NL8403224A - Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen. - Google Patents
Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8403224A NL8403224A NL8403224A NL8403224A NL8403224A NL 8403224 A NL8403224 A NL 8403224A NL 8403224 A NL8403224 A NL 8403224A NL 8403224 A NL8403224 A NL 8403224A NL 8403224 A NL8403224 A NL 8403224A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- optically active
- dioxaphosphorinane
- group
- dioxaphosphorinanes
- mol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/65744—Esters of oxyacids of phosphorus condensed with carbocyclic or heterocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/65742—Esters of oxyacids of phosphorus non-condensed with carbocyclic rings or heterocyclic rings or ring systems
Description
* X
-1-
Océ-Andeno B.V., te Venlo
S
Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe dioxafosforinanen, de bereiding van deze verbindingen en hun toepassing voor het splitsen van racematen van optisch actieve aminoverbindingen in de afzonderlijke optische isomeren.
5 Er zijn meerdere optisch actieve zuren bekend die toegepast kunnen worden als splitsingsmiddel voor racematen van optisch actieve aminoverbindingen waaronder ook aminozuren. Optisch actieve aminoverbindingen worden enerzijds toegepast voor het scheiden van specifieke racematen van optisch actieve zuren en anderzijds als tussenproduet 10 voor de bereiding van onder andere farmaceutica. Voorbeelden voor de laatstgenoemde toepassing zijn fenylglycine, parahydroxyfenylglycine, 2-arainobutanol-1 en 2-amino-1-fenyl-1,3-propaandiol.
In het algemeen zijn optisch actieve zuren kostbaar; mede omdat ze langs omslachtige wijze moeten worden bereid. Verder zijn deze optisch 15 actieve splitsingsmiddelen niet altijd bestand tegen racemisatie in zuur en/of alkalisch milieu en zijn ze vaak moeilijk terug te winnen na het gebruik. Bovendien zijn ze gewoonlijk slechts geschikt voor het scheiden van een gering aantal racematen van optisch actieve aminoverbindingen. Er wordt daarom voortdurend gestreefd naar optisch actieve 20 zuren die de bovengenoemde nadelen niet hebben.
De verbindingen volgens de uitvinding zijn dioxafosforinanen met de algemene formule I
25
R, W-OH
I* 11 30 h o 8403224 -2- * i waarin: - M een waterstofatoom of een metaal- of ammonium ion voorstelt, - R1 en R2 een waterstofatoom, een halogeenatoom, een alkylgroep met 1 tot en met 4 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1 tot en met 4 5 koolstofatomen, een nitrogroep of samen een methyleendioxygroep voorstellen, en - R3 en R4 een waterstofatoom, een halogeenatoom, een alkylgroep met 1 tot en met 4 koolstofatomen of samen een cyclohexylgroep voorstellen, waarbij ten hoogste een van de groepen R3 en R4 een waterstofatoom 10 voorstelt.
Deze verbindingen zijn eenvoudig en goedkoop te bereiden, zijn op eenvoudige wijze te splitsen in optische isomeren, zijn zeer bestendig tegen racemisatie in alkalisch en zuur milieu en zijn bovendien gemakkelijk terug te winnen.
15 De verbindingen volgens de uitvinding bieden bovendien het voordeel dat zij zowel in de + als in de - vorm beschikbaar zijn. Dit in tegenstelling tot de van natuurproducten afgeleide optisch actieve verbindingen waarvan gewoonlijk slechts één van de isomeren beschikbaar is.
20 Bijzonder geschikt zijn bovenvermelde verbindingen waarin: - R1 en R2 een waterstof- of chlooratoom, een methyl-, ethyl-, methoxy-, ethoxy- of nitrogroep of samen een 3,4-methyleendioxygroep voorstellen en - R3 en R4 een waterstofatoom, een chlooratoom, een methylgroep of een 25 ethylgroep voorstellen.
Voorbeelden van geschikte verbindingen zijn opgenoraen in Tabel I.
De racemische dioxafosforinanen volgens de uitvinding kunnen worden bereid door een racemisch diol, met de algemene formule II
35 K» OH
'tl \/V - 8403224 i · -3- waarin R1 tot en met R4 dezelfde betekenis hebben als in formule I, te laten reageren met fosforylchloride en het verkregen product in alkalisch milieu te hydrolyseren.
De diolen volgens formule II zijn grotendeels bekende verbin-5 dingen die op bekende wijze kunnen worden verkregen. In de gevallen dat R3 en R4 in formule II een alkylgroep, zoals methyl en ethyl, voorstellen kan men bijvoorbeeld een gemengde aldolcondensatie toepassen door reactie van 1 equivalent van een aromatisch aldehyde met twee equivalenten van een dialkylaceetaldehyde in tegenwoordigheid van 10 1 equivalent kaliumhydroxyde in alcoholisch milieu. Hierbij ontstaat eerst een aldol dat door de overmaat dialkylaceetaldehyde wordt gereduceerd tot een 1,3-diol. Deze reactie wordt onder andere beschreven in Amerikaans octrooischrift 3 092 639. In de gevallen dat R3 en R4 respectievelijk een waterstof- en halogeenatoora voorstellen kan men de 15 1,3-diolen gemakkelijk bereiden door N-chloor barnsteenzuurimide, respectievelijk broom te laten reageren met 3-fenyl-allylalcohol. Deze werkwijzen worden beschreven in Dolby L.J., Wilkens C, Frey T.G,
Journal Org. Chem. 31^ (1966) 1110 en Bretschneider H, Karpitschka N,
Monatsh. Chem. 84 (1953) 1043.
20 De optische isomeren van de dioxafosforinanen volgens de uit vinding kunnen uit het overeenkomstige racemaat worden gescheiden met optisch actieve aminoverbindingen zoals (-)-efedrine, (+)-2-amino-1-fenyl - 1,3 propaandiol, (-)-2-amino-1-butanol en (-)-parahydroxyfenylglyeine.
25 In Tabel I is voor de genoemde verbindingen aangegeven met welke optisch actieve amines de betreffende optisch actieve dioxafosforinanen onder andere van elkaar te schelden zijn.
De optisch actieve isomeren van de dioxafosforinanen volgens de uitvinding kunnen worden toegepast voor het scheiden van de optisch 30 actieve isomeren van diverse aminoverbindingen die onder andere als tussenproduct voor het bereiden van farmaceutische producten worden gebruikt. Hoewel met een enkel dioxafosforinaan volgens de uitvinding niet de optische isomeren van elke amino-verbinding kunnen worden gescheiden zijn dioxafosforinanen vrij universeel toepasbaar.
8403224 i rt rt “4- •h rt u WOU) tÖ >
P C ·Η O CU 3 U > N
rt CO «3 P C-.£J 3 in O C
«Η r-i n a) 1“ co in ro cr> vo oo O ΉΘ ·« O' ·1 «» ·»1>1>·- ra «rt p i. o co on σ' o o σ Ό Λ (HO co -=r co in ό -=r on dj »—« o > Ό t, su
03 O
C 03 03 (0 m s > ή o in in in H « - ~ -
(J ri rl O t~ Ό O
C <e on cv <i- =r
3 1J £ T- Ol N co CV CV CV CO
o, a o on ï σ> ι ι i in .p.Htn cv in «- cv in in in cv Η Ih Ή I 2 t I λ λ | ωϋ+3 o omo c- tn in co ό S rt α on cv σ' «- cv on in nbOo cv cv «- cv cv cv cm cv
P
n p τΊ
H
α co o o X! Ö0 o μ ra c *rl 03 *-3 P S· m α o o pa o s 1
< O P P3 CP CQ Q Q CQ CQ
H C ra <13 ·> ·»»1»·»·» ·> Ή t( g fBC51rt<!<<-rt1rt«rt<S«rt«rt«rt«rt
G
rt !> in ·.
.p in in in tn in £ _p 1. ·» ·> ·. cv on t- 3 a rr iAO t- on co cv cv «-cv art cv oo'ocve-cj'i cvcv p g CV CVr-CVCVr-T-in 1 H 03 I I f f 1 II·1 O'O' 030 -rt· i (O O N S O O'-
Srt cv oo'OCVir-cr'CM cvcv
03 t, CV CV I- (Μ (V i- r· CV
rH
O
in in ·η zr on on on on on on on on on on on οηχ cc t3
PS S E KB rt ï EEEffiEE OJCVrHH G
000000353500000000 ¾.¾. rt
rN rS CD
ai σ a Λ SS O rt
O O S« G
rH rH a -H
O rt I o >) on tn in tn o o «Ti
en on onon on on m on on on on ons e t-hqO
on E S EE EEH ItXEEEXE CVCV I O -H
P5 OOOOOOOWOOOOOOOO H C >1 !n ffl G C P rt rt 3 <P «h £J in P P I I 1 u O T- T- o CV I II CD I I Si
05 SSESOEEEEE^rtEEEEEE C O O "O
cv ·Η G C tn on tn Ι. τ( £ on ono 35 Ό s s rt cv 35 330 CV cv cn 03 rt rt s.
O O O I P p O P P O 35 rH P <1-( I I Π) s o os· o o o o o b o o o rteveva
r- III·'! I I I I I I I I I I I I
po 35cvcv^rmir3:35cvcvcvcvon3-a5cva!cv
I Η- I I
W W V- 8403224
CC II II II II
2 on or-cvon-rt-mvoc—oo BS r«maMp«t.(OlJ(rrrrrrrrr Ρ3 O Ω -5- *
Bijvoorbeeld met 1,3}2-dioxafosforinaan, 5,5-dimethyl-4-(2f-methoxyfenyl) -2-hydroxy-2-oxyde (verbinding 3 in Tabel I) kunnen de optisch actieve isomeren van fenylalanine, S-(amino-iminomethy1) -fa-mercaptoboterzuur, parahydroxyfenylglycine, 1-fenyl-2- paramethoxy-5 fenyl-ethylaoine en Nf-£1-(4,-methoxyfenyl)-isopropylJ-Ii-ethyl-amine worden gescheiden.
Het 1,3,2-dioxafosforinaan, 5,5-dimethyl-4-(2’-chloorfenyl) -2-hydroxy-2-oxyde (verbinding 9 in Tabel 1) is niet alleen geschikt voor het splitsen van de vijf bovengenoemde aminoverbindingen in hun 10 optische isomeren, maar bovendien ook nog voor het splitsen van 1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-N-propyl-2-naftaleen-amine en 1,2-di-(4*-chloorfenyl)-1,2-diamino-ethaan.
Een derde verbinding die geschikt is voor het splitsen van het, voor de bereiding van farmaceutische producten zeer belangrijke, parahydroxyfe-15 nylglycine is het 1,3 > 2-dioxafosforinaan, 5>5-dimethyl-4- (2*,4*-dichloorfenyl)-2-hydroxy-2-oxyde (verbinding 11 uit Tabel 1) dat bovendien nog zeer geschikt blijkt te zijn voor het splitsen van 1,2-di(4*-chloorfenyl)-1,2-diamino-ethaan en 1-fenyl-2-paramethoxyfenyl-ethylamine.
20 De universele toepasbaarheid wordt nog versterkt doordat uit een breed scala van optisch actieve dioxafosforinanen gekozen kan worden.
De uitvinding wordt aan de hand van de volgende voorbeelden nader toegelicht.
Voorbeeld I
25 Bereiding van 1,3,2-dioxafosforinaan, 5,5-diraethyl-4-(2f-chloorfenyl) -2-hydroxy-2-oxyde. (Verbinding 9 in tabel I).
Aan 183,1 g (0,854 mol) 1-(2’-chloorfenyl)-2,2-dimethyl-1,3-dihydroxy-propaan in 400 ml dichloormethaan werd in 1 uur tijd onder roeren een oplossing van 141,0 g (0,92 mol) fosforylchloride in 250 ml dichloor-30 methaan toegevoegd. Het mengsel werd gedurende vier uur onder reflux verhit en vervolgens ingedampt. Het verkregen residu werd onder roeren verhit met een oplossing van 100 g natriumhydroxyde (2,5 mol) in 1 liter water tot een vrijwel heldere vloeistof verkregen werd. Het mengsel, waaruit zich snel een korrelige substantie afscheidde, werd 35 afgekoeld tot 70°C en gemengd met 290 ml geconcentreerd zoutzuur. Er ontstond een olie die snel vast werd. Na affiltreren van de resterende vloeistof, wassen met water en ether, gevolgd door drogen bij 80°C werd 8403224 •f ·» -6- 201,6 g (0,729 mol) van het bovengenoemde dioxafosforinaan gewonnen, overeenkomend met een rendement van 85$.
Voorbeeld II
Bereiding van 1,3,2-dioxafosforinaan, 5,5-dimethyl-4-5 (2f-methoxyfenyl) -2-hydroxy-2-oxyde. (Verbinding 3 in tabel I).
Aan 163,5 g (0,779 mol) MB'-methoxyfenyD^ja-diraethyl-l ,3-dihydroxy- propaan en 168,7 g (1,67 mol) triethylamine in 350 ml dichloormethaan werd onder koeling een mengsel van 122 g (0,796 mol) fos-forylchloride in 250 ml dichloormethaan toegevoegd in \ uur tijd. Na 4¾ 10 uur verhitten onder reflux werd het reactiemengsel twee maal geëxtraheerd met 750 ml water. De waterlagen werden geëxtraheerd met 300 ml dichloormethaan.
Alle dichloormethaan fracties werden op natriumsulfaat gedroogd en ingedampt. De resterende olie werd verhit met een oplossing van 88 g 15 (2,2 mol) natriumhydroxyde in 800 ml water tot een heldere oplossing ontstond. Deze oplossing werd afgekoeld en bij 40°C werd 250 ml geconcentreerd zoutzuur toegevoegd. Hierbij ontstond een olie die bij verder koelen vast werd. Na verwijdering van de vloeistof, wassen met water en ether en drogen werd 173,3 g (0,637 mol) van het bovenvermelde dioxa-20 fosforinaan gewonnen. Het rendement was 83$.
Voorbeeld III
Op dezelfde wijze als in voorbeeld I werden de verbindingen 1,2,6,11,12,13 en 15 van Tabel I bereid uit het overeenkomstige diol. Voorbeeld IV
25 Op dezelfde wijze als in voorbeeld II werden de verbindingen 4,5,10 en 14 van Tabel I bereid uit het overeenkomstige diol.
Voorbeeld V
Bereiding van 1,3,2-dioxafosforinaan, 5-broom-4-fenyl-2-hydroxy -2-oxyde. (Verbinding 8 in Tabel I).
30 Aan een mengsel van 23,1 g (0,100 mol) 2-broom-1-fenyl-1,3-propaandiol 18,1 g (0,229 mol) pyridine en 200 ml dichloormethaan werd in 15 minuten een mengsel van 18,5 g (0,121 mol) fosforylchloride en 50 ml dichloormethaan toegevoegd. Het mengsel werd gedurende drie uur onder reflux verhit en twee maal gewassen met 250 ml water. De waterlagen 35 werden geëxtraheerd met 150 ral dichloormethaan. De dichloormethaanfrac- 8403224 -7- ties werden op natriumsulfaat gedroogd en daarna ingedampt. Het verkregen residu werd gemengd met 12,5 g (0,313 mol) natriumhydroxyde en 200 ml water en werd gedurende 1,5 uur verwarmd bij een temperatuur van 65-70°C. De verkregen oplossing werd na afkoeling tot 20°C aangezuurd 5 met 50 ml geconcentreerd zoutzuur. Het neergeslagen dioxafosforinaan werd afgezogen en gewassen met water en ether. De opbrengst was 23,9 g (81,6 m mol) overeenkomend met een rendement van 82%.
Voorbeeld VI
Splitsing van de optische isomeren van 1,3,2-dioxafosforinaan, 10 5,5-dimethyl-4-(2’-ethoxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxyde. (Verbinding 10 in
Tabel I).
Een mengsel van 115,4 g (0,.403 mol) van het racemaat van verbinding 10 en 68,0 g (0,407 mol) (-)-parahydroxyfenylglycine werd onder verhitting opgelost in 1400 ml van een 1:1 mengsel van water en ethanol. De 15 oplossing werd afgekoeld door ze gedurende vijf uur onder roeren en af en toe toevoegen van entkristallen bij kamertemperatuur te laten staan. Het uitgekristalliseerde diastereomere zout werd afgefiltreerd en gewassen met 250 ml water. Na droging was het gewicht 66,8 g (0,147 mol) en de optische rotatie t oC 3578 s -98,5. De opbrengst was 37ί.
20 Het aldus verkregen diastereomere zout werd gedurende vijf uur geroerd met een mengsel van 30 ml geconcentreerd zoutzuur en 300 ml water. Na filtreren en drogen werd 42,0 g (0,147 mol) dioxafosforinaan met een optische rotatieJoC3578 s -60,9 verkregen. Hydrolyse van het filtraat dat overbleef na het affiltreren van het diastereomere zout, het zoge-25 naamde hoofdfiltraat, leverde 61,6 g dioxafosforinaan met een optische rotatie ¢0(3578 = + 37,0 op* 1^578 wordfc hier en in het volgende opgegeven voor C s 0,5 g per 100 ml oplossing in methanol, tenzij iets anders vermeld wordt.
Voorbeeld VII
30 Splitsing van de optische isomeren van 1,3,2-dioxafosforinaan, 5,5-dimethyl-4-fenyl-2-hydroxy-2-oxyde. (Verbinding 1 in Tabel I).
Een mengsel van 24,2 g (0,1 mol) van het racemaat van verbinding 1 en 16,7 g (0,1 mol) (+)-2-amino-1-fenyl-1,3-propaandiol werd door verhitting opgelost in 200 ml ethanol. De oplossing werd ingedampt en 35 hieruit werd na afkoeling 11,9 g diastereomeer zout verkregen. Het filtraat werd verder ingedampt en gecombineerd met een mengsel van 122 g (0,504 mol) racemaat van verbinding 1, 85 g (0,509 mol) 8403224 -8- (+)-2-amino-1-fenyl-1,3-propaandiol en 450 ml ethanol. Na verhitting tot oplossing werd het mengsel afgekoeld door het 12 uur onder roeren bij kamertemperatuur te laten staan. Het neergeslagen zout werd afge-filtreerd, gewassen met water en ether en gedroogd. Er werd in deze 5 tweede stap 46,85 g diastereomeer zout met een optische rotatie £»£3578 = -15,7 gewonnen. Uit de wasvloeistoffen en het hoofdfiltraat werd door indampen en afkoelen tot -15°C nog eens 31,7 g diastereomeer zout met 1^3578 = -11>2 uitgekristalliseerd dat door omkristallisatie met 80 ml ethanol 20,5 g zuiver diastereomeer zout opleverde. De totale 10 opbrengst aan uitgekristalliseerd diastereomeer zout was 79,26 g (0,194 mol). Het rendement was 32$.
De 46,85 g diastereomeer zout van de tweede stap werden met een rendement van 100$ omgezet in het vrije dioxafosforinaan door behandeling met 150 ml zoutzuur in 300 ml water. De optische rotatie was -60,1 (£βθ578> 15 Cs1, CH3OH).
Uit het achtergebleven filtraat van de derde stap kon na grotendeels indampen een portie zout afgefiltreerd worden die na hydrolyse 32,86 g dioxafosforinaan met tot 3 578 = 37,0 opleverde.
Na verder indampen van het hierbij achtergebleven filtraat werd nog 20 eens een portie zout gewonnen die na hydrolyse 43,0 g dixoafosforinaan met f oC 3578 * + 42,9 opleverde. Omkristallisatie van deze laatste twee porties uit een 3s1 mengsel van ethanol en water leverde 23,47 g respectievelijk 31,61 g gezuiverd dioxafosforinaan op met £ 3578 5 + 54,2 respectievelijk +60,2.
25 Voorbeeld VIII
Splitsing van de optische isomeren van 1,3,2-dioxafosforinaan, 5,5-dimethyl-4-(2’4’-dichloorfenyl)-2-hydroxy-2-oxyde. (Verbinding 11 in Tabel I).
Een mengsel van 285,5 g (0,918 mol) van het dioxafosforinaan en 155 g 30 (0,939 mol) (-)-efedrine werd onder verhitting opgelost in 500 ml etha nol. Onder roeren werd de oplossing afgekoeld tot 20°C. Er werd nog vier uur nageroerd en vervolgens werd het mengsel 12 uur aan zich zelf overgelaten. Na affiltreren van het neerslag, wassen met ether, omkristalliseren uit 430 ml ethanol en drogen werd 118,5 g (0,249 mol) 35 diastereomeer zout verkregen met een optische rotatie £ 3578 s + 6,2. Het rendement was 27$. Uit 117 g werd door hydrolyse met 50 ml 84 0 3 2 2 4 -9- geconcenteerd zoutzuur in 450 ml water 75,45 g (0,243 mol) dioxafos-forinaan met een optische rotatie C^578 = + ^,6 verkregen. Het rendement was 97ί·
Uit het hoofdfiltraat werd na verdamping van 250 ml ethanol een 5 diastereomeer zout neergeslagen dat na affiltreren, wassen met ether en drogen 52,5 g (0,110mol) woog en een optische rotatie f ¢(. 3578 - -44,0 vertoonde. Hydrolyse van dit product met 20 ml zoutzuur in 180 ml water leverde 32,4 g (0,104 mol) dioxafosforinaan met £ J578 = “^3,2 op.
Voorbeeld IX
10 Splitsing van de optische isomeren van 1,3,2-dioxafosforinaan, 5,5-dimethyl-4-(2'-chloorfenyl)-2-hydroxy-2-oxyde. (Verbinding 9 in Tabel I).
Een mengsel van 169,9 g (0,615 mol) racemaat van verbinding 9 en 102,7 g (0,615 mol) (-)-parahydroxyfenylglycine werd onder verwarmen opgelost 15 in een mengsel van 1030 ml 96% ethanol en 800 ml water. Het mengsel werd afgekoeld door het onder roeren en af en toe toevoegen van entkristallen te laten 3taan bij kamertemperatuur. Daarna werd nog gedurende 12 uur geroerd en het neergeslagen diastereomeer zout werd afgefiltreerd, gewassen met 300 ml water en gedroogd. De opbrengst was 20 103,6 g (0,234 mol), overeenkomend met een rendement van 38ί. De optische rotatie was -95,7 (¢0(3578).
Het aldus verkregen diastereomeer zout werd gehydrolyseerd door het gedurende zes uur te roeren met 105 ml geconcentreerd zoutzuur en 465 ml water. Na filtreren, wassen met water en drogen werd 58,8 g dioxa-25 fosforinaan verkregen (rendement 91/t) met een optische rotatie £0(,3578 = -49,3.
Het hoofdfiltraat na de behandeling met parahydroxyfenylglycine werd na twee dagen staan gedurende zeven uur geroerd met 150 ml geconcentreerd zoutzuur. Na afzuigen, wassen en drogen werd 74,3 g dioxafosforinaan 30 verkregen met ¢0(.3578 5 +1*8>9.
Voorbeeld X
Splitsing van de optische isomeren van 1,3,2-dioxafosforinaan, 5,5-diraethyl-4-(2,-nitrofenyl)-2-hydroxy-2-oxyde. (Verbinding 2 in Tabel I).
35 Een mengsel van 58,6 g (0,204 mol) van het racemaat van verbinding 2 en 34,2 g (0,205 mol) (-)-parahydroxyfenylglycine werd onder verwarming opgelost in 600 ml van een 1s1 mengsel van water en absolute alcohol.
8403224 -10-
Het mengsel werd onder roeren en af en toe toevoegen van entkristallen afgekoeld door het bij kampertemperatuur te laten staan. Na 12 uur roeren werd het neergeslagen diastereomere zout afgefiltreerd, gewassen met water en bij 75°C gedroogd. De opbrengst was 40,5 g (89,2 mol, 5 44$). De optische rotatie van het zout £0^,1578 = -353.
39,95 g van het verkregen zout werd gedurende zeven uur geroerd met 45 ml geconcentreerd zoutzuur in 135 ml water. Het neergeslagen dioxafos-forinaan werd gefiltreerd en gewassen en woog na drogen 23,6 g (82,2 m mol, 94$) en £ρζ 35Y8 was -^3.
10 Het hoofdfiltraat na de behandeling met parahydroxyfenylglycine leverde na ontleding met zoutzuur 27,7 g dioxafosforinaan op met £ρ<, 3578 = +409. Omkristallisatie van dit product met CH3OH leverde 17,73 g met £0^X578 = +489 op. Het filtraat leverde na indampen nog ruim 6 g van het dioxafosforinaan met positieve rotatie op.
15 Er werd vastgesteld dat de splitsingen volgens de voorbeelden VI tot en met X omkeerbaar zijn, dat wil zeggen dat de optische isomeren van het betreffende amine gescheiden kunnen worden met het betreffende dioxafosforinaan.
Voorbeeld XI
20 Splitsing van de optische isomeren van fenylalanine met (-)-1,3,2-dioxafosforinaan, 5,5-dimethyl-4-(2T-chloorfenyl)-2-hydroxy -2-oxyde. (Verbinding 9 in Tabel I).
Een mengsel van 8,80 g (31,8 m mol) van de (-) vorm van het dioxafosforinaan en 5,25 g (31,8 m mol) fenylalanine raceraaat werd onder ver-25 warming opgelost in 60 ml water en 25 ml absolute alcohol.
Het mengsel werd afgekoeld door het onder roeren en af en toe toevoegen van entkristallen te laten staan bij kamertemperatuur.
Na 5¾ uur roeren werd het neerslag afgefiltreerd, gewassen met water en gedroogd. De opbrengst was 6,03 g (13,7 m mol) overeenkomend met een 30 rendement van 43$. De £oC3578 van het neerslag was -26,6. Van dit product werd 5,87 g (13,3 m moDgehydrolyseerd door het gedurende zeven uur te roeren met 7 ml geconcentreerd zoutzuur en 63 ml water. Het aldus weer vrijgekomen dioxafosforinaan werd afgefiltreerd en gewassen en woog na drogen 3,5 g (12,7 m mol). Dit betekent dat 95$ werd teruggewonnen. Het 35 filtraat werd opgelost in een mengsel van 10 ml water en 5 ml ethanol en geneutraliseerd met een verdunde natriumhydroxyde oplossing. Het hierbij verkregen neerslag bestond uit 1,1 g (+)-fenylalanine met 8403224 -11-
CffCJ^je = + 34,2 (C = 1,96» HgO). Het achtergebleven filtraat leverde na indampen en zuiveren over een Dowex -H+ kolom nog 0,75 g fenylalanine op met [oC J578 * + 32,8.
De totale opbrengst was 1,85 g (11,2 m mol) overeenkomend met 84%.
5 Voorbeeld XII
Splitsing van de optische isooeren van 1-fenyl-2-paramethoxyfenyl -ethylamine met (+)-1,3,2-dioxafosforinaan, 5,5-dimethyl-4-(2r,4'-dichloorfenyl) -2-hydroxy-2-oxyde. (Verbinding 11 in Tabel I),
Een mengsel van 12,5 g van het onzuiver amine en 14,5 g (46,6 m mol) 10 van het dioxafosforinaan werd onder roeren 60 uur verhit met 105 ml methanol. Uit het mengsel kon 8,14 g (15,1 m mol, 3255) van het diastereomeer zout met C0CJ578 s +76,9 worden gewonnen. Van dit product werd 7,93 g geroerd met 150 al 1N natriumhydroxyde oplossing. Na 16 uur roeren van de suspensie werd 50 ml chloroform toegevoegd en na 15 nog 0,5 uur roeren werd de vaste stof gefiltreerd. Uit deze vaste stof die uit het natriumzout van het dioxafosforinaan bestond kan na aanzuren het vrije zuur worden teruggewonnen. Het filtraat dat uit twee lagen bestond werd met behulp van een scheitrechter gescheiden. De waterige laag werd met 40 ml chloroform geëxtraheerd en de chloro-20 formlaag werd met water gewassen. De chloroformfracties werden gedroogd, ingedampt en gezuiverd door Kugelrohr-destillatie bij 135°C onder een druk van 0,03 mm Hg. Dit leverde 3,05 g kleurloos amine (13,4 m mol, overeenkomend met een rendement van 91ί ) op. De J578 ^βΓ~ van was + 64.3 (o s 1,07, CH3OH).
25 Voorbeeld XIII
Scheiding van de optische isomeren van het amine uit voorbeeld XII met (-)-1,3,2-dioxafosforinaan,5,5-dimethyl-4- (2'-methoxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxyde«(Verbinding 3 in Tabel I).
Een mengsel van 16,8 gram (61,8 m mol) van het dioxafosforinaan en 15,5 30 g van het onzuiver amine werd onder verwarming opgelost in een mengsel van 50 ral 96% ethanol en 10 ml water. Na afkoeling, door het mengsel twaalf uur onder roeren te laten staan, kon 7,92 g (15,9 m mol) diastereomeer zout worden afgefiltreerd. Het rendement was 26% . De optische rolatie £*0578 was -86>3· Van dit product werd 7,5 g 35 gedurende vijf uur geroerd met een oplossing van 4,0 g natriumhydroxyde in 100 ml water. De vloeistof werd twee maal geëxtraheerd met 50 ml chloroform, gewassen met 50 ral water, gedroogd en ingedampt. Kugelrohr- 8403224 '· -12-
destillatie leverde 3,2 g (14,1 m mol, rendement 94¾) amine op met i°Ü578 = -63,8 (c s 1,11, CH3OH). Uit de, na extractie met chloroform achtergebleven, waterige vloeistof kon na aanzuren 14,71 g dioxafos-forinaan worden teruggewonnen, overeenkomend met een rendement van 88¾. 5 Voorbeeld XIV
Het scheiden van de optische isomeren van methionine met (+)-1,3,2-dioxafosforinaan, 5,5-dimethyl-4-(21-chloorfenyl(-2-hydroxy-2-oxyde. (Verbinding 9 in Tabel I)
Een mengsel van 7»64 g (50,0 m mol) racemaat van methionine en 13»83 g 10 (50,0 m mol) van het (+)-dioxafosforinaan werd onder verhitting opge lost in een mengsel van 70 ml 96¾ ethanol en 35 ml water. Na gedurende vijf uur onder roeren afkoelen van de oplossing werd het neergeslagen diastereomere zout afgezogen, gewassen met water en gedroogd. De opbrengst was 5,46 g (12,8 m mol, 26¾) met £ ^578 ~ + 33,3. Dit zout 15 werd gedurende vier uur geroerd met 45 ml water, 6 ml geconcentreerd zoutzuur en 10 ml methanol. Uit de niet opgeloste fractie kon door filtratie, wassen met water en drogen 3,42 g (12,4 m mol) dioxafos-forinaan worden teruggewonnen (rendement 96¾). De opgeloste fractie werd ingedampt, opgelost in water en gezuiverd over een Dowex -H+
20 kolom. Na indampen van het gezuiverde product werd 1,6 g (10,7 m mol) (+)-methionine verkregen met £ 3578 = +21,8 (C = 0,797, 0,2N
zoutzuur). Het rendement was 84¾.
Voorbeeld XV
Het scheiden van de optische isomeren van 1,2-di(4?-chloorfenyl)-25 1,2-diamino-ethaan met behulp van (-)-1,3,2-dioxafosforinaan, 5,5-dimethyl-4-fenyl-2-hydroxy-2-oxyde. (Verbinding 1 in Tabel I)
Een mengsel van 12,5 g (44,6 m mol) van het (-)-dioxafosforinaan en 12,5 g (44,5 m mol) van het diamine werd onder verhitting opgelost in 75 ml 96¾ ethanol. Het mengsel werd onder roeren en af en toe toevoegen van 30 entkristallen afgekoeld door het 5i uur te laten staan. Het neerslag werd gefiltreerd, gewassen met een ethanol/ether mengsel en vervolgens met ether en daarna gedroogd. De opbrengst was 6,38 g (12.2 mol) diastereomeer zout met £0578 s + 63,8. Het rendement was 27¾.
Het diastereomeer zout werd geroerd met 2 g natriumhydroxyde in 50 ml 35 water. Vervolgens werd 25 ml chloroform toegevoegd en gedurende een half uur geroerd. Na verdunning met 50 ml water en 25 ml chloroform werden de lagen gescheiden. De waterige fase werd geëxtraheerd met 50 840 322 4 % -13- ral chloroform. De chloroforafracties werden gewassen met water, gedroogd en ingedampt. De verkregen olie, die bij afkoelen vast werd, had een ¢0(3578 = + 150,2 en woog 3,38 g (12,0 ra mol) overeenkomend met een rendement van 99%.
5 Er kon in totaal 9»46 g dioxafosforinaan (rendement 88%) worden teruggewonnen.
840 3 224
Claims (12)
1. Dioxafosforinanen met de algemene formule I -
2. Dioxafosforinanen volgens oonclusie 1 met de algemene formule I 20 waarin: - R1 en R2 een waterstof- of chlooratoom, een methyl-, ethyl-, methoxy-, ethoxy- of nitrogroep of samen een 3>4-methyleendioxygroep voorstellen en - R3 en R4 een waterstofatoom, een chlooratoom, een methylgroep of een 25 ethylgroep voorstellen.
3. Dioxafosforinanen volgens conclusie 1 met de algemene formule I waarin: - R1 een waterstof- of halogeenatoom op de paraplaats voorstelt, - R2 een methoxygroep of chlooratoom op de orthoplaats voorstelt en
30. R3 en R4 een methylgroep voorstellen.
4. Optisch actieve isomeren van de dioxafosforinanen volgens conclusie 1.
5. Optisch actieve isomeren van de dioxafosforinanen volgens conclusie 2. 8403224 -15-
5 L· \^ O r, 'iT x°— ** ö 1 waarin:
6. Optisch actieve isomeren van de dioxafosforinanen volgens conclusie 3·
7. Werkwijze voor de bereiding van dioxafosforinanen volgens conclusies 1,2 of 3, met het kenmerk, dat men een diol met de algemene 5 formule II _ Vl Λ * ,φ—"< R. jT OH Ki. II 15 waarin R1 tot en met R4 dezelfde betekenis hebben als in de conclusies 1, 2 of 3 laat reageren met fosforylohloride en het verkregen product in alkalisch milieu hydrolyseert.
8. Werkwijze voor de bereiding van optisch actieve isomeren van een dioxafosforinaan volgens de conclusies 4, 5 of 6, met het kenmerk, dat 20 men het overeenkomstige racemaat in een oplosmiddel laat reageren met een optisch actieve aminoverbinding onder vorming van een diastereomeer zout dat tenminste gedeeltelijk uitkristalliseert en een diastereomeer zout dat in oplossing blijft en na scheiding van het uitgekristalliseerde en opgeloste zout een of beide zouten hydroly-25 seert.
9. Werkwijze voor het scheiden van de optisch actieve isomeren van een aminoverbinding uit het overeenkomstige racemaat, met het kenmerk, dat men het racemaat laat reageren met een optisch actief dioxafosforinaan volgens conclusie 4, 5 of 6 onder vorming van een 30 uitkristalliserend en een in oplossing blijvend diastereomeer zout, de beiden zouten van elkaar scheidt en eventueel hydrolyseert.
10. Werkwijze voor het scheiden van de optische isomeren van para-hydroxyfenylglycine, met het kenmerk, dat men het racemaat van para-hydroxyfenylglycine laat reageren met een optisch actief dioxafos- 35 forinaan volgens conclusie 6 onder vorming van een uitkristalliserend en een in oplossing blijvend diastereomeer zout, de beide zouten van elkaar scheidt en eventueel hydrolyseert. 8403224 -16-
10. M een waterstofatoom of een metaal- of ammoniumion voorstelt, - R1 en R2 een waterstofatoom, een halogeenatoom,. een alkylgroep met 1 tot en met 4 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1 tot en met 4 koolstofatomen, een nitrogroep of samen een methyleendioxygroep voorstellen en
15. R3 en R4 een waterstofatoom, een halogeenatoom, een alkylgroep met 1 tot en met 4 koolstofatomen of samen een cyolohexylgroep voorstellen, waarbij ten hoogste een van de groepen R3 en R4 een waterstofatoom voorstelt.
11. Werkwijze voor het scheiden van de optische isomeren van fenyla-lanine, met het kenmerk, dat men het racemaat van fenylalanine laat reageren met een optisch actief dioxafosforinaan volgens conclusie 6 onder vorming van een uitkristalliserend en een in oplossing blijvend 5 diastereomeer zout, de beide zouten van elkaar scheidt en eventueel ~ hydrolyseert.
12. Werkwijze voor het scheiden van de optische isomeren van 1-fenyl-2-paramethoxyfenyl-ethylamine, met het kenmerk, dat men het corresponderende racemaat laat reageren met een optisch actief dioxa- 10 fosforinaan volgens conclusie 6 onder vorming van een uitkristalliserend en een in oplossing blijvend diastereomeer zout, de beide zouten van elkaar scheidt en eventueel hydrolyseert. 8403224
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8403224A NL8403224A (nl) | 1984-10-24 | 1984-10-24 | Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen. |
| DE8585201677T DE3567022D1 (en) | 1984-10-24 | 1985-10-14 | Dioxaphosphorinanes, their preparation and use for resolving optically active compounds |
| EP85201677A EP0180276B1 (en) | 1984-10-24 | 1985-10-14 | Dioxaphosphorinanes, their preparation and use for resolving optically active compounds |
| JP60232290A JPH0662652B2 (ja) | 1984-10-24 | 1985-10-17 | ジオキサホスホリナン、その製法及び光学活性化合物の分割法 |
| ES548135A ES8701187A1 (es) | 1984-10-24 | 1985-10-23 | Un procedimiento para preparar dioxafosforinanos |
| ES554328A ES8704504A1 (es) | 1984-10-24 | 1986-04-24 | Un procedimiento para preparar isomeros opticamente activos de dioxafosforinanos |
| US07/065,121 US4814477A (en) | 1984-10-24 | 1987-06-19 | Dioxaphosphorinanes, their preparation and use for resolving optically active compounds |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8403224A NL8403224A (nl) | 1984-10-24 | 1984-10-24 | Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen. |
| NL8403224 | 1984-10-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8403224A true NL8403224A (nl) | 1986-05-16 |
Family
ID=19844654
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8403224A NL8403224A (nl) | 1984-10-24 | 1984-10-24 | Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen. |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4814477A (nl) |
| EP (1) | EP0180276B1 (nl) |
| JP (1) | JPH0662652B2 (nl) |
| DE (1) | DE3567022D1 (nl) |
| ES (2) | ES8701187A1 (nl) |
| NL (1) | NL8403224A (nl) |
Families Citing this family (69)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8403224A (nl) * | 1984-10-24 | 1986-05-16 | Oce Andeno Bv | Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen. |
| US6312662B1 (en) | 1998-03-06 | 2001-11-06 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Prodrugs phosphorus-containing compounds |
| CA2322487C (en) | 1998-03-06 | 2010-07-20 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel prodrugs for phosphorus-containing compounds |
| US7205404B1 (en) | 1999-03-05 | 2007-04-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing prodrugs |
| CZ20013180A3 (cs) | 1999-03-05 | 2002-02-13 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Nové cyklické fosforamidáty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují |
| WO2001030763A1 (fr) * | 1999-10-22 | 2001-05-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Procede de production de derive de naphtalene optiquement actif et son separateur optique |
| AU1303001A (en) * | 1999-11-10 | 2001-06-06 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Process for the production of optically active cyclic enaminone derivatives |
| NZ518884A (en) | 1999-12-10 | 2004-02-27 | Pfizer Prod Inc | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds |
| MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
| CZ301182B6 (cs) | 2000-05-26 | 2009-12-02 | Idenix (Cayman) Limited | Použití nukleosidových derivátu pro výrobu farmaceutických prostredku pro lécení infekcí vyvolaných flaviviry a pestiviry |
| ATE414070T1 (de) | 2000-12-28 | 2008-11-15 | Takeda Pharmaceutical | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 2,4-dihydrobenzofuranverbindungen |
| US7301023B2 (en) * | 2001-05-31 | 2007-11-27 | Pfizer Inc. | Chiral salt resolution |
| EP1435974A4 (en) | 2001-09-28 | 2006-09-06 | Idenix Cayman Ltd | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING HEPATITIS C VIRUS WITH 4'-MODIFIED NUCLEOSIDES |
| NZ536327A (en) | 2002-05-13 | 2007-08-31 | Metabasis Therapeutics Inc | PMEA and PMPA cyclic producing synthesis |
| WO2004037161A2 (en) | 2002-05-13 | 2004-05-06 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Cyclic prodrugs of pmea one of its analogues |
| BR0312278A (pt) * | 2002-06-28 | 2007-06-19 | Idenix Cayman Ltd | éster 2'-c-metil-3'-o-l-valina de ribofuranosil citidina para tratamento de infecções por flaviviridae |
| CN101172993A (zh) * | 2002-06-28 | 2008-05-07 | 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 | 用于治疗黄病毒感染的2′－c－甲基－3′－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷 |
| US7608600B2 (en) | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
| EP2799442A1 (en) | 2002-06-28 | 2014-11-05 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2' and 3' -nucleoside prodrugs for treating flaviridae infections |
| AU2003287389B2 (en) | 2002-10-31 | 2010-08-12 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel cyclic phosphate diesters of 1,3-propane-1-aryl diols and their use in preparing prodrugs |
| CA2506129C (en) | 2002-11-15 | 2015-02-17 | Idenix (Cayman) Limited | 2'-branched nucleosides and flaviviridae mutation |
| RU2005121904A (ru) * | 2002-12-12 | 2006-01-20 | Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) | Способ получения 2`-разветвленных нуклеозидов |
| NZ540913A (en) * | 2002-12-23 | 2008-02-29 | Idenix Cayman Ltd | Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs |
| CA2734052A1 (en) | 2003-05-30 | 2005-01-13 | Pharmasset, Inc. | Modified fluorinated nucleoside analogues |
| CN1964967B (zh) | 2004-06-08 | 2014-04-16 | 症变治疗公司 | 路易斯酸介导的环状酯的合成 |
| AU2005256963A1 (en) * | 2004-06-23 | 2006-01-05 | Centre National De La Recherche Scientifique | 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae |
| CN101023094B (zh) | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
| PL3109244T3 (pl) | 2004-09-14 | 2019-09-30 | Gilead Pharmasset Llc | Wytwarzanie 2'fluoro-2'-alkilo-podstawionych lub innych ewentualnie podstawionych rybofuranozylopirymidyn i puryn oraz ich pochodnych |
| JP4516863B2 (ja) * | 2005-03-11 | 2010-08-04 | 株式会社ケンウッド | 音声合成装置、音声合成方法及びプログラム |
| EP2348023B9 (en) | 2005-12-13 | 2017-03-08 | Incyte Holdings Corporation | Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as Janus kinase inhibitors |
| WO2007075876A2 (en) | 2005-12-23 | 2007-07-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides |
| EP1886998A1 (en) * | 2006-08-09 | 2008-02-13 | Esteve Quimica, S.A. | Purification process of montelukast and its amine salts |
| US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
| CN101932582B (zh) | 2007-06-13 | 2013-09-25 | 因塞特公司 | 詹纳斯激酶抑制剂(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的盐 |
| WO2009129120A2 (en) | 2008-04-15 | 2009-10-22 | Rfs Pharma, Llc | Nucleoside derivatives for treatment of caliciviridae infections, including norovirus infections |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| CN102753563A (zh) | 2008-12-23 | 2012-10-24 | 吉利德制药有限责任公司 | 核苷类似物 |
| AR074977A1 (es) | 2008-12-23 | 2011-03-02 | Pharmasset Inc | Sintesis de nucleosidos de purina |
| PT2376088T (pt) | 2008-12-23 | 2017-05-02 | Gilead Pharmasset Llc | Fosforamidatos de nucleósidos de 2-amino-purina 6-osubstituída |
| US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| TWI576352B (zh) | 2009-05-20 | 2017-04-01 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
| SG176111A1 (en) | 2009-05-22 | 2011-12-29 | Incyte Corp | 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors |
| US9249145B2 (en) * | 2009-09-01 | 2016-02-02 | Incyte Holdings Corporation | Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
| CN101792398B (zh) * | 2010-03-09 | 2013-06-26 | 河北科技大学 | 一种拆分法制备光学纯对羟基苯甘氨酸的方法 |
| ME02386B (me) | 2010-03-10 | 2016-09-20 | Incyte Holdings Corp | Derivati piperidin-4-il azetidina kao inhibitori jak1 |
| US8563530B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-10-22 | Gilead Pharmassel LLC | Purine nucleoside phosphoramidate |
| CN102858790A (zh) | 2010-03-31 | 2013-01-02 | 吉利德制药有限责任公司 | 核苷氨基磷酸酯 |
| KR102303885B1 (ko) | 2010-05-21 | 2021-09-24 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | Ｊａｋ 저해제에 대한 국소 제형 |
| US9034884B2 (en) | 2010-11-19 | 2015-05-19 | Incyte Corporation | Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors |
| EP2640723A1 (en) | 2010-11-19 | 2013-09-25 | Incyte Corporation | Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors |
| TW201242974A (en) | 2010-11-30 | 2012-11-01 | Gilead Pharmasset Llc | Compounds |
| US8691807B2 (en) | 2011-06-20 | 2014-04-08 | Incyte Corporation | Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as JAK inhibitors |
| TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
| UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
| US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
| TW201406761A (zh) | 2012-05-18 | 2014-02-16 | Incyte Corp | 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物 |
| EA201590930A1 (ru) | 2012-11-15 | 2015-08-31 | Инсайт Корпорейшн | Лекарственные формы руксолитиниба с замедленным высвобождением |
| CN103232491B (zh) * | 2013-02-01 | 2016-06-15 | 河北科技大学 | 一种手性环磷酸的制备方法 |
| JP6397831B2 (ja) | 2013-03-06 | 2018-09-26 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | Ｊａｋ阻害剤の製造方法及びその中間体 |
| MY195091A (en) | 2013-08-07 | 2023-01-10 | Incyte Corp | Sustained Release Dosage Forms for a JAK1 Inhibitor |
| EA201690473A1 (ru) | 2013-08-27 | 2017-03-31 | ГАЙЛИД ФАРМАССЕТ ЭлЭлСи | Комбинированный состав двух противовирусных соединений |
| WO2015123352A1 (en) | 2014-02-13 | 2015-08-20 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and their uses |
| WO2015184305A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Incyte Corporation | TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1 |
| JP2017520545A (ja) | 2014-07-02 | 2017-07-27 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | プロドラッグ化合物およびそれらの使用 |
| WO2019113487A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| CR20200379A (es) | 2018-01-30 | 2021-03-05 | Incyte Corp | Procesos e intermedio para elaborar un inhibidor de jak campo técnico |
| CA3095487A1 (en) | 2018-03-30 | 2019-10-03 | Incyte Corporation | Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors |
| CN109485561A (zh) * | 2018-11-23 | 2019-03-19 | 江苏颖盛化工有限公司 | 一种dl-萘普生的合成工艺 |
| US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT951631B (it) * | 1971-03-18 | 1973-07-10 | Richardson Merrell Spa | Composti utili per la separazione di isomeri ottici geometrici e strutturali e relativo procedimen to di sintesi |
| NL8403224A (nl) * | 1984-10-24 | 1986-05-16 | Oce Andeno Bv | Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen. |
-
1984
- 1984-10-24 NL NL8403224A patent/NL8403224A/nl not_active Application Discontinuation
-
1985
- 1985-10-14 DE DE8585201677T patent/DE3567022D1/de not_active Expired
- 1985-10-14 EP EP85201677A patent/EP0180276B1/en not_active Expired
- 1985-10-17 JP JP60232290A patent/JPH0662652B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-23 ES ES548135A patent/ES8701187A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-04-24 ES ES554328A patent/ES8704504A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-06-19 US US07/065,121 patent/US4814477A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8701187A1 (es) | 1986-11-16 |
| ES548135A0 (es) | 1986-11-16 |
| ES8704504A1 (es) | 1987-04-01 |
| JPS61103886A (ja) | 1986-05-22 |
| JPH0662652B2 (ja) | 1994-08-17 |
| EP0180276A1 (en) | 1986-05-07 |
| ES554328A0 (es) | 1987-04-01 |
| EP0180276B1 (en) | 1988-12-28 |
| DE3567022D1 (en) | 1989-02-02 |
| US4814477A (en) | 1989-03-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8403224A (nl) | Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen. | |
| AU709781B2 (en) | Triazole derivatives useful in therapy | |
| US4083898A (en) | Process for preparing O-aryl, N-phosphonomethylglycinonitriles | |
| JP5128681B2 (ja) | ジアリールアルキルホスホナート及びその調製方法 | |
| KR101616945B1 (ko) | 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 α―글리세로포스포릴 콜린의 제조방법 | |
| JPS6261595B2 (nl) | ||
| ZA200103434B (en) | New manufacturing process. | |
| Stephenson | The condensation of epichlorohydrin with monohydric phenols and with catechol | |
| Ingold et al. | LIX.—The additive formation of four-membered rings. Part VI. The addition of azo-compounds to ethylenes and some transformations of the dimethylene-1: 2-di-imine ring | |
| KR20000048656A (ko) | 알루미늄 디알킬 포스피네이트의 제조방법 | |
| CZ25597A3 (cs) | Aryloxy- a arylthiopropanolaminové deriváty, použitelné jako ß3-adrenoreceptorové agonisty a antagonisty ß1- a ß2- adrenoreceptorů a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| McFadden et al. | Potential inhibitors of phosphoenolpyruvate carboxylase. II. Phosphonic acid substrate analogs derived from reaction of trialkyl phosphites with halomethacrylates | |
| US3632692A (en) | Organophosphorus anhydrides | |
| CA1204442A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de la nitrosouree | |
| AU653954B2 (en) | Process for producing aminomethanephosphonic acid and aminomethylphosphinic acids | |
| JPS603318B2 (ja) | 塩化ホスフアイトの製造方法 | |
| US3896191A (en) | O-ethyl-s-m-propyl-o-(2,6-dichloro-4-bromophenyl)phosphorothiolate | |
| US4229383A (en) | Process for the preparation of phosphoramidates | |
| US4468355A (en) | Process for making 1-hydroxy-alkane-1-phosphonic acids | |
| SK58893A3 (en) | Phosphinyloxy propanaminium inner salt derivatives | |
| US2579500A (en) | N-(phenoxyisopropyl)-n-thenylbeta-halo-ethylamines | |
| NZ244927A (en) | Process for the preparation of an alpha-aminoalkanephosphonic acid, salt or ester | |
| US2878278A (en) | Method of making esters of haloaryloxy fatty acids | |
| Chapman et al. | CXXIV.—The condensation of β-chloro-and β-ethylcarbonato-propionitriles with resorcinol | |
| CH494778A (fr) | Procédé de préparation de sels internes d'acides orthophosphoriques et phosphoniques et leur préparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1B | A search report has been drawn up | ||
| BV | The patent application has lapsed |