JP2018532726A - 4’−置換ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤及びその調製 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
であるか、又は、前記モノホスフェート、ジホスフェート若しくはトリホスフェートのプロドラッグ修飾であり;そして、
R2は、−H、−C(O)R4、−C(O)OR4又は−C(O)N(R4)2であり;
R3及びR4は、それぞれ独立して、各存在ごとに、−H、−C1−C6アルキル、−C1−C6ハロアルキル、−(C1−C3アルキレン)m−(C3−C7シクロアルキル)、−(C1−C3アルキレン)m−(アリール)、−(C1−C3アルキレン)m−(4〜7員ヘテロシクロアルキル)、−(C1−C3アルキレン)m−(5員若しくは6員の単環式ヘテロアリール)又は−(C1−C3アルキレン)m−(9員若しくは10員の二環式ヘテロアリール)から選択され、ここで、前記−C1−C6アルキル、前記C3−C7シクロアルキル基、前記アリール基、前記4〜7員ヘテロシクロアルキル基、前記5員若しくは6員の単環式ヘテロアリール基又は前記9員若しくは10員の二環式ヘテロアリール基は、置換されていないか又はR5で置換されており;
mは、0(ゼロ)又は1から選択される整数であり;そして、
R5は、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C2−C6アルキニル、−C1−C6ハロアルキル、アリール又は5〜6員のヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される1〜5個の置換基を表す〕
の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象とする。
R2は、−H、−C(O)R4、−C(O)OR4又は−C(O)N(R4)2である〕
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
R1は、−H、−C(O)R3、−C(O)OR3又は−C(O)N(R3)2であり;そして、
R2は、−H、−C(O)R4、−C(O)OR4又は−C(O)N(R4)2である〕
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
R2は、−Hである〕
の化合物である。
(a)R1は、−P(O)(OH)−O−P(O)(OH)−O−P(O)(OH)2である;又は、
(b)R1は、−P(O)(OH)−O−P(O)(OH)−O−P(O)(OH)2であり、
そして、R2は、−Hである;である。
(a) 有効量の上記で定義されている式(I)の化合物又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物;
(b) 有効量の上記で定義されている式(I)の化合物又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体を組み合わせる(例えば、混合させる)ことによって調製した生成物を含む医薬組成物;
(c) HIV抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬からなる群から選択される有効量の1種類以上の抗HIV薬をさらに含む、(a)又は(b)の医薬組成物;
(d) 前記抗HIV薬が、HIVプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV侵入阻害剤及びHIV成熟阻害剤からなる群から選択される1種類以上の抗ウイルス薬から選択される、(c)の医薬組成物;
(e) (i)上記で定義されている式(I)の化合物又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩、及び、(ii)HIV抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬からなる群から選択される抗HIV薬、である組合せであって、ここで、該化合物及び該抗HIV薬は、それぞれ、HIV逆転写酵素を阻害することに対して、HIVによる感染を治療若しくは予防することに対して、又は、AIDSを治療すること若しくは予防すること若しくはその発症若しくは進行を遅延させることに対して、当該組合せを有効なものとする量で用いられる;
(f) 前記抗HIV薬が、HIVプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV侵入阻害剤及びHIV成熟阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、(e)の組合せ;
(g) それが必要な被験体においてHIV逆転写酵素を阻害する方法であって、有効量の式(I)の化合物又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩を該被験体に投与することを含む、前記方法;
(h) それが必要な被験体においてHIV(例えば、HIV−1)による感染を予防又は治療する方法であって、有効量の式(I)の化合物又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩を該被験体に投与することを含む、前記方法;
(i) 式(I)の化合物をHIVプロテアーゼ阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV侵入阻害剤及びHIV成熟阻害剤からなる群から選択される有効量の少なくとも1種類の別のHIV抗ウイルス薬と組み合わせて投与する、(h)の方法;
(j) それが必要な被験体においてAIDSを予防する又は治療する又はその発症若しくは進行を遅延させる方法であって、有効量の式(I)の化合物又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩を該被験体に投与することを含む、前記方法;
(k) 前記化合物を、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV侵入阻害剤及びHIV成熟阻害剤からなる群から選択される有効量の少なくとも1種類の別のHIV抗ウイルス薬と組み合わせて投与する、(j)の方法;
(l) それが必要な被験体においてHIV逆転写酵素を阻害する方法であって、(a)、(b)、(c)若しくは(d)の医薬組成物又は(e)若しくは(f)の組合せを該被験体に投与することを含む、前記方法;
(m) それが必要な被験体においてHIV(例えば、HIV−1)による感染を予防又は治療する方法であって、(a)、(b)、(c)若しくは(d)の医薬組成物又は(e)若しくは(f)の組合せを該被験体に投与することを含む、前記方法;
(n) それが必要な被験体においてAIDSを予防する又は治療する又はその発症若しくは進行を遅延させる方法であって、(a)、(b)、(c)若しくは(d)の医薬組成物又は(e)若しくは(f)の組合せを該被験体に投与することを含む、前記方法。
Xは、H、F、Cl又はBrであり;
Yは、N、C(H)、C(F)、C(Cl)、C(Br)又はC(CH3)であり;そして、
Zは、NH2である〕
の化合物を調製する方法を提供する。かくして、実施形態No.1において、本発明は、
(a.)糖(C)
(ii)−Si(Rs)3;又は、
(iii)−C(O)C1−C3アルキル;又は、
(iv)−C(O)CH2N(H)C(O)CH3
であり;
各Rsは、独立して、C1−C6アルキル;置換されていないフェニル;1〜3個のC1−C3アルキル、ハロ又はC1−C3アルコキシで置換されているフェニルであり;
LGは、OAc、OBz、ハロ又は−O−C2−C8アルケニルであり;そして、
PGは、アミノ保護基である。
糖(C)において、LGは、−OAc又は−O(CH2)3C(H)=CH2であり;そして、
保護されているヌクレオシド(A)において、XはFであり、YはNであり、及び、Z1はN(H)PGである。
(i.)アルコール(4)を酸化してカルボン酸(5)
(iii.)酢酸tert−ブチルのアルカリ金属エノラートをメチルエステル(6)と反応させてケトンエステル(7)を生成させること、
を含む。
(i.)カルボン酸(5)をアミンで処理してアミンを有する(5)の塩(アミン−5)
(ii.)塩(アミン−5)を単離すること;及び、
(iii.)塩(アミン−5)を酸(例えば、クエン酸)と反応させて精製されたカルボン酸(5)を生成させること、
を含む。
(ii.)アセトニド(3a)をアルカリ金属C1−C3アルコキシドで処理してアルコール(4)を形成させる、
ことによって調製される。
(2R,3S,5R)−5−(4−アミノ−2−クロロ−5−フルオロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−エチニル−2−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−3−オール(1)の合成
2,4−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1g、5.32mmol)を250mL容丸底フラスコの中に入れ、減圧下、P2O5で一晩乾燥させた。これに、アセトニトリル(60mL)及び酢酸(12mL)を室温で注入し、その後、アルゴン雰囲気下、1−(クロロメチル)−4−フルオロ−1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン−1,4−ジイウムテトラフルオロボレート(2.64g、7.45mmol)を添加した。その混合物を70℃に加熱し、36時間撹拌した。得られた混合物を25℃まで冷却し、DCM(150mL)で希釈し、順次、水(2×50mL)及びブライン(2×50mL)で洗浄した。その有機層を集め、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(Pet.エーテル中の0%から20%までのEtOAc)を使用するシリカゲルカラムに付して、粗製固形物が得られ、それを、以下の条件〔カラム、60A、120g; 移動相、水(0.05%TFA含有)及びアセトニトリル(15分間で5%アセトニトリルから40%まで増加、5分間で40%から47%まで増加、5分間47%で維持、3分間で95%まで増加、5分間で5%まで減少);検出、UV 254nm〕を用いるC18ゲルカラム逆相クロマトグラフィーでさらに精製した。生成物を含むフラクションを集め、EtOAc(2×50mL)で抽出した。その有機層を集め、ブライン(2×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して、2,4−ジクロロ−5−フルオロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンが得られた。
1H−NMR:(300MHz,d6−DMSO,ppm):δ 12.71(brs,1H),7.77(d,J=2.4Hz,1H);
19F−NMR:(282MHz,d6−DMSO,ppm):δ −169.79(s,1F)。
1,3−ジヒドロキシプロパン−2−オン(90g、999mmol)のピリジン(400mL)中の溶液に、0℃で、無水酢酸(408g、3997mmol)を添加した。得られた混合物を20℃で16時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。その残渣をDCM(1000mL)で希釈し、2N HCl(2×1000mL)で洗浄し、NaHCO3(3×1000mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を、撹拌下の石油エーテル(1500mL)中に注ぎ入れ、生成物を沈澱させ、濾過して、2−オキソプロパン−1,3−ジイルジアセテートが得られた。
エチニルトリイソプロピルシラン(58.6g、322mmol)のTHF(500mL)中の溶液に、アルゴン下、−78℃で撹拌下、n−ブチルリチウム(127mL、318mmol)を滴下して加えた。得られた溶液を−60℃で1時間撹拌した。この溶液に、−78℃で撹拌下、2−オキソプロパン−1,3−ジイルジアセテート(56g、322mmol)のTHF(100mL)中の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を、撹拌しながら、−60℃でさらに1時間反応させた。次いで、その反応を、25mLのAcOHを−78℃で添加することによってクエンチした。得られた溶液を500mLのMTBEで希釈した。得られた混合物を1×450mLのクエン酸(10%)で洗浄した。合わせた有機抽出物を2×300mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、2−ヒドロキシ−2−((トリイソプロピルシリル)エチニル)プロパン−1,3−ジイルジアセテートが液状物として得られた。
KH2PO4/KOH(240mL、0.1M、pH=7.5)とNovoCor AD L(60g、140mmol)の混合物に、アルゴン下、2−ヒドロキシ−2−((トリイソプロピルシリル)エチニル)プロパン−1,3−ジイルジアセテート(50g、140mmol)のメタノール(240mL)中の溶液を周囲温度で添加した。得られた溶液を30℃で16時間撹拌した。その反応の進行をTLCでモニターした。得られた溶液を1000mLのブライン及びMTBE(1000mL)で希釈し、CELITE(登録商標)545(50g)を添加し、30℃で30分間撹拌した。次いで、その混合物を濾過し、その濾液を3×1000mLのMTBEで抽出した。合わせた有機層をブライン(3×500mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、(R)−2−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−4−(トリイソプロピルシリル)ブタ−3−イン−1−イルアセテートが得られた。
(R)−2−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−4−(トリイソプロピルシリル)ブタ−3−イン−1−イルアセテート(70g、223mmol)のMTBE(350mL)とアセトニトリル(280mL)中の溶液に、PPTS(8.39g、33.4mmol)及び2,2−ジメトキシプロパン(70g、672mmol)を添加した。得られた溶液を50℃で4時間撹拌した。次いで、0℃で撹拌しながら、ナトリウムメタノラート(111mL、111mmol)を滴下して加えた。得られた溶液を25℃でさらに30分間撹拌し、次いで、10%クエン酸によってpH値を7に調節した。得られた混合物を600mLのMTBEで希釈し、2×200mLの重炭酸ナトリウムで洗浄した。合わせた有機層をブライン(3×300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、(S)−(2,2−ジメチル−4−((トリイソプロピルシリル)エチニル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノールが得られた。
(S)−(2,2−ジメチル−4−((トリイソプロピルシリル)エチニル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(52g、166mmol)のMTBE(200mL)とアセトン(165mL)中の混合物に、アルゴン下、水中のTEMPO(2.86g、18.30mmol)、NaOCl(36.1g、399mmol)及びNaClO2(124g、166mmol)、水(600mL)中のNaH2PO4・H2O(120g)を周囲温度で添加した。得られた混合物を35℃まで昇温させ、アルゴン下、4時間撹拌した。その反応の進行をTLCでモニターした。その反応混合物を周囲温度まで冷却した。その有機層を200mLのNaHSO3及び2×200mLの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その濾液を減圧下で濃縮して、(R)−2,2−ジメチル−4−((トリイソプロピルシリル)エチニル)−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸が得られた。
(R)−2,2−ジメチル−4−((トリイソプロピルシリル)エチニル)−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸(120g、368mmol))のMTBE(1000mL)中の混合物に、アルゴン下、(1R,2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オール(49.3g、331mmol)を周囲温度で添加した。得られた混合物を50℃まで昇温させ、アルゴン下で4時間撹拌した。4時間後、その溶液をゆっくりと25℃まで冷却し、アルゴン下で24時間撹拌した。固体を濾過によって集め、MTBE(3×300mL)で洗浄して、(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミニウム(R)−2,2−ジメチル−4−((トリイソプロピルシリル)エチニル)−1,3−ジオキソラン−4−カルボキシレートが得られた。
(1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミニウム(R)−2,2−ジメチル−4((トリイソプロピルシリル)エチニル)−1,3−ジオキソラン−4−カルボキシレート(160g、336mmol)のMTBE(2000mL)中の混合物に、1000mLのクエン酸(10%)を0℃で添加した。その混合物を10分間撹拌した。その有機層を集め、3×1000mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、100gの(4R)−2,2−ジメチル−4−[2−[トリス(プロパン−2−イル)シリル]エチニル]−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸が液状物として得られた。DMF(1000mL)中、100gの(4R)−2,2−ジメチル−4−[2−[トリス(プロパン−2−イル)シリル]エチニル]−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸に、アルゴン下、Cs2CO3(329g、1009mmol)及びMeI(52.6mL、841mmol)を周囲温度で添加した。得られた溶液を周囲温度で一晩撹拌した。固体を濾過した。得られた濾液を2500mLのEAで希釈した。得られた混合物を3×1000mLのブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、(R)−メチル 2,2−ジメチル−4−((トリイソプロピルシリル)エチニル)−1,3−ジオキソラン−4−カルボキシレートが得られた。
ジイソプロピルアミン(53.7g 532mmol)のTHF(500mL)中の溶液に、内部温度を−68℃未満に維持しながら、n−BuLi(ヘキサン中2.5mol、212mL)を40分間かけて添加した。そのLDA溶液に、アルゴン下、THF(1000mL)中の酢酸tert−ブチル(61.4g、529mmol)を−78℃で添加した。得られた混合物をアルゴン下で1時間撹拌した(−60℃)。その混合物に、(R)−メチル2,2−ジメチル−4−((トリイソプロピルシリル)エチニル)−1,3−ジオキソラン−4−カルボキシレート(90g、264mmol)のTHF(200mL)中の溶液を−78℃で添加した。その反応の進行をTLCでモニターした。得られた溶液を、撹拌しながら、−78℃でさらに1時間反応させた。次いで、その反応を、15mLのAcOHを添加することによってクエンチした。得られた溶液を2500mLのMTBEで希釈した。合わせた有機層をブライン(4×1000mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、(R)−tert−ブチル3−(2,2−ジメチル−4−((トリイソプロピルシリル)エチニル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)−3−オキソプロパノエートが得られた。
Et3N(32.8mL、235mmol)のTHF(50mL)中の撹拌及び0℃に冷却した溶液に、アルゴン下、ギ酸(27.1g、589mmol)を添加した。その混合物を周囲温度で10分間撹拌した(フラスコ1)。(R)−tert−ブチル3−(2,2−ジメチル−4−((トリイソプロピルシリル)エチニル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)−3−オキソプロパノエート(100g、235mmol)のTHF(1000mL)とMTBE(250mL)中の撹拌溶液を含む2番目のフラスコに、(((S,S)−TS−DENEB(0.345g、0.530mmol)を添加した。調製したギ酸/Et3N混合物を、フラスコ1からフラスコ2に添加した。その反応混合物を、Ar下、38℃で撹拌した。その反応をTLCでモニターした。11時間経過した後、その反応混合物を22℃まで冷却し、次いで、10%クエン酸溶液(500mL)を装入した。その混合物を撹拌し、層を分離した。その有機溶液をEcosorb C−941(25g)で処理した。そのスラリーを1時間撹拌し、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、(S)−tert−ブチル3−((R)−2,2−ジメチル−4−((トリイソプロピルシリル)エチニル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)−3−ヒドロキシプロパノエートが得られた。その生成物を、それ以上精製することなく、次の反応において直接使用した。
(S)−tert−ブチル3−((R)−2,2−ジメチル−4−((トリイソプロピルシリル)エチニル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)−3−ヒドロキシプロパノエート(40g、94mmol)のTHF(300mL)中の混合物に、アルゴン下、撹拌下、0℃で、THF(94mL)中の1M TBAFを滴下して加えた。その反応混合物を25℃で20分間撹拌した後、0℃で、飽和ブライン(100mL)でクエンチした。得られた混合物をMTBE(2500mL)で希釈した。その有機層をブライン(4×1000mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、(S)−tert−ブチル3−((R)−4−エチニル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−3−ヒドロキシプロパノエートが得られた。
(S)−tert−ブチル3−((R)−4−エチニル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−3−ヒドロキシプロパノエート(40g、148mmol)の1,2−DME(200mL)中の混合物に、撹拌下0℃で、HCl(36.5mL、444mmol)を2分間かけて滴下して加えた。その混合物を45℃で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。その残渣に、酢酸イソプロピル(50mL)を滴下して加え、周囲温度で16時間撹拌した。固体を濾過によって集めて、(4S,5R)−5−エチニル−4−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)ジヒドロフラン−2(3H)−オンが得られた。
(4S,5R)−5−エチニル−4−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)ジヒドロフラン−2(3H)−オン(8.5g、54.4mmol)のピリジン(90mL)中の混合物に、アルゴン下、4−メチルベンゾイルクロリド(15.11mL、114mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下、0℃で2時間撹拌した。その反応混合物を氷水(300mL)中に注ぎ入れ、10分間撹拌した。その混合物を濾過し、その濾過ケーキを氷水(10×100mL)で洗浄し、次いで、25℃で24時間乾燥させて、(2R,3S)−2−エチニル−2−(((4−メチルベンゾイル)オキシ)メチル)−5−オキソテトラヒドロフラン−3−イル4−メチルベンゾエートが得られた。
H−NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ 8.00(d,J=8.1Hz,2H),7.91(d,J=8.1Hz,2H),7.30−7.25(m,4H),5.85−5.82(m,1H),4.77(dd,J=9.0Hz,2H),3.27−3.18(m,1H),2.94−2.87(m,1H),2.73(s,1H),2.44(d,J=3.9Hz,6H)。
100mL容三つ口丸底フラスコ中において、メチル(2R,3S)−2−エチニル−2−(((4−メチルベンゾイル)オキシ)メチル)−5−オキソテトラヒドロフラン−3−イル4−メチルベンゾエート(1160mg、2.96mmol)の無水トルエン(30mL)とDCM(6mL)中の撹拌溶液に、アルゴン下、−78℃で撹拌下、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム(III)ナトリウムトルエン溶液(70%(w/w)、0.598g、2.96mmol)を2分間かけて滴下して加えた。得られた溶液を同温度で90分間撹拌した。その反応の進行をTLCでモニターした。その反応を、酢酸(1.7mL)を添加することによってクエンチし、次いで、塩酸(1N、30mL)を添加し、その混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機フラクションをブライン(飽和、2×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(15/85)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(2R,3S)−2−エチニル−5−ヒドロキシ−2−(((4−メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン−3−イル 4−メチルベンゾエートが得られた。
100mL容3つ口丸底フラスコ中、メチル(2R,3S)−2−エチニル−5−ヒドロキシ−2−(((4−メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン−3−イル4−メチルベンゾエート(925mg、2.345mmol)の乾燥DCM(30mL)中の撹拌溶液に、アルゴン下、4−ジメチルアミノピリジン(430mg、3.52mmol)を添加し、次いで、撹拌下、無水酢酸(0.332mL、3.52mmol)のジクロロメタン(3mL)中の溶液を0℃で滴下して加えた。得られた溶液を0℃で1時間撹拌した。その反応を水(30mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル/石油エーテル(10/90)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(2R,3S)−5−アセトキシ−2−エチニル−2−(((4−メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン−3−イル4−メチルベンゾエートが得られた。
メチル(2R,3S)−5−アセトキシ−2−エチニル−2−(((4−メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン−3−イル4−メチルベンゾエート(7g、16.04mmol)を、減圧下、P2O5で一晩脱水し、次いで、オーブンで乾燥させた250mL容丸底フラスコ中に入れ、その後、アルゴン雰囲気下、乾燥DCM(140mL)を室温で添加した。その混合物を透明になるまで撹拌し、次いで、0℃まで冷却した。その混合物中に、温度を5℃未満に維持しながらHClガスを通気した。その反応の進行をLCMSでモニターした。通気を30分間継続した後、その混合物にアルゴンを10分間通気して、溶解していた残留HClを除去した。得られたDCM溶液を、MTBE(210mL)と水性NaHCO3(飽和、105mL)の冷却した二相性混合物の間で分配させた。その有機層を集め、冷水性NaHCO3(飽和、2×105mL)で洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、(2R,3S)−5−クロロ−2−エチニル−2−(((4−メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン−3−イル4−メチルベンゾエート(α/β=2/1)が得られた。これは、それ以上精製することなく、次の反応段階に直接使用した。
H−NMR:(400MHz,CD3CN,ppm):δ 8.02(d,J=8.0Hz,41H),7.96−7.93(m,3H),7.36−7.26(m,4H),6.50−6.48(m,1H),5.94(t,J=8.0Hz,0.3H),5.79(dd,J=1.2Hz,J=7.2Hz,0.6H),4.78(d,J=11.6Hz,0.32H),4.57(d,J=12.0Hz,0.32H),4.50(dd,J=11.2Hz,J=14.4Hz,1.21H),4.51−4.47(m,1H),3.06−3.04(m,1H),2.98−2.91(m,1.4H),2.74(d,J=15.6Hz,0.6H),2.42−2.39(m,6H)。
2,4−ジクロロ−5−フルオロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(550mg、2.67mmol)の無水THF(18mL)中の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、THF中の1M NaHMDS(2.67mL、2.67mmol)を−20℃で5分間で注入した。得られた混合物を−20℃で30分間維持し、次いで、ゆっくりと20℃まで昇温させた。上記混合物に、(2R,3S)−5−クロロ−2−エチニル−2−(((4−メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン−3−イル 4−メチルベンゾエート(918mg、2.223mmol)の無水THF(18mL)中の溶液を5分間で注入した。得られた混合物を20℃で6時間撹拌した。その反応を、希水性HCl(0.5N、5mL)を添加することによってクエンチし、MTBE(3×50mL)で抽出した。その有機層を集め、ブライン(2×30mL)で洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、その残渣を酢酸エチル/石油エーテル(pet.エーテルの中の0%から10%までのEtOAc)を用いるシリカゲルカラムで精製し、粗生成物が得られた。その粗生成物(α+β混合物)をMTBE(4mL)で処理し、室温で15時間撹拌した。当該媒体から固体を沈澱させ、濾過によって集め、冷MTBE(2mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、(2R,3S,5R)−5−(2,4−ジクロロ−5−フルオロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−エチニル−2−(((4−メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン−3−イル 4−メチルベンゾエートが得られた。
19F−NMR(β異性体):(282MHz,CDCl3,ppm):δ −165.25(s,1F);
LC−MS:(ES,m/z):582.40[M+H]+。
(2R,3S,5R)−5−(2,4−ジクロロ−5−フルオロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−エチニル−2−(((4−メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン−3−イル4−メチルベンゾエート(240mg、0.412mmol)を、オーブンで乾燥させた80mL容鋼鉄製ボンベの中に入れ、−40℃まで冷却した。上記ボンベに、イソプロパノール性アンモニア(i−PrOH/液体NH3=1/1(v/v)、−40℃で混合させたもの、30mL)を添加した。得られた混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌した後、室温まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣をDCM/MeOH(94/6)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、粗固体を得た。その粗物をDCM/MeOH(20/1(v/v)、4mL)を用いて摩砕し、室温で2時間撹拌した。沈澱物が形成され、次いで、その沈澱物を濾過によって集め、DCM/MeOH(v/v、20/1、2×2mL)で洗浄し、一晩凍結乾燥させて、(2R,3S,5R)−5−(4−アミノ−2−クロロ−5−フルオロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−エチニル−2−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−3−オールが得られた。
19F−NMR:(282MHz,d6−DMSO,ppm):δ −166.67(s,1F);
LC−MS:(ES,m/z):327.00[M+H]+。
アンモニウム((2R,3S,5R)−5−(4−アミノ−2−クロロ−5−フルオロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−エチニル−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチルトリホスフェート(2)の合成
グローブボックス中、アルゴン雰囲気下、0.4mLのジメチルホルムアミド(DMF)に溶解させたトリブチルアンモニウムピロホスフェート(112mg、0.205mmol)を含むフラスコに乾燥トリブチルアミン(0.4mL、1.679mmol)を添加して、透明な溶液が得られた。次いで、その透明な溶液を、ジメチルホルムアミド(0.4mL)中の乾燥2−クロロ−4H−ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−4−オン(27.6mg、0.136mmol)を含むフラスコ中に強く撹拌しながら注入した。得られた混合物を30℃で30分間撹拌して、2−((4,4,6,6−テトラオキシド−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2−イル)オキシ)ベンゾエートが得られ、これは、後処理に付すことなく、次の反応に直接使用した。
(2R,3S,5R)−5−(4−アミノ−2−クロロ−5−フルオロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−エチニル−2−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−3−オール(20mg、0.061mmol)をオーブンで乾燥させた10mL容丸底フラスコ中に入れ、次いで、高真空下、P2O5で脱水した。このフラスコに、活性化モレキュラーシーブ4Å(300mg)を添加した。アルゴン雰囲気下、2−((4,4,6,6−テトラオキシド−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン−2−イル)オキシ)ベンゾエート(1.8eq、新たに調製したもの)の乾燥DMF(0.6mL)中の溶液をシリンジによって上記フラスコに移し入れ、その混合物を30℃で3時間撹拌した。その反応の進行をTLC(アセトニトリル:0.1M 塩化アンモニウム=7:3)でモニターした。開始時のヌクレオシドの大部分が消費されたときに、その混合物を0℃まで冷却し、次いで、ヨウ素溶液[ピリジン/水(9/1)中の3%ヨウ素、約0.5mL]を注入した。そのヨウ素が消費されたので、ヨウ素の茶色の色が変化せずに維持されるようになるまで上記ヨウ素溶液を滴下して加えた。15分間経過した後、撹拌下10℃で、重炭酸トリエチルアンモニウム緩衝液(1.0M、1.0mL)を添加し、その混合物を15分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した(内部温度は25℃を超えなかった)。その残渣を水(2mL)に再溶解させ、クロロホルム(2×2mL)で抽出した。集めた粗生成物を含む水層を、次いで、以下の条件での分取HPLCによって精製した〔(1#−Pre−HPLC−011(Waters)):カラム:X Bridge Prep Amide、19*150mm、5um; 移動相:50mmolの重炭酸アンモニウムを含む水及びアセトニトリル(10分間で90%アセトニトリルから55%まで、2分間で30%まで);検出:UV 254nm及び220nm〕。生成物を含むフラクションを集め、体積が約10mLになるまで濃縮した。次いで、その溶液にACN(1mL)及びTEAB緩衝液(2M、0.05mL)を添加し、次いで、その混合物を40時間凍結乾燥させて、アンモニウム((2R,3S,5R)−5−(4−アミノ−2−クロロ−5−フルオロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−エチニル−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチルトリホスフェートが得られた。
H−NMR:(400MHz,D2O,ppm):δ 7.07(s,1H),6.46(s,1H),4.15−4.05(m,2H),2.56−2.49(m,2H);
P−NMR:(161MHz,D2O,ppm):δ −5.81(s,1P),−11.49−−11.41(d,J=13.20Hz,1P),−19.28(s,1P)。
(2R,3S)−5−アセトキシ−2−エチニル−2−(((4−メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン−3−イル4−メチルベンゾエートからの(2R,3S,5R)−5−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−2−エチニル−2−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−3−オール(EFdA)の合成
段階1: (2R,3S,5R)−2−エチニル−5−(2−フルオロ−6−((トリメチルシリル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)−2−(((4−メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン−3−イル4−メチルベンゾエートの合成
2−フルオロ−7H−プリン−6−アミン(4.79g、31.3mmol)のMeCN(210mL)中の撹拌溶液に、N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(35.3mL、144mmol)を添加した。その反応混合物を81℃に加熱し、1時間撹拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(7.84mL、43.3mmol)を添加し、次いで、アセトニトリル(105mL)を添加した。それに、(2R,3S)−5−アセトキシ−2−エチニル−2−(((4−メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン−3−イル4−メチルベンゾエート(10.5g、24.06mmol)のMeCN(100mL)中の溶液を、2時間かけて添加した。得られた混合物を81℃で14時間撹拌し、次いで、単純な蒸留によって体積が150mLになるまで濃縮した。その反応混合物に生成物(0.1wt%)を播種し、ゆっくりと室温まで冷却して、スラリーが得られた。固体を濾過によって集めて、(2R,3S,5R)−2−エチニル−5−(2−フルオロ−6−((トリメチルシリル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)−2−(((4−メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン−3−イル4−メチルベンゾエート(6.73g)が得られた。
(2R,3S,5R)−2−エチニル−5−(2−フルオロ−6−((トリメチルシリル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)−2−(((4−メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン−3−イル4−メチルベンゾエート(6.0g、9.97mmol)をTHF(60mL)に溶解させ、−25℃まで冷却した。内部温度を−20℃未満に維持しながら、メタノール中のナトリウムメトキシド(30wt%;1.80g、9.97mmol)をゆっくりと添加した。その反応混合物を−25℃で16時間撹拌し、次いで、酢酸(1.14mL、19.94mmol)でクエンチした。得られた溶液を45℃に加熱し、60mLになるまで濃縮した。水を添加し(0.90g、49.9mmol)、溶媒をACNに変えた。得られたスラリーを50mLになるまで濃縮し、室温まで冷却し、30分間熟成させた。固体を濾過によって集め、ACN(3×30mL)及び水(2×6mL)で洗浄し、乾燥させて、(2R,3S,5R)−5−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−2−エチニル−2−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−3−オール(2.93g)が得られた。
19F−NMR:(282MHz,d6−DMSO,ppm);
LC−MS:(ES,m/z):316.0818[M+Na]+。
(2R,3S)−2−エチニル−2−[4−メチルベンゾイル)オキシメチル]−5−(ペンタ−4−エン−1−イルオキシ)テトラヒドロフラン−3−イル4−メチルベンゾエートからの(2R,3S,5R)−5−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−2−エチニル−2−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−3−オール(EfdA)の合成
p−トルエンスルホン酸一水和物(0.76g、4mmol)と4−ペンテン−1−オール(0.38g、4.4mmol)のトルエン(20mL)中の撹拌溶液に、0℃で、(2R,3S)−2−エチニル−5−ヒドロキシ−2−[(4−メチルベンゾイル)オキシメチル]テトラヒドロフラン−3−イル4−メチルベンゾエート(トルエン中の11.15wt%、14.15g、4mmol)を添加した。その反応混合物を1時間撹拌し、水(30mL)でクエンチした。その有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム(30mL)、水(30mL)及び飽和水性塩化ナトリウム(30mL)で洗浄した。得られたトルエン溶液を標準に対してHPLCで分析して、(2R,3S)−2−エチニル−2−[4−メチルベンゾイル)オキシメチル]−5−(ペンタ−4−エン−1−イルオキシ)テトラヒドロフラン−3−イル4−メチルベンゾエート(1.6g)が得られた。
(2R,3S)−5−アセトキシ−2−エチニル−2−(((4−メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン−3−イル4−メチルベンゾエート(2.0g、4.58mmol)と4−ペンテン−1−オール(0.395g、4.58mmol)のアセトニトリル(20mL)中の撹拌溶液に、0℃で、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(0.083mL、0.458mmol)を添加した。その反応混合物を45分間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)でクエンチした。その有機層を5%ブライン溶液(20mL)で洗浄し、その有機物を濃縮して、(2R,3S)−2−エチニル−2−[4−メチルベンゾイル)オキシメチル]−5−(ペンタ−4−エン−1−イルオキシ)テトラヒドロフラン−3−イル4−メチルベンゾエートが得られた。(2R,3S)−2−エチニル−2−[4−メチルベンゾイル)オキシメチル]−5−(ペンタ−4−エン−1−イルオキシ)テトラヒドロフラン−3−イル4−メチルベンゾエート(2.1g)。
2−フルオロ−9H−プリン−6−アミン(20g、131mmol)と4−(ジメチルアミノ)ピリジン(1.6g、13mmol)のTHF(200mL)中の撹拌懸濁液に、0℃で、THF(100mL)に予め溶解させておいた二炭酸ジ−tert−ブチル(100g、457mmol)を添加した。得られた懸濁液を0℃で12時間撹拌し、次いで、MTBE(200mL)で希釈し、水(200mL)でクエンチした。その有機層を水性クエン酸(10wt%;100mL)、水(2×100mL)及び飽和水性塩化ナトリウム(100mL)で洗浄した。次いで、得られた溶液を体積が100mLになるまで減圧下で濃縮し、エタノール(無水、400mL)で希釈した。次いで、水性水酸化ナトリウム(2.5M、313mL、784mmol)を20℃で1時間かけて添加し、そのバッチをその温度で48時間熟成させた。溶媒を減圧下で留去し、その水溶液を0℃まで冷却し、塩酸(1N、705mL)で中和してスラリーが得られた。固体を濾過によって集め、水(2×50mL)で洗浄し、乾燥させて、(2−フルオロ−9H−プリン−6−イル)カルバミン酸tert−ブチル(20g、79mmol)が得られた。
HRMS(QTof)m/z:[M+H]+ C10H13FN5O2に対する計算値254.1052、実測値254.1053。
(2R,3S)−2−エチニル−2−(((4−メチルベンゾイル)オキシ)メチル)−5−(ペンタ−4−エン−1−イルオキシ)テトラヒドロフラン−3−イル4−メチルベンゾエート(3.63g、7.85mmol)と(2−フルオロ−9H−プリン−6−イル)カルバミン酸tert−ブチル(2.29g、9.04mmol)のアセトニトリル(80mL)中の乾燥撹拌混合物を、−25℃まで冷却した。ヨウ素(6.30g、24.8mmol)を添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下、−25℃で、17時間撹拌した。次いで、その反応混合物を0℃まで昇温させ、その温度で、さらに6時間撹拌した。その反応を水性亜硫酸ナトリウム(10wt%;30mL)でクエンチし、水(40mL)で希釈し、次いで、メチルtert−ブチルエーテル(80mL)で抽出した。得られた有機層を水性炭酸水素ナトリウム(7wt%;40mL)で洗浄し、次いで、水性塩化ナトリウム(2wt%;42mL)で洗浄した。得られた有機層を体積が35mLになるまで濃縮して、スラリーが形成された。この撹拌スラリーに、周囲温度で、水(12mL)をゆっくりと添加した。得られたスラリーを周囲温度で熟成させ、次いで、濾過し、固体を1:1のアセトニトリル/水(2×10mL)で洗浄した。得られた固体を乾燥させて、(2R,3S,5R)−5−(6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−2−エチニル−2−(((4−メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン−3−イル4−メチルベンゾエート(3.00g)が得られた。
HRMS(QTof)m/z:[M+H]+ C33H33FN5O7に対する計算値630.2364、実測値630.2295。
(2R,3S,5R)−5−(6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−2−エチニル−2−(((4−メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン−3−イル4−メチルベンゾエート(1.5g、2.382mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)とメタノール(5mL)との混合物中の撹拌溶液を、−20℃まで冷却した。ナトリウムメトキシド(メタノール中の25wt%溶液1.634mL、7.15mmol)を添加し、その反応の進行をHPLCでモニターしながら、その反応物を4時間撹拌した。その反応を、リン酸(0.489mL、7.15mmol)を添加することによってクエンチし、その反応物を室温まで昇温させ、固体を濾過し、そのケーキをメタノールで洗浄した。その濾液を濃縮して、(9−((2R,4S,5R)−5−エチニル−4−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル)−2−フルオロ−9H−プリン−6−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.47g)が得られた。
HRMS(QTof)m/z:[M+H]+ C17H21FN5O5に対する計算値394.1527、実測値394.1526。
(9−((2R,4S,5R)−5−エチニル−4−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル)−2−フルオロ−9H−プリン−6−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.05g、0.127mmol)のジクロロメタン(0.5mL)中の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(0.1mL)を添加した。その反応混合物を20℃で16時間熟成させ、次いで、濃縮して、(2R,3S,5R)−5−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−2−エチニル−2−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−3−オール(1)(0.012g)が得られ、これは、既知標準に対するHPLC分析によって確認された。
(2R,3S,5R)−5−(6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−2−エチニル−2−(((4−メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン−3−イル4−メチルベンゾエート(0.5g、0.794mmol)のトルエン(5mL)中の撹拌溶液に、20℃で、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を添加した。その反応の進行をHPLCでモニターしながら、その反応物を24時間熟成させた。その反応を、飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)を添加することによってクエンチし、そして、酢酸エチル(10mL)を添加した。その有機物を水(10mL)で洗浄し、濃縮して、(2R,3S,5R)−5−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−2−エチニル−2−(((4−メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン−3−イル4−メチルベンゾエート(0.40g)が得られた。
HRMS(QTof)m/z:[M+H]+ C28H25FN5O5に対する計算値530.1840、実測値530.1885。
(2R,3S,5R)−5−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−2−エチニル−2−(((4−メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン−3−イル4−メチルベンゾエート(0.084g、0.159mmol)のテトラヒドロフラン(0.84mL)とメタノール(0.42mL)との混合物中の撹拌溶液を、−20℃まで冷却した。ナトリウムメトキシド(メタノール中の25wt%溶液0.109mL、0.476mmol)を添加し、その反応の進行をHPLCでモニターしながら、その反応物を16時間撹拌した。その反応を、リン酸(0.47g、0.476mmol)を添加することによってクエンチし、その反応物を室温まで昇温させ、固体を濾過し、そのケーキをメタノールで洗浄した。その濾液を濃縮して、(2R,3S,5R)−5−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−2−エチニル−2−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−3−オール(EfdA)(0.039g)が得られた。これは、既知標準に対するHPLC分析によって確認された。
全長野生型及び2つの突然変異体RTタンパク質を大腸菌BL21(DE3)細胞で発現させ、精製した。簡潔に言えば、HIV−1 RTポリメラーゼ反応において使用したヘテロダイマー核酸基質は、ビオチン化DNAプライマーを500ヌクレオチドのRNA鋳型にアニーリングすることによって作製した。アッセイ緩衝液(62.5mM Tris−HCl、pH7.8、1.25mM ジチオトレイトール、7.5mM MgCl2、100mM KCl、0.03%CHAPS、0.125mM EGTA)の中で、HIV−1 RT酵素(最終濃度50pM)を阻害剤化合物又はDMSO(最終反応混合物中、10%DMSO)と合わせた。この混合物を、マイクロタイタープレートの中で、室温で30分間プレインキュベートした。鋳型/プライマー基質(最終濃度:16.6nM)及びdNTP(最終濃度:2μM dCTP、dGTP、dATP及び66.6nM Ru−dUTP)の添加することによって、重合反応を開始させた。37℃で90分間インキュベートした後、反応物を、EDTA(25mM)を添加することによってクエンチした。得られた混合物を室温でさらに5分間インキュベートし、次いで、その溶液(50μL)を、Meso Scale Discovery(MSD)製のブロッキングアビジンプレートに移した。その混合物を室温で60分間インキュベートした後、反応生成物をECL6000撮像装置によって定量した。得られたデータは、表1に示されている。
複数ラウンドのHIV−1感染アッセイにおける抗ウイルス効力の評価
MT4−gag−GFPクローンD3(以下、MT4−GFPと称する)(これは、その発現がHIV−1発現タンパク質tat及びrevに依存するGFPレポーター遺伝子を有するように改変されたMT−4細胞である)を使用して、HIV−1複製をモニターした。HIV−1をMT4−GFP細胞に増殖感染させると、感染の約24時間後にGFPが発現する。
CellTiter−Glo発光細胞生存率アッセイ(CTG)における細胞毒性の評価
10%ウシ胎児血清、100U/mL ペニシリン/ストレプトマイシンを補足したRPMI1640に、MT4−GFP細胞を37℃/5%CO2/相対湿度90%で一晩播種した。次いで、細胞を洗浄し、10%正常ヒト血清を含むRPMI1640に、0.8×105細胞/mLの密度で再懸濁させた。DMSOに溶解させた化合物を、ECHOアコースティックディスペンサーを使用して、384ウェルソリッドブラックプレート(Corning 3571)のウェルに分配(0.2μL/ウェル)することによって、化合物プレートを調製した。3倍系列希釈の10地点(最終濃度:8.4μM〜0.43nM)において、各化合物について試験した。対照には、DMSOを含ませた。細胞を化合物プレートに添加し(50μL/ウェル)、37℃/5%CO2/相対湿度90%で維持した。製造業者の説明に従って48時間インキュベートした後、CTG試薬(Promega、G7573)を細胞プレートに添加した。発光シグナルを、EnVisionプレートリーダー(PerkinElmer)上で記録した。非線形4パラメータ曲線フィッティングによってLD50を決定した。得られたデータは表3に示されており、そこでは、市販されているHIVヌクレオシド逆転写酵素阻害剤AZT(アジドチミジン、ジドブジン)が対照として含まれている。
PBMCを「Biological Specialty Corporation」から入手し、5μg/mLのPHA−P(Sigma L1668)で72時間活性化させ、次いで、新鮮な培地で洗浄した。活性化後、10IU/mLのIL−2(Roche 11011456001)を含む培地でPBMCを培養した。化合物を6時間又は24時間滴定して細胞を処理し、そして、新鮮な培地で洗浄した。洗浄後の抗ウイルス活性の持続性を評価するために、PBMCを24時間又は72時間維持し、次いで、野生型HIV−1−GFPウイルス(17μL/ウェル)をプレートに添加して37℃/5%CO2/相対湿度90%でインキュベートすることによって感染させた。感染の24時間後、Acumen eX3スキャナーを使用して各ウェル中の緑色細胞の数をカウントすることによって感染した細胞を定量した。表3中のEC50値は、非線形4パラメータ曲線フィッティングによって計算した。
Tris−HCl緩衝液(pH7.5)の存在下、40℃で、基質化合物とヒトADA1型の反応性について試験し、出発物質の消費をLCMSでモニターすることによって、表4中のデータを得た。表4中では、対応するイノシン生成物に50%変換するのに必要な時間が、T1/2として示されている。アデノシンデアミナーゼによる脱アミノ化が、特にインビボにおいて、アデノシン様ヌクレオシド阻害剤の治療潜在能力を低減させることは知られている(下記参考文献を参照されたい)。表4中に示されている化合物は、EDA((2R,3S,5R)−5−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−2−エチニル−2−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−3−オール)及び天然デオキシアデノシンと比較した場合、アデノシンデアミナーゼに対して異なった程度の安定性を有することが示されている。ADAに対してより高い耐性を示す化合物は、より優れた薬物動態特性を有することが可能である。
Journal of Medicinal Chemistry 1996, 39, 19, 3847; Chemical Pharmaceutical Bulletin. 1994, 42, 8, 1688−1690; Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2013), 57(12), 6254−6264; Collection of Czechoslovak Chemical Communications (2006), 71(6), 769−787; Microbiologica (1995), 18(4), 359−70; J Antivir Antiretrovir S10.doi:10.4172/jaa.S10−002。
Claims (38)
- 構造式(I):
R1は、−H、−C(O)R3、−C(O)OR3、−C(O)N(R3)2、
R2は、−H、−C(O)R4、−C(O)OR4又は−C(O)N(R4)2であり;
R3及びR4は、それぞれ独立して、各存在ごとに、−H、−C1−C6アルキル、−C1−C6ハロアルキル、−(C1−C3アルキレン)m−(C3−C7シクロアルキル)、−(C1−C3アルキレン)m−(アリール)、−(C1−C3アルキレン)m−(4〜7員ヘテロシクロアルキル)、−(C1−C3アルキレン)m−(5員若しくは6員の単環式ヘテロアリール)又は−(C1−C3アルキレン)m−(9員若しくは10員の二環式ヘテロアリール)から選択され、ここで、前記−C1−C6アルキル、前記C3−C7シクロアルキル基、前記アリール基、前記4〜7員ヘテロシクロアルキル基、前記5員若しくは6員の単環式ヘテロアリール基又は前記9員若しくは10員の二環式ヘテロアリール基は、置換されていないか又はR5で置換されており;
mは、0(ゼロ)又は1から選択される整数であり;そして、
R5は、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C2−C6アルキニル、−C1−C6ハロアルキル、アリール又は5〜6員のヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される1〜5個の置換基を表す〕
の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1が、−H、−C(O)R3、−C(O)OR3又は−C(O)N(R3)2であり;そして、
R2が、−H、−C(O)R4、−C(O)OR4又は−C(O)N(R4)2である;
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 有効量の請求項2、3又は5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される担体、を含む、医薬組成物。
- 有効量の請求項2、3又は5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される担体を含み、さらに、抗HIV抗ウイルス薬、免疫調節薬又は抗感染薬から選択される有効量の抗HIV薬も含む、医薬組成物。
- 前記抗HIV抗ウイルス薬が、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV逆転写酵素阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV侵入阻害剤又はHIV成熟阻害剤である、請求項8に記載の医薬組成物。
- それが必要な被験体において、HIVによる感染を治療若しくは予防するための、又は、AIDSを治療、予防若しくはその発症を遅延させるための方法であって、有効量の請求項2、3又は5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を前記被験体に投与することを含む、前記方法。
- それが必要な被験体において、HIVプロテアーゼを阻害するための、HIVによる感染を治療若しくは予防するための、又は、AIDSを治療、予防若しくはその発症を遅延させるための薬物の調製において使用するための、請求項2、3又は5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 式(IA)
Xは、H、F、Cl又はBrであり;
Yは、N、C(H)、C(F)、C(Cl)、C(Br)、C(CH3)であり;
Zは、NH2である〕
の化合物を調製する方法であって、
(a.)糖(C)
(b.)保護されたヌクレオシド(A)を式(IA)の化合物に変換すること;
を含み、ここで、
Z1は、Cl、N(H)PG又はN(PG)2であり;
Rdは、
(i)式
(ii)−Si(Rs)3;
(iii)−C(O)C1−C3アルキル;又は、
(iv)−C(O)CH2N(H)C(O)CH3
であり;
各Rsは、独立して、C1−C6アルキル;置換されていないフェニル;1〜3個のC1−C3アルキル、ハロ又はC1−C3アルコキシで置換されているフェニルであり;
LGは、OAc、OBz、ハロ又は−O−C2−C8アルケニルであり;そして、
PGは、アミノ保護基である;
前記方法。 - Rdが4−メチルベンゾイルである、請求項13に記載の方法。
- 式(IA)の化合物において、XはFであり、YはNであり、そして、ZはNH2である、請求項14に記載の方法。
- 糖(C)において、LGは−OAcであり;そして、保護されているヌクレオシドにおいて、Z1はN(H)Si(Rs)3である、請求項15に記載の方法。
- 段階(a)において、前記カップリングを、非プロトン性溶媒中でルイス酸又はブレンステッド酸の存在下で実施してヌクレオシド(A)を生成させる、請求項16に記載の方法。
- Z1が−N(H)Si(CH3)3である、請求項16に記載の方法。
- 段階(b)における変換が、保護されているヌクレオシド(A)をアルカリ金属C1−C3アルコキシドと反応することを含む、請求項16に記載の方法。
- 糖(C)において、LGが−O(CH2)3C(H)=CH2であり;そして、
核酸塩基(B)及び保護されているヌクレオシドにおいて、Z1がN(H)C(O)−ORsであり、そして、XがFである;
請求項15に記載の方法。 - 段階(a)において、前記カップリングが、糖(C)を核酸塩基(B)の存在下、非プロトン性溶媒中、ヨウ素、臭素、N−ヨードスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド、バラレンガ試薬(Balarenga’s reagent)(Py2I)又はジヨード−ジメチルヒダントインから選択される活性化剤で処理することによって実施される、請求項21に記載の方法。
- Z1がN(H)C(O)−OC(CH3)3である、請求項21に記載の方法。
- 段階(b)における変換が、保護されているヌクレオシド(A)をアルカリ金属C1−C3アルコキシドで処理し、次いで、強酸で処理することを含む、請求項21に記載の方法。
- 前記選択的還元剤が、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムである、請求項26に記載の方法。
- 前記p−メチルベンゾイル化剤が、p−メチルベンゾイルクロリドである、請求項28に記載の方法。
- 前記還元が、キラル触媒の存在下、ギ酸/トリエチルアミンを用いてケトンエステル(7)を移動型不斉水素化に付すことを含む、請求項32に記載の方法。
- 前記キラル触媒が、RuCl−(S,S)−Ts−DENEB触媒である、請求項32に記載の方法。
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