MXPA05010419A - Compuestos para el tratamiento de infecciones por flaviviridae. - Google Patents

Abstract

La invencion descrita es una composicion y un metodo para tratar infecciones por Flaviviridae, tales como el virus de la diarrea viral de bovino ("BVDV"), virus del Dengue (DENV), virus del Nilo Occidental (WNV) y virus de hepatitis C (VHC), asi como proliferacion celular anormal, en un hospedero, incluyendo animales, y en especial humanos, utilizando un nucleosido de las formulas generales (I)-(V) o N-(fosfonoacetil)-L-aspartato (PALA), o una sal o profarmaco de los mismos farmaceuticamente aceptable.

Description

COMPUESTOS PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES POR Flaviviridae CAMPO DE LA INVENCION La presente invención incluye compuestos y métodos para el tratamiento de infecciones por Flaviviridae, tales como virus de la diarrea viral bovina ("BVDV") , virus del dengue (DENV) , Virus del Nilo occidental (WNV) y virus de hepatitis C (VHC) , asi como proliferación celular anormal.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Flaviviridae La familia de virus Flaviviridae comprende por lo menos tres géneros distintos: pestivirus, los cuales ocasionan enfermedad en ganado vacuno y en cerdos; flavivirus, los cuales son la causa primaria de enfermedades tales como la fiebre del dengue y la fiebre amarilla; y hepacivirus, cuyo único miembro es VHC. El género flavivirus incluye más de 68 miembros separados en grupos en base a su parentesco serológico (Calisher et al., J. Gen. Virol, 1993, 70, 37-43) . Los síntomas clínicos varían e incluyen fiebre, encefalitis y fiebre hemorrágica [Fields Virology, Editors : Fields, B. N.f Knipe, D. M. , y Howley, P. M. , Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, 1996,. capítulo 31, 931-959) . Los flavivirus de interés global que están asociados con enfermedades en humanos incluyen los virus de la fiebre hemorrágica del dengue (DHF por sus siglas en inglés) , virus de la fiebre amarilla, virus del Nilo occidental, virus del síndrome de choque y de la encefalitis japonesa (Halstead, S. B., Rev. Infect. Dis.r 1984, 6, 251-264; Halstead, S. B., Science, 239:476-481, 1988; Monath, T. P., New Eng. J. Med. , 1988, 319, 641-643) . El género pestivirus incluye al virus de la diarrea viral de bovino (BVDV por sus siglas en inglés), virus de la fiebre porcina clásica (CSFV por sus siglas en inglés, también llamado virus del cólera porcino) y virus de la enfermedad de lana en orlas (BDV por sus siglas en inglés) de ovejas (Moennig, V. et al. Adv. Vir. Res. 1992, 41, 53-98) . Las infecciones de ganado domesticado (vacuno, porcino y ovejuno) causadas por pestivirus ocasionan pérdidas económicas significativas en todo el mundo. El BVDV ocasiona enfermedad de las mucosas en ganado bovino y es de importancia económica significativa para la industria ganadera (Meyers, G. y Thiel, H.-J., Advances in Virus Research, 1996, 47, 53-118; Moennig V., et al, Adv. Vir. Res. 1992, 41, 53-98) . Los pestivirus de humano no han sido caracterizados tan exhaustivamente como los pestivirus de animales. Sin embargo, las encuestas serológicas indican una exposición considerable a pestivirus en humanos. Los pestivirus y hepacivirus son grupos de virus cercanamente relacionados dentro de la familia Flavivizidae. Otros virus cercanamente relacionados en esta familia incluyen el virus GB A, agentes tipo virus GB A, virus GB B y virus GB C (también llamado virus de hepatitis G, VHG) . El grupo hepacivirus (virus de hepatitis C; VHC) consiste de un número de virus cercanamente relacionados pero genotipicamente distinguibles que infectan a humanos. Existen aproximadamente 6 genotipos y más de 50 subtipos de VHC. VHC es una causa importante de hepatitis a nivel mundial. La mayoría de infecciones por VHC se vuelven persistentes y aproximadamente el 75% de los casos desarrollan enfermedad hepática crónica. La infección crónica por VHC puede conducir al desarrollo de cirrosis, carcinoma hepatocelular e insuficiencia hepática. Debido a las similitudes entre pestivirus y hepacivirus, combinado con la poca capacidad de los hepacivirus para crecer de manera eficiente en cultivo de células, con frecuencia se utiliza el virus de la diarrea viral de bovino (BVDV) como un sustituto para estudiar al virus de VHC. La organización genética de los pestivirus y hepacivirus es muy similar. Estos virus de ARN de cadena positiva poseen un solo marco de lectura abierto grande (ORF) que codifica para todas las proteínas virales necesarias para la replicación del virus. Estas proteínas se expresan como una poliproteína que es procesada en forma conjunta con la traducción y posterior a la traducción por proteinasas codificadas tanto por células como por virus para producir las proteínas virales maduras. Las proteínas virales responsables de la replicación del ARN del genoma viral se localizan dentro de aproximadamente dos tercios del extremo carboxi-terminal del ORF y se denominan proteínas no estructurales (NS por sus siglas en inglés) . La organización genética y el procesamiento de poliproteína de la porción de proteína no estructural del ORF para pestivirus y hepacivirus es muy similar. Tanto para los pestivirus como para los hepacivirus , las proteínas no estructurales (NS) maduras, en orden secuencial desde el extremo amino-terminal de la región que codifica para la proteína no estructural hacia el extremo carboxi-terminal del ORF, consisten de p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B. Las proteínas NS de pestivirus y hepacivirus comparten dominios de secuencia que son característicos de funciones de proteína específicas. Por ejemplo, las proteínas NS3 de virus en ambos grupos poseen motivos de secuencia de aminoácido característicos de serina proteinasas y de helicasas (Gorbalenya et al. (1988) Nature 333:22; Bazan y Fletterick (1989) Virology 171:637-639; Gorbalenya et al. (1989) Nucleic Acid Res. 17.3889-3897).

De igual manera, las proteínas NS5B de pestivirus y hepacivirus tienen los motivos característicos de ARN polimerasas dirigidas por ARN (Koonin, E.V. y Dolja, V.V. (1993; Crit. Rev. Biochem. Molec. Blol. 28:375-430). Asimismo, los papeles y funciones normales de las proteínas NS de pestivirus y hepacivirus en el ciclo de vida de los virus son directamente análogas. En ambos casos, la serina proteinasa NS3 es la responsable de todo el procesamiento proteolítico de precursores de poliproteína hacia el extremo 3' de su posición en el ORF (Wiskerchen y Collett (1991) Virology 184:341-350; Bartenschlager et al. (1993) J. Virol. 67:3835-3844; Eckart et al. (1993) Biochem. Biophys . Res. Comm. 192:399-406; Grakoui et al. (1993; J. Virol. 67:2832-2843; Grakoui et al. (1993) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 90:10583-10587; Hijikata et al. (1993) J. Virol. 67:4665-4675; Tome et al. (1993) J. Virol. 67:4017-4026). La proteína NS4A, en ambos casos, actúa como un cofactor con la serina proteasa NS3 (Bartenschlager et al. (1994) J. Virol. 68:5045-5055; Failla et al. (1994) J. Virol. 68: 3753-3760; Lin et' al. (1994) 68:8147-8157; Xu et al. (1997) J. Virol. 71:5312-5322) . La proteína NS3 de ambos virus también funciona como una helicasa (Kim et al. (1995) Biochem. Biophys . Res. Com . 215: 160-166; Jin y Peterson (1995; Arch. Biochem. Biophys., 323:47-53; Warrener y Collett (1995) J. Virol. 69:1720-1726). Por último, las proteínas NS5B de pestivirus y hepacivirus tienen la actividad pronosticada de ARN polimerasas dirigida por ARN (Behrens et al. (1996) EMBO J. 15:12-22; Lachmann et al. (1997) J. Virol. 71:8416-8428; Yuan et al. (1997) Biochem. Biophys. Res. Comm. 232:231-235; Hagedorn, PCT WO 97/12033; Zhong et al. (1998) J. Virol. 72.9365-9369) . Los interferones (IFN) son compuestos que han estado comercialmente disponibles para el tratamiento de hepatitis crónica durante casi una década. Los IFN son glucoproteínas producidas por células del sistema inmune en respuesta a la infección viral. Los IFN inhiben la replicación viral de muchos virus, incluyendo VHC, y cuando se utilizan como el único tratamiento para la infección de hepatitis C, el IFN suprime el ARN de VHC en suero hasta niveles no detectables. De manera adicional, el IFN normaliza los niveles de amino transferasa en suero. Por desgracia, los efectos del IFN son temporales y se presenta una respuesta sostenida únicamente en el 8%-9% de los pacientes infectados crónicamente con VHC (Gary L. Davis. Gastroenterology 118 : S104-S114, 2000). Un número de patentes describen tratamientos para VHC que utilizan terapias basadas en interferón. Por ejemplo, la patente E.U.A. No. 5,980,884 para Blatt et al. describe métodos para el re-tratamiento de pacientes afligidos con VHC que utilizan interferón de consenso. La patente E.U.A. No. 5,942,223 para Bazer et ai. describe una terapia anti-VHC que utiliza interferón tau de ovino o bovino. La patente E.U.A. No. 5,928,636 para Alber et ai. describe la terapia de combinación de interleucina-12 e interferón alfa para el tratamiento de enfermedades infecciosas incluyendo VHC. La patente E.U.A. No. 5,908,621 para Glue et al. describe el uso de interferón modificado con polietilenglicol para el tratamiento de VHC. La patente E.U.A. No.5, 849, 696 para Chretien et al. describe el uso de timosinas, solas o en combinación con interferón, para el tratamiento de VHC. La patente E.U.A. No. 5, 830,455 para Valtuena et al. describe una terapia de combinación para VHC que utiliza interferón y un depurador de radicales libres. La patente E.U.A. No. 5,738,845 para Imakawa describe el uso de proteínas de interferón tau de humano para el tratamiento de VHC. Otros tratamientos basados en interferón para VHC se describen en la patente E.U.A. No. 5,676,942 para Testa et ai., patente E.U.A. No. 5,372,808 para Blatt et ai., y patente E.U.A. No. 5,849,696. Ribavirina (?-ß-D-ribofuranosil-l-l, 2, 4-triazol-3-carboxamida) es un análogo sintético de nucleósido antiviral de amplio espectro, no inductor de interferón. Este se vende bajo los nombres comerciales, Virazole™ (The Merck Index, 11a edición, Editor: Budavari, S., Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, pl304, 1989); Rebetol (Schering Plough) y Co-Pegasus (Roche). La patente E.U.A. No. 3,798,209 y el documento RE29,835 (ICN Pharmaceuticals) describen y reclaman ribavirina. La ribavirina es estructuralmente similar a la guanosina, y tiene actividad in vitro contra varios virus de ADN y ARN incluyendo Flavivixidae (Gary L. Davis. Gastroenterology 118: S104-S114, 2000). La patente E.U.A. No. 4,211,771 (para ICN Pharmaceuticals) describe el uso de ribavirina como un agente antiviral. La ribavirina reduce los niveles de amino transferasa en suero hasta niveles normales en el 40% de los pacientes, pero ésta no reduce los niveles en suero de ARN de VHC (Gary L. Davis. Gastroenterology 118 : S104-S11 , 2000) . Por lo tanto, la ribavirina sola no es efectiva para reducir los niveles de ARN viral. De manera adicional, la ribavirina tiene toxicidad significativa y se sabe que induce anemia. Schering-Plough vende ribavirina como cápsulas REBETOL® (200 mg) para administración a pacientes con VHC. La Agencia de Fármacos y Alimentos de EEUU (U.S. FDA) ha aprobado las cápsulas Rebetol para tratar infección crónica por VHC en combinación con los productos de alfa-interferón-2b de Schering INTRON® A y PEG-Intron™. Las cápsulas Rebetol no están aprobadas para monoterapia (es decir, administración independiente de INTRON® A o PEG-Intron) , aunque Intron A y PEG-Intrón están aprobados para monoterapia (es decir administración sin ribavirina) . Hoffman La Roche vende ribavirina bajo el nombre Co-Pegasus en Europa y los Estados Unidos de Norteamérica, también para uso en combinación con interferón para el tratamiento de VHC. Otros productos de alfa interferón incluyendo Roferon-A (Hoffman-La Roche) , Infergen® (Intermune, anteriormente producto de Amgen) , y Wellferon® (Fundación Wellcome) están actualmente aprobados por la FDA para monoterapia de VHC. Los productos de interferón actualmente en desarrollo para VHC incluyen: Roferon-A (interferón alfa-2a) de Roche, PEGASYS (interferón alfa-2a modificado con PEG) de Roche, INFERGEN (interferón alfacon-1) de InterMune, OMNIFERON (interferón natural) de Viragen, ALBUFERON de Human Genome Sciences, REBIF (interferón beta-la) de Ares-Serono, Omega Interferón de BioMedicine, Interferón Alfa oral de Amarillo Biosciences, e interferón gamma-lb de InterMune. Se ha reportado que la combinación de IFN y ribavirina para el tratamiento de infección por VHC es efectiva en el tratamiento de pacientes no afectados por IFN (Battaglia, A.M. et al., Ann. Pharmacother. 34:487-494, 2000) . El tratamiento de combinación es efectivo tanto antes que se desarrolle la hepatitis como cuando está presente la enfermedad histológica (Berenguer, M. et al. Antivir. Ther. 3 (Suppl. 3):125-136, 1998). Actualmente, la terapia más efectiva para VHC es la terapia de combinación de interferón modificado con PEG y ribavirina (Conferencia sobre el Desarrollo de Consenso sobre el Manejo de Hepatitis C del NIH 2002) . Sin embargo, los efectos secundarios de la terapia de combinación pueden ser significativos e incluyen hemolisis, síntomas tipo catarro, anemia, y fatiga. (Gary L. Davis. Gastroenterology 118:S104-S114, 2000) . Otros compuestos actualmente bajo desarrollo clínico para el tratamiento de virus de hepatitis C incluyen: Interleucina-10 de Schering-Plough, IP-501 de Interneuron, Merimebodib VX-497 de Vértex, AMANTADINE (Symmetrel) de Endo Labs Solvay, ????????? de RPI, IDN-6556 de Idun Pharma . , XTL-002 de XTL . , VHC/MF59 de Chiron, CIVACIR de NABI, LEVOVIRIN de ICN, VIRAMIDINE de ICN, ZADAXIN (timosina alfa-1) de Sci Clone, CEPLENE (diclorhidrato de histamina) de Maxim, VX 950/LY 570310 de Vertex/Eli Lilly, ISIS 14803 de Isis Pharmaceutical/Elan, IDN-6556 de Idun Pharmaceuticals , Inc., JTK 003 de AKROS Pharma . Idenix Pharmaceuticals, Ltd. describe nucleósidos ramificados, y su uso en el tratamiento de VHC y flavivirus y pestivirus en la publicación de patente E.O.A. No. 2003/0050229 Al y en la publicación de patente S.U.A. No. 2003/0060400 Al, las cuales corresponden a las publicaciones internacionales Nos. WO 01/90121 y WO 01/92282. En las publicaciones de Idenix se describe un método para el tratamiento de infección por hepatitis C (y flavivirus y pestivirus) en humanos y otros animales hospederos que incluye administrar una cantidad efectiva de un ß-D o ß-L nucleósido ramificado en la posición 1' , 2' , 3' o 4' biológicamente activo o una sal o profármaco del mismo farmacéu icamen e aceptable, administrado ya sea sólo o en combinación, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Véase también los documentos WO 03/026589 y WO 03/026675. Idenix Pharmaceuticals, Ltd. describe también profármacos de nucleósido ramificado farmacéuticamente aceptables, y su uso en el tratamiento de VHC y flavivirus y pestivirus en profármacos. Véase publicaciones del PCT Nos. WO 04/002422, WO 04/002999, y WO 04/003000. La Universidad Emory y la Fundación para Investigación de la Universidad de Georgia, Inc. (UGARF) describen el uso de 2 ' -fluoronucleósidos para el tratamiento de VHC, en la patente E.U.A. No. 6,348,587. Véase también la publicación de patente internacional WO 99/43691. BioChem Pharma Inc. (actualmente Shire Biochem, Inc.) describe el uso de varios nucleósidos de 1,3-dioxolano para el tratamiento de una infección por Flaviviridae en la publicación internacional No. O 01/32153 (PCT/CA00/01316; presentada el 3 de noviembre de 2000) . , BioChem Pharma Inc. (actualmente Shire Biochem, Inc.) también describe algunos otros 2'-halógeno-nucleósidos, 2' -hidroxi-nucleósidos y 2' -alcoxi-nucleósidos para el tratamiento de una infección por Flaviviridae en la publicación internacional No. WO 01/60315 (PCT/CA01/00197 ; presentada el 19 de febrero de 2001) . ICN Pharmaceuticals, Inc. describe varios análogos de nucleósido que son útiles en la modulación de la respuesta inmune en las patentes E.U.A Nos. 6,495,677 y 6,573,248. Véase también los documentos WO 98/16184, WO 01/68663, y WO 02/03997. Las publicaciones de patente E.U.A. Nos. 2003/083307 Al y E.Ü.A. 2003/008841 Al, y las publicaciones internacionales de patente correspondientes Nos. WO 02/18404 (PCT/EP01/09633; publicada el 21 de agosto de 2001) ; WO 02/100415 y WO 02/094289, presentada por F. Hoffmann-La Roche AG describen varios análogos de nucleósido para el tratamiento de la replicación de ARN de VHC. Pharmasset Limited describe varios nucleósidos y anti-metabolitos para el tratamiento de una variedad de virus, incluyendo Flaviviridae, y en particular VHC, en los documentos WO 02/32920, WO 01/79246, WO 02/48165, WO 03/068162, WO 03/068164 y 2004/013298. Merck & Co., Inc. e Isis Pharmaceuticals describen en la publicación de patente E.U.A. No. 2002/0147160 y en las publicaciones de patente internacional nos. WO 02/057425 (PCT/US02/01531 presentada el 18 de enero de 2002) y WO 02/057287 (PCT/US02/03086; presentada el 18 de enero de 2002) correspondientes, varios nucleósidos, y en particular varios nucleósidos de tipo pirrolopirimidina, para el tratamiento de virus cuya replicación depende de la ARN-polimerasa dependiente de ARN, incluyendo Flaviviridae, y en particular VHC. Véase también los documentos WO 2004/003138, WO 2004/007512, y WO 2004/009020. La publicación de patente E.U.A. No. 2003/028013 Al asi como las publicaciones de patente internacional nos. WO 03/051899, WO 03/061576, WO 03/062255, WO 03/062256, WO 03/062257, y WO 03/061385, presentadas por Ribapharm, también están dirigidas al uso de ciertos análogos de nucleósido para tratar al virus de hepatitis C.

Proliferación celular anormal La diferenciación, crecimiento, función y muerte celular son reguladas por una red compleja de mecanismos a nivel molecular en un organismo multicelular. En el animal o humano sanos, estos mecanismos permiten que la célula lleve a cabo su función designada y que después muera a una tasa programada. La proliferación celular anormal, en especifico hiperproliferación, puede ocurrir como resultado de una amplia variedad de factores, incluyendo mutación genética, infección, exposición a toxinas, trastornos auto-inmunes, e inducción de tumor benigno o maligno. Existe un número de trastornos de la piel asociados con la hiperproliferación celular. La psoriasis, por ejemplo, es una enfermedad benigna de la piel de humano que por lo general se caracteriza por placas cubiertas con escamas engrosadas. La enfermedad es ocasionada por una proliferación incrementada de células epidérmicas de causa desconocida. En la piel normal, el tiempo requerido para que una célula se mueva desde la capa basal hacia la capa granulada superior es de aproximadamente cinco semanas. En la psoriasis, este tiempo es únicamente de 6 a 9 dias, debido en parte a un incremento en el número de células en proliferación y a un incremento en la proporción de células en división (G. Grove, Int. J. Dermatol. 18:111, 1979).

Aproximadamente el 2% de la población en los Estados Unidos de Norteamérica tiene psoriasis, presentándose en aproximadamente el 3% de norteamericanos caucásicos, en aproximadamente el 1% de afroamericanos, y rara vez en norteamericanos nativos. El eczema crónico también está asociado con hiperproliferación significativa de la epidermis. Otras enfermedades ocasionadas por hiperproliferación de las células de la piel incluyen dermatitis atópica, liquen plano, verrugas, pénfigo vulgar, queratosis actinica, carcinoma de célula basal y carcinoma de célula escamosa. Otros trastornos de célula hiperproliferativa incluyen trastornos de proliferación de vaso sanguíneo, trastornos fibróticos, trastornos auto-inmunes, rechazo de injerto contra hospedero, tumores y cánceres. Los trastornos proliferativos de vaso sanguíneo incluyen trastornos angiogénicos y vasculogénicos . La proliferación de células de músculo liso en el transcurso del desarrollo de placas en el tejido vascular ocasiona, por ejemplo, restenosis, retinopatías y aterosclerosis . Las lesiones avanzadas de aterosclerosis son el resultado de una respuesta proliferativa inflamatoria excesiva hacia un ataque al endotelio y músculo liso de la pared arterial (Ross, R. Nature, 1993, 362:801-809). Tanto la migración celular como la proliferación celular juegan un papel en la formación de las lesiones ateroscleróticas . Los trastornos fibróticos con frecuencia se deben a la formación anormal de una matriz extracelular . Los ejemplos de trastornos fibróticos incluyen cirrosis hepática y trastornos de célula proliferativa mesangial. La cirrosis hepática se caracteriza por el incremento en los constituyentes de la matriz extracelular lo que da como resultado la formación de una cicatriz hepática. La cirrosis hepática puede ocasionar enfermedades tales como cirrosis del hígado. Una matriz extracelular incrementada que dé como resultado una cicatriz hepática también puede ser ocasionada por infección viral tal como hepatitis. Parece ser que los lipocitos juegan un papel importante en la cirrosis hepática. Los trastornos del mesangio son el resultado de proliferación anormal de las células mesangiales. Los trastornos celulares hiperproliferativos del mesangio incluyen varias enfermedades renales de humano, tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefro-esclerosis maligna, síndromes de micro-angiopatía trombótica, rechazo de transplante, y glomerulopatías . Otra enfermedad con un componente proliferativo es artritis reumatoide. La artritis reumatoide por lo general se considera como una enfermedad auto-inmune que se cree está asociada con la actividad de células T auto-reactivas (véase, por ejemplo, Harris, E. D., Jr., The New England Journal of Medicine, 1990, 322: 1277-1289), y que es ocasionada por auto-anticuerpos producidos contra colágena e IgE. Otros trastornos que pueden incluir un componente proliferativo celular anormal incluyen el síndrome de Behcet, síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS por sus siglas en inglés), cardiopatía isquémica, síndrome post-diálisis, leucemia, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, vasculitis, histiocitosis de lípido, choque séptico e inflamación en general. Un tumor, también llamado un neoplasma, es un crecimiento nuevo de tejido en el cual la multiplicación de las células es incontrolada y progresiva. Un tumor benigno es aquel que carece de las propiedades de invasión y metástasis y por lo general está rodeado por una cápsula fibrosa. Un tumor maligno (es decir, cáncer) es uno que tiene capacidad tanto de invasión como de metástasis. Los tumores malignos también muestran un mayor grado de anaplasia (es decir, pérdida de diferenciación de las células y de su orientación una con respecto a la otra y a su marco axial) que el de los tumores benignos. Cada año se diagnostica con cáncer a 1.2 millones de norteamericanos aproximadamente, de los cuales 8,000 son niños. Además, 500,000 norteamericanos mueren de cáncer cada año sólo en los Estados Unidos de Norteamérica. Los cánceres de próstata y pulmón son las causas principales de muerte en hombres mientras que el cáncer de tejido mamario y de pulmón son las causas principales de muerte en mujeres. Se estima que los costos relacionados con el cáncer dan razón de aproximadamente el 10 por ciento de la cantidad total gastada en tratamiento de enfermedades en los Estados Unidos de Norteamérica (CN . Cáncer . Facts : http : //www. cnn. com/HEALTH/9511/conquer cáncer/facts/ index.html, página 2 de 2, 18 de julio de 1999). Los trastornos proliferativos actualmente se tratan con una variedad de clases de compuestos incluyendo agentes alquilantes, anti-metabolitos, productos naturales, enzimas, modificadores de la respuesta biológica, agentes diversos, productos radio-farmacéuticos (por ejemplo, Y-90 utilizado para marcar hormonas o anticuerpos) , hormonas y antagonistas . La toxicidad asociada con la terapia para células anormalmente proliferativas, incluyendo cáncer, se debe en parte a una falta de selectividad por parte del fármaco respecto a células enfermas contra células normales. Para superar esta limitación, se están explorando estrategias terapéuticas que incrementen la especificidad y que por lo tanto reduzcan la toxicidad de los fármacos para el tratamiento de trastornos proliferativos . Una de dichas estrategias que está siendo perseguida afanosamente es el direccionamiento (targeting) de fármaco. En vista de la gravedad de estas enfermedades asociadas con una infección por Flaviviridae y/o células anormalmente proliferativas , incluyendo cáncer, y su persistencia en animales, incluyendo humanos, existe la necesidad de proveer un compuesto, método y composición para el tratamiento de un hospedero, incluyendo animales y en especial humanos, infectados con un Flaviviridae, incluyendo flavivirus, pestivirus, o hepacivirus, tales como VHC, y/o células anormalmente proliferativas . Es un objetivo particular de la presente invención proveer un compuesto, método y composición para el tratamiento de un hospedero, incluyendo animales y en especial humanos, infectados con un virus Flaviviridae. Es un objetivo adicional proveer un compuesto, método y composición para el tratamiento de un hospedero, incluyendo animales y en especial humanos, infectados con virus de hepatitis C (VHC) . Es otro objetivo de la presente invención proveer un compuesto, método y composición para el tratamiento de un hospedero, incluyendo animales y en especial humanos, con proliferación celular anormal. Es incluso otro objetivo proveer un compuesto, método y composición para el tratamiento de un hospedero, incluyendo animales y en especial humanos, con un tumor maligno .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee un ß-D o ß-L nucleósido de la fórmula (I)-(V) o su sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable, incluyendo un éster, para el tratamiento de un hospedero infectado con un Fia-viviridae, incluyendo flavivirus, pestivirus, o hepacivirus, tal como VHC. De manera alternativa, se puede utilizar el ß-D o ß-L nucleósido (I)-(V) o su sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable, incluyendo un éster, para el tratamiento de proliferación celular anormal. La presente invención también provee un agente efectivo anti-viral o anti-proliferativo, N- (fosfonoacetil) -L-aspartato (PALA), o su sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento de un hospedero infectado con un Flaviviridae, incluyendo flavivirus, pestivirus, o hepacivirus, tal como VHC. De manera alternativa, se puede utilizar PALA, o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento de proliferación celular anormal. De manera especifica, la invención también incluye métodos para tratar o prevenir lo siguiente: (a) una infección por Flaviviridae, incluyendo todos los miembros del género Hepacivirus (HCV) , del género Pestivirus (BVDV, CSFV, BDV) , o del género Flavivirus (virus del Dengue, grupo de virus de encefalitis japonesa (incluyendo virus del Nilo occidental) , virus de la fiebre amarilla) ; y/o (b) proliferación celular anormal, incluyendo tumores malignos. En una modalidad de la invención, el nucleósido antiviral o anti-proliferativo efectivo es un nucleósido carbociclico de la fórmula general (I) a (II) : [ii-a] [ii-b] [ii-c] o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable, incluyendo un éster, de los mismos, en las cuales: cada D es hidrógeno, alquilo, acilo, monofosfato, difosfato, trifosfato, éster monofosfato, éster difosfato, éster trifosfato, fosfolipido o aminoácido; cada W1 y 2 es de manera independiente N, CH, CX2 o CR1; cada X1 es de manera independiente N¾, NHR4, NR4R4', NHOR4, NRNR4'R4", OH, OR4, SH o SR4; cada X2 es de manera independiente hidrógeno, halógeno (F, Cl, Br o I), NH2, NHR4, NRV, NHOR4, NR4NR4'R4", OH, OR4, SH o SR4; cada Z es CH2, CHR1, NH, o NHR4; cada R1 es de manera independiente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno (F, Cl, Br o I), CH3 (Me), CH2CH3 (Et) , o CF3; cada R2 de manera independiente es hidrógeno, halógeno (F, Cl, Br o I), OH, SH, OCH3, SCH3, NH2, NHCH3, CN, o N3; cada R3 de manera independiente es hidrógeno, halógeno (F, Cl, Br o I), OH, SH, OC¾, SCH3, NH2, NHCH3, CN, o N3; y cada R4, R4' , R4", R5, R5' y R5" de manera independiente es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquilo inferior, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquenilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o no sustituido, arilalquilo tal como fenilo o bencilo no sustituido o sustituido, o un acilo opcionalmente sustituido o no sustituido. En una modalidad, el nucleósido carbociclico es el ß-D-enantiómero . En otra modalidad, el nucleósido antiviral o anti-proliferativo efectivo es un nucleósido de la fórmula general (IV) a (V) : [V-a] [V-b] [V-c] [V-d] o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable, incluyendo un áster, de los mismos, en las cuales: cada W1, W2, X1, X2, Z, R4, R4' , R4", R5, R5' y R5" es el mismo que se definió previamente; cada D2 es de manera independiente OD en el cual D es el mismo que se definió previamente, OH, SH, NH2, o NHR4; cada W3 es de manera independiente N, CH, CX1 o CR1' ; cada R1' es de manera independiente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, arilo opcionalmente sustituido o no sustituido, alquilarilo, halógeno (F, Cl, Br o I) , CH3 (Me), CF3, CH2CH3 (Et), Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, C¾CN, CH2OH, CH2OR5, acilo, alquiladlo, amida, alquilamina, CH2CO2CH3, CH2C(=0)NH2, CH2C(=S)NH2, C(=0)NH2, C(=0)NHR5, C(=0)NR5R5', C(=S)NH2, C(=NH)NH2, C(=0)NHOH, C(=0)NHNH2, alquilamina, halógeno-alquilamina, CH2NH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCH2CH3, NHR5, NR5R5' , NHOR5, NR5NHR5' , NR5NR5'R5", OH, OCH3r OCH2CH3, OR5, SH, SCH3, SCH2CH3f SR5, N02f NO, N3f C02H, C02R5, o CN; cada R2' de manera independiente es hidrógeno, halógeno (F, Cl, Br o I), alquilo opcionalmente sustituido o no sustituido, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquilo, halógeno-alquilo inferior, CH3, CF3, CH2OH, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, SH, OCH3, SCH3, NH2, NHCH3, N3, CH=C¾, CN, C¾N¾, CH2OH, o C02H; cada R3' de manera independiente es hidrógeno, halógeno (F, Cl, Br o I) , alquilo opcionalmente sustituido o no sustituido, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquilo, halógeno-alquilo inferior, CH3, CF3, CH2OH, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, C¾N3, C¾NH2, OH, SH, OCH3, SC¾, NH2, NHCH3, N3, CH=CH2, CN, CH2NH2, CH2OH, o C02H; cada Z1 es de manera independiente 0, S, Se, CH2, CF2, C(=0), C(=CH2), NH, NR5, o C(=Y1); y cada Z2 es de manera independiente 0, S, Se, C(=0), C(=CH2), NH, NR5, o C(=Y1); y cada Y1 es 0, S, Se, NH, o NHR4; de manera tal que no estén presentes más de tres heteroátomos de anillo (es decir, no más de tres 0, S, N, o Se en el anillo) . En una modalidad, el nucleósido es el ß-D-enantiómero . En una modalidad particular, el nucleósido antiviral o anti-proliferativo efectivo es un ß-D-nucleósido de la fórmula: o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable, incluyendo un éster, del mismo. En otra modalidad particular, el nucleósido antiviral o anti-proliferativo efectivo es un ß-D-nucleósido de la fórmula: o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable, incluyendo un éster, del mismo. Incluso en otra modalidad particular, el nucleósido antiviral o anti-proliferativo efectivo es un ß-D-nucleósido de la fórmula: o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptabl incluyendo un éster, del mismo. Incluso en otra modalidad particular, nucleósido antiviral o anti-proliferativo efectivo es un D-nucleósido de la fórmula: o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable, incluyendo un éster, del mismo. En otra modalidad, el agente efectivo antiviral o anti-proliferativo es N- (fosfonoacetil) -L-aspartato (PALA), o su sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, el agente efectivo antiviral o anti-proliferativo es N- (fosfonoacetil) -L-aspartato (PALA), o su sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 provee la estructura de diversos ejemplos no limitativos de agentes efectivos antivirales o anti-proliferativos de la presente invención, asi como de los nucleósidos efectivos antivirales o anti-proliferativos conocidos, ribavirina, 2 ' -C-metil-ribofuranil citosina (2C- CH3-C) , y 2' -C-metil-ribofuranil adenosina (2C-CH3-A) , los cuales se utilizan como ejemplos comparativos en el texto. 5 La figura 2 es una gráfica lineal que ilustra la dinámica del crecimiento de células Huh7 que contienen al replicón de VHC. Las células con replicón de VHC se siembran aproximadamente a 105 células por cavidad en una placa de 6 cavidades. En el transcurso de un periodo de 14 10 dias, las células se recolectan y cuentan diariamente, y se cuantifican el ARNr y ARN de VHC mediante Q-RT-PCR. ¦: ARNr; V: ARN de VHC; : · conteo de células. Las curvas mostradas son promedios de por lo menos 3 experimentos diferentes . 15 La figura 3 son gráficas lineales que ilustran la reducción en ARN de VHC y ARNr como una función de la dosis administrada. Se siembran células de replicón de VHC en ; presencia del compuesto de prueba aproximadamente a 103 células por cavidad en una placa de 96 cavidades y se 20 incuban durante 96 horas. El ARNr y ARN de VHC se cuantifican mediante Q-RT-PCR. ·: niveles de ARN de VHC; O: niveles de ARNr; T: niveles de ARN de VHC después de la corrección (= sustracción de ARNr) para toxicidad celular. A: 2'-C-CH3-C; B: ribavirina; C: CP-C; D: 3DU; E: CPE-C; F: I 25 dFdC. Las gráficas mostradas son los resultados promedio de por lo menos tres experimentos independientes. Los valores de CE90 como los que se dan en el cuadro 1 se leen a partir de las curvas de VHC corregidas para toxicidad celular. La figura 4 son gráficas lineales que ilustran la dinámica del crecimiento celular y los niveles de ARN de VHC después de la exposición a compuestos anti-VHC. Se siembran células de replicón de VHC aproximadamente a 104 células por cavidad en una placa de 24 cavidades. A lo largo de un periodo de 7 días, las células se recolectan y se cuentan diariamente, y el ARNr y ARN de VHC se cuantifican mediante Q-RT-PCR. A: IFN-a-2a a 100 Iü/ml; B: ribavirina a 100 µ?; C: 2'-C-CH3-C a 100 µ?; D: 2'-C-CH3-A a 20 µ?. · : prolife ación celular en ausencia del compuesto; O: proliferación celular en presencia del compuesto; T: niveles de ARN de VHC en células sin tratar; V: niveles de ARN de VHC en presencia del compuesto. Las curvas mostradas son promedios de por lo menos 3 experimentos diferentes. La figura 5 son gráficas lineales que ilustran la dinámica del crecimiento celular y los niveles de ARN de VHC después de la exposición a anti-metabolitos seleccionados. El diseño experimental es idéntico al de la figura 4. A: dFdC a 1 µ?; B: 3-DU a 100 µ?; C: CP-C a 25 µ ; D: CPE-C a 2.5 µ?; ·: proliferación celular en ausencia del compuesto; O: proliferación celular en presencia del compuesto; T: niveles de ARN de VHC en células sin tratar; V: niveles de ARN de VHC en presencia del compuesto. Las curvas mostradas son promedios de por lo menos 3 experimentos diferentes . La figura 6 son gráficas lineales que ilustran la dosis-respuesta y la dinámica del crecimiento celular y los niveles de ARN de VHC después de la exposición a PALA y pirazofurina. La instalación experimental es idéntica a la de la figura 4. La figura 7 es un esquema que ilustra la ruta bioquímica para la síntesis de novo de pirimidina. Los pasos catalíticos de las diferentes enzimas se indican mediante flechas, por ejemplo aspartato carbamoil-transferasa: EC 2.1.3.2; dihidro-orotasa : EC 3.5.2.3; orotato reductasa: EC 1.3.1.14; dihidro-orotato oxidasa: EC 1.3.3.1; dihidro-orotato deshidrogenase : EC 1.3.99.11; orotato fosfo-ribosiltransferasa : EC 2.4.2.10; orotidina-5' -monofosfato descarboxilasa : EC 4.1.1.23; CTP sintetasa: E.C. 6.3.4.2.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención provee un nucleósido de la fórmula (I)-(V) o su sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable, incluyendo un éster, para el tratamiento de un hospedero infectado con un Flaviviridae, incluyendo flavi irus, pestivirus, o hepacivirus , tal como VHC. De manera alternativa, se puede utilizar el ß-D o ß-L nucleósido (I)-(V) o su sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable, incluyendo un éster, para el tratamiento de proliferación celular anormal. La presente invención también provee un agente efectivo antiviral o anti-proliferativo, N- (fosfonoacetil) -L-aspartato (PALA) , o su sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento de un hospedero infectado con un Flaviviridae, incluyendo flavi irus, pestivirus, o hepacivirus, tal como VHC. De manera alternativa, se puede utilizar PALA, o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento de proliferación celular anormal. En una modalidad, se provee un método para el tratamiento o profilaxis de una infección por Flaviviridae, incluyendo flavi irus, pestivirus, o hepacivirus, tal como VHC, asi como proliferación celular anormal, que incluye la administración de una cantidad efectiva antiviral o anti-proliferativa de un agente de la presente invención, o su sal ylo profármaco farmacéuticamente aceptable, incluyendo un éster. En otra modalidad, se provee un método para el tratamiento o profilaxis de una infección por Flaviviridae que incluye la administración de una cantidad antiviral de un agente de la presente invención, o su sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable, incluyendo un éster. En otra modalidad, se provee un método para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad caracterizada por proliferación celular anormal que incluye la administración de una cantidad efectiva anti-proliferativa de un agente de la presente invención, o su sal y/o profármaco f rmacéuticamente aceptable, incluyendo un éster. En otra modalidad, la invención es el uso de uno de los compuestos descritos en la presente invención, o su sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable, incluyendo un éster, en el tratamiento de un hospedero que presenta una infección viral o proliferación celular anormal, como el que se provee en la presente invención. En otra modalidad, la invención es el uso de uno de los compuestos descritos en la presente invención, o su sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable, incluyendo un éster, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección viral o proliferación celular anormal, como el que se provee en la presente invención. En otra modalidad, se provee una composición farmacéutica que incluye una cantidad efectiva antiviral o anti-proliferativa de un agente de la presente invención, o su sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable, incluyendo un éster, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, de conformidad con la presente invención . En otra modalidad, se provee una composición farmacéutica con un agente de la presente invención, o su sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable, incluyendo un éster, en combinación con uno o más de otros agentes efectivos antivirales o anti-proliferativos . En una modalidad adicional, se provee un método para tratar a un mamífero que tiene un trastorno asociado con virus que comprende administrar al mamífero una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agente de la presente invención, o una sal y/o profármaco-farmacéuticamente aceptable, incluyendo un éster, del mismo . En una modalidad adicional, se provee un método para tratar a un mamífero que tiene un trastorno asociado con proliferación celular anormal, que comprende administrar al mamífero una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agente de la presente invención, o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable, incluyendo un éster, del mismo. En particular, la invención incluye los compuestos descritos, y sus sales y/o profármacos farmacéuticamente aceptables, incluyendo un éster(es), en métodos para tratar o prevenir, o usos para el tratamiento o profilaxis de, o usos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de lo siguiente: (a) una infección por Flaviviridae, incluyendo todos los miembros del género Hepacivirus (HCV) , género Pestivirus (BVDV, CSFV, BDV) , o del género Flavivirus (virus del dengue, grupo de virus de la encefalitis japonesa (virus del Nilo occidental) , virus de la fiebre amarilla) ; y (b) proliferación celular anormal, incluyendo tumores malignos. En un aspecto de la presente invención, se evalúan antimetabolitos para varias rutas de biosintesis de nucleótido respecto a su actividad anti-replicón y toxicidad molecular en células Huh.7 transfectadas de manera estable con un replicón de VHC sub-genómico bicistrónico y se descubrió que poseen actividad anti-VHC. Esta actividad se evalúa cuantificando tanto los niveles de ARN de VHC como los niveles de ARNr en forma simultánea, y estudiando la dinámica del crecimiento celular con relación al número de copias de ARN de VHC por célula. Los parámetros para un efecto antiviral especifico en las células de replicón de VHC se definen de la siguiente manera: el compuesto de prueba (i) no debe interferir o sólo debe interferir en lo más mínimo con el crecimiento celular exponencial obligatorio, (ii) no debe reducir o sólo debe reducir en lo más mínimo los niveles de ARN celulares del hospedero, y (iii) debe reducir el número de copias de ARN de VHC por célula, en comparación con el experimento de control y la muestra de pre-tratamiento . Sin desear estar limitado a la teoría, aunque algunos anti-metabolitos evaluados ocasionan un efecto citostático sobre la dinámica de crecimiento celular, se observa una reducción elevada de copias de ARN de VHC por célula con varios de los inhibidores de la síntesis de novo de ribo-pirimidina (por ejemplo, dFdC, CP-C, CPE-C, 3DU, PALA, y pirazofurina) ; algunos otros anti-metabolitos, tales como los. inhibidores de IMPDH (por ejemplo, ribavirina, tiazofurina, ácido micofenólico, C2-MAD) , inhibidores de ribonucleótido reductasa (por ejemplo, tezacitabina, deferoxamina) e inhibidores de timidilato sintetasa (por ejemplo, 2' -desoxi-5FU) , pueden presentar efectos antivirales, pero cuando se corrige respecto a la reducción en los niveles de ARN celular, la especificidad puede estar reducida en forma significativa. Por lo tanto, los anti-metabolitos de la ruta de ribo-pirimidina de novo pueden imitar la observación vista en células de replicón confluentes, en específico citostasis combinada con una reducción aguda en el número de copias de replicón por célula .

Compuestos de la invención En una modalidad de la invención, el nucleósido antiviral o anti-proliferativo efectivo es un nucleósido cartaociclico de la fórmula general (I) a (II) : o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable, incluyendo un éster, de los mismos, en las cuales: cada D es hidrógeno, alquilo, acilo, monofosfato, difosfato, trifosfato, éster monofosfato, éster difosfato, éster trifosfato, fosfolipido o aminoácido; cada W1 y W2 son de manera independiente N, CH, CX2 o CR1; cada X1 es de manera independiente NH2, NHR4, NR4R4', NHOR4, NR4NR'R4", OH, OR4, SH o SR4; cada X2 es de manera independiente hidrógeno, halógeno (F, Cl, Br o I), NH2/ NHR4, NRV, NHOR4, NR4NRV", OH, OR4, SH o SR4; cada Z es CH2, CHR1, NH, o NHR4; cada R1 es de manera independiente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno (F, Cl, Br o I), CH3 (Me), CH2CH3 (Et) , o CF3; cada R2 de manera independiente es hidrógeno, halógeno (F, Cl, Br o I), OH, SH, OCH3, SCH3, NH2, NHCH3, CN, en N3; cada R3 de manera independiente es hidrógeno, halógeno (F, Cl, Br o I), OH, SH, OCH3, SCH3, NH2, NHCH3, CN, en N3; y cada R4, R4' , R4" , R5, R5' y R5" de manera independiente es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquilo inferior, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquenilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o no sustituido, arilalquilo tal como fenilo o bencilo no sustituido o sustituido, o un acilo opcionalmente sustituido o no sustituido. En una modalidad, el nucleósido carbociclico es el ß-D-enantiómero. En otra modalidad, el nucleósido antiviral o anti-proliferativo efectivo es un nucleósido de la fórmula general (IV) a (V) : [V-a] [v-b] [V-c] [V-d] o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable, incluyendo un éster, de los mismos, en las cuales: cada W1, W2, X1, X2, Z, R4, R4', R4", R5, R5' y R5" son los mismos que se definieron previamente; cada D2 es de manera independiente OD en el cual D es el mismo que se definió previamente, OH, SH, NH2, o NHR4; cada 3 es de manera independiente N, CH, CX1 o CR1' ; cada R1' es de manera independiente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, arilo opcionalmente sustituido o no sustituido, alquilarilo, halógeno (F, Cl, Br o I), CH3 (Me) , CF3, CH2CH3 (Et) , Pr, i-Pr, n -Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CN, CH2OH , CH2OR5 , acilo, alquiladlo, amida, alquilamida, CH2CO2CH3, CH2C(=0)NH2, CH2C(=S)NH2, C(=0)NH2, C(=0)NHR5, C(=0)NR5R5', C(=S)NH2, C(=NH)NH2, C(=0)NHOH, C(=0)NHNH2, alquilamina, halógeno-alquilamina, CH2NH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCH2CH3, NHR5, NR5R5' , NHOR5, NR5NHR5' , NR5NR5' R5" , OH, OCH3, OCH2CH3, OR5, SH, SCH3, SCH2CH3, SR5, N02, NO, N3, C02H, C02R5, o CN; cada R2' de manera independiente es hidrógeno, halógeno (F, Cl, Br o I) , alquilo opcionalmente sustituido o no sustituido, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquilo, halógeno-alquilo inferior, C¾, CF3f CH20H, CH2Fr CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, SH, OCH3, SCH3, NH2, NHCH3, N3, CH=CH2 CN, CH2NH2, CH2OH, o C02H; cada R3' de manera independiente es hidrógeno, halógeno (F, Cl, Br o I), alquilo opcionalmente sustituido o no sustituido, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquilo, halógeno-alquilo inferior, CH3, CF3, C¾OH, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, SH, 0CH3, SCH3, NH2, NHCH3, N3, CH=CH2, CN, CH2NH2, CH2OH, o C02H; cada Z1 es de manera independiente O, S, Se, CH2, CF2, C(=0), C(=CH2), NH, NR5, o C (-Y1) ; y cada Z2 es de manera independiente O, S, Se, C(=0), C(=CH2), NH, NR5, o C (=YX) ; y ¦ cada Y1 es O, S, Se, NH, o NHR"3 ; de manera tal que no estén presentes más de tres heteroátomos de anillo (es decir, no más de tres O, S, N, o Se en el anillo) . En una modalidad, el nucleósido es el ß-D- enantiómero. En una modalidad particular, Z1 es O. En otra modalidad, Z1 es S. Incluso en otra modalidad, Z1 es C¾. Incluso en otra modalidad, Z1 es CF2. En una sub-modalidad, el nucleósido antiviral o anti-proliferativo efectivo es un ß-D-nucleósido de la fórmula general (IV-a*) : [IV-a*] o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable, incluyendo un éster, del mismo, en el cual: cada D2 es de manera independiente OD en el cual D es el mismo que se definió previamente, OH, SH, NH2, o NHR4 ; cada Z1 es de manera independiente 0, S, CH2, CF2, C(=0) , o C(=CH2) ; cada Z2 es de manera independiente 0, S, Se, C(=0), C(=S), C(=CH2), NH, o HR5; cada W1 y 2 es de manera independiente N o CR1; cada R1' es de manera independiente hidrógeno, halógeno (F, Cl, Br o I), C¾ (Me), CH2CH3 (Et) , Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CN, CH2C02CH3, CH2C(=0)NH2, CH2C(=S)NH2, C(=0)NH2, C(=S)NH2; C(=NH)NH2, C(=0)NHOH, C(=0)NHNH2, CH2NH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCH2CH3, OH, 0CH3, OCH2CH3, SH, SCH3, SCH2CH3, C02H, CN, o CHR*NH2; cada R* es hidrógeno o halógeno (F, Cl, Br, o I) ; cada R2' de manera independiente es hidrógeno, halógeno (F, Cl, Br o I), CH3, CH20H, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, 0CH3, o NH2; cada R3' de manera independiente es hidrógeno, halógeno (F, Cl, Br o I) , CH3, C¾0H, C¾F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, 0CH3, o N¾; cada R4 es de manera independiente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquilo inferior, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquenilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o no sustituido, arilalquilo tal como fenilo o bencilo no sustituido o sustituido, o un acilo opcionalmente sustituido o no sustituido; y cada R5 es de manera independiente hidrógeno, CH3 (Me) , CH2CH3 (Et) , Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CN, CH2CO2CH3, CH2C(=0)NH2, CH2C(=S)NH2, C(=0)NH2, o C(=S)NH2; de manera tal que no estén presentes más de tres heteroátomos de anillo (es decir, no más de tres O, S, N, o Se en el anillo) . En una modalidad particular, Z1 es O. En otra modalidad, Z1 es S. Incluso en otra modalidad, Z1 es CH2. Todavía en otra modalidad, Z1 es CF2. En otra sub-modalidad, el nucleósido antiviral o anti-proliferativo efectivo es un ß-D-nucleósido de la fórmula general (iv-b*) : [IV-b*] una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable ncluyendo un éster, del mismo, en el cual: cada D2 es de manera independiente OD en el cual D es el mismo que se definió previamente, OH, SH, NH2, o NHR4; cada Z1 es de manera independiente O, S, CH2, CF2, C(=0) , o C(=CH2) ; cada Y1 es de manera independiente 0, S, Se, o NH; cada W1 y W2 es de manera independiente N o CR1' ; cada 3 es de manera independiente N, CH, CCH3, CF, CC1, CBr, CI, CC02H, CC02CH3, CC0NH2, CC(=S)NH2, o CCN; cada R1' es de manera independiente hidrógeno, halógeno (F, Cl, Br o 1), CH3 (Me), CH2CH3 (Et) , Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CN, CH2COzCH3, CH2C(=0)NH2, CH2C(=S)NH2, C(=0)NH2/ C(=S)NH2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCH2CH3, OH, 0CH3, OCH2CH3, SH, SCH3, SCH2CH3, C02H, o CN; cada R2' de manera independiente es hidrógeno, halógeno (F, Cl, Br o I), C¾, CH20H, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2N¾, OH, 0CH3, o NH2; cada R3' de manera independiente es hidrógeno, halógeno (F, Cl, Br o I) , C¾, CH2OH, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, 0CH3, o NH2; y cada R4 es de manera independiente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquilo inferior, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquenilo inferior, arilo opcxonalmente sustituido o no sustituido, arilalquilo tal como fenilo o bencilo no sustituido o sustituido, o un acilo opcxonalmente sustituido o no sustituido. En una modalidad particular, Z1 es O. En otra modalidad, Z1 es S. Incluso en otra modalidad, Z1 es CH2. Incluso en otra modalidad, Z1 es CF2. Incluso en otra sub-modalidad, el nucleósido antiviral o anti-proliferativo efectivo es un ß-D-nucleósido de la fórmula general (IV-c*) : [IV-C*] o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable, incluyendo un éster, del mismo, en el cual: cada D2 es de manera independiente OD en el cual D es el mismo que se definió previamente, OH, SH, NH2, o NHR4; cada Z1 es de manera independiente O, S, CH2, CF2, C(=0) , o C(=CH2) ; cada Y1 es de manera independiente 0, S, Se, o NH; cada W1, W2, y W3 es de manera independiente N o CR1' ; cada R1' es de manera independiente hidrógeno, halógeno (F, Cl, Br o I) , CH3 (Me), CH2CH3 (Et) , Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CN, CH2C02CH3, CH2C(=0)NH2, CH2C(=S)NH2, C(=0)NH2, C(=S)NH2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCH2C¾, OH, OCH3, OCH2CH3, SH, SCH3, SCH2CH3, C02H o CN; cada R2' de manera independiente es hidrógeno, halógeno (F, Cl, Br o I), CH3, CH2OH, C¾F, CH2SH, CH2SC¾, CH2N3, CH2NH2, OH, OCH3, o NH2; cada R3' de manera independiente es hidrógeno, halógeno (F, Cl, Br o I), CH3, CH2OH, CH2F, CH2SH, CH2SC¾, CH2N3, CH2NH2, OH, 0CH3, o NH2; y cada R4 es de manera independiente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquilo inferior, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquenilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o no sustituido, arilalquilo tal como fenilo o bencilo no sustituido o sustituido, o un acilo opcionalmente sustituido o no sustituido. En una modalidad particular, Z1 es 0. En otra modalidad, Z1 es S. Incluso en otra modalidad, Z1 es CH2. Incluso en otra modalidad, Z1 es CF2. Incluso en otra sub-modalidad, el nucleósido antiviral o anti-proliferativo efectivo es un ß-D-nucleósido de la fórmula general (IV-d*) : [IV-d*] o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable, incluyendo un éster, del mismo, en el cual: cada D2 es de manera independiente OD en el cual D es el mismo que se definió previamente, OH, SH, NH2, o NHR4; cada Z1 es de manera independiente 0, S, CH2, CF2, C(=0) , o C(=CH2) ; cada R1' es de manera independiente CN, CO2CH3, C(=0)NH2, C(=S)NH2, o C(=NH)NH2; cada R1" es de manera independiente OH, SH, NH2, o NHR5; cada R2' de manera independiente es hidrógeno o halógeno (F, Cl, Br o I), CH3, CH2OH, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, OCH3, o NH2; cada R3' de manera independiente es hidrógeno o halógeno (F, Cl, Br o I) , CH3, C¾0H, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, OCH3, o NH2; cada R4 de manera independiente es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquilo inferior, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquenilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o no sustituido, arilalquilo tal como fenilo o bencilo no sustituido o sustituido, o un acilo opcionalmente sustituido o no sustituido; y cada R5 de manera independiente es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, o un acilo opcionalmente sustituido o no sustituido. En una modalidad particular, Z1 es 0. En otra modalidad, Z1 es S. Incluso en otra modalidad, Z1 es CH2. Incluso en otra modalidad, Z1 es CF2. En una modalidad particular, el nucleósido antiviral o anti-proliferativo efectivo es un ß-D-nucleósido de la fórmula: o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable, incluyendo un éster, del mismo. En otra modalidad particular, el nucleósido antiviral o anti-proliferativo efectivo es un ß-D-nucleósido de la fórmula: o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptabl incluyendo un éster, del mismo. Incluso en otra modalidad particular, nucleósido antiviral o anti-proliferativo efectivo es un D-nucleósido de la fórmula: o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable, incluyendo un éster, del mismo. Incluso en otra modalidad particular, el nucleósido antiviral o anti-proliferativo efectivo es un ß-D-nucleósido de la fórmula: o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable incluyendo un éster, del mismo En otra modalidad, el agente efectivo antiviral anti-proliferativo es N- (fosfonoacetil) -L-aspartato (PALA) o su sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable.

Estereoisomerismo y polimorfismo Los compuestos de la presente invención que tienen un centro quiral pueden existir, y se pueden aislar como las formas ópticamente activa y racémica. Algunos compuestos pueden presentar polimorfismo. La presente invención abarca la forma racémica, ópticamente activa, polimórfica, o estereoisomérica, o mezclas de las mismas, de un compuesto de la invención, el cual posee las propiedades útiles descritas en la presente invención. Las formas ópticamente activas se pueden preparar, por ejemplo, mediante resolución de la forma racémica utilizando técnicas de recristalización, mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral, o mediante separación crómate-gráfica utilizando una fase estacionaria quiral o mediante resolución enzimática. Como se muestra más adelante, un nucleósido contiene por lo menos dos átomos de carbono quirales críticos (*) . En general, los sustituyentes en los carbonos quirales [la base purina o pirimidina especificada (a la que se hace referencia como el sustituyente Cl cuando se utiliza la numeración del intermediario de anillo de azúcar) y CH2OH (al que se hace referencia como el sustituyente C4)] del nucleósido pueden estar en la configuración cis (en el mismo lado) o trans (en lados opuestos) con respecto al sistema de anillo de azúcar. Tanto los racematos cis como los racematos trans consisten de un par de isómeros ópticos. Por lo tanto, cada compuesto tiene cuatro estereoisómeros individuales. Los cuatro estereoisómeros se representan mediante las siguientes configuraciones (cuando se orienta la porción de azúcar en un plano horizontal de manera tal que la porción -O- quede en la parte posterior) : (1) cis, con ambos grupos "hacia arriba", a la cual se hace referencia como ß-D; (2) la imagen especular, es decir, cis, con ambos grupos "hacia abajo", la cual es la imagen especular referida como ß-L; (3) trans con el sustituyente C4 "hacia arriba" y el sustituyente Cl "hacia abajo" (referido como a-D) ; y (4) trans con el sustituyente C4 "hacia abajo", y el sustituyente Cl "hacia arriba" (referido como cc-L) . Los dos enantiómeros cis juntos son conocidos como una mezcla racémica de ß-enantiómeros, y los dos enantiómeros trans son conocidos como una mezcla racémica de -enantiómeros .

Los cuatro posibles estereoisómeros compuestos reclamados se ilustran a continuación. ß-D ß-L a-D -L transió.) Definiciones El término "alquilo", tal como se utiliza en la presente invención, a menos que se especifique de otra manera, se refiere a un hidrocarburo primario, secundario, o terciario, saturado, recto, ramificado, o cíclico, incluyendo pero sin limitarse a aquellos de ¾ a Cío, e incluye de manera específica alquilo inferior, tal como metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, ciclopentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, y 2, 3-dimetilbutilo. El grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con una o más porciones que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alquilo, halógeno (por ejemplo C¾F o CF3) , halógeno-alquilo, hidroxilo, carboxilo, acilo, aciloxi, amino, amido, derivados carboxilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, azido, tiol, imina, ácido sulfónico, sulfato, sulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfamonilo, éster, ácido carboxílico, amida, fosfonilo, fosfinilo, fosforilo, fosfina, tioéster, tioéter, halogenuro de acilo, anhídrido, oxima, hidrozina, carbamato, ácido fosfónico, fosfato, fosfonato, o cualquier otro grupo funcional viable que no inhiba la actividad farmacológica de este compuesto, ya sea no protegido, o protegido según sea necesario, como es sabido por los expertos en la técnica, por ejemplo, como se enseña en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2a edición, 1991, incorporado en la presente invención para referencia. El término "alquilo inferior", tal como se utiliza en la presente invención, y a menos que se especifique de otra manera, se refiere a un grupo alquilo de Ci a C4 saturado, recto, ramificado, --o si fuera apropiado, un grupo alquilo cíclico (por ejemplo, ciclopropilo) , incluyendo las formas tanto sustituidas como no sustituidas. Los ejemplos no limitativos incluyen metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, y t-butilo. El término "alquileno" o "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarbildi-ilo saturado de configuración recta o ramificada, incluyendo pero sin limitarse a aquellos que tienen desde dos hasta diez átomos de carbono. Dentro del campo de este término están incluidos metileno, 1, 2-etandi-ilo, 1, 1-etandi-ilo, 1 , 3-propandi-ilo, 1,2-propandi-ilo, 1, 3-butandi-ilo, 1, 4-butandi-ilo y similares. El grupo alquileno u otra porción divalente descrita en la presente invención puede estar opcionalmente sustituido con una o más porciones que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alquilo, halógeno, halógeno-alquilo, hidroxilo, carboxilo, acilo, aciloxi, amino, amido, derivados carboxilo, alquilamino, azido, dialquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, tiol, imina, sulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfaraonilo, éster, ácido carboxilico, amida, fosfonilo, fosfinilo, fosfóralo, fosfina, tioéster, tioéter, halogenuro de acilo, anhídrido, oxima, hidrozina, carbamato, ácido fosfónico, fosfonato, o cualquier otro grupo funcional viable que no inhiba la actividad farmacológica de este compuesto, ya sea no protegido, o protegido según sea necesario, como es sabido por los expertos en la técnica, por ejemplo, como se enseña en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2a edición, 1991, incorporado en la presente invención para referencia. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "alquinilo", a menos que se especifique de otra manera, incluye un hidrocarburo de cadena recta o ramificado, aciclico que tiene por lo menos 2 átomos de carbono y que incluye por lo menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, porciones acetilenilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilor 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-l-butinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hecinilo, 5-hexinilo, 1-heptinilo, 2-heptinilo, 6-heptinilo, 1-octinilo, 2-octinilo, 7-octinilo, 1-noninilo, 2-noninilo, 8-noninilo, 1-decinilo, 2-decinilo, y 9-decinilo. El término "arilo", tal como se utiliza en la presente invención, y a menos que se especifique de otra manera, se refiere a fenilo, bifenilo, o naftilo, y de preferencia fenilo. El término incluye porciones tanto sustituidas como no sustituidas. El grupo arilo puede estar sustituido con una o más porciones que se seleccionan a partir del grupo que consiste de bromo, cloro, fluoro, yodo, hidroxilo, azido, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato, o fosfonato, ya sea no protegido, o protegido según sea necesario, como es sabido por los expertos en la técnica, por ejemplo, como se enseña en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2a edición, 1991. El término "aralquilo", tal como se utiliza en la presente invención, y a menos que se especifique de otra manera, se refiere a un grupo arilo como el definido anteriormente ligado a la molécula a través de un grupo alquilo como el definido anteriormente. El término "alcarilo" o "alquilarilo" tal como se utiliza en la presente invención, y a menos que se especifique de otra manera, se refiere a un grupo alquilo como el definido anteriormente ligado a la molécula a través de un grupo arilo como el definido anteriormente. En cada uno de estos grupos, el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido como se describió anteriormente y el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con una o más porciones que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alquilo, halógeno, halógeno-alquilo, hidroxilo, carboxilo, acilo, aciloxi, amino, amido, azido, derivados carboxilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, tiol, imina, sulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfamonilo, éster, ácido carboxilico, amida, fosfonilo, fosfinilo, fosforilo, fosfina, tioéster, tioéter, halogenuro de acilo, anhídrido, oxima, hidrozina, carbamato, ácido fosfónico, fosfonato, o cualquier otro grupo funcional viable que no inhiba la actividad farmacológica de este compuesto, ya sea no protegido, o protegido según sea necesario, como es sabido por los expertos en la técnica, por ejemplo, como se enseña en Greene, et al, Protective Groups in Organic Synthesis, John iley and Sons, 2a edición, 1991, incorporado en la presente invención para referencia. Dentro del alcance del término arilo se incluyen específicamente fenilo; naftilo; fenilmetilo; feniletilo; 3, 4, 5-trihidroxifenilo; 3,4,5-trimetoxifenilo; 3 , 4 , 5-trietoxifenilo; 4-clorofenilo; 4-metilfenilo; 3, 5-di-ter-butilo-4-hidroxifenilo; 4-fluoro-fenilo; 4-cloro-l-naftilo; 2-metil-l-naftilmetilo; 2-naftilmetilo; 4-clorofenilmetilo; 4-t-butilfenilo; 4-t-butilfenilmetilo y similares. Los términos "alquilamino" o "arilamino" se refieren a un grupo amino que tiene uno o dos sustituyentes alquilo o arilo, respectivamente.

El término "halógeno", tal como se utiliza en la presente invención, incluye flúor, cloro, bromo y yodo. El término "enantioméricamente enriquecido" se utiliza a través de toda la descripción para describir un nucleósido que incluye por lo menos 95% aproximadamente, de preferencia por lo menos 96%, más preferido por lo menos 97%, incluso más preferido, por lo menos 98%, y más preferido aún por lo menos 99% aproximadamente o más de un solo enantiómero de dicho nucleósido. Cuando se hace referencia a un nucleósido de una configuración particular (D o L) en esta descripción, se considera que el nucleósido es un nucleósido enantioméricamente enriquecido, a menos que se indique lo contrario. Con relación a infección viral, el término "hospedero", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un organismo unicelular o multicelular en el cual se puede replicar el virus, incluyendo lineas celulares y animales, y de preferencia un humano. De manera alternativa, el hospedero puede portar una parte del genoma viral, cuya replicación o función puede ser alterada por los compuestos de la presente invención. El término hospedero se refiere específicamente a células infectadas, células transíectadas con todo o con una porción del genoma viral y a animales, en particular, primates (incluyendo chimpancés) y humanos.

Con relación a proliferación celular anormal, el término "hospedero" se refiere a un organismo unicelular o pluricelular en el cual se puede imitar la proliferación celular anormal. El término hospedero se refiere específicamente a células que proliferan de manera anormal, ya sea a partir de causas naturales o no naturales (por ejemplo, a partir de mutación genética o manipulación genética, respectivamente) , y a animales, en particular, primates (incluyendo chimpancés) y humanos. En la mayoría de aplicaciones da la presente invención en animales, el hospedero es un paciente humano. Sin embargo las aplicaciones en veterinaria, en ciertas indicaciones, son claramente anticipadas por la presente invención (tales como virus de diarrea viral de bovino en ganado vacuno, virus de cólera porcino en cerdos, y virus de la enfermedad de la lana en orlas en ovejas) . El término "sal o profármaco farmacéuticamente aceptable" se utiliza a través de toda la descripción para describir cualquier forma farmacéuticamente aceptable (tal como un éster, éster fosfato, sal de un éster o un grupo relacionado) de un compuesto el cual, después que se administra a un paciente, provee el compuesto activo. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas obtenidas a partir de bases y ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Las sales apropiadas incluyen aquellas obtenidas a partir de metales alcalinos tales como potasio y sodio, metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio, entre muchos otros ácidos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Profármacos farmacéuticamente aceptables se refiere a un compuesto que es metabolizado, por ejemplo hidrolizado u oxidado, en el hospedero para formar el compuesto de la presente invención. Los ejemplos típicos de profármacos incluyen compuestos que tienen grupos protectores biológicamente lábiles en una porción funcional del compuesto activo. Profármacos incluye compuestos que se pueden oxidar, reducir, aminar, desaminar, hidroxilar, deshidroxilar, hidrolizar, deshidrolizar, alquilar, desalquilar, acilar, desacilar, fosforilar, desfosforilar para producir el compuesto activo.

Sales y profármacos farmacéuticamente aceptables En casos en los cuales los compuestos son lo suficientemente básicos o ácidos para formar sales ácidas o básicas estables, no tóxicas, podría ser apropiada la administración del compuesto como una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas obtenidas a partir de bases y ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Las sales apropiadas incluyen aquellas obtenidas a partir de metales alcalinos tales como potasio y sodio, metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio, entre muchos otros ácidos bien conocidos en la técnica farmacéutica. En particular, los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son sales ácidas de adición orgánicas formadas con ácidos, las cuales forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metansulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorato, a-cetoglutarato, oi-glicero-fosfato . También se pueden formar sales inorgánicas apropiadas, incluyendo las sales sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato. Se pueden obtener sales farmacéuticamente aceptables utilizando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto lo suficientemente básico tal como una amina con un ácido apropiado que permita obtener un anión fisiológicamente aceptable. También se pueden elaborar sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o de metal alcalino-térreo (por ejemplo calcio) de ácidos carboxilicos . Cualquiera de los nucleósidos descritos en la presente invención se puede administrar como un profármaco tipo nucleótido para incrementar la actividad, biodisponibilidad, estabilidad o para alterar de alguna otra manera las propiedades del nucleósido. Se conoce un número de ligandos para profármaco tipo nucleótido. En general, la alquilación, acilación u otra modificación lipofilica del monofosfato, difosfato o trifosfato del nucleósido incrementará la estabilidad del nucleótido. Los ejemplos de grupos sustituyentes que pueden reemplazar uno o más átomos de hidrógeno en la porción fosfato son alquilo, arilo, esteroides, carbohidratos, incluyendo azúcares, 1 , 2-diacilglicerol y alcoholes. Muchos se describen en R. Jones y N. Bischofberger, ñntiviral .Research, 27 (1995) 1-17. Se puede utilizar cualquiera de estos en combinación con los nucleósidos descritos para obtener un efecto deseado. El nucleósido activo también se puede proveer como un lipido de tipo 5'-fosfoéter o como un lipido 5'-éter, como se describe en las siguientes referencias, las cuales se incorporan en la presente invención para referencia: Kucera, L.S., N. Iyer, E. Leake, A. Raben, Modest E.K., D.L. ., y C. Piantadosi. 1990. "Novel membrane-interactive ether lipid analogs that inhibit infectious HIV-1 production and induce defective virus formation." AIDS Res. Hum. Retro Viruses. 6:491-501; Piantadosi, C, J. Marasco C.J., S.L. Morris-Natschke, K.L. Meyer, F. Gumus, J.R. Surles, K.S. Ishaq, L.S. Kucera, N. Iyer, C.A. Wallen, S. Piantadosi, y E.J. Modest. 1991. "Synthesis and evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates for anti-HIV activity." J. Med. Chem. 34:1408.1414; Hosteller, K.Y., D.D. Richman, D.A. Carson, L.M. Stuhmiller, G.M. T. van Wijk, y H. van den Bosch. 1992. "Greatly enhanced inhibitlon of human immunodeficiency virus type 1 replication in CEM and HT4-6C cells by 3 ' -deoxythymidine diphosphate dimyristoylglycerol, a lipid prodrug of 3, -deoxythymidine. " Antimicrob. Agents Chemother. 36:2025.2029; Hosetler, K.Y., L.M. Stuhmiller, H.B. Lenting, H. van den Bosch, y D.D. Richman, 1990. "Synthesis and antiretroviral activity of phospholipid analogs of azidothymidine and other antiviral nucleosides" . J. Biol. Chem. 265:61127. En una modalidad, el nucleósido activo se suministra como un profármaco SATE. Los ejemplos no limitativos de patentes E.U.A. que describen sustituyentes lipofilicos apropiados que se pueden incorporar en forma covalente en el nucleósido, de preferencia en la posición 5' -OH del nucleósido, o preparaciones lipofilicas, incluyen patentes E.ü.A Nos. 5,149,794 (22 de septiembre de 1992, Yatvin et al.); 5,194,654 (16 de marzo de 1993, Hostetler et al., 5,223,263 (29 de junio de 1993, Hostetler et al.); 5,256,641 (26 de octubre de 1993, Yatvin et al.); 5,411,947 (2 de mayo de 1995, Hostetler et al.); 5,463,092 (31 de octubre de 1995, Hostetler et al.); 5,543,389 (6 de agosto de 1996, Yatvin et al.); 5,543,390 (6 de agosto de 1996, Yatvin et al.); 5,543,391 (6 de agosto de 1996, Yatvin et al.); y 5,554,728 (10 de septiembre de 1996; Basava et al.), de las cuales todas se incorporan en la presente invención para referencia. Las solicitudes de patente extranjeras que describen sustituyentes lipofilicos que se pueden unir a los nucleósidos de la presente invención, o preparaciones lipofílicas, incluyen WO 89/02733, WO 90/00555, WO 91/16920, WO 91/18914, WO 93/00910, WO 94/26273, WO 96/15132, EP 0 350 287, EP 93917054.4, y WO 91/19721.

Composiciones farmacéuticas Las composiciones farmacéuticas basadas en un compuesto ß-D o ß-L de la fórmula (I)-(V) o PALA, o su sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable, incluyendo un éster, se pueden preparar en una cantidad terapéuticamente efectiva para cualquiera de las indicaciones descritas en la presente invención, incluyendo una infección viral con Flavivíridae o proliferación celular anormal, opcionalmente en combinación con un aditivo, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. La cantidad terapéuticamente efectiva puede variar con la infección o condición que va a ser tratada, su gravedad, el régimen de tratamiento que se va a utilizar, la farmacocinética del agente utilizado, así como del paciente tratado.

En un aspecto de conformidad con la presente invención, el compuesto de conformidad con la presente invención se formula de preferencia en mezcla intima con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En general, es preferible administrar la composición farmacéutica en una forma que se pueda administrar por vía oral, pero las formulaciones se pueden administrar por vía parenteral, intravenosa, intramuscular, transdérmica, bucal, subcutánea, en supositorios o por otra vía. Las formulaciones para administración por vía intravenosa e intramuscular de preferencia se administran en solución salina estéril. El experto en la técnica puede modificar la formulación dentro de las enseñanzas de la descripción para proveer numerosas formulaciones para una vía de administración particular sin hacer que las composiciones de la presente invención ya no se puedan utilizar o que se comprometa su actividad terapéutica. En particular, por ejemplo, se podría lograr una modificación de un compuesto deseado para hacerlo más soluble en agua o en otro vehículo, mediante modificación de rutina (formación de la sal, esterificación, etc.). En algunas formas de dosificación farmacéutica, se prefiere la forma de profármaco del compuesto, incluyendo en especial los derivados acilados (acetilados u otros) y de éter, ésteres fosfato y diversas formas salinas de los compuestos de la presente invención. El experto en la técnica reconocerá la manera en la cual modificar fácilmente los compuestos de la presente invención hasta una forma de profármaco para facilitar el suministro de compuesto activo a un sitio elegido como blanco dentro del organismo hospedero o paciente. El experto también puede aprovechar los parámetros farmacocinéticos favorables de la forma de profármaco, en casos en los que sea aplicable, en el suministro del compuesto deseado hacia un sitio elegido como blanco dentro del organismo hospedero o paciente para llevar al máximo el efecto pretendido del compuesto en el tratamiento de infecciones por Flaviviridae (incluyendo VHC) o condiciones relacionadas con proliferación celular anormal . La cantidad de compuesto incluida dentro de formulaciones terapéuticamente activas, de conformidad con la presente invención, es una cantidad efectiva para tratar la infección o condición, en modalidades preferidas, una infección por Flaviviridae (incluyendo VHC) o una condición relacionada con proliferación celular anormal. En general, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la presente invención en la forma de dosificación farmacéutica normalmente varia desde 0.1 mg/kg aproximadamente hasta 100 mg/kg aproximadamente o más, dependiendo del compuesto utilizado, la condición o infección tratada y la vía de administración. Para los propósitos de la presente invención, una cantidad efectiva desde el punto de vista profiláctico o preventivo de las composiciones, de conformidad con la presente invención, cae dentro del mismo intervalo de concentración indicado anteriormente para cantidad terapéuticamente efectiva y normalmente es la misma que una cantidad terapéuticamente efectiva. La administración del compuesto activo puede variar desde continua (goteo intravenoso) hasta varias administraciones por vía oral por dia (por ejemplo, cuatro veces al dia, dos veces al dia, etc.) y puede incluir la administración por vía oral, tópica, parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdérmica (la cual puede incluir un agente para incrementar la penetración) , bucal y con supositorios, entre otras vias de administración. También se pueden utilizar tabletas orales con recubrimiento entérico para incrementar la biodisponibilidad y estabilidad de los compuestos a partir de una via oral de administración. La forma de dosificación más efectiva puede depender de la farmacocinética del agente particular elegido, asi como de la gravedad de la enfermedad en el paciente. Se prefieren en particular las formas de dosificación orales, debido a la facilidad de administración y la aceptación prospectiva favorable por parte del paciente.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de conformidad con la presente invención, de preferencia se mezcla una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos de conformidad con la presente invención con un vehículo farmacéuticamente aceptable de conformidad con las técnicas de mezclado farmacéuticas convencionales para producir una dosis, ün vehículo puede tomar una amplia variedad de formas que dependen de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral. Para preparar composiciones farmacéuticas en forma de dosificación oral, se puede utilizar cualquiera de los medios farmacéuticos comunes. Por lo tanto, para preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, elíxires y soluciones, se pueden utilizar vehículos y aditivos apropiados que incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes , conservadores, agentes colorantes y similares. Para preparaciones orales sólidas tales como polvos, tabletas, cápsulas, y para preparaciones sólidas tales como supositorios, se pueden utilizar vehículos y aditivos apropiados que incluyen almidones, vehículos a base de azúcar, tales como dextrosa, manitol, lactosa y vehículos relacionados, diluyentes, agentes para granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. Si se desea, a las tabletas o cápsulas se les puede aplicar un recubrimiento entérico para liberación sostenida utilizando técnicas estándar. El uso de estas formas de dosificación puede afectar de manera significativa la biodisponibilidad de los compuestos en el paciente. Para formulaciones parenterales , el vehículo por lo general comprende agua estéril o solución de cloruro de sodio acuosa, aunque se pueden incluir también otros ingredientes, incluyendo aquellos que ayuden a la dispersión. En casos en los cuales se utiliza agua estéril y se debe mantener estéril, las composiciones y vehículos también se deben esterilizar. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyó caso se pueden emplear vehículos líquidos, agentes para suspensión y similares apropiados . También se pueden preparar suspensiones liposómicas (incluyendo liposomas dirigidos a antígenos virales) utilizando métodos convencionales para producir vehículos farmacéuticamente aceptables. Esto puede ser apropiado para el suministro de nucleósidos libres, acil-nucleósidos o formas de profármaco de éster fosfato de los compuestos tipo nucleósido de conformidad con la presente invención. En modalidades particularmente preferidas de conformidad con la presente invención, los compuestos y composiciones se utilizan para tratar, prevenir o retardar el inicio de infecciones por Flaviviridae (incluyendo VHC) o condiciones relacionadas con proliferación celular anormal. De preferencia, para tratar, prevenir o retardar el inicio de la infección o condición, las composiciones se administran en forma de dosificación oral en cantidades que varían desde 250 mícrogramos aproximadamente hasta 1 gramo aproximadamente o más por lo menos una vez al día, de preferencia, o hasta cuatro veces al día. Los compuestos de la presente invención de preferencia se administran por vía oral, pero se pueden administrar por vía parenteral, tópica o en forma de supositorio. Los compuestos de conformidad con la presente invención, debido a su baja toxicidad hacia las células hospederas en algunos casos, se pueden emplear de manera conveniente en forma profiláctica para prevenir las infecciones por Flaviviridae (incluyendo VHC) o condiciones relacionadas con proliferación celular anormal o para prevenir la aparición de síntomas clínicos asociados con la infección o condición viral. Por lo tanto, la presente invención también abarca métodos para el tratamiento profiláctico de infección viral, y en particular infecciones por Flaviviridae (incluyendo VHC) o de una condición relacionada con proliferación celular anormal. En este aspecto, de conformidad con la presente invención, las presentes composiciones se utilizan para prevenir o retardar el inicio de una infección por Flaviviridae (incluyendo VHC) o una condición relacionada con proliferación celular anormal. Este método profiláctico comprende la administración a un paciente en necesidad de dicho tratamiento, o quien está en riesgo respecto al desarrollo del virus o condición, una cantidad de un compuesto de conformidad con la presente invención efectiva para aliviar, prevenir o retrasar el inicio de la infección viral o condición. En el tratamiento profiláctico de conformidad con la presente invención, se prefiere que el compuesto antiviral o anti-proliferativo utilizado deba tener una toxicidad baja y de preferencia no debe ser tóxico para el paciente. En este aspecto de la invención es particularmente preferido que el compuesto que se utilice deba tener el nivel máximo de efectividad contra el virus o condición y debe presentar un minirtio de toxicidad para el paciente. En el caso de infecciones por Flaviviridae (incluyendo VHC) o condiciones relacionadas con proliferación celular anormal, los compuestos , de conformidad con la presente invención, los cuales se pueden utilizar para tratar estos estados patológicos, se pueden administrar dentro del mismo intervalo de dosificación para el tratamiento terapéutico (es decir, 250 microgramos aproximadamente hasta 1 gramo aproximadamente o más de una a cuatro veces por dia para una forma de dosificación oral) como un agente profiláctico para prevenir la proliferación de infecciones por Flaviviridae (incluyendo VHC) o condiciones relacionadas con proliferación celular anormal, o de manera alternativa, para prolongar el inicio de infecciones por Flaviviridae (incluyendo VHC) o condiciones relacionadas con proliferación celular anormal, que se manifiesta por si misma en síntomas clínicos. Además, los compuestos de conformidad con la presente invención se pueden administrar en combinación o alternación con uno o más agentes antivirales, anti-VHB, anti-VHC o anti-herpéticos o interferón, agentes anticáncer o antibacterianos, incluyendo otros compuestos de la presente invención. Algunos compuestos de conformidad con la presente invención pueden ser efectivos para incrementar la actividad biológica de algunos agentes de conformidad con la presente invención reduciendo el metabolismo, catabolismo o inactivación de otros compuestos y como tal, se co-administran para este efecto pretendido.

Terapias de combinación y/o alternación para el tratamiento de infección por Flaviviridae Se ha reconocido que pueden emerger variantes de virus resistentes a fármaco después de tratamiento prolongado con un agente antiviral. La resistencia a fármacos típicamente se presenta en su mayoría mediante mutación de un gen que codifica para una enzima utilizada en el ciclo de replicación viral, y de manera más tipica en el caso de VHC, la ARN polimerasa dependiente de ARN. Se ha demostrado que se puede prolongar, aumentar, o restaurar la eficacia de un fármaco contra la infección viral administrando el compuesto en combinación o alternación con un segundo, y quizá un tercer compuesto antiviral que induzca a una mutación diferente de aquella ocasionada por el fármaco principal. De manera alternativa, mediante dicha terapia de combinación o alternación, se puede alterar la farmacocinética, biodistribución u otro parámetro del fármaco. En general, típicamente se prefiere la terapia de combinación sobre la terapia de alternación debido a que ésta induce tensiones simultáneas múltiples en el virus. Los ejemplos de agentes que han sido identificados como activos contra el virus de hepatitis C, y que por lo tanto se pueden utilizar en combinación o alternación con uno o más nucleósidos de la fórmula general (I)-(V) o PALA incluyen: (1) Interferón Un número de patentes describen tratamientos para Flaviviridae, incluyendo VHC, que utilizan terapias basadas en interferón. Por ejemplo, la patente E.U.A. No. 5,980,884 para Blatt et al. describe métodos para el re-tratamiento de pacientes afligidos con VHC que utilizan interferón de consenso. La patente E.U.A. No. 5,942,223 para Bazer et al. describe una terapia anti-VHC que utiliza interferón tau de ovino o bovino. La patente E.U.A. No. 5,928,636 para Alber et al . describe la terapia de combinación de interleucina-12 e interferón alfa para el tratamiento de enfermedades infecciosas incluyendo VHC. La patente E.U.A. No. 5,849,696 para Chretien et al. describe el uso de timosinas, solas o en combinación con interferón, para el tratamiento de VHC. La patente E.U.A. No. 5,830,455 para Valtuena et al. describe una terapia de combinación para VHC que utiliza interferón y un depurador de radicales libres. La patente E.U.A. No. 5,738,845 para Imakawa describe el uso de proteínas de interferón tau de humano para el tratamiento de VHC. Otros tratamientos basados en interferón para VHC se describen en la patente E.U.A. No. 5,676,942 para Testa et al., patente E.U.A. No. 5,372,808 para Blatt et al., y patente E.U.A. No. 5,849,696. Un número de patentes también describen formas de interferón modificadas con PEG, tales como las patentes E.U.A Nos. 5,747,646, 5,792,834 y 5,834,594 para Hoffmann-La Roche Inc; publicaciones del PCT No. WO 99/32139 y WO 99/32140 para Enzon; O 95/13090 y patentes E.U.A Nos. 5,738,846 y 5,711,944 para Schering; y patente E.U.A. No. 5,908,621 para Glue et al. El interferón alfa-2a y el interferón alfa-2b actualmente están aprobados como monoterapia para el tratamiento de VHC. ROFERON®-A (Roche) es la forma recombinante de interferón alfa-2a. PEGASYS® (Roche) es la forma modificada con PEG (es decir modificada con polietilenglicol) de interferón alfa-2a. INTRON®A (Schering Corporation) es la forma recombinante de interferón alfa-2b, y PEG-INTRON® (Schering Corporation) es la forma modificada con PEG de interferón alfa-2b. Otras formas de interferón alfa, asi como de interferón beta, gamma, tau y omega actualmente están en desarrollo clínico para el tratamiento de VHC. Por ejemplo, están en desarrollo INFERGEN (interferón alfacon-1) de InterMune, OMNIFERON (interferón natural) de Viragen, ALBUFERON de Human Genome Sciences, REBIF (interferón beta-la) de Ares-Serono, Omega Interferón de BioMedicine, Interferón Alpha Oral de Amarillo Biosciences, e interferón gamma, interferón tau, e interferón gamma-Ib de InterMune. (2) Ribavarina (Battaglia, A.M. et al., Ann. Pharmacother, 2000, 34, 487-494); Berenguer, M. et al. Antivir. Ther., 1998, 3 (Suppl. 3), 125-136). Ribavirina (?-ß-D-ribofuranosil-l-l, 2, 4-triazol-3-carboxamida) es un análogo sintético de nucleósido antiviral de amplio espectro, no inductor de interferón. Esta se vende bajo los nombres comerciales Virazole™ (The Merck Index, 11a edición, Editor: Budavari, S., Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, pl304, 1989); REBETOL® (Schering Plough) y Co-Pegasus (Roche). La patente E.U.A. No. 3,798,209 y el documento RE29,835 (ICN Pharmaceuticals) describen y reclaman ribavirina. La ribavirina es estructuralmente similar a la guanosina, y tiene actividad in vitro contra varios virus de ADN y ARN incluyendo Flaviviridae (Gary L. Davis. Gastroenterology 118:S104-S114, 2000). La patente E.U.A. No. 4,211,771 (para ICN Pharmaceuticals) describe el uso de ribavirina como un agente antiviral. La ribavirina reduce los niveles de amino transferasa en suero hasta niveles normales en el 40% de los pacientes, pero ésta no reduce los niveles en suero de ARN de VHC (Gary L. Davis. Gastroenterology 118 : S104-S114, 2000) . Por lo tanto, la ribavirina sola no es efectiva para reducir los niveles de ARN viral. De manera adicional, la ribavirina tiene toxicidad significativa y se sabe gue induce anemia.

Combinación de interferón y ribavirina La norma actual de atención médica para hepatitis C crónica es terapia de combinación con un alfa interferón y ribavirina. Se ha reportado que la combinación de interferón y ribavirina para el tratamiento de infección por VHC es efectiva en el tratamiento de pacientes no afectados por interferón (Battaglia, A.M. et al., Ann. Pharmacother. 34:487-494, 2000), asi como para el tratamiento de pacientes cuando está presente la enfermedad histológica (Berenguer, M. et al. Antivir. Ther. 3 (Suppl. 3) -.125-136, 1998). Los estudios han demostrado que más pacientes con hepatitis C responden a la terapia de combinación interferón-alfa modificado con PEG/ribavirina que a la terapia de combinación con interferón alfa no modificado con PEG . Sin embargo, al igual que con la monoterapia, se desarrollan efectos secundarios significativos durante la terapia de combinación, incluyendo hemolisis, síntomas tipo catarro, anemia, y fatiga. (Gary L . Davis. Gastroenterology 118:S104-S114, 2000) . La terapia de combinación con cápsulas de PEG- INTRON® (peg-interferón alfa-2b) y REBETOL® (ribavirina, USP) está disponible de Schering Corporation. REBETOL® (Schering Corporation) también ha sido aprobado en combinación con INTRON® A (Interferón alfa-2b, recombinante, Schering Corporation) . PEGASYS® (interferón álfa-2a modificado con PEG) y COPEGUS® (ribavirina) de Roche también están aprobados para el tratamiento de VHC. Las publicaciones del PCT Nos. WO 99/59621, O 00/37110, WO 01/81359, WO 02/32414 y WO 03/024461 de Schering Corporation describen el uso de terapia de combinación de interferón alfa modificado con PEG y ribavirina para el tratamiento de VHC. Las publicaciones del PCT Nos. O 99/15194, WO 99/64016, y O 00/24355 de Hoffmann-La Roche Inc también describen el uso de terapia de combinación de interferón alfa modificado con PEG y ribavirina para el tratamiento de VHC. (3) Inhibidores de proteasa NS3 basados en substrato (por ejemplo, Attwood et al., Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998; Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273; Attwood et al., Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, Publicación de patente alemana DE 19914474; Tung et al. Inhibitors of serine proteasesr particularly hepatitis C virus NS3 protease, PCT WO 98/17679) , incluyendo alfacetoamidas e hidrazinoureas , e inhibidores que terminen en un electrófilo tal como un ácido borónico o fosfonato (Llinas-Brunet et-al, Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734). (4) Inhibidores no basados en substrato, por ejemplo, derivados de 2, 4, 6-trihidroxi-3-nitro-benzamida (Sudo K. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, 238, 643-647; Sudo K. et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186) , incluyendo RD3-4082 y RD3-4078, el primero sustituido en la amida con una cadena de 14 átomos de carbono y el último procesando un grupo para-fenoxifenilo . (5) Derivados de tiazolidina los cuales muestran inhibición relevante en una prueba de HPLC de fase inversa con una proteina de fusión NS3/4A y un substrato para NS5A/5B (por ejemplo, Sudo K. et al., Antiviral Research, 1996; 32, 9-18) , en especial el compuesto RD-1-6250, que posee una porción cinamoilo fusionada sustituida con una cadena alquilica larga, RD4 6205 y RD4 6193. (6) Tiazolidinas y benzanilidas (por ejemplo, Kakiuchi N. et al. J. EBS Letters 421, 217-220; Takeshita N. et al. Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242-246). (7) Una fenantrenquinona que posee actividad contra proteasa en una prueba SDS-PAGE y de auto-radiografía aislada a partir del caldo de cultivo de fermentación de Streptomyces sp., por ejemplo Sch 68631 (Chu M. et al.r Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229-7232 ) , y Sch 351633, aislado a partir del hongo filamentoso Penicilllum gríseofulvum, el cual demuestra actividad en una prueba de proximidad de centelleo (Chu M. et al., Bloorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952) . (8) Inhibidores de NS3 selectivos, por ejemplo, aquellos basados en la macromolécula elgina c, aislada a partir de sanguijuelas (Qasim M.A. et al. Biochemistry, 1997, 36, 1598-1607) . (9) Inhibidores de helicasa (por ejemplo, Diana G.D. et al., Compounds, composítions and methods for treatment of hepatitis C, patente E.U.A. No. 5,633,358; Diana G.D. et al., Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, Publicación del PCT WO 97/36554). (10) Inhibidores de polimerasa por ejemplo análogos de nucleótido, gliotoxina (Ferrari R. et al. Journal of Virology, 1999, 73, 1649-1654), y el producto natural cerulenina (Lohmann V. et al., Virology, 1998, 249, 108-118) . (11) Oligodesoxinucleótidos antisentido de tipo fosforotioato (S-ODN por sus siglas en inglés) complementarios para tramos de secuencia en la región no codificadora 5' (NCR) del virus (Alt M. et al., Hepatology, 1995, 22, 707-717), o los nucleótidos 326-348 que comprenden al extremo 3' de la NCR y los nucleótidos 371-388 localizados en la región codificadora central del ARN de VHC (Alt M. et al, Archives of Virology, 1997, 142, 589-599; Galderisi U. et al., Journal of Cellular Physiology, 1999, 181, 251-257) . (12) Inhibidores de la traducción dependiente de IRES (Ikeda N et al.r Agent fox the prevention and treatment of hepatitis C, Publicación de patente japonesa JP-08268890; Kai Y. et al. Prevention and treatment of viral diseases, Publicación de patente japonesa JP-10101591) . (13) Ribozimas resistentes a nucleasa (por ejemplo, Maccjak, D. J. et al., Hepatology 1999, 30, extracto 995) . (14) También se han desarrollado análogos de nucleósido para el tratamiento de infecciones por Flaviviridae. Idenix Pharmaceuticals describe nucleósidos ramificados, y su uso en el tratamiento de VHC y flavivirus y pestivirus en la publicación de patente E.U.A. No. 2003/0050229 Al y en la publicación de patente E.U.A. No. 2003/0060400 Al, las cuales corresponden a las publicaciones internacionales Nos. WO 01/90121 y WO 01/92282. En las publicaciones de Idenix se describe un método para el tratamiento de infección por hepatitis C (y flavivirus y pestivirus) en humanos y otros animales hospederos que incluye administrar una cantidad efectiva de un ß-D o ß-L nucleósido ramificado en la posición 1' , 2' , 3' o 4' biológicamente activo o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, administrado ya sea sólo o en combinación, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otras solicitudes de patente que describen el uso de ciertos análogos de nucleósido para tratar al virus de hepatitis C incluyen: publicaciones de patente internacional Nos. WO 01/32153 (PCT/CA00/01316; presentada el 3 de noviembre de 2000) y WO 01/60315 (PCT/CA01/00197 ; presentada el 19 de febrero de 2001) presentadas por BioChem Pharma, Inc. (actualmente Shire Biochem, Inc.); publicación de patente E.U.A. No. 2002/0147160 y las publicaciones correspondientes de patente internacional Nos. WO 02/057425 (PCT/US02/01531; presentada el 18 de enero de 2002) y WO 02/057287 (PCT/US02/03086; presentada el 18 de enero de 2002) presentadas por Merck & Co., Inc., publicaciones de patente E.U.A. Nos. US 2003/083307 Al y US 2003/008841 Al, y las publicaciones de patente internacional correspondientes Nos. WO 02/18404 (PCT/EP01/09633; publicada el 21 de agosto de 2001); WO 02/100415 y WO 02/094289, presentadas por Hoffman-LaRoche; publicación de patente No. US 2003/028013 Al y las publicaciones de patente internacional correspondientes Nos. WO 03/062255 y WO 03/061385 presentadas por Ribapharm; y WO 01/79246 y WO 02/32920 presentadas por Pharmasset. (15) Otros compuestos diversos incluyendo 1-amino-alquilciclohexanos (patente E.U.A. No. 6,034,134 para Gold et al.), alquil-lipidos (patente E.U.A. No. 5,922,757 para Chojkier et al.), vitamina E y otros antioxidantes (patente E.U.A. No. 5,922,757 para Chojkier et al.), escualeno, amantadina, ácidos biliares (patente E.U.A. No. 5,846,964 para Ozeki et al.), ácido N- (fosfonoacetil) -L-aspártico, (patente E.U.A. No. 5,830,905 para Diana et al.), bencen-dicarboxamidas (patente E.U.A. No. 5,633,388 para Diana et al.), derivados de ácido poliadenilico (patente E.U.A. No. 5,496,546 para Wang et al.), 2' ,3' -didesoxi-inosina (patente E.U.A. No. 5,026,687 para Yarchoan et al.) y bencimidazoles (patente E.U.A. No. 5,891,874 para Colacino et al.). (16) Otros compuestos actualmente bajo desarrollo clínico para el tratamiento de virus de hepatitis C incluyen: Interleucina-10 de Schering-Plough, IP-501 de Interneuron, Merimebodib VX-497 de Vértex, AMANTADINE (Symmetrel) de Endo Labs Solvay, HEPTAZYME de RPI, IDN-6556 de Idun Pharma., XTL-002 de XTL . , VHC/MF59 de Chiron, CIVACIR de NABI, LEVOVIRIN de ICN, VIRAMIDINE de ICN, ZADAXIN (timosina alfa-1) de Sci Clone, CEPLENE (diclorhidrato de histamina) de Maxim, VX 950/LY 570310 de Vertex/Eli Lilly, ISIS 14803 de Isis Pharmaceutical/Elan, IDN-6556 de Idun Pharmaceuticals, Inc., JTK 003 de AKROS Pharma .

Terapias de combinación y/o alternación para el tratamiento de proliferación celular anormal Los ejemplos de agentes que han sido identificados como activos contra proliferación celular anormal, y que por lo tanto se pueden utilizar en combinación o alternación con uno o más nucleósidos de la fórmula general (I)-(V) incluyen: Agentes alquilantes Mostazas nitrogenadas: incluyendo, pero sin limitarse a, Mecloretamina (enfermedad de Hodgkin, linfomas de tipo no-Hodgkin) , Ciclofosfamida, Ifosfamida (leucemias linfociticas agudas y crónicas, enfermedad de Hodgkin, linfomas de tipo no-Hodgkin, mieloma múltiple, neuroblastoma, tumor de tejido mamario, de ovario, de pulmón, de Wilm, sarcomas de cérvix, de testículos, de tejido suave) , Melfalan (L-sarcolisina) (mieloma múltiple, tejido mamario, ovario), Clorambucil (leucemia linfocitica crónica, macroglobulinemia primaria, enfermedad de Hodgkin, linfomas de tipo no-Hodgkin) . Etileniminas y metilmelaminas : incluyendo, pero sin limitarse a, Hexametil-melamina (ovario) , Tiotepa (vejiga, tejido mamario, ovario) . Sulfonatos de alquilo: incluyendo, pero sin limitarse a, Busulfan (leucemia granulocitica crónica) . Nitrosoureas : incluyendo, pero sin limitarse a, Carmustina (BCNU) (enfermedad de Hodgkin, linfomas de tipo no-Hodgkin, tumores primarios del cerebro, mieloma múltiple, melanoma maligno) , Lomustina (CCNU) (enfermedad de Hodgkin, linfomas de tipo no-Hodgkin, tumores primarios del cerebro, de pulmón de célula pequeña) , Semustina (metil-CCNU) (tumores primarios del cerebro, de estómago, de colon) , Streptozocina (STR) (insulinoma maligno pancreático, carcinoin maligno) . Triazenos: incluyendo, pero sin limitarse a, Dacarbazina (DTIC; dimetil-triazenoimidazol-carboxamida) (melanoma maligno, enfermedad de Hodgkin, sarcomas de tejido suave) .

Antimetabolitos Análogos de ácido fólico: incluyendo, pero sin limitarse a, Metotrexato (ametopterin) (leucemia linfocitica aguda, corio-carcinoma, micosis fungoides, tejido mamario, cabeza y cuello, pulmón, sarcoma osteogénico) . Análogos de pirimidina: incluyendo, pero sin limitarse a, Fluorouracilo (5-Fluorouracilo; 5-FU) , Floxuridina (5-fluoro-desoxiuridina; FUdR) (tejido mamario, colon, estómago, páncreas, ovario, cabeza y cuello, vejiga urinaria, lesiones de la piel pre-malignas ) (tópica) , Citarabina (arabinósido de citosina) (leucemias granulocitica aguda y linfocitica aguda) . Análogos de purina e inhibidores relacionados: incluyendo, pero sin limitarse a, Mercaptopurina (6-mercaptopurina; 6-MP) (leucemia linfocitica aguda, granulocitica aguda y granulocitica crónica) , Tioguanina ( 6-tioguanina : TG) (leucemia granulocitica aguda, linfocitica aguda y granulocitica crónica) , Pentostatina (2 ' -desoxicioformicina) (leucemia de célula pilosa, micosis fungoides, leucemia linfocitica crónica) . Alcaloides de Vinca: incluyendo, pero sin limitarse a, Vinblastina (VLB) (enfermedad de Hodgkin, linfomas de tipo no-Hodgkin, tejido mamario, testículos), Vincristina (leucemia linfocitica aguda, neuroblastoma, tumor de Wilm, rabdomiosarcoma, enfermedad de Hodgkin, linfomas de tipo no-Hodgkin, pulmón de célula pequeña) . Epipodofilotoxinas : incluyendo, pero sin limitarse a, Etopósido (testículos, pulmón de célula pequeña y otro pulmón, tejido mamario, enfermedad de Hodgkin, linfomas de tipo no-Hodgkin, leucemia granulocitica aguda, sarcoma de Kaposi) , Tenipósido (testículos, pulmón de célula pequeña y otro pulmón, tejido mamario, enfermedad de Hodgkin, linfomas de tipo no-Hodgkin, leucemia granulocitica aguda, sarcoma de Kaposi) .

Productos naturales Antibióticos: incluyendo, pero sin limitarse a, Dactinomicina (actinomicina D) (coriocarcinoma, tumor de Wilm, rabdomiosarcoma, testículos, sarcoma de Kaposi) , Daunorubicina (daunomicina; rubidomicina) (leucemias granulocitica aguda y linfocítica aguda) , Doxorrubicina (sarcoma de tejido suave, osteogénico, y otros sarcomas; enfermedad de Hodgkin, linfomas de tipo no-Hodgkin, leucemias agudas, tejido mamario, genitourinario, tiroides, pulmón, estómago, neuroblastoma) , Bleomicina (testículos, cabeza y cuello, piel y esófago, pulmón, y tracto genitourinario, enfermedad de Hodgkin, linfomas de tipo no-Hodgkin) , Plicamicina (mitramicina) (testículos, hxpercalcema maligno) , Mitomicina (mitomicina C) (estómago, cérvix, colon, tejido mamario, páncreas, vejiga, cabeza y cuello) . Enzimas: incluyendo, pero sin limitarse a, L-Asparaginasa (leucemia linfocitica aguda) . Modificadores de la respuesta biológica: incluyendo, pero sin limitarse a, Interferón-alfa (leucemia de célula pilosa, sarcoma de Kaposi, melanoma, carcinoide, célula renal, ovario, vejiga, linfoma de tipo no Hodgkin, micosis fungoides, mieloma múltiple, leucemia granulocitica crónica) .

Agentes diversos Complejos de coordinación de platino: incluyendo, pero sin limitarse a, Cisplatina (cis-DDP) Carboplatina (testículos, ovario, vejiga, cabeza y cuello, pulmón, tiroides, cérvix, endometrio, neuroblastoma, sarcoma osteogénico) . Antracen-diona : incluyendo, pero sin limitarse a, Mixtozantrona (leucemia granulocitica aguda, tejido mamario) . Urea sustituida: incluyendo, pero sin limitarse a, Hidroxiurea (leucemia granulocitica crónica, policitemia vera, trombocitosis esencial, melanoma maligno) . Derivado de metilhidrazina : incluyendo, pero sin limitarse a, Procarbazina (N-metilhidrazina, MIH) (enfermedad de Hodgkin) . Supresor adrenocortical : incluyendo, pero sin limitarse a, Mitotano (?,?'-DDD) (corteza adrenal) , Aminoglutetimida (tejido mamario) . Adrenorticosteroides : incluyendo, pero sin limitarse a, Prednisona (leucemias linfociticas agudas y crónicas, linfornas de tipo no Hodgkin, enfermedad de Hodgkin, tejido mamario). Progestinas: incluyendo, pero sin limitarse a, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol (endometrio, tejido mamario) .

Agentes anti-angiogénicos Incluyendo, pero sin limitarse a, Angiostatina, Endostatina .

Hormonas y antagonistas Estrógenos : incluyendo, pero sin limitarse a, Dietilestibestrol Etinil estradiol (tejido mamario, próstata) Antiestrógeno : incluyendo, pero sin limitarse a, Tamoxifen (tejido mamario). Andrógenos: incluyendo, pero sin limitarse a, propionato de testosterona Fluxomiesterona (tejido mamario) . Antiandrógeno : incluyendo, pero sin limitarse a, Flutamida (próstata) .

Análogo de la Hormona Liberadora de Gonadotropina : incluyendo, pero sin limitarse a, Leuprólido (próstata) .

Protocolo de síntesis Los únicos nucleósidos carbocíclicos hasta hoy encontrados en la Naturaleza son nucleósidos tipo adenina, es decir, aristeromicina y neplanocinas, y éstos son extremadamente costosos o no se pueden conseguir comercialmente . Por lo tanto, estos tipos de nucleósidos típicamente se sintetizan químicamente desde cero. Primero se prepara el derivado carbocíclico y después se construye el aglucon en el azúcar para preparar nucleósidos carbocíclicos o de manera alternativa, la base se condensa directamente con el derivado carbocíclico, por ejemplo, se puede condensar directamente una base tipo purína con el derivado carbocíclico. El esquema de reacción 1 ilustra la síntesis de citidina carbocíclica (227, Tipo I-a) . El intermediario carbocíclico 219 se puede sintetizar utilizando cualesquiera medios conocidos en la técnica. Ali et al. (Tetrahedron Letters, 1990, 31, 1509) describen que la D-ribonolactona 217 se convierte en el intermediario pentanona 218. La cetona 218 se puede reducir después utilizando cualquier agente reductor conocido, de preferencia borohidruro de sodio en metanol a 0°C durante una hora para obtener el alcohol 219. La sulfonilación de 219, de preferencia con cloruro de mesilo en cloruro de metileno en presencia de trietilamina a 0CC durante 2 horas produce el compuesto 220, el cual se trata después con azida de sodio en DMF a 140 °C durante la noche para producir el compuesto 221. La azida 221 se puede reducir fácilmente con cualquier agente reductor conocido, por ejemplo, Ph3P (procedimiento de Staudinger) o hidrogenólisis catalítica, de preferencia con paladio sobre carbón. La amina 222 resultante se somete a la reacción de Warrener-Shaw con isocianto de ß-metoxiacriloilo en DMF, seguido por tratamiento con hidróxido de amonio para formar la uridina carbocíclica 224 protegida a través del intermediario lineal 223. La conversión del nucleósido de uracilo 224 en la citidina carbocíclica (225) protegida se puede lograr mediante cualesquiera medios conocidos en la técnica. Los grupos protectores del compuesto 225 se retiran con ácido, de preferencia con ácido trifluoroacético/agua (2:1 v/v) a 50 °C durante 3 horas, para producir el compuesto 226. La sulfonilación de 219 con cloruro de triflilo en cloruro de metileno en presencia de trietilamina produce el triflato, el cual, después de reaccionar con la base tipo purina, tal como adenina, e hidruro de sodio en un solvente inerte, tal como acetonitrilo o DMF permite obtener directamente el nucleósido tipo purina correspondiente (tipo I-b) . Utilizando el mismo procedimiento pero partiendo de L-ribonolactona, se obtienen las contrapartes de L- nucleósidos correspondientes.

ESQUEMA. DE REACCIÓN 1 225 226 De manera alternativa, el compuesto (IR)-(-)-azabiciclo [2.2.1] hept-5-en-3-ona (228, esquema de reacción 2) comercialmente disponible se convierte en la 2,3-dihidroxi-lactama 229 mediante oxidación con tetraóxido de osmio. Después de metanólisis del compuesto 229 con cloruro de hidrógeno en metanol, el producto 230 se trata con 2,2-dimetoxipropano en acetona o 1, 1-dimetoxiciclohexano en ciclohexanol para producir un cetal, por ejemplo, 231, el cual se reduce hasta el compuesto 232 con borohidruro de sodio. El aminoalcohol 232 se convierte en el compuesto 2' , 3' -O-ciclohexiliden-uridina carbociclica mediante reacción con isocianato de ß-metoxiacriloilo, seguido por tratamiento con amoniaco. El tratamiento con ácido, de preferencia ácido trifluoroacético en metanol, produce la uridina carbociclica (233) . La 5-fluorocitidina carbociclica (227) se puede obtener fácilmente a partir del compuesto 233 utilizando medios bien conocidos en la técnica .

ESQUEMA DE REACCIÓN 2 228 229 230 233 232 231 En una secuencia similar de reacciones pero partiendo del otro isómero óptico, (lR)-(+)- azabiciclo [2.2.1] hept-5-en-3-ona, se puede obtener el análogo L-nucleósido correspondiente. El esquema de reacción 3 muestra la síntesis del nucleósido carbocíclico 3, -insaturado del tipo II, Wolfe et al (J. Org. Chem. , 1990, 55, 4712) preparado a partir de 261 desde la D-ribonolactona . La extinción de la adición de Michael del grupo t-butoximetilo hasta (261, esquema de reacción 3) con cloruro de sulfinilo, seguido por calentamiento del producto con carbonato de calcio produce la ciclopentenona 262. La reducción del compuesto 262 con DIBAH seguido por sulfonilación permite obtener el compuesto 263. La condensación de 263 (de preferencia R = CF3) con la base tipo purina utilizando NaH como se describió anteriormente produce el nucleósido tipo purina Il-b, por ejemplo, neplanocina A (264) . El tratamiento de 263 (de preferencia R = Me) con aN3 produce el compuesto 265 el cual se puede convertir fácilmente en varios nucleósidos de pirimidina (Il-a) incluyendo el compuesto 266 utilizando el procedimiento ya descrito con relación al esquema de reacción 1. Partiendo de L-ribonolactona, se pueden preparar fácilmente las contrapartes de L-nucleósido correspondientes .

ESQUEMA DE REACCIÓN 3 Esta invención se ilustra de manera adicional en las siguientes secciones. La Sección de Detalles Experimentales y los Ejemplos contenidos en la misma se presentan para ayudar a entender la invención. No se pretende, y no se debe considerar que, esta sección limita en ninguna forma la invención indicada en las reivindicaciones que siguen después de ésta. Los siguientes ejemplos de trabajo proveen un entendimiento adicional del método de la presente invención. Estos ejemplos tienen propósitos ilustrativos, y no pretenden limitar el campo de la invención. Los solventes, reactivos o condiciones de reacción equivalentes, similares o apropiados pueden ser sustituidos por aquellos solventes, reactivos o condiciones de reacción particulares descritas sin alejarse del campo general del método EJEMPLOS Los puntos de fusión se determinan en tubos capilares abiertos en un aparato para punto de fusión digital Electrothermal y no están corregidos. Los espectros de absorción ÜV se registran en un espectrofotómetro Uvikon 931 (KONTRON) en etanol. Los espectros de -"? R N se corren a temperatura ambiente con un espectrómetro Varian Unity Plus 400. Los corrimientos químicos se dan en ppm campo abajo desde el tetrametilsilano como referencia. Se efectúan intercambio de deuterio, experimentos de desacoplamiento o 2D-C0SY con el fin de confirmar las asignaciones de protones. Las multiplicidades de señal se representan mediante s (singulete) , d (doblete) , dd (doblete de dobletes) , t (triplete) , q (cuadruplete) , br (ancho), m (multiplete) . Todos los valores J están en Hz. Los espectros de masas FAB se registran en modo iónico positivo- (FAB>0) o negativo- (FAB<0) en un espectrómetro de masas JEOL DX 300. La matriz es alcohol 3-nitrobencilico (NBA) o una mezcla (50:50, v/v) de glicerol y tioglicerol (GT) . Las rotaciones especificas se miden en un espectropolarimetro Perkin-Elmer 241 (longitud de trayectoria 1 cm) y se dan en unidades de 10_1 grados-cmg_1. Los análisis de elementos son efectuados por Atlantic Microlab Inc. (Norcross, GA) . Los análisis indicados por símbolos de los elementos o funciones están dentro de ± 0.4% de los valores teóricos. La cromatografía en capa fina se efectúa en placas de gel de sílice Whatman PK5F, la visualización de los productos se logra mediante absorbencia en ÜV seguido por carbonización con ácido sulfúrico etanólico al 10% y calentamiento. La cromatografía en columna se efectúa en gel de sílice (Fisher, 5733-1) a presión atmosférica.

Productos químicos y reactivos Los siguientes compuestos se sintetizan en los laboratorios Pharmasset: tiazofurina, C2-MAD, guanazol, tezacitabina, 3-deSazaurina (3DU) , 6-aza-uridina, 2'-desoxi-5-fluorouridina, difluorodesoxicitidina (dFdC, gemcitabina) , 2' -C-metil-citidina (2' -C-CH3-C) , y 2'-C-metil-adenosina ( 2 r -C-CH3-A) . Los compuestos PALA (NSC-224131), pirazofurina (NSC-143095) , y Brequinar (NSC-368390) son suministrados por el Departamento de Biosíntesis y Química de Fármacos (Drug Biosynthesis & Chemistry Branch) , Programa de Compuestos Terapéuticos en Desarrollo, División de Tratamiento de Cáncer, Instituto Nacional del Cáncer (Bethesda, MD) . Los compuestos Ciclopentil-citosina (CP-C) y ciclopentenil-citosina (CPE-C) son sintetizados por el Dr. C.K. Chu (Universidad de Georgia, Athens, GA) (Figura 1) . Los compuestos Mizoribina, metotrexato, 2-tio-6-azauridina, y mesilato de deferoxamina se adquieren de Sigma (Milwaukee, WI) , el ácido micofenóico (MPA) fue donado amablemente por el Dr. Takashi Tsuji (Ajinomoto, Inc., Japón), y la hidroxi-urea se obtiene del Dr. Raymond F. Schinazi (Universidad Emory, Atlanta, GA) . Los compuestos ribavirina (?-ß-D-ribofuranosil-l, 2, 4-triazol-3-carboxiamida; Schering-Plough, Raritan, NJ) e interferón alfa-2a recombinante (IFN-a-2a; Roferon-A, Hoffmann-La Roche Inc., NJ) sirven como controles en los experimentos de replicón.

EJEMPLO 1 Cultivo de tejidos de replicón de VHC Se mantienen células Huh7 que contienen ARN de replicón de VHC (células de Clon A; Apath, LLC, St. Louis, O) en crecimiento exponencial en medio D E (contenido elevado de glucosa, sin piruvato) que contiene 10% de suero fetal bovino, Ix de aminoácidos no esenciales (100 unidades/ml) , penicilina-estreptomicina (100 µg/ml) , glutamina (0.292 mg/ml) , y G418 (1,000 µg/ml) . Se efectúan pruebas antivirales en el mismo medio sin G418. Se observa que la ausencia de G418 durante la evaluación antiviral no tiene efecto sobre los niveles de ARN de VHC (Stuyver, et al. "A ribonucleoside analogue that blocks the replxcation of bovine viral diarrhea and hepatitis C viruses in culture" Antimicrob. Agents Chemother., Enero 2003, 47 (1) , 244-254) . Las células se siembran en una placa de 6 cavidades a 105 células por cavidad. Se evalúan los compuestos antivirales candidatos como se describe (Stuyver, et al. "A ribonucleoside analogue that blocks the replication of bovine viral diarrhea and hepatitis C viruses in culture" Antimicrob. Agents Chemother., Enero 2003, 47 (1), 244-254). Los tiempos de incubación difieren de conformidad con el tipo de experimento. Al final del paso de incubación, las células se cuentan utilizando el método de exclusión con azul de tripano, y se aisla el ARN celular total (estuche Rneasy 96, Qiagen, CA) . Se amplifican el ARN del replicón y un control interno (Reactivos de control de ARN ribosómico TagMan, Applied Biosystems, CA) en un protocolo de RT-PCR múltiplex de un solo paso, en la forma recomendada por el fabricante y como se describe (Stuyver, et al. "A ribonucleoside analogue that blocks the replication of bovine viral diarrhea and hepatitis C viruses in culture" Antimicrob . Agents Chemother., Enero 2003,47 (1) , 244-254 ) .

EJEMPLO 2 Crecimiento de las células de replicón y observación de los niveles de ARN de VHC La evaluación de los compuestos anti-VHC candidatos en el sistema de replicón se ve dificultado por el hecho que solamente se pueden utilizar células en condiciones de crecimiento logarítmico. Las células que llegan a confluencia -y por lo tanto entran a un descanso de ciclo celular de Go/G±- no pueden mantener cantidades estables de los niveles de ARN de replicón por célula, según queda demostrado por un decremento continuo en el ARN de VHC pero no en el ARNr (figura 2) (Stuyver, et al. "A ribonucleoside analogue that blocks the replication of bovine viral diarrhea and hepatitis C viruses in culture" Antimicrob. Agents Chemother., Enero 2003, 47 (1), 244-254) . Esto sugiere que los factores celulares que son requeridos para la replicación y/o traducción del ARN de replicón varían en células en abundancia y se quedan limitados en células en reposo. Uno de estos factores podría ser la disponibilidad de niveles suficientes de NTP para brindar soporte a la síntesis de replicón. Previamente se han observado fluctuaciones considerables dependientes del tiempo de incubación en las cantidades de ARN de VHC en células de replicón (Pietschmann et al. "Characterization of cell lines carrying self-replicating hepatitis C virus AR s" J Virol., 2001, 75, 1252-1264). Para estudiar de manera adicional estos sucesos con mayor detalle, se diseña un experimento de curso de tiempo en el cual se monitorean el crecimiento celular y la dinámica de ARN de VHC en células Huh7 a lo largo de un periodo de 14-días (Stuyver, et al. "A ribonucleoside analogue that blocks the replication of bovine viral diarrhea and hepatitis C viruses in culture" Antimicrob. Agents Chemother., Enero 2003, 47 (1), 244-254) . Durante los primeros 7 días, la cantidad de ARN de VHC en el cultivo se incrementa con respecto al tiempo más o menos paralelo con la cuenta celular y los niveles de ARNr intracelulares (figura 2) . Esto ilustra un estado constante o incremento pequeño en el número de copias de ARN de VHC por célula. Desde el día 8 en adelante, las células llegan a una monocapa confluente, los niveles de ARNr no cambian de manera significativa desde el dia 8 hasta el dia 14, pero se observa después un incremento agudo en la cantidad de ARN de VHC, lo que indica una calda significativa en el número de copias de ARN de VHC por célula, Estos resultados ilustran que el número de copias de ARN del replicón de VHC está fuertemente acoplado al carácter de crecimiento exponencial de la célula hospedera.

EJEMPLO 3 Experimentos de control: efecto anti-VHC de compuestos previamente establecidos en el sistema de replicón de VHC Actualmente, iFN-cc y ribavirina son los únicos fármacos aprobados para tratamiento de pacientes infectados con VHC. Además de estas moléculas aprobadas, se ha reclamado que algunas otras ejercen actividad antiviral especifica (Carroll, et al. "Inhibition of hepatitis C virus RNA replication by 2'-modified nucleoside analogs" J Biol Chem. 2003, 27, 27; Sommadossi, J. P., y P. Lacolla "Methods and compositions for treating hepatitis C virus" Solicitud de Patente Internacional WO 01/190121, Idenix Pharmaceuticals; Walker, M. P., y Z. Hong "HCV RNA-dependent RNA polymerase as a target for antiviral development" Curr Opxn Pharmacol, 2002, 2, 534-40) . En una serie de experimentos de control, se evalúan IFN-a-2a, ribavirina, 2'-C-CH3-C y 2'-C-CH3-A a lo largo de un intervalo de concentraciones respecto a su capacidad para reducir los niveles de ARN de VHC en una manera de dosis-respuesta en células de replicón que crecen exponencialmente después de 4 días de exposición al compuesto. Cuando se evalúan a 100 lü/ml, IFN-oc-2a tiene efecto sólo mínimo sobre los niveles de ARNr (caída de 0.21 ± 0.21 logio de ARNr), y después de corregir la caída de logio para ARN de VHC (1.57 ± 0.26 logi0) para las reducciones de ARNr observadas, se observa un efecto antiviral específico de caída de 1.36 ± 0.37 log10 de ARN de VHC (cuadro 1) . Como se publicó previamente, IFN- -2a muestra un valor de CEgo corregido de 4.5 lü/ml después de 96 horas de incubación (Stuyver, et al. "A ribonucleoside analogue that blocks the replication of bovine viral diarrhea and hepatitis C viruses in culture" Antimicrob. Agents Chemother., Enero 2003, 47 (1), 244-254). Se efectúan cálculos similares para los otros tres compuestos (cuadro 1). Se encuentra que los valores de CEg0 para 2'-C-CH3-C (figura 3a), ribavirina (figura 3b), y 2'-C-CH3-A son 10.4 µ?, ~100 µ?, y <1 µ?, respectivamente (cuadro 1; figura 3) .

Sin embargo, el valor de CE90 al día 4 es un solo punto de observación estático, y no provee información acerca de la dinámica del crecimiento celular o de los cambios para el requerimiento obligado de crecimiento celular logarítmico. Por lo tanto, se efectúan experimentos para monitorear los niveles de ARN de VHC y la dinámica de crecimiento celular a través de un periodo de 7 dias. Tomando como base el promedio de 6 experimentos para IFN-a-2a, las células tratadas crecen significativamente más despacio (día 7: incremento 1.07 ± 0.06 logio desde el día 0) que los controles de células sin tratar (incremento de 1.31 ± 0.08 logio desde el día 0; p = 0.003) (figura 4a). Aunque se observan diferencias menores en el crecimiento celular en el día 4, se encuentra que éstas son significativas (control: 0.81 ± 0.06; IFN-a-2a: 0.67 ± 0.06; p = 0.01). Además, existe una caída significativa en los niveles de ARN de VHC que se mantiene a lo largo del periodo de 7 días (control: 1.79 ± 0.4; IFN-a-2a: -0.53 ± 0.4; p = 0.0005). En este punto cabe mencionar el rebote del ARN viral desde el día 4 en adelante. Se encuentra que 2'-C-CH3-C (figura 4c) y 2'-C-CH3-A (figura 4d) son muy potentes para reducir los niveles de ARN de VHC con, respectivamente ningún efecto (a 100 µ ) y efecto mínimo -pero significativamente diferente- (a 20 µ?) sobre la proliferación celular (cuadro 1) . Se evalúa ribavirina a 100 µ y se encuentra que ocasiona una suspensión completa en la proliferación celular (caída de 0.22 ± 0.1 logio al dia 7 en comparación con el día 0; o una caída de 1.53 logio en comparación con el control sin tratamiento en el día 7) (figura 4b). Aunque existe una caída significativa de 2.08 logio de los niveles de ARN de VHC en el día 7 en comparación con los controles sin tratamiento, la relación de número de copias de ARN de VHC por célula en el tratamiento contra el control sin tratamiento cambia solo marginalmente . El compuesto de control, 2'-C-CH3-C, es un compuesto típico que no inhibe el crecimiento exponencial de las células a través de las concentraciones evaluadas (figura 4c) , no afecta los niveles de ARNr, por ejemplo ARNr (figura 3a) , pero que reduce los niveles de ARN de VHC de replicón de manera significativa (CE9o corregida en el día 4 = 10.4 µ?, cuadro 1). Por lo tanto, un efecto antiviral específico sobre el replicón de ARN de VHC depende por lo menos de algunas, sino es que de una combinación de todas las siguientes condiciones: (i) ausencia de efecto sobre el crecimiento celular exponencial, (ii) ausencia de reducción o reducción limitada en los niveles de ARN del hospedero celular, y (iii) reducciones en el número de copia de ARN de VHC por célula, en comparación con los controles.

EJEMPLO 4 Efecto antiviral de anti-metabolitos selectos de la presente invención Se sabe que los anti-metabolitos de las rutas de biosintesis de nucleótido evitan la síntesis de novo de los compuestos de tipo NTP o dNTP, lo que da como resultado ya sea la desaceleración o la detención de la división celular o la muerte de las células. Se evalúan varias clases de anti-metabolitos en este estudio, incluyendo inhibidores para las enzimas IMPDH, RNR, CTPS, OOMPDC, ATC, y timidilato sintetasa (TS) . Se sabe que estas clases de inhibidores cambian directamente las reservas intracelulares de nucleótidos (regulados en forma positiva debido al bloqueo de la ruta corriente arriba; o regulados en forma negativa debido al bloqueo de la ruta corriente abajo) . Se incuban células de replicón en ausencia o presencia de estos anti-metabolitos durante 96 horas, después de lo cual se cuantifican los niveles de ARNr y ARN de VHC intracelulares (cuadro 1) . Aunque varios de estos anti-metabolitos reducen de manera significativa los niveles de ARN de VHC, se observa un efecto inhibidor casi similar sobre los niveles de ARNr (cuadro 1) . Después de la corrección respecto a toxicidad celular, la mayoría de estos anti-metabolitos no tiene un potencial especifico (valores de EC90 corregidos >100 µ?) como agentes anti-VHC. Sin embargo, los compuestos con efecto inhibidor conocido sobre las enzimas responsables de la síntesis de novo de UTP y CTP (aspartato transcarbomoilasa (ATC, E. C.2.1.3.2 ) ; dihidro-orotato deshidrogenasa (DHODH, E . C .3.5.2.3 ) ; orotidina 5' -monofosfato descarboxilasa (OMPDC, E. C.4.1.1.23) ; CTP sintetasa (CTPS, E.C.6.3.4.2) ) muestran cierto efecto antiviral. Estos inhibidores se evalúan en pruebas de dosis-respuesta después de 96 horas de incubación, lo que da como resultado los siguientes valores de CEg0, corregidos para reducciones de ARNr: CP-C = 25 µ? (Figura 3c); 3-DU =- -100 µ? (Figura 3D) ; CPE-C = 2.5 µ? (Figura 3E) / pirazofurina = 3.8 µ?; PALA = 7.6 µ?; y dFdC = 0.17 µ (Figura 3F) . dFdC demostró varias actividades antimetabolito, incluyendo inhibición de la ribonucleótido reductasa (RNR) y CTPS (Heinemann et al. "Gemcitabine : a modulator of intracellular nucleotide and deoxynucleotide metabolism" Semin Oncol. 1995, 22, 11-8; Plunkett et al. "Gemcitabine: metabolism, mechanisms of action, and self-potentiation" Semin Oncol., 1995, 22,3-10) .

EJEMPLO 5 Efecto antiviral de inhibidores de la síntesis de novo de ribo-pi imidinas Se evalúan Inhibidores seleccionados respecto a su actividad anti-VHC a lo largo de un periodo de 7 días (figura 5) . Los inhibidores de CTPS ocasionan efectos citoestáticos sobre la línea celular Huh7 que contiene al replicón de VHC cuando se evalúan en sus valores de CE9o. También se observan niveles similares de citostasis en el experimento con ribavirina (figura 4b) , aunque los inhibidores de la ruta de síntesis de novo de CTP y UTP parecen más específicos para reducir los niveles de ARN de VHC que los inhibidores de IMPDH. La reducción de copias de ARN de VHC por células es más prominente. PALA y pirazofurina presentan inhibición muy potente de la replicación de ARN de VHC y existe un efecto mínimo sobre el crecimiento celular a lo largo de la prueba de 7 días, en comparación con el control sin fármaco (figura 6) . En la última prueba, los compuestos se evalúan aproximadamente en su valor de CE3o respecto a la reducción de ARN viral. Los inhibidores de TS bloquean la conversión de dUMP a TMP, con lo cual reducen la reserva disponible de TTP. Los inhibidores de este tipo han sido estudiados con respecto a los virus de ADN, tales como Herpes y citomegalovirus (Wachsman et al. "Anticytomegaloviral activity of methotrexate associated with preferential accumulation of drug by cytomegalovirus-infected cells" Antimicrob Agents Chemother., 1996, 40, 433-6), pero actualmente se dispone de muy poca evidencia de que estos inhibidores de TS inhiban a los virus de ARN. Debido a que TTP no es un substrato para las ARN polimerasas (incluyendo la RdRP de VHC) , esta clase de compuestos se puede considerar como controles negativos para la metodología aplicada. Aunque no se evalúan en estos estudios, los inhibidores de TS pueden inducir un resultado citotóxico o citoestático . OMPDC es una enzima que cataliza la conversión de orotidina-5-fosfato a UMP; este es un paso crucial en la biosíntesis de UTP. El tratamiento con ciertos inhibidores de esta enzima (por ejemplo ß-azauridina; 2-tio-6-azauridina) parece tener poco efecto sobre el metabolismo citoplasmático de ARN de VHC. Previamente, se descubrió que 6-azauridina es efectiva contra flavivirus diferentes (Crance et al. "Inhibition of sandfly fever Sicilian virus (Phlebovirus) replication in vitro by antiviral compounds" Res Virol. 1997, 148, 353-65; orrey et al. "Identification of active antiviral compounds against a New York isolate of West Nile virus" Antiviral Res. 2002, 55, 107-16; Neyts et al. "Use of the yellow fever virus vaccine strain 17D for the study of strategies for the treatment of yellow fever virus infections" Antiviral Res. 1996, 30, 125-32), y la ausencia de cualquier efecto antiviral en el sistema de replicón de ARN de VHC permanece sin explicar. No se puede excluir que cualquiera de las rutas de rescate de pirimidina combinadas con la absorción de uracilo o uridina a partir de los medios de cultivo compensen respecto a la inhibición. Para 6-azauridina, los experimentos de replicón se repiten utilizando suero fetal de bovino dializado en el medio, pero esencialmente se obtienen los mismos resultados . Sin embargo, pirazofurina presenta actividad antiviral, como la que la molécula ha demostrado poseer contra algunos virus previamente (Neyts et al. "Use of the yellow fever virus vaccine strain 17D for the study of strategies for the treatment of yellow fever virus infections" Antiviral Res. 1996, 30, 125-32; De Clercq et al. "Broad-spectrum antiviral and cytocidal activity of cyclopentenylcytosine, a carbocyclic nucleoside targeted at CTP synthetase" Biochem Pharmacol . , 1991, 41, 1821-9). Pirazofurina, además de inhibir OMPDC se ha reportado que inhibe DHODH (Balzarini et al. "Effect of antimetabolite drugs of nucleotide metabolism on the anti-human immunodeficiency virus activity of nucleoside reverse transcriptase inhibitors" Pharmacol Ther. 2000, 87, 175-87) . Es posible que la inhibición de OMPDC sea compensada por otras rutas de rescate celular, y por lo tanto, la inhibición a este nivel no da como resultado ningún efecto antiviral especifico, aunque la inhibición de DHODH esencialmente por el mismo inhibidor no se pueda compensar, y por consiguiente dé como resultado el efecto antiviral observado. La actividad biológica de pirazofurina y 6-azauridina se encuentra al nivel de monofosfato (Suttle, D. P., y G. R. Stark "Coordínate overproduction of orotate phosphoribosyltransferase and orotidine-5f -phosphate decarboxylase in hámster cells resistant to pyrazofurin and 6-azauridine" J Biol Chem. 1979, 254, 4602-7). Algunos inhibidores de IMPDH inhiben el paso de la enzima clave en la biosíntesis de nucleótido tipo purina. Aunque se ha demostrado que varios compuestos que pertenecen a esta clase son inhibidores potentes en la producción activa de virus (Markland et al. 2000. Broad-spectrum antiviral activity of the IMP dehydrogenase inhibitor VX-497: a comparison with ribavirin and demonstration of antiviral additivity with alpha interferon. Antimicrob Agents Chemother. 44:859-866; Stuyver, et al. "Inhibitors of the IMPDH enzyme as potential anti-bovine viral diarrhea virus agents" Antiviral Chem Chemother. 2003, 13, 49-56), se observa poca especificidad cuando se evalúan en el replicón de VHC. Algunos inhibidores de CTPS han demostrado tener potencial contra el replicón de VHC, siendo CPE-C el más potente. Estos compuestos presentan efectos antivirales, y efectos anti-proliferativos contra una amplia variedad de lineas de tumor de humano y de múrido, incluyendo un panel de lineas de gliosarcoma y astrocitoma de humano (Agbaria et al. 1997. Antiproliferative effects of cyclopentenyl cytosine (NSC 375575) in human glioblastoma cells Oncol Res. 9:111-8; De Clercq et al. 1991. Broad-spectrum antiviral and cytocidal activity of cyclopentenylcytosine, a carbocyclic nucleoside targeted at CTP synthetase Biochem Pharmacol. 41:1821-9; Politi et al. 1995. Phase I clinical trial of continuous infusión cyclopentenyl cytosine. Cáncer Chemother Pharmacol. 36:513-23). Este efecto es producido principalmente por el metabolito 5' -trifosfato (por ejemplo CPEC-TP) . La acumulación dependiente de la dosis de CPEC-TP se ve acompañada por un decremento concomitante en las reservas de CTP, lográndose un 50% de agotamiento de éste último a un nivel de CPE-C de 0.1 µ? aproximadamente. dFdC se investigó originalmente respecto a sus efectos antivirales (Bianchi et al., 1994. Inhibition of ribonucleotide reductase by 2' -substituted deoxycytidine analogs: possible application in AIDS treatment Proc Nati Acad Sci U S . 91:8403-7), pero desde entonces ha sido desarrollado como un agente antineoplásico . dFdC es un agente específico del ciclo celular que elige principalmente como blanco células que experimentan síntesis de ADN (fase S) . Las acciones de dFdC se pueden resumir de la siguiente manera: (i) dFdC-DP inhibe RNR, lo que da como resultado concentraciones reducidas de dCTP; (ii) niveles reducidos de dCTP dan como resultado una incorporación favorable de dFdC-TP en el ADN, lo que resulta en rompimiento de la cadena de ADN y muerte celular; (iii) niveles reducidos de dCTP celulares que dan como resultado una actividad incrementada de desoxicitidina cinasa, lo que ocasiona la auto-potenciación de dFdC; (iv) dFdC-TP inhibe dCMP desaminasa; y por último, (v) concentraciones altas de dFdC-TP inhiben CTPS (Heinemann et al. 1995. Gemcitabine: a modulator of intracellular nucleotide and deoxynucleotide metabolism Semin Oncol. 22:11-8; Plunkett et al. 1995. Gemcitabine: metabolism, mechanisms of action, and self-potentiation Semin Oncol. 22:3-10) . Debido a que ninguno de los otros inhibidores de RNR evaluados (HU, tezacitabina, deferoxamina, guanazol) presentan ninguna inhibición específica del replicón, el efecto antiviral de dFdC se puede atribuir a la inhibición de CTPS. Esto se podría ajusfar a la hipótesis que reduciendo los niveles de UTP y/o CTP mediante cualquier tipo de inhibidor (PALA, pirazofurina, CP-C, CPE-C, y dFdC) se podría obtener un efecto antiviral. Aunque casi todos los compuestos evaluados inducen citostasis, no todos los antimetabolitos tienen la capacidad de reducir el número de copias del replicón de ARN de VHC por célula. Típicamente, los inhibidores de IMPDH sólo muestran reducción mínima, mientras que los inhibidores de CTPS son más potentes. Por lo tanto, las reservas de nucleótido intracelulares desempeñan un papel importante para mantener los niveles de estado constante del número de copias de ARN de VHC. Cuando las células entran a citostasis inducida por fármaco, las reducciones en los niveles de CTP (o de manera más general pirimidinas) parecen tener un mayor impacto que los niveles de GTP (o de manera más general purinas) sobre el recambio de ARN de VHC. El recambio de ARN de replicón está en equilibrio entre la producción activa a través de RdRP contra el tiempo de vida media de ARN del replicón de VHC. Las células con crecimiento exponencial dependen principalmente de la síntesis de novo de NTP, mientras que las células confluentes usan con mayor frecuencia rutas de rescate para brindar soporte a sus necesidades de NTP. Esto sugiere que algunos anti-metabolitos (inhibidores de nucleósido tipo pirimidina de novo) pueden tener la capacidad de imitar la observación vista en células confluentes, en especifico una degradación rápida de las reservas del ARN de replicón bajo condiciones citostáticas . La síntesis de novo de pirimidinas puede ser importante, e inhibir cualquiera de los pasos de síntesis puede dar como resultado una reducción mensurable del ARN viral. Una revisión general de la ruta de síntesis y de los inhibidores conocidos se suministra en la figura 7. Si la disponibilidad limitada de CTP intracelular es la responsable de la destrucción del estado constante de ARN de replicón en células confluentes, no tratadas (como se muestra en la figura 2) , entonces la observación vista con los inhibidores de CTPS se podría interpretar como un efecto antiviral no específico.

CUADRO 1 Reducción Log10 de ARN1 (100 µ?) de logio Reducción de log10 CE90 (µ?) de ARN de de ARN de VHC de ARN de VHC VHC corregido Compuesto VCH ARNr corregida a 100 µ? corregida a 10 µ Inhibidores de ? (E.C.1.1.1.205) Ribavirina 1.9610.28 0.91±0.12 1.0510.29 0.1610.10 ~100 izoribina 0.29±0.74 0.21± 0.50 0.08±0.82 -0.1410.12 >100 Tiazofurina 0.86 ±0.27 0.99+ 0.35 -0.1310.37 0.0410.10 >100 MPA 1.15 ±0.43 1.09± 0.28 0.0710.47 0.2210.01 >100 C2-MAD 1.09 ±021 1.00± 0.15 0.08+0.24 0.3610.21 >100 Inhibitores de ribonucleótido reductasa (E.C. 1.17.4.1; E . C .1.17.4.2) Guanazol 0.25 ± 0.11 0.07 ± 0.03 0.32 ± 0.08 0.0510.08 >100 un Hidroxi urea 0.17 ± 0.08 0.25 ± 020 -0.08 ±0.16 0.06+ 0.04 >100 10 Tezacitabina 1.59 ± 0.08 1.78 + 0.69 -0.19 ±0.49 0.63± 0.07 >100 Deferoxamina 1.00 ± 0.06 0.92 ±0.08 0.08 ± 0.03 0.17+ 0.11 >100 Inhibidores de CTP sintetasa 6.3.4.2.) dFdC 1.87± 0.16 0.59 + 0.05 1.29 ± 0.11 1.32 ± 0.08 0.17 CP-C 1.97 ±0.38 0.91 ±0.13 1.06 ±0.26 0.64 ±0.10 25 CPE-C 2.47 ± 0.33 1.21 + 0.16 1.26 + 0.51 1.43 + 0.01 2.5 3DU 1.4110.09 0.48 +0.11 0.94 ± 0.20 0.13 ±0.10 -100 15 Orotidina-MP descarboxilasa (E.C. 4.1.1.23) 6-azauridina 0.25 + 0.09 0.61 + 0.18 -0.36 + 0.16 0.12 + 10.05 >100 CUftDRO 1 (continuación) Reducción Logi0 de ARN1 (100 Reducción de log10 Reducción de log10 CE90 (µ?) de ARN de de ARN de VHC de ARN de VHC VHC corregido Compuesto VCH ARNr corregida a 100 µ? corregida a 10 µ? 2-tio-6-azauridina 0.16 + 0.04 -0.02 + 0.12 0.19 ± 0.09 0.12 + 0.10 >100 pirazofurina 1.88 ± 0.05 0.42 ± 0.03 1.46 ± 0.08 1.16 + 0.21 3.80 Aspartato transoarbomoilasa (E.C. 2.1.3.2) PALA 1.77 + 0.02 0.48 ± 0.02 1.30 + 0.05 1.18 + 0.11 7.60 Inhibidores de timidilato sinte asa (E.C. 2.1.1.45) 2'-desoxi-5FU 0.76 + 0.06 0.73 + 0.35 0.04 + 0.25 0.23 ± 0.05 >100 Metotrexato 0.18 + 0.01 0.07 + 0.10 0.11 + 0.09 0.15 ± 0.01 >100 i-1 Controles 10 Interferón 1.57 ± 0.26 0.21 + 0.21 1.36 ± 0.37 NA 4.5 Iü/ml 2'C-C¾-A 2.32 ± 0.11 2.96 ± 0.08 -0.64 ± 1.18 2.05 <1 2'C-C¾-C 2.20 ± 0.52 -0.02 + 0.05 2.21 ± 0.47 1.0 10.4 1IFN evaluado a 100 lü/ml; dFdC evaluada a 50 µ? 15 EJEMPLO 6 Estudios de reversión Después se efectúa una serie de experimentos para estudiar la posibilidad de prevenir los efectos antivirales y citostáticos observados. Las células se incuban con el compuesto de prueba y, simultáneamente, los ribonucleósidos o 2 ' -desoxinucleosidos naturales (adenosina, guanosina (G) , citidina (C) , uridina (U) , 2 ' -desoxicitidina (dC) , -2' -desoxiuridina, timidina, 2 ' -desoxiguanosina (dG) , y 2 ' -desoxiadenosina) (cuadro 2) . El efecto antiviral de los compuestos antivirales conocidos IFN-oc-2a y 2'-C-CH3-A, no puede ser evitado por ninguno de los nucleósidos naturales. Como era de esperar para los inhibidores de IMPDH, el efecto de ribavirina sobre el crecimiento celular y la replicación del ARN de replicón de VHC es evitado por dG y G. En el caso de dFdC, dC previene las toxicidades y efectos antivirales observados. En línea con las expectativas para los inhibidores de CTPS, la adición de citidina al medio de cultivo compensa los efectos inhibidores. De manera sorpresiva, cuando se evalúa CPE-C a concentraciones más bajas (1 µ?) , los efectos anti-metabolito se pueden prevenir parcialmente con 50 µ? de uridina en el medio (cuadro 2) . Los efectos de los inhibidores de las enzimas ATC, DHODH, y OMPDC se pueden evitar mediante la adición de uridina al medio de cultivo.

CUADRO 2 Reducción1 Logio Reducción1 logio Concentración, Compuesto VHC ARNr Prevenido por VHC ARNr µ IFN 3125 Iü/ml 1. .62 + 0. 05 0.26 ± 0.18 - NA NA Ribavirina 100 1. .96 + 0. 28 0.91 ± 0.12 G 0.43 + 0.06 0.22 + 0.10 5 dG 0.40 + 00.01 0.07 ± 0.16 2'-C-CH3-C 25 1. .62 ± 0. 05 -0.01 + 0.02 C 0.48 + 0.02 0.14 + 0.04 2' -C-CH3-A 100 2. .32 + 0. 11 2.96 ± 0.08 - NA NA dFdC 1 1. .89 + 0. 07 0.52 ± 0.03 dC 0.06 ± 0.00 0.07 ± 0.02 CP-C 20 1. ,80 + 0. 07 0.87 ± 0.08 C 0.11 + 0.01 0.02 + 0.00 100 2 , .32 ± 0. 08 1.21 ± 0.02 C 0.32 + 0.11 0.17 ± 0.01 10 CPE-C C 0.30 + 0.06 -0.04 + 0.01 2 1. .76 + 0. 04 0.99 + 0.04 u 0.58 + 0.04 0.32 ± 0.03 3DU 100 1. .41 + 0. 09 0.48 + 0.11 C 0.35 + 0.03 0.13 ± 0.03 u 0.37 + 0.03 0.22 ± 0.07 Pirazofurina 100 1. .88 ± 0. 05 0.42 + 0.03 u 0.35 ± 0.03 -0.01 ± 0.04 PALA 100 1. .77 ± 0. 02 0.48 ± 0.02 u 0.14 + 0.03 -0.13 ± 0.10 NA: no aplicable Reducción logi0 de ARN a la concentración dada; Reducción log10 de ARN a la concentración dada; incluyendo el nucleósido natural a 50 µ? que está evitando los efectos antiviral y tóxico.

La invención se ha descrito con referencia a diversas modalidades y técnicas específicas y preferidas. Sin embargo, se debe entender que serán evidentes para los expertos en la técnica muchas variaciones y modificaciones a partir de la anterior descripción detallada de la invención y se pueden efectuar al tiempo que permanece dentro del campo y alcance de la invención.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes : REIVINDICACIONES 1.- ün método para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por Flaviviridae o enfermedad asociada con proliferación celular anormal en un hospedero en necesidad del mismo, que comprende administrar a dicho hospedero una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula general (IV-a*) : [IV-a*] o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual: cada D2 es de manera independiente OH, SH, NH2, NHR4, u OD, en la cual D es hidrógeno, alquilo, acilo, monofosfato, difosfato, trifosfato, éster monofosfato, éster difosfato, éster trifosfato, fosfolipido o aminoácido; cada Z1 es de manera independiente 0, S, CH2, CF2, C(=0) , o C(=CH2) ; cada Z2 es de manera independiente 0, S, Se, C(=0), C(=S), C(=CH2), NH, o NR5; cada W1 y W2 es de manera independiente N o CR1; cada R1' es de manera independiente hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, Pr, i-Prr n-Bu, i-Bu, t-Bu, C¾CN, CH2C02CH3, CH2C(=0)NH2, CH2C(=S)NH2, C(=0)NH2, C(=S)NH2, C(=NH)NH2, C(=0)NH0H, C(=0)NHNH2, CH2NH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCH2CH3, OH, 0CH3, OCH2CH3, SH, SCH3, SCH2CH3, C02H, CN, o CHR*NH2; cada R* es hidrógeno, F, Cl, Br, o í; cada R2' , de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH20H, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, OCH3, o NH2; cada R3' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH20H, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, 0CH3. o NH2; cada R4 es de manera independiente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquilo inferior, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquenilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o no sustituido, arilalquilo tal como fenilo o bencilo no sustituido o sustituido, o un acilo opcionalmente sustituido o no sustituido; cada Rs es de manera independiente hidrógeno, CH3, CH2CH3, Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, C¾CN, CH2C02CH3, CH2C(=0)NH2, CH2C(=S)NH2, C(=0)NH2, O C(=S)NH2; y de manera tal que no estén presentes más de tres heteroátomos de anillo; opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable . 2. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z1 es O. 3. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z1 es S. . - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z1 es C¾. 5.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z1 es CF2. 6.- Un método para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por Flaviviridae o enfermedad asociada con proliferación celular anormal en un hospedero en necesidad del mismo, que comprende administrar a dicho hospedero una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula general (IV-b*) : [IV-b*] o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual: cada D2 es de manera independiente OH, SH, NH2/ NHR4, u OD, en la cual D es hidrógeno, alquilo, acilo, monofosfato, difosfato, trifosfato, éster monofosfato, éster difosfato, éster trifosfato, fosfolipido o aminoácido; cada Z1 es de manera independiente O, S, CH2, CF2, C(=0) , o C(=CH2) ; cada Y1 es de manera independiente O, S, Se, o NH; cada W1 y 2 es de manera independiente N o CR1; cada W3 es de manera independiente N, CH, CCH3, CF, CC1, CBr, Cl, CC02Hr C02CH3, CCONH2, CC(=S)NH2, o CCN; cada R1' es de manera independiente hidrógeno, halógeno (F, Cl, 3r o I) , CH3 (Me), CH2CH3 (Et) , Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CN, CH2C02CH3, CH2C(=0)NH2, CH2C(=S)NH2, C(=0)NH2, C(=S)NH2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCH2CH3, OH, OCH3, OCH2CH3, SH, SCH3, SCH2CH3, C02H, o CN; cada R2' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH2OH, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2N¾, OH, OCH3, o NH2; cada R3' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH2OH, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, C¾N3, CH2NH2, OH, OCH3, o N¾ y cada R4 es de manera independiente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, alógeno-alquilo inferior, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquenilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o no sustituido, arilalquilo tal como fenilo o bencilo no sustituido o sustituido, o un acilo opcionalmente sustituido o no sustituido; opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 7. - El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Z1 es O. 8. - El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Z1 es S. 9. - El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Z1 es C¾. 10. - El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Z1 es CF2. 11. - Un método para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por Flaviviridae o enfermedad asociada con proliferación celular anormal en un hospedero en necesidad del mismo, que comprende administrar a dicho hospedero una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula general (IV-c*) : [IV-C*] o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual: cada D2 es de manera independiente OH, SH, NH2, NHR4, u OD, en la cual D es hidrógeno, alquilo, acilo, monofosfato, difosfato, trifosfato, éster monofosfato, éster difosfato, éster trifosfato, fosfolipido o aminoácido; cada Z1 es de manera independiente O, S, C¾, CF2, C(=0) , o C(=C¾) ; cada Y1 es de manera independiente O, S, Se, o NH; cada W1, W2, y W3 es de manera independiente N o CR1; cada R1' es de manera independiente hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CN, CH2CO2CH3, CH2C(=0)NH2, CH2C(=S)NH2, C(=0)NH2, C(=S)NH2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCH2CH3, OH, OCH3, OCH2CH3, SH, SCH3, SCH2CH3, C02H, o CN; cada R2' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH2OH, C¾F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, OCH3, o NH2; cada R3' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH2OH, C¾F, C¾SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, OCH3, o NH2; y cada R4 de manera independiente es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquilo inferior, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquenilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o no sustituido, arilalquilo tal como fenilo o bencilo no sustituido o sustituido, o un acilo opcionalmente sustituido o no sustituido; opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 12. - El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Z1 es O. 13.- El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Z1 es S. 14. - El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Z1 es CH2. 15. - El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Z1 es CF2. 16.- Un método para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por Flaviviridae o enfermedad asociada con proliferación celular anormal en un hospedero en necesidad del mismo, que comprende administrar a dicho hospedero una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula general (IV-d*) : [IV-d*] o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual: cada D2 es de manera independiente OH, SH, N¾, NHR4, u OD, en la cual D es hidrógeno, alquilo, acilo, monofosfato, difosfato, trifosfato, éster monofosfato, éster difosfato, éster trifosfato, fosfolipido o aminoácido; cada Z1 es de manera independiente O, S, C¾, CF2, c(=o) , o C (=CH2 ) ; cada R1' es de manera independiente CN, CO2CH3 , C(=0)N¾, C(=S)NH2, o C (=NH) NH2 ; cada R1" es de manera independiente OH, SH, NH2, o NHR5 ; cada R2' de manera independiente es hidrógeno, Ff Cl, Br, I, CH3, CH2OH, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, OCH3, o NH2; cada R3' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH2OH, C¾F, CH2SH, CH2SCH3, C¾N3, CH2NH2, OH, OCH3, o NH2; cada R4 es de manera independiente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquilo inferior, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquenilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o no sustituido, arilalquilo tal como fenilo o bencilo no sustituido o sustituido, o un acilo opcionalmente sustituido o no sustituido; y cada R5 es de manera independiente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, o un acilo opcionalmente sustituido o no sustituido; opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable . 17. - El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque Z1 es O. 18. - El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque Z1 es S. 19. - El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque Z1 es CH2. 20.- El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque Z1 es CF2. 21.- Un método para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por Flavivlridae o enfermedad asociada con proliferación celular anormal en un hospedero en necesidad del mismo, que comprende administrar a dicho hospedero una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula: o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 22.- Un método para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por Flaviviridae o enfermedad asociada con proliferación celular anormal en un hospedero en necesidad del mismo, que comprende administrar a dicho hospedero una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula: o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un vehiculo o diluyente farmacéuticamente aceptable . 23.- ün método para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por Flaviviridae o enfermedad asociada con proliferación celular anormal en un hospedero en necesidad del mismo, que comprende administrar a dicho hospedero una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula: o una sal y/o profármaco fa macéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un vehiculo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 24.- ün método para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por Flaviviridae o enfermedad asociada con proliferación celular anormal en un hospedero en necesidad del mismo, que comprende administrar a dicho hospedero una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula: o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo , opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 25.- Un método para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por Flaviviridae o enfermedad asociada con proliferación celular anormal en un hospedero en necesidad del mismo, que comprende administrar a dicho hospedero una cantidad efectiva para tratamiento de N- (fosfonoacetil) -L-aspartato (PALA) , o su sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 26.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el vehículo farmacéuticamente aceptable es apropiado para suministro por vía oral. 27.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el vehículo farmacéuticamente aceptable es apropiado para suministro por vía intravenosa. 28.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el vehículo farmacéuticamente aceptable es apropiado para suministro por vía parenteral. 29. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el vehículo farmacéuticamente aceptable es apropiado para suministro por vía intradérmica . 30. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el vehículo farmacéuticamente aceptable es apropiado para suministro por vía subcutánea. 31. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el vehículo farmacéuticamente aceptable es apropiado para suministro por vía tópica. 32. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto efectivo está en forma de una dosis unitaria, de modo tal que dicha dosis unitaria contiene de 10 a 1500 mg del compuesto . 33. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto efectivo está en forma de una dosis unitaria que es una tableta o cápsula. 34. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el hospedero es un humano . 35. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la infección por Flaviviridae es una infección de HCV. 36. - El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el hospedero es un humano . 37. - Un método para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por VHC en un hospedero en necesidad del mismo, que comprende administrar a dicho hospedero una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula general (IV-a*) : [IV-a*] o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual: cada D2 es de manera independiente OH, SH, N¾, NHR4, u OD, en la cual D es hidrógeno, alquilo, acilo, monofosfato, difosfato, trifosfato, éster monofosfato, éster difosfato, éster trifosfato, fosfolipido o aminoácido; cada Z1 es de manera independiente O, S, CH2, CF2, C(=0) , o C(=CH2) ; cada Z2 es de manera independiente 0r S, Se, C(=0), C(=S), C(=C¾), NH, o NR5; cada W1 y W2 es de manera independiente N o CR1; cada R1' es de manera independiente hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, C¾CN, CH2C02CH3, CH2C(=0)NH2, C¾C(=S)NH2, C(=0)NH2, C(=S)NH2, C(=NH)NH2, C(=0)NHOH, C(=0)NHNH2, CH2NH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCH2CH3, OH, OCH3, OCH2CH3, SH, SCH3, SCH2C¾, C02H, CN, o CHR*NH2; cada R* es hidrógeno, F, Cl, Br, o I; cada R2' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH2OH, CH2F, C¾SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, OCH3, o NH2; cada R3' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH2OH, CH2F, CH2SH, C¾SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, OCH3, o NH2; cada R4 es de manera independiente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, alógeno-alquilo inferior, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquenilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o no sustituido, aril-alquilo tal como fenilo o bencilo no sustituido o sustituido, o un acilo opcionalmente sustituido o no sustituido; cada R5 es de manera independiente hidrógeno, CH3, CH2CH3, Pr, i-Prr n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CN, CH2C02CH3, CH2C(=0)NH2, CH2C(=S)NH2, C(=0)NH2, o C(=S)NH2; y de manera tal que no estén presentes más de tres heteroátomos de anillo; opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 38. - El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque Z1 es O. 39. - El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque Z1 es S. 40. - El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque Z1 es CH2. 41.- El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque Z1 es CF2. 42.- Un método para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por VHC en un hospedero en necesidad del mismo, que comprende administrar a dicho hospedero una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula general (IV-b*) : [IV-b*] o una sal y/o profármaco farmacéuticamen e aceptable del mismo, en la cual: cada D2 es de manera independiente OH, SH, NH2, NHR4, u OD, en la cual D es hidrógeno, alquilo, acilo, monofosfato, difosfato, trifosfato, éster monofosfato, éster difosfato, éster trifosfato, fosfolipido o aminoácido; cada Z1 es de manera independiente O, S, C¾, CF2, C(=0) , o C(=CH2) ; cada Y1 es de manera independiente O, S, Se, o NH; cada W1 y W2 es de manera independiente N o CR1' ; cada W3 es de manera independiente N, CH, CCH3, CF, CC1, CBr, Cl, CC02H, CC02CH3, CCONH2, CC(=S)NH2, o CCN; cada R1' es de manera independiente hidrógeno, halógeno (F, Cl, Br o I), CH3 (Me), CH2CH3 (Et) , Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CN, CH2C02CH3, CH2C(=0)NH2, CH2C(=S)NH2, C(=0)NH2, C(=S)NH2, NH2, NHCH3, N(C¾)2, NHCH2CH3, OH, 0CH3, OCH2CH3, SH, SCH3, SCH2CH3, C02H, o CN; cada R2' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH2OH, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, OCH3, o NH2; cada R3' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH2OH, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, OCH3, o NH2; y cada R4 es de manera independiente es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquilo inferior, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquenilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o no sustituido, arilalquilo tal como fenilo o bencilo no sustituido o sustituido, o un acilo opcionalmente sustituido o no sustituido; opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 43.- El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque Z1 es O. 44. - El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque Z1 es S. 45. - El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque Z1 es C¾. 46.- El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque Z1 es CF2. 47.- Un método para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por VHC en un hospedero en necesidad del mismo, que comprende administrar a dicho hospedero una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula general (IV-c*) : [IV-C*] o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual: cada D2 es de manera independiente OH, SH, NH2, NHR4, u OD, en la cual D es hidrógeno, alquilo, acilo, monofosfato, difosfato, trifosfato, éster monofosfato, éster difosfato, éster trifosfato, fosfolipido o aminoácido; cada Z1 es de manera independiente O, S, CH2, CF2, C(=0) , o C(=C¾) ; cada Y1 es de manera independiente O, S, Se, o NH; cada W1, 2, y 3 es de manera independiente ?! o CR1' ; cada R1' es de manera independiente hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CN, CH2CO2CH3, CH2C(=0)NH2, CH2C(=S)NH2, C(=0)NH2, C(=S)NH2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCH2CH3, OH, 0CH3, OCH2CH3, SH, SCH3, SCH2CH3, C02H, o CN; cada R2' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, C¾0H, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, OCH3, o NH2; cada R3' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH20H, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, 0CH3r o NH2; y cada R4 es de manera independiente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquilo inferior, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquenilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o no sustituido, arilalquilo tal como fenilo o bencilo no sustituido o sustituido, o un acilo opcionalmente sustituido o no sustituido; opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 48. - El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque Z1 es O. 49. - El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque Z1 es S. 50. - El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque Z1 es CH2. 51. - El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque Z1 es CF2. 52.- Un método para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por VHC en un hospedero en necesidad del mismo, que comprende administrar a dicho hospedero una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula general (IV-d*) : [IV-d*] o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual: cada D2 es de manera independiente OH, SH, NH2, NHR4, u OD, en la cual D es hidrógeno, alquilo, acilo, monofosfato, difosfato, trifosfato, éster monofosfato, éster difosfato, éster trifosfato, fosfolipido o aminoácido; cada Z1 es de manera independiente O, S, CH2, CF2, C(=0) , o C(=CH2) ; cada R1' es de manera independiente CN, C02CH3, C(=0)NH2, C(=S)NH2, o C(=NH)NH2; cada R1" es de manera independiente OH, SH, NH2, o NHR5; cada R2' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, C¾OH, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, OCH3, o NH2; cada R3' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH2OH, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, OCH3, o NH2; cada R4 es de manera independiente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquilo inferior, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquenilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o no sustituido, arilalquilo tal como fenilo o bencilo no sustituido o sustituido, o un acilo opcionalmente sustituido o no sustituido; y cada R5 es de manera independiente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, o un acilo opcionalmente sustituido o no sustituido; opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamen e aceptable. 53. - El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque Z1 es O. 54. - El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque Z1 es S. 55. - El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque Z1 es CH2- 56.- El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque Z1 es CF2. 57.- Un método para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por VHC en un hospedero en necesidad del mismo, que comprende administrar a dicho hospedero una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula: o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 58.- Un método para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por VHC en un hospedero en necesidad del mismo, que comprende administrar a dicho hospedero una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula: o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 59.- Un método para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por VHC en un hospedero en necesidad del mismo, que comprende administrar a dicho hospedero una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula: o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 60.- Un método para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por VHC en un hospedero en necesidad del mismo, que comprende administrar a dicho hospedero una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D.-nucleósido de la fórmula: o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 61. - Un método para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por VHC en un hospedero en necesidad del mismo, que comprende administrar a dicho hospedero una cantidad efectiva para tratamiento de N- (fosfonoacetil) -L-aspartato (PALA) , o su sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 62. - El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el vehículo farmacéuticamente aceptable es apropiado para suministro por vía oral. 63. - El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el vehículo farmacéuticamente aceptable es apropiado para suministro por vía intravenosa. 64. - El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el vehículo farmacéuticamente aceptable es apropiado para suministro por vía parenteral. 65. - El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el vehículo farmacéuticamente aceptable es apropiado para suministro por vía intradérmica . 66. - El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el vehículo farmacéuticamente aceptable es apropiado para suministro por via subcutánea. 67. - El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el vehículo farmacéuticamente aceptable es apropiado para suministro por vía tópica. 68. - El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el compuesto efectivo está en forma de una dosis unitaria, de modo tal que dicha dosis unitaria contiene de 10 a 1500 mq del compuesto . 69. - El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el compuesto efectivo está en forma de una dosis unitaria que es una tableta o cápsula. 70. - El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el hospedero es un humano . 71. - El uso de una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula general (IV- [IV-a*] o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual: cada D2 es de manera independiente OH, SH, NH2, NHR4, u OD, en la cual D es hidrógeno, alquilo, acilo, monofosfato, difosfato, trifosfato, éster monofosfato, éster difosfato, éster trifosfato, fosfolipido o aminoácido; cada Z1 es de manera independiente O, S, CH2, CF2, C(=0) , o C(=CH2) ; cada Z2 es de manera independiente O, S, Se, C(=0), C(=S), C(=CH2), NH, o NR5; cada W1 y W2 es de manera independiente N o CR1'; cada R1' es de manera independiente hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CN, CH2C02CH3, C¾C(=0)NH2, C¾C(=S)NH2, C(=0)NH2, C(=S)N¾, C(=NH)NH2, C(=0)NHOH, C(=0)NHNH2, CH2NH3, N¾, NHCH3, N(CH3)2, NHCH2CH3, OH, OCH3, OCH2CH3, SH, SCH3, SCH2CH3, C02H, CN, o CHR*NH2; cada R* es hidrógeno, F, Cl, Br, o I; cada R2' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH2OH, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, OC¾, o NH2; cada R3' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH2OH, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, OCH3, o N¾; cada R4 es de manera independiente es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquilo inferior, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquenilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o no sustituido, arilalquilo tal como fenilo o bencilo no sustituido o sustituido, o un acilo opcionalmente sustituido o no sustituido; cada R5 es de manera independiente hidrógeno, CH3, CH2CH3f Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CN, CH2C02CH3, CH2C(=0)NH2, C¾C(=S)NH2, C(=0)NH2, o C(=S)N¾; y de manera tal que no estén presentes más de tres heteroátomos de anillo; opcionalmente en un vehiculo o diluyente farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por Flaviviridae o enfermedad asociada con proliferación celular anormal. 72.- El uso de una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula general (IV-b*) : [IV-b*] o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual: cada D2 es de manera independiente OH, SH, N¾, NHR4, u OD, en la cual D es hidrógeno, alquilo, acilo, monofosfato, difosfato, trifosfato, éster monofosfato, éster difosfato, éster trifosfato, fosfolipido o aminoácido; cada Z1 es de manera independiente O, S, CH2, CF2, C(=0) , o C(=CH2) ; cada Y1 es de manera independiente O, S, Se, o NH; cada W1 y W2 es de manera independiente N o CR1'; cada W3 es de manera independiente N, CH, CCH3, CF, CC1, CBr, Cl, CC02H, CC02CH3, CCON¾, CC(=S)NH2, o CCN; cada R1' es de manera independiente hidrógeno, halógeno (F, Cl, Br o I) , CH3 (Me), C¾CH3 (Et) , Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CN, CH2C02CH3, CH2C(=0)NH2, CH2C(=S)NH2, C(=0)NH2, C(=S)NH2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHC¾CH3, OH, OCH3, OCH2C¾, SH, SCH3, SCH2CH3, C02H, o CN; cada R2' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, C¾, CH2OH, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, OCH3. o NH2; cada R3' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, C¾, CH2OH, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, OCH3, o NH2; y cada R4 es de manera independiente es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquilo inferior, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquenilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o no sustituido, arilalquilo tal como fenilo o bencilo no sustituido o sustituido, o un acilo opcionalmente sustituido o no sustituido; opcionalmente en un vehículo o diluyente 'farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por Flaviviridae o enfermedad asociada con proliferación celular anormal. 73.- El uso de una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula general (IV- [IV-c*] una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual: cada D2 es de manera independiente OH, SH, NH2, NHR4, u OD, en la cual D es hidrógeno, alquilo, acilo, monofosfato, difosfato, trifosfato, éster monofosfato, éster difosfato, éster trifosfato, fosfolipido o aminoácido; cada Z1 es de manera independiente 0, S, CH2, CF2, C(=0) , o C(=CH2) ; cada Y1 es de manera independiente 0, S; Se, o NH; cada W1, W2, y W3 es de manera independiente N o CR1' ; cada R1' es de manera independiente hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CN, CH2C02CH3, CH2C(=0)NH2, CH2C(=S)NH2, C(=0)NH2, C(=S)NH2, NH2, NHCFI3, N(CH3)2, NHCH2CH3, OH, 0CH3, OCH2CH3, SH, SC¾, SCH2CH3, C02H, o CN; cada R2' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH20H, CH2F, CH2SH, CH2SC¾, CH2N3, CH2NH2, OH, 0CH3, o NH2; cada R3' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, C¾0H, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2N¾, OH, 0CH3 o NH2; y cada R4 es de manera independiente es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquilo inferior, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquenilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o no sustituido, arilalquilo tal como fenilo o bencilo no sustituido o sustituido, o un acilo opcionalmente sustituido o no sustituido; opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por Flaviviridae o enfermedad asociada con proliferación celular anormal. 74.- El uso de una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula general (IV-d*) : [IV-d*] o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual: cada D2 es de manera independiente OH, SH, ?¾, NHR4, u OD, en la cual D es hidrógeno, alquilo, acilo, monofosfato, difosfato, trifosfato, éster monofosfato, éster difosfato, éster trifosfato, fosfolipido o aminoácido; cada Z1 es de manera independiente O, S, CH2, C 2, C(=0) , o C(=CH2) ; cada R1' es de manera independiente CN, CO2CH3, C(=0)NH2, C(=S)NH2, o C(=NH)NH2; cada R1" es de manera independiente OH, SH, NH2, o NHR5; cada R2' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH2OH, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, OCH3, o NH2; cada R3' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, C¾OH, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, C¾NH2, OH, OCH3, o NH2; cada R4 es de manera independiente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquilo inferior, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquenilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o no sustituido, arilalquilo tal como fenilo o bencilo no sustituido o sustituido, o un acilo opcionalmente sustituido o no sustituido; y cada R5 es de manera independiente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, o un acilo opcionalmente sustituido o no sustituido; opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por Flaviviridae o enfermedad asociada con proliferación celular anormal. 75.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 71-74, caracterizado porque Z1 es 0. 76.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 71-74, caracterizado porque Z1 es S. 77. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 71-74, caracterizado porque Z1 es CH2. 78. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 71-74, caracterizado porque Z1 es CF2. 79. - El uso de una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula: o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por Flaviviridae o enfermedad asociada con proliferación celular anormal. 80.- El uso de una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula: o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por Flavíviridae o enfermedad asociada con proliferación celular anormal. 81.- El uso de una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula: o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por Flaviviridae o enfermedad asociada con proliferación celular anormal. 82.- El uso de una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula: o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por Flaviviridae o enfermedad asociada con proliferación celular anormal. 83.- El uso de una cantidad efectiva para tratamiento de N- (fosfonoacetil) -L-aspartato (PALA), o su sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por Flaviviridae o enfermedad asociada con proliferación celular anormal. 84.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 71-83, caracterizado porque la infección por Flaviviridae es una infección por VHC. 85.- El uso de una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula general (IV-a*) : [IV-a*] o una sal y/o profármaco farmacéu icamente aceptable del mismo, en la cual: cada D2 es de manera independiente OH, SH, NH2, NHR4, u OD, en la cual D es hidrógeno, alquilo, acilo, monofosfato, difosfato, trifosfato, éster monofosfato, éster difosfato, éster trifosfato, fosfolipido o aminoácido; cada Z1 es de manera independiente O, S, CH2, CF2, C(=0) , o C(=CH2) ; cada Z2 es de manera independiente 0, S, Se, C(=0), C(=S), C(=CH2), NH, o NR5; cada W1 y W2 es de manera independiente N o CR1' ; cada R1' es de manera independiente hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, C¾CH3, Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CN, CH2C02CH3, CH2C(=0)N¾, CH2C(=S)NH2, C(=0)NH2, C(=S)N¾, C(=NH)NH2, C(=0)NH0H, C(=0)NHN¾, CH2NH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2y NHCH2CH3, OH, 0CH3, 0CH2CH3, SH, SCH3, SCH2CH3, C02H, CN, o CHR*NH2; cada R* es hidrógeno, F, Cl, Br, o I; cada R2' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH2OH, CH2F, CH2SH, C¾SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, OCH3, o NH2; cada R3' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH2OH, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, OCH3, o NH2; cada R4 de manera independiente es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquilo inferior, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquenilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o no sustituido, arilalquilo tal como fenilo o bencilo no sustituido o sustituido, o un acilo opcionalmente sustituido o no sustituido; cada R5 es de manera independiente hidrógeno, CH3, CH2CH3, Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CN, C¾C02CH3, CH2C(=0)NH2, CH2C(=S)NH2, C(=0)NH2, o C(=S)NH2; y de manera tal que no estén presentes más de tres heteroátomos de anillo; opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por VHC. 86.- El uso de una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula general (IV b*): [IV-b*] o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual: cada D2 es de manera independiente OH, SH, NH2, NHR4, u OD, en la cual D es hidrógeno, alquilo, acilo, monofosfato, difosfato, trifosfato, éster monofosfato, éster difosfato, éster trifosfato, fosfolipido o aminoácido; cada Z1 es de manera independiente O, S, CH2, CF2, C(=0) , o C(=CH2) ; cada Y1 es de manera independiente O, S, Se, o NH; cada W1 y W2 es de manera independiente N o CR1'; cada W3 es de manera independiente N, CH, CCH3, CF, CC1, CBr, Clr CC02H, CC02CH3, CCONH2, CC(=S)NH2, o CCN; cada R1' es de manera independiente hidrógeno, halógeno (F, Cl, Br o I), C¾ (Me), CH2CH3 (Et) , Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CN, CH2C02CH3, CH2C(=0)NH2, CH2C(=S)NH2, C(=0)NH2, C(=S)NH2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCH2CH3, OH, 0CH3, 0CH2CH3, SH, SCH3, SCH2OH3, C02H, o CN; cada R2' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH20H, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, OCH3, o NH2; cada R3' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, C¾, CH2OH, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, 0CH3, o NH2; y cada R4 es de manera independiente es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquilo inferior, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquenilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o no sustituido, arilalquilo tal como fenilo o bencilo no sustituido o sustituido, o un acilo opcionalmente sustituido o no sustituido; opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por VHC. 87.- El uso de una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula general (IV-c*) : [IV-c*] o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual: cada D2 es de manera independiente OH, SH, NH2, NHR4, u OD, en la cual D es hidrógeno, alquilo, acilo, monofosfato, difosfato, trifosfato, éster monofosfato, éster difosfato, éster trifosfato, fosfolipido o aminoácido; cada Z1 es de manera independiente 0, S, CH2, CF2, C(=0) , o C(=C¾) ; cada Y1 es de manera independiente O, S, Se, o NH; cada W1, W2, y W3 es de manera independiente N o CR1'; cada R1' es de manera independiente hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CN, CH2C02CH3, CH2C(=0)NH2, CH2C(=S)NH2, C(=0)NH2, C(=S)NH2, N¾, NHCH3, N(CH3)2, NHCH2C¾, OH, 0CH3, OCH2CH3, SH, SCH3, SCH2CH3, COH, o CN; cada R2' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CHzOH, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, 0CH3, o NH2; cada R3' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, C¾0H, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, 0CH3r o NH2; y cada R4 de manera independiente es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquilo inferior, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquenilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o no sustituido, arilalquilo tal como fenilo o bencilo no sustituido o sustituido, o un acilo opcionalmente sustituido o no sustituido; opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por VHC. 88.- El uso de una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula general (IV-d*) : [IV-d*] o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual: cada D2 es de manera independiente OH, SH, NH2, NHR4, u OD, en la cual D es hidrógeno, alquilo, acilo, monofosfato, difosfato, trifosfato, éster monofosfato, éster difosfato, éster trifosfato, fosfolípido o aminoácido; cada Z1 es de manera independiente 0, S, C¾, CF2, C(=0) , o C(=CH2) ; cada R1' es de manera independiente CN, C02CH3, C(=0)NH2, C(=S)NH2, o C(=NH)NH2; cada R1" es de manera independiente OH, SH, N¾, o NHR5; cada R2' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH2OH, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, OCH3, o NH2; cada R3' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH2OH, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, OCH3, o NH2; cada R4 es de manera independiente es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquilo inferior, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquenilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o no sustituido, arilalquilo tal como fenilo o bencilo no sustituido o sustituido, o un acilo opcionalmente sustituido o no sustituido; y cada R5 de manera independiente es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, o un acilo opcionalmente sustituido o no sustituido; opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por VHC . 89.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 85-88, caracterizado porque Z1 es 0. 90. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 85-88, caracterizado porque Z1 es S. 91. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 85-88, caracterizado porque Z1 es CH2. 92. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 85-88, caracterizado porque Z1 es CY2- 93. - El uso de una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula: o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo ; opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por VHC. 94.- El uso de una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula: o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por VHC. 95.- El uso de una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula: o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por VHC. 96.- El uso de una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula: o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por VHC. 97. - El uso de una cantidad efectiva para tratamiento de N- (fosfonoacetil) -L-aspartato (PALA), o su sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por VHC. 98. - El uso de una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula general (IV-a*) : [IV-a*] una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual: cada D2 es de manera independiente OH, SH, NH2, NHR4, u OD, en la cual D es hidrógeno, alquilo, acilo, monofosfato, difosfato, trifosfato, éster monofosfato, éster difosfato, éster trifosfato, fosfolipido o aminoácido; cada Z1 es de manera independiente O, S, CH2, CF2, C(=0) , o C(=CH2) ; cada Z2 es de manera independiente 0, S, Se, C(=0), C(=S), C(=CH2), NH, o NR5; cada W1 y W2 es de manera independiente N o CR1' ; cada R1' es de manera independiente hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, C¾CN, CH2CO2CH3, CH2C(=0)NH2, CH2C(=S)NH2, C(=0)NH2, C(=S)NH2, C(=NH)NH2, C(=0)NH0H, C(=0)NHNH2, CH2NH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCH2CH3, OH, OCH3, 0C¾CH3, SH, SCH3, SCH2CH3, C02H, CN, o CHR*NH2; cada R* es hidrógeno, F, Cl, Br, o I; cada R2' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH20H, C¾F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, 0CH3, o NH2; cada R3', de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH20H, C¾F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, 0CH3, o NH2; cada R4 es de manera independiente es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquilo inferior, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquenilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o no sustituido, arilalquilo tal como fenilo o bencilo no sustituido o sustituido, o un acilo opcionalmente sustituido o no sustituido; cada R5 es de manera independiente hidrógeno, CH3, CH2CH3, Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, C¾CN, CH2C02CH3, C¾C(=0)NH2, CH2C(=S)NH2, C(=0)NH2, o C(=S)NH2; y de manera tal que no estén presentes más de tres heteroátomos de anillo; opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por Flaviviridae o enfermedad asociada con proliferación celular anormal. 99.- El uso de una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula general (IV-b*) : [IV-b*] una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual: cada D2 es de manera independiente OH, SH, N¾, NHR4, u OD, en la cual D es hidrógeno, alquilo, acilo, monofosfato, difosfato, trifosfato, éster monofosfato, éster difosfato, éster trifosfato, fosfolipido o aminoácido; cada Z1 es de manera independiente 0, S, CH2, CF2, C(=0) , o C(=C¾) ; cada Y1 es de manera independiente 0, S, Se, o NH; cada W1 y W2 es de manera independiente N o CR1' ; cada W3 es de manera independiente N, CH, CC¾, CF, CC1, CBr, Cl, CC02H, CC02CH3, CC0NH2, CC(=S)NH2, o CCN; cada R1' es de manera independiente hidrógeno, halógeno (F, Cl, Br o I) , CH3 (Me), CH2CH3 (Et) , Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CN, CH2C02CH3, CH2C(=0)NH2, CH2C(=S)NH2, C(=0)NH2, C(=S)NH2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCH2CH3, OH, 0CH3, OCH2CH3 , SH, SCH3, SCH2CH3, C02H, o CN; cada R2' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH20H, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, 0C¾, o NH2; cada R3' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH20H, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, 0C¾. o NH2; y cada R4 es de manera independiente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquilo inferior, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquenilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o no sustituido, arilalquilo tal como fenilo o bencilo no sustituido o sustituido, o un acilo opcionalmente sustituido o no sustituido; opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en la fabricación para un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por Flaviviridae o enfermedad asociada con proliferación celular anormal. 100.- El uso de una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula general (IV-c*) : [IV-C*] o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual: cada D2 es de manera independiente OH, SH, N¾, NHR4, u OD, en la cual D es hidrógeno, alquilo, acilo, monofosfato, difosfato, trifosfato, éster monofosfato. éster difosfato, éster trifosfato, fosfolipido o aminoácido; cada Z1 es de manera independiente 0, S, C¾, CF2, C(=0) , o C(=CH2) ; cada Y1 es de manera independiente 0, S, Se, o NH; cada 1, W2, y W3 es de manera independiente N o CR1' ; cada R1' es de manera independiente hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CN, CH2C02CH3, CH2C(=0)NH2, C¾C(=S)NH2, C(=0)NH2, C(=S)NH2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCH2CH3, OH, 0CH3, 0CH2CH3, SH, SCH3, SC¾CH3, C02H, o CN; cada R2 de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, Ir CH3, CH20H, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, 0CH3, o NH2; cada R3' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH20H, CH2F, CH2SH, CH2SC¾, CH2N3, CH2N¾, OH, 0CH3, o NH2; y cada R4 es de manera independiente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquilo inferior, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquenilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o no sustituido, arilalquilo tal como fenilo o bencilo no sustituido o sustituido, o un acilo opcionalmente sustituido o no sustituido; opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por Flaviviridae o enfermedad asociada con proliferación celular anormal. 101.- El uso de una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula general (IV-d*) : [IV-d*] o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual: cada D2 es de manera independiente OH, SH, N¾, NHR4, u OD, en la cual D es hidrógeno, alquilo, acilo, monofosfato, difosfato, trifosfato, éster monofosfato, éster difosfato, éster trifosfato, fosfolípido o aminoácido; cada Z1 es de manera independiente O, S, CH2, CF2, C(=0) , o C(=CH2) ; cada R1' es de manera independiente CN, CO2CH3, C(=0)NH2, C(=S)NH2, o C(=NH)NH2; cada R1" es de manera independiente OH, SH, NH2, o NHR5; cada R2' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH2OH, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, OCH3, O NH2; cada R3' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH2OH, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, C¾N3, CH2NH2, OH, OCH3, o NH2; cada R4 es de manera independiente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquilo inferior, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquenilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o no sustituido, arilalquilo tal como fenilo o bencilo no sustituido o sustituido, o un acilo opcionalmente sustituido o no sustituido; y cada R5 es de manera independiente es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, o un acilo opcionalmente sustituido o no sustituido; opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por Flaviviridae o enfermedad asociada con proliferación celular anormal. 102.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 98-101, caracterizado porque Z1 es O. 103. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 98-101, caracterizado porque Z1 es S. 104. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 98-101, caracterizado porque Z1 es CH2. 105. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 98-101, caracterizado porque Z1 es CF2. 106. - El uso de una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula: o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por Flaviviridae o enfermedad asociada con proliferación celular anormal. 107.- El uso de una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula: o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por Flaviviridae o enfermedad asociada con proliferación celular anormal. 108.- El uso de una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula: o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por Flaviviridae o enfermedad asociada con proliferación celular anormal. 109.- El uso de una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula: o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por Flaviviridae o enfermedad asociada con proliferación celular anormal. 110. El uso de una cantidad efectiva para tratamiento de N- (fosfonoacetil) -L-aspartato (PALA), o su sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por Flaviviridae o enfermedad asociada con proliferación celular anormal. 111. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 98-110, caracterizado porque la infección por Flaviviridae es una infección por VHC. 112.- El uso de una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula general (IV-a*) : [IV-a*] o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual: cada D2 es de manera independiente OH, SH, NH2, NHR4, u OD, en la cual D es hidrógeno, alquilo, acilo, monofosfato, difosfato, trifosfato, éster monofosfato, éster difosfato, éster trifosfato, fosfolipido o aminoácido; cada Z1 es de manera independiente O, S, CH2, CF2, C(=0) , o C(=C¾) ; cada Z2 es de manera independiente O, S, Se, C(=0), C(=S), C(=CH2), NH, o NR5; cada W1 y W2 es de manera independiente N o CR1' ; cada R1' es de manera independiente hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CN, CH2CO2CH3, CH2C(=0)NH2, CH2C(=S)NH2, C(=0)NH2, C(=S)NH2, C(=NH)NH2, C(=0)NH0H, C(=0)NHNH2, CH2NH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCH2CH3, OH, OCH3, OCH2CH3, SH, SCH3, SCH2CH3, C02H, CN, o CHR*NH2; cada R* es hidrógeno, F, Cl, Br, o I; cada R2' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, C¾, CH2OH, CH2F, CH2SH, CH2SC¾, CH2N3, CH2NH2, OH, OCH3, o NH2; cada R3' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH2OH, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, OCH3, o NH2; cada R4 es de manera independiente es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquilo inferior, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquenilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o no sustituido, arilalquilo tal como fenilo o bencilo no sustituido o sustituido, o un acilo opcionalmente sustituido o no sustituido; cada R5 es de manera independiente hidrógeno, C¾, CH2CH3, Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CN, CH2C02CH3, C¾C(=0)NH2, CH2C(=S)NH2, C(=0)NH2, O C(=S)NH2; y de manera tal que no estén presentes más de tres heteroátomos de anillo; opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por VHC. 113.- El uso de una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la general formula (IV-b*) : [IV-b*] o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual: cada D2 es de manera independiente OH, SH, NH2, NHR4, u OD, en la cual D es hidrógeno; alquilo, acilo, monofosfato, difosfato, trifosfato, éster monofosfato, éster difosfato, éster trifosfato, fosfolipido o aminoácido; cada Z1 es de manera independiente O, S, C¾, CF2, C(=0) , o C(=CH2) ; cada Y1 es de manera independiente O, S, Se, o NH; cada W1 y W2 es de manera independiente N o CR1' ; cada W3 es de manera independiente N, CH, CCH3, CF, CC1, CBr, Cl, CC02H, CC02CH3, CCONH2, CC(=S)NH2, o CCN; cada R1' es de manera independiente hidrógeno, halógeno (F, Cl, Br o I), CH3 (Me), CH2CH3 (Et) , Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CN, CH2C02CH3, CH2C(=0)NH2, CH2C(=S)NH2, C(=0)NH2, C(=S)NH2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHC¾CH3, OH, OCH3, OCH2C¾, SH, SCH3, SCH2CF3, C02H, o CN; cada R2' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH2OH, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, OCH3, o NH2; cada R3' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH2OH, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, OCH3, o NH2; y cada R4 es de manera independiente es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquilo inferior, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquenilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o no sustituido, arilalquilo tal como fenilo o bencilo no sustituido o sustituido, o un acilo opcionalmente sustituido o no sustituido; opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por VHC. 114.- El uso de una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula general (IV-c*) : [IV-c*] o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual: cada D2 es de manera independiente OH, SH, NH2, NHR4, u OD, en la cual D es hidrógeno, alquilo, acilo, monofosfato, difosfato, trifosfato, éster monofosfato, éster difosfato, éster trifosfato, fosfolipido o aminoácido; cada Z1 es de manera independiente O, S, CH2, CF2, C(=0) , o C{=CH2) ; cada Y1 es de manera independiente O, S, Se, o NH; cada W1, 2, y W3 es de manera independiente N o CR1' ; cada R1' es de manera independiente hidrógeno, F, Clr Brr I, CH3, CH2CH3, Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CN, CH2C02CH3, CH2C(=0)N¾, CH2C(=S)NH2, C(=0)NH2, C(=S)NH2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCH2CH3, OH, OCH3, OCH2CH3, SH, SCH3, SCH2CH3, C02H, o CN; cada R2' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, C¾OH, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, OCH3, o NH2; cada R3' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH2OH, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, OCH3, o NH2; y cada R4 es de manera independiente es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquilo inferior, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquenilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o no sustituido, arilalquilo tal como fenilo o bencilo no sustituido o sustituido, o un acilo opcionalmente sustituido o no sustituido; opcionalmente en un vehiculo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por VHC. 115.- El uso de una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula general (IV-d*) : [iv-d*] o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual: cada D2 es de manera independiente OH, SH, NH2, NHR4, u OD, en la cual D es hidrógeno, alquilo, acilo, monofosfato, difosfato, trifosfato, éster monofosfato, éster difosfato, éster trifosfato, fosfolipido o aminoácido; cada Z1 es de manera independiente O, S, CH2, CF2, C(=0) , o C(=C¾) ; cada R1' es de manera independiente CN, CO2CH3, C(=0)NH2, C(=S)NH2, o C(=NH)NH2; cada R1" es de manera independiente OH, SH, N¾, o NHR5; cada R2' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH2OH, C¾F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, CH2NH2, OH, OCH3, o NH2; cada R3' de manera independiente es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CH3, CH2OH, CH2F, CH2SH, CH2SCH3, CH2N3, C¾NH2, OH, OCH3, o NH2; cada R4 de manera independiente es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquilo inferior, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, halógeno-alquenilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o no sustituido, arilalquilo tal como fenilo o bencilo no sustituido o sustituido, o un acilo opcionalmente sustituido o no sustituido; y manera independiente es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o no sustituido, o un acilo opcionalmente sustituido o no sustituido; opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por VHC. 116.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 112-115, caracterizado porque Z1 es 0. 117.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 112-115, caracterizado porque Z1 es S. 118. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 112-115, caracterizado porque Z1 es CH2. 119. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 112-115, caracterizado porque Z1 es CF2. 120. - El uso de una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula: o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por VHC. 121.- El uso de una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula: o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por VHC. 122.- El uso de una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula: o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por VHC. 123.- El uso de una cantidad efectiva para tratamiento de un ß-D-nucleósido de la fórmula: o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo ; opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento o el tratamiento y/o profilaxis de una infección por VHC. 124.- El uso de una cantidad efectiva para tratamiento de N- (fosfonoacetil) -L-aspartato (PALA), o su sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por VHC. 125.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 71-124, caracterizado porque el vehículo farmacéuticamente aceptable es apropiado para suministro por vía oral. 126. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 71-124, caracterizado porque el vehículo farmacéuticamente aceptable es apropiado para suministro por vía intravenosa. 127. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 71-124, caracterizado porque el vehículo farmacéuticamente aceptable es apropiado para suministro por vía parenteral. 128. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 71-124, caracterizado porque el vehículo farmacéuticamente aceptable es apropiado para suministro por vía intradérmic . 129. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 71-124, caracterizado porque el vehículo farmacéuticamente aceptable es apropiado para suministro por vía subcutánea. 130.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 71-124, caracterizado porque el vehículo farmacéuticamente aceptable es apropiado para suministro por vía tópica. 131.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 71-130, caracterizado porque el compuesto efectivo está en forma de una dosis unitaria, de modo tal que dicha dosis unitaria contiene de 10 a 1500 mg del compuesto. 132. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 71-131, caracterizado porque el compuesto efectivo está en forma de una dosis unitaria que es una tableta o cápsula. 133. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 71-132, caracterizado porque el hospedero es un humano.