JP2017206528A - 抗ウイルス処置のための2’−置換カルバヌクレオシド類似体 - Google Patents
抗ウイルス処置のための2’−置換カルバヌクレオシド類似体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017206528A JP2017206528A JP2017121389A JP2017121389A JP2017206528A JP 2017206528 A JP2017206528 A JP 2017206528A JP 2017121389 A JP2017121389 A JP 2017121389A JP 2017121389 A JP2017121389 A JP 2017121389A JP 2017206528 A JP2017206528 A JP 2017206528A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- item
- formula
- pharmaceutically acceptable
- infection
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *[C@@]([C@@]1*)[C@@](CO*)O[C@@]1(*)c1cnc2[n]1N=C(*)NC2* Chemical compound *[C@@]([C@@]1*)[C@@](CO*)O[C@@]1(*)c1cnc2[n]1N=C(*)NC2* 0.000 description 3
- PCWZIVMABILJPF-BILSZTNUSA-N CS/C(/c1ncc([C@@H]2O[C@H](COCc3ccccc3)CC2)[nH]1)=N/C(SC)=N Chemical compound CS/C(/c1ncc([C@@H]2O[C@H](COCc3ccccc3)CC2)[nH]1)=N/C(SC)=N PCWZIVMABILJPF-BILSZTNUSA-N 0.000 description 1
- UVUIIQBAOGJDQT-QPGPIAAHSA-N CS/C(/c1ncc([C@]2(O)O[C@H](COCc3ccccc3)CC2)[nH]1)=N/C(SC)=N Chemical compound CS/C(/c1ncc([C@]2(O)O[C@H](COCc3ccccc3)CC2)[nH]1)=N/C(SC)=N UVUIIQBAOGJDQT-QPGPIAAHSA-N 0.000 description 1
- OVEMXIFZUWQYFQ-GBNDHIKLSA-N NC(NC(c1ncc([C@@H]([C@@H]2F)O[C@H](CO)[C@H]2O)[nH]1)=O)=N Chemical compound NC(NC(c1ncc([C@@H]([C@@H]2F)O[C@H](CO)[C@H]2O)[nH]1)=O)=N OVEMXIFZUWQYFQ-GBNDHIKLSA-N 0.000 description 1
- JZNRZGVVHASRGM-GBNDHIKLSA-N Nc1nc(N)n[n]2c1ncc2[C@@H]([C@@H]1F)O[C@H](CO)[C@H]1O Chemical compound Nc1nc(N)n[n]2c1ncc2[C@@H]([C@@H]1F)O[C@H](CO)[C@H]1O JZNRZGVVHASRGM-GBNDHIKLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/23—Heterocyclic radicals containing two or more heterocyclic rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, not provided for in groups C07H19/14 - C07H19/22
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/12—Triazine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/30—Vaccines
Abstract
Description
本発明は、一般に、抗ウイルス活性を有する化合物、より詳細にはOrthomyxoviridaeウイルス感染に対して活性なヌクレオシド、ならびにそれを使用した医薬組成物およびその使用方法に関する。
AおよびB属に属するOrthomyxoviridae科のインフルエンザウイルスは、毎年、季節性インフルエンザ流行の原因となり、急性伝染性呼吸器感染症を引き起こす。子供、老人、および慢性疾患を持つ人々は、高い罹患率および死亡率をもたらす深刻な合併症を発症するという高いリスクに晒される(Memoliら、Drug Discovery Today 2008年、13巻、590〜595頁)。3つのインフルエンザ属の中でA型ウイルスは、最も深刻な疾患を引き起こし、その他の種に伝達される可能性があり、かつヒトインフルエンザのパンデミックを引き起こす、最も伝染力の強いヒト病原体である。2009年の侵襲的ブタA/H1N1株の、最近のヒトインフルエンザの大流行は、新規抗ウイルス治療薬が必要であることが強調された。年1回のワクチン接種プログラムが、人々をインフルエンザ感染から守るのに現在使用されているが、これらのプログラムは、効果的にするために季節的大流行の最中に蔓延することになるウイルス株を予測しなければならず、突然の予期せぬインフルエンザパンデミックの問題に対処していない。改めて、2009年の侵襲的ブタA/H1N1株の、最近のヒトインフルエンザの大流行は、この問題の一例である。
核酸塩基であるピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン、イミダゾ[1,5−f][1,2,4]トリアジン、イミダゾ[1,2−f][1,2,4]トリアジン、および[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f][1,2,4]トリアジンのある特定のリボシドが、Carbohydrate Research 2001年、331巻(1号)、77〜82頁;Nucleosides & Nucleotides 1996年、15巻(1〜3号)、793〜807頁;Tetrahedron Letters 1994年、35巻(30号)、5339〜42頁;Heterocycles 1992年、34巻(3号)、569〜74頁;J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1、1985年、3巻、621〜30頁;J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1、1984年、2巻、229〜38頁;WO 2000056734;Organic Letters 2001年、3巻(6号)、839〜842頁; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1、1999
年、20巻、2929〜2936頁;およびJ. Med. Chem. 1986年、29巻(11号)、2231〜5頁に開示されている。しかしこれらの化合物は、Orthomyxoviridae感染の処置に有用であるとは開示されていない。
抗ウイルス、抗HCV、および抗RdRp活性を有するピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジニル、イミダゾ[1,5−f][1,2,4]トリアジニル、イミダゾ[1,2−f][1,2,4]トリアジニル、および[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f][1,2,4]トリアジニル核酸塩基のリボシドが、BabuによるWO2008/089105およびWO2008/141079、ChoらのWO2009/132123、およびFrancomらのWO2010/002877に開示されている。ButlerらのWO2009/132135は、抗ウイルス性ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジニル、イミダゾ[1,5−f][1,2,4]トリアジニル、イミダゾ[1,2−f][1,2,4]トリアジニル、および[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f][1,2,4]トリアジニルヌクレオシドであって、ヌクレオシドの糖の1’位がシアノまたはメチル基で置換されているものを開示している。しかし、Orthomyxoviridae感染の処置のためのこれら化合物の有効性は、開示されていない。
本明細書では、Orthomyxoviridae科のウイルスを阻害する化合物が提供される。本発明は、細胞性核酸ポリメラーゼではなく、ウイルス性核酸ポリメラーゼ、特にOrthomyxoviridae RNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRp)を阻害する、式Iの化合物も含む。式Iの化合物は、ヒトおよびその他の動物のOrthomyxoviridae感染を処置するのに有用である。
R1およびR7のそれぞれは独立して、H、ハロゲン、ORa、(C1〜C8)ハロアルキル、CN、N3、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)置換アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)置換アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、または(C2〜C8)置換アルキニルであり、
ここで、置換基は、−X、−Rb、−OH、=O、−ORb、−SRb、−S−、−NRb 2、−N+Rb 3、=NRb、−CX3、−CN、−OCN、−SCN、−N=C=O、−NCS、−NO、−NO2、=N2、−N3、−NHC(=O)Rb、−OC(=O)Rb、−NHC(=O)NRb 2、−S(=O)2−、−S(=O)2OH、−S(=O)2Rb、−OS(=O)2ORb、−S(=O)2NRb 2、−S(=O)Rb、−OP(=O)(ORb)2、−P(=O)(ORb)2、−P(=O)(O−)2、−P(=O)(OH)2、−P(O)(ORb)(O−)、−C(=O)Rb、−C(=O)X、−C(S)Rb、−C(O)ORb、−C(O)O−、−C(S)ORb、−C(O)SRb、−C(S)SRb、−C(O)NRb 2、−C(S)NRb 2、−C(=NRb)NRb 2からなる群から選択され、各Xは独立して、ハロゲン:F、Cl、Br、またはIであり、各Rbは独立して、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または保護基もしくはプロドラッグ部分であり、
R2は、ORaであり、
R3は、ハロゲンまたはN3であり、
各Raは独立して、H、アリール、アリールアルキル、または(C1〜C8)アルキルであり、
R4およびR5のそれぞれは独立して、H、=O、ORa、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、ハロゲン、または(C1〜C8)ハロアルキルであり、
nは、0、1、または2であり、
R6は、H、アリール、アリールアルキル、または
式中、W1およびW2はそれぞれ独立して、ORaまたは式Ia
式中、各Yは独立して、結合またはOであり、
M2は、0、1、または2であり、
各Rxは、H、ハロゲン、またはOHである)
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルを対象とする。
式中、W2はOHであり、W1は式Ia
式中、各YはOであり;M2は2であり;各RxはHである。別の実施形態では、R7がHまたはOHである。
感染を処置する方法を提供し、ある実施形態では、コルチコステロイド、抗炎症性シグナル伝達モジュレーター、β2−アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張剤、抗コリン作動剤、粘液溶解剤、高張食塩水、炎症誘発性細胞の感染部位への移行を阻害する剤、およびこれらの混合物からなる群から選択される、治療上有効な量の少なくとも1種の追加の治療剤またはその組成物を投与するステップをさらに含む。ある実施形態では、追加の治療剤は、ウイルス性赤血球凝集素阻害剤、ウイルス性ノイラミダーゼ(neuramidase)阻害剤、M2イオンチャネル阻害剤、Orthomyxoviridae RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤、またはシアリダーゼである。別の実施形態では、追加の治療剤は、リバビリン、オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、CS−8958、ファビピラビル、AVI−7100、α−1プロテアーゼ阻害剤、およびDAS181からなる群から選択される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式I
(式中、
R1およびR7のそれぞれは独立して、H、ハロゲン、ORa、(C1〜C8)ハロアル
キル、CN、N3、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)置換アルキル、(C2〜C
8)アルケニル、(C2〜C8)置換アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、または(
C2〜C8)置換アルキニルであり、
ここで、前記置換基は、−X、−Rb、−OH、=O、−ORb、−SRb、−S−、−
NRb 2、−N+Rb 3、=NRb、−CX3、−CN、−OCN、−SCN、−N=C
=O、−NCS、−NO、−NO2、=N2、−N3、−NHC(=O)Rb、−OC(
=O)Rb、−NHC(=O)NRb 2、−S(=O)2−、−S(=O)2OH、−S
(=O)2Rb、−OS(=O)2ORb、−S(=O)2NRb 2、−S(=O)Rb
、−OP(=O)(ORb)2、−P(=O)(ORb)2、−P(=O)(O−)2、
−P(=O)(OH)2、−P(O)(ORb)(O−)、−C(=O)Rb、−C(=
O)X、−C(S)Rb、−C(O)ORb、−C(O)O−、−C(S)ORb、−C
(O)SRb、−C(S)SRb、−C(O)NRb 2、−C(S)NRb 2、−C(=
NRb)NRb 2からなる群から選択され、各Xは独立して、ハロゲン:F、Cl、Br
、またはIであり、各Rbは独立して、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、複
素環、または保護基もしくはプロドラッグ部分であり、
R2は、ORaであり、
R3は、ハロゲンまたはN3であり、
各Raは独立して、H、アリール、アリールアルキル、または(C1〜C8)アルキルで
あり、
R4およびR5のそれぞれは独立して、H、=O、ORa、N(Ra)2、N3、CN、
S(O)nRa、ハロゲン、または(C1〜C8)ハロアルキルであり、
各nは、0、1、または2であり、
R6は、H、アリール、アリールアルキル、または
であり、
式中、W1およびW2はそれぞれ独立して、ORaまたは式Ia
の基であり、
式中、各Yは独立して、結合またはOであり、
M2は、0、1、または2であり、
各Rxは、H、ハロゲン、またはOHである)
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステル。
(項目2)
式II
によって表される、項目1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物
、もしくはエステル。
(項目3)
R1がHである、項目2に記載の化合物。
(項目4)
以下の
からなる群から選択される、項目3に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、
溶媒和物、もしくはエステル。
(項目5)
R1が、H、CH2OH、CH2F、CHF2、CH=CH2、C≡CH、CN、CH
2CH=CH2、N3、CH3、またはCH2CH3である、項目1に記載の化合物。
(項目6)
R1がHである、項目5に記載の化合物。
(項目7)
R2がOHまたはO−ベンジルである、項目1に記載の化合物。
(項目8)
R2がOHである、項目7に記載の化合物。
(項目9)
R3がFまたはN3である、項目1に記載の化合物。
(項目10)
R3がFである、項目9に記載の化合物。
(項目11)
R4がNH2であり、R5が、H、F、Cl、Br、N3、CN、CF3、NH2、S
Me、またはSO2Meである、項目1に記載の化合物。
(項目12)
R5がNH2であり、R4が、=O、OH、OMe、Cl、Br、I、NH2、NHM
e、NHcPr、またはSMeである、項目1に記載の化合物。
(項目13)
R4およびR5のそれぞれが独立して、H、NH2、=O、NHMe、NHcPr、O
H、OMe、Cl、Br、I、SMe、F、N3、CN、CF3、およびSO2Meから
なる群から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目14)
R5が、HまたはNH2である、項目13に記載の化合物。
(項目15)
R4が、=OまたはNH2である、項目13に記載の化合物。
(項目16)
R6が、H、ベンジル、または
であり、
式中、W2はOHであり、W1は、式Ia
の基であり、
式中、
YはOであり、
M2は2であり、
各RxはHである、項目1に記載の化合物。
(項目17)
R6がHである、項目16に記載の化合物。
(項目18)
R7が、HまたはOHである、項目1に記載の化合物。
(項目19)
R7がHである、項目18に記載の化合物。
(項目20)
R1がHであり、R2がOHであり、R3がFである、項目1に記載の化合物。
(項目21)
R4およびR5が、NH2、H、または=Oであり、R6およびR7が水素である、項
目20に記載の化合物。
(項目22)
R1がHであり、R2が、O−ベンジルまたはOHであり、R3がFであり、R4が、
SMe、NH2、または=Oであり、R5が、SMe、SO2Me、H、またはNH2で
あり、R6が、ベンジルまたは
であり、
式中、W2がOHであり、W1が式Ia
の基であり、
式中、
YはOであり、
M2は2であり、
各RxはHであり、R7は、HまたはOHである、項目1に記載の化合物。
(項目23)
以下の
である、項目1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは
エステル。
(項目24)
以下の
である、項目1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは
エステル。
(項目25)
治療上有効な量の、項目1に記載の化合物と、
薬学的に許容される担体または添加剤と
を含む、医薬組成物。
(項目26)
少なくとも1種の追加の治療剤をさらに含む、項目25に記載の医薬組成物。
(項目27)
前記少なくとも1種の追加の治療剤が、コルチコステロイド、抗炎症性シグナル伝達モ
ジュレーター、β2−アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張剤、抗コリン作動剤、粘
液溶解剤、高張食塩水、炎症誘発性細胞の感染部位への移行を阻害する剤、およびこれら
の混合物からなる群から選択される、項目26に記載の医薬組成物。
(項目28)
前記少なくとも1種の追加の治療剤が、ウイルス性赤血球凝集素阻害剤、ウイルス性ノ
イラミダーゼ阻害剤、M2イオンチャネル阻害剤、Orthomyxoviridae
RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤、またはシアリダーゼである、項目27に記載の
医薬組成物。
(項目29)
前記少なくとも1種の追加の治療剤が、インターフェロン、リバビリン、オセルタミビ
ル、ザナミビル、ラニナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、CS−89
58、ファビピラビル、AVI−7100、α−1プロテアーゼ阻害剤、またはDAS1
81である、項目27に記載の医薬組成物。
(項目30)
Orthomyxoviridae感染の処置を必要とする哺乳動物のOrthomy
xoviridae感染を処置するための方法であって、治療上有効な量の式I
(式中、
R1およびR7のそれぞれは独立して、H、ハロゲン、ORa、(C1〜C8)ハロアル
キル、CN、N3、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)置換アルキル、(C2〜C
8)アルケニル、(C2〜C8)置換アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、または(
C2〜C8)置換アルキニルであり、
ここで、前記置換基は、−X、−Rb、−OH、=O、−ORb、−SRb、−S−、−
NRb 2、−N+Rb 3、=NRb、−CX3、−CN、−OCN、−SCN、−N=C
=O、−NCS、−NO、−NO2、=N2、−N3、−NHC(=O)Rb、−OC(
=O)Rb、−NHC(=O)NRb 2、−S(=O)2−、−S(=O)2OH、−S
(=O)2Rb、−OS(=O)2ORb、−S(=O)2NRb 2、−S(=O)Rb
、−OP(=O)(ORb)2、−P(=O)(ORb)2、−P(=O)(O−)2、
−P(=O)(OH)2、−P(O)(ORb)(O−)、−C(=O)Rb、−C(=
O)X、−C(S)Rb、−C(O)ORb、−C(O)O−、−C(S)ORb、−C
(O)SRb、−C(S)SRb、−C(O)NRb 2、−C(S)NRb 2、−C(=
NRb)NRb 2からなる群から選択され、各Xは独立して、ハロゲン:F、Cl、Br
、またはIであり、各Rbは独立して、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、複
素環、または保護基もしくはプロドラッグ部分であり、
R2は、ORaであり、
R3は、ハロゲンまたはN3であり、
各Raは独立して、H、アリールアルキル、アリール、または(C1〜C8)アルキルで
あり、
R4およびR5のそれぞれは独立して、H、=O、ORa、N(Ra)2、N3、CN、
S(O)nRa、ハロゲン、または(C1〜C8)ハロアルキルであり、
各nは、0、1、または2であり、
R6は、H、アリール、アリールアルキル、または
であり、
式中、W1およびW2はそれぞれ独立して、ORaまたは式Ia
の基であり、
式中、各Yは独立して、結合またはOであり、
M2は、0、1、または2であり、
各Rxは、H、ハロゲン、またはOHである)
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルを投与するス
テップを含む方法。
(項目31)
前記式Iの化合物が、式II
によって表されるものであるか、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは
エステルである、項目30に記載の方法。
(項目32)
R1がHである、項目31に記載の方法。
(項目33)
R1が、H、CH2OH、CH2F、CHF2、CH=CH2、C≡CH、CN、CH
2CH=CH2、N3、CH3、またはCH2CH3である、項目30に記載の方法。
(項目34)
R1がHである、項目33に記載の方法。
(項目35)
R2がOHまたはO−ベンジルである、項目30に記載の方法。
(項目36)
R2がOHである、項目35に記載の方法。
(項目37)
R3がFまたはN3である、項目30に記載の方法。
(項目38)
R3がFである、項目37に記載の方法。
(項目39)
R4がNH2であり、R5が、H、F、Cl、Br、N3、CN、CF3、NH2、S
Me、またはSO2Meである、項目30に記載の方法。
(項目40)
R5がNH2であり、R4が、=O、OH、OMe、Cl、Br、I、NH2、NHM
e、NHcPr、またはSMeである、項目30に記載の方法。
(項目41)
R4およびR5が独立して、H、NH2、=O、NHMe、NHcPr、OH、OMe
、Cl、Br、I、SMe、F、N3、CN、CF3、およびSO2Meからなる群から
選択される、項目30に記載の方法。
(項目42)
R5が、HまたはNH2である、項目41に記載の方法。
(項目43)
R4が、=OまたはNH2である、項目41に記載の方法。
(項目44)
R6が、H、ベンジル、または
であり、
式中、W2はOHであり、W1は、式Ia
の基であり、
式中、
各YはOであり、
M2は2であり、
各RxはHである、項目30に記載の方法。
(項目45)
R6がHである、項目44に記載の方法。
(項目46)
R7が、HまたはOHである、項目30に記載の方法。
(項目47)
R7がHである、項目46に記載の方法。
(項目48)
R1がHであり、R2がOHであり、R3がFである、項目30に記載の方法。
(項目49)
R4およびR5が、NH2、H、または=Oであり、R6およびR7が水素である、項
目48に記載の方法。
(項目50)
R1がHであり、R2が、O−ベンジルまたはOHであり、R3がFであり、R4が、
SMe、NH2、または=Oであり、R5が、SMe、SO2Me、H、またはNH2で
あり、R6が、ベンジルまたは
であり、
式中、W2がOHであり、W1が式Ia
の基であり、
式中、
YはOであり、
M2は2であり、
各RxはHであり、R7は、HまたはOHである、項目30に記載の方法。
(項目51)
前記化合物が、
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルである、項目30に記載
の方法。
(項目52)
前記化合物が、
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルである、項目51に記載
の方法。
(項目53)
前記化合物が、
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルである、項目30に記載
の方法。
(項目54)
薬学的に許容される担体または添加剤を投与するステップをさらに含む、項目30に記
載の方法。
(項目55)
コルチコステロイド、抗炎症性シグナル伝達モジュレーター、β2−アドレナリン受容
体アゴニスト気管支拡張剤、抗コリン作動剤、粘液溶解剤、高張食塩水、炎症誘発性細胞
の感染部位への移行を阻害する剤、およびこれらの混合物からなる群から選択される、治
療上有効な量の少なくとも1種の追加の治療剤またはその組成物を投与するステップをさ
らに含む、項目30に記載の方法。
(項目56)
前記少なくとも1種の追加の治療剤が、ウイルス性赤血球凝集素阻害剤、ウイルス性ノ
イラミダーゼ阻害剤、M2イオンチャネル阻害剤、Orthomyxoviridae
RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤、またはシアリダーゼである、項目55に記載の
方法。
(項目57)
前記少なくとも1種の追加の治療剤が、インターフェロン、リバビリン、オセルタミビ
ル、ザナミビル、ラニナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、CS−89
58、ファビピラビル、AVI−7100、α−1プロテアーゼ阻害剤、またはDAS1
81である、項目55に記載の方法。
(項目58)
前記式Iの化合物、式IIの化合物、および/もしくは少なくとも1種の治療剤、また
はこれらの混合物が、吸入によって投与される、項目55に記載の方法。
(項目59)
前記式Iの化合物、式IIの化合物、および/もしくは少なくとも1種の治療剤、また
はこれらの混合物が、噴霧によって投与される、項目58に記載の方法。
(項目60)
前記Orthomyxoviridae感染が、インフルエンザA型ウイルスによって
引き起こされる、項目30に記載の方法。
(項目61)
前記Orthomyxoviridae感染が、インフルエンザB型ウイルスによって
引き起こされる、項目30に記載の方法。
(項目62)
前記Orthomyxoviridae感染が、インフルエンザC型ウイルスによって
引き起こされる、項目30に記載の方法。
(項目63)
前記Orthomyxoviridae感染が、有効量の式Iの化合物、または薬学的
に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルを薬学的に許容される賦形剤または担
体と組み合わせて含む、治療上有効な量の医薬組成物を投与することによって処置される
、項目30に記載の方法。
(項目64)
Orthomyxoviridae RNA依存性RNAポリメラーゼが阻害される、
項目30に記載の方法。
本発明の第1の実施形態は、式I
(式中、
R1およびR7のそれぞれは独立して、H、ハロゲン、ORa、(C1〜C8)ハロアルキル、CN、N3、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)置換アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)置換アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、または(C2〜C8)置換アルキニルであり、
ここで、置換基は、−X、−Rb、−OH、=O、−ORb、−SRb、−S−、−NRb 2、−N+Rb 3、=NRb、−CX3、−CN、−OCN、−SCN、−N=C=O、−NCS、−NO、−NO2、=N2、−N3、−NHC(=O)Rb、−OC(=O)Rb、−NHC(=O)NRb 2、−S(=O)2−、−S(=O)2OH、−S(=O)2Rb、−OS(=O)2ORb、−S(=O)2NRb 2、−S(=O)Rb、−OP(=O)(ORb)2、−P(=O)(ORb)2、−P(=O)(O−)2、−P(=O)(OH)2、−P(O)(ORb)(O−)、−C(=O)Rb、−C(=O)X、−C(S)Rb、−C(O)ORb、−C(O)O−、−C(S)ORb、−C(O)SRb、−C(S)SRb、−C(O)NRb 2、−C(S)NRb 2、−C(=NRb)NRb 2からなる群から選択され、各Xは独立して、ハロゲン:F、Cl、Br、またはIであり、各Rbは独立して、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または保護基もしくはプロドラッグ部分であり、
R2は、ORaであり、
R3は、ハロゲンまたはN3であり、
各Raは独立して、H、アリール、アリールアルキル、または(C1〜C8)アルキルであり、
R4およびR5のそれぞれは独立して、H、=O、ORa、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、ハロゲン、または(C1〜C8)ハロアルキルであり、
各nは、0、1、または2であり、
R6は、H、アリール、アリールアルキル、または
であり、
式中、W1およびW2はそれぞれ独立して、ORaまたは式Ia
の基であり、
式中、各Yは独立して、結合またはOであり、
M2は、0、1、または2であり、
各Rxは、H、ハロゲン、またはOHである)
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルを対象とする。式Iaに関し、YがOの場合、Rxはハロゲンではない。
、2−メチル−2−ブチル(−C(CH3)2CH2CH3)、3−メチル−2−ブチル(−CH(CH3)CH(CH3)2)、3−メチル−1−ブチル(−CH2CH2CH(CH3)2)、2−メチル−1−ブチル(−CH2CH(CH3)CH2CH3)、1−ヘキシル(−CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2−ヘキシル(−CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3−ヘキシル(−CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2−メチル−2−ペンチル(−C(CH3)2CH2CH2CH3)、3−メチル−2−ペンチル(−CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4−メチル−2−ペンチル(−CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3−メチル−3−ペンチル(−C(CH3)(CH2CH3)2)、2−メチル−3−ペンチル(−CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3−ジメチル−2−ブチル(−C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3−ジメチル−2−ブチル(−CH(CH3)C(CH3)3、およびオクチル(−(CH2)7CH3)が含まれるが、これらに限定するものではない。
5,5]、[5,6]、もしくは[6,6]系として配置された7から12個の環原子、またはビシクロ[5,6]もしくは[6,6]系として配置された9もしくは10個の環原子、またはスピロ縮合環を有する。単環式炭素環の非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1−シクロペンタ−1−エニル、1−シクロペンタ−2−エニル、1−シクロペンタ−3−エニル、シクロヘキシル、1−シクロヘキサ−1−エニル、1−シクロヘキサ−2−エニル、1−シクロヘキサ−3−エニル、およびフェニルが含まれる。ビシクロ炭素環の非限定的な例には、ナフチル、テトラヒドロナフタレン、およびデカリンが含まれる。
of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs”(John Wiley & Sons、New York、1950年から現在)、特に第13、14、16、19、および28巻;および、J. Am. Chem. Soc.(1960年)82巻:5566頁に記載されている複素環を含み、かつこれらに限定するものではない。本発明のある特定の実施形態において、「複素環」は、本明細書で定義される「炭素環」であって、1個または複数(例えば、1、2、3、または4個)の炭素原子がヘテロ原子(例えば、O、N、またはS)で置き換えられている、「炭素環」を含む。「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、飽和環、部分不飽和環、および芳香環(即ち、芳香族複素環)を含む。
成分を生じさせる、任意の化合物を指す。したがってプロドラッグは、治療上活性な化合物の、共有結合により修飾された類似体または潜伏性形態である。
用した。本発明のある化合物では、プロドラッグ部分がホスフェート基の一部である。アシルオキシアルキルエステルは、細胞膜を横断してリン酸を送達するのに、かつ口内バイオアベイラビリティを高めるのに使用されてもよい。アシルオキシアルキルエステルに近い改変体である、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル(カーボネート)が、本発明の組合せの化合物中のプロドラッグ部分として口内バイオアベイラビリティを高めてもよい。例示的なアシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ(POM)、−CH2OC(=O)C(CH3)3である。例示的なアシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボネート(POC)、−CH2OC(=O)OC(CH3)3である。
によって表されるものであるか、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルであり、式中、変数は式Iに対して定義したとおりである。好ましくは、式II中のR1はHであり、R4はNH2もしくは=Oであり、かつ/またはR5はNH2もしくはHである。より好ましくは、化合物は、
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルからなる群から選択される。
であり、
式中、W2はOHであり、W1は、式Ia
の基であり、
式中、
YはOであり;
M2は2であり;
各RxはHであり、より好ましくはR6はHである。
であり、
式中、W2はOHであり、W1は、式Ia
の基であり、
式中、
YはOであり;
M2は2であり;
各RxはHであり、R7はHまたはOHである。
(式中、
R8はNH2、OMe、OCH2CH3、または=Oであり、
R9はNH2、H、またはFである)
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルを対象とする。
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルからなる群から選択される。より好ましくは、式IIIの化合物は、
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルからなる群から選択される。
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルであり、より好ましくは、
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルである。
染を処置するためのその他の薬物であってもよい。さらになお別の実施形態では、追加の治療剤は、インターフェロン、リバビリン、オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、CS−8958、ファビピラビル、AVI−7100、α−1プロテアーゼ阻害剤、またはDAS181である。
Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing
Co.、Easton、PA)に見出される。そのような方法は、活性成分と、1種または複数種の付属成分を構成する担体とを会合させるステップを含む。一般に医薬組成物は、活性成分と、液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方とを、均一にかつ密接に会合させ、次いで必要に応じて製品に成形することにより調製される。
もよい。局所医薬組成物は、望ましくは、皮膚またはその他の影響を受けた領域を通した活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含んでいてもよい。そのような皮膚浸透増強剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連の類似体が含まれる。
合された状態にある軟質ゼラチンカプセル剤として与えられ得る。
例えば単一剤形を生成するために担体と組み合わせることができる活性成分の量は、処置されるホストおよび特定の投与形態に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与が意図される時間放出医薬組成物は、全組成物の約5から約95%(重量:重量)まで変化し得る適切かつ都合の良い量の担体と配合された、約1から約1000mgの活性成分を含有していてもよい。医薬組成物は、投与するために、容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入が意図される水溶液は、約30mL/時の注入速度を達成するために、溶液1ミリリットル当たり活性成分を約3から約500μg含有していてもよい。
好ましい実施形態では、噴霧用の医薬組成物は、式Iの化合物の医薬組成物を、必要とされるMMADの粒子へとエアゾール化することができるネブライザーを使用して、MMADが主として約1μmから約5μmの間である粒子を含むエアゾールとして気管支内空間に送達される。最適に治療上有効にするためにかつ上部呼吸器および全身への副作用を回避するために、エアゾール化した粒子の大部分は、約5μmよりも大きいMMADを有するべきではない。エアゾールが、5μmよりも大きいMMADを有する多数の粒子を含有する場合、粒子は、上気道内に沈着し、下気道の炎症部位および気管支収縮部位に送達される薬物の量が減少する。エアゾールのMMADが約1μmよりも小さい場合、粒子は、吸入された空気中に浮遊したままであるという傾向を有し、その後、呼息中に吐き出される。
量済みのデバイスである。両方のシステムは、MMADが1μmから約5μmの小さい粒子になる薬物の医薬組成物に依存し、しばしば、限定するものではないがラクトースなどのより大きい添加剤粒子との同時製剤化を含む。薬物粉末は、吸入チャンバーに配置され(デバイス計量によって、または工場で計量済みの投薬量の破壊のどちらかによって)、患者の吸気流が、デバイスから出て口腔内に入る粉末を加速させる。粉末経路の非層流特性は、添加剤−薬物凝集物を分解させ、大きな添加剤粒子の塊が、喉の背側に固着し、一方で、より小さい薬物粒子が肺の深部に沈着する。好ましい実施形態では、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩は、本明細書に記述される乾燥粉末吸入器のいずれかのタイプを使用して乾燥粉末として送達され、任意の添加剤を除いた乾燥粉末のMMADは、主として約1μmから約5μmの範囲にある。
にまたは所与の活性成分の薬物動態もしくは毒性プロファイルを改善するように、活性成分の放出が制御され規制される製剤を提供するために使用され得る。
の処置のための式Iの化合物と組み合わせる追加の治療剤として有用である。ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えば、PDE−4、PDE−5、またはPDE−7特異的)、転写因子阻害剤(例えば、IKK阻害を通したNFκBの遮断)、またはキナーゼ阻害剤(例えば、P38 MAP、JNK、PI3K、EGFR、またはSykを遮断)のような「抗炎症性シグナル伝達モジュレーター」(この文では、AISTMと呼ぶ)の施用は、これらの小分子が限られた数の共通の細胞内経路−抗炎症性の治療上の介入に関して極めて重要なポイントであるシグナル伝達経路を標的とするので(P.J. Barnes、2006年による総説参照)、炎症を止めるための論理的なアプローチである。これらの非限定的な追加の治療剤には、5−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド(P38 Mapキナーゼ阻害剤ARRY−797);3−シクロプロピルメトキシ−N−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−4−ジフルオロルメトキシ−ベンズアミド(PDE−4阻害剤ロフルミラスト);4−[2−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−2−フェニル−エチル]−ピリジン(PDE−4阻害剤CDP−840);N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−4−(ジフルオロメトキシ)−8−[(メチルスルホニル)アミノ]−1−ジベンゾフランカルボキサミド(PDE−4阻害剤オグレミラスト);N−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル]−2−オキソ−アセトアミド(PDE−4阻害剤AWD 12−281);8−メトキシ−2−トリフルオロメチル−キノリン−5−カルボン酸(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジン−4−イル)−アミド(PDE−4阻害剤Sch 351591);4−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メタンスルフィニル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−ピリジン(P38阻害剤SB−203850);4−[4−(4−フルオロ−フェニル)−1−(3−フェニル−プロピル)−5−ピリジン−4−イル−1H−イミダゾール−2−イル]−ブタ−3−イン−1−オール(P38阻害剤RWJ−67657);4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−フェニル)−シクロヘキサンカルボン酸2−ジエチルアミノ−エチルエステル(シロミラスト(PDE−4阻害剤)の2−ジエチル−エチルエステルプロドラッグ);(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−[7−メトキシ−6−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キナゾリン−4−イル]−アミン(ゲフィチニブ、EGFR阻害剤);および4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−N−[4−メチル−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド(イマチニブ、EGFR阻害剤)が含まれる。
組合せも、呼吸器ウイルス感染症の処置に有用である、適切なしかし非限定的な組合せである。
される。
または賦形剤を、本発明で使用してもよい。適切な賦形剤には、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定するものではない。
不可逆的に結合する化合物は、本発明のこの方法で使用するのに理想的な候補である。標識されると、実質的に不可逆的に結合する組成物は、Orthomyxoviridaeポリメラーゼを検出するためのプローブとして有用である。したがって本発明は、Orthomyxoviridaeポリメラーゼを含有していることが疑われる試料を、標識に結合されている本発明の化合物を含む組成物で処理するステップと;標識の活性に対する試料の作用を観察するステップとを含む、Orthomyxoviridaeポリメラーゼを含有していることが疑われる試料中のOrthomyxoviridaeポリメラーゼを検出する方法に関する。適切な標識は、診断の分野で周知であり、安定なフリーラジカル、蛍光団、放射性同位体、酵素、化学発光基、および色素原を含む。本明細書の化合物は、ヒドロキシル、カルボキシル、スルフヒドリル、またはアミノなどの官能基を使用した従来の手法で標識される。
RNA依存性RNAポリメラーゼを阻害する方法であって、Orthomyxoviridaeウイルスに感染した細胞を、有効量の式I、IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルと接触させ、それによってOrthomyxoviridaeポリメラーゼを阻害するステップを含む方法を提供する。この実施形態の態様では、細胞を、少なくとも1種の追加の治療剤にも接触させる。本発明のある実施形態では、Orthomyxoviridae RNA依存性RNAポリメラーゼは、インフルエンザウイルスA型RNA依存性RNAポリメラーゼ、インフルエンザウイルスB型RNA依存性RNAポリメラーゼ、インフルエンザウイルスC型RNA依存性RNAポリメラーゼ、またはこれらの混合物であり得る。
染した細胞を、有効量の式I、IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルと、インターフェロン、リバビリン類似体、ウイルス性ノイラミダーゼ阻害剤、ウイルス性ノイラミダーゼ阻害剤、M2イオンチャネル遮断剤、Orthomyxoviridae RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤、シアリダーゼ、およびOrthomyxoviridaeウイルス感染を処置するために使用されるその他の薬物からなる群から選択される少なくとも1種の追加の活性治療剤とを接触させるステップを含む方法を提供する。
+。
g)クロマトグラフィ法で分離し、所望の化合物7−((2S,3S,4R,5R)−4−(ベンジルオキシ)−5−(ベンジルオキシメチル)−3−フルオロテトラヒドロフラン−2−イル)−2−フルオロイミダゾ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン(11)(50mg、36%)を得た。MS(m/z):468.2[M+H]+。
化合物15: 7−((2S,3S,4R,5R)−4−(ベンジルオキシ)−5−(ベンジルオキシメチル)−3−フルオロテトラヒドロフラン−2−イル)−4−エトキシ−2−(メチルチオ)イミダゾ[1,2−f][1,2,4]トリアジン
シ)−5−(ベンジルオキシメチル)−3−フルオロテトラヒドロフラン−2−イル)−4−エトキシイミダゾ[1,2−f][1,2,4]トリアジン
30μLを細胞に添加する。化合物を、DMSO中で3倍に連続希釈し、化合物希釈液0.4μLをプレートにスタンプする。インフルエンザA型ウイルスHK/8/68(Advanced Biotechnology Inc、Columbia、MD、13.5 MOI)、PC/1/73(ATCC Manassas、VA、0.3 MOI)、およびインフルエンザB型ウイルスB/Lee/40((ATCC Manassas、VA、10 MOI)を、8μg/mLのトリプシン(Worthington、Lakewood、NJ)を補充したRPMI−BSA培地10μL中の細胞に添加する。5日間のインキュベーション後、66mM Mes pH6.5、8mM CaCl2、0.5%NP−40、および100μMノイラミダーゼ基質(2’−(4−メチルウンベリフェリル)−α−D−N−アセチルノイラミン酸ナトリウム塩水和物、Sigma Aldrich、St.Luis、MO)を含有する緩衝液40μLを、細胞に添加する。加水分解生成物の蛍光を、37℃で1時間インキュベーションした後に、360nmでの励起および450nmでの放出を使用して読み取る。EC50値を、多数のデータセットの非線形回帰によって計算する。
Claims (1)
- 明細書中に記載の発明。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261610411P | 2012-03-13 | 2012-03-13 | |
US61/610,411 | 2012-03-13 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015500493A Division JP6242378B2 (ja) | 2012-03-13 | 2013-03-11 | 抗ウイルス処置のための2’−置換カルバヌクレオシド類似体 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018242679A Division JP2019069986A (ja) | 2012-03-13 | 2018-12-26 | 抗ウイルス処置のための2’−置換カルバヌクレオシド類似体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017206528A true JP2017206528A (ja) | 2017-11-24 |
JP6525441B2 JP6525441B2 (ja) | 2019-06-05 |
Family
ID=47997868
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015500493A Active JP6242378B2 (ja) | 2012-03-13 | 2013-03-11 | 抗ウイルス処置のための2’−置換カルバヌクレオシド類似体 |
JP2017121389A Active JP6525441B2 (ja) | 2012-03-13 | 2017-06-21 | 抗ウイルス処置のための2’−置換カルバヌクレオシド類似体 |
JP2018242679A Withdrawn JP2019069986A (ja) | 2012-03-13 | 2018-12-26 | 抗ウイルス処置のための2’−置換カルバヌクレオシド類似体 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015500493A Active JP6242378B2 (ja) | 2012-03-13 | 2013-03-11 | 抗ウイルス処置のための2’−置換カルバヌクレオシド類似体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018242679A Withdrawn JP2019069986A (ja) | 2012-03-13 | 2018-12-26 | 抗ウイルス処置のための2’−置換カルバヌクレオシド類似体 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9481704B2 (ja) |
EP (4) | EP3210993B1 (ja) |
JP (3) | JP6242378B2 (ja) |
KR (1) | KR102068856B1 (ja) |
CN (2) | CN104185638A (ja) |
AU (2) | AU2013232378B2 (ja) |
CA (1) | CA2866381C (ja) |
EA (2) | EA201791916A1 (ja) |
ES (3) | ES2709071T3 (ja) |
HK (2) | HK1207083A1 (ja) |
IL (2) | IL234586A (ja) |
IN (1) | IN2014DN08505A (ja) |
MD (1) | MD4496C1 (ja) |
MX (1) | MX355267B (ja) |
NZ (1) | NZ629996A (ja) |
PL (1) | PL2834258T3 (ja) |
PT (1) | PT2834258T (ja) |
SI (1) | SI2834258T1 (ja) |
WO (1) | WO2013138236A1 (ja) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5645840B2 (ja) | 2008-12-02 | 2014-12-24 | 株式会社Wave Life Sciences Japan | リン原子修飾核酸の合成方法 |
MX342945B (es) | 2009-07-06 | 2016-10-18 | Ontorii Inc * | Profármacos de ácido nucleico novedosos y métodos de uso de los mismos. |
WO2012039448A1 (ja) | 2010-09-24 | 2012-03-29 | 株式会社キラルジェン | 不斉補助基 |
DK2734208T3 (en) | 2011-07-19 | 2017-06-19 | Wave Life Sciences Ltd | PROCEDURES FOR SYNTHESIS OF FUNCTIONALIZED NUCLEIC ACIDS |
US8633198B1 (en) | 2011-09-20 | 2014-01-21 | Nant Holdings Ip, Llc | Small molecule inhibitors of influenza A RNA-dependent RNA polymerase |
BR112014014740B1 (pt) | 2011-12-22 | 2021-08-24 | Alios Biopharma, Inc | Compostos de nucleosídeos, nucleotídeos e análogos destes, seu uso e composição farmacêutica |
NZ629996A (en) | 2012-03-13 | 2016-10-28 | Gilead Sciences Inc | 2’- substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
USRE48171E1 (en) | 2012-03-21 | 2020-08-25 | Janssen Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
CN104203253A (zh) * | 2012-03-21 | 2014-12-10 | 艾丽奥斯生物制药有限公司 | 取代的核苷、核苷酸及其类似物 |
US9441007B2 (en) | 2012-03-21 | 2016-09-13 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
ES2862073T3 (es) | 2012-07-13 | 2021-10-06 | Wave Life Sciences Ltd | Grupo auxiliar asimétrico |
UA119050C2 (uk) | 2013-11-11 | 2019-04-25 | Ґілеад Саєнсиз, Інк. | ПІРОЛО[1.2-f][1.2.4]ТРИАЗИНИ, ЯКІ ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РЕСПІРАТОРНО-СИНЦИТІАЛЬНИХ ВІРУСНИХ ІНФЕКЦІЙ |
AU2013407264B2 (en) * | 2013-12-11 | 2016-09-29 | Nant Holdings Ip, Llc | Small molecule inhibitors of influenza a RNA-dependent RNA polymerase |
AU2015207773B2 (en) | 2014-01-16 | 2021-06-17 | Wave Life Sciences Ltd. | Chiral design |
TWI620755B (zh) * | 2014-02-06 | 2018-04-11 | 里伯賽恩斯有限責任公司 | 作為流感病毒rna複製之抑制劑之經4’-二氟甲基取代之核苷衍生物 |
WO2015143712A1 (en) * | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4'-substituted nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
TWI678369B (zh) | 2014-07-28 | 2019-12-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療呼吸道合胞病毒感染之噻吩並[3,2-d]嘧啶、呋喃並[3,2-d]嘧啶及吡咯並[3,2-d]嘧啶化合物類 |
SG11201702430WA (en) | 2014-09-26 | 2017-04-27 | Riboscience Llc | 4'-vinyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus rna replication |
HUE056470T2 (hu) | 2014-12-26 | 2022-02-28 | Univ Emory | Vírusellenes N4-Hidroxicitidin származékok |
KR102185996B1 (ko) | 2015-09-23 | 2020-12-02 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 4'-치환된 뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제 및 그의 제조법 |
US10202412B2 (en) | 2016-07-08 | 2019-02-12 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections |
TWI778052B (zh) | 2017-04-24 | 2022-09-21 | 美商共結晶製藥公司 | 流感病毒複製之抑制劑 |
GB2590198B (en) | 2017-12-07 | 2022-02-23 | Univ Emory | N4-hydroxycytidine derivatives and anti-viral uses related thereto |
US11040975B2 (en) | 2017-12-08 | 2021-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Carbocyclic nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
EP3829719A1 (en) | 2018-07-27 | 2021-06-09 | Cocrystal Pharma, Inc. | Pyrrolo[2,3-b]pyridin derivatives as inhibitors of influenza virus replication |
ES2937837T3 (es) | 2018-09-10 | 2023-03-31 | Cocrystal Pharma Inc | Inhibidores de piridopirazina y piridotriazina de la replicación del virus de la gripe |
EP3887355A1 (en) | 2018-11-26 | 2021-10-06 | Cocrystal Pharma, Inc. | Inhibitors of influenza virus replication |
TWI794742B (zh) | 2020-02-18 | 2023-03-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 抗病毒化合物 |
TW202143949A (zh) | 2020-03-22 | 2021-12-01 | 盈擘醫藥股份有限公司 | 用於預防或暴露後治療感染或呼吸疾病的抗病毒組成物 |
US20230127703A1 (en) * | 2020-03-30 | 2023-04-27 | Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. | Therapeutic agent for coronavirus infection |
CN111956630A (zh) * | 2020-08-20 | 2020-11-20 | 大连理工大学 | 一种瑞德西韦供雾化器用的液体制剂、制备方法及其应用 |
AU2022256476A1 (en) | 2021-04-16 | 2023-10-12 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of preparing carbanucleosides using amides |
IL310854A (en) * | 2021-08-20 | 2024-04-01 | Shionogi & Co | Nucleoside compounds and their drug derivatives possessing viral growth inhibitory activity |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004043371A (ja) * | 2002-07-12 | 2004-02-12 | Toyama Chem Co Ltd | 新規なピラジン誘導体またはその塩並びにそれらを含有する抗ウイルス剤 |
JP2004532184A (ja) * | 2001-01-22 | 2004-10-21 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Rna依存性rnaウィルスポリメラーゼ阻害薬としてのヌクレオシド誘導体 |
JP2004533406A (ja) * | 2000-10-18 | 2004-11-04 | フアーマセツト・リミテツド | ウイルス感染症および異常細胞増殖を治療するための修飾ヌクレオシド |
JP2004534769A (ja) * | 2001-05-23 | 2004-11-18 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 抗ウイルスヌクレオシド誘導体 |
WO2009132123A1 (en) * | 2008-04-23 | 2009-10-29 | Gilead Sciences, Inc. | Carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
WO2010036407A2 (en) * | 2008-05-15 | 2010-04-01 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral nucleoside analogs |
US20110230654A1 (en) * | 2009-09-21 | 2011-09-22 | Gilead Sciences, Inc. | Processes and intermediates for the preparation of 1'-substituted carba-nucleoside analogs |
WO2012012776A1 (en) * | 2010-07-22 | 2012-01-26 | Gilead Sciences, Inc. | Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections |
JP6242378B2 (ja) * | 2012-03-13 | 2017-12-06 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 抗ウイルス処置のための2’−置換カルバヌクレオシド類似体 |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3361306A (en) | 1966-03-31 | 1968-01-02 | Merck & Co Inc | Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient |
US3565070A (en) | 1969-02-28 | 1971-02-23 | Riker Laboratories Inc | Inhalation actuable aerosol dispenser |
FR2224175B1 (ja) | 1973-04-04 | 1978-04-14 | Isf Spa | |
US4069819A (en) * | 1973-04-13 | 1978-01-24 | Societa Farmaceutici S.P.A. | Inhalation device |
IT1017153B (it) | 1974-07-15 | 1977-07-20 | Isf Spa | Apparecchio per inalazioni |
SE438261B (sv) | 1981-07-08 | 1985-04-15 | Draco Ab | Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran |
US4816570A (en) * | 1982-11-30 | 1989-03-28 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups |
US4805811A (en) * | 1985-03-29 | 1989-02-21 | Aktiebolaget Draco | Dosage device |
SE448277B (sv) | 1985-04-12 | 1987-02-09 | Draco Ab | Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel |
US4968788A (en) | 1986-04-04 | 1990-11-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops |
US5388571A (en) * | 1987-07-17 | 1995-02-14 | Roberts; Josephine A. | Positive-pressure ventilator system with controlled access for nebulizer component servicing |
IT1228459B (it) | 1989-02-23 | 1991-06-19 | Phidea S R L | Inalatore con svuotamento regolare e completo della capsula. |
US4955371A (en) | 1989-05-08 | 1990-09-11 | Transtech Scientific, Inc. | Disposable inhalation activated, aerosol device for pulmonary medicine |
DE69129650T2 (de) | 1990-09-14 | 1999-03-25 | Acad Of Science Czech Republic | Wirkstoffvorläufer von Phosphonaten |
ATE189124T1 (de) * | 1991-07-02 | 2000-02-15 | Inhale Inc | Verfahren und vorrichtung zum abgeben von medikamenten in aerosolform |
US5261538A (en) | 1992-04-21 | 1993-11-16 | Glaxo Inc. | Aerosol testing method |
US5785049A (en) | 1994-09-21 | 1998-07-28 | Inhale Therapeutic Systems | Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments |
US5388572A (en) | 1993-10-26 | 1995-02-14 | Tenax Corporation (A Connecticut Corp.) | Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated piston to aerosolize dose and deliver same |
US5522385A (en) | 1994-09-27 | 1996-06-04 | Aradigm Corporation | Dynamic particle size control for aerosolized drug delivery |
US5544647A (en) * | 1994-11-29 | 1996-08-13 | Iep Group, Inc. | Metered dose inhalator |
US5622163A (en) | 1994-11-29 | 1997-04-22 | Iep Group, Inc. | Counter for fluid dispensers |
US6116234A (en) | 1999-02-01 | 2000-09-12 | Iep Pharmaceutical Devices Inc. | Metered dose inhaler agitator |
DE19912636A1 (de) | 1999-03-20 | 2000-09-21 | Aventis Cropscience Gmbh | Bicyclische Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide und pharmazeutische Mittel |
WO2003062256A1 (en) * | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Ribapharm Inc. | 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents |
US20050196382A1 (en) | 2002-09-13 | 2005-09-08 | Replicor, Inc. | Antiviral oligonucleotides targeting viral families |
CN101084232A (zh) * | 2004-10-19 | 2007-12-05 | 里普利科股份有限公司 | 抗病毒寡核苷酸 |
US8440813B2 (en) | 2007-01-12 | 2013-05-14 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral nucleoside analogs |
WO2008141079A1 (en) * | 2007-05-10 | 2008-11-20 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydrofuro [3 4-d] dioxolane compounds for use in the treatment of viral infections and cancer |
WO2010002877A2 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Biota Scientific Management | Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents |
US8455451B2 (en) * | 2009-09-21 | 2013-06-04 | Gilead Sciences, Inc. | 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
ME02656B (me) * | 2009-09-21 | 2017-06-20 | Gilead Sciences Inc | 2' -fluoro supstituisani karba-nukleozidni analozi za antiviralno lečenje |
TW201305185A (zh) * | 2010-09-13 | 2013-02-01 | Gilead Sciences Inc | 用於抗病毒治療之2’-氟取代之碳-核苷類似物 |
-
2013
- 2013-03-11 NZ NZ629996A patent/NZ629996A/en unknown
- 2013-03-11 EP EP16203290.8A patent/EP3210993B1/en active Active
- 2013-03-11 KR KR1020147028523A patent/KR102068856B1/ko active IP Right Grant
- 2013-03-11 ES ES16203290T patent/ES2709071T3/es active Active
- 2013-03-11 WO PCT/US2013/030196 patent/WO2013138236A1/en active Application Filing
- 2013-03-11 MD MDA20140112A patent/MD4496C1/ro active IP Right Grant
- 2013-03-11 EP EP18155061.7A patent/EP3351552B1/en active Active
- 2013-03-11 SI SI201330567A patent/SI2834258T1/sl unknown
- 2013-03-11 JP JP2015500493A patent/JP6242378B2/ja active Active
- 2013-03-11 PT PT137120432T patent/PT2834258T/pt unknown
- 2013-03-11 ES ES18155061T patent/ES2878087T3/es active Active
- 2013-03-11 EA EA201791916A patent/EA201791916A1/ru unknown
- 2013-03-11 EP EP13712043.2A patent/EP2834258B1/en active Active
- 2013-03-11 ES ES13712043.2T patent/ES2621217T3/es active Active
- 2013-03-11 CN CN201380014318.9A patent/CN104185638A/zh active Pending
- 2013-03-11 EP EP21168626.6A patent/EP3932931A1/en active Pending
- 2013-03-11 AU AU2013232378A patent/AU2013232378B2/en active Active
- 2013-03-11 PL PL13712043T patent/PL2834258T3/pl unknown
- 2013-03-11 MX MX2014011009A patent/MX355267B/es active IP Right Grant
- 2013-03-11 CA CA2866381A patent/CA2866381C/en active Active
- 2013-03-11 EA EA201491548A patent/EA028928B9/ru unknown
- 2013-03-11 CN CN201611121597.0A patent/CN106749272B/zh active Active
- 2013-03-11 US US13/793,557 patent/US9481704B2/en active Active
-
2014
- 2014-09-11 IL IL234586A patent/IL234586A/en active IP Right Grant
- 2014-10-10 IN IN8505DEN2014 patent/IN2014DN08505A/en unknown
-
2015
- 2015-08-11 HK HK15107752.6A patent/HK1207083A1/xx unknown
-
2016
- 2016-09-30 US US15/282,492 patent/US20170114086A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-06-21 JP JP2017121389A patent/JP6525441B2/ja active Active
- 2017-12-18 IL IL256397A patent/IL256397A/en unknown
- 2017-12-19 AU AU2017279590A patent/AU2017279590A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-02-01 HK HK18115942.7A patent/HK1256856A1/zh unknown
- 2018-06-22 US US16/016,369 patent/US10941177B2/en active Active
- 2018-12-26 JP JP2018242679A patent/JP2019069986A/ja not_active Withdrawn
-
2021
- 2021-01-28 US US17/161,065 patent/US11787832B2/en active Active
Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004533406A (ja) * | 2000-10-18 | 2004-11-04 | フアーマセツト・リミテツド | ウイルス感染症および異常細胞増殖を治療するための修飾ヌクレオシド |
JP2004532184A (ja) * | 2001-01-22 | 2004-10-21 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Rna依存性rnaウィルスポリメラーゼ阻害薬としてのヌクレオシド誘導体 |
JP2004534769A (ja) * | 2001-05-23 | 2004-11-18 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 抗ウイルスヌクレオシド誘導体 |
JP2004043371A (ja) * | 2002-07-12 | 2004-02-12 | Toyama Chem Co Ltd | 新規なピラジン誘導体またはその塩並びにそれらを含有する抗ウイルス剤 |
WO2009132123A1 (en) * | 2008-04-23 | 2009-10-29 | Gilead Sciences, Inc. | Carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
WO2009132135A1 (en) * | 2008-04-23 | 2009-10-29 | Gilead Sciences, Inc. | 1' -substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
WO2010036407A2 (en) * | 2008-05-15 | 2010-04-01 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral nucleoside analogs |
US20110230654A1 (en) * | 2009-09-21 | 2011-09-22 | Gilead Sciences, Inc. | Processes and intermediates for the preparation of 1'-substituted carba-nucleoside analogs |
WO2012012776A1 (en) * | 2010-07-22 | 2012-01-26 | Gilead Sciences, Inc. | Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections |
JP6242378B2 (ja) * | 2012-03-13 | 2017-12-06 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 抗ウイルス処置のための2’−置換カルバヌクレオシド類似体 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
KOBE,B. ET AL: "Use of distance geometry approach for the in vitro antiviral activity evaluation of N-bridgehead C-n", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 27, no. 3, JPN6017009292, 1992, pages 259 - 66, XP023870223, ISSN: 0003892157, DOI: 10.1016/0223-5234(92)90010-X * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11787832B2 (en) | 2′-substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment | |
ES2647486T3 (es) | Pirazolo[1,5-a]pirimidinas como agentes antivirales | |
US20120107274A1 (en) | 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment | |
ES2910382T3 (es) | Tieno [3,2-d]pirimidinas útiles para el tratamiento de infecciones por el virus sincitial respiratorio | |
ES2808868T3 (es) | 2'-Cloro aminopirimidinona y nucleósidos de diona de pirimidina | |
MX2013000744A (es) | Metodos y compuestos para tratar infecciones virales por paramyxoviridae. | |
EP4200301A1 (en) | Phospholipid compounds and uses thereof | |
BR122016003311A2 (pt) | Análogos de carbanucleosídeo 2'-substituído, seu uso e composição farmacêutica que os compreende |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180205 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180329 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20181003 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181226 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190415 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190430 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6525441 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |