CN104193791A - 用于治疗黄病毒感染的修饰的2’和3’-核苷前药 - Google Patents

用于治疗黄病毒感染的修饰的2’和3’-核苷前药 Download PDF

Info

Publication number
CN104193791A
CN104193791A CN201410321326.4A CN201410321326A CN104193791A CN 104193791 A CN104193791 A CN 104193791A CN 201410321326 A CN201410321326 A CN 201410321326A CN 104193791 A CN104193791 A CN 104193791A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
alkyl
optional
group
replacing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410321326.4A
Other languages
English (en)
Inventor
让-皮埃尔·索马多西
波罗·拉科拉
理查德·斯托勒
吉勒·戈瑟兰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eddie Nicks Medicine Co Ltd
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Montpellier I
Universita degli Studi di Cagliari
Original Assignee
Montpellier Ii, University of
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universita degli Studi di Cagliari
Idenix Pharmaceuticals LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=30003988&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN104193791(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Montpellier Ii, University of, Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universita degli Studi di Cagliari, Idenix Pharmaceuticals LLC filed Critical Montpellier Ii, University of
Publication of CN104193791A publication Critical patent/CN104193791A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Abstract

本发明涉及用于治疗黄病毒感染的修饰的2’和3’-核苷前药，描述了1',2',3'或4'-支链核苷的2'和/或3'-前药，和它们可药用盐及衍生物。这些前药被用于预防和治疗黄病毒科病毒的感染，包括HCV感染，和其它相关的病症。描述了本发明前药的化合物和组合物。也提供了方法和用途，包括施用有效量的本发明的前药，或它们可药用盐或衍生物。这些药物可可选与其它抗病毒剂联合给药或交替给药以预防或治疗黄病毒感染和其它相关病症。

Description

用于治疗黄病毒感染的修饰的2’和3’-核苷前药
本申请是2003年6月27日提交的，发明名称为“用于治疗黄病毒感染的修饰的2’和3’-核苷前药”的中国专利申请03820501.7的分案申请。
相关申请的交叉参考
本申请要求2002年6月28日提交的美国临时申请第60/392,350号；2003年4月28日提交的美国临时申请第60/466,194号；和2003年5月14日提交的美国临时申请第60/470,949号的优先权，其中每篇所公开的内容在此一并引入作为参考。
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体而言，涉及用于治疗黄病毒感染，如丙型肝炎病毒感染的6-修饰的1’，2’，3’或4’-支链嘧啶核苷或8-修饰的1’，2’，3’或4’-支链嘌呤核苷的2’和/或3’前药。
背景技术
黄病毒科病毒
黄病毒科病毒包含至少3个分离的属：瘟病毒属(pestiviruses)，其引起牛和猪中的疾病；黄病毒属(flaviviruses)，其是疾病如登革热和黄热病的主要病因；和肝病毒属(hepaciviruses)，其唯一的成员是丙型肝炎病毒(HCV)。黄病毒属包括多于68个成员，可以根据血清学相关性将它们分为不同的组(Calisher等,J.Gen.Virol,1993,70,37-43)。临床症状各不相同，包括发热、脑炎和出血热(Fields Virology,编辑:Fields,B.N.,Knipe,D.M.,和Howley,P.M.,Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia,PA,1996第31章,931-959)。与人类疾病相关的引起全球性关注的黄病毒包括登革热出血热病毒(DHF)、黄热病病毒、休克综合征和日本脑炎病毒(Halstead,S.B.,Rev.Infect.DIS.,1984,6,251-264；Halstead,S.B.,Science,239:476-481,1988；Monath,T.P.,New Eng.J.Med.,1988,319,641-643)。
瘟病毒属包括牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、猪瘟病毒(CSFV，也称为猪霍乱病毒)和绵羊边界病病毒(BDV)(Moennig,V.等.Adv.Vir.Res.1992,41,53-98)。家畜(牛、猪和绵羊)的瘟病毒感染导致世界范围内的巨大经济损失。BVDV引起牛粘膜疾病，对于家畜业而言具有重大的经济意义(Meyers,G.和Thiel,H.-J.,Advances in Virus Research,1996,47,53-118；Moennig V.,等,Adv.Vir.Res.1992,41,53-98)。人瘟病毒还没有像动物瘟病毒这样进行广泛地鉴定。但是，血清学的调查研究表明人类受到相当多的瘟病毒的威胁。
在黄病毒科中，瘟病毒属和肝病毒属是密切相关的病毒组。在该科中其它密切相关的病毒包括GB病毒A、GB病毒A类似物、GB病毒B和GB病毒C(也称为肝炎G病毒，HGV)。肝病毒属组(丙型肝炎病毒；HCV)包括许多密切相关但基因型可辨别的感染人的病毒。大约有6种HCV基因型和超过50种亚型。由于瘟病毒属和肝病毒属之间的相似性，并且由于肝病毒属很难在细胞培养基中有效地生长，牛病毒性腹泻病毒(BVDV)经常被用作为替代品来研究HCV病毒。
瘟病毒属和肝病毒属的基因结构是十分相似的。这些正链RNA病毒具有一个单一的大的开放阅读框(ORF)编码所有的对于病毒复制必需的病毒蛋白。这些蛋白作为一种多聚蛋白表达，其被细胞的蛋白酶和病毒编码的蛋白酶进行共翻译和翻译后加工，从而产生成熟的病毒蛋白。。负责病毒基因组RNA复制的病毒蛋白大约位于羧基末端。三分之二的开放阅读框被命名为非结构(NS)蛋白。对于瘟病毒属和肝病毒属而言，ORF的非结构蛋白部分的基因结构和多聚蛋白的加工非常相似。对于瘟病毒属和肝病毒属二者而言，成熟的非结构(NS)蛋白，从非结构蛋白编码区的氨基末端到ORF的羧基末端连续包含：p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。
瘟病毒属和肝病毒属的NS蛋白都有特定蛋白功能特性的序列结构域。例如，在这两组病毒中的NS3蛋白具有丝氨酸蛋白酶和解旋酶特性的氨基酸序列基序(Gorbalenya等.(1988)Nature333:22；Bazan和Fletterick(1989)Virology171:637-639；Gorbalenya等.(1989)Nucleic Acid Res.17.3889-3897)。类似地，瘟病毒属和肝病毒属的NS5B蛋白具有RNA指导的RNA聚合酶特性的基序(Koonin,E.V.和Dolja,V.V.(1993)Crit.Rev.Biochem.Molec.Biol.28:375-430)。
瘟病毒属和肝病毒属的NS蛋白在病毒生命周期中的实际角色和功能是完全相似的。在两者中，NS3丝氨酸蛋白酶负责在ORF中多聚蛋白前体下游位置的所有蛋白水解加工(Wiskerchen和Collett(1991)Virology184:341-350；Bartenschlager等.(1993)J Virol.67:3835-3844；Eckart等.(1993)Biochem.Biophys.Res.Comm.192:399-406；Grakoui等.(1993)J.Virol.67:2832-2843；Grakoui等.(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:10583-10587；Hijikata等.(1993)J.Virol.67:4665-4675；Tome等.(1993)J.Virol.67:4017-4026)。NS4蛋白在两者中均作为NS3丝氨酸蛋白酶的辅因子(Bartenschlager等.(1994)J.Virol.68:5045-5055；Failla等.(1994)J.Virol.68:3753-3760；Lin等.(1994)68:8147-8157；Xu等.(1997)J.Virol.71:5312-5322)。两种病毒属的NS3蛋白也都还具有解旋酶的功能(Kim等.(1995)Biochem.Biophys.Res.Comm.215:160-166；Jin和Peterson(1995)Arch.Biochem.Biophys.,323:47-53；Warrener和Collett(1995)J.Virol.69:1720-1726)。最后，瘟病毒属和肝病毒属的NS5B蛋白具有预期的RNA指导的RNA聚合酶活性(Behrens等.(1996)EMBO J.15:12-22；Lchmann等.(1997)J.Virol.71:8416-8428；Yuan等.(1997)Biochem.Biophys.Res.Comm.232:231-235；Hagedorn,PCT WO97/12033；Zhong等.(1998)J.Virol.72.9365-9369)。
丙型肝炎病毒
丙型肝炎病毒(HCV)是世界范围内慢性肝病的最主要病因(Boyer,N.等.J.Hepatol.32:98-112,2000)。HCV导致了缓慢增长的病毒感染并是肝硬化和肝细胞癌的主要病因(Di Besceglie,A.M.和Bacon,B.R.,ScientificAmerican,Oct:80-85,(1999)；Boyer,N.等.J.Hepatol.32:98-112,2000)。估计在世界范围内有1.7亿感染了HCV(Boyer,N.等.J.Hepatol.32:98-112,2000)。在美国估计每年因为慢性丙型肝炎病毒感染导致的肝硬化导致8,000-12,000人死亡，并且对于肝移植而言HCV感染是最主要的指征。
已知HCV导致至少80％的输血后肝炎和大部分的偶发性急性肝炎。初步证据也表明HCV在许多“原发性”慢性肝炎、“隐发性”肝硬化和可能在肝细胞癌的病例中与其它的肝炎病毒，如乙型肝炎病毒(HBV)无关。一小部分的健康人群看来是慢性HCV的携带者，具有地理分布上和其它流行病学因素的多样化。虽然仅仅是一个初步的消息，但其数目可能实质上超过了HBV的携带者；尚不清楚究竟有多少人患有临床症状不明显的慢性肝病(The Merck Manual,ch.69,p.901,16th ed.,(1992))。
HCV是一种含有大约9.4kb的有义单链RNA基因组的有包膜病毒。病毒基因组由一个5'非翻译区(UTR)、一个编码大约3011个氨基酸的多聚蛋白前体的长的开放阅读框、和一个短的3'UTR组成。5'UTR是HCV基因组的最主要的高度保守部分且对于启动和控制多聚蛋白的翻译起重要作用。HCV基因组的翻译通过已知为内部核糖体进入的加帽独立性机制启动。该机制包括核糖体和RNA序列在已知为内部核糖体进入位点(IRES)上结合。一个RNA假结结构近来已被测定是HCV IRES的一个基本结构元件。病毒结构蛋白包括一种核壳核心蛋白(C)和两种有包膜糖蛋白，El和E2。HCV也编码两种蛋白酶，一种NS2-NS3区编码的依赖于锌的金属蛋白酶和一种NS3区编码的丝氨酸蛋白酶。对于剪切前体多聚蛋白的特定区域形成成熟肽而言，这些蛋白酶是必需的。非结构蛋白5，NS5B，的羧基部分含有RNA依赖的RNA聚合酶。剩余的非结构蛋白NS4A和NS4B以及NS5A(非结构蛋白5的氨基部分)的功能仍然未知。
当前抗病毒研究的一个重要焦点是在于发展改良的治疗人体中慢性HCV感染的方法(Di Besceglie,A.M.和Bacon,B.R.,Scientific American,Oct:80-85,(1999))。
用干扰素治疗HCV感染
近十年来，干扰素(IFNs)已可通过商业途径获得以用于治疗慢性肝炎。IFN是通过免疫细胞响应病毒感染而产生的糖蛋白。IFNs抑制许多病毒的复制，包括HCV，但单独用于治疗肝炎C感染时，IFN在某些病例中能抑制血清HCV-RNA至无法检测到的水平。此外，IFN能使血清氨基转移酶水平正常化。不幸的是，IFN的效果仅仅是暂时性的，持续的响应仅在8％～9％的感染了慢性HCV的患者中产生(Gary L.Davis.Gastroenterology118:S104-S114,2000)。但是，大多数患者难于忍受因干扰素治疗而导致的严重的流行性感冒样症状、体重降低、以及疲乏无力。
许多专利都公开了使用基于干扰素的疗法治疗包括HCV在内的黄病毒科。例如，Blatt等人的美国专利第5,980,884号公开了用复合干扰素治疗饱受HCV折磨的病人的方法。Bazer等人的美国专利第5,942,223号公开了使用羊或牛干扰素-τ的抗－HCV疗法。Alber等人的美国专利第5,928,636公开了用于治疗由包括HCV在内的传染性疾病的白细胞介素-12和干扰素α(IFN-α)联合疗法。Chretien等人的美国专利第5,849,696号公开了单独使用胸腺素或与干扰素结合使用来治疗HCV。Valtuena等人的美国专利第5,830,455号公开了使用干扰素和只有基清除剂的HCV联合疗法。Imakawa的美国专利第5,738,845号公开了使用人干扰素－Tau蛋白治疗HCV。另外，在Testa等人的美国专利第5,676,942号、Blatt等人的美国专利第5,372,808号和美国专利第5,849,696号中公开了其它的基于干扰素的HCV疗法。还有许多专利公开了聚乙二醇化形式的干扰素，这些专利如：Hoffmann-La Roche Inc的美国专利第5,747,646,5,792,834和5,834,594号；Enzon的公开号为WO99/32139和WO99/32140的PCT专利；Schering的WO95/13090美国专利第5,738,846和5,711,944号，以及Glue等人的美国专利第5,908,621号。
干扰素α-2a和干扰素α-2b目前被许可作为治疗HCV的单独疗法。(Roche)是干扰素α-2a的重组形式。(Roche)是干扰素α-2a的聚乙二醇化形式(即聚乙二醇修饰的)。A(Schering Corporation)干扰素α-2b的重组形式。(ScheringCorporation)是干扰素α-2b的聚乙二醇化形式。
干扰素α的其它形式以及干扰素β,γ,τ和ω目前还处于HCV治疗的临床开发阶段。例如，InterMune的INFERGEN(干扰素αcon-1)，Viragen的OMNIFERON(天然干扰素)，Human Genome Sciences的ALBUFERON，Ares-Serono的REBIF(干扰素β-la)，BioMedicine的ω干扰素，AmarilloBiosciences的Oral Interferon Alpha，以及InterMune的干扰素γ,干扰素τ和干扰素γ-lb都在研究之中。
利巴韦林(Ribavirin)
利巴韦林(1-β-D-核糖呋喃基-1-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺)是一种合成的、非干扰素诱导的、广谱的抗病毒核苷类似物，以商标名Virazole(TheMerck Index,第11版,编辑:Budavari,S.,Merck&Co.,Inc.,Rahway,NJ,PL304,1989)出售。美国专利第3,798,209号和RE29,835公开并要求保护利巴韦林。利巴韦林结构上类似于鸟苷，并且具有对抗包括黄病毒科在内的多种DNA和RNA病毒的体外活性(Gary L.Davis.Gastroenterology118:S104-S114,2000)。
在40％的患者中利巴韦林降低血清氨基转移酶水平至正常水平，但其不降低HCV-RNA的血清水平(Gary L.Davis.Gastroenterology118:S104-S114,2000)。因此，利巴韦林单独给药无法有效降低病毒RNA水平。此外，利巴韦林具有相当的毒性且已知能诱发贫血症。
利巴韦林未获批准用于单独治疗HCV，但被批准用于和干扰素α-2a或干扰素α-2b联合治疗HCV。
干扰素和利巴韦林的联合给药
当前治疗慢性丙型肝炎的标准是α干扰素和利巴韦林的联合疗法。对采用干扰素和利巴韦林的联合疗法治疗HCV感染，已有报道称该疗法在治疗干扰素初生患者(interferon naive patients)时有效的(Battaglia,A.M.etal.,Ann.Pharmacother.34:487-494,2000)，此外，对于治疗存在组织学疾病的患者的治疗，该疗法也是有效的(Berenguer,M.等.Antivir.Ther.3(Suppl.3):125-136,1998)。研究表明，更多的丙型肝炎患者对聚乙二醇化的干扰素-α/利巴韦林联合疗法的响应比对与非聚乙二醇化的干扰素-α联合疗法的响应强。但是，与单独疗法相同的是，在联合疗法中，产生相当大的副作用，这包括溶血、流行性感冒样症状、贫血症和疲乏(Gary L.Davis.Gastroenterology118:S104-S114,2000)。
采用(peg干扰素α-2b)和(利巴韦林,USP)联合疗法的胶囊可由Schering Corporation获得。(ScheringCorporation)还被批准与A(干扰素α-2b,重组体,ScheringCorporation)联合使用。另外，Roche's(聚乙二醇化的干扰素α-2a)和(利巴韦林)也被批准用于治疗HCV。)))
Schering Corporation的PCT公开号为WO99/59621,WO00/37110,WO01/81359,WO02/32414and WO03/024461的专利申请中公开了使用聚乙二醇化的干扰素α和利巴韦林联合疗法治疗HCV。Hoffmann-La RocheInc的PCT公开号为WO99/15194,WO99/64016,and WO00/24355的专利申请中也公开了使用聚乙二醇化的干扰素α和利巴韦林联合疗法治疗HCV。
治疗黄病毒科病毒感染的其它方法
目前正在进行用于黄病毒科病毒感染、特别是丙型肝炎病毒的新的抗病毒制剂的开发。源自HCV的酶如蛋白酶、解旋酶的特异性抑制剂，和聚合酶抑制剂正在开发中。另外，用于抑制HCV复制的其它步骤的抑制剂也在开发中，例如阻断从RNA产生HCV抗原(IRES抑制剂)的药物，阻止HCV蛋白正常加工的药物(糖基化抑制剂)，阻断HCV进入细胞的药物(通过阻断其受体)的药物和阻止由于病毒感染导致的细胞损伤的非特异性细胞保护剂。进一步地，分子学方法也被开发用于治疗丙型肝炎，例如，核酶，其能特异性破坏病毒RNA分子的酶；反义寡核苷酸，其是DNA的小的互补片段，能结合病毒RNA并抑制病毒复制，也在研究中。许多HCV疗法论述于Bymock等，Antiviral Chemistry & Chemotherapy，11:2；79-95(2000)和De Francesco等.Antiviral Research,58:1-16(2003)中。
已被开发的用于治疗黄病毒感染的药物的分类的实例包括：
(1)蛋白酶抑制剂
正在研究的有：基于底物的NS3蛋白酶抑制剂(Attwood等,Antiviralpeptide derivatives,PCT WO98/22496,1998；Attwood等,AntiviralChemistry and Chemotherapy，1999,10,259-273；Attwood等,Preparationand use of amino acid derivatives as anti-viral agents,德国专利公开号.DE19914474；Tung等.Inhibitors of serine proteases,particularly hepatitis Cvirus NS3protease，PCT WO98/17679),包括α-酮酰胺和肼基脲(hydrazinoureas),和能终止亲电子试剂如硼酸或膦酸盐的抑制剂(Llinas-Brunet等,丙型肝炎病毒抑制剂肽类似物，PCT WO99/07734)。
另外，在研究的还有：基于非底物的NS3蛋白酶抑制剂，如2,4,6-三羟基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物(Sudo K.等,Biochemical and BiophysicalResearch Communications,1997,238,643-647；Sudo K.等.AntiviralChemistry and Chemotherapy,1998,9,186),包括RD3-4082和RD3-4078,前者在酰胺上被14碳链取代，后者加工对苯氧基苯基。
Sch68631，一种菲醌，是一种HCV蛋白酶的抑制剂(Chu M.等.,Tetrahedron Letters37:7229-7232,1996)。由该作者给出的另一个例子中，Sch351633,分离自灰黄青霉(Penicillium griseofulvum)，被确认为一种蛋白酶抑制剂(Chu M.等.,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters9:1949-1952)。通过基于大分子水蛭蛋白酶抑制剂c，Eglin c设计的选择性抑制剂，可以得到纳摩效能的抗HCV NS3蛋白酶的酶。Eglin c分离自水蛭，是几种丝氨酸蛋白酶如灰色链霉菌(S.Griseus)蛋白酶A和B、α-糜蛋白酶、糜蛋白酶和枯草杆菌蛋白酶潜在的抑制剂。Qasim M.A.et al.,Biochemistry36:1598-1607,1997。
一些美国专利公开了用于治疗HCV的蛋白酶抑制剂。例如，Spruce等的美国专利第6,004,933号公开了一类用于抑制HCV肽链内切酶2的半胱氨酸蛋白酶抑制剂。Zhang等的美国专利第5,990,276号公开了丙型肝炎病毒NS3蛋白酶的合成抑制剂。该抑制剂是一种NS3蛋白酶底物的亚序列或是一种NS4A辅因子的底物。使用限制性内切酶治疗HCV公开于Reyes等的美国专利第5,538,865号。作为HCV NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的肽公开于Corvas International,Inc的WO02/008251及ScheringCorporation的WO02/08187和WO02/008256中。HCV抑制剂三肽公开于Boehringer Ingelheim的美国专利第6,534,523号,6,410,531号和6,420,380号和Bristol Myers Squibb的WO02/060926中。作为HCV NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的二芳基肽公开于Schering Corporation的WO02/48172中。作为HCV NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的咪唑啉二酮(Imidazoleidinones)公开于Schering Corporation的WO02/08198和BristolMyers Squibb的WO02/48157中。Vertex Pharmaceuticals的WO98/17679和Bristol Myers Squibb的WO02/48116也公开了HCV蛋白酶抑制剂。
(2)噻唑烷(Thiazolidines)衍生物，在采用NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物进行的反相HPLC测定中显示了相关的抑制作用(Sudo K.等,Antiviral Research,1996,32,9-18),特别是具有融合的被长链烷基取代的肉桂酰部分的化合物RD-1-6250,，以及RD46205和RD46193；
(3)噻唑烷和N－苯甲酰苯胺(benzanilides)，其确认见Kakiuchi N.等.J.EBS Letters421,217-220；Takeshita N.等.,Analytical Biochemistry,1997,247,242-246；
(4)菲醌(phenan-threnequinone)，其在SDS-PAGE和射线自显迹法测定中显示具有抗蛋白酶活性，通过从链霉菌(Streptomyces sp.)的发酵培养肉汤分离(Chu M.等.,Tetrahedron Letters,1996,37,7229-7232)，Sch68631以及Sch351633，分离自灰青霉菌(Penicillium griseofulvum)，在闪烁近似测定(SPA)中显示出活性(Chu M.等.,Bioorganic and MedicinalChemistry Letters9,1949-1952)；
(5)解旋酶抑制剂(例如，Diana G.D.等,Compounds,compositions andmethods for treatment of hepatitis C，美国专利第5,633,358号；Diana G.D.等.,Piperidine derivatives,pharmaceutical compositions thereof and their usein the treatment of hepatitis C,PCT WO97/36554)；
(6)核苷聚合酶抑制剂和胶霉毒素(Ferrari R.等.Journal of Virology,1999,73,1649-1654),和天然产物浅蓝菌素(Lohmann V.等.,Virology,1998,249,108-118)；
(7)反义硫代磷酸酯寡核苷酸(S-ODN)其与延伸入病毒的5’非编码区(NCR)(Alt M.等,Hepatology,1995,22,707-717),或包含NCR的3’端的核苷326-348以及位于HCV RNA的核心编码区的核苷371-388(Alt M.等,Archives of Virology,1997,142,589-599；Galderisi U.等,Journal ofCellular Physiology,1999,181,251-257)的序列互补；
(8)依赖于IRES的翻译的抑制剂(Ikeda N等,Agent for the preventionand treatment of hepatitis C,(用于预防和治疗丙型肝炎的药剂A),日本专利公开号JP-08268890；Kai Y.等,Prevention and treatment of viral diseases,(病毒性疾病的预防和治疗),日本专利公开号JP-10101591)；
(9)核酶，如抗核酸酶核酶(Maccjak D.J.等,Hepatology1999,30,摘要995)和那些公开于Barber等的美国专利第6,043,077号和Draper等的美国专利第5,869,253号和5,610,054号中的内容；和
(10)核苷类似物也不开发用于治疗黄病毒科病毒感染。
Idenix Pharmaceuticals在国际申请公开号为WO01/90121和WO01/92282中公开了使用支化的核苷治疗黄病毒属(包括HCV)和瘟病毒属。具体而言，在Idenix的公开文本中公开的用于治疗在人类和其它宿主动物体内的丙型肝炎病毒感染(黄病毒属和瘟病毒属)的方法，该方法包括实施有效量的具有生物活性的1’,2',3'或4'-支链的β-D或β-L核苷或其可药用盐或其衍生物，实施方式为单独实施或与其它抗病毒制剂联合给药，也可选择性地采用可药用载体。可药用盐可选
其它的揭示了使用某些核苷类似物治疗丙型肝炎病毒的专利申请包括：BioChem Pharma,Inc.(现在为Shire Biochem,Inc.)提交的PCT/CA00/01316(WO01/32153；2000年11月3日提交)和PCT/CA01/00197(WO01/60315；2001年2月19日提交)；Merck&Co.,Inc.提交的PCT/US02/01531(WO02/057425；2002年1月18日提交)和PCT/US02/03086(WO02/057287；2002年1月18日提交),Roche提交的PCT/EP01/09633(WO02/18404；2001年8月21日公开),和Pharmasset,Ltd的PCT公开号WO OIT9246(2001年4月13日提交),WO02/32920(2001年10月18日提交)和WO02/48165。
Emory University的PCT公开号WO99/43691,标题为"2'-氟代核苷"公开了使用某些2'-氟代核苷治疗HCV。
Eldrup等人描述了用于抑制HCV的2'-修饰的核苷的结构活性关系(Oral Session V,Hepatitis C Virus,Flaviviridae；16th InternationalConference on Antiviral Research(April27,2003,Savannah,Ga.))。
Bhat等人描述了作为可能的HCV RNA复制抑制剂的核苷类似物的合成和药物动力学特性。作者报道了2'-修饰的核苷在基于细胞的复制子测验中显示出潜在的抑制活性(Oral Session V,Hepatitis C Virus,Flaviviridae；16th International Conference on Antiviral Research(April27,2003,Savannah,Ga.)；p A75)。。
Olsen等人也描述了2'-修饰核苷对HCV RNA复制的作用(Oral SessionV,Hepatitis C Virus,Flaviviridae；16th International Conference on AntiviralResearch(April27,2003,Savannah,Ga.)p A76)。
(11)其它的各种化合物包括：1-氨基-烷基环己烷(Gold等美国专利第6,034,134号),烷基脂质(Chojkier等美国专利第5,922,757号),维生素E和其它抗氧化剂(Chojkier等美国专利第5,922,757号),鲨烯，金刚烷胺、胆汁酸(Ozeki等美国专利第5,846,964号),N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸,(Diana等美国专利第5,830,905号),苯二碳酰胺(Diana等美国专利第5,633,388号),多聚腺苷酸衍生物(Wang等美国专利第5,496,546号),2',3'-二脱氧肌苷(Yarchoan等美国专利第5,026,687号),苯并咪唑(Colacino等美国专利第5,891,874号),植物抽提物(Tsai等美国专利第5,837,257号,Omer等美国专利第5,725,859号,和美国专利第6,056,961号),和哌啶(piperidenes)(Diana等美国专利第5,830,905号)。
(12)当前处于临床前或临床开发中的用于治疗丙型肝炎病毒的其它化合物包括：Schering-Plough的白细胞介素-10,Interneuron的IP-501,Vertex的Merimebodib(VX-497),Endo Labs Solvay的(金刚烷胺),RPI的Idun Pharma的IDN-6556,XTL的XTL-002,Chiron的HCV/MF59,NABI的(丙型肝炎病毒免疫球蛋白),ICN/RIBAPHARM的ICN/RIBAPHARM的Sci Clone的(胸腺素α-1),Sci Clone的胸腺素和聚乙二醇化干扰素,Maxim的(二盐酸组胺),Vertex/EliLilly的VX950/LY570310,Isis PHARMACEUTICAL/ELAN的ISIS14803,Idun Pharmaceuticals Inc.的IDN-6556,AKROS Pharma的JTK003,Boehringer Ingelheim的BILN-2061,Roche的CellCept(霉酚酸吗啉乙酯),Tularik的T67,一种β-微管蛋白抑制剂,Innogenetics的针对E2的治疗疫苗,Fujisawa Healthcare,Inc的FK788,IdB1016(Siliphos,口服水飞蓟素-磷酸噻吡二胺phytosome(oral silybin-phosphatdylcholine phytosome)),ViroPharma/Wyeth的RNA复制抑制剂(VP50406),Intercell的治疗疫苗,Epimmune/Genencor的治疗疫苗,Anadys的IRES抑制剂,Anadys的ANA245和ANA246,Avant的免疫疗法(Therapore),Corvas/Schering的蛋白酶抑制剂,Vertex的解旋酶抑制剂,Trimeris的融合抑制剂,CellExSys的T细胞疗法,Biocryst的聚合酶抑制剂,PTC Therapeutics的靶向RNA化学,Immtech,Int的双阳离子(Dication),Agouron的蛋白酶抑制剂,Chiron/Medivir的蛋白酶抑制剂,AVI BioPharma的反义疗法,Hybridon的反义疗法,Aethlon Medical的血液清洁剂(hemopurifier),Merix的治疗疫苗,Bristol-Myers Squibb/Axys的蛋白酶抑制剂,Tripep的Chron-VacC,一种治疗疫苗,United Therapeutics的UT231B,Genelabs Technologies的蛋白酶、解旋酶和聚合酶抑制剂,Immusol的IRES抑制剂,RigelPharmaceuticals的R803,InterMune的(αcon-1干扰素),Viragen的(天然干扰素),Human Genome Sciences的Ares-Serono的(β-1a干扰素),BioMedicine的ω-干扰素,Amarillo Biosciences的口服α-干扰素,InterMune的γ-干扰素、τ-干扰素和γ-1b干扰素。
先前已经描述了核苷前药用于治疗其它类型的肝炎。IdenixPharmaceuticals的WO00/09531(1999年8月10日提交)和WO01/96353(2001年6月5日提交)公开了2'-脱氧-β-L-核苷，以及它们的用于HBV的治疗的3'-前药。Beaucham的美国专利第4,957,924号公开了各种不同的治疗用的无环鸟苷的酯。
考虑到HCV感染已经达到了世界范围的流行程度，并对患者造成悲剧性的影响，因此急需提供新而有效的并对寄主低毒性的治疗肝炎C的药物制剂。
另外，考虑到其他的黄病毒科病毒感染的日渐上升的危害，急需提供新而有效的并对寄主低毒性的药物制剂。
因此，本发明的一个目的是提供一种用于治疗丙型肝炎病毒感染的宿主的化合物、方法和组合物。
本发明的另一个目的是提供一种用于治疗瘟病毒属、黄病毒属或肝病毒属病毒感染的患者的通用方法和组合物。
发明内容
1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷的2'和3'-前药,或它们的可药用盐或含有这些化合物的药学上可接受的配方在预防和治疗黄病毒科病毒感染和其它相关的症状如抗黄病毒科病毒抗体阳性和黄病毒科病毒阳性的症状、HCV引发的慢性肝炎、肝硬化、急性肝炎、暴发性肝炎、慢性持续性肝炎和疲劳上是有用的。这些化合物或配方也能被预防地用于防止或延迟个体中临床疾病的发展，该个体是抗黄病毒科病毒抗体或黄病毒科病毒抗原阳性或其处于黄病毒的威胁中的个体。
一种用于在宿主包括人中治疗黄病毒科病毒感染的方法也被公开，其包括施用有效量的具有生物学活性的1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷的2'和3'-前药或它们的可药用盐，单独给药或联合给药或与其它抗黄病毒科病毒制剂交替给药，或任选用在可药用载体中给药。在此使用的术语2'-前药，指在2'-位具有生物学上可剪切部位的1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷，包括但不限于酰基，在一实施方案中，为天然的或合成的D或L氨基酸，优选L-氨基酸。在此使用的术语3'-前药，指在3'-位具有生物学上可剪切部位的1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷，包括但不限于酰基，在一实施方案中，为天然的或合成的D或L氨基酸，优选L-氨基酸。
可药用盐包括甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸、甲酸盐、延胡索酸盐、丙酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、马来酸盐、水杨酸盐、硫酸盐、磺酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、氢溴酸盐、氢溴化物、氢碘化物、碳酸盐、和正磷酸盐。一个特别优选的实施方案是单或二盐酸盐。
在一个实施方案中，1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷包括在2'和/或5'位的生物学可剪切部分。优选的部分是天然或合成的D或L氨基酸酯，包括D或L-缬氨酰基，但优选L-氨基酸酯、如L-缬氨酰基和烷基酯包括乙酰基。因此，本发明特别地包括2'-D或L-氨基酸酯和2',5'-D或L-二氨基酸酯,优选具有任何期望的嘌呤或嘧啶碱基的1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷的L-氨基酸酯，其中母体药物任选具有小于15微摩的EC50，更优选小于10微摩；具有任何期望的嘌呤或嘧啶碱基的1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷的2'-(烷基或芳基)酯或2',5'-二(烷基或芳基)酯,其中母体药物任选具有小于10或15微摩的EC50；和1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷的2',5'-二酯的前药，其中(i)2'酯是天然或合成的D或L-氨基酸酯，但优选L-氨基酸酯，和5'-酯是烷基或芳基酯；(ii)两种酯都独立地是天然或合成的D或L-氨基酸酯,尽管优选两者都是L-氨基酸酯；(iii)两种酯都独立地是烷基或芳基酯；和(iv)2'酯独立地是一种烷基或芳基酯和5'-酯是天然或合成的D或L-氨基酸酯，尽管优选是L-氨基酸酯,其中母体药物任选具有小于10或15微摩的EC50。
落入本发明的前药的实例是β-D-2',6-二甲基-胞苷的2'-D或L-缬氨酸酯；β-D-2',6-二甲基-胸苷的2'-L-缬氨酸酯；β-D-2',8-二甲基-腺苷的2'-L-缬氨酸酯；β-D-2',8-二甲基-鸟苷的2'-L-缬氨酸酯；β-D-2',6-二甲基-5-氟代胞苷的2'-L-缬氨酸酯；β-D-2',6-二甲基-尿苷的2'-L-缬氨酸酯；β-D-2',6-二甲基-胞苷的2'-乙酰酯；β-D-2',6-二甲基-胸苷的2'-乙酰酯；β-D-2',8-二甲基-腺苷的2'-乙酰酯；β-D-2',8-二甲基-鸟苷的2'-乙酰酯；β-D-2',6-二甲基-5-氟代-胞苷的2'-乙酰酯；和β-D-2',6-二甲基-(胞苷，5-氟代胞苷，尿苷或胸苷)的2'-酯或β-D-2',8-二甲基-(鸟苷、腺苷或肌苷)的2'-酯，其中(i)2'酯是氨基酸酯；或(ii)2'酯是烷基或芳基酯。
落入本发明的前药的其他实例是β-D-2',6-二甲基-胞苷(dival-2',6-diMe-L-dC)的2',5'-L-二缬氨酸酯；β-D-2',6-二甲基-胸苷的2',5'-L-二缬氨酸酯；β-D-2',8-二甲基-腺苷的2',5'-L-二缬氨酸酯；β-D-2',8-二甲基-鸟苷的2',5'-L-二缬氨酸酯；β-D-2',6-二甲基-5-氟代-胞苷的2',5'-L-二缬氨酸酯；β-D-2',6-二甲基-尿苷的2',5'-L-二缬氨酸酯；β-D-2',6-二甲基-胞苷的2',5'-二乙酰酯；β-D-2',6-二甲基-胸苷的2',5'-二乙酰酯；β-D-2',8-二甲基-腺苷的2',5'-二乙酰酯；β-D-2',8-二甲基-鸟苷的2',5'-二乙酰酯；β-D-2',6-二甲基-5-氟代-胞苷的2',5'-二乙酰酯；和β-D-2',6-二甲基-(胞苷,5-氟代胞苷,尿苷或胸苷)的2',5'-二酯或β-D-2',8-二甲基-(鸟苷，腺苷或肌苷)的2',5'-二酯，其中(i)2'酯是氨基酸酯和5'-酯是烷基或芳基酯；(ii)两种酯都是氨基酸酯；(iii)两种酯都独立地是烷基或芳基酯；或(iv)2'酯是一种烷基或芳基酯和5'-酯是一种氨基酸酯。
在另一个实施方案中，1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷3'-前药包括在3'和/或5'位上生物学可剪切的部分。优选的部分是天然或合成的D或L氨基酸酯,如缬氨酰基，但优选L-氨基酸,如L-缬氨酰基,和烷基酯包括乙酰基。因此,本发明特别地包括具有任何期望的嘌呤或嘧啶碱基的1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷的3'-L-氨基酸酯和3',5'-L-二氨基酸酯，其中母体药物任选具有小于15微摩的EC50和更优选小于10微摩；具有任何期望的嘌呤或嘧啶碱基的1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷的3'-(烷基或芳基)酯或3',5'-L-二(烷基或芳基)酯，其中母体药物任选具有小于10或15微摩的EC50；和1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷的3',5'-二酯的前药，其中(i)3'酯是天然或合成的D或L氨基酸酯和5'-酯是烷基或芳基酯；(ii)两种酯都是天然或合成的D或L-氨基酸酯；(iii)两种酯独立地是烷基或芳基酯；和(iv)3'酯独立地是一种烷基或芳基酯和5'-酯是一种天然或合成的D或L-氨基酸酯，其中母体药物任选具有小于10或15微摩的EC50。
落入本发明的前药的实例是β-D-2',6-二甲基-胞苷的3'-L-缬氨酸酯；β-D-2',6-二甲基-胸苷的3'-L-缬氨酸酯；β-D-2',8-二甲基-腺苷的3'-L-缬氨酸酯；β-D-2',8-二甲基-鸟苷的3'-L-缬氨酸酯；β-D-2',6-二甲基-5氟代胞苷的3'-L-缬氨酸酯；β-D-2',6-二甲基-尿苷的3'-L-缬氨酸酯；β-D-2',6-二甲基-胞苷的3'-乙酰酯；β-D-2',6-二甲基-胸苷的3'-乙酰酯；β-D-2',8-二甲基-腺苷的3'-乙酰酯；β-D-2',8-二甲基-鸟苷的3'-乙酰酯；β-D-2',6-二甲基-5氟代-胞苷的3'-乙酰酯；和β-D-2',6-二甲基-(胞苷，5-氟代胞苷，尿苷或胸苷)的3'-酯或β-D-2',8-二甲基-(鸟苷，腺苷或肌苷)的3'-酯，其中(i)3'酯是一种氨基酸酯；或(ii)3'酯是一种烷基或芳基酯。
落入本发明的前药的另外的实例是β-D-2',6-二甲基-胞苷(dival-2',6-diMe-L-dC)的3',5'-L-二缬氨酸酯；β-D-2',6-二甲基-胸苷的3',5'-L-二缬氨酸酯；β-D-2',8-二甲基-腺苷的3',5'-L-二缬氨酸酯；β-D-2',8-二甲基-鸟苷的3',5'-L-二缬氨酸酯；β-D-2',6-二甲基-5-氟代-胞苷的3',5'-L-二缬氨酸酯；β-D-2',6-二甲基-尿苷的3',5'-L-二缬氨酸酯；β-D-2',6-二甲基-胞苷的3',5'-二乙酰酯；β-D-2',6-二甲基-胸苷的3',5'-二乙酰酯；β-D-2',8-二甲基-腺苷的3',5'-二乙酰酯；β-D-2',8-二甲基-鸟苷的3',5'-二乙酰酯；β-D-2',6-二甲基-5-氟代-胞苷的3',5'-二乙酰酯；和β-D-2',6-二甲基-(胞苷，5-氟代胞苷，尿苷或胸苷)的3',5'-二酯或β-D-2',8-二甲基-(鸟苷，腺苷或肌苷)的3'，5'-二酯，其中(i)3'酯是氨基酸酯和5'-酯是烷基或芳基酯；(ii)两种酯都是氨基酸酯；(iii)两种酯独立地是烷基或芳基酯；或(iv)3'酯是烷基或芳基酯和5'-酯是氨基酸酯。
在另一个实施方案中，1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷的前药包括在2'，3'和/或5'位上生物学可剪切的部分。优选的部分是天然或合成的D或L氨基酸酯,包括D或L-缬氨酰基,但优选L-氨基酸酯,如L-缬氨酰基,和烷基酯包括乙酰基。因此,本发明特别地包括1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷的2',3'-L或D-二氨基酸酯和2',3',5'-L或D-三氨基酸酯，优选具有任何期望的嘌呤或嘧啶碱基的L-氨基酸，其中母体药物任选具有小于15微摩的EC50，更优选小于10微摩；具有任何期望的嘌呤或嘧啶碱基的1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷的2',3'-二(烷基或芳基)酯或2',3',5'-L-三(烷基或芳基)酯,其中母体药物任选具有小于10或15微摩的EC50；和1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷的2'，3'-二酯的前药，其中(i)2'酯是氨基酸酯和3'-酯是烷基或芳基酯；(ii)两种酯都是氨基酸酯；(iii)两种酯都独立地是烷基或芳基酯；和(iv)2'酯独立地是烷基或芳基酯和3'-酯是氨基酸酯，其中母体药物任选具有小于10或15微摩的EC50。进一步地，1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷的2',3',5'-三酯，其中(i)所有的三种酯都是氨基酸酯；(ii)所有的三种酯独立地是烷基或芳基酯；(iii)2'酯是氨基酸酯,3'酯是氨基酸酯和5'-酯是烷基或芳基酯；(iv)2'酯是氨基酸酯，3'酯是烷基或芳基酯和5'-酯是烷基或芳基酯；(v)2'酯是烷基或芳基酯,3'酯是烷基或芳基酯和5'-酯是氨基酸酯；(vi)2'酯是烷基或芳基酯,3'酯是氨基酸酯和5'-酯是氨基酸酯；(vii)2'酯是烷基或芳基酯，3'酯是氨基酸酯和5'-酯是烷基或芳基酯；和(viii)2'酯是氨基酸酯，3'酯是烷基或芳基酯和5'-酯是氨基酸酯；其中母体药物任选具有小于10或15微摩的EC50。
落入本发明的前药的实例包括β-D-2',6-二甲基-胞苷的2',3'-L-二缬氨酸酯(dival-2',6-diMe-L-dC)；β-D-2',6-二甲基-胸苷的2',3'-L-二缬氨酸酯；β-D-2',8-二甲基-腺苷的2',3'-L-二缬氨酸酯；β-D-2',8-二甲基-鸟苷的2',3'-L-二缬氨酸酯；β-D-2',6-二甲基-5-氟代-胞苷的2',3'-L-二缬氨酸酯；β-D-2',6-二甲基-尿苷的2',3'-L-二缬氨酸酯；β-D-2',6-二甲基-胞苷的2',3'-二乙酰酯；β-D-2',6-二甲基-胸苷的2',3'-二乙酰酯；β-D-2',8-二甲基-腺苷的2',3'-二乙酰酯；β-D-2',8-二甲基-鸟苷的2',3'-二乙酰酯；β-D-2',6-二甲基-5-氟代-胞苷的2',3'-二乙酰酯；和β-D-2',6-二甲基-(胞苷，5-氟代胞苷，尿苷或胸苷)的2',3'-二酯或β-D-2',8-二甲基-(鸟苷,腺苷或肌苷)的2',3'-二酯，其中(i)2'酯是氨基酸酯和3'-酯是烷基或芳基酯；(ii)两种酯都是氨基酸酯；(iii)两种酯独立地是烷基或芳基酯；或(iv)2'酯是烷基或芳基酯和3'-酯是氨基酸酯。
落入本发明的前药的另外实例包括β-D-2',6-二甲基-胞苷的2',3',5'-L-三缬氨酸酯(trival-2',6-diMe-L-dC)；β-D-2'，6-二甲基-胸苷的2',3',5'-L-三缬氨酸酯；β-D-2',8-二甲基-腺苷的2',3',5'-L-三缬氨酸酯；β-D-2',8-二甲基-鸟苷的2',3',5'-L-三缬氨酸酯；β-D-2',6-二甲基-5-氟代-胞苷的2',3',5'-L-三缬氨酸酯；β-D-2',6-二甲基-尿苷的2',3',5'-L-三缬氨酸酯；β-D-2',6-二甲基-胞苷的2',3',5'–三乙酰酯；β-D-2',6-二甲基-胸苷的2',3',5'-三乙酰酯；β-D-2',8-二甲基-腺苷的2',3',5'-三乙酰酯；β-D-2',8-二甲基-鸟苷的2',3'，5'-三乙酰酯；β-D-2',6-二甲基-5-氟代-胞苷的2',3',5'-三乙酰酯；和β-D-2',6-二甲基-(胞苷,5-氟代胞苷,尿苷或胸苷)的2',3',5'-三酯和β-D-2',8-二甲基-(鸟苷,腺苷或肌苷)的2',3',5'-三酯，其中(i)所有三种酯都是氨基酸酯；(ii)所有三种酯独立地是烷基或芳基酯；(iii)2'酯是氨基酸酯，3'酯是氨基酸酯和5'-酯是烷基或芳基酯；(iv)2'酯是氨基酸酯，3'酯是烷基或芳基酯和5'-酯是烷基或芳基酯；(v)2'酯是烷基或芳基酯，3'酯是烷基或芳基酯和5'-酯是氨基酸酯；(vi)2'酯是烷基或芳基酯，3'酯是氨基酸酯和5'-酯是氨基酸酯；(vii)2'酯是烷基或芳基酯，3'酯是氨基酸酯和5'-酯是烷基或芳基酯；和(viii)2'酯是氨基酸酯，3'酯是烷基或芳基酯和5'-酯是氨基酸酯。
在第一个主要实施方案中，提供了式(I)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，该方法包含施用有效治疗量的式(I)的化合物：
或可药用盐或前药,或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：
R1,R2和R3独立地是H，磷酸根(包括单、二或三磷酸根和稳定的磷酸根)；直链，支链或环烷基(包括低级烷基)；酰基(包括低级酰基)；CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，CO-芳氧基烷基，CO-取代的芳基，磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基包括甲磺酰基和苄基，其中苯基任选被一或多个与在此对芳基的定义中相同的取代基取代；烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳烷基磺酰基，脂质，包括磷脂；氨基酸；和氨基酸残基，碳水化合物；肽；胆固醇；或其它药学上可接受的离去基团，例如当体内施用时，其能提供其中R1,R2和/或R3独立地是H或磷酸根(包括单、二或三磷酸根)的化合物；其中在一个实施方案中，R2和/或R3不是磷酸根(包括单、二或三磷酸盐或一种稳定的磷酸根前药)；
其中R2和R3至少之一不是氢，和其中：
Y1是氢，溴，氯，氟，碘，CN，OH，OR4，NH2，NHR4，NR4R5，SH或SR4；
X1是直链，支链或环状任选取代的烷基，CH3，CF3，C(Y3)3，2-Br-乙基，CH2F，CH2Cl，CH2CF3，CF2CF3，C(Y3)2C(Y3)3，CH2OH，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，COOH，COOR4，COO-烷基，COO-芳基，CO-O烷氧基烷基，CONH2，CONHR4，CON(R4)2，氯，溴，氟，碘，CN，N3，OH，OR4，NH2，NHR4，NR4R5，SH或SR5；和
X2是H，直链，支链或环状任选取代的烷基，CH3，CF3，C(Y3)3，2-Br-乙基，CH2F，CH2Cl，CH2CF3，CF2CF3，C(Y3)2C(Y3)3，CH2OH，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，COOH，COOR4，COO-烷基，COO-芳基，CO-O烷氧基烷基，CONH2，CONHR4，CON(R4)2，氯，溴，氟，碘，CN，N3，OH，OR4，NH2，NHR4，NR4R5，SH或SR5；和
其中每一个Y3独立地是氢，氟，氯，溴或碘；
R4和R5分别独立地是氢，酰基(包括低级酰基)，烷基(包括但不限于甲基，乙基，丙基和环丙基)，低级烷基，链烯基，炔基或环烷基。
在于此描述的实施方案中,R1,R2和/或R3可以是药学上可接受的离去基团，例如当体内施用时，其能提供其中R1,R2和/或R3独立地是H或磷酸根(包括单、二或三磷酸根)的化合物。
在第二个主要实施方案中，提供了式(II)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，该方法包含施用有效治疗量的式(II)的化合物：
或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：
R1，R2，R3，R4，R5，Y1，Y3，X1和X2定义如上。
在第三个主要实施方案中，提供了式(III)，(IV)或(V)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，该方法包含施用有效治疗量的式(III)，(IV)或(V)的化合物：
或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：
碱基选自：
R1，R2，R3，R4和R5定义如上；
W1，W2，W3和W4分别独立地是N，CH，CF，CI，CBr，CCl，CCN，CCH3，CCF3，CCH2CH3，CC(O)NH2，CC(O)NHR4，CC(O)N(R4)2，CC(O)OH，CC(O)OR4或CX3；
W*分别独立地是O，S，NH或NR4；
X是O，S，SO2，CH2，CH2OH，CHF，CF2，C(Y3)2，CHCN，C(CN)2，CHR4或C(R4)2；
X*是CH，CF，CY3或CR4；
X2是H，直链，支链或环状任选取代的烷基，CH3，CF3，C(Y3)3，2-Br-乙基，CH2F，CH2Cl，CH2CF3，CF2CF3，C(Y3)2C(Y3)3，CH2OH，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，COOH，COOR4，COO-烷基，COO-芳基，CO-O烷氧基烷基，CONH2，CONHR4，CON(R4)2，氯，溴，氟，碘，CN，N3，OH，OR4，NH2，NHR4，NR4R5，SH或SR5；
X3分别独立地是直链，支链或环状任选取代的烷基(包括低级烷基)，CH3，CH2CN，CH2N3，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2OH，卤代烷基(包括卤代低级烷基)，CF3，C(Y3)3，2-Br-乙基，CH2F，CH2Cl，CH2CF3，CF2CF3，C(Y3)2C(Y3)3，任选取代的链烯基，卤代链烯基，Br-乙烯基，任选取代的炔基，卤代炔基，N3，CN，-C(O)OH，-C(O)OR4，-C(O)O(低级烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NHR4，-C(O)NH(低级烷基)，-C(O)N(R4)2，-C(O)N(低级烷基)2，OH，OR4，-O(酰基)，-O(低级酰基)，-O(烷基)，-O(低级烷基)，-O(链烯基)，-O(炔基)，-O(芳烷基)，-O(环烷基)，-S(酰基)，-S(低级酰基)，-S(R4)，-S(低级烷基)，-S(链烯基)，-S(炔基)，-S(芳烷基)，-S(环烷基)，氯，溴，氟，碘，NH2，-NH(低级烷基)，-NHR4，-NR4R5，-NH(酰基)，-N(低级烷基)2，-NH(链烯基)，-NH(炔基)，-NH(芳烷基)，-NH(环烷基)，-N(酰基)2；
Y分别独立地选自H，任选取代的低级烷基，环烷基，链烯基，炔基，CH2OH，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2F，CH2Cl，CH2N3，CH2CN，CH2CF3，CF3，CF2CF3，CH2CO2R，(CH2)mCOOH，(CH2)mCOOR，(CH2)mCONH2，(CH2)mCONR2,和(CH2)mCONHR；
其中R是H，烷基或酰基；
Y1是氢，溴，氯，氟，碘，CN，OH，OR4，NH2，NHR4，NR4R5，SH或SR4；
Y2分别独立地O，S，NH或NR4；
Y3分别独立地是H，F，Cl，Br或I；
其中如果W1，W2和W3是N，对于碱基(B)而言，W4不能是CH；
其中如果Wl是N，对于碱基(E)，(F)，(K)，(L)，(W)和(X)而言，W4不能是CH；
R6分别独立地是任选取代的烷基(包括低级烷基)，CH3，CH2CN，CH2N3，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2OH，卤代烷基(包括卤代低级烷基)，CF3，C(Y3)3，2-Br-乙基，CH2F，CH2Cl，CH2CF3，CF2CF3，C(Y3)2C(Y3)3，任选取代的链烯基，卤代链烯基，Br-乙烯基，任选取代的炔基，卤代炔基，-CH2C(O)OH，-CH2C(O)OR4，-CH2C(O)O(低级烷基)，-CH2C(O)NH2，-CH2C(O)NHR4，-CH2C(O)NH(低级烷基)，-CH2C(O)N(R4)2，-CH2C(O)N(低级烷基)2，-(CH2)mC(O)OH，-(CH2)mC(O)OR4，-(CH2)mC(O)O(低级烷基)，-(CH2)mC(O)NH2，-(CH2)mC(O)NHR4，-(CH2)mC(O)NH(低级烷基)，-(CH2)mC(O)N(R4)2，-(CH2)mC(O)N(低级烷基)2，-C(O)OH，-C(O)OR4，-C(O)O(低级烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NHR4，-C(O)NH(低级烷基)，-C(O)N(R4)2，-C(O)N(低级烷基)2或氰基；
R7分别独立地是OH，OR2，任选取代的烷基(包括低级烷基)，CH3，CH2CN，CH2N3，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2OH，卤代烷基(包括卤代低级烷基)，CF3，C(Y3)3，2-Br-乙基，CH2F，CH2Cl，CH2CF3，CF2CF3，C(Y3)2C(Y3)3，任选取代的链烯基，卤代链烯基，Br-乙烯基，任选取代的炔基，卤代炔基，任选取代的碳环(优选3-7元碳环)，任选取代的杂环(优选具有一或多个O，S和/或N的3-7元杂环)，任选取代的杂芳基(优选具有一或多个O，S和/或N的3-7元杂芳环)，-CH2C(O)OH，-CH2C(O)OR4，-CH2C(O)O(低级烷基)，-CH2C(O)SH，-CH2C(O)SR4，-CH2C(O)S(低级烷基)，-CH2C(O)NH2，-CH2C(O)NHR4，-CH2C(O)NH(低级烷基)，-CH2C(O)N(R4)2，-CH2C(O)N(低级烷基)2，-(CH2)mC(O)OH，-(CH2)mC(O)OR4，-(CH2)mC(O)O(低级烷基)，-(CH2)mC(O)SH，-(CH2)mC(O)SR4，-(CH2)mC(O)S(低级烷基)，-(CH2)mC(O)NH2，-(CH2)mC(O)NHR4，-(CH2)mC(O)NH(低级烷基)，-(CH2)mC(O)N(R4)2，-(CH2)mC(O)N(低级烷基)2，-C(O)OH，-C(O)OR4，-C(O)O(低级烷基)，-C(O)SH，-C(O)SR4，-C(O)S(低级烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NHR4，-C(O)NH(低级烷基)，-C(O)N(R4)2，-C(O)N(低级烷基)2，-O(酰基)，-O(低级酰基)，-O(R4)，-O(烷基)，-O(低级烷基)，-O(链烯基)，-O(炔基)，-O(芳烷基)，-O(环烷基)，-S(酰基)，-S(低级酰基)，-S(R4)，-S(低级烷基)，-S(链烯基)，-S(炔基)，-S(芳烷基)，-S(环烷基)，NO2，NH2，-NH(低级烷基)，-NHR4，-NR4R5，-NH(酰基)，-N(低级烷基)2，-NH(链烯基)，-NH(炔基)，-NH(芳烷基)，-NH(环烷基)，-N(酰基)2，叠氮基，氰基，SCN，OCN，NCO或卤素(氟，氯，溴，碘)；
或者，R6和R7能结合形成螺环化合物，其选自：任选取代的碳环(优选3-7元碳环)或任选取代的杂环(优选具有一或多个O，S和/或N的3-7元杂环)；和
m分别独立地是0，1或2。
在第四个主要实施方案中,提供了式(VI)或(VII)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，该方法包含施用有效治疗量的式(VI)或(VII)的化合物：
或可药用盐或前药,或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中:
碱基，R，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，Y，Y1，Y2，Y3，W1，W2，W3，W4，W*，X，X*，X1，X2和X3定义如上；
其中,在一个实施方案中，仅当X是碳时，式(VI)中的R8是-OH或-NH2；和其中；
R8和R11分别独立地是氢，任选取代的烷基(包括低级烷基)，CH3，CH2CN，CH2N3，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2OH，卤代烷基(包括卤代低级烷基)，CF3，C(Y3)3，2-Br-乙基，CH2F，CH2Cl，CH2CF3，CF2CF3，C(Y3)2C(Y3)3，任选取代的链烯基，卤代链烯基，Br-乙烯基，任选取代的炔基，卤代炔基，-CH2C(O)OH，-CH2C(O)OR4，-CH2C(O)O(低级烷基)，-CH2C(O)NH2，-CH2C(O)NHR4，-CH2C(O)NH(低级烷基)，-CH2C(O)N(R4)2，-CH2C(O)N(低级烷基)2，-(CH2)mC(O)OH，-(CH2)mC(O)OR4，-(CH2)mC(O)O(低级烷基)，-(CH2)mC(O)NH2，-(CH2)mC(O)NHR4，-(CH2)mC(O)NH(低级烷基)，-(CH2)mC(O)N(R4)2，-(CH2)mC(O)N(低级烷基)2，-C(O)OH，-C(O)OR4，-C(O)O(低级烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NHR4，-C(O)NH(低级烷基)，-C(O)N(R4)2，-C(O)N(低级烷基)2，氰基，NH-酰基或N(酰基)2；
R9和R10分别独立地是氢，OH，OR2，任选取代的烷基(包括低级烷基)，CH3，CH2CN，CH2N3，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2OH，卤代烷基(包括卤代低级烷基)，CF3，C(Y3)3，2-Br-乙基，CH2F，CH2Cl，CH2CF3，CF2CF3，C(Y3)2C(Y3)3，任选取代的链烯基，卤代链烯基，Br-乙烯基，任选取代的炔基，卤代炔基，任选取代的碳环(优选3-7元碳环)，任选取代的杂环(优选具有一或多个O，S和/或N的3-7元杂环)，任选取代的杂芳基(优选具有一或多个O，S和/或N的3-7元芳香杂环)，-CH2C(O)OH，-CH2C(O)OR4，-CH2C(O)O(低级烷基)，-CH2C(O)SH，-CH2C(O)SR4，-CH2C(O)S(低级烷基)，-CH2C(O)NH2，-CH2C(O)NHR4，-CH2C(O)NH(低级烷基)，-CH2C(O)N(R4)2，-CH2C(O)N(低级烷基)2，(CH2)mC(O)OH，-(CH2)mC(O)OR4，-(CH2)mC(O)O(低级烷基)，-(CH2)mC(O)SH，-(CH2)mC(O)SR4，-(CH2)mC(O)S(低级烷基)，-(CH2)mC(O)NH2，-(CH2)mC(O)NHR4，-(CH2)mC(O)NH(低级烷基)，-(CH2)mC(O)N(R4)2，-(CH2)mC(O)N(低级烷基)2，C(O)OH，-C(O)OR4，-C(O)O(低级烷基)，-C(O)SH，-C(O)SR4，-C(O)S(低级烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NHR4，-C(O)NH(低级烷基)，-C(O)N(R4)2，-C(O)N(低级烷基)2，-O(酰基)，-O(低级酰基)，-O(R4)，-O(烷基)，-O(低级烷基)，-O(链烯基)，-O(炔基)，-O(芳烷基)，-O(环烷基)，-S(酰基)，-S(低级酰基)，-S(R4)，-S(低级烷基)，-S(链烯基)，-S(炔基)，-S(芳烷基)，-S(环烷基)，NO2，NH2，-NH(低级烷基)，-NHR4，-NR4R5，-NH(酰基)，-N(低级烷基)2，-NH(链烯基)，-NH(炔基)，-NH(芳烷基)，-NH(环烷基)，-N(酰基)2，叠氮基，氰基，SCN，OCN，NCO或卤素(氟，氯，溴，碘)；
m分别独立地是0，1或2；和
或者，R6和R10，R7和R9，R8和R7或R9和R11能结合形成桥连化合物，选自：任选取代的碳环(优选3-7元碳环)或任选取代的杂环(优选具有一或多个O，S和/或N的3-7元杂环)；或
也可以是R6和R7或R9和R10能结合形成螺环化合物，选自：任选取代的碳环(优选3-7元碳环)或任选取代的杂环(优选具有一或多个O，S和/或N的3-7元杂环)。
在第五个主要实施方案中，提供了式(VIII)，(IX)或(X)的化合物或可药用盐或前药,或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，该方法包含施用有效治疗量的式(VIII)，(IX)或(X)的化合物：
或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中:
R1，R2，R3，R4，R5，X，Y3和X*定义如上；
碱基*是在此定义的嘌呤或嘧啶碱基；
R12分别独立地是取代的烷基(包括低级烷基)，CH2CN，CH2N3，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2OH，卤代烷基(包括卤代低级烷基)，CF3，C(Y3)3，2-Br-乙基，CH2F，CH2Cl，CH2CF3，CF2CF3，C(Y3)2C(Y3)3，取代的链烯基，卤代链烯基(但不是Br-乙烯基)，取代的炔基，卤代炔基，-CH2C(O)OH，-CH2C(O)OR4，-CH2C(O)O(低级烷基)，-CH2C(O)NH2，-CH2C(O)NHR4，-CH2C(O)NH(低级烷基)，-CH2C(O)N(R4)2，-CH2C(O)N(低级烷基)2，-(CH2)mC(O)OH，-(CH2)mC(O)OR4，-(CH2)mC(O)O(低级烷基)，-(CH2)mC(O)NH2，-(CH2)mC(O)NHR4，-(CH2)mC(O)NH(低级烷基)，-(CH2)mC(O)N(R4)2，-(CH2)mC(O)N(低级烷基)2，-C(O)OH，-C(O)OR4，-C(O)NH2，-C(O)NHR4，-C(O)NH(低级烷基)，-C(O)N(R4)2，-C(O)N(低级烷基)2；
R13分别独立地是取代的烷基(包括低级烷基)，CH2CN，CH2N3，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2OH，卤代烷基(包括卤代低级烷基)，CF3，C(Y3)3，2-Br-乙基，CH2F，CH2Cl，CH2CF3，CF2CF3，C(Y3)2C(Y3)3，取代的链烯基，卤代链烯基(但不是Br-乙烯基)，取代的炔基，卤代炔基，任选取代的碳环(优选3-7元碳环)，任选取代的杂环(优选具有一或多个O，S和/或N的3-7元杂环)，任选取代的杂芳基(优选具有一或多个O，S和/或N的3-7元芳香杂环)，-CH2C(O)OH，-CH2C(O)OR4，-CH2C(O)O(低级烷基)，-CH2C(O)SH，-CH2C(O)SR4，-CH2C(O)S(低级烷基)，-CH2C(O)NH2，-CH2C(O)NHR4，-CH2C(O)NH(低级烷基)，-CH2C(O)N(R4)2，-CH2C(O)N(低级烷基)2，-(CH2)mC(O)OH，-(CH2)mC(O)OR4，-(CH2)mC(O)O(低级烷基)，-(CH2)mC(O)SH，-(CH2)mC(O)SR4，-(CH2)mC(O)S(低级烷基)，-(CH2)mC(O)NH2，-(CH2)mC(O)NHR4，-(CH2)mC(O)NH(低级烷基)，-(CH2)mC(O)N(R4)2，-(CH2)mC(O)N(低级烷基)2，-C(O)OH，-C(O)OR4，-C(O)SH，-C(O)SR4，-C(O)S(低级烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NHR4，-C(O)NH(低级烷基)，-C(O)N(R4)2，-C(O)N(低级烷基)2，-O(R4)，-O(炔基)，-O(芳烷基)，-O(环烷基)，-S(酰基)，-S(低级酰基)，-S(R4)，-S(低级烷基)，-S(链烯基)，-S(炔基)，-S(芳烷基)，-S(环烷基)，-NHR4，-NR4R5，-NH(链烯基)，-NH(炔基)，-NH(芳烷基)，-NH(环烷基)，SCN，OCN，NCO或氟；
或者，R12和R13能结合形成螺环化合物，其选自：任选取代的碳环(优选3-7元碳环)或任选取代的杂环(优选具有一或多个O，S和/或N的3-7元杂环)；和
m分别独立地是0，1或2。
在第六个主要实施方案中，提供了式(XI)或(XII)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，该方法包含施用有效治疗量的式(XI)或(XII)的化合物：
或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中:
可选择地，碱基*被式(XI)和(XII)中的碱基取代；和
碱基，碱基*，R，R1，R2，R3，R4，R5，R12，R13，Y，Y1，Y2，Y3，W*，W1，W2，W3，W4，X，X*，X1，X2和X3定义如上；
其中,在一个实施方案中，仅当X是碳时，式(XI)中的R8是-OH或-NH2；
和
其中：
R8和R11分别独立地是氢，任选取代的烷基(包括低级烷基)，CH3，CH2CN，CH2N3，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2OH，卤代烷基(包括卤代低级烷基)，CF3，C(Y3)3，2-Br-乙基，CH2F，CH2Cl，CH2CF3，CF2CF3，C(Y3)2C(Y3)3，任选取代的链烯基，卤代链烯基，Br-乙烯基，任选取代的炔基，卤代炔基，-CH2C(O)OH，-CH2C(O)OR4，-CH2C(O)O(低级烷基)，-CH2C(O)NH2，-CH2C(O)NHR4，-CH2C(O)NH(低级烷基)，-CH2C(O)N(R4)2，-CH2C(O)N(低级烷基)2，-(CH2)mC(O)OH，-(CH2)mC(O)OR4，-(CH2)mC(O)O(低级烷基)，-(CH2)mC(O)NH2，-(CH2)mC(O)NHR4，-(CH2)mC(O)NH(低级烷基)，-(CH2)mC(O)N(R4)2，-(CH2)mC(O)N(低级烷基)2，-C(O)OH，-C(O)OR4，-C(O)O(低级烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NHR4，-C(O)NH(低级烷基)，-C(O)N(R4)2，-C(O)N(低级烷基)2，氰基，NH-酰基或N(酰基)2；
R9和R10分别独立地是氢，OH，OR2，任选取代的烷基(包括低级烷基)，CH3，CH2CN，CH2N3，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2OH，卤代烷基(包括卤代低级烷基)，CF3，C(Y3)3，2-Br-乙基，CH2F，CH2Cl，CH2CF3，CF2CF3，C(Y3)2C(Y3)3，任选取代的链烯基，卤代链烯基，Br-乙烯基，任选取代的炔基，卤代炔基，任选取代的碳环(优选3-7元碳环)，任选取代的杂环(优选具有一或多个O，S和/或N的3-7元杂环)，任选取代的杂芳基(优选具有一或多个O，S和/或N的3-7元芳香杂环)，-CH2C(O)OH，-CH2C(O)OR4，-CH2C(O)O(低级烷基)，-CH2C(O)SH，-CH2C(O)SR4，-CH2C(O)S(低级烷基)，-CH2C(O)NH2，-CH2C(O)NHR4，-CH2C(O)NH(低级烷基)，-CH2C(O)N(R4)2，-CH2C(O)N(低级烷基)2，(CH2)mC(O)OH，-(CH2)mC(O)OR4，-(CH2)mC(O)O(低级烷基)，-(CH2)mC(O)SH，-(CH2)mC(O)SR4，-(CH2)mC(O)S(低级烷基)，-(CH2)mC(O)NH2，-(CH2)mC(O)NHR4，-(CH2)mC(O)NH(低级烷基)，-(CH2)mC(O)N(R4)2，-(CH2)mC(O)N(低级烷基)2，C(O)OH，-C(O)OR4，-C(O)O(低级烷基)，-C(O)SH，-C(O)SR4，-C(O)S(低级烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NHR4，-C(O)NH(低级烷基)，-C(O)N(R4)2，-C(O)N(低级烷基)2，-O(酰基)，-O(低级酰基)，-O(R4)，-O(烷基)，-O(低级烷基)，-O(链烯基)，-O(炔基)，-O(芳烷基)，-O(环烷基)，-S(酰基)，-S(低级酰基)，-S(R4)，-S(低级烷基)，-S(链烯基)，-S(炔基)，-S(芳烷基)，-S(环烷基)，NO2，NH2，-NH(低级烷基)，-NHR4，-NR4R5，-NH(酰基)，-N(低级烷基)2，-NH(链烯基)，-NH(炔基)，-NH(芳烷基)，-NH(环烷基)，-N(酰基)2，叠氮基，氰基，SCN，OCN，NCO或卤素(氟，氯，溴，碘)；
m分别独立地是0，1或2；和
或者，R8和R13，R9和R13，R9和R11或R10和R12能结合形成桥连化合物，选自：任选取代的碳环(优选3-7元碳环)或任选取代的杂环(优选具有一或多O，S和/或N的3-7元杂环)；或
或者，Rl2和R13或R9和R10能结合形成螺环化合物，选自任选取代的碳环(优选3-7元碳环)或任选取代的杂环(优选具有一或多个O，S和/或N的3-7元杂环)。
在本发明一个具体方面中，提供了式(XI)或(XII)的化合物或可药用盐或前药,或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，该方法包含施用有效治疗量的式(XI)或(XII)的化合物：
或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中:
R3选自：H；单，二，和三磷酸根或稳定的磷酸根前药；酰基；磺酸酯；任选取代的烷基磺酰基；任选取代的芳基磺酰基；脂质；氨基酸；碳水化合物；肽；胆固醇；和药学上可接受的离去基团，当体外施用时，其能提供其中R3独立地是H，或单，二，和三磷酸根的化合物；
X”选自以下一或多个基团：O，S，SO，SO2，N，NH，NR和CH2，其中任何一个前述提及的基团均可被任选取代，并可以是不同的位置以形成3-7元环；
R是H，烷基或酰基；和
B表示螺环化合物，选自任选取代的碳环(优选3-7元碳环)或任选取代的杂环(优选具有一或多个O，S和/或N的3-7元杂环)；
碱基选自：
其中：R’，R”，R”’和R””分别独立地选自H，OH，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的链烯基，取代的或未取代的炔基，环烷基，Br-乙烯基，-O-烷基，O-链烯基，O-炔基，O-芳基，O-芳烷基，-O-酰基，O-环烷基，NH2，NH-烷基，N-二烷基，NH-酰基，N-芳基，N-芳烷基，NH-环烷基，SH，S-烷基，S-酰基，S-芳基，S-环烷基，S-芳烷基，F，Cl，Br，I，CN，COOH，CONH2，CO2-烷基，CONH-烷基，CON-二烷基，OH，CF3，CH2OH，(CH2)mOH，(CH2)mNH2，(CH2)mCOOH，(CH2)mCN，(CH2)mNO2和(CH2)mCONH2；
m是0或1；
W是C-R”或N；
T和V独立地是CH或N；
Q是CH，-CCl，-CBr，-CF，-CI，-CCN，-C-COOH，-C-CONH2，或N；
Q1和Q2独立地是N或C-R；
Q3，Q4，Q5和Q6独立地是N或CH；和
它们的互变异构体。
在本发明第二个具体方面中，提供了式(XV)，(XVI)或(XVII)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，该方法包含施用有效治疗量的式(XV)，(XVI)或(XVII)的化合物：
或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：
G和E独立地选自：CH3，CH2OH，CH2F，CH2N3，CH2CN，(CH2)mCOOH，(CH2)mCOOR，(CH2)mCONH2，(CH2)mCONR2，(CH2)mCONHR和N-酰基；
m是0或1；
R是H，烷基或酰基；和
R’，R”，R”’，R””和R3和碱基如式(XIII)所定义。
或者，对于式(XVII)化合物，G和E至多一个能进一步地是氢。
在本发明第三个具体方面中，提供了式(XVIII)的化合物或可药用盐或前药,或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，该方法包含施用有效治疗量的式(XVIII)的化合物：
或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：
M选自S，SO，和SO2；和
R’，R”，R”’，R””和R3和碱基如式(XIII)所定义。
在本发明第四个具体方面中，提供了式(XIX)，(XX)，(XXI)(XXII)或(XXIII)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，该方法包含施用有效治疗量的式(XIX)，(XX)，(XXI)(XXII)或(XXIII)的化合物：
或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：
A选自任选取代的低级烷基，环烷基，链烯基，炔基，CH2OH，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2F，CH2Cl，CH2N3，CH2CN，CH2CF3，CF3，CF2CF3，CH2CO2R，(CH2)mCOOH，(CH2)mCOOR，(CH2)mCO-NH2，(CH2)mCONR2和(CH2)mCONHR；
Y选自H，任选取代的低级烷基，环烷基，链烯基，炔基，CH2OH，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2F，CH2Cl，CH2N3，CH2CN，CH2CF3，CF3，CF2CF3，CH2CO2R，(CH2)mCOOH，(CH2)mCOOR，(CH2)mCO-NH2，(CH2)mCONR2和(CH2)mCONHR；
X选自-OH，任选取代的烷基，环烷基，链烯基，炔基，-O-烷基，-O-链烯基，-O-炔基，-O-芳基，-O-芳烷基，-O-环烷基-，O-酰基，F，Cl，Br，I，CN，NC，SCN，OCN，NCO，NO2，NH2，N3，NH-酰基，NH-烷基，N-二烷基，NH-链烯基，NH-炔基，NH-芳基，NH-芳烷基，NH-环烷基，SH，S-烷基，S-链烯基，S-炔基，S-芳基，S-芳烷基，S-酰基，S-环烷基，CO2-烷基，CONH-烷基，CON-二烷基，CONH-链烯基，CONH-炔基，CONH-芳烷基，CONH-环烷基，CH2OH，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2F，CH2Cl，CH2N3，CH2CN，CH2CF3，CF3，CF2CF3，CH2CO2R，(CH2)mCOOH，(CH2)mCOOR，(CH2)mCO-NH2，(CH2)mCONR2，(CH2)mCONHR，任选取代的3-7元碳环，和任选取代的具有O，S和/或N独立或联合作为杂原子的3-7元杂环；
m是0或1；
R是H，烷基或酰基；
R3选自H；单，二，和三磷酸根或稳定的磷酸根前药；取代的或未取代的烷基；酰基；磺酸酯；任选取代的烷基磺酰基；任选取代的芳基磺酰基；脂质；氨基酸；碳水化合物；肽；胆固醇；和药学上可接受的离去基团，当体外施用时，其能提供其中R3独立地是H，或单，二，和三磷酸根的化合物；和
碱基是非天然碱基，选自：
其中：
R’，R”，R”’和R””分别独立地选自H，OH，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的链烯基，取代的或未取代的炔基，环烷基，Br-乙烯基，-O-烷基，O-链烯基，O-炔基，O-芳基，O-芳烷基，-O-酰基，O-环烷基，NH2，NH-烷基，N-二烷基，NH-酰基，N-芳基，N-芳烷基，NH-环烷基，SH，S-烷基，S-酰基，S-芳基，S-环烷基，S-芳烷基，F，Cl，Br，I，CN，COOH，CONH2，CO2-烷基，CONH-烷基，CON-二烷基，OH，CF3，CH2OH，(CH2)mOH，(CH2)mNH2，(CH2)mCOOH，(CH2)mCN，(CH2)mNO2和(CH2)mCONH2；
m是0或1；
W是C-R”或N；
T和V独立地是CH或N；
Q是CH，-CCl，-CBr，-CF，-CI，-CCN，-C-COOH，-C-CONH2，或N；
Q1和Q2独立地是N或C-R””；和
Q3，Q4，Q5和Q6独立地是N或CH；
限制性条件是：在碱基(g)和(i)中，R’，R””不是H，OH，或NH2；和Q，T，V，Q2，Q5和Q6不是N。
在一个实施方案中，氨基酸残基具有分子式C(O)C(R11)(R12)(NR13R14)，其中：
R11是氨基酸的侧链，其中，当在脯氨酸中，R11可任选连接到R13而形成环状结构；或者，R11是烷基，芳基，杂芳基或杂环部分；
R12是氢，烷基(包括低级烷基)或芳基；和
R13和R14独立地是氢，酰基(包括连接到R11的酰基衍生物)或烷基(包括但不限于甲基，乙基，丙基，和环丙基)。
在另一个优选的实施方案中，R2和R3至少之一是氨基酸残基，优选是L-缬氨酰。
本发明的β-D-和β-L-核苷可抑制黄病毒科病毒聚合酶的活性。通过在此特别阐述的筛选方法，可依据是否具有体外抑制黄病毒聚合酶活性的能力来筛选核苷，。通过在在此描述的试验或用其他确证的试验中评估化合物，能容易地确定活性范围。
在一个实施方案中，抗黄病毒科病毒化合物的有效性可根据在体外必需的减少病毒噬斑数量的化合物浓度而测定，根据在此特别阐述的方法，达到50％(即，化合物的EC50)。在优选的实施方案中前药化合物的母体显示了小于25，15，10，5，或1微摩的EC50。在优选的实施方案中，当根据描述于Ferrari等.,Jnl.of Vir.,73:1649-1654,1999；Ishii等.,Hepatology,29:1227-1235,1999；Lohmann等.,Jnl.of Bio.Chem.,274:10807-10815,1999；或Yamashita等,Jnl.of Bio.Chem.,273:15479-15486,1998中描述的聚合酶试验测量时，化合物显示了小于15或10微摩的EC50。
在另一个实施方案中，提供了联合和/或交替治疗。在联合治疗中，有效剂量的两种或更多种的药剂一起施用，而在交替治疗中，有效剂量的每一种药剂被连续地施用。剂量取决于该药物的吸收、失活和排泄率，也取决于其它本领域技术人员公知的因素。应注意的是剂量也应随着要缓解的疾病的严重性而有所变化。同时还应该理解，对于任何特定的患者而言，特定的给药方案和给药时间安排应该根据个体的需要和施用或监督该组合物给药的人员的专业判断而随时进行调整。
本发明提供了至少两种在此描述的前药的联合给药。本发明进一步提供了至少一种所述的2'和3'-前药与另一种显示有抗黄病毒科病毒活性的核苷联合给药或交替给药,该核苷包括但不限于在此定义的任何前药的母体药物，即.β-D-2',6-二甲基-胞苷，β-D-2',6-二甲基-胸苷，β-D-2',8-二甲基-腺苷，β-D-2',8-二甲基-鸟苷，β-D-2',6-二甲基-5-氟代胞苷和/或β-D-2',6-二甲基-尿苷。或者，2'或3'-前药或它们的前药或可药用盐可与其它具有小于10或15微摩的EC50的抗黄病毒剂联合给药或交替给药。
可被用于与公开在此的化合物联合给药的抗病毒剂的非限制性实例包括：1)干扰素和/或利巴韦林；(2)基于底物的NS3蛋白酶抑制剂；(3)非基于底物的抑制剂；(4)噻唑烷衍生物；(5)噻唑烷和N-苯甲酰苯胺；(6)菲醌；(7)NS3抑制剂；(8)HCV解旋酶抑制剂；(9)聚合酶抑制剂，包括RNA依赖的RNA-聚合酶抑制剂；(10)反义寡聚脱氧核苷酸；(11)IRES依赖的翻译的抑制剂；(12)抗核酸酶核酶；和(13)其它具有抗黄病毒科病毒活性的化合物。本发明进一步包括将前药与免疫调节剂或其它药学上病毒复制的活性调节物,包括生物材料如蛋白、肽，寡核苷酸或γ-球蛋白，包括但不限于干扰素、白细胞介素或表达或调节黄病毒科病毒复制的基因的反义寡核苷酸联合给药或交替给药。
本发明进一步包括将前药与免疫调节剂或其它药学上病毒复制的活性调节物,包括生物材料如蛋白、肽，寡核苷酸或γ-球蛋白，包括但不限于干扰素、白细胞介素或表达或调节黄病毒科病毒复制的基因的反义寡核苷酸联合给药或交替给药。前药
具体而言，本发明提供了如下：
(a)式(XIII)-(XXIII)的化合物，或其可药用盐或它们的前药；
(b)药物组合物，包含式(XIII)-(XXIII)的化合物,或其可药用盐或它们的前药，与一种可药用载体或稀释剂；
(c)药物组合物，包含式(XIII)-(XXIII)的化合物,或其可药用盐或它们的前药，与一或多个其它的有效抗病毒剂，任选与可药用载体或稀释剂；
(d)用于治疗宿主中黄病毒科病毒感染的药物组合物，包含式(I)-(XXIII)的化合物，或其可药用盐或它们的前药，和可药用载体或稀释剂；
(e)用于治疗宿主中黄病毒科病毒感染的药物组合物，包含式(I)-(XXIII)的化合物，或其可药用盐或它们的前药，与一或多个其它的有效抗病毒剂，任选与可药用载体或稀释剂；
(f)用于治疗宿主中黄病毒科病毒感染的方法，包含(I)-(XXIII)的化合物，或其可药用盐或它们的前药，任选与可药用载体或稀释剂；
(g)用于治疗宿主中黄病毒科病毒感染的方法，包含式(I)-(XXIII)的化合物，或其可药用盐或它们的前药，与一或多个其它的有效抗病毒剂，任选与可药用载体或稀释剂；
(h)式(I)-(XXIII)的化合物，或其可药用盐或它们的前药，任选与可药用载体或稀释剂在治疗宿主中黄病毒科病毒感染中的用途；
(i)式(I)-(XXIII)的化合物，或其可药用盐或它们的前药，与一或多个其它的有效抗病毒剂，任选与可药用载体或稀释剂在治疗宿主中黄病毒科病毒感染中的用途；
(j)式(I)-(XXIII)的化合物，或其可药用盐或它们的前药，任选与一种可药用载体或稀释剂在制备用于治疗宿主中黄病毒感染的药物中的用途；和
(k)式(I)-(XXIII)的化合物，或其可药用盐或它们的前药，与一或多个其它的有效抗病毒剂，任选与一种可药用载体或稀释剂在制备用于治疗宿主中黄病毒感染的药物中的用途。
在一个可选择实施方案中，任何2'-或3'-前药的母体核苷化合物(即，无2'-或3'-剪切部分的核苷)被提供用于治疗黄病毒科病毒感染，特别是丙型肝炎病毒感染。
附图说明
图1提供了本发明各种非限制性实例的核苷的结构，也提供了其它已知的核苷的结构，具体而言是FIAU和利巴韦林。
图2提供了在酯化1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷以获得2'-前药中包括的反应步骤的非限制性实例，前药。通过选择性保护2'和5'-羟基或保护2',3'和5'-羟基和选择性脱保护3'-羟基，同样的常规方法可被用于获得3'-前药。
图3提供了在酯化1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷以获得3'-前药中包括的反应步骤的非限制性实例，包括前药。
图4提供了在酯化1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷以获得2',3'-前药中包括的反应步骤的非限制性实例前药。
具体实施方式
本发明在此公开了用于治疗人或其它宿主动物中黄病毒科病毒感染的化合物、方法和组合物。所述方法包括施用抗黄病毒科病毒有效治疗量的在此所述的1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷的2'和/或3'-前药，或可药用盐、衍生物或它们的前药，任选在可药用载体中。本发明的化合物也具有抗病毒(即抗HCV)活性，或通过新陈代谢产生具有该活性的化合物。HCV是黄病毒科的一员。HCV已被置一个新的单型属中，肝病毒属。因此，在一个实施方案中,所述的黄病毒科病毒是HCV。在另一选择实施方案中，所述的黄病毒科病毒是黄病毒或瘟病毒。
1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷的2'和/或3'-前药是仲醇或叔醇在仲碳或叔碳的α位的酰基衍生物。基于这些前药对5'-前药、伯醇的酰基衍生物的位阻现象，前药这些前药在体外能有差别地调节分子的生物特性。已经发现1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷的2'和/或3'-前药能提供具有增加的半衰期和改善的药物代谢分布的药物。
在一个优选实施方案中的2'或3'-前药是可剪切的酰基，最特别的是氨基酸部分，其制备自任何天然存在和合成的α,β,γ或δ氨基酸，包括但不限于，甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸,亮氨酸，异亮氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，色氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，半胱氨酸，酪氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，天冬氨酸，谷氨酸，赖氨酸，精氨酸和组氨酸。在一个优选实施方案中，所述氨基酸是L-构型。或者，所述氨基酸可以是丙氨酰，缬氨酰，亮氨酰，异亮氨酰，脯氨酰，苯丙氨酰，色氨酰，甲硫氨酰，甘氨酰，丝氨酰，苏氨酰，半胱氨酰，酪氨酰，天冬酰胺酰，谷氨酰胺酰，天冬氨酰，谷氨酰，赖氨酰，精氨酰，组氨酰，β-丙氨酰，β-缬氨酰，β-亮氨酰，β-异亮氨酰，β-脯氨酰，β-苯丙氨酰，β-色氨酰，β-甲硫氨酰，β-甘氨酰，β-丝氨酰，β-苏氨酰，β-半胱氨酰，β-酪氨酰，β-天冬酰胺酰，β-谷氨酰胺酰，β-天冬氨酰，β-谷氨酰，β-赖氨酰，β-精氨酰或β-组氨酰的衍生物。在一个具体实施方案中，所述部分是缬氨酸酯。一个特别优选的化合物是2',6-二甲基-核糖-胞苷的3'-缬氨酸酯。
1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷以天然碱基和HCl盐形式在啮齿类动物和非人灵长类动物中具有低的口服生物利用度。已经发现1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷和其它核苷或核苷类似物在肠胃道吸收，或转运中具有明显的竞争，和其它核苷或核苷类似物与1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷在吸收上竞争。为改善口服生物利用度和减少潜在的药物-药物之间相互作用，获得了比母体分子更高的口服生物利用度和对用于联合给药的其它核苷或核苷类似物的生物利用度减少的影响的1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷的2'和3'-前药。
与1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷相比，1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷的2',3',和/或5'-单，二或三缬氨酸酯具有比母体1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷更高的口服生物利用度，和当被用于联合给药时与其它的核苷或核苷类似物减少的相互作用。
通过在肠胃粘膜、血液或肝脏中脱酯化作用，1',2'，3'或4'-支链β-D或β-L核苷的2',3',和/或5'-单，二或三缬氨酸酯可被转变为母体1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷。通过在肠胃道粘膜中的氨基酸运输体作用运输，1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷的2',3',和/或5'-单，二或三缬氨酸酯在口服后可从肠胃腔中被有效地转运到血液中。这就是与主要通过氨基酸运输体作用运输的母1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷相比口服生物利用度增加的原因。同时，也减少了摄取的1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷的2',3',和/或5'-单,二或三缬氨酸酯与其它通过核苷运输体作用运输而不通过氨基酸运输体作用运输的核苷或核苷类似物之间的竞争。由于1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷的二或三缬氨酸酯部分脱酯化作用发生在完全吸收之前，因此单或二缬氨酸酯继续通过氨基酸运输体作用运输而被吸收。因此，能够保持期望的更好的吸收或生物利用度，以及降低的与其它被摄取入血液中的核苷或核苷类似物之间的竞争。
总而言之，本发明包括如下特征：
(a)在此所述的1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷的2'和/或3'-前药，和可药用盐和它们的组合物；
(b)在此所述的1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷的2'和/或3'-前药，和可药用盐和它们的组合物用于治疗和/或预防黄病毒科病毒感染，特别是在被诊断为被黄病毒科病毒感染或处于变为被丙型肝炎病毒感染的风险中的个体；
(c)在此所述的1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷的2'和/或3'-前药，或可药用盐和组合物实质上不存在所述核苷的对映体，或实质上与其它化学个体分离；
(d)制备1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷的2'和/或3'-前药的方法，更详细的描述如后；
(e)药物配方，包含1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷的2'和/或3'-前药，或其可药用盐与一种可药用载体或稀释剂；
(f)药物配方，包含1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷的2'和/或3'-前药或其可药用盐，与一或多种其它有效抗HCV剂，任选在可药用载体或稀释剂中；
(g)药物配方，包含1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷的2'和/或3'-前药或其可药用盐，与1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷不同的母体，任选在可药用载体或稀释剂中；
(h)用于治疗和/或预防感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包括施用有效量的1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷的2'和/或3'-前药，或其可药用盐或组合物；
(i)用于治疗和/或预防感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包括有效量的1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷的2'和/或3'-前药，或其可药用盐或组合物与一或多个有效抗HCV剂联合给药和/或交替给药；
(j)用于治疗和/或预防感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包括施用有效量的1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷的2'和/或3'-前药，或其可药用盐或组合物与1',2'，3'或4'-支链β-D或β-L核苷不同的母体；
(k)用于治疗和/或预防感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包括施用有效量的β-D-2'-甲基-胞苷的2'和/或3'-前药，或其可药用盐或它们的组合物；
(l)用于治疗和/或预防感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包括施用有效量的β-D-2'-甲基-胞苷的2'-缬氨酰基或乙酰酯，或其可药用盐或它们的组合物；
(m)1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷的2'和/或3'-前药，和可药用盐和它们的组合物用于治疗和/或预防宿主中的黄病毒科病毒感染；
(n)1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷的2'和/或3'-前药，其可药用盐或组合物与一或多个有效的抗HCV剂联合给药和/或交替给药用于治疗和/或预防宿主中的黄病毒科病毒感染；
(o)1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷的2'和/或3'-前药，或其药学上可接受的盐或组合物与1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷不同的母体用于治疗和/或预防宿主中的黄病毒科病毒感染；
(p)β-D-2'-甲基-胞苷的2'和/或3'-前药，或其可药用盐或它们的组合物用于治疗和/或预防宿主中的黄病毒科病毒感染；
(q)β-D-2'-甲基-胞苷的2'-缬氨酰基或乙酰酯，或其可药用盐或它们的组合物用于治疗和/或预防宿主中的黄病毒科病毒感染；
(r)1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷的2'和/或3'-前药，和可药用盐和它们的组合物在制备用于治疗和/或预防宿主中的黄病毒科病毒感染的药物中的用途；
(s)1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷的2'和/或3'-前药，其可药用盐或组合物与一或多个有效抗HCV剂联合给药和/或交替给药在制备用于治疗和/或预防宿主中的黄病毒科病毒感染的药物中的用途；
(t)1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷的2'和/或3'-前药，或其可药用盐或组合物与1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷不同的母体在制备用于治疗和/或预防宿主中的黄病毒科病毒感染的药物中的用途；
(u)β-D-2'-甲基-胞苷的2'和/或3'-前药，或其可药用盐或它们的组合物在制备用于治疗和/或预防宿主中的黄病毒科病毒感染的药物中的用途；和
(v)β-D-2'-甲基-胞苷2'-缬氨酰基或乙酰酯，或其可药用盐或它们的组合物在制备用于治疗和/或预防宿主中的黄病毒科病毒感染的药物中的用途。
对在本发明范围中的黄病毒科的一般讨论见于Fields Virology,编辑:Fields,B.N.,Knipe，D.M.,和Howley,P.M.,Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia,PA,Chapter31,1996。在本发明一个具体实施方案中，所述黄病毒科病毒是HCV。在本发明一个可选择实施方案中，所述黄病毒科病毒是黄病毒或瘟病毒。特定的黄病毒包括，但不限于：Absettarov，Alfuy，Apoi，Aroa，Bagaza，斑齐(Banzi)，Bouboui，Bussuquara，Cacipacore，凯里岛(Carey Island)，达喀尔蝙蝠(Dakar bat)，1型登革热(Dengue1)，2型登革热(Dengue2)，3型登革热(Dengue3),4型登革热(Dengue4)，Edge Hill，Entebbe蝙蝠(Entebbe bat)，Gadgets Gully，Hanzalova，Hypr，Ilheus，以色列火鸡脑膜脑炎(Israel turkey meningoencephalitis)，日本脑炎(Japanese encephalitis),Jugra，胡蒂亚帕病毒(Jutiapa)，Kadam，Karshi，Kedougou，科科贝拉(Kokobera)，库坦戈(Koutango)，Kumlinge，昆津(Kunjin)，库阿撒鲁尔森林病(Kyasanur Forest disease)，Langat，跳跃病(Louping ill)，Meaban，莫多克(Modoc)，蒙大拿脑白质炎(Montanamyotis leukoencephalitis)，墨累谷脑炎(Murray valley encephalitis)，Naranjal，勒格西(Negishi)，恩他耶(Ntaya)，鄂木斯克出血热(Omskhemorrhagic fever)，金边蝙蝠(Phnom-Penh bat)，玻瓦桑(Powassan)，里奥布拉沃(Rio Bravo)，罗西奥(Rocio)，皇家农场(Royal Farm)，俄罗斯春夏型脑炎(Russian spring-summer encephalitis)，萨波亚(Saboya)，圣路易士脑炎(St.Louis encephalitis)，Sal Vieja，San Perlita，Saumarez Reef，塞匹克河(Sepik)，Sokuluk，Spondweni，斯特拉特福德(Stratford)，坦布苏(Tembusu)，秋列尼(Tyuleniy)，乌干达S(Uganda S)，乌苏图河(Usutu)，威塞尔斯布隆(Wesselsbron)，西尼罗河(West Nile)，雅温德(Yaounde)，黄热病(Yellow fever)和齐卡(Zika)。
对在本发明范围中的瘟病毒的一般讨论见于Fields Virology,编辑:Fields,B.N.,Knipe,D.M.,和Howley,P.M.,Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia，PA,Chapter33,1996。特定的瘟病毒包括，但不限于：牛病毒性腹泻病毒(“BVDV”)，猪瘟病毒(“CSFV”，也称为猪霍乱病毒)和绵羊边界病病毒(“BDV”)。
I.活性化合物
在第一个主要实施方案中，提供了式(I)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(I)的化合物：
或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：
R1,R2和R3独立地是H，磷酸根(包括单、二或三磷酸根和稳定的磷酸根)；直链，支链或环烷基(包括低级烷基)；酰基(包括低级酰基)；CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，CO-芳氧基烷基，CO-取代的芳基，磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基包括甲磺酰基和苄基，其中苯基任选被一或多个与在此对芳基的定义中相同的取代基取代；烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳烷基磺酰基，脂质，包括磷脂；氨基酸；和氨基酸残基，碳水化合物；肽；胆固醇；或其它药学上可接受的离去基团，例如当体内施用时，其能提供其中R1,R2和/或R3独立地是H或磷酸根(包括单、二或三磷酸根)的化合物；其中在一个实施方案中，R2和/或R3不是磷酸根(包括单、二或三磷酸盐或稳定的磷酸根前药)；
其中R2和R3至少之一不是氢：
Y1是氢，溴，氯，氟，碘，CN，OH，OR4，NH2，NHR4，NR4R5，SH或SR4；
X1是直链，支链或环状任选取代的烷基，CH3，CF3，C(Y3)3，2-Br-乙基，CH2F，CH2Cl，CH2CF3，CF2CF3，C(Y3)2C(Y3)3，CH2OH，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，COOH，COOR4，COO-烷基，COO-芳基，CO-O烷氧基烷基，CONH2，CONHR4，CON(R4)2，氯，溴，氟，碘，CN，N3，OH，OR4，NH2，NHR4，NR4R5，SH或SR5；
X2是H，直链，支链或环状任选取代的烷基，CH3，CF3，C(Y3)3，2-Br-乙基，CH2F，CH2Cl，CH2CF3，CF2CF3，C(Y3)2C(Y3)3，CH2OH，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，COOH，COOR4，COO-烷基，COO-芳基，CO-O烷氧基烷基，CONH2，CONHR4，CON(R4)2，氯，溴，氟，碘，CN，N3，OH，OR4，NH2，NHR4，NR4R5，SH或SR5；和
其中每一个Y3独立地是氢，氟，氯，溴或碘；
R4和R5分别独立地是氢，酰基(包括低级酰基)，烷基(包括但不限于甲基，乙基，丙基和环丙基)，低级烷基，链烯基，炔基或环烷基。
在一个优选分实施方案中，提供了式(I)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(I)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：
R1是H或磷酸根(优选H)；
R2和R3独立地H，磷酸根，酰基或氨基酸残基，其中R2和R3至少之一是酰基或氨基酸残基；
X1是CH3，CF3或CH2CH3；
X2是H或NH2；和
Y是氢，溴，氯，氟，碘，NH2或OH。
在第二个主要实施方案中，提供了式(II)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(II)的化合物：
或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：
R1，R2，R3，R4，R5，Y1，Y3，X1和X2定义如上。
在一个优选分实施方案中，提供了式(II)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(II)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物。其中：
R1是H或磷酸根(优选H)；
R2和R3独立地H，磷酸根，酰基或氨基酸残基，其中R2和R3至少之一是酰基或氨基酸残基；
X1是CH3，CF3或CH2CH3；
X2是H，F，Cl，Br，I或CH3；和
Y是氢，溴，氯，氟，碘，NH2或OH。
在第三个主要实施方案中，提供了式(III)，(IV)或(V)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(III)，(IV)或(V)的化合物：
或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：
R1，R2，R3，R4，R5，Y，Y1和X2定义如上；
碱基选自：
W1，W2，W3和W4分别独立地是N，CH，CF，CI，CBr，CCl，CCN，CCH3，CCF3，CCH2CH3，CC(O)NH2，CC(O)NHR4，CC(O)N(R4)2，CC(O)OH，CC(O)OR4或CX3；
W*分别独立地是O，S，NH或NR4；
其中，如果W1，W2和W3是N，对于碱基(B)而言，W4不能是CH；
其中，如果Wl是N，对于碱基(E)，(F)，(K)，(L)，(W)和(X)而言，W4不能是CH；
X是O，S，SO2，CH2，CH2OH，CHF，CF2，C(Y3)2，CHCN，C(CN)2，CHR4或C(R4)2；
X*是CH，CF，CY3或CR4；
X3分别独立地是直链，支链或环状任选取代的烷基(包括低级烷基)，CH3，CH2CN，CH2N3，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2OH，卤代烷基(包括卤代低级烷基)，CF3，C(Y3)3，2-Br-乙基，CH2F，CH2Cl，CH2CF3，CF2CF3，C(Y3)2C(Y3)3，任选取代的链烯基，卤代链烯基，Br-乙烯基，任选取代的炔基，卤代炔基，N3，CN，-C(O)OH，-C(O)OR4，-C(O)O(低级烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NHR4，-C(O)NH(低级烷基)，-C(O)N(R4)2，-C(O)N(低级烷基)2，OH，OR4，-O(酰基)，-O(低级酰基)，-O(烷基)，-O(低级烷基)，-O(链烯基)，-O(炔基)，-O(芳烷基)，-O(环烷基)，-S(酰基)，-S(低级酰基)，-S(R4)，-S(低级烷基)，-S(链烯基)，-S(炔基)，-S(芳烷基)，-S(环烷基)，氯，溴，氟，碘，NH2，-NH(低级烷基)，-NHR4，-NR4R5，-NH(酰基)，-N(低级烷基)2，-NH(链烯基)，-NH(炔基)，-NH(芳烷基)，-NH(环烷基)，-N(酰基)2；
Y2分别独立地是O，S，NH或NR4；
Y3分别独立地是H，F，Cl，Br或I；
R6分别独立地是任选取代的烷基(包括低级烷基)，CH3，CH2CN，CH2N3，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2OH，卤代烷基(包括卤代低级烷基)，CF3，C(Y3)3，2-Br-乙基，CH2F，CH2Cl，CH2CF3，CF2CF3，C(Y3)2C(Y3)3，任选取代的链烯基，卤代链烯基，Br-乙烯基，任选取代的炔基，卤代炔基，-CH2C(O)OH，-CH2C(O)OR4，-CH2C(O)O(低级烷基)，-CH2C(O)NH2，-CH2C(O)NHR4，-CH2C(O)NH(低级烷基)，-CH2C(O)N(R4)2，-CH2C(O)N(低级烷基)2，-(CH2)mC(O)OH，-(CH2)mC(O)OR4，-(CH2)mC(O)O(低级烷基)，-(CH2)mC(O)NH2，-(CH2)mC(O)NHR4，-(CH2)mC(O)NH(低级烷基)，-(CH2)mC(O)N(R4)2，-(CH2)mC(O)N(低级烷基)2，-C(O)OH，-C(O)OR4，-C(O)O(低级烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NHR4，-C(O)NH(低级烷基)，-C(O)N(R4)2，-C(O)N(低级烷基)2或氰基；
R7分别独立地是OH，OR2，任选取代的烷基(包括低级烷基)，CH3，CH2CN，CH2N3，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2OH，卤代烷基(包括卤代低级烷基)，CF3，C(Y3)3，2-Br-乙基，CH2F，CH2Cl，CH2CF3，CF2CF3，C(Y3)2C(Y3)3，任选取代的链烯基，卤代链烯基，Br-乙烯基，任选取代的炔基，卤代炔基，任选取代的碳环(优选3-7元碳环)，任选取代的杂环(优选具有一或多个O，S和/或N的3-7元杂环)，任选取代的杂芳基(优选具有一或多个O，S和/或N的3-7元芳香杂环)，-CH2C(O)OH，-CH2C(O)OR4，-CH2C(O)O(低级烷基)，-CH2C(O)SH，-CH2C(O)SR4，-CH2C(O)S(低级烷基)，-CH2C(O)NH2，-CH2C(O)NHR4，-CH2C(O)NH(低级烷基)，-CH2C(O)N(R4)2，-CH2C(O)N(低级烷基)2，-(CH2)mC(O)OH，-(CH2)mC(O)OR4，-(CH2)mC(O)O(低级烷基)，-(CH2)mC(O)SH，-(CH2)mC(O)SR4，-(CH2)mC(O)S(低级烷基)，-(CH2)mC(O)NH2，-(CH2)mC(O)NHR4，-(CH2)mC(O)NH(低级烷基)，-(CH2)mC(O)N(R4)2，-(CH2)mC(O)N(低级烷基)2，-C(O)OH，-C(O)OR4，-C(O)O(低级烷基)，-C(O)SH，-C(O)SR4，-C(O)S(低级烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NHR4，-C(O)NH(低级烷基)，-C(O)N(R4)2，-C(O)N(低级烷基)2，-O(酰基)，-O(低级酰基)，-O(R4)，-O(烷基)，-O(低级烷基)，-O(链烯基)，-O(炔基)，-O(芳烷基)，-O(环烷基)，-S(酰基)，-S(低级酰基)，-S(R4)，-S(低级烷基)，-S(链烯基)，-S(炔基)，-S(芳烷基)，-S(环烷基)，NO2，NH2，-NH(低级烷基)，-NHR4，-NR4R5，-NH(酰基)，-N(低级烷基)2，-NH(链烯基)，-NH(炔基)，-NH(芳烷基)，-NH(环烷基)，-N(酰基)2，叠氮基，氰基，SCN，OCN，NCO或卤素(氟，氯，溴，碘)；
或者，R6和R7能结合形成螺环化合物，选自：任选取代的碳环(优选3-7元碳环)或任选取代的杂环(优选具有一或多个O，S和/或N的3-7元杂环)；和
m分别独立地是0，1或2。
在第一个分实施方案中，提供了式(III)，(IV)或(V)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(III)，(IV)或(V)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：
Rl是H或磷酸根(优选H)；
R2和R3独立地是H，磷酸根，酰基或氨基酸残基，其中R2和R3至少之一是酰基或氨基酸残基；
W4是CX3；
X3是CH3，CF3或CH2CH3；
R6是烷基；和
X是O，S，SO2或CH2。
在第二个分实施方案中，提供了式(III)，(IV)或(V)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(III)，(IV)或(V)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：
Rl是H或磷酸根(优选H)；
R2和R3独立地是H，磷酸根，酰基或氨基酸残基，其中R2和R3至少之一是氨基酸残基；
W4是CX3；
X3是CH3，CF3或CH2CH3；
R6是烷基；和
X是O，S，SO2或CH2。
在第三个分实施方案中，提供了式(III)，(IV)或(V)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(III)，(IV)或(V)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：
Rl是H或磷酸根(优选H)；
R2和R3独立地是H，磷酸根，酰基或氨基酸残基，其中R2和R3至少之一是酰基或氨基酸残基；
W4是CX3；
X3是CH3，CF3或CH2CH3；
R6是烷基；和
X是O。
在一个更优选的分实施方案中，提供了式(IV(a))的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(IV(a))的化合物：
或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：
碱基定义在此；任选被胺或环丙基(如，2-氨基，2,6-二氨基或环丙基鸟苷)取代；
R7是卤素(F，Cl，Br或I)，但优选F；
R1是H；磷酸根(包括单磷酸根，二磷酸根，三磷酸根，或稳定的磷酸根前药)；酰基(包括低级酰基)；烷基(包括低级烷基)；磺酸酯包括烷基或芳基烷基磺酰基包括甲磺酰基和苄基，其中苯基任选被一或多个与在此对芳基的定义中相同的取代基取代；脂质，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；胆固醇；或其它药学上可接受的离去基团，当体内施用时，其能提供其中R1或R2独立地是H或磷酸根。在一个实施方案中，R2不是磷酸根(包括单磷酸根，二磷酸根，三磷酸根，或稳定的磷酸根前药)；和
R2是磷酸根(包括单磷酸根，二磷酸根，三磷酸根，或稳定的磷酸根前药)；酰基(包括低级酰基)；烷基(包括低级烷基)；磺酸酯包括烷基或芳基烷基磺酰基包括甲磺酰基和苄基，其中苯基任选被一或多个与在此对芳基的定义中相同的取代基取代；脂质，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；胆固醇；或其它药学上可接受的离去基团，当体内施用时，其能提供其中R1或R2独立地是H或磷酸根。在一个实施方案中，R2不是磷酸根(包括单磷酸根，二磷酸根，三磷酸根，或稳定的磷酸根前药)；
在第四个主要的实施方案中，提供了式(VI)或(VII)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(VI)或(VII)的化合物：
或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：
碱基，R，R1，R4，R5，R6，R7，Y，Y1，Y2，Y3，W*，W1，W2，W3，W4，X，X*，X1，X2和X3定义如上；
其中，在一个实施方案中，仅当X是碳时，式(VI)中的R8是-OH或-NH2；
和
其中；
R8和R11分别独立地是氢，任选取代的烷基(包括低级烷基)，CH3，CH2CN，CH2N3，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2OH，卤代烷基(包括卤代低级烷基)，CF3，C(Y3)3，2-Br-乙基，CH2F，CH2Cl，CH2CF3，CF2CF3，C(Y3)2C(Y3)3，任选取代的链烯基，卤代链烯基，Br-乙烯基，任选取代的炔基，卤代炔基，-CH2C(O)OH，-CH2C(O)OR4，-CH2C(O)O(低级烷基)，-CH2C(O)NH2，-CH2C(O)NHR4，-CH2C(O)NH(低级烷基)，-CH2C(O)N(R4)2，-CH2C(O)N(低级烷基)2，-(CH2)mC(O)OH，-(CH2)mC(O)OR4，-(CH2)mC(O)O(低级烷基)，-(CH2)mC(O)NH2，-(CH2)mC(O)NHR4，-(CH2)mC(O)NH(低级烷基)，-(CH2)mC(O)N(R4)2，-(CH2)mC(O)N(低级烷基)2，-C(O)OH，-C(O)OR4，-C(O)O(低级烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NHR4，-C(O)NH(低级烷基)，-C(O)N(R4)2，-C(O)N(低级烷基)2，氰基，NH-酰基或N(酰基)2；
R9和R10分别独立地是氢，OH，OR2，可选取代的烷基(包括低级烷基)，CH3，CH2CN，CH2N3，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2OH，卤代烷基(包括卤代低级烷基)，CF3，C(Y3)3，2-Br-乙基，CH2F，CH2Cl，CH2CF3，CF2CF3，C(Y3)2C(Y3)3，任选取代的链烯基，卤代链烯基，Br-乙烯基，任选取代的炔基，卤代炔基，任选取代的碳环(优选3-7元碳环)，任选取代的杂环(优选具有一或多个O，S和/或N的3-7元杂环)，任选取代的杂芳基(优选具有一或多个O，S和/或N的3-7元芳香杂环)，-CH2C(O)OH，-CH2C(O)OR4，-CH2C(O)O(低级烷基)，-CH2C(O)SH，-CH2C(O)SR4，-CH2C(O)S(低级烷基)，-CH2C(O)NH2，-CH2C(O)NHR4，-CH2C(O)NH(低级烷基)，-CH2C(O)N(R4)2，-CH2C(O)N(低级烷基)2，(CH2)mC(O)OH，-(CH2)mC(O)OR4，-(CH2)mC(O)O(低级烷基)，-(CH2)mC(O)SH，-(CH2)mC(O)SR4，-(CH2)mC(O)S(低级烷基)，-(CH2)mC(O)NH2，-(CH2)mC(O)NHR4，-(CH2)mC(O)NH(低级烷基)，-(CH2)mC(O)N(R4)2，-(CH2)mC(O)N(低级烷基)2，C(O)OH，-C(O)OR4，-C(O)O(低级烷基)，-C(O)SH，-C(O)SR4，-C(O)S(低级烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NHR4，-C(O)NH(低级烷基)，-C(O)N(R4)2，-C(O)N(低级烷基)2，-O(酰基)，-O(低级酰基)，-O(R4)，-O(烷基)，-O(低级烷基)，-O(链烯基)，-O(炔基)，-O(芳烷基)，-O(环烷基)，-S(酰基)，-S(低级酰基)，-S(R4)，-S(低级烷基)，-S(链烯基)，-S(炔基)，-S(芳烷基)，-S(环烷基)，NO2，NH2，-NH(低级烷基)，-NHR4，-NR4R5，-NH(酰基)，-N(低级烷基)2，-NH(链烯基)，-NH(炔基)，-NH(芳烷基)，-NH(环烷基)，-N(酰基)2，叠氮基，氰基，SCN，OCN，NCO或卤素(氟，氯，溴，碘)；
m分别独立地是0，1或2；和
或者，R6和R10，R7和R9，R8和R7或R9和R11能结合形成桥连化合物，选自：任选取代的碳环(优选3-7元碳环)或任选取代的杂环(优选具有一或多个O，S和/或N的3-7元杂环)；或
或者，R6和R7或R9和R10能结合形成螺环化合物，选自：任选取代的碳环(优选3-7元碳环)或任选取代的杂环(优选具有一或多个O，S和/或N的3-7元杂环)。
在一个具体优选实施方案中，提供了式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：
·X是O，S，SO或SO2；和/或
·R6分别独立地是任选取代的低级烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，任选取代的环烷基，CH2OH，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2F，CH2Cl，CH2N3，CH2CN，CH2CF3，CF3，CF2CF3，CH2CO2R4，(CH2)mCOOH，(CH2)m COOR4，(CH2)mCONH2，(CH2)mCON(R4)2，或(CH2)mCONHR4；和/或
·R7分别独立地是-OH，任选取代的低级烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，任选取代的环烷基，-O-烷基，-O-链烯基，-O-炔基，-O-芳烷基，-O-环烷基-，O-酰基，F，Cl，Br，I，CN，NC，SCN，OCN，NCO，NO2，NH2，N3，NH-酰基，NH-烷基，N-二烷基，NH-链烯基，NH-炔基，NH-芳烷基，NH-环烷基，SH，S-烷基，S-链烯基，S-炔基，S-芳烷基，S-酰基，S-环烷基，CO2-烷基，CONH-烷基，CON-二烷基，CONH-链烯基，CONH-炔基，CONH-芳烷基，CONH-环烷基，CH2OH，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2F，CH2Cl，CH2N3，CH2CN，CH2CF3，CF3，CF2CF3，CH2CO2R4，(CH2)mCOOH，(CH2)m COOR4，(CH2)mCONH2，(CH2)mCON(R4)2，(CH2)mCONHR4，任选取代的3-7元碳环，和任选取代的具有O，S和/或N独立或联合作为杂原子3-7元杂环；和/或
·R9分别独立地是氢，任选取代的低级烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，任选取代的环烷基，-OH，-O-烷基，-O-链烯基，-O-炔基，-O-芳烷基，-O-环烷基-，O-酰基，F，Cl，Br，I，CN，NC，SCN，OCN，NCO，NO2，NH2，N3，NH-酰基，NH-烷基，N-二烷基，NH-链烯基，NH-炔基，NH-芳烷基，NH-环烷基，SH，S-烷基，S-链烯基，S-炔基，S-芳烷基，S-酰基，S-环烷基，CO2-烷基，CONH-烷基，CON-二烷基，CONH-链烯基，CONH-炔基，CONH-芳烷基，CONH-环烷基，CH2OH，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2F，CH2Cl，CH2N3，CH2CN，CH2CF3，CF3，CF2CF3，CH2CO2R4，(CH2)mCOOH，(CH2)m COOR4，(CH2)mCONH2，(CH2)mCON(R4)2，(CH2)mCONHR4，任选取代的3-7元碳环，和任选取代的具有O，S和/或N独立或联合作为杂原子3-7元杂环；和/或
·R10分别独立地是氢，任选取代的低级烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，任选取代的环烷基，CH2OH，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2F，CH2Cl，CH2N3，CH2CN，CH2CF3，CF3，CF2CF3，CH2CO2R4，(CH2)mCOOH，(CH2)m COOR4，(CH2)mCONH2，(CH2)mCON(R4)2或(CH2)mCONHR4；和/或
·R8和R11分别独立地是H，CH3，CH2OH，CH2F，CH2N3，(CH2)mCOOH，(CH2)m COOR4，(CH2)mCONH2，(CH2)mCON(R4)2，(CH2)mCONHR4和N-酰基；和/或
·m分别独立地是0或1；和/或
·碱基选自如下之一：
其中：
R’，R”，R”’和R””分别独立地选自H，OH，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的链烯基，取代的或未取代的炔基，环烷基，Br-乙烯基，-O-烷基，O-链烯基，O-炔基，O-芳基，O-芳烷基，-O-酰基，O-环烷基，NH2，NH-烷基，N-二烷基，NH-酰基，N-芳基，N-芳烷基，NH-环烷基，SH，S-烷基，S-酰基，S-芳基，S-环烷基，S-芳烷基，F，Cl，Br，I，CN，COOH，CONH2，CO2-烷基，CONH-烷基，CON-二烷基，OH，CF3，CH2OH，(CH2)mOH，(CH2)mNH2，(CH2)mCOOH，(CH2)mCN，(CH2)mNO2和(CH2)mCONH2；
W是C-R”或N；
T和V独立地是CH或N；
Q是CH，-CCl，-CBr，-CF，-CI，-CCN，-C-COOH，-C-CONH2，或N；
Q1和Q2独立地是N或C-R；
其中R是H，烷基或酰基；
Q3，Q4，Q5和Q6独立地是N或CH；和
它们的互变异构体。
在一个具体优选可选择的实施方案中，提供了式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：
·X是O，S，SO或SO2；和/或
·R6和R7结合形成螺环化合物，选自：任选取代的3-7元螺形碳环或具有一或多个N，O和/或S原子的杂环化合物，所述的杂原子被单独选取或与其它杂原子共同被选取；和/或
·R9分别独立地是氢，任选取代的低级烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，任选取代的环烷基，-OH，-O-烷基，-O-链烯基，-O-炔基，-O-芳烷基，-O-环烷基-，O-酰基，F，Cl，Br，I，CN，NC，SCN，OCN，NCO，NO2，NH2，N3，NH-酰基，NH-烷基，N-二烷基，NH-链烯基，NH-炔基，NH-芳烷基，NH-环烷基，SH，S-烷基，S-链烯基，S-炔基，S-芳烷基，S-酰基，S-环烷基，CO2-烷基，CONH-烷基，CON-二烷基，CONH-链烯基，CONH-炔基，CONH-芳烷基，CONH-环烷基，CH2OH，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2F，CH2Cl，CH2N3，CH2CN，CH2CF3，CF3，CF2CF3，CH2CO2R4，(CH2)mCOOH，(CH2)m COOR4，(CH2)mCONH2，(CH2)mCON(R4)2，(CH2)mCONHR4，任选取代的3-7元碳环，和任选取代的具有O，S和/或N独立或联合作为杂原子3-7元杂环；和/或
·R10分别独立地是氢，任选取代的低级烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，任选取代的环烷基，CH2OH，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2F，CH2Cl，CH2N3，CH2CN，CH2CF3，CF3，CF2CF3，CH2CO2R4，(CH2)mCOOH，(CH2)m COOR4，(CH2)mCONH2，(CH2)mCON(R4)2或(CH2)mCONHR4；和/或
·R8和R11分别独立地是H，CH3，CH2OH，CH2F，CH2N3，(CH2)mCOOH，(CH2)m COOR4，(CH2)mCONH2，(CH2)mCON(R4)2，(CH2)mCONHR4和N-酰基；和/或
·m分别独立地是0或1；和/或
·碱基选自如下之一：
其中：
R’，R”，R”’和R””分别独立地选自H，OH，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的链烯基，取代的或未取代的炔基，环烷基，Br-乙烯基，-O-烷基，O-链烯基，O-炔基，O-芳基，O-芳烷基，-O-酰基，O-环烷基，NH2，NH-烷基，N-二烷基，NH-酰基，N-芳基，N-芳烷基，NH-环烷基，SH，S-烷基，S-酰基，S-芳基，S-环烷基，S-芳烷基，F，Cl，Br，I，CN，COOH，CONH2，CO2-烷基，CONH-烷基，CON-二烷基，OH，CF3，CH2OH，(CH2)mOH，(CH2)mNH2，(CH2)mCOOH，(CH2)mCN，(CH2)mNO2和(CH2)mCONH2；
W是C-R”或N；
T和V独立地是CH或N；
Q是CH，-CCl，-CBr，-CF，-CI，-CCN，-C-COOH，-C-CONH2，或N；
Q1和Q2独立地是N或C-R；
其中R是H，烷基或酰基；
Q3，Q4，Q5和Q6独立地是N或CH；和
它们的互变异构体。
在另一个具体优选实施方案中，提供了式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：
·X是O，S，SO或SO2；和/或
·R6分别独立地是任选取代的低级烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，任选取代的环烷基，CH2OH，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2F，CH2Cl，CH2N3，CH2CN，CH2CF3，CF3，CF2CF3，CH2CO2R4，(CH2)mCOOH，(CH2)m COOR4，(CH2)mCONH2，(CH2)mCON(R4)2，或(CH2)mCONHR4；和/或
·R7分别独立地是-OH，任选取代的低级烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，任选取代的环烷基，-O-烷基，-O-链烯基，-O-炔基，-O-芳烷基，-O-环烷基-，O-酰基，F，Cl，Br，I，CN，NC，SCN，OCN，NCO，NO2，NH2，N3，NH-酰基，NH-烷基，N-二烷基，NH-链烯基，NH-炔基，NH-芳烷基，NH-环烷基，SH，S-烷基，S-链烯基，S-炔基，S-芳烷基，S-酰基，S-环烷基，CO2-烷基，CONH-烷基，CON-二烷基，CONH-链烯基，CONH-炔基，CONH-芳烷基，CONH-环烷基，CH2OH，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2F，CH2Cl，CH2N3，CH2CN，CH2CF3，CF3，CF2CF3，CH2CO2R4，(CH2)mCOOH，(CH2)m COOR4，(CH2)mCONH2，(CH2)mCON(R4)2，(CH2)mCONHR4，任选取代的3-7元碳环，和任选取代的具有O，S和/或N独立或联合作为杂原子3-7元杂环；和/或
·R9和R10结合形成螺环化合物，选自：任选取代的3-7元螺形碳环或具有一或多个N，O和/或S原子的杂环化合物，所述的杂原子被单独选取或与其它杂原子共同被选取；和/或
·R8和R11分别独立地是H，CH3，CH2OH，CH2F，CH2N3，(CH2)mCOOH，(CH2)m COOR4，(CH2)mCONH2，(CH2)mCON(R4)2，(CH2)mCONHR4和N-酰基；和/或
·m分别独立地是0或1；和/或
·碱基选自如下之一：
其中：
R’，R”，R”’和R””分别独立地选自H，OH，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的链烯基，取代的或未取代的炔基，环烷基，Br-乙烯基，-O-烷基，O-链烯基，O-炔基，O-芳基，O-芳烷基，-O-酰基，O-环烷基，NH2，NH-烷基，N-二烷基，NH-酰基，N-芳基，N-芳烷基，NH-环烷基，SH，S-烷基，S-酰基，S-芳基，S-环烷基，S-芳烷基，F，Cl，Br，I，CN，COOH，CONH2，CO2-烷基，CONH-烷基，CON-二烷基，OH，CF3，CH2OH，(CH2)mOH，(CH2)mNH2，(CH2)mCOOH，(CH2)mCN，(CH2)mNO2和(CH2)mCONH2；
W是C-R”或N；
T和V独立地是CH或N；
Q是CH，-CCl，-CBr，-CF，-CI，-CCN，-C-COOH，-C-CONH2，或N；
Q1和Q2独立地是N或C-R；
其中R是H，烷基或酰基；
Q3，Q4，Q5和Q6独立地是N或CH；和
它们的互变异构体。
在另一个具体优选实施方案中，提供了式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：
·X是O，S，SO或SO2；和/或
·R6和R7结合形成螺环化合物，选自：任选取代的3-7元螺形碳环或具有一或多个N，O和/或S原子的杂环化合物，所述的杂原子被单独选取或与其它杂原子共同被选取；和/或
·R9和R10结合形成螺环化合物，选自：任选取代的3-7元螺形碳环或具有一或多个N，O和/或S原子的杂环化合物，所述的杂原子独立地或与其它联合作为杂原子；和/或
·R8和R11分别独立地是H，CH3，CH2OH，CH2F，CH2N3，(CH2)mCOOH，(CH2)m COOR4，(CH2)mCONH2，(CH2)mCON(R4)2，(CH2)mCONHR4和N-酰基；和/或
·m分别独立地是0或1；和/或
·碱基选自如下之一：
其中：
R’，R”，R”’和R””分别独立地选自H，OH，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的链烯基，取代的或未取代的炔基，环烷基，Br-乙烯基，-O-烷基，O-链烯基，O-炔基，O-芳基，O-芳烷基，-O-酰基，O-环烷基，NH2，NH-烷基，N-二烷基，NH-酰基，N-芳基，N-芳烷基，NH-环烷基，SH，S-烷基，S-酰基，S-芳基，S-环烷基，S-芳烷基，F，Cl，Br，I，CN，COOH，CONH2，CO2-烷基，CONH-烷基，CON-二烷基，OH，CF3，CH2OH，(CH2)mOH，(CH2)mNH2，(CH2)mCOOH，(CH2)mCN，(CH2)mNO2和(CH2)mCONH2；
W是C-R”或N；
T和V独立地是CH或N；
Q是CH，-CCl，-CBr，-CF，-CI，-CCN，-C-COOH，-C-CONH2，或N；
Q1和Q2独立地是N或C-R；
其中R是H，烷基或酰基；
Q3，Q4，Q5和Q6独立地是N或CH；和
它们的互变异构体。
在一个具体优选实施方案中，提供了式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：
·X是CH2，CH2OH，CHF，CF2，C(Y3)2，CHCN，C(CN)2，CHR4或C(R4)2；和/或
·R6分别独立地是任选取代的低级烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，任选取代的环烷基，CH2OH，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2F，CH2Cl，CH2N3，CH2CN，CH2CF3，CF3，CF2CF3，CH2CO2R4，(CH2)mCOOH，(CH2)m COOR4，(CH2)mCONH2，(CH2)mCON(R4)2，或(CH2)mCONHR4；和/或
·R7分别独立地是-OH，任选取代的低级烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，任选取代的环烷基，-O-烷基，-O-链烯基，-O-炔基，-O-芳烷基，-O-环烷基-，O-酰基，F，Cl，Br，I，CN，NC，SCN，OCN，NCO，NO2，NH2，N3，NH-酰基，NH-烷基，N-二烷基，NH-链烯基，NH-炔基，NH-芳烷基，NH-环烷基，SH，S-烷基，S-链烯基，S-炔基，S-芳烷基，S-酰基，S-环烷基，CO2-烷基，CONH-烷基，CON-二烷基，CONH-链烯基，CONH-炔基，CONH-芳烷基，CONH-环烷基，CH2OH，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2F，CH2Cl，CH2N3，CH2CN，CH2CF3，CF3，CF2CF3，CH2CO2R4，(CH2)mCOOH，(CH2)m COOR4，(CH2)mCONH2，(CH2)mCON(R4)2，(CH2)mCONHR4，任选取代的3-7元碳环，和任选取代的具有O，S和/或N独立或联合作为杂原子3-7元杂环；和/或
·R9分别独立地是氢，任选取代的低级烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，任选取代的环烷基，-OH，-O-烷基，-O-链烯基，-O-炔基，-O-芳烷基，-O-环烷基-，O-酰基，F，Cl，Br，I，CN，NC，SCN，OCN，NCO，NO2，NH2，N3，NH-酰基，NH-烷基，N-二烷基，NH-链烯基，NH-炔基，NH-芳烷基，NH-环烷基，SH，S-烷基，S-链烯基，S-炔基，S-芳烷基，S-酰基，S-环烷基，CO2-烷基，CONH-烷基，CON-二烷基，CONH-链烯基，CONH-炔基，CONH-芳烷基，CONH-环烷基，CH2OH，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2F，CH2Cl，CH2N3，CH2CN，CH2CF3，CF3，CF2CF3，CH2CO2R4，(CH2)mCOOH，(CH2)m COOR4，(CH2)mCONH2，(CH2)mCON(R4)2，(CH2)mCONHR4，任选取代的3-7元碳环，和任选取代的具有O，S和/或N独立或联合作为杂原子3-7元杂环；和/或
·R10分别独立地是氢，任选取代的低级烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，任选取代的环烷基，CH2OH，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2F，CH2Cl，CH2N3，CH2CN，CH2CF3，CF3，CF2CF3，CH2CO2R4，(CH2)mCOOH，(CH2)m COOR4，(CH2)mCONH2，(CH2)mCON(R4)2或(CH2)mCONHR4；和/或
·R8和R11分别独立地是H，CH3，CH2OH，CH2F，CH2N3，(CH2)mCOOH，(CH2)m COOR4，(CH2)mCONH2，(CH2)mCON(R4)2，(CH2)mCONHR4和N-酰基；和/或
·m分别独立地是0或1；和/或
·碱基选自如下之一：
其中：
R’，R”，R”’和R””分别独立地选自H，OH，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的链烯基，取代的或未取代的炔基，环烷基，Br-乙烯基，-O-烷基，O-链烯基，O-炔基，O-芳基，O-芳烷基，-O-酰基，O-环烷基，NH2，NH-烷基，N-二烷基，NH-酰基，N-芳基，N-芳烷基，NH-环烷基，SH，S-烷基，S-酰基，S-芳基，S-环烷基，S-芳烷基，F，Cl，Br，I，CN，COOH，CONH2，CO2-烷基，CONH-烷基，CON-二烷基，OH，CF3，CH2OH，(CH2)mOH，(CH2)mNH2，(CH2)mCOOH，(CH2)mCN，(CH2)mNO2和(CH2)mCONH2；
W是C-R”或N；
T和V独立地是CH或N；
Q是CH，-CCl，-CBr，-CF，-CI，-CCN，-C-COOH，-C-CONH2，或N；
Q1和Q2独立地是N或C-R；
Q3，Q4，Q5和Q6独立地是N或CH；和
它们的互变异构体。
在一个具体优选可选择的实施方案中，提供了式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：
·X是CH2，CH2OH，CHF，CF2，C(Y3)2，CHCN，C(CN)2，CHR4或C(R4)2；和/或
·R6和R7结合形成螺环化合物，选自：任选取代的3-7元螺形碳环或具有一或多个N，O和/或S原子的杂环化合物，所述的杂原子被单独选取或与其它杂原子共同被选取；和/或
·R9分别独立地是氢，任选取代的低级烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，任选取代的环烷基，-OH，-O-烷基，-O-链烯基，-O-炔基，-O-芳烷基，-O-环烷基-，O-酰基，F，Cl，Br，I，CN，NC，SCN，OCN，NCO，NO2，NH2，N3，NH-酰基，NH-烷基，N-二烷基，NH-链烯基，NH-炔基，NH-芳烷基，NH-环烷基，SH，S-烷基，S-链烯基，S-炔基，S-芳烷基，S-酰基，S-环烷基，CO2-烷基，CONH-烷基，CON-二烷基，CONH-链烯基，CONH-炔基，CONH-芳烷基，CONH-环烷基，CH2OH，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2F，CH2Cl，CH2N3，CH2CN，CH2CF3，CF3，CF2CF3，CH2CO2R4，(CH2)mCOOH，(CH2)m COOR4，(CH2)mCONH2，(CH2)mCON(R4)2，(CH2)mCONHR4，任选取代的3-7元碳环，和任选取代的具有O，S和/或N独立或联合作为杂原子3-7元杂环；和/或
·R10分别独立地是氢，任选取代的低级烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，任选取代的环烷基，CH2OH，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2F，CH2Cl，CH2N3，CH2CN，CH2CF3，CF3，CF2CF3，CH2CO2R4，(CH2)mCOOH，(CH2)m COOR4，(CH2)mCONH2，(CH2)mCON(R4)2或(CH2)mCONHR4；和/或
·R8和R11分别独立地是H，CH3，CH2OH，CH2F，CH2N3，(CH2)mCOOH，(CH2)m COOR4，(CH2)mCONH2，(CH2)mCON(R4)2，(CH2)mCONHR4和N-酰基；和/或
·m分别独立地是0或1；和/或
·碱基选自如下之一：
其中：
R’，R”，R”’和R””分别独立地选自H，OH，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的链烯基，取代的或未取代的炔基，环烷基，Br-乙烯基，-O-烷基，O-链烯基，O-炔基，O-芳基，O-芳烷基，-O-酰基，O-环烷基，NH2，NH-烷基，N-二烷基，NH-酰基，N-芳基，N-芳烷基，NH-环烷基，SH，S-烷基，S-酰基，S-芳基，S-环烷基，S-芳烷基，F，Cl，Br，I，CN，COOH，CONH2，CO2-烷基，CONH-烷基，CON-二烷基，OH，CF3，CH2OH，(CH2)mOH，(CH2)mNH2，(CH2)mCOOH，(CH2)mCN，(CH2)mNO2和(CH2)mCONH2；
W是C-R”或N；
T和V独立地是CH或N；
Q是CH，-CCl，-CBr，-CF，-CI，-CCN，-C-COOH，-C-CONH2，或N；
Q1和Q2独立地是N或C-R；
其中R是H，烷基或酰基；
Q3，Q4，Q5和Q6独立地是N或CH；和
它们的互变异构体。
在另一个具体优选实施方案中，提供了式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：
·X是CH2，CH2OH，CHF，CF2，C(Y3)2，CHCN，C(CN)2，CHR4或C(R4)2；和/或
·R6分别独立地是任选取代的低级烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，任选取代的环烷基，CH2OH，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2F，CH2Cl，CH2N3，CH2CN，CH2CF3，CF3，CF2CF3，CH2CO2R4，(CH2)mCOOH，(CH2)m COOR4，(CH2)mCONH2，(CH2)mCON(R4)2，或(CH2)mCONHR4；和/或
·R7分别独立地是-OH，任选取代的低级烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，任选取代的环烷基，-O-烷基，-O-链烯基，-O-炔基，-O-芳烷基，-O-环烷基-，O-酰基，F，Cl，Br，I，CN，NC，SCN，OCN，NCO，NO2，NH2，N3，NH-酰基，NH-烷基，N-二烷基，NH-链烯基，NH-炔基，NH-芳烷基，NH-环烷基，SH，S-烷基，S-链烯基，S-炔基，S-芳烷基，S-酰基，S-环烷基，CO2-烷基，CONH-烷基，CON-二烷基，CONH-链烯基，CONH-炔基，CONH-芳烷基，CONH-环烷基，CH2OH，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2F，CH2Cl，CH2N3，CH2CN，CH2CF3，CF3，CF2CF3，CH2CO2R4，(CH2)mCOOH，(CH2)m COOR4，(CH2)mCONH2，(CH2)mCON(R4)2，(CH2)mCONHR4，任选取代的3-7元碳环，和任选取代的具有O，S和/或N独立或联合作为杂原子3-7元杂环；和/或
·R9和R10结合形成螺环化合物，选自：任选取代的3-7元螺形碳环或具有一或多个N，O和/或S原子的杂环化合物，所述的杂原子被单独选取或与其它杂原子共同被选取；和/或
·R8和R11分别独立地是H，CH3，CH2OH，CH2F，CH2N3，(CH2)mCOOH，(CH2)m COOR4，(CH2)mCONH2，(CH2)mCON(R4)2，(CH2)mCONHR4和N-酰基；和/或
·m分别独立地是0或1；和/或
·碱基选自如下之一：
其中：
R’，R”，R”’和R””分别独立地选自H，OH，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的链烯基，取代的或未取代的炔基，环烷基，Br-乙烯基，-O-烷基，O-链烯基，O-炔基，O-芳基，O-芳烷基，-O-酰基，O-环烷基，NH2，NH-烷基，N-二烷基，NH-酰基，N-芳基，N-芳烷基，NH-环烷基，SH，S-烷基，S-酰基，S-芳基，S-环烷基，S-芳烷基，F，Cl，Br，I，CN，COOH，CONH2，CO2-烷基，CONH-烷基，CON-二烷基，OH，CF3，CH2OH，(CH2)mOH，(CH2)mNH2，(CH2)mCOOH，(CH2)mCN，(CH2)mNO2和(CH2)mCONH2；
W是C-R”或N；
T和V独立地是CH或N；
Q是CH，-CCl，-CBr，-CF，-CI，-CCN，-C-COOH，-C-CONH2或N；
Q1和Q2独立地是N或C-R；
其中R是H，烷基或酰基；
Q3，Q4，Q5和Q6独立地是N或CH；和
它们的互变异构体。
在另一个具体优选实施方案中,提供了式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：
·X是CH2，CH2OH，CHF，CF2，C(Y3)2，CHCN，C(CN)2，CHR4或C(R4)2；和/或
·R6和R7结合形成螺环化合物，选自：任选取代的3-7元螺形碳环或具有一或多个N，O和/或S原子的杂环化合物，所述的杂原子被单独选取或与其它杂原子共同被选取；和/或
·R9和R10结合形成螺环化合物，选自：任选取代的3-7元螺形碳环或具有一或多个N，O和/或S原子的杂环化合物，所述的杂原子被单独选取或与其它杂原子共同被选取；和/或
·R8和R11分别独立地是H，CH3，CH2OH，CH2F，CH2N3，(CH2)mCOOH，(CH2)m COOR4，(CH2)mCONH2，(CH2)mCON(R4)2，(CH2)mCONHR4和N-酰基；和/或
·m分别独立地是0或1；和/或
·碱基选自如下之一：
其中：
R’，R”，R”’和R””分别独立地选自H，OH，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的链烯基，取代的或未取代的炔基，环烷基，Br-乙烯基，-O-烷基，O-链烯基，O-炔基，O-芳基，O-芳烷基，-O-酰基，O-环烷基，NH2，NH-烷基，N-二烷基，NH-酰基，N-芳基，N-芳烷基，NH-环烷基，SH，S-烷基，S-酰基，S-芳基，S-环烷基，S-芳烷基，F，Cl，Br，I，CN，COOH，CONH2，CO2-烷基，CONH-烷基，CON-二烷基，OH，CF3，CH2OH，(CH2)mOH，(CH2)mNH2，(CH2)mCOOH，(CH2)mCN，(CH2)mNO2和(CH2)mCONH2；
W是C-R”或N；
T和V独立地是CH或N；
Q是CH，-CCl，-CBr，-CF，-CI，-CCN，-C-COOH，-C-CONH2，或N；
Q1和Q2独立地是N或C-R；
其中R是H，烷基或酰基；
Q3，Q4，Q5和Q6独立地是N或CH；和
它们的互变异构体。
在一个具体优选实施方案中,提供了式(VII)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(VII)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：
·X*是CH，CF，CY3或CR4；和/或
·R6分别独立地是任选取代的低级烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，任选取代的环烷基，CH2OH，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2F，CH2Cl，CH2N3，CH2CN，CH2CF3，CF3，CF2CF3，CH2CO2R4，(CH2)mCOOH，(CH2)m COOR4，(CH2)mCONH2，(CH2)mCON(R4)2，或(CH2)mCONHR4；和/或
·R7分别独立地是-OH，任选取代的低级烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，任选取代的环烷基，-O-烷基，-O-链烯基，-O-炔基，-O-芳烷基，-O-环烷基-，O-酰基，F，Cl，Br，I，CN，NC，SCN，OCN，NCO，NO2，NH2，N3，NH-酰基，NH-烷基，N-二烷基，NH-链烯基，NH-炔基，NH-芳烷基，NH-环烷基，SH，S-烷基，S-链烯基，S-炔基，S-芳烷基，S-酰基，S-环烷基，CO2-烷基，CONH-烷基，CON-二烷基，CONH-链烯基，CONH-炔基，CONH-芳烷基，CONH-环烷基，CH2OH，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2F，CH2Cl，CH2N3，CH2CN，CH2CF3，CF3，CF2CF3，CH2CO2R4，(CH2)mCOOH，(CH2)m COOR4，(CH2)mCONH2，(CH2)mCON(R4)2，(CH2)mCONHR4，任选取代的3-7元碳环，和任选取代的具有O，S和/或N独立或联合作为杂原子3-7元杂环；和/或
·R9分别独立地是氢，任选取代的低级烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，任选取代的环烷基，-OH，-O-烷基，-O-链烯基，-O-炔基，-O-芳烷基，-O-环烷基-，O-酰基，F，Cl，Br，I，CN，NC，SCN，OCN，NCO，NO2，NH2，N3，NH-酰基，NH-烷基，N-二烷基，NH-链烯基，NH-炔基，NH-芳烷基，NH-环烷基，SH，S-烷基，S-链烯基，S-炔基，S-芳烷基，S-酰基，S-环烷基，CO2-烷基，CONH-烷基，CON-二烷基，CONH-链烯基，CONH-炔基，CONH-芳烷基，CONH-环烷基，CH2OH，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2F，CH2Cl，CH2N3，CH2CN，CH2CF3，CF3，CF2CF3，CH2CO2R4，(CH2)mCOOH，(CH2)m COOR4，(CH2)mCONH2，(CH2)mCON(R4)2，(CH2)mCONHR4，任选取代的3-7元碳环，和任选取代的具有O，S和/或N独立或联合作为杂原子3-7元杂环；和/或
·R10分别独立地是氢，任选取代的低级烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，任选取代的环烷基，CH2OH，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2F，CH2Cl，CH2N3，CH2CN，CH2CF3，CF3，CF2CF3，CH2CO2R4，(CH2)mCOOH，(CH2)m COOR4，(CH2)mCONH2，(CH2)mCON(R4)2或(CH2)mCONHR4；和/或
·R8和R11分别独立地是H，CH3，CH2OH，CH2F，CH2N3，(CH2)mCOOH，(CH2)m COOR4，(CH2)mCONH2，(CH2)mCON(R4)2，(CH2)mCONHR4和N-酰基；和/或
·m分别独立地是0或1；和/或
·碱基选自如下之一：
其中：
R’，R”，R”’和R””分别独立地选自H，OH，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的链烯基，取代的或未取代的炔基，环烷基，Br-乙烯基，-O-烷基，O-链烯基，O-炔基，O-芳基，O-芳烷基，-O-酰基，O-环烷基，NH2，NH-烷基，N-二烷基，NH-酰基，N-芳基，N-芳烷基，NH-环烷基，SH，S-烷基，S-酰基，S-芳基，S-环烷基，S-芳烷基，F，Cl，Br，I，CN，COOH，CONH2，CO2-烷基，CONH-烷基，CON-二烷基，OH，CF3，CH2OH，(CH2)mOH，(CH2)mNH2，(CH2)mCOOH，(CH2)mCN，(CH2)mNO2和(CH2)mCONH2；
W是C-R”或N；
T和V独立地是CH或N；
Q是CH，-CCl，-CBr，-CF，-CI，-CCN，-C-COOH，-C-CONH2，或N；
Q1和Q2独立地是N或C-R；
其中R是H，烷基或酰基；
Q3，Q4，Q5和Q6独立地是N或CH；和
它们的互变异构体。
在一个具体优选可选择的实施方案中，提供式(VII)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(VII)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：
·X*是CH，CF，CY3或CR4；和/或
·R6和R7结合形成螺环化合物，选自：任选取代的3-7元螺形碳环或具有一或多个N，O和/或S原子的杂环化合物，所述的杂原子被单独选取或与其它杂原子共同被选取；和/或
·R9分别独立地是氢，任选取代的低级烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，任选取代的环烷基，-OH，-O-烷基，-O-链烯基，-O-炔基，-O-芳烷基，-O-环烷基-，O-酰基，F，Cl，Br，I，CN，NC，SCN，OCN，NCO，NO2，NH2，N3，NH-酰基，NH-烷基，N-二烷基，NH-链烯基，NH-炔基，NH-芳烷基，NH-环烷基，SH，S-烷基，S-链烯基，S-炔基，S-芳烷基，S-酰基，S-环烷基，CO2-烷基，CONH-烷基，CON-二烷基，CONH-链烯基，CONH-炔基，CONH-芳烷基，CONH-环烷基，CH2OH，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2F，CH2Cl，CH2N3，CH2CN，CH2CF3，CF3，CF2CF3，CH2CO2R4，(CH2)mCOOH，(CH2)m COOR4，(CH2)mCONH2，(CH2)mCON(R4)2，(CH2)mCONHR4，任选取代的3-7元碳环，和任选取代的具有O，S和/或N独立或联合作为杂原子3-7元杂环；和/或
·R10分别独立地是氢，任选取代的低级烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，任选取代的环烷基，CH2OH，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2F，CH2Cl，CH2N3，CH2CN，CH2CF3，CF3，CF2CF3，CH2CO2R4，(CH2)mCOOH，(CH2)m COOR4，(CH2)mCONH2，(CH2)mCON(R4)2或(CH2)mCONHR4；和/或
·R8和R11分别独立地是H，CH3，CH2OH，CH2F，CH2N3，(CH2)mCOOH，(CH2)m COOR4，(CH2)mCONH2，(CH2)mCON(R4)2，(CH2)mCONHR4和N-酰基；和/或
·m分别独立地是0或1；和/或
·碱基选自如下之一：
其中：
R’，R”，R”’和R””分别独立地选自H，OH，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的链烯基，取代的或未取代的炔基，环烷基，Br-乙烯基，-O-烷基，O-链烯基，O-炔基，O-芳基，O-芳烷基，-O-酰基，O-环烷基，NH2，NH-烷基，N-二烷基，NH-酰基，N-芳基，N-芳烷基，NH-环烷基，SH，S-烷基，S-酰基，S-芳基，S-环烷基，S-芳烷基，F，Cl，Br，I，CN，COOH，CONH2，CO2-烷基，CONH-烷基，CON-二烷基，OH，CF3，CH2OH，(CH2)mOH，(CH2)mNH2，(CH2)mCOOH，(CH2)mCN，(CH2)mNO2和(CH2)mCONH2；
W是C-R”或N；
T和V独立地是CH或N；
Q是CH，-CCl，-CBr，-CF，-CI，-CCN，-C-COOH，-C-CONH2，或N；
Q1和Q2独立地是N或C-R；
R是H，烷基或酰基；
Q3，Q4，Q5和Q6独立地是N或CH；和
它们的互变异构体。
在另一个具体优选实施方案中，提供式(VII)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(VII)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：
·X*是CH，CF，CY3或CR4；和/或
·R6分别独立地是任选取代的低级烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，任选取代的环烷基，CH2OH，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2F，CH2Cl，CH2N3，CH2CN，CH2CF3，CF3，CF2CF3，CH2CO2R4，(CH2)mCOOH，(CH2)m COOR4，(CH2)mCONH2，(CH2)mCON(R4)2，或(CH2)mCONHR4；和/或
·R7分别独立地是-OH，任选取代的低级烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，任选取代的环烷基，-O-烷基，-O-链烯基，-O-炔基，-O-芳烷基，-O-环烷基-，O-酰基，F，Cl，Br，I，CN，NC，SCN，OCN，NCO，NO2，NH2，N3，NH-酰基，NH-烷基，N-二烷基，NH-链烯基，NH-炔基，NH-芳烷基，NH-环烷基，SH，S-烷基，S-链烯基，S-炔基，S-芳烷基，S-酰基，S-环烷基，CO2-烷基，CONH-烷基，CON-二烷基，CONH-链烯基，CONH-炔基，CONH-芳烷基，CONH-环烷基，CH2OH，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2F，CH2Cl，CH2N3，CH2CN，CH2CF3，CF3，CF2CF3，CH2CO2R4，(CH2)mCOOH，(CH2)m COOR4，(CH2)mCONH2，(CH2)mCON(R4)2，(CH2)mCONHR4，任选取代的3-7元碳环，和任选取代的具有O，S和/或N独立或联合作为杂原子3-7元杂环；和/或
·R9和R10结合形成螺环化合物，选自：任选取代的3-7元螺形碳环或具有一或多个N，O和/或S原子的杂环化合物，所述的杂原子被单独选取或与其它杂原子共同被选取；和/或
·R8和R11分别独立地是H，CH3，CH2OH，CH2F，CH2N3，(CH2)mCOOH，(CH2)m COOR4，(CH2)mCONH2，(CH2)mCON(R4)2，(CH2)mCONHR4和N-酰基；和/或
·m分别独立地是0或1；和/或
·碱基选自如下之一：
其中：
R’，R”，R”’和R””分别独立地选自H，OH，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的链烯基，取代的或未取代的炔基，环烷基，Br-乙烯基，-O-烷基，O-链烯基，O-炔基，O-芳基，O-芳烷基，-O-酰基，O-环烷基，NH2，NH-烷基，N-二烷基，NH-酰基，N-芳基，N-芳烷基，NH-环烷基，SH，S-烷基，S-酰基，S-芳基，S-环烷基，S-芳烷基，F，Cl，Br，I，CN，COOH，CONH2，CO2-烷基，CONH-烷基，CON-二烷基，OH，CF3，CH2OH，(CH2)mOH，(CH2)mNH2，(CH2)mCOOH，(CH2)mCN，(CH2)mNO2和(CH2)mCONH2；
W是C-R”或N；
T和V独立地是CH或N；
Q是CH，-CCl，-CBr，-CF，-CI，-CCN，-C-COOH，-C-CONH2，或N；
Q1和Q2独立地是N或C-R；
R是H，烷基或酰基；
Q3，Q4，Q5和Q6独立地是N或CH；和
它们的互变异构体。
在另一个具体优选实施方案中,提供式(VII)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(VII)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：
·X*是CH，CF，CY3或CR4；和/或
·R6和R7结合形成螺环化合物，选自：任选取代的3-7元螺形碳环或具有一或多个N，O和/或S原子的杂环化合物，所述的杂原子被单独选取或与其它杂原子共同被选取；和/或
·R9和R10结合形成螺环化合物，选自：任选取代的3-7元螺形碳环或具有一或多个N，O和/或S原子的杂环化合物，所述的杂原子被单独选取或与其它杂原子共同被选取；和/或
·R8和R11分别独立地是H，CH3，CH2OH，CH2F，CH2N3，(CH2)mCOOH，(CH2)m COOR4，(CH2)mCONH2，(CH2)mCON(R4)2，(CH2)mCONHR4和N-酰基；和/或
·m分别独立地是0或1；和/或
·碱基选自如下之一：
其中：
R’，R”，R”’和R””分别独立地选自H，OH，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的链烯基，取代的或未取代的炔基，环烷基，Br-乙烯基，-O-烷基，O-链烯基，O-炔基，O-芳基，O-芳烷基，-O-酰基，O-环烷基，NH2，NH-烷基，N-二烷基，NH-酰基，N-芳基，N-芳烷基，NH-环烷基，SH，S-烷基，S-酰基，S-芳基，S-环烷基，S-芳烷基，F，Cl，Br，I，CN，COOH，CONH2，CO2-烷基，CONH-烷基，CON-二烷基，OH，CF3，CH2OH，(CH2)mOH，(CH2)mNH2，(CH2)mCOOH，(CH2)mCN，(CH2)mNO2和(CH2)mCONH2；
W是C-R”或N；
T和V独立地是CH或N；
Q是CH，-CCl，-CBr，-CF，-CI，-CCN，-C-COOH，-C-CONH2，或N；
Q1和Q2独立地是N或C-R；
R是H，烷基或酰基；
Q3，Q4，Q5和Q6独立地是N或CH；和
它们的互变异构体。
在第一个分实施方案中，提供了式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：(1)R1独立地是H或磷酸根(包括单磷酸根，二磷酸根，三磷酸根，或稳定的磷酸根前药)；酰基(包括低级酰基)；烷基(包括低级烷基)；磺酸酯包括烷基或芳基烷基磺酰基包括甲磺酰基和苄基，其中苯基任选被一或多个与在此对芳基的定义中相同的取代基取代；脂质，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；胆固醇；或其它药学上可接受的离去基团，当体内施用时，其能提供其中R1独立地是H或磷酸根的化合物；(2)R6是烷基；(3)R7和R9独立地是OR2，烷基，链烯基，炔基，Br-乙烯基，O-链烯基，氯，溴，碘，NO2，氨基，低级烷基氨基或二(低级烷基)氨基；(4)R8和R10独立地是H，烷基(包括低级烷基)，氯，溴，或碘；(5)X是O，S，SO2或CH2；(6)W4是CX3；和(7)X3是CH3，CF3或CH2CH3。
在第二个分实施方案中，提供了式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：(1)R1独立地是H或磷酸根(包括单磷酸根，二磷酸根，三磷酸根，或稳定的磷酸根前药)；酰基(包括低级酰基)；烷基(包括低级烷基)；磺酸酯包括烷基或芳基烷基磺酰基包括甲磺酰基和苄基，其中苯基任选被一或多个与在此对芳基的定义中相同的取代基取代；脂质，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；胆固醇；或其它药学上可接受的离去基团，当体内施用时，其能提供其中R1独立地是H或磷酸根的化合物；(2)R6是烷基，链烯基，炔基，Br-乙烯基，羟基，O-烷基，O-链烯基，氯，溴，氟，碘，NO2，氨基，低级烷基氨基，或二(低级烷基)氨基；(3)R7和R9独立地是OR2；(4)R8和R10独立地是H，烷基(包括低级烷基)，氯，溴，或碘；(5)X是O，S，SO2或CH2；(6)W4是CX3；和(7)X3是CH3，CF3或CH2CH3。
在第三个分实施方案中，提供了式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：(1)R1独立地是H或磷酸根(包括单磷酸根，二磷酸根，三磷酸根，或稳定的磷酸根前药)；酰基(包括低级酰基)；烷基(包括低级烷基)；磺酸酯包括烷基或芳基烷基磺酰基包括甲磺酰基和苄基，其中苯基任选被一或多个与在此对芳基的定义中相同的取代基取代；脂质，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；胆固醇；或其它药学上可接受的离去基团，当体内施用时，其能提供其中R1独立地是H或磷酸根的化合物；(2)R6是烷基，链烯基，炔基，Br-乙烯基，羟基，O-烷基，O-链烯基，氯，溴，氟，碘，NO2，氨基，低级烷基氨基，或二(低级烷基)氨基；(3)R7和R9独立地是OR2，烷基，链烯基，炔基，Br-乙烯基，O-链烯基，氯，溴，碘，NO2，氨基，低级烷基氨基或二(低级烷基)氨基；(4)R8和R10是H；(5)X是O，S，SO2或CH2；(6)W4是CX3；和(7)X3是CH3，CF3或CH2CH3。
在第四个分实施方案中,提供了式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：(1)R1独立地是H或磷酸根(包括单磷酸根，二磷酸根，三磷酸根，或稳定的磷酸根前药)；酰基(包括低级酰基)；烷基(包括低级烷基)；磺酸酯包括烷基或芳基烷基磺酰基包括甲磺酰基和苄基，其中苯基任选被一或多个与在此对芳基的定义中相同的取代基取代；脂质，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；胆固醇；或其它药学上可接受的离去基团，当体内施用时，其能提供其中R1独立地是H或磷酸根的化合物；(2)R6是烷基，链烯基，炔基，Br-乙烯基，羟基，O-烷基，O-链烯基，氯，溴，氟，碘，NO2，氨基，低级烷基氨基，或二(低级烷基)氨基；(3)R7和R9独立地是OR2，烷基，链烯基，炔基，Br-乙烯基，O-链烯基，氯，溴，碘，NO2，氨基，低级烷基氨基或二(低级烷基)氨基；(4)R8和R10独立地是H，烷基(包括低级烷基)，氯，溴，或碘；(5)X是O；(6)W4是CX3；和(7)X3是CH3，CF3或CH2CH3。
在第五个分实施方案中，提供了式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：(1)R1独立地是H或磷酸根(包括单磷酸根，二磷酸根，三磷酸根，或稳定的磷酸根前药)；酰基(包括低级酰基)；烷基(包括低级烷基)；磺酸酯包括烷基或芳基烷基磺酰基包括甲磺酰基和苄基，其中苯基任选被一或多个与在此对芳基的定义中相同的取代基取代；脂质，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；胆固醇；或其它药学上可接受的离去基团，当体内施用时，其能提供其中R1独立地是H或磷酸根的化合物；(2)R6是烷基；(3)R7和R9独立地是OR1；(4)R8和R10独立地H，烷基(包括低级烷基)，氯，溴或碘；(5)X是O，S，SO2或CH2；(6)W4是CX3；和(7)X3是CH3，CF3或CH2CH3。
在第六个分实施方案中，提供了式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：(1)R1独立地是H或磷酸根(包括单磷酸根，二磷酸根，三磷酸根，或稳定的磷酸根前药)；酰基(包括低级酰基)；烷基(包括低级烷基)；磺酸酯包括烷基或芳基烷基磺酰基包括甲磺酰基和苄基，其中苯基任选被一或多个与在此对芳基的定义中相同的取代基取代；脂质，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；胆固醇；或其它药学上可接受的离去基团，当体内施用时，其能提供其中R1独立地是H或磷酸根的化合物；(2)R6是烷基；(3)R7和R9独立地是OR2，烷基(包括低级烷基)，链烯基，炔基，Br-乙烯基，O-链烯基，氯，溴，碘，NO2，氨基，低级烷基氨基或二(低级烷基)氨基；(4)R8和R10是H；(5)X是O，S，SO2或CH2；(6)W4是CX3；和(7)X3是CH3，CF3或CH2CH3。
在第七个分实施方案中，提供了式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：(1)R1独立地是H或磷酸根(包括单磷酸根，二磷酸根，三磷酸根，或稳定的磷酸根前药)；酰基(包括低级酰基)；烷基(包括低级烷基)；磺酸酯包括烷基或芳基烷基磺酰基包括甲磺酰基和苄基，其中苯基任选被一或多个与在此对芳基的定义中相同的取代基取代；脂质，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；胆固醇；或其它药学上可接受的离去基团，当体内施用时，其能提供其中R1独立地是H或磷酸根的化合物；(2)R6是烷基；(3)R7和R9独立地是OR2，烷基(包括低级烷基)，链烯基，炔基，Br-乙烯基，O-链烯基，氯，溴，碘，NO2，氨基，低级烷基氨基或二(低级烷基)氨基；(4)R8和R10独立地是H，烷基(包括低级烷基)，氯，溴或碘；(5)X是O；(6)W4是CX3；和(7)X3是CH3，CF3或CH2CH3。
在第八个分实施方案中，提供了式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：(1)R1独立地是H或磷酸根(包括单磷酸根，二磷酸根，三磷酸根，或稳定的磷酸根前药)；酰基(包括低级酰基)；烷基(包括低级烷基)；磺酸酯包括烷基或芳基烷基磺酰基包括甲磺酰基和苄基，其中苯基任选被一或多个与在此对芳基的定义中相同的取代基取代；脂质，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；胆固醇；或其它药学上可接受的离去基团，当体内施用时，其能提供其中R1独立地是H或磷酸根的化合物；(2)R6是烷基(包括低级烷基)，链烯基，炔基，Br-乙烯基，羟基，O-烷基，O-链烯基，氯，溴，氟，碘，NO2，氨基，低级烷基氨基或二(低级烷基)氨基；(3)R7和R9独立地是OR2；(4)R8和R10是氢；(6)X是O，S，SO2或CH2；(6)W4是CX3；和(7)X3是CH3，CF3或CH2CH3。
在第九个分实施方案中，提供了式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：(1)R1独立地是H或磷酸根(包括单磷酸根，二磷酸根，三磷酸根，或稳定的磷酸根前药)；酰基(包括低级酰基)；烷基(包括低级烷基)；磺酸酯包括烷基或芳基烷基磺酰基包括甲磺酰基和苄基，其中苯基任选被一或多个与在此对芳基的定义中相同的取代基取代；脂质，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；胆固醇；或其它药学上可接受的离去基团，当体内施用时，其能提供其中R1独立地是H或磷酸根的化合物；(2)R6是烷基(包括低级烷基)，链烯基，炔基，Br-乙烯基，羟基，O-烷基，O-链烯基，氯，溴，氟，碘，NO2，氨基，低级烷基氨基或二(低级烷基)氨基；(3)R7和R9独立地是OR2；(4)R8和R10独立地是H，烷基(包括低级烷基)，氯，溴或碘；(5)X是O；(6)W4是CX3；和(7)X3是CH3，CF3或CH2CH3。
在第十个分实施方案中，提供了式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：(1)R1独立地是H或磷酸根(包括单磷酸根，二磷酸根，三磷酸根，或稳定的磷酸根前药)；酰基(包括低级酰基)；烷基(包括低级烷基)；磺酸酯包括烷基或芳基烷基磺酰基包括甲磺酰基和苄基，其中苯基任选被一或多个与在此对芳基的定义中相同的取代基取代；脂质，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；胆固醇；或其它药学上可接受的离去基团，当体内施用时，其能提供其中R1独立地是H或磷酸根的化合物；(2)R6是烷基(包括低级烷基)，链烯基，炔基，Br-乙烯基，羟基，O-烷基，O-链烯基，氯，溴，氟，碘，NO2，氨基，低级烷基氨基或二(低级烷基)氨基；(3)R7和R9独立地是OR2，烷基(包括低级烷基)，链烯基，炔基，Br-乙烯基，O-链烯基，氯，溴，碘，NO2，氨基，低级烷基氨基，或二(低级烷基)氨基；(4)R8和R10是氢；(5)X是O；(6)W4是CX3；和(7)X3是CH3，CF3或CH2CH3。
在第十一个分实施方案中，提供了式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：(1)R1独立地是H或磷酸根；(2)R6是烷基(包括低级烷基)，链烯基，炔基，Br-乙烯基，羟基，O-烷基，O-链烯基，氯，溴，氟，碘，NO2，氨基，低级烷基氨基或二(低级烷基)氨基；(3)R7和R9独立地是OR2；(4)R8和R10是氢；(5)X是O，S，SO2或CH2；(6)W4是CX3；和(7)X3是CH3，CF3或CH2CH3。
在第十二个分实施方案中，提供了式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：(1)R1独立地是H或磷酸根；(2)R6是烷基；(3)R7和R9独立地是OR2；(4)R8和R10是氢；(5)X是O，S，SO2或CH2；(6)W4是CX3；和(7)X3是CH3，CF3或CH2CH3。
在第十三个分实施方案中，提供了式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：(1)R1独立地是H或磷酸根；(2)R6是烷基；(3)R7和R9独立地是OR2；(4)R8和R10独立地是H，烷基(包括低级烷基)，氯，溴或碘；(5)X是O；(6)W4是CX3；和(7)X3是CH3，CF3或CH2CH3。
在第十四个分实施方案中提供了式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：(1)R1独立地是H或磷酸根；(2)R6是烷基；(3)R7和R9独立地是OR2，烷基(包括低级烷基)，链烯基，炔基，Br-乙烯基，O-链烯基，氯，溴，碘，NO2，氨基，低级烷基氨基，或二(低级烷基)氨基；(4)R8和R10是氢；(5)X是O；(6)W4是CX3；和(7)X3是CH3，CF3或CH2CH3。
在更优选的分实施方案中,提供了式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(VI)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：
(1)碱基是8-甲基腺嘌呤；(2)R1是氢；(3)R6是甲基；(4)R7和R9是羟基；(5)R8和R10是氢；和(6)X是O；
(1)碱基是8-甲基鸟嘌呤；(2)R1是氢；(3)R6是甲基；(4)R7和R9是羟基；(5)R8和R10是氢；和(6)X是O；
(1)碱基是8-甲基胞嘧啶；(2)R1是氢；(3)R6是甲基；(4)R7和R9是羟基；(5)R8和R10是氢；和(6)X是O；
(1)碱基是8-甲基胸苷；(2)R1是氢；(3)R6是甲基；(4)R7和R9是羟基；(5)R8和R10是氢；和(6)X是O；
(1)碱基是8-甲基尿嘧啶；(2)R1是氢；(3)R6是甲基；(4)R7和R9是羟基；(5)R8和R10是氢；和(6)X是O；
(1)碱基是8-甲基腺嘌呤；(2)R1是磷酸根；(3)R6是甲基；(4)R7和R9是羟基；(5)R8和R10是氢；和(6)X是O；
(1)碱基是8-甲基腺嘌呤；(2)R1是氢；(3)R6是乙基；(4)R7和R9是羟基；(5)R8和R10是氢；和(6)X是O；
(1)碱基是8-甲基腺嘌呤；(2)R1是氢；(3)R6是丙基；(4)R7和R9是羟基；(5)R8和R10是氢；和(6)X是O；
(1)碱基是8-甲基腺嘌呤；(2)R1是氢；(3)R6是丁基；(4)R7和R9是羟基；(5)R8和R10是氢；和(6)X是O；
(1)碱基是8-甲基腺嘌呤；(2)R1是氢；(3)R6是甲基；(4)R7是氢和R9是羟基；(5)R8和R10是氢；和(6)X是O；
(1)碱基是8-甲基腺嘌呤；(2)R1是氢；(3)R6是甲基；(4)R7和R9是羟基；(5)R8和R10是氢；和(6)X是S；
(1)碱基是8-甲基腺嘌呤；(2)R1是氢；(3)R6是甲基；(4)R7和R9是羟基；(5)R8和R10是氢；和(6)X是SO2；
(1)碱基是8-甲基腺嘌呤；(2)R1是氢；(3)R6是甲基；(4)R7和R9是羟基；(5)R8和R10是氢；和(6)X是CH2；
在第五个主要实施方案中，提供了式(VIII)，(IX)或(X)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(VIII)，(IX)或(X)的化合物：
或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：
R1，R2，R3，R4，R5，Y3，X和X*定义如上；
碱基*是在此定义的嘌呤或嘧啶碱基；
R12分别独立地是取代的烷基(包括低级烷基)，CH2CN，CH2N3，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2OH，卤代烷基(包括卤代低级烷基)，CF3，C(Y3)3，2-Br-乙基，CH2F，CH2Cl，CH2CF3，CF2CF3，C(Y3)2C(Y3)3，取代的链烯基，卤代链烯基(但不是Br-乙烯基)，取代的炔基，卤代炔基，-CH2C(O)OH，-CH2C(O)OR4，-CH2C(O)O(低级烷基)，-CH2C(O)NH2，-CH2C(O)NHR4，-CH2C(O)NH(低级烷基)，-CH2C(O)N(R4)2，-CH2C(O)N(低级烷基)2，-(CH2)mC(O)OH，-(CH2)mC(O)OR4，-(CH2)mC(O)O(低级烷基)，-(CH2)mC(O)NH2，-(CH2)mC(O)NHR4，-(CH2)mC(O)NH(低级烷基)，-(CH2)mC(O)N(R4)2，-(CH2)mC(O)N(低级烷基)2，-C(O)OH，-C(O)OR4，-C(O)NH2，-C(O)NHR4，-C(O)NH(低级烷基)，-C(O)N(R4)2，-C(O)N(低级烷基)2；
R13分别独立地是取代的烷基(包括低级烷基)，CH2CN，CH2N3，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2OH，卤代烷基(包括卤代低级烷基)，CF3，C(Y3)3，2-Br-乙基，CH2F，CH2Cl，CH2CF3，CF2CF3，C(Y3)2C(Y3)3，取代的链烯基，卤代链烯基(但不是Br-乙烯基)，取代的炔基，卤代炔基，任选取代的碳环(优选3-7元碳环)，任选取代的杂环(优选具有一或多个O，S和/或N的3-7元杂环)，任选取代的杂芳基(优选具有一或多个O，S和/或N的3-7元芳香杂环)，-CH2C(O)OH，-CH2C(O)OR4，-CH2C(O)O(低级烷基)，-CH2C(O)SH，-CH2C(O)SR4，-CH2C(O)S(低级烷基)，-CH2C(O)NH2，-CH2C(O)NHR4，-CH2C(O)NH(低级烷基)，-CH2C(O)N(R4)2，-CH2C(O)N(低级烷基)2，-(CH2)mC(O)OH，-(CH2)mC(O)OR4，-(CH2)mC(O)O(低级烷基)，-(CH2)mC(O)SH，-(CH2)mC(O)SR4，-(CH2)mC(O)S(低级烷基)，-(CH2)mC(O)NH2，-(CH2)mC(O)NHR4，-(CH2)mC(O)NH(低级烷基)，-(CH2)mC(O)N(R4)2，-(CH2)mC(O)N(低级烷基)2，-C(O)OH，-C(O)OR4，-C(O)SH，-C(O)SR4，-C(O)S(低级烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NHR4，-C(O)NH(低级烷基)，-C(O)N(R4)2，-C(O)N(低级烷基)2，-O(R4)，-O(炔基)，-O(芳烷基)，-O(环烷基)，-S(酰基)，-S(低级酰基)，-S(R4)，-S(低级烷基)，-S(链烯基)，-S(炔基)，-S(芳烷基)，-S(环烷基)，-NHR4，-NR4R5，-NH(链烯基)，-NH(炔基)，-NH(芳烷基)，-NH(环烷基)，SCN，OCN，NCO或氟；
或者，R12和R13能结合形成螺环化合物，选自：任选取代的碳环(优选3-7元碳环)或任选取代的杂环(优选具有一或多个O，S和/或N的3-7元杂环)；和
m分别独立地是0，1或2。
在第六个主要实施方案中，提供了式(XI)或(XII)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(XI)或(XII)的化合物：
或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：
碱基*，R，R1，R2，R3，R4，R5，R12，R13，Y，Y1，Y2，Y3，W*，W1，W2，W3，W4，X，X*，X2和X3定义如上；
其中，在一个实施方案中，仅当X是碳时，式(XI)中的R8是-OH或-NH2；
和其中；
R8和R11分别独立地是氢，任选取代的烷基(包括低级烷基)，CH3，CH2CN，CH2N3，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2OH，卤代烷基(包括卤代低级烷基)，CF3，C(Y3)3，2-Br-乙基，CH2F，CH2Cl，CH2CF3，CF2CF3，C(Y3)2C(Y3)3，任选取代的链烯基，卤代链烯基，Br-乙烯基，任选取代的炔基，卤代炔基，-CH2C(O)OH，-CH2C(O)OR4，-CH2C(O)O(低级烷基)，-CH2C(O)NH2，-CH2C(O)NHR4，-CH2C(O)NH(低级烷基)，-CH2C(O)N(R4)2，-CH2C(O)N(低级烷基)2，-(CH2)mC(O)OH，-(CH2)mC(O)OR4，-(CH2)mC(O)O(低级烷基)，-(CH2)mC(O)NH2，-(CH2)mC(O)NHR4，-(CH2)mC(O)NH(低级烷基)，-(CH2)mC(O)N(R4)2，-(CH2)mC(O)N(低级烷基)2，-C(O)OH，-C(O)OR4，-C(O)O(低级烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NHR4，-C(O)NH(低级烷基)，-C(O)N(R4)2，-C(O)N(低级烷基)2，氰基，NH-酰基或N(酰基)2；
R9和R10分别独立地是氢，OH，OR2，任选取代的烷基(包括低级烷基)，CH3，CH2CN，CH2N3，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2OH，卤代烷基(包括卤代低级烷基)，CF3，C(Y3)3，2-Br-乙基，CH2F，CH2Cl，CH2CF3，CF2CF3，C(Y3)2C(Y3)3，任选取代的链烯基，卤代链烯基，Br-乙烯基，任选取代的炔基，卤代炔基，任选取代的碳环(优选3-7元碳环)，任选取代的杂环(优选具有一或多个O，S和/或N的3-7元杂环)，任选取代的杂芳基(优选具有一或多个O，S和/或N的3-7元芳香杂环)，-CH2C(O)OH，-CH2C(O)OR4，-CH2C(O)O(低级烷基)，-CH2C(O)SH，-CH2C(O)SR4，-CH2C(O)S(低级烷基)，-CH2C(O)NH2，-CH2C(O)NHR4，-CH2C(O)NH(低级烷基)，-CH2C(O)N(R4)2，-CH2C(O)N(低级烷基)2，(CH2)mC(O)OH，-(CH2)mC(O)OR4，-(CH2)mC(O)O(低级烷基)，-(CH2)mC(O)SH，-(CH2)mC(O)SR4，-(CH2)mC(O)S(低级烷基)，-(CH2)mC(O)NH2，-(CH2)mC(O)NHR4，-(CH2)mC(O)NH(低级烷基)，-(CH2)mC(O)N(R4)2，-(CH2)mC(O)N(低级烷基)2，C(O)OH，-C(O)OR4，-C(O)O(低级烷基)，-C(O)SH，-C(O)SR4，-C(O)S(低级烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NHR4，-C(O)NH(低级烷基)，-C(O)N(R4)2，-C(O)N(低级烷基)2，-O(酰基)，-O(低级酰基)，-O(R4)，-O(烷基)，-O(低级烷基)，-O(链烯基)，-O(炔基)，-O(芳烷基)，-O(环烷基)，-S(酰基)，-S(低级酰基)，-S(R4)，-S(低级烷基)，-S(链烯基)，-S(炔基)，-S(芳烷基)，-S(环烷基)，NO2，NH2，-NH(低级烷基)，-NHR4，-NR4R5，-NH(酰基)，-N(低级烷基)2，-NH(链烯基)，-NH(炔基)，-NH(芳烷基)，-NH(环烷基)，-N(酰基)2，叠氮基，氰基，SCN，OCN，NCO或卤素(氟，氯，溴，碘)；
m分别独立地是0，1或2；和
或者，R8和R13，R9和R13，R9和R11或R10和R12能结合形成桥连化合物，选自：任选取代的碳环(优选3-7元碳环)或任选取代的杂环(优选具有一或多O，S和/或N的3-7元杂环)；或
或者，Rl2和R13或R9和R10能结合形成螺环化合物，选自任选取代的碳环(优选3-7元碳环)或任选取代的杂环(优选具有一或多个O，S和/或N的3-7元杂环)。
在本发明一个特定方面中，提供了式(XIII)或(XIV)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(XIII)或(XIV)的化合物：
或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：
R3选自H；单，二，和三磷酸根或稳定的磷酸根前药；酰基；磺酸酯；任选取代的烷基磺酰基；任选取代的芳基磺酰基；脂质；氨基酸；碳水化合物；肽；胆固醇；和药学上可接受的离去基团，当体内施用时，其能提供其中R3独立地是H，或单，二，和三磷酸根的化合物；
X”选自一或多个O，S，SO，SO2，N，NH，NR和CH2，其中任何一个前述提及的基团可被任选取代，并可以在不同的位置以形成3-7元环；
R是H，烷基或酰基；
B表示螺环化合物，选自任选取代的碳环(优选3-7元碳环)或任选取代的杂环(优选具有一或多个O，S和/或N的3-7元杂环)；和
碱基选自：
其中：
R’，R”，R”’和R””分别独立地选自H，OH，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的链烯基，取代的或未取代的炔基，环烷基，Br-乙烯基，-O-烷基，O-链烯基，O-炔基，O-芳基，O-芳烷基，-O-酰基，O-环烷基，NH2，NH-烷基，N-二烷基，NH-酰基，N-芳基，N-芳烷基，NH-环烷基，SH，S-烷基，S-酰基，S-芳基，S-环烷基，S-芳烷基，F，Cl，Br，I，CN，COOH，CONH2，CO2-烷基，CONH-烷基，CON-二烷基，OH，CF3，CH2OH，(CH2)mOH，(CH2)mNH2，(CH2)mCOOH，(CH2)mCN，(CH2)mNO2和(CH2)mCONH2；
m是0或1；
W是C-R”或N；
T和V独立地是CH或N；
Q是CH，-CCl，-CBr，-CF，-CI，-CCN，-C-COOH，-C-CONH2，或N；
Q1和Q2独立地是N或C-R；
R是H，烷基或酰基；
Q3，Q4，Q5和Q6独立地是N或CH；和
它们的互变异构体。
在本发明的第二个特定方面中，提供了式(XV)，(XVI)或(XVII)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(XV)，(XVI)或(XVII)的化合物：
或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：
G和E独立地选自CH3，CH2OH，CH2F，CH2N3，CH2CN，(CH2)mCOOH，(CH2)mCOOR，(CH2)mCONH2，(CH2)mCONR2，(CH2)mCONHR和N-酰基；
R是H，烷基或酰基；和
m是0或1；
R3和碱基为式(XIII)定义。
或者，对于式(XVII)化合物，G和E至多一个可以进一步是氢。
在本发明第三个特定方面中，提供了式(XVIII)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(XVIII)的化合物：
或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：
M选自S，SO，和SO2；和
R3和碱基为式(XIII)定义。
在本发明的第四个特定方面中，提供了式(XIX),(XX),(XXI)(XXII)或(XXIII)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(XIX),(XXI)(XXII)或(XXIII)的化合物：
或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：
A选自任选取代的低级烷基，环烷基，链烯基，炔基，CH2OH，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2F，CH2Cl，CH2N3，CH2CN，CH2CF3，CF3，CF2CF3，CH2CO2R，(CH2)mCOOH，(CH2)mCOOR，(CH2)mCO-NH2，(CH2)mCONR2，和(CH2)mCONHR；
Y选自H，任选取代的低级烷基，环烷基，链烯基，炔基，CH2OH，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2F，CH2Cl，CH2N3，CH2CN，CH2CF3，CF3，CF2CF3，CH2CO2R，(CH2)mCOOH，(CH2)mCOOR，(CH2)mCO-NH2，(CH2)mCONR2，和(CH2)mCONHR；
X选自-OH，任选取代的烷基，环烷基，链烯基，炔基，-O-烷基，-O-链烯基，-O-炔基，-O-芳基，-O-芳烷基，-O-环烷基-，O-酰基，F，Cl，Br，I，CN，NC，SCN，OCN，NCO，NO2，NH2，N3，NH-酰基，NH-烷基，N-二烷基，NH-链烯基，NH-炔基，NH-芳基，NH-芳烷基，NH-环烷基，SH，S-烷基，S-链烯基，S-炔基，S-芳基，S-芳烷基，S-酰基，S-环烷基，CO2-烷基，CONH-烷基，CON-二烷基，CONH-链烯基，CONH-炔基，CONH-芳烷基，CONH-环烷基，CH2OH，CH2NH2，CH2NHCH3，CH2N(CH3)2，CH2F，CH2Cl，CH2N3，CH2CN，CH2CF3，CF3，CF2CF3，CH2CO2R，(CH2)mCOOH，(CH2)mCOOR，(CH2)mCONH2，(CH2)mCONR2，(CH2)mCONHR，任选取代的3-7元碳环，和任选取代的具有O，S和/或N独立或联合作为杂原子的3-7元杂环；
m是0或1；
R3选自H；单，二，和三磷酸根或稳定的磷酸根前药；取代的或未取代的烷基；酰基；磺酸酯；任选取代的烷基磺酰基；任选取代的芳基磺酰基；脂质；氨基酸；碳水化合物；肽；胆固醇；和药学上可接受的离去基团，当体内施用时，其能提供其中R3独立地是H，或单，二，和三磷酸根的化合物；和
碱基是非天然碱基，选自：
其中:
R’，R”，R”’和R””分别独立地选自H，OH，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的链烯基，取代的或未取代的炔基，环烷基，Br-乙烯基，-O-烷基，O-链烯基，O-炔基，O-芳基，O-芳烷基，-O-酰基，O-环烷基，NH2，NH-烷基，N-二烷基，NH-酰基，N-芳基，N-芳烷基，NH-环烷基，SH，S-烷基，S-酰基，S-芳基，S-环烷基，S-芳烷基，F，Cl，Br，I，CN，COOH，CONH2，CO2-烷基，CONH-烷基，CON-二烷基，OH，CF3，CH2OH，(CH2)mOH，(CH2)mNH2，(CH2)mCOOH，(CH2)mCN，(CH2)mNO2和(CH2)mCONH2；
m是0或1；
W是C-R”或N；
T和V独立地是CH或N；
Q是CH，-CCl，-CBr，-CF，-CI，-CCN，-C-COOH，-C-CONH2，或N；
Q1和Q2独立地是N或C-R””；和
Q3，Q4，Q5和Q6独立地是N或CH；
限制性条件是在碱基(g)和(i)中，R’，R””不是H，OH，或NH2；和Q，T，V，Q2，Q5和Q6不是N。
在另一个优选实施方案中，提供了式(IX)的化合物或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，也提供了一种用于治疗感染有黄病毒科病毒的宿主的方法，包含施用有效治疗量的式(IX)的化合物：
或可药用盐或前药，或它们的立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：
R1，R2和R3独立地是H；磷酸根；直链，支链或环状烷基；酰基；CO-烷基；CO-芳基；CO-烷氧基烷基；CO-芳氧基烷基；CO-取代的芳基；磺酸酯；苄基，其中苯基任选被一或多个取代基取代；烷基磺酰基；芳基磺酰基；芳烷基磺酰基；脂质；氨基酸；碳水化合物；肽；胆固醇；或一种药学上可接受的离去基团，当施用于体内时，其能提供其中R1，R2和/或R3独立地是H或磷酸根的化合物；
X是O，S，SO2或CH2；
碱基*是嘌呤或嘧啶碱基；
R12是C(Y3)3；
Y3独立地是H，F，Cl，Br或I；和
R13是氟。
在一个分实施方案中X是O，和Y3是H。在另一个分实施方案中，当X是O和Y3是H时，R1，R2和R3也是H。
Ⅱ.立体化学
应意识到本发明的核苷具有多个手性中心并能够以旋光体和外消旋体形式存在和被分离。一些化合物具有同质多晶现象。应理解的是本发明包含本发明化合物的任何的外消旋体、旋光体、非对映体、多晶型物、或立体异构体，或它们的混合物，它们都具有在此所描述的用途。在本领域众所周知如何制备旋光体(例如，通过重结晶技术拆分外消旋体，通过从旋光性起始原料合成，通过手性合成，或通过使用手性固定相的色谱分离)。
具体而言，因为核苷的1'和4'碳是手性的，至于糖环系统，它们的非氢取代基(分别是，碱基和CHOR)可以是顺式(在同侧)或反式(在对侧)。因此，四个光学异构体表示为如下构型(当糖部分定向于水平面时，使得氧原子位于后面)：顺式(两个基团位于“上方”，相应于天然存在的β-D核苷的构型)，顺式(两个基团位于“下方”，相应于天然存在的β-L核苷的构型)，反式(C2'取代基位于“上方”和C4'取代基位于“下方”),和反式(C2'取代基位于“下方”和C4'取代基位于“上方”)。“D-核苷”在天然构型中是顺式核苷而“L-核苷”在非天然存在的构型中是顺式核苷。
同样地，大多数氨基酸也是手性的(指定为L或D,其中L对映体是天然存在的构型)和能以分离的对映体存在。
获得旋光性原料的方法的实例是本领域公知的，并包括至少如下方法：
i)晶体的机械拆分法－在该技术中，通过人工分离单独的对映体的肉眼可见晶体。如果分离的对映体的晶体存在，，即，原料是聚结体，和晶体在视觉上可区别，则可使用该技术；
ii)同时结晶法－在该技术中，各对映体分别从外消旋体溶液中结晶，只有在后者在固体状态下是凝结体的情况下才由可能；
iii)酶拆分法－在该合成技术中，通过对映体与酶的反应速度的不同，部分或全部地分离外消旋体；
iv)酶不对称合成法－在该合成技术中，合成过程中的至少一步使用酶反应来获得异构纯的或富集的期望的对映体的合成前体；
v)化学不对称合成法－在该合成技术中，通过使用手性催化剂或手性助剂来达到在产物中产生不对称(即，手性)的条件下从手性前体合成期望的对映体；
vi)非对映体拆分法－在该技术中，外消旋化合物与对映纯试剂(手性助剂)反应将各对映体转变为非对映体。产生的非对映体接着根据具有的更截然不同的结构差异通过色谱或结晶而被分离，随后将手性助剂除去以获得期望的对映体；
vii)一级和二级非对称转化法－在该技术中，外消旋物中的非对映体达到平衡，从而从期望的对映体产生溶液中占优势的非对映体，或者，在期望的对映体中的非对映体的占优的结晶微扰了该平衡，使得最后所有的原料基本上都从期望的对映体转变为结晶的非对映体，然后，期望的对映体从非对映体中释放出；
viii)动力学拆分法－该技术是指，利用在动力学条件下，对映体和手性、非外消旋试剂或催化剂反应具有不同反应速率，来获得对外消旋体的部分或完全的拆分(或对部分拆分的化合物的进一步拆分)；
ix)从非外消旋前体起始的对映特异性合成法－在该合成技术中，从非手性起原料获得期望的对映体，并且，在合成过程中，其立体化学完整性未受到或仅仅受到最低程度的危害。
x)手性液相色谱法－在该技术中，外消旋体的对映体在液体流动相中根据它们与固定相具有不同的相互作用而被分离。该固定相可以由手性原料制成或该流动相可含有额外的手性原料以诱导不同的相互作用；
xi)手性气相色谱法－在该技术中，通过外消旋体和对映体在气体流动相中与含有固定的非外消旋手性吸收相具有不同的相互作用，外消旋体挥发且对映体被分离；
xii)手性溶剂萃取法－在该技术中，通过在一种特定的手性溶剂中选择性溶解一种对映体而分离对映体的技术；
xiii)手性膜贯穿拆分法－在该技术中，将外消旋体与薄隔离膜接触。该隔离膜通常将两种互溶液体分开，一种含有该外消旋体，这种分离利用浓度差或压力差等驱动力促使对隔离膜选择性通过而进行。由于该膜利用了仅允许一种外消旋体的对映体通过的特性，从而分离产生了非外消旋手性体。
Ⅲ.定义
除另外指明外，在此使用的术语“烷基”是指通常为1-10个碳原子的饱和直链、支链或环状的伯、仲或叔烃基，具体包括甲基，CF3，CCl3，CFCl2，CF2Cl，乙基，CH2CF3，CF2CF3，丙基，异丙基，环丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，环戊基，异戊基，新戊基，己基，异己基，环己基，环己基甲基，3-甲基戊基，2,2-二甲基丁基，和2,3-二甲基丁基。该术语包括取代的和未取代的烷基，和特别地包括卤代烷基，和更特别地是氟化烷基。可被用于取代烷基的部分的非限制性实例选自卤素(氟，氯，溴或碘)，羟基，氨基，烷基氨基，芳基氨基，烷氧基，芳氧基，硝基，氰基，磺酸，硫酸根，膦酸，磷酸根或膦酸根，其或者是未保护的，或者是根据需要进行保护的，这对于本领域技术人员而言是已知的，例如,在Greene,et al.,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,SecondEdition,1991,中教导的那样，在此一并引入作为参考。
除另外指明外，在此使用的术语“低级烷基”是指通常为1-4个碳原子的饱和直链、支链或或适合的环状(如，环丙基)烷基，包括取代的和未取代的两种情况。
术语“烷基氨基”或“芳基氨基”指分别具有一个或两个烷基或芳基取代基的氨基。在本申请中，除特别规定外，当烷基是适合的取代基，优选低级烷基。同样地，当烷基或低级烷基是适合的取代基，优选未取代的烷基或低级烷基。
除另外限定外，在此使用的术语“保护的”指在氧、氮或磷原子上加的基团，以阻止其的进一步反应或用于其它目的。有机合成领域的技术人员已知各种各样的氧和氮保护基团。
除另外指明外，在此使用的术语“芳基”指苯基，联苯基或萘基，优选苯基。该术语包括取代的和未取代的两种情况。所述芳基可被任何被描述的基团取代，包括但不限于一或多个选自卤素(氟，氯，溴或碘)，羟基，氨基，烷基氨基，芳基氨基，烷氧基，芳氧基，硝基，氰基，磺酸，硫酸根，膦酸，磷酸根或膦酸根，其或者是未保护的，或者根据需要进行保护的，这对于本领域技术人员而言是已知的，例如，Greene,et al.,ProtectiveGroups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Second Edition,1991,中教导的那样。
术语“烷芳基”或“烷基芳基”指具有一个芳基取代基的烷基。术语芳烷基或芳基烷基指具有一个烷基取代基的芳基。
在此使用的术语“卤代”包括氯，溴，碘和氟。
术语“嘌呤”或“嘧啶”碱基包括，但不限于腺嘌呤，N6-烷基嘌呤，N6-酰基嘌呤(其中酰基是C(O)(烷基，芳基，烷基芳基，或芳基烷基)，N6-苄基嘌呤，N6-卤代嘌呤，N6-乙烯基嘌呤，N6-乙炔型嘌呤，N6-酰基嘌呤，N6-羟基烷基嘌呤，N6-烷基氨基嘌呤，N6-硫代烷基嘌呤，N2-烷基嘌呤，N2-烷基-6-硫代嘌呤，胸腺嘧啶，胞嘧啶，5-氟代胞嘧啶，5-甲基胞嘧啶，6-氮杂嘧啶，包括6-氮杂胞嘧啶，2-和/或4-巯基嘧啶，尿嘧啶，5-卤代尿嘧啶，包括5-氟代尿嘧啶，C5-烷基嘧啶，C5-苄基嘧啶，C5-卤代嘧啶，C5-乙烯基嘧啶，C5-乙炔型嘧啶，C5-酰基嘧啶，C5-羟基烷基嘌呤，C5-(酰)氨基嘧啶，C5-氰基嘧啶，C5-碘代嘧啶，C6-碘代嘧啶，C5-Br-乙烯基嘧啶，C6-Br-乙烯基嘧啶，C5-硝基嘧啶，C5-氨基-嘧啶，N2-烷基嘌呤，N2-烷基-6-硫代嘌呤，5-氮杂胞苷基，5-氮杂尿嘧啶基，三唑并吡啶基，咪唑并吡啶基，吡咯并嘧啶基，和吡唑并嘧啶基。嘌呤碱基包括，但不限于，鸟嘌呤，腺嘌呤，次黄嘌呤，2,6-二氨基嘌呤，和6-氯代嘌呤。在必要或需要时，可以对碱基上的官能氧和氮进行保护。本领域技术人员众所周知适当的保护基团，包括三甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三苯甲基，烷基和酰基，如乙酰基和丙酰基，甲磺酰基，和对甲苯磺酰基。
术语“酰基”或“O-连接的酯”指具有式C(O)R’的基团，其中R’是直链，支链，或环烷基(包括低级烷基)，氨基酸，芳基包括苯基，烷芳基，芳烷基包括苄基，烷氧基烷基包括甲氧基甲基，芳氧基烷基如苯氧基甲基；或取代的烷基(包括低级烷基)，芳基包括任选被氯，溴，氟，碘，C1至C4烷基或C1至C4烷氧基取代的苯基，磺酸酯如烷基或芳烷基磺酰基包括甲磺酰基，单，二或三磷酸酯，三苯甲基或单甲氧基-三苯甲基，取代的苄基，烷芳基，芳烷基包括苄基，烷氧基烷基包括甲氧基甲基，芳氧基烷基如苯氧基甲基。所述酯中的芳基优选包含苯基。具体而言，酰基包括乙酰基，三氟代乙酰基，甲基乙酰基，环丙基乙酰基，环丙基羧基，丙酰基，丁酰基，己酰基，庚酰基，辛酰基，新-庚酰基，苯乙酰基，2-乙酸基-2-苯乙酰基，二苯乙酰基，α-甲氧基-α-三氟甲基-苯乙酰基，溴代乙酰基，2-硝基-苯乙酰基，4-氯-苯乙酰基，2-氯-2,2-二苯乙酰基，2-氯-2-苯乙酰基，三甲基乙酰基，氯二氟代乙酰基，全氟代乙酰基，氟代乙酰基，溴二氟代乙酰基，甲氧基乙酰基，2-噻吩乙酰基，氯磺酰基乙酰基，3-甲氧基苯乙酰基，苯氧基乙酰基，叔-丁基乙酰基，三氯代乙酰基，单氯-乙酰基，二氯代乙酰基，7H-十二氟-庚酰基，全氟-庚酰基，7H-十二-氟代庚酰基，7-氯十二氟-庚酰基，7-氯-十二氟-庚酰基，7H-十二氟代庚酰基，7H-十二氟代庚酰基，九氟-3,6-二氧杂-庚酰基，壬氟-3,6-二氧杂庚酰基，全氟代庚酰基，甲氧基苯甲酰基，甲基3-氨基-5-苯基噻吩-2-羧基，3,6-二氯-2-甲氧基-苯甲酰基，4-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苯甲酰基，2-溴-丙酰基，ω-氨基辛酰基，癸酰基，正五癸酰基，硬脂酰基，3-环戊基-丙酰基，1-苯-羧基，O-乙酰基苦杏仁酰基，新戊酰基乙酰基，1-金刚烷-羧基，环己烷-羧基，2,6-吡啶二羧基，环丙烷-羧基，环丁烷-羧基，全氟代环己基羧基，4-甲基苯甲酰基，氯甲基异噁唑基羰基,全氟代环己基羧基，巴豆酰基，1-甲基-1H-吲唑-3-羰基，2-丙烯基，异戊酰基，1-吡咯烷羰基，4-苯基苯甲酰基。当术语酰基被使用时，其指以下具体和独立的内容：乙酰基，三氟代乙酰基，甲基乙酰基，环丙基乙酰基，丙酰基，丁酰基，己酰基，庚酰基，辛酰基，新-庚酰基，苯乙酰基，二苯乙酰基，α-三氟甲基-苯乙酰基，溴代乙酰基，4-氯-苯乙酰基，2-氯-2,2-二苯乙酰基，2-氯-2-苯乙酰基，三甲基乙酰基，氯二氟代乙酰基，全氟代乙酰基，氟代乙酰基，溴二氟代乙酰基，2-噻吩乙酰基，叔-丁基乙酰基，三氯乙酰基，单氯-乙酰基，二氯代乙酰基，甲氧基苯甲酰基，2-溴-丙酰基，癸酰基，正-五癸酰基，硬脂酰基，3-环戊基-丙酰基，1-苯-羧基，新戊酰基乙酰基，1-金刚烷-羧基，环己烷-羧基，2,6-吡啶二羧基，环丙烷-羧基，环丁烷-羧基，4-甲基苯甲酰基，巴豆酰基，1-甲基-1H-吲唑-3-羰基，2-丙烯基，异戊酰基，4-苯基苯甲酰基。
术语“氨基酸”包括天然存在和合成的α、β、γ或δ氨基酸，包括但不限于,在蛋白中发现的氨基酸，即甘氨酸,丙氨酸,缬氨酸,亮氨酸,异亮氨酸,甲硫氨酸,苯丙氨酸,色氨酸,脯氨酸,丝氨酸,苏氨酸,半胱氨酸,酪氨酸,天冬酰胺,谷氨酰胺,天冬氨酸,谷氨酸,赖氨酸,精氨酸和组氨酸。在一个优选的实施方案中,所述氨基酸是L-构型。或者,所述氨基酸可以是丙氨酰,缬氨酰,亮氨酰,异亮氨酰,脯氨酰,苯丙氨酰,色氨酰,甲硫氨酰,甘氨酰,丝氨酰,苏氨酰,半胱氨酰,酪氨酰,天冬酰胺酰,谷氨酰胺酰,天冬氨酰,谷氨酰,赖氨酰,精氨酰,组氨酰,β-丙氨酰,β-缬氨酰,β-亮氨酰,β-异亮氨酰,β-脯氨酰,β-苯丙氨酰,β-色氨酰,β-甲硫氨酰,β-甘氨酰,β-丝氨酰,β-苏氨酰,β-半胱氨酰,β-酪氨酰,β-天冬酰胺酰,β-谷氨酰胺酰,β-天冬氨酰,β-谷氨酰,β-赖氨酰,β-精氨酰或β-组氨酰的衍生物。表1-24列出了本发明中所使用的的实例。当术语氨基酸被使用时，其被认为是分别是以下具体和独立的内容：D和L构型的α、β、γ或δ甘氨酸,丙氨酸,缬氨酸,亮氨酸,异亮氨酸,甲硫氨酸,苯丙氨酸,色氨酸,脯氨酸,丝氨酸,苏氨酸,半胱氨酸,酪氨酸,天冬酰胺,谷氨酰胺,天冬氨酸,谷氨酸,赖氨酸,精氨酸和组氨酸的酯。
在此使用的术语“基本上不含有”或“基本上不存在”指在核苷组合物中包括重量比至少为85％或90％，优选95％，98％,99％或100％的所述核苷的指定对映体。在一个优选的实施方案中，本发明的方法和化合物中，化合物基本上不含有对映体。
同样地，术语“分离的”指在核苷组合物中包括重量比至少为85％，90％，95％，98％，99％或100％的所述核苷，其余的物质包含其他化学物质或对映体。
在此使用的术语“宿主“指病毒在其中可复制的单细胞或多细胞生物体，包括细胞系和动物，优选人。或者,所述宿主可携带一部分黄病毒基因组，其复制或功能可被本发明的化合物改变。术语宿主具体指感染的细胞、用黄病毒基因组的全部或一部分转染的细胞和动物，具体而言是灵长类(包括黑猩猩)和人。在大多数动物中应用本发明时，所述宿主是人患者。然而，在某些适应症中，兽医也可以应用本发明(如用于黑猩猩)。
全文中使用的术语“可药用盐或前药"来描述核苷化合物的任何药学上可接受的形式(如酯,磷酸酯,酯盐或相关基团)，在将上述所有这些形式施用于患者后，提供了所述的核苷化合物。可药用盐包括那些衍生自药学上可接受的无机或有机碱和酸的盐。在众多制药领域众所周知的其它酸中，适合的盐包括那些衍生自碱金属如钾和钠，碱土金属如钙和镁的盐。药学上可接受的前药指在宿主体中被代谢如被水解或氧化以形成本发明化合物的化合物。前药的典型实例包括在所述活性化合物的官能团部分具有生物学不稳定保护基团的化合物。前药包括可被氧化、还原、胺化、脱氨基、羟基化、脱羟基、水解、脱水、烷基化、脱烷基、酰化、脱酰基、磷酸化、脱磷酸产生活性化合物的化合物。本发明的化合物具有抗黄病毒科病毒的抗病毒活性，或被代谢以产生具有该活性的化合物。
Ⅳ.前药和衍生物
在被施用的受者中，所述活性化合物可被以任何的盐或前药的形式施用以直接或间接提供所述的母体化合物，或本身具有活性的化合物。非限制性的实例是可药用盐(或者指“生理学上可接受的盐”)，和在5'位上或在嘌呤或嘧啶碱基上被烷基化、酰化或具有其他的修饰(一种“药学上可接受的前药”类型)的化合物。进一步地，所述修饰能影响该化合物的生物学活性，在一些例子中较母体化合物能增加活性。通过制备所述的盐或前药和根据在此描述的方法或其它本领域技术人员已知的方法测试其抗病毒，该化合物能容易地被评估。
A.可药用盐
在一些例子中，当化合物具有足够的碱性或酸性以形成稳定的无毒的酸或碱盐时，适合以可药用盐的形式施用该化合物。可药用盐的实例是通过加酸形成的有机酸加成盐，其形成生理学上可接受的阴离子、例如甲苯磺酸根，甲磺酸根，乙酸根，柠檬酸根，丙二酸根，酒石酸根，琥珀酸根，苯甲酸根，抗坏血酸根，α-酮基戊二酸根，α-甘油磷酸根，甲酸根，延胡索酸根，丙酸根，乙醇酸根，乳酸根，丙酮酸根，草酸根，马来酸根和水杨酸根。也可以形成适合的无机盐，包括硫酸盐，硝酸盐，碳酸氢盐，碳酸盐，氢溴酸盐和磷酸。在一优选的实施方案中，所述的盐是单或二盐酸盐。
采用本领域众所周知的标准方法，例如通过使具有足够碱性的化合物如胺与提供生理上可接受的阴离子的适合的酸反应，可以获得可药用盐。也可以获得羧酸的碱金属(例如，钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。在一实施方案中，所述的盐是该化合物的盐酸盐。在另一个实施方案中，所述的可药用盐是二盐酸盐。
B.核苷酸前药成分
在此描述的核苷可以核苷酸前药形式施用以增加核苷的活性、生物利用度、稳定性或通过其他方式改变所述核苷的性质。已知有许多核苷酸前药配体。一般而言，对所述核苷的单、二或三磷酸酯进行烷基化、酰化或其它亲脂性修饰能减少其极性并进入细胞。在磷酸酯部分能取代一或多个氢的取代基的实例是烷基、芳基、甾族化合物、碳水化合物包括糖、1,2-二酰基甘油和醇类。许多在R.Jones and N.Bischoferger,Antiviral Research,1995,27:1-17中被描述。其中任何一种均可以与在此公开的核苷联合使用以获得期望的效果。
在一个可选择实施方案中，所述核苷以膦酸酯或SATE衍生物的形式提供。
所述活性核苷也可以以2',3'和/或5'-磷酸醚醚脂或2',3'和/或5'-醚脂的形式提供。非限制性实例在包括下述的参考文献(其在此一并引入作为参考)中被描述：Kucera,L.S.,N.Iyer,E.Leake,A.Raben,Modest E.K.,D.L.W.,和C.Piantadosi.1990.“抑制HIV-1感染产生并诱导缺陷型病毒形成的新的与膜相互作用的醚脂类似物(Novel membrane-interactive ether lipodanalogs that inhibit infectious HIV-1production and induce defective virusformation)”AIDS Res.Hum.Retro Viruses.6:491-501；Piantadosi,C.,J.Marasco C.J.,S.L.Morris-Natschke,K.L.Meyer,F.Gumus,J.R.Surles,K.S.Ishaq,L.S.Kucera,N.Iyer,C.A.Wallen,S.Piantadosi,和E.J.Modest.1991.“具有抗HIV活性的新的醚脂核苷轭合物的合成和评估(Synthesis andevaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates for anti-HIV activity)”J.Med.Chem.34:1408.1414；Hosteller,K.Y.,D.D.Richman,D.A.Carson,L.M.Stuhmiller,G.M.T.van Wijk,和H.van den Bosch.1992.“二肉豆蔻酰基甘油3'-脱氧胸腺嘧啶二磷酸酯，3'-脱氧胸腺嘧啶的脂质前药大大增加人免疫缺陷病毒1型在CEM和HT4-6C细胞中复制的抑制作用(Greatlyenhanced inhibition of human immunodeficiency virus type1replication inCEM and HT4-6C cells by3'-deoxythymine diphosphate dimyristoylglycerol,alipid produg of3,-deoxythymine)”，Antimicrob.Agents Chemother..36:2025.2029；Hosetler,K.Y.,L.M.Stuhmiller,H.B.Lenting,H.van denBosch,and D.D.Richman,1990.“叠氮基胸腺嘧啶及其他抗病毒核苷的磷脂类似物的合成可抗反转录病毒活性(Synthesis and antiretroviral activity ofphospholipid analogs of azidothymine and other antiviral nucleosides)”J.Biol.Chem.265:61127。美国专利中公开的可共价结合到核苷，优选在核苷的2',3'和/或5'-OH位的合适的亲脂性取代基或亲脂性制剂的非限制性实例包括：美国专利第5,149,794号(1992年9月22日，Yatvin等)；第5,194,654号(1993年3月16日,Hostetler等)；第5,223,263号(1993年6月29日,Hostetler等)；第5,256,641号(1993年10月26日,Yatvin等)；第5,411,947号(1995年5月2日,Hostetler等)；第5,463,092号(1995年10月31日，Hostetler等)；第5,543,389号(1996年8月6日,Yatvin等)；第5,543,390号(1996年8月6日，Yatvin等)；第5,543,391号(1996年8月6日，Yatvin等)；和第5,554,728号(1996年9月10日，Basava等)，所有的内容在此一并引入作为参考。外国专利中公开了可与本发明的核苷连接的亲脂性取代基或亲脂性制剂的申请包括：WO89/02733,WO90/00555,WO91/16920,WO91/18914,WO93/00910,WO94/26273,WO96/15132,EP0350287,EP93917054.4和WO91/19721。
也提供了芳基酯，特别是苯基酯。非限制性实例公开于DeLambertet al.,J.Med.Chem.37:498(1994)。也提供了邻位接有磷酸酯的含有羧酸酯的苯基酯。Khamnei and Torrence,J.Med.Chem.；39:4109-4115(1996)。具体而言，提供了苄基酯，其产生所述的母体化合物，在一些例子中使用在邻位或对位的取代基以加速水解。这一类前药的实例描述于Mitchellet al.,J.Chem.Soc.Perkin Trans.I2345(1992)；Brook,et al.,WO91/19721；andGlazier et al.,WO91/19721中。
也提供了环状和非环状膦酸酯。非限制性实例公开于Hunstonet al.,J.Med.Chem.27:440-444(1984)和Starrett et al.,J.Med.Chem.37:1857-1864(1994)中。此外,也提供了环状3',5'-磷酸酯。非限制性实例公开于Meier et al.,J.Med.Chem.22:811-815(1979)中。也提供了环状1',3'-丙基膦酸酯和磷酸酯，如一种含有稠合芳基环,即cyclosaligenyl酯的(Meier et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.7:99-104(1997))。也提供了制备未取代的单磷酸酯的环状1',3'-丙基酯(Farquhar et al.,J.Med.Chem.26:1153(1983)；Farquhar et al.,J.Med.Chem.28:1358(1985))。此外,提供了在C-1'上被新戊酰氧基(pivaloyloxy)甲氧基取代的环状1',3'-丙基酯(Freed et al.,Biochem.Pharmac.38:3193(1989)；Biller et al.,U.S.Pat.No.5,157,027)。
已知在体内通过氧化机制环状氨基磷酸酯切除。因此,在本发明一个实施方案中，提供了各种的取代的1',3'丙基环状氨基磷酸酯。非限制性实例公开于Zon,Progress in Med.Chem.19,1205(1982)中。此外,提供了许多2'-和3'-取代的前酯。2'-取代基包括甲基，二甲基，溴，三氟甲基，氯，羟基，和甲氧基；3'-取代基包括苯基，甲基，三氟甲基，乙基，丙基，异-丙基，和环己基。也提供了各种的1'-取代的类似物。
也提供了含磷的环状酯化合物。非限制性实例描述于如下：
·[1]磷酸的二和三酯，报道于Nifantyev et al.,Phosphorus,SulfurSilicon and Related Eelements,113:1(1996)；Wijnberg et al.,EP-180276Al；
·[2]三价磷酸酯。Kryuchkov et al.,Izv.Akad.Nauk SSSR,Ser.Khim.6:1244(1987)。一些被要求保护的用于不对称合成左旋多巴前体的化合物。Sylvain et al.,DE3512781A1；
·[3]氨基磷酸酯。Shih et al.,Bull.Inst.Chem.Acad.Sin,41:9(1994)；Edmundson et al.,J.Chem.Res.Synop.5:122(1989)；和
·[4]磷酸酯。Neidlein et al.,Hetreocycles35:1185(1993).
进一步地，公开了适合的环状氨基磷酸酯前药的美国和国际专利申请的非限制性实例包括：Metabasis Therapeutics,Inc的Erion等的美国专利第6,312,662号；WO99/45016；WO00/52015；WO01/47935；和WO01/18013。特别地，提供了如下式表示的前药:
其中：
·通过额外的3-5个原子将V和Z连接在一起以形成含有5-7个原子的环状基团,任选含有1个杂原子,其被连接在碳原子上的羟基,酰氧基,烷氧基羰氧基,或芳氧基羰氧基取代，该碳原子与连接到磷原子的两个氧原子有三个原子的距离；或
·通过额外的3-5个原子将V和Z连接在一起以形成环状基团，可选含有1个杂原子，其被稠合到在连接于磷原子的氧的β和γ位的芳基上的；
·通过额外的3个碳原子将V和W连接在一起以形成任选取代的含有6个碳原子的环状基团，并被选自羟基,酰氧基,烷氧基羰氧基,烷基硫代羰氧基和芳氧基羰氧基取代基取代,该取代基连接到所述的碳原子中的一个上，该碳原子与连接到磷原子的氧原子有三个原子的距离；
·通过额外的3-5个原子将Z和W连接在一起以形成环状基团,任选含有一个杂原子，且V应当是芳基,取代的芳基,杂芳基,或取代的杂芳基；
·通过额外的2-5个原子将W和W'连接在一起以形成环状基团，任选含有0-2个杂原子,且V应当是芳基,取代的芳基,杂芳基,或取代的杂芳基；
·Z选自-CHR2OH，-CHR2OC(O)R3，-CHR2OC(S)R3，-CHR2OC(S)OR3，-CHR2OC(O)SR3，-CHR2OCO2R3，-OR2，-SR2，-CHR2N3，-CH2芳基，-CH(芳基)OH，-CH(CH＝CR2 2)OH，-CH(C.ident.CR2)OH，-R2，-NR2 2，-OCOR3，-OCO2R3，-SCOR3，-SCO2R3，-NHCOR2，-NHCO2R3，-CH2NH芳基，-(CH2)p–OR12，和-(CH2)P-SR12；
·p是整数2或3；
·限制性条件是：
·a)V,Z,W,W'不全是-H；和
·b)当Z是-R2时，V，M和W'的至少之一不是-H，烷基，芳烷基，或脂环基；
·R2选自R3和-H；
·R3选自烷基，芳基，脂环基，和芳烷基；
·R12选自-H和低级酰基；
·M是生物学活性剂，其通过2',3'和/或5'-羟基连接到式I中的磷原子上。
Ⅴ.联合治疗或交替治疗
本发明的活性化合物可与其它的抗黄病毒或瘟病毒剂或具体而言是抗HCV剂联合给药或交替给药以治疗在此描述的任何一种病症。在联合治疗中，有效剂量的两种或更多种药剂被一起施用，而在交替或连续治疗中，有效剂量的每种药剂被连续或顺序地施用。剂量取决于该药物的吸收、失活和排泄率，也取决于其它本领域技术人员公知的因素。应注意的是剂量也应随着要缓解的疾病的严重性而有所变化。同时还应该理解，对于任何特定的患者而言，特定的给药方案和给药时间表应该根据个体的需要和施用或监督该组合物给药的人员的专业判断而随时进行调整。在一个优选的实施方案中，具有10-15μM或优选小于1-5μM的EC50的抗-HCV(或抗瘟病毒或抗黄病毒)化合物是所期望的。
已经认识到，在用抗病毒剂延长治疗一段时间后，会出现黄病毒、瘟病毒或HCV的抗药性变体。最普遍的抗药性是由于编码病毒复制的酶的基因发生突变所致。通过将所述化合物和第二种或第三种抗病毒化合物联合或交替给药，可以延长、增加或恢复药物抗病毒感染的效能，所述第二种和第三种抗病毒化合物能诱导与主要药物引起的突变不同的突变。或者，通过此类联合治疗或交替治疗，可改变所述药物的药代动力学、生物分布或其它参数。一般而言，相对于交替治疗，通常优选联合治疗，因为联合治疗对所述病毒同时产生多重胁迫作用。
任何在本发明背景中描述的抗病毒剂可与在说明书中描述的化合物用于联合治疗或交替治疗。
非限制性实例包括：
1)蛋白酶抑制剂
实例包括基于底物的NS3蛋白酶抑制剂(Attwoodet al,Antiviral peptidederivatives(抗病毒肽衍生物)，PCT WO98/22496，1998；Attwoodet al.,Antiviral Chemistry and Chemotherapy1999,10,259-273；Attwoodet al.,Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents(制备和使用作为一种抗病毒剂的氨基酸衍生物)，德国专利公开号DE19914474；Tunget al.,Inhibitiors of serine proteases,particularly hepatitis C virus NS3protease(丝氨酸蛋白酶，特别是丙型肝炎病毒NS3蛋白酶的抑制剂)，PCTWO98/17679)，包括α-酮酰胺和肼基脲(hydrazinoureas),和能终止亲电子试剂如硼酸或膦酸盐的抑制剂(Llinas-Brunet et al,Hepatitis C inhibitorpeptide analogues(丙型肝炎病毒抑制剂肽类似物)，PCT WO99/07734)；基于非底物的NS3蛋白酶抑制剂如2,4,6-三羟基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物(Sudo K.et al,Biochemical and Biophysical Research Communications,1997,238,643-647；Sudo K.et al.,Antiviral Chemistry and Chemotherapy,1998,9,186)，包括RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺上被14碳链取代，后者加工对苯氧基苯基。；和Sch68631,一种菲醌，是一种HCV蛋白酶的抑制剂(Chu M.et al.,Tetrahedron Letters37:7229-7232,1996)。
Sch351633,分离自灰黄青霉(Penicillium griseofulvum)，被确认为一种蛋白酶抑制剂(Chu M.等.,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters9:1949-1952)。Eglin c分离自水蛭，是几种丝氨酸蛋白酶如灰色链霉菌(S.Griseus)蛋白酶A和B、α-糜蛋白酶、糜蛋白酶和枯草杆菌蛋白酶潜在的抑制剂。Qasim M.A.et al.,Biochemistry36:1598-1607,1997。
公开了用于治疗HCV的蛋白酶抑制剂的美国专利包括，例如，Spruce等的美国专利第6,004,933号公开了一类用于抑制HCV肽链内切酶2的半胱氨酸蛋白酶抑制剂；Zhang等的美国专利第5,990,276号公开了丙型肝炎病毒NS3蛋白酶的合成抑制剂；Reyes等的美国专利第5,538,865号；Corvas International,Inc的WO02/008251及Schering Corporation的WO02/08187和WO02/008256。HCV抑制剂肽公开于Boehringer Ingelheim的美国专利第6,534,523号，6,410,531号和6,420,380号和Bristol MyersSquibb的WO02/060926中。作为HCV NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的二芳基肽公开于Schering Corporation的WO02/48172中。作为HCV NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的咪唑啉二酮(Imidazoleidinones)公开于ScheringCorporation的WO02/08198和Bristol Myers Squibb的WO02/48157中。Vertex Pharmaceuticals的WO98/17679和Bristol Myers Squibb的WO02/48116也公开了HCV蛋白酶抑制剂。
2)噻唑烷(Thiazolidines)衍生物，在采用NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物进行的反相HPLC测定中显示了相关的抑制作用(Sudo K.等,Antiviral Research,1996,32,9-18),特别是具有融合的被长链烷基取代的肉桂酰部分的化合物RD-1-6250,，以及RD46205和RD46193；
3)噻唑烷和N－苯甲酰苯胺(benzanilides)，其确认见Kakiuchi N.等.J.EBS Letters421,217-220；Takeshita N.等.,Analytical Biochemistry,1997,247,242-246；
4)菲醌(phenan-threnequinone)，其在SDS-PAGE和射线自显迹法测定中显示具有抗蛋白酶活性，通过从链霉菌(Streptomyces sp.)的发酵培养肉汤分离(Chu M.等.,Tetrahedron Letters,1996,37,7229-7232)，Sch68631以及Sch351633，分离自灰青霉菌(Penicillium griseofulvum)，在闪烁近似测定(SPA)中显示出活性(Chu M.等.,Bioorganic and MedicinalChemistry Letters9,1949-1952)；
5)解旋酶抑制剂(例如，Diana G.D.等,Compounds,compositions andmethods for treatment of hepatitis C，美国专利第5,633,358号；Diana G.D.等.,Piperidine derivatives,pharmaceutical compositions thereof and their usein the treatment of hepatitis C,PCT WO97/36554)；)
6)核苷聚合酶抑制剂和胶霉毒素(Ferrari R.等.Journal of Virology,1999,73,1649-1654),和天然产物浅蓝菌素(Lohmann V.等.,Virology,1998,249,108-118)；
7)反义硫代磷酸酯寡核苷酸(S-ODN)其与延伸入病毒的5’非编码区(NCR)(Alt M.等,Hepatology,1995,22,707-717),或包含NCR的3’端的核苷326-348以及位于HCV RNA的核心编码区的核苷371-388(Alt M.等,Archives of Virology,1997,142,589-599；Galderisi U.等,Journal of CellularPhysiology,1999,181,251-257))的序列互补；)
8)依赖于IRES的翻译的抑制剂(Ikeda N等,Agent for the preventionand treatment of hepatitis C,(用于预防和治疗丙型肝炎的药剂),日本专利公开号JP-08268890；Kai Y.等,Prevention and treatment of viral diseases,(病毒性疾病的预防和治疗),日本专利公开号JP-10101591)；
9)核酶，如抗核酸酶核酶(Maccjak D.J.等,Hepatology1999,30,摘要995)和那些公开于Barber等的美国专利第6,043,077号和Draper等的美国专利第5,869,253号和5,610,054号中的内容；和
10)核苷类似物也被开发用于治疗黄病毒科病毒感染。
11)在Idenix Pharmaceuticals的国际申请号WO01/90121和WO01/92282中描述的任何化合物；
12)其它的揭示了使用某些核苷类似物治疗丙型肝炎病毒的专利申请包括：BioChem Pharma,Inc.(现在为Shire Biochem,Inc.)提交的PCT/CA00/01316(WO01/32153；2000年11月3日提交)和PCT/CA01/00197(WO01/60315；2001年2月19日提交)；Merck&Co.,Inc.提交的PCT/US02/01531(WO02/057425；2002年1月18日提交)和PCT/US02/03086(WO02/057287；2002年1月18日提交),Roche提交的PCT/EP01/09633(WO02/18404；2001年8月21日公开),和Pharmasset,Ltd的PCT公开号WO OIT9246(2001年4月13日提交),WO02/32920(2001年10月18日提交)和WO02/48165。
13)Emory University的PCT公开号WO99/43691,标题为"2'-氟代核苷"公开了使用某些2'-氟代核苷治疗HCV。
14)其它的各种化合物包括：1-氨基-烷基环己烷(Gold等美国专利第6,034,134号),烷基脂质(Chojkier等美国专利第5,922,757号),维生素E和其它抗氧化剂(Chojkier等美国专利第5,922,757号),鲨烯，金刚烷胺、胆汁酸(Ozeki等美国专利第5,846,964号),N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸,(Diana等美国专利第5,830,905号),苯二碳酰胺(Diana等美国专利第5,633,388号),多聚腺苷酸衍生物(Wang等美国专利第5,496,546号),2',3'-二脱氧肌苷(Yarchoan等美国专利第5,026,687号),苯并咪唑(Colacino等美国专利第5,891,874号),植物抽提物(Tsai等美国专利第5,837,257号,Omer等美国专利第5,725,859号,和美国专利第6,056,961号),和哌啶(piperidenes)(Diana等美国专利第5,830,905号)。
15)当前处于临床前或临床开发中的用于治疗丙型肝炎病毒的其它化合物，包括：Schering-Plough的白细胞介素-10,Interneuron的IP-501,Vertex的Merimebodib(VX-497),Endo Labs Solvay的(金刚烷胺),RPI的Idun Pharma的IDN-6556,XTL的XTL-002,Chiron的HCV/MF59,NABI的(丙型肝炎病毒免疫球蛋白),ICN/RIBAPHARM的ICN/RIBAPHARM的Sci Clone的(胸腺素α-1),Sci Clone的胸腺素和聚乙二醇化干扰素,Maxim的(二盐酸组胺),Vertex/EliLilly的VX950/LY570310,Isis PHARMACEUTICAL/ELAN的ISIS14803,Idun Pharmaceuticals Inc.的IDN-6556,AKROS Pharma的JTK003,Boehringer Ingelheim的BILN-2061,Roche的CellCept(霉酚酸吗啉乙酯),Tularik的T67,一种β-微管蛋白抑制剂,Innogenetics的针对E2的治疗疫苗,Fujisawa Healthcare,Inc的FK788,IdB1016(Siliphos,口服水飞蓟素-磷酸噻吡二胺phytosome(oral silybin-phosphatdylcholine phytosome)),ViroPharma/Wyeth的RNA复制抑制剂(VP50406),Intercell的治疗疫苗,Epimmune/Genencor的治疗疫苗,Anadys的IRES抑制剂,Anadys的ANA245和ANA246,Avant的免疫疗法(Therapore),Corvas/Schering的蛋白酶抑制剂,Vertex的解旋酶抑制剂,Trimeris的融合抑制剂,CellExSys的T细胞疗法,Biocryst的聚合酶抑制剂,PTC Therapeutics的靶向RNA化学,Immtech,Int的双阳离子(Dication),Agouron的蛋白酶抑制剂,Chiron/Medivir的蛋白酶抑制剂,AVI BioPharma的反义疗法,Hybridon的反义疗法,Aethlon Medical的血液清洁剂(hemopurifier),Merix的治疗疫苗,Bristol-Myers Squibb/Axys的蛋白酶抑制剂,Tripep的Chron-VacC,一种治疗疫苗,United Therapeutics的UT231B,Genelabs Technologies的蛋白酶、解旋酶和聚合酶抑制剂,Immusol的IRES抑制剂,RigelPharmaceuticals的R803,InterMune的(干扰素αcon-1),Viragen的(天然干扰素),Human Genome Sciences的Ares-Serono的(β-1a干扰素),BioMedicine的ω-干扰素,Amarillo Biosciences的口服α-干扰素,InterMune的γ-干扰素、τ-干扰素和γ-1b干扰素。
Ⅵ.药物组合物
通过在可药用载体或稀释剂存在的条件下给患者施用有效量的活性化合物或药学上可接受的前药或它们的盐，可治疗被瘟病毒、黄病毒、HCV或具有任何其它在此描述的病症或通过RNA依赖的RNA病毒聚合酶复制的其它生物体感染的宿主包括人，或达到治疗任何在此描述的病症的目的。所述活性物质可以通过任何适当的途径，例如，经口、肠胃外、静脉、经皮、皮下或局部，以液体或固体形式施用。
对于瘟病毒，黄病毒或HCV感染而言，所述化合物的优选剂量约为每公斤体重每天1-50mg，优选1-20mg，更通常为患者每公斤体重每天0.1-约100mg。优选更低的剂量，例如每公斤体重每天0.5-100mg，0.5-50mg，0.5-10mg或0.5-5mg剂量。甚至更低的剂量也是有效地，因此该范围可包括每公斤体重每天0.1-0.5mg。可药用盐和前药的有效剂量范围可基于待释放的母体核苷的重量来计算可药用盐前药。如果所述盐或前药本身具有活性的话，那么可以如上述用所述盐或前药的重量或通过本领域技术人员已知的其他方法估计有效剂量。
所述化合物可以任何适当剂量单位方便地予以施用，包括但不限于每剂量单位中含有7-3000mg,优选70-1400mg活性化合物。50-1000mg的口服剂量通常很方便,包括以50，100，200，250，300，400，500，600，700，800，900或1000mg的一种或多种剂量。优选更低的剂量，例如10-100或1-50mg。预期的剂量也可为0.1-50mg或0.1-20mg或0.1-10.0mg。此外，在通过非口服途径，如通过注射或吸入的情况下，可使用更低的剂量。
理想的是以下面方式施用的活性成分，即使该活性化合物的血浆峰值浓度约为0.2-70μM，优选约1.0-10μM。该目标可通过如静脉注射0.1-5％活性成分的溶液，任选为盐溶液，或以施用活性成分的药丸来达到。
药物组合物中活性化合物的浓度取决于该药物的吸收、失活和排泄率，也取决于其它本领域技术人员公知的因素。应注意的是剂量也应随着要缓解的疾病的严重性而有所变化。同时还应该理解，对于任何特定的患者而言，特定的给药方案应该根据个体的需要和施用或监督该组合物给药的人员的专业判断而随时进行调整，而且前述的浓度范围仅仅是示例性的，并不意欲限制所要求保护的组合物的范围或实施。可以是一次性施用所述活性成分，也可以将其分为数个小剂量以不同的时间间隔施用。
所述活性化合物的优选给药方式为经口给药。口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的载体。可以将其装入明胶胶囊中，也可以将其压制成片剂。用于经口给药治疗时，可将活性化合物与赋形剂混合并以片剂、锭剂或胶囊形式使用。组合物中也可以加入药学上可配伍的粘合剂、和/或佐剂。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可含有任何下列成分或类似性质的化合物：粘合剂如微晶纤维素、黄芪胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如藻酸，Primogel或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂如胶体二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或调味剂如薄荷油，水杨酸甲酯或橙类调味剂(orange flavoring)。当所述单位剂型为胶囊时，除上述类型物质外，还可含有液体载体如脂肪油。此外，单位剂型还可含有各种可改变该剂型的物理形式的其他物质，例如糖包衣物、虫胶或其他肠包衣剂。
也可以将所述化合物作为酏剂(elixir)、悬浮剂、糖浆剂、圆片(wafer)、咀嚼胶等组分施用。除所述活性成分外，糖浆剂可含有作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、染料和着色剂及调味剂。
也可以将所述化合物或其药学上可接受的前药或盐与其他不影响它们的期望作用的活性物质、或者与能补充该期望作用的物质混合，这些物质如抗生素、抗真菌剂、抗炎剂或其他抗病毒剂，包括其他的核苷化合物。用于肠胃外、皮内、皮下或局部使用的溶液或悬浮液可包括如下组分：无菌稀释剂如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及用于调节浸透压的试剂，如氯化钠或葡萄糖。母体制剂可装入安瓿、一次性注射器或多剂量的玻璃或塑料小瓶中。
如果通过静脉注射给药，优选的载体是生理盐水或磷酸盐缓冲液(PBS)。
在一个优选实施方案中，将所述活性化合物与可保护该化合物不从体内快速消除的载体一起制备为制剂，这些载体如控释制剂，包括植入物和微囊递药系统。可以采用可生物降解的和生物相容的聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。对于本领域技术人员而言，制备此类制剂的方法是显而易见的。上述物质可购自AlzaCorporation。
脂质体悬浮剂(包括靶向侵染细胞的具有病毒抗原的单克隆抗体的脂质体)也是优选的可药用载体。可以根据本领域技术人员已知的方法，如描述于美国专利第4,522,811号(在此全文一并引入作为参考)的方法，制备这样的制剂。例如，通过将适当的脂质(如硬脂酰磷脂乙醇胺、硬脂酰磷脂酰胆碱、arachadoyl磷脂酰胆碱和胆固醇)溶于无机溶剂中，然后蒸发并在容器表面形成干燥的脂质薄膜以制备脂质体制剂。随后向容器中加入所述活性或其单磷酸酯、二磷酸酯和/或三磷酸酯衍生物的水溶液。接着用手旋转容器使脂质物质与容器表面脱离并使脂质聚集体分散，由此形成脂质体悬浮剂。
Ⅶ.活性化合物的制备方法
可通过本领域已知的任何方法来合成本发明的核苷。具体而言，通过使适当改性的糖的烷基化、接着糖基化或先使核苷糖基化再烷基化，可以完成本发明的核苷的合成。如下非限制性实施方案阐明了获得本发明的核苷的一些常规方法。
A.1'-C-支链核苷的常规合成方法
通过以下之一的常规方法，可以制备如下结构的1'-C-支链核糖核苷：
其中，碱基，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，Y，W1，W2，W3，X，X1，X2和X3如本文中所定义。
1)由内酯改性获得
该方法的关键原料为适当取代的内酯。所述内酯可以购买获得，也可以通过任何已知的方法，包括标准差向异构、取代和环化技术制备。根据本领域技术人员众所周知的方法，如在Greene et al.Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Second Edition,1991中教导的那样，可以用适当的保护基团、优选酰基或甲硅烷基对所述内酯进行任选保护。然后使所述保护的内酯与适当的偶合试剂，如有机金属碳亲核试剂(如格氏试剂、有机锂、二烷基铜锂或在TBAF中的R6-SiMe3)，在适当的非质子溶剂中、在适当的温度下偶合，得到1'-烷基化糖。
然后根据本领域技术人员众所周知的方法，如在Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides Plenum Press,1994中教导的那样，使任选活化的糖偶合在碱基上。例如，在适当的溶剂中、适合的温度下，采用路易斯酸，如四氯化锡、四氯化钛或三氟甲磺酸三甲硅酯，使酰化的糖偶合在甲硅烷基化的碱基上。
随后，根据本领域技术人员众所周知的方法，如在Greene et al.Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Second Edition,1991中教导的那样，可以用适当的保护基团、优选酰基或甲硅烷基对所述内酯进行任中教导的那样，对核苷进行脱保护。
在一个具体的实施方案中，1'-C-支链核糖核苷是理想的。流程1展示了核糖核苷的合成方法。或者，脱氧核糖核苷也是理想的。为获得这些核苷，可根据本领域技术人员众所周知的方法，如在Greene et al.Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Second Edition,1991中教导的那样，对形成的核糖核苷进行任选保护，然后用适当的还原剂还原2'-OH。任选地，对所述2'-羟基进行活化以有助于其还原；即通过Barton还原反应。
流程1
2.1'-C-支链核苷的其他的制备方法
该方法的关键原料为适当取代的己糖。所述己糖可以购买获得，也可以通过任何已知的方法，包括标准差向异构(如碱处理)、取代和偶合技术制备。可以对所述己糖进行选择性保护以得到适当的六呋喃糖。如在Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides,Plenum Press,1994中教导的那样。
可以将1'-羟基任选活化为适当的离去基团，如分别通过酰化或卤化活化为酰基或卤素。然后，通过本领域技术人员众所周知的方法，如在Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides,Plenum Press,1994中教导的那样，使任选活化的糖偶合于碱基上。例如，在适当的溶剂中、适合的温度下，采用路易斯酸，如四氯化锡、四氯化钛或三氟甲磺酸三甲硅酯，使酰化的糖偶合在甲硅烷基化的碱基上。或者，在三氟甲磺酸三甲硅酯存在下，使卤代糖偶合在甲硅烷基化的碱基上。
如果所述1'-CH2-OH被保护，那么可根据本领域众所周知的方法对其进行选择性脱保护。将产生的伯羟基官能化以得到各种C-支链核苷。例如。用适当的还原剂，将伯羟基还原为甲基。或者,在还原前对羟基进行活化以有助于其还原，即通过Barton还原反应。在另一个实施方案中，首先将伯羟基氧化为醛，然后使其与碳亲核试剂(如格氏试剂、有机锂、二烷基铜锂或在TBAF中的R6-SiMe3)在适当的非质子溶剂中、在适当的温度下偶合。
在一个具体的实施方案中，1'-C-支链核糖核苷是理想的。流程2展示了核糖核苷的合成方法。或者，脱氧核糖核苷是理想的。为获得这些核苷，可根据本领域技术人员众所周知的方法，如在Greene et al.Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Second Edition,1991中教导的那样，对形成的核糖核苷进行任选保护，然后用适当的还原剂还原2'-OH。任选地，对所述2'-羟基进行活化以有助于其还原；即通过Barton还原反应。
流程2
此外，根据相同的常规方法(1或2)，采用相应的L-糖或核苷L-对映体作为原料，可以制备本发明化合物相应的L-对映体。
B.2'-C-支链核苷的常规合成方法
通过以下之一的常规方法，可以制备如下结构的2'-C-支链核糖核苷：
其中，碱基，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，Y，W1，W2，W3，X，X1，X2和X3如本文中所定义。
1.用适当改性的糖使核碱(nucleobase)糖基化获得
该方法的关键原料为具有适当的离去基团(LG)，如酰基或卤素取代的具有2'-OH和2'-H的适当取代的糖。所述糖可以购买获得，也可以通过任何已知的方法，包括标准差向异构、取代、氧化和还原技术制备。然后，在适当的温度下、在可相容的溶剂中，采用适当的氧化剂对该取代的糖进行氧化，得到2'-改性的糖。可能的氧化剂为琼斯试剂(铬酸和硫酸的混合物)、科林(Collins)试剂(二吡啶Cr(VI)氧化物)、Corey氏试剂(氯代铬酸吡啶鎓)、重铬酸吡啶鎓、酸式重铬酸盐(acid dichromate)、高锰酸钾、MnO2、四氧化钌、相转移催化剂，如铬酸或聚合物负载的高锰酸钾、Cl2-吡啶、H2O2-钼酸铵、NaBrO2-CAN、NaOCl的HOAc溶液、亚铬酸铜、氧化铜、阮内镍、乙酸钯、米尔文-庞道夫-沃莱试剂(Meerwin-Pondorf-Verley)(叔丁醇铝和另一种酮)和N-溴代琥珀酰亚胺。
接着使有机金属碳亲核试剂(如格氏试剂、有机锂、二烷基铜锂或在TBAF中的R6-SiMe3)与所述酮在适当的非质子溶剂中、在适当的温度下偶合，产生2'-烷基化糖。然后根据本领域技术人员众所周知的方法，如在Greene et al.Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Second Edition,1991中教导的那样，任选用适当的保护基团、优选用酰基或甲硅烷基对该烷基化的糖进行保护。
随后根据本领域技术人员众所周知的方法，如在Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides,Plenum Press,1994中教导的那样，使任选不的糖偶合在碱基上。例如，在适当的溶剂中、适合的温度下，采用路易斯酸，如四氯化锡、四氯化钛或三氟甲磺酸三甲硅酯，使酰化的糖偶合在甲硅烷基化的碱基上。或者,在三氟甲磺酸三甲硅酯存在下，使卤代糖偶合在甲硅烷基化的碱基上。
随后，根据本领域技术人员众所周知的方法，如在Greene et al.Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Second Edition,1991中教导的那样，对核苷进行脱保护。
在一个具体实施方案中，2'-C-支链核糖核苷是理想的。流程3展示了核糖核苷的合成方法。或者，脱氧核糖核苷是理想的。为获得这些核苷，可根据本领域技术人员众所周知的方法，如在Greene et al.Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Second Edition,1991中教导的那样，对形成的核糖核苷进行任选保护，然后用适当的还原剂还原2'-OH。任选地，对所述2'-羟基进行活化以有助于其还原；即通过Barton还原反应。
流程3
2.预形成的核苷的改性
该方法的关键原料为具有2'-OH和2'-H的适当取代的核苷。所述核苷可以购买获得，也可以通过任何已知方法，包括标准偶合技术制备。然后根据本领域技术人员众所周知的方法，如在在Greene et al.Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Second Edition,1991中教导的那样，任选用适当的保护基团、优选地用酰基或甲硅烷基对该核苷进行保护。
随后在适当的温度下，在可相容的溶剂中，采用适当的氧化剂对该适当保护的核苷进行氧化，得到2'-改性的糖。可能的氧化剂为琼斯试剂(铬酸和硫酸的混合物)、科林试剂(二吡啶Cr(VI)氧化物)、Conrey氏试剂(氯代铬酸吡啶鎓)、重铬酸吡啶鎓、酸式重铬酸盐(acid dichromate)、高锰酸钾、MnO2、四氧化钌、相转移催化剂，如铬酸或聚合物负载的高锰酸钾、Cl2-吡啶、H2O2-钼酸铵、NaBrO2-CAN、NaOCl的HOAc溶液、亚铬酸铜、氧化铜、阮内镍、乙酸钯、米尔文-庞道夫-沃莱试剂(Meerwin-Pondorf-Verley)(叔丁醇铝和另一种酮)和N-溴代琥珀酰亚胺。
随后，根据本领域技术人员众所周知的方法，如在Greene et al.Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Second Edition,1991中教导的那样，对核苷进行脱保护。
在一个具体实施方案中，2'-C-支链核糖核苷是理想的。流程4展示了核糖核苷的合成方法。或者，脱氧核糖核苷是理想的。为获得这些核苷，可根据本领域技术人员众所周知的方法，如在Greene et al.Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Second Edition,1991中教导的那样，对形成的核糖核苷进行任选保护，然后用适当的还原剂还原2'-OH。任选地，对所述2'-羟基进行活化以有助于其还原；即通过Barton还原反应。
流程4
在本发明另一个实施方案中，L-对映体是理想的。因此，根据与前述相同的常规方法，采用相应的L-糖或核苷L-对映体作为起始原料，可以制备本发明化合物相应的L-对映体。
C.3'-C-支链核苷的常规合成
通过以下之一的常规方法，可以制备如下结构的3'-C-支链核糖核苷：
其中，碱基，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，Y，W1，W2，W3，X，X1，X2和X3如本文中所定义。
1.用适当改性的糖进行核碱糖基化
该方法的关键原料为具有适当的离去基团(LG)，如酰基或卤素取代的具有3'-OH和3'-H的适当取代的糖。所述糖可以购买获得，也可以通过任何已知的方法，包括标准差向异构、取代、氧化和还原技术制备。然后，在适当的温度下、在可相容的溶剂中，采用适当的氧化剂对该取代的糖进行氧化，得到3'-改性的糖。可能的氧化剂为琼斯试剂(铬酸和硫酸的混合物)、科林(Collins)试剂(二吡啶Cr(VI)氧化物)、Conrey氏试剂(氯代铬酸吡啶鎓)、重铬酸吡啶鎓、酸式重铬酸盐(acid dichromate)、高锰酸钾、MnO2、四氧化钌、相转移催化剂，如铬酸或聚合物负载的高锰酸钾、Cl2-吡啶、H2O2-钼酸铵、NaBrO2-CAN、NaOCl的HOAc溶液、亚铬酸铜、氧化铜、阮内镍、乙酸钯、米尔文-庞道夫-沃莱(Meerwin-Pondorf-Verley)试剂(叔丁醇铝和另一种酮)和N-溴代琥珀酰亚胺。
接着使有机金属碳亲核试剂(如格氏试剂、有机锂、二烷基铜锂或在TBAF中的R6-SiMe3)与所述酮在适当的非质子溶剂中、在适当的温度下偶合，产生3'-C-支链糖。然后根据本领域技术人员众所周知的方法，如在Greene et al.Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Second Edition,1991中教导的那样，任选用适当的保护基团、优选用酰基或甲硅烷基对该烷基化的糖进行保护。
随后根据本领域技术人员众所周知的方法，如在Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides,Plenum Press,1994中教导的那样，使任选保护的糖偶合在碱基上。例如，在适当的溶剂中、适合的温度下，采用路易斯酸，如四氯化锡、四氯化钛或三氟甲磺酸三甲硅酯，使酰化的糖偶合在甲硅烷基化的碱基上。或者,在三氟甲磺酸三甲硅酯存在下，使卤代糖偶合在甲硅烷基化的碱基上。
此后，根据本领域技术人员众所周知的方法，如在Greene et al.Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Second Edition,1991中教导的那样，对核苷进行脱保护。
在一个具体实施方案中，3'-C-支链核糖核苷是理想的。流程5展示了核糖核苷的合成方法。或者，脱氧核糖核苷是理想的。为获得这些核苷，可根据本领域技术人员众所周知的方法，如在Greene et al.Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Second Edition,1991中教导的那样，对形成的核糖核苷进行任选保护，然后用适当的还原剂还原2'-OH。任选地，对所述2'-羟基进行活化以有助于其还原；即通过Barton还原反应。
流程5
2.预形成的核苷的改性
该方法的关键原料为具有3'-OH和3'-H的适当取代的核苷。所述核苷可以购买获得，也可以通过任何已知方法，包括标准偶合技术制备。然后根据本领域技术人员众所周知的方法，如在Greene et al.Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Second Edition,1991中教导的那样，任选用适当的保护基团、优选地用酰基或甲硅烷基对该核苷进行保护。
随后在适当的温度下，在可相容的溶剂中，采用适当的氧化剂对该适当保护的核苷进行氧化，得到2'-改性的糖。可能的氧化剂为琼斯试剂(铬酸和硫酸的混合物)、科林试剂(二吡啶Cr(VI)氧化物)、Conrey氏试剂(氯代铬酸吡啶鎓)、重铬酸吡啶鎓、酸式重铬酸盐(acid dichromate)、高锰酸钾、MnO2、四氧化钌、相转移催化剂，如铬酸或聚合物负载的高锰酸钾、Cl2-吡啶、H2O2-钼酸铵、NaBrO2-CAN、NaOCl的HOAc溶液、亚铬酸铜、氧化铜、阮内镍、乙酸钯、米尔文-庞道夫-沃莱试剂(叔丁醇铝和另一种酮)和N-溴代琥珀酰亚胺。
此后，根据本领域技术人员众所周知的方法，如在Greene et al.Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Second Edition,1991中教导的那样，对核苷进行脱保护。
在一个具体实施方案中，3'-C-支链核糖核苷是理想的。流程6展示了核糖核苷的合成方法。或者，脱氧核糖核苷是理想的。为获得这些核苷，可根据本领域技术人员众所周知的方法，如在Greene et al.Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Second Edition,1991中教导的那样，对形成的核糖核苷进行任选保护，然后用适当的还原剂还原2'-OH。任选地，对所述2'-羟基进行活化以有助于其还原；即通过Barton还原反应。
流程6
在本发明的另一个实施方案中,L-对映体是理想的。因此，根据与前述相同的常规方法，采用相应的L-糖或核苷L-对映体作为起始原料，可以制备本发明化合物相应的L-对映体。
D.4'-C-支链核苷的常规合成方法
通过以下之一的常规方法，可以制备如下结构的4'-C-支链核糖核苷：
其中，碱基，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，Y，W1，W2，W3，X，X1，X2和X3如本文中所定义。
1.由戊二醛(pentodialdo)-呋喃糖改性获得
该方法的关键原料为适当取代的戊二醛(pentodialdo)-呋喃糖。所述戊二醛(pentodialdo)-呋喃糖可以购买获得，也可以通过任何已知的方法，包括标准差向异构、取代和环化技术制备。
在一个优选的实施方案中，所述戊二醛(pentodialdo)-呋喃糖制备自适当取代的己糖。所述己糖可以购买获得，也可以通过任何已知的方法，包括标准差向异构(如碱处理)、取代和偶合技术制备。所述己糖可以是呋喃糖形式，也可以通过任何本领域已知的方法被环化，如在TownsendChemistry of Nucleosides and Nucleotides,Plenum Press,1994中教导的那样，优选通过选择性保护所述己糖，以得到适当的六呋喃糖。
随后在适当的温度下，在可相容的溶剂中，采用适当的氧化剂对六呋喃糖的4'-羟甲基进行氧化，得到4'-醛-改性的糖。可能的氧化剂为Swern试剂、琼斯试剂(铬酸和硫酸的混合物)、科林试剂(二吡啶Cr(VI)氧化物)、Conrey氏试剂(氯代铬酸吡啶鎓)、重铬酸吡啶鎓、酸式重铬酸盐(acid dichromate)、高锰酸钾、MnO2、四氧化钌、相转移催化剂，如铬酸或聚合物负载的高锰酸钾、Cl2-吡啶、H2O2-钼酸铵、NaBrO2-CAN、NaOCl的HOAc溶液、亚铬酸铜、氧化铜、阮内镍、乙酸钯、米尔文-庞道夫-沃莱试剂(叔丁醇铝和另一种酮)和N-溴代琥珀酰亚胺，尽管在室温下、在苯/吡啶混合物中优选使用H3PO4、DMSO和DCC。
此后，根据本领域技术人员众所周知的方法，如在Greene et al.Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Second Edition,1991中教导的那样，可以用适当的保护基团、优选酰基或甲硅烷基对所述戊二醛(pentodialdo)-呋喃糖进行任选保护。接着在存在碱的条件下，如氢氧化钠，所述被保护的戊二醛(pentodialdo)-呋喃糖能与适合的亲电子烷基、卤代-烷基(即CF3)、链烯基或炔基(即烯丙基)偶合，得到4'-烷基化的糖。或者，在存在碱的条件下，如氢氧化钠，所述被保护的戊二醛(pentodialdo)-呋喃糖能与相应的羰基、如甲醛偶合，接着在适当的极性溶剂下，如二噁烷，在适当的温度下，其能被适当的还原剂还原，得到4'-烷基化的糖。在一个实施方案中，使用PhOC(S)Cl、DMAP,优选在室温下在乙腈中，接着通过在甲苯中ACCN和TMSS回流处理，进行还原。
随后根据本领域技术人员众所周知的方法，如在Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides,Plenum Press,1994中教导的那样，使任选活化的糖偶合在碱基上。例如，在适当的溶剂中、适合的温度下，采用路易斯酸，如四氯化锡、四氯化钛或三氟甲磺酸三甲硅酯，使酰化的糖偶合在甲硅烷基化的碱基上。
此后，根据本领域技术人员众所周知的方法，如在Greene et al.Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Second Edition,1991中教导的那样，对核苷进行脱保护。
在一个具体实施方案中，4'-C-支链核糖核苷是理想的。流程6展示了核糖核苷的合成方法。或者，脱氧核糖核苷是理想的。为获得这些核苷，可根据本领域技术人员众所周知的方法，如在Greene et al.Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Second Edition,1991中教导的那样，对形成的核糖核苷进行任选保护，然后用适当的还原剂还原2'-OH。任选，对所述2'-羟基进行活化以有助于其还原；即通过Barton还原反应。
在本发明另一个实施方案中，L-对映体是理想的。因此,根据与前述相同的常规方法，采用相应的L-戊二醛(pentodialdo)-呋喃糖作为起始原料，可以制备本发明化合物相应的L-对映体。
E.2'和/或3'-前药的常规合成方法
该方法的关键起始原料是适当取代的1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷。所述支链核苷可以购买获得，也可以通过任何已知的方法，包括本文中公开的技术制备。然后根据本领域技术人员众所周知的方法，如在Greene et al.Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Second Edition,1991中教导的那样，任选用适当的保护基团、优选地用甲硅烷基对该支链核苷进行保护。接着在适当的质子或非质子溶剂中、在适合的温度下，所述被保护的支链核苷可以与适合的酰基供体，如酰氯和/或酰酐偶合，得到1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷的2'和/或3'前药。或者,接着在适当的非质子溶剂中、在适当的温度下，任选用一种适当的偶合剂，所述保护的支链核苷可以与适当的酰基，如羧酸，如链烷酸和/或氨基酸残基偶合，得到1',2',3'或4'-支链β-D或β-L核苷的2'和/或3'前药。可能的偶合剂是任何有助于偶合的试剂，包括但不限于，具有三苯基膦或各种碳二亚胺的Mitsunobu试剂(如二异丙基偶氮二羧酸酯和二乙基偶氮二羧酸酯)。
例如，在回流的乙腈-苯混合物中，使用酰基氯可以酯化简单氨基-乙醇(参见如下的流程7：Synthetic Communications,1978,8(5),327-333；在此一并引入作为参考)。或者，使用一种酐进行酯化，其在J Am.Chem.Soc.,1999,121(24),5661-5664中所描述的，其在此一并引入作为参考。参见图2、3和4。
流程7
下列实施例通过示例的方式对本发明加以说明。对于本领域普通技术人员而言，应理解的是这些实施例并不能限制本发明和无需背离本发明的精神和范围可得到在细节上的变化。
实施例1：通过6-氨基-9-(1-脱氧-β-D-呋喃阿洛酮糖基(psicofuranosyl))嘌呤制备1'-C-甲基核糖腺嘌呤
在Mel-temp II设备上测定熔点，该熔点是未校正的。在Bruker400AMX波谱仪上，用400MHz的1H NMR和100MHz的13C NMR，以TMS作为内标记录NMR谱。化学位移(δ)表示为百万分率(ppm)，信号表示为s(单峰),d(双峰),t(三重峰),q(四重峰),m(多重峰),或bs(宽单峰)。在Nicolet510P傅立叶变化红外(FT-IR)光谱仪上测定红外(IR)光谱。在Micromass Autospec高分辨率质谱仪上记录质谱。在购自Analtech Co的Uniplates(硅胶)上进行薄层色谱(TLC)分析。使用硅胶-60(220-440目)进行快速柱层析或使用硅胶G(TLC级别,>440目)进行真空快速层析。由Beckman DU650分光光度计获得紫外(UV)光谱。在Atlantic Microlab,Inc.,Norcross,GA或Galbraith Laboratories,Inc.,Knoxville,TN中进行元素分析。用装有Model600控制器、Model996光电二极管阵列探测器和Model717plus自动进样器的Waters HPLC系统(Millipore Corporation,Milord,MA)进行高效液相色谱(HPLC)分析。Millennium2010软件被用于系统控制、数据采集和处理。一种手性偏振(chiralyser polarimetric)探测器，Perkin-Elmer Model241MC旋光计(Wilton,CT)被用于测定旋光度。
合成1'-C-甲基核糖-8-甲基腺嘌呤
所述目标化合物也可根据公开的方法(J.Farkas,and F.Sorm,“Nucleicacid components and their analogues.XCIV.Synthesis of6-amino-9-(1-deoxy-β-D-psicofurannosyl)purine”Collect.Czech.Chem.Commun.1967,32,2663-266；J.Farkas",Collect.Czech.Chem.Commun.1966,31,1535)制备。(流程8)。
流程8
在类似的方法中，但是采用适当的糖和嘌呤碱基，可以制备下列式XXIV的核苷：
其中，R1，R2，R3，X1，X2和Y为在此所定义。
或者，使用适当的糖和嘧啶碱基，可以制备下列式XXV的核苷：
其中，R1，R2，R3，X1，X2和Y为在此所定义。
或者，使用适当的糖和嘧啶或嘌呤碱基，可以制备下列式XXVI的核苷：
其中，R1，R2，R3，R6，X和碱基为在此所定义。
或者,使用适当的糖和嘧啶或嘌呤碱基，可以制备下列式XXVII的核苷：
其中，R1，R2，R6，X和碱基为在此所定义。
或者,使用适当的糖和嘧啶或嘌呤碱基，可以制备下列式XXVIII的核苷：
其中，R1，R2，R6，X和碱基为在此定义。
或者,使用适当的糖和嘧啶或嘌呤碱基，可以制备下列式XXIX的核苷：
其中，R1，R6，R7，R8，X，R9，R10和碱基为在此所定义。
实施例2：制备2'-C-甲基核糖-8-甲基腺嘌呤
所述目标化合物可根据公开的方法(R.E.Harry-O'kuru,J.M.Smith,and M.S.Wolfe,“A short,flexible route toward2'-C-branchedribonucleosides”,J.Org.Chem.1997,62,1754-1759)制备。(流程9)。
流程9
(a)Dess-Martin periodinane；(b)MeMgBr/TiCl4；(c)BzCl,DMAP,Et3N；(d)双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，N6-苯甲酰基腺嘌呤,TMSOTf；(e)NH3/MeOH
所述2'-支链核苷的3'-前药可根据公开的方法(Syntetic Communications,1978,8(5),327-333；J.Am.Chem.Soc.,1999,121(24),5661-5664)制备。或者,所述2'-支链核苷可被没有保护地酯化(流程9b)。碳酰二咪唑(377mg,2.33mmol)加入到15ml的N-(叔-丁氧基羰基)-L-缬氨酸(507mg,2.33mmol)的无水四氢呋喃溶液中。所述混合物在20℃下搅拌1小时，在50℃下搅拌10分钟，接着加入到4-氨基-L-(3,4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮(500mg,1.95mmol)、4-(二甲氨基)吡啶(25mg,0.195mmol)、三乙胺(5mL)的无水N,N-二甲基甲酰胺溶液中(10mL)，也在50℃下搅拌。所述反应混合物在50℃下搅拌1小时，接着用HPLC检测。HPLC分析表明了除副产物之外，52％的产物是所需的酯，17％的产物是起始原料。当与BOC-缬氨酸(BOC-Val)偶合时，所述4-氨基-1-(3,4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮的3'-OH趋向于选择性反应。
在类似的方法中，但采用适当的糖和嘌呤碱基，可以制备下列式XXX的核苷：
其中，R1，R2，R3，X1，X2和Y为在此所定义。
或者，使用适当的糖和嘧啶碱基，可以制备下列式XXXI的核苷：
其中，R1，R2，R3，X1，X2和Y为在此定义。
或者，使用适当的糖和嘧啶或嘌呤碱基，可以制备下列式XXXII的核苷：
其中，R1，R2，R3，R6，X和碱基为在此所定义。
或者，使用适当的糖和嘧啶或嘌呤碱基，可以制备下列式XXXIII的核苷：
其中，R1，R2，R6，X和碱基为在此所定义。
或者，使用适当的糖和嘧啶或嘌呤碱基，可以制备下列式XXXIV的核苷：
其中，R1，R2，R6，X和碱基为在此所定义。
或者，使用适当的糖和嘧啶或嘌呤碱基，可以制备下列式XXXV的核苷：
其中，R1，R6，R7，R9，R10，X和碱基为在此所定义。
实施例3：制备3'-C-甲基核糖-8-甲基腺嘌呤
所述目标化合物可根据公开的方法(R.F.Nutt,M.J.Dickinson,F.W.Holly,and E.Walton,“Branched-chain sugar nucleosides.III.3’-C-methyladenine”,J.Org.Chem.1968,33,1789-1795)制备(流程10)。
流程10
(a)RuO2/NaIO4；(b)MeMgBr/TiCl4；(c)HCl/MeOH/H2O；(d)BzCl/嘧啶；(e)AcBr,HBr/AcOH；(f)氯汞基-6-苯甲酰氨基嘌呤；(g)NH3/MeOH。
以类似的方法，但采用适当的糖和嘌呤碱基，可以制备下列式XXXVI的核苷：
其中，R1，R2，R3，X1，X2和Y为在此所定义。
或者,使用适当的糖和嘧啶碱基，可以制备下列式XXXVII的核苷：
其中，R1，R2，R3，X1，X2和Y为在此所定义。
或者,使用适当的糖和嘧啶或嘌呤碱基，可以制备下列式XXXVIII的核苷：
其中，R1，R2，R3，R6，X和碱基为在此所定义。
或者,使用适当的糖和嘧啶或嘌呤碱基，可以制备下列式XXXIX的核苷：
其中，R1，R2，R6，X和碱基为在此所定义。
或者,使用适当的糖和嘧啶或嘌呤碱基，可以制备下列式XXXX的核苷：
其中，R1，R2，R6，X和碱基为在此所定义。
或者,使用适当的糖和嘧啶或嘌呤碱基，可以制备下列式XXXXI的核苷：
其中，R1，R6，R7，R8，R9，X和碱基为在此所定义。
实施例4：制备1-O-甲基-2,3-O-异亚丙基-β-D-呋喃核糖-(1)
所述目标化合物可根据公开的方法(Leonard,N.J.；Carraway,K.L.“5-Amino-5-deoxyribose derivatives.Synthese and use in the preparation of“reversed”nucleosides”J.Heterocycl.Chem.1966,3,485-489)制备。
50.0g(0.34mole)干燥的D-核糖在1.0L丙酮中的溶液、100mL2,2-二甲氧基丙烷、200mL含有20mL在0℃下用氯化氢饱和的甲醇的甲醇在室温下搅拌过夜。产生的溶液用嘧啶中和并减压蒸发。产生的油在400mL水和400mL二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷(400mL)萃取两次。合并的有机萃取液经硫酸钠干燥并减压蒸发。残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液：阶式梯度(stepwise gradient)的溶于二氯甲烷中的甲醇(1-2％)]得到黄糖浆状的纯的1(52.1g,75％)。H1-NMR(CDCl3)：δ5.00(s,1H,H-1),4.86(d,1H,H-2,J2-3＝5.9Hz),4.61(d,1H,H-3,J3-2＝5.9Hz),4.46(t,1H,H-4,J4-5＝2.7Hz),3.77-3.61(M,2H,H-5和H-5'),3.46(s,1H,OCH3),3.0-2.4(br s,1H,OH-5),1.51(s,3H CH3),1.34(s,3H CH3)；MS(matrix GT):FAB>0m/z173(M-OCH3)+。
实施例5：制备1-O-甲基-2,3-O-异亚丙基-β-D-戊二醛-呋喃核糖-(2)
所述目标化合物可根据公开的方法(Jones,G.H.；Moffatt,J.G.Oxidation of carbohydrates by the sulfoxide-carbodiimide and related methods.Oxidation with dicyclohexhylcarbodiimide-DMSO,diisopropylcarbodiimide-DMSO,acetic anhydride-DMSO,and phosphoruspentoxide-DMSO:in Methods in Carbohydrate Chemistry；Whisler,R.L.andMoffatt,J.L.Eds；Academic Press:New York,1972；315-322)制备。
化合物1用无水嘧啶共蒸发两次。二环己基碳二亚胺(DCC,137.8g,0.67mol)加入到1(68.2g,0.33mole)的无水苯(670mL)、DMSO(500mL)和嘧啶(13.4mL)的溶液中。对于产生溶液，冷却至0℃，加入含无水结晶正磷酸(16.4g,0.167mmol)的无水DMSO(30mL)溶液。在氩保护气氛下，该混合物在0℃下搅拌1.5小时和在室温下搅拌18小时，用乙酸乙酯(1000mL)稀释。加入草酸二水合物(63.1g,038mol)的DMSO(30mL)溶液，在室温下搅拌反应混合物1小时，然后过滤除去沉淀的二环己脲(DCU)。滤液减压浓缩至约600mL体积并用碳酸氢钠饱和水溶液(400mL)中和。加入盐水(200mL)，和用乙酸乙酯(4×1000mL)萃取有机层。合并的有机层浓缩至约2000mL体积,在经硫酸钠干燥和减压蒸发之前，用碳酸氢钠饱和水溶液(2×700mL)和盐水(2×700mL)洗涤。一小部分的粗提残留物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液:氯仿/乙醚,8:2]，得到浅黄色固体状的2的结构。1H-NMR(CDCl3):δ9.61(s,1H,H-5),5.12(s,1H,H-1),5.08(d,1H,H-2,J2-3＝5.9Hz),4.53(d,1H,H-3,J3-2＝6.0Hz),4.51(s,1H,H-4),3.48(s,1H,OCH3),1.56(s,3H CH3),1.36(s,3H CH3)；MS(matrix GT):FAB>0m/z203(M+H)+,171(M-OCH3)+。
实施例6：制备4-C-羟甲基-1-O-甲基-2,3-O-异亚丙基-β-D-呋喃核糖-(3)
所述目标化合物可根据公开的方法(Leland,D.L.；Kotick,M.P.“Studies on4-C-(hydroxymethyl)pentofuranoses.Synthesis of9-[4-C-(hydroxymethyl)-a-L-threo-pentofuranosyl]adenine”Carbohydr.Res.1974,38,C9-C11；Jones,G.H.；Taniguchi,M.；Tegg,D.；Moffatt,J.G.“4'-substituted nucleosides。5.Hydroxylation of nucleoside5'-aldehydes”J.Org.Chem.1979,44,1309-1317；Gunic,E.；Girardet,J.-L.；Pietrzkowski,Z.；Esler,C.；Wang,G.“Synthesis and cytotoxicity of4'-C-and5'-C-substitutedToyocamycins”Bioorg.Med.Chem.2001,9,163-170)制备。
向上述获得的粗提原料(2)和37％甲醛(167mL)的二噁烷溶液(830mL)中添加氢氧化钠(2N,300mL)。混合物在室温下搅拌4小时并通过添加Dowex50W X2(H+型)进行中和。树脂过滤后，用甲醇洗涤，接着合并的滤液浓缩干燥并与无水乙醇共蒸发数次。通过过滤除去无水乙醇中沉淀产生的甲酸钠,滤液浓缩干燥，残留物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液:阶式梯度的溶于氯仿的甲醇(0-4％)]，得到纯的3(42.2g,54％来自1),其从环己胺中再结晶。Mp＝94-95(dec.)(lit.94-96.5；97-98:Refs:3,4),1H-NMR(DMSO-d6):δ4.65(s,1H,H-1),4.44-4.37(m,3H,H-2,H-3和OH-6),4.27(t,1H,OH-5,J＝5.6Hz,J＝6.0Hz),3.42-3.34(m,2H,H-5和H-6)3.29(dd,1H,H-5',J5'-OH＝5.4Hz,J5-5'＝11.4Hz),3.11(dd,1H,H-6',J6'-OH＝5.7Hz,J6-6'＝10.9Hz),3.03(s,3H,OCH3),1.48(s,3H CH3),1.05(s,3H CH3)；MS(matrixGT):FAB>0m/z469(2M+H)+,235(M+H)+,203(M-OCH3)+FAB<0m/z233(M-H)-。
实施例7：制备6-O-单甲氧基三苯甲基-4-C-羟甲基-1-O-甲基-2,3-O-异亚丙基-β-D-呋喃核糖-(4)
所述目标化合物可根据公开的方法(Gunic,E.；Girardet,J.-L.；Pietrzkowski,Z.；Esler,C.；Wang,G.“Synthesis and cytotoxicity of4'-C-and5'-C-substituted Toyocamycins”Bioorg.Med.Chem.2001,9,163-170)制备。
在+4℃下，向3(41.0g,175mmol)的嘧啶溶液(700ml)中添加部分二对甲氧三苯甲基氯(60.5g,178mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时。在加入甲醇后，该反应混合物被浓缩(200ml)，接着用乙酸乙酯(2L)溶解。有机层用5％碳酸氢钠水溶液、水洗涤并经硫酸钠干燥，接着蒸干。通过硅胶柱层析纯[洗脱液:乙酸乙酯/己烷15/85]，得到糖浆状的纯的4(63.0g,68％)。1H-NMR(CDCl3):δ7.5-6.9(m,13H,MMTr),4.89(s,1H,H-1),4.72-4.62(m,3H,H-2,H-3和OH-5),3.82(dd,1H,H-5,J5-OH＝5.5Hz,J5-5'＝10.5Hz),3.79(s,6H,OCH3),3.54(dd,1H,H-5',J5'-OH＝4.9Hz,J5'-5＝10.5Hz),3.31(s,3H,OCH3),3.24(d,1H,H-6,J6'-6＝9.2Hz),3.13(d,1H,H-6',J6'-6＝9.2Hz),1.24(s,3H CH3),1.15(s,3H CH3)；MS(matrix GT):FAB>0m/z303(DMTr)+。
实施例8：制备5-O-苯甲酰基-4-C-羟甲基-1-O-甲基-2,3-O-异亚丙基-β-D-核糖-呋喃糖-(5)
所述目标化合物可根据公开的方法(Gunic,E.；Girardet,J.-L.；Pietrzkowski,Z.；Esler,C.；Wang,G.“Synthesis and cytotoxicity of4'-C-and5'-C-substituted Toyocamycins”Bioorg.Med.Chem.2001,9,163-170)制备。
在氩气氛下，向4(2.51g,4.68mmol)的无水嘧啶溶液(37mL)中添加苯甲酰氯(1.09mL,9.36mmol)，反应混合物在室温下搅拌13小时。接着冷却到0℃并用冰水(100mL)使反应停止。水层用二氯甲烷(3□200mL)萃取。合并的有机层用碳酸氢钠饱和水溶液(2×150mL)、水(1×150mL)洗涤，接着经硫酸钠干燥并减压蒸发。残留物在80％乙酸(70.2mL)中溶解，混合物在室温下搅拌3小时并浓缩干燥。通过硅胶柱层析纯化[洗脱液:氯仿]，得到糖浆状的纯的5(1.40g,88％)。1H-NMR(CDCl3):δ8.1-7.4(m,5H,C6H5CO),5.08(s,1H,H-1),4.77(dd,2H,H-2和H-3,J＝6.1Hz,J＝8.2Hz),4.51(q,2H,H-5和H-5',J＝11.5Hz,J5-5'＝23.8Hz),3.91(t,2H,H-6和H-6',J＝12.3Hz),4.38(s,1H,OCH3),2.2-1.8(brs,1H,OH-6),1.57(s,3H CH3),1.38(s,3H CH3)；MS(matrix GT):FAB>0m/z677(2M+H)+,339(M+H)+,307(M-OCH3)+,105(C6H5CO)+FAB<0m/z121(C6H5CO2)-。
实施例9：制备5-O-苯甲酰基-4-C-甲基-1-O-甲基-2,3-O-异亚丙基-β-D-呋喃核糖-(6)
所述目标化合物可根据公开的方法(Gunic,E.；Girardet,J.-L.；Pietrzkowski,Z.；Esler,C.；Wang,G.“Synthesis and cytotoxicity of4'-C-and5'-C-substituted Toyocamycins”Bioorg.Med.Chem.2001,9,163-170)制备。
在室温下搅拌5(37.6g,0.111mol)、4-二甲氨基吡啶(DMAP,40.7g,0.333mol)和苯氧基硫代羰酰氯的无水乙腈溶液(1000mL)1小时并浓缩干燥。残留物溶解在二氯甲烷(500mL)中，接着在经硫酸钠干燥、减压蒸发和与无水甲苯共蒸发数次前，用0.2M盐酸(2x500mL)和水(500mL)洗涤。粗提物溶解在无水甲苯(880mL)和三(三甲基甲硅烷基)硅烷(TMSS,42.9mL,0.139mol)中，接着添加1,1'-偶氮二(环己胺腈)(ACCN,6.8g,27.8mmol)。反应混合物回流搅拌45分钟,接着冷却至室温并减压浓缩。生成的残留物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液:阶式梯度的溶于石油醚的乙醚(5-20％)]，得到黄色糖浆状的纯的6(26.4g,74％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ8.0-7.5(m,5H,C6H5CO),4.85(s,1H,H-1),4.63(dd,2H,H-2和H-3,J＝6.1Hz,J＝11.6Hz),4.24(d,1H,H-5,J5-5'＝11.1Hz),4.10(d,1H,H-5',J5'-5＝11.1Hz),3.17(s,1H,OCH3),1.38(s,3H CH3),1.30(s,3H CH3),1.25(s,3H CH3)；MS(matrix GT):FAB>0m/z291(M-OCH3)+,105(C6H5CO)+FAB<0m/z121(C6H5CO2)-。
实施例10：制备5-O-苯甲酰基-4-C-甲基-1,2,3-O-乙酰基-α,β-D-呋喃核糖-(7)
化合物6(22.5g,70mmol)悬浮于80％无水乙酸溶液(250mL)中。溶液在100℃下加热3小时。接着使溶液体积减半并与无水乙醇及嘧啶共蒸发。油状的残留物溶解在嘧啶(280mL)中，接着冷却至0℃。加入乙酸酐(80mL)和4-二甲氨基-嘧啶pyridine(500mg)。反应混合物在室温下搅拌3小时，接着减压浓缩。残留物用乙酸乙酯(1L)溶解，接着用碳酸氢钠饱和水溶液、1M盐酸和水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并减压蒸发。残留物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液:阶式梯度的溶于石油醚中的乙醚(30-40％)]，得到浅黄色糖浆状的纯的7(16.2g,60％)。小部分的原料通过硅胶柱层析再纯化[相同的洗脱液:体系]，以分离α和β端基异构体。
α端基异构体：1H-NMR(DMSO-d6):δ8.1-7.5(m,5H,C6H5CO),6.34(pt,1H,H-1,J＝2.4Hz,J＝2.1Hz),5.49(m,2H,H-2和H-3),4.33(q,2H,H-5和H-5',J＝11.6Hz,J＝18.7Hz),2.15(s,3H,CH3C02),2.11(s,3H,CH3C02),2.07(s,3H,CH3C02),1.37(s,3H,CH3)；MS(matrix GT):FAB>0m/z335(M-CH3C02 -)+,275(M-CH3C02 -+H)+,105(C6H5CO)+,43(CH3CO)+FAB<0m/z121(C6H5CO2)-,59(CH3CO2)-。
β端基异构体:1H-NMR(DMSO-d6):δ8.1-7.5(m,5H,C6H5CO),5.99(s,1H,H-1),5.46(d,1H,H-2,J2-3＝5.3HZ),5.30(d,1H,H-2,J2-3＝5.3Hz),4.39(d,1H,H-5,J5-5'＝11.7HZ),4.19(d,1H,H-5',J5'-5＝11.7Hz),2.10(s,3H,CH3C02),2.06(s,3H,CH3C02),2.02(s,3H,CH3C02),1.30(s,3H,CH3)；MS(matrix GT):FAB>0m/z335(M-CH3C02 -)+,275(M-CH3C02 -+H)+,105(C6H5CO)+,43(CH3CO)+FAB<0m/z121(C6H5CO2)-,59(CH3CO2)-。
实施例11：制备O-6-二苯氨基甲酰基-N2-异丁酰基-9-(2,3-二-O-乙酰基-5-O-苯甲酰基-4-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-8-甲基鸟嘌呤-(18)
向O-6-二苯氨基甲酰基-8-甲基-N2-异丁酰基鸟嘌呤的无水甲苯悬浮液(20mL)中添加N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1.92ML,7.9mmol)。反应混合物回流加热1小时。化合物7(1.55g,3.93mmol)溶解于甲苯(10mL)中，接着加入三甲基甲硅烷基三氟-甲磺酸酯(TMSTF)(915mL,4.72mmol)。混合物回流加热30分钟。接着溶液冷却至室温并用5％碳酸氢钠水溶液中和。用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物。有机相用5％碳酸氢钠水溶液(150mL)和水(2x150mL)洗涤。有机层经过硫酸钠干燥并蒸干。残留物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液:阶式梯度的溶于石油醚中的乙醚(70-90％)]，得到18。
实施例12：制备9-(4-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-8-甲基鸟嘌呤-(19)
所述目标化合物可以根据来自18的公开的方法(Waga,T.；Nishizaki,T.；Miyakawa,I.；Orhui,H.；Meguro,H.“Synthesis of4’-C-methylnucleosides”Biosci.Biotechnol.Biochem.1993,57,1433-1438)制备。
18的甲醇氨水溶液(在-10℃下预饱和)(20mL)在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，残留物在二氯甲烷(60mL)和水(60mL)之间分配。水层用二氯甲烷(2×60mL)洗涤，减压浓缩。残留物通过RP18柱层析纯化[洗脱液：水/乙腈95/5]，得到19。
实施例13：9-(2,3-二-O-乙酰基-5-O-苯甲酰基-4-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-8-甲基腺嘌呤-(20)
7(1.10g,2.79mmol)的无水乙腈(50ml)溶液用8-甲基腺嘌呤和四氯化锡(SnCl4,660μL,5.58mmol)处理，并在室温下搅拌过夜。减压浓缩溶液，并用氯仿(100mL)稀释，接着用冷的碳酸氢钠饱和水溶液(100ml)处理。混合物经C盐过滤，接着用热氯仿洗涤沉淀物体。合并滤液，用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤,经硫酸钠干燥，减压蒸发。残留物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液:阶式梯度溶于二氯甲烷中的甲醇(3-5％)]，获得20。
实施例14：制备9-(4-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-8-甲基腺嘌呤-(21)
所述目标化合物可根据来自20的公开的方法(Waga,T.；Nishizaki,T.；Miyakawa,I.；Orhui,H.；Meguro,H.“Synthesis of4’-C-methylnucleosides”Biosci.Biotechnol.Biochem.1993,57,1433-1438)制备。
20的甲醇氨水溶液(在-10℃下预饱和)(50mL)在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，残留物在二氯甲烷(100mL)和水(100mL)之间分配。水层用二氯甲烷(2x100mL)洗涤，减压浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液：阶式梯度的溶于乙酸乙酯中的甲醇(10-30％)]，得到21。
在一个类似的方法中，但是采用适当的糖和嘌呤碱基，可以制备下列式XXXXII的核苷：
其中，R1，R2，R3，X1，X2和Y为在此所定义。
实施例15：制备1-(5-O-苯甲酰基-4-C-甲基-2,3-O-乙酰基-β-D-核糖呋喃基)-6-甲基尿嘧啶-(8)
6-甲基尿嘧啶的悬浮液用六甲基二硅烷(HMDS,21mL)和催化量的硫酸铵回流处理17小时。在冷却至室温后，混合物减压蒸发，获得无色油状的残留物，残留物用无水1,2-二氯乙烷(7.5mL)稀释。向生成的溶液中添加7(0.99g,2.51mmol)的无水1,2-二氯乙烷(14mL)溶液，接着添加三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSTf,0.97mL,5.02mmol)。在氩气氛下，溶液在室温下搅拌2.5小时，接着用氯仿(150mL)稀释，用同样体积的碳酸氢钠饱和水溶液和最后用水(2×100mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥，接着减压蒸发。生成的残留物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液:阶式梯度的溶于氯仿中的甲醇(0-2％)]，获得纯的8。
实施例16：制备1-(4-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-6-甲基尿嘧啶-(9)
所述目标化合物可根据来自8的公开的方法(Waga,T.；Nishizaki,T.；Miyakawa,I.；Orhui,H.；Meguro,H.“Synthesis of4’-C-methylnucleosides”Biosci.Biotechnol.Biochem.1993,57,1433-1438)制备。
8的甲醇氨水溶液(在-10℃下预饱和)(27mL)在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，残留物在二氯甲烷(40mL)和水(40mL)之间分配。水层用二氯甲烷(2×40mL)洗涤，减压浓缩，与无水乙醇共蒸发数次。从无水乙醇/甲醇混合物中重结晶，得到9。
实施例17：制备1-(5-O-苯甲酰基-4-C-甲基-2,3-O-乙酰基-β-D-核糖呋喃基)-4-硫代-6-甲基-尿嘧啶-(10)
在氩气氛下，将Lawesson氏试剂(926mg,2.29mmol)加入到8的无水1,2-二氯乙烷溶液(65mL)中，接着反应混合物回流搅拌过夜。减压蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液:(1-2％)阶式梯度的甲醇氯仿溶液]，得到10。
实施例18：制备1-(4-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-硫代-6-甲基尿嘧啶-(11)
10的甲醇氨水溶液(在-10℃下预饱和)(27mL)在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，残留物在二氯甲烷(40mL)和水(40mL)之间分配。水层用二氯甲烷(2×40mL)洗涤,减压浓缩。粗提物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液:(5-7％)阶式梯度的甲醇二氯甲烷溶液]，得到11，冻干。
实施例19：制备1-(4-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-6-甲基胞嘧啶,盐酸型-(12)
在100℃下、在不锈钢压力罐中，化合物11用甲醇氨水溶液(在-10℃下预饱和)(12mL)处理3小时，接着冷却至室温。减压蒸发溶剂，残留物在二氯甲烷(40mL)和水(40mL)之间分配。水层用二氯甲烷(2×40mL)洗涤，减压浓缩。粗提物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液：二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵65:30:5]。收集的级分在无水乙醇(6.3mL)中减压蒸发。向溶液中添加2N盐酸溶液(1.5mL)，接着在被减压浓缩之前搅拌混合物。重复该过程两次，从无水乙醇中沉淀12。
实施例20：制备1-(5-O-苯甲酰基-4-C-甲基-2,3-O-乙酰基-β-D-核糖呋喃基)-6-甲基胸腺嘧啶-(13)
6-甲基胸腺嘧啶的悬浮液用六甲基二硅烷(HMDS,17mL)和催化量的硫酸铵回流处理过夜。在冷却至室温后，混合物减压蒸发，获得无色油状的残留物，该残留物用无水1,2-二氯乙烷溶液(6mL)稀释。向生成的溶液中加入7(1.0g,2.53mmol)的无水1,2-二氯乙烷溶液(14mL)，接着加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSTf,0.98mL,5.06mmol)。在氩保护气氛下，溶液在室温下搅拌5小时，接着用氯仿(150mL)稀释，用同样体积的碳酸氢钠饱和溶液和最后用水(2×100mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥，接着减压蒸发。产生的粗提物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液:2％甲醇的氯仿溶液]，获得纯的13。
实施例21：制备1-(4-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-6-甲基胸腺嘧啶-(14)
所述目标化合物可根据来自13的公开的方法(Waga,T.；Nishizaki,T.；Miyakawa,I.；Orhui,H.；Meguro,H.“Synthesis of4’-C-methylnucleosides”Biosci.Biotechnol.Biochem.1993,57,1433-1438)制备。
13的甲醇氨水溶液(在-10℃下预饱和)在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，残留物在二氯甲烷(60mL)和水(60mL)之间分配。水层用二氯甲烷(2×60mL)洗涤,减压浓缩，并与无水乙醇共蒸发数次。从甲醇中重结晶，得到14。
实施例22：制备1-(5,2,3-三-O-乙酰基-4-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-6-甲基胸腺嘧啶-(15)
14的无水嘧啶溶液(7.4mL)用乙酸酐(1.2mL)处理，并在室温下搅拌3小时。减压蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液:(0-5％)阶式梯度的甲醇二氯甲烷溶液]，得到15。
实施例23：制备1-(5,2,3-三-O-乙酰基-4-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-硫代-6-甲基胸腺嘧啶-(16)
在氩气氛下，将Lawesson氏试剂(119mg,0.29mmol)加入到15的无水1,2-二氯乙烷溶液(11mL)中，接着反应混合物回流搅拌过夜。减压蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液:(1-2％)阶式梯度的甲醇氯仿溶液]，得到16。
实施例24：制备1-(4-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-甲基-6-甲基胞嘧啶-(17)，盐酸型
在100℃下、在不锈钢压力罐中，化合物16用甲醇氨水溶液(在-10℃下预饱和)处理3小时，接着冷却至室温。减压蒸发溶剂，残留物在二氯甲烷(30mL)和水(30mL)之间分配。水层用二氯甲烷(2×30mL)洗涤,减压浓缩。粗提物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液:20％甲醇二氯甲烷溶液]，得到17。该化合物在EtOH100(1.5mL)中溶解，用2N盐酸溶液(0.3mL)处理，在被减压浓缩之前，搅拌混合物。重复该过程两次，从无水乙醇中沉淀17。
或者,使用适当的糖和嘧啶碱基，可以制备下列式XXXXIII的核苷：
其中，R1，R2，R3，X1，X2和Y为在此所定义。
或者,使用适当的糖和嘧啶或嘌呤碱基，可以制备下列式XXXXIV的核苷：
其中，R1，R2，R3，R6，X和碱基为在此所定义。
或者,使用适当的糖和嘧啶或嘌呤碱基，可以制备下列式XXXXV的核苷：
其中，R1，R2，R6，X和碱基为在此所定义。
或者,使用适当的糖和嘧啶或嘌呤碱基，可以制备下列式XXXXVI的核苷：
其中，R1，R2，R6，X和碱基为在此所定义。
或者,使用适当的糖和嘧啶或嘌呤碱基，可以制备下列式XXXXVII的核苷：
其中，R1，R6，R7，R8，R9，R10，X和碱基为在此所定义。
Ⅷ.生物学测定方法
许多测定方法可以用于测定受试化合物抗病毒的能力。下列实施例中描述了其中一些生物学测定方法。
实施例25：抗黄病毒或瘟病毒活性
化合物通过抑制黄病毒或瘟病毒聚合酶、通过抑制复制周期中需要的其他酶或通过其他途径，可以显示抗黄病毒或瘟病毒的活性。
核苷磷酸化为活性三磷酸酯的测定
为测定所述化合物在细胞中的代谢机制，获得自American TypeCulture Collection(Rockville,MD)的HepG2细胞，该细胞生长在225cm2组织培养瓶中的补充有非必需氨基酸和1％青霉素-链霉素的基本必需培养基中，每3天更换一次培养基并每周将细胞传代一次。在与30ml胰蛋白酶-EDTA接触10分钟并用培养基连续洗涤3次，贴壁单层细胞脱离后，将合并的HepG2细胞以每孔2.5×106个细胞的浓度接种于6孔培养板中，与10μM[3H]标记的活性化合物(500dpm/pmol)接触一定时间。将这些细胞保持于37℃、5％CO2环境中。于选定的时间点，用冰冷的磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤细胞3次。将细胞沉积物与60％甲醇一起在-20℃下孵育过夜、接着用20μL冷甲醇在冰浴中提取1小时，从而提取细胞内活性化合物及其代谢物。然后合并提取物，在过滤的空气流轻轻吹拂下干燥，于-20℃储存至进行HPLC分析。
在猕猴中的生物利用度测定
在研究开始前1周，经手术向猕猴体内植入留置(chronic)静脉导管和皮下静脉入口(VAP)，以利于血液收集和进行体格检查，包括血液学和血清化学评价，记录体重。每次给予各只猴(共6只)的活性化合物中约含有250μCi的[3H]，即以10mg/kg的剂量以5mg/ml的浓度给予。经过静脉快速注射给药(3只猴，IV)，或经过口管饲法给药(3只猴，PO)。在每次给药之前对每只给药注射器进行称重，以确定给予的制剂的量，。在指定的时间间隔(大约在给药前18-0小时、给药后0-4、4-8和8-12小时)，通过盘收集器(pan catch)收集尿样并进行处理。同样，在指定的时间间隔(在给药前、给药后0.25、0.5、1、2、3、6、8、12和24小时)，通过所述留置静脉导管和VAP或在留置静脉导管方法不可行的情况下通过外周血收集血样。对血样和尿样进行分析，得到峰浓度(Cmax)、达到峰浓度的时间(Tmax))))、曲线下面积(AUC)、剂量浓度半衰期(T1/2)、清除率(CL)、稳态容积和分布(Vss)和生物利用度(F)。
骨髓毒性测定
由正常健康志愿者收集人骨髓细胞，根据Sommadossi J-P,Carlisle R.在“Toxicity of3'-azido-3'-deoxythymidine and9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine for normal human hematopoieticprogenitor cells in vitro”Antimicrobial Agents and Chemotherapy1987；31:452-454；和Sommadossi J-P,Schinazi RF,Chu CK,Xie M-Y在“Comparison of cytotoxicity of the(-)-and(+)-enantiomerof2',3'-dideoxy-3'-thiacytidine in normal humanbone marrow protenitor cells”Biochemical Pharmacology1992；44:1921-1925中所述的方法，通过Ficoll-Hypaque梯度离心分离单核细胞。采用双层软琼脂或甲基纤维素方法进行培养物的CFU-GM和BFU-E测定。用组织培养液稀释药物并过滤。于37℃、在湿化的含有5％CO2的空气环境中14-18天后，采用倒置显微镜对多于50个细胞的菌落进行计数。结果表示为与溶剂对照培养物相比，在药物存在下菌落形成抑制百分比。
线粒体毒性测定
采用上述方法，在12孔培养板中培养HepG2细胞，并根据Pan-ZhouX-R,Cui L,Zhou X-J,Sommadossi J-P,Darley-Usmer VM在“Differentialeffects of antiretroviral nucleoside analogs on mitochondrial function in HepG2cells”Antimicrob.Agents Chemother.2000；44:496-503的教导，将HepG2细胞与各种浓度的药物接触。与药物接触4天后，采用Boehringre乳酸测定试剂盒测定培养物中乳酸水平。根据血细胞计数器测定的细胞数目将乳酸水平归一化。
细胞毒性测定
将细胞以5×103-5×104/孔的量接种于96孔培养板的生长培养液中，在37℃、湿化的CO2(5％)环境中孵育过夜。然后加入含有药物的系列稀释液的新的生长培养液。孵育4天后，用50％TCA固定培养物，用硫代罗丹明B染色。在550nm处测定光密度。细胞毒性浓度以将细胞数目减少50％所需的浓度表示(CC50)。
细胞保护测定(CPA)
基本上根据Baginski,S.G.；Pevear,D.C.；SEIPEL,M.；Sun,S.C.C.；Benetatos,C.A.；Chunduru,S.K.；Rice,C.M.和M.S.在“Mechanism ofaction of a pestivirus antiviral compound”PNAS USA2000,97(14),7981-7986中所述的方法，进行该测定。在使用前24小时，将MDBK细胞(ATCC)接种于96孔培养板中(每孔4000个细胞)。以每个细胞0.02个噬斑形成单位的感染复数(MOI)用BVDV(NADL株,ATCC)感染后，向感染和未感染的细胞中加入受试化合物的系列稀释液，DMSO在培养液中的终浓度为0.5％。每种稀释液一式四份。调节细胞密度和接种的病毒，以保证细胞在整个试验过程中继续生长，并在感染四天后在未处理的对照组中达到90％以上病毒诱导的细胞破坏。四天后，用50％TCA固定培养板，并用罗丹明染色。在550nm处，采用读板仪读出各孔的光密度。将50％有效浓度(EC50)值定义为使病毒的细胞毒性作用减少50％的化合物的浓度。
空斑数降低测定
在完全相同的两块24孔培养板上，通过空斑数降低测定检测各种化合物的有效浓度。每孔用100PFU病毒对细胞单层进行感染。然后，向所述单层中加入受试化合物的MEM系列稀释液，所述MEM中补充有2％灭活血清和0.75％甲基纤维素。将培养物进一步于37℃孵育3天，接着用50％乙醇和0.8％结晶紫固定，洗涤并风干。接着对空斑进行计数测定获得90％病毒抑制所需要的浓度。
产量减少测定
在完全相同的两块24孔培养板上，通过产量减少测定检测各种使病毒负载减少6-log所需的化合物浓度。该测定根据Baginski,S.G.；Pevear,D.C.；Seipel,M.；Sun,S.C.C.；Benetatos,C.A.；Chunduru,S.K.；Rice,C.M.和M.S.Collett在“Mechanism of action of a pestivirus antiviralcompound”PNAS USA2000,97(14),7981-7986中所述的方法，进行测定，仅仅进行微小的改动。简而言之，在以每个细胞0.1个PFU的感染复数(MOI)用BVDV(NADL株)感染之前24小时，将MDBK细胞接种在24孔培养板中(每孔2×105个细胞)。向细胞中加入受试化合物的系列稀释液，DMSO在生长培养液中的终浓度为0.5％。每种稀释液一式三份。三天后，通过三个冻融循环使细胞培养物裂解(细胞单层和上清)，由空斑测定对病毒产量进行定量。简而言之，在使用前24小时，将MDBK细胞接种于6孔培养板上(每孔5x105个细胞)。用0.2ml受试溶胞产物接种细胞1小时，洗涤并用0.5％琼脂糖的生长培养基溶液铺层。三天后，用3.5％甲醛固定细胞单层，用1％结晶紫(w/v，在50％乙醇中的溶液)染色以观察空斑。计数空斑，测定病毒负载减少6-log的浓度。
实施例26：体外抗病毒活性
在下列细胞系中测试体外抗病毒活性：HIV感染的MT-4；Vero76,SARS感染的非洲绿猴肾细胞；牛病毒性腹泻病毒感染的BHK；脊髓灰质炎病毒Sabin1型感染的SB-1；柯萨奇病毒B-2,B-3,B-4和A-9感染的CVB-2,CVB-3,CVB-4,和CVA-9；和双链RNA病毒感染的REO-1。注释：BVDV＝牛病毒性腹泻病毒；YFV＝黄热病病毒；DENV＝登革热病毒；WNV＝西尼罗河病毒；CVB-2＝柯萨奇B-2病毒；SB-1＝Sabin1型脊髓灰质炎病毒；和REO＝双链RNA呼肠病毒。
β-D-2'-C-甲基-7-甲基-6-苯基-3,3a,5,8a-四氢-1,3,4,5,7a-戊-氮杂-s-indacen-8- 酮(化合物F)的CC 50 和EC 50 测试结果
β-D-2'-C-甲基-7-甲基-6-苯基-3,3a,5,8a-四氢-1,3,4,5,7a-戊-氮杂-s-indacen-8- 酮(化合物F)的CC 50 测试结果
前述申请人已经参照优选的实施方案对本发明进行了描述。但是，对于本领域技术人员而言，由前述对本发明进行的详细描述可以进行各种变化和改变也是显而易见的。

Claims (31)

1.式(IX)的化合物：
或其可药用盐，其中：
R1和R2独立地是H；磷酸根；直链、支链或环烷基；酰基；CO-烷基；CO-芳基；CO-烷氧基烷基；CO-芳氧基烷基；CO-取代的芳基；磺酸酯；苄基，其中苯基任选地被一个或多个取代基取代；烷基磺酰基；芳基磺酰基；芳烷基磺酰基；脂质；氨基酸；碳水化合物；肽；或胆固醇；
X是O；
碱基*是嘌呤或嘧啶碱基；
R12是C(Y3)3；
Y3是H；且
R13是氟。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2是H。
3.权利要求1的化合物，其中：
R1是H；磷酸根；直链、支链或环烷基；酰基；CO-烷基；CO-芳基；CO-烷氧基烷基；CO-芳氧基烷基；CO-取代的芳基；磺酸酯；苄基，其中苯基任选地被一个或多个取代基取代；烷基磺酰基；芳基磺酰基；芳烷基磺酰基；脂质；氨基酸；碳水化合物；肽；或胆固醇；且
R2是磷酸根；直链、支链或环烷基；酰基；CO-烷基；CO-芳基；CO-烷氧基烷基；CO-芳氧基烷基；CO-取代的芳基；磺酸酯；苄基，其中苯基任选地被一个或多个取代基取代；烷基磺酰基；芳基磺酰基；芳烷基磺酰基；脂质；氨基酸；碳水化合物；肽；或胆固醇。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中碱基*是胞嘧啶、尿嘧啶、鸟嘌呤、腺嘌呤或胸腺嘧啶。
5.权利要求1-4任一项的化合物或其可药用盐，其用于治疗被黄病毒科病毒感染的宿主的方法。
6.权利要求5所述用途的化合物，其中该是丙型肝炎。
7.权利要求5所述用途的化合物,
其中该方法包括将该化合物或其药学可接受的盐与第二种抗病毒剂联合或交替给药；或
其中该方法包括将该化合物或其药学可接受的盐与第二种或更多种抗病毒剂联合或交替给药。
8.权利要求7所述用途的化合物，其中该第二种抗病毒剂选自干扰素，利巴韦林，白细胞介素，NS3蛋白酶抑制剂，半胱氨酸蛋白酶抑制剂，菲醌，噻唑烷衍生物，噻唑烷，N-苯甲酰苯胺，菲醌，解旋酶抑制剂，聚合酶抑制剂，核苷酸类似物，胶霉毒素，浅蓝菌素，反义硫代磷酸酯寡聚脱氧核苷酸，依赖于IRES的翻译的抑制剂，和核酶。
9.权利要求8所述用途的化合物，其中该第二种抗病毒剂是干扰素。
10.权利要求9所述用途的化合物，其中该第二种抗病毒剂选自聚乙二醇化α-2a干扰素，αcon-1干扰素，天然干扰素，albuferon，β-1a干扰素，ω干扰素，α干扰素，γ干扰素，τ干扰素，δ干扰素和γ-1b干扰素。
11.权利要求5所述用途的化合物，其中该化合物或其可药用盐是剂量单位形式。
12.权利要求11所述用途的化合物，其中该剂量单位含有50-1000mg或0.1-50mg的该化合物。
13.权利要求11所述用途的化合物，其中该剂量单位是片剂或胶囊。
14.权利要求5所述用途的化合物，其中该宿主是人。
15.权利要求5所述用途的化合物，其中该化合物或其可药用盐是基本上纯的形式。
16.权利要求5所述用途的化合物，其中该化合物或其可药用盐至少90％的重量是β-D-异构体。
17.权利要求5所述用途的化合物，其中该化合物或其可药用盐至少95％的重量是β-D-异构体。
18.药物组合物，其包含可治疗黄病毒科病毒感染的有效量的权利要求1-4任一项的化合物或其可药用盐，所述化合物包含于可药用载体中。
19.权利要求18的药物组合物，其中该载体适于经口传递。
20.权利要求18的组合物，其中该黄病毒科病毒是丙型肝炎。
21.权利要求18的药物组合物，其中该化合物或其可药用盐是剂量单位形式。
22.权利要求21的组合物，其中该剂量单位含有0.1-50mg或50-1000mg的该化合物或其可药用盐。
23.权利要求21的组合物，其中该剂量单位是片剂或胶囊。
24.权利要求18的药物组合物,
进一步包含第二种抗病毒剂；或
进一步包含第二种或更多种抗病毒剂。
25.权利要求24的药物组合物，其中该第二种抗病毒剂选自干扰素，利巴韦林，白细胞介素，NS3蛋白酶抑制剂，半胱氨酸蛋白酶抑制剂，菲醌，噻唑烷衍生物，噻唑烷，N-苯甲酰苯胺，菲醌，解旋酶抑制剂，聚合酶抑制剂，核苷酸类似物，胶霉毒素，浅蓝菌素，反义硫代磷酸酯寡聚脱氧核苷酸，依赖于IRES的翻译的抑制剂，和核酶。
26.权利要求25的药物组合物，其中该第二种抗病毒剂是干扰素。
27.权利要求26的药物组合物，其中该第二种抗病毒剂选自聚乙二醇化α-2a干扰素，αcon-1干扰素，天然干扰素，albuferon，β-1a干扰素，ω干扰素，α干扰素，γ干扰素，τ干扰素，δ干扰素和γ-1b干扰素。
28.权利要求18的药物组合物，其中该化合物或其可药用盐是基本上纯的形式。
29.权利要求18的药物组合物，其中该化合物或其可药用盐至少90％的重量是β-D-异构体。
30.权利要求18的药物组合物，其中该化合物或其可药用盐至少95％的重量是β-D-异构体。
31.权利要求18的药物组合物，进一步包含适合于经口、肠胃外、吸入或静脉传递的可药用载体。
CN201410321326.4A 2002-06-28 2003-06-27 用于治疗黄病毒感染的修饰的2’和3’-核苷前药 Pending CN104193791A (zh)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39235002P 2002-06-28 2002-06-28
US39235102P 2002-06-28 2002-06-28
US60/392,351 2002-06-28
US60/392,350 2002-06-28
US46619403P 2003-04-28 2003-04-28
US60/466,194 2003-04-28
US47094903P 2003-05-14 2003-05-14
US60/470,949 2003-05-14

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA038205017A Division CN1761677A (zh) 2002-06-28 2003-06-27 用于治疗黄病毒感染的修饰的2'和3'－核苷前药

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104193791A true CN104193791A (zh) 2014-12-10

Family

ID=30003988

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2013100366386A Pending CN103319554A (zh) 2002-06-28 2003-06-27 用于治疗黄病毒感染的修饰的2’和3’-核苷前药
CN201410321246.9A Expired - Lifetime CN104163841B (zh) 2002-06-28 2003-06-27 用于治疗黄病毒感染的修饰的2’和3’-核苷前药
CNB038206900A Expired - Fee Related CN100348607C (zh) 2002-06-28 2003-06-27 用于治疗黄病毒科病毒感染的2’和3’－核苷前药
CN201410321326.4A Pending CN104193791A (zh) 2002-06-28 2003-06-27 用于治疗黄病毒感染的修饰的2’和3’-核苷前药
CN2013100374594A Pending CN103275159A (zh) 2002-06-28 2003-06-27 用于治疗黄病毒感染的修饰的2’和3’-核苷前药
CN2011102533933A Pending CN102424698A (zh) 2002-06-28 2003-06-27 用于治疗黄病毒感染的修饰的2’和3’-核苷前药

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2013100366386A Pending CN103319554A (zh) 2002-06-28 2003-06-27 用于治疗黄病毒感染的修饰的2’和3’-核苷前药
CN201410321246.9A Expired - Lifetime CN104163841B (zh) 2002-06-28 2003-06-27 用于治疗黄病毒感染的修饰的2’和3’-核苷前药
CNB038206900A Expired - Fee Related CN100348607C (zh) 2002-06-28 2003-06-27 用于治疗黄病毒科病毒感染的2’和3’－核苷前药

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2013100374594A Pending CN103275159A (zh) 2002-06-28 2003-06-27 用于治疗黄病毒感染的修饰的2’和3’-核苷前药
CN2011102533933A Pending CN102424698A (zh) 2002-06-28 2003-06-27 用于治疗黄病毒感染的修饰的2’和3’-核苷前药

Country Status (27)

Country Link
EP (3) EP2799442A1 (zh)
JP (7) JP2005533817A (zh)
KR (1) KR20050048544A (zh)
CN (6) CN103319554A (zh)
AP (1) AP2005003212A0 (zh)
AR (2) AR043101A1 (zh)
AU (1) AU2003247084B9 (zh)
BR (2) BR0312286A (zh)
CA (1) CA2490191C (zh)
CY (2) CY1115417T1 (zh)
DE (1) DE14169110T1 (zh)
DK (1) DK1523489T3 (zh)
ES (1) ES2469569T3 (zh)
HK (3) HK1204624A1 (zh)
IL (1) IL165893A0 (zh)
MA (1) MA27375A1 (zh)
MX (1) MXPA04012709A (zh)
MY (1) MY140819A (zh)
NO (3) NO330755B1 (zh)
PE (3) PE20040636A1 (zh)
PL (1) PL374831A1 (zh)
PT (1) PT1523489E (zh)
RS (1) RS114004A (zh)
RU (1) RU2483075C2 (zh)
TW (3) TW200500375A (zh)
UY (3) UY27874A1 (zh)
WO (1) WO2004002999A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111995649A (zh) * 2020-04-09 2020-11-27 瀚海新拓(杭州)生物医药有限公司 一种蝶啶酮核苷酸类似物及其药物组合物、制备方法和医药用途

Families Citing this family (148)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
CN1315862C (zh) 2000-05-26 2007-05-16 艾登尼科斯（开曼）有限公司 处理黄病毒和瘟病毒的方法和组合物
US6875751B2 (en) 2000-06-15 2005-04-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides
CN103319554A (zh) * 2002-06-28 2013-09-25 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗黄病毒感染的修饰的2’和3’-核苷前药
US7323449B2 (en) 2002-07-24 2008-01-29 Merck & Co., Inc. Thionucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
DE10238722A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse
ATE442375T1 (de) 2002-10-31 2009-09-15 Metabasis Therapeutics Inc Cytarabin-monophosphate prodrugs
EP1576138B1 (en) 2002-11-15 2017-02-01 Idenix Pharmaceuticals LLC. 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and flaviviridae mutation
ES2726998T3 (es) 2003-05-30 2019-10-11 Gilead Pharmasset Llc Análogos de nucleósidos fluorados modificados
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
RU2006105640A (ru) 2003-07-25 2007-09-10 Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) Аналоги пуриновых нуклеозидов для лечения flaviviridae, включая гепатит с
US20050182252A1 (en) 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
SI1718608T1 (sl) 2004-02-20 2013-11-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitorji virusne polimeraze
CA2568379A1 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
NZ554442A (en) 2004-09-14 2011-05-27 Pharmasset Inc Preparation of 2'fluoro-2'-alkyl-substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
US20080280850A1 (en) * 2004-09-24 2008-11-13 Jean-Pierre Sommadossi Methods and Compositions for Treating Flaviviruses, Pestiviruses and Hepacivirus
CA2606195C (en) 2005-05-02 2015-03-31 Merck And Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
AR057456A1 (es) 2005-07-20 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la proteasa ns3 del vhc
MX2008001588A (es) 2005-08-01 2008-02-19 Merck & Co Inc Inhibidores de proteasa ns3 del vhc.
EP1957510A1 (en) 2005-12-09 2008-08-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Antiviral nucleosides
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
JP2009532411A (ja) 2006-04-04 2009-09-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｈｃｖ治療のための３’，５’−ジ−ｏ−アシル化ヌクレオシド
GB0609178D0 (en) 2006-05-09 2006-06-21 Univ Cardiff Novel compounds
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US8058260B2 (en) 2006-05-22 2011-11-15 Xenoport, Inc. 2′-C-methyl-ribofuranosyl cytidine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
CA2666098C (en) 2006-10-10 2012-09-25 Steven D. Axt Preparation of nucleosides ribofuranosyl pyrimidines
AU2007306405A1 (en) 2006-10-10 2008-04-17 Medivir Ab HCV nucleoside inhibitor
US8377873B2 (en) 2006-10-24 2013-02-19 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
WO2008051475A2 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
US8309540B2 (en) 2006-10-24 2012-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
CA2667032A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
JP5268927B2 (ja) 2006-10-27 2013-08-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
KR101152714B1 (ko) 2006-11-09 2012-06-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 티아졸 및 옥사졸-치환된 아릴아마이드
AU2007335962B2 (en) 2006-12-20 2012-09-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Antiviral indoles
GB0625349D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0625345D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US20080261913A1 (en) 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
EP2124555B1 (en) 2007-01-05 2015-07-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
JP2010533698A (ja) 2007-07-17 2010-10-28 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー Ｃ型肝炎感染症の治療のための大環状インドール誘導体
AU2008277377B2 (en) 2007-07-19 2013-08-01 Msd Italia S.R.L. Macrocyclic compounds as antiviral agents
JP5498392B2 (ja) 2007-11-30 2014-05-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体及びｃｎｓ障害の治療のためのｐｄｅ９ａモジュレーターとしてのそれらの使用
JP5318883B2 (ja) 2007-12-17 2013-10-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー トリアゾ−ル置換アリールアミド誘導体およびｐ２ｘ３および／またはｐ２ｘ２／３プリン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用
JP5301561B2 (ja) 2007-12-17 2013-09-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規なピラゾール置換アリールアミド
EP2234981B1 (en) 2007-12-17 2016-03-30 F. Hoffmann-La Roche AG Novel imidazole-substituted arylamides
BRPI0820838B8 (pt) 2007-12-17 2021-05-25 Hoffmann La Roche derivados de arilamida substituídos por tetrazol, composição farmacêutica que os compreende e seu uso como antagonistas do receptor purinérgico p2x3 e/ou p2x2/3
US8227431B2 (en) 2008-03-17 2012-07-24 Hetero Drugs Limited Nucleoside derivatives
TW200946541A (en) 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
EP3042660A3 (en) 2008-04-15 2016-10-26 RFS Pharma, LLC. Nucleoside derivatives for treatment of caliciviridae infections, including norovirus infections
EP2271345B1 (en) 2008-04-28 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
AR072428A1 (es) * 2008-07-01 2010-08-25 Medivir Ab Derivados de pirimidin nucleotidos inhibidores de polimerasas del virus de la hepatitis c (vhc), composiciones farmaceuticas que los contienen y metodo para prepararlos.
TW201004632A (en) 2008-07-02 2010-02-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
ES2491090T3 (es) 2008-07-22 2014-09-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Combinaciones de un compuesto de quinoxalina macrocíclica que es un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC con otros agentes del VHC
PE20110383A1 (es) 2008-09-08 2011-07-15 Boehringer Ingelheim Int Pirazolopirimidinonas como inhibidores de la fosfodiesterasa 9a (pde9a)
WO2010027935A1 (en) 2008-09-08 2010-03-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Ahcy hydrolase inhibitors for treatment of hyper homocysteinemia
PA8852101A1 (es) * 2008-12-08 2010-07-27 Medivir Ab Nucleótidos uracil ciclopropílicos
CA2748034A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Purified 2'-deoxy'2'-fluoro-2'-c-methyl-nucleoside-phosphoramidate prodrugs for the treatment of viral infections
PA8855601A1 (es) 2008-12-23 2010-07-27 Forformidatos de nucleósidos
CN102325783A (zh) 2008-12-23 2012-01-18 法莫赛特股份有限公司 嘌呤核苷的合成
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
WO2010101967A2 (en) 2009-03-04 2010-09-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole hcv polymerase inhibitors
UY32531A (es) 2009-03-31 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Nuevos compuestos para el tratamiento de trastornos del snc
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
SG177308A1 (en) 2009-06-22 2012-02-28 Hoffmann La Roche Novel biphenyl and phenyl-pyridine amides
SG177301A1 (en) 2009-06-22 2012-02-28 Hoffmann La Roche Novel indole, indazole and benzimidazole arylamides as p2x3 and/or p2x2/3 antagonists
EP2445889B1 (en) 2009-06-22 2016-08-10 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel benzoxazolone -substituted arylamides
US8828930B2 (en) 2009-07-30 2014-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis C virus NS3 protease inhibitors
WO2011017389A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv
AU2010317996A1 (en) 2009-11-14 2012-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for predicting rapid response to HCV treatment
US20110117055A1 (en) 2009-11-19 2011-05-19 Macdonald James E Methods of Treating Hepatitis C Virus with Oxoacetamide Compounds
WO2011067195A1 (en) 2009-12-02 2011-06-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for predicting sustained response to hcv treatment
AR079528A1 (es) 2009-12-18 2012-02-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de arileno o heteroarileno 5,5-fusionado del virus de la hepatitis c
SG184323A1 (en) 2010-03-31 2012-11-29 Gilead Pharmasett Llc Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
MX2012011222A (es) * 2010-04-01 2013-01-18 Centre Nat Rech Scient Compuestos y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales.
CN103052639B (zh) 2010-08-12 2016-02-17 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 6-环烷基-1,5-二氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮衍生物及其作为PDE9A抑制剂的用途
CA2812962C (en) 2010-09-22 2020-03-31 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
CA2818853A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Gilead Pharmasset Llc 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
US9353100B2 (en) 2011-02-10 2016-05-31 Idenix Pharmaceuticals Llc Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating HCV infections
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
CA2843324A1 (en) 2011-03-31 2012-11-15 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EA201391264A1 (ru) 2011-04-13 2014-03-31 Джилид Сайэнс, Инк. 1'-замещенные пиримидиновые n-нуклеозидные аналоги для противовирусного лечения
AR088441A1 (es) 2011-09-12 2014-06-11 Idenix Pharmaceuticals Inc Compuestos de carboniloximetilfosforamidato sustituido y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
EP2755985B1 (en) 2011-09-12 2017-11-01 Idenix Pharmaceuticals LLC Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
MX354958B (es) 2011-09-16 2018-03-27 Gilead Pharmasset Llc Metodos para el tratamiento de vhc.
AR089650A1 (es) 2011-10-14 2014-09-10 Idenix Pharmaceuticals Inc Fosfatos 3,5-ciclicos sustituidos de compuestos de nucleotido de purina y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
WO2013074386A2 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
WO2013082476A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
ES2702060T3 (es) 2011-12-22 2019-02-27 Alios Biopharma Inc Nucleósidos sustituidos, nucleótidos y sus análogos
US20130217644A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical Compositions of 2'-C-Methyl-Guanosine, 5'-[2[(3-Hydroxy-2,2-Dimethyl-1-Oxopropyl)Thio]Ethyl N-(Phenylmethyl)Phosphoramidate]
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
PE20150132A1 (es) 2012-05-22 2015-02-14 Idenix Pharmaceuticals Inc Compuestos d-aminoacidos para enfermedad hepatica
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
CA2871547C (en) 2012-05-25 2021-05-25 Janssen R&D Ireland Uracyl spirooxetane nucleosides
AP2015008384A0 (en) 2012-10-08 2015-04-30 Univ Montpellier Ct Nat De La Rech Scient 2'-Chloro nucleoside analogs for hcv infection
US20140112886A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Dinucleotide compounds for hcv infection
WO2014066239A1 (en) 2012-10-22 2014-05-01 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
US20140140951A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog
US20140140952A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Sp-Nucleoside Analog
RU2015123641A (ru) * 2012-11-19 2017-01-10 Мерк Шарп И Доум Корп. 2-алкинилзамещенные производные нуклеозидов, предназначенные для лечения вирусных заболеваний
US9211300B2 (en) 2012-12-19 2015-12-15 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
KR102168621B1 (ko) 2012-12-21 2020-10-22 얀센 바이오파마, 인코퍼레이트. 치환된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 그것의 유사체
PL2950786T3 (pl) 2013-01-31 2020-05-18 Gilead Pharmasset Llc Formulacja skojarzona dwóch związków przeciwwirusowych
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
US9309275B2 (en) 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
RU2534613C2 (ru) 2013-03-22 2014-11-27 Александр Васильевич Иващенко Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
AU2014250764A1 (en) 2013-04-12 2015-10-29 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside prodrugs useful for treating HCV
EP3004130B1 (en) 2013-06-05 2019-08-07 Idenix Pharmaceuticals LLC. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
PL3038601T3 (pl) 2013-08-27 2020-08-24 Gilead Pharmasset Llc Formulacja złożona dwóch związków przeciwwirusowych
ES2927955T3 (es) 2013-09-11 2022-11-14 Univ Emory Composiciones de nucleótidos y nucleósidos y sus usos
EP3046924A1 (en) 2013-09-20 2016-07-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015054465A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
US20160271162A1 (en) 2013-11-01 2016-09-22 Idenix Pharmacueticals, Llc D-alanine phosphoramide pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
EP3074399A1 (en) 2013-11-27 2016-10-05 Idenix Pharmaceuticals LLC 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
EP3083654A1 (en) 2013-12-18 2016-10-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 4'-or nucleosides for the treatment of hcv
CN106061984A (zh) 2014-02-13 2016-10-26 配体药物公司 前药化合物及其用途
WO2015134561A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
WO2015134780A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv
US20170066779A1 (en) 2014-03-05 2017-03-09 Idenix Pharmaceuticals Llc Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
WO2015161137A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
CN103992360A (zh) * 2014-04-21 2014-08-20 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 一种适于工业化生产的还原方法
EA201692535A1 (ru) * 2014-06-24 2017-05-31 Элиос Биофарма, Инк. Замещенные нуклеозиды, нуклеотиды и их аналоги
EP3164136A4 (en) 2014-07-02 2018-04-04 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and uses therof
UA124966C2 (uk) 2015-03-06 2021-12-22 Атеа Фармасеутікалс, Інк. <font face="Symbol">b</font>-D-2'-ДЕЗОКСИ-2'-<font face="Symbol">a</font>-ФТОР-2'-<font face="Symbol">b</font>-C-ЗАМІЩЕНІ-2-МОДИФІКОВАНІ-N<sup>6</sup>-ЗАМІЩЕНІ ПУРИНОВІ НУКЛЕОТИДИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВИКЛИКАНИХ HCV ЗАХВОРЮВАНЬ
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
AU2017324939B2 (en) 2016-09-07 2021-10-14 Atea Pharmaceuticals, Inc. 2'-substituted-N6-substituted purine nucleotides for RNA virus treatment
WO2018217884A1 (en) * 2017-05-23 2018-11-29 Regents Of The University Of Minnesota Antibacterial agents including histidine kinase inhibitors
CN109748943A (zh) * 2017-11-03 2019-05-14 中国科学院上海药物研究所 2’-c-甲基取代核苷类化合物及其制备与用途
WO2019200005A1 (en) 2018-04-10 2019-10-17 Atea Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hcv infected patients with cirrhosis
TWI794742B (zh) 2020-02-18 2023-03-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
US20230137927A1 (en) * 2020-04-28 2023-05-04 Southlake Pharmaceuticals, Inc. Interferon tau as antiviral therapy
WO2022008025A1 (en) * 2020-07-05 2022-01-13 Since & Technology Development Fund Authority 2-hydroxyiminopyrimidine nucleosides and derivitives and antiviral uses thereto
CA3216162A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides
CN112979733B (zh) * 2021-04-25 2021-09-10 南京颐媛生物医学研究院有限公司 抗乙肝病毒的化合物及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001060315A2 (en) * 2000-02-18 2001-08-23 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flavivirus infections using nucleoside analogues
WO2001090121A2 (en) * 2000-05-23 2001-11-29 Idenix (Cayman) Limited Methods and compositions for treating hepatitis c virus
WO2001092282A2 (en) * 2000-05-26 2001-12-06 Idenix (Cayman) Limited Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses

Family Cites Families (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1521076A (fr) * 1966-05-02 1968-04-12 Merck & Co Inc Nucléosides de purines substituées
DE1695411A1 (de) * 1966-05-02 1971-04-15 Merck & Co Inc Substituierte Purin-Nucleoside und Verfahren zu deren Herstellung
US3480613A (en) * 1967-07-03 1969-11-25 Merck & Co Inc 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof
USRE29835E (en) 1971-06-01 1978-11-14 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-Triazole nucleosides
US3798209A (en) 1971-06-01 1974-03-19 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-triazole nucleosides
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
FR2562543B1 (fr) 1984-04-10 1987-09-25 Elf Aquitaine Nouveaux phosphonites cycliques, leur preparation et applications
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
US5223263A (en) 1988-07-07 1993-06-29 Vical, Inc. Liponucleotide-containing liposomes
JP2706666B2 (ja) * 1987-07-31 1998-01-28 大鵬薬品工業株式会社 ２’−デオキシ−５−フルオロウリジン誘導体及びその塩
GB8719367D0 (en) 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Therapeutic compounds
AU2526188A (en) 1987-09-22 1989-04-18 Regents Of The University Of California, The Liposomal nucleoside analogues for treating aids
EP0346108A3 (en) * 1988-06-09 1991-04-24 The Wellcome Foundation Limited Anti-infective nucleosides
US5705363A (en) 1989-03-02 1998-01-06 The Women's Research Institute Recombinant production of human interferon τ polypeptides and nucleic acids
JPH0368564A (ja) 1989-04-27 1991-03-25 Tsumura & Co 核酸誘導体
JPH032193A (ja) * 1989-05-30 1991-01-08 Ube Ind Ltd ５―フルオロウリジン及び２′―デオキシー５―フルオロウリジン誘導体
US5411947A (en) 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
US5194654A (en) 1989-11-22 1993-03-16 Vical, Inc. Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use
JPH0383994A (ja) * 1989-08-28 1991-04-09 Kuraray Co Ltd ２’―デオキシ―５―フルオロウリジン誘導体及びその塩、その製造方法並びにそれを有効成分として含有する抗腫瘍剤
US5463092A (en) 1989-11-22 1995-10-31 Vestar, Inc. Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use
US5026687A (en) 1990-01-03 1991-06-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds
US5443965A (en) 1990-04-06 1995-08-22 Genelabs Incorporated Hepatitis C virus epitopes
AU7872491A (en) 1990-05-07 1991-11-27 Vical, Inc. Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs
EP0531452A4 (en) 1990-05-29 1993-06-09 Vical, Inc. Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives
CA2083386C (en) 1990-06-13 1999-02-16 Arnold Glazier Phosphorous prodrugs
US5372808A (en) 1990-10-17 1994-12-13 Amgen Inc. Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect
US5256641A (en) 1990-11-01 1993-10-26 State Of Oregon Covalent polar lipid-peptide conjugates for immunological targeting
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5543389A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves
US5149794A (en) 1990-11-01 1992-09-22 State Of Oregon Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting
US5595732A (en) 1991-03-25 1997-01-21 Hoffmann-La Roche Inc. Polyethylene-protein conjugates
US5157027A (en) 1991-05-13 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method
CA2112803A1 (en) 1991-07-12 1993-01-21 Karl Y. Hostetler Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis b
US5554728A (en) 1991-07-23 1996-09-10 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors
TW224053B (zh) 1991-09-13 1994-05-21 Paul B Chretien
JPH0597887A (ja) * 1991-10-02 1993-04-20 Tanabe Seiyaku Co Ltd 新規２’−デオキシ−５−フルオロウリジン誘導体
US5676942A (en) 1992-02-10 1997-10-14 Interferon Sciences, Inc. Composition containing human alpha interferon species proteins and method for use thereof
US5610054A (en) 1992-05-14 1997-03-11 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic RNA molecule targeted against Hepatitis C virus
GB9226729D0 (en) 1992-12-22 1993-02-17 Wellcome Found Therapeutic combination
JPH06211890A (ja) * 1993-01-12 1994-08-02 Yamasa Shoyu Co Ltd ２’−デオキシ−２’（ｓ）−置換アルキルシチジン誘導体
JPH06228186A (ja) * 1993-01-29 1994-08-16 Yamasa Shoyu Co Ltd ２’−デオキシ−（２’ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
ATE181557T1 (de) 1993-02-24 1999-07-15 Jui H Wang Zusammensetzungen und methoden zur anwendung von reaktiven antiviralen polymeren
WO1994026273A1 (en) 1993-05-12 1994-11-24 Hostetler Karl Y Acyclovir derivatives for topical use
EP0773029A4 (en) 1993-07-19 1997-09-03 Tokyo Tanabe Co HEPATITIS C VIRUS PROLIFERATION INHIBITOR
US5951974A (en) 1993-11-10 1999-09-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates
WO1995013090A1 (en) 1993-11-10 1995-05-18 Enzon, Inc. Improved interferon polymer conjugates
DE4415539C2 (de) 1994-05-03 1996-08-01 Osama Dr Dr Med Omer Pflanzen mit virustatischer und antiviraler Wirkung
DE4432623A1 (de) 1994-09-14 1996-03-21 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Bleichung von wäßrigen Tensidlösungen
US5738846A (en) 1994-11-10 1998-04-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates and process for preparing the same
US5696277A (en) 1994-11-15 1997-12-09 Karl Y. Hostetler Antiviral prodrugs
JP3786447B2 (ja) 1995-03-31 2006-06-14 エーザイ株式会社 Ｃ型肝炎の予防・治療剤
GB9606264D0 (en) * 1995-07-13 1996-05-29 Hoffmann La Roche Pyrimidine nucleoside derivatives
ATE318896T1 (de) 1995-09-27 2006-03-15 Univ Emory Rekombinante rna-replikase von hepatitis-c-virus
US5908621A (en) 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
US5980884A (en) 1996-02-05 1999-11-09 Amgen, Inc. Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon
JP2000506010A (ja) 1996-02-29 2000-05-23 イミューソル インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルスリボザイム
US5633388A (en) 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5830905A (en) 1996-03-29 1998-11-03 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
GB9609932D0 (en) 1996-05-13 1996-07-17 Hoffmann La Roche Use of IL-12 and IFN alpha for the treatment of infectious diseases
US5891874A (en) 1996-06-05 1999-04-06 Eli Lilly And Company Anti-viral compound
US5837257A (en) 1996-07-09 1998-11-17 Sage R&D Use of plant extracts for treatment of HIV, HCV and HBV infections
JP3927630B2 (ja) 1996-09-27 2007-06-13 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウイルス感染症の予防・治療剤
US5922757A (en) 1996-09-30 1999-07-13 The Regents Of The University Of California Treatment and prevention of hepatic disorders
CA2266889A1 (en) * 1996-10-16 1998-04-23 Guangyi Wang Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof
CZ298749B6 (cs) 1996-10-18 2008-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitory serinových proteáz a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
JP2001503767A (ja) * 1996-11-12 2001-03-21 メディヴィル・アクチボラグ ヌクレオシド
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
IL119833A (en) 1996-12-15 2001-01-11 Lavie David Hypericum perforatum extracts for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis
US6004933A (en) 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
ES2200358T3 (es) 1997-06-30 2004-03-01 MERZ PHARMA GMBH &amp; CO. KGAA 1-amino-alquilciclohexanos antagonistas del receptor de nmda.
JP4452401B2 (ja) 1997-08-11 2010-04-21 ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド Ｃ型肝炎ウイルス阻害ペプチドアナログ
EP0903148B1 (en) 1997-09-21 2001-10-10 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic hepatitis C infection
US5981709A (en) 1997-12-19 1999-11-09 Enzon, Inc. α-interferon-polymer-conjugates having enhanced biological activity and methods of preparing the same
IL138037A0 (en) * 1998-02-25 2001-10-31 Univ Emory 2'-fluoronucleosides
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
AU767599B2 (en) 1998-03-06 2003-11-20 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel prodrugs for phosphorus-containing compounds
GB9806815D0 (en) 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
CN1230198C (zh) 1998-05-15 2005-12-07 先灵公司 给首次接受抗病毒疗法的G慢性丙型肝炎感染患者施用包括利巴韦林和α干扰素的联合疗法
EP1087778B1 (en) 1998-06-08 2005-10-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of peg-ifn-alpha and ribavirin for the treatment of chronic hepatitis c
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
AU5475799A (en) 1998-08-10 2000-03-06 Centre National De La Recherche Scientifique Beta-l-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis
FR2784892B1 (fr) 1998-10-23 2001-04-06 Smith & Nephew Kinetec Sa Attelle de mobilisation passive repliable pour membre inferieur
CA2354536A1 (en) 1998-12-18 2000-06-29 Schering Corporation Ribavirin-pegylated interferon alfa induction hcv combination therapy
CN1321999C (zh) 1999-03-05 2007-06-20 症变治疗公司 新的含磷前药
JP4979866B2 (ja) 1999-09-08 2012-07-18 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 肝臓に特異的なドラッグデリバリーのためのプロドラッグ
CA2389745C (en) 1999-11-04 2010-03-23 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
CZ301401B6 (cs) 1999-12-22 2010-02-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Bisamidátfosfonátová predléciva a farmaceutické prostredky s jejich obsahem
US7094770B2 (en) 2000-04-13 2006-08-22 Pharmasset, Ltd. 3′-or 2′-hydroxymethyl substituted nucleoside derivatives for treatment of hepatitis virus infections
WO2001081359A1 (en) 2000-04-20 2001-11-01 Schering Corporation Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable hcv-rna in patients having chronic hepatitis c infection
JP2004513070A (ja) * 2000-05-26 2004-04-30 イデニクス（ケイマン）リミテツド β−Ｌ−２’−デオキシヌクレオシドを用いたデルタ型肝炎ウイルス感染の処置方法
MY141594A (en) 2000-06-15 2010-05-14 Novirio Pharmaceuticals Ltd 3'-PRODRUGS OF 2'-DEOXY-ß-L-NUCLEOSIDES
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
US20020068702A1 (en) 2000-07-21 2002-06-06 Marguerita Lim-Wilby Novel peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
MXPA03000626A (es) 2000-07-21 2004-07-30 Schering Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de la hepatitis c.
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
CN1646141B (zh) 2000-10-18 2014-06-25 吉利德制药有限责任公司 用于治疗病毒感染和异常细胞增殖的修饰核苷类化合物
CN1516599A (zh) 2000-10-18 2004-07-28 ���鹫˾ 病毒唑-聚乙二醇化干扰素α联合治疗慢性传染性丙型肝炎的方法
CN100391967C (zh) 2000-11-20 2008-06-04 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 丙型肝炎三肽抑制剂
AU3659102A (en) 2000-12-12 2002-06-24 Schering Corp Diaryl peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatits c virus
US6727366B2 (en) 2000-12-13 2004-04-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis C virus NS3 protease inhibitors
AU2002230763A1 (en) 2000-12-13 2008-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
AU2002232660A1 (en) 2000-12-15 2002-06-24 Pharmasset Ltd. Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections
EP1707571B1 (en) 2001-01-22 2011-09-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
WO2003024461A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Schering Corporation Hcv combination therapy
US7323453B2 (en) * 2002-02-13 2008-01-29 Merck & Co., Inc. Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
AU2003232071A1 (en) * 2002-05-06 2003-11-17 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
AU2003251524A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic nucleoside analogs as RNA-antivirals
AP2005003211A0 (en) * 2002-06-28 2005-03-31 Idenix Cayman Ltd 1'-,2'-and 3'-modified nucleoside derivatives for treating flaviviridae infections.
CN103319554A (zh) * 2002-06-28 2013-09-25 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗黄病毒感染的修饰的2’和3’-核苷前药
ES2726998T3 (es) 2003-05-30 2019-10-11 Gilead Pharmasset Llc Análogos de nucleósidos fluorados modificados

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001060315A2 (en) * 2000-02-18 2001-08-23 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flavivirus infections using nucleoside analogues
WO2001090121A2 (en) * 2000-05-23 2001-11-29 Idenix (Cayman) Limited Methods and compositions for treating hepatitis c virus
WO2001092282A2 (en) * 2000-05-26 2001-12-06 Idenix (Cayman) Limited Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
成军: "丙型肝炎病毒 3’-非翻译区RNA结合蛋白的研究进展", 《国外医学病毒学分册》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111995649A (zh) * 2020-04-09 2020-11-27 瀚海新拓(杭州)生物医药有限公司 一种蝶啶酮核苷酸类似物及其药物组合物、制备方法和医药用途

Also Published As

Publication number Publication date
PE20040636A1 (es) 2004-12-03
JP6069169B2 (ja) 2017-02-01
EP2332952B1 (en) 2015-04-29
HK1204625A1 (zh) 2015-11-27
TW200500373A (en) 2005-01-01
JP2014058537A (ja) 2014-04-03
WO2004002999A2 (en) 2004-01-08
WO2004002999A8 (en) 2005-02-17
PT1523489E (pt) 2014-06-24
AP2005003212A0 (en) 2005-03-31
MA27375A1 (fr) 2005-06-01
CN103275159A (zh) 2013-09-04
CN103319554A (zh) 2013-09-25
JP5463332B2 (ja) 2014-04-09
AR043298A1 (es) 2005-07-27
AU2003247084B2 (en) 2010-02-11
KR20050048544A (ko) 2005-05-24
JP2018076342A (ja) 2018-05-17
BR0312271A (pt) 2007-11-06
AU2003247084B9 (en) 2018-07-26
CN1678621A (zh) 2005-10-05
CY2014031I1 (el) 2016-06-22
PL374831A1 (en) 2005-10-31
IL165893A0 (en) 2006-01-15
CA2490191A1 (en) 2004-01-08
JP2005533817A (ja) 2005-11-10
UY27874A1 (es) 2003-12-31
BR0312286A (pt) 2007-06-19
AU2003247084A1 (en) 2004-01-19
ES2469569T3 (es) 2014-06-18
WO2004002999A3 (en) 2004-08-12
NO20110343A1 (no) 2011-03-04
RU2011133741A (ru) 2013-02-20
TW200500375A (en) 2005-01-01
RS114004A (en) 2007-02-05
CN102424698A (zh) 2012-04-25
AR043101A1 (es) 2005-07-20
UY27876A1 (es) 2003-12-31
EP1523489B1 (en) 2014-03-12
EP1523489A2 (en) 2005-04-20
CN104163841B (zh) 2016-08-24
JP2011251983A (ja) 2011-12-15
CY1115417T1 (el) 2016-06-22
DE14169110T1 (de) 2022-05-12
UY27875A1 (es) 2003-12-31
CN104163841A (zh) 2014-11-26
EP2799442A1 (en) 2014-11-05
PE20040634A1 (es) 2004-12-03
AU2003247084B8 (en) 2010-03-11
CY2014031I2 (el) 2016-06-22
JP2017061480A (ja) 2017-03-30
JP2010280660A (ja) 2010-12-16
NO20050465L (no) 2005-01-27
HK1204624A1 (zh) 2015-11-27
NO330755B1 (no) 2011-07-04
DK1523489T3 (da) 2014-06-16
JP6309590B2 (ja) 2018-04-11
RU2483075C2 (ru) 2013-05-27
HK1206361A1 (zh) 2016-01-08
JP6069410B2 (ja) 2017-02-01
MXPA04012709A (es) 2005-09-30
JP2015205885A (ja) 2015-11-19
PE20040635A1 (es) 2004-12-03
MY140819A (en) 2010-01-29
EP2332952A1 (en) 2011-06-15
CN100348607C (zh) 2007-11-14
TW200500374A (en) 2005-01-01
NO2014019I1 (no) 2014-07-30
CA2490191C (en) 2010-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104163841B (zh) 用于治疗黄病毒感染的修饰的2’和3’-核苷前药
CA2490200C (en) 2&#39; and 3&#39;-nucleoside prodrugs for treating flaviviridae infections
US7662798B2 (en) 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
US20070042991A1 (en) Modified 2&#39; and 3&#39;-nucleoside prodrugs for treating flaviviridae infections
CN101072570A (zh) 用于治疗黄病毒、瘟病毒和肝炎病毒的方法和组合物
CN101172992A (zh) 用于治疗黄病毒感染的修饰的2′和3′－核苷前药
RU2366661C2 (ru) Пролекарства модифицированных 2&#39;- и 3&#39;-нуклеозидов для лечения инфекций flaviviridae

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1206361

Country of ref document: HK

CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: Cambridge USA

Applicant after: Eddie Nicks Medicine Co Ltd

Applicant after: National Center for scientific research

Applicant after: Univ Cagliari

Applicant after: Univ. Montpellier II

Address before: Cambridge USA

Applicant before: Idenix Pharmaceuticals Inc

Applicant before: National Center for scientific research

Applicant before: Univ Cagliari

Applicant before: Univ. Montpellier II

TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20171212

Address after: Cambridge USA

Applicant after: Eddie Nicks Medicine Co Ltd

Applicant after: National Center for scientific research

Applicant after: Univ Cagliari

Applicant after: Universite De Montpellier

Address before: Cambridge USA

Applicant before: Eddie Nicks Medicine Co Ltd

Applicant before: National Center for scientific research

Applicant before: Univ Cagliari

Applicant before: Univ. Montpellier II

RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20141210

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1206361

Country of ref document: HK