MD4496C1 - Analogi carba-nucleozidici 2'-substituiţi pentru tratament antiviral - Google Patents

Analogi carba-nucleozidici 2'-substituiţi pentru tratament antiviral Download PDF

Info

Publication number
MD4496C1
MD4496C1 MDA20140112A MD20140112A MD4496C1 MD 4496 C1 MD4496 C1 MD 4496C1 MD A20140112 A MDA20140112 A MD A20140112A MD 20140112 A MD20140112 A MD 20140112A MD 4496 C1 MD4496 C1 MD 4496C1
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
compound
formula
pharmaceutically acceptable
nrb
independently
Prior art date
Application number
MDA20140112A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Other versions
MD20140112A2 (ro
MD4496B1 (ro
Inventor
Майкл О'Нил Хенрехен Кларк
Original Assignee
Gilead Sciences, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences, Inc. filed Critical Gilead Sciences, Inc.
Publication of MD20140112A2 publication Critical patent/MD20140112A2/ro
Publication of MD4496B1 publication Critical patent/MD4496B1/ro
Publication of MD4496C1 publication Critical patent/MD4496C1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/23—Heterocyclic radicals containing two or more heterocyclic rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, not provided for in groups C07H19/14 - C07H19/22
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/12—Triazine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/30—Vaccines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la compuşi cu Formula I:,precum şi la compoziţii farmaceutice care conţin compuşi cu Formula I şi metode pentru tratarea infecţiilor cu viruşi Orthomyxoviridae prin administrarea acestor compuşi.Compuşii, compoziţiile şi metodele propuse sunt utile în particular pentru tratamentul infecţiilor cu virusul gripal uman.

Description

[0001] Invenţia se referă în general la compuşi cu activitate antivirală, mai particular la nucleozide active împotriva infecţiilor virale Orthomyxoviridae, precum şi compoziţii farmaceutice şi metode care îi utilizează.
[0002] Virusurile gripale din familia Orthomyxoviridae care aparţin genurilor A şi B sunt responsabile de epidemiile de gripă sezoniere în fiecare an, care provoacă infecţii respiratorii acute contagioase. Copiii, persoanele în vârstă şi persoanele cu boli cronice au un risc crescut de a dezvolta complicaţii severe care conduc la rate de morbiditate şi mortalitate ridicate [1]. Printre cele trei genuri gripale, virusurile de tip A sunt cei mai virulenţi agenţi patogeni umani care provoacă boala cea mai severă, pot fi transmise la alte specii, şi dau naştere la pandemii gripale umane. Epidemia de gripă umană recentă a tulpinii A/H1N1 porcine agresive din 2009 a subliniat necesitatea de noi terapii antivirale. În timp ce programele de vaccinare anuale sunt în prezent folosite pentru a proteja populaţiile de infecţia gripală, aceste programe trebuie să anticipeze tulpinile purtătoare de virus care vor fi predominante în timpul izbucnirilor epidemice de sezon să fie eficace şi nu rezolvă problema pandemiilor de gripa bruşte, neaşteptate. Din nou, recenta izbucnire de gripă umană a tulpinii A/H1N1 porcine agresive din 2009 este un exemplu de această problemă.
[0003] Mai multe terapii antigripale sunt acum disponibile şi altele sunt în curs de dezvoltare [2]. Printre terapiile antigripale disponibile în prezent sunt blocatorii canalelor de ioni M2 amantadina şi rimantadina şi inhibitorii neuraminidazei oseltamivirul şi zanamivirul. Cu toate acestea, rezistenţa s-a dezvoltat la toate aceste medicamente. Prin urmare, există o nevoie continuă de noi terapii antigripale.
[0004] Agenţi antigripali promiţători noi cu mecanisme noi de acţiune sunt acum în dezvoltare. Printre aceşti agenţi noi este favipiravir-ul, care ţinteşte replicarea genelor virale prin inhibarea ARN-polimerazei gripale. Cu toate acestea, este încă incert faptul dacă acest medicament candidat experimental va fi disponibil pentru terapie. Prin urmare, există o nevoie continuă de a dezvolta compuşi adiţionali care inhibă gripa prin acest mecanism de acţiune.
[0005] Anumite ribozide ale nucleobazelor pirolo[1,2-f][1,2,4]triazinil, imidazo[1,5-f][1,2,4]triazinil, imidazo[1,2-f][1,2,4]triazinil şi [1,2,4]triazolo[4,3-f][1,2,4]triazinil au fost dezvăluite în [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11] . Cu toate acestea, aceşti compuşi nu au fost dezvăluiţi ca fiind utili pentru tratamentul infecţiilor Orthomyxoviridae.
[0006] Ribozidele pirolo[1,2-f][1,2,4]triazinil, imidazo[1,5-f][1,2,4]triazinil, imidazo[1,2-f][1,2,4]triazinil şi [1,2,4]triazolo[4,3-f][1,2,4]triazinil ale nucleobazelor cu activitate antivirală, anti-VHC şi anti-RdRp au fost dezvăluite de către Babu [12], [13], Cho şi al. [14] şi Francom şi al. [15]. Butler şi al. în brevetul [16], descrie pirolo[1,2-f][1,2,4]triazinil, imidazo[1,5-f][1,2,4]triazinil, imidazo[1,2-f][1,2,4]triazinil şi [1,2,4]triazolo[4,3-f][1,2,4]triazinil ca nucleozide antivirale în care poziţia 1' a zahărului nucleozidic este substituită cu o grupare ciano sau metil. Cu toate acestea, eficacitatea acestor compuşi pentru tratamentul infecţiilor Orthomyxoviridae nu a fost dezvăluită.
[0007] Prezenta invenţie se referă la compuşi care inhibă viruşii din familia Orthomyxoviridae. Invenţia cuprinde, de asemenea, compuşi cu formula I care inhibă polimerazele acizilor nucleici virali, în special ARN polimeraza Orthomyxoviridae ARN-dependentă (RdRp), mai degrabă decât polimerazele acizilor nucleici celulari. Compuşii cu Formula I sunt utili în tratamentul infecţiilor Orthomyxoviridae la oameni şi alte animale.
[0008] Primul exemplu de realizare a invenţiei se referă la un compus cu Formula I:
Formula I
sau o sare acceptabilă farmaceutic, solvat sau ester al acestuia;
în care:
fiecare dintre R1 şi R7 este independent H, halogen, ORa, haloalchil (C1-C8), CN, N3, alchil (C1-C8), alchil substituit (C1-C8), alchenil (C2-C8), alchenil substituit (C2-C8 ), alchinil (C2-C8) sau alchinil substituit (C2-C8),
în care substituentul este selectat din grupul constând din -X, -Rb, -OH, = O, -ORb, -SRb, -S, -NRb 2, -N+Rb 3, =NRb, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS , --NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -NHC(=O)NRb 2, -S(=O)2, -S(=O)2OH, -S(=O)2Rb, -OS(=O)2ORb, -S(=O)2NRb 2, -S(=O)Rb, -OP(=O)(ORb)2, -P(=O)(ORb)2, -P(=O)(O)2, -P(=O)(OH)2, -P(O)(ORb)(O-), -C(=O)Rb, -C(=O)X, -C(S)Rb, -C(O)ORb, -C(O)O-, -C(S)ORb, -C(O)SRb, -C(S)SRb, -C(O)NRb 2, -C(S)NRb 2, -C(=NRb)NRb 2, unde fiecare X este independent un halogen: F, Cl, Br sau I; şi fiecare Rb este independent H, alchil, aril, arilalchil, un heterociclu sau o grupare protectoare sau fragment de promedicament;
R2 este ORa;
R3 este halogen sau N3;
fiecare Ra este independent H, aril, arilalchil sau alchil (C1-C8);
fiecare dintre R4 şi R5 este independent H, =O, ORa, N(Ra)2, N3, CN, S(O)nRa, halogen sau haloalchil (C1-C8);
n este 0, 1 sau 2; şi
R6 este H, aril, arilalchil, sau
;
în care W1 şi W2 sunt fiecare, în mod independent, ORa sau un grup cu Formula Ia:
Formula Ia
în care:
fiecare Y este independent o legătură sau O;
M2 este 0, 1 sau 2;
fiecare Rx este H, halogen sau OH.
[0009] Într-un exemplu de realizare preferat, compusul cu Formula I este reprezentat prin Formula II:
Formula II
sau o sare acceptabilă farmaceutic, solvat sau ester al acestuia. În alte exemple de realizare preferate, R1 este H, R2 este OH sau O-benzil şi/sau R3 este F sau N3 şi, mai preferabil, R3 este F. Într-un exemplu concret de realizare a prezentei invenţii, R4 este NH2 şi R5 este H, F, Cl, Br, N3, CN, CF3, NH2, SMe sau SO2Me şi, într-un alt exemplu de realizare, R5 este NH2 şi R4 este =O, OH, OMe, Cl, Br, I, NH2, NHMe, NHcPr sau SMe. În încă alte exemple de realizare preferate suplimentare, R4 şi R5 sunt ambii NH2 sau SMe, R5 este H sau R4 este =O. În alte exemple de realizare preferate, R6 este H, benzil sau
;
În care W2 este OH şi W1 este o grupare cu Formula Ia:
Formula Ia
în care fiecare Y este O; M2 este 2; şi fiecare Rx este H. Într-un alt exemplu de realizare, R7 este H sau OH.
[0010] Al doilea exemplu de realizare a invenţiei se referă la o compoziţie farmaceutică care conţine o cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus cu Formula I, II sau III, astfel cum este definit în primul exemplu de realizare a invenţiei, şi un purtător sau excipient acceptabil farmaceutic. Într-un anumit exemplu de realizare a acesteia, compoziţia farmaceutică mai conţine cel puţin un agent terapeutic suplimentar.
[0011] Al treilea exemplu de realizare a invenţiei se referă la o metodă pentru tratarea unei infecţii Orthomyxoviridae la un mamifer care necesită aceasta, care cuprinde administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus cu Formula I, II sau III sau o sare acceptabilă farmaceutic, solvat sau ester al acestuia, astfel cum este definit în primul exemplu de realizare a invenţiei. În unele exemple de realizare, infecţia Orthomyxoviridae care se tratează este o infectie cu virusul gripal A, o infecţie cu virusul gripal B sau o infecţie cu virusul gripal C. Într-o altă variantă de realizare, metoda cuprinde tratarea unei infecţii Orthomyxoviridae la un mamifer care necesită aceasta prin administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-o compoziţie farmaceutică care conţine o cantitate eficientă de un compus cu Formula I, II sau III sau o sare acceptabilă farmaceutic, solvat sau ester al acestuia în combinaţie cu un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic.
[0012] Într-un alt exemplu de realizare, prezenta invenţie se referă la o metodă de inhibare a unei ARN polimeraze ARN-dependente Orthomyxoviridae. Într-o altă variantă de realizare, această metodă cuprinde contactarea unei celule infectate cu virusul Orthomyxoviridae cu o cantitate eficientă dintr-un compus cu Formula I, II sau III sau o sare acceptabilă farmaceutic, solvat, sau un ester al acestuia.
[0013] Într-un alt aspect al acestei exemple de realizare, prezenta invenţie prevede o metodă de tratare a unei infecţii cu virusul Orthomyxoviridae şi, într-un anumit exemplu de realizare, mai cuprinde dministrarea unei cantităţi eficiente terapeutic de cel puţin un agent terapeutic suplimentar sau o compoziţie a acestuia selectată din grupul constând dintr-un corticosteroid, un modulator de transducţie a semnalului antiinflamator, un bronhodilatator agonist β2-adrenergic, un anticolinergic, un agent mucolitic, o soluţie hipertonică, un agent care inhibă migrarea celulelor pro-inflamatorii la locul infecţiei şi amestecuri ale acestora . În anumite exemple de realizare, agentul terapeutic suplimentar este un inhibitor al hemaglutininei virale, un inhibitor al neuraminidazei virale, un inhibitor al canalului ionic M2, un inhibitor al ARN polimerazei ARN-dependente Orthomyxoviridae sau o sialidază. Într-o altă variantă de realizare, agentul terapeutic suplimentar este selectat din grupul constând din ribavirină, oseltamivir, zanamivir, laninamivir, peramivir, amantadină, rimantadină, CS-8958, favipiravir, AVI-7100, inhibitor al proteazei alfa-1 şi DAS181.
[0014] Într-un alt exemplu de realizare a invenţiei, compusul cu Formula I, II sau III şi/sau cel puţin un agent terapeutic suplimentar este administrat prin inhalare.
DESCRIEREA DETALIATĂ A INVENŢIEI
[0015] Primul exemplu de realizare a prezentei invenţii se referă la un compus cu Formula I:
Formula I
sau o sare acceptabilă farmaceutic, solvat sau un ester al acestuia;
în care:
fiecare dintre R1 şi R7 este independent H, halogen, ORa, haloalchil (C1-C8), CN, N3, alchil (C1-C8), alchil substituit (C1-C8), alchenil (C2-C8), alchenil substituit (C2-C8), alchinil (C2-C8) sau alchinil substituit (C2-C8),
în care substituentul este selectat din grupul constând din -X, -Rb, -OH, =- O, -ORb, -SRb, -S-, -NRb 2, -N+Rb 3, =NRb,-CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C= O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -NHC(=O)NRb 2, -S(=O)2, -S(=O)2OH, -S(=O)2Rb, -OS(=O)2ORb,-S(=O)2NRb 2, -S(=O)Rb, -OP(=O)(ORb)2, -P(=O)(ORb)2, -P(=O)(O)2, -P(=O)(OH)2,-P(O)(ORb)(O), -C(=O)Rb, -C(=O)X, -C(S)Rb, -C(O)ORb, -C(O)O, -C(S)ORb, -C(O)SRb, -C(S)SRb, -C(O)NRb 2, -C(S)NRb 2, -C(=NRb)NRb 2, unde fiecare X este independent un halogen: F, Cl, Br sau I; şi fiecare Rb este independent H, alchil, aril, arilalchil, un heterociclu sau o grupare protectoare sau fragment de promedicament;
R2 este ORa;
R3 este halogen sau N3;
fiecare Ra este independent H, aril, arilalchil sau alchil (C1-C8);
fiecare dintre R4 şi R5 este independent H, =O, ORa, N(Ra)2, N3, CN, S(O)nRa, halogen sau haloalchil (C1-C8);
fiecare n este 0, 1 sau 2; şi
R6 este H, aril, arilalchil, sau
;
în care W1 şi W2 sunt fiecare, în mod independent, ORa sau o grupare cu Formula Ia:
Formula Ia
în care:
fiecare Y este independent o legătură sau O;
M2 este 0, 1 sau 2; şi
fiecare Rx este H, halogen sau OH. În ceea ce priveşte Formula Ia, atunci când Y este O, Rx nu este halogen.
[0016] Dacă nu se prevede altfel, termenii şi expresiile folosite astfel cum sunt utilizate aici sunt menite să aibă următoarele semnificaţii.
[0017] Atunci când denumiri comerciale sunt utilizate aici, solicitanţii intenţionează să includă în mod independent produsul cu denumirea comercială şi ingredientul(tele) farmaceutic activ(e) ale produsului cu denumirea comercială.
[0018] „Alchil” este hidrocarbură care conţine atomi de carbon normali, secundari, terţiari sau ciclici. De exemplu, o grupare alchil poate avea 1 până la 20 atomi de carbon (de exemplu, alchil C1-C20), 1 până la 8 atomi de carbon (de exemplu, alchil C1-C8) sau 1 până la 6 atomi de carbon (de exemplu, alchil C1-C6). Exemplele de grupări alchil adecvate includ, dar nu sunt limitate la, metil (Me,-CH3), etil (Et, -CH2CH3), 1-propil (n-Pr, n-propil, -CH2CH2CH3), 2-propil (i-Pr, i-propil, -CH(CH3)2), ciclopropil (c-propil, cPr), 1-butil (n-Bu, n-butil,-CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propil (i-Bu, i-butil, -CH2CH(CH3)2), 2-butil (s-Bu, s-butil, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propil (t-Bu, t-butil, -C(CH3)3), 1-pentil (n-pentil,-CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentil (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentil (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butil (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butil (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butil (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butil (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexil (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexil (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexil (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentil (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentil (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentil (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butil (-C(CH3)2CH (CH3)2), 3,3-dimetil-2-butil (-CH(CH3)C(CH3)3 şi octil (-(CH2)7CH3).
[0019] "Alchenil" este o hidrocarbură care conţine atomi de carbon normali, secundari, terţiari sau ciclici cu cel puţin un centru de nesaturare, adică, legătură dublă carbon-carbon, sp2. De exemplu, o grupare alchenil poate avea 2 până la 20 atomi de carbon (de exemplu, alchenil C2-C20), 2 până la 8 atomi de carbon (de exemplu, alchenil C2-C8) sau 2 până la 6 atomi de carbon (de exemplu, alchenil C2-C6) . Exemplele de grupări alchenil adecvate includ, dar nu sunt limitate la, etilenă sau vinil (-CH=CH2), alil (-CH2CH=CH2), ciclopentenil (-C5H7) şi 5-hexenil (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2).
[0020] "Alchinil" este o hidrocarbură care conţine atomi de carbon normali, secundari, terţiari sau ciclici cu cel puţin un centru de nesaturare, adică o legătură dublă carbon-carbon, legătură triplă sp. De exemplu, o grupare alchinil poate avea 2 până la 20 atomi de carbon (de exemplu, alchinil C2-C20), 2 până la 8 atomi de carbon (de exemplu, alchinil C2-C8) sau 2 până la 6 atomi de carbon (de exemplu, alchinil C2-C6). Exemplele de grupări alchinil adecvate includ, dar nu sunt limitate la, acetilenic (-C≡CH), propargil (-CH2C≡CH), şi altele asemenea.
[0021] „Aril” înseamnă un radical de hidrocarbură aromatic derivat prin îndepărtarea unui atom de hidrogen de la un singur atom de carbon al unui sistem inelar aromatic. De exemplu, o grupare aril poate avea 6 până la 20 atomi de carbon, 6 până la 14 atomi de carbon sau de 6 până la 10 atomi de carbon. Grupările aril tipice includ, dar nu sunt limitate la, radicali derivaţi din benzen (de exemplu, fenil), benzen substituit, naftalină, antracen, bifenil, şi alţii asemenea.
[0022] „Arilalchil” se referă la un radical alchil aciclic în care unul dintre atomii de hidrogen legaţi la un atom de carbon, de obicei, un atom de carbon terminal sau sp3, este înlocuit cu un radical aril. Grupările arilalchil tipice includ, dar nu sunt limitate la, benzil, 2-feniletan-1-il, naftilmetil, 2-naftiletan-1-il, naftobenzil, 2-naftofeniletan-1-il şi altele asemenea. Gruparea arilalchil poate cuprinde 7 până la 20 atomi de carbon, de exemplu, fragmentul alchil este de 1 până la 6 atomi de carbon şi fragmentul aril este de 6 până la 14 atomi de carbon.
[0023] „Carbociclu” sau „carbociclil” se referă la un ciclu aromatic, saturat (adică, cicloalchil) sau parţial nesaturat (de exemplu, cicloachenil, cicloalcadienil, etc.) având 3 până la 7 atomi de carbon ca un monociclu, 7 până la 12 atomi de carbon ca un biciclu şi până la aproximativ 20 atomi de carbon ca un policiclu. Carbociclurile monociclice au 3 până la 7 atomi în ciclu, încă mai tipic 5 sau 6 atomi în ciclu. Carbociclurile biciclice au 7 până la 12 atomi în ciclu, de exemplu, aranjaţi ca un sistem biciclo [4,5], [5,5], [5,6] sau [6,6] sau 9 sau 10 atomi în ciclu aranjaţi ca un sistem biciclo [5,6] sau [6,6] sau inele spiro-fuzate. Exemplele nelimitative de carbocicluri monociclice includ ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, 1-ciclopent-1-enil, 1-ciclopent-2-enil, 1-ciclopent-3-enil, ciclohexil, 1-ciclohex-1-enil, 1-ciclohex-2-enil, 1-ciclohex-3-enil şi fenil. Exemplele nelimitative de carbocicluri biciclo includ naftil, tetrahidronaftalenă şi decalină.
[0024] „Haloalchil” este o grupare alchil, astfel cum este definită mai sus, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen ai grupării alchil este înlocuit cu un atom de halogen. Partea alchil a unei grupări haloalchil poate avea 1 până la 20 atomi de carbon (de exemplu, haloalchil C1-C20), 1 până la 12 atomi de carbon (de exemplu, haloalchil C1-C12) sau 1 până la 6 atomi de carbon (de exemplu, alchil C1-C6). Exemplele de grupări haloalchil adecvate includ, dar nu sunt limitate la, -CF3, -CHF2, -CHF2, -CH2CF3, şi altele asemenea.
[0025] „Heterociclu” sau „heterociclil”, astfel cum este utilizat aici, include prin exemplu fără şi fără a se limita, acele heterocicluri descrise în [17] [18] şi [19]. Într-un exemplu de realizare specifică a invenţiei „heterociclu” include un „carbociclu”, astfel cum este definit aici, în care unul sau mai mulţi atomi de carbon (de exemplu, 1, 2, 3, sau 4) au fost înlocuiţi cu un heteroatom (de exemplu, O, N, sau S). Termenii „heterociclu” sau „heterociclil” includ inele saturate, inele parţial nesaturate şi inele aromatice (de exemplu, inele heteroaromatice).
[0026] Termenul „substituit” cu referire la alchil, alchenil, aril, etc., de exemplu, „alchil substituit”, „alchenil substituit”, „aril substituit”, respectiv, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt fiecare independent înlocuiţi cu un substituent non-hidrogen. Substituenţii tipici includ, dar nu sunt limitaţi la, -X, -Rb, -OH, =O, -ORb, -SRb, -S-, -NRb 2, -N+Rb 3, =NRb, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -NHC(=O)NRb 2, -S(=O)2, -S(=O)2OH, -S(=O)2Rb, -OS(=O)2ORb, -S(=O)2NRb 2, -S(=O)Rb, -OP(=O)(ORb)2, -P(=O)(ORb)2, -P(=O)(O)2, -P(=O)(OH)2, -P(O)(ORb)(O), -C(=O)Rb, -C(=O)X, -C(S)Rb, -C(O)ORb, -C(O)O, -C(S)ORb, -C(O)SRb, -C(S)SRb, -C(O)NRb 2, -C(S)NRb 2, -C(=NRb)NRb 2, unde fiecare X este independent un halogen: F, Cl, Br sau I; şi fiecare Rb este independent H, alchil, aril, arilalchil, un heterociclu sau o grupare protectoare sau fragment promedicament.
[0027] Termenul „promedicament” astfel cum este utilizat aici se referă la orice compus care atunci când este administrat la un sistem biologic generează substanţa medicamentoasă, adică ingredientul activ, ca urmare a reacţiei(ilor) chimice spontane, reacţiei(ilor) chimice catalizate enzimic, fotolizei şi/sau reacţiei(ilor) chimice metabolice. Un promedicament este astfel o formă analogică sau latentă modificată covalent al unui compus activ terapeutic.
[0028] „Grupare protectoare” se referă la un fragment dintr-un compus care maschează sau modifică proprietăţile unei grupări funcţionale sau proprietăţile compusului în ansamblu. Substructura chimică a uneii grupări protectoare variază foarte mult. O funcţie a unei grupări protectoare este de a servi ca un intermediar în sinteza substanţei medicamentoase parentale. Grupările protectoare chimice şi strategiile de protecţie/deprotecţie sunt bine cunoscute în domeniu. Vezi [20]. Grupările protectoare sunt adesea utilizate pentru a masca reactivitatea anumitor grupări funcţionale, pentru a ajuta la eficienţa reacţiilor chimice dorite, de exemplu, efectuarea şi ruperea legăturilor chimice într-un mod ordonat şi planificat. Protecţia grupărilor funcţionale ale unui compus modifică alte proprietăţi fizice în afară de reactivitatea grupării funcţionale protejate, cum ar fi polaritatea, lipofilicitatea (hidrofobicitatea) şi alte proprietăţi care pot fi măsurate prin instrumente analitice comune. Intermediarii protejaţi chimic pot fi ei înşişi biologic activi sau inactivi.
[0029] Compuşi protejaţi pot de asemenea prezenta proprietăţi alterate, iar în unele cazuri, optimizate in vitro şi in vivo, cum ar fi trecerea prin membrane celulare şi rezistenţă la degradarea sau sechestrarea enzimatică. În acest rol, compuşii protejaţi cu efecte terapeutice destinate pot fi menţionaţi ca promedicamente. O altă funcţie a unei grupări protectoare este de a converti medicamentul parental într-un promedicament, prin care medicamentul parental este eliberat la conversia promedicamentului in vivo. Deoarece promedicamentele active pot fi absorbite mai eficient decât medicamentul parental, promedicamentele pot poseda o potenţă mai mare in vivo decât medicamentul parental. Grupările protectoare sunt îndepărtate fie in vitro, în cazul intermediarilor chimici, sau in vivo, în cazul promedicamentelor. Cu intermediari chimici, nu este deosebit de important ca produsele rezultate după deprotejare, de exemplu, alcooli, să fie acceptabile fiziologic, cu toate că, în general, este mult mai dezirabil ca produsele să fie farmacologic inofensive.
[0030] „Fragment de promedicament” însemnă o grupare funcţională labilă care se separă din compusul inhibitor activ în timpul metabolismului, în mod sistemic, în interiorul unei celule, prin hidroliză, clivaj enzimatic sau prin alt procedeu [21]. Enzimele care sunt capabile de un mecanism de activare enzimatică cu compuşii promedicamente fosfonaţi ai invenţiei includ, dar nu sunt limitate la, amidaze, esteraze, enzime microbiene, fosfolipaze, colinesteraze şi fosfaze. Fragmentele de promedicament pot servi pentru a îmbunătăţi solubilitatea, absorbţia şi lipofilicitatea pentru a optimiza livrarea medicamentului, biodisponibilitatea şi eficacitatea. Un fragment de promedicament poate include un metabolit activ sau medicamentul în sine.
[0031] Exemplele de fragmente de promedicament includ esteri aciloximetilici hidrolitic sensibili sau labili -CH2OC(=O)R30 şi carbonaţi aciloximetilici -CH2OC(=O)OR30 în care R30 este alchil C1-C6, alchil substituit C1-C6, aril C6-C20 sau aril substituit C6-C20. Esterul aciloxialchilic a fost utilizat ca o strategie promedicament pentru acizii carboxilici şi apoi aplicată la fosfaţi şi fosfonaţi [22] de asemenea, brevetele [23], [24], [25], [26] . În anumiţi compuşi ai invenţiei, un fragment de promedicament este parte a unui grup de fosfat. Esterul aciloxialchilic poate fi utilizat pentru a livra acizii fosforici prin membranele celulare şi pentru a creşte biodisponibilitatea orală. O variantă apropiată a esterului aciloxialchilic, esterul alcoxicarboniloxialchilic (carbonat), poate creşte, de asemenea, biodisponibilitatea orală ca un fragment de promedicament în compuşii din combinaţiile invenţiei. Un exemplu de ester aciloximetilic este pivaloiloximetoxi, (POM) -CH2OC(=O)C(CH3)3. Un exemplu de fragment de promedicament de aciloximetilcarbonat este pivaloiloximetilcarbonatul (POC) -CH2OC(=O)OC(CH3)3.
[0032] Gruparea fosfat poate fi un fragment de promedicament fosfatic.Fragmentul de promedicament poate fi sensibil la hidroliză, cum ar fi, dar fără a se limita la acelea care cuprind un pivaloiloximetilcarbonat (POC) sau grupare POM. Alternativ, fragmentul de promedicament poate fi sensibil la clivaj potenţat enzimatic, cum ar fi o grupare ester lactat sau fosfonamidat-ester.
[0033] Un specialist în domeniu va recunoaşte că substituenţii şi alte fragmente ale compuşilor cu Formula I trebuie să fie selectate pentru a oferi un compus care este suficient de stabil pentru a furniza un compus util farmaceutic care poate fi formulat într-o compoziţie farmaceutică stabilă acceptabilă . Compuşii cu Formula I care au o astfel de stabilitate sunt contemplaţi ca intrând în domeniul de aplicare a prezentei invenţii.
[0034] Trebuie de remarcat faptul că toţi enantiomerii, diastereomerii şi amestecurile racemice, tautomerii, polimorfii, pseudopolimorfii compuşilor din seria cu Formula I şi sărurile acceptabile farmaceutic (precum şi complecşii, co-cristalele, etc), solvaţii sau esterii acestora sunt îmbrăţişaţi de prezenta invenţie. Toate amestecurile de astfel de enantiomeri şi diastereomeri sunt în domeniul de aplicare al prezentei invenţii.
[0035] Un compus cu Formula I şi sărurile sale acceptabile farmaceutic, solvaţii sau esterii pot exista ca forme polimorfe diferite sau pseudopolimorfi. Astfel cum este utilizat aici, polimorfism cristalin înseamnă capacitatea unui compus cristalin de a exista în diferite structuri cristaline. Polimorfismul cristalin poate rezulta din diferenţele din cristalul de împachetare (polimorfism de împachetare) sau diferenţele din împachetare între diferiţi conformeri ai aceleiaşi molecule (polimorfism conformational). Astfel cum este utilizat aici, pseudopolimorfism cristalin înseamnă capacitatea unui hidrat sau solvat a unui compus de a exista în diferite structuri cristaline. Pseudopolimorfii invenţiei pot exista datorită diferenţelor de cristal de împachetare (pseudopolymorphism de împachetare) sau datorită diferenţelor de împachetare între diferiţi conformeri ai aceleiaşi molecule (pseudopolymorphism conformational). Invenţia de faţă cuprinde toţi polimorfii şi pseudopolimorfii compuşilor cu Formula I şi sărurile lor acceptabile farmaceutic.
[0036] Un compus cu Formula I şi sărurile acceptabile farmaceutic, solvaţii sau esterii acestuia pot exista, de asemenea, ca un solid amorf. Astfel cum este utilizat aici, un solid amorf este un solid, în care nu există o ordine la mare distanţă a poziţiilor atomilor în solid. Această definiţie se aplică, de asemenea, atunci când dimensiunea cristalului este de doi nanometri sau mai puţin. Aditivi, inclusiv solvenţi, pot fi utilizaţi pentru a crea formele amorfe ale prezentei invenţii. Invenţia de faţă cuprinde toate formele amorfe ale compuşilor cu Formula I şi sărurile lor acceptabile farmaceutic.
[0037] Într-o anumită variantă de realizare a invenţiei, compusul cu Formula I este reprezentat prin Formula II:
Formula II
sau o sare acceptabilă farmaceutic, solvat sau un ester al acestuia;
în care variabilele sunt astfel cum sunt definite pentru Formula I. De preferinţă, R1 în Formula II este H, R4 este NH2 sau =O şi/sau R5 este NH2 sau H. Mai preferabil, compusul este selectat din grupul constând din
, şi sau o sare acceptabilă farmaceutic, solvat sau ester al acestuia.
[0038] Într-un exemplu de realizare preferată a compuşilor cu Formula I, R1 este H, CH2OH, CH2F, CHF2, CH=CH2, C=CH, CN, CH2CH=CH2, N3, CH3 sau CH2CH3 şi, mai preferabil, R1 este H.
[0039] Intr-un alt exemplu de realizare a invenţiei, R2 este OH sau O-benzil, şi, mai preferabil este OH.
[0040] Într-un alt exemplu de realizare a invenţiei, R3 este F sau N3 şi, mai preferabil, R3 este F.
[0041] Într-un alt exemplu de realşizare preferat, R4 şi R5 sunt selectaţi dintre H, NH2, =O, NHMe, NHcPr, OH, OMe, Cl, Br, I, SMe, F, N3, CN, CF3 şi SO2Me, şi mai preferabil R4 este =O sau NH2 şi/sau R5 este H sau NH2.
[0042] Într-un alt exemplu de realizare, R6 este H, benzil sau
;
în care W2 este OH şi W1 este o grupare cu Formula Ia:
Formula Ia
în care:
Y este O;
M2 este 2; şi
fiecare Rx este H şi, mai preferabil, R6 este H.
[0043] Într-un alt exemplu de realizare a invenţiei, R7 este H sau OH şi, mai preferabil, R7 este H.
[0044] În alte exemple de realizare preferate ale invenţiei, R1 este H, R2 este OH şi R3 este F. Într-un alt exemplu de realizare preferat, R1 este H, R2 este OH, R3 este F, R4 şi R5 sunt NH2, H sau =O şi R6 şi R7 sunt hidrogen.
[0045] Într-un alt exemplu de realizare preferat, R1 este H, R2 este O-benzil sau OH, R3 este F, R4 este SMe, NH2 sau =O, R5 este SMe, SO2Me, H sau NH2, R6 este benzil sau ;
în care W2 este OH şi W1 este o grupare cu Formula Ia:
Formula Ia
în care:
Y este O;
M2 este 2; şi
fiecare Rx este H, iar R7 este H sau OH.
[0046] În alte anumite exemple de realizare a invenţiei, R4 este NH2 şi R5 este H, F, Cl, Br, N3, CN, CF3, NH2, SMe sau SO2Me, sau R5 este NH2 şi R4 este =O, OH, OMe, Cl, Br, I, NH2, NHMe, NHcPr sau SMe. În exemple de realizare preferate ale acesteia, R4 şi R5 ambii sunt NH2 sau SMe, R5 este H, sau R4 este =O.
[0047] Într-un alt exemplu de realizare a invenţiei, R1 este H, R2 este O-benzil, R3 este F, R4 este SMe, NH2, OMe sau OCH2CH3, R5 este H, SMe, SO2Me, NH2, N3 sau F, R6 este benzil, iar R7 este H sau OH.
[0048] Într-un exemplu de realizare preferat al invenţiei, compusul cu Formula I este:
, , , , , , , , , , , , , , , , , sau o sare acceptabilă farmaceutic, solvat sau ester al acestuia.
[0049] Într-un alt exemplu de realizare a invenţiei, compusul cu Formula I este:
, , , , , , , , , , sau o sare acceptabilă farmaceutic, solvat sau ester al acestuia.
[0050] Într-un încă alt exemplu de realizsare preferat al invenţiei, compusul cu Formula I este:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , sau o sare acceptabilă farmaceutic, solvat sau ester al acestuia.
[0051] Într-un anumit exemplu de realizare a invenţiei, prezenta invenţie se referă la compuşi cu Formula III:
Formula III
în care
R8 este NH2, OMe, OCH2CH3 sau =O şi
R9 este NH2, H sau F,
sau o sare acceptabilă farmaceutic, solvat sau un ester al acestuia.
[0052] De preferinţă, compusul cu Formula III este selectat din grupul constând din , , , , şi sau o sare acceptabilă farmaceutic, solvat sau un ester al acestuia. Mai preferabil, compusul cu Formula III este selectat din grupul constând din , şi sau o sare acceptabilă farmaceutic, solvatul sau ester al acestuia.
[0053] Al doilea exemplu de realizare a invenţiei se referă la o compoziţie farmaceutică care conţine o cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus cu Formula I, astfel cum este definit mai sus cu referire la primul exemplu de realizare a invenţiei, şi un purtător sau excipient acceptabil farmaceutic. Într-un exemplu concret de realizare a acesteia, compusul cu Formula I este reprezentat prin Formula II sau Formula III, astfel cum este definit mai sus cu referire la primul exemplu de realizare a invenţiei. Termenii din cel de-al doilea exemplu de realizare a invenţiei sunt definiţi ca mai sus cu referire la primul exemplu de realizare a invenţiei. Exemplele de realizare preferate ale R1, R2, R3, R4, R5, R6 şi R7 în al doilea exemplu de realizare a invenţiei sunt aceleaşi ca pentru primul exemplu de realizare a invenţiei.
[0054] Într-un exemplu preferat de realizare al celui de-al doilea exemplu de realizare a invenţiei, compusul cu Formula I este:
, , , , , , , , , , , , , , , , , sau o sare acceptabilă farmaceutic, solvat sau ester al acestuia, şi mai preferabil este , sau , sau o sare acceptabilă farmaceutic, solvat sau ester al acestuia.
[0055] În alt exemplu preferat de realizare a invenţiei, compusul cu Formula I este:
, , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , sau o sare acceptabilă farmaceutic, solvat sau un ester al acestuia.
[0056] Termenii „compoziţie farmaceutică” şi „formulare farmaceutică” sunt utilizaţi aici interschimbabil. Compoziţiile farmaceutice conform prezentei invenţii conţin compuşi ai acestei invenţii şi pot fi formulate folosind orice purtători şi excipienţi convenţionali, care vor fi selectaţi în concordanţă cu practica obişnuită. Tabletele vor conţine excipienţi, agenţi de alunecare, umpluturi, lianţi şi alţii asemenea. Formulările farmaceutice apoase sunt preparate într-o formă sterilă şi, atunci când sunt destinat livrării prin altă administrare decât cea orală, vor fi în general izotonic. Toate formulările farmaceutice vor conţine opţional excipienţi cum ar fi cei prezentaţi în [27] . Excipienţii adecvaţi includ, dar nu se limitează la, acid ascorbic şi alţi antioxidanţi, agenţi chelatori, cum ar fi EDTA, carbohidraţi, cum ar fi dextran, hidroxialchilceluloză, hidroxialchilmetilceluloză, acid stearic şi alţii asemenea. PH-ul formulărilor farmaceutice poate varia de preferinţă de la aproximativ 3 până la aproximativ 11 şi mai preferabil de la aproximativ 7 până la aproximativ 10.
[0057] Deşi este posibil ca ingredientele active să fie administrate singure, este de preferat să fie prezentate ca formulări farmaceutice. Formulările farmaceutice, atât pentru uz veterinar, cât şi pentru uz uman, ale invenţiei conţin cel puţin un ingredient activ, astfel cum este definit mai sus, împreună cu unul sau mai mulţi purtători sau excipienţi şi opţional agenţi terapeutici suplimentari.
[0058] O cantitate eficientă terapeutic sau doza eficace sunt utilizate aici interschimbabil şi se înţelege să însemne cantitatea de ingredient activ necesară pentru a conduce la rezultatul dorit. Doza eficace a ingredientului activ depinde, cel puţin, de natura stării de tratat, toxicitatea, dacă compusul este utilizat profilactic (doze mai mici) sau împotriva unei infecţii virale active, metoda de livrare şi formularea farmaceutică, şi poate fi uşor determinată de clinician folosind studii de escaladare a dozei convenţionale. Cantitatea eficientă poate fi de aproximativ 0,0001 până la aproximativ 100 mg/kg greutate corporală pe zi; preferabil, de la aproximativ 0,01 până la aproximativ 10 mg/kg greutate corporală pe zi; mai preferabil, de la aproximativ 0,01 până la aproximativ 5 mg/kg greutate corporală pe zi; şi cel mai preferabil, de la aproximativ 0,05 până la aproximativ 0,5 mg/kg greutate corporală pe zi. De exemplu, doza candidat zilnică pentru un om adult de aproximativ 70 kg greutate corporală poate varia de la aproximativ 1 mg până la aproximativ 1000 mg, de preferinţă între aproximativ 5 mg şi aproximativ 500 mg, şi poate fi sub formă de doze unice sau multiple.
[0059] Într-un alt exemplu de realizare, compoziţia farmaceutică mai conţine cel puţin un agent terapeutic suplimentar. Agentul terapeutic suplimentar poate fi un alt compus cu Formula I sau oricare agent terapeutic adecvat pentru utilizarea cu compusul cu Formula I. De exemplu, agentul terapeutic suplimentar poate fi selectat din grupul constând dintr-un corticosteroid, un modulator al transducţiei semnalului antiinflamator, un bronhodilatator agonist β2-adrenergic, un anticolinergic, un agent mucolitic, soluţie hipertonică, un agent care inhibă migrarea celulelor pro-inflamatorii la locul infecţiei şi amestecurile acestora. Agentul terapeutic suplimentar poate include, de asemenea, alte medicamente pentru tratarea infecţiilor cu virusul Orthomyxoviridae. În alte exemple de realizare, agentul terapeutic suplimentar poate fi inhibitori ai hemaglutininei virale, inhibitori ai neuraminidazei virale, blocatori ai canalelor de ioni M2, inhibitori ai ARN polimerazei ARN-dependente Orthomyxoviridae, sialidaze şi alte medicamente pentru tratarea infecţiilor Orthomyxoviridae. În încă un alt exemplu de realizare, agentul terapeutic suplimentar este un interferon, ribavirină, oseltamivir, zanamivir, laninamivir, peramivir, amantadină, rimantadină, CS-8958, favipiravir, AVI-7100, inhibitor al proteazei alfa-1 sau DAS181.
[0060] În alte anumite exemple de realizare ale invenţiei, infecţia Orthomyxoviridae care este tratată cu compoziţia farmaceutică este cauzată de un virus gripal A, un virus gripal B sau un virus gripal C.
[0061] Compoziţiile farmaceutice includ pe cele adecvate pentru orice cale de administrare adecvată stării care trebuie tratată. Căile adecvate includ orală, prin inhalare, rectală, nazală, locală (inclusiv bucală şi sublinguală), (inclusiv subcutanată, intramusculară, intravenoasă, intradermică, intratecală şi epidurală), vaginală şi parenterală, şi altele asemenea. Se va aprecia că, calea preferată poate varia, de exemplu, cu starea pacientului.
[0062] Compoziţiile farmaceutice pot fi prezentate convenabil în formă medicamentoasă unificată şi pot fi preparate prin orice metodă cunoscută în domeniul farmaceutic. Tehnici şi compoziţii farmaceutice, în general, se găsesc în [28]. Astfel de metode includ etapa de aducere în asociere a ingredientului activ cu purtătorul care constituie unul sau mai multe ingrediente suplimentare. În general, compoziţiile farmaceutice sunt preparate prin aducerea în asociere uniformă şi intimă a ingredientului activ cu purtători lichizi sau purtători solizi fin divizaţi sau ambii şi apoi, dacă este necesar, formarea produsului.
[0063] Compoziţiile farmaceutice ale prezentei invenţii adecvate pentru administrare orală pot fi prezentate ca unităţi discrete cum ar fi capsule, caşete sau tablete, fiecare conţinând o cantitate predeterminată de ingredient activ; sub formă de pulbere sau granule; ca o soluţie sau o suspensie într-un lichid apos sau ne-apos; sau ca o emulsie lichidă ulei-în-apă sau o emulsie lichidă apă-în-ulei. Ingredientul activ poate fi de asemenea administrat sub formă de bolus, excipient sau pastă.
[0064] O tabletă este fabricată prin comprimare sau turnare, opţional cu unul sau mai multe ingrediente suplimentare. Tabletele comprimate pot fi preparate prin comprimarea într-o maşină adecvată a ingredientului activ într-o formă cu curgere liberă cum ar fi o pulbere sau granule, opţional amestecat cu un liant, lubrifiant, diluant inert, conservant, agent activ de suprafaţă sau agent de dispersare. Tabletele turnate pot fi fabricate prin turnarea într-o maşină adecvată a unui amestec de ingredient activ pulbere, umectat cu un diluant lichid inert. Tabletele pot fi opţional acoperite sau marcate şi opţional sunt formulate astfel încât să asigure o eliberare lentă sau controlată a ingredientului activ din acestea.
[0065] Pentru infecţii ale ochiului sau a altor ţesuturi externe de exemplu, gura şi pielea, compoziţiile farmaceutice sunt de preferinţă aplicate ca un unguent sau cremă topică care conţine ingredientul(ele) activ(e) într-o cantitate de, de exemplu, de 0,075 până la 20% m/m (incluzând ingredientul(ele) activ(e) într-un interval cuprins între 0,1 % şi 20% în incremente de 0,1% m/m, cum ar fi 0,6% m/m, 0,7% m/m, etc.), preferabil 0,2 până la 15% m/m şi cel mai preferabil 0,5 până la 10% m/m. Când sunt formulate într-un unguent, ingredientele active pot fi utilizate fie cu o bază de unguent miscibil cu apa sau parafinică. Alternativ, ingredientele active pot fi formulate într-o cremă cu o bază de cremă ulei-în-apă.
[0066] Dacă se doreşte, faza apoasă a bazei de cremă poate include, de exemplu, cel puţin 30% m/m de un alcool polihidric, adică un alcool având două sau mai multe grupări hidroxil, cum ar fi propilenglicol, butan 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol şi polietilenglicol (inclusiv PEG 400) şi amestecuri ale acestora. Compoziţiile farmaceutice locale pot include, de preferinţă, un compus care sporeşte absorbţia sau penetrarea ingredientului activ prin piele sau alte zone afectate. Exemplele de astfel de intensificatori ai penetrării dermice includ dimetilsulfoxidul şi analogii săi.
[0067] Faza uleioasă a emulsiilor prezentei invenţii poate fi constituită din ingrediente cunoscute într-un mod cunoscut. În timp ce faza poate să cuprindă numai un emulgator (altfel cunoscut ca un emulsor), aceasta cuprinde, de preferinţă un amestec de cel puţin un emulgator cu o grăsime sau un ulei sau atât cu o grăsime, cât şi un ulei. De preferinţă, un emulgator hidrofil este inclus împreună cu un emulgator lipofil, care acţionează ca un stabilizator. De asemenea, este de preferat să se includă atât un ulei, cât şi o grăsime. Împreună, emulgatorul(ii) cu sau fără stabilizator(i) constituie aşa-numita ceară de emulsionare, iar ceara împreună cu uleiul şi grăsimea constituie aşa-numita bază de unguent de emulsionare, care formează faza uleioasă dispersată a compoziţilor farmaceutice cremă.
[0068] Emulgatorii şi stabilizatorii de emulsie adecvaţi pentru utilizare în compoziţia farmaceutică a invenţiei includ, dar nu sunt limitate la, Tween® 60, Span® 80, alcool cetostearilic, alcool benzilic, alcool miristilic, monostearat de gliceril şi lauril sulfat de sodiu.
[0069] Alegerea uleiurilor sau grăsimilor adecvate pentru compoziţia farmaceutică se bazează pe obţinerea proprietăţilor cosmetice dorite. Crema trebuie să fie, de preferinţă, un produs negras, necolorabil şi lavabil cu consistenţă adecvată pentru a evita scurgerea din tuburi sau alte recipiente. Esteri alchilici mono sau bibazici cu catenă lineară sau ramificată, cum ar fi di-izoadipat, stearat de izocetil, diester al acizilor graşi de cocos cu propilenglicol, miristat de izopropil, oleat de decil, palmitat de izopropil, stearat de butil, palmitat de 2-etilhexil sau un amestec de esteri cu catenă ramificată cunoscuţi ca Crodamol CAP pot fi utilizaţi, ultimii trei fiind esterii preferaţi. Aceştia pot fi utilizaţi singuri sau în combinaţie în funcţie de proprietăţile cerute. Alternativ, lipide cu punct topire înalt, cum ar fi parafina albă moale şi/sau parafina lichidă sau alte uleiuri minerale se utilizează.
[0070] Compoziţiile farmaceutice conform prezentei invenţii conţin o combinaţie în conformitate cu invenţia împreună cu unul sau mai mulţi purtători sau excipienţi acceptabili farmaceutic şi opţional agenţi terapeutici suplimentari. Compoziţiile farmaceutice care conţin ingredientul activ pot fi sub orice formă adecvată pentru metoda de administrare intenţionată. Atunci când unt utilizate pentru uz oral, de exemplu, tablete, comprimate, pastile, suspensii apoase sau uleioase, pulberi sau granule dispersabile, emulsii, capsule tari sau moi, siropuri sau elixiruri pot fi preparate. Compoziţiile farmaceutice destinate utilizării orale pot fi preparate conform oricărei metode cunoscute în domeniu pentru fabricarea compoziţiilor farmaceutice şi astfel de compoziţii pot conţine unul sau mai mulţi agenţi, inclusiv agenţi de îndulcire, agenţi de aromatizare, agenţi de colorare şi agenţi de conservare, pentru a oferi un preparat gustos. Tabletele care conţin ingredientul activ în amestec cu excipient netoxic acceptabil farmaceutic, care sunt adecvate pentru fabricarea tabletelor sunt acceptabile. Aceşti excipienţi pot fi, de exemplu, diluanţi inerţi, cum ar fi carbonat de calciu sau sodiu, lactoză, fosfat de calciu sau sodiu; agenţi de granulare şi dezintegrare, cum ar fi amidon de porumb, sau acid alginic; lianţi, cum ar fi amidon, gelatină sau acacia; şi lubrifianţi, cum ar fi stearat de magneziu, acid stearic sau talc. Tabletele pot fi neacoperite sau pot fi acoperite prin tehnici cunoscute, inclusiv microîncapsulare pentru a întârzia dezintegrarea şi adsorbţia în tractul gastrointestinal şi astfel a produce o acţiune prelungită pe o perioadă mai lungă. De exemplu, un material de întârziere, cum ar fi monostearatul de gliceril sau distearatul de gliceril singur sau cu o ceară poate fi utilizat.
[0071] Compoziţiile farmaceutice pentru utilizare orală pot fi prezentate sub formă de capsule gelatinoase tari în care ingredientul activ este amestecat cu un diluant solid inert, de exemplu fosfat de calciu sau caolin, sau capsule gelatinoase moi în care ingredientul activ este amestecat cu apă sau un mediu uleios, cum ar fi ulei de arahide, parafină lichidă sau ulei de măsline.
[0072] Suspensiile apoase ale invenţiei conţin materiale active în amestec cu excipienţi adecvaţi pentru fabricarea suspensiilor apoase. Astfel de excipienţi includ un agent de suspendare, cum ar fi carboximetilceluloză de sodiu, metilceluloză, hidroxipropil metilceluloză, alginat de sodiu, polivinilpirolidonă, gumă tragacantă şi gumă acacia, precum şi agenţi de dispersie sau de umectare, cum ar fi o fosfatidă naturală (de exemplu, lecitină), un produs de condensare al unui alchilenoxid cu un acid gras (de exemplu, stearat de polioxietilen), un produs de condensare a oxidului de etilenă cu un alcool alifatic cu lanţ lung (de exemplu, heptadecaetilenoxicetanol), un produs de condensare a oxidului de etilenă cu un ester parţial derivat dintr-un acid gras şi o anhidridă a acidului hexitolic (de exemplu, polioxietilenă sorbitan). Suspensia apoasă poate conţine, de asemenea, unul sau mai mulţi agenţi de conservare, cum ar fi etil sau n-propil p-hidroxi-benzoat, unul sau mai mulţi agenţi de colorare, unul sau mai mulţi agenţi de aromatizare şi unul sau mai mulţi agenţi de îndulcire, precum zaharoza sau zaharina.
[0073] Suspensiile uleioase pot fi formulate prin suspendarea ingredientului activ într-un ulei vegetal, cum ar fi ulei de arahide, ulei de măsline, ulei de susan sau ulei de cocos, sau într-un ulei mineral cum ar fi parafină lichidă. Suspensiile orale pot conţine un agent de îngroşare, cum ar fi ceară de albine, parafină tare sau alcool cetilic. Agenţi de îndulcire, cum ar fi cei prezentaţi mai sus, şi agenţi de aromatizare se pot adăuga pentru a furniza un preparat oral gustos. Aceste compoziţii pot fi conservate prin adăugarea unui antioxidant, cum ar fi acidul ascorbic.
[0074] Pulberile şi granulele dispersabile ale invenţiei adecvate pentru prepararea unei suspensii apoase prin adăugarea apei furnizează ingredientul activ în amestec cu un agent de dispersare sau umectare, un agent de suspendare şi unul sau mai mulţi conservanţi. Agenţii de dispersare sau umectare şi de suspendare sunt exemplificaţi de cei descrişi mai sus. Excipienţi suplimentari, de exemplu agenţi de îndulcire, aromatizare şi colorare, pot fi de asemenea prezenţi.
[0075] Compoziţiile farmaceutice conform invenţiei pot fi, de asemenea, sub formă de emulsii ulei-în-apă. Faza uleioasă poate fi un ulei vegetal, cum ar fi ulei de măsline sau ulei de arahide, un ulei mineral, cum ar fi parafina lichidă, sau un amestec al acestora. Agenţii de emulsionare adecvaţi includ gume naturale, cum ar fi guma acacia şi guma tragacant, fosfatide naturale, cum ar fi lecitina de soia, esteri sau esteri parţiali derivaţi din acizi graşi şi anhidride ale acidului hexitolic, cum ar fi monooleat de sorbitan, precum şi produse de condensare ale acestor esteri parţiali cu etilenoxid, cum ar fi polioxietilenă sorbitan. Emulsia poate conţine, de asemenea, agenţi de îndulcire şi aromatizare. Siropurile şi elixirele pot fi formulate cu agenţi de îndulcire, cum ar fi glicerol, sorbitol sau zaharoză. Astfel de compoziţii farmaceutice pot conţine de asemenea un emolient, un conservant, o aromă sau un agent de colorare.
[0076] Compoziţiile farmaceutice conform invenţiei pot fi sub forma unui preparat injectabil steril, cum ar fi o suspensie apoasă sau oleaginoasă injectabilă sterilă. Această suspensie poate fi formulată conform stadiului cunoscut al tehnicii folosind acei agenţi de dispersare sau umectare şi agenţi de suspendare care au fost menţionaţi mai sus. Preparatul injectabil steril poate fi de asemenea o soluţie sau suspensie injectabilă sterilă într-un diluant sau solvent parenteral acceptabil netoxic, cum ar fi o soluţie în 1,3-butan-diol sau preparat sub formă de pulbere liofilizată. Printre vehiculele şi solvenţii acceptabili care pot fi folosiţi sunt apa, soluţia Ringer şi soluţia izotonică de clorură de sodiu. În plus, uleiurile fixe sterile pot fi în mod convenţional utilizate ca un solvent sau mediu de suspendare. Pentru acest scop, orice ulei stabil neiritant poate fi folosit, inclusiv mono sau digliceride sintetice. În plus, acizii graşi cum ar fi acidul oleic pot fi utilizaţi, de asemenea, la prepararea produselor injectabile.
[0077] Cantitatea de ingredient activ care poate fi combinat cu un purtător, de exemplu, pentru a produce o singură formă medicamentopasă va varia în funcţie de modul particular de administrare şi de pacientul tratat. De exemplu, o compoziţie farmaceutică cu eliberare în timp destinată pentru administrare orală la oameni poate conţine aproximativ 1 până la aproximativ 1000 mg de ingredient activ compus cu o cantitate corespunzătoare şi convenabilă de purtător, care poate varia de la aproximativ 5 până la aproximativ 95% din totalul compoziţiei (masă:masă). Compoziţia farmaceutică poate fi preparată pentru a oferi cantităţi uşor măsurabile pentru administrare. De exemplu, o soluţie apoasă pentru perfuzia intravenoasă poate conţine de la aproximativ 3 până la aproximativ 500 µg de ingredient activ per mililitru de soluţie, pentru a atinge o viteză de perfuzie de aproximativ 30 mL/oră.
[0078] Compoziţiile farmaceutice adecvate pentru administrarea locală la ochi includ, de asemenea, picături pentru ochi în care ingredientul activ este dizolvat sau suspendat într-un purtător adecvat, în special un solvent apos pentru ingredientul activ. Ingredientul activ este, de preferinţă, prezent în astfel de compoziţii farmaceutice într-o concentraţie de aproximativ 0,5 până la aproximativ 20% masă/masă.
[0079] Compoziţiile farmaceutice adecvate pentru administrare topică în gură includ tablete conţinând ingredientul activ într-o bază aromată, de obicei zaharoză şi acacia sau tragacant; pastile conţinând ingredientul activ într-o bază inertă, cum ar fi gelatina şi glicerina, sau sucroza şi acacia; şi lichide pentru clătirea gurii conţinând ingredientul activ într-un purtător lichid adecvat.
[0080] Compoziţiile farmaceutice pentru administrare rectală pot fi prezentate ca un supozitor cu o bază adecvată conţinând, de exemplu, unt de cacao sau un salicilat.
[0081] Compoziţiile farmaceutice adecvate pentru administrare nazală sau intrapulmonară au o dimensiune a particulelor de exemplu în intervalul de la aproximativ 0,1 până la aproximativ 500 microni, cum ar fi aproximativ 0,5, aproximativ 1, aproximativ 30, aproximativ 35 etc., care sunt administrate prin inhalare rapidă prin pasajul nazal sau prin inhalare prin gură, astfel încât să ajungă la sacii alveolari. Compoziţiile farmaceutice adecvate includ soluţii apoase sau uleioase ale ingredientului activ. Compoziţiile farmaceutice adecvate pentru administrare sub formă de aerosol sau pulbere uscată pot fi preparate conform metodelor convenţionale şi pot fi livrate cu agenţi terapeutici suplimentari, cum ar fi compuşii utilizaţi până acum în tratamentul sau profilaxia infecţiilor Orthomyxoviridae astfel cum este descris mai jos.
[0082] Într-un alt aspect, invenţia este o compoziţie inhalabilă fiziologic compatibilă, eficace, inofensivă, neiritantă nouă şi conţine un compus cu Formula I, II sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, adecvată pentru tratarea infecţiilor Orthomyxoviridae şi bronşiolitei potenţial asociate. Sărurile acceptabile farmaceutic preferate sunt sărurile acizilor anorganici, inclusiv săruri de hidroclorură, bromhidrat, sulfat sau fosfat deoarece acestea pot provoca iritaţii mai puţin pulmonare. Preferabil, compoziţia farmaceutică inhalabilă este livrată la spaţiul endobronhial într-un aerosol care cuprinde particule cu un diametru aerodinamic median masic (DAMM) între aproximativ 1 şi aproximativ 5 µm. De preferinţă, compusul cu Formula I este formulat pentru livrare sub formă de aerosol cu ajutorul unui nebulizator, inhalator presurizat cu doză măsurată (IDMp) sau inhalator cu pulbere uscată (IPU).
[0083] Exemplele nelimitative de nebulizatoare includ placă vibratoare poroasă sub presiune, ultrasonică, cu jet, pulverizantă sau nebulizatoare echivalente, inclusiv acele nebulizatoare care utilizează tehnologia de livrare a aerosolilor adaptivă [29]. Un nebulizator cu jet utilizeaza presiunea atmosferică pentru a sparge o soluţie lichidă în picături de aerosol. Un nebulizator ultrasonic funcţionează printr-un cristal piezoelectric care fragmentează un lichid în picături de aerosol mici. Un sistem de nebulizare sub presiune forţează soluţia sub presiune prin porii mici pentru a genera picături de aerosol. Un dispozitiv cu placă poroasă vibratoare utilizează vibraţia rapidă pentru a fragmenta un flux de lichid în mărimi de picături adecvate.
[0084] Într-un exemplu de realizare preferat, compoziţia farmaceutică pentru nebulizare este livrată la spaţiul endobronhial într-un aerosol care conţine particule cu un DAMM predominant între aproximativ 1 µm and aproximativ 5 µm utilizând un nebulizator capabil să aerosolizeze compoziţia farmaceutică a compusului cu Formula I în particule de un DAMM necesar. Pentru a fi eficiente terapeutic optim şi pentru a evita efectele secundare sistemice şi respiratorii superioare, majoritatea particule aerosolizate nu trebuie să aibă un DAMM mai mare de aproximativ 5 µm. Dacă un aerosol conţine un număr mare de particule cu un DAMM mai mare de 5 µm, particulele sunt depozitate în căile respiratorii superioare scăzând cantitatea de medicament eliberată la locul inflamaţiei şi bronhoconstricţiei în tractul respirator inferior. Dacă DAMM al aerosolului este mai mic de aproximativ 1 µm, atunci particulele au tendinţa de a rămâne în suspensie în aerul inhalat şi, ulterior, sunt exhalate în timpul expirării.
[0085] Când este formulată şi livrată în conformitate cu metoda din invenţie, compoziţia farmaceutică de aerosol pentru nebulizare livrează o doza eficace terapeutic de compus cu Formula I la locul infecţiei Orthomyxoviridae suficientă pentru a trata infecţia Orthomyxoviridae. Cantitatea de medicament administrată trebuie să fie ajustată pentru a reflecta eficienţa livrării unei doze effictive terapeutic de compus cu Formula I. Într-un exemplu de realizare preferat, o combinaţie a compoziţiei farmaceutice apoase de aerosoli cu placă poroasă vibratoare pulverizatoare, cu jet, sub presiune sau un nebulizator ultrasonic permite, în funcţie de nebulizator, aproximativ, cel puţin, 20, până la aproximativ 90%, de obicei aproximativ 70% livrare din doza administrată a compusului cu Formula I, II sau III în căile respiratorii la. Într-un exemplu de realizare preferat, cel puţin aproximativ 30 până la aproximativ 50% din ingredientul activ este livrat. Mai preferabil, aproximativ 70 până la aproximativ 90% din ingredientul activ este livrat.
[0086] Într-un alt exemplu de realizare a prezentei invenţii, un compus cu Formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, este livrat sub formă de pulbere inhalabilă uscată. Compuşii invenţiei sunt administraţi endobronhial ca o compoziţie farmaceutică pulverulentă uscată pentru a livra eficace particulele fine ale compusului în spaţiul endobronhial folosind inhalatoare cu pulbere uscată sau cu doze măsurate. Pentru livrare prin IPU, compusul cu Formula I este transformat în particule cu, predominant, DAMM între aproximativ 1 µm and aproximativ 5 µm prin măcinare, uscare prin pulverizare, prelucrarea critică a fluidului sau precipitarea din soluţie. Dispozitive de măcinare, mîcinare cu jet si uscare prin pulverizare şi proceduri capabile să producă dimensiunile particulelor cu un DAMM între aproximativ 1 µm and aproximativ 5 µm sunt bine cunoscute în domeniu. Într-un exemplu de realizare, excipienţii sunt adăugate la compusul cu Formula I înainte de prelucrare în particule de dimensiuni necesare. Într-un alt exemplu de realizare, excipienţii sunt amestecaţi cu particulele de dimensiunea cerută pentru a ajuta la dispersia particulelor de medicament, de exemplu prin utilizarea lactozei ca un excipient.
[0087] Determinările dimensiunii particulelor se fac prin dispozitive bine cunoscute în domeniu. De exemplu, un impactor în cascadă Anderson cu mai multe etape sau altă metodă adecvată, cum ar fi cele menţionate în mod specific în [30], care sunt caracteristice pentru dispozitivele pentru aerosoli în inhalatoarele cu pulbere uscată şi cu doză măsurată.
[0088] Într-un alt exemplu de realizare preferat, un compus cu Formula I este livrat sub formă de pulbere uscată cu ajutorul unui dispozitiv, cum ar fi un inhalator cu pulbere uscată sau a altor dispozitive de dispersie a pulberii uscate. Exemplele nelimitative de dispozitive şi inhalatoare cu pulbere uscată includ cele descrise în brevetele [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43]. Există două mari tipuri de inhalatoare cu pulbere uscată. Un tip este un dispozitiv de dozare, în care un rezervor pentru medicament este amplasat în interiorul dispozitivului şi pacientul adaugă o doză de medicament în camera de inhalare. Al doilea tip este un dispozitiv cu doză măsurată, în care fiecare doză individuală a fost fabricată într-un recipient separat. Ambele sisteme depind de compoziţia farmaceutică a medicamentului în particule mici cu DAMM de la 1 µm şi aproximativ 5 µm, şi implică adesea co-formularea cu particule de excipient mai mari, cum ar fi, dar fără a se limita la, lactoză. Pulberea de medicament este amplasată în camera de inhalare (fie prin măsurarea dispozitivului sau prin ruperea unei doze măsurate) şi debitul inspirator al pacientului accelerează ieşirea pulberii din dispozitiv şi intrarea acesteia în cavitatea bucală. Caracteristicile curgerii nelaminare ale căii de conducere a pulberii cauzează descompunerea agregatelor de medicament-excipient, iar masa de particule mari de excipient provoacă impactarea lor la partea din spate a gâtului, în timp ce particulele de medicament mai mici sunt depozitate adânc în plămâni. În exemple de realizare preferate, un compus cu Formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, este livrat sub formă de pulbere uscată utilizând oricare tip de inhalator cu pulbere uscată astfel cum este descris aici, în care DAMM al pulberii uscate, fără excipienţi, este predominant în intervalul de aproximativ 1 µm până la aproximativ 5 µm.
[0089] Într-un alt exemplu de realizare preferat, un compus cu Formula I este livrat sub formă de pulbere uscată cu ajutorul unui inhalator cu doză măsurată. Exemplele nelimitative de dispozitive şi inhalatoare cu doze măsurate includ cele descrise în brevetele [44], [45], [46], [47], [48], [49], [50]. În exemple de realizre preferate, un compus cu Formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, este livrat sub formă de pulbere uscată, utilizând un inhalator cu doză măsurată, în care DAMM al pulberii uscate, fără excipienţi, este predominant în intervalul de la aproximativ 1 până la aproximativ 5 µm.
[0090] Compoziţiile farmaceutice adecvate pentru administrare vaginală pot fi prezentate ca ovule, tampoane, creme, geluri, paste, spume sau compoziţii farmaceutice pulverizate care conţin pe lângă ingredientul activ astfel de purtători cunoscuţi în domeniu ca fiind corespunzători.
[0091] Compoziţii farmaceutice adecvate pentru administrare parenterală includ soluţii apoase şi neapoase injectabile sterile care pot conţine antioxidanţi, tampoane, bacteriostatice şi substanţe dizolvate care fac compoziţia farmaceutică izotonică cu sângele recipientului intenţionat; şi suspensii sterile apoase şi neapoase care pot include agenţi de suspendare şi agenţi de îngroşare.
[0092] Compoziţiile farmaceutice sunt prezentate în containere cu doză unificată sau cu doze multiple, de exemplu fiole şi flacoane etanşe, şi pot fi depozitate într-o stare liofilizată care necesită doar adăugarea purtătorului lichid steril, de exemplu apă pentru injectare, imediat înainte de utilizare. Soluţiile şi suspensiile injectabile extemporanee sunt preparate din pulberi sterile, granule şi tablete de tipul descris anterior. Compoziţiile farmaceutice cu doză unificată preferate sunt cele care conţin o doză zilnică sau sub-doză unificată zilnică, astfel cum s-a menţionat mai sus, sau o fracţiune adecvată a acesteia, a ingredientului activ.
[0093] Trebuie să se înţeleagă faptul că, pe lângă ingredientele menţionate în particular mai sus, compoziţiile farmaceutice ale prezentei invenţii pot include alţi agenţi convenţionali în domeniu ţinând cont de tipul de compoziţie farmaceutică în cauză, de exemplu cele adecvate pentru administrare orală pot include agenţi de aromatizare.
[0094] Invenţia prevede suplimentar compoziţii de uz veterinar care conţin cel puţin un ingredient activ astfel cum este definit mai sus împreună cu un purtător de uz veterinar al acestuia.
[0095] Transportatorii de uz veterinar sunt materiale utile pentru scopul administrării compoziţiei şi pot fi materiale solide, lichide sau gazoase care sunt altfel inerte sau acceptabile în domeniul veterinar şi sunt compatibile cu ingredientul activ. Aceste compoziţii de uz veterinar pot fi administrate oral, parenteral sau prin orice altă cale dorită.
[0096] Compuşii invenţiei pot fi utilizaţi pentru a furniza formulări farmaceutice cu eliberare controlată care conţin în calitate de ingredient activ unul sau mai mulţi compuşi ai invenţiei („formulări cu eliberare controlată”), în care eliberarea ingredientului activ este controlată şi reglementată pentru a permite dozarea mai puţin frecventă sau pentru a îmbunătăţi profilul farmacocinetic sau de toxicitate a unui ingredient activ dat.
[0097] Într-un alt exemplu de realizare, prezenta invenţie descrie compoziţii farmaceutice care conţin un compus al prezentei invenţii, sau o sare acceptabilă farmaceutic, solvat sau ester al acestuia, în combinaţie cu cel puţin un agent terapeutic suplimentar, şi un purtător sau exipient acceptabil farmaceutic.
[0098] Pentru tratamentul infecţiilor virale Orthomyxoviridae, de preferinţă, agentul terapeutic suplimentar este activ împotriva infecţiilor virale Orthomyxoviridae, în special infecţiile virale gripale. Exemplele nelimitative de astfel de agenţi terapeutici activi sunt inhibitorii hemaglutininei virale, inhibitorii neuraminidazei virale, blocatorii canalelor de ioni M2, inhibitorii ARN polimerazelor Orthomyxoviridae ARN-dependente şi sialidazele. Exemplele nelimitative de inhibitori ai neuraminidazei includ oseltamivirul, zanamivirul, laninamivirul, peramivirul şi CS-8958. Exemplele nelimitative de inhibitori ai canalelor M2 virale includ amantadina şi rimantadina. Exemplele nelimitative de inhibitori ai ARN polimerazelor Orthomyxoviridae ARN-dependente sunt ribavirina şi favipiravirul. Un exemplu nelimitativ de sialidaze este DAS181. Într-o altă variantă de realizare, agentul terapeutic suplimentar este selectat din grupul constând din ribavirină, oseltamivir, zanamivir, laninamivir, peramivir, amantadină, rimantadină, CS-8958, favipiravir, AVI-7100, inhibitor de protează alfa-1 şi DAS181.
[0099] Multe din infecţiile cu viruşi Orthomyxoviridae sunt infectii ale cailor respiratorii. Prin urmare, terapiile active suplimentare utilizate pentru a trata simptomele respiratorii şi sechelele infecţiei pot fi utilizate în combinaţie cu compuşii cu Formula I, II sau III. De exemplu, alţi agenţi terapeutici suplimentari preferaţi în combinaţie cu compuşii cu Formula I, II sau III pentru tratamentul infecţiilor respiratorii virale includ, dar nu sunt limitaţi la, bronhodilatatoare şi corticosteroizi.
[00100] Glucocorticoizii, care au fost introduşi pentru prima dată ca o terapie a astmului în 1950 [51], rămân terapia cea mai puternică şi constant eficace pentru această boală, deşi mecanismul lor de acţiune nu este încă pe deplin înţeles [52]. Din păcate, terapiile cu glucocorticoizi orali sunt asociate cu efecte secundare nedorite profunde, cum ar fi obezitatea tronculară, hipertensiuna, glaucomul, intoleranţa la glucoză, accelerarea formării cataractei, osteoporoza minerală, precum şi efecte psihologice, toate dintre care limitează utilizarea lor în calitate de agenţi terapeutici de lungă durată [53]. O soluţie la efectele secundare sistemice este de a livra medicamentele steroidale direct la locul inflamaţiei. Corticosteroizii inhalatori (CSI) au fost dezvoltaţi pentru a atenua efectele adverse severe ale steroizilor orali. Exemplele nelimitative de corticosteroizi, care pot fi utilizaţi în combinaţii cu compuşii cu Formula I sunt dexametazonă, dexametazonă sodiu fosfat, fluormetolonă, acetat de fluormetolonă, loteprednol, loteprednol etabonat, hidrocortizon, prednisolon, fludrocortizon, triamcinolon, triamcinolon acetonid, betametazonă, dipropionat de beclometazonă, metilprednisolon, fluocinolon, fluocinolon acetonid, flunisolid, fluocortin-21-butilat, flumetazon, pivalat de flumetazon, budesonid, propionat de halobetasol, furoat de mometazonă, propionat de fluticazonă, ciclesonidă; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
[00101] Alţi agenţi antiinflamatori care activează prin intermediul unor mecanisme în cascadă anti-inflamatorii sunt de asemenea utili ca agenţi terapeutici suplimentari în combinaţie cu compuşii cu Formula I pentru tratamentul infecţiilor virale respiratorii. Aplicarea „modulatorilor transducţiei semnalului antiinflamator” (menţionaţi în acest text ca AISTM), asemănător cu inhibitorii fosfodiesterazei (de exemplu, PDE-4, PDE-5 sau PDE-7 specifice), inhibitorii factorului de transcriere (de exemplu, blocarea NFκB prin inhibarea IKK) sau inhibitorii kinazei (de exemplu, blocarea P38 MAP, JNK, PI3K, EGFR sau Syk) este o abordare logică a stopării inflamaţiei deoarece aceste molecule mici ţintesc un număr limitat de căi intracelulare comune - acele căi de transducţie a semnalului care sunt punctele critice pentru intervenţia terapeutică anti-inflamatorie (a se vedea revizuirea de către P.J. Barnes, 2006). Aceşti agenţi terapeutici suplimentari nelimitativi includ: (2-dimetilamino-etil)amida acidului 5-(2,4-Difluoro-fenoxi)-1-izobutil-1H-indazol-6-carboxilic (ARRY-797, inhibitorul P38 Map kinazei); 3-Ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-4-difluorometoxi-benzamida (Roflumilast, inhibitorul PDE-4); 4-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-fenil-etil]-piridina (CDP-840, inhibitorul PDE-4); N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-4-(difluorometoxi)-8-[(metilsulfonil)amino]-1-dibenzofurancarboxamida (Oglemilast, inhibitorul PDE-4); N-(3,5-Dicloro-piridin-4-il)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroxi-1H-indol-3-il]-2-oxo-acetamida (AWD 12-281, inhibitorul PDE-4); (3,5-Dicloro-1-oxi-piridin-4-il)amida acidului 8-metoxi-2-trifluorometil-chinolin-5-carboxilic (Sch 351591, inhibitorul PDE-4); 4-[5-(4-fluorofenil)-2-(4-metansulfinil-fenil)-1H-imidazol-4-il]piridina (SB-203850, inhibitorul P38); 4-[4-(4-Fluoro-fenil)-1-(3-fenil-propil)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-2-il]-but-3-in-1-olul (RWJ-67657, inhibitoruil P38); esterul 2-dietilamino-etilic al acidului 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-ciclohexancarboxilic (Cilomilast, promedicament de ester 2-dietil-etilic, inhibitorul PDE-4); (3-Cloro-4-fluorfenil)-[7-metoxi-6-(3-morfolin-4-il-propoxi)-chinazolin-4-il]amina (Gefitinib, inhibitorul EGFR); şi 4-(4-Metil-piperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida (Imatinib, inhibitorul EGFR).
[00102] Agenţii care inhibă migrarea celulelor pro-inflamatorii la locul infecţiei sunt de asemenea utili ca agenţi terapeutici suplimentari în combinaţie cu compuşii cu Formula I pentru tratamentul infecţiilor virale respiratorii. Exemplele nelimitative de astfel de agenţi care acţionează prin acest mecanism şi au demonstrat utilitatea la animale prin, de exemplu, reducerea mortalităţii eventuale cauzate de gripă sunt EV-077 (un dublu inhibitor al tromboxansintetazei /antagonist al receptorului tromboxanului) şi Fingolimod® (un antagonist al receptorului sfingosin-1-fosfatului).
[00103] Combinaţiile care cuprind bronhodilatatoare ale agoniştilor β2-adrenergici inhalabile, cum ar fi formoterol, albuterol sau salmeterol cu compuşii cu Formula I sunt de asemenea combinaţii adecvate, dar ne-limitative, utile pentru tratamentul infecţiilor virale respiratorii.
[00104] Combinaţiile de bronhodilatatoare ale agoniştilor β2-adrenergici inhalabile, cum ar fi formoterol sau salmeterol cu CSI sunt, de asemenea, utilizate pentru a trata atât bronhoconstricţia, cât şi inflamaţia (Symbicort® şi Advair®, respectiv). Combinaţiile care cuprind aceşti CSI şi combinaţiile de agonişti β2-adrenergici împreună cu compuşii cu Formula I sunt de asemenea combinaţii adecvate, dar nelimitative, utile pentru tratamentul infecţiilor virale respiratorii.
[00105] Pentru tratamentul sau profilaxia bronhoconstricţiei pulmonare, anticolinergicele sunt potenţial utile şi, prin urmare, utile în calitate de agenţi terapeutici suplimentari în combinaţie cu compuşii cu Formula I pentru tratamentul infecţiilor virale respiratorii. Aceste anticolinergice includ, dar nu sunt limitate la, antagonişti ai receptorului muscarinic (în special al subtipului M3), care au demonstrat eficacitatea terapeutică la om pentru controlul tonusului colinergic in BPOC (Witek, 1999); (1-metil-piperidin-4-ilmetil)amida acidului 1-{4-Hidroxi-1-[3,3,3-tris-(4-fluoro-fenil)-propionil]-pirolidin-2-carbonil}-pirolidin-2-carboxilic; 3-[3-(2-Dietilamino-acetoxi)-2-fenil-propioniloxi]-8-izopropil-8-metil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octanul (Ipratropiu-N,N-dietilglicinat); 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il esterul acidului 1-ciclohexil-3,4-dihidro-1H-izochinolin-2-carboxilic (Solifenacină); 1-aza-biciclo[2.2.2] oct-3-il esterul acidului 2-hidroximetil-4-metansulfinil-2-fenil-butiric (Revatropat); 2-{1-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-pirolidin-3-il}-2,2-difenil-acetamida (Darifenacină); 4-azepan-1-il-2,2-difenil-butiramida (Buzepid); 7-[3-(2-Dietilamino-acetoxi)-2-fenil-propioniloxi]-9-etil-9-metil-3-oxa-9-azonia-triciclo[3.3.1.02,4]nonană (Oxitropiu-N,N-dietilglicinat); 7-[2-(2-Dietilamino-acetoxi)-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azonia-triciclo[3.3.1.02,4]nonană (Tiotropiu-N,N-dietilglicinat); 2-(3-diizopropilamino-1-fenil-propil)-4-metil-fenil esterul acidului dimetilamino-acetic (Tolterodin-N,N-dimetilglicinat); 3-[4,4-Bis-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-imidazolidin-1-il]-1-metil-1-(2-oxo-2-piridin-2-il-etil)-pirolidiniul; 1-[1-(3-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-4,4-bis-(4-fluoro-fenil)-imidazolidin-2-ona; 1-Ciclooctil-3-(3-metoxi-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-1-fenil-prop-2-in-1-olul; 3-[2-(2-Dietilamino-acetoxi)-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi]-1-(3-fenoxi-propil)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octanul (Aclidiniu-N,N-dietilglicinat); sau 1-metil-1-(2-fenoxi-etil)-piperidin-4-il esterul acidului (2-dietilamino-acetoxi)-di-tiofen-2-il-acetic.
[00106] Compuşii cu Formula I pot fi, de asemenea, combinaţi cu agenţi mucolitici pentru a trata atât infecţia, cât şi simptomele infecţiilor respiratorii. Un exemplu nelimitativ al unui agent mucolitic este ambroxolul. În mod similar, compuşii cu Formula I pot fi combinaţi cu expectorante pentru a trata atât infecţia, cât şi simptomele infecţiilor respiratorii. Un exemplu nelimitativ de expectorant este guaifenesina.
[00107] Soluţie hipertonică nebulizată este utilizată pentru a îmbunătăţi clearance-ul imediat şi pe termen lung al cailor respiratorii mici la pacientii cu boli pulmonare [54]. Compuşii cu formula F pot fi de asemenea combinaţi cu soluţie hipertonică nebulizată în special când infecţia cu virusul Orthomyxoviridae este complicată cu bronsiolita. Combinaţia compuşilor cu Formula I cu soluţie hipertonică mai pot cuprinde oricare dintre agenţii suplimentari descrişi mai sus. Într-un aspect preferat, soluţie hipertonică nebulizată de aproximativ 3% este utilizată.
[00108] Este de asemenea posibil să se combine orice compus al invenţiei cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici activi într-o formă medicamentoasă unitară pentru administrarea simultană sau secvenţială la un pacient. Terapia combinată poate fi administrată ca o schemă de tratament simultană sau secvenţială. Când se administrează secvenţial, combinaţia poate fi administrată în două sau mai multe administrări.
[00109] Co-administrarea unui compus al invenţiei cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici activi în general se referă la administrarea simultană sau secvenţială a unui compus al invenţiei şi unul sau mai mulţi alţi agenţi terapeutici activi, astfel încât cantităţi eficiente terapeutic de compus al invenţiei şi de unul sau mai mulţi alţi agenţi terapeutici activi sunt ambele prezente în corpul pacientului.
[00110] Co-administrarea include administrarea dozelor unificate ale compuşilor invenţiei înainte sau după administrarea dozelor unificate ale unuia sau mai multor agenţi terapeutici activi, de exemplu, administrarea compuşilor invenţiei în secunde, minute sau ore de administrare a unuia sau mai multor alţi agenţi terapeutici activi. De exemplu, o doză unificată a unui compus al invenţiei poate fi administrată prima, urmată în câteva secunde sau minute de administrarea unei doze unificate a unuia sau mai multor agenţi terapeutici activi.
[00111] Alternativ, o doză unificată a unuia sau mai multor agenţi terapeutici poate fi administrată mai întâi, urmată de administrarea unei doze unificate a unui compus al invenţiei în câteva secunde sau minute. În unele cazuri, poate fi de dorit să se administreze o doză unificată a unui compus al invenţiei în primul rând, urmată, după o perioadă de ore (de exemplu, 1-12 ore), de administrarea unei doze unificate a unuia sau mai multor altor agenţi terapeutici activi. În alte cazuri, poate fi de dorit să se administreze o doză unificată a unuia sau mai multor agenţi terapeutici activi în primul rând, urmată, după o perioadă de ore (de exemplu, 1-12 ore), de administrarea unei doze unificate a compusului invenţiei.
[00112] Al treilea exemplu de realizare a prezentei invenţii se referă la o metodă pentru tratarea unei infecţii Orthomyxoviridae la un mamifer care necesită aceasta. Metoda cuprinde etapa administrării unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus cu Formula I, astfel cum este definit mai sus cu referire la primul exemplu de realizare a invenţiei. Într-un anumit exemplu de realizare a acesteia, compusul cu Formula I este reprezentat prin Formula II sau Formula III, astfel cum este definit mai sus cu referire la primul exemplu de realizare a invenţiei. Termenii în al treilea exemplu de realizare a invenţiei sunt definiţi ca mai sus cu privire la prima şi a doua variante de realizare a invenţiei. Exemplele de realizare preferate ale R1, R2, R3, R4, R5, R6 şi R7 în al treilea exemplu de realizare a invenţiei sunt aceleaşi ca pentru primul exemplu de realizare a invenţiei.
[00113] De preferinţă compusul cu Formula I este:
, , , , , , , , , , , , , , , , , sau o sare acceptabilă farmaceutic, solvat sau ester al acestuia, şi mai preferabil este , , sau , sau o sare acceptabilă farmaceutic, solvat sau ester al acestuia.
[00114] Într-un alt exemplu preferat de realizare a invenţiei, compusul cu Formula I este:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , sau o sare acceptabilă farmaceutic, solvat sau ester al acestuia.
[00115] Într-un alt exemplu de realizare a invenţiei, o cantitate terapeutic eficientă dintr-un racemat, enantiomer, diastereomer, tautomer, polimorf, pseudopolimorf, formă amorfă sau hidrat al unui compus cu Formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, solvat sau ester al acestuia este administrată la un mamifer care necesită aceasta.
[00116] Într-un alt exemplu de realizare, invenţia prevede utilizarea unui compus cu Formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, solvat sau un ester al acestuia pentru a trata o infecţie virală provocată de un virus Orthomyxoviridae.
[00117] În alt aspect al acestui al treilea exemplu de realizare, infecţia Orthomyxoviridae care se tratează este o infecţie cu virusul gripal A. În alt aspect al acestui exemplu de realizare, infecţia Orthomyxoviridae este o infecţie cu virusul gripal B.. În alt aspect al acestui exemplu de realizare, infecţia Orthomyxoviridae este o infecţie cu virusul gripal C.
[00118] Într-un exemplu de realizare preferat, metoda invenţiei cuprinde tratarea unei infecţii Orthomyxoviridae la un mamifer care necesită aceasta, prin administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus cu Formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic sau ester al acestuia.
[00119] Într-un alt exemplu de realizare, metoda invenţiei constă în tratarea unei infecţii Orthomyxoviridae la un mamifer care necesită aceasta, prin administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-o compoziţie farmaceutică care conţine o cantitate eficientă de compus cu Formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic, solvat sau ester al acestuia, în combinaţie cu un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic. Orice purtător sau diluant cunoscut în domeniu pentru a fi utilizat în compoziţii farmaceutice, care este de asemenea compatibil cu celelalte ingrediente ale formulării şi inofensiv fiziologic celui care este tratat, poate fi utilizat în prezenta invenţie. Diluanţii adecvaţi includ, dar nu sunt limitaţi la, carbonat de sodiu sau calciu, lactoză, fosfat de sodiu sau calciu.
[00120] Într-un alt exemplu de realizare, metoda invenţiei cuprinde tratarea unei infecţii Orthomyxoviridae la un mamifer care necesită aceasta, prin administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-o compoziţie farmaceutică care conţine o cantitate eficientă de compus cu Formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic sau ester acestuia, în combinaţie cu cel puţin un agent terapeutic suplimentar. Agentul terapeutic suplimentar poate fi orice agent terapeutic adecvat pentru utilizarea cu compusul cu Formula I. De exemplu, agentul terapeutic poate fi selectat din grupul constând din inhibitori ai hemaglutininei virală, inhibitori ai neuraminidazei virale, blocatori ai canalelor de ioni M2, inhibitori ai ARN polimerazei Orthomyxoviridae ARN-dependente, sialidaze şi alte medicamente pentru tratarea infecţiilor Orthomyxoviridae.
[00121] Într-un încă alt exemplu de realizare, prezenta invenţie se referă la metode de tratare a infecţiilor Orthomyxoviridae la un pacient, care cuprinde: administrarea la pacient a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus cu Formula I, II sau o sare acceptabilă farmaceutic, solvat sau ester al acestuia.
[00122] Într-un încă alt exemplu de realizare, prezenta invenţie prevede metode de tratare a infecţiilor Orthomyxoviridae la un pacient, care cuprinde: administrarea la pacient a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus cu Formula I, II sau o sare acceptabilă farmaceutic, solvat sau ester al acestuia, şi cel puţin un agent terapeutic activ adiţional, prin care polimeraza Orthomyxoviridae este inhibată.
[00123] Într-un încă alt exemplu de realizare, prezenta invenţie prevede metode de tratare a infecţiilor Orthomyxoviridae la un pacient, care cuprinde: administrarea la pacient a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus cu Formula I, II sau o sare acceptabilă farmaceutic, solvat sau ester al acestuia, şi cel puţin un agent terapeutic activ suplimentar selectat din grupul constând din interferoni, analogi ai ribavarinei, un inhibitor al hemaglutininei virale, un inhibitor al neuraminidazei virale, un blocator al canalelor de ioni M2, un inhibitor al ARN polimerazei Orthomyxoviridae ARN-dependente, o sialidază, precum şi alte medicamente pentru tratarea infecţiilor Orthomyxoviridae.
[00124] Într-un încă alt exemplu de realizare, prezenta invenţie prevede utilizarea unui compus al prezentei invenţii sau o sare acceptabilă farmaceutic, solvat şi/sau ester al acestuia, pentru prepararea unui medicament pentru tratarea infecţiilor Orthomyxoviridae la un pacient.
[00125] Într-un alt aspect al invenţiei, procedee sunt descrise mai jos, care pot fi utilizate pentru prepararea compuşilor cu Formula I ai invenţiei.
[00126] Un alt aspect al invenţiei se referă la metode de inhibare a activităţii polimerazei Orthomyxoviridae care cuprinde etapa de tratare a unei probe suspectate de a conţine virusul Orthomyxoviridae cu o compoziţie a invenţiei.
[00127] Compoziţiile invenţiei pot acţiona ca inhibitori ai polimerazei Orthomyxoviridae, ca intermediari pentru astfel de inhibitori sau au alte utilităţi astfel cum este descris mai jos. Inhibitorii se vor lega de locurile de pe suprafaţa sau într-o cavitate a polimerazei Orthomyxoviridae având o geometrie unică împotriva polimerazei Orthomyxoviridae. Compoziţiile de legare a polimerazei Orthomyxoviridae se pot lega cu diferite grade de reversibilitate. Acei compuşi care se leagă în mod substanţial ireversibil sunt candidaţi ideali pentru utilizare în această metodă a invenţiei. Odată marcate, compoziţiile de legare substanţial ireversibile sunt utile ca probe pentru detectarea polimerazei Orthomyxoviridae. Prin urmare, invenţia se referă la metode de detectare a polimerazei Orthomyxoviridae într-o probă suspectată că ar conţine polimeraza Orthomyxoviridae care cuprinde etapele de: tratare a unei probe suspectate de a conţine polimeraza Orthomyxoviridae cu o compoziţie care conţine un compus al invenţiei legat la un marcaj; şi observarea efectului probei asupra activităţii marcajului. Marcajele adecvate sunt bine cunoscute în domeniul diagnosticului şi includ radicali liberi stabili, fluorofori, radioizotopi, enzime, grupări chemiluminescente şi cromogeni. Compuşii invenţiei sunt marcaţi în mod convenţional folosind grupări funcţionale, cum ar fi hidroxil, carboxil, sulfhidril sau amino.
[00128] În contextul invenţiei, probele suspectate de a conţine polimeraza Orthomyxoviridae includ materiale naturale sau fabricate de om, cum ar fi organisme vii; culturi de ţesuturi sau celule; probe biologice, cum ar fi probe de material biologic (sânge, ser, urină, lichid cefalo-rahidian, lacrimi, salivă, spută, probe de ţesut, şi altele asemenea); probe de laborator; probe de produse alimentare, de apă sau de aer; probe de bioprodus, cum ar fi extracte de celule, în special celule recombinante care sintetizează o glicoproteină dorită; şi altele asemenea. De obicei, proba va fi suspectată de a conţine un organism care produce polimeraza Orthomyxoviridae, în mod frecvent un organism patogen, cum ar fi virusul Orthomyxoviridae. Probele pot fi conţinute în orice mediu, inclusiv apă şi solvent organic\amestecuri de apa. Probele includ organisme vii, cum ar fi oameni, precum şi materiale fabricate de om, cum ar fi culturile de celule.
[00129] Etapa de tratare, conform invenţiei, cuprinde adăugarea compoziţiei invenţiei la probă sau adăugarea unui precursor al compoziţiei la probă. Etapa de adăugare cuprinde orice metodă de administrare astfel cum este descris aici.
[00130] Dacă se doreşte, activitatea polimerazei Orthomyxoviridae după aplicarea compoziţiei poate fi observată prin orice metodă, inclusiv metode directe şi indirecte de detectare a activităţii polimerazei Orthomyxoviridae. Metodele cantitative, calitative, semicantitative şi de determinare a activităţii polimerazei Orthomyxoviridae sunt toate contemplate. De obicei una dintre metodele de screening descrise mai sus este aplicată, cu toate acestea, orice altă metodă, cum ar fi observarea proprietăţilor fiziologice ale unui organism viu este de asemenea aplicabilă.
[00131] Organismele care conţin polimeraza Orthomyxoviridae includ virusul Orthomyxoviridae. Compuşii prezentei invenţii sunt utili în tratamentul sau profilaxia infecţiilor Orthomyxoviridae la animale sau la om.
[00132] Într-un încă alt exemplu de realizare, prezenta invenţie prevede metode de inhibare a ARN polimerazei Orthomyxoviridae ARN-dependente într-o celulă, care cuprinde: contactarea unei celule infectate cu virusul Orthomyxoviridae cu o cantitate eficientă dintr-un compus cu Formula I, II sau o sare acceptabilă farmaceutic, solvat sau ester al acestuia, în care polimeraza Orthomyxoviridae este inhibată. Într-un aspect al acestui exemplu de realizare, celula este, de asemenea, contactă de cel puţin un agent terapeutic suplimentar. În anumite exemple de realizare a invenţiei, ARN polimeraza ARN-dependentă Orthomyxoviridae poate fi o ARN polimerază ARN-dependentă a virusului gripal A, o ARN polimerază ARN-dependentă a virusului gripal B, o ARN polimerază ARN-dependentă a virusului gripal C, sau amestecuri ale acestora.
[00133] Într-un încă alt exemplu de realizare, prezenta invenţie prevede metode de inhibare a polimerazei Orthomyxoviridae într-o celulă, care cuprinde: contactarea unei celule infectate cu virusul Orthomyxoviridae cu o cantitate eficientă de un compus cu Formula I, II sau o sare acceptabilă farmaceutic, solvat sau ester al acestuia, şi cel puţin un agent terapeutic activ suplimentar selectat din grupul constând din interferoni, analogi ai ribavirinei, inhibitori ai neuraminidazei virale, inhibitori ai neuraminidazei virale, blocatori ai canalelor de ioni M2, inhibitorii ai ARN polimerazei ARN-dependente Orthomyxoviridae, sialidazei şi alte medicamente utilizate pentru tratarea infecţiilor virale Orthomyxoviridae.
[00134] Într-un alt aspect, invenţia prevede, de asemenea, procedee şi intermediari noi dezvăluiţi aici care sunt utili pentru prepararea compuşilor cu Formula I ai invenţiei.
[00135] În alte aspecte, invenţia prevede metode noi pentru sinteza, analiza, separarea, izolarea, purificarea, caracterizarea şi testarea compuşilor din prezenta invenţie.
[00136] De asemenea în domeniul de aplicare a acestei invenţii intră produsele metabolice in vivo ale compuşilor descrişi aici, în măsură în care aceste produse sunt noi şi neevidente din stadiul tehnicii. Astfel de produse pot rezulta, de exemplu, din oxidarea, reducerea, hidroliza, amidarea, esterificarea şi altele asemenea a compusului administrat, în primul rând datorită proceselor enzimatice. În consecinţă, invenţia include compuşi noi şi neevidenţi produşi printr-un procedeu care cuprinde contactarea unui compus al acestei invenţii cu un mamifer pentru o perioadă de timp suficientă pentru a produce un produs metabolic al acestuia. Astfel de produse sunt identificate în mod tipic prin prepararea unui compus al invenţiei marcat cu izotop radioactiv (de exemplu, 14C sau 3H), administrarea acestuia parenteral într-o doză detectabilă (de exemplu, mai mare de aproximativ 0,5 mg/kg) la un animal, cum ar fi şobolan, şoarece, cobai, maimuţă sau om, permiţând suficient timp pentru producerea metabolizării (de obicei aproximativ 30 de secunde până la 30 ore) şi izolarea produselor sale de conversie din urină, sânge sau alte probe biologice. Aceste produse sunt uşor izolate, deoarece acestea sunt marcate (altele sunt izolate prin utilizarea anticorpilor capabili de legarea epitopilor supravieţuitori în metabolit). Structurile metaboliţilor sunt determinate în mod convenţional, de exemplu, prin analiza SM sau RMN. În general, analiza metaboliţilor se face în acelaşi mod ca şi studiile convenţionale asupra metabolismului medicamentelor bine cunoscute specialiştilor în domeniu. Produsele de conversie, atâta timp cât acestea nu se găsesc altfel in vivo, sunt utile în anjalizele diagnostice pentru dozarea terapeutică a compuşilor invenţiei, chiar dacă ele nu posedă activitate proprie inhibitorie împotriva polimerazei Orthomyxoviridae.
[00137] Reţetele şi metodele de determinare a stabilităţii compuşilor în secreţiile gastrointestinale-surogat sunt cunoscute. Compuşii sunt definiţi aici ca stabili în tractul gastrointestinal în care mai puţin de aproximativ 50 procente molare din grupările protejate sunt deprotejate în sucul intestinal sau gastric surogat la incubare timp de 1 oră la 37°C. Pur şi simplu deoarece compuşii sunt stabili în tractul gastrointestinal nu înseamnă că ei nu pot fi hidrolizaţi in vivo. Promedicamentele invenţiei în mod tipic vor fi stabile în sistemul digestiv, dar pot fi hidrolizate în mod substanţial la medicamentul parental în lumenul digestiv, ficat sau alt organ metabolic, sau în interiorul celulelor în general.
EXEMPLE
[00138] Anumite abrevieri si acronime sunt utilizate pentru a descrie detaliile experimentale. Deşi majoritatea dintre acestea vor fi înţelese de către un specialist în domeniu, Tabelul 1 conţine o listă a multora dintre aceste abrevieri şi acronime.
Tabelul 1. Lista de abrevieri şi acronime
Abreviere Semnificaţie Bn Benzil DMSO Dimetilsulfoxid DMF Dimetilformamidă MCPBA acid meta-cloroperbenzoic m/z raportul masă-sarcină MS or ms spectru de masă THF tetrahidrofuran δ părţi per milion raportate la picul solventului nedeuterat rezidual
[00139] Prepararea compuşilor
[00140] Compusul 1: (2S,3R,4R,5R)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-2-(2,4-bis(metiltio)imidazo[1,2-f][1,2.4]triazin-7-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-ol
[00141] La un amestec de 7-bromo-2,4-bis(metiltio)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazină (2,5 g, 7,57 mmol) în THF (30 ml) la -78°C s-a adăugat prin picurare nBuLi (1,6 M în hexan, 6,15 ml, 9,84 mmol). După agitare la -78°C timp de 30 minute, (3R, 4R, 5R)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-3-fluorodihidrofuran-2(3H)onă (2,43 g, 8,33 mmol) în THF (5 ml ) s-a adăugat prin picurare. După agitare la -78°C timp de 3 ore, amestecul a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei. Amestecul s-a agitat apoi la temperatura camerei timp de 30 minute şi apoi s-a stins cu NH4Cl saturat. Reacţia a fost extrasă cu acetat de etil. Straturile au fost separate şi straturile organice reunite s-au spălat cu soluţie de sare, s-au uscat pe Na2SO4 şi s-au concentrat pentru a se obţine brute, care s-a purificat prin cromatografie pe coloană rapidă cu acetat de etil/hexan pentru a se obţine compusul dorit (2S,3R,4R,5R)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-2-(2,4-bis(metiltio)imidazo[1,2-f][1,2.4]triazin-7-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-olul (1) (2 g, 48%) sub formă de spumă de culoare galbenă. SM (m/z): 543,2 [M+H]+.
[00142] Compusul 2: 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)-2,4-bis(metiltio)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazină
[00143] La o soluţie de (2S,3R,4R,5R)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-2-(2,4-bis(metiltio)imidazo[1,2-f][1,2.4]triazin-7-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-ol (1) (300 mg, 0,55 mmol) în diclormetan (3 ml) la -78°C s-a adăugat BF3·OEt2 (1,20 ml, 8,81 mmol) prin picurare, urmată de adăugarea a Et3SiH (1,52 ml, 8,8 1 mmol). Reacţia a fost lăsată să se încălzească la temperatura camerei şi s-a agitat timp de 2 ore şi apoi s-a stins cu soluţie saturată de NaHCO3 şi apoi s-a extras cu diclormetan. Straturile organice s-au separat, s-au spălat cu soluţie de sare, s-au uscat pe Na2SO4 şi concentrat pentru a se obţine brute, care s-au purificat prin cromatografie pe coloană rapidă cu acetat de etil/hexan pentru a se obţine compusul dorit 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)-2,4-bis(metiltio)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazina (2) (218 mg, 75%). SM (m/z): 527,2 [M+H]+.
[00144] Compusul 3: 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)-2-(metiltio)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amină
[00145] 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-yl)-2,4-bis(metiltio)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazină (2) (390 mg, 0,74 mmol) în amoniac lichid (120 ml) s-a încălzit la 60°C într-un balon de oţel timp de 18 ore. Balonul a fost răcit la temperatura camerei şi produsul de reacţie a fost purificat prin cromatografie pe coloană rapidă cu acetat de etil/hexan pentru a furniza compusul dorit 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-yl)-2-(metiltio)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina (3) (330 mg, 89%). SM (m/z): 496,2 [M+H]+.
[00146] Compusul 4: 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)-2-(metilsulfonil)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina
[00147] La o soluţie de 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)-2-(metiltio)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amină (3) (300 mg, 0,57 mmol) în diclormetan (10 ml) la 0°C s-a adăugat acid 3-cloroperbenzoic (MCPBA, 77%) (627 mg, 3,42 mmol) într-o porţie. Amestecul de reacţie a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei şi s-a agitat timp de 2 ore. Reacţia a fost stinsă cu o soluţie de 20% NaS2O3 în H2O (15 ml) şi s-a lăsat sub agitare timp de 20 minute. Straturile au fost separate şi soluţia apoasă a fost extrasă cu diclormetan. Straturile organice combinate s-au spălat cu soluţie saturată de NaHCO3 şi soluţie de sarfe, apoi s-au uscat pe Na2SO4 şi concentrat pentru a furniza un amestec brut care a fost purificat în continuare prin cromatografie în coloană pe silicagel cu acetat de etil/diclormetan pentru a furniza produsul dorit 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)-2-(metilsulfonil)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina (4) (276 mg, 87%) sub forma unui ulei limpede. SM (m/z): 528,1 [M+H]+.
[00148] Compusul 5: 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-2,4-diamină
[00149] 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)-2-(metilsulfonil)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amină (4) (276 mg, 0,52 mmol) în amoniac lichid (100 ml) s-a incalzit la 110°C timp de 26 ore într-un balon de oţel. Balonul a fost răcit la temperatura camerei, iar amestecul de reacţie a fost purificat prin cromatografie în coloană rapidă cu acetat de etil/diclormetan pentru a furniza compusul dorit 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-2,4-diamina (5) (185 mg, 78%). SM (m/z): 465,3 [M+H]+.
[00150] Compusul 6: (2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diaminoimidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-ol
[00151] La o soluţie de 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-2,4-diamină (5) (145 mg, 0,31 mmol) în acid acetic (10 ml) s-a adăugat 10% Pd C Degussa tip E101 NE/W (290 mg). Atmosfera de reacţie a fost schimbată pentru H2 (g) şi amestecul de reacţie a fost agitat timp de 18 ore. Catalizatorul a fost îndepărtat prin filtrare şi amestecul concentrat sub presiune redusă. Produsul brut a fost uscat pentru a furniza produsul dorit (2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diaminoimidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-ol (6) (85 mg, 96%) sub forma unui solid alb. SM (m/z): 285,2 [M+H]+.
[00152] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,45 (s, 1H), 5,44-5,38 (m, 1H), 5,24-5,11 (d, J =, 1H), 4,38-4,33 (m, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,91-3,70 (m 2H).
[00153] 19F (376 MHz, CD3OD): δ (-199,86) - (- 200,13) (m)
[00154] Compusul 7: 2-amino-7-(2S,3S,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)imidazo[1.2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-onă
[00155] La o soluţie de (2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-diaminoimidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-ol (6) (310 mg, 1,09 mmol) în 800 ml de apă s-a adăugat adenozin deaminază extrasă din splină bovină tip IX (CAS nr. 9026-93-1, 205 µL). Soluţia a fost plasată într-o baie de apă de 37°C timp de 16 ore. Soluţia s-a concentrat şi compusul final s-a cristalizat separat de impurităţi cu ajutorul apei ca solvent de cristalizare. Solidele au fost colectate şi uscate pentru a furniza 2-amino-7-(2S,3S,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)imidazo[1.2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (7) (246 mg, 80%) ca un solid alb murdar, pur. SM (m/z): 286,2 [M+H]+.
[00156] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.27 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,24 (s, 2H), 5,43-5,42 (m, 1H), 5,26-5,20 (d , J = 22,8 Hz, 1H), 5,09-4,85 (m, 2H), 4,14-4,09 (m, 1H), 3,77 (s, 1H), 3,69-3,51 (m, 2H).
[00157] 19F (376 MHz, DMSO-d6): δ (-196,68) - (- 196,94) (m)
[00158] Compusul 8: ((2R, 3R, 4R, 5S)-5-(2-amino-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-fluoro-3-hidroxi-3-hidroxitetrahidrofuran-2-il)metil tetrahidrogen trifosfat
[00159] 2-amino-7-(2S,3S,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)imidazo[1.2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-onă (7) (12 mg, 0,042 mmol) s-a dizolvat în trimetilfosfat (1 ml) în atmosferă inertă (N2). Oxiclorură de fosfor (58 mg, 0,378 mmol) s-a adăugat şi amestecul s-a agitat la 0°C timp de 2 ore şi la temperatura camerei timp de 2 ore. Monitorizarea prin coloană schimbătoare de ioni analitică a determinat momentul la care >80% de monofosfat s-au format. Soluţia s-a răcit până la 0°C şi s-a adăugat o soluţie de tributilamină (0,15 ml, 0,63 mmol) şi pirofosfat de trietilamoniu (0,25 g, 0,55 mmol) în DMF anhidru (1 ml). Amestecul de reacţie s-a agitat la 0°C timp de 2,5 ore şi apoi stins prin adăugarea soluţiei de bicarbonat de trietilamoniu 1N în H2O (6 ml). Amestecul a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul redizolvat în H2O. Soluţia a fost supusă cromatografiei cu schimb de ioni pentru a se obţine produsul dorit ((2R, 3R, 4R, 5S)-5-(2-amino-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-fluoro-3-hidroxi-3-hidroxitetrahidrofuran-2-il)metil tetrahidrogen trifosfat (8) (sub formă de sare de tetratrietilamoniu) (11 mg, randament 28%). SM (m/z): 526,0 [M+H]+.
[00160] 1H RMN (400 MHz, D2O): δ 7,53 (s, 1H), 5,43-5,37 (d, J = 24,8 Hz, 1H), 5,29-5,15 (d, J = 55,2, 1H), 4,52-3,47 (m, 4H).
[00161] 19F (376 MHz, D2O): δ (-197,33) - (- 197,60) (m, 1F)
[00162] 31P (162 MHz, D2O) δ (-10,66) - (- 10,78) (d, J = 48,4 Hz, 1P), (-11,070) - (- 11,193) (d, J = 49,2 Hz, 1P) , (-22,990) - (- 23,236) (m, 1P).
[00163] schimb de ioni HPLC: Solvent A: Apă; Solventul B: 1M trietilamoniu bicarbonat.
[00164] 0-50% timp de 12 minute, apoi 100% timp de 5 minute, apoi din nou la 0% în 5 minute.
[00165] Coloana: Dionex, DNAPac PA-100, 4x250mm.
[00166] TC = 12,04 min
[00167] Compusul 9: 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amină
[00168] La o soluţie de 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)-2-(metilsulfonil)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amină (4) (63 mg, 0,12 mmol) în THF (5 ml) la -78°C s-a adăugat LiBHEt3 (1,0 M în THF, 4,78 ml, 4,78 mmol) în picături. Reacţia a fost încălzită la temperatura camerei şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 31 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu apă rece şi s-a extras cu acetat de etil. Soluţia organică s-a spălat cu soluţie de sare şi s-a concentrat pentru a da un amestec brut care a fost dizolvat în CH3OH şi concentrat în vid (3x). Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe silicagel cu acetat de etil/diclormetan pentru a furniza produsul dorit 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina (9) (50 mg, 95% randament). SM (m/z): [M+H]+ 450,3.
[00169] Compusul 10: (2S,3S,4R,5R)-5-(4-aminoimidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-ol
[00170] La o soluţie de 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amină (9) (50 mg, 0,11 mmol) în acid acetic (5 ml) s-a adăugat 10% Pd/C (100 mg). Atmosfera vaselor de reacţie a fost schimbată cu hidrogen şi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie a fost filtrat prin celită şi spălat cu CH3OH. Filtratul a fost concentrat pentru a da un amestec brut care s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel folosind CH3OH/diclormetan pentru a furniza produsul dorit (2S,3S,4R,5R)-5-(4-aminoimidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-olul (10) sub forma unui solid alb (23 mg, 77% randament). SM (m/z): 270,2 [M+H]+.
[00171] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,22 (d, J = 26 Hz, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 5,50-5,48 (d, J = 6,4,1H), 5,42-5,36 (m, 1H), 5,19-5,03 (m, 1H), 4,88-4,85 (m, 1H), 4,19-4,11 (m, 1H), 3,83-3,81 (m, 1H), 3,72-3,67 (m, 1H), 3,54-3,50 (m, 1H).
[00172] 19F (376 MHz, CD3OD): δ (-196,69) - (- 196,95) (m)
[00173] Compusul 11: 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)-2-fluoroimidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amină
[00174] 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-yl)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-2,4-diamină (5) (140 mg, 0,30 mmol) în 4 mL de 50% HF/piridină s-a agitat într-o baie de -10°C şi s-au adăugat 45 µL (0,38 mmol) de t-butil nitrit. Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatură scăzută timp de 1 oră. Reacţia a fost stopată prin adăugarea a 50 ml de H2O şi stratul apos s-a extras cu 2x 50 mL de diclormetan. Substanţele organice combinate s-au uscat pe Na2SO4 şi s-au concentrat. Reziduul a fost cromatografiat pe 6 g de silicagel pentru a se obţine compusul dorit 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)-2-fluoroimidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina (11) (50 mg, 36%). SM (m/z): 468,2 [M+H]+.
[00175] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,60 (s, 1H), 7,3-7,2 (bm, 10H), 7,14 (bs, 1H), 6,37 (bs, 1H), 5,46-5,48 (dd, J = 23,2, 2,4 Hz, 1H), 5,29-5,15 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,56-4,52 (m, 2H), 4,29 (m, 2H), 3,83-3,81 (m, 1H), 3,65-3,63 (m, 1H).
[00176] 19F (376 MHz, CDCl3): δ -69,1 (s), (-197,7) - (- 198,0) (m).
[00177] Compusul 12: (2R,3R,4R,5S)-5-(4-amino-2-fluoroimidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-ol
[00178] La o soluţie de 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amină (11) (50 mg, 0,11 mmol) în acid acetic (8 ml) s-au adăugat 10% Pd/C (100 mg). Atmosfera vasului de reacţie a fost schimbată cu hidrogen şi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie a fost filtrat prin celită şi s-a spălat cu acid acetic şi apoi CH3OH. Filtratul a fost concentrat pentru a da un amestec brut, care a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pentru a furniza produsul dorit (2R,3R,4R,5S)-5-(4-amino-2-fluoroimidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-olul (12) sub forma unui solid alb (26 mg, 84%). SM (m/z): 288,1 [M+H]+.
[00179] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,66 (s, 1H), 5,47-5,41 (dd, J = 23,6, 2,4 Hz, 1H), 5,21-5,06 (m, 1H), 4,35- 4,27 (m, 1H), 3,93 (bm, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,68 (m, 1H).
[00180] 19F (376 MHz, CD3OD): δ -72,15 (s), (-199,39) - (- 196,69) (m)
[00181] Compusul 13: 7-bromo-4-etoxi-2 (metiltio)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazină
[00182] La un amestec de 7-bromo-2,4-bis(metiltio)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazină (1,0 g, 3,45 mmol) în EtOH (25 ml) la temperatura camerei s-a adăugat NaOEt (21% în EtOH, 1,28 ml, 3,45 mmol). După agitare la temperatura camerei timp de 1 oră, reacţia a fost stinsă cu AcOH (1 ml). Solvenţii au fost eliminaţi sub presiune redusă, iar amestecul a fost împărţit între CH2Cl2 şi 1⁄2 soluţie de săruri saturată Substanţele organice au fost separate, uscate pe Na2SO4, solidele îndepărtate prin filtrare şi solventul îndepărtat sub presiune redusă. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie în coloană rapidă cu acetat de etil/hexan pentru a furniza compusul dorit 7-bromo-4-etoxi-2-(metiltio)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazina (13) (791 mg, 79%) sub forma unei spume de culoare galbenă. SM (m/z): 288,9 / 290,8 [M+H]+.
[00183] Compusul 14: (2S,3R,4R,5R)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-2-(4-etoxi-2-(metiltio)imidazo[1,2-f][1,2.4]triazin-7-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-ol
[00184] La un amestec de 7-bromo-4-etoxi-2-(metiltio)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazină (13) (917 mg, 3,17 mmol) în THF (15 ml) la -78°C s-a adăugat LaCl3 * 2LiCl (0,6 M în THF, 5,28 ml, 3,17 mmol), după care a urmat adăugarea prin picurare a nBuLi (2,5 M în hexan, 1,27 ml, 3,17 mmol). După agitare la -78°C timp de 30 minute, (3R, 4R, 5R)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-3-fluorodihidrofuran-2(3H)-onă (805 mg, 2,44 mmol) în THF (10 ml) s-a adăugat prin picurare. După agitare la -78°C timp de 30 minute şi lăsarea amestecului să se încălzească la temperatura camerei, amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 minute şi apoi stins cu AcOH. Amestecul de reacţie a fost extras cu acetat de etil. Straturile au fost separate, iar straturile organice combinate s-au spălat cu soluţie de săruri, s-au uscat pe Na2SO4 şi concentrat pentru a furniza produsul brut, care s-a purificat prin cromatografie în coloană rapidă cu acetat de etil/hexan pentru a se obţine compusul dorit (2S,3R,4R,5R)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-2-(4-etoxi-2-(metiltio)imidazo[1,2-f][1,2.4]triazin-7-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-olul (14) (244 mg, 19%) sub formă de spumă de culoare galbenă. SM (m/z): 541,1 [M+H]+.
[00185] Compusul 15: 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)-4-etoxi-2-(metiltio)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazină
[00186] La o soluţie de (2S,3R,4R,5R)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-2-(4-etoxi-2-(metiltio)imidazo[1,2-f][1,2.4]triazin-7-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-ol (X) (244 mg, 0,45 mmol) în CH2Cl2 (5 ml) la 0°C s-a adăugat BF3·OEt2 (900 µl, 3,5 mmol), prin picurare, după care s-a adăugat Et3SiH (600 µl, 3,5 mmol). Amestecul de reacţie a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei şi s-a agitat timp de 3 ore. Reacţia a fost stinsă cu NaHCO3 saturat şi extrasă cu CH2Cl2. Straturile organice s-au separat, s-au spălat cu soluţie de săruri, s-au uscat pe Na2SO4 şi s-au concentrat pentru a obţine produsul brut, care s-a purificat prin cromatografie în coloană rapidă cu acetat de etil/hexan pentru a se obţine compusul dorit 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)-4-etoxi-2-(metiltio)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazina (15) (107 mg, 46%). SM (m/z): 525,1 [M+H]+.
[00187] Compusul 16: 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)-4-etoxi-2-(metilsulfonil)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazină
[00188] La o soluţie de 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)-4-etoxi-2-(metiltio)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazină (15) (107 mg, 0,204 mmol) în CH2Cl2 (3 ml) la temperatura camerei s-a adăugat acid 3-clorperbenzoic (MCPBA, 77%) (100 mg, 0,443 mmol) într-o porţie. Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 4 ore. Reacţia a fost stinsă cu o soluţie de 20% NaS2O3 în H2O (5 ml) şi s-a lăsat sub agitare timp de 20 minute. Straturile au fost separate şi soluţia apoasă a fost extrasă cu CH2Cl2. Straturile organice combinate s-au spălat cu soluţie saturată de NaHCO3, soluţie de săruri, s-au uscat pe Na2SO4 şi s-au concentrat pentru a furniza produsul brut 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)-4-etoxi-2-(metilsulfonil)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazina (16), care a fost utilizată ulterior fără purificare. SM (m/z): 557,1 [M+H]+.
[00189] Compusul 17: 2-azido-7-((2S,3S,4R,5R)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)-4-etoxiimidazo[1,2-f][1,2,4]triazină
[00190] La o soluţie de NaN3 (66 mg, 1,01 mmol) în DMSO (5 ml) s-a adăugat 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)-4-etoxi-2-(metilsulfonil)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazină (16) (113 mg, 0,203 mmol) într-o porţie. Amestecul de reacţie a fost lăsat sub agitare la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul a fost împărţit între EtOAc/H2O. Substanţele organice au fost separate şi uscate pe Na2SO4, şi apoi purificate prin chromatografie pe silicagel cu EtOAc/hexan pentru a furniza 2-azido-7-((2S,3S,4R,5R)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)-4-etoxiimidazo[1,2-f][1,2,4]triazina (17) (93 mg, 88%) sub forma unui solid alb murdar. SM (m/z): 520,05 [M+H]+.
[00191] Compusul 18: (2R,3R,4R,5S)-5-(2-amino-4-etoxiimidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-ol
[00192] O soluţie de 2-azido-7-((2S,3S,4R,5R)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)-4-etoxiimidazo[1,2-f][1,2,4]triazină (17) (93 mg, 0,18 mmol) în CH3OH (5 ml) a fost purjată cu argon şi s-au adăugat 10% Pd/C (100 mg). Vasul de reacţie a fost evacuat şi din nou umplut cu H2 de trei ori. Amestecul de reacţie a fost lăsat sub agitare în atmosferă de hidrogen timp de 16 ore. Solidele au fost filtrate, şi faza organică a fost îndepărtată sub presiune redusă pentru a da un material brut care a fost purificat prin HPLC pentru a da (2R,3R,4R,5S)-5-(2-amino-4-etoxiimidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-olul (18) (27 mg, 48%) sub forma unui solid alb. SM (m/z): 314,10 [M+H]+.
[00193] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7, 526 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 6,55 (s, 2H), 5,43-5,41 (d, J = 6,46 Hz, 1H), 5,33-5,27 (dd, J = 2,25 şi 22,69 Hz, 1H), 5,11-4,96 (m, 1H), 4,84 (t, J = 5,58 Hz, 1H) , 4,52-4,47 (q, J = 7,04 Hz, 2H), 4,17-4,07 (m, 1H), 3,78-3,76 (m, 1H), 3,69-3,65 (m, 1H), 3,511-3,45 (m, 1H), 1,37 (t, J = 7,04 Hz, 3H).
[00194] 19F (376 MHz, DMSO-d6): δ (-196,79) - (- 197,05) (m)
[00195] Compusul 19: (2R,3R,4R,5S)-5-(2-amino-4-metoxiimidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-ol
(19)
[00196] (2R,3R,4R,5S)-5-(2-amino-4-metoxiimidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-olul (19) a fost preparat într-un mod direct analog cu cel utilizat în prepararea (2R,3R,4R,5S)-5-(2-amino-4-etoxiimidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-olului, cu excepţia faptului că NaOMe în MeOH s-a utilizat în loc de NaOEt în EtOH în prima etapă a sintezei. SM (m/z): 300,18 [M+H]+.
[00197] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,56 (s, 1H), 5,46 (dd, J = 24, 2,4 Hz, 1H), 5,15 (ddd, J = 54,8, 4,4, 2,4 Hz, 1H) , 4,34 (ddd, J = 4,4, 8, 20,4 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,97 (m, 1H), 3,91 (dd, J = 2,4, 12,4 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 4,4, 12 Hz, 1H).
[00198] 19F (376 MHz, CD3OD): δ (-198,98) - (- 199,25) (m).
[00199] Analize anti-gripale
[00200] Analiza de inhibare a ARN polimerazei gripale (IC50)
[00201] Virusul A/PR/8/34 (H1N1) gripal purificat a fost obţinut de la Advanced Biotechnologies Inc. (Columbia, MD) sub formă de suspensie în tampon PBS. Virionii au fost dezintegraţi prin expunerea la un volum egal de 2% Triton X-100 timp de 30 minute la temperatura camerei într-un tampon conţinând 100 mM Tris-HCl, pH 8, 200 mM KCl, ditiotreitol 3 mM [DTT], 10% glicerol, 10 mM MgCl2, 2 U/ml de inhibitor al RNasin ribonucleazei şi 2 mg/ml Lisolecitină tip V (Sigma, Saint Louis, MO). Lizatul viral a fost depozitat la -80°C în alicote.
[00202] Concentraţiile se referă la concentraţia finală dacă nu este menţionat altfel. Inhibitorii analogi ai nucleotidelor s-au diluat în serie de 3 ori în apă şi s-au adăugat la amestecul de reacţie care conţine 10% lizat viral (v/v), 100 mM Tris-HCl (pH 8,0), 100 mM KCl, 1 mM DTT, 10% glicerol, 0,25% Triton-101 (redus), 5 mM MgCl2, 0,4 U/ml RNasin şi 200 µM primer dinucleotidic APG (TriLink, San Diego CA). Reacţiile au fost iniţiate prin adăugarea amestecului de substrat de ribonucleotid trifosfat (NTP) conţinând un NTP marcat α-33P şi 100 µM de ceilalţi trei NTPs naturali (PerkinElmer, Shelton, CT). Marcajul cu radioizotop utilizat pentru fiecare analiză a determinat clasa analogului nucleotidic ecranat. Concentraţiile de limitare a NTP natural sunt 20, 10, 2 şi 1 µM pentru ATP, CTP, UTP şi GTP respectiv. Raportul molar dintre un-radiomarcat: PNT radiomarcat a fost în intervalul de 100-400: 1.
[00203] Reacţiile au fost incubate la 30°C timp de 90 minute apoi reperat pe hârtie de filtru DE81. Filtrele au fost uscate la aer, spălate cu 0,125 M Na2HPO4 (3x), apă (1x) şi EtOH (1x), apoi uscate la aer înainte de a fi expuse la un generator de imagini pe fosfor Typhoon şi radioactivitatea a fost măsurată cu un Typhoon Trio (GE Healthcare, Piscataway NJ). Valorile IC50 au fost calculate pentru inhibitori prin ajustarea datelor din GraphPad Prism cu un răspuns la doză sigmoidal cu ecuaţie de înclinaţie variabilă, fixarea valorilor Ymax şi Ymin la 100% şi 0%. IC50 pentru ((2R, 3R, 4R, 5S)-5-(2-amino-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-fluoro-3-hidroxi-3-hidroxitetrahidrofuran-2-il)metil tetrahidrogen trifosfat (Compusul 8) a fost determinată să fie 2,8 µM.
[00204] Analiza infectiei gripale a celulelor epiteliale traheale/bronşice umane normale (EC50)
[00205] Celulele epiteliale traheale/bronşice umane normale (Lonza, Basel Elveţia) sunt însămânţate pe plăci cu 384 de godeuri la o densitate de 4000 celule pe godeu în mediu BEGM suplimentat cu factori de creştere (Lonza, Basel Elveţia). Mediul este îndepărtat a doua zi, iar celulele sunt spălate de trei ori cu 100 µL de RPMI + 1% BSA (RPMI-BSA). 30 µL de RPMI-BSA se adaugă la celule după aceea. Compuşii se diluează serial de 3 ori în DMSO şi 0,4 µL de diluţii de compus sunt ştanţate pe plăci. Virus gripal A HK/8/68 (Advanced Biotechnology Inc, Columbia, MD, 13,5 MOI), PC/1/73 (ATCC Manassas, VA, 0,3 MAI) şi virus gripal B B/Lee/40 ((ATCC Manassas, VA, 10 MOI) se adaugă la celule în 10 µL de mediu RPMI-BSA suplimentat cu 8 ug/mL de tripsină (Worthington, Lakewood, NJ). După o incubare de cinci zile, 40 µL de tampon conţinând 66 mM Mes pH 6,5, 8 mM CaCl2, 0,5% NP-40 şi 100 µM de substrat de neuraminidază hidrat de sare de sodiu a acidului (2'-(4-Metilumbeliferil)-α-DN-acetilneuraminic, Sigma Aldrich, St. Luis, MO) se adăugă la celule. Fluorescenta produsului de hidroliză este citită utilizând excitaţia la 360 nm şi emisia la 450 nm după o incubare de 1 oră la 37°C. Valorile EC50 sunt calculate prin regresia neliniară a seturilor de date multiple.
[00206] Următorul tabel rezumă EC50 determinate prin această analiză:
Compus Valoarea EC50 a vurusului gripal A PC/1/73 Valoarea EC50 a vurusului gripal B Lee/40 19 30µM 36µM 18 >200µM >200µM 12 >100µM >100µM 10 0,9µM 0,9µM 7 27µM 37µM 6 21µM 51µM
[00207] În timp ce invenţia a fost descrisă cu referire la diferite exemple de realizare şi tehnici specifice şi preferate, se va înţelege că ele nu intenţionează să limiteze invenţia la aceste exemple de realizare. Un specialist în domeniu va înţelege că multe variante şi modificări pot fi făcute nemodificând totodatăesenţa şi scopul invenţiei. Invenţia este destinată să acopere toate alternativele, modificările şi echivalentele, care pot fi incluse în domeniul de aplicare al prezentei invenţii.
Descrierea se publică în redacţia solicitantului.
1. Memoli et al. Drug Discovery Today 2008, 13, 590-595
2. Hedlund et al. Viruses 2010, 2, 1766-1781
3. Carbohydrate Research , 2001, 331(1), 77-82
4. Nucleosides & Nucleotides 1996, 15 (1-3), 793-807
5. Tetrahedron Letters 1994, 35 (30), 5339-42; Heterocycles 1992, 34 (3), 569-74
6. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1985, 3, 621-30
7. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1984, 2, 229-38
8. WO 2000056734 A1 2000.09.28
9. Organic Letters 2001, 3 (6), 839-842
10. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999, 20, 2929-2936
11. J. Med. Chem. 1986, 29 (11), 2231 - 2235
12. WO 2008089105 A1 2008
13. WO 2008141079 A1 2008.11.20
14. WO 2010 002877 A1 2010.01.07
15. WO 2009132135 A1 2009.10.29
Examples; Claims
16. Paquette, Leo A. Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), deosebit detaliat capitolele 1, 3, 4, 6, 7, şi 9
17. The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), în mod deosebit volumele 13, 14, 16, 19 şi 28; J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566
18. Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991
19. Bundgaard Hans, „Design and Aplication of Prodrugs" in Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, p. 113-191
20. de Farquhar et al. (1983) J. Pharm. Sci. 72: 324
21. US 4816570 A 1989.03.28
22. US 4968788 A 1990.11.06
23. US 5663159 A 1997.09.22
24. US 5792756 A 1998.08.11
25. Handbook of Pharmaceutical Excipient (1986)
26. Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)
27. Denyer J. Medicine Pulmonary Drug Delivery 2010, 23 Supp 1, S1 -S10
28. US Pharmacopeia Capitolul 601
29. US 5458135 A 1995.10.17
30. US 5740794 A 1998.04.21
31. US 5775320 A 1998.07.07
32. US 5785049 A 1998.07.28
33. US 3906950 A 1975.09.23
34. US 4013075 A 1977.03.22
35. US 4069819 A 1978.01.24
36. US 4995385 A 1991.02.26
37. US 5522385 A 1996.06.04
38. US 4668218 A 1987.05.26
39. US 4667668 A 1987.05.26
40. US 4805811 A 1989.02.21
41. US 5388571 A 1995.02.14
42. US 5261538 A 1993.11.16
43. US 5544647 A 1996.08.13
44. US 5622163 A 1997.04.22
45. US 4955371 A 1990.09.11
46. US 3565070 A 1971.02.23
47. US 3361306 A 1968.01.02
48. US 6116234 A 2000.09.12
49. Carryer. Journal of Allergy, 21, 282-287, 1950
50. Morris J. Allergy Clin. Immunol., 75 (1 Pt) 1-13, 1985
51. Goodman and Gilman, 10th edition, 2001
52. Kuzik, J. Pediatrie 2007, 266

Claims (64)

1. Compus cu Formula I:
Formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, un solvat sau un ester al acestuia; în care: fiecare dintre R1 şi R7 este independent H, halogen, ORa, haloalchil (C1-C8), CN, N3, alchil (C1-C8), alchil substituit (C1-C8), alchenil (C2-C8), alchenil substituit (C2-C8), alchinil (C2-C8) sau alchinil substituit (C2-C8), în care substituentul este selectat din grupul constând din -X, -Rb, -OH, = O, -ORb, -SRb, -S, -NRb 2, -N+Rb 3, =NRb, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -NHC(=O)NRb 2, -S(=O)2, -S(=O)2OH, -S(=O)2Rb, -OS(=O)2ORb, -S(=O)2NRb 2, -S(=O)Rb, -OP(=O)(ORb)2, -P(=O)(ORb)2, -P(=O)(O)2, -P(=O)(OH)2, -P(O)(ORb)(O-), -C(=O)Rb, -C(=O)X, -C(S)Rb, -C(O)ORb, -C(O)O-, -C(S)ORb, -C(O)SRb, -C(S)SRb, -C(O)NRb 2, -C(S)NRb 2, -C(=NRb)NRb 2, unde fiecare X este independent un halogen: F, Cl, Br sau I; iar fiecare Rb este independent H, alchil, aril, arilalchil, un heterociclu sau o grupare protectoare sau fragment de promedicament; R2 este ORa; R3 este halogen sau N3; fiecare Ra este independent H, aril, arilalchil sau alchil (C1-C8); fiecare dintre R4 şi R5 este independent H, =O, ORa, N(Ra)2, N3, CN, S(O)nRa, halogen sau haloalchil (C1-C8); n este 0, 1 sau 2; iar R6 este H, aril, arilalchil sau ; în care W1 şi W2 sunt fiecare, în mod independent, ORa sau un grup cu Formula Ia:
Formula Ia în care: fiecare Y este independent o legătură sau O; M2 este 0, 1 sau 2; fiecare Rx este H, halogen sau OH.
2. Compus, conform revendicării 1, reprezentat prin Formula II:
Formula II sau o sare acceptabilă farmaceutic, un solvat sau un ester al acestuia.
3. Compus, conform revendicării 2, în care R1 este H.
4. Compus, conform revendicării 3, în care compusul este selectat din grupul constând din , şi
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un solvat sau un ester al acestuia.
5. Compus, conform revendicării 1, în care R1 este H, CH2OH, CH2F, CHF2, CH=CH2, C=CH, CN, CH2CH=CH2, N3, CH3 sau CH2CH3.
6. Compus, conform revendicării 5, în care R1 este H.
7. Compus, conform revendicării 1, în care R2 este OH sau O-benzil.
8. Compus, conform revendicării 7, în care R2 este OH.
9. Compus, conform revendicării 1, în care R3 este F sau N3.
10. Compus, conform revendicării 9, în care R3 este F.
11. Compus, conform revendicării 1, în care R4 este NH2 şi R5 este H, F, Cl, Br, N3, CN, CF3, NH2, SMe sau SO2Me.
12. Compus, conform revendicării 1, în care R5 este NH2 şi R4 este =O, OH, OMe, Cl, Br, I, NH2, NHMe, NHcPr sau SMe.
13. Compus, conform revendicării 1, în care fiecare dintre R4 şi R5 este selectat independent din grupul format din H, NH2, =O, NHMe, NHcPr, OH, OMe, Cl, Br, I, SMe, F, N3, CN , CF3 şi SO2Me.
14. Compus, conform revendicării 13, în care R5 este H sau NH2.
15. Compus, conform revendicării 13, în care R4 este =O sau NH2.
16. Compus, conform revendicării 1, în care R6 este H, benzil sau ; în care W2 este OH, iar W1 este o grupare a Formulei Ia:
Formula Ia în care: Y este O; M2 este 2; iar fiecare Rx este H.
17. Compus, conform revendicării 16, în care R6 este H.
18. Compus, conform revendicării 1, în care R7 este H sau OH.
19. Compus, conform revendicării 18, în care R7 este H.
20. Compus, conform revendicării 1, în care R1 este H, R2 este OH şi R3 este F.
21. Compus, conform revendicării 20, în care R4 şi R5 sunt NH2, H sau =O, iar R6 şi R7 sunt hidrogen.
22. Compus, conform revendicării 1, în care R1 este H, R2 este O-benzil sau OH, R3  este F, R4 este SMe, NH2 sau = O, R5 este SMe, SO2Me, H sau NH2, R6 este benzil sau ; în care W2 este OH, iar W1 este o grupare a Formulei Ia:
Formula Ia în care: Y este O; M2 este 2; iar fiecare Rx este H, R7 este H sau OH.
23. Compus, conform revendicării 1, în care compusul este , , , , , , , , , , , , , , , , , sau o sare acceptabilă farmaceutic, un solvat sau un ester al acestuia.
24. Compus, conform revendicării 1, în care compusul este , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , sau o sare acceptabilă farmaceutic, un solvat sau un ester al acestuia.
25. Compoziţie farmaceutică care cuprinde: o cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus conform revendicării 1 şi un purtător sau un excipient acceptabil farmaceutic.
26. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 25, care mai cuprinde cel puţin un agent terapeutic suplimentar.
27. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 26, caracterizată prin aceea că cel puţin un agent terapeutic suplimentar este selectat din grupul constând dintr-un corticosteroid, un modulator de transducţie a semnalului antiinflamator, un bronhodilatator agonist β2-adrenergic, un anticolinergic, un agent mucolitic, o soluţie hipertonică, un agent care inhibă migrarea celulelor pro-inflamatorii la locul infecţiei, precum şi amestecuri ale acestora.
28. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 27, caracterizată prin aceea că cel puţin un agent terapeutic suplimentar este un inhibitor al hemaglutininei virale, un inhibitor al neuraminidazei virale, un inhibitor al canalului ionic M2, un inhibitor al ARN polimerazei ARN-dependente al viruşilor Orthomyxoviridae sau o sialidază.
29. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 27, în care cel puţin un agent terapeutic suplimentar este un interferon, ribavirină, oseltamivir, zanamivir, laninamivir, peramivir, amantadină, rimantadină, CS-8958, favipiravir, AVI-7100, inhibitor al alfa-1 proteazei sau DAS181.
30. Metodă pentru tratarea unei infecţii Orthomyxoviridae la un mamifer care necesită aceasta, care cuprinde administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic de un compus cu Formula I:
Formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, un solvat sau un ester al acestuia; în care: fiecare dintre R1 şi R7 este independent H, halogen, ORa, haloalchil (C1-C8), CN, N3, alchil (C1-C8), alchil substituit (C1-C8), alchenil (C2-C8), alchenil substituit (C2-C8), alchinil (C2-C8) sau alchinil substituit (C2-C8), în care substituentul este selectat din grupul constând din -X, -Rb, -OH, =O, -ORb, -SRb, -S, -NRb 2, -N+Rb 3, =NRb, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -NHC(=O)NRb 2, -S(=O)2, -S(=O)2OH, -S(=O)2Rb, -OS(=O)2ORb, -S(=O)2NRb 2, -S(=O)Rb, -OP(=O)(ORb)2, -P(=O)(ORb)2, -P(=O)(O)2, -P(=O)(OH)2, -P(O)(ORb)(O-), -C(=O)Rb, -C(=O)X, -C(S)Rb, -C(O)ORb, -C(O)O-, -C(S)ORb, -C(O)SRb, -C(S)SRb, -C(O)NRb 2, -C(S)NRb 2, -C(=NRb)NRb 2, unde fiecare X este independent un halogen: F, Cl, Br sau I; iar fiecare Rb este independent H, alchil, aril, arilalchil, un heterociclu sau o grupare protectoare sau un fragment de promedicament; R2 este ORa; R3 este halogen sau N3; fiecare Ra este independent H, aril, arilalchil sau alchil (C1-C8); fiecare dintre R4 şi R5 este independent H, =O, ORa, N(Ra)2, N3, CN, S(O)nRa, halogen sau haloalchil (C1-C8); n este 0, 1 sau 2; iar R6 este H, aril, arilalchil sau ; în care W1 şi W2 sunt fiecare, în mod independent, ORa sau o grupare cu Formula Ia:
Formula Ia în care: fiecare Y este independent o legătură sau O; M2 este 0, 1 sau 2; fiecare Rx este H, halogen sau OH.
31. Metodă, conform revendicării 30, caracterizată prin aceea că compusul cu Formula I este reprezentat prin Formula II:
Formula II sau o sare acceptabilă farmaceutic, un solvat sau un ester al acestuia.
32. Metodă, conform revendicării 31, caracterizată prin aceea că R1 este H.
33. Metodă, conform revendicării 30, caracterizată prin aceea că R1 este H, CH2OH, CH2F, CHF2, CH=CH2, C=CH, CN, CH2CH=CH2, N3, CH3 sau CH2CH3.
34. Metodă, conform revendicării 33, caracterizată prin aceea că R1 este H.
35. Metodă, conform revendicării 30, caracterizată prin aceea că R2 este OH sau O-benzil.
36. Metodă, conform revendicării 35, caracterizată prin aceea că R2 este OH.
37. Metodă, conform revendicării 30, caracterizată prin aceea că R3 este F sau N3.
38. Metodă, conform revendicării 37, caracterizată prin aceea că R3 este F.
39. Metodă, conform revendicării 30, caracterizată prin aceea că R4 este NH2 şi R5 este H, F, Cl, Br, N3, CN, CF3, NH2, SMe sau SO2Me.
40. Metodă, conform revendicării 30, caracterizată prin aceea că R5 este NH2, iar R4 este =O, OH, OMe, Cl, Br, I, NH2, NHMe, NHcPr sau SMe.
41. Metodă, conform revendicării 30, caracterizată prin aceea că R4 şi R5 sunt selectaţi independent din grupul care constă din H, NH2, =O, NHMe, NHcPr, OH, OMe, Cl, Br, I, SMe, F, N3, CN, CF3 şi SO2Me.
42. Metodă, conform revendicării 41, caracterizată prin aceea că R5 este H sau NH2.
43. Metodă, conform revendicării 41, caracterizată prin aceea că R4 este =O sau NH2.
44. Metodă, conform revendicării 30, caracterizată prin aceea că R6 este H, benzil sau ; în care W2 este OH, iar W1 este o grupare cu Formula Ia:
Formula Ia în care: fiecare Y este O; M2 este 2; iar fiecare Rx este H.
45. Metodă, conform revendicării 44, caracterizată prin aceea că R6 este H.
46. Metodă, conform revendicării 30, caracterizată prin aceea că R7 este H sau OH.
47. Metodă, conform revendicării 46, caracterizată prin aceea că R7 este H.
48. Metodă, conform revendicării 30, caracterizată prin aceea că R1 este H, R2 este OH şi R3 este F.
49. Metodă, conform revendicării 48, caracterizată prin aceea că R4 şi R5 sunt NH2, H sau =O, iar R6 şi R7 sunt hidrogen.
50. Metodă, conform revendicării 30, caracterizată prin aceea că R1 este H, R2 este O-benzil sau OH, R3 este F, R4 este SMe, NH2 sau =O, R5 este SMe, SO2Me, H sau NH2, R6 este benzil sau ; în care W2 este OH, iar W1 este o grupare cu Formula Ia:
Formula Ia în care: Y este O; M2 este 2; iar fiecare Rx este H, R7 este H sau OH.
51. Metodă, conform revendicării 30, caracterizată prin aceea că compusul este , , , , , , , , , , , , , , , , ,
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un solvat sau un ester al acestuia.
52. Metodă, conform revendicării 51, caracterizată prin aceea că compusul este , ,
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un solvat sau un ester al acestuia.
53. Metodă, conform revendicării 30, caracterizată prin aceea că compusul este , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
sau o sare acceptabilă farmaceutic, un solvat sau un ester al acestuia.
54. Metodă, conform revendicării 30, care cuprinde suplimentar administrarea unui purtător sau excipient acceptabil farmaceutic.
55. Metodă, conform revendicării 30, care mai cuprinde administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic de cel puţin un agent terapeutic suplimentar sau o compoziţie a acestuia selectat din grupul constând dintr-un corticosteroid, un modulator de transducţie a semnalului antiinflamator, un bronhodilatator agonist β2-adrenergic, un anticolinergic, un agent mucolitic, o soluţie hipertonică, un agent care inhibă migrarea celulelor pro-inflamatorii la locul infecţiei, precum şi amestecuri ale acestora.
56. Metodă, conform revendicării 55, caracterizată prin aceea că cel puţin un agent terapeutic suplimentar este un inhibitor al hemaglutininei virale, un inhibitor al neuraminidazei virale, un inhibitor al canalului ionic M2, un inhibitor al ARN polimerazei ARN-dependente al viruşilor Orthomyxoviridae sau o sialidază.
57. Metodă, conform revendicării 55, caracterizată prin aceea că cel puţin un agent terapeutic suplimentar este un interferon, ribavirină, oseltamivir, zanamivir, laninamivir, peramivir, amantadină, rimantadină, CS-8958, favipiravir, AVI-7100, inhibitor al alfa-1 proteazei sau DAS181.
58. Metodă, conform revendicării 55, caracterizată prin aceea că compusul cu Formula I, II şi/sau cel puţin un agent terapeutic sau amestecuri ale acestuia este administrat prin inhalare.
59. Metodă, conform revendicării 58, caracterizată prin aceea că compusul cu Formula I, II şi/sau cel puţin un agent terapeutic sau amestecuri ale acestuia este administrat prin nebulizare.
60. Metodă, conform revendicării 30, caracterizată prin aceea că infecţia cu Orthomyxoviridae este cauzată de un virus gripal A.
61. Metodă, conform revendicării 30, caracterizată prin aceea că infecţia cu Orthomyxoviridae este cauzată de un virus gripal B.
62. Metodă, conform revendicării 30, caracterizată prin aceea că infecţia cu Orthomyxoviridae este cauzată de un virus gripal C.
63. Metodă, conform revendicării 30, caracterizată prin aceea că infecţia cu Orthomyxoviridae este tratată prin administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-o compoziţie farmaceutică care conţine o cantitate eficientă de compus cu Formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, un solvat sau un ester al acestuia, în combinaţie cu un diluant sau un purtător acceptabil farmaceutic.
64. Metodă, conform revendicării 30, caracterizată prin aceea că o ARN polimerază dependentă de ARN-Orthomyxoviridae este inhibată.
MDA20140112A 2012-03-13 2013-03-11 Analogi carba-nucleozidici 2'-substituiţi pentru tratament antiviral MD4496C1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261610411P 2012-03-13 2012-03-13
PCT/US2013/030196 WO2013138236A1 (en) 2012-03-13 2013-03-11 2'- substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment

Publications (3)

Publication Number Publication Date
MD20140112A2 MD20140112A2 (ro) 2015-02-28
MD4496B1 MD4496B1 (ro) 2017-07-31
MD4496C1 true MD4496C1 (ro) 2018-02-28

Family

ID=47997868

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDA20140112A MD4496C1 (ro) 2012-03-13 2013-03-11 Analogi carba-nucleozidici 2'-substituiţi pentru tratament antiviral

Country Status (18)

Country Link
US (4) US9481704B2 (ro)
EP (4) EP3932931B1 (ro)
JP (3) JP6242378B2 (ro)
KR (1) KR102068856B1 (ro)
CN (2) CN104185638A (ro)
AU (2) AU2013232378B2 (ro)
CA (1) CA2866381C (ro)
EA (2) EA028928B9 (ro)
ES (4) ES2709071T3 (ro)
IL (2) IL234586A (ro)
IN (1) IN2014DN08505A (ro)
MD (1) MD4496C1 (ro)
MX (1) MX355267B (ro)
NZ (1) NZ629996A (ro)
PL (1) PL2834258T3 (ro)
PT (1) PT2834258T (ro)
SI (1) SI2834258T1 (ro)
WO (1) WO2013138236A1 (ro)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101881596B1 (ko) 2008-12-02 2018-07-24 웨이브 라이프 사이언시스 재팬 인코포레이티드 인 원자 변형된 핵산의 합성 방법
RU2612521C2 (ru) 2009-07-06 2017-03-09 Онтории, Инк. Новые пролекарства нуклеиновых кислот и способы их применения
JP5868324B2 (ja) 2010-09-24 2016-02-24 株式会社Wave Life Sciences Japan 不斉補助基
BR112014001244A2 (pt) 2011-07-19 2017-02-21 Wave Life Sciences Pte Ltd métodos para a síntese de ácidos nucléicos funcionalizados
US8633198B1 (en) 2011-09-20 2014-01-21 Nant Holdings Ip, Llc Small molecule inhibitors of influenza A RNA-dependent RNA polymerase
MX356509B (es) 2011-12-22 2018-05-30 Alios Biopharma Inc Nucleósidos sustituidos, nucleótidos y análogos de los mismos.
KR102068856B1 (ko) 2012-03-13 2020-01-21 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항바이러스 치료를 위한 2'-치환된 카바-뉴클레오시드 유사체
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
SG11201405351RA (en) * 2012-03-21 2014-10-30 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
ES2862073T3 (es) 2012-07-13 2021-10-06 Wave Life Sciences Ltd Grupo auxiliar asimétrico
UA119050C2 (uk) * 2013-11-11 2019-04-25 Ґілеад Саєнсиз, Інк. ПІРОЛО[1.2-f][1.2.4]ТРИАЗИНИ, ЯКІ ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РЕСПІРАТОРНО-СИНЦИТІАЛЬНИХ ВІРУСНИХ ІНФЕКЦІЙ
EP3079693B1 (en) * 2013-12-11 2019-09-04 Nant Holdings IP, LLC Small molecule inhibitors of influenza a rna-dependent rna polymerase
CN113278617A (zh) 2014-01-16 2021-08-20 波涛生命科学有限公司 手性设计
JP6581100B2 (ja) * 2014-02-06 2019-09-25 リボサイエンス・エルエルシー インフルエンザｒｎａ複製の阻害剤としての４’−ジフルオロメチル置換ヌクレオシド誘導体
WO2015143712A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. 4'-substituted nucleoside reverse transcriptase inhibitors
TWI678369B (zh) 2014-07-28 2019-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療呼吸道合胞病毒感染之噻吩並［３,２-ｄ］嘧啶、呋喃並［３,２-ｄ］嘧啶及吡咯並［３,２-ｄ］嘧啶化合物類
EP3197457B1 (en) 2014-09-26 2022-11-09 Riboscience LLC 4'-vinyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus rna replication
LT3236972T (lt) 2014-12-26 2021-11-10 Emory University Antivirusiniai n4-hidroksicitidino dariniai
WO2017053216A2 (en) 2015-09-23 2017-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. 4'-substituted nucleoside reverse transcriptase inhibitors and preparations thereof
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
PH12019502376B1 (en) 2017-04-24 2024-06-05 Cocrystal Pharma Inc Pyrrolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of influenza virus replication
LT3706762T (lt) 2017-12-07 2024-12-27 Emory University N4-hidroksicitidinas ir jo dariniai bei susiję naudojimo prieš virusus būdai
US11040975B2 (en) 2017-12-08 2021-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Carbocyclic nucleoside reverse transcriptase inhibitors
KR102813547B1 (ko) 2018-07-27 2025-05-27 코크리스탈 파마, 아이엔씨. 인플루엔자바이러스 복제 억제제로서의 피롤로[2,3-b]피리딘 유도체
CN113286793B (zh) 2018-09-10 2024-04-05 共结晶制药公司 吡咯并吡嗪和吡啶并三嗪类流感病毒复制抑制剂
WO2020112716A1 (en) 2018-11-26 2020-06-04 Cocrystal Pharma, Inc. Inhibitors of influenza virus replication
TWI883391B (zh) 2020-02-18 2025-05-11 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
TWI874791B (zh) 2020-02-18 2025-03-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
AR121356A1 (es) 2020-02-18 2022-05-11 Gilead Sciences Inc Compuestos antivirales
KR20220156861A (ko) * 2020-03-22 2022-11-28 인스파이어메드 코포레이션 감염성 또는 호흡기 질병의 예방 또는 노출 후 치료에 사용하기 위한 항바이러스제의 조성물
CA3173148A1 (en) * 2020-03-30 2021-10-07 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Therapeutic agent for coronavirus infection
CN111956630A (zh) * 2020-08-20 2020-11-20 大连理工大学 一种瑞德西韦供雾化器用的液体制剂、制备方法及其应用
EP4323362B1 (en) 2021-04-16 2025-05-07 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides
CA3228162A1 (en) 2021-08-18 2023-02-23 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and methods of making and using the same
WO2023022216A1 (ja) * 2021-08-20 2023-02-23 塩野義製薬株式会社 ウイルス増殖抑制作用を有するヌクレオシド誘導体及びそれらのプロドラッグ

Citations (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361306A (en) * 1966-03-31 1968-01-02 Merck & Co Inc Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient
US3565070A (en) * 1969-02-28 1971-02-23 Riker Laboratories Inc Inhalation actuable aerosol dispenser
US3906950A (en) * 1973-04-04 1975-09-23 Isf Spa Inhaling device for powdered medicaments
US4013075A (en) * 1974-07-15 1977-03-22 I.S.F. S.P.A. Inhalers and insufflators having a cutting means
US4069819A (en) * 1973-04-13 1978-01-24 Societa Farmaceutici S.P.A. Inhalation device
US4667668A (en) * 1981-07-08 1987-05-26 Aktiebolaget Draco Dosage inhalator
US4668218A (en) * 1985-04-12 1987-05-26 Aktiebolaget Draco Indicating means for a dosage dispensing device
US4805811A (en) * 1985-03-29 1989-02-21 Aktiebolaget Draco Dosage device
US4816570A (en) * 1982-11-30 1989-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups
US4955371A (en) * 1989-05-08 1990-09-11 Transtech Scientific, Inc. Disposable inhalation activated, aerosol device for pulmonary medicine
US4968788A (en) * 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
US4995385A (en) * 1989-02-23 1991-02-26 Phidea S.P.A. Inhaler with regular complete emptying of the capsule
US5261538A (en) * 1992-04-21 1993-11-16 Glaxo Inc. Aerosol testing method
US5388571A (en) * 1987-07-17 1995-02-14 Roberts; Josephine A. Positive-pressure ventilator system with controlled access for nebulizer component servicing
US5458135A (en) * 1991-07-02 1995-10-17 Inhale Therapeutic Systems Method and device for delivering aerosolized medicaments
US5522385A (en) * 1994-09-27 1996-06-04 Aradigm Corporation Dynamic particle size control for aerosolized drug delivery
US5544647A (en) * 1994-11-29 1996-08-13 Iep Group, Inc. Metered dose inhalator
US5622163A (en) * 1994-11-29 1997-04-22 Iep Group, Inc. Counter for fluid dispensers
US5663159A (en) * 1990-09-14 1997-09-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Prodrugs of phosphonates
US5740794A (en) * 1994-09-21 1998-04-21 Inhale Therapeutic Systems Apparatus and methods for dispersing dry powder medicaments
US6116234A (en) * 1999-02-01 2000-09-12 Iep Pharmaceutical Devices Inc. Metered dose inhaler agitator
WO2000056734A1 (de) * 1999-03-20 2000-09-28 Aventis Cropscience Gmbh Bicyclische heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide und pharmazeutische mittel
US20040067901A1 (en) * 2001-01-22 2004-04-08 Balkrishen Bhat Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
WO2008089105A2 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral nucleoside analogs
WO2008141079A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydrofuro [3 4-d] dioxolane compounds for use in the treatment of viral infections and cancer
WO2009132123A1 (en) * 2008-04-23 2009-10-29 Gilead Sciences, Inc. Carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
WO2010002877A2 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
EA201390142A1 (ru) * 2010-09-13 2013-09-30 Джилид Сайэнс, Инк. 2'-фторзамещенные карбануклеозидные аналоги для противовирусного лечения

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5388572A (en) 1993-10-26 1995-02-14 Tenax Corporation (A Connecticut Corp.) Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated piston to aerosolize dose and deliver same
CA2426187C (en) 2000-10-18 2011-08-16 Pharmasset Limited Modified nucleosides for the treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
GB0112617D0 (en) * 2001-05-23 2001-07-18 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
WO2003062256A1 (en) * 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
JP4398631B2 (ja) * 2002-07-12 2010-01-13 富山化学工業株式会社 新規なピラジン誘導体またはその塩並びにそれらを含有する抗ウイルス剤
US20050196382A1 (en) 2002-09-13 2005-09-08 Replicor, Inc. Antiviral oligonucleotides targeting viral families
CN101084232A (zh) * 2004-10-19 2007-12-05 里普利科股份有限公司 抗病毒寡核苷酸
WO2010036407A2 (en) * 2008-05-15 2010-04-01 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral nucleoside analogs
ME01528B (me) * 2009-09-21 2014-04-20 Gilead Sciences Inc POSTUPCI l INTERMEDIJERI ZA PROIZVODNJU 1'-CIJANOKARBANUKLEOZIDIH ANALOGA
MX352646B (es) * 2009-09-21 2017-12-04 Gilead Sciences Inc Analogos de carba-nucleosidos sustituidos con 2'-fluoro para tratamiento antiviral.
US8455451B2 (en) * 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US20120027752A1 (en) * 2010-07-22 2012-02-02 Gilead Sciences, Inc. Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections
KR102068856B1 (ko) 2012-03-13 2020-01-21 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항바이러스 치료를 위한 2'-치환된 카바-뉴클레오시드 유사체

Patent Citations (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361306A (en) * 1966-03-31 1968-01-02 Merck & Co Inc Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient
US3565070A (en) * 1969-02-28 1971-02-23 Riker Laboratories Inc Inhalation actuable aerosol dispenser
US3906950A (en) * 1973-04-04 1975-09-23 Isf Spa Inhaling device for powdered medicaments
US4069819A (en) * 1973-04-13 1978-01-24 Societa Farmaceutici S.P.A. Inhalation device
US4013075A (en) * 1974-07-15 1977-03-22 I.S.F. S.P.A. Inhalers and insufflators having a cutting means
US4667668A (en) * 1981-07-08 1987-05-26 Aktiebolaget Draco Dosage inhalator
US4816570A (en) * 1982-11-30 1989-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups
US4805811A (en) * 1985-03-29 1989-02-21 Aktiebolaget Draco Dosage device
US4668218A (en) * 1985-04-12 1987-05-26 Aktiebolaget Draco Indicating means for a dosage dispensing device
US4968788A (en) * 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
US5388571A (en) * 1987-07-17 1995-02-14 Roberts; Josephine A. Positive-pressure ventilator system with controlled access for nebulizer component servicing
US4995385A (en) * 1989-02-23 1991-02-26 Phidea S.P.A. Inhaler with regular complete emptying of the capsule
US4955371A (en) * 1989-05-08 1990-09-11 Transtech Scientific, Inc. Disposable inhalation activated, aerosol device for pulmonary medicine
US5792756A (en) * 1990-09-14 1998-08-11 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Prodrugs of phosphonates
US5663159A (en) * 1990-09-14 1997-09-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Prodrugs of phosphonates
US5458135A (en) * 1991-07-02 1995-10-17 Inhale Therapeutic Systems Method and device for delivering aerosolized medicaments
US5775320A (en) * 1991-07-02 1998-07-07 Inhale Therapeutic Systems Method and device for delivering aerosolized medicaments
US5261538A (en) * 1992-04-21 1993-11-16 Glaxo Inc. Aerosol testing method
US5785049A (en) * 1994-09-21 1998-07-28 Inhale Therapeutic Systems Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments
US5740794A (en) * 1994-09-21 1998-04-21 Inhale Therapeutic Systems Apparatus and methods for dispersing dry powder medicaments
US5522385A (en) * 1994-09-27 1996-06-04 Aradigm Corporation Dynamic particle size control for aerosolized drug delivery
US5544647A (en) * 1994-11-29 1996-08-13 Iep Group, Inc. Metered dose inhalator
US5622163A (en) * 1994-11-29 1997-04-22 Iep Group, Inc. Counter for fluid dispensers
US6116234A (en) * 1999-02-01 2000-09-12 Iep Pharmaceutical Devices Inc. Metered dose inhaler agitator
WO2000056734A1 (de) * 1999-03-20 2000-09-28 Aventis Cropscience Gmbh Bicyclische heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide und pharmazeutische mittel
US20040067901A1 (en) * 2001-01-22 2004-04-08 Balkrishen Bhat Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
WO2008089105A2 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral nucleoside analogs
WO2008141079A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydrofuro [3 4-d] dioxolane compounds for use in the treatment of viral infections and cancer
WO2009132123A1 (en) * 2008-04-23 2009-10-29 Gilead Sciences, Inc. Carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
WO2009132135A1 (en) * 2008-04-23 2009-10-29 Gilead Sciences, Inc. 1' -substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
WO2010002877A2 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
EA201390142A1 (ru) * 2010-09-13 2013-09-30 Джилид Сайэнс, Инк. 2'-фторзамещенные карбануклеозидные аналоги для противовирусного лечения

Non-Patent Citations (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bundgaard Hans, „Design and Aplication of Prodrugs" in Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, p. 113-191 *
Carbohydrate Research , 2001, 331(1), 77-82 *
Carryer. Journal of Allergy, 21, 282-287, 1950 *
de Farquhar et al. (1983) J. Pharm. Sci. 72: 324 *
Denyer J. Medicine Pulmonary Drug Delivery 2010, 23 Supp 1, S1 -S10 *
Goodman and Gilman, 10th edition, 2001 *
Handbook of Pharmaceutical Excipient (1986) *
Hedlund et al. Viruses 2010, 2, 1766-1781 *
J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1984, 2, 229-38 *
J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1985, 3, 621-30 *
J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999, 20, 2929-2936 *
J. Med. Chem. 1986, 29 (11), 2231 - 2235 *
Kuzik, J. Pediatrie 2007, 266 *
Memoli et al. Drug Discovery Today 2008, 13, 590-595 *
Morris J. Allergy Clin. Immunol., 75 (1 Pt) 1-13, 1985 *
Nucleosides & Nucleotides 1996, 15 (1-3), 793-807 *
Organic Letters 2001, 3 (6), 839-842 *
Paquette, Leo A. Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), deosebit detaliat capitolele 1, 3, 4, 6, 7, şi 9 *
Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991 *
Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA) *
Tetrahedron Letters 1994, 35 (30), 5339-42; Heterocycles 1992, 34 (3), 569-74 *
The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), în mod deosebit volumele 13, 14, 16, 19 şi 28; J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566 *
US Pharmacopeia Capitolul 601 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3932931C0 (en) 2024-11-20
ES2878087T3 (es) 2021-11-18
CA2866381C (en) 2020-03-24
IN2014DN08505A (ro) 2015-05-15
EP2834258B1 (en) 2017-01-04
EP2834258A1 (en) 2015-02-11
EA028928B9 (ru) 2018-05-31
MD20140112A2 (ro) 2015-02-28
EP3210993B1 (en) 2018-12-12
MD4496B1 (ro) 2017-07-31
EA201491548A1 (ru) 2015-02-27
US20210253622A1 (en) 2021-08-19
US9481704B2 (en) 2016-11-01
EP3351552A1 (en) 2018-07-25
EP3932931A1 (en) 2022-01-05
ES2621217T3 (es) 2017-07-03
KR102068856B1 (ko) 2020-01-21
IL256397A (en) 2018-02-28
IL234586A (en) 2017-12-31
EP3210993A1 (en) 2017-08-30
JP6242378B2 (ja) 2017-12-06
CN106749272B (zh) 2019-08-30
AU2013232378A1 (en) 2014-09-25
PT2834258T (pt) 2017-04-07
JP6525441B2 (ja) 2019-06-05
CN104185638A (zh) 2014-12-03
PL2834258T3 (pl) 2017-07-31
EA201791916A1 (ru) 2018-07-31
MX2014011009A (es) 2014-10-13
EP3351552B1 (en) 2021-05-19
CN106749272A (zh) 2017-05-31
CA2866381A1 (en) 2013-09-19
EA028928B1 (ru) 2018-01-31
ES3005115T3 (en) 2025-03-13
WO2013138236A1 (en) 2013-09-19
ES2709071T3 (es) 2019-04-15
SI2834258T1 (sl) 2017-04-26
US20130243725A1 (en) 2013-09-19
HK1256856A1 (en) 2019-10-04
US20170114086A1 (en) 2017-04-27
EP3932931B1 (en) 2024-11-20
US20190016749A1 (en) 2019-01-17
AU2013232378B2 (en) 2017-09-28
US10941177B2 (en) 2021-03-09
JP2019069986A (ja) 2019-05-09
MX355267B (es) 2018-04-12
HK1207083A1 (en) 2016-01-22
US11787832B2 (en) 2023-10-17
KR20140135820A (ko) 2014-11-26
NZ629996A (en) 2016-10-28
JP2017206528A (ja) 2017-11-24
AU2017279590A1 (en) 2018-01-18
JP2015509983A (ja) 2015-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11787832B2 (en) 2′-substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
ES2910382T3 (es) Tieno [3,2-d]pirimidinas útiles para el tratamiento de infecciones por el virus sincitial respiratorio
US20120107274A1 (en) 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
HK40066069B (en) A nebulizer comprising a pharmaceutical composition comprising 2'-substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
HK40066069A (en) A nebulizer comprising a pharmaceutical composition comprising 2'-substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
HK1242328A1 (en) 2'- substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
HK1242328B (en) 2'- substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
HK1256856B (en) 2'- substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
HK1207083B (en) 2'- substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
BR122016003311A2 (pt) Análogos de carbanucleosídeo 2'-substituído, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
HK1238237A1 (en) 2'- substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
HK1238237B (zh) 用於抗病毒治疗的2‘-取代的卡巴-核苷类似物

Legal Events

Date Code Title Description
FG4A Patent for invention issued