrita anteriormente se disuelve en THF (10 ml) y una solución de 1M TBAF en THF (3 eq) se añade a ta. La reacción se agita hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se concentra y el compuesto 11 se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de MeOH y DCM como eluyente.

Compuesto 12: 1-((2R.3R.4R.5R)-3-cloro-5-(cloromet¡lo)-4-h¡drox¡-5-(h¡drox¡metilo)tetrah¡drofurano-2-ilo)pirimidina-2.4(1 H.3H)-diona

[0176] El compuesto 10 (1 mmol) se disuelve en THF (10 ml) y se agrega una solución de 1M TBAF en THF (3 eq) a temperatura ambiente. La reacción se agita hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se concentra y el compuesto 12 se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de MeOH y DCM como eluyente.

Esquema 4

Compuesto 13: (2R.3R.4R.5R)-3-((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lo)ox¡)-2-(((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lo)ox¡)met¡lo)-4-cloro-5-(2.4-dioxo-3.4-dihidropirimidina-1(2H)-ilo)tetrahidrofurano-2-carbonitrilo

[0177] El compuesto 5 (1 mmol) se disuelve en piridina (10 ml). A esta solución se agrega HONH²HCI (1,5 eq). La reacción se agita hasta que se determina que está completa. La reacción se apaga mediante la adición de agua. La reacción se extrae con EtOAc y la fase orgánica se seca sobre Na2SO4. El agente de secado se elimina por filtración y el filtrado se concentra. El producto crudo se disuelve en ACN (10 mL) y se agrega CDI (1,5 eq). La reacción se agita hasta que se determina que está completa y luego se apaga agregando agua. La mezcla se extrajo con DCM y los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4. El agente de secado se elimina por filtración y el filtrado se concentra. El compuesto 13 se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente.

Compuesto__________ 14:__________ (2R.3R.4R.5R)-5-(4-am¡no-2-oxop¡r¡m¡d¡na-1(2H)-ilo))-4-cloro-3-h¡drox¡-2-(hidroximetilo)tetrahidrofurano-2-carbonitrilo

[0178] El compuesto 13 (1 mmol) se disuelve en ACN (10 ml) y luego se agregan DMAP (2 eq), TPSCI (2 eq) y TEA (2 eq). La reacción se agita a temperatura ambiente hasta que se determina que la reacción se ha completado. Una solución saturada de NH³en THF se añade a continuación (100 ml) a la reacción y se continuó la agitación a ta hasta que la reacción se determina a ser completa. La reacción se concentra y el producto se aísla por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de MeOH y DCM.

[0179] El producto de la reacción descrita anteriormente se disuelve en THF (10 ml) y una solución de 1M TBAF en THF (3 eq) se añade a ta. La reacción se agita hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se concentra y el compuesto 14 se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de MeOH y DCM como eluyente.

Compuesto________15_______ (2R.3R.4R.5R)-4-cloro-5-(2.4-d¡oxo-3.4-d¡h¡drop¡r¡mid¡na-1(2H)-¡lo)-3-h¡drox¡-2-(hidroximetilo)tetrahidrofurano-2-carbonitrilo

[0180] El compuesto 13 (1 mmol) se disuelve en THF (10 ml) y se agrega una solución de 1M TBAF en THF (3 eq) a temperatura ambiente. La reacción se agita hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se concentra y el compuesto 15 se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de MeOH y DCM como eluyente.

Esquema 5

Compuesto 16: 1-((2R.3R.4R.5R)-4-((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lo)ox¡)-5-(((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lo)ox¡)metilo)-3-cloro-5-etiniltetrahidrofurano-2-ilo)pirimidina-2.4 (1 H.3H)-diona

[0181] (Ph)³PCH²BrBr (2 mmol) se disuelve en THF (10 ml). Esta solución se enfría a -78°C y se agrega íBuOK (1 M/THF, 3 mmol) de forma gota a gota. Esta solución se agita a -78°C y luego se agrega gota a gota una solución del compuesto 5 en THF (5 ml). Luego, la reacción se deja calentar a temperatura ambiente y la agitación continúa hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se apaga mediante la adición de una solución acuosa saturada de NH⁴CL La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se extraen con salmuera y se secó sobre Na²SO⁴. El agente de secado se elimina por filtración y el filtrado se concentra. El producto se aísla de este residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente.

[0182] El producto de la reacción anterior (1 mmol) se disuelve en THF (10 ml). Esta solución se enfría a -78°C y luego se agrega fBuOK (1 M/THF, 3 eq) de forma gota a gota. La reacción se deja agitar hasta que se determina que está completa. La reacción se apaga mediante la adición de sat. NH⁴CL La mezcla se extrae con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se extrajeron con salmuera y se secaron sobre Na²SO⁴. El agente de secado se elimina por filtración y el filtrado se concentra. El compuesto 16 se aísla de este residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente.

Compuesto 17: 4-am¡no-1-((2R.3R.4R.5R)-3-cloro-5-et¡n¡lo-4-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡lo)tetrah¡drofurano-2-ilo)pirimidina-2(1 H)-ona

[0183] El Compuesto 16 (1 mmol) se disuelve en ACN (10 ml) y luego se añaden DMAP (2 eq), TPSCI (2 eq) y TEA (2 eq). La reacción se agita a temperatura ambiente hasta que se determina que la reacción se ha completado. Una solución saturada de NH³en THF se añade a continuación (100 ml) a la reacción y se continuó la agitación a ta hasta que la reacción se determina a ser completa. La reacción se concentra y el producto se aísla por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de MeOH y DCM.

[0184] El producto de la reacción descrita anteriormente se disuelve en THF (10 ml) y una solución de 1M TBAF en THF (3 eq) se añade a ta. La reacción se agita hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se concentra y el compuesto 17 se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de MeOH y DCM como eluyente.

Compuesto 18: 1-((2R.3R.4R.5R)-3-cloro-5-et¡n¡lo-4-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡lo)tetrah¡drofurano-2-ilo)p¡r¡m¡d¡na-2,4(1H.3H)-diona

[0185] El compuesto 16 (1 mmol) se disuelve en THF (10 ml) y se agrega una solución de 1M TBAF en THF (3 eq) a temperatura ambiente. La reacción se agita hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se concentra y el compuesto 18 se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de MeOH y DCM como eluyente.

Esquema 6

[0186] (Ph)3PCH3Br (4 mmol) se suspende en THF (10 ml) y luego nBuLi (2,5M/hexanos, 4 mmol) se agrega de manera gota a gota. El baño frío se reemplaza con un baño de hielo y la reacción se agita durante 1 h. A esta solución se agrega una solución del compuesto 5 (1 mmol) en THF (5 ml). El baño de hielo se retira y la reacción se deja agitar a temperatura ambiente hasta que se determina que está completa. La reacción se apaga mediante la adición de sat. NH4Cl y la mezcla se extrae con EtOAc. La fase orgánica se extrajo con salmuera y se seca luego sobre Na2SO4. El agente de secado se elimina por filtración y el filtrado se concentra. El compuesto 19 se aísla de este residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente.

Compuesto 20: 4-am¡no-1-((2R.3R.4R.5R)-3-cloro-4-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡lo)-5-v¡niltetrah¡drofurano-2-ilo)pirimidina-2(1 H)-ona

[0187] El compuesto 19 (1 mmol) se disuelve en ACN (10 ml) y luego se añaden DMAP (2 eq), TPSCI (2 eq) y TEA (2 eq). La reacción se agita a temperatura ambiente hasta que se determina que la reacción se ha completado. Una solución saturada de NH³en THF se añade a continuación (100 ml) a la reacción y se continuó la agitación a ta hasta que la reacción se determina a ser completa. La reacción se concentra y el producto se aísla por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de MeOH y DCM.

[0188] El producto de la reacción descrita anteriormente se disuelve en THF (10 ml) y una solución de 1M TBAF en THF (3 eq) se añade a ta. La reacción se agita hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se concentra y el compuesto 20 se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de MeOH y DCM como eluyente.

Compuesto 21: 1-((2R.3R.4R.5R)-3-cloro-4-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡lo)-5-v¡n¡ltetrah¡drofurano-2-ilo)p¡r¡m¡d¡na-2.4(1H.3H)-diona

[0189] El compuesto 19 (1 mmol) se disuelve en THF (10 ml) y se agrega una solución de 1M TBAF en THF (3 eq) a temperatura ambiente. La reacción se agita hasta que se determina que la reacción se ha completado.

[0190] La reacción se concentra y el compuesto 21 se aísla del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de MeOH y DCM como eluyente.

Esquema 7

Compuesto 22: 1-((2R.3R.4R.5R)-4-((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lo)ox¡)-5-(((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lo)ox¡)met¡lo)-3-cloro-5-et¡ltetrah¡drofurano-2-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2.4(1H.3H)-d¡ona

[0191] El compuesto 19 (1 mmol) se disuelve en EtOAc (10 ml). 10% se añade Pd/C (1 g) y el recipiente de reacción atmósfera se evacua y se rellenó con H². La reacción se agita vigorosamente hasta que se determina que está completa. La reacción se filtra a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentra y el compuesto 22 se aísla de este residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente.

Compuesto 23: 4-am¡no-1-((2R.3R.4R.5R)-3-cloro-5-et¡lo-4-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡lo)tetrah¡drofurano-2-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2(1 H)-ona

[0192] El compuesto 22 (1 mmol) se disuelve en ACN (10 ml) y después se añaden DMAP (2 eq), TPSCI (2 eq), y TEA (2 eq). La reacción se agita a temperatura ambiente hasta que se determina que la reacción se ha completado. Una solución saturada de NH³en THF se añade a continuación (100 ml) a la reacción y se continuó la agitación a ta hasta que la reacción se determina a ser completa. La reacción se concentra y el producto se aísla por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de MeOH y DCM.

[0193] El producto de la reacción descrita anteriormente se disuelve en THF (10 ml) y una solución de 1M TBAF en THF (3 eq) se añade a ta. La reacción se agita hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se concentra y el compuesto 23 se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de MeOH y DCM como eluyente.

Compuesto 24: 1-((2R.3R.4R.5R)-3-cloro-5-et¡lo-4-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡lo)tetrah¡drofurano-2-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2.4(1H.3H)-d¡ona

[0194] El compuesto 22 (1 mmol) se disuelve en THF (10 ml) y se agrega una solución de 1M TBAF en THF (3 eq) a temperatura ambiente. La reacción se agita hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se concentra y el compuesto 24 se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de MeOH y DCM como eluyente.

Esquema 8

Compuesto 25: 1-((2R.3R.4R.5R)-4-((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lo)ox¡)-5-(((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lo)ox¡)met¡lo)-3-cloro-5-propiltetrahidrofurano-2-ilo)pirimidina-2.4(1H.3H)-diona

[0195] El compuesto 5 se convierte en el compuesto 25 de manera similar a la conversión del compuesto 5 en el compuesto 22 (una reacción de Wittig seguida de una hidrogenación catalizada por Pd/C de la olefina resultante).

Compuesto 26: 4-am¡no-1-((2R.3R.4R.5R)-3-cloro-4-h¡droxi-5-(h¡drox¡met¡lo)-5 propiltetrahidrofurano-2-ilo)pirimidina-2(1 H)-ona

[0196] El compuesto 25 (1 mmol) se disuelve en ACN (10 ml) y luego se añaden DMAP (2 eq), TPSCI (2 eq) y TEA (2 eq). La reacción se agita a temperatura ambiente hasta que se determina que la reacción se ha completado. Una solución saturada de NH³en THF se añade a continuación (100 ml) a la reacción y se continuó la agitación a ta hasta que la reacción se determina a ser completa. La reacción se concentra y el producto se aísla por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de MeOH y DCM.

[0197] El producto de la reacción descrita anteriormente se disuelve en THF (10 ml) y una solución de 1M TBAF en THF (3 eq) se añade a ta. La reacción se agita hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se concentra y el compuesto 26 se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de MeOH y DCM como eluyente.

Compuesto 27: 1-((2R.3R.4R.5R)-3-cloro-4-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡lo)-5-prop¡ltetrah¡drofurano-2-ilo)p¡r¡m¡d¡na-2.4(1H.3H)-diona

[0198] El compuesto 25 (1 mmol) se disuelve en THF (10 ml) y se agrega una solución de 1M TBAF en THF (3 eq) a temperatura ambiente. La reacción se agita hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se concentra y el compuesto 27 se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de MeOH y DCM como eluyente.

Esquema 9

Compuesto 28: Acetato de ((2R.3R.4R.5R)-3-acetox¡-4-cloro-2-(cloromet¡lo)-5-(2.4-d¡oxo-3.4-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡na-1(2H)-¡lo)tetrah¡drofurano-2-¡lo)met¡lo

[0199] El compuesto 12 (1 mmol) se disuelve en piridina (10 ml) y se añade AC²O (2,1 eq). La reacción se agita a ta hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se concentra y el compuesto 28 se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente.

Compuesto 29: Acetato de ((2R.3R.4R.5R)-3-acetox¡-5-(5-bromo-2.4-d¡oxo-3.4-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡na-1(2H)-¡lo)-4-cloro-2-(cloromet¡lo)tetrah¡drofurano-2-¡lo)met¡lo

[0200] El compuesto 28 (1 mmol) se disuelve en piridina (10 ml) y se añade NBS (2 eq). La reacción se agita a temperatura ambiente hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se concentra y el compuesto 29 se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente.

Compuesto 30: Acetato de ((2R.3R.4R.5R)-3-acetox¡-4-cloro-2-(cloromet¡lo)-5-(5-fluoro-2.4 d¡oxo-3.4-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡na-1(2H)-¡lo)tetrah¡drofurano-2-¡lo)met¡lo

[0201] El compuesto 29 (1 mmol) se disuelve en dioxano (10 ml). A esta solución se agrega Sn²Me⁶(2 eq) y (Ph3P)2PdCl2 (0,1 eq). La reacción se agita a 80°C hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se concentra y el producto estanilado se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente. El estannano (1 mmol) se disuelve en ACN (10 ml) y se agrega Selectfluor (2,2 eq). La reacción se agita a temperatura ambiente hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se concentra y el compuesto 34 se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente.

Compuesto 31: 4-am¡no-1-((2R.3R.4R.5R)-3-cloro-5-(cloromet¡lo)-4-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡lo)tetrah¡drofurano-2-¡lo)-5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2(1H)-ona

[0202] El compuesto 30 (1 mmol) se disuelve en ACN (10 ml) y luego se añaden DMAP (2 eq), TPSCI (2 eq) y TEA (2 eq). La reacción se agita a temperatura ambiente hasta que se determina que la reacción se ha completado. Luego se agrega una solución saturada de NH³en agua (50 ml) a la reacción y se continúa la agitación a temperatura ambiente hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se concentra y el compuesto 35 se aísla por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de MeOH y DCM.

Compuesto 32: 1-((2R.3R.4R.5R)-3-cloro-5-(cloromet¡lo)-4-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡lo)tetrah¡drofurano-2-¡lo)-5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2.4(1H.3H)-d¡ona

[0203] El compuesto 30 (1 mmol) se disuelve en THF (10 ml) y una solución saturada de NH³en agua (50 ml) después se añadió a ta. La reacción se agita hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se concentra y el compuesto 36 se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de MeOH y DCM como eluyente.

Esquema 10

Compuesto 33: 1-((2R.3R.4R.5R)-4-((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lo)ox¡)-5-(((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lo)ox¡)met¡lo)-3-cloro-5-c¡cloprop¡ltetrah¡drofurano-2-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2.4(1H.3H)-d¡ona

[0204] El compuesto 19 (1 mmol) se disuelve en DCM (10 ml). A esta solución se agrega BzCI (1 eq), Et3N (1,5 eq) y DMAP (0,1 eq). La reacción se agita hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se interrumpió mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3. Esta mezcla se diluye con DCM y las capas se separan. La fase orgánica se extrae con 0,1 N HCl, salmuera y después se secó sobre Na2SO4. El agente de secado se elimina por filtración y el filtrado se concentra. El producto benzoilado se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente.

[0205] El producto benzoilado (1 mmol) se combina con Pd(OAc⁾²(0,1 eq) en ACN (10 ml) y esta solución se añadió a una solución de CH²N²en Et²O (100 ml). La reacción se agita hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se apaga mediante la adición de AcOH. La mezcla se extrae con una solución acuosa saturada de NaHCO³, salmuera y luego se seca sobre Na²SO⁴. El agente de secado se elimina por filtración y el filtrado se concentra.

[0206] El producto ciclopropanado en bruto (1 mmol) se recoge 7N NH³en MeOH. La reacción se agita hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se concentra y el compuesto 33 se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente.

Compuesto 34: 4-am¡no-1-((2R.3R.4R.5R)-3-cloro-5-c¡cloprop¡lo-4-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡lo)tetrah¡drofurano-2-ilo)pirimidina-2(1 H)-ona

[0207] El compuesto 22 (1 mmol) se disuelve en ACN (10 ml) y luego se añaden DMAP (2 eq), TPSCI (2 eq) y TEA (2 eq). La reacción se agita a temperatura ambiente hasta que se determina que la reacción se ha completado. Una solución saturada de NH³en THF se añade a continuación (100 ml) a la reacción y se continuó la agitación a ta hasta que la reacción se determina a ser completa. La reacción se concentra y el producto se aísla por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de MeOH y DCM.

[0208] El producto de la anterior reacción descrita se disuelve en THF (10 ml) y una solución de 1M TBAF en THF (3 eq) se añade a ta. La reacción se agita hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se concentra y el compuesto 34 se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de MeOH y DCM como eluyente.

Compuesto 35: 1-((2R.3R.4R.5R)-3-cloro-5-c¡cloprop¡lo-4-h¡drox¡-5-(h¡droximet¡lo)tetrah¡drofurano-2-ilo)pirimidina-2.4(1 H.3H)-diona

[0209] El compuesto 33 (1 mmol) se disuelve en THF (10 ml) y se agrega una solución de 1M TBAF en THF (3 eq) a temperatura ambiente. La reacción se agita hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se concentra y el compuesto 35 se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de MeOH y DCM como eluyente.

Esquema 11

[0210] El compuesto 1 (1 mmol) se disuelve en DMF (10 ml). A esta solución se agrega K²CO³(5 eq) y luego PMBCI (1,1 eq). La reacción se agita hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se diluye con EtOAc y agua. Las capas se separan y la fase orgánica se lava con una solución al 5% de LiCl en agua (dos veces) y salmuera. La fase orgánica se seca luego sobre Na2SO4. El agente de secado se elimina por filtración y el filtrado se concentra. El residuo resultante se disuelve en DMF (10 ml) y se enfría a 0°C. A esta solución enfriada se agrega NaH (1,1 eq), seguido de BnBr (1,2 eq). La reacción se agita hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se apaga mediante la adición de una solución saturada de NH4Cl en agua. La mezcla se diluye con EtOAc. Las capas se separan y la fase orgánica se lava con una solución al 5% de LiCl en agua (dos veces) y salmuera. La fase orgánica se secó luego sobre Na2SO4. El agente de secado se elimina por filtración y el filtrado se concentra. El material protegido con Bn se purifica a partir de este residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente.

[0211] El compuesto protegido por Bn (1 mmol) se disuelve a continuación en MeOH (10 ml) y NaOMe (15 eq) se añade. La reacción se agita hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se apaga mediante la adición de AcOH y la mezcla resultante se concentra. El compuesto 36 se purifica a partir de este residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente.

Compuesto 37: 1-((2R.3R.4R.5R)-4-(benc¡lox¡)-5-((benc¡lox¡)met¡lo)-3-cloro-5-(h¡drox¡met¡lo)tetrah¡drofurano-2-¡lo)-3-(4-metox¡bencilo)p¡r¡m¡d¡na-2.4(1H.3H)-d¡ona

[0212] El compuesto 36 (1 mmol) se disuelve en piridina (10 ml). A esta solución se agrega BzCl (1 eq). La reacción se agita hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se diluye con EtOAc y agua. Las capas se separan y la fase orgánica se lava con agua y salmuera. La fase orgánica se seca luego sobre Na2SO4. El agente de secado se retiró por filtración y el filtrado se concentra. El material protegido con mono-Bz se purifica a partir de este residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente.

[0213] El material protegido con Bz anterior (1 mmol) se disuelve en DMF (10 ml). A esta solución se agrega Cs2CO3 (5 eq) y luego BnBr (1,1 eq). La reacción se agita hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se diluye con EtOAc y agua. Las capas se separan y la fase orgánica se lava con una solución al 5% de LiCl en agua (dos veces) y salmuera. La fase orgánica se seca luego sobre Na2SO4. El agente de secado se elimina por filtración y el filtrado se concentra. El material protegido con bisBn se purifica a partir de este residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente.

[0214] El compuesto protegido con bisBn El (1 mmol) se disuelve a continuación en MeOH (10 ml) y NaOMe (15 eq) se añade. La reacción se agita hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se apaga mediante la adición de AcOH y la mezcla resultante se concentra. El compuesto 37 se purifica a partir de este residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente.

Compuesto 38: 1-((2R.3R.4R.5R)-4-(benc¡lox¡)-5-((benc¡lox¡)met¡lo)-3-cloro-5-((R)-1-fluoroet¡l)tetrah¡drofurano-2-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2.4(1H.3H)-d¡ona

[0215] El compuesto 37 (1 mmol) se disuelve en DCM (10 ml). A esta solución se agrega Periodinano de Dess-Martin (1,1 eq). La reacción se agita hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se concentra y el producto aldehído se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente.

[0216] El aldehído anterior (1 mmol) se disuelve en THF (10 ml) y la solución se enfría a -78°C. A esta solución enfriada se agrega MeMgBr (3 eq). La reacción se agita hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se apaga mediante la adición de una solución acuosa saturada de NH4Cl. La mezcla resultante se diluye con EtOAc y las capas se separan. La fase orgánica se seca luego sobre Na2SO4. El agente de secado se elimina por filtración y el filtrado se concentra. El producto alcohol se purifica a partir de este residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente.

[0217] El alcohol del paso anterior (1 mmol) se disuelve en tolueno (10 ml). A esta solución se agrega DAST (5 eq). La reacción se agita hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se inactivó mediante la adición de un saturada solución acuosa de Na2CO3. La mezcla resultante se diluye con EtOAc y las capas se separan. La fase orgánica se seca luego sobre Na2SO4. El agente de secado se elimina por filtración y el filtrado se concentra. El producto fluoruro se purifica de este residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente.

[0218] El fluoruro desde arriba (1 mmol) se disuelve en una mezcla 3:1 de ACN:H2O (10 ml). A esta solución se agrega CAN (4 eq). La reacción se agita hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se diluye con salmuera y EtOAc. Las capas se separaron y la fase orgánica se seca luego sobre Na2SO4. El agente de secado se elimina por filtración y el filtrado se concentra. El compuesto 38 se purifica a partir de este residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente.

Compuesto_____________ 39j_____________ 4-am¡no-1-((2R.3R.4R.5R)-3-cloro-5-((R)-1-fluoroet¡lo)-4-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡lo)tetrah¡drofurano-2-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2(1H)-ona

[0219] El compuesto 38 (1 mmol) se disuelve en ACN (10 ml) y luego se agregan DMAP (2 eq), TPSCI (2 eq) y TEA (2 eq). La reacción se agita a temperatura ambiente hasta que se determina que la reacción se ha completado. Luego se agrega NH⁴OH acuoso concentrado (15 ml) a la reacción y se continúa la agitación a temperatura ambiente hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se concentra y el producto se aísla por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de EtOAc y hexanos.

[0220] El producto aminado de arriba (1 mmol) se disuelve en DCM (10 ml). A esta solución se agrega MMTrCl (2,1 eq) y AgNO³(2,1 eq). La reacción se agita hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se filtró y el filtrado se lavó con salmuera y después se secó sobre Na²SO⁴. El agente de secado se elimina por filtración y el filtrado se concentra. El producto protegido con MMTr se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de EtOAc y hexanos.

[0221] El producto protegido con MMTr de arriba (1 mmol) se disuelve en acetona (10 ml). A esta solución se agrega HCO²NH4(20 eq) y 10% Pd/C (2 g). La reacción se calienta a reflujo hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se enfría y se filtra. El filtrado se concentra y el residuo se recupera en EtOAc. Esta solución se extrajo con salmuera y se secó sobre Na2SO4. El agente de secado se elimina por filtración y el filtrado se concentra. El producto desprotegido se purifica a partir de este residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de MeOH y DCM como eluyente.

[0222] El producto desprotegido de arriba (1 mmol) se disuelve en una solución acuosa de AcOH al 80%. La reacción se agita hasta que se determina que la reacción se ha completado. El disolvente se elimina de la reacción por evaporación y el residuo se coevapa dos veces con tolueno. El compuesto 39 se purifica a partir de este residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de MeOH y DCM como eluyente.

Compuesto 40: 1-((2R.3R.4R.5R)-3-cloro-5-((R)-1-fluoroet¡lo)-4-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡lo)tetrah¡drofurano-2-ilo)pirimidina-2,4(1 H,3H)-diona

[0223] El compuesto 38 (1 mmol) se disuelve en acetona (10 ml). A esta solución se agrega HCO²NH⁴(20 eq) y 10% Pd/C (2 g). La reacción se calienta a reflujo hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se enfría y se filtra. El filtrado se concentra y el residuo se recupera en DCM. Esta solución se extrajo con salmuera y se secó sobre Na2SO4. El agente de secado se elimina por filtración y el filtrado se concentra. El producto desprotegido se purifica a partir de este residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de MeOH y DCM como eluyente.

Esquema 13

Compuesto 41: 1-((2R.3R.4R)-3-cloro-5.5-b¡s(h¡drox¡met¡lo)-4-((4-metox¡fen¡lo)d¡fenilmetox¡)tetrah¡drofurano-2-ilo)pirimidina-2.4(1H.3H)-diona

[0224] El compuesto 1 (1 mmol) se disuelve en DCM (10 ml). A esta solución se agrega AgNO3 (2 eq) y colidina (1 eq) y MMTrCI (4 eq). La reacción se agitó hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se filtra a través de celite, se lava con DCM. El filtrado se lavó con ácido cítrico 1 M, salmuera medio saturada y 5% NaHCO3. La fase orgánica se seca luego sobre Na2SO4. El agente de secado se elimina por filtración y el filtrado se concentra. El producto protegido con MMTr se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de EtOAc y hexanos.

[0225] El compuesto del MMTr protegido desde arriba (1 mmol) se disuelve a continuación en MeOH (10 ml) y se añade NaOMe (15 eq). La reacción se agita hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se enfría a 0°C y se apaga mediante la adición de AcOH (15 eq) y la mezcla resultante se concentra. El compuesto 41 se purifica a partir de este residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de MeOH y DCM como eluyente.

^{Compuesto________}42^{________ 1-((2R.3R.4R.5R)-3-cloro-5-(h¡drox¡met¡lo)-4-((4-metox¡fen¡lo)d¡fenilmetox¡)-5-}((metiltio)metilo)tetrahidrofurano-2-ilo)pirimidina-2.4(1H.3H)-diona

[0226] El Compuesto 41 se disuelve (1 mmol) en DCM (10 ml). A esta solución se agrega piridina (10 ml) y la reacción se enfría a -35°C. Se agrega Tf²O (2,1 eq) a la reacción, la reacción se agita a -35°C hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se apaga mediante la adición de agua. La mezcla se extrajo con EtOAc y los lavados orgánicos combinados se secan sobre Na²SO⁴. El agente filtrante se elimina por filtración y el filtrado se concentra. El producto bis-triflado se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de EtOAc y hexanos.

[0227] El producto bis-triflatado desde arriba (1 mmol) se disuelve en DMF (10 ml). Esta solución se enfría a 0°C y se agrega NaH (1,1 eq). La reacción se agita hasta que se determina que la reacción se ha completado. A esta mezcla se agrega NaSMe (3 eq) y 15-Corona-5 (0,1 eq). La reacción se agita hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción es EtOAc diluido y una solución acuosa saturada de NH⁴CL Las capas se separaron y la fase orgánica se extrae salmuera y se secaron sobre Na²SO⁴. El agente filtrante se elimina por filtración y el filtrado se concentra. El producto anhidro se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de EtOAc y hexanos.

[0228] El producto anhidro desde arriba (1 mmol) se disuelve en THF (10 ml). A esta solución se agrega una solución acuosa 1N de NaOH (1,1 eq). La reacción se agita hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se diluye con EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHCO³. Las capas se separaron y la fase orgánica se extrae con salmuera y se secaron sobre Na²SO⁴. El agente de secado se elimina por filtración y el filtrado se concentra. El compuesto 42 se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de EtOAc y hexanos.

Compuesto_______________43 _______________4-am¡no-1-((2R.3R.4R.5R)-3-cloro-4-h¡drox¡-5-(h¡droximet¡lo)-5 ((metiltio)metilo)tetrahidrofurano-2-ilo)pirimidina-2(1H)-ona

[0229] El compuesto 42 (1 mmol) se disuelve en DCM (10 ml). A esta solución se agrega AgNO³(2 eq) y colidina (1 eq) y MMTrCl (4 eq). La reacción se agitó hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se filtra a través de celite, se lava con DCM. El filtrado se lavó con ácido cítrico 1 M, salmuera medio saturada y 5% NaHCO³. La fase orgánica se seca luego sobre Na²SO⁴. El agente de secado se elimina por filtración y el filtrado se concentra. El producto protegido con MMTr se aísla del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de EtOAc y hexanos.

[0230] El producto MMT r protegido desde arriba (1 mmol) se disuelve en ACN (10 ml) y después DMAP (2 eq), TPSCI se añaden (2 eq), y TEA (2 eq). La reacción se agita a temperatura ambiente hasta que se determina que la reacción se ha completado. Luego se agrega NH⁴OH acuoso concentrado (15 ml) a la reacción y se continúa la agitación a temperatura ambiente hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se concentra y el producto se aísla por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de EtOAc y hexanos.

[0231] El producto aminado de arriba (1 mmol) se disuelve en una solución acuosa de AcOH al 80%. La reacción se agita hasta que se determina que la reacción se ha completado. El disolvente se elimina de la reacción por evaporación y el residuo se coevapa dos veces con tolueno. El compuesto 43 se purifica a partir de este residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de MeOH y DCM como eluyente.

Compuesto 44: 1-((2R.3R.4R.5R)-3-cloro-4-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡lo)-5-((met¡lt¡o)metilo)tetrah¡drofurano-2-ilo)pirimidina-2.4(1 H.3H)-diona

[0232] El compuesto 43 (1 mmol) se disuelve en una solución acuosa de AcOH al 80%. La reacción se agita hasta que se determina que la reacción se ha completado. El disolvente se elimina de la reacción por evaporación y el residuo se coevapa dos veces con tolueno. El compuesto 44 se purifica a partir de este residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de MeOH y DCM como eluyente.

Trifosfato de nucleósidos

[0233]

Síntesis general de trifosfatos de nucleósidos

[0234]

Procedimiento general:

[0235] Un nucleósido de la fórmula general GS-1 (1 mmol) se disuelve en P(O)(OMe)3 (10 ml) y se enfría en un baño de hielo A esta solución se agrega P(O)Cl3 (2 eq). Se deja agitar la reacción en el baño de hielo hasta que se determina que se ha producido al menos un 50% de conversión. Luego se agrega una solución de [nBu3]2P2O7H2 (10 eq) en ACN (10 mL). La reacción se deja agitar a 0°C hasta que se determina que la reacción se ha completado. La reacción se apaga luego mediante la adición de una solución 1 M de bicarbonato de trietilamonio (5 ml). La reacción se concentra y el residuo se semipurifica por cromatografía en columna de intercambio iónico. Este material semipurificado se purifica adicionalmente mediante cromatografía en columna C18 de fase inversa usando TEA al 0,1% como modificador para producir el nucleósido trifosfato de la fórmula general GS-2 como la sal de tetra-TEA.

Síntesis General de profármacos de fosforamidato acíclico

[0236]

Procedimiento general:

[0237] Un nucleósido de la fórmula general GS-1 (1 mmol) se disuelve en una mezcla 9:1 de THF:NMP (10 ml). Esta solución se enfría a -78°C y se agrega una solución 1 M de ÍBuMgCl en THF (2 eq). Esta solución se agita durante 30 minutos a -78°C y luego a 0°C durante 1 hora. A esta solución se agrega una solución del para-nitrofenol fosforamidato (1,1 eq) en THF (5 mL). La reacción resultante se deja agitar hasta que se determina que se ha completado. La reacción se apaga con una solución acuosa saturada de NH⁴Cl y se diluye con EtOAc. Las capas se separan y la fase orgánica se extrae adicionalmente con agua y salmuera. La fase orgánica se seca sobre Na2SO4, el agente de secado se elimina mediante filtración por vacío y el filtrado se concentra. La purificación de este concentrado por cromatografía en columna de gel de sílice produce el profármaco de nucleósidos de la fórmula general GS-3.

Síntesis general de profármacos de fosfato acíclico

[0238]

Procedimiento general:

[0239] Un nucleósido de la fórmula general GS-1 (1 mmol) se disuelve en una mezcla 9:1 de THF:NMP (10 ml). Esta solución se enfría a -78°C y se agrega una solución 1 M de ÍBuMgCl en THF (2 eq). Esta solución se agita durante 30 minutos a -78°C y luego a 0°C durante 1 hora. A esta solución se agrega una solución del éster de para-nitrofenol fosfato (1,1 eq) en THF (5 ml). La reacción resultante se deja agitar hasta que se determina que se ha completado. La reacción se apaga con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se diluye con EtOAc. Las capas se separan y la fase orgánica se extrae adicionalmente con agua y salmuera. La fase orgánica se seca sobre Na2SO4, el agente de secado se elimina mediante filtración por vacío y el filtrado se concentra. La purificación de este concentrado por cromatografía en columna de gel de sílice produce el profármaco de nucleósidos de la fórmula general GS-4.

Síntesis general de profármacos de fosforamidato cíclico

[0240]

Procedimiento general:

[0241] Un nucleósido de la fórmula general GS-1 (1 mmol) se disuelve en una mezcla 9:1 de THF:NMP (10 ml). Esta solución se enfría a -78°C y se agrega una solución 1 M de ÍBuMgCl en THF (2 eq). Esta solución se agita durante 30 minutos a -78°C y luego a 0°C durante 1 hora. A esta solución se agrega una solución del clorofosforamidato (1,1 eq) en THF (5 mL). La reacción resultante se deja agitar hasta que se determina que se ha completado. La reacción se apaga con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se diluye con EtOAc. Las capas se separan y la fase orgánica se extrae adicionalmente con agua y salmuera. La fase orgánica se seca sobre Na2SO4, el agente de secado se retiró por filtración a vacío y el filtrado se concentra. La purificación de este concentrado mediante cromatografía en columna de gel de sílice produce el intermedio de fosforamidato acíclico.

[0242] El intermedio de fosforamidato acíclico anterior (1 mmol) se disuelve en DMSO. A esta solución se agrega íBuOK (1 eq). La reacción se agita hasta que se determina que está completa. La reacción se enfría a 0°C y se apaga mediante la adición de 1N HCl (1 equivalente de HCl). La mezcla resultante se concentra. La purificación de este concentrado por cromatografía en columna de gel de sílice produce el profármaco de nucleósidos de la fórmula general GS-5.

Síntesis general de profármacos de fosfato cíclicos

[0243]

Procedimiento general:

[0244] Se disuelve un nucleósido de la fórmula general GS-1 (1 mmol) en una mezcla 9:1 de THF:NMP (10 ml). Esta solución se enfría a -78°C y se agrega una solución 1 M de ÍBuMgCl en THF (2 eq). Esta solución se agita durante 30 minutos a -78°C y luego a 0°C durante 1 hora. A esta solución se agrega una solución del éster de fosfato de bis-paranitrofenol (1,1 eq) en THF (5 mL). La reacción resultante se deja agitar hasta que se determina que se ha completado. La reacción se enfría con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se diluye con EtOAc. Las capas se separan y la fase orgánica se extrae adicionalmente con agua y salmuera. La fase orgánica se seca sobre Na2SO4, el agente de secado se elimina mediante filtración por vacío y el filtrado se concentra. La purificación de este concentrado por cromatografía en columna de gel de sílice produce el intermedio de éster de para-nitrofenol fosfato acíclico.

[0245] El intermedio de éster de para-nitrofenol fosfato acíclico anterior (1 mmol) se disuelve en DMSO. A esta solución se agrega íBuOK (1 eq). La reacción se agita hasta que se determina que está completa. La reacción se enfría a 0°C y se apaga mediante la adición de 1N HCl (1 eq de HCl). La mezcla resultante se concentra. La purificación de este concentrado por cromatografía en columna de gel de sílice produce el profármaco de nucleósidos de la fórmula general GS-5.

Síntesis general de éster. Carbamato. Profármacos de carbonato (R2=NH ² )

[0246]

3. NH2NH2 H20, MeOH

GS-1 GS-7

Procedimiento general:

[0247] Un nucleósido de la fórmula general GS-1 (1 mmol) se disuelve en DMF (10 ml). A esta solución se agrega N,N-dimetilformamida dimetilo acetal. La reacción se agita durante la noche. La reacción se concentra y el producto protegido con amidina resultante se usa como está en la siguiente reacción.

[0248] Al producto protegido con amidina anterior (1 mmol) se disuelve en DCM (10 ml). A esta solución se agrega DIPEA (2,2 eq). A esta solución se agrega un cloruro de ácido (2 eq), un cloroformiato (2 eq) o un cloruro carbámico (2 eq), para acceder al bis-éster, bis-carbonato o bis-carbamato, respectivamente. Una vez que se determina que la reacción se ha completado, se apaga mediante la adición de una solución saturada de NaHCO3. La mezcla se diluye con EtOAc y las capas se separan. La capa orgánica se lava con agua y salmuera y después se secó sobre Na2SO4. El agente de secado se elimina por filtración y el filtrado se concentra. El producto bruto resultante se lleva a la siguiente reacción.

[0249] El bis-éster, biscarbonato o biscarbamato en bruto descrito anteriormente (1 mmol) se disuelve en MeOH (10 ml). A esta solución se agrega hidrato de hidrazina (10 eq). La reacción se agita hasta que se completa y la reacción se concentra. La purificación de este concentrado por cromatografía en columna de gel de sílice produce el profármaco de nucleósidos de la fórmula general GS-7.

Síntesis general de éster, carbamato. Profármacos de carbonato (R2=OH)

[0250]

Procedimiento general:

[0251] Un nucleósido de la fórmula general GS-1 (1 mmol) se disuelve en DMF (10 ml). A esta solución se agrega DBU (1,2 eq) y BOMCI (1,1 eq). La reacción se agita hasta que se completa. La reacción se apaga mediante la adición de MeOH y la mezcla resultante se concentra. La purificación de este concentrado por cromatografía en columna de gel de sílice produce el nucleósido protegido con BOM.

[0252] El nucleósido protegido con BOM descrito anteriormente (1 mmol) se disuelve en DCM (10 ml). A esta solución se agrega DIPEA (2,2 eq). A esta solución se agrega un cloruro de ácido (2 eq), un cloroformiato (2 eq) o un cloruro carbámico (2 eq), para acceder al bis-éster, bis-carbonato o bis-carbamato, respectivamente. Una vez que la reacción se determinó de haber completado la reacción se interrumpe mediante la adición de una solución saturada de NaHCÜ3. La mezcla se diluye con EtOAc y las capas se separan. La capa orgánica se lava con agua y salmuera y después se secó sobre Na2SO4. El agente de secado se elimina por filtración y el filtrado se concentra. La purificación de este concentrado por cromatografía en columna de gel de sílice produce el bis-éster, biscarbonato o biscarbamato protegido con BOM.

[0253] El bis-éster, bis-carbonato o bis-carbamato protegido por BOM anteriormente descrito (1 mmol) se disuelve en EtOH (10 ml). A esta solución se agrega 10% Pd (OH) 2/C. La atmósfera del recipiente de reacción se cambia por H2 y la reacción se agita hasta que se completa. La reacción se filtra a través de Celite y el filtrado se concentra. La purificación de este concentrado por cromatografía en columna de gel de sílice produce el profármaco de nucleósidos de la fórmula general GS-8.

Síntesis de los ejemplos 1 y 2

[0254]

Intermedio 2: ((3R,4R,5R)-3-((ferc-butildimetilsililo)oxi)-4-cloro-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropiNmidina-1(2H)-ilo)tetrahidrofurano-2,2-diilo)bis(metileno) dibenzoato

[0255] Intermedio 1 fCollect. Czech. Chem. Commun. 1997, 62, pp. 957-970) (590 mg, 1,18 mmol) se disolvió en W,W-dimetilformamida anhidra (5 ml).

Cloruro de ferc-butildimetilsililo (889 mg, 5,9 mmol) e imidazol (804 mg, 11,8 mmol) se añadieron a la reacción, que se agitó después a 50°C durante 16 h. HPLC mostró -16% de conversión. La reacción se calentó a 65°C y se agitó durante 3 h. HPLC mostró ~17% de conversión. La reacción se calentó a 80°C y se agitó durante 2 h. HPLC mostró ~ 42% de conversión. Se añadieron más cloruro de ferc-butildimetilsililo (889 mg, 5,9 mmol) e imidazol (804 mg, 11,8 mmol). La reacción se agitó a 80°C durante 48 h.

[0256] La HPLC mostró -89% de conversión. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (40 ml). La mezcla se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y luego con salmuera (20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna de SiO²(40 g de SiO²Combiflash Hp Gold Column 0-40% acetato de etilo/hexanos) para producir una mezcla de Intermedios 2 y 3 (655 mg de mezcla de isómeros, 90%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 58,17-7,96 (m, 5H), 7,69 - 7,34 (m, 6H), 6,42 - 6,34 (m, 1H), 6,01 (m, 1H), 5,65 (m, 1H), 5,00 (dd, J=12,8 Hz, 1H), 4,85 - 4,71 (m, 2H), 4,65 - 4,47 (m, 3H), 4,05 - 3,97 (m, 1H), 3,90 - 3,80 (m, 1H), 0,97 (s, 9H), 0,78 (s, 9H), 0,19 (s, 3H), 0,13 (s, 3H), -0,01 (s, 3H), -0,15 (s, 3H). MS m/z=614,9 [M+1]

Intermedio 4: 1-((2R,3R,4R)-4-((ferc-butildimetilsililo)oxi)-3-cloro-5,5-bis(hidroximetilo)tetrahidrofurano-2-ilo)pirimidina-2,4(1 H,3H)-diona

[0257] Una mezcla de Intermedios 2 y 3 (655 mg, 1,06 mmol) se disolvió en metanol (10 ml). Se añadió carbonato de potasio (352 mg, 2,13 mmol) a la reacción y se agitó durante 12 h.

[0258] La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (20 ml) y después salmuera (20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de SiO²(40 g de SÍO²Combiflash HP Gold Column 0-65-90% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar los intermedios 4 y 5 (200 mg de intermedio 4 (punto inferior) y 135 mg de Intermedio 5 (punto superior), 78%).

Intermedio 4:

[0259] 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,32 (s, 1H), 7,33 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,77 (dd, J=8,1, 2,3 Hz, 1H), 5,71 (d, J=7,4 Hz, 1H), 4,92 (dd, J=7,4, 6,5 Hz, 1H), 4,68 (d, J=6,5 Hz, 1H), 3,85 (ddd, J=29,3, 12,1,2,7 Hz, 2H), 3,62 (ddd, J=12,3, 9,0, 5,6 Hz, 2H), 3,01 (dd, J=8,7, 3,0 Hz, 1H), 2,35 (dd, J=9,8, 3,8 Hz, 1H), 0,96 (s, 9H), 0,20 (s, 3H), 0,16 (s, 3H). MS m/z=406,9 [M+1], 405,1 [M-1]

Intermedio 6: 1-((2R,3R,4R,5S)-5-((bis(4-metoxifenilo)(fenilo)metoxi)metilo)-4-((ferc-butildimetilsililo)oxi)-3-cloro-5-(hidroximetilo)tetrahidrofurano-2-ilo)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

[0260] Intermedio 4 (120 mg, 0,29 mmol) se disolvió en diclorometano anhidro (5 ml). Se añadió piridina anhidra (1 ml) a la reacción que luego se enfrió en un baño de hielo y se agitó en atmósfera de nitrógeno. Se añadió cloruro de 4,4’-dimetoxitritilo (120 mg, 0,35 mmol) a la reacción en una porción. La reacción se agitó durante 2 h. Se añadió más cloruro de 4,4'-dimetoxitritilo (120 mg, 0,35 mmol) y se agitó durante 2 horas. Se añadió metanol (2 ml) para detener la reacción que luego se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió con acetato de etilo (40 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y luego con salmuera (20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El crudo se purificó por cromatografía en columna de SiO²(4 g de SiO²Combiflash HP Gold Column 0-40% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el Intermedio 6 (190 mg, 92%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 11,49 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 7,31 - 7,15 (m, 7H), 6,85 (dd, J=9,0, 2,2 Hz, 4H), 6,04 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,77 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,72 (dd, J=8,1, 5,4 Hz, 1H), 4,42 (d, J=5,4 Hz, 1H), 3,88 (dd, J=11,5, 4,8 Hz, 1H), 3,71 (s, 6H), 3,52 (dd, J=11,4, 5,4 Hz, 1H), 3,44 (d, J=10,6 Hz, 1H), 2,83 (d, J=10,6 Hz, 1H), 0,68 (s, 9H), -0,01 (s, 3H), -0,29 (s, 3H). MS m/z=707,4 [M-1], 731,2 [M+Na]

Intermedio 7: 1-((2R,3R,4R,5R)-4-((ferc-butildimetilsililo)oxi)-5-(((ferc-butildifenilsililo)oxi)metilo)-3-cloro-5-(hidroximetilo)tetrahidrofurano-2-ilo)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

[0261] Se disolvió el Intermedio 6 (180 mg, 0,254 mmol) en W,W-dimetilformamida anhidra (5 ml). Se añadieron imidazol (138 mg, 2,03 mmol) y cloruro de ferc-butildifenilsililo (260 ml, 1,02 mmol). La reacción se agitó a 50°C durante 16 h.

[0262] Se añadieron más imidazol (140 mg, 2,03 mmol) y cloruro de ferc-butildifenilsililo (260 ml, 1,02 mmol). La reacción se agitó a 50°C durante 8 h. Se añadieron más imidazol (140 mg, 2,03 mmol) y cloruro de ferc-butildifenilsililo (260 ml, 1,02 mmol). La reacción se agitó a 50°C durante 16 h.

[0263] La HPLC mostró -94% de conversión. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (40 ml) y se lavó con salmuera (20 ml) tres veces. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna de SiO²(4 g de SiO²Combiflash HP Gold Column 0-20-50% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (205 mg, 85%) como un aceite incoloro.

[0264] El material se disolvió en una solución acuosa de ácido acético al 80% v/v (10 ml) y se agitó durante 4 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo (40 ml) y se lavó con salmuera (20 ml) tres veces. La fase orgánica se lavó luego con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) dos veces para dar un pH de 8. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna de SiO²(4 g de SiO²Combiflash HP Gold Column 0-35% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el Intermedio 7 (106 mg, 59% en 2 etapas).

1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,79 (s, 1H), 7,68 - 7,57 (m, 4H), 7,54 - 7,37 (m, 6H), 6,23 (d, J=7,9 Hz, 1H), 5,54 - 5,45 (m, 1 H), 4,49 - 4,41 (m, 1 H), 4,37 (dd, J=7,9, 5,8 Hz, 1H), 3,96 (d, J=11,4 Hz, 1H), 3,86 (d, J=12,3 Hz, 1H), 3,74 (d, J=11,4 Hz, 1H), 3,56 (d, J=12,3 Hz, 1H), 1,11 (s, 9H), 0,93 (s, 9H), 0,16 (s, 3H), 0,03 (s, 3H). MS m/z=643,5 [M-1], 667,4 [M+Na]

Intermedio 8: 1-((2R,3R,4R,5R)-4-((terc-butildimetilsililo)oxi)-5-((((terc-butildifenilsililo)oxi)metilo)-3-cloro-5-(clorometilo)tetrahidrofurano-2-ilo)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

[0265] Intermedio 7 (104 mg, 0,164 mmol) se disolvió en 1,2-dicloroetano (2 ml) y se agitó bajo gas argón. Se agregaron tetracloruro de carbono (32 ml, 0,328 mmol) y trifenilfosfina (86 mg, 0,328 mmol) a la reacción que luego se sometió a microondas a 130°C durante 40 minutos. La reacción se concentró a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna de SiO²(4 g de SiO²Combiflash HP Gold Column 0-20% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar Intermedio 8 (76 mg, 70%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 8,45 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,72 - 7,57 (m, 4H), 7,54 - 7,34 (m, 7H), 6,15 (d, J=7,6 Hz, 1H), 5,54 (dd, J=8,2, 2,2 Hz, 1H), 4,45 - 4,34 (m, 2H), 4,00 (d, J=11,2 Hz, 1H), 3,91 - 3,76 (m, 2H), 3,58 (d, J=12,1 Hz, 1H), 1,12 (s, 9H), 0,94 (s, 9H), 0,16 (s, 3H), 0,04 (s, 3H). MS m/z=661,5 [M-1]

Interm edio 8 Interm edio 9

Intermedio 9: 4-amino-1-((2R,3R,4R,5R)-4-(( te r t-butildimetilsililo)oxi)-5-(((terc-butildifenilo sililo)oxi)metilo)-3-cloro-5-(clorometilo)tetrahidrofurano-2-ilo)pirimidina-2(1H)-ona

[0266] El Intermedio 8 (74 mg, 0,111 mmol) se disolvió en acetonitrilo anhidro (5 mL). Se añadieron a la reacción trietilamina (31 ml, 0,223 mmol) y cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo (68 mg, 0,223 mmol). Se añadió 4-(dimetilamino)piridina (27 mg, 0,223 mmol) a la reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h.

[0267] Se añadió amoniaco 0,5 M en 1,4-dioxano (5 ml) a la reacción y se agitó durante 2 horas. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (40 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna de SiO²(4 g de SiO²Combiflash HP Gold Column 0-80% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el Intermedio 9 (57 mg, 78%). MS m/z=662,0 [M+1]

Ejemplo 1: 4-am¡no-1-((2R,3R,4R,5R)-3-cloro-5-(cloromet¡lo)-4-h¡drox¡-5-(h¡droximet¡lo)tetrah¡drofurano-2-ilo)pirimidina-2(1 H)-ona

[0268] El Intermedio 9 (50 mg, 0,075 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (5 ml). Se añadió trihidrato de fluoruro de tetrabutilamonio (119 mg, 0,377 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La HPLC mostró que la reacción se completó. Se añadió ácido trifluoroacético (29 ml, 0,377 mmol) para dar una solución ligeramente ácida. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó con HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini C 18, acetonitrilo al 0-100%/agua). Las fracciones se combinaron y se concentraron a presión reducida. El material se volvió a purificar con prep-HPLC (columna Phenomenex Gemini C 18, acetonitrilo al 0-50%/agua con ácido trifluoroacético al 0,1% como modificador). Las fracciones se combinaron y se concentraron a presión reducida. El material se disolvió en agua (1 ml) y luego se añadió una pequeña cantidad de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para dar un pH de 8. La solución se cargó en una columna de C18 preempaquetada equilibrada con agua. La columna se lavó con agua (5 volúmenes de columna) y luego se eluyó con acetonitrilo al 70% en agua. Las fracciones se combinaron y se liofilizaron para proporcionar el Ejemplo 1 (9,4 mg, 40%).

1H RMN (400 MHz, D²O) 57,61 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,11 (d, J=8,6 Hz, 1H), 5,97 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 4,72 (dd, J=8,7, 5,3 Hz, 1H), 4,39 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,86 - 3,66 (m, 4H). MS m/z=309,8 [M+1]

Ejemplo 2: Trifosfato de tetrahidrógeno ((2R,3R,4R,5R)-5-(4-amino-2-oxop¡r¡mid¡na-1(2H)-¡lo)-4-cloro-2-(cloromet¡lo)-3-h¡drox¡tetrah¡drofurano-2-¡lo)met¡lo

[0269] a una solución del Ejemplo 1 (4,08 mg, 0,013 mmol) y NaHCO3 (7 mg, 0,083 mmol) en PO(OMe)3 (0,3 mL) a 0°C se añadió POCl3 (31 mg, 0,202 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 4 h, momento en el cual la HPLC de intercambio iónico mostró aproximadamente un 80% de conversión. Una solución de sales de pirofosfato tributilamina (250 mg) en CH³CN (0,5 ml) se añadió, seguido de tributilamina (125 mg, 0,67 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 0,5 h, y la HPLC de intercambio iónico mostró que la reacción se había completado. La reacción se interrumpió con tampón de bicarbonato de trietilamonio (1 M, 8 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 0,5 h, luego se concentró y se evaporó conjuntamente con agua dos veces. El residuo se disolvió en H²O (5 ml) y se cargó a una columna de intercambio iónico, se eluyó con H²O, a continuación, 5-35% de tampón de bicarbonato de trietilamonio (1M)-H2O. Las fracciones del producto se combinaron, se concentraron y co-evaporaron con H²O para dar aproximadamente 28 mg de material. El material se disolvió en 2 ml de H²O y se trató con NaHCO3 (40 mg). La mezcla resultante se purificó con una columna C-18, se eluyó con H²O, y las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentró a presión reducida para proporcionar el Ejemplo 2 como la sal de tetra-sodio (3,0 mg, 35,7%).

1H RMN (400 MHz, D²O): 57,77 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,24 (d, J=6,8 Hz, 1H), 6,07 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,6-4,7 (m, 2H), 4,1 4,25 (m, 2H), 3,89 (d, J=12,8 Hz, 1H), 3,79 (d, J=12,0 Hz, 1H).

31P RMN (400 MHz, D²O): 5 -8,10 (d, J=50,8 Hz), -13,76 (d, J=46 Hz), -23,97 (t, J=49,4 Hz). MS m/z=548,4 [M-1], 549,9 [M+1]

Métodos para determinar las CE ⁵⁰ para la inhibición del RSV en las células y CI ⁵⁰ para la inhibición de la polimerasa viral del RSV

[0270] Los siguientes ensayos podrían usarse para determinar CE⁵⁰de los nucleósidos descritos para la inhibición del RSV en cultivo celular y para determinar CI⁵⁰de los trifosfatos de nucleósidos descritos para la inhibición de la polimerasa viral del RSV.

Determinación de RSV Pol CI ⁵⁰

[0271] Las reacciones de transcripción contenían 5 pg de complejos de RSV RNP en bruto en 30 pL de tampón de reacción [TRIS-acetato 50 mM (pH 8,0), acetato de potasio 120 mM, glicerol al 5%, MgCh 4,5 mM, DTT 3 mM, ácido etilenglicol-bis(2-aminoetiléter)-tetraacético (EGTA) 2 mM, 50 pg/ml de BSA, 2,5 U RNasina (Promega), ATP, GTP, UTP, CTP y 1,5 pCi[a-32P] NTP (3000 Ci/mmol)]. El nucleótido radiomarcado utilizado en el ensayo de transcripción se seleccionó para que coincida con el análogo de nucleótido que se está evaluando para la inhibición de la transcripción RNP de RSV. Se añadió NTP frío y competitivo a una concentración final de la mitad de su Km (ATP=20 pM, GTP=12,5 pM, UTP=6 pM y CTP=2 pM). Los tres nucleótidos restantes se añadieron a una concentración final de 100 pM.

[0272] Para determinar si los análogos de nucleótidos inhibían la transcripción de RSV RNP, los compuestos se añadieron usando una dilución en serie de 6 pasos en incrementos de 5 veces. Después de una incubación de 90 minutos a 30°C, las reacciones RNP se detuvieron con 350 pl de tampón de lisis Qiagen RLT y el ARN se purificó usando un kit Qiagen RNeasy 96. El ARN purificado se desnaturalizó en tampón de carga de muestra de ARN (Sigma) a 65°C durante 10 minutos y se ejecutó en un gel de agarosa/MOPS al 1,2% que contenía formaldehído 2M. El gel de agarosa se secó y se expuso a una pantalla Storm phosphorimager y se desarrolló usando un Storm phosphorimager (GE Healthcare). La concentración de compuesto que redujo transcripciones radiomarcadas totales en un 50% (CI⁵⁰) se calculó por análisis de regresión no lineal de dos repeticiones.

Determinación de CE ⁵⁰ del cultivo de células de RSV

[0273] La actividad antiviral contra el RSV se determina usando un ensayo de protección de células citopáticas infecciosas en células HEp-2. En este ensayo, los compuestos que inhiben la infección viral y/o la replicación producen un efecto citoprotector contra la muerte celular inducida por el virus que puede cuantificarse usando un reactivo de viabilidad celular. Las técnicas utilizadas aquí son adaptaciones novedosas de los métodos descritos en la literatura publicada (Chapman et al., Antimicrob Agents Chemother. 2007, 51 (9): 3346-53.)

[0274] Las células HEp-2 se obtienen de ATCC (Manassas, VI) y se mantienen en medios MEM suplementados con suero bovino fetal al 10% y penicilina/estreptomicina. Las células se pasan dos veces por semana y se mantienen en una etapa subconfluente. El stock comercial de la cepa A2 de RSV (Advanced Biotechnologies, Columbia, MD) se titula antes de las pruebas de compuestos para determinar la dilución apropiada del stock de virus que genera un efecto citopático deseable en las células HEp-2.

[0275] Para las pruebas antivirales, las células HEp-2 se cultivan en matraces de cultivo celular grandes hasta casi la confluencia, pero no completamente. Los compuestos a ensayar están prediluidos en DMSO en placas de dilución de compuestos de 384 pocillos, en un formato de respuesta a la dosis estandarizada de 8 o 40 muestras por placa. Se preparan incrementos de dilución en serie de 3 veces de cada compuesto de prueba en las placas y las muestras de prueba se transfieren a través de un aparato de transferencia acústica (Eco, Labcyte) a 100 nl por pocillo en placas de 384 pocillos de ensayo de cultivo celular. Cada dilución del compuesto se transfiere en muestras simples o cuadruplicadas a placas de ensayo secas, que se almacenan hasta que el ensayo esté listo para comenzar. Los controles positivo y negativo se disponen en forma opuesta en los extremos de la placa en bloques verticales (1 columna).

[0276] Posteriormente, se prepara una mezcla infecciosa usando una dilución apropiada del stock de virus previamente determinado por valoración con células a una densidad de 50.000/ml y 20 pL/pocillo se agrega a las placas de prueba con compuestos mediante automatización (uFlow, Biotek) Cada placa incluye controles negativos y positivos (16 repeticiones cada uno) para crear estándares de inhibición de virus al 0% y al 100%, respectivamente. Después de la infección con RSV, las placas de prueba se incuban durante 4 días en una incubadora de cultivo celular a 37°C. Después de la incubación, se agrega un reactivo de viabilidad celular, Cell TiterGlo (Promega, Madison, WI) a las placas de ensayo, que se incuban brevemente, y se mide una lectura luminiscente (Envision, Perkin Elmer) en todas las placas de ensayo. El efecto citopático inducido por RSV, porcentaje de inhibición, se determina a partir de los niveles de viabilidad celular restante. Estos números se calculan para cada concentración probada en relación con los controles de inhibición de 0% y 100%, y el valor de CE⁵⁰para cada compuesto se determina por regresión no lineal como una concentración que inhibe el efecto citopático inducido por RSV en un 50%. Se utilizan varios compuestos de herramientas potentes anti-RSV como controles positivos para la actividad antiviral.

[0277] La CE⁵⁰para el Ejemplo 1 es >50pM.

Claims

REIVINDICACIONES1. Un compuesto de Fórmula I:o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:R1 se selecciona de NH y N;la línea discontinua (----), junto con la línea continua a la que es paralela, representa un doble enlace opcional; R2 se selecciona de oxo o NH2 , con la condición de que, cuando R2 sea oxo, R1 sea NH y el enlace representado por la línea discontinua (--- ), junto con la línea continua a la que pertenece paralelo, es un enlace simple; y con la condición de que, cuando R2 es NH2 , R1 es N y el enlace representado por la línea de puntos (--- ), en conjunción con el sólido línea a la que es paralela, es un doble enlace;R3 se selecciona del grupo que consiste en H y F;R5 se selecciona entre el grupo que consiste en CN; no sustituido C1-C3 alquilo; C1-C3 alquilo sustituido con 1, 2, o 3 halógenos seleccionados de F y Cl; C1-C3 alquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de -S-CH3 y -OCH3 ; C2-C3 alquenilo; C2-C3 alquinilo; C3-C5 cicloalquilo no sustituido; y C3-C5 cicloalquilo sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados de F y CH3;R4’ es H; yR4 es H,2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en donde(i) el compuesto tiene la Fórmula (II):en donde R3, R4, R4’ y R5 son como se definen en la reivindicación 1; o(ii) el compuesto tiene la Fórmula (NI):en donde R3, R4, R4’ y R5 son como se definen en la reivindicación 1.3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde

(1) R3 y R4 son cada uno hidrógeno; o
(2) R3 es F; y R4 es hidrógeno; o
(3) R5 se selecciona del grupo que consiste en CN, metilo, etilo, propilo, vinilo, propenilo, etinilo, CH²F, CHF², CHzCl, CH²SMe, -CH²OMe y ciclopropilo; o

(4) R5 se selecciona del grupo que consiste en CN, metilo, etilo, propilo, vinilo, propenilo, etinilo, CH²F, CHF², CHzCl, CH²SMe, -CH²OMe y ciclopropilo; y R4 es H.
4. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde

(i) R5 se selecciona del grupo que consiste en CN, metilo, etilo, propilo, vinilo, propenilo, etinilo, CH²F, CHF², CH²Cl, CH²SMe, -CH²OMe y ciclopropilo; y R4 se selecciona del grupo que consiste en:

o

(ii) R4 se selecciona de:

o

(iii) R4 es:

o

(iv) R4 es:

o

(v) R4 es:
5. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
6. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula:
7. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula:
8. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
9. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso como medicamento.
10. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso en el tratamiento de una infección por el virus Pneumovirinae en un ser humano.
11. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso en el tratamiento de una infección por virus respiratorio sincitial humano en un humano.
12. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable para usar de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, en donde el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable se usa con al menos un agente terapéutico activo adicional.
13. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable para usar de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el ser humano también está experimentando bronquiolitis o neumonía.
14. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso en la mejora de los síntomas respiratorios en un ser humano que experimenta una infección por el virus sincitial respiratorio humano.
15. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable para usar de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable y el al menos un agente terapéutico activo adicional se usan como una preparación combinada.