MXPA06001017A - Analogos nucleosidos de purina para tratar padecimientos causados por flaviviridae que incluye la hepatitis c - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un método para tratar a un hospedero, especialmente un humano, infectado con la hepatitis C, flavivirus y/o pestivirus, que comprende administrar al hospedero, una cantidad efectiva de un pentofuranonucleósido anti-HCV biológicamente activo, en donde la base de pentofuranonucleósido es 2-azapurina opcionalmente sustituida. El pentofuranonucleósido opcionalmente sustituido, o una sal o profármaco del mismo, puede ser administrado solo o en combinación con uno o más pentofuranonucleósidos opcionalmente sustituidos u otros agentes anti-virales.

Description

ANÁLOGOS NÚCLEOSIDOS DE PURINA PARA TRATAR PADECIMIENTOS CAUSADOS POR FLAVIVIRIDAE QUE INCLUYE LA HEPATITIS C CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención es en el área de química farmacéutica, y en particular, en el área de nucleósidos de purina, su síntesis, y su uso como agentes anti-Flavíviridae en el tratamiento de hospederos infectados con Flaviviridae y especialmente con la Hepatitis C.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Virus Flaviviridae La familia de virus Flaviviridae comprende al menos tres distintos géneros: pestivirus, el cual causa enfermedad en reses y cerdos; flavivirus, el cual es la causa principal de enfermedades tales como fiebre de dengue y fiebre amarilla; y hepacivirus tal como la hepatitis C (por sus siglas en inglés HCV) . El género flavivirus incluye mas de 68 elementos separados en grupos en bases a las relaciones serológicas (Calisher et al., J. Gen . Virol, 1993, 70, 37-43) . Los síntomas clínicos varían e incluyen fiebre, encefalitis y fiebre hemorrágica (Fields Virology, Editors: Fields, B. N., nipe, D. M., y Howley, P. M., Lippicott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, 1996, Capitulo 31, 931-959) . Los Flavivirus de interés global están asociados con enfermedades humanas que incluyen virus del Dengue, virus de fiebre hemorrágica tal como Lassa, Ébola y virus de la fiebre amarilla, síndrome de apoplejía y virus de encefalitis Japonesa (Halstead, S.B., Rev. Infecí . Dis . , 1984, 6, 251-264; Halstead, S.B., Science, 239:476-481, 1988; Monath, T.P., New Eng. J. Med., 1988, 319, 641-643) . El género pestivirus incluye virus de diarrea viral de bovino (por sus siglas en inglés BVDV) , virus de fiebre de cerdo clásica (por sus siglas en inglés CSFV, también llamada cólera porcina) y virus de la enfermedad de la frontera (por sus siglas en inglés BDV) de ovejas (Moennig, V. et al. Adv. Vir. Res. 1992, 41, 53-98) .

Infecciones de pestivirus de ganado domesticado (reses, cerdos y ovejas) , causan pérdidas económicas significantes mundial ente . El BVDV causa enfermedad de la mucosa en reses y es de importancia económica significante para la industria del ganado (Meyer, G. y Thiel, H.-J., Advances in Virus Research, 1996, 47, 53-118; Moennig V., et al., Adv. Vir. Res . 1992, 41, 53-98) . Los pestivirus humano no han sido extensivamente caracterizados como los pestivirus animales. Sin embargo, los estudios serológicos indican considerable exposición de pestivirus en humanos. Los Pestivirus y hepacivirus están estrechamente relacionados con grupos de virus dentro de la familia Flaviviridae. Otros virus estrechamente relacionados en esta familia incluyen el virus A de GB, agentes similares al virus A de GB, virus B de GB y virus C de GB (también llamado virus de la hepatitis G, HGV) . El grupo hepacivirus (virus de la hepatitis C; HCV) , consiste de un número de virus estrechamente relacionados pero genotípicamente distinguibles que infectan a humanos . Existen aproximadamente 6 genotipos de HCV y más de 50 subtipos. Debido a las similitudes entre pestivirus y hepacivirus, combinados con la escasa capacidad de los hepacivirus para crecer eficientemente en cultivo celular, el virus de diarrea viral de bovino (por sus siglas en inglés BVDV) , es a menudo usado como un sustituto para el estudio del virus HCV. La organización genética de los pestivirus y hepacivirus es muy similar. Estos virus de ARN de hebra positiva poseen una estructura lectora abierta grande única (ORF) que codifica todas las proteínas virales necesarias para la replicación del virus. Estas proteínas son expresadas como una poliproteína que es co- y post-traduccionalmente procesada por proteinasas tanto celulares como codificadas por virus, para proporcionar las proteínas virales maduras. Las proteínas virales responsables de la replicación del ARN de genoma viral se localizan dentro de aproximadamente, el carboxi terminal. Dos terceras partes de las ORF son llamadas proteínas no estructurales (NS) . La organización genética y el procesamiento de poliproteína de la porción de proteína no estructural de la ORF para pestivirus y hepacivirus son muy similares . Para tanto pestivirus como hepacivirus, las proteínas no estructurales maduras (NS) , en orden secuencial del término amino de la proteína no estructural que codifica la región para el término carboxi de la ORF, consisten de p7, NSl, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B. Las proteínas NS de pestivirus y hepacivirus portan dominios de secuencia que son características de funciones de proteína específica. Por ejemplo, la glicoproteína NSl es una proteína de superficie celular que es traslocada en el lumen ER. La NSl se caracteriza inicialmente como antigeno de fijación-complemento soluble encontrado en sueros y tejidos de animales infectados, y ahora se conoce por provocar respuestas inmunes humorales en su forma extracelular. Anticuerpos a NSl pueden ser usados para conferir inmunidad pasiva a ciertos pestivirus y flavivirus. La NSl se ha implicado en los procesos de replicación de ARN en donde se cree tiene un papel funcional en el procesamiento citoplásmico del ARN. La NS2A es una proteína pegueña (aproximadamente 22 kd) de función desconocida. Estudios sugieren que se enlaza a NS3 y NS5, y así puede ser un reclutador de plantillas de ARN para replicasa enlazada a la membrana. La NS2B también es una proteína pequeña (aproximadamente 14 kd) que está asociada a la membrana, y es un cofactor requerido para la función de la proteasa de serina de NS3, con la cual forma un complejo. Las proteínas NS3 de virus en ambos grupos son proteínas asociadas con la membrana, grandes (aproximadamente 70 kd) , que poseen porciones de secuencias de aminoácido características de proteinasas de serina y de helicasas (Gorbalenya et al. (1988) Nature 333:22; Bazan y Fletterick (1989) Virology 171:637-639; Gorbalenya et al. (1989) Nucleic Acid Res . 17.3889-3897). Así, las proteínas NS3 tienen actividad enzimática necesaria para procesar poliproteínas para la replicación de ARN. El extremo C-terminal de las proteínas NS3 tienen una actividad de trifosfatasa de ARN que parece modificar el extremo 5' del genoma, previo a la adición del 5' -terminal por guanililtransferasa . Las NS4A y NS4B son proteínas hidrofóbicas, pequeñas (aproximadamente 16 kd y aproximadamente 27 kd respectivamente) , asociadas con la membrana, que parecen funcionar en la replicación de ARN por componentes de replicasa anclados a las membranas celulares (Fields, Virology, 4ta. Edición, 2001, p. 1001) . Las proteínas NS5 son las más grandes (aproximadamente 103 kd) y más conservadas, con homología de secuencia a otros virus ARN (+)-de hebra. También juegan un papel fundamental en la replicación viral. Las proteínas NS5B de pestivirus y hepacivirus son las enzimas necesarias para la síntesis del intermediario de ARN de hebra negativa que es complementario al genoma viral, y del ARN de hebra positiva que es complementario al intermediario de ARN de hebra negativa. El producto del gen NS5B tiene Gly-Asp-Asp (GDD) como una secuencia de marca, la cual porta con transcriptasa inversa y otras polimerasas virales y la cual •es predecible de la actividad de la polimerasa de ARN dependiente del ARN (RdRP) (DeFrancesco et al., Antiviral Research, 2003, 58:1-16). De manera interesante, se encontró gue el extremo hidrofóbico de 21 residuos de longitud C-terminal de NS5B, es necesario para dirigir NS5B a la membrana ER, pero su remoción no tiene otro efecto y, de hecho, conduce a la actividad y solubilidad enzimática incrementada (Tomei et al., J. Gen. Virol . , 2000, 81:759-767; Loh ann et al., J. Virol . , 1997, 71:8416-28; Ferrari et al., J. Virol . , 1999, 73:1649-54). Los productos enzimáticos de NS5B tienen las porciones características de polimerasas de ARN dirigidas al ARN, y además, portan homología con enzimas de metiltransferasa que están involucradas en la formación terminal del ARN (Koonin, E. V. y Dolja, V. V. (1993) Crit .

Rev. Biochem. Molec. Biol . 28:375-430; Behrens et al. (1996) EMBO J. 15:12-22; Lchmannet al. (1997) J. Virol . 71:8416-8428; Yuan et al. (1997) Biochem. Biophys . Res . Comm. 232:231-235; Hagedorn, PCT WO 97/120333; Zhong et al. (1998) J. Virol . 72.9365-9369) . La estructura de cristal no ligada de NS5B muestra la característica estructural única de pliegues en una forma "derecha" clásica, en la cuai los subdo inios de dedos, palma y pulgar pueden ser reconocidos (una característica se comparte con otras polimerasas) , pero difiere de otras polimerasas "derechas de abertura media" que tienen una o más formas compactas debido a dos bucles extendidos gue miden los dominios de dedos y pulgar en la parte superior de la cavidad del sitio activo (DeFrancesco et al. a 9). Los subdominios de dedos, pulgar y palma rodean la cavidad de sitio activo para lo cual la plantilla de ARN y sustratos de NTP tienen acceso vía dos túneles positivamente cargados (Bressanelli et al., J. Virol . , 2002, 76, 3482-^-92). Los dominios de dedos y pulgar tienen fuertes interacciones que limitan su capacidad para cambiar la conformación independientemente entre sí, una característica estructural portada por otros RdRPs. El dominio de pulgar contiene un bucle de ß-hairpina que se extiende hacia la hendidura del sitio activo y puede jugar un papel en la restricción del enlace de la plantilla/cebador en el sitio activo de la enzima (DeFrancesco et al . , a 10). Están en progreso estudios para determinar el papel en este bucle en el mecanismo de iniciación de la síntesis de ARN (Id) . Se localizan residuos de reacción de transferencia de Nucleotidilo en el dominio de la palma y contienen la porción de rúbrica GDD (DeFrancesco et al., a 9) . El dominio de la palma geométricamente es altamente conservado en todas las polimerasas, y tiene un centro catalítico iónico de dos metales conservado, gue se requiere para catalizar una reacción de transferencia de fosforilación en el sitio activo de la polimerasa. Se cree que el modelo de iniciación de novo de la polimerización de ARN, más bien que un mecanismo de "copia inversa", es utilizado por pesti-, flavi- y hepacivirus. En el modelo de iniciación de novo, la síntesis de ARN complementario es iniciada en el extremo 3' del genoma por un trifosfato de nucleótido en lugar de un ácido nucleico o un cebador de proteína. La NS5B purificada es capaz de este tipo de acción independiente del cebador, y el bucle-ß C-terminal, se cree correctamente en la posición al extremo 3' de la plantilla del ARN funcionando como una compuerta que retarda el deslizamiento del extremo 3' de ARN a través del sitio activo de la polimerasa (Hong et al., Virology, 2001, 285:6-11. Bressanelli et al., reportó la estructura de la polimerasa NS5B en complejo con nucleótidos en los cuales tres distintos sitios de enlace al nucleótido se observaron en el centro catalítico del RdRP de HCV, y el complejo exhibe una geometría similar al complejo de iniciación de novo de polimerasa phi 6 (Bressanelli et al., J. Virol., 2002, 76: 3482-92). Así, se origina la iniciación de novo y aparentemente es seguida por elongación de ARN, terminación de polimerización y liberación de la nueva hebra. En cada una de estas etapas, está la oportunidad de intervención e inhibición del ciclo de vida viral. Los papeles y funciones actuales de las proteínas NS de pestivirus y hepacivirus en el ciclo de vida de los virus, son directamente análogos. En ambos casos, la proteinasa de serina NS3 es responsable de todos los procesos proteólicos de precursores de poliproteína corriente abajo de su posición en el ORF (Wiskerchen y Collett (1991) Virology 184:341-350; Bartenschlager et al. (1993) J. Virol . 67:3835-3844; Eckart et al. (1993) Biochem. Biophys . Res . Comm. 192:399-406; Grakoui et al. (1993) J. Virol . 67:2832-2843; Grakoui et al. (1993) Proc.

Nartl . Acad. Sci . USA 90:10583-10587; Hijikata et al. (1993) J. Virol . 67:4665-4675; Tome et al. (1993) J. Virol . 67:4017-4026). La proteína NS4A, en ambos casos, actúa como un cofactor con la proteinasa de serina NS3 (Bartenschlager et al. (1994) J. Virol . 68:5045-5055; Failla et al. (1994) J. Virol . 68:3753-3760; Lin et al. (1994) 68:8147-8157; Xu et al. (1997) J. Virol . 71:5312-5322). La proteína NS3 de ambos virus también funciona como una helicasa (Kim et al. (1995) Biochem. Biophys . Res . Comm. 215: 160-166; Jin y Peterson (1995) Arch . Biochem. Biophys . , 323:47-53; Warrener a Collett (1995) J. Virol . 69:1720-1726).

Finalmente, las proteínas NS5B de pestivirus y hepacivirus tienen la actividad de polimerasas de ARN dirigidas al ARN predicho (Behrens et al. (1996) EMBO J. 15:12-22; Lchmannet al. (1997) J. Virol . 71:8416-8428; Yuan et al. (1997) Biochem. Biophys . Res . Comm. 232:231-235; Hagedorn, PCT WO 97/12033; Zhong et al. (1998) J. Virol . 72.9365-9369).

Virus de la Hepatitis C El virus de la hepatitis C (por sus siglas en inglés HCV) , es la causa conducente de enfermedades crónicas del hígado undialmente. (Boyer, N. et al. J. Hepatol . 32:98-112, 2000). El HCV causa una infección viral de lento crecimiento y es la causa principal de cirrosis y carcinoma hepatocelular (DiBesceglie, A. M. y Bacon, B. R. , Scientific American, Oct.: 80-85, (1999); Boyer, N. et al. J. Hepatol. 32:98-112, 2000). Un estimado de 170 millones de personas son infectadas con HCV alrededor del mundo. (Boyer, N. et al. J. Hepatol . 32:98-112, 2000). La cirrosis causada por la infección crónica de la hepatitis C, ocasiona 8000-12000 muertes por año en los Estados Unidos, y la infección del HCV es la indicación conducente para transplante de higado. El HCV es conocido por causar al menos el 80% de la hepatitis posterior a la transfusión y una proporción sustancial de hepatitis aguda esporádica. Evidencia preliminar también implica al HCV en muchos casos de hepatitis crónica "idiopática", cirrosis "criptogénica" y probablemente carcinoma hepatocelular, no relacionado a otros virus de la hepatitis, tal como Virus de la hepatitis B (por sus siglas en inglés HBV) . Una proporción pequeña de personas saludables parecen ser portadores crónicos del HCV, variando con la geografía y otros factores epidemiológicos. Los números pueden sustancialmente exceder aguellos para HBV, a pesar que la información todavía preliminar; es incierto cuantas de estas personas tienen enfermedades crónicas del hígado subclínicas. (The Merck Manual, ch. 69, p. 901, 16va ed., (1992)). El HCV es un virus envuelto que contiene un genoma de ARN de hebra única de sentido positivo de aproximadamente 9.4kb. El genoma viral consiste de una región no traducida al 5' (por sus siglas en inglés UTR) , una estructura lectora abierta larga que codifica un precursor de poliproteína de aproximadamente 3011 aminoácidos, y una UTR al 3r corta. La UTR al 5' es la parte más altamente conservada del genoma HCV y es importante para el inicio y control de la traducción de la poliproteína. La traducción del genoma HCV es iniciada por un mecanismo independiente terminal conocido como entrada de ribosoma interno. Este mecanismo involucra el enlace de ribosomas de una secuencia de ARN conocida como el sitio de entrada al ribosoma interno (por sus siglas en inglés IRES) . Una estructura pseudo-nudo de ARN ha sido recientemente determinada por ser un elemento estructural esencial del IRES del HCV. Las proteínas estructurales virales incluyen una proteína nuclear del nucleocápsido (C) y dos glicoproteínas envueltas, El y E2. El HCV también codifica dos proteinasas, una metaloproteinasa dependiente del zinc codificada por la región NS2-NS3 y una proteinasa de serina codificada en la región NS3. Estas proteinasas son requeridas para desdoblar regiones específicas de la poliproteína precursora en péptidos maduros: la unión entre NS2 y NS3 autocataliticamente desdobla la proteasa NS2/NS3, mientras las uniones restantes se desdoblan por el dominio de proteasa de serina N-terminal de NS3 sometido a complejo con NS4A. La proteína NS3 contiene la actividad de helicasa dependiente de NTP que desenvuelve el ARN dúplex durante la replicación. Los 21 aminoácidos carboxi-terminales hidrofóbicos de proteína 5 no estructural, NS5B, contienen la polimerasa de ARN dependiente del ARN que es esencial para la replicación viral (Fields Virol ogy, Cuarta Edición, Editores: Fields, B. N., Knipe, D. M., y Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, 2001, Capitulo 32, pp. 1014-1015) . La NS5B se conoce por enlazar ARNs no específicamente, e interactuar directamente con NS3 y NS4A que, en cambio, forman complejos con NS4B y NS5A (Id. @ 1015; Ishido et al., Bi ochem. Biophys . Res . Commun . , 1998; 244:35-40) . Ciertos experimentos in vitro gue usan NS5B y 5' -mono-, di-, y trifosfato de guanosino, así como también 5' -trifosfato de 2'-desoxi y 2 ' , 3 ' -didesoxi-guanosina como inhibidores del HCV, sugieren que el HCV-RdRP puede tener una especificidad estricta para 5' -trifosfatos y grupos 2 ' - y 3' -OH (Watanabe et al., U.S. 2002/0055483). De otro modo, la(s) función(es) de las proteínas no estructurales restantes, NS4A, NS4B y NS5A (la mitad amino terminal de la proteina no estructural 5), permanecen desconocidas. Un enfogue significante de búsqueda antiviral actual se dirige al desarrollo de métodos mejorados de tratamiento de infecciones crónicas del HCV en humanos (Di Besceglie, A. M, y Bacon, B. R. , Scientific American, Oct.: 80-85, (1999)).

Métodos para Tratar Infecciones de Flaviviridae El desarrollo de nuevos agentes antivirales para infecciones de Flaviviridae, especialmente la hepatitis C, está actualmente en curso. Se han desarrollado inhibidores específicos de enzimas derivadas del HCV tal como inhibidores proteasa, helicasa y polimerasa. Los fármacos que inhiben otras etapas en la replicación del HCV están también en desarrollo, por ejemplo, fármacos que bloquean la producción de antigenos del HCV a partir del ARN (inhibidores IRES) , fármacos que previenen el procesamiento normal de proteínas del HCV (inhibidores de glicosilación) , fármacos que bloquean la entrada del HCV en células (bloqueando su receptor) y agentes citoprotectores no específicos que bloquean la lesión celular causada por la infección del virus. Además, procedimientos moleculares que están también siendo desarrollados para tratar la hepatitis C, por ejemplo, ribozimas, las cuales son enzimas que rompen las moléculas de ARN viral específico, y oligonucleótidos antisentido, los cuales son segmentos complementarios pequeños de ADN que se enlazan al ARN viral e inhiben la replicación viral, están bajo investigación. Son revisados un número de tratamientos del HCV por By ock et al. en Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000) y De Francesco et al., en Antiviral Research, 58: 1-16 (2003) .

Idenix Pharmaceuticals, Ltd., describe nucleósidos ramificados, y su uso en el tratamiento del HCV y flavivirus y pestivirus en las Publicaciones de Patentes Estadounidenses Nos. 2003/0050229 Al, 2004/0097461 Al, 2004/0101535 Al, 2003/0060400 Al, 2004/0102414 Al, 2004/0097462 Al y 2004/0063622 Al, las cuales corresponden a las Publicaciones Internacionales Nos. WO 01/90121 y WO 01/92282. Un método para el tratamiento de la infección de la hepatitis C (y flavivirus y pestivirus) en humanos y otros animales hospederos se describe en las publicaciones Idenix gue incluye, administrar una cantidad efectiva de nucleósidos ß-L o ß-D 1', 2' , 3' o 4' -ramificados biológicamente activos o una sal o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, administrados ya sea solos o en combinación, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable. Véase también las Publicaciones de Patente Estadounidenses Nos. 2004/0006002 y 2004/0006007 así como WO 03/026589 y WO 03/026675. Idenix Pharmaceuticals, Ltd. también describe en la Publicación de Patente Estadounidense No. 2004/0077587, profármacos de nucleósidos ramificados farmacéuticamente aceptables, y su uso en el tratamiento de HCV y flavivirus y pestivirus en profármacos. Véase también las Publicaciones PCT Nos. WO 04/002422, WO 04/002999 y WO 04/003000. Además, Idenix Pharmaceuticals, Ltd., también describe en el documento WO 04/046331, mutaciones de Flaviviridae causadas por nucleósidos ß-L o ß-D 2'-ramificados biológicamente activos o una sal o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables . Biota Inc., describe varios derivados de fosfato de nucleósidos, que incluyen nucleósidos ß-L o ß-D 1 ' , 2 ' , 3' o 4'-ramificados, para el tratamiento de la infección por hepatitis C, en la Publicación de Patente Internacional WO 03/072757. La Universidad de Emory y la Fundación de Investigación de la Universidad de Georgia, Inc. (por sus siglas en inglés UGARF) , describen el uso de 2'-fluoronucleósidos para el tratamiento del HCV en la Patente Estadounidense No. 6,348,587. Véase la Publicación de Patente Estadounidense No. 2002/0198171 y la Publicación de Patente Internacional WO 99/43691. BioChem Pharma Inc. (ahora Shire Biochem, Inc.), describe el uso de varios nucleósidos de 1, 3-dioxolano para el tratamiento de una infección de Flaviviridae, en la Patente Estadounidense No. 6,566,365. Véase también las Patentes Estadounidenses Nos. 6,340,690 y 6,605,614; Publicaciones de Patentes Estadounidenses Nos. 2002/0099072 y 2003/225037, así como también las Publicaciones Internacionales Nos. WO 01/32153 y WO 00/50424. BioChem Pharma Inc. (ahora Shire Biochem, Inc.), también describe varios otros nucleósidos 2'-halo, 2'-hidroxi y 2' -alcoxi para el tratamiento de una infección de Flaviviridae, en la Publicación de Patente Estadounidense No. 2002/0019363, así como también la Publicación Internacional No. WO 01/60315 (PCT/CA01/00197; presentada el 19 de Febrero de 2001) . ICN Pharmaceuticals, Inc. describe varios análogos de nucleósidos gue son útiles en la modulación de respuesta inmune en las Patentes Estadounidense Nos. 6,495,677 y 6,573,248. Véase también documentos WO 98/16184, WO 01/68663 y WO 02/03997. La Patente Estadounidense No. 6,660,721; Publicaciones de Patente Estadounidenses Nos. 2003/083307 Al, 2003/008841 Al y 2004/0110718; así como también Publicaciones de Patente Internacionales Nos. WO 02/18404; WO 02/100415, WO 02/094289 y WO 04/043159; presentadas por F. Hoff ann-La Roche AG, describen varios análogos de nucleósido para el tratamiento de replicación de ARN del HCV. Phar asset Limited describe varios nucleósidos y antimetabolitos para el tratamiento de una variedad de virus, que incluyen Flaviviridae, y en particular HCV, en las Publicaciones de Patentes Estadounidenses Nos. 2003/0087873, 2004/0067877, 2004/0082574, 2004/0067877, 2004/002479, 2003/0225029 y 2002/0555483, así como también las Publicaciones de Patentes Internacionales Nos. WO 02/32920, WO 01/79246, WO 02/48165, WO 03/068162, WO 03/068164 y WO 2004/013298. Merck & Co., Inc. e Isis Pharmaceuticals describen en las Publicaciones de Patentes Nos. 2002/0147160, 2004/0072788, 2004/0067901 y 2004/0110717; asi como también las correspondientes Publicaciones de Patentes Internacionales Nos. WO 02/057425 (PCT/US02/01531; presentadas el 18 Enero de 2002) y WO 02/057287 (PCT/US02/03086; presentada el 18 Enero 2002), varios nucleósidos, y en particular varios nucleósidos de pirrolopiri idina, para el tratamiento de virus cuya replicación es dependiente de la polimerasa de ARN dependiente de ARN, que incluye Flaviviridae, y en particular HCV. Véase también los documentos WO 2004/000858, WO 2004/003138, WO 2004/007512 y WO 2004/009020. La Publicación de Patente Estadounidense No. 2003/028013 Al, así como también las Publicaciones de Patentes Internacionales Nos. WO 03/051899, WO 03/061576, WO 03/062255, WO 03/062256, WO 03/062257 y WO 03/061385, presentadas por Ribapharm, también se dirigen al uso de ciertos análogos de nucleósidos para tratar el virus de la hepatitis C. Genelabs Technologies describe en la Publicación de Patente Estadounidense No. 2004/0063658, así como también las Publicaciones de Patentes Internacionales Nos. WO 03/093290 y WO 04/028481, varios derivados modificados base de nucleósidos, que incluyen nucleósidos ß-L o ß-D 1', 2', 3' o 4'-ramificados, para el tratamiento de infección de la hepatitis C. Eldrup et al. (Oral Session V, Hepatitis C, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research (Abril 27, 2003, Savannah, Ga) p. A75) , describe la actividad estructural de relación de nucleósidos 2'-modificados para la inhibición del HCV. Bhat et al (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research (Abril 27, 2003, Savannah, Ga.); p A75) , describe la síntesis y propiedades farmacocinéticas de análogos de nucleósidos como posibles inhibidores de replicación de ARN del HCV. Los autores reportan que nucleósidos 2'-modificados demuestran actividad inhibitoria potente en ensayos de replicón basados en la célula. Olsen et al. (Oral Session V, Hepatitis C virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research (Abril 27, 2003, Savannah, Ga.) p A76) , también describe los efectos de nucleósidos 2' -modificados en la replicación de ARN del HCV. Las variantes de virus resistentes a fármacos pueden emerger después del tratamiento prolongado con un agente antiviral. La resistencia a fármacos más típicamente ocurre por mutación de un gen que codifica una enzima usada en la replicación viral, y, por ejemplo, en el caso de HIV, transcriptasa inversa o polimerasa de ADN. Se ha demostrado que la eficacia de un fármaco contra la infección viral puede ser prolongada, aumentada o restaurada, administrando el compuesto en combinación o alternando con un segundo, y quizás, tercer compuesto antiviral que induce una mutación diferente que la causada por el fármaco principal. De forma alternativa, la farmacocinética, biodistribución u otros parámetros del fármaco pueden ser alterados por tal combinación o terapia de alternación. En general, la terapia de combinación es típicamente preferida sobre la terapia de alternación, debido a gue se inducen presiones simultáneas múltiples en los virus. No se puede predecir, sin embargo, que las mutaciones serán inducidas en el genoma viral por un fármaco dado, si la mutación es permanente o temporal, o cómo una célula infectada con una secuencia viral mutada responderá a la terapia con otros agentes en combinación o alternación. Esto es exacerbado por el hecho que existe una escasez de datos en la cinética de resistencia a fármacos en cultivos celulares de término prolongado tratados con agentes antivirales modernos. En vista de la severidad de enfermedades asociadas con petivirus, flavivirus y virus de la hepatitis C, y sus penetrabilidad en animales y humanos, es un objeto de la presente invención proporcionar un compuesto, método y composición para el tratamiento de un hospedero infectado con cualquier elemento de la familia Flaviviridae, que incluye el virus de la hepatitis C. Además, es un objeto de la presente invención, proporcionar un compuesto, método y composición farmacéuticamente aceptable para la profilaxis y/o tratamiento de un hospedero, y particularmente un humano, infectado con cualquier elemento de la familia Flaviviridae . Además, dada la amenaza creciente de otras infecciones de Flaviviridae, permanece una necesidad fuerte para proporcionar nuevos agentes farmacéuticos efectivos que tienen baja toxicidad al hospedero. Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar un compuesto, método y composición para el tratamiento de un hospedero infectado con cualquier elemento de la familia Flaviviridae, que incluye virus de la hepatitis C, que tiene baja toxicidad al hospedero. Es otro objeto de la presente invención proporcionar un compuesto, método y composición de manera general, para el tratamiento de pacientes infectados con pestivirus, flavivirus o hepacivirus.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se describen métodos y composiciones para el tratamiento de infección de pestivirus, flavivirus y virus de la hepatitis C, que incluye, administrar una cantidad efectiva de un nucleósido beta-L o beta-D de las fórmulas (I) y (II) , o una sal o fármaco del mismo farmacéuticamente aceptable . En una primera modalidad principal, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I) , o una sal o fármaco del mismo farmacéuticamente aceptable: (D en donde cada R es independientemente H, fosfato (que incluye mono-, di-, o trifosfato o un profármaco de fosfato estabilizado) o fosfonato; alquilo opcionalmente sustituido que incluye alquilo inferior, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, acilo, -C(O)- (alquilo) , -C (O) (alquilo inferior), -C (O) - (alquenilo) , -C (O) - (alquinilo) , lípido, fosfolípido, carbohidrato, péptido, colesterol, un residuo o derivado de aminoácido, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que es capaz de proporcionar H o fosfato cuando se administra in vivo; n es 0-1; cuando X es CH2, CHOH, CH-alquilo, CH-alquenilo, CH- alquinilo, C-dialquilo, CH-O-alquilo, CH-O-alquenilo, CH-O-alquinilo, CH-S-alquilo, CH-S-alquenilo, CH-S- alquinilo, CH-halógeno o C- (halógeno) 2, entonces cada R1 y R1' es independientemente H, OH, alquilo opcionalmente sustituido que incluye alquilo inferior, azido, ciano, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, -C (O) O- (alquilo) , -C (O) O (alquilo inferior), -C (O) O- (alquenilo) , -C (O) O- (alquinilo) , O (acilo), -O (acilo inferior), -O (alquilo), -O (alquilo inferior), -O (alquenilo) , -O (alquinilo) , halógeno, alquilo halogenado, -N02, -NH2, -NH (alguilo inferior), -N (alquilo inferior) 2, -NH (acilo), -N (acilo) 2, C(0)NH2, -C (O) NH (alquilo) , -C (O) N (alquilo) 2, S(0)N- alquilo, S (O) -alquenilo, S (O)N-alquinilo o SCH- halógeno, en donde alquilo, alquenilo y/o alquinilo pueden ser opcionalmente sustituidos; cuando X es O, S[0]n, NH, N-alquilo, N-alquenilo, N- alquinilo, S (O) N-alquilo, S (O) N-alquenilo, S(0)N- alquinilo, o SCH-halógeno, entonces cada R1 y R1' es independientemente H, alquilo opcionalmente sustituido que incluye alquilo inferior, azido, ciano, alquenilo o alguinilo opcionalmente sustituido, -C (0)0- (alquilo) , -C (O) 0 (alquilo inferior), -C (0) 0- (alquenilo) , -C (0) 0- (alquinilo) , alquilo halogenado, -C(0)NH2, -C (0)NH (alquilo) , - C (O) N (alquilo)2, -C (H)=N-NH2, C(S)NH2, C (S)NH (alquilo) , o C (S)N (alquilo) 2, en donde alquilo, alquenilo, y/o alquinilo pueden ser opcionalmente sustituidos; cada R2 y R3 es independientemente H, OH, NH2, SH, F, Cl, Br, I, CN, N02, ~C(0)NH2, -C (0)NH (alquilo) , y - C (0)N (alquilo) 2, N3, alquilo opcionalmente sustituido que incluye alquilo inferior, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, alquilo halogenado, -C(0)0- (alquilo), -C (0) 0 (alquilo inferior), -C(0)0- (alquenilo) , -C (0) O- (alquinilo) , -0 (acilo), -O (alquilo), -0 (alquenilo) , -0 (alquinilo) , -0C(0)NH2, NC, C(0)0H, SCN, OCN, -S (alquilo) , -S (alquenilo) , -S (alquinilo) , -NH (alquilo) , -N (alquilo) 2, -NH (alquenilo) , -NH (alquinilo) , un residuo o derivado de aminoácido, un profármaco o un grupo saliente que proporciona OH in vitro, o un anillo heterocíclico de 3-7 elementos opcionalmente sustituido que tiene independientemente O, S y/o N como un heteroátomo tomado solo o en combinación; cada R2' y R3' es independientemente H; alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido; -C (O) 0 (alquilo) , - C (O) O (alquilo inferior), -C (0) 0 (alquenilo) , C (0)0 (alquinilo) , -C(0)NH2, -C (O) NH (alquilo) , C (0) (alquilo) 2, -0 (acilo), -0 (acilo inferior), 0 (alquilo), -O (alquilo inferior), -0 (alquenilo) , halógeno, alquilo halogenado y particularmente CF3, azido, ciano, N02, -S (alquilo) , -S (alquenilo) , - S (alquinilo) , NH2, -NH (alquilo) , - (alquilo) 2, - NH (alquenilo) , -NH (alquinilo) , -NH (acilo), o -N (acilo) 2, y R3 en 3'-C también puede ser OH; y La base se selecciona del grupo que consiste de: en donde: cada A es independientemente N o C-R5; cada W es H, OH, -O (acilo), -O (alquilo C?_ ) , -0 (alquenilo) , -0 (alquinilo) , -OC(0)R4R4, -OC(0)NR4R4, SH, -S (acilo) , - S (alquilo d-4) , NH2, NH (acilo), N (acilo) 2, NH (alquilo C?_4) , N (alquilo C?- )2, -N (cicloalquilo) alquilamino C?-4, di (alquilo d- ) amino, cicloalquilamino C3-6f halógeno, alguilo C?_4, alcoxi L-C4, CN, SCN, OCN, SH, N3, N02, NH=NH2, N3, NHOH, -C(0)NH2, -C (O) NH (acilo) , C(0)N (acilo) 2 -C(0)NH (alquilo C?-4) , -C (0) N (alquilo C?-4)2, -C(0)N (alquilo) (acilo) , o alquilo halogenado; cada Z es 0, S, NH, N-OH, N-NH2, NH(alquilo), N(alquilo)2, N-cicloalquilo, alcoxi, CN, SCN, OCN, SH, N02/ NH2, N3, NH=NH, NH (alquilo), N (alquilo) 2, C0NH2, CONH (alquilo) , o CON (alquilo) 2; cada R4 es independientemente H, acilo, o alquilo C?-6; cada R5 es independientemente H, Cl, Br, F, I, CN, OH, alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, carboxi, C(=NH)NH2, alcoxi C1-4, alquiloxicarbonilo C?_ , N3, NH2, NH (alquilo), N(alquilo)2í N02, N3, alquilo halogenado especialmente CF3, alquilamino C1-4, di (alquilo C1-4) amino, cicloalquilamino C3_6, alcoxi C?_6, SH, -S (alquilo C1-4) , -S (alquenilo C?~4) , -S (alquinilo C1-4) , alquiltio C?_6, alquilsulfonilo C?_6, aminometilo (alquilo C?_4)o-2/ cicloalquilamino C3-6-alquenilo, -alquinilo, (O) alquilo, - (0) alquenilo, - (0) alquinilo, - (0) acilo, -0 (alquilo C_4) , -0 (alquenilo C?_4) , -0 (alquinilo C?_ ) , -0-C(0)NH2, -OC (0)N (alquilo) , -0C(0)R'R", -C(0)0H, C(0) O-alquilo, C (0) O-alquenilo, C (0) O-alquinilo, S- alquilo, S-acilo, S-alquenilo, S-alquinilo, SCN, OCN, NC, -C(0)-NH2, C (0)NH (alquilo) , C (0) N (alquilo) 2, C (0)NH (acilo) , C(0)N (acilo) 2 (S)-NH2, NH-alquilo, N (dialquilo) 2, NH-acilo, N-diacilo, o un heterociclo de 3-7 elementos que tiene 0, S, o N tomados independientemente en cualquier combinación; cada R' y R' ' es independientemente H, alquilo C?-ß, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 halógeno, alquilo halogenado, OH, CN, N3, carboxi, alcoxicarbonilo, NH2, alguilamino C?-4, di (alquilo C?-4) amino, alcoxi C?_6, alquilsulfonilo C?_6, o aminometilo de (alquilo C?_4)o-2; y todas las formas tautoméricas, enantioméricas y estereoisoméricas de los mismos; con la advertencia que cuando X es S en la Fórmula (I) , entonces el compuesto no es 5- (4-amino-imidazo [4, 5- d] [1,2,3] triazin-7-il) -2-hidroximetil-tetrahidro-tiofen- 3-ol o 7- (4-hidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-tiofen-2- il)-3,7-dihidro-imidazo[4, 5-d] [1,2, 3] triazin-4-ona. En una segunda modalidad principal, se proporciona un compuesto de Fórmula (II) , o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable : OD R, R2, R2', R3 y R3' son como se definen anteriormente; X* es CY3; Y3 es hidrógeno, alquilo, bromo, cloro, fluoro, yodo, azido, ciano, alquenilo, alquinilo, -C (O) O (alquilo) , -C (O) O (alquilo inferior), CF3, -CONH2, -CONH (alquilo) , o -CO (alquilo) 2; R1 es H, OH, alquilo opcionalmente sustituido que incluye alquilo inferior, azido, ciano, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, -C (O) O- (alquilo) , C (O) O (alquilo inferior), -C (O) O- (alquenilo) , -C(0)0- (alquinilo) , -O (acilo), -O (acilo inferior), O (alquilo), -(alquilo inferior), O (alquenilo) , -O (alquinilo) , halógeno, alguilo halogenado, -N02, -NH2, -NH (alquilo inferior), -N (alquilo inferior) 2, -NH (acilo), -N (acilo) 2/ -C(0)NH2, -C (O) NH (alquilo) , o -C (O) N (alquilo) 2, en donde una sustitución opcional en alquilo, alquenilo y/o alquinilo puede ser uno o más grupos halógeno, hidroxi, alcoxi o alquiltio tomados en cualquier combinación; La base se define como anteriormente por las fórmulas (A) - (G) ; y todas las formas tautoméricas, enantioméricas y estereoiso éricas del mismo; con la advertencia que cuando X es S en la Fórmula (I) , entonces el compuesto no es 5- (4-amino-imidazo [4, 5-d] [1,2,3] triazin-7-il) -2-hidroximetil-tetrahidro-tiofen-3-ol o 7- (4-hidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro-tiofen-2-il) -3, 7-dihidro-imidazo [4, 5-d] [1, 2, 3] triazin-4-ona. En modalidades preferidas, las Bases (A)-(G) tienen una estructura seleccionada del grupo que consiste de: en donde cada R' y R' ' es independientemente H, alquilo Ci-ß, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6y halógeno, alquilo halogenado, OH, CN, N3, carboxi, alcoxicarbonilo C?_4, NH2, alquilamino C1-4, di (alquilo d-4) amino, alcoxi Ci-e, alquilsulfonilo C?-ß, aminometilo (alquilo C1-A0-2, como se proporciona anteriormente en las definiciones de A y Z para las Fórmulas de Base (A) - (G) ; cada W es independientemente H, Cl, Br, I, F, alilo halogenado, alcoxi, OH, SH, O-alquilo, S-alilo, 0- alquenilo, O-alquinilo, S-alquenilo, S-alquinilo, -OC(0)NR4R4, 0-acilo, S-acilo, CN, SCN, OCN, N02, N3/ NH2, NH (alquilo), N (alquilo) 2/ NH-cicloalquilo, NH- acilo, NH=NH, C0NH2, CONH (alquilo) o CON (alquilo) 2; y cada R4 es independientemente H, acilo o alquilo Ci-e; cada Z es O, S, NH, N-OH, N-NH2, NH (alquilo), N (alquilo) 2, N-cicloalquilo, alcoxi, CN, SCN, OCN, SH, N02, NH2, N3, NH=NH, NH (alquilo), N(alquilo)2, CONH2, CONH (alquilo) o CON (alquilo) 2. En sus modalidades preferidas, los compuestos de la presente invención comprenden nucleósidos en los cuales cada variable en la Fórmula (1), se selecciona de los siguientes, en cualquier combinación: X es O u S; R es H o fosfato; Ri es H, CH20H, o C0NH2; R2 es OH o F; R3 es alquilo, especialmente metilo o propilo, o H en la posición 3' ; A es H, CH o N; Z es O, S, o NH; W es NH2, Cl, OMe, OH, NH-ciclopropilo, S-Me; y cada R' y R" es independientemente Cl, CN, CONH2 0 Me. En sus modalidades preferidas para la Fórmula (II), los compuestos de la presente invención comprenden nucleósidos en los cuales cada variable en la Fórmula (II) se selecciona de los siguientes en cualquier combinación: X* es CH; R es H o fosfato; Rx es H, CH2OH, o CONH2; R2 es OH o F; R3 es alquilo, especialmente metilo o propilo, o H en la posición 3'; A es H, CH o N; Z es O, S, o NH; W es NH2, Cl, OMe, OH, NH-ciclopropilo, S-Me; y cada R' y R" es independientemente Cl, CN, CONH2 o Me. En todas las modalidades, se seleccionan sustituyentes opcionales del grupo gue consiste de uno o más grupos o átomos de halógeno, amino, hidroxi, carboxi y alcoxi, entre otros. Se entenderá que todas las formas estereoisoméricas y tautoméricas de los compuestos mostrados están incluidas en este documento. Los compuestos activos de la presente invención pueden ser administrados en combinación, alternación o en etapas secuenciales con otros agentes anti-HCV. Se administran en conjunto en terapia de combinación, dosificaciones efectivas de dos o más agentes, mientras que en terapia de alternación o etapas secuenciales, se administra una dosificación efectiva de cada agente de forma serial o secuencial. Las dosificaciones proporcionadas dependerán en la velocidad de absorción, inactivación o excreción del fármaco, así como también de otros factores conocidos por aquellos expertos en la técnica. Se notará que los valores de dosificación también variarán con la severidad de las condiciones a ser aliviadas. Además, se entenderá que para cualquier sujeto particular, regímenes y programas de dosificación específicos deben ser ajustados sobre el tiempo de conformidad con la necesidad individual y el juicio profesional de las personas que administran o supervisan la administración de las composiciones.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra representaciones estructurales generalizadas de la Fórmula (I) y Fórmula (II) de los ribofuranosilnucleósidos de la presente invención. La Figura 2 muestra estructuras generalizadas para las bases 2-azapurina de la presente invención. La Figura 3 muestra representaciones estructurales para bases preferidas de la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto, método y composición para el tratamiento de un pestivirus, flavivirus y/o hepatitis C en humanos u otros animales hospederos que incluye, administrar una cantidad efectiva de tratamiento de anti-pestivirus, anti-flavivirus o anti-HCV, de un nucleósido beta-L o beta-D como se describe en este documento, o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, de forma opcional en un portador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de esta invención poseen ya sea actividad antiviral, o son metabolizados a un compuesto que exhibe tal actividad. Se discuten de manera general, Flavivirus incluidos dentro del alcance de esta invención en Fields Virology, Editors: Fields, N. , Knipe, D. M. y Howley, P. M.; Lippincott-Raven Pulishers, Philadelphia, PA; Capitulo 31 (1996) . Flavivirus específicos incluyen, sin limitación: Absettarov; Alfuy; Apoi; Aroa; Bagaza; Banzi; Bououi; Bussuguara; Cacipacore; Carey Island; Dakar bat; virus del Dengue 1, 2, 3 y 4; Edge Hill; Entebbe bat; Gadgests Gully; Hanzalova; Hypr; Ilheus; meningoencefalitis de pavo en Israel; encefalitis Japonesa; Jugra; Jutiapa; Kada ; Karchi; Kedougou; Kokoera; Koutango; Kumlinge; Kunjin; enfermedad del bosque Kyasanur; Langat; Louping 111; Meaban; Modoc; leucoencefalitis miotis de Montana; encefalitis del valle Murray; Naranjal; Negishi; Ntaya; fiebre hemorrágica de O sk; Phno -Penh bat; Powassan; Río Bravo; Rocío; Cultivo de Roya; encefalitis de verano de Rusia; Saboya; encefalitis de St. Louis; Sal Vieja; San Perlita; Saumarez Reef; Sepik; Sokuluk; Spondweni; Stratford; Temesu; Tyuleniy; Uganda S, Wesselsbron; West Nile; Yaounde; Fiebre amarilla y Zika. También se discuten de manera general, Pestivirus incluidos dentro del alcance de esta invención en Fields Virology (Id.). Pestivirus específicos incluyen, sin limitación: virus de diarrea viral de bovino (por sus siglas en inglés "VDV") ; virus clásico de fiebre de cerdo (por sus siglas en inglés "CSFV") también conocido como virus del cólera del cerdo; y virus de la enfermedad de la frontera (por sus siglas en inglés "DV") . El HCV es un elemento de la familia Flaviviridae; sin embargo, el HCV ahora ha sido colocado en un nuevo género monotípico hepacivirus .

Compuestos Activos, Sales y Profármacos de los mismos Farmacéuticamente Aceptables En una primera modalidad principal, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I) , o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable: (T) en donde R es H, fosfato (que incluye mono-, di-, o trifosfato o un profármaco de fosfato estabilizado) o fosfonato; alquilo opcionalmente sustituido que incluye alquilo inferior, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, acilo, -C (O) - (alquilo) , -C (O) (alquilo inferior), -C (O) - (alquenilo) , -C (0) - (alquinilo) , lípido, fosfolípido, carbohidrato, péptido, colesterol, un residuo o derivado de aminoácido, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que es capaz de proporcionar H o fosfato cuando se administra in vivo.; n es 0-2; cuando X es CH2, CHOH, CH-alquilo, CH-alquenilo, CH- alquinilo, C-dialquilo, CH-O-alquilo, CH-O-alquenilo, CH-O-alquinílo, CH-S-alquilo, CH-S-alquenilo, CH-S- alquinilo, CH-halógeno o C- (halógeno) 2, entonces cada R1 y R1' es independientemente H, OH, alquilo opcionalmente sustituido que incluye alquilo inferior, azido, ciano, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, -C (0)0- (alquilo) , -C (0) 0 (alquilo inferior), -C (0) 0- (alquenilo, -C (0) 0- (alquinilo) , O (acilo), -0 (acilo inferior), -0 (alquilo), -0 (alquilo inferior), -0 (alquenilo) , -0 (alquinilo) , halógeno, alquilo halogenado, -N02, -NH2, -NH (alquilo inferior), -N (alquilo inferior) 2 r -NH (acilo), -N (acilo) 2, C(0)NH2, -C (0)NH (alquilo) , -C (0) N (alquilo) 2, S(0)N- alquilo, S (0) N-alquenilo, S (O)N-alquinilo o SCH- halógeno, en donde alquilo, alquenilo y/o alquinilo pueden ser opcionalmente sustituidos; cuando X es 0, S[0]n, NH, N-alquilo, N-alquenilo, N- alquinilo, S (0) N-alquilo, S (0) N-alquenilo, S(0)N- alquinilo o SCH-halógeno, entonces cada R1 y R1' es independientemente H, alquilo opcionalmente sustituido que incluye alquilo inferior, azido, ciano, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, -C (0)0- (alquilo) , -C (0) 0 (alquilo inferior), -C (0) 0- (alquenilo) , -C (0) 0- (alquinilo) , alquilo halogenado, -C(0)NH2, -C (0)NH (alquilo) , C(0)N (alquilo) 2, -C(H)=N-NH2, C(S)NH2, C (S)NH (alquilo) o C (S)N (alquilo) 2, en donde alquilo, alquenilo y/o alquinilo pueden ser opcionalmente sustituidos; cada R2 y R3 es independientemente OH, NH2, SH, F, Cl, Br, I, CN, N02, -C(0)NH2, -C (0)NH (alquilo) , C (O) N (alquilo) 2, N3, alquilo opcionalmente sustituido que incluye alquilo inferior, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, alquilo halogenado, -C(0)0- (alquilo), -C (0) 0 (alquilo inferior), -C(0)0- (alquenilo) , -C (0) 0- (alquinilo) , -0 (acilo), O(aquilo), -0 (alquenilo) , -O (alquinilo) , -0C(0)NH2, NC, C(0)0H, SCN, OCN, -S (alquilo), -S (alquenilo) , S (alquinilo) , -NH (alquilo) , -N (alquilo) 2, NH (alquenilo) , -NH (alquinilo) , un residuo o derivado de aminoácido, un profármaco o grupo saliente que proporciona OH in vivo, o un anillo heterocíclico de 3-7 elementos opcionalmente sustituido que tiene 0, S y/o N independientemente como un heteroátomo tomado solo o en combinación; cada R2' y R3' es independientemente H; alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido; -C (0) 0 (alquilo) , - C (0)0 (alquilo inferior), -C (0) O (alquenilo) , C (O) O (alquinilo) , -C(0)NH2, -C (0)NH (alquilo) , C (O)N(alquilo) 2, -0 (acilo), -0 (acilo inferior), 0 (alquilo), -0 (alquilo inferior), -0 (alquenilo) , halógeno, alquilo halogenado y particularmente CF3, azido, ciano, N02, -S (alquilo), -S (alquenilo) , S (alquinilo) , NH2, -NH (alquilo) , -N (alquilo) 2, - NH (alquenilo) , -NH (alquinilo) , -NH (acilo), o - N (acilo) 2, y 3 en 3'-C puede también ser OH; y La base se selecciona del grupo que consiste de: en donde cada A es independientemente N o C-R5; W es H, OH, -O (acilo), -O (alquilo C?_ ) , -O (alquenilo) , - O (alquinilo) , -OC(0)R4R4, -OC(0)NRR4, SH, -S (acilo) , S (alquilo C?-4) , NH2, NH (acilo), N (acilo) 2, NH (alquilo C?_4) , N(alquilo C?_ )2, -N (cicloalquilo) , alquilamino C?_4, di (alquil C?_ ) amino, cicloalquilamino C3-6, halógeno, alquilo C?_ , alcoxi C?_, CN, SCN, OCN, SH, N3, N02, NH=NH2, N3, NHOH, -C(0)NH2, -C (O)NH (acilo) , - C(0)N(acilo)2, -C (O) NH (alquilo C?- ) , -C (O) N (alquilo C?_ )2, -C (O) N (alquilo) (acilo) o alquilo halogenado; Z es O, S, NH, N-OH, N-NH2, NH(alquilo), N (alquilo) 2, N- cicloalquilo, alcoxi, CN, SCN, OCN, SH, N02, NH2, N3, NH=NH, NH (alquilo), N(alquilo)2, COHH2, CONH (alquilo) o CON (alquilo) 2; cada R4 es independientemente H, acilo o alquilo Ci-ß; cada R5 es independientemente H, Cl, Br, F, I, CN, OH, alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, carboxi, C(=NH)NH2, alcoxi C?_ , alquiloxicarbonilo C1-4, N3, NH2, NH (alquilo), N (alquilo) 2, NO2, N3, alquilo halogenado especialmente CF3, alquilamino C?_4, di (alquilo C?_4) amino, cicloalquilamino C3-6, alcoxi C?_6, SH, -S (alquilo C?_ ) , -S (alquenilo C?- ) , -S (alquinilo C?- ) , alquiltio C?_6, alquilsulfonilo C?_6, aminometilo (alquilo C?_ )o-2, cicloalquilamino C3_6, -alquenilo, -alquinilo, (O) alquilo, - (O) alquenilo, - (O) alquinilo, - (O) acilo, - O (alquilo Ci_ ) , -O (alquenilo C?_4) , -O (alquinilo C?_4) , -OC(0)NH2, -OC (O) N (alquilo) , -OC(0)R'R", -C(0)OH, C (O) O-alquilo, C(0)0-alquenilo, C (O) O-alquinilo, S- alquilo, S-acilo, S-alquenilo, S-alquinilo, SCN, OCN, NC, -C(0)-NH2, C (O)NH (alquilo) , C (O) N (alquilo) 2, C(0)NH(acilo) , C (O) NH (acilo) , C (O)N (acilo) 2, (S)-NH2, NH-alquilo, (dialquilo) 2, NH-acilo, N-diacilo o un heterociclo de 3-7 elementos que tiene O, S, o N tomado independientemente en cualquier combinación; cada R' y R' ' es independientemente H, alquilo C?_6, alquenilo C2_s, alquinilo C2-6, halógeno, alguilo halogenado, OH, CN, N3, carboxi, alcoxicarbonilo C?_, NH2, alquilamino C1-4, di (alquilo C?_4) amino, alcoxi C?_6, alquilsulfonilo C?_6 o aminometilo (alquilo C?-4)0-2; y todas las formas tautoméricas, enantioméricas y estereoisoméricas del mismo; con la advertencia que cuando X es S en la Fórmula (I) , entonces el compuesto no es 5- (4-amino-imidazo [4, 5- d] [1, 2, 3] triazin-7-il) -2-hidroximetil-tetrahidro- tiofen-3-ol o 7- (4-hidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro- tiofen-2-il) -3, 7-dihidro-imidazo [4, 5-d] [1,2,3] triazin- 4-ona. En una segunda modalidad principal, se proporciona un compuesto de la Fórmula (II), o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable: (p) en donde: R, R2, R2', R3 y R3' son como se definen anteriormente; X* es CY3; Y3 es hidrógeno, alquilo, bromo, cloro, fluoro, yodo, azido, ciano, alquenilo, alquinilo, -C (0) 0 (alquilo) , - C (0)0 (alquilo inferior), CF3, -C0NH2, -CONH (alquilo) , o -CON (alquilo) 2; R1 es H, OH, alquilo opcionalmente sustituido que incluye alquilo inferior, azido, ciano, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, -C (0) 0- (alquilo) , C (0)0 (alquilo inferior), -C (0) 0- (alquenilo) , -C (0) 0- (alquinilo) , -0 (acilo), -0 (acilo inferior), O (alquilo), -0 (alquilo inferior), -0 (alquenilo) , - 0 (alquinilo) , halógeno, alquilo halogenado, -N02, -NH2, -NH (alquilo inferior), -N (alquilo inferior) 2, NH (acilo), -N(acilo)2, -C(0)NH2, -C (0) NH (alquilo) , o - C (O) N (alquilo) 2, en donde una sustitución opcional en alquilo, alquenilo y/o alquinilo puede ser uno o más grupos halógeno, hidroxi, alcoxi o alquiltio tomados en cualquier combinación; La base se define como anteriormente por las fórmulas (A) - (G) ; y A y Z son como se definen anteriormente, con la advertencia que cuando X es S en la Fórmula (I) , entonces el compuesto no es 5- (4-amino-imidazo [4, 5- d] [1,2,3] triazin-7-il) -2-hidroximetil-tetrahidro- tiofen-3-ol o 7- (4-hidroxi-5-hidroxi-metil-tetrahidro- tiofen-2-il) -3, 7-dihidro-imidazo [4, 5-d] [1, 2, 3] triazin- 4-ona; y todas las formas tautoméricas, enantioméricas y estereoisoméricas de los mismos. En modalidades preferidas, las bases (A)-(G) tienen una estructura seleccionada del grupo que consiste de: en donde cada R' y R' ' es independientemente H, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, halógeno, alguilo halogenado, OH, CN, N3, carboxi, alcoxicarbonilo C?_ , NH2, alquilamino C?_4, di (alquilo C?_ ) amino, alcoxi C?_6, alquilsulfonilo Cj.-6, aminometilo (alquilo C?_ )o-2, como se proporciona anteriormente en las definiciones de A y Z para la Base de las Fórmulas (A)-(G); cada W es Cl, Br, I, F, alquilo halogenado, alcoxi, OH, SH, O-alquilo, S-alquilo, O-alquenilo, O-alquinilo, S- alquenilo, S-alquinilo, -0C(0) R4R4, O-acilo, S-acilo, CN, SCN, OCN, N02, N3, NH2, NH (alquilo), N(alquilo)2, NH-cicloalquilo, NH-acilo, NH=NH, C0NH2, CONH (alquilo= o CON (alquilo) 2; cada R4 es independientemente H, acilo o alquilo C?_s; y cada Z es O, S, NH, N-OH, N-NH2, NH(alquilo), N(alquilo)2, N-cicloalquilo, alcoxi, CN, SCN, OCN, SH, N02, NH2, N3, NH=NH, NH (alquilo), N (alquilo) 2, CONH2, CONH (alquilo) o CON (alquilo) 2. En sus modalidades preferidas, los compuestos de la presente invención comprenden nucleósidos en los cuales cada variable en la Fórmula (I) se selecciona de lo siguiente, en cualquier combinación: X es O u S; R es H o fosfato; i es H, CH2OH, o CONH2; R2 es OH o F; R3 es alquilo, especialmente metilo o propinilo, o H en la posición 3'; A es H, CH o N; Z es O, S, o NH; W es NH2, Cl, OMe, OH, NH-ciclopropilo, S-Me; y cada R y R' ' es independientemente Cl, CN, CONH2 o Me. En modalidades preferidas para la Fórmula (II) , los compuestos de la presente invención comprende nucleósidos en los cuales cada variable en la Fórmula (II) , se selecciona de lo siguiente, en cualquier combinación: X* es CH; R es H o fosfato; Ri es H, CH2OH, o CONH2; R2 es OH o F; R3 es alquilo, especialmente metilo o propilo, o H en la posición 3'; A es H, CH o N; Z es 0, S o NH; W es NH2, Cl, OMe, OH, NH-ciclopropilo, S-Me; y cada R' y R" es independientemente Cl, CN, C0NH2 o Me. En todas las modalidades, se seleccionan sustituyentes opcionales del grupo que consiste de uno o más grupos o átomos halógeno, amino, hidroxi, carboxi y alcoxi, entre otros. Se entenderá gue se incluyen en este documento todas las formas estereoisoméricas y tautoméricas de los compuestos mostrados. En una modalidad particular, se proporciona un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable: (m) cada R, R2*, R3* es independientemente H, fosfato (que incluye mono-, di-, o trifosfato o un profármaco de fosfato estabilizado) o fosfonato; alquilo opcionalmente sustituido que incluye alquilo inferior, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, acilo, -C (O)- (alquilo) , -C (0) (alquilo inferior), -C(0)- (alquenilo) , -C (O) - (alquinilo) , lípido, fosfolípido, carbohidrato, péptido, colesterol, un residuo o derivado de aminoácido, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que es capaz de proporcionar H o fosfato cuando se administra in vivo; X es O, S[0]n, CH2, CHOH, CH-alquilo, CH-alquenilo, CH- alquinilo, C-dialquilo, CH-O-alquilo, CH-O^alquenilo, CH-O-alquinilo, CH-S-alquilo, CH-S-alquenilo, CH-S- alquinilo, NH, N-alquilo, N-alquenilo, N-alquinilo, S (0) -alquilo, S (0)N-alquenilo, S (0) N-alquinilo, SCH- halógeno o C- (halógeno) 2, en donde alguilo, alguenilo o alquinilo opcionalmente pueden ser sustituidos; n es 0-2; cada R2' es independientemente H; alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido; -C (0) 0 (alquilo) , - C (0) 0 (alquilo inferior), -C (0) 0 (alquenilo) , C (0)0 (alquinilo) , -C(0)NH2, -C (0)NH (alquilo) , C(0) (alquilo) 2, -OH, -0 (acilo), -0 (acilo inferior), - 0 (alquilo), -0 (alquilo inferior), -O (alquenilo) , halógeno, alquilo halogenado y particularmente CF3, azido, ciano, N02, -S (alquilo) , -S (alquenilo) , S (alquinilo) , NH2, -NH (alquilo) , -N (alquilo) 2, NH (alquenilo) , -NH (alquinilo) , -NH (acilo), o - N (acilo) 2; y La base se define como anteriormente por las fórmulas (A) - (G) ; y preferiblemente es una Base como se definió por las estructuras (i)-(xi) anteriores. En una modalidad, el R2' es un alguilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido; halógeno, alquilo halogenado y particularmente CF3, azido o ciano. En una modalidad particular, R2' es un alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido; halógeno, alquilo halogenado y particularmente CF3. En aún otra modalidad particular, R2' es CH3 o CF3. En una modalidad, cada R, R2* y R3* es independientemente H, fosfato (que incluye mono-, di- o trifosfato o un profármaco de fosfato estabilizado) o fosfonato. En otra modalidad, cada R, R2* y R3* es independientemente H. En aún otra modalidad, cada R, R2" y R3* es independientemente H, acilo o un residuo de acilo de aminoácido . En otra modalidad, X es O u S. En otra modalidad X es 0. En otra modalidad particular, se proporciona un compuesto de la Fórmula (IV) , o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable: sv) cada R, R2* y R3* es independientemente H, fosfato, (que incluye mono-, di-, o trifosfato o un profármaco de fosfato estabilizado) o fosfonato; alquilo opcionalmente sustituido que incluye alquilo inferior, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, acilo, -C (O)- (alquilo) , -C (0) (alquilo inferior), -C(0)- (alquenilo) , -C (0) - (alquinilo) , lípido, fosfolípidos, carbohidratos, péptido, colesterol, un residuo o derivado de aminoácido, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que es capaz de proporcionar H o fosfato cuando se administra in vivo; X es O, S[0]n, CH2, CHOH, CH-alquilo, CH-alquenilo, CH- alquinilo, C-dialquilo, CH-0-alquilo, CH-O-alquenilo, CH-O-alquinilo, CH-S-alquilo, CH-S-alquenilo, CH-S- alquinilo, NH, N-alquilo, N-alquenilo, N-alquinilo, S (0) N-alquilo, S (0) N-alquenilo, S (0) N-alquinilo, SCH- halógeno o C- (halógeno) 2, en donde alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente pueden ser sustituidos; n es 0-2; cada R3' es independientemente H, alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido; -C (O) O (alquilo) , - C (0)0 (alquilo inferior), -C (0) 0 (alquenilo) , C (0)0 (alquinilo) , -C(0)NH2, -C (0)NH (alquilo) , C(0)N(alquilo) 2, -OH, -O (acilo), -0 (acilo inferior), - 0 (alquilo), -0 (alquilo inferior), -0 (alquenilo) , halógeno, alguilo halogenado y particularmente CF3, azido, ciano, N02, -S (alquilo) , -S (alquenilo) , S (alquinilo) , NH2, -NH (alquilo) , -N (alquilo) 2, ' NH (alquenilo) , -NH (alquinilo) , -NH(acilo), o - (acilo) 2; y La base se define como anteriormente por las Fórmulas (A) - (G) ; y preferiblemente es una Base como se define por las estructuras (i)-(xi) anteriores. En una modalidad, el R3' es alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido; halógeno, alguilo halogenado y particularmente CF3, azido o ciano. En una modalidad particular, R3' es un alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido; halógeno, alquilo halogenado y particularmente CF3. En aún otra modalidad particular, R3' es CH3 o CF3. En otra modalidad, cada R, R2' y R3' es independientemente H, fosfato (que incluye mono-, di- o trifosfato o un profármaco de fosfato estabilizado) o fosfonato. En otra modalidad, cada R, R2* y R3* es independientemente H. En aún otra modalidad, cada R, R2* y R3* es independientemente H, acilo, o un residuo de acilo de aminoácido . En una modalidad, X es 0 u S. En otra modalidad, X es 0. Los nucleósidos beta-D y beta-L de esta invención pertenecen a una clase de agentes anti-pestivirus, anti-flavivirus y anti-HCV que inhiben la polimerasa viral. Los nucleósidos de trifosfato pueden ser seleccionados por su capacidad para inhibir la polimerasa viral, sean HCV, flavivirus o pestivirus in vitro, de conformidad con los métodos de selección mostrados abajo. La Chiron Corporation desarrolló un sistema replicón para probar los compuestos anti-HCV potenciales que utilizan una secuencia de péptido particular que tiene un sitio de reconocimiento de proteasa del HCV (documentos U.S. 6,436,666; U.S. 6,416,946; U.S. 6,416,944; U.S. 6,379,886; y U.S. 6,326,151, de Chiron Corporation) . Otros sistemas para valorar la capacidad de compuestos para inhibir el HCV y virus relacionados incluyen aquellos de Rice (véase el documento U.S. 5,874,565) y el ensayo de inhibición de polimerasa del Dr. Ralf Bartenschlager (véase documento EP 1 043 399 A2) . Unos medios alternativos para valorar la capacidad del compuesto para inhibir el HCV, pestivirus y/o flavivirus son a través del uso de sistemas predictivos de modelos animales . El modelo de elección para probar el HCV es el chimpancé, el cual ha sido usado por los solicitantes. El chimpancé proporciona un sistema de mamífero excelente para estudio de compuestos anti-HCV y una visión en la capacidad de predicción o no predicción de la actividad del fármaco basada en la proximidad de su relación de especies a humanos . Los compuestos activos de la presente invención pueden ser administrados en etapas de combinación, alternación o secuenciales con otro agente anti-HCV. En terapia de combinación, se administran en conjunto dosificaciones efectivas de dos o más agentes, mientras que en terapia de alternación o etapa secuencial, se administra en forma serial o secuencial una dosificación efectiva de cada agente. Las dosificaciones proporcionadas dependerán de las velocidades de absorción, inactivación y excreción del fármaco así como también de otros factores conocidos por aquellos expertos en la técnica. Se notará que los valores de dosificación también variarán con la severidad de la condición a ser aliviada. Además se entenderá que para cualquier sujeto particular, los regímenes y programas de dosificación específicos deben ser ajustados sobre un tiempo de conformidad con la necesidad individual y el juicio del profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones.

En particular, la presente invención proporciona siguiente: a) un compuesto de nucleósido beta-D o beta-L de fórmula (I) - (IV) , o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable; b) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de nucleósido beta-D o beta-L de Fórmula (I) - (IV) , o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable; c) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de nucleósido beta-D o beta-L de Fórmula (I) - (IV) , y una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, con uno o más agentes antivirales efectivos, opcionalmente con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable; d) una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de una infección de pestivirus, flavivirus o de HCV en un hospedero, especialmente un hospedero diagnosticado gue tiene o está en riego de tal infección, que comprende un compuesto de nucleósido beta-D o beta-L de Fórmula (I) - (IV) , o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable; e) una formulación farmacéutica que comprende el compuesto de nucleósido beta-D o beta-L de Fórmula (I) - (IV) , o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, junto con un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable; f) un método para el tratamiento de una infección de pestivirus, flavivirus o de HCV en un hospedero que comprende un compuesto de nucleósido beta-D o beta-L de Fórmula (I) -(IV), o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente con un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable; g) un método para el tratamiento de una infección de pestivirus, flavivirus o HCV en un hospedero gue comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de nucleósido de beta-D o beta-L de Fórmula (I) - (IV), o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, con uno o más agentes antivirales efectivos, opcionalmente con un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable; h) un método para el tratamiento de una infección de pestivirus, flavivirus o HCV en un hospedero que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de nucleósido beta-D o beta-L de Fórmula (I) - (IV) , o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, con uno o más agentes antivirales efectivos, opcionalmente con un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable; i) un método para el tratamiento de una infección de pestivirus, flavivirus o HCV en un hospedero gue comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de nucleósido beta-D o beta-L de Fórmula (I) - (IV) , o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, con uno o más agentes antivirales efectivos, opcionalmente con un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable; j ) un método para el tratamiento de una infección de pestivirus, flavivirus o HCV en un hospedero ue comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de nucleósido beta-D o beta-L de Fórmula (I) - (IV) , o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, con uno o más agentes antivirales efectivos, opcionalmente con un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable; k) uso de un compuesto de nucleósido beta-D o beta-L de Fórmula (I) - (TV) , o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento de una infección de pestivirus, flavivirus o HCV en un hospedero; 1) uso de un compuesto de nucleósido beta-D o beta-L de Fórmula (I) - (IV) , o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, con uno o más agentes antivirales efectivos, opcionalmente con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento de una infección de pestivirus, flavivirus o HCV en un hospedero; m) uso de un compuesto de nucleósido beta-D o beta-L de Fórmula (I) - (IV) , o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección de pestivirus, flavivirus y/o HCV en un hospedero; n) uso de un compuesto de nucleósido beta-D o beta-L de Fórmula (I) - (IV) , o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, con uno o más agentes antivirales efectivos y opcionalmente con un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección de pestivirus, flavivirus o HCV en un hospedero; o) un compuesto de nucleósido beta-D o beta-L de fórmula (I) - (IV) , o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable; sustancialmente en la ausencia de enantiómeros del nucleósido descrito, o sustancialmente aislado de otras entidades químicas; p) un proceso para la preparación de un compuesto de nucleósido beta-D o beta-L de fórmula (I) - (IV) , o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, como se proporciona en más detalle abajo; y q) un proceso para la preparación de un compuesto de nucleósido beta-D o beta-L de fórmula (I) - (IV) , o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, sustancialmente en la ausencia de enantiómeros del nucleósido descrito o sustancialmente aislado de otras entidades químicas. El compuesto activo puede ser administrado como cualquier sal o profármaco que después de la administración al recipiente es capaz de proporcionar directamente o indirectamente el compuesto original, o que exhibe actividad del mismo. Ejemplos no limitantes son las sales farmacéuticamente aceptables, las cuales son de de forma alternada referidas como "sales fisiológicamente aceptables", y un compuesto que ha sido alquilado o acilado en la posición 5' o en la base de purina o pirimidina, con ello formando un tipo de "profármaco farmacéuticamente aceptable". Además, las modificaciones pueden afectar la actividad biológica del compuesto, en algunos casos incrementando la actividad sobre el compuesto original. Esto puede ser fácilmente valorado preparando la sal o profármaco y probando su actividad antiviral de conformidad con métodos descritos en este documento, u otros métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica.

Estereoquí isa Se apreciará que nucleósidos de la presente invención tiene varios centros quirales, y pueden existir en y ser aislados en formas racémicas u ópticamente activas. Algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo. Se entenderá que la presente invención abarca cualquier forma racémica, ópticamente activa, diastereomérica, polimórfica o estereoisomérica, o mezclas de las mismas, de un compuesto de la invención, el cual posee las propiedades útiles descritas en este documento. Es bien conocido en la técnica como preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, por resolución de la forma racémica por técnicas de recristalización, por síntesis de materiales de partida ópticamente activos, por síntesis quiral o por separación cromatográfica usando una fase quiral estacionaria) . Se conocen en la técnica ejemplos de métodos para obtener materiales ópticamente activos, e incluyen al menos lo siguiente. i) separación física de cristales - una técnica por medio de la cual los cristales macroscópicos de los enantiómeros individuales son manualmente separados. Esta técnica puede ser usada si existen cristales de enantiómeros separados, es decir, el material es un conglomerado, y los cristales son visualmente diferentes; ii) cristalización simultánea - una técnica por medio de la cual los enantiómeros individuales son separadamente cristalizados de una solución del racemato, posible únicamente si el último es un conglomerado en el estado sólido; iii) resoluciones enzimáticas - una técnica por medio de la cual la separación parcial o completa de un racemato en virtud de las relaciones diferentes de reacción por los enantiómeros con una enzima; iv) síntesis asimétrica enzimática - una técnica sintética por medio de la cual al menos una etapa de la síntesis usa una reacción enzimática para obtener un precursor sintético enriquecido o enantioméricamente puro del enantiómero deseado; v) síntesis asimétrica química - una técnica sintética por medio de la cual el enantiómero deseado es sintetizado de un precursor quiral bajo condiciones que produce asimetría (es decir, quiralidad) en el producto, lo cual puede ser logrado usando catalizadores quirales o auxiliares quirales; vi) separaciones de diastereómero - una técnica por medio de la cual se hace reaccionar un compuesto racémico con un reactivo enantioméricamente puro (el auxiliar quiral) que convierte los enantiómeros individuales a diastereómeros. Los diastereómeros resultantes son entonces separados por cromatografía o cristalización en virtud de sus diferencias estructurales ahora más distintas, y el auxiliar quiral más tarde es removido para obtener el enantiómero deseado; vii) transformaciones asimétricas primero y segundo orden - una técnica por medio de la cual los diastereómeros del racemato se equilibran para proporcionar una predisposición en solución del diastereómero a partir del enantiómero deseado o en donde la cristalización preferencial del diastereómero del enantiómero deseado altera el equilibrio, de manera tal que eventualmente en principio, todo el material es convertido al diastereómero cristalino del enantiómero deseado . El enantiómero deseado es entonces liberado del diastereómero; viii) resoluciones de cinética - esta técnica se refiere a los logros de resolución parcial o completa de un racemato (o de una resolución adicional de un compuesto parcialmente resuelto) en virtud de velocidades de reacción desiguales de los enantiómeros con un reactivo o catalizador no racémico, quiral bajo condiciones de cinética; ix) síntesis enantioespecífica de los precursores no racémicos - una técnica sintética por medio de la cual los enantiómeros deseado se obtienen a partir de materiales de partida no quirales y en donde la integridad estereoquímica no es o es únicamente mínimamente comprendida sobre el curso de las síntesis; x) cromatografía liquida quiral - una técnica por medio de la cual los enantiómeros de un racemato se separan en una fase móvil líquida en virtud de sus interacciones de diferenciación con una fase estacionaria. La fase fija puede ser elaborada de material quiral o la fase móvil puede contener un material quiral adicional para provocar las interacciones de diferenciación; xi) cromatografía de gas quiral - una técnica por medio de la cual el racemato es volatilizado y los enantiómeros son separados en virtud de sus interacciones de diferenciación en la fase móvil gaseosa con una columna que contiene una fase adsorbente quiral no racémica fi a; xii) extracción con solventes quirales - una técnica por medio de la cual los enantiómeros son separados en virtud de disolución preferencial de un enantiómero en un solvente quiral particular; xiii) transporte a través de membranas quirales - una técnica por medio de la cual un racemato se pone en contacto con una barrera de membrana delgada. La barrera típicamente separa dos fluidos miscibles, uno que contiene el racemato, y una fuerza de conducción tal como diferencia de concentración o presión que causa de forma preferencial, transporte a través de la barrera de membrana. La separación se origina como un resultado de la naturaleza quiral no racémica de la membrana la cual permite que únicamente un enantiómero del racemato pase a través de éste.

Definiciones El término "alquilo" como se usa en este documento, a menos que se especifique de otra manera, se refiere a un hidrocarburo primario, secundario o terciario, lineal saturado, ramificado o cíclico de típicamente Ci a Cío, y específicamente incluye metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, ciclopentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, ciciohexilo, ciclohexil etilo, 3-metilpentilo, 2, 2-dimetilbutilo y 2,3-dimetilbutilo. El término incluye grupos alguilo tanto sustituidos como insustituidos. Porciones con las cuales el grupo alquilo puede ser sustituido con uno o más sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de halo, que incluye Cl, F, Br y I, como para formar, por ejemplo, CF3, 2-Br-etilo, CH2F, CH2C1, CH2CF3, o CF2CF3; hidroxilo, por ejemplo, CH2OH; amino, por ejemplo, CH2NH, CH2NHCH3 o CH2N(CH3)2; carboxilato; carboxamido; alquilamino; arilamino; alcoxi; ariloxi; nitro; azido, por ejemplo, CH2N3; ciano, por ejemplo, CH2CN; tio; ácido sulfónico; sulfato; ácido fosfórico; fosfato; y fosfonato, ya sea sin protección o protegidos como sean necesarios, conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, como se muestra en Greene et al . , Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda Edición (1991) , incorporada en este documento por referencia. El término "alquilo inferior" como se usa en este documento, y a menos que se especifique de otra manera, se refiere a un cíclico, o sí es apropiado, ramificado o lineal saturado C a C6 como un ciclopropilo, por ejemplo, grupo alquilo, que incluye formas tanto sustituidas como insustituidas . A menos que se especifique de otra forma, específicamente declarado en esta solicitud, cuando alquilo es una porción adecuada, se prefiere alquilo inferior. De forma similar, cuando el alquilo o alquilo inferior es una porción adecuada, se prefiere alquilo insustituido o alquilo inferior. Los términos "alquilamino" y "arilamino" se refieren a un grupo amino que tiene uno o más sustituyentes alquilo o arilo, respectivamente. El término "protegido" como se usa en este documento y, amenos gue se defina de otra manera, se refiere a un grupo que se agrega a un átomo de oxígeno, nitrógeno o fósforo para prevenir su reacción adicional o para otro propósito. Numerosos grupos gue protegen oxígeno y nitrógeno se conocen por aquellos expertos en la técnica de síntesis orgánica. El término "arilo" como se usa en este documento y, a menos que se especifique de otra manera, se refiere a fenilo, bifenilo o naftilo y preferiblemente fenilo. El término incluye porciones tanto sustituidas como insustituidas. El grupo arilo puede ser sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de alquilo, hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, tio, alquiltio, carboxamido, carboxilato, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, ya sea protegido o no protegido como sea necesario, como se conoce por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, como se muestra en Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda edición (1991) , incorporado en este documento por referencia. Los término "alcarilo" y "alquilarilo" se refieren a un grupo alquilo con un sustituyente arilo. Los términos "aralquilo" y "arilalquilo' refieren a un grupo arilo con un sustituyente alquilo . El término "halo" como se usa en este documento incluye bromo, cloro, yodo y fluoro. El término base purina incluye, pero no se limita a, bases de adenina, 2-azapurina que son imidazo-triazinas, pirrolo-piridazinas, pirrolo-triazinas, triazolo-triazinas opcionalmente sustituidas que incluyen triazolo [4, 5-d]triazinas, pirazolo-triazinas que incluyen pirazolo [4, 5-d]triazinas, N6-alquilpurinas, N6-acilpurinas (en donde acilo es C(O) (alquilo, arilo, alquilarilo o arilalquilo), Nd-bencilpurina, N6-halopurina, N6-vinilpurina, purina N6-acetilénica, N6-acilpurina, N6-hidroxialquilpurina, Nd-tioalquilpurina, N2-alquilpurinas, N2-alquil-6-tiopurinas, C5-hidroxialquilpurina, N2-alquilpurinas, N-alquil-6-tiopurinas, triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo y pirazolopirimidinilo. La base puede ser seleccionada del grupo que consiste de: El término "acilo" se refiere a un éster de ácido carboxílico en el cual la porción no carbonilo del grupo éster se selecciona de alquilo cíclico o alquilo inferior lineal o ramificado; alcoxialquilo que incluye etoximetilo; aralquilo que incluye bencilo; ariloxialquilo tal como fenoximetilo; arilo que incluye fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo Ci-Cß o alcoxi C?-C6; esteres de sulfonato tal como alquil o aralquil sulfonilo que incluyen metansulfonilo; el éster mono-, di-, o trifosfato; tritilo o monometoxitritilo; bencilo sustituido; trialquilsililo, como por ejemplo, dimetil-t-butilsililo o difenilmetilsililo. Grupos arilo en los esteres opcionalmente comprenden un grupo fenilo. El término "acilo inferior" se refiere a un grupo acilo en el cual la porción no carbonilo es alquilo inferior.

Como se usa en este documento, los términos "sustancialmente libre de" y "sustancialmente en la ausencia de", se refieren a una composición de nucleósidos que incluyen al menos 85-90% en peso, preferiblemente 95-98% en peso, y aún más preferiblemente 99%-100% en peso del enantiómero designado de tal nucleósido. En una modalidad preferida, los compuestos listados en los métodos y compuestos de esta invención están sustancialmente libres de enantiómeros diferentes a alguno designado . De forma similar, el término "aislado" se refiere a una composición de nucleósido que incluye al menos 85%-90% en peso, preferiblemente 95%-98% en peso y aún más preferiblemente 99%-100% en peso del nucleósido, el resto comprende otras especies o enantiómeros químicos. El término "independientemente" es usado en este documento para indicar que una variable es aplicada en cualquier caso, sin considerar la presencia o ausencia de una variable que tiene aquella misma o diferente definición dentro del mismo compuesto. Así, en un compuesto en el cual R' ' aparece dos veces y se define como "independientemente carbono o nitrógeno", ambas R' ' pueden ser carbono, ambas R' ' pueden ser nitrógeno, o una R' ' puede ser carbono y la otra nitrógeno. El término "hospedero", como se usa en este documento, se refiere a un organismo unicelular o multicelular en el cual el virus puede ser replicado, incluyendo líneas celulares o animales, y preferiblemente un humano. De forma alternativa, el hospedero puede portar una parte del genoma de flavivirus o pestivirus, cuya replicación o función puede ser alterada por el compuesto de la presente invención. El término hospedero específicamente se refiere a células infectadas, células transfectadas con todo o parte del genoma de flavivirus o pestivirus y animales, en particular, primates (que incluye chimpancés) y humanos. En más aplicaciones animales de la presente invención, el hospedero es un paciente humano . Aplicaciones veterinarias, en ciertas indicaciones, sin embargo, son claramente anticipadas por la presente invención tal como en chimpancés . El término "sal o profármaco farmacéuticamente aceptable" se usa a lo largo de la especificación para describir cualguier forma farmacéuticamente aceptable (éster, éster de fosfato, sal de un éster o un grupo relacionado) de un compuesto de nucleósido, el cual, en la administración a un paciente, proporciona el compuesto de nucleósido. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellos derivados de bases y ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptable. Sales adecuadas incluyen aquellos derivados de metales álcali tales como potasio y sodio, metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio, entre otros numerosos ácidos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Profármacos farmacéuticamente aceptables, se refieren a un compuesto que es etabolizado, por ejemplo, hidrolizado u oxidado, en el hospedero para formar el compuesto de la presente invención. Ejemplos típicos de profármacos incluyen compuestos que tienen grupos protectores biológicamente lábiles en una porción funcional del compuesto activo . Prof rmacos incluyen compuestos que pueden ser oxidados, reducidos, aminados, desa inados, hidroxilados, deshidroxilados, hidroxilados, deshidrolizados, alquilados, desalquilados, acilados, desacilados, fosforilados, desfosforilados para producir el compuesto activo. Los compuestos de esta invención poseen actividad antiviral contra flavivirus, pestivirus o HCV, o son metabolizados por un compuesto que exhibe tal actividad.

Formulaciones de Profármacos de Nucleósidos Cualquiera de los nucleósidos descritos en este documento puede ser administrado como un profármaco de nucleótido para incrementar la actividad, biodisponibilidad, estabilidad o por otra parte alterar las propiedades del nucleósido. Se conocen un número de ligandos de profármacos de nucleótidos. En general, la alquilación, acilación y otras modificaciones liofílicas del mono-, di- o trifosfato del nucleósido reducen la polaridad y permiten el paso en las células. Ejemplos de grupos sustituyentes que pueden reemplazar uno o más hidrógenos en la porción de fosfato son alquilo, arilo, esteroides, carbohidratos, que incluyen azúcares, 1,2-diacilglicerol, alcoholes, acilo (que incluye acilo inferior) ; alquilo (que incluye alquilo inferior) ; éster de sulfonato que incluye alquil o arilalquil sulfonilo incluyendo metansulfonilo y bencilo, en donde el grupo fenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se proporciona en la definición de un arilo proporcionado en este documento; ariisulfonilo opcionalmente sustituido; un lípido, que incluye un fosfolípido; un residuo o derivado de aminoácido; un carbohidrato; un péptido; colesterol; u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable el cual, cuando se administra in vivo, proporciona un compuesto en donde R1 es independientemente H o fosfato. Muchos más se describen en R. Jones y N. Bischoferger, Antiviral Research, 1995, 27:1-17. Cualquiera de estos puede ser usado en combinación con los nucleósidos descritos para lograr un efecto deseado. En casos en donde los compuestos son suficientemente básicos o ácidos para formar sales bases o acidas no tóxicas estables, la administración del compuesto como una sal farmacéuticamente aceptable puede ser apropiada. Ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables son sales de adición acida orgánica formadas con ácidos, las cuales forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metansulfonato, acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato, benzoato, ascorbato, a-cetoglutarato y a-glicerofosfato. Pueden también ser formadas sales inorgánicas adecuadas, que incluyen, sulfato, nitrato, bicarbonato y sales de carbonato . Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser obtenidas usando procedimientos estándares bien conocidos en la técnica, por ejemplo, hacer reaccionar un compuesto suficientemente básico tal como una amina con un ácido adecuado para proporcionar un anión fisiológicamente aceptable. Se pueden también hacer metales álcalis (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo calcio) de ácidos carboxílicos . El nucleósido activo puede también ser proporcionado como un lípido 5'-fosfoéter o un lípido 5'-éter, como se describe en las siguientes referencias, las cuales se incorporan por referencia en este documento : Kucera, L.S., N. Iyer, E. Leake, A. Raen, Modest E.K., D.L.W., y C. Piantadosi. 1990, "Novel membrane-interactive ether lipid analogs that inhibit infectious HIV-1 production and induce defective virus formation." AIDS Res . Hum. Retro Viruses . 6:491-501; Piantadosi, C.J. Marasco C.J., S.L. Morris-Natschke, K.L. Meyer, F. Gu us, J.R. Surles, K.S. Ishaq, L.S. Kucera, N. Iyer, C.A. Wallen, S. Piantadosi, y E.J. Modest. 1991. Ejemplos no limitantes de las patentes estadounidenses que describen sustituyentes lipofílicos adecuados que pueden ser de incorporados forma covalente en el nucleósido, preferiblemente en la posición 5' -OH de las preparaciones de nucleósido o lipofílicas, incluyen las Patentes Estadounidense Nos. 5,149,794 (Sep. 22, 1992, Yatvin et al.); 5,194,654 (Mar. 16, 1993, Hostetler et al., y 5,223,263 (Junio 29, 1993, Hostetler et al.); todas las cuales se incorporan en este documento por referencia. Solicitudes de patente extranjeras que describen sustituyentes lipofílicos que pueden ser unidas a los nucleósidos de la presente invención, o preparaciones lipofílicas, incluyen los documentos WO 89/02733, WO 90/00555, WO 91/16920, WO 91/18914, WO 93/00910, WO 94/26273, WO 96/15132, EP 0 350 287, EP 93917054.4 y WO 91/19721.

Terapia de Combinación y Alternación Se ha reconocido que variantes del HCV resistentes a fármacos pueden emerger después del tratamiento prolongado con un agente antiviral. La resistencia al fármaco más típicamente ocurre por mutación de un gen gue codifica una enzima usada en replicación viral . La eficiencia de un fármaco contra la infección del HCV puede ser prolongada, aumentada o restaurada administrando el compuesto en combinación o alternación con un segundo y quizá tercer compuesto antiviral que induce una mutación diferente de aquella causada por el principio del fármaco. De forma alternativa, la farmacocinética, biodistribución y otros parámetros del fármaco pueden ser alterados por tal terapia de combinación o alternación. En general, la terapia de combinación es típicamente preferida sobre la terapia de alternación porque induce estrés simultáneo múltiple en el virus . Cualquiera de los tratamientos del HCV descritos en los Antecedentes de la Invención puede ser usado en combinación o alternación con los compuestos descritos en esta especificación. Ejemplos no limitantes incluyen: (1) ínterferona Las interferonas (por sus siglas en inglés IFNs) son compuestos que han sido disponibles comercialmente para el tratamiento de la hepatitis crónica por casi una década. Las IFNs son glicoproteínas producidas por células inmunes en respuesta a la infección viral. Las IFNs inhiben la replicación viral de cualquier virus, que incluye HCV, y cuando se usa como el tratamiento solo para infección de la hepatitis C, la IFN suprime el ARN-HCV del suero a niveles indetectables . De forma adicional, la IFN normaliza los niveles de amino transferasa del suero. Desafortunadamente, los efectos de la IFN son temporales y una respuesta sostenida ocurre en únicamente 8%-9% de pacientes crónicamente infectados con HCV (Gary L. Davis. Gastroenterology 118 :S104-S114, 2000). Un número de patentes describen los tratamientos del HCV usando terapias a base de interferona. Por ejemplo, la Patente Estadounidense No. 5,980,884 de Blatt et al., describe métodos para re-tratamiento de pacientes afligidos con HCV usando interferona consenso . La Patente Estadounidense No. 5,942,223 de Bazer et al., describe una terapia anti-HCV usando tau-interferona de ovino o bovino . La Patente Estadounidense No. 5,928,636 de Albert et al., describe la terapia de combinación de interleucina-12 y alfa interferona para el tratamiento de enfermedades infecciosas que incluyen HCV. La Patente Estadounidense No. 5,908,621 de Glue et al., describe el uso de polietilenglicol modificado por interferona para el tratamiento del HCV. La Patente Estadounidense No. 5,849,696 de Chretien et al., describe el uso de timosinas, sola o en combinación con interferona, para tratar el HCV.

La Patente Estadounidense No. 5,830,455 de Valtuena et al., describe una terapia de combinación del HCV empleando interferona y un depurador de radical libre. La Patente Estadounidense No. 5,738,845 de Imakawa, describe el uso de proteínas de tau interferona humanas para el tratamiento del HCV. Otros tratamientos a base de interferona para el HCV se describen en la Patente Estadounidense No. 5,676,942 de Testa et al., Patente Estadounidense No. 5,372808 de Blatt et al., y Patente Estadounidense No. 5,849,696. (2) Ribavirina (Battaglia, A.M. et al. 7?nn. Pharmacother, 200., 34, 487-494); Berenguer, M et al., Antivir. Ther., 1998, 3 (Suppl. 3), 125-136). La Ribavirina (1-ß-D-ribofuranosil-l-l, 2, 4-triazol-3-carboxamida) , es un análogo de nucleósido antiviral de amplio espectro, inducido sin interferona, sintético. Se vende bajo los nombres comerciales Virazole™ (The Merck Index, llava edición, Editor: Budavari, S., Merck & Co . , Inc., Rahway, NJ, pl304, 1989); Rebetol (Schering Plough) y Co-Pegasus (Roche) . La Patente de los Estados Unidos NO. 3,798,209 y RE29, 835 (ICN Pharmaceuticals) , describen y reivindican ribavirina. La Ribavirina es estructuralmente similar a guanosina, y tiene actividad in vitro contra varios virus de ARN y ADN gue incluyen Flaviviridae (Gary L. Davis. Gastroenterology 118:S104-S114, 2000). La Patente Estadounidense No. 4,211,771 (de ICN Pharmaceuticals), describe el uso de ribavirina como un agente antiviral. La Ribavirina reduce los niveles de amino transferasa del suero a normales en 40% de pacientes, pero no disminuye los niveles de ARN-HCV del suero (Gary L. Davis. Gastroenterology 118 : S104-S114, 2000) . Así, la ribavirina sola no es efectiva en la reducción de niveles de ARN viral. De forma adicional, la ribavirina tiene toxicidad significante y se conoce por inducir anemia.

Combinación de Interf erona y Ribavirina Schering-Plough vende ribavirina como cápsulas Rebetol® (200 mg) para administración a pacientes con el HCV. La FDA de Estados Unidos ha aprobado cápsulas de Rebetol para tratar infección crónica del HCV en combinación con productos alfa-2B interferona, Intron® A y PEG-Intron™ de Schering. Las cápsulas de Rebetol no se han aprobado para monoterapia (es decir, administración independiente de Intron®A o PEG-Intron) , a pesar que el Intron A y PEG-Intron se han aprobado para monoterapia (es decir, administración sin ribavirina) . Hoffman La Roche vende ribavirina bajo el nombre Co-Pegasus en Europa y los Estados Unidos, también para uso en combinación con interferona para el tratamiento del HCV. Otros productos de alfa interferona que incluyen Roferon-A (Hoffman-La Roche) , Intergen® (Intermune, anteriormente productos Amgen) , y Wellferon® (Wellcome Foundation) , son actualmente aprobados por la FDA para monoterapia del HCV. Productos de Interferona actualmente en desarrollo para HCV incluyen: Roferona-A (alfa-2a interferona) por Roche, PEGASYS (alfa-2a interferona pegilada) por Roche, INFERGEN (alfacon-1 interferona) por InterMune, OMNIFERON (interferona natural) por Virage, ALBUFERON por Human Genome Sciences, REBIF (beta-la interferona) por Ares-Serono, Omega Interferona por BioMedicine, Alfa interferona Oral por Amarillo Biosciences, y gama-Ib Interferona por InterMune. La combinación de IFN y ribavirina para el tratamiento de la infección del HCV ha sido reportado por ser efectivo en el tratamiento de paciente no experimentado de IFN (por ejemplo, Battaglia, A. M. et al., Ann Pharmacother. 34:487-494, 2000). El tratamiento de combinación es efectivo tanto antes del desarrollo de la hepatitis como cuando la enfermedad histológica está presente (por ejemplo, Berenguer, M. et al. Antivir. Ther. 3 (Suppl. 3): 125-136, 1998). Actualmente, la terapia más efectiva para HCV es la terapia de combinación de interferona pegilada con ribavirina (Conferencia del Desarrollo Consenso NIH 2002 en el Manejo de la hepatitis C) . Sin embargo, los efectos colaterales de la terapia de combinación pueden ser significantes e incluyen hemolisis, síntomas similares a la gripe, anemia y fatiga (Gary L. Davis. Gastroenterology 118-.S104-S114, 2000). (3) Inhibidores de Proteasa han sido desarrollados para el tratamiento de infecciones de Flaviviridae . Ejemplos incluyen, pero no se limitan a lo siguiente: Inhibidores de proteasa NS3 a base de sustrato (véase, por ejemplo, Attwood et al . , Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998; Attwood et al . , Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273; Attwood et al., Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, Publicación de Patente Alemana DE 19914474; Tung et al . Inhibitors of serina proteasa, particularly hepatitis C virus NS3 protease, PCT WO 98/17679), que incluyen alfacetoamidas e hidrazinoureas, e inhibidores que terminan en un electrófilo tal como un ácido borónico o fosfonato (véase, por ejemplo, Llinas-Brunet et al., Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734) ; Inhibidores no a base de sustrato tales como derivados de 2, 4, 6-trihidroxi-3-nitro-benzamida (véase, por ejemplo, Sudo K. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, 238, 643-647; Sudo K. et al . Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186) , que incluye RD3-4082 y RD3-4078, el formador sustituido en la amida con una cadena de carbono 14 y el último que procesa un grupo para-fenoxifenilo; Las fenantrenquinonas que poseen actividad contra la proteasa, por ejemplo, en un ensayo SDS-PAGE y/o de radiografía, tal como, por ejemplo, Sch 68631, aislado del caldo de cultivo de fermentación de Streptomyces sp . , (véase, por ejemplo, Chu M. et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229-7232), y Sch 351633, se aislan del hongo Penicíllium griseofulvum, el cual demuestra actividad en un ensayo de proximidad de escintilación (véase, por ejemplo, Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952); e Inhibidores NS3 selectivos, por ejemplo, basados en la acromolécula elgin c, aislada de sanguijuela (véase, por ejemplo, Qasim M.A. et al., Biochemistry, 1997, 36, 1598-1607) . Se ha logrado potencia nanomolar contra la enzima de proteasa NS3 del HCV por el diseño de inhibidores selectivos basados en la macromolécula eglin c. La Eglin c, aislada de sanguijuela, es un potente inhibidor de varias proteasas de serina tales como proteasa A y B de S . griseus, a-quimiotripsina, quimasa y subtilisina. Varias patentes estadounidenses describen inhibidores de proteasa para el tratamiento del HCV. Ejemplos no limitantes incluyen, pero no se limitan a lo siguiente. La Patente Estadounidense No. 6,004,933 de Spruce et al., describe una clase de inhibidores de proteasa de cisteína para inhibir endopeptidasa del HCV. La Patente estadounidense No. 5,990,276 de Zhang et al., describe inhibidores sintéticos de proteasa NS3 del virus de la hepatitis C. El inhibidor es una subsecuencia de un sustrato de la proteasa NS3 o un sustrato del cofactor NS4A. El uso de enzimas de restricción para tratar HCV se describe el la Patente estadounidense No. 5,538,865 por Reyes et al. Péptidos como inhibidores de proteasa de serina NS3 del HCV, se describen en el documento WO 02/008251 de Corvas International, Inc, y los documentos WO 02/08187 y WO 02/008256 de Schering Corporation. Los tripéptidos inhibidores de HCV se describen en las Patentes Estadounidenses Nos. 6,534,523, 6,410,531 y 6,420,380 de Boehringer Ingelheim y el documento WO 02/060926 de Bristol Myers Squibb. Se describen péptidos de diarilo como inhibidores de proteasa de serina del HCV en el documento WO 02/48172 de Schering Corporation. Se describen imidazolidinonas como inhibidores de proteasa de serina NS3 del HCV en los documentos WO 02/08198 de Schering Corporation y WO 02/48157 de Bristol Myers Squibb. Los documentos WO 98/17679 de Vértex Pharmaceuticals y WO 02/48116 de Bristol Myers Squibb también describen inhibidores de proteasa del HCV. (4) Derivados de tiazolidina, por ejemplo, que muestran inhibición relevante en un ensayo de CLAR de fase inversa con una proteína de fusión NS3/4A y sustrato NS5/5B (véase, por ejemplo, Sudo K. et al., Antiviral Research, 1996, 32, 9-18) , especialmente el compuesto RD-1-6250, que posee una porción de cinamoilo fusionado sustituido con una cadena alquilo larga, RD4 6205 y RD4 6193; (5) Tiazolidinas y benzanilidas, por ejemplo, como se identifica en Kakiuchi N. et al . J. EBS Letters 421, 217-220; Takeshita N. et al . Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242-246; (6) Inhibidores de helicasa (véase, por ejemplo, Diana G.D. et al . , Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, Patente Estadounidense No. 5,633,358; Diana G.D. et al., Piperidine derivatives, pharmaceuticals compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, documento PCT WO 97/36554) ; (7) Inhibidores de polimerasa tales como i) análogos de nucleótido, tales como gliotoxina (véase, por ejemplo, Ferrari R. et al. Journal of Virology, 1999, 73, 1649-1654); ii) el producto natural cerulenina (véase, por ejemplo, Lohmann V. et al., Virology, 1998, 249, 108-118); y iii) inhibidores de polimerasa sin nucleósido, que incluyen, por ejemplo, el compuesto R803 (véase, por ejemplo, los documentos WO 04/018463 A2 y WO 03/040112 Al ambos de Rigel Pharmaceuticals, Inc.); pirimidinas de 5 diamina sustituidas (véase, por ejemplo, el documento WO 03/063794 A2 de Rigel Pharmaceuticals, Inc.); derivados de bencimidazol (véase, por ejemplo, Bioorg. Med. Chem. Lett . , 2004, 14:119-124 y Bioorg.

Med. Chem. Lett . , 2004, 14:967-971, ambos de Boehringer Ingelheim Corporation) ; fenilalaninas N,N-disustituidas (véase, por ejemplo, J. Biol . Chem. , 2003, 278:9495-98 y J. Med. Chem. , 2003, 13:1283-85, ambos de Shire Biochem, Inc.); ácidos tiofen-2- carboxílicos sustituidos (véase, por ejemplo, Bioorg. Med. Chem. Lett . , 2004, 14:793-796 y Bioorg. Med. Chem. Lett . , 2004, 14:797-800, ambos de Shire Biochem, Inc.); x,?-20 dicetoácidos (véase, por ejemplo, J. Med. Chem. , 2004, 14-17 y WO 00/006529 Al, ambos de Merck & Co., Inc.); y derivados del ácido mecónico (véase, por ejemplo, Bioorg. Med. Chem. Lett . , 2004, 3257-3261, WO 02/006246 Al 25 y W003/062211 Al, todos de IRBM Merck & Co., Inc . ) ; (8) Oligodesoxinucleótidos de fosforotioato antisentido (S-ODN) complementarios, por ejemplo, a secuencias extendidas en la región no codificante 5' (por sus siglas en inglés NCR) del virus (véase, por ejemplo, Alt M. et al . , Hepatol ogy, 1995, 22, 707-717), o para nucleósidos 326-348 que comprenden el extremo 3' de la NCR y nucleósidos 371-388 localizados en la región codificante nuclear del ARN de HCV (véase, por ejemplo, Alt M. et al . , Archives of Virology, 1997, 142, 589-599; Galderis U. et al . , Journal of Cellular Physiology, 1999, 181, 251-257). (9) Inhibidores de la traducción dependiente de IRES (véase, por ejemplo, Ikeda N et al . , Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, Publicación de Patente Japonesa JP-08268890; Kai Y et al . , Preventi on and treatment of viral diseases, Publicación de Patente Japonesa JP-10101591) . (10) Ribozimas resistentes a nucleasa (véase, por ejemplo, Mccjak, D.J. et al . , Hepatology 1999, 30, resumen 995; Patente Estadounidense No. 6,043,077 de Barber et al., y Patentes estadounidenses Nos. 5,869,253 y 5,610,054 de Draper et al . ) . (11) También se han desarrollado análogos de nucleósidos para el tratamiento de infecciones de Flaviviridae .

Idenix Pharmaceuticals, Ltd. describe nucleósidos ramificados, y su uso en el tratamiento de HCV y flavivirus y pestivirus en las Publicaciones de Patentes Estadounidenses Nos. 2003/0050229 Al, 2004/0097461 Al, 2004/0101535 Al, 2003/0060400 Al, 2004/0102414 Al, 2004/0097462 Al y 2004/0063622 Al las cuales corresponden a las Publicaciones Internacionales Nos. WO 01/90121 y WO 01/92282. Se describe un método para el tratamiento de infecciones de la hepatitis C (y flavivirus y pestivirus) en humanos y otros animales hospederos en las publicaciones Idenix, que incluye administrar una cantidad efectiva de nucleósidos ß-D o ß-L 1', 2', 3' o 4' -ramificados biológicamente activos o una sal o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptables, administrados ya sea solos o en combinación, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable. Véase también Publicaciones de Patentes Estadounidenses Nos. 2004/0006002 y 2004/0006007 así como los documentos WO 03/026589 y WO 03/026675. Idenix Pharmaceuticals, Ltd. también describe en la Publicación de Patente estadounidense No. 2004/0077587 profármacos de nucleósidos ramificados farmacéuticamente aceptables, y su uso en el tratamiento de HCV y flavivirus y petivirus en profármacos. Véase también Publicaciones PCT Nos. WO 04/002422, WO 04/002999 y WO 04/003000. Además, Idenix Pharmaceuticals, Ltd. también describe en el documento WO 04/046331, mutaciones de Flaviviridae causadas por nucleósidos ß-D o ß-L 2' -ramificados biológicamente activos o una sal o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptables . Biota Inc., describe varios derivados de fosfato de nucleósidos, que incluyen nucleósidos ß-D o ß-L, 1', 2', 3' o 4'-ramificados, para el tratamiento de infección de la hepatitis C en la Publicación de Patente Internacional WO 03/072757. La Universidad de Emory y la Fundación de Investigación de la Universidad de Georgia, Inc., (por sus siglas en inglés UGARF) describen el uso de 2'-fluoronucleósidos para el tratamiento del HCV en la Patente Estadounidense No. 6,348,587. Véase también la Publicación de Patente Estadounidense No. 2002/0198171 y la Publicación de Patente Internacional WO 99/43691. BioChem Pharma Inc. (ahora Shire Biochem, Inc.) describe el uso de varios nucleósidos 1, 3-dioxolano para el tratamiento de una infección de Flaviviridae en la Patente Estadounidense No. 6,566,365. Véase también las Patentes Estadounidenses Nos. 6,340,690 y 6,605,614; Publicaciones de Patentes Estadounidenses Nos. 2002/0099072 y 2003/0225037, así como la Publicación Internacional No. WO 01/32153 y WO 00/50424. BioChem Pharma Inc. (ahora Shire Biochem, Inc.) también describe otros varios nucleósidos 2' -halo, 2' -hidroxi y 2'-alcoxi para el tratamiento de una infección de Flaviviridae en la Publicación de Patente Estadounidense No. 2002/0019363 así como la Publicación Internacional No. WO 01/60315 (PCT/CA01/00197; presentada el 19 de Febrero de 2001) . ICN Pharmaceuticals, Inc., describe varios análogos de nucleósido que son útiles en la modulación de la respuesta inmune en las Patentes Estadounidenses Nos. 6,495,677 y 6,573,248. Véase también el documento WO 98/16184, WO 01/68663 y WO 02/03997. La Patente Estadounidense No. 6,660,721; las Publicaciones de Patentes Estadounidenses Nos. 2003/083307 Al, 2003/008841 Al y 2004/0110718; así como las Publicaciones de Patentes Internacionales Nos. WO 02/18404; WO 02/100415, WO 02/094289 y WO 04/043159; presentadas por F. Hoffmann-La Roche AG, describen varios análogos de nucleósidos para el tratamiento de replicación de ARN del HCV. Pharmasset Limited describe varios nucleósidos y antimetabolitos para el tratamiento de una variedad de virus, que incluyen Flaviviridae, y en particular HCV, en las Publicaciones de Patentes Estadounidenses Nos. 2003/0087873, 2004/0067877, 2004/0082574, 2004/0067877, 2004/002479, 2003/0225029 y 2002/00555483, así como las Publicaciones de Patentes Internacionales Nos. WO 02/32920, WO 01/79246, WO 02/48165, WO 03/068162, WO 03/068164 y WO 2004/013298. Merck & Co. Inc., e Isis Pharmaceuticals describen en la Publicación de Patente Estadounidense No. 2002/0147160, 2004/0072788, 2004/0067901 y 2004/0110717; así como las correspondientes Publicaciones de Patentes Internacionales Nos. WO 02/057425 (PCT/US02/01531; presentada el 18 de Enero de 2002) y WO 02/057287 (PCT/US02/03086; presentada el 18 de Enero de 2002), varios nucleósidos, y en particular varios nucleósidos de pirrolopirimidina, para el tratamiento de virus cuya replicación es dependiente de la polimerasa de ARN dependiente del ARN, que incluye Flaviviridae, y en particular HCV. Véase también los documentos WO 2004/000858, WO 2004/003138, WO 2004/007512 y WO 2004/009020. La Publicación de Patente Estadounidense No. 2003/028013 Al, así como también las Publicaciones de Patentes Internacionales Nos. WO 03/051899, WO 03/061576, WO 03/062255, WO 03/62256, WO 03/062257 y WO 03/061385, presentadas por Ribapharm, también se dirigen al uso de ciertos análogos de nucleósido para tratar el virus de la hepatitis C. Genelabs Technologies, describe en la Publicación de Patente Estadounidense No. 2004/0063658 así como las Publicaciones de Patentes Internacionales Nos. WO 03/093290 y WO 04/028481, varias bases modificadas derivadas de nucleósidos, que incluyen nucleósidos ß-D o ß-L, 1', 2', 3' o 4'-ramificados, para el tratamiento de infección de la hepatitis C. Eldrup et al., (V Sesión Oral, Virus de la Hepatitis C, Flaviviridae; 16ava. Conferencia Internacional en Búsqueda Antiviral (Abril 27 de 2003, Savannah, Ga.) p A75) , describe la relación de actividad estructural de los nucleósidos 2'-modificados para la inhibición del HCV. Bhat et al (V Sesión Oral, Virus de la Hepatitis C, Flaviviridae; ldava. Conferencia Internacional en Búsqueda Antiviral (Abril 27 de 2003, Savannah, Ga.) p A75) , describe la síntesis y propiedades farmacocinéticas de análogos de nucleósidos como posibles inhibidores de la replicación de ARN del HCV. Los autores reportan que los nucleósidos 2' -modificados demuestran potente actividad inhibitoria en ensayos de replicón a base de célula. Olsen et al., (V Sesión Oral, Virus de la Hepatitis C, Flaviviridae; 16ava. Conferencia Internacional en Búsqueda Antiviral (Abril 27 de 2003, Savannah, Ga.) p A76) , también describe los efectos de los nucleósidos 2'-modificados en la replicación de ARN del HCV. (12) Otros compuestos misceláneos incluyen 1- amino-alquilciclohexanos (por ejemplo, Patente Estadounidense No. 6,034,134 de Gold et al.), lípidos alquilo (por ejemplo, Patente Estadounidense No. 5,922,757 de Chojkier et al.), vitamina E y otros antioxidantes (por ejemplo, Patente Estadounidense No. 5,922,757 de Chojkier et al.) escualeno, amantadino, ácido biliar (por ejemplo, Patente Estadounidense No. 5,846,964 de Ozeki et al.), ácido N- (fosfonoacetil) -L-aspártico (por ejemplo, Patente Estadounidense No. 5,830,905 de Diana et al.), bencendicarboxamidas (por ejemplo, Patente Estadounidense No. 5,633,388 de Diana et al.), derivados de ácido poliadenílico (por ejemplo, Patente Estadounidense No. 5,496,546 de Wang et al.), 2' , 3' -didesoxinosina (por ejemplo, Patente Estadounidense No. 5,026,687 de Yarchoan et al.), bencimidazoles (por ejemplo, Patente Estadounidense No. 5,891,874 de Colacino et al.), extracto de planta (por ejemplo, Patente Estadounidense No. 5,837,257 de Tsai et al., Patente Estadounidense No. 5,725,859 de Omer et al., y Patente Estadounidense No. 6,056,961), - y piperidinas (por ejemplo, Patente Estadounidense No. 5,830,905 de Diana et al.). (13) Otros compuestos actualmente en desarrollo clínico para el tratamiento del virus de la hepatitis C incluyen, por ejemplo: Interleucina-10 por Schering-Plough, IP-50 por Interneuron, Merimebodib VX-497 por Vértex, AMANTADINES® (Symmetrel) por Endo Labs Solvay, HEPTAZYME® por RPI, IDN-6556 por Idun Pharma., XTL-002 por XTL., HCV/MF59 por Chiron, CIVACIR® (Globulina Inmune a Hepatitis C) por NABI, LEVOVIRIN® por ICN/Ribafarm, VIRAMIDINE® por ICN/Ribafarm, ZADAXIN® (alfa-1 timosina) por Sci Clone, interferona pegilada más timosina por Sci Clone, CEPLENE® (diclorhidrato de histamina) por Maxim, VX 950/LY 570310 por Vertex/Eli Lilly, ISIS 14803 por Isis Pharmaceutical/Elan, IDN-6556 por Idun Pharmaceuticals, Inc., JTK 003 por AKROS Pharma, BILN-2061 por Boehringer Ingelheim, CellCept (mofetilo de micofenolato) por Roche, T67, un inhibidor de ß-tubulina por Tularik, una vacuna terapéutica dirigida a E2 por Unnogenetics, FK788 por Fujisawa Healthcare, Inc., IdB 1016 (Silofos, fitosoma de silibinfosfatdicolina oral) , inhibidores de replicación de ARN (VP50406) por ViroPharma/Wyeth, vacuna terapéutica por Intercell, vacuna terapéutica por Epimmune/Genencor, inhibidor de IRES por Anadys, ANA 245 y ANA 246 por Anadys, inmunoterapia (Therapore) por Avant, inhibidor de proteasa por Corvas/Schering, inhibidor de helicasa por Vértex, inhibidor de fusión por Trimeris, terapia de célula T por CellExSys, inhibidor de polimerasa por Biocryst, química de ARN objetivo por PCT Therapeutics, Dication por I mtech, Int., inhibidor de proteasa por Agouron, inhibidor de proteasa por Chiron/Medivir, terapia antisentido por AVI BioPharma, terapia antisentido por Hybridon, he opurificador por Aethlon Medical, vacuna terapéutica por Merix, inhibidor de proteasa por Bristol-Myers Sguibb/Axys, Chron-VacC, una vacuna terapéutica por Tripep, UT 23IB por United Therapeutics, inhibidores de proteasa, helicasa y polimerasa por Genelabs Technologies, inhibidor de IRES por Immusol, R803 por Rigel Pharmaceuticals, INFERGEN® (alfacón-1 interferona) por interMune, OMNIFERON® (interferona natural) por Viragen, ALBUFERON® por Human Genome Sciences, REBIF® (beta-la interferona) por Ares-Serono, Omega Interferona por BioMedicine, Alfa Interferona Oral por Amarillo Biosciences, gama interferona, tau interferona y gama-Ib interferona por InterMune.

Composiciones Farmacéuticas Hospederos, gue incluyen humanos, infectado con pestivirus, flavivirus, HCV u otro organismo replicante a través de una polimerasa viral de ARN dependiente del ARN, pueden ser tratados administrando al paciente una cantidad efectiva del compuesto activo o un profármaco o sal del mismo farmacéuticamente aceptable en la presencia de un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los materiales activos pueden ser administrados por cualquier ruta apropiada, por ejemplo, oralmente, parenteralmente, intravenosamente, intradérmicamente, subcutáneamente o tópicamente, en forma líquida o sólida. Una dosis preferida del compuesto para pestivirus, flavivirus o HCV será en el intervalo de aproximadamente 1 hasta 50 mg/kg, preferiblemente 1 hasta 20 mg/kg de peso corporal por día, más generalmente 0.1 hasta aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por día. El intervalo de dosificación efectiva de las sales o profármacos farmacéuticamente aceptables puede ser calculado basado en el peso del nucleósido original a ser suministrado. Si la sal o profármaco exhibe actividad en este, la dosificación efectiva puede ser estimada como anteriormente usando el peso de la sal o profármaco, o por otros medios conocidos por aquellos expertos en la técnica. El compuesto es convenientemente administrado en cualquier forma de dosificación unitaria adecuada, que incluye pero no se limita a una que contiene 7 hasta 3000 mg, o 70 hasta 1400 mg del ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. Una dosificación oral en una modalidad es 50-1000 mg. En otra modalidad, la forma de dosificación contiene 0.5-500 mg; ó 0.5-100 mg; ó 0.5-50 mg; ó 0.5-25 mg; ó 1.0-10 mg. De forma ideal, el ingrediente activo deberá ser administrado para lograr concentraciones de plasma pico del compuesto activo desde aproximadamente 0.2 hasta 70 µM, preferiblemente aproximadamente 1.0 hasta 10 µM. Esto puede ser logrado, por ejemplo, por la inyección intravenosa de una solución de 0.1 hasta 5% del ingrediente activo, opcionalmente en salina, o administrado como un bolo del ingrediente activo. La concentración del compuesto activo en la composición del fármaco dependerá en la velocidad de absorción, inactivación y excreción del fármaco así como también de otros factores conocidos por aquellos expertos en la técnica. Se notará que los valores de dosificación también variarán con la severidad de la condición a ser aliviada. Además, se entenderá que para cualquier sujeto particular, regímenes de dosificación específica serán ajustados sobre el tiempo, de conformidad con las necesidades individuales y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de concentración mostrados en este documento son únicamente ejemplares y no pretenden limitar el alcance o práctica de la composición reivindicada. El ingrediente activo puede ser administrado en una vez, o puede ser dividido en un numero de dosis pequeñas para ser administradas en intervalos variados de tiempo. Un modo preferido de administración del compuesto activo es oral. Las composiciones orales generalmente incluirán un diluyente inerte o un portador comestible . Pueden ser incluidas en cápsulas de gelatina o comprimidas en tabletas. Para el propósito de administración terapéutica oral, el compuesto activo puede ser incorporado con excipientes y usado en la forma de tabletas, trociscos o cápsulas. Agentes enlazantes farmacéuticamente aceptables y/o materiales adyuvantes pueden ser incluidos como parte de la composición. Las tabletas, pildoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio o Sterotes; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente endulzante tal como sacarosa o sacarina; un agente saborizante tal como menta, salicilato de metilo o saborizante naranja. Cuando la forma de unidad de dosificación es una cápsula, puede contener, además del material del tipo anterior, un portador líguido tal como un aceite graso. Además, las formas de unidad de dosificación pueden contener otros varios materiales los cuales modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, cubiertas de azúcar, lacas u otros agentes entéricos. Los compuestos pueden ser administrados como un componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea, goma de mascar o similares. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa como un agente endulzante y ciertos preservativos, tintes y colorantes y saborizantes. El compuesto o un profármaco o sales del mismo farmacéuticamente aceptables, pueden también ser mezclados con otros materiales activos que no perjudiquen la acción deseada, o con materiales que complementen la acción deseada, tales como antibióticos, antifúngicos, antiinflamatorios u otros antivirales, gue incluyen otros compuestos de nucleósidos. Soluciones o suspensiones usadas para aplicación parenteral, intradérmica, subcutánea o tópica pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o parabenos de metilo; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiaminatetraacético; amortiguadores tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral puede ser incluida en ampolletas, jeringas disponibles o viales de dosis múltiples hechos de vidrio o plástico. Si se administra de forma intravenosa, los portadores preferidos son salina fisiológica o salina amortiguada de fosfato (por sus siglas en inglés PBS) . En una modalidad preferida, los compuestos activos se preparan con portadores que protegerán el compuesto contra la eliminación rápida del cuerpo, tal como formulaciones de liberación controlada, que incluyen sistemas de suministro de implantes y microencapsulados. Se pueden usar polímeros biodegradables, biocompatibles, tales como vinil acetato de etileno, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Métodos para la preparación de tales formulaciones serán aparentes para aquellos expertos en la técnica. Los materiales también pueden ser obtenidos comercialmente de Alza Corporation. También se prefieren suspensiones liposomales (que incluyen liposomas objetivos para infectar células con anticuerpos monoclonales a antígenos virales) , como portadores farmacéuticamente aceptables. Estos pueden ser preparados de conformidad con métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, como se describe en la Patente Estadounidense No. 4,522,811 (la cual es incorporada en este documento por referencia en su totalidad) . Por ejemplo, formulaciones de liposoma pueden ser preparadas disolviendo lípido (s) apropiado (s) (tales como estearoil fosfatidil etanolamina, estearoil fosfatidil colina, araquidoil fosfatidil colina y colesterol) , en un solvente inorgánico que es entonces evaporado, dejando de tras una película delgada de lípido seco en la superficie del contenedor. Una solución acuosa del compuesto activo o sus derivados de monofosfato, difosfato y/o trifosfato es entonces introducida en el contenedor. El contenedor entonces se hace girar con las manos para liberar el material lípido de los costados del contenedor para dispersar agregados de lípido, con ello se forma la suspensión liposomal.

Procesos para la Preparación de Compuestos Activos Los nucleósidos de la presente invención pueden ser sintetizados por cualquier medio conocido en la técnica. En particular, la síntesis de los nucleósidos presentes puede ser lograda ya se sometiendo a alquilación el azúcar apropiadamente modificado, seguido por glicosilación o glicosilación, seguido por alguilación del nucleósido, aungue preferiblemente, sometiendo a alquilación el azúcar apropiadamente modificado, seguido por glicosilación. Las siguientes modalidades no limitantes ilustran alguna metodología general para obtener los nucleósidos de la presente invención.

A. Síntesis General de Nucleósidos 1' -C-ramificados Ribonucleósidos V -C-ramificados de las siguientes estructuras : CD (H) en donde R es H, fosfato (que incluye mono-, di-, o trifosfato o un profármaco de fosfato estabilizado) o fosfonato; n es 0-2; cuando X es CH2,CHOH, CH-alquilo, CH-alquenilo, CH- alquinilo, C-dialquilo, CH-O-alquilo, CH-O-alquenilo, CH-O-alquinilo, CH-S-alquilo, CH-S-alquenilo, CH-S- alquinilo, CH-halógeno o C- (halógeno) 2, entones cada R1 y R1' es independientemente H, OH, alquilo opcionalmente sustituido que incluye alquilo inferior, azido, ciano, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, -C (O) O- (alquilo) , -C (0) O- (alquilo inferior), -C (0) O- (alquenilo) , -C (0) 0- (alquinilo) , 0 (acilo), -0 (acilo inferior), -0 (alquilo), -0 (alquilo inferior), -0 (alquenilo) , -0 (alquinilo) , halógeno, alquilo halogenado, -N02, -NH2, -NH (alquilo inferior), -N (alquilo inferior) 2, -NH (acilo), -N (acilo) 2, C(0)NH2, -C (O)NH (alquilo) , -C (0) N (alquilo) 2, S(0)N- alquilo, S (O) N-alquenilo, S (O) -alquinilo, SCH- halógeno, en donde alquilo, alquenilo y/o alquinilo pueden ser opcionalmente sustituidos; cuando X es 0, S[0]n, NH, N-alquilo, N-alquenilo, N- alquinilo, S (0) N-alquilo, S (0) N-alquenilo, S(0)N- alquinilo o SCH-halógeno, entonces cada R1 y R1' es independientemente H, alquilo opcionalmente sustituido que incluye alquilo inferior, azido, ciano, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, -C (0) O- (alquilo) ,-C (0) O (alquilo inferior), -C (0)0- (alquenilo) , -C (0) 0- (alquinilo) , alquilo halogenado, -C(0)NH2, -C (0)NH (alguilo) , C(0)N (alquilo) 2, -C(H)=N-NH2, C(S)NH2, C (S)NH (alquilo) o C (S)N (alquilo) 2, en donde alquilo, alquenilo y/o alquinilo pueden ser opcionalmente sustituidos; cuando X* es CY3; entonces casa R1 es independientemente H, OH, alquilo opcionalmente sustituido que incluye alquilo inferior, azido, ciano, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, -C (0) 0- (alquilo) , -C (O) O (alquilo inferior), -C (0) 0- (alquenilo) , -C (0) 0- (alquinilo) , 0 (acilo), -O (acilo inferior), -0 (alquilo), -(alquilo inferior), -0 (alquenilo) , -0 (alquinilo) , halógeno, alquilo halogenado, -N02, -NH2, -NH (alquilo inferior), - (alquilo inferior)2, -NH (acilo), -N(acilo)2, C(0)NH2, -C(0)NH (alquilo) y -C (0) N (alquilo) 2, en donde una sustitución opcional en alquilo, alquenilo y/o alquinilo puede ser uno o más grupos de halógeno, hidroxi, alcoxi o alquiltio tomados en cualquier combinación; y Y3 es hidrógeno, alquilo, bromo, cloro, flúor, yodo, azido, ciano, alquenilo, alquinilo, -C (0) 0 (alquilo) , C (0)0 (alquilo inferior), CF3, -C0NH2, -CON (alquilo) , - CO (alquilo) 2; cada R2 y R3 es independientemente OH, NH2, SH, F, Cl, Br, I, CN, N02, -C(0)NH2, -C (O) NH (alquilo) , C (0)N (alquilo) 2, N3, alquilo opcionalmente sustituido que incluye alquilo inferior, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, alquilo halogenado, -C(0)0- (alquilo) , -C (0) O (alquilo inferior), -C(0)0- (alquenilo) , -C (0) 0- (alquinilo) , -0 (acilo), - O (alquilo), -0 (alquenilo) , -0 (alquinilo) , -0C(0)NH2, NC, C(0)0H, SCN, OCN, -S (alquilo) , -(alquenilo), - S (alquinil), -NH (alquilo) , -N (alquilo) 2, NH (alquenilo) , -NH (alquinilo) , un residuo o derivado de aminoácido, un profármaco o grupo saliente que proporciona OH in vivo, o un anillo heterociclo de 3-7 elementos opcionalmente sustituido que tiene O, S y/o N independientemente como un heteroátomo tomado solo o en combinación; cada R2' y R3' es independientemente H; alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido; -C (O) O (alquilo) , -C (O) O (alquilo inferior), -C (O) O (alquenilo) , C (O) O (alquinilo) , -C(0)NH2, -C (O) NH (alquilo) , C (O)N (alquilo) 2, -O (acilo), -O (alquilo inferior), O (alquilo), -O (alquilo inferior), -O (alquenilo) , halógeno, alquilo halogenado y particularmente CF3, azido, ciano, N02, -S (alquilo), -S (alquenilo) , S (alquinilo) , NH2, -NH (alquilo) , -N (alquilo) 2, NH (alquenilo) , -NH (alquinilo) , -NH(acilo), o - N (acilo) 2, y R3 en 3'-C puede también ser OH; La base se selecciona del grupo que consiste de: en donde cada A es independientemente N o C-R5; W es H, OH, -O (acilo), -O (alquilo C?_4) , -O (alquenilo) , - O (alquinilo) , -OC(0)R4R4, -OC(0)NR4R4, SH, -S (acilo) , - S (acilo), -S (alquilo C?_4) , NH2, NH (acilo), N (acilo) 2, NH (alquilo C?-4) , N (alquilo C?_4)2, N (cicloalquilo) alquilamino C?_ , di (alquilo C?_4) amino, cicloalquilamino C3-6, halógeno, alguilo L_ , alcoxi C1-4, CN, SCN, OCN, SH, N3, N02, NH=NH2, N3, NHOH, - C(0)NH2, -C(0)NH(acilo) , -C (O) N (acilo) 2, C (O) NH (alquilo Ca_4) , -C (O) N (alquilo C?_4)2, C (O) N (alquilo) (acilo) o alquilo halogenado; Z es O, S, NH, N-OH, N-NH2, NH(alquilo), N(alquilo)2, N- cicloalquilo, alcoxi, CN, SCN, OCN, SH, N02, NH2, N3, NH=NH, NH (alquilo), N (alquilo) 2, CONH2, CONH (alquilo) o CON (alquilo) 2. cada R4 es independientemente H, acilo o alquilo C?_6; cada R5 es independientemente H, Cl, Br, F, I, CN, OH, alquilo, alquenilo o alquinilo, opcionalmente sustituido, carboxi, C(=NH)NH2, alcoxi C?_4, alquiloxicarbonilo C?_4, N3, NH2, NH (alquilo), N (alquilo) 2, N02, N3, alquilo halogenado especialmente CF3, alquilamino C?_4, di (alquilo C?-4) amino, cicloalquilamino C3_e, alcoxi C?_6, SH, -S (alquilo C?_4) , -S (alquenilo C?_4) , -S (alquinilo C?_4) , alquiltio C?_6, alquilsulfonilo Cj._6, aminometilo (alquilo C?- )o-2, cicloalquilamino C3-6-alquenilo, -alquinilo, - (O) alquilo, - (O) alquenilo, - (O) alquinilo, - (O) acilo, -O (alquilo C?_4) , -O(alquenilo C?_4) , -O(alquinilo C?_ ) , -0-C(0)NH2, -OC (O) N (alquilo) , -OC(0)R'R", -C (O) OH, C (O) O-alquilo, C (O) O-alquenilo, C (O) O-alquinilo, S- alquilo, S-acilo, S-alquenilo, S-alquinilo, SCN, OCN, NC, -C(0)-NH2, C (O) NH (alquilo) , C (O) N (alquilo) 2, C(0)NH (acilo), C (O)N (acilo) 2, (S)-NH2, NH-alquilo, N (dialquilo) 2, NH-acilo, N-diacilo, o un heterociclo de 3-7 elementos que tiene O, S, o N tomados independientemente en cualquier combinación; cada R' y R' ' es independientemente H, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, halógeno, alguilo halogenado, OH, CN, N3, carboxi, alcoxicarbonilo C?_ , NH2, alquilamino C?_, di (alquilo C?_4) amino, alcoxi C?_6, alquilsulfonilo C?_s, o aminometilo (alquilo C?_4)0-2," todas las formas tautoméricas, enantioméricas y estereoisoméricas de los mismos; con la advertencia que cuando X es S en la Fórmula (I) , entonces el compuesto no es 5- (4-amino-imidazo [4, 5- d] [l,2,3]triazin-7-il) -2-hidroximetil-tetrahidro- tiofen-3-ol o se puede preparar 7- (4-hidroxi-5- hidroxi- etil-tetrahidro-tiofen-2-il) -3, 7-dihidro- imidazo [4, 5-d] [1,2,3] triazin-4-ona de conformidad con los Esquema de Reacción 1, 2 ó 7 siguientes.

Modificación a partir de la Lactona El material de partida clave para este proceso es una lactona apropiadamente sustituida. La lactona puede ser adguirida o puede ser preparada por cualquiera de los medios conocidos que incluyen técnicas estándares de epimerización sustitución y ciclización. La lactona opcionalmente puede ser protegida con un grupo protector adecuado, preferiblemente con un grupo acilo o sililo, por métodos bien conocidos por aguellos expertos en la técnica, como se muestra por Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991. La lactona protegida puede entonces ser acoplada con un agente de acoplamiento adecuado, tal como un nucleófilo de carbono organometálico similar a un reactivo Grignard, un organolitio, dialquilcobre de litio o R6-SiMe3 en TAF con el solvente no prótico apropiado a una temperatura adecuada, para dar el azúcar 1' -alquilado. El azúcar opcionalmente activado puede ser entonces acoplado a la base por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, como se muestra por Townsend, Chemistry of Nucleotides, Plenum Press, 1994. Por ejemplo, un azúcar acilado puede ser acoplado a una base sililada con un ácido Lewis tal como tetracloruro de estaño, tetracloruro de titanio o trimetilsililtriflato en el solvente apropiado, a una temperatura adecuada. Subsecuentemente, el nucleósido puede ser desprotegido por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, como se muestra por Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991. En una modalidad particular, se desea el ribonucleósido 1' -C-ramificado. La síntesis de un ribonucleósido se muestra en el Esquema de Reacción 1. Alternativamente, se desea desoxirribonucleósido. Para obtener estos nucleósidos, se forma el ribonucleósido formado y opcionalmente se protege por métodos bien conocidos por aguellos expertos en la técnica, como se muestra por Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991, y después se puede reducir 2'-OH con un agente reductor adecuado. Opcionalmente, el 2' -OH puede ser activado para facilitar la reducción como, por ejemplo, vía la reducción Barton.

Esquema de Reacción 1 Método Alternativo para la Preparación de Nucleósidos l '-C-Ramif icados El material de partida clave para este proceso es una hexosa apropiadamente sustituida. La hexosa puede ser adquirida o puede ser preparada por cualquiera de los medios conocidos que incluyen, técnicas estándares de epimerización (como, por ejemplo, vía tratamiento alcalino), sustitución y acoplamiento. La hexosa puede ser protegida selectivamente para dar • la hexafuranosa apropiada, como se muestra por Townsed, Chemistry of Nucleosides and Nucleosides, Plenum Press, 1994. El l'-OH puede ser opcionalmente activado a un grupo saliente adecuado tal como un grupo acilo o un halógeno vía acilación o halogenación, respectivamente. El azúcar opcionalmente activado puede entonces ser acoplado a la base por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, como se muestra por Townsed, Chemistry of Nucleosides and Nucleosides, Plenum Press, 1994. Por ejemplo, un azúcar acilado puede ser acoplado a una base sililada con un ácido Lewis, tal como tetracloruro de estaño, tetracloruro de titanio o trimetilsililtriflato en un solvente apropiado a una temperatura adecuada. Alternativamente, un halo-azúcar puede ser acoplado a una base sililada en la presencia de trimetilsililtriflato. El l'-CH-0H, si se protege, selectivamente puede ser desprotegido por métodos bien conocidos en la técnica. El hidroxilo primario resultante puede ser reducido para dar el metilo, usando un agente reductor adecuado. Alternativamente, el hidroxilo puede ser activado previo a la reducción para facilitar la reacción, es decir, vía la reducción Barton. En una modalidad alterna, el hidroxilo primario puede ser oxidado al aldehido, después acoplado con un nucleófilo de carbón, tal como un reactivo Grignard, un organolitio, dialquilcobre de litio o R-SiMe3 en TFA con un solvente no prótico apropiado a una temperatura adecuada. En una modalidad particular, se desea el ribonucleósido 1' -C-ramificado. La síntesis de un ribonucleósido se muestra en el Esquema de Reacción 2.

Alternativamente, se desea el desoxirribonucleósido. Para obtener estos nucleósidos, el ribonucleósido formado opcionalmente puede ser protegido por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, como se piensa por Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesi, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991, y entonces, el 2'-OH puede ser reducido con un agente reductor adecuado. Opcionalmente, el 2' -OH puede ser activado para facilitar la reducción como, por ejemplo, vía la reducción Barton.

Esquema de Reacción 2 1) Desoxigenación 2) Dcsprotección Además, los L-enantiómeros correspondientes a los compuestos de la invención, pueden ser preparados siguiendo los mismos métodos generales (1 ó 2) , comenzando con el azúcar L-correspondiente o L-enantiómero del nucleósido como el material de partida.

Síntesis General de Nucleósidos 2' -C-ramificados Los ribonucleósidos 2'-C-ramificados de las siguientes estructuras: s) m en donde R, R1, R1', R2, R2', R3, R3', X, X*, y Base, son como se describen anteriormente, pueden ser preparados de conformidad con los Esquemas de Reacción 3 ó 4 siguientes.

Glicosilación de la núcleobase con un azúcar apropiadamente modificado El material de partida clave para este proceso es un azúcar apropiadamente sustituido con un 2'-OH y 2'-H, con un grupo residual apropiado (LG) , tal como un grupo acilo o halógeno, por ejemplo. El azúcar puede ser adquirido o puede ser preparado por cualquiera de los medios conocidos que incluyen técnicas estándares de epimerización, sustitución, oxidación y/o reducción. El azúcar sustituido puede entonces ser oxidado con un agente oxidante apropiado en un solvente compatible a una temperatura adecuada para proporcionar el azúcar 2'-modificado. Los agentes oxidantes posibles son reactivo Jones (una mezcla de ácidos crómico y sulfúrico) , reactivo Collins (óxido de dipiridina Cr(VI), reactivo Corey (clorocro ato de piridinio) , dicromato de piridinio, dicromato ácido, permanganato de potasio, Mn02, tetróxido de rutenio, catalizadores de transferencia de fase tales como ácido crómico o permanganato, soportados en un polímero, Cl2-piridina, molibdato de H?2-amonio, NarO?-CAN, NaOCl en HQAc, cromato de cobre, óxido de cobre, níquel Raney, acetato de paladio, reactivo Meerwin-Pondorf-Verley (t-butóxido de aluminio con otra cetona) y N-brornosuccinimida . Entonces, el acoplamiento de un nucleófilo de carbono organometálico tal como un reactivo Grignard, un organolitio, dialcobre de litio o R6-SiMe3 en TAF con la cetona y un solvente no prótico apropiado a una temperatura adecuada, proporciona el azúcar 2' -alquilado. El azúcar alquilado opcionalmente puede ser protegido con un grupo protector adecuado, preferiblemente con un grupo acilo o sililo, por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, como se muestra por Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991. El azúcar opcionalmente protegido, puede entonces ser acoplado a la base por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, como se muestra por Townsed, Chemistry of Nucleosides and Nucleosides, Plenum Press, 1994. Por ejemplo, un azúcar acilado puede ser acoplado a una base sililada con un ácido Lewis, tal como tetracloruro de estaño, tetracloruro de titanio, o trimetilsililtriflato en un solvente apropiado a una temperatura ambiente. Alternativamente, un halo-azúcar puede ser acoplado a una base sililada en la presencia de trimetilsililtriflato . Subsecuentemente, el nucleósido puede ser desprotegido por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, como por Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991. En una modalidad particular, se desea el ribonucleósido 2' -C-ramificado, la síntesis del cual se muestra en el Esquema de Reacción 3. Alternativamente, se desea un desoxirribonucleósido . Para obtener estos nucleósidos, los ribonucleósidos formados pueden opcionalmente, ser protegidos por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, como por Greene et al . , Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991, y después, el 2 '-0H puede ser reducido con un agente reductor adecuado. Opcionalmente, el 2'-0H puede ser activado para facilitar la reducción, tal como, por ejemplo, por la reducción Barton.

Esquema de Reacción 3 Modificación de un nucleósido pre-formado El material de partida clave para este proceso es un nucleósido apropiadamente sustituido con un 2' -OH y 2'-H. El nucleósido puede ser adquirido o puede ser preparado por cualquiera de los medios conocidos que incluyen técnicas de acoplamiento estándares. El nucleósido opcionalmente puede ser protegido con grupos protectores adecuados, preferiblemente con grupos acilo o sililo, por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, como se describe en Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991. El nucleósido apropiadamente protegido puede entonces ser oxidado con un agente oxidante apropiado en un solvente compatible a una temperatura adecuada, para proporcionar el azúcar 2'-modificado. Los agentes oxidantes posibles incluyen reactivo Jones (una mezcla de ácidos crómico y sulfúrico) , reactivo Collins (óxido de dipiridina Cr(VI), reactivo Corey (clorocromato de piridinio), dicromato de piridinio, dicromato ácido, permanganato de potasio, Mn02, tetróxido de rutenio, catalizadores de transferencia de fase tales como ácido crómico o permanganato, soportados en un polímero, Cl2-piridina, molibdato de H202-amonio, Nar02-CAN, NaOCl en HOAc, cromato de cobre, óxido de cobre, níquel Raney, acetato de paladio, reactivo Meerwin-Pondorf-Verley (t-butóxido de aluminio con otra cetona) y N-bromosuccinimida. Subsecuentemente, el nucleósido puede ser desprotegido por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, por Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991. En una modalidad particular, se desea un ribonucleósido 2' -C-ramificado, la síntesis del cual se muestra en el Esquema de Reacción 4. Alternativamente, puede ser deseado el desoxirribonucleósido. Para obtener éstos nucleósidos, el ribonucleósido formado opcionalmente puede ser protegido por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, como por Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991, y después, el 2' -OH puede ser reducido con un agente reductor adecuado. Opcionalmente, el 2' -OH puede ser activado para facilitar la reducción, tal como, por ejemplo, por la reducción Barton.

Esquema de Reacción 4 1) Protección Opcional 2) Reducción Opcional En otra modalidad de la invención, se desean los enantiómeros L. Estos enantiómeros L que corresponden a los compuestos de la invención, pueden ser preparados siguiendo los mismos procedimientos generales dados anteriormente, pero comenzando con el L-azúcar o L-enantiómero de nucleósido correspondiente como el material de partida.

C. Síntesis General de Nucleósidos 3' -C-ramificados Ribonucleósidos 3' -C-ramificados de las siguientes estructuras: © (D) en donde R, R1, R1', R2, R2', R3, R3' , X, X*, y Base, son como se describen anteriormente, pueden ser preparados de conformidad con los Esquema de Reacción 5 ó 6 siguientes.

Glicosilación de la núcleobase con un azúcar apropiadamente modificado (Esquema de Reacción 5) El material de partida clave para este proceso es un azúcar apropiadamente sustituido con un 3' -OH y un 3'-H, con un grupo saliente apropiado (LG) , tal como, por ejemplo, un grupo acilo o un halógeno. El azúcar puede ser adquirido o puede ser preparado por cualquiera de los medios conocidos que incluyen, técnicas estándares de epimerización, sustitución, oxidación y/o reducción. El azúcar sustituido puede entonces ser oxidado por un agente oxidante apropiado en un solvente compatible a una temperatura adecuada, para proporcionar el azúcar 3'-modificado . Los agentes oxidantes posibles incluyen, reactivo Jones (una mezcla de ácidos crómico y sulfúrico) , reactivo Collins (óxido de dipiridina Cr(VI), reactivo Corey (clorocromato de piridinio) , dicromato de piridinio, dicromato ácido, permanganato de potasio, Mn02, tetróxido de rutenio, catalizadores de transferencia de fase tales como ácido crómico o permanganato, soportados en un polímero, Cl2-piridina, molibdato de H202-amonio, Nar02-CAN, NaOCl en HOAc, cromato de cobre, óxido de cobre, níquel Raney, acetato de paladio, reactivo Meerwin-Pondorf-Verley (t-butóxido de aluminio con otra cetona) y N-brornosuccinimida. Después, el acoplamiento de un nucleófilo de carbono organometálico tal como un reactivo Grignard, un organolitio, dialquilcobre de litio o R6-SiMe3 en TAF con la cetona y un solvente no prótico apropiado a una temperatura adecuada, proporciona el azúcar 3'-C-ramificado . El azúcar 3'-C-ramificado puede opcionalmente, ser protegido con un grupo protector adecuado, preferiblemente con un grupo acilo o sililo, por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, como se muestra por Greene et al . , Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991. Los azúcares opcionalmente protegidos, pueden entonces ser acoplados a la base por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, como se muestra en Townsed, Chemistry of Nucleosides and Nucleosides, Plenum Press, 1994. Por ejemplo, un azúcar acilado puede ser acoplado a una base sililada con un ácido Lewis, tal como tetracloruro de estaño, tetracloruro de titanio, o trimetilsililtriflato en un solvente apropiado a una temperatura apropiada. Alternativamente, un halo-azúcar puede ser acoplado a una base sililada en la presencia de trimetilsililtriflato . Subsecuentemente, el nucleósido puede ser desprotegido por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, como por Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991. En una modalidad particular, se desea el ribonucleósido 3' -C-ramificado, la síntesis del cual se muestra en el Esquema de Reacción 5. Alternativamente, se desea el desoxirribonucleósido. Para obtener estos nucleósidos, los ribonucleósidos formados pueden opcionalmente, ser protegidos por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, como por Greene et al . , Protective Groups in Qrganic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991, y después, el 2' -OH puede ser reducido con un agente reductor adecuado. Opcionalmente, el 2'-0H puede ser activado para facilitar la reducción, tal como por ejemplo, por la reducción Barton.

Esquema de Reacción 5 1) Protección Opcional 2) Reducción Opcional Modificación de un nucleósido pre-formado El material de partida clave para este proceso es un nucleósido apropiadamente sustituido con un 3' -OH y 3'-H. El nucleósido puede ser adquirido o puede ser preparado por cualquiera de los medios conocidos que incluyen técnicas estándares de acoplamiento. El nucleósido puede ser opcionalmente protegido con grupos protectores adecuados, preferiblemente con grupos acilo o sililo, por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, como se piensa por Greene et al . , Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991. El nucleósido apropiadamente protegido puede entonces ser oxidado con el agente oxidante apropiado, en un solvente compatible a una temperatura adecuada para proporcionar el azúcar 2' -modificado. Los agentes oxidantes posibles incluyen, reactivo Jones (una mezcla de ácidos crómico y sulfúrico) , reactivo Collins (óxido de dipiridina Cr(VI), reactivo Corey (clorocromato de piridinio), dicromato de piridinio, dicromato ácido, permanganato de potasio, Mn02, tetróxido de rutenio, catalizadores de transferencia de fase tales como ácido crómico o permanganato, soportados en un polímero, Cl2~piridina, molibdato de H2?2-amonio, Nar02-CAN, NaOCl en HOAc, cromato de cobre, óxido de cobre, níquel Raney, acetato de paladio, reactivo Meerwin-Pondorf-Verley (t-butóxido de aluminio con otra cetona) y N-bromosuccinimida. Subsecuentemente, el nucleósido puede ser desprotegido por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, como por Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991. En una modalidad particular, se desea el ribonucleósido 3' -C-ramificado, la síntesis del cual se muestra en el Esquema de Reacción 6. Alternativamente, se desea un desoxirribonucleósido . Para obtener éstos nucleósidos, el ribonucleósido formado puede opcionalmente, ser protegido por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, como por Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991, y después, el 2' -OH puede ser reducido con un agente reductor adecuado. Opcionalmente, el 2'-OH puede ser activado para facilitar la reducción, tal como, por ejemplo, por la reducción Barton.

Esquema de Reacción 6 1) Protección Opcional >2) Reducción Opcional En otra modalidad de la invención, se desean los enantiómeros L. Estos enantiómeros L que corresponden a los compuestos de la invención, pueden ser preparados siguiendo los mismos métodos generales dados anteriormente, pero comenzando con el L-azúcar o L-enantiómero de nucleósido correspondiente como el material de partida.

Síntesis General de Nucleósidos 4' -C-ramificados Ribonucleósidos 4'-C-ramificados de las siguientes estructuras: (D (H) en donde R, R1, R1', R2, R2', R3, R3' , X, X*, y Base, son como se describen anteriormente, pueden ser preparados de conformidad con los siguientes métodos generales.

Modificación del pentodialdo-furanosa El material de partida clave para este proceso es un pentodialdo-furanosa apropiadamente sustituido. El pentodialdo-furanosa puede ser adquirido o puede ser preparado por cualquiera de los medios conocidos que incluyen, técnicas estándares de epimerización, sustitución y ciclización. En una modalidad preferida, el pentodialdo-furanosa se prepara a partir de la hexosa apropiadamente' sustituida. La hexosa puede ser adquirida o puede ser preparada por cualquiera de los medios conocidos que incluyen, técnicas estándares de epimerización (por ejemplo, vía tratamiento alcalino), sustitución y acoplamiento. La hexosa puede estar ya sea en la forma de furanosa o ciclizada por cualquiera de los medios conocidos en la técnica, tal como la metodología mostrada por Townsed, Chemistry of Nucleosides and Nucleosides, Plenum Press, 1994, preferiblemente protegiendo selectivamente la hexosa, para dar la hexafuranosa apropiada. El 4' -hidroxi etileno de la hexafuranosa puede entonces ser oxidado con un agente oxidante apropiado en un solvente compatible a una temperatura adecuada para proporcionar el azúcar 4'-aldo modificado. Los agentes oxidantes posibles son reactivos Swern, reactivo Jones (una mezcla de ácidos crómico y sulfúrico) , reactivo Collins (óxido de dipiridina Cr(VI), reactivo Corey (clorocromato de piridinio) , dicromato de piridinio, dicromato ácido, permanganato de potasio, Mn0, tetróxido de rutenio, catalizadores de transferencia de fase tales como ácido crómico o permanganato, soportados en un polímero, Cl2-piridina, molibdato de H202-amonio, Nar02-CAN, NaOCl en HOAc, cromato de cobre, óxido de cobre, níquel Raney, acetato de paladio, reactivo Meerwin-Pondorf-Verley (t-butóxido de aluminio con otra cetona) y N-bromosuccinimida, aunque se prefiere usar H3PO4, DMSO y DCC en una mezcla de benceno/piridina a temperatura ambiente. Entonces, el pentodialdo-furanosa puede ser opcionalmente protegido con un grupo protector adecuado, preferiblemente, con un grupo acilo o sililo, por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, como se muestra por Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991. En la presencia de una base, tal como hidróxido de sodio, la pentodialdo-furanosa protegida puede entonces ser acoplada con un alquilo electrofílicamente adecuado, halohalógeno-alquilo (tal como CF3) , alquenilo o alquinilo (es decir, alilo), para obtener el azúcar 4' -alquilada. Alternativamente, la pentodialdo-furanosa protegida puede ser acoplada con un carbonilo correspondiente, tal como formaldehído, en la presencia de una base como hidróxido de sodio y con un solvente polar apropiado como dioxano, a una temperatura adecuada, y después reducida con un agente reductor apropiado para proporcionar el azúcar 4'- alquilado. En una modalidad, la reducción se lleva a cabo usando PhOC(S)Cl y DMAP en acetonitrilo a temperatura ambiente, seguida por tratamiento a reflujo con ACCN y TMSS en tolueno . El azúcar opcionalmente activado puede ser acoplado a la base por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, como se muestra por Townsed, Chemistry of Nucleosides and Nucleosides, Plenum Press, 1994. Por ejemplo, un azúcar acilado puede ser acoplado a una base sililada con un ácido Lewis, tal como tetracloruro de estaño, tetracloruro de titanio, o trimetilsililtriflato en un solvente apropiado a temperatura ambiente. Subsecuentemente, el nucleósido puede ser protegido por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, como por Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991. En una modalidad particular, se desea el ribonucleósido 4' -C-ramificado. Alternativamente, se desea un desoxirribonucleósido. Para obtener éstos nucleósidos, el ribonucleósido formado puede ser opcionalmente protegido por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, como por Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991, y después el 2'-OH puede ser reducido con un agente reductor adecuado. Opcionalmente, el 2' -OH puede ser activado para facilitar la reducción tal como, por ejemplo, por reducción Barton. En otra modalidad de la invención, se desean los enantiómeros L. Estos enantiómeros L que corresponden a los compuestos de la invención, pueden ser preparados siguiendo los . mismos métodos generales dados anteriormente, pero comenzando con el L-azúcar o L-enantiómero de nucleósido correspondiente como el material de partida.

Métodos para la Síntesis de Ribofuranosil-2-azapurina Preparación de 1 ' ' -C-metil-ribofuranosil-2-azapurina vía 6-amino-9- (1-desoxi-beta-D-psicof uranosil ) purina . Como un método alternativo para la preparación, el compuesto del título puede ser preparado de conformidad con el procedimiento publicado de Farkas and Sorm (J.

Farkas and F. Sorm, "Nucleic acid components and their analogues. XCIV. Synthesis of 6-amino-9- (1-deoxi-beta-D-psicofuranosyl)purine", Collect . Czech . Chem. Commun. , 1967, 32:2663-7; and J. Farkas, Collect . Czech . Chem.

Commun. , 1966, 31:1535 (Esquema de Reacción 7). En una manera similar, pero usando la base de azúcar apropiado y 2-azapurina que corresponde al compuesto del producto deseado, se pueden preparar una variedad de compuestos de Fórmula (I) y/o Fórmula (II) Esquema de Reacción 7 Métodos Alternativos para la Síntesis de Análogos de Ribofuranosil-Purina Preparación de análogos de ribofuranosil-purina : compuestos derivados de 2-aza-3, 7-didesazaadenosina La preparación de compuestos derivados 2-aza-3,7-didesazaadenosina puede ser preparada de conformidad con la síntesis publicada de L. Townsed, et al., Bioorganic & Med.

Chem. Letters, 1991, 1 (2) :111-114, en donde el material de partida, etil-3-cianopirrol-2-carboxilato 4, se sintetizó por Huisgen & Laschtuvka, de conformidad con el procedimiento proporcionado en Chemische Berichte, 1960, 93:65-81, como se muestra en el Esquema de Reacción 8: Esquema de Reacción 8 Preparación de análogos de ribofuranosil-purina : compuestos derivados de 2-aza-3-desazaadenosina La preparación de compuestos derivados de 2-aza-3-desazaadenosina puede ser preparada de conformidad con la síntesis publicada de B. Otter et al., J. Heterocyclic Chem. , 1984, 481-89, mostrada en el Esquema de Reacción 9. El material de partida comercialmente disponible usado es el 4, 5-dicloro-6-piridazona 12.

Esquema de Reacción 9 I ^, rendimiento Una preparación alternativa de compuestos derivados de 2-aza-3-desazaadenosina que utiliza una etapa de cloración, es aquella de conformidad con R. Paznica, J.

Chem. Soc. Perkin Trans 1 , 1989, 1769-1774 y J. Med. Chem. , 1993, 4113-4120, mostrada en el Esquema de Reacción 10: Esquema de Reacción 10 Preparación de análogos de purina para nucleósidos : compuestos derivados de 2, 8-diaza-3 , 7-didesazaadenina opcionalmente sustituidos. lia preparación de ciertos compuestos derivados de 2, 8-diaza-3, 7-didesazaadenosina puede ser preparada de conformidad con la síntesis publicada por Oda et al. en J. Heterocyclic Chem. , 1984, 22:1241-55 y Chem. Pharm. Bull . , 1984, 32 (11 .'4437-46, como se muestra en el Esquema de Reacción 11. El material de partida es la 4, 5-dicloro-6-piridazona comercialmente disponible 12.

Esquema de Reacción 11 Preparación de análogos de purina para nucleósidos : compuestos derivados de 2, 8-diaza-3-desazaadenosina La preparación de ciertos compuestos derivados de 2, 8-diaza-3-desazaadenosina puede ser preparada de conformidad con la síntesis publicada por Panzica et al., en J. Heterocyclic Chem. , 1982, 285-88, J. Med. Chem. , 1993, 4113-20, y Bioorg. & Med. Chem. Letters . , 1996, 4 (10) :1125-31 , como se proporciona en el Esquema de Reacción 12. El intermediario clave 27 se preparó vía una reacción de cicloadición 1,3-dipolar entre la 2,3,5-tri-O-benzoil-ß-D-ribofuranosil azida 26 y metil-hidroxi-2-butilnoato 25. Se describe una síntesis de ribofuranosil azida 26 por A. Stimac et al., Carbohydrate Res . , 1992, 232 (2) : 359-65, usando azidólisis catalizada de SnCl de 1-O-Acetil-2, 3, 5-tri-O-benzoil-ß-D-ribofuranosa con Me3SiN3 en CH2C12 a temperatura ambiente, Esquema de Reacción 12 f TOP» |H C2H5MgBr, THF MgBr C1CQ2CH3, THF g*°* Dowe? H+ P*"8 OH L CH2oOTTPPHH 22^5*CC,, 22,,55hh.. ¿ IH=stpH -1100**C0, 22,,55h.. 1 HaOH „ - , ¿ i^^ 2255==00,, 1..55h. C h. CCHifeOH 65% de rendimiento gg 21 22 23 24 "¿'¡tapas 31 Preparación de análogos de purina para nucleósidos : preparación alternativa de compuestos derivados de 2, 8-diaza-3-desazaadenina Pueden ser preparados compuestos derivados de 2, 8-diaza-3-desazaadenina (véase Esquema de Reacción 13), de conformidad con la síntesis publicada por Chen et al., en J. Heterocyclic Chem. , 1982, 285-88; sin embargo, no se encontró condensación de este compuesto con ribofuranosa.

Esquema de Reacción 13 Preparación de ribof uranosil-2-azapurinas vía el uso de grupos protectores Como un método alternativo de preparación, los compuestos de la presente invención pueden también ser preparados por métodos sintéticos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica de nucleósidos y química de nucleósidos, como se muestra por Townsed, Chemistry of Nucleosides and Nucleosides, Plenum Press, 1994. Un método sintético general representativo se proporciona en el Esguema de Reacción 14. El material de partida es un ribofuranosido beta-D-alquilo 3,5-0-protegido, pero se entenderá que cualquier posición 2', 3', o 5' puede portar un grupo protector para protegerlo de reaccionar. El 2'-C-OH entonces es oxidado con un agente oxidante adecuado en un solvente compatible a una temperatura adecuada, para proporcionar el azúcar 2' -ceto modificado. Los agentes oxidantes posibles son reactivos Swern, reactivo Jones (una mezcla de ácidos crómico y sulfúrico), reactivo Collins (óxido de dipiridina Cr(VI), reactivo Corey (clorocromato de piridinio) , dicromato de piridinio, dicromato ácido, permanganato de potasio, Mn02, tetróxido de rutenio, catalizadores de transferencia de fase tales como ácido crómico o permanganato, soportados en un polímero, Cl2-piridina, molibdato de H202-amonio, Nar02-CAN, NaOCl en HOAc, cromato de cobre, óxido de cobre, níquel Raney, acetato de paladio, reactivo Meerwin-Pondorf-Verley (t-butóxido de aluminio con otra cetona) y N-bromosuccini ida . Después, la adición de un reactivo Grignar tal como, por ejemplo, un haluro de alguilo, alquenilo o alquinil-magnesio como CHsMgBr, CH2CH2MgBr, vinilMgBr, alilMgBr y etinilMgBr, o un alquilo-, alquenilo- o alquinil-litio, tal como CH3Li, en un solvente orgánico adecuado, tal como, por ejemplo, éter dietílico o THF, a través del doble enlace del grupo 2'-carbonilo proporciona un alcohol terciario en esta posición. La adición de un haluro de hidrógeno en un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, Hr en HOAc, en la etapa subsecuente, proporciona un grupo saliente (LG) tal como, por ejemplo, un cloro, bromo o yodo, en el carbón anomérico Cl- del anillo de azúcar que después genera un enlace nucleosídico. Otros LG adecuados incluyen sulfonatos C-1, tal como, por ejemplo, metansulfonato, trifluorometansulfonato y/o p-toluensulfonato . La introducción en la siguiente etapa de una sal de metal (Li, Na o K) de una 2-azapurina apropiadamente sustituida en un solvente orgánico tal como, por ejemplo, THF, acetonitrilo o DMF, resulta en la formación del enlace nucleosídico deseado y la adición de la base 2-azapurina deseada. Esta reacción de desplazamiento puede ser catalizada por un catalizador de transferencia de fase como TDA-1 o cloruro de trietilbencilamonio . La introducción de un sustituyente "Z" o cualquiera de las fórmulas base (i)- (vi) opcionalmente puede ser realizada subsecuente a la adición inicial de grupos protectores. Por ejemplo, la introducción de un grupo amino para "Z" se realiza por la adición de una amina apropiada en un solvente apropiado al intermediario 2'-C-halo justo previo a la última etapa de la remoción de los grupos protectores. Aminas apropiadas incluyen amoníaco alcohólico o líquido para generar una amina primaria (-NH2) , una alquilamina para generar una amina secundaria (-NHR) , o una dialquilamina para generar una amina terciaria (-NRR' ) . Finalmente, los nucleósidos pueden ser desprotegidos por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, como por Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991. Se nota que este esquema de reacción puede ser usado para unir cualquiera de las bases análogas de nucleósidos de purina proporcionadas en los Esquema de Reacción 8-13 con una porción de ribofuranosilo.

Esquema de Reacción 14 M = Ii,Na, K Base La presente invención es descrita por medio de ilustración en los siguientes ejemplos. Se entenderá por uno de habilidades ordinarias en la técnica, que estos ejemplos no están en forma limitantes y que se pueden hacer variaciones de detalles sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención.

EJEMPLOS Los compuestos de prueba fueron disueltos en DMSO a una concentración inicial de 200 µM y después fueron diluidos serialmente en medio de cultivo. A menos que se declare de otro modo, se hicieron crecer células de riñon de hámster bayo (HK-21) (ATCC CCL-10) y bos Taurus (T) (ATCC CRL 1390) a 37°C en una atmósfera humidificada de C02 (5%) . Las células HK-21 se pasaron en MEM Eagle adicionado de 2 M de L-glutamina, 10% de suero ovino (FS, Gibco) y SS de Earle ajustado para contener 1.5 g/1 de bicarbonato de sodio y 0.1 mM de aminoácidos no esenciales. Las células T se pasaron en medio Eagle modificado de Dulbecco con 4 mM de L-glutamina y 10% de suero de caballo (HS, Gibco) , ajustado para contener 1.5 g/1 de bicarbonato de sodio, 4.5 g/1 de glucosa y 1.0 mM de piruvato sódico. La cepa de vaccina 17D (YFD-17D) (Stamaril®, Pasteur Merieux) y virus de Diarrea Viral Bovina (BVDV) (ATCC VR-534) , fueron usadas para infectar células HK y T, respectivamente, en botellas de 75 cm2. Después de un periodo de incubación de 3 días a 37 °C, se observó efecto citopático extensivo. Los cultivos fueron congelados-descongelados tres veces, los desechos celulares fueron removidos por centrifugación y el sobrenadante se sometió a alícuotas y se almacenó a -70°C, se titularon YFV-17D y VDV en células HK-21 y T, respectivamente, que se hicieron crecer a confluencia en placas de 24 cavidades. Los siguientes ejemplos se derivan por la selección de un azúcar opcionalmente sustituido, apropiado, o anillo de ciclopentano acoplado con una base 2-azapurina opcionalmente sustituida, y preparados de conformidad con los siguientes esquemas sintéticos: Ej emplo 1 : Síntesis de ribofuranosil, sulfonil, tiofenil o ciclopentanil-2-azapurinas 1' -C-ramificadas opcionalmente sustituidas; Ej emplo 2 : Síntesis de ribofuranosil, sulfonil, tiofenil o ciclopentanil-2-azapurinas 2'-C-ramificadas opcionalmente sustituidas; Ej emplo 3 : Síntesis de ribofuranosil, sulfonil, tiofenil o ciclopentanil-2-azapurinas 3' -C-ramificadas opcionalmente sustituidas; Ejemplo 4 : Síntesis de ribofuranosil, sulfonil, tiofenil o ciclopentanil-2-azapurinas 4' -C-ramificadas opcionalmente sustituidas; Ejemplos 5-13: Síntesis de compuestos específicos de la presente invención; y Ejemplos 14-18: Resultados de pruebas biológicas de ejemplos representativos de compuestos de la presente invención.

Ejemplo 1. Ribof ranosil, sulfonil o ciclopentani1-2-azapurina 1' -C-ramificada opcionalmente sustituida Se preparó el compuesto del título de conformidad con los Esquemas de Reacción 1, 2 ó 7. En una manera similar, pero usando el azúcar apropiado o anillo ciclopentano y la base 2-azapurina opcionalmente sustituida, los nucleósidos siguientes de las Fórmulas (I) o (II), pueden ser preparados: en donde: la base puede ser cualquiera de las Fórmulas (A) - (G) como se describe en este documento, en donde cada R en cada caso, puede existir en la forma mono, di- o trifosfato. Alternativamente, el reacomodo Dimroth puede ser usado para elaborar 2-azapurinas, a partir de la base de purina correspondiente. En esta reacción, un heterociclo imino N-alquilado o N-arilado, se somete a reacomodo a su heterociclo alquilamino o arilamino correspondiente.

Ejemplo la: 1' -C-hidroxim il-2-azaadenosina Etapa 1: 2-azaadenina, NaH, ACN, ta, 24 horas; Etapa 2: MeONa/MeOH. El material de partida 2-azaadenina puede ser preparado a partir de malonitrilo por síntesis mostrada por D. W. Wooley, Journal of Biological Chemistry, (1951) , 189:401.

Ejemplo 2. Ribofuranosil, sulfonil o ciclopentanil-2-azapurina 2' -C-ramificada opcionalmente sustituida Se preparó el compuesto del título de conformidad con los Esquemas de Reacción 3, 4 o a través de protección de grupos sustituyentes apropiadamente seleccionados en los Esquemas de Reacción 7 u 8. En una manera similar, pero usando el azúcar apropiado o anillo ciclopentano y base 2-azapurina opcionalmente sustituida, pueden ser preparados los siguientes nucleósidos de Fórmulas (I) o (II) : (D sr> en donde: la base puede ser cualquiera de las Fórmulas (A)-(G) como se describe en este documento, en donde R en cada caso, puede existir en forma mono, di o trifosfato . Alternativamente, el reacomodo Dimroth puede ser usado para elaborar 2-azapurinas a partir de la base purina correspondiente. En esta reacción, un heterociclo imino N-alquilado o N-arilado, somete a reacomodo a su heterociclo alquilamino o arilamino correspondiente .

Ejemplo 2a: 2' -C-metil-2-azaadenosina (Síntesis de conformidad con el procedimiento de J. A.

Montgomery, Nucleic Acid Chemistry, 1978, Parte II, 681-685 partiendo con 2'-C-metiladenosina) . Etapa 1: H202, AcOH, 80%; Etapa 2: BnBr, DMAc, Etapa 3: NaOH, H20, EtOH, 30%, Etapa 4: NH3/MeOH, 80°C, 2 días, 60%; Etapa 5: H2/Pd/C, 3 atm, MeOH, 30% Etapa 6: NaN02, AcOH, H20, 50%. 4-amino-7- (2-C-metil-ß-D-ribofuranosil) imidazo [4, 5-d] -v-triazina (2' -C-metil-2-azaadenosina) : XH RMN (DMSO-d6) d 8.82 (s, ÍH, H8), 7.97 (br, 2H, NH2), 6.12 (s, 1H, Hl' ) , 5.22-5.51 (m, 3H, 30H) , 3.70-4.17 (m, 4H, H3', H4' , 2H5' ) , 0.80 (s, 3H, CH3) . 13C RMN (DMSO-d6) d 153, 146, 142, 116, 92, 83, 79, 72, 60, 20. /z (FAB>0) 565 (2M+H)+, 283 (M+H)+, (FAB<0) 563 (2M-H)X Alternativamente, la 2-azaadenosina mostrada como el producto final en el Ejemplo 2a, puede ser preparada partiendo con adenosina, de conformidad con el procedimiento de J. A. Montgomery, Nucleic Acid Chemistry, 1978, Parte II, 681-685 partiendo con 2' -C-metiladenosina, o vía 2-azainosina en un procedimiento sintético mostrado por Panzica, Journal of Heterocyclic Chemistry, 1972, :623-628 partiendo con ribosida AICA.

Ejemplo 2b: 2' -C-me til -pirrolo-4-amino-l , 2 , 3- triazina Etapa 1: NCS, DMF; Etapa 2: mcPBA, AcOH; Etapa 3: a) BnBr, DMAc; b) NaOH, H20, EtOH, Etapa 4: NH3/MeOH, 80°C, Etapa 5: H2/Pd/C, MeOH; Etapa 6: NaN02, AcOH, H20.

Ejemplo 3. Ribofuranosil, sulfonil o ciclopentanil-2-azapurina 3' -C-ramificada opcionalmente sustituida Se preparó el compuesto del título de conformidad con los Esquemas de Reacción 5, 6, o a través de la protección de grupos sustituyentes apropiadamente seleccionados en el Esquema de Reacción 8. En una manera similar pero usando el azúcar apropiado o anillo ciclopentano y base 2-azapurina opcionalmente sustituida, pueden ser preparados los siguientes nucleósidos de las fórmulas (I) y (II) : (i) (H) en donde: la base puede ser cualquiera de las fórmulas (A)-(G) como se describe en este documento, en donde R en cada caso, puede existir en forma mono, di o tri-fosfato. Alternativamente, el reacomodo Dimroth puede ser usado para elaborar 2-azapurinas a partir de la base purina correspondiente. En esta reacción, un heterociclo imino N-alquilado o N-arilado somete a reacomodo a su heterociclo alquilamino o arilamino correspondiente.

Ejemplo 4. Ribofuranosil, sulfonil o ciclopen anil-2-azapurina 4' -C-ramificada opcionalmente sustituida Se preparó el compuesto del título de conformidad con la modificación a partir del pentodialdo-furanosa correspondiente. En una manera similar, pero usando el azúcar apropiado o anillo ciclopentano y base 2-azapurina opcionalmente sustituida, pueden ser preparados los siguientes nucleósidos de Fórmulas (I) o (II) : ? (p) en donde: la base puede ser cualquiera de las Fórmulas (A) - (G) como se describe en este documento, en donde R en cada caso, puede existir en la forma mono, di o trifosfato. Alternativamente, el reacomodo Dimroth puede ser usado para elaborar 2-azapurinas a partir de la base purina correspondiente. En esta reacción, un heterociclo imino N-alquilado o N-arilado somete a reacomodo a su heterociclo alquilamino o arilamino correspondiente .

Ejemplo 5: Síntesis de 4-amino-l- (D-D-ribofuranosil) imidazo [ , 5-d]piridazina Etapa [ Etapa A: 1- (2, 3, 5-tri-O-benzoil-ß-D-ribofurano?il) -5-benciloximetilimidazo [4, 5-d]piridazin-4-ona: La 5-benciloximetilimidazo [4, 5-d] piridazina (500 mg, 1.95 mmol) [para preparación véase Journal of Heterocyclic Chemistry, 1984, Vol. 21, 481] , se calentó a reflujo en hexametildisilazano (6 ml) por 1 hora. La mezcla se evaporó a sequedad para dar una suspensión ligeramente amarilla la cual se disolvió en 1, 2-dicloroetano seco (20 ml) . El l-0-acetil-2, 3, 5-tri-0-benzoil-ß-D-ribofuranosa (1.04 g, 2.06 mmol) y cloruro estánico (0.4 ml, 3.44 mmol), fueron agregados a 20°C y la mezcla se agitó por 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio, se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó por diclorometano . La capa orgánica se evaporó a sequedad para dar una espuma amarilla. El producto crudo se purificó en gel de sílice usando n-hexano/acetato de etilo (3/2) como el eluyente para dar el compuesto del título (703 mg) como un polvo blanco . XH RMN (DMSO-d6) d ppm: 4.39 (s, 2H, CH2) , 4.60 ( , 2H) , 4.73 (m, ÍH) , 5.34 (dd, 2H, CH2) , 5.77-5.88 (m, 2H, H2' y H3'), 6.56 (m, ÍH, Hl' ) , 6.98-7.10 (m, SH) , 7.23-7.32 (m, 6H) , 7.41-7.51 (m, 3H) , 7.68-7.73 ( , 2H) , 7.74-7.8 (m, 4H) , (8.51 (s, 1H) , 8.52 (s, ÍH) .

Etapa B : 1- (2,3, 5-tri-Q-benzoil-ß-D-ribofuranosil) imidazo [4, 5-d]piridazin-4-ona: A una solución que contiene el compuesto a partir de la Etapa B (500 mg, 0.7 mmol), en diclorometano seco (25 ml) , se agregó una solución pre-enfriada (-78 °C) de tricloruro de boro 1M (5 ml) a -78 °C y se agitó por 2 horas a -78 °C. Se agregó una mezcla de metanol/diclorometano (1/1) a la mezcla a -78°C y después a 20°C. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad para dar un polvo amarillo. El producto crudo se purificó en gel de sílice usando n-hexano/acetato de etilo (3/2) como eluyente para dar el compuesto del titulo (400 mg) como un polvo amarillo. XH RMN (DMSO-ds) d ppm: 4.77-4.98 ( , 3H, H4' , 2H5'), 5.95-6.12 (m, 2H, H2' y H3' ) , 6.65 (m, ÍH, Hl' ) , 7.39-7.76 (m, 9H) , 7.84-8.06 (m, 6H) , 8.64-5.79 ( , 2H, H3 y H8), 12.84 (br, ÍH, NH) . Espectro de masas: m/z (FAB>0) 581 (M+H)+, (FAB<0) 579 (M-H)".

Etapa C: 4-cloro-l- (2, 3, 5-tri-O-benzoil-ß-D-ribofuranosil) imidazo [4, 5-d] piridazina: Una solución que contiene el compuesto de la Etapa B (1.32 g, 2.27 mmol), la N,N-dietilanilina (365 µL) , cloruro de tetrabutilamonio (1.2 g) , cloruro de fósforo recientemente destilado (1.3 µL) y acetonitrilo anhidro (17 ml) se agitó a 90°C por 1 hora. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo triturado/agua. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 60 ml) . La capa orgánica se lavó con hidrogencarbonato de sodio al 5%, agua y se evaporó a sequedad. El producto crudo se purificó en gel de sílice usando n-hexano/acetato de etilo (3/1) como el eluyente para dar el compuesto del título (404 mg) como un polvo amarillo . XE RMN (DMSO-dg) d ppm: 4.82-6.87 ( , 2H) , 4.9-6.95 (m, ÍH) , 6.0-6.08 ( , ÍH) , 6.12-6.19 (m, ÍH) , 6.90 (d, ÍH, J= 5.2 Hz, Hl'), 7.47-7.73 ( , 9H) , 7.88-8.12 (m, 6H) , 9.10 (s, 1H, H8), 9.90 (s, ÍH, H3) .

Etapa D 4-amino-l- (ß-D-ribofuranosil) imidazo [4, 5-d] piridazina : El compuesto a partir de la Etapa C (420 mg, 0.7 mmol) , se agregó a una solución de amoníaco en metanol y se agitó en una bomba de acero a 150°C por 6 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad para proporcionar un aceite marrón el cual se purificó en fase inversa de gel de sílice (C-18) usando agua como el eluyente para dar el compuesto del título (50 mg) como un polvo amarillo. XH RMN (DMSO-de) d ppm: 3.58-4.48 (m, 5H, H2' , H3', H4', 2H5'), 5.14-5.68 ( , 3H, 3xOH) , 5.90 (s, ÍH, Hl'), 6.61 (br, 2H, NH2) , 8.59 (s, ÍH, H8) , 9.12 (s, 1H, H3) .

Ejemplo 6. Síntesis de 1- (ß-D-ribo uranosil) imidazo [4,5-d]piridazin-4-ona Se agregó 1- (2, 3, 5-tri-O-benzoil-ß-D-ribofuranosil) imidazo [4, 5-d]piridazin-4-ona (555 mg, 0.9 mmol) , a una solución de metilato de sodio (205 mg) en metanol (25 ml) y se agitó a 20°C por 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se concentró bajo presión. El producto crudo se purificó en fase inversa de gel de silice (C18) usando agua como el eluyente para dar el compuesto del título (220 mg) como un polvo blanco . XH RMN (DMSO-ds) d ppm: 3.59-3.62 (m, 2H) , 4.02 (m, ÍH), 4.11 ( , ÍH) , 4.22 (m, ÍH) , 5.16-5.72 ( , 3H, 3xOH) , 5.91 (s, ÍH, Hl' ) , 8.52 (s, 1H, H8) , 8.68 (s, ÍH, H3) , 12.75 (br, 1H, NH) . Espectro de masa: m/z (FAB>0) 537 (2M+H)+, 269 (M+H)+, (FAB<0) 535 (2M+H)+, 267 (M-H)".

Ejemplo 7. Síntesis de 4-amino-l- (2-C-metil-ß-D-ribofuranosil) imidazo[4 ,5-d]piridazina Etapa A 1- (2-C-metil-2, 3, 5-tri-O-benzoil-ß-D-ribofuranosil) imidazo [4, 5-d]piridazin-4-ona A una suspensión de imidazo [4, 5-d] iridazina (3.48 g, 25.5 mmol) [para la preparación véase Journal of Heterocyclic Chemistry, 1969, Vol 6. 93] en acetonitrilo seco (35 ml) , se agregó 1, 2, 3, 5-tetra-0-benzoil-2-C-metil-ß-D-ribofuranosa (14.48 g, 25.0 mmol) a 20°C y se agitó por 15 mn. Se agregó DBU (11.5 ml; 76.3 mmol) a 0°C y la solución se agitó por 15 mm a 0°C. Se agregó TMSOTf (24.7 ml, 127.8 mmol) a 0°C y la mezcla se calentó a 80°C por 20 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se evaporó a sequedad para dar un polvo amarillo. El producto crudo se purificó en gel de sílice usando diclorometano/metanol (99.3/0.7) como eluyente para dar un polvo ligeramente amarillo, el cual se recristalizó de isopropanol para dar el compuesto del título (2.45 g) como un polvo blanco. XE RMN (DMS0-ds) d ppm: 1.48 (s, 3H, CH3) , 4.75- 4.96 (m, 3H, H4', 2H5' ) , 5.81 (d, ÍH, J= 5.5 Hz, H3' ) , 6.99 (s, 1H, Hl'), 7.39-7.72 (m, 9H) , 7.92-8.08 (m, 6H) , 8.64 (s, 1H, H8), 8.71 (s, 1H, H3) , 12.89 (br, 1H, NH) . Espectro de masa: m/z (FAB>) 1189 (2M+H)+, 585 (M+H) A (FAB<0) 593 (M-H) A Etapa B: 4-cloro-l- (2-C-metil-2, 3, 5-tri-Q-benzoil-ß-D-ribofuranosil) imidazo [4, 5-d] piridazina: Una solución que contiene el compuesto de la Etapa A (300 mg, 0.50 mmol), la N,N-dietilanilina (1.2 ml) y cloruro de fósforo recientemente destilado (24 ml) , se agitó a reflujo por 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad. El diclorometano se agregó al residuo y la capa orgánica se vertió sobre hielo triturado/agua. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con hidrogencarbonato de sodio al 5%, agua y se evaporó a sequedad. El producto crudo se purificó en gel de sílice usando éter dietílico/éter de petróleo (1/1) como el eluyente para dar el compuesto del título (295 mg) como un polvo blanco. XE RMN (DMSO-d5) d ppm: 1.5 (s, 3H, CH3) , 4.8-5.0 (m, 3H, H4', 2H5'), 5.85 (d, ÍH, J= 5.5 Hz, H3' ) , 7.15 (s, 1H, Hl'), 7.38-8.08 (m, 15H) , 9.15 (s, 1H, H8) , 9.90 (s, 1H, H3) .

Etapa Cj ; 4-amino-l- (2-C-metil-ß-D-ribofuranosil) imidazo [ , 5-d] iridazina: El compuesto de la etapa B (590 mg, 0.96 mmol), se agregó a una solución de amoníaco en metanol y se agitó en una bomba de acero a 150°C por 6 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad para remover el metanol. El producto crudo se purificó en fase inversa de gel de sílice (C18) usando agua como el eluyente para dar el compuesto del título (35 mg) como un polvo blanco. XH RMN (DMSO-de) d ppm: 0.70 (s, 3H, CH3) , 3.64- 3.98 (m, 4H, H3' , H4' , 2H5' ) , 5.23-5.44 (m, 3H, 30H) , 5.98 (s, ÍH, Hl'), 6.63 (br, 2H, NH2) , 8.68 (s, ÍH, H8) , 9.05 (s, ÍH, H3) . 13C RMN (DMSO-d6) d ppm: 155, 143, 132, 131, 129, 93, 83, 79, 72, 20. Espectro de masa: m/z (FAB>0) 282 (M+H) +, (FAB<0) 280 (M-H)".

Ejemplo 8: Síntesis de la 1- (2-C-metil-ß-C-ribofuranosil) imidazo [4 , 5-d]piridazina 4-sustituida 1- (2-C-metil-ß-D-ribofuranosil) imidazo [4, 5-d]piridazin-4-ona: XH RMN (DMSO-de) d ppm: 1.17 (s, 3H, CH3) , 3.44-3.59 (m, 1H) , 3.68-3.78 (m, ÍH) , 3.86-3.94 (m, 1H) , 4.11-4.21 (m, 1H) , 4.8-5.4 (m, 3H, 30H) , 6.05 (s, 1H, Hl'), 8.35 (s, ÍH, H8), 8.37 (s, ÍH, H3) , 12.67 (br, 1H, NH) . Espectro de masas: m/z (FAB>0) 283 (2M+H)+, 281 (M+H) A 4-cloro-l- (2-C-metil-ß-D-ribofuranosil) imidazo [4, 5-d] piridazina ?R RMN (DMSO-de) d ppm: 0.72 (s, 3H, CH3) , 3.69-4.06 (m, 4H, H3' , H4' , 2H5' ) , 5.34-5.51 (m, 3H, 30H) , 6.19 (s, ÍH, Hl'), 9.18 (s, 1H, H8) , 9.87 (s, 1H, H3) . Espectro de masas: m/z (FAB>0) 301 (M+H)+, (FAB<0) 299 (M-H)".

Ejemplo 9: Síntesis de los derivados nucleósidos de 4,7-diamino-imidazo [ ,5-d]piridazina B 82 * CM BzCT "OBz Etapa A Etapa A: A una suspensión de 4, 5-dicianoimidazol (1 eq. ) [para preparación véase Journal of Qrganic Chemistry, 1976, Vol. 41, 713] , en DMF seco (0.2 M) , se agregaron los derivados de ß-D-ribofuranosa protegidos (1 eq.) a 20°C. Se agregó DBU (3 eq.) a 0°C y la solución se agitó por 20 nm a 0°C. Se agregó TMSOTf (4 eq.) a 0°C, y la mezcla se calentó a 60°C por 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio y se extrajo por diclorometano. La capa orgánica se evaporó a sequedad para dar un polvo amarillo. El producto crudo se purificó en gel de sílice usando éter dietílico/éter de petróleo como el eluyente para dar el compuesto del título (véase la siguiente tabla 1) .

Etapa B: El compuesto de la Etapa A (1 eq.), se agitó con monohidrato de hidrazina (20 eq.) y ácido acético (1.4 eq.) a 75°C por varias horas (véase la siguiente tabla 1) . La mezcla de reacción se vertió en agua. La capa acuosa se lavó por diclorometano y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó en columna de fase inversa para dar el compuesto del título (véase la siguiente tabla 1) .

Tabla 1: 4, 7-diamino-l-ß-D-ribofuranosilimidazo [4, 5-d]piridazina: XH RMN (DMSO-de) d ppm: 3.58-4.32 (m, 5H, H2' , H3', H4', 2H5'), 5.10-5.90 (br, 7H, 2NH2, 30H) , 6.11 (s, ÍH, Hl') , 8.50 (s, 1H, H8) . 13C RMN (DMSO-de) d ppm: 151, 144, 142, 132, 122, 89, 86, 75, 70, 61. Espectro de masas: m/z (FAB>0) 283 (M+H)+, (FAB<0) 281 (M-H)". 4, 7-diamino-l- (2-C-metil-ß-D-ribofuranosil) imidazo [4,5-d] piridazina : ?R RMN (DMSO-de) d ppm: 0.75 (s, 3H, CH3) , 3.67-3.76 (m, ÍH) , 3.84-3.94 (m, 3H) , 5.32 (m, 3H, 30H) , 5.43 (br, 1H, NH2) , 5.71 (br, 1H, NH2) , 6.21 (s, 1H, Hl' ) , 8.78 (s, 1H, H8) . 13C RMN (DMSO-de) d ppm: 151, 144, 142, 132, 123, 92, 83, 78, 71, 59, 20. Espectro de masas: m/z (FAB>0) 593 (2M+H)+, 297 (M+H)+, (FAB<0) 295 (M-H)".

Ejemplo 10: Síntesis de nucleósidos de imidazo [4,5-djpiridazina 4 ,7-disustituidos Etapa n / Etapa A: Procedimiento típico para la preparación de nucleósidos 4, 7-dicloroimidazo [4, 5-d]piridazina: La 4, 7-dicloroimidazo [4, 5-d] iridazina (para la preparación véase Journal of Heterocyclic Chemistry, 1968, Vol. 5, 13] (1 eq. ) , se calentó a reflujo en hexametildisilazano por 12 horas. La mezcla se evaporó a sequedad para dar un sólido el cual se disolvió en 1,2-diclorometano . Los derivados ß-D-ribofuranosa protegidos (1.1 equivalentes) y cloruro estánico (1.4 equivalentes), fueron agregados a 20°C y la solución se agitó por 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio, se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó por diclorometano. La capa orgánica se evaporó a sequedad. El producto crudo se purificó en gel de sílice usando diclorometano/acetona (40/1) como eluyente para dar el compuesto del título (véase la siguiente tabla 2) .

Etapa B: Procedimiento típico para la preparación de los nucleósidos 4, 7-dicloroimidazo [4, 5-d] iridazina: El compuesto de la Etapa A (1 eq.), se agitó con metóxido de sodio (1.0 eguivalentes) , en metanol por varias horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión. Se agregó agua al residuo. La capa acuosa se lavó por acetato de etilo y se evaporó bajo presión. El residuo se purificó en columna de fase inversa para dar el compuesto del título (véase la siguiente tabla 2) .

Etapa C: Procedimiento típico para la preparación de los nucleósidos imidazo [4, 5-d] piridazina: Una mezcla de compuestos de la Etapa A (1 equivalente) , paladio en carbono (10%) , acetato de sodio (4.2 equivalentes) en acetato de etilo, se agitó bajo hidrógeno hasta que la etapa del compuesto A se consumió. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión y se purificó en gel de sílice para dar el compuesto protegido, el cual se agitó con metóxido de sodio (3.3 equivalentes) en metanol. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión. Se agregó agua al residuo. La capa acuosa se lavó por acetato de etilo y se evaporó bajo presión. El residuo se purificó en columna de fase inversa para dar el compuesto del título (véase la siguiente tabla 2) .

Etapa D: Procedimiento típico para la preparación de nucleósidos cloro-metoxi-imidazo [4, 5-d]piridazina: El compuesto de la Etapa A (1 equivalente) , se agitó con metóxido de sodio (3.3 equivalentes) en metanol 0.3 M a 20°C por varias horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión. Se agregó agua al residuo. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo y se evaporó bajo presión. El residuo se purificó en columna de fase inversa para dar un compuesto cuya regioselectividad no fue dada (véase la siguiente tabla 2) .

Etapa E: Procedimiento típico para la preparación de nucleósidos de metoxi-imidazo [4, 5-d]piridazina Una mezcla del compuesto de la etapa D (1 eq.), paladio en carbono (10%), acetato de sodio. (4.2 equivalentes) en agua/metanol (1/1) , se agitó bajo hidrógeno hasta que el compuesto de la Etapa A se consumió. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión y se purificó en columna de fase inversa para dar el compuesto del titulo cuya regioselectividad no fue dada (véase la siguiente tabla 2) .

Etapa F: Procedimiento típico para la preparación de nucleósidos de 4, 7-diazoimidazo [4, 5-d] piridazina protegidos : El compuesto de la Etapa A (1 equivalente) , se trató a 50°C con azida de sodio (1.5 eq.) en DMF. Se agregó agua a la mezcla. La capa acuosa se extrajo por acetato de etilo. La capa orgánica se evaporó bajo presión. El producto crudo se purificó en gel de sílice usando éter dietílico/éter de petróleo (7/3) como el eluyente para dar el compuesto del título (véase la siguiente tabla 2) .

Etapa G: Procedimiento típico para la preparación de los nucleósidos azido-metoxi-imidazo [4, 5-d]piridazina El compuesto de la Etapa F (1 eq.) se agitó a 50°C con metóxido de sodio (1 eq.) en metanol. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión. Se agregó agua al residuo. La capa acuosa se lavó por acetato de etilo y se evaporó bajo presión. El residuo se purificó en columna de fase inversa usando agua/acetonitrilo como eluyente para dar el compuesto del título, cuya regioselectividad no fue dada (véase la siguiente tabla 2) .

Etapa H: Procedimiento típico para la preparación de los nucleósidos amino-azido-imidazo [4, 5-d] piridazina: Una mezcla del compuesto de la Etapa F (1 eq.), paladio en carbono (10%), acetato de sodio (4.2 eq.) en acetato de etilo, se agitó bajo hidrógeno hasta que el compuesto de la Etapa F se consumió. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y se evaporó bajo presión. El producto crudo se purificó en gel de sílice para dar el compuesto protegido cuya regioselectividad no fue dada (véase la siguiente tabla 1) . Este compuesto se agitó con metóxido de sodio (3 eq.) en metanol. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión. Se agregó agua al residuo. La capa acuosa se lavó por acetato de etilo y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó en columna de fase inversa para dar el compuesto del título cuya regisselectividad no fue dada (véase la siguiente tabla 2) .

Tabla 2: 4, 7-dicloro-l- (2,3, 5-tri-Q-benzoil-ß-D-ribofuranosil) imidazo [4, 5-d] piridazina: XE RMN (DMSO-de) d ppm: 4.8-5.0 (m, 3H, H4', 2H5'), 6.05 (s, 1H, H3' ) , 6.25 (s, 1H, H2'), 7.1 (d, ÍH, J = 4 Hz, Hl'), 7.4-8.0 (m, 15H) , 9.25 (s, ÍH, H8) . Espectro de masas: m/z (FAB>0) 633 (M+H) 4, 7-dicloro-l- (2-C-metil-2, 3, 5-tri-Q-benzoil-ß-D-ribofuranosil) imidazo [4, 5-d] piridazina : X RMN (DMSO-de) d ppm: 1.65 (s, 3H, CH3) , 4.9-5.0 (m, 3H, H4', 2H5'), 5.8 (s, ÍH, H3' ) , 7.35-8.05 (m, 16H que incluye Hl'), 9.3 (s, ÍH, H8) . 4, 7-dicloro-l- (2-C-metil-ß-D-ribofuranosil) imidazo [4, 5-d] piridazina: XE RMN (DMS0-d6) d ppm: 0.84 (s, 3H, CH3) , 3.77 (m, 1H) , 3.88-4.04 (m, 3H) , 5.30-5.60 (m, 3H, OH), 6.5 (s, 1H, Hl' ) , 9.44 (s, 1H, H8) . 1- (2-C-metil-ß-D-ribofuranosil) imidazo [4, 5-d] piridazina: XH RMN (DMSO-de) d ppm: 0.80 (s, 3H, CH3) , 3.75 (m, ÍH) , 3.80-4.00 (m, 3H) , 5.40 (br, 3H, OH), 6.2 (s, ÍH, Hl'), 9.0 (s, 1H) , 9.65 (s, ÍH) , 9.85 (s, ÍH) . 7-cloro-4-metoxi-l-ß-D-ribofurano?Ílimidazo [4,5-d] piridazina o 4-cloro-7-metoxi-l-ß-D-ribofuranosilimidazo [4, 5-d] piridazina : XE RMN (DMSO-de) d ppm: 3.6-4.5 (m, 8H, 2H5' , H4' , H3' , H2', OCH3) , 5.40 ( , 3H, OH), 6.2 (s, ÍH, Hl' ) , 9.0 (s, ÍH, H8) . 675 (2M+H)+, Espectro de masas: m/z (FAB>0) 317 (M+H)+, (FAB<0) 315 (M-H) A 4-metoxi-l-ß-D-ribofuranosilimidazo [4, 5-d] piridazina o 7-metoxi-1-ß-D-ribofuranosil imidazo [4, 5-d] piridazina: X?L RMN (DMSO-d6) d ppm: 3.54-3.79 (m, 2H) , 3.95 (m, ÍH) , 4.15 (m, ÍH, H3' ) , 4.2 (s, 3H, OCH3) , 4.4 (m, ÍH, H2'), 5.05-5.70 ( , 3H, OH), 6.2 (d, ÍH, J = 4.8 Hz, Hl' ) , 8.95 (s, ÍH), 9.3 (s, ÍH) . 13C RMN (DMSO-de) d ppm: 154, 145, 143, 142, 121, 90, 85, 75, 70, 61, 55. Espectro de masas: m/z (FAB>0) 283 (M+H)+, (FAB<0) 281 (M-H)". 4, 7-diazido-l- (2, 3, 5-tri-O-benzoil-ß-D-ribofuranosil) imidazo [4, 5-d] piridazina: XE RMN (DMSO-de) d ppm: 4. 81-5.1 ( , 3H, H4', 2H5'), 6.24-6.49 ( , 2H, H2' , H3' ) , 7.2 (d, ÍH, J = 5 Hz, Hl'), 7.4-8.0 (m, 15H) , 9.12 (s, 1H, H8) .

Espectro de masas: m/z (FAB>0) 647 (M+H) 4, 7-diazido-l- (2-C-metil-2, 3, 5-tri-O-benzoil-ß-D-ribofuranosil) imidazo [4, 5-d] piridazina: XE RMN (DMSO-de) d ppm: 1.6 (s, 3H, CH3) , 4.96 (m, 3H, H4', 2H5'), 6.02 (m, 1H, H3' ) , 7.24 (s, ÍH, Hl' ) , 7.40-7.52 (m, 6H), 7.60-7.71 (m, 3H) , 7.93-8.1 (m, 6H) , 9.10 (s, 1H, H8) . Espectro de masas: m/z (FAB>0) 647 (M+H) 4, 7-diazido-7-metoxi- (2-C-metil-ß-D-ribofuranosil) imidazo [4, 5-d] iridazina o 7-azido-4-metoxi-1- (2-C-metil-ß-D-ribofuranosil) imidazo [4, 5-d] piridazina: XE RMN (DMSO-de) d ppm: 0.75 (s, 3H, CH3) , 3.70-3.98 (m, 2H), 4.05 (m, 2H) , 4.2 (s, 3H, OCH3) , 5.32-5.61 (br, 3H, OH), 6.36 (d, ÍH, J= 5.7 Hz, Hl'), 9.18 (s, ÍH, H8) . 13C RMN (DMSO-de) d ppm: 156, 143, 136, 129, 123, 94, 83, 79, 71, 59, 57, 20. Espectro de masas: m/z (FAB>0) 675 (M+H)+, 338 (M+H)+, (FAB<0) 673 (2M-H)", 336 (M-H)". 4-amino-7-azido-l- (2-C-metil-l, 3, 5-tri-O-benzoil-ß-D-ribofuranosil) imidazo [4, 5-d] piridazina o 7-amino-4-azido-l-(2-C-metil-2, 3, 5-tri-O-benzoil-ß-D-ribofuranosil) imidazo [4, 5-d] piridazina: XE RMN (DMSO-de) d ppm: 01.64 (s, 3H, CH3) , 4.95 ( , 3H) , 6.06 (m, 1H, H3' ) , 7.18 (s, ÍH, Hl'), 7.40-7.52 ( , 6H) , 7.63-7.74 (m, 5H, que incluye NH2) , 7.91-8.04 (m, 6H) , 8.96 (s, ÍH, H8) . Espectro de masas: m/z (FAB>0) 1269 (2M+H)+, 635 (M+H)+, (FAB<0) 633 (M-H)". 4-amino-7-azido- (2-C-metil-ß-D-ribofuranosil) imidazo [4, 5-d] piridazina o 7-amino-4-azido-l- (2-C-metil-ß-D-ribofuranosil) imidazo [4, 5-d] piridazina : XE RMN (DMSO-de) d ppm: 0.75 (s, 3H, CH3) , 3.65-4.15 (m, 4H), 5.30-5.55 (br, 3H, 3xOH) , 6.27 (s, 1H, Hl' ) , 7.63 (br, 2H, NH2), 9.03 (s, ÍH, H8). Espectro de masas: m/z (FAB>0) 323 (M+H)+, (FAB<0) 321 (M-H) .

Ejemplo 11: Síntesis de nucleósidos imidazo [ ,5-d] -triazina -amino-6-sustituidos Etapa A: 4-amino-6-bromo-7- (ß-D-ribofuranosil) imidazo [4, 5-d] -v-triazina : La 2-azaadenosina (para preparación véase la Patente W0 01/16149, 2001] (70 mg, 0.26 mmol) se agregó a una solución de acetato de sodio 0.5 M (1.4 ml) . La solución se calentó hasta que se solubilizó la 2-azaadenosina. Se agregó una solución de bromo (100 µL de Br2 en 10 ml de agua (6.3 ml, 1.22 mmol) y la mezcla se agitó a 20°C por 3 días. Se agregó una segunda porción de la solución de bromo (6.3 ml, 1.22 mmol) y la mezcla se agitó a 20°C por 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad. El producto crudo se purificó en fase inversa de gel de sílice (C18) usando agua/acetonitrilo (9/1) como eluyente para dar el compuesto del título como un polvo amarillo. XE RMN (DMSO-d6) d ppm: 3.55 (m, ÍH, H5' ) , 3.71 (m, ÍH, H5'), 4.01 (m, 1H, H4' ) , 4.31 (m, 1H, H3' ) , 5.17 ( , 1H, H2'), 5.19 (m, ÍH, OH), 5,36 ( , ÍH, OH), 5.58 (m, ÍH, OH), 5.93 (d, 1H, J=6, 47 Hz, Hl' ) , 8. 08 (br, 2H, NH2) . Espectro de masas: m/z (FAB>0) 349 (M+2H)+, m/z (FAB<0) 345 (M-2H)".

Etapa B: 4-amino-6-metil-7- (ß-D-ribofuranosil) imidazo [4, 5-d] -v-triazina: El compuesto de la Etapa A (112 mg, 0.3 mmol), se calentó a reflujo en hexametildisilazano (15 ml) por 16 horas. La mezcla se evaporó a sequedad para dar una suspensión la cual se disolvió en THF seco (12 ml) . Se agregó PPh3 (10 mg; 0.04 mmol), PdCl2 (3.5 mg; 0.02 mmol) y AlMe3 (100 µl; 0.94 mmol). La mezcla se sometió a reflujo por 5 horas. La mezcla se evaporó a sequedad. El producto crudo se disolvió en metanol (30 ml) en la presencia de cloruro de amonio. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se purificó en fase inversa de gel de sílice (C18) usando agua/acetonitrilo (desde 9/1 hasta 6/4) como eluyente para dar el compuesto del título (35 mg) como un polvo amarillo. XE RMN (DMSO-de) d ppm: 2.67 (s, 3H, CH3) , 3.60 ( , ÍH, H5'), 3.72 (m, 1H, H5' ) , 4.03 (m, ÍH, H4' ) , 4.24 (m, ÍH, H3'), 4.93 (m, ÍH, H2'), 5. 48 (m, 3H, OH), 5.92 (d, ÍH, J=6,82 Hz, Hl'), 7.78 (br, 2H, NH2) . Espectro de masas: m/z (FAB>0) (FAB>0) 283 (M+H)+, (FAB<0) 281 (M-H)".

Ejemplo 12: Síntesis de nucleósidos de imidazo [4,5-d] -v-triazin-4-ona Etapa A: 7- ( ß-D-ribofuranosil) imidazo [4, 5-d] -v-triazin-4-ona: El AICAR [para preparación véase Synthesis 2003, No. 17, 2639] (1 g, 3.87 mmol) se agregó a una solución de ácido clorhídrico 6N (25 ml) a -30°C. Se agregó una solución de nitrito de sodio 3M (4 ml, 11.62 mmol) y la mezcla se agitó a -30°C por 2 horas. Se agregó una solución pre-enfriada (-30°C) de etanol (25 ml) . Se agregó una solución de amoníaco (28%) a -20°C a pH = 7. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad. El producto crudo se purificó en fase inversa de gel de sílice (C18) usando agua como eluyente para dar el compuesto del título (0.81 gr) como un polvo blanco . E RMN (DMSO-de) d ppm: 3.58 (d, ÍH, J=11.85Hz, H5'), 3.70 (d, 1H, J=11.85Hz, H5' ) , 4.00 (dd, ÍH, J=3.92Hz, 4.02Hz, H4'), 4.18 (dd, 'ÍH, J=4, 27Hz, 4,78Hz, H3' ) , 4.54 (dd, ÍH, J=4.86Hz, 5.19Hz, H2' ) , 5.18 (br, ÍH, OH), 5.35 (br, ÍH, OH), 5.73 (br, 1H, OH), 6.08 (d, ÍH, J=5. 11Hz, Hl' ) , 8.65 (s, ÍH, Hg) .

Etapa B: 7- (2, 3, 5-tri-O-acetil-ß-D-ribofuranosil) imidazo [4, 5-d] -v-triazin-4-ona: El compuesto de la Etapa A (1.68 gr, 6.24 mmol), se agitó en piridina (20 ml) . Se agregó ácido anhídrido (2.3 ml, 25 mmol) y la mezcla se agitó a 20°C por 16 horas.

La mezcla se evaporó a sequedad para dar una suspensión, la cual se disolvió en agua. La capa acuosa se extrajo por acetato de etilo. La capa orgánica se evaporó a sequedad para dar el compuesto del título (1.5 gr) como una espuma marrón. XE RMN (DMSO-de) d ppm: 2.04 (s, 3H, COCH3) , 2.09 (s, 3H, COCH3), 2.10 (s, 3H, COCH3) , 4.39 (m, 3H, 2xH5' y H4'), 5.53 (dd, 1H, J=4.39Hz, 5.4Hz, H3' ) , 5.80 (t, ÍH, J=5.4Hz, H2'), 6.26 (d, 1H, J=5, 4Hz, Hl' ) , 8.15 (s, ÍH, H8) .

Ejemplo 13: Métodos alternativos para Síntesis de análogos de ribofuranosil-Purina 2. Preparación de 4-metilamino-7- (ß-D-ribofuranosil) imidazo [4, 5-d] -v-triazina : La 4-metilamino-7- (ß-D-ribofuranosil) imidazo [4,5-d] -v-triazina Va, puede ser preparada de conformidad con la siguiente síntesis, en donde el material de partida usado es el AICAR I. El AICAR puede ser preparado de conformidad con la síntesis publicada de ?. Yamamoto y N. Kohya a, Synthesis, 2003, 17:2639-2646. La otra síntesis de 4-metilamino-7- (ß-D-ribofuranosil) imidazo [4, 5-d] -v-triazina Va, se describe a partir de 2-azainosina II de conformidad con la síntesis publicada de L. Towsend and Co, Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids, 2000, 19 (1&2) : 39-68.

Va IV II. Preparación de compuestos derivados de 7- (2,3-didesoxi-ß-D-glicero-pentofuranosil) -imidazo- [ 4 , 5-d] -v-triazina 4-sustituidos: Los compuestos de 7- (2, 3-didesoxi-ß-D-glicero-pentofuranosil) imidazo [4, 5-d] -v-triazina 4-sustituidos IXa, IXb y IXc, pueden ser preparados de conformidad con la siguiente síntesis, de conformidad con la síntesis publicada de R. Panzica and Co, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1999, 7:2373-2379.

X =OH II X BOH lc X = OH Vite R=NH2 Vb R = NH2 Vlb H = NH2 Vllb R = NHCH3 Va RsNHCH3 Via R = NHCH3 Vlla a-BusSnH -TCDI ijp-BifeSnH X=OH ??c X = OH Vlllc R = NH¡> IXb R = NH2 Vlllb R = NHCH3 IXa R = NHCH3 Villa III. Preparación de compuestos derivados de 7- (2,3-didesoxi-ß-D-glicero-pent-2-eno-furanosil) -imidazo [4, 5-d] -v-triazina 4-sustituidos Pueden ser preparados los compuestos derivados de 7- (2, 3-didesoxi-ß-D-glicero-pent-2-eno-furanosil) -imidazo [4, 5-d] -v-triazina 4-sustituidos Xla, Xlb, y XIc, de conformidad con la síntesis siguiente: X=OH Vllc X = OH Xc X = OH Xio R=NH2 Vilb R = NH2 Xb H = NH2 Xlb R = NHCH3 Vlla R = NHCH3 Xa R = NHCH3 Xla Ejemplo 14: Ensayo de fosforilación de Nucleósidos a Trifosfato Activo Para determinar el metabolismo celular de los compuestos, se obtuvieron células HepG2 a partir del American Type Culture Collection (Rockville, MD) , y se hicieron crecer en matraces de cultivo de tejidos de 225 cm2 en medio esencial mínimo suplementado con aminoácidos no esenciales, penicilina-estreptomicina al 1%. El medio se renovó cada tres días y las células son subcultivadas una vez a la semana. Después del desprendimiento de la monocapa adherente con una exposición de 10 minutos a 30 ml de tripsina-EDTA y tres lavados consecutivos con medio, las células HepG2 confluentes se sembraron a una densidad de 2.5 x 106 células por cavidad en una placa de 6 cavidades y se expusieron a 10 µM del compuesto activo etiquetado [3H] (500 dpm/pmol) para los periodos de tiempo especificados.

Las células se mantuvieron a 37°C bajo una atmósfera de C02 al 5%. En los puntos de tiempo seleccionados, las células se lavaron tres veces con salina amortiguada de fosfato enfriada en hielo (PS) . El compuesto activo intracelular y sus respectivos metabolitos, son extraídos incubando la pelotilla celular durante la noche a -20°C con metanol al 60%, seguido por extracción con 20 µl adicionales de metanol frío por una hora en un baño helado. Los extractos son entonces combinados, secados sobre flujo de aire filtrado uniformemente y almacenados a -20°C hasta el análisis de CLAR.

Ejemplo 15: Ensayo de Biodisponibilidad en Monos Cinomolgos Dentro de 1 semana previa al inicio del estudio, el mono cinomolgo es quirúrgicamente implantado con un catéter venoso crónico y puerto de acceso venoso subcutáneo (VAP) para facilitar la colección de sangre y experimentar una examinación física que incluye evaluaciones de hematología y química del suero y registrar el peso corporal. Cada mono (seis en total), recibe aproximadamente 250 µCi de actividad 3H con cada dosis de compuesto activo a un nivel de dosis de 10 mg/kg a una concentración de dosis de 5 mg/ml, ya sea vía un bolo intravenoso (3 monos, IV) , o vía alimentación forzada oral (3 monos, PO) . Cada jeringa de dosificación es pesada antes de la dosificación para determinar gavimétricamente la cantidad de formulación administrada. Se colectaron muestras de orina vía bandeja captadora a los intervalos deseados (aproximadamente 18-0 horas pre-dosis, 0-4, 4-8 y 8-12 horas posterior a la dosificación) y se procesaron, se colectaron las muestras de sangre también (pre-dosis, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 6, 8, 12 y 24 horas posterior a la dosificación) , vía el catéter venoso crónico y VAP o de un recipiente periférico si el procedimiento de catéter venoso crónico no puede ser posible. Las muestras de orina y sangre son analizadas para determinar la concentración máxima (Cmax) , tiempo, cuando se logra la concentración máxima (Tmax) , área bajo la curva (AUC) , vida media de la concentración dosificada (Tl/2) , separación (CL) , volumen de estado listo y distribución (Vss) y biodisponibilidad (F) .

Ejemplo 16: Ensayo de Toxicidad de Médula ósea Se colectaron células de médula ósea humana a partir de voluntarios normales saludables y la población mononuclear se separó por centrifugación de gradiente Ficoll-Hypaque como se describe previamente por Sommadossi J-P, Carlisle R. "Toxicity of 3' -azido-3' -deoxythymidine and 9- (1, 3-dihydroxy-2-propoxymethyl) guanine for normal human hematopoietic progenitor cells in vitro" Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1987; 31: 452-454; and Sommadossi J-P, Schinazi RF, Chu CK, Xie M-Y. "Comparison of cytotoxicity of the (-) -and (+) -enantiomer of 2' , 3' -dideoxy-3' -thiacytidine in normal human one marrow progenitor cells" Biochemical Pharmacology 1992; 44: 1921-1925. Los ensayos de cultivo para CFU-GM y FU-E se realizaron usando un agar suave bicapa o el método de metilcelulosa. Los fármacos son diluidos en medio de cultivo de tejido y filtrados. Después de 14 a 18 días a 37°C en una atmósfera humidificada de C02 al 5% en aire, las colonias mayores de 50 células se contaron usando un microscopio invertido. Los resultados se presentan como el porcentaje de inhibición de la formación de colonias en la presencia de fármacos, comparado con los cultivos de control de solvente.

Ejemplo 17: Ensayo de Toxicidad de Mitocondrias Se cultivaron células HepG2 en placas de 12 cavidades como se describe anteriormente, y se expusieron a varias concentraciones de fármacos como se muestra por Pan-Zhou X-R, Cui L, Zhou X-J, Sommadossi J-P, Darley-Usmer VM. "Differential effects of antiretroviral nucleoside analogs on itochondrial function in HepG2 cells" Antimicro Agents Chemother 2000; 44: 496-503. Los niveles de ácido láctico en el medio de cultivo después de exposición de 4 días al fármaco, son medidos usando un kit de ensayo de ácido láctico de Boehringer. Los niveles de ácido láctico son normalizados por el número de células como se mide por conteo hemocitómetrico .

Ejemplo 18: Ensayo de citotoxicidad Se sembraron células a una relación de entre 5 x 103 y 5 x 104/cavidad en placas de 96 cavidades en medio de crecimiento durante la noche a 37 °C en una atmósfera humidificada de C02 (al 5%) . Se agregaron entonces nuevas diluciones seriales de fármacos que contienen medio de crecimiento. Después de la incubación por 4 dias, los cultivos se fijan en TCA al 50% y se tiñen con sulforodamina. La densidad óptica se lee a 550 nm. La concentración citotóxica se expresó como la concentración requerida para reducir el número celular por 50% (CC5Q) . Los resultados preliminares son tabulados en la Tabla 3 siguiente.

Tabla 3 : MDK contra Hepatoma Humano CC50) µM Compuesto MDK ß-D-4'-CH3-riboG >250 ß-D-4'-CH3-ribo-4- >250 tioü ß-D-4'-CH3-riboC >250 ß-D^'-CH3-?ibo-5- >167 fluoroU ß_D-4'-CH3-riboT >250 ß-D-4'-CH3-riboA >250 Esta invención ha sido descrita con referencia a sus modalidades preferidas . Las variaciones y modificaciones de la invención serán obvias para aguellos expertos en la técnica, a partir de la siguiente descripción detallada de la invención. Se pretende gue todas estas variaciones y modificaciones estén incluidas dentro del alcance de esta invención.

Claims (73)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la presente se considera como novedad, y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes : REIVINDICACIONES 1. Un método para tratar un hospedero infectado con un flavivirus o pestivirus, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un ribofuranonucleósido anti-pestivirus o anti-flavivirus biológicamente activo de Fórmula (I) : 0) o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: R es H, mono-, di-, o trifosfato, un fosfato estabilizado, o fosfonato; X es O, S[0]n, CH2, CHOH, CH-alquilo, CH-alquenilo, CH- alquinilo, C-dialquilo, CH-O-alquilo, CH-O-alquenilo, CH-O-alquinilo, CH-S-alquinilo, CH-S-alquenilo, CH-S- alquinilo, NH, N-alquilo, N-alquenilo, N-alquinilo, S (O) N-alquilo, S (O) N-alquenilo, S (O) N-alquinilo, SCH- halógeno, o C- (halógeno) 2, en donde alquilo, alquenilo o alquinilo pueden ser opcionalmente sustituidos; n es 0-2; de manera tal que cuando X es CH2, CHOH, CH-alquilo, CH- alquenilo, CH-alquinilo, C-dialquilo, CH-O-alquilo, CH-O-alquenilo, CH-O-alquinilo, CH-S-alquilo, CH-S- alquenilo, CH-S-alquinilo, CH-halógeno o C- (halógeno) 2, entonces cada R1 y R1' es independientemente H, OH, alguilo opcionalmente sustituido que incluye alquilo inferior, azido, ciano, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, -C (O) O- (alquilo) , -C (O) O (alquilo inferior), -C (O) O- (alquenilo, -C (O) O- (alquinilo) , O (acilo), -O (acilo inferior), -O (alquilo), -O (alquilo inferior), -O (alquenilo) , -O (alquinilo) , halógeno, alquilo halogenado, -N02, -NH2, -NH (alquilo inferior), -N (alquilo inferior) 2, -NH (acilo), -N (acilo) 2, - C(0)NH2, -C (O) NH (alquilo) , -C (O) N (alquilo) 2, S(0)N- alquilo, S (O)N-alquenilo, S (O) N-alquinilo, SCH- halógeno, en donde alquilo, alquenilo y/o alquinilo pueden ser opcionalmente sustituidos; y de manera tal que cuando X es O, S[0]n, NH, N-alquilo, N- alquenilo, N-alquinilo, S (O) N-alquilo, S(0)N- alquenilo, S (O) N-alquinilo o SCH-halógeno, entonces cada R1 y R1' es independientemente H, alquilo opcionalmente sustituido, alquilo inferior, azido, ciano, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, -C (0)0- (alquilo) , -C (0) 0 (alquilo inferior), -C(0)0- (alquenilo), -C (0) 0- (alquinilo) , alquilo halogenado, - C(0)NH2, -C (O) NH (alquilo) , -C (0) N (alquilo) 2, -C (H) =N- NH2, C(S)NH2, C(S)NH (alquilo) o C (S)N(alquilo) 2, en donde alquilo, alquenilo y/o alquinilo pueden ser opcionalmente sustituidos; cada R2 y R3 es independientemente OH, NH2, SH, F, Cl, Br, I, CN, N02, -C(0)NH2, -C(0)NH (alquilo) y C (0)N (alquilo) 2, N3, alquilo opcionalmente sustituido, alquilo inferior, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, alquilo halogenado, -C (0) 0- (alquilo) , C (0)0 (alquilo inferior), -C (0) O- (alquenilo) , -C(0)0- (alquinilo) , -0 (acilo), -O(aquilo), -0 (alquenilo) , 0 (alquinilo) , -0C(0)NH2, NC, C(0)0H, SCN, OCN, S (alquilo), -S (alquenilo) , -S (alquinilo) , NH (alquilo), -N (alquilo) 2, -NH (alquenilo) , NH (alquinilo) , un residuo o derivado de aminoácido, un profármaco o grupo saliente que proporciona OH in vivo, o un anillo heterocíclico de 3-7 elementos opcionalmente sustituido que tiene 0, S y/o N independientemente como un heteroátomo tomado solo o en combinación; cada R2' y R3' es independientemente H; alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido; -C (0) 0 (alquilo) , - C (O) O (alquilo inferior), -C (O) O (alquenilo) , C (O) O (alquinilo) , -C(0)NH2, -C (O)NH (alquilo) , C(0)N(alquilo)2, -O (acilo), -O (acilo inferior), O (alquilo), -O (alquilo inferior), -O (alquenilo) , halógeno, alquilo halogenado y particularmente CF3, azido, ciano, N02, -S (alquilo) , -S (alquenilo) , S (alquinilo) , NH2, -NH (alquilo) , -N (alquilo) 2, NH (alquenilo) , -NH (alquinilo) , -NH (acilo), - (acilo) 2, y R3 en 3'-C puede también ser OH; y la base se selecciona del grupo que consiste de: de: en donde cada R' y R' ' es independientemente H, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halógeno, alquilo halogenado, OH, CN, N3, carboxi, alcoxicarbonilo C1-4, NH2, alquilamino C1_ , di (alquilo C1-4) amino, alcoxi C?_e, alquilsulfonilo C?-6, aminometilo (alquilo C?-4)o-2; cada W es Cl, Br, I, F, alquilo halogenado, alcoxi, OH, SH, O-alquilo, S-alquilo, O-alquenilo, O-alquinilo, S- alquenilo, S-alquinilo, -OC(0)NR4R4, O-acilo, S-acilo, CN, SCN, OCN, N02, N3, NH2, NH (alquilo), N(alquilo)2, NH-cicloalquilo, NH-acilo, NH=NH, CONH2, CONH (alquilo) o CO (alquilo) 2; y cada R4 es independientemente H, acilo o alquilo C?-ß; cada Z es O, S, NH, N-OH, N-NH2, NH (alquilo), N (alquilo) 2, N-cicloalquilo, alcoxi, CN, SCN, OCN, SH, N02, NH2, N3, NH=NH, NH (alquilo), N(alquilo)2, CONH2, CONH (alquilo) o CON (alquilo) 2. con la advertencia que cuando X es S, entonces el compuesto no es 5- (4-amino-imidazo [4, 5-d] [1, 2, 3] triazin-7-il) -2- hidroximetil-tetrahidro-tiofen-3-ol o 7- (4-hidroxi-5- hidroxi-metil-tetrahidro-tiofen-2-il) -3, 7-dihidro- imidazo [4, 5-d] [1,2,3] triazin-4-ona.
2. 2. Un método para tratar un hospedero infectado con un flavivirus o pestivirus, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un ribofuranonucleósido anti-pestivirus o anti-flavivirus biológicamente activo de Fórmula (II) cp) o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde X* es CY3; Y3 es hidrógeno, alquilo, bromo, cloro, fluoro, yodo, azido, ciano, alquenilo, alquinilo, -C (O) O (alquilo) , -C (O) O (alquilo inferior), CF3, -CONH2, -CONH (alquilo) , o -CON (alquilo) 2; R es H, mono-, di-, o trifosfato, un fosfato estabilizado o fosfonato; R1 es H, OH, alquilo opcionalmente sustituido, alquilo inferior, azido, ciano, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, -C (O) O- (alquilo) , C (O) O (alquilo inferior), -C (O) O- (alquenilo) , -C(0)0- (alquinilo) , -O (acilo), -O (acilo inferior), O (alquilo), -(alquilo inferior), -O (alquenilo) , O (alquinilo) , halógeno, alquilo halogenado, -N02, -NH2, -NH(alquilo inferior), -N(alquilo inferior)2, - NH (acilo), -N (acilo) 2, -C(0)NH2, -C (O) NH (alquilo) , o - C (O) N (alquilo) 2, en donde una sustitución opcional en alquilo, alquenilo y/o alquinilo puede ser uno o más grupos halógeno, hidroxi, alcoxi o alquiltio tomados en cualquier combinación; cada R2 y R3 es independientemente OH, NH2, SH, F, Cl, Br, I, CN, N02, -C(0)NH2, -C(0)NH (alquilo), C (0) (alquilo) 2, N3, alquilo opcionalmente sustituido, alquilo inferior, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, alquilo halogenado, -C (0) 0- (alquilo) , C (0)0 (alquilo inferior), -C (0) 0- (alquenilo) , -C(0)0- (alquinilo) , un residuo o derivado de aminoácido, un profármaco o grupo saliente que proporciona OH in vivo, o un anillo heterocíclico de 3-7 elementos opcionalmente sustituido que tiene 0, S y/o N independientemente como un heteroátomo tomado solo o en combinación; cada R2' y R3' es independientemente H; alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido; -C (0) 0 (alquilo) , - C (O) 0 (alquilo inferior), -C (0) 0 (alquenilo) , C (0)0 (alquinilo) , -C(0)NH2, -C (O) NH (alquilo) , y C (O)N(alquilo) 2, -O(acilo), -0(acilo inferior), 0 (alquilo), -0 (alquilo inferior), -0 (alquenilo) , halógeno, alquilo halogenado y particularmente CF3, azido, ciano, N02, -S (alguilo) , -S (alguenilo) , S(alquinilo) , NH2, -NH (alquilo) , -N (alquilo) 2, NH (alquenilo) , -NH (alquinilo) , -NH(acilo), -N (acilo) 2, y R3 en 3'-C puede también ser OH; y la base se selecciona del grupo que consiste de: de: en donde cada R' y R' ' es independientemente H, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-e, halógeno, alquilo halogenado, OH, CN, N3, carboxi, alcoxicarbonilo C?_, NH2, alquilamino C?-, di (alquilo C?-) amino, alcoxi C?-6, alquilsulfonilo C?-6, aminometilo (alquilo C?-4)o-2; cada W es Cl, Br, I, F, alquilo halogenado, alcoxi, OH, SH, O-alquilo, S-alquilo, O-alquenilo, O-alquinilo, S- alquenilo, S-alquinilo, -OC(0)NR4R4, O-acilo, S-acilo, CN, SCN, OCN, N02, N3, NH2, NH (alquilo), N (alquilo) 2, NH-cicloalquilo, NH-acilo, NH=NH, C0NH2, CONH (alquilo) o CON (alquilo) 2; y cada R4 es independientemente H, acilo o alquilo Ci-e," cada Z es 0, S, NH, N-OH, N-NH2, NH (alquilo), N (alquilo) 2, N-cicloalquilo, alcoxi, CN, SCN, OCN, SH, N02, NH2, N3, NH=NH, NH (alquilo), N(alquilo)2, C0NH2, CONH (alquilo) o CON (alquilo) 2- 3. Un método para tratar un hospedero infectado con un flavivirus o pestivirus, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un ribofuranonucleósido anti-pestivirus o anti-flavivirus biológicamente activo de Fórmula (III) : CEO) o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde cada R, R2*, R3* es independientemente H, mono-, di-, o trifosfato, un fosfato estabilizado o fosfonato; alquilo opcionalmente sustituido, alquilo inferior, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, acilo, -C (O)- (alquilo) , -C (0) (alquilo inferior), -C(0)- (alquenilo) , -C (0) - (alquinilo) , lípido, fosfolípido, carbohidrato, péptido, colesterol, un residuo o derivado de aminoácido, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que es capaz de proporcionar H o fosfato cuando se administra in vivo; X es 0, S[0]n, CH2, CHOH, CH-alquilo, CH-alquenilo, CH- alquinilo, C-dialquilo, CH-O-alquilo, CH-O-alquenilo, CH-O-alquinilo, CH-S-alquilo, CH-S-alquenilo, CH-S- alquinilo, NH, N-alquilo, N-alquenilo, N-alquinilo, S (O)N-alquilo, S (0) -alquenilo, S (0) N-alquinilo, SCH- halógeno o C- (halógeno) 2, en donde alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente pueden ser sustituidos; n es 0-2; cada R2' es independientemente H; alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido; -C (0) 0 (alquilo) , - C (O) O (alquilo inferior), -C (0) O (alquenilo) , C (0)0 (alquinilo) , -C(0)NH2, -C (0) NH (alquilo) , C (0) (alquilo) 2, -OH, -0 (acilo), -0 (acilo inferior), - 0 (alquilo), -0 (alquilo inferior), -0 (alquenilo) , halógeno, alquilo halogenado y particularmente CF3, azido, ciano, N02, -S (alquilo), -S (alquenilo) , S (alquinilo) , NH2, -NH (alquilo) , ~ (alquilo) 2, NH (alquenilo) , -NH (alquinilo) , -NH(acilo), o - N(acilo)2/' y La base se selecciona del grupo que consiste de; de : en donde cada R' y R' ' es independientemente H, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halógeno, alguilo halogenado, OH, CN, N3, carboxi, alcoxicarbonilo C?-4, NH, alquilamino C?_4, di (alquilo C?-4) amino, alcoxi C?-6, alquilsulfonilo C?-6, aminometilo (alquilo 01-4)0-2; cada W es Cl, Br, I, F, alquilo halogenado, alcoxi, OH, SH, O-alquilo, S-alquilo, O-alquenilo, O-alquinilo, S- alquenilo, S-alquinilo, -OC(0)NR4R4, O-acilo, S-acilo, CN, SCN, OCN, N02, N3, NH2, NH(alquilo), N (alquilo) 2, NH-cicloalquilo, NH-acilo, NH=NH, CONH2, CONH (alquilo) o CON (alquilo) 2; y cada R4 es independientemente H, acilo o alquilo C?-ß; cada Z es O, S, NH, N-OH, N-NH2, NH (alquilo), N (alquilo) 2, N-cicloalquilo, alcoxi, CN, SCN, OCN, SH, N02, NH2, N
3. 3, NH=NH, NH (alquilo), N (alquilo) 2, CONH2, CONH (alquilo) o CON (alquilo) 2.
4. 4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R2' es un alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido; halógeno, alquilo halogenado, CH3, CF3, azido o ciano.
5. 5. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R2' es un alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido; halógeno, alquilo halogenado, CH3 o CF3.
6. 6. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porgue R2' es CH3 o CF3.
7. 7. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque cada R, R2* y R3* es independientemente H, mono-, di- o trifosfato, un fosfato estabilizado o fosfonato.
8. 8. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R, R2* y R3* es independientemente H.
9. 9. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R, R2* y R3* es independientemente H, acilo o un residuo acilo de aminoácido.
10. 10. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque X es 0 u S.
11. 11. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque X es 0.
12. 12. Un método para tratar un hospedero infectado con un flavivirus o pestivirus, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un ribofuranonucleósido anti-pestivirus o anti-flavivirus biológicamente activo de Fórmula (IV) : sv) o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde cada R, R2* y R3* es independientemente H, mono-, di-, o trifosfato, un fosfato estabilizado o fosfonato; alquilo opcionalmente sustituido, alquilo inferior, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, acilo, -C (O)- (alquilo) , -C (0) (alquilo inferior), -C (0) - (alquenilo), -C (0) - (alquinilo) , lípido, fosfolipidos, carbohidratos, péptido, colesterol, un residuo o derivado de aminoácido, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que es capaz de proporcionar H o fosfato cuando se administra in vivo; X es O, S[0]n, CH2, CHOH, CH-alquilo, CH-alquenilo, CH- alquinilo, C-dialquilo, CH-O-alquilo, CH-O-alquenilo, CH-O-alquinilo, CH-S-alquilo, CH-S-alquenilo, CH-S- alquinilo, NH, N-alquilo, N-alquenilo, N-alquinilo, S (O) N-alquilo, S (0) -alquenilo, S (0) N-alquinilo, SCH- halógeno o C- (halógeno) 2, en donde alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente pueden ser sustituidos; n es 0-2; cada R3' es independientemente H, alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido; -C (0) 0 (alquilo) , - C (0)0 (alquilo inferior), -C (0) 0 (alquenilo) , C (0)0 (alquinilo) , -C(0)NH2, -C (0)NH (alquilo) , C (O)N(alquilo) 2, -OH, -0 (acilo), -O (acilo inferior), - 0 (alquilo), -O (alquilo inferior), -O (alquenilo) , halógeno, alquilo halogenado y particularmente CF3, azido, ciano, N02, -S (alquilo), -S (alquenilo) , S (alquinilo) , NH2, -NH (alquilo) , -N (alquilo) 2, NH (alquenilo) , -NH (alquinilo) , -NH (acilo), o - N (acilo) 2; y la base se selecciona del grupo que consiste de: de: en donde cada R' y R' ' es independientemente H, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-e, halógeno, alguilo halogenado, OH, CN, N3, carboxi, alcoxicarbonilo C?_4, NH2, alquilamino C?-4, di (alquilo C?-4) amino, alcoxi C?_6, alquilsulfonilo C?_6, aminometilo (alquilo C?_4)0-2; cada W es Cl, Br, I, F, alquilo halogenado, alcoxi, OH, SH, O-alquilo, S-alquilo, O-alquenilo, O-alquinilo, S- alquenilo, S-alquinilo, -OC(0)NR4R4, O-acilo, S-acilo, CN, SCN, OCN, N02, N3, NH2, NH (alquilo), N(alquilo)2, NH-cicloalquilo, NH-acilo, NH=NH, CONH2, CONH (alquilo) o CON (alquilo) 2; y cada R4 es independientemente H, acilo o alquilo C?_6; cada Z es 0, S, NH, N-OH, N-NH2, NH (alquilo), N(alquilo)2, N-cicloalqüilo, alcoxi, CN, SCN, OCN, SH, N02, NH2, N3, NH=NH, NH(alquilo), N (alquilo) 2r CONH2, CONH (alquilo) o CON (alquilo) 2.
13. 13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R3* es un alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido; halógeno, alquilo halogenado, CH3, CF3, azido o ciano.
14. 14. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R3* es un alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido; halógeno, alguilo halogenado, CH3 o CF3.
15. 15. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R3* es CH3 o CF3.
16. 16. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque cada R, R2* y R3* es independientemente H, mono-, di- o trifosfato, un fosfato estabilizado o fosfonato.
17. 17. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque cada R, R2* y R3* es independientemente H.
18. 18. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque cada R, R2* y R3* es independientemente H, acilo o un residuo acilo de aminoácido .
19. 19. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque X es 0 u S.
20. 20. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque X es 0.
21. 21. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y 12, caracterizado porque el hospedero es un mamífero.
22. 22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el mamífero es un humano .
23. 23. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y 12, caracterizado porque además comprende una cantidad antiviralmente efectiva del compuesto, o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en combinación o alternación con uno o más agentes antiviralmente efectivos adicionales .
24. 24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el agente antiviralmente efectivo adicional se selecciona del grupo que consiste de una interferona, ribavirina, una interieucina, un inhibidor de proteasa NS3, un inhibidor de proteasa de cisteína, fenantrenquinona, un derivado de tiazolidina, una tiazolidina y una benzanilida, un inhibidor de helicasa, un inhibidor de polimerasa, un análogo de nucleótido, gliotoxina, cerulenina, un fosforotioato antisentido, oligodesoxinucleótido, un inhibidor de traducción dependiente de IRES y una ribozima.
25. 25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el agente antiviralmente efectivo adicional es una interferona.
26. 26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porgue el agente antiviralmente efectivo adicional se selecciona del grupo que consiste de alfa 2a interferona pegilada, alfacon-1 interferona, interferona natural, albuferona, beta-la interferona, omega interferona, alfa interferona, gama interferona, tau interferona, delta interferona y gama-Ib interferona.
27. 27. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y 12, caracterizado porque el compuesto es en la forma de una unidad de dosificación.
28. 28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la unidad de dosificación contiene 50 hasta 1000 mg del compuesto.
29. 29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porgue la unidad de dosificación es una tableta o cápsula.
30. 30. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y 12, caracterizado porque el compuesto está en la forma sustancialmente pura.
31. 31. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el compuesto es al menos 90% en peso del isómero ß-D.
32. 32. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el compuesto es al menos 95% en peso del isómero ß-D.
33. 33. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el compuesto es al menos 90% en peso del isómero ß-L.
34. 34. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el compuesto es al menos 95% en peso del isómero ß-L.
35. 35. Un compuesto de la estructura general de Fórmula (I) : ? o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: R es H, mono-, di-, o trifosfato, un fosfato estabilizado, o fosfonato; X es O, S[0]n, CH2, CHOH, CH-alquilo, CH-alquenilo, CH- alquinilo, C-dialquilo, CH-O-alquilo, CH-O-alquenilo, CH-O-alquinilo, CH-S-alquinilo, CH-S-alquenilo, CH-S- alquinilo, NH, N-alquilo, N-alquenilo, N-alquinilo, S(0) N-alquilo, S(0) -alquenilo, S (0) N-alquinilo, SCH- halógeno, o C- (halógeno) 2, en donde alquilo, alquenilo o alquinilo pueden ser opcionalmente sustituidos; n es 0-2; de manera tal que cuando X es CH2, CHOH, CH-alquilo, CH- alquenilo, CH-alquinilo, C-dialquilo, CH-O-alquilo, CH-O-alquenilo, CH-O-alquinilo, CH-S-alquilo, CH-S- alquenilo, CH-S-alquinilo, CH-halógeno o C- (halógeno) 2, entonces cada R1 y R1' es independientemente H, OH, alquilo opcionalmente sustituido, alquilo inferior, azido, ciano, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, -C (O) O- (alquilo) , -C (O) O (alquilo inferior), -C(0)0- (alquenilo, -C (0) 0- (alquinilo) , -0 (acilo), -0 (acilo inferior), -0 (alquilo), -0 (alquilo inferior), 0 (alquenilo) , -0 (alquinilo) , halógeno, alquilo halogenado, ~N02, ~NH2, -NH (alquilo inferior), N (alquilo inferior) 2, -NH (acilo), -N (acilo) 2, -C(0)NH2, -C (O) H (alquilo) , -C (0) N (alquilo) 2, S (O) -alquilo, S (0) N-alquenilo, S (0) -alquinilo, SCH-halógeno, en donde alquilo, alquenilo y/o alquinilo pueden ser opcionalmente sustituidos; y de manera tal que cuando X es O, S[0]n, NH, N-alquilo, N- alquenilo, N-alquinilo, S (0) N-alquilo, S(0)N- alquenilo, S (0) N-alquinilo o SCH-halógeno, entonces cada R1 y R1' es independientemente H, alquilo opcionalmente sustituido, alquilo inferior, azido, ciano, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, -C (0)0- (alquilo) , -C (0) 0 (alquilo inferior), -C(0)0- (alquenilo) , -C (O) 0- (alquinilo) , alquilo halogenado, - C(0)NH2, -C(0)NH (alquilo), -C (0) N (alquilo) 2, -C(H)=N- NH2, C(S)NH2, C(S)NH (alquilo) o C (S) N (alquilo) 2, en donde alquilo, alquenilo y/o alquinilo pueden ser opcionalmente sustituidos; cada R2 y R3 es independientemente OH, NH2, SH, F, Cl, Br, I, CN, N02, -C(0)NH2, -C(0)NH (alquilo) y C (0)N (alquilo) 2, N3, alquilo opcionalmente sustituido, alquilo inferior, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, alquilo halogenado, -C (0) 0- (alquilo) , C (0) 0 (alquilo inferior), -C (0) O- (alquenilo) , -C(0)0- (alquinilo) , -0 (acilo), -O(aquilo), -0 (alquenilo) , 0 (alquinilo) , -0C(0)NH2, NC, C(0)0H, SCN, OCN, - S (alquilo), -S (alquenilo) , -S (alquinilo) , NH (alquilo), -N (alquilo) 2, -NH (alquenilo) , - NH (alquinilo) , un residuo o derivado de aminoácido, un profármaco o grupo saliente que proporciona OH in vivo, o un anillo heterocíclico de 3-7 elementos opcionalmente sustituido que tiene O, S y/o N independientemente como un heteroátomo tomado solo o en combinación; cada R2' y R3' es independientemente H; alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido; -C (O) O (alquilo) , - C (O) O (alquilo inferior), -C (O) O (alquenilo) , C (O) O (alquinilo) , -C(0)NH2, -C (O) NH (alquilo) , C (O) N (alquilo) 2, -O (acilo), -O (acilo inferior), O (alquilo), -O (alquilo inferior), -O (alquenilo) , halógeno, alquilo halogenado y particularmente CF3, azido, ciano, N02, -S (alquilo) , -S (alquenilo) , S (alquinilo) , NH2, -NH (alquilo) , - (alquilo) 2, NH (alquenilo) , -NH (alquinilo) , -NH (acilo), - (acilo) 2, y R3 en 3'-C puede también ser OH; y la base se selecciona del grupo gue consiste de: de: cada R' y R' ' es independientemente H, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, halógeno, alquilo halogenado, OH, CN, N3, carboxi, alcoxicarbonilo C?_4, NH2, alquilamino C1-4, di (alquilo C1-4) amino, alcoxi C?_6, alquilsulfonilo C?_6, aminometilo (alquilo C1-4) 0-2; cada W es Cl, Br, I, F, alquilo halogenado, alcoxi, OH, SH, O-alquilo, S-alquilo, O-alquenilo, O-alquinilo, S- alquenilo, S-alquinilo, -OC(0)NR4R4, O-acilo, S-acilo, CN, SCN, OCN, N02, N3, NH2, NH (alquilo), N(alquilo)2, NH-cicloalquilo, NH-acilo, NH=NH, CONH2, CONH (alquilo) o CO (alquilo) 2; y cada R4 es independientemente H, acilo o alquilo C?_6; cada Z es O, S, NH, N-OH, N-NH2, NH (alquilo), N (alquilo) 2, N-cicloalquilo, alcoxi, CN, SCN, OCN, SH, N02, NH2, N3, NH=NH, NH (alquilo), N(alquilo)2, CONH2, CONH (alquilo) o CON (alquilo) 2. con la advertencia que cuando X es S, entonces el compuesto no es 5- (4-amino-imidazo [4, 5-d] [1, 2, 3] triazin-7-il) -2- hidroximetil-tetrahidro-tiofen-3-ol o 7- (4-hidroxi-5- hidroxi-metil-tetrahidro-tiofen-2-il ) -3 , 7-dihidro- imidazo [4 , 5-d] [ 1 , 2 , 3 ] triazin-4-ona .
36. 36. Un compuesto de la estructura general de Fórmula (II ) : (p) o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: X* es CY3; Y3 es hidrógeno, alquilo, bromo, cloro, fluoro, yodo, azido, ciano, alquenilo, alquinilo, -C (O) O (alquilo) , -C (O) O (alquilo inferior), CF3, -CONH2, -CONH (alquilo) , o -CON (alquilo) 2; R es H, mono-, di-, o trifosfato, un fosfato estabilizado o fosfonato; R1 es H, OH, alquilo opcionalmente sustituido, alquilo inferior, azido, ciano, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, -C (O) O- (alquilo) , C (O) O (alquilo inferior), -C (O) O- (alquenilo) , -C(0)0- (alquinilo) , -O (acilo), -O (acilo inferior), O (alquilo), -(alquilo inferior), -O (alquenilo) , O (alquinilo) , halógeno, alquilo halogenado, -N02, -NH2, -NH(alquilo inferior), -N (alquilo inferior)2, - NH (acilo), -N (acilo) 2, -C(0)NH2, -C (O) NH (alquilo) , o - C (0)N (alquilo) 2, en donde una sustitución opcional en alquilo, alquenilo y/o alquinilo puede ser uno o más grupos halógeno, hidroxi, alcoxi o alquiltio tomados en cualquier combinación; cada R2 y R3 es independientemente OH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, N02, -C(0)NH2, -C (O) NH (alquilo) , -C (O) N (alquilo) 2, N3, alquilo opcionalmente sustituido, alquilo inferior, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, alquilo halogenado, -C (O) O- (alquilo) , -C (O) O (alquilo inferior), -C (O) O- (alquenilo) , -C (O) O- (alquinilo) , un residuo o derivado de aminoácido, un profármaco o grupo saliente que proporciona OH in vivo, o un anillo heterocíclico de 3-7 elementos opcionalmente sustituido que tiene O, S y/o N independientemente como un heteroátomo tomado solo o en combinación; cada R2' y R3' es independientemente H; alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido; -C (O) O (alquilo) , - C (O) O (alquilo inferior), -C (O) O (alquenilo) , C (O) O (alquinilo) , -C(0)NH2, -C (O) NH (alquilo) , y C (O) N (alquilo) 2, -O (acilo), -O (acilo inferior), O (alquilo), -O (alquilo inferior), -O (alquenilo) , halógeno, alquilo halogenado y particularmente CF, azido, ciano, NO2, -S (alquilo), -S (alquenilo) , S (alquinilo) , NH2, -NH (alquilo) , -N(alquilo) 2, NH (alquenilo) , -NH (alquinilo) , -NH(acilo), o N (acilo) 2, y R3 en 3'-C puede también ser OH; y la base se selecciona del grupo que consiste de de: en donde cada R' y R' ' es independientemente H, alquilo Ci-e, alquenilo C2_6, alquinilo C2_e, halógeno, alquilo halogenado, OH, CN, N3, carboxi, alcoxicarbonilo C?_4, NH2, alquilamino C1-4, di (alquilo C?_4) amino, alcoxi C?_e, alquilsulfonilo C?-e, aminometilo (alquilo C?_4)0-2; cada W es Cl, Br, I, F, alquilo halogenado, alcoxi, OH, SH, O-alquilo, S-alquilo, O-alquenilo, O-alquinilo, S- alquenilo, S-alquinilo, -OC(0)NR4R4, O-acilo, S-acilo, CN, SCN, OCN, N02, N3, NH2, NH (alquilo), N (alquilo) 2, NH-cicloalquilo, NH-acilo, NH=NH, CONH2, CONH (alquilo) o CO (alquilo) 2; y cada R4 es independientemente H, acilo o alquilo C?_e; cada Z es O, S, NH, N-OH, N-NH2, NH (alquilo), N (alquilo) 2, N-cicloalquilo, alcoxi, CN, SCN, OCN, SH, N02, NH2, N3, NH=NH, NH(alquilo), N(alquilo)2, CONH2, CONH (alquilo) o CON (alquilo) 2.
37. 37. Un compuesto de la estructura general de Fórmula (III) : (DO) o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: cada R, R2*, R3* es independientemente H, mono-, di-, o trifosfato, un fosfato estabilizado o fosfonato; alquilo opcionalmente sustituido, alquilo inferior, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, acilo, -C (O)- (alquilo) , -C (O) (alquilo inferior), -C(O)- (alquenilo), -C (O) - (alquinilo) , lípido, fosfolípido, carbohidrato, péptido, colesterol, un residuo o derivado de aminoácido, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que es capaz de proporcionar H o fosfato cuando se administra in vivo; X es 0, S[0]n, CH2, CHOH, CH-alquilo, CH-alquenilo, CH- alquinilo, C-dialquilo, CH-O-alquilo, CH-O-alquenilo, CH-O-alquinilo, CH-S-alquilo, CH-S-alquenilo, CH-S- alquinilo, NH, N-alquilo, N-alquenilo, N-alquinilo, S(0) -alquilo, S (0) N-alquenilo, S (0) N-alquinilo, SCH- halógeno o C- (halógeno) 2, en donde alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente pueden ser sustituidos; n es 0-2; cada R2' es independientemente H; alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido; -C (0) 0 (alquilo) , - C (0) 0 (alquilo inferior), -C (0) 0 (alquenilo) , C (0)0 (alquinilo) , -C(0)NH2, -C (O) NH (alquilo) , C (O) N (alquilo) 2, -OH, -0 (acilo), -0 (acilo inferior), - 0 (alquilo), -0 (alquilo inferior), -O (alquenilo) , halógeno, alquilo halogenado y particularmente CF3, azido, ciano, N02, -S (alguilo) , -S (alquenilo) , S (alquinilo) , NH2, -NH (alquilo) , -N (alquilo) 2, NH (alquenilo) , -NH (alquinilo) , -NH (acilo), o - N (acilo) 2; la base se selecciona del grupo gue consiste de: de: en donde cada R' y R' ' es independientemente H, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halógeno, alquilo halogenado, OH, CN, N3, carboxi, alcoxicarbonilo C?-4, NH2, alquilamino C1-4, di (alquilo C1-4) amino, alcoxi C?-6, alquilsulfonilo C?_6, aminometilo (alquilo C?-4)o-2; cada W es Cl, Br, I, F, alquilo halogenado, alcoxi, OH, SH, O-alquilo, S-alquilo, O-alquenilo, O-alquinilo, S- alquenilo, S-alquinilo, -OC(0)NR4R4, O-acilo, S-acilo, CN, SCN, OCN, N02, N3, NH2, NH(alquilo), N(alquilo)2, NH-cicloalquilo, NH-acilo, NH=NH, CONH2, CONH (alquilo) o CON (alquilo) 2; y cada R4 es independientemente H, acilo o alquilo C?-6; cada Z es O, S, NH, N-OH, N-NH2, NH(alquilo), N(alquilo)2, N-cicloalquilo, alcoxi, CN, SCN, OCN, SH, N02, NH2, N3, NH=NH, NH (alquilo), N (alquilo) 2, C0NH2, CONH(alquilo) o CO (alquilo) 2.
38. 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque R2' es un alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido; halógeno, alquilo halogenado, CH3, CF3, azido o ciano.
39. 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque R2' es un alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido; halógeno, alguilo halogenado, CH3 o CF3.
40. 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porgue R2' es CH3 o CF3.
41. 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque cada R, R2*, y R3* es independientemente H, mono, di, o trifosfato, un fosfato estabilizado o fosfonato.
42. 42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque cada R, R2*, y R3* es independientemente H.
43. 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque cada R, R2*, y R3* es independientemente H, acilo o un residuo acilo de aminoácido .
44. 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque X es 0 u S.
45. 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque X es O.
46. 46. Un compuesto de la estructura general de Fórmula (IV) : v) o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: cada R, R2*, R3* es independientemente H, mono-, di-, o trifosfato, un fosfato estabilizado o fosfonato; alquilo opcionalmente sustituido, alquilo inferior, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, acilo, -C (O)- (alquilo) , -C (O) (alquilo inferior), -C(O)- (alquenilo) , -C (O) - (alquinilo) , lípido, fosfolípido, carbohidrato, péptido, colesterol, un residuo o derivado de aminoácido, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que es capaz de proporcionar H o fosfato cuando se administra in vivo; X es O, S[0]n, CH2, CHOH, CH-alquilo, CH-alquenilo, CH- alquinilo, C-dialquilo, CH-O-alquilo, CH-O-alquenilo, CH-O-alquinilo, CH-S-alquilo, CH-S-alquenilo, CH-S- alquinilo, NH, N-alquilo, N-alquenilo, N-alquinilo, S (O) -alquilo, S (O) -alquenilo, S (O)N-alquinilo, SCH- halógeno o C- (halógeno) 2, en donde alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente pueden ser sustituidos; n es 0-2; cada R2' es independientemente H; alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido; -C (O) O (alquilo) , - C (O) O (alquilo inferior), -C (O) O (alquenilo) , C (O) O (alquinilo) , -C(0)NH2, -C (0)NH (alquilo) , C (O) N (alquilo) 2, -OH, -O (acilo), -O (acilo inferior), - O (alquilo), -O (alquilo inferior), -O (alquenilo) , halógeno, alquilo halogenado y particularmente CF3, azido, ciano, N02, -S (alquilo), -S (alquenilo) , S (alquinilo) , NH2, -NH (alquilo) , -N (alquilo) 2, NH (alquenilo) , -NH (alquinilo) , -NH(acilo), o - N(acilo)2; y la base se selecciona del grupo que consiste de: de: en donde cada R' y R' ' es independientemente H, alquilo C?-6, alquenilo C2~6, alquinilo C2_6, halógeno, alquilo halogenado, OH, CN, N3, carboxi, alcoxicarbonilo C?-4, NH2, alquilamino C?_4, di (alquilo C?-4) amino, alcoxi C?-S, alquilsulfonilo C?_6, aminometilo (alquilo C?-4)o-2; cada W es Cl, Br, I, F, alquilo halogenado, alcoxi, OH, SH, O-alquilo, S-alquilo, O-alquenilo, O-alquinilo, S- alquenilo, S-alquinilo, -OC(0)NR4R4, O-acilo, S-acilo, CN, SCN, OCN, N02, N3, NH2, NH(alquilo), N(alquilo)2, NH-cicloalquilo, NH-acilo, NH=NH, CONH2, CONH (alquilo) o CON (alquilo) 2; y cada R4 es independientemente H, acilo o alquilo C?_6; cada Z es O, S, NH, N-OH, N-NH2, NH(alquilo), N(alquilo)2, N-cicloalquilo, alcoxi, CN, SCN, OCN, SH, N02, NH2, N3, NH=NH, NH (alquilo), N (alquilo) 2 CONH2, CONH (alquilo) o CON (alquilo) 2.
47. 47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque R3' es un alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido; halógeno, alquilo halogenado, CH3, CF3, azido o ciano.
48. 48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque R3' es un alquilo, alquenilo u alquinilo opcionalmente sustituido; halógeno, alquilo halogenado, CH3 o CF3.
49. 49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque R3' es CH3 o CF3.
50. 50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque cada R, R2* y R3* es independientemente H, mono, di o trifosfato, un fosfato estabilizado o fosfonato.
51. 51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque cada R, R2* y R3* es independientemente H.
52. 52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque cada R, R2* y R3* es independientemente H, acilo o un residuo acilo de aminoácido .
53. 53. El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque X es O u S.
54. 54. El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque X es 0.
55. 55. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad antiviralmente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35-37 y 46, opcionalmente con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
56. 56. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 55, caracterizada porque el compuesto, sal o profármaco del mismo, está en la forma de una unidad de dosificación.
57. 57. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque la unidad de dosificación contiene desde aproximadamente 0.02 hasta aproximadamente 50 mg del compuesto.
58. 58. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 57, caracterizada porque la unidad de dosificación es una tableta o cápsula.
59. 59. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 55, caracterizada porque además comprende uno o más agentes antiviralmente efectivos adicionales .
60. 60. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 59, caracterizada porque el agente antiviralmente adicional se selecciona del grupo que consiste de una interferona, ribavirina, una interieucina, un inhibidor de proteasa NS3, un inhibidor de proteasa cisteína, un derivado de tiazolidina, una tiazolidina y una benzanilida, fenantrenequinona, un inhibidor de helicasa, un inhibidor de polimerasa, un análogo de nucleótido, gliotoxina, cerulenina, un oligodesoxinucleótido antisentido, un inhibidor de la traducción dependiente de IRES, y una ribozima.
61. 61. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 60, caracterizada porque el agente antiviralmente efectivo adicional es una interferona.
62. 62. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque el agente antiviralmente efectivo adicional se selecciona del grupo gue consiste de alfa-2a interferona pegilada, alfacon-1 interferona, interferona natural, albuferona, beta-la interferona, omega interferona, alfa interferona, gama interferona, tau interferona, delta interferona y gama-Ib interferona.
63. 63. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35-37 y 46, caracterizada porque el compuesto está en forma sustancialmente pura.
64. 64. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 63, caracterizada porque el compuesto es al menos, 90% en peso del ß-D-isómero.
65. 65. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 63, caracterizada porque el compuesto es al menos, 95% en peso del ß-D-isómero.
66. 66. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 63, caracterizada porque el compuesto es al menos, 90% en peso del ß-L-isómero.
67. 67. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 63, caracterizada porque el compuesto es al menos, 95% en peso del ß-L-isómero.
68. 68. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35-54, para el tratamiento de un hospedero infectado con un Flaviviridae.
69. 69. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35-54, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un hospedero infectado con Flaviviridae .
70. 70. Uso de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 55-67, para el tratamiento de un hospedero infectado con un Flaviviridae.
71. 71. Uso de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 55-67, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un hospedero infectado con un Flaviviridae .
72. 72. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 68-71, en donde el hospedero es un mamífero.
73. 73. El uso de conformidad con la reivindicación 72, en donde el mamífero es un humano.