CN1321999C - 新的含磷前药 - Google Patents

新的含磷前药 Download PDF

Info

Publication number
CN1321999C
CN1321999C CNB00807173XA CN00807173A CN1321999C CN 1321999 C CN1321999 C CN 1321999C CN B00807173X A CNB00807173X A CN B00807173XA CN 00807173 A CN00807173 A CN 00807173A CN 1321999 C CN1321999 C CN 1321999C
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
prodrug
compound
aryl
liver
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CNB00807173XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN1353719A (zh
Inventor
M·D·埃里安
K·R·雷迪
S·H·波耶尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Metabasis Therapeutics Inc
Original Assignee
Metabasis Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Metabasis Therapeutics Inc filed Critical Metabasis Therapeutics Inc
Publication of CN1353719A publication Critical patent/CN1353719A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1321999C publication Critical patent/CN1321999C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65848—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which two nitrogen atoms belong to the ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Abstract

本发明描述新的式(I)药物的环状氨基磷酸酯前药，它们在将药物传递给肝中的用途，它们在提高口服生物利用度中的用途，它们的制备的方法。

Description

新的含磷前药
相关申请
本申请为临时申请系列号60/153127(1999年9月8日提交)和临时申请系列号60/123013(1999年3月5日提交)的部分继续申请，通过引用将它们结合到本文中。
发明领域
本发明涉及生成磷(膦)酸酯化合物的新的前药，其为生物活性的或被进一步磷酸化而产生生物活性化合物，涉及它们的制备，涉及它们的合成中间体及它们的用途。更具体地说，本发明涉及取代的环状1，3-丙酯，其中所述环部分含有至少一个连接于磷的氨基。
发明背景
本发明背景的以下描述对理解本发明提供了帮助，而不认为是本发明的先有技术，或描述了本发明的先有技术。所有引用的出版物全文通过引用结合到本文中。
游离磷和膦酸及其盐在生理学pH条件下是高度带电的，因而常常表现出差的生物利用度、差的细胞穿透性和有限的组织分布(如中枢神经系统)。此外，这些酸还通常与阻碍它们用作药物的几种其它性质有关，这些性质包括因肾的快速清除所致的短暂血浆半衰期以及毒性(如，肾、胃肠道等)(如Antimicrob Agents Chemother 1998 5月；42(5)：1146-50)。磷酸酯的其它限制在于，它们在血浆及大多数组织中不够稳定，因为它们受到经磷酸酶(如碱性磷酸酶、核苷酸酶)作用的迅速水解。
主要寻找含磷化合物的前药，以改进有限的口服吸收率和差的细胞穿透性。与羧酸前酯(proesters)比较，许多膦酸酯和磷酸酯不能在体内水解，包括简单的烷基酯在内。最常使用的前药类型是酰氧基烷基酯，其由Farquhar等(J.Pharm.Sci.72(3)：324(1983))首先用于磷酸酯和膦酸酯化合物。
环膦酸酯和磷酸酯也被描述用于含磷化合物。在某些情况下，已对这些化合物作为潜在的磷酸酯或膦酸酯前药进行了研究。Hunston等，J.Med.Chem.27：440-444(1984)。这些环酯的编号如下所示：
Figure C0080717300041
已报道环状2’，2’-二氟-1’，3’-丙酯是水解不稳定的，因而快速生成开环的单酯。Starrett等，J.Med.Chem.37：1857-1864(1994)。
已合成araA、araC和硫代肌苷的环状3’，5’-磷酸酯。Meier等，J.Med.Chem.22：811-815(1979)。这些化合物通过磷酸二酯酶的作用而开环，磷酸二酯酶通常需要一个负电荷。
已报道环状1’，3’-丙基膦酸酯和磷酸酯含有稠合的芳环，即环水杨醇酯，Meier等，Bioorg.Med.Chem.Lett.7：99-104(1997)。这些前药被报道通过“根据设计的两个偶合步骤的连续反应，在生理学pH条件下受控制的、非酶促机制”生成磷酸酯。该策略意谓着用于传递d4-T一磷酸酯至CEM细胞和缺乏感染HIV-1和HIV-2的胸苷激酶的CEM细胞。
已制备5-氟-2’-脱氧尿苷(Farquhar等，J.Med.Chem.26：1153(1983))和ara-A(Farquhar等，J.Med.Chem.28：1358(1985))的一磷酸酯的未取代环状1’，3’-丙酯，但在体内显示无活性。此外，对于5-氟-2’-脱氧尿苷一磷酸酯(5-FdUMP；(Freed等，Biochem.Pharmac.38：3193(1998))；其它人(Biller等，US 5157027)推测为潜在的有用前药)，制备了由新戊酰氧基甲氧基于C-1’位取代的环状1’，3’-丙酯。在细胞中，这些前药的酰基被酯酶裂解，生成不稳定的羟基中间体，后者经β-消去反应迅速分解为游离磷酸酯和丙烯醛以及甲醛和新戊酸。
还已知未取代的环状氨基磷酸酯，即其中环氧原子中的一个被NR置换的环状膦酸酯和磷酸酯。例如，环磷酰胺(CPA)为一类利用这种前药部分的芥子肿瘤溶解药的代表。尽管CPA主要在肝中经细胞色素P450-催化的氧化反应激活，它的生物活性却在肝外。CPA为有效的免疫抑制剂以及肝外癌的肿瘤溶解药，因为P450激活后所产生的一种或多种中间体代谢产物向肝外扩散并进入循环。随着时间的推移，所述中间体进入肝外组织并被认为是经历β-消去反应而生成丙烯醛和活性的磷酰胺芥子。据报道两种产物对细胞均有细胞毒性。芥子的细胞毒性因DNA(或RNA)的烷基化引起。已报道丙烯醛通过几种机制，包括谷胱甘肽的排除、DNA和蛋白质经Michael反应的烷基化，发挥其毒性作用。此外，丙烯醛产生其它的毒性，例如采用环磷酰胺治疗常见的剂量-限制的膀胱毒性。由于这些药物的毒性常常阻碍它们作为化疗药物的用途，许多对策正在研究中，以设计出增强P450在肿瘤中或肿瘤周边部位活性的方法，并由此使这些药物的激活作用和抗增生作用局限于肿瘤。一种策略是使用逆病毒或其它熟知的技术，以使基因导入靶组织中(例如Jounaidi等，Cancer Research 58，4391(1998))。其它对策包括将基因工程荚膜细胞置于肿瘤或肿瘤周边部位以产生细胞色素P450s(如Lohr等，Gene Therapy 5，1070(1998))。
也制备了为潜在的前药的核苷araA和5-氟-2’-脱氧尿苷的未取代的环状氨基磷酸酯(Farquhar等，J.Med.Chem.28，1358 1361(1985)；J.Med.Chem.26，1153-1158(1983))。在小鼠白血病模型中对化合物进行了研究，在该模型中假定，如果前药的转化类似于环磷酰胺，则这些药物将用于治疗各种癌症，包括白血病以及结肠癌、乳腺癌和卵巢癌。此外，由于引起肿瘤细胞药物抗性的一些机制使用于合成一磷酸酯的酶减少，期望该策略在治疗对药物有抗性的肿瘤中可能是有效的。所述化合物在延长小鼠模型的寿命中仅有“边缘效应”。
制备了为环磷酰胺类似物的各种取代的1’，3’-丙基环状氨基磷酸酯，其中1’代表相对于氮的α-碳(Zon，Progress in Med.Chem.19，1205(1982))。例如，制备了一些2’-和3’-取代的前酯，以降低经Michael反应的α，β-未取代的羰基副产物的倾向。2’-取代基包括甲基、二甲基、溴、三氟甲基、氯、羟基和甲氧基，而用于3’-位的各种基团包括苯基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基和环己基。具有3’-芳基的类似物，如反式-4-苯基环磷酰胺“在L1210试验系统中是适度有效的并在体内未显示出活性”(G.Zu  Prog.Med.Chem.19：205-246(1982))。还制备了各种1’-取代的类似物。一般来说，这些化合物被设计为“预激活的”环磷酰胺类似物，其通过已经作为能产生终产物，如过氧化氢和1-硫醚的1’-取代的类似物的存在绕过该氧化步骤。还制备了一系列的1’-芳基类似物，以增强氧化力。与1’-氢过氧类似物相反，1’-芳基化合物在体内标准抗癌筛选测试，即小鼠L1210测试中未显示出活性或显示出很差的活性。推测活性的缺乏因苯基的空间位阻而产生，因而限制了前药的氧化。表现出类似于环磷酰胺活性的无环苯基酮基类似物的强效活性导对此种推测的有力支持。Luderman等， J. Med Chem.29：716(1986)。
含磷环酯化合物在化学文献中有报道，然而，它们并没有在生物学系统中作为前药进行过试验。这些环酯包括：
[1]如在Nifantyev等，磷、硫、硅及相关元素，113：1(1996)；Wijnberg等，EP-180276A1中报道的磷酸的二酯和三酯；
[2]磷(III)的酸酯。Kryuchkov等，Izv.Akad，Nauk SSSR，Ser.Khim.6：1244(1987)。要求保护的一些化合物对L-多巴前体的不对称合成是有用的。Sylvain等，DE3512781A1，
[3]氨基磷酸酯。Shih等，Bull.Inst.Chem.Acad.Sin，41：9(1994)；Edmundson等，J. Chem.Res.Synop.5：122(1989)；和
[4]膦酸酯。Neidlein等，Heterocycles35：1185(1993)。
已知许多含磷化合物显示出药理学活性，但由于上述的一种或多种限制，离最佳化还相距甚远。描述的一些活性包括用作抗高血压药和通过抑制NEP 24.11治疗心力衰竭的膦酸，用于通过结合激感氨基酸受体(如NMDA受体)治疗各种中枢神经系统疾病(中风、癫痫、脑和脊柱损伤等)的膦酸，用于治疗骨质疏松的二膦酸，用作降脂药(如角鲨烯合酶抑制剂)的膦酸，用于治疗炎症(如胶原酶抑制剂)的膦酸酯，用于治疗糖尿病、癌症、寄生虫和病毒性感染的膦酸酯和磷酸酯。
已知磷酸酯和膦酸酯特别适用于降低葡萄糖活性，因而预料可用于治疗糖尿病，如在US 5658889、WO 98/39344、WO 98/39343和WO98/39342中所述，磷酸酯和膦酸酯为结合于果糖1，6-二磷酸酶(FBP酶)的AMP位的化合物。含磷药物的其它实例包括角鲨烯合酶抑制剂(如BMS 188494)。
已知对肝炎有活性的一大类药物通常为核苷或核苷酸类似物，它们在细胞内被磷酸化而产生生物活性的三磷酸酯。实例包括拉米夫定(3TC)和阿糖腺苷(araA)。在每种情况下，该药物通过三磷酸酯形式经病毒DNA聚合酶的抑制或DNA链的终止干扰病毒复制。通过药物经病毒编码的激酶以及经病毒DNA聚合酶的特异性抑制的两种优先的磷酸化作用获得对病毒感染细胞的某些特异性。然而，以核苷为基础的许多药物与明显的非肝毒性有关。例如，araA常常在许多患者中产生神经毒性(40％)，表现为肌痛或伴有疼痛和神经传导异常的感觉神经病以及少数表现为震颤、构音障碍、精神错乱或甚至昏迷。Lok等，J.Antimicrob.Chemotherap.14：93-99(1984)。在另一些病例中，核苷的疗效和/或治疗指数因差的磷酸化效率而受到损害，因而降低了生物活性的三磷酸酯的水平(如Yamanaka等，Antimicrob.Agents andChemother.43，190(1999))。
膦酸也显示出抗病毒活性。在一些情况下，化合物本身为抗病毒剂(如膦酰基甲酸)，而在另一些情况下，它们需要磷酸化为二磷酸酯，如9-(2-膦酰基甲氧乙基)腺嘌呤(PMEA，Adefovir)。经常有报道，这些化合物由于相应的核苷与病毒激酶的差的底物活性或由于需要将核苷转化为一磷酸酯的病毒核苷激酶下调病毒的耐药性而显示出增强的活性。然而，一磷酸酯和膦酸在口服给予后，由于它们的高电荷和一磷酸酯在血浆中的不稳定的情况下，很难传导给病毒感染的细胞。另外，这些化合物由于大多数情况下的高肾清除率，常常具有短的半衰期(如PMEA，Adefovir)。在一些情况下，高的肾清除率可导致肾中毒性或在疾病如糖尿病(在糖尿病中肾功能往往受到损害)中成为一种主要的限制。
采用目前的疗法很难治愈肝癌。一般来说，肝肿瘤对放射治疗有抗性，对化学治疗反应差并以高度的细胞异质性为特征。肿瘤溶解的核苷如5-氟-2’-脱氧尿苷也对原发性肝癌反应差。
发明概述
本发明涉及生成磷(膦)酸酯化合物的新的前药，它们的制备，它们的合成中间体及它们的用途。在一个方面，本发明涉及提高口服药物传递的前药的用途。本发明的另一方面涉及增强生物活性药物在肝中水平的前药的用途。本发明的另一方面是前药治疗因改善药物对肝等组织和细胞中的分布或特异性有益的疾病的用途，所述疾病包括肝炎、肝癌、肝纤维化、疟疾、其它病毒性感染和寄生虫感染，以及代谢性疾病，其中肝对生化终产物如葡萄糖(糖尿病)、胆固醇、脂肪酸和甘油三酯(高脂血症、动脉粥样硬化、肥胖)的过度产生负有责任。在另一方面，前药被用于延长所述药物的药效学半衰期。此外，本发明的前药方法被用于获得母体药物的缓慢传递。在另一方面，前药被用于增加药物的治疗指数。本发明的另一方面是前药与增强特定组织中的P450活性的技术结合的用途。在本发明的另一方面，描述了制备这些前药的方法。另一方面是涉及这些前药的新中间体。在另一方面，前药也用于将诊断造影剂传递给肝。
本发明的一个方面涉及在体外或体内转化为相应的M-PO3 2-、MP2O6 3-、MP3O9 4-和MP(O)(NHR6)O-并且为式I的化合物及其药学上可接受的前药和盐
Figure C0080717300091
其中：
V、W和W’独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-链炔基；或
V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，以形成含有5-7个环原子，任选1个杂原子的环基，其由连接于碳原子的羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子为来自连接于磷原子的两个Y基团的三个原子之一；或
V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，以形成任选含有1个杂原子的环基，所述环基与相对于邻近V的Y的β和γ位上的芳基稠合；
V和W通过另外的3个碳原子连接在一起，以形成含有6个碳原子并由选自以下的1个取代基取代的任选取代的环基：羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基及芳氧基羰基氧基，其连接于一个所述另外的碳原子上，该碳原子为来自连接于磷原子的Y的三个原子之一；
Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起，以形成任选含1个杂原子的环基，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起，以形成任选含0-2个杂原子的环基，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
Z选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR2 2)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR2 2、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR12和-(CH2)p-SR12；
p是2或3的整数；
前提是：
a)V、Z、W、W’不都是-H；及
b)当Z为-R2时，则V、W和W’中的至少一个不是-H、烷基、芳烷基或脂环基；
R2选自R3和-H；
R3选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；
R6选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低级酰基；
R12选自-H和低级酰基；
每个Y独立选自-O-、-NR6-，前提是至少一个Y为-NR6-；
M选自连接于PO3 2-、P2O6 3-、P3O9 4-或P(O)(NHR6)O-的基团，其为生物活性剂，但不是FBP酶抑制剂，并通过碳、氧、硫或氮原子连接于式I的磷原子上；
前提是：
1)M不是-NH(低级烷基)、-N(低级烷基)2、-NH(低级烷基卤)、-N(低级烷基卤)2或-N(低级烷基)(低级烷基卤)；及
2)R6不是低级烷基卤。
本发明提供几种制备本发明的前药的新方法。一种方法依赖于以下新的P(III)试剂的反应：
G’＝O，NR L＝离去基团如-NR2、卤素
然后将生成的亚磷酸酯氧化为环氨基磷酸酯。
第二种方法依赖于新的P(V)试剂的反应：
Figure C0080717300111
G’＝O，NH    L’＝离去基团如-NR2、-O-芳基、卤素
第三种方法依赖于另一种新的P(V)化合物与二胺或氨基醇的反应：
由于这些化合物具有不对称中心，本发明不仅涉及这些化合物的外消旋的和非对映体的混合物，而且也涉及单个的立体异构体。本发明还包括式I化合物的药学上可接受的和/或有用的盐，包括酸加成盐。本发明也包括式I化合物的前药。
定义
根据本发明及如在此所用的，下列术语被定义为具有以下意义，除非另外特别说明。
术语“芳基”指具有5-14个环原子和至少一个具有共轭pi电子体系的环的芳族基团，并包括碳环芳基、杂环芳基和联芳基，所有这些基团可任选被取代。合适的芳基包括苯基和呋喃-2，5-二基。
碳环芳基为其中芳环上的环原子为碳原子的基团。碳环芳基包括单环碳环芳基和多环或稠合的化合物，例如任选取代的萘基。
杂环芳基或杂芳基为芳环上具有1-4个杂原子作为环原子，而其余的环原子为碳原子的基团。合适的杂原子包括氧、硫和氮。合适的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-低级烷基吡咯基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等，所有这些基团均是任选取代的。
术语“联芳基”表示含有一个以上芳环的芳基。包括稠合的环系和有其它芳基取代的芳基。这样的基团可以任选被取代。合适的联芳基包括萘基和联苯基。
术语“脂环基”意指结合有脂族和环状化合物特性的化合物。这样的环状化合物包括但不限于芳族、环烷基和桥接环烷基化合物。所述环状化合物包括杂环。环己烯基乙基和环己基乙基是合适的脂环基。这样的基团可以任选被取代。
术语“任选取代的”或“取代的”包括被1-4个取代基取代的基团，所述取代基独立选自低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级脂环基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤烷氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、胍基、脒基、卤素、低级烷硫基、氧代、酰基烷基、羧基酯、羧基、-甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦酰基、磺酰基、-甲酰胺基烷基芳基、甲酰胺基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤烷基和芳基烷基氧基烷基。“取代的芳基”和“取代的杂芳基”优选指由1-3个取代基取代的芳基和杂芳基。优选这些取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级全卤烷基、卤素、羟基和氨基。
术语“芳烷基”指由芳基取代的亚烷基。合适的芳烷基包括苄基、吡啶甲基等，并且可以任选被取代。“杂芳基烷基”指由杂芳基取代的亚烷基。
术语“-烷基芳基”指由烷基取代的芳基。
“低级烷基芳基”指这样的基团，其中烷基为低级烷基。
在此涉及的术语“低级”与有机基团或化合物结合时，分别定义为例如最多可达10个(包括10个)，优选最多可达6个(包括6个)，最好1-4碳原子。这样的基团可以是直链、支链或环状。
术语“芳基氨基”(a)和“芳烷基氨基”(b)分别指-NRR’基团，其中分别是，(a)R是芳基和R’是氢、烷基、芳烷基或芳基，及(b)R是芳烷基和R’是氢或芳烷基、芳基、烷基。
术语“酰基”指-C(O)R，其中R是烷基和芳基。
术语“羧基酯”指-C(O)OR，其中R是烷基、芳基、芳烷基和脂环基，所有这些基团均任选取代。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“氧代”指烷基中的＝O。
术语“氨基”指-NRR’基团，其中R和R’独立选自氢、烷基、芳基、芳烷基和脂环基，除H外，所有这些基团可任选被取代；且R和R’可形成一环系。
术语“-甲酰胺基”指-CONR2，其中每个R独立为氢或烷基。
术语“卤素”或“卤基”指-F、-Cl、-Br和-I。
术语“烷基氨基烷基羧基”指基团烷基-NR-alk-C(O)-O-，其中“alk”’指亚烷基，R为氢或低级烷基。
术语“烷基”指包括直链、支链和环状基团的饱和脂族基团。烷基可以是任选取代的。合适的烷基包括甲基、异丙基和环丙基。
术语“环状烷基”或“环烷基”指为3-10个原子、更优选3-6个原子的环状烷基。合适的环状基团包括降冰片基和环丙基。这样的基团可以是取代的。
术语“杂环基”和“杂环烷基”指3-10个原子、更优选3-6个原子，含至少一个杂原子，优选1-3个杂原子的环状基团。合适的杂原子包括氧、硫和氮。杂环基可以通过该环上的氮或碳原子连接。杂环烷基包括不饱和的环基、稠合的环基和螺环基。合适的杂环基包括吡咯烷基、吗啉代、吗啉代乙基和吡啶基。
术语“膦酰基”指-PO3R2，其中R选自-H、烷基、芳基、芳烷基和脂环基。
术语“磺酰基”指-SO3R，其中R是H、烷基、芳基、芳烷基和脂环基。
术语“链烯基”指含至少一个碳-碳双键的不饱和基团，包括直链、支链和环基。链烯基可以是任选取代的。合适的链烯基包括烯丙基。“1-链烯基”指其中双键在第一个和第二个碳原子之间的链烯基。如果所述1-链烯基连接于另一个基团，例如W取代基连接于环氨基磷酸酯，则它连接于第一个碳原子。
术语“链炔基”指含至少一个碳-碳三键的不饱和基团，包括直链、支链和环基。链炔基可以是任选取代的。合适的链炔基包括乙炔基。“1-链炔基”指其中三键在第一个和第二个碳原子之间的链炔基。如果所述1-链炔基连接于另一个基团，例如W取代基连接于环氨基磷酸酯，则它连接于第一个碳原子。
术语“亚烷基”指二价直链、支链或环状饱和脂族基团。
术语“酰氧基”指酯基-O-C(O)R，其中R是H、烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基或脂环基。
术语“氨基烷基-”指基团NR2-alk-，其中“alk”指亚烷基，R选自氢、烷基、芳基、芳烷基和脂环基。
术语“烷基氨基烷基”指基团烷基-NR-alk-，其中每个“alk”独立选自亚烷基，R是氢或低级烷基。在“低级烷基氨基烷基”中，每个亚烷基是低级亚烷基。
术语“芳基氨基烷基-”指基团芳基-NR-alk-，其中“alk”’为亚烷基，R是氢、烷基、芳基、芳烷基和脂环基。在“低级芳基氨基烷基”中，所述亚烷基是低级亚烷基。
术语“烷基氨基芳基-”指基团烷基-NR-芳基-，其中“芳基”是二价基团，R是氢、烷基、芳烷基和脂环基。在“低级烷基氨基芳基”中，所述亚烷基是低级烷基。
术语“烷氧基芳基-”指由烷氧基取代的芳基。在“低级烷氧基芳基-”中，烷基是低级烷基。
术语“芳氧基烷基-”指由芳氧基取代的烷基。
术语“芳烷氧基烷基-”指基团芳基-alk-O-alk-，其中“alk”’为亚烷基。“低级芳烷氧基烷基-”指这样的基团，其中亚烷基是低级亚烷基。
术语“烷氧基-”或“烷基氧基”指基团烷基-O-。
术语“烷氧基烷基-”或“烷基氧基烷基-”指基团烷基-O-alk-，其中“alk”为亚烷基。在“低级烷氧基烷基-”中，每个烷基和亚烷基是低级亚烷基。
术语“烷硫基-”和“烷基硫代”指基团烷基-S-。
术语“烷硫基烷基-”指基团烷基-S-alk-，其中“alk”为亚烷基。在“低级烷硫基烷基-”中，每个烷基和亚烷基是低级亚烷基。
术语“烷氧基羰基氧基-”指基团烷基-O-C(O)-O-。
术语“芳氧基羰基氧基-”指基团芳基-O-C(O)-O-。
术语“烷硫基羰基氧基-”指基团烷基-S-C(O)-O-。
术语“酰胺基”或“甲酰胺基”指NR2-C(O)-和RC(O)-NR1-，其中R和R1包括H、烷基、芳基、芳烷基和脂环基。该术语不包括脲、-NR-C(O)-NR-。
术语“甲酰胺基烷基芳基”或“甲酰胺基芳基”分别指芳基-alk-NR1-C(O)或ar-NR1-(CO)-alk-，其中“ar”是芳基，“alk”是亚烷基，R1和R包括H、烷基、芳基、芳烷基和脂环基。
术语“羟烷基”指由一个-OH取代的烷基。
术语“卤代烷基”和“烷基卤”指由一个卤素取代的烷基。优选卤原子在2-位。
术语“氰基”指-C≡N。
术语“硝基”指-NO2。
术语“酰基烷基”指烷基-C(O)-alk-，其中“alk”为亚烷基。
术语“氨基甲酰胺基烷基-”指基团NR2-C(O)-N(R)-alk-，其中R是烷基或H，“alk”是亚烷基。“低级氨基甲酰胺基烷基-”指这样的基团，其中“alk”是低级亚烷基。
术语“杂芳基烷基”指由杂芳基取代的烷基。
术语“全卤”指其中脂族基团或芳基上的每一个C-H键被C-卤键置换的基团。合适的全卤烷基包括-CF3和-CFCl2。
术语“胍基”指-NR-C(NR)-NR2以及-N＝C(NR2)2，其中每一个R基团独立选自-H、烷基、链烯基、链炔基、芳基和脂环基，除-H外，所有这些基团可任选被取代。
术语“脒基”指-C(NR)-NR2，其中每一个R基团独立选自-H、烷基、链烯基、链炔基、芳基和脂环基，除H外，所有这些基团可任选被取代。
术语“药学上可接受的盐”包括式I化合物的盐及其由本发明化合物和有机或无机酸或碱结合衍生的式I化合物的前药。合适的酸包括盐酸。
在此使用的术语“前药”指在给予生物系统时，会因自发性化学反应、酶催化的化学反应和/或代谢性化学反应或其每一种的组合生成生物活性化合物的任何化合物。采用连接于与药物相连的官能度如HO-、HS-、HOOC-、R2N-的基团可形成标准前药，所述前药体内可裂解。标准前药包括(但不限于)羧酸酯，其中所述基团为烷基、芳基、芳烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基以及作为羟基、硫羟基的酯和胺，其中连接的基团为酰基，烷氧基羰基、氨基羰基、磷酸酯或硫酸酯。这些说明的基团仅是示例性的，并不能一一列举。本领域的一个技术人员可制备其它已知种类的前药。这样的式I化合物的前药均在本发明范围内。前药必须经受一些形式的化学转变，以产生生物活性的化合物或为生物活性化合物的前体。在某些情况下，前药是生物活性的，其活性通常低于药物本身，并发挥通过改善口服生物利用度、药效学半衰期等来改进药物效力或安全性。生物活性化合物包括，例如，抗癌药、抗病毒剂和抗生素药。
术语“二齿的”指通过末端连接于相同原子以形成环基的烷基。例如，含二齿亚丙基的亚丙基亚胺。
当R6＝R6，V＝W，W’＝H，以及V和W或者两者指向上方，或者
两者指向下方，下面的结构
Figure C0080717300171
具有通过磷-氧双键的对称平面。
术语“环状1’，3’-丙酯”、“环状1，3-丙酯”、“环状1’，3’-丙基酯”和“环状1，3-丙基酯”指下面的基团：
Figure C0080717300172
短语“V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，以形成含有5-7个环原子，任选1个杂原子的环基，其由连接于碳原子的羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子为来自邻近V的两个Y基团的三个原子之一”包括以下含义：
Figure C0080717300173
上面(左边)所示的结构具有形成5元环基的另外的3个碳原子。这样的环基必须具有所列出的待氧化的取代。
短语“V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，以形成任选含有1个杂原子的环基，所述环基与相对于邻近V的Y的β和γ位上的芳基稠合”包括下面的结构：
Figure C0080717300181
短语“V和W通过另外的3个碳原子连接在一起，以形成含有6个碳原子并由选自以下的1个取代基取代的任选取代的环基：羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基及芳氧基羰基氧基，其连接于一个所述另外的碳原子上，所述碳原子为来自邻近V的Y的三个原子之一”包括下面的结构：
上面的结构在新的6元环上具有酰氧基取代基(其为来自一个Y的3个碳原子之一)和任选的取代基-CH3。在下列位置中的每一个上具有至少一个氢：连接于Z的碳；相对于标有“3”的碳的两个α碳；及以上连接“OC(O)CH3”的碳。
短语“W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起，以形成任选含0-2个杂原子的环基，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基”包括下面的结构：
上面的结构具有V＝芳基，及对于W和W’的螺-稠合的环丙基。
术语“亚磷酰胺(phosphoramidite)”指通过C、O、S或N连接于-P(YR)(YR)(包括环状形式)的磷的化合物，其中Y独立为-O-或-NR6-，但是其中至少一个Y为-NR6-。
术语“氨基磷酸酯”指通过C、O、S或N连接于-P(O)(YR)(YR)(包括环状形式)的磷的化合物，其中Y独立为-O-或-NR6-，但是其中至少一个Y为-NR6-。
术语“环状氨基磷酸酯”指氨基磷酸酯，其中-P(O)(YR)(YR)为：
连接于V的碳必须具有C-H键。连接于Z的碳也必须具有C-H键。
术语“碳环糖”指含有代替在糖环中通常发现的氧的碳的糖类似物。它包括5-元环，例如呋喃核糖基和阿拉伯呋喃糖基糖，其中环氧被碳取代。
术语“无环糖”指缺少环，例如呋喃核糖基环的糖。一个例子是2-羟基乙氧基甲基替代呋喃核糖基环。
术语“L-核苷”指天然的β-D-核苷类似物的对映体。
术语“阿拉伯呋喃糖基核苷”指含阿拉伯呋喃糖基糖的核苷类似物，即，其中呋喃核糖基糖的2’-羟基在该糖环的相对的平面上。
术语“二氧戊环糖”指含有代替了呋喃核糖基糖的3’-碳的氧原子的糖。
术语“氟化糖”指具有1-3个碳-氟原子的糖。
术语“P450酶”指氧化有机化合物的细胞色素酶，包括天然出现的P450同工酶，突变体、平截的酶、后-转录酶修饰的酶及其它变体。
术语“肝”指肝和含有发现可氧化本发明的氨基磷酸酯的CYP3A4同工酶或任何其它P450同工酶的类似组织和细胞。基于实施例F，我们发现式VI和VIII的前药可被细胞色素P450同工酶CYP3A4选择性地氧化。根据DeWaziers等(J.Pharm.Exp.Ther.，253，387-394(1990))的描述，CYP3A4位于人的下列组织中(通过免疫印迹和酶法测定)：
组织         肝活性的％
肝           100
十二指肠     50
空肠         30
回肠         10
结肠         ＜5(只发现P450同工酶)
胃           ＜5
食管         ＜5
肾           未能检测到
因此，“肝更优选”指肝、十二指肠、空肠、回肠、结肠、胃和食管。最优选肝指肝器官。
术语“肝的”指肝器官细胞，例如，不是来自十二指肠的细胞。
术语“提高”指增加或改善特异性特性。这包括其中原来无活性的情况。
术语“肝特异性”指如用药物或前药治疗的动物中所测定的比率：
该比率可通过测定母体药物或药物代谢产物，包括生物活性药物代谢产物或两者在特定时间的组织水平来测定，或可以代表一种基于在3个或更多的时间点测定的值的AUC。
术语“增加或提高肝特异性”指用前药治疗的动物相对于用母体药物治疗的动物的肝特异性比率增加。
术语“提高口服生物利用度”指增加自胃肠道吸收的母体药物或前药(非本发明的)剂量的至少50％。更优选至少100％。口服生物利用度的测量一般指与系统给药比较，口服给药后前药、药物或药物代谢产物在血、组织或尿中的测量。
术语“母体药物”指表示氨基磷酸酯的MH，其中M通过氧、硫或氮连接于-P(O)(YR)(YR)，当M通过碳连接于-P(O)(YR)(YR)时，则连接于M-PO3 2-。例如，AZT可以被认为是一种MH形式的母体药物。在体内，AZT被首先磷酸化为AZT-PO3 2-，然后进一步磷酸化形成AZT-三磷酸酯，其为生物活性形式。只有当M通过N、S或O连接时，母体药物形式MH才适用。在PMEA的情况下，母体药物形式为M-PO3 2-。
术语“药物代谢产物”指在体内或体外由母体药物或它的前药产生的任何化合物。
术语“药效学半衰期”指给予药物或前药后，观察到的所测量的药理学反应减少一半的时间。当半衰期增加优选至少50％时，药效学半衰期提高。
术语“药代动力学半衰期”指给予药物或前药后，观察到的血浆或组织中药物浓度减少一半的时间。
术语“治疗指数”指药物或前药产生治疗学上有益的反应的剂量相对于药物或前药产生不需要的反应如死亡(一种指示毒性和/或药理学副作用的标记升高)的剂量的比率。
术语“提高生物活性药物的水平”指生物活性药物在肝中的水平相对于给予母体药物后所获得的水平增加，其中对前药和母体药物采用相同的给药方式。
术语“表达P450酶的癌”指具有至少5％的肝特异性活性的特异性活性的肿瘤细胞，可伴有或不伴有诱导肿瘤细胞中P450活性的药物。
术语“低水平的酶”指低于必须产生生物活性药物的最大应答的水平。
术语“不充分的细胞产生”指低于必须产生生物活性药物的最大应答的水平。例如，所述反应可以是病毒滴度。
术语“缓慢传递”指增加释放的时期，在此期间因前药的存在而延长治疗学上有效的药物水平。
术语“避免药物抗性”指因改变生物学途径和对在体内所需部位产生和维持药物的生物活性形式有重要意义的细胞活性所致的药物治疗有效性的丧失或部分丧失(药物抗性)，也指药物通过替代的途径和细胞活性避免这种抗性的能力。
术语“FBP酶抑制剂”指抑制人酶果糖1，6-二磷酸酶(具有至少100μM的IC50)且以100mg/kg剂量静脉给予后降低正常禁食18小时的大鼠的葡萄糖的化合物。生物活性FBP酶抑制剂为M-PO3 2-，其中M通过碳连接，或当MH为含有咪唑的核苷类似物时，则通过氧连接。
术语“生物活性药物或生物活性剂”指产生生物学作用的化学实体。在本发明中，生物活性药物指M-PO3 2-、M-P(O-)NHR6-、MP2O6 3-或MP3O9 4-，其中M可以是在母体药物或代谢产物中相同的M。
术语“治疗有效量”指在治疗疾病或病症中具有任何有益作用的量。
术语“磷酸化酶的降低的活性”包括酶、导致降低有效性(降低Km或Vmax)或提高该酶内源性抑制剂产生的突变体产生的降低。
术语“磷(膦)酸酯”指通过C、O、S或N连接于PO3 2-或P(O)(NHR6)O-的化合物。相反离子可以是H+或金属阳离子。
术语“核苷”指连接于糖的嘌呤或嘧啶碱，包括其类似物，包括其杂环和碳环类似物。
在说明书和权利要求书中涉及下列熟知的药物。还给出缩写和通用名。
araA；9-b-D-阿拉伯呋喃糖基腺嘌呤(阿糖腺苷)
AZT；3’-叠氮基-2’，3’-双脱氧胸苷(齐多夫定)
d4I；2’，3’-双脱氢-3’-脱氧胸苷(Stavudine)
ddI；2’，3’-双脱氧肌苷(去羟肌苷)
ddA；2’，3’-双脱氧腺苷
ddC；2’，3’-双脱氧胞苷(扎西他滨)
L-ddC’L-2’，3’-双脱氧胞苷
L-FddC；L-2’，3’-双脱氧-5-氟胞苷
L-dT；b-L-胸苷(NV-02B)
L-dC；-L-2-脱氧胞苷(NV-02C)
L-d4C；L-3’-脱氧-2’，3’-双脱氢胞苷
L-Fd4C；L-3’-脱氧-2’，3’-双脱氢-5-氟胞苷
3TC；(-)-2’，3’-双脱氧-3’-硫杂胞苷(thiacytidine)；
2’R，5’S(-)-1-[2-(羟甲基)氧硫杂戊环(oxathiolan)-5-基]胞嘧啶(拉米夫定)
1-b-D-呋喃核糖基-1，2，4-三唑-3-甲酰胺(利巴韦林)
FIAU；1-(2-脱氧-2-氟-b-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-碘尿苷
FIAC；1-(2-脱氧-2-氟-b-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-碘胞嘧啶
BHCG；(±)-(1a，2b，3a)-9-[2，3-双(羟甲基)环丁基]鸟嘌呤
FMAU；2’-氟-5-甲基-b-L-阿拉伯-呋喃糖基尿嘧啶
BvaraU；1-b-D-阿拉伯呋喃糖基-E-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶(索立夫定)
E-5-(2-溴乙烯基)-2’-脱氧尿苷
TFT；三氟胸苷
5-丙炔基-1-阿拉伯糖基尿嘧啶(Zonavir)
CDG；碳环2’-脱氧鸟苷
DAPD；(-)-B-D-2，6-二氨基嘌呤二氧戊环
FDOC；(-)-B-D-5-氟-1-[2-(羟甲基)-1，3-二氧戊环]胞嘧啶
d4C；3’-脱氧-2’，3’-双脱氢胞苷
DXG；二氧戊环鸟苷
FEAU；2’-脱氧-2’-氟-1-b-D-阿拉伯呋喃糖基-5-乙基尿嘧啶
FLG；2’，3’-双脱氢-3’-氟鸟苷
FLT；3’-脱氧-3’-氟胸苷
FTC；(-)-顺式-5-氟-1-[2-(羟甲基)-1，3-氧硫杂戊环-5-基]胞嘧啶
5-基-碳环2’-脱氧鸟苷(BMS200，475)
[1-(4’-羟基-1’，2’-丁二烯基)胞嘧啶](Cytallene)
氧环烷菌素A；9-(2-脱氧-2-羟甲基-β-D-赤-oxetanosyl)腺嘌呤
氧环烷菌素G；9-(2-脱氧-2-羟甲基-β-D-赤-oxetanosyl)鸟嘌呤
ddAPR；2，6-二氨基嘌呤-2’，3’-双脱氧核苷
3TC；(-)-2’，3’-双脱氧-3’硫杂胞苷；
(2R，5S)1-[2-(羟甲基)-1，3-氧硫杂戊环-5-基]胞嘧啶(拉米夫定)
Cyclobut A；(+/-)-9-[(1β，2α，3β)-2，3-双(羟甲基)-1-环丁基]腺嘌呤
Cyclobut G；(+/-)-9-[(1β，2α，3β)-2，3-双(羟甲基)-1-环丁基]鸟嘌呤(Lobucavir)
5-氟-2’-脱氧尿苷(氟尿苷)
dFdC；2’，2’-二氟脱氧胞苷(吉西他滨)
araC；阿拉伯糖基胞嘧啶(阿糖胞苷)
溴脱氧尿苷
IDU；5-碘-2’-脱氧尿苷(碘苷)
CdA；2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨)
F-ara-A；氟阿拉伯糖基腺苷(氟达拉滨)
ACV；9-(2-羟基乙氧基甲基)鸟嘌呤(阿昔洛韦)
GCV；9-(1，3-二羟基-2-丙氧基甲基)鸟嘌呤(更昔洛韦)
9-(4-羟基-3-羟甲基丁-1-基)鸟嘌呤(喷昔洛韦)
(R)-9-(3，4-二羟基丁基)鸟嘌呤(布昔洛韦)
膦酰基甲酸(膦甲酸)
PPA；膦酰基乙酸
PMEA；9-(2-膦酰基甲氧基乙基)腺嘌呤(Adefovir)
PMEDAP；9-(2-膦酰基甲氧基乙基)-2，6-二氨基嘌呤
HPMPC；(S)-9-(3-羟基-2-膦酰基甲氧基丙基)胞嘧啶(Cidofovir)
HPMPA；(S)-9-(3-羟基-2-膦酰基甲氧基丙基)腺嘌呤
FPMPA；9-(3-氟-2-膦酰基甲氧基丙基)腺嘌呤
PMPA；9-[2-(R)-膦酰基甲氧基丙基]腺嘌呤(Tenofovir)
araT；9-b-D-阿拉伯呋喃糖基胸苷
FMdC；(E)-2’-脱氧-2’(氟亚甲基)胞苷
AICAR；5-氨基咪唑-4-甲酰胺基-1-呋喃核糖基。
本发明详述
本发明涉及新的环状氨基磷酸酯方法的应用，该方法使化合物通过P450酶有效转化为含磷(膦)酸酯的化合物，P450酶被发现大量存在于含这些特异性酶的肝和其它组织中。该方法可以应用于各种药物和诊断造影剂。更具体地说，本发明涉及前药的用途，该前药经历非-酯酶-介导的水解反应产生MP(O)(NHR6)O-，后者或者为生物活性的，或者可转化为生物活性药物M-PO3 2-、M-P2O6 3-或M-P3O9 4-。由于含高带电的磷(膦)酸酯化合物在胃肠道不易吸收，该前药方法可用于提高口服给药后的吸收。
在本发明的另一方面，这种前药方法也可用于延长相对于母体药物的药效学半衰期，因为本发明的环状磷(膦)酸酯可避免经酶的代谢，该酶能代谢母体药物。类似地，本发明的前药可延长含磷(膦)酸酯化合物的药效学半衰期，因为所述前药可避免用于从血流中清除带负电荷的化合物的清除途径。
在本发明的另一方面，这种前药方法也可用于获得母体药物的缓慢传递，因为新的前药的氧化在肝中以不同的速率进行，因此选择缓慢但可维持治疗有效水平的合适速率氧化的前药将产生持久的治疗效果。
本发明的新的环状1，3-丙酯方法也可用于增加特定药物或造影剂在肝中的分布，在肝中含有大量的担负氧化本发明的环状1，3-丙酯的P450同工酶，以便最终产生游离的磷(膦)酸酯。因此，这种前药技术在治疗肝脏疾病或其中肝对生化终产物如葡萄糖、胆固醇、脂肪酸和甘油三酯的过度产生负有责任的疾病将证明是有用的。这样的疾病包括病毒性感染和寄生虫感染、肝癌、肝纤维化、糖尿病、高脂血症和肥胖症。在一个方面，所述疾病最好不是糖尿病。此外，前药的肝特异性在将诊断剂传递到肝的过程中也证明是有用的。在表达能裂解前药的P450酶的组织中可获得高水平的生物活性药物，因为激活前药的这些细胞明显滞留前药，随后前药裂解中间体及生物活性药物。此外，由于代谢或其它清除机制，当母体药物在组织中不能很好地磷酸化或具有相对短的药代动力学半衰期时，相对于给予母体药物后所达到的水平而言，可以达到高水平的生物活性药物。
环磷酰胺的某些前药类似物的用途也被设计用于治疗胃肠道的癌症(如原发性和继发性肝癌)以及其中细胞色素P450s被人工引入(如通过逆病毒和其它熟知的基因治疗方法以及通过植入表达细胞色素P450s的基因工程改造的细胞)的癌症。
这些特异性的P450酶也在其它特定组织和细胞中发现，因此该方法也可用于增加这些药物向那些组织的传递。
在本发明的另一方面，本发明的大多数环状氨基磷酸酯在肝中代谢而生成磷(膦)酸酯，这一特征可使本发明的的前药方法用于提高各种药物的治疗指数，而这些药物本来具有与药物或其代谢产物在肝外组织分布的量有关的副作用。提高治疗指数也可产生增加的生物活性药物的肝水平，因而具有比在相似的剂量下给予母体药物更大的效果。
在本发明的另一方面，前药可被用于传递磷(膦)酸酯至组织，所述组织生成次优水平的磷(膦)酸酯及其有关的较高磷酸化的代谢产物，这是因为母体药物的差的底物活性和/或用于使母体药物磷酸化的酶的差的表达。磷酸化酶的差的表达是自然发生的或因长期给予所述药物或其它药剂后磷酸化酶的下行调节引起。
在本发明的另一方面，描述了新的亚磷酰胺和氨基磷酸酯中间体。
在本发明的另一方面，描述了制备环状氨基磷酸酯前药的方法。
下面详细描述这些方面。
氨基磷酸酯药物：
式M-P(O)(NHR6)O-的化合物为有用的与核苷结合位点(如AMP-结合位点)及某些已知识别带负电荷的化合物(如羧酸和膦酸)的位点结合的化合物。催化将水加入羰基化合物，特别是肽羰基、酯、酮或醛的酶具有特别重要的意义，因为这些酶识别具有含带负电荷的氧的四面体基团的化合物。一个例子是锌金属蛋白酶类的酶，此酶利用锌助的催化机制将水加入通过肽羰基。这些酶被氨基磷酸酯抑制，例如，NEP 24.11被天然产物膦酰二肽抑制。前药策略可提供一种有用的口服传递这些化合物，或将某些化合物传递给肝以获得更大效果或更大的治疗窗口的手段。可适合用于作为前药传递的酶抑制剂包括某些抑制NEP 24.11、胶原酶、溶基质素、明胶酶、ACE、内皮素转化酶，以及涉及诸如出现在类风湿性关节炎和骨关节炎、急性心肌梗塞的心脏，及肿瘤转移的基质重建中的金属蛋白酶的氨基磷酸酯。
膦酸和磷酸
式I前药的裂解产生氨基磷酸酯M-P(O)(NHR)O-，其在某些情况下通过化学水解或酶催化的水解(磷酸酶，酰胺酶)被进一步转化为相应的M-PO3 2-。产物M-PO3 2-可以是药物或者其本身可经细胞激酶进一步代谢产生高级磷酸酯，例如，M-P2O6 3-或M-P3O9 4-。在某些情况下，中间体M-P(O)(NHR)O-通过先转化为M-H，可以转化为高级磷酸酯。提高口服生物利用度
本发明涉及某些环状氨基磷酸酯及其传递(最优选通过口服给药)治疗有效量的相应的磷(膦)酸酯化合物至最好是需要此治疗的动物的用途。本发明的前药通过改变前药部分及其取代基V、Z、W和W’而改变药物的物理特性，提高某些药物的口服生物利用度。活性药物可以是M-P(O)(NHR6)O-或M-PO3 2-。或者，作为替代，两者可进一步经受代谢，例如经激酶磷酸化，形成为活性药物物质的M-P2O6 3-和/或M-P3O9 4-。
含游离膦酸或磷酸基团的化合物一般显示差的口服生物利用度(＜2％)，因为这些基团在生理pH环境下是高度带电的。分子量大于250道尔顿的化合物上的带电基团阻止穿过细胞膜的被动扩散以及透过肠上皮细胞层的吸收。因此，研究了这些化合物的中性前药，因为这些化合物是更加亲脂性的，因而更易于显示出改善的肠通透性。虽然已报道了许多类前药，几乎没有发现显示出适合药物开发的特性的前药。
最常见的前药类，及几乎只用于临床疾病的前药类为酰氧烷基酯。然而这些前药由于差的水中的稳定性、对酸/碱pH的差的稳定性和在胃肠道中经酯酶的快速降解，往往只显示出中等的口服生物利用度的改善(Shaw&Cundy，Pharm.Res.10(增刊)，S294(1993))。另一类前药为联芳基前药(例如，DeLombert等，J.Med.Chem.，37，498(1994))，其在一些个案中显示提供好的适中的口服生物利用度的改善。这类化合物的主要限制在于，前药酯常常在体内快速降解为一酸，但向母体药物的转化即使有的话，也只是缓慢发生的(有时需数天)。
本发明的前药显示出相对于母体药物的提高的口服生物利用度的改进特性。本发明的环状氨基磷酸酯前药的几个特征可归因于其提高口服生物利用度的能力。首先，前药在宽范围的pH的水溶液中显示出好的稳定性(实施例A)。这种pH稳定性防止中间体在吸收前在口腔和胃肠道中的水解。这种pH稳定性在配制产物期间也是有益的。
其次，前药对胃肠道中丰富的酯酶和磷酸酶是抵抗的。由于给予的大部分剂量在胃肠道中维持完整，所述化合物比游离磷(膦)酸酯维持次高度带电性，游离磷(膦)酸酯意味着更多的药物可通过被动扩散而吸收并进入血液(实施例B)。
最后，前药可限制分子上其它位点的代谢。例如，本发明的前药经腺苷脱氨酶终止araA的嘌呤碱的代谢，腺苷脱氨酶在胃肠道中也是丰富的(实施例B)。正常可被该酶脱氨化的araA的胺可由位于5’-呋喃核糖基羟基上的环磷酸酯部分保护。该分子的其它位点上的还原代谢能使更多的药物在血流中循环。尽管不是所有这些特性都能应用于每一种药物的每一种前药，这些特性的每一种都能使更多的药物在胃肠道中残存并被吸收。
本发明的新的前药策略对作用于肝的药物以及某些作用于位于血管系统或肝外组织的靶的药物的口服传递将是有用的。由于CYP3A4(该酶负责激活新的前药)的最高浓度是在肝中，生物活性药物在肝中，相对于在其它组织中，具有高的浓度。在一个方面，优选作用于肝的母体药物。
然而，一些磷(膦)酸酯通过肝中的有机阴离子转运蛋白被输出并进入血流。在血流中的许多磷(膦)酸酯经肾快速地清除。这样的化合物很可能在肝外组织中将不能达到治疗水平。然而，有一些磷(膦)酸酯和磷酸酯能维持在循环血液中，因为它们不能被肾快速清除(如NEP抑制剂)。这样的化合物能在血液和肝外组织中达到治疗有效水平。因此，在另一方面，优选不能被肾清除的磷(膦)酸酯经口服传递至肝外组织。因此，作用于可接近游离磷(膦)酸的位点如血管系统内的靶，或酶或位于细胞膜上的受体靶的此类母体药物是优选的，所述细胞膜与血液或细胞内间隙中的液体接触。适合于本发明这一方面的靶应是这样的靶，其中胃肠外给予(如通过静脉注射)的膦酸产生期望对治疗疾病有用的药理学或生物化学应答。
由于抑制剂显示差的口服生物利用度(＜2％)，本发明所述的前药类可提高口服生物利用度，随后前药在肝中裂解产生膦酸。前药在肝中裂解后，可望产生合适的循环药物水平，因为已知肝分泌膦酸至循环中。
通过比较口服和静脉给予前药、母体药物和/或代谢产物后在血浆、肝或其它组织或有关体液中的浓度随时间的曲线下的面积，也可计算口服生物利用度。(实施例P)
例如，对于大量从肾排泄的药物来说，通过将例如口服与静脉给予前药后，尿中排泄的母体药物或代谢产物的量进行比较，可测量口服生物利用度。通过将给予前药(口服)与母体药物(静脉)后尿中排泄的母体药物的量进行比较，可估算口服生物利用度的下限。本发明的前药在很大范围的前药中均显示改进的口服生物利用度，许多前药优选显示1.5-10倍的口服生物利用度的增加。与母体药物比较，更优选口服生物利用度增加至少2倍。
在胃肠道抑制CYP3A4的药物是已知的。例如，已知葡萄果汁假定通过葡萄果汁中的一种成分(如香柠檬亭；Chem Res Toxicol 1998，11，252-259)降低所述活性，该成分产生所述酶的灭活和/或下行调节。因为只有胃肠道的CYP3A4受到影响，本发明的前药的口服吸收应该增加。抑制、灭活或下行调节P450s(代谢所述前药)的药物的组合将具有增强它们的吸收的作用，由此使更多的前药可用于肝的代谢。该组合的纯效果将是把更多的口服吸收后的药物传递给肝。
持续传递
在体内经受快速消除的药物常常需要多次给药。以便在一个延长的时期内获得治疗有效的血液水平。也可采用其它的方法，包括缓释制剂和缓释装置。随时间分解的前药也能提供获得持久的药物水平的方法。一般来说，已知的磷(膦)酸酯前药不太可能具有这种特性，因为它们或者在体内经受快速水解(例如酰氧基烷基酯)，或者极慢地转化(如二芳基前药)。
本发明的环状氨基磷酸酯通过提供药物随时间的稳定释放，能提供持续的药物释放。例如，大多数的磷酸酯在系统给药后几分钟内在体内通过血中存在的磷酸酶作用经受脱磷酸化。类似地，这些磷酸酯的酰氧基烷基酯经受快速的酯酶-介导的水解而成为磷酸酯，然后这些磷酸酯被快速地脱磷酸化。本发明的一些前药能延长药物的传递，因为许多本发明的前药随时间而在肝中被缓慢地氧化为磷(膦)酸酯(实施例S)。合适的定位的前药部分可防止或减慢与母体药物有关的系统代谢。
通过选择在体内以能在一时间段内维持治疗有效的药物水平的速率水解的式I前药，可获得药物的持续传递。药物的裂解率取决于多种因素，包括P450氧化的速率，其依赖于前药部分的取代基，这些取代基的立体化学和母体药物。而且，缓释药物的生产取决于氧化后生成的中间体的消除速率和前药到达肝(肝是氧化的主要部位)的速率和有效性。通过监测在大部分参与代谢的P450酶存在下，在肝微粒体的存在下或在肝细胞存在下药物产生的速率的测定中筛选前药，容易完成具有所需特性的前药的鉴定。这些测定分别在实施例C、D、F、G、I、J中说明。
设计可以组合的本发明的前药包括，例如，一种快速产生活性药物以迅速获得治疗水平的前药和另一种随时间更缓慢地释放活性药物的前药。
改进的药效学半衰期
一种药物的药效学半衰期可通过新的前药方法而延长，这是因为它在持续的时期内产生药物的能力和在某些情况下前药的药代动力学半衰期延长的缘故。两种特性可独立地使治疗药物水平维持一个延长的时期，引起药效学半衰期的改进。药效学半衰期可通过阻止母体药物的代谢或清除途径而延长。对某些药物，本发明的前药能避免与母体药物有关的代谢或消除途径，由此作为前药而在延长的时期内存在于动物中。在延长的时期内的高水平前药的存在引起母体药物的持续产生，而母体药物可引起药效学半衰期的延长。
前药类阻止与母体药物有关的代谢途径的能力的一个实例由araAMP前药得到说明。与araAMP相比，前药显示无ara-次黄嘌呤(“araH”)，其为araA口服或静脉给予后在如血浆和胃肠道产生的已知代谢副产物。另一方面，AraAMP被快速地和几乎完全地转化为araH，其经磷酸酶通过对araA第一次磷酸化作用而产生，接着经腺苷脱氨酶使该碱脱氨基化。该前药部分防止脱磷酸化作用和脱氨基作用的出现。
磷(膦)酸酯药物的消除的通常途径是通过肾和识别阴离子化合物的转运蛋白。含膦酸酯和磷酸酯的药物从血液循环中的完全消除常常只发生在给药后几分钟内。本发明的前药通过屏蔽负电荷而减慢这些药物的消除，直至在肝和类似组织中氧化和水解后。
提高药物向肝和类似组织的选择性传递
以高度选择性向肝传递药物是合乎需要的，以便以最小副作用治疗肝病或与异常肝特性有关的疾病(如糖尿病、高脂血症)。
CYP3A4的组织分布的分析指明，其在肝中有大量表达(DeWaziers等，J.Pharm.Exp.Ther.，253：387(1990))。而且，在前药存在下对组织匀浆的分析指明，只有肝匀浆裂解前药，而对来自上胃肠道、肾、脑、心、胃、脾、肌肉、肺和睾丸的较低程度的组织匀浆未见有明显的前药裂解(实施例D)。
肝特异性的证据也在口服和静脉给予前药后在体内被显示。静脉给予araAMP前药得到的生物活性药物araATP的肝水平大于等剂量的araA或araAMP获得的水平。作为对照，前药不能产生可检测量的araA副产物araH，其如文献所报道的，容易在给予araA或araAMP后检测到。类似地，前药在口服给予后获得高的肝水平而不产生代谢产物araH。由于前药被肝中丰富的酶裂解，口服给药可通过首过作用出现更高的肝特异性。
本发明所述的前药可被修饰为能使消除步骤加快，因而在接近氧化位点处产生产物，对这些前药来说，所述位点在肝或其它表达P450的组织/细胞中。
在某些情况下，使用高反应性的药物的前药，将最佳地获得肝特异性，所述药物在产生后，以比向肝外扩散快的速率作用于局部。
诱导P450活性，如CYP3A4活性的药物是已知的。例如，已知利福平、糖皮质激素类、苯巴比妥、红霉素在大鼠和人肝中增强CYP3A4活性。P450在人体中的活性可通过非-侵袭性方法，如通过[14C]红霉素呼吸试验进行监测。这些研究用于鉴定激活人CYP3A4的药物。因此，对于其中药物传递受前药代谢速率(如前药的清除率相对快于前药的裂解率)限制的前药来说，药物如利福平可用于联合用药，或作为辅助药物或用于前-治疗，以提高肝中的CYP3A活性并由此增加肝中药物的水平(实施例J和O)。
前药的裂解机制
本发明的前药是简单的、低分子量修饰的药物，它能根据其对肝中丰富的酶的敏感性促使肝-选择性的药物传递。推测前药的裂解机制是需要基于分析反应需要和产物的研究的氧化和β-消去反应。在某些情况下，M-P(O)(NHR6)O-被进一步代谢为M-PO3 2-和M-P3O9 4-。前药对宽的pH范围的水溶液是稳定的，因此不会经受化学裂解过程而产生母体药物。此外，前药对酯酶和血液中的蛋白质是稳定的。相反，所述前药在来自大鼠(实施例C)和人(实施例D和F)的肝微粒体存在下却迅速裂解。在新鲜分离的大鼠肝细胞中也产生该药物，在肝细胞中它作为相应的磷(膦)酸酯和/或生物活性药物被检测出来(实施例G和J)。而且，当母体药物为FBP酶抑制剂时，药物的产生受到引起有效的葡糖异生抑制作用的前药的能力的支持(实施例I)。
通过使用已知的细胞色素P450抑制剂评价参与裂解过程的可能的特异性酶(实施例E)。研究结果表明，同工酶细胞色素CYP3A4负责基于酮康唑抑制作用的药物形成。
给予以下所示式VI-VIII药物后，在肝中检测生物活性药物：
Figure C0080717300341
下式的前药是特别优选的。
式VI的前药裂解生成芳基乙烯基酮，而式VIII的前药裂解生成苯酚(实施例L)。裂解的机制可通过下列机制实现，所示的化合物中，一个Y为NR6。
虽然本发明的酯不受上述机制的限制，一般来说，每种酯含有对微粒体氧化敏感的基团或原子(如醇、苄次甲基质子)，其又依次生成通过M-P(O)(YH)2的β-消去反应分解为母体药物水溶液的中间体。该物质或者为活性成分，或者通过化学或酶方法进一步转化为M-PO3 2-、M-P2O6 3-或M-P3O9 4-。此外，尽管这些特异性前药被CYP3A4裂解，其它前药类可以是其它P450s的底物。已知小的结构变化影响底物活性和P450的选择。根据实施例B中所述方法，实现激活前药的同工酶的鉴定。
或者，环状氨基磷酸酯可作为磷(膦)酸酯的前药或高级磷(膦)酸酯，因为中间体氨基磷酸酯可通过能产生MH或MPO3 2-的磷酸酶/酰胺酶的作用转化为MPO3 2-、MP2O6 3-或MP3O9 4-，而MH或MPO3 2-又依次通过激酶被磷酸化为生物活性的化合物。
增加治疗指数
本发明的前药可显著增加某些药物的治疗指数(“TI”)。在许多情况下，增加的TI为高的肝特异性的结果。例如，已知araA和araAMP产生明显的系统副作用，这些副作用与araA副产物araH的血液水平有关。推测这些副作用为araH或araA在肝外组织(如神经)中的毒性结果，其产生例如与人体中药物有关的神经病(＞40％的患者接受araA)。与araAMP比较，araA的前药显示一种肝(araATP)/尿(araH)比率的明显漂移。
肾毒性是与膦酸有关的常见毒性。该毒性因带负电荷的药物转运(例如通过位于肾近端小管的基底外侧膜受到有机阴离子转运蛋白)进入管状细胞而产生，这样一来管状细胞积聚了高浓度的药物，除非药物通过腔转运机制能同样有效地从细胞中转运出药物。肾毒性的膦酸，如PMEA和HPMPA的文献中已报道了许多实例。与达到可比较的肝药物水平的剂量下的PMEA或双POM PMEA相比，PMEA的新的前药只显示在尿中存在少量的PMEA。
另一种与膦酸药物有关的常见毒性是通过某些情况下的胃肠道侵蚀的胃肠道毒性。本发明的前药可降低胃肠道毒性，特别是口服给药后药物对胃肠道的直接作用产生的毒性。与肾类似，肠上皮细胞具有能引起高细胞内药物水平和细胞毒性的有机阴离子转运蛋白。由于带负电荷的磷(膦)酸酯直到在肝中吸收和裂解后才显露出来，从而本发明的前药降低肠毒性。
几种毒性也与几乎所有抗癌药有关。在降低治疗原发性或继发性肝癌期间的这些毒性的努力中，药物有时直接给予进入主动脉，以增加肝药物接触。由于肿瘤溶解药通常与明显的副作用有关，局部给药能促使更大的肝吸收，由此降低肝外毒性。为进一步增加肝的吸收，化学栓塞有时与肝动脉药物输注结合使用。本发明的前药的高度肝特异性提示，通过新的前药途径，系统副作用将类似地降至最小。
而且，原发性或继发性肝癌对化学治疗和放射治疗是特别抵抗的。尽管对抗性的机制尚不完全明白，这可能是增加了导致迅速代谢和/或化学治疗药的输出的肝基因产物而引起的。另外，通常与异生素代谢和细胞毒性中间体的生成有关的肝自然地具有多种保护机制，以使来自这些中间体的损害降至最小。例如，谷胱甘肽的细胞内浓度在肝中相对于其它假定的组织是很高的，这样就使能烷基化蛋白质和DNA的中间体通过快速的细胞内反应来解毒。结果由于这些机制，肝可能对化学治疗剂有抗性，因此，需要比正常浓度更高的肿瘤溶解剂以获得成功。肝的浓度越高，所需的药物剂量就越高，而这种高剂量常常引起肝外毒性。
本发明的前药可有效地抑制这些癌症，因为它们能通过各种机制产生较高水平的生物活性药物。例如，高的肝特异性可获得较高剂量，因为剂量-限制的肝外副作用降低。其次，前药的缓慢传递可使药物在一个延长的时期内维持高水平。第三，在某些情况下，母体药物在靶细胞中是很难磷酸化的。本发明的前药可绕过该步骤并传递磷(膦)酸酯，在某些情况下，该磷(膦)酸酯被进一步代谢为生物活性药物。最后，治疗指数有时可通过共同给予CYP诱导物(如利福平、糖皮质激素类、苯巴比妥、红霉素)得到进一步的提高，这些诱导物可促进在肝中的转化，由此在不增加剂量的情况下获得高水平的生物活性药物(实施例J和O)。前药的这些优点可成功地治疗肝病，如原发性和继发性肝癌以及其它肝病。
副产物毒性
本发明的前药也是有用的，因为其生成无毒的或可被迅速解毒的副产物。不认为本发明的前药所生成的某些副产物在预计临床上使用的剂量下是高毒性的，特别是假定副产物在肝中生成时(如苯酚)。本发明的前药所生成的其它副产物，如芳基乙烯基酮，可被认为是烷化剂，因而可产生细胞毒性和基因毒性之一或两者。然而，对在肝中激活的前药来说，这些毒性可以消除，因为：1)在前药激活的位点或位点附近产生付产物；及2)在副产物生成的位点存在天然防御机制，因而能对副产物完全解毒。其它机制也有助于副产物的解毒，包括导致付产物的氧化、还原或转化(如硫酸化作用)的反应。
期望保护细胞免遭前药副产物损害的主要的防御系统包括天然的硫羟基谷胱甘肽和可能的催化谷胱甘肽与亲电试剂的加成反应的酶(即谷胱甘肽S-转移酶(GST))。谷胱甘肽和GST总是与CYPs共同表达作为天然防御机制的一部分，这种防御机制保护细胞免遭在CYP-介导的有机化合物的氧化期间产生的高反应性的含氧物质。CYPs在某些细胞(原代肝细胞)中表达以氧化有机化合物，因而有助于它们从体内的清除。组织分布研究表明，CYP3A4以及大多数其它的P450s在肝中表达最高，其次在小肠中表达。所有其它组织具有＜＜2％的肝CYP3A4活性。类似地，谷胱甘肽水平的分析指明，肝(10mM)和胃肠道具有比其它组织高几乎1000倍的谷胱甘肽水平。甚至在有病的肝中，谷胱甘肽的这些水平仍然是高的。
谷胱甘肽与乙烯基酮和任何烷化剂迅速反应，生成缀合物，其随后通过胆汁或肾消除。预计细胞中的其它蛋白质或核酸在具有谷胱甘肽的细胞中不发生烷基化，因为谷胱甘肽为比核酸碱基的杂原子更好的亲核试剂，并且以比蛋白质表面上的硫羟基高得多的浓度存在。
副产物如丙烯醛可产生膀胱毒性，而这些前药可通过其在肝细胞内生成副产物的能力预防这种毒性。实施例M和N用于测定副产物的毒性，期望该毒性不在肝中，只要肝的谷胱甘肽水平维持＞20％的正常水平。谷胱甘肽容易在肝细胞以及体内进行测定(实施例M和N)。细胞毒性在肝细胞中通过用锥虫蓝测定细胞生存力和通过分析肝中酶的升高来测定。在体内，肝毒性通过分析血浆中肝酶的升高来评价。
非致突变的前药
本发明的前药通过涉及最初氧化，随后β-消去反应的推测的机制升高。在某些情况下，例如，某些式VI和式VII的前药，反应的付产物(biproduct)为α，β-不饱和的羰基化合物，如乙烯基苯基酮，对前药而言，其中V＝Ph，Z、W和W’＝H。化合物可以作为Michael受体并通过Michael加成反应与亲核试剂反应。在某些α，β-不饱和的酮中可观察到致突变，一些毒性产生于Michael加成反应的加合物(如丙烯醛产生膀胱毒性)。这些活性限制式VI化合物的用途的程度取决于毒性和适应症的严重程度。
特别优选用于治疗慢性病(如糖尿病)产生非毒性的和非致突变的副产物的前药。预测一种化合物的致突变性质常常是困难的。例如，如通过在培养的L5179Y小鼠淋巴瘤细胞中增加的染色体畸变和微核频度所指明的，已显示一些丙烯酸酯产生阳性致突变反应(Dearfield等，Mutagenesis 4，381-393(1989))。然而，其它的丙烯酸酯在该试验中(J.Tox.Envir.Health，34，279-296(1991))以及在Ames试验和CHO测定中呈阴性，CHO测定法测定在次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(hgprt)位置的新的诱导突变(Mutagenesis 6，77-85(1991))。苯基乙烯基酮缺乏在培养基中的大鼠胚胎的致畸活性提示，它不可能是致突变，也不是高毒性的(Teratology 39，31-37(1989))。
由于致突变性和毒性不是高度可预测的特性，式I的非致突变的前药及其有关的副产物可以通过进行熟知的体外和体内测定而容易地鉴定。例如，化合物可在非哺乳动物细胞测定法中进行检测，这些测定法有如Ames检测法，在肺炎克雷伯氏菌(Kl pneumomae)中的波动检测法，用鼠伤寒沙门氏菌(S.typhimurium)的正向突变测定法，在混浊酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)中的染色体缺失检测法，或在混浊酿酒酵母中的D3诱重组性检测法。也可以在哺乳动物细胞测定法中检测化合物，例如，小鼠淋巴瘤细胞检测法(L5178Y小鼠淋巴瘤细胞的TK+/-杂合子)，在中国仓鼠卵巢细胞中的检测(如CHO/HGPRT测定法)和在大鼠肝细胞系(如RL1或RL4)中的测定法。这些测定法中的每一种可在激活剂(如肝微粒体)存在下进行，激活剂可能对这些前药具有特别的重要性。例如，通过在肝微粒体存在下进行这些测定，所述前药产生产物，如苯酚或乙烯基酮。副产物的致突变性或直接测定或作为前药测定，其中的结果与单独的母体药物比较。在肝细胞系中的测定是本发明的一个优选方面，因为这些细胞具有较高的谷胱甘肽水平，其可保护细胞免受Michael受体以及用于解毒化合物的较高水平的细胞内酶引起的损害。例如，肝含有还原酶，其与某些副产物可引起羰基的还原。
许多终点被监测，包括细胞生长、集落大小、基因突变、微核形成、有丝分裂的染色体缺失、期外DNA合成、DNA延伸、DNA断裂、形态转化和相对有丝分裂活性。
在体内测定中，还已知评价化合物的致突变性和致癌性的测定法。例如，果蝇性连锁隐性致死测定法是一种非哺乳动物的体内测定法。哺乳动物的体内测定法的实例包括大鼠骨髓细胞遗传学测定法、大鼠胚胎测定法以及动物畸形学和致癌性测定法。
激酶旁路
核苷常常在细胞中转化为一-、二-和三-磷酸酯，而后者通常作为生物活性物质起作用。在某些情况下，三磷酸酯为有效的靶酶的抑制剂，但由于给予核苷不能达到生物活性的磷酸酯的足够高水平，在体内只获得差至中等的效果。不能获得磷酸酯的高水平的原因是核苷为一种催化磷酸化反应的酶的不良底物。其它理由包括在靶细胞中的低天然水平的磷酸化酶(其可表示低天然的表达水平)或是使用引起酶下行调节的所述药物或另一种药物长期治疗的结果。在某些情况下，药物抗性产生于负责一磷酸核苷的合成的酶(例如，激酶如胸苷酸激酶或在5-氟-2’-脱氧UMP的生物合成路线中的酶)的活性降低。在另一些情况下，核苷转运蛋白被下行调节，导致细胞内核苷药物浓度降低，因而只有少量的核苷可用于磷酸化。类似地，推测多药物抗性基因产物的增加的表达增加核苷自癌细胞的输出。前药的给予通过不同的途径(避免引起对母体药物抗性的途径)生成一磷酸酯。因此，本发明的前药可在对母体药物有抗性的细胞中获得治疗效果。作为一-或三磷酸酯类似物的一些药物是靶酶(如HBV聚合酶)的高度有效的抑制剂，但由于差的磷酸化作用，在细胞中或体内只有差的效果(实施例H)。这些药物是特别优选的药物，因为前药策略是传递一磷酸酯。核苷的首次磷酸化往往是速率-限制的步骤，而一磷酸酯经哺乳动物激酶磷酸化为三磷酸酯是快速的并对结构变化相对不敏感。
治疗某些癌症的环-取代的环磷酰胺类似物
环磷酰胺(CPA)和异环磷酰胺(IF)通常用作肿瘤溶解药，其在肝中通过P450机制(CYP2B6和CYP3A4)经初步激活为中间体7。该中间体与开环类(8)以平衡态存在，后者为各种代谢途径，包括生成烷基化芥子9和丙烯醛的β-消去反应的倒数第二个中间体。后一反应顺序通过非-酶促反应发生，且认为在中性pH下进行t1/2≈30-40分钟。
Figure C0080717300411
中间体8和9是相对亲脂性的且能长时间存在。结果，有明显比例的激活的CPA从肝中“逃逸”而进入全身循环。肿瘤溶解活性和与药物有关的副作用均因肝外分解引起。肿瘤细胞对中间体的吸收和芥子的生成引起对细胞增殖的抑制。类似地，骨髓抑制和减少的白细胞为与CPA治疗有关的副作用，该治疗源于对肝外细胞增殖的抑制。
正在结合用于人工引入细胞色素P450s的方法来研究CPA和IF，例如，通过逆病毒和其它熟知的基因治疗方法以及通过植入的基因工程改造的细胞表达细胞色素P450s以治疗癌症。希望在于使用在肿瘤的附近表达CYP的细胞，一种更局部的，因而是潜在更有益的治疗是可能的。本发明的前药具有治疗原发性和继发性肝癌以及伴有升高的P450活性的优点，因为它们更局部地生成活性的肿瘤溶解药物，即较少地从含有P450活性的组织中“逃逸”。具有更大的局部作用的理由是由于前药裂解的中间体的不同，其包括：(1)开环反应是快速和不可逆的；及(2)开环产物，该产物可以是带负电荷的(M-P(O)(NHR6)O-)，因而不能经被动扩散存在。
母体药物的类型
各种母体药物可从本发明的前药方法获得益处。MH形式的母体药物是完全适合用于本发明的前药方法的，MH经磷酸化变成生物活性药物。有许多熟知的MH形式的母体药物，它们经磷酸化变成为生物活性的。例如，众所周知，抗癌和抗病毒核苷类通过磷酸化被激活。这些化合物包括LdC、LdT、araA、AZT、d4T、ddI、ddA、ddC、L-ddC、L FddC、L-d4C、L-Fd4C、3TC、利巴韦林、5-氟-2’-脱氧尿苷、FIAU、FIAC、BHCG、L FMAU、BvaraU、E-5-(2-溴乙烯基)-2’-脱氧尿苷、TFT、5-丙炔基-1-阿糖尿嘧啶、CDG、DAPD、FDOC、d4C、DXG、FEAU、FLG、FLT、FTC、5-基-碳环2’-脱氧鸟苷、氧环烷菌素A、氧环烷菌素G、Cyclobut A、Cyclobut G、dFdC、araC、溴代脱氧尿苷、IDU、CdA、FaraA、助间型霉素、2’-去氧助间型霉素、araT、噻唑呋林、ddAPR、9-(阿拉伯呋喃糖基)-2，6-二氨基嘌呤、9-(2’-脱氧呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤、9-(2’-脱氧2’氟呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤、9-(阿拉伯呋喃糖基)鸟嘌呤、9-(2’-脱氧呋喃核糖基)鸟嘌呤、9-(2’-脱氧2’氟代呋喃核糖基)鸟嘌呤、FMdC、5，6-二氢-5-氮杂胞苷、5-氮杂胞苷、5-氮杂2’脱氧胞苷、AICAR、ACV、GCV、喷昔洛韦、(R)-9-(3，4-二羟基丁基)鸟嘌呤、cytallene、PMEA、PMEDAP、HPMPC、HPMPA、FPMPA和PMPA。
在一个优选的方面，式I化合物不包括其中MH为araA或5-氟-2’-脱氧尿苷的化合物。
优选的抗病毒药包括：
LdC、LdT、araA、AZT、d4T、ddI、ddA、ddC、L-ddC、L FddC、L-d4C、L-Fd4C、3TC、利巴韦林、FIAU、FIAC、BHCG、L-FMAU、BvaraU、E-5-(2-溴乙烯基)-2’-脱氧尿苷、TFT、5-丙炔基-1-阿糖尿嘧啶、CDG、DAPD、FDOC、d4C、DXG、FEAU、FLG、FLT、FTC、5-基-碳环2’-脱氧鸟苷、cytallene、氧环烷菌素A、氧环烷菌素G、CyclobutA、Cyclobut G、溴代脱氧尿苷、IDU、araT、噻唑呋林、ddAPR、9-(阿拉伯呋喃糖基)-2，6-二氨基嘌呤、9-(2’-脱氧呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤、9-(2’-脱氧2’氟呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤、9-(阿拉伯呋喃糖基)鸟嘌呤、9-(2’-脱氧呋喃核糖基)鸟嘌呤、9-(2’-脱氧2’氟呋喃核糖基)鸟嘌呤、FMdC、5，6-二氢-5-氮杂胞苷、5-氮杂胞苷、5-氮杂2’脱氧胞苷、ACV、GCV、喷昔洛韦、(R)-9-(3，4-二羟基丁基)鸟嘌呤、cytallene、PMEA、PMEDAP、HPMPC、HPMPA、FPMPA、PMPA、膦甲酸和膦酰基甲酸。
在一个优选的方面，MH不包括araA。
更优选的抗病毒药包括：
araA、AZT、d4T、ddI、ddA、ddC、L-ddC、L FddC、L-d4C、L-Fd4C、3TC、利巴韦林、FIAU、FIAC、L-FMAU、TFT、CDG、DAPD、FDOC、d4C、DXG、FEAU、FLG、FLT、FTC、5-基-碳环2’-脱氧鸟苷、cytallene、氧环烷菌素A、氧环烷菌素G、Cyclobut A、Cyclobut G、araT、ACV、GCV、更昔洛韦、PMEA、PMEDAP、HPMPC、HPMPA、PMPA、膦甲酸。
在一个优选的方面，MH不包括araA.。
更优选的抗病毒药包括：
3TC；
喷昔洛韦；
FMAU；
DAPD；
FTC；
Cyclobut G；
ACV；
GCV；
PMEA；
HPMPA；
5-基-碳环2’-脱氧鸟苷；
利巴韦林。
优选的抗癌药包括：
dFdC；2’，2’-二氟脱氧胞苷(吉西他滨)
araC；阿拉伯糖基胞嘧啶(阿糖胞苷)
F-ara-A；2-氟阿拉伯糖基腺苷(氟达拉滨)
CdA；2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨)
2’-脱氧-5-碘尿苷
助间型霉素
2’-脱氧助间型霉素
噻唑呋林
利巴韦林
5-氟-2’脱氧尿苷
9-(阿拉伯呋喃糖基)-2，6-二氨基嘌呤
9-(2’-脱氧呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤
9-(2’-脱氧-2’-氟呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤
9-(阿拉伯呋喃糖基)-鸟嘌呤
9-(2’-脱氧呋喃核糖基)-鸟嘌呤
9-(2’-脱氧-2’-氟呋喃核糖基)-鸟嘌呤
在一个优选的方面，MH不包括5-氟-2’-脱氧尿苷。
在一个方面，优选式I化合物不用于治疗糖尿病。
更优选的抗癌药包括：
dFdC；
araC；
FaraA；
CdA；
5-氟-2’脱氧尿苷
GCV；
5，6-二氢-5-氮杂胞苷；
5-氮杂胞苷；和
5-氮杂-2’-脱氧胞苷。
在一个优选的方面，MH不包括5-氟-2’-脱氧尿苷。
含膦酸部分(C-PO3 2-)的药物也是有利地用于本发明的适合的母体药物。这些药物以MPO3 2-、MP2O6 3-或MP3O9 4-的形式存在时是生物活性的。也适合用于这种前药传递策略的膦酸包括用作例如抗高血压药、抗癌药或抗炎药的蛋白酶抑制剂。这种新的前药方法可应用于NEP抑制剂(DeLambert等，J.Med.Chem.，37，498(1994))、ACE抑制剂、内皮素转化酶抑制剂、嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂、参与肿瘤转移的金属蛋白酶抑制剂和胶原酶抑制剂(Bird等，J.Med.Chem.37，158-169(1994))。而且，用作NMDA拮抗剂的膦酸对治疗各种疾病，包括中风、头部创伤、疼痛和癫痫是有用的。能从前药策略获得益处的其它膦酸为由施贵宝(Squibb)报道的膦酸，其抑制角鲨烯合酶，由Hoechst报道的为免疫调节剂的膦酸，由Merck报道的为抗抑郁药的膦酸，由Giba-Geigy和Marion Merrel Dow报道的免疫抑制剂(通过抑制嘌呤核苷磷酸化酶)和由Bristol-Myers Squibb，Gilead报道的为抗病毒剂的膦酸。某些抗生素可能是合适的，尤其是诸如D-丙氨酸消旋酶抑制剂和磷霉素以及有关的类似物。
下列化合物及其类似物可以用于本发明前药的方法：
NEP抑制剂
(S)-3-[N-[2-[(膦酰基甲基)氨基]-3-(4-联苯基)丙酰基]氨基]丙酸(DeLombaert等，J.Med.Chem.，1994年2月18日；37(4)：498-511)胶原酶抑制剂
N，[N-((R)-1-膦酰基丙基)-(S)-亮氨酰]-(S)-苯丙氨酸N-甲基酰胺(Bird等，J.Med.Chem.1994年1月7日；37(1)：158-69)血管紧张素转化酶抑制剂
(IR)-1-(N-(N-乙酰基-L-异亮氨酰)-L-酪氨酰)氨基-2-(4-羟苯基)乙基-1-膦酸(Hirayama等，Int J Pept Protein Res 1991年7月；38(1)：20-4)
内皮素抑制剂
CGS 26303(DeLombaert等，Biochem Biophys Res Commun 1994年10月14日；204(1)：407-12)
(S，S)-3-环己基-2-[[5-(2，4-二氟苯基)-2-[(膦酰基甲基)氨基]戊-4-炔酰基]氨基]丙酸(Wallace等，J.Med.Chem.，1998年4月23日；41(9)：1513-23)
(S，S)-2-[[5-(2-氟苯基)-2-[(膦酰基甲基)氨基]戊-4-炔酰基]氨基]-4-甲基戊酸
(S，S)-2-[[5-(3-氟苯基)-2-[(膦酰基甲基)氨基]戊-4-炔酰基]氨基]-4-甲基戊酸
NMDA/AMPA拮抗剂
N-膦酰基烷基-5-氨基甲基喹喔啉-2，3-二酮(如在Bioorg.Med.Chem.Lett.1999年1月18日；9(2)：249-54中所述)
3-(2-羧基哌嗪-4-基)-1-丙烯基-1-膦酸(Bespalov等，Eur J Pharmacol1998年6月26日；351(3)：299-305)
[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)-乙基]膦酸D，L-(E)-2-氨基-4-[3H]-丙基-5-膦酰基-3-戊烯酸
6，7-二氯-2(1H)-氧代喹啉-3-膦酸(Desos等，J Med.Chem.，1996年1月5日；39(1)：197-206)
顺式-4-(膦酰基甲基)哌啶-2-羧酸(CGS 19755)
嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂
[7-(2-氨基-1，6-二氢-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-1，1-二氟庚基]膦酸和[4-(5-氨基-6，7-二氢-7-氧代-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]-嘧啶-3-基)丁基]膦酸
[[[5-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)戊基]磷酸亚基]甲基]膦酸(Kelly等，J.Med.Chem.，1995年3月17日；38(6)：1005-14)
(2-[2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲基]乙苯基]乙烯基)-膦酸(Weibel等，Biochem Pharmacol.1994年7月19日；48(2)：245-52)
9-(3，3-二甲基-5-膦酰基戊基)鸟嘌呤(Guida等，J.Med.Chem.，1994年4月15日；37(8)：1109-14)
丙氨酸消旋酶抑制剂
DL-(1-氨基-2-丙烯基)膦酸(Vo-Quang等，J.Med.Chem.，1986年4月；29(4)：579-81)
角鲨烯合酶抑制剂
1-羟基-3-(甲基戊基氨基)-亚丙基-1，1-双膦酸(Amin等，Arzneimittelforschung.1996年8月；46(8)：759-62)
BMS188494为BMS187745的POM前药(Dickson等，J.Med.Chem.，1996年2月2日；39(3)：661-4)
癌症的治疗
本发明的前药策略包括几个特征，这些特征有利地用于癌症治疗。许多已知的抗癌药为核苷类，其经磷酸化为一磷酸酯，后者常常进一步被转化为三磷酸酯。这种前药策略增加这些药物的有效性，因为该前药被肝中丰富的酶裂解，因而相对于肝外组织而言，在肝中获得了高水平的活性代谢产物。这种单纯的作用是较高的效果和/或较高的治疗指数。在某些情况下，所述前药策略也因绕过熟知的抗性机制(包括涉及吸收、活性代谢产物的细胞内生物合成、一磷酸酯的输出和代谢)而增加这些药物的有效性。特别适合于这种策略的优选备选药物的实例包括，例如，dFdC、araC、F-ara、CdA和5-氟-2’-脱氧尿苷(“5-FU”)。在一个方面，MH不是5-FU。
某些前药可在细胞内引起一磷酸酯的某种积聚。某些一磷酸酯用于治疗癌症，例如，为胸苷酸合酶(TS)和IMP脱氢酶的有效抑制剂的一磷酸酯。有报道某些TS抑制剂在治疗肝癌时是效果适中的。例如，5-FU和5-FdUMP是有效的。然而，这些药物被药物抗性及严重的副作用所困扰。为避免后者，常常通过肝门动脉给予5-FU类似物以获得最高可能的肝水平。因此，5-FdUMP和相关的类似物是前药策略的适合的靶子。其它的核苷如利巴韦林、噻唑呋林和助间型霉素及其类似物也是前药策略的适合的靶子。
肝癌对放射疗法也是有很强的抵抗性的。提高放射疗法的一个方法是给予放射增敏剂。放射增敏剂如2’-脱氧-5-碘尿苷为适合于前药技术的核苷类，因为该前药将只被含P450的细胞裂解。裂解后，一磷酸酯可进一步被磷酸化为三磷酸酯并积聚在细胞内，使细胞对放射疗法更敏感。
病毒性感染的治疗
用于治疗感染肝和引起肝损害的病毒如肝炎病毒株的药物在疗效、副作用和抗性方面，显示与抗癌核苷药物类似的性质。因此，这些核苷的前药也用于治疗肝炎。在某些情况下，这些药物是以肝炎为目标的(如araA、3TC、L-FMAU、FTC、BMS200，475)。这些化合物的前药可提高效果，增加治疗指数，延长药效学的半衰期和/或避免药物抗性。用于治疗病毒性感染而非肝炎的其它药物的前药也可通过给予本发明的前药而变得有用，因为这些药物是好的抗病毒剂(如阿昔洛韦)，但由于它们被病毒激酶磷酸化为一磷酸酯，故可用于其它病毒感染。一磷酸酯被哺乳动物激酶转化为生物活性的三磷酸酯。因此，使用该类前药传递一磷酸酯能够通过正常用于治疗其它病毒性感染的药物治疗肝炎。
用于诊断试剂传递的用途
核苷诊断试剂，如具有由Tc取代的5H的尿苷类似物作为本发明的前药用作肝诊断试剂。这些化合物首先被转化为一磷酸酯，然后在具有P450活性，尤其是具有CYP3A4活性的细胞中转化为三磷酸酯。由于几乎所有的活性均在肝中，该类型的诊断试剂将主要在肝中代谢并在代谢前药的细胞中积聚。因此，没有CYP3A4活性的肝肿瘤或诸如具有约50％正常活性的肝细胞癌的肿瘤可以与正常肝组织区别开来。
用于调节CYP活性的药物
可以使用各种方法来提高式I化合物的体内活性。例如，已知各种药物增强细胞色素P450(CYP)的活性。这种提高经常使基因转录增加。四个家族的CYPs，即CYP1-4对诱导特别易感。诱导的意思是通过由各种异生素激活的受体进行。例如，CYP1基因激活常常涉及由多环芳族烃激活Ah受体。CYP2-4通过孤儿核受体被激活。数据提示核受体CAR(基本为活性受体)负责苯巴比妥CYP的激活，尤其是CYP2基因的激活。认为孕烷核受体(PXR或PAR或SXR)激活CYP3A基因，而PPAR(过氧化物酶体增殖剂(proliferator)激活受体)与CYP4基因激活有关。所有三种异生素受体均在肝中高度表达，这解释了P450基因诱导的肝特异性。
已知诱导CYP3基因的异生素包括苯巴比妥、各种类固醇如地塞米松、抗生素如利福平和化合物如孕烯醇酮-16α腈、苯妥英、卡马西平、保泰松等。已知各种方法能鉴定诱导P450s的异生素，包括在HepG2细胞中的报道基因测试(Ogg等，Xenobiotica29，269-279(1999))。已知CYP3A亚家族的其它的诱导物通过mRNA或蛋白稳定剂如克霉唑、TA和红霉素以转录后水平起作用。已知诱导CYPs或在体外试验中鉴定的化合物随后可用于增强CYP的体内活性。例如，在用CYP调节剂预处理的大鼠中(通过例如评价一段时期的肝微粒体以确定最佳的预处理时间、剂量和给予次数)监测CYP活性。然后用式I化合物处理提高了CYP活性，尤其是负责激活前药的CYP活性(如CYP3A4)的大鼠。提高的CYP活性又可导致增强的前药的转化和肝特异性。例如，用苯巴比妥预处理，发现强化环磷酰胺的代谢(Yu等，J.Pharm.Exp.Ther.288，928-937(1999))。
在某些情况下，增强的CYP活性可导致不需要的药物代谢。例如，不参与前药激活的增强的CYPs活性可引起增加的药物代谢，因此，降低了效果。此外，在其它组织中增加CYP活性，例如在胃肠道增加CYP3A4活性，可引起前药的吸收和肝的药物水平的降低。已知CYP活性的抑制剂可用于最大限度的减少不需要的药物代谢。例如，已知葡萄果汁灭活胃肠道CYP3A4并引起各种经CYP3A4代谢的药物的吸收增加。对许多CYP亚家族而言，还已知CYP抑制剂可用于弱化不需要的药物代谢，同时维持对前药裂解有重要意义的CYP活性。例如，CYP3A抑制剂TAO以降低毒性代谢产物形成(不归因于其抗肿瘤活性)的方式，用于调节体内的环磷酰胺代谢。
监测患者P450活性的方法
已知CYP活性在个体中显示明显的差别。CYP3A4的范围在5-至20-倍之间，尽管大多数个体在3倍范围内。注意到在患有肝病的个体中有适度的降低(30-50％)或在老年患者中为25-50％。性别的差别甚至也是适度的(＜25％)。用于个体的CYP活性表型分析的方法是已知的并被用于预测何人应接受调节CYP活性的药物。Evasive方法包括肝活检。已报道非-evasive方法，包括“红霉素呼吸试验”，该试验以从放射标记红霉素(iv)的CYP3A-介导的N-去甲基化生成的14CO2的呼出为基础(Watkins，Pharmacogenetics 4，171-184(1994))。
基因治疗
引入到编码不能正常表达的酶的肿瘤细胞基因的方法代表一种新的增加抗癌药化学疗法的治疗有效性的治疗策略。总的策略赋予催化抗癌药的前药的分解的酶的表达，藉此使药物定位于或接近肿瘤肿块并限制其它部位的接触。该策略已证实，使用特别表达于转染细胞的胸苷酸激酶的HSV-TK基因激活更昔洛韦为一磷酸酯，然后其经其它激酶转化为杀死肿瘤细胞的三磷酸酯。类似的策略使用细菌胞嘧啶脱氨酶基因使5-氟尿嘧啶转化为5-氟胞嘧啶。考虑的其它基因包括羧基肽酶G2、硝基还原酶、嘌呤核苷磷酸化等。此外，开发了CYP基因转移作为增强环磷酰胺和异环磷酰胺(两种已知被CYPs激活的药物)的化疗效果。例如，通过用CYP2B1基因转染使人乳腺癌细胞致敏(Chen等，Cancer Research，56，1331-1340(1996))。与HSV-TK基因策略有关的该策略的优点在于催化氧化反应的CYP的产物容易在肿瘤细胞外扩散并进入邻近的细胞。与HSV-TK策略的一磷酸酯产物相反，该产物可进入细胞(这种进入不是细胞-细胞的接触所致)，因而产生一种更广泛的肿瘤杀伤效果(Chen和Waxman.，Cancer Research，55，581-589(1995))。
通过使用基因疗法以引入编码特异性地参与前药裂解的CYP的基因，可以更有效地制备式I化合物。分解前药的特异性CYP很容易采用下列步骤中的一些或全部来测定：1)使用人微粒体证实前药的裂解；2)通过与用各种亚家族特异性的诱导物(如用各种类固醇如地塞米松、抗生素如利福平和化合物如孕烯醇酮-16α腈、苯妥英、卡马西平、保泰松等诱导的CYP3酶)诱导的微粒体活性比较对亚家族分类；3)通过使用已知的CYP亚家族特异性抑制剂(如醋竹桃霉素、红霉素、酮康唑和孕二烯酮)和/或通过使用中和抗体鉴定负责前药激活的CYP或CYPs；4)通过证实经重组酶的更新确认CYP亚家族。
使用合适的载体(如逆病毒载体、腺病毒载体)或通过直接的DNA注射将基因引入肿瘤中。使用基因工程改造的细胞表达P450s，也可将P450活性引入到肿瘤肿块中或其邻近部位。荚膜细胞是优选的(如Lohr等， Gene Therapy 5：1070(1998))。在明显增强肿瘤中的CYP活性后，引入式I化合物。
特别优选的是本发明公开的这些前药，它们在细胞和组织中，尤其是在肝细胞和肝中被转化为母体磷(膦)酸酯，如采用实施例G和J中所述方法通过测定在肝细胞中的细胞内药物代谢产物所指明的那样。
优选的化合物
本发明的化合物为由式I表示的某些磷(膦)酸酯的取代6-元环状1，3-丙烷前药：
Figure C0080717300521
其中：
V、W和W’独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-链炔基；或
V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，以形成含有5-7个环原子，任选1个杂原子的环基，其由连接于碳原子的羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子为来自连接于磷原子的两个Y基团的三个原子之一；或
V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，以形成任选含有1个杂原子的环基，所述环基与相对于邻近V的Y的β和γ位上的芳基稠合；
V和W通过另外的3个碳原子连接在一起，以形成含有6个碳原子并由选自以下的1个取代基取代的任选取代的环基：羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基及芳氧基羰基氧基，其连接于一个所述另外的碳原子上，该碳原子为来自连接于磷原子的Y的三个原子之一；
Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起，以形成任选含1个杂原子的环基，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起，以形成任选含0-2个杂原子的环基，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
Z选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR2 2)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR2 2、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR12和-(CH2)p-SR12；
p是2或3的整数；
前提是：
a)V、Z、W、W’不都是-H；及
b)当Z为-R2时，则V、W和W’中的至少一个不是-H、烷基、芳烷基或脂环基；
R2选自R3和-H；
R3选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；
R6选自-H及低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低级酰基；
R12选自-H和低级酰基；
每个Y独立选自-O-、-NR6-，前提是至少一个Y为-NR6-；
M选自连接于PO3 2-、P2O6 3-、P3O9 4-或P(O)(NHR6)O-的基团，其为生物活性剂，但不是FBP酶抑制剂，并通过碳、氧、硫或氮原子连接于式I的磷原子上；
前提是：
1)M不是-NH(低级烷基)、-N(低级烷基)2、-NH(低级烷基卤)、-N(低级烷基卤)2或-N(低级烷基)(低级烷基卤)；及
2)R6不是低级烷基卤；
及其药学上可接受的前药和盐。
一般来说，选择式I的优选取代基V、Z、W和W’以使它们表现出一种或多种下列的性质：
(1)促进氧化反应，因为这种反应可能是决定速率的步骤，因而必须与因为消去过程竞争；
(2)增加在水溶液和在其它非-P450酶存在下的稳定性；
(3)增强细胞的穿透性，例如取代基是不带电荷的或具有高分子量，因为这两种性质可限制口服生物利用度以及细胞穿透性；
(4)在通过产生开环产物的初步氧化后促进β-消去反应，所述开环产物具有一种或多种以下的特性：
a)不能再环合；
b)经受有限的共价水合作用；
c)通过帮助夺取质子促进β-消去反应；
d)阻止形成稳定的加合物的加成反应，例如，硫醇至初始的羟基化的产物或亲核试剂加成到开环后生成的羰基的加成反应；和
e)限制反应中间体(如开环酮)的代谢；
(5)导致具有一种或多种以下特征的非毒性和非-致突变的副产物。两种特性可通过使用限制Michael加成反应的取代基而最小化，例如：
a)降低双键极化的供电子Z基团；
b)空间阻止亲核试剂加成到β-碳原子的W基团；
c)消去反应后通过重新互变异构现象(烯醇-＞酮)或水解作用(如烯胺)的消去双键的Z基团；
d)含加入到α，β-不饱和酮以形成环的基团的V基团；
e)通过Michael加成到双键形成稳定环的Z基团；和
f)通过一种或多种以下特征促使副产物解毒的基团：
(i)局限于肝；和
(ii)使对解毒反应(如酮的还原)敏感；和
(6)能够生成药理活性产物。
合适的烷基基团包括具有1-约20个碳原子的基团。合适的芳基包括具有1-约20个碳原子的基团。合适的芳烷基包括具有2-约21个碳原子的基团。合适的酰氧基包括具有1-约20个碳原子的基团。合适的亚烷基包括具有1-约20个碳原子的基团。合适的脂环基包括具有3-约20个碳原子的基团。合适的杂芳基包括具有1-约20个碳原子和1-4个杂原子(优选独立选自氮、氧和硫)的基团。合适的杂脂环基包括具有2-约20个碳原子和1-5个杂原子(优选独立选自氮、氧、磷和硫)的基团。
在式I化合物中，优选一个Y是-O-和一个Y是-NR6-。当只有一个Y是-NR6-时，优选该最邻近W和W’的Y是-O-。在另一个方面，优选最邻近V的Y是-O-。
在另一方面，两个Y基团均为-NR6-。
更优选其中一个Y为-O-的化合物，而
V、W和W’独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-链炔基；或
V和W通过另外的3个碳原子连接在一起，以形成含有6个碳原子并由选自以下的1个取代基取代的任选取代的环基：羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基及芳氧基羰基氧基，其连接于一个所述另外的碳原子上，该碳原子为来自连接于磷原子的Y的三个原子之一。
更优选其中V选自芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基的化合物。
更优选式VI的V基团为芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基。优选一个Y是-O-。特别优选的芳基和取代的芳基包括苯基和由1-3个卤原子取代的苯基。3，5-二氯苯基、3-溴-4-氟苯基、3-氯苯基和3-溴苯基是特别优选的。
当V选自单环杂芳基和含至少一个氮原子的单环取代的杂芳基时，也是特别优选的。最优选的是这样的杂芳基和取代的杂芳基分别是4-吡啶基和3-溴吡啶基。
在另一个特别优选的方面，一个Y是-O-，Z、W和W’是H，且V是由1-3个卤原子取代的苯基。3，5-二氯苯基、3-溴-4-氟苯基、3-氯苯基和3-溴苯基是特别优选的。
当V选自杂芳基和取代的杂芳基时，也是特别优选的。
最优选的是这样的杂芳基是4-吡啶基。
在另一方面，优选V和W通过另外的3个碳原子连接在一起，以形成含有6个碳原子并由选自以下的1个取代基一取代的任选取代的环基：羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基及芳氧基羰基氧基，其连接于一个所述另外的碳原子上，该碳原子为来自连接于磷原子的Y的三个原子之一。在这样的化合物中，更优选V和W一起形成选自下列的环基：-CH2-CH(OH)-CH2-、-CH2CH(OCOR3)-CH2-和-CH2CH(OCO2R3)-CH2-。
另一个优选的V基团是1-烯烃。已知经P450酶的氧化是发生在苄位和烯丙位碳上。
在一个方面，优选当Z为-CHR2OH、-CH2OCOR3或-CH2OCO2R3时，V基团包括-H。
在另一方面，当V为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基时，优选Z基团包括-OR2、-SR2、-R2、-NR2 2、-OCOR3、OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-(CH2)p-OR12和-(CH2)p-SR12。更优选Z基团包括-OR2、-R2、-OCOR2、-OCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-(CH2)p-OR12和-(CH2)p-SR12。最优选Z基团包括-OR2、-H、-OCOR3、-OCO2R3和-NHCOR2。
优选的W和W’基团包括H、R3、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的芳基。优选W和W’为相同的基团。更优选W和W’均为H。
在一个方面，优选式VI的前药，
Figure C0080717300571
其中
V选自芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基。更优选的是其中M通过氧或氮原子与磷连接的化合物。3，5-二氯苯基、3-溴-4-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基是特别优选的。优选Y为-O-。特别优选的芳基和取代的芳基包括苯基和取代的苯基。特别优选的杂芳基包括单环取代的和未取代的杂芳基。4-吡啶基和3-溴吡啶基是特别优选的。
在一个方面，式VI化合物优选具有Z基团，Z基团为H、烷基、脂环基、羟基、烷氧基、OC(O)R3、OC(O)OR3或NHC(O)R2。优选这样的基团，其中Z降低副产物乙烯基芳基酮经Michael加成反应的倾向。优选Z基团为提供电子给乙烯基的基团，乙烯基是已知的降低α，β-不饱和的羰基化合物经Michael加成反应的倾向的策略。例如，在丙烯基酰胺的类似位置上的甲基不引起突变活性，而未取代的乙烯基类似物是高度致突变的。其它的基团，如Z＝OR12、NHAc等可发挥类似的功能。其它的基团也可防止Michael加成反应，特别是引起双键完全除去的基团，诸如Z＝-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和NH2，它们将在消去反应后快速地经受重新互变异构现象。某些W和W’基团在这种作用上也是有利的，因为所述基团阻止对β-碳的加成反应或使产物去稳定。另一个优选的Z基团是含有能够在消去反应后加入到α，β-不饱和双键的亲核试剂的基团，即(CH2)pSH或(CH2)pOH，其中p是2或3。另一个优选的基团是连接于V的基团，其能在消去反应后加入到α，β-不饱和双键上：
Figure C0080717300581
在另一方面，优选式VII的前药
Figure C0080717300582
其中
Z选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3和-CH2芳基。优选M通过氮原子与磷连接。更优选的基团包括-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3和-CHR2OCO2R3。优选R2是H。
在另一方面，优选式VIII的前药：
其中
Z’选自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3；
D4和D3选自-H、烷基、-OH和-OC(O)R3；前提是D4和D3中至少一个为-H。优选Y为-O-。一个特别优选的Z’基团是OH。
在一个优选的实施方案中，W’和Z为-H，W和C二者为相同的芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，两个Y基团为相同的-NR6-，以使膦酸酯前药部分：
Figure C0080717300591
具有通过磷-氧双键的对称平面。
在另一个优选的实施方案中，W和W’为H，V选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，和Z选自-H、-OR2和-NHCOR2。更优选其中Z为-H的化合物。优选这样的具有通过氧连接的M的化合物。最优选的是这样的化合物，其中氧是在伯羟基上。还更优选这样的化合物，其中V是苯基或取代的苯基。
在一个方面，通过给予选自以下的环磷酰胺类似物及其药学上可接受的前药和盐处理表达P450酶的肿瘤细胞：
Figure C0080717300592
其中：
V、W和W’独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-链炔基；或
V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，以形成含有5-7个环原子，任选1个杂原子的环基，其由连接于碳原子的羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子为来自连接于磷原子的两个Y基团的三个原子之一；或
V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，以形成任选含有1个杂原子的环基，所述环基与相对于邻近V的Y的β和γ位上的芳基稠合；
V和W通过另外的3个碳原子连接在一起，以形成含有6个碳原子并由选自以下的1个取代基取代的任选取代的环基：羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基及芳氧基羰基氧基，其连接于一个所述另外的碳原子上，该碳原子为来自连接于磷原子的Y的三个原子之一；
Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起，以形成任选含1个杂原子的环基，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起，以形成任选含0-2个杂原子的环基，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
Z选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR2 2)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR2 2、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR12和-(CH2)p-SR12；
p是2或3的整数；
前提是：
a) V、Z、W、W’不都是-H；及
b)当Z为-R2时，则V、W和W’中的至少一个不是-H、烷基、芳烷基或脂环基；
R2选自R3和-H；
R3选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；
R66选自-H、低级2-卤代烷基和低级烷基；
R12选自-H和低级酰基；
R”为低级2-卤代烷基；
R选自H、低级烷基和R”；
每个Y独立选自-O-、-NR66-，前提是至少一个Y为-NR66-。
所述肿瘤细胞最好是肝细胞癌。这些环磷酰胺类似物也可通过增强氧化环磷酰胺类似物的P450酶的活性及通过给予环磷酰胺类似物来处理肿瘤细胞。
在另一方面，通过给予增加内源性P450酶的量的化合物增强P450的活性。优选所述增加内源性P450酶的量的化合物选自苯巴比妥、地塞米松、利福平、苯妥英和孕烯醇酮-16α腈。
优选环磷酰胺类似物包括其中R”为2-氯代乙基和R选自-H和2-氯代乙基的化合物。
也优选其中R66选自-H、甲基和2-氯代乙基的环磷酰胺类似物。
在一个方面，通过给予增加内源性P450酶的量的化合物增强P450酶的活性。
也优选其中Z、W、W’和R66为-H，R”和R为2-氯代乙基的环磷酰胺类似物。
优选的环磷酰胺类似物具有选自芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基的V基团。更优选的是这些化合物，其中Z、W、W’和R66为-H，R”和R为2-氯代乙基。还更优选的是这些化合物，其中V选自苯基、3-氯代苯基和3-溴代苯基。也优选其中V为4-吡啶基的那些化合物。
也更优选的是这些化合物，其中V是含有至少一个氮原子的任选取代的单环杂芳基。优选这样的化合物具有通过氧连接的M。最优选的是这样的化合物，其中所述氧在伯羟基上。特别优选的是这样的化合物，其中V是4-吡啶基。
优选口服生物利用度为至少5％。更优选口服生物利用度为至少10％。
P450氧化对立体化学结构可能是敏感的，这种立体化学结构可在磷上或在携带芳基的碳上。本发明的前药有两种围绕着磷的异构体形式。能使氧化和消去反应进行的立体化学结构是优选的。优选为顺式立体化学结构。作为对比，该反应对M基团是相对不敏感的，因为裂解用各种膦酸酯、磷酸酯和氨基磷酸酯进行。在连接于磷的M上的原子可以是O、S或N。活性药物为M-PO3 2-、MP2O6 3-或MP3O9 4-，用于治疗其中肝为靶器官的疾病，包括糖尿病、肝炎、肝癌、肝纤维化、疟疾以及代谢性疾病，其中肝对生化终产物如葡萄糖(糖尿病)、胆固醇、脂肪酸和甘油三酯(动脉粥样硬化)的过度产生负有责任。而且，M-PO3 2-、MP2O6 3-或MP3O9 4-可用于治疗靶在肝外组织或细胞(可氧化前药)中的疾病。
其它优选的M基团包括用于治疗糖尿病、癌、病毒性感染、肝纤维化、寄生虫感染、高血压和高脂血症的药物。
优选的式VIII化合物使用能经受氧化反应而生成不稳定中间体的Z’基团，该中间体经B-消去反应分解为相应的M-P(O)(NHR6)2或M-P(O)(O-)(NHR6)。特别优选的Z’基团为OH。基团D4和D3优选为氢、烷基、-OR2、-OCOR3，但D4或D3中至少一个必须为氢。
以下化合物及其类似物可用于本发明的前药方法中。
在一个优选的方面，M通过氧原子与式I的磷连接。优选M为核苷。优选M通过呋喃核糖基或阿拉伯呋喃糖基上的伯羟基中的氧被连接。这样的化合物优选LdT、LdC、araA、AZT、d4T、ddI、ddA、ddC、L-ddC、L FddC、L-d4C、L-Fd4C、3TC、利巴韦林、5-氟-2’-脱氧尿苷、FIAU、FIAC、BHCG、L FMAU、BvaraU、E-5-(2-溴乙烯基)-2’-脱氧尿苷、TFT、5-丙炔基-1-阿糖尿嘧啶、CDG、DAPD、FDOC、d4C、DXG、FEAU、FLG、FLT、FTC、5-基-碳环2’-脱氧鸟苷、氧环烷菌素A、氧环烷菌素G、Cyclobut A、Cyclobut G、dFdC、araC、溴脱氧尿苷、IDU、CdA、FaraA、助间型霉素、2’-去氧助间型霉素、araT、噻唑呋林、ddAPR、9-(阿拉伯呋喃糖基)-2，6-二氨基嘌呤、9-(2’-脱氧呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤、9-(2’-脱氧2’氟呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤、9-(阿拉伯呋喃糖基)鸟嘌呤、9-(2’-脱氧呋喃核糖基)鸟嘌呤、9-(2’-脱氧2’氟呋喃核糖基)鸟嘌呤、FMdC、5，6-二氢-5-氮杂胞苷、5-氮杂胞苷、5-氮杂2’脱氧胞苷或AICAR。在另一方面，优选M通过无环糖基的羟基上的氧原子被连接。优选这样的MH为ACV、GCV、喷昔洛韦、(R)-9-(3，4-二羟基丁基)鸟嘌呤或cytallene。
在一个优选的方面，式I化合物不包括其中MH为araA或5-氟-2’-脱氧尿苷的化合物。
一般来说，优选M通过氧被连接，所述氧在伯羟基中。在此情况下，优选MH为araA、AZT、d4T、ddI、ddA、ddC、L-ddC、L FddC、L-d4C、L-Fd4C、3TC、利巴韦林、5-氟-2’-脱氧尿苷、FIAU、FIAC、BHCG、L FMAU、BvaraU、E-5-(2-溴乙烯基)-2’-脱氧尿苷、TFT、5-丙炔基-1-阿糖尿嘧啶、CDG、DAPD、FDOC、d4C、DXG、FEAU、FLG、FLT、FTC、5-基-碳环2’-脱氧鸟苷、氧环烷菌素A、氧环烷菌素G、Cyclobut A、Cyclobut G、dFdC、araC、溴脱氧尿苷、IDU、CdA、FaraA、助间型霉素、2’-去氧助间型霉素、araT、噻唑呋林、ddAPR、9-(阿拉伯呋喃糖基)-2，6-二氨基嘌呤、9-(2’-脱氧呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤、9-(2’-脱氧2’氟呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤、9-(阿拉伯呋喃糖基)鸟嘌呤、9-(2’-脱氧呋喃核糖基)鸟嘌呤、9-(2’-脱氧2’氟呋喃核糖基)鸟嘌呤、FMdC、5，6-二氢-5-氮杂胞苷、5-氮杂胞苷、5-氮杂2’脱氧胞苷、AICAR、ACV、GCV、喷昔洛韦、(R)-9-(3，4-二羟基丁基)鸟嘌呤或cytallene。
在另一个方面，MH为araA。
在另一个方面，MH为5-氟-2’-脱氧尿苷。
在另一个方面，其中M通过碳原子连接于式I的磷的式I化合物是优选的。在这样的化合物中，优选M-PO3 2-为膦酰基甲酸或膦酰基乙酸。
在另一优选的方面，MPO3 2-、MP2O6 3-或MP3O9 4-用于治疗肝病或代谢性疾病，其中肝对生化终产物的过度产生负有责任。优选这样的肝病选自糖尿病、肝炎、肝癌、肝纤维化、疟疾、胆石和慢性cholecystalithiasis。更优选治疗这样的疾病时，MH、MPO3 2-、MP2O6 3-或MP3O9 4-为抗病毒剂或抗癌药。
优选MPO3 2-、MP2O6 3-或MP3O9 4-治疗的代谢性疾病为糖尿病、动脉粥样硬化和肥胖症。
在另一方面，优选生化终产物选自葡萄糖、胆固醇、脂肪酸和甘油三酯。更优选的是MP(O)(NHR6)O-或MPO3 2-为一种AMP活化的蛋白激酶激活剂。
在另一优选的实施方案中，W’和Z为-H，W和V二者为相同的芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，以使膦酸酯前药部分：
Figure C0080717300641
具有一对称平面。
在另一个优选的实施方案中，W和W’为H，V选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，和Z选自-H、-OR2和-NHCOR2。更优选的是这样的化合物，其中Z为-H。优选这样的化合物具有通过氧连接的M。最优选其中氧在伯羟基中的此类化合物。
也更优选这样的化合物，其中V是苯基或取代的苯基。最优选的是这样的化合物，其中所述氧在伯羟基中。
优选这样的化合物具有通过氧连接的M。
还更优选这样的化合物，其中V是含有至少一个氮原子的任选取代的单环杂芳基。优选这样的化合物具有通过氧连接的M。最优选的是这样的化合物，其中所述氧在伯羟基上。
特别优选的是这样的化合物，其中V选自由1-3个卤原子取代的苯基和4-吡啶基。在这些化合物中，也优选MH选自LdT、LdC、araA、AZT、d4T、ddI、ddA、ddC、L-ddC、L FddC、L-d4C、L-Fd4C、3TC、利巴韦林、5-氟-2’-脱氧尿苷、FIAU、FIAC、BHCG、L FMAU、BvaraU、E-5-(2-溴乙烯基)-2’-脱氧尿苷、TFT、5-丙炔基-1-阿糖尿嘧啶、CDG、DAPD、FDOC、d4C、DXG、FEAU、FLG、FLT、FTC、5-基-碳环2’-脱氧鸟苷、氧环烷菌素A、氧环烷菌素G、Cyclobut A、Cyclobut G、dFdC、araC、溴代脱氧尿苷、IDU、CdA、F araA、助间型霉素、2’-去氧助间型霉素、araT、噻唑呋林、ddAPR、9-(阿拉伯呋喃糖基)-2，6-二氨基嘌呤、9-(2’-脱氧呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤、9-(2’-脱氧2’氟呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤、9-(阿拉伯呋喃糖基)鸟嘌呤、9-(2’-脱氧呋喃核糖基)鸟嘌呤、9-(2’-脱氧2’氟呋喃核糖基)鸟嘌呤、FMdC、5，6-二氢-5-氮杂胞苷、5-氮杂胞苷、5-氮杂2’脱氧胞苷、AICAR、ACV、GCV、喷昔洛韦、(R)-9-(3，4-二羟基丁基)鸟嘌呤或cytallene。特别优选的是这样的化合物，其中V选自由1-3个卤原子取代的苯基和4-吡啶基且MH选自araA、AZT、d4T、3TC、利巴韦林、5-氟-2’-脱氧尿苷、FMAU、DAPD、FTC、5-基-碳环2’-脱氧鸟苷、Cyclobut G、dFdC、araC、IDU、FaraA、ACV、GCV或喷昔洛韦。
当MH选自ACV、GCV、喷昔洛韦、(R)-9-(3，4-二羟基丁基)鸟嘌呤、cytallene时也是优选的。
当W’和W为H，V是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，且Z是H、OR2和-NHCOR2时，也优选M通过碳原子连接于磷。优选的是这样的化合物，其中MPO3 2-选自膦酰基甲酸或膦酰基乙酸。也优选MH选自PMEA、PMEDAP、HPMPC、HPMPA、FPMPA和PMPA。
优选口服生物利用度为至少5％。更优选口服生物利用度为至少10％。
P450氧化对立体化学结构可能是敏感的，这种立体化学结构可在磷上或在携带芳基的碳上。本发明的前药有两种围绕着磷的异构体形式。能使氧化和消去反应进行的立体化学结构是优选的。优选为顺式立体化学结构。作为对比，该反应对M基团是相对不敏感的，因为裂解用各种膦酸酯、磷酸酯和氨基磷酸酯进行。因此，基团M表示作为式I化合物的一部分的基团，该基团能够在体内通过转化为相应的M-PO3 2-生成生物活性化合物。在M中的连接于磷的原子可以是O、S、C或N。活性药物可以为M-PO3 2-或M-PO3 2-的代谢产物，如用于治疗其中肝为靶器官的疾病的三磷酸酯，所述疾病包括糖尿病、肝炎、肝癌、肝纤维化、疟疾以及代谢性疾病，其中肝对生化终产物如葡萄糖(糖尿病)、胆固醇、脂肪酸和甘油三酯(动脉粥样硬化)的过度产生负有责任。而且，M-PO3 2-和MP(O)(NHR6)O-可用于治疗其中靶在肝外但易受磷(膦)酸酯影响的疾病。优选的M基团为其中M为核苷的基团，磷酸酯与羟基，最好是糖或糖类似物上的伯羟基连接。更优选M基团包括LdC、LdT、araA、AZT、d4T、ddI、ddA、ddC、L-ddC、L FddC、L-d4C、L-Fd4C、3TC、利巴韦林、5-氟-2’-脱氧尿苷、FIAU、FIAC、BHCG、L FMAU、BvaraU、E-5-(2-溴乙烯基)-2’-脱氧尿苷、TFT、5-丙炔基-1-阿糖尿嘧啶、CDG、DAPD、FDOC、d4C、DXG、FEAU、FLG、FLT、FTC、5-基-碳环2’-脱氧鸟苷、氧环烷菌素A、氧环烷菌素G、CyclobutA、Cyclobut G、dFdC、araC、溴代脱氧尿苷、IDU、CdA、FaraA、助间型霉素、2’-去氧助间型霉素、araT、噻唑呋林、ddAPR、9-(阿拉伯呋喃糖基)-2，6-二氨基嘌呤、9-(2’-脱氧呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤、9-(2’-脱氧2’氟呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤、9-(阿拉伯呋喃糖基)鸟嘌呤、9-(2’-脱氧呋喃核糖基)鸟嘌呤、9-(2’-脱氧2’氟呋喃核糖基)鸟嘌呤、FMdC、5，6-二氢-5-氮杂胞苷、5-氮杂胞苷、5-氮杂2’脱氧胞苷、AICAR、ACV、GCV、喷昔洛韦、(R)-9-(3，4-二羟基丁基)鸟嘌呤或cytallene。特别优选的是lobucavir、FTC、3TC、BMS200，475、DAPD、DXG、L-FMAU、LdC、LdT、利巴韦林、F-ara-A、araC、CdA、dFdC、5-氟-2’-脱氧尿苷、ACV、GCV和喷昔洛韦。
优选的M基团包括用于治疗病毒性感染的膦酸。这样优选的抗病毒剂包括PMEA、PMEDAP、HPMPC、HPMPA、FPMPA、PMPA、膦甲酸和膦酰基甲酸。更优选的是PMEA、PMPA、HPMPC和HPMPA。特别优选的是PMEA和PMPA。
其它优选的M基团包括用于治疗下列疾病的膦酸：糖尿病、肝纤维化(例如，如Bird等(J.Med.Chem.37，158-169(1994))报道的胶原酶抑制剂)、寄生虫感染、对金属蛋白酶抑制作用有反应的疾病(如高血压、肝癌)和高脂血症。
在另一方面，优选的MH基团包括L-核苷。优选的L-核苷包括FTC、3TC、L-FMAU、LdC和LdT。
在一个方面，优选的MH基团包括包括无环核苷。优选的无环核苷包括ACV、GCU、喷昔洛韦、(R)-9-(3，4-二羟基丁基)鸟嘌呤和cytallene。更优选为ACV、GCV和喷昔洛韦。
在另一方面，优选的MH基团包括双脱氧核苷。优选的双脱氧核苷包括AZT、d4T、ddI、ddA、ddC、L-ddC、L-FddC、L d4C、L-Fd4C、d4C和ddAPR。更优选AZT、d4T、ddI和ddC。
在另一方面，优选的MH基团包括阿拉伯呋喃糖基核苷。优选的有araA、araT、5-丙炔基-1-阿糖尿嘧啶、araC、FaraA、9-(阿拉伯呋喃糖基)-2，6-二氨基嘌呤和9-(阿拉伯呋喃糖基)鸟嘌呤。更优选为araA、araC和FaraA。
在另一方面，优选的MH基团包括碳环核苷。优选的有5-基-碳环2’-脱氧鸟苷、CDG、Cyclobut A、Cyclobut G和BHCG。更优选5-基-碳环2’-脱氧鸟苷和Cyclobut G。
在另一方面，优选的MH基团包括核苷上的氟化糖。优选的氟化糖包括FLT、FLG、FIAC。FIAU、FMAU、FEAU、dFdC、9-(2’-脱氧-2’氟代呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤和9-(2’-脱氧2’氟呋喃核糖基)鸟嘌呤。更优选L-FMAU和dFdC。
在另一方面，优选的MH基团包括二氧戊环核苷。优选的二氧戊环核苷包括DAPD、DXG和FDOC。更优选DAPD和DXG。
在另一方面，优选的治疗病毒性感染的MH和MPO3 2-包括lobucavir、FTC、3TC、BMS200，475、DAPD、DXG、L-FMAU、LdC、LdT、利巴韦林、ACV、GCV、喷昔洛韦、PMEA和PMPA。
在另一方面，优选的治疗癌症的MH基团包括F-ara-A、araC、CdA、dFdc和5-氟-2’-脱氧尿苷。
以下的前药是优选的本发明化合物。由于这些化合物作为非对映体混合物或作为单一的立体异构体是生物活性的，显示这些化合物而未有立体化学方面的描述。表1中命名的化合物采用下面的惯例，通过指派给式VIa的变量的数字来指定：M1.V.L1.L2(其中Y为NH和Y’为氧；M1为变量)表示具有特定羟基的式M-H化合物，该羟基可用基团P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y’)磷酸化以制备式VIa化合物或M1为表示式M-PO3 2-的膦酸的变量，其通过用Y-CH(V)CH2CH2-Y’取代PO3 2-中的两个氧被转化为式VIa化合物。V为在指定位置具有2个取代基L1和L2的芳基或杂芳基。
变量M1被分为具有指定给下列各组的结构的3个组：
变量M1：M11组：
1)3TC其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y’)连接于伯羟基。
2)(-)FTC其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y’)连接于伯羟基。
3)L-FMAU其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y’)连接于伯羟基。
4)喷昔洛韦其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y’)连接于伯羟基，其在细胞中被磷酸化。
5)BMS200，475其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y’)连接于伯羟基。
6)L(-)Fd4C其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y’)连接于伯羟基。
7)Lobucavir其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y’)连接于伯羟基，其在细胞中被磷酸化。
8)DXG其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y’)连接于伯羟基。
9)LdC其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y’)连接于伯羟基。变量M1：M12组：
1)ddI其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y’)连接于伯羟基。
2)LdT其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y’)连接于伯羟基。
3)ddC其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y’)连接于伯羟基。
4)AZT其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y’)连接于伯羟基。
5)d4T其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y’)连接于伯羟基。
6)DAPD其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y’)连接于伯羟基。
7)L-FddC其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y’)连接于伯羟基。
8)利巴韦林其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y’)连接于伯羟基。
9)CdA其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y’)连接于伯羟基。变量M1：M13组：
1)更昔洛韦其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y’)连接于伯羟基，其在细胞中被磷酸化。
2)阿昔洛韦其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y’)连接于伯羟基。
3)阿糖胞苷其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y’)连接于伯羟基。
4)吉西他滨其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y’)连接于伯羟基。
5)氟达拉滨其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y’)连接于伯羟基。
6)氟尿苷其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y’)连接于伯羟基。
7)HPMPC其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y’)取代PO3 ＝基团。
8)PMEA其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y’)取代PO3 ＝基团。
9)PMPA其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y’)取代PO3 ＝基团。变量V：V1组
1)2-(L1)-3(L2)苯基
2)2-(L1)-4(L2)苯基
3)2-(L1)-5(L2)苯基
4)2-(L1)-6(L2)苯基
5)3-(L1)-4(L2)苯基
6)3-(L1)-5(L2)苯基
7)3-(L1)-6(L2)苯基
8)2-(L1)-6(L2)-4-氯苯基
9)3-(L1)-5(L2)-4-氯苯基变量V：V2组
1)2-(L1)-3(L2)4-吡啶基
2)2-(L1)-5(L2)4-吡啶基
3)2-(L1)-6(L2)4-吡啶基
4)3-(L1)-5(L2)4-吡啶基
5)3-(L1)-6(L2)4-吡啶基
6)2-(L1)-4(L2)3-吡啶基
7)2-(L1)-5(L2)3-吡啶基
8)2-(L1)-6(L2)3-吡啶基
9)4-(L1)-5(L2)3-吡啶基变量V：V3组
1)4-(L1)-6(L2)3-吡啶基
2)5-(L1)-6(L2)3-吡啶基
3)3-(L1)-4(L2)2-吡啶基
4)3-(L1)-5(L2)2-吡啶基
5)3-(L1)-6(L2)2-吡啶基
6)4-(L1)-5(L2)2-吡啶基
7)4-(L1)-6(L2)2-吡啶基
8)3-(L1)-4(L2)2-噻吩基
9)2-(L1)-5(L2)3-呋喃基变量L1
1)氢
2)氯
3)溴
4)氟
5)甲基
6)异丙基
7)甲氧基
8)二甲基氨基
9)酰氧基
变量L2
1)氢
2)氯
3)溴
4)氟
5)甲基
6)异丙基
7)甲氧基
8)二甲基氨基
9)酰氧基
优选的化合物为使用M11组和V1组的列于表1中的化合物。例如，化合物1.3.6.7表示M11组的结构1，即3TC；V1组的结构3，即2-(L1)-5(L2)苯基；变量L1的结构6，即异丙基；及变量L2的结构7，即甲氧基。因此，化合物1.3.6.7.为具有连接于伯羟基的P(O)(Y-CH(V)CH2CH2Y’)的(为{[1-(2-I-丙基-5-甲氧基苯基)-1，3-丙基]膦酰基})的3TC。
优选的化合物也是使用M11组和V2组的列于表1中的化合物。
优选的化合物也是使用M11组和V3组的列于表1中的化合物。
优选的化合物也是使用M12组和V1组的列于表1中的化合物。
优选的化合物也是使用M12组和V2组的列于表1中的化合物。
优选的化合物也是使用M12组和V3组的列于表1中的化合物。
优选的化合物也是使用M13组和V1组的列于表1中的化合物。
优选的化合物也是使用M13组和V2组的列于表1中的化合物。
优选的化合物也是使用M13组和V3组的列于表1中的化合物。
优选的化合物由所有以上命名的化合物表示，但Y是氧和Y’是NH的化合物除外。
优选的化合物由所有以上命名的化合物表示，但Y和Y’是NH的化合物除外。
优选的化合物由所有以上命名的化合物表示，但Y是NCH3和Y’是氧的化合物除外。
优选的化合物由所有以上命名的化合物表示，但Y是氧和Y’是NCH3的化合物除外。
表1
1.1.1.1  1.1.1.2  1.1.1.3  1.1.1.4  1.1.1.5  1.1.1.6  1.1.1.7  1.1.1.8  1.1.1.9  1.1.2.1
1.1.2.2  1.1.2.3  1.1.2.4  1.1.2.5  1.1.2.6  1.1.2.7  1.1.2.8  1.1.2.9  1.1.3.1  1.1.3.2
1.1.3.3  1.1.3.4  1.1.3.5  1.1.3.6  1.1.3.7  1.1.3.8  1.1.3.9  1.1.4.1  1.1.4.2  1.1.4.3
1.1.4.4  1.1.4.5  1.1.4.6  1.1.4.7  1.1.4.8  1.1.4.9  1.1.5.1  1.1.5.2  1.1.5.3  1.1.5.4
1.1.5.5  1.1.5.6  1.1.5.7  1.1.5.8  1.1.5.9  1.1.6.1  1.1.6.2  1.1.6.3  1.1.6.4  1.1.6.5
1.1.6.6  1.1.6.7  1.1.6.8  1.1.6.9  1.1.7.1  1.1.7.2  1.1.7.3  1.1.7.4  1.1.7.5  1.1.7.6
1.1.7.7  1.1.7.8  1.1.7.9  1.1.8.1  1.1.8.2  1.1.8.3  1.1.8.4  1.1.8.5  1.1.8.6  1.1.8.7
1.1.8.8  1.1.8.9  1.1.9.1  1.1.9.2  1.1.9.3  1.1.9.4  1.1.9.5  1.1.9.6  1.1.9.7  1.1.9.8
1.1.9.9  1.2.1.1  1.2.1.2  1.2.1.3  1.2.1.4  1.2.1.5  1.2.1.6  1.2.1.7  1.2.1.8  1.2.1.9
1.2.2.1  1.2.2.2  1.2.2.3  1.2.2.4  1.2.2.5  1.2.2.6  1.2.2.7  1.2.2.8  1.2.2.9  1.2.3.1
1.2.3.2  1.2.3.3  1.2.3.4  1.2.3.5  1.2.3.6  1.2.3.7  1.2.3.8  1.2.3.9  1.2.4.1  1.2.4.2
1.2.4.3  1.2.4.4  1.2.4.5  1.2.4.6  1.2.4.7  1.2.4.8  1.2.4.9  1.2.5.1  1.2.5.2  1.2.5.3
1.2.5.4  1.2.5.5  1.2.5.6  1.2.5.7  1.2.5.8  1.2.5.9  1.2.6.1  1.2.6.2  1.2.6.3  1.2.6.4
1.2.6.5  1.2.6.6  1.2.6.7  1.2.6.8  1.2.6.9  1.2.7.1  1.2.7.2  1.2.7.3  1.2.7.4  1.2.7.5
1.2.7.6  1.2.7.7  1.2.7.8  1.2.7.9  1.2.8.1  1.2.8.2  1.2.8.3  1.2.8.4  1.2.8.5  1.2.8.6
1.2.8.7  1.2.8.8  1.2.8.9  1.2.9.1  1.2.9.2  1.2.9.3  1.2.9.4  1.2.9.5  1.2.9.6  1.2.9.7
1.2.9.8  1.2.9.9  1.3.1.1  1.3.1.2  1.3.1.3  1.3.1.4  1.3.1.5  1.3.1.6  1.3.1.7  1.3.1.8
1.3.1.9  1.3.2.1  1.3.2.2  1.3.2.3  1.3.2.4  1.3.2.5  1.3.2.6  1.3.2.7  1.3.2.8  1.3.2.9
1.3.3.1  1.3.3.2  1.3.3.3  1.3.3.4  1.3.3.5  1.3.3.6  1.3.3.7  1.3.3.8  1.3.3.9  1.3.4.1
1.3.4.2  1.3.4.3  1.3.4.4  1.3.4.5  1.3.4.6  1.3.4.7  1.3.4.8  1.3.4.9  1.3.5.1  1.3.5.2
1.3.5.3  1.3.5.4  1.3.5.5  1.3.5.6  1.3.5.7  1.3.5.8  1.3.5.9  1.3.6.1  1.3.6.2  1.3.6.3
1.3.6.4  1.3.6.5  1.3.6.6  1.3.6.7  1.3.6.8  1.3.6.9  1.3.7.1  1.3.7.2  1.3.7.3  1.3.7.4
1.3.7.5  1.3.7.6  1.3.7.7  1.3.7.8  1.3.7.9  1.3.8.1  1.3.8.2  1.3.8.3  1.3.8.4  1.3.8.5
1.3.8.6  1.3.8.7  1.3.8.8  1.3.8.9  1.3.9.1  1.3.9.2  1.3.9.3  1.3.9.4  1.3.9.5  1.3.9.6
1.3.9.7  1.3.9.8  1.3.9.9  1.4.1.1  1.4.1.2  1.4.1.3  1.4.1.4  1.4.1.5  1.4.1.6  1.4.1.7
1.4.1.8  1.4.1.9  1.4.2.1  1.4.2.2  1.4.2.3  1.4.2.4  1.4.2.5  1.4.2.6  1.4.2.7  1.4.2.8
1.4.2.9  1.4.3.1  1.4.3.2  1.4.3.3  1.4.3.4  1.4.3.5  1.4.3.6  1.4.3.7  1.4.3.8  1.4.3.9
1.4.4.1  1.4.4.2  1.4.4.3  1.4.4.4  1.4.4.5  1.4.4.6  1.4.4.7  1.4.4.8  1.4.4.9  1.4.5.1
1.4.5.2  1.4.5.3  1.4.5.4  1.4.5.5  1.4.5.6  1.4.5.7  1.4.5.8  1.4.5.9  1.4.6.1  1.4.6.2
1.4.6.3  1.4.6.4  1.4.6.5  1.4.6.6  1.4.6.7  1.4.6.8  1.4.6.9  1.4.7.1  1.4.7.2  1.4.7.3
1.4.7.4  1.4.7.5  1.4.7.6  1.4.7.7  1.4.7.8  1.4.7.9  1.4.8.1  1.4.8.2  1.4.8.3  1.4.8.4
1.4.8.5  1.4.8.6  1.4.8.7  1.4.8.8  1.4.8.9  1.4.9.1  1.4.9.2  1.4.9.3  1.4.9.4  1.4.9.5
1.4.9.6  1.4.9.7  1.4.9.8  1.4.9.9  1.5.1.1  1.5.1.2  1.5.1.3  1.5.1.4  1.5.1.5  1.5.1.6
1.5.1.7  1.5.1.8  1.5.1.9  1.5.2.1  1.5.2.2  1.5.2.3  1.5.2.4  1.5.2.5  1.5.2.6  1.5.2.7
1.5.2.8  1.5.2.9  1.5.3.1  1.5.3.2  1.5.3.3  1.5.3.4  1.5.3.5  1.5.3.6  1.5.3.7  1.5.3.8
1.5.3.9  1.5.4.1  1.5.4.2  1.5.4.3  1.5.4.4  1.5.4.5  1.5.4.6  1.5.4.7  1.5.4.8  1.5.4.9
1.5.5.1  1.5.5.2  1.5.5.3  1.5.5.4  1.5.5.5  1.5.5.6  1.5.5.7  1.5.5.8  1.5.5.9  1.5.6.1
1.5.6.2  1.5.6.3  1.5.6.4  1.5.6.5  1.5.6.6  1.5.6.7  1.5.6.8  1.5.6.9  1.5.7.1  1.5.7.2
1.5.7.3  1.5.7.4  1.5.7.5  1.5.7.6  1.5.7.7  1.5.7.8  1.5.7.9  1.5.8.1  1.5.8.2  1.5.8.3
1.5.8.4  1.5.8.5  1.5.8.6  1.5.8.7  1.5.8.8  1.5.8.9  1.5.9.1  1.5.9.2  1.5.9.3  1.5.9.4
1.5.9.5  1.5.9.6  1.5.9.7  1.5.9.8  1.5.9.9  1.6.1.1  1.6.1.2  1.6.1.3  1.6.1.4  1.6.1.5
1.6.1.6  1.6.1.7  1.6.1.8  1.6.1.9  1.6.2.1  1.6.2.2  1.6.2.3  1.6.2.4  1.6.2.5  1.6.2.6
1.6.2.7  1.6.2.8  1.6.2.9  1.6.3.1  1.6.3.2  1.6.3.3  1.6.3.4  1.6.3.5  1.6.3.6  1.6.3.7
1.6.3.8  1.6.3.9  1.6.4.1  1.6.4.2  1.6.4.3  1.6.4.4  1.6.4.5  1.6.4.6  1.6.4.7  1.6.4.8
1.6.4.9  1.6.5.1  1.6.5.2  1.6.5.3  1.6.5.4  1.6.5.5  1.6.5.6  1.6.5.7  1.6.5.8  1.6.5.9
1.6.6.1  1.6.6.2  1.6.6.3  1.6.6.4  1.6.6.5  1.6.6.6  1.6.6.7  1.6.6.8  1.6.6.9  1.6.7.1
1.6.7.2  1.6.7.3  1.6.7.4  1.6.7.5  1.6.7.6  1.6.7.7  1.6.7.8  1.6.7.9  1.6.8.1  1.6.8.2
1.6.8.3  1.6.8.4  1.6.8.5  1.6.8.6  1.6.8.7  1.6.8.8  1.6.8.9  1.6.9.1  1.6.9.2  1.6.9.3
1.6.9.4  1.6.9.5  1.6.9.6  1.6.9.7  1.6.9.8  1.6.9.9  1.7.1.1  1.7.1.2  1.7.1.3  1.7.1.4
1.7.1.5  1.7.1.6  1.7.1.7  1.7.1.8  1.7.1.9  1.7.2.1  1.7.2.2  1.7.2.3  1.7.2.4  1.7.2.5
1.7.2.6  1.7.2.7  1.7.2.8  1.7.2.9. 1.7.3.1  1.7.3.2  1.7.3.3  1.7.3.4  1.7.3.5  1.7.3.6
表1续
1.7.3.7  1.7.3.8  1.7.3.9  1.7.4.1  1.7.4.2  1.7.4.3  1.7.4.4  1.7.4.5  1.7.4.6  1.7.4.7
1.7.4.8  1.7.4.9  1.7.5.1  1.7.5.2  1.7.5.3  1.7.5.4  1.7.5.5  1.7.5.6  1.7.5.7  1.7.5.8
1.7.5.9  1.7.6.1  1.7.6.2  1.7.6.3  1.7.6.4  1.7.6.5  1.7.6.6  1.7.6.7  1.7.6.8  1.7.6.9
1.7.7.1  1.7.7.2  1.7.7.3  1.7.7.4  1.7.7.5  1.7.7.6  1.7.7.7  1.7.7.8  1.7.7.9  1.7.8.1
1.7.8.2  1.7.8.3  1.7.8.4  1.7.8.5  1.7.8.6  1.7.8.7  1.7.8.8  1.7.8.9  1.7.9.1  1.7.9.2
1.7.9.3  1.7.9.4  1.7.9.5  1.7.9.6  1.7.9.7  1.7.9.8  1.7.9.9  1.8.1.1  1.8.1.2  1.8.1.3
1.8.1.4  1.8.1.5  1.8.1.6  1.8.1.7  1.8.1.8  1.8.1.9  1.8.2.1  1.8.2.2  1.8.2.3  1.8.2.4
1.8.2.5  1.8.2.6  1.8.2.7  1.8.2.8  1.8.2.9  1.8.3.1  1.8.3.2  1.8.3.3  1.8.3.4  1.8.3.5
1.8.3.6  1.8.3.7  1.8.3.8  1.8.3.9  1.8.4.1  1.8.4.2  1.8.4.3  1.8.4.4  1.8.4.5  1.8.4.6
1.8.4.7  1.8.4.8  1.8.4.9  1.8.5.1  1.8.5.2  1.8.5.3  1.8.5.4  1.8.5.5  1.8.5.6  1.8.5.7
1.8.5.8  1.8.5.9  1.8.6.1  1.8.6.2  1.8.6.3  1.8.6.4  1.8.6.5  1.8.6.6  1.8.6.7  1.8.6.8
1.8.6.9  1.8.7.1  1.8.7.2  1.8.7.3  1.8.7.4  1.8.7.5  1.8.7.6  1.8.7.7  1.8.7.8  1.8.7.9
1.8.8.1  1.8.8.2  1.8.8.3  1.8.8.4  1.8.8.5  1.8.8.6  1.8.8.7  1.8.8.8  1.8.8.9  1.8.9.1
1.8.9.2  1.8.9.3  1.8.9.4  1.8.9.5  1.8.9.6  1.8.9.7  1.8.9.8  1.8.9.9  1.9.1.1  1.9.1.2
1.9.1.3  1.9.1.4  1.9.1.5  1.9.1.6  1.9.1.7  1.9.1.8  1.9.1.9  1.9.2.1  1.9.2.2  1.9.2.3
1.9.2.4  1.9.2.5  1.9.2.6  1.9.2.7  1.9.2.8  1.9.2.9  1.9.3.1  1.9.3.2  1.9.3.3  1.9.3.4
1.9.3.5  1.9.3.6  1.9.3.7  1.9.3.8  1.9.3.9  1.9.4.1  1.9.4.2  1.9.4.3  1.9.4.4  1.9.4.5
1.9.4.6  1.9.4.7  1.9.4.8  1.9.4.9  1.9.5.1  1.9.5.2  1.9.5.3  1.9.5.4  1.9.5.5  1.9.5.6
1.9.5.7  1.9.5.8  1.9.5.9  1.9.6.1  1.9.6.2  1.9.6.3  1.9.6.4  1.9.6.5  1.9.6.6  1.9.6.7
1.9.6.8  1.9.6.9  1.9.7.1  1.9.7.2  1.9.7.3  1.9.7.4  1.9.7.5  1.9.7.6  1.9.7.7  1.9.7.8
1.9.7.9  1.9.8.1  1.9.8.2  1.9.8.3  1.9.8.4  1.9.8.5  1.9.8.6  1.9.8.7  1.9.8.8  1.9.8.9
1.9.9.1  1.9.9.2  1.9.9.3  1.9.9.4  1.9.9.5  1.9.9.6  1.9.9.7  1.9.9.8  1.9.9.9  2.1.1.1
2.1.1.2  2.1.1.3  2.1.1.4  2.1.1.5  2.1.1.6  2.1.1.7  2.1.1.8  2.1.1.9  2.1.2.1  2.1.2.2
2.1.2.3  2.1.2.4  2.1.2.5  2.1.2.6  2.1.2.7  2.1.2.8  2.1.2.9  2.1.3.1  2.1.3.2  2.1.3.3
2.1.3.4  2.1.3.5  2.1.3.6  2.1.3.7  2.1.3.8  2.1.3.9  2.1.4.1  2.1.4.2  2.1.4.3  2.1.4.4
2.1.4.5  2.1.4.6  2.1.4.7  2.1.4.8  2.1.4.9  2.1.5.1  2.1.5.2  2.1.5.3  2.1.5.4  2.1.5.5
2.1.5.6  2.1.5.7  2.1.5.8  2.1.5.9  2.1.6.1  2.1.6.2  2.1.6.3  2.1.6.4  2.1.6.5  2.1.6.6
2.1.6.7  2.1.6.8  2.1.6.9  2.1.7.1  2.1.7.2  2.1.7.3  2.1.7.4  2.1.7.5  2.1.7.6  2.1.7.7
2.1.7.8  2.1.7.9  2.1.8.1  2.1.8.2  2.1.8.3  2.1.8.4  2.1.8.5  2.1.8.6  2.1.8.7  2.1.8.8
2.1.8.9  2.1.9.1  2.1.9.2  2.1.9.3  2.1.9.4  2.1.9.5  2.1.9.6  2.1.9.7  2.1.9.8  2.1.9.9
2.2.1.1  2.2.1.2  2.2.1.3  2.2.1.4  2.2.1.5  2.2.1.6  2.2.1.7  2.2.1.8  2.2.1.9  2.2.2.1
2.2.2.2  2.2.2.3  2.2.2.4  2.2.2.5  2.2.2.6  2.2.2.7  2.2.2.8  2.2.2.9  2.2.3.1  2.2.3.2
2.2.3.3  2.2.3.4  2.2.3.5  2.2.3.6  2.2.3.7  2.2.3.8  2.2.3.9  2.2.4.1  2.2.4.2  2.2.4.3
2.2.4.4  2.2.4.5  2.2.4.6  2.2.4.7  2.2.4.8  2.2.4.9  2.2.5.1  2.2.5.2  2.2.5.3  2.2.5.4
2.2.5.5  2.2.5.6  2.2.5.7  2.2.5.8  2.2.5.9  2.2.6.1  2.2.6.2  2.2.6.3  2.2.6.4  2.2.6.5
2.2.6.6  2.2.6.7  2.2.6.8  2.2.6.9  2.2.7.1  2.2.7.2  2.2.7.3  2.2.7.4  2.2.7.5  2.2.7.6
2.2.7.7  2.2.7.8  2.2.7.9  2.2.8.1  2.2.8.2  2.2.8.3  2.2.8.4  2.2.8.5  2.2.8.6  2.2.8.7
2.2.8.8  2.2.8.9  2.2.9.1  2.2.9.2  2.2.9.3  2.2.9.4  2.2.9.5  2.2.9.6  2.2.9.7  2.2.9.8
2.2.9.9  2.3.1.1  2.3.1.2  2.3.1.3  2.3.1.4  2.3.1.5  2.3.1.6  2.3.1.7  2.3.1.8  2.3.1.9
2.3.2.1  2.3.2.2  2.3.2.3  2.3.2.4  2.3.2.5  2.3.2.6  2.3.2.7  2.3.2.8  2.3.2.9  2.3.3.1
2.3.3.2  2.3.3.3  2.3.3.4  2.3.3.5  2.3.3.6  2.3.3.7  2.3.3.8  2.3.3.9  2.3.4.1  2.3.4.2
2.3.4.3  2.3.4.4  2.3.4.5  2.3.4.6  2.3.4.7  2.3.4.8  2.3.4.9  2.3.5.1  2.3.5.2  2.3.5.3
2.3.5.4  2.3.5.5  2.3.5.6  2.3.5.7  2.3.5.8  2.3.5.9  2.3.6.1  2.3.6.2  2.3.6.3  2.3.6.4
2.3.6.5  2.3.6.6  2.3.6.7  2.3.6.8  2.3.6.9  2.3.7.1  2.3.7.2  2.3.7.3  2.3.7.4  2.3.7.5
2.3.7.6  2.3.7.7  2.3.7.8  2.3.7.9  2.3.8.1  2.3.8.2  2.3.8.3  2.3.8.4  2.3.8.5  2.3.8.6
2.3.8.7  2.3.8.8  2.3.8.9  2.3.9.1  2.3.9.2  2.3.9.3  2.3.9.4  2.3.9.5  2.3.9.6  2.3.9.7
2.3.9.8  2.3.9.9  2.4.1.1  2.4.1.2  2.4.1.3  2.4.1.4  2.4.1.5  2.4.1.6  2.4.1.7  2.4.1.8
2.4.1.9  2.4.2.1  2.4.2.2  2.4.2.3  2.4.2.4  2.4.2.5  2.4.2.6  2.4.2.7  2.4.2.8  2.4.2.9
2.4.3.1  2.4.3.2  2.4.3.3  2.4.3.4  2.4.3.5  2.4.3.6  2.4.3.7  2.4.3.8  2.4.3.9  2.4.4.1
2.4.4.2  2.4.4.3  2.4.4.4  2.4.4.5  2.4.4.6  2.4.4.7  2.4.4.8  2.4.4.9  2.4.5.1  2.4.5.2
2.4.5.3  2.4.5.4  2.4.5.5  2.4.5.6  2.4.5.7  2.4.5.8  2.4.5.9  2.4.6.1  2.4.6.2  2.4.6.3
2.4.6.4  2.4.6.5  2.4.6.6  2.4.6.7  2.4.6.8  2.4.6.9  2.4.7.1  2.4.7.2  2.4.7.3  2.4.7.4
表1续
2.4.7.5  2.4.7.6  2.4.7.7  2.4.7.8  2.4.7.9  2.4.8.1  2.4.8.2  2.4.8.3  2.4.8.4  2.4.8.5
2.4.8.6  2.4.8.7  2.4.8.8  2.4.8.9  2.4.9.1  2.4.9.2  2.4.9.3  2.4.9.4  2.4.9.5  2.4.9.6
2.4.9.7  2.4.9.8  2.4.9.9  2.5.1.1  2.5.1.2  2.5.1.3  2.5.1.4  2.5.1.5  2.5.1.6  2.5.1.7
2.5.1.8  2.5.1.9  2.5.2.1  2.5.2.2  2.5.2.3  2.5.2.4  2.5.2.5  2.5.2.6  2.5.2.7  2.5.2.8
2.5.2.9  2.5.3.1  2.5.3.2  2.5.3.3  2.5.3.4  2.5.3.5  2.5.3.6  2.5.3.7  2.5.3.8  2.5.3.9
2.5.4.1  2.5.4.2  2.5.4.3  2.5.4.4  2.5.4.5  2.5.4.6  2.5.4.7  2.5.4.8  2.5.4.9  2.5.5.1
2.5.5.2  2.5.5.3  2.5.5.4  2.5.5.5  2.5.5.6  2.5.5.7  2.5.5.8  2.5.5.9  2.5.6.1  2.5.6.2
2.5.6.3  2.5.6.4  2.5.6.5  2.5.6.6  2.5.6.7  2.5.6.8  2.5.6.9  2.5.7.1  2.5.7.2  2.5.7.3
2.5.7.4  2.5.7.5  2.5.7.6  2.5.7.7  2.5.7.8  2.5.7.9  2.5.8.1  2.5.8.2  2.5.8.3  2.5.8.4
2.5.8.5  2.5.8.6  2.5.8.7  2.5.8.8  2.5.8.9  2.5.9.1  2.5.9.2  2.5.9.3  2.5.9.4  2.5.9.5
2.5.9.6  2.5.9.7  2.5.9.8  2.5.9.9  2.6.1.1  2.6.1.2  2.6.1.3  2.6.1.4  2.6.1.5  2.6.1.6
2.6.1.7  2.6.1.8  2.6.1.9  2.6.2.1  2.6.2.2  2.6.2.3  2.6.2.4  2.6.2.5  2.6.2.6  2.6.2.7
2.6.2.8  2.6.2.9  2.6.3.1  2.6.3.2  2.6.3.3  2.6.3.4  2.6.3.5  2.6.3.6  2.6.3.7  2.6.3.8
2.6.3.9  2.6.4.1  2.6.4.2  2.6.4.3  2.6.4.4  2.6.4.5  2.6.4.6  2.6.4.7  2.6.4.8  2.6.4.9
2.6.5.1  2.6.5.2  2.6.5.3  2.6.5.4  2.6.5.5  2.6.5.6  2.6.5.7  2.6.5.8  2.6.5.9  2.6.6.1
2.6.6.2  2.6.6.3  2.6.6.4  2.6.6.5  2.6.6.6  2.6.6.7  2.6.6.8  2.6.6.9  2.6.7.1  2.6.7.2
2.6.7.3  2.6.7.4  2.6.7.5  2.6.7.6  2.6.7.7  2.6.7.8  2.6.7.9  2.6.8.1  2.6.8.2  2.6.8.3
2.6.8.4  2.6.8.5  2.6.8.6  2.6.8.7  2.6.8.8  2.6.8.9  2.6.9.1  2.6.9.2  2.6.9.3  2.6.9.4
2.6.9.5  2.6.9.6  2.6.9.7  2.6.9.8  2.6.9.9  2.7.1.1  2.7.1.2  2.7.1.3  2.7.1.4  2.7.1.5
2.7.1.6  2.7.1.7  2.7.1.8  2.7.1.9  2.7.2.1  2.7.2.2  2.7.2.3  2.7.2.4  2.7.2.5  2.7.2.6
2.7.2.7  2.7.2.8  2.7.2.9  2.7.3.1  2.7.3.2  2.7.3.3  2.7.3.4  2.7.3.5  2.7.3.6  2.7.3.7
2.7.3.8  2.7.3.9  2.7.4.1  2.7.4.2  2.7.4.3  2.7.4.4  2.7.4.5  2.7.4.6  2.7.4.7  2.7.4.8
2.7.4.9  2.7.5.1  2.7.5.2  2.7.5.3  2.7.5.4  2.7.5.5  2.7.5.6  2.7.5.7  2.7.5.8  2.7.5.9
2.7.6.1  2.7.6.2  2.7.6.3  2.7.6.4  2.7.6.5  2.7.6.6  2.7.6.7  2.7.6.8  2.7.6.9  2.7.7.1
2.7.7.2  2.7.7.3  2.7.7.4  2.7.7.5  2.7.7.6  2.7.7.7  2.7.7.8  2.7.7.9  2.7.8.1  2.7.8.2
2.7.8.3  2.7.8.4  2.7.8.5  2.7.8.6  2.7.8.7  2.7.8.8  2.7.8.9  2.7.9.1  2.7.9.2  2.7.9.3
2.7.9.4  2.7.9.5  2.7.9.6  2.7.9.7  2.7.9.8  2.7.9.9  2.8.1.1  2.8.1.2  2.8.1.3  2.8.1.4
2.8.1.5  2.8.1.6  2.8.1.7  2.8.1.8  2.8.1.9  2.8.2.1  2.8.2.2  2.8.2.3  2.8.2.4  2.8.2.5
2.8.2.6  2.8.2.7  2.8.2.8  2.8.2.9  2.8.3.1  2.8.3.2  2.8.3.3  2.8.3.4  2.8.3.5  2.8.3.6
2.8.3.7  2.8.3.8  2.8.3.9  2.8.4.1  2.8.4.2  2.8.4.3  2.8.4.4  2.8.4.5  2.8.4.6  2.8.4.7
2.8.4.8  2.8.4.9  2.8.5.1  2.8.5.2  2.8.5.3  2.8.5.4  2.8.5.5  2.8.5.6  2.8.5.7  2.8.5.8
2.8.5.9  2.8.6.1  2.8.6.2  2.8.6.3  2.8.6.4  2.8.6.5  2.8.6.6  2.8.6.7  2.8.6.8  2.8.6.9
2.8.7.1  2.8.7.2  2.8.7.3  2.8.7.4  2.8.7.5  2.8.7.6  2.8.7.7  2.8.7.8  2.8.7.9  2.8.8.1
2.8.8.2  2.8.8.3  2.8.8.4  2.8.8.5  2.8.8.6  2.8.8.7  2.8.8.8  2.8.8.9  2.8.9.1  2.8.9.2
2.8.9.3  2.8.9.4  2.8.9.5  2.8.9.6  2.8.9.7  2.8.9.8  2.8.9.9  2.9.1.1  2.9.1.2  2.9.1.3
2.9.1.4  2.9.1.5  2.9.1.6  2.9.1.7  2.9.1.8  2.9.1.9  2.9.2.1  2.9.2.2  2.9.2.3  2.9.2.4
2.9.2.5  2.9.2.6  2.9.2.7  2.9.2.8  2.9.2.9  2.9.3.1  2.9.3.2  2.9.3.3  2.9.3.4  2.9.3.5
2.9.3.6  2.9.3.7  2.9.3.8  2.9.3.9  2.9.4.1  2.9.4.2  2.9.4.3  2.9.4.4  2.9.4.5  2.9.4.6
2.9.4.7  2.9.4.8  2.9.4.9  2.9.5.1  2.9.5.2  2.9.5.3  2.9.5.4  2.9.5.5  2.9.5.6  2.9.5.7
2.9.5.8  2.9.5.9  2.9.6.1  2.9.6.2  2.9.6.3  2.9.6.4  2.9.6.5  2.9.6.6  2.9.6.7  2.9.6.8
2.9.6.9  2.9.7.1  2.9.7.2  2.9.7.3  2.9.7.4  2.9.7.5  2.9.7.6  2.9.7.7  2.9.7.8  2.9.7.9
2.9.8.1  2.9.8.2  2.9.8.3  2.9.8.4  2.9.8.5  2.9.8.6  2.9.8.7  2.9.8.8  2.9.8.9  2.9.9.1
2.9.9.2  2.9.9.3  2.9.9.4  2.9.9.5  2.9.9.6  2.9.9.7  2.9.9.8  2.9.9.9  3.1.1.1  3.1.1.2
3.1.1.3  3.1.1.4  3.1.1.5  3.1.1.6  3.1.1.7  3.1.1.8  3.1.1.9  3.1.2.1  3.1.2.2  3.1.2.3
3.1.2.4  3.1.2.5  3.1.2.6  3.1.2.7  3.1.2.8  3.1.2.9  3.1.3.1  3.1.3.2  3.1.3.3  3.1.3.4
3.1.3.5  3.1.3.6  3.1.3.7  3.1.3.8  3.1.3.9  3.1.4.1  3.1.4.2  3.1.4.3  3.1.4.4  3.1.4.5
3.1.4.6  3.1.4.7  3.1.4.8  3.1.4.9  3.1.5.1  3.1.5.2  3.1.5.3  3.1.5.4  3.1.5.5  3.1.5.6
3.1.5.7  3.1.5.8  3.1.5.9  3.1.6.1  3.1.6.2  3.1.6.3  3.1.6.4  3.1.6.5  3.1.6.6  3.1.6.7
3.1.6.8  3.1.6.9  3.1.7.1  3.1.7.2  3.1.7.3  3.1.7.4  3.1.7.5  3.1.7.6  3.1.7.7  3.1.7.8
3.1.7.9  3.1.8.1  3.1.8.2  3.1.8.3  3.1.8.4  3.1.8.5  3.1.8.6  3.1.8.7  3.1.8.8  3.1.8.9
3.1.9.1  3.1.9.2  3.1.9.3  3.1.9.4  3.1.9.5  3.1.9.6  3.1.9.7  3.1.9.8  3.1.9.9  3.2.1.1
3.2.1.2  3.2.1.3  3.2.1.4  3.2.1.5  3.2.1.6  3.2.1.7  3.2.1.8  3.2.1.9  3.2.2.1  3.2.2.2
表1续
3.2.2.3  3.2.2.4  3.2.2.5  3.2.2.6  3.2.2.7  3.2.2.8  3.2.2.9  3.2.3.1  3.2.3.2  3.2.3.3
3.2.3.4  3.2.3.5  3.2.3.6  3.2.3.7  3.2.3.8  3.2.3.9  3.2.4.1  3.2.4.2  3.2.4.3  3.2.4.4
3.2.4.5  3.2.4.6  3.2.4.7  3.2.4.8  3.2.4.9  3.2.5.1  3.2.5.2  3.2.5.3  3.2.5.4  3.2.5.5
3.2.5.6  3.2.5.7  3.2.5.8  3.2.5.9  3.2.6.1  3.2.6.2  3.2.6.3  3.2.6.4  3.2.6.5  3.2.6.6
3.2.6.7  3.2.6.8  3.2.6.9  3.2.7.1  3.2.7.2  3.2.7.3  3.2.7.4  3.2.7.5  3.2.7.6  3.2.7.7
3.2.7.8  3.2.7.9  3.2.8.1  3.2.8.2  3.2.8.3  3.2.8.4  3.2.8.5  3.2.8.6  3.2.8.7  3.2.8.8
3.2.8.9  3.2.9.1  3.2.9.2  3.2.9.3  3.2.9.4  3.2.9.5  3.2.9.6  3.2.9.7  3.2.9.8  3.2.9.9
3.3.1.1  3.3.1.2  3.3.1.3  3.3.1.4  3.3.1.5  3.3.1.6  3.3.1.7  3.3.1.8  3.3.1.9  3.3.2.1
3.3.2.2  3.3.2.3  3.3.2.4  3.3.2.5  3.3.2.6  3.3.2.7  3.3.2.8  3.3.2.9  3.3.3.1  3.3.3.2
3.3.3.3  3.3.3.4  3.3.3.5  3.3.3.6  3.3.3.7  3.3.3.8  3.3.3.9  3.3.4.1  3.3.4.2  3.3.4.3
3.3.4.4  3.3.4.5  3.3.4.6  3.3.4.7  3.3.4.8  3.3.4.9  3.3.5.1  3.3.5.2  3.3.5.3  3.3.5.4
3.3.5.5  3.3.5.6  3.3.5.7  3.3.5.8  3.3.5.9  3.3.6.1  3.3.6.2  3.3.6.3  3.3.6.4  3.3.6.5
3.3.6.6  3.3.6.7  3.3.6.8  3.3.6.9  3.3.7.1  3.3.7.2  3.3.7.3  3.3.7.4  3.3.7.5  3.3.7.6
3.3.7.7  3.3.7.8  3.3.7.9  3.3.8.1  3.3.8.2  3.3.8.3  3.3.8.4  3.3.8.5  3.3.8.6  3.3.8.7
3.3.8.8  3.3.8.9  3.3.9.1  3.3.9.2  3.3.9.3  3.3.9.4  3.3.9.5  3.3.9.6  3.3.9.7  3.3.9.8
3.3.9.9  3.4.1.1  3.4.1.2  3.4.1.3  3.4.1.4  3.4.1.5  3.4.1.6  3.4.1.7  3.4.1.8  3.4.1.9
3.4.2.1  3.4.2.2  3.4.2.3  3.4.2.4  3.4.2.5  3.4.2.6  3.4.2.7  3.4.2.8  3.4.2.9  3.4.3.1
3.4.3.2  3.4.3.3  3.4.3.4  3.4.3.5  3.4.3.6  3.4.3.7  3.4.3.8  3.4.3.9  3.4.4.1  3.4.4.2
3.4.4.3  3.4.4.4  3.4.4.5  3.4.4.6  3.4.4.7  3.4.4.8  3.4.4.9  3.4.5.1  3.4.5.2  3.4.5.3
3.4.5.4  3.4.5.5  3.4.5.6  3.4.5.7  3.4.5.8  3.4.5.9  3.4.6.1  3.4.6.2  3.4.6.3  3.4.6.4
3.4.6.5  3.4.6.6  3.4.6.7  3.4.6.8  3.4.6.9  3.4.7.1  3.4.7.2  3.4.7.3  3.4.7.4  3.4.7.5
3.4.7.6  3.4.7.7  3.4.7.8  3.4.7.9  3.4.8.1  3.4.8.2  3.4.8.3  3.4.8.4  3.4.8.5  3.4.8.6
3.4.8.7  3.4.8.8  3.4.8.9  3.4.9.1  3.4.9.2  3.4.9.3  3.4.9.4  3.4.9.5  3.4.9.6  3.4.9.7
3.4.9.8  3.4.9.9  3.5.1.1  3.5.1.2  3.5.1.3  3.5.1.4  3.5.1.5  3.5.1.6  3.5.1.7  3.5.1.8
3.5.1.9  3.5.2.1  3.5.2.2  3.5.2.3  3.5.2.4  3.5.2.5  3.5.2.6  3.5.2.7  3.5.2.8  3.5.2.9
3.5.3.1  3.5.3.2  3.5.3.3  3.5.3.4  3.5.3.5  3.5.3.6  3.5.3.7  3.5.3.8  3.5.3.9  3.5.4.1
3.5.4.2  3.5.4.3  3.5.4.4  3.5.4.5  3.5.4.6  3.5.4.7  3.5.4.8  3.5.4.9  3.5.5.1  3.5.5.2
3.5.5.3  3.5.5.4  3.5.5.5  3.5.5.6  3.5.5.7  3.5.5.8  3.5.5.9  3.5.6.1  3.5.6.2  3.5.6.3
3.5.6.4  3.5.6.5  3.5.6.6  3.5.6.7  3.5.6.8  3.5.6.9  3.5.7.1  3.5.7.2  3.5.7.3  3.5.7.4
3.5.7.5  3.5.7.6  3.5.7.7  3.5.7.8  3.5.7.9  3.5.8.1  3.5.8.2  3.5.8.3  3.5.8.4  3.5.8.5
3.5.8.6  3.5.8.7  3.5.8.8  3.5.8.9  3.5.9.1  3.5.9.2  3.5.9.3  3.5.9.4  3.5.9.5  3.5.9.6
3.5.9.7  3.5.9.8  3.5.9.9  3.6.1.1  3.6.1.2  3.6.1.3  3.6.1.4  3.6.1.5  3.6.1.6  3.6.1.7
3.6.1.8  3.6.1.9  3.6.2.1  3.6.2.2  3.6.2.3  3.6.2.4  3.6.2.5  3.6.2.6  3.6.2.7  3.6.2.8
3.6.2.9  3.6.3.1  3.6.3.2  3.6.3.3  3.6.3.4  3.6.3.5  3.6.3.6  3.6.3.7  3.6.3.8  3.6.3.9
3.6.4.1  3.6.4.2  3.6.4.3  3.6.4.4  3.6.4.5  3.6.4.6  3.6.4.7  3.6.4.8  3.6.4.9  3.6.5.1
3.6.5.2  3.6.5.3  3.6.5.4  3.6.5.5  3.6.5.6  3.6.5.7  3.6.5.8  3.6.5.9  3.6.6.1  3.6.6.2
3.6.6.3  3.6.6.4  3.6.6.5  3.6.6.6  3.6.6.7  3.6.6.8  3.6.6.9  3.6.7.1  3.6.7.2  3.6.7.3
3.6.7.4  3.6.7.5  3.6.7.6  3.6.7.7  3.6.7.8  3.6.7.9  3.6.8.1  3.6.8.2  3.6.8.3  3.6.8.4
3.6.8.5  3.6.8.6  3.6.8.7  3.6.8.8  3.6.8.9  3.6.9.1  3.6.9.2  3.6.9.3  3.6.9.4  3.6.9.5
3.6.9.6  3.6.9.7  3.6.9.8  3.6.9.9  3.7.1.1  3.7.1.2  3.7.1.3  3.7.1.4  3.7.1.5  3.7.1.6
3.7.1.7  3.7.1.8  3.7.1.9  3.7.2.1  3.7.2.2  3.7.2.3  3.7.2.4  3.7.2.5  3.7.2.6  3.7.2.7
3.7.2.8  3.7.2.9  3.7.3.1  3.7.3.2  3.7.3.3  3.7.3.4  3.7.3.5  3.7.3.6  3.7.3.7  3.7.3.8
3.7.3.9  3.7.4.1  3.7.4.2  3.7.4.3  3.7.4.4  3.7.4.5  3.7.4.6  3.7.4.7  3.7.4.8  3.7.4.9
3.7.5.1  3.7.5.2  3.7.5.3  3.7.5.4  3.7.5.5  3.7.5.6  3.7.5.7  3.7.5.8  3.7.5.9  3.7.6.1
3.7.6.2  3.7.6.3  3.7.6.4  3.7.6.5  3.7.6.6  3.7.6.7  3.7.6.8  3.7.6.9  3.7.7.1  3.7.7.2
3.7.7.3  3.7.7.4  3.7.7.5  3.7.7.6  3.7.7.7  3.7.7.8  3.7.7.9  3.7.8.1  3.7.8.2  3.7.8.3
3.7.8.4  3.7.8.5  3.7.8.6  3.7.8.7  3.7.8.8  3.7.8.9  3.7.9.1  3.7.9.2  3.7.9.3  3.7.9.4
3.7.9.5  3.7.9.6  3.7.9.7  3.7.9.8  3.7.9.9  3.8.1.1  3.8.1.2  3.8.1.3  3.8.1.4  3.8.1.5
3.8.1.6  3.8.1.7  3.8.1.8  3.8.1.9  3.8.2.1  3.8.2.2  3.8.2.3  3.8.2.4  3.8.2.5  3.8.2.6
3.8.2.7  3.8.2.8  3.8.2.9  3.8.3.1  3.8.3.2  3.8.3.3  3.8.3.4  3.8.3.5  3.8.3.6  3.8.3.7
3.8.3.8  3.8.3.9  3.8.4.1  3.8.4.2  3.8.4.3  3.8.4.4  3.8.4.5  3.8.4.6  3.8.4.7  3.8.4.8
3.8.4.9  3.8.5.1  3.8.5.2  3.8.5.3  3.8.5.4  3.8.5.5  3.8.5.6  3.8.5.7  3.8.5.8  3.8.5.9
表1续
3.8.6.1  3.8.6.2  3.8.6.3  3.8.6.4  3.8.6.5  3.8.6.6  3.8.6.7  3.8.6.8  3.8.6.9  3.8.7.1
3.8.7.2  3.8.7.3  3.8.7.4  3.8.7.5  3.8.7.6  3.8.7.7  3.8.7.8  3.8.7.9  3.8.8.1  3.8.8.2
3.8.8.3  3.8.8.4  3.8.8.5  3.8.8.6  3.8.8.7  3.8.8.8  3.8.8.9  3.8.9.1  3.8.9.2  3.8.9.3
3.8.9.4  3.8.9.5  3.8.9.6  3.8.9.7  3.8.9.8  3.8.9.9  3.9.1.1  3.9.1.2  3.9.1.3  3.9.1.4
3.9.1.5  3.9.1.6  3.9.1.7  3.9.1.8  3.9.1.9  3.9.2.1  3.9.2.2  3.9.2.3  3.9.2.4  3.9.2.5
3.9.2.6  3.9.2.7  3.9.2.8  3.9.2.9  3.9.3.1  3.9.3.2  3.9.3.3  3.9.3.4  3.9.3.5  3.9.3.6
3.9.3.7  3.9.3.8  3.9.3.9  3.9.4.1  3.9.4.2  3.9.4.3  3.9.4.4  3.9.4.5  3.9.4.6  3.9.4.7
3.9.4.8  3.9.4.9  3.9.5.1  3.9.5.2  3.9.5.3  3.9.5.4  3.9.5.5  3.9.5.6  3.9.5.7  3.9.5.8
3.9.5.9  3.9.6.1  3.9.6.2  3.9.6.3  3.9.6.4  3.9.6.5  3.9.6.6  3.9.6.7  3.9.6.8  3.9.6.9
3.9.7.1  3.9.7.2  3.9.7.3  3.9.7.4  3.9.7.5  3.9.7.6  3.9.7.7  3.9.7.8  3.9.7.9  3.9.8.1
3.9.8.2  3.9.8.3  3.9.8.4  3.9.8.5  3.9.8.6  3.9.8.7  3.9.8.8  3.9.8.9  3.9.9.1  3.9.9.2
3.9.9.3  3.9.9.4  3.9.9.5  3.9.9.6  3.9.9.7  3.9.9.8  3.9.9.9  4.1.1.1  4.1.1.2  4.1.1.3
4.1.1.4  4.1.1.5  4.1.1.6  4.1.1.7  4.1.1.8  4.1.1.9  4.1.2.1  4.1.2.2  4.1.2.3  4.1.2.4
4.1.2.5  4.1.2.6  4.1.2.7  4.1.2.8  4.1.2.9  4.1.3.1  4.1.3.2  4.1.3.3  4.1.3.4  4.1.3.5
4.1.3.6  4.1.3.7  4.1.3.8  4.1.3.9  4.1.4.1  4.1.4.2  4.1.4.3  4.1.4 4  4.1.4.5  4.1.4.6
4.1.4.7  4.1.4.8  4.1.4.9  4.1.5.1  4.1.5.2  4.1.5.3  4.1.5.4  4.1.5.5  4.1.5.6  4.1.5.7
4.1.5.8  4.1.5.9  4.1.6.1  4.1.6.2  4.1.6.3  4.1.6.4  4.1.6.5  4.1.6.6  4.1.6.7  4.1.6.8
4.1.6.9  4.1.7.1  4.1.7.2  4.1.7.3  4.1.7.4  4.1.7.5  4.1.7.6  4.1.7.7  4.1.7.8  4.1.7.9
4.1.8.1  4.1.8.2  4.1.8.3  4.1.8.4  4.1.8.5  4.1.8.6  4.1.8.7  4.1.8.8  4.1.8.9  4.1.9.1
4.1.9.2  4.1.9.3  4.1.9.4  4.1.9.5  4.1.9.6  4.1.9.7  4.1.9.8  4.1.9.9  4.2.1.1  4.2.1.2
4.2.1.3  4.2.1.4  4.2.1.5  4.2.1.6  4.2.1.7  4.2.1.8  4.2.1.9  4.2.2.1  4.2.2.2  4.2.2.3
4.2.2.4  4.2.2.5  4.2.2.6  4.2.2.7  4.2.2.8  4.2.2.9  4.2.3.1  4.2.3.2  4.2.3.3  4.2.3.4
4.2.3.5  4.2.3.6  4.2.3.7  4.2.3.8  4.2.3.9  4.2.4.1  4.2.4.2  4.2.4.3  4.2.4.4  4.2.4.5
4.2.4.6  4.2.4.7  4.2.4.8  4.2.4.9  4.2.5.1  4.2.5.2  4.2.5.3  4.2.5.4  4.2.5.5  4.2.5.6
4.2.5.7  4.2.5.8  4.2.5.9  4.2.6.1  4.2.6.2  4.2.6.3  4.2.6.4  4.2.6.5  4.2.6.6  4.2.6.7
4.2.6.8  4.2.6.9  4.2.7.1  4.2.7.2  4.2.7.3  4.2.7.4  4.2.7.5  4.2.7.6  4.2.7.7  4.2.7.8
4.2.7.9  4.2.8.1  4.2.8.2  4.2.8.3  4.2.8.4  4.2.8.5  4.2.8.6  4.2.8.7  4.2.8.8  4.2.8.9
4.2.9.1  4.2.9.2  4.2.9.3  4.2.9.4  4.2.9.5  4.2.9.6  4.2.9.7  4.2.9.8  4.2.9.9  4.3.1.1
4.3.1.2  4.3.1.3  4.3.1.4  4.3.1.5  4.3.1.6  4.3.1.7  4.3.1.8  4.3.1.9  4.3.2.1  4.3.2.2
4.3.2.3  4.3.2.4  4.3.2.5  4.3.2.6  4.3.2.7  4.3.2.8  4.3.2.9  4.3.3.1  4.3.3.2  4.3.3.3
4.3.3.4  4.3.3.5  4.3.3.6  4.3.3.7  4.3.3.8  4.3.3.9  4.3.4.1  4.3.4.2  4.3.4.3  4.3.4.4
4.3.4.5  4.3.4.6  4.3.4.7  4.3.4.8  4.3.4.9  4.3.5.1  4.3.5.2  4.3.5.3  4.3.5.4  4.3.5.5
4.3.5.6  4.3.5.7  4.3.5.8  4.3.5.9  4.3.6.1  4.3.6.2  4.3.6.3  4.3.6.4  4.3.6.5  4.3.6.6
4.3.6.7  4.3.6.8  4.3.6.9  4.3.7.1  4.3.7.2  4.3.7.3  4.3.7.4  4.3.7.5  4.3.7.6  4.3.7.7
4.3.7.8  4.3.7.9  4.3.8.1  4.3.8.2  4.3.8.3  4.3.8.4  4.3.8.5  4.3.8.6  4.3.8.7  4.3.8.8
4.3.8.9  4.3.9.1  4.3.9.2  4.3.9.3  4.3.9.4  4.3.9.5  4.3.9.6  4.3.9.7  4.3.9.8  4.3.9.9
4.4.1.1  4.4.1.2  4.4.1.3  4.4.1.4  4.4.1.5  4.4.1.6  4.4.1.7  4.4.1.8  4.4.1.9  4.4.2.1
4.4.2.2  4.4.2.3  4.4.2.4  4.4.2.5  4.4.2.6  4.4.2.7  4.4.2.8  4.4.2.9  4.4.3.1  4.4.3.2
4.4.3.3  4.4.3.4  4.4.3.5. 4.4.3.6  4.4.3.7  4.4.3.8  4.4.3.9  4.4.4.1  4.4.4.2  4.4.4.3
4.4.4.4  4.4.4.5  4.4.4.6  4.4.4.7  4.4.4.8  4.4.4.9  4.4.5.1  4.4.5.2  4.4.5.3  4.4.5.4
4.4.5.5  4.4.5.6  4.4.5.7  4.4.5.8  4.4.5.9  4.4.6.1  4.4.6.2  4.4.6.3  4.4.6.4  4.4.6.5
4.4.6.6  4.4.6.7  4.4.6.8  4.4.6.9  4.4.7.1  4.4.7.2  4.4.7.3  4.4.7.4  4.4.7.5  4.4.7.6
4.4.7.7  4.4.7.8  4.4.7.9  4.4.8.1  4.4.8.2  4.4.8.3  4.4.8.4  4.4.8.5  4.4.8.6  4.4.8.7
4.4.8.8  4.4.8.9  4.4.9.1  4.4.9.2  4.4.9.3  4.4.9.4  4.4.9.5  4.4.9.6  4.4.9.7  4.4.9.8
4.4.9.9  4.5.1.1  4.5.1.2  4.5.1.3  4.5.1.4  4.5.1.5  4.5.1.6  4.5.1.7  4.5.1.8  4.5.1.9
4.5.2.1  4.5.2.2  4.5.2.3  4.5.2.4  4.5.2.5  4.5.2.6  4.5.2.7  4.5.2.8  4.5.2.9  4.5.3.1
4.5.3.2  4.5.3.3  4.5.3.4  4.5.3.5  4.5.3.6  4.5.3.7  4.5.3.8  4.5.3.9  4.5.4.1  4.5.4.2
4.5.4.3  4.5.4.4  4.5.4.5  4.5.4.6  4.5.4.7  4.5.4.8  4.5.4.9  4.5.5.1  4.5.5.2  4.5.5.3
4.5.5.4  4.5.5.5  4.5.5.6  4.5.5.7  4.5.5.8  4.5.5.9  4.5.6.1  4.5.6.2  4.5.6.3  4.5.6.4
4.5.6.5  4.5.6.6  4.5.6.7  4.5.6.8  4.5.6.9  4.5.7.1  4.5.7.2  4.5.7.3  4.5.7.4  4.5.7.5
4.5.7.6  4.5.7.7  4.5.7.8  4.5.7.9  4.5.8.1  4.5.8.2  4.5.8.3  4.5.8.4  4.5.8.5  4.5.8.6
4.5.8.7  4.5.8.8  4.5.8.9  4.5.9.1  4.5.9.2  4.5.9.3  4.5.9.4  4.5.9.5  4.5.9.6  4.5.9.7
表1续
4.5.9.8  4.5.9.9  4.6.1.1  4.6.1.2  4.6.1.3  4.6.1.4  4.6.1.5  4.6.1.6  4.6.1.7  4.6.1.8
4.6.1.9  4.6.2.1  4.6.2.2  4.6.2.3  4.6.2.4  4.6.2.5  4.6.2.6  4.6.2.7  4.6.2.8  4.6.2.9
4.6.3.1  4.6.3.2  4.6.3.3  4.6.3.4  4.6.3.5  4.6.3.6  4.6.3.7  4.6.3.8  4.6.3.9  4.6.4.1
4.6.4.2  4.6.4.3  4.6.4.4  4.6.4.5  4.6.4.6  4.6.4.7  4.6.4.8  4.6.4.9  4.6.5.1  4.6.5.2
4.6.5.3  4.6.5.4  4.6.5.5  4.6.5.6  4.6.5.7  4.6.5.8  4.6.5.9  4.6.6.1  4.6.6.2  4.6.6.3
4.6.6.4  4.6.6.5  4.6.6.6  4.6.6.7  4.6.6.8  4.6.6.9  4.6.7.1  4.6.7.2  4.6.7.3  4.6.7.4
4.6.7.5  4.6.7.6  4.6.7.7  4.6.7.8  4.6.7.9  4.6.8.1  4.6.8.2  4.6.8.3  4.6.8.4  4.6.8.5
4.6.8.6  4.6.8.7  4.6.8.8  4.6.8.9  4.6.9.1  4.6.9.2  4.6.9.3  4.6.9.4  4.6.9.5  4.6.9.6
4.6.9.7  4.6.9.8  4.6.9.9  4.7.1.1  4.7.1.2  4.7.1.3  4.7.1.4  4.7.1.5  4.7.1.6  4.7.1.7
4.7.1.8  4.7.1.9  4.7.2.1  4.7.2.2  4.7.2.3  4.7.2.4  4.7.2.5  4.7.2.6  4.7.2.7  4.7.2.8
4.7.2.9  4.7.3.1  4.7.3.2  4.7.3.3  4.7.3.4  4.7.3.5  4.7.3.6  4.7.3.7  4.7.3.8  4.7.3.9
4.7.4.1  4.7.4.2  4.7.4.3  4.7.4.4  4.7.4.5  4.7.4.6  4.7.4.7  4.7.4.8  4.7.4.9  4.7.5.1
4.7.5.2  4.7.5.3  4.7.5.4  4.7.5.5  4.7.5.6  4.7.5.7  4.7.5.8  4.7.5.9  4.7.6.1  4.7.6.2
4.7.6.3  4.7.6.4  4.7.6.5  4.7.6.6  4.7.6.7  4.7.6.8  4.7.6.9  4.7.7.1  4.7.7.2  4.7.7.3
4.7.7.4  4.7.7.5  4.7.7.6  4.7.7.7  4.7.7.8  4.7.7.9  4.7.8.1  4.7.8.2  4.7.8.3  4.7.8.4
4.7.8.5  4.7.8.6  4.7.8.7  4.7.8.8  4.7.8.9  4.7.9.1  4.7.9.2  4.7.9.3  4.7.9.4  4.7.9.5
4.7.9.6  4.7.9.7  4.7.9.8  4.7.9.9  4.8.1.1  4.8.1.2  4.8.1.3  4.8.1.4  4.8.1.5  4.8.1.6
4.8.1.7  4.8.1.8  4.8.1.9  4.8.2.1  4.8.2.2  4.8.2.3  4.8.2.4  4.8.2.5  4.8.2.6  4.8.2.7
4.8.2.8  4.8.2.9  4.8.3.1  4.8.3.2  4.8.3.3  4.8.3.4  4.8.3.5  4.8.3.6  4.8.3.7  4.8.3.8
4.8.3.9  4.8.4.1  4.8.4.2  4.8.4.3  4.8.4.4  4.8.4.5  4.8.4.6  4.8.4.7  4.8.4.8  4.8.4.9
4.8.5.1  4.8.5.2  4.8.5.3  4.8.5.4  4.8.5.5  4.8.5.6  4.8.5.7  4.8.5.8  4.8.5.9  4.8.6.1
4.8.6.2  4.8.6.3  4.8.6.4  4.8.6.5  4.8.6.6  4.8.6.7  4.8.6.8  4.8.6.9  4.8.7.1  4.8.7.2
4.8.7.3  4.8.7.4  4.8.7.5  4.8.7.6  4.8.7.7  4.8.7.8  4.8.7.9  4.8.8.1  4.8.8.2  4.8.8.3
4.8.8.4  4.8.8.5  4.8.8.6  4.8.8.7  4.8.8.8  4.8.8.9  4.8.9.1  4.8.9.2  4.8.9.3  4.8.9.4
4.8.9.5  4.8.9.6  4.8.9.7  4.8.9.8  4.8.9.9  4.9.1.1  4.9.1.2  4.9.1.3  4.9.1.4  4.9.1.5
4.9.1.6  4.9.1.7  4.9.1.8  4.9.1.9  4.9.2.1  4.9.2.2  4.9.2.3  4.9.2.4  4.9.2.5  4.9.2.6
4.9.2.7  4.9.2.8  4.9.2.9  4.9.3.1  4.9.3.2  4.9.3.3  4.9.3.4  4.9.3.5  4.9.3.6  4.9.3.7
4.9.3.8  4.9.3.9  4.9.4.1  4.9.4.2  4.9.4.3  4.9.4.4  4.9.4.5  4.9.4.6  4.9.4.7  4.9.4.8
4.9.4.9  4.9.5.1  4.9.5.2  4.9.5.3  4.9.5.4  4.9.5.5  4.9.5.6  4.9.5.7  4.9.5.8  4.9.5.9
4.9.6.1  4.9.6.2  4.9.6.3  4.9.6.4  4.9.6.5  4.9.6.6  4.9.6.7  4.9.6.8  4.9.6.9  4.9.7.1
4.9.7.2  4.9.7.3  4.9.7.4  4.9.7.5  4.9.7.6  4.9.7.7  4.9.78.  4.9.7.9  4.9.8.1  4.9.8.2
4.9.8.3  4.9.8.4  4.9.8.5  4.9.8.6  4.9.8.7  4.9.8.8  4.9.8.9  4.9.9.1  4.9.9.2  4.9.9.3
4.9.9.4  4.9.9.5  4.9.9.6  4.9.9.7  4.9.9.8  4.9.9.9  5.1.1.1  5.1.1.2  5.1.1.3  5.1.1.4
5.1.1.5  5.1.1.6  5.1.1.7  5.1.1.8  5.1.1.9  5.1.2.1  5.1.2.2  5.1.2.3  5.1.2.4  5.1.2.5
5.1.2.6  5.1.2.7  5.1.2.8  5.1.2.9  5.1.3.1  5.1.3.2  5.1.3.3  5.1.3.4  5.1.3.5  5.1.3.6
5.1.3.7  5.1.3.8  5.1.3.9  5.1.4.1  5.1.4.2  5.1.4.3  5.1.4.4  5.1.4.5  5.1.4.6  5.1.4.7
5.1.4.8  5.1.4.9  5.1.5.1  5.1.5.2  5.1.5.3  5.1.5.4  5.1.5.5  5.1.5.6  5.1.5.7  5.1.5.8
5.1.5.9  5.1.6.1  5.1.6.2  5.1.6.3  5.1.6.4  5.1.6.5  5.1.6.6  5.1.6.7  5.1.6.8  5.1.6.9
5.1.7.1  5.1.7.2  5.1.7.3  5.1.7.4  5.1.7.5  5.1.7.6  5.1.7.7  5.1.7.8  5.1.7.9  5.1.8.1
5.1.8.2  5.1.8.3  5.1.8.4  5.1.8.5  5.1.8.6  5.1.8.7  5.1.8.8  5.1.8.9  5.1.9.1  5.1.9.2
5.1.9.3  5.1.9.4  5.1.9.5  5.1.9.6  5.1.9.7  5.1.9.8  5.1.9.9  5.2.1.1  5.2.1.2  5.2.1.3
5.2.1.4  5.2.1.5  5.2.1.6  5.2.1.7  5.2.1.8  5.2.1.9  5.2.2.1  5.2.2.2  5.2.2.3  5.2.2.4
5.2.2.5  5.2.2.6  5.2.2.7  5.2.2.8  5.2.2.9  5.2.3.1  5.2.3.2  5.2.3.3  5.2.3.4  5.2.3.5
5.2.3.6  5.2.3.7  5.2.3.8  5.2.3.9  5.2.4.1  5.2.4.2  5.2.4.3  5.2.4.4  5.2.4.5  5.2.4.6
5.2.4.7  5.2.4.8  5.2.4.9  5.2.5.1  5.2.5.2  5.2.5.3  5.2.5.4  5.2.5.5  5.2.5.6  5.2.5.7
5.2.5.8  5.2.5.9  5.2.6.1  5.2.6.2  5.2.6.3  5.2.6.4  5.2.6.5  5.2.6.6  5.2.6.7  5.2.6.8
5.2.6.9  5.2.7.1  5.2.7.2  5.2.7.3  5.2.7.4  5.2.7.5  5.2.7.6  5.2.7.7  5.2.7.8  5.2.7.9
5.2.8.1  5.2.8.2  5.2.8.3  5.2.8.4  5.2.8.5  5.2.8.6  5.2.8.7  5.2.8.8  5.2.8.9  5.2.9.1
5.2.9.2  5.2.9.3  5.2.9.4  5.2.9.5  5.2.9.6  5.2.9.7  5.2.9.8  5.2.9.9  5.3.1.1  5.3.1.2
5.3.1.3  5.3.1.4  5.3.1.5  5.3.1.6  5.3.1.7  5.3.1.8  5.3.1.9  5.3.2.1  5.3.2.2  5.3.2.3
5.3.2.4  5.3.2.5  5.3.2.6  5.3.2.7  5.3.2.8  5.3.2.9  5.3.3.1  5.3.3.2  5.3.3.3  5.3.3.4
5.3.3.5  5.3.3.6  5.3.3.7  5.3.3.8  5.3.3.9  5.3.4.1  5.3.4.2  5.3.4.3  5.3.4.4  5.3.4.5
表1续
5.3.4.6  5.3.4.7  5.3.4.8  5.3.4.9  5.3.5.1  5.3.5.2  5.3.5.3  5.3.5.4  5.3.5.5  5.3.5.6
5.3.5.7  5.3.5.8  5.3.5.9  5.3.6.1  5.3.6.2  5.3.6.3  5.3.6.4  5.3.6.5  5.3.6.6  5.3.6.7
5.3.6.8  5.3.6.9  5.3.7.1  5.3.7.2  5.3.7.3  5.3.7.4  5.3.7.5  5.3.7.6  5.3.7.7  5.3.7.8
5.3.7.9  5.3.8.1  5.3.8.2  5.3.8.3  5.3.8.4  5.3.8.5  5.3.8.6  5.3.8.7  5.3.8.8  5.3.8.9
5.3.9.1  5.3.9.2  5.3.9.3  5.3.9.4  5.3.9.5  5.3.9.6  5.3.9.7  5.3.9.8  5.3.9.9  5.4.1.1
5.4.1.2  5.4.1.3  5.4.1.4  5.4.1.5  5.4.1.6  5.4.1.7  5.4.1.8  5.4.1.9  5.4.2.1  5.4.2.2
5.4.2.3  5.4.2.4  5.4.2.5  5.4.2.6  5.4.2.7  5.4.2.8  5.4.2.9  5.4.3.1  5.4.3.2  5.4.3.3
5.4.3.4  5.4.3.5  5.4.3.6  5.4.3.7  5.4.3.8  5.4.3.9  5.4.4.1  5.4.4.2  5.4.4.3  5.4.4.4
5.4.4.5  5.4.4.6  5.4.4.7  5.4.4.8  5.4.4.9  5.5.5.1  5.4.5.2  5.4.5.3  5.4.5.4  5.4.5.5
5.4.5.6  5.4.5.7  5.4.5.8  5.4.5.9  5.4.6.1  5.4.6.2  5.4.6.3  5.4.6.4  5.4.6.5  5.4.6.6
5.4.6.7  5.4.6.8  5.4.6.9  5.4.7.1  5.4.7.2  5.4.7.3  5.4.7.4  5.4.7.5  5.4.7.6  5.4.7.7
5.4.7.8  5.4.7.9  5.4.8.1  5.4.8.2  5.4.8.3  5.4.8.4  5.4.8.5  5.4.8.6  5.4.8.7  5.4.8.8
5.4.8.9  5.4.9.1  5.4.9.2  5.4.9.3  5.4.9.4  5.4.9.5  5.4.9.6  5.4.9.7  5.4.9.8  5.4.9.9
5.5.1.1  5.5.1.2  5.5.1.3  5.5.1.4  5.5.1.5  5.5.1.6  5.5.1.7  5.5.1.8  5.5.1.9  5.5.2.1
5.5.2.2  5.5.2.3  5.5.2.4  5.5.2.5  5.5.2.6  5.5.2.7  5.5.2.8  5.5.2.9  5.5.3.1  5.5.3.2
5.5.3.3  5.5.3.4  5.5.3.5  5.5.3.6  5.5.3.7  5.5.3.8  5.5.3.9  5.5.4.1  5.5.4.2  5.5.4.3
5.5.4.4  5.5.4.5  5.5.4.6  5.5.4.7  5.5.4.8  5.5.4.9  5.5.5.1  5.5.5.2  5.5.5.3  5.5.5.4
5.5.5.5  5.5.5.6  5.5.5.7  5.5.5.8  5.5.5.9  5.5.6.1  5.5.6.2  5.5.6.3  5.5.6.4  5.5.6.5
5.5.6.6  5.5.6.7  5.5.6.8  5.5.6.9  5.5.7.1  5.5.7.2  5.5.7.3  5.5.7.4  5.5.7.5  5.5.7.6
5.5.7.7  5.5.7.8  5.5.7.9  5.5.8.1  5.5.8.2  5.5.8.3  5.5.8.4  5.5.8.5  5.5.8.6  5.5.8.7
5.5.8.8  5.5.8.9  5.5.9.1  5.5.9.2  5.5.9.3  5.5.9.4  5.5.9.5  5.5.9.6  5.5.9.7  5.5.9.8
5.5.9.9  5.6.1.1  5.6.1.2  5.6.1.3  5.6.1.4  5.6.1.5  5.6.1.6  5.6.1.7  5.6.1.8  5.6.1.9
5.6.2.1  5.6.2.2  5.6.2.3  5.6.2.4  5.6.2.5  5.6.2.6  5.6.2.7  5.6.2.8  5.6.2.9  5.6.3.1
5.6.3.2  5.6.3.3  5.6.3.4  5.6.3.5  5.6.3.6  5.6.3.7  5.6.3.8  5.6.3.9  5.6.4.1  5.6.4.2
5.6.4.3  5.6.4.4  5.6.4.5  5.6.4.6  5.6.4.7  5.6.4.8  5.6.4.9  5.6.5.1  5.6.5.2  5.6.5.3
5.6.5.4  5.6.5.5  5.6.5.6  5.6.5.7  5.6.5.8  5.6.5.9  5.6.6.1  5.6.6.2  5.6.6.3  5.6.6.4
5.6.6.5  5.6.6.6  5.6.6.7  5.6.6.8  5.6.6.9  5.6.7.1  5.6.7.2  5.6.7.3  5.6.7.4  5.6.7.5
5.6.7.6  5.6.7.7  5.6.7.8  5.6.7.9  5.6.8.1  5.6.8.2  5.6.8.3  5.6.8.4  5.6.8.5  5.6.8.6
5.6.8.7  5.6.8.8  5.6.8.9  5.6.9.1  5.6.9.2  5.6.9.3  5.6.9.4  5.6.9.5  5.6.9.6  5.6.9.7
5.6.9.8  5.6.9.9  5.7.1.1  5.7.1.2  5.7.1.3  5.7.1.4  5.7.1.5  5.7.1.6  5.7.1.7  5.7.1.8
5.7.1.9  5.7.2.1  5.7.2.2  5.7.2.3  5.7.2.4  5.7.2.5  5.7.2.6  5.7.2.7  5.7.2.8  5.7.2.9
5.7.3.1  5.7.3.2  5.7.3.3  5.7.3.4  5.7.3.5  5.7.3.6  5.7.3.7  5.7.3.8  5.7.3.9  5.7.4.1
5.7.4.2  5.7.4.3  5.7.4.4  5.7.4.5  5.7.4.6  5.7.4.7  5.7.4.8  5.7.4.9  5.7.5.1  5.7.5.2
5.7.5.3  5.7.5.4  5.7.5.5  5.7.5.6  5.7.5.7  5.7.5.8  5.7.5.9  5.7.6.1  5.7.6.2  5.7.6.3
5.7.6.4  5.7.6.5  5.7.6.6  5.7.6.7  5.7.6.8  5.7.6.9  5.7.7.1  5.7.7.2  5.7.7.3  5.7.7.4
5.7.7.5  5.7.7.6  5.7.7.7  5.7.7.8  5.7.7.9  5.7.8.1  5.7.8.2  5.7.8.3  5.7.8.4  5.7.8.5
5.7.8.6  5.7.8.7  5.7.8.8  5.7.8.9  5.7.9.1  5.7.9.2  5.7.9.3  5.7.9.4  5.7.9.5  5.7.9.6
5.7.9.7  5.7.9.8  5.7.9.9  5.8.1.1  5.8.1.2  5.8.1.3  5.8.1.4  5.8.1.5  5.8.1.6  5.8.1.7
5.8.1.8  5.8.1.9  5.8.2.1  5.8.2.2  5.8.2.3  5.8.2.4  5.8.2.5  5.8.2.6  5.8.2.7  5.8.2.8
5.8.2.9  5.8.3.1  5.8.3.2  5.8.3.3  5.8.3.4  5.8.3.5  5.8.3.6  5.8.3.7  5.8.3.8  5.8.3.9
5.8.4.1  5.8.4.2  5.8.4.3  5.8.4.4  5.8.4.5  5.8.4.6  5.8.4.7  5.8.4.8  5.8.4.9  5.8.5.1
5.8.5.2  5.8.5.3  5.8.5.4  5.8.5.5  5.8.5.6  5.8.5.7  5.8.5.8  5.8.5.9  5.8.6.1  5.8.6.2
5.8.6.3  5.8.6.4  5.8.6.5  5.8.6.6  5.8.6.7  5.8.6.8  5.8.6.9  5.8.7.1  5.8.7.2  5.8.7.3
5.8.7.4  5.8.7.5  5.8.7.6  5.8.7.7  5.8.7.8  5.8.7.9  5.8.8.1  5.8.8.2  5.8.8.3  5.8.8.4
5.8.8.5  5.8.8.6  5.8.8.7  5.8.8.8  5.8.8.9  5.8.9.1  5.8.9.2  5.8.9.3  5.8.9.4  5.8.9.5
5.8.9.6  5.8.9.7  5.8.9.8  5.8.9.9  5.9.1.1  5.9.1.2  5.9.1.3  5.9.1.4  5.9.1.5  5.9.1.6
5.9.1.7  5.9.1.8  5.9.1.9  5.9.2.1  5.9.2.2  5.9.2.3  5.9.2.4  5.9.2.5  5.9.2.6  5.9.2.7
5.9.2.8  5.9.2.9  5.9.3.1  5.9.3.2  5.9.3.3  5.9.3.4  5.9.3.5  5.9.3.6  5.9.3.7  5.9.3.8
5.9.3.9  5.9.4.1  5.9.4.2  5.9.4.3  5.9.4.4  5.9.4.5  5.9.4.6  5.9.4.7  5.9.4.8  5.9.4.9
5.9.5.1  5.9.5.2  5.9.5.3  5.9.5.4  5.9.5.5  5.9.5.6  5.9.5.7  5.9.5.8  5.9.5.9  5.9.6.1
5.9.6.2  5.9.6.3  5.9.6.4  5.9.6.5  5.9.6.6  5.9.6.7  5.9.6.8  5.9.6.9  5.9.7.1  5.9.7.2
5.9.7.3  5.9.7.4  5.9.7.5  5.9.7.6  5.9.7.7  5.9.7.8  5.9.7.9  5.9.8.1  5.9.8.2  5.9.8.3
表1续
5.9.8.4  5.9.8.5  5.9.8.6  5.9.8.7  5.9.8.8  5.9.8.9  5.9.9.1  5.9.9.2  5.9.9.3  5.9.9.4
5.9.9.5  5.9.9.6  5.9.9.7  5.9.9.8  5.9.9.9  6.1.1.1  6.1.1.2  6.1.1.3  6.1.1.4  6.1.1.5
6.1.1.6  6.1.1.7  6.1.1.8  6.1.1.9  6.1.2.1  6.1.2.2  6.1.2.3  6.1.2.4  6.1.2.5  6.1.2.6
6.1.2.7  6.1.2.8  6.1.2.9  6.1.3.1  6.1.3.2  6.1.3.3  6.1.3.4  6.1.3.5  6.1.3.6  6.1.3.7
6.1.3.8  6.1.3.9  6.1.4.1  6.1.4.2  6.1.4.3  6.1.4.4  6.1.4.5  6.1.4.6  6.1.4.7  6.1.4.8
6.1.4.9  6.1.5.1  6.1.5.2  6.1.5.3  6.1.5.4  6.1.5.5  6.1.5.6  6.1.5.7  6.1.5.8  6.1.5.9
6.1.6.1  6.1.6.2  6.1.6.3  6.1.6.4  6.1.6.5  6.1.6.6  6.1.6.7  6.1.6.8  6.1.6.9  6.1.7.1
6.1.7.2  6.1.7.3  6.1.7.4  6.1.7.5  6.1.7.6  6.1.7.7  6.1.7.8  6.1.7.9  6.1.8.1  6.1.8.2
6.1.8.3  6.1.8.4  6.1.8.5  6.1.8.6  6.1.8.7  6.1.8.8  6.1.8.9  6.1.9.1  6.1.9.2  6.1.9.3
6.1.9.4  6.1.9.5  6.1.9.6  6.1.9.7  6.1.9.8  6.1.9.9  6.2.1.1  6.2.1.2  6.2.1.3  6.2.1.4
6.2.1.5  6.2.1.6  6.2.1.7  6.2.1.8  6.2.1.9  6.2.2.1  6.2.2.2  6.2.2.3  6.2.2.4  6.2.2.5
6.2.2.6  6.2.2.7  6.2.2.8  6.2.2.9  6.2.3.1  6.2.3.2  6.2.3.3  6.2.3.4  6.2.3.5  6.2.3.6
6.2.3.7  6.2.3.8  6.2.3.9  6.2.4.1  6.2.4.2  6.2.4.3  6.2.4.4  6.2.4.5  6.2.4.6  6.2.4.7
6.2.4.8  6.2.4.9  6.2.5.1  6.2.5.2  6.2.5.3  6.2.5.4  6.2.5.5  6.2.5.6  6.2.5.7  6.2.5.8
6.2.5.9  6.2.6.1  6.2.6.2  6.2.6.3  6.2.6.4  6.2.6.5  6.2.6.6  6.2.6.7  6.2.6.8  6.2.6.9
6.2.7.1  6.2.7.2  6.2.7.3  6.2.7.4  6.2.7.5  6.2.7.6  6.2.7.7  6.2.7.8  6.2.7.9  6.2.8.1
6.2.8.2  6.2.8.3  6.2.8.4  6.2.8.5  6.2.8.6  6.2.8.7  6.2.8.8  6.2.8.9  6.2.9.1  6.2.9.2
6.2.9.3  6.2.9.4  6.2.9.5  6.2.9.6  6.2.9.7  6.2.9.8  6.2.9.9  6.3.1.1  6.3.1.2  6.3.1.3
6.3.1.4  6.3.1.5  6.3.1.6  6.3.1.7  6.3.1.8  6.3.1.9  6.3.2.1  6.3.2.2  6.3.2.3  6.3.2.4
6.3.2.5  6.3.2.6  6.3.2.7  6.3.2.8  6.3.2.9  6.3.3.1  6.3.3.2  6.3.3.3  6.3.3.4  6.3.3.5
6.3.3.6  6.3.3.7  6.3.3.8  6.3.3.9  6.3.4.1  6.3.4.2  6.3.4.3  6.3.4.4  6.3.4.5  6.3.4.6
6.3.4.7  6.3.4.8  6.3.4.9  6.3.5.1  6.3.5.2  6.3.5.3  6.3.5.4  6.3.5.5  6.3.5.6  6.3.5.7
6.3.5.8  6.3.5.9  6.3.6.1  6.3.6.2  6.3.6.3  6.3.6.4  6.3.6.5  6.3.6.6  6.3.6.7  6.3.6.8
6.3.6.9  6.3.7.1  6.3.7.2  6.3.7.3  6.3.7.4  6.3.7.5  6.3.7.6  6.3.7.7  6.3.7.8  6.3.7.9
6.3.8.1  6.3.8.2  6.3.8.3  6.3.8.4  6.3.8.5  6.3.8.6  6.3.8.7  6.3.8.8  6.3.8.9  6.3.9.1
6.3.9.2  6.3.9.3  6.3.9.4  6.3.9.5  6.3.9.6  6.3.9.7  6.3.9.8  6.3.9.9  6.4.1.1  6.4.1.2
6.4.1.3  6.4.1.4  6.4.1.5  6.4.1.6  6.4.1.7  6.4.1.8  6.4.1.9  6.4.2.1  6.4.2.2  6.4.2.3
6.4.2.4  6.4.2.5  6.4.2.6  6.4.2.7  6.4.2.8  6.4.2.9  6.4.3.1  6.4.3.2  6.4.3.3  6.4.3.4
6.4.3.5  6.4.3.6  6.4.3.7  6.4.3.8  6.4.3.9  6.4.4.1  6.4.4.2  6.4.4.3  6.4.4.4  6.4.4.5
6.4.4.6  6.4.4.7  6.4.4.8  6.4.4.9  6.4.5.1  6.4.5.2  6.4.5.3  6.4.5.4  6.4.5.5  6.4.5.6
6.4.5.7  6.4.5.8  6.4.5.9  6.4.6.1  6.4.6.2  6.4.6.3  6.4.6.4  6.4.6.5  6.4.6.6  6.4.6.7
6.4.6.8  6.4.6.9  6.4.7.1  6.4.7.2  6.4.7.3  6.4.7.4  6.4.7.5  6.4.7.6  6.4.7.7  6.4.7.8
6.4.7.9  6.4.8.1  6.4.8.2  6.4.8.3  6.4.8.4  6.4.8.5  6.4.8.6  6.4.8.7  6.4.8.8  6.4.8.9
6.4.9.1  6.4.9.2  6.4.9.3  6.4.9.4  6.4.9.5  6.4.9.6  6.4.9.7  6.4.9.8  6.4.9.9  6.5.1.1
6.5.1.2  6.5.1.3  6.5.1.4  6.5.1.5  6.5.1.6  6.5.1.7  6.5.1.8  6.5.1.9  6.5.2.1  6.5.2.2
6.5.2.3  6.5.2.4  6.5.2.5  6.5.2.6  6.5.2.7  6.5.2.8  6.5.2.9  6.5.3.1  6.5.3.2  6.5.3.3
6.5.3.4  6.5.3.5  6.5.3.6  6.5.3.7  6.5.3.8  6.5.3.9  6.5.4.1  6.5.4.2  6.5.4.3  6.5.4.4
6.5.4.5  6.5.4.6  6.5.4.7  6.5.4.8  6.5.4.9  6.5.5.1  6.5.5.2  6.5.5.3  6.5.5.4  6.5.5.5
6.5.5.6  6.5.5.7  6.5.5.8  6.5.5.9  6.5.6.1  6.5.6.2  6.5.6.3  6.5.6.4  6.5.6.5  6.5.6.6
6.5.6.7  6.5.6.8  6.5.6.9  6.5.7.1  6.5.7.2  6.5.7.3  6.5.7.4  6.5.7.5  6.5.7.6  6.5.7.7
6.5.7.8  6.5.7.9  6.5.8.1  6.5.8.2  6.5.8.3  6.5.8.4  6.5.8.5  6.5.8.6  6.5.8.7  6.5.8.8
6.5.8.9  6.5.9.1  6.5.9.2  6.5.9.3  6.5.9.4  6.5.9.5  6.5.9.6  6.5.9.7  6.5.9.8  6.5.9.9
6.6.1.1  6.6.1.2  6.6.1.3  6.6.1.4  6.6.1.5  6.6.1.6  6.6.1.7  6.6.1.8  6.6.1.9  6.6.2.1
6.6.2.2  6.6.2.3  6.6.2.4  6.6.2.5  6.6.2.6  6.6.2.7  6.6.2.8  6.6.2.9  6.6.3.1  6.6.3.2
6.6.3.3  6.6.3.4  6.6.3.5  6.6.3.6  6.6.3.7  6.6.3.8  6.6.3.9  6.6.4.1  6.6.4.2  6.6.4.3
6.6.4.4  6.6.4.5  6.6.4.6  6.6.4.7  6.6.4.8  6.6.4.9  6.6.5.1  6.6.5.2  6.6.5.3  6.6.5.4
6.6.5.5  6.6.5.6  6.6.5.7  6.6.5.8  6.6.5.9  6.6.6.1  6.6.6.2  6.6.6.3  6.6.6.4  6.6.6.5
6.6.6.6  6.6.6.7  6.6.6.8  6.6.6.9  6.6.7.1  6.6.7.2  6.6.7.3  6.6.7.4  6.6.7.5  6.6.7.6
6.6.7.7  6.6.7.8  6.6.7.9  6.6.8.1  6.6.8.2  6.6.8.3  6.6.8.4  6.6.8.5  6.6.8.6  6.6.8.7
6.6.8.8  6.6.8.9  6.6.9.1  6.6.9.2  6.6.9.3  6.6.9.4  6.6.9.5  6.6.9.6  6.6.9.7  6.6.9.8
6.6.9.9  6.7.1.1  6.7.1.2  6.7.1.3  6.7.1.4  6.7.1.5  6.7.1.6  6.7.1.7  6.7.1.8  6.7.1.9
6.7.2.1  6.7.2.2  6.7.2.3  6.7.2.4  6.7.2.5  6.7.2.6  6.7.2.7  6.7.2.8  6.7.2.9  6.7.3.1
表1续
6.7.3.2  6.7.3.3  6.7.3.4  6.7.3.5  6.7.3.6  6.7.3.7  6.7.3.8  6.7.3.9  6.7.4.1  6.7.4.2
6.7.4.3  6.7.4.4  6.7.4.5  6.7.4.6  6.7.4.7  6.7.4.8  6.7.4.9  6.7.5.1  6.7.5.2  6.7.5.3
6.7.5.4  6.7.5.5  6.7.5.6  6.7.5.7  6.7.5.8  6.7.5.9  6.7.6.1  5.7.6.2  6.7.6.3  6.7.6.4
6.7.6.5  6.7.6.6  6.7.6.7  6.7.6.8  6.7.6.9  6.7.7.1  6.7.7.2  6.7.7.3  6.7.7.4  6.7.7.5
6.7.7.6  6.7.7.7  6.7.7.8  6.7.7.9  6.7.8.1  6.7.8.2  6.7.8.3  6.7.8.4  6.7.8.5  6.7.8.6
6.7.8.7  6.7.8.8  6.7.8.9  6.7.9.1  6.7.9.2  6.7.9.3  6.7.9.4  6.7.9.5  6.7.9.6  6.7.9.7
6.7.9.8  6.7.9.9  6.8.1.1  6.8.1.2  6.8.1.3  6.8.1.4  6.8.1.5  6.8.1.6  6.8.1.7  6.8.1.8
6.8.1.9  6.8.2.1  6.8.2.2  6.8.2.3  6.8.2.4  6.8.2.5  6.8.2.6  6.8.2.7  6.8.2.8  6.8.2.9
6.8.3.1  6.8.3.2  6.8.3.3  6.8.3.4  6.8.3.5  6.8.3.6  6.8.3.7  6.8.3.8  6.8.3.9  6.8.4.1
6.8.4.2  6.8.4.3  6.8.4.4  6.8.4.5  6.8.4.6  6.8.4.7  6.8.4.8  6.8.4.9  6.8.5.1  6.8.5.2
6.8.5.3  6.8.5.4  6.8.5.5  6.8.5.6  6.8.5.7  6.8.5.8  6.8.5.9  6.8.6.1  6.8.6.2  6.8.6.3
6.8.6.4  6.8.6.5  6.8.6.6  6.8.6.7  6.8.6.8  6.8.6.9  6.8.7.1  6.8.7.2  6.8.7.3  6.8.7.4
6.8.7.5  6.8.7.6  6.8.7.7  6.8.7.8  6.8.7.9  6.8.8.1  6.8.8.2  6.8.8.3  6.8.8.4  6.8.8.5
6.8.8.6  6.8.8.7  6.8.8.8  6.8.8.9  6.8.9.1  6.8.9.2  6.8.9.3  6.8.9.4  6.8.9.5  6.8.9.6
6.8.9.7  6.8.9.8  6.8.9.9  6.9.1.1  6.9.1.2  6.9.1.3  6.9.1.4  6.9.1.5  6.9.1.6  6.9.1.7
6.9.1.8  6.9.1.9  6.9.2.1  6.9.2.2  6.9.2.3  6.9.2.4  6.9.2.5  6.9.2.6  6.9.2.7  6.9.2.8
6.9.2.9  6.9.3.1  6.9.3.2  6.9.3.3  6.9.3.4  6.9.3.5  6.9.3.6  6.9.3.7  6.9.3.8  6.9.3.9
6.9.4.1  6.9.4.2  6.9.4.3  6.9.4.4  6.9.4.5  6.9.4.6  6.9.4.7  6.9.4.8  6.9.4.9  6.9.5.1
6.9.5.2  6.9.5.3  6.9.5.4  6.9.5.5  6.9.5.6  6.9.5.7  6.9.5.8  6.9.5.9  6.9.6.1  6.9.6.2
6.9.6.3  6.9.6.4  6.9.6.5  6.9.6.6  6.9.6.7  6.9.6.8  6.9.6.9  6.9.7.1  6.9.7.2  6.9.7.3
6.9.7.4  6.9.7.5  6.9.7.6  6.9.7.7  6.9.7.8  6.9.7.9  6.9.8.1  6.9.8.2  6.9.8.3  6.9.8.4
6.9.8.5  6.9.8.6  6.9.8.7  6.9.8.8  6.9.8.9  6.9.9.1  6.9.9.2  6.9.9.3  6.9.9.4  6.9.9.5
6.9.9.6  6.9.9.7  6.9.9.8  6.9.9.9  7.1.1.1  7.1.1.2  7.1.1.3  7.1.1.4  7.1.1.5  7.1.1.6
7.1.1.7  7.1.1.8  7.1.1.9  7.1.2.1  7.1.2.2  7.1.2.3  7.1.2.4  7.1.2.5  7.1.2.6  7.1.2.7
7.1.2.8  7.1.2.9  7.1.3.1  7.1.3.2  7.1.3.3  7.1.3.4  7.1.3.5  7.1.3.6  7.1.3.7  7.1.3.8
7.1.3.9  7.1.4.1  7.1.4.2  7.1.4.3  7.1.4.4  7.1.4.5  7.1.4.6  7.1.4.7  7.1.4.8  7.1.4.9
7.1.5.1  7.1.5.2  7.1.5.3  7.1.5.4  7.1.5.5  7.1.5.6  7.1.5.7  7.1.5.8  7.1.5.9  7.1.6.1
7.1.6.2  7.1.6.3  7.1.6.4  7.1.6.5  7.1.6.6  7.1.6.7  7.1.6.8  7.1.6.9  7.1.7.1  7.1.7.2
7.1.7.3  7.1.7.4  7.1.7.5  7.1.7.6  7.1.7.7  7.1.7.8  7.1.7.9  7.1.8.1  7.1.8.2  7.1.8.3
7.1.8.4  7.1.8.5  7.1.8.6  7.1.8.7  7.1.8.8  7.1.8.9  7.1.9.1  7.1.9.2  7.1.9.3  7.1.9.4
7.1.9.5  7.1.9.6  7.1.9.7  7.1.9.8  7.1.9.9  7.2.1.1  7.2.1.2  7.2.1.3  7.2.1.4  7.2.1.5
7.2.1.6  7.2.1.7  7.2.1.8  7.2.1.9  7.2.2.1  7.2.2.2  7.2.2.3  7.2.2.4  7.2.2.5  7.2.2.6
7.2.2.7  7.2.2.8  7.2.2.9  7.2.3.1  7.2.3.2  7.2.3.3  7.2.3.4  7.2.3.5  7.2.3.6  7.2.3.7
7.2.3.8  7.2.3.9  7.2.4.1  7.2.4.2  7.2.4.3  7.2.4.4  7.2.4.5  7.2.4.6  7.2.4.7  7.2.4.8
7.2.4.9  7.2.5.1  7.2.5.2  7.2.5.3  7.2.5.4  7.2.5.5  7.2.5.6  7.2.5.7  7.2.5.8  7.2.5.9
7.2.6.1  7.2.6.2  7.2.6.3  7.2.6.4  7.2.6.5  7.2.6.6  7.2.6.7  7.2.6.8  7.2.6.9  7.2.7.1
7.2.7.2  7.2.7.3  7.2.7.4  7.2.7.5  7.2.7.6  7.2.7.7  7.2.7.8  7.2.7.9  7.2.8.1  7.2.8.2
7.2.8.3  7.2.8.4  7.2.8.5  7.2.8.6  7.2.8.7  7.2.8.8  7.2.8.9  7.2.9.1  7.2.9.2  7.2.9.3
7.2.9.4  7.2.9.5  7.2.9.6  7.2.9.7  7.2.9.8  7.2.9.9  7.3.1.1  7.3.1.2  7.3.1.3  7.3.1.4
7.3.1.5  7.3.1.6  7.3.1.7  7.3.1.8  7.3.1.9  7.3.2.1  7.3.2.2  7.3.2.3  7.3.2.4  7.3.2.5
7.3.2.6  7.3.2.7  7.3.2.8  7.3.2.9  7.3.3.1  7.3.3.2  7.3.3.3  7.3.3.4  7.3.3.5  7.3.3.6
7.3.3.7  7.3.3.8  7.3.3.9  7.3.4.1  7.3.4.2  7.3.4.3  7.3.4.4  7.3.4.5  7.3.4.6  7.3.4.7
7.3.4.8  7.3.4.9  7.3.5.1  7.3.5.2  7.3.5.3  7.3.5.4  7.3.5.5  7.3.5.6  7.3.5.7  7.3.5.8
7.3.5.9  7.3.6.1  7.3.6.2  7.3.6.3  7.3.6.4  7.3.6.5  7.3.6.6  7.3.6.7  7.3.6.8  7.3.6.9
7.3.7.1  7.3.7.2  7.3.7.3  7.3.7.4  7.3.7.5  7.3.7.6  7.3.7.7  7.3.7.8  7.3.7.9  7.3.8.1
7.3.8.2  7.3.8.3  7.3.8.4  7.3.8.5  7.3.8.6  7.3.8.7  7.3.8.8  7.3.8.9  7.3.9.1  7.3.9.2
7.3.9.3  7.3.9.4  7.3.9.5  7.3.9.6  7.3.9.7  7.3.9.8  7.3.9.9  7.4.1.1  7.4.1.2  7.4.1.3
7.4.1.4  7.4.1.5  7.4.1.6  7.4.1.7  7.4.1.8  7.4.1.9  7.4.2.1  7.4.2.2  7.4.2.3  7.4.2.4
7.4.2.5  7.4.2.6  7.4.2.7  7.4.2.8  7.4.2.9  7.4.3.1  7.4.3.2  7.4.3.3  7.4.3.4  7.4.3.5
7.4.3.6  7.4.3.7  7.4.3.8  7.4.3.9  7.4.4.1  7.4.4.2  7.4.4.3  7.4.4.4  7.4.4.5  7.4.4.6
7.4.4.7  7.4.4.8  7.4.4.9  7.4.5.1  7.4.5.2  7.4.5.3  7.4.5.4  7.4.5.5  7.4.5.6  7.4.5.7
7.4.5.8  7.4.5.9  7.4.6.1  7.4.6.2  7.4.6.3  7.4.6.4  7.4.6.5  7.4.6.6  7.4.6.7  7.4.6.8
表1续
7.4.6.9  7.4.7.1  7.4.7.2  7.4.7.3  7.4.7.4  7.4.7.5  7.4.7.6  7.4.7.7  7.4.7.8  7.4.7.9
7.4.8.1  7.4.8.2  7.4.8.3  7.4.8.4  7.4.8.5  7.4.8.6  7.4.8.7  7.4.8.8  7.4.8.9  7.4.9.1
7.4.9.2  7.4.9.3  7.4.9.4  7.4.9.5  7.4.9.6  7.4.9.7  7.4.9.8  7.4.9.9  7.5.1.1  7.5.1.2
7.5.1.3  7.5.1.4  7.5.1.5  7.5.1.6  7.5.1.7  7.5.1.8  7.5.1.9  7.5.2.1  7.5.2.2  7.5.2.3
7.5.2.4  7.5.2.5  7.5.2.6  7.5.2.7  7.5.2.8  7.5.2.9  7.5.3.1  7.5.3.2  7.5.3.3  7.5.3.4
7.5.3.5  7.5.3.6  7.5.3.7  7.5.3.8  7.5.3.9  7.5.4.1  7.5.4.2  7.5.4.3  7.5.4.4  7.5.4.5
7.5.4.6  7.5.4.7  7.5.4.8  7.5.4.9  7.5.5.1  7.5.5.2  7.5.5.3  7.5.5.4  7.5.5.5  7.5.5.6
7.5.5.7  7.5.5.8  7.5.5.9  7.5.6.1  7.5.6.2  7.5.6.3  7.5.6.4  7.5.6.5  7.5.6.6  7.5.6.7
7.5.6.8  7.5.6.9  7.5.7.1  7.5.7.2  7.5.7.3  7.5.7.4  7.5.7.5  7.5.7.6  7.5.7.7  7.5.7.8
7.5.7.9  7.5.8.1  7.5.8.2  7.5.8.3  7.5.8.4  7.5.8.5  7.5.8.6  7.5.8.7  7.5.8.8  7.5.8.9
7.5.9.1  7.5.9.2  7.5.9.3  7.5.9.4  7.5.9.5  7.5.9.6  7.5.9.7  7.5.9.8  7.5.9.9  7.6.1.1
7.6.1.2  7.6.1.3  7.6.1.4  7.6.1.5  7.6.1.6  7.6.1.7  7.6.1.8  7.6.1.9  7.6.2.1  7.6.2.2
7.6.2.3  7.6.2.4  7.6.2.5  7.6.2.6  7.6.2.7  7.6.2.8  7.6.2.9  7.6.3.1  7.6.3.2  7.6.3.3
7.6.3.4  7.6.3.5  7.6.3.6  7.6.3.7  7.6.3.8  7.6.3.9  7.6.4.1  7.6.4.2  7.6.4.3  7.6.4.4
7.6.4.5  7.6.4.6  7.6.4.7  7.6.4.8  7.6.4.9  7.6.5.1  7.6.5.2  7.6.5.3  7.6.5.4  7.6.5.5
7.6.5.6  7.6.5.7  7.6.5.8  7.6.5.9  7.6.6.1  7.6.6.2  7.6.6.3  7.6.6.4  7.6.6.5  7.6.6.6
7.6.6.7  7.6.6.8  7.6.6.9  7.6.7.1  7.6.7.2  7.6.7.3  7.6.7.4  7.6.7.5  7.6.7.6  7.6.7.7
7.6.7.8  7.6.7.9  7.6.8.1  7.6.8.2  7.6.8.3  7.6.8.4  7.6.8.5  7.6.8.6  7.6.8.7  7.6.8.8
7.6.8.9  7.6.9.1  7.6.9.2  7.6.9.3  7.6.9.4  7.6.9.5  7.6.9.6  7.6.9.7  7.6.9.8  7.6.9.9
7.7.1.1  7.7.1.2  7.7.1.3  7.7.1.4  7.7.1.5  7.7.1.6  7.7.1.7  7.7.1.8  7.7.1.9  7.7.2.1
7.7.2.2  7.7.2.3  7.7.2.4  7.7.2.5  7.7.2.6  7.7.2.7  7.7.2.B  7.7.2.9  7.7.3.1  7.7.3.2
7.7.3.3  7.7.3.4  7.7.3.5  7.7.3.6  7.7.3.7  7.7.3.8  7.7.3.9  7.7.4.1  7.7.4.2  7.7.4.3
7.7.4.4  7.7.4.5  7.7.4.6  7.7.4.7  7.7.4.8  7.7.4.9  7.7.5.1  7.7.5.2  7.7.5.3  7.7.5.4
7.7.5.5  7.7.5.6  7.7.5.7  7.7.5.8  7.7.5.9  7.7.6.1  7.7.6.2  7.7.6.3  7.7.6.4  7.7.6.5
7.7.6.6  7.7.6.7  7.7.6.8  7.7.6.9  7.7.7.1  7.7.7.2  7.7.7.3  7.7.7.4  7.7.7.5  7.7.7.6
7.7.7.7  7.7.7.8  7.7.7.9  7.7.8.1  7.7.8.2  7.7.8.3  7.7.8.4  7.7.8.5  7.7.8.6  7.7.8.7
7.7.8.8  7.7.8.9  7.7.9.1  7.7.9.2  7.7.9.3  7.7.9.4  7.7.9.5  7.7.9.6  7.7.9.7  7.7.9.8
7.7.9.9  7.8.1.1  7.8.1.2  7.8.1.3  7.8.1.4  7.8.1.5  7.8.1.6  7.8.1.7  7.8.1.8  7.8.1.9
7.8.2.1  7.8.2.2  7.8.2.3  7.8.2.4  7.8.2.5  7.8.2.6  7.8.2.7  7.8.2.8  7.8.2.9  7.8.3.1
7.8.3.2  7.8.3.3  7.8.3.4  7.8.3.5  7.8.3.6  7.8.3.7  7.8.3.8  7.8.3.9  7.8.4.1  7.8.4.2
7.8.4.3  7.8.4.4  7.8.4.5  7.8.4.6  7.8.4.7  7.8.4.8  7.8.4.9  7.8.5.1  7.8.5.2  7.8.5.3
7.8.5.4  7.8.5.5  7.8.5.6  7.8.5.7  7.8.5.8  7.8.5.9  7.8.6.1  7.8.6.2  7.8.6.3  7.8.6.4
7.8.6.5  7.8.6.6  7.8.6.7  7.8.6.8  7.8.6.9  7.8.7.1  7.8.7.2  7.8.7.3  7.8.7.4  7.8.7.5
7.8.7.6  7.8.7.7  7.8.7.8  7.8.7.9  7.8.8.1  7.8.8.2  7.8.8.3  7.8.8.4  7.8.8.5  7.8.8.6
7.8.8.7  7.8.8.8  7.8.8.9  7.8.9.1  7.8.9.2  7.8.9.3  7.8.9.4  7.8.9.5  7.8.9.6  7.8.9.7
7.8.9.8  7.8.9.9  7.9.1.1  7.9.1.2  7.9.1.3  7.9.1.4  7.9.1.5  7.9.1.6  7.9.1.7  7.9.1.8
7.9.1.9  7.9.2.1  7.9.2.2  7.9.2.3  7.9.2.4  7.9.2.5  7.9.2.6  7.9.2.7  7.9.2.8  7.9.2.9
7.9.3.1  7.9.3.2  7.9.3.3  7.9.3.4  7.9.3.5  7.9.3.6  7.9.3.7  7.9.3.8  7.9.3.9  7.9.4.1
7.9.4.2  7.9.4.3  7.9.4.4  7.9.4.5  7.9.4.6  7.9.4.7  7.9.4.8  7.9.4.9  7.9.5.1  7.9.5.2
7.9.5.3  7.9.5.4  7.9.5.5  7.9.5.6  7.9.5.7  7.9.5.8  7.9.5.9  7.9.6.1  7.9.6.2  7.9.6.3
7.9.6.4  7.9.6.5  7.9.6.6  7.9.6.7  7.9.6.8  7.9.6.9  7.9.7.1  7.9.7.2  7.9.7.3  7.9.7.4
7.9.7.5  7.9.7.6  7.9.7.7  7.9.7.8  7.9.7.9  7.9.8.1  7.9.8.2  7.9.8.3  7.9.8.4  7.9.8.5
7.9.8.6  7.9.8.7  7.9.8.8  7.9.8.9  7.9.9.1  7.9.9.2  7.9.9.3  7.9.9.4  7.9.9.5  7.9.9.6
7.9.9.7  7.9.9.8  7.9.9.9  8.1.1.1  8.1.1.2  8.1.1.3  8.1.1.4  8.1.1.5  8.1.1.6  8.1.1.7
8.1.1.8  8.1.1.9  8.1.2.1  8.1.2.2  8.1.2.3  8.1.2.4  8.1.2.5  8.1.2.6  8.1.2.7  8.1.2.8
8.1.2.9  8.1.3.1  8.1.3.2  8.1.3.3  8.1.3.4  8.1.3.5  8.1.3.6  8.1.3.7  8.1.3.8  8.1.3.9
8.1.4.1  8.1.4.2  8.1.4.3  8.1.4.4  8.1.4.5  8.1.4.6  8.1.4.7  8.1.4.8  8.1.4.9  8.1.5.1
8.1.5.2  8.1.5.3  8.1.5.4  8.1.5.5  8.1.5.6  8.1.5.7  8.1.5.8  8.1.5.9  8.1.6.1  8.1.6.2
8.1.6.3  8.1.6.4  8.1.6.5  8.1.6.6  8.1.6.7  8.1.6.8  8.1.6.9  8.1.7.1  8.1.7.2  8.1.7.3
8.1.7.4  8.1.7.5  8.1.7.6  8.1.7.7  8.1.7.8  8.1.7.9  8.1.8.1  8.1.8.2  8.1.8.3  8.1.8.4
8.1.8.5  8.1.8.6  8.1.8.7  8.1.8.8  8.1.8.9  8.1.9.1  8.1.9.2  8.1.9.3  8.1.9.4  8.1.9.5
8.1.9.6  8.1.9.7  8.1.9.8  8.1.9.9  8.2.1.1  8.2.1.2  8.2.1.3  8.2.1.4  8.2.1.5  8.2.1.6
表1续
8.2.1.7  8.2.1.8  8.2.1.9  8.2.2.1  8.2.2.2  8.2.2.3  8.2.2.4  8.2.2.5  8.2.2.6  8.2.2.7
8.2.2.8  8.2.2.9  8.2.3.1  8.2.3.2  8.2.3.3  8.2.3.4  8.2.3.5  8.2.3.6  8.2.3.7  8.2.3.8
8.2.3.9  8.2.4.1  8.2.4.2  8.2.4.3  8.2.4.4  8.2.4.5  8.2.4.6  8.2.4.7  8.2.4.8  8.2.4.9
8.2.5.1  8.2.5.2  8.2.5.3  8.2.5.4  8.2.5.5  8.2.5.6  8.2.5.7  8.2.5.8  8.2.5.9  8.2.6.1
8.2.6.2  8.2.6.3  8.2.6.4  8.2.6.5  8.2.6.6  8.2.6.7  8.2.6.8  8.2.6.9  8.2.7.1  8.2.7.2
8.2.7.3  8.2.7.4  8.2.7.5  8.2.7.6  8.2.7.7  8.2.7.8  8.2.7.9  8.2.8.1  8.2.8.2  8.2.8.3
8.2.8.4  8.2.8.5  8.2.8.6  8.2.8.7  8.2.8.8  8.2.8.9  8.2.9.1  8.2.9.2  8.2.9.3  8.2.9.4
8.2.9.5  8.2.9.6  8.2.9.7  8.2.9.8  8.2.9.9  8.3.1.1  8.3.1.2  8.3.1.3  8.3.1.4  8.3.1.5
8.3.1.6  8.3.1.7  8.3.1.8  8.3.1.9  8.3.2.1  8.3.2.2  8.3.2.3  8.3.2.4  8.3.2.5  8.3.2.6
8.3.2.7  8.3.2.8  8.3.2.9  8.3.3.1  8.3.3.2  8.3.3.3  8.3.3.4  8.3.3.5  8.3.3.6  8.3.3.7
8.3.3.8  8.3.3.9  8.3.4.1  8.3.4.2  8.3.4.3  8.3.4.4  8.3.4.5  8.3.4.6  8.3.4.7  8.3.4.8
8.3.4.9  8.3.5.1  8.3.5.2  8.3.5.3  8.3.5.4  8.3.5.5  8.3.5.6  8.3.5.7  8.3.5.8  8.3.5.9
8.3.6.1  8.3.6.2  8.3.6.3  8.3.6.4  8.3.6.5  8.3.6.6  8.3.6.7  8.3.6.8  8.3.6.9  8.3.7.1
8.3.7.2  8.3.7.3  8.3.7.4  8.3.7.5  8.3.7.6  8.3.7.7  8.3.7.8  8.3.7.9  8.3.8.1  8.3.8.2
8.3.8.3  8.3.8.4  8.3.8.5  8.3.8.6  8.3.8.7  8.3.8.8  8.3.8.9  8.3.9.1  8.3.9.2  8.3.9.3
8.3.9.4  8.3.9.5  8.3.9.6  8.3.9.7  8.3.9.8  8.3.9.9  8.4.1.1  8.4.1.2  8.4.1.3  8.4.1.4
8.4.1.5  8.4.1.6  8.4.1.7  8.4.1.8  8.4.1.9  8.4.2.1  8.4.2.2  8.4.2.3  8.4.2.4  8.4.2.5
8.4.2.6  8.4.2.7  8.4.2.8  8.4.2.9  8.4.3.1  8.4.3.2  8.4.3.3  8.4.3.4  8.4.3.5  8.4.3.6
8.4.3.7  8.4.3.8  8.4.3.9  8.4.4.1  8.4.4.2  8.4.4.3  8.4.4.4  8.4.4.5  8.4.4.6  8.4.4.7
8.4.4.8  8.4.4.9  8.4.5.1  8.4.5.2  8.4.5.3  8.4.5.4  8.4.5.5  8.4.5.6  8.4.5.7  8.4.5.8
8.4.5.9  8.4.6.1  8.4.6.2  8.4.6.3  8.4.6.4  8.4.6.5  8.4.6.6  8.4.6.7  8.4.6.8  8.4.6.9
8.4.7.1  8.4.7.2  8.4.7.3  8.4.7.4  8.4.7.5  8.4.7.6  8.4.7.7  8.4.7.8  8.4.7.9  8.4.8.1
8.4.8.2  8.4.8.3  8.4.8.4  8.4.8.5  8.4.8.6  8.4.8.7  8.4.8.8  8.4.8.9  8.4.9.1  8.4.9.2
8.4.9.3  8.4.9.4  8.4.9.5  8.4.9.6  8.4.9.7  8.4.9.8  8.4.9.9  8.5.1.1  8.5.1.2  8.5.1.3
8.5.1.4  8.5.1.5  8.5.1.6  8.5.1.7  8.5.1.8  8.5.1.9  8.5.2.1  8.5.2.2  8.5.2.3  8.5.2.4
8.5.2.5  8.5.2.6  8.5.2.7  8.5.2.8  8.5.2.9  8.5.3.1  8.5.3.2  8.5.3.3  8.5.3.4  8.5.3.5
8.5.3.6  8.5.3.7  8.5.3.8  8.5.3.9  8.5.4.1  8.5.4.2  8.5.4.3  8.5.4.4  8.5.4.5  8.5.4.6
8.5.4.7  8.5.4.8  8.5.4.9  8.5.5.1  8.5.5.2  8.5.5.3  8.5.5.4  8.5.5.5  8.5.5.6  8.5.5.7
8.5.5.8  8.5.5.9  8.5.6.1  8.5.6.2  8.5.6.3  8.5.6.4  8.5.6.5  8.5.6.6  8.5.6.7  8.5.6.8
8.5.6.9  8.5.7.1  8.5.7.2  8.5.7.3  8.5.7.4  8.5.7.5  8.5.7.6  8.5.7.7  8.5.7.8  8.5.7.9
8.5.8.1  8.5.8.2  8.5.8.3  8.5.8.4  8.5.8.5  8.5.8.6  8.5.8.7  8.5.8.8  8.5.8.9  8.5.9.1
8.5.9.2  8.5.9.3  8.5.9.4  8.5.9.5  8.5.9.6  8.5.9.7  8.5.9.8  8.5.9.9  8.6.1.1  8.6.1.2
8.6.1.3  8.6.1.4  8.6.1.5  8.6.1.6  8.6.1.7  8.6.1.8  8.6.1.9  8.6.2.1  8.6.2.2  8.6.2.3
8.6.2.4  8.6.2.5  8.6.2.6  8.6.2.7  8.6.2.8  8.6.2.9  8.6.3.1  8.6.3.2  8.6.3.3  8.6.3.4
8.6.3.5  8.6.3.6  8.6.3.7  8.6.3.8  8.6.3.9  8.6.4.1  8.6.4.2  8.6.4.3  8.6.4.4  8.6.4.5
8.6.4.6  8.6.4.7  8.6.4.8  8.6.4.9  8.6.5.1  8.6.5.2  8.6.5.3  8.6.5.4  8.6.5.5  8.6.5.6
8.6.5.7  8.6.5.8  8.6.5.9  8.6.6.1  8.6.6.2  8.6.6.3  8.6.6.4  8.6.6.5  8.6.6.6  8.6.6.7
8.6.6.8  8.6.6.9  8.6.7.1  8.6.7.2  8.6.7.3  8.6.7.4  8.6.7.5  8.6.7.6  8.6.7.7  8.6.7.8
8.6.7.9  8.6.8.1  8.6.8.2  8.6.8.3  8.6.8.4  8.6.8.5  8.6.8.6  8.6.8.7  8.6.8.8  8.6.8.9
8.6.9.1  8.6.9.2  8.6.9.3  8.6.9.4  8.6.9.5  8.6.9.6  8.6.9.7  8.6.9.8  8.6.9.9  8.7.1.1
8.7.1.2  8.7.1.3  8.7.1.4  8.7.1.5  8.7.1.6  8.7.1.7  8.7.1.8  8.7.1.9  8.7.2.1  8.7.2.2
8.7.2.3  8.7.2.4  8.7.2.5  8.7.2.6  8.7.2.7  8.7.2.8  8.7.2.9  8.7.3.1  8.7.3.2  8.7.3.3
8.7.3.4  8.7.3.5  8.7.3.6  8.7.3.7  8.7.3.8  8.7.3.9  8.7.4.1  8.7.4.2  8.7.4.3  8.7.4.4
8.7.4.5  8.7.4.6  8.7.4.7  8.7.4.8  8.7.4.9  8.7.5.1  8.7.5.2  1.7.5.3  8.7.5.4  8.7.5.5
8.7.5.6  8.7.5.7  8.7.5.8  8.7.5.9  8.7.6.1  8.7.6.2  8.7.6.3  8.7.6.4  8.7.6.5  8.7.6.6
8.7.6.7  8.7.6.8  8.7.6.9  8.7.7.1  8.7.7.2  8.7.7.3  8.7.7.4  8.7.7.5  8.7.7.6  8.7.7.7
8.7.7.8  8.7.7.9  8.7.8.1  8.7.8.2  8.7.8.3  8.7.8.4  8.7.8.5  8.7.8.6  8.7.8.7  8.7.8.8
8.7.8.9  8.7.9.1  8.7.9.2  8.7.9.3  8.7.9.4  8.7.9.5  8.7.9.6  8.7.9.7  8.7.9.8  8.7.9.9
8.8.1.1  8.8.1.2  8.8.1.3  8.8.1.4  8.8.1.5  8.8.1.6  8.8.1.7  8.8.1.8  8.8.1.9  8.8.2.1
8.8.2.2  8.8.2.3  8.8.2.4  8.8.2.5  8.8.2.6  8.8.2.7  8.8.2.8  8.8.2.9  8.8.3.1  8.8.3.2
8.8.3.3  8.8.3.4  8.8.3.5  8.8.3.6  8.8.3.7  8.8.3.8  8.8.3.9  8.8.4.1  8.8.4.2  8.8.4.3
8.8.4.4  8.8.4.5  8.8.4.6  8.8.4.7  8.8.4.8  8.8.4.9  8.8.5.1  8.8.5.2  8.8.5.3  8.8.5.4
表1续
8.8.5.5  8.8.5.6  8.8.5.7  8.8.5.8  8.8.5.9  8.8.6.1  8.8.6.2  8.8.6.3  8.8.6.4  8.8.6.5
8.8.6.6  8.8.6.7  8.8.6.8  8.8.6.9  8.8.7.1  8.8.7.2  8.8.7.3  8.8.7.4  8.8.7.5  8.8.7.6
8.8.7.7  8.8.7.8  8.8.7.9  8.8.8.1  8.8.8.2  8.8.8.3  8.8.8.4  8.8.8.5  8.8.8.6  8.8.8.7
8.8.8.8  8.8.8.9  8.8.9.1  8.8.9.2  8.8.9.3  8.8.9.4  8.8.9.5  8.8.9.6  8.8.9.7  8.8.9.8
8.8.9.9  8.9.1.1  8.9.1.2  8.9.1.3  8.9.1.4  8.9.1.5  8.9.1.6  8.9.1.7  8.9.1.8  8.9.1.9
8.9.2.1  8.9.2.2  8.9.2.3  8.9.2.4  8.9.2.5  8.9.2.6  8.9.2.7  8.9.2.8  8.9.2.9  8.9.3.1
8.9.3.2  8.9.3.3  8.9.3.4  8.9.3.5  8.9.3.6  8.9.3.7  8.9.3.8  8.9.3.9  8.9.4.1  8.9.4.2
8.9.4.3  8.9.4.4  8.9.4.5  8.9.4.6  8.9.4.7  8.9.4.8  8.9.4.9  8.9.5.1  8.9.5.2  8.9.5.3
8.9.5.4  8.9.5.5  8.9.5.6  8.9.5.7  8.9.5.8  8.9.5.9  8.9.6.1  8.9.6.2  8.9.6.3  8.9.6.4
8.9.6.5  8.9.6.6  8.9.6.7  8.9.6.8  8.9.6.9  8.9.7.1  8.9.7.2  8.9.7.3  8.9.7.4  8.9.7.5
8.9.7.6  8.9.7.7  8.9.7.8  8.9.7.9  8.9.8.1  8.9.8.2  8.9.8.3  8.9.8.4  8.9.8.5  8.9.8.6
8.9.8.7  8.9.8.8  8.9.8.9  8.9.9.1  8.9.9.2  8.9.9.3  8.9.9.4  8.9.9.5  8.9.9.6  8.9.9.7
8.9.9.8  8.9.9.9  9.1.1.1  9.1.1.2  9.1.1.3  9.1.1.4  9.1.1.5  9.1.1.6  9.1.1.7  9.1.1.8
9.1.1.9  9.1.2.1  9.1.2.2  9.1.2.3  9.1.2.4  9.1.2.5  9.1.2.6  9.1.2.7  9.1.2.8  9.1.2.9
9.1.3.1  9.1.3.2  9.1.3.3  9.1.3.4  9.1.3.5  9.1.3.6  9.1.3.7  9.1.3.8  9.1.3.9  9.1.4.1
9.1.4.2  9.1.4.3  9.1.4.4  9.1.4.5  9.1.4.6  9.1.4.7  9.1.4.8  9.1.4.9  9.1.5.1  9.1.5.2
9.1.5.3  9.1.5.4  9.1.5.5  9.1.5.6  9.1.5.7  9.1.5.8  9.1.5.9  9.1.6.1  9.1.6.2  9.1.6.3
9.1.6.4  9.1.6.5  9.1.6.6  9.1.6.7  9.1.6.8  9.1.6.9  9.1.7.1  9.1.7.2  9.1.7.3  9.1.7.4
9.1.7.5  9.1.7.6  9.1.7.7  9.1.7.8  9.1.7.9  9.1.8.1  9.1.8.2  9.1.8.3  9.1.8.4  9.1.8.5
9.1.8.6  9.1.8.7  9.1.8.8  9.1.8.9  9.1.9.1  9.1.9.2  9.1.9.3  9.1.9.4  9.1.9.5  9.1.9.6
9.1.9.7  9.1.9.8  9.1.9.9  9.2.1.1  9.2.1.2  9.2.1.3  9.2.1.4  9.2.1.5  9.2.1.6  9.2.1.7
9.2.1.8  9.2.1.9  9.2.2.1  9.2.2.2  9.2.2.3  9.2.2.4  9.2.2.5  9.2.2.6  9.2.2.7  9.2.2.8
9.2.2.9  9.2.3.1  9.2.3.2  9.2.3.3  9.2.3.4  9.2.3.5  9.2.3.6  9.2.3.7  9.2.3.8  9.2.3.9
9.2.4.1  9.2.4.2  9.2.4.3  9.2.4.4  9.2.4.5  9.2.4.6  9.2.4.7  9.2.4.8  9.2.4.9  9.2.5.1
9.2.5.2  9.2.5.3  9.2.5.4  9.2.5.5  9.2.5.6  9.2.5.7  9.2.5.8  9.2.5.9  9.2.6.1  9.2.6.2
9.2.6.3  9.2.6.4  9.2.6.5  9.2.6.6  9.2.6.7  9.2.6.8  9.2.6.9  9.2.7.1  9.2.7.2  9.2.7.3
9.2.7.4  9.2.7.5  9.2.7.6  9.2.7.7  9.2.7.8  9.2.7.9  9.2.8.1  9.2.8.2  9.2.8.3  9.2.8.4.
9.2.8.5  9.2.8.6  9.2.8.7  9.2.8.8  9.2.8.9  9.2.9.1  9.2.9.2  9.2.9.3  9.2.9.4  9.2.9.5
9.2.9.6  9.2.9.7  9.2.9.8  9.2.9.9  9.3.1.1  9.3.1.2  9.3.1.3  9.3.1.4  9.3.1.5  9.3.1.6
9.3.1.7  9.3.1.8  9.3.1.9  9.3.2.1  9.3.2.2  9.3.2.3  9.3.2.4  9.3.2.5  9.3.2.6  9.3.2.7
9.3.2.8  9.3.2.9  9.3.3.1  9.3.3.2  9.3.3.3  9.3.3.4  9.3.3.5  9.3.3.6  9.3.3.7  9.3.3.8
9.3.3.9  9.3.4.1  9.3.4.2  9.3.4.3  9.3.4.4  9.3.4.5  9.3.4.6  9.3.4.7  9.3.4.8  9.3.4.9
9.3.5.1  9.3.5.2  9.3.5.3  9.3.5.4  9.3.5.5  9.3.5.6  9.3.5.7  9.3.5.8  9.3.5.9  9.3.6.1
9.3.6.2  9.3.6.3  9.3.6.4  9.3.6.5  9.3.6.6  9.3.6.7  9.3.6.8  9.3.6.9  9.3.7.1  9.3.7.2
9.3.7.3  9.3.7.4  9.3.7.5  9.3.7.6  9.3.7.7  9.3.7.8  9.3.7.9  9.3.8.1  9.3.8.2  9.3.8.3
9.3.8.4  9.3.8.5  9.3.8.6  9.3.8.7  9.3.8.8  9.3.8.9  9.3.9.1  9.3.9.2  9.3.9.3  9.3.9.4
9.3.9.5  9.3.9.6  9.3.9.7  9.3.9.8  9.3.9.9  9.4.1.1  9.4.1.2  9.4.1.3  9.4.1.4  9.4.1.5
9.4.1.6  9.4.1.7  9.4.1.8  9.4.1.9  9.4.2.1  9.4.2.2  9.4.2.3  9.4.2.4  9.4.2.5  9.4.2.6
9.4.2.7  9.4.2.8  9.4.2.9  9.4.3.1  9.4.3.2  9.4.3.3  9.4.3.4  9.4.3.5  9.4.3.6  9.4.3.7
9.4.3.8  9.4.3.9  9.4.4.1  9.4.4.2  9.4.4.3  9.4.4.4  9.4.4.5  9.4.4.6  9.4.4.7  9.4.4.8
9.4.4.9  9.4.5.1  9.4.5.2  9.4.5.3  9.4.5.4  9.4.5.5  9.4.5.6  9.4.5.7  9.4.5.8  9.4.5.9
9.4.6.1  9.4.6.2  9.4.6.3  9.4.6.4  9.4.6.5  9.4.6.6  9.4.6.7  9.4.6.8  9.4.6.9  9.4.7.1
9.4.7.2  9.4.7.3  9.4.7.4  9.4.7.5  9.4.7.6  9.4.7.7  9.4.7.8  9.4.7.9  9.4.8.1  9.4.8.2
9.4.8.3  9.4.8.4  9.4.8.5  9.4.8.6  9.4.8.7  9.4.8.8  9.4.8.9  9.4.9.1  9.4.9.2  9.4.9.3
9.4.9.4  9.4.9.5  9.4.9.6  9.4.9.7  9.4.9.8  9.4.9.9  9.5.1.1  9.5.1.2  9.5.1.3  9.5.1.4
9.5.1.5  9.5.1.6  9.5.1.7  9.5.1.8  9.5.1.9  9.5.2.1  9.5.2.2  9.5.2.3  9.5.2.4  9.5.2.5
9.5.2.6  9.5.2.7  9.5.2.8  9.5.2.9  9.5.3.1  9.5.3.2  9.5.3.3  9.5.3.4  9.5.3.5  9.5.3.6
9.5.3.7  9.5.3.8  9.5.3.9  9.5.4.1  9.5.4.2  9.5.4.3  9.5.4.4  9.5.4.5  9.5.4.6  9.5.4.7
9.5.4.8  9.5.4.9  9.5.5.1  9.5.5.2  9.5.5.3  9.5.5.4  9.5.5.5  9.5.5.6  9.5.5.7  9.5.5.8
9.5.5.9  9.5.6.1  9.5.6.2  9.5.6.3  9.5.6.4  9.5.6.5  9.5.6.6  9.5.6.7  9.5.6.8  9.5.6.9
9.5.7.1  9.5.7.2  9.5.7.3  9.5.7.4  9.5.7.5  9.5.7.6  9.5.7.7  9.5.7.8  9.5.7.9  9.5.8.1
9.5.8.2  9.5.8.3  9.5.8.4  9.5.8.5  9.5.8.6  9.5.8.7  9.5.8.8  9.5.8.9  9.5.9.1  9.5.9.2
表1续
9.5.9.3  9.5.9.4  9.5.9.5  9.5.9.6  9.5.9.7  9.5.9.8  9.5.9.9  9.6.1.1  9.6.1.2  9.6.1.3
9.6.1.4  9.6.1.5  9.6.1.6  9.6.1.7  9.6.1.8  9.6.1.9  9.6.2.1  9.6.2.2  9.6.2.3  9.6.2.4
9.6.2.5  9.6.2.6  9.6.2.7  9.6.2.8  9.6.2.9  9.6.3.1  9.6.3.2  9.6.3.3  9.6.3.4  9.6.3.5
9.6.3.6  9.6.3.7  9.6.3.8  9.6.3.9  9.6.4.1  9.6.4.2  9.6.4.3  9.6.4.4  9.6.4.5  9.6.4.6
9.6.4.7  9.6.4.8  9.6.4.9  9.6.5.1  9.6.5.2  9.6.5.3  9.6.5.4  9.6.5.5  9.6.5.6  9.6.5.7
9.6.5.8  9.6.5.9  9.6.6.1  9.6.6.2  9.6.6.3  9.6.6.4  9.6.6.5  9.6.6.6  9.6.6.7  9.6.6.8
9.6.6.9  9.6.7.1  9.6.7.2  9.6.7.3  9.6.7.4  9.6.7.5  9.6.7.6  9.6.7.7  9.6.7.8  9.6.7.9
9.6.8.1  9.6.8.2  9.6.8.3  9.6.8.4  9.6.8.5  9.6.8.6  9.6.8.7  9.6.8.8  9.6.8.9  9.6.9.1
9.6.9.2  9.6.9.3  9.6.9.4  9.6.9.5  9.6.9.6  9.6.9.7  9.6.9.8  9.6.9.9  9.7.1.1  9.7.1.2
9.7.1.3  9.7.1.4  9.7.1.5  9.7.1.6  9.7.1.7  9.7.1.8  9.7.1.9  9.7.2.1  9.7.2.2  9.7.2.3
9.7.2.4  9.7.2.5  9.7.2.6  9.7.2.7  9.7.2.8  9.7.2.9  9.7.3.1  9.7.3.2  9.7.3.3  9.7.3.4
9.7.3.5  9.7.3.6  9.7.3.7  9.7.3.8  9.7.3.9  9.7.4.1  9.7.4.2  9.7.4.3  9.7.4.4  9.7.4.5
9.7.4.6  9.7.4.7  9.7.4.8  9.7.4.9  9.7.5.1  9.7.5.2  9.7.5.3  9.7.5.4  9.7.5.5  9.7.5.6
9.7.5.7  9.7.5.8  9.7.5.9  9.7.6.1  9.7.6.2  9.7.6.3  9.7.6.4  9.7.6.5  9.7.6.6  9.7.6.7
9.7.6.8  9.7.6.9  9.7.7.1  9.7.7.2  9.7.7.3  9.7.7.4  9.7.7.5  9.7.7.6  9.7.7.7  9.7.7.8
9.7.7.9  9.7.8.1  9.7.8.2  9.7.8.3  9.7.8.4  9.7.8.5  9.7.8.6  9.7.8.7  9.7.8.8  9.7.8.9
9.7.9.1  9.7.9.2  9.7.9.3  9.7.9.4  9.7.9.5  9.7.9.6  9.7.9.7  9.7.9.8  9.7.9.9  9.8.1.1
9.8.1.2  9.8.1.3  9.8.1.4  9.8.1.5  9.8.1.6  9.8.1.7  9.8.1.8  9.8.1.9  9.8.2.1  9.8.2.2
9.8.2.3  9.8.2.4  9.8.2.5  9.8.2.6  9.8.2.7  9.8.2.8  9.8.2.9  9.8.3.1  9.8.3.2  9.8.3.3
9.8.3.4  9.8.3.5  9.8.3.6  9.8.3.7  9.8.3.8  9.8.3.9  9.8.4.1  9.8.4.2  9.8.4.3  9.8.4.4
9.8.4.5  9.8.4.6  9.8.4.7  9.8.4.8  9.8.4.9  9.8.5.1  9.8.5.2  9.8.5.3  9.8.5.4  9.8.5.5
9.8.5.6  9.8.5.7  9.8.5.8  9.8.5.9  9.8.6.1  9.8.6.2  9.8.6.3  9.8.6.4  9.8.6.5  9.8.6.6
9.8.6.7  9.8.6.8  9.8.6.9  9.8.7.1  9.8.7.2  9.8.7.3  9.8.7.4  9.8.7.5  9.8.7.6  9.8.7.7
9.8.7.8  9.8.7.9  9.8.8.1  9.8.8.2  9.8.8.3  9.8.8.4  9.8.8.5  9.8.8.6  9.8.8.7  9.8.8.8
9.8.8.9  9.8.9.1  9.8.9.2  9.8.9.3  9.8.9.4  9.8.9.5  9.8.9.6  9.8.9.7  9.8.9.8  9.8.9.9
9.9.1.1  9.9.1.2  9.9.1.3  9.9.1.4  9.9.1.5  9.9.1.6  9.9.1.7  9.9.1.8  9.9.1.9  9.9.2.1
9.9.2.2  9.9.2.3  9.9.2.4  9.9.2.5  9.9.2.6  9.9.2.7  9.9.2.8  9.9.2.9  9.9.3.1  9.9.3.2
9.9.3.3  9.9.3.4  9.9.3.5  9.9.3.6  9.9.3.7  9.9.3.8  9.9.3.9  9.9.4.1  9.9.4.2  9.9.4.3
9.9.4.4  9.9.4.5  9.9.4.6  9.9.4.7  9.9.4.8  9.9.4.9  9.9.5.1  9.9.5.2  9.9.5.3  9.9.5.4
9.9.5.5  9.9.5.6  9.9.5.7  9.9.5.8  9.9.5.9  9.9.6.1  9.9.6.2  9.9.6.3  9.9.6.4  9.9.6.5
9.9.6.6  9.9.6.7  9.9.6.8  9.9.6.9  9.9.7.1  9.9.7.2  9.9.7.3  9.9.7.4  9.9.7.5  9.9.7.6
9.9.7.7  9.9.7.8  9.9.7.9  9.9.8.1  9.9.8.2  9.9.8.3  9.9.8.4  9.9.8.5  9.9.8.6  9.9.8.7
9.9.8.8  9.9.8.9  9.9.9.1  9.9.9.2  9.9.9.3  9.9.9.4  9.9.9.5  9.9.9.6  9.9.9.7  9.9.9.8
9.9.9.9
另一组优选的化合物在表2中命名并采用下面的惯例，通过指派给式I的变量的数字来指定：M1.Y/Y’.V/Z/W。由于这些化合物作为非对映体混合物或作为单一的立体异构体是生物活性的，显示这些化合物而未有立体化学方面的描述。M1为变量，其表示具有特定羟基的式M-H化合物，该羟基可用基团P(O)[Y-CH(V)CH(Z)CH(W)-Y’]磷酸化制备式I化合物或M1为表示式M-PO3 ＝的膦酸的变量，M-PO3 ＝通过用Y-CH(V)CH(Z)CH(W)-Y’取代PO3 ＝的两个氧被转化为式I化合物。
变量M1的结构与上述相同。
Figure C0080717300861
变量Y/Y’
1)Y＝NH；Y’＝氧
2)Y＝氧；Y’＝NH
3)Y＝NH；Y’＝NH
4)Y＝N-CH3；Y’＝氧
5)Y＝氧；Y’＝NCH3
6)Y＝N-CH2CH3；Y’＝氧
7)Y＝N-苯基；Y’＝氧
8)Y＝N-异丙基；Y’＝氧
9)Y＝氧；Y’＝N-CH2CH3
变量V/Z/W：V/Z/W1组
1)V＝苯基；Z＝甲基；W＝氢
2)V＝3，5-二氯苯基；Z＝甲基；W＝氢
3)V＝4-吡啶基；Z＝甲基；W＝氢
4)V＝苯基；Z＝甲氧基；W＝氢
5)V＝3，5-二氯苯基；Z＝甲氧基；W＝氢
6)V＝4-吡啶基；Z＝甲氧基；W＝氢
7)V＝苯基；Z＝氢；W＝苯基
8)V＝3，5-二氯苯基；Z＝氢；W＝3，5-二氯苯基
9)V＝4-吡啶基；Z＝氢；W＝4-吡啶基
变量V/Z/W：V/Z/W2组
1)V＝苯基；Z＝NHAc；W＝氢
2)V＝3，5-二氯苯基；Z＝NHAc；W＝氢
3)V＝4-吡啶基；Z＝NHAc；W＝氢
4)V＝苯基；Z＝氢；W＝甲基
5)V＝3，5-二氯苯基；Z＝氢；W＝甲基
6)V＝4-吡啶基；Z＝氢；W＝甲基
7)V＝苯基；Z＝羟基；W＝氢
8)V＝3，5-二氯苯基；Z＝羟基；W＝氢
9)V＝4-吡啶基；Z＝羟基；W＝氢
变量V/Z/W：V/Z/W3组
1)V＝氢；Z＝CH2OH；W＝氢
2)V＝氢；Z＝CH2OC(O)CH3；W＝氢
3)V＝氢；Z＝CH2OC(O)OCH3；W＝氢
4)V＝甲基；Z＝CH2OH；W＝氢
5)V＝甲基；Z＝CH2OC(O)CH3；W＝氢
6)V＝甲基；Z＝CH2OC(O)OCH3；W＝氢
7)Z＝氢；V和W＝-CH2-CH(OH)CH2-
8)Z＝氢；V和W＝-CH2-CH(OAc)CH2-
9)Z＝氢；V和W＝-CH2-CH(OCO2CH2CH3)CH2-
优选的化合物为使用M11组和V/Z/W1组列于表2中的化合物。
例如，化合物1.1.3表示M11组的结构1，即3TC；变量Y/Y’的结构1，即Y＝NH和Y’＝氧；V/Z/W1组的结构3，即V＝4-吡啶基；Z＝甲基和W＝氢。因此，化合物1.1.3为具有连接于伯羟基的P(O)(N(H)-CH(4-吡啶基)CH(CH3)CH2O)的3TC。
优选的化合物也为使用M11组和V/Z/W2组列于表2中的化合物。优选的化合物也为使用M11组和V/Z/W3组列于表2中的化合物。优选的化合物也为使用M12组和V/Z/W1组列于表2中的化合物。优选的化合物也为使用M12组和V/Z/W2组列于表2中的化合物。优选的化合物也为使用M12组和V/Z/W3组列于表2中的化合物。优选的化合物也为使用M13组和V/Z/W1组列于表2中的化合物。优选的化合物也为使用M13组和V/Z/W2组列于表2中的化合物。优选的化合物也为使用M13组和V/Z/W3组列于表2中的化合物。
表2
1.1.1  1.1.2  1.1.3  1.1.4  1.1.5  1.1.6  1.1.7  1.1.8  1.1.9  1.2.1  1.2.2  1.2.3
1.2.4  1.2.5  1.2.6  1.2.7  1.2.8  1.2.9  1.3.1  1.3.2  1.3.3  1.3.4  1.3.5  1.3.6
1.3.7  1.3.8  1.3.9  1.4.1  1.4.2  1.4.3  1.4.4  1.4.5  1.4.6  1.4.7  1.4.8  1.4.9
1.5.1  1.5.2  1.5.3  1.5.4  1.5.5  1.5.6  1.5.7  1.5.8  1.5.9  1.6.1  1.6.2  1.6.3
1.6.4  1.6.5  1.6.6  1.6.7  1.6.8  1.6.9  1.7.1  1.7.2  1.7.3  1.7.4  1.7.5  1.7.6
1.7.7  1.7.8  1.7.9  1.8.1  1.8.2  1.8.3  1.8.4  1.8.5  1.8.6  1.8.7  1.8.8  1.8.9
1.9.1  1.9.2  1.9.3  1.9.4  1.9.5  1.9.6  1.9.7  1.9.8  1.9.9  2.1.1  2.1.2  2.1.3
2.1.4  2.1.5  2.1.6  2.1.7  2.1.8  2.1.9  2.2.1  2.2.2  2.2.3  2.2.4  2.2.5  2.2.6
2.2.7  2.2.8  2.2.9  2.3.1  2.3.2  2.3.3  2.3.4  2.3.5  2.3.6  2.3.7  2.3.8  2.3.9
2.4.1  2.4.2  2.4.3  2.4.4  2.4.5  2.4.6  2.4.7  2.4.8  2.4.9  2.5.1  2.5.2  2.5.3
2.5.4  2.5.5  2.5.6  2.5.7  2.5.8  2.5.9  2.6.1  2.6.2  2.6.3  2.6.4  2.6.5  2.6.6
2.6.7  2.6.8  2.6.9  2.7.1  2.7.2  2.7.3  2.7.4  2.7.5  2.7.6  2.7.7  2.7.8  2.7.9
2.8.1  2.8.2  2.8.3  2.8.4  2.8.5  2.8.6  2.8.7  2.8.8  2.8.9  2.9.1  2.9.2  2.9.3
2.9.4  2.9.5  2.9.6  2.9.7  2.9.8  2.9.9  3.1.1  3.1.2  3.1.3  3.1.4  3.1.5  3.1.6
3.1.7  3.1.8  3.1.9  3.2.1  3.2.2  3.2.3  3.2.4  3.2.5  3.2.6  3.2.7  3.2.8  3.2.9
3.3.1  3.3.2  3.3.3  3.3.4  3.3.5  3.3.6  3.3.7  3.3.8  3.3.9  3.4.1  3.4.2  3.4.3
3.4.4  3.4.5  3.4.6  3.4.7  3.4.8  3.4.9  3.5.1  3.5.2  3.5.3  3.5.4  3.5.5  3.5.6
3.5.7  3.5.8  3.5.9  3.6.1  3.6.2  3.6.3  3.6.4  3.6.5  3.6.6  3.6.7  3.6.8  3.6.9
3.7.1  3.7.2  3.7.3  3.7.4  3.7.5  3.7.6  3.7.7  3.7.8  3.7.9  3.8.1  3.8.2  3.8.3
3.8.4  3.8.5  3.8.6  3.8.7  3.8.8  3.8.9  3.9.1  3.9.2  3.9.3  3.9.4  3.9.5  3.9.6
3.9.7  3.9.8  3.9.9  4.1.1  4.1.2  4.1.3  4.1.4  4.1.5  4.1.6  4.1.7  4.1.8  4.1.9
4.2.1  4.2.2  4.2.3  4.2.4  4.2.5  4.2.6  4.2.7  4.2.8  4.2.9  4.3.1  4.3.2  4.3.3
4.3.4  4.3.5  4.3.6  4.3.7  4.3.8  4.3.9  4.4.1  4.4.2  4.4.3  4.4.4  4.4.5  4.4.6
4.4.7  4.4.8  4.4.9  4.5.1  4.5.2  4.5.3  4.5.4  4.5.5  4.5.6  4.5.7  4.5.8  4.5.9
4.6.1  4.6.2  4.6.3  4.6.4  4.6.5  4.6.6  4.6.7  4.6.8  4.6.9  4.7.1  4.7.2  4.7.3
4.7.4  4.7.5  4.7.6  4.7.7  4.7.8  4.7.9  4.8.1  4.8.2  4.8.3  4.8.4  4.8.5  4.8.6
4.8.7  4.8.8  4.8.9  4.9.1  4.9.2  4.9.3  4.9.4  4.9.5  4.9.6  4.9.7  4.9.8  4.9.9
5.1.1  5.1.2  5.1.3  5.1.4  5.1.5  5.1.6  5.1.7  5.1.8  5.1.9  5.2.1  5.2.2  5.2.3
5.2.4  5.2.5  5.2.6  5.2.7  5.2.8  5.2.9  5.3.1  5.3.2  5.3.3  5.3.4  5.3.5  5.3.6
5.3.7  5.3.8  5.3.9  5.4.1  5.4.2  5.4.3  5.4.4  5.4.5  5.4.6  5.4.7  5.4.8  5.4.9
5.5.1  5.5.2  5.5.3  5.5.4  5.5.5  5.5.6  5.5.7  5.5.8  5.5.9  5.6.1  5.6.2  5.6.3
5.6.4  5.6.5  5.6.6  5.6.7  5.6.8  5.6.9  5.7.1  5.7.2  5.7.3  5.7.4  5.7.5  5.7.6
5.7.7  5.7.8  5.7.9  5.8.1  5.8.2  5.8.3  5.8.4  5.8.5  5.8.6  5.8.7  5.8.8  5.8.9
5.9.1  5.9.2  5.9.3  5.9.4  5.9.5  5.9.6  5.9.7  5.9.8  5.9.9  6.1.1  6.1.2  6.1.3
6.1.4  6.1.5  6.1.6  6.1.7  6.1.8  6.1.9  6.2.1  6.2.2  6.2.3  6.2.4  6.2.5  6.2.6
6.2.7  6.2.8  6.2.9  6.3.1  6.3.2  6.3.3  6.3.4  6.3.5  6.3.6  6.3.7  6.3.8  6.3.9
6.4.1  6.4.2  6.4.3  6.4.4  6.4.5  6.4.6  6.4.7  6.4.8  6.4.9  6.5.1  6.5.2  6.5.3
6.5.4  6.5.5  6.5.6  6.5.7  6.5.8  6.5.9  6.6.1  6.6.2  6.6.3  6.6.4  6.6.5  6.6.6
6.6.7  6.6.8  6.6.9  6.7.1  6.7.2  6.7.3  6.7.4  6.7.5  6.7.6  6.7.7  6.7.8  6.7.9
6.8.1  6.8.2  6.8.3  6.8.4  6.8.5  6.8.6  6.8.7  6.8.8  6.8.9  6.9.1  6.9.2  6.9.3
6.9.4  6.9.5  6.9.6  6.9.7  6.9.8  6.9.9  7.1.1  7.1.2  7.1.3  7.1.4  7.1.5  7.1.6
7.1.7  7.1.8  7.1.9  7.2.1  7.2.2  7.2.3  7.2.4  7.2.5  7.2.6  7.2.7  7.2.8  7.2.9
7.3.1  7.3.2  7.3.3  7.3.4  7.3.5  7.3.6  7.3.7  7.3.8  7.3.9  7.4.1  7.4.2  7.4.3
7.4.4  7.4.5  7.4.6  7.4.7  7.4.8  7.4.9  7.5.1  7.5.2  7.5.3  7.5.4  7.5.5  7.5.6
7.5.7  7.5.8  7.5.9  7.6.1  7.6.2  7.6.3  7.6.4  7.6.5  7.6.6  7.6.7  7.6.8  7.6.9
7.7.1  7.7.2  7.7.3  7.7.4  7.7.5  7.7.6  7.7.7  7.7.8  7.7.9  7.8.1  7.8.2  7.8.3
表2续
7.8.4  7.8.5  7.8.6  7.8.7  7.8.8  7.8.9  7.9.1  7.9.2  7.9.3  7.9.4  7.9.5  7.9.6
7.9.7  7.9.8  7.9.9  8.1.1  8.1.2  8.1.3  8.1.4  8.1.5  8.1.6  8.1.7  8.1.8  8.1.9
8.2.1  8.2.2  8.2.3  8.2.4  8.2.5  8.2.6  8.2.7  8.2.8  8.2.9  8.3.1  8.3.2  8.3.3
8.3.4  8.3.5  8.3.6  8.3.7  8.3.8  8.3.9  8.4.1  8.4.2  8.4.3  8.4.4  8.4.5  8.4.6
8.4.7  8.4.8  8.4.9  8.5.1  8.5.2  8.5.3  8.5.4  8.5.5  8.5.6  8.5.7  8.5.8  8.5.9
8.6.1  8.6.2  8.6.3  8.6.4  8.6.5  8.6.6  8.6.7  8.6.8  8.6.9  8.7.1  8.7.2  8.7.3
8.7.4  8.7.5  8.7.6  8.7.7  8.7.8  8.7.9  8.8.1  8.8.2  8.8.3  8.8.4  8.8.5  8.8.6
8.8.7  8.8.8  8.8.9  8.9.1  8.9.2  8.9.3  8.9.4  8.9.5  8.9.6  8.9.7  8.9.8  8.9.9
9.1.1  9.1.2  9.1.3  9.1.4  9.1.5  9.1.6  9.1.7  9.1.8  9.1.9  9.2.1  9.2.2  9.2.3
9.2.4  9.2.5  9.2.6  9.2.7  9.2.8  9.2.9  9.3.1  9.3.2  9.3.3  9.3.4  9.3.5  9.3.6
9.3.7  9.3.8  9.3.9  9.4.1  9.4.2  9.4.3  9.4.4  9.4.5  9.4.6  9.4.7  9.4.8  9.4.9
9.5.1  9.5.2  9.5.3  9.5.4  9.5.5  9.5.6  9.5.7  9.5.8  9.5.9  9.6.1  9.6.2  9.6.3
9.6.4  9.6.5  9.6.6  9.6.7  9.6.8  9.6.9  9.7.1  9.7.2  9.7.3  9.7.4  9.7.5  9.7.6
9.7.7  9.7.8  9.7.9  9.8.1  9.8.2  9.8.3  9.8.4  9.8.5  9.8.6  9.8.7  9.8.8  9.8.9
9.9.1  9.9.2  9.9.3  9.9.4  9.9.5  9.9.6  9.9.7  9.9.8  9.9.9
式I化合物的合成
本发明包括的化合物的合成包括：I)前药的合成；和II)取代的1，3-羟基胺和1，3-二胺的合成
I)前药的合成
以下关于制备前药的方法阐明用于制备本发明前药的通法，该方法适用于所有含有磷酸酯、膦酸酯和氨基磷酸酯的药物。在药物的不同合成阶段能够引入前药。因为这些基团对多种反应条件具有共同的敏感性，最经常在稍后的阶段制备它们。通过柱层析和/或结晶的联合分离非对映体，或通过手性的活性磷酰胺中间体的对映选择性合成，能够制备在磷中心含有单一异构体的光学纯前药。
前药的制备另外构成1)借助活性P(V)中间体合成；2)借助活性P(III)中间体合成；3)借助膦酸酯二酸的合成和4)其它多种方法。在此描述的一些合成通法用于合成磷酸酯和膦酸酯。然而，当适宜保护和/或取代前药部分中的氮时，在氨基磷酸酯情况下这些方法也可同样应用。
I.1借助活性P(V)中间体合成
Figure C0080717300911
I.1.a.活性P(V)中间体的合成
氨基磷酸酯核苷酸前药的最优选合成为在强碱例如氢化钠或氢化锂存下，MH羟基与4-硝基苯基氨基磷酸酯(其中L为硝基苯基)的反应。通过市场上可得到的4-硝基苯基氯代磷酸酯(phosphorochloridate)与取代的1，3-氨基醇或1，3-二胺反应，制备活性前体。通过使醇与相应的活性氨基磷酸酯前体偶合，一般可完成氨基磷酸酯前药的合成，例如，氯代氨基磷酸酯(L＝氯)加成到核苷的5’-羟基上是制备氨基磷酸酯熟知的方法(Stepanov等，Tetrahedron Lett.，1989，30，5125)。通过几种熟知的方法能够制备活性前体。从取代的1，3-丙二胺或1，3-氨基醇能够制备用于合成前药的氯代氨基磷酸酯(Kirsten等，J.Org.Chem.，1997，62，6882)。通过氧化相应的P(III)中间体，也可制备氯代氨基磷酸酯(Ozaki等，Bull.Chem.Soc.Jpn.，1989，62，3869)，其可通过适当保护和/或取代的1，3-氨基醇或1，3-二胺与三氯化磷反应得到。或者通过用三氯氧化磷处理取代的1，3-氨基醇或1，3-二胺，制备氯代氨基磷酸酯药物(Welch等，J.Org.Chem.，1990，55，5991)。从相应的亚磷酸酯也可就地生成氯代氨基磷酸酯类(Jung等，Nucleosides and Nucleotides，1994，13，1597)。从氨基磷酸制备的氟代磷酸酯中间体也可用作制备环状前药的前体(Watanabe等，Tetrahedron Lett.，1988，29，5763)。
在氨基磷酸酯前药的情况下，氨基磷酸酯(L＝NRR’)也能够用作合成磷酸酯的中间体，其中氮被取代或以保护形式存在。单烷基或二烷基氨基磷酸酯(Watanabe等，Chem.Pharm.Bull.，1990，38，562)、三唑基氨基磷酸酯(Yamakage等，Tetrahedron，1989，45，5459)和吡咯烷基氨基磷酸酯(Nakayama等，J.Am.Chem.Soc.，1990，112：6936)为一些已知用于制备磷酸酯的中间体。另一种有效的磷酸化方法是金属催化下2-唑酮的环状氯代氨基磷酸酯加合物的加成。在仲羟基存在下，这种类型中间体在伯羟基上的磷酸化达到高选择性(Nagamatsu等，Tetrahedron Lett.，1987，28，2375)。通过氯代氨基磷酸酯与所述胺反应或通过形成相应的亚磷酰胺随后氧化，得到这些药物。
I.1.b.手性的活性氨基磷酸酯的合成：
用例如市场上可得到的二氯代磷酸酯R-OP(O)Cl2，其中RO为离去基团，优选为吸电基团取代的芳基例如硝基或氯，将对映体纯的取代1，3-氨基醇或1，3-二胺磷酸化，产生两种非对映体中间体，它们能够通过柱层析法和/或结晶法的联合分离。这样的方法也可用于制备手性氯代氨基磷酸酯。通过使用光学纯的胺作为手性助剂，能够得到手性氨基磷酸酯中间体。已知在磷酸酯形成过程中，该类型中间体经历立体特异性取代(Nakayama等，J.Am.Chem.Soc.，1990，112，6936)。通过比较31P NMR谱，能够测定磷原子的相对构型。平伏的磷酰氧基部分(反式异构体)的化学位移总是比直立的异构体(顺式-异构体)中的一部分在更高的磁场(Verkade等，J.Org.Chem.，1977，42，1549)。
顺式    反式
I.1.c.使用活性氨基磷酸酯的前药的合成：
在有机碱的存在下，实现活性氨基磷酸酯与醇(MH)的偶合。例如，在碱如吡啶或N-甲基咪唑存在下，如在先前部分中描述的那样合成的氯代氨基磷酸酯与醇反应。在一些情况中，通过从氯代就地生成碘代氨基磷酸酯增强磷酸化(Stomberg等，Nucleosides & Nucleotides.，1987，5：815)。在碱如CsF或n-BuLi存在下，氟代磷酸酯中间体也用于磷酸化反应来生成环状前药(Watanabe等，Tetrahedron Lett.，1988，29，5763)。经过渡金属催化，氨基磷酸酯中间体显示偶合反应(Nagamatsu等，Tetrahedron Lett.，1987，28，2375)。
在酸存在下，氨基磷酸酯中间体的光学纯非对映体与药物的羟基反应，经直接SN2(P)反应产生光学纯磷酸酯前药(Nakayama等，J.Am.Chem.Soc.，1990，112，6936)。或者，光学纯氨基磷酸酯前体与氟源，优选为氟化铯或四丁基氟化铵反应，产生更具活性的氟代磷酸酯，它与药物的羟基反应，得到在磷原子具有光学纯的前药构型(Ogilvie等，J.Am.Chem.Soc.，1977，99，1277)。
I.2.借助亚磷酰胺中间体合成：
Figure C0080717300941
I.2.a.活性P(III)中间体的合成：
使用环状磷酸化试剂完成羟基和氨基的磷酸化，其中该试剂处于P(III)氧化态。一个优选的磷酸化试剂为氯代亚磷酰胺(L’氯代)。在温和的条件下，通过三氯化磷与取代1，3-氨基醇或1，3-二胺反应，制备环状氯代亚磷酰胺(Wada等，Tetrahedron Lett.，1990，31，6363)。或者亚磷酰胺能够用作磷酸化试剂(Beaucage等，Tetrahedron，1993，49，6123)。通过使环状氯代亚磷酰胺与N，N-二烷基胺反应(Perich等，Aust.J.Chem.，1990，43，1623；Perich等，Synthesis，1988，2，142)或通过市场上可得到的氯代二烷基氨基磷酸酯与取代丙基-1，3-氨基醇或1，3-二胺反应，能够制备适宜取代的亚磷酰胺。
I.2.b.手性的活性P(III)中间体的合成：
在使用不对称1，3-氨基醇或1，3-二胺的情况中，人们期待环状亚磷酰胺形成手性异构体的混合物。当使用光学活性纯氨基醇或二胺时，人们期待在磷原予上具有直立和平伏的离去基团(NRR’)的两种稳定的非对映体的可层析分离的混合物(Brown等，Tet.，1990，46，4877)。通过层析分离，一般能够得到纯的非对映体。通过经光学活性胺手性诱导，也可制备这些中间体。
I.2.c.使用活性亚磷酰胺合成前药：
在有机碱(例如三乙胺、吡啶等)存在下，适宜取代的氯代亚磷酰胺用于核苷上醇的磷酸化。或者，在偶合促进剂例如四唑或三氟乙酸苯并咪唑存在下，通过使核苷与氨基磷酸酯偶合，能够得到亚磷酰胺(Hayakawa等，J.Org.Chem.，1996，61，7996)。因为醇与氯代亚磷酰胺或亚磷酰胺的缩合为SN2(P)反应，期待产物具有转化了的构型。这使之用于环状亚磷酰胺前药的立体选择合成。磷酸化反应的异构体混合物也能够平衡(例如热力学平衡)于热力学更稳定的异构体。
使用氧化剂例如分子氧或叔丁基过氧化氢，将生成的亚磷酰胺前药接着氧化为相应的氨基磷酸酯前药(Ozaki等，Tetrahedron Lett.，1989，30，5899)。人们期待光学纯P(III)中间体的氧化以便立体选择地提供光学活性前药(Mikolajczyk等，J.Org.Chem.，1978，43，2132.Cullis，P.M.J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1984，1510，Verfurth等，Chem.Ber.，1991，129，1627)。
I.3.借助二酸合成氨基磷酸酯前药：
Figure C0080717300951
通过使相应的二氯代磷酸酯与1，3-氨基醇或1，3-二胺反应，合成式I前药(Khamnei等，J.Med.Chem.，1996，39：4109)。例如，在碱(例如吡啶、三乙胺等)存在下，二氯代磷酸酯与取代1，3-氨基醇或二胺反应，得到式I化合物。这些条件也适用于合成环磷酰胺类似物，其中市场上可得到的双(2-氯代乙基)氨基磷酸二氯化物与相应的取代1，3-氨基醇或1，3-二胺偶合。
从相应的酸和氯化剂例如亚硫酰氯(Starrett等，J.Med Chem.，1994，1857)、草酰氯(Stowell等，Tetrahedron Lett.，1990，31，3261)和五氯化磷(Quast等，Synthesis，1974，490)，能够制备这样的活性二氯化物中间体。或者，从二甲硅烷基酯(Bhongle等，Synth.Commun.，1987，17：1071)和二烷基酯(Still等，Tetrahedron Lett.，1983，24，4405；Patois等，Bull.Soc.Chim.Fr.，1993，130：485)也能够生成这些二氯代磷酸酯。
或者，包括(但不局限于)碳二亚胺(Alexander等，Collect.Czech.Chem.Commun.，1994，59：1853；Casara等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1992，2，145；Ohashi等，Tetrahedron Lett.，1989，29：1189；Hoffman，M.，Synthesis，1988，62)和苯并三唑氧基三(二甲基氨基)盐(Campagne等，Tetrahedron Lett.，1993，34，6743)在内的酸偶合试剂也用于从磷酸酯或膦酸酯二酸开始式I化合物的合成。
通过拆分(Pogatnic等，Tetrahedron Lett.，1997， 38，3495)或通过手性导入(Taapken等，Tetrahedron Lett.，1995，36，6659；J.Org.Chem.，1998，63，8284)，能够合成手性氨基磷酸酯前药。
I.4.其它的方法：
使用环状1’，3’-丙基氨基磷酸在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯存在下，在Mitsunobu反应条件下，也可以完成醇的磷酸化(Kimura等，Bull.Chem.Soc.Jpn.，1979，52，1191)。此外，通过在亚磷酸三乙酯存在下用磷酰氯把核苷转化为二氯代物中间体，并用取代-1，3-氨基醇猝灭，能够制备磷酸酯前药(Farquhar等，J.Org.Chem.，1983，26，1153)。
通过制备氨基磷酸的环状二酯与磺酰氯(优选为8-喹啉磺酰氯)的混合酸酐且在碱(优选为甲基咪唑)存在下使药物的羟基反应，也能够实现磷酸化(Takaku等，J.Org.Chem.，1982，47，4937)。另外，从通过手性拆分(Wynberg等，J.Org.Chem.，1985，50，4508)得到的手性环状氨基磷酸起始，也是手性氨基磷酸酯前药的一个来源。
III.取代1，3-羟基胺和1，3-二胺的合成：
由于天然来源化合物中这些官能团的普遍存在的性质，大量合成方法可用于制备取代1，3-羟基胺和1，3-二胺。以下是这些方法当中的一些方法，它们由以下方法构成：1.取代1，3-羟基胺的合成；2.取代1，3-二胺的合成和3.手性取代1，3-羟基胺和1，3-二胺的合成。
III.1.取代1，3-羟基胺的合成：
3-芳基-3-羟基-丙-1-胺类型前药部分的合成通法包括芳基酯与烷基腈的羟醛缩合，随后还原生成的取代苯甲酰基乙腈(Shih等，Heterocycles，1986，24，1599)。该方法也能够适用于通过使用取代烷基腈形成2-取代氨基丙醇。在另一个方法中，通过在乙酸铵存在下丙二酸缩合，随后还原生成的取代b-氨基酸，从芳醛合成3-芳基-3-氨基-丙-1-醇类型前药基团。这两种方法使得可引入多种的芳基取代(Shih等，Heterocycles，1978，9，1277)。在另一个方法中，从苯乙烯类型化合物生成的1-氨基-1-芳基乙基二阴离子的-取代有机锂化合物经历与羰基化合物的加成，通过羰基化合物的变体得到多种W、W’取代物(Barluenga等，J.Org.Chem.，1979，44，4798)。
已知大量合成方法用于制备外消旋或手性1，3-二醇。这些方法可用于通过转化羟基官能团成为离去基团并用无水氨或需要的伯胺或仲胺处理，合成相应的取代1，3-氨基醇或1，3-二胺(Corey等，TetrahedronLett.，1989，30，5207；Gao等，J.Org.Chem.，1988，53，4081)。在Mitsunobu类型反应条件下，从醇也可直接实现相似的转化(Hughes，D.L.，Org.React.，1992，42)。
已知有多种合成方法用于制备以它们的外消旋或手性形式存在的以下类型的1，3-二醇：a)1-取代；b)2-取代和c)1，2-或1，3-成环。氨基醇合成期间或前药合成后，式I的V、W、Z基团的取代能够被导入或修饰。
III.1a).1-取代1，3-二醇.
通过文献中几种熟知的方法，能够合成1，3-二羟基化合物。1-羟基丙-3-醛的芳基Grignard加成得到1-芳基-取代丙-1，3-二醇。这个方法将使多种取代芳基卤化物转化为1-芳基取代-1，3-丙二醇成为可能(Coppi等，J.Org.Chem.，1988，53，911)。通过1，3-二-4-烯的Heck偶合随后还原并水解，芳基卤化物能够用于合成1-取代丙二醇(Sakamoto等，Tetrahedron Lett.，1992，33，6845)。通过对映选择还原乙烯基酮和硼氢化或通过烯丙基醇的动力学拆分，能够生成取代1，3-二醇。通过乙烯基Grignard加成随后硼氢化，多种芳醛能够转化为1-取代-1，3-二醇。通过叔丁基乙酸锂加成随后酯还原也能够使用取代芳醛(Turner等，J.Org.Chem.，1990，55，4744)。在另一方法中，在催化不对称环氧化条件下，市场上可得到的肉桂醇能够转化为环氧醇。通过Red-Al还原这些环氧醇，得到对映体纯的1，3-二醇(Gao等，J.Org.Chem.，1980，53，4081)。或者，通过手性硼烷还原羟基乙基芳基酮衍生物，能够得到对映体纯的1，3-二醇(Ramachandran等，Tetrahedron Lett.，1997，38，761)。通过形成N-氧化物随后在乙酸酐条件下重排，能够将吡啶基、喹啉、异喹啉丙-3-醇衍生物氧化为1-取代-1，3-二醇(Yamamoto等，Tetrahedron，1981，37，1871)。羟醛缩合为另一种充分描述的用于合成1，3-氧化的官能团的方法(Mukaiyama，Org.React.，1982，28，203)。通过对映选择还原羰基化合物、通过手性羟醛缩合或通过酶促动力学拆分，也能够制备手性取代二醇。
III.1b).2-取代1，3-二醇：
从市场上可得到的2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇，能够制备多种2-取代-1，3-二醇。借助二酸的脱羧随后还原，季戊四醇能够转化为三醇(Werle等，Liebigs.Ann.Chem.，1986，944)，或者通过在已知条件下脱羧也能够得到二醇-单羧酸衍生物(Iwata等，Tetrahedron Lett.，1987，28，3131)。也已知硝基三醇经还原消除，也可得到三醇(Latour等，Synthesis，1987，8，742)。通过单乙酰化或通过用链烷酰氯或氯代甲酸烷基酯处理形成碳酸酯，能够使三醇衍生化(Greene和Wuts，有机合成中的保护基团，John Wiley，纽约，1990)。通过氧化为醛和芳基Grignard加成能够影响芳基取代。通过还原胺化反应，也能够把醛转化为取代的胺。
III.1c).环状-1，3-二醇：
从环己烷衍生物制备其中V-Z或V-W被四个碳稠合的式I化合物。市场上可得到的顺，顺-1，3，5-环己三醇能够被直接使用或如在2-取代丙-1，3-二醇情况中描述的那样被修饰，得到多种类似物。能够在酯形成前或酯形成后制备这些修饰物。使用吡喃酮作为二烯，通过Diels-Alder方法能够制备多种1，3-环己二醇(Posner等，TetrahedronLett.，1991，32，5295)。通过氧化腈-烯烃加成，也可制备环己基二醇衍生物(Curran等，J.Am.Chem.Soc.，1985，107，6023)。或者，从市场上可得到的奎尼酸，也可制备环己基前体(Rao等，Tetrahedron Lett.，1991，32，547)。
III.2.取代1，3-二胺的合成：
从多种底物开始合成取代1，3-二胺。通过水解为酰胺和Hoffman重排条件能够将芳基戊二腈转化为1-取代二胺(Bertochio等，Bull.Soc.Chim.Fr，1962，1809)。然而，通过亲电试剂导入随后氢化物还原为相应的二胺，丙二腈取代物将使多种Z取代成为可能。在另一方法中，肉桂醛与肼或取代肼反应，得到相应的吡唑啉，在催化氢化下后者生成取代1，3-二胺(Weinhardt等，J.Med.Chem.，1985，28，694)。通过吡唑啉上芳基Grignard加成随后还原，也能得到高反式非对映选择性的1，3-取代物(Alexakis等，J.Org.Chem.，1992，576，4563)。通过乙硼烷还原3-氨基-3-芳基丙烯腈，其依次从腈取代芳族化合物制备，也制备1-芳基-1，3-二氨基丙烷(Dornow等，Chem.Ber.，1949，82，254)。从相应的1，3-羰基化合物得到的1，3-二亚胺的还原为1，3-二胺前药部分的另一种来源，其使多种活性基团V和/或Z成为可能(Barluenga等，J.Org.Chem.，1983，48，2225)。
III.3.手性取代1，3-羟基胺或1，3-二胺的合成：
经β-氯代苯基乙基甲酮的CBS对映选择催化反应随后经卤代基团的二取代制备所需要的仲胺或伯胺(Corey等，Tetrahedron Lett.，1989，30，5207)，合成对映体纯的3-芳基-3-羟基丙-1-胺。通过手性纯的烯烃和芳醛的取代硝酮1，3-偶极加成，随后还原生成的异唑烷(Koizumi等，J.Org.Chem.，1982，47，4005)，可得到手性3-芳基-3-氨基丙-1-醇类型的前药部分。通过手性膦钯复合物导致对映选择性形成δ-氨基醇，也可达到1，3-偶极加成中的手性导入以形成取代的异唑烷(Hori等，J.Org.Chem.，1999，64，5017)。或者，通过相应手性环氧醇与要求的胺选择开环(Canas等，Tetrahedron Lett.，1991，32，6931)，得到光学纯1-芳基取代的氨基醇。
已知有几种方法用于1，3-二取代氨基醇的非对映选择合成。例如，用次氯酸处理(E)-N-肉桂基三氯乙酰胺生成反式-二氢嗪，后者易于水解为高非对映选择性的赤型-β-氯-α-羟基-δ-苯基丙胺(Commercon等，Tetrahedron Lett.，1990，31，3871)。通过光学纯3-羟基酮的还原胺化，也可非对映选择性形成1，3-氨基醇(Hadded等，Tetrahedron Lett.，1997，38，5981)。在另一方法中，通过选择氢化物还原，将3-氨基酮高立体选择性转化为1，3-二取代氨基醇(Barluenga等，J.Org.Chem.，1992，57，1219)。
所有以上提及的方法也能够应用于制备相应的V-Z或V-W成环手性氨基醇。另外，这样的光学纯氨基醇也是通过本部分先前描述的方法得到光学纯二胺的来源。
制剂
本发明化合物以大约0.1mg/kg/剂量至大约100mg/kg/剂量的总每天剂量口服给药，优选为大约0.3mg/kg/剂量至大约30mg/kg/剂量。最优选的剂量介于0.5至10mg/kg(大约1至20nmoles/kg/剂量)范围内。控制活性成分释放速率的定时释放制剂的应用可为优选。便利地可以许多分开的剂量给予所述剂量。当使用其它的方法(例如静脉给药)时，在0.3至300nmol/kg/min的速率下将化合物给予受影响的组织，优选为3至100nmol/kg/min。如以下讨论那样，当静脉给予这些化合物时，易于维持这样的速率。
就本发明的目的而言，以含有药学上可接受的载体、佐剂和溶媒的制剂，可以多种方法给予化合物，包括口服、非肠道、吸入喷雾、局部或直肠。在此使用的术语非肠道包括用多种输注技术的皮下、静脉、肌内和动脉内注射。在此使用的动脉内和静脉内注射包括经导管给药。口服给药一般为优选。
包含活性成分的药用组合物可以为适于打算的给药的方法的任何形式。当用于口服用途时，可制备例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬剂、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂。按照任何本领域用于制备药用组合物的已知方法，可制备打算用于口服用途的组合物且这样的组合物可包含一或多种试剂，包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供可口的制剂。包含与适宜于制备片剂的非毒性、药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可为，例如，惰性稀释剂如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠，制粒剂和崩解剂如玉米淀粉或藻酸，粘合剂如淀粉、明胶或阿拉伯胶和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可为未包衣的或可用已知技术包衣，包括微囊化以在胃肠道中延迟崩解和吸收，从而在更长的期间内提供持续的作用。例如，可使用单独的或与蜡一起的定时延迟材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于口服用途的制剂也可作为硬明胶胶囊剂的形式呈现，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如磷酸钙或高岭土混合，或作为软明胶胶囊剂的形式呈现，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
本发明水混悬剂包含与适合于制备水混悬剂的赋形剂混合的活性物质。这样的赋形剂包括悬浮剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶、和分散剂或润湿剂例如天然来源的磷脂(例如卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如多氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如多氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。水混悬剂也可包含一或多种防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一或多种着色剂、一或多种矫味剂和一或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
通过将活性成分悬浮于植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油、或在矿物油例如液体石蜡中，可配制油混悬剂。口服混悬剂可包含增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂例如以上阐述的那些物质和矫味剂以提供可口的口服制剂。可通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸，使这些组合物防腐。
适合于制备水混悬剂的本发明可分散粉剂和颗粒剂经加入水提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一或多种防腐剂混合的活性成分。适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂通过以上公开的内容举例说明。也可存在另外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明药用组合物也可以水包油乳剂的形式存在。油相可为植物油例如橄榄油或花生油、矿物油例如液体石蜡、或这些物质的混合物。适宜的乳化剂包括天然来源的胶类例如阿拉伯胶和黄蓍胶、天然来源的磷脂类例如大豆卵磷脂、衍生于脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯例如脱水山梨醇单油酸酯和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物例如多氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂也可包含甜味剂和矫味剂。
用甜味剂例如甘油、山梨醇或蔗糖可配制糖浆剂和酏剂。这样的制剂也可包含润药、防腐剂、矫味剂或着色剂。
本发明药用组合物可以灭菌注射制剂例如灭菌注射水或油混悬剂的形式存在。按照已知技术，使用以上已提及的那些适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂，可配制这种混悬剂。灭菌注射制剂也可为在非毒性的非肠道可接受的稀释剂或溶剂例如在1，3-丁二醇中的灭菌注射溶液剂或混悬剂或作为冷冻干燥粉末制备。在可接受的溶媒和溶剂中，可使用的有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌固定油可作为溶剂或悬浮介质常规使用。为此目的，可使用包括合成的单-或二甘油酯在内的任何温和的固定油。另外，脂肪酸例如油酸可同样用于制备注射剂。
可与载体材料混合以产生单一剂型的活性成分的量将依受治疗的宿主和具体的给药方式而定。例如，打算用于口服给予人的定时-释放制剂可包含与适宜的和便利的量的载体材料混合的20至2000μmol(大约10至1000mg)的活性物质，载体材料可在总组合物的大约5至大约95％之间变化。制备其提供易于测量给药量的药用组合物为优选。例如，为能够在大约30mL/hr的速率下输注适宜的体积，打算用于静脉输注的水溶液的每毫升溶液应包含大约0.05至大约50μmol(大约0.025至25mg)的活性成分。
如以上提到的那样，适宜于口服给药的本发明制剂可作为独立的单位例如胶囊剂、扁囊剂或片剂，每剂包含预先确定量的活性成分，作为粉剂或颗粒剂，作为在水或非水液体中的溶液剂或混悬剂，或作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂的形式呈现。活性成分也可作为大丸剂、药糖剂或糊剂给药。
通过任选与一或多种辅助成分压制或模压可制备片剂。通过在适宜的机械中压制任选与粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟基丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分，可制备压制片剂。通过在适宜的机械中模压用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物，可制备模压片剂。片剂可任选包衣或刻痕且可配制以便提供活性成分缓释或控释，其中例如以变化比例使用羟基丙基甲基纤维素以提供要求的释放模式。片剂可任选与肠包衣一起提供，以在肠道部分而不是胃中提供释放。当式I化合物对酸水解敏感时，这对于其是特别有利的。
适宜于口腔局部给药的制剂包括在以下矫味基质中含有活性成分的糖锭剂，基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；在惰性基质例如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶中含有活性成分的软锭剂和在适宜的液体载体中含有活性成分的漱口剂。
用于直肠给药的制剂可作为含有例如可可脂或水杨酸酯的适宜的基质的栓剂呈现。
适宜于阴道给药的制剂可作为阴道栓剂、塞子、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式呈现，适当时该制剂除包含活性成分外还包含如本领域已知的载体。
适宜于非肠道给药的制剂包括水和非水等渗灭菌注射溶液剂，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂及提供与打算给予的接受者的血液等渗的制剂的溶质；以及可包含悬浮剂和增稠剂的水或非水灭菌混悬剂。制剂可以单位剂量或多剂量密封容器的形式呈现，例如安瓿和管形瓶，且可在仅需要临用前仅加入灭菌液体载体例如注射用水的冷冻干燥(冻干)条件下贮存。可由先前描述的种类的灭菌粉末、颗粒和片剂，制备注射溶液剂和混悬剂。
优选的单位剂型为那些包含每天剂量或单位，每天亚剂量或它们的合适的部分的药物。
然而，可以理解，如由本领域技术人员熟知的那样，任何具体患者的具体剂量水平将依以下多种因素而定，包括：所使用具体化合物的活性；受治疗个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间和途径；排泄率；已先前给予的其它药物及经受治疗的具体疾病的严重性。
实施例
通过阐明制备所述化合物一些方法的实施例，能够进一步理解本发明前药化合物、它们的中间体和它们的制备。然而，这些实施例应不构成对本发明的具体限制且认为所述化合物的变体，无论是现在已知的或以后开发的，均包括在如在其后提出权利要求的本发明范围内。
使用以下实施例中详细描述的方法，制备式I化合物。
实施例1：
用于含有膦酸的药物的氨基磷酸酯前药的一般方法：
在回流温度下，将5-异丁基-2-甲基-4-(2-(5-膦酰基)呋喃基)噻唑(200mg，0.6mmol)在2.5mL亚硫酰氯中的悬浮液加热4小时。把反应混合物冷却并蒸发至干，随后与甲苯共沸。向生成的残余物在4ml二氯甲烷中的溶液中加入氨基乙醇(82mg，0.54mmol)和吡啶(0.5ml，6mmol)在1mL二氯甲烷中的溶液。
在25℃下搅拌4小时后，将反应物蒸发并与甲苯共蒸发。把粗品产物层析化，用10％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到52mg(20.8％)的低极性异构体和48mg(19.2％)的高极性异构体。
用该方法制备以下化合物：
1.1：5-异丁基-2-甲基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦酰亚氨基]呋喃基}噻唑，低极性异构体。Rf＝0.76，在10％MeOH/CH2Cl2中。C21H25N2O3PS+0.25H2O+0.1HCl的理论值：C：59.40；H：6.08；N：6.60。实测值：C：59.42；H：5.72；N：6.44。
1.2：5-异丁基-2-甲基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦酰亚氨基]呋喃基}噻唑，高极性异构体。Rf＝0.7，在MeOH/CH2Cl2中。C21H25N2O3PS+0.25H2O的理论值：C：59.91；H：6.1；N：6.65。实测值：C：60.17；H：5.81；N：6.52。
1.3：2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)磷酰氨基]呋喃基}噻唑。Rf＝0.53(二氧化硅，9∶1 CH2Cl2/MeOH)。C20H24N3O3PS+0.2CH2Cl2+0.25H2O的理论值：C：55.27；H：5.72；N：9.57。实测值：C：55.03；H：5.42；N：9.37。
1.4：2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)磷酰氨基]呋喃基}噻唑，低极性异构体。Rf＝0.57(二氧化硅，9∶1 CH2Cl2/MeOH)。C20H24N3O3PS+0.15CH2Cl2的理论值：C：56.26；H：5.69；N：9.77。
实测值：C：56.36；H：5.46；N：9.59。
1.5：2-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)磷酰氨基]呋喃基}噻唑，低极性异构体。Rf＝0.59(二氧化硅，9∶1 CH2Cl2/MeOH)。C17H18N3O3PS2+0.4HCl的理论值：C：48.38；H：4.39；N：9.96。实测值：C：48.47；H：4.21；N：9.96。
1.6：2-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)磷酰氨基]呋喃基}噻唑，高极性异构体。Rf＝0.56(二氧化硅，9∶1 CH2Cl2/MeOH)。C17H18N3O3PS2的理论值：C：50.11；H：4.45；N：10.3 1。实测值：C：49.84；H：4.19；N：10.13。
1.7：2-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(N-甲基-1-苯基-1，3-丙基)磷酰氨基]呋喃基}噻唑。Rf＝0.56(二氧化硅，9∶1CH2Cl2/MeOH)。C18H20N3O3PS2+.25HCl的理论值：C：50.21；H：4.74；N：9.76。实测值：C：50.31；H：4.46；N：9.79。
1.8：2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)-N-乙酰基磷酰氨基]呋喃基}噻唑。Rf＝0.62(二氧化硅，9：1CH2Cl2/MeOH)。C22H26N3O4PS+1.25H2O的理论值：C：54.82；H：5.96；N：8.72。实测值：C：55.09；H：5.99；N：8.39。
1.9：2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-[2，4-二氯苯基]-丙-1，3-基)磷酰氨基]呋喃基}噻唑。mp235-237℃(分解)。Rf＝0.35(二氧化硅，3∶2EtOAc/CH2Cl2)。C20H22C12N3O3PS的理论值：C：49.39；H：4.56；N：8.64。实测值：C：49.04；H：4.51；N：8.37。
1.10：188-1899-{2-[1-苯基-1-氮杂-3-氧杂-2-磷杂环己烷-2-甲基氧基]乙基}腺嘌呤。mp188-189℃。Rf＝0.25(二氧化硅，9∶1 CH2Cl2/MeOH)。C17H21N6O3P+0.5H2O的理论值：C：51.38；H：5.58；N：21.15。实测值：C：51.05；H：5.28；N：20.77。
1.11：2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-(3-氯代苯基)-丙-1，3-基)膦酰二氨基]呋喃基}噻唑。淡黄色固体；Rf＝0.45(二氧化硅，5∶95甲醇/二氯甲烷)；1H NMR(200MHz，DMSOd6)d7.35(m，4H)；7.1(m，1H)，6.6(m，1H)；5.55(m，1H)，2.8(d，2H)，0.9(d，6H)。
实施例2：
步骤A：
在0℃下，于20分钟内将3-氨基-3-苯基-1-丙醇(1g，6.6mmol)和三乙胺(3ml，21.8mmol)在四氢呋喃(60ml)中的溶液滴加入到4-硝基苯基二氯代磷酸酯在四氢呋喃中的溶液中。白色沉淀迅速形成。在0℃下，将黄色多相混合物搅拌1小时，然后缓慢温热至室温。在室温下搅拌60小时后，把沉淀溶解于水(40ml)中。将透明的黄色溶液浓缩至大约40ml。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释生成的混合物并用乙酸乙酯提取两次。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机提取液。再次提取水洗液且合并有机提取液。经硫酸钠干燥合并的有机提取液，浓缩且经柱层析法(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化，得到快速洗脱的反式异构体(995mg，45％)和缓慢洗脱的顺式异构体(1g，45％)。
步骤B：
在80℃下，将2’，3’-二脱氧-腺苷(50mg，0.21mmol)、氟化铯(323mg，2.1mmol)和快速洗脱的(4-硝基苯氧基)-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(oxazaphosphorinan)-2-酮(142mg，0.4mmol)在叔丁醇中的混合物加热。48小时后，加入更多的(4-硝基苯氧基)-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-2-酮(70mg)且在80℃下继续搅拌。5天后，用50/50甲醇/二氯甲烷稀释冷却的黄色多相混合物，经硅胶垫过滤并用50/50甲醇/二氯甲烷冲洗。浓缩合并的滤液并经柱层析法(硅胶，甲醇/二氯甲烷)纯化残余物，得到前药，将其从二氯甲烷和己烷中重结晶：42mg(47％收率)。
以这种方法制备以下化合物：
2.1 2’，3’-二脱氧-5’-O-(2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(oxazaphosphorin)-2-基)-腺苷。mp119-122。Rf＝0.25(硅胶，1/9甲醇/二氯甲烷)。C19H23N6O4P+0.9mol二氯甲烷的理论值：C：47.16；H：4.93；N：16.58。实测值：C：47.03；H：4.98；N：16.61。2.2 3’-叠氮基-3’-脱氧-5’-O-(4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-2-基)-胸苷。mp85-105。Rf＝0.5(硅胶，1/9甲醇/二氯甲烷)。C19H23N6O6P的理论值：C：49.35；H：5.01；N：18.17。实测值：C：49.32；H：5.17；N：17.89。
实施例3：
步骤A：
与实施例2步骤A相同。
步骤B：
在室温下，将氢化锂(15mg，1.52mmol)加入到9-β-D-阿糖呋喃-腺嘌呤(100mg，0.37mmol)和快速洗脱的(4-硝基苯氧基)-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-2-酮(250mg，0.74mmol)在二甲基甲酰胺中的溶液中。6小时后，用乙酸中和黄色多相混合物。浓缩透明的黄色溶液且经柱层析法(硅胶，甲醇/二氯甲烷)纯化残余物。经制备型TLC进一步纯化分离的产物并从乙醇中重结晶，得到前药：18mg(11％收率)。
以这种方法制备以下化合物：
3.1 5’-O-(2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-2-基)-9-β-D-阿糖呋喃腺嘌呤。mp＞250。Rf＝0.25(硅胶，2/8甲醇/二氯甲烷)。C19H23N6O6P的理论值：C：49.35；H：5.01；N：18.17。实测值：C：49.22；H：4.89；N：18.03。
以相似方法制备以下化合物，除于处理期间用1N盐酸中和反应物以外。
3.2 9-[(2-(4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-2-氧基)-乙氧基)甲基]-鸟嘌呤：mp151-165。Rf＝0.2(硅胶，2/8甲醇/二氯甲烷)；C17H21N6O5P+2H2O的理论值：C：44.74；H：5.52；N：18.41。实测值：C：44.45；H：5.40；N：18.14。
3.3 2’-脱氧-5-氟-5’-O-(4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-2-基)-尿苷：mp188-195(分解)。Rf＝0.25(硅胶，1/9甲醇/二氯甲烷)。C18H21FN3O7P+Na+的MS理论值：464；实测值：464。C18H21FN3O7P-H的MS理论值：440；实测值：440。
实施例4：
经P(III)中间体形成核苷酸前药的通法：
在0℃下，向1(芳基)-1-(1-烷基或酰基氨基)丙醇(1mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三氯化磷。将反应物温热至室温并将其搅拌3小时。浓缩反应混合物，用甲苯(2×10mL)共沸并干燥。粗品氯代亚磷酰胺未经进一步纯化即可用于下一步。
在-40℃下，向核苷(1mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(2mmol)。向该混合物中加入在2mL DMF中的粗品环氯代亚磷酰胺(1mmol)。将混合物温热至室温并搅拌2小时。将反应物重新冷却至-40℃并加入5-6M在癸烷(2mmol)中的叔丁基过氧化氢并室温下放置。搅拌过夜后，浓缩反应物并层析纯化粗品混合物。
实施例5：
从芳醛制备3-芳基-3-氨基丙醇的通法：
(Shih等，Heterocycles，1978，9，1277)
步骤A：
在80℃下，于水浴中将适宜的芳醛(10mmol)、丙二酸(10mmol)和乙酸铵(10mmol)在50mL的95％乙醇中的混合物加热。在55℃下，二氧化碳开始放出且在5-7小时内反应完全。经抽滤收集白色固体并从乙醇水溶液中重结晶，得到3-芳基-3-氨基丙酸。
步骤B：
伴随冷却和搅拌下，向氢化铝锂(50mmol)在无水四氢呋喃(40mL)中的悬浮液中加入3-芳基-3-氨基丙酸(20mmol)。将混合物回流3小时，将其放置过夜，且用潮湿的乙醚处理，然后用水处理以分解过量的氢化铝锂。倾析有机层，且用热的乙酸乙酯(3×50mL)提取留在瓶中的物料。合并有机溶液并旋转蒸发。真空蒸馏或重结晶残余物，得到3-芳基-3-氨基丙醇。
实施例6：
从环氧肉桂醇制备3-芳基-3-羟基丙胺的通法：
(Gao等，J.Org.Chem.，1988，53，4084)
步骤A：
在0℃下，于氮气氛中向市售(-)-(2S，3S)-2，3-环氧肉桂醇(10.0mmol)在二甲氧基乙烷(50mL)中的溶液中滴加入3.4M的双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red-Al)在甲苯中的溶液(10.5mmol)。在室温下搅拌3小时后，用乙醚稀释溶液且用5％HCl溶液猝灭。在室温下搅拌另外30分钟后，经过滤除去生成的白色沉淀且用乙酸乙酯煮沸并再次过滤。用硫酸镁干燥合并的有机层且浓缩，得到(R)-3-苯基-1，3-二羟基丙烷。
步骤B：
在-10℃下，于氮气氛中向(R)-3-苯基-1，3-二羟基丙烷(17.8mmol)和三乙胺(25.6mmol)在乙醚(90mL)中的溶液中滴加入MsCl(18.7mmol)。在-10至0℃下搅拌3小时后，将混合物倾入到冰水(30mL)中，用20％H2SO4、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机层，且经硫酸镁干燥。经硅胶柱层析法纯化粗品。
步骤C：
在65℃下，将(R)-3-苯基-3-(羟基)-丙基甲磺酸酯(3mmol)和甲胺(10mL，40％在水中)在THF(10mL)中的溶液加热3小时。冷却后，用乙醚稀释该溶液，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，且用无水碳酸钾干燥。浓缩提取液，得到(R)-3-苯基-3-(羟基)-丙胺。
实施例7：
从肉桂醛制备3-芳基-丙二胺的通法：
(Weinhardt等，J.Med.Chem.，1985，28，694)
步骤A：
向肉桂醛(10mmol)在100mL的EtOH中的溶液中加入取代肼(10mmol)。在室温下搅拌反应物45分钟。在旋转蒸发仪上除去溶剂且把饱和NaHCO3加至残余物中。将粗品提取到乙醚中。洗涤有机层，干燥且蒸发。层析法纯化粗品得到纯的吡唑啉加成物。
步骤B：
在常压下，经500mg的5％Pt/C，将3-苯基吡唑啉(10mmol)在50mL的AcOH和10mL的10％HCl中的溶液氢化。在氢气下将反应物搅拌6小时。经过滤除去催化剂且浓缩滤液。经柱纯化粗品，得到纯的3-芳基-丙二胺衍生物。
实施例8：
用于2-取代前药的1，3-氨基醇的通法(V、W和W’＝H且Z＝-CHR2OH)
步骤A.
向市场上可得到的2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇(1mmol)在吡啶(5mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(1mmol)且在室温下搅拌直到反应完全。将混合物浓缩，提取且经柱层析法纯化产物。
步骤B.
在100℃下，于密封反应器中将2-(甲基磺酰氧基亚甲基)-1，3-丙二醇(1mmol)和氢氧化铵(10mL，30％在水中)在THF(10mL)中的溶液加热。冷却后，将混合物浓缩，提取且经柱层析法纯化产物，得到2-取代-1，3-氨基醇。可在步骤B中使用合适的胺以变化-NR6取代。使用步骤A和B，用适当化学计量的试剂从2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇也可合成2-取代-1，3-二胺。
步骤C.
通过如在实施例1或实施例2(步骤A和B)或实施例3(步骤B)或实施例4中描述的偶合方法，依母体化合物而定，合成2-取代-1，3-氨基醇或2-取代-1，3-二胺的前药。
实施例9
环状1，3-氨基醇的通法(V和W一起被连接)
步骤A.
如在实施例8步骤A中描述的那样，将市场上可得到的顺，顺-1，3，5-环己烷三醇转化为单甲磺酸酯。
步骤B.
如在实施例8步骤B中描述的那样，将顺，顺-1-(甲基磺酰氧基)环己烷-3，5-二醇转化为相应的氨基醇。可在步骤B中使用合适的胺以变化-NR6取代。使用步骤A和B，用适当化学计量的试剂从顺，顺-1，3，5-环己烷三醇也可合成1-羟基-3，5-二氨基环己烷。
步骤C.
通过如在实施例1或实施例2(步骤A和B)或实施例3(步骤B)或实施例4中描述的方法，依母体化合物而定，合成环己基-1，3-氨基醇或1，3-二胺前药。
实施例10
2-取代4-[2’-(5’-膦酰基)呋喃基]噻唑的制备
步骤A.
在56℃下，用4-甲基戊酸(1mmole)、三氟乙酸酐(1.2mmole)和三氟化硼合乙醚(0.1mmole)处理呋喃(1.3mmole)在甲苯中的溶液3.5小时。用碳酸氢钠(1.9mmole)水溶液猝灭冷却的反应混合物，经硅藻土垫过滤。提取，蒸发和蒸馏，得到为棕色油的2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(bp65-77℃，0.1mmHg)。
步骤B.
在回流下，用乙二醇(2.1mmole)和对-甲苯磺酸(0.05mmole)处理2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmole)在苯中的溶液60小时，期间借助Dean-Stark阱除水。加入原甲酸三乙酯(0.6mmole)且在回流下将反应混合物加热另外一小时。提取且蒸发，得到为橙色液体的2-(2-呋喃基)-2-[(3-甲基)丁基]-1，3-二氧戊环。
步骤C.
在-45℃下，用TMEDA(1mmole)和nBuLi(1.1mmole)处理2-(2-呋喃基)-2-[(3-甲基)丁基]-1，3-二氧戊环(1mmole)在THF中的溶液，且在-5至0℃下将生成的反应混合物搅拌1小时。把生成的反应混合物冷却至-45℃，且于-45℃下导入氯代磷酸二乙酯在THF中的溶液。于1.25小时内将反应混合物逐渐温热至环境温度。提取且蒸发，得到为深色油的2-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]-2-[(3-甲基)丁基]-1，3-二氧戊环。
步骤D.
在60℃下，用1N盐酸(0.2mmole)处理2-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]-2-[(3-甲基)丁基]-1，3-二氧戊环(1mmole)在甲醇中的溶液18小时。提取且蒸馏，得到为淡橙色油的5-二乙基膦酰基-2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(bp152-156℃，0.1mmHg)。
步骤E.
在回流下，用溴化铜(II)(2.2mmole)处理产生5-二乙基膦酰基-2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃的化合物(1mmole)在乙醇中的溶液3小时。过滤冷却的反应混合物且将滤液蒸发至干。经层析法纯化生成的深色油，得到为橙色油的5-二乙基膦酰基-2-[(2-溴-4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃。
步骤F.
在回流下，将5-二乙基膦酰基-2-[(2-溴-4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmole)和硫脲(2mmole)在乙醇中的溶液加热2小时。将冷却的反应混合物蒸发至干且把生成的黄色泡沫悬浮于饱和碳酸氢钠和水(pH＝8)中。经过滤收集生成的黄色固体，得到2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑。
步骤G.
在25℃下，用溴代三甲基硅烷(10mmole)处理2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑(1mmole)在二氯甲烷中的溶液8小时。将反应混合物蒸发至干且把残余物悬浮于水中。经过滤收集生成的固体，得到为灰白色固体的2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。
10.1：2-氨基-5-异丁基-4-[2’-(5’-膦酰基)呋喃基]噻唑mp＞250℃。对C11H15N2O4PS+1.25HBr理论值：C：32.75；H：4.06；N：6.94。实测值：C：32.39；H：4.33；N：7.18。
按照相似的方法制备以下化合物：
10.2：2-甲基-5-异丁基-4-[2’-(5’-膦酰基)呋喃基]噻唑。对C12H16NO4PS+HBr+0.1CH2Cl2理论值：C：37.20；H：4.44；N：3.58。实测值：C：37.24；H：4.56；N：3.30。
10.3：2-氨基-5-甲硫基-4-[2’-(5’-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp181-184℃。对C8H9N2O4PS2+0.4H2O理论值：C：32.08；H：3.30；N：9.35。
实测值：C：32.09；H：3.31；N：9.15。
实施例11：
环磷酰胺类似物的合成通法：
(Boyd等，J.Med.Chem.1980，23，372)
于室温下，将双(2-氯乙基)氨基磷酸二氯化物(10mmol)在乙酸乙酯(100mL)中的溶液滴加入到市售3-甲基氨基-1-苯基-1-丙醇(10mmol)和三乙胺(20mmol)在乙酸乙酯(100mL)中的溶液中。于室温下搅拌3天后，滤除盐并真空浓缩合并的滤液。经硅胶柱层析法纯化粗品。
实施例12：
1-甲基氨基-1-苯基-3-丙醇的磷酰胺前药
步骤A：
使用如对实施例2步骤A描述的方法的相同方法，制备试剂N-甲基-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-6-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷：
快速洗脱异构体：白色固体，mp135℃；Rf＝0.4(硅胶，乙酸乙酯/己烷1/1)，缓慢洗脱异构体：白色固体，mp128-129℃；Rf＝0.15(硅胶，乙酸乙酯/己烷1/1)。
步骤B：
以与对实施例3步骤B描述的方法的相似方法，除在100℃下将反应混合物搅拌5小时以外，实现与核苷的偶合步骤。
步骤C：
以这种方法制备以下化合物：
12.1：9-[(2-(N-甲基-2-氧代-6-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-2-氧基)-乙氧基)甲基]-鸟嘌呤；浅黄色无定形固体；Rf＝0.45(硅胶，甲醇/二氯甲烷2/8)；1HNMR(200MHz，DMSOd6)δ7.8(bs，1H)；7.3(bs，5H)，6.75(bs，2H，与D2O可交换)；5.35(bs，3H)。
以该方法制备下列化合物：
12.2：5-(N-甲基-2-氧代-6-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-2-基)-9-β-D-阿糖呋喃腺嘌呤：灰白色无定形固体；Rf＝0.2(硅胶，甲醇/二氯甲烷1/9)；1HNMR(200MHz，DMSOd6)δ7.4-7.1(m，5H)；5.75(S，1H)；5.25(m，1H)；4.8(m，1H)。
实施例13
3-氨基-1-羟基-1-苯基丙烷的磷酰胺前药
步骤A：
在65℃下，于高压瓶中将甲磺酸3-苯基-3-羟基丙基酯(1.71g，Gao等，J.Org.Chem.，1988，53，4081)、四氢呋喃(10mL)和28％氢氧化铵(30mL)的混合物加热16小时。冷却后，除去挥发物以留下水溶液，用乙醚提取。减压下浓缩水层，用无水乙腈共沸两次且真空干燥，得到为白色固体的3-氨基-1-苯基-1-丙醇(1.04g)：mp92-94℃，Rf＝0.1(硅胶，甲醇/乙酸乙酯1/1)。
步骤B：
使用如对实施例2步骤A描述的方法的相同方法，制备试剂2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-6-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(13.1)：快速洗脱异构体：Rf＝0.6(硅胶，乙酸乙酯)，1HNMR(200MHz，DMSOd6)δ8.22(m，2H)；7.48(m，2H)，7.35(m，5H)；5.52(m，1H)。
步骤C：
以与对实施例3步骤B描述的方法的相似方法，实现与核苷的偶合步骤。
以这种方法制备以下化合物：
9-[(2-(N-甲基-2-氧代-6-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-2-氧基)-乙氧基)甲基]-鸟嘌呤；
5-(N-甲基-2-氧代-6-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-2-基)-9-β-D-阿糖呋喃腺嘌呤。
本发明方法的应用的实施例包括如下。人们将理解这些实施例是举例说明的且本发明方法并不仅局限于这些实施例。
为清楚和简化起见，化合物与以下生物实施例中的合成实施例号相对应。
生物实施例
实施例A：抗糖尿病氨基磷酸酯前药的化学稳定性
方法：将化合物1.3在pH3和7下的磷酸钾缓冲液(室温)中的10μg/mL溶液的等分试样每小时取样达12小时。使用BeckmanUltrasphere C8柱(4.6×250mm)，经反相HPLC分析样品。使柱达到平衡且在1.0mL/分钟流速下用50mM磷酸钠(pH5.5)至80％乙腈的梯度洗脱。于254nm下检测。在这些条件下，将化合物1.3与2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基单酰胺)呋喃基]噻唑和2-氨基-5-异丁基-4-(2-呋喃基)噻唑分离(保留时间分别＝17、15.8和15.6分钟)。
结果：化合物1.3在pH3.0下的半衰期为3.8小时。在该pH下前药分解为未鉴定的代谢物。在pH7.0下，化合物1.3充分稳定；经12小时保温未见分解。
实施例B：氨基磷酸酯前药对酯酶、磷酸酶、腺苷脱氨酶和血浆的稳定性
方法：羧酸酯酶(猪肝)和碱性磷酸酶(小牛肠粘液)购自Sigma化学公司(St.Louis，MO)。在pH8.0下，于0.1M Tris-HCl缓冲液中测量羧酸酯酶活性。如由例如Matsushima M.等[FEBS Lett.(1991)293(1-2)：37-41]描述的那样，测量已知的底物乙酸对硝基苯基酯和阳性对照组在反应中的活性。在pH9.8下，于含有0.5mM MgCl2的0.1M二乙醇胺缓冲液中测量碱性磷酸酶的活性。如由[例如Brenna O.等，(1975)Biochem J.151(2)：291-6]描述的那样，测量已知的底物磷酸对硝基苯基酯和阳性对照组在反应中的活性。如由例如Gustin NC等[ Anal Biochem(1976)71：527-532]描述的那样，测量腺苷脱氨酶的活性。在这些反应中，腺苷用作阳性对照。通过从新鲜的、肝素化的大鼠或人的血离心制备血浆。在适宜的包含羧酸酯酶、碱性磷酸酶、腺苷脱氨酶或大鼠或人的血浆的反应混合物中，以例如25μM的浓度下，温育前药。在酯酶、磷酸酶和腺苷脱氨酶试验的情况下，用已知如上描述的酶的底物进行平行反应。
在多个时间点从反应混合物中移出等分试样且经加甲醇至60％终止反应。随后离心且过滤，经标准反相、离子对或离子交换HPLC方法分析生成MPO2-(NHR6-)或其它的代谢物的甲醇中的等分试样。
结果：将前药暴露于羧酸酯酶、碱性磷酸酶或血浆后未检测到MPO2-(NHR6-)或其代谢物。
实施例C：氨基磷酸酯前药经大鼠肝微粒体的活化
方法：由新鲜、生理盐水灌流的大鼠肝脏制备微粒体部分。在三体积(w/v)含有2mM MgCl2和1mM EGTA的0.2M KH2PO4缓冲液(pH7.5)中，将肝组织匀化。在10,000g下，将匀浆离心1小时且回收上清液。然后在10,000g下将上清液部分再次离心以使微粒体部分沉淀。将沉淀重悬浮于匀化缓冲液中且再次离心。将该过程重复两次以确保完全除去胞质酶活性。最后一次离心之后，在最终蛋白质浓度大约14mg/ml下，将微粒体沉淀再次悬浮于匀化缓冲液中。反应混合物(0.5ml)由0.2M KH2PO4(pH7.5)、13mM葡萄糖-6-磷酸酯、2.2 mM NADP+、1单位的葡萄糖-6-磷酸酯脱氢酶、0-2.5mg/ml微粒体蛋白和100μM7.1组成。反应在37℃下进行。在适宜的时间点上从反应混合物中移出等分试样且用60％甲醇提取。在14,000rpm下把甲醇中的提取物离心，且过滤(0.2μm)后经HPLC分析。使用包括反相层析法、离子对层析法或离子交换层析法在内的标准HPLC技术。经相对于已知浓度的可信标准物来定量各洗脱峰。
或者，通过反应中必需的辅因子NADPH的减少来监测前药的活化。该试验在由0.2M KH2PO4、0.22mM NADPH、0-2.5mg/ml微粒体蛋白和100μM 28.4或30.1组成的反应混合物中进行。于340nm下经分光光度法监测反应。吸收度的减少表明辅因子减少且因此酶促氧化前药为MPO2-(NHR6-)。
结果：在NADP+(通过存在于反应混合物中的脱氢酶，这种辅因子经酶促还原为NADPH)存在而不是缺乏下，前药转化为MPO2-(NHR6-)。这个结果表明氧化步骤参与前药的活化。前药活化为MPO2-(NHR6-)的速率线性依赖于微粒体蛋白浓度，证实活化经酶-依赖机制发生。
实施例D：氨基磷酸酯前药经人微粒体的活化和参与活化的微粒体酶的鉴定和组织分布
方法：分别从In Vitro Technologies和Gentest公司得到人肝微粒体和代表所有主要同种型的克隆化人P450酶。反应混合物一般包含100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)、2mM NADPH、0-2mg/ml微粒体蛋白或克隆化微粒体同工酶和例如100μM浓度下的前药。通过标准反相、离子对或阴离子交换HPLC方法监测MPO2-(NHR6-)的形成。经uv吸收检测MPO2(NHR6-)且相对于可信标准物来定量。为测定活化酶的组织分布，从包括肝、肺、肠、肾、心脏和骨骼肌在内主要组织制备匀浆。如对以上微粒体反应描述的那样，评价在每一种匀浆中前药转化为MPO2-(NHR6-)的速率。或者，一旦鉴定主要的催化同种型，使用采用对抗特异性酶升高的抗体的免疫组织方法(Waziers等，1989，J.Pharm.Exp.Ther.254：387)或采用PCR技术的分子生物学方法(Sumida等，2000，BBRC 267：756)以测定所述活性的组织分布。
结果：在易于测量的速率下，于人肝微粒体催化的反应中前药转化为MPO2-(NHR6-)。在筛选克隆化微粒体同工酶中，尽管其它的同工酶对前药也显示一些活性，但CYP3A4同工酶在最高的速率下催化前药的活化。组织分布研究表明在肝中的活化酶相对于其它组织具有高的活性或高度。
实施例E：使用特异性酶抑制剂鉴定P450酶参与氨基磷酸酯前药的活化
在三种主要的P450同工酶的特异性抑制剂：酮康唑(CYP3A4)、呋拉茶碱(CYP1A2)和磺胺苯吡唑(CYP2C9)不存在和存在下，评价前药用于人微粒体催化转化为MPO2-(NHR6-)。
方法：反应物(0.5ml，于37℃)由0.2M KH2PO4、13mM葡萄糖-6-磷酸酯、2.2mM NADP+、1单位的葡萄糖-6-磷酸酯脱氢酶、0-2.5mg/ml人微粒体蛋白(In Vitro Technologies公司)、250μM前药和0-100μM P450同工酶抑制剂组成。经加入甲醇至浓度为60％终止反应且过滤(0.2μm滤膜)。经标准反相、离子对或离子交换HPLC方法，将MPO2-(NHR6-)定量。相对于已知浓度的可信标准物来定量各洗脱峰。
结果：酮康唑呈剂量-依赖方式抑制MPO2-(NHR6-)的形成。其它抑制剂，呋拉茶碱和磺胺苯吡唑，显示无明显抑制作用。结果表明CYP3A4为人肝中担负活化氨基磷酸酯前药的主要P450同种型。
实施例F：化合物1.3经重组CYP3A4的活化
在包含来自杆状病毒感染的昆虫细胞共表达人重组CYP3A4和细胞色素P450还原酶(Panvera公司，Madison，WI)的微粒体的反应中，评价1.3的活化。
方法：反应混合物组成与实施例D中描述的相似。经加入甲醇至最终浓度为60％终止反应且如在实施例A中描述的那样经HPLC分析产物。
结果：在4.2nmoles/min./nmole CYP3A4的速率下，从1.3生成2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基单酰胺)呋喃基]噻唑。
实施例G：抗病毒氨基磷酸酯前药在离体大鼠肝细胞中的活化
通过监测在大鼠肝细胞中相应三磷酸核苷的细胞内生成，评价3.1和3.2的活化。
方法：按照如Groen(Groen，A.K.等，Eur.J.Biochem 122，87-93(1982))改进的Berry和Friend(Berry，M.N.，Friend，D.S.J.Cell Biol.43，506-520(1969))的方法，从喂食、地塞米松诱导的Sprague-Dawley大鼠(300g)制备肝细胞。在包含10mM葡萄糖和1mg/ml BSA的2mlKrebs碳酸氢盐缓冲液中，将肝细胞(62mg湿重/ml)温育。于浸没在迅速振摇的水浴(37℃)中的密闭的、50-ml Falcon管中的95％氧、5％二氧化碳气氛中，进行温育。将3.1和3.2溶解于甲醇中以得到25mM储备液，且然后稀释到细胞悬浮液中，得到最终浓度为250μM。给药后两小时，移出细胞悬浮液的等分试样并通过硅酮/矿物油层离心到10％高氯酸中。经加入0.3体积的3M KOH/3M KHCO3，中和酸层中的细胞提取液，且然后把提取液离心，过滤(0.2微米)并填充到阴离子交换HPLC柱上，用70％A(10mM磷酸铵(pH3.5)，6％ETOH)和30％B(1M磷酸铵(pH3.5)，6％ETOH)平衡。于20分钟内用线性梯度至80％B从柱上分别洗脱AraATP和三磷酸阿昔洛韦，期待的3.1和3.2的代谢物。在254nm下经uv吸收检测。经比较相对阻止进入原始肝细胞提取液的可信标准物的峰面积，将峰面积定量。
结果：在离体大鼠肝细胞中，两种前药分别生成它们的相应的三磷酸酯。温育两小时后形成的水平总结如下：
    化合物     细胞内浓度nmoles/g
    3.13.2     15.7±1613.3±3
实施例H：激酶旁路
在大鼠肝细胞中，比较由阿昔洛韦的氨基磷酸酯前药(化合物3.2)和阿昔洛韦本身生成三磷酸阿昔洛韦。
方法：如在实施例G中描述的那样，于250μM下在离体大鼠肝细胞中评价3.2和阿昔洛韦。
结果：温育两小时后，形成的三磷酸阿昔洛韦的水平总结如下：
    化合物     细胞内浓度nmoles/g
    阿昔洛韦3.2     ＜213.3±3
结果证实母体核苷例如阿昔洛韦的氨基磷酸酯前药，其在细胞中被较差地磷酸化，能够避开核苷磷酸化步骤且因此产生比游离的核苷更高的细胞内三磷酸酯水平。
实施例I：在大鼠肝细胞中化合物1.3对葡萄糖产生的抑制作用
在离体大鼠肝细胞中，试验化合物1.3及其磷酸母体化合物2-氨基-5-异丁基-4-(2-呋喃基)噻唑对葡萄糖产生的抑制作用。
方法：如在实施例G中描述的那样，由禁食的Sprague Dawley大鼠(250-300g)制备离体大鼠肝细胞。在包含10mM葡萄糖和1mg/mlBSA的1ml Krebs碳酸氢盐缓冲液中，将肝细胞(75mg湿重/ml)温育。于浸没在迅速振摇的水浴(37℃)中的密闭的、50-ml Falcon管中的95％氧、5％二氧化碳气氛中，进行温育。平衡10分钟后，将乳酸盐和丙酮酸盐分别加至10mM和1mM浓度。加入这些葡糖异生的底物随后迅速加入受试化合物至1-100μM范围内的浓度。1小时后，移出一等分试样(0.25ml)并移至Eppendorf管中且离心。然后按照制造商的说明书，使用葡萄糖氧化酶试剂盒(Sigma化学公司)，测试生成上清液(50μl)的葡萄糖含量。
结果：1.3和2-氨基-5-异丁基-4-(2-呋喃基)噻唑呈剂量依赖关系抑制葡萄糖产生，IC50分别为8.5和2.5μM。因为1.3不是FBP酶的体外抑制剂，肝细胞中葡糖异生的抑制作用证实前药细胞内转化为2-氨基-5-异丁基-4-(2-呋喃基)噻唑。1.3相对2-氨基-5-异丁基-4-(2-呋喃基)噻唑低于约3倍的效力与在细胞中前药与母体化合物为时间-依赖性活化相一致。
实施例J：抗糖尿病和抗病毒氨基磷酸酯前药在诱导的大鼠肝细胞中的活化
试验化合物1.7和12.1在由大鼠分离的肝细胞中的活化，其中经地塞米松处理诱导CYP3A4表达。这种处理导致氨基磷酸酯前药细胞内更广泛的活化。
方法：如(Brain EGC等，1998，Br.J.Cancer 7：1768)描述的那样，用地塞米松(50mg/kg，腹膜内)处理大鼠4天。制备离体肝细胞，且如在实施例G中描述的那样试验前药的活化。
结果：温育2小时后，1.7活化得到20.5±3nmole/g水平的2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。12.1生成110±0.2nmoles/g三磷酸阿昔洛韦。
实施例K：氨基磷酸酯前药在非CYP3A4表达细胞系的细胞毒性试验
经限制暴露于游离MPO2-(NHR6-)和代谢物，给予以血浆-稳定前药形式存在的药物能够减少全身毒性。通过比较细胞系中前药和相应母体化合物的毒性分布证实前药传递的潜在优点，所述细胞系不表达前药活化所需要的CYP3A4酶。
方法：通过母体化合物已知的毒性分布决定细胞系的选择。如果母体化合物的毒性分布是未知的，能够试验一组不同培养的细胞系。使细胞暴露于一定范围内的前药和母体化合物浓度数小时至数天。通过锥虫蓝排斥、酶标记物渗漏、标记胸苷掺合到DNA中或其它的标准方法测量生存力。
结果：在比相应母体化合物更高的浓度下，氨基磷酸酯前药为非细胞毒性或细胞毒性的。后一分布提示即使全身暴露于前药是高的，相对于游离母体化合物它可能显示体内减少的外周毒性。在这种方式下受试前药使前药的内在毒性评价得以进行且能够用于选择具有优良细胞安全性分布的前药。
实施例L：在催化氨基磷酸酯前药活化的细胞系统中的细胞毒性试验
在氨基磷酸酯前药被活化的系统中的细胞毒性试验使MPO2-(NHR6-)和生成的前药或母体化合物的其它代谢物的安全性评价得以进行。几种细胞系统用于试验：(a)人或其它来源的肝细胞的新鲜的原代培养物，其中用适宜的诱导剂例如利福平维持CYP3A4表达，(b)其中CYP3A4和所需要的还原酶被共转染的细胞系，(c)与表达CYP3A4的原代肝细胞共温育的细胞系，(d)与含有微粒体部分的CYP3A4或除标准NADPH再循环系统以外的克隆化CYP3A4制备液共温育的细胞系。在这些系统中，温育前药数小时或数天。通过例如锥虫蓝排斥技术、酶标记物渗漏、标记的前体掺合到细胞DNA中等标准方法评价细胞毒性。
实施例M：副产物体外毒性试验
某些氨基磷酸酯前药的活化，除生成MPO2-(NHR6-)以外，也导致形成能够使细胞成分烷基化的亲电副产物。因为所讨论的前药主要在肝中活化，原代大鼠肝细胞，已知其包含前药活化必需的微粒体酶以及关键解毒机制两者是被选择用来试验形成的副产物的潜在毒性的细胞类型。
方法：制备离体大鼠肝细胞且如在实施例G中描述的那样与受试化合物一起温育。在这些试验中对乙酰氨基酚(0-10mM)用作阳性对照，因为也已知在这些细胞中其微粒体机制生成亲电代谢物(SmolarekTA等1989，Metabolism and Disposition 18：659)。经加入在肝细胞中以mM浓度存在的保护性硫醇的谷胱甘肽使这种代谢物解毒。对乙酰氨基酚与氨基磷酸酯前药一起温育4小时。经乳酸脱氢酶或其它的肝酶渗漏和/或经锥虫蓝排斥，评价细胞的生存力。如(Baker MA等1990，Anal.Biochem.190：360)描述的那样，也将细胞内谷胱甘肽贮存定量。
结果：在最高试验剂量(10mM)下，对乙酰氨基酚减少细胞内谷胱甘肽水平90％但不包括经锥虫蓝排斥测量的细胞生存力。数据提示在肝细胞中作为对乙酰氨基酚代谢结果生成的副产物易于解毒，且细胞解毒能力未被超过。在这种肝细胞系统中，氨基磷酸酯前药的活化不引起与副产物有关的毒性。
实施例N：副产物体内毒性试验
在小鼠上试验某些氨基磷酸酯前药的微粒体活化后生成亲电体的毒性。
方法：给予小鼠多个剂量的前药和对乙酰氨基酚(阳性对照，参见实施例M)并在给药后于多个时间点连续处死动物。移出肝脏且如在实施例M中描述的那样分析谷胱甘肽，经标准反相、离子对或离子交换HPLC方法分析药物。血浆样品经历其中评价肝功能标记物的标准化学评价实验。
结果：对乙酰氨基酚暴露(50，250和500mg/kg)导致剂量-依赖性还原肝的谷胱甘肽。以肝酶的升高和坏死斑外观形式的肝毒性仅在最高剂量下是明显的，其将肝谷胱甘肽减少＞85％。这与文献相符，即谷胱甘肽与形成的亲电的对乙酰氨基酚代谢物形成加成物，且保护免于肝损伤直到达到减少的阈值水平(Mitchell JR等1973，J.Pharm.andExp.Ther 187：211)。给予氨基磷酸酯前药也导致谷胱甘肽减少，表明形成的副产物有效解毒。肝损伤仅在如上设计的人治疗剂量以上的非常高的剂量下才明显。数据也显示给予氨基磷酸酯前药后MPO2-(NHR6-)和/或其代谢物的剂量-依赖性集聚。
实施例O：药物增强传递至预先用CYP3A诱导剂处理的动物的肝
通过用地塞米松或其它合适的药物，在大鼠上诱导肝CYP3A酶。增强的CYP3A表达将导致较高速率的前药活化且因此增强MPO2-(NHR6-)和/或其代谢物对这个器官的分布。
方法：如(Brain EGC等1998，Br.J.Cancer 7：1768)描述的那样，用地塞米松(50mg/kg，腹膜内)处理大鼠4天。也可使用其它的CYP诱导剂例如苯巴比妥或利福平。然后经口服或全身性给予诱导的动物前药并在多个时间点上连续处死动物。移出肝脏并在高氯酸(10％)中匀化。经离心澄清且中和后，经标准HPLC方法定量匀浆中的MPO2-(NHR6-)和/或其代谢物。在未诱导的动物上进行相似的研究。
结果：所诱导大鼠的肝中MPO2-(NHR6-)和/或其代谢物的AUC将超过未诱导的大鼠。人们期待从CYP3A诱导生成的MPO2-(NHR6-)和/或其代谢物的增强的肝传递导致增加的效力。
实施例P：氨基磷酸酯前药的口服生物利用度
通过比较口服给药后肝中生成的与静脉给药后生成的MPO2-(NHR6-)和/或其代谢物曲线下面积(AUC)，评价氨基磷酸酯前药的口服生物利用度(OBAV)。或者，借助给予前药后MPO2-(NHR6-)和/或其代谢物的尿排泄试验，测定OBAV。
方法：用在适宜溶媒中的氨基磷酸酯前药口服及全身给予大鼠且在给予药物后于合适的时间点上连续处死大鼠。得到肝和血浆样品，处理并经标准反相、离子对或离子交换HPLC方法分析MPO2-(NHR6-)和/或其代谢物。或者，给药后将动物放置于代谢笼中，且收集尿24-48小时。然后经HPLC分析测定MPO2-(NHR6-)和/或其代谢物排泄在尿中的量。通过比较MPO2-(NHR6-)和/或其代谢物在肝中的AUC，或口服及全身给药后在尿中的量，计算口服生物利用度。
结果：数据表明氨基磷酸酯前药适合于口服传递MPO2-(NHR6-)和/或其代谢物。
实施例Q：给予氨基磷酸酯前药后MPO2-(NHR6-)和/或其代谢物的增强的肝传递和减少的全身暴露
方法：用氨基磷酸酯前药、MPO2-(NHR6-)和/或其代谢物口服或全身给予大鼠。给予药物后，在合适的时间点上连续处死动物。得到肝和血浆样品，处理并经标准反相、离子对或离子交换HPLC分析MPO2-(NHR6-)和/或其代谢物。
结果：给予氨基磷酸酯前药导致在肝中生成较高水平的MPO2-(NHR6-)和/或其代谢物且它们在血浆中的浓度比给予游离的MPO2-(NHR6-)时更为降低。
实施例R：给予氨基磷酸酯前药后MPO2-(NHR6-)和/或其代谢物的降低的肾排泄作用
方法：将氨基磷酸酯前药和相应的MPO2-(NHR6-)全身性给予大鼠。随后将大鼠放入代谢笼中并在24-48小时期间收集尿。借助标准反相、离子对或离子交换HPLC方法定量MPO2-(NHR6-)和/或其代谢物。通过使母体化合物/代谢物尿中的排泄量与给予的剂量相关联，计算％肾清除率。
结果：给予氨基磷酸酯前药后，MPO2-(NHR6-)和/或其代谢物的肾排泄率低于给予母体化合物时的肾排泄率。这个结果表明通过给予以氨基磷酸酯前药形式存在的化合物可避免肾暴露且因此避免与某些母体化合物和/或其代谢物有关的肾毒性。
实施例S：持续的肝药物水平
方法：用氨基磷酸酯前药或相应的MPO2-(NHR6-)口服及全身性给予大鼠且给予药物后在合适的时间点上连续处死动物。得到肝样品，处理并经标准反相、离子对或离子交换HPLC方法分析MPO2-(NHR6-)和/或其代谢物。用WinNonLin 1.1软件(Scientific Consulting公司)辅助测定肝的半衰期。
结果：给予氨基磷酸酯形式的前药时，肝中MPO2-(NHR6-)和/或其代谢物的半衰期比给予游离MPO2-(NHR6-)时的半衰期更长。这个结果与前药用作MPO2-(NHR6-)贮库相一致，且随着体内半衰期延长，提供持续释放MPO2-(NHR6-)和/或其代谢物进入肝中。

Claims (4)

1.化学式VI的化合物：
Figure C008071730002C1
其中V选自由苯基、3，5-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3-溴-4-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、和4-吡啶基组成的组，
每个Y独立地选自-NR6-和-O-、其中R6选自由H和低级烷基组成的组，其中所述低级烷基具有1-6个碳原子，
M选自一组基团，使MPO3 2-选自：
9-(2-膦酰基甲氧基乙基)腺嘌呤，简称PMEA，
9-(2-膦酰基甲氧基乙基)-2，6-二氨基嘌呤，简称PMEDAP，
(S)-1-(3-羟基-2-膦酰基甲氧基丙基)胞嘧啶，简称HPMPC，
(S)-9-(3-羟基-2-膦酰基甲氧基丙基)腺嘌呤，简称HPMPA，
9-(3-氟-2-膦酰基甲氧基丙基)腺嘌呤，简称FPMPA，
9-[2-(R)-膦酰基甲氧基丙基]腺嘌呤，简称PMPA，
9-[(2-(膦酰基氧基)乙氧基)甲基]鸟嘌呤；以及
M和V互为顺式。
2.权利要求1的化合物，其中MPO3 2-是PMEA。
3.权利要求1的化合物，其中V选自由苯基、2，4-二氯苯基、和3-氯苯基组成的组。
4.权利要求1的化合物，其中至少一个Y是-NR6-。
CNB00807173XA 1999-03-05 2000-03-03 新的含磷前药 Expired - Lifetime CN1321999C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12301399P 1999-03-05 1999-03-05
US60/123,013 1999-03-05
US15312799P 1999-09-08 1999-09-08
US60/153,127 1999-09-08

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB200510098771XA Division CN100494208C (zh) 1999-03-05 2000-03-03 新的含磷前药
CNA2007100969458A Division CN101037450A (zh) 1999-03-05 2000-03-03 新的含磷前药

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1353719A CN1353719A (zh) 2002-06-12
CN1321999C true CN1321999C (zh) 2007-06-20

Family

ID=26821130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB00807173XA Expired - Lifetime CN1321999C (zh) 1999-03-05 2000-03-03 新的含磷前药

Country Status (19)

Country Link
EP (2) EP1165570B9 (zh)
JP (1) JP5063837B2 (zh)
CN (1) CN1321999C (zh)
AT (1) ATE337324T1 (zh)
AU (1) AU775332B2 (zh)
CA (1) CA2362805A1 (zh)
CY (1) CY1105799T1 (zh)
CZ (1) CZ20013180A3 (zh)
DE (1) DE60030263T2 (zh)
DK (1) DK1165570T3 (zh)
ES (1) ES2272268T3 (zh)
HK (1) HK1043796B (zh)
HU (1) HUP0200260A3 (zh)
IL (2) IL145052A0 (zh)
MX (1) MXPA01008937A (zh)
NZ (1) NZ513728A (zh)
PT (1) PT1165570E (zh)
SK (1) SK12442001A3 (zh)
WO (1) WO2000052015A2 (zh)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
US7205404B1 (en) 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
EP1210354A1 (en) 1999-09-08 2002-06-05 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs for liver specific drug delivery
CA2401706A1 (en) 2000-03-08 2001-09-13 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel aryl fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
NZ547204A (en) 2000-05-26 2008-01-31 Idenix Cayman Ltd Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
CN1714096A (zh) 2002-01-18 2005-12-28 利奥制药有限公司 Mmp抑制剂
NZ536328A (en) 2002-05-13 2007-11-30 Metabasis Therapeutics Inc Novel phosphonic acid based prodrugs of PMEA and its analogues
JP4332496B2 (ja) 2002-05-13 2009-09-16 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｐｍｅａおよびｐｍｐａ環生成合成
US7456155B2 (en) 2002-06-28 2008-11-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2′-C-methyl-3′-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
PT1523489E (pt) 2002-06-28 2014-06-24 Centre Nat Rech Scient Profármacos de nucleósido modificado em 2' e 3' para tratamento de infecções por flaviridae
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
US7148349B2 (en) 2002-10-31 2006-12-12 Metabasis Therapeutics, Inc. Cyclic phosphate diesters of 1,3-propane-1-aryl diols and their use in preparing prodrugs
HUE033832T2 (en) 2002-11-15 2018-01-29 Idenix Pharmaceuticals Llc 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and Flaviviridae mutation
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
CA2522845A1 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
EP1628685B1 (en) 2003-04-25 2010-12-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
WO2004096285A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
WO2004096287A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
AU2004290298A1 (en) 2003-10-24 2005-05-26 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds
US7432273B2 (en) 2003-10-24 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
WO2005044279A1 (en) 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphonate conjugates
BRPI0417988A (pt) 2003-12-22 2007-04-27 Gilead Sciences Inc análogos de fosfonato antivirais
JP5142716B2 (ja) 2004-06-08 2013-02-13 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド サイクリックエステルのルイス酸介在合成法
ME03423B (me) 2004-07-27 2020-01-20 Gilead Sciences Inc Fosfonatni analozi jedinjenja hiv inhibitora
US7524831B2 (en) 2005-03-02 2009-04-28 Schering Corporation Treatments for Flaviviridae virus infection
US20090232879A1 (en) 2005-05-26 2009-09-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Thyromimetics for the Treatment of Fatty Liver Diseases
US20090060872A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphadiazine hcv polymerase inhibitors v
CA2722308C (en) 2008-04-15 2024-02-27 Rfs Pharma, Llc. Nucleoside derivatives for treatment of caliciviridae infections, including norovirus infections
BRPI0915878A2 (pt) 2008-07-08 2015-11-03 Gilead Sciences Inc sais ou hidratos de compostos inibidores de hiv, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
EP3924343A1 (en) 2008-09-26 2021-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2348857B1 (en) 2008-10-22 2016-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8563746B2 (en) 2008-10-29 2013-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
JP2013520502A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
EP3623364A1 (en) * 2014-02-13 2020-03-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
CN106687118A (zh) 2014-07-02 2017-05-17 配体药物公司 前药化合物及其用途
EP3347099B1 (en) * 2015-09-10 2023-10-25 Becton, Dickinson and Company Cyclophosphamide analogs for use as immunogens and assay conjugates for an immunoassay of cyclophosphamide and ifosfamide
CN106565626B (zh) * 2016-10-10 2022-06-10 淮海工学院 2-氨基-4-芳基-5-甲硫基噻唑类化合物的合成方法
KR20190104524A (ko) 2016-11-21 2019-09-10 바이킹 테라퓨틱스 인코포레이티드 당원축적질환의 치료 방법
EP3634426A4 (en) 2017-06-05 2021-04-07 Viking Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF FIBROSIS
EP3661937B1 (en) 2017-08-01 2021-07-28 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of ethyl ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl)-l-alaninate (gs-9131) for treating viral infections
CN209624606U (zh) 2017-09-21 2019-11-12 贝克顿·迪金森公司 危险污染检测系统
JP2021509907A (ja) 2018-01-09 2021-04-08 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アセタール化合物およびその治療的使用
EA202091979A1 (ru) 2018-03-22 2021-06-22 Вайкинг Терапьютикс, Инк. Кристаллические формы и способы получения кристаллических форм соединения
CN117866015A (zh) * 2018-04-30 2024-04-12 联合生物科技公司 一种临床管理中使用的化合物及其用途
AU2019262599B2 (en) * 2018-05-04 2023-10-12 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
US12102646B2 (en) 2018-12-05 2024-10-01 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis and inflammation
CN111434671B (zh) * 2019-01-11 2023-07-11 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 肝脏特异性ampk激动剂及其制法和应用
JP7479385B2 (ja) 2019-01-28 2024-05-08 ベクトン・ディキンソン・アンド・カンパニー 一体化されたスワブ及び検査デバイスを有する有害汚染物質採取デバイス

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0072987A1 (de) * 1981-08-21 1983-03-02 Henkel Kommanditgesellschaft auf Aktien Neue cytostatisch wirksame Epoxidgruppen tragende 1,3,2-Oxazaphosphorin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen
EP0231512A1 (de) * 1986-01-08 1987-08-12 Bayer Ag Cyclische Malonylphosphonsäurediamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
WO1997022614A1 (en) * 1995-12-19 1997-06-26 Darwin Discovery Limited Ifosfamide, analogues thereof and their preparation

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL99688C (zh) * 1956-12-20
CH492738A (de) * 1967-09-13 1970-06-30 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von 2-(Bis-(2-chloräthyl)aminophenyl-4- -amino)-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-tetrahydro-2-oxid
DE2752125A1 (de) * 1977-11-22 1979-05-23 Max Planck Gesellschaft Neue phosphororganische ringverbindungen, ihre herstellung und verwendung
DE3132221A1 (de) * 1981-08-14 1983-05-19 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Neue cyclophosphamid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3569737D1 (en) * 1984-03-01 1989-06-01 Asta Pharma Ag Salts of oxazaphosphorine derivatives
FR2562543B1 (fr) 1984-04-10 1987-09-25 Elf Aquitaine Nouveaux phosphonites cycliques, leur preparation et applications
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
US4757141A (en) * 1985-08-26 1988-07-12 Applied Biosystems, Incorporated Amino-derivatized phosphite and phosphate linking agents, phosphoramidite precursors, and useful conjugates thereof
ATE128623T1 (de) * 1988-08-02 1995-10-15 Nissan Chemical Ind Ltd Mittel zur verbesserung von arzneimitteleffekten für antitumormittel.
US5658889A (en) 1989-01-24 1997-08-19 Gensia Pharmaceuticals, Inc. Method and compounds for aica riboside delivery and for lowering blood glucose
EP0481214B1 (en) * 1990-09-14 1998-06-24 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Prodrugs of phosphonates
US5157027A (en) 1991-05-13 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method
JPH09241284A (ja) * 1996-03-08 1997-09-16 Koji Yamashita 新規なオキシアザホスホリン誘導体
GB9618634D0 (en) * 1996-09-06 1996-10-16 Univ Southampton Anti cancer drugs
DE69819311T2 (de) * 1997-03-07 2004-07-29 Metabasis Therapeutics Inc., San Diego Neue benzimidazol inhibitoren der fructose-1,6-bisphosphatase
AU6691798A (en) 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
AU6452098A (en) 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
HUP0103143A3 (en) * 1998-09-09 2003-01-28 Metabasis Therapeutics Inc San Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase, process for their preparation and their use

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0072987A1 (de) * 1981-08-21 1983-03-02 Henkel Kommanditgesellschaft auf Aktien Neue cytostatisch wirksame Epoxidgruppen tragende 1,3,2-Oxazaphosphorin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen
EP0231512A1 (de) * 1986-01-08 1987-08-12 Bayer Ag Cyclische Malonylphosphonsäurediamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
WO1997022614A1 (en) * 1995-12-19 1997-06-26 Darwin Discovery Limited Ifosfamide, analogues thereof and their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
ATE337324T1 (de) 2006-09-15
WO2000052015A2 (en) 2000-09-08
AU3865800A (en) 2000-09-21
AU775332B2 (en) 2004-07-29
DE60030263T2 (de) 2007-08-30
ES2272268T3 (es) 2007-05-01
JP2002538161A (ja) 2002-11-12
IL145052A (en) 2007-07-24
WO2000052015A3 (en) 2001-02-15
HK1043796B (zh) 2007-02-23
CA2362805A1 (en) 2000-09-08
CN1353719A (zh) 2002-06-12
EP1165570A2 (en) 2002-01-02
NZ513728A (en) 2001-09-28
HUP0200260A3 (en) 2002-11-28
IL145052A0 (en) 2002-06-30
MXPA01008937A (es) 2004-04-05
EP1165570B1 (en) 2006-08-23
EP1724276A1 (en) 2006-11-22
HUP0200260A2 (en) 2002-06-29
DK1165570T3 (da) 2006-12-18
EP1165570B9 (en) 2007-02-21
CZ20013180A3 (cs) 2002-02-13
DE60030263D1 (de) 2006-10-05
HK1043796A1 (en) 2002-09-27
SK12442001A3 (sk) 2002-06-04
PT1165570E (pt) 2007-01-31
CY1105799T1 (el) 2011-02-02
JP5063837B2 (ja) 2012-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1321999C (zh) 新的含磷前药
US8664195B2 (en) Phosphorus-containing prodrugs
JP4741725B2 (ja) リン含有化合物のための新規なプロドラッグ
US7351399B2 (en) Prodrugs for phosphorus-containing compounds
EP2258376B1 (en) Phosphonate analogs of HIV inhibitor compounds
KR20040108756A (ko) 비뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제
CN100494208C (zh) 新的含磷前药
EP1634886A2 (en) Novel phosphorus-containing prodrug
AU2004200670B2 (en) Novel Prodrugs for Phosphorous-containing Compounds

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20070620

CX01 Expiry of patent term