KR20120003868A - １―헤테로사이클릴―１,５―디하이드로―피라졸로［３,４―ｄ］피리미딘―４―온 유도체 및 ｐｄｅ９ａ 조절인자로서의 이의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규한 1,6-이치환된 피라졸로피리미디논에 관한 것이다.
화학식 I

상기 화학식 I에서,
Hc 는 테트라하이드로피라닐-그룹이고,
R ¹ 은 그룹 V-W-*이고, 여기서,
V 및 W는 서로 독립적으로 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있고, 이들은 서로 독립적으로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 한 국면에 따라서, 신규한 화합물은 약제로서 사용하거나 약제, 특히 지각, 집중, 인지, 학습 또는 기억에서의 결핍과 관련된 상태를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위해 사용된다. 신규 화합물은 또한 약물 제조용이고/이거나 알츠하이머병, 특히 알츠하이머병과 관련된 인지 장애 치료에 사용된다.

Description

１―헤테로사이클릴―１,５―디하이드로―피라졸로［３,４―Ｄ］피리미딘―４―온 유도체 및 ＰＤＥ９Ａ 조절인자로서의 이의 용도{1-Heterocyclyl-1,5-dyhydro-pyrazolo[3,4-D]pyrimidine-4-one derivatives and their use as PDE9A modulators}

본 발명은 화학식 I의 신규한 1,6-이치환된 피라졸로피리미디논에 관한 것이다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

Hc 는 테트라하이드로피라닐-그룹이고,

R ¹ 은 그룹 V-W-*이고,

여기서, V 및 W는 서로 독립적으로 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있고, 이들은 서로 독립적으로 임의로 치환될 수 있다.

본 발명의 하나의 국면에 따라서, 신규한 화합물은 약제로서 사용하기 위한 것이거나, 약제, 특히 지각, 집중, 학습 또는 기억에서의 결핍과 관련된 상태 치료용 약제를 제조하기 위한 것이다. 이러한 상태는, 예를 들어, 알츠하이머병과 관련될 수 있다. 신규한 화합물은 또한, 예를 들어, 알츠하이머병 치료용 약제를 제조하기 위한 것이고/것이거나 알츠하이머병, 특히 알츠하이머병 관련 인지 장애 치료에 사용하기 위한 것이다. 본 발명의 화합물은 PDE 9 억제제이다.

포스포디에스테라제 9A(PDE9A)의 억제는 알츠하이머병과 같은 CNS 장애로 인한 또는 뇌의 또다른 신경퇴행성 프로세스로 인한 인지 장애의 치료를 위한 새로운 접근 경로를 찾기 위한 최근 발상들 중의 하나이다. 본 발명에 의해 이러한 발상을 따르는 신규한 화합물이 제시된다.

포스포디에스테라제 9A는 광범위한 계열의 포스포디에스테라제의 하나의 구성원이다. 이러한 효소는 사이클릭 뉴클레오티드 5'-3' 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 및 5'-3' 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)의 수준을 조절한다. 이들 사이클릭 뉴클레오티드(cAMP 및 cGMP)는 중요한 2차 전달자이고, 따라서, 세포 신호 전달 캐스캐이드에서 중추적인 역할을 담당한다. 이들 각각은 특히, 그러나 배타적이지는 않게 단백질 키나제를 재활성화시킨다. cAMP에 의해 활성화된 단백질 키나제를 단백질 키나제 A(PKA)라고 지칭하고, cGMP에 의해 활성화된 단백질 키나제를 단백질 키나제 G(PKG)라고 지칭한다. 활성화된 PKA 및 PKG는 또한 다수의 세포 효과기 단백질(cellular effector protein)(예: 이온 채널, G-단백질-커플링된 수용체, 구조 단백질, 전사 인자)을 인산화할 수 있다. 이러한 방법으로 2차 전달자인 cAMP 및 cGMP는 광범위한 기관에서 광범위한 생리학적 프로세스를 조절할 수 있다. 그러나, 사이클릭 뉴클레오티드는 또한 효과기 분자에 직접적으로 작용할 수도 있다. 따라서, 예를 들면, cGMP가 이온 채널에 직접적으로 작용할 수 있고, 이에 따라, 세포 이온 농도에 영향을 미칠 수 있다고 알려져 있다(참조: review in: Wei et al., Prog. Neurobiol., 1998, 56: 37-64). 포스포디에스테라제(PDE)는 cAMP 및 cGMP의 활성의 조절 메카니즘이고, 따라서 또한 상응하는 생리학적 프로세스에 대한 조절 메카니즘이다. PDE는 사이클릭 모노포스페이트를 비활성 모노포스페이트 AMP 및 GMP로 가수분해한다. 현재, 11개의 PDE 계열이 상응하는 유전자의 서열 동일성을 기초로 하여 규정되었다. 하나의 계열내의 개별적인 PDE 유전자는 문자로 구별한다(예: PDE1A 및 PDE1B). 한 유전자 내에 다른 스플라이스 변이체가 또한 발생한다면, 이는 문자 뒤에 추가의 숫자로 표시한다(예: PDE1A1).

1998년에 사람 PDE9A가 클로닝되고 서열화되었다. 다른 PDE와의 아미노산 동일성은 34%를 초과하지 않으며(PDE8A), 28% 미만은 아니다(PDE5A). 170nM의 미카엘리스-멘텐 상수(Michaelis-Menten constant)(Km)로, PDE9A는 cGMP에 대하여 높은 친화도를 갖는다. 또한, PDE9A는 cGMP에 대하여 선택적이다(cAMP에 대한 Km = 230μM). PDE9A는 cGMP 결합 도메인을 갖지 않으며, 이는 효소 활성이 cGMP에 의해 조절되지 않음을 시사한다. 웨스턴 블롯 분석(Western blot analysis)에서 PDE9A는 사람에서, 특히 고환, 뇌, 소장, 골격근, 심장, 폐, 흉선 및 비장에서 발현된다고 제시되었다. 뇌, 소장, 신장, 전립선, 결장 및 비장에서 최대 발현이 발견되었다(참조: Fisher et al., J.　Biol. Chem., 1998, 273 (25): 15559-15564; Wang et al., Gene, 2003, 314, 15-27). 사람 PDE9A에 대한 유전자는 염색체 21q22.3 상에 위치하고, 21개의 엑손을 포함한다. PDE9A의 4종의 다른 스플라이스 변이체가 확인되었다(참조: Guipponi et al., Hum. Genet., 1998, 103: 386-392). 종래의 PDE 억제제는 사람 PDE9A를 억제하지 않는다. 따라서, IBMX, 디피리다몰, SKF94120, 롤리프람 및 빈포세틴은 100μM 이하의 농도에서 단리된 효소에 대하여 억제를 나타내지 않는다. 자프리나스트(zaprinast)에 있어서 35μM의 IC50이 입증되었다(참조: Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25): 15559-15564).

뮤린 PDE9A는 소더링 등(Soderling et al.)에 의해 1998년에 클로닝되고 서열화되었다(참조: J. Biol. Chem., 1998, 273(19): 15553-15558). 사람 형태와 같이, 이는 70nM의 Km으로 cGMP에 대하여 높은 친화도를 갖는다. 마우스 신장, 뇌, 폐 및 간에서 특히 높은 발현이 발견되었다. 뮤린 PDE9A는 200μM 이하의 농도에서 IBMX에 의해 억제되지 않으며; 자프리나스트에 대한 IC50은 29μM이다(참조: Soderling et al., J. Biol. Chem ., 1998, 273(19): 15553-15558). PDE9A는 래트 뇌의 일부 영역에서 강하게 발현되는 것으로 밝혀졌다. 이들은 후각신경구(olfactory bulb), 해마, 피질, 기저핵 및 전뇌 기저부(basal forebrain)를 포함한다(참조: Andreeva et al., J. Neurosci., 2001, 21(22): 9068-9076). 해마, 피질 및 전뇌 기저부가 학습 및 기억 프로세스에서 특히 중요한 역할을 한다. 이미 앞서 언급한 바와 같이, PDE9A는 cGMP에 대하여 특히 높은 친화도를 갖는 것으로 구별된다. 따라서, PDE9A는 PDE2A(Km　=　10μM; Martins et al., J. Biol. Chem., 1982, 257: 1973-1979), PDE5A(Km　=　4μM; Francis et al., J. Biol. Chem., 1980, 255: 620-626), PDE6A(Km　=　17μM; Gillespie and Beavo, J. Biol. Chem., 1988, 263(17): 8133-8141) 및 PDE11A(Km　=　0.52μM; Fawcett et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2000, 97(7): 3702-3707)와 대조적으로 낮은 생리학적 농도에서도 활성이다. PDE2A(참조: Murashima et al., Biochemistry, 1990, 29: 5285-5292)와 대조적으로, PDE9A의 촉매 활성은 cGMP에 의해 증가하지 않는데, 이는 PDE9A가 GAF 도메인(PDE 활성이 알로스테릭하게 증가되는 cGMP-결합 도메인)을 갖지 않기 때문이다(참조: Beavo et al., Current Opinion in Cell Biology, 2000, 12: 174-179). 따라서, PDE9A 억제제는 기저 cGMP 농도를 증가시킬 수 있다.

이러한 개요는 PDE9A가 PDE9A의 역할을 다른 PDE 계열 구성원의 어느 것으로부터 특징적으로 구별하는, 특징적이고 독특한 방식으로 특정 생리학적 프로세스에 관여한다는 것을 분명히 한다.

국제 공개공보 제WO04099210호는 PDE9 억제제인 6-아릴메틸-치환된 피라졸로피리미디논을 기재하고 있다. 당해 화합물은 피라졸로피리미딘의 1위치에 비-방향족 헤테로사이클릭 잔기를 갖지 않는다.

국제 공개공보 제WO04096811호는 타입 1 및 타입 2 당뇨병을 포함한 당뇨병, 고혈당증, 이상지질혈증, 내당능 장애, 대사 증후군 및/또는 심혈관 질환 치료용 PDE9 억제제로서의 헤테로사이클릭 바이사이클을 기재하고 있다.

기타 종래 기술은 화학적으로 유사한 뉴클레오시드 유도체에 관한 것이다. 예로서, RNA-의존성 RNA 바이러스 폴리머라제의 억제제인 뉴클레오시드 유도체를 기재하고 있는 국제 공개공보 제WO02057425호 또는 C형 간염 감염 치료용 뉴클레오시드 유도체를 기재하고 있는 국제 공개공보 제WO01060315호 또는 리보뉴클레오시드 동족체로서 작용하는 화합물을 기재하고 있는 유럽 특허 제679657호 또는 퓨린 환 및 당이 모두 개질되거나 작용화되거나 또는 개질되고 작용화된 퓨린 L-뉴클레오시드 화합물을 기재하고 있는 제US 2002058635호가 언급된다. 따라서, 당은, 예를 들면, 하나 이상의 에스테르화된 OH 그룹을 나타내야 한다.

국제 공개공보 제WO06084281호는 설폰아미드 잔기를 갖는 E1 활성화 효소의 억제제를 기재하고 있다.

국제 공개공보 제WO05051944호는 세포 증식 및 감염과 관련된 장애와 같은 뉴클레오시드 동족체 관련 장애 치료용 옥세탄-함유 뉴클레오시드를 기재하고 있다.

국제 공개공보 제WO9840384호는 PDE1, 2 및 5 억제제이며 심혈관 및 뇌혈관 장애 및 비뇨생식기계 장애 치료용으로 사용될 수 있는 피라졸로피리미디논을 기재하고 있다.

CH 제396 924호, CH 제396 925호, CH 제396 926호, CH 제396 927호, DE 제1147234호, DE 제1149013호는 관상-확장 효과를 갖고 심근 혈류 장애를 치료하는데 사용될 수 있는 피라졸로피리미딘을 기재하고 있다.

미국 특허 제US3732225호는 소염 및 혈당 강하 효과를 갖는 피라졸로피리미딘을 기재하고 있다.

DE 제2408906호는, 예를 들면, 부종을 치료하기 위한 항균제 및 소염제로서 사용될 수 있는 스티릴피라졸로피리미디논을 기재하고 있다.

피라졸로피리미디논의 치환 패턴의 변화가 생물학적 활성에 관한 흥미로운 변화들, 상이한 표적 효소들에 대한 각각의 친화도 변화들을 야기한다.

따라서, 본 발명의 목적은, 특히, 질환 또는 상태의 치료가 PDE9A 조절을 통해 접근할 수 있는 질환 또는 상태인 측면에서의 약제의 개발을 목적으로 PDE9A를 효과적으로 조절하는 본원에서 기술된, 특히 특허청구범위에서 기술된 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 CNS 장애 치료용 약제를 제조하는데 유용한 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 바람직한 안전성 프로파일을 나타내는 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 다른 PDE 계열 구성원 및 기타 약물학적 표적에 비해 PDE9A 억제에 대해 선택적으로 유리한 프로파일을 갖고, 이에 의해 치료학적 이점을 제공할 수 있는 화합물을 제공하는 것이다.

또다른 목적은 상응하는 질환 또는 상태의 치료용으로 작용할 뿐만 아니라 상응하는 질환 또는 상태의 예방 또는 변화용으로 작용할 수 있는 상기 약제를 제공하는 것이다.

본 발명은 추가로 본원에서, 특히 특허청구범위에서 기술된 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 추가로 포유동물에게 본원에서, 특히 특허청구범위에서 기술된 화합물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하여, 상기 치료를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 사람에게서 상기한 상태 중의 어느 것을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명은 추가로 치료법에 의한 사람 또는 동물 신체의 치료방법에 사용하기 위한, 본원에서, 특히 특허청구범위에서 기술된 화합물을 제공한다.

본 발명의 화합물은 다음의 정의(치환체들은 보다 나은 이해를 위해 굵게 인쇄될 수 있다)를 갖는 화학식 I에 의해 특징지워진다:

화학식 I

상기 화학식 I에서,

치환체 Hc 는 다음의 정의 Hc ⁱ 에 의해 정의되며, 여기서, 지수 i는 Hc ¹ 로부터 보다 바람직하게(즉, Hc ² ) 등으로 올라가는 선호도 순서를 나타낸다:

Hc ¹ :

Hc 는 테트라하이드로피라닐-이고, 이의 하나 이상의 탄소 환 원자(들)가 불소, NC-, F₃C-, HF₂C-, FH₂C-, F₃C-CH₂-, C_{1 -6}-알킬-, C_{1 -6}-알킬-O-의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 -경우에 따라- 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 이의 하나 이하의 탄소 환 원자가 옥소로 치환될 수 있다.

Hc ² :

Hc 는 4-테트라하이드로피라닐-이고, 이의 하나 이상의 탄소 환 원자(들)가 불소, NC-, F₃C-, HF₂C-, FH₂C-, F₃C-CH₂-, C_{1 -6}-알킬-, C_{1 -6}-알킬-O-의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 - 경우에 따라 - 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 이의 하나 이하의 탄소 환 원자가 옥소로 치환될 수 있다.

Hc ³ :

Hc 는 치환되지 않은 4-테트라하이드로피라닐이다.

Hc 가 테트라하이드로피라닐(치환되지 않거나 치환됨)인 경우, 이는 상기한 테트라하이드로피라닐의 환 탄소원자 중의 하나에 의해 골격(사실상, 1번 질소에, 정의 "골격"(=N1) 정의 참조)에 결합된다는 것이 분명하다.

치환체 R ¹ 은 다음 정의 R ^{1 .j} 로 정의되고, 여기서, 지수 j는 선호도 순서로 나타내고, R ^1.j 각각은 R ^{1 . 1} 로부터 보다 바람직한 정의로, 예를 들어, R ^{1 .2} 등으로 올라간다.

R ^{1 .1} :

R ¹ 은 그룹 V-W-*이고, 여기서,

W는 페닐 또는 헤테로아릴이고;

V는 페닐 또는 헤테로아릴이고;

V는 바람직하게는 W의 2위치에 결합되고, 이에 따라, W의 1위치가 화학식 I의 CR²R³ 그룹에 대한 W의 결합점이고;

-*는 W가 화학식 I의 CR²R³ 그룹에 결합되는 결합점이고; 여기서,

W 및 V는 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬, C_{1 -6}-알킬-, F₃C-, HF₂C-, FH₂C-, F₃C-CH₂-, F₃C-O-, HF₂C-O-, C_{3 -7}-헤테로사이클로알킬-(이중에서 바람직하게는 C_{3 -5}-헤테로사이클로알킬-), H-O-C_{1 -6}-알킬-, C_{1 -6}-알킬-O-C_{1 -6}-알킬-, C_{3 -7}-사이클로알킬-O-C_{1 -6}-알킬-, C_{3 -7}-사이클로알킬-C_{1 -3}-알킬-O-C_{1 -6}-알킬-, 페닐-O-C_{1 -6}-알킬-, 벤질-O-C_{1 -6}-알킬-, H-O-, C_{1 -6}-알킬-O-, C_{3 -7}-사이클로알킬-O-, C_{3 -7}-사이클로알킬-C_{1 -3}-알킬-O-, 페닐-O-, 벤질-O-, N-모르폴리닐 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, C_{1 -6}-알킬-, F₃C-, F₃C-CH₂-, F₃C-O-, HF₂C-O-, C_3-7-헤테로사이클로알킬-(이중에서 바람직하게는 C_{3 -5}-헤테로사이클로알킬-), C_{1 -6}-알킬-O-, C_{3 -6}-사이클로알킬-O-, C_3-6-사이클로알킬-CH₂-O-, 아릴-CH₂-O- 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.

R ^{1 .2} :

R ¹ 은 그룹 V-W-*이고, 여기서,

W는 페닐 또는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택되고,

V는 페닐 또는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택되고,

V는 바람직하게는 W의 2위치에 결합되고, 이에 따라, W의 1위치가 화학식 I의 CR²R³ 그룹에 대한 W의 결합점이고;

-*는 W가 화학식 I의 CR²R³ 그룹에 결합되는 결합점이고; 여기서,

W 및 V는 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬, C_{1 -6}-알킬-, F₃C-, HF₂C-, FH₂C-, F₃C-CH₂-, F₃C-O-, HF₂C-O-, C_{3 -7}-헤테로사이클로알킬-(이중에서 바람직하게는 C_{3 -5}-헤테로사이클로알킬-), H-O-C_{1 -6}-알킬-, C_{1 -6}-알킬-O-C_{1 -6}-알킬-, C_{3 -7}-사이클로알킬-O-C_{1 -6}-알킬-, C_{3 -7}-사이클로알킬-C_{1 -3}-알킬-O-C_{1 -6}-알킬-, 페닐-O-C_{1 -6}-알킬-, 벤질-O-C_{1 -6}-알킬-, H-O-, C_{1 -6}-알킬-O-, C_{3 -7}-사이클로알킬-O-, C_{3 -7}-사이클로알킬-C_{1 -3}-알킬-O-, 페닐-O-, 벤질-O-, N-모르폴리닐 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, C_{1 -6}-알킬-, F₃C-, F₃C-CH₂-, F₃C-O-, HF₂C-O-, C_3-7-헤테로사이클로알킬-(이중에서 바람직하게는 C_{3 -5}-헤테로사이클로알킬-), C_{1 -6}-알킬-O-, C_{3 -6}-사이클로알킬-O-, C_{3 -6}-사이클로알킬-CH₂-O-, 아릴-CH₂-O- 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.

R ^{1 .3} :

R ¹ 은 그룹 V-W-*이고, 여기서,

W는 페닐 또는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택되고,

V는 페닐 또는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택되고,

V는 바람직하게는 W의 2위치에 결합되고, 이에 따라, W의 1위치가 화학식 I의 CR²R³ 그룹에 대한 W의 결합점이고;

-*는 W가 화학식 I의 CR²R³ 그룹에 결합되는 결합점이고; 여기서,

W 및 V는 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬, C_{1 -6}-알킬-, F₃C-, HF₂C-, FH₂C-, F₃C-CH₂-, F₃C-O-, HF₂C-O-, C_{3 -7}-헤테로사이클로알킬-(이중에서 바람직하게는 C_{3 -5}-헤테로사이클로알킬-), H-O-C_{1 -6}-알킬-, C_{1 -6}-알킬-O-C_{1 -6}-알킬-, C_{3 -7}-사이클로알킬-O-C_{1 -6}-알킬-, C_{3 -7}-사이클로알킬-C_{1 -3}-알킬-O-C_{1 -6}-알킬-, 페닐-O-C_{1 -6}-알킬-, 벤질-O-C_{1 -6}-알킬-, H-O-, C_{1 -6}-알킬-O-, C_{3 -7}-사이클로알킬-O-, C_{3 -7}-사이클로알킬-C_{1 -3}-알킬-O-, 페닐-O-, 벤질-O-, N-모르폴리닐 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, C_{1 -6}-알킬-, F₃C-, F₃C-CH₂-, F₃C-O-, HF₂C-O-, C_3-7-헤테로사이클로알킬-(이중에서 바람직하게는 C_{3 -5}-헤테로사이클로알킬-), C_{1 -6}-알킬-O-, C_{3 -6}-사이클로알킬-O-, C_{3 -6}-사이클로알킬-CH₂-O-, 아릴-CH₂-O- 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.

R ^{1 .4} :

R ¹ 은 그룹 V-W-*이고, 여기서,

W는 페닐 또는 피리디닐이고,

V는 페닐 또는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택되고,

V는 바람직하게는 W의 2위치에 결합되고, 이에 따라, W의 1위치가 화학식 I의 CR²R³ 그룹에 대한 W의 결합점이고;

-*는 W가 화학식 I의 CR²R³ 그룹에 결합되는 결합점이고; 여기서,

W 및 V는 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬, C_{1 -6}-알킬-, F₃C-, HF₂C-, FH₂C-, F₃C-CH₂-, F₃C-O-, HF₂C-O-, C_{3 -7}-헤테로사이클로알킬-(이중에서 바람직하게는 C_{3 -5}-헤테로사이클로알킬-), H-O-C_{1 -6}-알킬-, C_{1 -6}-알킬-O-C_{1 -6}-알킬-, C_{3 -7}-사이클로알킬-O-C_{1 -6}-알킬-, C_{3 -7}-사이클로알킬-C_{1 -3}-알킬-O-C_{1 -6}-알킬-, 페닐-O-C_{1 -6}-알킬-, 벤질-O-C_{1 -6}-알킬-, H-O-, C_{1 -6}-알킬-O-, C_{3 -7}-사이클로알킬-O-, C_{3 -7}-사이클로알킬-C_{1 -3}-알킬-O-, 페닐-O-, 벤질-O-, N-모르폴리닐 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, C_{1 -6}-알킬-, F₃C-, F₃C-CH₂-, F₃C-O-, HF₂C-O-, C_3-7-헤테로사이클로알킬-(이중에서 바람직하게는 C_{3 -5}-헤테로사이클로알킬-), C_{1 -6}-알킬-O-, C_{3 -6}-사이클로알킬-O-, C_{3 -6}-사이클로알킬-CH₂-O-, 아릴-CH₂-O- 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환될 수 있고,

보다 바람직하게, W 및 V는 서로 독립적으로 불소, 염소, H₃C-, F₃C-, CH₃O-, N-모르폴리닐 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로, 더욱 바랍직하게는 불소, H₃C-, F₃C-, CH₃O- 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.

R ^{1 .5} :

R ¹ 은 그룹 V-W-*이고, 여기서,

W는 페닐 또는 피리딜이고,

V는 페닐 또는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택되고,

V는 바람직하게는 W의 2위치에 결합되고, 이에 따라, W의 1위치가 화학식 I의 CR²R³ 그룹에 대한 W의 결합점이고;

-*는 W가 화학식 I의 CR²R³ 그룹에 결합되는 결합점이고; 여기서,

W는 불소, 염소, 브롬, H₃C-, F₃C-, CH₃O- 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 불소, 염소 및 F₃C-의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;

V는 불소, 염소, H₃C-, 3급-부틸-, F₃C-, CH₃O-, 사이클로부틸옥시-, N-모르폴리닐, 벤질-O- 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.

R ^{1 .6} :

R ¹ 은 그룹 V-W-*이고, 여기서,

W는 페닐이고, 여기서, W는 불소, 염소 또는 F₃C-로 임의로 치환되고;

V는 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴이고, 여기서, 여기서

V는 불소, 염소, H₃C-, 3급-부틸-, F₃C-, CH₃O-, 사이클로부틸옥시-, N-모르폴리닐, 벤질-O- 및 NC-의 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개, 바람직하게는 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개의 치환체로 임의로 치환되고,

V는 W의 2위치에 결합되고, 이에 따라, W의 1위치가 화학식 I의 CR²R³ 그룹에 대한 W의 결합점이고;

-*는 W가 화학식 I의 CR²R³ 그룹에 결합되는 결합점이다.

R ¹ (즉, R ^{1 .1} , R ^{1 .2} , R ^{1 .3} , R ^{1 .4} , R ^{1 .5} , R ^{1 .6} )의 각 정의에 대해:

· V가 옥사디아졸릴일 수 있으면, 바람직한 이성체는 1,2,4-옥사디아졸-3-일이고;

· V가 트리아졸릴일 수 있으면, 바람직한 이성체는 1,2,4-트리아졸-1-일이고;

· V가 피라졸릴일 수 있으면, 이는 피라졸-1-일 또는 피라졸-4-일이고;

· V가 푸라닐일 수 있으면, 이는 바람직하게는 푸란-2-일이고;

· V가 피리딜일 수 있으면, 이는 바람직하게는 2-, 3- 또는 4-피리딜, 보다 바람직하게는 피리딘-2-일일 수 있고;

· V가 피리미디닐일 수 있으면, 바람직하게는 이는 5-피리미디닐일 수 있고;

· V가 피리다지닐일 수 있으면, 바람직하게는 이는 3- 또는 4-피리다지닐일 있다.

R ² :

R ² 는 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ² 는 H이다.

R ³ :

R ³ 은 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ³ 은 H이다.

본 발명에 따르는 화합물의 가능한 이소폼(isoform), 호변체, 입체이성체, 용매화물, 수화물 및/또는 부가 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 무기 또는 유기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이의 배합물도 또한 본 발명의 대상이다.

화학식 I의 화합물의 개별적인 포괄적 (특질) 양태는 상기 기술된 바와 같은 Hc ⁱ , R ^{1 .j} 및 R ² 및 R ³ 의 그룹에 의해 정의된다. 따라서, 상기 정의가 제시되고, 본 발명의 바람직한 개별적 화합물 양태는 R ² 및 R ³ 이 상기 정의된 바와 같고, 각각의 문자 i 및 j의 경우 개별적 숫자가 제시될 경우, 용어( Hc ⁱ , R ^{1 .j} )에 의해 완전히 특징지워진다. 지수는 서로 독립적으로 가변적이다.

다음 매트릭스 표(표 1)는 예시적으로 나타낸 것이며 첫번째 라인으로부터 최종 라인으로 가면서 선호도가 증가하는 순서로 나타낸 것으로, 본 발명의 상기 양태 E-1 내지 E-24는 바람직한 것으로 고려된다. 이는, 표 1의 마지막 줄의 항목들에 의해 제시된 양태 E-24가 가장 바람직한 양태임을 의미한다:

[표 1]

본 발명의 바람직한 포괄적 (특질) 양태 E-1 내지 E-24: 본 발명의 화합물들은 다음과 같은 화학식 I에 의해 특징지워진다:

화학식 I

각주:

¹⁾ 당해 정의는 R ² 가 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ² 가 H임을 의미한다.

²⁾ 당해 정의는 R ³ 이 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로 선택되고, 바람직하게는 R ³ 이 H임을 의미한다.

표 1의 이러한 양태 모두에서, R ² 및 R ³ 이 각각 H인 것이 바람직하다.

경우에 따라, 본 발명의 주제는 또한 화합물의 이소폼, 호변체, 입체이성체, 용매화물, 수화물 및 염, 특히 적합한 무기 또는 유기 산 또는 무기 또는 유기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이의 배합물을 의미한다.

본 발명에 따르는 하나의 상기 양태는 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

Hc 는 테트라하이드로피라닐-, 바람직하게는 4-테트라하이드로피라닐이고, 이의 하나 이상의 탄소 환 원자(들)가 불소, NC-, F₃C-, HF₂C-, FH₂C-, F₃C-CH₂-, C_{1 -6}-알킬-, C_{1 -6}-알킬-O-의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 - 경우에 따라 - 두 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 이의 하나 이하의 탄소 환 원자가 옥소로 치환될 수 있고;

R ¹ 은 그룹 V-W-*이고, 여기서,

W는 페닐 또는 헤테로아릴의 그룹으로부터 선택되고;

V는 페닐 또는 헤테로아릴의 그룹으로부터 선택되고;

V는 바람직하게는 W의 2위치에 결합되고, 이에 따라, W의 1위치가 화학식 I의 CR²R³ 그룹에 대한 W의 결합점이고;

-*는 W가 화학식 I의 CR²R³ 그룹에 결합되는 결합점이고; 여기서,

W 및 V는 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬, C_{1 -6}-알킬-, F₃C-, HF₂C-, FH₂C-, F₃C-CH₂-, F₃C-O-, HF₂C-O-, C_{3 -7}-헤테로사이클로알킬-(이중에서 바람직하게는 C_{3 -5}-헤테로사이클로알킬-), H-O-C_{1 -6}-알킬-, C_{1 -6}-알킬-O-C_{1 -6}-알킬-, C_{3 -7}-사이클로알킬-O-C_{1 -6}-알킬-, C_{3 -7}-사이클로알킬-C_{1 -3}-알킬-O-C_{1 -6}-알킬-, 페닐-O-C_{1 -6}-알킬-, 벤질-O-C_{1 -6}-알킬-, H-O-, C_{1 -6}-알킬-O-, C_{3 -7}-사이클로알킬-O-, C_{3 -7}-사이클로알킬-C_{1 -3}-알킬-O-, 페닐-O-, 벤질-O-, N-모르폴리닐 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, C_{1 -6}-알킬-, F₃C-, F₃C-CH₂-, F₃C-O-, HF₂C-O-, C_3-7-헤테로사이클로알킬-(이중에서 바람직하게는 C_{3 -5}-헤테로사이클로알킬-), C_{1 -6}-알킬-O-, C_{3 -6}-사이클로알킬-O-, C_{3 -6}-사이클로알킬-CH₂-O-, 아릴-CH₂-O- 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;

R ² 는 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ² 는 H이고;

R ³ 은 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ³ 은 H이다.

또다른 양태에서, 본 발명의 화합물은

Hc 가 테트라하이드로피라닐-, 바람직하게는 4-테트라하이드로피라닐이고, 이의 하나 이상의 탄소 환 원자(들)가 불소, NC-, F₃C-, HF₂C-, FH₂C-, F₃C-CH₂-, C_{1 -6}-알킬-, C_{1 -6}-알킬-O-의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 - 경우에 따라 - 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 이의 하나 이하의 탄소 환 원자가 옥소로 치환될 수 있고;

R ¹ 이 그룹 V-W-*이고, 여기서,

W는 페닐 또는 헤테로아릴의 그룹으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴은 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택되고,

V는 페닐 또는 헤테로아릴의 그룹으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴은 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택되고,

V는 바람직하게는 W의 2위치에 결합되고, 이에 따라, W의 1위치가 화학식 I의 CR²R³ 그룹에 대한 W의 결합점이고;

W 및 V는 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬, C_{1 -6}-알킬-, F₃C-, HF₂C-, FH₂C-, F₃C-CH₂-, F₃C-O-, HF₂C-O-, C_{3 -7}-헤테로사이클로알킬-(이중에서 바람직하게는 C_{3 -5}-헤테로사이클로알킬-), H-O-C_{1 -6}-알킬-, C_{1 -6}-알킬-O-C_{1 -6}-알킬-, C_{3 -7}-사이클로알킬-O-C_{1 -6}-알킬-, C_{3 -7}-사이클로알킬-C_{1 -3}-알킬-O-C_{1 -6}-알킬-, 페닐-O-C_{1 -6}-알킬-, 벤질-O-C_{1 -6}-알킬-, H-O-, C_{1 -6}-알킬-O-, C_{3 -7}-사이클로알킬-O-, C_{3 -7}-사이클로알킬-C_{1 -3}-알킬-O-, 페닐-O-, 벤질-O-, N-모르폴리닐 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, C_{1 -6}-알킬-, F₃C-, F₃C-CH₂-, F₃C-O-, HF₂C-O-, C_3-7-헤테로사이클로알킬-(이중에서 바람직하게는 C_{3 -5}-헤테로사이클로알킬-), C_{1 -6}-알킬-O-, C_{3 -6}-사이클로알킬-O-, C_{3 -6}-사이클로알킬-CH₂-O-, 아릴-CH₂-O- 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;

R ² 가 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ² 가 H이고;

R ³ 이 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ³ 이 H인, 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

또다른 양태에서, 본 발명의 화합물은

Hc 가 테트라하이드로피라닐-이고, 이의 하나 이상의 탄소 환 원자(들)가 불소, NC-, F₃C-, HF₂C-, FH₂C-, F₃C-CH₂-, C_{1 -6}-알킬-, C_{1 -6}-알킬-O-의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 - 경우에 따라 - 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 이의 하나 이하의 탄소 환 원자가 옥소로 치환될 수 있고;

R ¹ 이 그룹 V-W-*이고, 여기서,

W는 페닐 또는 헤테로아릴의 그룹으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴은 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택되고,

V는 페닐 또는 헤테로아릴의 그룹으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴은 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택되고,

V는 바람직하게는 W의 2위치에 결합되고, 이에 따라, W의 1위치가 화학식 I의 CR²R³ 그룹에 대한 W의 결합점이고;

W 및 V는 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬, C_{1 -6}-알킬-, F₃C-, HF₂C-, FH₂C-, F₃C-CH₂-, F₃C-O-, HF₂C-O-, C_{3 -7}-헤테로사이클로알킬-(이중에서 바람직하게는 C_{3 -5}-헤테로사이클로알킬-), H-O-C_{1 -6}-알킬-, C_{1 -6}-알킬-O-C_{1 -6}-알킬-, C_{3 -7}-사이클로알킬-O-C_{1 -6}-알킬-, C_{3 -7}-사이클로알킬-C_{1 -3}-알킬-O-C_{1 -6}-알킬-, 페닐-O-C_{1 -6}-알킬-, 벤질-O-C_{1 -6}-알킬-, H-O-, C_{1 -6}-알킬-O-, C_{3 -7}-사이클로알킬-O-, C_{3 -7}-사이클로알킬-C_{1 -3}-알킬-O-, 페닐-O-, 벤질-O-, N-모르폴리닐 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, C_{1 -6}-알킬-, F₃C-, F₃C-CH₂-, F₃C-O-, HF₂C-O-, C_3-7-헤테로사이클로알킬-(이중에서 바람직하게는 C_{3 -5}-헤테로사이클로알킬-), C_{1 -6}-알킬-O-, C_{3 -6}-사이클로알킬-O-, C_{3 -6}-사이클로알킬-CH₂-O-, 아릴-CH₂-O- 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;

R ² 가 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ² 가 H이고;

R ³ 이 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ³ 이 H인, 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

또다른 양태에서, 본 발명의 화합물은

Hc 가 테트라하이드로피라닐-이고, 이의 하나 이상의 탄소 환 원자(들)가 불소, NC-, F₃C-, HF₂C-, FH₂C-, F₃C-CH₂-, C_{1 -6}-알킬-, C_{1 -6}-알킬-O-의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 - 경우에 따라 - 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 이의 하나 이하의 탄소 환 원자가 옥소로 치환될 수 있고;

R ¹ 이 그룹 V-W-*이고, 여기서,

W는 페닐 또는 피리디닐의 그룹으로부터 선택되고,

V는 페닐 또는 헤테로아릴의 그룹으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴은 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택되고,

V는 바람직하게는 W의 2위치에 결합되고, 이에 따라, W의 1위치가 화학식 I의 CR²R³ 그룹에 대한 W의 결합점이고;

W 및 V는 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬, C_{1 -6}-알킬-, F₃C-, HF₂C-, FH₂C-, F₃C-CH₂-, F₃C-O-, HF₂C-O-, C_{3 -7}-헤테로사이클로알킬-(이중에서 바람직하게는 C_{3 -5}-헤테로사이클로알킬-), H-O-C_{1 -6}-알킬-, C_{1 -6}-알킬-O-C_{1 -6}-알킬-, C_{3 -7}-사이클로알킬-O-C_{1 -6}-알킬-, C_{3 -7}-사이클로알킬-C_{1 -3}-알킬-O-C_{1 -6}-알킬-, 페닐-O-C_{1 -6}-알킬-, 벤질-O-C_{1 -6}-알킬-, H-O-, C_{1 -6}-알킬-O-, C_{3 -7}-사이클로알킬-O-, C_{3 -7}-사이클로알킬-C_{1 -3}-알킬-O-, 페닐-O-, 벤질-O-, N-모르폴리닐 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, C_{1 -6}-알킬-, F₃C-, F₃C-CH₂-, F₃C-O-, HF₂C-O-, C_3-7-헤테로사이클로알킬-(이중에서 바람직하게는 C_{3 -5}-헤테로사이클로알킬-), C_{1 -6}-알킬-O-, C_{3 -6}-사이클로알킬-O-, C_{3 -6}-사이클로알킬-CH₂-O-, 아릴-CH₂-O- 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환될 수 있고,

보다 바람직하게는 W 및 V는 서로 독립적으로 불소, 염소, H₃C-, F₃C-, CH₃O-, N-모르폴리닐 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 더욱 바람직하게는 불소, H₃C-, F₃C-, CH₃O- 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;

R ² 가 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ² 가 H이고;

R ³ 이 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ³ 이 H인, 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

또다른 양태에서, 본 발명의 화합물은

Hc 가 테트라하이드로피라닐-이고, 이의 하나 이상의 탄소 환 원자(들)가 불소, NC-, F₃C-, HF₂C-, FH₂C-, F₃C-CH₂-, C_{1 -6}-알킬-, C_{1 -6}-알킬-O-의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 - 경우에 따라 - 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 이의 하나 이하의 탄소 환 원자가 옥소로 치환될 수 있고;

R ¹ 이 그룹 V-W-*이고, 여기서,

W는 페닐 또는 피리딜의 그룹으로부터 선택되고,

V는 페닐 또는 헤테로아릴의 그룹으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴은 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택되고,

V는 바람직하게는 W의 2위치에 결합되고, 이에 따라, W의 1위치가 화학식 I의 CR²R³ 그룹에 대한 W의 결합점이고;

W는 불소, 염소, 브롬, H₃C-, F₃C-, CH₃O- 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 불소, 염소 및 F₃C-의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고,

V는 불소, 염소, H₃C-_, 3급-부틸, F₃C, CH₃-O-, 사이클로부틸옥시-, N-모르폴리닐, 벤질-O- 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;

R ² 가 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ² 가 H이고;

R ³ 이 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ³ 이 H인, 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

또다른 양태에서, 본 발명의 화합물은

Hc 가 테트라하이드로피라닐-이고, 이의 하나 이상의 탄소 환 원자(들)가 불소, NC-, F₃C-, HF₂C-, FH₂C-, F₃C-CH₂-, C_{1 -6}-알킬-, C_{1 -6}-알킬-O-의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 - 경우에 따라 - 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 이의 하나 이하의 탄소 환 원자가 옥소로 치환될 수 있고;

R ¹ 이 그룹 V-W-*이고, 여기서,

W는 페닐이고, 여기서, W는 불소, 염소 또는 F₃C-로 임의로 치환되고;

V는 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴이고, 여기서,

V는 불소, 염소, H₃C-_, 3급-부틸-, F₃C-, CH₃-O-, 사이클로부틸옥시-, N-모르폴리닐, 벤질-O- 및 NC-의 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개, 바람직하게는 1 또는 2개, 보다 바람직하게는 1개의 치환체로 임의로 치환되고,

V는 W의 2위치에 결합되고, 이에 따라, W의 1위치가 화학식 I의 CR²R³ 그룹에 대한 W의 결합점이고;

R ² 가 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ² 가 H이고;

R ³ 이 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ³ 이 H인, 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

또다른 양태에서, 본 발명의 화합물은

Hc 가 4-테트라하이드로피라닐-이고, 이의 각각의 탄소 환 원자가 불소, NC-, F₃C-, HF₂C-, FH₂C-, F₃C-CH₂-, C_{1 -6}-알킬-, C_{1 -6}-알킬-O-의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 - 경우에 따라 - 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 이의 하나 이하의 탄소 환 원자가 옥소로 치환될 수 있고,

바람직하게는, Hc 가 치환되지 않은 4-테트라하이드로피라닐-이고;

R ¹ 이 그룹 V-W-*이고, 여기서,

W는 페닐 또는 피리디닐의 그룹으로부터 선택되고,

V는 페닐 또는 헤테로아릴의 그룹으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴은 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택되고,

V는 바람직하게는 W의 2위치에 결합되고, 이에 따라, W의 1위치가 화학식 I의 CR²R³ 그룹에 대한 W의 결합점이고;

W 및 V는 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬, C_{1 -6}-알킬-, F₃C-, HF₂C-, FH₂C-, F₃C-CH₂-, F₃C-O-, HF₂C-O-, C_{3 -7}-헤테로사이클로알킬-(이중에서 바람직하게는 C_{3 -5}-헤테로사이클로알킬-), H-O-C_{1 -6}-알킬-, C_{1 -6}-알킬-O-C_{1 -6}-알킬-, C_{3 -7}-사이클로알킬-O-C_{1 -6}-알킬-, C_{3 -7}-사이클로알킬-C_{1 -3}-알킬-O-C_{1 -6}-알킬-, 페닐-O-C_{1 -6}-알킬-, 벤질-O-C_{1 -6}-알킬-, H-O-, C_{1 -6}-알킬-O-, C_{3 -7}-사이클로알킬-O-, C_{3 -7}-사이클로알킬-C_{1 -3}-알킬-O-, 페닐-O-, 벤질-O-, N-모르폴리닐 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, C_{1 -6}-알킬-, F₃C-, F₃C-CH₂-, F₃C-O-, HF₂C-O-, C_3-7-헤테로사이클로알킬-(이중에서 바람직하게는 C_{3 -5}-헤테로사이클로알킬-), C_{1 -6}-알킬-O-, C_{3 -6}-사이클로알킬-O-, C_{3 -6}-사이클로알킬-CH₂-O-, 아릴-CH₂-O- 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환될 수 있고,

보다 바람직하게는, W 및 V는 서로 독립적으로 불소, 염소, H₃C-, F₃C-, CH₃O-, N-모르폴리닐 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 더욱 바람직하게는 불소, H₃C-, F₃C-, CH₃O- 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;

R ² 가 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ² 가 H이고;

R ³ 이 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ³ 이 H인, 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

또다른 양태에서, 본 발명의 화합물은

Hc 가 4-테트라하이드로피라닐-이고, 이의 각각의 탄소 환 원자가 불소, NC-, F₃C-, HF₂C-, FH₂C-, F₃C-CH₂-, C_{1 -6}-알킬-, C_{1 -6}-알킬-O-의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 - 경우에 따라 - 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 이의 하나 이하의 탄소 환 원자가 옥소로 치환될 수 있고,

바람직하게는, Hc 가 치환되지 않은 4-테트라하이드로피라닐-이고;

R ¹ 이 그룹 V-W-*이고, 여기서,

W는 페닐 또는 피리딜의 그룹으로부터 선택되고,

V는 페닐 또는 헤테로아릴의 그룹으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴은 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택되고,

V는 바람직하게는 W의 2위치에 결합되고, 이에 따라, W의 1위치가 화학식 I의 CR²R³ 그룹에 대한 W의 결합점이고;

W는 불소, 염소, 브롬, H₃C-, F₃C-, CH₃O- 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 불소, 염소 및 F₃C-의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;

V는 불소, 염소, H₃C-, 3급-부틸-, F₃C-, CH₃O-, 사이클로부틸옥시-, N-모르폴리닐, 벤질-O- 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;

R ² 가 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ² 가 H이고;

R ³ 이 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ³ 이 H인, 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

또다른 양태에서, 본 발명의 화합물은

Hc 가 4-테트라하이드로피라닐-이고, 이의 각각의 탄소 환 원자가 불소, NC-, F₃C-, HF₂C-, FH₂C-, F₃C-CH₂-, C_{1 -6}-알킬-, C_{1 -6}-알킬-O-의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 - 경우에 따라 - 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 이의 하나 이하의 탄소 환 원자가 옥소로 치환될 수 있고,

바람직하게는 Hc 가 치환되지 않은 4-테트라하이드로피라닐-이고;

R ¹ 이 그룹 V-W-*이고, 여기서,

W는 페닐이고, 여기서, W는 불소, 염소 또는 F₃C-로 임의로 치환되고;

V는 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴이고, 여기서,

V는 불소, 염소, H₃C-_, 3급-부틸-, F₃C-, CH₃O-, 사이클로부틸옥시-, N-모르폴리닐, 벤질-O- 및 NC-의 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개, 바람직하게는 1 또는 2개, 보다 바람직하게는 1개의 치환체로 임의로 치환되고,

V는 W의 2위치에 결합되고, 이에 따라, W의 1위치가 화학식 I의 CR²R³ 그룹에 대한 W의 결합점이고;

R ² 가 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ² 가 H이고;

R ³ 이 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ³ 이 H인, 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

구체적으로 바람직한 화합물

다음 표(표 2)에 제시된 화합물 각각이 본 발명에 따라 구체적이고 개별적으로 바람직하다. 나열된 화합물들은 "예시 양태" 단락에서 상세히 기술된다. 다음 목록은 "중성" 화합물, 즉 염의 형태 등이 아닌 본 발명의 특정 화합물을 제시한다. 실시예 번호는 "예시 양태" 단락에 따르는 번호매김에 상응한다. 보다 구체적인 정보는 "예시 양태" 단락에서 찾을 수 있다.

[표 2]

바람직한 구체적 양태. 참조 번호는 실험 파트에 사용된 것들과 상응한다. 제1 칼럼은 각각 실시예 번호/참조 번호를 의미하고, 제2 칼럼은 구조식을 의미한다.

본 발명은 또한 나열된 화합물의 이소폼, 호변체, 용매화물, 수화물 또는 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 무기 또는 유기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이의 배합물 형태의 표 2의 화합물에 관한 것이다.

상기 표(표 2)는 또한 화학식 I을 추가로 예시하고, 표 1의 포괄적 (특질) 양태 E-1 내지 E-24 및 표 3의 양태 E-25 내지 E-48을 읽는 방법을 나타낸다. 예를 들어, 화합물 261, 6-[2-(5-메톡시-피리딘-2-일)-벤질]-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,5-디하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온은 Hc 가 테트라하이드로피란-4-일이고, R ¹ (즉, V-W-*)을 구성하는 V 및 W가 다음과 같이 정의되는 화학식 I에 상응한다: W = 페닐, 여기서, 상기 페닐은 이의 1위치를 통해 화학식 I의 CR²R³ 그룹에 결합되고; V = 5-메톡시-피리딘-2-일, 여기서, V는 W의 2위치에 결합되고(즉, W는 1, 2 치환 패턴/오르토 치환을 갖는다); R² 및 R³은 H이다.

본 발명의 추가의 양태

본 발명의 또다른 양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서, 당해 화합물은 실시예 참조 번호: 219; 220; 221; 222; 223; 224; 225; 226; 227; 228; 229; 230; 230-1; 230-2; 230-3; 231; 232; 234의 표 2의 화합물 그룹; 및 경우에 따라, 이들 화합물의 이소폼, 호변체, 입체이성체, 용매화물, 수화물, 또는 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 무기 또는 유기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이의 배합물로부터 선택된다.

본 발명의 또다른 양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서, 당해 화합물은 실시예 참조 번호: 230-5; 239; 240; 241; 242; 243; 244; 245; 246; 247; 248; 249; 250; 251; 252; 253; 254; 255; 256; 257; 258; 259; 260; 261; 262; 263의 표 2의 화합물 그룹; 및 경우에 따라, 이들 화합물의 이소폼, 호변체, 입체이성체, 용매화물, 수화물, 또는 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 무기 또는 유기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이의 배합물로부터 선택된다.

본 발명의 양태의 또 하나의 세트는 표 3으로 정의된다.

[표 3]

다음의 화학식 I에 의해 특성화되는 화합물:

화학식 I

단, 당해 화합물은 실시예 참조 번호: 219; 220; 221; 222; 223; 224; 225; 226; 227; 228; 229; 230; 230-1; 230-2; 230-3; 231; 232; 234의 표 2의 화합물 그룹; 및 경우에 따라, 이들 화합물의 이소폼, 호변체, 입체이성체, 용매화물, 수화물, 또는 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 무기 또는 유기 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이의 배합물로부터 선택되는 화합물은 아니다.

각주:

³⁾ 당해 정의는 R ² 가 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ² 가 H임을 의미한다.

⁴⁾ 당해 정의는 R ³ 이 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ³ 이 H임을 의미한다.

표 3의 이러한 양태 모두에서, R ² 및 R ³ 이 각각 H인 것이 바람직하다.

경우에 따라, 본 발명의 주제는 또한 이들 화합물의 이소폼, 호변체, 입체이성체, 용매화물, 수화물, 또는 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 무기 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이의 배합물을 의미한다.

본 발명의 또다른 하나의 양태에서, 상기한 양태 중의 어느 것에서의 Hc 가 다음 화학식 D1로 정의되는 그룹일 수 있다면 바람직할 수 있을 것이다.

화학식 D1

상기 화학식 D1에서,

*는 화학식 I의 상기 피라졸로 그룹에 대한 결합점이고, 이때, 위치 **에서는, 필수 구성 요소로서의 -CH₂- 그룹을 갖고 이를 통해 결합하는 치환체가 없는 것이 바람직할 수 있고, 보다 더 바람직하게는, 이 위치 **에서는 치환체가 전혀 없다.

본 발명의 또다른 양태에서, 상기한 양태 중의 어느 것에서, Hc 가 테트라하이드로피라닐인 경우, 환 산소원자에 대해 알파 위치에 결합된 CH₃-그룹이 존재하지 않는 것이 바람직할 수 있다.

본 발명의 또다른 양태에서, 상기한 양태 중의 어느 것에서, Hc 가 테트라하이드로피라닐인 경우, 환 산소원자에 대해 알파 위치에 결합된 C_{1 -6}-알킬-그룹이 존재하지 않는 것이 바람직할 수 있다.

사용된 용어 및 정의

본원에 구체적으로 정의되지 않은 용어는 기술내용 및 문맥에 비추어 당업계의 숙련가들에 의해 이들 용어에 제공되는 의미를 제시해야 한다. 예는 특정 치환체 또는 원자에는 수소의 경우 H, 질소의 경우 N, 탄소의 경우 C, 산소의 경우 O, 황의 경우 S 등과 같이 이들의 1 또는 2개의 문자 코드가 제공됨을 포함한다. 강제적이지는 않지만, 임의로 문자 뒤에는 결합을 나타내는 하이픈(hyphen)이 뒤따른다. 명세서에서 사용되는 바와 같이, 반대로 구체화되지 않는 한, 다음의 용어들은 제시된 의미를 가지며, 다음의 관례를 고수한다.

아래에 정의된 그룹, 라디칼 또는 잔기에서, 탄소원자의 수는 종종 그룹 바로 앞에 명시되며, 예를 들면, C_{1 -6}-알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 그룹 또는 알킬 라디칼을 의미한다. 일반적으로, 두 개 이상의 하위그룹으로 이루어진 그룹에 대해, 마지막에 명명된 그룹은 라디칼 부착점이며, 예를 들면, "알킬-O-"는 이의 산소원자를 통해 결합되는 화학식 알킬-O-의 1가 라디칼(즉, 알콕시)을 의미한다. 치환체의 용어가 마이너스 기호 또는 하이픈, 즉 -로 시작하거나 끝나는 경우, 이러한 기호는 상기한 예 알킬-O-에서와 같이 부착점을 강조하며, 여기서, 상기 "O"는 상기 알킬-O-가 치환체로 되는 그룹에 연결된다. 아래에 달리 구체화하지 않는 한, 대조 용어의 통상의 정의 및 통상의 안정한 원자가가 모든 화학식 및 그룹에서 가정되고 달성된다.

일반적으로, 용어가 제시된 문맥으로 구체적으로 정의되면, 이러한 구체적인 정의는 이 단락에서 개요된 것과 같은 보다 일반적인 정의에 따를 것이다.

일반적으로, 특정 입체화학 또는 이성체 형태가 화합물 명칭 또는 구조에 구체적으로 제시되어 있지 않는 한, 화학적 구조 또는 화합물의 모든 "호변체 형태 및 이성체 형태 및 혼합물"(개별적인 기하이성체 또는 광학이성체 또는 이성체의 라세미체 또는 비-라세미체 혼합물이든 간에)을 의미한다. 특정한 정의가 우세하다.

본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 명백히 또는 함축적으로, 명시된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소(들)가 제시된 치환체 그룹의 구성원으로 대체되며, 단 명시된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않음을 의미한다. 치환체가 이중 결합을 통해 결합되는 경우(예: 옥소 치환체), 이러한 치환체는 명시된 원자 상의 두 개의 수소원자를 대체한다. 치환은 안정한 화합물을 야기할 것이다. 이러한 문맥에서 "안정한"은 바람직하게는 약제학적 측면에서 약제학적 조성물의 약제학적 활성 성분으로서 사용하기 위해 화학적 및 물리적으로 충분히 안정한 화합물을 의미한다.

치환체가 정의되어 있지 않은 경우, 이것은 수소일 것이다.

용어 "임의로 치환된"은 상응하는 그룹이 치환되거나 치환되지 않음을 의미한다.

어구 "약제학적으로 허용되는"은 타당한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 합리적인 이익/위험비에 상응하는 기타의 문제 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 용량형을 나타내기 위해 본원에서 사용된다.

본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염(들)"은 모 화합물이 이의 산 또는 염기 염, 바람직하게는 부가 염을 제조함으로써 개질되는 기술된 화합물의 유도체를 나타낸다. 염기성 작용기(예: 아미노 그룹)를 갖는 본 발명에 따르는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 예는 무기 또는 유기 산 염 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 산성 화합물은 알칼리 또는 유기 염기와 염을 형성할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 비독성 염 또는 4급 암모늄염을 포함한다. 예를 들면, 이러한 통상의 비독성 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기 산으로부터 유도된 염; 및 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이제티온산 등과 같은 유기 산으로부터 제조된 염을 포함한다.

본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 염기성인 본 발명에 따르는 화합물을 물 또는 유기 용매, 또는 둘의 혼합물 속에서 화학양론적 양의 적합한 산(각각, 산성 화합물을 화학양론적 양의 적합한 염기와)과 반응시켜 제조할 수 있으며; 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질이 바람직하다.

"프로드럭"은, 이러한 프로드럭이 포유동물 대상체에 투여되는 경우 생체내에서 본 발명의 활성 모 약물을 방출하는 화합물로 간주된다. 본 발명에 따르는 프로드럭은 변형이 생리학적 조건하에서 원래의 작용성 그룹으로 재변형되도록 하는 방식으로 본 발명의 화합물에 존재하는 작용성 그룹을 변형시킴으로써 제조된다. 본 발명의 프로드럭이 포유동물 대상체에 투여되는 경우, 하이드록시, 아미노 또는 설프하이드릴 그룹이 임의의 그룹에 결합되고, 상기 그룹이 재변형되어 상기 유리 하이드록실, 아미노 또는 설프하이드릴 그룹이 제거되는, 임의의 본 발명의 화합물이 프로드럭에 포함한다. 프로드럭의 예는 본 발명의 화합물에서 알콜 및 아민 작용성 그룹의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

"대사산물"은 생체내에서 형성된 본 발명에 따르는 화합물의 유도체로서 간주된다. 활성 대사산물은 약리학적 효과를 야기하는 상기 대사산물이다. 본 발명에 따르는 화합물의 대사산물, 특히 활성 대사산물도 또한 본 발명의 대상임을 인지할 수 있다.

화합물의 일부는 "용매화물"을 형성할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "용매화물"은 용매 분자와의 배위에 의해 착물을 고체 또는 액체 상태로 형성하는 화합물의 형태를 나타낸다. 수화물은 배위가 물을 사용하여 일어나는 용매화물의 특정 형태이다. 본 발명에 따르면, 당해 용어는 바람직하게는 고체 용매화물, 예를 들면, 무정형 또는 보다 바람직하게는 결정성 용매화물에 대해 사용된다.

"골격": 본 발명에 따르는 화합물의 골격은 다음의 코어 구조로 나타내어진다. 환 구성원 원자의 위치의 번호매김은 굵게 나타낸다:

이러한 골격은 이의 호변체성 "엔올" 형태에 의해 기술될 수 있음이 당업계의 숙련가들에게 자명할 것이다:

본 발명의 문맥에서 골격의 구조 표시 둘 다는, 두 개의 표시 중의 단지 하나만이 제시되어 있다 하더라도, 본 발명의 대상으로서 간주되어야 한다. 제한하거나 결부시키고자 하지 않고, 주위 조건하에서 및 이와 함께 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 대한 관련 조건인 조건하에서 대부분의 화합물에 대해, 호변체 형태의 평형은 피라졸로피리미딘-4-온 표시면에 있는 것으로 믿어진다. 따라서, 모든 양태는 피라졸로피리미딘-4-온-유도체 또는 보다 정확하게는 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 유도체로서 나타내어진다.

"결합": 환 시스템 또는 정의된 그룹의 화학식 내에서 치환체가 아래 화학식에서 "RyR"과 같이 원자 또는 그룹에 직접 결합되는 경우, 이것은 치환체가 단지 상응하는 원자에만 부착됨을 의미한다. 그러나, "RxR"과 같이 치환체로부터 결합이 환 시스템의 원자에 특정하게 결합되지 않고, 환 또는 그룹의 중심 쪽으로 그려져 있는 경우, 이것은 이러한 치환체 "RxR"이 달리 언급하지 않는 한 환 시스템/그룹의 중요한 원자에 결합될 수 있음을 의미한다:

결합 기호 "-"(= 마이너스 기호) 또는 기호 "-*"(= 마이너스 기호 다음에 별표 기호)는 치환체가 분자/골격의 상응하는 나머지 부분에 결합되도록 하는 결합을 나타낸다. 마이너스 기호가 충분히 명확해보이지 않는 경우, 분자/골격의 상응하는 주요 부분과의 상기 결합의 부착점을 결정하기 위해 별표가 결합 기호 "-"에 덧붙여질 수 있다.

일반적으로, 본원에 정의된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 그룹 중의 하나에 대한 결합은 이러한 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 그룹의 탄소 환 원자를 통해 또는 임의로 질소 환 원자를 통해 이루어질 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 페닐, 비페닐, 인다닐, 인데닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 또는 나프틸 그룹을 나타내고, 바람직하게는 이것은 페닐 또는 나프틸 그룹, 보다 바람직하게는 페닐 그룹을 나타낸다. 이러한 정의는 추가의 정의의 부재하에서 당해 기재사항 내의 문맥에서 "아릴"의 사용에 대해 적용된다.

용어 "C_{1 -n}-알킬"은 1 내지 n개의 C 원자를 갖는 포화, 측쇄 또는 비측쇄 탄화수소 그룹을 나타내며, 여기서, n은 2, 3, 4, 5 또는 6의 그룹으로부터 선택된 숫자이다. 이러한 그룹의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, 3급-펜틸, n-헥실, 이소-헥실 등을 포함한다.

이러한 정의는 추가의 정의의 부재하에서 당해 기재사항 내의 합당한 문맥에서 "알킬"의 사용에 대해 적용된다.

용어 "C_{1 -n}-알킬"이, 예를 들면, "C_{1 -n}-사이클로알킬-C_{1 -n}-알킬-O-"에서와 같이 두 개의 다른 그룹/치환체의 중간에 사용되는 경우, 이것은 "C_{1 -n}-알킬"-잔기가 상기한 두 개의 다른 그룹을 브릿징함을 의미한다. 당해 예에서, 이것은 "사이클로프로필-메틸-옥시-"에서와 같이 산소를 갖는 C_{1 -n}-사이클로알킬을 브릿징한다. 이러한 경우 "C_{1 -n}-알킬"은 메틸렌(-CH₂-), 에틸렌(예: -CH₂-CH₂-) 등과 같은 "C_{1 -n}-알킬렌" 스페이서의 의미를 갖는다. "C_{1 -n}-알킬"에 의해 브릿징된 그룹은 이의 어떠한 위치에서도 "C_{1 -n}-알킬"에 결합될 수 있다. 바람직하게는 오른쪽 그룹은 알킬 그룹의 오른쪽 원위 말단에 위치하고, 왼쪽 그룹은 알킬 그룹의 왼쪽 원위 말단에 위치한다(예: HO-C₃-알킬-의 경우: 3-하이드록시-프로판-1-일). 다른 치환체에도 동일하게 적용된다.

용어 "C_{3 -n}-사이클로알킬"은 3 내지 n개의 C 환 원자를 갖는 포화 모노사이클릭 그룹을 나타낸다. n은 바람직하게는 4 내지 7(= 4, 5, 6 또는 7)의 값을 갖는다. 탄소원자 이외의 환 원자는 존재하지 않는다. 이러한 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 이러한 정의는 추가의 정의의 부재하에서 당해 기재사항 내의 합당한 문맥에서 "사이클로알킬"에 대해 적용된다.

본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 환 시스템 자체 내에 적어도 하나의 C 원자 이외에, N, O 및/또는 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)를 포함하는 헤테로사이클릭, 모노- 또는 바이사이클릭 방향족 환 시스템을 나타낸다. 모노사이클릭 환 시스템은 바람직하게는 5 내지 6개의 환 구성원으로 이루어지고, 바이사이클릭 환 시스템은 바람직하게는 8 내지 10개의 환 구성원으로 이루어진다. 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴이 바람직하고, 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴이 보다 바람직하며, 1개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴이 보다 바람직하다. 바람직한 헤테로원자는 N이다. 이러한 잔기의 예는 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조[1,4]-옥사지닐, 벤즈옥사졸-2-오닐, 벤조푸라닐, 벤조이소티아졸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 크로마닐, 크로메닐, 크로모닐, 신놀리닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 3,4-디하이드로벤조[1,4]옥사지닐, 2,3-디하이드로인돌릴, 1,3-디하이드로이소벤조푸라닐, 2,3-디하이드로이소인돌릴, 6,7-디하이드로피롤리지닐, 디하이드로퀴놀린-2-오닐, 디하이드로퀴놀린-4-오닐, 푸라닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다졸릴, 이미다조피리딜, 이미다조[4,5-d]티아졸릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소벤조티에닐, 이소크로마닐, 이소크로메닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀린-2-오닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 나프티리디닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 옥사졸로피리딜, 옥사졸릴, 2-옥소-2,3-디하이드로벤즈이미다졸릴, 2-옥소-2,3-디하이드로인돌릴, 1-옥소인다닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도피리미디닐, 피리딜(피리디닐), 피리딜-N-옥사이드, 피리미디닐, 피리미도피리미디닐, 피롤로피리딜, 피롤로피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀린-4-오닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에노[2,3-d]이미다졸릴, 티에노[3,2-b]피롤릴, 티에노[3,2-b]티오페닐, 티에닐, 트리아지닐 또는 트리아졸릴이다.

바람직한 헤테로아릴 그룹은 상응하는 문맥에서 정의된다.

피라졸의 정의는 이성체 1H-, 3H- 및 4H-피라졸을 포함한다. 바람직하게는 피라졸릴은 1H-피라졸릴을 나타낸다.

이미다졸의 정의는 이성체 1H-, 2H- 및 4H-이미다졸을 포함한다. 이미다졸릴의 바람직한 정의는 1H-이미다졸릴이다.

트리아졸의 정의는 이성체 1H-, 3H- 및 4H-[1,2,4]-트리아졸 뿐만 아니라 1H-, 2H- 및 4H-[1,2,3]-트리아졸을 포함한다. 따라서, 트리아졸릴의 정의는 1H-[1,2,4]-트리아졸-1-, -3- 및 -5-일, 3H-[1,2,4]-트리아졸-3- 및 -5-일, 4H-[1,2,4]-트리아졸-3-, -4- 및 -5-일, 1H-[1,2,3]-트리아졸-1-, -4- 및 -5-일, 2H-[1,2,3]-트리아졸-2-, -4- 및 -5-일 뿐만 아니라 4H-[1,2,3]-트리아졸-4- 및 -5-일을 포함한다.

용어 테트라졸은 이성체 1H-, 2H- 및 5H-테트라졸을 포함한다. 따라서, 테트라졸릴의 정의는 1H-테트라졸-1- 및 -5-일, 2H-테트라졸-2- 및 -5-일 및 5H-테트라졸-5-일을 포함한다.

인돌의 정의는 이성체 1H- 및 3H-인돌을 포함한다. 용어 인돌릴은 바람직하게는 1H-인돌-1-일을 나타낸다.

용어 이소인돌은 이성체 1H- 및 2H-이소인돌을 포함한다.

이러한 정의는 추가의 정의의 부재하에서 당해 기재사항 내의 합당한 문맥에서 "헤테로아릴"에 대해 적용된다.

본 발명의 문맥내에서 용어 "헤테로사이클로알킬"은 환 원자가 탄소원자, 및 N, O 및/또는 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자인 포화된 3원 내지 8원, 바람직하게는 5원, 6원 또는 7원 환 시스템 또는 5원 내지 12원 바이사이클릭 환 시스템을 나타내고, S는 임의로 SO 또는 SO₂ 형태이다. 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 바람직하고, 1개의 헤테로원자가 더욱 바람직하다.

바람직한 탄소 환 원자 수는 3 내지 7이고, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 헤테로원자는 1, 2, 3 또는 4개이다. 이러한 헤테로사이클로알킬 그룹은 C_{3 -7}-헤테로사이클로알킬로서 언급된다.

5, 6 또는 7개의 환 원자를 갖는 포화 헤테로사이클로알킬 환이 바람직하고, 이들 중 1개 또는 2개는 헤테로원자이고, 나머지는 C-원자이다.

헤테로사이클로알킬에 대한 바람직한 예는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 옥사티아닐, 디티아닐, 디옥사닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디옥솔라닐, 옥사티올라닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리닐, 테트라하이드로티에닐, 옥사졸리디닐, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐, 호모모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐, 아제티디닐, 1,3-디아자사이클로헥사닐 또는 피라졸리디닐 그룹을 포함한다.

이러한 정의는 추가의 정의의 부재하에서 당해 기재사항 내의 합당한 문맥에서 "헤테로사이클로알킬"에 대해 적용된다.

용어 "옥소"는 이중 결합에 의해 결합된 치환체로서의 산소원자를 나타내며, 바람직하게는 이것은 C-원자에 결합된다. 옥소가 치환체로서 사용되는 경우, 옥소는 비치환된 화합물의 상응하는 원자의 두 개의 수소원자를 대체한다.

용어 "피리딜" 및 "피리디닐"은 피리딘 치환체를 정의하는데 동등하게(동시에) 사용된다.

본원에 사용된 표현 "방지", "예방", "예방 치료", "방지 치료"는 상기한 상태를 전개할 위험이 감소된다는 점에서, 특히 상기한 상태의 위험이 증가되거나 상응하는 병력을 갖는 환자에서 동의어로서 이해되어야 한다. 따라서, 본원에 사용된 "질환의 예방"이란 표현은 질환의 임상적 발병 전에 질환을 전개할 위험에 있는 개인을 관리 및 치료함을 의미한다. 예방 목적은 질환, 상태 또는 장애의 전개를 방지하고, 활성 화합물을 투여하여 징후 또는 합병증의 발병을 예방하거나 지연시키고, 관련 질환, 상태 또는 장애의 전개를 예방하거나 지연시키는 것이다. 상기한 예방 치료의 성공은 통계학적으로 예방 치료를 받지 않은 동등한 환자 집단과 비교하여 이러한 상태의 위험에 있는 환자 집단내에서 상기 상태의 감소된 발병률에 의해 반영된다.

표현 "치료" 또는 "요법"은 바람직하게는 상태 및 이의 중증도에 따라 특정 징후의 증상을 경감시키기 위한 증상적 치료, 또는 상태를 역전시키거나 부분적으로 역전시키거나 징후의 진행을 가능한 한 지연시키기 위한 원인 치료를 포함하여, 명백한 급성 또는 만성 형태로 이미 전개된 하나 이상의 상기 상태를 갖는 환자(예: 사람)의 치료학적 치료를 의미한다. 따라서, 본원에 사용된 표현 "질환의 치료"는 질환, 상태 또는 장애가 전개된 환자의 관리 및 치료를 의미한다. 치료 목적은 질환, 상태, 장애 또는 이의 증상을 퇴치하는 것이다. 치료는 활성 화합물을 투여하여 질환, 상태 또는 장애를 제거하거나 조절할 뿐만 아니라 이러한 질환, 상태 또는 장애와 관련된 증상 또는 합병증을 경감시킴을 포함한다.

다음 반응식은 일반적으로 예로서 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. 약칭된 치환체는 반응식의 문맥내에서 다르게 정의되지 않는 한, 화학식 I의 화합물의 양태에 대해 정의된 바와 같을 수 있다:

반응식 1

:하이드라지노-그룹은 테트라하이드로피라닐-그룹의 C-원자에 결합된다.

반응식 1: 제1 단계에서, 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에서 에탄올과 같은 적합한 용매 속에서 가열함으로써 2-에톡시메틸렌-말로노니트릴을 일치환된 하이드라진과 축합시켜 상응하는 5-아미노-1H-피라졸-4-카보니트릴을 형성한다. 이러한 화합물을 제2 단계에서, 예를 들면, 암모니아(물 중의 25%) 및 과산화수소(물 중의 35%)로 에탄올성 용액을 처리하여 상응하는 아미드로 전환시킨다. 제3 단계에서, 염기성 조건하(예: 에탄올 중의 수소화나트륨)에서 카복실산 에스테르와 가열하거나 카복실산을 활성화 시약(예: 폴리인산)과 가열하여 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 최종 생성물로서 수득한다[참조: A. Miyashita et al., Heterocycles 1990, 31, 1309ff].

반응식 2 및 3은 최종 화합물을 제조하는 또다른 방법을 예시한다: 이러한 예시된 제조방법에서, 5-아미노-1H-피라졸-4-카복실산 아미드를 제1 단계에서 적합한 에스테르 유도체와 축합시킨 다음, 제2 단계에서 적합한 친전자체로 알킬화시킨다.

반응식 2

반응식 3

LG = Br-, Cl-, I-, CH₃-SO₂-O-, P-톨루엔 설포닐이고, 이들은 테트라하이드로피라노일 그룹의 환 탄소 원자의 하나에 의해 Hc 로 결합됨

염기 = N(C₂H₅)₃, KOtBu, NaH

반응식 4 및 5는 최종 화합물을 제조하는 또다른 방법을 예시한다: 예시된 제조방법에서, 5-아미노-1H-피라졸-4-카복실산 아미드를 제1 단계에서 (2-브로모-페닐)-아세트산 에스테르 유도체와 축합시킨 다음, 제2 단계에서, 예를 들면, 스즈키(Suzuki) 또는 울만(Ullmann) 타입 반응 조건을 사용하여 방향족 또는 헤테로방향족 잔기에 의해 브롬원자를 치환한다. 또는, 반응식 5에 도시된 바와 같이, 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 먼저 페닐-아세토니트릴 잔기에 삽입하고, 제2 단계에서 5-아미노-1H-피라졸-4-카복실산 아미드로 축합시킨다.

반응식 4

반응식 5

또한, 최종 화합물의 합성은 또한 보론산 유도체의 제조에 이어, 제2 단계에서 스즈키 타입 가교 커플링에 의해 달성될 수도 있다(반응식 6).

반응식 6

반응식 7은 최종 화합물을 제조하는 또다른 방법을 예시한다: 예시된 제조방법에서, 5-아미노-1H-피라졸-4-카복실산 아미드를 제1 단계에서 (2-시아노-페닐)-아세트산 에스테르 유도체와 축합시킨 다음 제2 단계에서 니트릴 그룹을 5원 헤테로방향족 그룹으로 변형시킨다.

반응식 7

피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 제조하기 위한 추가의 또다른 방법이 당업계에 공지되어 있으며, 본 발명의 화합물을 합성하기 위해 또한 사용될 수 있다(참조: P. Schmidt et al., Helvetica Chimica Acta 1962, 189, 1620ff.).

반응식 1의 단계 1에서 사용되는 일치환된 하이드라진 유도체는 상응하는 메실레이트 유도체에서의 친핵성 치환(반응식 8)에 의해 또는 반응식 9에 도시된 바와 같은 하이드라존 중간체의 환원에 의해 제조할 수 있다[참조: J.W. Timberlake et al., "Chemistry of Hydrazo-, Azo-, and Azoxy Groups"; Patai,S.,Ed.; 1975, Chapter 4; S. C. Hung et al., Journal of organic Chemistry 1981, 46, 5413-5414].

반응식 8

테트라하이드로피라닐-그룹은 임의로 상기한 바와 같이 추가로 치환될 수 있다.

반응식 9

테트라하이드로피라닐-그룹은 임의로 상기한 바와 같이 추가로 치환될 수 있다.

추가의 정보는 또한 국제 공개공보 제WO 04099210호(특히 제9면 마지막 단락 내지 제14면 제8행, 참고로 인용됨)에서 찾아볼 수 있다.

본 발명의 화합물은 예측할 수 없었는 유용한 범위의 약리학적 효과를 나타낸다. 이들은 특히 PDE9A의 억제에 의해 특징지워진다.

바람직하게는 본 발명에 따르는 화합물은 PDE9 계열 또는 다른 PDE 계열내의 특정 구성원을 억제하거나 조절하는 측면에서 높은 선택도 프로파일을 나타내며, PDE9A 억제에 대해 뚜렷한 선호도(선택도)를 갖는다.

본 발명의 화합물은 의학적 치료 목적을 위한 유리한 안전성 프로파일을 나타내는 것으로 추정된다.

본 발명의 화합물은 의학적 치료 목적을 위한 특정 기간 동안 대사 안정성과 관련하여 유리한 프로파일을 나타내는 것으로 추정된다.

본 발명의 화합물은 의학적 치료 목적을 위한 생체이용성과 관련하여 유리한 프로파일을 나타내는 것으로 추정된다.

치료방법

본 발명은 질환의 치료에 효과적인 것으로 간주되는 화합물을 의미한다. 본 발명에 따르는 화합물은 포스포디에스테라제 9A의 효과적이고 선택적인 억제제이고, 약제 개발용으로 사용될 수 있다. 이러한 약제는 바람직하게는 PDE9A의 억제가 치료학적, 예방학적 또는 질환 변경 효과를 발휘할 수 있는 질환의 치료에 사용될 것이다. 바람직하게는, 약제는 특히 경증 인지 장애, 노화-관련 학습 및 기억 장애, 노화-관련 기억 상실, 혈관성 치매, 두부 외상, 뇌졸중, 뇌졸중 후 발생하는 치매(뇌졸중 후 치매), 외상후 치매, 일반적인 집중력 장애, 학습 및 기억 문제가 있는 아동에서의 집중력 장애, 알츠하이머병, 루이 소체 치매, 피크 증후군(Pick's syndrome)을 포함한 전두엽 변성을 동반한 치매, 파킨슨병, 진행성 핵성 마비, 피질기저핵 변성(corticobasal degeneration)을 동반한 치매, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 헌팅턴병, 다발성 경화증, 시상 변성, 크로이츠펠트 야콥 치매(Creutzfeld-Jacob dementia), HIV 치매, 간질, 측두엽 간질, 정신분열증 또는 코르사코프 정신병(Korsakoff's psychosis)과 같은 상태/질환/증후군에서 발생하는 것과 같은 지각, 집중, 인지, 학습 또는 기억을 개선시키는데 사용된다.

본 발명의 또다른 국면은 PDE9A 조절에 의해 접근 가능한 질환, 특히 불면증 또는 기면발작과 같은 수면 장애, 양극성 장애, 대사 증후군, 비만, 타입 1 또는 타입 2 당뇨병을 포함한 진성 당뇨병, 고혈당증, 이상지질혈증, 내당능 장애, 또는 고환, 뇌, 소장, 골격근, 심장, 폐, 흉선 또는 비장의 질환의 치료에 관한 것이다.

따라서, 본 발명의 의학적 국면은 본원에 요약된 바와 같은 본 발명의 일반적인 (특성) 양태 중의 어느 것에 따르는 화합물 또는 구체적으로 기술된 화합물("종들")의 그룹으로부터 선택된 화합물이 약제로서 사용되는 것으로 간주된다고 요약할 수 있다.

이러한 약제는 바람직하게는 CNS 질환의 치료용이다.

또다른 용도에서, 약제는 이의 치료가 PDE9의 억제에 의해 접근 가능한 CNS 질환의 치료용이다.

또다른 용도에서, 약제는 PDE9, 구체적으로 PDE9A의 억제에 의해 접근 가능한 질환의 치료용이다.

또다른 용도에서, 약제는 지각, 집중, 인지, 학습 또는 기억에 관한 인지 장애의 치료, 경감 및/또는 예방용이다.

또다른 용도에서, 약제는 노화-관련 학습 및 기억 장애, 노화-관련 기억 상실, 혈관성 치매, 두부 외상, 뇌졸중, 뇌졸중 후 발생하는 치매(뇌졸중 후 치매), 외상후 치매, 일반적인 집중력 장애, 학습 및 기억 문제가 있는 아동에서의 집중력 장애, 알츠하이머병, 루이 소체 치매, 피크 증후군을 포함한 전두엽 변성을 동반한 치매, 파킨슨병, 진행성 핵성 마비, 피질기저핵 변성을 동반한 치매, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 헌팅턴병, 다발성 경화증, 시상 변성, 크로이츠펠트 야콥 치매, HIV 치매, 간질, 측두엽 간질, 치매를 동반한 정신분열증 또는 코르사코프 정신병에 관련된 인지 장애의 치료, 경감 및/또는 예방용이다.

또다른 용도에서, 약제는 알츠하이머병의 치료용이다.

또다른 용도에서, 약제는 수면 장애, 양극성 장애, 대사 증후군, 비만, 진성 당뇨병, 고혈당증, 이상지질혈증, 내당능 장애, 또는 고환, 뇌, 소장, 골격근, 심장, 폐, 흉선 또는 비장의 질환의 치료용이다.

본 발명의 추가의 국면에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물의 치료학적 유효량을 치료를 필요로 하는 사람에게 투여함을 포함하는, 상기 나열된 상태 및 질환의 그룹으로부터 선택된 상태 또는 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

약제학적 조성물

본 발명의 주제인 투여용 약제는 본 발명에 따르는 화합물의 치료학적 유효량 및 약제학적 담체를 포함한다. "치료학적 유효량"이란, 약제가 환자의 상태에 맞는 적합한 용법을 통해 적용되는 경우에 상기한 화학식 I의 화합물의 양은 상응하는 질환을 효과적으로 치료하거나 예방하거나 진행을 감속시키거나, 그렇지 않으면 이러한 질환을 앓고 있는 환자의 상태를 완화시키기에 충분함을 의미한다. 단일 요법에서의 "치료학적 유효량"은 또다른 약제를 사용하는 병용 요법에서의 "치료학적 유효량"과는 상이한 경우가 있을 수 있다.

1일당 적용 가능한 화학식 I의 화합물의 용량 범위는 0.1 내지 5000mg, 바람직하게는 0.1 내지 1000mg, 바람직하게는 2 내지 500mg, 보다 바람직하게는 5 내지 250mg, 가장 바람직하게는 10 내지 100mg일 수 있다. 용량 단위(예: 정제)는 바람직하게는 본 발명에 따르는 화합물을 2 내지 250mg, 특히 바람직하게는 10 내지 100mg 함유한다.

실제 약제학적 유효량 또는 치료학적 용량은 연령, 체중, 성별 또는 환자의 다른 상태, 투여 경로, 질환의 중증도 등과 같은 당업계의 숙련가들에게 의해 공지된 요인에 따라 좌우된다.

본 발명에 따르는 화합물은 경구, 비경구(정맥내, 근육내 등), 비내, 설하, 흡입, 경막내, 국소 또는 직장 경로에 의해 투여할 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물을 투여하기 위한 적합한 제제는, 예를 들면, 패치, 정제, 캡슐제, 환제, 펠렛, 당의정, 산제, 트로키, 좌제, 액상 제제, 예를 들면, 용액제, 현탁제, 에멀젼, 점적제, 시럽제, 엘릭서제 또는 기상 제제, 예를 들면, 에어로졸, 스프레이 등을 포함한다. 약제학적 활성 화합물(들)의 함량은 전체로 조성물의 0.05 내지 90wt%, 바람직하게는 0.1 내지 50wt%의 범위이어야 한다. 적합한 정제는, 예를 들면, 활성 물질(들)을 공지된 부형제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토즈와 같은 불활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제, 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 마그네슘 스테아레이트 또는 활석과 같은 윤활제 및/또는 카복시메틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트와 같은 방출을 지연시키기 위한 제제와 혼합함으로써 수득할 수 있다. 정제는 또한 수 개의 층을 포함할 수 있다.

피복 정제는 정제와 유사하게 제조된 코어를 정제 피복을 위해 통상적으로 사용되는 물질, 예를 들면, 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아 검, 활석, 이산화티탄 또는 당으로 피복시킴으로써 따라서 제조할 수 있다. 지연 방출을 달성하거나 비상용성을 예방하기 위해, 코어는 또한 다수의 층으로 이루어질 수 있다. 유사하게도, 정제 피막은 가능하게는 정제에 대해 상기 언급한 부형제를 사용하여 지연 방출을 달성하기 위해 다수의 층으로 이루어질 수 있다.

본 발명에 따르는 활성 물질 또는 이의 병용물을 함유하는 시럽제 또는 엘릭서제는 사카린, 사이클라메이트, 글리세롤 또는 당과 같은 감미제 및 향 증강제, 예를 들면, 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 향미제를 추가로 함유할 수 있다. 이들은 또한 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈와 같은 현탁 보조제 또는 증점제, 예를 들면, 지방 알콜과 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물과 같은 습윤제 또는 p-하이드록시벤조에이트와 같은 방부제를 함유할 수 있다.

용액은 통상의 방식으로, 예를 들면, 등장화제, 방부제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트 또는 안정화제, 예를 들면, 에틸렌디아민테트라아세트산의 알칼리 금속염을 첨가하고, 임의로 유화제 및/또는 분산제를 사용하여 제조되지만, 물이 희석제로서 사용되는 경우, 예를 들면, 유기 용매를 가용화제 또는 용해 조제로서 임의로 사용할 수 있으며, 용액은 주사 바이알 또는 앰플 또는 주입 보틀로 옮길 수 있다.

하나 이상의 활성 물질 또는 활성 물질의 병용물을 함유하는 캡슐제는, 예를 들면, 활성 물질을 락토즈 또는 소르비톨과 같은 불활성 담체와 혼합하고 이들을 젤라틴 캡슐에 충전함으로써 제조할 수 있다.

적합한 좌제는, 예를 들면, 이러한 목적을 위해 제공된 담체, 예를 들면, 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 혼합함으로써 제조할 수 있다.

사용될 수 있는 부형제는, 예를 들면, 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면, 파라핀(예: 석유 유분), 식물성 오일(예: 땅콩유 또는 참깨유), 일작용성 또는 다작용성 알콜(예: 에탄올 또는 글리세롤), 담체, 예를 들면, 천연 무기 분말(예: 카올린, 점토, 활석, 백악), 합성 무기 분말(예: 고도로 분산된 규산 및 실리케이트), 당(예: 사탕수수, 락토즈 및 글루코즈), 유화제(예: 리그닌, 펄프폐액(spent sulphite liquor), 메틸셀룰로즈, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트, 활석, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)를 포함한다.

경구 사용을 위해, 정제는, 명시된 담체 이외에, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 인산이칼슘과 같은 첨가제를 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 같은 각종 추가의 물질과 함께 함유할 수 있다. 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴설페이트 및 활석과 같은 윤활제가 또한 정제를 제조하는데 사용될 수 있다. 수성 현탁액의 경우, 활성 물질을 상기한 부형제 이외에 각종 향 증강제 또는 착색제와 배합할 수 있다.

본 발명에 따르는 화합물의 용량은 자연히 투여방법 및 치료할 병에 매우 의존적이다.

다른 활성 물질과의 병용

또다른 국면에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물이 다른 활성 화합물과 함께 투여되는 병용 요법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 활성 성분의 이러한 병용물을 제공하고, 이중 하나는 본 발명의 화합물인 약제학적 제형에 관한 것이다. 이러한 병용물은 고정 용량 병용물(병용되는 활성 성분이 동일한 약제학적 제형의 대상이다) 또는 자유 용량 병용물(활성 성분은 개별적인 약제학적 제형으로 존재한다)일 수 있다.

결과적으로, 본 발명의 추가의 국면은 본 발명의 화합물 각각, 바람직하게는 하나 이상의 본 발명에 따르는 화합물과, 예를 들면, 베타-세크레타제 억제제; 감마-세크레타제 억제제; 감마-세크레타제 조절제; 아밀로이드 응집 억제제, 예를 들면, 알츠헤메드(alzhemed); 직접 또는 간접적으로 작용하는 신경보호 및/또는 질환-변형 물질; 항산화제, 예를 들면, 비타민 E, 은행잎(ginko biloba) 또는 징콜리드(ginkolide); 소염 물질, 예를 들면, Cox 억제제, Aβ (A베타) 저하 특성을 추가로 또는 독점적으로 갖는 NSAID; HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예를 들면, 스타틴; 아세틸콜린 에스테라제 억제제, 예를 들면, 도네페질, 리바스티그민, 타크린, 갈란타민; NMDA 수용체 길항제, 예를 들면, 메만틴; AMPA 수용체 효능제; AMPA 수용체 양성 조절제, AMPkines, 글리신 트랜스포터 1 억제제; 모노아민 수용체 재흡수 억제제; 신경전달물질의 농도 또는 방출을 조절하는 물질; 성장 호르몬의 분비를 유도하는 물질, 예를 들면, 이부타모렌 메실레이트 및 카프로모렐린; CB-1 수용체 길항제 또는 역 효능제; 항생제, 예를 들면, 미노사이클린 또는 리팜피신; PDE1, PDE2, PDE4, PDE5 및/또는 PDE10 억제제, GABAA 수용체 역 효능제; GABAA 수용체 길항제; 니코틴성 수용체 효능제 또는 부분 효능제 또는 양성 조절제; 알파4베타2 니코틴성 수용체 효능제 또는 부분 효능제 또는 양성 조절제; 알파7 니코틴성 수용체 효능제 또는 부분 효능제; 히스타민 수용체 H3 길항제; 5-HT4 수용체 효능제 또는 부분 효능제; 5-HT6 수용체 길항제; 알파2-아드레날린성 수용체 길항제, 칼슘 길항제; 무스카린성 수용체 M1 효능제 또는 부분 효능제 또는 양성 조절제; 무스카린성 수용체 M2 길항제; 무스카린성 수용체 M4 길항제; 대사친화성 글루타메이트 수용체 5 양성 조절제; 대사친화성 글루타메이트 수용체 2 길항제, 및 본 발명에 따르는 화합물의 효능 및/또는 안전성이 증가되고/되거나 원치않는 부작용이 감소되도록 하는 방식으로 수용체 또는 효소를 조절하는 기타의 물질의 그룹으로부터 선택된 또다른 화합물과의 병용물을 나타낸다.

본 발명은 추가로 하나 이상의, 바람직하게는 하나의 활성 물질을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 적어도 하나의 활성 물질은 본 발명에 따르는 화합물 및/또는 이의 상응하는 염으로부터 선택된다. 바람직하게는, 당해 조성물은 단지 하나의 상기 활성 화합물을 포함한다. 하나 이상의 활성 물질의 경우, 나머지 하나는 알즈헤메드, 비타민 E, 징콜리드, 도네페질, 리바스티그민, 타크린, 갈란타민, 메만틴, 이부타모렌 메실레이트, 카프로모렐린, 미노사이클린 및/또는 리팜피신으로부터 선택될 수 있다. 임의로, 당해 조성물은 추가의 성분, 예를 들어, 불활성 담체 및/또는 희석제을 포함한다.

본 발명에 따르는 화합물은 또한, 예를 들면, 상기한 질환 및 상태의 치료를 위한 A베타 또는 이의 일부를 사용한 능동 면역화 또는 사람화 항-A베타 항체 또는 항체 단편을 사용한 수동 면역화와 같은 면역요법과 병용하여 사용될 수 있다.

본 발명에 따르는 화합물은 또한 디메본과 병용될 수 있다.

본 발명에 따르는 병용물은 하나의 동일한 용량형으로, 즉, 병용 제제의 형태로 동시에 제공될 수 있으며, 예를 들면, 두 개의 성분은 하나의 정제에, 예를 들면, 상기 정제의 상이한 층에 혼입할 수 있다. 병용물은 또한 유리 병용물의 형태로 별도로 제공될 수 있으며, 즉, 본 발명의 화합물은 하나의 용량형으로 제공되고, 상기한 병용 파트너 중의 하나 이상은 또다른 용량형으로 제공된다. 이러한 두 가지 용량형은 동일한 용량형, 예를 들면, 하나는 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 함유하고 다른 하나는 치료학적 유효량의 상기한 병용 파트너를 함유하는 두 개의 정제의 공동-투여일 수 있다. 경우에 따라 상이한 용량형을 병용하는 것도 또한 가능하다. 임의 유형의 적합한 용량형이 제공될 수 있다.

본 발명에 따르는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염은 또다른 활성 물질과 병용하여 동시에 사용되거나 시차를 두고 사용되지만, 특히 가까운 시간내에 사용될 수 있다. 동시에 투여되는 경우, 두 개의 활성 물질은 함께 환자에게 제공되고; 시차를 두고 투여되는 경우, 두 개의 활성 물질은 12시간 이하, 특히 6시간 이하의 기간내에 연속적으로 환자에게 제공한다.

용량형 또는 투여 형태는 제한되지 않으며, 본 발명의 프레임에서 임의의 적합한 용량형이 사용될 수 있다. 예시적으로 용량형은 패치, 정제, 캡슐제, 환제, 펠렛, 당의정, 산제, 트로키제, 좌제와 같은 고체 제제, 용액제, 현탁제, 에멀젼제, 점적제, 시럽제, 엘릭서제와 같은 액상 제제, 또는 에어로졸, 스프레이 등과 같은 기상 제제로부터 선택될 수 있다.

용량형은 유리하게는 용량 단위로 제형화되며, 각각의 용량 단위는 존재하는 각각의 활성 성분의 단일 용량을 제공하도록 개조된다. 투여 경로 및 용량형에 따라, 성분을 적절히 선택한다.

상기한 병용 파트너의 용량은 적절하게는 통상적으로 권장되는 최저 용량의 1/5에서 통상적으로 권장되는 용량의 1/1이다.

용량형은 제형의 성질에 따라, 환자에게 예를 들면, 1일 1, 2, 3 또는 4회 투여된다. 지연 방출 또는 연장 방출 제형 또는 다른 약제학적 제형의 경우, 이들은 상이하게 투여될 수 있다(예: 1주일 또는 한 달에 한번 등). 본 발명의 화합물은 1일 3회 이하, 보다 바람직하게는 1회 또는 2회 투여되는 것이 바람직하다.

실시예

약제학적 조성물

실시예는 예시하기 위한 것이며 제한하려는 의도가 아니다.

예시를 위해, 약제학적 제형이 이하에 기재될 것이며, 여기서, 용어 "활성 물질"은 이의 염을 포함하는 하나 이상의 본 발명에 따르는 화합물을 나타낸다. 하나 이상의 다른 활성 물질을 갖는 상기한 병용물 중의 하나의 경우, 용어 "활성 물질"은 또한 추가의 활성 물질을 포함할 수 있다.

실시예 A

활성 물질 100 mg 을 함유하는 정제

조성물: 정제

활성 물질 100.0mg

락토즈 80.0mg

옥수수 전분 34.0mg

폴리비닐피롤리돈 4.0mg

마그네슘 스테아레이트 2.0 mg

220.0mg

실시예 B

활성 물질 150 mg 을 함유하는 정제

조성물: 정제

활성 물질 150.0mg

락토즈 분말 89.0mg

옥수수 전분 40.0mg

콜로이드성 실리카 10.0mg

폴리비닐피롤리돈 10.0mg

마그네슘 스테아레이트 1.0 mg

300.0mg

실시예 C

활성 물질 150 mg 을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐제

조성물: 캡슐

활성 물질 150.0mg

옥수수 전분(건조됨) 약 80.0mg

락토즈 약 87.0mg

마그네슘 스테아레이트 3.0 mg

약 320.0mg

실시예 D

조성물: 좌제

활성 물질 150.0mg

폴리에틸렌글리콜 1500 550.0mg

폴리에틸렌글리콜 6000 460.0mg

폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트 840.0 mg

2,000.0mg

실시예 E

조성물: 활성 물질 10mg을 함유하는 앰플

활성 물질 10.0mg

0.01N 염산 적당량

이중-증류수 2.0mL가 되도록 하는 양

실시예 F

조성물: 활성 물질 50mg을 함유하는 앰플

활성 물질 50.0mg

0.01N 염산 적당량

이중-증류수 10.0mL가 되도록 하는 양

상기 언급한 제형의 제조는 표준 과정에 따라 수행할 수 있다.

생물학적 분석

본 발명의 화합물의 시험관내 효과는 다음의 생물학적 분석으로 나타내어질 수 있다.

PDE9A2 분석 프로토콜:

PDE9A2 효소적 활성 분석은 일반적으로 제조자(GE Healthcare, 이전: Amersham Biosciences, 제품 번호: TRKQ 7100)의 프로토콜에 따라 섬광 근접 분석(scintillation proximity assay; SPA)으로서 수행하였다.

효소 공급원으로서, 사람 PDE9A2를 발현하는 SF 9 세포의 용해물(프로테아제 억제제, 13.000rpm에서 30분 동안 원심분리함으로써 제조된 세포 부스러기가 보충된 1% 트리톤 X-100을 갖는 PBS)이 사용되었다. 분석에 포함된 총 단백질 양은 SF9 세포의 감염 및 생산 효능에 따라 변하며, 0.1 내지 100ng의 범위에 있다.

일반적으로, 분석 조건은 다음과 같다:

· 총 분석 용적: 40㎕

· 단백질 양: 0.1 내지 50ng

· 기질 농도(cGMP): 20nM; 약 1mCi/l

· 항온처리 시간: 실온에서 60분

· 최종 DMSO 농도: 0.2 - 1%

분석은 384-웰 포맷으로 수행하였다. 시험 시약 뿐만 아니라 효소 및 기질은 분석 완충액으로 희석시켰다. 분석 완충액은 50mM 트리스, 8.3mM MgCl₂, 1.7mM EGTA, 0.1% BSA, 0.05% 트윈 20을 함유하며; 분석 완충액의 pH는 7.5로 조절하였다. 반응은 PDE9 특이적 억제제(예: 국제 공개공보 제WO 04099210호 또는 제WO 04099211호에 따르는 화합물, 예를 들면, 실시예 37의 에난티오머 중의 하나, 예를 들어, 1-(2-클로로페닐)-6-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로필]-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온)를 과량으로 적용하여 중단시켰다.

참조문헌:

Wunder F, Tersteegen A, Rebmann A, Erb C, Fahrig T, Hendrix M. Characterization of the first potent and selective PDE9 inhibitor using a cGMP reporter cell line. Molecular Pharmacology. 2005 Dec;68(6):1775-81.

van der Staay FJ, Rutten K, Barfacker L, Devry J, Erb C, Heckroth H, Karthaus D, Tersteegen A, van Kampen M, Blokland A, Prickaerts J, Reymann KG, Schroder UH, Hendrix M. The novel selective PDE9 inhibitor BAY 73-6691 improves learning and memory in rodents. Neuropharmacology. 2008 Oct;55(5):908-18.

PDE1C 분석 프로토콜:

당해 분석은 PDE9A2 대신 PDE1C가 사용되고, 분석 완충액이 또한 50nM 칼모듈린, 3mM CaCl₂를 함유한다는 것을 제외하고는 PDE9A2 분석과 유사한 방식으로 수행하였다. 반응은 상기 개요된 것(1-(2-클로로페닐)-6-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로필]-1,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온) 보다 동일한 억제제를 적용하여 중단시킬 수 있다.

억제율(%)의 결정:

양성 대조군(- 음성 대조군 = 배경)의 활성을 100%로 설정하고, 시험 화합물의 존재하에서의 활성을 이러한 100%를 기준으로 하여 표현한다. 이러한 설정 내에서, 100% 초과의 억제율이 분석 내에서의 양성 대조군의 변화 성질로 인해 가능할 수 있다. 다르게 기술되지 않는 한, 후속되는 PDE9A2의 억제에서 10μM의 농도가 제공된다.

IC ₅₀ 의 결정:

IC₅₀은 양성 대조군을 100으로 하고 음성 대조군을 0으로 설정하여 GraphPadPrism 또는 다른 적합한 소프트웨어로 계산할 수 있다. IC₅₀의 계산을 위해, 시험 화합물(기질)의 희석물을 상기한 프로토콜에 따라 선택하고 시험한다.

데이타

하기에서, 10μM 농도에서의 억제율 백분율(I%) 데이타 및 PDE9A2 억제에 대한 IC₅₀ 값[나노몰(nM)]은 본 발명에 따르는 화합물이 PDE9, 구체적으로 PDE9A2를 억제하는데 적합하다는 것을 예시할 것이다. 이는 당해 화합물이 유용한 약리학적 특성을 제공한다는 것을 입증한다(표 4). 당해 실시예는 제한하는 것을 의도하지 않는다.

이 설정내에서, 100% 초과 억제율은 분석 내에서 양성 대조군의 변화 특성에 기인하여 가능할 수 있다.

표는 또한 PDE9A 대 PD1C에 대한 화합물의 선호도를 나타내는 선택도 값(S)을 제공한다. 선택도는 비(PDE1C 억제에 대한 IC₅₀)/(PDE9A2 억제에 대한 IC₅₀)이다.

실시예 번호는 "예시적 양태" 단락에 요약된 바와 같이 최종 실시예를 의미한다.

모든 데이터는 본원에 기술된 과정에 따라 측정된다.

[표 4]

I%(10μM에서): 10μM 농도에서의 억제율.

IC₅₀(nM): PDE9A2 억제에 대한 IC₅₀ 값[나노몰(nM)]

S: 선택도 값[= (PDE1C 억제에 대한 IC₅₀)/(PDE9A2 억제에 대한 IC₅₀)]

생체내 효과:

본 발명의 화합물의 생체내 효과는 문헌[참조: Prickaerts et al. Neuroscience, 2002, 113, 351-361]의 과정에 따라 신규 대상 인지 시험(Novel Object Recognition test)으로 또는 문헌[참조: van der Staay et al . (Neuropharmacology 2008, 55, 908-918]에 기술된 과정에 따라 T-미로 자발적 교대 시험(T-maze spontaneous alternation test )으로 시험할 수 있다. 생물학적 시험에 관한 추가의 정보에 대해서는 또한 이들 두 인용 문헌을 참조한다.

표적 PDE9에 대한 억제성 이외에, 본 발명에 따르는 화합물은 추가의 이로운 약물동력학적 특성을 제공할 수 있다.

예를 들어, 본 발명에 따르는 화합물은 균형잡힌 대사, 약물-약물 상호작용을 일으킬 낮은 위험도 및/또는 균형잡힌 청소율의 분야에서 하나 이상의 이점을 나타낼 수 있다.

화합물은 또한 생체이용성, 높은 흡수 분획, 혈액 뇌 전달 특성, 양호한(예: 높은 평균) 체류 시간(mrt), 효과 구획에서 유리한 노출 등의 분야에서 하나 이상의 추가의 또는 대안적인 이점을 나타낼 수 있다.

화학적 제조

이 단락에서, 본 발명에 따르는 화합물 뿐만 아니라 R¹에 대해 정의된 바와 같은 정확한 주제를 나타내지 않는 화학적으로 유사한 화합물을 기술한다. 두 형태의 화합물의 제조방법은 본 발명에 따르는 화합물의 제조방법을 예시한다.

약어:

APCI 대기압 화학적 이온화(Atmospheric pressure chemical ionization)

DAD 다이오드 어레이 검출기

DMSO 디메틸 설폭사이드

ESI 전자분무 이온화(MS에서)

Exp. 실시예

Fp. 융점

h 시간(들)

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

HPLC-MS 질량 분광 검출과 함께 결합된 고성능 액체 크로마토그래피

GC-MS 질량 분광 검출과 함께 기체 크로마토그래피

MPLC 중압 액체 크로마토그래피

mL 밀리리터

㎕ 마이크로리터

min 분

MS 질량 분광법

racem. 라세미체

rt 실온

R_t 체류 시간(HPLC에서)

Rf 지연 인자(TLC에서)

TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트

TFA 트리플루오로아세트산

TLC 박층 크로마토그래피

LC-MS 방법:

방법 A

기기: HPLC/MS 써모피니간(ThermoFinnigan). HPLC 서베이어(Surveyor) DAD, LCQduo 이온 트랩.; 칼럼: 선라이즈(Sunryse) MS-C18, 5um, 4.6x100mm; 용출액 A: 물 + 20mM 암모늄 포르메이트; 용출액 B: 아세토니트릴 + 20mM 암모늄 포르메이트; 구배: 1분 동안 A/B(95:5)에 이어 1.5분 동안 7분내에 A/B(5:95); 유량: 0.85mL/min; UV 검출: 254nm; 이온 공급원(ion source): ESI

방법 1

MS 장치 타입: 워터스 마이크로매스(Waters Micromass) ZQ; HPLC 장치 타입: 워터스 알리안스(Waters Alliance) 2695, 워터즈(Waters) 2996 다이오드 어레이 검출기; 칼럼: 배리안 마이크로솔브(Varian Microsorb) 100 C18, 30 x 4.6mm, 3.0㎛; 용출액 A: 물 + 0.13% TFA, 용출액 B: 아세토니트릴; 구배: 0.0분 5% B -> 0.18분 5% B -> 2.0분 98% B -> 2.2분 98% B -> 2.3분 5% B -> 2.5분 5% B; 유량: 3.5mL/min; UV 검출: 210-380nm.

방법 2

MS 장치 타입: 워터스 마이크로매스 ZQ; HPLC 장치 타입: 워터스 알리안스 2695, 워터스 2996 다이오드 어레이 검출기; 칼럼: 머크 크로몰리쓰 퍼포먼스(Merck Chromolith Performance) RP18e, 100 x 1mm; 용출액 A: 물 + 0.13% TFA, 용출액 B: 아세토니트릴; 구배: 0.0분 5% B -> 0.2분 5% B -> 1.6분 98% B -> 1.9분 98% B -> 2.0분 5% B -> 2.2분 5% B; 유량: 3.5mL/min; UV 검출: 210-380nm.

방법 1D

기기: HPLC-MS 써모피니간. HPLC 서베이어 DAD, MSQ 사중극자(quadrupole); 칼럼: 선라이즈 MS-C18, 5um, 4.6 x 100mm; 용출액 A: 90% 물 +10% 아세토니트릴 + 암모늄 포르메이트 10mM; 용출액 B: 아세토니트릴 90% + 10% 물 + 암모늄 포르메이트 10mM; 구배: 1분 동안 A(100)에 이어 7분 내에 1분 동안 B(100); 유량: 1.2mL/min; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: APCI.

방법 1E

기기: HPLC-MS 써모피니간. HPLC 서베이어 DAD, MSQ 사중극자; 칼럼: 시메트리(Symmetry) C8, 5㎛, 3 x 150mm; 용출액 A: 90% 물 + 10% 아세토니트릴 + 암모늄 포르메이트 10mM; 용출액 B: 아세토니트릴 90% + 10% H₂O + 암모늄 포르메이트 10mM; 구배: 1.5분 동안 A(100)에 이어 10분 내에 1.5분 동안 B(100); 유량: 1.2mL/min; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: APCI

방법 1E 융합

기기: HPLC-MS 써모피니간. HPLC 서베이어 DAD, MSQ 사중극자; 칼럼: 시널지 퓨젼(Synergi Fusion)-RP80A, 4㎛, 4.60 x 100mm; 용출액 A: 90% 물 + 10% 아세토니트릴 + 암모늄 포르메이트 10mM; 용출액 B: 아세토니트릴 90% + 10% H₂O + 암모늄 포르메이트 10mM; 구배: 1.5분 동안 A(100%)에 이어 10분 내에 1.5분 동안 B(100%); 유량: 1.2mL/min; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: APCI

방법 1E 하이드로

기기: HPLC-MS 써모피니간. HPLC 서베이어 DAD, MSQ 사중극자; 칼럼: 시너지 하이드로(Synergi Hydro)-RP80A, 4㎛, 4.60 x 100mm; 용출액 A: 90% 물 + 10% 아세토니트릴 + 암모늄 포르메이트 10mM; 용출액 B: 아세토니트릴 90% + 10% H₂O + 암모늄 포르메이트 10mM; 구배: 1.5분 동안 A(100%)에 이어 10분 내에 1.5분 동안 B(100%); 유량: 1.2mL/min; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: APCI

방법 2F

기기: HPLC-MS 써모피니간. HPLC 서베이어 DAD, 피니간(Finnigan) LCQduo 이온 트랩; 칼럼: 시메트리-C18, 5um, 3 x 150mm; 용출액 A: 95% 물 + 5% 아세토니트릴 + 포름산 0.1%; 용출액 B: 아세토니트릴 95% + 5% 물 + 포름산 0.1%; 구배: 1.5분 동안 A/B(95/5)에 이어 10분 내에 1.5분 동안 A/B(5/95); 유량: 1mL/min; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: ESI

방법 2L

기기: HPLC-MS 써모피니간. HPLC 서베이어 DAD, 피니간 LCQduo 이온 트랩; 칼럼: 시메트리 실드(Symmetry Shield), 5um, 4,6 x 150mm; 용출액 A: 90% 물 + 10% 아세토니트릴 + 포름산 0.1%; 용출액 B: 아세토니트릴 90% + 10% 물 + 포름산 0.1%; 구배: 1.5분 이내에 A/B(70/30) 이어 7분 이내 9.5분 동안 A/B(50/50)에 이어 B(100%); 유량: 0.85mL/min; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: ESI

방법 2M

기기: HPLC-MS 써모피니간. HPLC 서베이어 DAD, 피니간 LCQduo 이온 트랩; 칼럼: 시메트리 실드, 5um, 4,6 x 150mm; 용출액 A: 90% 물 + 10% 아세토니트릴 + 포름산 0.1%; 용출액 B: 아세토니트릴 90% + 10% 물 + 포름산 0.1%; 구배: 1.5분 동안 A/B(90/10), 이어서 10분 이내 2분 동안 A/B(5/95); 유량: 1.2mL/min; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: APCI

방법 Grad_C8_산성

기기: HPLC-MS 워터즈. HPLC 알리안스 2695 DAD, ZQ 사중극자; 칼럼: 크테라(Xterra) MS-C8, 3.5㎛, 4.6 x 50mm; 용출액 A: 물 + 0.1% TFA + 10% 아세토니트릴; 용출액 B: 아세토니트릴; 구배: 3.25분 이내 0.75분 동안 A/B(80:20)에 이어 A/B(10:90); 유량: 1.3mL/min; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: ESI

방법 Grad_C18_산성

기기: HPLC-MS 워터즈. HPLC 알리안스 2695 DAD, ZQ 사중극자; 칼럼: 썬파이어(Sunfire) MS-C18, 3.5㎛, 4.6 x 50mm; 용출액 A: 물 + 0.1% TFA + 10% 아세토니트릴; 용출액 B: 아세토니트릴; 구배: 3.25분 이내 0.75분 동안 A/B(80:20)에 이어 A/B(10:90); 유량: 1.3mL/min; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: ESI.

방법 Grad_90_10_C8_산성

기기: HPLC-MS 워터즈. HPLC 알리안스 2695 DAD, ZQ 사중극자; 칼럼: 크테라 MS-C8, 3.5㎛, 4.6 x 50mm; 용출액 A: 물 + 0.1% TFA + 10% 아세토니트릴; 용출액 B: 아세토니트릴; 구배: 3.25분 이내 0.75분 동안 A(100%)에 이어 A/B(10:90); 유량: 1.3mL/min; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: ESI.

방법 Grad_90_10_C18_산성

기기: HPLC-MS 워터즈. HPLC 알리안스 2695 DAD, ZQ 사중극자; 칼럼: 크테라 MS-C18, 3.5㎛, 4.6 x 50mm; 용출액 A: 물 + 0.1% TFA + 10% 아세토니트릴; 용출액 B: 아세토니트릴; 구배: 3.25분 이내 0.75분 동안 A(100)에 이어 A/B(10:90); 유량: 1.3mL/min; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: ESI.

방법 Grad_C8_NH₄COOH

기기: HPLC-MS 워터즈. HPLC 알리안스 2695 DAD, ZQ 사중극자. 칼럼: 크테라 MS-C8, 3.5㎛, 4.6 x 50mm; 용출액 A: 물 + 암모늄 포르메이트 5mM + 10% 아세토니트릴; 용출액 B: 아세토니트릴; 구배: 3.25분 이내 0.75분 동안 A 100%에 이어 A/B(10:90); 유량: 1.3mL/min; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: ESI.

방법 5

MS 장치 형태: 워터스 마이크로매스 ZQ; HPLC 장치 형태: 워터스 알리안스 2695, 워터스 2996 다이오드 어레이 검출기; 칼럼: 배리안 마이크로솔브 100 C18, 30 x 4.6mm, 5.0㎛; 용출액 A: 물 + 0.15 % TFA, 용출액 B: 메탄올; 구배: 0.0분 5% B -> 0.15분 5% B -> 2.55분 100% B -> 2.70분 100% B -> 2.80분 5% B -> 3.05분 5% B; 유량: 4.8mL/min; UV 검출: 210-400nm.

방법 6

MS 장치 형태: 워터스 마이크로매스 ZQ; HPLC 장치 형태: 워터스 알리안스 2695, 워터스 2996 다이오드 어레이 검출기; 칼럼: 워터스 선파이어(Waters Sunfire) C18, 20 x 4.6 mm, 5.0㎛; 용출액 A: 물 + 0.15% TFA, 용출액 B: 메탄올; 구배: 0.0분 5% B -> 0.25분 5% B -> 1.90분 100% B -> 2.05분 100% B -> 2.15분 5% B -> 2.30분 5% B; 유량: 5.2 mL/min; UV 검출: 210-400nm.

방법 7

MS 장치 형태: 워터스 마이크로매스 ZQ; HPLC 장치 형태: 워터스 알리안스 2695, 워터스 2996 다이오드 어레이 검출기; 칼럼: 워터스 배리안 마이크로솔브 C18, 20 x 4.6mm, 5.0㎛; 용출액 A: 물 + 0.15% TFA, 용출액 B: 메탄올; 구배: 0.0분 5% B -> 0.25분 5% B -> 1.90분 100% B -> 2.05분 100% B -> 2.15분 5% B -> 2.30분 5% B; 유량: 5.2mL/min; UV 검출: 210-400nm.

키랄성 HPLC 방법

기기: 아질런트(Agilent) 1100. 칼럼: 키랄팩(Chiralpak) AS-H 다이셀(Daicel), 4.6㎛, 4.6 x 250mm;

방법 키랄 1: 용출액: 헥산/에탄올 97/3(등용매성); 유량: 1.0mL/min; UV 검출: 254nm

방법 키랄 2: 용출액: 헥산/에탄올 98/2(등용매성); 유량: 1.0mL/min; UV 검출: 254nm

방법 키랄 3: 용출액: 헥산/에탄올 80/20(등용매성); 유량: 1.0mL/min; UV 검출: 254nm

GC/MS 방법

방법 3A

기기: GC/MS 피니간 트레이스 GC(Finnigan. Trace GC), MSQ 사중극자. 칼럼: DB-5MS, 25m x 0.25mm x 0.25㎛; 캐리어 기체: 헬륨, 1mL/min 일정 유량; 오븐 프로그램: 50℃(1분간 유지), 10℃/min으로 100℃로, 20℃/min으로 200℃로, 30℃/min으로 300℃로, 용출액, 검출: 트레이스 MSQ, 사중극자

이온 공급원: IE 스캔 범위: 50-450u.

방법 3A.1

기기: GC/MS 피니간 써모 사이언티픽(Finnigan Thermo Scientific). 트레이스 GC 울트라(Trace GC Ultra), DSQ II 단일 사중극자. 칼럼: DB-5MS UI, 25m x 0.25mm x 0.25㎛; 캐리어 기체: 헬륨, 1mL/min 일정 유량; 오븐 프로그램: 50℃(1분간 유지), 10℃/min으로 100℃로, 20℃/min으로 200℃로, 30℃/min으로 300℃로, 용출액, 검출: 트레이스 DSQ, 단일 사중극자

마이크로파 가열:

마이크로파 장치 타입:

· 10mL 및 35mL 용기가 장착된 Discover^®CEM 기기;

· 마이크로파 장치 타입: 바이오티지 개시제 식스티(Biotage Initiator Sixty).

구조의 표시에 관한 일반적인 설명

몇몇 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 갖는다. 도시된 구조는 단지 하나를 제외하고는 화합물의 모든 가능한 입체화학적 구현을 필수적으로 나타내지는 않는다. 그러나, 이러한 경우에, "시스-라세미 혼합물"과 같은 용어는 다른 입체화학적 선택을 가리키기 위해 구조 다음에 도시된다.

예가 아래 실시예 7D에 제공되어 있다. 제시된 구조식은 다음과 같다:

추가된 용어 "시스-라세미 혼합물"은 제2 입체화학적 선택을 가리킨다:

이러한 원리는 다른 도시된 구조에도 마찬가지로 적용된다.

합성

하기에는 본 발명을 예시하는 화합물의 제조방법이 기재되어 있다. 특정 화합물의 제조방법이 실제로 기재되어 있지 않은 경우, 당해 기술분야의 숙련가들은 원리에 따를 수 있는 이러한 설명내의 유사 과정의 설명을 찾을 것이다. 일부 경우에, 실시예는 다른 실시예와 유사하게 제조될 수 있다고 한다. 이러한 "유사 과정"을 참고해야 한다면, 비록 시약 및 반응물의 몰 비가 조절될 수 있을지라도, 반응 조건은 거의 동일하다. 기재된 방법내의 출발 물질을 화학적으로 변화시켜 동일한 결과를 달성할 수 있음도 또한 자명할 것이다. 즉, 에스테르의 축합 반응이 기재되어 있다면, 알콜 성분은 이탈 그룹이지만 주요 생성물은 아니며, 이러한 알콜 성분은 이러한 과정의 상당한 변화없이 변할 수 있다.

출발 화합물:

실시예 1A

디에틸 에테르 300mL 중의 카브에톡시메틸렌 트리페닐포스포란 70g(201mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 1,1,1-트리플루오로부타논 25g(198mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 감압하(700mbar 및 40℃ 욕 온도)에 농축시켰다. 잔사를 진공 증류(170mbar 및 130℃ 욕 온도, 주요 분획: 95-96℃)에 의해 정제하였다. 생성물 29g(75%)을 무색 오일로서 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t: 1.77분

MS (ESI pos): m/z = 196 (M+H)⁺

실시예 1AA

수소화나트륨(광유 중의 60%) 400mg(10.0mmol)을 THF 10ml에 현탁시키고, 4℃로 냉각시켰다. 교반하면서, THF 10ml 중의 트리메틸포스포노 아세테이트 1.3ml(8.99mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, THF 10ml 중의 4,4-디플루오로사이클로헥사논의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 14시간 동안 교반하였다. THF 및 물을 가하고, THF를 증발시켰다. 나머지를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 증발시켜 생성물 1.49g(95%)을 수득하였다.

MS (EI): m/z = 190 (M)⁺

다음의 실시예 1B, 1C, 1D, 1E, 2A, 2B, 2C 및 2D는 라세미산 3-트리플루오로메틸-펜탄산 및 3-트리플루오로메틸-부티르산이 유리 산의 두 에난티오머 형태로 전환될 수 있는 방법을 보여준다. 분해는 부분입체이성체성 중간체의 분리에 의해 수행할 수 있다. 유리 산의 두 개의 순수한 에난티오머 형태를 각각 에난티오머 A, 에난티오머 B라고 칭명한다. 상응하는 부분입체이성체성 중간체를 각각 부분입체이성체 A, 부분입체이성체 B라고 칭명한다.

동일한 원리는 경우에 따라 다른 라세미 혼합물의 에난티오머 분해에 적용될 수 있다.

실시예 1B

부분입체이성체 A

디메틸포름아미드(80mL) 중의 라세미성 3-트리플루오로메틸-펜탄산(8g, 47mmol), TBTU(16.6g, 52mmol) 및 디이소프로필에틸아민(24.1mL, 141mmol)의 용액을 1시간 동안 20℃에서 교반한 다음 (S)-(-)-1-페닐에틸아민(10g, 82mmol)을 가하고, 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 디클로로메탄(200mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 물 중의 10% 시트르산(200mL), 물 중의 20% K₂CO₃(100mL)으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조 고체를 수득하고, 이를 메탄올(10mL)과 혼합하고, 활성화된 염기성 알루미나 패드를 통해 여과하였다. 부분입체이성체의 분리는, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 85/15의 혼합물로 용출시키면서 SiO₂ 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 수득하였다.

표제 화합물 4.5g(35.8%)을 백색 고체로서 수득하였다.

Rf: 0.25(사이클로헥산/에틸 아세테이트 85/15, 염기성 KMnO₄로 착색됨)

HPLC-MS(방법 1E 하이드로): R_t: 9.35분

MS (APCI pos): m/z = 274 (M+H)⁺.

키랄성 HPLC(방법 키랄 1): R_t: 5.58분 de: >99%

실시예 1C

부분입체이성체 B

백색 고체 4.4g(34.2%)을 실시예 1B의 플래시 크로마토그래피로부터의 2차 생성물로서 수득하였다.

Rf: 0.20(사이클로헥산/에틸 아세테이트 85/15, 염기성 KMnO₄로 착색됨)

HPLC-MS(방법 1E 하이드로): R_t: 9.33분

MS (APCI pos): m/z = 274 (M+H)⁺.

키랄성 HPLC(방법 키랄 1): R_t: 6.18분 de: >99%

실시예 1D

3-트리플루오로메틸-펜탄산, 에난티오머 A

에난티오머 A

디옥산(15mL) 중의 실시예 1B(4.6g, 17mmol)의 용액을 물 중의 70% H₂SO₄(25mL)로 처리하고 16시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 물 중의 32% NaOH를 사용하여 pH 14로 염기성화시키고, 물(50mL)로 희석시키고, 디클로로메탄(2x 200mL)으로 추출하였다. 생성된 용액을 9N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 디클로로메탄(3x 500mL)으로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시켰다. 용매를 증발시켜 갈색 오일 2.47g(86.3%)을 수득하였다.

Rf: 0.66 (디클로로메탄/메탄올 9/1, 브로모크레졸 그린으로 착색됨)

키랄성 HPLC(방법 키랄 1): R_t 5.58분 ee: >99%

실시예 1E

3-트리플루오로메틸-펜탄산, 에난티오머 B

에난티오머 B

실시예 1D의 제조방법과 유사하게, 표제 화합물을 출발 물질로서 실시예 1C를 사용하여 수득하였다.

수율: 80.3%

Rf: 0.66(디클로로메탄/메탄올 9/1, 브로모크레졸 그린으로 착색됨)

키랄성 HPLC(방법 키랄 1): R_t: 5.08분 ee: >99%

실시예 2A

4,4,4-트리플루오로-N-((R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸)-3-메틸-부티르아미드, 부분입체이성체 A

디메틸포름아미드(100mL) 중의 3-(트리플루오로메틸)부티르산(10g, 64mmol)의 용액을 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(14.7g, 77mmol), 4-디메틸-아미노 피리딘(11g, 89.7mmol) 및 (R)-(-)-페닐글리시놀(9.9g, 70.5mmol)로 처리하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반한 다음 농축시켜 용적을 감소시키고, 물 중의 10% 시트르산(300mL)으로 처리하였다. 혼합물을 에틸 에테르(2x 200mL)로 추출하고, 분리된 유기 상을 10% NaHCO₃(150mL) 및 염수(150mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 증발시켜 조 백색 고체 13.1g을 수득하였다. 부분입체이성체의 분리를 에틸 아세테이트/헥산 6/4의 혼합물로 용출시키면서 SiO₂ 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 달성하였다.

표제 화합물 5.32g(30.2%)을 백색 고체로서 수득하였다.

Rf: 0.23(에틸 아세테이트/헥산 6/4)

HPLC-MS (1E 하이드로): R_t: 6.97분

MS (APCI pos): m/z = 276 (M+H)⁺.

실시예 2B

4,4,4-트리플루오로-N-((R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸)-3-메틸-부티르아미드, 부분입체이성체 B

백색 고체 3.08g(17.5%)을 실시예 2A의 플래시 크로마토그래피로부터의 2차 생성물로서 수득하였다.

Rf: 0.16(에틸 아세테이트/헥산 6/4)

HPLC-MS (1E 하이드로): R_t: 6.92분

MS (APCI pos): m/z = 276 (M+H)⁺.

실시예 2C, 에난티오머 A

테트라하이드로푸란(10mL) 중의 실시예 2A(2g, 7.26mmol)의 용액을 물 중의 70% H₂SO₄(10mL)로 처리하고, 16시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 물 중의 32% NaOH를 사용하여 pH 14로 되도록 염기성화하고, 물(50mL)로 희석시키고, 디클로로메탄(2x50mL)으로 추출하였다. 생성된 용액을 9N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 디클로로메탄(3x50mL)으로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시켰다. 용매를 증발시켜 갈색 오일 0.84g(74.1%)을 수득하였다.

HPLC-MS (1E 하이드로): R_t: 1.73분

MS (APCI neg): m/z = 155 (M-H)^-.

키랄성 HPLC(방법 키랄 2): R_t: 6.92분 ee: 99%

실시예 2D, 에난티오머 B

실시예 2C의 제조방법과 유사하게, 표제 화합물을 출발 물질로서 실시예 2B를 사용하여 수득하였다. 1.4g(8.96mmol)을 수득하였다.

수율: 82.3%

HPLC-MS (1E 하이드로): R_t: 1.30분

MS (APCI neg): m/z = 155 (M-H)^-.

키랄성 HPLC(방법 키랄 2): R_t: 6.49분 ee: 98.6%

실시예 3A

2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-말론산 디에틸 에스테르

무수 디옥산(36mL) 중의 광유 중의 60% 수소화나트륨(1.65g, 41mmol)의 현탁액을 25℃에서 디에틸말로네이트(6.3mL, 41mmol)로 처리하고, 30분 동안 60℃로 가열하였다. 염화제1구리(1.63g, 17mmol)를 가하고, 혼합물을 80℃로 가열하고, 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)-피리딘을 가하고, 16시간 동안 100℃로 증가하도록 가열하였다.

20℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 37% HCl을 사용하여 산성화시키고, 물(120mL)로 희석시키고, 디클로로메탄(2x60mL)으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 증발시켜 조 오일을 수득하고, 이를 95/5 내지 60/40의 n-헥산/에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.

1.9g(38%)을 무색 오일로서 수득하였다.

HPLC-MS (2F): R_t: 12.24분

MS (ESI pos): m/z = 306 (M+H)⁺.

실시예 4A

다음의 실시예는 출발 물질로서 상응하는 산(참조: Sinova Inc., Bethesda, MD 20814, USA)을 사용하여 실시예 5U의 제조방법과 유사하게 합성하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t: 1.47분

MS (ESI pos): m/z = 194 (M+H-EtOH)⁺

실시예 4B

실시예 4A 2.0g(8.6mmol)을 에탄올 40mL에 용해시키고, Pd(목탄상 10%)를 가하고, 혼합물을 실온(2h, 50psi)에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 잔사를 에탄올로 세척하였다. 용매를 감압에 의해 증발시켰다. 생성물 1.80g(100%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t: 0.91분

MS (ESI pos): m/z = 210 (M+H)⁺

실시예 5A

3-트리플루오로메틸-펜탄산 메틸 에스테르, 에난티오머 A

에난티오머 A

질소 대기하에 디클로로메탄(10mL) 및 메탄올(0.25mL) 중의 실시예 1D(250mg, 1.47mmol)의 교반 용액에 트리메틸실릴디아조메탄(디에틸 에테르 중의 2.0M 용액)(2.1mL, 4.19mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃ 이하의 온도로 유지시키면서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여(40℃, 25bar) 황색 오일 250mg(75.4%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.

GC (방법 3A): R_t: 3.29분

MS (EI): m/z: 165 (M-19) ⁺, 155 (M-29)⁺, 153 (M-31)⁺

다음의 실시예들은 출발 물질로서 상응하는 산을 사용하여 실시예 5A의 제조방법과 유사하게 합성하였다:

실시예 5I

[2-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르

디-3급-부틸아조디카복실레이트(305mg, 1.32mmol)를 질소 대기하에 테트라하이드로푸란(4mL) 중의 1-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에타논(259mg, 1.8mmol)의 용액에 적가하였다. 이어서, (2-하이드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(200mg, 1.2mmol) 및 트리페닐포스핀(347mg, 1.3mmol)을 첨가하였다. 황색 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 용출액으로서 증가하는 극성(70%에서 100%의 에틸 아세테이트)의 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 정제하여 무색 오일 195mg(55.6%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 Grad_C8_NH₄COOH): R_t: 2.67분

MS (ESI pos): m/z = 292 (M+H)⁺.

다음의 실시예들은 출발 물질로서 상응하는 알콜을 사용하여 실시예 5G의 제조방법과 유사하게 합성하였다:

실시예 5Q

(3-메톡시-피리딘-2-일)-아세트산 메틸 에스테르

메탄올 2mL 및 96% 황산(1.8mL, 32mmol) 중의 (3-메톡시-2-피리딘-2-일)아세토니트릴(400mg, 2.7mmol)의 혼합물을 마이크로파 오븐 속에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 고체 NaHCO₃로 염기성화시키고, 물(2mL)로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기 상을 건조시키고 증발시켜 암황색 오일 450mg(92%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.

HPLC-MS (방법 Grad_C8_NH₄COOH): R_t: 1.92분

MS (ESI pos): m/z = 182 (M+H)⁺.

실시예 5R

(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르

무수 DMSO(8mL) 중의 실시예 3A(1.0g, 3.27mmol)의 용액을 물(60㎕, 3.27mmol) 및 염화리튬(347mg, 8.2mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 20℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 염수(12mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트(3x20mL)로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 증발시켜 조 오일을 수득하고, 이를 n-헥산/에틸 아세테이트 8/2로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.

390mg(51%)을 무색 오일로서 수득하였다.

HPLC-MS (방법 2F): R_t: 11.09분

MS (ESI pos): m/z = 234 (M+H)⁺

실시예 5S

(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-아세트산 에틸 에스테르

무수 1,2-디메톡시에탄(10mL) 중의 탄산세슘(1.87g, 5.75mmol) 및 트리-t-부틸포스핀(107㎕, 0.44mmol)의 혼합물을 질소 대기하에 트리스-(디벤질리덴아세톤)디-팔라듐(81mg, 0.09mmol), 2-브로모-6-(트리플루오로메틸)피리딘(1g, 4.42mmol) 및 디에틸말로네이트(0.8mL, 5.3mmol)로 처리하였다. 혼합물을 마이크로파 오븐에서 30분 동안 150℃로 가열하였다. 20℃로 가열한 후, 혼합물을 염화암모늄의 포화 용액(120mL)으로 처리하고, 에틸 에테르(3x80mL)로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 증발시켜 조 오일을 수득하고, 이를 n-헥산/에틸 에테르 6/1로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.

460mg(81%)을 무색 오일로서 수득하였다.

GC (방법 3A): R_t: 8.28분

MS (EI): m/z = 233 (M)⁺

실시예 5T, 라세미 혼합물

실시예 1A 29g(148mmol)을 Pd/C(10%) 2g과 합하고, 실온(6h, 15psi)에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 용매를 감압 하(500mbar, 40℃ 욕 온도)에 증발시켰다. 생성물 27.6g(94%)을 무색 액체로서 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t: 1.65분

실시예 5 TA

1.49g(95%, 7.43mmol)을 에탄올 20ml에 용해시키고, 14시간 동안 대기압에서 Pd/C(10%) 150mg으로 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 제거하여 생성물 1.27g(89%)을 수득하였다.

실시예 5U

에탄올 50mL 중의 (2-브로모-페닐)-아세트산 15g(69.8mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 티오닐클로라이드 8mL(110mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 50℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트와 혼합하고, 염기성 산화알루미늄 30g으로 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시켰다. 생성물 18g(92%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t: 1.62분

MS (ESI pos): m/z = 243/45 (Br) (M+H)⁺

다음의 실시예들은 출발 물질로서 상응하는 산을 사용하여 실시예 5U의 제조방법과 유사하게 합성하였다:

실시예 5 AM

다음의 실시예는 출발 물질로서 상응하는 산을 사용하고 용매로서 메탄올을 사용하여 실시예 5U의 제조방법과 유사하게 합성하였다:

HPLC-MS (방법 1): R_t: 1.04분

MS (ESI pos): m/z = 167 (M+H)⁺

다음의 실시예는 출발 물질로서 상응하는 산을 사용하여 실시예 5AM의 제조방법과 유사하게 합성하였다:

실시예 5 AN

피라졸 6.0g(88.5mmol)을 DMSO 60mL에 용해시키고, 칼륨-3급-부틸레이트 10.4g(93mmol)을 온도를 20-25℃로 유지시키면서 분량으로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 에틸 브로모아세테이트 10.8mL(98mmol)를 온도를 25-35℃로 유지시키면서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaCl의 포화 수용액에 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 분취용 MPLC(SiO₂, 용출액 디클로로메탄/메탄올 95/5)로 정제하였다. 생성물 10.4g(38%)을 수득하였다.

실시예 5 AO

실시예 4B 1.83g(7.7mmol)을 4N HCl 60mL와 혼합하고, 빙욕으로 냉각시켰다. 물 13.5mL 중의 아질산나트륨 1.15g(16.4mmol)의 용액을 적가하였다. 10분 후, 진한 HCl 20mL 중의 염화구리(I) 3.9g(39.5mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되도록 하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 탄산칼륨으로 중화시키고, 셀라이트로 여과하고, 여액을 물로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 생성물 1.24g(62%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t: 1.60분

MS (ESI pos): m/z = 229/231 (Cl) (M+H)⁺

실시예 5 AP

아르곤하에 실시예 5U 1.00g(4.11mmol), 3-메틸피리돈 540mg(4.95mmol) 및 요오드화구리(I) 80mg(0.42mmol)을 DMSO 5ml와 혼합하고, 탄산칼륨 1.14g(8.25mmol) 및 8-하이드록시퀴놀린 120mg(0.82mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 48시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1M HCl 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 HPLC(용출액 A: 물 + 0.13% TFA, 용출액 B: 아세토니트릴)로 정제하였다. 아세토니트릴을 증발시키고, 나머지를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 증발시켜 목적하는 생성물 633mg(57%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t: 1.56분

MS (ESI pos): m/z = 272 (M+H)⁺

실시예 6A

1-N-Boc-3-피롤리디논 10g(54mmol)을 에탄올 50mL에 용해시키고, 3급-부틸 카바제이트 7.3g(55.2mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압에 의해 증발시켰다. 잔사를 분취용 MPLC(SiO₂, 용출액 디클로로메탄/메탄올 95/5)로 정제하였다. 생성물 18g(89%)을 오일로서 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t: 1.35분

MS (ESI neg.): m/z = 298 (M-H)^-

실시예 6B

다음의 실시예는 출발 물질로서 1-N-Boc-3-피페리돈을 사용하여 실시예 6A의 제조방법과 유사하게 합성하였다:

HPLC-MS (방법 1): R_t: 1.45분

실시예 7A, 라세미 혼합물

실시예 6A 18g(48mmol)을 메탄올 300mL에 용해시키고, Pd/C(10%) 2.5g을 가하고, 혼합물을 실온에서 수소화시켰다(8h, 50psi). 반응 혼합물을 여과하고, 잔사를 메탄올로 세척하였다. 용매를 감압에 의해 증발시켰다. 생성물 16g을 무색 오일로서 수득하고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t: 1.36분

실시예 7B, 라세미 혼합물

다음의 실시예는 출발 물질로서 실시예 6B를 사용하여 실시예 7A의 제조방법과 유사하게 합성하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t: 1.42분

MS (ESI pos): m/z = 316 (M+H)⁺

실시예 7C

테트라하이드로피란-4-온 10g(100mmol)을 메탄올 100mL에 용해시키고, 3급-부틸카바제이트 14.5g(110mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압에 의해 증발시켰다. 잔사를 아세트산(50%) 140mL와 혼합하고, 수소화시아노붕소나트륨 6.9g(110mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 4M NaOH로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 생성물 19g(88%)을 백색 고체로서 수득하였다.

MS (ESI pos): m/z = 217 (M+H)⁺

다음의 실시예는 출발 물질로서 상응하는 케톤을 사용하여 실시예 7C의 제조방법과 유사하게 합성하였다.

실시예 7D

시스-라세미 혼합물

메탄올(30mL) 중의 2-메틸-테트라하이드로-피란-4-온(2.2g, 19.7mmol)의 용액을 3급-부틸 카바제이트(2.6g, 19.7mmol)로 처리하고, 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 백색 고체를 수득하고, 아세트산(물 중의 50%) 30mL와 혼합하고, 수소화시아노붕소나트륨(1.2g, 19.7mmol)을 분획으로 가하면서 처리하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반한 다음 5N NaOH로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 NaHCO₃ 포화 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 고체를 수득하였다. 부분입체이성체의 분리는, 증가하는 극성의 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(7/3 내지 1/1)로 용출시키면서 SiO₂ 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 수득하여 백색 고체 1.85g(41%)을 수득하였다.

Rf: 0.29 (헥산/에틸 아세테이트 1:1)

HPLC-MS (방법 Grad_90_10_C8_산성): R_t: 1.79분

MS (ESI pos): m/z = 131 (M-100+H)⁺

메틸 및 카바질 그룹 간의 시스 배위는 H-2/H-4에 대한 ROESY 상관 관계에 의해 표시된다.

실시예 7E

트랜스-라세미 혼합물

무색 오일 0.7g(16%)을 실시예 7D의 플래시 크로마토그래피로부터의 2차 생성물로서 수득하였다.

Rf: 0.29 (판칼디 시약(Pancaldi's reagent)으로 착색된 헥산/에틸 아세테이트 1:1)

HPLC-MS (방법 Grad_90_10_C8_산성): R_t: 1.96분

MS (ESI pos): m/z = 131 (M-100+H)⁺

실시예 8A, 라세미 혼합물

실시예 7A 14g(46.5mmol)을 빙욕으로 냉각된 디클로로메탄 50mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 25mL(325mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 분취용 MPLC(SiO₂, 용출액 디클로로메탄/메탄올 8/2)로 정제하였다. 생성물 12g(78%)을 수득하였다.

실시예 8B

다음의 실시예는 출발 물질로서 실시예 7C를 사용하여 실시예 8A의 제조방법과 유사하게 합성하였다.

MS (ESI pos): m/z = 117 (M+H)⁺

실시예 8C, 라세미 혼합물

실시예 7B 13.0g(37.1mmol)을 디옥산 5mL에 용해시키고, 디옥산 중의 염산(4M) 93mL(371mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디에틸 에테르 40mL를 가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 생성물 7.0g(100%)을 백색 고체로서 수득하였다.

다음의 실시예들은 출발 물질로서 상응하는 Boc-하이드라진을 사용하여 실시예 8C의 제조방법과 유사하게 합성하였다.

실시예 8D

트랜스-라세미 혼합물

디옥산(5mL) 중의 실시예 7E(700mg, 3mmol)의 용액을 디옥산 중의 4N HCl(15mL, 60mmol)로 처리하고, 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 점성 고체 560mg(91%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.

HPLC-MS (Grad_C8_NH₄COOH_Lowmass): R_t: 0.67분

MS (ESI pos): m/z = 131 (M+H)⁺

실시예 8E

시스-라세미 혼합물

실시예 8D의 제조방법과 유사하게, 표제 화합물을 출발 물질로서 실시예 7D를 사용하여 수득하였다.

수율: 68.3%

HPLC-MS (방법 Grad_C8_NH₄COOH_Lowmass): R_t: 0.70분

MS (ESI pos): m/z = 131 (M+H)⁺

실시예 9A, 라세미 혼합물

실시예 8A 32.0g(77.8mmol)을 에탄올 250mL 중의 에톡시메틸렌-말로노디니트릴 12.0g(98.3mmol)과 혼합하고, 트리에틸아민 40mL(288mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취용 MPLC(SiO₂, 용출액 디클로로메탄/메탄올 8/2)로 정제하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t: 0.29분

다음의 실시예들은 출발 물질로서 상응하는 하이드라진을 사용하여 실시예 9A의 제조방법과 유사하게 합성하였다.

실시예 9F

에탄올 90mL 및 트리에틸아민 10.5mL(103mmol) 중의 (테트라하이드로-피란-4-일)-하이드라진 4.4g(38mmol) 및 에톡시메틸렌-말로노니트릴 4.7g(38　mmol)의 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 20℃로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물/디클로로메탄 = 1/1의 혼합물로 처리하였다. 생성된 현탁액을 15분 동안 교반한 다음 여과하여 황색 고체를 수득하고, 이를 후속적으로 디클로로메탄, 물 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 고체를 감압하에 45℃에서 건조시켰다. 표제 화합물 2.7g(37%)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.

다음의 실시예들은 출발 물질로서 상응하는 하이드라진을 사용하여 실시예 9F의 제조방법과 유사하게 합성하였다.

실시예 9 GA ( 에난티오머 A)

에난티오머 A

실시예 9G를 키랄성 분리에 적용하여 이의 에난티오머를 분리하였다. 미지의 단일 입체화학을 갖는 A로 표지된 에난티오머를 다음의 조건을 사용하여 분리하였다.

에난티오머 A 1g을 수득하였다.

에난티오머성 과량 99.3%; 체류 시간 27.83분; (분석 방법: 키랄 3)

실시예 9 GB ( 에난티오머 B)

에난티오머 B

에난티오머 A와 동일한 조건을 사용하여 분리하여 0.5g을 수득하였다; 에난티오머성 과량 96.7%; R_t:30.94분; (분석 방법: 키랄 3).

실시예 10A, 라세미 혼합물

실시예 9A 4.0g(22.6mmol)을 테트라하이드로푸란 60mL와 혼합하고, 디-3급-부틸-디카바메이트 5.7g(30mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 60℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취용 MPLC(SiO₂, 용출액 디클로로메탄/메탄올 9/1)로 정제하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t: 1.28분

MS (ESI pos): m/z = 278 (M+H)⁺

다음의 실시예들은 출발 물질로서 상응하는 피라졸을 사용하여 실시예 10A의 제조방법과 유사하게 합성하였다.

실시예 11A, 라세미 혼합물

실시예 10A 2.4g(8.96mmol)을 에탄올 30mL에 용해시켰다. 실온에서 과산화수소(물 중의 35%) 10mL(120mmol) 및 암모니아(물 중의 25%) 50mL의 용액을 10분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 50mL의 용적으로 조심스럽게 농축시켰다. 침전물을 형성하고 여과에 의해 수집하였다. 생성물 1.3g(50%)을 고체로서 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t: 1.08분

MS (ESI pos): m/z = 296 (M+H)⁺

다음의 실시예들은 출발 물질로서 상응하는 피라졸을 사용하여 실시예 11A의 제조방법과 유사하게 합성하였다.

실시예 11J, 라세미 혼합물

실시예 9E 2.30g(11.2mmol)을 디메틸설폭사이드 6mL에 용해시켰다. 빙냉하에서 과산화수소 8mL(77.6mmol) 및 탄산칼륨 1.7g(12.3mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕으로 냉각시키고, 물 100mL를 가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 수 상을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄과 혼합하고 여과하였다. 생성물 2.8g(52%)을 백색 고체로서 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t: 0.24분

실시예 12A

실시예 11C 660mg(2.13mmol)을 무수 에탄올 15mL에 용해시켰다. 실시예 5AC 1.85g(10.7mmol) 및 수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액) 430mg(10.7mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 30분 동안 150℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 다음 감압하에 용매를 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC(용출액 A: 물 + 0.13% TFA, 용출액 B: 아세토니트릴)로 정제하였다. 생성물 320mg(38%)을 백색 고체로서 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t: 1.61분

MS (ESI pos): m/z = 402 (M+H)⁺

다음의 실시예들은 출발 물질로서 상응하는 피라졸 및 에스테르를 사용하여 실시예 12A의 제조방법과 유사하게 합성하였다.

실시예 13A, 라세미 혼합물

실시예 11A 400mg(1.35mmol)을 무수 에탄올 8mL에 용해시키고, 실시예 5AC 840mg(5.4mmol) 및 수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액) 220mg(5.5mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 30분 동안 150℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 4N 염산을 사용하여 산성화시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취용 HPLC(용출액 A: 물 + 0.13% TFA, 용출액 B: 아세토니트릴)로 정제하였다. 생성물 250mg(46%)을 백색 고체로서 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t: 0.93분

MS (ESI pos): m/z = 288 (M+H)⁺

실시예 13B

실시예 12A 330mg(0.82mmol)을 디클로로메탄 3mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 1mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류하는 생성물을 분취용 HPLC(용출액 A: 물 + 0.13% TFA, 용출액 B: 아세토니트릴)로 정제하였다. 생성물 240mg(70%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t: 0.96분

MS (ESI pos): m/z = 302 (M+H)⁺

다음의 실시예들은 출발 물질로서 상응하는 Boc-보호된 아민을 사용하여 실시예 13B의 제조방법과 유사하게 합성하였다.

실시예 15A:

에난티오머 A

실시예 9GA 200mg(1.12mmol)을 암모니아 용액(물 중의 30%) 4.5mL와 혼합하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 30분 동안 130℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 다음 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성물 180mg(82%)을 수득하였다.

GC-MS (방법 3A. 1): R_t: 12.62분

[M]⁺ = 196

실시예 16A:

에난티오머 B

실시예 9GB 150mg(0.84mmol)을 암모니아 용액(물 중의 30%) 2.10mL와 혼합하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 30분 동안 130℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 다음 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성물 100mg(60%)을 수득하였다.

GC-MS (방법 3A. 2): R_t: 12.59분

[M]⁺ = 196

실시예 17A, 입체이성체의 혼합물

무수 THF 10mL 중의 2-메톡시-5-브로모피리딘 1.00g(5.32mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-BuLi(3.66mL, 5.85mmol, 헥산 중의 1.6M)를 첨가하였다. -78℃에서 10분 후, 2-옥소-사이클로헥실-아세트산 에틸 에스테르 1.18g(6.38mmol)을 가하고, 혼합물을 25℃로 가온시켰다. 물을 가하고(1mL) 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC(용출액 A: 물 + 0.13% TFA, 용출액 B: 아세토니트릴)로 정제하였다. 생성물 370mg(28%)을 오일로서 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t: 1.23분

MS (ESI pos): m/z = 248 (M+H)⁺

실시예 18A, 시스 , 라세미 혼합물

실시예 17A 380mg(1.54mmol)을 메탄올 5mL와 혼합하고, Pd/C(10%) 50mg을 가하고, 혼합물을 실온에서 수소화시켰다(8h, 50psi). 반응 혼합물을 여과시키고, 잔사를 메탄올로 세척하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성물 340mg(89%)을 무색 오일로서 수득하고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t: 1.01분

MS (ESI pos): m/z = 250 (M+H)⁺

실시예 19A

100mg(0.48mmol)의 실시예 11B를 2mL의 무수 에탄올에 용해시키고, 346mg(1.43mmol)의 [2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세토니트릴 및 25.3mg(0.63mmol)의 수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 40분 동안 130℃로 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 25.3mg(0.63mmol)의 수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액)을 첨가하고, 제2의 마이크로파 조사하였다(130℃; 40분). 실온으로의 냉각 후, 염화암모늄 및 디클로로메탄을 첨가하고, 두 상을 분리하고, 잔사를 SiO₂ 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 55mg(26%)의 생성물을 고체로서 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1E 하이드로): R_t: 9.98분

MS (APCI pos): m/z = 331 (M+H)⁺.

실시예 20A

[2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-아세토니트릴

환저 플라스크를 불활성 대기하에 요오드화구리(760mg, 4mmol), 탄산세슘(3.91g, 12mmol)에 이어, 이미 탈기된 디메틸포름아미드(20mL)로 충전시킨 다음, 2-브로모페닐아세토니트릴(519㎕, 4mmol), 3-메틸피라졸(3.32mL, 40mmol) 및 N-N'-디메틸에틸렌디아민(425.86㎕, 4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 120℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이를 디메틸포름아미드로 세정하였다. 용적을 감압하에 감소시키고, 포화된 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기 상을 포화된 NH₄Cl 수용액, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 용출액으로서 극성이 증가하는(100% 사이클로헥산으로부터 100% 에틸 아세테이트로) 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 SiO₂ 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 오일을 추가로 SPE 스트라토스피어(Stratosphere) "PL-THIOL MP"로 정제하여 구리 염을 완전히 제거하였다. 표제 화합물을 짙은 암색 오일(300mg, 38%)로서 수득하였다.

GC-MS (방법 3A.1): R_t: 10.47분

MS: 197 [M] ⁺.

실시예 21A

(2-피롤-1-일-페닐)-아세토니트릴

불활성 대기하에, 5mL의 아세트산 중의 500mg(3.783mmol)의 2-아미노페닐아세토니트릴 및 1mL(7.566mmol)의 2,5-디메톡시테트라하이드로푸란의 용액을 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 용출액으로서 극성이 증가하는(100% 사이클로헥산으로부터 100% 에틸 아세테이트로) 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 SiO₂ 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 담황색 오일(470mg, 68.2%)로서 수득하였다.

GC-MS (방법 3A): R_t: 9.75분

MS: 182 [M] ⁺.

예시적 양태:

다음 단락은 PDE 9 억제성을 갖는 예시 화합물을 제공하고, 이는 본 발명에 따르는 화합물을 예시하기 위함이거나 이들의 제조방법에 대한 이해를 제공하기 위함이다. 이들 중에서, 실시예는 본 발명의 대상인 화합물이다. 본 발명의 범위에 대한 추가의 상세한 사항은 명세서에 제시된다.

실시예 1

실시예 11B 100mg(0.48mmol)을 무수 에탄올 5mL에 용해시키고, 실시예 5V 400mg(2.17mmol) 및 수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액) 100mg(2.5mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 30분 동안 150℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 다음 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC(용출액 A: 물 + 0.13% TFA, 용출액 B: 아세토니트릴)로 정제하였다. 생성물 29mg(18%)을 백색 고체로서 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t: 1.08분

MS (ESI pos): m/z = 331 (M+H)⁺

다음의 실시예들은 출발 물질로서 상응하는 피라졸 및 에스테르를 사용하여 실시예 1의 제조방법과 유사하게 합성하였다.

실시예 41

실시예 11B 80mg(0.38mmol)을 무수 에탄올 1mL에 용해시키고, 에틸 테트라하이드로피란-4-일-아세테이트 262mg(1.52mmol) 및 수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액) 45.1mg(1.10mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 40분 동안 150℃로 가열하였다. 20℃로 냉각시킨 다음 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 물(10mL)로 처리하고, HCl(물 중의 10%)로 산성화시키고, 디클로로메탄(2mL)으로 2회 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 에테르로 연마하여 생성물 65mg(53.7%)을 백색 고체로서 수득하였다.

HPLC-MS (방법 Grad_C8_NH₄COOH): R_t: 1.89분

MS (ESI pos): m/z = 319 (M+H)⁺.

다음의 실시예들은 출발 물질로서 상응하는 피라졸릴-카복스아미드 및 에스테르를 사용하여 실시예 41의 제조방법과 유사하게 합성하였다.

실시예 133

6-(2-에틸-부틸)-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,5-디하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

실시예 11B(0.1g, 0.48mmol)를 폴리인산(1.0g)과 혼합하고, 2-(트리플루오로-메톡시)페닐아세트산(248mg, 1.9mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 120℃로 가열하였다. 온도를 20℃로 낮추고, 암모니아(물 중의 30% 용액)를 첨가하여 pH 값을 7로 조절하였다. 수성 상을 디클로로메탄(2 x 20mL)으로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시켰다. 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 용출액: 헥산/에틸 아세테이트 40/60.

백색 고체로서 23.5mg(16%)을 수득하였다.

HPLC-MS (1E ) R_t: 6.77분

MS (APCI pos): m/z = 305 (M+H)⁺

다음의 실시예들은 출발 물질로서 상응하는 카복실산을 사용하여 실시예 133의 제조방법과 유사하게 합성하였다.

실시예 145, 라세미 혼합물

실시예 12V 106mg(0.47mmol)을 에틸 아세테이트 4mL 및 디메틸포름아미드 0.5mL와 혼합하고, 3.4-디하이드로-2H-피란 51mg(0.61mmol) 및 p-톨루엔설폰산 88.4mg(0.51mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 및 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC-MS로 정제하였다. 31.5mg(21.7%)을 수득하였다.

MS (APCI pos): m/z = 312 (M+H)⁺

HPLC-MS (방법 2F) R_t: 8.26분

다음의 실시예들은 출발 물질로서 상응하는 피라졸로피리미디논을 사용하여 실시예 145의 제조방법과 유사하게 합성하였다.

실시예 148

실시예 12E 160mg(470mmol)을 메탄올 10mL에 용해시키고, 라니 니켈 350mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 수소화시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성물 100mg(65%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t: 0.95분

MS (ESI pos): m/z = 324 (M+H)

다음의 실시예들은 출발 물질로서 상응하는 N-옥사이드를 사용하여 실시예 148의 제조방법과 유사하게 합성하였다.

실시예 151

실시예 13B 62mg(150mmol)을 디클로로메탄 4mL에 용해시키고, 아세틸 클로라이드 22.5㎕(300mmol) 및 트리에틸아민 42㎕(300mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취용 HPLC(용출액 A: 물 + 0.13% TFA, 용출액 B: 아세토니트릴)로 정제하였다. 생성물 28mg(55%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t: 1.18분

MS (ESI pos): m/z = 344 (M+H)⁺

다음의 실시예들은 상응하는 출발 물질을 사용하여 실시예 151의 제조방법과 유사하게 합성하였다. 모든 화합물에 대해서는 아니지만 아실화제로서 아세틸클로라이드가 도입되었으며, 시판되는 메톡시클로로포르메이트, 치환되거나 치환되지 않은 아미노카보닐클로라이드, 치환되지 않거나 치환된 페녹시카보닐클로라이드, 치환되지 않거나 치환된 벤조일클로라이드와 같은 다른 아실화제도 사용되었음이 자명할 것이다.

실시예 191, 라세미 혼합물

실시예 13C 60mg(0.2mmol)을 크실렌 5mL에 용해시키고, 2,2,2-트리플루오로에틸-트리클로로메탄설포네이트 57mg(0.2mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 140℃로 가열하고 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취용 HPLC(용출액 A: 물 + 0.13% TFA, 용출액 B: 아세토니트릴)로 정제하였다. 생성물 24.8mg(32%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t: 1.45분

MS (ESI pos): m/z = 384 (M+H)⁺

다음의 실시예들은 상응하는 출발 물질을 사용하여 실시예 191의 제조방법과 유사하게 합성하였다.

실시예 194, 라세미 혼합물

실시예 11A 400mg(1.35mmol)을 무수 에탄올 8mL에 용해시키고, 실시예 5AC 840mg(5.4mmol) 및 수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액) 220mg(5.5mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 30분 동안 150℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 4N 하이드로클로라이드 산으로 산성화시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취용 HPLC(용출액 A: 물 + 0.13% TFA, 용출액 B: 아세토니트릴)로 정제하였다. 생성물 250mg(46%)을 백색 고체로서 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t: 0.93분

MS (ESI pos): m/z = 288 (M+H)⁺

실시예 195

실시예 12A 330mg(0.82mmol)을 디클로로메탄 3mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 1mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC(용출액 A: 물 + 0.13% TFA, 용출액 B: 아세토니트릴)로 정제하였다. 생성물 240mg(70%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t: 0.96분

MS (ESI pos): m/z = 302 (M+H)⁺

다음의 실시예들은 출발 물질로서 상응하는 Boc-보호된 아민을 사용하여 실시예 195의 제조방법과 유사하게 합성하였다.

실시예 207, 라세미 혼합물

실시예 13A 50mg(120mmol)을 디클로로메탄 5mL에 용해시키고, 포름알데히드 15mg(500mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 아세트산 15㎕(260mmol) 및 수소화트리아세톡시붕소나트륨 35mg(160mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취용 HPLC(용출액 A: 물 + 0.13% TFA, 용출액 B: 아세토니트릴)로 정제하였다. 생성물 34mg(65%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t: 0.99분

MS (ESI pos): m/z = 302 (M+H)⁺

다음의 실시예들은 출발 물질로서 상응하는 아민을 사용하여 실시예 207의 제조방법과 유사하게 합성하였다.

실시예 219

아르곤 대기하에서 실시예 5 100mg(0.26mmol), 피리딘-3-보론산 95mg(0.77mmol), 탄산나트륨 수용액(2M) 310㎕(2.41mmol), 디옥산 5mL 및 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 20mg(0.02mmol)을 합하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 35분 동안 140℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과시켰다. 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 82mg(83%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t: 1.00분

MS (ESI pos): m/z = 388 (M+H)⁺

다음의 실시예들은 출발 물질로서 상응하는 보론산을 사용하여 실시예 219의 제조방법과 유사하게 합성하였다.

실시예 231

바이알을 불활성 대기하에서 실시예 5(175mg, 0.45mmol)로 충전하고, 피라졸(306mg, 4.49mmol), 요오드화구리(85mg, 0.45mmol) 및 탄산세슘(439mg, 1.35mmol)을 첨가하였다. 이어서, 미리 탈기시킨 디메틸포름아미드(5ml)를 가한 다음 N,N'-디메틸에틸렌디아민(47.87㎕; 0.45mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 120℃로 가열하였다. 이어서, 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고; 셀라이트를 DMF로 세척하였다. 유기 상의 용적을 감압하에 감소시킨 다음 염화암모늄 포화 용액에 이어 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 염수로 세척한 다음 건조시켰다. 조 생성물을 SPE 카트리지로 정제하고, 수득된 생성물을 SPE 스트라토스피어 "PL-THIOL MP"로 추가로 정제하여 구리 염을 완전히 제거하였다. 수득된 고체를 디에틸 에테르로 연마하였다. 목적하는 화합물 15.5mg을 수득하였다(수율 = 9.2%).

HPLC-MS (방법 1E 하이드로): R_t: 7.80분

MS (ESI pos): m/z = 377 (M+H)⁺

실시예 232

실시예 53(100mg, 0.298mmol) 및 하이드록실아민(0.073ml, 1.19mmol)을 50ml 플라스크 속에서 무수 에탄올(4ml)에서 함께 혼합하였다. 후처리하기 전에 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 그후, 용매를 감압하에 제거하여 N-하이드록시-2-[4-옥소-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일메틸]-벤즈아미딘 120mg(함량 70%, 0.228mmol)을 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 그대로 사용하였다.

N-하이드록시-2-[4-옥소-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일메틸]-벤즈아미딘(120mg, 함량 70%; 0.228mmol)을 트리메틸오르토아세테이트(5ml)에 현탁시킨 다음 아세트산을 가하고(1ml); 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 고체 침전물을 관찰하였다. 여액을 감압하에 증발시키고; 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 생성물을 디에틸 에테르로 연마하였다. 목적하는 화합물 24mg을 수득하였다(수율 26.6%).

HPLC/MS (방법 1E 하이드로)

MS (ESI pos): m/z = 393 (M+H)⁺

실시예 233

실시예 12X(250mg, 1.14mmol)를 가열된 메탄올 20ml에 용해시켰다. 알루미나(중성)를 가한 다음 용매를 제거하여 백색 분말을 수득하고, 이를 2ml Wheaton 바이알로 옮기고; 5,6-디하이드로-2H-피란-2-옥소를 가한 다음 DMFe(1ml)를 가하고, 바이알을 단단히 밀폐시켰다. 현탁액을 4일 동안 오비탈 진탕시키면서 80℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 알루미나를 메탄올, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 세척하고; 유기 용액을 합하고 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.

용출액: (n-헥산/에틸 아세테이트 9/1로 출발하여 에틸 아세테이트(100%)에 이어 에틸 아세테이트/메탄올 99/1 내지 94/6의 구배). 목적하는 화합물 70mg을 고체(19.3%)로서 수득하였다.

HPLC-MS (방법 2F): R_t: 9.06분

MS (ESI pos): m/z = 317 (M+H)⁺

실시예 234

실시예 53(160mg, 함량 80%, 0.38mmol) 및 하이드라진 수화물(0.186ml, 3.81mmol)을 25ml 플라스크 속에서 무수 에탄올(4ml)에서 함께 혼합하였다. 후처리하기 전에 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하여, 후속 단계에서 그대로 사용되는 목적하는 물질 200mg(함량 70%, 0.38mmol)을 수득하였다. 상기 물질(200mg, 70% 함량, 0.38mmol)을 트리메틸오르토아세테이트(6ml)에 현탁시켰다. 아세트산(0.6ml)을 가하고, 용액을 30분 동안 80℃로 가열하였다. 트리메틸오르토아세테이트 및 아세트산을 감압하에 제거하고, 조 생성물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고, 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. (구배: 디클로로메탄/메탄올 98/2로 출발하여 디클로로메탄/메탄올 90/10으로 마무리함). 생성물을 디에틸 에테르로 연마하여 추가로 정제하였다. 목적하는 화합물 8mg을 수득하였다(4%).

HPLC-MS (방법 1E 하이드로): R_t: 6.82분

MS (ESI pos): m/z = 392 (M+H)⁺

실시예 235

메탄올 3ml 중의 실시예 230-4 22mg(0.06mmol)을 대기압하에서 Pd/C(10%)로 수소화시켰다. 촉매를 제거하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 HPLC(용출액 A: 물 + 0.13% TFA, 용출액 B: 아세토니트릴)로 크로마토그래피하여 생성물 15.7mg(71%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t: 1.35분

MS (ESI pos): m/z = 369 (M+H)⁺

실시예 236

실시예 40-5 100mg(73%, 0.251mmol)을 아세트산 2ml에 용해시키고, 물 중의 과산화수소 용액(35%) 30㎕(0.35mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 아세토니트릴/물을 첨가하였다. 혼합물을 HPLC(용출액 A: 물 + 0.13% TFA, 용출액 B: 아세토니트릴)로 크로마토그래피하여 생성물 50.3mg(65%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t: 0.88분

MS (ESI pos): m/z = 307 (M+H)⁺

실시예 237

실시예 40-5 100mg(73%, 0.251mmol)을 아세트산 2ml에 용해시키고, 물 중의 과산화수소 용액(35%) 200㎕(2.33mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3일 동안 교반하고, 아세토니트릴/물을 첨가하였다. 혼합물을 HPLC(용출액 A: 물 + 0.13% TFA, 용출액 B: 아세토니트릴)로 크로마토그래피하여 생성물 21.5mg(27%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t: 0.93분

MS (ESI pos): m/z = 323 (M+H)⁺

실시예 239

질소 대기하에, 50.0mg(0.12mmol)의 실시예 40-10 및 51mg(0.25mmol)의 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 2mL의 DMF에 용해시켰다. 156mg(0.74mmol)의 인산칼륨, 0.78mg(2.45μmmol)의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 및 2.85mg의 트리스(3급-부틸포스포늄)테트라플루오로보레이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 30분 동안 150℃로 가열하였다. 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하였다. 29mg(58%)의 생성물을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t: 1.23분

MS (ESI pos): m/z = 409 (M+H)⁺.

실시예 240

단계 A:

1.00g(6.33mmol)의 2-브로모-피리딘 및 1.53mL(6.46mmol)의 트리이소프로필 보레이트를 질소하에 10mL의 THF에 용해시켰다. 혼합물을 -30℃로 냉각시켰다. 6.76mL(10.8mmol)의 n-부틸리튬을 적가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 1시간 내에 실온으로 가온시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 건조시켜 0.84g의 고체 물질을 수득하였다.

단계 B:

100mg(0.26mmol)의 실시예 5 및 단계 A에서 수득된 213mg의 생성물에, 3mL의 DMF, 436mg(2.05mmol)의 인산칼륨 및 26.7mg(0.02mmol)의 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐으로 90분 동안 145℃로 가열하였다. 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리시키고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC(용출액 A: 물 + 0.1% 진한 암모니아, 용출액 B: 메탄올)로 정제시켰다. 생성되는 물질을 다음 3단계 과정으로 추가로 정제하였다: (1) 디클로로메탄에 이어 염산(이소프로판올 중의 6M)을 첨가하여 상응하는 하이드로클로라이드 염으로의 전환 및 감압하에 휘발성 물질의 후속적 증발; (2) 아세토니트릴에 의한 연마 및 여과에 의한 용매의 후속적 제거; 및 (3) 디클로로메탄의 첨가에 의한 유리 염기의 유리 및 탄산칼륨 수용액에 의한 추출에 이어, 상 분리 및 감압하에 유기 층으로부터 용매의 제거. 9.1mg(9.1%)의 생성물을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 4): R_t = 2.57분

MS (ESI pos): m/z = 388 (M+H)⁺

다음 실시예는 상응하는 출발 물질을 사용하여 실시예 240의 제조방법과 유사하게 합성하였다.

실시예 245

마이크로파 바이알을 실시예 5(100mg, 0.257mmol), 5-메틸푸란-2-보론산(161.75mg, 1.285mmol), 디옥산(1mL) 중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(118.84mg, 0.104mmol)을 충전시킨 후, 1.02mL(2.056mmol)의 2M Na₂CO₃ 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 4시간 동안 130℃로 가열하였다. 20℃로 냉각시킨 후, 37% HCl로 산성 pH까지 산성화시킨 다음, 디클로로메탄(2 x 2mL)으로 추출시켰다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감암하에 농축시켰다. 잔류하는 잔사를 용출액으로서 증가하는 극성(100% 사이클로헥산으로부터 100% 에틸 아세테이트로)의 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 SiO₂ 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 생성물을 분취용 TLC(용출액: 에틸 아세테이트/사이클로헥산 80/20)로 추가로 정제하였다. 고체를 물/아세토니트릴 1:1 혼합물로 동결 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(23mg, 22.9%)로서 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1E 하이드로): R_t: 8.93분

MS (APCI pos): m/z = 391 (M+H)⁺

실시예 246

마이크로파 바이알을 실시예 5(90mg, 0.231mmol), 2-푸란보론산(77.74mg, 0.694mmol), 디옥산(1mL) 중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(40.74mg, 0.035mmol)을 충전시킨 후, 0.46mL(0.925mmol)의 2M Na₂CO₃ 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 80분 동안 130℃로 가열하였다. 20℃로 냉각시킨 후, 물로 희석시키고 10% HCl 수용액으로 산성화시킨 다음, 디클로로메탄(2 x 2mL)으로 추출시켰다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감암하에 농축시켰다. 잔류하는 잔사를 분취용 HPLC(용출액 A: 물 + NH₄COOH 5mM, 용출액 B: 아세토니트릴)로 정제하였다. 동결 건조 후, 표제 화합물을 백색 고체(28mg, 32.2%)로서 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1E 하이드로): R_t: 8.42분

MS (APCI pos): m/z = 377 (M+H)⁺

실시예 247

바이알을 불활성 대기하에 실시예 5(100mg, 0.514mmol) 및 이미 탈기된 톨루엔(7mL) 중의 4-(트리부틸스타닐)피리다진(227.6mg, 0.617mmol)으로 충전시킨 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(59.37mg, 0.051mmol) 및 요오드화구리(9.79mg, 0.051mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 2시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH₄Cl 수용액으로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출시켰다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 용출액으로서 디클로로메탄/메탄올 98/2를 사용하여 SiO₂ 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 고체를 분취용 HPLC(용출액 A: 물 + NH₄COOH 5mM, 용출액 B: 아세토니트릴)로 추가로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체(22mg, 11%)로서 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1E 하이드로): R_t: 6.33분

MS (APCI pos): m/z = 389 (M+H)⁺

실시예 248

환저 플라스크를 불활성 대기하에 요오드화구리(97.86mg, 0.514mmol), 탄산세슘(502.23mg, 1.541mmol), 실시예 5(200mg, 0.514mmol), 1,2,4-트리아졸(384.56mg, 5.138mmol)에 이어, 이미 탈기된 디메틸포름아미드(12mL)에 이어 N-N'-디메틸에틸렌디아민(109.4㎕, 1.028mmol)을 충전시켰다. 반응 혼합물을 3시간 동안 120℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 이를 디메틸포름아미드로 세정한 후, 포화된 NH₄Cl 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기 상을 포화된 NH₄Cl 수용액, 염수로 세척한 다음, Na₂SO₄로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC(용출액 A: 물 + NH₄COOH 5mM, 용출액 B: 아세토니트릴)로 정제시켰다. 표제 화합물을 고체(7.2mg, 3.7%)로서 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1E 하이드로): R_t: 6.37분

MS (APCI pos): m/z = 378 (M+H)⁺

다음 실시예들은 출발 물질로서 상응하는 브로마이드 및 헤테로사이클을 사용하여 실시예 248의 제조방법과 유사하게 합성하였다:

실시예 252

79.89mg(0.380mmol)의 실시예 11B를 무수 에탄올(2mL)에 용해시키고, 76mg(1.9mmol)의 수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 300mg(1.521mmol)의 [2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-아세토니트릴(실시예 20A)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로파 오븐으로 40분 동안 140℃로 가열하였다. 20℃로 냉각시킨 후, 감압하에 용매를 증발시켰다. 잔사를 10% 시트르산 수용액(2mL)에 용해시킨 후, 디클로로메탄(2 x 2mL)으로 추출시켰다. 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취용 HPL(용출액 A: 물 + 0.05% TFA, 용출액 B: 아세토니트릴)로 정제하였다. 수득된 고체를 디이소프로필 에테르로 연마하여 표제 화합물을 고체(50.8mg, 34.2%)로서 수득하였다.

HPLC-MS (방법 2M): R_t = 8.41분

MS (APCI pos): m/z = 391 (M+H)⁺

다음 실시예는 출발 물질로서 상응하는 에스테르 또는 니트릴을 사용하여 실시예 252의 제조방법과 유사하게 합성하였다:

실시예 254

마이크로파 바이알을 실시예 19A(50mg, 0.115mmol), 3-브로모피리다진(15mg, 0.094mmol) 및 1,2-디메톡시에탄(2.5mL)으로 충전시켰다. 혼합물을 탈기시킨 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(16.35mg, 0.014mmol) 및 165.11μL(0.33mmol)의 2M Na₂CO₃ 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 1시간 동안 120℃로 가열하였다. 20℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화된 NH₄Cl 수용액으로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출시키고, Na₂SO₄로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 용출액으로서 디클로로메탄/메탄올 98/2를 사용하여 SiO₂ 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 고체(12mg, 32.8%)로서 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1E 하이드로): R_t: 7.12분

MS (APCI pos): m/z = 389 (M+H)⁺

실시예 255

실시예 53(200mg, 0.596mmol) 및 물 중의 50% 하이드록실아민(146.18μL, 2.385mmol)을 무수 에탄올(6mL) 중에서 함께 혼합하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하여 229mg(0.621mmol)의 N-하이드록시-2-[4-옥소-1-8테트라하이드로-피란-4-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일메틸]-벤즈아미딘을 황색 고체로서 수득하고, 다음 단계에 그대로 사용하였다.

N-하이드록시-2-[4-옥소-1-8테트라하이드로-피란-4-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일메틸]-벤즈아미딘(225mg, 0.611mmol)을 무수 디클로로메탄(4.5mL)에 현탁시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(0.79mL, 4.616mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 트리플루오로아세트산 무수물(0.402mL, 2.89mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류하는 잔사를 용출액으로서 극성이 증가하는(100% 디클로로메탄으로부터 99/1 디클로로메탄/메탄올로) 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 SiO₂ 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 담황색 고체(55mg, 20.2%)로서 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1E 하이드로): R_t: 9.22분

MS (APCI pos): m/z = 447 (M+H)⁺

실시예 256

마이크로파 반응 바이알을 불활성 대기하에 산화구리(I)(5.1mg, 0.04mmol), 탄산세슘(154mg, 0.47mmol), 2-하이드록시-벤즈알데히드 옥심(9.7mg, 0.07mmol), 실시예 40-8(100mg, 0.24mmol) 및 피라졸(32.1mg, 0.47mmol)로 충전시켰다. 이미 탈기된 아세토니트릴(5mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐을 사용하여 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC(A: 물 + 0.05% TFA, 용출액 B: 메탄올)로 정제하였다. 생성되는 물질을 다음 3단계 과정으로 추가로 정제하였다: (1) 에틸 아세테이트에 이어, 염산(이소프로판올 중 6M)을 첨가하여 상응하는 하이드로클로라이드 염으로의 전환 및 감압하에 휘발성 물질의 후속적 증발; (2) 에틸 아세테이트에 의한 연마 및 여과에 의한 용매의 후속적 제거; 및 (3) 에틸 아세테이트의 첨가에 의한 유리 염기의 유리 및 탄산칼륨 수용액에 의한 추출에 이어, 상 분리 및 감압하에 유기 층으로부터 용매의 제거. 30mg(31%)의 생성물을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 6): R_t = 1.45분

MS (ESI pos): m/z = 411/413 (M+H)⁺ (Cl)

다음 실시예들은 출발 물질로서 상응하는 브로마이드 및 헤테로사이클을 사용하여 실시예 256의 제조방법과 유사하게 합성하였다:

실시예 259

마이크로파 바이알을 실시예 19A(70mg, 0.16mmol), 2-브로모-6-3급-부틸-피리딘(69mg, 0.32mmol) 및 DMF(2.0mL)로 충전시켰다. 혼합물을 탈기시킨 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(9.2mg, 0.01mmol) 및 칼륨 아세테이트(55.1mg, 0.56mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐으로 45분 동안 145℃로 가열하였다. 20℃로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 에비 HPLC(A: 물 + 0.05% TFA, 용출액 B: 메탄올)로 정제하였다. 생성되는 물질을 다음 2단계과정으로 추가로 정제하였다: (1) 디클로로메탄에 이어, 염산(이소프로판올 중 6M)을 첨가하여 상응하는 하이드로클로라이드로 전환 및 감압하에 휘발성 물질의 후속적 증발; 및 (2) 에틸 아세테이트에 의한 연마 및 여과에 의한 용매의 후속적 제거. 47mg(61%)의 생성물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.

HPLC-MS (방법 7): R_t = 1.42분

MS (ESI pos): m/z = 444 (M+H)⁺

다음 실시예들은 출발 물질로서 상응하는 브로모피리딘을 사용하여 실시예 259의 제조방법과 유사하게 합성하였다:

Claims (23)

1. 화학식 I의 화합물.
   화학식 I

   

   
   상기 화학식 I에서,
   Hc 는 테트라하이드로피라닐-, 바람직하게는 4-테트라하이드로피라닐이고, 이의 하나 이상의 탄소 환 원자(들)가 불소, NC-, F₃C-, HF₂C-, FH₂C-, F₃C-CH₂-, C_{1 -6}-알킬-, C_{1 -6}-알킬-O-의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 이의 하나 이하의 탄소 환 원자가 옥소로 치환될 수 있고;
   R ¹ 은 그룹 V-W-*이고, 여기서,
   W는 페닐 또는 헤테로아릴의 그룹으로부터 선택되고;
   V는 페닐 또는 헤테로아릴의 그룹으로부터 선택되고;
   V는 바람직하게는 W의 2위치에 결합되고, 이에 따라, W의 1위치가 화학식 I의 CR²R³ 그룹에 대한 W의 결합점이고;
   -*는 W가 화학식 I의 CR²R³ 그룹에 결합되는 결합점이고; 여기서,
   W 및 V는 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬, C_{1 -6}-알킬-, F₃C-, HF₂C-, FH₂C-, F₃C-CH₂-, F₃C-O-, HF₂C-O-, C_{3 -7}-헤테로사이클로알킬-, H-O-C_{1 -6}-알킬-, C_{1 -6}-알킬-O-C_1-6-알킬-, C_{3 -7}-사이클로알킬-O-C_{1 -6}-알킬-, C_{3 -7}-사이클로알킬-C_{1 -3}-알킬-O-C_{1 -6}-알킬-, 페닐-O-C_{1 -6}-알킬-, 벤질-O-C_{1 -6}-알킬-, H-O-, C_{1 -6}-알킬-O-, C_{3 -7}-사이클로알킬-O-, C_{3 -7}-사이클로알킬-C_{1 -3}-알킬-O-, 페닐-O-, 벤질-O-, N-모르폴리닐 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, C_{1 -6}-알킬-, F₃C-, F₃C-CH₂-, F₃C-O-, HF₂C-O-, C_{3 -7}-헤테로사이클로알킬-, C_{1 -6}-알킬-O-, C_{3 -6}-사이클로알킬-O-, C_{3 -6}-사이클로알킬-CH₂-O-, 아릴-CH₂-O- 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
   R ² 는 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ² 는 H이고;
   R ³ 은 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ³ 은 H이다.
2. 제1항에 있어서,
   Hc 가 테트라하이드로피라닐-, 바람직하게는 4-테트라하이드로피라닐이고, 이의 하나 이상의 탄소 환 원자(들)가 불소, NC-, F₃C-, HF₂C-, FH₂C-, F₃C-CH₂-, C_{1 -6}-알킬-, C_{1 -6}-알킬-O-의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 이의 하나 이하의 탄소 환 원자가 옥소로 치환될 수 있고;
   R ¹ 이 그룹 V-W-*이고, 여기서,
   W는 페닐 또는 헤테로아릴의 그룹으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴은 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택되고;
   V는 페닐 또는 헤테로아릴의 그룹으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴은 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택되고;
   V는 바람직하게는 W의 2위치에 결합되고, 이에 따라, W의 1위치가 화학식 I의 CR²R³ 그룹에 대한 W의 결합점이고;
   W 및 V는 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬, C_{1 -6}-알킬-, F₃C-, HF₂C-, FH₂C-, F₃C-CH₂-, F₃C-O-, HF₂C-O-, C_{3 -7}-헤테로사이클로알킬-, H-O-C_{1 -6}-알킬-, C_{1 -6}-알킬-O-C_1-6-알킬-, C_{3 -7}-사이클로알킬-O-C_{1 -6}-알킬-, C_{3 -7}-사이클로알킬-C_{1 -3}-알킬-O-C_{1 -6}-알킬-, 페닐-O-C_{1 -6}-알킬-, 벤질-O-C_{1 -6}-알킬-, H-O-, C_{1 -6}-알킬-O-, C_{3 -7}-사이클로알킬-O-, C_{3 -7}-사이클로알킬-C_{1 -3}-알킬-O-, 페닐-O-, 벤질-O-, N-모르폴리닐 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, C_{1 -6}-알킬-, F₃C-, F₃C-CH₂-, F₃C-O-, HF₂C-O-, C_{3 -7}-헤테로사이클로알킬-, C_{1 -6}-알킬-O-, C_{3 -6}-사이클로알킬-O-, C_{3 -6}-사이클로알킬-CH₂-O-, 아릴-CH₂-O- 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
   R ² 가 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ² 가 H이고;
   R ³ 이 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ³ 이 H인, 화합물.
3. 제1항에 있어서,
   Hc 가 테트라하이드로피라닐-이고, 이의 하나 이상의 탄소 환 원자(들)가 불소, NC-, F₃C-, HF₂C-, FH₂C-, F₃C-CH₂-, C_{1 -6}-알킬-, C_{1 -6}-알킬-O-의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 이의 하나 이하의 탄소 환 원자가 옥소로 치환될 수 있고;
   R ¹ 이 그룹 V-W-*이고, 여기서,
   W는 페닐 또는 헤테로아릴의 그룹으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴은 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택되고,
   V는 페닐 또는 헤테로아릴의 그룹으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴은 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택되고,
   V는 바람직하게는 W의 2위치에 결합되고, 이에 따라, W의 1위치가 화학식 I의 CR²R³ 그룹에 대한 W의 결합점이고;
   W 및 V는 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬, C_{1 -6}-알킬-, F₃C-, HF₂C-, FH₂C-, F₃C-CH₂-, F₃C-O-, HF₂C-O-, C_{3 -7}-헤테로사이클로알킬-, H-O-C_{1 -6}-알킬-, C_{1 -6}-알킬-O-C_1-6-알킬-, C_{3 -7}-사이클로알킬-O-C_{1 -6}-알킬-, C_{3 -7}-사이클로알킬-C_{1 -3}-알킬-O-C_{1 -6}-알킬-, 페닐-O-C_{1 -6}-알킬-, 벤질-O-C_{1 -6}-알킬-, H-O-, C_{1 -6}-알킬-O-, C_{3 -7}-사이클로알킬-O-, C_{3 -7}-사이클로알킬-C_{1 -3}-알킬-O-, 페닐-O-, 벤질-O-, N-모르폴리닐 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, C_{1 -6}-알킬-, F₃C-, F₃C-CH₂-, F₃C-O-, HF₂C-O-, C_{3 -7}-헤테로사이클로알킬-, C_{1 -6}-알킬-O-, C_{3 -6}-사이클로알킬-O-, C_{3 -6}-사이클로알킬-CH₂-O-, 아릴-CH₂-O- 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
   R ² 가 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ² 가 H이고;
   R ³ 이 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ³ 이 H인, 화합물.
4. 제1항에 있어서,
   Hc 가 테트라하이드로피라닐-이고, 이의 하나 이상의 탄소 환 원자(들)가 불소, NC-, F₃C-, HF₂C-, FH₂C-, F₃C-CH₂-, C_{1 -6}-알킬-, C_{1 -6}-알킬-O-의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 이의 하나 이하의 탄소 환 원자가 옥소로 치환될 수 있고;
   R ¹ 이 그룹 V-W-*이고, 여기서,
   W는 페닐 또는 피리디닐의 그룹으로부터 선택되고,
   V는 페닐 또는 헤테로아릴의 그룹으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴은 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택되고,
   V는 바람직하게는 W의 2위치에 결합되고, 이에 따라, W의 1위치가 화학식 I의 CR²R³ 그룹에 대한 W의 결합점이고;
   W 및 V는 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬, C_{1 -6}-알킬-, F₃C-, HF₂C-, FH₂C-, F₃C-CH₂-, F₃C-O-, HF₂C-O-, C_{3 -7}-헤테로사이클로알킬-, H-O-C_{1 -6}-알킬-, C_{1 -6}-알킬-O-C_1-6-알킬-, C_{3 -7}-사이클로알킬-O-C_{1 -6}-알킬-, C_{3 -7}-사이클로알킬-C_{1 -3}-알킬-O-C_{1 -6}-알킬-, 페닐-O-C_{1 -6}-알킬-, 벤질-O-C_{1 -6}-알킬-, H-O-, C_{1 -6}-알킬-O-, C_{3 -7}-사이클로알킬-O-, C_{3 -7}-사이클로알킬-C_{1 -3}-알킬-O-, 페닐-O-, 벤질-O-, N-모르폴리닐 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, C_{1 -6}-알킬-, F₃C-, F₃C-CH₂-, F₃C-O-, HF₂C-O-, C_{3 -7}-헤테로사이클로알킬-, C_{1 -6}-알킬-O-, C_{3 -6}-사이클로알킬-O-, C_{3 -6}-사이클로알킬-CH₂-O-, 아릴-CH₂-O- 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환될 수 있고,
   보다 바람직하게는, W 및 V는 서로 독립적으로 불소, 염소, H₃C-, F₃C-, CH₃O-, N-모르폴리닐 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 더욱 바람직하게는 불소, H₃C-, F₃C-, CH₃O- 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
   R ² 가 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ² 가 H이고;
   R ³ 이 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ³ 이 H인, 화합물.
5. 제1항에 있어서,
   Hc 가 테트라하이드로피라닐-이고, 이의 하나 이상의 탄소 환 원자(들)가 불소, NC-, F₃C-, HF₂C-, FH₂C-, F₃C-CH₂-, C_{1 -6}-알킬-, C_{1 -6}-알킬-O-의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 이의 하나 이하의 탄소 환 원자가 옥소로 치환될 수 있고;
   R ¹ 이 그룹 V-W-*이고, 여기서,
   W는 페닐 또는 피리딜의 그룹으로부터 선택되고,
   V는 페닐 또는 헤테로아릴의 그룹으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴은 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택되고,
   V는 바람직하게는 W의 2위치에 결합되고, 이에 따라, W의 1위치가 화학식 I의 CR²R³ 그룹에 대한 W의 결합점이고;
   W는 불소, 염소, 브롬, H₃C-, F₃C-, CH₃O- 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 불소, 염소 및 F₃C-의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고,
   V는 불소, 염소, H₃C-_, 3급-부틸, F₃C, CH₃-O-, 사이클로부틸옥시-, N-모르폴리닐, 벤질-O- 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
   R ² 가 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ² 가 H이고;
   R ³ 이 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ³ 이 H인, 화합물.
6. 제1항에 있어서,
   Hc 가 테트라하이드로피라닐-이고, 이의 하나 이상의 탄소 환 원자(들)가 불소, NC-, F₃C-, HF₂C-, FH₂C-, F₃C-CH₂-, C_{1 -6}-알킬-, C_{1 -6}-알킬-O-의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 이의 하나 이하의 탄소 환 원자가 옥소로 치환될 수 있고;
   R ¹ 이 그룹 V-W-*이고, 여기서,
   W는 페닐이고, 여기서, W는 불소, 염소 또는 F₃C-로 임의로 치환되고;
   V는 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴이고, 여기서,
   V는 불소, 염소, H₃C-, 3급-부틸-, F₃C-, CH₃-O-, 사이클로부틸옥시-, N-모르폴리닐, 벤질-O- 및 NC-의 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개, 바람직하게는 1 또는 2개, 보다 바람직하게는 1개의 치환체로 임의로 치환되고,
   V는 W의 2위치에 결합되고, 이에 따라, W의 1위치가 화학식 I의 CR²R³ 그룹에 대한 W의 결합점이고;
   R ² 가 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ² 가 H이고;
   R ³ 이 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ³ 이 H인, 화합물.
7. 제1항에 있어서,
   Hc 가 4-테트라하이드로피라닐-이고, 이의 각각의 탄소 환 원자가 불소, NC-, F₃C-, HF₂C-, FH₂C-, F₃C-CH₂-, C_{1 -6}-알킬-, C_{1 -6}-알킬-O-의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 이의 하나 이하의 탄소 환 원자가 옥소로 치환될 수 있고,
   바람직하게는, Hc 가 치환되지 않은 4-테트라하이드로피라닐-이고;
   R ¹ 이 그룹 V-W-*이고, 여기서,
   W는 페닐 또는 피리디닐의 그룹으로부터 선택되고,
   V는 페닐 또는 헤테로아릴의 그룹으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴은 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택되고,
   V는 바람직하게는 W의 2위치에 결합되고, 이에 따라, W의 1위치가 화학식 I의 CR²R³ 그룹에 대한 W의 결합점이고;
   W 및 V는 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬, C_{1 -6}-알킬-, F₃C-, HF₂C-, FH₂C-, F₃C-CH₂-, F₃C-O-, HF₂C-O-, C_{3 -7}-헤테로사이클로알킬-, H-O-C_{1 -6}-알킬-, C_{1 -6}-알킬-O-C_{1 -6}-알킬-, C_{3 -7}-사이클로알킬-O-C_{1 -6}-알킬-, C_{3 -7}-사이클로알킬-C_{1 -3}-알킬-O-C_{1 -6}-알킬-, 페닐-O-C_{1 -6}-알킬-, 벤질-O-C_{1 -6}-알킬-, H-O-, C_{1 -6}-알킬-O-, C_{3 -7}-사이클로알킬-O-, C_{3 -7}-사이클로알킬-C_{1 -3}-알킬-O-, 페닐-O-, 벤질-O-, N-모르폴리닐 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, C_{1 -6}-알킬-, F₃C-, F₃C-CH₂-, F₃C-O-, HF₂C-O-, C_{3 -7}-헤테로사이클로알킬-, C_{1 -6}-알킬-O-, C_{3 -6}-사이클로알킬-O-, C_{3 -6}-사이클로알킬-CH₂-O-, 아릴-CH₂-O- 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환될 수 있고,
   보다 바람직하게는, W 및 V는 서로 독립적으로 불소, 염소, H₃C-, F₃C-, CH₃O-, N-모르폴리닐 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 더욱 바람직하게는 불소, H₃C-, F₃C-, CH₃O- 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
   R ² 가 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ² 가 H이고;
   R ³ 이 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ³ 이 H인, 화합물.
8. 제1항에 있어서,
   Hc 가 4-테트라하이드로피라닐-이고, 이의 각각의 탄소 환 원자가 불소, NC-, F₃C-, HF₂C-, FH₂C-, F₃C-CH₂-, C_{1 -6}-알킬-, C_{1 -6}-알킬-O-의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 이의 하나 이하의 탄소 환 원자가 옥소로 치환될 수 있고,
   바람직하게는, Hc 가 치환되지 않은 4-테트라하이드로피라닐-이고;
   R ¹ 이 그룹 V-W-*이고, 여기서,
   W는 페닐 또는 피리딜의 그룹으로부터 선택되고,
   V는 페닐 또는 헤테로아릴의 그룹으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴은 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택되고,
   V는 바람직하게는 W의 2위치에 결합되고, 이에 따라, W의 1위치가 화학식 I의 CR²R³ 그룹에 대한 W의 결합점이고;
   W는 불소, 염소, 브롬, H₃C-, F₃C-, CH₃O- 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 불소, 염소 및 F₃C-의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
   V는 불소, 염소, H₃C-, 3급-부틸-, F₃C-, CH₃O-, 사이클로부틸옥시-, N-모르폴리닐, 벤질-O- 및 NC-의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
   R ² 가 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ² 가 H이고;
   R ³ 이 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ³ 이 H인, 화합물.
9. 제1항에 있어서,
   Hc 가 4-테트라하이드로피라닐-이고, 이의 각각의 탄소 환 원자가 불소, NC-, F₃C-, HF₂C-, FH₂C-, F₃C-CH₂-, C_{1 -6}-알킬-, C_{1 -6}-알킬-O-의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 이의 하나 이하의 탄소 환 원자가 옥소로 치환될 수 있고,
   바람직하게는 Hc 가 치환되지 않은 4-테트라하이드로피라닐-이고;
   R ¹ 이 그룹 V-W-*이고, 여기서,
   W는 페닐이고, 여기서, W는 불소, 염소 또는 F₃C-로 임의로 치환되고;
   V는 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴이고, 여기서,
   V는 불소, 염소, H₃C-_, 3급-부틸-, F₃C-, CH₃O-, 사이클로부틸옥시-, N-모르폴리닐, 벤질-O- 및 NC-의 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개, 바람직하게는 1 또는 2개, 보다 바람직하게는 1개의 치환체로 임의로 치환되고,
   V는 W의 2위치에 결합되고, 이에 따라, W의 1위치가 화학식 I의 CR²R³ 그룹에 대한 W의 결합점이고;
   R ² 가 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ² 가 H이고;
   R ³ 이 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C- 및 C_{1 -3}-알킬-의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R ³ 이 H인, 화합물.
10. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 다음의 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    
11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 염 형태, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 화합물.
12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 바람직하게는 CNS 질환 치료용 약제로서, 더욱 바람직하게는 상기 치료가 PDE9의 억제에 의해 접근 가능한 CNS 질환 치료용 약제로서 사용하기 위한, 화합물.
13. PDE9의 억제에 의해 접근 가능한 질환 치료를 위한, 제1항 내지 제1항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
14. 지각, 집중, 인지, 학습 또는 기억과 관련된 인지 장애, 바람직하게는, 노화-관련 학습 및 기억 장애, 노화-관련 기억 상실, 혈관성 치매, 두부 외상, 뇌졸중, 뇌졸중 후 발생하는 치매(뇌졸중 후 치매), 외상후 치매, 일반적인 집중력 장애, 학습 및 기억 문제가 있는 아동에서의 집중력 장애, 알츠하이머병, 루이 소체 치매, 피크 증후군(Pick's syndrome)을 포함한 전두엽 변성을 동반한 치매, 파킨슨병, 진행성 핵성 마비, 피질기저핵 변성(corticobasal degeneration)을 동반한 치매, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 헌팅턴병, 다발성 경화증, 시상 변성, 크로이츠펠트 야콥 치매(Creutzfeld-Jacob dementia), HIV 치매, 간질, 측두엽 간질, 치매를 동반한 정신분열증 또는 코르사코프 정신병(Korsakoff's psychosis)을 앓고 있는 환자에서의 지각, 집중, 인지, 학습 또는 기억과 관련된 인지 장애,
    보다 바람직하게는, 알츠하이머병과 관련된 인지 장애, 더욱 바람직하게는 알츠하이머병을 앓고 있는 환자에서 학습 또는 기억과 관련된 인지 장애를 치료, 경감 또는 예방하기 위한, 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
15. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 및 약제학적 담체를 임의로 다른 활성 성분과 병용하여 포함하는 약제학적 조성물.
16. 제15항에 있어서, 제12항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 정의된 상태를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
17. 제12항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 정의된 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 치료학적 활성 양을 투여함을 포함하여, 환자에서 제12항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 정의된 상태를 치료하는, 방법.
18. 제17항에 있어서, 상기 상태가 알츠하이머병인, 방법.
19. 제17항에 있어서, 상기 상태가 정신분열증인, 방법.
20. 제17항에 있어서, 상기 상태가 간질인, 방법.
21. 제17항에 있어서, 상기 상태가 알츠하이머병과 관련된 인지 장애인, 방법.
22. 제17항에 있어서, 상기 상태가 정신분열증과 관련된 인지 장애인, 방법.
23. 제17항에 있어서, 상기 상태가 간질과 관련된 인지 장애인, 방법.