CN102216316A - 取代胺衍生物及以其为有效成分的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及下述通式(I)表示的化合物，其医药上允许的盐、其前药、其水合物或其溶剂合物。此化合物CNT2抑制活性优异，生物体内稳定性及物理化学稳定性优异，作为高尿酸血症治疗药是有用的。[式中，
Figure DPA00001371409200011
为单键或双键，L为-NH-等。X1为N或C，X1为N时，X2为C-R；X1为C时，X2为N-R1等。Y可相同或不同，为CH2等。A为下述通式(II)表示的非天然糖残基[式中，m为0～1，
Figure DPA00001371409200012
为单键或双键、X为O等，R3～R9可相同或不同，为羟基等]。B为下述通式(III)表示的基团{式中，n及k为0～5，
Figure DPA00001371409200013
为单键或双键，Z1～Z16可相同或不同，为CH等。R10和R11可相同或不同，为低级烷基(碳原子数1～5)等，R15为氢原子等}。]

Description

取代胺衍生物及以其为有效成分的药物组合物
技术领域
本发明涉及新型取代胺衍生物。此外还涉及以此取代胺衍生物为有效成分的药物组合物、尤其是用于预防或治疗以血浆尿酸值异常为原因的疾病的药物组合物。
背景技术
痛风(gout)为由高尿酸血症和尿酸盐沉淀引起的伴有关节损伤(関節障害)、肾损伤(腎障害)、尿路结石、心血管障碍(心血管障害)的嘌呤代谢异常，有原因不明的原发性(狭义的痛风)和先天代谢异常或对恶性肿瘤进行化学治疗时的高尿酸血症而引起的继发性代谢异常。尿酸来源于食物和生物体内的核酸合成的嘌呤，并作为最终产物由肾脏排泄至尿中。这些嘌呤摄取过量、尿酸的合成亢进或尿中排泄降低可导致高尿酸血症。目前，高尿酸血症的治疗药大致分为阻止尿酸合成的尿酸合成抑制剂和促进尿酸排泄的尿酸排泄促进剂，报告有多种药物，但还留有课题，期望开发出效果更好、副作用更少的高尿酸血症治疗药。此外，近年来也有高尿酸血症和代谢综合征之间相关的报告。
人体内核酸的消化吸收途径为，摄取的食物来源的核酸和核蛋白质在肠道内释放，此肠道内释放的核酸在核糖核酸酶、脱氧核糖核酸酶等的作用下转化为单核苷酸，并进一步在核苷酸酶及磷酸酶的作用下分解为核苷，在称为核苷转运载体的膜蛋白质的参与下被吸收。有关核苷转运载体的研究，有报告称嘌呤核苷酸被主要分布在小肠内的称为CNT2的亚型所摄取(非专利文献1)。若以此报告为基础，可以通过抑制CNT2来抑制小肠内嘌呤核苷酸的吸收，并以此降低血浆中的尿酸值而能够治疗高尿酸血症。以此想法为基础，提议开发抑制CNT2的药剂，即CNT2抑制剂。且作为CNT2抑制剂，提议有下述化学式1、化学式2、化学式3及化学式4的通式表示的化合物(专利文献1～4)。
[化学式1]
[化学式2]
Figure BPA00001371409400022
[化学式3]
Figure BPA00001371409400023
[化学式4]
Figure BPA00001371409400024
这些化合物显示出了尿酸抑制作用，但并不能说此处报告的化合物的活性充分，在生物体内的稳定性和物理化学的稳定性也并不充分。
上述引用的文献如下所述。
专利文献1：国际公开第2005/063788号小册子
专利文献2：国际公开第2006/030803号小册子
专利文献3：国际公开第2006/115137号小册子
专利文献4：国际公开第2007/277203号小册子
非专利文献1：Ho-Chul Shin，et al.Biol.Pharm.Bull.29，(2)247
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的目的在于提供CNT2抑制活性优异、生物体内的稳定性良好、物理化学稳定性优异的化合物，并利用此CNT2抑制作用，提供药效良好、副作用少的高尿酸血症治疗药。
解决课题的手段
本发明者考虑到化合物中具有作为糖残基的核糖的专利文献1～4中的化合物的物理稳定性及对肠内存在的核糖核酸酶和脱氧核糖核酸酶的稳定性差，对CNT2抑制活性优异、稳定性好的化合物进行种种研究，结果发现，通式(I)所示的化合物稳定性好，并具有优异的CNT2抑制作用，能抑制嘌呤核苷的体内吸收，从而完成本发明。
即，本发明为以下通式(I)所表示的化合物、其医药上允许的盐、其前药、其水合物或其溶剂合物：
Figure BPA00001371409400041
[式中，n及w为0～5。
Figure BPA00001371409400042
为单键或双键。
X1为N或C。X1为N时，X2为C-R；X1为C时，X2为N-R1、CR1R2、O或S。此处，R为氢原子，低级烷基(碳原子数1～5)，含有饱和碳环的低级烷基(碳原子数3～5)、低级烯基(碳原子数2～5)、低级炔基(碳原子数2～5)、低级卤代烷基(碳原子数1～5)、低级烷氧基烷基(碳原子数2～5)、低级羟烷基(碳原子数1～5)、低级烷氧基羰基(碳原子数2～5)、低级氨基烷基(碳原子数1～5)、羟基、氨基、巯基、羧基、氨基甲酰基、烷酰基、氰基、卤素原子。此外，R1及R2可相同或不同，为氢原子、低级烷基(碳原子数1～5)或低级卤代烷基(碳原子数1～5)。
L为N-R1、CR1R2、低级亚烯基(碳原子数2～5)、低级亚炔基(碳原子数2～5)或S(O)v表示的基团。此处，R1及R2和上述相同。v为0～2。
Y可相同或不同，为CH2、CH、O、S、N-R1、CH-NH2、CH-OH、CH-SH、CH-卤素原子、C-NH2、C-OH、C-SH、C-卤素原子。
A为下述的通式所表示的基团
{式中，m为0～1，
Figure BPA00001371409400044
为单键或双键。
X为CH、CH2、O、S(O)v、N-R1、CF2或-(＝CH2)-。
R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9可相同或不同，为氢原子、羟基、低级烷基氨基(碳原子数1～5)、巯基、-(CH2)u-低级烷氧基(碳原子数1～5)、卤素原子、卤代烷基(碳原子数1～5)、低级烷基(碳原子数1～5)、含有饱和碳环的低级烷基(碳原子数3～5)、低级烯基(碳原子数2～5)或低级炔基(碳原子数2～5)。R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9可以形成碳环或杂环。u为0～5。
但是，在通式(I)中，当X1为N，X2为C-CN，且该基团A的通式的X为O，
Figure BPA00001371409400051
为单键，R5、R6及R9为羟基时，R4不为氢原子。}。
B为下述通式所表示的基团
Figure BPA00001371409400052
{式中，i及k为0～5。
Figure BPA00001371409400053
为单键或双键。
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z10、Z11、Z12、Z13、Z14、Z15及Z16可相同或不同，为CH、CH2、O、S、N或NH。
R10和R11可相同或不同，为氢原子、卤素原子、低级烷基(碳原子数1～5)、可具有取代基的环烷基(碳原子数3～8)、可具有取代基的杂环烷基、低级卤代烷基(碳原子数1～5)、低级烯基(碳原子数2～5)、低级炔基(碳原子数2～5)、羟基、低级烷氧基(碳原子数1～5)、低级卤代烷氧基(碳原子数1～5)、低级烷氧基羰基(碳原子数1～5)、羧基、硝基、氰基、可具有取代基的单环或双环性芳环(碳原子数5～10)、可具有取代基的单环或双环性杂芳环(碳原子数1～10)、可具有取代基的苄基、可具有取代基的胺基(可被季胺化)、-CONR12R13、-NHCOR15、-(CH2)o-R15-(CH2)p-R16、-低级亚烯基(碳原子数2～5)-R15、-低级亚炔基(碳原子数2～5)-R15、-(CH2)o-环烷基(碳原子数3～8)-(CH2)p-R15、-(CH2)o-杂环烷基-(CH2)p-R15、-(CH2)o-NHC(＝NH)-NH2、-(CH2)o-C(＝NH)-NH2、-(CH2)o-D-(CH2)t-E-(CH2)p-R15或下述通式表示的基团。
Figure BPA00001371409400061
上述式中，o及p可相同或不同，为0～15，t为1～5，q为0～2，d、k及j为0～5。
D及E表示相同或不同的单键(-)、-CONR12-、-NR12CO-、-O-、-NR12-、-S(O)q-、-NR12S(O)q-、-S(O)qNR12-、-NHC(＝O)NH-。
R12、R13及R14可相同或不同，为氢原子、羰基、羧基、低级烷基(碳原子数1～5)或羟基低级烷基(碳原子数1～5)，也可以形成环。
R15、R16及R17为氢原子、卤素原子、低级烷基(碳原子数1～5)、可具有取代基的环烷基(碳原子数3～8)、可具有取代基的杂环烷基、低级卤代亚炔基(碳原子数1～5)、低级亚烯基(碳原子数2～5)、低级炔基(碳原子数2～5)、羟基、低级烷氧基(碳原子数1～5)、低级卤代烷氧基(碳原子数1～5)、低级烷氧基羰基(碳原子数1～5)、羧基、磺酸基、磷酸基、硝基、氰基、氨基磺酸基、可具有取代基的单环或双环性芳环(碳原子数5～10)、可具有取代基的单环或双环性杂芳环(碳原子数1～10)、可具有取代基的苄基、-S(O)q-低级烷基(碳原子数1～5)、-CONR18R19、可具有取代基的氨基(可被季胺化)、氨基酸残基、糖残基或下述通式表示的基团。
上述式中，R18、R19为氢原子、低级烷基(碳原子数1～5)、低级烷基羧基(碳原子数1～5)、低级烷基磺酰基(碳原子数1～5)、可具有取代基的苯磺酰基、低级烷氧基羧基(碳原子数1～5)、低级羟烷基(碳原子数1～5)、羟乙氧基、烷氧基乙氧基、可具有取代基的氨基乙氧基或-(CH2)o-CONH2。
R20、R21及R22为氢原子、卤素原子、低级烷基(碳原子数1～5)、可具有取代基的环烷基(碳原子数3～8)、可具有取代基的杂环烷基、低级卤代亚炔基(碳原子数1～5)、低级亚烯基(碳原子数2～5)、低级炔基(碳原子数2～5)、羟基、低级烷氧基(碳原子数1～5)、低级卤代烷氧基(碳原子数1～5)、低级烷氧基羰基(碳原子数1～5)、羧基、硝基、氰基、氨基磺酸基、可具有取代基的单环或双环性芳环(碳原子数5～10)、可具有取代基的单环或双环性芳环(碳原子数1～10)、可具有取代基的苄基、-S(O)q-低级烷基(碳原子数1～5)、可具有取代基的氨基(可被季胺化)。
R23为低级烷基(碳原子数1～5)}。]。
具体而言，可列举下述的通式(II)～(IV)所表示的化合物、其医药上允许的盐、其前药、其水合物或其溶剂合物：
Figure BPA00001371409400072
Figure BPA00001371409400081
[式中，A、B、L、R、R1、R2及Y和上述含义相同。n及w为0～5。
Figure BPA00001371409400082
为单键或双键。]。
在上式(I)化合物中，优选A为下式的通式所表示的基团的化合物、其医药上允许的盐、其前药、其水合物或其溶剂合物：
Figure BPA00001371409400083
{式中，X为O，
Figure BPA00001371409400084
为单键或双键。
R3、R4、R6、R7及R8可相同或不同，为氢原子、羟基、氨基、巯基、-(CH2)u-低级烷氧基(碳原子数1～5)、卤素原子、卤代烷基(碳原子数1～5)、低级烷基(碳原子数1～5)、低级烯基(碳原子数2～5)或低级炔基(碳原子数2～5)。u为0～5。
R5为羟基、卤素原子、卤代烷基(碳原子数1～5)、低级烷基(碳原子数1～5)、低级烯基(碳原子数2～5)或低级炔基(碳原子数2～5)。
R9为羟基或卤素原子。
R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9可以形成环。}。
此外，在上述的通式(I)的化合物中，优选A为下述通式所表示的基团的化合物、其医药上允许的盐、其前药、其水合物或其溶剂合物：
Figure BPA00001371409400091
{式中，
Figure BPA00001371409400092
为单键或双键。
R3、R4、R5、R6及R7可相同或不同，为氢原子、羟基、氨基、巯基、-(CH2)u-低级烷氧基(碳原子数1～5)、卤素原子、卤代烷基(碳原子数1～5)、低级烷基(碳原子数1～5)、低级烯基(碳原子数2～5)或低级炔基(碳原子数2～5)。
R9为羟基或卤素原子。u为0～5。
R3、R4、R5、R6、R7及R9可以形成环。}。
此外，在上述通式(I)的化合物中，优选A为优势地获得Northern-lock构象的五元环化合物、其医药上允许的盐、其前药、其水合物或其溶剂合物。在上述通式(I)的化合物中，优选L为N-R1、R1为氢原子的化合物、其医药上允许的盐、其前药、其水合物或其溶剂合物。
此外，本发明为以上述化合物、其医药上允许的盐、其前药、其水合物或其溶剂合物为有效成分的药物组合物。此药物组合物用于以血浆尿酸值异常为原因的疾病的预防或治疗药。该以血浆尿酸值异常为原因的疾病为选自痛风、高尿酸血浆、尿路结石、高尿酸性肾病及急性尿酸性肾病的疾病。此外本发明为上述药物组合物和选自以下的至少一种药剂组合而成的药物组合物：秋水仙碱、非甾体类抗炎药、肾上腺皮质类固醇、尿酸合成抑制药、尿酸排泄促进药、尿碱化药及酸氧化酶类。
此外本发明为上述药物组合物和选自以下代谢综合征治疗剂的至少一种药剂组合而成的药物组合物：降血压剂、降血糖剂、抗肥胖药、核酸代谢拮抗剂、降压利尿剂、抗结核药、消炎镇痛剂、高脂血症药、哮喘治疗药、降血脂剂、胆固醇合成抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、免疫抑制剂、血管内压障碍治疗药、缺血性心脏病治疗药、β-3肾上腺素受体激动剂、大麻素激动剂或拮抗剂(カンナビノイドアゴニスト又はアンタゴニスト)、神经肽Y5受体抑制剂、apo-B/MTP抑制剂、11β羟基类固醇脱氢酶-1抑制剂、肽YY3-36激动剂、MCR4激动剂、CCK-A激动剂、单胺再摄取抑制剂、交感神经兴奋剂、多巴胺激动剂、促黑素细胞激素受体作用药、瘦素受体激动剂、甘丙肽拮抗剂、甲状腺刺激药、糖皮质激素受体抑制剂、食欲肽受体抑制剂、表雄甾酮脱氢酶药、组胺-3受体拮抗剂、脂肪酶抑制剂、PPAR配体调节剂、胰岛素分泌促进剂、磺胺脲、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏药、肝葡萄糖合成降低药、非噻唑烷酮(チアゾリジノンthiazolidinone)类化合物、蛋白酪氨酸磷酸酶-B抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、甾醇酯、胆固醇吸收抑制剂、ACAT抑制剂、胆汁酸再摄取抑制剂、微粒体甘油三酯转运体抑制剂、苯氧酸衍生物、β抑制剂、ACE抑制剂、钙通道抑制剂、利尿药、肾素抑制剂、AT-1受体拮抗剂、ET受体拮抗剂、AII受体拮抗药。
发明效果
本发明的通式(I)表示的化合物不易水解、物理化学上也稳定且CNT2抑制活性优异。特别是，固定了呋喃糖环构象的化合物稳定性良好，尤其是将该固定固定为北的化合物对水解的稳定性、物理化学稳定性、CNT2抑制活性均大幅提高。本发明的通式(I)所示的化合物具有优异的CNT2抑制作用，能抑制嘌呤核苷的体内吸收，作为血浆尿酸值降低药是有用的。
附图简述
图1为显示了本发明化合物在pH3的溶液中的稳定性的试验例3的结果的图。
发明的最佳实施方式
对通式(I)表示的本发明化合物进行详述。X1为N或C。X1为N时，X2为C-R，X1为C时，X2为N-R1、CR1R2、O或S。此处，R为氢原子、低级烷基(碳原子数1～5)、含有饱和碳环的低级烷基(碳原子数3～5)、低级卤代烷基(碳原子数1～5)、低级烷氧基烷基(碳原子数2～5)、低级羟烷基(碳原子数1～5)、低级烷氧基羰基(碳原子数2～5)、低级氨基烷基(碳原子数1～5)、羟基、氨基、巯基、羧基、氨基甲酰基、烷酰基、氰基、卤素原子。此外，R1及R2可相同或不同，为氢原子、低级烷基(碳原子数1～5)或低级卤代烷基(碳原子数1～5)。此处，碳原子数为基团的总碳原子数。
L为N-R1、CR1R2、可以有分支的亚烯基(例如-(CH＝CH)-、-CH2(CH＝CH)-、-(CH＝CH)CH2-、-(CH2)2(CH＝CH)-、-(CH＝CH)(CH2)2-、-(CHCH3)(CH＝CH)-、-(CH＝CH)(CHCH3)-等)，可以有分支的亚炔基(例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、异戊烯基、2，2-二甲基丙烯基等)，或S(O)v(例如硫醚基(スルフイド基)、亚砜基、磺酰基等)。
Y可相同或不同，为CH2、CH、O、S、N-R1、CH-NH2、CH-OH、CH-SH、-CH-卤素原子、C-NH2、C-OH、C-SH、-C-卤素原子。
A为下式表示的基团。
Figure BPA00001371409400111
已知成为A的骨架的五元环具有多种构象。这些所有的构象以假旋转环(pseuderotational cycle)上的角度p来表示。作为代表例，将P＝0°、P＝90°、P＝180°、P＝270°的构象分别称为北、东、南、西(Northern，Eastern，Southern，Western)(C.Altona，M.J.Sundaralingham，J.Am.Chem.Soc.，1972，94，8205)。下式为核糖的实例。式中，Ar为嘌呤、嘧啶。
Figure BPA00001371409400121
已在抗病毒剂等的范畴报道有优势地获得具有多种构象的核苷的北和南的构象的化合物(Jonathan K.Watts，Kashinath Sadalapure，Niloufar Choubdar，B.Mario Pinto，Masad J.Damha，J.Org.Chem.，2006，71，921、Victor E.Marquez，Maqbool A.Siddiqui，Abdallah Ezzitouni，Pamela Russ，Jianying Wang，Richard W.Wagner，Mark D.Matteucci，J.Med.Chem.，1996，39，3739)。但对于CNT2抑制剂，并无固定了核苷的稳定构象的化合物的报告。虽然难于推测北、东、南、西的构象中的哪个才是活性构象，但Northern-lock构象的化合物和目前已知的化合物相比，CNT2抑制活性显著增加，且难于水解，物理化学上也稳定。
上述A式中的R3、R4、R5、R6、R7和R8可相同或不同，可列举氢原子、羟基、-(CH2)u-低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基等)、卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、低级烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基等)、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基)、低级卤代烷基(例如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-溴丁基、5-氯丙基等)、低级烯基(例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基等)、低级炔基(例如乙炔基、炔丙基等)。R9可列举羟基、卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)。
前述B式中的R10或R11可相同或不同，为例如氢原子、卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、低级烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、戊基、新戊基等)、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基)、杂环烷基(例如吗啉、哌啶、哌嗪、四氢呋喃、二
Figure BPA00001371409400131
烷、二噻烷等)、低级卤代烷基(例如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基等)、低级亚烯基(例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基等)、低级炔基(例如乙炔基、炔丙基等)、羟基、可具有取代基的氨基(例如氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、二丙氨基、异丙氨基、二异丙氨基、乙酰氨基、甲基磺酰胺基、甲氧基羰基氨基、t-丁氧基羰基氨基等)、低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基等)、低级卤代烷氧基(例如氯甲氧基、溴甲氧基、二氯甲氧基、碘丙氧基、4，4-二氟丁氧基等)、低级烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基等)、羰基、硝基、氰基、可具有取代基的单环或双环性芳环(例如苯基、氟苯基、氯苯基、甲苯基、甲氧基苯基、氨基苯基、氰基苯基、甲硫基苯基(チオメチルフエニルthiomethylphenyl)、甲基磺酰苯基、萘环、甘菊环等)、可具有取代基的单环或双环性杂芳环(例如吡啶环、呋喃环、噻吩环、咪唑环、噻唑环、苯并呋喃环、苯并噻唑环、苯并咪唑环、苯并噻唑环等)。
此外，R12、R13和R14可相同或者不同，可列举氢原子、羰基、羧基、可以形成环的低级烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、戊基、新戊基等)。
R15、R16和R17可列举氢原子、卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、低级烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、戊基、新戊基等)、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基)、杂环烷基(例如吗啉、哌啶、哌嗪、四氢呋喃、二
Figure BPA00001371409400132
烷、二噻烷等)、低级卤代烷基(例如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基等)、低级亚烯基(例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基等)、低级炔基(例如乙炔基、炔丙基等)、羟基、可具有取代基的氨基(例如氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、二丙氨基、异丙氨基、二异丙氨基、乙酰氨基、甲基磺酰胺基、甲氧基羰基氨基、t-丁氧基羰基氨基等)、低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、环戊氧基等)、低级卤代烷氧基(例如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基等)、低级烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基等)、羰基、磺酸基、磷酸基、硝基、氰基、氨基磺酸基、可具有取代基的单环或双环性芳环(例如苯基、氟苯基、氯苯基、甲苯基、甲氧基苯基、氨基苯基、氰基苯基、甲硫基苯基、甲基磺酰苯基、萘环、甘菊环等)、可具有取代基的单环或双环性杂芳环(例如吡啶环、呋喃环、噻吩环、咪唑环、噻唑环、苯并呋喃环、苯并噻吩环、苯并咪唑环、苯并噻唑环等)。可具有取代基的苄基(例如氯苄基、溴苄基、硝基苄基、乙基苄基、异丙基苄基)、-S(O)q-低级烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、环戊基等)-CONR17R18、可具有取代基的氨基(例如氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、二丙氨基、异丙氨基、二异丙氨基、乙酰氨基、甲基磺酰胺基、甲氧基羰基氨基、t-丁氧基羰基氨基等)、氨基酸残基(例如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、色氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、蛋氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、2-氨基己二酸、2-氨基异丁酸、3-氨基己二酸、3-氨基异丁酸、β-丙氨酸、2-氨基庚二酸(2-アミノピメン酸)、2-氨基丁酸、2，4-二氨基丁酸、4-氨基丁酸、锁链素、哌啶甲酸、2，2-二氨基庚二酸(2，2-ジアミノピメン酸)、6-氨基己酸、2，3-二氨基丙酸、2-氨基庚酸(2-アミノヘプタノン酸)、N-乙基甘氨酸、2-(2-噻吩基)甘氨酸、3-(2-噻吩基)甘氨酸、青霉胺、肌氨酸、N-乙基天冬酰胺、N-甲基异亮氨酸、羟基树脂、6-N-甲基赖氨酸、别羟基赖氨酸、N-甲基缬氨酸、3-羟基脯氨酸、正缬氨酸、4-羟基脯氨酸、正亮氨酸、异锁链素、鸟氨酸、别异亮氨酸及其衍生物等)、糖残基(例如从醛糖、酮糖衍生出来的氨基糖、氨基醇、含糖酸的葡萄糖、甘露糖、果糖、半乳糖、核糖、赤藓糖、甘油醛、景天庚酮糖、葡糖胺、半乳糖胺、葡萄糖醛酸、半乳糖酸、甘露糖酸、葡萄糖胺、3-氨基-1，2-丙二醇、葡萄糖二酸(グルカ一ル酸)、半乳糖二酸(ガラクタ一ル酸)等的O-糖苷、N-糖苷、C-糖苷等)、
R18和R19可列举氢原子、低级烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、环戊基等)、低级烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、丁基羰基、戊基羰基)、低级烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基、戊基磺酰基)、可具有取代基的苯磺酰基(例如甲基苯磺酰基、乙基苯磺酰基、氯苯磺酰基、溴苯磺酰基)、低级烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基)、羟乙氧基、烷氧基乙氧基(例如甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、丙氧基乙氧基、丁氧基乙氧基、戊氧基乙氧基)、可具有取代基的氨基乙氧基(例如氨基乙氧基、甲氨基乙氧基、二甲氨基乙氧基、乙氨基乙氧基、丙氨基乙氧基、丁氨基乙氧基、戊氨基乙氧基)、-(CH2)o-CONH2。R20、R21和R22可列举氢原子、卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、低级烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、戊基、新戊基等)、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基)、杂环烷基(例如吗啉、哌啶、哌嗪、四氢呋喃、二
Figure BPA00001371409400152
烷、二噻烷等)、低级卤代烷基(例如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基等)、低级亚烯基(例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基等)、低级炔基(例如乙炔基、炔丙基等)、羟基、可具有取代基的氨基(例如氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、二丙氨基、异丙氨基、二异丙氨基、乙酰氨基、甲基磺酰胺基、甲氧基羰基氨基、t-丁氧基羰基氨基等)、低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、环戊氧基等)、低级卤代烷氧基(例如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基等)、低级烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基等)、羧基、硝基、氰基、可具有取代基的单环或双环性芳环(例如苯基、氟苯基、氯苯基、甲苯基、甲氧基苯基、氨基苯基、氰基苯基、甲硫基苯基、甲基磺酰苯基、萘环、甘菊环等)、可具有取代基的单环或双环性杂芳环(例如吡啶环、呋喃环、噻吩环、咪唑环、噻唑环、苯并呋喃环、苯并噻吩环、苯并咪唑环、苯并噻唑环等)。可列举可具有取代基的苄基(例如氯苄基、溴苄基、硝基苄基、乙基苄基、异丙基苄基)、-S(O)q-低级烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、环戊基等)、可具有取代基的氨基(例如氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、二丙氨基、异丙氨基、二异丙氨基、乙酰氨基、甲基磺酰胺基、甲氧基羰基氨基、t-丁氧基羰基氨基等)，R22可列举低级烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、环戊基等)。R24为氢原子、低级烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、环戊基等)或低级卤代烷基(例如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-溴丁基、5-氯丙基等)。
在本发明的通式(I)表示的化合物中，X1为N、X2，C-CN，且基团A的通式的X为O，
Figure BPA00001371409400161
为单键，R5、R6及R9为羟基时，R4不为氢原子的化合物，从稳定性、CNT2抑制作用的方面来看优异，故而优选。此时，R4优选低级烷基，尤其优选甲基。
本发明包括通式(I)表示的化合物、其医药上允许的盐、其前药或其水合物。此本发明的化合物包含任何立体异构体、光学异构体、互变异构体及它们的任意比例的混合物等。此外，“其医药上允许的盐”指的是保持了本发明化合物的生物学有效性及特性，在生物学或其它的方面均无不合适的本发明化合物的加成盐。作为形成本发明化合物的加成盐的物质，可列举WILEY-VCH出版的《Handbook of Pharmaceutical Salts(2002)》上记载的物质。例如，酸加成盐可以从盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、枸橼酸、丙二酸、富马酸、戊二酸、己二酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、扁桃酸、苹果酸、泛酸、谷氨酸、天门冬氨酸等衍生而成。碱加成盐为氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、铵、异丙胺、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、哌啶、吡啶、三(羟甲基)甲胺、三(羟乙基)甲胺、赖氨酸、精氨酸、胆碱等衍生而成。
“其前药”指的是在生物体内的生理条件下，通过酶及胃液等引起的反应而转化为本发明化合物的化合物。例如，发生酶的氧化反应、还原反应、水解反应而转化为本发明化合物的化合物，此外还有通过胃酸等发生水解反应而变化成本发明化合物的化合物等。作为形成此前药的基团，可列举Prog.Med.，5,2157,1985.上记载的基团和广川书店1990年刊发的《医药品的开发》第7卷分子设计163页上记载的基团。“其水合物”指的是本发明化合物或其医药上允许的盐吸收水分而形成的水合物。此外，“其溶剂合物”指的是本发明化合物或其医药上允许的盐在放置于溶剂中或在进行再结晶时形成的溶剂合物。
上述通式(I)表示的化合物具体而言示例如下
(1)4-氨基-6-[(联苯-4-基甲基)-氨基]-7-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基四氢呋喃-2-基)-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-腈
(2)5-(4-{[4-氨基-5-氰基-7-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基四氢呋喃-2-基)-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-基氨基]甲基}-联苯基-2-基氧)-戊酸乙酯
(3)4-氨基-6-{[2-(4-氯丁氧基)-联苯基-4-基甲基]-氨基}-7-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基四氢呋喃-2-基)-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-腈
(4)4-氨基-7-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基四氢呋喃-2-基)-6-{[2-(4-吗啉-4-基丁氧基)-联苯基-4-基甲基]-氨基}-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-腈
(5)4-氨基-6-({2-[4-(叔丁基二甲基硅氧基)-丁氧基]-联苯基-4-基甲基}-氨基)-7-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基四氢呋喃-2-基)-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-腈
(6)4-氨基-7-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基四氢呋喃-2-基)-6-{[2-(4-哌啶-1-基丁氧基)-联苯基-4-基甲基]-氨基}-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-腈
(7)5-(4-{[4-氨基-5-氰基-7-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基四氢呋喃-2-基)-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-基氨基]甲基}-联苯基-2-基氧)-戊酰甲胺
(8)4-氨基-7-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基四氢呋喃-2-基)-6-{[2-(4-羟基丁氧基)-联苯基-4-基甲基]-氨基}-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-腈
(9)5-(4-{[5-氰基-7-(3，4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基四氢呋喃-2-基)-4-羟基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-基氨基]甲基}-联苯基-2-基氧基)-戊酸乙酯
上述(1)、(2)---(9)的化合物在下面分别引用为化合物(1)、化合物(2)---化合物(9)。
对本发明的通式(I)表示的化合物的制备方法进行说明。本发明化合物可以用下述方法制备。制备中使用的保护基可列举WILEY-Interscience出版《Protective Groups in Organic Synthesis(1999)》中记载的保护基。
通式(I)中的L基团为N-R1，R1为氢原子的情况下的化合物的制备方法的大概工序如下所示。
Figure BPA00001371409400191
制备上述此化合物的工序1～工序7说明如下。
(1)工序1
Figure BPA00001371409400192
通式2表示的化合物和通式3表示的化合物在无溶剂下或惰性溶剂中反应生成亚胺4。作为反应中使用的溶剂，可列举甲苯、苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、氯仿、二氯乙烷这些的混合溶剂等。反应温度为从通常室温至回流温度，根据需要使用Dean-Stark反应除去生成的水。反应时间根据原料和溶剂反应温度而不尽相同，从数小时至数日不等。得到的亚胺在惰性溶剂中使用硼氢化钠、硼氢化钾、氰化硼酸钠、三乙酰氧基硼酸钠等还原剂进行还原而形成胺。作为反应中使用的溶剂，为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯仿、二氯乙烷、甲苯这些的混合溶剂等。反应温度为通常冰冷却温度至回流温度，优选室温。反应时间根据原料和溶剂反应温度而不尽相同，从30分钟至数日不等。
本工序可以在精制分离亚胺后进行还原，但也可不精制亚胺而还原。在本工序中作为原始材料而使用的原料的前述通式2表示的化合物可以为购入的市售品，或者用公知的方法(例如J.Org.Chem.，1981，46(13)2891-2823.，Chem.Pharm.Bull.，1977，25(4)，575-578.，Tetrahedron，1970，26，4251-4259.等中记载的方法)或以此为基准的方法而制备的。其制备例在下述工序2中说明。
(2)工序2
在惰性溶剂中，使叠氮化钠和通式5表示的化合物(式中，X为卤素原子)反应，合成通式6表示的化合物。作为反应中使用的溶剂，可列举乙醚、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯仿、二氯乙烷、甲苯、它们的混合溶剂等，优选N，N-二甲基甲酰胺。反应温度为从通常冰冷却温度至回流温度，优选150℃。反应时间根据原料和溶剂反应温度而不尽相同，通常从1小时至数日不等。
可以使用一般的叠氮化物的还原方法来还原通式6表示的化合物。利用加氢反应的方法为在惰性溶剂中使用钯碳、氧化铂等金属催化剂进行接触还原。此反应可在盐酸等的酸存在的情况下进行。作为反应中使用的溶剂，可列举乙醚、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯仿、二氯乙烷、甲苯、乙醇等的醇、它们的混合溶剂等，优选乙醇。反应温度为从通常冰冷却温度至回流温度，优选室温。反应时间根据原料和溶剂反应温度而不尽相同，通常从1小时至数日不等。
(3)工序3
Figure BPA00001371409400211
在惰性溶剂中、碱存在的情况下，使通式7表示的化合物和通式5表示的化合物反应，合成前述通式1表示的化合物。作为使用的碱，可列举例如三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、甲醇钠等。作为反应中使用的溶剂，可列举四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯仿、二氯乙烷、甲苯、异丙醇等的醇、它们的混合溶剂等，优选异丙醇。反应温度为从通常冰冷却温度至回流温度，优选100℃。反应时间根据原料和溶剂反应温度而不尽相同，通常从1小时至数日不等。
(4)工序4
Figure BPA00001371409400212
在惰性溶剂中，将通式8表示的化合物(例如2-氯苯并咪唑)和通式9表示的糖衍生体化合物(例如用Tetrahedron Lett.，1999，40，3309-3312.，J.Org.Chem.，1999，64，4172-4178.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2006，16，285-287.，J.Med.Chem.，2001，44，3985-3993.，TetrahedronLett.，1997，38，4207-4210.，Tetrahedron Lett.，2005，46，8913-8915.，Tetrahedron Lett.，2004，8981-8982.，J.Org.Chem.，2004，69，3993-3996.，J.Med.Chem.，2006，49，1140-1148.，Org.Lett.，2001，3，597-599.，NUCLEOSIDE&NUCLEOTIDE，1994，13，2035-2050.中记载的方法得到的化合物)在一般的三信反应的条件下结合，能够合成通式5表示的化合物。
反应在三苯基膦、三丁基膦等膦试剂存在下，使用偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二环己酯等偶氮羧酸酯来进行。作为反应中使用的溶剂，可列举四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯仿、二氯乙烷、甲苯、它们的混合溶剂等。反应温度为从通常冰冷却温度至溶剂回流温度，优选室温。反应时间根据原料和溶剂反应温度而不尽相同，通常从30分钟至数日不等。此外，即使在膦试剂不存在的情况下，使用氰基亚甲基三丁基膦、氰基亚甲基三甲基膦等的正膦也能进行同样的反应。反应使用的溶剂可列举苯、甲苯等。反应温度为从通常室温至溶剂回流温度。反应时间根据原料和溶剂反应温度而不尽相同，通常从30分钟至数日不等。
(5)工序5
通式5表示的化合物也可以使通式8表示的化合物和R为离去基团的通式10表示的糖衍生物(例如用J.Org.Chem.，1997，62，1754-1759.，J.Org.Chem.，2006，71，4018-4020.，J.Med.Chem.，2006，49，273-281.，J.Org.Chem.，2006，71，921-925.，WO 2004/002422 WO 03/068162.等上记载的方法得到的化合物)发生偶合而得到。通式8表示的化合物用N，O-双(三甲基硅基)乙酰胺、N，N’-双(三甲基甲硅烷基)尿素、三甲基甲硅烷基氯、六甲基二硅氨烷等硅烷化剂或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯等碱进行前处理，并在惰性溶剂中，在三氟甲磺酸三甲基硅酯、四氯化锡等Lewis酸存在下偶合而生成。作为反应中使用的溶剂，可列举乙腈、四氢呋喃、二氯乙烷、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、它们的混合溶剂等，优选乙腈。反应温度为从通常冰冷却温度至溶剂回流温度，优选室温。反应时间根据原料和溶剂反应温度而不尽相同，通常从1小时至数日不等。
通式3表示的化合物可以购入市售品，也可通过公知的方法和以此为基准的方法而制备，其制备例如下述工序6所示。
(6)工序6
Figure BPA00001371409400231
前述通式3表示的化合物通过一般的腈的还原而合成。还原如下进行：在惰性溶剂中使用氢化二异丙基铝等，而后使用盐酸等进行水解。作为反应中使用的溶剂，可列举乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、己烷、它们的混合溶剂等，优选二氯甲烷。反应温度为从通常冰冷却温度至溶剂回流温度，优选室温。反应时间根据原料和溶剂反应温度而不尽相同，通常从1小时至数日不等。
(7)工序7
通式7表示的化合物通过一般的腈的还原而合成。还原在惰性溶剂中使用氢化铝锂、氢化硼酸钠、氢化硼酸锂等而进行。作为反应中使用的溶剂，可列举乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、甲醇、乙醇、它们的混合溶剂等。反应温度为从通常冰冷却温度至溶剂回流温度，优选室温。反应时间根据原料和溶剂反应温度而不尽相同，通常从1小时至数日不等。
本发明为以上述通式(I)表示的化合物、其医药上允许的盐、其前药、其水合物或其溶剂合物为有效成分的药物组合物。此药物组合物作为以血浆尿酸值异常为原因的疾病，例如痛风的预防或治疗药，可以和选自以下的至少1种的药剂组合使用：秋水仙碱，以及例如吲哚美辛、萘普生、芬布芬、普拉洛芬、奥沙普秦、酮洛芬、艾托考昔或替诺昔康这类抗甾体类炎症药(抗ステロイド性炎症薬)，例如别嘌呤醇、奥昔嘌醇、非布索坦、FYX-051或Y-700这类尿酸合成抑制药，例如丙磺舒、布可隆或苯溴马隆这类尿酸排泄促进药，例如碳酸氢钠、枸橼酸钾或枸橼酸钠这类尿碱化药，例如氯噻嗪、三氯噻嗪、呋塞米或氨苯蝶啶这类降压利尿药，例如氯沙坦或厄贝沙坦这类AT-1受体拮抗剂，例如地尔硫
Figure BPA00001371409400241
维拉帕米或氨氯地平这类钙通道抑制剂，例如卡托普利或西拉普利(シラソプリル)这类ACE抑制剂、例如二甲双胍或苯乙双胍这类双胍类降血糖药，例如罗格列酮、曲格列酮、吡格列酮、ONO-5129、K-111或MCC-555这类PPAR配体激动剂或拮抗剂，例如米格列醇、阿卡波糖、伏格列波糖这类α-葡萄糖苷酶抑制剂，例如西格列汀、TS-021、SYR-322、TA-6666或维格列汀这类二肽基肽酶4抑制剂，例如氯丙嗪、格列美脲或甲苯磺丁脲这类胰岛素分泌促进药，例如奥利司他(オレルスタツトorlistat)或西替司他这类脂肪酶抑制剂，例如CL316243这类β-3肾上腺素受体激动剂，例如利莫那班这类大麻素拮抗剂，例如氯沙坦、坎地沙坦或替米沙坦这类AII受体拮抗药，例如西布曲明或S-2367这类抗肥胖药。
作为本发明化合物口服给药的固体成分，可使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，一种或一种以上的活性物质可以和至少一种的惰性稀释剂，例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝镁相混合。根据常法，组合物还可以含有惰性的稀释剂以外的添加剂，例如硬脂酸镁那样的润滑剂、纤维素乙二醇酸钙那样的崩解剂、乳糖那样的稳定剂、谷氨酸或天冬门氨酸那样的增溶剂或溶解辅助剂。片剂或丸剂可根据需要包被蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酯等糖衣或者胃溶性或肠溶性薄膜。
作为口服给药的液体组合物，含有药剂上允许的乳浊剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、酏剂等，含有一般的使用的惰性稀释剂，例如精制水、乙醇。除了惰性稀释剂以外，此组合物还可以含有增溶剂、溶解辅助剂、润湿剂、混悬剂那样的辅助剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂。
作为非口服给药的注射剂，含有无菌的水性或非水性溶液剂、混悬剂、乳浊剂。作为水性的溶液剂、混悬剂的稀释液，包括例如注射剂用蒸馏水及生理盐水。作为非水性的溶液剂、混悬剂的稀释剂，例如丙二醇、聚乙二醇、橄榄油那样的植物油；乙醇那样的醇类；吐温80(商品名)等。
此外，这些组合物还可含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(例如乳糖)、增溶剂或溶解辅助剂那样的添加剂。它们可以通过例如经过除菌过滤器的过滤、掺混杀菌剂或照射而无菌化。它们也可以制备无菌的固体组合物，在使用前溶解于无菌水或无菌的注射用溶液而使用。
此处，对本发明的通式(1)表示的化合物的药理试验及其结果进行说明。
[试验例1]
经过人CNT2的腺苷摄取抑制的测定
“摄取缓冲液”为在含有140mL氯化钠、2mM氯化钾、1mM氯化钙、1mM氯化镁、10mM羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸、5mM三(羟甲基)氨基甲烷及5mM葡萄糖的pH7.4的缓冲液中混合添加腺苷非放射性标记体(Sigma社制)和3H标记体(GE Healthcare Bioscience社制)的腺苷，使其最终浓度为10μM。在基础摄取测定用中，将氯化钠变更为含有140mM的氯化胆碱的“基础摄取测定用缓冲液”。测定时，在摄取用缓冲液及基础摄取测定用缓冲液中加入NBMPR，使其最终浓度为10μM。
在测定化合物的抑制活性时，将化合物溶解于二甲基亚砜后，使用摄取用缓冲液进行适当稀释，制备测定用缓冲液。除去人CN2一过性表达细胞(発現细胞)的培养基，在每1孔中加入前处理用缓冲液(不含腺苷、葡萄糖的基础摄取测定用缓冲液)500μL，于37℃下静置10分钟。将同样的操作再重复1次后，除去前处理用缓冲液，在每1孔中分别加入测定用缓冲液及基础摄取测定用缓冲液300μL，于37℃下静置。30分钟后除去测定用缓冲液、基础摄取用缓冲液，在每1孔中加入500μL的清洗用缓冲液(含有10μL非放射标记体腺苷的基础摄取测定用缓冲液)清洗2次。在每1孔中用200μL的0.5mol/L的氢氧化钠溶解细胞，将此液100μL移至玻璃小瓶中。加入5mL的液体闪烁剂ACS-II(GE Healthcare Bioscience社制备)并混合，使用闪烁计数器(Aloka社制备)计算放射活性。以从对照组的摄取中除去基础摄取量的值为100％，算出试验化合物的各浓度中腺苷的摄取量。通过回归直线式算出试验化合物抑制50％的腺苷摄取的浓度(IC50值)。结果如表1所示。具有非天然糖残基的化合物(1)-(9)具有高CNT2抑制作用。将IC50值1～10nM表示为A，10～100nM表示为B、100nM以上表示为C。
表1
Figure BPA00001371409400261
[试验例2]
购入4周龄的雄性SD大鼠(日本Charles River株式会社)，将经过1周以上的检疫期的动物用于实验中。测定从试验前一日开始进行了约24小时禁食的大鼠的体重，使用分组软件(Stat Light#11，Yukms社制备)进行分组。将受试物质及[3H]腺苷溶液(4μCi/mL)分别以2mL/kg的体积口服给药，在15分钟后从眼窝静脉丛采血约500μL。将血液在3000rpm下离心10分钟，在得到的血清100μL中加入30％的过氧化氢水13μL，放置约10分钟后，加入液体闪烁混合液(ACS-II，GE Healthcare Bioscience社制备)5mL进行充分混合后，使用液体闪烁计数器(Aloka会社制备)测定放射活性。
通过下式算出腺苷吸收的抑制率，从抑制率和此时的对数用量来求出回归直线，通过回归直线式算出抑制50％的腺苷吸收的受试物质的用量(ED50值)。其结果如表2所示。具有非天然糖残基的化合物(1)、(2)、(3)、(4)、(7)、(8)显示出了高ED50值。
抑制率(％)＝{1-受试物质给药大鼠的血清中放射活性(dpm)/溶剂给药大鼠的血清中放射活性(dpm)}×100
表2
Figure BPA00001371409400271
[试验例3]
pH3溶液中的稳定性
在pH3的醋酸缓冲液1.98mL中，添加比较化合物或化合物(1)的10-3M的甲醇溶液0.02mL(最终浓度为10-5M)。将此溶液在25℃下孵育，2小时后、4小时后及20小时后采集反应液。中和得到的各反应液0.5mL，成为1mL，添加作为内部标准物质的10-3M的4-羟基安息香酸正丙酯的甲醇溶液0.01mL。根据下面显示的测定条件进行HPLC测定，算出内部标准物质的量和化合物的量的比率(IS比率(IS ratio))。此外，通过孵育前的和上述同样的操作中得到的IS比率的比较求出受试药的残留率(％)。此20小时后的比较化合物及化合物(1)的残留率如表3所示。此外2小时后、4小时后及20小时后的比较化合物及化合物(1)的残留率的变化如图1所示。和具有天然糖残基的比较化合物相比，具有非天然糖残基的化合物(1)在pH3溶液中的稳定性更好。
HPLC测定条件
·使用柱：Inertsil ODS-2
Figure BPA00001371409400281
·洗脱液：20mM磷酸缓冲液(pH6)/CH3CN＝7/3(w/w)
·检测波长：250nm
·流速：1mL/min
·进样量：0.02mL
·测定时间：20min
表3
Figure BPA00001371409400291
化合物(1)                          比较化合物
此处，显示参考例及实施例。参考例为显示了在作为本发明通式(I)所示化合物的制备例的实施例中所用原料化合物的制备方法的实例。
参考例1
Figure BPA00001371409400292
将1，2，3，5-四-O-苯甲酰-2-C-甲基-D-呋喃核糖10.282g和4-氨基-6-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-腈4.215g的乙腈180mL的混悬液置于冰冷却下，加入DBU 8.0mL和TMSOTf 12.8mL，于60℃下搅拌17小时。在饱和碳酸氢钠水中注入反应液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，过滤，将滤液减压浓缩。将残渣进行硅胶柱层析(乙酸乙酯/氯仿)，得到上述的标题化合物的5.394g淡黄色结晶。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.68(s，3H)，4.78-4.90(m，3H)，5.66(br-s，2H)，6.87(s，1H)，7.26-7.33(m，1H)，7.44-7.52(m，6H)，7.59-7.64(m，3H)，7.94-7.97(m，2H)，8.12-8.15(m，4H)，8.39(s，1H).
参考例2
Figure BPA00001371409400301
在参考例1中得到的化合物4.394g的MeOH 130mL溶液中加入NaOMe 171mg，于室温下搅拌4.5小时。在反应液中加入活性型Dowex使pH＝5后，过滤，减压浓缩滤液。将残渣进行硅胶柱层析(氯仿/甲醇)，得到标题化合物的1.036g无色结晶。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝0.82(s，3H)，3.75-3.90(m，3H)，4.40(br-s，1H)，4.93(m，1H)，5.17(m，1H)，5.30-5.32(m，1H)，6.03(br-s，1H)，7.04(br-s，2H)，8.17(s，1H).
[实施例1]
Figure BPA00001371409400302
上述式表示的化合物(1)使用下述方法制备。
在参考例2中得到的化合物200mg的异丁醇5mL溶液中，加入C-联苯基-4-基-甲胺229mg和二异丙基乙胺0.28mL并回流14小时。减压下浓缩反应液，将残渣进行硅胶柱层析(氯仿/甲醇)，得到标题化合物(1)的63mg淡黄色结晶。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝0.72(s，3H)，3.71-3.74(m，1H)，3.86-3.90(m，2H)，4.03-4.05(m，1H)，4.64-4.73(m，2H)，5.07(s，1H)，5.37(d，J＝6.8Hz，1H)，5.94(m，1H)，6.18(br-s，2H)，6.40(br-s，1H)，7.33-7.37(m，1H)，7.43-7.47(m，4H)，7.66(d，J＝8.1Hz，4H)，8.03(s，1H)，8.14(m，1H).
使用同样的方法合成下述化合物(2)～(6)。
化合物(2)
Figure BPA00001371409400311
1H-NMR(CD3OD)δ＝0.86(S，3H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H)，1.67(m，4H)，2.23(t，J＝7.1Hz，2H)，3.88-4.08(m，7H)，4.19(br-s，1H)，4.63-4.80(m，2H)，6.51(br-s，1H)，7.08-7.46(m，8H)，8.03(s，1H).
化合物(3)
1H-NMR(CD3OD)δ＝0.86(S，3H)，1.80-1.83(m，4H)，3.47(t，J＝6.3Hz，2H)，3.87-4.21(m，6H)，4.64-4.80(m，2H)，6.51(br-s，1H)，7.10(d，J＝7.8Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.25-7.28(m，2H)，7.34(t，J＝7.3Hz，2H)，7.45-7.47(m，2H)，8.03(s，1H).
化合物(4)
Figure BPA00001371409400321
1H-NMR(CD3OD)δ＝0.86(S，3H)，1.55-1.62(m，2H)，1.68-1.75(m，2H)，2.36-2.43(m，6H)，3.64-3.66(m，4H)，3.87-4.21(m，6H)，4.65-4.80(m，2H)，6.51(br-s，1H)，7.09(dd，J＝1.5Hz，7.8Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.24-7.27(m，2H)，7.34(t，J＝7.1Hz，2H)，7.47(dd，J＝1.5Hz，8.5Hz，2H)，8.03(s，1H).
化合物(5)
Figure BPA00001371409400322
1H-NMR(CD3OD)δ＝0.01(s，6H)，0.86-0.91(m，11H)，1.56-1.76(m，4H)，3.58(t，J＝5.9Hz，2H)，3.88-4.22(m，6H)，4.66-4.82(m，2H)，6.52(br-s，1H)，7.08-7.11(m，1H)，7.17(s，1H)，7.24-7.28(m，2H)，7.32-7.36(m，2H)，7.47-7.49(m，2H)，8.04(s，1H).
化合物(6)
1H-NMR(CD3OD)δ＝0.86(s，3H)，1.29-1.68(m，10H)，2.21-2.34(m，6H)，3.87-4.21(m，6H)，4.65-4.76(m，2H)，6.51(s，1H)，7.09(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.26(d，J＝7.8Hz，2H)，7.34(t，J＝7.3Hz，2H)，7.47(d，J＝7.1Hz，2H)，8.03(s，1H).
[实施例2]
Figure BPA00001371409400331
在上述化合物(2)50mg的EtOH 2mL溶液中加入10％NaOH0.2mL，搅拌1小时。在反应液中加入活性型Dowex，使pH＝5后，过滤，减压浓缩滤液。在残渣的DMF 3mL溶液中加入二甲基盐酸盐34mg、1-羟基-1H-苯并三唑一水合物38mg、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐48mg、三乙胺0.12mL，于室温下搅拌13.5小时。将反应液注入水中，使用乙酸乙酯萃取。使用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩滤液。将残渣进行硅胶柱层析(氯仿/甲醇)，得到上述标题化合物(7)的36mg淡黄色结晶。
1H-NMR(CD3OD)δ＝0.86(s，3H)，1.61-1.76(m，4H)，2.29(t，J＝7.6Hz，2H)，2.86-2.88(m，6H)，3.87-4.21(m，6H)，4.67(d，J＝16.1Hz，1H)，4.88(d，J＝16.1Hz，1H)，6.51(br-s，1H)，7.10(dd，J＝1.5Hz，7.8Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.23-7.27(m，2H)，7.32-7.35(m，2H)，7.47-7.49(m，2H)，8.03(s，1H).
[实施例3]
Figure BPA00001371409400341
在上述得到的化合物(5)233mg的甲醇3mL溶液中加入氟化铵376mg，于60℃下搅拌16小时。减压浓缩反应液后，将残渣进行硅胶柱层析(氯仿/甲醇)，得到上述标题化合物(8)的130mg黄色结晶。
1H-NMR(CD3OD)δ＝0.86(s，3H)，1.55-1.62(m，2H)，1.71-1.78(m，2H)，3.50(t，J＝6.3Hz，2H)，3.87-4.21(m，6H)，4.67(d，J＝15.9Hz，1H)，4.78(m，1H)，6.51(br-s，1H)，7.09(dd，J＝1.7Hz，7.8Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.23-7.27(m，2H)，7.33(t，J＝7.3Hz，2H)，7.47(dd，J＝1.5Hz，8.5Hz，2H)，8.03(s，1H).
[实施例4]
Figure BPA00001371409400342
在上述化合物(2)1.165g的乙酸30mL溶液中加入亚硝酸钠1.915g的水10mL溶液，于室温下搅拌12小时。减压浓缩反应液后，将残渣进行硅胶柱层析(氯仿/甲醇)，得到上述标题化合物(9)的525mg黄色结晶。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝0.76(s，3H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H)，1.59-1.67(m，4H)，2.26(t，J＝7.3Hz，2H)，3.71-4.11(m，8H)，4.55-4.68(m，2H)，5.08(s，1H)，5.37(d，J＝7.1Hz，1H)，5.94(br-s，1H)，6.32(s，1H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.25-7.39(m，4H)，7.48(d，J＝7.3Hz，2H)，7.88(m，2H)，12.24(br-s，1H).
使用和实施例1一样的方法可以合成下述化合物。
Figure BPA00001371409400351
使用和实施例2一样的方法可以合成下述化合物。
Figure BPA00001371409400352
使用和实施例3一样的方法可以合成下述化合物。
Figure BPA00001371409400361
Figure BPA00001371409400371
此外，可以通过和上述实施例或制备法中记载的方法一样地制备以下记载的化合物。
Figure BPA00001371409400372
Figure BPA00001371409400381
Figure BPA00001371409400401
Figure BPA00001371409400411
Figure BPA00001371409400421
产业上的利用可能性
本发明的通式(I)表示的化合物具有优异的CNT2抑制作用，可以抑制嘌呤核苷的体内吸收，作为血浆尿酸值降低药发挥作用。

Claims (13)

1.下述通式(I)所示的化合物、其医药上允许的盐、其前药、其水合物或其溶剂合物：
Figure FPA00001371409300011
式中，n及w为0～5，
Figure FPA00001371409300012
为单键或双键；
X1为N或C；X1为N时，X2为C-R；X1为C时，X2为N-R1、CR1R2、O或S；此处，R为氢原子，低级烷基(碳原子数1～5)，含有饱和碳环的低级烷基(碳原子数3～5)、低级烯基(碳原子数2～5)、低级炔基(碳原子数2～5)、低级卤代烷基(碳原子数1～5)、低级烷氧基烷基(碳原子数2～5)、低级羟烷基(碳原子数1～5)、低级烷氧基羰基(碳原子数2～5)、低级氨基烷基(碳原子数1～5)、羟基、氨基、巯基、羧基、氨基甲酰基、烷酰基、氰基、卤素原子；此外，R1及R2可相同或不同，为氢原子、低级烷基(碳原子数1～5)或低级卤代烷基(碳原子数1～5)；
L为N-R1、CR1R2、低级亚烯基(碳原子数2～5)、低级亚炔基(碳原子数2～5)或S(O)v表示的基团；此处，R1及R2和上述相同；v为0～2；
Y可相同或不同，为CH2、CH、O、S、N-R1、CH-NH2、CH-OH、CH-SH、CH-卤素原子、C-NH2、C-OH、C-SH、C-卤素原子；
A为下述的通式所表示的基团：
Figure FPA00001371409300013
式中，m为0～1，
Figure FPA00001371409300021
为单键或双键；
X为CH、CH2、O、S(O)v、N-R1、CF2或-(＝CH2)-；
R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9可相同或不同，为氢原子、羟基、低级烷基氨基(碳原子数1～5)、巯基、-(CH2)u-低级烷氧基(碳原子数1～5)、卤素原子、卤代烷基(碳原子数1～5)、低级烷基(碳原子数1～5)、含有饱和碳环的低级烷基(碳原子数3～5)、低级烯基(碳原子数2～5)或低级炔基(碳原子数2～5)；R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9可以为碳环或杂环；u为0～5；
但是，在通式(I)中，当X1为N，X2为C-CN，且该基团A的通式的X为O，
Figure FPA00001371409300022
为单键，R5、R6及R9为羟基时，R4不为氢原子；
B为下述通式所表示的基团：
Figure FPA00001371409300023
式中，i及k为0～5；
Figure FPA00001371409300024
为单键或双键；
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z10、Z11、Z12、Z13、Z14、Z15及Z16可相同或不同，为CH、CH2、O、S、N或NH；
R10和R11可相同或不同，为氢原子、卤素原子、低级烷基(碳原子数1～5)、可具有取代基的环烷基(碳原子数3～8)、可具有取代基的杂环烷基、低级卤代烷基(碳原子数1～5)、低级烯基(碳原子数2～5)、低级炔基(碳原子数2～5)、羟基、低级烷氧基(碳原子数1～5)、低级卤代烷氧基(碳原子数1～5)、低级烷氧基羰基(碳原子数1～5)、羧基、硝基、氰基、可具有取代基的单环或双环性芳环(碳原子数5～10)、可具有取代基的单环或双环性杂芳环(碳原子数1～10)、可具有取代基的苄基、可具有取代基的胺基(可被季胺化)、-CONR12R13、-NHCOR15、-(CH2)o-R15-(CH2)p-R16、-低级亚烯基(碳原子数2～5)-R15、-低级亚炔基(碳原子数2～5)-R15、-(CH2)o-环烷基(碳原子数3～8)-(CH2)p-R15、-(CH2)o-杂环烷基-(CH2)p-R15、-(CH2)o-NHC(＝NH)-NH2、-(CH2)o-C(＝NH)-NH2、-(CH2)o-D-(CH2)t-E-(CH2)p-R15或下述通式表示的基团；
Figure FPA00001371409300031
上述式中，o及p可相同或不同，为数字0～15，t为1～5，q为0～2，d、k及j为0～5；
D及E表示相同或不同的单键(-)、-CONR12-、-NR12CO-、-O-、-NR12-、-S(O)q-、-NR12S(O)q-、-S(O)qNR12-、-NHC(＝O)NH-；
R12、R13及R14可相同或不同，为氢原子、羰基、羧基、低级烷基(碳原子数1～5)或羟基低级烷基(碳原子数1～5)，也可以形成环；
R15、R16及R17为氢原子、卤素原子、低级烷基(碳原子数1～5)、可具有取代基的环烷基(碳原子数3～8)、可具有取代基的杂环烷基、低级卤代亚炔基(碳原子数1～5)、低级亚烯基(碳原子数2～5)、低级炔基(碳原子数2～5)、羟基、低级烷氧基(碳原子数1～5)、低级卤代烷氧基(碳原子数1～5)、低级烷氧基羰基(碳原子数1～5)、羧基、磺酸基、磷酸基、硝基、氰基、氨基磺酸基、可具有取代基的单环或双环性芳环(碳原子数5～10)、可具有取代基的单环或双环性杂芳环(碳原子数1～10)、可具有取代基的苄基、-S(O)q-低级烷基(碳原子数1～5)、-CONR18R19、可具有取代基的氨基(可被季胺化)、氨基酸残基、糖残基或下述通式表示的基团；
Figure FPA00001371409300041
上述式中，R18、R19为氢原子、低级烷基(碳原子数1～5)、低级烷基羧基(碳原子数1～5)、低级烷基磺酰基(碳原子数1～5)、可具有取代基的苯磺酰基、低级烷氧基羧基(碳原子数1～5)、低级羟烷基(碳原子数1～5)、羟乙氧基、烷氧基乙氧基、可具有取代基的氨基乙氧基或-(CH2)o-CONH2；
R20、R21及R22为氢原子、卤素原子、低级烷基(碳原子数1～5)、可具有取代基的环烷基(碳原子数3～8)、可具有取代基的杂环烷基、低级卤代亚炔基(碳原子数1～5)、低级亚烯基(碳原子数2～5)、低级炔基(碳原子数2～5)、羟基、低级烷氧基(碳原子数1～5)、低级卤代烷氧基(碳原子数1～5)、低级烷氧基羰基(碳原子数1～5)、羧基、硝基、氰基、氨基磺酸基、可具有取代基的单环或双环性芳环(碳原子数5～10)、可具有取代基的单环或双环性杂芳环(碳原子数1～10)、可具有取代基的苄基、-S(O)q-低级烷基(碳原子数1～5)、可具有取代基的氨基(可被季胺化)；
R23为低级烷基(碳原子数1～5)。
2.下述通式(II)所示的化合物、其医药上允许的盐、其前药、其水合物或其溶剂合物：
Figure FPA00001371409300042
式中，A、B、L、R及Y和上述含义相同；n及w为0～5；为单键或双键。
3.下述通式(III)所示的化合物、其医药上允许的盐、其前药、其水合物或其溶剂合物：
Figure FPA00001371409300051
式中，A、B、L、R1及Y和上述含义相同；n及w为0～5；
Figure FPA00001371409300052
为单键或双键。
4.下述通式(IV)所示的化合物、其医药上允许的盐、其前药、其水合物或其溶剂合物：
Figure FPA00001371409300053
式中，A、B、L、R1、R2及Y和上述含义相同；n及w为0～5；
Figure FPA00001371409300054
为单键或双键。
5.权利要求1～4中任一项的化合物、其医药上允许的盐、其前药、其水合物或其溶剂合物，其中，A为下述的通式所示的基团：
Figure FPA00001371409300055
式中，X为O，为单键或双键；
R3、R4、R6、R7及R8可相同或不同，为氢原子、羟基、氨基、巯基、-(CH2)u-低级烷氧基(碳原子数1～5)、卤素原子、卤代烷基(碳原子数1～5)、低级烷基(碳原子数1～5)、低级烯基(碳原子数2～5)或低级炔基(碳原子数2～5)；u为0～5；
R5为羟基、卤素原子、卤代烷基(碳原子数1～5)、低级烷基(碳原子数1～5)、低级烯基(碳原子数2～5)或低级炔基(碳原子数2～5)；
R9为羟基或卤素原子；
R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9可以形成环。
6.权利要书1～4中任一项的化合物、其医药上允许的盐、其前药、其水合物或其溶剂合物，其中，A为下述的通式所示的基团：
式中，
Figure FPA00001371409300062
为单键或双键；
R3、R4、R5、R6及R7可相同或不同，为氢原子、羟基、氨基、巯基、-(CH2)u-低级烷氧基(碳原子数1～5)、卤素原子、卤代烷基(碳原子数1～5)、低级烷基(碳原子数1～5)、低级烯基(碳原子数2～5)或低级炔基(碳原子数2～5)；
R9为羟基或卤素原子；u为0～5。
R3、R4、R5、R6、R7及R9可以形成环。
7.权利要求1～6中任一项的化合物、其医药上允许的盐、其前药、其水合物或其溶剂合物，其中，A为优势地获得Northern-lock构象的五元环。
8.权利要求1～7中任一项的化合物、其医药上允许的盐、其前药、其水合物或其溶剂合物，其中，L为N-R1，R1为氢原子。
9.药物组合物，其以权利要求1～8中任一项的化合物、其医药上允许的盐、其前药、其水合物或其溶剂合物为有效成分。
10.权利要求9的药物组合物，其为以血浆尿酸值异常为原因的疾病的预防或治疗药。
11.权利要求10的药物组合物，其中，以血浆尿酸值异常为原因的疾病为选自痛风、高尿酸血浆、尿路结石、高尿酸性肾病及急性尿酸性肾病中的疾病。
12.药物组合物，其由权利要求9～11中任一项的药物组合物和选自以下的至少一种药剂组合而成：秋水仙碱、非甾体类抗炎药、肾上腺皮质类固醇、尿酸合成抑制药、尿酸排泄促进药、尿碱化药及酸氧化酶类。
13.药物组合物，其由权利要求9～11中任一项的药物组合物和选自以下代谢综合征治疗剂的至少一种药剂组合而成：降血压剂、降血糖剂、抗肥胖药、核酸代谢拮抗剂、降压利尿剂、抗结核药、消炎镇痛剂、高脂血症药、哮喘治疗药、降脂药、胆固醇合成抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、免疫抑制剂、血管内压障碍治疗药、缺血性心脏病治疗药、β-3肾上腺素受体激动剂、大麻素激动剂或拮抗剂、神经肽Y5受体抑制剂、apo-B/MTP抑制剂、11β羟基类固醇脱氢酶-1抑制剂、肽YY3-36激动剂、MCR4激动剂、CCK-A激动剂、单胺再摄取抑制剂、交感神经兴奋剂、多巴胺激动剂、促黑素细胞激素受体作用药、瘦素受体激动剂、甘丙肽拮抗剂、甲状腺刺激剂、糖皮质激素受体抑制剂、食欲肽受体抑制剂、表雄甾酮脱氢酶药、组胺-3受体拮抗剂、脂肪酶抑制剂、PPAR配体调节剂、胰岛素分泌促进剂、磺胺脲、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏药、肝葡萄糖合成降低药、非噻唑烷酮类化合物、蛋白酪氨酸磷酸酶-B抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、甾醇酯、胆固醇吸收抑制剂、ACAT抑制剂、胆汁酸再摄取抑制剂、微粒体甘油三酯转运体抑制剂、苯氧酸衍生物、β抑制剂、ACE抑制剂、钙通道抑制剂、利尿药、肾素抑制剂、AT-1受体拮抗剂、ET受体拮抗剂、AII受体拮抗剂。
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