NO330755B1 - Forbindelse, farmasøytisk sammensetning samt anvendelser derav - Google Patents
Forbindelse, farmasøytisk sammensetning samt anvendelser derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO330755B1 NO330755B1 NO20050465A NO20050465A NO330755B1 NO 330755 B1 NO330755 B1 NO 330755B1 NO 20050465 A NO20050465 A NO 20050465A NO 20050465 A NO20050465 A NO 20050465A NO 330755 B1 NO330755 B1 NO 330755B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- pharmaceutically acceptable
- optionally substituted
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 235
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 527
- -1 sulfonate ester Chemical class 0.000 claims description 210
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 200
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 96
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 claims description 94
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 87
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 87
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 86
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 83
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 83
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 83
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 77
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 76
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 76
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 70
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 68
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 65
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 55
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 38
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 37
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 34
- 208000004576 Flaviviridae Infections Diseases 0.000 claims description 29
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 29
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 27
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 claims description 23
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 21
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 19
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 claims description 19
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N purine Chemical compound N1=C[N]C2=NC=NC2=C1 IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 11
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 10
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 10
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 10
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 claims description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 9
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 241000710780 Bovine viral diarrhea virus 1 Species 0.000 claims description 9
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 9
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 9
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 9
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 9
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 9
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 9
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 9
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 9
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 9
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 9
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 9
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 9
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 9
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 9
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 9
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 9
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 9
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 9
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 9
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 9
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 9
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 claims description 9
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 9
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 9
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 9
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 claims description 9
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 9
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 9
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 claims description 9
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 claims description 9
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 9
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 9
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 claims description 9
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 claims description 9
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 9
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims description 9
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 9
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims description 9
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 claims description 9
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 claims description 9
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 claims description 9
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 claims description 9
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 claims description 9
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 claims description 9
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 8
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 claims description 8
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 claims description 8
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 7
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 5
- LBQAJLBSGOBDQF-UHFFFAOYSA-N nitro azanylidynemethanesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)OS(=O)(=O)C#N LBQAJLBSGOBDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 claims description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical group N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 150000005323 carbonate salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 claims description 4
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 claims description 3
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims 1
- PPBOKXIGFIBOGK-BDTUAEFFSA-N bvdv Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PPBOKXIGFIBOGK-BDTUAEFFSA-N 0.000 claims 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 208
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 208
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 124
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 119
- 229910003204 NH2 Inorganic materials 0.000 description 104
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 104
- 238000000034 method Methods 0.000 description 91
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 87
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 81
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 69
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 69
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 66
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 64
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 64
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 62
- 239000002585 base Substances 0.000 description 61
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 55
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 55
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 55
- AQIAIZBHFAKICS-UHFFFAOYSA-N methylaminomethyl Chemical compound [CH2]NC AQIAIZBHFAKICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 49
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical compound N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VMWJCFLUSKZZDX-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine Chemical compound [CH2]N(C)C VMWJCFLUSKZZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 48
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 45
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 43
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 41
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 39
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 38
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 37
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 33
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 30
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 29
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 29
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 29
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 28
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 26
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 26
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 25
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 24
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 24
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 24
- 125000001651 cyanato group Chemical group [*]OC#N 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 22
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 22
- 125000001261 isocyanato group Chemical group *N=C=O 0.000 description 22
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 22
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 21
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 21
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 21
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 20
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 20
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 20
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 20
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 20
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 20
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 18
- 241000710778 Pestivirus Species 0.000 description 17
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 17
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 16
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 16
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 16
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 16
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 description 16
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 16
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 16
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 16
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 16
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 16
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 15
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CPRRHERYRRXBRZ-SRVKXCTJSA-N methyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1-hydroxy-3-[(3s)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound COC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C[C@@H]1CCNC1=O CPRRHERYRRXBRZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 14
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 13
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- 241000711557 Hepacivirus Species 0.000 description 12
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 12
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 12
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 12
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 12
- 101710144111 Non-structural protein 3 Proteins 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 10
- ORUIZIXJCCIGAI-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-7h-purin-6-amine Chemical group C1=NC(N)=C2NC(C)=NC2=N1 ORUIZIXJCCIGAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 9
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 9
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 9
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 9
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 8
- 108020004684 Internal Ribosome Entry Sites Proteins 0.000 description 8
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 8
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 8
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 8
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 8
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 8
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 8
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 7
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 7
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- STRZQWQNZQMHQR-UAKXSSHOSA-N 5-fluorocytidine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 STRZQWQNZQMHQR-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 6
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 6
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 6
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 6
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 6
- WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N amantadine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1C(C2)CC3CC2CC1([NH3+])C3 WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 6
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 6
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 6
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 6
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 5
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 5
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 5
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 5
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 5
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 5
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 101800001838 Serine protease/helicase NS3 Proteins 0.000 description 5
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 5
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 5
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 5
- 108700027921 interferon tau Proteins 0.000 description 5
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 5
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 5
- YJQYHFMKGAVKDP-UHFFFAOYSA-N 3-butanoyl-1,8-dihydroxy-2-methylphenanthrene-9,10-dione Chemical compound C12=CC=CC(O)=C2C(=O)C(=O)C2=C1C=C(C(=O)CCC)C(C)=C2O YJQYHFMKGAVKDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 4
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 4
- 241000710777 Classical swine fever virus Species 0.000 description 4
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 4
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 4
- 101800001020 Non-structural protein 4A Proteins 0.000 description 4
- ZRWPUFFVAOMMNM-UHFFFAOYSA-N Patulin Chemical compound OC1OCC=C2OC(=O)C=C12 ZRWPUFFVAOMMNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 4
- 101800001554 RNA-directed RNA polymerase Proteins 0.000 description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 4
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 4
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 4
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 4
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 4
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 4
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 4
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- YYVYAPXYZVYDHN-UHFFFAOYSA-N 9,10-phenanthroquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 YYVYAPXYZVYDHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108050005273 Amino acid transporters Proteins 0.000 description 3
- 102000034263 Amino acid transporters Human genes 0.000 description 3
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 3
- 241000531123 GB virus C Species 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 229910004013 NO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- 101800001014 Non-structural protein 5A Proteins 0.000 description 3
- 108091092724 Noncoding DNA Proteins 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 3
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 3
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 3
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229950000038 interferon alfa Drugs 0.000 description 3
- 229960003521 interferon alfa-2a Drugs 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 108010092853 peginterferon alfa-2a Proteins 0.000 description 3
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 3
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M sodium;diiodomethanesulfonate;n-propyl-n-[2-(2,4,6-trichlorophenoxy)ethyl]imidazole-1-carboxamide Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C(I)I.C1=CN=CN1C(=O)N(CCC)CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- JIDDDPVQQUHACU-YFKPBYRVSA-N (2s)-pyrrolidine-2-carbaldehyde Chemical group O=C[C@@H]1CCCN1 JIDDDPVQQUHACU-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- SCVHJVCATBPIHN-SJCJKPOMSA-N (3s)-3-[[(2s)-2-[[2-(2-tert-butylanilino)-2-oxoacetyl]amino]propanoyl]amino]-4-oxo-5-(2,3,5,6-tetrafluorophenoxy)pentanoic acid Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)COC=1C(=C(F)C=C(F)C=1F)F)C(=O)C(=O)NC1=CC=CC=C1C(C)(C)C SCVHJVCATBPIHN-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006416 CBr Chemical group BrC* 0.000 description 2
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 2
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 2
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 2
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 2
- 101800001019 Non-structural protein 4B Proteins 0.000 description 2
- 101710144121 Non-structural protein 5 Proteins 0.000 description 2
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 2
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 241000228127 Penicillium griseofulvum Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 description 2
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 description 2
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 description 2
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 2
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBPUGFODGPKTDW-SFHVURJKSA-N [(3s)-oxolan-3-yl] n-[[3-[[3-methoxy-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]carbamoylamino]phenyl]methyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(C=2OC=NC=2)C(OC)=CC=1NC(=O)NC(C=1)=CC=CC=1CNC(=O)O[C@H]1CCOC1 JBPUGFODGPKTDW-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- SPSGYTWOIGAABK-DQEYMECFSA-N [4-[(2s)-2-acetamido-3-[[(5s)-3-carbamoyl-2-(cyclohexylmethoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzo[7]annulen-5-yl]amino]-3-oxopropyl]-2-phosphonophenyl]phosphonic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)C)C(=O)N[C@@H]1C2=CC(=C(OCC3CCCCC3)C=C2CCCC1)C(N)=O)C1=CC=C(P(O)(O)=O)C(P(O)(O)=O)=C1 SPSGYTWOIGAABK-DQEYMECFSA-N 0.000 description 2
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 2
- 108010080374 albuferon Proteins 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005200 aryloxy carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- 125000000254 aspartoyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVSKZLHKADLHSD-UHFFFAOYSA-N benzanilide Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 ZVSKZLHKADLHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- LXWYCLOUQZZDBD-LIYNQYRNSA-N csfv Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXWYCLOUQZZDBD-LIYNQYRNSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- IHZGFWUGVHYYEP-UHFFFAOYSA-N diethyl [hydroxy(phosphonooxy)phosphoryl] phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O IHZGFWUGVHYYEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 2
- 229950000234 emricasan Drugs 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 108700012707 hepatitis C virus NS3 Proteins 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 229940090438 infergen Drugs 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229960003507 interferon alfa-2b Drugs 0.000 description 2
- 108010010648 interferon alfacon-1 Proteins 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 150000005701 iodopyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 108010026228 mRNA guanylyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000008384 membrane barrier Effects 0.000 description 2
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 229940002988 pegasys Drugs 0.000 description 2
- 229940106366 pegintron Drugs 0.000 description 2
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940053146 rebetol Drugs 0.000 description 2
- 229940038850 rebif Drugs 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 2
- BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N telaprevir Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@@H]2CCC[C@@H]2[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)C(=O)NC1CC1)C(C)(C)C)C1CCCCC1)C(=O)C1=CN=CC=N1 BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 2
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000005454 tryptophanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZZKNRXZVGOYGJT-VKHMYHEASA-N (2s)-2-[(2-phosphonoacetyl)amino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CP(O)(O)=O ZZKNRXZVGOYGJT-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJCDBQHCQSIZHN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrotriazole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1NNC=C1 SJCDBQHCQSIZHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIGYMBULXKLTCJ-UHSSARMYSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,2,4-triazole-3-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C(C(=N)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PIGYMBULXKLTCJ-UHSSARMYSA-N 0.000 description 1
- IPVFGAYTKQKGBM-BYPJNBLXSA-N 1-[(2r,3s,4r,5r)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-iodopyrimidine-2,4-dione Chemical compound F[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 IPVFGAYTKQKGBM-BYPJNBLXSA-N 0.000 description 1
- SQLJDQFFUYFUQN-DJLDLDEBSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5,6-dimethylpyrimidine-2,4-dione Chemical group CC1=C(C)C(=O)NC(=O)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 SQLJDQFFUYFUQN-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-RGDLXGNYSA-N 1-[(2s,3s,4r,5s)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,2,4-triazole-3-carboxamide Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-RGDLXGNYSA-N 0.000 description 1
- GVEZIHKRYBHEFX-MNOVXSKESA-N 13C-Cerulenin Natural products CC=CCC=CCCC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(N)=O GVEZIHKRYBHEFX-MNOVXSKESA-N 0.000 description 1
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGAXHFMCFLLMNG-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidine-6-thione Chemical compound SC1=CC=NC=N1 MGAXHFMCFLLMNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEHJYEXLKQVWOT-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trihydroxy-3-nitrobenzamide Chemical class NC(=O)C1=C(O)C=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1O CEHJYEXLKQVWOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJGMEMUXTWZGIC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-methyl-3,7-dihydropurin-6-one Chemical group N1C(N)=NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 DJGMEMUXTWZGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXOOFJVPDITLTD-HTVVRFAVSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-2-cyclopropyl-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@]1(C2CC2)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O UXOOFJVPDITLTD-HTVVRFAVSA-N 0.000 description 1
- JILFAECPQYQHLB-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-7h-purine Chemical compound N=1C=C2NC=NC2=NC=1CC1=CC=CC=C1 JILFAECPQYQHLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDHWTWWXCXEGIC-UHFFFAOYSA-N 2-ethenylpyrimidine Chemical compound C=CC1=NC=CC=N1 ZDHWTWWXCXEGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQOKRDJILZMZKU-UHFFFAOYSA-N 2-nitropyrimidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CC=N1 UQOKRDJILZMZKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- QZZQIRLQHUUWOH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-methyl-1h-pyrimidin-2-one Chemical group CC1=CC(N)=NC(=O)N1 QZZQIRLQHUUWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020003589 5' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 1
- FTSFSHHUBPYPIE-UHFFFAOYSA-N 5-(azidomethyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound [N-]=[N+]=NCC1=CNC(=O)NC1=O FTSFSHHUBPYPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVXNJCYYMRMXNM-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2h-1,2,4-triazin-3-one Chemical compound NC=1C=NNC(=O)N=1 SVXNJCYYMRMXNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZYVRXZQAWPIAB-FCLHUMLKSA-N 5-amino-3-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4h-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione Chemical compound O=C1SC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O TZYVRXZQAWPIAB-FCLHUMLKSA-N 0.000 description 1
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHVCSCWHWMSGTE-UHFFFAOYSA-N 6-methyluracil Chemical group CC1=CC(=O)NC(=O)N1 SHVCSCWHWMSGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 241001167018 Aroa Species 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096888 Beta tubulin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- HVWLISLXTTVIDD-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCCCCCC)(=O)C(C(C(O)C(CCCCCCCCCCCCC)=O)O)O.OP(O)(=O)OP(=O)(O)O Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCC)(=O)C(C(C(O)C(CCCCCCCCCCCCC)=O)O)O.OP(O)(=O)OP(=O)(O)O HVWLISLXTTVIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 102000003858 Chymases Human genes 0.000 description 1
- 108090000227 Chymases Proteins 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 101710118188 DNA-binding protein HU-alpha Proteins 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014596 Encephalitis Japanese B Diseases 0.000 description 1
- 102100038132 Endogenous retrovirus group K member 6 Pro protein Human genes 0.000 description 1
- 101710121417 Envelope glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 241001125671 Eretmochelys imbricata Species 0.000 description 1
- 240000000915 Fagraea fragrans Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036119 Frailty Diseases 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- 241000414862 GBV-A-like agents Species 0.000 description 1
- UXDDRFCJKNROTO-UHFFFAOYSA-N Glycerol 1,2-diacetate Chemical compound CC(=O)OCC(CO)OC(C)=O UXDDRFCJKNROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229940121672 Glycosylation inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940122604 HCV protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 229940121759 Helicase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241001529916 Hepatitis GB virus B Species 0.000 description 1
- 206010019759 Hepatitis chronic persistent Diseases 0.000 description 1
- 206010019791 Hepatitis post transfusion Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 241000545744 Hirudinea Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N Isosilybin A Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC(=CC=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005807 Japanese encephalitis Diseases 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008554 L-valines Chemical class 0.000 description 1
- 108091026898 Leader sequence (mRNA) Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024887 Louping ill Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001940 Massive Hepatic Necrosis Diseases 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-UHFFFAOYSA-N Mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1CC=C(C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288894 Myotis Species 0.000 description 1
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003492 Neolamarckia cadamba Species 0.000 description 1
- 101710144128 Non-structural protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710199667 Nuclear export protein Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000682990 Pegivirus A Species 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229940123066 Polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 101000774655 Protobothrops mucrosquamatus Snake venom metalloproteinase TM-1 Proteins 0.000 description 1
- 108091034057 RNA (poly(A)) Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000015473 Schizothorax griseus Species 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N Silybin Natural products COc1cc(ccc1O)C2OC3C=C(C=CC3OC2CO)C4Oc5cc(O)cc(O)c5C(=O)C4O VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041896 St. Louis Encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 241000187180 Streptomyces sp. Species 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 108090000787 Subtilisin Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000800 Thymosin alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 1
- 241000464917 Vieja Species 0.000 description 1
- 108010087302 Viral Structural Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010051511 Viral diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 1
- 208000020329 Zika virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- XAEMHHAVNYDWEO-CVEVMTCXSA-N [1-[(4e,9e,12e)-hexadeca-4,9,12-trienoyl]oxy-3-[(6e,10e,12e)-hexadeca-6,10,12-trienoyl]oxypropan-2-yl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate;(2r,3r)-3,5,7-trihydroxy-2-[3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl]-2,3- Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1.CCC\C=C\C\C=C\CCC\C=C\CCC(=O)OCC(OP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCC\C=C\CC\C=C\C=C\CCC XAEMHHAVNYDWEO-CVEVMTCXSA-N 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010027597 alpha-chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- FIVPIPIDMRVLAY-UHFFFAOYSA-N aspergillin Natural products C1C2=CC=CC(O)C2N2C1(SS1)C(=O)N(C)C1(CO)C2=O FIVPIPIDMRVLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- GVEZIHKRYBHEFX-UHFFFAOYSA-N caerulein A Natural products CC=CCC=CCCC(=O)C1OC1C(N)=O GVEZIHKRYBHEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 229940107810 cellcept Drugs 0.000 description 1
- GVEZIHKRYBHEFX-NQQPLRFYSA-N cerulenin Chemical compound C\C=C\C\C=C\CCC(=O)[C@H]1O[C@H]1C(N)=O GVEZIHKRYBHEFX-NQQPLRFYSA-N 0.000 description 1
- 229950005984 cerulenin Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000020403 chronic hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- PJZPDFUUXKKDNB-KNINVFKUSA-N ciluprevir Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N2[C@H](C(N[C@@]3(C[C@H]3\C=C/CCCCC1)C(O)=O)=O)C[C@H](C2)OC=1C2=CC=C(C=C2N=C(C=1)C=1N=C(NC(C)C)SC=1)OC)C(=O)OC1CCCC1 PJZPDFUUXKKDNB-KNINVFKUSA-N 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 229940055354 copegus Drugs 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 229940125777 fusion inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- FIVPIPIDMRVLAY-RBJBARPLSA-N gliotoxin Chemical compound C1C2=CC=C[C@H](O)[C@H]2N2[C@]1(SS1)C(=O)N(C)[C@@]1(CO)C2=O FIVPIPIDMRVLAY-RBJBARPLSA-N 0.000 description 1
- 229940103893 gliotoxin Drugs 0.000 description 1
- 229930190252 gliotoxin Natural products 0.000 description 1
- 150000005694 halopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 108010062138 human hepatitis C immune globulin Proteins 0.000 description 1
- 102000011749 human hepatitis C immune globulin Human genes 0.000 description 1
- VUGKRGOUQYGVIR-UHFFFAOYSA-N hydrazinylurea Chemical class NNNC(N)=O VUGKRGOUQYGVIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 1
- 108010045648 interferon omega 1 Proteins 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 210000001153 interneuron Anatomy 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011475 meningoencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108091006527 nucleoside transporters Proteins 0.000 description 1
- 102000037831 nucleoside transporters Human genes 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229960003931 peginterferon alfa-2b Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- IIHQNAXFIODVDU-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1=NC=CC=N1 IIHQNAXFIODVDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-thiol Chemical compound SC1=NC=CC=N1 HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000003730 rna directed rna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 description 1
- DHNUAKOQUGJUGA-UHFFFAOYSA-N silicon;sulfane Chemical compound [Si].S DHNUAKOQUGJUGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043175 silybin Drugs 0.000 description 1
- 235000014899 silybin Nutrition 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 125000005750 substituted cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012622 synthetic inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229950006081 taribavirin Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940100050 virazole Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 1
- 150000004799 α-ketoamides Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser og farmasøytiske sammensetninger, spesielt anvendelse av slike for fremstilling av et medikament for behandling av en vert infisert med et flaviviridae virus.
Flaviviridae familien av virus består av minst tre adskilte slekter: pestiviruser, som forårsaker sykdom hos kveg og griser; flaviviruser som er primærårsaken til sykdommer slik som tropefeber og gulfeber; og hepaciviruser hvis eneste medlem er HCV. Flavivirusslekten inkluderer mer enn 68 medlemmer separert i to grupper på basis av serologisk relaterthet (Calisher et al., "J. Gen. Virol.", 1993, 70, 37-43). Kliniske symptomer kan variere og inkludere feber, encefalititt og hemorridefeber ("Fields Virology", forfatter: Fileds, B.N., Knipe, D.M. og Howley P.M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, 1996, kapitel 31, 931-959). Flaviviruser av global betydning som er assosiert med human sykdom inkluderer tropefeber hemorrideviruser (DHF), gulfeber virus, sjokksyndrom og japansk enkefalititt virus (Halstead, S.B, "Rev. Infect. Dis.", 1984, 6,251-264; Halstead, S.B., Science, 239:476-481,1988; Monath, T.P., "New Eng. J. Med., 1988, 319, 641-643).
Pestivirusslekten inkluderer bovine viral diaré virus (BVDV), klassisk svinefebervirus
(CSFV, også kalt svin koleravirus) og bredere sykdomsvirus (BDV) hos sau (Moenning, V. et al., "Adv. Vir. Res.", 1992, 41, 53-98). Pestvirusinfeksjoner av husdyr (kveg, gris og sau) forårsaker signifikante økonomiske tap verden over. BVDV forårsaker mukosal sykdom hos kveg og er av signifikant økonomisk viktighet innenfor budskapindustri (Meyers, G. og Thiel, H.J., "Advances in Virus Research", 1996,47, 53-118; Moenning V. et al., "Adv. Vir. Res.", 1992,41, 53-98). Humane pestviruser har ikke blitt like inngåendekarakterisertsom dyre pestivirusene. Imidlertid indikerer serologiske undersøkelser betydelig pestivirus eksponering hos mennsker.
Pestviruser og hepaciviruser er nært beslektede virusgrupper innenfor flaviviridae familien. Andre nært beslektede vimser i denne familien inkluderer GB virus A, GB virus A-lignende midler, GB virus B og GB virus C (også kalt hepatitt G virus, HGV). Hepaci virusgruppen (hepatitt C virus; HCV) består av et antall nært beslektede, men genotypisk adskillbare vimser som infiserer mennesker. Det er ca. 6 HCV genotyper og mer enn 50 undertyper. På grunn av likhetene mellom pestvimser og hepaciviruser, kombinert med dårlig evne hos hepavimsene til å vokse effektivt i cellekultur blir bovine viral diaré vims (BVDV) ofte anvendt som et surrogat for å studere HCV vims. Den genetiske organiseringen av pestiviruser og hepaciviruser er svært tilsvarende. Disse positivt-strengede RNA-virusene fremviser en enkel stor åpen avlesningsramme (ORF) som koder alle virale proteiner nødvendig for virusreplikasjon. Disse proteinene uttrykkes som et polyprotein som blir ko- og post-translasjonalt behandlet av både cellulære og viruskodede proteinaser for å gi modne virale proteiner. De virale proteinene ansvarlig for replikasjon av det virale genom-RNA er lokalisert i tilnærmet karboksylterminalen. To tredjedeler av ORF blir navngitt monostrukturelle (NS) proteiner. Den genetiske organiseringen og polyprotein prosessering av den ikke-strukturelle proteindelen til ORF for pestiviruser og hepaciviruser er svært lik. For både pestiviruser og hepaciviruser består de modne ikke-strukturelle (NS) proteinene, i sekvensiell rekkefølge fra amino-terminus til ikke-strukturelt protein som koder regionen til karboksyterminusen til ORF, av p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A og NS5B.
NS-proteinene til pestiviruser og hepaciviruser deler sekvensdomener som er kjennetegnet ved spesifikke proteinfunksjoner. For eksempel fremviser NS3-proteinene til viruser i begge grupper aminosyresekvensmotiver kjennetegnet ved serinproteinaser og halikaser (Gor5balenya et al. (1988) "Nature" 333:22; Bazan og Fletterick (1989)
"Virology" 171:637-639; Gorbalenya et al. (1989) "Nucleic Acid Res." 17:3889-3897). Tilsvarende har NS5B-proteiner til pestiviruser og hepaciviruser motiver karakteristisk for RNA-rettet RNA-polymerase (Koonin, E.V. og Dolja, V.V. (1993) "Crit. Rev. Biochem. Molec. Biol." 28:375-430).
De virkelige rollene og funksjonene til NS-proteiner og pestiviruser og hepaciviruser i livssykelen til virusene er direkte analog. I begge tilfeller er NS3 serinproteinase ansvarlig for all proteolyttisk prosessering av polyproteinforløperen nedtrøms dens posisjon i ORF (Wiskerchen og Collett (1991) "Virology" 184:341-350; Bartenschlager et al. (1993), "J. Virol." 67:3835-3844; Eckart et al. (1993) "Biochem. Biophys. Res. Comm." 192:399-406; Grankoui et al. (1993) "J. Virol." 67:2832-2843; Grakoui et al.
(1993) "Proe. Nati. Acad. Sei." USA 90:10583-10587; Hijikata et al. (1993) "J. Virol." 67:4665-4675; Tome et al. (1993) "J. Virol." 67:4017-4026). NS4A-proteinet, i begge tilfeller, virker som en kofaktor med NS3 serinproteasen (Bartenschlager et al. (1994) "J. Virol." 68:5045-5055; Failla et al. (1994) "J. Virol." 68:3753-3760; Lin et al. (1994) 68:8147-8157; Xu et al. (1997) "J. Virol." 71:5312-5322). NS3-proteinet til begge viruser fungerer også som en helikase (Kim et al. (1995) "Biochem. Biophys. Res. Comm." 215:160-166; Jin og Peterson (1995) "Arch. Biochem. Biophys.", 323:47-53; Warrener og Collett (1995) "J. Virol." 69:1720-1726). Til slutt har NS5B-proteiner til pestiviruser og hepaciviruser den predikerte RNA-rettede RNA-polymeraseaktiviteten (Behrens et al. (1996) EMBO J. 15:12-22; Lchmannet et al. (1997) "J. Virol." 71:8416-8428; Yuan et al. (1997) "Biochem. Biophys. Res. Comm." 232:231-235; Hagedorn, PCT WO 97/12033; Zhong et al. (1998) "J. Virol." 72: 9365-9369).
Hepatitt C virus (HCV) er den ledende årsak til kronisk leversykdom verden over.
(Boyer, N. et al. "J. Hepatol." 32:98-112,2000). HCV forårsaker en langsomt voksende viral infeksjon og er hovedårsaken til cirrhose og hepatocellulær karsinom (Di Besceglie, A.M. og Bacon, B.R., "Scientific American", oktober 80-85 (1999); Boyer, N. et al. "J. Hepatol. 32:98-112,2000). Tilnærmet 170 millioner personer blir infisert med HCV verden over. (Boyer, N. et al., "J. Hepatol" 32:98-112, 2000). Cirrhose forårsaket av kronisk hepatitt C infeksjon teller 8 000 - 12 000 dødsfall per år i USA og HCV-infeksjon er den viktigste indikasjon for levertransplantasjon.
HCV er kjent for å forårsake 80% av posttransfusjonshepatitt og en vesentlig del av sporatisk akutt hepatitt. Foreløpige bevis impliserer også HCV i mange tilfeller av "idiopatisk" kronisk hepatitt, "kryptogen" cirrhose og trolig hepatocellulær karsinom ikke relatert til andre hepatittviruser, slik som hepatitt B virus (HBV). En liten andel friske personer synes å være kroniske HCV-bærere, varierende med geografi og andre epidemiologiske faktorer. Antallet kan vesentlig overstige de for HBV, selv om informasjonen fremdeles er foreløpig; hvor mange av disse personene som har subklinisk kronisk leversykdom er uklar. (The Merck Manual, kapitel 69, s. 901,16. ed., (1992)).
HCV er et konvoluttvirus som inneholder et positiv-sens enkeltstrenget RNA-genom på ca. 9,4 kb. Det virale genomet består av en 5' ikke-translatert region (UTR), en lang åpen leseramme som koder en polyproteinforløper på ca. 3011 aminosyrer, og en kort 3' UTR. 5' UTR er den mest konserverte delen av HCV-genomet og er viktig for initiering og kontroll av polyproteintranslasjon. Translasjon av HCV-genomet initieres av en hetteuavhengig mekanisme kjent som intern ribosom inngang. Denne mekanismen involverer binding av ribosomer til en RNA-sekvens kjent som det interne ribosom inngangssete (IRES). En RNA pseudoknot struktur har nylig blitt bestemt å være et essensielt strukturelement til HCV IRES. Virale strukturelle proteiner inkluderer et nukleokapsid kjerneprotein (C) og to konvolutt glykoproteiner, El og E2. HCV koder også to proteinaser, en sinkavhengig metalloproteinase kodet av NS2-NS3-regionen og en serinproteinase kodet i NS3-regionen. Disse proteinasene kreves for å spalte spesifikke områder av forløper polyproteinet til modne peptider. Karboksylhalvdelen av ikke-strukturell protein 5, NS5B, inneholder den RNA-avhengige RNA-polymerasen. Funksjonen til resten av ikke-strukturelle proteiner, NS4A og NS4B, og den til NS5A (den aminoterminale halvdelen til ikke-strukturell protein 5) er fortsatt ukjent.
Et signifikant fokus på pågående antiviral forskning er rettet mot utvikling av forbedrede fremgangsmåter for å behandle kroniske HSV-infeksjoner hos mennesker (Di Besceglie, A.M. og Bacon, B.R., "Scientific American", oktober, 80-85 (1999)).
Interferoner (IFNer) har blitt kommersielt tilgjengelige for behandling av kronisk hepatitt i nær et tiår. IFNer er glykoproteiner fremstilt av immunceller som respons på viral infeksjon. IFNer inhiberer replikasjon av et antall viruser som inkluderer HCV, og når det anvendes som eneste behandling for hepatitt C infeksjon kan IFN i visse tilfeller undertrykke serum HCV-RNA til ikke-detekterbare nivåer. I tillegg kan IFN normalisere serumamino transferasenivåer. Dessverre er effekten av IFN temporær og en vedvarende respons opptrer kun hos 8%-9% av pasientene kronisk infisert med HCV (Gary L. Davis. "Gastroenterology" 118:S104-S114,2000). De fleste pasientene har imidlertid vanskeligheter med å tolerere interferonbehandling, som forårsaker alvorlige forkjølelseslignende symptomer, vekttap og mangel på energi og motstandskraft.
Et antall patenter beskriver flaviviridae som inkluderer HCV, behandlinger, ved anvendelse av interferon-baserte behandlinger. For eksempel angår US patentnr. 5 980 884 til Blatt et al. Fremgangsmåte for å behandle pasienter berørt av HCV ved anvendelse av konsensus interferon. US patentnr. 5 942 223 til Bazer et al. Beskriver anti-HCV-behandling ved anvendelse av ovine eller bovine interferon-tau. US patentnr. 5 928 636 til Alber et al. Beskriver kombinasjonsbehandling av interleukin-12 og interferon-alfa for behandling av infeksjonssykdommer inkludert HCV. US patentnr. 5 849 696 til Chretien et al. beskriver anvendelsen av thymosiner, alene eller i kombinasjon med interferon, for behandling av HCV. US patentnr. 5 830 455 til Valtuena et al. beskriver en kombinasjon av HCV-behandling som anvender interferon og en fri radikalfanger. US patentnr. 5 738 845 til Imakawa beskriver anvendelse av humane interferon tau-proteiner for behandling av HCV. Andre interferonbaserte behandlinger for HCV er beskrevet i US patentnr. 5 676 942 til Testa et al., US patentnr. 5 373 808 til Blatt et al., og US patentnr. 5 849 696. Et antall patenter beskriver også peglyerte former av interferon slik som US patentnr. 5 747 646, 5 792 834 og 5 834 594 til Hoffman-La Roche Inc.; PCT publikasjon nr. WO 99/32139 og WO 99/32140 til Enzon; WO 95/13090 og US patentnr. 5 738 846 og 5 711 944 til Schering; og US patentnr. 5 908 621 til Glue et al.
Interferon-alfa-2a og interferon-alfa-2b er per i dag godkjent som monobehandling for behandling av HCV. ROFERON®-A (Roche) er den rekombinante formen av interferon-alfa-2a. PEGASYS® (Roche) er den pegylerte (dvs. polyetylenglykol modifiserte) formen av interferon-alfa-2a. INTRON®A (Schering Corporation) er den rekombinante formen av interferon-alfa-2b og PEG-INTRON® (Schering Corporation) er den pegylerte formen av interferon-alfa-2b.
Andre former av interferon-alfa, så vel som interferon-beta, gamma, tau og omega er per i dag under klinisk utvikling for behandling av HCV. For eksempel er INFERGEN (interferon alfakon-1) til InterMune, OMNIFERON (naturlig interferon) av Viragen, ALBUFERON av Human Genome Sciences, REBIF (interferon-beta-la) av Ares-Serono, omega-interferon av BioMedicine, oral interferon-alfa av Amarillo Bioscience og interferon-gamma, interferon-tau og interferon-gamma-lb av InterMune under utvkiling.
Ribavirin (a-(3-D-ribofuranosyl-l-l,2,4-triazol-3-karboksamid) er en syntetisk ikke-inteferoninduserende bredspektret antival nukleosid analog solgt under varemerke navnet Virazole (Merck Index, 11. utgave, redaktør: Budavari, S., Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, s. 1304,1989). US patentnr. 3 798 209 og RE 29 835 beskriver og har med i kravet ribavirin. Ribavirin er strukturelt nærliggende guanosin og har in vitro aktivitet ovenfor flere DNA og RNA viruser som inkluderer Flavivirida (Gary L. Davis. "Gastroenterology" 118: S104-S114,2000).
Ribavirin reduserer serum amino transferasenivåer til normal hos 40% av pasientene, men reduserer ikke serumnivåer av HCV-RNA (Gary L. Davis, "Gastroenterology" 118:S104-S114, 2000). Således er ribavirin alene ikke effektivt når det gjelder å redusere virale RNA-nivåer. I tillegg har ribavirin signifikant toksisitet og er kjent for å indusere anemi.
Ribavirin er ikke godkjent for monobehandling ovenfor HCV. Det har blitt godkjent en kombinasjon med interferon-alfa-2a eller interferon-alfa-2b forbehandling av HCV.
Foreliggende standardbehandling for kronisk hepatitt C er kombinasjonsbehandling med et alfa-interferon og ribavirin. En kombinasjon av interferon og ribavirin for behandling av HCV-infeksjon har blitt rapportert å være effektiv ved behandling av interferon-naive pasienter (Pattaglia, A.M. et al., "Ann. Pharmacother." 34:487-494, 2000), så vel som for behandling av pasienter hvor histologisk sykdom er tilstedeværende (Berenguer, M. et al., "ANtivir. Ther." 3(Suppl. 3):125-136,1998). Studier har vist at flere pasienter med hepatitt C responderer på peglyert interferon-alfa/ribavirin kombinasjonsbehandling, en kombinasjonsbehandling med ikke-pegylert interferon-alfa. Imidlertid, som med monobehandling, utvikles signifikante bivirkninger i løpet av kombinasjonbehandlingen som inkluderer hemolyse, forkjølelseshgnende symptomer, anemi og svekkelse (Gary L. Davis. "Gastroenterology" 118:S104-S114,2000).
Kombinasjonsbehandling med PEG-INTRON® (peginterferon-alfa-2b) og REBETOL®
(ribavirin, USP) kapsler er tilgjengelig fra Schering Corporation. REBETOL®
(Schering Corporation) har også blitt godkjent i kombinasjon med INTRON® A (interferon-alfa-2b, rekombinant, Schering Corporation). Roche PEGASYS® (peglyert interferon-alfa-2a) og COPEGUS® (ribavirin) har også blitt godkjent for behandling av
HCV.
PCT publikasjonsnummer WO 99/59621, WO 00/37110, WO 01/81359, WO 02/32414 og WO 03/024461 til Schering Corporation beskriver anvendelse av pegylert interferon-alfa og ribavirin kombinasjonsbehandling for behandling av HCV. PCT publikasjonsnr. WO 99/15194, WO 99/64016 og WO 00/24355 til Hoffmann-La Roche Inc. Beskriver også anvendelse av pegylert interferon-alfa og ribavirin kombinasjonsbehandling for behandling av HCV.
Utvikling av nye antivirale midler for flavivirida infeksjoner, særlig hepatitt C er under utvikling. Spesifikke inhibitorer av HCV-avledede enzymer slik som protease, helikase og polymeraseinhibitorer er blitt utviklet. Legemidler som inhiberer andre trinn i HCV-replikasjonen er også under utvikling, for eksempel legemidler som blokkerer produksjon av HCV-antigenet fra RNA (IRES-inhibitorer), legemidler som hindrer normal prosessering av HCV-proteiner (inhibitorer av glykosylering), legemidler som blokkerer inngang av HCV til celler (ved å blokkere dens reseptorer) og ikke-spesifikke cytobeskyttende midler som blokkerer celleskade forårsaket av virusinfeksjon. Videre er molekylære tilnærminger også blitt utviklet for behandling av hepatitt C, v.eks. ribozymer, som er enzymer som bryter ned spesifikke virale RNA-molekyler, og antisense oligonukleotider, som er små komplementære segmenter av DNA som binder til viral RNA og inhiberer viral replikasjon, som er under utvikling. Et antall HCV- behandlinger er gjennomgått av Bymock et al. I "Antiviral Chemistry & Chemotherapy" 11:2, 79-95 (2000) og De Francesco et al. I "Antiviral Research", 58: 1-16(2003).
Eksempler på klasser av legemidler som er blitt utviklet for å behandle flaviviridae infeksjoner inkluderer:
(1) Proteaseinhibitorer
Substratbasert NS3 proteaseinhibitorer (Attwood et al., "Antiviral peptide derivatives", PCT WO 98/22496,1998; Attwood et al., "Antiviral Chemistry and Chemotherapy" 1999,10, 259-273; Attwood et al., "Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents", tysk patentpublikasjon DE 19914474; Tung et al. "Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease", PCT WO 98/17679), som inkluderer alfaketoamider og hydrazinourea forbindelser og inhibitorer som terminerer I en elektrofil slik som en borsyre eller fosfonat (LLinas-Brunet et al., "Hepatitis C inhibitor peptide analouges", PCT WO 99/07734) har blitt undersøkt.
Ikke-substratbaserte NS3 proteaseinhibitorer slike som 2,4,6-trihydroksy-3-nitrobenzamidderivater (Sudo K. et al., "Biochemical and Biophysical Research Communications", 1997, 238,643-647; Sudo K. et al. "Antiviral Chemistry and Chemotherapy", 1998, 9,186), som inkluderer RD3-4082 og RD3-4078, førstnevnte substituert på amidet med en 14 karbonkjede og sistenevnte som prosesserer en para-fenoksyfenyl gruppe er også blitt undersøkt.
Sch 68631, et fenantrenkinon er en HCV proteaseinhibitor (Chu. M. et al., "Tetrahedron Letters" 37:7229-7232,1996). I et annet eksempel av samme forfattere, Sch 351633, isolert fra fungus Penicillium griseofulvum, ble identifisert som en proteaseinhibitor (Chu M. et al., "Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters" 9:1949-1952). Nanomolar potens ovenfor HCV NS3 proteaseenzymet har blitt oppnådd ved design av selektive inhibitorer basert på makromolekyle eglin c. Eglin c, isolert fra igle, er en potent inhibitor av flere serinproteaser slik som S. griseus proteasene A og B, a-kymotrypsin, kymase og subtilisin. Quasim M.A. et al., "Biochemistry" 36:1598-1607,1997.
Flere US patenter beskriver proteaseinhibitorer for behandling av HCV. For eksempel beskriver US patentnr. 6 004 933 til Spruce et al. en klasse cysteinproteaseinhibitorer for inhibering av HCV endopeptidase 2. US patentnr.
5 990 276 til Zhang et al. beskriver syntetiske inhibitorer av hepatitt C virus NS3
protease. Inhibitoren er en etterfølgelse av et substrat av NS3 proteasen eller et substrat av NS4A kofaktoren. Anvendelsen av restriksjonsenzymet for å behandle HCV er beskrevet i US patentnr. 5 538 865 til Reyes et al. Peptider som NS3 serinproteaseinhibitorer av HCV er beskrevet i WO 02/008251 til Corvas International Inc. Og WO 02/08187 og WO 02/008256 til Schering Corporation. HCV inhibitor tripeptider er beskrevet i US patentnr. 6 534 523, 6 410 531 og 6 420 380 til Boeheringer Ingelheim og WO 02/060926 til Bristol
Myers Squibb. Diarylpeptider som NS3 serinproteaseinhibitorer av HCV er beskrevet i WO 02/48172 til Schering Corporation. Imidazoleidinoner som NS3 serinproteaseinhibitorer av HCV er beskrevet i WO 02/08198 til Schering Corporation og WO 02/48157 til Bristol Myers Squibb. WO 98/17679 til Vertex Pharmaceuticals og WO 02/48116 til Bristol Myers Squibb er også beskrevne HCV proteaseinhibitorer. (2) Tiazolidinderivater som viser relevant inhibering av omvendt fase HPLC undersøkelse med et NS3/4A fusjonsprotein og NS5A/5B substrat (Sudo K. et al., "Antiviral Reserach", 1996, 32, 9-18) særlig forbindelser RD-1-6250, som fremviser en sammensmeltet cinnamoyldel substituert med en lang alkylkjede, RD4 6205 ogRD4 6193; (3) Tiazolidiner og benzanilider identifisert i Kakiuchi N. et al. "J. EBS Letters" 421,217-220; TakeshitaN. et al. "Analytical Biochemistry", 1997,247,242-246; (4) Et fenantrenekinon som fremviser aktivitet ovenfor protease i en SDS-PAGE og autoradiografi undersøkelse isoert fra fermenterings dyrkningsbuljong av Streptomyces sp. Sch 68631 (Chu M. et al., "Tetrahedron Letters", 1996, 37, 7229-7232) og Sch 351633, isolert fra fungus Penicillium griseofulvum, som demonstrerer aktivitet i en scintillasjons proksimitetsundersøkelse (Chu M. et al., "Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9", 1949-1952); (5) Helikaseinhibitorer (for eksempel Diana G.D. et al., "Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C", US patentnr. 5 633 358; Diana G.D. et al., "Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C", PCT WO 97/36554); (6) Nukleotide polymeraseinhibitorer og gliotoksin (Ferrari R. et al. "Journal of Virology", 1999, 73,1649-1654), og det naturlige produktet cerulenin (Lohmann V. et al., "Virology", 1998, 249,108-118); (7) Antisenses fosfortioat oligodeoksynukleotider (S-ODN) komplementære med sekvensstrekkene i 5' ikke-kodende region (NCR) til viruset (Alt M. et al., "Hepatology", 1995, 22, 707-717) eller nukleotidene 326-348 som innbefatter 3' enden til NCR og nukleotidene 371-388 lokalisert i kjernen som koder regionen til HCV RNA (Alt M. et al, "Archives of Virology", 1997,142, 589-599; Galderisi U. et al., "Journal of Cellular Physiology", 1999,181, 251-257); (8) Inhibitorer av IRES-avhengig translasjon (Ikeda N et al., "Agent for the prevention and treatment of hepatitis C", japansk patentpublikasjon JP-08268890; Kai Y. et al., "Prevention and treatment of viral diseases", japansk patentpublikasjon JP-10101591); (9) Ribozymer slik som nukleaseresistente ribozymer (Maccjak, D.J. et al., "Hepatology" 1999, 30, abstrakt 995) og de som er beskrevet i US patentnr. 6 043 077 til Barber et al. og US patentnr. 5 869 253 og 5 610 054 til Draper et al; og (10) Nukleoside analoger som har blitt utviklet for behandling av flaviviridae infeksjoner.
Idenix Pharmaceuticals beskriver anvendelse av forgrenede nukleosider ved behandling av flaviviruser (som inkluderer HCV) og pestiviruser i internasjonal publikasjonsnr. WO 01/90121 og WO 01/92282. Spesifikt er en fremgangsmåte for å behandle hepatitt C infeksjon (og flaviviruser og pestiviruser) hos mennesker og andre vertsdyr beskrevet i Idenix publikasjonene som inkluderer administrering av en effektiv mengde av biologisk aktive 1', 2', 3' og 4'-forgrenede (3-D eller (3-L nukleosider eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav, administrert enten alene eller i kombinasjon med andre antivirale midler, eventuelt i en farmasøytisk akseptabel bærer.
Andre søknader som beskriver anvendelse av vi8sse nukleosidanaloger for å behandle hepatitt C virus inkluderer: PCT/CA00/01316 (WO 01/32153, inngitt 3. november 2000) og PCT/CA01/00197 (WO 01/60315, inngitt 9. februar 2001) inngitt av BioChem Pharma, Inc. (nå Shire Biochem, Inc.); PCT/USO/01531 (WO 02/057425; inngitt 18. januar 2002) og PCT/US02/03086 (WO 02/057287, inngitt 18. januar 2002) inngitt av Merck & Co., Inc., PCT/EP01/09633 (WO 02/18404, publisert 21. august 2001), inngitt av Roche og PCT publikasjonsnr. WO 01/79246 (inngitt 13. april 2001), WO 02/32920 (inngitt 18. oktober 2001) og WO 02/48165 av Pharmassett, Ltd.
PCT publikasjonsnr. WO 99/43691 til Emory University, med tittelen "2'-fluornukleosider" beskriver anvendelse av visse 2'-fluornukleosider for å behandle HCV.
Eldrup et al. (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research (27. april, 2003, Savannah, Ga)) beskriver struktur aktivitetsrelasjon med 2'-modifiserte nukleosider for å inhibere HCV.
Bhat et al. (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae, 2003 (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conferense on Antiviral Research (27. april 2003, Svannah, Ga.); s. A75) beskriver syntese og farmakokinetiske egenskaper til nukleosidanaloger som mulige inhibitorer av HCV RNA replikasjon. Forfatterne rapporterer at 2'-modifiserte nukleosider demonstrerer potent inhiberingsaktivitet i cellebaserte replikon undersøkelser.
Olsen et al. (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research (27. april 2003, Savannah, Ga.) s. A76) beskriver også effekten av de 2'-modifiserter nukleosidene på HCV RNA replikasjon.
(11) Andre forskjellige forbindelser som inkluderer 1 -aminoalkylsykloheksaner (US patentnr. 6 034 134 til Gold et al.), alkyllipider (US patentnr. 5 922 757 til Chojkier et al.), vitamin E og andre antioksidanter (US patentnr. 5 922 757 til Chojkier et al.), skvalen, amantadin, gallesyrer (US patentnr. 5 846 964 til Ozeki et al.), N-(fosfonoacetyl)-L-aspartansyre (US patentnr. 5 830 905 til Diana et al.), benzendikarboksamider (US patentnr. 5 633 388 til Diana et al.), polyadenylsyrederivater (US patentnr. 5 496 546 til Wang et al.), 2',3'-dideoksyinosin (US patentnr. 5 026 687 til Yarchoan et al.), benzimidazoler (US patentnr. 5 891 874 til Colacino et al.), planteekstrakter (US patentnr. 5 837 257 til Tsai et al., US patentnr. 5 725 859 til Omer et al. og US patentnr. 6 056 961) og piperidiner (US patentnr. 5 830 905 til Diana et al).
(12) Andre forbindelser er i dag under preklinisk eller klinisk utvikling for behandling av hepatitt C virus inkluderer: interleukin-10 fra Schering-Plough, IP-501 fra Interneuron, Merimebodib (VX-497) fra Vertex, AMANTADIN®
(Symmetrel) fra ENdo Labs Solvay, HEPTAZYME® fra RPI, IDN-6556 fra Idun Pharma, XTL-002 fra XTL, HCV/MF59 fra Chiron, CIVACIR® (hepatitt C immunglobulin) fraNABI, LEVOVIRIN® fra ICN/Ribapharm,
VIRAMIDINE® fra ICN/Ribapharm, ZADAXIN® (thymosin-alfa-1) fra Sei Clone, thymosin pluss peglyert interferon fra Sei Clone, CEPLENE®
(histamindihydroklorid) fra Maxim, VX 950/LY 570310 fra Vertex/Eli Lilly, ISIS 14803 fra Isis Pharmaceutical/Elan, IDN-6556 fra Idun Pharmaceuticals, Inc., JTK 003 fra AKROS Pharma, BILN-2061 fra Boehringer Ingelheim, CellCept (mykofenolatmofetil) fra Roche, T67, en p-tubulininhibitor fra Tularik, en terapeutisk vaksine rettet mot E2 fra Innogenetics, FK788 fra Fujisawa Healthcare Inc., IdB 1016 (Siliphos, oral silybinfosfatdylkolinfytosom), RNA-replikasjonsinhibitorer (VP50406) fra ViroPharma/Wyeth, terapeutisk vaksine av Intercell, terapeutisk vaksine av Epimmune/Genencor, IRES-inhibitor fra Anadys, ANA 245 og ANA 246 fra Anadys, immunoterapi (Therapore) fra Avant, proteaseinhibitor av Corvas/Schering, helikaseinhibitor av Vertex, fusjonsinhibitor av Trimeris, T-celleterapi av CellExSys, polymeraseinhibitor av Biocryst, mål RNA kjemi av PTC Therapeutics, Dication av Immtech, Int., proteaseinhibitor av Agouron, proteaseinhibitor av Chiron/Medivir, antisense behandling av AVI BioPharma, antisense behanlding av Hybridon, hemorenser av Aethlon Medical, terapeutisk vaksine av Merix, proteaseinhibitor av Bristol-Myers Squibb/Axys, Chron-VacC, en terapeutisk vaksine, av Tripep, UT 23 IB av United Therapeutics, protease, helikase og polymeraseinhibitorer av Genlabs Technologies, IRES inhibitorer av Immusol, R803 av Rigel Pharmaceuticals, INFERGEN® (interferon-alfakon-1) av InterMune, OMNIFERON® (naturlig interferon) av Viragen, ALBUFERON® av Human Genome Sciences, REBIF®
(interferon-beta-la) av Ares-Serono, Omega Interferon av BioMedicine, oral interferon-alfa av Amarillo Biosciences, interferon-gamma, interferon-tau og interferon-gamma-lb av InterMune.
Nukleosid prodrug har tidligere blitt beskrevet for behandling av andre former av hepatitt. WO 00/09531 (inngitt 10. august 1999) og WO 01/96353 (inngitt
15. juni 2001) til Idenix Pharmaceuticals beskriver 2'-deoksy-P-L-nukleosider
og deres 3'-prodrug for behandling av HB V. US patentnr. 4 957 924 til Bauchamp beskriver forskjellige terapeutiske estere av acyklovir.
I lys av det faktum at HCV-infeksjon har nådd epidemiske nivåer verden over, og har tragiske effekter på den infiserte pasienten, er det et sterkt behov for å tilveiebringe nye effektive farmasøytiske midler for å behandle hepatitt C som har lav toksistet for verten.
Videre, gitt den økende trusselen når det gjelder andre flaviviridae infeksjoner er det et sterkt behov for å tilveiebringe nye effektive terapeutiske midler som har lav toksisitet for verten.
Derfor er det et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye forbindelser og farmasøytiske sammensetninger egnet for behandling av en vert infisert med et flaviviridae virus.
2' og 3' prodrug av en 1', 2', 3' eller 4'-forgrenet P-D eller P-L nukleosider, eller deres faramasøytisk akseptable salter eller farmasøytisk akseptable formuleringer som inneholder disse forbindelsene er anvendelige ved å hindre eller behandle flaviviridae infeksjoner og andre relaterte tilstander slik som anti-flaviviridae antistoff positive og flaviviridae positive tilstander, kronisk leverinflammasjon forårsaket av HCV, cirrhose, akutt hepatitt, fulminant hepatitt, kronisk persistent hepatitt og svekkelse. Disse forbindelsene eller formuleringene kan også anvendes profylaktisk for å hindre eller retardere progresjon av klinisk sykdom hos individer som er anti-flaviviridae antistoff eller flaviviridae-antigen positive eller som har blitt eksponert for et flaviviridae.
En fremgangsmåte for å behandle en flaviviridae viral infeksjon hos en vert, som inkluderer et menneske, er også beskrevet som inkluderer administrering av en effektiv mengde av et 2' eller 3' prodrug av et biologisk aktivt 1', 2', 3' eller 4' forgrenet P-D eller P-L nukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, administrert enten alene eller i kombinasjon eller vekslende med annet anti-flaviviridae middel, eventuelt i en farmasøytisk akseptabel bærer. Begrepet 2' prodrug, slik det anvendes heri, refererer til et 1', 2', 3' eller 4' forgrenet P-D eller P-L nukleosid som har en biologisk spaltbar del i 2'-posisjon som inkluderer, men er ikke begrenset til, acyl og en utførelsesform, en naturlig eller syntetisk D eller L aminosyre, foretrukket en L-aminosyre. Begrepet 3'-prodrug, slik det anvendes heri, refererer til et 1', 2', 3' eller 4'-forgrenet p-D eller P-L nukleosid som har en biologisk spaltbar del i 3'-posisjon, som inkluderer, men er ikke begrenset til, acyl, og en utførelsesform, en naturlig eller syntetisk D- eller L-aminosyre, foretrukket en L-aminosyre.
Farmasøytisk akseptable salter inkluderer tosylat, metansulfonat, acetat, citrat, malonat, tartrat, suksinat, benzoat, askorbat, cc-ketoglutarat og cc-glyserofosfat, format, fumarat, propionat, glykolat, laktat, pyruvat, oksalat, maleat, salicyat, sulfat, sulfonat, nitrat, bikarbonat, hydrobromat, hydrobromid, hydrojodid, karbonat og fosforsyresalter; spesielt mono eller dihydrokloridsaltet.
1', 2', 3' og 4'-forgrenet (3-D og (3-L nukleosid kan innbefatte biologisk spaltbare deler ved 2' og/eller 5' posisjonene. Foretrukne deler er naturlige eller syntetiske D- eller L-aminosyreestere som inkluderer D- eller L-valyl, selv om L-aminosyreestere er foretrukket, slik som L-valyl og alkylestere som inkluderer acetyl. Derfor inkluderer foreliggende beskrivelse særlig 2'-D eller L-aminosyreestere og 2',5'-D eller L-diaminosyreestere, foretrukket L-aminosyreester av 1', 2', 3' eller 4'-forgrenet P-D eller p-L nukleosider med en hvilken som helst ønsket purin eller pyrimidinbase hvori morlegemiddelet eventuelt har en EC50på mindre enn 15 mikromolar, enda mer foretrukket mindre enn 10 mikromolar; 2'-(alkyl eller aryl) ester eller 2',5'-di(alkyl eller aryl) ester av 1', 2', 3' eller 4'-forgrenet P-D eller P-L nukelosider med en hvilket som helst ønsket purin eller pyrimidinbase hvori morlegemiddelet eventuelt har en EC50på mindre enn 10 eller 15 mikromolar; og prodrug av 2',5'-diestere av 1', 2', 3' eller 4'-forgrenet P-D eller P-L nukleosider hvori (i) 2' esteren er en naturlig eller syntetisk D- eller L-aminosyreester, selv om L-aminosyreesteren er foretrukket, og 5'-esteren er en alkyl eller arylester; (ii) begge estrene er uavhengig naturlig eller syntetisk D- eller L-aminosyreester, selv om både begge L-aminosyreesterene er foretrukket;
(iii) begge estrene er uavhengig alkyl eller arylestere; og
(iv) 2' esteren er uavhengig en alkyl eller arylester og 5'-esteren er en naturlig eller syntetisk D- eller L-aminosyreester, selv om en L-aminosyreester er foretrukket, hvori morlegemiddelet eventuelt har en EC50på mindre enn 10 eller 15 mikromolar. Eksempler på prodrug er 2'-D eller L-valinester av p-D-2',6-dimetylcytidin; 2'-L-valinester av P-D-2',6-dimetyltymidin; 2'-L-valinester av P-D-2',8-dmetyladenosin, 2'-L-valinester av p-D-2',8-dimetylguanosin; 2'-L-valinester av P-D-2',6-dimetyl-5-fluorcytidin; 2'-L-valinester av P-D-2',6-dimetyluridin; 2'-acetylester av p-D-2',6-dimetylcytidin, 2'-acetylester av p-D-2',6-dimetyltymidin; 2'-acetylester av P-D-2',8-dimetyladenosin; 2'-acetylestera v P-D-2',8-dimetylguanosin; 2'-acetylester av P-D-2',6-dimetyl-5-fluorcytidin og 2'-ester av p-D-2',6-dimetyl-(cytidin, 5-fluorcytidin, uridin eller tymidin) eller 2'-estere av P-D-2',8-dimetyl-(guanosin, adenosin eller inosin) hvori (i) 2' esteren er en aminosyreester eller;
(ii) 2' esteren er en alkyl- eller arylester.
Ytterligere eksempler på prodrug er 2',5'-L-divalinster av p-D-2',6'dimetylcytidin (dival-2',6-diMe-L-dC); 2',5'-L-divalinester av p-D-2',6-dimetyltymidin; 2',5'-L-divalinester av p-D-2',5-dimetyladenosin; 2',5'-L-divalinester av P-D-2',8-dimetylguanosin; 2',5'-L-divalinester av P-D-2',6'-dimetyl-5-fluorcytidin; 2',5'-L-divalinester av P-D-2',6-dimetyluridin; 2',5'-diacetylester av P-D-2',6'dimetylcytidin; 2',5'-diacetylester av P-D-2',6-dimetyltymidin; 2',5'-diacetylester av p-D-2',8-dimetyladenosin; 2',5'-diacetylester av p-D-2',8-dimetylguanosin; 2',5'-diacetylester av p-D-2',6-dimetyl-5-fluorcytidin og 2',5'-diestere av p-D-2',6-dimetyl-(cytidin, 5-fluorcytidin, uridin eller tymidin) eller 2',5'-diestere av P-D-2',8-dimetyl-(guanosin, adenosin eller inosin) hvori (i) 2' esteren er en aminosyreester og 5'-esteren er en alkyl- eller arylester; (ii) begge estere er aminosyreestere;
(iii) begge estere er uavhengig alkyl- eller arylestere; eller
(iv) 2'-esteren er en alkyl- eller arylester og 5'-esteren er en aminosyreester.
1', 2', 3' eller 4'-forgrenet P-D eller P-L-nukleosid kan inkludere 3'-prodruget biologisk spaltbare deler ved 3' og/eller 5'-posisjonene. Foretrukne deler er naturlige eller syntetiske deler eller aminosyreestere slik som valyl, selv om L-aminosyrer er foretrukket slik som L-valyl og alkylestere som inkluderer acetyl. Derfor inkluderer
foreliggende beskrivelse spesifikt 3'-L-aminosyreester og 3',5'-L-diaminosyreester av 1 ',2',3' eller 4'-forgrenede P-D eller P-L nukleosider med en hvilken som helst ønskelig purin eller pyrimidinbase, hvori morlegemiddelet eventuelt har en EC50på mindre enn
15 mikromolar, enda mer foretrukket mindre enn 10 mikromolar; 3'-(alkyl eller aryl) estere eller 3',5'-L-di(alkyl eller aryl)ester av 1 ',2',3' eller 4'-forgrenet P-D eller P-L nukleosider med en hvilken som helst ønsket purin eller pyrimidinbase, hvori morlegemiddelet eventuelt har en EC50på mindre enn 10 eller 15 mikromolar; og prodrug av 3',5'-distere av l',2',3' eller 4'-forgrenede p-D eller p-L nukleosider hvori (i) 3' esteren er en naturlig eller syntetisk D- eller L-aminosyreester og 5'-esteren er en alkyl- eller arylester; (ii) begge estrene er naturlige eller syntetiske D- eller L-aminosyreestere;
(iii) begge estrene er uavhengig alkyl- eller arylestere; og
(iv) 3'-esteren er uavhengig en alkyl- eller arylester og 5'-esteren er en naturlig eller syntetisk D- eller L-aminosyreester, hvori morlegemiddelet eventuelt har en EC50på mindre enn 10 eller 15 mikromolar.
Eksempler på prodrugs er 3'-L-valinester av P-D-2',6-dimetylcytidin; 3'-L-valinester av P-D-2',6-dimetyltymidin; 3'-L-valinester av P-D,2',8-dimetyladenosin; 3'-L-valinester av p-D-2',8-dimetylguanosin; 3'-L-valinester av P-D-2',6-dimetyl-5-fluorcytidin; 3'-L-valinester av p-D-2',6-dimetyluridin; 3'-acetylester av p-D-2',6-dimetylcytidin; 3'-acetylester av p-D-2',6-dimetyltymidin; 3'-acetylester av p-D-2',8-dimetyladenosin; 3'-acetylester av P-D-2',8-dimetylguanosin; 3'-acetylester v P-D-2',6-dimetyl-5-fluorcytidin og 3'-estere av P-D-2',6-dimetyl-(cytidin, 5-fluorcytidin, uridin eller tymidin) eller 3'-estere av P-D-2',8-dimetyl-(guanosin, adenosin eller inosin) hvori (i) 3' esteren er en aminosyreester; eller
(ii) 3' esteren er en alkyl- eller arylester.
Ytterligere eksempler på prodrug er 3',5'-L-divalinester av P-D-2',6-dimetylcytidin (dival-2',6-diMe-L-dC); 3',5'-L-divalinester av P-D-2',6-dimetyltymidin; 3',5'-L-divalinester av P-D-2',8-dimetyladenosin; 3',5'-L-divalinester av P-D-2',8-dimetylguanosin; 3',5'-L-divalinester av P-D-2',6-dimetyl-5-fluorcytidin; 3',5'-L- divalinester av P-D-2\6-dimetyluridin; 3',5'-diacetylester av P-D-2',6'dimetylcytidin; 3',5'-diacetylester av p-D-2\6-dimetyltymidin; 3',5'-diacetylester av p-D-2',8-dimetyladenosin, 3',5'-diacetylester av P-D-2',8-dimetylguanosin; 3',5'-diacetylester av P-D-2',6-dimetyl-5-fluorcytidin og 3',5'-diestere av P-D-2',6-dimetyl-(cytidin, 5-fluorcytidin, uridin eller tymidin) eller 3',5'-diestere av P-D-2',8-dimetyl-(guanosin, adenosin eller inosin) hvori (i) 3' esteren er en aminosyreester og 5' esteren er en alkyl- eller arylester; (ii) begge estrene er aminosyreestere;
(iii) begge estrene er uavhengig alkyl- eller arylestere; eller
(iv) 3' esteren er en alkyl- eller arylester og 5' esteren er en aminosyreester. Prodrug av l',2',3' eller 4'-forgrenet P-D eller P-L-nukleosidet kan inkludere biologisk spaltbare deler ved 2', 3' og/eller 5' posisjonene. Foretrukne deler er naturlige eller syntetiske D- eller L-aminosyreestere som inkluderer D- eller L-valyl, selv om L-aminosyreesteren er foretrukket, slik som L-valyl, og alkylestere som inkluderer acetyl. Derfor inkluderer foreliggende beskrivelse spesifikt 2',3'-L eller D-diaminosyreestere og 2',3',5'-L eller D-triaminosyreestere av 1', 2', 3' eller 4'-forgrenet P-D eller P-L nukleosider, foretrukket L-aminosyre, med en hvilken som helst ønsket purin eller pyrimidinbase, hvori morlegemiddelet eventuelt har en EC50på mindre enn 15 mikromolar, og enda mer foretrukket mindre enn 10 mikromolar; 2',3'-di(alkyl eller aryl) ester eller 2',3',5'-L-tri(alkyl eller aryl) ester av 1', 2', 3' eller 4'-forgrenet p-D eller P-L nukleosider med en hvilken som helst ønsket purin eller pyrimidinbase hvori morlegemiddelet eventuelt har en EC50på mindre enn 10 eller 15 mikromolar; og prodrug av 2',3'-diestere av 1', 2', 3' eller 4'-forgrenet P-D eller P-L nukleosider hvori (i) 2' esteren er en aminosyreester og 3' esteren er en alkyl- eller arylester; (ii) begge estrene er aminosyreestere;
(iii) begge estrene er uavhengig alkyl- eller arylestere; og
(iv) 2' esteren er uavhengig en alkyl- eller arylester og 3' esteren er en aminosyreester, hvori morlegemiddelet eventuelt har en EC50på mindre enn 10 eller 15 mikromolar. Videre omfattes 2', 3', 5'-triestere av 1', 2', 3' eller 4'-forgrenet p-D eller P-L nukleosider hvori (i) alle tre estrene er aminosyreestere; (ii) alle tre estrene er uavhengig alkyl- eller arylestere; (iii) 2' esteren er en aminosyreester, 3' esteren er en aminosyreester og 5' esteren er en alkyl- eller arylester; (iv) 2' esteren er en aminosyreester, 3' esteren er en alkyl- eller arylester og 5' esteren er en alkyl- eller arylester; (v) 2' esteren er en alkyl- eller arylester, 3' esteren er en alkyl- eller arylester og 5' esteren er en aminosyreester; (vi) 2' esteren er en alkyl- eller arylester, 3' esteren er en aminosyreester og 5' esteren er en aminosyreester; (vii) 2' esteren er en alkyl- eller arylester, 3' esteren er en aminosyreester og 5' esteren er en alkyl- eller arylester; og (viii) 2' esteren er en aminosyreester, 3' esteren er en alkyl- eller arylester og 5' esteren er en aminosyreester; hvori morlegemiddelet eventuelt har en EC50på mindre enn 10 eller 15 mikromolar.
Eksempler på prodrugs inkluderer 2',3'-L-divalinester av p-D-2',6-dimetylcytidin (dival-2',6-diMe-L-dC); 2',3'-L-divalinester av P-D-2',6-dimetyltymidin; 2',3'-L-divalinester av P-D-2',8-dimetyladenosin; 2',3'-L-divalinester av P-D-2',8-dimetylguanosin; 2',3'-L-divalinester av P-D-2',6-dimetyl-5-fluorcytidin; 2',3'-L-divalinester av P-D-2',6-dimetyluridin; 2',3'-diacetylester av P-D-2',6-dimetylcytidin; 2',3'-diacetylester av p-D-2',6-dimetyltymidin; 2',3'-diacetylester av p-D-2',8-dimetyladenosin; 2',3'-diacetylester av P-D-2',8-dimetylguanosin; 2,',3'-diacetylester av p-D-2',6-dimetyl-5-fluorcytidin og 2',3'-diesteren av p-D-2',6-dimetyl-(cytidin, 5-fluorctydin, uridin eller tymidin) eller 2',3'-diestere av P-D-2',8-dimetyl-(guanosin, adenosin eller insosin) hvori (i) 2' esteren er en aminosyreester og 3' esteren er en alkyl- eller arylester; (ii) begge esterene er aminosyreestere;
(iii) begge estrene er uavhengig alkyl- eller arylestere; eller
(iv) 2' esteren er en alkyl- eller arylester og 3' esteren er en aminosyreester. Ytterligere eksempler på prodrug inkluderer 2',3',5'-L-trivalinester av p-D-2',6-dimetylcytidin (trival-2',6-diMe-L-dC); 2',3',5'-L-tirvalinester av p-D-2',6-dimetyltymidin; 2',3',5'-L-trivalinester av P-D-2',8-dimetyladenosin; 2',3',5'-L-trivalinester av P-D-2',8-dimetylguanosin; 2\3\5'-L-tirvalinester av P-D-2',6-dimetyl-5-fluorcytidin; 2',3',5'-L-trivalinester av P-D-2',6-dimetyluridin; 2',3',5'-tiractylester av P-D-2' 6-dimetylcytidin; 2,,3,,5'-tiracetylester av p-D-2',6-dimetyltymidin; 2',3',5'-triacetylester av P-D-2',8-dimetyladenosin; 2',3',5'-triacetylester av P-D-2',8-dimetylguanosin; 2',3,,5'-tiracetylester av P-D-2',6-dimetyl-5-fluorcytidin; og 2',3',5'-triestere av P-D-2',6-dimetyl-(cytidin, 5-fluorcytidin, uridin eller tymidin) og 2',3',5'-triestere av P-D-2',8-dimetyl(guanosin, adenosin eller inosin) hvori (i) alle tre estere er aminosyreestere; (ii) alle tre estrene er uavhengig alkyl- eller arylestere; (iii) 2' esteren er en aminosyreester, 3' esteren er en aminosyreester og 5' esteren er en alkyl- eller arylester; (iv) 2' esteren er en aminosyreester, 3' esteren er en alkyl- eller arylester og 5' esteren er en alkyl- eller arylester; (v) 2' esteren er en alkyl- eller arylester, 3' esteren er en alkyl- eller arylester og 5' esteren er en aminosyreester; (vi) 2' esteren er en alkyl- eller arylester, 3' esteren er en aminosyreester og 5' esteren er en aminosyreester; (vii) 2' esteren er en alkyl- eller arylester, 3' esteren er en aminosyreester og 5'
esteren er en alkyl- eller arylester; og
(viii) 2' esteren er en aminosyreester, 3' esteren er en alkyl- eller arylester og 5'
esteren er en aminosyreester.
En forbindelse med Formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlende mengde av en forbindelse med Formel (I):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, hvori:R<1>,R<2>og R3 er uavhengig H, fosfat (som inkluderer mono-, di- eller trifosfat og et stabilisert fosfat); rettkjedet, forgrenet eller syklisk alkyl (som inkluderer lavere alkyl); acyl (som inkluderer lavere acyl); CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoksyalkyl, CO-aryloksyalkyl, CO-substituert aryl, sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som er beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, et lipid, som inkluderer et fosfolipid; en aminosyre; og aminosyrerest; et karbohydrat; et peptid; kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvoriR<1>, R<2>og/eller R<3>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer mono-, di- eller trifosfat), for eksempel når administrert in vivo; hvori i en utførelsesform R og/eller R<3>ikke er fosfat (inkludert mono-, di eller trifosfat eller et stabilisert fosfat prodrug); hvori minst en av R<2>og R<3>ikke er hydrogen; og hvori: Y<1>er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, CN, OH, OR<4>, NH2, NHR<4>,NR<4>R<5>, SH eller SR<4>;
X<1>er rettkjedet, forgrenet eller syklisk eventuelt substituert alkyl, CH3, CF3, C(Y<3>)3,2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, CH2OH, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, COOH, COOR<4>, COO-alkyl, COO-aryl, CO-Oalkoksyalkyl, CONH2, CONHR<4>, CON(R<4>)2, klor, brom, fluor, jod, CN, N3, OH, OR<4>, NH2, NHR<4>, NR<4>R<5>, SH eller SR<5>;og
X er H, rettkjedet, forgrenet eller syklisk eventuelt substituert alkyl, CH3, CF3, C(Y3)3, 2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, CH2OH, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, COOH, COOR<4>, COO-alkyl, COO-aryl, CO-Oalkoksyalkyl, CONH2, CONHR<4>, CON(R<4>)2, klor, brom, fluor, jod, CN, N3, OH, OR<4>, NH2, NHR<4>, NR<4>R<5>, SH eller SR<5>; og hvori hver Y<3>er uavhengig H, F, Cl, Br eller I;
hver R<4>og R<5>er uavhengig hydrogen, acyl (som inkluderer lavere acyl), alkyl (som inkluderer, men er ikke begrenset til metyl, etyl, propyl og syklopropyl), lavere alkyl, alkenyl, alkynyl eller sykloalkyl.
R', R' og/eller RJ kan være en farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>og/eller R3 er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer mono-, di- eller trifosfat), for eksempel når administrert in vivo.
En forbindelse med Formel (II) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, er beskrevet så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlende mengde av en forbindelse med Formel (II):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, hvori:
R<1>,R<2>, R<3>, R<4>, R5,Y1,Y<3>,X<1>og X<2>er som definert ovenfor.
En forbindelse med Formel (III), (IV) eller (V), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, er beskrevet, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlende mengde av en forbindelse med Formel (III), (IV) eller (V):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, hvori: basen er utvalgt fra gruppen som består av
R<1>,R<2>,R<3>, R<4>og R<5>er som definert ovenfor;
W<1>,W2, W<3>og W<4>er uavhengig N, CH, CF, CK, CBr, CC1, CCN, CCH3, CCF34, CCH2CH3, CC(0)NH2, CC(0)NHR<4>, CC(0)N(R<4>)2, CC(0)OH, CC(0)OR4 eller CX<3>;
hver W<*>er uavhengig O, S, NH eller NR<4>;
X er O, S, S02, CH2, CH2OH, CHF, CF2, C(Y<3>)2, CHCN, C(CN)2, CHR<4>eller C(R<4>)2;
X<*>er CH, CF, CY<3>eller CR<4>;
X2 er H, rettkjedet, forgrenet eller syklisk eventuelt substituert alkyl, CH3, CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etyl, CH2F,CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, CH2OH, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, COOH, COOR<4>, COO-alkyl, COO-aryl, CO-Oalkoksyalkyl, CONH2, CONHR<4>, CON(R<4>)2, klor, brom, fluor, jod, CN, N3, OH, OR<4>, NH2, NHR<4>, NR<4>R<5>, SH eller SR<5>;
hver X<3>er uavhengig et rettkjedet, forgrenet eller syklisk eventuelt substituert alkyl (som inkluderer lavere alkyl), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenert alkyl (som inkluderer halogenert lavere alkyl), CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, eventuelt substituert alkenyl, haloalkenyl, Br-vinyl, eventuelt substituert alkynyl, haloalkynyl, N3, CN, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)0(lavere alkyl), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(lavere alkyl), -C(0)N(R<4>)2,
-C(0)N(lavere alkyl)2, OH, OR<4>, -O(acyl), -0(lavere acyl), -O(alkyl)-, -0(lavere alkyl), -0(alkenyl9, -O(alkynyl), -O(aralkyl), -O(sykloalkyl), -S(acyl), -S(lavere acyl), -S(R<4>), -S(lavere alkyl), -S(alkenyl), -S(alkynyl), -S(aralkyl), -S(sykloalkyl), klor, brom, fluor, jod, NH2, -NH(lavere alkyl), -NHR<4>, -NR<4>R5, -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -NH(alkenyl), -NH(alkynyl), -NH(aralkyl), -NH(sykloalkyl), -N(acyl)2;
hver Y er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, eventuelt substituert lavere alkyl, sykloalkyl, alkenyl, alkynyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3,CF3, CF2CF3, CH2C02R, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH2)mCONR2og (CH2)mCONHR;
hvori R er H, alkyl eller acyl; Y<1>er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, CN, OH, OR<4>, NH2, NHR<4>, NR<4>R5, SH eller SR<4>;
hver Y<2>er uavhengig O, S, NH eller NR<4>;
hver Y<3>er uavhengig H, F, Cl, Br eller I;
hvori for base (B) kanW<4>ikke være CH hvisW<1>,W2 og W<3>er N;
hvori for base (E), (F), (K), (L), (W) og (X) kan W<4>ikke være CH hvis W<1>erN;
hver R6 er uavhengig et eventuelt substituert alkyl (som inkluderer lavere alkyl), CH2, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenert alkyl (som inkluderer halogenert lavere alkyl), CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, eventuelt substituert alkenyl, haloalkenyl, Br-vinyl, eventuelt substituert alkynyl, haloalkynyl, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(lavere alkyl), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(lavere alkyl), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(lavere alkyl)2, -(CH2)mC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(lavere alkyl), -(CH2)inC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)mC(0)NH(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(lavere alkyl)2, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)0(lavere alkyl), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(lavere alkyl), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(lavere alkyl) eller cyano;
hver R7 er uavhengig OH, OR<2>, eventuelt substituert alkyl (som inkluderer lavere alkyl), CH2, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenert alkyl (som inkluderer halogenert lavere alkyl), CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, eventuelt substituert alkenyl, haloalkenyl, Br-vinyl, eventuelt substituert alkynyl, haloalkynyl, eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring), eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring som har en eller flere O, S og/eller N), eventuelt substituert heteroaryl (foretrukket en 3-7 leddet heteroaromatisk ring som har et eller flere O, S og/eller N), -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(lavere alkyl), -CH2C(0)SH, -CH2C(0)SR<4>, -CH2C(0)S(lavere alkyl), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)OH(lavere alkyl), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(lavere alkyl)2, -(CH2)mC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)SH, -(CH2)mC(0)SR<4>, -(CH2)mC(0)S(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)mC(0)NH(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(lavere alkyl)2, -C(0)SH, -C(0)SR<4>, -C(0)S(lavere alkyl), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)0(lavere alkyl), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(lavere alkyl)2, -O(acyl), -0(lavere acyl), -0(R<4>), -O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), -O(alkynyl), -O(aralkyl), -O(sykloalkyl), -S(acyl), -S(lavere acyl), -S(R<4>), -S(lavere alkyl), -S(alkenyl), -S(alkynyl), -S(aralkyl), -S(sykloalkyl), N02, NH2, -NH(lavere alkyl), -NHR<4>, -NR4R<5>, -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -NH(alkenyl), -NH(alkynyl), -NH(aralkyl), -NH(sykloalkyl), -N(acyl)2, azido, cyano, SCN, OCN, NCO eller halo (fluor, klor, brom, jod);
alternativt kan R6 og R<7>sammen danne en spiroforbindelse utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring) eller en eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring som har et eller flere O, S og/eller N); og
hver m er uavhengig 0,1 eller 2.
En forbindelse med Formel (VI) eller (VII) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf derav er beskrevet, så vel som en fremgangsmåte for behandling av en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (VI)
eller (VII):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, hvori: base, R, R<1>, R2,R3,R4,R5,R<6>,R<7>, Y, Y<1>, Y<2>, Y<3>,W<1>,W<2>,W<3>,W<4>, W<*>, X, X<*>, X<1>, X<2>og X<3>er som definert ovenfor; hvori, R<8>i Formel (VI) er -OH eller -NH2kun når X er karbon; og hvori: hver R og R er uavhengig hydrogen, et eventuelt substituert alkyl (som inkluderer lavere alkyl), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenert alkyl (som inkluderer laver alkyl), CF3, C(Y3)3,2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3,
eventuelt substituert alkenyl, haloalkenyl, Br-vinyl, eventuelt substituert alkynyl, haloalkynyl, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(lavere alkyl), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(lavere alkyl), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(lavere alkyl)2, -(CH2)mC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)mC(0)NH(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(lavere alkyl)2, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)0(lavere alkyl), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(lavere alkyl), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(lavere alkyl)2, cyano, NH-acyl eller N(acyl)2;
hver R<9>og R<10>er uavhengig hydrogen, OH, OR<2>, eventuelt substituert alkyl (som inkluderer lavere alkyl), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenert alkyl (som inkluderer halogenert lavere alkyl), CF3, C(Y<3>)3,2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, eventuelt substituert alkenyl, haloalkenyl, Br-vinyl, eventuelt substituert alkynyl, haloalkynyl, eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring), eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring som har en eller flere O, S og/eller N), eventuelt substituert heteroaryl (foretrukket en 3-7 leddet heteroaromatisk ring som har en eller flere O, S og/eller N), -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(lavere alkyl), -CH2C(0)SH, -CH2C(0)SR<4>, -CH2C(0)S(lavere alkyl), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(lavere alkyl), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(lavere alkyl)2, -(CH2)mC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)SH, -(CH2)mC(0)SR<4>, -(CH2)mC(0)S(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)mC(0)NH(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(lavere alkyl)2, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)0(lavere alkyl), -C(0)SH, -C(0)SR<4>, -C(0)S(lavere alkyl), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(lavere alkyl), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(lavere alkyl)2, -O(acyl), -0(lavere acyl), -0(R<4>), -O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), -O(alkynyl), -O(aralkyl), -O(sykloalkyl), -S(acyl), -S(lavere acyl), -S(R<4>), -S(lavere alkyl), -S(alkenyl), -S(alkynyl), -S(aralkyl), -S(sykloalkyl), N02, NH2, -NH(lavere alkyl), -NHR<4>, -NR<4>R<5>, -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -NH(alkenyl), -NH(alkynyl), -NH(aralkyl), -NH(sykloalkyl), -N(acyl)2, azido, cyano, SCN, OCN, NCO eller halo (fluor, klor, brom, jod);
hver m er uavhengig 0,1 eller 2; og
alternativt kan R6 og R<10>, R<7>g R9,R8ogR<7>eller R<9>og R<11>sammen danne en brodannende forbindelse utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring) eller eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring som har en eller flere O, S og/eller N); eller alternativt kan R<6>og R7 ellerR9og R<10>sammen danne en spiroforbindelse valgt fra gruppen som består av eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring) eller eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring som har et eller flere O, S og/eller N).
En forbindelse med Formel (VIII), (IX) eller (X), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (VIII), (IX) eller (X):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, hvori:R<1>,R<2>,R<3>, R<4>,R<5>, X, Y<3>og X<*>er som definert ovenfor; Base<*>er en purin eller pyrimidinbase som definert heri; hver R 19 er uavhengig et substituert alkyl (som inkluderer lavere alkyl), CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenert alkyl (som inkluderer halogenert lavere alkyl), CF3, C(Y<3>)3,2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, substituert alkenyl, haloalkenyl (med ikke Br-vinyl), substituert alkenyl, haloalkenyl, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(lavere alkyl), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(lavere alkyl), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(lavere alkyl)2, -(CH2)mC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)mC(0)NH(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(lavere alkyl)2, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(lavere alkyl), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(lavere alkyl)2; hver R<13>er uavhengig substituert alkyl (som inkluderer lavere alkyl), CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenert alkyl (som inkluderer halogenert lavere alkyl), CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, substituert alkenyl, haloalkenyl (men ikke Br-vinyl), substituert alkynyl, haloalkynyl, eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring), eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring som har et eller flere O, S og/eller N), eventuelt substituert heteroaryl (foretrukket en 3-7 leddet heteroaromatisk ring som har en eller flere O, S og/eller N), -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, - CH2C(0)0(lavere alkyl), -CH2C(0)SH, -CH2C(0)SR<4>, -CH2C(0)S(lavere alkyl), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(lavere alkyl), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(lavere alkyl)2, -(CH2)mC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)SH, -(CH2)mC(0)SR<4>, -(CH2)mC(0)S(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)mC(0)NH(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(lavere alkyl)2, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)0(lavere alkyl), -C(0)SH, -C(0)SR<4>, -C(0)S(lavere alkyl), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(lavere alkyl), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(lavere alkyl)2, -0(R<4>), -O(alkynyl), -O(aralkyl), -O(sykloalkyl), -S(acyl), -S(lavere acyl), -S(R<4>), -S(lavere alkyl), -S(alkenyl), -S(alkynyl), -S(aralkyl), -S(sykloalkyl), -NHR<4>, -NR<4>R<5>, -NH(alkenyl), -NH(alkynyl), -NH(aralkyl), -NH(sykloalkyl), SCN, OCN.NCO eller fluor;
alternativt kanR12og R<13>sammen danne en spiroforbindelsen utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring) eller eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring som har en eller flere O, S og/eller N); og hver m er uavhengig 0,1 eller 2.
Et første aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse, kjennetegnet ved formel (IX):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori:
R<*>og R2 er uavhengig H; fosfat; rettkjedet, forgrenet eller syklisk Cmoalkyl;
CO-Ci-io alkyl; CO-aryl; CO- CMOalkoksy(Ci-io)alkyl; CO-aryloksy (CM0alkyl); CO-substituert aryl; sulfonatester; benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, klor, brom, jod, hydroksyl, amino, Ci-ioalkylamino, arylamino, Ci-ioalkoksy, aryloksy, nitro, cyano, sulfonsyre, sulfat, fosfonsyre, fosfat eller fosfonat; Ci-ioalkylsulfonyl; arylsulfonyl; ar(Ci.ioalkyl)sulfonyl; eller en aminosyre valgt fra a, (3, y eller 8 glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, metionin, fenylalanin, tryptofan, prolin, serin, treonin, cystein, tyrosin, asparagin, glutamin, aspartat, glutamat, lysin, arginin og histidin i D- eller L-konfigurasjoner
R' er en rett, forgrenet eller syklisk Cmoalkyl; en aminosyre valgt fra a, p, y eller 8 glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, metionin, fenylalanin, tryptofan, prolin, serin, treonin, cystein, tyrosin, asparagin, glutamin, aspartat, glutamat, lysin, arginin og histidin i D- eller L-konfigurasjoner; aryl; Ci-ioalkaryl; ar(Ci-io alkyl); Ci.ioalkoksyalkyl aryloksy(Ci-io alkyl); eller sulfonat ester;
X er O, S, S02eller CH2;
Base<*>er en purin- eller pyrimidinbase;
R<12>erC(Y<3>)3;
Y er uavhengig H, F, Cl, Br eller I; og
R<13>er fluor;
hvori aryl i hvert enkelt tilfelle betyr fenyl, bifenyl eller naftyl.
I en foretrukket utførelsesform ifølge det første aspekt ved foreliggende oppfinnelse er X = O og Y3 = H.
I en andre foretrukket utførelsesform ifølge det første aspekt ved foreliggende oppfinnelse er R1 og R<2>= H.
Et andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører en farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at den innbefatter en mengde av en forbindelse som er effektiv for å behandle en flaviviridae infeksjon, hvor nevnte forbindelse er som definert i det første aspekt ved foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I en foretrukket utførelsesform ifølge det andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse er bæreren egnet for oral levering.
I en andre foretrukket utførelsesform ifølge det andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse innbefatter den farmasøytiske sammensetningen en effektiv mengde av forbindelsen eller farmasøytisk akseptabelt salt derav for behandling av en vert infisert med West Nile virus, gulfeber, tropefeber virus eller BVDV.
I en annen foretrukket utførelsesform ifølge det andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse er nevnte flaviviridae virus hepatitt C.
I en annen foretrukket utførelsesform ifølge det andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse er det foretrukket at forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav er i form av en doseringsenhet. Det er foretrukket at doseringsenheten inneholder 0,1 til 50 mg eller 50 til 1 000 mg av forbindelsen eller farmasøytisk akseptabelt salt derav. Videre er det foretrukket at nevnte doseringsenhet er en tablett eller kapsel.
I en annen foretrukket utførelsesform ifølge det andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse er forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i vesentlig ren form.
I en annen foretrukket utførelsesform ifølge det andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse er forbindelsen eller farmasøytisk akseptabelt salt derav minst 90 vekt% av P-D-isomeren, mer foretrukket minst 95 vekt% av P-D-isomeren.
I en annen foretrukket utførelsesform ifølge det andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse innbefatter den farmasøytiske sammensetningen en farmasøytisk akseptabel bærer egnet for oral, parenteral, inhalant eller intravenøs levering.
I en annen foretrukket utførelsesform ifølge det andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse er det farmasøytisk akseptable saltet utvalgt fra gruppen som består av tosylat, metansulfonat, acetat, citrat, malonat, tartrat, suksinat, benzoat, askorat, a-ketoglutarat, a-glycerofosfat, format, fumarat, propionat, glykolat, laktat, pyruvat, oksalat, maleat, salicylat, sulfat, nitrat, bikarbonat, karbonatsalter, hydrobromat, hydroklorid, di-hydroklorid og fosforsyresalter. Det er foretrukket av det farmasøytisk akseptable saltet er et hydrokloridsalt.
Et tredje aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse ifølge det første aspekt ved foreliggende oppfinnelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for bruk ved behandling av en vert infisert med et flaviviridae virus. Viruset er fortrinnsvis hepatitt C. Verten er fortrinnsvis et menneske.
Et fjerde aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av en forbindelse ifølge det første aspekt ved foreliggende oppfinnelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller en farmasøytisk sammensetning ifølge det andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse, for fremstilling av et medikament for behandling av en vert infisert med et flaviviridae virus. Viruset er fortrinnsvis hepatitt C. Verten er fortrinnsvis et menneske.
En forbindelse med Formel (XI) eller (XII) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med en flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlende mengde av en forbindelse med Formel (XI) eller (XII):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav hvori:
alternativt, Base<*>erstattes med en base i Formler (XI) og (XII); og
Base, Base<*>, R, R1,R2,R3,R4,R<5>, R12,R<13>, Y, Y<1>, Y<2>,Y<3>,W*,W<1>, W<2>,W<3>,W<4>, X, X*,X<1>,X2 og X<3>er som definert ovenfor;
hvori R<8>i Formel (XI) er -OH eller -NH2kun når X er karbon; og hvori
hver R<8>og R<11>er uavhengig hydrogen, et eventuelt substituert alkyl (som inkluderer lavere alkyl), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2) CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenert alkyl (som inkluderer halogenert lavere alkyl), CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, eventuelt substituert alkenyl, haloalkenyl, Br-vinyl, eventuelt substituert alkynyl, haloalkynyl, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(lavere alkyl),
-CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(lavere alkyl), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(lavere alkyl)2, -(CH2)mC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)mC(0)NH(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(lavere alkyl)2, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)0(lavere alkyl), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(lavere alkyl), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(lavere alkyl)2, cyano, NH_acyl eller N(acyl)2;
hver R<9>og R<10>er uavhengig hydrogen, OH, OR<2>, eventuelt substituert alkyl (som inkluderer lavere alkyl), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenert alkyl (som inkluderer halogenert lavere alkyl), CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, eventuelt substituert alkenyl, haloalkenyl, Br-vinyl, eventuelt substituert alkynyl, haloalkynyl, eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring), eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring som har et eller flere O, S og/eller N), eventuelt substituert heteroaryl (foretrukket en 3-7 leddet heteroaromatisk ring som har en eller flere O, S og/eller N), -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(lavere alkyl), -CH2C(0)SH, -CH2C(0)SR<4>, -CH2C(0)S(lavere alkyl), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(lavere alkyl), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(lavere alkyl)2, -(CH2)mC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)SH, -(CH2)mC(0)SR<4>, -(CH2)mC(0)S(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)mC(0)NH(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(lavere alkyl)2, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)0(lavere alkyl), -C(0)SH, -C(0)SR<4>, -C(0)S(lavere alkyl), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(lavere alkyl), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(lavere alkyl)2, -O(acyl), -0(lavere acyl), -OR<4>, -O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), -O(alkynyl), -O(aralkyl), -O(sykloalkyl), -S(acyl), -S(lavere acyl), -S(R<4>), -S(lavere alkyl), -S(alkenyl), -S(alkynyl), -S(aralkyl), -S(sykloalkyl), N02, NH2, -NH(lavere alkyl), -NHR<4>, -NR<4>R<5>, -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -NH(alkenyl), -NH(alkynyl), -NH(aralkyl), -NH(sykloalkyl), -N(acyl)2, azido, cyano, SCN, OCN, NCO eller halo (fluor, klor, brom, jod);
hver m er uavhengig 0,1 eller 2; og
alternativt kan R8 og R<13>, R<9>ogR13,R<9>og R<11>ellerR10og R<12>sammen danne en brodannet forbindelse utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring) eller eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring som har en eller flere O, S og/eller N); eller alternativt kan R<12>og R<13>eller R<9>og R<10>sammen danne en spiroforbindelse utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring) eller eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring) som har et eller flere O, S og/eller N).
En forbindelse med Formel (XIII) eller (XIV), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, er beskrevet, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flavaviridae som innbefatter en effektiv behandlingsmengde av forbindelse med Formel (XIII) eller
(XIV):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller et stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav hvori: R<3>er utvalgt fra gruppen som består av H; mono-, di- eller trifosfat eller et stabilisert fosfat prodrug; acyl; en sulfonatester; eventuelt substituert alkylsulfonyl; eventuelt substituert arylsulfonyl; et lipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; kolesterol; og en farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som når det administreres in vivo er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R3 er uavhengig H eller mono-, di- ellet trifosfat;
X" er utvalgt fra gruppen som består av en eller flere av O, S, SO, SO2, N, NH, NR og CH2hvori en hvilken som helst av de nevnte kan eventuelt være substituert og kan være varierende posisjonert slik at det dannes en 3-7 leddet ring;
R er H, alkyl eller acyl; og
B indikerer en spiroforbindelse utvalgt fra en gruppe som består av eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring) eller eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring som har en eller flere O, S og/eller N);
Basen er utvalgt fra gruppen som består av:
hvori:
hver R', R", R'" og R"" er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, OH, substituert eller usubstituert alkyl, substituert eller usubstituert alkenyl, substituert eller usubstituert alkynyl, sykloalkyl, Br-vinyl, -O-alkyl, O-alkenyl, O-alkynyl, O-aryl, O-aralkyl, -O-acyl, O-sykloalkyl, NH2, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-acyl, N-aryl, N-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-acyl, S-aryl, S-sykloalkyl, S-aralkyl, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02og (CH2)mCONH2;
m er 0 eller 1;
WerC-R"ellerN;
T og V er uavhengig CH eller N;
Q er CH, -CC1, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2eller N;
Qi og Q2er uavhengig N eller C-R;
Q3, Q4, Q5og Q6er uavhengig N eller CH; og
tautomere former derav.
En forbindelse med Formel (XV), (XVI) eller (XVII) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (XV), (XVI) eller (XVII):
eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug, eller stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav; hvori: G og E er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3, CH2CN, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH2)mCONR2, (CH2)mCONHR og N-acyl;
m er 0 eller 1;
R er H, alkyl eller acyl; og
R', R", R'", R"" og R3 og Base er som definert for Formel (XIII).
Alternativt, forbindelse med Formel (XVII) kan G og E videre være hydrogen.
En forbindelse med Formel (XVIII) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel
(XVIII):
eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, hvori
M er utvalgt fra gruppen som består av S, SO og SO2; og
R', R", R'", R"", R3og Base er som definert for Formel (XIII).
Forbindelse med Formel (XIX), (XX), (XXI), (XXII) eller (XXIII) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er også beskrevet, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (XIX), (XX), (XXI), (XXII) eller (XXIII):
eller
eller dens farmasøytisk akseptable salter eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav hvori: A er utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert lavere alkyl, sykloalkyl, alkenyl, alkynyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH2)mCONR2 og (CH2)mCONHR;
Y er utvalgt fra en gruppe som består av H, eventuelt substituert lavere alkyl, sykloalkyl, alkenyl, alkynyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2CI, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH2)mCONR2 og (CH2)mCONHR;
X er utvalgt fra gruppen som består av -OH, eventuelt substituert alkyl, sykloalkyl, alkenyl, alkynyl, -O-alkyl, -O-alkenyl, -O-alkynyl, -O-aryl, -O-aralkyl, -O-sykloalkyl-, O-acyl, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acyl, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-alkenyl, NH-alkynyl, NH-aryl, NH-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-alkenyl, S-alkynyl, S-aryl, S-aralkyl, S-acyl, S-sykloalkyl, C02alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, CONH-alkenyl, CONH-alkynyl, CONH-aralkyl, CONH-sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH2)mCONR2og (CH2)mCONHR, en eventuelt substituert 3-7 leddet karbosyklisk og en eventuelt substituert 3-7 leddet heterosyklisk ring som har O, S og/eller N uavhengig som et heteroatom tatt alene eller i kombinasjon;
m er 0 eller 1;
R er H, alkyl eller acyl;
R3er utvalgt fra gruppen som består av H; mono-, di- og trifosfat eller et stabilisert fosfat prodrug; substituert eller usubstituert alkyl; acyl; en sulfonatester; eventuelt substituert alkylsulfonyl; eventuelt substituert arylsulfonyl; et lipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; kolesterol; og en farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som når det administreres in vivo er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R3er uavhengig H, eller mono-, di-eller trifosfat; og Base er en ikke-naturlig base utvalgt fra gruppen av:
hvori: hver R', R", R'" og R"" er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, OH, substituert eller usubstituert alkyl, substituert eller usubstituert alkenyl, substituert eller usubstituert alkynyl, sykloalkyl, Br-vinyl, -O-alkyl, O-alkenyl, O-alkynyl, O-aryl, O-aralkyl, -O-acyl, O-sykloalkyl, NH2, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-acyl, N-aryl, N-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-acyl, S-aryl, S-sykloalkyl, S-aralkyl, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02 og (CH2)mCONH2;
m er 0 eller 1;
WerC-R" eller N;
T og V er uavhengig CH eller N;
Q er CH, -CC1, -CBr, -Cl, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2eller N;
Qi og Q2er uavhengig N eller C-R""; og
Q3, Q4, Q5og Q6er uavhengig N eller CH;
med den betingelsene at i basene (g) og (i), R', R"" er ikke H, OH eller NH2; og Q,T, V; Q2, Q5 ogQ6erikkeN.
Aminosyreresten kan være gitt ved formel C(0)C(R<n>)(R<12>)(NR<13>R<14>) hvori:
R1<1>er sidekjeden til aminosyren og hvori, som i prolin,R11kan eventuelt være bundet til R<13>for å danne ringstruktur; eller alternativt er R<11>en alkyl, aryl, heteroaryl eller heterosyklisk del;
R<12>er hydrogen, alkyl (som inkluderer lavere alkyl) eller aryl; og
R13og R<14>er uavhengig hydrogen, acyl (som inkluderer acylderivat bundet til R<11>) eller alkyl (som inkluderer, men er ikke begrenset til metyl, etyl, propyl og syklopropyl).
Minst en av R og R kan være en aminosyrerest og er foretrukket L-valinyl.
P-D- og P-L-nukleosidene kan inhibere flaviviridae polymeraseaktivitet. Nukleosinene kan screenes for deres evne for å inhibere flaviviridae polymeraseaktivitet in vitro i henhold til screeningsfremgangsmåten fremsatt mer spesielt heri. Man kan lett bestemme aktivitetsspekteret ved å evaluere forbindelsen i undersøkelsene beskrevet heri eller med andre bekreftende undersøkelser.
Effektiviteten til anti-flaviviridae forbindelsen kan bli målt i henhold til konsentrasjonen av forbindelsen nødvendig til å redusere plakktallet til virus in vitro, i henhold til fremgangsmåten fremsatt mer spesielt heri, med 50% (dvs. forbindelsens EC50). Mor prodrugforbindelsen kan fremvise en EC50på mindre enn 25, 15,10, 5 eller 1 mikromolar. Forbindelsen kan foretrukket fremvise en EC50på mindre enn 15 eller 10 mikromolar, når den måles i henhold til polymeraseundersøkelsen beskrevet i Ferrari et al., "Jnl. Of Vir.", 73:1649-1654,1999; Ishii et al., "Hepatology", 29:1227-1235,1999; Lohmann et al., "Jnl. of Bio. Chem.", 274:10807-10815,1999 eller Yamashita et al., "Jnl. Of Bio. Chem.", 273:15479-15486,1998.
Kombinasjon eller alternerende behandling er og beskrevet. I kombinasjonsbehandling blir en effektiv dosering av to eller flere midler administrert sammen, mens i løpet av alternerende behandling blir en effektiv dose av hvert middel administrert etter hverandre. Doseringen vil avhenge av absorpsjon, inaktivering og utskillingshastigheter til legemiddelet så vel som andre faktorer kjente for fagmannen. Det skal bemerkes at doseringsverdiene også vil variere med alvorligheten til tilstanden som skal lindres. Det er videre å forstå at når et bestemt subjekt bør spesifikke doseringsregimer og protokoller justeres over tid i henhold til det individuelle behovet og profesjonell vurdering av personen som administreres eller overvåker administrasjonen av sammensetningene.
Kombinasjoner av minst to av de heri beskrevne prodrugs er beskrevet. Videre er minst et av de beskrevne 2' og 3' prodrugene i kombinasjon eller alternerende med et andre nukleosid som fremviser aktivitet ovenfor flaviviridae, som inkluderer, men er ikke begrenset til, morlegemiddelet til hvilke som helst av prodrugene definert heri, dvs. P-D-2',6-dimetylcytidin, p-D-2',6-dimetyltymidin, P-D-2',8-dimetyladenosin, P-D-2',8-dimetylguanosin, p-D-2',6-dimetyl-5-fluorcytidin og/eller P-D-2',6-dimetyluridin. Alternativt kan 2' eller 3' prodrug administreres i kombinasjon eller alternerende med annet anti-flaviviridae middel som fremviser en EC50på mindre enn 10 eller 15 mikromolar, eller deres prodrug eller farmasøytisk akseptable salter.
Ikke-begrensende eksempler på antivirale midler som kan anvendes i kombinasjon med forbindelsen beskrevet heri inkluderer: 1) Et interferon og/eller ribavirin; 2) Substratbaserte NS3 proteaseinhibitorer;
3) Ikke-substratbaserte inhibitorer
4) Tiazolidinderivater; 5) Tiazolidiner og benzanilider; 6) En fenantrenekinon; 7) NS3 inhibitorer; 8) HCV helikaseinhibitorer; 9) Polymeraseinhibitorer som inkluderer RNA-avhengig RNA-polymeraseinhibitor 10) Antisense oligodeoksynukleotider; 11) Inhibitorer av IRES-avhengig translasjon;
12) Nuklease-resistente ribozymer; og
13) Alle forbindelser som fremviser aktivitet ovenfor et flaviviridae.
Administrering av prodrug i kombinasjon eller alternerende med en immunmodulator eller annen farmasøytisk aktiv modifiserer av viral replikasjon, som inkluderer et biologisk materiale slik som et protein, peptid, oligonukleotid eller gammaglobulin som inkluderer, men er ikke begrenset til, interferon, interleukin eller et antisense oligonukleotid til gener som uttrykker eller regulerer flaviviridae replikasjon; er og beskrevet.
Administrering av prodruget i kombinasjon eller alternerende med en immunmodulator eller annen farmasøytisk aktiv modifiserer av viral replikasjon inkludert et biologisk materiale slik som et protein, peptid, oligonukleotid eller gammaglobulin som inkluderer, men er ikke begrenset til, interferon, interleukin eller antisense oligonukleotider til gener som uttrykker eller regulerer flaviviridae replikasjon; er og beskrevet.
Særlig er det følgende beskrevet:
(a) en forbindelse med Formel (XIII) - (XXIII) eller dets farmasøytisk akseptable salter eller prodrug derav; (b) farmasøytiske sammensetninger som innbefatter en forbindelse med Formel (XIII) - (XXIII) eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug derav, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel; (c) farmasøytiske sammensetninger som innbefatter en forbindelse med Formel (XIII) - (XXIII) eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug derav, med et eller flere andre effektive antivirale midler, eventuelt med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel; (d) farmasøytiske sammensetninger for å behandle en flaviviridae infeksjon hos en vert som innbefatter en forbindelse med Formel (I) - (XXIII) eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug derav, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel; (e) farmasøytiske sammensetninger for behandling av en flaviviridae infeksjon hos en vert som innbefatter en forbindelse med Formel (I) - (XXIII) eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug derav, med et eller flere effektive antivirale midler, eventuelt med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel; (f) fremgangsmåte for å behandle en flaviviridae infeksjon hos en vert som innbefatter en forbindelse med Formel (I) - (XXIII) eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug derav, eventuelt med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel; (g) fremgangsmåte for å behandle en flaviviridae infeksjon hos en vert som innbefatter en forbindelse med Formel (I) - (XXIII) eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug derav, med et eller flere andre effektive antivirale midler, eventuelt med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel; (h) anvendelse av en forbindelse med Formel (I) - (XXIII) eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug derav, eventuelt med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel, for behandling av en flaviviridae infeksjon i en vert; (i) anvendelse av en forbindelse med Formel (I) - (XXIII) eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug derav, med et eller flere andre effektive antivirale midler, eventuelt med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel, for behandling av en flaviviridae infeksjon hos en vert;
(j) anvendelse av en forbindelse med Formel (I) - (XXIII) eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug derav, eventuelt med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel, for fremstilling av et medikament for behandling av en flaviviridae infeksjon hos en vert; og
(k) anvendelser av en forbindelse med Formel (I) - (XXIII) eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug derav, med et eller flere andre effektive antivirale midler, eventuelt med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel, for fremstilling av et medikament for behandling av en flaviviridae infeksjon hos en vert.
Mor-nukleosid forbindelsen til en hvilken som helst av 2'- eller 3'-prodrugene (dvs. nukleosidene uten 2'- eller 3'-spaltbare deler) kan være egnet for behandling av en flaviviridae infeksjon og særlig en hepatitt C infeksjon. Figur 1 tilveiebringer strukturen til forskjellig ikke-begrensende eksempler av nukleosider ifølge oppfinnelsen, så vel som andre nukleosider, særlig FIAU og ribavirin. Figur 2 tilveiebringer ikke-begrensende eksempel på trinnet involvert i forestring av 1 '-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D- eller P-L-nukleosid for å oppnå 2'-prodrug. Samme generelle fremgangsmåte kan anvendes for å oppnå 3'-prodruget ved selektiv beskyttelse av 2'- og 5'-hydroksylgruppene eller beskyttelse av 2'-, 3'- og 5'-hydroksylgrupper og selektiv avbeskyttelse av 3'-hydroksyl. Figur 3 tilveiebringer ikke-begrensende eksempel på trinnene involvert ved forestring av 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet p-D- eller P-L-nukleosid for å oppnå et 3'-prodrug. Figur 4 tilveiebringer ikke-begrensende eksempel på trinnene involvert ved forestring av 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D- eller P-L-nukleosidet for å oppnå et 2', 3'-prodrug.
Det heri beskrevne er en forbindelse, en fremgangsmåte og sammensetning for behandling av en flaviviridae infeksjon hos mennesker og andre vertsdyr. Fremgangsmåten inkluderer administrering av en effektiv anti-flaviviridae behandlingsmengde av et 2'- og/eller 3'-prodrug av et 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet D- eller p-L-nukleosid som beskrevet heri, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, derivat eller prodrug derav, eventuelt i en farmasøytisk akseptabel bærer. Forbindelsene fremviser enten antiviral (dvs. anti-HCV) aktivitet eller blir metabolisert til en forbindelse som fremviser slik aktivitet. HCV er et medlem av flaviviridae familien. HCV har blitt plassert i en ny monotypisk slekt, hepacivirus. Derfor er flaviviridae fortrinnsvis HCV. Alternativt er flaviviridae et flavivirus eller pestivirus.
2'- og/eller 3'-prodrug av 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D- eller p-L-nukleosid er acylderivater av en sekundær eller tertiær alkohol alfa til et sekundært eller tertiært karbon. På grunn av den steriske hindringen i disse prodrugene i forhold til 5'-prodrugene, modulerer et acylderivat av en primær alkohol disse prodrugene forskjellig når det gjelder de biologiske egenskapene til molekylet in vivo. Det har blitt funnet at 2'- og/eller 3'-prodrug av et 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet p-D- eller P-L-nukleosid kan tilveiebringe et legemiddel med økt halveringstid og forbedret farmakokinetisk profil.
2'- og 3'-prodrug kan være en spaltbar acylgruppe og mest særlig en aminosyredel fremstilt fra en hvilken som helst naturlig forekommende og syntetisk a, P, y eller 8 aminosyre som inkluderer, men er ikke begrenset til, glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, metionin, fenylalanin, tryptofan, prolin, serin, treonin, cystein, tyrosin, asparagin, aspartat, glutamat, lysin, arginin og histidin. Foretrukket er aminosyren i L-konfigurasjonen. Alternativt kan aminosyren være et derivat av alanyl, valinyl, leucinyl, isoleucinyl, prolinyl, fenylalaninyl, tryptofanyl, metioninyl, glycinyl, serinyl, treoninyl, cysteinyl, tyrosinyl, asparaginyl, glutaminyl, aspartoyl, glutaroyl, lysinyl, argininyl, histidinyl, P-alanyl, P-valinyl, P-leucinyl, P-isoleucinyl, P-prolihnyl, P-fenylalaninyl, P-tryptofanyl, P-metioninyl, P-glycinyl, P-serinyl, P-treoninyl, p-cysteinyl, p-tyrosinyl, P-asparaginyl, P-glutaminyl, P-aspartoyl, P-glutaroyl, P-lysinyl, p-argininyl eller P-histidinyl. I en særlig utførelsesform er delen en valinester. En særlig foretrukket forbindelse er 3'-valinester av 2', 6-dimetylirbocytidin.
Den orale biotilgjengeligheten av 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D-, P-L-nukleosid som nøytral base og HCl-salt er lav hos gnagere og ikke-humane primater. Det har blitt funnet at det er en signifikant konkurrering med 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet p-D- eller P-L-nukleosid med andre nukleosider eller nukleosidanaloger for absorpsjon eller transport fra gastrointestinaltrakten og konkurranse med andre nukleosider og nukleosidanaloger for absorpsjon med 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D- eller P-L-nukleosid. For å forbedre oral tilgjengelighet og redusere potensiell legemiddel-legemiddel interaksjon ble 2'- og 3'-prodrug av 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D-, P-L-nukleosid oppnådd med høyere oral biotilgjengelighet enn mor-molekylet og en redusert effekt på biotilgjengelighet når det gjelder andre nukleosider eller nukleosidanaloger anvendt i kombinasjon.
2'-, 3'- og/eller 5'-mono-, di- eller trivalinester av 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D-eller P-L-nukleosid har høyere oral biotilgjengelighet enn mor 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D- eller P-L-nukleosidet og redusert interaksjon med andre nukleosider eller nukleosidanaloger når det anvendes i kombinasjon sammenlignet med 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D- eller P-L-nukleosid.
2'-, 3'- og/eller 5'-mono-, di- eller trivalinester av en 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D-eller P-L-nukleosid kan omdannes til en mor 1'-, 2'-, 3'-, eller 4'-forgrenet P-D- eller P-•L-nukleosid ved deforestring i gastrointestinalmukosa, blod eller lever. 2'-, 3'- og/eller 5'-mono-, di- eller trivalinester av et 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D- eller P-L-nukleosid kan aktivt transporteres fra gastrointestinal hulrommet etter oral levering inn i blodstrømmen av en aminosyre transporterfunksjon i mukosa til gastrointestinaltrakten. Dette utgjør økning i oral biotilgjengelighet sammenlignet med mor 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D- eller P-L-nukleosidet som primært transporteres ved en nukleosid
transporterfunksjon. Det er også redusert konkurranse for opptak av 2'-, 3'- og/eller 5'-mono-, di- eller trivalinester av 1'-, 2'-, 3'-, eller 4'-forgrenet P-D- eller P-L-nukleosid med andre nukleosider eller nukleosidanaloger som transporteres ved nukleosid transporterfunksjonen og ikke aminosyre transporterfunksjonen. Idet delvis deforestring av di- eller trivalinester av 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D- eller P-L-nukleosidet skjer før fullstendig absorpsjon fortsetter mono- eller divalinesteren å bli absorbert ved anvendelse av aminosyre transporterfunksjon. Derfor kan ønsket utkomme med bedre absorpsjon eller biotilgjengelighet og redusert konkurrering med andre nukleosider eller nukleosidanaloger for opptak i blodstrømmen opprettholdes.
Som sammendrag inkluderer foreliggende beskrivelse følgende trekk:
(a) et 2'- og/eller 3'-prodrug av et 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D- eller p-L-nukleosid, som beskrevet heri, og farmasøytisk akseptable salter og sammensetninger derav; (b) et 2'- og/eller 3 '-prodrug av et 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D- eller p-L-nukleosid, som beskrevet heri, og farmasøytisk akseptable salter og sammensetninger derav for anvendelse ved behandling og/eller profylakse av en flaviviridae infeksjon, særlig hos individer diagnostisert med en flaviviridae infeksjon eller med risiko for å bli infisert med hepatitt C; (c) et 2'- og/eller 3'-prodrug av et 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet p-D- eller p-L-nukleosid, eller deres farmasøytisk akseptable salter og sammensetninger som beskrevet heri i det vesentlige under fravær av den motsatte enantiomeren av det beskrevne nukleosidet, eller i det vesentlige isolert fra andre kjemiske bestanddeler; (d) fremgangsmåte for fremstilling av et 2'- og/eller 3'-prodrug av et 1'-, 2'-, 3'-eller 4'-forgrenet P-D- eller P-L-nukleosid, som beskrevet mer i detalj nedenfor; (e) farmasøytiske formuleringer som innbefatter et 2'- og/eller 3 '-prodrug av et 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D- eller p-L-nukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel; (f) farmasøytiske formuleringer som innbefatter et 2'- og/eller 3'-prodrug av et 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D- eller p-L-nukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav sammen med et eller flere andre effektive anti-HCV midler, eventuelt i en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel; (g) farmasøytiske formuleringer som innbefatter et 2'- og/eller 3 '-prodrug av et 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D- eller p-L-nukleosid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav sammen med morforbindelsen til et annet 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D- eller P-L-nukleosid, eventuelt i en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel; (h) en fremgangsmåte for behandling og/eller profylakse av en vert infisert med flaviviridae som inkluderer administrasjon av en effektiv mengde av et 2'-og/eller 3'-prodrug av et 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D- eller P-L-nukleosid, dets farmasøytisk akseptable salt eller sammensetning; (i) fremgangsmåte for behandling og/eller profylakse av en vert infisert med flaviviridae som inkluderer administrasjon av en effektiv mengde av et 2'-og/eller 3'-prodrug av et 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D- eller P-L-nukleosid, dets farmasøytisk akseptable salt eller sammensetning i kombinasjon og/eller alternerende med et eller flere anti-HCV midler; (j) fremgangsmåte for behandling og/eller profylakse av en vert infisert med flaviviridae som inkluderer administrasjon av en effektiv mengde av et 2'-og/eller 3'-prodrug av et 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D- eller P-L-nukleosid, eller dets farmasøytisk akseptable salt eller sammensetning med morforbindelsen til et forskjellig 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D- eller p-L-nukleosid; (k) fremgangsmåte for behandling og/eller profylakse av en vert infisert med flaviviridae som inkluderer administrasjon av en effektiv mengde av et 2'-og/eller 3'-prodrug av et p-D-2'-metylcytidin, eller dets farmasøytisk akseptable salt eller sammensetning derav; (1) fremgangsmåte for behandling og/eller profylakse av en vert infisert med flaviviridae som inkluderer administrasjon av en effektiv mengde av 2'-valyl eller acetylesteren av p-D-2'-metylcytidin, eller dens farmasøytisk akseptable salt eller sammensetning derav; (m) anvendelse av et 2'- og/eller 3'-prodrug av et 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D-eller p-L-nukleosid, og farmasøytisk akseptable salter og sammensetninger derav for behandling og/eller profylakse av en flaviviridae infeksjon hos en vert; (n) anvendelse av et 2'- og/eller 3'-prodrug av et 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D-eller P-L-nukleosid, dets farmasøytisk akseptable salter eller sammensetning i kombinasjon og/eller alternerende med et eller flere effektive anti-HCV midler for behandling og/eller profylakse av en flaviviridae infeksjon hos en vert; (o) anvendelse av et 2'- og/eller 3'-prodrug av et 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D-eller P-L-nukleosid, dets farmasøytisk akseptable salter eller sammensetning med morforbindelse til et forskjellig 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D- eller P-L-nukleosid for behandling og/eller profylakse av en flaviviridae infeksjon hos en vert; (p) anvendelse av et 2'- og/eller 3'-prodrug av et |3-D-2'-metylcytidin eller dets farmasøytisk akseptable salt eller sammensetning derav for behandling og/eller profylakse av en flaviviridae infeksjon hos en vert; (q) anvendelse av 3'-valyl eller acetylesteren av P-D-2'-metylcytidin, eller dets farmasøytisk akseptable salt eller sammensetning derav for behandling og/eller profylakse av en flaviviridae infeksjon hos en vert; (r) anvendelse av et 2'- og/eller 3'-prodrug av et 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D-eller P-L-nukleosid, farmasøytisk akseptable salter og sammensetninger derav for fremstilling av et medikament for behandling og/eller profylakse av en flaviviridae infeksjon; (s) anvendelse av et 2'- og/eller 3'-prodrug av et 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet p-D-eller p-L-nukleosid, farmasøytisk akseptable salter og sammensetninger derav i kombinasjon og/eller alternerende med en eller flere effektive anti-HCV midler for fremstilling av et medikament for behandling og/eller profylakse av en flaviviridae infeksjon hos en vert; (t) anvendelse av et 2'- og/eller 3 '-prodrug av et 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D-eller P-L-nukleosid, eller dets farmasøytisk akseptable salt eller sammensetning med morforbindelse til et forskjellig 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D- eller P-L-nukleosid for fremstilling av et medikament for behandling og/eller profylakse av en flaviviridae infeksjon hos en vert; (u) anvendelse av et 2'- og/eller 3'-prodrug av et P-D-2'-metylcytidin, eller dets farmasøytisk akseptable salt eller sammensetning derav for fremstilig av et medikament for behandling og/eller profylakse av en flaviviridae infeksjon hos en vert; og (v) anvendelse av 2'-valyl eller acetylester av P-D-2'-metylcytidin eller dets farmasøytisk akseptable salt eller sammensetning derav for fremstilling av et medikament for behandling og/eller profylakse av en flaviviridae infeksjon hos en vert.
Flaviviridae inkludert innfor omfanget ifølge beskrivelsen er diskutert generelt i "Fields Virology", utgivere: Fields, B.N., Knipe, D.M. og Howley, P.M., Lippincott-Raven
Publishers, Philadelphia, PA, kapitel 31,1996. Særlig kan flaviviridae være HCV. Alternativt er flaviviridae flavivirus eller pestivirus. Spesifikke flaviviruser inkluderer, uten begrensning: Absettarov, Alfuy, Apoi, Aroa, Bagaza, Banzi, Bouboui, Bussuquara, Cacipacore, Carey Island, Dakar bat, Dengue 1, Dengue 2, Dengue 3, Dengue 4, Edge Hill, Entebbe bat, Gadgets Gully, Hanzalova, Hypr, Ilheus, Israel tyrkisk meningoencefalitt, japansk encefalitt, Jugra, Jutaipa, Kadam, Karshi, Kedougou, Kokobera, Koutango, Kumlinge, Kunjin, Kayasanur Forest sykdom, Langat, Louping ill, Meaban, Modoc, Montana myotis leukoencefalitt, Saboya, St. Louis encefalitt, Sal Vieja, San Perlita, Saumarez Reef, Sepik, Sokuluk, Spondwnei, Stratford, Tembusu, Tyuleniy, Uganda S, Usutu, Wesselsbron, West Nile, Yaoundé, gulfeber og Zika.
Pestiviruser inkludert innenfor omfanget ifølge beskrivelsen er diskutert generelt i "Fields Virology", utgivere: Fields, B.N., Knipe, D.M. og Howley, P.M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, kapitel 33,1996. Spesifikke pestiviruser inkluderer uten begrensning: bovine viral diaré virus ("BVDV"), klassisk svinefeber virus ("CSFV" også kalt svinekolera virus) og bredere sykdomsvirus ("BDV").
En forbindelse med Formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymer form derav er beskrevet, så vel som en fremgangsmåte for behandling av en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlende mengde av en forbindelse med Formel (I):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, hvori: R , R og R er uavhengig H, fosfat (som inkluderer mono-, di- eller trifosfat og et stabilisert fosfat); rettkjedet, forgrenet eller syklisk alkyl (som inkluderer lavere alkyl); acyl (som inkluderer lavere acyl); CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoksyalkyl, CO-aryloksyalkyl, CO-substituert aryl, sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som er beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, et lipid, som inkluderer et fosfolipid; en aminosyre; en aminosyrerest; et karbohydrat; et peptid; kolesterol; eller andre farmasøytisk akseptable utgående grupper som, når de administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>og/eller R<3>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer mono-, di- eller trifosfat), hvori i en utførelsesform R og/eller R<3>ikke er fosfat (inkludert mono-, di eller trifosfat eller et stabilisert fosfat prodrug); hvori minst en av R<2>og R<3>ikke er hydrogen;
Y<1>er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, CN, OH, OR<4>, NH2, NHR<4>,NR<4>R5, SH eller SR<4>;
X<1>er rettkjedet, forgrenet eller syklisk eventuelt substituert alkyl, CH3, CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, CH2OH, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, COOH, COOR<4>, COO-alkyl, COO-aryl, CO-Oalkoksyalkyl, CONH2, CONHR<4>, CON(R<4>)2, klor, brom, fluor, jod, CN, N3, OH, OR<4>, NH2, NHR<4>, NR<4>R<5>, SH eller SR<5>;
X er H, rettkjedet, forgrenet eller syklisk eventuelt substituert alkyl, CH3, CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3>CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, CH2OH, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, COOH, COOR<4>, COO-alkyl, COO-aryl, CO-Oalkoksyalkyl, CONH2, CONHR<4>, CON(R4)2, klor, brom, fluor, jod, CN, N3, OH, OR<4>, NH2, NHR<4>, NR<4>R<5>, SH eller SR<5>; og hvori hver Y<3>er uavhengig H, F, Cl, Br eller I;
hver R<4>og R<5>er uavhengig hydrogen, acyl (som inkluderer lavere acyl), alkyl (som inkluderer, men er ikke begrenset til, metyl, etyl, propyl og syklopropyl), lavere alkyl, alkenyl, alkynyl eller sykloalkyl.
En forbindelse med Formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er særlig beskrevet, så vel som en fremgangsmåte for behandling av en vert infisert med flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polyform for derav, hvori: R<1>er H eller fosfat (foretrukket H);
R og R er uavhengig H, fosfat, acyl eller en aminsyresrest, hvori minst en av R<2>og R<3>er acyl eller en aminosyrerest;
X<1>er CH3, CF3eller CFJ2CH3;
X2erHellerNH2; og
Y er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, NH2eller OH.
En forbindelse med Formel (II) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, er beskrevet så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (II):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, hvori:
R<1>,R<2>,R<3>, R<4>, R<5>,Y<l>, Y<3>, X<1>og X<2>er som definert ovenfor.
En forbindelse med Formel (II), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er særlig beskrevet, så vel som en fremgangsmåte for behandling av en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (II) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, hvori: R<1>er H eller fosfat (foretrukket H);
R og R er uavhengig H, fosfat, acyl eller en aminosyre hvori minst en av R og R3 er acyl eller en aminosyre;
X<1>er CH3, CF3eller CH2CH3;
X<2>er H, F, Cl, Br, I eller CH3; og
Y er hydrogen, brom, klor, fluor, jod, NH2eller OH.
En forbindelse med Formel (III), (IV) eller (V), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde med Formel (III), (IV) eller (V):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, hvori:R<1>,R<2>,R<3>, R<4>, R<5>, Y, Y<1>og X<2>er som definert ovenfor;
Basen er utvalgt fra gruppen som består av
hverW<1>,W<2>,W<3>og W<4>er uavhengig N, CH, CF, CK, CBr, CC1, CCN, CCH3, CCF34, CCH2CH3, CC(0)NH2, CC(0)NHR<4>, CC(0)N(R<4>)2, CC(0)OH, CC(0)OR<4>eller CX<3>; hver W<*>er uavhengig O, S, NH eller NR<4>; hvori for Base (B) kanW<4>ikke være CH hvisW<1>,W2 ogW<3>er N; hvori for Base (E), (F), (K), (L), (W) og (X) kan W<4>ikke være CH hvis W<1>er N; X er O, S, S02, CH2, CH2OH, CHF, CF2, C(Y<3>)2, CHCN, C(CN)2, CHR<4>eller C(R<4>)2; X<*>er CH, CF, CY<3>eller CR<4>; hver X<3>er uavhengig et rettkjedet, forgrenet eller syklisk eventuelt substituert alkyl (som inkluderer lavere alkyl), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenert alkyl (som inkluderer halogenert lavere alkyl), CF3, C(Y<3>)3,2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, eventuelt substituert alkenyl, haloalkenyl, Br-vinyl, eventuelt substituert alkynyl, haloalkynyl, N3, CN, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)0(lavere alkyl), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(lavere alkyl), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(lavere alkyl)2, OH, OR<4>, -O(acyl), -0(lavere acyl), -O(alkyl)-, -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), -O(alkynyl), -O(aralkyl), -O(sykloalkyl), -S(acyl), -S(lavere acyl), -S(R<4>), -S(lavere alkyl), -S(alkenyl), -S(alkynyl), -S(aralkyl), -S(sykloalkyl), klor, brom, fluor, jod, NH2, -NH(lavere alkyl), -NHR<4>, -NR<4>R5, -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -NH(alkenyl), -NH(alkynyl), -NH(aralkyl), -NH(sykloalkyl), -N(acyl)2;
hver Y<2>er uavhengig O, S, NH eller NR<4>;
hver Y er uavhengig H, F, Cl, Br eller I;
hver R6 er uavhengig et eventuelt substituert alkyl (som inkluderer lavere alkyl), CH2, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenert alkyl (som inkluderer halogenert lavere alkyl), CF3, C(Y<3>)3,2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, eventuelt substituert alkenyl, haloalkenyl, Br-vinyl, eventuelt substituert alkynyl, haloalkynyl, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(lavere alkyl), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(lavere alkyl), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(lavere alkyl)2, -(CH2)mC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)mC(0)NH(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(lavere alkyl)2, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)0(lavere alkyl), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(lavere alkyl), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(lavere alkyl) eller cyano;
hver R7 er uavhengig OH, OR<2>, eventuelt substituert alkyl (som inkluderer lavere alkyl), CH2, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3) CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenert alkyl (som inkluderer halogenert lavere alkyl), CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, eventuelt substituert alkenyl, haloalkenyl, Br-vinyl, eventuelt substituert alkynyl, haloalkynyl, eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring), eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring som har en eller flere O, S og/eller N), eventuelt substituert heteroaryl (foretrukket en 3-7 leddet heteroaromatisk ring som har et eller flere 0, S og/eller N), -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(lavere alkyl), -CH2C(0)SH, -CH2C(0)SR<4>, -CH2C(0)S(lavere alkyl), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)OH(lavere alkyl), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(lavere alkyl)2, -(CH2)mC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)SH, -(CH2)mC(0)SR<4>, -(CH2)mC(0)S(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)mC(0)NH(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(lavere alkyl)2, -C(0)SH, -C(0)SR<4>, -C(0)S(lavere alkyl), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)0(lavere alkyl), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(lavere alkyl)2, -O(acyl), -0(lavere acyl), -0(R<4>), -O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), -O(alkynyl), -O(aralkyl), -O(sykloalkyl), -S(acyl), -S(lavere acyl), -S(R<4>), -S(lavere alkyl), -S(alkenyl), -S(alkynyl), -S(aralkyl), -S(sykloalkyl), N02, NH2, -NH(lavere alkyl), -NHR<4>, - NR<4>R<5>, -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -NH(alkenyl), -NH(alkynyl), -NH(aralkyl), -NH(sykloalkyl), -N(acyl)2, azido, cyano, SCN, OCN, NCO eller halo (fluor, klor, brom, jod);
alternativt kan R<6>og R7 sammen danne en spiroforbindelse utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring) eller en eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring som har et eller flere O, S og/eller N); og
hver m er uavhengig 0, 1 eller 2.
Forbindelsen med Formel (III), (IV) eller (V) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, eller fremgangsmåten for behandling av en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (III), (IV) eller (V) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet, hvori: R<1>er H eller fosfat (foretrukket H);
R og R er uavhengig H, fosfat, acyl eller en aminosyrerest, hvori minst en av R<2>og R<3>er acyl eller en aminosyrerest;
W<4>er CX<3>;
X<3>er CH3, CF3eller CH2CH3;
R<6>er alkyl; og
X er O, S, S02eller CH2.
Forbindelsen med Formel (III), (IV) eller (V) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, eller en fremgangsmåte for behandling av en vert infisert med flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (III),
(IV) eller (V), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet, hvori: R<1>er H eller fosfat (foretrukket H);
R 9 og R 7er uavhengig H, fosfat, acyl eller en aminosyrerest, hvori minst en av R2 og R3 er en aminosyrerest;
W<4>er CX<3;>
X<3>er CH3, CF3eller CH2CH3;
R6 er alkyl; og
X er O, S, S02eller CH2.
Forbindelsen med Formel (III), (IV) eller (V) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, eller fremgangsmåten for behandling av en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (III), (IV) eller (V) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet, hvori: R<1>er H eller fosfat (foretrukket H);
R 2 og R 3er uavhengig H, fosfat, acyl eller en aminosyrerest, hvori minst en av R" 9 og R " X er acyl eller en aminosyrerest;
W<4>er CX<3>;
X<3>er CH3, CF3eller CH2CH3;
R6 er alkyl; og
XerO.
Forbindelsen med Formel (IV(a)) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet, så vel som fremgangsmåten for behandling av en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (IV(a)):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, hvori: Base er som definert heri; eventuelt substituert med et amin eller syklopropyl (for eksempel 2-amino, 2,6-diamino eller syklopropylguanosin);
R er halo (F, Cl, Br eller I), selv F er foretrukket;
R<1>er H; fosfat (inkludert monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl);
sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid som inkluderer et fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; kolesterol;
eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som når den administreres in vivo er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R 1 eller R 0 er uavhengig H eller fosfat. I en utførelsesform er R<2>ikke fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller stabilisert fosfat prodrug); og
R<2>er fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid som inkluderer et fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som når den administreres in vivo er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>eller R<2>er uavhengig H eller fosfat. I en utførelsesform er R<2>ikke fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfat prodrug).
En forbindelse med Formel (VI) eller (VII) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet, så vel som en fremgangsmåte for behandling av en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (VI) eller (VII):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, hvori: base, R, R<1>, R2,R3,R4,R5,R<6>,R<7>, Y, Y<1>, Y<2>, Y<3>,W<1>,W<2>, W3, W4, W<*>, X, X<*>, X 1 , X 9 og X "\ er som definert ovenfor; hvori R i Formel (VI) er - OH eller - NH2 kun når X er karbon; og hvori: hver R og R er uavhengig hydrogen, et eventuelt substituert alkyl (som inkluderer lavere alkyl), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenert alkyl (som inkluderer halogenert lavere alkyl), CF3, C(Y3)3,2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, eventuelt substituert alkenyl, haloalkenyl, Br-vinyl, eventuelt substituert alkynyl, haloalkynyl, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(lavere alkyl), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(lavere alkyl), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(lavere alkyl)2, -(CH2)mC(0)0H, -(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)mC(0)NH(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(lavere alkyl)2, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)0(lavere alkyl), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(lavere alkyl), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(lavere alkyl)2, cyano, NH-acyl eller N(acyl)2; hver R<9>og R<10>er uavhengig hydrogen, OH, OR<2>, eventuelt substituert alkyl (som inkluderer lavere alkyl), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenert alkyl (som inkluderer halogenert lavere alkyl), CF3, C(Y<3>)3,2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, eventuelt substituert alkenyl, haloalkenyl, Br-vinyl, eventuelt substituert alkynyl, haloalkynyl, eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring), eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring som har et eller flere O, S og/eller N), eventuelt substituert heteroaryl (foretrukket en 3-7 leddet heteroaromatisk ring som har et eller flere O, S og/eller N), -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(lavere alkyl), -CH2C(0)SH, -CH2C(0)SR<4>, -CH2C(0)S(lavere alkyl), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(lavere alkyl), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(lavere alkyl)2, -(CH2)mC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)SH, -(CH2)mC(0)SR<4>, -(CH2)mC(0)S(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)mC(0)NH(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(lavere alkyl)2, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)0(lavere alkyl), -C(0)SH, -C(0)SR<4>, -C(0)S(lavere alkyl), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(lavere alkyl), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(lavere alkyl)2, -O(acyl), -0(lavere acyl), -0(R<4>), -O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), -O(alkynyl), -O(aralkyl), -O(sykloalkyl), -S(acyl), -S(lavere acyl), -S(R<4>), -S(lavere alkyl), -S(alkenyl), -S(alkynyl), -S(aralkyl), -S(sykloalkyl), N02, NH2, -NH(lavere alkyl), -NHR<4>, -NR<4>R<5>, -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -NH(alkenyl), -NH(alkynyl), -NH(aralkyl), -NH(sykloalkyl), -N(acyl)2, azido, cyano, SCN, OCN, NCO eller halo (fluor, klor, brom, jod);
hver m er uavhengig 0,1 eller 2; og
alternativt kan R6 og R<10>, R7 og R<9>, R<8>og R7 eller R<9>og R11sammen danne en brodannende forbindelse utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring) eller eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring som har en eller flere O, S og/eller N); eller alternativt kan R6 og R7 eller R<9>og R<10>sammen danne en spiroforbindelse valgt fra gruppen som består av eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring) eller eventuelt
substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring som har et eller flere 0, S og/eller N).
En forbindelse med Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er særlig beskrevet, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert indusert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse av Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, hvori:
X er O, S, SO eller S02; og/eller
hver R6 er uavhengig et eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2CO2R<4>, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2,
(CH2)mCON(R<4>)2eller (CH2)mCONHR<4>; og/eller
hver R<7>er uavhengig - OH, eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl,
-O-alkyl, -O-alkenyl, -O-alkynyl, -O-aralkyl, -O-sykloalkyl-, O-acyl, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acyl, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-alkenyl, NH-alkynyl, NH-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-alkenyl, S-alkynyl, S-aralkyl, S-acyl, S-sykloalkyl, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, CONH-alkenyl, CONH-alkynyl, CONH-aralkyl, CONH-sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2CO2R<4>, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>, en eventuelt substituert 3-7 leddet karbosyklisk og en eventuelt substituert 3-7 leddet heterosyklisk ring som har O, S og/eller N uavhengig som et heteroatom tatt alene eller i kombinasjon; og/eller
hver R<9>er uavhengig hydrogen, eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, -OH, -O-alkyl, -O-alkenyl, -O-alkynyl, -O-aralkyl, -O-sykloalkyl-, O-acyl, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acyl, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-alkenyl, NH-alkynyl, NH-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-alkenyl, S-alkynyl, S-aralkyl, S-acyl, S-sykloalkyl, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl,
CONH-alkenyl, CONH-alkynyl, CONH-aralkyl, CONH-sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2CO2R<4>, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>, en eventuelt substituert 3-7 leddet karbosyklisk og en eventuelt substituert 3-7 leddet heterosyklisk ring som har O, S og/eller N uavhengig som et heteroatom tatt alene eller i kombinasjon; og/eller
hver R<10>er uavhengig hydrogen, et eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2CO2R<4>, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>;og/eller
hver R<8>og R<11>er uavhengig H, CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3, (CH2)mCOOH,
(CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>ogN-acyl;
og/eller
hver m er uavhengig 0 eller 1; og/eller
Basen er utvalgt fra en av følgende:
hvori:
hver R', R", R'" og R"" er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, OH, substituert eller usubstituert alkyl, substituert eller usubstituert alkenyl, substituert eller usubstituert alkynyl, sykloalkyl, Br-vinyl, -O-alkyl, O-alkenyl, O-alkynyl, O-aryl, O-aralkyl, -O-acyl, O-sykloalkyl, NH2, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-acyl, N-aryl, N-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-acyl, S-aryl, S-sykloalkyl, S-aralkyl, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02og (CH2)mCONH2;
WerC-R"ellerN;
T og V er uavhengig CH eller N;
Q er CH, -CC1, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2eller N;
Qi og Q2er uavhengig N eller C-R;
hvori R er H, alkyl eller acyl;
Q3, Q4, Qs og Q6er uavhengig N eller CH; og
tautomere former derav.
En forbindelse med Formel (VI), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymer form derav er særlig beskrevet, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse av Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, hvori:
X er O, S, SO eller S02; og/eller
hver R6 og R7 sammen danner en spiroforbindelse utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert 3-7 leddet spirokarbosyklisk eller heterosyklisk
forbindelse som har et eller flere N-, O- og/eller S-atomer, nevnte heteroatomer blir uavhengig tatt alene eller i kombinasjon med et annet; og/eller
hver R<9>er uavhengig hydrogen, eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl,
-OH, -O-alkyl, -O-alkenyl, -O-alkynyl, -O-aralkyl, -O-sykloalkyl-, O-acyl, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acyl, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-alkenyl, NH-alkynyl, NH-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-alkenyl, S-alkynyl, S-aralkyl, S-acyl, S-sykloalkyl, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, CONH-alkenyl, CONH-alkynyl, CONH-aralkyl, CONH-sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R<4>, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>, en eventuelt substituert 3-7 leddet karbosyklisk og en eventuelt substituert 3-7 leddet heterosyklisk ring som har O, S og/eller N uavhengig som et heteroatom tatt alene eller i kombinasjon; og/eller
hver R<10>er uavhengig hydrogen, et eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R<4>, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>,
(CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>;og/eller
hver R8 og R<11>er uavhengig H, CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3, (CH2)mCOOH,
(CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>ogN-acyl;
og/eller
hver m er uavhengig 0 eller 1; og/eller
Basen er utvalgt fra en av følgende:
hvori:
hver R', R", R'" og R"" er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, OH, substituert eller usubstituert alkyl, substituert eller usubstituert alkenyl, substituert eller usubstituert alkynyl, sykloalkyl, Br-vinyl, -O-alkyl, O-alkenyl, O-alkynyl, O-aryl, O-aralkyl, -O-acyl, O-sykloalkyl, NH2, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-acyl, N-aryl, N-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-acyl, S-aryl, S-sykloalkyl, S-aralkyl, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02 og (CH2)mCONH2;
WerC-R"ellerN;
T og V er uavhengig CH eller N;
Q er CH, -CC1, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2eller N;
Qi og Q2er uavhengig N eller C-R;
hvori R er H, alkyl eller acyl;
Q3, Q4, Qs og Q6er uavhengig N eller CH; og
tautomere former derav.
En forbindelse med Formel (VI), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse av Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet, hvori:
X er O, S, SO eller S02; og/eller
hver R<6>er uavhengig et eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, CH2OH, CH0NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2CO2R<4>, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2eller (CH2)mCONHR<4>; og/eller
hver R er uavhengig - OH, eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl,
-O-alkyl, -O-alkenyl, -O-alkynyl, -O-aralkyl, -O-sykloalkyl-, O-acyl, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acyl, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-alkenyl, NH-alkynyl, NH-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-alkenyl, S-alkynyl, S-aralkyl, S-acyl, S-sykloalkyl, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, CONH-alkenyl, CONH-alkynyl, CONH-aralkyl, CONH-sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2CO2R<4>, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>, en eventuelt substituert 3-7 leddet karbosyklisk og en eventuelt substituert 3-7 leddet heterosyklisk ring som har O, S og/eller N uavhengig som et heteroatom tatt alene eller i kombinasjon; og/eller
R<9>og R<10>tatt sammen danner en spiroforbindelse utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert 3-7 leddet spirokarbosyklisk eller heterosyklisk
forbindelse som har et eller flere N-, O- og/eller S-atomer, nevnte heteroatomer tas uavhengig alene eller i kombinasjon med et annet; og/eller
hver R8 og R11 er uavhengig H, CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3, (CH2)mCOOH,
(CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>ogN-acyl;
og/eller
hver m er uavhengig 0 eller 1; og/eller
Basen er utvalgt fra en av følgende:
hvori:
hver R', R", R'" og R"" er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, OH, substituert eller usubstituert alkyl, substituert eller usubstituert alkenyl, substituert eller usubstituert alkynyl, sykloalkyl, Br-vinyl, -O-alkyl, O-alkenyl, O-alkynyl, O-aryl, O-aralkyl, -O-acyl, O-sykloalkyl, NH2, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-acyl, N-aryl, N-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-acyl, S-aryl, S-sykloalkyl, S-aralkyl, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02og (CH2)mCONH2;
WerC-R" eller N;
T og V er uavhengig CH eller N;
Q er CH, -CC1, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2eller N;
Qi og Q2er uavhengig N eller C-R;
hvori R er H, alkyl eller acyl;
Qj, Q4, Q5og Q6er uavhengig N eller CH; og
tautomere former derav.
En forbindelse med Formel (VI), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymer form derav, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse av Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet, hvori:
X er O, S, SO eller S02; og/eller
R<6>og R7 sammen danner en spiroforbindelse utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert 3-7 leddet spirokarboksyklisk eller heterosyklisk forbindelse som har et eller flere N-, O- og/eller S-atomer, nevnte heteroatomer tas uavhengig alene eller i kombinasjon med et annet; og/eller
R<9>og R<10>sammen danner en spiroforbindelse utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert 3-7 leddet spirokarbosyklisk eller heterosyklisk forbindelse som er et eller flere N-, O- og/eller S-atomer, nevnte heteroatomer tas uavhengig alene eller i kombinasjon med et annet; og/eller
hverR<8>og R<11>er uavhengig H, CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3, (CH2)mCOOH,
(CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>ogN-acyl;
og/eller
hver m er uavhengig 0 eller 1; og/eller
Basen er utvalgt fra en av følgende:
hvori:
hver R', R", R'" og R"" er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, OH, substituert eller usubstituert alkyl, substituert eller usubstituert alkenyl, substituert eller usubstituert alkynyl, sykloalkyl, Br-vinyl, -O-alkyl, O-alkenyl, O-alkynyl, O-aryl, O-aralkyl, -O-acyl, O-sykloalkyl, NH2, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-acyl, N-aryl, N-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-acyl, S-aryl, S-sykloalkyl, S-aralkyl, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02og (CH2)mCONH2;
WerC-R" eller N;
T og V er uavhengig CH eller N;
Q er CH, -CC1, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2eller N;
Qi og Q2er uavhengig N eller C-R;
hvori R er H, alkyl eller acyl;
Q3, Q4, Q5og Qé er uavhengig N eller CH; og
tautomere former derav.
En forbindelse med Formel (VI), eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymer form derav, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse av Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet, hvori: X er CH2, CH2OH, CHF, CF2, C/Y<3>)2, CHCN, C(CN)2, CHR<4>eller C(R<4>)2;
og/eller
hver R6 er uavhengig et eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R<4>, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2eller (CH2)mCONHR<4>; og/eller
hver R7 er uavhengig - OH, eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl,
-O-alkyl, -O-alkenyl, -O-alkynyl, -O-aralkyl, -O-sykloalkyl-, O-acyl, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acyl, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-alkenyl, NH-alkynyl, NH-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-alkenyl, S-alkynyl, S-aralkyl, S-acyl, S-sykloalkyl, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, CONH-alkenyl, CONH-alkynyl, CONH-aralkyl, CONH-sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R<4>, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>, en eventuelt substituert 3-7 leddet karbosyklisk og en eventuelt substituert 3-7 leddet heterosyklisk ring som har O, S og/eller N uavhengig som et heteroatom tatt alene eller i kombinasjon; og/eller
hver R<9>er uavhengig hydrogen, eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, -OH, -O-alkyl, -O-alkenyl, -O-alkynyl, -O-aralkyl, -O-sykloalkyl-, O-acyl, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acyl, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-alkenyl, NH-alkynyl, NH-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-alkenyl, S-alkynyl, S-aralkyl, S-acyl, S-sykloalkyl, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl,
CONH-alkenyl, CONH-alkynyl, CONH-aralkyl, CONH-sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2CO2R<4>, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>, en eventuelt substituert 3-7 leddet karbosyklisk og en eventuelt substituert 3-7 leddet heterosyklisk ring som har 0, S og/eller N uavhengig som et heteroatom tatt alene eller i kombinasjon; og/eller
hver R<10>er uavhengig hydrogen, et eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R<4>, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>,
(CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>;og/eller
hver R<8>og R<11>er uavhengig H, CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3, (CH2)mCOOH,
(CH2)mCOOR<4>, (CH2)inCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>ogN-acyl;
og/eller
hver m er uavhengig 0 eller 1; og/eller
Basen er utvalgt fra en av følgende:
hvori: hver R', R", R'" og R"" er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, OH, substituert eller usubstituert alkyl, substituert eller usubstituert alkenyl, substituert eller usubstituert alkynyl, sykloalkyl, Br-vinyl, -O-alkyl, O-alkenyl, O-alkynyl, O-aryl, O-aralkyl, -O-acyl, O-sykloalkyl, NH2, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-acyl, N-aryl, N-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-acyl, S-aryl, S-sykloalkyl, S-aralkyl, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02og (CH2)mCONH2;
W er C-R" eller N;
T og V er uavhengig CH eller N;
Q er CH, -CC1, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2eller N;
Qi og Q2er uavhengig N eller C-R;
Qj, Q4, Qs og Q6er uavhengig N eller CH; og
tautomere former derav.
En forbindelse med Formel (VI), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymer form derav er beskrevet, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse av Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet, hvori: X er CH2, CH2OH, CHF, CF2, C/Y<3>)2, CHCN, C(CN)2, CHR<4>eller C(R<4>)2;
og/eller
R° f\ og R"' 7sammen danner en spiroforbindelse utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert 3-7 leddet spirokarbosyklisk eller heterosyklisk forbindelse som har et eller flere N-, O- og/eller S-atomer, nevnte heteroatomer tas uavhengig alene eller i kombinasjon med et annet; og/eller hver R<9>er uavhengig hydrogen, eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl,
-OH, -O-alkyl, -O-alkenyl, -O-alkynyl, -O-aralkyl, -O-sykloalkyl-, O-acyl, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acyl, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-alkenyl, NH-alkynyl, NH-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-alkenyl, S-alkynyl, S-aralkyl, S-acyl, S-sykloalkyl, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, CONH-alkenyl, CONH-alkynyl, CONH-aralkyl, CONH-sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R<4>, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>, en eventuelt substituert 3-7 leddet karbosyklisk og en eventuelt substituert 3-7 leddet heterosyklisk ring som har O, S og/eller N uavhengig som et heteroatom tatt alene eller i kombinasjon; og/eller
hver R<10>er uavhengig hydrogen, et eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2Cl, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R<4>, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>,
(CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>;og/eller
hver R8 og R<11>er uavhengig H, CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3, (CH2)mCOOH,
(CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>ogN-acyl;
og/eller
hver m er uavhengig 0 eller 1; og/eller
Basen er utvalgt fra en av følgende:
hvori:
hver R', R", R'" og R"" er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, OH, substituert eller usubstituert alkyl, substituert eller usubstituert alkenyl, substituert eller usubstituert alkynyl, sykloalkyl, Br-vinyl, -O-alkyl, O-alkenyl, O-alkynyl, O-aryl, O-aralkyl, -O-acyl, O-sykloalkyl, NH2, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-acyl, N-aryl, N-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-acyl, S-aryl, S-sykloalkyl, S-aralkyl, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02 og (CH2)mCONH2;
W er C-R" eller N;
T og V er uavhengig CH eller N;
Q er CH, -CC1, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2eller N;
Qi og Q2er uavhengig N eller C-R;
hvori R er H, alkyl eller acyl;
Qj, Q4, Q5og Q6er uavhengig N eller CH; og
tautomere former derav.
En forbindelse med Formel (VI), eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse av Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet, hvori: X er CH2, CH2OH, CHF, CF2, C/Y<3>)2, CHCN, C(CN)2, CHR<4>eller C(R<4>)2;
og/eller
hver R6 er uavhengig et eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R<4>, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2eller (CH2)mCONHR<4>; og/eller
hver R er uavhengig - OH, eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl,
-O-alkyl, -O-alkenyl, -O-alkynyl, -O-aralkyl, -O-sykloalkyl-, O-acyl, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acyl, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-alkenyl, NH-alkynyl, NH-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-alkenyl, S-alkynyl, S-aralkyl, S-acyl, S-sykloalkyl, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, CONH-alkenyl, CONH-alkynyl, CONH-aralkyl, CONH-sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R<4>, (CH2)1T1COOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>, en eventuelt substituert 3-7 leddet karbosyklisk og en eventuelt substituert 3-7 leddet heterosyklisk ring som har O, S og/eller N uavhengig som et heteroatom tatt alene eller i kombinasjon; og/eller
R<9>og R<10>kan sammen danne en spiroforbindelse utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert 3-7 leddet spirokarbosyklisk eller heterosyklisk
forbindelse som har en eller flere N-, O- og/eller S-atomer, nevnte heteroatomer kan tas uavhengig alene eller i kombinasjon med hverandre; og/eller
hver R8 og R<11>er uavhengig H, CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3, (CH2)mCOOH,
(CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>ogN-acyl;
og/eller
hver m er uavhengig 0 eller 1; og/eller
Basen er utvalgt fra en av følgende:
hvori:
hver R', R", R'" og R"" er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, OH, substituert eller usubstituert alkyl, substituert eller usubstituert alkenyl, substituert eller usubstituert alkynyl, sykloalkyl, Br-vinyl, -O-alkyl, O-alkenyl, O-alkynyl, O-aryl, O-aralkyl, -O-acyl, O-sykloalkyl, NH2, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-acyl, N-aryl, N-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-acyl, S-aryl, S-sykloalkyl, S-aralkyl, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02 og (CH2)mCONH2;
W er C-R" eller N;
T og V er uavhengig CH eller N;
Q er CH, -CC1, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2eller N;
Qi og Q2er uavhengig N eller C-R;
hvori R er H, alkyl eller acyl;
Qj, Q4, Q5og Q6er uavhengig N eller CH; og
tautomere former derav.
En forbindelse med Formel (VI), eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse av Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet, hvori: X er CH2, CH2OH, CHF, CF2, C/Y<3>)2, CHCN, C(CN)2, CHR<4>eller C(R<4>)2;
og/eller
R og R sammen danner en spiroforbindelse utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert 3-7 leddet spirokarboksyklisk eller heterosyklisk forbindelse som har et eller flere N-, O- og/eller S-atomer, nevnte heteroatomer tas uavhengig alene eller i kombinasjon med hverandre; og/eller
R<9>og R<10>danner sammen en spiroforbindelse utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert 3-7 leddet spirokarbosyklisk eller heterosyklisk forbindelse som har et eller flere N-, O- og/eller S-atomer, nevnte heteroatomer tas uavhengig alene eller i kombinasjon med hverandre; og/eller
hverR<8>og R<11>er uavhengig H, CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3, (CH2)mCOOH,
(CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>ogN-acyl;
og/eller
hver m er uavhengig 0 eller 1; og/eller
Basen er utvalgt fra en av følgende:
hvori:
hver R', R", R'" og R"" er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, OH, substituert eller usubstituert alkyl, substituert eller usubstituert alkenyl, substituert eller usubstituert alkynyl, sykloalkyl, Br-vinyl, -O-alkyl, O-alkenyl, O-alkynyl, O-aryl, O-aralkyl, -O-acyl, O-sykloalkyl, NH2, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-acyl, N-aryl, N-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-acyl, S-aryl, S-sykloalkyl, S-aralkyl, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02 og (CH2)mCONH2;
W er C-R" eller N;
T og V er uavhengig CH eller N;
Q er CH, -CC1, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2eller N;
Qi og Q2er uavhengig N eller C-R;
hvori R er H, alkyl eller acyl;
Q3, Q4, Qs og Q6er uavhengig N eller CH; og
tautomere former derav.
En forbindelse med Formel (VII), eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse av Formel (VII) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet, hvori:
X<*>er CH, CF, CY<3>eller CR<4>; og/eller
hver R6 er uavhengig et eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3) CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2CO2R4, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R4)2 eller (CH2)mCONHR<4>; og/eller
hver R<7>er uavhengig - OH, eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl,
-O-alkyl, -O-alkenyl, -O-alkynyl, -O-aralkyl, -O-sykloalkyl-, O-acyl, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acyl, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-alkenyl, NH-alkynyl, NH-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-alkenyl, S-alkynyl, S-aralkyl, S-acyl, S-sykloalkyl, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, CONH-alkenyl, CONH-alkynyl, CONH-aralkyl, CONH-sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2CO2R4, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>, en eventuelt substituert 3-7 leddet karbosyklisk og en eventuelt substituert 3-7 leddet heterosyklisk ring som har O, S og/eller N uavhengig som et heteroatom tatt alene eller i kombinasjon; og/eller
hver R<9>er uavhengig hydrogen, eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, -OH, -O-alkyl, -O-alkenyl, -O-alkynyl, -O-aralkyl, -O-sykloalkyl-, O-acyl, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acyl, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-alkenyl, NH-alkynyl, NH-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-alkenyl, S-alkynyl, S-aralkyl, S-acyl, S-sykloalkyl, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, CONH-alkenyl, CONH-alkynyl, CONH-aralkyl, CONH-sykloalkyl, CH2OH,
CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R<4>, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>, en eventuelt substituert 3-7 leddet karbosyklisk og en eventuelt substituert 3-7 leddet heterosyklisk ring som har O, S og/eller N uavhengig som et heteroatom tatt alene eller i kombinasjon; og/eller
hver R<10>er uavhengig hydrogen, et eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R<4>, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>,
(CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>;og/eller
hverR<8>og R<11>er uavhengig H, CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3, (CH2)mCOOH,
(CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>ogN-acyl;
og/eller
hver m er uavhengig 0 eller 1; og/eller
Basen er utvalgt fra en av følgende:
hvori: hver R', R", R'" og R"" er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, OH, substituert eller usubstituert alkyl, substituert eller usubstituert alkenyl, substituert eller usubstituert alkynyl, sykloalkyl, Br-vinyl, -O-alkyl, O-alkenyl, O-alkynyl, O-aryl, O-aralkyl, -O-acyl, O-sykloalkyl, NH2, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-acyl, N-aryl, N-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-acyl, S-aryl, S-sykloalkyl, S-aralkyl, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02og (CH2)mCONH2;
W er C-R" eller N;
T og V er uavhengig CH eller N;
Q er CH, -CC1, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2eller N;
Qi og Q2er uavhengig N eller C-R;
hvori R er H, alkyl eller acyl,
Q3, Q4, Qs og Q6er uavhengig N eller CH; og
tautomere former derav.
En forbindelse med Formel (VII), eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse av Formel (VII) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug derav, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet, hvori:
X<*>er CH, CF, CY<3>eller CR<4>;og/eller
R og R danner sammen en spiroforbindelse utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert 3-7 leddet spirokarbosyklisk eller heterosyklisk forbindelse som har et eller flere N-, O- og/eller S-atomer, nevnte heteroatomer tas uavhengig alene eller i kombinasjon med hverandre; og/eller hver R9 er uavhengig hydrogen, eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl,
-OH, -O-alkyl, -O-alkenyl, -O-alkynyl, -O-aralkyl, -O-sykloalkyl-, O-acyl, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acyl, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-alkenyl, NH-alkynyl, NH-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-alkenyl, S-alkynyl, S-aralkyl, S-acyl, S-sykloalkyl, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, CONH-alkenyl, CONH-alkynyl, CONH-aralkyl, CONH-sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R<4>, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>, en eventuelt substituert 3-7 leddet karbosyklisk og en eventuelt substituert 3-7 leddet heterosyklisk ring som har O, S og/eller N uavhengig som et heteroatom tatt alene eller i kombinasjon; og/eller
hver R<10>er uavhengig hydrogen, et eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R<4>, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>,
(CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>;og/eller
hver R8 og R11er uavhengig H, CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3, (CH2)mCOOH,
(CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>ogN-acyl;
og/eller
hver m er uavhengig 0 eller 1; og/eller
Basen er utvalgt fra en av følgende:
hvori:
hver R', R", R'" og R"" er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, OH, substituert eller usubstituert alkyl, substituert eller usubstituert alkenyl, substituert eller usubstituert alkynyl, sykloalkyl, Br-vinyl, -O-alkyl, O-alkenyl, O-alkynyl, O-aryl, O-aralkyl, -O-acyl, O-sykloalkyl, NH2, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-acyl, N-aryl, N-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-acyl, S-aryl, S-sykloalkyl, S-aralkyl, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02 og (CH2)mCONH2;
W er C-R" eller N;
T og V er uavhengig CH eller N;
Q er CH, -CC1, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2eller N;
Qi og Q2er uavhengig N eller C-R;
R er H, alkyl eller acyl,
Q3, Q4, Q5og Q6er uavhengig N eller CH; og
tautomere former derav.
En forbindelse med Formel (VII), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse av Formel (VII) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet, hvori:
X<*>er CH, CF, CY<3>eller CR<4>;og/eller
hver R6 er uavhengig et eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2CO2R<4>, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2eller (CH2)mCONHR<4>; og/eller
hver R er uavhengig - OH, eventuelt substituert lavere alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl,
-O-alkyl, -O-alkenyl, -O-alkynyl, -O-aralkyl, -O-sykloalkyl-, O-acyl, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acyl, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-alkenyl, NH-alkynyl, NH-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-alkenyl, S-alkynyl, S-aralkyl, S-acyl, S-sykloalkyl, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, CONH-alkenyl, CONH-alkynyl, CONH-aralkyl, CONH-sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2CO2R<4>, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>, en eventuelt substituert 3-7 leddet karbosyklisk og en eventuelt substituert 3-7 leddet heterosyklisk ring som har O, S og/eller N uavhengig som et heteroatom tatt alene eller i kombinasjon; og/eller
R<9>og R<10>danner sammen en spiroforbindelse utvalgt fra gruppen som består av en eventuelt substituert 3-7 leddet spirokarbosyklisk eller heterosyklisk
forbindelse som har en eller flere N-, O- og/eller S-atomer, nevnte heteroatomer tas uavhengig alene eller i kombinasjon med hverandre; og/eller
hver R<8>og R<11>er uavhengig H, CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3, (CH2)mCOOH,
(CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>ogN-acyl;
og/eller
hver m er uavhengig 0 eller 1; og/eller
Basen er utvalgt fra en av følgende:
hvori:
hver R', R", R"' og R"" er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, OH, substituert eller usubstituert alkyl, substituert eller usubstituert alkenyl, substituert eller usubstituert alkynyl, sykloalkyl, Br-vinyl, -O-alkyl, O-alkenyl, O-alkynyl, O-aryl, O-aralkyl, -O-acyl, O-sykloalkyl, NH2, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-acyl, N-aryl, N-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-acyl, S-aryl, S-sykloalkyl, S-aralkyl, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02og (CH2)mCONH2;
W er C-R" eller N;
T og V er uavhengig CH eller N;
Q er CH, -CC1, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2eller N;
Qi og Q2er uavhengig N eller C-R;
R er H, alkyl eller acyl,
Q3, Q4, Qs og Q6er uavhengig N eller CH; og
tautomere former derav.
En forbindelse med Formel (VII), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse av Formel (VII) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet, hvori:
X<*>er CH, CF, CY<3>eller CR<4>;og/eller
R6 og R7 danner sammen en spiroforbindelse utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert 3-7 leddet spirokarbosyklisk eller heterosyklisk forbindelse som har en eller flere N-, O- og/eller S-atomer, nevnte heteroatomer tas uavhengig alene eller i kombinasjon med hverandre; og/eller
R9 og R<10>danner sammen en spiroforbindelse utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert 3-7 leddet spirokarboksyklisk eller heterosyklisk forbindelse som har en eller flere N-, O- og/eller S-atomer, nevnte heteroatomer tas uavhengig alene eller i kombinasjon med hverandre; og/eller
hver R<8>og R<11>er uavhengig H, CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3, (CH2)mCOOH,
(CH2)mCOOR<4>, (CH2)mCONH2, (CH2)mCON(R<4>)2, (CH2)mCONHR<4>ogN-acyl;
og/eller
hver m er uavhengig 0 eller 1; og/eller
Basen er utvalgt fra en av følgende:
hvori:
hver R', R", R"' og R" " er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, OH, substituert eller usubstituert alkyl, substituert eller usubstituert alkenyl, substituert eller usubstituert alkynyl, sykloalkyl, Br-vinyl, -O-alkyl, O-alkenyl, O-alkynyl, O-aryl, O-aralkyl, -O-acyl, O-sykloalkyl, NH2, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-acyl, N-aryl, N-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-acyl, S-aryl, S-sykloalkyl, S-aralkyl, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)inCN, (CH2)mN02og (CH2)mCONH2;
W er C-R" eller N;
T og V er uavhengig CH eller N;
Q er CH, -CC1, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2eller N;
Qi og Q2er uavhengig N eller C-R;
R er H, alkyl eller acyl,
Qj, Q4, Q5og Q6er uavhengig N eller CH; og
tautomere former derav.
Forbindelsen med Formel (VI), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, og fremgangsmåte for behandling av en vert infisert med en flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet, hvori:
(1) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (2) R<6>er alkyl; (3) R<7>og R<9>er uavhengig OR<2>, alkyl, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, lavere alkylamino eller di(lavere alkyl)amino; (4) R8 ogR1<0>er uavhengig H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; (5) XerO,S,S02ellerCH2;
(6) W<4>er CX<3>; og
(7) X<3>er CH3, CF3eller CH2CH3.
Forbindelsen med Formel (VI), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, og fremgangsmåte for behandling av en vert infisert med en flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet, hvori: (1) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; kolesterol; en annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (2) R<6>er alkyl, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, fluor, jod, NO2, amino, lavere alkylamino eller di(lavere alkyl)amino; (3) R<7>og R<9>er uavhengig OR<2>; (4) R<8>og R<10>er uavhengig H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; (5) X er O, S, S02eller CH2;
(6) W<4>er CX<3>; og
(7) X<3>er CH3, CF3eller CH2CH3.
Forbindelsen med Formel (VI), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, og fremgangsmåte for behandling av en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet, hvori: (1) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (2) R6 er alkyl, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, fluor, jod, N02, amino, lavere alkylamino eller di(lavere alkyl)amino; (3) R<7>og R<9>er uavhengig OR<2>, alkyl, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, lavere alkylamino eller di(lavere alkyl)amino; (4) R<8>og R<10>er H; (5) X er O, S, S02eller CH2;
(6) W<4>er CX<3>; og
(7) X<3>er CH3, CF3eller CH2CH3.
Forbindelsen med Formel (VI), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, og fremgangsmåte for behandling av en vert infisert med en flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet, hvori: (1) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (2) R<6>er alkyl, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, fluor, jod, N02, amino, lavere alkylamino, di(lavere alkyl)amino; (3) R<7>og R<9>er uavhengig OR<2>, alkyl, alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, N02, amino, lavere alkylamino eller di(lavere alkyl)amino; (4)R8 og R<10>er uavhengig H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; (5) X er O;
(6) W<4>er CX<3>; og
(7) X<3>er CH3, CF3eller CH2CH3.
Forbindelsen med Formel (VI), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, og fremgangsmåte for behandling av en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet, hvori: (1) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (2) R6 er alkyl; (3) R7 og R<9>er uavhengig OR<1>; (4) R8ogR1<0>er uavhengig H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; (5) X er 0, S, S02eller CH2;
(6) W<4>er CX<3>; og
(7) X<3>er CH3, CF3eller CH2CH3.
Forbindelsen med Formel (VI), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, og fremgangsmåte for behandling av en vert infisert med en flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet hvori: (1) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (2) R<6>er alkyl; (3) R<7>og R<9>er uavhengig OR<2>, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, lavere alkylamino eller di(lavere alkyl)amino; (4) R<8>og R<10>er H; (5) X er O, S, S02eller CH2;
(6) W<4>er CX<3>; og
(7) X<3>er CH3, CF3eller CH2CH3.
Forbindelsen med Formel (VI), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, og fremgangsmåte for behandling av en vert infisert med flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet, hvori: (1) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (2) R<6>er alkyl; (3) R<7>og R<9>er uavhengig OR<2>, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NOo, amino, lavere alkylamino eller di(lavere alkyl)amino; (4) R8 ogR1<0>er uavhengig H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; (5) X er O;
(6) W<4>er CX<3>; og
(7) X<3>er CH3, CF3eller CH2CH3.
Forbindelsen med Formel (VI), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, og fremgangsmåte for behandling av en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet, hvori: (1) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (2) R6 er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, fluor, jod, NO2, amino, lavere alkylamino eller di(lavere alkyl)amino; (3) R7 og R<9>er uavhengig OR<2>; (4) R<8>og R<10>er hydrogen; (5) X er O, S, S02eller CH2;
(6) W<4>er CX<3>; og
(7) X<3>er CH3, CF3eller CH2CH3.
Forbindelsen med Formel (VI), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, og fremgangsmåte for behandling av en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet, hvori: (1) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (2) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, fluor, jod, N02, amino, lavere alkylamino eller di(lavere alkyl)amino; (3)R<7>og R<9>er uavhengig OR<2>; (4) R8 ogR1<0>er uavhengig H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; (5) X er O;
(6) W<4>er CX<3>; og
(7) X<3>er CH3, CF3eller CH2CH3.
Forbindelsen med Formel (VI), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, og fremgangsmåte for behandling av en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet, hvori: (1) R<1>er uavhengig H eller fosfat (som inkluderer monofosfat, difosfat, trifosfat eller et stabilisert fosfat prodrug); acyl (som inkluderer lavere acyl); alkyl (som inkluderer lavere alkyl); sulfonatester som inkluderer alkyl eller arylalkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl og benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som beskrevet i definisjonen av aryl gitt heri; et lipid som inkluderer fosfolipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; kolesterol; eller annen farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>er uavhengig H eller fosfat; (2) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, fluor, jod, N02, amino, lavere alkylamino, di(lavere alkyl)amino; (3) R<7>og R<9>er uavhengig OR<2>, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, N02, amino, lavere alkylamino eller di(lavere alkyl)amino; (4)R8 og R<10>er hydrogen; (5) X er O;
(6) W4 er CX<3>; og
(7)X<3>er CH3, CF3eller CH2CH3.
Forbindelsen med Formel (VI), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, og fremgangsmåte for behandling av en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet, hvori: (1) R<1>er uavhengig H eller fosfat; (2) R<6>er alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, hydroksy, O-alkyl, O-alkenyl, klor, brom, fluor, jod, N02, amino, lavere alkylamino, di(lavere alkyl)amino; (3) R<7>og R<9>er uavhengig OR<2>; (4) R<8>og R<10>er hydrogen; (5) X er O, S, S02eller CH2;
(6) W<4>er CX<3>; og
(7)X<3>er CH3, CF3eller CH2CH3.
Forbindelsen med Formel (VI), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, og fremgangsmåte for behandling av en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet, hvori: (1) R<1>er uavhengig H eller fosfat; (2) R6 er alkyl; (3) R7 og R<9>er uavhengig OR<2>; (4)R8 og R<10>er hydrogen; (5) X er O, S, S02eller CH2;
(6) W<4>er CX<3>; og
(7)X<3>er CH3, CF3eller CH2CH3.
Forbindelsen med Formel (VI), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, og fremgangsmåte for behandling av en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet, hvori: (1) R<1>er uavhengig H eller fosfat; (2) R6 er alkyl; (3) R7 og R<9>er uavhengig OR<2>; (4) R<8>og R<10>er uavhengig H, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), klor, brom eller jod; (5) X er O;
(6) W<4>er CX<3>; og
(7)X<3>er CH3, CF3eller CH2CH3.
Forbindelsen med Formel (VI), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, og fremgangsmåte for behandling av en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet, hvori: (1) R<1>er uavhengig H eller fosfat; (2) R6 er alkyl; (3) R7 og R<9>er uavhengig OR<2>, alkyl (som inkluderer lavere alkyl), alkenyl, alkynyl, Br-vinyl, O-alkenyl, klor, brom, jod, NO2, amino, lavere alkylamino eller di(lavere alkyl)amino; (4) R<8>og R<10>er hydrogen; (5) X er O;
(6) W<4>er CX<3>; og
(7) X<3>er CH3, CF3eller CH2CH3.
Forbindelsen med Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, og fremgangsmåte for behandling av en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet, hvori: (1) Base er 8-metyladenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R6 er metyl; (4) R7 og R<9>er hydroksyl;
(5) R8 ogR1<0>er hydrogen; og
(6) X er O; (1) Base er 8-metylguanin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R6 er metyl; (4) R7 og R<9>er hydroksyl;
D I l-t
(5) R og R er hydrogen; og (6) X er O; (1) Base er 6-metylcytosin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R6 er metyl; (4) R7 og R<9>er hydroksyl;
q in
(5) R og R er hydrogen; og (6) X er O; (1) Base er 6-metyltymidin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R6 er metyl; (4) R7 og R<9>er hydroksyl; (5) R og R er hydrogen; og (6) X er O; (1) Base er 6-metyluracil; (2) R<1>er hydrogen; (3) R6 er metyl; (4) R7 og R9 er hydroksyl; (5) R og R er hydrogen; og (6) X er O; (1) Base er 8-metyladenin; (2) R<1>er fosfat; (3) R<6>er metyl; (4) R7 og R<9>er hydroksyl;
D Irt
(5) R og R er hydrogen; og (6) XerO; (1) Base er 8-metyladenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er etyl; (4)R<7>og R<9>er hydroksyl; (5)R8 og R<10>er hydrogen; og (6) XerO; (1) Base er 8-metyladenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>erpropyl; (4) R7 og R9 er hydroksyl;
(5) R<8>og R<10>er hydrogen; og
(6) X er O; (1) Base er 8-metyladenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>erbutyl; (4) R7 og R<9>er hydroksyl;
(5) R8 og R<10>er hydrogen; og
(6) X er O; (1) Base er 8-metyladenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R7 er hydrogen og R<9>er hydroksyl;
(5) R8 og R<10>er hydrogen; og
(6) X er O; (1) Base er 8-metyladenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R6 er metyl; (4) R7 og R<9>er hydroksyl;
(5) R8 og R<10>er hydrogen; og
(6) XerS; (1) Base er 8-metyladenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R6 er metyl; (4) R7 og R9 er hydroksyl;
(5) R8 og R<10>er hydrogen; og
(6) X er S02; (1) Base er 8-metyladenin; (2) R<1>er hydrogen; (3) R<6>er metyl; (4) R7 og R<9>er hydroksyl;
(5) R8 og R<10>er hydrogen; og
(6) X er CH2.
En forbindelse med Formel (VIII), (IX) eller (X), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (VIII), (IX) eller (X):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, hvori:R<1>,R<2>,R<3>, R<4>,R<5>, X, Y<3>og X<*>er som definert ovenfor; Base<*>er en purin- eller pyrimidinbase som definert heri; hver R er uavhengig et substituert alkyl (som inkluderer lavere alkyl), CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenert alkyl (som inkluderer halogenert lavere alkyl), CF3, C(Y<3>)3, 2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, substituert alkenyl, haloalkenyl (med ikke Br-vinyl), substituert alkenyl, haloalkenyl, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(lavere alkyl), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(lavere alkyl), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(lavere alkyl)2, -(CH2)mC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)mC(0)NH(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(lavere alkyl)2, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(lavere alkyl), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(lavere alkyl)2; hver R<13>er uavhengig substituert alkyl (som inkluderer lavere alkyl), CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenert alkyl (som inkluderer halogenert lavere alkyl), CF3, C(Y<3>)3,2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, substituert alkenyl, haloalkenyl (men ikke Br-vinyl), substituert alkynyl, haloalkynyl, eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring), eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring som har et eller flere O, S og/eller N), eventuelt substituert heteroaryl (foretrukket en 3-7 leddet heteroaromatisk ring som har en eller flere O, S og/eller N), -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(lavere alkyl), -CH2C(0)SH, -CH2C(0)SR<4>, -CH2C(0)S(lavere alkyl), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(lavere alkyl), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(lavere alkyl)2, -(CH2)mC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)SH, -(CH2)mC(0)SR<4>, -(CH2)mC(0)S(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)mC(0)NH(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(lavere alkyl)2, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)0(lavere alkyl), -C(0)SH, -C(0)SR<4>, -C(0)S(lavere alkyl), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(lavere alkyl), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(lavere alkyl)2, -0(R<4>), -O(alkynyl), -O(aralkyl), -O(sykloalkyl), -S(acyl), -S(lavere acyl), -S(R<4>), -S(lavere alkyl), -S(alkenyl), -S(alkynyl), -S(aralkyl), -S(sykloalkyl), -NHR<4>, -NR<4>R<5>, -NH(alkenyl), -NH(alkynyl), -NH(aralkyl), -NH(sykloalkyl), SCN, OCN, NCO eller fluor;
alternativt kan R<12>og R13 sammen danne spiroforbindelsen utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring) eller eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring som har en eller flere O, S og/eller N); og
hver m er uavhengig 0,1 eller 2.
Et første aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse, kjennetegnet ved formel (IX):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori:
R.'og R<2>er uavhengig H; fosfat; rettkjedet, forgrenet eller syklisk Cmo alkyl;
CO-Ci.io alkyl; CO-aryl; CO- CMOalkoksy(CMO)alkyl; CO-aryloksy (CM0alkyl); CO-substituert aryl; sulfonatester; benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, klor, brom, jod, hydroksyl, amino, Ci-ioalkylamino, arylamino, Ci.ioalkoksy, aryloksy, nitro, cyano, sulfonsyre, sulfat, fosfonsyre, fosfat eller fosfonat; Q-ioalkylsulfonyl; arylsulfonyl; ar(Ci_ioalkyl)sulfonyl; eller en aminosyre valgt fra a, p, y eller 8 glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, metionin, fenylalanin, tryptofan, prolin, serin, treonin, cystein, tyrosin, asparagin, glutamin, aspartat, glutamat, lysin, arginin og histidin i D- eller L-konfigurasjoner
R' er en rett, forgrenet eller syklisk Cmoalkyl; en aminosyre valgt fra a, P, y eller 8 glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, metionin, fenylalanin, tryptofan, prolin, serin, treonin, cystein, tyrosin, asparagin, glutamin, aspartat, glutamat, lysin, arginin og histidin i D- eller L-konfigurasjoner; aryl; Cmoalkaryl; ar(Ci-io alkyl); Ci-ioalkoksyalkyl aryloksy(Ci.ioalkyl); eller sulfonat ester;
X er O, S, S02eller CH2;
Base<*>er en purin- eller pyrimidinbase;
R<12>erC(Y<3>)3;
Y<3>er uavhengig H, F, Cl, Br eller I; og
R<13>er fluor;
hvori aryl i hvert enkelt tilfelle betyr fenyl, bifenyl eller naftyl.
I en foretrukket utførelsesform ifølge det første aspekt ved foreliggende oppfinnelse er X = OogY<3>= H.
I en andre foretrukket utførelsesform ifølge det første aspekt ved foreliggende oppfinnelse er R og R = H.
Et andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører en farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at den innbefatter en mengde av en forbindelse som er effektiv for å behandle en flaviviridae infeksjon, hvor nevnte forbindelse er som definert i det første aspekt ved foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I en foretrukket utførelsesform ifølge det andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse er bæreren egnet for oral levering.
I en andre foretrukket utførelsesform ifølge det andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse innbefatter den farmasøytiske sammensetningen en effektiv mengde av forbindelsen eller farmasøytisk akseptabelt salt derav for behandling av en vert infisert med West Nile virus, gulfeber, tropefeber virus eller BVDV.
I en annen foretrukket utførelsesform ifølge det andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse er nevnte flaviviridae virus hepatitt C.
I en annen foretrukket utførelsesform ifølge det andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse er det foretrukket at forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav er i form av en doseringsenhet. Det er foretrukket at doseringsenheten inneholder 0,1 til 50 mg eller 50 til 1 000 mg av forbindelsen eller farmasøytisk akseptabelt salt derav. Videre er det foretrukket at nevnte doseringsenhet er en tablett eller kapsel.
I en annen foretrukket utførelsesform ifølge det andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse er forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i vesentlig ren form.
I en annen foretrukket utførelsesform ifølge det andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse er forbindelsen eller farmasøytisk akseptabelt salt derav minst 90 vekt% av P-D-isomeren, mer foretrukket minst 95 vekt% av P-D-isomeren.
I en annen foretrukket utførelsesform ifølge det andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse innbefatter den farmasøytiske sammensetningen en farmasøytisk akseptabel bærer egnet for oral, parenteral, inhalant eller intravenøs levering.
I en annen foretrukket utførelsesform ifølge det andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse er det farmasøytisk akseptable saltet utvalgt fra gruppen som består av tosylat, metansulfonat, acetat, citrat, malonat, tartrat, suksinat, benzoat, askorat, a-ketoglutarat, a-glycerofosfat, format, fumarat, propionat, glykolat, laktat, pyruvat, oksalat, maleat, salicylat, sulfat, nitrat, bikarbonat, karbonatsalter, hydrobromat, hydroklorid, di-hydroklorid og fosforsyresalter. Det er foretrukket av det farmasøytisk akseptable saltet er et hydrokloridsalt.
Et tredje aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse ifølge det første aspekt ved foreliggende oppfinnelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for bruk ved behandling av en vert infisert med et flaviviridae virus. Viruset er fortrinnsvis hepatitt C. Verten er fortrinnsvis et menneske.
Et fjerde aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av en forbindelse ifølge det første aspekt ved foreliggende oppfinnelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller en farmasøytisk sammensetning ifølge det andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse, for fremstilling av et medikament for behandling av en vert infisert med et flaviviridae virus. Viruset er fortrinnsvis hepatitt C. Verten er fortrinnsvis et menneske.
Videre er en forbindelse med Formel (XI) eller (XII) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav beskrevet, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (XI) eller (XII):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav hvori: Base<*>, R, R<1>, R2,R3,R4,R5,R<12>, R<13>, Y, Y<1>,Y<2>,Y<3>, W<*>, W<1>,W<2>,W<3>,W<4>, X,X*,X1, X<2>og X<3>er som definert ovenfor; hvori R<8>i Formel (XI) er - OH eller - NH2 kun når X er karbon; og hvori hver R Q og R 1 I er uavhengig hydrogen, et eventuelt substituert alkyl (som inkluderer lavere alkyl), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenert alkyl (som inkluderer halogenert lavere alkyl), CF3, C(Y<3>)3,2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, eventuelt substituert alkenyl, haloalkenyl, Br-vinyl, eventuelt substituert alkynyl, haloalkynyl, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(lavere alkyl), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(lavere alkyl), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(lavere alkyl)2, -(CH2)mC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)mC(0)NH(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(lavere alkyl)2, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)0(lavere alkyl), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(lavere alkyl), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(lavere alkyl)2, cyano, NH-acyl eller N(acyl)2; hver R<9>og R<10>er uavhengig hydrogen, OH, OR<2>, eventuelt substituert alkyl (som inkluderer lavere alkyl), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, halogenert alkyl (som inkluderer halogenert lavere alkyl), CF3, C(Y<3>)3,2-Br-etyl, CH2F, CH2C1, CH2CF3, CF2CF3, C(Y<3>)2C(Y<3>)3, eventuelt substituert alkenyl, haloalkenyl, Br-vinyl, eventuelt substituert alkynyl, haloalkynyl, eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring), eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring som har et eller flere O, S og/eller N), eventuelt substituert heteroaryl (foretrukket en 3-7 leddet heteroaromatisk ring som har en eller flere O, S og/eller N), -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OR<4>, -CH2C(0)0(lavere alkyl), -CH2C(0)SH, -CH2C(0)SR<4>, -CH2C(0)S(lavere alkyl), -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)NHR<4>, -CH2C(0)NH(lavere alkyl), -CH2C(0)N(R<4>)2, -CH2C(0)N(lavere alkyl)2, -(CH2)mC(0)OH, -(CH2)mC(0)OR<4>, -(CH2)mC(0)0(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)SH, -(CH2)mC(0)SR<4>, -(CH2)mC(0)S(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)NH2, -(CH2)mC(0)NHR<4>, -(CH2)mC(0)NH(lavere alkyl), -(CH2)mC(0)N(R<4>)2, -(CH2)mC(0)N(lavere alkyl)2, -C(0)OH, -C(0)OR<4>, -C(0)0(lavere alkyl), -C(0)SH, -C(0)SR<4>, -C(0)S(lavere alkyl), -C(0)NH2, -C(0)NHR<4>, -C(0)NH(lavere alkyl), -C(0)N(R<4>)2, -C(0)N(lavere alkyl)2, -O(acyl), -0(lavere acyl), -OR<4>, -O(alkyl), -0(lavere alkyl), -O(alkenyl), -O(alkynyl), -O(aralkyl), -O(sykloalkyl), -S(acyl), -S(lavere acyl), -S(R<4>), -S(lavere alkyl), -S(alkenyl), -S(alkynyl), -S(aralkyl), -S(sykloalkyl), N02, NH2, -NH(lavere alkyl), -NHR<4>, -NR<4>R<5>, -NH(acyl), -N(lavere alkyl)2, -NH(alkenyl), -NH(alkynyl), -NH(aralkyl), -NH(sykloalkyl), -N(acyl)2, azido, cyano, SCN, OCN, NCO eller halo (fluor, klor, brom, jod);
hver m er uavhengig 0,1 eller 2; og
alternativt kan R<8>og R<13>, R<9>og R<13>, R<9>og R<11>eller R10og R<12>sammen danne en brodannet forbindelse utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring) eller eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring som har en eller flere O, S og/eller N); eller alternativt kan R<12>og R<13>eller R<9>og R<10>sammen danne en spiroforbindelse utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring) eller eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring) som har et eller flere O, S og/eller N).
Forbindelser med Formel (XIII) eller (XIV), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, er beskrevet, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flavaviridae som innbefatter administrering en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (XIII) eller (XIV):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav hvori: R<3>er utvalgt fra gruppen som består av H; mono-, di- eller trifosfat eller et stabilisert fosfat prodrug; acyl; en sulfonatester; eventuelt substituert alkylsulfonyl; eventuelt substituert arylsulfonyl; et lipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; kolesterol; eller en farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som når det administreres in vivo er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<3>er uavhengig H eller mono-, di- ellet trifosfat;
X" er utvalgt fra gruppen som består av en eller flere av O, S, SO, SOo, N, NH, NR og CH2hvori en hvilken som helst av de nevnte kan eventuelt være substituert og kan være varierende posisjonert slik at det dannes en 3-7 leddet ring;
R er H, alkyl eller acyl; og
B indikerer en spiroforbindelse utvalgt fra en gruppe som består av eventuelt substituert karbosykel (foretrukket en 3-7 leddet karbosyklisk ring) eller eventuelt substituert heterosykel (foretrukket en 3-7 leddet heterosyklisk ring som har et eller flere O, S og/eller N); og
Basen er utvalgt fra gruppen som består av:
hvori:
hver R', R", R'" og R"" er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, OH, substituert eller usubstituert alkyl, substituert eller usubstituert alkenyl, substituert eller usubstituert alkynyl, sykloalkyl, Br-vinyl, -O-alkyl, O-alkenyl, O-alkynyl, O-aryl, O-aralkyl, -O-acyl, O-sykloalkyl, NH2, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-acyl, N-aryl, N-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-acyl, S-aryl, S-sykloalkyl, S-aralkyl, F, Cl, Br, 1, CN, COOH, CONH2, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02 og (CH2)mCONH2;
m er 0 eller 1;
W er C-R" eller N;
T og V er uavhengig CH eller N;
Q er CH, -CC1, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH, eller N;
Qi og Q2er uavhengig N eller C-R;
R er H, alkyl eller acyl;
Q3, Q4, Q5og Q6er uavhengig N eller CH; og
tautomere former derav.
En forbindelse med Formel (XV), (XVI) eller (XVII) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av forbindelse med Formel (XV), (XVI) eller (XVII):
eller dets farmasøytisk akseptable salt eller prodrug, eller stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav; hvori: G og E er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av CH3, CH2OH, CH2F, CH2N3, CH2CN, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH2)mCONR2, (CH2)mCONHR og N-acyl;
m er 0 eller 1;
R er H, alkyl eller acyl; og
R3 og Base er som definert for Formel (XIII).
Alternativt, for forbindelse med Formel (XVII), kan maks en av G og E ytterligere være hydrogen.
En forbindelse med Formel (XVIII) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel
(XVIII):
eller dens farmasøytisk akseptable salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, hvori
M er utvalgt fra gruppen som består av S, SO og SO2; og
R3og Base er som definert for Formel (XIII).
Forbindelse med Formel (XIX), (XX), (XXI), (XXII) eller (XXIII) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av forbindelse med Formel (XIX), (XX), (XXI), (XXII) eller (XXIII):
eller • eller dets farmasøytisk akseptable salter eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav hvori: A er utvalgt fra gruppen som består av eventuelt substituert lavere alkyl, sykloalkyl, alkenyl, alkynyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH2)mCONR2 og (CH2)mCONHR;
Y er utvalgt fra en gruppe som består av H, eventuelt substituert lavere alkyl, sykloalkyl, alkenyl, alkynyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH2)mCONR2 og (CH2)mCONHR;
R er H, alkyl eller acyl;
X er utvalgt fra gruppen som består av - OH, eventuelt substituert alkyl, sykloalkyl, alkenyl, alkynyl, -O-alkyl, -O-alkenyl, -O-alkynyl, -O-aryl, -O- aralkyl, -O-sykloalkyl-, O-acyl, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, N02, NH2, N3, NH-acyl, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-alkenyl, NH-alkynyl, NH-aryl, NH-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-alkenyl, S-alkynyl, S-aryl, S-aralkyl, S-acyl, S-sykloalkyl, C02alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, CONH-alkenyl, CONH-alkynyl, CONH-aralkyl, CONH-sykloalkyl, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2C1, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2C02R, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, (CH2)mCONR2og (CH2)mCONHR, en eventuelt substituert 3-7 leddet karbosyklisk og en eventuelt substituert 3-7 leddet heterosyklisk ring som har O, S og/eller N uavhengig som et heteroatom tatt alene eller i kombinasjon;
m er 0 eller 1;
R3er utvalgt fra gruppen som består av H; mono-, di- og trifosfat eller et stabilisert fosfat prodrug; substituert eller usubstituert alkyl; acyl; en sulfonatester; eventuelt substituert alkylsulfonyl; eventuelt substituert arylsulfonyl; et lipid; en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; kolesterol; og en farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som når den administreres in vivo er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R3er uavhengig H, eller mono-, di-eller trifosfat; og
Base er en ikke-naturlig base utvalgt fra gruppen av:
hvori: hver R', R", R'" og R"" er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, OH, substituert eller usubstituert alkyl, substituert eller usubstituert alkenyl, substituert eller usubstituert alkynyl, sykloalkyl, Br-vinyl, -O-alkyl, O-alkenyl, O-alkynyl, O-aryl, O-aralkyl, -O-acyl, O-sykloalkyl, NH2, NH-alkyl, N-dialkyl, NH-acyl, N-aryl, N-aralkyl, NH-sykloalkyl, SH, S-alkyl, S-acyl, S-aryl, S-sykloalkyl, S-aralkyl, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH2, C02-alkyl, CONH-alkyl, CON-dialkyl, OH, CF3, CH2OH, (CH2)mOH, (CH2)mNH2, (CH2)mCOOH, (CH2)mCN, (CH2)mN02og (CH2)mCONH2;
m er 0 eller 1;
W er C-R" eller N;
T og V er uavhengig CH eller N;
Q er CH, -CC1, -CBr, -Cl, -CCN, -C-COOH, -C-CONH2eller N;
Qi og Q2er uavhengig N eller C-R""; og
Q3. Q4, Qs og Q6er uavhengig N eller CH;
med den betingelsen at i basene (g) og (i), er R', R"" ikke H, OH eller NH2; og Q, T, V,Q2, Q5 og Q6erikkeN.
En forbindelse med Formel (IX), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug, eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav er beskrevet, så vel som en fremgangsmåte for å behandle en vert infisert med et flaviviridae som innbefatter administrering av en effektiv behandlingsmengde av en forbindelse med Formel (IX):
eller en stereoisomer, tautomer eller polymorf form derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: R<1>,R<2>og R<3>er uavhengig H; fosfat; rettkjedet, forgrenet eller syklisk alkyl;
acyl; CO-alkyl; CO-aryl; CO-alkoksyalkyl; CO-aryloksyalkyl; CO-substituert aryl; sulfonatester; benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter; alkylsulfonyl; arylsulfonyl; arylalkylsulfonyl; et lipid;
en aminosyre; et karbohydrat; et peptid; kolesterol; eller en farmasøytisk akseptabel utgående gruppe som, når den administreres in vivo, er i stand til å tilveiebringe en forbindelse hvori R<1>, R<2>og/eller R<3>er uavhengig H eller fosfat;
XerO, S, S02ellerCH2;
Base<*>er en purin- eller pyrimidinbase;
R,<2>erC(Y<3>)3;
Y<3>er uavhengig H, F, Cl, Br eller I; og
R<13>er fluor.
I en underutførelsesform er X lik O og Y<3>er H. Når X er O og Y3 er H, erR<1>,R2 og R<3>også H.
Det er å forstå at nukleosidene ifølge oppfinnelsen har flere kirale sentere og kan eksistere i og isoleres i optisk aktive og rasemiske former. Noen forbindelser kan fremvise polymorfisme. Det er å forstå at foreliggende oppfinnelse omfatter en hvilken som helst rasemisk, optisk aktiv diastereomer, polymorf eller stereoisomer form eller blandinger derav av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, som fremviser anvendelige egenskaper beskrevet heri. Det er kjent fra litteraturen hvordan optisk aktive former fremstilles (for eksempel ved oppløsning av den rasemiske formen ved rekrystallisasjonsteknikker, ved syntese fra optisk aktive utgangsmaterialer, ved kiral syntese eller ved kromatografisk separasjon ved anvendelse av en kiral stasjonær fase).
Spesielt, siden 1' og 4' karbonene i nukleosidet er kirale kan deres ikke-hydrogen substituenter (basen og CHOR-gruppene, respektivt) være enten cis (på samme side) eller trans (på motsatt side) med hensyn til sukkerring systemet. De fire optiske isomerene er derfor representert ved følgende konfigurasjoner (når sukkerdelen orienteres i horisontalplanet slik at oksygenatomet er bak): cis (med begge gruppene "opp" som korresponderer til konfigurasjonen til naturlig forekommende P-D-nukleosider), cis (med begge gruppene "ned", som er ikke-naturlig forekommende P-L konfigurasjon), trans (med de to C2' substituenten "opp" og C4' substituenten "ned") og trans (med C2' substituenten "ned" og C4' substituenten "opp"). "D-nukleosidene" er cis-nukleosider i en naturlig konfigurasjon og "L-nukleosider" er cis-nukleosider i ikke-naturlig forekommende konfigurasjon.
På samme måte er de fleste aminosyrer kirale (betegnet som L eller D, hvori L-enantiomeren er den naturlig forekommende konfigurasjonen) og kan eksistere som separate enantiomerer.
Eksempler på fremgangsmåtene for å oppnå optisk aktive materialer er kjent i litteraturen, og inkluderer minst følgende.
i) fysisk separasjon av krystaller - en teknikk hvorved makroskopiske krystaller av de individuelle enantiomerene blir separert manuelt. Denne teknikken kan anvendes hvis krystallene til de separerte enantiomerne eksisterer, dvs. materialet er et konglomerat, og krystallene er visuelt adskillbare;
ii) simultan krvstallisering - en teknikk hvorved de individuelle enantiomerene blir separat krystallisert fra løsning av rasematet, mulig kun hvis sistnevnte er et konglomerat i den faste tilstanden;
iii) enzymatisk oppløsning - en teknikk hvorved delvis eller fullstendig separasjon av et rasemat ved hjelp av forskjellige reaksjonshastigheter for enantiomerene med et enzym;
iv) enzymatisk asymmetrisk syntese - en synteseteknikk hvori minst et trinn i syntesen anvender en enz<y>matisk reaksjon for å oppnå en enantiomer ren eller anriket synteseforløper av ønsket enantiomer;
v) kjemisk asymmetrisk syntese - en synteseteknikk hvorved den ønskede enantiomeren syntetiseres fra en akiral forløper under betingelser som gir asymmetri (dvs. kiralitet) til produktet, som kan oppnås ved anvendelse av kirale katalysatorer eller kirale hjelpestoffer;
vi) diastereomere separasjoner - en teknikk hvorved en rasemisk forbindelse omsettes med et enantiomert rent reagens (kiralt hjelpestoff) som omdanner de individuelle enantiomerene til diastereomerer. De resulterende diastereomerene blir deretter separert ved kromatografi eller krystallisasjon ved hjelp av deres nå mer distinkte strukturelle forskjeller og det kirale hjelpestoffet fjernes senere for å oppnå den ønskede enantiomeren;
vii) først og andre grads asymmetrisketransformasjoner - en teknikk hvorved diastereomerer fra rasemater likevektsinnstilles for å gi en overvekt i løsning av diastereomer formen fra den ønskede enantiomeren og hvorved foretrukket krystallisering av diastereomeren fra den ønskede enantiomeren forstyrrer likevekten slik at eventuelt i prinsippet alt materiale omdannes til den krystallinske diastereomeren fra den ønskede enantiomeren. Den ønskede enantiomeren blir deretter frigitt fra diastereomeren;
viii) kinetisk oppløsning - denne teknikken refererer til oppnåelse av delvis eller fullstendig oppløsning av et rasemat (eller av en ytterligere oppløsning av en delvis oppløst forbindelse) ved hjelp av ulike reaksjonshastigheter for enantiomerene med en kiral, ikke-rasemisk reagens eller katalysator under
kinetiske betingelser;
ix) enantiospesifikk syntese fra ikke- rasemiske forløpere - en synteseteknikk hvorved ønskede enantiomer oppnådd fra ikke-kirale utgangsmaterialer og hvor den stereokjemiske integriteten er ikke eller er kun minimalt kompromittert i løpet av syntesen;
x) kiral væskekromatografi - en teknikk hvorved enantiomerene til et rasemat separeres i en flytende mobilfase ved hjel av deres forskjellige interaksjoner med en stasjonær fase. Stasjonærfasen kan fremstilles av kiralt materiale eller mobilfasen kan inneholde et ytterligere kiralt materiale for å fremkalle forskjellige interaksjoner;
xi) kiral gasskromatografi - en teknikk hvorved rasematet blir volatilisert og enantiomerene separeres ved hjelp av deres forskjellige interaksjoner i den gassformige mobilfasen med en kolonne som inneholder en fiksert ikke-rasemisk kiral adsorbentfase;
xii) ekstraksion med kirale løsemidler - en teknikk hvorved enantiomerene separeres ved hjelp av foretrukken oppløsning av en enantiomer i et særlig kiralt løsemiddel;
xiii) transport over kirale membraner - en teknikk hvorved et rasemat plasseres i kontakt med en tynn membranbarriere. Barrieren separer typisk to blandbare fluider, en som inneholder rasematet og en drivende kraft slik som konsentrasjon eller trykkforskjell forårsaker foretrukket transport over membranbarrieren. Separasjon skjer som et resultat av den ikke-rasemiske kirale beskaffenheten til membranen som muliggjør kun at en enantiomer av rasematet passerer gjennom.
Begrepet "alkyl" slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, refererer til et rett, forgrenet, syklisk, primært, sekundært eller tertiært hydrokarbon med typisk d til Cio, og inkluderer særlig metyl, CF3, CC13, CFC12, CF2C1, etyl, CH2CF3, CF2CF3, propyl, isopropyl, syklopropyl, butyl, isobutyl, sekbutyl, t-butyl, pentyl, syklopentyl, isopentyl, neopentyl, heksyl, isoheksyl, sykloheksyl, sykloheksylmetyl, 3-metylpentyl, 2,2-dimetylbutyl og 2,3-dimetylbutyl. Begrepet inkluderer både substituerte og usubstituerte alkylgrupper, og inkluderer særlig halogenerte alkylgrupper, enda mer særlig fluorerte alkylgrupper. Ikke-begrensende eksempler på bestanddeler med hvilke alkylgruppen kan være substituert er utvalgt fra gruppen som består av halogen (fluor, klor, brom eller jod), hydroksyl, amino, alkylamino, arylamino, alkoksy, aryloksy, nitro, cyano, sulfonsyre, sulfat, fosfonsyre, fosfat eller fosfonat, enten ubeskyttet, eller beskyttet hvis nødvendig, som kjent i litterature, for eksempel som beskrevet i Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991, innbefattet heri med referanse.
Begrepet "lavere alkyl", slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, refererer til en Citil C4mettet rett, forgrenet, eller hvis hensiktsmessig syklisk (for eksempel syklopropyl) alkylgruppe som inkluderer både substituerte og usubstituerte bestanddeler.
Begrepet "alkylamino" eller "arylamino" refererer til en aminogruppe som har en eller to alkyl eller aryl substituenter, respektivt. Med mindre annet er spesifikt angitt i søknaden, når alkyl er en passende bestanddel, er lavere alkyl foretrukket. Tilsvarende når alkyl eller lavere alkyl er en egnet bestanddel, er usubstituert alkyl eller lavere alkyl foretrukket.
Begrepet "beskyttet" slik det anvendes heri og med mindre annet er definert, referer til en gruppe som er tilsatt til et oksygen-, nitrogen- eller fosforatom for å hindre dets videre reaksjon eller for andre formål. Et bredt spekter av oksygen- og nitrogenbeskyttende grupper er kjente for fagmannen innen organisk syntese.
Begrepet "aryl" slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, refererer til fenyl, bifenyl eller naftyl, foretrukket fenyl. Begrepet inkluderer både substituerte og usubstituerte bestanddeler. Arylgruppen kan være substituert med en hvilken som helst beskrevet bestanddel som inkluderer, men er ikke begrenset til, en eller flere bestanddeler utvalgt fra gruppen som består av halogen (fluor, klor, brom eller jod), hydroksyl, amino, alkylamino, arylamino, alkoksy, aryloksy, nitro, cyano, sulfonsyre, sulfat, fosfonsyre, fosfat eller fosfonat, enten ubeskyttet eller beskyttet hvis nødvendig, som kjent i litteraturen, for eksempel som beskrevet i Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991.
Begrepet "alkaryl" eller "alkylaryl" refererer til en alkylgruppe med en arylsubstituent. Begrepet aralkyl eller arylalkyl refererer til en arylgruppe med en alkylsubstituent.
Begrepet "halo", slik det anvendes heri, inkluderer klor, brom, jod og fluor.
Begrepet "purin" eller "pyrimidin" base inkluderer, men er ikke begrenset til, adenin, N<6->alkylpuriner, N^-acylpuriner (hvori acyl er C(0)(alkyl, aryl, arylalkyl eller arylalkyl)m N<6->benzylpurin, N<6->halopurin, N<6->vinylpurin, N<6->acetylenpurin, N<6->acylpurin, N<6->hydroksyalkylpurin, N<6->alkylaminopurin, N<6->tioalkylpurin, N<2->alkylpuriner, N<2->alkyl-6-tiopuriner, tymin, cytosin, 5-fluorcytosin, 5-metylcytosin, 6-azapyrimidin, inkludert 6-azacytosin, 2- og/eller 4-merkaptopyrimidin, uracil, 5-halouracil, inkludert 5-fluoruracil, C<5->alkylpuirmidiner, C<5->benzylpyrimidiner, C<5->halopyrimidiner, C<5->vinylpyrimidin, Cs<->acetylenpyrimidin, C<5->acylpyrimidin, C<5->hydroksyalkylpurin, C<5->amidopyrimidin, C<5->cyanopyrimidin, C<5->jodpyrimidin, C<6->jodpyrimidin, Cs<->Br-vinylpyrimidin, C<6->Br-vinylpyrimidin, C<5->nitropyrimidin,C<5>-aminopyrimidin, N2-alkylpuriner, N<2->alkyl-6-tiopyriner, 5-azacytidinyl, 5-azauracilyl, triazolpyridinyl, imidazolpyridinyl, pyrrolpyirmidinyl og pyrazolpyirmidinyl. Purinbaser inkluderer, men er ikke begrenset til guanin, adenin, hypoxantin, 2,6-diaminopurin og 6-klorpurin. Funksjonelle oksygen- og nitrogengrupper på basen kan beskyttes hvis nødvendig eller ønskelig. Egnede beskyttende grupper er kjent i litteraturen og inkluderer trimetylsilyl-, dimetylheksylsilyl-, t-butyldimetylsilyl- og t- butyldifenylsilyl-, trityl- og alkylgrupper og acylgrupper slik som acetyl og propionyl, metansulfonyl og p-toluensulfonyl.
Begrepet "acyl" eller "O-bundet ester" refererer til en gruppe med formelen C(0)R\ hvori R' er et rett, forgrenet eller syklisk alkyl (som inkluderer lavere alkyl), aminosyre, aryl som inkluderer fenyl, alkaryl, aralkyl som inkluderer benzyl, alkoksyalkyl som inkluderer metoksymetyl, aryloksyalkyl slik som fenoksymetyl; eller substituert alkyl (som inkluderer lavere alkyl), aryl som inkluderer fenyl eventuelt substituert med klor, brom, fluor, jod, C| til C4alkyl eller Citil C4alkoksy, sulfonatestere slik som alkyl eller aralkylsulfonyl som inkluderer metansulfonyl, mono-, di- eller trifosfatester, trityl eller monometoksytrityl, substituerte benzyl, alkaryl, aralkyl som inkluderer benzyl, alkoksyalkyl som inkluderer metoksymetyl, aryloksyalkyl slik som fenoksymetyl. Arylgrupper i estrene innbefatter eventuelt en fenylgruppe. Spesielt inkluderer acylgrupper acetyl, trifluoracetyl, metylacetyl, syklopropylacetyl, syklopropylkarboksy, propionyl, butyryl, heksanoyl, heptanoyl, oktanoyl, neoheptanoyl, fenylacetyl, 2-acetoksy-2-fenylacetyl, difenylacetyl, a-metoksy-a-trifluormetylfenylacetyl, bromacetyl, 2-nitrobenzenacetyl, 4-klorbenzenacetyl, 2-klor-2,2-difenylacetyl, 2-klor-2-fenylacetyl, trimetylacetyl, klordifluoracetyl, perfluoracetyl, fluoracetyl, bromdifluoracetyl, metoksyacetyl, 2-tiofenacetyl, klorsulfonylacetyl, 3-metoksyfenylacetyl, fenoksyacetyl, tert-butylacetyl, trikloracetyl, monokloracetyl, dikloracetyl, 7H-dodekafluorheptanoyl, perfluorheptanoyl, 7H-dodekafluorheptanoyl, 7-klordedekafluorheptanoyl, 7-klordodekafluorheptanoyl, 7H-dodekafluorheptanoyl, 7H-dodekafluorheptanoyl, nonafluor-3,6-dioksaheptanoyl, nonafluor-3,6-dioksaheptanoyl, perfluorheptanoyl, metoksybenzoyl, metyl 3-amino-5-fenyltiofen-2-karboksyl, 3,6-diklor-2-metoksybenzoyl, 4-(l ,1,2,2-tetrafluoretoksy)-benzoyl, 2-brompropionyl, omega-aminokapryl, dekanoyl, n-pentadekanoyl, stearyl, 3-syklopentylpropionyl, 1-benzenkarboksyl, O-acetylmandelyl, pivaloylacetyl, 1-adamantankarboksyl, sykloheksankarboksyl, 2,6-pyridindikarboksyl, syklopropankarboksyl, syklobutankarboksyl, perfluorsykloheksylkarboksyl, 4-metylbenzoyl, klormetylisoksazolylkarbonyl, perfluorsykloheksylkarboksyl, krotonyl, 1-metyl-1H-indazol-3-karbonyl, 2-propenyl, isovaleryl, 1-pyrrolidinkarbonyl, 4-fenylbenzoyl. Når begrepet acyl anvendes er det ment spesifikt og uavhengig å innbefatte acetyl, trifluoracetyl, metylacetyl, syklopropylacetyl, propionyl, butyryl, heksanoyl, heptanoyl, oktanoyl, neoheptanoyl, fenylacetyl, difenylacetyl, a-trifluormetylfenylacetyl, bromacetyl, 4-klorbenzenacetyl, 2-klor-2,2-difenylacetyl, 2-klor-2-fenylacetyl, trimetylacetyl, klordifluoracetyl, perfluoracetyl, fluoracetyl, bromdifluoracetyl, 2-tiofenacetyl, tert-butylacetyl, trikloracetyl, monokloracetyl, dikloracetyl, metoksybenzoyl, 2-brompropionyl, dekanoyl, n-pentadekanoyl, stearyl, 3-syklopentylpropionyl, 1-benzenkarboksyl, pivaloylacetyl, 1-adamantankarboksyl, sykloheksankarboksyl, 2,6-pyridinkarboksyl, syklopropankarboksyl, syklobutankarboksyl, 4-metylbenzoyl, krotonyl, 1-metyl-lH-indazol-3-karbonyl, 2-propenyl, isovaleryl, 4-fenylbenzoyl.
Begrepet "aminosyre" inkluderer naturlig forekommende og syntetiske a, P, y eller 8 aminosyrer, og inkluderer, men er ikke begrenset til, aminosyrer funnet i proteiner, dvs. glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, metionin, fenylalanin, tryptofan, prolin, serin, treonin, cystein, tyrosin, asparagin, glytamin, aspartat, glytamat, lysin, arginin og histidin. I en foretrukket utførelsesform er aminosyren i L-konfigurasjon. Alternativt kan aminosyren være et derivat av alanyl, valinyl, leucinyl, isoleuccinyl, prolinyl, fenylalaninyl, tryptofanyl, metioninyl, glycinyl, serinyl, treoninyl, cysteinyl, tyrosinyl, asparaginyl, glutaminyl, aspartoyl, glutaroyl, lysinyl, argininyl, histidinyl, p-alanyl, P-valinyl, P-leucinyl, P-isoleuccinyl, P-prolinyl, P-fenylalaninyl, p-tryptofanyl, P-metioninyl, P-glycinyl, P-serinyl, P-treoninyl, p-cysteinyl, P-tyrosinyl, P-asparaginyl, P-glutaminyl, p-aspartoyl, p-glutaroyl, P-lysinyl, P-arginyl eller p-histidinyl. Tabell 1-24 fremsetter eksempler på bestanddeler innenfor foreliggende oppfinnelse. Når begrepet aminosyre anvendes er det å forstå som en spesifikk og uavhengig beskrivelse for hver av estrene av a, P, y eller 8 glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, metionin, fenylalanin, tryptofan, prolin, serin, treonin, cystein, tyrosin, asparagin, glutamin, aspartat, glutamat, lysin, arginin og histidin i D- eller L-konfigurasjoner.
Slik det anvendes heri refererer begrepet "i det vesentlige fri for" eller "i det vesentlige under fravær av" til en nukleosid sammensetning som inkluderer minst 85 eller 90 vekt%, foretrukket 95%, 98%, 99% eller 100% vekt% av den angitte enantiomeren av det angjeldende nukleosidet. I en foretrukket utførelsesform, i fremgangsmåtene og forbindelsene ifølge oppfinnelsen er forbindelsene i det vesentlige rene enantiomerer.
Tilsvarende refererer begrepet "isolert" til en nukleosid sammensetningen som inkluderer minst 85%, 90%, 95%, 98%, 99% eller 100 vekt% av nukleosidet, hvor resten innbefatter andre kjemiske bestanddeler eller enantiomerer.
Begrepet "vert" slik det anvendes heri, refererer til en encellet eller flercellet organisme hvori virus kan reproduseres, som inkluderer cellelinjer og dyr, og foretrukket menneske. Alternativt kan verten være en del av flaviviridae viralgenomet, hvis reproduksjon eller funksjon kan forandres ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Begrepet vert refererer spesifikt til infiserte celler, celler transfektert med hele eller deler av flaviviridae genomet og dyr, særlig primater (som inkluderer sjimpanser) og mennesker. I de fleste dyreapplikasjoner ifølge oppfinnelsen er verten en human pasient. Veterinære anvendelser, når det gjelder visse indikasjoner, er imidlertid klart foregrepet av foreliggende oppfinnelse (slik som sjimpanser).
Begrepet "farmasøytisk akseptabelt salt eller prodrug" slik det anvendes i beskrivelsen for å beskrive en hvilken som helst farmasøytisk akseptabel form (slik som en ester, fosfatester, salt av en ester eller en relatert gruppe) av en nukleosidforbindelse som, etter administrasjon til en pasient, tilveiebringer den nukleoside forbindelsen.
Farmasøytisk akseptable salter inkluderer de som er avledet fra farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske baser og syrer. Egnede salter inkluderer de som er avledet fra alkalimetaller slik som kalium eller natrium, jordalkalimetaller slik som kalsium og magnesium, blant et antall av andre syrer kjente innen farmasøytisk litteratur. Farmasøytisk akseptable prodrug refererer til en forbindelse som metaboliseres, for eksempel hydrolyseres eller oksideres i verten for å danne en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Typiske eksempler på prodrug inkluderer forbindelser som har biologisk labile beskyttende grupper på en funksjonell bestanddel i den aktive forbindelsen. Prodrug inkluderer forbindelser som kan oksideres, reduseres, amineres, deamineres, hydroksyleres, dehydroksyleres, hydrolyseres, dehydrolyseres, alkyleres, dealkyleres, acyleres, deacyleres, fosforyleres, defosforyleres for å gi den aktive forbindelsen. Forbindelsen ifølge forbindelsen fremviser antiviral aktivitet ovenfor et flaviviridae og metaboliseres til en forbindelse som fremviser slik aktivitet.
Den aktive forbindelsen kan administreres som et hvilket som helst salt eller prodrug som etter administrasjon til resipienten er i stand til å tilveiebringe direkte eller indirekte morforbindelsen, eller som fremviser aktivitet i seg selv. Ikke-begrensende eksempler er farmasøytisk akseptable salter (alternativt referert til som "fysiologisk akseptable salter") og en forbindelse som har blitt alkylert, acylert eller på annen måte modifisert i 5'-posisjonen, eller på purin eller pyrimidinbasen (en type "farmasøytisk akseptable prodrug"). Videre kan modifikasjoner berøre den biologiske aktiviteten til forbindelsen, i noen tilfeller øke aktiviteten i forhold til morforbindelsen. Dette kan enkelt bestemmes ved fremstilling av saltet eller prodruget og teste dets antivirale aktivitet i henhold til fremgangsmåten beskrevet heri, eller andre fremgangsmåter kjente for fagmannen.
I tilfellet hvor forbindelser er tilstrekkelige basiske eller sure til å danne stabile ikke-toksiske syre eller base salter kan administrasjon av forbindelsen som et farmasøytisk akseptabelt salt være hensiktsmessig. Eksempler på farmasøytisk akseptable salter er organiske syreaddisjonssalter dannet ved tilsetting av syrer, som danner et fysiologisk akseptabelt anion, for eksempel tosylat, metansulfonat, acetat, citrat, malonat, tartrat, suksinat, benzoat, askorbat, ot-ketoglutarat, cc-glycerofosfat, format, fumarat, propionat, glykolat, laktat, pyruvat, oksalat, maleat og salicylat. Egnede uorganiske salter kan også dannes, som inkluderer sulfat, nitrat, bikarbonat, karbonatsalter, hydrobromat og fosforsyre. I en særlig utførelsesform er saltet et mono- eller dihydrokloridsalt.
Farmasøytisk akseptable salter kan oppnås ved anvendelse av standard fremgangsmåter kjente i litteraturen, for eksempel ved å omsette i en tilstrekkelig basisk forbindelse slik som amin, med en passende syre for å gi et fysiologisk akseptabelt anion. Alkalimetall (for eksempel natrium, kalium eller litium) eller jordalkalimetall (for eksempel kalsium) salter av karboksylsyrer kan også fremstilles. I en utførelsesform er saltet et hydrokloridsalt av forbindelsen. I en annen utførelsesform er det farmasøytisk akseptable saltet et dihydrokloridsalt.
Nukleosidene beskrevet heri kan administreres som et nukleotid prodrug for å øke aktiviteten, biotilgjengeligheten, stabiliteten eller på annen måte forandre egenskapene til nukleosidet. Et antall nukleotid prodrug ligander er kjent. Generelt reduserer alkylering, acylering eller annen lipofil modifisering av mono-, di- eller trifosfatet til nukleosidet polariteten og muliggjør passering inn i celler. Eksempler på egnede grupper som kan erstatte et eller flere hydrogener på fosfatdelen er alkyl, aryl, steroider, karbohydrater som inkluderer sukkere, 1,2-diacylglyserol og alkoholer. Mange er beskrevet i R. Jones og N. Bischoferger, "Antiviral Reserach", 1995,27:1-17. En hvilken som helst av disse kan anvendes i kombinasjon med de beskrevne nukleosidene for å oppnå en ønsket effekt.
I en alternativ utførelsesform blir nukleosidet levert som et fosfonat eller et SATE derivat.
Det aktive nukleosidet kan også tilveiebringes som et 2'-, 3'- og/eller 5'-fosfoeterlipid eller et 2'-, 3'- og/eller 5'-eterlipid. Ikke-begrensende eksempler er beskrevet: Kucera, L.S., N. lyer, E. Leake, A. Raben, Modest E.K., D.L.W. og C. Piantadosi. 1990 "Novel membrane-interactive ether lipid analogs that inhibit infectious HIV-1 production and induce defective virus formation", AIDS Res. Hum. Retro Viruses. 6:491-501; Piantadosi, C, J. Marasco C.J., S.L. Morris-Natschke, K..L. Meyer, F. Gumus, J.R. Surles, K.S. Ishaq, L.S. Kucera, N. lyer, CA. Wallen, S. Piantadosi og E.J. Modest 1991 "Synthesis and evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates for anti-HIV activity". J. Med. Chem. 34:1408-1414; Hosteller, K.Y., D.D. Richman, D.A. Carson, L.M. Stuhmiller, G.M. T. van Wijk og H. van den Bosch. 1992 "Greatly enhanced inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication in CEM and HT4-6C cells by 3'-deoxythymine diphosphate dimyristoylglycerol, a lipid prorug of 3'-deoxythumine". Antimicrob. Agents Chemother. 36:2025-2029; Hosetler, K.Y., L.M. Stuhmiller, H.B. Lenting, H. van der Bosch og D.D. Richman 1990 "Synthesis and antiretroviral activity of phospholipids analogs of azidothymine and other antiviral nucleosides", J. Biol. Chem. 265:61127.
Ikke-begrensende eksempler av US patenter som beskriver egnede lipofile substituenter som kan kovalent inkorporeres i nukleosidet, foretrukket ved 2'-, 3'- og/eller 5'-OH posisjonen til nukleosidet eller lipofile preparater inkluderer US patentnr. 5 149 794 (22. september 1992, Yatvin et al.); 5 194 654 (16. mars 1993, Hostetler et al);
5 223 263 (29. juni 1993, Hoestetler et al); 5 256 641 (26. oktober 1993, Yatvin et al.); 5 411 947 (2. mai, 1995; Hoestetler et al.); 5 463 092 (31. oktober 1995, Hostetler et al.); 5 543 389 (6. august 1996, Yatvin et al.); 5 543 390 (6. august 1996, Yatvin et al.); 5 543 391 (6. august 1996, Yatvin et al); og 5 554 728 (10. september 1996, Basava et al), hvor alle er innbefattet heri med referanse. Utenlandske patentsøknader som beskriver lipofile substituenter kan bindes til nukleosidene ifølge oppfinnelsen eller lipofile preparater inkluderer WO 89/02733, WO 90/00555, WO 91/16920, WO 91/19814, WO 93/00910, WO 94/26273, WO 96/15132, EP 0 350 287, EP 93917054.4 og WO 91/19721.
Arylestere, særlig fenylestere, er også tilveiebrakt. Ikke-begrensende eksempler er beskrevet i DeLambert et al., J. Med. Chem. 37:498 (1994). Fenylestere som inneholder en karboksylsyreester og til fosfatet er også tilveiebrakt. Khamnei og Torrence, J. Med. Chem.; 39:4109-4115 (1996). Særlig er benzylestere som genererer morforbindelsen i noen tilfeller ved anvendelse av substituenter ved orto- eller para-posisjonen for å akselerere hydrolysen tilveiebrakt. Eksempler på denne klassen prodrug er beskrevet av Mitchell et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 12345 (1992); Brook et al. WO 91/19721 og Glazier et al. WO 91/19721.
Sykliske og ikke-sykliske fosfonatestere er også tilveiebrakt. Ikke begrensende eksempler er beskrevet i Hunston et al., J. Med. Chem. 27:440-444 (1984) og Starrett et al. J. Med. Chem. 37:1857-1864 (1994). I tillegg er sykliske 3',5'-fosfatestere tilveiebrakt. Ikke-begrensende eksempler er beskrevet i Meier et al. J. Med. Chem. 22:811-815 (1979). Sykliske 1',3-propanylfosfonat og fosfatester slik som de som inneholder i en sammensmeltet arylring, dvs. syklosaligenylester, er også tilveiebrakt (Meier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 7:99-104 (1997)). Usubstituerte sykliske l',3'-propanylestere av monofosfater er også tilveiebrakt (Farquhar et al., J. Med. Chem. 26:1153 (1983); Farquhar et al., J. Med. Chem. 28:1358 (1985)). I tillegg er sykliske 1 ',3'-propanylestere substituert med en pivaloyloksymetyloksy gruppe ved C-l' tilveiebrakt (Freed et al., Biochem. Pharmac. 38:3193 (1989); Biller et al., US patentnr. 5 157 027).
Sykliske fosforamidater er kjente for å spalte in vivo ved en oksidativ mekanisme. Derfor er et antall substituerte 1 ',3'-propanylsykliske fosforamidater beskrevet. Ikke-begrensende eksempler er beskrevet av Zon, Progress in Med. Chem. 19,1205 (1982). Ytterligere er et antall 2'- og 3'-substituete proestere er beskrevet. 2'-substituenter inkluderer metyl, dimetyl, brom, trifluormetyl, klor, hydroksy og metoksy; 3'-substituenter inkluderer fenyl, metyl, trifluormetyl, etyl, propyl, i-propyl og sykloheksyl. Et antall 1 '-substituerte analoger er også beskrevet.
Sykliske estere av fosforinneholdende forbindelser er også beskrevet. Ikke-begrensende eksempler er beskrevet i det følgende: (1) di- og tri-estere av fosforsyrer er rapportert i Nifantyev et al., "Phosphorus, Sulphur Silicon and elated Elements", 113:1 (1996); Wijnberg et al., EP-180276 Al; (2) fosfor (III) syreestere. Kryuchkov et al., Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. 6:1244 (1987). Noen av forbindelsene er angitt å være anvendelige for asymmetrisk syntese av L-Dopa forløpere. Sylvain et al., DE 3512781 Al; (3) fosforamidater. Shih et al., Bull. Inst. Chem. Acad. Sin, 41:9 (1994);
Edmundson et al., J. Chem. Res. Synop. 5:122 (1989); og
(4) fosfonater. Neidlein et al., Heterocycles 35:1185 (1993).
Videre ikke-begrensende eksempler på US og internasjonale patentsøknader som beskriver egnede sykliske fosforamidat prodrug inkluderer US patentnr. 6 312 662; WO 99/45016; WO 00/52015; WO 01/47935 og WO 01/18013 til Erion et al. fra Metabasis Therapeutics, Inc. Spesifikt er prodrug med formelen nedenfor beskrevet:
hvori:
• sammen er V og Z forbundet via ytterligere 3-5 atomer for å danne en syklisk gruppe som inneholder 5-7 atomer, eventuelt et heteroatom substituert med hydroksy, acyloksy, alkoksykarbonyloksy eller aryloksykarbonyloksy bundet til et karbonatom som er tre atomer fra begge O-gruppene bundet til fosforet; eller • sammen er V og Z forbundet via ytterligere 3-5 atomer for å danne en syklisk gruppe som eventuelt inneholder 1 heteroatom som er sammensmeltet til en arylgruppe i (3- og y-posisjon til O-bundet til fosforet; • sammen er V og W bundet via ytterligere 3 karbonatomer for å danne en eventuelt substituert syklisk gruppe som inneholder 6 karbonatomer og substituert med en substituent utvalgt fra gruppen som består av hydroksy, acyloksy, alkoksykarbonyloksy, alkyltiokarbonyloksy og aryloksykarbonyloksy, bundet til et av nevnte karbonatomer som er tre atomer fra et O bundet til fosforet; • sammen er Z og W bundet via ytterligere 3-5 atomer for å danne en syklisk gruppe som eventuelt inneholder et heteroatom, og V må være aryl, substituert aryl, heteroaryl eller substituert heteroaryl; • sammen er W og W' bundet via ytterligere 2-5 atomer for å danne en syklisk gruppe som eventuelt inneholder 0-2 heteroatomer, og V må være aryl, substituert aryl, heteroaryl eller substituert heteroaryl; • Z er utvalgt fra gruppen som består av -CHR2 OH, -CHR<2>OC(0)R<3>, -CHR<2>OC(S)R<3>, -CHR<2>OC(S)OR<3>, -CHR2 OC(0)SR3, -CHR<2>OC02R<3>, -OR<2>, -SR2, - CHR<2>N3, -CH2 aryl, -CH(aryl)OH, -CH(CH?CR<2>2)OH, -CH(C.ident.CR<2>)OH, - R<2>, -NR<2>2, -OCOR<3>, -OC02R<3>, -SCOR<3>, -SC02R<3>, -NHCOR<2>, -NHC02R3, - CH2NHaryl, -(C<H>2)P-OR<12>og -(CH2)P-<S>R<12>; • per et heltall 2 eller 3;
• med den betingelsen at:
• a) V, Z, W, W er ikke alle -H; og
b) når Z er -R<2>er minst en av V, W og W ikke -H, alkyl,
aralkyl eller alisyklisk;
R"er utvalgt fra gruppen som består av R og -H;
R3 er utvalgt fra gruppen som består av alkyl, aryl, alisyklisk og aralkyl;
R " er utvalgt fra gruppen som består av -H og lavere acyl;
M er det biologisk aktive middelet, og som er bundet til fosfor i formel I via 2'-,
3'- og/eller 5'-hydroksyl.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres i kombinasjon med eller alternerende med andre anti-flaviviruser eller pestivirus midler, eller spesielt et anti-HCV middel for å behandle en hvilken som helst av tilstandene beskrevet heri. Ved kombinasjonsbehandling blir effektive doseringer av to eller flere midler administrert sammen, mens ved alternerende eller sekvensiell behandling blir en effektiv dosering av hvert middel administrert etter hverandre eller sekvensielt. Doseringene som gis vil avhenge av absorpsjon, inaktivering og utskillelseshastigheter av legemiddelet så vel som andre faktorer kjente for fagmannen. Det er å bemerke at doseringsverdiene også vil variere med alvorligheten til tilstanden som skal lindres. Det er ytterligere å forstå at for et hvilket som helst subjekt bør spesifikke doseringsregimer og protokoller justeres over tid i henhold til individets behov og profesjonell vurdering av personen som administrerer eller overvåker administrasjonen av sammensetningene. I foretrukne utførelsesformer er en anti-HCV (eller anti-pestivirus eller anti-flavivirus) forbindelse som fremviser en EC50på 10-15 uM eller foretrukket mindre enn 1-5 uM ønsket.
Det har blitt registrert at legemiddelresistente varianter av flaviriruser, pestiviruser eller HCV kan komme etter forlenget behandling med et antiviralt middel. Legemiddelresistens opptrer typisk ved mutering av et gen som koder for et enzym anvendt i den virale replikasjonen. Effektiviteten til et legemiddel ovenfor den virale infeksjonen kan forlenges, forsterkes eller gjenopprettes ved administrasjon av forbindelsen i kombinasjon eller alternerende med en andre og kanskje tredje, antiviral forbindelse som induserer en forskjellig mutasjon fra den forårsaket av hovedlegemiddelet. Alternativt kan farmakokinetikker, biofordeling eller andre parametere til legemiddelet forandres ved slik kombinasjons eller alternerende behandling. Generelt er kombinasjonsbehandling typisk foretrukket i forhold til alternerende behandling på grunn av at den induserer multipell simultan test på viruset.
En hvilken som helst av de virale behandlingene beskrevet tidligere i foreliggende beskrivelse kan anvendes i kombinasjon eller alternerende med forbindelsene beskrevet i foreliggende beskrivelse. Ikke-begrensende eksempler inkluderer:
1) Proteaseinhibitorer
Eksempler inkluderer substratbaserte NS3 proteaseinhibitorer (Attwood et al., Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496,1998; Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999,10, 259-273; Attwood et al., "Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents", tysk patentpublikasjon DE 19914474; Tung et al. "Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease", PCT WO 98/17679), som inkluderer alfaketoamider og hydrazinoureaforbindelser og inhibitorer som terminerer i en elektrofil slik som en borsyre eller fosfonat (Llinas-Brunet et al., "Hepatitis C inhibitor peptide analogues", PCT WO 99/07734); Ikke-substrat baserte NS3 proteaseinhibitorer slik som 2,4,6-trihydroksy-3-nitrobenzamidderivater (Sudo K. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997,238,643-647; Sudo K. et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9,186) som inkluderer RD3-4082 og RD3-4078, hvor førstnevnte er substituert på amidet med en 14 karbonkjede og sistnevnte fremviser en parafenoksyfenylgruppe; og Sch 68631, et fenantrenkinon, en HCV proteaseinhibitor (Chu M. et al., Tetrahedron Letters 37:7229-7232,1996).
Sch 351633 isolert fra fungus Penicillium grisefulvum, ble identifisert som en proteaseinhibitor (Chu M. et al., Biooorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952). Eglin c, isolert fra blodigle, er en potent inhibitor av flere serinproteaser slik som S. griseus proteaser A og B, a-kymotrypsin, kymase og subtilisin. Qasim M.A. et al., Biochemistry 36:1598-1607,1997.
US patenter beskriver proteaseinhibitorer for behandling av HCV inkludert for eksempel US patentnr. 6 004 933 til Spruce et al. Som beskriver en klasse cysteinproteaseinhibitorer for inhibering av HCV endopeptidase 2; US patentnr. 5 990 276 til Zhang et al. Som beskriver syntetiske inhibitorer av hepatitt C-virus NS3 protease; US patentnr. 5 538 865 til Reyes et al; WO 02/008251 til Corvas International Inc., og WO 02/08187 og WO 02/008256 til Schering Corporation. HCV inhibitor tripeptider er beskrevet i US patentnr. 6 534 523, 6 410 531 og 6 420 380 til Boehringer Ingelheim og WO 02/060926 til Bristol Myers Squibb. Diarylpeptider som NS3 serinproteaseinhibitorer av HCV er beskrevet i WO 02/48172 til Schering Corporation. Imidazoleidinoner som NS3 serinproteaseinhibitorer av HCV er beskrevet i WO 02/08198 til Schering Corporation og WO 02/48157 til Bristol Myers Squibb. WO 98/17679 til Vertex Pharmaceuticals og WO 02/48116 til Bristol Myers Squibb beskriver også HCV proteaseinhibitorer. 2)
Tiazolidinderivater som viser relevant inhibering i en omvendtfase HPLC-undersøkelse med et NS3/4A fusjonsprotein og NS5A/5B substrat (Sudo K. et al., Antiviral Research, 1996, 32, 9-18), særlig forbindelse RD-1-6250 fremviser en sammensmeltet cinnamoyldel substituert med en lang alkylkjede, RD4 6205 og RD4 6193;
3)
Tiazolidiner og benzanilider identifisert i Kakiuchi N. et al. J. EBS Letters 421,217-220; TakeshitaN. et al. Analytical Biochemistry, 1997,247, 242-246;
4)
Et fenan-trenekinon fremviser aktivitet ovenfor protease i en SDS-PAGE og autoradiografi undersøkelse isolert fra fermenterings dyrkningsbuljongen av streptomyciner, Sch 68631 (Chu M. et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229-7232) og Sch 351633 isolert fra fungus Penicillium griseofulvum, som demonstrerer aktivitet i en scintillasjons proksimitetsundersøkelse (Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952);
5)
Helikaseinhibitorer (Diana G.D. et al., Compounds, compositions and methods of treatment of hepatitis C, US patentnr. 5 633 358; Diana G.D. et al., "Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C", PCT WO 97/36554);
6)
Nukleotid polymeraseinhibitorer og gliotoksin (Ferrari R. et al. Journal of Virology, 1999, 73,1649-1654) og det naturlige produktet cerulenin (Lohamnn V. et al., Virology, 1998,249,108-118);
7)
Antisense fosforotioatoligodeoksynukleotider (S-ODN) komplementære til sekvensstrekkene i 5' ikke-kodende region (NCR) til virus (Alt M. et al., Hepatology, 1995, 22, 707-717) eller nukleotider 326-348 som innbefatter 3'-enden til NCR og nukleotidene 371-388 lokalisert i kjernekodende område til HCV RNA (Alt M. et al., Archives of Virology, 1997,142, 589-599; Galderisi U. et al., Journal of Cellular Physiology, 1999,181, 251-257);
8)
Inhibitorer av IRES-avhengig translasjon (Ikeda N. et al., Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, japansk patentpublikasjon JP-08268890; Kai Y. et al. Prevention and treatment of viral diseases, japansk patentpublikasjon JP-10101591);
9)
Ribozymer slik som nukleaseresistente ribozymer (Maccjak, D.J. et al., Hepatology 1999, 30, abstrakt 995) og de som er beskrevet i US patentnr. 6 043 077 til Barber et al., og US patentnr. 5 869 253 og 5 610 054 til Draper et al; og
10)
Nukleosid analoger har også blitt utviklet for behandling av flaviviridae infeksjoner;
11)
En hvilken som helst av forbindelsene beskrevet av Idenix Pharmaceuticals i internasjonale publikasjonsnr. WO 01/90121 og WO 01/92282;
12)
Forbindelser i andre patentsøknader som beskriver anvendelse av visse nukleosidanaloger for behandling av hepatitt C virus inkluderer: PCT/CA00/01316 (WO 01/32153; inngitt 3. november 2000) og PCT/CAO1/00197 (WO 01/60315; inngitt 19. februar 2001) inngitt av Biochem Pharma, Inc. (nå Shire Biochem, Inc.); PCT/US02/01531 (WO 02/057425; inngitt 18. januar 2002) og PCT/US02/03086 (WO 02/057287; inngitt 18. januar 2002) inngitt av Merck & Co. Inc., PCT/EP01/09633 (WO 02/18404; publisert 21. august 2001) inngitt av Roche og PCT publikasjonsnr. WO 02/79246 (inngitt 13. april 2001), WO 02/32920 (inngitt 18. oktober 2001) og WO 02/48165 av Pharmasset Ltd.;
13)
PCT publikasjonsnr. WO 99/43691 til Emory University med tittelen "2'-fluornukleosider" beskriver anvendelse av visse 2'-fluornukleosider for å behandle
HCV.
14)
Andre diverse forbindelser som inkluderer 1 -aminoalkylsykloheksaner (US patentnr.
6 034 134 til Gold et al.), alkyllipider (US patentnr. 5 922 757 til Chojkier et al), vitamin E og andre antioksidanter (US patentnr. 5 922 757 til Chojkier et al.), skvalen, amantadin, gallesyre (US patentnr. 5 846 964 til Ozeki et al.), N-(fosfonoacetyl)-L-aspartinsyre (US patentnr. 5 830 905 til Diana et al.), benzendikarboksamider (US patentnr. 5 633 388 til Diana et al), polyadenylsyrederivater (US patentnr. 5 496 546 til Wang et al.), 2',3'-dideoksyinosin (US patentnr. 5 026 687 til Yarchoan et al.), benzimidazoler (US patentnr. 5 891 874 til Colacino et al.), planteekstrakter (US patentnr. 5 837 257 til Tsai et al., US patentnr. 5 725 859 til Omer et al. og US patentnr. 6 056 961) og piperidiner (US patentnr. 5 830 905 til Diana et al.); 15)
Andre forbindelser er i dag under preklinisk eller klinisk utvikling for behandling av hepatitt C virus inkluderer: interleukin-10 av Schering-Plough, IP-501 av Interneuron, Merimebodib (VX-497) av Vertex, AMANTADIN® (Symmetrel) av Endo Labs Solvay, HEPTAZYME® av RPI, IDN-6556 av Idun Pharma, XTL-002 av XTL, HCV/MF59 av Chiron, CIVACIR® (Hepatitis C Immune Globulin) av NABI, LEVOVIRIN® av ICN/Ribapharm, VIRAMIDINE® av ICN/Ribapharm, ZADAXIN®
(tymosin alfa-1) av Sei Clone, tymosin plus peglyert interferon med Sei Clone, CEPLENE® (histamin dihydroklorid) av Maxim, VX 950/LY 570310 av Vertex/Eli
Lilly, ISIS 14803 av Isis Pharmaceutical/Elan, IDN-6556 av Idun Pharmaceuticals, Inc., JTK 003 av AKROS Pharma, BILN-2061 av Boehringer Ingelheim, CellCept (mykofenolat mofetil) av Roche, T67, en P-tubulin inhibitor av Tularik, en terapeutisk vaksine rettet mot E2 av Innogenetics, FK788 av Fujisawa Healthcare Inc., IdB 1016 (Silihos, oral silybinfosfatdylkolin fytosom), RNA replikasjonsinhibitorer (VP50406) av ViroPharma/Wyeth, terapeutisk vaksine av Intercell, terapeutisk vaksine av et Epimmune/Genecor, IRES inhibitor av Anadys, ANA 245 og ANA 246 av Anadys, immunoterapi (Therapore) av Avant, proteaseinhibitor av Corvas/Schering, helikaseinhibitor av Vertex, fusjonsinhibitor av Trimeris, T-celleterapi med CellExSys, polymeraseinhibitor av Biocryst, målrettet RNA-kjemi av PTC Therapeutics, Dication av Immtech, Int., proteaseinhibitor av Agouron, proteaseinhibitor av Chiron/Medivir, antisense terapi ved AVI BioPharma, antisense terapi med Hybridon, hemopurifier av Aethlon Medical, terapeutisk vaksine av Merix, proteaseinhibitor av Bristol-Myers Squibb/Axys, Chron-VacC, en terapeutisk vaksine av Tripep, UT 23IB av United Therapeutics, protease, helikase og polymeraseinhibitorer av Genelabs Technologies, IRES inhibitorer av Immusol, R803 av Rigel Pharmaceuticals, INFERGEN®
(interferon alfakon-1) av InterMune, OMNIFERON® (naturlig interferon) av Viragen, ALBUFERON® av Human Genome Sciences, REBIF® (interferon beta-la) av Ares-Serono, omega-interferon av BioMedicin, oralinterferon-alfa av Amarillo Biosciences, interferon-gamma, interferon-tau og interferon-gamma-lb av InterMune.
Verter, som inkluderer mennesker infisert med pestivirus, flavivirus, HCV-infeksjon eller en hvilken som helst annen tilstand beskrevet heri, eller annen organisme reprodusert ved en RNA-avhengig RNA-viral polymerase, eller for behandling av en hvilken som helst annen forstyrrelse beskrevet heri, kan behandles ved administrering til pasienten av en effektiv mengde av den aktive forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt prodrug eller salt derav under nærvær av en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel. De aktive materialene kan administreres ved en hvilken som helst passende rute, for eksempel oralt, parenteralt, intravenøst, intradermalt, subkutant eller topisk i flytende eller fast form.
En foretrukket dosering av forbindelsen for pestivirus, flavivirus eller HCV vil være i området fra ca. 1 til 50 mg/kg, foretrukket 1 til 20 mg/kg kroppsvekt per dag, mer generelt 0,1 til 100 mg per kilogram kroppsvekt hos mottageren per dag. Lavere doser kan være foretrukket, for eksempel doser på 0,5-100 mg, 0,5-50 mg, 0,5-10 mg eller 0,5-5 mg per kilogram kroppsvekt per dag. Enda levere doser kan være anvendelige og således kan områdene inkludere fra 0,1 til 0,5 mg per kilogram kroppsvekt per dag. Det effektive doseringsområdet av de farmasøytisk akseptable saltene og prodrugene kan beregnes basert på vekten av mornukleosidet som skal leveres. Hvis saltet eller prodruget fremviser aktivitet i seg selv, kan den effektive doseringen estimeres som ovenfor ved anvendelse av vekten av saltet eller prodruget, eller ved andre midler kjente for fagmannen.
Forbindelsen blir hensiktsmessig administrert i enhet i en hvilken som helst egnet doseringsform som inkluderer, men er ikke begrenset til, en som inneholder 7 til 3 000 mg, foretrukket 70 til 1 400 mg av den aktive ingrediensen per enhetsdoseringsform. En oral dosering på 50-1 000 mg er vanligvis hensiktsmessig, som inkluderer en eller multiple doseringsformer av 50,100,200, 250, 300,400, 500, 600, 700, 800,900 eller 1 000 mg. Lavere doseringer kan være foretrukket, for eksempel fra 10-100 til 1-50 mg. Også tiltenkt er doseringer på 0,1-50 mg eller 0,1-20 mg eller 0,1-10,0 mg. Videre kan lavere doseringer anvendes i tilfelle administrasjon ved en ikke-oral rute, for eksempel ved injeksjon eller inhalasjon.
Ideelt bør den aktive ingrediensen administreres for å oppnå topp plasmakonsentrasjoner av den aktive forbindelsen på fra ca 0,2 til 70 uM, foretrukket ca. 1,0 til 10 uM. Dette kan oppnås for eksempel ved intravenøs injeksjon av en 0,1 til 5% løsning av den aktive ingrediensen, eventuelt i saltvann eller administrert som en bolus av den aktive ingrediensen.
Konsentrasjonen av den aktive forbindelsen i legemiddelsammensetningen vil avhenge av absorpsjon, inaktiverings- og utskillingshastigheter av legemiddelet så vel som andre faktorer kjente for fagmannen. Det skal bemerkes at doseringsverdiene også vil varigere med alvorligheten til tilstanden som skal hindres. Det er videre å forstå at for et hvilket som helst bestemt subjekt bør spesifikke doseringsregimer justeres over tid i henhold til det individuelle behovet og profesjonell vurdering av personen som administrerer eller overvåker administrasjonen av sammensetningene, og at konsentrasjonsområdene fremsatt heri er kun eksempler og er ikke begrensende for omfanget av utførelsen av foreliggende oppfinnelse. Den aktive ingrediensen kan administreres en gang eller kan deles i et antall mindre doseringer som kan administreres ved forskjellige tidsintervaller.
En foretrukket administrasjonsmodus av den aktive forbindelsen er oral. Orale sammensetninger vil generelt inkludere et inert fortynningsmiddel eller en spiselig bærer. De kan innelukkes i gelatinkapsler eller sammenpresses til tabletter. For formålet oral terapeutisk administrasjon kan den aktive forbindelsen inkorporeres med eksipienter og anvendes i form av tabletter, trokeer eller kapsler. Farmasøytiske kompatible bindemidler og/eller adjuvansmaterialer kan inkluderes som del av sammensetningen.
Tablettene, pillene, kapslene, trokeene og lignende kan inneholde en hvilken som helst av følgende ingredienser, eller forbindelser av tilsvarende type: et bindemiddel slik som mikrokrystallinsk cellulose, gummi tragakant eller gelatin; en eksipient slik som stivelse, laktose, desintegreirngsmiddel slik som algininsyre, primogel eller maisstivelse; et smøremiddel slik som magnesiumstearat eller sterotes; et glidemiddel slik som kolloidal silikondioksid; et søtningsmiddel slik som sukkrose eller sakkarin; eller et smaksstoff som peppermynte, metylsalicylat eller appelsinsmak. Når doseringsenhetsformen er en kapsel kan den inneholde, i tillegg til materiale av typen ovenfor, en flytende bærer slik som fettolje. I tillegg kan doseringsenhetsformene inneholde forskjellige andre materialer som modifiserer den fysiske formen til doseringsenheten, for eksempel belegg av sukker, skjellakk eller andre enteriske belegg.
Forbindelsen kan administreres som en komponent av en eliksir, suspensjon, sirup, vaffel, tyggegummi eller lignende. En sirup kan i tillegg til de aktive forbindelsene inneholde sukkrose som et søtningsmiddel og visse konserveringsmidler, fargestoffer og smaksstoffer.
Forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan også blandes med andre aktive materialer som ikke svekker den ønskede virkningen, eller med materialer som supplementerer den ønskede virkning slik som antibiotiske midler, antifungale midler, anti-inflammasjonsmidler eller andre anti-virale midler som inkluderer andre nukleosidforbindelser. Løsninger eller suspensjoner anvendt for parenteral, intradermal, subkutant eller topisk applikasjon kan inkludere følgende komponenter: et sterilt fortynningsmiddel slik som vann for injeksjon, saltvann løsning, fikserte oljer, polyetylenglykoler, glyserin, propylenglykol og andre syntetiske løsemidler; antibakterielle midler slik som benzylalkohol eller metylparabener; antioksidanter slik som askorbinsyre eller natriumbisulfitt, gelatineirngsmidler slik som etylendiamintetraeddiksyre; buffere slik som acetater, citrater eller fosfater og midler for å justere tonisiteten slik som natriumklorid eller dekstrose. Det parenterale preparatet kan innelukkes i ampuller, engangssprøyter eller multipell dose medisinglass fremstilt av glass eller plastikk.
Hvis administrert intravenøst er foretrukne bærere fysiologisk saltvann eller fosfatbufret saltvann (PBS).
I en foretrukket utførelsesform blir de aktive forbindelsene fremstilt med bærere som vil beskytte forbindelsen ovenfor rask eliminering fra kroppen, slik som en kontrollert frigivelsesformulering som inkluderer implantater og mikroinnkapslede leveringssystemer. Bionedbrytbare kompatible polymerer kan anvendes slik som etylenvinylacetat, polyanhydrider, polyglykolsyre, collagen, polyortoestere og polymelkesyre. Fremgangsmåter for fremstilling av slike formuleringer vil være klare for fagmannen. Materialene kan også oppnås kommersielt fra Alza Corporation.
Liposomale suspensjoner (som inkluderer liposomer målrettet mot infiserte celler med monoklonale antistoffer for virale antigener) er også foretrukket som farmasøytisk akseptable bærere. Disse kan fremstilles i henhold til fremgangsmåter kjente for fagmannen, for eksempel som beskrevet i US patentnr. 4 522 811 (som er innbefattet heri med referanse i sin helhet). For eksempel kan liposomformuleringer fremstilles ved å løse opp passende væsker (slik som stearoylfosfatidyletanolamin, stearoylfosfatidylkolin, arakodoylfosfatidylkolin og kolesterol) i et uorganisk løsemiddel som deretter fordampes, og gir tilbake en tynn film av tørket lipid på overflaten til beholderen. En vandig løsning av den aktive forbindelsen eller dens monofosfat, difosfat eller trifosfatderivater blir deretter introdusert i beholderen. Beholderen blir deretter rørt for hånd for å frigjøre lipidmaterialet fra siden av beholderen og å dispergere væskeaggregatene hvorved det dannes en liposomal suspensjon.
Nukleosidene ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres ved et antall fremgangsmåter kjente i litteraturen. Særlig kan syntese av foreliggende nukleosider oppnås enten ved alkylering av passende modifisert sukker, fulgt av glykosylering eller glykosylering fulgt av alkylering av nukleosider. Følgende ikke-begrensende utførelsesformer illustrerer noen generelle fremgangsmåter for å oppnå nukleosidene ifølge beskrivelsen.
A. Generell syntese av 1 '- C- forgrenede nukleosider
1 '-C-forgrenede ribonukleosider med følgende struktur:
hvori Base, R1,R2,R3,R4,R5, R<6>, R<7>, R<8>,R<9>,R<10>, Y,W<1>,W<2>, W<3>, X,X<1>,X<2>ogX<3>er som definert heri kan fremstilles ved en av følgende generelle fremgangsmåter.
1) Modifisering fra lakton
Nøkkel utgangsmaterialet for denne fremgangsmåten er et passende substituert lakton. Laktonet kan kjøpes eller kan fremstilles ved en hvilken som helst standard fremgangsmåte som inkluderer standard epimerisering, substitusjon og sykliseringsteknikker. Laktonet kan eventuelt beskyttes med en passende beskyttende gruppe, foretrukket med en acyl- eller silylgruppe, ved fremgangsmåter kjente for fagmannen som beskrevet av Greene et al. "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991. Det beskyttede laktonet kan deretter kobles med et passende koblingsreagens slik som en organometallisk karbonnukleofil slik som et Grignard reagens, et organolitium, litiumdialkylkobber eller R<6->SiMe3i TBAF med passende ikke-protisk løsemiddel med en egnet temperatur for å gi l'-alkylert sukker.
Det eventuelt aktiverte sukkeret kan kobles til BASE ved fremgangsmåter godt kjente i litteraturen som beskrevet av Townsend "Chemistry of Nucleosides and Nucleotides", Plenum Press, 1994. For eksempel kan et acylert sukker kobles til en silylert base med Lewis syre slik som tinntetraklorid, titantetraklorid eller trimetylsilyltriflat i passende løsemiddel ved en passende temperatur.
Deretter kan nukleosidet avbeskyttes ved fremgangsmåter godt kjent for fagmannen, som beskrevet av Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991.
I en bestemt utførelsesform er 1 '-C-forgrenet ribonukleosid ønskelig. Syntesen av et ribonukleosid er vist i Skjema 1. Alternativt er deoksyribonukleosidet ønskelig. For å oppnå disse nukleosidene kan det dannede ribonukleosidet eventuelt beskyttes ved fremgangsmåter kjent i litteraturen, som beskrevet av Greene et al. "Protective Groups in Organic Syntehsis", John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991, og deretter kan 2'-OH reduseres med et passende reduksjonsmiddel. Eventuelt kan 2'-hydroksyl aktiveres for å bevirke reduksjon, dvs. via Baron reduksjon.
2. Alternativ fremgangsmåte for fremstilling av l'-C-forgrenede nukleosider Nøkkel utgangsmaterialet for denne fremgangsmåten er en passende substituert heksose. Heksosen kan kjøpes eller kan fremstilles ved en hvilken som helst kjent fremgangsmåte som inkluderer standard epimerisering (for eksempel via alkalisk behandling), substitusjons og koblingsteknikker. Heksosen kan selektivt beskyttes for å gi passende heksafuranose som beskrevet av Townsend "Chemistry of Nucleosides and Nucleotides", Plenum Press, 1994. 1 '-Hydroksylet kan eventuelt aktiveres til en passende utgående gruppe slik som en acylgruppe eller et halogen via acylering eller halogenering respektivt. Det eventuelt aktiverte sukkeret kan deretter kobles til BASE ved fremgangsmåter for kjente for fagmannen, som beskrevet av Townsend "Chemistry of Nucleosides and Nucleotides", Plenum Press, 1994. For eksempel kan et acylert sukker kobles til en silylert base med Lewis syre slik som tetraklorid, titantetraklorid eller trimetylsilyltriflat i et passende løsemiddel ved en passende temperatur. Alternativt kan et halosukker kobles til en silylert base under nærvær av trimetylsilyltriflat. 1 '-CH2-OH, hvis beskyttet, kan selektivt avbeskyttes ved fremgangsmåter kjente i litteraturen. Det resulterende primære hydroksylet kan funksjonaliseres for å gi forskjellige C-forgrenede nukleosider. For eksempel kan det primære hydroksylet reduseres for å gi metyl ved anvendelse av egnet reduksjonsmiddel. Alternativt kan hydroksylet aktiveres før reduksjon for å lette reaksjonen; dvs. via Barton reduksjon. I en alternativ utførelsesform kan det primære hydroksyl oksideres til aldehydet, deretter kobles med en karbonnukleofil, slik som en Grignard reagens, et organolitium, litiumdialkylkobber eller R<6->SiMe3i TBAF med passende ikke-protisk løsemiddel ved en passende temperatur.
I en særlig utførelsesform er et 1 '-C-forgrenet ribonukleosidet ønsket. Syntesen av et ribonukleosid er vist i Skjema 2. Alternativt er deoksyribonukleosidet ønskelig. For å oppnå disse nukleosidene kan førstnevnte ribonukleosid eventuelt beskyttes ved fremgangsmåter kjente i litterature som beskrevet av Greene et al. "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991, og deretter kan 2'-OH reduseres med et passende reduksjonsmiddel. Eventuelt kan 2'-hydroksylet aktiveres for å lette reduksjon; via Barton-reduksjon.
I tillegg kan L-enantiomerene som korresponderer til forbindelsen fremstilles ved å følge samme generelle fremgangsmåter (1 eller 2), ved å begynne med det korresponderende L-sukker eller nukleosid L-enantiomeren som utgangsmateriale.
B Generell syntese av 2 '- C- forgrenede nukleosider
2'-C-forgrenede ribonukleosider med følgende struktur:
hvori Base, R1,R2,R3,R4,R5, R<6>, R<7>,R<9>,R<10>, Y,W<1>,W<2>, W<3>, X,X<1>, X<2>ogX<3>er som definert heri kan fremstilles ved en av følgende generelle fremgangsmåter. 1. Glykosylering av nukleobasen med et passende modifisert sukker Nøkkel utgangsmaterialet i denne fremgangsmåten er et passende substituert sukker med et 2'-OH og 2'-H med passende utgående gruppe (LG), for eksempel en acylgruppe eller et halogen. Sukkeret kan kjøpes eller kan fremstilles ved en hvilken som helst kjent fremgangsmåte som inkluderer standard epimerisering, substitusjon, oksidasjon og reduksjonsteknikker. Det substituerte sukkeret kan deretter oksideres med passende oksidasjonsmiddel i et kompatibelt løsemiddel ved en passende temperatur for å gi 2'-modifisert sukker. Mulige oksidasjonsmidler er Jones reagens (en blanding av kromsyre og svovelsyre), Collins reagens (dipyridin Cr(VI) oksid, Corys reagens (pyridiniumklorkromat), pyridiniumdikromat, syredikromat, kaliumpermanganat, Mn02, rutheniumtetraoksid, fase overgangskatalysatorer slik som kromsyre eller permanganat støttet på en polymer, Cl2-pyridin, H202-ammonium molybdat, NaBrCVCAN, NaOCl i HOAc, kobberkromit, kobberoksid, Raney nikkel, palladiumacetat, Meerwin-Pondorf-Verley reagens (aluminium t-butoksid med et annet keton) og N-bromsuksinimid.
Deretter i kobling av en organometallisk karbonnukleofil, slik som et Grignard reagens, et organolitium, litiumdialkylkobber eller R<6->SiMe3i TBAF med ketonet med passende ikke-protisk løsemiddel ved en passende temperatur, 2'-alkylert sukker. Det alkylerte sukkeret kan eventuelt beskyttes med en passende beskyttende gruppe, foretrukket med en acyl eller silylgruppe ved fremgangsmåter kjente i litteraturen som beskrevet av Greene et al. "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991.
Det eventuelt beskyttede sukkeret kan deretter kobles til BASE ved fremgangsmåter kjente i litteraturen, som beskrevet av Townsend "Chemistry of Nucleosides and Nucleotides", Plenum Press, 1994. For eksempel kan et acyl ert sukker kobles til en silylert base med Lewis syre slik som tinntetraklorid, titantetraklorid eller trimetylsilyltriflat i et passende løsemiddel ved en passende temperatur. Alternativt kan et halo-sukker kobles til en silylert base under nærvær av trimetylsilyltriflat.
Etterfølgende kan nukleosidet avbeskyttes ved fremgangsmåter kjente i litteraturen, som beskrevet av Greene et al. "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991.
I en særlig utførelsesform er 2'-C-forgrenet ribonukleosid ønsket. Syntesen av et ribonukleosid er vist i Skjema 3. Alternativt er deoksyribonukleosidet ønskelig. For å oppnå disse nukleosidene kan de dannede ribonukleosidet eventuelt beskyttes ved fremgangsmåter kjente for fagmannen, som beskrevet av Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991, og deretter kan 2'-OH gruppen reduseres med et passende reduksjonsmiddel. Eventuelt kan 2'-hydroksylet aktiveres for å lette reduksjonen, dvs. via Barton reduksjonen.
2. Modifikasjon av et forhåndsdannet nukleosid
Nøkkel utgangsmaterialet for denne fremgangsmåten er et passende substituert nukleosid med 2'-OH eller 2'-H. Nukleosidet kan kjøpes eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter som inkluderer standard koblingsteknikker. Nukleosidet kan eventuelt beskyttes med passende beskyttende grupper, foretrukket med acyl- eller silylgrupper, ved fremgangsmåter kjente i litteraturen som beskrevet av Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991.
Passende beskyttet nukleosid kan deretter oksideres med passende oksidasjonsmiddel i et kompatibelt løsemiddel ved en passende temperatur for å gi 2'-modifisert sukker. Mulige oksidasjonsmidler er Jones reagens (en blanding av kromsyre og svovelsyre), Collins reagens (dipyridin Cr(VI) oksid), Coreys reagens (pyridiniumklorkromat), pyridiniumdikromat, syredikromat, kaliumpermanganat, Mn02, rutheniumtetraoksid, fase overgangskatalysatorer slik som kromsyre eller permanganat støtet på en polymer, Cl2-pyridin, H202-ammonium molybdat, NaBr02-CAN, NaOCl i HOAc, kobberkromit, kobberoksid, Raney nikkel, palladiumacetat, Meerwin-Pondorf-Verley reagens (aluminium t-butoksid med et annet keton) og N-bromsuksinimid.
Deretter kan nukleosidet avbeskyttes ved fremgangsmåter kjente for fagmannen som beskrevet av Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991.
I en særlig utførelsesform er 2'-C-forgrenet ribonukleosid ønskelig. Syntese av et ribonukleosid er vist i Skjema 4. Alternativt er deoksyribonukleosidet ønskelig. For å oppnå disse nukleosidene kan de dannede ribonukleosidet eventuelt beskyttes ved fremgangsmåter kjente i litteraturen som beskrevet av Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991, og deretter kan 2'-OH gruppen reduseres med et passende reduksjonsmiddel. Eventuelt kan 2'-hydroksylet aktiveres for å lette reduksjon, dvs. via Barton reduksjon.
I en annen utførelsesform er L-enantiomerene ønsket. Derfor kan L-enantiomerene som er korresponderende til forbindelsen fremstilles ved å følge samme generelle fremgangsmåter som de foregående, med utgangspunkt i det korresponderende L-sukker eller nukleosid L-enantiomer som utgangsmateriale.
C. Generell syntese av 3 '- C- forgrende nukleosider
3'-C-forgrenede nukleosider med følgende struktur:
hvori Base, R<1>, R<2>, R3,R4,R5, R<6>, R<7>,R<8>,R<9>, Y, W<1>,W<2>, W<3>, X,X<1>,X<2>og X<3>er som definert heri kan fremstilles ved en av følgende generelle fremgangsmåter. 1 Glykosylering av nukleobasen med et passende modifisert sukker Nøkkel utgangsmaterialet for denne fremgangsmåten er et passende substituert sukker med en 3'-OH og 3'-H, med passende utgående gruppe (LG), for eksempel en acylgruppe eller et halogen. Sukkeret kan kjøpes eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter som inkluderer standard epimerisering, substitusjon, oksidasjon eller reduksjonsteknikker. Det substituerte sukkeret kan deretter oksideres med passende oksidasjonsmiddel i et kompatibelt løsemiddel ved en passende temperatur for å gi det 3'-modifiserte sukkeret. Mulige oksidasjonsmidler er Jones reagens (en blanding av kromsyre og svovelsyre), Collins reagens (dipyridin Cr(VI) oksid, Coreys reagens (pyridiniumklorkromat), pyridiniumdikromat, syredikromat, kaliumpermanganat, Mn02, rutheniumtetroksid, fase overføringskatalysatorer slik som kromsyre og permanganat støttet på en polymer, Cl2-pyridin, H202-ammonium molybdat, NaBrCV CAN, NaOCl i HOAc, kobberkromit, kobberoksid, Raney nikkel, palladiumacetat, Meerwin-Pndorf-Verley reagens (aluminium t-butoksid med et annet keton) og N-bromsuksinimid.
Deretter gir en kobling av et organometallisk karbonukleofil, slik som et Grignard reagens, et organolitium, litiumdialkylkobber eller R<6->SiMe3i TBAF med ketonet med passende ikke-protiske løsemidler ved en passende temperatur, det 3'-C-forgrenede sukkeret. Det 3'-C-forgrenede sukkeret kan eventuelt beskyttes med en passende beskyttende gruppe, foretrukket med en acyl- eller silylgruppe, ved fremgangsmåter kjente i litteraturen, som beskrevet av Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991.
Det eventuelt beskyttede sukkeret kan deretter kobles til BASE ved fremgangsmåter kjente for fagmannen som beskrevet av Townsend "Chemistry of Nucleosides and Nucleotides", Plenum Press, 1994. For eksempel kan et acyl ert sukker kobles til en silylert base med en Lewis syre slik som tinntetraklorid, titantetraklorid eller trimetylsilyltriflat i passende løsemiddel ved en passende temperatur. Alternativt kan et halosukker kobles til en silylert base under nærvær av trimetylsilyltriflat.
Deretter kan nukleosidet avbeskyttes ved fremgangsmåter kjente i litteraturen som beskrevet av Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991.
I en særlig utførelsesform er 3'-C-forgrenet ribonukleosid ønskelig. Syntese av et ribonukleosid er vist i Skjema 5. Alternativt er deoksyribonukleosidet ønskelig. For å oppnå disse nukleosidene kan det dannede ribonukleosidet eventuelt beskyttes ved en fremgangsmåte kjent for fagmannen som beskrevet av Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991 og deretter kan 2'-OH reduseres med et passende reduksjonsmiddel. Eventuelt kan 2'-hydroksylet aktiveres for å lette reduksjonen; dvs. via Barton reduksjon.
2. Modifikasjon av et forhåndsdannet nukleosid
Nøkkel utgangsmaterialet for denne fremgangsmåten er et passende substituert nukleosid med et 3'-OH og 3'-H. Nukleosidet kan kjøpes eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter som inkluderer standard koblingsteknikker. Nukleosidet kan eventuelt beskyttes med passende beskyttende grupper, foretrukket med acyl- eller silylgrupper, ved fremgangsmåter kjente for fagmannen, som beskrevet av Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991.
Passende beskyttet nukleosid kan deretter oksideres med passende oksidasjonsmiddel i et kompatibelt løsemiddel ved en passende temperatur for å gi det 2'-modifiserte sukkeret. Mulige oksidasjonsmidler er Jones reagens (en blanding av kromsyre og svovelsyre), Collins reagens (dipyridin Cr(VI) oksid), Coreys reagens (pyridiniumklorkromat), pyridiniumdikromat, syredikromat, kaliumpermanganat, Mn02, rutheniumtetroksid, fase overgangskatalysatorer slike som kromsyre eller permanganat støttet på en polymer, Cb-pyridin, H202-ammonium molybdat, NaBr02-CAN, NAOC1 i HO Ac, kobberkromit, kobberoksid, Raney nikkel, palladiumacetat, Meerwin-Pondorf-Verley reagens (aluminium t-butoksid med et annet keton) og N-bromsuksinimid.
Deretter kan nukleosidet avbeskyttes ved fremgangsmåter kjente i litteraturen som beskrevet av Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 2. utgave. 1991.
I en særlig utførelsesform er 3'-C-forgrenet ribonukleosid ønskelig. Syntese av et ribonukleosid er vist i Skjema 6. Alternativt er deoksyribonukleosid ønskelig. For å oppnå disse nukleosidene kan det dannede ribonukleosidet eventuelt beskyttes ved fremgangsmåter kjente i litteraturen som beskrevet av Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991 og deretter kan 2'-OH reduseres med passende reduksjonsmiddel. Eventuelt kan 2'-hydroksylet aktiveres for å lette reduksjon; dvs. via Barton reduksjon.
I en annen utførelsesform er L-enantiomerene ønskelig. Derfor kan L-enantiomerene korresponderende til forbindelsene fremstilles ved å følge samme foregående generelle fremgangsmåte med utgangspunkt i det korresponderende L-sukker eller nukleosid L-enantiomer som utgangsmateriale.
D. Generell syntese av 4 '- C- forgrenede nukleosider
4'-C-forgrende nukleosider har følgende struktur:
hvori Base, R<1>, R2,R3,R4,R5,R<6>, R<7>, R<8>,R<9>,R<10>, Y,W<1>,W<2>, W<3>, X,X<1>,X<2>og X<3>er som definert heri kan fremstilles ved en av følgende generelle fremgangsmåter.
1 Modifikasjon fra pentodialdofuranose
Nøkkel utgangsmaterialet for denne fremgangsmåten er et passende substituert pentodialdofuranose. Pentodialdofuranose kan kjøpes eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter som inkluderer standard epimerisering, substitusjon og sykliseringsteknikker.
I en foretrukket utførelsesform blir pentodialdofuranose fremstilt fra passende substituert heksose. Heksosen kan kjøpes eller kan fremstilles ved en hvilken som helst fremgangsmåte som inkluderer standard epimerisering (for eksempel via alkalisk behandling), substitusjons- og koblingsteknikker. Heksosen kan enten være i furanoseform eller sykliseres via en hvilken som helst fremgangsmåte kjent i litteraturen slik som metodologien beskrevet av Townsend "Chemistry of Nucleosides and Nucleotides", Plenum Press, 1994, foretrukket ved selektiv beskyttelse av heksose for å gi passende heksofuranose.
4'-hydroksymetylenet til heksafuranosen kan deretter oksideres med passende oksidasjonsmiddel i et kompatibelt løsemiddel ved en passende temperatur for å gi det 4'-aldomodifiserte sukkeret. Mulige oksidasjonsmidler er Swern reagens, Jones reagens (en blanding av kromsyre og svovelsyre), Collins reagens (dipyridin Cr(VI) oksid, Coreys reagens (pyridiniumklorkromat), pyridiniumdikromat, syredikromat, kaliumpermanganat, MnC^, rutheniumtetroksid, fase overføringskatalysatorer slik som kromsyre og permanganat støttet på en polymer, C^-pyridin, H202-ammonium molybdat, NaBr02-CAN, NaOCl i HOAc, kobberkromit, kobberoksid, Raney nikkel, palladiumacetat, Meerwin-Pondorf-Verley reagens (aluminium t-butoksid med et annet keton) og N-bromsuksinimid, selv om det er foretrukket å anvende H3PO4, DMSO og DCC i en blanding av benzen/pyridin ved romtemperatur.
Deretter kan pentodialdofuranosen eventuelt beskyttes med en passende beskyttende gruppe, foretrukket med en acyl- eller silylgruppe, ved fremgangsmåter kjente for fagmannen, som beskrevet av Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991. Under nærvær av en base, slik som natriumhydroksid, kan den beskyttede pentodialdofuranosen deretter kobles med et passende elektrofilt alkyl, halogenalkyl (dvs. CF3), alkenyl eller alkynyl (dvs. allyl) for å oppnå det 4'-alkylerte sukkeret. Alternativt kan den beskyttede pentodialdofuranosen kobles med det korresponderende karbonylet, slik som formaldehyd, under nærvær av en base slik som natriumhydroksid med passende polart løsemiddel slik som dioksan, ved en passende temperatur som deretter kan reduseres med et passende reduksjonsmiddel for å gi det 4'-alkylerte sukkeret. I en utførelsesform blir reduksjonen utført ved anvendelse av PhOC(S)Cl, DMAP, foretrukket i acetonitril ved romtemperatur, fulgt av behandling av ACCN og TMSS refluksert i toluen.
Det eventuelt aktiverte sukkeret kan deretter kobles til BASE ved fremgangsmåter kjente for fagmannen som beskrevet av Townsend "Chemistry of Nucleosides and Nucleotides", Plenum Press, 1994. For eksempel kan et acyl ert sukker kobles til en silylert base med en Lewis syre slik som tinntetraklorid, titantetraklorid eller trimetylsilyltriflat i et passende løsemiddel ved en passende temperatur.
Deretter kan nukleosidet avbeskyttes ved fremgangsmåter kjente for fagmannen som beskrevet av Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991.
I en særlig utførelsesform er det 4'-C-forgrenet ribonukleosidet ønskelig. Alternativt er deoksyribonukleosidet ønskelig. For å oppnå disse deoksyribonukleosidene kan et dannet ribonukleosid eventuelt beskyttes ved fremgangsmåter kjente i litteraturen som beskrevet av Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991 og deretter kan 2'-OH reduseres med et passende reduksjonsmiddel. Eventuelt kan 2'-hydroksylet aktiveres for å lette reduksjonen; dvs. via Barton reduksjon.
I en annen utførelsesform er L-enantiomerer ønskelige. Derfor kan L-enantiomerene som er korresponderende til forbindelsen fremstilles ved å følge de generelle fremgangsmåtene nevnt tidligere med utgangspunkt i den korresponderende L-pentodialdofuranosen som utgangsmateriale.
E Generell syntese av 2'- og/ eller 3 '- prodrug
Nøkkel utgangsmaterialet for denne fremgangsmåten er et passende substituert 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D eller P-L nukleosider. Det forgrenede nukleosidet kan kjøpes eller kan fremstilles ved en hvilken som helst kjent fremgangsmåte som inkluderer teknikkene beskrevet heri. De forgrenede nukleosider kan eventuelt beskyttes med en passende beskyttende gruppe, foretrukket med en silylgruppe, med fremgangsmåter kjente i litteraturen, som beskrevet av Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 2. utgave, 1991. Det beskyttede forgrenede nukleosidet kan deretter, kobles med en passende acyldonor slik som et acylklorid og/eller et acylanhydrid med et passende protisk eller aprotisk løsemiddel ved en passende temperatur for å gi det 2'- og/eller 3'-prodruget av 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D eller P-L nukleosidet. Alternativt kan det beskyttede forgrenede nukleosidet deretter kobles med et egnet acyl slik som en karboksylsyre, slik som alkanolsyre og/eller aminosyrerest, eventuelt med et passende koblingsreagens, med passende aprotisk løsemiddel ved en egnet temperatur for å gi 2'- og/eller 3'-prodrug av 1'-, 2'-, 3'- eller 4'-forgrenet P-D eller P-L nukleosid. Mulige koblingsreagenser er et hvilket som helst reagens som fremmer kobling som inkluderer, men er ikke begrenset til, Mitsunobu reagenser (for eksempel diisopropylazodikarboksylat og dietylazodikarboksylat) med trifenylfosfin eller forskjellige karbodiimider.
For eksempel kan enkle aminoalkoholer forestres ved anvendelse av syreklorider i reflukserende acetonitril-benzen blanding (Se Skjema 7 nedenfor: "Synthetic Communications" 1978, 8(5), 327-333; herved innbefattet med referanse). Alternativt kan forestring oppnås ved anvendelse av et anhydrid som beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 1999, 121(24), 5661-5664, som er innbefatter heri med referanse. Se Figurene 2, 3 og 4.
Foreliggende oppfinnelse er beskrevet ved illustrasjon i følgende eksempler.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av l'-C-metylriboadenin via 6-amino-9-(l-deoksy-P-D-psikofuranosyl)purin
Smeltepunktene ble bestemt på en Mel-temp II apparatur og er ukorrigerte. NMR-spektere ble avledet på en Bruker 400 AMX spektrometer ved 400 MHz for 'H NMR og 100 MHz for<13>C NMR med TMS som indre standard. Kjemiske skift (8) ble rapportert i deler per million (ppm), og signalene rapportert som s (singlett), d (dublett), t (triplett), q (kvartett), m (multiplett) og bs (bred singlett). IR-spektra ble målt på et Nicolet 51 OP FT-IR spektrometer. Massespektra ble avlest på et Micromass Autospec høy-oppløsnings massespektrometer. TLC ble utført på Uniplater (silikagel) levert fra Analtech Co. Kolonnekromatografi ble utført ved anvendelsen av enten silikagel-60 (220-440 mesh) for flashkromatografi eller silikagel G (TLC grad, > 440 mesh) for vakuum flash kolonnekromatografi. UV-spektra ble oppnådd på et Beckman DU 650 spektrofotometer. Elementanalyse ble utført av Atlantic Microlab, Inc., Norcross, GA eller Galbraith Laboratories, Inc., Knoxville, TN. HPLC ble utført på et Waters HPLC-system (Millipore Corporation, Milford, MA) utført med en modell 600 kontroller, en modell 996 fotoiode matrisedetekter og en modell 717 pluss automatisk prøvetager. Millennium 2010 software ble anvendt for systemkontroll, data akkvisisjon og prosessering. En kiralyser polyarimetrisk detektor, Perkin-Elmer modell 241MC polarimeter (Wilton, CT) ble anvendt for bestemmelse av optiske rotasjoner.
Syntese av 1 '- C- metylribo- 8- metyladenin
Tittelforbindelsen kan også fremstilles i henhold til publisert fremgangsmåte (J. Farkas og F. Snorm, "Nucleic acid components and their analouges. XCIV. Synthesis of 6-amino-9-(l-deoksy-P-D-psicofuranoysl)purine" Collect. Szech. Chem. Commun. 1967, 32, 2663-2667; J. Farkas", Collect. Czech. Chem. Commun. 1966, 31,1535) (Skjema 8).
På tilsvarende måte, men ved anvendelse av passende sukker- og purinbaser, ble følgende nukleosider med Formel XXIV fremstilt.
hvori
R1,R<2>, R3,X1,X<2>og Y er som definert heri.
Alternativt ble følgende nukleosider med Formel XXV fremstilt ved anvendelse av passende sukker og pyrimidinbaser.
hvori
R<1>,R2, R<3>, X<1>, X<2>og Y er som definert heri.
Alternativt ble følgende nukleosider med Formel XXVI fremstilt ved anvendelse av passende sukker og pyrimidin eller purinbaser.
hvori
R<1>,R2,R3,R<6>, X og Base er som definert heri.
Alternativt ble følgende nukleosider med Formel XXVII fremstilt ved anvendelse av passende sukker og pyrimidin- eller purinbaser.
hvori
R , R , R , X og Base er som definert heri.
Alternativt ble følgende nukleosider med Formel XXVIII fremstilt ved anvendelse av passende sukker og pyrimidin- eller purinbaser.
hvori
1 9 r»
R', R%R°,XogBase er som definert heri.
Alternativt ble følgende nukleosider med Formel XXIX fremstilt ved anvendelse av passende sukkere og pyrimidin- eller purinbaser.
hvori
R<1>,R<6>, R<7,>R<8>, X, R<9,>R<10>og Base er som definert heri.
EKSEMPEL 2
Fremstilling av 2'-C-metylribo-8-metyladenin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til en publisert fremgangsmåte (R.E. Harry-0'kuru, J.M. Smith og M.S. Wolfe, "A short, flexible route toward 2'-C-branched ribonucleosides", J. Org. Chem. 1997, 62,1754-1759) (Skjema 9).
(a) Dess-Martin periodinan; (b) MeMgBr/TiCl4; (c) BzCl, DMAP, Et3N; (d) bis(trimetylsilyl)acetamid, N<6->benzoyladenin, TMSOTf;
(e) NH3 / MeOH
Det 3'-forgrenede nukleosidet ble fremstilt i henhold til publisert fremgangsmåte (Synthetic Communications, 1978, 8(5), 327-333; J. Am. Chem. Soc, 1999,121(24), 5661-5664). Alternativt kan det 2'-forgrenee nukleosidet forestres uten beskyttelse (Skjema 9b). Karbonyldiimidazol (377 mg, 2,33 mmol) ble tilsatt til en løsning av N-(tert-butoksykarbonyl)-L-valin (507 mg, 2,33 mmol) i 15 ml vannfri tetrahydrofuran. Blandingen ble rørt ved 20°C i 1 time og ved 50°C i 10 minutter og ble deretter tilsatt til en løsning av 4-amino-l-(3,4-dihydroksy-5-hydroksymetyl-3-metyltetrahydrofuran-2-yl)-lH-pyrimidin-2-on (500 mg, 1,95 mmol), 4-(dimetylamino)pyridin (25 mg, 0,195 mmol), trietylamin (5 ml) i vannfri N,N-dimetylformamid (10 ml), som også ble rørt ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 50°C i 1 time og deretter undersøkt med HPLC. HPLC-analyse indikerte dannelse av 52% av ønsket ester, 17% av utgangsmaterialet i tillegg til uønskede biprodukter. 3'-OH til 4-amino-l-(3,4-dihydroksy-5-hydroksymetyl-3 -metyl tetrahydrofuran-2-yl)-1 H-pyrimidin-2-on tenderer til å reagere selektivt når koblet med BOC-VAL.
På tilsvarende måte, men ved anvendelse av passende sukker og purinbaser ble følgende nukleosider med Formel XXX fremstilt.
hvori
R1,R<2>, R3,X1,X<2>og Y er som definert heri.
Alternativt ble følgende nukleosider med Formel XXXI fremstilt ved anvendelse av passende sukkere og pyrimidinbaser.
hvori
R<1>, R<2>,R3,X1,X<2>og Y er som definert heri.
Alternativt ble følgende nukleosider med Formel XXXII fremstilt ved anvendelse av passende sukkere og pyrimidin- og purinbaser.
hvori
R<1>,R2,R3,R<6>, X og Base er som definert heri.
Alternativt ble følgende nukleosider med Formel XXXIII fremstilt ved anvendelse av passende sukkere og pyrimidin- eller purinbaser.
hvori
1 9ft
Rl,R%R°,Xog Base er som definert heri.
Alternativt ble følgende nukleosider med Formel XXXIV fremstilt ved anvendelse av passende sukkere og pyrimidin- eller purinbaser.
hvori
1 9 (\
RSR^.R^XogBase er som definert heri.
Alternativt ble følgende nukleosider med Formel XXXV fremstilt ved anvendelse av passende sukkere og pyrimidin- eller purinbaser.
hvori
R<1>,R6,R<7>, R9,R1<0>, X og Base er som definert heri.
EKSEMPEL 3
Fremstilling av 3'-C-metylribo-8-metyladenin
Tittelforbindelsen kan fremstilles i henhold til publisert fremgangsmåte (R.F: Nutt, M.J. Dickinson, F.W. Holly og E. Walton, "Branched-chain sugar nucleosides. III. 3'-C-metyladenine", J. Org. Chem. 1968, 33, 1789-1795) (Skjema 10).
(a) Ru02/NaI04; (b) MeMgI / TiCl4; (c) HC1 / MeOH / H20; (d) BzCl / pyridin; (e) AcBr, HBr / AcOH; (f) klormerkuri-6-benzamidopurin;
(g) NH3/ MeOH.
På en tilsvarende måte, men ved anvendelse av passende sukker og purinbaser ble følgende nukleosider med Formel XXXVI fremstilt.
hvori
R1, R2, R3, X<1>, X<2>og Y er som definert heri.
Alternativt ble følgende nukleosider med Formel XXXVII fremstilt ved anvendelse av passende sukkere og pyrimidinbaser.
hvori
R<1>, R<2>,R3,X1,X<2>og Y er som definert heri.
Alternativt ble følgende nukleosider med Formel XXXVIII fremstilt ved anvendelse av passende sukkere og pyrimidin- eller purinbaser.
hvori
R<1>, R<2>, R<3>, R<6>, X og Base er som definert heri.
Alternativt ble følgende nukleosider med Formel XXXIX fremstilt ved anvendelse av passende sukkere og pyrimidin- eller purinbaser.
hvori
1 9f\
R", R", R°, X og Base er som definert heri.
Alternativt ble følgende nukleosider med Formel XXXX fremstilt ved anvendelse av passende sukkere og pyrimidin- eller purinbaser.
hvori
R',Ri,R°,Xog Base er som definert heri.
Alternativt ble følgende nukleosider med Formel XXXXI fremstilt ved anvendelse av passende sukkere og pyrimidin- eller purinbaser.
hvori
R<1>, R<6>,R7,R8,R<9>, X og Base er som definert heri.
EKSEMPEL 4
Fremstilling av l-0-metyl-2,3-0-isopropyliden-P-D-ribofuranose - (1) Tittelforbindelsen kan fremstilles i henhold til publisert fremgangsmåte (Leonard, N.J.; Carraway, K.L. "5-Amino-5-deoxyribose derivatives. Synthesis and use in the preparation of "reversed" nucleosides" J. Heterocycl. Chem. 1966, 3, 485-489).
En løsning av 50,0 g (0,34 mol) tørr D-ribose i 1,01 aceton, 100 ml 2,2-dimetoksypropan, 200 ml metanol som inneholder 20 ml metanol mettet med hydrogenklorid ble ved 0°C rørt over natten ved romtemperatur. Den resulterende løsningen ble nøytralisert med pyrimidin og fordampet under redusert trykk. Den resulterende oljen ble fordelt mellom 400 ml vann og 400 ml metylenklorid. Vannsjiktet ble ekstrahert to ganger med metylenklorid (400 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over natriumsulfat og fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: trinnvis gradient av metanol (1-2%) i metylenklorid) som ga ren 1 (52,1 g, 75%) som en gul sirup.
'H NMR (CDCI3): 8 5,00 (s, 1H, H-l), 4,86 (d, 1H, H-2, J2-3= 5,9 Hz), 4,61 (d, 1H, H-3, J3-2= 5,9 Hz), 4,46 (t, 1H, H-4, J4.5= 2,7 Hz), 3,77-3,61 (m, 2H, H-5 og H-5'), 3,46 (s, 1H, OCH3), 3,0-2,4 (br s, 1H, OH-5), 1,51 (s, 3H, CH3), 1,34 (s, 3H, CH3);
MS (matriks GT): FAB>0 m/z 173 (M-OCH3)<+>.
EKSEMPEL 5
Fremstilling av l-0-metyl-2,3-0-isopropyliden-P-D-pentodialdoribofuranose - (2) Tittelforbindelsen kan fremstilles i henhold til publisert fremgangsmåte (Jones, G.H.; Moffatt, J.G. "Oxidation of carbohydrates by the sulfoxide-carbodiimide and related methods. Oxidation with dicyclohexylcarbodiimide-DMSO, diisopropylcarbodiimide-DMSO, acetic anhydride-DMSO, and fhosfhorus pentoxide-DMSO": i Methods in Carbohydrate Chemistry; Whisler, R.L og Moffatt J.L., red.; Academic Press: New York, 1992,315-322).
Forbindelse 1 ble kofordampet to ganger med vandig pyridin.
Disykloheksylkarbodiimid (DCC, 137,8 g, 0,67 mol) ble tilsatt til en løsning av 1 (68,2 g, 0,33 mol9) i vannfri benzen (670 ml), DMSO (500 ml) og pyridin (13,4 ml). Til den resulterende løsningen, avkjølt til 0°C, ble det tilsatt en løsning av vannfri krystallinsk ortofosforsyre (16,4 g, 0,167 mmol) i vannfri DMSO (30 ml). Blandingen ble rørt i 1,5 timer ved 0°C og i 18 timer ved romtemperatur under argonatmosfære og fortynnet med etylacetat (1000 ml). En løsning av oksalsyredihydrat (63,1 g, 0,38 mol) i DMSO (30 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen som ble rørt ved romtemperatur i 1 time og deretter filtrert for å eliminere presipitert disykloheksylurea (DCU). Filtratet ble konsentrert til et volum på ca. 600 ml under redusert trykk og nøytralisert med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat løsning (400 ml). Saltvann (200 ml) ble tilsatt og det organiske sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (4 x 1000 ml). De kombinerte organiske sjiktene ble konsentrert til et volum på ca. 20000 ml, vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat løsning (2 x 700 ml) og med saltvann (2 x 700 ml) før tørking over natriumsulfat og fordamping under redusert trykk. En liten fraksjon av det urene residuet ble renset med silikagel kromatografi (eluent: kloroform/etyl eter, 8:2) for å bekrefte strukturen til 2 som ble oppnådd som et matt gult fast stoff.
'H NMR (CDCI3): 8 9,61 (s, 1H, -5), 5,12 (s, 1H, H-l), 5,08 (d, 1H, H-2, J2.3= 5,9 Hz), 4,53 (d, 1H, H-2, J3-2= 6,0 Hz), 4,51 (s, 1H, H-4), 3,48 (s, 1H, OCH3), 1,56 (s, 3H, CH3), 1,36 (s, 3H, CH3);
MS (matriks GT): FAB > 0 m/z 203 (M+H)<+>, 171 (M-OCH3)<+>.
EKSEMPEL 6
Fremstilling av 4-C-hydroksymetyl-l-0-metyl-2,3-0-isopropyliden-P-D-ribofuranose - (3)
Tittelforbindelsen kan fremstilles i henhold til en publisert fremgangsmåte (Leland, D.L; Kotick, M.P. "Studies on 4-C-(hydroxymethyl)pentofuranoses. Synthesis of 9-[4-(C-(hydroxymethyl)-a-L-threo-pentofuranosyl]adenine" Carbohydr. Res. 1874, 38, C9-Cl 1; Jones, G.H.; Taniguchi, M.; Tegg, D.; Moffatt, J.G. "4'-substituted nucleosides. 5. Hydroxylation of nucleoside 5'-aldehydes" J. Org. Chem. 1979, 44,1309-1317; Gunic, E.; Girardet, J.L.; Pietrzkowski, Z.; Esler, C; Wang, G. "Synthesis and cytotoxicity of 2'-C- and 5'-C-substituted Tyocamycins" Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 163-170).
Til en løsning av det urene materialet (2) oppnådd ovenfor og 37% vandig formaldehyd (167 ml) i dioksan (830 ml) ble tilsatt vandig natriumhydroksid (2N, 300 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer og nøytralisert ved tilsetting av Dowex 50 W X 2 (H+ form). Harpiksen ble filtrert, vasket med metanol og de kombinerte filtratene ble konsentrert til tørrhet og kofordampet flere ganger med absolutt etanol. Natriumformat som presipiterte fra absolutt etanol ble fjernet med filtrering, filtratet ble konsentrert til tørrhet og residuet renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: trinnvis gradient av metanol (0-4%) i kloroform) hvori ren 3 (42,2 g, 54% fra 1), som rekrystalliserte fra sykloheksan. Smp. = 94-95 (dek.) (lit. 94-96,5; 97-98: refs 3,4),
'H NMR (DMSO-d6): 8 4,65 (s, 1H, H-l), 4,44-4,37 (m, 3H, H-2, H-3 og OH-6), 4,27 (t, 1H, OH-5, J=5,6 Hz, J=6,0 Hz), 3,42-3,34 (m, 2H, H-5 og H-6), 3,29 (dd, 1H, H-5', Js -oh = 5,4 Hz, J5-5' = 11,4 Hz), 3,11 (dd, 1H, H-6', J6-.0H = 5,7 Hz, J6-6' = 10,9 Hz), 3,03 (s, 3H, =OCH3), 1,48 (s, 3H CH3), 1,05 (s, 3H, CH3);
MS (matriks GT): FAB > 0 m/z 469 (2M+H)<+>, 235 (M+H)<+>, 203 (M-OCH3=+ FAB < 0 m/z 233 (M-H)\
EKSEMPEL 7
Fremstilling av 6-0-monometoksytrityl-4-C-hydroksymetyl-l-0-metyl-2,3-0-isopropyliden-P-D-ribofuranose - (4)
Tittelforbindelsen kan fremstilles i henhold til en publisert fremgangsmåte (Gunic, E.; Girardet, J.-L.; Pietrzkowski, Z.; Esler, C.; Wang, G. "Synthesis and cytotoxicity of 4'-C- and 5'-C-substituted Toyocamycins" Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 163-170).
Til en løsning av 3 (41,0 g, 175 mmol) i pyridin (700 ml) ble det tilsatt i porsjoner dimetoksytirtylklorid (60,5 g, 178 mmol) ved +4°C. Reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer ved romtemperatur. Etter tilsetting av metanol ble reaksjonsblandingen konsentrert (200 ml) og deretter løst i etylacetat (2 1). Det organiske sjiktet ble vasket med en 5% vandig natriumhydrogenkarbonat løsning med vann og tørket over natriumsulfat og deretter fordampet til tørrhet. Rensing med silikagel kolonnekromatografi (eluent: etylacetat / heksan 15/85) ga ren 4 (63,0 g, 68%) som en sirup.
'H NMR (CDC13): 6 7,4-6,9 (m, 13H, MMTr), 4,89 (s, 1H, H-l), 4,72-4,62 (m, 3H, H-2, H-3 og OH-5), 3,82 (dd, 1H, H-5, J5.0h= 5,5 Hz, J5-5' = 10,5 Hz), 3,79 (s, 6H, OCH3), 3,54 (dd, 1H, H-5', J5-.0h = 4,9 Hz, J5-5) 10,5 Hz), 3,31 (s, 3H, OCH3), 3,24 (d, 1H, H-6, J6.6- = 9,2 Hz), 3,13 (d, 1H, H-6', J6--6= 9,2 Hz), 1,24 (s, 3H CH3), 1,15 (s, 3H, CH3);
MS (matriks GT): FAB > 0 m/z 303 (DMTr)<+.>
EKSEMPEL 8
Fremstilling av 5-0-benzoyl-4-C-hydroksymetyl-l-0-metyI-2,3-0-isopropyIiden-P-D-ribofuranose - (5)
Tittelforbindelsen kan fremstilles i henhold til en publisert fremgangsmåte (Gunic, E.; Girardet, J.-L.; Pietrzkowski, Z.; Esler, C; Wang, G. "Synthesis and cytotoxity of 4'-C-and 5'-C-substituted Toyocamycins" Bioorg. Med. Chem. 2001, 9,163-170).
Til en løsning av 4 (2,51 g, 4,68 mmol) i vannfri pyridin (37 ml) ble det under argon tilsatt benzoylklorid (1,09 ml, 9,36 mmol) og reaksjonsblandingen ble rørt i 13 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og reaksjonen stoppet med iskaldt vann (100 ml). Vannsjiktet ble ekstrahert med metylenklorid (3 x 200 ml). De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat løsning (2 x 150 ml) med vann (1 x 150 ml) og tørket over natriumsulfat og fordampet under redusert trykk. Residuet ble løst i 80% eddiksyre (70,2 ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer og konsentrert til tørrhet. Rensing med silikagel kolonnekromatografi (eluent: kloroform) ga ren 5 (1,40 g, 88%) som en sirup.
'H NMR (CDC12): 8 8,1-7,4 (m, 5H, C6H5CO), 5,08 (s, 1H, H-l), 4,77 (dd, 2H, H-2 og H-3, J=6,l Hz, J=8,2 Hz), 4,51 (q, 2H, H-5 og H-5', J=ll,5 Hz, J5.5-=23,8 Hz), 3,91 (t, 2H, H-6 og H-6', J=12,3 Hz), 4,38 (s, 1H, OCH3), 2,2-1,8 (brs, 1H, OH-6), 1,57 (s, 3H, CH3), 1,38 (s, 3H, CH3);
MS (matriks GT): FAB>0 m/z 677 (2M+H)<+>, 339 (M+H)<+>, 307 (M-OCH3)+, 105 (C6H5CO)<+>FAB<0 m/z 121 ( C6U5C02)'.
EKSEMPEL 9
Fremstilling av 5-0-benzoyl-4-C-metyl-l-0-metyl-2,3-0-isopropyliden-P-D-ribofuranose - (6)
Tittelforbindelsen kan fremstilles i henhold til en publisert fremgangsmåte (Gunic, E.; Giradet, J.-L.; Petrzkowski, Z.; Esler, C.; Wang, G. "Synthesis and cytotoxicity of 4'-C-and 5'-substituted Toyocamycins" Bioorg. Med. Chem. 2001, 9,163-170).
En løsning av 5 (37,6 g, 0,111 mol), 4-dimetylaminopyridin (DMAP, 40,7 g, 0,333 mol) og fenoksytiokarbonylklorid i vannfri acetonitril (1000 ml) ble rørt ved romtemperatur i 1 time og konsentrert til tørrhet. Residuet ble løst i metylenklorid (500 ml) og suksessivt vasket med 0,2M saltsyre (2 x 500 ml) og vann (500 ml) før tørking over natriumsulfat, fordamping under redusert trykk og kofordamping flere ganger med vannfri toluen. Det urene materialet ble løst i vannfri toluen (880 ml) og tris(trimetylsilyl)silan (TMSSS, 42,9 ml, 0,139 mol) og 1,1'-azobis(sykloheksankarbonitril) (ACCN, 6,8 g, 27,8 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt under refluks i 45 minutter og avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: trinnvis gradient av dietyleter (5-20%) i petroleumeter) som ga ren 6 (24,6 g, 74%) som en matt gul sirup.
'H NMR (DMSO-d6): 8 8,0-7,5 (m, 5H, C6H5CO), 4,85 (s, 1H, H-l), 4,63 (dd, 2H, H-2 og H-3, J=6,l Hz, J=ll,6 Hz), 4,24 (d, 1H, H-5, J5.5>=11,1 Hz), 4,10 (d, 1H, H-5', J5-.5=11,1 Hz), 3,17 (s, 1H, OCH3), 1,38 (s, 3H, CH3), 1,30 (s, 3H, CH3), 1,25 (s, 3H, CH3);
MS (matriks GT): FAB>0 m/z 291 (M-OCH3)+, 105 (C6H5CO)<+>FAB<0 m/z 121 (C6H5C02)\
EKSEMPEL 10
Fremstilling av 5-0-benzoyI-4-C-metyl-l,2,3-0-acetyl-a,P-D-ribofuranose - (7) Forbindelse 6 (22,5 g, 70 mmol) ble suspendert1en 80% vandig eddiksyre løsning (250 ml). Løsningen ble varmet til 100°C i 3 timer. Volumet ble deretter redusert til det halve og kofordampet med absolutt etanol og pyridin. Oljeresiduet ble løst i pyridin (280 ml) og deretter avkjølt til 0°C. Eddiksyreanhydrid (80 ml) og 4-dimetylaminopyridin (500 mg) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i etylacetat (11) og suksessivt vasket med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat løsning, IM saltsyre og vann. Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat og fordampet under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: trinnvis gradient og dietyleter (30-40%) i petroleumeter) som ga ren 7 (16,2 g, 60%) som en matt gul sirup. En liten fraksjon av materialet ble renset en gang til med silikagel kromatografi (samme eluent: system) for å separere a og P anomerene.
a anomer: 'H NMR (DMSO-d6): 8 8,1-7,5 (m, 5H, C6H5CO), 6,34 (pt, 1H, H-l, J=2,4 Hz, J=2,l Hz), 5,49 (m, 2H, H-2 g H-3), 4,33 (q, 2H, H-5 og H-5', J=l 1,6 Hz, J=18,7 Hz), 2,15 (s, 3H, CH3C02), 2,11 (s, 3H, CH3C02), 2,07 (s, 3H, CH3C02), 1,37 (s, 3H, CH3);
MS (matriks GT): FAB>0 m/z 121 (C6H5C02)\ 59 (CH3C02)".
p anomer:<*>H NMR (DMSO-d6): 8 8,1-7,5 (m, 5H, C6H5CO), 5,99 (s, 1H, H-l), 5,46 (d, 1H, H-2, J2.3= 5,3 HZ), 5,30 (d, 1H, H-2, J2.3=5,3 Hz), 4,39 (d, 1H, H-5, J5.5-=l 1,7 Hz), 4,19 (d, 1H, H-5', J5--5=l 1,7 Hz), 2,10 (s, 3H, CH3C02), 2,06 (s, 3H, CH3C02), 2,02 (s, 3H, CH3C02), 1,30 (s, 3H, CH3);
MS (matriks GT): FAB>0 m/z 335 (M-CH3C02)+, 275 (M-CH3C02"+H)<+>, 105 (C6H5CO)<+>, 43 (CH3CO)<+>FAB<0 m/z 121 (C6H5C02)<->, 59 (CH3CQ2)\
EKSEMPEL 11
Fremstilling av 0-6-difenylkarbamoyl-N<2->isobu<y>tiyl-9-(2,3-di-0-acetyl-5-0-benzoyl-4-C-metyl-P-D-ribofuranosyl)-8-metylguanin - (18)
Til en suspensjon av 0-6-difenylkarbamoyl-8-metyl-N<2->isobutyrylguanin i vannfri toluen (20 ml) ble det tilsatt N,0-bis(trimetylsilyl)acetamid (1,92 ml, 7,9 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet til refluks i 1 time. Forbindelse 7 (1,55 g, 3,93 mmol) ble løst i toluen (10 ml) og trimetylsilyltrifluormetansulfonat (TMSTf) (915 ml, 4,72 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble varmet til refluks i 30 minutter. Løsningen ble deretter avkjølt til romtemperatur og nøytralisert med en 5% vandig natriumhydrogenkarbonat løsning. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (200 ml). Den organiske fasen ble vasket med en 5% vandig natriumhydrogenkarbonat løsning (150 ml) og med vann (2 x 150 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over Na2SC>4og fordampet til tørrhet. Residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: trinnvis gradient av dietyleter (70-90%) i petroleumeter) som ga 18.
EKSEMPEL 12
Fremstilling av 9-(4-C-meryl-P-D-ribofuranosyl)-8-metylgiianin - (19) Tittelforbindelsen kan fremstilles i henhold til en publisert fremgangsmåte fra 18 (Waga, T.; Nishizaki, T.; Miyakawa, L.; Orhui, H.; Meguro, H. "Synthesis of 4'-C-methylnucleosides" Biosci. Biotechnol. Biochem. 1993, 57, 1433-1438).
En løsning 18 i metanolisk ammoniakk (på forhånd mettet ved -10°C) (20 ml) ble rørt ved romtemperatur over natten. Løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk og residuet fordelt mellom metylenklorid (60 ml) og vann (60 ml). Det vandige sjiktet ble vasket med metylenklorid (2 x 60 ml), og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med en RI 8 kolonnekromatografi (eluent vann/acetonitril 95/5) som ga 19.
EKSEMPEL 13
9-(2,3-di-O-acetyl-5-O-benzoyl-4-C-metyl-P-D-ribofuranosyl)-8-metyladenin-(20) En løsning av 7 (1,10 g, 2,79 mmol) i vannfri acetonitril (50 ml) ble behandlet med 8-metyladenin og stanninsyreklorid (SnCU, 660 ul, 5,58 mmol) og rørt ved romtemperatur over natten. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk, fortynnet med kloroform (100 ml) og behandlet med en kald mettet vandig løsning av NaHCC>3 (100 ml). Blandingen ble filtrert på celite og presipitatet ble vasket med varm kloroform. Filtratene ble kombinert, vasket med vann (100 ml) og saltvann (100 ml), tørket (Na2S04) og fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagel
kolonnekromatografi (eluent: trinnvis gradient av metanol (3-5%) i diklormetan) som ga 20.
EKSEMPEL 14
Fremstilling av 9-(4-C-metyl-P-D-ribofuranosyl)-8-metyladenin - (21) Tittelforbindelsen kan fremstilles i henhold til en publisert fremgangsmåte fra 20 (Waga, T.; Nishizaki, T.; Miyakawa, L.; Orhui, H.; Meguro, H. "Synthesis of 4'-C-methylnucleosides" Biosci. Biotechnol. Biochem. 1993,57,1433-1438).
En løsning av 20 i metanolisk ammoniakk (på forhånd mettet ved -10°C) (50 ml) ble rørt ved romtemperatur over natten. Løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk og residuet fordelt mellom metylenklorid (100 ml) og vann (100 ml). Det vandige sjiktet ble vasket md metylenklorid (2 x 100 ml) og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: trinnvis gradient av metanol (10-30%) i etylacetat) som ga 21.
På tilsvarende måte, men ved anvendelse av passende sukker og purinbaser ble følgende nukleosider med Formel XXXXII fremstilt.
hvori
R1,R<2>, R3,X1,X<2>og Y er som definert heri.
EKSEMPEL 15
Fremstilling av l-(5-0-benzoyl-4-C-metyl-2,3-0-acetyl-P-D-ribofuranosyl)-6-metyluracil - (8)
En suspensjon av 6-metyluracil ble behandlet med heksametyldisilazan (HMDS, 21 ml) og katalyttisk mengde ammoniumsulfat i løpet av 17 timer med refluks. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fordampet under redusert trykk og residuet, oppnådd som en fargeløs olje, ble fortynnet med vannfri 1,2-dikloretan (7,5 ml). Til den resulterende løsningen ble det tilsatt 7 (0,99 g, 2,51 mmol) i vannfri 1,2-dikloretan (14 ml), fulgt av tilsetting av trimetylsilyltrifluormetansulfonat (TMSTf, 0,97 ml, 5,02 mmol). Løsningen ble rørt i 2,5 timer ved romtemperatur under argonatmosfære og deretter fortynnet med kloroform (150 ml), vasket med samme volum av en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat løsning og til slutt med vann (2 x 100 ml). Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og deretter fordampet under redusert trykk. Det resulterende urene materialet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: trinnvis gradient av metanol (0-2%) i kloroform) som ga ren 8.
EKSEMPEL 16
Fremstilling av l-(4-C-metyl-p-D-ribofuranosyl)-6-metyIuracil - (9) Tittelforbindelsen kan fremstilles i henhold til en publisert fremgangsmåte fra 8 (Waga, T.; Nishizaki, T.; Miyakawa, I.; Orhui, H.; Meguro, H. "Synthesis of 4'-C-methylnucleosides" Biosci. Biotechnol. Biochem. 1993, 57, 1433-1438).
En løsning av 8 i metanolisk ammoniakk (på forhånd mettet ved -10°C) (27 ml) ble rørt ved romtemperatur over natten. Løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk og residuet fordelt mellom metylenklorid (40 ml) og vann (40 ml). Det vandige sjiktet ble vasket med metylenklorid (2 x 40 ml), konsentrert under redusert trykk og kofordampet flere ganger med absolutt etanol. Rekrystallisasjon fra en blanding av absolutt etanol/metanol ga 9.
EKSEMPEL 17
Fremstilling av l-(5-0-benozyl-4-C-metyl-2,3-0-acetyl-P-D-ribofuranosyl)-4-tio-6-metyluracil - (10)
Lawessons reagens (926 mg, 2,29 mmol) ble tilsatt under argon til en løsning av 8 i vannfri 1,2-dikloretan (65 ml) og reaksjonsblandingen ble rørt over natten under refluks. Løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk og residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: trinnvis gradient av metanol (1-2%) i kloroform) som ga ren 10.
EKSEMPEL 18
Fremstilling av l-(4-C-metyl-P-D-ribofuranosyl)-4-tio-6-metyluracil - (11)
En løsning av 10 i metanolisk ammoniakk (på forhånd mettet ved -10°C) (27 ml) og ble rørt ved romtemperatur over natten. Løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom metylenklorid (40 ml) og vann (40 ml). Det vandige sjiktet ble vasket med metylenklorid (2 x 40 ml), konsentrert under redusert trykk. Det urene materialet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: trinnvis gradient av metanol (5-7%) i metylenklorid) som ga 11, som ble lyofilisert.
EKSEMPEL 19
Fremstilling av l-(4-C-metyI-P-D-ribofuranosyl)-6-metylcytosin, hydroklorsyreform - (12)
Forbindelse 11 ble behandlet med metanolisk ammoniakk (på forhånd mettet ved - 10°C), (12 ml) ved 100°C i en rustfri stålbombe i 3 timer, deretter avkjølt til romtemperatur. Løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom metylenklorid (40 ml) og vann (40 ml). Det vandige sjiktet ble vasket med metylenklorid (40 ml) og konsentrert under redusert trykk. Det urene materialet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: metylenkloridVmetanol/ammoniumhydroksid 63:30:5). De oppsamlede fraksjonene ble fordampet under redusert trykk og i absolutt etanol (6,3 ml). Til løsningen ble det tilsatt en 2N saltsyre løsning (1,5 ml) og blandingen ble rørt før konsentrering under redusert trykk. Fremgangsmåten ble gjentatt 2 ganger og 12 ble presipitert fra absolutt etanol.
EKSEMPEL 20
Fremstilling av l-(5-0-benzoyl-4-C-metyl-2,3-0-acetyl-P-D-ribofuranosyl)-6-metyltymin - (13)
En suspensjon av 6-metyltymin ble behandlet med heksametyldisilazan (HMDS, 17 ml) og en katalytisk mengde ammoniumsulfat over natten under refluks. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fordampet under redusert trykk og residuet, oppnådd som en fargeløs olje, ble behandlet med vannfri 1,2-dikloretan (6 ml). Til den resulterende løsningen ble tilsatt 7 (1,0 g, 2,53 mmol) i vannfri 1,2-dikloretan (14 ml), fulgt av tilsetting av trimetylsilyltrifluormetansulfonat (TMSTf, 0,98 ml, 5,06 mmol). Løsningen ble rørt i 5 timer ved romtemperatur under en argonatmosfære og deretter fortynnet med kloroform (150 ml), vasket med samme volum av en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat løsning og til slutt med vann (2 x 100 ml). Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat, og deretter fordampet under redusert trykk. Det resulterende urene materialet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: 2% av metanol i kloroform) som ga ren 13.
EKSEMPEL 21
Fremstilling av l-(4-C-metyl-P-D-ribofuranosyl)-6-metyltymin - (14) Tittelforbindelsen kan fremstilles i henhold til publisert fremgangsmåte fra 13 (Waga, T.; Nishizaki, T.; Miyakawa, I.; Orhui, H.; Meguro, H. "Synthesis of 4'-C-methylnucleosides" Biosci. Biotechnol. Biochem. 1993, 57,1433-1438).
En løsning av 13 i metanolisk ammoniakk (på forhånd mettet ved -10°C) (60 ml) ble rørt ved romtemperatur over natten. Løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom metylenklorid (60 ml) og vann (60 ml). Det vandige sjiktet ble vasket med metylenklorid (2 x 60 ml), konsentrert under redusert trykk og kofordampet flere ganger med absolutt etanol. Rekrystallisasjon fra metanol ga 14.
EKSEMPEL 22
Fremstilling av l-(5,2,3-tri-0-acetyl-4-C-metyl-P-D-ribofuranosyl)-6-metyltymin - (15)
En løsning av 14 i vannfri pyridin (7,4 ml) ble behandlet med eddiksyreanhydrid (1,2 ml) og rørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk og residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: trinnvis gradient av metanol (0-5%) i metylenklorid) som ga 15.
EKSEMPEL 23
Fremstilling av l-(5,2,3-tri-0-aceryl-4-C-metyl-P-D-ribofuranosyI)-4-tio-6-metyltymin - (16)
Lawessons reagens (119 mg, 0,29 mmol) ble tilsatt under argon til en løsning av 15 i vannfri 1,2-dikloretan (11 ml) og reaksjonsblandingen ble rørt over natten under refluks. Løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk og residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: trinnvis gradient av metanol (1-2%) i kloroform) som ga 16.
EKSEMPEL 24
Fremstilling av l-(4-C-metyl-P-D-ribofuranosyl)-5-metyl-6-metylcytosin - (17), hydroklorid form
Forbindelse 16 ble behandlet med metanolisk ammoniakk (på forhånd mettet ved - 10°C), (10 ml) ved 100°C i en rustfri stålbombe i 3 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom metylenklorid (30 ml) og vann (30 ml). Det vandige sjiktet ble vasket med metylenklorid (2x30 ml) og konsentrert under redusert trykk. Det urene materialet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: 20% metanol i metylenklorid) som ga 17. Denne forbindelsen ble løst i EtOH 100 (1,5 ml), behandlet med en 2N saltsyre løsning (0,3 ml) og blandingen ble rørt før konsentrering under redusert trykk. Fremgangsmåten ble gjentatt to ganger og 17 ble presipitert fra absolutt etanol.
Alternativt ble følgende nukleosider med Formel XXXXIII fremstilt ved anvendelse av passende sukker og pyrimidinbaser.
hvori
R1,R<2>, R<3>, X<1>, X<2>og Y er som definert heri.
Alternativt ble følgende nukleosider med Formel XXXXIV fremstilt ved anvendelse av passende sukker og pyrimidin- eller purinbaser.
hvori
R1, R2,R3,R<6>, X og Base er som definert heri.
Alternativt ble følgende nukleosider med Formel XXXXV fremstilt ved anvendelse av passende sukker og pyrimidin- og purinbaser.
hvori
R',R%RJ,Xog Base er som definert heri.
Alternativt ble følgende nukleosider med Formel XXXXVI fremstilt ved anvendelse av passende sukker og pyrimidin- og purinbaser.
hvori
R1,R2,R<6>, X og Base er som definert heri.
Alternativt ble følgende nukleosider med Formel XXXXVII fremstilt ved anvendelse av passende sukker og pyrimidin- eller purinbaser.
hvori
R<1>,R<6>, R<7>, R8,R9, R<10>, X og Base er som definert heri.
Et antall undersøkelser er tilgjengelige for bestemmelse av potensen til testforbindelsene ovenfor viruser. Flere av disse biologiske undersøkelsene er beskrevet i eksemplene nedenfor.
EKSEMPEL 25
Anti-flavivirus eller pestivirus aktivitet
Forbindelsene kan fremvise anti-flavivirus eller pestivirus aktivitet ved å inhibere flavivirus eller pestivirus polymerase, ved inhibering av andre enzymer nødvendig i replikasjonssykelen eller på andre måter.
Fosforyleringsundersøkelsen av nukleosid ovenfor aktiv trifosfat
For å bestemme den cellulære metabolismen til forbindelsene ble HepG2 celler oppnådd fra "The American Type Culture Collection" (Rockville, MD) og ble dyrket i 255 cm vevsdyrkningskolber i minimum essensielt medium supplementert med ikke-essensielle aminosyrer, 1% penicillin-streoptomycin. Mediet ble fornyet hver tredje dag og cellene ble underdyrket en gang i uken. Etter løsning av det festede monosjiktet med en 10 minutters eksponering for 30 ml trypsin-EDTA ble tre etterfølgende vaskinger med medium, konfluente HepG2 celler sådd med en tetthet på 2,5 x IO<6>celler per brønn i en 6-brønns plate og eksponert for 10 uM til [<3>H] merket aktiv forbindelse (500 dpm/pmol) i de spesifiserte tidsperiodene. Cellene ble holdt ved 37°C under en 5% CO2atmosfære. På utvalgte tidspunkter ble cellene vasket tre ganger med iskaldt fosfatbufret saltvann (PBS). Intracellulær aktiv forbindelse og respektive metabolitter ble ekstrahert ved innkubering av cellepellets over natten ved -20°C med 60% metanol fulgt av ekstraksjon med ytterligere 20 ul kald metanol i 1 time på isbad. Ekstraktene ble deretter kombinert, tørket under forsiktig filtrerende luftstrøm og lagret ved -20°C til HPLC-analyse.
Biotilgjenglighetsundersøkelse hos cynomoghis aper
I løpet av 1 uke før studieinitieringen ble cynomolgus aper kirurgisk implantert med et kronisk venøst kateter og subkutant venøs adgangsåpning (VAP) for å lette blodoppsamling og undergikk en fysisk undersøkelse som inkluderer hematologi og serumkjemi evalueringer og kroppsvekten ble avledet. Hver ape (seks totalt) mottok totalt ca. 250 uCi<3>H aktivitet med hver dose av aktiv forbindelse på et doseringsnivå på 10 mg/kg ved en doseringskonsentrasjon på 5 mg/ml, enten via en intravenøs bolus (3 aper, IV) eller via oral tvangsforing (3 aper, PO). Hver doseringssprøyte veies før dosering for gravimetrisk å bestemme mengden formulering administrert. Urinprøver ble samlet opp via panneoppsamling ved angitte intervaller (ca. 18-0 timer før-dose, 0- 4,4-8 og 8-12 timer etterdosering) og behandlet. Blodprøver ble samlet opp i tillegg (før-dosering, 0,25,0,5,1,2, 3, 6, 8,12 og 24 timer etter dosering) via det kronisk venøse kateteret og VAP eller fra periferalt kar hvis den kroniske venøse kateterfremgangsmåten skulle være umulig. Blod og urinprøver ble analysert for maksimal konsentrasjon (TmakS), tid når maksimal konsentrasjon ble oppnådd (Tmaks), areal under kurven (AUC), halveringstid til doseringskonsentrasjonen (T1/2), klarering (CL), likevektsvolum og fordeling (Vss) og biotilgjengelighet (F).
Benmarg toksisitetsundersøkelse
Humane benmarg celler blir samlet opp fra normalt friske frivillige og den mononukleære kombinasjonen separeres ved Ficoll-Hypaque gradientsentrifugering som tidligere beskrevet av Sommadossi J-P, Carlisle R. "Toxicity of 3'-azido-3'-deoxythymidine and 9-(l,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin for normal human hematopoietic progenitor cells in viro" Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1987; 31:452-454; og Sommadossi J-P, Schinazi RF, Chu CK, Xie M-Y. "Comparison of cytotoxicity of the (-)- and (+)-enantiomer of 2',3'-dideoxy-3'-thiacytidine in normal human bone marrow progenitor cells" Biochemical Pharmacology 1992; 44:1921-1925. Dyrkningsundersøkelser for CFU-GM og BFU-E utføres ved anvendelse av en 2-sjikts myk agar eller metylcellulose fremgangsmåte. Legemidler fortynnes i vevsdyrkningsmedium og filtreres. Etter 14-18 dager ved 37°C i en fuktighetsinnstilt atmosfære ved 5% CO2i luft ble kolonier større enn 50 celler talt ved anvendelse av et invertert mikroskop. Resultatene presenteres som prosent inhibering av kolonidannelse under nærvær av legemiddel sammenlignet med løsemiddel kontrollkulturer.
Mitokondria toksisitetsundersøkelse
HepG2-celler dyrket i 12-brønns plater som beskrevet ovenfor eksponeres for forskjellige konsentrasjoner av legemidler som beskrevet av Pan-Zhou X-R, Cui L, Zhou X-J, Sommadossi J-P, Darley-Usmer VM. "Differential effects of antiretroviral nucleoside analogs on mitochondrial function in HepG" celles" Antimicrob. Agents Chemother. 2000; 44:496-503. Melkesyrenivåer i dyrkningsmediet etter 4 dagers legemiddeleksponering ble målt ved anvendelse av Boehringer melkesyre undersøkelseskit. Melkesyrenivåene normaliseres med celletall som måles ved hemocytometer telling.
Cytotoksisitets undersøkelse
Cellene sås med mellom 5 x 10<3>og 5 x 104/brønn i 96-brønns plater i dyrkningsmedium over natten ved 37°C i en fuktighetsinnstilt CO2(5%) atmosfære. Nytt vekstmedium som inneholder seriefortynninger fra legemidler blir deretter tilstått. Etter innkubering i 4 dager blir kulturene fiksert i 50% TCA og beiset med sulforhodaminB. Den optiske tettheten ble avlest ved 550 nm. Cytotoksisitetskonsentrasjonen ble uttrykt ved konsentrasjonen som kreves for å redusere celletallet med 50% (CC50).
Cellebeskyttelses undersøkelse ( CPA)
Undersøkelsen utføres i det vesentlige som beskrevet av Baginski, S.G.; Pevear, D.C.; Seipel, M.; Sun, S.C.C.; Benetatos, C.A.; Chunduru, S.K.; Rice, CM. og M.S. Collett "Mechanism of action of a pestivirus antiviral compound" PINAS USA 2000, 97/14), 7981-1986). MDBK-celler (ATCC) sås i 96-brønns dyrkningsplater (4 000 celler per brønn) 24 timer før anvendelse. Etter infisering med BVDV (stamme NADL, ATCC) ble en multiplisitet av infeksjon (MOI) med 0,02 plakkdannende enheter (PFU) per celle, ble seriefortynninger av testforbindelsene tilsatt til både infiserte og ikke-infiserte celler i en sluttkonsentrasjon på 0,5% DMSO i dyrkningsmedium. Hver fortynning ble testet i kvadruplikat. Celletetthetene og virusinokula justeres for å forsikre kontinuerlig cellevekst gjennom eksperimentet og for å oppnå mer enn 90% virus-indusert celledestruksjon i ikke-behandlede kontroller etter 4 dagers postinfeksjon. Etter fire dager ble platene fiksert med 50% TCA og beiset med sulforhodamin B. Den optiske tettheten i brønnene avleses i en mikroplateavleser ved 550 nm. 50% effektiv konsentrasjons (ECso)-verdier er definert som forbindelseskonsentrasjon som oppnår 50% reduksjon av cytopatisk effekt av viruset.
Plakk reduksjonsundersøkelse
For hver forbindelse ble den effektive konsentrasjonen bestemt i duplikat 24-brønn plater ved plakk reduksjonsundersøkelser. Celle monosjikt infiseres med 100 PFU/brønn av virus. Deretter blir seriefortynninger av testforbindelser i MEM supplementert med 2% ikke-aktivert serum og 0,75% metylcellulose tilsatt til monosjikene. Kulturer blir ytterligere innkubert ved 37°C i 3 dager, deretter fiksert med 50% etanol og 0,8% krystall fiolett, vasket og lufttørket. Deretter blir plakk talt for å bestemme konsentrasjonen for å oppnå 90% virussuppresjon.
Utbytte reduksjonsundersøkelse
For hver forbindelse ble konsentrasjonen for å oppnå en 6-logg reduksjon i viral tilsetting bestemt i duplikat 24-brønns plater ved utbytte reduksjonsundersøkelser. Undersøkelsen ble utført som beskrevet av Baginski, S.G.; Pevear, D.C; Seipel, M.; Sun, S.C.C; Benetatos, CA.; Chunduru, S.K.; Rice, CM. og M.S. Collett "Mechanism of action of a pestivirus antiviral compound" PNAS USA 2000, 97/14), 7981-7986, med mindre modifikasjoner. Kort fortalt ble MDBK-celler sådd i 24-brønns plater (2 x 105 celler per brønn) i 24 timer før infeksjon med BVDV (NADL-stamme) ved en multiplisitet av infeksjon (MOI) på 0,1 PFU per celle. Seriefortynninger av testforbindelser tilsettes til cellene i en sluttkonsentrasjon på 0,5% DMSO i dyrkningsmedium. Hver fortynning ble testet i duplikat. Etter tre dager ble cellekulturene (celle monosjikt og supernatanter) lysert ved tre fryse-tine sykler og virusutbyttet kvantifiseres ved plakkundersøkelse. Kort fortalt ble MDBK-cellene sådd i 6-brønns plater (5 x 105 celler per brønn) 24 timer før anvendelse. Cellene ble innokkulert med 0,2 ml test-lysater i 1 time, vasket og lagt over med 0,5% agarose i dyrkningsmedium. Etter 3 dager ble celle monosjiktene fiksert med 3,5% formaldehyd og beiset med 1% krystall fiolett (vekt/volum i 50% etanol) for å visualisere plakk. Plakk telles for å bestemme konsentrasjonen for å oppnå en 6-logg reduksjon i viral belastning.
EKSEMPEL 26
In vitro anti-viral aktivitet
In vitro anti-viral aktivitet ble testet i følgende cellelinjer: MT-4 for HIV; Vero 76, afrikansk grønn ape nyrecelle for SARS; BHK for bovine viral diaré virus; Sb-1 for poliovirus Sabin type-1; CVB-2, SVB-3, CVB-4 og CVA-9 for Coxackie viruser B-2, B-3, B-4 og A-9; og REO-1 for dobbeltstrenget RNA-viruser. Bemerk: BVDV = bovine viral diaré virus; YFV = gulfeber virus; DENV = tropefeber virus; WNV = West Nile virus; CVB-2 = Coxsackie B-2 virus; Sb-1 = Sabin type 1 poliomyelitt virus; og REO = dobbeltstrenget RNA retrovirus.
Claims (1)
1.
Forbindelse,karakterisert vedFormel (IX):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: R.'og R<2>er uavhengig H; fosfat; rettkjedet, forgrenet eller syklisk Cmoalkyl; CO-Cmo alkyl; CO-aryl; CO- CNOalkoksy(CMo)alkyl; CO-aryloksy (CM0alkyl); CO-substituert aryl; sulfonatester; benzyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, klor, brom, jod, hydroksyl, amino, Ci.ioalkylamino, arylamino, Q-ioalkoksy, aryloksy, nitro, cyano, sulfonsyre, sulfat, fosfonsyre, fosfat eller fosfonat; Q-ioalkylsulfonyl; arylsulfonyl; ar(Ci-io alkyl)sulfonyl; eller en aminosyre valgt fra a, p, y eller 8 glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, metionin, fenylalanin, tryptofan, prolin, serin, treonin, cystein, tyrosin, asparagin, glutamin, aspartat, glutamat, lysin, arginin og histidin i D- eller L-konfigurasjoner R' er en rett, forgrenet eller syklisk Cmoalkyl; en aminosyre valgt fra a, P, y eller 8 glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, metionin, fenylalanin, tryptofan, prolin, serin, treonin, cystein, tyrosin, asparagin, glutamin, aspartat, glutamat, lysin, arginin og histidin i D- eller L-konfigurasjoner; aryl; Cmo alkaryl; ar(Ci.io alkyl); Ci.ioalkoksyalkyl aryloksy(Cmo alkyl); eller sulfonat ester; X er O, S, S02eller CH2; Base<*>er en purin- eller pyrimidinbase; R12 er C(Y3)3; Y<3>er uavhengig H, F, Cl, Br eller I; og R<13>er fluor;
hvori aryl i hvert enkelt tilfelle betyr fenyl, bifenyl eller naftyl.;2.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat X er 0 ogY<3>erH.;3.
Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedatR<*>og R<2>er H.
4.
Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den innbefatter en mengde av en forbindelse som er effektiv for å behandle en flaviviridae infeksjon, hvor nevnte forbindelse er som definert i et hvilket som helst av kravene 1 -3 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 4,karakterisertv e d at bæreren er egnet for oral levering.
6.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 4,karakterisertv e d at den innbefatter en effektiv mengde av forbindelsen eller farmasøytisk akseptabelt salt derav for behandling av en vert infisert med West Nile virus, gulfeber, tropefeber virus eller BVDV.
7.
Sammensetning ifølge krav 4,karakterisert vedat flaviviridae viruset er hepatitt C.
8.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 4,karakterisertv e d at forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav er i form av en doseringsenhet.
9.
Sammensetning ifølge krav 8,karakterisert vedat doseringsenheten inneholder 0,1 til 50 mg eller 50 til 1 000 mg av forbindelsen eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.
10.
Sammensetning ifølge krav 8,karakterisert vedat nevnte doseringsenhet er en tablett eller kapsel.
11.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 4,karakterisertv e d at forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav er i vesentlig ren form.
12.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 4,karakterisertv e d at forbindelsen eller farmasøytisk akseptabelt salt derav er minst 90 vekt% av P-D-isomeren.
13.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 4,karakterisertv e d at forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav er minst 95 vekt% av P-D-isomeren.
14.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 4,karakterisertv e d at den ytterligere innbefatter farmasøytisk akseptabel bærer egnet for oral, parenteral, inhalant eller intravenøs levering.
15.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 4,karakterisertv e d at det farmasøytisk akseptable saltet er utvalgt fra gruppen som består av tosylat, metansulfonat, acetat, citrat, malonat, tartrat, suksinat, benzoat, askorat, a-ketoglutarat, a-glycerofosfat, format, fumarat, propionat, glykolat, laktat, pyruvat, oksalat, maleat, salicylat, sulfat, nitrat, bikarbonat, karbonatsalter, hydrobromat, hydroklorid, di-hydroklorid og fosforsyresalter.
16.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 15,karakterisertv e d at det farmasøytisk akseptable saltet er et hydrokloridsalt.
17.
Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for bruk ved behandling av en vert infisert med et flaviviridae virus.
18.
Forbindelse ifølge krav 17, hvor viruset er hepatitt C.
19.
Forbindelse ifølge krav 17, hvor verten er et menneske.
20.
Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller en farmasøytisk sammensetning ifølge hvilket som helst av kravene 4 til 16, for fremstilling av et medikament for behandling av en vert infisert med et flaviviridae virus.
21.
Anvendelse ifølge krav 20, hvor viruset er hepatitt C.
22.
Anvendelse ifølge krav 20, hvor verten er et menneske.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US39235002P | 2002-06-28 | 2002-06-28 | |
US39235102P | 2002-06-28 | 2002-06-28 | |
US46619403P | 2003-04-28 | 2003-04-28 | |
US47094903P | 2003-05-14 | 2003-05-14 | |
PCT/IB2003/003246 WO2004002999A2 (en) | 2002-06-28 | 2003-06-27 | Modified 2' and 3' -nucleoside produgs for treating flaviridae infections |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20050465L NO20050465L (no) | 2005-01-27 |
NO330755B1 true NO330755B1 (no) | 2011-07-04 |
Family
ID=30003988
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20050465A NO330755B1 (no) | 2002-06-28 | 2005-01-27 | Forbindelse, farmasøytisk sammensetning samt anvendelser derav |
NO20110343A NO20110343A1 (no) | 2002-06-28 | 2011-03-04 | Modifiserte 2` - og 3`-nukleosid prodrug for behandling av flaviviridae infeksjoner |
NO2014019C NO2014019I1 (no) | 2002-06-28 | 2014-07-30 | Sofosbuvir |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20110343A NO20110343A1 (no) | 2002-06-28 | 2011-03-04 | Modifiserte 2` - og 3`-nukleosid prodrug for behandling av flaviviridae infeksjoner |
NO2014019C NO2014019I1 (no) | 2002-06-28 | 2014-07-30 | Sofosbuvir |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
EP (3) | EP2332952B1 (no) |
JP (7) | JP2005533817A (no) |
KR (1) | KR20050048544A (no) |
CN (6) | CN104193791A (no) |
AP (1) | AP2005003212A0 (no) |
AR (2) | AR043298A1 (no) |
AU (1) | AU2003247084B9 (no) |
BR (2) | BR0312271A (no) |
CA (1) | CA2490191C (no) |
CY (2) | CY1115417T1 (no) |
DE (1) | DE14169110T1 (no) |
DK (1) | DK1523489T3 (no) |
ES (1) | ES2469569T3 (no) |
HK (3) | HK1204624A1 (no) |
IL (1) | IL165893A0 (no) |
MA (1) | MA27375A1 (no) |
MX (1) | MXPA04012709A (no) |
MY (1) | MY140819A (no) |
NO (3) | NO330755B1 (no) |
PE (3) | PE20040636A1 (no) |
PL (1) | PL374831A1 (no) |
PT (1) | PT1523489E (no) |
RS (1) | RS114004A (no) |
RU (1) | RU2483075C2 (no) |
TW (3) | TW200500375A (no) |
UY (3) | UY27876A1 (no) |
WO (1) | WO2004002999A2 (no) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10287311B2 (en) | 2003-05-30 | 2019-05-14 | Gilead Pharmasset Llc | Modified fluorinated nucleoside analogues |
Families Citing this family (151)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
CZ301182B6 (cs) | 2000-05-26 | 2009-12-02 | Idenix (Cayman) Limited | Použití nukleosidových derivátu pro výrobu farmaceutických prostredku pro lécení infekcí vyvolaných flaviviry a pestiviry |
US6875751B2 (en) | 2000-06-15 | 2005-04-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides |
ES2469569T3 (es) * | 2002-06-28 | 2014-06-18 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Prof�rmacos de nucle�sidos modificados en 2' y 3' para el tratamiento de infecciones de Flaviviridae |
WO2004009020A2 (en) | 2002-07-24 | 2004-01-29 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolopyrimidine thionucleoside analogs as antivirals |
DE10238722A1 (de) | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Bayer Ag | Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse |
BR0315806A (pt) | 2002-10-31 | 2005-09-13 | Metabasis Therapeutics Inc | Fosfato diésteres cìclicos de 1,3-propano-1-aril diós e seu uso na preparação de pró-drogas |
HUE033832T2 (en) | 2002-11-15 | 2018-01-29 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and Flaviviridae mutation |
GB0317009D0 (en) | 2003-07-21 | 2003-08-27 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
EP1658302B1 (en) | 2003-07-25 | 2010-08-25 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Purine nucleoside analogues for treating diseases caused by flaviviridae including hepatitis c |
US20050182252A1 (en) | 2004-02-13 | 2005-08-18 | Reddy K. R. | Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives |
EA013207B1 (ru) | 2004-02-20 | 2010-04-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Ингибиторы вирусной полимеразы |
EP1758453B1 (en) | 2004-06-15 | 2014-07-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
RU2433124C2 (ru) | 2004-09-14 | 2011-11-10 | Фармассет, Инк. | Способ получения 2'-фтор-2'-алкилзамещенных или других замещенных рибофуранозилпиримидинов и пуринов и их производных |
KR20070073805A (ko) * | 2004-09-24 | 2007-07-10 | 이데닉스 (케이만) 리미티드 | 플라비바이러스, 페스티바이러스 및 헤파시바이러스를치료하기 위한 방법 및 조성물 |
WO2006119061A2 (en) | 2005-05-02 | 2006-11-09 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
TWI387603B (zh) | 2005-07-20 | 2013-03-01 | Merck Sharp & Dohme | Hcv ns3蛋白酶抑制劑 |
RU2008107972A (ru) | 2005-08-01 | 2009-09-10 | Мерк энд Ко., Инк. (US) | Макроциклические пептиды в качестве ингибиторов ns3-протеазы hcv |
RU2422454C2 (ru) | 2005-12-09 | 2011-06-27 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Антивирусные нуклеозиды |
US8895531B2 (en) | 2006-03-23 | 2014-11-25 | Rfs Pharma Llc | 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents |
WO2007113159A1 (en) | 2006-04-04 | 2007-10-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 3',5'-di-o-acylated nucleosides for hcv treatment |
GB0609178D0 (en) * | 2006-05-09 | 2006-06-21 | Univ Cardiff | Novel compounds |
GB0609492D0 (en) | 2006-05-15 | 2006-06-21 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
US8058260B2 (en) | 2006-05-22 | 2011-11-15 | Xenoport, Inc. | 2′-C-methyl-ribofuranosyl cytidine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof |
GB0612423D0 (en) | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
ES2358853T3 (es) | 2006-10-10 | 2011-05-16 | Medivir Ab | Inhibidor nucleosídico de vhc. |
JP5252459B2 (ja) | 2006-10-10 | 2013-07-31 | ギリアド ファーマセット エルエルシー | リボフラノシルピリミジンヌクレオシドの調製 |
AU2007309546A1 (en) | 2006-10-24 | 2008-05-02 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | HCV NS3 protease inhibitors |
US8309540B2 (en) | 2006-10-24 | 2012-11-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
US8138164B2 (en) | 2006-10-24 | 2012-03-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
WO2008057209A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
WO2008057208A2 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
KR101165936B1 (ko) | 2006-11-09 | 2012-07-19 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 티아졸 및 옥사졸-치환된 아릴아마이드 |
GB0625345D0 (en) | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
AU2007335962B2 (en) | 2006-12-20 | 2012-09-06 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Antiviral indoles |
GB0625349D0 (en) | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
US7951789B2 (en) | 2006-12-28 | 2011-05-31 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
AU2007342367B2 (en) | 2007-01-05 | 2012-12-06 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection |
US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
CA2693537C (en) | 2007-07-17 | 2013-06-25 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis c infections |
CA2699891C (en) | 2007-07-19 | 2013-10-22 | Nigel Liverton | Macrocyclic compounds as antiviral agents |
JP5498392B2 (ja) | 2007-11-30 | 2014-05-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン誘導体及びcns障害の治療のためのpde9aモジュレーターとしてのそれらの使用 |
BR122018070508B8 (pt) | 2007-12-17 | 2021-07-27 | Hoffmann La Roche | derivados de arilamida triazol-substituída e seu uso |
EP2234976B1 (en) | 2007-12-17 | 2013-04-10 | F. Hoffmann-La Roche AG | Novel pyrazole-substituted arylamides |
CN103214464B (zh) | 2007-12-17 | 2015-02-18 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 四唑取代的芳基酰胺衍生物和它们作为p2x3和/或p2x2/3嘌呤能受体拮抗物的用途 |
CA2708791C (en) | 2007-12-17 | 2016-06-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazole-substituted arylamides and uses thereof as p2x receptor antagonists |
US8227431B2 (en) | 2008-03-17 | 2012-07-24 | Hetero Drugs Limited | Nucleoside derivatives |
TW200946541A (en) | 2008-03-27 | 2009-11-16 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound |
UA105362C2 (en) | 2008-04-02 | 2014-05-12 | Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators |
EP2268288A4 (en) * | 2008-04-15 | 2012-05-30 | Rfs Pharma Llc | NUCLEOSIDE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF CALICIVIRIDAE INFECTIONS, INCLUDING NOROVIRUS INFECTIONS |
US8461107B2 (en) | 2008-04-28 | 2013-06-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
TW201012814A (en) * | 2008-07-01 | 2010-04-01 | Centocor Ortho Biotech Products L P | Cyclopropyl polymerase inhibitors |
KR20110065440A (ko) | 2008-07-02 | 2011-06-15 | 아이데닉스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 바이러스 감염의 치료를 위한 화합물 및 제약 조성물 |
DK2540350T3 (da) | 2008-07-22 | 2014-08-04 | Merck Sharp & Dohme | Kombinationer af en makrocyklisk quinoxalinforbindelse, hvilken er enhcv-ns3-protease-inhibitor med andre hcv-midler |
PE20110383A1 (es) | 2008-09-08 | 2011-07-15 | Boehringer Ingelheim Int | Pirazolopirimidinonas como inhibidores de la fosfodiesterasa 9a (pde9a) |
WO2010027935A1 (en) | 2008-09-08 | 2010-03-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ahcy hydrolase inhibitors for treatment of hyper homocysteinemia |
PA8852101A1 (es) * | 2008-12-08 | 2010-07-27 | Medivir Ab | Nucleótidos uracil ciclopropílicos |
KR20110104074A (ko) | 2008-12-23 | 2011-09-21 | 파마셋 인코포레이티드 | 퓨린 뉴클레오시드의 합성 |
SG172359A1 (en) | 2008-12-23 | 2011-07-28 | Pharmasset Inc | Nucleoside phosphoramidates |
CL2009002208A1 (es) | 2008-12-23 | 2010-10-29 | Gilead Pharmasset Llc | Un compuesto (2s)-2-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2-amino-6-etoxi-9h-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)(hidroxi)fosforilamino)propanoico, inhibidores de la replicacion de arn viral; composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de infeccion por hepatitis c, virus del nilo occidental, entre otras. |
WO2010082050A1 (en) | 2009-01-16 | 2010-07-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections |
GB0900914D0 (en) | 2009-01-20 | 2009-03-04 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antiviral agents |
JP5690286B2 (ja) | 2009-03-04 | 2015-03-25 | イデニク プハルマセウティカルス,インコーポレイテッド | ホスホチオフェン及びホスホチアゾールhcvポリメラーゼ阻害剤 |
KR20120003868A (ko) | 2009-03-31 | 2012-01-11 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 1―헤테로사이클릴―1,5―디하이드로―피라졸로[3,4―d]피리미딘―4―온 유도체 및 pde9a 조절인자로서의 이의 용도 |
US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
TWI583692B (zh) | 2009-05-20 | 2017-05-21 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
SG177308A1 (en) | 2009-06-22 | 2012-02-28 | Hoffmann La Roche | Novel biphenyl and phenyl-pyridine amides |
SG177301A1 (en) | 2009-06-22 | 2012-02-28 | Hoffmann La Roche | Novel indole, indazole and benzimidazole arylamides as p2x3 and/or p2x2/3 antagonists |
CN102438989B (zh) | 2009-06-22 | 2015-05-27 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 噁唑酮和吡咯烷酮取代的芳基酰胺 |
EP2459582B1 (en) | 2009-07-30 | 2015-05-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors |
WO2011017389A1 (en) | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv |
CA2780044A1 (en) | 2009-11-14 | 2011-05-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Biomarkers for predicting rapid response to hcv treatment |
WO2011063076A1 (en) | 2009-11-19 | 2011-05-26 | Itherx Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating hepatitis c virus with oxoacetamide compounds |
SG181104A1 (en) | 2009-12-02 | 2012-07-30 | Hoffmann La Roche | Biomarkers for predicting sustained response to hcv treatment |
JP2013514982A (ja) | 2009-12-18 | 2013-05-02 | イデニク プハルマセウティカルス,インコーポレイテッド | 5,5−縮合アリーレン又はヘテロアリーレンc型肝炎ウイルス阻害剤 |
KR101715981B1 (ko) | 2010-03-31 | 2017-03-13 | 길리애드 파마셋 엘엘씨 | 뉴클레오사이드 포스포르아미데이트 |
US8680071B2 (en) | 2010-04-01 | 2014-03-25 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
BR112013003097B1 (pt) | 2010-08-12 | 2021-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cicloalquil-pirazolopirimidinonas e composição farmacêutica |
CA2812962C (en) | 2010-09-22 | 2020-03-31 | Alios Biopharma, Inc. | Azido nucleosides and nucleotide analogs |
AR084044A1 (es) | 2010-11-30 | 2013-04-17 | Pharmasset Inc | Compuestos 2’-espiro-nucleosidos |
WO2012080050A1 (en) | 2010-12-14 | 2012-06-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound |
US9353100B2 (en) | 2011-02-10 | 2016-05-31 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating HCV infections |
US8809345B2 (en) | 2011-02-15 | 2014-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders |
US20120252721A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor |
CN103842369A (zh) | 2011-03-31 | 2014-06-04 | 埃迪尼克斯医药公司 | 用于治疗病毒感染的化合物和药物组合物 |
CN103476783A (zh) | 2011-04-13 | 2013-12-25 | 吉里德科学公司 | 用于抗病毒治疗的1’-取代的嘧啶n-核苷类似物 |
CA2847892A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
US9403863B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-08-02 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
MD4589C1 (ro) | 2011-09-16 | 2019-03-31 | Gilead Pharmasset Llc | Compoziţie farmaceutică cu conţinut de sofosbuvir şi utilizarea acesteia în tratamentul hepatitei virale C |
US8507460B2 (en) | 2011-10-14 | 2013-08-13 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 3′,5′-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
WO2013074386A2 (en) | 2011-11-15 | 2013-05-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hcv ns3 protease inhibitors |
US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
US9089574B2 (en) | 2011-11-30 | 2015-07-28 | Emory University | Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections |
DK2794627T3 (en) | 2011-12-22 | 2019-01-14 | Alios Biopharma Inc | SUBSTITUTED NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES AND ANALOGUES THEREOF |
US20130217644A1 (en) | 2012-02-13 | 2013-08-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical Compositions of 2'-C-Methyl-Guanosine, 5'-[2[(3-Hydroxy-2,2-Dimethyl-1-Oxopropyl)Thio]Ethyl N-(Phenylmethyl)Phosphoramidate] |
USRE48171E1 (en) | 2012-03-21 | 2020-08-25 | Janssen Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
US9441007B2 (en) | 2012-03-21 | 2016-09-13 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
MD20140134A2 (ro) | 2012-05-22 | 2015-04-30 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compuşi ai D-aminoacizilor pentru tratamentul bolilor hepatice |
WO2013177188A1 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection |
WO2013177195A1 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection |
CN104395330B (zh) | 2012-05-25 | 2018-03-13 | 爱尔兰詹森科学公司 | 尿嘧啶基螺氧杂环丁烷核苷 |
CN104936970A (zh) | 2012-10-08 | 2015-09-23 | 埃迪尼克斯医药公司 | 用于hcv感染的2′-氯核苷类似物 |
WO2014063019A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Dinucleotide compounds for hcv infection |
EP2909222B1 (en) | 2012-10-22 | 2021-05-26 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection |
US20140140952A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-Alanine Ester of Sp-Nucleoside Analog |
EP2920195A1 (en) | 2012-11-14 | 2015-09-23 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | D-alanine ester of rp-nucleoside analog |
EP2919792B1 (en) * | 2012-11-19 | 2020-05-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2 -alkynyl substituted nucleoside derivatives for treating viral diseases |
WO2014099941A1 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
WO2014100505A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
MY172166A (en) | 2013-01-31 | 2019-11-15 | Gilead Pharmasset Llc | Combination formulation of two antiviral compounds |
WO2014121418A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
WO2014121417A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
EP2970358B1 (en) | 2013-03-04 | 2021-06-30 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv |
US9339541B2 (en) | 2013-03-04 | 2016-05-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV |
RU2534613C2 (ru) | 2013-03-22 | 2014-11-27 | Александр Васильевич Иващенко | Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения |
US9187515B2 (en) | 2013-04-01 | 2015-11-17 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2′,4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV |
WO2014169280A2 (en) | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated nucleoside prodrugs useful for treating hcv |
WO2014197578A1 (en) | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv |
US20150037282A1 (en) | 2013-08-01 | 2015-02-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease |
PL3650014T3 (pl) | 2013-08-27 | 2022-01-31 | Gilead Pharmasset Llc | Preparat złożony dwóch związków przeciwwirusowych |
ES2927955T3 (es) * | 2013-09-11 | 2022-11-14 | Univ Emory | Composiciones de nucleótidos y nucleósidos y sus usos |
US20160229866A1 (en) | 2013-09-20 | 2016-08-11 | Idenix Pharmaceuticals Inc. | Hepatitis c virus inhibitors |
CA2927010C (en) * | 2013-10-11 | 2022-06-07 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
WO2015061683A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv |
US20160271162A1 (en) | 2013-11-01 | 2016-09-22 | Idenix Pharmacueticals, Llc | D-alanine phosphoramide pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv |
EP3074399A1 (en) | 2013-11-27 | 2016-10-05 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection |
US10683321B2 (en) | 2013-12-18 | 2020-06-16 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 4′-or nucleosides for the treatment of HCV |
CN114404427A (zh) | 2014-02-13 | 2022-04-29 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
EP3113763A1 (en) | 2014-03-05 | 2017-01-11 | Idenix Pharmaceuticals LLC | Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv |
US20170066779A1 (en) | 2014-03-05 | 2017-03-09 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof |
WO2015134561A1 (en) | 2014-03-05 | 2015-09-11 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection |
WO2015161137A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv |
CN103992360A (zh) * | 2014-04-21 | 2014-08-20 | 中美华世通生物医药科技(武汉)有限公司 | 一种适于工业化生产的还原方法 |
EP3797782A1 (en) * | 2014-06-24 | 2021-03-31 | Janssen BioPharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof for use in the treatment of viral infections |
EP3164136A4 (en) | 2014-07-02 | 2018-04-04 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and uses therof |
AU2016229966B2 (en) | 2015-03-06 | 2018-09-27 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Beta-D-2'-deoxy-2'alpha-fluoro-2'-beta-C-substituted-2-modified-N6-substituted purine nucleotides for HCV treatment |
US10202412B2 (en) | 2016-07-08 | 2019-02-12 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections |
ES2907874T3 (es) | 2016-09-07 | 2022-04-26 | Atea Pharmaceuticals Inc | Nucleótidos de purina 2'-sustituidos-N6-sustituidos para el tratamiento de virus de ARN |
CN115477679A (zh) | 2017-02-01 | 2022-12-16 | 阿堤亚制药公司 | 用于治疗丙型肝炎病毒的核苷酸半硫酸盐 |
WO2018217884A1 (en) * | 2017-05-23 | 2018-11-29 | Regents Of The University Of Minnesota | Antibacterial agents including histidine kinase inhibitors |
CN109748943A (zh) * | 2017-11-03 | 2019-05-14 | 中国科学院上海药物研究所 | 2’-c-甲基取代核苷类化合物及其制备与用途 |
JP2021521118A (ja) | 2018-04-10 | 2021-08-26 | アテア ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 肝硬変を伴うhcv感染患者の治療 |
TWI794742B (zh) | 2020-02-18 | 2023-03-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 抗病毒化合物 |
TW202245800A (zh) | 2020-02-18 | 2022-12-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 抗病毒化合物 |
CN115135383B (zh) | 2020-02-18 | 2024-06-11 | 吉利德科学公司 | 抗病毒化合物 |
US10874687B1 (en) | 2020-02-27 | 2020-12-29 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Highly active compounds against COVID-19 |
CN111995649A (zh) * | 2020-04-09 | 2020-11-27 | 瀚海新拓(杭州)生物医药有限公司 | 一种蝶啶酮核苷酸类似物及其药物组合物、制备方法和医药用途 |
CN115955978A (zh) * | 2020-04-28 | 2023-04-11 | 南湖制药公司 | 干扰素tau作为抗病毒疗法 |
WO2022008025A1 (en) * | 2020-07-05 | 2022-01-13 | Since & Technology Development Fund Authority | 2-hydroxyiminopyrimidine nucleosides and derivitives and antiviral uses thereto |
JP2024512771A (ja) | 2021-04-16 | 2024-03-19 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | アミドを使用してカルバヌクレオシドを調製する方法 |
CN112979733B (zh) * | 2021-04-25 | 2021-09-10 | 南京颐媛生物医学研究院有限公司 | 抗乙肝病毒的化合物及其制备方法和应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001090121A2 (en) * | 2000-05-23 | 2001-11-29 | Idenix (Cayman) Limited | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
Family Cites Families (115)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1521076A (fr) * | 1966-05-02 | 1968-04-12 | Merck & Co Inc | Nucléosides de purines substituées |
DE1695411A1 (de) * | 1966-05-02 | 1971-04-15 | Merck & Co Inc | Substituierte Purin-Nucleoside und Verfahren zu deren Herstellung |
US3480613A (en) * | 1967-07-03 | 1969-11-25 | Merck & Co Inc | 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof |
US3798209A (en) | 1971-06-01 | 1974-03-19 | Icn Pharmaceuticals | 1,2,4-triazole nucleosides |
USRE29835E (en) | 1971-06-01 | 1978-11-14 | Icn Pharmaceuticals | 1,2,4-Triazole nucleosides |
US4522811A (en) | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
FR2562543B1 (fr) | 1984-04-10 | 1987-09-25 | Elf Aquitaine | Nouveaux phosphonites cycliques, leur preparation et applications |
NL8403224A (nl) | 1984-10-24 | 1986-05-16 | Oce Andeno Bv | Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen. |
US5223263A (en) | 1988-07-07 | 1993-06-29 | Vical, Inc. | Liponucleotide-containing liposomes |
JP2706666B2 (ja) * | 1987-07-31 | 1998-01-28 | 大鵬薬品工業株式会社 | 2’−デオキシ−5−フルオロウリジン誘導体及びその塩 |
GB8719367D0 (en) | 1987-08-15 | 1987-09-23 | Wellcome Found | Therapeutic compounds |
JPH03501253A (ja) | 1987-09-22 | 1991-03-22 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | エイズ(aids)治療を目的とするリポソームによるヌクレオシド類似物質 |
EP0346108A3 (en) * | 1988-06-09 | 1991-04-24 | The Wellcome Foundation Limited | Anti-infective nucleosides |
US5705363A (en) | 1989-03-02 | 1998-01-06 | The Women's Research Institute | Recombinant production of human interferon τ polypeptides and nucleic acids |
JPH0368564A (ja) | 1989-04-27 | 1991-03-25 | Tsumura & Co | 核酸誘導体 |
JPH032193A (ja) * | 1989-05-30 | 1991-01-08 | Ube Ind Ltd | 5―フルオロウリジン及び2′―デオキシー5―フルオロウリジン誘導体 |
US5411947A (en) | 1989-06-28 | 1995-05-02 | Vestar, Inc. | Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug |
US5194654A (en) | 1989-11-22 | 1993-03-16 | Vical, Inc. | Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use |
JPH0383994A (ja) * | 1989-08-28 | 1991-04-09 | Kuraray Co Ltd | 2’―デオキシ―5―フルオロウリジン誘導体及びその塩、その製造方法並びにそれを有効成分として含有する抗腫瘍剤 |
US5463092A (en) | 1989-11-22 | 1995-10-31 | Vestar, Inc. | Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use |
US5026687A (en) | 1990-01-03 | 1991-06-25 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds |
JPH05506230A (ja) | 1990-04-06 | 1993-09-16 | ジーンラブス テクノロジイズ インコーポレイテッド | C型肝炎ウイルスエピトープ |
WO1991016920A1 (en) | 1990-05-07 | 1991-11-14 | Vical, Inc. | Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs |
EP0531452A4 (en) | 1990-05-29 | 1993-06-09 | Vical, Inc. | Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives |
DE69115694T2 (de) | 1990-06-13 | 1996-10-17 | Arnold Newton Mass. Glazier | Phosphorylierte prodrugs |
US5372808A (en) | 1990-10-17 | 1994-12-13 | Amgen Inc. | Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect |
US5256641A (en) | 1990-11-01 | 1993-10-26 | State Of Oregon | Covalent polar lipid-peptide conjugates for immunological targeting |
US5543390A (en) | 1990-11-01 | 1996-08-06 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University | Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting |
US5543389A (en) | 1990-11-01 | 1996-08-06 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization | Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves |
US5149794A (en) | 1990-11-01 | 1992-09-22 | State Of Oregon | Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting |
US5595732A (en) | 1991-03-25 | 1997-01-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Polyethylene-protein conjugates |
US5157027A (en) | 1991-05-13 | 1992-10-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method |
CA2112803A1 (en) | 1991-07-12 | 1993-01-21 | Karl Y. Hostetler | Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis b |
US5554728A (en) | 1991-07-23 | 1996-09-10 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors |
TW224053B (no) | 1991-09-13 | 1994-05-21 | Paul B Chretien | |
JPH0597887A (ja) * | 1991-10-02 | 1993-04-20 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 新規2’−デオキシ−5−フルオロウリジン誘導体 |
US5676942A (en) | 1992-02-10 | 1997-10-14 | Interferon Sciences, Inc. | Composition containing human alpha interferon species proteins and method for use thereof |
US5610054A (en) | 1992-05-14 | 1997-03-11 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Enzymatic RNA molecule targeted against Hepatitis C virus |
GB9226729D0 (en) | 1992-12-22 | 1993-02-17 | Wellcome Found | Therapeutic combination |
JPH06211890A (ja) * | 1993-01-12 | 1994-08-02 | Yamasa Shoyu Co Ltd | 2’−デオキシ−2’(s)−置換アルキルシチジン誘導体 |
JPH06228186A (ja) * | 1993-01-29 | 1994-08-16 | Yamasa Shoyu Co Ltd | 2’−デオキシ−(2’s)−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体 |
CN1078478C (zh) | 1993-02-24 | 2002-01-30 | 王瑞駪 | 活性抗病毒聚合物的组成及应用方法 |
WO1994026273A1 (en) | 1993-05-12 | 1994-11-24 | Hostetler Karl Y | Acyclovir derivatives for topical use |
WO1995003056A1 (fr) | 1993-07-19 | 1995-02-02 | Tokyo Tanabe Company Limited | Inhibiteur de proliferation du virus de l'hepatite c |
US5951974A (en) | 1993-11-10 | 1999-09-14 | Enzon, Inc. | Interferon polymer conjugates |
WO1995013090A1 (en) | 1993-11-10 | 1995-05-18 | Enzon, Inc. | Improved interferon polymer conjugates |
DE4415539C2 (de) | 1994-05-03 | 1996-08-01 | Osama Dr Dr Med Omer | Pflanzen mit virustatischer und antiviraler Wirkung |
DE4432623A1 (de) | 1994-09-14 | 1996-03-21 | Huels Chemische Werke Ag | Verfahren zur Bleichung von wäßrigen Tensidlösungen |
US5738846A (en) | 1994-11-10 | 1998-04-14 | Enzon, Inc. | Interferon polymer conjugates and process for preparing the same |
US5696277A (en) | 1994-11-15 | 1997-12-09 | Karl Y. Hostetler | Antiviral prodrugs |
JP3786447B2 (ja) | 1995-03-31 | 2006-06-14 | エーザイ株式会社 | C型肝炎の予防・治療剤 |
GB9606264D0 (en) * | 1995-07-13 | 1996-05-29 | Hoffmann La Roche | Pyrimidine nucleoside derivatives |
US5981247A (en) | 1995-09-27 | 1999-11-09 | Emory University | Recombinant hepatitis C virus RNA replicase |
US5908621A (en) | 1995-11-02 | 1999-06-01 | Schering Corporation | Polyethylene glycol modified interferon therapy |
US5980884A (en) | 1996-02-05 | 1999-11-09 | Amgen, Inc. | Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon |
AU2064297A (en) | 1996-02-29 | 1997-09-16 | Immusol, Inc | Hepatitis c virus ribozymes |
US5633388A (en) | 1996-03-29 | 1997-05-27 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C |
US5830905A (en) | 1996-03-29 | 1998-11-03 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C |
US5990276A (en) | 1996-05-10 | 1999-11-23 | Schering Corporation | Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease |
GB9609932D0 (en) | 1996-05-13 | 1996-07-17 | Hoffmann La Roche | Use of IL-12 and IFN alpha for the treatment of infectious diseases |
US5891874A (en) | 1996-06-05 | 1999-04-06 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compound |
US5837257A (en) | 1996-07-09 | 1998-11-17 | Sage R&D | Use of plant extracts for treatment of HIV, HCV and HBV infections |
JP3927630B2 (ja) | 1996-09-27 | 2007-06-13 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ウイルス感染症の予防・治療剤 |
US5922757A (en) | 1996-09-30 | 1999-07-13 | The Regents Of The University Of California | Treatment and prevention of hepatic disorders |
IL129118A0 (en) * | 1996-10-16 | 2000-02-17 | Icn Pharmaceuticals | Purine L-nucleosides analogs and uses thereof |
HU227742B1 (en) | 1996-10-18 | 2012-02-28 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease |
CA2271135A1 (en) * | 1996-11-12 | 1998-05-22 | Medivir Ab | Nucleosides |
GB9623908D0 (en) | 1996-11-18 | 1997-01-08 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
IL119833A (en) | 1996-12-15 | 2001-01-11 | Lavie David | Hypericum perforatum extracts for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis |
US6004933A (en) | 1997-04-25 | 1999-12-21 | Cortech Inc. | Cysteine protease inhibitors |
PL193237B1 (pl) | 1997-06-30 | 2007-01-31 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Pochodne 1-aminoalkilocykloheksanu, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie |
WO1999007734A2 (en) | 1997-08-11 | 1999-02-18 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis c inhibitor peptide analogues |
ES2162393T3 (es) | 1997-09-21 | 2001-12-16 | Schering Corp | Terapia de combinacion para erradicar el hcv-rna detectable en pacientes con infeccion de hepatitis c cronica. |
US5981709A (en) | 1997-12-19 | 1999-11-09 | Enzon, Inc. | α-interferon-polymer-conjugates having enhanced biological activity and methods of preparing the same |
DK1058686T3 (da) * | 1998-02-25 | 2007-03-05 | Univ Emory | 2'-fluornukleosider |
US6312662B1 (en) | 1998-03-06 | 2001-11-06 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Prodrugs phosphorus-containing compounds |
WO1999045016A2 (en) | 1998-03-06 | 1999-09-10 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel prodrugs for phosphorus-containing compounds |
GB9806815D0 (en) | 1998-03-30 | 1998-05-27 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
ES2172288T3 (es) | 1998-05-15 | 2002-09-16 | Schering Corp | Terapia de combinacion que comprende ribavirina e interferon alfa en pacientes que no han sido sometidos a tratamiento antiviral y que tienen infeccion cronica de hepatitis c. |
ATE307597T1 (de) | 1998-06-08 | 2005-11-15 | Hoffmann La Roche | Verwendung von peg-ifn-alpha und ribavirin zur behandlung chronischer hepatitis c |
US6323180B1 (en) | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
CN100387237C (zh) | 1998-08-10 | 2008-05-14 | 艾丹尼克斯(开曼)有限公司 | 用于治疗乙型肝炎的β-L-2'-脱氧-核苷 |
FR2784892B1 (fr) | 1998-10-23 | 2001-04-06 | Smith & Nephew Kinetec Sa | Attelle de mobilisation passive repliable pour membre inferieur |
WO2000037110A2 (en) | 1998-12-18 | 2000-06-29 | Schering Corporation | Ribavirin-pegylated interferon alfa induction hcv combination therapy |
DE60030263T2 (de) | 1999-03-05 | 2007-08-30 | Metabasis Therapeutics, Inc., La Jolla | Neue phosphor enthaltende medikamentenvorläuferverbindungen |
JP4979866B2 (ja) | 1999-09-08 | 2012-07-18 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 肝臓に特異的なドラッグデリバリーのためのプロドラッグ |
AU1262001A (en) | 1999-11-04 | 2001-05-14 | Biochem Pharma Inc. | Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues |
JP2003519154A (ja) | 1999-12-22 | 2003-06-17 | メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 新規なビスアミダートホスホネートプロドラッグ |
SK11922002A3 (sk) * | 2000-02-18 | 2003-06-03 | Shire Biochem Inc. | Použitie analógov nukleozidov na liečenie alebo prevenciu infekcií spôsobených flavivírusom |
DE60136620D1 (de) | 2000-04-13 | 2009-01-02 | Pharmasset Inc | 3 oder 2 hydroxymethyl substituierte nucleoside derivate und ihre verwendung zur behandlung von virusinfektionen |
AU2001255495A1 (en) | 2000-04-20 | 2001-11-07 | Schering Corporation | Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable hcv-rnain patients having chronic hepatitis c infection |
CZ301182B6 (cs) * | 2000-05-26 | 2009-12-02 | Idenix (Cayman) Limited | Použití nukleosidových derivátu pro výrobu farmaceutických prostredku pro lécení infekcí vyvolaných flaviviry a pestiviry |
IL153078A0 (en) * | 2000-05-26 | 2003-06-24 | Idenix Cayman Ltd | Methods for treating hepatitis delta virus infection with beta-l-2' deoxy nucleosides |
MY141594A (en) | 2000-06-15 | 2010-05-14 | Novirio Pharmaceuticals Ltd | 3'-PRODRUGS OF 2'-DEOXY-ß-L-NUCLEOSIDES |
WO2002008251A2 (en) | 2000-07-21 | 2002-01-31 | Corvas International, Inc. | Peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus |
AR029851A1 (es) | 2000-07-21 | 2003-07-16 | Dendreon Corp | Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c |
AR034127A1 (es) | 2000-07-21 | 2004-02-04 | Schering Corp | Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento |
US7169760B2 (en) | 2000-07-21 | 2007-01-30 | Schering Corporation | Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus |
US20030008841A1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-09 | Rene Devos | Anti-HCV nucleoside derivatives |
SV2003000617A (es) | 2000-08-31 | 2003-01-13 | Lilly Co Eli | Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m |
CA2425522A1 (en) | 2000-10-18 | 2002-04-25 | Schering Corporation | Ribavirin-pegylated interferon alfa hcv combination therapy |
PT1411954E (pt) * | 2000-10-18 | 2011-03-16 | Pharmasset Inc | Nucleosídeos modificados para o tratamento de infecções virais e proliferação celular anormal |
WO2002060926A2 (en) | 2000-11-20 | 2002-08-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c tripeptide inhibitors |
MXPA03005219A (es) | 2000-12-12 | 2003-09-25 | Schering Corp | Peptidos diarilicos como inhibidores de ns3-serina proteasa en hepatitis de virus c. |
WO2002048157A2 (en) | 2000-12-13 | 2002-06-20 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis c virus ns3 protease inhibitors |
AU2002230763A1 (en) | 2000-12-13 | 2008-01-03 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
KR20030081343A (ko) | 2000-12-15 | 2003-10-17 | 파마셋, 리미티드 | 플라비비리다에 감염 치료용 항바이러스제 |
ES2532836T3 (es) | 2001-01-22 | 2015-04-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Derivados de nucleósidos como inhibidores de la ARN polimerasa viral dependiente de ARN |
WO2003024461A1 (en) | 2001-09-20 | 2003-03-27 | Schering Corporation | Hcv combination therapy |
US7323453B2 (en) * | 2002-02-13 | 2008-01-29 | Merck & Co., Inc. | Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds |
WO2003093290A2 (en) * | 2002-05-06 | 2003-11-13 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection |
JP2005533777A (ja) * | 2002-06-17 | 2005-11-10 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Rna抗ウイルス剤としての炭素環ヌクレオシドアナログ |
CA2490200C (en) * | 2002-06-28 | 2012-01-03 | Idenix (Cayman) Limited | 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviviridae infections |
ES2469569T3 (es) * | 2002-06-28 | 2014-06-18 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Prof�rmacos de nucle�sidos modificados en 2' y 3' para el tratamiento de infecciones de Flaviviridae |
EP3521297B1 (en) * | 2003-05-30 | 2021-12-22 | Gilead Pharmasset LLC | Modified fluorinated nucleoside analogues |
-
2003
- 2003-06-27 ES ES03761744.6T patent/ES2469569T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-27 KR KR1020047021286A patent/KR20050048544A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-06-27 DK DK03761744.6T patent/DK1523489T3/da active
- 2003-06-27 AP AP2005003212A patent/AP2005003212A0/xx unknown
- 2003-06-27 TW TW092117546A patent/TW200500375A/zh unknown
- 2003-06-27 CN CN201410321326.4A patent/CN104193791A/zh active Pending
- 2003-06-27 BR BRPI0312271-9A patent/BR0312271A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-06-27 EP EP20100183144 patent/EP2332952B1/en not_active Revoked
- 2003-06-27 RS YUP-1140/04A patent/RS114004A/sr unknown
- 2003-06-27 CN CN201410321246.9A patent/CN104163841B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-27 CN CN2013100366386A patent/CN103319554A/zh active Pending
- 2003-06-27 TW TW092117542A patent/TW200500374A/zh unknown
- 2003-06-27 PT PT37617446T patent/PT1523489E/pt unknown
- 2003-06-27 CN CNB038206900A patent/CN100348607C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-27 WO PCT/IB2003/003246 patent/WO2004002999A2/en active Search and Examination
- 2003-06-27 PL PL03374831A patent/PL374831A1/xx unknown
- 2003-06-27 EP EP03761744.6A patent/EP1523489B1/en not_active Revoked
- 2003-06-27 DE DE14169110.5T patent/DE14169110T1/de active Pending
- 2003-06-27 AU AU2003247084A patent/AU2003247084B9/en not_active Expired
- 2003-06-27 MY MYPI20032435A patent/MY140819A/en unknown
- 2003-06-27 BR BRPI0312286-7A patent/BR0312286A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-06-27 CN CN2013100374594A patent/CN103275159A/zh active Pending
- 2003-06-27 CN CN2011102533933A patent/CN102424698A/zh active Pending
- 2003-06-27 EP EP14169110.5A patent/EP2799442A1/en not_active Withdrawn
- 2003-06-27 TW TW092117544A patent/TW200500373A/zh unknown
- 2003-06-27 JP JP2004517158A patent/JP2005533817A/ja active Pending
- 2003-06-27 CA CA2490191A patent/CA2490191C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-27 MX MXPA04012709A patent/MXPA04012709A/es active IP Right Grant
- 2003-06-30 AR ARP030102365A patent/AR043298A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-06-30 UY UY27876A patent/UY27876A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-06-30 UY UY27875A patent/UY27875A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-06-30 AR ARP030102363A patent/AR043101A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-06-30 PE PE2003000661A patent/PE20040636A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-06-30 UY UY27874A patent/UY27874A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-06-30 PE PE2003000660A patent/PE20040635A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-06-30 PE PE2003000659A patent/PE20040634A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-12-21 IL IL16589304A patent/IL165893A0/xx unknown
-
2005
- 2005-01-26 MA MA28072A patent/MA27375A1/fr unknown
- 2005-01-27 NO NO20050465A patent/NO330755B1/no unknown
-
2010
- 2010-06-14 JP JP2010134929A patent/JP2010280660A/ja active Pending
-
2011
- 2011-03-04 NO NO20110343A patent/NO20110343A1/no not_active Application Discontinuation
- 2011-07-15 JP JP2011157002A patent/JP5463332B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-08-10 RU RU2011133741/04A patent/RU2483075C2/ru active
-
2013
- 2013-11-01 JP JP2013228381A patent/JP6069169B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-05-16 CY CY20141100346T patent/CY1115417T1/el unknown
- 2014-07-30 NO NO2014019C patent/NO2014019I1/no unknown
- 2014-08-12 CY CY2014031C patent/CY2014031I1/el unknown
-
2015
- 2015-05-05 HK HK15104273.3A patent/HK1204624A1/xx unknown
- 2015-05-22 HK HK15104917.5A patent/HK1204625A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2015-05-22 JP JP2015104814A patent/JP6069410B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2015-06-09 HK HK15105478.3A patent/HK1206361A1/xx unknown
-
2016
- 2016-10-25 JP JP2016208365A patent/JP6309590B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-12-12 JP JP2017237804A patent/JP2018076342A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001090121A2 (en) * | 2000-05-23 | 2001-11-29 | Idenix (Cayman) Limited | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10287311B2 (en) | 2003-05-30 | 2019-05-14 | Gilead Pharmasset Llc | Modified fluorinated nucleoside analogues |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210024565A1 (en) | Modified 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviviridae infections | |
JP6309590B2 (ja) | フラビウィルス科ウィルス感染治療用の修飾2’および3’−ヌクレオシドプロドラッグ | |
RU2437892C2 (ru) | Модифицированные 2- и 3-нуклеозиды и их применение для получения лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью в отношении вируса гепатита с |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CREP | Change of representative |
Representative=s name: PROTECTOR INTELLECTUAL PROPERTY |
|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE, US |