KR102185996B1 - 4'-치환된 뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제 및 그의 제조법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 4'-치환된 뉴클레오시드 유도체 및 HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제, HIV에 의한 감염의 예방, HIV에 의한 감염의 치료, 및 AIDS 및/또는 ARC의 예방, 치료, 및 발병 또는 진행에서의 지연에 있어서 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 (I)의 4'-치환된 뉴클레오시드 유도체 및 그의 유도체의 제조 방법을 제공한다.

Description

4'-치환된 뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제 및 그의 제조법
레트로바이러스 지정된 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 특히 HIV 제1형 (HIV-1) 및 제2형 (HIV-2)으로 알려져 있는 균주는 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)으로 알려져 있는 면역억제 질환과 병인학적으로 연관되어 있다. HIV 혈청반응양성 개체는 초기에는 무증상이나, 전형적으로 AIDS와 함께 AIDS 관련 복합증 (ARC)이 발생한다. 이환 개체는 심각한 면역억제를 나타내며, 이는 그들이 약화되고 결국 치명적인 기회 감염에 걸릴 가능성을 높인다. 숙주 세포에 의한 HIV의 복제는 바이러스 게놈의 숙주 세포의 DNA 내로의 통합을 필요로 한다. HIV가 레트로바이러스이므로, HIV 복제 주기는 리버스 트랜스크립타제 (RT)로 알려져 있는 효소를 통한 바이러스 RNA 게놈의 DNA로의 전사를 필요로 한다.
리버스 트랜스크립타제는 3가지 알려져 있는 효소적 기능을 갖는다: 효소는 RNA-의존성 DNA 폴리머라제로서, 리보뉴클레아제로서, 및 DNA-의존성 DNA 폴리머라제로서 작용한다. RNA-의존성 DNA 폴리머라제로서의 그의 역할에서, RT는 바이러스 RNA의 단일-가닥 DNA 카피를 전사한다. 리보뉴클레아제로서, RT는 원래 바이러스 RNA를 파괴하고, 원래 RNA로부터 막 생성된 DNA를 자유롭게 한다. 또한 DNA-의존성 DNA 폴리머라제로서, RT는 제1 DNA 가닥을 주형으로 사용하여 제2 상보적 DNA 가닥을 생성한다. 2개의 가닥은 이중-가닥 DNA를 형성하며, 이는 인테그라제 효소에 의해 숙주 세포의 게놈 내로 통합된다.
HIV RT의 효소적 기능을 억제하는 화합물이 감염된 세포에서 HIV 복제를 억제할 것이라고 알려져 있다. 이들 화합물은 인간에서 HIV 감염의 예방 또는 치료에 유용하다. HIV 감염 및 AIDS를 치료하는 데 사용하도록 승인된 화합물에는 뉴클레오시드 RT 억제제 (NRTI) 예컨대 3'-아지도-3'-데옥시티미딘 (AZT), 2',3'-디데옥시이노신 (ddI), 2',3'-디데옥시시티딘 (ddC), d4T, 3TC, 아바카비르, 엠트리시타빈 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 뿐만 아니라 비-뉴클레오시드 RT 억제제 (nNRTI) 예컨대 네비라핀, 델라비르딘 및 에파비렌즈가 있다.
각각의 상기 약물이 HIV 감염 및 AIDS를 치료하는 데 효과적이지만, 추가의 RT 억제제를 포함한 추가의 HIV 항바이러스 약물을 개발할 필요가 남아있다. 특정한 문제는 알려져 있는 억제제에 대한 내성이 있는 돌연변이체 HIV 균주의 발생이다. AIDS를 치료하기 위한 항바이러스제의 사용은 종종 억제제에 대해 덜 감수성인 바이러스를 유발한다. 이 내성은 전형적으로 pol 유전자의 리버스 트랜스크립타제 절편에서 발생하는 돌연변이의 결과이다. HIV 감염을 예방하기 위한 항바이러스 화합물의 계속적인 사용은 불가피하게 HIV의 새로운 내성 균주의 출현을 초래할 것이다. 따라서, 돌연변이체 HIV 균주에 대해 효과적인 새로운 RT 억제제에 대한 계속적인 필요가 존재한다.
또한, 뉴클레오시드 RT 억제제를 제조하는 새로운 경로는 특히 동물 독성학 연구 및 후속적인 인간 임상 시험을 지원하기 위해 요구되는 다수-킬로그램 양의 약물 물질을 제조하기 위해 필요하다. 예를 들어, 4'-치환된 뉴클레오시드 유도체인 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신 (EFdA)
Figure 112018038288934-pct00001
에 대한 여러 경로가 2011년 및 2015년에 공개된 [Organic Letters]에서의 2개의 보고 (Kuwahara et al., Org. Lett. 2011, 13, 5264 및 Kuwahara/Ohrui et al., Org. Lett. 2015, 17, 828)를 포함하여, 문헌에 등장하였다. EFdA는 야생형 및 다중-약물 내성 HIV-1 균주에 대해 강력한 항바이러스 활성을 제공하는 것으로 보고되었다. EFdA에 대한 공개된 경로는 추가의 연구에 요구되는 다수-킬로그램 양의 약물 물질의 생산과 관련하여 결점을 갖는다. 특히, 공개된 경로 중 일부는 키랄 출발 물질 (R)-글리세르알데히드 아세토니드를 사용하는데, 이는 대규모로 용이하게 입수가능하지 않고, 또한 입체화학적 부식의 가능성이 높다. 또한, 공개된 경로는 크로마토그래피 정제하지 않고도 순도 제어가 가능하도록 하기에는 결정질 중간체의 수가 충분하지 않다. 공개된 경로는 또한 위험하거나 비실용적인 시약, 및 시약의 독성 또는 방법의 위험성으로 인해 대규모 구현에 최적화되지 않은 합성 방법을 사용한다.
본 발명은 4'-치환된 뉴클레오시드 유도체, 및 HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제, HIV에 의한 감염의 예방, HIV에 의한 감염의 치료, 및 AIDS 및/또는 ARC의 예방, 치료, 및 발병 또는 진행에서의 지연에 있어서 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 4'-에티닐-2'-데옥시리보뉴클레오시드, 예컨대 EFdA 및 구조 화학식 I을 갖는 화합물의 제조 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 4'-에티닐-2'-데옥시리보뉴클레오시드를 제조하는 데 유용한 특정 합성 중간체를 제공한다.
본 발명은 구조 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112018038288934-pct00002
여기서:
R1은 -H, -C(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)N(R3)2,
Figure 112018038288934-pct00003
,
또는 모노-, 디- 또는 트리포스페이트의 전구약물 변형이고;
R2는 -H, -C(O)R4, -C(O)OR4 또는 -C(O)N(R4)2이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 각 경우에 -H, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C7 시클로알킬), -(C1-C3 알킬렌)m-(아릴), -(C1-C3 알킬렌)m-(4 내지 7-원 헤테로시클로알킬), -(C1-C3 알킬렌)m-(5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴) 또는 -(C1-C3 알킬렌)m-(9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴)로부터 선택되며, 여기서 각각의 상기 -C1-C6 알킬, 상기 -C3-C7 시클로알킬 기, 상기 아릴 기, 상기 4 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기, 상기 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기 또는 상기 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 R5로 치환되고;
m은 0 (영) 또는 1로부터 선택되는 정수이고;
R5는 -C1-C6알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, -C1-C6 할로알킬, 아릴 또는 5-6-원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 나타낸다.
본 발명의 실시양태 A는 R1이 -H, -C(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)N(R3)2, 또는 하기 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 모이어티 중 1개의 전구약물 변형이고:
Figure 112018038288934-pct00004
;
R2가 -H, -C(O)R4, -C(O)OR4 또는 -C(O)N(R4)2인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 실시양태 B는 R1이 -H, -C(O)R3, -C(O)OR3 또는 -C(O)N(R3)2이고; R2가 -H, -C(O)R4, -C(O)OR4 또는 -C(O)N(R4)2인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 실시양태 C는 R1 또는 R2 중 적어도 1개가 -H인 화학식 I의 화합물 또는 실시양태 A 또는 B 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 실시양태 D는 R1이
Figure 112018038288934-pct00005
이고; R2가 -H인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 예는 하기 화합물 1 또는 화합물 2 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112018038288934-pct00006
본 발명의 화합물을 구체적 화학식 또는 실시양태, 예를 들어 화학식 I 또는 그의 실시양태 A, B 또는 C, 또는 임의의 다른 일반적 구조 화학식 또는 본원에 기재되거나 청구된 구체적 화합물의 것들로서 언급한 것은 달리 명시되지 않는 한 구체적 화합물, 또는 화학식 또는 실시양태의 범주 내에 속하는 화합물 (그의 염, 특히 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (수화물 포함) 및 그의 용매화된 염 형태 (이러한 형태가 가능한 경우) 포함)을 포괄하는 것으로 의도된다. 본 발명은 본원에 기재된 각각의 실시예 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 본 발명은 또한 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 명시된 범위 내의 개수의 탄소 원자를 갖는 1가 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "C1-6 알킬" (또는 "C1-C6 알킬")은 임의의 헥실 알킬 및 펜틸 알킬 이성질체뿐만 아니라 n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n- 및 이소-프로필, 에틸 및 메틸을 지칭한다. 또 다른 예로서, "C1-4 알킬" (또는 "C1-C4 알킬")은 n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n- 및 이소-프로필, 에틸 및 메틸을 지칭한다.
용어 "알케닐"은 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 명시된 범위 내의 개수의 탄소 원자를 갖는 1가 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "C2-6 알케닐" (또는 "C2-C6 알케닐")은 모든 헥세닐 및 펜테닐 이성질체뿐만 아니라 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 이소부테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 및 에테닐 (또는 비닐)을 지칭한다.
용어 "알키닐"은 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 명시된 범위 내의 개수의 탄소 원자를 갖는 1가 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "C2-6 알키닐" (또는 "C2-C6 알키닐")은 모든 헥시닐 및 펜티닐 이성질체뿐만 아니라 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 및 에티닐을 지칭한다.
용어 "알킬렌"은 명시된 범위 내의 개수의 탄소 원자를 갖는 임의의 2가 선형 또는 분지형 쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "-C1- C3 알킬렌-"은 임의의 C1 내지 C3 선형 또는 분지형 알킬렌을 지칭한다. 알킬렌의 특정한 부류는 -(CH2)1-3-, -(CH2)2-3-, -(CH2)1-2-, -CH2-, -CH(CH3)-, 및 -C(CH3)2-를 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 명시된 범위 내의 개수의 탄소 원자를 갖는 알칸의 임의의 모노시클릭 고리를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "C3-C7 시클로알킬" (또는 "C3-C7 시클로알킬")은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 지칭한다. 화학식 I의 화합물 및 그의 실시양태에 대한 특정한 관심 부류는 C3-C6 시클로알킬이다. "헤테로시클로알킬"은 고리 내의 탄소 원자 중 1 또는 2개가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자에 의해 대체된 시클로알킬 고리를 지칭한다.
용어 "할로겐" (또는 "할로")은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘 (대안적으로 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로 지칭됨)을 지칭한다. 화학식 I의 화합물 및 그의 실시양태에 대한 특정한 관심 부류는 각각의 플루오로 또는 클로로이다.
용어 "할로알킬"은 수소 원자 중 1개 이상이 할로 (즉, -F, -Cl, -Br 및/또는 -I)로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "C1-C6 할로알킬"은 1개 이상의 할로 치환기를 갖는, 상기 정의된 바와 같은 C1 내지 C6 선형 또는 분지형 알킬 기를 지칭한다.
용어 "C(O)"는 카르보닐을 지칭한다.
용어 "아릴" (또는 "C6-C10 아릴")은 (i) 페닐, 또는 (ii) 적어도 1개의 고리가 방향족인 9- 또는 10-원 비시클릭 융합된 카르보시클릭 고리계를 지칭한다. 적합한 아릴은, 예를 들어 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 (테트랄리닐) 또는 인데닐을 포함한다. 화학식 I의 화합물 및 그의 실시양태의 특정한 부류에서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 보다 구체적으로 아릴은 페닐이다.
용어 "헤테로아릴"은 (i) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리 (여기서, 각각의 N은 화학적으로 가능한 정도까지 임의로 옥시드 형태로 존재함), (ii) 9- 또는 10-원 비시클릭 융합된 고리계 (여기서, 융합된 고리계는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하며, 여기서 융합된 고리계 내의 각각의 고리는 0, 1, 또는 1개 초과의 헤테로원자를 함유하고, 적어도 1개의 고리는 방향족이고, 각각의 N은 화학적으로 가능한 정도까지 임의로 옥시드 형태로 존재하고, 방향족이 아닌 고리 내의 각각의 S는 임의로 S(O) 또는 S(O)2임)를 지칭한다. 적합한 5- 및 6-원 헤테로방향족 고리는 예를 들어 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 티에닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 트리아졸릴 (즉, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴), 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴 (즉, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- (푸라자닐), 또는 1,3,4-이성질체), 옥사트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 적합한 9- 및 10-원 헤테로비시클릭 융합된 고리계는 예를 들어 벤조푸라닐, 인돌릴, 인다졸릴, 나프티리디닐, 이소벤조푸라닐, 벤조피페리디닐, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 크로메닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소인돌릴, 벤조디옥솔릴 (예를 들어, 벤조-1,3-디옥솔릴:
Figure 112018038288934-pct00007
), 벤조피페리디닐, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 크로마닐, 이소크로마닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조트리아졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐 및 2,3-디히드로벤조-1,4-디옥시닐 (즉,
Figure 112018038288934-pct00008
)을 포함한다.
본 발명에 사용하기에 적합한 구체적 고리 및 고리계가 상기 단락에 열거된 것들로 제한되지 않는 것으로 이해된다. 이들 고리 및 고리계는 단지 대표적인 것이다. 특정한 문맥에서 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 본원에 기재된 다양한 시클릭 고리 및 고리계 중 임의의 것은 화합물의 나머지 부분에 임의의 고리 원자 (즉, 임의의 탄소 원자 또는 임의의 헤테로원자)에서 부착될 수 있으며, 단 부착이 화학적으로 허용되고 안정한 화합물이 생성되어야 한다.
임의의 가변기가 본 발명의 화합물을 도시하고 기재하는 임의의 구성성분에서 또는 화학식 I에서 또는 임의의 다른 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에 대한 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
달리 명백하게 언급되지 않는 한, 명명된 치환기에 의한 치환은 고리 (예를 들어, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴) 내의 임의의 원자 상에서 허용되며, 단 이러한 고리 치환은 화학적으로 허용되고 안정한 화합물을 생성하여야 한다.
달리 명백하게 언급되지 않는 한, 본원에 언급된 모든 범위는 포괄적이다. 예를 들어, "1 내지 4개의 헤테로원자"를 함유하는 것으로 기재된 헤테로방향족 고리는 고리가 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있음을 의미한다. 또한, 본원에 언급된 임의의 범위는 그의 범주 내에 그 범위 내의 모든 하위-범위를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들어, "1 내지 4개의 헤테로원자"를 함유하는 것으로 기재된 헤테로아릴 기는 그의 양상으로서 2 내지 4개의 헤테로원자, 3 또는 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 2 또는 3개의 헤테로원자, 1 또는 2개의 헤테로원자, 1개의 헤테로원자, 2개의 헤테로원자, 3개의 헤테로원자, 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로방향족 고리를 포함하는 것으로 의도된다. "임의로" 치환된은 화학적 모이어티가 비치환되거나 또는 언급된 치환기로 치환될 수 있음을 의미한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식되는 바와 같이, 본 발명의 특정 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 이들 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 개별적으로 단리된 것이든 또는 혼합물이든, 본 발명의 범주 내에 있다. 예를 들어, -OH 치환기가 헤테로방향족 고리 상에서 허용되고 케토-엔올 호변이성질현상이 가능한 경우에, 치환기는 사실상 전체적으로 또는 부분적으로 옥소 (=O) 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해된다.
"안정한" 화합물은 제조 및 단리될 수 있고, 그의 구조 및 특성이 본원에 기재된 목적을 위한 화합물의 사용 (예를 들어, 대상체에 대한 치료적 또는 예방적 투여)을 가능하게 하기에 충분한 기간 동안 본질적으로 변하지 않고 유지되거나 유지되도록 할 수 있는 화합물이다. 본 발명의 화합물은 화학식 I 및 그의 실시양태에 의해 포괄되는 안정한 화합물로 제한된다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 키랄 (비대칭) 중심을 가질 수 있다. 화학식 I의 화합물에 존재하는 비대칭의 중심은 구조 화학식 I에 특정한 입체배위를 갖는 것으로 도시된 키랄 중심을 제외하고, 모두 서로 독립적으로 (R) 또는 (S) 배위를 가질 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 이러한 입체이성질체 형태를 포괄한다.
본 발명은 키랄 중심이 R3, R4 및/또는 R5에서 가능한 경우, 화학식 I의 화합물의 모든 가능한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 2종 이상의 입체이성질체의 혼합물, 예를 들어 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 모든 비의 혼합물을 포함한다. 따라서, 거울상이성질체는 좌선성 및 우선성 대장체 둘 다로서 거울상이성질체적으로 순수한 형태로, 라세미체 형태로, 및 2종의 거울상 이성질체의 모든 비의 혼합물 형태로 본 발명의 대상이다. 시스/트랜스 이성질현상의 경우에 본 발명은 시스 형태 및 트랜스 형태 둘 다뿐만 아니라 이들 형태의 모든 비의 혼합물을 포함한다. 개별 입체이성질체의 제조는 원하는 경우에 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화에 의한 혼합물의 분리에 의해, 합성을 위한 입체화학적으로 균일한 출발 물질의 사용에 의해, 또는 입체선택적 합성에 의해 수행될 수 있다. 임의로 유도체화는 입체이성질체의 분리 전에 수행될 수 있다. 입체이성질체의 혼합물의 분리는 화학식 I의 화합물의 합성 동안 중간 단계에서 수행될 수 있거나, 또는 최종 라세미 생성물 상에서 수행될 수 있다. 절대 입체화학은 필요한 경우에, 알려져 있는 배위의 입체생성 중심을 함유하는 시약을 사용하여 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X-선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 대안적으로, 절대 입체화학은 진동 원편광 이색성(Vibrational Circular Dichroism) (VCD) 분광분석법 분석에 의해 결정될 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 이성질체, 뿐만 아니라 이러한 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 호변이성질체의 염, 용매화물 (수화물 포함) 및 용매화된 염 및 그의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물 내의 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1개 이상은 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인위적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소에 대한 농축은 특정 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특징화를 위한 표준으로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 I 내의 동위원소-농축 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 적절한 동위원소-농축 시약 및/또는 중간체를 사용한 본원의 실시예 및 설명에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.
화합물은 제약상 허용되는 염 형태로 투여될 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 (예를 들어, 그의 수용자에 대해 독성도 아니고 달리 유해하지도 않은) 염을 지칭한다. 화학식 I의 화합물이 1개 이상의 산성 또는 염기성 기를 함유하는 경우, 본 발명은 또한 상응하는 제약상 허용되는 염을 포함한다. 따라서, 산성 기 (예를 들어, -COOH)를 함유하는 화학식 I의 화합물은 본 발명에 따라, 예를 들어 비제한적으로 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 암모늄 염으로서 사용될 수 있다. 이러한 염의 예는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 또는 암모니아 또는 유기 아민 예컨대, 예를 들어, 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산과의 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 1개 이상의 염기성 기, 즉 양성자화될 수 있는 기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 본 발명에 따라 그의 무기 또는 유기 산과의 산 부가염 형태, 예를 들어 비제한적으로 염화수소, 브로민화수소, 인산, 황산, 질산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 옥살산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 술파민산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산 등과의 염 형태로 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 분자 내에 산성 및 염기성 기를 동시에 함유하는 경우에, 본 발명은 또한 언급된 염 형태 이외에 내부 염 또는 베타인 (쯔비터이온)을 포함한다. 염은 화학식 I의 화합물로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 용매 또는 분산제 중의 유기 또는 무기 산 또는 염기와의 조합에 의해, 또는 다른 염으로부터의 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 또한 낮은 생리학상 상용성으로 인해 제약에 사용하기에 직접적으로 적합하지 않지만, 예를 들어, 화학 반응을 위한 또는 제약상 허용되는 염의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있는 화학식 I의 화합물의 모든 염을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 실질적으로 순수한 형태인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이다. 본원에 사용된 "실질적으로 순수한"은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 생성물 (예를 들어, 화합물 또는 염을 제공하는 반응 혼합물로부터 단리된 생성물)의 적합하게는 적어도 약 60 wt%, 전형적으로는 적어도 약 70 wt%, 바람직하게는 적어도 약 80 wt%, 보다 바람직하게는 적어도 약 90 wt% (예를 들어, 약 90 wt% 내지 약 99 wt%), 보다 더 바람직하게는 적어도 약 95 wt% (예를 들어, 약 95 wt% 내지 약 99 wt%, 또는 약 98 wt% 내지 100 wt%), 및 가장 바람직하게는 적어도 약 99 wt% (예를 들어, 100 wt%)가 화합물 또는 염으로 이루어진 것을 의미한다. 화합물 및 염의 순도 수준은 표준 분석 방법 예컨대 박층 크로마토그래피, 겔 전기영동, 고성능 액체 크로마토그래피 및/또는 질량 분광측정법을 사용하여 결정될 수 있다. 1종 초과의 분석 방법이 사용되고 방법이 결정된 순도 수준에서 실험적으로 유의한 차이를 제공하는 경우에, 최고 순도 수준을 제공하는 방법이 지배적이다. 100% 순도의 화합물 또는 염은 표준 분석 방법에 의해 결정되는 경우 검출가능한 불순물이 없는 것이다. 실질적으로 순수한 화합물은 입체이성질체의 실질적으로 순수한 혼합물 또는 실질적으로 순수한 개별 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체일 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물은 무정형 형태 및/또는 1종 이상의 결정질 형태로 존재할 수 있으며, 화학식 I의 화합물의 이러한 모든 무정형 및 결정질 형태 및 그의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 물과의 용매화물 (즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 이러한 용매화물 및 수화물, 특히 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물은 마찬가지로 비용매화 및 무수 형태와 함께 본 발명의 범주 내에 포괄된다.
화학식 I의 화합물 (또는 그의 임의의 실시양태 및 그의 제약상 허용되는 염)은 1개 이상의 메카니즘 (예를 들어, 효소-촉매화 화학 반응)에 의해 상응하는 뉴클레오시드 5' 트리포스페이트, 즉, R1이 -P(O)(OH)-O-P(O)(OH)-O-P(O)(OH)2이고 R2가 H인 것으로 세포내/생체내 전환될 수 있는 것으로 이해된다. 어떠한 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 뉴클레오시드 5'트리포스페이트는 일반적으로 대상체에게의 화학식 I의 화합물의 투여 후 HIV RT 효소의 억제 및 생성되는 항바이러스 활성을 담당하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물 2는 화합물 1의 뉴클레오시드 5'트리포스페이트 유사체이다.
따라서, 본 발명의 화합물의 전구약물이 본원에서 고려된다. 전구약물의 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공되어 있다. 본원의 용어 "전구약물"은 세포내/생체내 변환되어 HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제제인 4'-치환된 뉴클레오시드 유도체를 제공하는 화합물 (예를 들어, 약물 전구체)을 의미하며, 이는 제약상 허용되는 염 형태일 수 있다. 뉴클레오시드 5'트리포스페이트는 4'-치환된 뉴클레오시드 유도체의 예이다. 생체내 변환은 다양한 메카니즘, 예를 들어 효소-촉매화 화학 반응, 대사 화학 반응 및/또는 자발적 화학 반응 (예를 들어, 가용매분해)에 의해, 예컨대 예를 들어 혈액 내 가수분해를 통해 발생할 수 있다. 본 발명은 세포내/생체내 전환으로 인해 HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제제인 화학식 I의 화합물의 4'-치환된 뉴클레오시드 유도체로 전환되는 임의의 전구약물을 포괄한다. 예를 들어, 화학식 I의 4'-치환된 뉴클레오시드 유도체는
a) R1이 -P(O)(OH)-O-P(O)(OH)-O-P(O)(OH)2이거나; 또는
b) R1이 -P(O)(OH)-O-P(O)(OH)-O-P(O)(OH)2이고 R2가 -H인
화학식 I의 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I의 화합물의 전구약물은 화합물 그 자체에 비해 증진된 용해도, 흡수 및/또는 친지성을 나타내며, 그로 인해 증가된 생체이용률 및 효능을 가질 수 있다. 화학식 I의 화합물이 5' 및/또는 3' 위치에 히드록시 기를 함유하는 경우 (즉, R1이 -H이고/거나 R2가 -H인 경우), 전구약물은 R1 = -C(O)R3, -C(O)OR3 또는 -C(O)N(R3)2이고/거나 R2 = -C(O)R4, -C(O)OR4 또는 -C(O)N(R4)2인 경우와 같은 히드록시 기의 유도체일 수 있다.
화학식 I에서, R1은 또한 모노-, 디- 또는 트리포스페이트의 전구약물 변형을 포함한다. 이러한 전구약물 변형은 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 모이어티 상의 히드록시 기 중 1개 이상의 유도체, 예컨대 에스테르 (-OC(O)R), 카르보네이트 에스테르 (-OC(O)OR), 에테르 (-OR), 포스페이트 에스테르 (-O-P(=O)(OC(O)R)2), 또는 모노-포스페이트 전구약물 예컨대 포스포르아미데이트 (이는 상응하는 뉴클레오시드 모노포스페이트로 생체내 전환될 수 있음)일 수 있다. 모노-, 디- 또는 트리포스페이트의 전구약물 변형은 또한 5'-알콜-유래 전구약물 예컨대 -P(O)(-O-C1-C6알킬)2; "맥기간(McGuigan)" 유형 전구약물로 알려져 있는 -P(O)(-NH-(α-아미노아실 기))(-O-아릴); -P(O)(-O-(C1-C6 알킬렌)-(S-아실)(-NH-아릴알킬); S-아실-2-티오에틸 (SATE) 전구약물; 또는 2개의 리보스 히드록실 기들 사이에 가교를 형성하는 시클릭 포스페이트 에스테르, 예컨대:
Figure 112018038288934-pct00009
(여기서 시클릭 포스페이트 에스테르는 3'-OH 기와 5'-OH 기 사이에 가교를 형성함); 및 미국 특허 번호 7,879,815; 국제 공개 번호 WO2005/003047, WO2008/082602, WO2010/0081628, WO2010/075517 및 WO2010/075549; 문헌 [Mehellou, Chem. Med. Chem., 5:1841-1842 (2005); Bobeck et al., Antiviral Therapy 15:935-950 (2010); Furman et al., Future Medicinal Chemistry, 1:1429-1452 (2009); 및 Erion, Microsomes and Drug Oxidations, Proceedings of the International Symposium, 17th, Saratoga Springs, NY, United States, July 6-10, 2008, 7-12 (2008)]에 기재된 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
전구약물의 추가의 예로서, 화학식 I의 화합물이 화합물 내의 임의의 상기 기재된 위치에 알콜 관능기를 함유하는 경우, 전구약물은 알콜 기의 수소 원자 중 1개 이상이 예를 들어, (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알킬, α-아미노(C1-C4)알킬렌-아릴, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실과 같은 기로 대체됨으로써 형성될 수 있으며, 여기서 각각의 α-아미노아실 기는 독립적으로 자연 발생 L-아미노산, 또는 글리코실 (탄수화물의 헤미아세탈 형태의 히드록실 기의 제거로부터 생성되는 라디칼)로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물은 또한 아민 관능기를 함유한다. 화학식 I의 화합물의 전구약물은 아민 기 내의 수소 원자가 예를 들어, R-카르보닐-, RO-카르보닐-, NRR'-카르보닐-과 같은 기로 대체됨으로써 형성될 수 있으며, 여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7) 시클로알킬, 벤질, 천연 α-아미노아실, -C(OH)C(O)OY1이며, 여기서 Y1은 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질, -C(OY2)Y3이며, 여기서 Y2는 (C1-C4) 알킬이고 Y3은 (C1-C6)알킬; 카르복시 (C1-C6)알킬; 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬; -C(Y4)Y5이며, 여기서 Y4는 H 또는 메틸이고 Y5는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노 모르폴리노; 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일 등이다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 에스테르는 하기 기를 포함한다: (1) 히드록실 화합물의 히드록시 기의 에스테르화에 의해 수득된 카르복실산 에스테르 (여기서 에스테르 기의 카르복실산 부분의 비-카르보닐 모이어티는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, sec-부틸 또는 n-부틸), 알콕시알킬 (예를 들어, 메톡시메틸), 아릴 (예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬 (예를 들어, 페녹시메틸), 아릴 (예를 들어 할로겐, C1-4알킬, -O-(C1-4알킬) 또는 아미노로 임의로 치환된, 예를 들어 페닐)로부터 선택됨); (2) 술포네이트 에스테르, 예컨대 알킬- 또는 아르알킬술포닐 (예를 들어, 메탄술포닐); (3) 아미노산 에스테르 (예를 들어, L-발릴 또는 L-이소류실); (4) 포스포네이트 에스테르 및 (5) 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르. 포스페이트 에스테르는 예를 들어 C1-20 알콜 또는 그의 반응성 유도체에 의해, 또는 2,3-디 (C6-24)아실 글리세롤에 의해 추가로 에스테르화될 수 있다.
4'-치환된 데옥시리보스 유도체가 카르복실산 관능기를 함유하는 경우에, 전구약물은 산 기의 수소 원자가, 예를 들어 (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 4 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬 (예컨대 β-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디 (C1-C2)알킬카르바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬 등과 같은 기로 대체됨으로써 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
다른 예는 하기를 포함한다: 화학식 I의 화합물이 카르복실산 기를 함유하는 경우 전구약물은 에스테르 또는 아미드일 수 있고, 화학식 I의 화합물이 1급 아미노 기 또는 유도체화될 수 있는 또 다른 적합한 질소를 함유하는 경우 전구약물은 아미드, 카르바메이트, 우레아, 이민 또는 만니히(Mannich) 염기일 수 있다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는, 예를 들어 문헌 [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, Elsevier, 1985; J. J. Hale et al., J. Med. Chem. 2000, vol. 43, pp.1234-1241; C. S. Larsen and J. Ostergaard, "Design and application of prodrugs" in: Textbook of Drug Design and Discovery, 3rd edition, edited by C. S. Larsen, 2002, pp. 410-458; 및 Beaumont et al., Current Drug Metabolism 2003, vol. 4, pp. 461-458]에 기재되어 있고; 이들 각각의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
따라서, 본원에 기재되고 청구된 구조 화학식 I, 실시양태 및 구체적 화합물 내의 화합물은 그의 염, 임의의 가능한 입체이성질체 및 호변이성질체, 물리적 형태 (예를 들어, 무정형 및 결정질 형태), 용매화물 및 수화물 형태, 및 이들 형태의 임의의 조합, 뿐만 아니라 그의 염, 그의 전구약물 형태 (상기 전구약물의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 수화물, 염 및/또는 물리적 형태의 임의의 조합을 달리 명시되지 않는 한 이러한 형태가 가능한 경우에 포함)를 포괄한다.
본 발명은 또한 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 발병에서의 지연을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 발병에서의 지연 방법을 포괄한다.
본 발명은 또한 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 발병에서의 지연을 필요로 하는 대상체에서의 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 발병에서의 지연을 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.
본 발명은 또한 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하고, HIV 항바이러스제, 면역조정제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 항-HIV 작용제의 유효량을 추가로 포함하는 제약 조성물을 포괄한다. 이러한 실시양태 내에서, 항-HIV 작용제는 HIV 프로테아제 억제제, HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 진입 억제제 및 HIV 성숙 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 항바이러스제이다.
실시양태 A, B 또는 C의 화합물은 각각 화학식 I에 포함된 화합물의 하위세트를 형성한다. 화학식 I의 화합물을 언급하는 상기 또는 하기의 임의의 설명은 또한 각각의 실시양태 A, B 또는 C의 화합물 및 그의 임의의 실시양태에 적용된다.
본 발명의 다른 실시양태는 하기를 포함한다:
(a) 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
(b) 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 조합 (예를 들어, 혼합)함으로써 제조된 생성물을 포함하는 제약 조성물.
(c) HIV 항바이러스제, 면역조정제, 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항-HIV 작용제의 유효량을 추가로 포함하는 (a) 또는 (b)의 제약 조성물.
(d) 항-HIV 작용제가 HIV 프로테아제 억제제, 뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 진입 억제제 및 HIV 성숙 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 항바이러스제 중 1종 이상으로부터 선택되는 것인 (c)의 제약 조성물.
(e) (i) 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염, 및 (ii) HIV 항바이러스제, 면역조정제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-HIV 작용제의 조합물; 여기서 화합물 및 항-HIV 작용제는 각각 조합물이 HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제, HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 발병 또는 진행에서의 지연에 효과적이게 하는 양으로 사용됨.
(f) 항-HIV 작용제가 HIV 프로테아제 억제제, 뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 진입 억제제 및 HIV 성숙 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 항바이러스제인 (e)의 조합물.
(g) HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제 방법.
(h) HIV (예를 들어, HIV-1)에 의한 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 HIV (예를 들어, HIV-1)에 의한 감염의 예방 또는 치료 방법.
(i) 화학식 I의 화합물이 HIV 프로테아제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, 뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 진입 억제제 및 HIV 성숙 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 다른 HIV 항바이러스제의 유효량과 조합되여 투여되는 것인 (h)의 방법.
(j) AIDS의 예방, 치료, 또는 발병 또는 진행에서의 지연을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 AIDS의 예방, 치료, 또는 발병 또는 진행에서의 지연 방법.
(k) 화합물이 HIV 프로테아제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, 뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 진입 억제제 및 HIV 성숙 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 다른 HIV 항바이러스제의 유효량과 조합되어 투여되는 것인 (j)의 방법.
(l) HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 (a), (b), (c) 또는 (d)의 제약 조성물 또는 (e) 또는 (f)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제 방법.
(m) HIV (예를 들어, HIV-1)에 의한 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 (a), (b), (c) 또는 (d)의 제약 조성물 또는 (e) 또는 (f)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 HIV (예를 들어, HIV-1)에 의한 감염의 예방 또는 치료 방법.
(n) AIDS의 예방, 치료, 또는 발병 또는 진행에서의 지연을 필요로 하는 대상체에게 (a), (b), (c) 또는 (d)의 제약 조성물 또는 (e) 또는 (f)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 AIDS의 예방, 치료, 또는 발병 또는 진행에서의 지연 방법.
본 발명은 또한 (a) (예를 들어, 인간 신체의) 요법, (b) 의약, (c) HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제, (d) HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 (e) AIDS의 치료, 예방, 또는 발병 또는 진행에서의 지연 (i) 에 사용하기 위한, (ii) 을 위한 의약으로서 사용하기 위한, 또는 (iii) 을 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이들 용도에서, 본 발명의 화합물은 임의로 HIV 항바이러스제, 항감염제 및 면역조정제로부터 선택되는 1종 이상의 항-HIV 작용제와 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태는 상기 (a)-(n)에 제시된 제약 조성물, 조합물 및 방법, 및 상기 단락에 제시된 용도 (i)(a)-(e) 내지 (iii)(a)-(e)를 포함하며, 여기서 그에 사용된 본 발명의 화합물은 상기 기재된 실시양태 중 하나의 화합물이다. 이들 모든 실시양태에서, 화합물은 임의로 전구약물 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태는 상기 단락에 제시된 각각의 제약 조성물, 조합물, 방법 및 용도를 포함하며, 여기서 그에 사용된 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 실질적으로 순수하다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 염 및 제약상 허용되는 담체 및 임의로 1종 이상의 부형제를 포함하는 제약 조성물과 관련하여, 용어 "실질적으로 순수한"은 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 및/또는 염 그 자체에 관한 것으로 이해된다.
본 발명의 추가의 실시양태는 상기 (a)-(n)에 제시된 제약 조성물, 조합물 및 방법, 및 상기 제시된 용도 (i)(a)-(e) 내지 (iii)(a)-(e)를 포함하며, 여기서 관심 HIV는 HIV-1이다. 따라서, 예를 들어, 제약 조성물 (d)에서, 화학식 I의 화합물은 HIV-1에 대해 효과적인 양으로 사용되고, 항-HIV 작용제는 HIV-1 프로테아제 억제제, HIV-1 리버스 트랜스크립타제 억제제, HIV-1 인테그라제 억제제, HIV-1 융합 억제제 및 HIV-1 진입 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 HIV-1 항바이러스제이다. 화학식 I의 화합물은 또한 HIV-2에 대한 유용한 작용제일 수 있다.
화학식 I의 화합물에 관련된 용어 "투여" 및 그의 변형 (예를 들어, 화합물을 "투여하는")은 화합물을 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 제공하는 것을 의미하고, 자가-투여 및 또 다른 사람에 의한 환자에의 투여 둘 다를 포함한다. 화합물 또는 그의 전구약물이 1종 이상의 다른 활성제 (예를 들어, HIV 감염 또는 AIDS의 치료 또는 예방에 유용한 항바이러스제)와 조합되어 제공되는 경우에, "투여" 및 그의 변형은 각각 화합물 또는 전구약물 및 다른 작용제를 동시에 또는 상이한 시점에 제공하는 것을 포함하는 것으로 이해된다. 조합물의 작용제가 동시에 투여되는 경우에, 이들은 단일 조성물로 함께 투여될 수 있거나 또는 이들은 개별적으로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 명시된 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 성분을 조합함으로써 생성된 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다. 제약 조성물에 포함되기에 적합한 성분은 "제약상 허용되는" 성분이며, 이는 성분이 서로 상용성이어야 하고 그의 수용자에게 유해하지 않아야 한다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 HIV 리버스 트랜스크립타제를 억제하고/거나, HIV 복제를 억제하고/거나, 예방적 효과를 발휘하고/거나, 투여 후에 치료 효과를 발휘하기에 충분한 양을 의미한다. "유효량"의 한 실시양태는 환자에서 HIV 리버스 트랜스크립타제를 억제하고/거나, HIV 복제를 억제하고/거나 (상기 중 어느 하나가 본원에서 "억제 유효량"으로도 지칭될 수 있음), HIV 감염을 치료하고/거나, AIDS를 치료하고/거나, AIDS의 발병을 지연시키고/거나, AIDS의 진행을 늦추는 데 효과적인 화합물의 양인 "치료 유효량"이다. "유효량"의 또 다른 실시양태는 환자에서 HIV 감염의 예방 또는 AIDS의 예방에 효과적인 화합물의 양인 "예방 유효량"이다. 유효량은 동시에, 예를 들어 HIV 감염의 치료를 위한 치료 유효량, 및 예를 들어 AIDS의 예방 또는 발생 위험의 감소를 위한 예방 유효량 둘 다일 수 있는 것으로 이해된다. 화학식 I의 화합물이 염으로서 투여되는 경우에, 화합물의 양에 대한 언급은 화합물의 유리 형태 (즉, 비-염 형태)에 대한 것이다.
본 발명의 방법 (즉, HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제, HIV 감염의 치료 또는 예방, HIV 복제의 억제, AIDS의 치료 또는 예방, AIDS의 발병 지연, 또는 AIDS의 진행 지연 또는 늦춤)에서, 본 발명의 화합물은, 임의로 염 형태로, 활성제와 작용제의 작용 부위의 접촉을 생성하는 수단에 의해 투여될 수 있다. 이들은 개별 치료제로서 또는 치료제의 조합물로서 약제와 함께 사용하기에 이용가능한 통상적인 수단에 의해 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있으나, 전형적으로 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실시에 기초하여 선택된 제약 담체와 함께 투여된다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 경구로, 비경구로 (피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술, 또는 이식형 장치에 의한 것 포함), 흡입 스프레이에 의해, 또는 직장으로, 유효량의 화합물 및 통상적인 비-독성 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 제약 조성물의 단위 투여량 형태로 투여될 수 있으며, 이들 투여 방법 중 임의의 것은 단일 용량, 1일-1회, 또는 덜 빈번하게 예컨대 매주 1회 또는 매월 1회, 매년 2회 또는 매년 1회로, 예를 들어 비제한적으로 하기 기재된 투여량 범위 및 양으로 제공될 수 있다. 경구 투여에 적합한 액체 제제 (예를 들어, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 등)는 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고, 통상의 매질 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알콜 등 중 임의의 것을 사용할 수 있다. 경구 투여에 적합한 고체 제제 (예를 들어, 분말, 환제, 캡슐 및 정제)는 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고, 고체 부형제 예컨대 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 사용할 수 있다. 비경구 조성물은 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고, 전형적으로 담체로서의 멸균수 및 임의로 다른 성분, 예컨대 용해 보조제를 사용한다. 주사액은 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 담체는 염수 용액, 글루코스 용액, 또는 염수 및 글루코스의 혼합물을 함유하는 용액을 포함한다. 본 발명에 사용하기 위한 제약 조성물을 제조하는 데 사용하기에 적합한 방법 및 상기 조성물에 사용하기에 적합한 성분에 대한 추가의 설명은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, edited by A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990 및 Remington - The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, published by Pharmaceutical Press and Philadelphia College of Pharmacy at University of the Sciences, 2012, ISBN 978 0 85711-062-6 및 선행판]에 제공되어 있다.
약물 과포화 및/또는 급속 용해를 일으키는 화학식 I에 의해 기재된 화합물의 제제는 경구 약물 흡수를 용이하게 하는 데 이용될 수 있다. 약물 과포화 및/또는 급속 용해를 유발하는 제제화 접근법은 나노미립자 시스템, 무정형 시스템, 고체 용액, 고체 분산물 및 지질 시스템을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이들을 제조하기 위한 이러한 제제화 접근법 및 기술은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 고체 분산물은 종설논문 (예를 들어, 문헌 [A.T.M. Serajuddin, J Pharm Sci, 88:10, pp. 1058-1066 (1999)])에 기재된 바와 같은 부형제 및 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 마멸 및 직접 합성 둘 다에 기초한 나노미립자 시스템이 또한 종설논문 예컨대 문헌 [Wu et al. (F. Kesisoglou, S. Panmai, Y. Wu, Advanced Drug Delivery Reviews, 59:7 pp. 631-644 (2007))]에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 HIV 리버스 트랜스크립타제를 억제하고 시험관내 및 생체내 HIV 복제를 억제하는 데 유용할 수 있다. 보다 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 HIV-1 리버스 트랜스크립타제의 폴리머라제 기능을 억제하는 데 유용할 수 있다. 하기 RT 폴리머라제 검정에 제시된 검정에서 화합물 1의 시험은 본 발명의 화합물이 HIV-1 리버스 트랜스크립타제의 RNA-의존성 DNA 폴리머라제 활성을 억제하는 능력을 예시한다. 화학식 I의 화합물은 또한 HIV-2에 대한 유용한 작용제일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 1일에 또는 적절한 다른 시간 간격에 포유동물 (예를 들어, 인간) 체중의 0.001 내지 1000 mg/kg의 투여량 범위로, 단일 용량으로 또는 분할 용량으로 투여될 수 있다. 투여량 범위의 한 예는 1일에 또는 적절한 다른 시간 간격에 0.01 내지 500 mg/kg 체중이고, 경구로 또는 다른 투여 경로를 통해 단일 용량으로 또는 분할 용량으로 투여된다. 투여량 범위의 또 다른 예는 1일에 또는 적절한 다른 시간 간격에 0.1 내지 100 mg/kg 체중이고, 경구로 또는 다른 투여 경로를 통해 단일 또는 분할 용량으로 투여된다. 경구 (예를 들어, 정제 또는 캡슐) 또는 다른 투여 경로의 경우에, 1.0 내지 500 mg의 활성 성분, 특히 치료될 환자에 대한 투여량의 대증적 조정을 위해 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 및 500 mg의 활성 성분을 함유하는 조성물이 제공될 수 있다. 임의의 특정한 환자에 대한 구체적 용량 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있고, 사용되는 구체적 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합, 특정한 상태의 중증도, 및 숙주에서 진행중인 요법을 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 일부 경우에, 화합물의 효력 또는 개체 반응에 따라, 주어진 용량으로부터의 상향 또는 하향 이탈이 필요할 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 비제한적으로 상기 언급된 투여량 범위 및 양 내에서 단일 용량, 1일-1회, 또는 덜 빈번하게 예컨대 매주 1회, 매월 1회, 매년 2회 또는 매년 1회로 투여될 수 있다. 게다가, 화합물은 즉시 또는 변형 방출 예컨대 연장 또는 제어 방출을 위해 제제화될 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 항-HIV 작용제와 함께 사용하는 것에 관한 것이다. "항-HIV 작용제"는 HIV의 억제, HIV 감염의 치료 또는 예방, 및/또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 발병 또는 진행에서의 지연에 직접적으로 또는 간접적으로 효과적인 임의의 작용제이다. 항-HIV 작용제가 HIV 감염 또는 AIDS 및/또는 그로부터 발생하거나 그와 연관된 질환 또는 상태의 치료, 예방, 또는 발병 또는 진행에서의 지연에 효과적인 것으로 이해된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 HIV 감염 또는 AIDS를 치료하는 데 유용한 HIV 항바이러스제, 면역조정제, 항감염제 또는 백신으로부터 선택되는 1종 이상의 항-HIV 작용제의 유효량과 조합되어 노출전 및/또는 노출후의 기간에 관계없이 효과적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 HIV 항바이러스제는 예를 들어, 하기와 같이 표 A에 열거된 것들을 포함한다:
표 A: HIV 감염 또는 AIDS를 치료하기 위한 항바이러스제
Figure 112018038288934-pct00010
Figure 112018038288934-pct00011
EI = 진입 억제제; FI = 융합 억제제; InI = 인테그라제 억제제; PI = 프로테아제 억제제; nRTI = 뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제; nnRTI = 비-뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제. 표에 열거된 약물 중 일부는 염 형태; 예를 들어, 아바카비르 술페이트, 델라비르딘 메실레이트, 인디나비르 술페이트, 아타자나비르 술페이트, 넬피나비르 메실레이트, 사퀴나비르 메실레이트로 사용된다.
본 발명의 화합물과 항-HIV 작용제의 조합의 범주가 표 A에 열거된 HIV 항바이러스제로 제한되는 게 아니라, 원칙적으로 AIDS의 치료 또는 예방에 유용한 임의의 제약 조성물과의 임의의 조합을 포함하는 것으로 이해된다. HIV 항바이러스제 및 다른 작용제는 전형적으로, 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference, Thomson PDR, Thomson PDR, 57th edition (2003), 58th edition (2004), 또는 59th edition (2005) 및 현행 Physicians' Desk Reference (68th ed.). (2014), Montvale, NJ: PDR Network]에 기재된 투여량을 포함하여, 관련 기술분야에 보고된 바와 같은 그의 통상적인 투여량 범위 및 요법으로 이들 조합에 사용될 것이다. 이들 조합에서 본 발명의 화합물에 대한 투여량 범위는 상기 제시된 것들과 동일할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 항바이러스 화합물에 대한 스크리닝 검정의 제조 및 실행에 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 보다 더 강력한 항바이러스 화합물에 대한 탁월한 스크리닝 도구인 효소 돌연변이체를 단리하는 데 유용하다. 게다가, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 경쟁적 억제에 의해, HIV 리버스 트랜스크립타제에 대한 다른 항바이러스제의 결합 부위를 확립 또는 결정하는 데 유용하다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (IA)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112018038288934-pct00012
여기서 X는 H, F, Cl 또는 Br이고;
Y는 N, C(H), C(F), C(Cl), C(Br) 또는 C(CH3)이고;
Z는 NH2이다. 따라서, 실시양태 번호 1에서, 본 발명은
(a) 당
Figure 112018038288934-pct00013
(C)을 핵염기
Figure 112018038288934-pct00014
(B)와 커플링시켜 보호된 뉴클레오시드
Figure 112018038288934-pct00015
(A)를 제공하는 단계; 및
(b) 보호된 뉴클레오시드 (A)를 화학식 (IA)의 화합물로 전환시키는 단계
를 포함하는 방법을 제공하며;
여기서
Z1은 Cl, N(H)PG 또는 N(PG)2이고,
Rd는
(i) Rp가 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로, CF3 또는 N(CH3)2인 화학식
Figure 112018038288934-pct00016
의 기;
(ii) -Si(Rs)3; 또는
(iii) -C(O)C1-C3 알킬; 또는
(iv) -C(O)CH2N(H)C(O)CH3
이고;
각각의 Rs는 독립적으로 C1-C6 알킬; 비치환된 페닐; 1 내지 3개의 C1-C3 알킬, 할로 또는 C1-C3 알콕시에 의해 치환된 페닐이고;
LG는 OAc, OBz, 할로 또는 -O-C2-C8 알케닐이고;
PG는 아미노 보호기이다.
아미노 보호기는 카르바메이트-기반 보호기 예컨대 -C(O)ORs (예를 들어, Boc, CBz); 실릴 보호기 예컨대 -Si(Rs)3, (예를 들어, (-Si(CH3)3, -Si(CH3)2(C(CH3)3)); 또는 아미드 보호기 예컨대 -C(O)Rs (예를 들어, -C(O)CH3, -C(O)Ph)일 수 있다.
실시양태 번호 2에서, 본 발명은 실시양태 번호 1에 제시된 방법을 제공하며, 여기서 Rd는 4-메틸벤조일 (Tol):
Figure 112018038288934-pct00017
이다.
실시양태 번호 3에서, 본 발명은 실시양태 번호 2에 제시된 방법을 제공하며, 여기서 화학식 (IA)의 화합물에서, X는 F이고, Y는 N이고, Z는 NH2이다.
실시양태 번호 4에서, 본 발명은 실시양태 번호 3에 제시된 방법을 제공하며, 여기서 단계 (a)에서,
당 (C)에서, LG는 -OAc 또는 -O(CH2)3C(H)=CH2이고;
보호된 뉴클레오시드 (A)에서, X는 F이고, Y는 N이고, Z1은 N(H)PG이다.
실시양태 번호 5에서, 본 발명은 실시양태 번호 4에 제시된 방법을 제공하며, 여기서 LG는 당 (C)에서 -OAc이고; Z1은 보호된 뉴클레오시드에서 N(H)Si(Rs)3이다.
실시양태 번호 6에서, 본 발명은 실시양태 5에 제시된 방법을 제공하며, 여기서 단계 (a)에서의 상기 커플링을 비양성자성 용매 중에서 루이스 또는 브뢴스테드 산의 존재 하에 수행하여 뉴클레오시드 (A)를 제공한다. 커플링에 적합한 루이스 산은 TMSOTf, TiCl4 및 SnCl4를 포함한다. 적합한 브뢴스테드 산은 예를 들어 트리플루오로메탄술폰산을 포함한다.
실시양태 번호 7에서, 본 발명은 실시양태 번호 6에 제시된 방법을 제공하며, 여기서 루이스 또는 브뢴스테드 산은 TMSOTf이다.
실시양태 번호 8에서, 본 발명은 실시양태 번호 6 또는 7에 제시된 방법을 제공하며, 여기서 비양성자성 용매는 아세토니트릴이다.
실시양태 번호 9에서, 본 발명은 실시양태 번호 6-8 중 어느 하나에 제시된 방법을 제공하며, 여기서 커플링은 60 내지 85℃의 온도에서 수행된다.
실시양태 번호 10에서, 본 발명은 실시양태 번호 9에 제시된 방법을 제공하며, 여기서 당 (C)에 대한 비양성자성 용매의 부피 비는 적어도 10이다. 예를 들어, 당 (C)에 대한 비양성자성 용매의 부피 비는 20 내지 40이다.
실시양태 번호 11에서, 본 발명은 실시양태 번호 6-10 중 어느 하나에 제시된 방법을 제공하며, 여기서 단계 (a)는 비양성자성 용매 및 핵염기 (B)를 함유하는 혼합물로부터 보호된 뉴클레오시드 (A)를 결정화함으로써 보호된 뉴클레오시드 (A)를 단리하는 것; 및 혼합물로부터 보호된 뉴클레오시드 (A)를 분리하는 것을 추가로 포함한다.
실시양태 번호 12에서, 본 발명은 실시양태 번호 4-11 중 어느 하나에 제시된 방법을 제공하며, 여기서 Z1은 -N(H)Si(CH3)3이다.
실시양태 번호 13에서, 본 발명은 실시양태 번호 12에 제시된 방법을 제공하며, 여기서 핵염기 (B)는 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드와 2-플루오로아데닌을 반응시킴으로써 제조된다.
실시양태 번호 14에서, 본 발명은 실시양태 번호 5-13 중 어느 하나에 제시된 방법을 제공하며, 여기서 단계 (b)에서의 전환은 보호된 뉴클레오시드 (A)와 알칼리 금속 C1-C3 알콕시드를 반응시키는 것을 포함한다.
실시양태 번호 15에서, 본 발명은 실시양태 번호 14에 제시된 방법을 제공하며, 여기서 알칼리 금속 C1-C3 알콕시드는 소듐 메톡시드이다. 구체적 실시양태에서, 전환은 보호된 뉴클레오시드 (A)에 3 내지 10 몰% NaOMe를 사용하여 수행된다.
실시양태 번호 16에서, 본 발명은 실시양태 번호 5-15 중 어느 하나에 제시된 방법을 제공하며, 여기서 당 (C)은 락톨
Figure 112018038288934-pct00018
(10A)과 아세트산 무수물을 반응시킴으로써 제조된다.
실시양태 번호 17에서, 본 발명은 실시양태 번호 4에 제시된 방법을 제공하며, 여기서
당 (C)에서 LG는 -O(CH2)3C(H)=CH2이고;
핵염기 (B) 및 보호된 뉴클레오시드 (A)에서 Z1은 N(H)C(O)-ORs이고, X는 F 또는 Cl이다. 구체적 실시양태에서, 핵염기 (B) 및 보호된 뉴클레오시드 (A)에서 Z1은 N(H)C(O)-ORs이고, X는 F이다.
실시양태 번호 18에서, 본 발명은 실시양태 번호 17에 제시된 방법을 제공하며, 여기서 단계 (a)에서의 상기 커플링을 비양성자성 용매 중에서 핵염기 (B)의 존재 하에 당 (C)을 활성화제로 처리함으로써 수행한다. 전형적으로, 활성화제는 아이오딘, 브로민, N-아이오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드, 발라렌가(Balarenga) 시약 (Py2I) 또는 디아이오도-디메틸히단토인이다. 예를 들어 한 실시양태에서, 활성화제는 아이오딘이다.
실시양태 번호 19에서, 본 발명은 실시양태 번호 18에 제시된 방법을 제공하며, 여기서 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, THF, 톨루엔, 1,4-디옥산, 아세토니트릴-THF 혼합물, 아세토니트릴-디클로로메탄 혼합물, 아세토니트릴-톨루엔 혼합물 또는 아세토니트릴-N-메틸피롤리돈 혼합물이다.
실시양태 번호 20에서, 본 발명은 실시양태 번호 18 또는 19에 제시된 방법을 제공하며, 여기서 커플링은 -78 내지 45℃의 온도에서 수행된다. 예를 들어, 커플링은 -40 내지 10℃에서 수행될 수 있다.
실시양태 번호 21에서, 본 발명은 실시양태 번호 17-20 중 어느 하나에 제시된 방법을 제공하며, 여기서 Z1은 N(H)C(O)-OC(CH3)3이다.
실시양태 번호 22에서, 본 발명은 실시양태 번호 17-21 중 어느 하나에 제시된 방법을 제공하며, 여기서 단계 (b)에서의 전환은 보호된 뉴클레오시드 (A)를, 알칼리 금속 C1-C3 알콕시드 (예를 들어, 소듐 메톡시드) 및 강산으로 개별 단계로 처리하는 것을 포함한다. 강산은 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 무기 산일 수 있다. 용어 "무기(mineral) 산"은 통상적인 무기(inorganic) 산, 예컨대 염산 또는 황산을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 보호된 뉴클레오시드 (A)를 먼저 강산으로, 이어서 알칼리 금속 C1-C3 알콕시드로 처리한다. 다른 실시양태에서, 보호된 뉴클레오시드 (A)를 먼저 알칼리 금속 C1-C3 알콕시드로, 이어서 강산으로 처리한다.
실시양태 번호 23에서, 본 발명은 실시양태 번호 17-22 중 어느 하나에 제시된 방법을 제공하며, 여기서 당 (C)은
락톨
Figure 112018038288934-pct00019
(10A)과 펜트-4-엔-1-올을 반응시켜 당
Figure 112018038288934-pct00020
(C)을 제공함으로써 제조되며, 여기서 LG는 -O-(CH2)3CH=CH3이다 (본원에서 당 (C3)으로 지칭됨).
실시양태 번호 24에서, 본 발명은 실시양태 번호 23에 제시된 방법을 제공하며, 여기서 반응은 락톨 (10A)과 아세트산 무수물 및 펜트-4-엔-1-올을 반응시켜 당 (C)을 제공하는 것을 추가로 포함한다.
실시양태 번호 25에서, 본 발명은 실시양태 번호 2에 제시된 방법을 제공하며, 여기서 화학식 (IA)의 화합물에서, X는 Cl이고, Y는 C(F) 또는 C(H)이고, Z는 NH2이다.
실시양태 번호 26에서, 본 발명은 실시양태 번호 25에 제시된 방법을 제공하며, 여기서 단계 (a)에서,
당 (C)에서 LG는 -Cl이고 (당 (C2)으로 지칭됨);
핵염기 (B) 및 보호된 뉴클레오시드 (A)에서 X는 Cl이고, Y는 C(F)이고, Z1은 Cl이다.
실시양태 번호 27에서, 본 발명은 실시양태 번호 25에 제시된 방법을 제공하며, 여기서 단계 (a)에서의 상기 커플링을
핵염기 (B)를 비양성자성 용매 중에서 알칼리 금속 염기로 처리하여 핵염기 (B)의 알칼리 금속 염을 제공하고;
핵염기 (B)의 알칼리 금속 염과 당 (C)을 반응시켜 보호된 뉴클레오시드 (A)를 제공함으로써 수행한다.
핵염기 (B)의 처리에 적합한 알칼리 금속 염기는 예를 들어, NaHMDS, NaH, KHMDS 및 LDA를 포함한다. 실시양태 번호 28에서, 알칼리 금속 염기는 NaHMDS이다.
실시양태 번호 29에서, 본 발명은 실시양태 번호 25-28 중 어느 하나에 제시된 방법을 제공하며, 여기서 단계 (b)에서의 전환은 보호된 뉴클레오시드 (A)와 암모니아를 반응시키는 것을 포함한다. 예를 들어, 전환은 C1-C3 알콜, 예컨대 메탄올 중 암모니아의 용액에서 수행될 수 있다.
실시양태 번호 30에서, 본 발명은 실시양태 번호 26-29 중 어느 하나에 제시된 방법을 제공하며, 여기서 당 (C2)은 락톨
Figure 112018038288934-pct00021
(10A)과 아세트산 무수물을 반응시켜 당
Figure 112018038288934-pct00022
(C1)을 제공하고; 당 (C1)과 염산을 반응시켜 당 (C2)을 제공함으로써 제조된다.
실시양태 번호 31에서, 본 발명은 실시양태 번호 2-30 중 어느 하나에 제시된 방법을 제공하며, 여기서 당 (C)은
락톤
Figure 112018038288934-pct00023
(10)을 선택적 환원제로 환원시켜 락톨
Figure 112018038288934-pct00024
(10A)을 제공하고;
락톨 (10A)을 당 (C)으로 전환시킴으로써 제조된다.
실시양태 번호 32에서, 본 발명은 실시양태 번호 31에 제시된 방법을 제공하며, 여기서 선택적 환원제는 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드이다.
실시양태 번호 33에서, 본 발명은 실시양태 번호 31에 제시된 방법을 제공하며, 여기서 락톤 (10)은
디옥솔란
Figure 112018038288934-pct00025
(9)과 산을 반응시켜 탈보호된 중간체를 제공하고;
p-메틸벤조일화제를 사용하여 탈보호된 중간체를 아실화시켜 락톤 (10)을 제공함으로써 제조된다.
실시양태 번호 33에 기재된 탈보호된 중간체의 아실화를 유기 화학 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다수의 방법을 사용하여, 예를 들어 p-메틸벤조일화제 예컨대 p-메틸벤조산 또는 p-메틸벤조일 클로라이드의 무수물을 사용함으로써 수행할 수 있다. 실시양태 번호 34에서, p-메틸벤조일화제는 p-메틸벤조일 클로라이드이다.
실시양태 번호 35에서, 본 발명은 실시양태 번호 33에 제시된 방법을 제공하며, 여기서 방법은 락톤 (10)을 결정화함으로써 락톤 (10)을 단리하는 것을 추가로 포함한다. 락톤 (10)을 결정화하고 단리하기에 적합한 용매는 피리딘:물의 혼합물 및 이소프로필 아세테이트:헵탄의 혼합물을 포함한다.
실시양태 번호 36에서, 본 발명은 실시양태 번호 33에 제시된 방법을 제공하며, 여기서 탈보호된 중간체는
Figure 112018038288934-pct00026
(10D)이다.
실시양태 번호 37에서, 본 발명은 실시양태 번호 33-36 중 어느 하나에 제시된 방법을 제공하며, 여기서 디옥솔란 (9)은
TIPS 중간체
Figure 112018038288934-pct00027
(8)와 플루오라이드 작용제를 반응시켜 디옥솔란 (9)을 제공함으로써 제조된다. 적합한 플루오라이드 작용제는 예를 들어, 테트라알킬암모늄 플루오라이드, 플루오린화칼륨 및 플루오린화수소산을 포함한다. 실시양태 번호 38에서, 플루오라이드 작용제는 테트라알킬암모늄 플루오라이드이다.
실시양태 번호 39에서, 본 발명은 실시양태 번호 37에 제시된 방법을 제공하며, 여기서 TIPS 중간체 (8)는 케톤 에스테르
Figure 112018038288934-pct00028
(7)를 환원시킴으로써 제조된다.
실시양태 번호 40에서, 실시양태 번호 39에 제시된 환원을 키랄 촉매의 존재 하에 케톤 에스테르 (7)와 포름산/트리에틸아민의 비대칭 전달 수소화에 의해 수행한다. 수소화에 적합한 키랄 촉매는 예를 들어, 키랄 리간드를 함유하는 루테늄-기반 촉매, 예컨대 일본 도쿄 소재의 타카사고 인터내셔널 코포레이션(Takasago International Corporation)으로부터 입수가능한 DENEB™을 포함한다. 실시양태 번호 41에서, 키랄 촉매는 RuCl-(S,S)-Ts-DENEB™이다.
실시양태 번호 42에서, 본 발명은 실시양태 번호 39-41 중 어느 하나에 제시된 방법을 제공하며, 여기서 케톤 에스테르 (7)는 알콜
Figure 112018038288934-pct00029
(4)을 케톤 에스테르 (7)로 전환시킴으로써 제조된다.
실시양태 번호 43에서, 본 발명은 실시양태 번호 42에 제시된 방법을 제공하며, 여기서 알콜 (4)의 케톤 에스테르 (7)로의 전환은
(i) 알콜 (4)을 산화시켜 카르복실산
Figure 112018038288934-pct00030
(5)을 제공하는 것;
(ii) 카르복실산 (5)을 에스테르화시켜 메틸 에스테르
Figure 112018038288934-pct00031
(6)를 제공하는 것;
(iii) tert-부틸 아세테이트의 알칼리 금속 엔올레이트와 메틸 에스테르 (6)를 반응시켜 케톤 에스테르 (7)를 제공하는 것
을 포함한다.
알콜 (4)을 산화시키고 카르복실산 (5)을 제공하기에 적합한 산화 조건은 2-단계 산화 공정 또는 직접 산화 공정을 포함한다. 2-단계 산화 공정은 예컨대 데스-마르틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난 또는 파리크-도어링(Parikh-Doering) 산화 (DMSO, SO3·pyr, 트리에틸아민)의 사용에 의한 알콜 모이어티의 알데히드로의 산화에 이어서, 예를 들어 피닉(Pinnick) 산화 (NaClO2, tert-부탄올, NaH2PO4)를 사용한 알데히드의 카르복실산으로의 산화를 포함한다. 직접 산화는 알콜 (4)의 카르복실산 (5)으로의 1-단계 산화 공정이다. 전형적으로 이 1-단계 산화 공정은 약 4의 pH에서 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 (TEMPO), NaOCl, NaOCl2를 사용한 알콜 (4)의 처리를 포함한다.
메틸 에스테르 (6)를 제공하기 위한 카르복실산 (5)의 에스테르화는 다수의 방식으로 수행될 수 있다. 카르복실산 (5)은 카르복실레이트 음이온을 형성하기에 적합한 염기 (예를 들어, DBU), 및 메틸화제 예컨대 메틸 아이오다이드 또는 디메틸술페이트로 처리될 수 있다. 대안적으로, 카르복실산 (5)은 카르보디이미드 작용제 예컨대 N,N'-카르보닐디이미다졸을 사용하여 활성화되고, 이어서 메탄올로 켄칭되어 메틸 에스테르 (6)를 제공할 수 있다.
tert-부틸 아세테이트의 알칼리 금속 엔올레이트의 형성은 알칼리 금속 염기 예컨대 LDA 또는 NaHMDS를 사용하여 수행될 수 있다. 알칼리 금속 엔올레이트는 메틸 에스테르 (6)와 반응하여 케톤 에스테르 (7)를 형성한다.
일부 실시양태에서, 산 (5)의 순도의 추가의 개선이 바람직할 수 있다. 따라서, 실시양태 번호 44에서, 본 발명은 실시양태 번호 43에 제시된 방법을 제공하며, 여기서 방법은
(i) 카르복실산 (5)을 아민으로 처리하여 (5)의 아민과의 염
Figure 112018038288934-pct00032
(아민-5)을 형성하는 것;
(ii) 염 (아민-5)을 단리하는 것; 및
(iii) 염 (아민-5)과 산 (예를 들어, 시트르산)을 반응시켜 정제된 카르복실산 (5)을 제공하는 것
을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 카르복실산 (5)을 처리하는 데 사용된 아민은 비키랄 아민 예컨대 tert-부틸아민일 수 있다. 다른 실시양태에서, 산 (5)은 키랄 아민 예컨대 페닐메틸아민, 페닐에틸아민, 1-아미노-2-인단올, 1-(1-나프틸)에틸아민, 1-(2-나프틸)에틸아민, 신코닌 또는 노르에페드린으로 처리된다. 실시양태 번호 45에서, 카르복실산 (5)은 (1R,2S)-(+)-시스-1-아미노-2-인단올로 처리된다.
실시양태 번호 46에서, 본 발명은 실시양태 번호 43-45 중 어느 하나에 제시된 방법을 제공하며, 여기서 알콜 (4)은
(i) 디올
Figure 112018038288934-pct00033
(3)과 아세토니드-형성제 및 산을 반응시켜 아세토니드
Figure 112018038288934-pct00034
(3a)를 형성하는 것; 및
(ii) 아세토니드 (3a)를 알칼리 금속 C1-C3 알콕시드로 처리하여 알콜 (4)을 형성하는 것
에 의해 제조된다.
실시양태 번호 47에서, 실시양태 번호 46에서 디올 (3)과 반응하는 아세토니드-형성제는 2,2-디메톡시프로판, 2-메톡시프로펜 또는 아세톤이다. 실시양태 번호 48에서, 아세토니드-형성제는 2,2-디메톡시프로판이다.
실시양태 번호 49에서, 실시양태 번호 46, 47 또는 48에서 알콜 (4)을 형성하는 데 사용된 알칼리 금속 C1-C3 알콕시드는 소듐 메톡시드이다.
실시양태 번호 50에서, 본 발명은 실시양태 번호 46-49 중 어느 하나에 제시된 방법을 제공하며, 여기서 디올 (3)은 디아세톡시 알콜
Figure 112018038288934-pct00035
(I-2)을 리파제와 접촉시킴으로써 제조된다.
실시양태 번호 51에서, 디아세톡시 알콜 (I-2)과 접촉하는 리파제는 칸디다 안타르크티카(Candida antarctica) 리파제 A이다.
실시양태 번호 52에서, 본 발명은 실시양태 50 및 51 중 어느 하나에 제시된 방법을 제공하며, 여기서 디아세톡시 알콜 (I-2)은 디아세톡시아세톤
Figure 112018038288934-pct00036
(I-1)에 리튬화 알킨 부가물
Figure 112018038288934-pct00037
(1A)을 첨가함으로써 제조된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (IA)의 화합물의 제조에 유용한 특정 합성 중간체의 제조 방법을 제공한다. 따라서, 실시양태 번호 53에서, 본 발명은 실시양태 번호 33-52 중 어느 하나에 제시된 조건을 사용한 락톤
Figure 112018038288934-pct00038
(10)의 제조 방법을 제공한다. 실시양태 번호 54에서 본 발명은 실시양태 번호 33 및 36-52 중 어느 하나에 제시된 조건을 사용한 락톤
Figure 112018038288934-pct00039
(10D)의 제조 방법을 제공한다.
실시양태 번호 55에서, 본 발명은 실시양태 번호 5-13, 16 및 31-52 중 어느 하나에 제시된 조건을 사용한, X가 H, F, Cl 또는 Br인 보호된 뉴클레오시드
Figure 112018038288934-pct00040
(A2aa)의 제조 방법을 제공한다. 이 방법 실시양태의 부류에서, 보호된 뉴클레오시드 (A2aa)는
Figure 112018038288934-pct00041
(A2a)이다.
실시양태 번호 56에서, 본 발명은 실시양태 번호 17-24 및 31-52 중 어느 하나에 제시된 조건을 사용한, X가 H, F, Cl 또는 Br인 보호된 뉴클레오시드
Figure 112018038288934-pct00042
(A2bb)의 제조 방법을 제공한다. 이 방법 실시양태의 부류에서, 보호된 뉴클레오시드 (A2bb)는
Figure 112018038288934-pct00043
(A2b)이다.
실시양태 번호 57에서, 본 발명은 실시양태 번호 25-52 중 어느 하나에 제시된 조건을 사용한, X가 H, F, Cl 또는 Br이고 RS7이 H, F, Cl, Br 또는 CH3인 보호된 뉴클레오시드
Figure 112018038288934-pct00044
(A3a)의 제조 방법을 제공한다. 이 방법 실시양태의 특정한 부류에서, X는 Cl이고 RS7은 F이다. 이 방법 실시양태의 또 다른 특정한 부류에서, X는 Cl이고 RS7은 H이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (IA)의 화합물의 제조에 유용한 합성 중간체를 제공한다. 따라서, 실시양태 번호 58에서, 본 발명은 보호된 뉴클레오시드 (A2aa), (A2bb), (A2a), (A2b) 또는 (A3a)를 제공한다.
실시양태 번호 59에서, 본 발명은 보호된 뉴클레오시드 (A2aa)를 제공한다.
실시양태 번호 60에서, 본 발명은 보호된 뉴클레오시드 (A2b)를 제공한다.
실시양태 번호 61에서, 본 발명은 X가 H, F, Cl 또는 Br이고 RS7이 H, F, Cl, Br 또는 CH3인 보호된 뉴클레오시드 (A3a)를 제공한다. 이 실시양태의 부류에서, 보호된 뉴클레오시드 (A3a)에서 X는 Cl이고 RS7은 F이다. 이 실시양태의 또 다른 부류에서, 이 실시양태의 부류에서, X는 Cl이고 RS7는 H이다.
실시양태 번호 62에서, 본 발명은 락톤
Figure 112018038288934-pct00045
(10)을 제공한다.
실시양태 번호 63에서, 본 발명은 락톤
Figure 112018038288934-pct00046
(10D)을 제공한다.
실시양태 번호 64에서, 본 발명은 당
Figure 112018038288934-pct00047
(C2)을 제공한다.
실시양태 번호 65에서, 본 발명은 당
Figure 112018038288934-pct00048
(C3)을 제공한다.
본원에 사용된 약어 및 두문자어는 하기를 포함한다:
Figure 112018038288934-pct00049
본 발명의 화합물은 유기 화학 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [J. March, 'Advanced Organic Chemistry' 6th Edition, John Wiley and Sons]을 참조한다. 합성 절차 동안 관련된 임의의 분자 상의 감수성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/거나 바람직할 수 있다. 이는 통상적인 보호기, 예컨대 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wutts 'Protective Groups in Organic Synthesis' 4th Edition, John Wiley and Sons]에 기재된 것들의 수단에 의해 달성된다. 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 임의로 제거된다.
화학식 I의 화합물은 용이하게 입수가능한 출발 물질 및 시약을 사용하여 하기 반응식 및 실시예 또는 그의 변형에 따라 용이하게 제조될 수 있다. 이들 반응에서, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 그 자체로 공지되었으나 보다 상세하게 언급되어 있지는 않은 변형을 사용하는 것이 또한 가능하다. 게다가, 본 발명의 화합물을 제조하는 다른 방법은 하기 반응식 및 실시예에 비추어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 가변기는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 1
Figure 112018038288934-pct00050
화합물 1을 염기 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 유형 R1-Cl의 클로라이드로 처리하는 경우 5'-OH에서 선택적으로 반응하여 유형 1-2의 화합물을 생성할 수 있다.
반응식 2
Figure 112018038288934-pct00051
화합물 1을 5'-OH 보호기 (PG)로 선택적으로 보호하여 중간체 2-2를 수득할 수 있다. 염기 예컨대 트리에틸아민의 존재 하의 유형 R2-Cl의 클로라이드와 2-2의 반응은 중간체 2-3을 생성한다. 5'-OH에서의 보호기의 제거는 유형 2-4의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 3
Figure 112018038288934-pct00052
화합물 1을 염기 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 유형 R1-Cl의 클로라이드로 처리하여 중간체 3-2를 생성할 수 있다. 중간체 3-2를 염기 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 유형 R2-Cl의 클로라이드로 처리하여 유형 3-3의 화합물을 생성할 수 있다.
반응식 4는 본 발명의 방법의 한 실시양태를 보여주며, 여기서 락톨 10A가 제조된다. EFdA를 제조하는 데 적합한 4-에티닐-2-데옥시당 커플링 파트너의 제조를 개시하는 공개된 절차, 예컨대 문헌 [M. Kageyama et al., Biosci. Biotechnol. Biochem., 76(6) 1219-1225 (2012)]에 비해, 반응식 4에 도시된 방법은 보다 더 용이하게 입수가능한 출발 물질을 이용하고, 크로마토그래피 없이 보다 더 대규모로 수행될 수 있다.
반응식 4
Figure 112018038288934-pct00053
반응식 4에 제시된 바와 같이, 디히드록시아세톤을 아세트산 무수물을 사용하여 아세틸화시켜 디아세톡시아세톤 (I-1)을 수득한다. 에티닐트리이소프로필실란의 리튬 부가물을 디아세톡시 아세톤 (I-1)에 첨가하여 디아세톡시 알콜 (I-2)을 수득한다. 리파제 (예컨대 칸디다 안타르크티카 리파제 A)를 사용한 디아세톡시 알콜의 처리는 거울상이성질체적으로 풍부한 디올 (3)을 제공한다. 효소적 가수분해는 R-디올을 90% 초과의 퍼센트 거울상이성질체 과잉률 (%ee), 예컨대 92-96%ee로 선택적으로 생성한다.
디올 (3)의 알콜 (4)로의 전환은 먼저 디올 (3)을 아세토니드 형성제 예컨대 2,2-디메톡시프로판, 아세톤 또는 2-메톡시프로펜, 및 산 예컨대 피리디늄 p-톨루엔술포네이트로 처리한 후; 중간체 아세토니드를 알칼리 금속 C1-C3 알콕시드 예컨대 소듐 메톡시드로 처리하여 아세테이트 기를 제거함으로써 발생한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 대안적 케탈 형성제, 예컨대 디에틸 케탈, 시클로펜틸 케탈 및 시클로헥실 케탈을 아세토니드 형성제 대신에 사용하여 유사하게 케탈-보호된 합성 중간체를 형성할 수 있음을 인식할 것이다.
알콜 (4)로부터의 케톤 에스테르 (7)의 형성은 산화제를 사용한 알콜 (4)의 산화에 이어서 생성된 카르복실산 (5)의 에스테르화; 및 이어서 tert-부틸 아세테이트의 알칼리 금속 엔올레이트와 에스테르의 축합에 의해 발생한다. 한 실시양태에서, 사용된 산화 조건은 약 4의 pH를 갖는 완충제 시스템을 갖는 시약 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥실 (TEMPO), NaOCl, NaOCl2를 포함한다. 다른 적합한 산화 시스템은 데스-마르틴 퍼아이오디난, (디아세톡시)아이오도벤젠 (DAIB), 및 파리크-도어링 산화 (DMSO, SO3·피리딘, 트리에틸아민)를 포함한다. 디메틸술페이트 및 염기를 사용함으로써 또는 메탄올 및 카르보디이미드-커플링제 예컨대 N,N'-카르보닐디이미다졸을 사용함으로써 카르복실산 (5)을 에스테르화시켜 메틸 에스테르 (6)를 제조한다.
임의로, 카르복실산 (5)의 순도는 아민, 예컨대 키랄 아민을 갖는 카르복실산의 염을 형성하고, 아민 염을 단리하고, 이어서 산으로 처리하여 염을 파괴함으로써 개선될 수 있다.
케톤 에스테르 (7)를 예컨대 비대칭 전달 수소화 조건 하에 환원시켜 TIPS 중간체 (8)를 수득한다. 적합한 키랄 촉매는 환원제 예컨대 포름산/트리에틸아민과 함께 사용되는, 키랄 리간드를 갖는 루테늄-기반 촉매 예컨대 일본 도쿄 소재의 타카사고 인터내셔널 코포레이션으로부터의 DENEB™을 포함한다. 트리이소프로필실란 기를 플루오라이드 작용제, 예컨대 플루오린화칼륨 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용한 처리에 의해 TIPS 중간체 (8)로부터 제거하여 디옥솔란 (9)을 수득한다.
산성 조건 (예를 들어, HCl) 하의 탈보호 및 락톤화는 고체로서 단리될 수 있는 락톤 (10D)을 제공한다. 락톤 (10D)을 p-메틸벤조일화제 (반응식 4에서의 p-메틸-Ph-C(O)X1, 여기서 X1은 이탈기임) 예컨대 p-메틸벤조일 클로라이드를 사용하여 아실화시켜 락톤 (10)을 수득한다. 락톤 (10)을 선택적 환원제, 예컨대 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드를 사용하여 환원시켜 락톨 (10A)을 수득한다.
반응식 5
Figure 112018038288934-pct00054
반응식 5는 락톨을 커플링 전구체 (C1), (C2) 및 (C3)로 전환시키는 방법의 실시양태를 보여준다. 당 (C1)은 락톨 10A와 아세트산 무수물을 반응시킴으로써 제조된다. 당 (C2)은 염산을 사용한 당 (C1)의 처리에 의해 제조된다. 당 (C3)은 락톨 (10A) 또는 당 (C1)의 처리에 의해 제조된다.
반응식 6은 화학식 (IA)의 화합물을 제조하는 방법의 한 실시양태를 보여주며, 여기서 X, Y, Z, Z1 및 LG는 상기 제시된 바와 같다.
반응식 6
Figure 112018038288934-pct00055
반응식 6에 제시된 바와 같이, 당 (C)을 핵염기 (B)와 커플링시켜 보호된 뉴클레오시드 (A)를 수득한다. 보호된 뉴클레오시드 (A)를 화학식 (IA)의 화합물로 전환시킨다.
반응식 7은 EFdA (여기서 화학식 IA의 화합물에서, X는 F이고, Y는 N이고, Z는 NH2임)를 제조하는 방법의 한 실시양태를 보여준다.
반응식 7
Figure 112018038288934-pct00056
2-플루오로아데닌의 아미노 기를 보호기로 보호한다. 구체적 실시양태에서, 아미노 보호기는 트리메틸실릴 기이다. 핵염기를 함유하는 반응 혼합물을 당 (C1)과 합하여 루이스 산의 존재 하에 보호된 뉴클레오시드 (A1)를 수득한다. EFdA를 생성하기 위한 보호된 뉴클레오시드 (A1)의 전환은 p-톨루오일 및 TMS 기 둘 다를 절단하는 알칼리 금속 C1-C3 알콕시드 (예를 들어, NaOCH3)를 사용한 처리에 의해 실시할 수 있다. 대안적 실시양태에서, 전환은 C1-C3 알콜, 예컨대 메탄올 중 NH3을 사용한 처리에 의해 영향을 받을 수 있다.
이 실시양태의 구체적 측면에서, 2-플루오로아데닌을 과량의 BTMSA 및 루이스 산 예컨대 TMS-OTf를 사용하여 처리한다. 핵염기를 함유하는 반응 혼합물을 당 (C1)과 합하여 보호된 뉴클레오시드 (A1)를 수득하며, 여기서 아미노 기를 TMS 기로 보호하여 Z1은 -N(H)Si(CH3)3이 되게 한다. TMS-보호된 아미노 기를 함유하는 보호된 뉴클레오시드 (A1)의 단리는 목적하는 β-아노머가 반응 혼합물의 농축 및 냉각 후에 반응 혼합물로부터 선택적으로 결정화되기 때문에 유리하다. 일부 실시양태에서, 단리된 보호된 뉴클레오시드 (A1)는 목적하는 β-아노머를 선호하는 99:1 초과의 비를 보여준다. 이러한 특색은 칼럼 크로마토그래피 정제에 대한 필요를 제거하며, 따라서 칼럼을 용리하기 위해 큰 부피의 유기 용매를 사용하는 것과 연관된 환경- 및 비용-부담을 감소시킨다.
반응식 8은 EFdA를 제조하는 방법의 또 다른 실시양태를 보여주며, 여기서 Rs는 상기 제시된 바와 같다.
반응식 8
Figure 112018038288934-pct00057
반응식 8에 제시된 바와 같이, 당 (C3)을 활성화제, 예컨대 아이오딘을 사용하여 활성화시킨 다음, 카르바메이트-보호된 2-플루오로아데닌과 커플링시켜 보호된 뉴클레오시드 (A2)를 수득한다. 보호된 뉴클레오시드의 EFdA로의 전환은 카르바메이트 및 p-톨루오일 보호기의 제거에 의해 실시한다.
이 실시양태의 구체적 측면에서, 핵염기 및 보호된 뉴클레오시드 내의 아미노 기를 Boc 기로 보호한다. 알칼리 금속 C1-C3 알콕시드 (예를 들어, NaOCH3)를 사용한 Boc-보호된 뉴클레오시드 (A2)의 처리는 당 모이어티 상의 p-톨루오일 기를 절단하고, 강산 (예를 들어, TFA)을 사용한 처리는 카르바메이트 보호기를 제거하여 EFdA를 제공한다. 일부 실시양태에서, Boc-보호된 뉴클레오시드 (A2)를 강산으로 처리한 후 알칼리 금속 C1-C3 알콕시드로 처리한다. 다른 실시양태에서, 알칼리 금속 C1-C3 알콕시드를 사용한 처리가 발생한 후 강산으로 처리한다.
반응식 9는 치환된 7-데아자 아데닌 모이어티를 갖는 4'-에티닐-2'-데옥시리보뉴클레오시드를 제조하는 데 적합한 일반적 방법을 보여주며, 여기서 RS7은 H, F, Cl 또는 Br이다.
반응식 9
Figure 112018038288934-pct00058
반응식 9에 제시된 바와 같이, 보호된 뉴클레오시드 (A3)를 핵염기 (B2)의 나트륨 염에 대한 당 (C2)의 커플링으로부터 형성한다. 암모니아, 예컨대 C1-C3 알콜 중 암모니아의 용액을 사용한 보호된 뉴클레오시드 (A3)의 처리는 화학식 (IA-2)의 화합물을 생성한다.
일반적 화학적 절차: 모든 시약은 통상의 상업적 공급원으로부터 구입하거나, 또는 상업용 시약으로부터 시작하여 문헌 절차에 따라 합성하였다. 상업용 시약은 추가 정제 없이 사용하였다. 달리 나타내지 않는 한, 퍼센트는 조성물의 성분 및 총 중량이 주어진 경우 중량 퍼센트이고, 온도는 ℃ 단위이거나 주위 온도이고, 압력은 대기압 또는 그 부근이다. 1H NMR 스펙트럼은 배리안(Varian) VNMR 시스템 400 (400 MHz) 상에서 수득하였고, 괄호 안에 지시된 양성자 수, 다중도, 및 헤르츠 단위의 커플링 상수와 함께 Me4Si로부터의 ppm 다운필드로서 보고하였다. LC/MS 데이터가 제시되는 경우에, 분석은 애질런트(Agilent) 6110A MSD 또는 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems) API-100 질량 분광계를 사용하여 수행하였다. 모 이온이 주어진다. 정제용 HPLC는 전형적으로 0.075% 트리플루오로 아세트산을 함유하는 물/아세토니트릴을 사용한 구배 용리를 사용하여, 워터스 엑스셀렉트(Waters Xselect).C18 칼럼이 장착된 워터스 정제용 HPLC 시스템 상에서 수행하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피는 바이오타지, 인크.(Biotage, Inc.)로부터의 사전-패킹된 정상 실리카 또는 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific)으로부터의 벌크 실리카를 사용하여 수행하였다. 달리 나타내지 않는 한, 칼럼 크로마토그래피는 석유 에테르 100%에서 100% 에틸 아세테이트로의 석유 에테르/에틸 아세테이트의 구배 용리를 사용하여 수행하였다. 실시예에서의 용어 "실온"은 전형적으로 약 20℃ 내지 약 26℃의 범위 내의 주위 온도를 지칭한다.
실시예 1
(2R,3S,5R)-5-(4-아미노-2-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-에티닐-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올 (1)의 합성
Figure 112018038288934-pct00059
단계 1: 2,4-디클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성
2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1 g, 5.32 mmol)을 250 mL 둥근 바닥 플라스크 내로 모으고, P2O5 상에서 진공 하에 밤새 건조시켰다. 여기에 실온에서 아세토니트릴 (60 mL) 및 아세트산 (12 mL)을 주입한 후, 아르곤 분위기 하에 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-1,4-디윰 테트라플루오로보레이트 (2.64 g, 7.45 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고, 36시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 25℃로 냉각시키고, DCM (150 mL)으로 희석하고, 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (2 x 50 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 / 석유 에테르 (Pet. 에테르 중 0%에서 20% EtOAc)를 사용하는 실리카 겔 칼럼으로 조 고체를 수득하였으며, 이를 추가로 C18 겔 칼럼 역상-크로마토그래피에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 60 A, 120 g; 이동상, 물 (0.05% TFA 함유) 및 아세토니트릴 (15분 내 5% 아세토니트릴에서 40%로, 5분 내 40%에서 47%로, 47%에서 5분 유지, 3분 내 95%로, 5분 내 5%로); 검출기, UV 254 nm. 생성물-함유 분획을 수집하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 2,4-디클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. LC-MS: (ES, m/z): 206.05 [M + H]+. 1H-NMR: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 12.71 (brs, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H). 19F-NMR: (282 MHz, d6-DMSO, ppm): δ -169.79 (s, 1F).
단계 2: 2-옥소프로판-1,3-디일 디아세테이트의 합성
피리딘 (400 ml) 중 1,3-디히드록시프로판-2-온 (90 g, 999 mmol)의 용액에 0℃에서 아세트산 무수물 (408 g, 3997 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (1000 mL)으로 희석하고, 2N HCl (2 x 1000 mL), NaHCO3 (3 x 1000 mL)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 교반하는 석유 에테르 (1500 mL)에 붓고, 생성물을 침전시키고, 여과하여 2-옥소프로판-1,3-디일 디아세테이트를 수득하였다. H-NMR: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 4.76 (s, 4H), 2.18 (s, 6H).
단계 3: 2-히드록시-2-((트리이소프로필실릴)에티닐)프로판-1,3-디일 디아세테이트의 합성
아르곤 하에 THF (500 ml) 중 에티닐트리이소프로필실란 (58.6 g, 322 mmol)의 용액에 -78℃에서 교반하면서 n-부틸리튬 (127 mL, 318 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 -60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액에 -78℃에서 교반하면서 THF (100 mL) 중 2-옥소프로판-1,3-디일 디아세테이트 (56 g, 322 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 교반하면서 -60℃에서 추가의 1시간 동안 반응시켰다. 이어서, 반응물을 -78℃에서 AcOH 25 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 MTBE 500 mL로 희석하였다. 생성된 혼합물을 시트르산 (10%) 1 x 450 mL로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 염수 2 x 300 mL로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 2-히드록시-2-((트리이소프로필실릴)에티닐)프로판-1,3-디일 디아세테이트를 액체로서 수득하였다. H-NMR: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 4.26 (d,d, J = 11.4 Hz, 13.2 Hz, 4H), 3.22-3.05 (bs, 1H), 2.11 (s, 6H), 1.09-0.99 (m, 21 H).
단계 4: (R)-2-히드록시-2-(히드록시메틸)-4-(트리이소프로필실릴)부트-3-인-1-일 아세테이트의 합성
KH2PO4/KOH (240 mL, 0.1 M, pH=7.5) 및 노보코르 AD L (60 g, 140 mmol)의 혼합물에 아르곤 하에 주위 온도에서 메탄올 (240 ml) 중 2-히드록시-2-((트리이소프로필실릴)에티닐)프로판-1,3-디일 디아세테이트 (50 g, 140 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 생성된 용액을 염수 1000 ml 및 MTBE (1000 mL)로 희석하고, 셀라이트(CELITE)® 545 (50 g)를 첨가하고, 30℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 MTBE 3 x 1000 ml로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 500 ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 (R)-2-히드록시-2-(히드록시메틸)-4-(트리이소프로필실릴)부트-3-인-1-일 아세테이트를 수득하였다. H-NMR: (400MHz, CDCl3, ppm): δ4.35 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.75-3.65 (d,d, J = 11.2 Hz, 26.0 Hz, 2H), 2.70-2.50 (bs, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.09-1.00 (m, 18H), 0.92-0.89 (m, 3H).
단계 5: (S)-(2,2-디메틸-4-((트리이소프로필실릴)에티닐)-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올의 합성
MTBE (350 ml) 및 아세토니트릴 (280 ml) 중 (R)-2-히드록시-2-(히드록시메틸)-4-(트리이소프로필실릴)부트-3-인-1-일 아세테이트 (70 g, 223 mmol)의 용액에 PPTS (8.39 g, 33.4 mmol) 및 2,2-디메톡시프로판 (70 g, 672 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 0℃에서 교반하면서 소듐 메탄올레이트 (111 ml, 111 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 추가의 30분 동안 교반한 다음, pH 값을 10% 시트르산에 의해 7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 600 ml MTBE로 희석하고, 중탄산나트륨 2 x 200 mL로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 300 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (S)-(2,2-디메틸-4-((트리이소프로필실릴)에티닐)-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올을 수득하였다. H-NMR: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 5.30 (s, 1H), 4.14-4.13 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 1.85 -1.95 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.08-1.01 (m, 21H).
단계 6: (R)-2,2-디메틸-4-((트리이소프로필실릴)에티닐)-1,3-디옥솔란-4-카르복실산의 합성
아르곤 하에 MTBE (200 ml) 및 아세톤 (165 ml) 중 (S)-(2,2-디메틸-4-((트리이소프로필실릴)에티닐)-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올 (52 g, 166 mmol)의 혼합물에 주위 온도에서 물 중 TEMPO (2.86 g, 18.30 mmol), NaOCl (36.1 g, 399 mmol) 및 NaClO2 (124 g, 166 mmol), 물 (600 ml) 중 NaH2PO4·H2O (120 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 35℃로 가온하고, 아르곤 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 유기 층을 NaHSO3 200 ml 및 물 2 x 200 ml로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 (R)-2,2-디메틸-4-((트리이소프로필실릴)에티닐)-1,3-디옥솔란-4-카르복실산을 수득하였다. H-NMR: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 13.50 (s, 1H), 4.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.08 (s, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.03-0.96 (m, 21 H).
단계 7: (1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아미늄(R)-2,2-디메틸-4-((트리이소프로필실릴)에티닐)-1,3-디옥솔란-4-카르복실레이트의 합성
아르곤 하에 MTBE (1000 ml) 중 (R)-2,2-디메틸-4-((트리이소프로필실릴)에티닐)-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 (120 g, 368 mmol)의 혼합물에 주위 온도에서 (1R,2S)-1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-2-올 (49.3 g, 331 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 가온하고, 아르곤 하에 4시간 동안 교반하였다. 4시간 후, 용액을 25℃로 천천히 냉각시키고, 아르곤 하에 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, MTBE (3 x 300 ml)로 세척하여 (1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아미늄(R)-2,2-디메틸-4-((트리이소프로필실릴)에티닐)-1,3-디옥솔란-4-카르복실레이트를 수득하였다. H-NMR: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 7.66-7364 (m, 1H), 7.26-7.17 (m, 3H), 4.73-4.72 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 1H), 4.26-4.18 (m, 2H), 3.16-3.12 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.3 7 (m, 3H), 1.30-1.22 (m, 2H), 0.97 (s, 18H), 0.88-0.86 (m, 1H).
단계 8: (R)-메틸 2,2-디메틸-4-((트리이소프로필실릴)에티닐)-1,3-디옥솔란-4-카르복실레이트의 합성
MTBE (2000 ml) 중 (1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아미늄 (R)-2,2-디메틸-4((트리이소프로필실릴)에티닐)-1,3-디옥솔란-4-카르복실레이트 (160 g, 336 mmol)의 혼합물에 0℃에서 시트르산 1000 ml (10%)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 유기 층을 수집하고, 염수 3 x 1000 ml로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 (4R)-2,2-디메틸-4-[2-[트리스(프로판-2-일)실릴]에티닐]-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 100 g을 액체로서 수득하였다. 아르곤 하에 DMF (1000 ml) 중 (4R)-2,2-디메틸-4-[2-[트리스(프로판-2-일)실릴]에티닐]-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 100 g에 주위 온도에서 Cs2CO3 (329 g, 1009 mmol) 및 MeI (52.6 ml, 841 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 여과물을 EA 2500 ml로 희석하였다. 생성된 혼합물을 염수 3 x 1000 ml로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 (R)-메틸 2,2-디메틸-4-((트리이소프로필실릴)에티닐)-1,3-디옥솔란-4-카르복실레이트를 수득하였다. H-NMR: (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 4.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.10-1.02 (m, 21 H).
단계 9: (R)-tert-부틸 3-(2,2-디메틸-4-((트리이소프로필실릴)에티닐)-1,3-디옥솔란-4-일)-3-옥소프로파노에이트의 합성
THF (500 ml) 중 용액 디이소프로필 아민 (53.7 g 532 mmol)에 n-BuLi (헥산 중 2.5 mol의 212 ml)을 -68℃ 미만으로 유지되는 내부 온도로 40분에 걸쳐 첨가하였다. LDA 용액에 아르곤 하에 -78℃에서 THF (1000 ml) 중 tert-부틸 아세테이트 (61.4 g, 529 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 하에 1시간 동안 교반하였다 (-60℃). 혼합물에 -78℃에서 THF (200 ml) 중 (R)-메틸 2,2-디메틸-4-((트리이소프로필실릴)에티닐)-1,3-디옥솔란-4-카르복실레이트 (90 g, 264 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 추가의 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응물을 15 ml AcOH의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 MTBE 2500 mL로 희석하였다. 합한 유기 층을 염수 (4 x 1000 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 (R)-tert-부틸 3-(2,2-디메틸-4-((트리이소프로필실릴)에티닐)-1,3-디옥솔란-4-일)-3-옥소프로파노에이트를 수득하였다. H-NMR: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 4.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 16.5 Hz, 36.6 Hz, 2H), 1.49-1.45 (m, 15H), 1.09-0.98 (m, 21H).
단계 10: (S)-tert-부틸 3-((R)-2,2-디메틸-4-((트리이소프로필실릴)에티닐)-1,3-디옥솔란-4-일)-3-히드록시프로파노에이트의 합성
아르곤 하에, THF (50 ml) 중 Et3N (32.8 ml, 235 mmol)의 교반되고 냉각된 0℃ 용액에 포름산 (27.1 g, 589 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다 (플라스크 1). THF (1000 ml) 및 MTBE (250 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-(2,2-디메틸-4-((트리이소프로필실릴)에티닐)-1,3-디옥솔란-4-일)-3-옥소프로파노에이트 (100 g, 235 mmol)의 교반 용액이 담긴 제2 플라스크를 첨가하였다 ( ((S,S)-TS-DENEB (0.345 g, 0.530 mmol). 제조된 포름산/Et3N 혼합물을 플라스크 1에서 플라스크 2로 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar 하에 38℃에서 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 11시간 후, 반응 혼합물을 22℃로 냉각시킨 다음, 10% 시트르산 용액 (500 mL)으로 채웠다. 혼합물을 교반하고, 층을 분할하였다. 유기 용액을 에코소르브 C-941(25 g)로 처리하였다. 슬러리를 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 3-((R)-2,2-디메틸-4-((트리이소프로필실릴)에티닐)-1,3-디옥솔란-4-일)-3-히드록시프로파노에이트를 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다. H-NMR: (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 4.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03-4.02 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 1H), 1.50-1.41 (m, 15H), 1.08-1.04 (m, 21H).
단계 11: (S)-tert-부틸 3-((R)-4-에티닐-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-3-히드록시프로파노에이트의 합성
아르곤 하에 THF (300 ml) 중 (S)-tert-부틸 3-((R)-2,2-디메틸-4-((트리이소프로필실릴)에티닐)-1,3-디옥솔란-4-일)-3-히드록시프로파노에이트 (40 g, 94 mmol)의 혼합물에 0℃에서 교반하면서 THF (94 ml) 중 1 M TBAF를 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반한 후, 0℃에서 포화 염수 (100 mL)에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 MTBE (2500 mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수 (4 x 1000mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 3-((R)-4-에티닐-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-3-히드록시프로파노에이트를 수득하였다. H-NMR:(400 MHz, CDCl3, ppm): δ 4.21 (d, d, J = 8.4 Hz, 40.0 Hz, 2H), 4.17-4.15 (m, 1H), 3.30-3.20 (brs, 1H), 2.72-2.71 (m, 1H), 2.56-2.54 (m, 2H), 1.50-1.47 (m, 15H).
단계 12: (4S,5R)-5-에티닐-4-히드록시-5-(히드록시메틸)디히드로푸란-2(3H)-온의 합성
1,2-DME (200 ml) 중 (S)-tert-부틸 3-((R)-4-에티닐-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-3-히드록시프로파노에이트 (40 g, 148 mmol)의 혼합물에 HCl (36.5 ml, 444 mmol)을 0℃에서 2분에 걸쳐 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 이소프로필 아세테이트 (50 ml)를 주위 온도에서 16시간 동안 교반하면서 잔류물에 적가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 (4S,5R)-5-에티닐-4-히드록시-5-(히드록시메틸)디히드로푸란-2(3H)-온을 수득하였다. H-NMR: (400 MHz, DMSO, ppm): δ 5.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.56 (t, J = 6.0 Hz, 12.0 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.38-4.34 (m, 2H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 1H).
단계 13: (2R,3S)-2-에티닐-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)-5-옥소테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트의 합성
아르곤 하에 피리딘 (90 mL) 중 (4S,5R)-5-에티닐-4-히드록시-5-(히드록시메틸)디히드로푸란-2(3H)-온 (8.5 g, 54.4 mmol)의 혼합물에 0℃에서 4-메틸벤조일 클로라이드 (15.11 mL, 114 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤의 분위기 하에 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (300 mL)에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 빙수 (10 x 100 mL)로 세척한 다음, 25℃에서 24시간 동안 건조시켜 (2R,3S)-2-에티닐-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)-5-옥소테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트를 수득하였다. LC-MS: (ES, m/z): 393.20 [M+H]+1, H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30-7.25 (m, 4H), 5.85-5.82 (m, 1H), 4.77 (dd, J = 9.0 Hz, 2H), 3.27-3.18 (m, 1H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.44 (d, J = 3.9 Hz, 6H).
단계 14: (2R,3S)-2-에티닐-5-히드록시-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트의 합성
100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 하에 무수 톨루엔 (30 mL) 및 DCM (6 mL) 중 메틸 (2R,3S)-2-에티닐-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)-5-옥소테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트 (1160 mg, 2.96 mmol)의 교반 용액에 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄(III) 수소화나트륨 톨루엔 용액 (70% w/w, 0.598 g, 2.96 mmol)을 -78℃에서 3분 내에 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 동일한 온도에서 90분 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응물을 아세트산 (1.7 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 다음, 염산 (1 N, 30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (포화, 2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (15/85)를 사용하여 정제하여 (2R,3S)-2-에티닐-5-히드록시-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트를 수득하였다. H-NMR: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 7.92-8.00 (m, 4H), 7.19-7.27 (m, 4H), 5.74-5.84 (m, 1H), 5.65-5.70 (m, 1H), 4.68(s, 1H), 4.54 (dd, J = 11.4Hz, 35.4Hz, 1H), 2.49-2.61 (m, 2.5H), 2.36-2.42 (m, 6.5H).
크로마토그래피 정제를 생략한 대안적 제조예가 하기에 기재된다.
톨루엔 (67.5 mL) 및 DCM (9 mL) 중 메틸 (2R,3S)-2-에티닐-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)-5-옥소테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트 (4.5 g, 22.94 mmol)의 교반 용액에 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄(III) 수소화나트륨 톨루엔 용액 (65% w/w, 0.3.57 g, 11.47 mmol)을 -60℃에서 2시간에 걸쳐 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 LC에 의해 모니터링하였다. 반응물을 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서 20분에 걸쳐 아세트산 (1.31 mL, 22.94 mmol)의 첨가에 의해 켄칭하였다. MTBE (22.50 mL)에 이어서 수성 시트르산 용액 (10 wt%, 22.5 mL) 및 염산 (1 N; 90.0 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (2R,3S)-2-에티닐-5-히드록시-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트를 수득하였다. 생성물을 후속 변환에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 15: (2R,3S)-5-아세톡시-2-에티닐-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트의 합성
100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 하에 건조 DCM (30 mL) 중 메틸 (2R,3S)-2-에티닐-5-히드록시-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트 (925 mg, 2.345 mmol)의 교반 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (430 mg, 3.52 mmol)을 첨가하고, 이어서 디클로로메탄 (3 mL) 중 아세트산 무수물 (0.332 ml, 3.52 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (10/90)를 사용하여 정제하여 (2R,3S)-5-아세톡시-2-에티닐-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트를 수득하였다. H-NMR: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 7.90-8.10 (m, 4H), 7.19-7.27 (m, 4H), 6.45-6.50 (m, 1H), 5.84 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.72-4.75 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.50-4.61 (m, 1H), 2.64-2.78 (m, 3H), 2.40-2.43 (m, 6H), 1.90 (s, 3H).
크로마토그래피 정제를 생략한 대안적 제조예가 하기에 기재된다.
0℃에서 DCM (130 mL) 중 메틸 (2R,3S)-2-에티닐-5-히드록시-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트 (26.0 g, 65.9 mmol)의 교반 현탁액에 아세트산 무수물 (9.35 mL, 99 mmol), 트리에틸아민 (11.91 mL, 86 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘 (1.61 g, 13.18 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2.5시간 동안 교반한 다음, MTBE (650 mL) 및 수성 시트르산 (10 wt%; 130 mL)으로 켄칭하였다. 유기 층을 수성 시트르산 (10 wt%; 130 mL) 및 물 (3 x 130 mL)로 세척한 다음, 진공 하에 농축시켜 (2R,3S)-5-아세톡시-2-에티닐-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트를 수득하였다. 생성물을 후속 변환에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 16: (2R,3S)-5-클로로-2-에티닐-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트의 합성
메틸 (2R,3S)-5-아세톡시-2-에티닐-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트 (7 g, 16.04 mmol)를 P2O5 상에서 진공 하에 밤새 건조시킨 다음, 오븐 건조된 250 ml 둥근 바닥 플라스크 내로 첨가한 후, 실온에서 아르곤 분위기 하에 건조 DCM (140 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 투명해질 때까지 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. HCl 기체를 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 혼합물 내로 버블링하였다. 반응 진행을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 버블링을 30분 동안 계속한 후, 아르곤을 10분 동안 혼합물 내로 버블링하여 용해된 잔류 HCl을 제거하였다. 생성된 DCM 용액을 MTBE (210 mL) 및 수성 NaHCO3 (포화, 105 mL)의 차가운 2상 혼합물 사이에 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 차가운 수성 NaHCO3 (포화, 2 x 105 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 (2R,3S)-5-클로로-2-에티닐-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트 (α / β = 2 / 1)를 수득하였으며, 이를 후속 반응 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: (ES, m/z): 1) Cl이 OH로 전환됨, 417.25 [M + Na]+, 377.36 [M - OH]+. 2) Cl이 OMe로 전환됨, 431.34 [M + Na]+, 377.36 [M - OMe]+. H-NMR: (400 MHz, CD3CN, ppm): δ 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 41H), 7.96-7.93 (m, 3H), 7.36-7.26 (m, 4H), 6.50-6.48 (m, 1H), 5.94 (t, J = 8.0 Hz, 0.3H), 5.79 (dd, J = 1.2 Hz, J = 7.2 Hz, 0.6H), 4.78 (d, J = 11.6 Hz, 0.32H), 4.57 (d, J = 12.0 Hz, 0.32H), 4.50 (dd, J = 11.2 Hz, J = 14.4 Hz, 1.21H), 4.51-4.47 (m, 1H), 3.06-3.04 (m, 1H), 2.98-2.91 (m, 1.4H), 2.74 (d, J = 15.6 Hz, 0.6H), 2.42-2.39 (m, 6H).
단계 17: (2R,3S,5R)-5-(2,4-디클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-에티닐-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트의 합성
아르곤 분위기 하에 무수 THF (18 mL) 중 2,4-디클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (550 mg, 2.67 mmol)의 교반 용액에 -20℃에서 5분 내에 THF 중 1M NaHMDS (2.67 mL, 2.67 mmol)를 주입하였다. 생성된 혼합물을 -20℃에서 30분 동안 유지한 다음, 20℃로 서서히 가온하였다. 상기에 무수 THF (18 mL) 중 (2R,3S)-5-클로로-2-에티닐-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트 (918 mg, 2.223 mmol)의 용액을 5분 내에 주입하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 희석된 수성 HCl (0.5 N, 5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, MTBE (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 에틸 아세테이트 / 석유 에테르 (pet. 에테르 중 0%에서 10% EtOAc)를 사용하여 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물 (α + β 혼합물)을 MTBE (4 mL)로 처리하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 고체를 매질로부터 침전시키고, 여과에 의해 수집하고, 차가운 MTBE (2 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 (2R,3S,5R)-5-(2,4-디클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-에티닐-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트를 수득하였다. 1H-NMR- (β 이성질체): (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.90 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.71 (s, 1H), 2.45,2.43 (2s, 6H). 19F-NMR (β 이성질체): (282 MHz, CDCl3, ppm): δ -165.25 (s, 1F). LC-MS: (ES, m/z): 582.40 [M + H]+.
단계 18: (2R,3S,5R)-5-(4-아미노-2-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-에티닐-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올 (1)의 합성
(2R,3S,5R)-5-(2,4-디클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-에티닐-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트 (240 mg, 0.412 mmol)를 오븐-건조된 80 ml 강철 용기 내로 모으고, -40℃로 냉각시켰다. 상기에 이소프로판올성 암모니아 (i-PrOH / 액체 NH3 = 1 / 1, v / v, -40℃에서 혼합됨, 30 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM / MeOH (94 / 6)를 사용하여 정제하여 조 고체를 수득하였다. 조 물질을 DCM / MeOH (20 / 1, v / v, 4 mL)로 연화처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 형성한 다음, 여과에 의해 수집하고, DCM / MeOH (v / v, 20 / 1, 2 x 2 mL)로 세척하고, 밤새 동결건조시켜 (2R,3S,5R)-5-(4-아미노-2-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-에티닐-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올을 수득하였다. 1H-NMR: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 7.68 (brs, 2H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.60 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.53 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H). 19F-NMR: (282 MHz, d6-DMSO, ppm): δ -166.67 (s, 1F). LC-MS: (ES, m/z): 327.00 [M + H]+.
실시예 2
암모늄 ((2R,3S,5R)-5-(4-아미노-2-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-에티닐-3-히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸 트리포스페이트 (2)의 합성
Figure 112018038288934-pct00060
단계 1: 2-((4,4,6,6-테트라옥시도-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난-2-일)옥시)벤조에이트의 합성
아르곤 분위기 하에 글로브 박스에서, 건조 트리부틸아민 (0.4 ml, 1.679 mmol)을 0.4 mL 디메틸포름아미드 (DMF) 중에 용해된 트리부틸암모늄 피로포스페이트 (112 mg, 0.205 mmol)를 함유한 플라스크에 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 이어서, 투명한 용액을 디메틸포름아미드 (0.4 mL) 중 건조 2-클로로-4H-벤조[d][1,3,2]디옥사포스피닌-4-온 (27.6 mg, 0.136 mmol)을 함유한 플라스크 내로 격렬한 교반 하에 주입하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 30분 동안 교반하여 2-((4,4,6,6-테트라옥시도-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난-2-일)옥시)벤조에이트를 수득하였으며, 이를 후속 반응에 직접 어떠한 후처리 없이 사용하였다.
단계 2: 암모늄 ((2R,3S,5R)-5-(4-아미노-2-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-에티닐-3-히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸 트리포스페이트 (2)의 합성
(2R,3S,5R)-5-(4-아미노-2-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-에티닐-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올 (20 mg, 0.061 mmol)을 10 mL 과다-건조된 둥근 바닥 플라스크 내로 모은 다음, P2O5 상에서 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 이 플라스크에 활성화된 분자체 4Å (300 mg)을 첨가하였다. 아르곤 분위기 하에, 건조 DMF (0.6 ml) 중 2-((4,4,6,6-테트라옥시도-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난-2-일)옥시)벤조에이트 (1.8 당량, 새로 제조됨)의 용액을 시린지에 의해 상기 플라스크 내로 옮기고, 혼합물을 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC (아세토니트릴 : 0.1 M 염화암모늄 = 7 : 3)에 의해 모니터링하였다. 대부분의 출발 뉴클레오시드가 소모된 경우, 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 아이오딘 용액 [피리딘 / 물 (9 / 1) 중 3% 아이오딘, ~0.5 mL]을 주입하였다. 아이오딘이 소모됨에 따라, 아이오딘 용액의 적가를 아이오딘의 영구적 갈색이 유지될 때까지 계속하였다. 15분 후, 트리에틸암모늄 중탄산염 완충제 (1.0 M, 1.0 mL)를 10℃에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다 (내부 온도는 25℃를 초과하지 않았음). 잔류물을 물 (2 mL) 중에 재-용해시키고, 클로로포름 (2 x 2 mL)으로 추출하였다. 이어서, 조 생성물을 함유하는 수집된 수성 층을 정제용-HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다 (1#-정제용 HPLC-011(워터스)): 칼럼: 엑스 브리지 정제용 아미드(X Bridge Prep Amide), 19*150 mm, 5 um; 이동상: 50 mmol 중탄산암모늄을 함유한 물 및 아세토니트릴 (10분 내 90% 아세토니트릴에서 55%로, 2분 내 30%로); 검출기, UV 254 & 220 nm. 생성물-함유 분획을 수집하고, 대략 10 mL의 부피로 농축시켰다. 이어서, ACN (1 mL) 및 TEAB 완충제 (2 M, 0.05 mL)를 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 40시간 동안 동결건조시켜 암모늄 ((2R,3S,5R)-5-(4-아미노-2-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-에티닐-3-히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸 트리포스페이트를 수득하였다. LC-MS: (ES, m/z): 564.95 [M - H - 4NH3]-. H-NMR: (400 MHz, D2O, ppm): δ 7.07 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 2.56-2.49 (m, 2H). P-NMR: (161 MHz, D2O, ppm): δ - 5.81 (s, 1P), -11.49--11.41 (d, J = 13.20 Hz, 1P), -19.28 (s, 1P).
실시예 3
(2R,3S)-5-아세톡시-2-에티닐-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트로부터의 (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올 (EFdA)의 합성
Figure 112018038288934-pct00061
단계 1: (2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-((트리메틸실릴)아미노)-9H-퓨린-9-일)-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트의 합성
MeCN (210 mL) 중 2-플루오로-7H-퓨린-6-아민 (4.79 g, 31.3 mmol)의 교반 용액에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (35.3 mL, 144 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 81℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (7.84 mL, 43.3 mmol)에 이어서 아세토니트릴 (105 mL)을 첨가하였다. 상기에 MeCN (100 mL) 중 (2R,3S)-5-아세톡시-2-에티닐-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트 (10.5 g, 24.06 mmol)의 용액을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 81℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 단순 증류에 의해 150 mL 부피로 농축시켰다. 반응 혼합물을 생성물 (0.1 wt%)로 시딩하고, 실온으로 천천히 냉각시켜 슬러리를 수득하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 (2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-((트리메틸실릴)아미노)-9H-퓨린-9-일)-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트 (6.73 g)를 수득하였다. 1H-NMR- (β 이성질체): (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.52 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.84 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 2.91 - 2.85 (m, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 0.41 (s, 9H).
단계 2: (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올 (EFdA)의 합성
(2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-((트리메틸실릴)아미노)-9H-퓨린-9-일)-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트 (6.0 g, 9.97 mmol)를 THF (60 mL) 중에 용해시키고, -25℃로 냉각시켰다. 메탄올 중 소듐 메톡시드 (30 wt%; 1.80 g, 9.97 mmol)를 내부 온도를 -20℃ 미만으로 유지하면서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -25℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 아세트산 (1.14 mL, 19.94 mmol)으로 켄칭하였다. 생성된 용액을 45℃로 가열하고, 60 mL로 농축시켰다. 물을 첨가하고 (0.90 g, 49.9 mmol), 용매를 ACN으로 전환하였다. 생성된 슬러리를 50 mL로 농축시키고, 실온으로 냉각시키고, 30분 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, ACN (3 x 30 mL) 및 물 (2 x 6 mL)로 세척하고, 건조시켜 (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올 (2.93 g)을 수득하였다. 1H-NMR: (600 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 8.29 (s, 1H), 7.82 (br s, 2H), 6.24 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 5.5, 1H), 5.27 (dd, J = 6.8, 5.7 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 11.9, 5.7 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 11.9, 6.8 Hz, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.43 (m, 1H). 19F-NMR: (282 MHz, d6-DMSO, ppm): LC-MS: (ES, m/z): 316.0818 [M + Na]+.
실시예 4
(2R,3S)-2-에티닐-2-[4-메틸벤조일)옥시메틸]-5-(펜트-4-엔-1-일옥시)테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트로부터의 (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올 (EFdA)의 합성
Figure 112018038288934-pct00062
단계 1: (2R,3S)-2-에티닐-2-[4-메틸벤조일)옥시메틸]-5-(펜트-4-엔-1-일옥시)테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트의 합성.
0℃에서 톨루엔 (20 mL) 중 p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.76 g, 4 mmol) 및 4-펜텐-1-올 (0.38 g, 4.4 mmol)의 교반 용액에 (2R,3S)-2-에티닐-5-히드록시-2-[(4-메틸벤조일)옥시메틸]테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트 (톨루엔 중 11.15 wt%, 14.15 g, 4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 물 (30 mL)로 켄칭하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 (30 mL), 물 (30 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 (30 mL)으로 세척하였다. 생성된 톨루엔 용액을 HPLC에 의해 표준에 대해 검정하여 (2R,3S)-2-에티닐-2-[4-메틸벤조일)옥시메틸]-5-(펜트-4-엔-1-일옥시)테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트, (1.6 g)를 수득하였다. HRMS (QTof) m/z: C28H30O6Na에 대한 [M+Na]+ 계산치 485.1940, 실측치 485.1926.
단계 2: (2R,3S)-2-에티닐-2-[4-메틸벤조일)옥시메틸]-5-(펜트-4-엔-1-일옥시)테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트의 합성.
0℃에서 아세토니트릴 (20 mL) 중 (2R,3S)-5-아세톡시-2-에티닐-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트 (2.0g, 4.58 mmol) 및 4-펜텐-1-올 (0.395 g, 4.58 mmol)의 교반 용액에 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (0.083 ml, 0.458 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 용액 (20 mL)으로 켄칭하였다. 유기 층을 5% 염수 용액 (20 mL)으로 세척하고, 유기부를 농축시켜 (2R,3S)-2-에티닐-2-[4-메틸벤조일)옥시메틸]-5-(펜트-4-엔-1-일옥시)테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트를 수득하였다. (2R,3S)-2-에티닐-2-[4-메틸벤조일)옥시메틸]-5-(펜트-4-엔-1-일옥시)테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트 (2.1 g). 1H-NMR: (400 MHz, DMSO, ppm, 아노머의 혼합물): δ 8.01-7.88 (m, 8H), 7.40-7.32 (m, 83), 5.92-5.58 (m, 4H), 5.40-5.27 (m, 2H), 5.09-4.87 (m, 4H), 4.64-4.35 (m, 4H), 3.78-3.32 (m, 6H), 2.70-2.41 (m, 4H), 2.40-2.35 (m, 12H), 2.20-2.12 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.56-1.42 (m, 2H).
단계 3: tert-부틸 (2-플루오로-9H-퓨린-6-일)카르바메이트의 합성.
0℃에서 THF (200 mL) 중 2-플루오로-9H-퓨린-6-아민 (20 g, 131 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (1.6 g, 13 mmol)의 교반 현탁액에 THF (100 mL) 중에 사전 용해된 디-tert-부틸디카르보네이트 (100 g, 457 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 12시간 동안 교반한 다음, MTBE (200 mL)로 희석하고, 물 (200 mL)로 켄칭하였다. 유기 층을 수성 시트르산 (10 wt%; 100 mL), 물 (2 x 100 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 (100 mL)으로 세척하였다. 이어서, 생성된 용액을 감압 하에 100 mL 부피로 농축시키고, 에탄올 (무수, 400 mL)로 희석하였다. 이어서, 수성 수산화나트륨 (2.5 M, 313 mL, 784 mmol)을 20℃에서 1시간에 걸쳐 첨가하고, 배치를 48시간 동안 이 온도에서 숙성시켰다. 용매를 감압 하에 증류시키고, 수용액을 0℃로 냉각시키고, 염산 (1N, 705 mL)으로 중화시켜 슬러리를 수득하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (2 x 50 mL)로 세척하고, 건조시켜 tert-부틸 (2-플루오로-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (20 g, 79 mmol)를 수득하였다. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO, ppm): δ 8.42 (s, 1H), 1.954 (s, 9H). HRMS (QTof) m/z: C10H13FN5O2에 대한 [M+H]+ 계산치 254.1052, 실측치 254.1053.
단계 4: (2R,3S,5R)-5-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트의 합성
아세토니트릴 (80 mL) 중 (2R,3S)-2-에티닐-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)-5-(펜트-4-엔-1-일옥시)테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트 (3.63 g, 7.85 mmol) 및 tert-부틸 (2-플루오로-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (2.29 g, 9.04 mmol)의 건조 교반 혼합물을 -25℃로 냉각시켰다. 아이오딘 (6.30 g, 24.8 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 이 온도에서 추가의 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 아황산나트륨 (10 wt%; 30 mL)으로 켄칭하고, 물 (40 mL)로 희석한 다음, 메틸 tert-부틸 에테르 (80 mL)로 추출하였다. 생성된 유기 층을 수성 탄산수소나트륨 (7 wt%; 40 mL)에 이어서 수성 염화나트륨 (2 wt%; 42 mL)으로 세척하였다. 수득한 유기 층을 35 mL의 부피로 농축시켜 슬러리를 형성하였다. 이 교반된 슬러리에 주위 온도에서 물 (12 mL)을 천천히 첨가하였다. 생성된 슬러리를 주위 온도에서 숙성시킨 다음, 고체를 1:1 아세토니트릴/물 (2 x 10 mL)로 세척하면서 여과하였다. 생성된 고체를 건조시켜 (2R,3S,5R)-5-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트 (3.00 g)를 수득하였다. 1H-NMR: (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 8.06-8.02 (m, 4 H), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.56 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 7.2, 5.5 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.24 (ddd, J = 13.9, 7.4, 6.3 Hz, 1H), 2.95 (ddd, J = 14.0, 6.9, 5.4 Hz, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.59 (s, 9H). HRMS (QTof) m/z: C33H33FN5O7에 대한 [M+H]+ 계산치 630.2364, 실측치 630.2295.
단계 5: tert-부틸 (9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-퓨린-6-일)카르바메이트의 합성
테트라히드로푸란 (10 ml) 및 메탄올 (5 ml)의 혼합물 중 (2R,3S,5R)-5-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트 (1.5 g, 2.382 mmol)의 교반 용액을 -20℃로 냉각시켰다. 소듐 메톡시드 (메탄올 중 25 wt% 용액 1.634 ml, 7.15 mmol)를 첨가하고, 반응 진행을 HPLC에 의해 모니터링하면서 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 인산 (0.489 ml, 7.15 mmol)의 첨가에 의해 켄칭하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 케이크를 메탄올로 세척하면서 고체를 여과하였다. 여과물을 농축시켜 tert-부틸 (9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-퓨린-6-일)카르바메이트, (0.47 g)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): 8.16 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.42-6.39 (dd, J = 8.68, 5.78 Hz, 1H), 5.05-5.03 (m, 1H), 4.74-4.73 (m, 1H), 4.13-4.06 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.61 (bs, 1H), 2.54-2.50 (m, 1H), 1.57 (s, 9H). HRMS (QTof) m/z: C17H21FN5O5에 대한 [M+H]+ 계산치 394.1527, 실측치 394.1526.
단계 6: (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올 (EFdA)의 합성
디클로로메탄 (0.5 ml) 중 tert-부틸 (9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 (0.05 g, 0.127 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (0.1 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 숙성시킨 다음, 농축시켜 (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올 (1), (0.012 g)을 수득하였으며, 이를 HPLC 검정에 의해 알려져 있는 표준에 대해 확인하였다.
단계 7: (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트의 합성
20℃에서 톨루엔 (5 ml) 중 (2R,3S,5R)-5-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트 (0.5 g, 0.794 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로 아세트산 (0.5 ml)을 첨가하였다. 반응 진행을 HPLC에 의해 모니터링하면서 반응물을 24시간 동안 숙성시켰다. 반응물을 포화 탄산수소나트륨 (10 ml)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다 (10 ml). 유기부를 물 (10 ml)로 세척하고, 농축시켜 (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트 (0.40 g)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): 8.3-8.1 (d, J = 8.29 Hz, 2H), 7.93-7.91 (d, J = 8.29 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.30-7.28 (d, J = 8.29 Hz, 2H), 7.23-7.21 (d, J = 8.29 Hz, 2H), 6.52-6.49 (t, J = 6.68 Hz, 1H), 6.07-6.04 (dd, J = 7.22, 5.35 Hz, 1H), 5.89 (bs, 2H), 4.86-4.83 (d, J = 11.76 Hz, 1H), 4.67-4.64 (d, J = 11.76 Hz, 1H), 3.22-3.18 (m, 1H), 2.90-2.87 (m, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.44-2.43 (m, 1H), 2.45 (s, 1H). HRMS (QTof) m/z: C28H25FN5O5에 대한 [M+H]+ 계산치 530.1840, 실측치 530.1885.
단계 8: (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올 (EFdA)의 합성
테트라히드로푸란 (0.84 ml) 및 메탄올 (0.42 ml)의 혼합물 중 교반 용액 (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트 (0.084 g, 0.159 mmol)를 -20℃로 냉각시켰다. 소듐 메톡시드 (메탄올 중 25 wt% 용액 0.109 ml, 0.476 mmol)를 첨가하고, 반응 진행을 HPLC에 의해 모니터링하면서 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 인산 (0.47 g, 0.476 mmol)의 첨가에 의해 켄칭하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 케이크를 메탄올로 세척하면서 고체를 여과하였다. 여과물을 농축시켜 (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올 (EFdA), (0.039 g)을 수득하였으며, 이를 HPLC 검정에 의해 알려져 있는 표준에 대해 확인하였다.
RT 폴리머라제 검정
전장 야생형 및 2종의 돌연변이체 RT 단백질을 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) BL21(DE3) 세포 내에서 발현시키고 정제하였다. 간략하게, HIV-1 RT 폴리머라제 반응에 사용된 이종이량체 핵산 기질은 비오티닐화 DNA 프라이머를 500 뉴클레오티드 RNA 주형에 어닐링함으로써 생성하였다. HIV-1 RT 효소 (50 pM의 최종 농도)를 검정 완충제 (62.5 mM 트리스(Tris)-HCl, pH 7.8, 1.25 mM 디티오트레이톨, 7.5 mM MgCl2, 100 mM KCl, 0.03% CHAPS, 0.125 mM EGTA) 중의 억제제 화합물 또는 DMSO (최종 반응 혼합물 중 10% DMSO)와 합하였다. 이 혼합물을 마이크로타이터 플레이트에서 실온에서 30분 동안 사전-인큐베이션하였다. 중합 반응을 주형/프라이머 기질 (최종 농도: 16.6 nM) 및 dNTP (최종 농도: 2 μM dCTP, dGTP, dATP, 및 66.6 nM Ru-dUTP)의 첨가에 의해 개시하였다. 37℃에서 90분의 인큐베이션 후, 반응물을 EDTA (25 mM)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가의 5분 동안 인큐베이션한 후, 용액 (50 μL)을 메소 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery) (MSD)로부터의 차단된 아비딘 플레이트로 옮겼다. 혼합물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션한 후, ECL 6000 이미저 기기를 통해 반응 생성물을 정량화하였다. 생성된 데이터는 표 1에 제시된다.
표 1
Figure 112018038288934-pct00063
바이킹(Viking) 검정:
다중 라운드 HIV-1 감염 검정에서의 항바이러스 효력 평가. 발현이 HIV-1 발현 단백질 tat 및 rev에 의존성인 GFP 리포터 유전자를 보유하도록 변형된 MT-4 세포인 MT4-gag-GFP 클론 D3 (이하에서 MT4-GFP로 지정됨)을 사용하여 HIV-1 복제를 모니터링하였다. HIV-1을 사용한 MT4-GFP 세포의 생산적 감염은 감염-후 대략 24시간에 GFP 발현을 발생시켰다.
MT4-GFP 세포를 리포터 유전자를 유지하기 위해 10% 소 태아 혈청, 100 U/mL 페니실린/스트렙토마이신, 및 400μg/mL G418이 보충된 RPMI 1640에서 37℃/5% CO2/90% 상대 습도에서 유지하였다. 감염을 위해, MT4-GFP 세포를 G418이 결여된 동일한 배지에 놓고, 동일한 인큐베이션 조건에서 H9IIIB 바이러스를 사용하여 0.01의 대략적인 감염 다중도로 밤새 감염시켰다. 이어서 세포를 세척하고, 10% 또는 50% 정상 인간 혈청을 함유한 RPMI 1640 (10% 또는 50% NHS 조건)에 1.6 x 105개 세포/mL로, 또는 100% 정상 인간 혈청 (100% NHS 조건)에 2 x 105개 세포/mL로 재-현탁시켰다. DMSO에 용해된 화합물을 에코(ECHO) 음향 분배기를 사용하여 384 웰 폴리 D 리신-코팅된 플레이트의 웰 내로 분배함으로써 (0.2μl/웰) 화합물 플레이트를 제조하였다. 각각의 화합물을 10개 지점 연속 3-배 희석 (전형적인 최종 농도: 8.4 μM - 0.43 nM)으로 시험하였다. 대조군은 억제제 무함유 (DMSO 단독) 및 3종의 항바이러스제 (각각 4μM의 최종 농도의 에파비렌즈, 인디나비르, 및 인테그라제 가닥 전달 억제제)의 조합물을 포함하였다. 세포를 화합물 플레이트에 첨가하고 (50μL/웰), 감염된 세포를 37℃/5% CO2/90% 상대 습도에서 유지하였다.
아쿠멘(Acumen) eX3 스캐너를 사용하여 각 웰 내의 녹색 세포의 수를 계수함으로써, 감염된 세포를 감염-후 ~48시간 및 ~72시간의 2개 시점에서 정량화하였다. ~24시간 기간에 걸친 녹색 세포의 수의 증가는 재생 비, R0을 제공하며, 이는 전형적으로 5-15이고, 실험적으로 대수기에 있는 것으로 제시되었다 (데이터는 제시되지 않음). R0의 억제를 각 웰에 대해 계산하고, 비-선형 4-파라미터 곡선 피팅에 의해 EC50을 결정하였다.
CTG 검정:
셀타이터-글로(CellTiter-Glo) 발광 세포 생존율 검정 (CTG)에서의 세포독성 평가.
MT4-GFP 세포를 10% 소 태아 혈청, 100 U/mL 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 RPMI 1640에서 37℃/5% CO2/90% 상대 습도에서 밤새 시딩하였다. 이어서, 세포를 세척하고, 10% 정상 인간 혈청을 함유하는 RPMI 1640에 0.8 x 105개 세포/mL의 밀도로 재현탁시켰다. DMSO 중에 용해된 화합물을 에코 음향 분배기를 사용하여 384 웰 고체 흑색 플레이트 (코닝(Corning) 3571)의 웰 내로 분배함으로써 (0.2μl/웰) 화합물 플레이트를 제조하였다. 각각의 화합물을 10개 지점 연속 3-배 희석 (최종 농도: 8.4 μM - 0.43 nM)으로 시험하였다. 대조군은 DMSO를 포함하였다. 세포를 화합물 플레이트에 첨가하고 (50μL/웰), 37℃/5% CO2/90% 상대 습도에서 유지하였다. CTG 시약 (프로메가(Promega), G7573)을 48시간 인큐베이션 후 제조업체의 설명에 따라 세포 플레이트에 첨가하였다. 발광 신호를 엔비전(EnVision) 플레이트 판독기 (퍼킨엘머(PerkinElmer)) 상에서 기록하였다. LD50을 비-선형 4-파라미터 곡선 피팅에 의해 결정하였다. 생성된 데이터는 대조군으로서 포함된 시판 HIV 뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제 AZT (아지도티미딘, 지도부딘)와 함께 표 2에 제시된다.
표 2
Figure 112018038288934-pct00064
인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에서의 항바이러스 지속성
PBMC를 바이올로지칼 스페셜티 코포레이션(Biological Specialty Corporation)으로부터 입수하고, 5 μg/ml PHA-P (시그마(Sigma) L1668)로 72시간 동안 활성화시킨 다음, 신선한 배지로 세척하였다. 활성화 후, PBMC를 10 IU/ml IL-2 (로슈(Roche) 11011456001)를 함유하는 배지에서 배양하였다. 세포를 화합물의 적정으로 6 또는 24시간 동안 처리하고, 신선한 배지로 세척하였다. 워시-아웃(wash-out) 후 항바이러스 활성의 지속성을 평가하기 위해, PBMC를 24시간 또는 72시간 동안 유지한 다음, 플레이트에 야생형 HIV-1-GFP 바이러스 (17 μL/웰)를 첨가함으로써 감염시키고, 37℃/5% CO2/90% 상대 습도에서 인큐베이션하였다. 아쿠멘 eX3 스캐너를 사용하여 각 웰 내의 녹색 세포의 수를 계수함으로써 감염된 세포를 감염-후 24시간에서 정량화하였다. 표 3에서의 EC50 값은 비-선형 4-파라미터 곡선 피팅에 의해 계산하였다.
항바이러스 지속성 검정은 뉴클레오시드의 제거 시 항바이러스 활성의 지속성을 평가하기 위해 의도된다. 표 3에서의 데이터는 시판 뉴클레오시드 AZT에 비해 본 발명의 화합물의 항바이러스 지속성을 입증한다. 공개 [AIDS Research and Therapy, 2009, 6:5]는 항바이러스 지속성의 가치를 강조한다.
표 3
Figure 112018038288934-pct00065
아데노신 데아미나제 (ADA) 반감기
표 4에서의 데이터는 트리스-HCl 완충제 (pH 7.5)의 존재 하에 40℃에서 기질 화합물과 인간 ADA 제1형의 반응성을 시험하고, LCMS에 의해 출발 물질의 소모를 모니터링함으로써 생성하였다. 상응하는 이노신 생성물로의 50% 전환을 위해 필요한 시간은 표 4에 T1/2로서 제시된다. 아데노신 데아미나제에 의한 탈아미노화가 특히 생체내에서 아데노신-유사 뉴클레오시드 억제제의 치료 잠재력을 감소시키는 것으로 알려져 있다 (하기 참고문헌 참조). 표 4에 제시된 화합물은 EDA ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올) 및 천연 데옥시아데노신에 비해 아데노신 데아미나제에 대한 다양한 정도의 안정성을 갖는 것으로 제시되었다. ADA에 대해 보다 더 내성이 강한 화합물이 보다 더 우수한 약동학적 특성을 가지는 것이 가능하다.
참고문헌:
Journal of Medicinal Chemistry 1996, 39, 19, 3847; Chemical Pharmaceutical Bulletin. 1994, 42, 8, 1688-1690; Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2013), 57(12), 6254-6264; Collection of Czechoslovak Chemical Communications (2006), 71(6), 769-787; Microbiologica (1995), 18(4), 359-70; J Antivir Antiretrovir S10.doi:10.4172/jaa.S10-002.
표 4
Figure 112018038288934-pct00066
NA : 아데노신 데아미나제에 대해 비감수성인 기질. 기질의 100%는 ADA와의 10일의 인큐베이션 후에 관찰되었다.
상기 명세서가 본 발명의 원리를 교시하고 실시예가 예시의 목적을 위해 제공되지만, 본 발명의 실시는 하기 청구범위의 범주 내에 속하는 모든 통상의 변경, 적합화 및/또는 변형을 포괄한다. 청구범위에서 구체적 입체배위 지정 없이 또는 전체 미만의 키랄 중심에 대한 이러한 지정과 함께 구체적 화합물 (즉, 종)을 언급 또는 도시한 것은 화합물의 라세미체, 라세미 혼합물, 각각의 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 각각의 개별 부분입체이성질체를 포괄하는 것으로 의도되며, 여기서 이러한 형태는 1개 이상의 비대칭 중심의 존재로 인해 가능하다. 본원에 인용된 모든 공개, 특허 및 특허 출원은 그 전문이 본 개시내용에 참조로 포함된다.

Claims (38)

  1. 구조 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112020045339594-pct00093

    여기서:
    R1은 -H, 또는
    Figure 112020045339594-pct00094
    이고,
    R2는 -H이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Figure 112020045339594-pct00095
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    Figure 112020045339594-pct00096
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, HIV에 의한 감염의 치료, 또는 AIDS의 치료 또는 발병에서의 지연을 필요로 하는 대상체에서 HIV에 의한 감염의 치료, 또는 AIDS의 치료 또는 발병에서의 지연을 위한 제약 조성물.
  5. 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, HIV에 의한 감염의 예방, 또는 AIDS의 예방을 필요로 하는 대상체에서 HIV에 의한 감염의 예방, 또는 AIDS의 예방을 위한 제약 조성물.
  6. 제4항에 있어서, HIV 항바이러스제, 면역조정제 및 항감염제로부터 선택되는 1종 이상의 항-HIV 작용제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  7. 제5항에 있어서, HIV 항바이러스제, 면역조정제 및 항감염제로부터 선택되는 1종 이상의 항-HIV 작용제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  8. 제4항에 있어서, HIV 프로테아제 억제제, 뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 진입 억제제 및 HIV 성숙 억제제 중 선택되는 1종 이상의 HIV 항바이러스제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  9. 제5항에 있어서, HIV 프로테아제 억제제, 뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 진입 억제제 및 HIV 성숙 억제제 중 선택되는 1종 이상의 HIV 항바이러스제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  10. 제4항에 있어서, 아바카비르, 아바카비르 술페이트, 아바카비르 + 라미부딘, 아바카비르 + 라미부딘 + 지도부딘, 암프레나비르, 아타자나비르, 아타자나비르 술페이트, AZT, 카프라비린, 다루나비르, 디데옥시시티딘, 디데옥시이노신, 델라비르딘, 델라비르딘 메실레이트, 돌루테그라비르, 도라비린, 에파비렌즈, 에파비렌즈 + 엠트리시타빈 + 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신, 엘비테그라비르, 엠트리시타빈, 엠트리시타빈 + 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 에미비린, 엔푸비르티드, 에트라비린, 포삼프레나비르 칼슘, 인디나비르, 인디나비르 술페이트, 라미부딘, 라미부딘 + 지도부딘, 로피나비르, 로피나비르 + 리토나비르, 마라비록, 넬피나비르, 넬피나비르 메실레이트, 네비라핀, PPL-100, 랄테그라비르, 릴피비린, 리토나비르, 사퀴나비르, 사퀴나비르 메실레이트, 스타부딘, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 티프라나비르 또는 비크리비록으로부터 선택되는 1종 이상의 HIV 항바이러스제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  11. 제5항에 있어서, 아바카비르, 아바카비르 술페이트, 아바카비르 + 라미부딘, 아바카비르 + 라미부딘 + 지도부딘, 암프레나비르, 아타자나비르, 아타자나비르 술페이트, AZT, 카프라비린, 다루나비르, 디데옥시시티딘, 디데옥시이노신, 델라비르딘, 델라비르딘 메실레이트, 돌루테그라비르, 도라비린, 에파비렌즈, 에파비렌즈 + 엠트리시타빈 + 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신, 엘비테그라비르, 엠트리시타빈, 엠트리시타빈 + 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 에미비린, 엔푸비르티드, 에트라비린, 포삼프레나비르 칼슘, 인디나비르, 인디나비르 술페이트, 라미부딘, 라미부딘 + 지도부딘, 로피나비르, 로피나비르 + 리토나비르, 마라비록, 넬피나비르, 넬피나비르 메실레이트, 네비라핀, PPL-100, 랄테그라비르, 릴피비린, 리토나비르, 사퀴나비르, 사퀴나비르 메실레이트, 스타부딘, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 티프라나비르 또는 비크리비록으로부터 선택되는 1종 이상의 HIV 항바이러스제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  12. 제4항에 있어서, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  13. 제5항에 있어서, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  14. 제4항에 있어서, 대상체가 인간인 제약 조성물.
  15. 제5항에 있어서, 대상체가 인간인 제약 조성물.
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