NO20110343A1 - Modifiserte 2` - og 3`-nukleosid prodrug for behandling av flaviviridae infeksjoner - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår feltet farmasøytisk kjemi, og særlig et 2' og/eller 3' prodrug av 6-modifisert 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet pyrimidinnukleosid eller 8-modifisert, 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet purinnukleosid for behandling av flaviviridae infeksjon slik som hepatitt C virusinfeksjon.

Flaviviridae familien av virus består av minst tre adskilte slekter: pestiviruser, som forårsaker sykdom hos kveg og griser; flaviviruser som er primærårsaken til sykdommer slik som tropefeber og gulfeber; og hepaciviruser hvis eneste medlem er HCV. Flavivirusslekten inkluderer mer enn 68 medlemmer separert i to grupper på basis av serologisk relaterthet (Calisher et al., "J. Gen. Virol.", 1993,70,37-43). Kliniske symptomer kan variere og inkludere feber, encefalititt og hemorridefeber ("Fields Virology", forfatter: Fileds, B.N., Knipe, D.M. og Howley P.M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, 1996, kapitel 31, 931-959). Flaviviruser av global betydning som er assosiert med human sykdom inkluderer tropefeber hemorrideviruser (DHF), gulfeber virus, sjokksyndrom og japansk enkefalititt virus (Halstead, S.B, "Rev. Infect. Dis.", 1984, 6, 251-264; Halstead, S.B., Science, 239:476-481,1988; Monath, T.P., "New Eng. J. Med., 1988, 319, 641-643).

Pestivirusslekten inkluderer bovine viral diaré vims (BVDV), klassisk svinefebervirus (CSFV, også kalt svin koleravirus) og bredere sykdomsvirus (BDV) hos sau (Moenning, V. et al., "Adv. Vir. Res.", 1992,41, 53-98). Pestvirusinfeksjoner av husdyr (kveg, gris og sau) forårsaker signifikante økonomiske tap verden over. BVDV forårsaker mukosal sykdom hos kveg og er av signifikant økonomisk viktighet innenfor budskapindustri (Meyers, G. og Thiel, H.J., "Advances in Virus Research", 1996,47, 53-118; Moenning V. et al., "Adv. Vir. Res.", 1992, 41, 53-98). Humane pestviruser har ikke blitt like inngåendekarakterisertsom dyre pestivirusene. Imidlertid indikerer serologiske undersøkelser betydelig pestivirus eksponering hos mennsker.

Pestviruser og hepaciviruser er nært beslektede virusgrupper innenfor flaviviridae familien. Andre nært beslektede vimser i denne familien inkluderer GB vims A, GB vims A-lignende midler, GB vims B og GB virus C (også kalt hepatitt G virus, HGV). Hepaci virusgruppen (hepatitt C virus; HCV) består av et antall nært beslektede, men genotypisk adskillbare vimser som infiserer mennesker. Det er ca. 6 HCV genotyper og mer enn 50 undertyper. På grunn av likhetene mellom pestviruser og hepaciviruser, kombinert med dårlig evne hos hepavimsene til å vokse effektivt i cellekultur blir bovine viral diaré vims (BVDV) ofte anvendt som et surrogat for å studere HCV vims. Den genetiske organiseringen av pestiviruser og hepaciviruser er svært tilsvarende. Disse positivt-strengede RNA-virusene fremviser en enkel stor åpen avlesningsramme (ORF) som koder alle virale proteiner nødvendig for virusreplikasjon. Disse proteinene uttrykkes som et polyprotein som blir ko- og post-translasjonalt behandlet av både cellulære og viruskodede proteinaser for å gi modne virale proteiner. De virale proteinene ansvarlig for replikasjon av det virale genom-RNA er lokalisert i tilnærmet karboksyiterminalen. To tredjedeler av ORF blir navngitt monostrukturelle (NS) proteiner. Den genetiske organiseringen og polyprotein prosessering av den ikke-strukturelle proteindelen til ORF for pestiviruser og hepaciviruser er svært lik. For både pestiviruser og hepaciviruser består de modne ikke-strukturelle (NS) proteinene, i sekvensiell rekkefølge fra amino-terminus til ikke-strukturelt protein som koder regionen til karboksyterminusen til ORF, av p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A og NS5B.

NS-proteinene til pestiviruser og hepaciviruser deler sekvensdomener som er kjennetegnet ved spesifikke proteinfunksjoner. For eksempel fremviser NS3-proteinene til vimser i begge grupper aminosyresekvensmotiver kjennetegnet ved serinproteinaser og halikaser (Gor5balenya et al. (1988) "Nature" 333:22; Bazan og Fletterick (1989)

"Virology" 171:637-639; Gorbalenya et al. (1989) "Nucleic Acid Res." 17:3889-3897). Tilsvarende har NS5B-proteiner til pestiviruser og hepacivimser motiver karakteristisk for RNA-rettet RNA-polymerase (Koonin, E.V. og Dolja, V.V. (1993) "Crit. Rev. Biochem. Molec. Biol." 28:375-430).

De virkelige rollene og funksjonene til NS-proteiner og pestiviruser og hepacivimser i livssykelen til vimsene er direkte analog. I begge tilfeller er NS3 serinproteinase ansvarlig for all proteolyttisk prosessering av polyproteinforløperen nedtrøms dens posisjon i ORF (Wiskerchen og Collett (1991) "Virology" 184:341-350; Bartenschlager et al. (1993), "J. Virol." 67:3835-3844; Eckart et al. (1993) "Biochem. Biophys. Res. Comm." 192:399-406; Grankoui et al. (1993) "J. Virol." 67:2832-2843; Grakoui et al.

(1993) "Proe. Nati. Acad. Sei." USA 90:10583-10587; Hijikata et al. (1993) "J. Virol." 67:4665-4675; Tome et al. (1993) "J. Virol." 67:4017-4026). NS4A-proteinet, i begge tilfeller, virker som en kofaktor med NS3 serinproteasen (Bartenschlager et al. (1994) "J. Virol." 68:5045-5055; Failla et al. (1994) "J. Virol." 68:3753-3760; Lin et al. (1994) 68:8147-8157; Xu et al. (1997) "J. Virol." 71:5312-5322). NS3-proteinet til begge vimser fungerer også som en helikase (Kim et al. (1995) "Biochem. Biophys. Res. Comm." 215:160-166; Jin og Peterson (1995) "Arch. Biochem. Biophys.", 323:47-53; Warrener og Collett (1995) "J. Virol." 69:1720-1726). Til slutt har NS5B-proteiner til pestiviruser og hepaciviruser den predikerte RNA-rettede RNA-polymeraseaktiviteten (Behrens et al. (1996) EMBO J. 15:12-22; Lchinannet et al. (1997) "J. Virol." 71:8416-8428; Yuan et al. (1997) "Biochem. Biophys. Res. Comm." 232:231-235; Hagedorn, PCT WO 97/12033; Zhong et al. (1998) "J. Virol." 72: 9365-9369).

Hepatitt C virus (HCV) er den ledende årsak til kronisk leversykdom verden over.

(Boyer, N. et al. "J. Hepatol." 32:98-112,2000). HCV forårsaker en langsomt voksende viral infeksjon og er hovedårsaken til cirrhose og hepatocellulær karsinom (Di Besceglie, A.M. og Bacon, B.R., "Scientific American", oktober 80-85 (1999); Boyer, N. et al. "J. Hepatol. 32:98-112,2000). Tilnærmet 170 millioner personer blir infisert med HCV verden over. (Boyer, N. et al., "J. Hepatol" 32:98-112,2000). Cirrhose forårsaket av kronisk hepatitt C infeksjon teller 8 000 - 12 000 dødsfall per år i USA og HCV-infeksjon er den viktigste indikasjon for levertransplantasjon.

HCV er kjent for å forårsake 80% av posttransfusjonshepatitt og en vesentlig del av sporatisk akutt hepatitt. Foreløpige bevis impliserer også HCV i mange tilfeller av "idiopatisk" kronisk hepatitt, "kryptogen" cirrhose og trolig hepatocellulær karsinom ikke relatert til andre hepatittviruser, slik som hepatitt B virus (HBV). En liten andel friske personer synes å være kroniske HCV-bærere, varierende med geografi og andre epidemiologiske faktorer. Antallet kan vesentlig overstige de for HBV, selv om informasjonen fremdeles ei- foreløpig; hvor mange av disse personene som har subklmisk kronisk leversykdom er uklar. (The Merck Manual, kapitel 69, s. 901,16. ed., (1992)).

HCV er et konvohtttvirus som inneholder et positiv-sens enkeltstrenget RNA-genom på ca. 9,4 kb. Det virale genomet består av en 5' ikke-translatert region (UTR), en lang åpen leseramme som koder en polyproteinforløper på ca. 3011 aminosyrer, og en kort 3' UTR. 5' UTR er den mest konserverte delen av HCV-genomet og er viktig for initiering og kontroll av polyproteintranslasjon. Translasjon av HCV-genomet initieres av en hetteuavhengig mekanisme kjent som intern ribosom inngang. Denne mekanismen involverer binding av ribosomer til en RNA-sekvens kjent som det interne ribosom inngangssete (IRES). En RNA pseudoknot struktur har nylig blitt bestemt å være et essensielt strukturelement til HCV IRES. Virale sti-ukturelle proteiner inkluderer et nukleokapsid kjerneprotein (C) og to konvolutt glykoproteiner, El og E2. HCV koder også to proteinaser, en sinkavhengig metalloproteinase kodet av NS2-NS3-regionen og en serinproteinase kodet i NS3-regionen. Disse proteinasene kreves for å spalte spesifikke områder av forløper polyproteinet til modne peptider. Karboksylhalvdelen av lkke-strukturell protein 5, NS5B, inneholder den RNA-avhengige RNA-polymerasen. Funksjonen til resten av ikke-strukturelle proteiner, NS4A og NS4B, og den til NS 5A (den aminoterminale halvdelen til ikke-strukturell protein 5) er fortsatt ukjent.

Et signifikant fokus på pågående antiviral forskning er rettet mot utvikling av forbedrede fremgangsmåter for å behandle kroniske HSV-infeksjoner hos mennesker (Di Besceglie, A.M. og Bacon, B.R., "Scientific American", oktober, 80-85 (1999)).

Interferoner (IFNer) har blitt kommersielt tilgjengelige forbehandling av kronisk hepatitt i nær et tiår. IFNer er glykoproteiner fremstilt av irnmunceller som respons på viral infeksjon. IFNer inhiberer replikasjon av et antall viruser som inkluderer HCV, og når det anvendes som eneste behandling for hepatitt C infeksjon kan IFN i visse tilfeller undertrykke serum HCV-RNA til ikke-detekterbare nivåer. I tillegg kan IFN normalisere serumamino transferasenivåer. Dessverre er effekten av IFN temporær og en vedvarende respons opptrer kun hos 8%-9% av pasientene kronisk infisert med HCV (Gary L. Davis. "Gastroenterology" 118:S104-S114,2000). De fleste pasientene har imidlertid vanskeligheter med å tolerere interferonbehandling, som forårsaker alvorlige forkjølelsesrignende symptomer, vekttap og mangel på energi og motstandskraft.

Et antall patenter beskriver flaviviridae som inkluderer HCV, behandlinger, ved anvendelse av ititerferon-baserte behandlinger. For eksempel angår US patentnr. 5 980 884 til Blatt et al. Fremgangsmåte for å behandle pasienter berørt av HCV ved anvendelse av konsensus interferon. US patentnr. 5 942 223 til Bazer et al. Beskriver anti-HCV-behandling ved anvendelse av ovine eller bovine interferon-tau. US patentnr. 5 928 636 til Alber et al. Beskriver kombinasjonsbehandling av interleukin-12 og mterferon-alfa for behandling av infeksjonssykdommer inkludert HCV. US patentnr. 5 849 696 til Chretien et al. beskriver anvendelsen av thymosiner, alene eller i kombinasjon med interferon, for behandling av HCV. US patentnr. 5 830 455 til Valtuena et al. beskriver en kombinasjon av HCV-behandling som anvender interferon og en fri radikalfanger. US patentnr. 5 738 845 til hnakawa beskriver anvendelse av humane interferon tau-proteiner for behandling av HCV. Andre interferonbaserte behandlinger for HCV er beskrevet i US patentnr. 5 676 942 til Testa et al., US patentnr. 5 373 808 til Blatt et al., og US patentnr. 5 849 696. Et antall patenter beskriver også peglyerte former av interferon slik som US patentnr. 5 747 646, 5 792 834 og 5 834 594 til Hoffman-La Roche Inc.; PCT publikasjon nr. WO 99/32139 og WO 99/32140 til Enzon; WO 95/13090 og US patentnr. 5 738 846 og 5 711 944 til Schering; og US patentnr. 5 908 621 til Glue et al.

Interferon-alfa-2a og interferon-alfa-2b er per i dag godkjent som monobehandling for behandling av HCV. ROFERON®-A (Roche) er den rekombinante formen av interferon-alfa-2a. PEGASYS® (Roche) er den pegylerte (dvs. polyetylenglykol modifiserte) formen av interferon-alfa-2a. INTRON®A (Schering Corporation) er den rekombinante formen av interferon-alfa-2b og PEG-INTRON® (Schering Corporation) er den pegylerte formen av interferon-alfa-2b.

Andre former av interferon-alfa, så vel som interferon-beta, gamma, tau og omega er per i dag under klinisk utvikling for behandling av HCV. For eksempel er INFERGEN (interferon alfakon-1) til InterMune, OMNIFERON (naturlig interferon) av Viragen, ALBUFERON av Human Genome Sciences, REBIF (interferon-beta-la) av Ares-Serono, omega-interferon av BioMedicine, oral interferon-alfa av Amarillo Bioscience og interferon-gamma, interferon-tau og interferon-gamma-lb av InterMune under utvkiling.

Ribavirin (a-P-D-ribofuranosyl-l-l,2,4-tiiazol-3-karboksamid) er en syntetisk ikke-inteferoninduserende bredspektret antival nukleosid analog solgt under varemerke navnet Virazole (Merck Index, 11. utgave, redaktør: Budavari, S., Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, s. 1304,1989). US patentnr. 3 798 209 og RE 29 835 beskriver og har med i kravet ribavirin. Ribavirin er strukturelt nærliggende guanosin og har in vitro aktivitet ovenfor flere DNA og RNA vimser som inkluderer Flavivirida (Gary L. Davis. "Gastroenterologi 118:S104-S114,2000).

Ribavirin reduserer serum amino transferasenivåer til normal hos 40% av pasientene, men reduserer ikke serumnivåer av HCV-RNA (Gaiy L. Davis, "Gastroenterology" 118:S104-S114, 2000). Således er ribavirin alene ikke effektivt når det gjelder å redusere virale RNA-nivåer. I tillegg har ribavirin signifikant toksisitet og er kjent for å indusere anemi.

Ribavirin er ikke godkjent for monobehandling ovenfor HCV. Det har blitt godkjent en kombinasjon med interferon-alfa-2a eller interferon-alfa-2b for behandling av HCV.

Foreliggende standardbehandling for kronisk hepatitt C er kombinasjonsbehandling med et alfa-interferon og ribavirin. En kombinasjon av interferon og ribavirin for behandling av HCV-infeksjon har blitt rapportert å være effektiv ved behandling av interferon-naive pasienter (Pattaglia, A.M. et al., "Ann. Pharrnacother." 34:487-494, 2000), så vel som for behandling av pasienter hvor histologisk sykdom er tilstedeværende (Berenguer, M. et al., "ANtivir. Ther." 3(Suppl. 3):125-136,1998). Studier har vist at flere pasienter med hepatitt C responderer på peglyert interferon-alfa/ribavirin kombinasjonsbehandling, en kombinasjonsbehandling med ikke-pegylert interferon-alfa. Imidlertid, som med monobehandling, utvikles signifikante bivirkninger i løpet av kombinasjonbehandlingen som inkluderer hemolyse, forkjølelseslignende symptomer, anemi og svekkelse (Gary L. Davis. "Gastroenterology" 118:S104-S114,2000).

Kombinasjonsbehandling med PEG-INTRON® (peginterferon-alfa-2b) og REBETOL®

(ribavirin, USP) kapsler er tilgjengelig fra Schering Corporation. REBETOL®

(Schering Corporation) har også blitt godkjent i kombinasjon med INTRON® A (interferon-alfa-2b, rekombinant, Schering Corporation). Roche PEGASYS® (peglyert interferon-alfa-2a) og COPEGUS® (ribavirin) har også blitt godkjent for behandling av

HCV.

PCT publikasjonsnummer WO 99/59621, WO 00/37110, WO 01/81359, WO 02/32414 og WO 03/024461 til Schering Corporation beskriver anvendelse av pegylert interferon-alfa og ribavirin kombinasjonsbehandling for behandling av HCV. PCT publikasjonsnr. WO 99/15194, WO 99/64016 og WO 00/24355 til Hoffmann-La Roche Inc. Beskriver også anvendelse av pegylert interferon-alfa og ribavirin kombinasjonsbehandling for behandling av HCV.

Utvikling av nye antivirale midler for flavivirida infeksjoner, særlig hepatitt C er under utvikling. Spesifikke inhibitorer av HCV-avledede enzymer slik som protease, helikase og polymeraseinhibitorer er blitt utviklet. Legemidler som inhiberer andre trinn i HCV-replikasjonen er også under utvikling, for eksempel legemidler som blokkerer produksjon av HCV-antigenet fra RNA (IRES-inhibitorer), legemidler som hindrer normal prosessering av HCV-proteiner (inhibitorer av glykosylering), legemidler som blokkerer inngang av HCV til celler (ved å blokkere dens reseptorer) og ikke-spesifikke cytobeskyttende midler som blokkerer celleskade forårsaket av virusinfeksjon. Videre er molekylære hlnænninger også blitt utviklet for behandling av hepatitt C, v.eks. ribozymer, som er enzymer som bryter ned spesifikke virale RNA-molekyler, og antisense oligonukleotider, som er små komplementære segmenter av DNA som binder til viral RNA og inhiberer viral replikasjon, som er under utvikling. Et antall HCV- behandlinger er gjennomgått av Bymock et al. I "Antiviral Chemistry & Chemotherapy" 11:2, 79-95 (2000) og De Francesco et al. I "Antiviral Research", 58:1-16 (2003).

Eksempler på klasser av legemidler som er blitt utviklet for å behandle flaviviridae infeksjoner inkluderer:

(1) Proteaseinhibitorer

SubstratbasertNS3 proteaseinhibitorer (Attwood et al., "Antiviral peptide derivatives", PCT WO 98/22496,1998; Attwood et al., "Antiviral Chemistry and Chemotherapy" 1999, 10,259-273; Attwood et al., "Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents", tysk patentpublikasjon DE 19914474; Tung et al. "Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease", PCT WO 98/17679), som inkluderer alfaketoamider og hydrazinourea forbindelser og inhibitorer som terminerer I en elektrofil slik som en borsyre eller fosfonat (LLinas-Brunet et al., "Hepatitis C inhibitor peptide analouges", PCT WO 99/07734) har blitt undersøkt.

Ikke-substratbaserte NS3 proteaseinhibitorer slike som 2,4,6-trihydroksy-3-nitrobenzamidderivater (Sudo K. et al., "Biochemical and Biophysical Research Communications", 1997, 238, 643-647; Sudo K. et al. "Antiviral Chemistry and Chemotherapy", 1998, 9, 186), som inkluderer RD3-4082 ogRD3-4078, førstnevnte substituert på amidet med en 14 karbonkjede og sistenevnte som prosesserer en para-fenoksyfenyl gruppe er også blitt undersøkt.

Sch 68631, et fenantrenkinon er en HCV proteaseinhibitor (Chu. M. et al., "Tetrahedron Letters" 37:7229-7232, 1996). I et annet eksempel av samme forfattere, Sch 351633, isolert fra fungus Penicillium griseofulvum, ble identifisert som en proteaseinhibitor (Chu M. et al., "Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters" 9:1949-1952). Nanomolar potens ovenfor HCV NS3 proteaseenzymet har blitt oppnådd ved design av selektive inhibitorer basert på makromolekyle eglin c. Eglin c, isolert fra igle, er en potent inhibitor av flere serinproteaser slik som S. griseus proteasene A og B, a-kymotrypsin, kymase og subtilisin. Quasim M.A. et al., "Biochemistry" 36:1598-1607, 1997.

Flere US patenter beskriver proteaseinhibitorer for behandling av HCV. For eksempel beskriver US patentnr. 6 004 933 til Spruce et al. en klasse cystrinproteaseinhibitorer for inhibering av HCV endopeptidase 2. US patentnr.

5 990 276 til Zhang et al. beskriver syntetiske inhibitorer av hepatitt C virus NS3

protease. Inhibitoren er en etterfølgelse av et substrat av NS3 proteasen eller et substrat av NS4A kofaktoren. Anvendelsen av restriksjonsenzymet for å behandle HCV er beskrevet i US patentnr. 5 538 865 til Reyes et al. Peptider som NS3 seiinproteaseinhibitorei* av HCV er beskrevet i WO 02/008251 til Corvas International Inc. Og WO 02/08187 og WO 02/008256 til Schering Corporation. HCV inliibitor tripeptider er beskrevet i US patentnr. 6 534 523, 6 410 531 og 6 420 380 til Boeheringer Ingelheim og WO 02/060926 til Bristol

Myers Squibb. Diarylpeptider som NS3 sermproteaseinhibitorer av HCV er beskrevet i WO 02/48172 til Schering Corporation, hnidazoleidinoner som NS3 serinproteaseinhibitorer av HCV er beskrevet i WO 02/08198 til Schering Corporation og WO 02/48157 til Bristol Myers Squibb. WO 98/17679 til Vertex Pharmaceuticals og WO 02/48116 til Bristol Myers Squibb er også beskrevne HCV proteaseinhibitorer. (2) Tiazolidinderivater som viser relevant inhibering av omvendt fase HPLC undersøkelse med et NS3/4A fusjonsprotein og NS5A/5B substrat (Sudo K. et al., "Antiviral Reserach", 1996, 32, 9-18) særlig forbindelser RD-1-6250, som fremviser en sammensmeltet cinnamoyldel substituert med en lang alkylkjede, RD4 6205 og RD4 6193; (3) Tiazolidiner og benzanilider identifisert i Kakiuchi N. et al. "J. EBS Letters" 421,217-220; Takeshita N. et al. "Analytical Biochemistry", 1997, 247, 242-246; (4) Et fenantrenekinon som fremviser aktivitet ovenfor protease i en SDS-PAGE og autoradiografi undersøkelse isoert fra fermenterings dyrkningsbuljong av Streptomyces sp. Sch 68631 (ChuM. et al., "Tetrahedron Letters", 1996, 37, 7229-7232) og Sch 351633, isolert fra fungus Penicillium griseofulvum, som demonstrerer aktivitet i en scintillasjons proksimitetsundersøkelse (Chu M. et al., "Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9", 1949-1952); (5) Helikaseinhibitorer (for eksempel Diana G.D. et al., "Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C", US patentnr. 5 633 358; Diana G.D. et al., "Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C", PCT WO 97/36554); (6) Nukleotide polymeraseinhibitorer og gliotoksin (Ferrari R. et al. "Journal of Virology", 1999, 73,1649-1654), og det naturlige produktet cerulenin (Lohmann V. et al., "Virology", 1998,249,108-118); (7) Antisenses fosfortioat oligodeoksynukleotider (S-ODN) komplementære med sekvensstrekkene i 5' ikke-kodende region (NCR) til viruset (Alt M. et al., "Hepatology", 1995,22, 707-717) eller nukleotidene 326-348 som innbefatter 3' enden til NCR og nukleotidene 371-388 lokalisert i kjernen som koder regionen til HCV RNA (Alt M. et al., "Archives of Virology", 1997, 142, 589-599; Galderisi U. et al., "Journal of Cellular Physiology", 1999, 181,251-257); (8) Inhibitorer av IRES-avhengjg translasjon (Ikeda N et al., "Agent for the prevention and treatment of hepatitis C", japansk patentpublikasjon JP-08268890; Kai Y. et al., "Prevention and treatment of viral diseases", japansk patentpublikasjon JP-10101591); (9) Ribozymer slik som nukleaseresistente ribozymer (Maccjak, D.J. et al., "Hepatology" 1999, 30, abstrakt 995) og de som er beskrevet i US patentnr. 6 043 077 til Barber et al. og US patentnr. 5 869 253 og 5 610 054 til Draper et al; og (10) Nukleoside analoger som har blitt utviklet for behandling av flaviviridae infeksjoner.

Idenix Pharmaceuticals beskriver anvendelse av forgrenede nukleosider ved behandling av flaviviruser (som inkluderer HCV) og pestiviruser i internasjonal publikasjonsnr. WO 01/90121 og WO 01/92282. Spesifikt er en fremgangsmåte for å behandle hepatitt C infeksjon (og flaviviruser og pestiviruser) hos mennesker og andre vertsdyr beskrevet i Idenix publikasjonene som inkluderer administrering av en effektiv mengde av biologisk aktive 1', 2', 3' og 4'-forgrenede P-D eller P-L nukleosider eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav, administrert enten alene eller i kombinasjon med andre antivirale midler, eventuelt i en farmasøytisk akseptabel bærer.

Andre søknader som beskriver anvendelse av vi8sse nukleosidanaloger for å behandle hepatitt C virus inkluderer: PCT/CA00/01316 (WO 01/32153, inngitt 3. november 2000) og PCT/CA01/00197 (WO 01/60315, inngitt 9. februar 2001) inngitt av BioChem Pharma, Inc. (nå Shire Biochem, Inc.); PCT/USO/01531 (WO 02/057425; inngitt 18. januar 2002) og PC17US02/03086 (WO 02/057287, inngitt 18. januar 2002) inngitt av Merck & Co., Inc., PC17EP01/09633 (WO 02/18404, publisert 21. august 2001), inngitt av Roche og PCT publikasjonsnr. WO 01/79246 (inngitt 13. april 2001), WO 02/32920 (inngitt 18. oktober 2001) og WO 02/48165 av Pharmassett, Ltd.

PCT publikasjonsnr. WO 99/43691 til Emory University, med tittelen "2'-fluornukleosider" beskriver anvendelse av visse 2'-fluornukleosider for å behandle HCV.

Eldrup et al. (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research (27. april, 2003, Savannah, Ga)) beskriver struktur aktivitetsrelasjon med 2'-modifiserte nukleosider for å inhibere HCV.

Bhat et al. (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae, 2003 (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conferense on Antiviral Research (27. april 2003, Svannah, Ga.); s. A75) beskriver syntese og famakokinetiske egenskaper til nukleosidanaloger som mulige inhibitorer av HCV RNA replikasjon. Forfatterne rapporterer at 2'-modifiserte nukleosider demonstrerer potent inhiberingsaktivitet i cellebaserte replikon undersøkelser.

Olsen et al. (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research (27. april 2003, Savannah, Ga.) s. A76) beskriver også effekten av de 2'-modifiserter nukleosidene på HCV RNA replikasjon.

(11) Andre forskjellige forbindelser som inkluderer 1-aininoalkylsykloheksaner (US patentnr. 6 034 134 til Gold et al.), alkyllipider (US patentnr. 5 922 757 til Chojkier et al.), vitamin E og andre antioksidanter (US patentnr. 5 922 757 til Chojkier et al.), skvalen, amantadin, gallesyrer (US patentnr. 5 846 964 til Ozeki et al.), N-(fosfonoacetyl)-L-aspartansyre (US patentnr. 5 830 905 til Diana et al.), benzendikarboksamider (US patentnr. 5 633 388 til Diana et al.), polyadenylsyrederivater (US patentnr. 5 496 546 til Wang et al.), 2',3'-dideoksyinosin (US patentnr. 5 026 687 til Yarchoan et al.), benzimidazoler (US patentnr. 5 891 874 til Colacino et al.), planteekstrakter (US patentnr. 5 837 257 til Tsai et al., US patentnr. 5 725 859 til Omer et al. og US patentnr. 6 056 961) og piperidiner (US patentnr. 5 830 905 til Diana et al).

(12) Andre forbindelser er i dag under preklinisk eller klinisk utvikling for behandling av hepatitt C virus inkluderer: interleukin-10 fra Schering-Plough, ff-501 fra Interneuron, Merimebodib (VX-497) fra Vertex, AMANTADIN®

(Symnietrel) fra ENdo Labs Solvay, HEPTAZYME® fra RPI, IDN-6556 fra Idun Pharma, XTL-002 fra XIX, HCV/MF59 fra Chiron, CWACIR® (hepatitt C irnmunglobulin) fra NABI, LEVOVIRIN® fra ICN/Ribapharm,

VIRAMIDINE® fra ICN/Ribapharm, ZADAXIN® (thymosin-alfa-1) fra Sei Clone, thymosin pluss peglyert interferon fra Sei Clone, CEPLENE®

(histamindihydroklorid) fra Maxim, VX 950/LY 570310 fra Vertex/Eli Lilly, ISIS 14803 fra Isis Pharrnaceutical/Elan, IDN-6556 fra Idun Pharmaceuticals, Inc., JTK 003 fra AKROS Pharma, BILN-2061 fra Boehringer Ingelheim, CellCept (mykofenolatmofetil) fra Roche, T67, en p-mbuUninhibitor fra Tularik, en terapeutisk vaksine rettet mot E2 fra Innogenetics, FK788 fra Fujisawa Healthcare Inc., IdB 1016 (Siliphos, oral silybinfosfatdylkolinfytosom), RNA-replikasjonsinhibitorer (VP50406) fra ViroPharma/Wyeth, terapeutisk vaksine av Intercell, terapeutisk vaksine av Epirnmune/Genencor, IRES-inhibitor fra Anadys, ANA 245 og ANA 246 fra Anadys, immunoterapi (Therapore) fra Avant, proteaseinhibitor av Corvas/Schering, helikaseinhibitor av Vertex, fusjonsinhibitor av Trimeris, T-celleterapi av CellExSys, polymeraseinhibitor av Biocryst, mål RNA kjemi av PTC Therapeutics, Dication av Immtech, Int., proteaseinhibitor av Agouron, proteaseinliibitor av Chiron/Medivir, antisense behandling av AVI BioPharma, antisense behanlding av Hybridon, hemorenser av Aethlon Medical, terapeutisk vaksine av Merix, proteaseinhibitor av Bristol-Myers Squibb/Axys, Chron-VacC, en terapeutisk vaksine, av Tripep, UT 23 IB av United Therapeutics, protease, hefikase og polyineraseinhibitorer av Genlabs Technologies, IRES inhibitorer av Immusol, R803 av Rigel Pharmaceuticals, INFERGEN® (interferon-alfakon-1) av InterMune, OMNIFERON® (naturlig interferon) av Viragen, ALBUFERON® av Human Genome Sciences, REBIF®

(interferon-beta-la) av Ares-Serono, Omega Interferon av BioMedicine, oral interferon-alfa av Amarillo Biosciences, interferon-gamma, interferon-tau og interferon-gamma-lb av InterMune.

Nukleosid prodrug har tidhgere blitt beskrevet for behandling av andre former av hepatitt. WO 00/09531 (inngitt 10. august 1999) og WO 01/96353 (inngitt

15. juni 2001) til Idenix Pharmaceuticals beskriver 2'-deoksy-P-L-nukleosider

og deres 3'-prodrug for behandling av HBV. US patentnr. 4 957 924 til Bauchamp beskriver forskjellige terapeutiske estere av acyklovir.

I lys av det faktum at HCV-infeksjon har nådd epidemiske nivåer verden over, og har tragiske effekter på den infiserte pasienten, er det et sterkt behov for å tilveiebringe nye effektive farmasøytiske midler for å behandle hepatitt C som har lav toksistet for verten.

Videre, gitt den økende trusselen når det gjelder andre flaviviridae infeksjoner er det et sterkt behov for å tilveiebringe nye effektive terapeutiske midler som har lav toksisitet for verten.

Derfor er det et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en oppfinnelse, fremgangsmåte og sammensetning for behandling av en veit infisert med hepatitt C virus.

Det er et ytterligere formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte og sammensetning generelt for behandling av pasienter infisert med pestiviruser, flaviviruser eller hepaciviruser.

2' og 3' prodrug av en 1', 2\ 3' eller 4'-forgrenet |3-D eller p-L nukleosider, eller deres faramasøytisk akseptable salter eller farmasøytisk akseptable foimuleringer som inneholder disse forbindelsene er anvendelige ved å hindre eller behandle flaviviridae infeksjoner og andre relaterte tilstander slik som anti-flaviviridae antistoff positive og flaviviridae positive tilstander, kronisk leverinflammasjon forårsaket av HCV, cirrhose, akutt hepatitt, fulrninant hepatitt, kronisk persistent hepatitt og svekkelse. Disse forbindelsene eller formuleringene kan også anvendes profylaktisk for å hindre eller retardere progresjon av klinisk sykdom hos individer som er anti-flaviviridae antistoff eller flaviviridae-antigen positive eller som har blitt eksponert for et flaviviridae.

En fremgangsmåte for å behandle en flaviviridae viral infeksjon hos en vert, som inkluderer et menneske, er også beskrevet som inkluderer admimsfrering av en effektiv mengde av et2' eller 3'prodrug av et biologisk aktivt V, 2', 3' eller4' forgrenet P-D eller p-L nukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, administrert enten alene eller i kombinasjon eller vekslende med annet anti-flaviviridae middel, eventuelt i en farmasøytisk akseptabel bærer. Begrepet 2' prodrug, slik det anvendes heri, refererer til et 1', 2', 3<*>eller 4' forgrenet P-D eller P-L nukleosid som har en biologisk spaltbar del i 2'-posisjon som inkluderer, men er ikke begrenset til, acyl og en utførelsesform, en naturlig eller syntetisk D eller L aminosyre, foretrukket en L-aminosyre. Begrepet 3'-prodrug, slik det anvendes heri, refererer til et V, 2', 3' eller 4'-forgrenet p-D eller p-L nukleosid som har en biologisk spaltbar del i 3'-posisjon, som inkluderer, men er ikke begrenset til, acyl, og en utførelsesform, en naturlig eller syntetisk D- eller L-aminosyre, foretrukket en L-aminosyre.

Farmasøytisk akseptable salter inkluderer tosylat, metansulfonat, acetat, citrat, malonat, tartrat, suksinat, benzoat, askorbat, cc-ketoglutarat og a-glyserofosfat, format, fumarat, propionat, glykolat, laktat, pyruvat, oksalat, maleat, salicyat, sulfat, sulfonat, nitrat, bikarbonat, hydrobromat, hydrobromid, hydrojodid, karbonat og fosforsyresalter. En særhg foretrukket utførelsesform er mono eller dihydrokloridsaltet.

I en utførelsesform inkluderer 1', 2', 3' og 4'-forgrenet P-D og P-L nukleosidet biologisk spaltbare deler ved 2' og/eller 5' posisjonene. Foretrukne deler er naturlige eller syntetiske D- eller L-aminosyreestere som inkluderer D- eller L-valyl, selv om L-aminosyreestere er foretrukket, slik som L-valyl og alkylestere som inkluderer acetyl. Derfor inkluderer følgende oppfinnelse særlig 2'-D eller L-aminosyreestere og 2',5<*->D eller L-diaminosyreestere, foretrukket L-aminosyreester av 1', 2', 3' eller 4'-forgrenet p-D eller P-L nukleosider med en hvilken som helst ønsket purin eller pyrimidinbase hvori morlegemiddelet eventuelt har en EC50på mindre enn 15 mikromolar, enda mer foretrukket rnindre enn 10 mikromolar; 2'-(alkyl eller aryl) ester eller 2',5'-di(alkyl eller aryl) ester av 1', 2', 3' eller 4'-forgrenet P-D eller P-L nukelosider med en hvilket som helst ønsket purin eller pyrimidinbase hvori morlegemiddelet eventuelt har en EC50på mindre enn 10 eller 15 mikromolar; og prodrug av 2',5'-diestere av 1', 2', 3' eller 4'-forgrenet P-D eller p-L nukleosider hvori (i) 2' esteren er en naturlig eller syntetisk D- eller L-aminosyreester, selv om L-aminosyreesteren er foretrukket, og 5'-esteren er en alkyl eller arylester; (ii) begge estrene er uavhengig naturlig eller syntetisk D- eller L-aminosyreester, selv om både begge L-aminosyreesterene er foretrukket;

(iii) begge estrene er uavhengig alkyl eEer arylestere; og

(iv) 2' esteren er uavhengig en alkyl eller arylester og 5'-esteren er en naturlig eller syntetisk D- eller L-aminosyreester, selv om en L-aminosyreester er foretrukket, hvori morlegemiddelet eventuelt har en EC50på mindre enn 10 eller 15 mikromolar. Eksempler på prodrug som faller innenfor foreliggende oppfinnelse er 2'-D eller L-valinester av p-D-2\6-dimetylcytidin; 2'-L-valinester av P-D-2%6-dimetyltymidin; V-L-valinester av p-D-2',8-dmetyladenosin, 2'-L-valinester av p-D-2',8-dimetylguanosin; 2'-L-valinester av p-D-2',6-dimetyl-5-fluorcytidin; 2'-L-valinester av p-D-2',6-dimetyluridin; 2'-acetylester av p-D-2,J6-dimetylcytidin, 2'-acetylester av p-D-2',6-dimetyltymidin; 2'-acetylester av p-D-2',8-dimetyladenosin; 2'-acetylestera v p-D-2',8-dimetylguanosin; 2'-acetylester av P-D-2\6-dunetyl-5-fluorcytidin og 2'-ester av p-D-2',6-dimetyl-(cytidin>5-fluorcytidin, uridin eller tymidin) eller 2'-estere av p-D-2',8-dimetyl-(guanosin, adenosin eller inosin) hvori (i) 2' esteren er en aminosyreester eller;

(ii) 2' esteren er en alkyl- eller arylester.

Ytterligere eksempler på prodrug som faller innenfor foreliggende oppfinnelse er 2',5'-L-divalinster av p-D-2^6'dimetylcytidin (dival-2',6-diMe-L-dC); 2\5*-L-divalinester

av p-D-2',6-dimetyltymidin; 2\5,-L-divalinester av P-D-2',5-dimetyladenosin; 2',5'-L-divalinester av P-D-2',8-dimetylguanosin; 2^5'-L-divalinester av p-D-^^-dimetyl-S-fluorcytidin; 2',5'-L-divalinester av p-D-2\6-dimetyluridin; 2',5'-diacetylester av P-D-2',6'dimetylcytidin; 2',5'-diacetylester av p-D-2^6-dimet<y>lt<y>rnidin; 2<s>s5'-diacetylester av p-D-2',8-dimetyladenosin; 2',5'-diacetylester av p-D-2',8-dhnetylguanosin; 2',5'-diacetylester av p-D-2',6-dimetyl-5-tluorcytidin og 2',5'-diestere av p-D-2's6-dimetyl-(cytidin, 5-fluorcytidin, uridin eller tymidin) eller 2',5'-diestere av p-D-2',8-dimetyl-(guanosin, adenosin eller inosin) hvori (i) 2' esteren er en aminosyreester og 5'-esteren er en alkyl- eller arylester; (ii) begge estere er aminosyreestere;

(iii) begge estere er uavhengig alkyl- eller arylestere; eller

(iv) 2'-esteren er en alkyl- eller arylester og 5'-esteren er en aminosyreester.

I en annen utførelsesfoiTn inkluderer 1', 2', 3' eller 4'-forgrenet p-D eller p-L-nukleosid 3'-prodruget biologisk spaltbare deler ved 3' og/eller 5'-posisjonene. Foretrukne deler er naturlige eller syntetiske deler eller arninosyreestere slik som valyl, selv om L-aminosyrer er foretrukket slik som L-valyl og alkylestere som inkluderer acetyl. Derfor inkluderer foreliggende oppfinnelse spesifikt 3'-L-arninosyreester og 3',5'-L-diarninosyreester av 1 ',2',3' eller 4'-forgrenede p-D eller p-L nukleosider med en hvilken som helst ønskelig purin eller pyrimidinbase, hvori morlegemiddelet eventuelt har en EC50på mindre enn 15 mikromolar, enda mer foretrukket mindre enn 10 mikromolar; 3'-(alkyl eller aryl) estere eller 3',5<5->L-di(alkyl eller aryl)ester av r,2',3' eller 4'-forgrenet p-D eller p-L nukleosider med en hvilken som helst ønsket purin eller pyrirnidinbase, hvori morlegemiddelet eventuelt har en EC50på mindre enn 10 eller 15 mikromolar; og prodrug av 3',5'-distere av l',2',3<*>eller 4'-forgrenede P-D eller p-L nukleosider hvori (i) 3' esteren er en naturlig eller syntetisk D- eller L-aminosyreester og 5'-esteren er en alkyl- eller arylester; (ii) begge estrene er naturlige eller syntetiske D- eller L-aminosyreestere;

(iii) begge estrene er uavhengig alkyl- eller arylestere; og

(iv) 3'-esteren er uavhengig en alkyl- eller arylester og 5'-esteren er en naturlig eller syntetisk D- eller L-aminosyreester, hvori morlegemiddelet eventuelt har en ECsopå mindre enn 10 eller 15 mikromolar.

Eksempler påprodrugs som faller innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse er 3'-L-valinester av P-D-2',6-dimetylcytidin; 3'-L-valinester av p-D-2',6-dimetyltymidin; 3'-I^valinester av p-D,2',8-dimetyladenosin; 3'-L-valinester av p-D-2',8-dhnetylguanosin; 3'-L-valinester av p-D-2',6-dimetyl-5-fluorcytidin; 3'-L-valinester av P-D-2',6-dimetyluridin; 3'-acetylester av P-D-2',6-dimetylcytidin; 3'-acetylester av p-D-2',6-dimetyltymidin; 3'-acetylester av p-D-2',8-dimetyladenosin; 3'-acetylester av P-D-2',8-dimetylguanosin; 3'-acetylester v P-D-2',6-dimetyl-5-fluorcytidin og 3<*->estere av p-D-2',6-dimetyl-(cytidin, 5-fluorcytidin, uridin eller tymidin) eller 3'-estere av p-D-2',8-dimetyl-(guanosm, adenosin eller inosin) hvori

(i) 3' esteren er en aminosyreester; eller

(ii) 3' esteren er en alkyl- eller arylester.

Ytterligere eksempler på prodrug som faller innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse er 3',5'-L-divalinester av P-D-2',6-dimetylcytidin (dival-2',6-diMe-L-dC); 3',5'-L-divalinester av p-D^6-dmetyltymidin; 3'55'-L-divalinester av p-D-2',8-dimetyladenosin; 3\5'-L-divalinester av p-D-2',8-dimetylguanosin; 3',5'-L-divalinester av p-D-2\6-dimetyl-5-fluorcyadin; 3\5'-L-divalinester av P-D-2'56-dimetyluridin; 3',5'-diacetylester av P-D-2',6'dimetylcytidin; 3',5'-diacetylester av p-D-2',6-dimetyltymidin; 3',5'-diacetylester av P-D-2',8-dimetyladenosin, 3',5'-diacetylester av p-D-2,,8-dimetylguanosin; 3',5'-diacetylester av P-D-2'>6-dimetyl-5-fluorcytidin og 3',5'-diestere av p-D-2',6-dimetyl-(cytidin, 5-fluorcytidin, uridin eller tymidin) eller 3\5'-diestere av p-D-2',8-dimetyl-(guanosin, adenosin eller inosin) hvori (i) 3' esteren er en aminosyreester og 5' esteren er en alkyl- eller arylester; (ii) begge estrene er aminosyreestere;

(iii) begge estrene er uavhengig alkyl- eller arylestere; eller

(iv) 3' esteren er en alkyl- eller arylester og 5' esteren er en aminosyreester.

I en annen utførelsesform inkluderer prodrug av l',2',3' eller 4'-forgrenet p-D eller P-L-nukleosidet biologisk spaltbare deler ved 2', 3' og/eller 5' posisjonene. Foretrukne deler er naturlige eller syntetiske D- eller L-aminosyreestere som inkluderer D- eller L-valyl, selv om L-aminosyreesteren er foretrukket, slik som L-valyl, og alkylestere som inkluderer acetyl. Derfor inkluderer foreliggende oppfinnelse spesifikt 2',3'-L eller D-diaminosyreestere og2',3',5'-L eller D-triaminosyreestere av 12', 3' eller 4'-forgrenet p-D eller p-L nukleosider, foretrukket L-aminosyre, med en hvilken som helst ønsket purin eller pyrimidinbase, hvori morlegemiddelet eventuelt har en EC50på mindre enn 15 mikromolar, og enda mer foretrukket mindre enn 10 mikromolar; 2',3'-di(alkyl eller aryl) ester eller 2\3',5'-L-tri(alkyl eller aryl) ester av 12', 3' eller 4'-forgrenet p-D eller P-L nukleosider med en hvilken som helst ønsket purin eller pyrimidinbase hvori morlegemiddelet eventuelt har en EC50på mindre enn 10 eller 15 mikromolar; og prodrug av 2',3'-diestere av 1', 2', 3' eller 4'-forgrenet p-D eller p-L nukleosider hvori (i) 2' esteren er en aminosyreester og 3' esteren er en alkyl- eller arylester; (ii) begge estrene er aminosyreestere;

(iii) begge estrene er uavhengig alkyl- eller arylestere; og

(iv) 2' esteren er uavhengig en alkyl- eller arylester og 3' esteren er en aminosyreester, hvori morlegemiddelet eventuelt har en EC50på mindre enn 10 eller 15 mikromolar. Videre omfattes 2', 3', 5'-triestere av 1', 2', 3' eller 4'-forgrenet p-D eller p-L nukleosider hvori (i) alle tre estrene er aminosyreestere; (ii) alle tre estrene er uavhengig alkyl- eller arylestere; (iii) 2' esteren er en aminosyreester, 3' esteren er en aminosyreester og 5' esteren er en alkyl- eller arylester; (iv) 2' esteren er en aminosyreester, 3' esteren er en alkyl- eller arylester og 5' esteren er en alkyl- eller arylester; (v) 2' esteren er en alkyl- eller arylester, 3' esteren er en alkyl- eller aiylester og 5' esteren er en aminosyreester; (vi) 2' esteren er en alkyl- eller arylester, 3' esteren er en aminosyreester og 5' esteren er en aminosyreester; (vii) 2<*>esteren er en alkyl- eller arylester, 3' esteren er en aminosyreester og 5' esteren er en alkyl- eller arylester; og (viii) 2' esteren er en aminosyreester, 3' esteren er en alkyl- eller arylester og 5' esteren er en aminosyreester; hvori morlegemiddelet eventuelt har en EC50på mindre enn 10 eller 15 mikromolar.

Eksempler på prodrugs som faller innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse inkluderer 2',3'-L-divalinester av p-D-2',6-dimetylcytidin (dival-2',6-diMe-L-dC); 2',3'-L-divalinester av p-D-2',6-dimetyltymidin; 2',3'-L-divalinester av P-D-2',8- dirnetyladenosin; 2',3'-L-divalinester av p-D-2',8-dimetylguanosin; 2',3'-L-divalinester av p-D-2',6-dimetyl-5-fluorcytidin; 2',3'-L-divalinester av p-D-2',6-dimetyluridin; 2',3'-diacetylester av p-D-2S6-dimetylcytidin; 2',3,-diacetylester av p-D-2',6-dimetyltymidin; 2',3'-diacetylester av P-D-2',8-dinietyladeriosiri; 2',3'-diacetylester av p-D-2',8-dimetylguanosin; 2,',3'-diacetyl ester av p-D-2',6-dirnetyl-5-fluorcytidin og 2',3'-diesteren av P-D-2',6-dimetyl-(cytidin, 5-fluorctydin, uridin eller tymidin) eller 2',3'-diestere av p-D-2',8-dimetyl-(guanosin, adenosin eller insosin) hvori (i) 2' esteren er en aminosyreester og 3' esteren er en alkyl- eller arylester; (ii) begge esterene er aminosyreestere;

(iii) begge estrene er uavhengig alkyl- eller arylestere; eller

(iv) 2' esteren er en alkyl- eller arylester og 3' esteren er en aminosyreester. Ytterligere eksempler på prodrug som faller innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse inkluderer 2',3',5'-L-tirvalinester av p-D-2',6-dimetylcytidm (trival-2',6-diMe-L-dC); 2\3\5'-L-tirvalinester av p-D-2',6-dimetyltymidin; 2',3',5'-L-trivalinester av P-D-2')8-dimetyladenosin; 2',3',5'-L-tirvalinester av p-D-2',8-dimetylguanosin; 2',3',5,-L-trivalinester av P-D-2^6-dimetyl-5-fluorcyu'din; 2',3',5'-L-trivalinester av p-D-2')6-dimetyluridin; 2',3'}5'-tiractylester av p-D-2' 6-dimetylcytidin; 2',3',5'-triacetylester av p-D-2',6-dimetyltyinidin; 2\3',5'-triacetylester av p-D-2',8-dimetyladenosin; 2,,3',5'-triacetyIester av p-D-2',8-dimetylguanoshi; 2',3',5'-triacetylester av p-D-2',6-dimetyl-5-fluorcytidin; og 2',3',5'-triestere av p-D-2',6-dimetyl-(cytidin, 5-fluorcytidin, uridin eller tymidin) og 2',3',5'-triestere av P-D-2,,8-dimetyl(guanosin, adenosin eller inosin) hvori (i) alle tre estere er aminosyreestere; (ii) alle tre estrene er uavhengig alkyl- eller arylestere; (iii) 2' esteren er en aminosyreester, 3' esteren er en aminosyreester og 5' esteren er en alkyl- eller arylester; (iv) 2' esteren er en aminosyreester, 3' esteren er en alkyl- eller arylester og 5' esteren er en alkyl- eller arylester; (v) 2' esteren er en alkyl- eller arylester, 3' esteren er en alkyl- eller arylester og 5' esteren er en aminosyreester; (vi) 2' esteren er en alkyl- eller arylester, 3' esteren er en aminosyreester og 5' esteren er en aminosyreester; (vii) V esteren er en alkyl- eller arylester, 3' esteren er en aminosyreester og 5' esteren er en alkyl- eller arylester; og (viii) 2' esteren er en aminosyreester, 3<*>esteren er en alkyl- eller arylester og 5'

esteren er en aminosyreester.

I en første utførelsesform er en forbindelse med Formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlende mengde av en forbindelse med Formel (I):

eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, hvori: R<1>,R<2>og R<3>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer mono-, di- eller trifosfat og et stabilisert fosfat); rettkjedet, forgrenet eller syklisk alkyl (som inkluderer lavere alkyl); acyl (som inkluderer lavere acyl); CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoksyalkyl, CO-aryloksyalkyl, CO-substituert aryl, sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som er beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, et lipid, som inkluderer et fosfolipid; en aminosyre; og aminosyrerest; et karbohydrat; et peptid; kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som er i stand til å tilvdebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>og/eller R<3>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer mono-, di- eller trifosfat), for eksempel når administrert in vivo; hvori i en utførelsesform R<2>og/eller R<3>ikke er fosfat (inkludert mono-, di eller trifosfat eller et stabilisert fosfat prodrug); hvori minst en av R<2>og R<3>ikke er hydrogen; og hvori:

Y<1>er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, CN, OH, OR<4>, NH2, NHR<4>,NR<4>R<5>, SH eller SR<4>;

X<1>er rettkjedet, forgrenet eller syklisk eventuelt substituert alkyl, CH3, CF3, C(Y<3>)3,2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, CH2OH, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, COOH, COOR<4>, COO-alkyl, COO-aryl, CO-Oalkoksyalkyl, CONH2, CONHR<4>, CON(R<4>)2, klor, brom, fluor, jod, CN, N3, OH, OR<4>, NH2, NHR<4>, NR^<5>, SH eller SR<5>;og

X er H, rettkjedet, forgrenet eller syklisk eventuelt substituert alkyl, CH3, CF3, C(Y<3>)3,2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, CH2OH, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, COOH, COOR<4>, COO-alkyl, COO-aryl, CO-Oalkoksyalkyl, CONH2, CONHR<4>, CON(R<4>)2, klor, brom, fluor, jod, CN, N3, OH, OR<4>, NH2, NHR<4>, NR<4>R5, SH eller SR<5>; og hvori hver Y er uavhengig H, F, Cl, Br eller I;

hver R<4>og R5 ei" uavhengig hydrogen, acyl (som inkluderer lavere acyl), alkyl (som inkluderer, men er ikke begrenset til metyl, etyl, propyl og syklopropyl), lavere alkyl, alkenyl, alkynyl eller sykloalkyl.

I utførelsesformene beskrevet heri kan R<1>, R<2>og/eller R<3>være en farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>og/eller R<3>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer mono-, di- eller trifosfat), for eksempel når administrert in vivo.

I en annen hovedutførelsesform er en forbindelse med Formel (II) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, tilveiebrakt så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlende mengde av en forbindelse med Formel (II):

eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf fonn derav, hvori:

R<1>,R<2>,R<3>,R<4>, R<5>,Y<1>, Y<3>, X<1>og X<2>er som definert ovenfor.

En tredje hovedutførelsesform er en forbindelse med Formel (III), (IV) eller (V), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, tilveiebrakt, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlende mengde av en forbindelse med Formel (III), (IV) eller (V):

eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, hvori: basen er utvalgt fra gruppen som består av

R<1>,R<2>,R<3>, R<4>og R<5>er som definert ovenfor;

W\ W<2>, W<3>og W4 er uavhengig N, CH, CF}CK, CBr, CC1, CCN, CCH3, CCF34, CCH2CH3, CC(0)NH2, CC(0)NHR<4>}CC(0)N(R<4>)2, CC(0)OH, CC(0)OR<4>eUer CX<3>;

hver W<*>er uavhengig O, S, NH eller NR<4>;

X er O, S, S02, CH2, CH2OH, CHF, CF2, C(Y<3>)2, CHCN, C(CN)2, CHR<4>eller C(R<4>)2;

X<*>ei- CH, CF, CY<3>eller CR<4>;

X2 er H, rettkjedet, forgrenet eller syklisk eventuelt substituert alkyl, CH3, CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etyl, CH2F,CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, CH2OH, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, COOH, COOR<4>, COO-alkyl, COO-aryl, CO-Oalkoksyalkyl, CONH2, CONHR<4>, CON(R<4>)2, klor, brom, fluor, jod, CN, N3, OH, OR<4>, NH2, NHR<4>, NR<4>R<5>, SH eller SR<5>;

hver X<3>er uavhengig et rettkjedet, forgrenet eller syklisk eventuelt substituert alkyl (som inkluderer lavere alkyl), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2jCH2OH, halogenert alkyl (som inkluderer halogenert lavere alkyl), CF3, C(Y<3>)3,2-Br-etyl, CH^, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y )2C(Y )3, eventuelt substituert alkenyl, haloalkenyl, Br-vinyl, eventuelt substituert alkynyl, haloalkynyl, N3, CN, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)0(lavere alkyl), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>,-C(0)NH(lavere alkyl), -C(0)N(R<4>)2,

-C(0)N(lavere alkyl)2, OH, OR<4>, -0(acyl), -0(lavere acyl), -O(alkyl)-, -0(lavere alkyl), -0(alkenyl9, -O(alkynyl), -O(aralkyl), -O(sykloalkyl), -S(acyl), -S(lavere acyl), -S(R<4>), -S(lavere alkyl), -S(alkenyl), -S(alkynyl), -S(aralkyl), -S(sykloalkyl), klor, brom, fluor, jod, NH2, -NH(lavere alkyl), -NHR<4>, -NR<4>R5, -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -NH(alkenyl), -NH(alkynyl), -NH(aralkyl), -NH(sykloalkyl), -N(acyl)2; hver Y er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, eventuelt substituert lavere alkyl, sykloalkyl, alkenyl, alkynyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3,CF3, CF2CF3, CH2C02R, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)inCONH2, (CH2)mCONR2 og (CH2)mCONHR; hvori R er H, alkyl eller acyl; Y<1>er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, CN, OH, OR<4>, NH2, NHR<4>, NRV, SH eller SR<4>; hver Y<2>er uavhengig O, S, NH eller NR<4>; hver Y er uavhengig H, F, Cl, Br eller I; hvori for base (B) kan W<4>ikke være CH hvisW<1>,W2ogW<3>ei"N; hvori for base (E), (F), (K), (L), (W) og (X) kan W<4>ikke være CH hvis W1 erN; hver R<6>er uavhengig et eventuelt substituert alkyl (som inkluderer lavere alkyl), CH2, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenert alkyl (som inkluderer halogenert lavere alkyl), CF3, C(Y<3>)3) 2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, eventuelt substituert alkenyl, haloalkenyl, Br-vinyl, eventuelt substituert alkynyl, haloalkynyl, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(lavere alkyl), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NHGavere alkyl), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(lavere alkyl)2, -(CH2)mC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)mC(0)NH(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)N(R4)2, -(CH2)mC(0)N(lavere alkyl)2, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(O)O0avere alkyl), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(lavere alkyl), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(lavere alkyl) eller cyano; hver R er uavhengig OH, OR , eventuelt substituert alkyl (som inkluderer lavere alkyl), CH2, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenert alkyl (som inkluderer halogenert lavere alkyl), CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, eventuelt substituert alkenyl, haloalkenyl, Br-vinyl, eventuelt substituert alkynyl, haloalkynyl, eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring), eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring som har en eller flere O, S og/eller N), eventuelt substituert heteroaryl (foretrukket en 3-7 leddet heteroaromatisk ring som har et eller flere O, S og/eller N), -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(lavere alkyl), -CH2C(0)SH, -CH2C(0)SR<4>, -CH2C(0)S(lavere alkyl), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)OH(lavere alkyl), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(lavere alkyl)2, -(CH2)raC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)SH, -(CH2)mC(0)SR<4>, -(CH2)mC(0)S(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)mC(0)NH(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(lavere alkyl)2, -C(0)SH, -C(0)SR<4>, -C(0)S(lavere alkyl), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)0(lavere alkyl), -C(0)N(R<4>)2>-C(0)N(lavere alkyl)2, -O(acyl), -0(lavere acyl), -OfR<4>), -O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), -O(alkynyl), -O(aralkyl), -O(sykloalkyl), -S(acyl), -S(lavere acyl), -S(R<4>), -S(lavere alkyl), -S(alkenyl), -S(alkynyl), -S(aralkyl), -S(sykloalkyl), N02)NH2, -NHØavere alkyl), -NHR<4>, - NR<4>R<5>, -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -NH(alkenyl), -NH(alkynyl), -NH(aralkyl), -NH(sykloalkyl), -N(acyl)2, azido, cyano, SCN, OCN, NCO eller halo (fluor, klor, brom, jod);

alternativt kan R6 og R7 sammen danne en spiroforbindelse utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring) eller en eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring som har et eller flere O, S og/eller N); og

hver m er uavhengig 0,1 eller 2.

I en fjerde hovedutførelsesform er en forbindelse med Formel (VI) eller (VU) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf derav tilveiebrakt, så vel som en fremgangsmåte for behandling av en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter admimstrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (VI) eller (VII):

eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, hvori: base, R, R<1>, R2,R3,R4,R5, R<6>,R<7>, Y, Y<1>, Y<2>}Y<3>, W<1>,W<2>, W3, W4, W<*>, X, X<*>, X<1>, X<2>og X<3>ei- som definert ovenfor; hvori, i en utførelsesform, R<8>i Formel (VI) er -OH eller -NH2 kun når X er karbon; og hvori: hver R8 ogR1<1>er uavhengig hydrogen, et eventuelt substituert alkyl (som inkluderer lavere alkyl), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenert alkyl (som irJduderer laver alkyl), CF3,

C(Y3)3,2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, eventuelt substituert alkenyl, haloalkenyl, Br-vinyl, eventuelt substituert alkynyl, haloalkynyl, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(lavere alkyl), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(lavere alkyl), -CH^^N^V -CH2C(0)N(lavere alkyl)2, -(CH2)mC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)mC(0)NH(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)N(R<4>)2, -(CH2)raC(0)N(lavere alkyl)2, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)0(lavere alkyl), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(lavere alkyl), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(lavere alkyl)2, cyano, NH-acyl eller N(acyl)2; hver R<9>og R<10>er uavhengig hydrogen, OH, OR<2>, eventuelt substituert alkyl (som inkluderer lavere alkyl), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenert alkyl (som inkluderer halogenert lavere alkyl), CF3, C(Y<3>)3,2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, eventuelt substituert alkenyl, haloalkenyl, Br-vinyl, eventuelt substituert alkynyl, haloalkynyl, eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring), eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring som har en eller flere O, S og/eller N), eventuelt substituert heteroaryl (foretrukket en 3-7 leddet heteroaromatisk ring som har en eller flere O, S og/eller N), -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(lavere alkyl), -CH2C(0)SH, -CH2C(0)SR<4>, -CH2C(0)S(lavere alkyl), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(lavere alkyl), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(lavere alkyl)2, -(CH2)1I1C(0)OH) -(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(lavere alkyl), -(CH2)raC(0)SH, -(CH2)tnC(0)SR<4>, -(CH2)mC(0)Saavere alkyl), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)mC(0)NH(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(lavere alkyl)2, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)0(lavere alkyl), -C(0)SH, -C(0)SR<4>, -C(0)S(lavere alkyl), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(lavere alkyl), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(lavere alkyl^, -O(acyl), -0(lavere acyl), -OCR4), -O(alkyl), -0(lavere alkyl), -0(alkenyl), -O(alkynyl), -O(aralkyl), -O(sykloalkyl), -S(acyl), -S(lavere acyl), -S(R<4>), -S(lavere alkyl), -S(alkenyl), -S(alkynyl), -S(aralkyl), -S(sykloalkyl), N02, NH2, -NH(Iavere alkyl), -NHR<4>, -NRV, -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -NH(alkenyl), -NH(alkynyl), -NH(aralkyl), -NH(sykloalkyl), -N(acyl)2, azido, cyano, SCN, OCN,NCO eller halo (fluor, klor, brom, jod);

hver m er uavhengig 0,1 eller 2; og

alternativt kan R<6>og R<10>,R<7>gR<9>, R<8>og R<7>ellerR<9>og R<11>sammen danne en brodannende forbindelse utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring) eller eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring som har en eller flere O, S og/eller N); eller alternativt kan R6 og R<7>eller R<9>og R<10>sammen danne en spiroforbindelse valgt fra gruppen som består av eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring) eller eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring som har et eller flere O, S og/eller N).

I en femte hovedutførelsesform er en forbindelse med Formel (VIU), (IX) eller (X), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (VIU), (IX) eller (X):

eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, hvori:R<1>,R<2>,R<3>, R<4>,R<5>, X, Y<3>og X<*>er som definert ovenfor; Base<*>er en purin eller pyrimidinbase som definert heri; hver R<12>er uavhengig et substituert alkyl (som inkluderer lavere alkyl), CH2CN, CH2N3, CH2NH2jCH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenert alkyl (som inkluderer halogenert lavere alkyl), CF3, C(Y<3>)3,2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>>2C(Y<3>)3, substituert alkenyl, haloalkenyl (med ikke Br-- vinyl), substituert alkenyl, haloalkenyl, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(lavere alkyl), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(lavere alkyl), -CH^CONtR4^, -CH2C(0)N(lavere alkyl)2, -(CH2)inC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>,-(CH2)mC(0)NH(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)N(R4)2> -(CH2)mC(0)N(lavere alkyl)2, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(lavere alkyl), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(lavere alkyl)2; hver R 1 " X er uavhengig substituert alkyl (som inkluderer lavere alkyl), CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenert alkyl (som inkluderer halogenert lavere alkyl), CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, substituert alkenyl, haloalkenyl (men ikke Br-vinyl), substituert alkynyl, haloalkynyl, eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring), eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring som har et eller flere O, S og/eller N), eventuelt substituert heteroaryl (foretrukket en 3-7 leddet heteroaromatisk ring som har en eller flere O, S og/eller N), -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, - CH2C(0)0(lavere alkyl), -CH2C(0)SH, -CH2C(0)SR<4>, -CH2C(0)S(lavere alkyl), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(lavere alkyl), -CH2C(0)N(R4)2, -CH2C(O)N0avere alkyl)2>-(CH2)mC(0)OH, -(CH2)inC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)SH, -(CH2)mC(0)SR<4>, -(CH2)mC(0)S(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)lSlH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)inC(0)NH(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(lavere alkyl)2, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)0(lavere alkyl), -C(0)SH, -C(0)SR<4>, -C(0)S(lavere alkyl), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(lavere alkyl), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(lavere alkyl)2, -0(R<4>), -0(alkynyl), -O(aralkyl), -O(sykloalkyl), -S(acyl), -S(lavere acyl), -S(R<4>), -S(lavere alkyl), -S(alkenyl), -S(alkynyl), -S(aralkyl), -S(sykloalkyl), -NHR<4>, -NR<4>R<5>, -NH(alkenyl), -NH(alkynyl), -NH(aralkyl), -NH(sykloalkyl), SCN, OCN,NCO eller fluor; alternativt kan R 12 og R 13 sammen danne en spiroforbindelsen utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring) eller eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring som har en eller flere O, S og/eller N); og hver m er uavhengig 0,1 eller 2. I en sjette hovedutførelsesform er en forbindelse med Formel (XI) eller (XH) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med en flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlende mengde av en forbindelse med Formel (XI) eller (XII):

eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav hvori:

alternativt, Base<*>erstattes med en base i Formler (XI) og (XII); og

Base, Base<*>, R, R1,R2,R3,R4, R5, R12, R13, Y, Y<1>, Y<2>, Y<3>, W<*>, W<1>, W<2>,W<3>,W<4>, X, X+^X^ogX3 er som definert ovenfor;

hvori, i en utførelsesform, R<8>i Formel (XI) er -OH eller -NH2kun når X er karbon; og hvori

hver R R og R 1 1 er uavhengig hydrogen, et eventuelt substituert alkyl (som inkluderer lavere alkyl), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2) CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenert alkyl (som inkluderer halogenert lavere alkyl), CF3, C(Y<3>)3,2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, eventuelt substituert alkenyl, haloalkenyl, Br-vinyl, eventuelt substituert alkynyl, haloalkynyl, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(lavere alkyl),

-CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(lavere alkyl), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(lavere alkyl)2, -(CH2)mC(0)OH, -(CH2)mC(0)0R<4>, -(CH2)mC(0)0(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)raC(0)NH(lavere alkyl), -(CH2)inC(0)N(R4)2, -(CH2)mC(0)N(lavere alkyl)2, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)0(lavere alkyl), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(lavere alkyl), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(lavere alkyl)2, cyano, NH_acyl eller Nfacyl)^

hver R<9>og R<10>er uavhengig hydrogen, OH, OR<2>, eventuelt substituert alkyl (som inkluderer lavere alkyl), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenert alkyl (som inkluderer halogenert lavere alkyl), CF3, C(Y<3>)3,2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, eventuelt substituert alkenyl, haloalkenyl, Br-vinyl, eventuelt substituert alkynyl, haloalkynyl, eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring), eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring som har et eller flere O, S og/eller N), eventuelt substituert heteroaryl (foretrukket en 3-7 leddet heteroaromatisk ring som har en eller flere O, S og/eller N), -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(lavere alkyl), -CH2C(0)SH, -CH2C(0)SR<4>, -CH2C(0)S(lavere alkyl), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(lavere alkyl), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(lavere alkyl)2, -(CH2)mC(0)OH, -(CH2)inC(0)0R<4>, -(CH2)mC(0)Oaavere alkyl), -(CH2)mC(0)SH, -(CH2)mC(0)SR<4>, -(CH2)mC(0)S(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)mC(0)NH(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(lavere alkyl)2, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)0(lavere allcyl), -C(0)SH, -C(0)SR<4>, -C(0)S(lavere alkyl), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(lavere alkyl), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(lavere alkyl)2, -Ofacyl), -0(lavere acyl), -OR<4>, -O(alkyl), -0(lavei-e alkyl), -O(alkenyl), -O(alkynyl), -O(aralkyl), -0(sykloalkyl), -S(acyl), -S(lavere acyl), -SfR4), -S(lavere alkyl), -S(alkenyl), -S(alkynyl), -S(aralkyl)s-S(sykloalkyl), N02, NH2, -NH(lavere alkyl), -NHR<4>, -NR<4>R<5>, -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -NH(alkenyl), -NH(alkynyl), -NH(aralkyl), -NH(sykloalkyl), -N(acyl)2, azido, cyano, SCN, OCN, NCO eller halo (fluor, klor, brom, jod);

hver m er uavhengig 0,1 eller 2; og

alternativt kan R<8>og R<13>, R<9>og R13,R<9>og R<11>eller R10og R<12>sammen danne en brodannet forbindelse utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring) eller eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring som har en eller flere O, S og/eller N); eller alternativt kan R<12>og R13 eller R<9>og R<10>sammen danne en spiroforbindelse utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring) eller eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring) som har et eller flere O, S og/eller N).

I et særlig aspekt ved foreliggende oppfinnelse er en forbindelse med Formel (XIII) eller (XIV), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, tilveiebrakt, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flavaviridae som innbefatter en effektiv behandlingsmengde av forbindelse med Formel (XIII) eller (XIV):

eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller et stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav hvori: R<3>er utvalgt fra gruppen som består av H; mono-, di- eller trifosfat eller et stabilisert fosfat prodrug; acyl; en sulfonatester; eventuelt substituert alkylsulfonyl; eventuelt substituert arylsulfonyl; et lipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; kolesterol; og en farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som når det administreres in vivo er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<3>er uavhengig H eller mono-, di- ellet trifosfat;

X" er utvalgt fra gruppen som består av en eller flere av O, S, SO, S02, N, NH, NR og CH2hvori en hvilken som helst av de nevnte kan eventuelt være substituert og kan være varierende posisjonert slik at det dannes en 3-7 leddet ring;

R er H, alkyl eller acyl; og

B indikerer en spiroforbindelse utvalgt fra en gruppe som består av eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring) eller eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring som har en eller flere O, S og/eller N);

Basen er utvalet fra erunnen som består av:

hvori:

hver R', R", R'" og R" " er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, OH, substituert eller usubstituert alkyl, substituert eller usubstituert alkenyl, substituert eller usubstituert alkynyl, sykloalkyl, Br-vinyl, -O-alkyl, O-alkenyl, O-alkynyl, O-aryl, O-aralkyl, -O-acyl, O-sykloalkyl, NH2, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-acyl, N-aryl, N-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-acyl, S-aryl, S-sykloalkyl, S-aralkyl, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2>CC^-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02og (CH2)mCONH2;

m er 0 eller 1;

WerC-R" eller N;

T og V er uavhengig CH eller N;

Q er CH, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2eller N;

Qi og Qi er uavhengig N eller C-R;

Q3, Q4, Q5og Q6er uavhengig N eller CH; og

tautornere former derav.

I et andre særlig aspekt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med Formel (XV), (XVI) eller (XVH) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (XV), (XVI) eller (XVII):

eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug, eller stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav; hvori: G og E er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3, CH2CN, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CF£2)mCONR2, (CH2X„CONHR ogN-acyl;

m er 0 eller 1;

R er H, alkyl eller acyl; og

R', R", R'", R"" og R<3>og Base er som definert for Formel (XIII).

Alternativt, forbindelse med Formel (XVII) kan G og E videre være hydrogen.

I et tredje særlig aspekt ved foreliggende oppfinnelse er en forbindelse med Formel (XVIII) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert méd et flaviviridae som innbefatter adminisfrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (XVIH):

eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, hvori

M er utvalgt fra gruppen som består av S, SO og SO2; og

R', R", R'", R"", R3og Base er som definert for Formel (XIII).

I et fjerde særlig aspekt ved foreliggende oppfinnelse er forbindelse med Formel (XIX), (XX), (XXI), (XXU) eller (XXIII) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf fonn derav tilveiebrakt, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (XIX), (XX), (XXI), (XXII) eller (XXIII):

eller dens farmasøytisk akseptable salter eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf fonn derav hvori: A er utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert lavere alkyl, sykloalkyl, alkenyl, alkynyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2,

CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)m<C>ONH2, (CH2)mCONR2 og (CH2)inCONHR;

Y er utvalgt fra en gruppe som består av H, eventuelt substituert lavere alkyl, sykloalkyl, alkenyl, alkynyl, CH2OH, CH2NH2jCH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH2)mCONR2 og (CH2)mCONHR;

X er utvalgt fra gruppen som består av -OH, eventuelt substituert alkyl, sykloalkyl, alkenyl, alkynyl, -O-alkyl, -O-alkenyl, -O-alkynyl, -O-aryl, -O-aralkyl, -O-sykloalkyl-, O-acyl, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acyl, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-alkenyl, NH-alkynyl, NH-aryl, NH-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-alkenyl, S-alkynyl, S-aryl, S-aralkyl, S-acyl, S-sykloalkyl, C02alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, CONH-alkenyl, CONH-alkynyl, CONH-aralkyl, CONH-sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2jCH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3) CHaCOjR, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2)

(CH2)mCONR2og (CH2)mCONHR, en eventuelt substituert 3-7 leddet karbosyklisk og en eventuelt substituert 3-7 leddet heterosyklisk ring som har O, S og/eller N uavhengig som et heteroatom tatt alene eller i kombinasjon;

m er 0 eller 1;

R er H, alkyl eller acyl;

R3er utvalgt fra gruppen som består av H; mono-, di- og trifosfat eller et stabilisert fosfat prodrug; substituert eller usubstituert alkyl; acyl; en sulfonatester; eventuelt substituert alkylsulfonyl; eventuelt substituert arylsulfonyl; et lipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; kolesterol; og en farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som når det administreres in vivo er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R3er uavhengig H, eller mono-, di-eller trifosfat; og Base er en ikke-naturlig base utvalgt fra gruppen av:

hvori:

hver R', R", R"' og R" " er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, OH, substituert eller usubstituert alkyl, substituert eller usubstituert alkenyl, substituert eller usubstituert alkynyl, sykloalkyl, Br-vinyl, -O-alkyl, O-alkenyl, O-alkynyl, O-aryl, O-aralkyl, -O-acyl, O-sykloalkyl, NH2, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-acyl, N-aryl, N-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-acyl, S-aryl, S-sykloalkyl, S-aralkyl, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)inN02og (CH2)mCONH2;

merO eller 1;

WerC-R"ellerN;

T og V er uavhengig CH eller N;

Q er CH, -CC1, -CBr, -Cl, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2eller N;

Qi og O^er uavhengig N eller C-R""; og

Qj, Q4, Qs og Qe er uavhengig N eller CH;

med den betingelsene at i basene (g) og (i), R', R"" er ikke H, OH eller NH2; og Q,T,V;Q2, Qs ogQ6erikkeN.

I en utførelsesform er aminosyreresten med formel C(0)C(R<n>)(R12)(NR13R<14>) hvori: R<11>er sidekjeden til aminosyren og hvori, som i prolin,R11kan eventuelt være bundet til R for å danne ringstruktur; eller alternativt er R en alkyl, aryl, heteroaryl eller heterosyklisk del;

R<12>er hydrogen, alkyl (som inkluderer lavere alkyl) eller aryl; og

R<1>3ogR1<4>er uavhengig hydrogen, acyl (som inkluderer acylderivat bundet tilR1<1>) eller alkyl (som inkluderer, men er ikke begrenset til metyl, etyl, propyl og syklopropyl).

I en annen foretrukket utførelsesform er minst en av R og R en aminosyrerest og er foretrukket L-valinyl.

P-D- og fJ-L-nukleosidene ifølge oppfinnelsen kan inhibere flaviviridae polymeraseaktivitet. Nukleosinene kan screenes for deres evne for å inhibere flaviviridae polymeraseaktivitet in vitro i henhold til screeningsfremgangsmåten fremsatt mer spesielt heri. Man kan lett bestemme aktivitetsspekteret ved å evaluere forbindelsen i undersøkelsene beskrevet heri eller med andre bekreftende undersøkelser.

I en utførelsesform blir effektiviteten til anti-flaviviridae forbindelsen målt i henhold til konsentrasjonen av forbindelsen nødvendig til å redusere plakktallet til virus in vitro, i henhold til fremgangsmåten fremsatt mer spesielt heri, med 50% (dvs. forbindelsens EC50). I foretrukne utførelsesformer fremviser mor prodrugforbindelsen en EC50på mindre enn 25,15,10, 5 eller 1 mikromolar. I foretrukne utførelsesformer fremviser forbindelsen en EC50på mindre enn 15 eller 10 mikromolar, når den måles i henhold til polymeraseundersøkelsen beskrevet i Ferrari et al., "Jnl. Of Vir.", 73:1649-1654,1999; Ishii et al., "Hepatology", 29:1227-1235,1999; Lohmann et al., "Jnl. of Bio. Chem.", 274:10807-10815,1999 eller Yamashita et al., "Jnl. Of Bio. Chem.", 273:15479-15486, 1998.

I en annen utførelsesform er kombinasjon eller alternerende behandling tilveiebrakt. I kombinasjonsbehandling blir en effektiv dosering av to eller flere midler administrert sammen, mens i løpet av alternerende behandling blir en effektiv dose av hvert middel administrert etter hverandre. Doseringen vil avhenge av absorpsjon, inaktivering og utskillingshastigheter til legemiddelet såvel som andre faktorer kjente for fagmannen. Det skal bemerkes at doseringsverdiene også vil variere med alvorligheten til tilstanden som skal lindres. Det er videre å forstå at når et bestemt subjekt bør spesifikke doseringsregimer og protokoller justeres over tid i henhold til det individuelle behovet og profesjonell vurdering av personen som administreres eller overvåker administrasjonen av sammensetningene.

Oppfinnelsen tilveiebringer kombinasjoner av minst to av de heri beskrevne prodrugs. Oppfinnelsen tilveiebringer videre minst et av de beskrevne 2' og 3' prodrugene i kombinasjon eller alternerende med et andre nukleosid som fremviser aktivitet ovenfor flaviviridae, som inkluderer, men er ikke begrenset til, morlegemiddelet til hvilke som helst av prodrugene definert heri, dvs. P-D-2',6-dimetylcvtidin, p-D-2',6-dimetyltymidin, P-D-2',8-dimetyladenosin, p-D-2',8-dimetylguanosin, p-D-2',6-dimetyl-5-fluorcytidin og/eller P-D-2',6-dimetyluridin. Alternativt kan 2' eller 3' prodrug administreres i kombinasjon eller alternerende med annet anti-flaviviridae middel som fremviser en EC50på mindre enn 10 eller 15 mikromolar, eller deres prodrug eller farmasøytisk akseptable salter.

Hcke-begrensende eksempler på antivirale midler som kan anvendes i kombinasjon med forbindelsen beskrevet heri inkluderer: 1) Et interferon og/eller ribavirin; 2) Substratbaserte NS3 proteaseinhibitorer;

3) lkke-substratbaserte inhibitorer

4) Tiazolidinderivater; 5) Tiazolidiner og benzanilider; 6) En fenantrenekinon; 7) NS3 inhibitorer; 8) HCV helikaseinhibitorer; 9) Polymeraseinhibitorer som inkluderer RNA-avhengig RNA-polymeraseinhibitor 10) Antisense oligodeoksynukleotider; 11) Inhibitorer av IRES-avhengig translasjon;

12) Nuklease-resistente ribozymer; og

13) Alle forbindelser som fremviser aktivitet ovenfor et flaviviridae.

Oppfinnelsen inkluderer ytterligere administrering av prodrug i kombinasjon eller alternerende med en immunmodulator eller annen farmasøytisk aktiv modifiserer av viral replikasjon, som inkluderer et biologisk materiale slik som et protein, peptid, oligonukleotid eller gammaglobulin som inkluderer, men er ikke begrenset til, interferon, mterleukin eller et antisense oligonukleotid til gener som uttrykker eller regulerer flaviviridae replikasjon.

Oppfinnelsen inkluderer ytterligere administrering av prodruget i kombinasjon eller alternerende med en immunmodulator eller annen farmasøytisk aktiv modifiserer av viral replikasjon inkludert et biologisk materiale slik som et protein, peptid, oligonukleotid eller gammaglobulin som inkluderer, men er ikke begrenset til, interferon, mterleukin eller antisense oligonukleotider til gener som uttrykker eller regulerer flaviviridae replikasjon.

Særlig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse følgende:

(a) en forbindelse med Formel (XIII) - (XXIII) eller dets farmasøytisk akseptable salter eller prodrug derav; (b) farmasøytiske sammensetninger som innbefatter en forbindelse med Formel (XIIT) - (XXIII) eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug derav, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel; (c) farmasøytiske sammensetninger som innbefatter en forbindelse med Formel (XIH) - (XXIII) eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug derav, med et eller flere andre effektive antivirale midler, eventuelt med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel; (d) farmasøytiske sammensetninger for å behandle en flaviviridae infeksjon hos en vert som innbefatter en forbindelse med Formel (I) - (XXIII) eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug derav, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer ell ei- fortynningsmiddel; (e) farmasøytiske sammensetninger for behandling av en flaviviridae infeksjon hos en vert som innbefatter en forbindelse med Formel (I) - (XXIII) eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug derav, med et eller flere effektive antivirale rnidler, eventuelt med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel; (f) fremgangsmåte for å behandle en flaviviridae infeksjon hos en vert som innbefatter en forbindelse med Formel (I) - (XXIII) eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug derav, eventuelt med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel; (g) fremgangsmåte for å behandle en flaviviridae infeksjon hos en vert som innbefatter en forbindelse med Formel (I) - (XXIII) eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug derav, med et eller flere andre effektive antivirale midler, eventuelt med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel; (h) anvendelse av en forbindelse med Formel (I) - (XXIII) eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug derav, eventuelt med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel, for behandling av en flaviviridae infeksjon i en vert; (i) anvendelse av en forbindelse med Formel (I) - (XXIII) eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug derav, med et eller flere andre effektive antivirale midler, eventuelt med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel, for behandling av en flaviviridae infeksjon hos en vert;

(j) anvendelse av en forbindelse med Formel (1) - (XXIII) eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug derav, eventuelt med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel, for fremstilling av et medikament for behandling av en flaviviridae infeksjon hos en veit; og

(k) anvendelser av en forbindelse med Formel (1) - (XXJXI) eller, dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug derav, med et eller flere andre effektive antivirale midler, eventuelt med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel, for fremstilling av et medikament for behandling av en flaviviridae infeksjon hos en vert.

I en alternativ utførelsesform er mor-nukleosid forbindelsen til en hvilken som helst av 2'- eller 3'-prodrugene (dvs. nukleosidene uten 2'- eller 3'-spaltbare deler) tilveiebrakt for behandling av en flaviviridae infeksjon og særlig en hepatitt C infeksjon.

Figur 1 tilveiebringer strukturen til forskjellig ikke-begrensende eksempler av nukleosider ifølge oppfinnelsen, så vel som andre nukleosider, særlig FIAU og ribavirin. Figur 2 tilveiebringer ikke-begrensende eksempel på trinnet involvert i forestring av 1 '-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet p-D- eller p-L-nukleosid for å oppnå 2'-prodrug. Samme generelle fremgangsmåte kan anvendes for å oppnå 3'-prodruget ved selektiv beskyttelse av 2'- og 5'-hydroksylgruppene eller beskyttelse av 2'-, 3'- og 5'-hydroksylgrupper og selektiv avbeskyttelse av 3'-hydroksyl. Figur 3 tilveiebringer ikke-begrensende eksempel på trinnene involvert ved forestring av 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet p-D- eller p-L-nukleosid for å oppnå et 3'-prodrug. Figur 4 tilveiebringer ikke-begrensende eksempel på trinnene involvert ved forestring av 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet p-D- eller p-L-nukleosidet for å oppnå et 2', 3'-prodrug.

Oppfinnelsen beskrevet heri er en forbindelse, en fremgangsmåte og sammensetting for behandling av en flaviviridae infeksjon hos mennesker og andre vertsdyr. Fremgangsmåten inkluderer administrering av en effektiv anti-flaviviridae behandlingsmengde av et 2'- og/eller 3'-prodrug av et 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet p-D- eller p-L-nukleosid som beskrevet heri, eller et fannasøytisk akseptabelt salt, derivat eller prodrug derav, eventuelt i en fannasøytisk akseptabel bærer. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremviser enten antiviral (dvs. anti-HCV) aktivitet eller blir metabolisert til en forbindelse som fremviser slik aktivitet. HCV er et medlem av flaviviridae familien. HCV har blitt plassert i en ny monotypisk slekt, hepacivirus. Derfor, i en utførelsesform, er flaviviridae HCV. I en alternativ utførelsesform er flaviviridae et flavivirus eller pestivirus.

2'- og/eller 3'-prodrug av 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet p-D- eller p-L-nukleosid er acylderivater av en sekundær eller tertiær alkohol alfa til et sekundært eller tertiært karbon. På grunn av den steriske hindringen i disse prodrugene i forhold til 5'-prodrugene, modulerer et acylderivat av en primær alkohol disse prodmgene forskjellig når det gjelder de biologiske egenskapene til molekylet in vivo. Det har blitt funnet at 2'- og/eller 3'-prodrug av et 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet p-D- eller p-L-nukleosid kan tilveiebringe et legemiddel med økt halveringstid og forbedret farmakokinetisk profil.

2'- og 3'-prodrug i en foretrukket utførelsesform er en spaltbar acylgruppe og mest særlig en aminosyredel fremstilt fra en hvilken som helst naturlig forekommende og syntetisk a, p, y eller 5 aminosyre som inkluderer, men er ikke begrenset til, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, metionin, fenylalanin, tryptofan, prolin, serin, treonin, cystein, tyrosin, asparagin, aspartat, glutamat, lysin, arginin og histidin. I en foretrukket utførelsesform er aminosyren i L-konfigurasjonen. Alternativt kan aminosyren være et derivat av alanyl, valinyl, leucinyl, isoleucinyl, prolinyl, fenylalaninyl, tryptofanyl, metioninyl, glycinyl, serinyl, treoninyl, cysteinyl, tyrosinyl, asparaginyl, glutaminyl, aspartoyl, glutaroyl, lysinyl, argininyl, histidinyl, P-alanyl, P-valinyl, p-Ieucinyl, p-isoleucinyl, p-proUhnyl, P-fenylalaninyl, p-tryptofanyl, p-metioninyl, P-glycinyl, P-serinyl, p-treoninyl, p-cysteinyl, p-tyrosinyl, P-asparaginyl, P-glutaminyl, p-aspartoyl, p-glutaroyl, p-lysinyl, P-argininyl eller P-histidinyl. I en særlig utførelsesform er delen en valinester. En særlig foretrukket forbindelse er 3'-valinester av 2', 6-dimetylribocytidin.

Den orale biotilgjengeligheten av V-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D-, p-L-nukleosid som nøytral base og HCl-salt er lav hos gnagere og ikke-humane primater. Det har blitt funnet at det er en signifikant konkurrering med 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet p-D- eller P-L-nukleosid med andre nukleosider eller nukleosidanaloger for absorpsjon eller transport fra gastrointestinaltrakten og konkurranse med andre nukleosider og nukleosidanaloger for absorpsjon med 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet p-D- eller p-L-nukleosid. For å forbedre oral tilgjengelighet og redusere potensiell legemiddel-legemiddel interaksjon ble 2'- og 3'-prodrug av 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet p-D-, p-L-nukleosid oppnådd med høyere oral biotilgjengelighet enn mor-molekylet og en redusert effekt på biotilgjengelighet når det gjelder andre nukleosider eller nukleosidanaloger anvendt i kombinasjon.

2'-, 3'- og/eller 5'-mono-, di- eller trivalinester av 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D-eller p-L-nukleosid har høyere oral biotilgjengelighet enn mor 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-fbrgrenet p-D- eller P-L-nukleosidet og redusert interaksjon med andre nukleosider eller nukleosidanaloger når det anvendes i kombinasjon sammenlignet med 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D- eller P-L-nukleosid.

2'-, 3'- og/eller 5'-mono-, di- eller trivalinester av en 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet p-D-eller p-L-nukleosid kan omdannes til en mor 1'-, 2'-, 3'-, eller 4'-forgrenet P-D- eller p-L-nukleosid ved deforestring i gastrointestinalmukosa, blod eller lever. 2'-, 3'- og/eller 5'-mono-, di- eller trivalinester av et 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D- eller p-L-

nukleosid kan aktivt transporteres fra gastrointestinal hulrornmet etter oral levering inn i blodstrømmen av en aminosyre transporterfunksjon i mukosa til gastiointestinaltrakten. Dette utgjør økning i oral biotilgjengelighet sammenlignet med mor 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet p-D- eller p-L-nukleosidet som primært transporteres ved en nukleosid transporterfunksjon. Det er også redusert konkurranse for opptak av 2'-, 3'- og/eller 5'-mono-, di- eller trivalinester av 1'-, 2'-, 3'-, eller 4<*->forgrenet P-D- eller P-L-nukleosid med andre nukleosider eller nukleosidanaloger som transporteres ved nukleosid transpoiførfunksjonen og ikke aminosyre Iransporterfunksjonen. Idet delvis deforestring av di- eller trivalinester av 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet p-D- eller p-L-nukleosidet skjer før fullstendig absorpsjon fortsetter mono- eller divalinesteren å bli absorbert ved anvendelse av aminosyre transporterfunksjon. Derfor kan ønsket utkomme med bedre absorpsjon eller biotilgjengelighet og redusert konkurrering med andre nukleosider eller nukleosidanaloger for opptak i blodstrømmen opprettholdes.

Som sammendrag inkluderer foreliggende oppfinnelse følgende trekk:

(a) et 2'- og/eller 3'-prodrug av et 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet p-D- eller p-L-nukleosid, som beskrevet heri, og farmasøytisk akseptable salter og sarmnensetninger derav; (b) et 2'- og/eller 3'-prodrug av et 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet p-D- eller p-L-nukleosid, som beskrevet heri, og farmasøytisk akseptable salter og sammensetninger derav for anvendelse ved behandling og/eller profylakse av en flaviviridae infeksjon, særlig hos individer diagnostisert med en flaviviridae infeksjon eller med risiko for å bli infisert med hepatitt C; (c) et 2'- og/eller 3'-prodrug av et 12'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D- eller P-L-nukleosid, eller deres farmasøytisk akseptable salter og sammensetninger som beskrevet heri i det vesentlige under fravær av den motsatte enantiomeren av det beskrevne nukleosidet, eller i det vesentlige isolert fra andre kjemiske bestanddeler; (d) fremgangsmåte for fremstilling av et 2'- og/eller 3'-prodrug av et 1'-, 2'-, 3'-eller 4'-forgrenet p~D- eller P-L-nukleosid, som beskrevet mer i detalj nedenfor; (e) farmasøytiske formuleringer som innbefatter et 2'- og/eller 3 '-prodrug av et 1'-,

2'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D- eller p-L-nukleosid eller et farmasøytisk

akseptabelt salt derav sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortyrmingsmiddel;

(!) farmasøytiske formuleringer som innbefatter et 2'- og/eller 3'-prodrug av et 1'-,

2'-, 3'- eller 4'-forgrenet p-D- eller p-L-nukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav sammen med et eller flere andre effektive anti-HCV midler, eventuelt i en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel;

(g) farmasøytiske formuleringei- som innbefatter et 2'- og/eller 3 '-prodrug av et 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet p-D- eller p-L-nukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav sammen med morforbindelsen til et annet 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet p-D- eller p-L-nukleosid, eventuelt i en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel; (h) en fremgangsmåte for behandling og/eller profylakse av en vert infisert med flaviviridae som inkluderer administrasjon av en effektiv mengde av et 2'-og/eller 3'-prodrug av et 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet p-D- eller p-L-nukleosid, dets farmasøytisk akseptable salt eller sammensetning; (i) fremgangsmåte for behandling og/eller profylakse av en vert infisert med flaviviridae som inkluderer administrasjon av en effektiv mengde av et 2'-og/eller 3'-prodrug av et 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet p-D- eller p-L-nukleosid, dets farmasøytisk akseptable salt eller sammensetning i kombinasjon og/eller alternerende med et eller flere anti-HCV midler; (j) fremgangsmåte for behandling og/eller profylakse av en vert infisert med flaviviridae som inkluderer administrasjon av en effektiv mengde av et 2'-og/eller 3'-prodrug av et 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet p-D- eller p-L-nukleosid, eller dets fannasøytisk akseptable salt eller sammensetning med morforbindelsen til et forskjellig 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet p-D- eller p-L-nukleosid; (k) fremgangsmåte for behandling og/eller profylakse av en vert infisert med flaviviridae som inkluderer administrasjon av en effektiv mengde av et 2'-og/eller 3'-prodrug av et p-D-2'-metylcytidin, eller dets farmasøytisk akseptable salt eller sammensetning derav; (1) fremgangsmåte for behandling og/eller profylakse av en vert infisert med flaviviridae som inkluderer administrasjon av en effektiv mengde av 2'-valyl eller acetylesteren av p-D-2'-metylcytidin, eller dens farmasøytisk akseptable salt eller sammensetning derav; (m) anvendelse av et 2'- og/eller 3'-prodrug av et 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet p-D-eller p-L-nukleosid, og farmasøytisk akseptable salter og sammensetninger derav for behandling og/eller profylakse av en flaviviridae infeksjon hos en vert;

(n) anvendelse av et 2'- og/eller 3'-prodrug av et 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet p-D-eller p-L-nukleosid, dets farmasøytisk akseptable salter eller sammensetning i kombinasjon og/eller alternerende med et eller flere effektive anti-HCV midler for behandling og/eller profylakse av en flaviviridae infeksjon hos en vert;

(o) anvendelse av et 2'- og/eller 3'-prodrug av et 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet p-D-eller P-L-nukleosid, dets farmasøytisk akseptable salter eller sammensetning med morforbindelse til et forskjellig V-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D- eller p-L-nukleosid for behandling og/eller profylakse av en flaviviridae infeksjon hos en vert;

(p) anvendelse av et 2'- og/eller 3 '-prodrug av et P-D-2'-metylcytidin eller dets farmasøytisk akseptable salt eller sammeiisetning derav for behandling og/eller profylakse av en flaviviridae infeksjon hos en vert;

(q) anvendelse av 3'-valyl eller acetylesteren av p-D-2'-metylcytidin, eller dets farmasøytisk akseptable salt eller sammensetning derav for behandling og/eller profylakse av en flaviviridae infeksjon hos en vert;

(r) anvendelse av et 2'- og/eller 3'-prodrug av et 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet p-D-eller P-L-nukleosid, farmasøytisk akseptable salter og sammensetninger derav for fremstilling av et medikament for behandling og/eller profylakse av en flaviviridae infeksjon;

(s) anvendelse av et 2'- og/eller 3'-prodrug av et 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet p-D-eller p-L-nukleosid, farmasøytisk akseptable salter og sammensetninger derav i kombinasjon og/eller alternerende med en eller flere effektive anti-HCV midler

for fremstilling av et medikament for behandling og/eller profylakse av en flaviviridae infeksjon hos en vert;

(t) anvendelse av et 2'- og/eller 3'-prodrug av et 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D-eller p-L-nukleosid, eller dets fannasøytisk akseptable salt eller sammensetning med morfbrbindelse til et forskjellig 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet p-D- eller p-L-nukleosid for fremstilling av et medikament for behandling og/eller profylakse av en flaviviridae infeksjon hos en vert;

(u) anvendelse av et 2'- og/eller 3'-prodrug av et p-D-2'-metylcytidin, eller dets farmasøytisk akseptable salt eller sammensetning derav for fremstilig av et medikament for behandling og/eller profylakse av en flaviviridae infeksjon hos en vert; og (v) anvendelse av 2'-valyl eller acetylester av P-D-2'-metylcytidin eller dets farmasøytisk akseptable salt eller sammensetning derav for fremstilling av et medikament for behandling og/eller profylakse av en flaviviridae infeksjon hos en veit.

Flaviviridae inkludert innfor omfanget ifølge oppfinnelsen er diskutert generelt i "Fields Virology", utgivere: Fields, B.N., Knipe, D.M. og Howley, P.M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, kapitel 31, 1996. I en særlig utførelsesform ifølge oppfinnelsen er flaviviridae HCV. I en alternativ utførelsesform ifølge oppfinnelsen er flaviviridae fiavivirus eller pestivirus. Spesifikke flaviviruser inkluderer, uten begrensning: Absettarov, Alfuy, Apoi, Aroa, Bagaza, Banzi, Bouboui, Bussuquara, Cacipacore, Carey Island, Dakar bat, Dengue 1, Dengue 2, Dengue 3, Dengue 4, Edge Hill, Entebbe bat, Gadgets Gully, Hanzalova, Hypr, Ilheus, Israel tyrkisk meningoencefalitt, japansk encefalitt, Jugra, Jutaipa, Kadam, Karshi, Kedougou, Kokobera, Koutango, Kumlinge, Kunjin, Kayasanur Forest sykdom, Langat, Louping ill, Meaban, Modoc, Montana myotis leukoencefalitt, Saboya, St. Louis encefalitt, Sal Vieja, San Perlita, Saumarez Reef, Sepik, Sokuluk, Spondwnei, Stratford, Tembusu, Tyuleniy, Uganda S, Usutu, Wesselsbron, West Nile, Yaoundé, gulfeber og Zika.

Pestiviruser inkludert innenfor omfanget ifølge oppfinnelsen er diskutert generelt i "Fields Virology", utgivere: Fields, B.N., Knipe, D.M. og Howley, P.M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, kapitel 33,1996. Spesifikke pestiviruser inkluderer uten begrensning: bovine viral diaré virus ("BVDV"), klassisk svinefeber virus ("CSFV" også kalt svinekolera virus) og bredere sykdomsvirus ("BDV").

I en første hovedutførelsesform er en forbindelse med Formel (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymer form derav tilveiebrakt, så vel som en fremgangsmåte for behandling av en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlende mengde av en forbindelse med Formel (I):

eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf fonn derav, hvori:R<1>,R<2>og R<3>er uavhengig H, fosfat (som inkluderer mono-, di- eller trifosfat og et stabilisert fosfat); rettkjedet, forgrenet eller syklisk alkyl (som inkluderer lavere alkyl); acyl (som inkluderer lavere acyl); CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoksyalkyl, CO-aryloksyalkyl, CO-substituert aryl, sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som er beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, et lipid, som inkluderer et fosfolipid; en aminosyre; en aminosyrerest; et karbohydrat; et peptid; kolesterol; eller andre farmasøytisk akseptable utgående grupper som, når de administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>og/eller R<3>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer mono-, di- eller trifosfat), hvori i en utførelsesform R<2>og/eller R<3>ikke er fosfat (inkludert mono-, di eller trifosfat eller et stabilisert fosfat prodrug); hvori minst en av R og R ikke er hydrogen;

Y<J>er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, CN, OH, OR<4>,NH2, NHR<4>,NR<4>R<5>, SH eller SR<4>;

X<1>er rettkjedet, forgrenet eller syklisk eventuelt substituert alkyl, CH3, CF3, C(Y<3>)3,2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, CH2OH, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, COOH, COOR<4>, COO-alkyl, COO-aryl, CO-Oalkoksyalkyl, CONH2, CONHR<4>, CON(R<4>>2, klor, brom, fluor, jod, CN, N3, OH, OR<4>, NH2, NHR<4>, NR<4>R<5>, SH eller SR<5>;

X<2>er H, rettkjedet, forgrenet eller syklisk eventuelt substituert alkyl, CH3, CF3, C(Y<3>)3,2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, CH2OH, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, COOH, COOR<4>, COO-alkyl, COO-aryl, CO-Oalkoksyalkyl, CONH2, CONHR<4>, CON(R4>2, klor, brom, fluor, jod, CN, N3, OH, OR<4>, NH2, NHR<4>, NR<4>R<5>, SH eller SR<5>; og hvori hver Y<3>er uavhengig H, F, Cl, Br eller I;

hver R<4>og R<5>er uavhengig hydrogen, acyl (som inkluderer lavere acyl), alkyl (som inkluderer, men er ikke begrenset til, metyl, etyl, propyl og syklopropyl), lavere alkyl, alkenyl, alkynyl eller sykloalkyl.

I en foretrukket underutførelsesform er en forbindelse med Formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, så vel som en fremgangsmåte forbehandling av en vert infisert med flaviviridae som innbefatter aaministreruig av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polyform for derav, hvori: R<1>er H eller fosfat (foretrukket H);

R og R er uavhengig H, fosfat, acyl eller en aminsyresrest, hvori minst en av R og R er acyl eller en aminosyrerest;

X<1>er CH3, CF3eller CH2CH3;

X2erHellerNH2; og

Y er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, NH2eller OH.

I en andre hovedutførelsesfomi er en forbindelse med Formel (II) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, tilveiebrakt så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som iiinbefatter administi-ering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (II):

eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, hvori:

R<L>,R<2>,R<3>, R<4>, R<5>,Y<1>,Y3, X<1>og X<2>er som definert ovenfor.

I en foretrukket underutførelsesform er en forbindelse med Formel (II), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, så vel som en fremgangsmåte for behandling av en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (II) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf fonn derav, hvori: R<1>er H eller fosfat (foretrukket H);

R<2>og R<3>er uavhengig H, fosfat, acyl eller en aminosyre hvori minst en av R<2>og R er acyl eller en aminosyre;

X<1>er CH3, CF3eller CH2CH3;

X<2>er H, F, Cl, Br, I eller CH3; og

Y er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, NH2eller OH.

I en tredje hovedutførelsesform er en forbindelse med Formel (III), (IV) eller (V), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde med Formel (III), (IV) eller (V):

eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, hvori:R<1>,R<2>,R<3>, R<4>, R<5>, Y, Y<1>og X<2>er som definert ovenfor;

Basen er utvalgt fra gruppen som består av

hver W<1>, W<2>, W<3>og W<4>er uavhengig N, CH, CF, CK, CBr, CC1, CCN, CCH3, CCF34, CCH2CH3, CC(0)NH2) CC(0)NHR<4>, CC(0)N(R<4>)2, CC(0)OH, CC(0)OR4 eller CX<3>; hver W* er uavhengig 0, S, NH eller NR4; hvori for Base (B) kanW<4>ikke være CH hvisW<1>,W2 ogW<3>er N; hvori for Base (E), (F), (K), (L), (W) og (X) kan W4 ikke være CH hvis W<1>er N; X er O, S, SO2, CH2, CH2OH, CHF, CF2, C(Y<3>)2, CHCN, C(CN)2, CHR<4>eller C(R<4>)2; X<*>er CH, CF, CY<3>eller CR<4>;hver X er uavhengig et rettkjedet, forgrenet eller syklisk eventuelt substituert alkyl (som inkluderer lavere alkyl), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenert alkyl (som inkluderer halogenert lavere alkyl), CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etyl, CH^, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, eventuelt substituert alkenyl, haloalkenyl, Br-vinyl, eventuelt substituert alkynyl, haloalkynyl, N3, CN, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)0(lavere alkyl), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>,-C(0)NH(lavere alkyl), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(lavere alkyl^, OH, OR<4>, -O(acyl), -0(lavere acyl), -O(alkyl)-, -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), -O(alkynyl), -O(aralkyl), -O(sykloalkyl), -S(acyl), -S(lavere acyl), -S(R<4>), -S(lavere alkyl), -S(alkenyl), -S(alkynyl), -S(aralkyl), -S(sykloalkyl), klor, brom, fluor, jod, NH2, -NH(lavere alkyl), -NHR<4>, -NR<4>R5, -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -NH(alkenyl), -NH(alkynyl), -NH(aralkyl), -NH(sykloalkyl), -N(acyl)2; hver Y<2>er uavhengig O, S, NH eller NR<4>; hver Y<3>er uavhengig H, F, Cl, Br eller I; hver R<6>er uavhengig et eventuelt substituert alkyl (som inkluderer lavere alkyl), CH2, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenert alkyl (som inkluderer halogenert lavere alkyl), CF3, C(Y<3>)3,2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, eventuelt substituert alkenyl, haloalkenyl, Br-vinyl, eventuelt substituert alkynyl, haloalkynyl, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(lavere alkyl), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(lavere alkyl), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(lavere alkyl)2, -(CH2)mC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)mC(0)NH(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)NCavere alkyl)2j-C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)0(lavere alkyl), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(lavere alkyl), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(lavere alkyl) eller cyano; hver R<7>er uavhengig OH, OR<2>, eventuelt substituert alkyl (som inkluderer lavere alkyl), CH2, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenert alkyl (som inkluderer halogenert lavere alkyl), CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, eventuelt substituert alkenyl, haloalkenyl, Br-vinyl, eventuelt substituert alkynyl, haloalkynyl, eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring), eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring som har en eller flere O, S og/eller N), eventuelt substituert heteroaryl (foretrukket en 3-7 leddet heteroaromatisk ring som har et eller flere O, S og/eller N), -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(lavere alkyl), -CH2C(0)SH, -CH2C(0)SR<4>, -CH2C(0)S(lavere alkyl), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)OH(lavere alkyl), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(lavere alkyl)2, -(CH2)mC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(lavere alkyl), -(CH2)raC(0)SH, -(CH2)mC(0)SR<4>, -(CH2)mC(0)S(lavere alkyl), -(CH2)inC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)mC(0)NH(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(lavere alkyl)2, -C(0)SH, -C(0)SR<4>, -C(0)SØavere alkyl), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)0(lavere alkyl), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(lavere alkyl)2, -O(acyl), -0(lavere acyl), -0(R<4>), -O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), -O(alkynyl), -O(aralkyl), -O(sykloalkyl), -S(acyl), -S(lavere acyl), -S(R<4>), -S(lavere alkyl), -S(alkenyl), -S(alkynyl), -S(aralkyl), -S(sykloalkyl), N02,NH2, -NHØavere alkyl), -NHR<4>, - NR<4>R<5>, -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -NH(alkenyl), -NH(alkynyl), -NH(aralkyl), -NH(sykloalkyl)}-N(acyl)2, azido, cyano, SCN, OCN, NCO eller halo (fluor, klor, brom, jod);

alternativt kan R og R sammen danne en spiroforbindelse utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring) eller en eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring som har et eller flere O, S og/eller N); og

hver m er uavhengig 0,1 eller 2.

I en første undemtførelsesform er forbindelsen med Formel (III), (IV) eller (V) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, eller fremgangsmåten for behandling av en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en. forbindelse med Formel (JU), (IV) eller (V) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, hvori: R<1>er H eller fosfat (foretrukket H);

R og R er uavhengig H, fosfat, acyl eller en aminosyrerest, hvori minst en avR<2>og R<3>er acyl eller en aminosyrerest;

W<4>er CX<3>;

X<3>er CH3, CF3eller CH2CH3;

R<6>er alkyl; og

X er O, S, SO2eller CH2.

I en andre undemtførelsesform er forbindelsen med Formel (III), (TV) eller (V) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, eller en fremgangsmåte for behandling av en vert infisert med flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (III), (IV) eller (V), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, hvori: R<1>er H eller fosfat (foretrukket H);

R<2>og R<3>er uavhengig H, fosfat, acyl eller en aminosyrerest, hvori minst en avR<2>og R<3>er en aminosyrerest;

W<4>er CX<3>;

X<3>er CH3, CF3eller CH2CH3;

R<6>er alkyl; og

X er O, S, S02eller CH2.

I en tredje underutførelsesform er forbindelsen med Formel (III), (IV) eller (V) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, eller fremgangsmåten for behandling av en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter aaministrerhig av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (III), (IV) eller (V) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, hvori: R<1>er H eller fosfat (foretrukket H);

R<2>og R<3>er uavhengig H, fosfat, acyl eller en aminosyrerest, hvori minst en av R og R er acyl eller en aminosyrerest;

W<4>er CX<3>;

X<3>er CH3, CF3eller CH2CH3;

R<6>er alkyl; og

XerO.

I enda mer foretrukket underutførelsesform er forbindelsen med Formel (IV(a)) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf fonn derav tilveiebrakt, så vel som fremgangsmåten for behandling av en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (IV(a)):

eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, hvori: Base er som definert heri; eventuelt substituert med et amin eller syklopropyl (for eksempel 2-amino, 2,6-diamino eller syklopropylguanosin);

R7 er halo (F, Cl, Br eller I), selv F er foretrukket;

R<1>er H; fosfat (inkludert monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfat prodnig); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl);

sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid som inkluderer et fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; kolesterol;

eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som når den administreres in vivo er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>eller R<2>er uavhengig H eller fosfat. I en utførelsesform er R<2>ikke fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller stabilisert fosfat prodrug); og

R<2>er fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid som inkluderer et fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et neptid; kolesterol: eller annen fannasøytisk akseptabel utgående gruppe som når den administreres in vivo er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>eller R<2>er uavhengig H eller fosfat. I en utførelsesform er R<2>ikke fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfat prodrug).

I en fjerde hovedutførelsesform er en forbindelse med Formel (VI) eller (VII) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, så vel som en fremgangsmåte for behandling av en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (VT) eller (VU):

eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, hvori: base, R, R<1>, R2,R3,R4,R5,R<6>,R<7>, Y, Y<1>, Y<2>, Y<3>,W<1>,W<2>,W<3>,W<4>,W<*>, X, X<*>, X , X og X er som definert ovenfor; hvori, i en utførelsesform, R<8>i Formel (VI) er - OH eller - NH2 kun når X er karbon; og hvori: hver R R og R 1 1 er uavhengig hydrogen, et eventuelt substituert alkyl (som inkluderer lavere alkyl), CH3)CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenert alkyl (som inkluderer halogenert lavere alkyl), CF3, C(Y3)3, 2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, eventuelt substituert alkenyl, haloalkenyl, Br-vinyl, eventuelt substituert alkynyl, haloalkynyl, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(lavere alkyl), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(lavere alkyl), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(lavere alkyl)2, -(CH2)mC(0)OH) -(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>,-(CH2)mC(0)NH(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)N(R<4>)2) -(CH2)mC(0)NGavere alkyl)2, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)0(lavere alkyl), -C(0)NH2)-C(0)NHR<4>, -C(0)NH(lavere alkyl), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(lavere alkyl^, cyano, NH-acyl eller N(acyl)2; hver R9ogR1<0>er uavhengig hydrogen, OH, OR<2>, eventuelt substituert alkyl (som inkluderer lavere alkyl), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenert alkyl (som inkluderer halogenert lavere alkyl), CF3, C(Y<3>)3,2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, eventuelt substituert alkenyl, haloalkenyl, Br-vinyl, eventuelt substituert alkynyl, haloalkynyl, eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring), eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring som har et eller flere O, S og/eller N), eventuelt substituert heteroaryl (foretrukket en 3-7 leddet heteroaromatisk ring som har et eller flere O, S og/eller N), -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(lavere alkyl), -CH2C(0)SH, -CH2C(0)SR<4>, -CH2C(0)S(lavere alkyl), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(lavere alkyl), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)NGavere alkyl)2, -(CH2)mC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)SH, -(CH2)mC(0)SR<4>, -(CH2)mC(0)S(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)mC(0)NH(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)N(R<4>)2, -(CH^CtOJNGavere alkyl^, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)0(lavere alkyl), -C(0)SH, -C(0)SR<4>, -C(0)S(lavere alkyl), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NHGavere alkyl), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)NGavere alkyl)2, -O(acyl), -0(lavei-e acyl), -0(R<4>), -O(alkyl), -OGavere alkyl), -O(alkenyl), -O(alkynyl), -O(aralkyl), -O(sykloalkyl), -S(acyl), -S(lavere acyl), -S(R<4>), -S(lavere alkyl), -S(alkenyl), -S(alkynyl), -S(aralkyl), -S(sykloalkyl), N02, NH2, -NH(lavere alkyl), -NHR<4>, -NR<4>R<5>, -NH(acyl), -NGavere alkyl)2)-NH(alkenyl), -NH(alkynyl), -NH(aralkyl), -NH(sykloalkyl), -N(acyl)2, azido, cyano, SCN, OCN, NCO eller halo (fluor, klor, brom, jod);

hver m er uavhengig 0,1 eller 2; og

alternativt kan R<6>og R<10>, R<7>og R<9>, R<8>og R<7>eller R<9>og R<11>sammen danne en brodannende forbindelse utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring) eller eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring som har en eller flere O, S og/eller N); eller alternativt kan R6 og R<7>ellerR9og R<10>sammen

danne en spiroforbindelse valgt fra gruppen som består av eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring) eller eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring som har et eller flere O, S og/eller N).

I en særlig foretrukket utførelsesform er en forbindelse med Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf fonn derav tilveiebrakt, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert indusert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse av Formel (VI) eller et fannasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, hvori:

X er O, S, SO eller SO2; og/eller

hver R<6>er uavhengig et eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3>CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R<4>, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2eller (CH2)mCONHR<4>; og/eller

hver R<7>er uavhengig - OH, eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl,

-O-alkyl, -O-alkenyl, -O-alkynyl, -O-aralkyl, -O-sykloalkyl-, O-acyl, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acyl, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-alkenyl, NH-alkynyl, NH-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-alkenyl, S-alkynyl, S-aralkyl, S-acyl, S-sykloalkyl, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, CONH-alkenyl, CONH-alkynyl, CONH-aralkyl, CONH-sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R<4>, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH^CONHa, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>, en eventuelt substituert 3-7 leddet karbosyklisk og en eventuelt substituert 3-7 leddet heterosyklisk ring som har O, S og/eller N uavhengig som et heteroatom tatt alene eller i kombinasjon; og/eller

hver R<9>er uavhengig hydrogen, eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, -OH, -O-alkyl, -O-alkenyl, -O-alkynyl, -O-aralkyl, -O-sykloalkyl-, O-acyl, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acyl, NH-alkyl, N-dialkyl,

NH-alkenyl, NH-alkynyl, NH-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-alkenyl, S-alkynyl, S-aralkyl, S-acyl, S-sykloalkyl, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, CONH-alkenyl, CONH-alkynyl, CONH-aralkyl, CONH-sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R<4>, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)raCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)inCONHR<4>, en eventuelt substituert 3-7 leddet karbosyklisk og en eventuelt substituert 3-7 leddet heterosyklisk ring som har O, S og/eller N uavhengig som et heteroatom tatt alene eller i kombinasjon; og/eller

hver R<10>er uavhengig hydrogen, et eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CFfeCO^<4>,(CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (C^VCONCR<4>^, (CH2)mCONHR<4>;og/eller

hver R8 og R<11>er uavhengig H, CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3, (CH2)inCOOH,

(CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)raCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>ogN-acyl;

og/eller

hver m er uavhengig 0 eller 1; og/eller

Basen er utvalgt fra en av følgende:

hvori:

hver R', R", R" * og R" " er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, OH, substituert eller usubstituert alkyl, substituert eller usubstituert alkenyl, substituert eller usubstituert alkynyl, sykloalkyl, Br-vinyl, -O-alkyl, O-alkenyl, O-alkynyl, O-aryl, O-aralkyl, -O-acyl, O-sykloalkyl, NH2, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-acyl, N-aryl, N-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-acyl, S-aryl, S-sykloalkyl, S-aralkyl, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02 og (CH2)mCONH2;

WerC-R" eUerN;

T og V er uavhengig CH ell ei' N;

Q er CH, -CC1, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2eller N;

Qi og Q2er uavhengig N eller C-R;

hvori R er H, alkyl eller acyl;

Q3, Q4, Qs og Qe er uavhengig N eller CH; og

tautomere fonner derav.

I en særlig foretrukket alternativ utførelsesfonn er en forbindelse med Formel (VI), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymer form derav tilveiebrakt, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse av Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, hvori:

X er O, S, SO eller S02; og/eller

hver R<6>og R<7>sammen danner en spiroforbindelse utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert 3-7 leddet spirokarbosyklisk eller heterosyklisk

forbindelse som har et eller flere N-, O- og/eller S-atomer, nevnte heteroatomer blir uavhengig tatt alene eller i kombinasjon med et annet; og/eller

hver R<9>er uavhengig hydrogen, eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl,

-OH, -O-alkyl, -O-alkenyl, -O-alkynyl, -O-aralkyl, -O-sykloalkyl-, O-acyl, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acyl, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-alkenyl, NH-alkynyl, NH-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-alkenyl, S-alkynyl, S-aralkyl, S-acyl, S-sykloalkyl, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, CONH-alkenyl, CONH-alkynyl, CONH-aralkyl, CONH-sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R<4>, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH^mCONCR^, (CH2)mCONHR<4>, en eventuelt substituert 3-7 leddet karbosyklisk og en eventuelt substituert 3-7 leddet heterosyklisk ring som har O, S og/eller N uavhengig som et heteroatom tatt alene eller i kombinasjon; og/eller

hver R<10>er uavhengig hydrogen, et eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R<4>, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>,

(CH2)mCONH2) (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>;og/eller

hver R<8>og R<11>er uavhengig H, CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3, (CH2)raCOOH,

(CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>ogN-acyl;

og/eller

hver m er uavhengig 0 eller 1; og/eller

Basen er utvalgt fra en av følgende:

hvori:

hver R', R", R" * og R"" er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, OH, substituert eller usubstituert alkyl, stibstituert eller usubstituert alkenyl, substituert eller usubstituert alkynyl, sykloalkyl, Br-vinyl, -O-alkyl, O-alkenyl, O-alkynyl, O-aryl, O-aralkyl, -O-acyl, O-sykloalkyl, NH2, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-acyl, N-aryl, N-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-acyl, S-aryl, S-sykloalkyl, S-aralkyl, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)fflCN, (CH2XnN02og (CH2)mCONH2;

WerC-R" eller N;

T og V er uavhengig CH eller N;

Q er CH, -CCI, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2eller N;

Qi og Q2er uavhengig N eller C-R;

hvori R er H, alkyl eller acyl;

tautomere fonner derav.

I en annen særlig foretrukket utførelsesform er en forbindelse med Formel (VI), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse av Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, hvori:

X er O, S, SO eller S02; og/eller

hver R<6>er uavhengig et eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2lCH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R<4>, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2eller (CH2)mCONHR<4>; og/eller

hver R<7>er uavhengig - OH, eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl,

-O-alkyl, -O-alkenyl, -O-alkynyl, -O-aralkyl, -O-sykloalkyl-, O-acyl, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acyl, NH-alkyl, N-dialkyl;NH-alkenyl, NH-alkynyl, NH-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-alkenyl, S-alkynyl, S-aralkyl, S-acyl, S-sykloalkyl, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, CONH-alkenyl, CONH-alkynyl, CONH-aralkyl, CONH-sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2CI, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R<4>, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2) (CH2)mCONHR<4>, en eventuelt substituert 3-7 leddet karbosyklisk og en eventuelt substituert 3-7 leddet heterosyklisk ring som har O, S og/eller N uavhengig som et heteroatom tatt alene eller i kombinasjon; og/eller

R9ogR1<0>tatt sammen danner en spiroforbindelse utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert 3-7 leddet spirokarbosyldisk eller heterosyklisk

forbindelse som har et eller flere N-, O- og/eller S-atomer, nevnte heteroatomer tas uavhengig alene eller i kombinasjon med et annet; og/eller

hver R8 og R11 er uavhengig FL CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3) (CH2)mCOOH,

(CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>ogN-acyl;

og/eller

hver m er uavhengig 0 eller 1; og/eller

Basen er utvalgt fra en av følgende:

hvori:

hver R', R", R"' og R"" er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, OH, substituert eller usubstituert alkyl, substituert eller usubstituert alkenyl, substituert eller usubstituert alkynyl, sykloalkyl, Br-vinyl, -O-alkyl, O-alkenyl, O-alkynyl, O-aryl, O-aralkyl, -O-acyl, O-sykloalkyl, NH2, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-acyl, N-aryl, N-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-acyl, S-aryl, S-sykloalkyl, S-aralkyl, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, OH, CF3, CH2OH, (CH2)inOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02og (CH2)inCONH2;

WerC-R"ellerN;

T og V er uavhengig CH eller N;

Q er CH, -CC1, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2eller N;

Qi og Q2er uavhengig N eller C-R;

hvori R er H, alkyl eller acyl;

Qj»Q4, Qs og Q6er uavhengig N eller CH; og

tautomere fonner derav.

I en annen særlig foretrukket utførelsesform er en forbindelse med Formel (VI), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymer form derav, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse av Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, hvori:

X er O, S, SO eller S02; og/eller

R og R sammen danner en spiroforbindelse utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert 3-7 leddet spirokarboksyklisk eller heterosyklisk forbindelse som har et eller flere N-, O- og/eller S-atomer, nevnte heteroatomer tas uavhengig alene eller i kombinasjon med et annet; og/eller

R<9>og R<10>sammen danner en spiroforbindelse utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert 3-7 leddet spirokarbosyklisk eller heterosyklisk forbindelse som er et eller flere N-, O- og/eller S-atomer, nevnte heteroatomer tas uavhengig alene eller i kombinasjon med et annet; og/eller

hver R<8>og R<11>er uavhengig H, CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3) (CH2)mCOOH,

(CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>ogN-acyl;

og/eller

hver m er uavhengig 0 eller 1; og/eller

Basen er utvalgt fra en av følgende:

hvori:

hver R', R", R"' og R" " er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, OH, substituert eller usubstituert alkyl, substituert eller usubstituert alkenyl, substituert eller usubstituert alkynyl, sykloalkyl, Br-vinyl, -O-alkyl, O-alkenyl, O-alkynyl, O-aryl, O-aralkyl, -O-acyl, O-sykloalkyl, NH2, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-acyl, N-aryl, N-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-acyl, S-aryl, S-sykloalkyl, S-aralkyl, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02 og (CH2)mCONH2;

WerC-R"ellerN;

T og V er uavhengig CH eller N;

Q er CH, -CC1, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2eller N;

Qi og Q2er uavhengig N eller C-R;

hvori R ei- H, alkyl eller acyl;

. ~f\rr (^ l «■ a/ r liaison m rr "W aT1 cm* f*~ H* r\ rr

tautomere former derav.

I en særlig foretrukket utførelsesform er en forbindelse med Formel (VI), eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymer form derav, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse av Formel (VI) eller et fannasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, hvori: X er CH2, CH2OH, CHF, CF2, C/Y<3>)2, CHCN, C(CN)2, CHR<4>eller C(R<4>)2;

og/eller

hver R<6>er uavhengig et eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH^CHa^, CH2F, CH2C1, CH2N3) CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R<4>, (CH2)mCOOH, (CH^COOR<4>, (CH2)raCONH2, (CH2)inCON(R<4>)2eller (CH2)inCONHR<4>;og/eller

hver R<7>er uavhengig - OH, eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl,

-O-alkyl, -O-alkenyl, -O-alkynyl, -O-aralkyl, -O-sykloalkyl-, O-acyl, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acyl, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-alkenyl, NH-alkynyl, NH-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-alkenyl, S-alkynyl, S-aralkyl, S-acyl, S-sykloalkyl, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, CONH-alkenyl, CONH-alkynyl, CONH-aralkyl, CONH-sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CHjCOaR<4>, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)inCONHR<4>, en eventuelt substituert 3-7 leddet karbosyklisk og en eventuelt substituert 3-7 leddet heterosyklisk ring som har O, S og/eller N uavhengig som et heteroatom tatt alene eller i kombinasjon; og/eller

hver R<9>er uavhengig hydrogen, eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, -OH, -O-alkyl, -O-alkenyl, -O-alkynyl, -O-aralkyl, -O-sykloalkyl-, O-acyl, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, NCb, NH2, N3, NH-acyl, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-alkenyl, NH-alkynyl, NH-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-alkenyl, S-alkynyl, S-aralkyl, S-acyl, S-sykloalkyl, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl,

CONH-alkenyl, CONH-alkynyl, CONH-aralkyl, CONH-sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3) CH2N(CH3)2, CH2F, CH2CI, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R<4>, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)inCON(R<4>)2} (CH2)mCONHR<4>, en eventuelt substituert 3-7 leddet karbosyklisk og en eventuelt substituert 3-7 leddet heterosyklisk ring som har O, S og/eller N uavhengig som et heteroatom tatt alene eller i kombinasjon; og/eller

hver R<10>er uavhengig hydrogen, et eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R<4>, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>,

(CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>;og/eller

hver R8 og R11 er uavhengig H, CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3, (CH2)mCOOH,

(CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2)(CH^CON^, (CH2)mCONHR<4>ogN-acyl;

og/eller

hver m er uavhengig 0 eller 1; og/eller

Basen er utvalgt fra en av følgende:

hver R', R", R"' og R" " er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, OH, substituert eller usubstituert alkyl, substituert eller usubstituert alkenyl, substituert eller usubstituert alkynyl, sykloalkyl, Br-vinyl, -O-alkyl, O-alkenyl, O-alkynyl, O-aryl, O-aralkyl, -O-acyl, O-sykloalkyl, NH2, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-acyl, N-aryl, N-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-acyl, S-aryl, S-sykloalkyl, S-aralkyl, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, CC^-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02og (CH2)mCONH2;

WerC-R" eller N;

T og V er uavhengig CH eller N;

Q er CH, -CC1, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2eller N;

Qi og Oj2 er uavhengig N eller C-R;

Oj, Q4, Qs og Q6er uavhengig N eller CH; og

tautomere former derav.

I en særlig foretrukket alternativ utførelsesform er en forbindelse med Formel (VI), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymer form derav tilveiebrakt, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter adminisfrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse av Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, hvori: X er CH2, CH2OH, CHF, CF2, C/Y<3>)2, CHCN, C(CN)2, CHR<4>eller C(R<4>)2;

og/eller

R<6>og R<7>sammen danner en spiroforbindelse utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert 3-7 leddet spirokarbosyklisk eller heterosyklisk forbindelse som har et eller flere N-, O- og/eller S-atomer, nevnte heteroatomer tas uavhengig alene eller i kombinasjon med et annet; og/eller hver R<9>er uavhengig hydrogen, eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl,

-OH, -O-alkyl, -O-alkenyl, -O-alkynyl, -O-aralkyl, -O-sykloalkyl-, O-acyl, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acyl, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-alkenyl, NH-alkynyl, NH-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-alkenyl, S-alkynyl, S-aralkyl, S-acyl, S-sykloalkyl, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, CONH-alkenyl, CONH-alkynyl, CONH-aralkyl, CONH-sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3jCH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CHjCOsR<4>, (CH2)raCOOH, (CH2)inCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R4)2, (CH2)mCONHR<4>, en eventuelt substituert 3-7 leddet karbosyklisk og en eventuelt substituert 3-7 leddet heterosyklisk ring som har O, S og/eller N uavhengig som et heteroatom tatt alene eller i kombinasjon; og/eller

hver R<10>er uavhengig hydrogen, et eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH^CH^, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R<4>, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>,

(CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>;og/eller

hver R<8>og R<11>er uavhengig H, CH3, CH2OH, CH^, CH2N3, (CH2)inCOOH,

(CH2)111COOR4, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R4)2, (CH2)mCONHR<4>ogN-acyl;

og/eller

hver m er uavhengig 0 eller 1; og/eller

Basen er utvalgt fra en av følgende:

hvori:

hver R', R", R"' og R" " er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, OH, substituert eller usubstituert alkyl, substituert eller usubstituert alkenyl, substituert eller usubstituert alkynyl, sykloalkyl, Br-vinyl, -O-alkyl, O-alkenyl, O-alkynyl, O-aryl, O-aralkyl, -O-acyl, O-sykloalkyl, NH2, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-acyl, N-aryl, N-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-acyl, S-aryl, S-sykloalkyl, S-aralkyl, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, COralkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02 og (CH2)mCONH2;

WerC-R"ellerN;

T og V er uavhengig CH eller N;

Q er CH, -CC1, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2eller N;

Qi og Q2er uavhengig N eller C-R;

hvori R er H, alkyl eller acyl;

Q3, Q4, Qs og Qe er uavhengig N eller CH; og

tautomere former derav.

I en annen særlig foretrukket utførelsesform er en forbindelse med Formel (VI), eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller

polymorf form derav, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse av Formel (VI) eller et fannasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, hvori: X er CH2, CH2OH, CHF, CF2, C/Y<3>)2, CHCN, C(CN)2, CHR<4>eller C(R<4>)2;

og/eller

hver R<6>er uavhengig et eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CHzCOsR<4>, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)inCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2eller (CH2)inCONHR<4>; og/eller

hver R<7>er uavhengig - OH, eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl,

-O-alkyl, -O-alkenyl, -O-alkynyl, -O-aralkyl, -O-sykloalkyl-, O-acyl, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acyl, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-alkenyl, NH-alkynyl, NH-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-alkenyl, S-alkynyl, S-aralkyl, S-acyl, S-sykloalkyl, CC^-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, CONH-alkenyl, CONH-alkynyl, CONH-aralkyl, CONH-sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CHaNfCH^, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R<4>, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)inCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>, en eventuelt substituert 3-7 leddet karbosyklisk og en eventuelt substituert 3-7 leddet heterosyklisk ring som har O, S og/eller N uavhengig som et heteroatom tatt alene eller i kombinasjon; og/eller

R<9>og R<10>kan sammen danne en spiroforbindelse utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert 3-7 leddet spirokarbosyklisk eller heterosyklisk

forbindelse som har en eller flere N-, O- og/eller S-atomer, nevnte heteroatomer kan tas uavhengig alene eller i kombinasjon med hverandre; og/eller

hver R<8>og R<11>er uavhengig H, CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3, (CH2)mCOOH,

(CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)lnCONHR<4>ogN-acyl;

og/eller

hver m er uavhengig 0 eller 1; og/eller

Basen er utvalgt fra en av følgende:

hvori:

hver R', R", R"' og R"" er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, OH, substituert eller usubstituert alkyl, substituert eller usubstituert alkenyl, substituert eller usubstituert alkynyl, sykloalkyl, Br-vinyl, -O-alkyl, O-alkenyl, O-alkynyl, O-aryl, O-aralkyl, -O-acyl, O-sykloalkyl, NH2, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-acyl, N-aryl, N-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-acyl, S-aryl, S-sykloalkyl, S-aralkyl, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2jC02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)inNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH^NO, og(CH2)mCONH2;

WerC-R"eller N;

T og V er uavhengig CH eller N;

Q er CH, -CC1, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2eller N;

Qi og Q2er uavhengig N eller C-R;

hvori R er H, alkyl eller acyl;

(~\ *C\-r\Cr(~\r-£±rnoiflliin rrl rr "NT øllør- /"'"ti ■ nrr

tautomere former derav.

I en annen særlig foretrukket utførelsesform er en forbindelse med Formel (VI), eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller

polymorf form derav, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse av Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, hvori: X er CH2, CH2OH, CHF, CF2, C/Y<3>)2, CHCN, C(CN)2, CHR<4>eller C(R<4>)2;

og/eller

R og R sammen danner en spiroforbindelse utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert 3-7 leddet spirokarboksyklisk eller heterosyklisk forbindelse som har et eller flere N-, O- og/eller S-atomer, nevnte heteroatomer tas uavhengig alene eller i kombinasjon med hverandre; og/eller

R9 ogR1<0>danner sammen en spiroforbindelse utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert 3-7 leddet spirokarbosyklisk eller heterosyklisk forbindelse som har et eller flere N-, O- og/eller S-atomer, nevnte heteroatomer tas uavhengig alene eller i kombinasjon med hverandre; og/eller

hver R<8>og R<11>er uavhengig H, CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3, (CH2)mCOOH,

(CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>ogN-acyl;

og/eller

hver m er uavhengig 0 eller 1; og/eller

Basen er utvalgt fra en av følgende:

hvori:

hver R', R", R"' og R" " er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, OH, substituert eller usubstituert alkyl, substituert eller usubstituert alkenyl, substituert eller usubstituert alkynyl, sykloalkyl, Br-vinyl, -O-alkyl, O-alkenyl, O-alkynyl, O-aryl, O-aralkyl, -O-acyl, O-sykloalkyl, NH2, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-acyl, N-aryl, N-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-acyl, S-aryl, S-sykloalkyl, S-aralkyl, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)inNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02og (CH2)mCONH2;

WerC-R"ellerN;

T og V er uavhengig CH eller N;

Q er CH, -CC1, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2eller N;

Qi og Oj er uavhengig N eller C-R;

hvori R er H, alkyl eller acyl;

Ofl HjOj- rier C\ r p-r n«n/Tn*arifTifT XT ni (r»r f~* TJ- ner

tautomere fonner derav.

I en særlig foretrukket utførelsesform er en forbindelse med Formel (VII), eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller

polymorf fonn derav, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse av Formel (VII) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, hvori:

X<*>er CH, CF, CY<3>eller CR<4>; og/eller

hver R<6>er uavhengig et eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R<4>, (CH2)mCOOH, (C<H>2XnCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2eller (CH2)mCONHR<4>; og/eller

hver R<7>er uavhengig - OH, eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl,

-O-alkyl, -O-alkenyl, -O-alkynyl, -O-aralkyl, -O-sykloalkyl-, O-acyl, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acyl, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-alkenyl, NH-alkynyl, NH-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-alkenyl, S-alkynyl, S-aralkyl, S-acyl, S-sykloalkyl, CC^-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, CONH-alkenyl, CONH-alkynyl, CONH-aralkyl, CONH-sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R<4>, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH^CO^R4^, (CH2)mCONHR<4>, en eventuelt substituert 3-7 leddet karbosyklisk og en eventuelt substituert 3-7 leddet heterosyklisk ring som har O, S og/eller N uavhengig som et heteroatom tatt alene eller i kombinasjon; og/eller

hver R<9>er uavhengig hydrogen, eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, -OH, -O-alkyl, -O-alkenyl, -O-alkynyl, -O-aralkyl, -O-sykloalkyl-, O-acyl, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acyl, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-alkenyl, NH-alkynyl, NH-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-alkenyl, S-alkynyl, S-aralkyl, S-acyl, S-sykloalkyl, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, CONH-alkenyl, CONH-alkynyl, CONH-aralkyl, CONH-sykloalkyl, CH2OH,

CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2>CHjF, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R<4>, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2j(CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>, en eventuelt substituert 3-7 leddet karbosyklisk og en eventuelt substituert 3-7 leddet heterosyklisk ring som har O, S og/eller N uavhengig som et heteroatom tatt alene eller i kombinasjon; og/eller

hver R<10>er uavhengig hydrogen, et eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R<4>, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>,

(CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>;og/eller

hver R<8>og R<11>er uavhengig H, CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3, (CH2)mCOOH,

(CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>ogN-acyl;

og/eller

hver m er uavhengig 0 eller 1; og/eller

Basen er utvalgt fra en av følgende:

hvori: hver R', R", R"' og R"" er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, OH, substituert eller usubstituert alkyl, substituert eller usubstituert alkenyl, substituert eller usubstituert alkynyl, sykloalkyl, Br-vinyl, -O-alkyl, O-alkenyl, O-alkynyl, O-aryl, O-aralkyl, -O-acyl, O-sykloalkyl, NH2, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-acyl, N-aryl, N-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-acyl, S-aryl, S-sykloalkyl, S-aralkyl, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, CCh-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, OH, CF3, CH2OH, (CH2)lT1OH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02og (CH2)mCONH2;

WerC-R" eller N;

T og V er uavhengig CH eller N;

Q er CH, -CC1, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2eller N;

Qi og Qz er uavhengig N eller C-R;

hvori R er H, alkyl eller acyl,

Q3, Q4, Qs og Q6er uavhengig N eller CH; og

tautomere former derav.

I en særlig foretrukket alternativ utførelsesform er en forbindelse med Formel (VII), eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf fonn derav, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse av Fonnel (VIT) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, hvori:

X<*>er CH, CF, CY<3>eller CR<4>;og/eller

R<6>og R<7>danner sammen en spiroforbindelse utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert 3-7 leddet spirokarbosyklisk eller heterosyklisk forbindelse som har et eller flere N-, O- og/eller S-atomer, nevnte heteroatomer tas uavhengig alene eller i kombinasjon med hverandre; og/eller hver R<9>er uavhengig hydrogen, eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, -OH, -O-alkyl, -O-alkenyl, -O-alkynyl, -O-aralkyl, -O-sykloalkyl-, O-acyl, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acyl, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-alkenyl, NH-alkynyl, NH-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-alkenyl, S-alkynyl, S-aralkyl, S-acyl, S-sykloalkyl, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, CONH-alkenyl, CONH-alkynyl, CONH-aralkyl, CONH-sykloalkyl, CH2OH,

CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R<4>, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>, en eventuelt substituert 3-7 leddet karbosyklisk og en eventuelt substituert 3-7 leddet heterosyklisk ring som har O, S og/eller N uavhengig som et heteroatom tatt alene eller i kombinasjon; og/eller

hver R<10>er uavhengig hydrogen, et eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R<4>, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>,

(CH2)mCONH2, (CH2)inCON(R<4>)2, (OH^mCONHR4; og/eller

hver R<8>og R<11>er uavhengig H, CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3, (CH2)inCOOH,

(CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>ogN-acyl;

og/eller

hver m er uavhengig 0 eller 1; og/eller

- Basen er utvalgt fra en av følgende:

hvori:

hver R', R", R"' og R" " er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, OH, substituert eller usubstituert alkyl, substituert eller usubstituert alkenyl, substituert eEer usubstituert alkynyl, sykloalkyl, Br-vinyl, -O-alkyl, O-alkenyl, O-alkynyl, O-aryl, O-aralkyl, -O-acyl, O-sykloalkyl, NH2, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-acyl, N-aryl, N-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-acyl, S-aryl, S-sykloalkyl, S-aralkyl, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, CC^-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02og (CH2)mCONH2;

WerC-R"ellerN;

T og V er uavhengig CH eller N;

Q er CH, -CC1, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2eller N;

Qi og Q2er uavhengig N eller C-R;

R er H, alkyl eller acyl,

Oj, Q4, Qs og Q6er uavhengig N eller CH; og

tautomere former derav.

I en særlig foretrukket utførelsesform er en forbindelse med Formel (VU), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller

polymorf form derav, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse av Formel (VII) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, hvori:

X<*>er CH, CF, CY<3>eller CR<4>; og/eller

hver R<6>er uavhengig et eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R<4>, (CH2)inCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH^CONHs, (CH2)mCON(R<4>)2eUer (CH2)mCONHR<4>; og/eller

hver R er uavhengig - OH, eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl,

-O-alkyl, -O-alkenyl, -O-alkynyl, -O-aralkyl, -O-sykloalkyl-, O-acyl, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, NO2, NH2, N3, NH-acyl, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-alkenyl, NH-alkynyl, NH-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-alkenyl, S-alkynyl, S-aralkyl, S-acyl, S-sykloalkyl, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, CONH-alkenyl, CONH-alkynyl, CONH-aralkyl, CONH-sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CHaCC-iR<4>, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)inCON(R4)2, (CH2)mCONHR<4>, en eventuelt substituert 3-7 leddet karbosyklisk og en eventuelt substituert 3-7 leddet heterosyklisk ring som har O, S og/eller N uavhengig som et heteroatom tatt alene eller i kombinasjon; og/eller

R9 ogR1<0>danner sammen en spiroforbindelse utvalgt fra gruppen som består av en eventuelt substituert 3-7 leddet spirokarbosyklisk eller heterosyklisk

forbindelse som har en eller flere N-, O- og/eller S-atomer, nevnte heteroatomer tas uavhengig alene eller i kombinasjon med hverandre; og/eller

hver R8 og R11 er uavhengig H, CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3, (CH2)mCOOH,

(CH2)mCOOR<4>, (CH2)inCONH2, (CH2)mCON(R4)2, (CH^CONHR<4>ogN-acyl;

og/eller

hver m er uavhengig 0 eller 1; og/eller

Basen er utvalgt fra en av følgende:

hvori:

hver R'}R", R'" og R" " er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, OH, substituert eller usubstituert alkyl, substituert eller usubstituert alkenyl, substituert eller usubstituert alkynyl, sykloalkyl, Br-vinyl, -O-alkyl, O-alkenyl, O-alkynyl, O-aryl, O-aralkyl, -O-acyl, O-sykloalkyl, NH2, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-acyl, N-aryl, N-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-acyl, S-aryl, S-sykloalkyl, S-aralkyl, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, CCb-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)inNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02 og (CH2)mCONH2;

WerC-R" eller N;

T og V er uavhengig CH eller N;

Q er CH, -CC1, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2eller N;

Qi og Q2er uavhengig N eller C-R;

R er H, alkyl eller acyl,

QjjQ4>Qs og Qe er uavhengig N eller CH; og

tautomere fonner derav.

I en annen særlig foretrukket utførelsesform er en forbindelse med Formel (VII), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter admirrisfrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse av Formel (VU) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, hvori:

X<*>er CH, CF, CY<3>eller CR<4>; og/eller

R og R danner sammen en spiroforbindelse utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert 3-7 leddet spirokarbosyklisk eller heterosyklisk forbindelse som har en eller flere N-, O- og/eller S-atomer, nevnte heteroatomer tas uavhengig alene eller i kombinasjon med hverandre; og/eller

R<9>og R<10>danner sammen en spiroforbindelse utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert 3-7 leddet spirokarboksyklisk eller heterosyklisk forbindelse som har en eller flere N-, O- og/eller S-atomer, nevnte heteroatomer tas uavhengig alene eller i kombinasjon med hverandre; og/eller

hver R<8>og R<11>er uavhengig H, CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3, (CH2)mCOOH,

(CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>ogN-acyl;

og/eller

hver m er uavhengig 0 eller 1; og/eller

Basen er utvalgt fra en av følgende:

hvori:

hver R', R", R"' og R" " er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, OH, substituert eller usubstituert alkyl, substituert eller usubstituert alkenyl, substituert eller usubstituert alkynyl, sykloalkyl, Br-vinyl, -O-alkyl, O-alkenyl, O-alkynyl, O-aryl, O-aralkyl, -O-acyl, O-sykloalkyl, NH2, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-acyl, N-aryl, N-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-acyl, S-aryl, S-sykloalkyl, S-aralkyl, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)inN02og (CHzVCONHa;

WerC-R"ellerN;

T og V er uavhengig CH eller N;

Q er CH, -CC1, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2eller N;

Qi og Q2er uavhengig N eller C-R;

R er H, alkyl eller acyl,

Q3, Q4, Q5og Q6er uavhengig N eller CH; og

tautomere fonner derav.

I en første underutførelsesform er forbindelsen med Formel (VI), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf fonn derav, og fremgangsmåte for behandling av en vert infisert med en flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med Fonnel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, hvori:

(1) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; kolesterol; eller annen fannasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (2) R<6>er alkyl; (3) R<7>og R<9>er uavhengig OR<2>, alkyl, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, lavere alkylamino eller di(lavere alkyl)amino; (4) R<8>og R<10>er uavhengig H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; (5) XerO,S,S02ellerCH2;

(6) W<4>er CX<3>; og

(7) X<3>er CH3, CF3eller CH2CH3.

I en andre undemtførelsesform er forbindelsen med Formel (VI), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, og fremgangsmåte for behandling av en vert infisert med en flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med Fonnel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, hvori: (1) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; kolesterol; en annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (2) R<6>er alkyl, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, fluor, jod, NO2, amino, lavere alkylamino eller di(lavere alkyl)amino; (3) R<7>og R9 er uavhengig OR<2>; (4) R8 ogR1<0>er uavhengig H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; (5) XerO, S, SO2eller CH2;

(6) W<4>er CX<3>;og

(7) X<3>er CH3, CF3eller CH2CH3.

I en tredje underutførelsesfonn er forbindelsen med Formel (VI), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, og fremgangsmåte for behandling av en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med Formel (VI) eller et fannasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, hvori: (1) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (2) R<6>er alkyl, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, fluor, jod, NQ2, amino, lavere alkylamino eller di(lavere alkyl)amino; (3) R7 og R<9>er uavhengig OR<2>, alkyl, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NQz, amino, lavere alkylamino eller diØavere alkyl)amino; (4) R<8>og R<10>er H; (5) X er O, S, S02eller CH2;

(6) W<4>er CX<3>; og

(7) X<3>er CH3, CF3eller CH2CH3.

I en fjerde underutførelsesform er forbindelsen med Formel (VI), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf fonn derav, og fremgangsmåte for behandling av en vert infisert med en flaviviridae som innbefatter aciministreaing av en effektiv mengde av en forbindelse med Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, hvori: (1) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (2) R<6>er alkyl, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, fluor, jod, N02, amino, lavere alkylamino, di(lavere alkyl)amino; (3) R<7>og R<9>er uavhengig OR<2>, alkyl, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, N02} amino, lavere alkylamino eller di(lavere alkyl)amino; (4) R8ogR1<0>er uavhengig H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; (5) XerO;

(6) W<4>er CX<3>; og

(7) X<3>er CH3, CF3eller CH2CH3.

I en femte underatførelsesform er forbindelsen med Formel (VT), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, og fremgangsmåte for behandling av en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, hvori: (1) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere, alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (2) R<6>er alkyl; (3)R<7>og R9 er uavhengig OR<1>; (4) R8 ogR1<0>er uavhengig H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; (5) X er O, S, SO2eller CH2;

(6) W<4>er CX<3>;og

(7) X<3>er CH3, CF3eller CH2CH3.

I en sjette underatførelsesform er forbindelsen med Formel (VI), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, og fremgangsmåte for behandling av en vert infisert med en flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, hvori: (1) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (2) R<6>er alkyl; (3) R 7 og R Q er uavhengig OR 9, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, N02, amino, lavere alkylamino eller di(lavere alkyl)amino; (4) R<8>og R<10>er H; (5) X er O, S, S02eller CH2;

(6) W<4>er CX<3>; og

(7) X<3>er CH3, CF3eller CH2CH3.

I en syvende undemtførelsesform er forbindelsen med Formel (VI), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, og fremgangsmåte for behandling av en vert infisert med flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, hvori:

(1) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (2) R<6>er alkyl; (3)R<7>og R<9>er uavhengig OR<2>, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, lavere alkylamino eller di(lavere alkyl)amino; (4) R r og R in er uavhengig H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; (5) XerO;

(6) W<4>er CX<3>; og

(7) X<3>er CH3>CF3eller CH2CH3.

I en åttende underatførelsesform er forbindelsen med Formel (VI), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf fonn derav, og fremgangsmåte for behandling av en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, hvori: (1) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (2) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, fluor, jod, NO2, amino, lavere alkylamino eller di(lavere alkyl)amino; (3) R<7>og R9 er uavhengig OR<2>;(4)R8 og R10 er hydrogen; (5) X er O, S, S02eller CH2;

(6) W<4>erCX<3>;og

(7) X<3>er CH3, CF3eller CH2CH3.

I en niende underutførelsesform er forbindelsen med Formel (VI), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, og fremgangsmåte for behandling av en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, hvori: (1) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (2) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, fluor, jod, NO2, amino, lavere alkylamino eller di(lavere alkyl)amino; (3) R<7>og R<9>er uavhengig OR<2>; (4) R<8>og R<L0>er uavhengig H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; (5) XerO;

(6) W<4>er CX<3>; og

(7) X<3>er CH3, CF3eller CH2CH3.

I en tiende underatførelsesform er forbindelsen med Formel (VI), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, og fremgangsmåte for behandling av en vert infisert med et flaviviridae som imibefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (VI) eller et fannasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf fonn derav tilveiebrakt, hvori: (1) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (2) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, fluor, jod, NO2, amino, lavere alkylamino, di(lavere alkyl)amino; (3) R<7>og R<9>er uavhengig OR<2>, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, arriino, lavere alkylamino eller di(lavere alkyl)amino; (4)R8 og R<10>er hydrogen; (5) XerO;

(6) W<4>er CX<3>; og

(7) X<3>er CH3, CF3eller CH2CH3.

I en ellevte underutførelsesform er forbindelsen med Formel (VI), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, og fremgangsmåte for behandling av en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter adrninistrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, hvori: (1) R<1>er uavhengig H eller fosfat; (2) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, fluor, jod, NO2, amino, lavere alkylamino, di(lavere alkyl) amino; (3)R<7>og R<9>er uavhengig OR<2>;

O 1A

(4) R og R er hydrogen; (5) X er O, S, S02eller CH2;

(6) W<4>er CX<3>; og

(7) X<3>er CH3, CF3eller CH2CH3.

I en tolvte underatførelsesform er forbindelsen med Formel (VI), eller et fannasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, og fremgangsmåte for behandling av en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, hvori: (1) R<1>er uavhengig H eller fosfat; (2) R6 er alkyl; (3) R<7>og R<9>er uavhengig OR<2>;

O ln

(4) R og R er hydrogen; (5) X er O, S, S02eller CH2;

(6) W<4>er CX<3>; og

(7) X<3>er CH3, CF3eller CH2CH3.

I en trettende underutførelsesform er forbindelsen med Formel (VI), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, og fremgangsmåte for behandling av en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med Formel (VI) eller et fannasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, hvori: (1) R<1>er uavhengig H eller fosfat; (2) R<6>er alkyl; (3)R<7>og R<9>er uavhengig OR<2>; (4) R<8>og R<10>er uavhengig H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; (5) XerO;

(6) W<4>er CX<3>; og

(7) X<3>er CH3, CF3eller CH2CH3.

I en fjortende underutførelsesfbrm er forbindelsen med Formel (VI), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, og fremgangsmåte for behandling av en veit infisert med et flaviviridae som innbefatter admimsfrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, hvori: (1) R<1>er uavhengig H eller fosfat; (2) R<6>er alkyl; (3) R<7>og R<9>er uavhengig OR<2>, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, lavere alkylamino eller di(lavere alkyl)amino; (4) R<8>og R<10>er hydrogen; (5) XerO;

(6) W<4>er CX<3>; og

(7) X<3>er CH3, CF3eller CH2CH3.

I enda mer foretrukne utførelsesformer er forbindelsen med Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, og fremgangsmåte for behandling av en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, hvori: (1) Base er 8-metyladenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>og R<9>er hydroksyl;

O IA

(5) R og R er hydrogen; og (6) XerO; (1) Base er 8-metylguanin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R6 er metyl; (4)R<7>og R9 er hydroksyl;

OIA

(5) R og R er hydrogen; og (6) XerO; (1) Base er 6-metylcytosin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>og R<9>er hydroksyl; (5) R8 og R10 er hydrogen; og (6) XerO; (1) Base er 6-metyltymidin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>og R<9>er hydroksyl; (5) R8 ogR1<0>er hydrogen; og (6) XerO; (1) Base er 6-metyluracil; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4)R<7>og R<9>er hydroksyl; (5) R r og R in er hydrogen; og (6) XerO; (1) Base er 8-metyladenin; (2) R<1>er fosfat; (3) R6 er metyl; (4)R<7>og R9 er hydroksyl; (5) R R og R 10 er hydrogen; og (6) XerO; (1) Base er 8-metyladenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er etyl; (4)R<7>og R<9>er hydroksyl;

(5) R<8>og R<10>er hydrogen; og

(6) XerO; (1) Base er 8-metyladenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R6 er propyl; (4)R<7>og R<9>er hydroksyl;

(5) R<8>og R<10>er hydrogen; og

(6) XerO; (1) Base er 8-metyladenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>erbntyl; (4) R<7>og R<9>er hydroksyl;

(5) R<8>og R<10>er hydrogen; og

(6) XerO; (1) Base er 8-metyladenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R7 er hydrogen og R<9>er hydroksyl;

(5) R<8>ogR10er hydrogen; og

(6) X er O; (1) Base er 8-metyladenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R<7>og R<9>er hydroksyl;

(5)R8 og R<10>er hydrogen; og

(6) X er S; (1) Base er 8-metyladenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R7 og R9 er hydroksyl;

(5) R8 ogR1<0>er hydrogen; og

(6) X er SO2; (1) Base er 8-metyladenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4)R<7>og R9 er hydroksyl;

(5) R R og R 1 fl er hydrogen; og

(6) X er CH2.

I en femte hovedutførelsesform er en forbindelse med Formel (VIII), (IX) eller (X), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (VIII), (IX) eller (X):

eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, hvori:R<1>,R<2>,R<3>, R<4>,R<5>, X, Y<3>og X<*>er som definert ovenfor;

Base<*>er en purin- eller pyrimidinbase som definert heri;

hver R<12>er uavhengig et substituert alkyl (som inkluderer lavere alkyl), CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3. CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenert alkyl (som inkluderer halogenert lavere alkyl), CF3, C(Y<3>)3,2-Br-etyl, CH2F, CH2C1,

CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, substituert alkenyl, haloalkenyl (med ikke Br-vinyl), substituert alkenyl, haloalkenyl, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(lavere alkyl), -CH2C(0)NH2)-CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(lavere alkyl), -CH2C(0)N(R<4>)2j-CH2C(0)N(lavere alkyl)2, -(CH2)mC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)raC(0)NHR<4>, -(CH2)mC(0)NH(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(lavere alkyl)2, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(lavere alkyl), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(lavere alkyl)2; hver R<13>er uavhengig substituert alkyl (som inkluderer lavere alkyl), CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenert alkyl (som inlcmderer halogenert lavere alkyl), CF3, C(Y<3>)3,2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, substituert alkenyl, haloalkenyl (men ikke Br-vinyl), substituert alkynyl, haloalkynyl, eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring), eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring som har et eller flere O, S og/eller N), eventuelt substituert heteroaryl (foretrukket en 3-7 leddet heteroaromatisk ring som har en eller flere O, S og/eller N), -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(lavere alkyl), -CH2C(0)SH, -CH2C(0)SR<4>, -CH2C(0)S(lavere alkyl), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(lavere alkyl), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(lavere alkyl)2) -(CH2)mC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)SH, -(CH2)mC(0)SR<4>, -(CH2)mC(0)S(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)mC(0)NH(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(lavere alkyl)2, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(O)0(lavere alkyl), -C(0)SH, -C(0)SR<4>, -C(0)S(lavere alkyl), -C(0)NH2j-C(0)NHR<4>, -C(0)NH(lavere alkyl), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(lavere alkyl)2, -0(R<4>), -O(alkynyl), -O(aralkyl), -O(sykloalkyl), -S(acyl), -S(lavere acyl), -S(R<4>), -S(lavere alkyl), -S(alkenyl), -S(allcynyl), -S(aralkyl), -S(sykloalkyl), -NHR<4>, -NR<4>R<S>, -NH(alkenyl), -NH(alkynyl), -NH(aralkyl), -NH(sykloalkyl), SCN, OCN, NCO eller fluor;

alternativt kan R12og R<13>sammen danne spiroforbindelsen utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring) eller eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring som har en eller flere O, S og/eller N); og

hver m er uavhengig 0,1 eller 2.

I en sjette hovedutførelsesform er en forbindelse med Formel (XI) eller (XII) eller et fannasøytisk akseptabelt salt derav eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (XI) eller (XII):

eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav hvori: Base<*>, R, R1,R2,R3,R4, Rs, R<12>, R13, Y, Y<1>,Y<2>,Y<3>, W<*>, W<1>,W<2>, W3, W4, X, X<*>, X , X" og X er som definert ovenfor; hvori, i en utførelsesform, R<8>i Formel (XI) er - OH eller - NH2 kun når X er karbon; og hvori hver R og R er uavhengig hydrogen, et eventuelt substituert alkyl (som inkluderer lavere alkyl), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenert alkyl (som inkluderer halogenert lavere alkyl), CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, eventuelt substituert alkenyl, haloalkenyl, Br-vinyl, eventuelt substituert alkynyl, haloalkynyl, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(lavere alkyl), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR\ -CH2C(0)NH(lavere alkyl), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(lavere alkyl)2, -(CH2)mC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)mC(0)NH(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(lavere alkyl)2, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)0(lavere alkyl), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(lavere alkyl), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(lavere alkyl)2, cyano, NH-acyl eller N(acyl)2; hver R<9>og R<10>er uavhengig hydrogen, OH, OR<2>, eventuelt substituert alkyl (som inkluderer lavere alkyl), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenert alkyl (som inkluderer halogenert lavere alkyl), CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, eventuelt substituert alkenyl, haloalkenyl, Br-vinyl, eventuelt substituert alkynyl, haloalkynyl, eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring), eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring som har et eller flere O, S og/eller N), eventuelt substituert heteroaryl (foretrukket en 3-7 leddet heteroaromatisk ring som har en eller flere O, S og/eller N), -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(lavere alkyl), -CH2C(0)SH, -CH2C(0)SR<4>, -CH2C(0)S(lavere alkyl), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(lavere alkyl), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(lavere alkyl)2, -(CH2)mC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)SH, -(CH2)mC(0)SR<4>, -(CH2)inC(0)S(lavere alkyl), -(OEfeUXOJNH^ -(CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)inC(0)NH(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(lavere alkyl)2, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)0(lavere alkyl), -C(0)SH, -C(0)SR<4>, -C(0)S(lavere alkyl), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(lavere alkyl), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(lavei-e alkyl)2, -O(acyl), -0(lavere acyl), -OR<4>, -O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), -O(alkynyl), -0(aralkyl), -O(sykloalkyl), -S(acyl), -S(lavere acyl), -S(R<4>), -S(lavere alkyl), -S(alkenyl), -S(alkynyl), -S(aralkyl), -S(sykloalkyl), N02, NH2, -NH(lavere alkyl), -NHR<4>, -NR<4>R<5>, -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -NH(alkenyl), -NH(alkynyl), -NH(aralkyl), -NH(sykIoalkyl), -N(acyl)2, azido, cyano, SCN, OCN, NCO eller halo (fluor, klor, brom, jod);

hver m er uavhengig 0,1 eller 2; og

alternativt kan R<8>og R<13>, R<9>og R<1>3,R<9>og R<11>eller R<10>og R<12>sammen danne en brodannet forbindelse utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring) eller eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring som har en eller flere O, S og/eller N); eller alternativt kan R<12>og R<13>eller R<9>og R<10>sammen danne en spii'oforbindelse utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring) eller eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring) som har et eller flere O, S og/eller N).

I et særlig aspekt ved foreliggende oppfinnelse er forbindelsen- med Formel (XIII) eller (XIV), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, tilveiebrakt, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flavaviridae som innbefatter administrering en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (XIII) eller (XIV):

eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav hvori: R er utvalgt fra gruppen som består av H; mono-, di- eller trifosfat eller et stabilisert fosfat prodrug; acyl; en sulfonatester; eventuelt substituert alkylsulfonyl; eventuelt substituert arylsulfonyl; et lipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; kolesterol; eller en farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som når det administreres in vivo er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R er uavhengig H eller mono-, di- ellet trifosfat;

X'' er utvalgt fra gruppen som består av en eller flere av O, S, SO, SO2, N, NH, NR og CH2hvori en hvilken som helst av de nevnte kan eventuelt være substituert og kan være varierende posisjonert slik at det dannes en 3-7 leddet ring;

R er H, alkyl eller acyl; og

B indikerer en spiroforbindelse utvalgt fra en gruppe som består av eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring) eller eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring som har et eller flere O, S og/eller N); og

Basen er utvalet fra gruppen som består av:

hvori:

hver R', R", R"' og R" " er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, OH, substituert eller usubstituert alkyl, substituert eller usubstituert alkenyl, substituert eller usubstituert alkynyl, sykloalkyl, Br-vinyl, -O-alkyl, O-alkenyl, O-alkynyl, O-aryl, O-aralkyl, -O-acyl, O-sykloalkyl, NH2, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-acyl, N-aryl, N-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-acyl, S-aryl, S-sykloalkyl, S-aralkyl, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, OH, CF3, CH2OH, (CH2)inOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02 og (CH2)mCONH2;

m er 0 eller 1;

WerC-R"ellerN;

T og V er uavhengig CH eller N;

Q er CH, -CC1, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2eller N;

Qi og Q^er uavhengig N eller C-R;

R er H, alkyl eller acyl;

Qj. Q4, Qs og Q6er uavhengig N eller CH; og

tautomere former derav.

I et andre særlig aspekt av foreliggende oppfinnelse er en forbindelse med Formel (XV), (XVI) eller (XVII) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter admimstrering av en effektiv behandlingsmengde av forbindelse med Formel (XV), (XVI) eller (XVII):

eller dets farmasøytisk akseptable salt eller prodrug, eller stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav; hvori: G og E er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3, CH2CN, (C<H>2)inCOOH, (CH2)inCOOR, (CH2)inCONH2, (CH2)mCONR2, (CH2)inCONHR ogN-acyl;

m er 0 eller 1;

R er H, alkyl eller acyl; og

R<3>og Base er som definert for Formel (XIII).

Alternativt, for forbindelse med Formel (XVII), kan maks en av G og E ytterligere være hydrogen.

I et tredje særlig aspekt ved foreliggende oppfinnelse er en forbindelse med Formel (XVIII) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf fonn derav tilveiebrakt, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (XVIII):

eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, hvori

M er utvalgt fra gruppen som består av S, SO og SO2; og

R3og Base er som definert for Formel (XIII).

I et fjerde særlig aspekt ved foreliggende oppfinnelse er forbindelse med Formel (XIX), (XX), (XXI), (XXn) eller (XXIII) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av forbindelse med Formel (XIX), (XX), (XXI), (XXH) eller (XXIII):

eller • eller dets farmasøytisk akseptable salter eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav hvori: A er utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert lavere alkyl, sykloalkyl, alkenyl, alkynyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R,

(CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH2)mCONR2 og (CH2)mCONHR;

Y er utvalgt fra en gruppe som består av H, eventuelt substituert lavere alkyl, sykloalkyl, alkenyl, alkynyl, CH2OH, CH2NH2, CH^HCHs, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH^Ns, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, C^COjR, (CH2)raCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH^CONRa og (CH2)mCONHR;

R er H, alkyl eller acyl;

X er utvalgt fra gruppen som består av - OH, eventuelt substituert alkyl, sykloalkyl, alkenyl, alkynyl, -O-alkyl, -O-alkenyl, -O-alkynyl, -O-aryl, -O-aralkyl, -O-sykloalkyl-, O-acyl, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acyl, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-alkenyl, NH-alkynyl, NH-aryl, NH-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-alkenyl, S-alkynyl, S-aryl, S-aralkyl, S-acyl, S-sykloalkyl, C02alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, CONH-alkenyl, CONH-alkynyl, CONH-aralkyl, CONH-sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH2)mCONR2og (CH2)mCONHR, en eventuelt substituert 3-7 leddet karbosyklisk og en eventuelt substituert 3-7 leddet heterosyklisk ring som har O, S og/eller N uavhengig som et heteroatom tatt alene eller i kombinasjon;

m er 0 eller 1;

R3er utvalgt fra gruppen som består av H; mono-, di- og trifosfat eller et stabilisert fosfat prodrug; substituert eller usubstituert alkyl; acyl; en sulfonatester; eventuelt substituert alkylsulfonyl; eventuelt substituert arylsulfonyl; et lipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; kolesterol; og en farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som når den administreres in vivo er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R3er uavhengig H, eller mono-, di-eller trifosfat; og

Base er en ikke-naturlig base utvalgt fra gruppen av:

hvori:

hver R', R", R"' og R" " er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, OH, substituert eller usubstituert alkyl, substituert eller usubstituert alkenyl, substituert eller usubstituert alkynyl, sykloalkyl, Br-vinyl, -O-alkyl, O-alkenyl, O-alkynyl, O-aryl, O-aralkyl, -O-acyl, O-sykloalkyl, NH2, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-acyl, N-aryl, N-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-acyl, S-aryl, S-sykloalkyl, S-aralkyl, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)inNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02og (CH2)mCONH2;

m er 0 eller 1;

WerC-R"ellerN;

T og V er uavhengig CH eller N;

Q er CH, -CC1, -CBr, -Cl, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2eller N;

Qi og Q2er uavhengig N eller C-R""; og

Q3, Q4, Qs og Qe er uavhengig N eller CH;

med den betingelsen at i basene (g) og (i), er R', R"" ikke H, OH eller NH2; og Q, T, V, Q2, Q5og Q6er ikke N.

I en foretrukket utførelsesform er en forbindelse med Formel (DC), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav tilveiebrakt, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administreiing av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (IX):

eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: R<1>, R<2>og R<3>er uavhengig H; fosfat; rettkjedet, forgrenet eller syklisk alkyl;

acyl; CO-alkyl; CO-aryl; CO-alkoksyalkyl; CO-aryloksyalkyl; CO-substituert aryl; sulfonatester; benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter; alkylsulfonyl; arylsulfonyl; arylalkylsulfonyl; et lipid;

en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; kolesterol; eller en farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>og/eller R<3>er uavhengig H eller fosfat;

XerO, S, S02 eller CH2;

Base<*>er en purin- eller pyrimidinbase;

R<12>erC(Y<3>)3;

Y er uavhengig H, F, Cl, Br eller I; og

R<13>er fluor.

I en underatførelsesform er X lik O og Y<3>er H. I en annen underatførelsesform, når X er O og Y3 er H, er R1, R<2>og R3 også H.

Det er å forstå at nukleosidene ifølge oppfinnelsen har flere lrirale sentere og kan eksistere i og isoleres i optisk aktive og rasemiske former. Noen forbindelser kan fremvise polymorfisme. Det er å forstå at foreliggende oppfinnelse omfatter en hvilken som helst rasemisk, optisk aktiv diastereomer, polymorf eller stereoisomer form eller blandinger derav av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, som fremviser anvendelige egenskaper beskrevet heri. Det er kjent fra litteraturen hvordan optisk aktive former fremstilles (for eksempel ved oppløsning av den rasemiske fonnen ved relcr<y>stalHsasjonsteknikker, ved syntese fra optisk aktive utgangsmaterialer, ved kiral syntese eller ved kromatografisk separasjon ved anvendelse av en kiral stasjonær fase).

Spesielt, siden 1' og 4' karbonene i nukleosidet er kirale kan deres ikke-hydrogen substituenter (basen og CHOR-gruppene, respektivt) være enten cis (på samme side) eller trans (på motsatt side) med hensyn til sukkeiTing systemet. De fire optiske isomerene er derfor representert ved følgende konfigurasjoner (når sukkerdelen orienteres i horisontalplanet slik at oksygenatomet er bak): cis (med begge gruppene "opp" som korresponderer til konfigurasjonen til naturlig forekommende (3-D-nukleosider), cis (med begge gruppene "ned", som er ikke-naturlig forekommende (3-L konfigurasjon), trans (med de to C2' substituenten "opp" og C4<*>substituenten "ned") og trans (med C2' substituenten "ned" og C4' substituenten "opp"). "D-nukleosidene" er cis-nukleosider i en naturlig konfigurasjon og "L-nukleosider" er cis-nukleosider i ikke-naturlig forekommende konfigurasjon.

På samme måte er de fleste aminosyrer kirale (betegnet som L eller D, hvori L-enantiomeren er den naturlig forekommende konfigurasjonen) og kan eksistere som separate enantiomerer.

Eksempler på fremgangsmåtene for å oppnå optisk aktive materialer er kjent i litteraturen, og inkluderer minst følgende.

i) fysisk separasjon av kr<y>staller - en teknikk hvorved makroskopiske krystaller av de individuelle enantiomerene blir separert manuelt. Denne teknikken kan anvendes hvis krystallene til de separerte enantiomerne eksisterer, dvs. materialet er et konglomerat, og krystallene er visuelt adskillbare;

ii) simultan krystallisering - en tekmkk hvorved de individuelle enantiomerene blir separat krystallisert fra løsning av rasematet, mulig kun hvis sistnevnte er et konglomerat i den faste tilstanden;

iii) enz<y>matisk oppløsning - en teknikk hvorved delvis eller fullstendig separasjon av et rasemat ved hjelp av forskjellige reaksjonshastigheter for enantiomerene med et enzym;

iv) enzymatisk asymmetrisk syntese - en synteseteknikk hvori minst et trinn i syntesen anvender en enzymatisk reaksjon for å oppnå en enantiomer ren eller anriket synteseforløper av ønsket enantiomer;

v) kjemisk asymmetrisk syntese - en synteseteknikk hvorved den ønskede enantiomeren syntetiseres fra en akiral forløper under betingelser som gir asymmetri (dvs. kiralitet) til produktet, som kan oppnås ved anvendelse av kirale katalysatorer eller kirale hjelpestoffer;

vi) diastereomere separasjoner — en teknikk hvorved en rasemisk forbindelse omsettes med et enantiomert rent reagens (kiralt hjelpestoff) som omdanner de individuelle enantiomerene til diastereomerer. De resulterende diastereomerene blir deretter separert ved kromatografi eller krystallisasjon ved hjelp av deres nå mer distinkte strukturelle forskjeller og det kirale hjelpestoffet fjernes senere for å oppnå den ønskede enantiomeren;

vii) først og andre grads asymmetriske transformasjoner - en teknikk hvorved diastereomerer fra rasemater likevektsinnstilles for å gi en overvekt i løsning av diastereomer formen fra den ønskede enantiomeren og hvorved foretrukket krystallisering av diastereomeren fra den ønskede enantiomeren forstyrrer likevekten slik at eventuelt i prinsippet alt materiale omdannes til den krystallinske diastereomeren fra den ønskede enantiomeren. Den ønskede enantiomeren blir deretter frigitt fra diastereomeren;

viti) kinetisk oppløsning - denne teknikken refererer til oppnåelse av delvis eller fullstendig oppløsning av et rasemat (eller av en ytterligere oppløsning av en delvis oppløst forbindelse) ved hjelp av ulike reaksjonshastigheter for enantiomerene med en kiral, ikke-rasemisk reagens eller katalysator under

kinetiske betingelser;

ix) enantiospesifikk syntese fra ikke- rasemiske forløpere - en synteseteknikk hvorved ønskede enantiomer oppnådd fra ikke-kirale utgangsmaterialer og hvor

den stereokjemiske integriteten er ikke eller er kun minimalt kompromittert i løpet av syntesen;

x) kiral væskekromatografi - en teknikk hvorved enantiomerene til et rasemat separeres i en flytende mobilfase ved hjel av deres forskjellige interaksjoner med en stasjonær fase. Stasjonærfasen kan fremstilles av kdralt materiale eller mobilfasen kan inneholde et ytterligere kiralt materiale for å fremkalle forskjellige interaksjoner;

xi) kiral gasskromatografi - en teknikk hvorved rasematet blir volatilisert og enantiomerene separeres ved hjelp av deres forskjellige interaksjoner i den gassformige mobilfasen med en kolonne som inneholder en fiksert ikke-rasemisk kiral adsorbentfase;

xii) ekstraksion med kirale løsemidler - en teknikk hvorved enantiomerene separeres ved hjelp av foretrukken oppløsning av en enantiomer i et særlig kiralt løsemiddel;

xiii) transport over kirale membraner - en teknikk hvorved et rasemat plasseres i kontakt med en tynn membranbarriere. Barrieren separer typisk to blandbare fluider, en som inneholder rasematet og en drivende kraft slik som konsentrasjon eller trykkforskjell forårsaker foretrukket transport over membraribarrieren. Separasjon skjer som et resultat av den ikke-rasemiske kirale beskaffenheten til membranen som muliggjør kun at en enantiomer av rasematet passerer gjennom.

Begrepet "alkyl" slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, refererer til et rett, forgrenet, syklisk, primært, sekundært eller tertiært hydrokarbon med typisk Citil Cio, og inkluderer særlig metyl, CF3, CC13, CFC12, CF2C1, etyl, CH2CF3, CF2CF3, propyl, isopropyl, syklopropyl, butyl, isobutyl, sekbutyl, t-butyl, pentyl, syklopentyl, isopentyl, neopentyl, heksyl, isoheksyl, sykloheksyl, sykloheksylmetyl, 3-metylpentyl, 2,2-dimetylbutyl og 2,3-dimetylbutyl. Begrepet inkluderer både substituerte og usubstituerte alkylgrupper, og inkluderer særlig halogenerte alkylgrupper, enda mer særlig fluorerte alkylgrupper. Ikke-begrensende eksempler på bestanddeler med hvilke alkylgruppen kan være substituert er utvalgt fra gruppen sOm består av halogen (fluor, klor, brom eller jod), hydroksyl, amino, alkylamino, arylamino, alkoksy, aryloksy, nitro, cyano, sulfonsyre, sulfat, fosfonsyre, fosfat eller fosfonat, enten ubeskyttet, eller beskyttet hvis nødvendig, som kjent i litterature, for eksempel som beskrevet i Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991, innbefattet heri med referanse.

Begrepet "lavere alkyl", slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, refererer til en Citil C4mettet rett, forgrenet, eller hvis hensiktsmessig syklisk (for eksempel syklopropyl) alkylgruppe som inkluderer både substituerte og usubstituerte bestanddeler.

Begrepet "alkylamino" eller "arylamino" refererer til en aminogruppe som har en eller to alkyl eller aryl substituenter, respektivt. Med mindre annet er spesifikt angitt i søknaden, når alkyl er en passende bestanddel, er lavere alkyl foretrukket. Tilsvarende når alkyl eller lavere alkyl er en egnet bestanddel, er usubstituert alkyl eller lavere alkyl foretrukket.

Begrepet "beskyttet" slik det anvendes heri og med mindre annet er definert, referer til en gruppe som er tilsatt til et oksygen-, nitrogen- eller fosforatom for å hindre dets videre reaksjon eller for andre formål. Et bredt spekter av oksygen- og nitrogenbeskyttende grupper er kjente for fagmannen innen organisk syntese.

Begrepet "aryl" slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, refererer til fenyl, bifenyl eller naftyl, foretrukket fenyl. Begrepet inkluderer både substituerte og usubstituerte bestanddeler. Arylgruppen kan være substituert med en hvilken som helst beskrevet bestanddel som inkluderer, men er ikke begrenset til, en eller flere bestanddeler utvalgt fra gruppen som består av halogen (fluor, klor, brom eller jod), hydroksyl, amino, alkylamino, arylamino, alkoksy, aryloksy, nitro, cyano, sulfonsyre, sulfat, fosfonsyre, fosfat eller fosfonat, enten ubeskyttet eller beskyttet hvis nødvendig, som kjent i litteraturen, for eksempel som beskrevet i Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991.

Begrepet "alkaryl" eller "alkylaryl" refererer til en alkylgruppe med en arylsubstituent. Begrepet aralkyl eller arylalkyl refererer til en arylgruppe med en alkylsubstituent.

Begrepet "halo", slik det anvendes heri, inkluderer klor, brom, jod og fluor.

Begrepet "purin" eller 'pyrimidin" base inkluderer, men er ikke begrenset til, adenin, N<6->alkylpuriner, N<6->acylpuriner (hvori acyl er C(0)(alkyl, aryl, arylalkyl eller arylalkyl)m N<6->benzylpurin, N^-halopurin, N<6->vinylpurin, N<6->acetyIenpurin, N<6->acylpurin, N<6->hydroksyalkylpurin, N<6->alkylaminopurin, N<6->tioalkylpurin,N<2->alkylpuriner, N<2->alkyl-6-itopuriner, tymin, cytosin, 5-fluorcytosin, 5-metylcytosin, 6-azapyrimidin, inkludert 6-azacytosin, 2- og/eller 4-merkaptopyrirnidin, uracil, 5-halouracil, inkludert 5-fluoruracil, C<5->alkylpurimidiner, C<5->benzylpyrirnidiner, Cs-halopyrirnidiner, C5-vinylpyrimidin, C<5->acetylenpyrimidin, Cs<->acylpyrimidin, C<5->hydroksyalkylpurin, C<5->amidopyrimidin5C5-cyanopyrimidin, C<5->jodpyrimidin}C<6->jodpyrimidin, C<5->Br-vm<y>l<p>yrimidin, C6-Br-vinylpyrirnidin, C<5->nitropyrimidin, C<5->aminopyrimidin, N<2->alkylpuriner5N<2->alkyl-6-tiopyriner}5-azacytidinyl, 5-azauracilyl}Mazolpyridinyl, imidazolpyridinyl, pyrrolpyrimidinyl og pyrazolpyrimidinyl. Purinbaser inkluderer, men er ikke begrenset til guanin, adenin, hypoxantin, 2,6-diammopurin og 6-klorpurin. Funksjonelle oksygen- og nitrogengrupper på basen kan beskyttes hvis nødvendig eller ønskelig. Egnede beskyttende grupper er kjent i litteraturen og inkluderer trimetylsilyl-, dimetylheksylsilyl-, t-butyldimetylsilyl- og t-butyldifenylsilyl-, trityl- og alkylgrupper og acylgrupper sHk som acetyl og propionyl, metansulfonyl og p-toluensulfonyl.

Begrepet "acyl" eller "O-bundet ester" refererer til en gruppe med formelen C(0)R', hvori R' er et rett, forgrenet eller syklisk alkyl (som inkluderer lavere alkyl), aminosyre, aryl som inkluderer fenyl, alkaryl, aralkyl som inkluderer benzyl, alkoksyalkyl som inkluderer metoksymetyl, aryloksyalkyl slik som fenoksymetyl; eller substituert alkyl (som hikluderer lavere alkyl), aryl som inkluderer fenyl eventuelt substituert med klor, brom, fluor, jod, Citil C4alkyl eller Citil C4alkoksy, sulfonatestere slik som alkyl eller aralkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl, mono-, di- eller trifosfatester, trityl eller monometoksytrityl, substituerte benzyl, alkaryl, aralkyl som inkluderer benzyl, alkoksyalkyl som inkluderer metoksymetyl, aryloksyalkyl slik som fenoksymetyl. Arylgrupper i estrene innbefatter eventuelt en fenylgruppe. Spesielt inkluderer acylgrupper acetyl, trifluoracetyl, metylacetyl, syklopropylacetyl, syklopropylkarboksy, propionyl, butyryl, heksanoyl, heptanoyl, oktanoyl, neoheptanoyl, fenylacetyl, 2-acetoksy-2-fenylacetyl, difenylacetyl, a-metoksy-a-trifluormetylfenylacetyl, bromacetyl, 2-nitrobenzenacetyl, 4-klorbenzenacetyl, 2-klor-2,2-difenylacetyl, 2-klor-2-fenylacetyl, trimetylacetyl, klordifluoracetyl, perfluoracetyl, fluoracetyl, bromdifluoracetyl, metoksyacetyl, 2-tiofenacetyl, klorsulfonylacetyl, 3-metoksyfenylacetyl, fenoksyacetyl, tert-butylacetyl, trikloracetyl, monokloracetyl, dikloracetyl, 7H-dodekafluorheptanoyl, perfluorheptanoyl, 7H-dodekafluorheptanoyl, 7-klordedekafluorheptanoyl, 7-klordodekafluorheptanoyl, 7H-dodekafluorheptanoyl, 7H-dodekafluorheptanoyl, nonafluor-3,6-dioksaheptanoyl, nonafluor-3,6-dioksaheptanoyl, perfluorheptanoyl, metoksybenzoyl, metyl 3-amino-5-fenyltiofen-2-karboksyl, 3,6- diklor-2-metoksybenzoyl, 4-(l ,1,2,2-tetrafluoretoksy)-benzoyl) 2-brompropionyl, omega-amiriokapryl, dekanoyl, n-pentadekanoyl, stearyl, 3-syklopentylpropionyl, 1-bemzenkarboksyl, O-acetylmandelyl, pivaloylacetyl, 1-adamantankarboksyl, sykloheksankarboksyl, 2,6-pyridindikarboksyl, sytøopropankarboksyl, syklobutankarboksyl, perfluorsytøoheksylkafboksyl, 4-metylbenzoyl, klormetylisoksazolylkarbonyl, perfliiorsykloheksylkarboksyl, krotonyl, 1-metyl-lH-indazol-3-karbonyl, 2-propenyl, isovaleryl, 1-pyrrolidinkarbonyl, 4-fenylbenzoyl. Når begrepet acyl anvendes er det ment spesifikt og uavhengig å innbefatte acetyl, triffuoracetyl, metylacetyl, syklopropylacetyl, propionyl, butyryl, heksanoyl, heptanoyl, oktanoyl, neoheptanoyl, fenylacetyl, difenylacetyl, a-trifluormetylfenylacetyl, bromacetyl, 4-klorbenzenacetyl, 2-klor-2,2-difenylacetyl, 2-klor-2-fenylacetyl, trirnetylacetyl, klordifluoracetyl, perfluoracetyl, fluoracetyl, bromdifluoracetyl, 2-tiofenacetyl, tert-butylacetyl, trikloracetyl, monokloracetyl, dikloracetyl, metoksybenzoyl, 2-brompropionyl, dekanoyl, n-pentadekanoyl, stearyl, 3-syklopentylpropionyl, 1-benzenkarboksyl, pivaloylacetyl, 1-adamantankarboksyl, sytøohelesankarboksyl, 2,6-pyridinkarboksyl, syklopropankarboksyl, syklobutankarboksyl, 4-metylbenzoyl, krotonyl, 1-metyl-lH-indazol-3-karbonyl, 2-propenyl, isovaleryl, 4-fenylbenzoyl.

Begrepet "aminosyre" inkluderer naturlig forekommende og syntetiske a, p, y eller 5 aminosyrer, og inkluderer, men er ikke begrenset til, aminosyrer funnet i proteiner, dvs. glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, metionin, fenylalanin, tryptofan, prolin, serin, treonin, cystein, tyrosin, asparagin, glytamin, aspartat, glytamat, lysin, arginin og histidin. I en foretrukket utførelsesform er aminosyren i L-konfigurasjon. Alternativt kan aminosyren være et derivat av alanyl, valinyl, leucinyl, isoleuccinyl, prolinyl, fenylalaninyl, tryptofanyl, metioninyl, glycinyl, serinyl, treoninyl, cysteinyl, tyrosinyl, asparaginyl, glutaminyl, aspartoyl, glutaroyl, lysinyl, argininyl, histidinyl, p-alanyl, p-valinyl, p-leucinyl, p-isoleuccinyl, P-prolinyl, p-fenylalaninyl, p-tryptofanyl, p-metioninyl, p-glycinyl, p-serinyl, p-treoninyl, P-cysteinyl, P-tyrosinyl, p-asparaginyl, p~glutaminyl, p-aspartoyl, P-glutaroyl, p-lysinyl, p-arginyl eller p-histidinyl. Tabell 1-24 fremsetter eksempler på bestanddeler innenfor foreliggende oppfinnelse. Når begrepet aminosyre anvendes er det å forstå som en spesifikk og uavhengig beskrivelse for hver av estrene av a, p, y eller 8 glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, metionin, fenylalanin, tryptofan, prolin, serin, treonin, cystein, tyrosin, asparagin, glutamin, aspartat, glutamat, lysin, arginin og liistidin i D- eller L-konfigurasjoner.

Slik det anvendes heri refererer begrepet "i det vesentlige fri for" ellen- "i det vesentlige under fravær av" til en nukleosid sammensetning som inkluderer minst 85 eller 90 vekt%, foretrukket 95%, 98%, 99% eller 100% vekt% av den angitte enantiomeren av det angjeldende nukleosidet. I en foretrukket utførelsesform, i fremgangsmåtene og forbindelsene ifølge oppfinnelsen er forbindelsene i det vesentlige rene enantiomerer.

Tilsvarende refererer begrepet "isolert" til en nukleosid sammensetningen som inkluderer minst 85%, 90%, 95%, 98%, 99% eller 100 vekt% av nukleosidet, hvor resten innbefatter andre kjemiske bestanddeler eller enantiomerer.

Begrepet "veit" slik det anvendes heri, refererer til en encellet eller flercellet organisme hvori virus kan reproduseres, som inkluderer cellelinjer og dyr, og foretrukket menneske. Alternativt kan verten være en del av flaviviridae viralgenomet, hvis reproduksjon eller funksjon kan forandres ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Begrepet vert refererer spesifikt til infiserte celler, celler transfektert med hele eller deler av flaviviridae genomet og dyr, særlig primater (som inkluderer sjimpanser) og mennesker. I de fleste dyreapplikasj oner ifølge oppfinnelsen er verten en human pasient. Veterinære anvendelser, når det gjelder visse indikasjoner, er imidlertid klart foregrepet av foreliggende oppfinnelse (slik som sjimpanser).

Begrepet "farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug" slik det anvendes i beskrivelsen for å beskrive en hvilken som helst farmasøytisk akseptabel form (slik som en ester, fosfatester, salt av en ester eller en relatert gruppe) av en nukleosidforbindelse som, etter administrasjon til en pasient, tilveiebringer den nukleoside forbindelsen. Farmasøytisk akseptable salter inkluderer de som er avledet fra farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske baser og syrer. Egnede salter inkluderer de som er avledet fra alkalimetaller slik som kalium eller natrium, jordalkalimetaller slik som kalsium og magnesium, blant et antall av andre syrer kjente innen farmasøytisk litteratur. Farmasøytisk akseptable prodrug refererer til en forbindelse som metaboliseres, for eksempel hydrolyseres eller oksideres i verten for å danne en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Typiske eksempler på prodrug inkluderer forbindelser som har biologisk labile beskyttende grupper på en funksjonell bestanddel i den aktive forbindelsen. Prodrug inkluderer forbindelser som kan oksideres, reduseres, amineres, deamineres, hydroksyleres, dehydroksyleres, hydrolyseres, dehydrolyseres, alkyleres, dealkyleres, acyleres, deacyleres, fosforyleres, defosforyleres for å gi den aktive forbindelsen. Forbindelsen ifølge forbindelsen fremviser antiviral aktivitet ovenfor et flaviviridae og metaboliseres til en forbindelse som fremviser slik aktivitet.

Den aktive forbindelsen kan administreres som et hvilket som helst salt eller prodrug som etter administrasjon til resipienten er i stand til å tilveiebringe direkte eller indirekte morforbindelsen, eller som fremviser aktivitet i seg selv. Ikke-begrensende eksempler er farmasøytisk akseptable salter (alternativt referert til som "fysiologisk akseptable salter") og en forbindelse som har blitt alkylert, acylert eller på annen måte modifisert i 5'-posisjonen, eller på purin eller pyrimidinbasen (en type "farmasøytisk akseptable prodrug"). Videre kan modifikasjoner berøre den biologiske aktiviteten til forbindelsen, i noen tilfeller øke aktiviteten i forhold til morforbindelsen. Dette kan enkelt bestemmes ved fremstilling av saltet eller prodruget og teste dets antivirale aktivitet i henhold til fremgangsmåten beskrevet heri, eller andre fremgangsmåter kjente for fagmannen.

I tilfellet hvor forbindelser er tilstrekkelige basiske eller sure til å danne stabile ikke-toksiske syre eller base salter kan administrasjon av forbindelsen som et farmasøytisk akseptabelt salt være hensiktsmessig. Eksempler på farmasøytisk akseptable salter er organiske syreaddisjonssalter dannet ved tilsetting av syrer, som danner et fysiologisk akseptabelt anion, for eksempel tosylat, metansulfonat, acetat, citrat, malonat, tartrat, suksinat, benzoat, askorbat, a-ketoglutarat, ct-glycerofosfat, format, fumarat, propionat, glykolat, laktat, pyruvat, oksalat, maleat og salicylat. Egnede uorganiske salter kan også dannes, som inkluderer sulfat, nitrat, bikarbonat, karbonatsalter, hydrobromat og fosforsyre. I en særlig utførelsesform er saltet et mono- eller dihydrokloridsalt.

Farmasøytisk akseptable salter kan oppnås ved anvendelse av standard fremgangsmåter kjente i litteraturen, for eksempel ved å omsette i en tilstrekkelig basisk forbindelse slik som amin, med en passende syre for å gi et fysiologisk akseptabelt anion. Alkalimetall (for eksempel natrium, kalium eller litium) eller jordalkalimetall (for eksempel kalsium) salter av karboksylsyrer kan også fremstilles. I en utførelsesform er saltet et hydrokloridsalt av forbindelsen. I en annen utførelsesform er det farmasøytisk akseptable saltet et dihydrokloridsalt.

Nukleosidene beskrevet heri kan administreres som et nukleotid prodrug for å øke aktiviteten, biotilgjengeligheten, stabiliteten eller på annen måte forandre egenskapene til nukleosidet. Et antall nukleotid prodrug ligander erkjent. Generelt reduserer alkylering, acylering eller annen lipofil modifisering av mono-, di- eller trifosfatet til nukleosidet polariteten og muliggjør passering inn i celler. Eksempler på egnede grupper som kan erstatte et eller flere hydrogener på fosfatdelen er alkyl, aryl, steroider, karbohydrater som inkluderer sukkere, 1,2-diacylglyserol og alkoholer. Mange er beskrevet i R. Jones ogN. Bischoferger, "Antiviral Reserach", 1995,27:1-17. En hvilken som helst av disse kan anvendes i kombinasjon med de beskrevne nukleosidene for å oppnå en ønsket effekt.

I en alternativ utførelsesform blir nukleosidet levert som et fosfonat eller et SATE derivat.

Det aktive nukleosidet kan også tilveiebringes som et 2'-, 3'- og/eller 5'-fosfoeterlipid eller et 2'-, 3'- og/eller 5'-eterlipid. Ikke-begrensende eksempler er beskrevet som inkluderer følgende referanser, som er innbefattet med referanse heri: Kucera, L.S., N. lyer, E. Leake, A. Raben, Modest E.K., D.L.W. og C. Piantadosi. 1990 "Novel membrane-interactive ether lipid analogs that fnhibit infectious HIV-1 production and induce defective virus formation", AIDS Res. Hum. Retro Viruses. 6:491-501; Piantadosi, C, J. Marasco C.J., S.L. Morris-Natschke, K.L. Meyer, F. Gumus, J.R. Surles, K.S. Ishaq, L.S. Kucera, N. lyer, CA. Wallen, S. Piantadosi og E.J. Modest 1991 "Synthesis and evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates for anti-HIV activity". J. Med. Chem. 34:1408-1414; Hosteller, K.Y., D.D. Richman, D.A. Carson, L.M. Stuhmiller, G.M. T. van Wijk og H. van den Bosch. 1992 "Greatly enhanced inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication in CEM and HT4-6C cells by 3'-deoxythymine diphosphate dimyristoylglycerol, a lipid prorug of 3'-deoxythumine". Antimicrob. Agents Chemother. 36:2025-2029; Hosetler, K.Y., L.M. Stuhmiller, H.B. Lenting, H. van der Bosch og D.D. Richman 1990 "Synthesis and antiretroviral activity of phospholipids analogs of azidothymine and other antiviral nucleosides", J. Biol. Chem. 265:61127.

Ikke-begrensende eksempler av US patenter som beskriver egnede lipofile substituenter som kan kovalent inkorporeres i nukleosidet, foretrukket ved 2'-, 3'- og/eller 5'-OH posisjonen til nukleosidet eller lipofile preparater inkluderer US patentnr. 5 149 794 (22. september 1992, Yatvin et al.); 5 194 654 (16. mars 1993, Hostetler et al);

5 223 263 (29. juni 1993, Hoestetler et al); 5 256 641 (26. oktober 1993, Yatvin et al.); 5 411 947 (2. mai, 1995; Hoestetler et al.); 5 463 092 (31. oktober 1995, Hostetler et al.); 5 543 389 (6. august 1996, Yatvin et al.); 5 543 390 (6. august 1996, Yatvin et al.); 5 543 391 (6. august 1996, Yatvin et al); og 5 554 728 (10. september 1996, Basava et al), hvor alle er innbefattet heri med referanse. Utenlandske patentsøknader som beskriver lipofile substituenter kan bindes til nukleosidene ifølge oppfinnelsen eller lipofile preparater inkluderer WO 89/02733, WO 90/00555, WO 91/16920, WO 91/19814, WO 93/00910, WO 94/26273, WO 96/15132, EP 0 350 287, EP 93917054.4 og WO 91/19721.

Arylestere, særlig fenylestere, er også tilveiebrakt. Ikke-begrensende eksempler er beskrevet i DeLambert et al., J. Med. Chem. 37:498 (1994). Fenylestere som inneholder en karboksylsyreester og til fosfatet er også tilveiebrakt. Khamnei og Torrence, J. Med. Chem.; 39:4109-4115 (1996). Særlig er benzylestere som genererer morforbindelsen i noen tilfeller ved anvendelse av substituenter ved orto- eller para-posisjonen for å akselerere hydrolysen tilveiebrakt. Eksempler på denne klassen prodrug er beskrevet av Mitchell et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 12345 (1992);

Brook et al. WO 91/19721 og Glazier et al. WO 91/19721.

Sykliske og ikke-sykliske fosfonatestere er også tilveiebrakt. Ikke begrensende eksempler er beskrevet i Hunston et al., J. Med. Chem. 27:440-444 (1984) og Starrett et al. J. Med. Chem. 37:1857-1864 (1994). I tillegg er sykliske 3',5'-fosfatestere tilveiebrakt. Ikke-begrensende eksempler ei- beskrevet i Meier et al. J. Med. Chem. 22:811-815 (1979). Sykliske r,3-propanylfosfonat og fosfatester slik som de som inneholder i en sammensmeltet aryhing, dvs. syklosaligenylester, er også tilveiebrakt (Meier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 7:99-104 (1997)). Usubstituerte sykliske 1 ',3'-propanylestere av monofosfater er også tilveiebrakt (Farquhar et al., J. Med. Chem. 26:1153 (1983); Farquhar et al., J. Med. Chem. 28:1358 (1985)). Itillegg er sykliske 1 ',3 '-propanylestere substituert med en pivaloyloksymetyloksy gruppe ved C-l' tilveiebrakt (Freed et al., Biochem. Pharmac. 38:3193 (1989); Biller et al., US patentnr. 5 157 027).

Sykliske fosforamidater er kjente for å spalte in vivo ved en oksidativ mekanisme. Derfor, i en utførelsesform ifølge oppfinnelsen, er et antall substituerte l',3'-propanylsykliske fosforamidater tilveiebrakt. Ikke-begrensende eksempler er beskrevet av Zon, Progress in Med. Chem. 19,1205 (1982). Ytterligere er et antall 2'- og 3'-substituete proestere tilveiebrakt. 2'-substituenter inkluderer metyl, dimetyl, brom, trifraormetyl, klor, hydroksy og metoksy; 3'-substituenter inkluderer fenyl, metyl, trifluormetyl, etyl, propyl, i-propyl og sykloheksyl. Et antall 1'-substituerte analoger er også tilveiebrakt.

Sykliske estere av fosforirmeholdende forbindelser er også tilveiebrakt. Ikke-begrensende eksempler er beskrevet i det følgende:

(1) di- og tri-estere av fosforsyrer er rapportert i Nifantyev et al., "Phosphorus, Sulphur-Silicon and elated Elements", 113:1 (1996); Wijnberg et al., EP-180276 Al; (2) fosfor (III) syreestere. Kryuchkov et al., Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. 6:1244 (1987). Noen av forbindelsene er angitt å være anvendelige for asymmetrisk syntese av L-Dopa forløpere. Sylvain et al., DE 3512781 Al; (3) fosforamidater. Shih et al., Bull. Inst. Chem. Acad. Sin, 41:9 (1994);

Edmundson et al., J. Chem. Res. Synop. 5:122 (1989); og

(4) fosfonater. Neidlein et al., Heterocycles 35:1185 (1993).

Videre ikke-begrensende eksempler på US og internasjonale patentsøknader som beskriver egnede sykliske fosforamidat prodrug inkluderer US patentnr. 6 312 662; WO 99/45016; WO 00/52015; WO 01/47935 og WO 01/18013 til Erion et al. fra Metabasis Therapeutics, Inc. Spesifikt er prodrug med formelen nedenfor tilveiebrakt:

hvori:

• sammen er V og Z forbundet via ytterligere 3-5 atomer for å danne en syklisk gruppe som inneholder 5-7 atomer, eventuelt et heteroatom substituert med hydroksy, acyloksy, alkoksykarbonyloksy eller aryloksykarbonyloksy bundet til et karbonatom som er tre atomer fra begge O-gruppene bundet til fosforet; eller • sammen er V og Z forbundet via ytterligere 3-5 atomer for å danne en syklisk gruppe som eventuelt inneholder 1 heteroatom som er sammensmeltet til en arylgruppe i |3- og y-posisjon til O-bundet til fosforet; • sammen er V og W bundet via ytterligere 3 karbonatomer for å danne en eventuelt substituert syklisk gruppe som inneholder 6 karbonatomer og substituert med en substituent utvalgt fra gruppen som består av hydroksy, acyloksy, alkoksykarbonyloksy, alkyltiokarbonyloksy og aryloksykarbonyloksy, bundet til et av nevnte karbonatomer som er tre atomer fra et O bundet til fosforet; • sammen er Z og W bundet via ytterligere 3-5 atomer for å danne en syklisk gruppe som eventuelt inneholder et heteroatom, og V må være aryl, substituert aryl, heteroaryl eller substituert heteroaryl; • sammen er W og W bundet via ytterligere 2-5 atomer for å danne en syklisk gruppe som eventuelt inneholder 0-2 heteroatomer, og V må være aryl, substituert aryl, heteroaryl eller substituert heteroaryl; • Z er utvalgt fra gruppen som består av -CHR<2>OH, -CHR<2>OC(0)R<3>, -CHR<2>OC(S)R<3>,-CHR<2>OC(S)OR<3>,-CHR<2>OC(0)SR<3>, -CHR<2>OC02R<3>, -OR<2>, -SR2, - CHR<2>N3, -CH<2>aryl, -CH(aryl)OH, -CH(CH?CR<2>2)OH, -CH(C.ident.CR<2>)OH, - R<2>, -NR<2>2, -OCOR<3>, -OCC^R<3>, -SCOR<3>, -SCC^R<3>, -NHCOR<2>, -NHC02R<3>, - CH2NHaryl, -(CH2)P-OR<12>og -(CH2)P -SR<12>; • p er et heltall 2 eller 3;

• med den betingelsen at:

• a) V, Z, W, W er ikke alle -H; og

• b) når Z er -R<2>er minst en av V, W og W ikke -H, alkyl,

aralkyl eller alisyklisk;

• R2 er utvalgt fra gruppen som består av R3 og -H; • R<3>er utvalgt fra gruppen som består av alkyl, aryl, alisyklisk og aralkyl; • R<12>er utvalgt fra gruppen som består av -H og lavere acyl; • M er det biologisk aktive middelet, og som er bundet til fosfor i formel I via 2'-, 3'- og/eller 5'-hydroksyl.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres i kombinasjon med eller alternerende med andre anti-flaviviruser eller pestivirus midler, eller spesielt et anti-HCV middel for å behandle en hvilken som helst av tilstandene beskrevet heri. Ved kombinasjonsbehandling blir effektive doseringer av to eller flere midler administrert sammen, mens ved alternerende eller sekvensiell behandling blir en effektiv dosering av hvert middel administrert etter hverandre eller sekvensielt. Doseringene som gis vil avhenge av absorpsjon, inaktivering og utskillelseshastigheter av legemiddelet så vel som andre faktorer kjente for fagmannen. Det er å bemerke at doseringsverdiene også vil variere med alvorligheten til tilstanden som skal lindres. Det er ytterligere å forstå at for et hvilket som helst subjekt bør spesifikke doseringsregimer og protokoller justeres over tid i henhold til individets behov og profesjonell vurdering av personen som administrerer eller overvåker administrasjonen av sammensetningene. I foretrukne utførelsesformer er en anti-HCV (eller anti-pestivirus eller anti-flavivirus) forbindelse som fremviser en EC50på 10-15 uM eller foretrukket mindre enn 1-5 uM ønsket.

Det har blitt registrert at legemiddelresistente varianter av flaviriruser, pestiviruser eller HCV kan komme etter forlenget behandling med et antiviralt middel. Legemiddelresistens opptrer typisk ved mutering av et gen som koder for et enzym anvendt i den virale replikasjonen. Effektiviteten til et legemiddel ovenfor den virale infeksjonen kan forlenges, forsterkes eller gjenopprettes ved administrasjon av forbindelsen i kombinasjon eller alternerende med en andre og kanskje tredje, antiviral forbindelse som induserer en forskjellig mutasjon fra den forårsaket av hovedlegemiddelet. Alternativt kan farmakokinetikker, biofordeling eller andre parametere til legemiddelet forandres ved slik kombinasjons eller alternerende behandling. Generelt er kombinasjonsbehandling typisk foretrukket i forhold til alternerende behandling på grunn av at den induserer multipell simultan test på viruset.

En hvilken som helst av de virale behandlingene beskrevet tidligere i foreliggende beskrivelse kan anvendes i kombinasjon eller alternerende med forbindelsene beskrevet i foreliggende beskrivelse. Ikke-begrensende eksempler inkluderer:

1) Proteaseinhibitorer

Eksempler inkluderer substratbaserte NS3 proteaseinhibitorer (Attwood et al., Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496,1998; Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273; Attwood et al., "Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents", tysk patentpublikasjon DE 19914474; Tung et al. 'Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease", PCT WO 98/17679), som inkluderer alfaketoamider og hydrazinoureaforbindelser og inhibitorer som tenriinerer i en elektrofil slik som en borsyre eller fosfonat (Llinas-Brunet et al., "Hepatitis C inhibitor peptide analogues", PCT WO 99/07734); Ikke-substrat baserte NS3 proteaseinhibitorer slik som 2,4,6-txmydroksy-3-nitrobenzamidderivater (Sudo K. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997,238, 643-647; Sudo K. et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186) som inkluderer RD3-4082 og RD3-4078, hvor førstnevnte er substituert på amidet med en 14 karbonkjede og sistnevnte fremviser en parafenoksyfenylgruppe; og Sch 68631, et fenantrenkinon, en HCV proteaseinhibitor (Chu M. et al., Tetrahedron Letters 37:7229-7232,1996).

Sch 351633 isolert fra fungus Penicillium grisefulvum, ble identifisert som en proteaseinhibitor (Chu M. et al., Biooorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952). Eglin c, isolert fra blodigle, er en potent inhibitor av flere serinproteaser slik som S. griseus proteaser A og B, a-kymotrypsin, kymase og subtilisin. Qasim M.A. et al, Biochemistry 36:1598-1607, 1997.

US patenter beskriver proteaseinhibitorer for behandling av HCV inkludert for eksempel US patentnr. 6 004 933 til Spruce et al. Som beskriver en klasse cysteinproteaseinhibitorer for inhibering av HCV endopeptidase 2; US patentnr. 5 990 276 til Zhang et al. Som beskriver syntetiske inhibitorer av hepatitt C-virus NS3 protease; US patentnr. 5 538 865 til Reyes et al; WO 02/008251 til Corvas International Inc., og WO 02/08187 og WO 02/008256 til Schering Corporation. HCV inhibitor tripeptider er beskrevet i US patentnr. 6 534 523, 6 410 531 og 6 420 380 til Boehringer Ingelheim og WO 02/060926 til Bristol Myers Squibb. Diarylpeptider som NS3 sermproteaseinbibitorer av HCV er beskrevet i WO 02/48172 til Schering Corporation. Imidazolddinoner som NS3 serinproteaseinhibitorei- av HCV er beskrevet i WO 02/08198 til Schering Corporation og WO 02/48157 til Bristol Myers Squibb. WO 98/17679 til Vertex Pharmaceuticals og WO 02/48116 til Bristol Myers Squibb beskriver også HCV proteaseinhibitorer. 2)

Tiazolidinderivater som viser relevant inhibering i en omvendtfase HPLC-imdersøkelse med et NS3/4A fusjonsprotein og NS5A/5B substrat (Sudo K. et al., Antiviral Research, 1996, 32,9-18), særlig forbindelse RD-1-6250 fremviser en sammensmeltet cinnamoyldel substituert med en lang alkylkjede, RD4 6205 ogRD4 6193;

3)

Tiazolidiner og benzanilider identifisert i Kakiuchi N. et al. J. EBS Letters 421, 217-220; TakeshitaN. et al. Analytical Biochemistry, 1997,247, 242-246;

4)

Et fenan-trenekinon fremviser aktivitet ovenfor protease i en SDS-PAGE og autoradiografi undersøkelse isolert fra fennenterings dyrkningsbuljongen av streptomyciner, Sch 68631 (Chu M. et al., Tetrahedron Letters, 1996,37, 7229-7232) og Sch 351633 isolert fra fungus Penicillium griseofulvum, som demonstrerer aktivitet i en scintillasjons proksimitetsimdersøkelse (Chu M, et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952);

5)

Helikaseinhibitorer (Diana G.D. et al., Compounds, compositions and methods of treatment of hepatitis C, US patentnr. 5 633 358; Diana G.D. et al., "Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C", PCT WO 97/36554);

6)

Nukleotid polymeraseinhibitorer og gliotoksin (Ferrari R. et al. Journal of Virology, 1999, 73,1649-1654) og det naturlige produktet cerulenin (Lohamnn V. et al., Virology, 1998,249, 108-118);

7)

Antisense fosforotioatoligodeoksynukleotider (S-ODN) komplementære til sekvensstrekkene i 5' ikke-kodende region (NCR) til virus (Alt M. et al., Hepatology, 1995,22, 707-717) eller nukleotider 326-348 som innbefatter 3'-enden til NCR og nukleotidene 371-388 lokalisert i kjernekodende område til HCV RNA (Alt M. et al., Archives of Virology, 1997,142,589-599; Galderisi U. et al., Journal of Cellular Physiology, 1999, 181, 251-257);

8)

Inhibitorer av IRES-avhengig translasjon (Ikeda N. et al., Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, japansk patentpublikasjon JP -08268890; Kai Y. et al. Prevention and treatment of viral diseases, japansk patentpublikasjon JP-10101591);

9)

Ribozymer slik som nukleaseresistente ribozymer (Maccjak, DJ. et al., Hepatology 1999, 30, abstrakt 995) og de som er beskrevet i US patentnr. 6 043 077 til Barber et al., og US patentnr. 5 869 253 og 5 610 054 til Draper et al; og

10)

Nukleosid analoger har også blitt utviklet for behandling av flaviviridae infeksjoner;

W

En hvilken som helst av forbindelsene beskrevet av Idenix Pharmaceuticals i internasjonale publikasjonsnr. WO 01/90121 og WO 01/92282;

12)

Forbindelser i andre patentsøknader som beskriver anvendelse av visse nukleosidanaloger for behandling av hepatitt C virus inkluderer: PCT/CA00/01316 (WO 01/32153; inngitt 3. november 2000) og PCT/CA01/00197 (WO 01/60315; inngitt 19. februar 2001) inngitt av Biochem Pharma, Inc. (nå Shire Biochem, Inc.); PCT/US02/01531 (WO 02/057425; inngitt 18. januar 2002) og PCT/US02/03086 (WO 02/057287; inngitt 18. januar 2002) inngitt av Merck & Co. Inc., PCT/EP01/09633 (WO 02/18404; publisert 21. august 2001) inngitt av Roche og PCT publikasjonsnr. WO 02/79246 (inngitt 13. april 2001), WO 02/32920 (inngitt 18. oktober 2001) og WO 02/48165 av Pharmasset Ltd.;

13)

PCT publikasjonsnr. WO 99/43691 til Emory University med tittelen "2'-fluornukleosider" beskriver anvendelse av visse 2'-fluornukleosider for å behandle

HCV.

14)

Andre diverse forbindelser som inkluderer 1-aminoalkylsykloheksaner (US patentnr.

6 034 134 til Gold et al.), alkyllipider (US patentnr. 5 922 757 til Chojkier et al.), vitamin E og andre antioksidanter (US patentnr. 5 922 757 til Chojkier et al.), skvalen, amantadin, gallesyre (US patentnr. 5 846 964 til Ozeki et al.), N-(fosfonoacetyl)-L-

aspartinsyre (US patentnr. 5 830 905 til Diana et al.), benzendikarboksamider (US patentnr. 5 633 388 til Diana et al), polyadenylsyrederivater (US patentnr. 5 496 546 til Wang et al.), 2\3'-dideoksyinosin (US patentnr. 5 026 687 til Yarchoan et al.), benzimidazoler (US patentnr. 5 891 874 til Colacino et al.), planteekstrakter (US patentnr. 5 837 257 til Tsai et al., US patentnr. 5 725 859 til Omer et al. og US patentnr. 6 056 961) og piperidiner (US patentnr. 5 830 905 til Diana et al.); 15)

Andre forbindelser er i dag under preklinisk eller klinisk utvikling for behandling av hepatitt C virus inkluderer: interleukin-10 av Schering-Plough, IP-501 av Interneuron, Merimebodib (VX-497) av Vertex, AMANTADIN® (Symmetrel) av Endo Labs Solvay, HEPTAZYME® av RPI, IDN-6556 av Idun Pharma, XTL-002 av XTL, HCV/MF59 av Chiron, CIVACIR® (Hepatitis C Immune Globulin) avNABI, LEVOVIRIN® av ICN/Ribapharm, VIRAMIDINE® av ICN/Ribapliarm, ZADAXIN®

(tymosin alfa-1) av Sei Clone, tymosin plus peglyert interferon med Sei Clone, CEPLENE® (histamin dihydroklorid) av Maxim, VX 950/LY 570310 av Vertex/Eli Lilly, ISIS 14803 av Isis Pharmaceutical/Elan, JDN-6556 av Idun Pharmaceuticals, Inc., JTK 003 av AKROS Pharma, BILN-2061 av Boehringer Ingelheim, CellCept (mykofenolat mofetil) av Roche, T67, en P-tubulin inhibitor av Tularik, en terapeutisk vaksine rettet mot E2 av Innogenetics, FK788 av Fujisawa Healthcare Inc., IdB 1016 (Silihos, oral silybinfosfatdylkolin fytosom), RNA replikasjonsinhibitorer (VP50406) av ViroPharma/Wyeth, terapeutisk vaksine av Intercell, terapeutisk vaksine av et Epimmune/Genecor, IRES inhibitor av Anadys, ANA 245 og ANA 246 av Anadys, immunoterapi (Therapore) av Avant, proteaseinhibitor av Corvas/Schering, helikaseinhibitor av Vertex, fusjonsinliibitor av Trimeris, T-celleterapi med CellExSys, polymeraseinhibitor av Biocryst, målrettet RNA-kjemi av PTC Therapeutics, Dication av Immtech, Int., proteaseinhibitor av Agouron, proteaseinliibitor av Chiron/Medivir, antisense terapi ved AVI BioPharma, antisense terapi med Hybridon, hemopurifier av Aethlon Medical, terapeutisk vaksine av Merix, proteaseinhibitor av Bristol-Myers Squibb/Axys, Chron-VacC, en terapeutisk vaksine av Tripep, UT 23IB av United Therapeutics, protease, helikase og polymeraseinhibitorer av Genelabs Technologies, IRES inhibitorer av Immusol, R803 av Rigel Pharmaceuticals, INFERGEN®

(interferon alfakon-1) av InterMune, OMNIFERON® (naturlig interferon) av Viragen, ALBUFERON® av Human Genome Sciences, REBIF® (interferon beta-1 a) av Ares-Serono, omega-interferon av BioMedicin, oralinterferon-alfa av Amarillo Biosciences, interferon-gamma, interferon-tau og interferon-gamma-lb av InterMune.

Verter, som inkluderer mennesker infisert med pestivirus, flavivirus, HCV-infeksjon eller en hvilken som helst annen tilstand beskrevet heri, eller armen organisme reprodusert ved en RNA-avhengig RNA-viral polymerase, eller for behandling av en hvilken som helst annen forstyrrelse beskrevet heri, kan behandles ved administrering til pasienten av en effektiv mengde av den aktive forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt prodrug eller salt derav under nærvær av en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynmngsmiddel. De aktive materialene kan administreres ved en hvilken som helst passende rute, for eksempel oralt, parenteralt, intravenøst, intradermalt, subkutant eller topisk i flytende eller fast form.

En foretrukket dosering av forbindelsen for pestivirus, flavivirus eller HCV vil være i området fra ca. 1 til 50 mg/kg, foretrukket 1 til 20 mg/kg kroppsvekt per dag, mer generelt 0,1 til 100 mg per kilogram kroppsvekt hos mottageren per dag. Lavere doser kan være foretrukket, for eksempel doser på 0,5-100 mg, 0,5-50 mg, 0,5-10 mg eller 0,5-5 mg per kilogram kroppsvekt per dag. Enda levere doser kan være anvendelige og således kan områdene inkludere fra 0,1 til 0,5 mg per kilogram kroppsvekt per dag. Det effektive doseringsområdet av de farmasøytisk akseptable saltene og prodrugene kan beregnes basert på vekten av mornukleosidet som skal leveres. Hvis saltet eller prodruget fremviser aktivitet i seg selv, kan den effektive doseringen estimeres som ovenfor ved anvendelse av vekten av saltet eller prodruget, eller ved andre midler kjente for fagmannen.

Forbindelsen blir hensiktsmessig administreit i enhet i en hvilken som helst egnet doseringsform som inkluderer, men er ikke begrenset til, en som inneholder 7 til 3 000 mg, foretrukket 70 til 1 400 mg av den aktive ingrediensen per enhetsdoseringsform. En oral dosering på 50-1 000 mg er vanligvis hensiktsmessig, som inkluderer en eller multiple doseringsformer av 50,100,200, 250, 300,400, 500,600, 700, 800,900 eller 1 000 mg. Lavere doseringer kan være foretrukket, for eksempel fra 10-100 til 1-50 mg. Også tiltenkt er doseringer på 0,1 -50 mg eller 0,1 -20 mg eller 0,1 -10,0 mg. Videre kan lavere doseringer anvendes i tilfelle administrasjon ved en ikke-oral rute, for eksempel ved injeksjon eller inhalasjon.

Ideelt bør den aktive ingrediensen administreres for å oppnå topp plasmakonsentrasjoner av den aktive forbindelsen på fra ca 0,2 til 70 uM, foretrukket ca. 1,0 til 10 uM. Dette kan oppnås for eksempel ved intravenøs injeksjon av en 0,1 til 5% løsning av den aktive ingrediensen, eventuelt i saltvann eller administrert som en bolus av den aktive ingrediensen.

Konsentrasjonen av den aktive forbindelsen i legemiddelsammenselningen vil avhenge av absorpsjon, inaktiverings- og utskillingshastigheter av legemiddelet så vel som andre faktorer kjente for fagmannen. Det skal bemerkes at doseringsverdiene også vil varigere med alvorligheten til tilstanden som skal hindres. Det er videre å forstå at for et hvilket som helst bestemt subjekt bør spesifikke doseringsregimer justeres over tid i henhold til det individuelle behovet og profesjonell vurdering av personen som administrerer eller overvåker administrasjonen av sammensetningene, og at konsentrasjonsområdene fremsatt heri er kun eksempler og er ikke begrensende for omfanget av utførelsen av foreliggende oppfinnelse. Den aktive ingrediensen kan administreres en gang eller kan deles i et antall mindre doseringer som kan administreres ved forskjellige tidsintervaller.

En foretrukket administrasjonsmodus av den aktive forbindelsen er oral. Orale sammensetninger vil generelt inkludere et inert fortynningsmiddel eller en spiselig bærer. De kan innelukkes i gelatinkapsler eller sammenpresses til tabletter. For formålet oral terapeutisk administrasjon kan den aktive forbindelsen inkorporeres med eksipienter og anvendes i form av tabletter, trokeer eller kapsler. Farmasøytiske kompatible bindemidler og/eller adjuvansmaterialer kan inkluderes som del av sammensetningen.

Tablettene, pillene, kapslene, trokeene og lignende kan inneholde en hvilken som helst av følgende ingredienser, eller forbindelser av tilsvarende type: et bindemiddel slik som mikrokrystallinsk cellulose, gummi tragakant eller gelatin; en eksipient slik som stivelse, laktose, desintegreringsmiddel slik som algjninsyre, primogel eller maisstivelse; et smøremiddel slik som magnesiumstearat eller sterotes; et glidemiddel slik som kolloidal silikondioksid; et søtiiingsmiddel slik som sukkrose eller sakkarin; eller et smaksstofTsom peppermynte, metylsalicylat eller appelsinsmak. Når doseringsenhetsfbrmen er en kapsel kan den inneholde, i tillegg til materiale av typen ovenfor, en flytende bærer slik som fettolje. I tillegg kan doseringsenhetsformene inneholde forskjellige andre materialer som modifiserer den fysiske fonnen til doseringsenheten, for eksempel belegg av sukker, skjellakk eller andre enteriske belegg.

Forbindelsen kan administreres som en komponent av en eliksir, suspensjon, sirup, vaffel, tyggegummi eller lignende. En sirup kan i tillegg til de aktive forbindelsene inneholde sukkrose som et søtningsmiddel og visse konserveringsmidler, fargestoffer og smaks stoffer.

Forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt prodrug eller salt derav kan også blandes med andre aktive materialer som ikke svekker den ønskede virkningen, eller med materialer som supplementerer den ønskede virkning slik som antibiotiske midler, antifungale midler, anti-inflammasjonsmidler eller andre anti-virale midler som inkluderer andre nukleosidforbindelser. Løsninger eller suspensjoner anvendt for parenteral, intradermal, subkutant eller topisk applikasjon kan inkludere følgende komponenter: et sterilt fortynningsmiddel slik som vann for injeksjon, saltvann løsning, fikserte oljer, polyetylenglykoler, glyserin, propylenglykol og andre syntetiske løsemidler; antibakterielle midler slik som benzylalkohol eller metylparabener; antioksidanter slik som askorbinsyre eller natriumbisulfitt, gelatineirngsmidler slik som etylendiamintetraeddiksyre; buffere slik som acetater, citrater eller fosfater og midler for å justere tonisiteten slik som natriumklorid eller dekstrose. Det parenterale preparatet kan innelukkes i ampuller, engangssprøyter eller multipell dose medisinglass fremstilt av glass eller plastikk.

Hvis administrert intravenøst er foretrukne bærere fysiologisk saltvann eller fosfatbufret saltvann (PBS).

I en foretrukket utførelsesform blir de aktive forbindelsene fremstilt med bærere som vil beskytte forbindelsen ovenfor rask eliminering fra kroppen, slik som en kontrollert frigivelsesfonnulering som inkluderer implantater og mikroinnkapslede leveringssystemer. Bionedbrytbare kompatible polymerer kan anvendes slik som etylenvinylacetat, polyanhydrider, polyglykolsyre, collagen, polyortoestere og polymelkesyre. Fremgangsmåter for fremstilling av slike formuleringer vil være klare for fagmannen. Materialene kan også oppnås kommersielt fra Alza Corporation.

Liposomale suspensjoner (som inkluderer liposomer målrettet mot infiserte celler med monoklonale antistoffer for virale antigener) er også foretrukket som farmasøytisk akseptable bærere. Disse kan fremstilles i henhold til fremgangsmåter kjente for fagmannen, for eksempel som beskrevet i US patentnr. 4 522 811 (som er innbefattet heri med referanse i sin helhet). For eksempel kan liposomformuleringer fremstilles ved å løse opp passende væsker (slik som stearoylfosfatidyletanolamin, stearoylfosfatidylkolin, arakodoylfosfatidylkolin og kolesterol) i et uorganisk løsemiddel som deretter fordampes, og gir tilbake en tynn film av tørket lipid på overflaten til beholderen. En vandig løsning av den aktive forbindelsen eller dens monofosfat, difosfat eller trifosfatderivater blir deretter introdusert i beholderen. Beholderen blir deretter rørt for hånd for å frigjøre lipidmaterialet fra siden av beholderen og å dispergere væskeaggregatene hvorved det dannes en liposomal suspensjon.

Nukleosidene ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres ved et antall fremgangsmåter kjente i litteraturen. Særlig kan syntese av foreliggende nukleosider oppnås enten ved alkylering av passende modifisert sukker, fulgt av glykosylering eller glykosylering fulgt av alkylering av nukleosider. Følgende ikke-begrensende utførelsesformer illustrerer noen generelle fremgangsmåter for å oppnå nukleosidene ifølge oppfinnelsen.

A. Generell syntese av 1 '- C- forgrenede nukleosider

1 '-C-forgrenede ribonukleosider med følgende stixiktur:

hvori Base, R<1>, R<2>, R<3>,R4,R<5>, R<6>, R<7>,R<8>,R<9>, R<10>, Y,W<1>,W<2>, W<3>, X,X<1>,X<2>og X<3>er som definert heri kan fremstilles ved en av følgende generelle fremgangsmåter.

1) Modifisering fra lakton

Nøkkel utgangsmaterialet for denne fremgangsmåten er et passende substituert lakton. Laktonet kan kjøpes eller kan fremstilles ved en hvilken som helst standard fremgangsmåte som inkluderer standard epimerisering, substitusjon og sykliseringsteknikker. Laktonet kan eventuelt beskyttes med en passende beskyttende gruppe, foretrukket med en acyl- eller silylgruppe, ved fremgangsmåter kjente for fagmannen som beskrevet av Greene et al. "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991. Det beskyttede laktonet kan deretter kobles med et passende koblingsreagens slik som en organometaUisk karbormukleofil slik som et Grignard reagens, et organolitium, litiumdialkylkobber eller R<6->SiMe3i TBAF med passende ikke-protisk løsemiddel med en egnet temperatur for å gi F-alkylert sukker.

Det eventuelt aktiverte sukkeret kan kobles til BASE ved fremgangsmåter godt kjente i litteraturen som beskrevet av Townsend "Chemistry of Nucleosides and Nucleotides", Plenum Press, 1994. For eksempel kan et acylert sukker kobles til en silylert base med Lewis syre slik som tinntetraklorid, titantetraklorid eller trhnetylsilyltriflat i passende løsemiddel ved en passende temperatur.

Deretter kan nukleosidet avbeskyttes ved fremgangsmåter godt kjent for fagmannen, som beskrevet av Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991.

I en bestemt utførelsesform er 1 '-C-forgrenet ribonukleosid ønskelig. Syntesen av et ribonukleosid er vist i Skjema 1. Alternativt er deoksyribonukleosidet ønskelig. For å oppnå disse nukleosidene kan det dannede ribonukleosidet eventuelt beskyttes ved fremgangsmåter kjent i litteraturen, som beskrevet av Greene et al. "Protective Groups in Organic Syntehsis", John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991, og deretter kan 2'-OH reduseres med et passende reduksjonsmiddel. Eventuelt kan 2'-hydroksyl aktiveres for å bevirke reduksjon, dvs. via Baron reduksjon.

Skjema 1

HCS R'Ov. Rj0

U-°^o Eventuell ^ Vf"^01) R' M „\^°^?/MXi'

SToh Beskyttelse O*3 2> Eventuell JTTjla116

aktivering

2) Eventuell 1) Kobling avbeskyttelse Base 1) Eventuell Base

VTr6 2) Eventuell ] rt«

reduksjon OH OH

!Eventuell

avbeskyttelse

HO.

2. Alternativ fremgangsmåte for fremstilling av l'-C-forgrenede nukleosider Nøkkel utgangsmaterialet for demie fremgangsmåten er en passende substituert heksose. Heksosen kan kjøpes eller kan fremstilles ved en hvilken som helst kjent fremgangsmåte som inkluderer standard epimerisering (for eksempel via alkalisk behandling), substitusjons og koblingsteknikker. Heksosen kan selektivt beskyttes for å gi passende heksafuranose som beskrevet av Townsend "Chemistry of Nucleosides and Nucleotides", Plenum Press, 1994. 1 '-Hydroksylet kan eventuelt aktiveres til en passende utgående gruppe slik som en acylgruppe eller et halogen via acylering eller halogenering respektivt. Det eventuelt aktiverte sukkeret kan deretter kobles til BASE ved fremgangsmåter for kjente for fagmannen, som beskrevet av Townsend "Chemistry of Nucleosides and Nucleotides", Plenum Press, 1994. For eksempel kan et acylert sukker kobles til en silylert base med Lewis syre slik som tetraklorid, titantetraklorid ellerIrimetylsilyltriflat i et passende løsemiddel ved en passende temperatur. Alternativt kan et halosukker kobles til en silylert base under nærvær av trimetylsilyltriflat. 1 '-CH2-OH, hvis beskyttet, kan selektivt avbeskyttes ved fremgangsmåter kjente i litteraturen. Det resulterende primære hydroksylet kan funksjonaliseres for å gi forskjellige C-forgrenede nukleosider. For eksempel kan det primære hydroksylet reduseres for å gi metyl ved anvendelse av egnet reduksjonsmiddel. Alternativt kan hydroksylet aktiveres før reduksjon for å lette reaksjonen; dvs. via Barton reduksjon. I en alternativ utførelsesform kan det primære hydroksyl oksideres til aldehydet, deretter kobles med en karbonnukleofil, slik som en Grignard reagens, et organolitium, litiumdialkylkobber eller R<6->SiMe3i TBAF med passende ikke-protisk løsemiddel ved en passende temperatur.

I en særlig utførelsesform er et 1 '-C-forgrenet ribonukleosidet ønsket. Syntesen av et ribonukleosid er vist i Skjema 2. Alternativt er deoksyribonukleosidet ønskelig. For å oppnå disse nukleosidene kan førstnevnte ribonukleosid eventuelt beskyttes ved fremgangsmåter kjente i litterature som beskrevet av Greene et al. "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991, og deretter kan 2'-OH reduseres med et passende reduksjonsmiddel. Eventuelt kan 2'-hydroksylet aktiveres for å lette reduksjon; via Barton-reduksjon.

I tillegg kan L-enantiomerene som korresponderer til forbindelsen ifølge oppfinnelsen fremstilles ved å følge samme generelle fremgangsmåter (1 eller 2), ved å begynne med det korresponderende L-sukker eller nukleosid L-enantiomeren som utgangsmateriale.

B. Generell syntese av 2'- C- forgrenede nukleosider

2'-C-forgrenede ribonukleosider med følgende struktur:

hvori Base, R<1>, R<2>, R3,R4,R5, R<6>, R<7>,R<9>,R<10>, Y,W<1>,W<2>, W3, X, X1, X<2>ogX<3>er som definert heri kan fremstilles ved en av følgende generelle fremgangsmåter. 1. Glykosylering av nukleobasen med et passende modifisert sukker Nøkkel utgangsmaterialet i denne fremgangsmåten er et passende substituert sukker med et 2'-OH og 2'-H med passende utgående gruppe (LG), for eksempel en acylgruppe eller et halogen. Sukkeret kan kjøpes eller kan fremstilles ved en hvilken som helst kjent fremgangsmåte som inkluderer standard ephnerisering, substitusjon, oksidasjon og reduksjonsteknikker. Det substituerte sukkeret kan deretter oksideres med passende oksidasjonsmiddel i et kompatibelt løsemiddel ved en passende temperatur for å gi 2'-modifisert sukker. Mulige oksidasjonsmidler er Jones reagens (en blanding av kromsyre og svovelsyre), Collins reagens (dipyridin Cr(yi) oksid, Corys reagens (pyridimumklorkromat), pyridiniumdikromat, syredikromat, kaliumpermanganat, Mn02, rutheniumtetraoksid, fase overgangskatalysatorer slik som kromsyre eller permanganat støttet på en polymer, Cl2-pyridin, H202-ammonium molybdat, NaBr02-CAN, NaOCl i HOAc, kobberki-omit, kobberoksid, Raney nikkel, palladiumacetat, Meenvin-Pondorf-Verley reagens (aluminium t-butoksid med et annet keton) og N-bromsuksinimid.

Deretter i kobling av en organometallisk karbonnukleofil, slik som et Grignard reagens, et organolitium, litiumdialkylkobber eller R<6->SiMe3i TBAF med ketonet med passende ikke-protisk løsemiddel ved en passende temperatur, 2,-alkylert sukker. Det alkylerte sukkeret kan eventuelt beskyttes med en passende beskyttende gruppe, foretrukket med en acyl eller silylgruppe ved fremgangsmåter kjente i litteraturen som beskrevet av Greene et al. "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991.

Det eventuelt beskyttede sukkeret kan deretter kobles til BASE ved fremgangsmåter kjente i litteraturen, som beskrevet av Townsend "Chemistry of Nucleosides and Nucleotides", Plenum Press, 1994. For eksempel kan et acyl ert sukker kobles til en silylert base med Lewis syre slik som tinntetraklorid, titantetraklorid eller trimetylsilyltriflat i et passende løsemiddel ved en passende temperatur. Alternativt kan et halo-sukker kobles til en silylert base under nærvær av trimetylsilyltriflat.

Etterfølgende kan nukleosidet avbeskyttes ved fremgangsmåter kjente i litteraturen, som beskrevet av Greene et al. 'Trotective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991.

I en særlig utførelsesform er 2'-C-forgrenet ribonukleosid ønsket. Syntesen av et ribonukleosid er vist i Skjema 3. Alternativt er deoksyribonukleosidet ønskelig. For å oppnå disse nukleosidene kan de dannede ribonukleosidet eventuelt beskyttes ved fremgangsmåter kjente for fagmannen, som beskrevet av Greene et al., 'Trotective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991, og deretter kan 2'-OH gruppen reduseres med et passende reduksjonsmiddel. Eventuelt kan 2'-hydroksylet aktiveres for å lette reduksjonen, dvs. via Barton reduksjonen.

2. Modifikasjon av et forhåndsdannet nukleosid

Nøkkel utgangsmaterialet for denne fremgangsmåten er et passende substituert nukleosid med 2'-OH eller 2'-H. Nukleosidet kan kjøpes eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter som inkluderer standard koblingsteknikker. Nukleosidet kan eventuelt beskyttes med passende beskyttende grupper, foretrukket med acyl- eller silylgrupper, ved fremgangsmåter kjente i litteraturen som beskrevet av Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991.

Passende beskyttet nukleosid kan deretter oksideres med passende oksidasjonsmiddel i et kompatibelt løsemiddel ved en passende temperatur for å gi 2'-modifisert sukker. Mulige oksidasjonsmidler er Jones reagens (en blanding av kromsyre og svovelsyre), Collins reagens (dipyridin Cr(VI) oksid), Coreys reagens (pyridiniumklorkromat), pyridiniumdikromat, syredikromat, kaliumpermanganat, Mn02, rutheniumtetraoksid, fase overgangskatalysatorer slik som kromsyre eller permanganat støtet på en polymer, Cl2-pyridin, H202-ammonium molybdat, NaBr02-CAN, NaOCl i HOAc, kobberkromit, kobberoksid, Raney nikkel, palladiumacetat, Meerwin-Pondorf-Verley reagens (aluminium t-butoksid med et annet keton) og N-bromsuksinimid.

Deretter kan nukleosidet avbeskyttes ved fremgangsmåter kjente for fagmannen som beskrevet av Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991.

I en særlig utførelsesform er 2'-C-forgrenet ribonukleosid ønskelig. Syntese av et ribonukleosid er vist i Skjema 4. Alternativt er deoksyribonukleosidet ønskelig. For å oppnå disse nukleosidene kan de dannede ribonukleosidet eventuelt beskyttes ved fremgangsmåter kjente i litteraturen som beskrevet av Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991, og deretter kan 2'-OH gruppen reduseres med et passende reduksjonsmiddel. Eventuelt kan 2'-hydroksylet aktiveres for å lette reduksjon, dvs. via Barton reduksjon.

I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er L-enantiomerene ønsket. Derfor kan L-enantiomerene som er korresponderende til forbindelsen ifølge oppfinnelsen fremstilles ved å følge samme generelle fremgangsmåter som de foregående, med utgangspunkt i det korresponderende L-sukker eller nukleosid L-enantiomer som utgangsmateriale.

C. Generell syntese av 3 '- C- forgrende nukleosider

3'-C-forgrenede nukleosider med følgende struktur:

Base

R9s.7

hvori Base, R1,R2,R3,R4,R5, R<6>, R<7>,R<8>,R<9>, Y, W<1>,W<2>,W<3>, X,X<1>,X<2>ogX<3>er som definert heri kan fremstilles ved en av følgende generelle fremgangsmåter.

1 Glykosylering av nukleobasen med et passende modifisert sukker Nøkkel utgangsmaterialet for denne fremgangsmåten er et passende substituert sukker med en 3'-OH og 3'-H, med passende utgående gruppe (LG), for eksempel en acylgruppe eller et halogen. Sukkeret kan kjøpes eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter som inkluderer standard epimerisering, substitusjon, oksidasjon eller reduksjonsteknikker. Det substituerte sukkeret kan deretter oksideres med passende oksidasjonsmiddel i et kompatibelt løsemiddel ved en passende temperatur for å gi det 3'-modifiserte sukkeret. Mulige oksidasjonsmidler er Jones reagens (en blanding av kromsyre og svovelsyre), Collins reagens (dipyridin Cr(VI) oksid, Coreys reagens (pyridimumklorkromat), pyridiniumdikromat, syredikromat, kaliumpermanganat, MnC>2, mmemumtetroksid, fase overføringskatalysatorer slik som kromsyre og permanganat støttet på en polymer, Cb-pyridin, H202-ammonium molybdat, NaBrCV CAN, NaOCI i HOAc, kobberkromit, kobberoksid, Raney nikkel, palladiumacetat, Meerwin-Pndorf-Verley reagens (duminium t-butoksid med et annet keton) og N-bromsuksinimid.

Deretter gir en kobling av et organometallisk karbonukleofil, slik som et Grignard reagens, et organolitiurn, litiumdialkylkobber eller R<6->SiMe3i TBAF med ketonet med passende ikke-protiske løsemidler ved en passende temperatur, det 3'-C-forgrenede sukkeret. Det 3 '-C-forgrenede sukkeret kan eventuelt beskyttes med en passende beskyttende gruppe, foretrukket med en acyl- eller silylgruppe, ved fremgangsmåter kjente i litteraturen, som beskrevet av Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991.

Det eventuelt beskyttede sukkeret kan deretter kobles til BASE ved fremgangsmåter kjente for fagmannen som beskrevet av Townsend "Chemistry of Nucleosides and Nucleotides", Plenum Press, 1994. For eksempel kan et acylert sukker kobles til en silylert base med en Lewis syre slik som tinntetraklorid, titantetraklorid eller trimetylsilyltriflat i passende løsemiddel ved en passende temperatur. Alternativt kan et halosukker kobles til en silylert base under nærvær av trimetylsilyltriflat.

Deretter kan nukleosidet avbeskyttes ved fremgangsmåter kjente i litteraturen som beskrevet av Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991.

I en særlig xitførelsesform er 3'-C-forgrenet ribonukleosid ønskelig. Syntese av et ribonukleosid er vist i Skjema 5. Alternativt ei- deoksyribonukleosidet ønskelig. For å oppnå disse nukleosidene kan det dannede ribonukleosidet eventuelt beskyttes ved en fremgangsmåte kjent for fagmannen som beskrevet av Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991 og deretter kan 2'-OH reduseres med et passende reduksjonsmiddel. Eventuelt kan 2'-hydroksylet aktiveres for å lette reduksjonen; dvs. via Barton reduksjon.

2. Modifikasjon av et forhåndsdannet nukleosid

Nøkkel utgangsmaterialet for denne fremgangsmåten er et passende substituert nukleosid med et 3'-OH og 3 '-H. Nukleosidet kan kjøpes eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter som inkluderer standard koblingsteknikker. Nukleosidet kan eventuelt beskyttes med passende beskyttende grupper, foretrukket med acyl- eller silylgrupper, ved fremgangsmåter kjente for fagmannen, som beskrevet av Greene et al., 'Trotective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991.

Passende beskyttet nukleosid kan deretter oksideres med passende oksidasjonsmiddel i et kompatibelt løsemiddel ved en passende temperatur for å gi det 2'-modifiserte sukkeret. Mulige oksidasjonsmidler er Jones reagens (en blanding av kromsyre og svovelsyre), Collins reagens (dipyridin Cr(VT) oksid), Coreys reagens (pyridiniumklorkromat), pyridiniumdikromat, syredikromat, kaliumpermanganat, Mn02, rutheniumtetroksid, fase overgangskatalysatorer slike som kromsyre eller permanganat støttet på en polymer, Cl2-pyridin, H202-aimnonium molybdat, NaBr02-CAN, NAOC1 i HOAc, kobberkromit, kobberoksid, Raney nikkel, palladiumacetat, Meerwin-Pondorf-Verley reagens (alummium t-butoksid med et annet keton) ogN-bromsuksinimid.

Deretter kan nukleosidet avbeskyttes ved fremgangsmåter kjente i litteraturen som beskrevet av Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 2. utgave. 1991.

I en særlig utførelsesform er 3'-C-forgrenet ribonukleosid ønskelig. Syntese av et ribonukleosid er vist i Skjema 6. Alternativt er deoksyribonukleosid ønskelig. For å oppnå disse nukleosidene kan det dannede ribonukleosidet eventuelt beskyttes ved fremgangsmåter kjente i litteraturen som beskrevet av Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991 og deretter kan 2'-OH reduseres med passende reduksjonsmiddel. Eventuelt kan 2'-hydroksylet aktiveres for å lette reduksjon; dvs. via Barton reduksjon.

I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er L-enantiomerene ønskelig. Derfor kan L-enantiomerene korresponderende til forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles ved å følge samme foregående generelle fremgangsmåte med utgangspunkt i det korresponderende L-sukker eller nukleosid L-enantiomer som utgangsmateriale.

D. Generell syntese av 4 '- C- forgrenede nukleosider

4'-C-forgrende nukleosider har følgende struktur:

hvori Base, R<1>, R<2>, R<3>,R4,R<5>, R<6>, R<7>,R<8>,R<9>, R<10>, Y,W<1>,W<2>, W<3>, X, X1, X2 og X3 er som definert heri kan fremstilles ved en av følgende generelle fremgangsmåter.

1 Modifikasjon fra pentodialdofuranose

Nøkkel utgangsmaterialet for denne fremgangsmåten er et passende substituert pentodialdofuranose. Pentodialdofuranose kan kjøpes eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter som inkluderer standard epimerisering, substitusjon og syldiseringsteknikker.

I en foretrukket utførelsesform blir pentodialdofuranose fremstilt fra passende substituert heksose. Heksosen kan kjøpes eller kan fremstilles ved en hvilken som helst fremgangsmåte som inkluderer standard epimerisering (for eksempel via alkalisk behandling), substitusjons- og koblingstelarikker. Heksosen kan enten være i furanosefonn eller sykliseres via en hvilken som helst fremgangsmåte kjent i litteraturen slik som metodologien beskrevet av Townsend "Chemistry of Nucleosides and Nucleotides", Plenum Press, 1994, foretrukket ved selektiv beskyttelse av heksose for å gi passende heksofuranose.

4'-hydroksymetylenet til heksaftiranosen kan deretter oksideres med passende oksidasjonsmiddel i et kompatibelt løsemiddel ved en passende temperatur for å gi det 4'-aldomodifiserte sukkeret. Mulige oksidasjonsmidler er Swern reagens, Jones reagens (en blanding av kromsyre og svovelsyre), Collins reagens (dipyridin Cr(VI) oksid, Coreys reagens (pyridimumklorkromat), pyridiniumdikromat, syredikromat, kaliumpermanganat, MnC-2, rutheniumtetroksid, fase overføringskatalysatorer slik som kromsyre og permanganat støttet på en polymer, CVpyridin, H202-ammonium molybdat, NaBrC^-CAN, NaOCl i HOAc, kobberkromit, kobberoksid, Raney nikkel, palladiumacetat, Meerwin-Pondorf-Verley reagens (aluminium t-butoksid med et annet keton) og N-bromsuksinimid, selv om det er foretrukket å anvende H3PO4, DMSO og DCC i en blanding av benzen/pyridin ved romtemperatur.

Deretter kan pentodialdofuranosen eventuelt beskyttes med en passende beskyttende gruppe, foretrukket med en acyl- eller silylgruppe, ved fremgangsmåter kjente for fagmannen, som beskrevet av Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991. Under nærvær av en base, slik som rmMurnhydroksid, kan den beskyttede pentodialdofuranosen deretter kobles med et passende elektrofilt alkyl, halogenalkyl (dvs. CF3), alkenyl eller alkynyl (dvs. allyl) for å oppnå det 4'-alkylerte sukkeret. Alternativt kan den beskyttede pentodialdofuranosen kobles med det korresponderende karbonylet, slik som formaldehyd, under nærvær av en base slik som natriumhydroksid med passende polart løsemiddel slik som dioksan, ved en passende temperatur som deretter kan reduseres med et passende reduksjonsmiddel for å gi det 4'-alkylerte sukkeret. I en utførelsesform blir reduksjonen utført ved anvendelse av PhOC(S)Cl, DMAP, foretrukket i acetonitril ved romtemperatur, fulgt av behandling av ACCN og TMSS refluksert i toluen.

Det eventuelt aktiverte sukkeret kan deretter kobles til BASE ved fremgangsmåter kjente for fagmannen som beskrevet av Townsend "Chemistry of Nucleosides and Nucieotides", Plenum Press, 1994. For eksempel kan et acylert sukker kobles til en silylert base med en Lewis syre slik som tinntetraklorid, titantetraklorid eller trimetylsilyltriflat i et passende løsemiddel ved en passende temperatur.

Deretter kan nukleosidet avbeskyttes ved fremgangsmåter kjente for fagmannen som beskrevet av Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991.

I en særlig utførelsesform er det 4'-C-forgrenet ribonukleosidet ønskelig. Alternativt er deoksyribonukleosidet ønskelig. For å oppnå disse deoksyribonukleosidene kan et dannet ribonukleosid eventuelt beskyttes ved fremgangsmåter kjente i litteraturen som beskrevet av Greene et al., 'Trotective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991 og deretter kan 2'-OH reduseres med et passende reduksjonsmiddel. Eventuelt kan 2'-hydroksylet aktiveres for åleite reduksjonen; dvs. via Barton reduksjon.

I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er L-enantiomerer ønskelige. Derfor kan L-enantiomerene som er korresponderende til forbindelsen ifølge oppfinnelsen fremstilles ved å følge de generelle fremgangsmåtene nevnt tidligere med utgangspunkt i den korresponderende L-pentodialdofuranosen som utgangsmateriale.

E. Generell syntese av 2'- og/ eller 3 '- prodrug

Nøkkel utgangsmaterialet for denne fremgangsmåten er et passende substituert 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet p-D eller p-L nukleosider. Det forgrenede nukleosidet kan kjøpes eller kan fremstilles ved en hvilken som helst kjent fremgangsmåte som inkluderer teknikkene beskrevet heri. De forgrenede nukleosider kan eventuelt beskyttes med en passende beskyttende gruppe, foretrukket med en silylgruppe, med fremgangsmåter kjente i litteraturen, som beskrevet av Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991. Det beskyttede forgrenede nukleosidet kan deretter kobles med en passende acyldonor slik som et acylklorid og/eller et acylanhydrid med et passende protisk eller aprotisk løsemiddel ved en passende temperatur for å gi det 2'- og/eller 3'-prodruget av 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet p-D eller P-L nukleosidet. Alternativt kan det beskyttede forgrenede nukleosidet deretter kobles med et egnet acyl slik som en karboksylsyre, slik som alkanolsyre og/eller aminosyrerest, eventuelt med et passende koblingsreagens, med passende aprotisk løsemiddel ved en egnet temperatur for å gi 2'- og/eller 3'-prodrug av 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet p-D eller p-L nukleosid. Mulige koblingsreagenser er et hvilket som helst reagens som fremmer kobling som inkluderer, men er ikke begrenset til, Mitsunobu reagenser (for eksempel diisopropylazodikarboksylat og dietylazodikarboksylat) med trifenylfosfin eller forskjellige karbodiimider.

For eksempel kan enkle aminoalkoholer forestres ved anvendelse av syreklorider i reflukserende acetonitirl-benzen blanding (Se Skjema 7 nedenfor: "Synthetic Communications" 1978, 8(5), 327-333; herved innbefattet med referanse). Alternativt kan forestring oppnås ved anvendelse av et anhydrid som beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 1999, 121(24), 5661-5664, som er innbefatter heri med referanse. Se Figurene 2, 3 og 4.

Foreliggende oppfinnelse er beskrevet ved illustrasjon i følgende eksempler. Det er å forstå av fagmannen at disse eksemplene ikke på noen måte begrenser oppfinnelsen og at variasjoner av detaljer kan gjøres uten å fjerne seg fra ånden og omfanget av oppfinnelsen.

EKSEMPEL 1

Fremstilling av l'-C-metylriboadenm via 6-arnino-9-(l-deoksy-[3-D-psikofuranosyl)purin

Smeltepunktene ble bestemt på en Mel-temp II apparatur og er ukorrigerte. NMR-spektere ble avledet på en Bruker 400 AMX spektrometer ved 400 MHz for<*>H NMR og 100 MHz for<13>C NMR med TMS som indre standard. Kjemiske skift (8) ble rapportert i deler per million (ppm), og signalene rapportert som s (singlett), d (dublett), t (triplett), q (kvartett), m (multiplett) og bs (bred singlett). IR-spektra ble målt på et Nicolet 51 OP FT-IR spektrometer. Massespektra ble avlest på et Micromass Autospec høy-oppløsnings massespektrometer. TLC ble utført på Uniplater (silikagel) levert fra Analtech Co. Kolonnekromatografi ble utført ved anvendelsen av enten silikagel-60 (220-440 mesh) for flashkromatografi eller silikagel G (TLC grad, > 440 mesh) for vakuum flash kolonnekromatografi. UV-spektra ble oppnådd på et Beckman DU 650 spektrofotometer. Elementanalyse ble utført av Atlantic Microlab, Inc., Norcross, GA eller Galbraith Laboratories, Inc., Knoxville, TN. HPLC ble utført på et Waters HPLC-system (Millipore Corporation, Milford, MA) utført med en modell 600 kontroller, en modell 996 fotoiode matrisedetekter og en modell 717 pluss automatisk prøvetager. Millennium 2010 software ble anvendt for systemkontroll, data akkvisisjon og prosessering. En kiralyser polyarimetrisk detektor, Perkin-Elmer modell 241 MC polarimeter (Wilton, CT) ble anvendt for bestemmelse av optiske rotasjoner.

Syntese av 1 '- C- metylribo- 8- metyladenin

Tittelforbindelsen kan også fremstilles i henhold til publisert fremgangsmåte (J. Farkas og F. Snonn, "Nucleic acid components and their analouges. XCIV. Synthesis of 6-amino-9-(l-deoksy-P-D-psicofuranoysl)purine" Collect. Szech. Chem. Commun. 1967, 32,2663-2667; J. Farkas", Collect. Czech. Chem. Commun. 1966, 31,1535) (Skjema 8).

På tilsvarende måte, men ved anvendelse av passende sukker- og purinbaser, ble følgende nukleosider med Formel XXIV fremstilt.

hvori

R1,R<2>, R<3>, X<1>, X<2>og Y er som definert heri.

Alternativt ble følgende nukleosider med Formel XXV fremstilt ved anvendelse av passende sukker og pyrimidinbaser.

hvori

R1,R<2>, R3,X1,X<2>og Y er som definert heri.

Alternativt ble følgende nukleosider med Formel XXVI fremstilt ved anvendelse av passende sukker og pyrimidin eller purinbaser.

hvori

R1,R2,R3,R<6>, X og Base er som definert heri.

Alternativt ble følgende nukleosider med Formel XXVII fremstilt ved anvendelse av passende sukker og pyrimidin- eller purinbaser.

hvori

R', R',R°, X og Base er som definert heri.

Alternativt ble følgende nukleosider med Formel XXVIII fremstilt ved anvendelse av passende sukker og pyrimidin- eller purinbaser.

hvori

R 1 , R 9 , R d, X og Base er som definert heri.

Alternativt ble følgende nukleosider med Formel XXIX fremstilt ved anvendelse av passende sukkere og pyrimidin- eller purinbaser.

hvori

R<1>,R<6>,R<7>, R<8>, X, R<9>, R<10>og Base er som definert heri.

EKSEMPEL 2

Fremstilling av 2'-C-metylribo-8-metyladenin

Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til en publisert fremgangsmåte (R.E. Harry-0'kuru, J.M. Smith og M.S. Wolfe, "A short, flexible route toward 2'-C-branched ribonucleosides", J. Org. Chem. 1997, 62, 1754-1759) (Skjema 9).

(a) Dess-Martin periodinan; (b) MeMgBr/TiCl4; (c) BzCl, DMAP, Et3N; (d) bis(trime1ylsilyl)acetamid, N<6->benzoyladenin, TMSOTf;

(e) NH3 / MeOH

Det 3'-forgrenede nukleosidet ble fremstilt i henhold til publisert fremgangsmåte (Synthetic Communications, 1978, 8(5), 327-333; J. Am. Chem. Soc, 1999,121(24), 5661-5664). Alternativt kan det 2'-forgrenee nukleosidet forestres uten beskyttelse (Skjema 9b). Karbonyldiimidazol (377 mg, 2,33 mmol) ble tilsatt til en løsning av N-(tert-butoksykarbonyl)-L-valin (507 mg, 2,33 mmol) i 15 ml vannfri tetrahydrofuran. Blandingen ble rørt ved 20°C i 1 time og ved 50°C i 10 minutter og ble deretter tilsatt til en løsning av 4-ainino-l-(3,4-dihydroksy-5-hydroksyinetyl-3-metyltetrahydrofiiran-2-yl)-lH-pyirmidin-2-on (500 mg, 1,95 mmol), 4-(dimetylamino)pyridin (25 mg, 0,195 mmol), trietylamin (5 ml) i vannfri N,N-dhnetylformamid (10 ml), som også ble rørt ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 50°C i 1 time og deretter undersøkt med HPLC. HPLC-analyse indikerte dannelse av 52% av ønsket ester, 17% av utgangsmaterialet i tillegg til uønskede biprodukter. 3'-OH til 4-amino-l -(3,4-dihydroksy-5-hydroksymetyl-3 -metyltetrahydrofuran-2-yl)-1 H-pyrimidin-2-on tenderer til å reagere selektivt når koblet med BOC-VAL.

På tilsvarende måte, men ved anvendelse av passende sukker og purinbaser ble følgende nukleosider med Formel XXX fremstilt.

hvori

R<1>, R<2>, R<3>, X<1>, X<2>og Y er som definert heri.

Alternativt ble følgende nukleosider med Formel XXXI fremstilt ved anvendelse av passende sukkere og pyrimidinbaser.

hvori

R<1>, R<2>,R3,X1,X<2>og Y er som definert heri.

Alternativt ble følgende nukleosider med Formel XXXII fremstilt ved anvendelse av passende sukkere og pyrimidin- og purinbaser.

hvori

R<1>,R2,R3,R<6>, X og Base er som definert heri.

Alternativt ble følgende nukleosider med Formel XXXIII fremstilt ved anvendelse av passende sukkere og pyrimidin- eller purinbaser.

hvori

R<I>,R",R<D>5XogBase er som definert heri.

Alternativt ble følgende nukleosider med Formel XXXIV fremstilt ved anvendelse av passende sukkere og pyrimidin- eller purinbaser.

hvori

R<1>,R<2>, R<6>, X og Base er som definert heri.

Alternativt ble følgende nukleosider med Formel XXXV fremstilt ved anvendelse av passende sukkere og pyrimidin- eller purinbaser.

hvori

R1,R<6>, R<7>,R9,R1<0>, X og Base er som definert heri.

EKSEMPEL 3

Fremstilling av 3'-C-metylribo-8-metyladenin

Tittelforbindelsen kan fremstilles i henhold til publisert fremgangsmåte (R.F: Nutt, MJ. Dickinson, F.W. Holly og E. Walton, "Branched-chain sugar nucleosides. III. 3'-C-metyladenrne", J. Org. Chem. 1968, 33,1789-1795) (Skjema 10).

(a) Ru02/NaI04; (b) MeMgl/TiCU; (c) HCl/MeOH/H20; (d) BzCl / pyridin; (e) AcBr, HBr / AcOH; (f) klormerkuri-6-benzamidopurin;

(g) NH3/MeOH.

På en tilsvarende måte, men ved anvendelse av passende sukker og purinbaser ble føleende nukleosider med Formel XXXVI fremstilt.

hvori

R\R<2>, R3,X1,X<2>og Y er som definert heri.

Alternativt ble følgende nukleosider med Formel XXXVII fremstilt ved anvendelse av passende sukkere og pyrimidiribaser.

hvori

R<1>,R2, R<3>, X<1>, X<2>og Y er som definert heri.

Alternativt ble følgende nukleosider med Formel XXXVIII fremstilt ved anvendelse av passende sukkere og pyrimidin- eller purinbaser.

hvori

RSR^^R^XogBase er som definert heri.

Alternativt ble følgende nukleosider med Formel XXXIX fremstilt ved anvendelse av passende sukkere og pyrimidin- eller purinbaser.

hvori

R1,R2,R<6>, X og Base er som definert heri.

Alternativt ble følgende nukleosider med Formel XXXX fremstilt ved anvendelse av passende sukkere og pyrimidin- eller purinbaser.

hvori

R<1>,R<2>, R<6>, X og Base er som definert heri.

Alternativt ble følgende nukleosider med Formel XXXXI fremstilt ved anvendelse av passende sukkere og pyrimidin- eller purinbaser.

hvori

R<1>, R<6>,R7,R8,R<9>, X og Base er som definert heri.

EKSEMPEL 4

Fremstilling av l-0-metyl-2,3-0-isopropyliden-B-D-ribofuranose - (1) Tittelforbindelsen kan fremstilles i henhold til publisert fremgangsmåte (Leonard, N.J.; Carraway, K.L. "5-Amino-5-deoxyribose derivatives. Synthesis anduse in the preparation of "reversed" nucleosides" J. Heterocycl. Chem. 1966, 3,485-489).

En løsning av 50,0 g (0,34 mol) tørr D-ribose i 1,0 1 aceton, 100 ml 2,2-dimetoksypropan, 200 ml metanol som inneholder 20 ml metanol mettet med hydrogenklorid ble ved 0°C rørt over natten ved romtemperatur. Den resulterende løsningen ble nøytralisert med pyrimidin og fordampet under redusert trykk. Den resulterende oljen ble fordelt mellom 400 ml varm og 400 ml metyleoklorid. Vannsjiktet ble ekstrahert to ganger med metylenklorid (400 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over natriumsulfat og fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: trinnvis gradient av metanol (1-2%) i metylenklorid) som ga ren 1 (52,1 g, 75%) som en gul sirup.

<[>H NMR (CDC13): 8 5,00 (s, 1H, H-l), 4,86 (d, 1H, H-2, J2.3= 5,9 Hz), 4,61 (d, 1H, H-3, J3.2= 5,9 Hz), 4,46 (t, 1H, H-4, J4.5= 2,7 Hz), 3,77-3,61 (m, 2H, H-5 ogH-5'), 3,46 (s, 1H, OCH3), 3,0-2,4 (br s, 1H, OH-5), 1,51 (s, 3H, CH3), 1,34 (s, 3H, CH3);

MS (matriks GT): FAB>0 m/z 173 (M-OCH3)<+>.

EKSEMPEL 5

Fremstilling av l-0-metyl-2,3-0-isopropyliden-p-D-pentodialdoribofuranose - (2) Tittelforbindelsen kan fremstilles i henhold til publisert fremgangsmåte (Jones, G.H.; Moffatt, J.G. "Oxidation of carbohydrates by the sulfoxide-carbodiimide and related methods. Oxidation with dicyclohexylcarbodiimide-DMSO, diisopropylcarbodumide-DMSO, acetic anhydride-DMSO, and fhosfhorus pentoxide-DMSO": i Methods in Carbohydrate Chemistry; Whisler, R.L og Moffatt J.L., red.; Academic Press: New York, 1992,315-322).

Forbindelse 1 ble kofordampet to ganger med vandig pyridin.

Disykloheksylkarbodiimid (DCC, 137,8 g, 0,67 mol) ble tilsatt til en løsning av 1 (68,2 g, 0,33 mol9) i vannfri benzen (670 ml), DMSO (500 ml) og pyridin (13,4 ml). Til den resulterende løsningen, avkjølt til 0°C, ble det tilsatt en løsning av vannfri krystallinsk ortofosforsyre (16,4 g, 0,167 mmol) i vannfri DMSO (30 ml). Blandingen ble rørt i 1,5 timer ved 0°C og i 18 timer ved romtemperatur under argonatmosfære og fortynnet med etylacetat (1000 ml). En løsning av oksalsyredihydrat (63,1 g, 0,38 mol) i DMSO (30 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen som ble rørt ved romtemperatur i 1 time og deretter filtrert for å eliminere presipitert disykloheksylurea (DCU). Filtratet ble konsentrert til et volum på ca. 600 ml under redusert trykk og nøytralisert med mettet vandig natriumhydrogeinkarbonat løsning (400 ml). Saltvann (200 ml) ble tilsatt og det organiske sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (4 x 1000 ml). De kombinerte organiske sjiktene ble konsentrert til et volum på ca. 20000 ml, vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat løsning (2 x 700 ml) og med saltvann (2 x 700 ml) før tørking over natriumsulfat og fordamping under redusert trykk. En liten fraksjon av det urene residuet ble renset med silikagel kromatografi (eluent: kloroform/etyleter, 8:2) for å bekrefte strukturen til 2 som ble oppnådd som et matt gult fast stoff.

'H NMR (CDCI3): 8 9,61 (s, 1H, -5), 5,12 (s, 1H, H-l), 5,08 (d, 1H, H-2, J2.3= 5,9 Hz), 4,53 (d, 1H, H-2, J3-2= 6,0 Hz), 4,51 (s, 1H, H-4), 3,48 (s, 1H, OCH3), 1,56 (s, 3H, CH3), 1,36 (s, 3H,CH3);

MS (matriks GT): FAB > 0 m/z 203 (M+H)<+>, 171 (M-OCH3)<+>.

EKSEMPEL 6

Fremstilling av 4-C-hydroksymetyl-l-0-metyl-2,3-0-isopropyliden-P-D-ribofuranose - (3)

Tittelforbindelsen kan fremstilles i henhold til en publisert fremgangsmåte (Leland, D.L; Kotick, M.P. "Studies on 4-C-(hydroxymem<y>l)pentofiiranoses. Synthesis of 9-[4-(C-(hydroxyinemyl)-a-L-threo-pentofuraiiosyl]adenm Carbohydr. Res. 1874, 38, C9-Cll; Jones, G.H.; Taniguchi, M.; Tegg, D.; Moffatt, J.G. "4'-substituted nucleosides. 5. Hydroxylation of nucleoside 5'-aldehydes" J. Org. Chem. 1979,44, 1309-1317; Gunic, E.; Girardet, J.L.; Pietrzkowski, Z.; Esler, C; Wang, G. "Synthesis and cytotoxicity of 2'-C- and 5'-C-substituted Tyocamycins" Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 163-170).

Til en løsning av det urene materialet (2) oppnådd ovenfor og 37% vandig formaldehyd (167 ml) i dioksan (830 ml) ble tilsatt vandig natriumhydroksid (2N, 300 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer og nøytralisert ved tilsetting av Dowex 50 W X 2 (H+ form). Harpiksen ble filtrert, vasket med metanol og de kombinerte filtratene ble konsentrert til tørrhet og kofordampet flere ganger med absolutt etanol. Natriumformat som presipiteite fra absolutt etanol ble fjernet med filtrering, filtratet ble konsentrert til tørrhet og residuet renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: trinnvis gradient av metanol (0-4%) i kloroform) hvori ren 3 (42,2 g, 54% fra 1), som rekrystalliserte fra sykloheksan. Smp. = 94-95 (dek.) (lit. 94-96,5; 97-98: refs 3,4),

'H NMR (DMSO-de): 8 4,65 (s, 1H, H-l), 4,44-4,37 (m, 3H, H-2, H-3 og OH-6), 4,27 (t, 1H, OH-5, J=5,6 Hz, J=6,0 Hz), 3,42-3,34 (m, 2H, H-5 og H-6), 3,29 (dd, 1H, H-5', J5'-oh = 5,4 Hz, J5-5' = 11,4 Hz), 3,11 (dd, 1H, H-6', J6>.0h= 5,7 Hz, J6-6' = 10,9 Hz), 3,03 (s, 3H, =OCH3), 1,48 (s, 3H CH3), 1,05 (s, 3H, CH3);

MS (matriks GT): F AB > 0 m/z 469 (2M+H)<+>, 235 (M+H)+, 203 (M-OCH3=+ FAB < 0 m/z 233 (M-H)-.

EKSEMPEL 7

Fremstilling av 6-0-monometoksytrityl-4-C-hydroksymetyl-l-0-metyl-2,3-0-isopropyliden-p-D-ribofuranose - (4)

Tittelforbindelsen kan fremstilles i henhold til en publisert fremgangsmåte (Gunic, E.; Girardet, J.-L.; Pietrzkowski, Z.; Esler, C; Wang, G. "Synthesis and cytotoxicity of 4'-C- and 5'-C-substituted Toyocamycins" Bioorg. Med. Chem. 2001,9,163-170).

Til en løsning av 3 (41,0 g, 175 mmol) i pyridin (700 ml) ble det tilsatt i porsjoner dunetoksytritylklorid (60,5 g, 178 mmol) ved +4°C. Reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer ved romtemperatur. Etter tilsetting av metanol ble reaksjonsblandingen konsentrert (200 ml) og deretter løst i etylacetat (21). Det organiske sjiktet ble vasket med en 5% vandig natriumhydrogenkarbonat løsning med vann og tørket over natriumsulfat og deretter fordampet til tørrhet. Rensing med silikagel kolonnekromatografi (eluent: etylacetat / heksan 15/85) ga ren 4 (63,0 g, 68%) som en sirup.

'H NMR (CDC13): 5 7,4-6,9 (m, 13H, MMTr), 4,89 (s, 1H, H-l), 4,72-4,62 (m, 3H, H-2, H-3 og OH-5), 3,82 (dd, 1H, H-5, J5.0h= 5,5 Hz, J5-5' = 10,5 Hz), 3,79 (s, 6H, OCH3), 3,54 (dd, 1H, H-5', J5--oh= 4,9 Hz, J5<5) 10,5 Hz), 3,31 (s, 3H, OCH3), 3,24 (d, 1H, H-6, h-6'= 9, 2 Hz), 3,13 (d, 1H, H-6', J6^ = 9,2 Hz), 1,24 (s, 3H CH3), 1,15 (s, 3H, CH3);

MS (matriks GT): FAB > 0 m/z 303 (DMTr)<+>.

EKSEMPEL 8

Fremstilling av5-0-benzoyl-4-C-hydroksymetyl-l-0-metyl-2,3-0-isopropyliden-J3-D-ribofuranose — (5)

Tittelforbindelsen kan fremstilles i henhold til en publisert fremgangsmåte (Gunic, E.; Girardet, J.-L.; Pietrzkowski, Z.; Esler, C; Wang, G. "Synthesis and cytotoxity of 4'-C-and 5'-C-substituted Toyocamycins" Bioorg. Med. Chem. 2001, 9,163-170).

Til en løsning av 4 (2,51 g, 4,68 mmol) i vannfri pyridin (37 ml) ble det under argon tilsatt benzoylklorid (1,09 ml, 9,36 mmol) og reaksjonsblandingen ble rørt i 13 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og reaksjonen stoppet med iskaldt vann (100 ml). Vannsjiktet ble ekstrahert med metylenklorid (3 x 200 ml). De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med en mettet vandig natriurnhydrogenkarbonat løsning (2 x 150 ml) med vann (1 x 150 ml) og tørket over natriumsulfat og fordampet under redusert trykk. Residuet ble løst i 80% eddiksyre (70,2 ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer og konsentrert til tørrhet. Rensing med silikagel kolonnekromatografi (eluent: kloroform) garen 5 (1,40 g, 88%) som en sirup.

lU NMR (CDC12): 5 8,1-7,4 (m, 5H, C6HsCO), 5,08 (s, 1H, H-l), 4,77 (dd, 2H, H-2 og H-3, J=6,l Hz, J=8,2 Hz), 4,51 (q, 2H, H-5 og H-5', J=ll,5 Hz, JS-s'=23,8 Hz), 3,91 (t, 2H, H-6 og H-6', J=12,3 Hz), 4,38 (s, 1H, OCH3), 2,2-1,8 (brs, 1H, OH-6), 1,57 (s, 3H, CH3), 1,38 (s, 3H, CH3);

MS (matriks GT): FAB>0 m/z 677 (2M+H)<+>, 339 (M+H)<+>, 307 (M-OCH3)<+>, 105 (C6H5CO)<+>FAB<0 m/z 121 (C6H5C02)".

EKSEMPEL 9

Fremstilling av S-0-benzoyl-4-C-metyl-l-0-metyl-23-0-isopropyliden-p-D-ribofuranose - (6)

Tittelforbindelsen kan fremstilles i henhold til en publisert fremgangsmåte (Gunic, E.; Giradet, J.-L.; Petrzkowski, Z.; Esler, C; Wang, G. "Synthesis and cytotoxicity of 4'-C-and 5'-substituted Toyocamycins" Bioorg. Med. Chem. 2001, 9,163-170).

En løsning av 5 (37,6 g, 0,111 mol), 4-dimetylamrnopyridin (DMAP, 40,7 g, 0,333 mol) og fenoksytiokarbonylklorid i vannfri acetonitril (1000 ml) ble rørt ved romtemperatur i 1 time og konsentrert til tørrhet. Residuet ble løst i metylenklorid (500 ml) og suksessivt vasket med 0,2M saltsyre (2 x 500 ml) og vann (500 ml) før tørking over natriumsulfat, fordamping under redusert trykk og kofordamping flere ganger med vannfri toluen. Det urene materialet ble løst i vannfri toluen (880 ml) og tris(trimetylsilyl)silan (TMSSS, 42,9 ml, 0,139 mol) og 1,1'-azobis(sykloheksankarbonitril) (ACCN, 6,8 g, 27,8 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt under refluks i 45 minutter og avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: trinnvis gradient av dietyleter (5-20%) i petroleumeter) som ga ren 6 (24,6 g, 74%) som en matt gul sirup.

'H NMR (DMSO-d6): 5 8,0-7,5 (m, 5H, C6H5CO), 4,85 (s, 1H, H-l), 4,63 (dd, 2H, H-2 ogH-3, J=6,l Hz, J=ll,6 Hz), 4,24 (d, 1H, H-5, J5-s-=lU Hz), 4,10 (d, 1H, H-5', J5>.5=11,1 Hz), 3,17 (s, 1H, OCH3), 1,38 (s, 3H, CH3), 1,30 (s, 3H, CH3), 1,25 (s, 3H, CH3);

MS (matriks GT): FAB>0 m/z 291 (M-OCH3)<+>, 105 (C6H5CO)<+>FAB<0 m/z 121 (CfiHsCOz)".

EKSEMPEL 10

Fremstilling av 5-0-benzoyI-4-C-metyl-l,2^-0-acetyl-a,P-D-ribofuranose - (7) Forbindelse 6 (22,5 g, 70 mmol) ble suspendert i en 80% vandig eddiksyre løsning (250 ml). Løsningen ble varmet til 100°C i 3 timer. Volumet ble deretter redusert til det halve og kofordampet med absolutt etanol og pyridin. Oljeresiduet ble løst i pyridin (280 ml) og deretter avkjølt til 0°C. Eddiksyreanhydrid (80 ml) og 4-dimetylammopyridin (500 mg) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i etylacetat (1 1) og suksessivt vasket med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat løsning, IM saltsyre og vann. Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat og fordampet under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: trinnvis gradient og dietyleter (30-40%) i petroleumeter) som ga ren 7 (16,2 g, 60%) som en matt gul sirup. En liten fraksjon av materialet ble renset en gang til med silikagel kromatografi (samme eluent: system) for å separere a og p anomerene.

a anomer: 'HNMR (DMSO-d6): 8 8,1-7,5 (m, 5H, CeHjCO), 6,34 (pt, 1H, H-l, J=2,4 Hz, J=2,l Hz), 5,49 (m, 2H, H-2 g H-3), 4,33 (q, 2H, H-5 og H-5', J=l 1,6 Hz, J=18,7 Hz), 2,15 (s, 3H, CH3C02), 2,11 (s, 3H, CH3C02), 2,07 (s, 3H, CH3C02), 1,37 (s, 3H, CH3);

MS (matriks GT): FAB>0 m/z 121 (C6H5C02)", 59 (CH3C02)".

P anomer:<!>H NMR (DMSO-d6): 8 8,1-7,5 (m, 5H, C6H5CO), 5,99 (s, 1H, H-l), 5,46 (d, 1H, H-2, J2.3= 5,3 HZ), 5,30 (d, 1H, H-2, J2.3=5,3 Hz), 4,39 (d, 1H, H-5, J5-5'=ll,7 Hz), 4,19 (d, 1H, H-5', J5'-5=ll,7 Hz), 2,10 (s, 3H, CH3C02), 2,06 (s, 3H, CH3C02), 2,02 (s, 3H, CH3C02), 1,30 (s, 3H, CH3);

MS (matriks GT): FAB>0 m/z 335 (M-CH3C02)+, 275 (M-CH3C02"+H)<+>, 105 (asH5CO)+, 43 (CH3CO)<+>FAB<0 m/z 121 (C6H5C02)", 59 (CH3C02)".

EKSEMPEL 11

Fremstilling av 0-6-difenylItarbamoyl-N<2->isobutyryl-9-(2,3-di-0-acetyl-5-0-benzoyl-4-C-metyl-p-D-ribofuranosyl)-8-metylguanin - (18)

Til en suspensjon av 0-6-difenylkarbamoyl-8-metyl-N2-isobu1yrylguanin i vannfri toluen (20 ml) ble det tilsatt N,0-bis(trimetylsilyl)acetamid (1,92 ml, 7,9 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet til refluks i 1 time. Forbindelse 7 (1,55 g, 3,93 mmol) ble løst i toluen (10 ml) og trfmetylsilyltrifliiormetansulfonat (TMSTf) (915 ml, 4,72 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble varmet til refluks i 30 minutter. Løsningen ble deretter avkjølt til romtemperatur og nøytralisert med en 5% vandig natriumhydrogenkarbonat løsning. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (200 ml). Den organiske fasen ble vasket med en 5% vandig natriumhydrogenkarbonat løsning (150 ml) og med vann (2 x 150 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over Na2S04og fordampet til tørrhet. Residuet ble renset' med silikagel kolonnekromatografi (eluent: trinnvis gradient av dietyleter (70-90%) i petroleumeter) som ga 18.

EKSEMPEL 12

Fremstilling av 9-(4-C-metyl-p-D-ribofuranosyl)-8-metylguanin - (19) Tittelforbindelsen kan fremstilles i henhold til en publisert fremgangsmåte fra 18 (Waga, T.; Nishizaki, T.; Miyakawa, L.; Orhui, H.; Meguro, H. "Synthesis of 4'-C-methylnucleosides" Biosci. Biotechnol. Biochem. 1993, 57,1433-1438).

En løsning 18 i metanolisk ammoniakk (på forhånd mettet ved -10°C) (20 ml) ble rørt ved romtemperatur over natten. Løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk og residuet fordelt mellom metylenklorid (60 ml) og vann (60 ml). Det vandige sjiktet ble vasket med metylenklorid (2 x 60 ml), og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med en RI 8 kolonnekromatografi (eluent vann/acetonitril 95/5) som ga 19.

EKSEMPEL 13

9-(2,3-di-0-acetyl-5-0-benzoyl-4-C-metyl-p-D-ribofuranosyl)-8-metyladenin- (20) En løsning av 7 (1,10 g, 2,79 mmol) i vannfri acetonitril (50 ml) ble behandlet med 8-metyladenin og stanninsyreklorid (SnCU, 660 fil, 5,58 mmol) og rørt ved romtemperatur over natten. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk, fortynnet med kloroform (100 ml) og behandlet med en kald mettet vandig løsning av NaHCC>3 (100 ml). Blandingen ble filtrert på celite og presipitatet ble vasket med varm kloroform. Filtratene ble kombinert, vasket med vann (100 ml) og saltvann (100 ml), tørket (TSføSCU) og fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagel

kolonnekromatografi (eluent: trinnvis gradient av metanol (3-5%) i diklormetan) som ga 20.

EKSEMPEL 14

Fremstilling av 9-(4-C-metyl-P-D-ribofuranosyl)-8-metyladenin - (21) Tittelforbindelsen kan fremstilles i henhold til en publisert fremgangsmåte fra 20 (Waga, T.; Nishizaki, T.; Miyakawa, L.; Orhui, H.; Meguro, H. "Synthesis of 4'-C-methylnucleosides" Biosci. Biotechnol. Biochem. 1993, 57, 1433-1438).

En løsning av 20 i metanolisk ammoniakk (på forhånd mettet ved -10°C) (50 ml) ble rørt ved romtemperatur over natten. Løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk og residuet fordelt mellom metylenklorid (100 ml) og vann (100 ml). Det vandige sjiktet ble vasket md metylenklorid (2 x 100 ml) og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: trinnvis gradient av metanol (10-30%) i etylacetat) som ga 21.

På tilsvarende måte, men ved anvendelse av passende sukker og purinbaser ble følgende nukleosider med Formel XXXXII fremstilt.

hvori

R1,R<2>, R<3>, X<1>, X<2>og Y er som definert heri.

EKSEMPEL 15

Fremstilling av l-(5-0-benzoyl-4-C-metyl-2,3-0-acetyI-P-D-ribofuranosyl)-6-metyluracil - (8)

En suspensjon av 6-metyluracil ble behandlet med heksametyldisilazan (HMDS, 21 ml) og katalyttisk mengde ammoniumsulfat i løpet av 17 timer med refluks. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fordampet under redusert trykk og residuet, oppnådd som en fargeløs olje, ble fortynnet med vannfri 1,2-dikloretan (7,5 ml). Til den resulterende løsningen ble det tilsatt 7 (0,99 g, 2,51 mmol) i vannfri 1,2-dikloretan (14 ml), fulgt av tilsetting av trimetylsilyltrifluonnetansulfonat (TMSTf, 0,97 ml, 5,02 mmol). lesningen ble rørt i 2,5 timer ved romtemperatur under argonatmosfære og deretter fortynnet med kloroform (150 ml), vasket med samme volum av en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat løsning og til slutt med vann (2 x 100 ml). Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og deretter fordampet under redusert trykk. Det resulterende urene materialet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: trinnvis gradient av metanol (0-2%) i kloroform) som garen 8.

EKSEMPEL 16

Fremstilling av l-(4-C-metyl-p-D-ribofuranosyl)-6-metyluracil - (9) Tittelforbindelsen kan fremstilles i henhold til en publisert fremgangsmåte fra 8 (Waga, T.; Nishizaki, T.; Miyakawa, I.; Orhui, H.; Meguro, H. "Synthesis of 4'-C-methylnucleosides" Biosci. Biotechnol. Biochem. 1993,57,1433-1438).

En løsning av 8 i metanolisk ammoniakk (på forhånd mettet ved -10°C) (27 ml) ble rørt ved romtemperatur over natten. Løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk og residuet fordelt mellom metylenklorid (40 ml) og vann (40 ml). Det vandige sjiktet ble vasket med metylenklorid (2 x 40 ml), konsentrert under redusert trykk og kofordampet flere ganger med absolutt etanol. Rekrystallisasjon fra en blanding av absolutt etanol/metanol ga 9,

EKSEMPEL 17

Fremstilling av l-(5-0-benozyl-4-C-metyl-2,3-0-acetyl-p-D-ribofuranosyl)-4-tio-6-metyluracil - (10)

Lawessons reagens (926 mg, 2,29 mmol) ble tilsatt under argon til en løsning av 8 i vannfri 1,2-dikloretan (65 ml) og reaksjonsblandingen ble rørt over natten under refluks. Løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk og residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: trinnvis gradient av metanol (1-2%) i kloroform) som ga ren 10.

EKSEMPEL 18

Fremstilling av l-(4-C-metyl-p-D-ribofuranosyl)-4-tio-6-metyluracil - (11)

En løsning av 10 i metanolisk ammoniakk (på forhånd mettet ved -10°C) (27 ml) og ble rørt ved romtemperatur over natten. Løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom metylenklorid (40 ml) og vann (40 ml). Det vandige sjiktet ble vasket med metylenklorid (2 x 40 ml), konsentrert under redusert trykk. Det urene materialet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: trinnvis gradient av metanol (5-7%) i metylenklorid) som ga 11, som ble lyofilisert.

EKSEMPEL 19

Fremstilling av l-(4-C-metyI-p-D-ribofuranosyl)-6-metylcytosin, hydroklorsyreform - (12)

Forbindelse 11 ble behandlet med metanolisk ammoniakk (på forhånd mettet ved - 10°C), (12 ml) ved 100°C i en rustfri stålbombe i 3 timer, deretter avkjølt til romtemperatur. Løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom metylenklorid (40 ml) og vann (40 ml). Det vandige sjiktet ble vasket med metylenklorid (40 ml) og konsentrert under redusert trykk. Det urene materialet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksid 63:30:5). De oppsamlede fraksjonene ble fordampet under redusert trykk og i absolutt etanol (6,3 ml). Til løsningen ble det tilsatt en 2N saltsyre løsning (1,5 ml) og blandingen ble rørt før konsentrering under redusert trykk. Fremgangsmåten ble gjentatt 2 ganger og 12 ble presipitert fra absolutt etanol.

EKSEMPEL 20

Fremstilling av l-(5-0-benzoyl-4-C-metyl-2,3-0-acetyl-P-D-ribofuranosyl)-6-metyltymm - (13)

En suspensjon av 6-metyltymin ble behandlet med heksametyldisilazan (HMDS, 17 ml) og en katalytisk mengde ammoniumsulfat over natten under refluks. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fordampet under redusert trykk og residuet, oppnådd som en fargeløs olje, ble behandlet med vannfri 1,2-dikloretan (6 ml). Til den resulterende løsningen ble tilsatt 7 (1,0 g, 2,53 mmol) i vannfri 1,2-dikloretan (14 ml), fulgt av tilsetting av trhnetylsilyltrifluormetansulfonat (TMSTf, 0,98 ml, 5,06 mmol). Løsningen ble rørt i 5 timer ved romtemperatur under en argonatmosfære og deretter fortynnet med kloroform (150 ml), vasket med samme volum av en mettet vandig natrimnhydrogenkai'bonat løsning og til slutt med vann (2 x 100 ml). Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat, og deretter fordampet under redusert trykk. Det resulterende urene materialet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: 2% av metanol i kloroform) som ga ren 13.

EKSEMPEL 21

Fremstilling av l-(4-C-metyI-p-D-ribofuranosyl)-6-metyltymin - (14) Tittelforbindelsen kan fremstilles i henhold til publisert fremgangsmåte fra 13 (Waga, T.; Nishizaki, T.; Miyakawa, I.; Orhui, H.; Meguro, H. "Synthesis of 4'-C-methylnucleosides" Biosci. Biotechnol. Biochem. 1993,57, 1433-1438).

En løsning av 13 i metanolisk ammoniakk (på forhånd mettet ved -10°C) (60 ml) ble rørt ved romtemperatur over natten. Løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom metylenklorid (60 ml) og vann (60 ml). Det vandige sjiktet ble vasket med metylenklorid (2 x 60 ml), konsentrert under redusert trykk og kofordampet flere ganger med absolutt etanol. Rekrystallisasjon fra metanol ga 14.

EKSEMPEL 22

Fremstilling av l-(5^,3-tri-0-acet<y>I-4-C-met<y>l-P-D-ribofuranos<y>l)-6-met<y>lt<y>min - (15)

En løsning av 14 i vannfri pyridin (7,4 ml) ble behandlet med eddiksyreanhydrid (1,2 ml) og rørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk og residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: trinnvis gradient av metanol (0-5%) i metylenklorid) som ga 15.

EKSEMPEL 23

Fremstilling av l-(5,2,3-tri-0-acetyl-4-C-metyl-P-D-ribofuranosyl)-4-tio-6-metyltymin - (16)

Lawessons reagens (119 mg, 0,29 mmol) ble tilsatt under argon til en løsning av 15 i vannfri 1,2-dikloretan (11 ml) og reaksjonsblandingen ble rørt over natten under refluks. Løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk og residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: trinnvis gradient av metanol (1-2%) i kloroform) som ga 16.

EKSEMPEL 24

Fremstilling av l-(4-C-metyl-P-D-ribofuranosyl)-5-metyl-6-metylcytosin - (17), hydroklorid form

Forbindelse 16 ble behandlet med metanolisk ammoniakk (på forhånd mettet ved - 10°C), (10 ml) ved 100°C i en rustfri stålbombe i 3 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom metylenklorid (30 ml) og vann (30 ml). Det vandige sjiktet ble vasket med metylenklorid (2 x 30 ml) og konsentrert under redusert trykk. Det urene materialet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: 20% metanol i metylenklorid) som ga 17. Denne forbindelsen ble løst i EtOH 100 (1,5 ml), behandlet med en 2N saltsyre løsning (0,3 ml) og blandingen ble rørt før konsentrering under redusert trykk. Fremgangsmåten ble gjentatt to ganger og 17 ble presipitert fra absolutt etanol.

Alternativt ble følgende nukleosider med Formel XXXXIII fremstilt ved anvendelse av passende sukker og pyrhnidinbaser.

hvori

R<1>,R<2>,R3, X<1>, X<2>og Y er som definert heri.

Alternativt ble følgende nukleosider med Formel XXXXTV fremstilt ved anvendelse av passende sukker og pyrimidin- eller purinbaser.

—i

hvori

R1, R2,R<3>,R<6>, X og Base er som definert heri.

Alternativt ble følgende nukleosider med Formel XXXXV fremstilt ved anvendelse av passende sukker og pyrimidin- og purinbaser.

hvori

12 3

R',R%RJ,XogBase er som definert heri.

Alternativt ble følgende nukleosider med Formel XXXXVI fremstilt ved anvendelse av passende sukker og pyrimidin- og purinbaser.

hvori

12 6

R', R", R°, X og Base er som definert heri.

Alternativt ble følgende nukleosider med Formel XXXXVIl fremstilt ved anvendelse av passende sukker og pyrimidin- eller purinbaser.

hvon

R<1>,R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, X og Base er som definert heri.

Et antall undersøkelser er tilgjengelige for bestemmelse av potensen til testforbindelsene ovenfor viruser. Flere av disse biologiske undersøkelsene er beskrevet i eksemplene nedenfor.

EKSEMPEL 25

Anti-flavivirus eller pestivirus aktivitet

Forbindelsene kan fremvise anti-flavivirus eller pestivirus aktivitet ved å inhibere flavivirus eller pestivirus polymerase, ved inhibering av andre enzymer nødvendig i replikasjonssykelen eller på andre måter.

Fosforyleringsundersøkelsen av nukleosid ovenfor aktiv trifosfat

For å bestemme den cellulære metabolismen til forbindelsene ble HepG2 celler oppnådd fra "The American Type Culture Collection" (Rockville, MD) og ble dyrket i 255 cm<2>vevsdyrkningskolber i minimum essensielt medium supplementert med ikke-essensielle aminosyrer, 1 % penicillin-streoptomycin. Mediet ble fornyet hver tredje dag og cellene ble underdyrket en gang i uken. Etter løsning av det festede monosjiktet med en 10 minutters eksponering for 30 ml trypsin-EDTA ble tre etterfølgende vaskinger med medium, konfluente HepG2 celler sådd med en tetthet på 2,5 x IO<6>celler per brønn i en 6-brønns plate og eksponert for 10 uM til [<3>H] merket aktiv forbindelse (500 dpm/pmol) i de spesifiserte tidsperiodene. Cellene ble holdt ved 37°C under en 5% CO2atmosfære. På utvalgte tidspunkter ble cellene vasket tre ganger med iskaldt fosfatbufret saltvann (PBS). Intracellulær aktiv forbindelse og respektive metabolitter ble ekstrahert ved imikubering av cellepellets over natten ved -20°C med 60% metanol fulgt av ekstraksjon med ytterligere 20 ul kald metanol i 1 time på isbad. Ekstraktene ble deretter kombinert, tørket under forsiktig filtrerende luftstrøm og lagret ved -20°C til HPLC-analyse.

Biotilgjenglighetsundersøkelse hos cynomoglus aper

I løpet av 1 uke før studieiniiteringen ble cynomolgus aper kirurgisk implantert med et kronisk venøst kateter og subkutant venøs adgangsåpning (VAP) for å lette blodoppsamling og undergikk en fysisk undersøkelse som inkluderer hematologi og sermnkjemi evalueringer og kroppsvekten ble avledet. Hver ape (seks totalt) mottok totalt ca. 250 uCi<3>H aktivitet med hver dose av aktiv forbindelse på et doseringsnivå på 10 mg/kg ved en doseringskonsentrasjon på 5 mg/ml, enten via^en intravenøs bolus (3 aper, IV) eller via oral tvangsforing (3 aper, PO). Hver doseringssprøyte veies før dosering for gravimetrisk å bestemme mengden fonnulering administrert. Urinprøver ble samlet opp via panneoppsamling ved angitte intervaller (ca. 18-0 timer før-dose, 0- 4,4-8 og 8-12 timer etterdosering) og behandlet. Blodprøver ble samlet opp i tillegg (før-dosering, 0,25,0,5,1,2, 3, 6, 8,12 og 24 timer etter dosering) via det kronisk venøse kateteret og VAP eller fra periferalt kar hvis den kroniske venøse kateterfremgangsmåten skulle være umulig. Blod og urinprøver ble analysert for maksimal konsentrasjon (TW;,), tid når maksimal konsentrasjon ble oppnådd (Tn,^), areal under kurven (AUC), halveringstid til dosermgskonsentrasjonen (T1/2), Marering (CL), likevektsvolum og fordeling (V^) og biotilgjengelighet (F).

Benmarg toksisitetsundersøkelse

Humane benmarg celler blir samlet opp fra normalt friske frivillige og den mononukleære kombinasjonen separeres ved Ficoll-Hypaque gradientsentrifugering som tidligere beskrevet av Sommadossi J-P, Carlisle R. "Toxicity of 3 '-azido-3'-deoxythymidine and 9-(l,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin for normal human hematopoietic progenitor cells in viro" Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1987; 31:452-454; og Sommadossi J-P, Schinazi RF, Chu CK, Xie M-Y. "Comparison of cytotoxicity of the (-)- and (+)-enantiomer of 2 ',3 '-dideoxy-3 '-thiacytidine in normal . human bone marrow progenitor cells" Biochemical Pharmacology 1992; 44:1921-1925. Dyrkningsundersøkelser for CFU-GM og BFU-E utføres ved anvendelse av en 2-sjikts myk agar eller metylcellulose fremgangsmåte. Legemidler fortynnes i vevsdyrkningsmedium og filtreres. Etter 14-18 dager ved 37°C i en fuktighetsinnstilt atmosfære ved 5% CO2i luft ble kolonier større enn 50 celler talt ved anvendelse av et invertert mikroskop. Resultatene presenteres som prosent inhibering av kolonidannelse under nærvær av legemiddel sammenlignet med løsemiddel kontrollkulturer.

Mitokondria toksisitetsundersøkelse

HepG2-celler dyrket i 12-brønns plater som beskrevet ovenfor eksponeres for forskjellige konsentrasjoner av legemidler som beskrevet av Pan-Zhou X-R, Cui L, Zhou X-J, Sommadossi J-P, Darley-Usmer VM. "Differential effects of antiretroviral nucleoside analogs on mitochondrial function in HepG" celles" Antimicrob. Agents Chemother. 2000; 44:496-503. Melkesyrenivåer i dyrkningsmediet etter 4 dagers legemiddeleksponering ble målt ved anvendelse av Boehringer melkesyre undersøkelseskit. Melkesyrenivåene normaliseres med celletall som måles ved hemocytometer telling.

Cytotoksisitets undersøkelse

Cellene sås med mellom 5 x 10<3>og 5 x 10<4>/brønn i 96-brønns plater i dyrkningsmedium over natten ved 37°C i en fuku^etsinnstilt CO2 (5%) atmosfære. Nytt vekstmedium som inneholder seriefortynninger fra legemidler blir deretter tilstått. Etter innkubering i 4 dager blir kulturene fiksert i 50% TCA og beiset med sulforhodaminB. Den optiske tettheten ble avlest ved 550 nm. Cytotoksisitetskonsentrasjonen ble uttrykt ved konsentrasjonen som kreves for å redusere celletallet med 50% (CC50).

Cellebeskyttelses undersøkelse ( CPA)

Undersøkelsen utføres i det vesentlige som beskrevet av Baginski, S.G.; Pevear, D.C.; Seipel, M.; Sun, S.C.C.; Benetatos, C.A.; Chunduru, S.K.; Rice, CM. og M.S. Collett "Mechanism of action of a pestivirus antiviral compound" PINAS USA 2000,97/14), 7981-1986). MDBK-celler (ATCC) sås i 96-brønns dyrkningsplater (4 000 celler per brønn) 24 timer før anvendelse. Etter infisering med BVDV (stamme NADL, ATCC) ble en multiplisitet av infeksjon (MOI) med 0,02 plakkdannende enheter (PFU) per celle, ble seriefortynninger av testfofbindelsene tilsatt til både infiserte og ikke-infiserte celler i en sluttkonsentrasjon på 0,5% DMSO i dyrkningsmedium. Hver fortynning ble testet i kvadruplikat. Celletetthetene og virusinokula justeres for å forsikre kontinuerlig cellevekst gjennom eksperimentet og for å oppnå mer enn 90% virus-indusert celledestruksjon i ikke-behandlede kontroller etter 4 dagers postinfeksjon. Etter fire dager ble platene fiksert med 50% TCA og beiset med sulforhodarnin B. Den optiske tettheten i brønnene avleses i en mikroplateavleser ved 550 nm. 50% effektiv konsentrasjons (ECsnJ-verdier er definert som forbindelseskonsentrasjon som oppnår 50% reduksjon av cytopatisk effekt av viruset.

Plakk reduksjonsundersøkelse

For hver forbindelse ble den effektive konsentrasjonen bestemt i duplikat 24-brønn plater ved plakk reduksjonsundersøkelser. Celle monosjikt infiseres med 100 PFU/brønn av virus. Deretter blir seriefortynninger av testforbindelser i MEM supplementert med 2% ikke-aktivert serum og 0,75% metylcellulose tilsatt til monosjikene. Kulturer blir ytterligere innkubert ved 37°C i 3 dager, deretter fiksert med 50% etanol og 0,8% krystall fiolett, vasket og lufttørket. Deretter blir plakk talt for å bestemme konsentrasjonen for å oppnå 90% virussuppresjon.

Utbytte reduksjonsundersøkelse

For hver forbindelse ble konsentrasjonen for å oppnå en 6-logg reduksjon i viral tilsetting bestemt i duplikat 24-brønns plater ved utbytte reduksjonsundersøkelser. Undersøkelsen ble utført som beskrevet av Baginski, S.G.; Pevear, D.C; Seipel, M.; Sun,.S.C.C; Benetatos, CA.; Chunduru, S.K.; Rice, CM. ogM.S. Collett "Mechanism of action of a pestivirus antiviral compound" PNAS USA 2000, 97/14), 7981-7986, med mindre modifikasjoner. Kort fortalt ble MDBK-celler sådd i 24-brønns plater (2 x 105 celler per brønn) i 24 timer før infeksjon med BVDV (NADL-stamme) ved en multiplisitet av infeksjon (MOI) på 0,1 PFU per celle. Seriefortynninger av testforbindelser tilsettes til cellene i en sluttkonsentrasjon på 0,5% DMSO i dyrkningsmedinm. Hver fortynning ble testet i duplikat. Etter tre dager ble cellekulturene (celle monosjikt og supernatanter) lysert ved tre fryse-tine sykler og virusutbyttet kvantifiseres ved plakkundersøkelse. Kort fortalt ble MDBK-cellene sådd i 6-brønns plater (5 x 105 celler per brønn) 24 timer før anvendelse. Cellene ble innokkulert med 0,2 ml test-lysater i 1 time, vasket og lagt over med 0,5% agarose i dyrkningsmedium. Etter 3 dager ble celle monosjiktene fiksert med 3,5% formaldehyd og beiset med 1% krystall fiolett (vekt/volum i 50% etanol) for å visualisere plakk. Plakk telles for å bestemme konsentrasjonen for å oppnå en 6-logg reduksjon i viral belastning.

EKSEMPEL 26

In vitro anti-viral aktivitet

In vitro anti-viral aktivitet ble testet i følgende cellelinjer: MT-4 for HIV; Vero 76, afrikansk grønn ape nyrecelle for SARS; BHK for bovine viral diaré virus; Sb-1 for poliovirus Sabin type-1; CVB-2, SVB-3, CVB-4 og CVA-9 for Coxaclrie viruser B-2, B-3, B-4 og A-9; og REO-1 for dobbeltstrenget RNA-viruser. Bemerk: BVDV = bovine viral diaré virus; YFV = gulfeber virus; DENV = tropefeber virus; WNV = West Nile virus; CVB-2 = Coxsackie B-2 virus; Sb-1 = Sabin type 1 poliomyelitt virus; og REO = dobbeltstrenget RNA retrovirus.

CCm og ECsQTestresultater for p- D- 2'- C- metvl- 7- metvl- 6- fenvl- 3. 3a. 5. 8a- tetrafiydro-1J A5. 7a- penta- aza- s- indacen- 8- on ( Forbindelse F) Ct* n Testresultater for B- D- 2'- C- meM- 7- metvl- 6- fen^^ penta- aza- s- indacen- 8- on ( Forbindelse Fl

Oppfinnelsen har bUtt beskrevet med referanse til dets foretrukne utførelsesformei-. Variasjoner og modifikasjoner av oppfinnelsen vil være klart for fagmannen fra den foregående beskrivelsen av oppfinnelsen.

Claims (1)

1. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den omfatter i) en mengde av en forbindelse som er effektiv ved behandling av en flaviviridae infeksjon, hvor nevnte forbindelse er gitt ved formel (DC), eller et fannasøytisk akseptabelt salt derav,

hvori R<L>og R<2>er uavhengig H; fosfat; rettkjedet, forgrenet eller syklisk Cuo alkyl; CO-Ci.io alkyl; CO-aryl; CO- Cno alkoksy(Ci_io)alkyl; CO-aryloksy (Cuo alkyl); CO-substituert aryl; sulfonatester; benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, klor, brom, jod, hydroksyl, amino, Ci.ioalkylamino, arylamino, Ci-ioalkoksy, aryloksy, nitro, cyano, sulfonsyre, sulfat, fosfonsyre, fosfat eller fosfonat; Ci-ioalkylsulfonyl; arylsulfonyl; ar(Ci-in alkyl)sulfonyl; eller en aminosyre valgt fra a, B, y eller 5 glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, meu^nin, fenylalanin, tryptofan, prolin, serin, freonin, cystein, tyrosin, asparagin, glutamm, aspartat, glutamat, lysin, arginin og Mstidfn i D- eller L-konfigurasjoner R' er en rett, forgrenet eller syklisk Ci-io alkyl; en aminosyre valgt fra et, B, y eller 5 glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, metionin, fenylalanin, tryptofan, prolin, serin, treonin, cystein, tyrosin, asparagin, glutamin, aspartat, glutamat, lysin, arginin og histidin i D- eller L-konfigurasjoner; aryl; Cmoalkaryl; ar(Cnoalkyl); Ci-ioalkoksyalkyl aryloksy(Ci-io alkyl); eller sulfonat ester; X er O, S, SO2 eller CH2; Base<*>er en purin- eller pyrimidinbase; R<12>erC(Y<3>)3; Y<3>er uavhengig H, F, Cl, Br eller I; og R<13>er fluor; og aryl i hvert enkelt tilfelle betyr fenyl, bifenyl eller naftyl; ii) et andre anti-viralt middel; og iii) en farmasøytisk akseptabel bærer.;2. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1,karakterisertved at det andre antivirale middelet er utvalgt fra gruppen som består av et interferon, et ribavirin, et interleukin, en NS3 protease inhibitor, en cysteinprotease inhibitor, et fenan-trenekinon, et tiazolidinderivat, et tiazolidin, et benzanilid, et fenantrenekinon, en helikaseinhibitor, en polymeraseinhibitor, en nukleotid analog, et gliotoksin, et cerluenin, et antisense fosfortioatoligodeoksynukleotid, en inhibitor av IRES-avhengig translasjon og et ribozym.;3. Fannasøytisk sammensetrmig ifølge krav 2,karakterisertved at det andre antivirale middelet er et interferon.;4. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3,karakterisertv e d at det andre anti-virale middelet er utvalgt fra gruppen som består av pegylert interferon-alfa~2a, interferon-alfakon-1, naturlig interferon, albuferon, interferon-beta-la, omega-interferon, interferon-alfa, mterferon-gamma, interferon-tau, interferon-delta og fnterferon-gamma-lb.;5. Forbindelse,karakterisert vedat den er gitt ved formel (EX), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ;hvori R 2 sammen danner en syklisk 3', 5'-fosfatester; X er O, S, S02 eller CH2; Base<*>er en purin- eller pyrimidinbase; R<12>erC(Y<3>)3; Y<3>er uavhengig H, F, Cl, Br eller I; og R<13>er fluor.