JP2005522443A

JP2005522443A - 改変フッ素化ヌクレオシド類似体

Info

Publication number: JP2005522443A
Application number: JP2003567347A
Authority: JP
Inventors: スタイバー，リーベン・ジエイ; シ・ユンシン; 恭一渡辺
Original assignee: フアーマセツト・リミテツド
Priority date: 2002-02-14
Filing date: 2003-02-13
Publication date: 2005-07-28
Also published as: BR0307712A; CA2476282A1; CA2476279A1; WO2003068164A3; CN1646534A; NZ534811A; MXPA04007876A; EP1480982A4; ZA200406858B; EP1480982A2; MXPA04007878A; WO2003068164A2; KR20040091052A; AU2003217402A1; KR20040094692A; US20040002476A1; AU2003217414A1; AU2003217414A8; EP1482943A2; JP2006505490A

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシドまたは製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを使用する、動物、特にヒトを含めた宿主における、ＢＶＤＶおよびＨＣＶを含めたフラビウイルス科（ヘパシウイルス、フラビリウス、ペスチウイルス）による感染、または悪性腫瘍を含めた異常な細胞増殖を処置する化合物、組成物、そのための使用、および処置する方法である。
【化３１５】

Description

本発明は、ウシウイルス性下痢ウイルス（「ＢＶＤＶ」）、デングウイルス（ＤＥＮＶ）、ウエストナイルウイルス（ＷＮＶ）およびＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）などのフラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）による感染および異常な細胞増殖を処置するための化合物および方法を含む。

本出願は、２００２年２月１４日出願の米国特許仮出願第６０／３５７，４１１号および２００２年２月２０日出願の米国特許出願第６０／３５８，１４０号の優先権を主張する。

フラビリジダエ
フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）とは、９〜１５ｋｂのゲノムサイズを有する正鎖一本鎖ＲＮＡウイルス群である。これらは、約４０〜５０ｎｍの、エンベロープを有するウイルスである。フラビウイルス科の分類の概要は国際ウイルス分類委員会から入手可能である。フラビウイルス科は３つの属からなる。

１．フラビウイルス。この属には、デング（Ｄｅｎｇｕｅ）ウイルス群（デングウイルス、デングウイルス１型、デングウイルス２型、デングウイルス３型、デングウイルス４型）、日本脳炎ウイルス群（アルフュイウイルス（Ａｌｆｕｙｖｉｒｕｓ）、日本脳炎ウイルス、ワライカワセミ（Ｋｏｏｋａｂｕｒｒａ）ウイルス、コウタンゴ（Ｋｏｕｔａｎｇｏ）ウイルス、クンジン（Ｋｕｎｊｉｎ）ウイルス、マーレーバレー（ＭｕｒｒａｙＶａｌｌｅｙ）脳炎ウイルス、セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）脳炎ウイルス、ストラトフォード（Ｓｔｒａｔｆｏｒｄ）ウイルス、ウスツ（Ｕｓｕｔｕ）ウイルス、ウエストナイル（ＷｅｓｔＮｉｌｅ）ウイルス）、モドック（Ｍｏｄｏｃ）ウイルス群、リオブラボー（ＲｉｏＢｒｏｖｏ）ウイルス群（アポイ（Ａｐｏｉ）ウイルス、リオブロボー（ＲｉｏＢｒｏｖｏ）ウイルス、サボヤ（Ｓａｂｏｙａ）ウイルス）、ウンタヤ（Ｎｔａｙａ）ウイルス群、ダニ媒介脳炎群（ダニ媒介脳炎ウイルス）、チュレーニ（Ｔｙｕｌｅｎｉｙ）ウイルス群、ウガンダ（Ｕｇａｎｄａ）Ｓウイルス群、および黄熱病ウイルス群が含まれる。これらの主要な群以外に、分類されていないいくつかのさらなるフラビウイルスも存在する。

２．ペスチウイルス。この属には、ウシウイルス性下痢ウイルス−２（ＢＶＤＶ−２）、ペスチウイルス属１型（ＢＶＤＶを含む）、ペスチウイルス属２型（ブタコレラウイルスを含む）およびペスチウイルス属３型（ボーダー病ウイルスを含む）が含まれる。

３．ヘパシウイルス。この属には１つの種、すなわちＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のみが含まれ、これは多くのクレード、型、および亜型からなる。

ヒトにおける最も重要なフラビウイルス科による感染の１つは、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によって引き起こされる。これは、ウイルス性肝炎の２番目に主要な原因であり、世界中で推定１億７０００万人の保因者が存在し（ＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ；ＨｅｐａｔｉｔｉｓＣ：ｇｌｏｂａｌｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ、ＷｅｅｋｌｙＥｐｉｄｅｒｍｉｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｃｏｒｄ、１９９７年、７２、３４１）、そのうち３９００万人は米国に居住している（ＣｅｎｔｅｒｓｆｏｒＤｉｓｅａｓｅＣｏｎｔｒｏｌ；未発表データ−、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｎｃｉｄｏｄ／ｄｉｓｅａｓｅｓ／ｈｅｐａｔｉｔｉｓ／ｈｅｐｔａｂ３．ｈｔｍ）。ＨＣＶによる慢性的な感染は、肝臓の炎症、肝硬変、癌および死をもたらし得る。

フラビウイルス科のゲノム機構は多くの共通の特徴を共有している。しばしばＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のゲノムがモデルとして使用される。ＨＣＶとは、ヌクレオカプシド内に〜９．６ｋｂの正鎖一本鎖ＲＮＡゲノムを有する、小さな、エンベロープを有するウイルスである。このゲノムは、３，０００個のアミノ酸を少し超えるポリタンパク質をコードしている単一の読み枠（ＯＲＦ）を含み、このポリタンパク質は切断されて成熟した構造ウイルスタンパク質および非構造ウイルスタンパク質を生じる。ＯＲＦには数百個のヌクレオチド長の５’および３’非翻訳領域（ＮＴＲ）が隣接し、これらはＲＮＡの翻訳および複製に重要である。翻訳されたポリタンパク質はＮ末端に構造核（Ｃ）およびエンベロープタンパク質（Ｅ１、Ｅ２、ｐ７）を含み、続いて非構造タンパク質（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ｂ）を含む。成熟した構造タンパク質は、宿主のシグナルペプチダーゼによる切断によって生じる（Ｈｉｊｉｋａｔａ，Ｍ．他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、ＵＳＡ、１９９１年、８８、５５４７；Ｈｕｓｓｙ，Ｐ．他、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、１９９６年、２２４、９３；Ｌｉｎ，Ｃ．他、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、１９９４年、６８、５０６３；Ｍｉｚｕｓｈｉｍａ，Ｈ．他、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、１９９４年、６８、２７３１；Ｍｉｚｕｓｈｉｍａ，Ｈ．他、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、１９９４年、６８、６２１５；Ｓａｎｔｏｌｉｎｉ，Ｅ．他、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、１９９４年、６８、３６３１；Ｓｅｌｂｙ，Ｍ．Ｊ．他、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、１９９４年、２０４、１１４；およびＧｒａｋｏｕｉ，Ａ．他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９３年、９０、１０５３８参照）。ＮＳ２とＮＳ３と間の接合点はＮＳ２／ＮＳ３プロテアーゼによって自己触媒的に切断され（Ｈｉｊｉｋａｔａ，Ｍ．他、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、１９９３年、６７、４６６５およびＢａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ，Ｒ．他、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、１９９４年、６８、５０４５参照）、残りの４つの接合点はＮＳ４Ａと複合したＮＳ３のＮ末端セリンプロテアーゼドメインによって切断される（Ｆａｉｌｌａ，Ｃ．他、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、１９９４年、６８、３７５３；Ｌｉｎ，Ｃ．他、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、１９９４年、６８、８１４７；Ｔａｎｊｉ，Ｙ．他、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、１９９５年、６９、１５７５およびＴａｉ，Ｃ．Ｌ．他、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、１９９６年、７０、８４７７参照）。ＮＳ３タンパク質はまた、複製中に二重鎖ＲＮＡを巻き戻すＮＴＰ依存性のヘリカーゼ活性も含む。ＮＳ５Ｂタンパク質は、ウイルス複製に重要な（Ｆｅｒｒａｒｉ，Ｅ．他、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、１９９９年、７３、１６４９）ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲＤＲＰ）活性（Ｂｅｈｒｅｎｓ，Ｓ．Ｅ．他、ＥＭＢＯＪ．、１９９６年、１５、１２；Ｌｏｈｍａｎｎ，Ｖ．他、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、１９９７年、７１、８４１６〜８４２８およびＬｏｈｍａｎｎ，Ｖ．他、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、１９９８年、２４９、１０８参照）を有する。ここで、ＨＢＶやＨＩＶとは異なり、ＨＣＶの複製にはＤＮＡがまったく関与しないことを強調する。最近、ＮＳ５Ｂを使用したインビトロ実験において、グアノシン５’−一リン酸（ＧＭＰ）、５’−二リン酸（ＧＤＰ）、５’−三リン酸（ＧＴＰ）および２’−デオキシおよび２’，３’−ジデオキシグアノシンの５’−三リン酸（それぞれｄＧＴＰおよびｄｄＧＴＰ）を用いてＨＣＶ−ＲＤＲＰの基質特異性が調査された。著者らは、ＨＣＶ−ＲＤＲＰがリボヌクレオシド５’−三リン酸に対する厳密な特異性を有しており、２’−および３’−ＯＨ基を必要とすると主張している（Ｌｏｈｍａｎｎ；Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、１０８）。

デングウイルス（ＤＥＮＶ）は、デング出血熱（ＤＨＦ）の原因因子である。世界保健機構（ＷＨＯ）によれば、全世界の人口の２／５が現在このウイルスによる感染の危険性にある。毎年推定５００，０００事例のＤＨＦが入院を要しており、子供の死亡率は５％である。

以前は熱帯地域にのみ存在することで知られていたフラビウイルスであるウエストナイルウイルス（ＷＮＶ）は、近年、欧州や北米の温帯地域で出現しており、公衆衛生に対する脅威となっている。ＷＮＶ感染の最も重篤な徴候は、ヒトにおける致命的な脳炎である。１９９９年以来、ニューヨーク市における集団発生や米国南部における散発的発生が報告されている。

フラビウイルス科のウイルスに対して活性があると同定された抗ウイルス剤の例には、以下のものが含まれる。

（１）インターフェロンおよびリバビリン（Ｂａｔｔａｇｌｉａ，Ａ．Ｍ．他、Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ、２０００年、３４、４８７−４９４）；Ｂｅｒｅｎｇｕｅｒ，Ｍ．他、Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｔｈｅｒ．、１９９８年、３（補遺３）、１２５〜１３６）。

リバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）は、インターフェロン非誘発性の、広範囲の合成抗ウイルスヌクレオシド類似体である。これらは、ビラゾール（Ｖｉｒａｚａｌｅ^ＴＭ）（メルクインデックス、第１１版、編集者：Ｂｕｄａｖａｒｉ，Ｓ．、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、Ｒａｈｗａｙ、ＮＪ、１３０４ページ、１０８９）；レベトール（Ｒｅｂｅｔｏｌ）（ＳｃｈｅｒｉｎｇＰｌｏｕｇｈ）およびコペガス（Ｃｏｐｅｇｕｓ）（Ｒｏｃｈｅ）の商標名の下で販売されている。米国特許第３，７９８，２０９号およびＲＥ２９，８３５号はリバビリンを開示しており、かつ特許請求している。リバビリンは構造的にグアノシンに類似しており、フラビウイルス科を含めたいくつかのＤＮＡおよびＲＮＡウイルスに対してインビトロで活性を有する（ＧａｒｙＬ．Ｄａｖｉｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１１８：Ｓ１０４〜Ｓ１１４、２０００年）。米国特許第４，２１１，７７１号（ＩＣＮＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、抗ウイルス剤としてのリバビリンの使用を開示している。

リバビリンは、患者の４０％で血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常レベルまで下げるが、ＨＣＶ−ＲＮＡの血清レベルは下げない（ＧａｒｙＬ．Ｄａｖｉｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１１８：Ｓ１０４〜Ｓ１１４、２０００年）。したがって、リバビリン単体ではウイルスＲＮＡレベルを下げるのに有効でない。さらに、リバビリンは顕著な毒性を有しており、貧血を誘発することで知られている。

インターフェロン（ＩＦＮ）は、１０年間近く慢性肝炎を処置するために市販されてきた化合物である。ＩＦＮは、ウイルス感染に応答して免疫細胞によって産生される糖タンパク質である。ＩＦＮは、ＨＣＶを含めた多くのウイルスのウイルス複製を阻害し、Ｃ型肝炎感染の唯一の処置として使用する場合は、ＩＦＮは、血清ＨＣＶ−ＲＮＡを検出不可能なレベルにまで抑制する。さらに、ＩＦＮは血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常化する。残念なことに、ＩＦＮの効果は一時的であり、持続した応答はＨＣＶに慢性的に感染した患者の８％〜９％でしか起こらない（ＧａｒｙＬ．Ｄａｖｉｓ、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１１８：Ｓ１０４〜Ｓ１１４、２０００年）。

いくつかの特許がインターフェロン療法を用いたＨＣＶの処置を開示している。たとえば、Ｂｌａｔｔ他の米国特許第５，９８０，８８４号は、コンセンサスインターフェロンを用いた、ＨＣＶに罹患した患者の再処置方法を開示している。Ｂａｚｅｒ他の米国特許第５，９４２，２２３号は、ヒツジまたはウシインターフェロンτを用いた抗ＨＣＶ療法を開示している。Ａｌｂｅｒ他の米国特許第５，９２８，６３６号は、ＨＣＶを含めた感染性疾病を処置するためのインターロイキン−１２とインターフェロンαとの組合せ療法を開示している。Ｇｌｕｅ他の米国特許第５，９０８，６２１号は、ＨＣＶを処置するための、ポリエチレングリコールで修飾したインターフェロンの使用を開示している。Ｃｈｒｅｔｉｅｎ他の米国特許第５，８４９，６９６号は、ＨＣＶを処置するための、サイモシンの単独での使用またはインターフェロンと組み合わせた使用を開示している。Ｖａｌｔｕｅｎａ他の米国特許第５，８３０，４５５号は、インターフェロンとフリーラジカル補足剤とを用いる組合せＨＣＶ療法を開示している。Ｉｍａｋａｗａの米国特許第５，７３８，８４５号は、ＨＣＶを処置するためのヒトインターフェロンτタンパク質の使用を開示している。ＨＣＶの他のインターフェロン処置は、Ｔｅｓｔａ他の米国特許第５，６７６，９４２号、Ｂｌａｔｔ他の米国特許第５，３７２，８０８号、および米国特許第５，８４９，６９６号に開示されている。

Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈは、ＨＣＶに罹患している患者に投与するために、リバビリンをレベトール（登録商標）カプセル（２００ｍｇ）として販売している。米国食品医薬品局は、レベトールカプセルを、Ｓｃｈｅｒｉｎｇのαインターフェロン−２ｂ製品イントロン（Ｉｎｔｒｏｎ^ＴＭ）ＡおよびＰＥＧ−イントロン（商標）と組み合わせた慢性ＨＣＶ感染の処置に認可している。レベトールカプセルは単独療法（すなわち、イントロン（登録商標）ＡまたはＰＥＧ−イントロンと組み合わせない投与）が認可されていないが、イントロンＡおよびＰＥＧ−イントロンは単独療法（すなわち、リバビリンを用いない投与）が認可されている。ＨｏｆｆｍａｎＬａＲｏｃｈｅは、やはりＨＣＶを処置するためにインターフェロンと組み合わせて使用するリバビリンを、欧州および米国でコペガス（Ｃｏｐｅｇｕｓ）の名称で販売している。ロフェロン−Ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ）（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）、インフェルゲン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ）（Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ）（登録商標）（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ、以前はＡｍｇｅｎの製品）、およびウェルフェロン（登録商標）（ＷｅｌｌｃｏｍｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ）を含めた他のαインターフェロン製品が、ＨＣＶの単独療法用に現在食品医薬品局から認可されている。ＨＣＶについて現在開発中のインターフェロン製品には、Ｒｏｃｈｅのロフェロン−Ａ（インターフェロンα−２ａ）、Ｒｏｃｈｅのペガシス（ＰＥＧＡＳＹＳ）（ｐｅｇ化インターフェロンα−２ａ）、ＩｎｔｅｒＭｕｎｅのインフェルゲン（ＩＮＦＥＲＧＥＮ）（インターフェロンアルファコン−１）、Ｖｉｒａｇｅｎのオムニフェロン（ＯＭＩＮＩＦＥＲＯＮ）（天然インターフェロン）、ＨｕｍａｎＧｅｎｏｍｅＳｃｉｅｎｃｅｓのアルブフェロン（ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ）、Ａｒｅｓ−Ｓｅｒｏｎｏのレビフ（ＲＥＢＩＦ）（インターフェロンβ−１ａ）、ＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅのωインターフェロン、ＡｍａｒｉｌｌｏＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓのオーラルインターフェロンα、およびＩｎｔｅｒＭｕｎｅのインターフェロンγ−１ｂが含まれる。

ＨＣＶ感染の処置において、ＩＦＮとリバビリンとの組合せはＩＦＮ未処置の患者の処置に有効であると報告されている（Ｂａｔｔａｇｌｉａ，Ａ．Ｍ．他、Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、３４：４８７−４９４、２０００年）。組合せ処置は、肝炎が発生する前にも、組織学的な疾病が存在している場合にも有効である（Ｂｅｒｅｎｇｕｅｒ，Ｍ．他、Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｔｈｅｒ．３（補遺３）：１２５−１３６、１９９８年）。現在、ＨＣＶの最も有効な療法はｐｅｇ化インターフェロンとリバビリンとの組合せ療法である（２００２ＮＩＨＣｏｎｓｅｎｓｕｓＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅｏｎｔｈｅＭａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆＨｅｐａｔｉｔｉｓＣ）。しかし、組合せ療法の副作用は顕著な場合があり、これには溶血、インフルエンザ様の症状、貧血、および疲労が含まれる（ＧａｒｙＬ．Ｄａｖｉｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１１８：Ｓ１０４〜Ｓ１１４、２０００年）。

（２）αケトアミドおよびヒドラジノ尿素を含めた基質に基づいたＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（Ａｔｔｗｏｏｄ他、Ａｎｔｉｖｉｒａｌｐｅｐｔｉｄｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、ＰＣＴＷＯ９８／２２４９６号、１９９８年；Ａｔｔｗｏｏｄ他、ＡｎｔｉｖｉｒａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、１９９９年、１０、２５９〜２７３；Ａｔｔｗｏｏｄ他、Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎａｎｄｕｓｅｏｆａｍｉｎｏａｃｉｄｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓａｓａｎｔｉ−ｖｉｒａｌａｇｅｎｔｓ、独国特許公開ＤＥ１９９１４４７４号；Ｔｕｎｇ他、Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｓｅｒｉｎｅｐｒｏｔｅａｓｅｓ，ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙｈｅｐａｔｉｔｉｓＣｖｉｒｕｓＮＳ３ｐｒｏｔｅａｓｅ、ＰＣＴＷＯ９８／１７６７９号）、ならびにボロン酸やホスホネートなどの求電子試薬中で反応停止（ｔｅｒｍｉｔａｔｅ）する阻害剤（Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔ他、ＨｅｐａｔｉｔｉｓＣｉｎｈｉｂｉｔｏｒｐｅｐｔｉｄｅａｎａｌｏｇｕｅｓ、ＰＣＴＷＯ９９／０７７３４）。

（３）ＲＤ３−４０８２およびＲＤ３−４０７８を含めた、２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体などの基質に基づかない阻害剤（ＳｕｄｏＫ．他、ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９７年、２３８、６４３〜６４７；ＳｕｄｏＫ．他、ＡｎｔｉｖｉｒａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、１９９８年、９、１８６）；前者はアミドが１４炭素鎖で置換されており、後者はパラ−フェノキシフェニル基を有する。

（４）ＮＳ３／４Ａ融合タンパク質およびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質を用いた逆相ＨＰＬＣアッセイで適切な阻害を示すチアゾリジン誘導体（ＳｕｄｏＫ．他、ＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓｅａｒｃｈ、１９９６年、３２、９〜１８）；特に長いアルキル鎖で置換された、融合したシンナモイル部分を有する化合物ＲＤ−１−６２５０、ならびにＲＤ４６２０５およびＲＤ４６１９３。

（５）ＫａｋｉｕｃｈｉＮ．他、Ｊ．ＥＢＳＬｅｔｔｅｒｓ、４２１、２１７〜２２０；ＴａｋｅｓｈｉｔａＮ．他、ＡｎａｌｙｔｉｃａｌＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９７年、２４７、２４２−２４６で同定されたチアゾリジンおよびベンズアニリド。

（６）ストレプトマイセス種、Ｓｃｈ６８６３１（ＣｈｕＭ．他、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ、１９９６年、３７、７２２９〜７２３２）、および真菌Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍｇｒｉｓｃｏｆｕｌｕｕｍから単離したＳｃｈ３５１６３３の発酵培養ブロスから単離した、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィーアッセイでプロテアーゼに対する活性を有するフェナントレンキノン；これはシンチレーション近接アッセイで活性を示す（ＣｈｕＭ．他、ＢｉｏｏｒｇａｎｉｃａｎｄＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ、９、１９４９〜１９５２）。

（７）ヒルから単離した、巨大分子エルギン（ｅｌｇｉｎ）ｃに基づいた選択的ＮＳ３阻害剤（ＱａｓｉｍＭ．Ａ．他、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９７年、３６、１５９８−１６０７）。

（８）ヘリカーゼ阻害剤（ＤｉａｎａＧ．Ｄ．他、Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓａｎｄｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｉｔｉｓＣ、米国特許第５，６３３，３５８号；ＤｉａｎａＧ．Ｄ．他、Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓｔｈｅｒｅｏｆａｎｄｔｈｅｉｒｕｓｅｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｉｔｉｓＣ、ＰＣＴＷＯ９７／３６５５４号）。

（９）ヌクレオチド類似体、グリオトキシン（ＦｅｒｒａｒｉＲ．他、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＶｉｒｏｌｏｇｙ、１９９９年、７３、１６４９〜１６５４）、天然産物セルレニン（ＬｏｈｍａｎｎＶ．他、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、１９９８年、２４９、１０８〜１１８）などのポリメラーゼ阻害剤。

（１０）ウイルスの５’非コード領域（ＮＣＲ）（ＡｌｔＭ．他、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９９５年、２２、７０７〜７１７）、またはＮＣＲの３’末端を含むヌクレオチド３２６〜３４８およびＨＣＶＲＮＡのコアコード領域中に位置するヌクレオチド３７１〜３８８（ＡｌｔＭ．他、ＡｒｃｈｉｖｅｓｏｆＶｉｒｏｌｏｇｙ、１９９７年、１４２、５８９〜５９９；ＧａｌｄｅｒｉｓｉＵ．他、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｅｌｌｕｌａｒＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、１９９９年、１８１、２５１〜２５７）中の配列ストレッチに相補的なアンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド（Ｓ−ＯＤＮ）。

（１１）ＩＲＥＳ依存性翻訳の阻害剤（ＩｋｅｄａＮ他、ＡｇｅｎｔｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｉｔｉｓＣ、日本国特許公開ＪＰ−０８２６８８９０号；ＫａｉＹ．他、Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｖｉｒａｌｄｉｓｅａｓｅｓ、日本国特許公開ＪＰ−１０１０１５９１号）。

（１２）ヌクレアーゼ耐性リボザイム（Ｍａｃｃｊａｋ，Ｄ．Ｊ．他、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９９９年、３０、アブストラクト９９５）。

（１３）ヌクレオシド類似体も、フラビウイルス科による感染を処置するために開発されている。

ＩｄｅｎｉｘＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｔｄ．は、国際公開ＷＯ０１／９０１２１号（２００１年５月２３日出願）およびＷＯ０１／９２２８２号（２００１年５月２６日出願）で、分枝状のヌクレオシド、ならびにＨＣＶおよびフラビウイルスやペスチウイルスの処置におけるその使用を開示している。ヒトおよび他の宿主動物においてＣ型肝炎（およびフラビウイルスやペスチウイルス）の感染を処置する方法はＩｄｅｎｉｘの公報に開示されており、これは、生物活性のある１’、２’、３’もしくは４’−分枝状β−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシドまたは製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの有効量を、単独でまたは組み合わせて、場合によっては製薬上許容される担体中で投与することを含む。

ＩｎｄｅｎｉｘＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｌｔｄ．のＷＯ０１／９６３５３号（２００１年６月１５日出願）は、ＨＢＶを処置するための２’−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシドの３’−プロドラッグを開示している。Ｂｅａｕｃｈａｍｐの米国特許第４，９５７，９２４号は、アシクロビルの様々な治療的エステルを開示している。

Ｃ型肝炎ウイルスを処置するための特定のヌクレオシド類似体を開示している他の特許には、ＢｉｏｃｈｅｍＰｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．（現在はＳｈｉｒｅＢｉｏｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．）出願のＰＣＴ／ＣＡ００／０１３１６号（ＷＯ０１／３２１５３号、２０００年１１月３日出願）およびＰＣＴ／ＣＡ０１／００１９７号（ＷＯ０１／６０３１５号、２００１年２月１９日出願）；Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．、Ｉｎｃ．出願のＰＣＴ／ＵＳ０２／０１５３１号（ＷＯ０２／０５７４２５号、２００２年１月１８日出願）およびＰＣＴ／ＵＳ０２／０３０８６号（ＷＯ０２／０５７２８７号、２０００年１月１８日出願）、Ｒｏｃｈｅ出願のＰＣＴ／ＥＰ０１／０９６３３号（ＷＯ０２／１８４０４号、２００１年８月２１日公開）、ならびにＰｈａｒｍａｓｓｅｔによるＰＣＴ公開ＷＯ０１／７９２４６号（２００１年４月１３日出願）およびＷＯ０２／３２９２０号（２００１年１０月１８日出願）が含まれる。

（１４）１−アミノ−アルキルシクロヘキサン（Ｇｏｌｄ他の米国特許第６，０３４，１３４号）、アルキル脂質（Ｃｈｏｊｋｉｅｒ他の米国特許第５，９２２，７５７号）、ビタミンＥおよび他の抗酸化剤（Ｃｈｏｊｋｉｅｒ他の米国特許第５，９２２，７５７号）、スクワレン、アマンタジン、胆汁酸（Ｏｚｅｋｉ他の米国特許第５，８４６，９６４号）、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸（Ｄｉａｎａ他の米国特許第５，８３０，９０５号）、ベンゼンジカルボキサミド（Ｄｉａｎａ他の米国特許第５，６３３，３８８号）、ポリアデニル酸誘導体（Ｗａｎｇ他の米国特許第５，４９６，５４６号）、２’，３’−ジデオキシイノシン（Ｙａｒｃｈｏａｎ他の米国特許第５，０２６，６８７号）、およびベンズイミダゾール（Ｃｏｌａｃｉｎｏ他の米国特許第５，８９１，８７４号）を含めた他の種々化合物。

（１５）Ｃ型肝炎ウイルスを処置するために現在臨床開発中の化合物には、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈによるインターロイキン−１０、ＩｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎによるＩＰ−５０１、Ｖｅｒｔｅｘによるメリメボジブ（Ｍｅｒｉｍｅｂｏｄｉｂ）ＶＸ−４９７、ＥｎｄｏＬａｂｓＳｏｌｖａｙによるアマンタジン（ＡＭＡＮＴＡＤＩＮＥ）（シンメトレル（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ））、ＲＰＩによるヘプタザイム（ＨＥＰＴＡＺＹＭＥ）、ＩｄｕｎＰｈａｒｍａ．によるＩＤＮ−６５５６、ＣｈｉｒｏｎによるＨＣＶ／ＭＦ５９、ＮＡＢＩによるシバシル（ＣＩＶＡＣＩＲ）、ＩＣＮによるレボビリン（ＬＥＶＯＶＩＲＩＮ）、ＩＣＮによるビラミジン（ＶＩＲＡＭＩＤＩＮＥ）、ＳｃｉＣｌｏｎｅによるザダキシン（ＺＡＤＡＸＩＮ）（サイモシンα−１）、Ｍａｘｉｍによるセプレン（ＣＥＰＬＥＮＥ）（ヒスタミン二塩酸塩）、Ｖｅｒｔｅｘ／ＥｌｉＬｉｌｌｙによるＶＸ９５０／ＬＹ５７０３１０、ＩｓｉｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ／ＥｌａｎによるＩＳＩＳ１４８０３、ＩｄｕｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．によるＩＤＮ−６５５６、およびＡＫＲＯＳＰｈａｒｍａによるＪＴＫ００３が含まれる。

エモリー大学およびジョージア大学米国研究財団（ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＧｅｏｒｇｉａＲｅｓｅａｒｃｈＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ）の特許第６，３４８，５８７号は、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎および異常な細胞増殖を処置するための２’−フルオロヌクレオシドの使用を開示している。

異常な細胞増殖
細胞の分化、増殖、機能および死は、多細胞生物では分子レベルで複雑な機構のネットワークによって調節されている。健康な動物またはヒトでは、このような機構によって細胞がその意図された機能を行い、その後、プログラムされた速度で死ぬことが可能になる。

異常な細胞増殖、特に過剰増殖は、遺伝子変異、感染、毒素への曝露、自己免疫疾患、および良性または悪性腫瘍の誘発を含めた多種多様な原因の結果として生じ得る。

細胞の過剰増殖に関連している皮膚疾患がいくつか存在する。たとえば乾癬は、一般に肥厚したスケールに覆われたプラークを特徴とする、ヒトの皮膚における良性の疾病である。この疾病は、原因不明の表皮細胞増殖の増大によって引き起こされる。正常な皮膚では、細胞が基底層から上部の顆粒層まで移動するのに必要な期間は約５週間である。乾癬では、この期間は６〜９日間だけであり、これは、増殖中の細胞数の増加および分裂中の細胞の割合の増加に部分的に起因している（Ｇ．Ｇｒｏｖｅ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１８：１１１、１９７９年）。米国人口の約２％が乾癬を患っており、白色人種アメリカ人の約３％、アフリカ系アメリカ人の約１％で起こり、先住アメリカ人ではほとんど起こらない。慢性湿疹も表皮の著しい過剰増殖を伴う。皮膚細胞の過剰増殖に引き起こされる他の疾病には、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、疣贅、尋常性天疱瘡、光線性角化症、基底細胞癌および有棘細胞癌が含まれる。

他の過剰増殖性細胞疾患には、血管増殖疾患、繊維性疾患、自己免疫疾患、移植片対宿主拒絶反応、腫瘍および癌が含まれる。

血管増殖疾患には血管形成および脈管形成疾患が含まれる。維管束組織におけるプラーク発生中での平滑筋細胞の増殖は、たとえば、再狭窄、網膜症およびアテローム性動脈硬化症を引き起こす。アテローム性動脈硬化症の進行した病変は、過剰の炎症−増殖応答から生じ、動脈壁の内皮および平滑筋を損傷させる（Ｒｏｓｓ，Ｒ．、Ｎａｔｕｒｅ、１９９３年、３６２：８０１〜８０９）。細胞遊走および細胞増殖のどちらもがアテローム硬化型の病変に役割を果たしている。

繊維性疾患は、多くの場合細胞外基質の異常形成に起因している。繊維性疾患の例には、肝硬変およびメサンギウム増殖性細胞疾患が含まれる。肝硬変は、肝瘢痕の形成をもたらす細胞外基質構成成分の増加を特徴とする。肝硬変は肝臓の硬変などの疾患を引き起こし得る。肝瘢痕をもたらす細胞外基質の増加も、肝炎などのウイルス感染によって引き起こされ得る。肝硬変には脂質細胞が重要な役割を果たしていると考えられる。

メサンギウム疾患は、メサンギウム細胞の異常増殖によって引き起こされる。メサンギウム過剰増殖性細胞疾患には、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症症候群、移植拒絶反応、糸球体症などの様々なヒトの腎臓病が含まれる。

増殖性要素を伴う別の疾病は関節リウマチである。関節リウマチは一般に、自己反応性Ｔ細胞の活性に関連していると考えられており（たとえば、Ｈａｒｒｉｓ，Ｅ．Ｄ．，Ｊｒ．、ＴｈｅＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ、１９９０年、３２２：１２７７〜１２８９参照）、コラーゲンおよびＩｇＥに対して産生される自己抗体によって引き起こされる自己免疫疾患とされている。

異常な細胞増殖性要素を含み得る他の疾患には、ベーチェット症候群、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、虚血性心疾患、透析後症候群、白血病、後天性免疫不全症候群、血管炎、脂質性組織球増殖症、敗血症性ショックおよび炎症全般が含まれる。

腫瘍（新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）とも呼ばれる）とは、細胞の増殖が制御されておらず進行的である、組織の新生物（ｎｅｗｇｒｏｗｔｈ）である。良性腫瘍とは、侵襲および転移の特徴を欠き、通常繊維状のカプセルに囲まれている腫瘍である。悪性腫瘍（すなわち癌）とは、侵襲および転移のどちらもが可能な腫瘍である。悪性腫瘍はまた、良性腫瘍よりも大きい程度の退形成も示す（すなわち、細胞分化が失われ、細胞の相互配向性および軸組が失われる）。

約１２００万人の米国人が毎年癌を診断されており、そのうち８，０００人が子供である。さらに、米国だけで毎年５００，０００人の米国人が癌で死亡している。前立腺癌および肺癌が男性の主な死亡原因であり、乳癌および肺癌が女性の主な死亡原因である。癌に関連している費用が、米国において疾病の処置に費やされる総額の約１０％を占めると推定されている（ＣＮＮ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｆａｃｔｓ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｎｎ．ｃｏｍ／ＨＥＡＬＴＨ／９５１１／ｃｏｎｑｕｅｒ＿ｃａｎｃｅｒ／ｆａｃｔｓ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ、２ページ中２ページ、１９９９年７月１８日）。

フラビウイルス科による感染、および／または癌を含めた異常増殖細胞を伴う疾病の重篤度の点から見て、またヒトを含めた動物におけるその広播性の点から見て、本発明の目的は、フラビウイルス科による感染および／または異常増殖細胞を伴う疾病に罹患した、動物、特にヒトを含めた宿主を処置するための化合物、方法および組成物を提供することである。

本発明の特定の目的は、フラビウイルス科のウイルスに感染した、動物、特にヒトを含めた宿主を処置するための化合物、方法および組成物を提供することである。

さらなる目的は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した、動物、特にヒトを含めた宿主を処置するための化合物、方法および組成物を提供することである。

本発明の別の目的は、細胞増殖が異常である、動物、特にヒトを含めた宿主を処置するための化合物、方法および組成物を提供することである。

さらに別の目的は、悪性腫瘍を有する、動物、特にヒトを含めた宿主を処置するための化合物、方法および組成物を提供することである。

本発明は、式（Ｉ）〜（ＸＸ）β−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、およびフラビウイルス科に属するウイルスに感染した宿主を処置するためのこのような化合物の使用である。本発明はまた、ＨＣＶ感染を含めたフラビウイルス科による感染を処置する方法も含み、これは、式（Ｉ）〜（ＸＸ）β−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを抗ウイルスに有効な量で、場合によっては製薬上許容される担体または希釈剤中で、場合によっては別の有効な抗ウイルス剤と組み合わせてまたは交互に投与することを含む。

あるいは、式（Ｉ）〜（ＸＸ）、特に（ＩＩＩ）〜（Ｖ）もしくは（ＶＩＩＩ）〜（Ｘ）のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド、あるいは製薬上許容されるその塩またはプロドラッグを、異常な細胞増殖を処置するために使用することができる。本発明はまた、悪性腫瘍を含めた異常な細胞増殖を処置する方法も含み、これは、式（Ｉ）〜（ＸＸ）β−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを抗増殖に有効な量で、場合によっては製薬上許容される担体または希釈剤中で、場合によっては別の有効な抗増殖剤と組み合わせてまたは交互に投与することを含む。

本発明の一実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：

［式中、
（ａ）Ｒは、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’_２、Ｃ_１〜Ｃ_６の低級アルキル、ＣＦ_３およびＣＨ_２ＣＨ_２Ｆなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ_１〜Ｃ_６の低級アルキル、ＣＨ＝ＣＨ_２などＣ_２〜Ｃ_６の低級アルケニル、ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒおよびＣＨ＝ＣＨＩなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ_２〜Ｃ_６の低級アルケニル、Ｃ≡ＣＨなどＣ_２〜Ｃ_６の低級アルキニル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ_２〜Ｃ_６の低級アルキニル、ＣＨ_２ＯＨおよびＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨなどＣ_１〜Ｃ_６の低級アルコキシ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’_２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｒ’であり、
（ｂ）ＸおよびＹはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’、ＯＣＨ_３、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’_２、ＣＨ_３であり、
（ｃ）それぞれのＲ’は、独立に、水素、アシル、Ｃ_１〜Ｃ_６の低級アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６の低級シクロアルキルであり、
（ｄ）Ｚは、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２であり、
（ｅ）Ｒ^２は、ＦまたはＯＨであり、
（ｆ）Ｒ^３は、ＦまたはＯＨであり、
（ｇ）Ｘ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ’、ＣＨ_２、またはＣＨＲ’であり、
（ｈ）ただし、化合物ＩＩについてＸがＮＨ_２である場合、または化合物ＸＩＩについてＸがＮＨであり、ＲがＨである場合、Ｒ^３はＯＨではない］
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグである。

本発明の一実施形態では、フラビウイルス科による感染、特にＨＣＶを処置または予防するために、以下の式のβ−Ｄヌクレオシド：

または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを提供する。

本発明のさらに別の特定の実施形態では、異常な細胞増殖、特に悪性腫瘍を伴う疾病を処置または予防するために、以下の式のβ−Ｌヌクレオシド：

本発明の一実施形態では、本発明のヌクレオシドは単離したβ−Ｄまたはβ−Ｌ異性体である。本発明の別の実施形態では、ヌクレオシドは鏡像異性的に富化されている。本発明のさらに別の実施形態では、ヌクレオシドは、所望の鏡像異性体が少なくとも９５％、９８％または９９％純粋である、すなわちその対応する鏡像異性体を含まない、鏡像異性混合物である。

別の実施形態では、ヌクレオシドは、適切な細胞系アッセイで試験した場合に、１５μＭ未満、より詳細には１０または５μＭ未満のＥＣ_５０（５０％阻害を成すのに有効な濃度）を有する。

具体的には、本発明はまた、ヘパシウイルス属（ＨＣＶ）、ペスチウイルス属（ＢＶＤＶ、ＣＳＦＶ、ＢＤＶ）、またはフラビウイルス属（デングウイルス、日本脳炎ウイルス群（ウエストナイルウイルスを含む）、および黄熱病ウイルス）のすべてのメンバーを含めたフラビウイルス科による感染、ならびに悪性腫瘍を含めた異常な細胞増殖を処置または防止する方法を含む。

本発明はまた、少なくとも以下の特徴も含む：
（ａ）一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄおよびβ−Ｌヌクレオシド、または本明細書中に記載の製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、
（ｂ）一般式（Ｉ）〜（Ｘ）のβ−Ｄおよびβ−Ｌヌクレオシド、または本明細書中に記載の製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを調製する方法、
（ｃ）宿主におけるフラビウイルス科による感染を処置または予防するための、一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを、本明細書中に記載の製薬上許容されるその担体または希釈剤中に含む薬剤組成物、
（ｄ）宿主におけるフラビウイルス科による感染を処置または予防するための、一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを、１種または複数種の他の有効な抗ウイルス剤と組み合わせて、場合によっては本明細書中に記載の製薬上許容されるその担体または希釈剤中で含む薬剤組成物、
（ｅ）一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを、場合によっては本明細書中に記載の製薬上許容されるその担体または希釈剤中で、有効量で投与することを含む、宿主におけるフラビウイルス科による感染を処置または予防するための方法、
（ｆ）一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを、１種または複数種の他の有効な抗ウイルス剤と組み合わせてまたはその代わりに、場合によっては本明細書中に記載の製薬上許容されるその担体または希釈剤中で、有効量で投与することを含む、宿主におけるフラビウイルス科による感染を処置または予防するための方法、
（ｇ）宿主におけるフラビウイルス科による感染を処置または予防するための、一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの、場合によっては本明細書中に記載の製薬上許容される担体中での使用、
（ｈ）宿主におけるフラビウイルス科による感染を処置または予防するための、一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの、１種または複数種の他の有効な抗ウイルス剤と組み合わせたまたは交互の、場合によっては本明細書中に記載の製薬上許容される担体中での使用、
（ｉ）宿主におけるフラビウイルス科による感染を処置または予防するための医薬品の製造における、一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの、場合によっては本明細書中に記載の製薬上許容される担体中での使用、
（ｊ）宿主におけるフラビウイルス科による感染を処置または予防するための医薬品の製造における、一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの、１種または複数種の他の有効な抗ウイルス剤と組み合わせたまたは交互の、場合によっては本明細書中に記載の製薬上許容される担体中での使用、
（ｋ）薬物療法における、すなわち抗ウイルス剤または抗腫瘍／抗癌剤としての、たとえば、宿主におけるＣ型肝炎感染を含めたフラビウイルス科による感染または悪性腫瘍を含めた異常な細胞増殖を処置または予防するための、本明細書中に記載の一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの、場合によっては本明細書中に記載の製薬上許容される担体または希釈剤中での使用、
（ｌ）薬物療法における、たとえば宿主におけるＣ型肝炎感染を含めたフラビウイルス科による感染または悪性腫瘍を含めた異常な細胞増殖を処置または予防するための、本明細書中に記載の一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの、すなわち抗ウイルス剤または抗腫瘍／抗癌剤としての、１種または複数種の他の有効な治療剤、すなわち別の抗ウイルス剤または抗腫瘍／抗癌剤と組み合わせたまたは交互の、場合によっては本明細書中に記載の製薬上許容される担体または希釈剤中での使用、
（ｍ）宿主における異常な細胞増殖を伴う疾病を処置または予防するための、一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを、本明細書中に記載の製薬上許容されるその担体または希釈剤中に含む薬剤組成物、
（ｎ）宿主における異常な細胞増殖を伴う疾病を処置または予防するための、一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを、１種または複数種の他の有効な抗ウイルス剤と組み合わせて、場合によっては本明細書中に記載の製薬上許容されるその担体または希釈剤中に含む薬剤組成物、
（ｏ）一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを、場合によっては本明細書中に記載の製薬上許容されるその担体または希釈剤中で、有効量で投与することを含む、宿主における異常な細胞増殖を伴う疾病を処置または予防するための方法、
（ｐ）一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを、１種または複数種の他の有効な抗ウイルス剤と組み合わせてまたは交互に、場合によっては本明細書中に記載の製薬上許容されるその担体または希釈剤中で、有効量で投与することを含む、宿主における異常な細胞増殖を伴う疾病を処置または予防するための方法、
（ｑ）宿主における異常な細胞増殖を伴う疾病を処置または予防するための、一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの、場合によっては本明細書中に記載の製薬上許容される担体中での使用、
（ｒ）宿主における異常な細胞増殖を伴う疾病を処置または予防するための、一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの、１種または複数種の他の有効な抗ウイルス剤と組み合わせたまたは交互の、場合によっては本明細書中に記載の製薬上許容される担体中での使用、
（ｓ）宿主における異常な細胞増殖を伴う疾病を処置または予防するための医薬品の製造における、一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの、場合によっては本明細書中に記載の製薬上許容される担体中での使用、ならびに
（ｔ）宿主における異常な細胞増殖を伴う疾病を処置または予防するための医薬品の製造における、一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの、１種または複数種の他の有効な抗ウイルス剤と組み合わせたまたは交互の、場合によっては本明細書中に記載の製薬上許容される担体中での使用。

本発明は、式（Ｉ）〜（ＸＸ）β−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、およびフラビウイルス科に属するウイルスに感染した宿主を処置するためのそのような化合物の使用である。本発明はまた、ＨＣＶ感染を含めたフラビウイルス科による感染を処置する方法も含み、これは、式（Ｉ）〜（ＸＸ）β−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを、抗ウイルスに有効な量で、場合によっては製薬上許容される担体または希釈剤中で、場合によっては別の有効な抗ウイルス剤と組み合わせてまたは交互に投与することを含む。

あるいは、式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを、異常な細胞増殖を処置するために使用することができる。本発明はまた、悪性腫瘍を含めた異常な細胞増殖を処置する方法も含み、これは、式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを抗増殖に有効な量で、場合によっては製薬上許容される担体または希釈剤中で、場合によっては別の有効な抗増殖剤と組み合わせてまたは交互に投与することを含む。

具体的には、本発明は、ヘパシウイルス属（ＨＣＶ）、ペスチウイルス属（ＢＶＤＶ、ＣＳＦＶ、ＢＤＶ）、またはフラビウイルス属（デングウイルス、日本脳炎ウイルス群（ウエストナイルウイルスを含む）、および黄熱病ウイルス）のすべてのメンバーを含めたフラビウイルス科による感染、ならびに悪性腫瘍を含めた異常な細胞増殖を処置または防止する方法も含む。

さらなる実施形態では、哺乳動物に、一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを製薬上有効な量で、場合によっては１種または複数種の他の抗ウイルスに有効な薬剤と組み合わせてまたは交互に、場合によっては本明細書中に記載の製薬上許容される担体または希釈剤中で投与することを含む、ウイルスを伴う疾患を患っている哺乳動物を処置または予防する方法を提供する。好ましい実施形態では、哺乳動物はヒトである。

別の実施形態では、ウイルスを伴う疾患を患っている哺乳動物を処置または予防するための、一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの、場合によっては１種または複数種の他の抗ウイルスに有効な薬剤と組み合わせたまたは交互の、場合によっては本明細書中に記載の製薬上許容される担体または希釈剤中での使用を提供する。好ましい実施形態では、哺乳動物はヒトである。

さらなる実施形態では、一般式（ＩＩＩ）〜（Ｖ）もしくは（ＶＩＩＩ）〜（Ｘ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを製薬上有効な量で、場合によっては１種または複数種の他の抗増殖に有効な他の薬剤と組み合わせてまたは交互に、場合によっては本明細書中に記載の製薬上許容される担体または希釈剤中で投与することを含む、異常な細胞増殖を伴う疾患を患っている哺乳動物を処置または予防する方法を提供する。好ましい実施形態では、哺乳動物はヒトである。

別の実施形態では、異常な細胞増殖を伴う疾患を患っている哺乳動物を処置または予防するための、一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの、場合によっては１種または複数種の他の抗増殖に有効な他の薬剤と組み合わせたまたは交互の、場合によっては本明細書中に記載の製薬上許容される担体または希釈剤中での使用を提供する。好ましい実施形態では、哺乳動物はヒトである。

処置することができるフラビウイルス科のウイルスには、デングウイルス群（デングウイルス、デングウイルス１型、デングウイルス２型、デングウイルス３型、デングウイルス４型）、日本脳炎ウイルス群（アルフュイウイルス、日本脳炎ウイルス、ワライカワセミウイルス、コウタンゴウイルス、クンジンウイルス、マーレーバレー脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ストラトフォードウイルス、ウスツウイルス、ウエストナイルウイルス）、モドックウイルス群、リオブラボーウイルス群（アポイウイルス、リオブロボーウイルス、サボヤウイルス）、ウンタヤウイルス群、ダニ媒介脳炎群（ダニ媒介脳炎ウイルス）、チュレーニウイルス群、ウガンダＳウイルス群および黄熱病ウイルス群を含めたフラビウイルス属；ウシウイルス性下痢ウイルス−２（ＢＶＤＶ−２）、ペスチウイルス属１型（ＢＶＤＶを含む）、ペスチウイルス属２型（ブタコレラウイルスを含む）およびペスチウイルス属３型（ボーダー病ウイルスを含む）を含めたペスチウイルス属、ならびに多くのクレード、型および亜型からなるＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）を含めたヘパシウイルス属が含まれる。

Ｉ．異常な細胞増殖を特徴とする疾患
本発明の化合物または組成物を用いて処置および／または画像形成することができる増殖性疾患の非限定的な例には、表１に示すもの、ならびに背景技術で示したまたは記載したものや本明細書中の他の箇所で示したものが含まれる。

本発明の化合物もしくは組成物で処置可能および／または診断可能な新生物疾患または悪性疾患の非限定的な例を表２に示す。

ＩＩ．本発明の化合物
一実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：

［式中、
（ａ）Ｒは、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’_２、Ｃ_１〜Ｃ_６の低級アルキル、ＣＦ_３およびＣＨ_２ＣＨ_２Ｆなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ_１〜Ｃ_６の低級アルキル、ＣＨ＝ＣＨ_２などＣ_２〜Ｃ_６の低級アルケニル、ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒおよびＣＨ＝ＣＨＩなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ_２〜Ｃ_６の低級アルケニル、Ｃ≡ＣＨなどＣ_２〜Ｃ_６の低級アルキニル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ_２〜Ｃ_６の低級アルキニル、ＣＨ_２ＯＨおよびＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨなどＣ_１〜Ｃ_６の低級アルコキシ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’_２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｒ’であり、
（ｂ）ＸおよびＹはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’、ＯＣＨ_３、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’_２、ＣＨ_３であり、
（ｃ）それぞれのＲ’は、独立に、水素、アシル、Ｃ_１〜Ｃ_６の低級アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６の低級シクロアルキルであり、
（ｄ）Ｚは、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２であり、
（ｅ）Ｒ^２は、ＦまたはＯＨであり、
（ｆ）Ｒ^３は、ＦまたはＯＨであり、
（ｇ）Ｘ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ’、ＣＨ_２またはＣＨＲ’であり、
（ｈ）ただし、化合物ＩＩについてＸがＮＨ_２である場合、または化合物ＸＩＩについてＸがＮＨであり、ＲがＨである場合、Ｒ^３はＯＨではない］
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、または本明細書中にさらに記載するその使用である。

一実施形態では、フッ素化した誘導体が好ましい。

別の実施形態では、ｇｅｍ−ジフルオロ−ヌクレオシドが好ましい。

重要な実施形態では、本発明のどの態様もゲムシタビン（β−Ｄ−２’，２’−ジフルオロ−２’デオキシシチジン）を含まない。

さらに別の実施形態では、２’−フルオロ−２’−デオキシヌクレオシドのビニル類似体である２’−（フルオロメチリデン）および／または３’−（フルオロメチリデン）ヌクレオシドが好ましい。特にＥ配置が好ましい。

本発明は、式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、およびフラビウイルス科に属するウイルスに感染した宿主を処置するためのこのような化合物の使用、ならびに式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを提供する。このような化合物の使用は、異常な細胞増殖を処置するために提供する。

本発明のさらに別の特定の実施形態では、フラビウイルス科による感染、特にＨＣＶを処置または予防するために、以下の式のβ−Ｄヌクレオシド：

さらに別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：

または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＲはＨである。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、Ｒはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）である。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＲはＯＨである。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＲはＯＲ’である。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＲはＳＨである。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＲはＳＲ’である。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＲはＮＨ_２である。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＲはＮＨＲ’である。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＲはＮＲ’_２である。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＲはＣ_１〜Ｃ_６の低級アルキルである。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、Ｒは、ＣＦ_３およびＣＨ_２ＣＨ_２Ｆを含めたハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ_１〜Ｃ_６の低級アルキルである。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、Ｒは、ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒおよびＣＨ＝ＣＨＩを含めたＣ_２〜Ｃ_６の低級アルケニルである。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＲはＣ≡ＣＨを含めたＣ_２〜Ｃ_６の低級アルキニルである。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、Ｒはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ_２〜Ｃ_６の低級アルキニルである。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、Ｒは、ＣＨ_２ＯＨおよびＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨを含めたＣ_１〜Ｃ_６の低級アルコキシである。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＲはＣＯ_２Ｈである。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＲはＣＯ_２Ｒ’である。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＲはＣＯＮＨ_２である。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＲはＣＯＮＨＲ’である。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＲはＣＯＮＲ’_２である。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＲはＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｈである。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＲはＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｒ’である。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＸおよびＹはＨである。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＸおよびＹはハロゲンである。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＸおよびＹはＯＲ’である。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＸおよびＹはＯＣＨ_３である。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＸおよびＹはＳＨである。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＸおよびＹはＳＲ’である。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＸおよびＹはＳＣＨ_３である。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＸおよびＹはＮＨ_２である。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＸおよびＹはＮＨＲ’である。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＸおよびＹはＮＲ’_２である。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＸおよびＹはＣＨ_３である。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、それぞれのＲ’はそれぞれ独立に水素である。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、それぞれのＲ’はそれぞれ独立にＣ_１〜Ｃ_６の低級アルキルである。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、それぞれのＲ’はそれぞれ独立にＣ_１〜Ｃ_６の低級シクロアルキルである。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＺはＯである。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＺはＳである。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＺはＣＨ_２である。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、Ｒ^２はＦである。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、Ｒ^２はＯＨである。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、Ｒ^３はＦである。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、Ｒ^３はＯＨである。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、Ｘ’はＯである。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、Ｘ’はＳである。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、Ｘ’はＮＨである。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、Ｘ’はＮＲ’である。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、Ｘ’はＣＨ_２である。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、Ｘ’はＣＨＲ’である。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、Ｒはハロゲンであり、ＸおよびＹはＮＨ_２である。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、Ｒはハロゲンであり、ＺはＯであり、Ｒ^３はＯＨである。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、Ｒはアルキルであり、ＺはＯであり、Ｒ^３はＯＨである。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、ＲはＨであり、ＺはＯであり、Ｒ^３’はＯＨであり、Ｒ^３はＦである。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、Ｒはアルキルであり、ＸおよびＹはＮＨ_２であり、Ｒ^３はＯＨである。

別の実施形態では、ヌクレオシドは一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシド、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用であり、式中、Ｒはハロゲンであり、Ｒ^３はＯＨであり、ＺはＯであり、Ｒ^３’はＦである。

本発明の別の実施形態では、以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド：

または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは本明細書中にさらに記載するその使用を提供する。

本発明の一実施形態では、本発明のヌクレオシドは単離したβ−Ｄまたはβ−Ｌ異性体である。本発明の別の実施形態では、ヌクレオシドは鏡像異性的に富化されている。本発明のさらに別の実施形態では、ヌクレオシドは、所望の鏡像異性体が少なくとも９５％、９８％または９９％純粋である、すなわちその対応する鏡像異性体を含まない、鏡像異性混合物中にある。

ＩＩＩ．立体異性および多形性
本発明の化合物は少なくとも２つのキラル中心を有し、光学的に活性のある形態およびラセミ体で存在かつ単離し得る。一部の化合物は、多形性を示し得る。本発明は、本明細書中に記載する有用な特性を有する本発明の化合物のラセミ体、光学的に活性のある形態、多形体、もしくは立体異性体またはそれらの混合物を包含する。光学的に活性のある形態は、たとえば、再結晶化技法によるラセミ体の分割、光学的に活性のある出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフフィーによる分離もしくは酵素的分割によって調製することができる。

化合物の光学的に活性のある形態は、再結晶化技法によるラセミ体の分割、光学的に活性のある出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフフィーによる分離を含めた当分野で知られている方法によって調製することができる。

光学的に活性のある物質を得る方法の例には、少なくとも以下の方法が含まれる。

ｉ）結晶の物理的分離−それぞれの鏡像異性体の巨視的な結晶を手動操作で分離する技法。この技法は、鏡像異性体の結晶が別々に存在する、すなわち物質が団塊であり、かつ結晶が視覚的に相異なる場合に用いることができる；
ｉｉ）同時結晶化−ラセミ溶液から個々の鏡像異性体を個別に結晶化する技法（固体状態でラセミ体が団塊である場合のみ可能）；
ｉｉｉ）酵素的分割−酵素との反応速度が異なることに基づいてラセミ体を部分的にまたは完全に分離する技法；
ｉｖ）酵素的不斉合成−合成の少なくとも１つのステップで酵素反応を用いて所望の鏡像異性体の鏡像異性体的に純粋なまたは富化された合成前駆物質を得る合成技法；
ｖ）化学的不斉合成−キラル触媒またはキラル補助剤を用いて成し得る、所望の鏡像異性体をアキラル前駆物質から、生成物に不斉（すなわちキラリティー）を生じさせる条件下で合成する合成技法；
ｖｉ）ジアステレオマー分離−ラセミ化合物を、個々の鏡像異性体をジアステレオマーへと変換する鏡像異性体的に純粋な試薬（キラル補助剤）と反応させる技法。その後、より明白になった構造の差異に基づいて、生じたジアステレオマーをクロマトグラフィーまたは結晶化により分離し、その後、キラル補助剤を除去して所望の鏡像異性体を得る；
ｖｉｉ）一次および二次不斉変換−ラセミ体のジアステレオマーが平衡化して所望の鏡像異性体のジアステレオマーを溶液中で優勢にする、または所望の鏡像異性体のジアステレオマーの優先的な結晶化により平衡を動揺させ、原理的には最終的にすべての材料を所望の鏡像異性体の結晶ジアステレオマーへと変換する技法。その後、所望の鏡像異性体がジアステレオマー放出される；
ｖｉｉｉ）動力学的分割−この技法は、キラルの非ラセミ試薬または触媒を動力学的条件下で用いた場合に鏡像異性体の反応速度が等価でないことに基づいて、ラセミ体の部分的もしくは完全な分割（または部分的に分割された化合物のさらなる分割）を成すことを指す；
ｉｘ）ラセミ体でない前駆物質からのエナンチオ特異的な合成−所望の鏡像異性体を非キラル出発物質から得、かつ立体化学的な完全性が合成中に犠牲にされないまたは最小限しか犠牲にされない合成技法；
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー−固定相との相互作用に差異があることに基づいて、ラセミ体の鏡像異性体を液体移動相中で分離する技法（キラルＨＰＬＣによる技法を含む）。固定相はキラル物質から作製することができ、または相異なる相互作用を引き起こすために移動相に追加のキラル物質を含ませることができる；
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー−ラセミ体を揮発させ、固定した非ラセミ性のキラル吸着相を含むカラムとの相互作用に差異があることに基づいて、鏡像異性体を気体移動相中で分離する技法；
ｘｉｉ）キラル溶媒を用いた抽出−一方の鏡像異性体が特定のキラル溶媒に優先的に溶解することに基づいて鏡像異性体を分離する技法；
ｘｉｉｉ）キラル膜を通す移動−ラセミ体を薄い隔膜と接触させる技法。典型的には、隔膜は一方がラセミ体を含む２種類の混和性の流体を分けており、濃度差や圧力差などの駆動力によって隔膜を通る優先的な移動が起こる。分離は、ラセミ体の一方の鏡像異性体のみを通す膜の、非ラセミ性のキラル性質の結果として起こる。

一実施形態では、疑似移動床式クロマトグラフィーを含めたキラルクロマトグラフィーを使用する。現在、多種多様なキラル固定相が市販されている。

ＩＶ．定義
本明細書で使用する用語「アルキル」とは、別に指定しない限り、飽和した直鎖、分枝状、または環状の、第一級、第二級、または第三級炭化水素を指し、それだけには限定されないが、Ｃ_１〜Ｃ_１６のものが含まれ、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、および２，３−ジメチルブチルが含まれる。アルキル基は、場合によっては、保護されていないまたは必要に応じて保護されている、当分野で知られている、たとえば、本明細書中に参照として組み込むＧｒｅｅｎ他、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ、第２版、１９９１年に教示されている、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、アジド、チオール、イミン、スルホン酸、硫酸、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル（ｓｕｌｆａｍｏｎｙｌ）、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、酸無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバメート、ホスホン酸、リン酸、ホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の部分、あるいはこの化合物の薬理活性を阻害しない任意の他の利用可能な官能基で置換されることができる。アルキルには、特にＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、およびＣＦ_２ＣＦ_３が含まれる。

この明細書において、用語Ｃ（アルキルの範囲）を使用した場合はいつも、この用語は、その分類の各メンバーを、それらが具体的かつ個別に指定された場合と同じように、それぞれ独立して含まれる。非限定的な例として、用語「Ｃ_１〜６」は、それぞれ独立して、この範囲内にあるそれぞれの種を表す。アルキル基には、それだけには限定されないが、メタン、エタン、プロパン、シクロプロパン、２−メチルプロパン（イソブタン）、ｎ−ブタン、２，２−ジメチルプロパン（ネオペンタン）、サイトブタン、１，１ジメチルシクロプロパン、２−メチルブタン、トランス−１，２−ジメチルシクロプロパン、エチルシクロプロパン、ｎ−ペンタン、メチルシクロブタン、シス−１，２−ジメチルシクロプロパン、スピロペンタン（ｓｐｉｒｏｐｅｎｔａｎｅ）、シクロペンタン、２，２−ジメチルブタン、１，１，２−トリメチルシクロプロパン、２，３−ジメチルブタン、２−メチルペンタン、３−メチルペンタン、１，２，３−トリメチルシクロプロパン、ｎ−ヘキサン、エチルシクロブタン、メチルシクロペンタン、２，２ジメチルペンタン、２，４−ジメチルペンタン、シクロヘキサン、２，２，３−トリメチルブタン、３，３−ジメチルペンタン、１，１−ジメチルシクロペンタン、２，３−ジメチルペンタン、２−メチルヘキサン、トランス−１，３−ジメチルシクロペンタン、シス−１，３−ジメチルシクロペンタン、３−メチルヘキサン、トランス−１，２−ジメチルシクロペンタン、３−エチルペンタン、クアドリシクラン（クアドリシクロ［２，２，１，０^２．６，０^３．５］ヘプタン）、ｎ−ヘプタン、２，２，４−トリメチルペンタン、シス−１，２−ジメチルシクロペンタン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロペンタン、１，１，３−トリメチルシクロペンタン、２，２−ジメチルヘキサン、２，５−ジメチルヘキサン、１，トランス−２，シス−４トリメチルシクロペンタン、２，４−ジメチルヘキサン、２，２，３−トリメチルペンタン、１，トランス−２，シス−３−トリメチルシクロペンタン、３，３−ジメチルヘキサン、２，３，４−トリメチルペンタン、１，１，２−トリメチルシクロペンタン、２，３，３−トリメチルペンタン、２，３−ジメチルヘキサン、３−エチル−２−メチルペンタン、１，シス−２，トランス−４−トリメチルシクロペンタン、１，シス−２，トランス−３トリメチルシクロペンタン、２−メチルヘプタン、４−メチルヘプタン、３，４−ジメチルヘキサン、１，シス−２，シス−４トリメチルシクロペンタン、３−エチル−３−メチルペンタン、３−エチルヘキサン、３−メチルヘプタン、シクロヘプタン（スベラン（ｓｕｂｅｒａｎｅ））、トランス−１，４−ジメチルシクロヘキサン、１，１−ジメチルシクロヘキサン、シス−１，３−ジメチルシクロヘキサン、トランス−１−エチル−３−メチルシクロペンタン、トランス−１−エチル−２−メチルシクロペンタン、シス−１−エチル−３−メチルシクロペンタン、１−エチル−１−メチルシクロペンタン、２，２，４，４−テトラメチルペンタン、１，シス−２−シス−３−トリメチルシクロペンタン、トランス−１，２−ジメチルシクロヘキサン、２，２，５−トリメチルヘキサン、トランス−１，３−ジメチルシクロヘキサン、ｎ−オクタン、イソプロピルシクロペンタン、２，２，４−トリメチルヘキサン、シス−１−エチル−２−メチルシクロペンタン、シス−１，２−ジメチルシクロヘキサン、２，４，４−トリメチルヘキサン、ｎ−プロピルシクロペンタン、２，３，５−トリメチルヘキサン、エチルシクロヘキサン、２，２−ジメチルヘプタン、２，２，３，４−テトラメチルペンタン、２，４−ジメチルヘプタン、メチルシクロヘプタン、２，２，３−トリメチルヘキサン、４−エチル−２−メチルヘキサン、３−エチル−２．２−ジメチルペンタン、４，４−ジメチルヘプタン、２，６−ジメチルヘプタン、２，５−ジメチルヘプタン、３，５−ジメチルヘプタン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、シス−ビシクロ［３．３．０］オクタン、２，４−ジメチル−３−エチルペンタン、１，１，３−トリメチルシクロヘキサン、３，３−ジメチルヘプタン、２，２，５，５−テトラメチルヘキサン、２，３，３−トリメチルヘキサン、３−エチル−２−メチルヘキサン、トランス−１，３，５−トリメチルシクロヘキサン、２，３，４−トリメチルヘキサン、シス−１，３，５−トリメチルシクロヘキサン、トランス−１，２，４−トリメチルシクロヘキサン、２，２，３，３−テトラメチルペンタン、４−エチル−３−メチルヘキサン、３，３，４−トリメチルヘキサン、２，３−ジメチルヘプタン、３，４−ジメチルヘプタン、３−エチル−３−メチルヘキサン、４−エチルヘプタン、２，３，３，４−テトラメチルペンタン、２，３−ジメチル−３−エチルペンタン、トランス−１，２，３−トリメチルシクロヘキサン、１−イソプロピル−ｅ−メチルシクロペンタン（プレガン（ｐｕｌｅｇａｎ））、４−メチルオクタン、１−イソプロピル−２−メチルシクロペンタンの基が含まれる。当業者には、関連するアルキル基は、接尾辞「−ａｎｅ」を接尾辞「−ｙｌ」で置き換えることで命名されることが理解されよう。

本明細書中で使用する用語「低級アルキル」とは、別に指定しない限り、Ｃ_１〜Ｃ_４の飽和した直鎖、分枝状、または適切な場合は環状（たとえばシクロプロピル）のアルキル基を指し、これには置換された形も置換されていない形も含まれる。

用語「アルキレン」または「アルケニル」とは、直鎖または分枝状の配置の飽和した炭化水素のジイル基を指し、これには、それだけには限定されないが、１〜１０個の炭素原子を有するものが含まれる。この用語の範囲には、メチレン、１，２−エタン−ジイル、１，１−エタン−ジイル、１，３−プロパン−ジイル、１，２−プロパン−ジイル、１，３−ブタン−ジイル、１，４−ブタン−ジイルなどが含まれる。本明細書中で開示するアルキレン基または他の二価の基は、場合によっては、保護されていないまたは必要に応じて保護されている、当分野で知られている、たとえば、本明細書中に参照として組み込むＧｒｅｅｎ他、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ、第２版、１９９１年に教示されている、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、アジド、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、酸無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の部分、あるいはこの化合物の薬理活性を阻害しない任意の他の利用可能な官能基で置換されることができる。

本明細書中で使用する用語「アリール」とは、別に指定しない限り、フェニル、ビフェニル、またはナフチル、好ましくはフェニルを指す。この用語には、置換されたものも置換されていないものも含まれる。アリール基は、保護されていないまたは必要に応じて保護されている、当分野で知られている、たとえば、本明細書中に参照として組み込むＧｒｅｅｎ他、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ、第２版、１９９１年に教示されている、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ヒドロキシル、アジド、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸、ホスホン酸、リン酸、またはホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の部分、任意の他の利用可能な官能基で置換されることができる。

本明細書中で使用する用語「アラルキル」は、別に指定しない限り、上で定義したアルキル基を通じて分子に結合している、上で定義したアリール基を指す。本明細書中で使用する用語「アルカリール」または「アルキルアリール」は、別に指定しない限り、上で定義したアリール基を通じて分子に結合している、上で定義したアルキル基を指す。これらの基のそれぞれにおいて、アルキル基は、場合によって上述のように置換されることができる。また、アリール基は、保護されていないまたは必要に応じて保護されている、当分野で知られている、たとえば、本明細書中に参照として組み込むＧｒｅｅｎ他、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ、第２版、１９９１年に教示されている、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、酸無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の部分で、またはこの化合物の薬理活性を阻害しない任意の他の利用可能な官能基で、場合によって置換され得る。用語アリールの範囲には、具体的には、フェニル、ナフチル、フェニルメチル、フェニルエチル、３，４，５−トリヒドロキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４，５−トリエトキシ−フェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロ−１−ナフチル、２−メチル−１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、４−クロロフェニルメチル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニルメチルなどが含まれる。

用語「アルキルアミノ」または「アリールアミノ」とは、それぞれ１つまたは２つのアルキルまたはアリール置換基を有するアミノ基を指す。

本明細書中で使用する用語「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。

本明細書を通して使用する用語「鏡像異性的に富化されている」とは、ヌクレオシドについて、少なくとも約９５％、好ましくは少なくとも９６％、より好ましくは少なくとも９７％、さらにより好ましくは少なくとも９８％、さらにより好ましくは少なくとも約９９％以上の、そのヌクレオシドの単一の鏡像異性体を含むものを説明している。好ましい実施形態では、ヌクレオシドは鏡像異性的に富化されているヌクレオシドである。

本明細書中で使用する用語「宿主」とは、細胞系および動物、好ましくはヒトを含めた、その内部でウイルスが複製することができる単細胞または多細胞生物を指す。あるいは、この宿主は、本発明の化合物によって複製または機能が変更され得るウイルスゲノムの一部を保有することができる。用語宿主は特に、感染細胞、ウイルスゲノムの全体または一部が形質移入された細胞ならびに動物、特に霊長類（チンパンジーを含む）およびヒトを指す。異常な細胞増殖に関して、用語「宿主」は、異常な細胞増殖を模倣することができる単細胞または多細胞生物を指す。用語宿主は特に、自然または人工的な要因（たとえば、それぞれ遺伝子変異または遺伝子操作）のいずれかによって異常に増殖する細胞、ならびに動物、特に霊長類（チンパンジーを含む）およびヒトを指す。本発明のほとんどの動物適用例では、宿主はヒトの患者である。しかし、ある症例においては、本発明は獣医学への適用が明らかに予想される（ウシのウシウイルス性下痢ウイルス、ブタのブタコレラウイルス、ヒツジのボーダー病ウイルスなど）。

本用語「製薬上許容される塩またはプロドラッグ」は、この明細書を通じて、患者に投与した際に活性化合物をもたらす、化合物の任意の製薬上許容される形態（エステル、リン酸エステル、エステルまたは関連する群の塩など）を述べるために使用される。製薬上許容される塩には、製薬上許容される無機または有機の塩基または酸由来のものが含まれる。適切な塩には、カリウムやナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウムやマグネシウムなどのアルカリ土類金属の他、製薬分野でよく知られている数々の他の酸由来のものが含まれる。製薬上許容されるプロドラッグとは、宿主内で代謝されて、たとえば加水分解されまたは酸化されて、本発明の化合物を形成する化合物を指す。プロドラッグの典型的な例には、活性化合物の官能部分に、生物学的に変化を受けやすい保護基を有する化合物が含まれる。プロドラッグは、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、逆加水分解（ｄｅｈｙｄｒｏｌｙｚｅｄ）、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、脱リン酸化されて、活性化合物を生じる化合物を含む。本発明の化合物は、フラビウイルス科のウイルスに対する抗ウイルス活性を有するか、異常な細胞増殖に対する抗増殖活性を有し、または代謝されてこのような活性を示す化合物となる。

Ｖ．製薬上許容される塩およびプロドラッグ
化合物が、安定な無毒性の酸塩または塩基塩を形成するために十分塩基性または酸性である場合は、この化合物を製薬上許容される塩として投与することが適切であり得る。製薬上許容される塩には、製薬上許容される無機または有機の塩基および酸由来のものが含まれる。適切な塩には、カリウムやナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウムやマグネシウムなどのアルカリ土類金属の他、製薬分野でよく知られている数々の他の酸由来のものが含まれる。具体的には、生理的に許容されるアニオンを形成する酸、たとえば、トシル酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、α−ケトグルタール酸、およびα−グリセロリン酸を用いて形成した製薬上許容される塩または有機酸付加塩である。硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、および炭酸塩を含めた適切な無機塩も形成し得る。

製薬上許容される塩は、当分野でよく知られている標準の手順を用いて、たとえばアミンなど十分に塩基性の化合物を生理的に許容されるアニオンをもたらす適切な酸と反応させることによって得られ得る。カルボン酸のアルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウムもしくはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（たとえばカルシウム）塩も作製することができる。

活性、生体利用度、安定性を増加させる、または他の様式でヌクレオシドの特性を変化させるために、本明細書中に記載の任意のヌクレオシドをヌクレオチドプロドラッグとして投与することができる。いくつかのヌクレオチドプロドラッグリガンドが知られている。一般に、ヌクレオチド一、二または三リン酸のアルキル化、アシル化または他の疎水性修飾により、ヌクレオチドの安定性が増す。リン酸部分の１つまたは複数の水素と置き換わることができる置換基の例は、アルキル、アリール、ステロイド、糖を含めた炭水化物、１，２−ジアシルグリセロールおよびアルコールである。Ｒ．ＪｏｎｅｓおよびＮ．Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒ、ＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓｅａｒｃｈ、２７、１９９５年、１〜１７に多くのものが記載されている。所望の効果を得るために、これらのうち任意のものを開示したヌクレオシドと組み合わせて使用することができる。

活性ヌクレオシドは、本明細書中に参照として組み込む文献Ｋｕｃｅｒａ，Ｌ．Ｓ．、Ｎ．Ｉｙｅｒ、Ｅ．Ｌｅａｋｅ、Ａ．Ｒａｂｅｎ、ＭｏｄｅｓｔＥ．Ｋ．、Ｄ．Ｌ．Ｗ．、およびＣ．Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ、１９９０年、「Ｎｏｖｅｌｍｅｍｂｒａｎｅ−ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅｅｔｈｅｒｌｉｐｉｄａｎａｌｏｇｓｔｈａｔｉｎｈｉｂｉｔｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓＨＩＶ−１ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎａｎｄｉｎｄｕｃｅｄｅｆｅｃｔｉｖｅｖｉｒｕｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ．」、ＡＩＤＳＲｅｓ．Ｈｕｍ．ＲｅｔｒｏＶｉｒｕｓｅｓ、６：４９１〜５０１；ＰｉａｎｔａｄｏｓｉＣ．、Ｊ．ＭａｒａｓｃｏＣ．Ｊ．、Ｓ．Ｌ．Ｍｏｒｒｉｓ−Ｎａｔｓｃｈｋｅ、Ｋ．Ｌ．Ｍｅｙｅｒ、Ｆ．Ｇｕｍｕｓ、Ｊ．Ｒ．Ｓｕｒｌｅｓ、Ｋ．Ｓ．Ｉｓｈａｑ、Ｌ．Ｓ．Ｋｕｃｅｒａ、Ｎ．Ｉｙｅｒ、Ｃ．Ａ．Ｗａｌｌｅｎ、Ｓ．Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ、およびＥ．Ｊ．Ｍｏｄｅｓｔ、１９９１年、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｎｏｖｅｌｅｔｈｅｒｌｉｐｉｄｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｃｏｎｊｕｇａｔｅｓｆｏｒａｎｔｉ−ＨＩＶａｃｔｉｖｉｔｙ．」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３４：１４０８、１４１４；Ｈｏｓｔｅｌｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．、Ｄ．Ｄ．Ｒｉｃｈｍａｎ、Ｄ．Ａ．Ｃａｒｓｏｎ、Ｌ．Ｍ．Ｓｔｕｈｍｉｌｌｅｒ、Ｇ．Ｍ．Ｔ．ｖａｎＷｉｊｋ、およびＨ．ｖａｎｄｅｎＢｏｓｃｈ、１９９２年、「Ｇｒｅａｔｌｙｅｎｈａｎｃｅｄｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｖｉｒｕｓｔｙｐｅ１ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎｉｎＣＥＭａｎｄＨＴ４−６Ｃｃｅｌｌｓｂｙ３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ，ａｌｉｐｉｄｐｒｏｄｕｇｏｆ３，−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ．」、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．、３６：２０２５．２０２９；Ｈｏｓｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．、Ｌ．Ｍ．Ｓｔｕｈｍｉｌｌｅｒ、Ｈ．Ｂ．Ｌｅｎｔｉｎｇ、Ｈ．ｖａｎｄｅｎＢｏｓｃｈ、およびＤ．Ｄ．Ｒｉｃｈｍａｎ、１９９０年、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄａｎａｌｏｇｓｏｆａｚｉｄｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅａｎｄｏｔｈｅｒａｎｔｉｖｉｒａｌｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ．」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６５：６１１２７に開示されているように、５’−ホスホエーテル脂質または５’−エーテル脂質としても提供することができる。

ヌクレオシド内に、好ましくはヌクレオシドまたは親油性調製物の５’−ＯＨ位に、共有結合的に導入し得る適切な親油性置換基を開示している米国特許の非限定的な例には、米国特許第５，１４９，７９４号（１９９２年９月２２日、Ｙａｔｖｉｎ他、）；米国特許第５，１９４，６５４号（１９９３年３月１６日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ他、米国特許第５，２２３，２６３号（１９９３年６月２９日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ他、）；米国特許第５，２５６，６４１号（１９９３年１０月２６日、Ｙａｔｖｉｎ他、）；米国特許第５，４１１，９４７号（１９９５年５月２日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ他、）；米国特許第５，４６３，０９２号（１９９５年１０月３１日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ他、）；米国特許第５，５４３，３８９号（１９９６年８月６日、Ｙａｔｖｉｎ他、）；米国特許第５，５４３，３９０号（１９９６年８月６日、Ｙａｔｖｉｎ他、）；米国特許第５，５４３，３９１号（１９９６年８月６日、Ｙａｔｖｉｎ他、）；および米国特許第５，５５４，７２８号（１９９６年９月１０日；Ｂａｓａｖａ他、）が含まれ、これらはすべて本明細書に参照して組み込まれる。本発明のヌクレオシドまたは親油性調製物に結合させることができる親油性置換基を開示している外国特許出願には、ＷＯ８９／０２７３３号、ＷＯ９０／００５５５号、ＷＯ９１／１６９２０号、ＷＯ９１／１８９１４号、ＷＯ９３／００９１０号、ＷＯ９４／２６２７３号、ＷＯ９６／１５１３２号、ＥＰ０３５０２８７号、ＥＰ９３９１７０５４．４号、ＷＯ９１／１９７２１号が含まれる。

ＶＩ．薬剤組成物
式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ化合物または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグに基づいた薬剤組成物を、フラビウイルス科のウイルスまたは異常な細胞増殖の処置に治療上有効な量で、製薬上許容される添加剤、担体または賦形剤と組み合わせて調製することができる。治療上有効な量は、処置する感染または状態、その重篤度、用いる処置レジメン、使用する薬剤の薬動学、ならびに処置する患者に応じて変化し得る。

本発明による一態様では、本発明による化合物を、好ましくは製薬上許容される担体と混合して配合する。一般に、経口投与可能な形態で薬剤組成物を投与することが好ましいが、配合物を非経口、静脈内、筋肉内、経皮、舌下、皮下、坐薬または他の経路によって投与し得る。静脈内および筋肉内配合物は、好ましくは無菌生理食塩水中で投与する。当業者は、本発明の組成物を不安定にさせたり、またはその治療的活性を犠牲にしたりすることなしに、本明細書中の教示内で配合物を改変して、特定の投与経路用の数々の配合物を提供してもよい。具体的には、たとえば、水または他のベヒクルにより溶けやすくするために所望の化合物を改変することは、定法の改変（塩形成、エステル化など）によって容易に成し得る。

ある製薬剤形では、特に本発明の化合物のアシル（アセチル化またはその他）誘導体およびエーテル誘導体、リン酸エステル、ならびに様々な塩の形態を含めた化合物のプロドラッグ形態が好ましい。当業者には、宿主生物または患者内の標的部位への活性化合物の送達を容易にするために本発明の化合物をプロドラッグ形態に容易に改変する方法が理解されるであろう。当業者はまた、宿主生物または患者内の標的部位に所望の化合物を送達する際に、フラビウイルス科（ＨＣＶを含む）による感染または異常な細胞増殖を伴う状態の処置における化合物の意図される効果を最大限にするために、適切な場合は、プロドラッグ形態の好ましい薬動学パラメータを利用するであろう。

本発明による治療上活性のある配合物中に含まれる化合物の量は、好ましい実施形態ではフラビウイルス科（ＨＣＶを含む）による感染または異常な細胞増殖を伴う状態である、感染または状態の処置に有効な量である。一般に、製薬剤形中の本発明の化合物の治療上有効な量は、使用する化合物、処置する状態または感染、および投与経路に応じて、通常約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲である。本発明の目的では、予防または防止に有効な本発明による組成物の量は、治療上有効な量について上で示したものと同じ濃度範囲内にあり、通常、治療上有効な量と同じである。

活性化合物の投与は、連続的（点滴）から１日あたり数回の経口投与（たとえば、Ｑ．Ｉ．Ｄ、Ｂ．Ｉ．Ｄ．など）の範囲であり得、経口、局所的、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（これには浸透促進剤が含まれ得る）、舌下および坐薬投与、ならびに他の投与経路が含まれ得る。経口投与した化合物の生体利用度および安定性を増強するために、腸溶経口錠剤も使用し得る。最も有効な剤形は、選択された特定の薬剤の薬動学ならびに患者における疾病の重篤度に依存する。投与が容易なことおよび好ましい患者のコンプライアンスが見込まれることから、経口剤形が特に好ましい。

本発明による薬剤組成物を調製するために、治療上有効な量の１つまたは複数の本発明による化合物を、従来の製薬的配合技術による製薬上許容される担体と混合し、一回分の薬を作成することが好ましい。担体は、投与に望ましい調製物の形態、たとえば経口または非経口に応じて多種多様な形態をとり得る。経口剤形で薬剤組成物を調製する際、通常の製薬媒体の任意のものを使用し得る。したがって、懸濁液、エリキシル剤、液剤などの液状経口調製物には、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存料、着色料などを含めた適切な担体および添加剤を使用し得る。散剤、錠剤、カプセルなどの固形経口調製物の調製、および坐薬などの固形調製物の調製には、デンプン、ならびにデキストロース、マンニトール、ラクトースを含めた糖担体および関連する担体、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、分解剤などの適切な担体および添加剤を使用し得る。所望する場合は、錠剤またはカプセルは、徐放性にするために標準の技術による腸溶剤であり得る。これらの剤形を使用することによって、患者における化合物の生体利用度に顕著な影響が与えられ得る。

非経口配合物には、担体は通常、滅菌水または無菌塩化ナトリウム水溶液を含むが、分散を補助するものなどを含めた他の成分も含め得る。滅菌水を使用し、かつ無菌的に維持されるべき場合は、組成物および担体も滅菌しなければならない。注射用の懸濁液も調製し得、この場合、適切な液状の担体や懸濁剤などを使用し得る。

リポソーム懸濁液（ウイルス抗原を標的とするリポソームを含む）も、従来方法によって調製して製薬上許容される担体を生成し得る。これは、本発明によるヌクレオシド化合物の遊離ヌクレオシド、アシルヌクレオシドまたはリン酸エステルのプロドラッグ形態の送達に適し得る。

本発明による特に好ましい実施形態では、フラビウイルス科（ＨＣＶを含む）による感染または異常な細胞増殖を伴う状態を処置、防止、またはその発症を遅延させるためにこれらの化合物および組成物を使用する。好ましくは、感染または状態を処置、防止またはその発症を遅延するために、組成物を約２５０μｇ、より典型的には少なくとも１０、２５、５０、１００、２５０、３００、５００ｍｇから約１ｇ以上までの範囲の量で、好ましくは少なくとも１日１回、または１日４回までで、経口剤形として投与する。本発明の化合物は、好ましくは経口投与するが、非経口、局所的または坐薬形態で投与し得る。

本発明による化合物は、フラビウイルス科（ＨＣＶを含む）による感染または異常な細胞増殖を伴う状態を防止するために、またはウイルス感染もしくは状態に関連している臨床的徴候の発生を防止するために、予防的に有利に用い得る。したがって、本発明は、ウイルス感染、特にフラビウイルス科（ＨＣＶを含む）による感染または異常な細胞増殖を伴う状態を予防的に処置する方法も包含する。本発明によるこの態様では、本発明の組成物を、フラビウイルス科（ＨＣＶを含む）による感染または異常な細胞増殖を伴う状態を防止するまたはその発症を遅延させるために使用する。この予防方法は、そのような処置を必要としている患者、またはウイルスもしくは状態を発生する危険性にある者に、本発明による化合物を、ウイルス感染または状態の緩和、防止、またはその発症の遅延に有効な量で投与することを含む。本発明による予防的処置では、利用する抗ウイルス化合物または抗増殖化合物は、患者にとって毒性が低くあるべきであり、好ましくは無毒性であることが好ましい。本発明のこの態様では、使用する化合物がウイルスまたは状態に対して最大限に有効であるべきであり、患者に対して最小限の毒性を示すべきであることが特に好ましい。フラビウイルス科（ＨＣＶを含む）による感染または異常な細胞増殖を伴う状態の場合、このような疾病状態の処置に使用し得る本発明による化合物を、フラビウイルス科（ＨＣＶを含む）による感染または異常な細胞増殖を伴う状態の蔓延を防止する、あるいは、臨床的徴候で現れるフラビウイルス科（ＨＣＶを含む）による感染または異常な細胞増殖を伴う状態の発症を引き伸ばす予防剤として、治療的処置と同じ用量範囲内で投与し得る（すなわち、経口剤形では約２５０μｇ〜１ｇ以上、１日１回〜４回）。

さらに、本発明による化合物を、本発明の他の化合物を含めた１種または複数種の抗ウイルス、抗ＨＢＶ、抗ＨＣＶまたは抗ヘルペス剤もしくはインターフェロン、抗癌剤もしくは抗細菌剤と組み合わせてまたはその代わりに投与することができる。本発明による特定の化合物は、他の化合物の代謝、異化、不活性化を低下させることによって本発明による特定の薬剤の生物活性を増強させるのに有効かもしれず、したがって、この意図される効果のために同時投与する。

本発明を以下のセクションでさらに例示する。ここに含まれる実験詳細のセクションおよび実施例は、本発明の理解を補助するために示す。このセクションは、添付の特許請求の範囲に示す本発明をいかなる様式にも限定することを意図せず、またそのように解釈されるべきでない。

ＶＩＩ．フラビウイルス科による感染を処置する療法
抗ウイルス剤で長期間処理した後、ウイルスの薬物耐性変異株が出現する可能性があることが認識されている。薬剤耐性は、最も典型的にはウイルス複製サイクルで使用される酵素をコードしている遺伝子の突然変異によって起こり、これは、ＨＣＶの場合最も典型的にはＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼである。主要薬物によって引き起こされる突然変異とは異なる変異を誘発させる第２、および場合によっては第３の抗ウイルス化合物と組み合わせてまたは交互に投与することによって、ウイルス感染に対する薬物の有効性を延長、増強、または修復できることが実証されている。あるいは、薬物の薬動学、生体内分布または他のパラメータをこのような組合せまたは交替療法によって代えることができる。一般に、組合せ療法ではウイルスに複数の同時ストレスが誘発されるので、交替療法よりも組合せ療法が好ましい。

Ｃ型肝炎ウイルスに対して活性であると同定され、したがって１種または複数種の一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のヌクレオチドと組み合わせてまたは交互に使用することができる薬剤の例には、以下の番号付けした段落に記載するものが含まれる。

（１）インターフェロンおよび／またはリバビリン。

（４）ＮＳ３／４Ａ融合タンパク質およびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質を用いた逆相ＨＰＬＣアッセイで関連性のある阻害を示すチアゾリジン誘導体（ＳｕｄｏＫ．他、ＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓｅａｒｃｈ、１９９６年、３２、９〜１８）；特に長いアルキル鎖で置換された融合したシンナモイル部分を有する化合物ＲＤ−１−６２５０ならびにＲＤ４６２０５およびＲＤ４６１９３。

（１４）ＩｄｅｎｉｘＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｔｄ．は、国際公開ＷＯ０１／９０１２１号（２００１年５月２３日出願）およびＷＯ０１／９２２８２号（２００１年５月２６日出願）で、分枝状のヌクレオシド、ならびにＨＣＶおよびフラビウイルスやペスチウイルスの処置におけるその使用を開示している。ヒトおよび他の宿主動物においてＣ型肝炎（およびフラビウイルスやペスチウイルス）の感染を処置する方法はＩｄｅｎｉｘの公報に開示されており、これは、生物活性のある１’、２’、３’もしくは４’−分枝状β−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシドまたは製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを有効量で、単独でまたは組み合わせて、場合によっては製薬上許容される担体中で投与することを含む。

（１５）ＩｎｄｅｎｉｘＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｌｔｄ．のＷＯ０１／９６３５３号（２００１年６月１５日出願）は、ＨＢＶを処置するための２’−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシドの３’−プロドラッグを開示している。Ｂｅａｕｃｈａｍｐの米国特許第４，９５７，９２４号は、アシクロビルの様々な治療的エステルを開示している。

（１６）Ｃ型肝炎ウイルスを処置するための特定のヌクレオシド類似体を開示している他の特許には、ＢｉｏｃｈｅｍＰｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．（現在はＳｈｉｒｅＢｉｏｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．）出願のＰＣＴ／ＣＡ００／０１３１６号（ＷＯ０１／３２１５３号、２０００年１１月３日出願）およびＰＣＴ／ＣＡ０１／００１９７号（ＷＯ０１／６０３１５号、２００１年２月１９日出願）；Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．、Ｉｎｃ．出願のＰＣＴ／ＵＳ０２／０１５３１号（ＷＯ０２／０５７４２５号、２００２年１月１８日出願）およびＰＣＴ／ＵＳ０２／０３０８６号（ＷＯ０２／０５７２８７号、２０００年１月１８日出願）、Ｒｏｃｈｅ出願のＰＣＴ／ＥＰ０１／０９６３３号（ＷＯ０２／１８４０４号、２００１年８月２１日公開）、ならびにＰｈａｒｍａｓｓｅｔによるＰＣＴ公開ＷＯ０１／７９２４６号（２００１年４月１３日出願）およびＷＯ０２／３２９２０号（２００１年１０月１８日出願）が含まれる。

（１７）１−アミノ−アルキルシクロヘキサン（Ｇｏｌｄ他の米国特許第６，０３４，１３４号）、アルキル脂質（Ｃｈｏｊｋｉｅｒ他の米国特許第５，９２２，７５７号）、ビタミンＥおよび他の抗酸化剤（Ｃｈｏｊｋｉｅｒ他の米国特許第５，９２２，７５７号）、スクワレン、アマンタジン、胆汁酸（Ｏｚｅｋｉ他の米国特許第５，８４６，９６４号）、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸（Ｄｉａｎａ他の米国特許第５，８３０，９０５号）、ベンゼンジカルボキサミド（Ｄｉａｎａ他の米国特許第５，６３３，３８８号）、ポリアデニル酸誘導体（Ｗａｎｇ他の米国特許第５，４９６，５４６号）、２’，３’−ジデオキシイノシン（Ｙａｒｃｈｏａｎ他の米国特許第５，０２６，６８７号）、およびベンズイミダゾール（Ｃｏｌａｃｉｎｏ他の米国特許第５，８９１，８７４号）を含めた他の種々化合物。

（１８）Ｃ型肝炎ウイルスを処置するために現在臨床開発中の化合物には、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈによるインターロイキン−１０、ＩｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎによるＩＰ−５０１、Ｖｅｒｔｅｘによるメリメボジブ（Ｍｅｒｉｍｅｂｏｄｉｂ）ＶＸ−４９７、ＥｎｄｏＬａｂｓＳｏｌｖａｙによるアマンタジン（シンメトレル）、ＲＰＩによるヘプタザイム、ＩｄｕｎＰｈａｒｍａ．によるＩＤＮ−６５５６、ＣｈｉｒｏｎによるＨＣＶ／ＭＦ５９、ＮＡＢＩによるシバシル（ＣＩＶＡＣＩＲ）、ＩＣＮによるレボビリン（ＬＥＶＯＶＩＲＩＮ）、ＩＣＮによるビラミジン（ＶＩＲＡＭＩＤＩＮＥ）、ＳｃｉＣｌｏｎｅによるザダキシン（ＺＡＤＡＸＩＮ）（サイモシンα−１）、Ｍａｘｉｍによるセプレン（ＣＥＰＬＥＮＥ）（ヒスタミン二塩酸塩）、Ｖｅｒｔｅｘ／ＥｌｉＬｉｌｌｙによるＶＸ９５０／ＬＹ５７０３１０、ＩｓｉｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ／ＥｌａｎによるＩＳＩＳ１４８０３、ＩｄｕｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．によるＩＤＮ−６５５６、およびＡＫＲＯＳＰｈａｒｍａによるＪＴＫ００３が含まれる。

（１９）エモリー大学およびジョージア大学米国研究財団（ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＧｅｏｒｇｉａＲｅｓｅａｒｃｈＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ）の特許第６，３４８，５８７号は、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎および異常な細胞増殖を処置するための２’−フルオロヌクレオシドの使用を開示している。

ＶＩＩＩ．異常な細胞増殖を処置する療法
異常な細胞増殖に対して活性であると同定され、したがって１種または複数種の一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドと組み合わせてまたは交互に使用することができる薬剤の例には、以下のもの含まれる。

アルキル化剤
窒素マスタード：メクロレタミン（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫）、シクロホスファミド、イホスファミド（急性および慢性リンパ性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳房、卵巣、肺、ウィルムス腫瘍、子宮頚部、精巣、軟組織肉腫）、メルファラン（Ｌ−サルコリシン）（多発性骨髄腫、乳房、卵巣）、クロラムブシル（慢性リンパ球性白血病、原発性マクログロブリン血症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫）。

エチレンイミンおよびメチルメラミン：ヘキサメチルメラミン（卵巣）、チオテパ（膀胱、乳房、卵巣）。

アルキルスルホン酸：ブスルファン（慢性顆粒球性白血病）。

ニトロソ尿素：カルムスチン（ＢＣＮＵ）（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、原発性脳腫瘍、多発性骨髄腫、悪性黒色腫）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、原発性脳腫瘍、小細胞肺）、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）（原発性脳腫瘍、胃、大腸）、ストレプトゾシン（ＳＴＲ）（悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド）。

トリアゼン：ダカルバジン（ＤＴＩＣ；ジメチルトリアゼノイミダゾール−カルボキサミド）（悪性黒色腫、ホジキン病、軟組織肉腫）。

代謝拮抗剤
葉酸類似体：メトトレキセート（アメトプテリン）（急性リンパ性白血病、絨毛癌、菌状息肉腫、乳房、頭頚部、肺、骨肉腫）。

ピリミジン類似体：フルオロウラシル（５−フルオロウラシル；５−ＦＵ）、フロクスウリジン（５−フルオロデオキシウリジン；ＦＵｄＲ）（乳房、大腸、胃、膵臓、卵巣、頭頚部、膀胱、妊娠前皮膚病変）（局所的）、シタラビン（シトシンアラビノサイド）（急性顆粒球性白血病および急性リンパ性白血病）、ゲムシタビン（２’，２’−ジフルオロウリジン；ｄＦｄＣ）、テザシタビン（ｔｅｚａｃｉｔａｂｉｎｅ）（ＦＭｄＣ）。

プリン類似体および関連の阻害剤：メルカプトプリン（６−メルカプトプリン；６−ＭＰ）（急性リンパ性、急性顆粒球性白血病および慢性顆粒球性白血病）、チオグアニン（６−チオグアニン：ＴＧ）（急性顆粒球性、急性リンパ性白血病および慢性顆粒球性白血病）、ペントスタチン（２’−デオキシシオフォルマイシン（ｄｅｏｘｙｃｙｏｆｏｒｍｉｃｉｎ））（毛様細胞性白血病、菌状息肉腫、慢性リンパ性白血病）。

ビンカアルカロイド：ビンブラスチン（ＶＬＢ）（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、乳房、精巣）、ビンクリスチン（急性リンパ性白血病、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、横紋筋肉腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺）。

エピポドフィロトキシン：エトポシド（精巣、小細胞肺および他の肺、乳房、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性顆粒球性白血病、カポジ肉腫）、テニポシド（精巣、小細胞肺および他の肺、乳房、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性顆粒球性白血病、カポジ肉腫）。

天然産物
抗生物質：ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）（絨毛癌、ウィルムス腫瘍横紋筋肉腫、精巣、カポジ肉腫）、ダウノルビシン（ダウノマイシン；ルビドマイシン）（急性顆粒球性白血病および急性リンパ性白血病）、ドキソルビシン（軟組織肉腫、骨肉種、および他の肉腫；ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性白血病、乳房、尿生殖器甲状腺、肺、胃、神経芽細胞腫）、ブレオマイシン（精巣、頭頚部、皮膚および食道、肺、ならびに尿生殖管、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫）、プリカマイシン（ミトラマイシン）（精巣、悪性高カルシウム血症）、マイトマイシン（マイトマイシンＣ）（胃、子宮頚部、大腸、乳房、膵臓、膀胱、頭頚部）。

酵素：Ｌ−アスパラギナーゼ（急性リンパ性白血病）。

生体応答改変剤：インターフェロン−α（毛様細胞性白血病、カポジ肉腫、黒色腫、カルチノイド、腎細胞、卵巣、膀胱、非ホジキンリンパ腫、菌状息肉腫、多発性骨髄腫、慢性顆粒球性白血病）。

抗血管形成剤
アンジオスタチン、エンドスタチン。

ホルモンおよび拮抗剤
エストロゲン：ジエチルスチベストロールエチニルエストラジオール（乳房、前立腺）
抗エストロゲン：タモキシフェン（乳房）。

アンドロゲン：プロピオン酸テストステロンフラキソミエステロン（Ｆｌｕｘｏｍｙｅｓｔｅｒｏｎｅ）（乳房）。

抗アンドロゲン：フルタミド（前立腺）。

ゴナドトロピン放出ホルモン類似体：ロイプロリド（前立腺）。

その他の薬剤
白金配位錯体：シスプラチン（シス−ＤＤＰ）カルボプラチン（精巣、卵巣、膀胱、頭頚部、肺、甲状腺、子宮頚部、子宮内膜、神経芽細胞腫、骨肉腫）。

アントラセンジオン：ミキソトザントロン（Ｍｉｘｔｏｚａｎｔｒｏｎｅ）（急性顆粒球性白血病、乳房）。

置換尿素：ヒドロキシ尿素（慢性顆粒球性白血病、真性赤血球増加症、本能性血小板増加症、悪性黒色腫）。

メチルヒドラジン誘導体：プロカルバジン（Ｎ−メチルヒドラジン、ＭＩＨ）（ホジキン病）。

副腎皮質抑制剤：ミトタン（ｏ，ｐ’−ＤＤＤ）（副腎皮質）、アミノグルテチミド（乳房）。

副腎皮質ステロイド：プレドニソン（急性および慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、乳房）。

プロゲスチン：カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール（子宮内膜、乳房）。

ＩＸ．合成プロトコル
ピリミジンヌクレオシドは、ウリジン誘導体（１、スキーム１）が出発物質であり、これを２，２’−無水誘導体（２）に変換し、これを無水ジオキサン中でＨＦで処理する（Ｃｏｄｉｎｇｔｏｎ他、ＪＯｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６４年、２９、５５８）。対応する２’−フルオロ−２’−デオキシウリジン誘導体（３）が４０〜５０％の収率で得られる。３における４位での修飾は様々な方法によって行うことができる。２’−フルオロ−２’−デオキシシチジン誘導体（４、Ｒ＝Ｒ’＝Ｒ’’＝Ｈ）も、チア化（ｔｈｉａｔｉｏｎ）または塩素化により、よく知られている方法によって３から容易に調製することができる。

スキーム１．２’−フルオロ−２’−デオキシ−ウリジンおよびシチジン誘導体の合成

Ｌ−ウリジンから出発して、Ｄ−シリーズで合成したすべてのＬ−ヌクレオシド対応物を調製することができる。

２’−フルオロ−２’−デオキシ−プリンヌクレオシドの合成で使用する一方法は、β−Ｄ−アラビノフラノシルプリン（５、スキーム２）から開始し、これをＰａｎｋｉｅｗｉｅｃｚ他（Ｊ．Ｏｒｇ．ｃｈｅｍ．、１９９２年、５７、５５５および７３１５）に従って３’，５’−ジ−Ｏ−トリチル誘導体（６）に変換することである。保護した２’−フルオロ−２’−デオキシアデノシン（７、Ｘ’＝ＮＨＴｒ、Ｙ’＝Ｈ）および２’−フルオロ−２’−デオキシグアノシン（７、Ｘ’＝ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＰｈＮＯ_２、Ｙ’＝ＮＨＡｃ）は、６をＤＡＳＴで処理することによって調製する。７を穏酸、たとえばクロロホルムまたは塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸で処理することによってトリチル基が除去され、塩基で処理することによってｐ−ニトロフェネチル基およびＮ−アセチル基が除去されて、遊離２’−フルオロ−２’−デオキシアデノシン（８、Ｘ＝ＮＨ_２、Ｙ＝Ｈ）および２’−フルオロ−２’−デオキシグアノシン（Ｘ＝ＯＨ、Ｙ＝ＮＨ_２）が得られる。Ｏｌｓｅｎ他、（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９１年、３０、９７３５）は、トリチル保護の代わりにピクシル基を用いて２’−フルオロ−２’−デオキシアデノシンを合成した。

スキーム２．２’−β−Ｄ−リボフラノシルプリンヌクレオシドの合成

同様に、Ｌ−アデノシンまたはＬ−グアノシンから出発して、８の鏡像異性体を調製することができる。

ｇｅｍ−ジフルオロヌクレオシドは、様々なシリル化ピリミジン塩基またはプリンを用いて、ナトリウム塩方法によって、２，２−ジフルオロ−１−Ｏ−アセチル−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキソ−Ｄ−リボフラノース−２−ウロース（１２、スキーム３）の縮合によって得ることができる。この糖は、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセラール（９）およびブロモジフルオロ酢酸エチル（１０）から容易に調製することができ、Ｒｅｆｏｒｍａｔｚｋｙ反応、次いで酸による保護基の除去によってラクトン１１が得られる。１１のベンゾイル化、次いでＤＩＢＡＬ還元およびアセチル化によるラクトンのラクトールへの変換によって１２が得られる。

スキーム３．ヌクレオシドを合成するための２，２−ジフルオロ−糖合成の調製

２’，２’−フルオロメチリデンヌクレオシドは、対応する３’，５’−ジ−Ｏ−保護ヌクレオシド（１３、スキーム４）から、Ｍａｔｔｈｅｗｓ他（ＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、１９９３年、１２、１１５）が報告した（Ｅ）−２’−デオキシ−２’−デヒドロ−２’，２’−フルオロメチリデンシチジン（１８、Ｘ＝ＮＨ_２、Ｒ＝Ｈ）を合成する手順によって合成することができる。１３（Ｘ＝Ｎ＝ＣＨＮＭｅ_２またはＯＥｔ）を１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサンで処理することによって、対応する３’，５’−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピル−１，３−ジシロキサン−ジイル）−ヌクレオシド、１４が得られる。１４をＳｗｅｒｎ酸化することによってケトン１５が得られ、これをテトラヒドロフラン中のフェニルスルホン酸フルオロメチルおよびクロロリン酸ジエチルで、−７０℃で処理し、次いでヘキサメチルジシラザンリチウムで処理することによって１６が得られる。この時点で、メタノール性アンモニアを用いてＸ’を脱保護することができる。１６を水素化トリブチルスズで処理することによって１７が得られ、これをメタノール中のフッ化セシウムで処理することによって対応する遊離ヌクレオシド１８に変換される。

この方法は、様々な他のプリンおよびピリミジンヌクレオシドに応用することができる。また、Ｌ−ヌクレオシド対応物は、１３に対応するＬ−ヌクレオシドまたはそのプリンヌクレオシド類似体から調製する。

Ｘ．生物学的方法
フラビウイルス科に対する候補化合物の抗ウイルス試験：Ｈｕｈ７細胞内のＨＣＶレプリコン系。

ＨＣＶレプリコンを有するＨｕｈ７細胞は、１０％のウシ胎児血清、１Ｘ非必須アミノ酸、Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ−Ｇｌｕ（それぞれ１００単位／ｌ、１００μｇ／ｌ、および２．９２ｍｇ／ｌ）ならびに５００〜１０００μｇ／ｍｍｌのＧ４１８を含むＤＭＥＭ培地（高濃度グルコース、ピルビン酸なし）中で培養することができる。抗ウイルススクリーニングアッセイは、Ｇ４１８を含まない同じ培地中で以下のように行うことができる。細胞が対数増殖期で増殖し続けるように、細胞を９６ウェルプレートに低密度、たとえば１ウェルあたり１０００個の細胞で播種する。細胞を播種した直後に試験化合物を加え、インキュベーター内で３〜７日間、３７℃でインキュベートする。その後、培地を除去し、細胞を全核酸抽出用に調製した（レプリコンＲＮＡおよび宿主ＲＮＡを含む）。その後、レプリコンＲＮＡをＱ−ＲＴ−ＰＣＲプロトコルで増幅させ、しかるべく定量することができる。レプリコンＲＮＡの定量において観察された差異は、試験化合物の抗ウイルス効力を表現する一方法である。典型的な実験により、陰性対照および不活性化合物の設定では同程度の量のレプリコンが産生されることが実証される。これは、両設定のＨＣＶＲＴ−ＰＣＲで測定された閾サイクルが互いに近いことから結論づけることができる。このような実験では、化合物の抗ウイルス有効性を表現する一方法は、試験化合物の閾ＲＴ−ＰＣＲサイクルから陰性対照の平均閾ＲＴ−ＰＣＲサイクルを減算することである。この値はデルタＣｔ（ΔＣｔまたはＤＣｔ）と呼ばれる。ΔＣｔ３．３は、レプリコン産生における１ｌｏｇの減少（ＥＣ_９０と等価）と等価である。２ΔＣｔ値より大きいＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルの減少をもたらす化合物（レプリコンＲＮＡの７５％の減少）が、抗ウイルス療法の候補化合物である。このような候補化合物は、一般式（Ｉ）〜（ＸＸ）を有する構造に属している。また、陽性対照として、組換えインターフェロンα−２ａ（ロフェロン−Ａ、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｒｏｃｈｅ、米国ニュージャージー州）を陽性対照として同時に使用する。

しかし、このＨＣＶΔＣｔ値は、レプリコンにコードされるウイルスのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの特異性パラメータをまったく含まない。典型的な設定では、宿主ＲＮＡポリメラーゼの活性およびレプリコンにコードされているポリメラーゼの活性のどちらもが化合物によって低下されることもあり得る。したがって、ｒＲＮＡの定量（もしくは任意の他の宿主ＲＮＡポリメラーゼＩ産物）またはβ−アクチンｍＲＮＡ（もしくは任意の他の宿主ＲＮＡポリメラーゼＩＩ）の定量、および薬物なしの対照のＲＮＡレベルとの比較は、宿主ＲＮＡポリメラーゼに対する試験化合物の効果の相対的な測定である。

ＨＣＶΔＣｔデータとｒＲＮＡΔＣｔデータのどちらもが入手可能であるので、特異性パラメータを導入することができる。このパラメータは、両方のΔＣｔ値を互いから減算することによって得られる。これによりデルタ−デルタＣＴ値（ΔΔＣｔまたはＤＤＣｔ）がもたらされる。０より大きい値は、レプリコンにコードされているポリメラーゼに対する阻害効果がより大きいことを意味し、０より小さいΔＣｔ値は、宿主ｒＲＮＡレベルがレプリコンレベルよりも影響を受けることを意味する。一般的な法則として、２より大きいΔＣｔ値は、薬物なしの処置対照と有意に異なり、したがって、相当の抗ウイルス活性を示すとみなされる。しかし、２より小さいΔＣｔ値を有するが制限された細胞毒性データを示す（０〜２のｒＲＮＡΔＣＴ）化合物も、可能性のある活性化合物である。

別の典型的な設定では、化合物は宿主ＲＮＡポリメラーゼの活性を低下させる一方、宿主ＤＮＡポリメラーゼの活性は低下させないこともあり得る。したがって、ｒＤＮＡまたはβ−アクチンＤＮＡ（または任意の他の宿主ＤＮＡ断片）の定量および薬物なしの対照のＤＮＡレベルとの比較は、細胞性ＤＮＡポリメラーゼに対する試験化合物の阻害効果の相対的な測定である。

ＨＣＶΔＣｔデータおよびｒＤＮＡΔＣｔデータのどちらもが入手可能であるので、特異性パラメータを導入することができる。このパラメータは、両方のΔＣｔ値を互いから減算することによって得られる。これによりΔΔＣｔ値がもたらされる。０より大きい値は、レプリコンにコードされているポリメラーゼに対する阻害効果がより大きいことを意味し、０より小さいΔΔＣｔ値は、宿主ｒＤＮＡレベルがレプリコンレベルよりも影響を受けることを意味する。一般的な法則として、２より大きいΔΔＣｔ値は、薬物なしの処置対照と有意に異なり、したがって、さらに評価するための目的化合物であるとみなされる。しかし、２より小さいΔΔＣｔを有するが制限された細胞毒性を有する（０〜２のｒＤＮＡΔＣＴ）化合物が望ましいであろう。

ＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルの特異的な減少をもたらすが、細胞性ＲＮＡおよび／またはＤＮＡレベルの減少は制限される化合物は、抗ウイルス療法の候補化合物である。一般式群（Ｉ）〜（ＸＸ）に属する候補化合物を、フラビウイルス科ＲＮＡ（ＨＣＶを含む）を減少させるその特異的な能力について評価し、強力な化合物を検出した。

以下の実施例は、本発明の方法のさらなる理解を提供する。これらの実施例は例示目的のものであり、本発明の範囲を限定することを意図しない。等価、類似または適切な溶媒、試薬または反応条件は、本方法の全般的な範囲から逸脱せずに、記載した特定の溶媒、試薬または反応条件と置き換え得る。

［実施例］
融点は、電熱式デジタル融点装置上の開口毛細管で測定し、補正していない。ＵＶ吸収スペクトルは、エタノール中でＵｖｉｋｏｎ９３１（ＫＯＮＴＲＯＮ）分光光度計で記録した。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、室温で、ＶａｒｉａｎＵｎｉｔｙＰｌｕｓ４００分光計で行った。化学シフトは、内部テトラメチルシランを基準として、それから低磁場方向へのｐｐｍで示す。重水素交換、デカップリング実験または２Ｄ−ＣＯＳＹは、プロトンの割り当てを確認するために行った。シグナルの多重度は、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｄｄ（ダブルダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｂｒ（ブロード）、ｍ（マルチプレット）で表す。すべてのＪ値はＨｚで示す。ＦＡＢ質量スペクトルは、ＪＥＯＬＤＸ３００質量分析器で、陽性（ＦＡＢ＞０）または陰性（ＦＡＢ＜０）イオンモードで記録した。マトリックスは、３−ニトロベンジルアルコール（ＮＢＡ）またはグリセロールとチオグリセロールの混合物（５０：５０、ｖ／ｖ）（ＧＴ）であった。特異的な回転は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ２４１分光偏光計（経路長１ｃｍ）で測定し、１０^−１ｄｅｇｃｍ^２ｇ^−１の単位で示す。元素分析は、ＡｔｌａｎｔｉｃＭｉｃｒｏｌａｂＩｎｃ（米国ジョージア州ノルクロス（Ｎｏｒｃｒｏｓｓ））が実施した。元素のシンボルまたは機能で示す分析は理論値の±０．４％以内であった。薄層クロマトグラフィーは、ＷｈａｔｍａｎＰＫ５Ｆシリカゲルプレートで行い、生成物の可視化はＵＶ吸収、次いで１０％エタノール性硫酸による炭化および加熱によって行った。カラムクロマトグラフィーは、大気圧で、シリカゲルで行った（Ｆｉｓｈｅｒ、Ｓ７３３−１）。

ゲムシタビン（ｄＦｄＣ）の抗ウイルス活性
化合物をＤＭＳＯに溶かし、０．１〜５０μＭの範囲の最終濃度で培地に加えた。４日間のインキュベーションにより、用量依存的なレプリコンＨＣＶＲＮＡの減少がもたらされた（図１）。３．３のＣｔ値が１ｌｏｇのレプリコンＲＮＡの減少と等価であるので、約７０ｎｍでＥＣ_９０値に達した。細胞性ＤＮＡレベル（リボソームＤＮＡ）または細胞性ＲＮＡレベル（リボソームＲＮＡ）の減少をさらに分析することにより、宿主のＤＮＡおよびＲＮＡポリメラーゼに対するこの化合物の阻害能力を表すΔＣｔが得られた。これらの細胞性ΔＣｔ値を抗ウイルス性ΔＣｔ値から減算することにより、治療指数ΔΔＣｔ値が得られた。これらの計算に基づいて、細胞毒性について補正された平均ＥＣ_９０値の約３００ｎｍが得られた。

２’−デオキシ−２’Ｆ−シチジンの抗ウイルス活性
化合物をＤＭＳＯに溶かし、１〜１００μＭの範囲の最終濃度で培地に加えた。４日間のインキュベーションにより、用量依存的なレプリコンＨＣＶＲＮＡの減少がもたらされた（図２）。３．３のＣｔ値が１ｌｏｇのレプリコンＲＮＡの減少と等価であるので、約５μＭでＥＣ_９０値に達した。細胞性ＤＮＡレベル（リボソームＤＮＡ）または細胞性ＲＮＡレベル（リボソームＲＮＡ）の減少をさらに分析することにより、宿主ＤＮＡおよびＲＮＡポリメラーゼに対するこの化合物の阻害能力を表すΔＣｔが得られた。これらの細胞性ΔＣｔ値を抗ウイルス性ΔＣｔ値から減算することにより、治療指数ΔΔＣｔ値が得られた。これらの計算に基づいて、細胞毒性について補正された平均ＥＣ９０値の約１０μＭが得られた。

２’−デオキシ−２’−フルオロシチジン
この化合物は、Ｒ．ＭｅｎｇｅｌおよびＷ．Ｇｕｓｃｈｌｂａｕｅｒ、Ａｎｇｅｗ．ＣｈｉｍｉｅＩｎｔｌ．Ｅｄ．、１９７８年、１７、５２５に記載の方法に従って調製した。

２’−デオキシ−２’−フルオロウリジン
この化合物は、Ａ．Ｍ．Ｋａｗａｓａｋｉ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９３年、３６、８３１〜８４１に記載の方法に従って調製した。

２’−フルオロチミジン
この化合物は、Ａ．Ｍ．Ｋａｗａｓａｋｉ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９３年、３６、８３１〜８４１に記載の方法に従って調製した。白色結晶。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）、５．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４＆１７．６Ｈｚ，Ｈ−１’）、５．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＯＨ−３’）、５．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，ＯＨ−５’）、５．０８、４．９５（２ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’）、４．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’）、３．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’）、３．７９、３．６０（２ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’）、１．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）。

２’−デオキシ−２’−フルオロ−５−メチルシチジン
この化合物は、２’−フルオロチミジンからアミノ化によって、Ｋ．Ｎ．Ｔｉｗａｒｉ他、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ＆ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓ、２０００年、１９、３２９〜３４０に記載の方法に従って調製した。白色結晶。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３３、９．５０（２ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）、７．５２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）、５．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，Ｈ−１’）、５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＯＨ−３’）、５．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，ＯＨ−５’）、４．９７、４．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０＆５３．２Ｈｚ，Ｈ−２’）、４．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’）、３．８７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’）、３．８０、３．６０（２ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’）、１．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）。

２’−デオキシ−５，２’−ジフルオロシチジン
この化合物は、Ｌ．Ｗ．Ｈｅｒｔｅｌ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８８年、５３、２４０６〜２４０９に記載の方法に従って調製した。白色結晶。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｈ−６）、７．８５、７．５８（２ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）、５．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，Ｈ−１’）、５．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＯＨ−３’）、５．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，ＯＨ−５’）、４．９４、４．８０（２ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’）、４．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’）、３．８７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’）、３．８０、３．６０（２ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’）。

５−クロロ−２’−デオキシ−２’−フルオロシチジン
この化合物は、２’−デオキシ−２’−フルオロシチジンから塩素化によって、Ｅ．Ｋ．Ｒｙｕ＆Ｊ．Ｎ．Ｋｉｍ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、１９８９年、８、４３〜４８に記載の方法に従って調製した。白色結晶。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．３５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）、７．９３、７．２３（２ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）、５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，Ｈ−１’）、５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＯＨ−３’）、５．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，ＯＨ−５’）、４．９６、４．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０＆５２．８Ｈｚ，Ｈ−２’）、４．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’）、３．８８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’）、３．８０、３．６０（２ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’）。

５−ブロモ−２’−デオキシ−２’−フルオロシチジン
この化合物は、２’−デオキシ−２’−フルオロシチジンから臭素化によって、Ｔ．−Ｓ．Ｌｉｎ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９１年、３４、６９３〜７０１に記載の方法に従って調製した。淡黄色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）、７．９３、７．０６（２ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）、５．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，Ｈ−１’）、５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＯＨ−３’）、５．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，ＯＨ−５’）、４．９７、４．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０＆５３．２Ｈｚ，Ｈ−２’）、４．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’）、３．８７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’）、３．８０、３．６０（２ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’）。

２’−デオキシ−２’−フルオロ−５−ヨードシチジン
この化合物は、２’−デオキシ−２’−フルオロシチジンからヨウ素化によって、Ｔ．−Ｓ．Ｌｉｎ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９１年、３４、６９３〜７０１に記載の方法に従って調製した。淡黄色固体。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）、７．７０、６．５０（２ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）、５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，Ｈ−１’）、５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＯＨ−３’）、５．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，ＯＨ−５’）、４．９７、４．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０＆５３．２Ｈｚ，Ｈ−２’）、４．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’）、３．８６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’）、３．８０、３．６０（２ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’）。

２’−デオキシ−２’−ジフルオロウリジン（ゲムシタビン、ｄＦｄＣ）
この化合物は、Ｌ．Ｗ．Ｈｅｒｔｅｌ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８８年、５３、２４０６〜２４０９に記載の方法に従って調製した。

２’−デオキシ−２’−ジフルオロウリジン
この化合物は、２’−デオキシ−２’，５−ジフルオロシチジンから脱アミノ化によって、Ｂ．Ｋｉｅｒｄａｓｚｕｋ他、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、１９９９年、１８、１８８３〜１９０３に記載の方法に従って調製した。白色結晶。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ１１．５９（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ−６）、６．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＯＨ−３’）、６．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ−１’）、５．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ−５）、５．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＯＨ−５’）、４．２０（ｍ，１Ｈ，Ｈ３’）、３．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’）、３．８０、３．６０（２ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’）。

２’−デオキシ−２’−フルオロ−Ｎ^４−ヒドロキシシチジン
０℃の無水ピリジン（１０ｍＬ）中の２’−デオキシ−２’−フルオロウリジン（３６８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）溶液に、Ａｃ_２Ｏ（６１２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を滴下した。加えた後、溶液をアルゴン雰囲気下、室温で終夜攪拌した。真空下で、乾燥するまで溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ_３に溶かした。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して４３６ｍｇ（８８％）の３’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ−２’−フルオロウリジンを白色固体として得た。これは、さらに精製せずに次の反応に直接用いた。

上記生成物（４３６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（２５ｍＬ）に溶かし、Ｅｔ_３Ｎ（５２５ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、塩化２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル（８１３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで４−ジメチルアミノピリジン（１５９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をアルゴン雰囲気下、室温で１日間攪拌し、その後、ＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ（１８５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１日間室温で攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９６：４）で溶出させたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。３１４ｍｇ（７０％）の３’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ−２’−フルオロ−Ｎ^４−ヒドロキシシチジンを白色泡沫として得た。

３’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ−２’−フルオロ−Ｎ^４−ヒドロキシシチジン（３１４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を２．０Ｍのアンモニウムメタノール（２５ｍＬ）に懸濁させ、室温で、共栓付きフラスコ内で１４時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（５：１）で溶出させたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。１３３ｍｇ（５６％）の表題の化合物２’−デオキシ−２’−フルオロ−Ｎ^４−ヒドロキシシチジンを白色結晶として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．０２、９．６５（２ｓ，２Ｈ，ＮＨＯＨ）、７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ−６）、５．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２＆１７．６Ｈｚ，Ｈ−１’）、５．５５〜５．６０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，ＯＨ−３’）、５．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，ＯＨ−５’）、４．９７、４．８３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５４．０＆４．０Ｈｚ，Ｈ−２’）、４．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’）、３．８０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’）、３．６７、３．５５（２ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’）。

ゲムシタビンを用いた処置に基づいた、レプリコンＨＣＶＲＮＡの用量依存的な減少を示すグラフである（◆：ＨＣＶＲＮＡのΔＣｔ）。このウイルス減少を細胞性ＤＮＡレベル（リボソームＤＮＡ）または細胞性ＲＮＡレベル（リボソームＲＮＡ）の減少と比較し、治療指数ΔΔＣｔ値を得た（▲：ＨＣＶ−ｒＤＮＡΔΔＣｔ、Ｘ：ＨＣＶ−ｒＲＮＡΔΔＣｔ）。２’−デオキシ−２’−フルオロシチジンを用いた処置に基づいた、レプリコンＨＣＶＲＮＡの用量依存的な減少を示すグラフである（◆：ＨＣＶＲＮＡのΔＣｔ）。このウイルス減少を細胞性ＤＮＡレベル（リボソームＤＮＡ）または細胞性ＲＮＡレベル（リボソームＲＮＡ）の減少と比較し、治療指数ΔΔＣｔ値を得た（▲：ＨＣＶ−ｒＤＮＡΔΔＣｔ、Ｘ：ＨＣＶ−ｒＲＮＡΔΔＣｔ）。

Claims

以下の式のβ−Ｄまたはβ−Ｌ化合物：

［式中、
（ａ）Ｒは、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’_２、Ｃ_１〜Ｃ_６の低級アルキル、ＣＦ_３およびＣＨ_２ＣＨ_２Ｆなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ_１〜Ｃ_６の低級アルキル、ＣＨ＝ＣＨ_２などＣ_２〜Ｃ_６の低級アルケニル、ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒおよびＣＨ＝ＣＨＩなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ_２〜Ｃ_６の低級アルケニル、Ｃ≡ＣＨなどＣ_２〜Ｃ_６の低級アルキニル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ_２〜Ｃ_６の低級アルキニル、ＣＨ_２ＯＨおよびＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨなどＣ_１〜Ｃ_６の低級アルコキシ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’_２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｒ’であり、
（ｂ）ＸおよびＹはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’、ＯＣＨ_３、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’_２、ＣＨ_３であり、
（ｃ）それぞれのＲ’は、独立に、水素、アシル、Ｃ_１〜Ｃ_６の低級アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６の低級シクロアルキルであり、
（ｄ）Ｚは、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２であり、
（ｅ）Ｒ^２は、ＦまたはＯＨであり、
（ｆ）Ｒ^３は、ＦまたはＯＨであり、
（ｇ）Ｘ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ’、ＣＨ_２、またはＣＨＲ’であり、
ただし、化合物ＩＩについてＸがＮＨ_２である場合、または化合物ＸＩＩについてＸがＮＨであり、ＲがＨである場合、Ｒ^３はＯＨではない］
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
以下の式の請求項１に記載のβ−Ｄ化合物：

または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
以下の式に請求項１に記載のβ−Ｄ化合物：

または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
前記化合物が製薬上許容される担体と組み合わされており、かつ単位用量の形態にある請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
単位用量が約２５０ｍｇから約１ｇの前記化合物を含む請求項４に記載の化合物。
単位用量がカプセルまたは錠剤である請求項４または５に記載の化合物。
請求項１の化合物の有効量を、製薬上許容される担体と組み合わせて含む、宿主におけるフラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）による感染を処置または予防するための薬剤組成物。
請求項１の化合物の有効量を、製薬上許容される担体および別の有効な抗ウイルス剤と組み合わせて含む、宿主におけるフラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）による感染を処置または予防するための薬剤組成物。
フラビウイルス科による感染がＨＣＶである請求項８に記載の薬剤組成物。
請求項１の化合物の有効量を、製薬上許容される担体と組み合わせて含む、異常な細胞増殖を処置または予防するための薬剤組成物。
請求項１の化合物の有効量を、場合によって製薬上許容される担体中に、異常な細胞増殖を処置するための別の有効な薬剤と共に含む、異常な細胞増殖を処置または予防するための薬剤組成物。
異常な細胞増殖が悪性腫瘍である請求項１０または１１に記載の薬剤組成物。
以下の構造のβ−Ｄ化合物：

または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの有効量を、製薬上許容される担体または希釈剤と共に含む、宿主においてＣ型肝炎ウイルスを処置または予防するための薬剤組成物。
以下の構造のβ−Ｄ化合物：

または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの有効量を、製薬上許容される担体または希釈剤と共に含む、患者において異常な細胞増殖を処置または予防するための薬剤組成物。
以下の構造のβ−Ｄ化合物：

または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの有効量を、１種または複数種の他の抗ウイスルに有効な薬剤と組み合わせて含む、宿主においてＣ型肝炎ウイルスを処置または予防するための薬剤組成物。
以下の構造のβ−Ｄ化合物：

または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの有効量を、１種または複数種の他の抗異常細胞増殖剤と組み合わせて含む、患者において異常な細胞増殖を処置または予防するための薬剤組成物。
組成物が単位用量の形態にある請求項７から１６のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
単位用量が約１０ｍｇ〜約１ｇの化合物を含む請求項１７に記載の薬剤組成物。
単位用量が錠剤またはカプセルである請求項１７または１８に記載の薬剤組成物。
以下の式の化合物：

［式中、
（ａ）Ｒは、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’_２、Ｃ_１〜Ｃ_６の低級アルキル、ＣＦ_３およびＣＨ_２ＣＨ_２Ｆなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ_１〜Ｃ_６の低級アルキル、ＣＨ＝ＣＨ_２などＣ_２〜Ｃ_６の低級アルケニル、ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒおよびＣＨ＝ＣＨＩなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ_２〜Ｃ_６の低級アルケニル、Ｃ≡ＣＨなどＣ_２〜Ｃ_６の低級アルキニル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ_２〜Ｃ_６の低級アルキニル、ＣＨ_２ＯＨおよびＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨなどＣ_１〜Ｃ_６の低級アルコキシ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’_２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｒ’であり、
（ｂ）ＸおよびＹはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’、ＯＣＨ_３、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’_２、ＣＨ_３であり、
（ｃ）それぞれのＲ’は、独立に、水素、アシル、Ｃ_１〜Ｃ_６の低級アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６の低級シクロアルキルであり、
（ｄ）Ｚは、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２であり、
（ｅ）Ｒ^２は、ＦまたはＯＨであり、
（ｆ）Ｒ^３は、ＦまたはＯＨであり、
（ｇ）Ｘ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ’、ＣＨ_２またはＣＨＲ’であり、
ただし、化合物ＩＩについてＸがＮＨ_２である場合、または化合物ＸＩＩについてＸがＮＨであり、ＲがＨである場合、Ｒ^３はＯＨではない］
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、宿主においてフラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）による感染を処置または予防する方法。
以下の式の化合物：

［式中、
（ａ）Ｒは、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’_２、Ｃ_１〜Ｃ_６の低級アルキル、ＣＦ_３およびＣＨ_２ＣＨ_２Ｆなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ_１〜Ｃ_６の低級アルキル、ＣＨ＝ＣＨ_２などＣ_２〜Ｃ_６の低級アルケニル、ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒおよびＣＨ＝ＣＨＩなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ_２〜Ｃ_６の低級アルケニル、Ｃ≡ＣＨなどＣ_２〜Ｃ_６の低級アルキニル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ_２〜Ｃ_６の低級アルキニル、ＣＨ_２ＯＨおよびＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨなどＣ_１〜Ｃ_６の低級アルコキシ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’_２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｒ’であり、
（ｂ）ＸおよびＹはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’、ＯＣＨ_３、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’_２、ＣＨ_３であり、
（ｃ）それぞれのＲ’は、独立に、水素、アシル、Ｃ_１〜Ｃ_６の低級アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６の低級シクロアルキルであり、
（ｄ）Ｚは、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２であり、
（ｅ）Ｒ^２は、ＦまたはＯＨであり、
（ｆ）Ｒ^３は、ＦまたはＯＨであり、
（ｇ）Ｘ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ’、ＣＨ_２、またはＣＨＲ’であり、
ただし、化合物ＩＩについてＸがＮＨ_２である場合、または化合物ＸＩＩについてＸがＮＨであり、ＲがＨである場合、Ｒ^３はＯＨではない］
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、患者において異常な細胞増殖を処置または予防する方法。
以下の構造のβ−Ｄ化合物：

または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの有効量を含む、宿主においてフラビウイルス科による感染を処置または予防する方法。
以下の構造のβ−Ｄ化合物：

または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの有効量を含む、患者において異常な細胞増殖を処置または予防する方法。
以下の式の化合物：

［式中、
（ａ）Ｒは、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’_２、Ｃ_１〜Ｃ_６の低級アルキル、ＣＦ_３およびＣＨ_２ＣＨ_２Ｆなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ_１〜Ｃ_６の低級アルキル、ＣＨ＝ＣＨ_２などＣ_２〜Ｃ_６の低級アルケニル、ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒおよびＣＨ＝ＣＨＩなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ_２〜Ｃ_６の低級アルケニル、Ｃ≡ＣＨなどＣ_２〜Ｃ_６の低級アルキニル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ_２〜Ｃ_６の低級アルキニル、ＣＨ_２ＯＨおよびＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨなどＣ_１〜Ｃ_６の低級アルコキシ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’_２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｒ’であり、
（ｂ）ＸおよびＹはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’、ＯＣＨ_３、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’_２、ＣＨ_３であり、
（ｃ）それぞれのＲ’は、独立に、水素、アシル、Ｃ_１〜Ｃ_６の低級アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６の低級シクロアルキルであり、
（ｄ）Ｚは、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２であり、
（ｅ）Ｒ^２は、ＦまたはＯＨであり、
（ｆ）Ｒ^３は、ＦまたはＯＨであり、
（ｇ）Ｘ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ’、ＣＨ_２またはＣＨＲ’であり、
ただし、化合物ＩＩについてＸがＮＨ_２である場合、または化合物ＸＩＩについてＸがＮＨであり、ＲがＨである場合、Ｒ^３はＯＨではない］
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの有効量を、他の抗ウイスル剤と組み合わせてまたはそ交互に投与することを含む、宿主においてフラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）による感染を処置または予防する方法。
以下の式の化合物：

［式中、
（ａ）Ｒは、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’_２、Ｃ_１〜Ｃ_６の低級アルキル、ＣＦ_３およびＣＨ_２ＣＨ_２Ｆなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ_１〜Ｃ_６の低級アルキル、ＣＨ＝ＣＨ_２などＣ_２〜Ｃ_６の低級アルケニル、ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒおよびＣＨ＝ＣＨＩなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ_２〜Ｃ_６の低級アルケニル、Ｃ≡ＣＨなどＣ_２〜Ｃ_６の低級アルキニル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ_２〜Ｃ_６の低級アルキニル、ＣＨ_２ＯＨおよびＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨなどＣ_１〜Ｃ_６の低級アルコキシ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’_２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｒ’であり、
（ｂ）ＸおよびＹはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’、ＯＣＨ_３、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’_２、ＣＨ_３であり、
（ｃ）それぞれのＲ’は、独立に、水素、アシル、Ｃ_１〜Ｃ_６の低級アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６の低級シクロアルキルであり、
（ｄ）Ｚは、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２であり、
（ｅ）Ｒ^２は、ＦまたはＯＨであり、
（ｆ）Ｒ^３は、ＦまたはＯＨであり、
（ｇ）Ｘ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ’、ＣＨ_２またはＣＨＲ’であり、
ただし、化合物ＩＩについてＸがＮＨ_２である場合、または化合物ＸＩＩについてＸがＮＨであり、ＲがＨである場合、Ｒ^３はＯＨではない］
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの有効量を、異常な細胞増殖を処置するための他の薬剤と組み合わせてまたは交互に投与することを含む、患者において異常な細胞増殖を処置または予防する方法。
以下の構造のβ−Ｄ化合物：

または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの有効量を、他の抗ウイルス剤と組み合わせてまたは交互に含む、宿主においてフラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）による感染を処置または予防する方法。
以下の構造のβ−Ｄ化合物：

または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを有効量で、他の抗異常細胞増殖剤と組み合わせてまたは交互に含む、患者において異常な細胞増殖を処置または予防する方法。
化合物が単位用量の形態にある請求項２０から２７のいずれか一項に記載の方法。
単位用量が約１０ｍｇから約１ｇの化合物を含む請求項２８に記載の方法。
単位用量が錠剤またはカプセルである請求項２８または２９に記載の方法。
以下の式の化合物：

［式中、
（ａ）Ｒは、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’_２、Ｃ_１〜Ｃ_６の低級アルキル、ＣＦ_３およびＣＨ_２ＣＨ_２Ｆなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ_１〜Ｃ_６の低級アルキル、ＣＨ＝ＣＨ_２などＣ_２〜Ｃ_６の低級アルケニル、ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒおよびＣＨ＝ＣＨＩなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ_２〜Ｃ_６の低級アルケニル、Ｃ≡ＣＨなどＣ_２〜Ｃ_６の低級アルキニル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ_２〜Ｃ_６の低級アルキニル、ＣＨ_２ＯＨおよびＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨなどＣ_１〜Ｃ_６の低級アルコキシ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’_２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｒ’であり、
（ｂ）ＸおよびＹはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’、ＯＣＨ_３、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’_２、ＣＨ_３であり、
（ｃ）それぞれのＲ’は、独立に、水素、アシル、Ｃ_１〜Ｃ_６の低級アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６の低級シクロアルキルであり、
（ｄ）Ｚは、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２であり、
（ｅ）Ｒ^２は、ＦまたはＯＨであり、
（ｆ）Ｒ^３は、ＦまたはＯＨであり、
（ｇ）Ｘ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ’、ＣＨ_２またはＣＨＲ’であり、
ただし、化合物ＩＩについてＸがＮＨ_２である場合、または化合物ＸＩＩについてＸがＮＨであり、ＲがＨである場合、Ｒ^３はＯＨではない］
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの、宿主においてフラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）による感染を処置または予防するための医薬品の製造における使用。
以下の式の化合物：

［式中、
（ａ）Ｒは、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’_２、Ｃ_１〜Ｃ_６の低級アルキル、ＣＦ_３およびＣＨ_２ＣＨ_２Ｆなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ_１〜Ｃ_６の低級アルキル、ＣＨ＝ＣＨ_２などＣ_２〜Ｃ_６の低級アルケニル、ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒおよびＣＨ＝ＣＨＩなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ_２〜Ｃ_６の低級アルケニル、Ｃ≡ＣＨなどＣ_２〜Ｃ_６の低級アルキニル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ_２〜Ｃ_６の低級アルキニル、ＣＨ_２ＯＨおよびＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨなどＣ_１〜Ｃ_６の低級アルコキシ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’_２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｒ’であり、
（ｂ）ＸおよびＹはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’、ＯＣＨ_３、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’_２、ＣＨ_３であり、
（ｃ）それぞれのＲ’は独立に、水素、アシル、Ｃ_１〜Ｃ_６の低級アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６の低級シクロアルキルであり、
（ｄ）Ｚは、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２であり、
（ｅ）Ｒ^２は、ＦまたはＯＨであり、
（ｆ）Ｒ^３は、ＦまたはＯＨであり、
（ｇ）Ｘ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ’、ＣＨ_２またはＣＨＲ’であり、
ただし、化合物ＩＩについてＸがＮＨ_２である場合、または化合物ＸＩＩについてＸがＮＨであり、ＲがＨである場合、Ｒ^３はＯＨではない］
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの、患者において異常な細胞増殖を処置または予防するための医薬品の製造における使用。
以下の式のβ−Ｄ化合物：

または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの、宿主においてフラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）による感染を処置または予防するための医薬品の製造における使用。
以下の式のβ−Ｄ化合物：

または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの、患者における異常な細胞増殖を処置または予防するための医薬品の製造における使用。
以下の式の化合物：

［式中、
（ａ）Ｒは、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’_２、Ｃ_１〜Ｃ_６の低級アルキル、ＣＦ_３およびＣＨ_２ＣＨ_２Ｆなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ_１〜Ｃ_６の低級アルキル、ＣＨ＝ＣＨ_２などＣ_２〜Ｃ_６の低級アルケニル、ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒおよびＣＨ＝ＣＨＩなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ_２〜Ｃ_６の低級アルケニル、Ｃ≡ＣＨなどＣ_２〜Ｃ_６の低級アルキニル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ_２〜Ｃ_６の低級アルキニル、ＣＨ_２ＯＨおよびＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨなどＣ_１〜Ｃ_６の低級アルコキシ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’_２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｒ’であり、
（ｂ）ＸおよびＹはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’、ＯＣＨ_３、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’_２、ＣＨ_３であり、
（ｃ）それぞれのＲ’はそれぞれ独立に、水素、アシル、Ｃ_１〜Ｃ_６の低級アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６の低級シクロアルキルであり、
（ｄ）Ｚは、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２であり、
（ｅ）Ｒ^２は、ＦまたはＯＨであり、
（ｆ）Ｒ^３は、ＦまたはＯＨであり、
（ｇ）Ｘ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ’、ＣＨ_２またはＣＨＲ’であり、
ただし、化合物ＩＩについてＸがＮＨ_２である場合、または化合物ＸＩＩについてＸがＮＨであり、ＲがＨである場合、Ｒ^３はＯＨではない］
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの、他の抗ウイルス剤と組み合わせたまたは交互の、宿主においてフラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）による感染を処置または予防するための医薬品の製造における使用。
以下の式の化合物：

［式中、
（ａ）Ｒは、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’_２、Ｃ_１〜Ｃ_６の低級アルキル、ＣＦ_３およびＣＨ_２ＣＨ_２Ｆなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ_１〜Ｃ_６の低級アルキル、ＣＨ＝ＣＨ_２などＣ_２〜Ｃ_６の低級アルケニル、ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒおよびＣＨ＝ＣＨＩなどハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ_２〜Ｃ_６の低級アルケニル、Ｃ≡ＣＨなどＣ_２〜Ｃ_６の低級アルキニル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化されたＣ_２〜Ｃ_６の低級アルキニル、ＣＨ_２ＯＨおよびＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨなどＣ_１〜Ｃ_６の低級アルコキシ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’_２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｒ’であり、
（ｂ）ＸおよびＹはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’、ＯＣＨ_３、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’_２、ＣＨ_３であり、
（ｃ）それぞれのＲ’はそれぞれ独立に、水素、アシル、Ｃ_１〜Ｃ_６の低級アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６の低級シクロアルキルであり、
（ｄ）Ｚは、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２であり、
（ｅ）Ｒ^２は、ＦまたはＯＨであり、
（ｆ）Ｒ^３は、ＦまたはＯＨであり、
（ｇ）Ｘ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ’、ＣＨ_２またはＣＨＲ’であり、
ただし、化合物ＩＩについてＸがＮＨ_２である場合、または化合物ＸＩＩについてＸがＮＨであり、ＲがＨである場合、Ｒ^３はＯＨではない］
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの、異常な細胞増殖を処置するための他の薬剤と組み合わせたまたは交互の、患者において異常な細胞増殖を処置または予防するための医薬品の製造における使用。
以下の式のβ−Ｄ化合物：

または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの、他の抗ウイルス剤と組み合わせたまたは交互の、宿主においてフラビウイルス科による感染を処置または予防するための医薬品の製造における使用。
以下の式のβ−Ｄ化合物：

または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグの、他の抗異常細胞増殖剤と組み合わせたまたは交互の、患者において異常な細胞増殖を処置または予防するための医薬品の製造における使用。
化合物が単位用量の形態にある請求項３１から３８のいずれか一項に記載の使用。
単位用量が約１０ｍｇから約１ｇの化合物を含む請求項３９に記載の使用。
単位用量が錠剤またはカプセルである請求項３９または４０に記載の使用。