CZ25597A3 - Aryloxy- a arylthiopropanolaminové deriváty, použitelné jako ß3-adrenoreceptorové agonisty a antagonisty ß1- a ß2- adrenoreceptorů a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents
Aryloxy- a arylthiopropanolaminové deriváty, použitelné jako ß3-adrenoreceptorové agonisty a antagonisty ß1- a ß2- adrenoreceptorů a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ25597A3 CZ25597A3 CZ97255A CZ25597A CZ25597A3 CZ 25597 A3 CZ25597 A3 CZ 25597A3 CZ 97255 A CZ97255 A CZ 97255A CZ 25597 A CZ25597 A CZ 25597A CZ 25597 A3 CZ25597 A3 CZ 25597A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- group
- preparation
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 527
- -1 hydroxy, hydroxymethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 328
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 116
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 43
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 36
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 32
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 26
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 267
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 103
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 59
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 50
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 31
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 30
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 244000144972 livestock Species 0.000 claims description 9
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 6
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 claims description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005422 alkyl sulfonamido group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000001137 3-hydroxypropoxy group Chemical group [H]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000005127 aryl alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005421 aryl sulfonamido group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006515 benzyloxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- GNOKWJFBPJGLEE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[[2-hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]amino]propyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1OCC(O)CNC(C)CC1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 GNOKWJFBPJGLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005324 aryloxy alkyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 279
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 216
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 189
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 74
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 57
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 55
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 55
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 37
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 36
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 34
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 34
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 23
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 18
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 16
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 16
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- NMVDEEPIRCGHOG-UHFFFAOYSA-N CCCCOP(=O)(COC1=CC=CC=C1)C2CCCCC2 Chemical compound CCCCOP(=O)(COC1=CC=CC=C1)C2CCCCC2 NMVDEEPIRCGHOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 13
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 13
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 13
- OXWZBKRJVHTTES-UHFFFAOYSA-N phenoxymethylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)COC1=CC=CC=C1 OXWZBKRJVHTTES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 10
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 10
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SSFUBCJQWWRSDI-UHFFFAOYSA-N C(C)OP(=O)(C1=CC=CC=C1)COC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)OP(=O)(C1=CC=CC=C1)COC1=CC=CC=C1 SSFUBCJQWWRSDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- HLSRMSXHSZRJFO-UHFFFAOYSA-N phenoxymethyl(phenyl)phosphinic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(O)COC1=CC=CC=C1 HLSRMSXHSZRJFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CEIWJGACXVOEFP-SNVBAGLBSA-N tert-butyl n-[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C)CC1=CC=C(O)C=C1 CEIWJGACXVOEFP-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 9
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 8
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AIHIHVZYAAMDPM-QMMMGPOBSA-N [(2s)-oxiran-2-yl]methyl 3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S(=O)(=O)OC[C@H]2OC2)=C1 AIHIHVZYAAMDPM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 6
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical class O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 5
- XBNBBBWMYOFNQK-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl(phenoxymethyl)phosphinic acid Chemical compound C1CCCCC1P(=O)(O)COC1=CC=CC=C1 XBNBBBWMYOFNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- ILNOTKMMDBWGOK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC1=CC=C(O)C=C1 ILNOTKMMDBWGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BYDXZYUGDXYSJY-MRXNPFEDSA-N (2s)-2-[(4-phenylmethoxyphenoxy)methyl]oxirane Chemical compound C([C@H]1OC1)OC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BYDXZYUGDXYSJY-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 4
- XLHUBROMZOAQMV-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzosemiquinone Chemical group [O]C1=CC=C(O)C=C1 XLHUBROMZOAQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQHBUMMAIJXXJT-HNNXBMFYSA-N 2-[[(2s)-oxiran-2-yl]methyl]-4-phenylmethoxyphenol Chemical compound C1=C(C[C@@H]2OC2)C(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LQHBUMMAIJXXJT-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 4
- KEYAUTQKWVNOTP-GMTBNIFVSA-N CCO[P@@](=O)(COC1=CC=C(C=C1)CC(C)N)C2=CC=CC=C2 Chemical compound CCO[P@@](=O)(COC1=CC=C(C=C1)CC(C)N)C2=CC=CC=C2 KEYAUTQKWVNOTP-GMTBNIFVSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 4
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 4
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- BZCKRPHEZOHHBK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenoxyacetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=CC=C1 BZCKRPHEZOHHBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RXYZMYZLFVSRAU-IXXGTQFESA-N 1-[4-[[butoxy(hexyl)phosphoryl]methoxy]phenyl]propan-2-amine Chemical compound C(CCC)O[P@](=O)(CCCCCC)COC1=CC=C(C=C1)CC(C)N RXYZMYZLFVSRAU-IXXGTQFESA-N 0.000 description 3
- XTJOIIWPXVNMSN-UHFFFAOYSA-N 2,2-ditert-butyl-4h-1,3,2-benzodioxasilin-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2O[Si](C(C)(C)C)(C(C)(C)C)OCC2=C1 XTJOIIWPXVNMSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IZEWWWVIXBFSNX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[butoxy(cyclohexyl)phosphoryl]methoxy]phenyl]ethanamine Chemical compound CCCCOP(=O)(COC1=CC=C(C=C1)CCN)C2CCCCC2 IZEWWWVIXBFSNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FOTNRQPOWWLUNO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[ethoxy(phenyl)phosphoryl]methoxy]phenyl]ethanamine Chemical compound C(P(=O)(OCC)C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C(CCN)C=C1 FOTNRQPOWWLUNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPXRJNDKAWHCHL-KRWDZBQOSA-N [5-[(2s)-2-methyloxiran-2-yl]oxy-2-phenylmethoxyphenyl]methanol Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(CO)=CC=1O[C@@]1(C)CO1 KPXRJNDKAWHCHL-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- ZECQPIHWDUFAFF-UHFFFAOYSA-N [butoxy(3-phenylmethoxypropyl)phosphoryl]methyl 4-chlorobenzenesulfonate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)OCP(=O)(OCCCC)CCCOCC1=CC=CC=C1 ZECQPIHWDUFAFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 3
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- QMCJGOAJEDCLMB-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylmethoxybenzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)COC1=CC=CC=C1 QMCJGOAJEDCLMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 3
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- TUERCUMUOKLTQN-UHFFFAOYSA-N hexyl(phenoxymethyl)phosphinic acid Chemical compound CCCCCCP(O)(=O)COC1=CC=CC=C1 TUERCUMUOKLTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007031 hydroxymethylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M lithium perchlorate Chemical compound [Li+].[O-]Cl(=O)(=O)=O MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910001486 lithium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical group [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- BJWPWPQXUZXQAG-INIZCTEOSA-N (2s)-2-methyl-2-(4-phenylmethoxyphenoxy)oxirane Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1O[C@@]1(C)CO1 BJWPWPQXUZXQAG-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- KQFVAFIKSQFLBX-UHFFFAOYSA-N (3-amino-4-phenylmethoxyphenyl) acetate Chemical compound NC1=CC(OC(=O)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KQFVAFIKSQFLBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBXVXWFHSXNXSC-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-4-phenylmethoxyphenyl) acetate Chemical compound FC1=CC(OC(=O)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 YBXVXWFHSXNXSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWKGFSOHSDMRJL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-nitro-4-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OWKGFSOHSDMRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SGFYCHNHQTZYSQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-4-phenylmethoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 SGFYCHNHQTZYSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMCZCZHKNGANKL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(diethoxyphosphorylmethoxy)phenyl]ethanamine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)COC1=CC=C(CCN)C=C1 NMCZCZHKNGANKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKAJZEHZRMGOKM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[butoxy(3-phenylmethoxypropyl)phosphoryl]methoxy]phenyl]ethanamine Chemical compound CCCCOP(=O)(CCCOCC1=CC=CC=C1)COC2=CC=C(C=C2)CCN PKAJZEHZRMGOKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZENRFHUTGHMHLU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[butoxy(3-phenylpropyl)phosphoryl]methoxy]phenyl]ethanamine Chemical compound CCCCOP(=O)(CCCC1=CC=CC=C1)COC2=CC=C(C=C2)CCN ZENRFHUTGHMHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSBOBNCQLHKVHI-ZDUSSCGKSA-N 2-[[(2s)-oxiran-2-yl]methyl]-3-phenylmethoxyphenol Chemical compound C([C@@H]1OC1)C=1C(O)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 XSBOBNCQLHKVHI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- ADTQPWGJZBNMDS-UHFFFAOYSA-N 2-[oxido(2-phenylethoxy)phosphaniumyl]oxyethylbenzene Chemical compound P(OCCC1=CC=CC=C1)(OCCC1=CC=CC=C1)=O ADTQPWGJZBNMDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QZYWERULTIYXBW-UHFFFAOYSA-N 3,4-bis(phenylmethoxy)phenol Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 QZYWERULTIYXBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWHVAIPMRADKEW-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-4-phenylmethoxyphenol Chemical compound OCC1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GWHVAIPMRADKEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMHYUEKUOJKUSN-AWEZNQCLSA-N 3-[[(2s)-oxiran-2-yl]methyl]-2-phenylmethoxyphenol Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC=1C(O)=CC=CC=1C[C@H]1CO1 AMHYUEKUOJKUSN-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYIIGCADGAQVFT-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-phenylmethoxyphenol Chemical compound FC1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GYIIGCADGAQVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVBPGIXATGIWKX-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxypropylphosphinic acid Chemical compound OP(=O)CCCOc1ccccc1 DVBPGIXATGIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRABJKXGZPVORN-FYZOBXCZSA-N 4-[(2r)-2-aminopropyl]benzene-1,2-diol;hydrobromide Chemical compound Br.C[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QRABJKXGZPVORN-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 2
- GIKNHHRFLCDOEU-SSDOTTSWSA-N 4-[(2r)-2-aminopropyl]phenol Chemical compound C[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GIKNHHRFLCDOEU-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- ASXXVEOSRKTBMI-QFIPXVFZSA-N 4-[2-[[(2s)-2-hydroxy-3-(4-phenylmethoxyphenoxy)propyl]amino]ethyl]phenol Chemical compound C([C@H](O)COC=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)NCCC1=CC=C(O)C=C1 ASXXVEOSRKTBMI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- FAXXRHQTLKYSSA-LJAQVGFWSA-N 4-[2-[benzyl-[(2s)-2-hydroxy-3-(4-phenylmethoxyphenoxy)propyl]amino]ethyl]phenol Chemical compound C([C@@H](O)CN(CCC=1C=CC(O)=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)OC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 FAXXRHQTLKYSSA-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940082496 Adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIHQMCQAADHCML-INIZCTEOSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(O[C@@]2(OC2)C)C=C1)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(O[C@@]2(OC2)C)C=C1)F BIHQMCQAADHCML-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- QWHJMQSSHWJJNC-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)OCP(=O)(CCCOC1=CC=CC=C1)OCC)Cl Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)OCP(=O)(CCCOC1=CC=CC=C1)OCC)Cl QWHJMQSSHWJJNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQFJMDYMDPGBQJ-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)CCCP(OCCCC)=O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CCCP(OCCCC)=O AQFJMDYMDPGBQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXZNVLQQLHHTEP-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)C(COP(=O)(CO)OCC(C2=CC=CC=C2)C3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4 Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C(COP(=O)(CO)OCC(C2=CC=CC=C2)C3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4 QXZNVLQQLHHTEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSYLCZMZNKRRCM-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)C(COP(=O)(COC2=CC=CC=C2)OCC(C3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4)C5=CC=CC=C5 Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C(COP(=O)(COC2=CC=CC=C2)OCC(C3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4)C5=CC=CC=C5 OSYLCZMZNKRRCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXOEBKXBRXKAC-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)CCOP(=O)(CO)OCCC2=CC=CC=C2 Chemical compound C1=CC=C(C=C1)CCOP(=O)(CO)OCCC2=CC=CC=C2 WHXOEBKXBRXKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWCGPNIXOJDASN-UHFFFAOYSA-N CCCCCCP(=O)OCCCC Chemical compound CCCCCCP(=O)OCCCC AWCGPNIXOJDASN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVUYQRDQNFFLJR-UHFFFAOYSA-N CCCCOP(=O)(CC1=CC=CC=C1)COC2=CC=CC=C2 Chemical compound CCCCOP(=O)(CC1=CC=CC=C1)COC2=CC=CC=C2 KVUYQRDQNFFLJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPCKJOSYTOQLHE-UHFFFAOYSA-N CCCCOP(=O)(CCCC1=CC=CC=C1)COS(=O)(=O)C2=CC=C(C=C2)Cl Chemical compound CCCCOP(=O)(CCCC1=CC=CC=C1)COS(=O)(=O)C2=CC=C(C=C2)Cl DPCKJOSYTOQLHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXGOYQWKYMWYPE-UHFFFAOYSA-N CCCCOP(=O)CCCOCC1=CC=CC=C1 Chemical compound CCCCOP(=O)CCCOCC1=CC=CC=C1 VXGOYQWKYMWYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHULJAHXKHFPEM-UHFFFAOYSA-N CCCCOP(COC1=CC=C(CCNC(OC(C)(C)C)=O)C=C1)(C1CCCCC1)=O Chemical compound CCCCOP(COC1=CC=C(CCNC(OC(C)(C)C)=O)C=C1)(C1CCCCC1)=O VHULJAHXKHFPEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYUOUZQLYVUHS-JVRMGLIOSA-N CCCCO[P@@](COC1=CC=C(CC(C)NC(OC(C)(C)C)=O)C=C1)(C1CCCCC1)=O Chemical compound CCCCO[P@@](COC1=CC=C(CC(C)NC(OC(C)(C)C)=O)C=C1)(C1CCCCC1)=O WBYUOUZQLYVUHS-JVRMGLIOSA-N 0.000 description 2
- RIJHFZQALXUNQL-OAQYLSRUSA-N C[C@H](CC(C=C1)=CC=C1OCP(OC1CCCCC1)(OC1CCCCC1)=O)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound C[C@H](CC(C=C1)=CC=C1OCP(OC1CCCCC1)(OC1CCCCC1)=O)NC(OC(C)(C)C)=O RIJHFZQALXUNQL-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 2
- GARMLLJUGKVQPB-GOSISDBHSA-N C[C@H](CC1=CC=C(C=C1)OCP(=O)(OC2CCCCC2)OC3CCCCC3)N Chemical compound C[C@H](CC1=CC=C(C=C1)OCP(=O)(OC2CCCCC2)OC3CCCCC3)N GARMLLJUGKVQPB-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001033280 Homo sapiens Cytokine receptor common subunit beta Proteins 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMKWMHYQYHJZHH-UHFFFAOYSA-N O(C1=CC=CC=C1)CCCP(=O)OCC Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CCCP(=O)OCC UMKWMHYQYHJZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUPGZWKXSBQKEE-UHFFFAOYSA-N OP(=O)CCCC1=CC=CC=C1 Chemical compound OP(=O)CCCC1=CC=CC=C1 QUPGZWKXSBQKEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPWAOGPMYNLBBG-UHFFFAOYSA-N OP(=O)CCCOCC1=CC=CC=C1 Chemical compound OP(=O)CCCOCC1=CC=CC=C1 ZPWAOGPMYNLBBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- NCKBPYGKLMQDPE-UHFFFAOYSA-N [3-(methanesulfonamido)-4-phenylmethoxyphenyl] acetate Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC(OC(=O)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NCKBPYGKLMQDPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGXQPKQEVHLOAZ-UHFFFAOYSA-N [benzyl(butoxy)phosphoryl]methanol Chemical compound CCCCOP(=O)(CO)CC1=CC=CC=C1 IGXQPKQEVHLOAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HADFRFLXHBKINC-UHFFFAOYSA-N [butoxy(cyclohexyl)phosphoryl]methanol Chemical compound CCCCOP(=O)(CO)C1CCCCC1 HADFRFLXHBKINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQEFUBPGVGSCAY-UHFFFAOYSA-N [butoxy(oxido)phosphaniumyl]cyclohexane Chemical compound C(CCC)OP(=O)C1CCCCC1 YQEFUBPGVGSCAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUHKPYLEVGCJTG-UHFFFAOYSA-N [ditert-butyl(trifluoromethylsulfonyloxy)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)O[Si](C(C)(C)C)(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(C)(C)C HUHKPYLEVGCJTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRKGNBWOKQRPNN-UHFFFAOYSA-N [ethoxy(phenyl)phosphoryl]methanol Chemical compound CCOP(=O)(CO)C1=CC=CC=C1 XRKGNBWOKQRPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTFRPQUBZKTGRJ-UHFFFAOYSA-N [ethoxy(phenyl)phosphoryl]methyl 4-chlorobenzenesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(OCC)COS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 QTFRPQUBZKTGRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- FMNFAXVBAQEWCV-UHFFFAOYSA-N aminooxyboronic acid Chemical compound NOB(O)O FMNFAXVBAQEWCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940037157 anticorticosteroids Drugs 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- BKIHABIKDJAKKT-UHFFFAOYSA-N cyclohexyloxyphosphonoyloxycyclohexane Chemical compound C1CCCCC1OP(=O)OC1CCCCC1 BKIHABIKDJAKKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLXAEVJGVLLCAA-CYBMUJFWSA-N diethyl 5-[(2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propyl]-1,3-benzodioxole-2,2-dicarboxylate Chemical compound C1=C(C[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C)C=C2OC(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)OC2=C1 XLXAEVJGVLLCAA-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- HMRJWSSAZQWUFB-SNVBAGLBSA-N diethyl 5-[(2r)-2-aminopropyl]-1,3-benzodioxole-2,2-dicarboxylate Chemical compound C1=C(C[C@@H](C)N)C=C2OC(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)OC2=C1 HMRJWSSAZQWUFB-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- CSDQVLOCYNZABB-HNCPQSOCSA-N diethyl 5-[(2r)-2-aminopropyl]-1,3-benzodioxole-2,2-dicarboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C[C@@H](C)N)C=C2OC(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)OC2=C1 CSDQVLOCYNZABB-HNCPQSOCSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJSXLGKPMXKZJR-UHFFFAOYSA-N ethoxy-oxo-phenylphosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)C1=CC=CC=C1 YJSXLGKPMXKZJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHNUAJCQFNVFIE-UHFFFAOYSA-O hexyl-hydroxy-oxophosphanium Chemical compound CCCCCC[P+](O)=O SHNUAJCQFNVFIE-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 102000055647 human CSF2RB Human genes 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVDXVQMQWBJAJD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenoxyacetate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)COC1=CC=CC=C1 HVDXVQMQWBJAJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCBVZNHYLQHOLD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-acetyl-2-phenylmethoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CCBVZNHYLQHOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMOGESZDCMVNC-UHFFFAOYSA-N methyl 5-acetyloxy-2-phenylmethoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC(C)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WRMOGESZDCMVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- PTGCQDHNURTCIH-UHFFFAOYSA-N phenoxymethyl(3-phenylmethoxypropyl)phosphinic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1OCP(=O)(O)CCCOCC1=CC=CC=C1 PTGCQDHNURTCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- UACIQQYRVGEUQK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[4-(diethoxyphosphorylmethoxy)phenyl]ethyl]carbamate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)COC1=CC=C(CCNC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 UACIQQYRVGEUQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNAOBEIEOUVIIF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[4-[[butoxy(3-phenylmethoxypropyl)phosphoryl]methoxy]phenyl]ethyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(CCNC(=O)OC(C)(C)C)C=CC=1OCP(=O)(OCCCC)CCCOCC1=CC=CC=C1 XNAOBEIEOUVIIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 2
- CERQYUUAGZXWKV-DDWIOCJRSA-N (2r)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)propan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(C[C@@H](C)N)C=C1OC CERQYUUAGZXWKV-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 1
- CJWIBGMWNMZUQU-MRXNPFEDSA-N (2s)-2-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]oxirane Chemical compound C([C@H]1OC1)OC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 CJWIBGMWNMZUQU-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- RJNAMETVIBKNEQ-OAQYLSRUSA-N (2s)-2-[[3,4-bis(phenylmethoxy)phenoxy]methyl]oxirane Chemical compound C([C@H]1OC1)OC(C=C1OCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RJNAMETVIBKNEQ-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- MQXCUKMOGHBJPQ-UHFFFAOYSA-N (3-nitro-4-phenylmethoxyphenyl) acetate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MQXCUKMOGHBJPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- USWWVZJEOYCMQL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibenzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 USWWVZJEOYCMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGUHEUUOAIOWIK-WQGFSJIWSA-N 1-[4-[[benzyl(butoxy)phosphoryl]methoxy]phenyl]propan-2-amine Chemical compound C([P@](=O)(OCCCC)CC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=C(CC(C)N)C=C1 WGUHEUUOAIOWIK-WQGFSJIWSA-N 0.000 description 1
- SHCFCJUJGBRSPO-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CCCCC1C1(N)CCCCC1 SHCFCJUJGBRSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYLOEXLAXYHOHH-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CO)C1=CC=CC=C1 NYLOEXLAXYHOHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDWWXFMCHPHLAD-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylethylphosphonic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CP(O)(=O)O)C1=CC=CC=C1 KDWWXFMCHPHLAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCNRIGMDVLIHQL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1OCC(O)CNCCC1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 VCNRIGMDVLIHQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIRNGVVZBINFMX-UHFFFAOYSA-N 2-allylphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1CC=C QIRNGVVZBINFMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNOCVKCSBKRYHN-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.NC1=CC=CC=C1O BNOCVKCSBKRYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVPLHEDOLZCKHJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)COC1=CC=CC=C1 DVPLHEDOLZCKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCZCXFHJMKINPE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CCZCXFHJMKINPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOTVZLOJAIEAOY-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxyphenol Chemical compound OC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 FOTVZLOJAIEAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMNKVWGVSHRIJL-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxy-3'-nitroacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MMNKVWGVSHRIJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034159 Beta-3 adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- ZNNQLXIJTWXXLZ-UHFFFAOYSA-N C(C)OP(=O)(C1=CC=CC=C1)COC1=CC=C(C=C1)CCNC(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)OP(=O)(C1=CC=CC=C1)COC1=CC=C(C=C1)CCNC(=O)OC(C)(C)C ZNNQLXIJTWXXLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCDIXUMJWMVLIK-UHFFFAOYSA-N C(C)OP(=O)(CCCOC1=CC=CC=C1)COC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)OP(=O)(CCCOC1=CC=CC=C1)COC1=CC=CC=C1 PCDIXUMJWMVLIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHTLDQSRYVQYPV-PFPQFLAMSA-N C(C)O[P@](=O)(C1=CC=CC=C1)COC1=CC=C(C=C1)CC(C)NC(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)O[P@](=O)(C1=CC=CC=C1)COC1=CC=C(C=C1)CC(C)NC(=O)OC(C)(C)C AHTLDQSRYVQYPV-PFPQFLAMSA-N 0.000 description 1
- YWEHHGCUDDNYDX-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1COCCCOP(=O)OCCCOCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCCCOP(=O)OCCCOCC1=CC=CC=C1 YWEHHGCUDDNYDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQDDMOGWFZZFDS-UHFFFAOYSA-N CCCCOP(=O)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound CCCCOP(=O)CC1=CC=CC=C1 JQDDMOGWFZZFDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUFKZEKELJDIFX-UHFFFAOYSA-N CCOP(O)(=O)COc1ccccc1 Chemical compound CCOP(O)(=O)COc1ccccc1 XUFKZEKELJDIFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWZZKOKVBUJMES-NSHDSACASA-N L-isoprenaline Chemical compound CC(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- WNAROJIBMSTJEQ-UHFFFAOYSA-N O(C1=CC=CC=C1)CP(O)=O Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CP(O)=O WNAROJIBMSTJEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCCOHAKZBWDJIO-UHFFFAOYSA-N O=P(OCC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)OCC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound O=P(OCC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)OCC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 KCCOHAKZBWDJIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQRAWGHBIGQUQI-UHFFFAOYSA-N P(=O)(CCCOC1=CC=CC=C1)(CO)OCC Chemical compound P(=O)(CCCOC1=CC=CC=C1)(CO)OCC WQRAWGHBIGQUQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWQAVCPVENQFAC-UHFFFAOYSA-N P(=O)(OCC)(COC1=CC=C(CCN)C=C1)CCCOC1=CC=CC=C1 Chemical compound P(=O)(OCC)(COC1=CC=C(CCN)C=C1)CCCOC1=CC=CC=C1 MWQAVCPVENQFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N Phenyl glycidyl ether Chemical compound C1OC1COC1=CC=CC=C1 FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- AIHIHVZYAAMDPM-MRVPVSSYSA-N [(2r)-oxiran-2-yl]methyl 3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S(=O)(=O)OC[C@@H]2OC2)=C1 AIHIHVZYAAMDPM-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- LKBREHQHCVRNFR-UHFFFAOYSA-K [B+3].[Br-].[Br-].[Br-] Chemical compound [B+3].[Br-].[Br-].[Br-] LKBREHQHCVRNFR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AQQVTZBWWYVEGR-UHFFFAOYSA-N [NH4+].[O-][PH2]=O Chemical compound [NH4+].[O-][PH2]=O AQQVTZBWWYVEGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFXUWZMJHIQOJT-UHFFFAOYSA-N [butoxy(3-phenylmethoxypropyl)phosphoryl]methanol Chemical compound CCCCOP(=O)(CO)CCCOCC1=CC=CC=C1 RFXUWZMJHIQOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKLYEFKEOUDEDW-UHFFFAOYSA-N [butoxy(hexyl)phosphoryl]methanol Chemical compound CCCCCCP(=O)(CO)OCCCC MKLYEFKEOUDEDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- CPFPMHZXWMKIQR-UHFFFAOYSA-N benzyl(butoxy)phosphinic acid Chemical compound CCCCOP(O)(=O)CC1=CC=CC=C1 CPFPMHZXWMKIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPUAOGYEFXHGDI-UHFFFAOYSA-N benzyl(phenoxymethyl)phosphinic acid Chemical compound OP(=O)(COc1ccccc1)Cc1ccccc1 GPUAOGYEFXHGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108040005346 beta3-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILYLJTAIQODOTI-UHFFFAOYSA-N cyclohexylphosphinic acid Chemical compound OP(=O)C1CCCCC1 ILYLJTAIQODOTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDXDEZLQILENNU-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyloxyphosphorylmethanol Chemical compound C1CCCCC1OP(=O)(CO)OC1CCCCC1 WDXDEZLQILENNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYFXTUUHEZZSII-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylmethyl 4-chlorobenzenesulfonate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)COS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 TYFXTUUHEZZSII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFZYFZRUPFUEOB-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,2-dibromopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)(Br)C(=O)OCC PFZYFZRUPFUEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical class [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical compound CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XSKAFUDYILXFEV-UHFFFAOYSA-N hexyl(methyl)phosphane Chemical compound CCCCCCPC XSKAFUDYILXFEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- GTTBQSNGUYHPNK-UHFFFAOYSA-N hydroxymethylphosphonic acid Chemical compound OCP(O)(O)=O GTTBQSNGUYHPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- JNODQFNWMXFMEV-UHFFFAOYSA-N latrepirdine Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C1=CC(C)=CC=C1N2CCC1=CC=C(C)N=C1 JNODQFNWMXFMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- ZZCGQTWCLAHCBA-UHFFFAOYSA-N methoxy(phenoxymethyl)phosphinic acid Chemical compound COP(O)(=O)COC1=CC=CC=C1 ZZCGQTWCLAHCBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZHCMFAQYCKKRJ-SECBINFHSA-N methyl 2-[4-[(2r)-2-aminopropyl]phenoxy]acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=C(C[C@@H](C)N)C=C1 TZHCMFAQYCKKRJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STKBIDZTDFSKEP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-5-phenylmethoxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 STKBIDZTDFSKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N monobenzone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XITQUSLLOSKDTB-UHFFFAOYSA-N nitrofen Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl XITQUSLLOSKDTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N paraldehyde Chemical class CC1OC(C)OC(C)O1 SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003868 paraldehyde Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N phenethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OITUUWKJGPMRFI-UHFFFAOYSA-N phenoxymethyl(3-phenylpropyl)phosphinic acid Chemical compound OP(=O)(CCCc1ccccc1)COc1ccccc1 OITUUWKJGPMRFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930015698 phenylpropene Natural products 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical group [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- HJWLCRVIBGQPNF-UHFFFAOYSA-N prop-2-enylbenzene Chemical compound C=CCC1=CC=CC=C1 HJWLCRVIBGQPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- WAIZWMITKOAJHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(3,4-dihydroxyphenyl)-N-propylcarbamate Chemical compound CCCN(C(=O)OC(C)(C)C)c1ccc(O)c(O)c1 WAIZWMITKOAJHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUXQPYCOHYDRSI-CQSZACIVSA-N tert-butyl-dimethyl-[4-[[(2s)-oxiran-2-yl]methoxy]phenoxy]silane Chemical compound C1=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C1OC[C@H]1OC1 XUXQPYCOHYDRSI-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K trifluoromethanesulfonate;ytterbium(3+) Chemical compound [Yb+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/32—Esters thereof
- C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/3211—Esters of acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
- C07C217/34—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/303—Cycloaliphatic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/32—Esters thereof
- C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/3223—Esters of cycloaliphatic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Tento vynález se týká nových sloučenin, způsobu přípravy takových sloučenin, farmaceutických prostředků obsahujících takové sloučeniny a použití takových sloučenin a prostředků v medicíně a zemědělství.
Dosavadní stav techniky
Evropská patentová publikace č. 0 328 251 popisuje určité 2-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethylfenoxyacetamidy, pro které je uvedeno, že jsou vhodné k ošetřování obezity a souvisejících stavů.
Podstata vynálezu
Nyní bylo s překvapením nalezeno, že zvláštní řady nových aryloxy- a arylthiopropanolaminových derivátů mají dobrou aktivitu jako B3-adrenoreceptorový antagonista a zvláště projevují dobrou selektivitu pro β-j-adrenoreceptory předčící β-]_- nebo β2-3άηβηοΓβσβρίθΓγ v rozsahu, ve kterém tyto sloučeniny jsou antagonisty β]_- a P2-adrenoreceptorů. Uvádí se, že tyto sloučeniny mají dobrou antihyperglycemickou aktivitu a/nebo aktivitu působící proti obezitě, spojenou se zvláště dobrou selektivitou zbavenou vedlejších účinků působení na srdce a způsobujících třes.
U těchto sloučenin se také uvádí, že mají schopnost ošetřovat gastrointestinální poruchy, jako je peptická ulcerace, ezofagitida, gastritida a duodenitida, intestinální ulcerace, včetně zánětlivého onemocnění střev a příznaku iritace střev, a také ošetřovat gastrointestinální ulcerace, obzvláště pokud jsou vyvolány nesteroidními protizánětlivými léčivy nebo kortikosteroidy.
Tyto sloučeniny se mohou také používat pro zvyšování koncentrace lipoproteinu vysoké hustoty (HDL) cholesterolu a pro snižování koncentrace triglyceridů v krevním seru člověka, a mají proto potenciální použití při ošetřování a/nebo profylaxi aterosklerózy. Pro tyto sloučeniny se také uvádí, že jsou vhodné pro ošetřování hyperinzulémie. Tyto sloučeniny jsou také vhodné pro ošetřování deprese.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají také schopnost působit jako promotory růstu pro hospodářská zvířata a jsou vhodné k potlačení rozsahu porodní mortality a zvýšení rozsahu postnatálního přežití u hospodářských zvířat.
Tento vynález proto poskytuje sloučeninu obecného vzorce I
OH R1a R3 r°-x-ch2-ch-ch2-nh-cr1-ch2——Rz (I) ve kterém
R° představuje arylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxymethyl, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, alkylsulfonamidoskupinu, arylsulfonamidoskupinu, formamidoskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu a allyl,
X představuje atom kyslíku nebo atom síry,
R1 a Rla znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
R2 znamená skupinu vzorce OCH2CO2H nebo její ester nebo amid, nebo
R2 znamená skupinu vzorce b)
O !!
-o-ch2-p-or4 (b) kde R4 znamená atom vodíku, alkyl, hydroxyalkyl, aralkyl, aryloxyalkyl, aralkyloxyalkyl nebo cykloalkyl a
R5 představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylalkyloxyskupinu, hydroxyalkyloxyskupinu, alkoxyalkoxyskupinu, aryloxyalkoxyskupinu, arylalkoxyalkoxyskupinu nebo cykloalkyloxyskupinu nebo
R5 představuje atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl nebo
R5 dohromady s OR4 představuje skupinu vzorce
O(CH2)nO, ve kterém n značí 2, 3 nebo 4, a představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu, nebo
R3 dohromady s R2 představuje skupinu vzorce c)
ΛΟ,Η
COjH (c) nebo její ester nebo amid, za předpokladu, že z rozsahu obecného vzorce I je vyloučena kyselina 4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxy)propylamino/propyl]fenoxyoctová a její soli a estery a dále sloučeniny z příkladů 1 až 36 z EP 0 328 251, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát.
Mezi vhodné arylové skupiny se zahrnuje fenylová a naftylová skupina, zejména fenylová skupina.
Vhodné případné substituenty pro R° zahrnují jeden, dva nebo tři substituenty, zvolené ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, alkylsulfonamido skupinu a atom halogenu.
Účelně R° představuje fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou a/nebo hydroxymethylovou skupinou a/nebo atomem halogenu, zvláště atomem fluoru a/nebo alkylsulfonamidoskupinou.
Příklady R° zahrnují 4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl,
3- a 4-hydroxyfenyl, 3-fluor-4-hydroxyfenyl a 4-hydroxy-3-methylsulfonamidofenyl.
Účelně R1 znamená alkylovou skupinu a Rla představuje atom vodíku.
Účelně R1 a Rla znamenají vždy atom vodíku.
Pokud R1 značí alkylovou skupinu, jde výhodně o alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, obzvláště o methylovou skupinu.
Účelně Rla znamená atom vodíku.
Z jednoho hlediska R2 představuje skupinu vzorce OCH2CO2H nebo její ester nebo amid.
Účelně R3 dohromady s R2 představuje skupinu vzorce c) nebo R2 znamená skupinu vzorce b) a R3 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu.
Z jiného hlediska R2 představuje skupinu vzorce b).
Z jednoho hlediska tohoto vynalezu R dohromady s R6 představuje skupinu vzorce c).
Vhodně R2 znamená skupinu vzorce b).
O ,
Výhodné R znamena atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu.
Vhodně R3 znamená atom vodíku.
Účelně R4 znamená atom vodíku, alkyl, hydroxyalkyl, fenylalkyl, benzyloxyalkyl nebo cykloalkyl.
Pokud R4 představuje alkylovou skupinu, obzvláště alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, mezi příklady takové skupiny se zahrnuje ethyl a butyl a zejména n-butyl.
Jestliže R4 znamená hydroxyalkylovou skupinu, jejím příkladem je hydroxypropyl.
Jestliže R4 znamená aralkylovou skupinu, jejím příkladem je fenylpropyl.
Jestliže R4 znamená aralkyloxyalkylovou skupinu, jejím příkladem je benzyloxyethyl.
Výhodně R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obzvláště atom vodíku.
Jestliže R5 představuje substituovanou alkylovou skupinu, vhodné substituenty jsou zvoleny z hydroxyskupiny, alkoxyskupiny a aralkyloxyskupiny.
Účelně R5 představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, aralkyloxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, alkoxyalkoxyskupinu, aralkyloxyalkoxyskupinu nebo cykloalkyloxyskupinu, obzvláště alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu nebo aralkoxyalkoxyskupinu.
Jestliže R5 znamená alkoxyskupinu, obzvláště alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, mezi příklady takové skupiny se zahrnuje ethoxyskupina a n-butoxyskupina.
c
Jestliže R znamena aralkyloxyskupinu, jejím příkladem j e fenylpropoxyskupina.
Jestliže R znamena aralkyloxyalkoxyskupinu, jejím příkladem je benzyloxypropoxyskupina.
Účelně na hydroxyalkoxyskupině představované R5 je hydroxyskupina substituentem koncového atomu uhlíku alkylové skupiny, například jako v případě 2-hydroxyethoxyskupiny a 3-hydroxypropoxyskupiny.
Výhodně R5 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu.
Pokud R5 představuje cykloalkylovou skupinu, jejím příkladem je cyklohexyl.
Výhodně R5 znamená alkylovou skupinu, například n-hexyl. S výhodou R5 představuje arylovou skupinu, například fenyl.
Když R5 představuje alkylovou skupinu, její příklady zahrnují n-hexyl.
Výhodně R4 představuje alkylovou skupinu, obzvláště alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například ethyl, a R5 představuje alkoxyskupinu, obzvláště alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například ethoxyskupinu.
Z jiného hlediska R4 znamená alkylovou skupinu, například ethyl, a R5 znamená atom vodíku.
X s výhodou představuje atom kyslíku.
Z jednoho hlediska se tento vynález týká podskupiny sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R°, R1, Rla, R2, R3 a X mají významy uvedené v souvislosti s obecným vzorcem I, za předpokladu, že obecný vzorec I nezahrnuje kyselinu 4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxy)propylamino/propy1]fenoxyoctovou a soli a estery této kyseliny nebo kyselinu 4-[2-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethyl]fenoxyoctovou a její amid.
Z jiného hlediska se tento vynález týká podskupiny sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R° a X mají význam vymezený v souvislosti s obecným vzorcem I, R2 znamená , o skupinu vzorce OCH^CC^H nebo její ester nebo amid, R představuje atom vodíku a R1 a Rla mají význam vymezený v souvislosti s obecným vzorcem I, za předpokladu, že alespoň jeden ze substituentů R1 a Rla představuje alkylovou skupinu.
V jednom zvláštním znaku vynález poskytuje podskupinu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R°, R1, Rla a X mají význam vymezený v souvislosti s obecným vzorcem I, R2 o
představuje skupinu vzorce b) a R znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu nebo R3 dohromady s R2 představuje skupinu vzorce c), přičemž takové sloučeniny se dále označují jako sloučeniny obecného vzorce IA.
Sloučeniny obecného vzorce I mají jeden nebo dva asymetrické atomy uhlíku, označené hvězdičkou (*) nebo dvěma hvězdičkami ( ) v obecném vzorci. Tyto sloučeniny se proto mohou vyskytovat až ve čtyřech stereoisomerních formách.
Tento vynález zahrnuje všechny stereoisomery sloučenin obecného vzorce I, buď zbavené j iných isomerů nebo smísené s jinými isomery v jakýchkoli poměrech, jako jsou směsi diastereomerů a racemické směsi enantiomerů.
Kromě toho když substituenty na atomu fosforu skupiny vzorce b) jsou odlišné a jiné než hydroxyskupina, atom fosforu je chirální. Do tohoto vynálezu spadají smíšené a oddělené isomery takových sloučenin analogickým způsobem, jako je diskutován pro chirální atomy uhlíku.
Výhodně asymetrický atom uhlíku uvedený jedinou hvězdičkou (*) je v S-konfiguraci.
Asymetrický atom uhlíku označený dvěma hvězdičkami (**) je s výhodou v R-konfiguraci.
Jedna vhodná forma sloučeniny obecného vzorce I je tvořena směsí S,R a R,S enantiomerů.
Výhodnou formou sloučeniny obecného vzorce I je S,R enantiomer.
Výraz alkyl nebo alkylová skupina, pokud se používá samotný nebo pokud tvoří část jiné skupiny (jako alkoxyskupiny), zahrnuje alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které obsahují 1 až 12 atomů uhlíku, účelně 1 až 6 atomy uhlíku a jejich příklady zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl nebo terč.-butyl.
Výraz cykloalkyl nebo cykloalkylová skupina zahrnuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, obzvláště cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku.
Pokud se zde používá výrazu halogen nebo atom halogenu, vztahuje se k atomu fluoru, chloru, bromu a jodu, přičemž výhodně jde o atom fluoru nebo chloru.
Jestliže se zde používá výrazu sulfonamidoskupina, týká se skupiny vzorce -SO2-NH- a například methylsulfonamidoskupina se vztahuje ke skupině vzorce CH3-SO2~NH-.
Mezi farmaceuticky přijatelné estery karboxyskupiny se zahrnují alkylestery, zejména alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku, jako methylester.
Vhodné farmaceuticky přijatelné amidy jsou amidy vyjádřené skupinou vzorce -CONRSR^, ve kterém Rs a znamenají každý nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alkoxyalkylovou skupinu.
Mezi farmaceuticky přijatelné soli se zahrnují adiční soli s kyselinami, soli na karboxyskupině a soli skupin odvozených od fosfonové kyseliny. Soli kyselin fosfonových jsou také vhodné jako farmaceuticky přijatelné soli podle tohoto vynálezu.
Mezi vhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami se zahrnují soli s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina orthofosforečná nebo kyselina sírová, nebo s organickými kyselinami, jako je například kyselina methansulfonová, kyselina toluensulfonová, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina jantarová, kyselina salicylová, kyselina maleinová nebo kyselina acetylsalicylová.
Mezi vhodné farmaceuticky přijatelné soli karboxyskupin a skupin odvozených od kyseliny fosfonové a kyseliny fosfinové se zahrnují kovové soli, jako například soli hlinité, soli alkalických kovů, jako je sůl sodná, draselná a lithná, soli alkalických zemin, jako je sůl vápenatá nebo horečnatá, a amonné soli nebo substituované amonné soli, například soli s alkylaminy obsahujícími 1 až 6 atomy uhlíku, jako s triethylaminem, hydroxyalkylaminy obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, jako je 2-hydroxyethylamin, bis-(2-hydroxyethyl)amin nebo tri-(2-hydroxyethyl)amin, cykloalkylaminy, jako je bicyklohexylamin, nebo s prokainem, 1,4-dibenzylpiperidinem, N-benzyl-p-fenethylaminem, dehydroabietylaminem, N,N'-bisdehydroabietylaminem, glukaminem, N-methylglukaminem nebo s bázemi pyridinového typu, jako je pyridin, kollidin nebo chinolin.
Mezi vhodné farmaceuticky přijatelné solváty se zahrnují obvyklé solváty, výhodně hydráty.
Další znak tohoto vynálezu poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami nebo jejich farmaceuticky přijatelných solvátů, kde způsob spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II (Π) ve kterém
X má význam vymezený v souvislosti s obecným vzorcem I a
R°' představuje R°, jak je vymezen v souvislosti s obecným vzorcem I nebo chráněnou formu tohoto substituentu, se sloučeninou obecného vzorce III
(ΠΙ) ve kterém
R1, Rla, R2 a R3 mají význam vymezený v souvislosti s obecným vzorcem I a
T° představuje atom vodíku nebo chránící skupinu, a potom, pokud jeto zapotřebí, provede se alespoň jeden z těchto případných kroků:
i) konvertuje sloučenina obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I, ii) odstraní kterákoli chránící skupina nebo iii) připraví farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce I a/nebo farmaceuticky přijatelný solvát této sloučeniny.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II a sloučeninou obecného vzorce III se může provést v libovolném vhodném rozpouštědle, jako je methanol, při jakékoli teplotě poskytující vhodnou rychlost přípravy požadované sloučeniny, obecně při zvýšené teplotě, jako při varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, výhodně pod inertní atmosférou, jako pod dusíkem nebo argonem, přičemž podle jiného provedení se reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II a sloučeninou obecného vzorce III může provádět v chlorovaném rozpouštědle, jako je dichlormethan, nebo ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je acetonitril, kdy reakce se účelně provádí v přítomnosti katalyzátoru, jako je trifluormethansulfonát ytterbia, jak je popsáno v Tetrahedron Letters, 35(3), 433 (1994), nebo chloristan, jako chloristan lithný.
Výhodně R°' představuje chráněnou formu R°, přičemž výhodné chráněné formy jsou takové, jako je zde definováno.
Účelně chráněné formy představované T° jsou benzylová skupina a p-methoxybenzylová skupina.
Sloučenina obecného vzorce II se může připravit reakcí aktivované formy sloučeniny obecného vzorce IV
R°'-XH (IV) ve kterém
R°' a X mají význam vymezený v souvislosti s obecným vzorcem II, se sloučeninou obecného vzorce V
L—CH2—CH—^CH2 (V) ve kterém
L° představuje odštěpítelnou skupinu.
Vhodná aktivovaná forma sloučeniny obecného vzorce IV je ionová forma, jako je forma soli alkalického kovu, například forma vzniklá s draslíkem.
Aktivovaná forma sloučeniny obecného vzorce IV se může připravit za použití obvyklého postupu a například forma soli se může připravit tím, že se sloučenina obecného vzorce IV zpracuje s bází, jako uhličitanem alkalického kovu, například uhličitanem draselným.
L° účelně představuje tosylátovou skupinu nebo 3-nitrobenzensulfonyloxyskupinu.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce IV a sloučeninou obecného vzorce V se může provádět v aprotickém rozpouštědle, jako je aceton nebo dimethylformamid, za libovolné teploty poskytující vhodnou rychlost vzniku požadované sloučeniny, obecně za teploty místnosti až zvýšené teploty, účelně za zvýšené teploty, jako za varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
L° také představuje hydroxyskupinu.
Pokud ύθ představuje hydroxyskupinu, sloučeninou obecného vzorce V je oxiranylmethanol a reakce mezi touto sloučeninou a sloučeninou obecného vzorce IV se obvykle provádí za použití Mitsunobuvy reakce, podle způsobů popsaných v Tetrahedron Letters, 35., 5997-6000 (1994) a v Organic Reactions, 42, 335-656 (1992).
Sloučenina obecného vzorce III, ve kterém Rx neznamená atom vodíku, se účelně připravuje hydrogenolýzou sloučeniny obecného vzorce VI
o
R2 (VI) ve kterém
R1, R2 a R3 mají význam vymezený v souvislosti s obecným vzorcem I,
Y představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce -B(OH)2 a **CH uhlíkové a ***CH uhlíkové atomy jsou chirální atomy uhlíku.
Účelně se používá katalýzované hydrogenolýzy, za použití například 10% palladia na aktivním uhlí v přítomnosti formiátu amonného, účelně v alkanolickém rozpouštědle, jako je methanol, při libovolné teplotě poskytující obvyklou rychlost tvorby požadované sloučeniny, například za teploty místnosti, přičemž reakce se s výhodou provádí v inertní atmosféře, obecně pod dusíkem.
Sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém Y znamená skupinu vzorce B(OF)2 se může připravit z odpovídající sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém Y znamená atom vodíku, zpracováním s bromidem boritým v inertním rozpouštěd le, jako je methylenchlorid, za teploty místnosti, výhodně v inertní atmosféře, jako pod argonem, s následujícím odstraněním Y za použití katalýzované hydrogenolýzy, při použití například palladia na aktivním uhlí.
Sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém Y znamená atom vodíku, se může připravit stereoselektivní redukcí sloučeniny obecného vzorce VII
(VII) ve kterém
R1, R2 a R3 mají význam vymezený v souvislosti s obecným vzorcem I a ***C představuje chirální atom uhlíku.
Redukce sloučeniny obecného vzorce VII se může provádět za použití katalytické redukce v přítomnosti vodíku
Výhodným katalyzátorem je oxid platiny.
Mezi účelné redukční podmínky se zahrnuje použití alkoholu jako rozpouštědla, jako například methanolu nebo ethanolu, při libovolné teplotě poskytující obvyklou rychlost vzniku požadované sloučeniny, obvykle za teploty místnosti, při použití tlaku vodíku od 100 do 500 kPa.
Sloučenina obecného vzorce VII se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII
R’ R3
O=C-CH—R2 (VIII) ve kterém
R1, R2 a R3 mají význam vymezený v souvislosti s obecným vzorcem I, s R-a-methylbenzylaminem.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce VIII a R-a-methylbenzylaminem se může provádět za obvyklých podmínek aminace, například v rozpouštědle, jako je methanol nebo toluen.
Obvykle se sloučenina obecného vzorce VII připravuje in šitu reakcí sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce VIII s R-a-methylbenzylaminem a potom redukcí sloučeniny obecného vzorce VII takto vzniklé, za použití reakčních podmínek a katalyzátorů, které jsou popsány výše.
Sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterém R2 představuje skupinu vzorce OCH2CO2H nebo ester nebo amid této skupiny, nebo kde R2 znamená skupinu výše definovaného vzorce b), kde R5 znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu nebo cykloalkyloxyskupinu, nebo R5 dohromady s OR4 představuje skupinu vzorce O(CH2)n, jsou známé sloučeniny, nebo se mohou připravit způsoby, které jsou analogické způsobům použitým pro přípravu takových sloučenin, a například se mohou připravit způsoby uvedenými v evropské patentové přihlášce publikované pod číslem 0 023 385 nebo v mezinárodní přihlášce WO 94/02493.
Sloučenina obecného vzorce VIII, jako sloučenina, kde R2 představuje skupinu výše definovaného vzorce b), ve kterém R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, se může připravovat redukcí sloučeniny obecného vzorce IX
R
(IX) ve kterém
R1 a R3 mají význam vymezený v souvislosti s obecným vzorcem I a
R2 má význam vymezený v souvislosti s požadovanými sloučeninami obecného vzorce VIII.
Redukce sloučeniny obecného vzorce IX se může obvykle provádět za použití práškového železa v přítomnosti kyseliny octové ve vodném rozpouštědle, jako je vodný methanol, při libovolné teplotě umožňující vhodnou rychlost tvorby požadované sloučeniny, obecně za zvýšené teploty a obvykle při varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Sloučenina obecného vzorce IX se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce X
(X) ve kterém
R2 a R3 mají význam vymezený v souvislosti s obecným vzorcem
IX, s nitroalkanem, jako je nitromethan nebo nitroethan.
Obecně atom uhlíku skupiny vzorce -CHO ve sloučenině obecného vzorce X je v aktivované formě. Vhodná aktivovaná forma je poskytnuta vytvořením iminu z karbonylové skupiny. Imin se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce X s aminem, účelně s primárním alkylaminem, jako je n-butylamin. Reakce sloučeniny obecného vzorce X a aminu se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako v toluenu, při libovolné teplotě poskytující vhodnou rychlost tvorby požadované sloučeniny, obecně při zvýšené teplotě, jako za varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, výhodně v přítomnos20 ti katalytického množství kyseliny toluensulfonové.
Reakce sloučeniny obecného vzorce X, pokud je ve formě iminu, a nitroalkanu, se může provádět v ledové kyselině octové, výhodně v přítomnosti octanu amonného jako katalyzátoru, obecně za zvýšené teploty, jako v rozmezí od 60 do 120 °C, například při 100 °C.
Sloučenina obecného vzorce X se může připravit ze sloučeniny obecného vzorce XI
CHO (XI) ve kterém
R3 má význam vymezený v souvislosti s obecným vzorcem IX a
L° znamená odštěpitelnou skupinu nebo atom, obecně atom fluoru, které se nechá reagovat s aktivovanou formou sloučeniny obecného vzorce XII
II
HO-CH2-P-OR4 (XII) ve kterém
R4 a R5 mají význam vymezený v souvislosti s obecným vzorcem
I.
Vhodná aktivovaná forma sloučeniny obecného vzorce XII je ionová forma, jako forma soli, například forma soli s alkalickým kovem.
Aktivovaná forma sloučeniny obecného vzorce XII se může připravit za použití vhodného obvyklého způsobu, například forma soli se může připravit zpracováním sloučeniny obecného vzorce XII s bází, jako je hydrid alkalického kovu, například natriumhydrid.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce XI a sloučeninou obecného vzorce XII se může provádět v jakémkoli vhodném rozpouštědle, obecně v aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidinon, za nízké teploty až teploty místnosti, například v rozmezí od -15 do 20 °C, jako při teplotě 5 °C.
Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R2 dohromady s R6 představují skupinu výše definovanou vzorcem c) nebo ester nebo amid této skupiny, se připravují z chráněné formy podskupiny sloučenin obecného vzorce III, tedy ze sloučenin obecného vzorce XIII
ve kterém
R1 a Rla mají význam vymezený v souvislosti s obecným vzorcem I a
T1 představuje chránící skupinu, jako terč.-butoxykarbonylovou skupinu, reakcí se sloučeninou obecného vzorce XIV
L^CO.T2
L2 CO.ť (XIV) ve kterém
L1 a L2 představují každý odštěpitelnou skupinu nebo atom, účelně atom halogenu, jako atom bromu, a
T2 a T3 představují každý chráněnou skupinu, a potom, pokud je to zapotřebí, odstraní se libovolná chránící skupina.
Účelně T2 a T3 znamenají každý alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například ethoxyskupinu.
Výhodně sloučenina obecného vzorce XIII je v aktivované formě.
Účelně aktivovaná forma sloučeniny obecného vzorce XIII je ionová forma, jako je forma soli alkalického kovu, například forma draselné soli.
Aktivovaná forma sloučeniny obecného vzorce XIII se může připravit za použití příslušného obvyklého postupu, například forma soli se může připravit tím, že se sloučenina obecného vzorce XIII zpracuje s bází, jako uhličitanem alkalického kovu, například uhličitanem draselným.
Při výše zmíněných reakcích je sloučenina obecného vzorce XIII obvykle v aktivované formě, jako je anionová forma. Aktivovaná forma se obvykle připravuje in šitu, před přidáním sloučeniny obecného vzorce XIV.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce XIII a sloučeninou obecného vzorce XIV se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako acetonu, za libovolné teploty, která skýtá vhodnou rychlost tvorby požadované sloučeniny, ale obvykle při zvýšené teplotě, jako za teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, výhodně v přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný, a výhodně pod inertní atmosférou, jako pod argonem.
Sloučeniny obecného vzorce XIII jsou známé sloučeniny nebo se mohou připravit způsoby, které se používají po přípravu známých sloučenin, jako je uvedeno v J. Med. Chem., 16(5) , 480 (1973).
Sloučeniny obecného vzorce XIV jsou známé, komerčně dostupné sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R2 znamená skupinu vzorce OCH2CO2H nebo ester nebo amid této skupiny, nebo skupinu definovanou výše vzorcem b) a R3 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu, se obvykle připravují z chráněné formy podskupiny sloučenin obecného vzorce III, tedy
TNH ze sloučenin obecného vzorce XV
OH (XV) ve kterém
R1, Rla, R3 a T1 mají význam vymezený v souvislosti s obecným vzorcem XIII,
a) pro sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R2 znamená skupinu vzorce OCH2CO2H nebo ester nebo amid této skupiny, reakcí se sloučeninou obecného vzorce XVI l3-ch2-co-t4 (XVI)
b) ve kterém
L3 představuje odštěpitelnou skupinu nebo atom, účelně atom halogenu, jako je atom bromu, a
T4 znamená chrániči skupinu, nebo pro sloučeniny obecného vzorce III, ve kterem Ή znamená skupinu výše definovaného vzorce b), reakcí se sloučeninou obecného vzorce XVII
O 11
L—CH.—P-OR R5 H (XVII) ve kterém
R4 a R5 mají význam vymezený v souvislosti s obecným vzorcem I a
L4 znamená odštěpitelnou skupinu nebo atom, a potom, pokud je to zapotřebí, odstraní se libovolná chránící skupina.
Účelně T1 představuje terč.-butoxykarbonylovou skupinu.
T4 účelně představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako methoxyskupinu.
Účelně L4 představuje tosylátovou skupinu, 4-chlorbenzensulfonyloxyskupinu nebo 3-nitrobenzensulfonyloxyskupinu.
Při výše uvedených reakcích se sloučenina obecného vzorce XV obvykle používá v aktivované formě, jako je anionová forma. Aktivovaná forma se obvykle připravuje in šitu, před přidáním sloučeniny obecného vzorce XVI nebo sloučeniny obecného vzorce XVII.
Výhodně se aktivovaná forma sloučeniny obecného vzorce XV se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XV s bází, jako je natriumhydrid.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce XV a sloučeninou obecného vzorce XVI se účelně provádí v aprotickém rozpouštědle, jako je aceton, za libovolné teploty, která poskytuje vhodnou rychlost tvorby požadované sloučeniny, obvykle při zvýšené teplotě, jako za varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, výhodně v přítomnosti báze, jakou je uhličitan draselný, a výhodně pod atmosférou inertního plynu, jako pod argonem.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce XV a sloučeninou obecného vzorce XVII se provádí v aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid, za libovolné teploty, která poskytuje vhodnou reakční rychlost, obvykle za teploty místnosti.
Ί a
Sloučeniny obecného vzorce XV, ve kterem R a R znamenají vždy atom vodíku, jsou známé sloučeniny, které se připravují způsoby používanými pro přípravu známých sloučenin, jak je uvedeno pro takové sloučeniny, kde T1 znamená terč.-butoxykarbonyl [viz Can. J. Chem. , 63. 153 (1985)].
To
Sloučeniny obecného vzorce XV, ve kterem R nebo R hydrogenolýzou sloučenin znamenají atom vodíku, se připravuji obecného vzorce XIX /=\ ?h3
R1 ' V-CH-NY-CR^CH^ y— \\ //
OH (XIX) ve kterém
R , R , Y a Ca CH atomy uhlíku mají vyznám vymezený v souvislosti s obecným vzorcem VI.
Hydrogenolýza sloučenin obecného vzorce XIX se provádí za analogických podmínek, jako hydrogenolýza sloučenin obecného vzorce VI.
Sloučeniny obecného vzorce XIX, ve kterém Y představuje skupinu vzorce -B(OH)2, se připravují ze sloučenin obecného vzorce XIX, ve kterém Y znamená atom vodíku, za použití obdobných způsobů, jako jsou popsány výše pro přípravu sloučenin obecného vzorce VI, ve kterém Y znamená skupinu vzorce -B(OH)2.
Sloučeniny obecného vzorce XIX, ve kterém Y znamená atom vodíku, jsou známé sloučeniny nebo se připravují za použití analogických způsobů, jako se používají pro přípravu známých sloučenin, například jak je uvedeno v J. Med. Chem., 16(5) , 480 (1973).
Sloučenina obecného vzorce XVII se může připravit hydroxymethylací sloučeniny obecného vzorce XX 11
H— P-OR4
Ř5 R (XX) ve kterém
R4 a R5 mají význam vymezený v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce I, aby se dostala sloučenina výše definovaného obecného vzorce XII, a potom se takto vzniklá sloučenina nechá reagovat se zdrojem odštěpitelné skupiny L4.
Hydroxymethylace se provádí za použití formaldehydu, který je obvykle ve formě paraldehydu, za použití způsobů závislých na přesné povaze sloučeniny, jak uvádí Houben-Weyl ve Phosphor Verbinungen, p28, J. Amer. Chem. Soc., 77, 3522 (1955), Phosphorus and Sulphur, 4, 455 (1978) nebo Aust. J. Chem., 32, 463 (1979).
Podmínky reakce hydromethylované sloučeniny obecného vzorce XII se zdrojem odštěpitelné skupiny budou záviset na povaze odštěpitelné skupiny L4, ale používají se vhodné obvyklé způsoby. Například jestliže R4 představuje 4-chlorbenzensulfonyloxyskupinu, může se použít v literatuře popsaný způsob, jak uvádí J. Cornforth a kol. [J. C. S. Perkin I,
1897 (1994)].
Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rla představuje atom vodíku, nebo farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo amid této sloučeniny, nebo solvát této sloučeniny, se může připravit redukcí sloučeniny obecného vzorce XXI
(XXI) ve kterém
R°, R1, R3 a X mají význam vymezený v souvislosti s obecným vzorcem I a
R2' představuje R2, jak je definován v souvislosti s obecným vzorcem I, nebo chráněnou formu tohoto substituentu, a potom, pokud je to zapotřebí, provede se alespoň jeden z těchto volitelných kroků:
i) konvertuje se jedna sloučenina obecného vzorce I na druhou sloučeninu obecného vzorce I, ii) odstraní se kterákoli chránící skupina a iii) připraví se farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo amid sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelný solvát této sloučeniny.
Redukce sloučeniny obecného vzorce XXI se může provádět za použití vhodného redukčního postupu, například za použití katalytické redukce.
Mezi vhodné katalyzátory se zahrnuje oxid platiny nebo 10% palladium na aktivním uhlí.
Vhodné redukční podmínky zahrnují použití alkanolu jako rozpouštědla, jako například methanolu, při libovolné teplotě poskytující běžnou rychlost tvorby požadované sloučeniny a například pokud se použije platinového katalyzátoru, reakce se může obvykle provádět za teploty místnosti, nebo jestliže se použije palladiového katalyzátoru, reakce se může provádět při středně vysoké teplotě, jako při 50 °C, za tlaku vodíku od 100 do 500 kPa.
Pro sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 před2 stavuje skupinu definovanou vzorcem b) a R obecně znamená chráněnou formu R2, například benzylátovou formu, která se může odstranit za použití libovolného obvyklého způsobu, se benzylátová forma může odstranit za použití hydrogenolýzy, při které se použije formiátu amonného v přítomnosti 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru.
Sloučenina obecného vzorce XXI se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XXII
OH
R°-X-CH2-CH-CH2-NH2 (XXII) ve kterém
R°' a X mají význam vymezený v souvislosti s obecným vzorcem
II, se sloučeninou obecného vzorce VIII, která je vymezena výše.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce VIII a sloučeninou obecného vzorce XXII se může provádět za podmínek běžné aminace, například v rozpouštědle, jako je toluen nebo výhodně methanol.
Sloučenina obecného vzorce XXI se obvykle připravuje in šitu reakcí výše definovaných sloučenin obecného vzorce VIII a obecného vzorce XXII za reduktivních podmínek aminace, mezi které se zahrnuje použití alkanolického rozpouštědla, jako je methanol, v přítomnosti vhodného redukčního katalyzátoru, například takového, který je popsán výše pro redukci sloučeniny obecného vzorce XXI.
Další znak tohoto vynálezu se proto týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu, který spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXIII
OH ť R” R3*
R-X-CH^CH-CH-N-CF^CH;—ý—R2a W (XXIII) ve kterém
R1, Rla a X mají význam vymezený v souvislosti s obecným vzorcem I,
R°' má význam vymezený v souvislosti s obecným vzorcem II,
T5 představuje chránící skupinu,
R2a znamená R2 nebo skupinu nebo atom, které se dají prevest na R , a
R3a znamená R3 nebo skupinu nebo atom, které se dají převést na R3, přičemž
R2 a R3 mají vždy význam vymezený v souvislosti s obecným vzorcem I, s reakčním činidlem schopným konvertovat R2a na R2 a/nebo reakčním činidlem schopným konvertovat R3a na R3, a potom, pokud je to žádoucí, provede se alespoň jeden z těchto případných kroků:
i) konvertuje se sloučenina obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I, ii) odstraní se kterákoli chránící skupina a iii) připraví se farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce I a/nebo farmaceuticky přijatelný solvát této sloučeniny.
Účelně R3a znamená R3, pokud R3 v požadované sloučenině obecného vzorce I představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu.
Účelně když R dohromady s R v požadované sloučenině obecného vzorce I představuje skupinu výše definovaného vzorce c), nebo ester nebo amid této skupiny, potom R2a a R3a znamenají každý hydroxyskupinu.
Je vhodné, když R a R znamena kazdy hydroxyskupinu, že se mohou konvertovat na skupinu vzorce c), zpracováním sloučeniny obecného vzorce XXIII se sloučeninou výše definovaného obecného vzorce XIV a potom, pokud je to žádoucí, připraví se ester nebo amid výsledné sloučeniny obecného vzorce I.
Reakční podmínky pro reakci mezi sloučeninou obecného vzorce XXIII a sloučeninou obecného vzorce XIV jsou analogické, jako jsou podmínky pro reakci sloučeniny obecného vzorce XIII se sloučeninou obecného vzorce XIV.
Jestliže R2 v požadované sloučenině obecného vzorce I představuje skupinu vzorce OCH2CO2H nebo ester nebo amid této skupiny, potom R2a je účelně hydroxyskupina.
9-a
Když Ría znamena hydroxyskupmu, potom sloučenina obecného vzorce I, ve ktere R představuje skupinu vzorce OCH2CO2H nebo ester nebo amid této skupiny, se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XXIII se sloučeninou výše definovaného obecného vzorce XVI.
Reakční podmínky pro reakci mezi sloučeninou obecného vzorce XXIII a sloučeninou obecného vzorce XVI jsou obdobné jako jsou podmínky pro reakci mezi sloučeninami obecného vzorce XV a obecného vzorce XVI.
Když R v požadované sloucenme obecného vzorce I představuje skupinu výše zmíněného vzorce b), potom R2a je účelně hydroxyskupina.
Když R2 znamená hydroxyskupinu, potom sloučenina obecného vzorce I, ve ktere R představuje skupinu vzorce b), může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XXIII se sloučeninou výše definovaného obecného vzorce XVII.
Reakční podmínky pro reakci mezi sloučeninou obecného vzorce XXIII a sloučeninou obecného vzorce XVII jsou obdobné jako jsou podmínky pro reakci mezi sloučeninami obecného vzorce XV a obecného vzorce XVII.
Sloučeniny obecného vzorce XXII jsou známé sloučeniny nebo se mohou připravit podle způsobů použitých pro přípravu známých sloučenin, například způsoby popsanými ve švýcarském patentu č. 1 549 945 (1976).
Sloučeniny obecného vzorce XXIII se připravují obvyklými způsoby, které jsou závislé na významech R2a a R3a. Například pokud R a R znamenají každý hydroxyskupinu nebo když Ría znamena hydroxyskupinu a R znamena atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu, potom se tyto sloučeniny mohou připravit reakcí sloučeniny výše definovaného obecného vzorce II se sloučeninou svrchu vymezeného obecného vzorce XIII nebo obecného vzorce XV, jak je vhodné, za použití podmínek, které jsou analogické jako podmínky použité při reakci mezi sloučeninou obecného vzorce II a sloučeninou obecného vzorce III.
Sloučeniny obecného vzorce III zahrnující sloučeniny obecného vzorce XIII a sloučeniny obecného vzorce XV, ve 1 1a kterých R a R každý představuje nezávisle na sobě alkylovou skupinu, jsou známé sloučeniny nebo se mohou připravit způsoby používanými pro přípravu známých sloučenin, jako uvádí B. Renger v Arch. Pharm. (Weinheim), 316(3) , 193-201 (1983).
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou buď známé, komerčně dostupné sloučeniny nebo se mohou připravit publikovanými způsoby nebo za použití analogických metod, jako jsou publikované způsoby, například jak uvádí J. C. S. Perkin I, 1353 (1974).
Sloučeniny obecného vzorce V jsou známé, komerčně dostupné sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce XII jsou známé sloučeniny nebo se mohou připravit způsoby analogickými způsobům používaným pro přípravu známých sloučenin. Například sloučeniny obecného vzorce XII se mohou připravit způsobem popsaným v Phosphorus and Sulphur, 5, 455 (1978).
Účelné konverze jedné sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I zahrnuje konvertování jedné skupiny OR4 na jinou skupinu OR4 a/nebo konvertování jedné skupiny R5 na jinou skupinu R5 nebo pokud R2 znamená skupinu vzorce OCH2CO2H nebo ester nebo amid této skupiny, konvertování jednoho R2 na jiný R2, nebo pokud R3 dohromady
O s R představuje skupinu výše definovaného vzorce a) nebo ester nebo amid této skupiny, konvertování jednoho a) na jiné a).
Vhodné konverze jedné skupiny vzorce OR4 na jinou skupinu vzorce OR4 zahrnují:
i) konvertování OR4 jako hydroxyskupiny na jiné OR4 značící alkoxyskupinu, ii) konvertování OR4 jako alkoxyskupiny na jiné OR4 značící hydroxyskupinu, iii) konvertování OR4 jako alkoxyskupiny na jiné OR4 značící odlišnou alkoxyskupinu.
Výše zmíněná konverze i) se může provádět za obvyklým způsobem alkylace fosfonátu, za použití příslušného alkoholu (obecného vzorce R4OH) v přítomnosti chlorovodíku, přičemž podle jiného provedení se vhodný alkohol může použít s benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátem v dimethylformamidu v přítomnosti diisopropylethylaminu.
Výše uvedená konverze ii) se může provádět za použití obvyklého způsobu hydrolýzy fosofnátu, například zpracováním příslušné sloučeniny obecného vzorce I s hydroxidem alkalického kovu, jako s hydroxidem sodným.
Svrchu uvedená konverze iii) se může provést tak, že se nejprve konvertuje OR4 jako alkoxyskupina na OR4 značící hydroxyskupinu, za použití souboru podmínek uvedených s ohledem na výše zmíněnou konverzi ii), a potom se konvertuje hydroxyskupina takto vzniklá na jinou alkoxyskupinu, za použití souboru podmínek zmíněných v souvislosti s výše uvedenou konverzií i).
Svrchu zmíněná konverze iii) je obzvláště používaná pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém OR4 představuje methoxyskupinu. Takové sloučeniny se obvykle připravují ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém OR4 znamená alkoxyskupinu odlišnou od methoxyskupiny (účelně ethoxyskupinu), nejprve hydrolýzou relevantní skupiny vzorce OR4 [cestou konverze ii)], aby se připravila sloučenina obecného vzorce I, ve kterém OR4 představuje hydroxyskupinu, a potom methylací [cestou konverze i)], aby se dostala požadovaná sloučenina, kde OR4 představuje methoxyskupinu.
Účelně konverze jedné skupiny R5 na jinou skupinu R5, kde R5 představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, aralkyloxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, alkoxyalkoxyskupinu, aralkyloxyalkoxyskupinu nebo cykloalkyloxyskupinu, zahrnuje konverze analogické konverzím zmíněným výše, s ohledem na konverzi jedné skupiny OR4 na jinou skupinu OR4.
Pokud R2 znamená skupinu vzorce OCH2CO2H nebo ester nebo amid této skupiny, účelné konverze jednoho R2 na jiný R2 zahrnuje konvertování skupiny vzorce OCH2CO2Re, kde skupina vzorce CO2Re značí ester, na skupinu vzorce OCH2CO2H, obvykle běžnou hydrolýzou karboxylové kyseliny, za použití například bázické hydrolýzy hydroxidem sodným ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je 1,4-dioxan, za teploty místnosti a výhodně v inertní atmosféře, jako pod argonem. Jiná účelná konverze zahrnuje interkonvertování příslušných kyselin, esterů a amidů, přičemž takové konverze jsou prováděny příslušným obvyklým postupem, který zahrnuje postupy zde popsané.
-3 o v
Když R dohromady s R představuje skupinu výše definovaného vzorce a) nebo ester nebo amid této skupiny, účelné konverze jednoho a) na jiné a) zahrnují hydrolýzu esterů na kyseliny, za použití obvyklého způsobu, jako je zpracování esteru s hydroxidem lithným v dioxanu nebo methanolu za teploty místnosti, výhodně v inertní atmosféře, jako pod argonem. Jiné vhodné konverze zahrnují interkonverzi příslušných kyselin, esterů a amidů za použití příslušného obvyklého způsobu konverze, který obsahuje konverze zde popsané.
Ochrana libovolné reaktivní skupiny nebo atomu se může provést v některém vhodném stupni výše uvedených způsobů. Vhodné chránící skupiny zahrnují skupiny, jež se obvykle používají v oboru pro zvláštní skupiny nebo atomy, které se mají chránit. Chrániči skupiny se mohou připravit a odstranit za použití příslušných obvyklých způsobů. Tak například hydroxyskupiny včetně diolů se mohou chránit jako silylované deriváty zpracováním s příslušným silylačním činidlem, jako je di-terc.-butylsilyl-bis(trifluormethansulfonát). Silylová skupinu se může potom odstranit za použití běžných postupů, jako zpracování s fluorovodíkem, který je výhodně ve formě komplexu s pyridinem. Podle jiného provedení se benzyloxyskupiny mohou použít k chránění fenoxyskupin, přičemž benzyloxyskupina se může odstranit za použití katalýzované hydrogenolýzy, při použití takových katalyzátorů, jako je chlorid palladnatý nebo 10% palladium na aktivním uhlí.
Aminoskupiny se mohou chránit za použití obvyklé chránící skupiny, například odvozené od terč.-butylesterů kyseliny karbamidové, zpracováním aminokyseliny s di-terc.-butyldikarbonátem, přičemž aminoskupina se regeneruje hydrolýzou esteru za kyselých podmínek, za použití například chlorovodíku v ethylacetátu nebo kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu. Aminoskupina se může také chránit jako kyselina aminoboritá, která se připraví z příslušného aminu a bromidu boritého s následujícím zpracováním s ledovou vodou. Kyselina aminoboritá se může odstranit za použití katalýzované hydrogenolýzy, v přítomnosti například palladia na uhlí jako katalyzátoru. Kromě toho aminoskupina se může chránit jako benzylový derivát, připravený z příslušného aminu a benzylhalogenidu za bázických podmínek, přičemž benzylová skupina se odstraní katalýzovanou hydrogenolýzou, za použití například palladia na uhlí jako katalyzátoru.
Odštěpitelná skupina nebo atom je libovolná skupina nebo atom, které se budou odštěpovat z výchozí sloučeniny za reakčních podmínek, a tak pomohou k reakci ve zvláštním místě. Vhodné příklady takových skupin jsou atomy halogenu, mesyloxyskupina a tosyloxyskupina, pokud není uvedeno jinak.
Soli, estery, amidy a solváty sloučenin zde zmíněných se mohou připravit způsoby obvyklými v oboru. Například adiční soli s kyselinami se mohou připravit zpracováním sloučeniny obecného vzorce I s příslušnou kyselinou.
Estery karboxylových kyselin se mohou připravovat obvyklými způsoby esterifikace. Například alkylestery se mohou připravovat zpracováním vhodné kyseliny karboxylové s příslušným alkoholem, obecně za kyselých podmínek.
Amidy se mohou připravovat běžnými amidačními postupy.
+»
Například amidy obecného vzorce CONR R se mohou připravovat zpracováním příslušné karboxylové kyseliny s aminem obecného vzorce HNRsRt, v kterýchžto vzorcích Rs a Rfc mají význam vymezený výše. Podle jiného provedení se alkylester s 1 až 6 atomy uhlíku, jako methylester, kyseliny může zpracovat s aminem výše vymezeného vzorce HNRsRt, aby se dostal požadovaný amid.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo jejich farmaceuticky přijatelné solváty, připravované způsoby popsanými výše, se mohou získat zpět běžnými způsoby.
Pokud je to žádoucí, požadované směsi isomerů sloučenin podle tohoto vynálezu se mohou dělit na jednotlivé stereoisomery a diastereomery obvyklými postupy, například za použití opticky aktivní kyseliny, jako štěpícího činidla. Vhodné opticky aktivní kyseliny, které se mohou používat jako štěpící činidla, jsou popsány v Topics in Stereochemistry, sv. 6, Wiley Interscience,1971, Allinger, N. L. a Eliel,
W. L. vyd.
Podle jiného provedení se libovolný enantiomer sloučeniny podle tohoto vynálezu může dostat stereospecifřekou syntézou, za použití opticky čistých výchozích látek, které mají známou konfiguraci.
Absolutní konfigurace sloučenin se může stanovit obvyklým technickým postupem rentgenové krystalografie.
Jak již bylo uvedeno výše, u sloučenin obecného vzorce I bylo zjištěno, že mají hodnotné farmakologické vlastnosti.
Tento vynález proto skýtá sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo jejich farmaceuticky přijatelné solváty pro použití jako aktivní terapeutická látka.
Z jednoho hlediska tento vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo jejich farmaceuticky přijatelné solváty pro použití při ošetřování hyperglykémie u člověka nebo jiných živočichů, kterými není člověk.
Tento vynález dále poskytuje sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo jejich farmaceuticky přijatelné solváty pro použití při ošetřování obezity u člověka nebo tloušůky jiných živočichů, kterými není člověk.
Kromě toho přítomný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo jejich farmaceuticky přijatelné solváty pro použití při ošetřování gastrointenstinálních poruch, jako je peptická ulcerace, ezofagitida, gastritida a duodenitida, intestinální ulcerace, včetně zánětlivého onemocnění střev a příznaku iritace střev, a také ošetřování gastrointestinálních ulcerací, obzvláště pokud jsou vyvolány nesteroidními protizánětlivými léčivy nebo kortikosteroidy.
Konečně tento vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo jejich farmaceuticky přijatelné solváty pro použití při zvyšování koncentrace lipoproteinu vysoké hustoty (HDL) cholesterolu a pro snižování koncentrace triglyceridů v krevním seru člověka, obzvláště při ošetřování a/nebo profylaxi aterosklerézy a ošetřování hyperinzulémie nebo deprese.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo jejich farmaceuticky přijatelné solváty se mohou podávat jako takové nebo výhodně jako farmaceutický prostředek, který také obsahuje farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
Proto tento vynález také poskytuje farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo její farmaceuticky přijatelný solvát a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
Pokud se zde používá výrazu farmaceuticky přijatelný, tento výraz zahrnuje sloučeniny, prostředky a složky jak pro humánní, tak pro veterinární použití. Například výraz farmaceuticky přijatelná sůl zahrnuje veterinárně přijatelnou sůl.
Prostředky mohou, pokud je to žádoucí, být ve formě balené dávky, která je doprovázena psanými nebo tištěnými instrukcemi pro použití.
Obvykle farmaceutický prostředky podle tohoto vynálezu budou upraveny pro orální použití, třebaže se také předpokládají prostředky pro podání jinými cestami, jako injekcemi.
Zvláště vhodné prostředky pro orální podání tvoří formy dávkové jednotky, jako jsou tablety nebo kapsle. Mohou se však také použít jiné fixované dávkové formy, jakými jsou prášky v sašetách.
V souladu s běžnou farmaceutickou praxí se mezi nosné látky může zahrnout ředidlo, plnivo, látka napomáhající rozpadu, zvlhčovadlo, mazivo, barvivo, ochucovadlo a jiné obvyklé pomocné látky.
Mezi obvyklé nosné látky se například zahrnuje mikrokrystalická celulóza, škrob, natriumglykolát škrobu, polyvinylpyrrolidon, polyvinylpolypyrrolidon, stearát hořečnatý nebo laurylsulfát sodný.
Nejúčelněji se prostředky budou zpracovávat do formy dávkové jednotky. Taková dávková jednotka obvykle obsahuje aktivní složku v rozmezí od 0,1 do 1000 mg, běžněji od 2 do 100 mg nebo od 0,1 do 500 mg a zvláště výhodně od 0,1 do 250 mg.
Tento vynález dále zahrnuje způsob ošetřování hyperglykémie u lidí a živočichů, kterými není člověk, který spočívá v tom, že se podává účinné, netoxické množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu člověku nebo a živočichu, jenž není člověk, a který trpí hyperglykémií a potřebuje takové ošetření.
Tento vynález dále zahrnuje způsob ošetřování obezity nebo ošetřování a/nebo profylaxe aterosklerózy u lidí a živočichů, kterými není člověk, který spočívá v tom, že se podává účinné, netoxické množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adióní soli s kyselinou nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu člověku nebo a živočichu, kterým není člověk, potřebujícímu takové ošetření.
Tento vynález dále zahrnuje způsob ošetřování gastrointestinálních poruch, jako je peptická ulcerace, ezofagitida, gastritida a duodenitida, intestinální ulcerace, včetně zánětlivého onemocnění střev a příznaku iritace střev, a také ošetřování gastrointestinálních ulcerací, obzvláště pokud jsou vyvolány nesteroidními protizánětlivými léčivy nebo kortikosteroidy, u lidí a živočichů, jimiž není člověk, který spočívá v tom, že se podává účinné, netoxické množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adióní soli s kyselinou nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu člověku nebo a živočichu, kterým není člověk, potřebujícímu takové ošetření.
Tento vynález dále zahrnuje způsob ošetřování pro zvyšování koncentrace lipoproteinu vysoké hustoty (HDL) cholesterolu a pro snižování koncentrace triglyceridů v krevním seru člověka, obzvláště k ošetřování a/nebo profylaxi aterosklerózy a k ošetřování hyperinzulémie nebo deprese, u lidí a živočichů, jimiž není člověk, který spočívá v tom, že se podává účinné, netoxické množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu člověku nebo a živočichu, kterým není člověk, potřebujícímu takové ošetření.
Přítomný vynález také skýtá použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu k přípravě léčiva pro ošetřování hyperglykémie, obezity, gastrointestinálních poruch, jako je peptická ulcerace, ezofagitida, gastritida a duodenitida, intestinální ulcerace, včetně zánětlivého onemocnění střev a příznaku iritace střev, a také pro ošetřování gastrointestinálních ulcerací, obzvláště pokud jsou vyvolány nesteroidními protizánětlivými léčivy nebo kortikosteroidy, pro zvyšování koncentrace lipoproteinu vysoké hustoty (HDL) cholesterolu a pro snižování koncentrace triglyceridu v krevním seru člověka, zejména k ošetřování a/nebo profylaxi aterosklerózy a k ošetřování hyperinzulémie nebo deprese.
Obvykle se aktivní složka může podávat jako farmaceutický prostředek zde vymezený a ten tvoří zvláštní znak přítomného vynálezu.
Při ošetřování hyperglykémie nebo obezity lidí se sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo amid nebo její farmaceuticky přijatelný solvát mohou podávat v dávce, jakou je dávka popsaná výše, jednou až šestkrát denně takovým způsobem, že denní dávka pro dospělého jedince o hmotnosti 70 kg bude obecně v rozmezí od 0,1 do 6000 mg a běžněji od přibližně 1 do 1500 mg.
Režimy ošetřování, které se používají pro ošetřování výše uvedených gastrointestinálních poruch, ateroskleróze, hyperinzulémii a depresi jsou obecně takové, jako je popsáno pro hyperglykémií.
Při ošetřování savců odlišných od člověka, zejména psů, se aktivní složka může podávat tlamou, obvykle jednou nebo dvakrát za den v množství, které je v rozmezí od přibližně 0,025 do 25 mg, například od 0,1 do 20 mg/kg.
Další znak tohoto vynálezu také poskytuje způsob zvyšování užitkovosti hospodářských zvířat nárůstem hmotnosti a/nebo zlepšenou účinností využití krmivá a/nebo zlepšením libové tělesné hmoty a/nebo poklesem rozsahu novorozenecké mortality a zvýšením rozsahu přežití po narození, který spočívá v tom, že se podává hospodářským zvířatům účinné, netoxické množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její veterinárně přijatelné adiční soli s kyselinou nebo jejího veterinárně přijatelného solvátu.
Třebaže sloučeniny obecného vzorce I nebo její veterinárně přijatelné adiční soli s kyselinou nebo její veterinárně přijatelný solvát se mohou podávat libovolnému hospodářskému zvířeti výše uvedeným způsobem, jsou obzvláště vhodné pro zvyšování užitkovosti hospodářských zvířat nárůstem hmotnosti a/nebo účinností využití krmivá a/nebo zlepšením libové tělesné hmoty a/nebo poklesem rozsahu novorozenecké mortality a zvýšením rozsahu přežití po narození u drůbeže, zejména krůt a kuřat, hovězího dobytka, prasat a ovcí.
Při předcházejícím způsobu se sloučeniny obecného vzorce I nebo její veterinárně přijatelné adiční soli s kyselinou budou obvykle podávat orálně, třebaže se také předpokládají neorální způsoby podání, například injekcemi nebo implantací. Účelně se sloučeniny podávají ve hmotě krmivá nebo v pitné vodě, poskytované hospodářským zvířatům.
Běžně se tyto látky podávají v hmotě potravin v množství od 103 do 500 ppm na celkový denní příjem krmivá, běžněji od 0,01 do 250 ppm, zejména výhodně pod 100 ppm.
Zvláštní použité prostředky budou samozřejmě záviset na způsobu podání, ale tyto prostředky se budou obvykle používat zvoleným způsobem podání. Pro podání v hmotě krmivá je dávka obvykle tvořena premixem, ve spojení s vhodnou nosnou látkou.
Proto tento vynález poskytuje prostředek veterinárně přijatelného premixu, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její veterinárně přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo její veterinárně přijatelný solvát společně s její veterinárně přijatelnou nosnou látkou.
Vhodnými nosnými látkami jsou běžné inertní prostředky, jakým je práškový škrob. Mohou se však také použít jiné běžné nosné látky premixu hmoty krmivá.
Žádné nepřijatelné toxikologické účinky se nedají očekávat, pokud se sloučeniny podle tohoto vynálezu podávají v souladu s tímto vynálezem.
Příklady provedení vynálezu
Dále uvedení příklady a postupy ilustrují tento vynález, ale žádným způsobem nejsou míněny jsou jeho omezení.
Příprava 1
Způsob přípravy (S)-glycidyl-2-benzyloxyfenolu
Směs 2-benzyloxyfenolu (900 mg, 4,5 mmol) a uhličitanu draselného (1,87 g, 13,5 mmol) v acetonu (45 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 15 minut. K reakční směsi se přidá (S)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonát (1,0 g, 4,5 mmol) a vzniklá směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 23 hodin. Po ochlazení se reakční směs filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodné frakce se spojí, promyjí vodou, roztokem chloridu sodného a odpaří, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako olej.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,36 (5H, m), 6,88 (4H, m), 5,10 (2H, s), 4,26 (1H, dd, J = 11,4, 3,3 Hz), 4,20 (1H, dd, J = 11,4, 5,5 Hz), 3,36 (1H, m), 2,85 (1H, dd, J = 5,0, 4,1 Hz) a 2,73 (1H, dd, J - 5,0, 2,5 Hz) ppm.
Příprava 2
Způsob přípravy (S,R)-methyl-4-[2-/2-hydroxy-3-(2-benzyloxyfenoxy)propylamino/propyl]fenoxyacetátu
Směs (S)-glycidyl-2-benzyloxyfenolu (666 mg, 2,59 mmol) a (R)-methyl-4-(2-aminopropyl)fenoxyacetátu (501 mg, 2,25 mmol) v methanolu (15 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin pod argonovou atmosférou. Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří a odparek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Odparek se potom čistí sloupcovou chromatografií při eluování 0 až 10% methanolem v dichlormethanu, aby se ve formě oleje dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
1H NMR (270 MHz, CDClg): δ 7,5 - 7,25 (5H, m) , 7,05 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,92 (4H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,08 (2H, s), 4,59 (2H, s), 4,2 - 4,0 (3H, m), 3,80 (3H, s), 3,0 - 2,4 (5H, m) a 1,04 (3H, d, J = 6,3 Hz) ppm.
Příprava 3
Způsob přípravy (S,R)-methyl-4-[2-/2-hydroxy-3-(2-hydroxyfenoxy)propylamino/propyl]fenoxyacetátu
(S,R)-Methyl-4-[2-/2-hydroxy-3-(2-benzyloxyfenoxy)propylamino/propyl]fenoxyacetát (270 mg, 0,56 mmol) se rozpustí v methanolu (40 ml) a k roztoku se přidá palladium na uhlí (5%, 40 mg). Vzniklá směs se hydrogenuje za teploty místnosti a po dobu 18 hodin. Suspenze se filtruje přes vrstvu filtračního pomocného prostředku a filtrační vrstva se promyje methanolem. Spojené filtráty se odpaří a dostane se tmavý odparek. Čistěním sloupcovou chromatografií, při eluování 0 až 10% methanolem v dichlormethanu se získá ve formě oleje sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
^-H NMR (270 MHz, CDC13) : δ 7,08 (2H, d, J = 8,8 Hz) , 6,79 (6H, m), 4,61 (2H, s), 4,1 - 3,9 (3H, m), 3,80 (3H, s), 3,0 - 2,7 (5H, m) a 1,12 (3H, d, J = 6,1 Hz) ppm.
Příprava 4
Způsob přípravy (S)-glycidyl-3-benzyloxyfenolu
Směs 3-benzyloxyfenolu (900 mg, 4,5 mmol) a uhličitanu draselného (1,87 g, 13,5 mmol) v acetonu (45 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 15 minut. K reakční směsi se přidá (S)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonát (1,0 g, 4,5 mmol) a vzniklá směs se vaří pod zpětným chladičem během 23 hodin. Po ochlazení se reakční směs filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organické frakce se spojí, promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, poté vysuší a odpaří, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako olej.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 7,25 (5H, m), 7,15 (IH, m) , 6,50 (3H, m), 5,14 (2H, s), 4,10 (IH, dd, J = 11,0, 3,3 Hz) , 3,80 (IH, dd, J = 11,0, 5,8 Hz), 3,40 (IH, m), 2,80 (IH, dd,
J = 5,0, 4,1 Hz) a 2,70 (IH, dd, J = 5,0, 2,5 Hz) ppm.
Příprava 5
Způsob přípravy (S,R)-methyl-4-[2-/2-hydroxy-3-(3-benzyloxyfenoxy)propylamino/propyl]fenoxyacetátu
Směs (S)-glycidyl-3-benzyloxyfenolu (580 mg, 2,27 mmol) a (R)-methyl-4-(2-aminopropyl)fenoxyacetátu (640 mg, 2,87 mmol) v methanolu (15 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin v argonové atmosféře. Po ochlazení se rozpouštědlo se odpaří. Odparek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se promyje vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Odparek se potom čistí sloupcovou chromatográfii při eluování 0 až 20% methanolem v dichlormethanu, aby se ve formě oleje dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
1H NMR (270 MHz, CDC13): S 7,5 - 7,08 (8H, m), 6,83 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,7 - 6,5 (3H, m), 5,03 (2H, s), 4,60 (2H, s), 3,90 (3H, m), 3,80 (3H, s), 2,9 - 2,5 (5H, m) a 1,06 (3H, d, J = 6,3 Hz) ppm.
Příprava 6
Způsob přípravy (S,R)-methyl-4-[2-/2-hydroxy-3-(3-hydroxyfenoxy)propylamino/propyl]fenoxyacetátu
(S,R)-Methyl-4-[2-/2-hydroxy-3-(3-benzyloxyfenoxy) propylamino/propyl]fenoxyacetátu (540 mg, 1,13 mmol) se rozpustí v methanolu (50 ml) a k roztoku se přidá palladium na uhlí (5%, 75 mg). Vzniklá směs se hydrogenuje za teploty místnosti a atmosférického tlaku po dobu 24 hodin. Suspenze se filtruje přes vrstvu filtračního pomocného prostředku a filtrační vrstva se promyje methanolem. Spojené filtráty se odpaří a dostane se tmavý odparek. Čistěním sloupcovou chromatográfií, při eluování 0 až 20% methanolem v dichlor52 methanu se dostane ve formě oleje sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
^•H NMR (270 MHZ, d6~DMSO/D2O) : δ 7,2 - 7,0 (3H, m) , 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,4 - 6,3 (3H, m), 4,73 (2H, s), 3,95 - 3,75 (3H, m), 3,69 (3H, s), 2,9 - 2,6 (4H, m), 2,45 - 2,35 (1H, m) a 0,92 (3H, d, J = 6,0 Hz) ppm.
Příprava 7
Způsob přípravy (S)-glycidyl-4-benzyloxyfenolu
BnO
Směs 4-benzyloxyfenolu (2,0 g, 10 mmol) a uhličitanu draselného (4,14 g, 30 mmol) v acetonu (50 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 15 minut. (S)-Glycidyl-3-nitrobenzensulfonát (2,23 g, 10 mmol) se přidá k reakční směsi a výsledná směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Po ochlazení se reakční směs filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organické frakce se spojí, promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, poté vysuší a odpaří, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako olej.
1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,35 (5H, m), 6,87 (4H, m), 5,01 (2H, s), 4,16 (1H, dd, J = 11,0, 3,3 Hz), 3,91 (1H, dd,
J = 11,0, 5,8 Hz), 3,34 (1H, m), 2,89 (1H, dd, J = 5,0, 4,1
Hz) a 2,74 (1H, dd, J = 5,0, 2,8 Hz) ppm.
Příprava 8
Způsob přípravy (S,R)-methyl-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-benzyloxyfenoxy)propylamino/propyl]fenoxyacetátu
Směs (S)-glycidyl-4-benzyloxyfenolu (330 mg, 1,29 mmol) a (R)-methyl- 4-(2-aminopropyl)fenoxyacetátu (380 mg, 1,47 mmol) v methanolu (15 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Po ochlazení se rozpouštědlo se odpaří. Odparek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Odparek se potom čistí sloupcovou chromatografií, při eluování 0 až 15% methanolem v dichlormethanu, aby se ve formě oleje dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 7,26 (5H, m), 7,08 (2H, m) , 6,80 (6H, m), 5,01 (2H, s), 4,61 (2H, s), 3,90 (3H, m), 3,80 (3H, s), 2,75 (5H, m) a 1,08 (3H, d, J = 6,3 Hz) ppm.
Příprava 9
Způsob přípravy (S,R)-methyl-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxy)propylamino/propyl]fenoxyacetátu
(S, R)-Methyl-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-benzyloxyfenoxy) propylamino/propyl]fenoxyacetát (200 mg, 0,42 mmol) se rozpustí v methanolu (25 ml) a k roztoku se přidá palladium na uhlí (5%, 20 mg). Vzniklá směs se hydrogenuje za teploty místnosti a atmosférického tlaku po dobu 24 hodin. Suspenze se filtruje přes vrstvu filtračního pomocného prostředku a filtrační vrstva se promyje methanolem. Spojené filtráty se odpaří a dostane se tmavý odparek. Čistěním sloupcovou chromatografií, při eluování 0 až 10% methanolem v dichlormethanu, se dostane ve formě oleje sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
NMR (270 MHz, | d6-DMSO/D2O) | : 7,10 | (2H, d, | J = 8,5 | ||
HZ) , | 6,80 | (2H, d, J = 8, | ,5 Hz), 6,72 | (2H, d, | J = 8, | 9 HZ), |
6,65 | (2H, | d, J = 8,9 hz; | ), 4,73 (2H, | s), 3,8 | - 3,75 | (3H, m), |
3,70 | (3H, | S), 2,9 - 2,4 | (5H, m) a 0, | 90 (3H, | d, J = | 6,1 Hz) |
ppm. |
Příprava 10
Způsob přípravy 2,2-di-terc.-butyl-4H-l,3,2-benzodioxasilin-6-olu
OH
XX
Směs 2,2-di-terc.-butyl-6-(benzyloxy)-4H-1,3,2-benzodioxasilinanu (2 g, 5,41 mmol) a palladia na uhlí (10%, 50 mg) v dichlormethanu (20 ml) se hydrogenuje za atmosférického tlaku. Po 6 hodinách se reakční směs filtruje přes krátkou vrstvu celitu a rozpouštědlo se odpaří, aby se dostal čirý olej .
1H NMR (250 MHz, CDC13): S 6,80 (1H, d, J = 8), 6,67 (1H, dd, J = 8,1, 2,4 Hz), 6,45 (1H, d, J = 2,4 Hz), 4,90 (2H, s), 1,14 (18H, s) ppm.
Příprava 11
Způsob přípravy 2,2-di-terc.-butyl-6-(benzyloxy)-4H-l,3,2-benzodioxasilinanu
Ph
Lithiumaluminiumhydrid (0,235 g, 6,2 mmol) se suspenduje v tetrahydrofuranu (25 ml) a ochladí na teplotu 0 °C. K suspenzi se přikape methylester kyseliny 5-benzyloxy-2-hydroxybenzoové (2 g, 7,75 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) přikapávací trubičkou. Směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá po dobu 20 minut. Reakční směs se potom ochladí na teplotu 0 °C a reakce se opatrně přeruší přidáním vody (0,5 ml), 2-M roztoku hydroxidu sodného a vody (1 ml). Výsledná směs se míchá za teploty místnosti po dobu 30 minut a filtruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a dostane se 4-benzyloxy-2-hydroxymethylfenol, tvořený čirým roztokem, který se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.
Do roztoku 4-benzyloxy-2-hydroxymethylfenolu v chloroformu (10 ml) se vnese 2,6-lutidin (2,49 g, 23,25 mmol) za teploty místnosti pod argonem. K reakční směsi se přidá di-terc.- butylsilyl-bis(trifluormethansulfonát) (4,1 g, 9,3 mmol) a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí sloupcovou chromatografií na normální fázi, při eluování 50% hexanem v etheru. Tak se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako světle žlutý olej.
1H NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,34 - 7,48 (5H, m), 6,85 (2H, m), 6,61 (1H, m), 5,0 (2H, s), 4,78 (2H, s), 1,14 (18H, s) ppm.
Příprava 12
Způsob přípravy (S)-2,2-di-terc.-butyl-6-(oxiran-2-ylmethoxy)-4H-1,3,2-benzodioxasilinanu
Si
XX
K roztoku 2,2-di-terc.-butyl-4H-l,3,2-benzodioxasilin-6-olu (1,4 g, 5 mmol) v acetonu (40 ml) za teploty místnosti pod argonem se přidá uhličitan draselný (2,07 g, 15 mmol). Do vzniklé reakční směsi se po částech vnese (2S)-(+)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonát (1,43 g 5,5 mmol) a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, odparek se výjme ethylacetátem a dvakrát promyje vodou (vždy 15 ml). Organické extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surová látka se čistí chromatografií na normální fázi silikagelu, při eluování 50% hexanem v etheru. Tak se dostane (S)-2,2-di-terc.-butyl-6-(oxiran-2-ylmethoxy)-4H-1,3,2-benzodioxasilinan.
1H NMR (250 MHZ, CDC13): δ 6,75 - 6,90 (2H, m), 6,7 (1H, d, J = 2,5 Hz), 4,97 (2H, s), 4,16 (1H, dd, J = 11,3 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 11, 5,7 Hz), 3,35 (1H, m), 2,89 (1H, dd, J = 5,0, 4,1 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 5, 2,4 Hz), 1,14 (18H, s) ppm.
Příprava 13
Způsob přípravy diethylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/3-(2,2-di-terc.-butyl-4H-l,3,2-benzodioxasilinan-6-yl-oxy)-2-hydroxy58 propylamino/propyl]fenoxymethylfosfonové
Směs (s)-2,2-di-terc.-butyl-6-(oxiran-2-ylmethoxy)-4H-1,3,2-benzodioxasilinanu (0,622 g,l,85 mmol) a (R)-diethyl-[4-(2-aminopropyl)fenoxymethylfosfonátu] (0,55 g, 1,83 mmol) se rozpustí v methanolu (10 ml) a vaří pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin pod argonovou atmosférou. Methanol se odpaří a odparek se výjme dichlormethanem (75 ml), třikrát promyje vodou (vždy 50 ml) a vysuší bezvodým síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se surová látka čistí sloupcovou chromatografií na normální fázi silikagelu, při eluování 10% methanolem v ethylacetátu. Ve formě tmavého oleje se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
^•H NMR (250 MHz, CDC13): | δ 7,15 (2H, d, | J = 9,3 Hz), | |
6,09 | (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,85 | (1H, d, J = 7,9 | Hz), 6,72 |
(1H, | dd, J = 7,9, 2,7 Hz), 6,50 | (1H, dd, J = 2 | ,6 Hz), 4,93 |
(2H, | S), 4,25 (6H, m), 3,9 (3H, | m), 2,5 - 2,9 | (5H, m), 1,36 |
(6H, | t, J = 6,6 HZ), 1,07 (3H, | d, J = 6,8 HZ), | 1,04 (18H, s |
ppm. |
Příprava 14
Způsob přípravy methylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/3-(2,2-di59
-terč. -butyl-4H-l, 3,2-benzodioxasilinan-6-yl-oxy) -2-hydroxypropylamino/propyl]fenoxymethylkarboxylové
COjMe
Roztok (S)—2,2-di-terc.-butyl-6-(oxiran-2-ylmethoxy)-4H-1,3,2-benzodioxasilinanu (0,65 g, 1,93 mmol) v acetonitrilu (25 ml) se zpracuje s chloristanem lithým (0,205 g, 1,93 mmol), a potom míchá až do vzniku úplného roztoku soli.
K výslednému míchanému roztoku se přidá methylester kyseliny (R)-methyl-[4-(2-aminopropyl)fenoxymethylkarboxylové (0,43 g, 1,93 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 20 hodin, potom se ochladí, zředí ethylacetátem a dvakrát promyje vodou (vždy 50 ml). Extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Surová látka se čistí sloupcovou chromatografií na normální fázi silikagelu, při eluování 5% methanolem v ethylacetátu. Tak se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako olej.
XH NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,12 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,87 (3H, m), 6,75 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 6,53 (1H, d,
J = 2,6 Hz), 4,93 (2H, s), 4,60 (2H, s), 3,87 (3H, m), 3,81 (3H, s), 2,95 - 2,50 (5H, m), 1,07 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,03 (18H, s) ppm.
Příprava 15
Způsob přípravy 3,4-dibenzyloxyfenolu
BnQ—OH
BnO
Roztok 3,4-dibenzyloxyacetofenonu (5,18 g, 20 mmol) v kyselině octové (25 ml), chloroformu (8 ml), vodě (4 ml) a kyselině peroctové (hmotnostně 36 až 40% v kyselině octové, 18 ml) se míchá za teploty 40 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se k reakční směsi přidá roztok thiosíranu sodného a vzniklá sloučenina se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se oddělí, promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného. Organická roztok se vysuší a odpaří. Roztok odparku v methanolu (25 ml) se zpracuje s 2-M roztokem hydroxidu sodného (8 ml) a reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, odparek se rozpustí ve vodě (10 ml) a hodnota pH roztoku se upraví na 9 přidáním 1-M kyseliny chlorovodíkové. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organické extrakty se oddělí, vysuší a odpaří, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která je ve formě bezbarvé tuhé látky.
NMR (CDC13): δ 7,25 (10 H, m) , 6,77 (1H, d, J =
8,5 Hz), 6,48 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,27 (1H, dd, J = 8,5,
2,8 Hz), 5,10 (2H, s), 5,06 (2H, s), 4,65 (1H, široký signál, výměny s D20) ppm.
Příprava 16
Způsob přípravy (S)-3-(3,4-dibenzyloxyfenoxy)-l,2-epoxypropanu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z 3,4-di benzyloxyfenolu a (S)-glycidyl 3-nitrobenzensulfonátu způsobem, který je popsán v přípravě 12.
1H NMR (CDC13): δ 7,36 (10H, m), 6,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,60 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,38 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 5,13 (2H, s), 5,08 (2H, s), 4,14 (1H, dd, J = 11, 3,3 Hz), 3,85 (1H, dd, J = 11, 5,8 Hz), 3,31 (1H, m), 2,88 (1H, dd, J = 4,9, 4,1 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 4,9, 2,6 Hz) ppm.
Příprava 17
Způsob přípravy methylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/3-(3,4-dibenzyloxyfenoxy)-2-hydroxypropylamino/propyl]fenoxyoctové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z (S)-362
-(3,4-dibenzyloxyfenoxy)-l,2-epoxypropanu a methylesteru kyseliny (R)-4-(2-aminopropyl)fenoxyoctové způsobem, který j popsán v přípravě 13.
1H NMR (CDC13): S 7,5 - 7,3 (10H, m), 7,09 (2H, d,
J = 8,8 Hz), 6,85 - 6,80 (3H, m), 6,58 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,35 (1H, dd, J = 8,8, 3,0 Hz), 5,12 (2H, s), 5,07 (2H, s), 4,60 (2H, s), 3,9 - 3,83 (3H, m), 3,80 (3H, s), 3,0 - 2,5 (5H, m), 1,06 (3H, d, J = 6,3 Hz) ppm.
Příprava 18
Způsob přípravy (R)-3-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-propylamin-hydrobromidu
Roztok (R)—3-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-propylaminhydrochloridu·1 (500 mg, 2,15 mmol) v kyselině bromovodíkové (48%, 5 ml) se míchá za teploty 100 °C pod argonovou atmosfé rou během 20 hodin. Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří a odparek se vysuší, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
1H NMR (dg-DMSO + D2O): δ 6,9 - 6,4 (3H, m), 3,5 ” 2,4 (3H, m), 1,3 (3H, d, J = 7 Hz) ppm.
1 D. E. Nichols, C. F. Barfknecht a D. B. Rusterholz,
J. Med. Chem., 16(5), 480 (1973).
Příprava 19
Způsob přípravy terč.-butylesteru kyseliny (R)-2-(3,4-dihydroxyfenyl)propylkarbamidové
Roztok (R)-3-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-propylamin-hydrobroπidu (480 mg, 1,9 mmol) v dimethylformamidu (5 ml), který obsahuje triethylamin (3 ekvivalenty, 586 mg, 5,7 mmol), se míchá za teploty 5 °C pod argonovou atmosférou po dobu 1 hodiny. K reakční směsi se přidá di-terc.-butyldikarbonát (414 mg, 1,9 mmol) s vše se míchá při teplotě 5 °C po dobu 1 hodiny a potom za teploty místnosti během další 1 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a k odparku se přidá ethylacetát (100 ml) a voda (50 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje vodou (50 ml) a roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se čistí chromatografií na silikagelu, při eluování 25% ethylacetátem v n-hexanu. Tak se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která má teplotu tání 116 až 118 °C.
1H NMR (CDC13); δ 6,76 (IH, d, J = 7,9 Hz), 6,70 (IH, d, J = 2 Hz), 6,55 (IH, dd, J = 7,9, 2 Hz), 6,25 - 5,90 (2H, široký signál, výměny s D20), 4,45 (IH, široký signál, výměny s D20), 3,8 (IH, b), 2,75 - 2,5 (2H, m), 1,43 (9H, s), 1,07 (3H, d, J = 6,6 Hz) ppm.
Příprava 20
Způsob přípravy diethylesteru kyseliny (R)-5-[N-(terc.-butoxykarbonyl)-2-aminopropyl] -l,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové
BOCNH
Roztok terč.-butylesteru kyseliny (R)-2-(3,4-dihydroxyfenyDpropylkarbamidové (1,07 g, 4 mmol) v acetonu (25 ml), který obsahuje uhličitan draselný (3 ekvivalenty, 1,66 g, 12 mmol), se míchá za teploty 60 °C po dobu l hodiny pod argonovou atmosférou. Po ochlazení na teplotu místnosti se k reakční směsi přidá roztok diethyl-dibrommalonátu (1,27 g, 4 mmol) v acetonu (7 ml) a reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 18 hodin. Suspenze se filtruje a odparek se promyje ethylacetátem. Filtráty se spojí a poté odpaří a odparek se rozdělí mezi ethylacetát (200 ml) a zředěnou kyselinu chlorovodíkovou (100 ml, hodnota pH 5). Organická vrstva se oddělí, dvakrát promyje vodou (vždy 100 ml), roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, při eluování 25% ethylacetátem v n-hexanu. Tak se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která je ve formě oleje.
1H NMR (CDC13): δ 6,86 (ÍH, d, J = 8 Hz), 6,78 (ÍH, d J = 1,3 Hz), 6,71 (ÍH, dd, J = 8, 1,3 Hz), 4,41 - 4,32 (5H, m), 3,8 (ÍH, široký signál, výměny s D2O), 2,76 (ÍH, dd,
J = 13,5, 5,6 Hz), 2,60 (ÍH, dd, J = 13,5, 7,2 Hz), 1,43 (9H, s), 1,36 - 1,31 (6H, m), 1,07 (3H, d, J = 6,6 Hz) ppm.
Příprava 21
Způsob přípravy hydrochloridové soli diethylesteru kyseliny (R)-5-(2-aminopropyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové
Roztok diethylesteru kyseliny (R)-5-[N-(terc.-butoxykarbonyl)-2-aminopropyl]-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové (3,0 g, 7 mmol) v ethylacetátu (40 ml) a 1-M roztok chlorovodíku v diethyletheru (56 ml, 56 mmol) se míchá za teploty místnosti pod argonovou atmosférou během 48 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se vysuší, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která má charakter skla.
^H NMR (dg-DMSO): δ 8,07 (3H, široký signál, výměny s D2O), 7,10 - 7,06 (2H, m), 6,85 (1H, dd, J = 8, 1,4 Hz) ,
4,33 (4H, q, J = 7,1 Hz), 3,5 - 3,4 (1H, m), 2,93 (1H, dd,
J =13,4, 5,8 Hz), 2,66 (1H, d, J =13,5, 8,2 Hz), 1,24 (6H, t
J = 7,1 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,3 Hz) ppm.
Příprava 22
Způsob přípravy diethylesteru kyseliny (R)-5-(2-aminopropyl) -1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové
Roztok hydrochloridové soli diethylesteru kyseliny (R)-5-(2-aminopropyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové (646 mg, 2 mmol) v dichlormethanu (80 ml) se třepe s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) po dobu 30 sekund. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se dvakrát extrahuje dichlormethanera (vždy 50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (50 ml), roztokem chloridu sodného (50 ml) a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která se hned použije dále.
Příprava 23
Způsob přípravy diethylesteru kyseliny (S,R)-S-[2-/3-(2,2-di -terč.-butyl-4H-l,3,2-benzodioxasilinan-6-yloxy)-2-hydroxypropylamino/propyl]-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové
t-Buz \.gu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z diethylesteru kyseliny (R)-5-(2-aminopropyl)-l,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové a (S)-2,2-di-terc.-butyl-6-(oxiran-2-ylmethoxy)-4H-l,3,2-benzodioxasilinanu zahříváním v ethanolu jako rozpouštědle způsobem, který je popsán v přípravě 13.
ΧΗ NMR (CDC13): 5 6,86 - 6,49 (6H, m), 4,94 (2H, s), 4,36 (4H, q, J = 7,2 Hz), 4,1 - 3,8 (3H, m), 3,0 - 2,5 (5H, m), 1,34 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,08 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,03 (18H, s) ppm.
Příprava 24
Způsob přípravy diethylesteru kyseliny 4-(2-terc.-butoxykarbonylaminoethyl)fenoxymethylfosfonové
BOCNH '/
O
O P(OEt)2
Roztok terč.-butylesteru kyseliny 2-(4-hydroxyfenyl)ethylkarbamidové1 (4,0 g, 16,9 mmol) v suchém dimethylsulf oxidu (37,5 ml) se ochladí na ledové lázni a zpracuje s natriumhydridem (80% v minerálním oleji, 0,557 g, 1,1 ekvivalentu) za míchání pod argonovou atmosférou způsobem, který popsal Cornforth2. Když ustane pěnění, k reakčni směsi se přidá roztok diethylester-[4-chlorbenzensulfonyloxymethylfosfonátu] (6,07 g, 1,05 ekvivalentu) v suchém dimethylsulf oxidu (110 ml) a výsledný světle žlutý roztok se míchá za teploty místnosti přes noc. Směs se potom vylije na vodu (550 ml) a třikrát extrahuje směsí diethyletheru a ethylacetátu v poměru 1:1 (vždy 150 ml) a potom třikrát ethylacetátem (vždy 100 ml). Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří dosucha. Výsledný olej se čistí chromatografií na silikagelu, s gradientovým eluováním pentanem a ethylacetátem v poměru 3:2 až 100% ethylacetátem. Tak se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako bezbarvý viskózní olej.
1H NMR (250 MHZ, CDC13): S 7,12 (2H, d), 6,90 (2H, d), 4,51 (1H, široký s), 4,30 - 4,15 (6H, m), 3,33 (2H, široký q), 2,74 (2H, t), 1,43 (9H, s), 1,37 (6H, t) ppm.
1 F. Houlihan a kol., Can., J. Chem., 63., 153 (1985), 2 J. Cornforth a J. R. H. Wilson, J. C. S. Perkin I,
1897 (1994).
Příprava 25
Způsob přípravy diethylesteru kyseliny 4-(2-aminoethyl)fenoxymethylfosfonové
Η2Ν'χΖ%Χχ-'n—O .P(OB)2
Diethylester kyseliny 4-(2-terc.-butoxykarbonylaminoethyl)fenoxymethylfosfonové (2,856 g, 9,95 mmol) v methylenchloridu (300 ml) a kyselině trifluoroctové (16 ml) se míchá za teploty místnosti po dobu 5 hodin. Roztok se odpaří za sníženého tlaku a získaná sloučenina se vysuší za sníženého tlaku. Sůl kyseliny trifluoroctové se neutralizuje vodným roztokem uhličitanu sodného a pětkrát extrahuje dichlormethanem, který obsahuje malé množství methanolu (vždy 100 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří dosucha, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, kterou tvoří světle žlutá látka charakteru gumy.
FH NMR (250MHz, CDClg) : δ 7,12 (2H, d) , 6,9 (2H, d) , 4,30 - 4,15 (6H, m), 3,00 - 2,55 (4H, m) a 1,37 (6H, t) ppm.
Příprava 26
Způsob přípravy diethylesteru kyseliny (S)-4-[2-/3-(2,2-di-terc.-butyl-4H-l,3,2-benzodioxasilinan-6-yl-oxy)-2-hydroxypropylamino/ethyl]fenoxymethylfosfonové
Za použití podobného experimentálního způsobu, jako j popsán v přípravě 13, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu z diethylesteru kyseliny 4-(2-aminoethyl)fenoxymethylfosfonové a (S)-2,2-di-terc.-butyl-6-(oxiran-2-ylmethoxy)-4H -1,3,2-benzodioxasilinanu.
ΧΗ NMR (250 MHz, CDCl-j): δ 7,1
6,87 | (2H | , d, J | = 8,9 Hz), 6,84 (1H, m) |
8,3, | 3,1 | Hz), | 6,52 (1H, d, J = 3,0 Hz) |
(6H, | m) , | 3,88 | (3H, m), 2,5 - 2,85 (7H, |
6,7 | Hz) , | 0,99 | (18H, s) ppm. |
(2H, d, J = 8,7 Hz), , 6,75 (1H, dd, J = , 4,94 (2H, s), 4,25 m), 1,37 (6H, t, J = [a]D 22 = -18,5 ° (c = 0,2, CHC13).
Příprava 27
Způsob přípravy kyseliny (R,R)-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl-(1-fenylethyl)aminoborité
Me Me
OH
Hydrochlorid (R,R)-[2-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl]-(1-fenylethyl)aminu1 (10 g, 0,0327 mol) v dichlormethanu (50 ml) se zpracuje s 1-N bromidem boritým v dichlormethanu (72 ml) pod argonovou atmosférou a v míchání za teploty místnosti se pokračuje přes noc. Směs se potom odpaří dosucha a přidá led, aby se dosáhlo hydrolýzy komplexu. Výsledná tuhá látka se zachytí a vysuší. Tak se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
1H NMR (250 MHZ, CDClg + CD3OD): δ 7,50 (5H, m), 6,83 (2H, d), 6,72 (2H, d), 4,38 (1H, q), 3,23 (1H, dd) , 3,00 (1H, m), 2,67 (1H, dd), 1,78 (3H, d), 1,24 (3H, d) ppm.
m/z: FAB MH+: 300 (5%), 256 (100).
1 D. E. Nichols, C. F. Barfknecht a D. B. Rusterholz, J.
Med. Chem., 16(5). 480 (1973).
Příprava 28
Způsob přípravy (R)-4-(2-aminopropyl)fenolu
Μβ
Kyselina (R,R)-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl-(1-fenylethyl)aminoboritá (9,73 g, 0,0325 mol) se rozpustí v methanolu (120 ml) a hydrogenuje za teploty 50 °C a tlaku 34,5 kPa na palladiu na uhlí (10%, 1 g) po dobu 2 dnů. Směs se nechá ochladit, filtruje přes silikagel a odpaří dosucha. Tak se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, kterou tvoří světle žlutá tuhá látka.
1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,06 (2H, d), 6,80 (2H, d), 4,12 (3H, široký s), 3,12 (1H, m), 2,96 (1H, dd), 2,73 (1H, dd), 1,30 (3H, d) ppm.
Příprava 29
Způsob přípravy terč.-butylesteru kyseliny (R)-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethylkarbamidové
Μβ
BOCNH
OH (R)-4-(2-Aminopropyl)fenol (4,91 g, 0,0325 mol) v dichlormethanu (240 ml) a suchém dimethylformamidu (50 ml) se zpracuje s triethylaminem (7,59 ml) a di-terc.-butyldikarbonátem (11,77 g, 1,2 ekvivalenty) a vzniklá směs se míchá za teploty místnosti po dobu 1 dne. Po odpaření těkavých látek za sníženého tlaku se odparek promyje diethyletherem. Spojené podíly s obsahem diethyletheru (500 ml) se třikrát promyjí vodou (vždy 100 ml) a vysuší bezvodým síranem sodným. Po odpaření dosucha se odparek chromátografuje na silikagelu 0 až 3% methanolem v dichlormethanu. Dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu, kterou tvoří látka charakteru gumy, jež stáním pomalu tuhne.
1H NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,00 (2H, d), 6,76 (2H, d), 6,25 (1H, široký s), 4,44 (1H, široký s), 3,83 (1H, m), 2,73 (1H, m), 2,57 (1H, dd), 1,43 (9H, s), 1,07 (3H, d) ppm.
Příprava 30
Způsob přípravy methylesteru kyseliny (R)-4-(2-terc.-butoxykarbonylaminopropyl)fenoxyoctové a 74
Μβ
BOCNH
O .CO2Me
Uhličitan draselný (1,95 g,14,2 mmol) se přidá k roztoku terč.-butylesteru kyseliny (R)-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethylkarbamidové (2,96 g, 11,8 mmol) v acetonu (50 ml) za teploty místnosti pod argonem. K reakční směsi se přikape methyl-bromacetát (1,81 g, 11,8 mmol) a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se výjme do ethylacetátu a dvakrát promyje vodou (vždy 30 ml). Organické extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surová látka se čistí chromatografii na silikagelu (Kieselgel 60), při eluování 20% ethylacetátem v pentanu. Ve formě oleje se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,1 (2H, d, J = 7,3 Hz),
6,85 | (2H, | a, | J = 7,3 Hz), 4,53 | (2H, s), 4,35 | (1H, široký s), |
3,85 | (1H, | m) | , 3,8 (3H, s), 2,5 | - 2,8 (2H, m), | 1,42 (9H, s), |
1,07 | (3H, | d, | J = 6,6 Hz) ppm. |
[a]D 22 = -7,9 ° (c = 0,49, methanol).
Příprava 31
Způsob přípravy bis-(3-benzyloxypropyl)esteru kyseliny hydroxymethylfosfonové
HO
O
Ph,2 bis-(3-Benzyloxypropyl)ester kyseliny fosfonové se připraví obecným způsobem, který je popsán v Houben-Weyl, Phosphor Verbinungen, p28 a J. Amer. Chem. Soc., 77, 3522 (1955). Směs tohoto surového fosfitu (5 g, 0,012 mol, vztaženo na 85% čistotu), paraformaldehydu (0,365 g, 1 ekvivalent) a triethylaminu (0,17 ml, 0,1 ekvivalentu) se zahřívá na olejové lázni na teplotu 90 °C pod argonovou atmosférou. K reakční směsi se přidá další triethylamin (celkem 2 ml), aby se napomohlo reakci. Po přibližně 30 minutách se směs nechá ochladit a potom chromatografuje na silikagelu, při eluování 0 až 5% methanolem v dichlormethanu. Tak se ve formě bezbarvého oleje dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
1H NMR (250 MHZ, CDC13): S 7,32 (10H, m), 4,49 (4H, s), 4,22 (4H, m), 3,85 (2H, t), 3,58 (4H, t), 3,08 (1H, m) a 1,97 (4H, m) ppm.
Příprava 32
Způsob přípravy bis-(3-benzyloxypropyl)ester-[4-chlorbenzensulfonyloxymethylfosfonátu]
Cl
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví za
- 76 použití podobného postupu, jako je postup popsaný v literatuře1 z bis-(3-benzyloxypropyl)esteru kyseliny hydroxymethylfosfonové. Získanou sloučeninu tvoří olej.
1H NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,82 (2H, d) , 7,50 (10H, m), 4,48 (4H, s), 4,30 - 4,10 (6H, m), 3,53 (4H, t), 1,93 (4H, m) ppm.
1 J. Cornforth a J. R. H. Wilson, J. C. S. Perkin I, 1897 (1994).
Příprava 33
Způsob přípravy bis-(3-benzyloxypropyl)esteru kyseliny (R)-4-(2-terc.-butoxykarbonylaminopropyl)fenoxymethylfosfonové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví jako viskózní olej z bis-(3-benzyloxypropyl)ester-[4-chlorbenzensulfonoxymethylfosfonátu] a terč.-butylesteru kyseliny (R)-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethylkarbamidové způsobem, který je popsán v přípravě 24.
1H NMR (200 MHz, CDC13): δ 7,30 (10H, m), 7,09 (2H, d), 6,83 (2H, d), 4,48 (4H, s), 4,40 - 4,15 (7H, m), 3,83 »
(1H, širokým), 3,57 (4H, t), 2,78 (1H, dd), 2,59 (1H, dd),l,98 (4H, m), 1,52 (9H, s) a 1,05 (3H, d) ppm.
Příprava 34
Způsob přípravy bis-(3-benzyloxypropyl)esteru kyseliny (R)-4-(2-aminopropyl)fenoxymethylfosfonové
Me
bis-(3-Benzyloxypropyl)ester kyseliny (R)-4-(2-terc.-butoxykarbonylaminopropyl)fenoxymethylfosfonové (3,2 g,
4,99 mmol) se převede na sloučeninu pojmenovanou v nadpisu způsobem, který je popsán v přípravě 25.
FH NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7,30 (10H, m) , 7,10 (2H, d), 6,85 (2H, d), 4,47 (4H, s), 4,35 - 4,15 (6H, m), 3,56 (4H, t), 3,22 (1H, m), 2,70 (2H, d), 2,60 (2H, Široký s), 1,98 (4H, m), 1,18 (3H, d) ppm.
Příprava 35
Způsob přípravy bis-(3-benzyloxypropyl)esteru kyseliny (S,R)-4-[2-/3-(2,2-di-terc.-butyl-4H-l,3,2-benzodioxasilinan -6-yloxy)-2-hydroxypropylamino/propyl]fenoxymethylfosfonové
bis-(3-Benzyloxypropyl)ester kyseliny (R)-4-(2-aminopropyl)fenoxymethylfosfonové (2,507 g, 4,6 nunol) se nechá reagovat s (S)-2,2-di-terc.-butyl-6-(oxiran-2-ylmethoxy)-4H-1,3,2-benzodioxasilinanem (1,557 g, 1 ekvivalent) za použití způsobu, který je popsán v přípravě 14. Tak se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako bezbarvá látka charakteru gumy.
FH NMR (200 MHz, CDClg): 8 7,30 (10H, m) , 7,09 (2H, d), 6,83 (3H, m), 6,70 (1H, dd), 6,49 (1H, d), 4,93 (2H, s), 4,47 (4H, s), 4,35 - 4,20 (6H, m), 3,99 (1H, m), 3,87 (2H, d), 3,55 (4H, t), 3,1 - 2,5 (5H, m), 2,32 (2H, široký s),
1,98 (4H, m), 1,11 (3H, d), 1,03 (18H, s) ppm.
Příprava 36
Způsob přípravy bis-(3-hydroxypropyl)esteru kyseliny (S,R)-4-[2-/3-(2,2-di-terc.-butyl-4H-l,3,2-benzodioxasilinan-6-yloxy)-2-hydroxypropylamino/propyl]fenoxymethylfosfonové
bis-(3-Benzyloxypropyl)ester kyseliny (S,R)-4-[2-/3- (2,2-di-terc.-butyl-4H-l,3,2-benzodioxasilinan-6-yloxy) -2-hydroxypropylamino/propyl]fenoxymethylfosfonové (1 g, 1,14 mmol) se hydrogenuje za teploty 50 °C při tlaku 344 kPa po dobu 2 dnů v methanolu (120 ml) za přítomnosti palladia na aktivním uhlí (10%, 1,0 g). Poté co se směs nechá ochladit, filtruje se přes silikagel (Kieselguhr), odpaří dosucha a čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, při eluování 0 až 15% methanolem v dichlormethanu. Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se dostane jako čirá látka charakteru gumy.
NMR | ( 250 | MHz, CDC13): δ 7 | ,13 (2H, | d) | , 6,90 | (2H, | ||
6,82 | (1H, | d), | 6,70 | (1H, dd), 6,49 | ||||
(1H, | d), | 4,93 | (2H, | S) , 4,40 - 4,25 | (6H, m), | 4, | 07 (1H, | m) , |
3,88 | (2H, | m), | 3,73 | (4H, t), | ||||
3,40 | ~ 2, | 60 (9H, překrývající se m | + široký | s) | , 1,90 | (4H, |
m), 1,18 (3H, d), 1,02 (18H, s) ppm.
Příprava 37
Způsob přípravy ethylesteru kyseliny hydroxymethylfenylfosfinové
O
Ph—P OH OEt
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví obecným způsobem z postupu 31, hydroxymethylací ethylesteru kyseliny fenylfosfinové1 (10,136 g, 0,059 mol). Připravovaná sloučenina se dostane jako bezbarvý viskózní olej, po provedení chromatograf ie.
’ή NMR (250 MHz, CDClg) : δ 7,83 (2H, m) , 7,65 - 7,42 (3H, m), 4,26 - 3,90 (5H, m), 1,32 (3H, t) ppm.
1 D. G. Hewitt, Aust. J. chem. , 32./ 463 (1979).
Příprava 38
Způsob přípravy ethylesteru kyseliny 4-chlorbenzensulfonyloxymethylfenylfosfinové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví jako bílá krystalická tuhá látka, která má teplotu tání 70 až 72 °C, z ethylesteru kyseliny hydroxymethylfenylfosfinové (9,525 g, 0,0476 mol) způsobem, který je podobný jako postup 32.
XH NMR (250 MHZ, CDCl3) : δ 7,83 - 7,58 (5H, m) , 7,58 - 7,40 (4H, m), 4,40 (IH, dd), 4,28 - 4,00 (3H, m), 1,35 (3H, t) ppm.
Příprava 39
Způsob přípravy ethylesteru kyseliny (R)-4-(2-terc.-butoxykarbonylaminopropyl)fenoxymethylfenylfosfinové
Me
BOCNH
T o I II O-^P-OEt
Ph
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví jako bezbarvá látka charakteru gumy z ethylesteru kyseliny 4-chlorbenzensulfonoxymethylfenylfosfinové (3,91 g, 10,4 mmol) a terč.-butylesteru kyseliny (R)-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethylkarbamidové (2,5 g, 9,96 mmol) způsobem, který je popsán v přípravě 24.
1H NMR (200 MHz, CDC13): δ 7,93 (2H, m), 7,52 (3H, m), 7,07 (2H, d), 6,82 (2H, d), 4,52 - 4,0 (5H, m), 3,81 (1H, široký signál), 2,76 (1H, dd), 2,57 (1H, dd), 1,42 (9H, s), 1,38 (3H, t), 1,03 (3H, d) ppm.
Příprava 40
Způsob přípravy ethylesteru kyseliny (R)-4-(2-aminopropyl)f enoxymethylf enylfos f inové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví způsobem, který je podobný jako způsob popsaný v přípravě 25, z ethylesteru kyseliny (R)-4-(2-terc.-butoxykarbonylaminopropyl)fenoxymethylfenylfosfinové (2,647 g, 6,1 mmol).
XH NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,93 (2H, m), 7,65 - 7,44 (8H, m), 7,07 (2H, d), 6,83 (2H, d), 4,44 (1H, dd), 4,36 - 4,02 (3H, m), 3,09 (1H, m), 2,63 (1H, dd), 2,43 (1H, dd), 1,38 (3H, t), 1,08 (3H, d) ppm.
Příprava 41
Způsob přípravy ethylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/3-(2,2-di-terc.-butyl-4H-l,3,2-benzodioxasilinan-6-yloxy)-2-hydroxypropylamino/propyl]fenoxymethylfenylfosfinové
Me
P-OEt \
Ph
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví jako bezbarvá látka charakteru gumy způsobem, který je popsán v přípravě 13, z ethylesteru kyseliny (R)-4-(2-aminopropyl)fenoxymethylfenylfosfinové (1 g, 3 mmol) a (S)-2,2-di-terc.-butyl-6-(oxiran-2-ylmethoxy)-4H-1,3,2—benzodioxasilinanu (1,009 g, 3 mmol).
1H NMR (400 MHz,, CDC13): S 7,92 (2H, m), 7,59 (ÍH, m), 7,51 (2H, m), 7,07 (2H, d), 6,82 (3H, m), 6,69 (ÍH, dd), 6,48 (ÍH, d), 4,93 (2H, s), 4,43 (ÍH, dd), 4,30 (ÍH, m),
4,25 - 4,05 (2H, m), 3,98 (ÍH, m), 3,88 (2H, m), 3,03 - 2,35 (7H, m), 1,38 (3H, t), 1,10 (3H, d), 1,03 (18H, s) ppm.
Příprava 42
Způsob přípravy kyseliny 3-benzyloxypropylfosfinové
OH
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z allyl84 benzyletheru a 50% vodné kyseliny fosfinové analogickým postupem, jako je popsán v J. Inorg. Nucl. Chem., 27, 697 (1965).
^H NMR (CDC13): δ 10,83 (1H, s, výměny s D2O) , 7,36 - 7,18 (5H, m), 7,10 (1H, d, J = 546,57 Hz,), 4,49 (2H, s), 3,52 (2H, t, J = 5,77 Hz), 1,94 - 1,80 (4H, m) ppm.
Příprava 43
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny 3-benzyloxypropylfosfinové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z kyselí ny 3-benzyloxypropylfosfinové a n-butanolu obecným postupem popsaným v evropském patentu č. 0 093 010. Sloučenina se použije bez dalšího čištění.
1H NMR (CDC13): δ 7,39 - 7,15 (5H, m), 7,09 (1H, ddd, J = 532,27, 1,92, 1,65 Hz), 4,51 (2H, s), 4,17 - 3,91 (2H, m), 3,53 (2H, t, J = 5,77 Hz), 1,99 - 1,72 (4H, m), 1,69 - 1,58 (2H, m), 1,47 - 1,33 (2H, m), 0,94 (3H, t, J = 7,15 Hz) ppm.
Příprava 44
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny 3-benzyloxypropylhydroxymethy1fosfinové
O
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny 3-benzyloxypropylfosfinové a paraformaldehydu způsobem, který je popsán v přípravě 31. Chromatografickým čištěním, při eluování dichlormethanem obsahujícím 5 % methanolu, se dostane olej.
1H NMR (CDC13): δ 7,38 - 7,25 (5H, m), 4,50 (2H, s), 4,09 - 3,97 (2H, m), 3,83 (2H, t, J = 4,95 Hz), 3,77 - 3,71 (1H, m, výměny s D2O), 3,54 - 3,51 (2H, m), 1,99 - 1,86 (4H, m), 1,68 - 1,60 (2H, m), 1,48 - 1,34 (2H, m), 0,92 (3H, t,
J = 7,42 Hz) ppm.
Příprava 45
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny 3-benzyloxypropyl-(4chlorfenylsulfonyloxymethyl)fosfinové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny 3-(benzyloxypropylhydroxy)methylfosfinové a 4-chlorbenzensulfonylchloridu způsobem, který je popsán v přípravě 32. Surová sloučenina se použije bez dalšího čištění.
^-H NMR (CDC13): δ 7,84 (2H, d, J = 8,80 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,36 - 7,26 (5H, m) , 4,50 (2H, s),
4,27 - 3,78 (4H, m) , 3,51 (2H, t, J = 6,05 Hz), 1,97 - 1,83 (4H, m), 1,67 - 1,55 (2H, m), 1,42 - 1,26 (2H, m) , 0,91 (3H, t, J = 7,15 Hz) ppm.
Příprava 46
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny 4-(2-terc.-butoxykarbonylaminoethyl)fenoxymethyl-(3-benzyloxypropyl)fosfinové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny 3-benzyloxypropyl-(4-chlorbenzensulfonyloxymethyl)fosfinové a terč.-butylesteru kyseliny 2-(4- hydroxyfenyl)ethylkarbamidové postupem popsaným v přípravě 24. Surová látka se čistí chromatograficky, při eluování dichlormethanem, který obsahuje 3 % methanolu, aby se dostal olej.
’ή NMR (CDC13): δ 7,37 - 7,24 (5H, m) , 7,11 (2H, d,
J = 8,80 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,80 Hz), 4,49 (2H, s), 4,27
- 3,95 (4H, m), 3,55 (2H, t, J = 6,05 Hz), 3,36 - 3,32 (2H, m), 2,74 (2H, t, J = 6,88 Hz), 2,06 - 1,79 (5H, m), 1,71
- 1,60 (2H, m), 1,47 - 1,31 (2H, m), 1,25 (9H, s), 0,91 (3H, t, J = 7,15 Hz) ppm.
Příprava 47
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny 4-(2-aminoethyl)fenoxymethyl-(3-benzyloxypropyl)fosfinové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny 4-(2-terc.-butoxykarbonylaminoethyl)fenoxymethyl-(3-benzyloxypropyl)fosfinové způsobem, který je popsán v přípravě 25. Surová látka se použije bez dalšího čištění.
1H NMR (CDC13): δ 7,36 - 7,26 (5H, m), 7,12 (2H, d,
J = 8,80 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,53 Hz), 4,49 (2H, s), 4,23 - 4,19 (2H, m), 4,15 - 3,97 (2H, m), 3,54 (2H, t, J = 5,78 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,60 Hz), 2,70 (2H, t, J = 6,60 Hz), 2,05 - 1,95 (4H, m), 1,67 - 1,59 (4H, m, 2H výměna S D2O), 1,43 - 1,35 (2H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,42 Hz,) ppm.
Příprava 48
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny (S)-4-[2-/3-(2,2-di-terc.-butyl-4H-l,3,2-benzodioxasilinan-6-yloxy)-2-hydroxypropylamino/ethyl]fenoxymethyl-(3-benzyloxypropyl)fosfinové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny 4-(2-aminoethyl)fenoxymethyl-(3benzyloxypropyl)fosfinové a (S)-2,2-di-terc.-butyl-6-(oxiran-2-ylmethoxy)-4H-l,3,2-benzodioxasilinanu způsobem, který je popsán v přípravě 13. Surová látka se čistí chromatograficky na silikagelu, při eluování dichlormethanem, který obsahuje 3% methanolu. Tak se dostane viskozní látka charakteru gumy.
1H NMR (CDC13 + D20): δ 7,36 - 7,26 (5N, m) , 7,13 (2H, d, J = 8,80 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,80 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,80 Hz), 6,72 (1H, d X d, J = 8,80, 3,03 Hz), 6,50 (1H, d, J = 3,02 Hz), 4,94 (2H, s), 4,49 (2H, s), 4,22 - 3,88 (7H, m), 3,54 (2H, t, J = 6,05 Hz), 2,92 - 2,70 (6H, m),
2,06 - 1,93 (4H, m), 1,46 - 1,30 (2H, m) , 1,02 (18H, s),
0,91 (3H, t, J = 7,14 HZ) ppm.
Příprava 49
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny (R)-4-(2-terc.-butoxykarbonylaminopropyl)fenoxymethyl-(3-benzyloxypropyl)fosfinové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny 3-benzyloxypropyl-(4chlorbenzensulfonyloxymethyl)fosfinové a terč.-butylesteru (R)-2-(4- hydroxyfenyl)-1-methylethylkarbamidové způsobem, který je popsán v přípravě 24. Surová látka se čistí chromatograficky, při eluování dichlormethanem, který obsahuje 3 % methanolu. Tak se dostane olej.
1H NMR (CDC13 + D20): δ 7,34 - 7,26 (5H, m), 7,11 (2H, d, J = 8,53 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,52 Hz), 4,50 (2H, s), 4,36 - 3,85 (5H, m), 3,56 (2H, t, J = 5,91 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 13,48, 3,49 Hz), 2,60 (1H, dd, J = 13,48, 7,43 Hz), 2,17 - 2,00 (4H, m), 1,69 - 1,62 (4H, m), 1,43 (9H, s), 1,06 (3H, d, J = 6,60 HZ), 0,91 (3H, t, J = 6,60 Hz), ppm.
Příprava 50
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny (R)-4-(2-aminopropyl) fenoxymethyl-(3-benzyloxypropyl)fosfinové
Me
OC4H9
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny (R)-4-(2-terc.-butoxykarbonylaminopropyl)fenoxymethyl-(3-benzyloxypropyl)fosfinové způsobem, který je popsán v přípravě 25. Surová látka se použije bez dalšího čištění.
1H NMR (CDC13 + D20): S 7,36 - 7,26 (5H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,80 HZ), 6,87 (2H, d, J = 8,80 Hz), 4,50 (2H, s), 4,21 (2H, d,J = 6,88 Hz), 4,17 - 3,97 (2H, m), 3,54 (2H, t, J = 3,55 Hz), 3,25 - 3,10 (IH, m), 2,74 - 2,53 (2H, m), 2,11 - 1,93 (4H, m), 1,67 - 1,59 (2H, m), 1,43 - 1,35 (2H, m), 1,13 (3H, d, J = 6,32 Hz), 0,91 (3H, t, J = 7,42 Hz) ppm
Příprava 51
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/3-(2,2-di -terč.-butyl-4H-l,3,2-benzodioxasilinan-6-yloxy)-2-hydroxypropylamino/propyl]fenoxymethyl-(3-benzyloxypropyl)fosfinové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny (R)-4-(2-aminopropyl)fenoxymethyl-(3-benzyloxypropyl)fosfinové a (S)-2,2-di-terc.-butyl-6-(oxiran-2-ylmethoxy)-4H-1,3,2-benzodioxasilinanem způsobem, který je popsán v přípravě 13. Surová sloučenina se čistí chromatograficky na na silikagelu, při eluování dichlormethanem, který obsahuje 3 % methanolu. Tak se dostane viskozní látka charakteru gumy.
l-H NMR (CDC13): δ 7,37 - 7,31 (5H, m) , 7,11 (2H, d,
J = 8,52 HZ), 6,86 (2H, d, J = 8,60 Hz), 6,83 (1H, J = 8,80 Hz), 6,72 (1H, dd, 7 = 8,80, 3,30 Hz), 6,50 (1H, d, J = 2,75 Hz), 4,94 (2H, s), 4,50 (2H, s), 4,21 - 3,88 (8H, m), 3,54 (2H, m), 2,92 - 2,66 (5H, m), 2,57 (1H, dd, J = 13,47, 6,50 Hz), 2,09 - 1,90 (4H, m), 1,77 - 1,60 (2H, m), 1,57 - 1,38 (2H, m), 1,02 (18H, s), 1,06 (3H, d, J = 6,25 Hz), 0,92 (3H, t, J = 7,14 Hz) ppm.
Příprava 52
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny cyklohexylfosfinové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z kyseliny cyklohexylfosfinové a n-butanolu způsobem, který je popsán v přípravě 43. Sloučenina se použije bez dalšího čištění.
1H NMR (CDC13): δ 6,82 (1H, d, J = 517,97 Hz) , 4,17 - 3,92 (2H, m) , 1,92 - 1,22 (15H, m) , 0,94 (3H, t, J = 7,43 Hz) ppm.
Příprava 53
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny cyklohexylhydroxymethylfosfinové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny cyklohexylfosfinové a paraformaldehydu způsobem, který je popsán v přípravě 31. Čištěním chromatografií, při eluování dichlormethanem, který obsahuje 5 % methanolu, se získá olej.
1H NMR (CDC13 + D20): 4,13 - 4,93 (2H, m), 3,88
- 3,65 (2H, m) , 1,97 - 1,22 (15H, m) , 0,93 (3H, t, J = 7,15 Hz) ppm.
Příprava 54
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny (4-chlorbenzensulfonyloxy)cyklohexylfosfinové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny cyklohexylhydroxymethylfosfinové a 4-chlorbenzensulfonylchloridu způsobem, který je popsán v přípravě 32. Surová látka se použije bez dalšího čištění.
^-H NMR (CDC13): δ 7,87 (2H, d, J = 8,80 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,80 Hz), 4,19 (2H, d, J = 7,70 Hz), 4,12 - 3,81 (2H, m), 2,05 - 1,20 (15H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,15 Hz) ppm
Příprava 55
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny 4-(2-terc.-butoxykarbonylaminoethyl)fenoxymethylcyklohexylfosfinové
BOCNH
OC4H9
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny (4-chlorbenzensulfonyloxy)cyklohexylfosfinové a terč.-butylesteru kyseliny 2-(4-hydroxyfenyl)ethylkarbamidové způsobem, který je popsán v přípravě 24. Surová látka se čistí chromatograficky, při eluování dichlormethanem, který obsahuje 3 % methanolu, aby se získal olej .
1H NMR (CDClg): δ 7,13 (2H, d, J = 8,80 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,80 Hz), 4,50 (1H, s, výměny s D2O) , 4,32 - 3,95 (4H, m), 3,34 (2H, q, J = 7,15 Hz), 2,74 (2H, t, J = 7,15 Hz), 2,07 - 1,47 (15H, m), 1,44 (9H, s), 0,92 (3H, t,
J = 7,43 Hz) ppm.
Příprava 56
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny 4-(2-aminoethyl)fenoxymethylcyklohexylfosfinové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny 4-(2-terc.-butoxykarbonylaminoethyl)fenoxymethylcyklohexylfosfinové způsobem, který je popsán v přípravě 25. Surová látka se použije bez dalšího čištění.
NMR (CDC13 + D20): 5 7,14 (2H, d, J = 8,80 Hz), 6,68 (2H, d, J = 8,80 Hz), 4,26 - 3,98 (4H, m) , 2,96 - 2,90 (2H, m), 2,75 - 2,70 (2H, m), 2,12 - 1,26 (15H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,15 Hz) ppm.
Příprava 57
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny (S)-4-[2-/3-(2,2-di-terc.-butyl-4H-l,3,2-benzodioxasilinan-6-yloxy)-2-hydroxypropylamino/ethyl]fenoxymethylcyklohexylfosfinové
Si / \ t-Bu t-Bu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny 4-(2-aminoethyl)fenoxypropylmethylcyklohexylfosfinové a (S)-2,2-di-terc.-butyl-6-(oxiran-2ylmethoxy)-4H-1,3,2-benzodioxasilinanu způsobem, který je popsán v přípravě 13. Surová látka se čistí chromatograficky na silikagelu, při eluování dichlormethanem, který obsahuje 3 % methanolu, aby se získala viskózní látka charakteru gumy.
TH NMR (CDC13 + D20): δ 7,14 (2H, d, J = 8,56 Hz) ,
6,88 (2H, d, J = 8,65 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,79 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 8,78, 3,00 Hz), 6,50 (1H, d, J = 2,95 Hz), 4,95 (2H, s), 4,26 - 4,11 (4H, m), 4,09 - 3,95 (3H, m), 3,89 (2H, d, J = 5,11 Hz), 2,92 - 2,83 (2H, m), 2,77 - 2,72 (2H, m), 2,03 - 1,93 (3H, m) , 1,93 - 1,83 (2H, m), 1,72 - 1,61 (4H, m), 1,51 - 1,40 (4H, m), 1,39 - 1,21 (2H, m), 1,03 (18H, s), 0,91 (3H, t, J = 7,39 Hz) ppm.
Příprava 58
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny (S)-4-[2-/3-(4-benzyloxyfenoxy)-2-hydroxypropylamino/ethyl]fenoxymethylcyklohexylfosfinové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny 4-(2-aminoethyl)fenoxymethylcyklohexyl fosfinové a (S)-2-(4-benzyloxyfenoxymethyl)oxiranu způsobem, který je popsán v přípravě 13.
^•H NMR (CDC13): δ 7,44 - 7,26 (5H, m) , 7,14 (2H, d,
J = 8,8 Hz), 6,91 - 6,80 (6H, m), 5,01 (2H, s), 4,25 - 4,0 (5H, m), 3,91 (2H, d, J = 5 Hz), 3,0 - 2,75 (6H, m), 2,1 1,25 (15H, m), 0,92 (3H, t, J =7,4 Hz) ppm.
Příprava 59
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny (S)-4-[2-/3-(3-benzyl oxyfenoxy)-2-hydroxypropylamino/ethyl]fenoxymethylcyklohexyl fosfinové
OC4H9
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n98
-butylesteru kyseliny 4-(2-aminoethyl)fenoxypropylmethylcyklohexylfosfinové a (S)-2-(3-benzyloxyfenoxymethyl)oxiranu způsobem, který je popsán v přípravě 13.
1H NMR (CDC13): δ 7,5 - 7,3 (5H, m), 7,2 - 7,1 (3H, m), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,65 - 6,45 (3H, m), 5,04 (2H s), 4,25 - 3,9 (7H, m), 2,95 - 2,75 (6H, m), 2,1 - 1,25 (15H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,2 Hz) ppm.
Příprava 60
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny (R)-4-(2-terc.-butoxykarbonylaminopropyl)fenoxymethylcyklohexylfosfinové
BOCNH
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny (4-chlorfenylsulfonyloxy)cyklohexylfosfinové a terč.-butylesteru kyseliny (R)-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethylkarbamidové způsobem, který je popsán v přípravě 24. Surová látka se čistí chromatográficky, při eluování dichlormethanem, který obsahuje 3 % methanolu, aby se dostal olej.
^H NMR (CDC13): δ 7,10 (2H, d, J = 8,53 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,60 Hz), 4,34 - 3,85 (6H, m, ÍH výměny s D20),
2,78 (1H, dd, J =13,74, 5,49 Hz), 2,60 (1H, dd, J = 13,48, 7,43 Hz), 2,04 - 1,13 (15H, m) , 1,42 (9H, s), 1,07 (3H, d,
J = 6,87 Hz), 0,92 (3H, t, J = 7,42 Hz) ppm.
Příprava 61
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny (R)-4-(2-aminopropyl) fenoxymethylcyklohexylfosfinové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny (R)-4-(2-terc.-butoxykarbonylaminopropyl ) fenoxymethylcyklohexylfosf inové způsobem, který je popsán v přípravě 25. Surová látka se použije bez dalšího čištění.
1H NMR (CDC13): δ 7,13 (2H, d, J = 8,80 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,80 Hz), 4,23 - 4,02 (4H, m), 3,20 - 3,12 (1H, m), 2,68 (1H, dd, J = 13,48, 5,50 Hz), 2,54 (1H, dd, J = 13,47, 7,70 Hz), 2,06 - 1,21 (17H, m, 2H výměna S D20), 1,14 (3H, d, J = 6,32 Hz), 0,92 (3H, t, J = 7,15 Hz) ppm.
Příprava 62
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/3-(2,2-di
100
-terč.-butyl-4H-l,3,2-benzodioxasilinan-6-yloxy)-2-hydroxypropylamino/propyl]fenoxymethylcyklohexylfosfinové
Me / \ t-Bir t-Bu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny (R)-4-(2-aminopropyl)fenoxymethylcyklo hexylfosfinové a (S)-2,2-di-terc.-butyl-6-(oxiran-2-ylmethoxy)-4H-1,3,2-benzodioxasilinanu způsobem, který je popsán v přípravě 13. Připravená surová látka se čistí chromatograficky na silikagelu, při eluování dichlormethanem, který obsahuje 3 % methanolu. Tak se dostane viskózní látka charakteru gumy.
1H NMR (CDC13 + D20): δ 7,10 (2H, d, J = 8,53 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,80 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,80 Hz), 6,70 (1H, d X d, J = 8,80, 3,02 Hz), 6,50 (1H, d, J = 3,02 Hz) ,
4,94 (2H, s), 4,26 - 3,88 (7H, m), 2,91 - 2,53 (5H, m), 2,05
- 1,26 (15H, m), 1,06 (3H, d, J = 6,32 Hz), 1,02 (18H, s), 0,92 (3H, t, J = 7,43 Hz) ppm.
Příprava 63
Způsob přípravy kyseliny n-hexylfosfinové
101 o
il h-p-c6h13
OH
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-hexenu a 50% vodné kyseliny fosfinové obdobným způsobem, jako je popsán v J. Inorg. Nucl. Chem., 27., 697 (1965).
1H NMR (CDC13): δ 12,10 (1H, s, výměny s D20), 7,08 (1H, dd, J = 540,10, 1,93 Hz), 1,82 - 1,51 (4H, m), 1,42 - 1,23 (6H, m), 0,87 (3H, t, J = 6,87 Hz) ppm.
Příprava 64
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny n-hexylfosfinové
I
H-P cshí3 oc4h9
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z kyseliny n-hexylfosfinové a n-butanolu způsobem, který je popsán v přípravě 43. Sloučenina se použije bez dalšího čištění.
^H NMR (CDC13): δ 7,08 (1H, d, J = 525,92 Hz), 4,12 - 3,98 (2H, m), 1,80 - 1,26 (14H, m) , 0,97 - 0,86 (6H, m) ppm.
Příprava 65
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny n-hexylhydroxymethyl102 fosfinové oc4h9
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny n-hexylfosfinové a paraformaldehydu způsobem, který je popsán v přípravě 31. Čištěním chromatografií, při eluování dichlormethanem, který obsahuje 5 % methanolu, se dostane olej.
FH NMR (CDC13): 5 4,09 - 3,99 (3H, m) , 3,89 - 3,79 (2H, m), 1,83 - 1,75 (2H, m), 1,69 - 1,46 (4H, m), 1,43 - 1,29 (8H, m), 0,96 - 0,86 (6H, m) ppm.
Příprava 66
Způsob přípravy n-butylesteru oxymethyl-n-hexylfosfinové kyseliny 4-chlorbenzensulfonyl
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny n-hexylhydroxymethylfosfinové a 4-chlorbenzensulfonylchloridu podle způsobu, který je popsán v přípravě 32. Surová sloučenina se použije bez dalšího čištění.
FH NMR (CDC13) (2H, d, J = 8,80 Hz), δ 7,89 (2H, d, J = 8,88 Hz), 7,57 4,25 - 3,84 (4H, m), 2,04 - 1,23 (14H,
103
m) , 0,97 - 0,86 (6H, m) ppm.
Příprava 67
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny (R)-4-(2-terc.-butoxykarbonylaminopropyl)fenoxymethyl-n-hexylfosfinové
Me
BOCNH
O
O^P-C6H13 oc4h9
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny 4-chlorbenzensulfonyloxymethyl-nhexylfosfinové a terč.-butylesteru kyseliny (R)-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethylkarbamidové způsobem, který je popsán v přípravě 24. Surová látka se čistí chromatograficky, při eluování dichlormethanem, který obsahuje 3 % methanolu. Tak se dostane olej.
ΤΗ NMR (CDC13): δ 7,11 (2H, d, J = 8,80 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,52 Hz), 4,21 - 4,00 (4H, m), 3,83 (1H, s),
3,41 (1H, m), 2,77 (1H, dd, J = 13,83, 5,58 Hz), 2,58 (1H, dd, J = 13,76, 7,12 Hz), 1,89 - 1,84 (2H, m), 1,68 - 1,60 (6H, m), 1,44 - 1,39 (2H, m), 1,43 (9H, s), 1,38 - 1,25 (4H, m), 1,07 (3H, d, J = 6,95 Hz), 0,94 - 0,85 (6H, m) ppm.
Příprava 68
104
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny (R)-4-(2-aminopropyl) fenoxymethyl-n-hexylfosfinové
Me
OC4H9
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny (R)-4-(2-terc.-butoxykarbonylaminopropyl)fenoxymethyl-n-hexylfosfinové způsobem, který je popsán v přípravě 25. Surová sloučenina se použije bez dalšího čištění.
ΧΗ NMR (CDC13): δ 7,12 (2H, d, J = 8,53 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,80 Hz), 4,22 - 3,86 (6H, m, 2H výměny s D20), 3,24 (IH, q, J = 6,59 Hz), 2,70 (2H, d, J = 6,88 Hz), 1,95 - 1,84 (2H, m), 1,71 - 1,58 (4H, m), 1,47 - 1,25 (8H, m), 1,18 (3H, d, J = 6,32 Hz), 0,95 - 0,84 (6H, m) ppm.
Příprava 69
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/3-(2,2-di -terč.-butyl-4H-l,3,2-benzodioxasilinan-6-yloxy)-2-hydroxy propylamino]propyl]fenoxymethyl-n-hexylfosfinové
105
Me
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny (R)-4-(2-aminopropyl)fenoxymethyl-nhexylfosfinové a (S)-2,2-di-terc.-butyl-6-(oxiran-2-ylmethoxy)-4H-l,3,2-benzodioxasilinanu způsobem, který je popsán v přípravě 13. Surová látka se čistí chromatograficky na silikagelu, při eluování dichlormethanem, který obsahuje 3 % methanolu. Tak se získá viskozní látka charakteru gumy.
1H NMR (CDC13): δ 7,12 (2H, d, J = 8,53 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,80 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,80 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 8,80, 3,03 Hz), 6,50 (1H, d, J = 3,03 Hz), 4,92 (2H,
s) | , 4,27 | - 3,86 | (8H, | m, 2H výměna s D2O) , | 2,93 - 2,86 | (1H, |
m) | , 2,84 | - 2,63 | (2H, | m), 2,57 (1H, dd, J | = 13,47, 6,59 | Hz) , |
1, | 96 - 1, | 84 (4H, | m) , | 1,71 - 1,58 (4H, m), | 1,47 - 1,15 | (SH, |
m) | , 1,06 | (3H, d, | J = | 6,32 Hz), 1,03 (18H, | s), 0,97 - 0 | ,85 |
(6H, m) ppm.
Příprava 70
Způsob přípravy (S)-l-(4-benzyloxyfenoxy)-3-[N-2-(4-hydroxyfenyl)ethylamino]propan-2-olu
106
OBn
OH
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z tyraminu a (S)-2-(4-benzyloxyfenoxymethyl)oxiranu způsobem, který je popsán v přípravě 13.
^-H NMR (dg-DMSO): δ 9,3 - 8,9 (1H, b, výměna s D2O) , 7,5 - 7,25 (5H, m), 6,98 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,92 (2H, d,
J = 9 Hz), 6,83 (2H, d, J = 9 Hz), 6,65 (2H, d, J = 8,6 Hz)
5,02 (2H, s), 4,9 (1H, b, výměna s D2o), 3,9 - 3,75 (3H, m), 2,75 - 2,55 (6H, m) ppm.
Příprava 71
Způsob přípravy (S)-N-benzyl-l-(4-benzyloxyfenoxy)-3-[N-2-(4hydroxyfenyl)ethylamino]propan-2-olu
OBn
OH
Roztok (S)-l-(4-benzyloxyfenoxy)-3-[N-2-(4-hydroxyfenyl)ethylamino]propan-2-olu (1,9 g, 4,8 mmol) a benzylbromidu (0,57 ml, 4,8 mmol) v dimethylformamidu (10 ml), který obsahuje uhličitan sodný (770 mg, 7,2 mmol), se míchá za teploty místnosti po dobu 18 hodin. Směs se filtruje
107 a zachycená tuhá fáze se promyje ethylacetátem. Filtráty se spojí, promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Čištěním odparku velmi rychlou chromatografií na silikagelu, při eluování 50% ethylacetátem v hexanech, se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
XH NMR (CDClg | + d2 | 0): δ | 7,5 - | 7,25 | (10H, m), | 6,96 |
(2H, d, J = 8,5 Hz), | 6,88 | (2H, | d, J | = 9,1 | Hz), 6,79 | (2H, |
d, J = 9,1 Hz), 6,71 | (2H, | d, J | = 8,5 | HZ) , | 5,01 (2H, | S) , 4 |
- 3,78 (4H, m), 3,59 | (1H, | d, J | =13,5 | Hz) , | 2,9 - 2,6 | (6H, m) |
ppm.
Příprava 7 2
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny (S)-N-benzyl-4-[2-/3-(4-benzyloxyfenoxy)-2-hydroxypropylamino/ethyl]fenoxymethyl-n-hexylfosfinové
OC4H9
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z (S)-N-benzyl-1-(4-benzyloxyfenoxy)-3-[N-2-(4-hydroxyfenyl)ethylamino]propan-2-olu a n-butylesteru kyseliny 4-chlorbenzensulfonyloxy methyl-n-hexylfosfinové způsobem, který je popsán v přípravě 24.
1H NMR (CDClg + D20): δ 7,45 - 7,25 (10H, m), 7,04 (2H, d, J = 8,5 HZ), 6,9 - 6,78 (6H, m), 5,01 (2H, s), 4,2
108
- 3,83 (8H, m), 3,54 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,9 - 2,6 (6H, m) 1,9 (2H, m), 1,65 (4H, m) , 1,5 - 1,25 (8H, Itl) , 0,95 - 0,85 (6H, m) ppm.
Příprava 73
Způsob přípravy bis(2-fenylethyl)esteru kyseliny fosfonové
P II 0 2
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z 2-fenylethanolu a bromidu fosforitého způsobem, který je popsán v přípravě 31. Čištěním chromatografii na silikagelu, při eluování 5% methanolem v dichlormethanu, se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako olej.
1H NMR (CDC13): δ 7,92 - 5,32 (1H, d), 7,16 - 7,33 (10H, m), 4,10 - 4,28 (4H, m), 2,92 - 3,04 (4H, t) ppm.
Příprava 74
Způsob přípravy bis(2-fenylethyl)esteru kyseliny hydroxymethylfosfonové
II
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z bis(2-fenylethyl)esteru kyseliny fosfonové a paraformaldehydu způsobem, který je popsán v přípravě 31. Čištění sloupcovou
109 chromatografií na silikagelu s 2 až 5% methanolem v dichlor methanu, se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která je ve formě oleje.
1H NMR (CDC13): δ 7,17 - 7,33 (10H, m), 4,15 - 4,30 (4H, m), 3,70 - 3,74 (2H, t), 2,86 - 2,96 (4H, m) ppm.
Příprava 75
Způsob přípravy bis(2-fenylethyl)esteru kyseliny (4-chlorbenzensulfonyloxymethyl)fosfonové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z bis(2 fenylethyl)esteru kyseliny hydroxymethylfosfonové a 4-chlor benzensulfonylchloridu způsobem, který je popsán v přípravě 32. Surová sloučenina se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
1H NMR (CDC13): δ 7,75 - 7,90 (2H, d), 7,49 - 7,52 (2H, d), 7,13 - 7,33 (10H, m), 4,15 - 4,23 (4H, m), 4,02 - 4,05 (2H, d), 2,88 - 2,95 (4H, m) ppm.
Příprava 76
Způsob přípravy bis(2-fenylethyl)esteru kyseliny (S)-4-(2-terc.-butoxykarbonylaminopropyl)fenoxymethylfosfonové
110
Me
BOCNH
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z bis(2-fenylethyl)esteru kyseliny (4-chlorbenzensulfonyloxymethyl) fosfonové a terč.-butylesteru kyseliny (R)-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethylkarbamidové způsobem, který je popsán v přípravě 24. Čištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu, při eluování 1 až 2% methanolem v dichlormethanu se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako látka charakteru gumy.
1H NMR (CDC13): δ 7,19 - 7,27 (10H, m), 7,07 - 7,17 (2H, d), 6,78 - 6,81 (2H, d), 4,26 - 4,30 (4H, m), 4,03
- 4,06 (2H, d), 3,75 - 3,90 (1H, S, výměny S D20), 2,93
- 2,98 (4H, t), 2,52 - 2,81 (3H, komplex m), 1,43 (9H, s), 1,05 - 1,07 (2H, d) ppm.
Příprava 77
Způsob přípravy bis(2-fenylethyl)esteru kyseliny (R)-4-(2-aminopropyl)fenoxymethylfosfonové
111
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z bis(2 -fenylethyl)esteru kyseliny (R)-4-(2-terc.-butoxykarbonylaminopropyl)fenoxymethylfosfonové způsobem, který je popsán v přípravě 25. Surová sloučenina se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
1H NMR (CDC13): δ 7,07 - 7,30 (12H, komplex m), 6,78 - 6,83 (2H, d), 4,22 - 4,32 (4H, m), 4,03 - 4,07 (2H, d), 2,65 - 3,25 (9H, komplex m, 2H výměna s D2O), 1,17 - 1,20 (3H, d) ppm.
Příprava 78
Způsob přípravy bis(2-fenylethyl)esteru kyseliny (S,R)-4-[2 -/3-(2,2-di-terc.-butyl-4H-l,2,3-benzodioxasilinan-6-yloxy) -2-hydroxypropylamino/propyl]fenoxymethylfosfonové
112
Me
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z bis(2-fenylethyl)esteru kyseliny (R)-4-(2-aminopropyl)fenoxymethylf osf onové a (S)-2,2-di-terc.-butyl-6-(oxiran-2-ylmethoxy)-4H-l,3,2-benzodioxasilinanu způsobem, který je popsán v přípravě 13. Surová látka se čistí chromatograficky na silikagelu, při eluování 1 až 5% methanolem v dichlormethanu. Tak se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako látka charakteru gumy.
1H NMR (CDC13): δ 7,20 - 7,30 (10H, komplex m), 7,07 - 7,18 (2H, d), 6,68 - 6,84 (4H, komplex m), 6,49 - 6,50 (1H, d), 4,94 (2H, s), 4,22 - 4,33 (4H, m), 4,04 - 4,08 (2H, d), 3,97 - 4,04 (1H, m), 3,86 - 3,89 (2H, m), 2,93 - 2,98 (4H, m), 2,56 - 2,89 (3H, komplex m), 1,07 - 1,10 (3H, d), 1,03 (18H, s) ppm.
Příprava 79
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny benzylfosfonové
113
Směs amoniumfosfinátu (9,18 g) a hexamethyldisilazanu (25 ml) se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na ledu, rozpustí v suchém dichlormethanu (120 ml) a k vzniklému roztoku se přidá benzylchlorid (20 g, 14 ml). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá po dobu 18 hodin. Roztok se filtruje, rozpouštědlo se odpaří a odparek se dvakrát zpracuje azeotropicky s methanolem (vždy 70 ml), rozpustí v toluenu (150 ml), který obsahuje n-butanol (30 ml), a roztok se vaří pod zpětným chladičem opatřeným Dean Stárkovým nástavcem po dobu 5 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se suspenduje v dichlormethanu (120 ml), filtruje a odpaří. Odparek se chromátografuje na silikagelu, při eluování 1 až 2% methanolem v dichlormethanu. Tak se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která je ve formě oleje.
ΧΗ NMR (CDC13): δ 8,05 - 6,03 (1H, d) , 7,24 - 7,36 (5H, komplex m), 3,88 - 4,15 (2H, dd), 3,16 - 3,24 (2H, d), 1,57 - 1,67 (2H, m), 1,27 - 1,41 (2H, m), 0,87 - 0,93 (3H, t) ppm.
Příprava 80
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny benzylhydroxymethylfosfinové
114
oc4h9
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny benzylfosfinové a paraformaldehydu způsobem, který je popsán v přípravě 31.
1H NMR (CDC13): δ 7,21 - 7,35 (5H, s), 3,5 - 4,5 (1H, s, výměny s D20), 3,93 - 3,98 (2H, q), 3,77 - 3,78 (2H, d), 3,22 - 3,28 (2H, d), 1,52 - 1,63 (2H, m), 1,25 - 1,39 (2H, m), 0,86 - 0,91 (3H, t) ppm.
Příprava 81
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny benzyl-(4-chlorbenzen sulfonyloxymethyl)fosfonové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny benzylhydroxymethylfosfinové a 4-chlor benzensulfonylchloridu způsobem, který je popsán v přípravě 32. Výsledná bílá tuhá sloučenina (o teplotě tání 87 až 88 °C) se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
1H NMR (CDC13): δ 7,81 - 7,85 (2H, d), 7,59 - 7,62 (2H, d), 7,19 - 7,28 (5H, m), 3,85 - 4,18 (4H, komplex m), 3,19 - 3,26 (2H, d), 1,52 - 1,63 (2H, komplex m), 1,25
115
- 1,39 (2H, komplex m), 0,87 - 0,92 (3H, t) ppm.
Příprava 82
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny 4-[2-(S)-(2-terc.-butoxykarbonylamino)propyl]fenoxymethylbenzylfosf inové
Me
BOCNH
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny benzyl(4-chlorbenzensulfonyloxymethyl ) fosf inové a terč.-butylesteru kyseliny (R)-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethylkarbamidové způsobem popsaným v přípravě 24. Surová sloučenina se chromátografuje na silikagelu, při eluování 2% methanolem v dichlormethanu. Tak se dostane látka charakteru gumy.
1H NMR (CDClg): δ 7,21 - 7,29 (5H, s), 7,09 - 7,13 (2H, d), 6,83 - 6,87 (2H, d), 4,01 - 4,11 (3H, m), 3,30 - 3,38 (2H, dd), 2,88 - 2,96 (2H, d), 2,61 - 2,96 (2H, komplex m), 1,59 - 1,65 (2H, m), 1,34 - 1,43 (11H, komplex m), 1,05 - 1,09 (3H, d), 0,87 - 0,92 (3H, t) ppm.
Příprava 83
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny (R)-4-(2-aminopropyl)
116 fenoxymethylbenzylfosfinové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny (R)-4-[2-(2-terc.-butoxykarbonylamino) propyl]fenoxymethylbenzylfosfinové způsobem, který je popsán v přípravě 25. Surová sloučenina se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
1H NMR (CDC13): δ 7,22 - 7,29 (5H, s), 7,11 - 7,19 (2H, d), 6,84 - 6,88 (2H, d), 3,99 - 4,12 (3H, komplex m), 3,30 - 3,38 (2H, komplex m), 3,10 - 3,17 (2H, komplex m),
2,44 - 2,70 (2H, komplex m), 1,57 - 1,65 (2H, komplex m),
1,23 - 1,44 (2H, komplex m), 1,10 - 1,13 (3H, d), 0,87
- 0,94 (3H, t) ppm.
Příprava 84
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/3-(2,2-di -terč.-butyl-4H-l,3,2-benzodioxasilinan-6-yloxy)-2-hydroxypropylamino/propyl]fenoxymethylbenzylfosfinové
117
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny (R)-4-(2-aminopropyl)fenoxymethylbenzylfosfinové a (S)-2,2-di-terc.-butyl-6-(oxiran-2-ylmethoxy)-4H-l,3,2-benzodioxasilinanu způsobem popsaným v přípravě 13. Surová látka se čistí chromatograficky na silikagelu, při eluování 2 až 5% methanolem v dichlormethanu. Tak se dostane sloučenina, která má charakter gumy.
1H NMR (CDC13): S 7,26 - 7,28 (5H, s), 7,10 - 7,13 (2H, d), 6,65 - 6,86 (4H, komplex m), 6,50 (1H, d), 4,94 (2H, s), 4,07 - 4,19 (4H, komplex m), 3,89 (2H, s), 3,27 - 3,35 (2H, dd), 2,55 - 3,08 (4H, komplex m), 1,60 - 1,72 (2H, m), 1,28 - 1,45 (2H, m), 1,03 - 1,08 (23H, komplex m), 0,86 - 0,91 (3H, t) ppm.
Příprava 85
Způsob přípravy ethylesteru kyseliny 4-(2-terc.-butoxykarbonylaminoethyl)fenoxymethylfenylfosfinové
118
Ph
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z ethylesteru kyseliny 4-chlorbenzensulfonyloxymethylfenylfosfinové (4,97 g,13,3 mmol) a terč.-butylesteru kyseliny 2-(4-hydroxyfenyl)ethylkarbamidové (3,0 g, 12,7 mmol) způsobem, jenž je popsán v přípravě 24. Vzniklou sloučeninu tvoří bezbarvá látka charakteru gumy.
1H NMR (200 MHz, CDClg): δ 7,92 (2H, m), 7,66 - 7,42 (3H, m) , 7,08 (2H, d), 6,83 (2H, d), 4,6 - 4,0 (5H, m), 3,31 (2H, m), 2,71 (2H, t), 1,42 (9H, s), 1,38 (3H, t, částečně překrývající signál při 1,42) ppm.
Příprava 86
Způsob přípravy ethylesteru kyseliny 4-(2-aminoethyl)fenoxymethylf enylfosfinové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví způsobem,
119 který je podobný způsobu popsanému v přípravě 25, z ethylesteru kyseliny 4-(2-terc.-butoxykarbonylaminoethyl)fenoxymethylf enylf osf inové (3,197 g, 7,63 mmol). Tak se získá velmi světle žlutá látka charakteru gumy.
1H NMR (250 MHZ, CDCl3): δ 7,93 (2H, m), 7,65 - 7,42 (3H, m), 7,09 (2H, d), 6,83 (2H, d), 4,5 - 4,0 (4H, m), 2,90 (2H, t), 2,67 (2H, t), 1,38 (3H, t s překrývajícím 2H) ppm.
Příprava 87
Způsob přípravy ethylesteru kyseliny (S)-4-[2-/3-(2,2-di-terc.-butyl-4H-l,3,2-benzodioxasilinan-6-yloxy)-2-hydroxypropylamino/ethyl]fenoxymethylfenylfosfinové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví jako bezbarvá látka charakteru gumy způsobem, který je podobný způsobu popsanému v přípravě 13, z ethylesteru kyseliny 4-(2-aminoethyl)fenoxymethylfenylfosfinové (2,32 g, 8,06 mmol) a (S)-2,2-di-terc.-butyl-6-(oxiran-2-ylmethoxy)-4H-1,3,2-benzodioxasilinanu (1 g, 2,98 mmol).
2H NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,93 (2H, m) , 7,65 - 7,44 (3H, m), 7,10 (2H, d), 6,88 - 6,77 (3H, m), 6,71 (IH, dd), 6,50 (IH, d), 4,93 (2H, s), 4,49 - 3,92 (5H, m), 3,88 (2H,
120
d), 2,94 - 2,68 (6H, m) , 2,04 (2H, Široký S), 1,38 (3H, t), 1,02 (18H, s) ppm.
Příprava 88
Způsob přípravy ethylesteru kyseliny (S)-4-[2-/3-(4-benzyloxyfenoxy)-2-hydroxypropylamino/ethyl]fenoxymethylfenylfosfinové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z ethylesteru kyseliny 4-(2-aminoethyl)fenoxymethylfenylfosfinové a (S)-2-(4-benzyloxyfenoxy)methyloxiranu způsobem, který je popsán v přípravě 13.
1H NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,9 - 7,8 (2H, m), 7,55 (3H, m), 7,5 - 7,25 (5H, m), 7,10 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,90 - 6,70 (6H, Itl), 4,98 (2H, s), 4,5 - 4,0 (5H, m), 3,89 (2H, d J = 6 Hz), 3,0 - 2,75 (6H, m), 1,45 (3H, t, J = 7,3 Hz) ppm.
Příprava 89
Způsob přípravy ethylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/3-(4-benzyl oxyfenoxy)-2-hydroxypropylamino/propyl]fenoxymethylfeny1fosfinové
121
08η
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z ethylesteru kyseliny (R)-4-(2-aminopropyDfenoxymethylfenylfosf inové a (S)-2-(4-benzyloxyfenoxy)methyloxiranu způsobem, který je popsán v přípravě 14.
^•H NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,92 (2H, m) , 7,55 (3H, m) 7,4 (3H, m), 7,35 (5H, m), 7,07 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,82 (3H, m), 5,02 (2H, S), 4,5 - 4,07 (4H, m), 3,91 (3H, m) ,
2,95 - 2,49 (5H, m), 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,07 (3H, d, J = 7,4 Hz) ppm.
Příprava 90
Způsob přípravy l-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)ethanonu
N02
OBn
Směs l-(4-hydroxy-3-nitrofenyl)ethanonu (10 g, 55,2 mmol) a uhličitanu draselného (11,5 g, 82,8 mmol) v acetonu
122 (150 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 10 minut.
K reakční směsi se přidá benzylbromid (6,6 ml, 55,2 mmol) a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin. Po ochlazení se reakční směs filtruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v ethylacetátu, promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší a rozpouštědlo se odpaří, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako olej.
1H NMR (250 MHZ, CDC13): δ 8,42 (1H, d, J = 1,4 Hz), 8,11 (1H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 7,4 (5H, m), 7,18 (1H, d,
J = 8,3 HZ), 5,32 (2H, s), 2,60 (3H, s) ppm.
Příprava 91
Způsob přípravy (4-benzyloxy-3-nitrofenyl)esteru kyseliny octové
O
Směs l-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)ethanonu (6 g, 22,1 mmol) a kyseliny 3-chlorperbenzoové (19,1 g, 110,7 mmol) v dichlormethanu (150 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 72 hodin. Po ochlazení se reakční směs filtruje a organická fáze se dvakrát promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (vždy 25 ml), vodou (30 ml) a roztokem chloridu sodného (30 ml). Roztok se vysuší a rozpouštědlo se
123 odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na normální fázi, při eluování 40% diethyletherem v hexanu. Tak se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako čirý olej.
1H NMR (250 MHz, CDCl3): S 7,68 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,4 (5H, m), 7,26 (1H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 7,10 (1H, d,
J = 8,2 Hz), 5,24 (2H, s), 2,31 (3H, s) ppm.
Příprava 92
Způsob přípravy (3-amino-4-benzyloxyfenyl)esteru kyseliny octové
OBn (4-Benzyloxy-3-nitrofenyl)ester kyseliny octové (3 g, 10,45 mmol) se rozpustí v methanolu (30 ml) a hydrogenuje za atmosférického tlaku při teplotě místnosti v přítomnosti oxidu platičitého po dobu 30 hodin. Směs se filtruje přes filtrační pomocný prostředek a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku na tmavý olej.
1H NMR (200 MHz, CDC13): δ 7,35 (7H, m) , 6,82 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,48 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,40 (1H, dd, J =
6,6, 1,3 Hz), 5,50 (2H, s), 2,23 (3H, s) ppm.
124
Příprava 93
Způsob přípravy (4-benzyloxy-3-methansulfonylaminofenyl)esteru kyseliny octové
MeSO
(3-Amino-4-benzyloxyfenyl)ester kyseliny octové (1,70 g, 6,61 mmol) v dichlormethanu (35 ml) se zpracuje s triethylaminem (0,802 g, 7,93 mmol) a methansulfonylchloridem (0,832 g, 7,27 mmol) a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 20 minut pod argonovou atmosférou. Vzniklá směs se třikrát promyje vodou (vždy 10 ml), vysuší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Triturací diethyletherem se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako bělavá tuhá látka.
XH NMR (250 MHz, CDClg): δ 7,40 (5H, m), 7,33 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,88 (1H, široký s), 6,84 (1H, dd, J = 8,2, 2,1 Hz), 5,08 (2H, s), 2,94 (3H, s), 2,31 (3H, S) ppm.
Příprava 94
Způsob přípravy 4-benzyloxy-3-(N-terc.-butoxykarbonyl)methan sulfonylaminofenylesteru kyseliny octové
125
K roztoku (4-benzyloxy-3-methansulfonylaminofenyl)esteru kyseliny octové (0,9 g, 2,69 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá di-terc.-butyldikarbonát (0,704 g, 3,23 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (0,065 g, 0,54 mmol) za teploty místnosti pod argonem. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Čištěním sloupcovou chromatografií na normální fázi, při eluování diethyletherem, se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která má formu bílé pěny.
ΧΗ NMR (250 MHZ, CDCl3): S 7,38 (5H, m), 7,15 (2H, m) 6,96 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,08 (2H, s), 3,24 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,4 (9H, s) ppm.
Příprava 95
Způsob přípravy 4-benzyloxy-3-(N-terč.-butoxykarbonyl) methan sulfonylaminofenolu
126
MeSO
K roztoku 4-benzyloxy-3-(N-terc.-butoxykarbonyl)methansulfonylaminofenylesteru kyseliny octové (1,16 g, 2,67 mmol) ve směsi methanolu ( 10 ml) a vody (5 ml) se přidá 1-M roztok hydroxidu sodného (3,20 mmol) za teploty místnosti. Směs se míchá po dobu 10 minut a poté se kyselinou citrónovou upraví hodnota pH na 6 až 7. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se výjme dichlormethanem (30 ml), třikrát promyje vodou (vždy 15 ml) a vysuší. Odpařením rozpouštědla se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která je ve formě bílé pěny.
1H NMR (250 MHz, CDClg) : S 7,37 (5H, m) , 6,82 (3H, m) , 5,09 (1H, Široký S), 5,20 (2H, s), 3,24 (3H, s), 1,42 (9H, s) ppm.
Příprava 96
Způsob přípravy (S)-2-[4-benzyloxy-3-(N-terc.-butoxykarbonyl)methansulfonylamino]fenoxymethyloxiranu
127
MeSO
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z [4-ben zyloxy-3-(N-terc.-butoxykarbony1)methansulfonylamino ] fenolu a (2S)-(+)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonátu způsobem, který je popsán v přípravě 12.
ΧΗ NMR | (250 | MHZ, | CDC13): δ 7,35 (5H, m), 6,94 (3H, m), | |
5,05 | (2H, s), | 4,20 | (1H, | dd, J = 11, 2,7 Hz), 3,90 (1H, m), |
3,35 | (1H, m), | 3,25 | (3H, | s), 2,92 (1H, m), 2,77 (1H, m), 1,42 |
(9H, | s) ppm. |
Příprava 97
Způsob přípravy ethylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/3-(4-benzyloxy-3-methansulfonylaminofenoxy)-2-hydroxypropylamino/propyl]fenoxymethylfenylfosf inové
Roztok (S)-2-[4-benzyloxy-3-(N-terc.-butoxykarbonyl)128 methansulfonylaminojfenoxymethyloxiranu (0,45 g, l mmni) v acetonitrilu (25 ml) se zpracuje chloristanem lithným (0,107 g, 1 mmol) a potom míchá, až dojde k úplnému rozpuštění soli. K výslednému míchanému roztoku se přidá ethylester kyseliny (R)-4-(2- aminopropyl)fenoxymethylfenylfosfinové (0,40 g, 1,2 mmol). Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 110 hodin a rozpouštědlo se potom odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v dichlormethanu (25 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá 1-M kyselina chlorovodíková (2 ml). Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 110 hodin a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v dichlormethanu (25 ml) a k vzniklému rozpouštědlu se přidá kyselina chlorovodíková (2 ml). Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 30 minut, potom se třikrát promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (vždy 10 ml), vodou (15 ml) a roztokem chloridu sodného (15 ml). Vysušené extrakty se odpaří za sníženého tlaku a surová látka se čistí sloupcovou chromatografií na normální fázi, při eluování 10% methanolem v dichlormethanu, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako bílá pěna.
^H NMR (200 MHz, CDCI3 + D2O) : δ 7,85 (2H, m) , 7,57
(3H, m), 7,38 | (5H, m), 7,12 | (3H, | m), | 6,85 | (3H, | m), | 6,62 | (1H, |
m), 5,07 (2H, | s), 4,5 - 4,35 | (2H | , m) | , 4,2 | (3H, | m), | 3,92 | (2H, |
m), 3,4 - 2,9 | (3H, m), 2,85 | (3H, | s), | 2,78 | (2H, | m), | 1,37 | (3H, |
t, J = 7,2 Hz) | , 1,30 (3H, d, | J = | 7,8 | Hz) ; | ppm. |
Příprava 98
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny (S)-4-[2-/3-(4-terc.-butyldimethylsilyloxyfenoxy)-2-hydroxypropylamino/ethyl]fenoxymethyl-(3-benzyloxypropyl)fosfinové
129
OC4H
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny 4-(2-aminoethyl)fenoxymethyl-(3benzyloxypropyl)fosfinové1 a (S)-2-(4-terc.-butyldimethylsilyloxyfenoxy)methyloxiranu způsobem, který je popsán v přípravě 13.
1H NMR (CDC13 + D20): δ 7,35 - 7,25 (5H, m), 7,1 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,78 - 6,7 (4H, m), 6,55 (2H, d, J = 8,5 Hz),
4,70 (2H, s), 4,25 - 3,75 (7H, m), 3,5 - 2,75 (8H, m), 2,05
- 1,9 (4H, m), 1,7 - 1,6 (2H, m), 1,45 - 1,35 (2H, m), 0,96 (9H, s), 0,93 (3H, t, J = 7,1 Hz), 0,15 (6H, s) ppm.
evropský patent (EP) 0 611 003
Příprava 99
Způsob přípravy methyl-(5-acetyl-2-benzyloxybenzoátu)
130
O OBn
Methyl-(5-acetylsalicylát) (15 g, 0,077 mol), benzylbromid (9,2 ml) a uhličitan draselný (11,7 g) se vaří pod zpětným chladičem v acetonu (100 ml) po dobu 2 hodin. Po ochlazení se tuhé látky odfiltrují a filtrát se odpaří na rotační odparce. Surová látka se čistí chromatografií na silikagelu, při eluování směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 3:7. Tak se jako produkt dostane bílá tuhá látka.
l-H NMR (CDC13): δ 8,44 - 7,05 (8H, m) , 5,27 (2H, s), 3,94 (3H, s), 2,58 (3H, s) ppm.
Příprava 100
Způsob přípravy methyl-(5-acetoxy-2-benzyloxybenzoátu)
OBn
Roztok methyl-(5-acetyl-2-benzyloxybenzoátu) (15,6 g, 0,055 mol) a kyseliny 3-chlorperbenzoové (42 g) v dichlormethanu (250 ml) se míchá za teploty místnosti přes noc.
131
Reakční směs se dvakrát promyje nasyceným vodným roztokem disiřičitanu sodného (vždy 250 ml), třikrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (vždy 250 ml) a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Filtrací a odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se dostane bílá tuhá látka.
1H NMR (CDC13): δ 7,59 - 6,99 (8H, m) , 5,18 (2H, s), 3,89 (3H, s), 2,27 (3H, s) ppm.
Příprava 101
Způsob přípravy 3-hydroxymethyl-4-benzyloxyfenolu
OH
OH OBn
Lithiumaluminiumhydrid (5,7g) se přidá k roztoku methyl-(5-acetoxy-2-benzyloxybenzoátu) (16 g, 0,053 mol) v suchém diethyletheru (270 ml) pod argonovou atmosférou a na ledové lázni. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje po dobu 3 hodin. K reakční směsi se opatrně přidá chlorid amonný (530 ml) a tuhé látky se odfiltrují. Filtrát se extrahuje ethylacetátem a organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným. Filtrací a odpařením rozpouštědla se dostane bílá tuhá látka.
1H NMR (dg-DMSO): δ 8,85 (1H, široký signál, výměny s D2O), 7,44 - 6,51 (8H, m), 4,96 (3H, m, zhroucení k 2H po přidání D20), 4,48 (2H, d, zhroucení k singletu po přidání D2O).
Příprava 102
132
Způsob přípravy (S)-2-(4-benzyloxy-3-hydroxymethylfenoxy)methyloxiranu
K roztoku 3-hydroxymethyl-4-benzyloxyfenolu (10,4 g) v dimethylformamidu (55 ml) na ledové lázni přidá natriumhydrid (60% disperze v minerálním oleji, 1,8 g). Reakčni směs se míchá po dobu 5 minut a poté se v jedné dávce přidá (2S)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonát (11,7 g). Reakčni směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje přes noc. K reakčni směs se přidá ethylacetát (370 ml) a organická fáze se dvakrát promyje vodou (vždy 560 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (370 ml) a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Filtrace a poté odpaření rozpouštědla poskytnou surovou látku, která je ve formě oleje. Čistění velmi rychlou chromatografii na silikagelu, při eluování 20% acetonem v hexanech, skýtá olej, který stáním pomalu tuhne.
1H NMR (CDC13): S 7,40 - 6,78 (8H, m), 5,07 (2H, s) , 4,69 (2H, d), 4,18 (1H, dd), 3,91 (1H, dd), 3,33 (1H, m),
2,90 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,28 (1H, t) ppm.
Příprava 103
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/3-(4-terc. -butyldimethylsilyloxyfenoxy)-2-hydroxypropylamino/propyl]133 fenoxymethyl-(3-benzyloxypropyl)fosfinové
CH,
OC4Hg
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny (R)-4-(2-aminopropyl)fenoxymethyl-(3benzyloxypropyl)fosfinové a (S)-2-[(4-terč.-butyldimethylsilyloxyfenoxy)methyl]oxiranu způsobem, který je popsán v přípravě 13.
1H NMR (CDC13 + D20): 5 7,40 - 6,75 (13H, m), 4,50 (2H, s), 4,25 - 3,80 (7H, m), 3,55 (2H, m), 2,95 - 2,50 (3H, m), 2,00 (6H, m), 1,60, (2H, m), 1,40 (2H, m), 1,06 (3H, d), 0,97 (9H, S), 0,95 (3H, t), 0,01 (6H, s) ppm.
Příprava 104
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/3-(4-benzyloxyfenoxy)-2-hydroxypropylamino/propyl]fenoxymethylcyklohexylfosfinové
134
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny (R)-4-(2-aminopropyl)fenoxymethylcyklo hexylfosfinové a (S)-2-[(4-benzyloxyfenoxy)methylJoxiranu způsobem, který je popsán v přípravě 13.
1H NMR (CDC13 + D20): & 7,50 - 6,75 (13H, m), 5,00 (2H, s), 4,27 - 3,85 (7H, m), 3,10 - 2,60 (5H, m), 2,20 - 1,10 (18H, m), 0,94 (3H, t) ppm.
Příprava 105
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/3-(4-benzyloxyfenoxy)-2-hydroxypropylamino/propyl]fenoxymethylhexylfosfinové
135
'3
OC.H,
4‘ ‘9
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny (R)-4-(2-aminopropyl)fenoxymethylhexylfosfinové a (S)-2-[(4-benzyloxyfenoxy)methyl]oxiranu způsobem, který je popsán v přípravě 13.
NMR (CDC13 + D20): δ 7,40 - 6,75 (13H, m) , 5,00 (2H, s), 4,25 - 3,90 (7H, m), 3,20 - 2,68 (5H, m), 1,97 - 1,30 (14H, m), 1,15 (3H, d), 0,95 (6H, m) ppm.
Příprava 106
Způsob přípravy (4-benzyloxy-3-fluorfenyl)esteru kyseliny octové
OBn
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z 4-benzyloxy-3-fluoracetofenonu1 způsobem, který je popsán v přípravě 100.
136 1H NMR (CDClg): δ 7,45 - 7,32 (5H, m) , 7,00 - 6,75 (3H, m), 5,12 (2H, S), 2,27 (3H, s) ppm.
1 J. Med. Chem., 26(11), 1570-1576 (1983).
Příprava 107
Způsob přípravy 4-benzyloxy-3-fluorfenolu
OH
OBn
Roztok (4-benzyloxy-3-fluorfenyl)esteru kyseliny octové (5,96 g, 23 mmol) v methanolu (80 ml) a roztok hydroxidu sodného (1,0 g, 25 mmol) ve vodě (20 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 90 minut. Po ochlazení se roztok odpaří a odparek se rozdělí mezi ethylacetát a 1-M kyselinu chlorovodíkovou. Organické extrakty se oddělí, promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří Tak se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
1H NMR (CDClg): δ 7,43 - 7,25 (5H, m), 6,85 (1H, t, J = 9,1 Hz), 6,63 (1H, dd, J = 12,1, 3 Hz), 6,46 (1H, m), 5,06 (2H, s), 4,65 (1H, široký signál, výměny s D20) ppm.
Příprava 108
Způsob přípravy (S)-2-(4-benzyloxy-3-fluorfenoxy)methyloxiranu
137
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z 4-benzyloxy-3-fluorfenolu a (S)-glycidyl-3-nitrobenzensulfoná tu způsobem, který je popsán v přípravě 102.
XH NMR (CDC13): δ 7,44 - 7,25 (5H, m), 6,90 (1H, t,
J = 9,2 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 12,5, 3 Hz), 6,58 (1H, ddd,
J = 9,2, 3, 1,6 Hz), 5,07 (2H, s), 4,17 (1H, dd, J = 11,3 Hz), 3,86 (1H, dd, J = 11, 5,8 Hz), 3,35 - 3,29 (1H, m),
2,90 (1H, dd, J = 5, 4,1 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 4,1, 2,5 Hz) ppm.
Příprava 109
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny (S)—4—[2-/3-(4-benzyl oxy-3-fluorfenoxy)-2-hydroxypropylamino/ethyl]fenoxymethylcyklohexylf osf onové
oc4h9
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n
138
-butylesteru kyseliny 4-(2-aminoethyl)fenoxymethylcyklohexyl fosfinové a (S)-2-(4-benzyloxy-3-fluorfenoxy)methyloxiranu způsobem, který je popsán v přípravě 13.
XH NMR (CDC13): δ 7,44 - 7,31 (5H, m), 7,14 (2H, d,
J = 8,5 Hz), 6,9 - 6,86 (3H, m), 6,69 (1H, dd, J = 12,5, 2,8 Hz), 6,55 (1H, ddd, J = 8,9, 3, 1,5 Hz), 5,06 (2H, s), 4,25 - 3,93 (5H, m), 3,88 (2H, d, J = 4,9 Hz), 2,93 - 2,71 (6H, m), 2,2 - 1,2 (17H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz) ppm.
Příprava 110
Způsob přípravy kyseliny 3-fenoxypropylfosfinové
OH
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z kyseliny fosfinové a O-allylfenolu způsobem, který je popsán v přípravě 42. Surová sloučenina se použije bez dalšího čištění.
XH NMR (CDC13): δ 9,06 (1H, s), 7,31 - 7,15 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 548,72 Hz), 6,94 (1H, t, J = 7,4 Hz), 6,89 - 6,81 (2H, m), 4,01 (2H, t, J = 6,04 Hz), 2,14 - 1,84 (4H, m) ppm.
Příprava 111
Způsob přípravy ethylesteru kyseliny 3-fenoxypropylfosfinové
139
OEt
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z kyseliny 3-fenoxypropylfosfinové a ethanolu způsobem, který je popsán v přípravě 43. Surová sloučenina se použije bez dalšího čištění.
1H NMR (CDC13): δ 7,32 - 7,20 (2H, m), 7,18 (1H, dt,
J = 533,65, 1,65 Hz), 6,95 (1H, t, J = 7,43 Hz), 6,88 (2H, t, J = 7,78 Hz), 4,28 - 4,06 (2H, m), 4,03 (2H, t, J = 5,49 Hz),
2,15 - 1,93 (4H, m), 1,37 (3H, t, J = 7,87 Hz) ppm.
Příprava 112
Způsob přípravy ethylesteru kyseliny hydroxymethyl-(3-fenoxypropyl)fosfinové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z ethylesteru kyseliny 3-fenoxypropylfosfinové a paraformaldehydu způsobem, který je popsán v přípravě 31. Chromatograf ie na silikagelu, při eluování dichlormethanem, který obsahuje 5 % methanolu, poskytne bezbarvý olej.
1H NMR (CDC13): δ 7,30 - 7,24 (2H, m), 6,94 (1H, t,
140
J = 7,43 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,25 Hz), 4,30 (IH, s, výměny S D2O), 4,20 - 4,07 (2H, m), 4,02 (2H, t, J = 5,33 Hz), 3,88 (2H, d, J = 5,50 HZ), 2,15 - 1,95 (4H, m), 1,32 (3H, t, J =
7,15 Hz) pprn.
Příprava 113
Způsob přípravy ethylesteru kyseliny 4-chlorbenzensulfonyloxymethyl-(3-fenoxypropyl)fosfinové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z ethylesteru kyseliny hydroxymethyl-(3-fenoxypropyl)fosfinové a 4-chlorbenzensulfonylchloridu způsobem, který je popsán v přípravě 32. Surová sloučenina se použije bez dalšího čištění.
1H NMR (CDC13): δ 7,87 (2H, d, J = 8,00 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,45 Hz), 7,29 - 7,26 (2H, m), 6,96 (IH, t, J = 7,42 Hz), 6,87 (2H, d, J = 7,70 Hz), 4,26 - 3,98 (6H, m), 2,08 - 2,00 (4H, m), 1,31 (3H, t, J = 7,15 Hz) ppm.
Příprava 114
Způsob přípravy ethylesteru 4-(2-terc.-butoxykarbonylaminoethyl)fenoxymethyl-(3-fenoxypropyl)fosfinátu
141
BOCNH
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z ethylesteru kyseliny 4-chlorbenzensulfonyloxymethyl-(3fenoxypropyl)fosfinové a terč.-butylesteru kyseliny 2-(4-hydroxyfenyl)ethylkarbamidové způsobem, který je popsán v přípravě 24. Surová látka se čistí chromatograficky na silikagelu, při eluování s dichlormethanem, který obsahuje 5 % methanolu.
FH NMR (CDC13): δ 7,29 - 7,23 (3H, m) , 7,13 (2H, d,
J = 8,52 Hz), 6,97 - 6,85 (4H, m), 4,50 (1H, s), 4,25 - 4,10 (4H, m), 4,05 (2H, t, J = 5,50 Hz), 3,37 - 3,32 (2H, m),
2,74 (2H, t, J = 7,15 Hz), 2,16 - 2,06 (4H, m), 1,43 (9H, s) 1,34 (3H, t, J = 7,15 Hz) ppm.
Příprava 115
Způsob přípravy ethylesteru kyseliny 4-(2-aminoethyl)fenoxymethyl- (3-fenoxypropyl)fosfinové
142
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z kyseliny 4-(2-terc.-butoxykarbonylaminoethyl)fenoxymethyl-(3-fenoxypropyl)fosfinové způsobem, který je popsán v přípravě 25. Surová sloučenina se použije bez dalšího čištění.
1H NMR (CDClg): δ 7,31 - 7,23 (3H, m) , 7,15 (2H, d,
J = 8,80 Hz), 6,97 - 6,85 (4H, m), 4,31 - 4,00 (6H, m), 2,95 (2H, t, J = 6,88 Hz), 2,71 (2H, d, J = 6,87 Hz), 2,22 - 2,06 (4H, m), 1,79 (2H, s, výměny s D2O), 1,34 (3H, t, J = 7,14 Hz) ppm.
Příprava 116
Způsob přípravy ethylesteru kyseliny (S)-4-[2-/3-(4-benzyloxy-3-hydroxymethyl)fenoxy-2-hydroxypropylamino/ethyl]fenoxy methyl-(3-fenoxypropyl)fosfinové
143
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z ethylesteru kyseliny 4-(2-aminoethyl)fenoxymethyl-(3-fenoxypropyl)fosfinové a (S)-2-(4-benzyloxy-3-hydroxymethylfenoxy)methyloxiranu způsobem, který je popsán v přípravě 13. Surová látka se čistí chromatograficky na silikagelu, při eluování dichlormethanem, který obsahuje 5 % methanolu.
1H NMR (CDC13 + D20): 5 7,39 - 7,26 (5H, m) , 7,15 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,91 - 6,75 (10H, m), 5,06 (2H, s),
4,69 (2H, s), 4,22 - 3,90 (7H, m), 2,90 - 2,77 (6H, m), 2,12 - 2,05 (2H, m), 1,82 - 1,54 (4H, m), 1,34 (3H, t, J = 6,88 Hz), 1,61 - 1,53 (2H, m) ppm.
Příprava 117
Způsob přípravy kyseliny 3-fenylpropylfosfinové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z kyseliny fosfinové a allylbenzenu způsobem, který je popsán v přípravě 42. Surová látka se použije bez dalšího čištění.
144 *Ή NMR (CDClg): δ 11,28 (1H, s, výměny s D20), 7,31 - 7,14 (5H, m), 7,05 (1H, dt, J = 542,72, 1,92 Hz), 2,71 (2H, t, J = 7,15 Hz), 1,99 - 1,84 (2H, m), 1,79 - 1,68 (2H, m) ppm.
Příprava 118
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny 3-fenylpropylfosfinové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z kyseliny 3-fenylpropylfosfinové a n-butanolu způsobem, který je popsán v přípravě 43. Surová látka se použije bez dalšího čištění.
1H NMR (CDC13): δ 7,32 - 7,15 (5H, m), 7,06 (1H, dt, J = 548,72, 1,92 Hz), 4,01 - 3,97 (2H, m) , 2,73 (2H, t, J =
7,15 Hz), 1,95 - 1,62 (6H, m), 1,44 - 1,35 (2H, m), 0,94 (3H, t, J = 7,15 Hz) ppm.
Příprava 119
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny hydroxymethyl-(3-fenylpropyl)fosfinové
145
O
HO
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny 3-fenylpropylfosfinové a paraform· aldehydu způsobem, který je popsán v přípravě 31. Chromato· grafií na silikagelu, při eluování dichlormethanem, který obsahuje 5 % methanolu, se dostane bezbarvý olej.
NMR (CDC13): δ 7,32 - 7,16 (5H, m) , 4,13 - 3,95 (3H, m, 1H výměny s D20), 3,90 - 3,77 (2H, m), 2,70 (2H, t, J = 6,87 Hz), 2,02 - 1,74 (4H, m), 1,67 - 1,56 (2H, m) , 1,43 - 1,25 (2H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,43 Hz) ppm.
Příprava 120
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny 4-chlorbenzensulfonyloxymethyl-(3-fenylpropyl)fosfinové
II
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny hydroxymethyl-(3-fenylpropyl)fosfinové a 4-chlorbenzensulfonylchloridu způsobem, který j popsán v přípravě 32. Surová látka se použije bez dalšího čištění.
146 ^•H NMR (CDC13): δ 7,82 (2H, d, J = 9,07 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,33 - 7,13 (5H, m) , 4,25 - 3,82 (4H, m), 2,70 (2H, t, J = 6,05 Hz), 1,99 - 1,73 (4H, m), 1,66 - 1,54 (2H, m), 1,43 - 1,23 (2H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,42 Hz) ppm.
Příprava 121
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny 4-(2-terc.-butoxykarbonylaminoethyl)fenoxymethyl-(3-fenylpropyl)fosfinové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny 4-chlorbenzensulfonyloxymethyl-(3fenylpropyl)fosfinové a terč.-butylesteru kyseliny 2-(4-hydroxyfenyl)ethylkarbamidové způsobem, který je popsán v přípravě 24. Surová látka se čistí chromatografií na silikagelu, při eluování dichlormethanem, který obsahuje 5 % methanolu.
1H NMR J = 8,80 Hz), | (CDC13): δ 7,28 - 7,11 (7H, m), 6,85 | (2H, d, | ||
4,50 (1H, s), | 4,21 - 3,99 (4H, m), 3 | ,45 - | 3,30 | |
(2H, m), 2,77 | - 2,72 (4H, m) | , 1,95 - 1,80 (3H, m), | 1,75 | |
- 1,62 (3H, m) | l , 1,51 - 1,30 | (2H, m), 1,43 (9H, S), | 0,91 | (3H, |
t, J = 7,42 Hz) ppm.
147
Příprava 122
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny 4-(2-aminoethyl)fenoxymethyl-(3-fenylpropyl)fosfinové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny 4-(2-terc.-butoxykarbonylaminoethyl)fenoxymethyl-(3-fenylpropyl)fosfinové způsobem, který je popsán v přípravě 25. Surová sloučenina se použije bez dalšího čištění.
1H NMR (CDC13): δ 7,28 - 7,12 (7H, m) , 6,86 (2H, d,
J = 8,79 Hz), 4,21 - 3,90 (4H, m), 3,00 - 2,87 (2H, m), 2,74 - 2,71 (4H, m), 1,95 - 1,80 (4H, ltt), 1,76 - 1,51 (4H, lit, 2H výměny s D2O)/ 1,48 - 1,34 (2H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,42 Hz) ppm.
Příprava 123
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny (S)-4-[2-/3-(4-benzyloxy-3-hydroxymethyl) fenoxy-2-hydroxypropylamino/ethyl]fenoxymethyl-(3-fenylpropyl)fosfonové
148
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny 4-(2-aminoethyl)fenoxymethyl-(3-fenylpropyl)fosfinové a (S)-2-(4-benzyloxy-3-hydroxymethylfenoxy)methyloxiranu způsobem, který je popsán v přípravě 13. Surová látka se čistí chromatograficky na silikagelu, při eluování dichlormethanem, který obsahuje 5 % methanolu.
1H NMR (CDC13 + D20): δ 7,43 - 7,11 (13H, m), 6,92 - 6,74 (4H, m), 5,30 (2H, s), 5,06 (2H, s), 4,69 - 3,91 (7H, m) , 2,94 - 2,70 (8H, m), 2,03 - 1,77 (6H, m), 1,67 - 1,46 (2H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,42 Hz) ppm.
Příprava 124
Způsob přípravy bis-cyklohexylesteru kyseliny fosfonové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z cyklo hexanolu a bromidu fosforitého způsobem, který je popsán v přípravě 31. Čištěním chromatografií na silikagelu, při eluování dichlormethanem až 2% methanolem v dichlormethanu,
149 se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako olej.
1H NMR (CDClg): δ 8,16 - 5,61 (1H, d), 4,38 - 4,51 (2H, m), 1,19 - 1,96 (20H, m) ppm.
Příprava 125
Způsob přípravy bis-cyklohexylesteru kyseliny hydroxymethylfosfonové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z biscyklohexylesteru kyseliny fosfonové a paraformaldehydu způsobem, který je popsán v přípravě 31. Čištěním chromatografií na silikagelu, při eluování 2% methanolem v dichlormethanu, se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako olej .
1H NMR (CDClg + D20): δ 4,81 - 4,42 (2H, m), 3,86 - 3,84 (2H, d), 1,21 - 1,96 (20H, m) ppm.
Příprava 126
Způsob přípravy bis-cyklohexylesteru kyseliny (4-chlorbenzen sulfonyloxymethyl)fosfonové
150
O
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z bis-cyklohexylesteru kyseliny hydroxymethylfosfonové a 4-chlorbenzensulfonylchloridu způsobem, který je popsán v přípravě 32 jako bezbarvý olej, po chromatografii na silikagelu, při eluování 10 až 20% ethylacetátem v hexanu. Olej, který se takto dostane, ztuhne na bílou tuhou látku, která má teplotu tání 55 až 57 °C.
ΣΗ NMR (CDC13): δ 7,85 - 7,88 (2H, d), 7,53 - 7,57 (2H, d), 4,40 - 4,49 (2H, m), 4,08 - 4,18 (2H, m), 1,20 - 1,86 (20H, m) ppm.
Příprava 127
Způsob přípravy bis-cyklohexylesteru kyseliny (R)-4-(2-terc. -butoxykarbonylaminopropyl)fenoxymethylfosfonové
Me
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z bis-cyklohexylesteru kyseliny (4-chlorbenzensulfonyloxymethyl) 151 fosfonové a terč.-butylesteru kyseliny (R)-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethylkarbamidové způsobem, který je popsán v přípravě 24. Čištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu, při eluování 2% methanolem v dichlormethanu, se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako látka charakteru gumy.
1H NMR (CDC13): δ 7,12 - 7,14 (2H, d), 6,88 - 6,92 (2H, d), 4,49 - 4,60 (2H, m), 4,21 - 4,24 (2H, d), 3,75 - 3,90 (1H, Široký S), 2,52 - 2,81 (3H, m), 1,72 - 2,05 (20H, m), 1,42 (9H, s), 1,05 - 1,07 (3H, d) ppm.
Příprava 128
Způsob přípravy bis-cyklohexylesteru kyseliny (R)-4-(2-aminopropyl ) f enoxymethylf osf onové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z bis-cyklohexylesteru kyseliny (R)-4-(2-terc.-butoxykarbonylaminopropyl)fenoxymethylfosfonové způsobem, který je popsán v přípravě 25. Čištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu, při eluování 10% methanolem v dichlormethanu, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako látka charakteru gumy.
152 1H NMR (CDC13): δ 7,07 - 7,09 (2H, d), 6,88 - 6,90 (2H, d), 4,48 - 4,58 (2H, m) , 4,22 - 4,25 (2H, d), 2,45 - 3,20 (3H, m), 1,22 - 2,05 (22H, m) , 1,11 - 1,13 (3H, d) ppm.
Příprava 129
Způsob přípravy bis-cyklohexylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/3 -(4-benzyloxyfenoxy)-2-hydroxypropylamino/propyl]fenoxymethylf osf onové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z bis-cyklohexylesteru kyseliny (R)-4-(2-aminopropyl)fenoxymethyl fosfonové a (S)-glycidyl-4-benzyloxyfenolu způsobem, který j popsán v přípravě 13. Surová látka se čistí chromatograficky na silikagelu, při eluování 2% methanolem v dichlormethanu, aby se získala sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako látka charakteru gumy.
1H NMR (CDC13): δ 7,25 - 7,48 (5H, m) , 7,13 - 7,16 (2H, d), 6,76 - 6,90 (6H, m), 5,00 (2H, s), 4,48 - 4,62 (2H,
m), 4,18 - 4,22 (2H, d), 3,85 - 4,00 (2H, m), 2,62 - 3,22 (6H, m), 1,20 - 2,02 (20H, m), 1,18 - 1,20 (3H, d) ppm.
Příprava 130
153
Způsob přípravy bis(2,2-difenylethyl)esteru kyseliny fosfonové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z 2,2-difenylethanolu a bromidu fosforitého způsobem, který je popsán v přípravě 31. Čištěním chromatografií na silikagelu, při eluování 2% methanolem v dichlormethanu, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako olej.
1H NMR (CDC13): δ 7,78 - 5,18 (1H, d), 7,08 - 7,35 (20H, m), 4,18 - 4,49 (6H, m) ppm.
Příprava 131
Způsob přípravy bis(2,2-difenylethyl)esteru kyseliny hydroxy methylfosfonové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu dostane z bis(2,2154
-difenylethyl)esteru kyseliny fosfonové a paraformaldehydu způsobem, který je popsán v přípravě 31 jako tuhá látka (která má teplotu tání 95 až 97 °C), po chromatografií na silikagelu, při eluování 2% methanolem v dichlormethanu.
1H NMR (CDC13): 5 7,15 - 7,31 (20H, m), 4,25 - 4,51 (6H, m), 3,52 - 3,57 (2H, t), 2,07 - 2,14 (1H, t) ppm.
Příprava 132
Způsob přípravy bis(2,2-difenylethyl)esteru kyseliny (4-chlorbenzensulfonyloxymethyl)fosfonové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z bis(2,2-difenylethyl)esteru kyseliny hydroxymethylfosfonové a 4-chlorbenzensulfonylchloridu způsobem, který je popsán v přípravě 32. Čištěním chromatografií na silikagelu, při eluování 10% ethylacetátem v hexanu, po trituraci odparku směsí diethyletheru s hexanem, se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako tuhá látka (která má teplotu tání 75 až 76 °C).
NMR (CDC13): δ 7,62 - 7,67 (2H, d) , 7,41 - 7,45 (2H, d), 7,12 - 7,31 (20H, m), 4,31 - 4,45 (4H, m), 4,20 - 4,25 (2H, t), 3,83 - 3,87 (2H, d) ppm.
155
Příprava 133
Způsob přípravy bis(2,2-difenylethyl)esteru kyseliny 4-(2-terc.-butoxykarbonylaminoethyl)fenoxymethylfosfonové
BOCNH
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z bis(2,2-difenylethyl)esteru kyseliny (4-chlorbenzensulfonyloxymethyl)fosfonové a terč.-butylesteru kyseliny 2-(4-hydroxyfenyl) ethyl karbamidové způsobem, který je popsán v přípravě 24. Čištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu, při eluování 1% methanolem v dichlormethanu, se dostane sloučeni na pojmenovaná v nadpisu jako látka charakteru gumy.
1H NMR (CDC13 + D20): δ 7,04 - 7,29 (22H, m), 6,70 - 6,73 (2H, d), 4,41 - 4,55 (4H, m), 4,26 - 4,31 (2H, t), 3,87 - 3,90 (2H, d), 3,31 - 3,45 (2H, t), 2,70 - 2,75 (2H, t), 1,43 (9H, s) ppm.
Příprava 134
Způsob přípravy bis(2,2-difenylethyl)esteru kyseliny 4-(2-aminoethyl)fenoxymethylfosfonové
156
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z bis(2,2-difenylethyl)esteru kyseliny 4-(2-terc.-butoxykarbonylaminoethyl) fenoxymethylfosfonové způsobem, který je popsán v přípravě 25 a použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
ΧΗ NMR (CDC13): S 7,05 - 7,29 (22H, m) , 6,70 - 6,74 (2H, d), 4,41 - 4,51 (4H, m), 4,26 - 4,31 (2H, t), 3,87 - 3,91 (2H, dd), 3,31 - 3,44 (IH, m), 2,90 - 2,96 (IH, t), 2,67 - 2,75 (2H, q), 1,56 - 1,70 (2H, široký s, výměny s D2O) ppm.
Příprava 135
Způsob přípravy bis(2,2-difenylethyl)esteru kyseliny (S)-4-[2-/3-(4-benzyloxyfenoxy)-2-hydroxypropylamino/ethyl]fenoxy methylfosfonové
157
ΒπΟ
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z bis(2,2-difenylethyl)esteru kyseliny 4-(2-aminoethyl)fenoxymethylfosfonové a (S)-glycidyl-4-benzyloxyfenolu způsobem, který je popsán v přípravě 13. Surová látka se čistí chromatografíčky na silikagelu, při eluování 5% methanolem v dichlormethanu, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
^•H NMR (d6-DMSO + D20): δ 6,69 - 7,40 (33H, m) , 5,01 (2H, m), 4,28 - 4,47 (7H, m), 3,86 - 4,18 (4H, m), 2,74 - 2,95 (6H, m) ppm.
Příprava 136
Způsob přípravy (R)-2,2-di-terc.-butyl-6-(oxiran-2-ylmethoxy)-4H-1,3,2-benzodioxasilinanu
158
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z 2,2-di-terc.-butyl-4H-l,3,2-benzodioxasilin-6-olu (700 mg, 2,50 mmol) a (2R)-(-)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonátu (780 mg,
3,0 mmol), za použití způsobu, který je podobný jako způsob popsaný v přípravě 12.
FH NMR (250 MHZ, CDClg): δ 6,72 - 6,88 (2H, m), 6,52 (1H, d), 4,95 (2H, s), 4,16 (1H, dd), 3,89 (1H, dd), 3,34 (1H, m), 2,90 (1H, t), 2,73 (1H, dd) a 1,04 (18H, s) ppm.
Příprava 137
Způsob přípravy ethylesteru kyseliny (R,R)-4-[2-/3-(2,2-di-terc.-butyl-4H-l,3,2-benzodioxasilinan-6-yloxy)-2-hydroxypropylamino/propyl]fenoxymethylfenylfosfinové
159
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z (R)-2,2-di-terc.-butyl-6-(oxiran-2-ylmethoxy)-4H-1,3,2-benzodioxasilinanu (240 mg, 0,71 mmol) a ethylesteru kyseliny (R)-4-(2-aminopropyl)fenoxymethylfenylfosfinové (238 mg, 0,71 mmol) způsobem, který je podobný způsobu použitému v přípravě 14.
1H NMR (250 MHZ, CDC13) : 5 7,93 (2H, m) , 7,46 - 7,62 (3H, m), 7,08 (2H, d), 6,83 (3H, m), 6,69 (1H, dd), 6,48 (1H, d), 4,93 (2H, s), 4,48 - 3,99 (4H, m) , 3,88 (2H, d) , 3,04 - 2,46 (8H, m), 1,38 (3H, t), 1,11 (3H, d) a 1,03 (18H s) ppm.
Příklad 1
Způsob přípravy (S,R)-natrium-4-[2-/2-hydroxy-3-(2-hydroxyfenoxy)propylamino/propyl]fenoxyacetátu
160
Roztok (S,R)-methyl-4-[2-/2-hydroxy-3-(2-hydroxyfenoxy)propylamino/propyl]fenoxyacetátu (120 mg, 0,31 mmol) v dioxanu (8 ml) a 2-M roztok hydroxidu sodného (5 ml) se míchají za teploty místnosti po dobu 18 hodin pod argonovou atmosférou. Hodnota pH roztoku se upraví na pH 9 pomocí 2-M kyseliny chlorovodíkové a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se čistí chromatografií na reverzní fázi, při eluování 0 až 5% isopropanolem ve vodě. Tak se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako bezbarvá tuhá látka, která má teplotu tání 130 °C.
[a]D 25 = -13 ° (c = 0,35, voda).
XH NMR (270 MHz, dg-DMSO + D2O) : δ 7,0 - 6,7 (5H, m) , 4,18 (2H, s), 4,2 - 3,9 (3H, m), 3,1 - 2,8 (4H, m), 2,40 (1H, m) a 0,90 (3H, d, J = 6,3 Hz) ppm.
Příklad 2
Způsob přípravy (S,R)-natrium-4-[2-/2-hydroxy-3-(3-hydroxyfenoxy)propylamino/propyl]fenoxyacetátu
161
Roztok (S,R)-methyl-4-[2-/2-hydroxy-3-(3-hydroxyfenoxy)propylamino/propyl]fenoxyacetátu (140 mg, 0,36 mmol) v dioxanu (8 ml) a 2-M roztok hydroxidu sodného (5 ml) se míchají za teploty místnosti po dobu 5 hodin pod argonovou atmosférou. Hodnota pH roztoku se upraví na pH 9 pomocí 2-M kyseliny chlorovodíkové a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se čistí chromatografií na reverzní fázi, při eluování 0 až 5% isopropanolem ve vodě. Tak se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako bezbarvá tuhá látka, která má teplotu tání 136 °C.
[a]D 25 = -11 ° (c = 0,16, 50 % isopropanolu a 50 % vody).
1H NMR (270 MHZ, dg-DMSO + D2O) : δ 7,1 - 6,9 (3H, m) , 6,70 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,35 - 6,25 (3H, m), 4,19 (2H, s), 4,0 - 3,7 (3H, m), 2,9 - 2,3 (5H, m) a 0,91 (3H, d, J = 6,3 Hz) ppm.
Příklad 3
Způsob přípravy (S,R)-natrium-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxy)propylamino/propyl]fenoxyacetátu
162
CO2Na
Roztok (S,R)-methyl-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxy)propylamino/propyl]fenoxyacetátu (140 mg, 0,36 mmol) v dioxanu (5 ml) a 2-M roztok hydroxidu sodného (5 ml) se míchají za teploty místnosti po dobu 18 hodin pod argonovou atmosférou. Hodnota pH roztoku se upraví na pH 9 pomocí 2-M kyseliny chlorovodíkové a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se čistí chromatografií na reverzní fázi, při eluování 0 až 20% isopropanolem ve vodě. Tak se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako bezbarvá tuhá látka, která má teplotu tání 119 °C.
[a]D 25 = -15 ° (c = 0,34, 70 % isopropanolu a 30 % vody).
1H NMR (270 MHz, dg-DMSO + D20): δ 6,93 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,8 - 6,6 (6H, m), 4,22 (2H, s), 4,1 - 3,8 (3H, m), 2,95 - 2,75 (4H, m), 2,5 - 2,4 (1H, m) a 0,90 (3H, d, J =
6,3 Hz) ppm.
Příklad 4
Způsob přípravy diethylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/2-hydroxy -3-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenoxy)propylamino/propyl]fenoxymethylfosfonové
163
K roztoku (S,R)-4-[2-/3-(2,2-di-terc.-butyl-4H-l,3,2-benzodioxasilinan-6-yloxy)-2-hydroxypropylamino/propyl]fenoxymethylfosfonové (270 mg, 0,424 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) v zásobníku z plastické hmoty za teploty místnosti pod argonovu atmosférou se přidá komplex fluorovodíku s pyridinem (5 kapek). Po 15 minutách se k reakční směsi přidá oxid hlinitý (alumina) (220 mg) a v míchání se pokračuje po dobu dalších 30 minut. Reakční směs se filtruje přes krátkou vrstvu rozsivkové zeminy (Celíte) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surová látka se čistí chromatografii na reverzní fázi C18 silikagelu, při eluování 20% vodným ethanolem. Dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu, kterou tvoří béžové zbarvená pěna.
^-H NMR (400 MHz, dg-DMSO): δ 8,81 (s, široký signál, výměny s D2O), 7,18 (2H, d, J = 10,7 Hz), 6,95 (2H, d, J = 10,7 Hz), 6,92 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,70 (1H, d, J = 9,6 Hz),
6,65 (1H, d, J = 9,6, 2,4 Hz), 4,47 (2H, s), 4,40 (2H, d,
J = 10,7 Hz), 4,15 (4H, q, J = 6,4 Hz), 4,0 (1H, m), 3,85 (2H, d, J = 3,2 Hz), 2,8 - 3,1 (5H, m), 1,27 (6H, t, J = 6,4
Hz), 1,04 (3H, d, J = 7,5 Hz) ppm.
Příklad 5
164
Způsob přípravy (S,R)-lithium-[4-/2-(2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenoxy)propylamino)propyl/fenoxymethyl]ethylfosfonátu
Diethylester kyseliny (S,R)-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-fenoxy)propylamino/propyl]fenoxymethylf osf onové (220 mg, 0,443 mmol) a 1-M roztok hydroxidu lithného (5 ml) v 1,4-dioxanu (5 ml) se míchají za teploty místnosti po dobu 24 hodin pod argonovou atmosférou. Hodnota pH roztoku se upraví na 9 přidáním tuhého oxidu uhličitého a rozpouštědla se odpaří. Odparek se čistí chromatografií na reverzní fázi C18 silikagelu, při eluování 0 až 10% ethanolem ve vodě. Dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu, kterou tvoří bílý prášek, jenž má teplotu tání 120 až 121 °C.
1H NMR (400 MHz, dg-DMSO): δ 9,25 (s, široký signál, výměny s D20), 7,07 (2H, d, J = 10,7 Hz), 6,9 (1H, d, J =
2,0 Hz), 6,78 (2H, d, J = 10,7 Hz) , 6,71 (1H, d, J = 10 Hz), 6,5 (1H, d, J = 10,5, 2,1 Hz), 5,2 (s, široký signál, výměny S D20), 4,45 (2H, S), 4,07 (1H, m), 3,8 (6H, m), 2,8 - 3,2 (5H, m), 1,14 (3H, t, J = 6,5 Hz), 0,94 (3H, d, J = 7,5 Hz) ppm.
Příklad 6
165
Způsob přípravy methylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-hydroxymethy1fenoxy)propylamino/propy1]f enoxymethylkarboxylové
K roztoku methylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/3-(2,2-di-terc.-butyl)-4H-1,3,2-benzodioxasilinan-6-yloxy)-2-hydroxypropylamino/propyl]fenoxymethylkarboxylové (0,262 g, 0,469 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) v zásobníku z plastické hmoty za teploty místnosti pod argonovu atmosférou se přidá komplex fluorovodíku s pyridinem (5 kapek). Po 10 minutách se k reakční směsi přidá oxid hlinitý (alumina) (250 mg) a v míchání se pokračuje po dobu dalších 30 minut. Reakční směs se filtruje přes krátkou vrstvu rozsivkové zeminy (Celíte) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surová látka se použije v následujícím stupni.
XH NMR (400 MHz, dg-DMSO): δ 8,83 (s, široký signál, výměny s D20), 7,15 (2H, d, J = 9,8 Hz), 6,89 (1H, d, J =
2,6 Hz), 6,83 (2H, d, J = 9,6 Hz), 6,66 (2H, m), 4,95 (s, široký signál, výměny s D20), 4,73 (2H, s), 4,46 (2H, s),
3,96 (1H, m), 3,82 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,30 - 2,75 (5H, m), 1,07 (3H, d, J = 7,8 Hz) ppm.
Příklad 7
166
Způsob přípravy (S,R)-natrium-[4-/2-(2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenoxy)propylamino)propyl/fenoxymethylkarboxylátu]
COjNa
Methylester kyseliny (S,R)-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenoxy)propylamino/propyl]fenoxymethylkarboxylové (0,16 g, 0,382 mmol) a 2-M roztok hydroxidu sodného (5 ml) v 1,4-dioxanu (5 ml) se míchá za teploty místnosti po dobu 20 hodin pod argonovou atmosférou. Hodnota pH roztoku se upraví na 9 přidáním tuhého oxidu uhličitého a rozpouštědla se odpaří. Odparek se čistí chromatografií na reverzní fázi C18 silikagelu, při eluování 0 až 20% ethanolem ve vodě. Dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu, kterou tvoří bílé krystaly, jež mají teplotu tání 140 až 142 °C.
NMR (400 MHz, dg-DMSO): δ 9,0 (s, široký signál, výměny S D20), 6,94 (3H, m), 6,81 - 6,62 (4H, m), 4,48 (2H, s), 4,41 (2H, s), 4,18 (1H, m), 3,87 (2H, m), 3,25 (2H, m), 2,94 (1H, m), 2,82 (1H, m), 2,34 (1H, m), 0,94 (3H, d, J =
7,5 Hz) ppm.
Příklad 8
Způsob přípravy kyseliny (S,R)-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenoxy)propylamino/propyl]fenoxyoctové
167
Me
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z methyl esteru kyseliny (S,R)-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-hydroxy methylf enoxy)propylamino/propyl]fenoxymethylfosfonové podle úpravy postupu popsaného v příkladu 7. Okyselením na hodnotu pH 7 pomocí 1-M kyseliny chlorovodíkové, s následující chromatográfií na reverzní fázi a vymražovacím sušením se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 9
Způsob přípravy ethylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/2-hydroxy-3 - (4-hydroxy-3-hydroxymethylf enoxy) propylamino/propyl ] fenoxymethylf osf onové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z di168 ethylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3hydroxymethylfenoxy)propylamino/propyl]fenoxymethylfosfonové, podle úpravy postupu popsaného v příkladu 5. Okyselením na hodnotu pH 7 pomocí zředěné, 1-M kyseliny chlorovodíkové, s následující chromatografií na reverzní fázi a vymražovacím sušením se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
Příklad 10
Způsob přípravy hydrochloridu methylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/3-(3,4-dihydroxyfenoxy)-2-hydroxypropylamino/propyl]fenoxyoctové
OH
Me
Roztok methylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/3-(3,4-dibenzyloxyfenoxy)-2-hydroxypropylamino/propyl]fenoxyoctové (230 mg, 0,4 mmol) v methanolu (30 ml), který obsahuje chlorid palladnatý (71 mg, 0,4 mmol), se hydrogenuje za teploty místnosti a atmosférického tlaku po dobu 18 hodin. Směs se filtruje přes vrstvu filtrační pomocné látky, filtrační vrstva se promyje methanolem a spojené filtráty se odpaří. Odparek se rozpustí ve vodě a roztok se vysuší vymražováním, aby se dostala bezbarvá tuhá látka.
ΧΗ NMR (D20): δ 7,28 (2H, d, J = 8,6 Hz) , 6,94 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,51 (1H, d, J = 3
169
Hz), 6, | 40 (1H, dd, J = 8,7, 3 | Hz), | 4,72 | (2H, | ’ S), 4,3 - | 4,25 |
(1H, m) | , 4,05 - 3,97 (2H, m), | 3,82 | (3H, | s) , | 3,68 (1H, | dd, |
J = 13, | 8, 6,9 Hz), 3,4 - 3,36 | (2H, | m), : | 3,05 | (1H, dd, J | = |
13,1, 7 | Hz) , 2,94 (1H, dd, J = | =13,8, | , 7,6 | Hz) , | 1,34 (3H, | d, |
J = 6,6 | Hz) ppm. | |||||
Příklad | 11 |
Způsob přípravy hydrochloridu kyseliny (S,R)-4-[2-/3-(3,4-dihydroxyf enoxy)-2-hydroxypropylamino/propyl ] f enoxyoctové
Roztok hydrochloridu methylesteru kyseliny (S,R)-4-[2 -/2-hydroxy-3-( 3,4-dihydroxyfenoxy)propylamino/propyl]fenoxy octové (78 mg, 0,17 mmol) ve vodě (2 ml), který obsahuje 1-M kyselinu chlorovodíkovou (0,5 ml, 0,51 mmol), se zahřívá na teplotu 100 °C pod argonem po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se roztok podrobí vymražovacímu sušení a dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako bezbarvá tuhá látka.
LH NMR (dg-DMSO + D20): δ 7,16 (2H, d, J = 8,6 Hz) , 6,86 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,42 (1H, d, J = 3 Hz), 6,21 (1H, dd, J = 8,5, 3 Hz), 4,65 (2H, s), 4,25 (1H, m), 3,9 - 3,8 (2H, m), 3,5 (1H, m), 3,3 - 3,2 (2H, m), 3,05 (1H, dd, J = 12,5, 9,7 Hz), 2,60 (1H, dd, J =
170
12,5, 11 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,3 Hz) ppm.
Příklad 12
Způsob přípravy diethylesteru kyseliny (S,R)-5-[2-/3-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenoxy)-2-hydroxypropylamino/propyl] -1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové
Me
CO2Et
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z diethylesteru kyseliny (S,R)-5-[2-/3-(2,2-di-terc.-butyl-4H-1,3,2-benzodioxasilinan-6-yloxy)-2-hydroxypropylamino/propyl]-l,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové postupem popsaným v příkladu 4.
1H NMR (dg-DMSO + D20) : δ 7,1 - 6,6 (6H, m) , 4,44 (2H, s), 4,32 (4H, q, J = 7 Hz), 4,1 - 3,8 (3H, m), 3,2 - 2,6 (5H, m), 1,24 (6H, t, J = 7 Hz), 1,02 (3H, d, J = 6,5 Hz) ppm.
Příklad 13
Způsob přípravy dilithné soli kyseliny (S,R)-5-[2-/3-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenoxy)-2-hydroxypropylamino/propyl] -1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové
171
Roztok diethylesteru kyseliny (S,R)-5-[2-/3-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenoxy)-2-hydroxypropylamino/propyl ]-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové (520 mg) v dioxanu (10 ml), vodě (3 ml) a 1-M roztoku hydroxidu lithného (6 ml, 6 mmol) se míchá za teploty místnosti po dobu 24 hodin pod argonovou atmosférou. Hodnota pH roztoku se upraví na 9 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se čistí chromatografii na reverzní fázi, při eluování směsmi vody a methanolu. Tak se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, kterou tvoří bezbarvá tuhá látka.
1H NMR (dg-DMSO + D20): δ 6,90 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,76 - 6,58 (4H, m), 6,49 (1H, d, J = 7,7 Hz), 4,42 (2H, s), 4,1 - 4,0 (1H, m), 3,84 - 3,81 (2H, m), 3,2 - 2,8 (4H, m), 2,45 - 2,38 (1H, m), 0,98 (3H, d, J = 6,3 Hz) ppm.
Příklad 14
Způsob přípravy diethylesteru kyseliny (S)-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenoxy)propylamino/ethyl]fenoxymethylf osf onové
172
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z diethylesteru kyseliny (S)-4-(2-/3-(2,2-di-terc.-butyl-4H-1,3,2-benzodioxasilinan-6-yloxy)-2-hydroxypropylamino/ethyljfenoxymethylfosfonové za použití experimentálního postupu, který je podobný jako postup popsaný v příkladu 4. Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví a izoluje jako bílá pěna.
^H NMR (200 MHz, dg-DMSO): S 7,20 (2H, široký d) ,
6,95 (3H, m), 6,67 (2H, m), 5,10 (1H, široký t), 4,45 (4H, m), 4,15 (7H, m), 3,88 (2H, m), 2,8 - 3,2 (4H, m), 1,25 (6H, t, J = 6,5 Hz) ppm.
Příklad 15
Způsob přípravy monolithné soli ethyl-[(S)-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenoxy)propylamino/ethyl]fenoxy methylfosfonátuJ
173
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z diethylesteru kyseliny (S)-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3hydroxymethylf enoxy) propylamino/ethyl ] f enoxymethylf osf onové, za použití postupu jako je postup popsaný v příkladu 5 a izoluje se jako tuhá látka, po vymražovacím sušení.
1H NMR (250 MHz, d6-DMSO): δ 7,0 (2H, d, J = 8 Hz), 6,70 (4H, m), 6,25 (1H, dd, J = 8, 2,3 Hz), 4,42 (2H, s), 4,20 (1H, Široký s), 3,75 (5H, m), 3,55 (1H, m), 2,4 - 2,8 (5H, m), 0,95 (3H, t, J = 6,7 Hz) ppm.
Příklad 16
Způsob přípravy bis(3-benzyloxypropyl)esteru kyseliny (S,R)-4-[ 2-/2-hydroxy-3-( 4-hydroxy-3-hydroxymethylfenoxy) propylamino/propyl ]fenoxymethylfosfonové
174
bis(3-Benzyloxypropyl)ester kyseliny (S,R)-4-[2-/3-(2,2-di-terc.-butyl-4H-l,3,2-benzodioxasilinan-6-yloxy)-2-hydroxypropylamino/propyl]fenoxymethylfosfonové (0,49 g, 0,56 mmol) se převede na sloučeninu pojmenovanou v nadpisu způsobem, který je podobný jako způsob z příkladu 4.
l-H NMR (250 MHz, CDC13) : δ 7,25 (10H, m) , 7,05 (2H, d), 6,73 (2H, d), 6,62 (1H, d), 6,55 - 6,35 (2H, m), 4,50 (2H, široký signál), 4,42 (4H, s), 4,30 - 4,00 (8H, m), 3,70 (2H, široký signál), 3,58 - 3,30 (5H, m), 3,30 - 2,85 (3H, překrývající široký signál), 2,71 (1H, široký signál), 1,92 (4H, m), 1,18 (3H, d) ppm.
Příklad 17
Způsob přípravy lithné soli (3-benzyloxypropyl)esteru kyseliny (S,R)-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenoxy)propylamino/propyl]fenoxymethylfosfonové
175
Me
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví za použití podobného způsobu, jako je popsán v příkladu 5, přičemž se vychází z bis(3-benzyloxypropyl)esteru kyseliny (S ,R)-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenoxy) propylamino/-2-propyl]fenoxymethylfosfonové (0,314 g, 0,43 mmol) ppm.
3Η NMR (400 MHz, CDgOD): δ 7,15 (5H, m), 6,97 (2H, d), 6,74 (3H, m), 6,55 (1H, d), 6,48 (1H, dd), 4,49 (2H, s),
4,29 (2H, s), 4,00 - 3,80 (5H, m), 3,71 (2H, m), 3,47 (2H, t), 2,82 - 2,54 (4H, m), 2,42 (1H, dd), 1,78 (2H, m), 0,92 (3H, d) ppm.
Příklad 18
Způsob přípravy bis(3-benzyloxypropyl)esteru kyseliny (S,R)-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenoxy)propylamino/propyl ]fenoxymethylfosfonové
176
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z bis(3-benzyloxypropyl)esteru kyseliny (S,R)-4-[2-/2-(2,2-di-terc. -butyl-4H-l,3,2-benzodioxasilinan-6-yloxy)-2-hydroxypropylamino/propyl]fenoxymethylfosfonové (0,248 g, 0,36 mmol) způsobem, který je podobný jako způsob z příkladu 4.
1H NMR (200 MHz, CD3OD): δ 7,25 (2H, d), 7,10 - 6,90 (3H, m), 6,71 (2H, m), 4,64 (2H, s), 4,42 (2H, d), 4,30 (5H, m), 3,97 (2H, m), 3,68 (4H, t), 3,54 (ÍH, m), 3,25 (3H, m) , 2,74 (ÍH, m), 1,91 (4H, m), 1,24 (3H, d) ppm.
Příklad 19
Způsob přípravy lithné soli mono(3-benzyloxypropyl)esteru kyseliny (S,R)-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenoxy)propylamino/propyl]fenoxymethylfosfonové
177
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu dostane hydrolýzou bis(3-benzyloxypropyl)esteru kyseliny (S,R)-4-[2-/2-hydroxy -3-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenoxy)propylamino/propy1]fenoxymethylfosfonové (0,198 g, 0,356 mmol) za použití postupu, který je podobný jako způsob z příkladu 5.
1H NMR (250 MHz, CD3OD): δ 7,11 (2H, d), 6,90 (3H, m 6,70 (1H, d), 6,60 (1H, dd), 4,62 (2H, s), 4,15 - 3,92 (5H, m), 3,85 (2H, d), 3,69 (2H, t), 3,05 - 2,68 (4H, m), 2,57 (1H, dd), 1,83 (2H, m), 1,08 (3H, d) ppm.
Příklad 20
Způsob přípravy ethylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenoxy)propylamino/propy 1 ] fenoxymethylfenylfosfinové
178
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z ethylesteru kyseliny (S,R)-[2-/3-(2,2-di-terc.-butyl-4H-l,3,2benzodioxasilinan-6-yloxy)-2-hydroxypropylamino/propyl]fenoxymethylfenylfosfinové (0,906 g, 1,35 mmol) způsobem, který je podobný jako způsob z příkladu 4. Tak se dostane bezbarvá látka charakteru gumy.
m/z: FAB MH+ 530 (14 %).
Příklad 21
Způsob přípravy lithné soli kyseliny (S,R)-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenoxy)propylamino/propyl]fenoxymethylfenylfosfinové
Ph
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví jako bílá
179 pěna, po vymražovacím sušení, přičemž se vychází z ethylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/4-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-hydroxy methylfenoxy)propylamino/propylJfenoxymethylfenylfosfinové (0,715 g, 1,35 mmol) a použije se způsobu, který je podobný jako v příkladu 5, s tím rozdílem, že se použije methanolu jako spolurozpouštědla na místo 1,4-dioxanu.
TH NMR (250 MHz, CDgOD): δ 7,89 (2H, m) , 7,40 (3H, m) 7,08 (2H, d), 6,91 (1H, d), 6,84 (2H, d), 6,70 (lH,d), 6,64 (1H, dd), 4,62 (2H, s), 4,20 - 4,00 (3H, m), 3,91 (2H, m) , 3,37 - 2,85 (4H, m) , 2,62 (1H, dd), 1,15 (3H, d) ppm.
Příklad 22
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny (S)-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenoxy)propylamino/ethyl]fenoxymethyl-(3-benzyloxypropyl)fosfinové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny (S)-4-[2-/3-(2,2-di-terc.-butyl-4H-1,3,2-benzodioxasilinan-6-yloxy)-2-hydroxypropylamino/ethyl]fenoxymethyl-(3-benzyloxypropyl)fosfinové postupem popsaným v příkladu 4. Surová sloučenina se použije bez dalšího čištění.
1H NMR (dg-DMSO + D20): δ 7,43 - 7,28 (5H, m), 7,27
180 (2H, d, J = 8,86 HZ), 7,04 (2H, d, J = 8,80 Hz), 6,99 (1H, d J = 2,20 Hz), 6,74 - 6,71 (2H, m), 4,53 (2H, s), 4,44 - 4,42 (2H, m), 4,40 - 3,91 (7H, m) , 3,56 (2H, t, J = 6,05 Hz),
3,25 - 2,90 (6H, m), 1,93 - 1,79 (4H, m), 1,66 - 1,61 (2H,
m), 1,44 - 1,39 (2H, m), 0,94 (3H, t, J = 7,41 Hz) ppm.
Příklad 23
Způsob přípravy kyseliny (S)-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenoxy)propylamino/ethyl]fenoxymethyl-(3benzyloxypropyl)fosfinové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny (S)-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3hydroxymethylf enoxy)propylamino/ethyl]fenoxymethyl-(3benzyloxypropyl)fosfinové podle modifikace postupu popsaného v příkladu 5. Okyselením na hodnotu pH 3,5 pomocí 1-M kyseliny chlorovodíkové a potom chromatografií na reverzní fázi s C18 silikagelem, při eluování 30% vodným methanolem a vysušení výsledné pěny vymražováním, se odstáné sloučenina pojmenovaná v nadpisu, kterou tvoří tuhá látka.
1H NMR (d6-DMSO + D20): δ 7,31 - 7,21 (5H, m), 7,06 (2H, d, J = 8,40 Hz), 6,88 (1H, d, J =2,97 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,40 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,65 Hz), 6,59 (1H, dd, J =
181
8,68, 2,99 HZ), 4,42 (2H, s), 4,38 (2H, s), 4,12 - 4,09 (1H, m), 3,87 - 3,70 (2H, m) , 3,72 (2H, d, J = 8,00 Hz), 3,38 (2H, t, J = 6,57 Hz), 3,40 - 2,95 (4H, m), 2,84 - 2,82 (2H, m), 1,73 - 1,67 (2H, m) , 1,46 - 1,38 (2H, m) ppm.
Příklad 24
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/2-hydroxy -3-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenoxy)propylamino/propyl]fenoxymethyl-(3-benzyloxypropyl)fosf inové
Me
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/3-(2,2-di-terc.-butyl-4H-1,3,2-benzodioxasilinan-6-yloxy)-2-hydroxypropylamino/propyl]fenoxymethyl-(3-benzyloxypropyl)fosfinové postupem popsaným v příkladu 4. Surová sloučenina se použije bez dalšího čištění.
^H NMR (CDC13 + CD3OD): δ 7,44 - 7,30 (5H, m) , 7,17 (2H, d, J = 8,53 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,76 - 6,68 (2H, m), 6,65 - 6,59 (1H, m), 4,75 (2H, s), 4,51 (2H, s), 4,20 - 3,86 (7H, m) , 3,55 (2H, t, J = 5,77 Hz), 3,28 - 3,09 (4H, m), 2,81 - 2,73 (1H, m), 2,12 - 1,91 (4H, m), 1,75 - 1,55 (2H, m), 1,48 - 1,37 (2H, m), 1,24 (3H, d, J = 5,50
182
Hz), 0,91 (3H, t, J = 7,15 HZ) ppm.
Příklad 25
Způsob přípravy hydrochloridové soli kyseliny (S,R)-4-[2-/2- hydroxy-3- (4-hydroxy- 3 -hydroxymethy lf enoxy)propylamino/propyl]fenoxymethyl-(3-benzyloxypropyl)fosfinové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenoxy)propylamino/propyl]fenoxymethyl-(3-benzyloxypropyl)fosfinové podle modifikace postupu popsaného v příkladu 5. Okyselením na hodnotu to pH 3,5 pomocí 1-M kyseliny chlorovodíkové, s následující chromatografií na reverzní fázi C18 silikagelu, při eluování vodou a methanolem (30 %) a vymražovacím sušením výsledné pěny, se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako a tuhá látka.
1H NMR (dg-DMSO + D20): δ 7,33 - 7,23 (5H, m), 7,00 (2H, d, J = 8,31 Hz), 6,81 (1H, d, J = 2,94 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,32 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,62 Hz), 6,28 (1H, dd, J = 8,52, 2,69 Hz), 4,46 (2H, s), 4,41 (2H, s), 3,73 - 3,66 (5H, m), 3,42 (2H, t, J = 6,58 Hz), 2,88 - 2,72 (2H, m), 2,67 - 2,52 (3H, m), 1,79 - 1,69 (2H, m), 1,45 - 1,37 (2H, m),
183
0,97 (3H, d, J = 6,12 Hz) ppm.
Příklad 26
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny (S)-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenoxy)propylamino/ethyljfenoxymethylcyklohexylfosfinové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny (S)-4-(2-/3-(2,2-di-terc.-butyl-4H-1,3,2-benzodioxasilinan-6-yloxy)-2-hydroxypropylamino/ethyl]fenoxymethylcyklohexylfosfinové postupem popsaným v příkladu 4. Surová sloučenina se použije bez dalšího čištění.
^H NMR (dg-DMSO + D20) : 5 7,18 (2H, d, J = 8,25 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,52 Hz), 6,89 (1H, s), 6,70 - 6,66 (2H, m), 4,45 (2H, s), 4,31 (2H, d, J = 6,87 Hz), 4,05 - 3,88 (2H, m), 3,78 (D2O částečně pohlcující 1H signál), 2,87 - 2,77 (3H, m), 2,54 - 2,52 (3H, m), 2,00 - 1,04 (15H, m), 0,86 (3H, t, J = 7,43 Hz) ppm.
Příklad 27
184
Způsob přípravy lithné soli kyseliny (S)-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenoxy)propylamino/ethyl]fenoxymethy 1 cyklohexy 1 f os f inové
OLi
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny (S)-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3hydroxymethylfenoxy)propylamino/ethyl]fenoxymethylcyklohexylf osf inové postupem popsaným v příkladu 5 jako tuhá látka, po chromatografií na reverzní fázi C18 silikagelu, při eluování vodou a methanolem (30 %) a vymražovacím sušením výsledné pěny.
XH NMR (CD3OD): δ 7,24 (2H, d, J = 8,56 Hz) , 7,01 (2H, d, J = 8,56 Hz), 6,90 (1H, d, J = 3,09 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 8,76, 3,16 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,75 Hz), 4,62 (2H, s), 4,04 (2H, s), 4,09 - 4,00 (1H, m), 3,97 (11H, dd, J = 10,45, 6,70 Hz), 3,90 (1H, dd, J = 10,46, 6,24 Hz), 2,91 - 2,71 (6H, m), 1,92 - 1,65 (6H, m), 1,33 - 1,15 (5H, m) ppm.
Příklad 28
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny (S)-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxy)propylamino/ethyl]fenoxymethylcyklohexylfosfinové
185
Roztok n-butylesteru kyseliny (S)-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-benzyloxyfenoxy)propylamino/ethyl]fenoxymethylcyklohexylfosfinové (1,00 g, 1,64 mmol) v methanolu (100 ml), obsahující palladium na uhlí (10%, 50 mg) se hydrogenuje při teplotě 40 °C za tlaku 274 kPa po dobu 24 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se suspenze filtruje přes vrstvu filtrační pomocné látky a filtrát se odpaří, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
^H NMR (dg-DMSO + D20): δ 7,14 (2H, d, J = 8,8 Hz) , 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,73 (2H, d, J = 9 Hz), 6,66 (2H, d, J = 9 Hz), 4,31 (2H, d, J = 7,2 Hz), 4,1 - 3,7 (5H, m),
2,8 - 2,55 (6H, m), 2,0 - 1,2 (15H, m), 0,86 (3H, t, J = 7,2 Hz) ppm.
Příklad 29
Způsob přípravy lithné soli kyseliny (S)-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxy)propylamino/ethyl]fenoxymethylcyklohexylfosfinové
186
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny (S)-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxy)propylamino/ethyl]fenoxymethylcyklohexylfosfinové postupem, který je popsán v příkladu 5.
^H NMR (dg-DMSO + D20) : δ 7,07 (2H, d, J = 8,5 Hz) , 6,81 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,67 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,60 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,85 - 3,6 (5H, m), 2,8 - 2,5 (6H, m), 1,95 - 1,0 (11H, m) ppm.
Příklad 30
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny (S)-4-[2-/2-hydroxy-3
-(3-hydroxyfenoxy)propylamino/ethyl]fenoxymethylcyklohexylfosfinové
187
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny (S)-4-[2-/-hydroxy-3-(3-benzyloxyfenoxy)propylamino/ethyl]fenoxymethylcyklohexylfosfinové postupem, který je popsán v příkladu 28.
1H NMR (dg-DMSO + D20): δ 7,19 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,05 - 6,98 (3H, m), 6,4 - 6,35 (3H, m), 4,33 (2H, d, J = 6,9 HZ), 4,0 - 3,88 (5H, m), 3,25 - 2,8 (6H, m), 2,0 - 1,2 (15H, m), 0,87 (3H, t, J = 6,4 Hz) ppm.
Příklad 31
Způsob přípravy lithné soli kyseliny (S) 4-[2-/2-hydroxy-3
-(3-hydroxyfenoxy)propylamino/ethyl]fenoxymethylcyklohexyl fosfinové
188
OLi
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny (S)-4-[2-/2-hydroxy-3-(3-hydroxyfenoxy)propylamino/ethyl]fenoxymethylcyklohexylfosfinové postupem, který je popsán v příkladu 5.
1H NMR (dg-DMSO + D20): δ 7,01 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,98 (1H, t, J =8 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,48 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,3 - 6,25 (2H, m), 4,0 - 3,75 (5H, m), 2,85 - 2,55 (6H, m), 1,9 - 1,0 (11H, m) ppm.
Příklad 32
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/2-hydroxy
-3-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenoxy)propylamino/propyl ] fenoxymethylcyklohexylfosfinové
189
Me
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/3-(2,2-di-terc.-butyl-4H-1,3,2-benzodioxasilinan-6-yloxy)-2-hydroxypropylamino/propyljfenoxymethylcyklohexylfosfinové způsobem, který je popsán v příkladu 4. Surová sloučenina se použije bez dalšího čištění.
1H NMR (CDC13 + D20): S 7,19 (2H, d, J = 8,80 Hz),
6,90 (2H, d, J = 8,52 Hz), 6,78 (IH, d, J = 2,74 Hz), 6,72 (IH, d, J = 8,80 Hz), 6,65 (IH, dd, J = 8,80, 2,75 Hz), 4,68 (2H, S), 4,17 (2H, d, J = 11,82 Hz), 4,13 - 3,91 (3H, m),
3,48 - 3,42 (TH, m), 3,24 (2H, d, J = 14,03 Hz), 3,10 (IH, t, J = 9,90 Hz), 2,72 (IH, t, J = 10,17 Hz), 2,01 - 1,06 (15H, m), 1,25 (3H, d, J = 6,33 Hz), 0,93 (3H, t, J =7,15 Hz) ppm.
Příklad 33
Způsob přípravy lithné soli kyseliny (S,R)-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenoxy)propylamino/propyl]fenoxymethylcyklohexy1fosf inové
190
Me
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenoxy)propylamino)propyl/fenoxymethylcyklohexylfosfinové způsobem, který je popsán v příkladu 5, jako tuhá látka, po chromatografií na reverzní fázi C18 silikagelu, při eluování vodou a methanolem (30 %) a vymražovacím sušení výsledné pěny.
1H NMR (D20): δ 7,20 (2H, d, J = 8,56 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,64 Hz), 6,91 (1H, d, J = 5,37 Hz), 6,80 (1H, d,
J = 8,76 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 8,75, 5,15 Hz), 4,63 (2H, s) 4,08 - 3,86 (3H, m), 4,01 (2H, d, J = 7,55 Hz), 3,04 - 2,98 (5H, m), 1,87 - 1,67 (7H, m), 1,29 - 1,14 (4H, m), 1,09 (3H, t, J = 6,17 HZ) ppm.
Příklad 34
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/2-hydroxy
-3-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenoxy)propylamino/propyl]fenoxymethyl-n-hexylfosfinové
191
OC4H9
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/3-(2,2-di-terc.-butyl-4H-1,3,2-benzodioxasilinan-6-yloxy)-2-hydroxypropylamino/propyl]fenoxymethyl-n- hexylfosfinové způsobem, který je popsán v příkladu 4. Surová sloučenina se použije bez dalšího čištění.
NMR (dg-DMSO + D20): δ 7,15 (2H, d, J = 8,50 Hz), 6,94 (2H, d, 7 = 8,63 Hz), 6,90 (1H, d, J = 2,84 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,61 Hz), 6,63 (1H, dd, J = 8,68, 2,97 Hz), 4,45 (2H, s), 4,35 - 4,28 (2H, m), 4,05 - 3,90 (4H, m), 3,86
- 3,81 (1H, m), 2,97 - 2,90 (1H, m), 2,89 (3H, m), 2,50
- 2,45 (1H, m), 1,86 - 1,79 (2H, m), 1,59 - 1,48 (4H, m) ,
1,38 - 1,21 (8H, m), 0,97 (3H, d, J = 6,25 Hz), 0,86 (3H, t,
J = 7,28 Hz), 0,84 (3H, t, J = 6,87 Hz) ppm.
Příklad 35
Způsob přípravy lithné soli kyseliny (S,R)-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenoxy)propylamino/propyl]fenoxymethyl-n-hexylfosfinové
192
Me
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-hydroxymethylf enoxy) propylamino/propyl ] fenoxymethyl-n-hexylfosfinové způsobem, který je popsán v příkladu 5, jako tuhá látka, po chromatográfii na reverzní fázi C18 silikagelu, při eluování vodou a methanolem (30 %), a vymražovacím sušením výsledné pěny.
NMR (dg-DMSO + D2O): δ 7,09 (2H, d, J = 8,48 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,45 Hz) , 6,89 (ÍH, d, J = 3,00 Hz), 6,68 (ÍH, d, J = 8,62 Hz), 6,52 (ÍH, dd, J = 8,62, 3,00 Hz), 4,47 (2H, S), 3,84 (ÍH, t, J = 5,32 Hz), 3,82 - 3,73 (4H, m),
2,81 - 2,73 (2H, m) 2,71 - 2,61 (2H, m) , 2,52 - 2,43 (ÍH, m), 1,44 - 1,41 (4H, m), 1,28 - 1,15 (6H, m), 0,95 (3H, d, J = 6,24 Hz), 0,81 (3H, t, J = 6,70 Hz) ppm.
Příklad 36
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny (S)-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxy)propylamino/ethyl]fenoxymethyl-n-hexylfosfinové
193
OC4H9
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny (S)-N-benzyl-4-[2-/2-hydroxy-3-(4benzyloxyfenoxy)propylamino/ethyl]fenoxymethyl-n-hexylfosfinové způsobem, který je popsán v příkladu 28.
1H NMR (dg-DMSO + D20): 5 7,14 (2H, d, J = 8,5 Hz) , 6,92 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,66 (2H, d, J = 8,6 Hz), 4,35 - 3,75 (7H, m), 2,75 - 2,6 (6H, m) 1,85 - 1,75 (2H, m), 1,6 - 1,45 (4H, m) , 1,4 - 1,25 (8H, m), 0,9 - 0,8 (6H, m) ppm.
Příklad 37
Způsob přípravy kyseliny (S)-4- [2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxyf enoxy)propylamino/ethyl]fenoxymethyl-n-hexylfosfinové
194
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny (S)-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxy)propylamino/ethyl]fenoxymethyl-n-hexylfosf inové podle modifikace způsobu, který je popsán v příkladu 25. Okyselením na hodnotu pH 6 pomocí 1-M kyseliny chlorovodíkové, s následující chromatografií na reverzní fázi C18 silikagelu a vymražovacím sušením, se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako tuhá látka.
ΤΗ NMR (dg-DMSO + D20): 5 7,05 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,65 (4H, b), 3,9 - 3,7 (5H, m), 2,85 - 2,65 (6H, m), 1,4 (4H, m), 1,2 (6H, m), 0,80 (3H, t, J = 7,0 Hz) ppm.
Příklad 38
Způsob přípravy bis(2-fenylethyl)esteru kyseliny (S,R)-4-[2-/2-hydroxy-3- (4-hydroxy-3-hydroxymethylf enoxy) propylamino/propyl]fenoxymethylfosfonové
195
Me
O
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z bis(2-fenylethyl)esteru kyseliny (R)-4-[2-/3-(2,2-di-terc.-butyl-4H-1,2,3-benzodioxasilinan-6-yloxy)-2-(S)-hydroxypropylamino/propyl]fenoxymethylfosfonové způsobem, který je popsán v příkladu 4. Surová sloučenina se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
Příklad 39
Způsob přípravy lithné soli 2-fenylethylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenoxy) propylamino/propyl]fenoxymethylfosfonové
Me
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z bis(2-fenylethyl)esteru kyseliny (S,R)-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenoxy)propylamino/propyl]fenoxy196 methylfosfonové způsobem, který je popsán v příklad 5 jako tuhá látka, po chromatografií na reverzní fázi C18 silikagelu, při eluování 40% vodným methanolem, a vymražovacím sušení výsledné pěny.
ΧΗ NMR (dg-DMSO + D20): δ 9,44 (1H, s, výměny s D2O), 7,15 - 7,26 (5H, komplex m), 7,03 - 7,05 (2H, d), 6,81
- 6,82 (1H, d), 6,67 - 6,78 (2H, d), 6,67 - 6,69 (2H, d), 6,35 - 6,38 (1H, dd), 5,08 (1H, t), 4,43 - 4,44 (2H, d),
3,94 - 3,99 (2H, q), 3,65 - 3,76 (5H, komplex m), 2,78
- 2,83 (2H, t), 2,45 - 2,76 (3H, komplex m), 0,95 - 0,96 (3H, d) ppm.
Příklad 40
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenoxy)propylamino/propyl]fenoxymethylbenzylfosfinové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/3-(2,2-di-terc.-butyl-4H-1,3,2-benzodioxasilinan-6-yloxy)-2-hydroxypropylamino/propyl]fenoxymethylbenzylfosfinové způsobem, který je popsán v příkladu 5. Sloučenina se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
197
NMR (CDC13 + D20): δ 7,24 - 7,26 (5H, s), 7,05
- 7,09 (2H, d) , 6,65 - 6,72 (3H, komplex m), 6,40 - 6,62 (3H, komplex m), 4,58 (2H, s), 3,82 - 4,08 (4H, komplex m), 3,68 - 3,72 (2H, d), 3,25 - 3,30 (2H, d), 2,52 - 3,00 (5H, komplex m), 1,50 - 1,63 (2H, m), 1,27 - 1,39 (2H, m), 1,03
- 1,15 (3H, d), 0,86 - 0,93 (3H, t) ppm.
Příklad 41
Způsob přípravy kyseliny (S,R)-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxy- 3-hydroxymethylf enoxy) propylamino/propyl ] fenoxymethylbenzyl fosfinové
Me
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenoxy)propylamino/propyl]fenoxymethylbenzylfosfinové způsobem, který je popsán v příkladu 5, s následujícím okyselením na hodnotu pH 3,5 pomocí l-M kyseliny chlorovodíkové. Tato sloučenina se dostane jako tuhá látka, která má teplotu tání 180 až 183°C, po chromatografii na reverzní fázi C18 silikagelu, při eluování 40% vodným methanolem.
198
NMR (dg-DMSO + D20) : δ 7,00 - 7,24 (7H, komplex m) , 6,94 - 6,95 (1H, d), 6,79 - 6,81 (2H, d), 6,70 - 6,72 (1H, d), 6,61 - 6,69 (1H, m), 4,46 (2H, s), 4,14 - 4,17 (1H, m), 3,83 - 3,91 (1H, m), 3,64 - 3,69 (2H, d), 3,25 - 3,30 (1H, m), 2,98 - 3,29 (5H, komplex m), 2,92 - 3,00 (2H, d), 1,03 - 1,23 (3H, d) ppm.
Příklad 42
Způsob přípravy ethylesteru kyseliny (S)-4-[2-/3-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenoxy)propylamino/ethy1]fenoxymethylfeny1fosfinové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z ethylesteru kyseliny (S)-4-[2-/3-(2,2-di-terc.-butyl-4H-1,3,2-benzodioxasilinan-6-yloxy)-2-hydroxypropylamino/ethyl]fenoxymethylfenylfosfinové (0,926 g, 14,1 mmol) způsobem, který je podobný jako způsob z příkladu 4. Vzniklá sloučenina se získá jako bezbarvá látka charakteru gumy.
m/.z: MH+ 516 (60 %).
Příklad 43
Způsob přípravy lithné soli kyseliny (S)-4-[2-/3-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenoxy)-2-hydroxypropylamino/ethy1]fenoxy199 methylfenylfosfinové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví jako bílá pěna (po vymražovacím sušení) z ethylesteru kyseliny (S)-4- [ 2-/3-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenoxy)-2-hydroxypropylamino/ethyl]fenoxymethylfenylfosfinové (483 mg, 0,94 mmol) způsobem, který je podobný jako způsob z příkladu 21.
1H NMR (250 MHz, CD3OD): δ 7,89 (2H, m) , 7,41 (3H, m) , 7,09 (2H, d), 6,90 (1H, d), 6,82 (2H, d), 6,69 (1H, d), 6,63 (1H, dd), 4,62 (2H, s), 4,05 (3H, m), 3,87 (2H, m), 3,05
- 2,63 (6H, m) ppm.
Příklad 44
Způsob přípravy ethylesteru kyseliny (S)-4-[2-/3-(4-hydroxyfenoxy)-2-hydroxypropylamino/ethyl]fenoxymethylfenylfosfinové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z ethyl200 esteru kyseliny (S)-4-[2-/3-(4-benzyloxyfenoxy)-2-hydroxypropylamino/ethylJfenoxymethylfenylfosfinové způsobem, který je popsán v příkladu 28.
1H NMR (250 MHz, CDgOD): 5 7,92 (2H, m), 7,65 (3H, m) , 7,14 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,74 (4H, m), 4,51 (2H, m), 4,20 (2H, m), 4,05 (1H, m), 3,93 (2H, d, J = 6,5 Hz), 2,9 - 2,7 (6H, m), 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz) ppm.
Příklad 45
Způsob přípravy lithné soli kyseliny (S)-4-[2-/3-(4-hydroxyfenoxy)-2-hydroxypropylamino/ethylJfenoxymethylfenylfosfinové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z ethylesteru kyseliny (S)-4-[2-/3-(4-hydroxyfenoxy)-2-hydroxypropylamino/ethylJfenoxymethylfenylfosfinové způsobem, který je popsán v příkladu 5.
1H NMR (250 MHz, CDgOD): δ 7,94 (2H, m) , 7,41 (3H, m) , 7,08 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,75 (4H, m), 4,07 (3H, m), 3,85 (2H, d, J = 6 Hz), 2,9 - 2,7 (6H, m) ppm.
Příklad 46
201
Způsob přípravy ethylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/3-(4-hydroxyfenoxy)-2-hydroxypropylamino/propyl]fenoxymethylfenylfosfonové
Me
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z ethylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/3-(4-benzyloxyfenoxy)-2-hydroxypropylamino/propyljfenoxymethylfenylfosfinové způsobem, který je popsán v příkladu 28.
1H NMR (250 MHz, CDgOD): δ 7,89 (2H, m), 7,64 (3H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,75 (4H, m), 4,52 (2H, m), 4,18 (3H, m), 3,92 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,35 - 3,08 (3H, m), 2,7 (1H, m), 1,4 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,22 (3H, d, J = 7,7 Hz) ppm.
Příklad 47
Způsob přípravy lithné soli kyseliny (S,R)-4-[2-/3-(4-hydroxyfenoxy)-2-hydroxypropylamino/propyl]fenoxymethylfenylfosfinové
202
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z ethylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/3-(4-hydroxyfenoxy)-2-hydroxypropylamino/propyl]fenoxymethylfenylfosfinové způsobem, který je popsán v příkladu 5.
FH NMR (250 MHz, CD3OD): δ 7,9 (2H, m), 7,42 (3H, m), 7,08 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,75 (4H, s), 4,08 (3H, mj, 3,82 (2H, m), 3,1 - 2,55 (5H, m),
1,08 (3H, d, J = 7,7 Hz) ppm.
Příklad 48
Způsob přípravy ethylesteru kyseliny (S,R)-4-(2-/3-(4-hydroxy-3-methansulfonylaminofenoxy)-2-hydroxypropylamino/propyl]fenoxymethylfenylfosfinové
203
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z ethylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/3-(4-benzyloxy-3-methansulfonylaminofenoxy)-2-hydroxypropylamino/propyl]fenylfosfinové způsobem, který je popsán v příkladu 28.
FH NMR (250 MHZ, dg-DMSO): δ 7,8 (2H, m), 7,68 (1H, m),.7,61 (2H, m), 7,16 (2H, d, J =8,2 Hz), 7,01 (1H, d,
J = 1,40 Hz), 6,94 (2H, d, J = 7,9), 6,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,71 (1H, m), 4,52 (2H, m), 4,17 (3H, m), 3,96 (2H, m) , 3,3 - 3,14 (4H, m), 2,94 (3H, s), 2,71 (1H, m), 1,38 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,21 (3H, d, J = 7,1 Hz) ppm.
Příklad 49
Způsob přípravy hydrobromidové soli kyseliny (S,R)-4-[2-/3-(4-hydroxy-3-methansulfonylaminofenoxy)-2-hydroxypropylamino/propyl]fenoxymethylfenylfosfinové
204
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z ethyl esteru kyseliny (S,R)-4-[2-/3-(4-hydroxy-3-methansulfonylaminofenoxy)-2-hydroxypropylamino/propyl]fenoxymethylfenylfosfinové a trimethylsilylbromidu za použití postupu, který popsal D. M. Walker a kol. v J. Chem. Soc. Chem. Commun., 22, 1710 (1987).
1H NMR (250 MHZ, CD30D): S 7,9 (2H, m), 7,48 (3H, m) 7,13 (2H, d), 7,0 (1H, d), 6,89 (2H, d), 6,83 (1H, d), 6,68 (1H, dd), 4,20 (3H, m), 3,95 (2H, m), 3,5 - 2,9 (4H, m), 2,93 (3H, S), 2,72 (1H, m), 1,23 (3H, d) ppm.
m/z: [M-H] 563 (28 %).
Příklad 50
Způsob přípravy hydrochloridové soli n-butylesteru kyseliny (S)-4-[2-/3-(4-hydroxyfenoxy)-2-hydroxypropylamino/ethyl ] fenoxymethyl-(3-benzyloxypropyl)fosfinové
205
Roztok n-butylesteru kyseliny (S)-4-[2-/3-(4-terc.-butyldimethylsilyloxyfenoxy)-2-hydroxypropylamino/ethyl ] fenoxymethyl-(3-benzyloxypropyl)fosfinové (199 mg, 0,28 mmol) v dichlormethanu (10 ml) a 1-M chlorovodíku v diethyletheru (1 ml) se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin. Roztok se odpaří a dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která je ve formě tuhé látky.
1H NMR (dg-DMSO + D20): $ 7,4 - 7,25 (5H, m), 7,19 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,77 (2H, m), 6,68 (2H, m), 4,45 (2H, s), 4,35 - 3,8 (7H, m), 3,5 - 2,8 (8H, m), 1,95 - 1,75 (4H, m), 1,6 - 1,5 (2H, m), 1,4 - 1,25 (2H, m), 0,86 (3H, t, J = 7,4 Hz) ppm.
Příklad 51
Způsob přípravy lithné soli kyseliny (S) 4-[2-/3-(4-hydroxyfenoxy)-2-hydroxypropylamino/ethyl]fenoxymethyl-(3-benzyloxypropyl )fosfinové
206
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z hydrochloridové soli n-butylesteru kyseliny (S)-4-[2-/3-(4-hydroxyfenoxy)-2-hydroxypropylamino/ethyl]fenoxymethyl-(3-benzyloxypropyl)fosfinové způsobem, který je popsán v příkladu 5.
1H NMR (d6-DMSO + D2O): S 7,36 - 7,26 (5H, m), 7,09 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,7 - 6,6 (4H, široký signál), 4,42 (2H, s), 3,8 - 3,6 (5H, m), 3,41 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,7 - 2,55 (6H, m), 1,75 - 1,65 (2H, m) 1,45 - 1,30 (2H, m) ppm.
Příklad 52
Způsob přípravy hydrochloridové soli n-butylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/3-(4-hydroxyfenoxy)-2-hydroxypropylamino/propyl] fenoxymethyl-(3-benzyloxypropyl)fosf inové
207
0C*H9 HC1
Roztok n-butylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/3-(4-terc.-butyldimethylsilyloxyfenoxy)-2-hydroxypropylamino/propyl]-fenoxymethyl-(3-benzyloxypropyl)fosfinové (525 mg, 0,74 mmol) v methanolu (50 ml) se zpracuje s acetylchloridem (2,70 ml). Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 8 hodin a rozpouštědlo se odpaří, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
NMR (d6-DMSO): δ 7,37 - 6,67 (13H, m) , 4,45 (2H, s), 4,33 (2H,m), 4,18 (ÍH, Široký s), 4,04 - 3,83 (4H, m), 3,48 (2H, t), 3,35 (ÍH, m), 3,18 (2H, m), 3,06 (ÍH, m), 2,60 (ÍH, t), 1,95 - 1,81 (4H, m), 1,53 (2H, m), 1,32 (2H, m),
1,08 (3H, d), 0,86 (3H, t) ppm.
Příklad 53
Způsob přípravy lithné soli kyseliny (S,R)-4-[2-/3-(4-hydroxy f enoxy) -2-hydroxypropylamino/propyl ] f enoxymethyl- (3-benzyloxypropyl)fosfinové
208
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z hydro chloridové soli n-butylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/3-(4-hydroxyfenoxy)-2-hydroxypropylamino/propyl ] fenoxymethyl- (3 -benzyloxypropyl)fosfinové způsobem, který je popsán v příkladu 5.
ΧΗ NMR (dg-DMSO): δ 7,32 - 6,50 (13H, m), 4,41 (2H, s), 3,80 - 3,69 (5H, m), 3,45 (2H, t), 2,95 - 2,50 (5H, m), 1,75 (2H, m), 1,44 (2H, m), 0,95 (3H, d) ppm.
Příklad 54
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny (S,R) 4-[2-/3-(4-hydroxyf enoxy) -2-hydroxypropylamino/propyl ] fenoxymethylcyklohexylf osf inové
209
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny (S,R)- 4-[2-/3-(4-benzyloxyfenoxy)-2 hydroxypropylamino/propyl ] fenoxymethylcyklohexylfosf inové způsobem, který je popsán v příkladu 28.
ΧΗ NMR (CDC13): δ 7,10 - 6,45 (8H, m) , 4,25 - 3,80 (7H, m), 3,20 - 2,75 (5H, m), 2,15 - 1,15 (18H, m), 0,93 (3H, d) ppm.
Příklad 55
Způsob přípravy lithné soli kyseliny (S,R) 4-[2-/3-(4-hydroxyfenoxy)-2-hydroxypropylamino/propyl]fenoxymethylcyklohexylfosf inové
210
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/3-(4-hydroxyfenoxy)-2hydroxypropylamino/propyl]fenoxymethylcyklohexylfosfinové způsobem, který je popsán v příkladu 5.
1H NMR (dg-DMSO + D2O): δ 7,20 (2H, d), 6,80 (2H, d), 6,71 (4H, m), 4,11 (1H, m), 3,84 - 3,77 (4H, m), 3,08 - 2,82 (5H, m), 1,88 - 1,23 (11H, m), 0,98 (3H, d) ppm.
Příklad 56
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny (S,R) 4-[2-/3-(4-hydroxyfenoxy)-2-hydroxypropylamino/propyl]fenoxymethylhexylfosfinové
211
oc4h9
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/3-(4-benzyloxyfenoxy)-2hydroxypropylamino/propyl]fenoxymethylhexylfosfinové způsobem, který je popsán v příkladu 28.
NMR (dg-DMSO + D20): δ 7,15 - 6,64 (8H, m) , 5,25 (2H, s), 4,30 (2H, m), 4,02 - 3,80 (5H, m), 3,10 - 2,75 (4H m), 2,45 (1H, m), 2,40 - 1,70 (13H, m) 0,96 (3H, d), 0,86 (6H, m) ppm.
Příklad 57
Způsob přípravy lithné soli kyseliny (S,R) 4-[2-/3-(4-hydroxyfenoxy)-2-hydroxypropylamino/propyl]fenoxymethylhexylf osf inové
212
OLi
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny (S,R)- 4-[2-/3-(4-hydroxyfenoxy)-2hydroxypropylamino/propyl]fenoxymethylhexylfosf inové způsobem, který je popsán v příkladu 5.
FH NMR (dg-DMSO): 5 7,04 - 6,41 (8H, m), 3,80 - 3,63 (5H, m), 2,90 - 2,50 (5H, m), 1,50 - 1,20 (10OH, m), 0,97 (3H, d), 0,83 (3H, t) ppm.
Příklad 58
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny (S)-4-[2-/3-(3-fluor
-4-hydroxyfenoxy)-2-hydroxypropylamino/ethyl]fenoxymethylcyklohexylfosfinové
213
OC4H9
Roztok n-butylesteru kyseliny (S)-4-[2-/3-(4-benzyloxy-3-f luorf enoxy) -2-hydroxypropylamino/ethyl ] fenoxymethylcyklohexylfosfinové (0,88 g, 1,36 mmol) v methanolu (50 ml), obsahující chlorid palladnatý (20 mg), se hydrogenuje při teplotě místnosti za atmosférického tlaku po dobu 4 hodin. Suspenze se filtruje přes vrstvu filtrační pomocné látky a filtrát se odpaří, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
1H NMR (CDC13 + D20): δ 7,10 (2H, d, J = 8,5 Hz),
6,88 - 6,78 (3H, m), 6,54 (1H, dd, J = 12,2, 2,8 Hz), 6,36 - 6,32 (1H, m), 4,16 - 3,98 (5H, m), 3,84 (2H, d, J = 5,0 Hz), 3,06 - 2,77 (6H, m), 2,02 - 1,23 (15H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz) ppm.
Příklad 59
Způsob přípravy lithné soli kyseliny (S)-4-[2-/3-(3-fluor-4-hydroxyf enoxy) -2-hydroxypropylamino/ethyl ] f enoxymethy lcyklo hexylfosfinové
214
F
OLi
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny (S)-4-[2-/3-(3-fluor-4-hydroxyfenoxy) -2-hydroxypropylamino/ethyl]fenoxymethylcyklohexylfosfinové způsobem, který je popsán v příkladu 5.
1H NMR (dg-DMSO + D20): δ 7,04 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,89 (1H, dd, J =10,2, 8,9 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 12,9, 2,9 Hz), 6,08 (1H, ddd, J = 8,9, 2,8, 1,3 Hz), 3,91 - 3,63 (3H, m), 3,67 (2H, d, J = 7,7 Hz) 2,78 - 2,58 (6H, m), 1,85 - 1,11 (11H, m) ppm.
Příklad 60
Způsob přípravy n-butylesteru kyseliny (S)-4-[2-/3-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl)fenoxy-2-hydroxypropylamino/ethyl] fenoxymethyl-(3-fenylpropyl)fosfinové
OC4H9
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n215
-butylesteru kyseliny (S)-4-[2-/3-(4-benzyloxy-3-hydroxymethyl)fenoxy-2-hydroxypropylamino/ethyl]fenoxymethyl-(3fenylpropyl)fosfinové způsobem, který je popsán v příkladu 28. Surová látka se použije bez dalšího čištění.
Hmotnostní spektrum m/z: 586 (92 %) MH+.
Příklad 61
Způsob přípravy lithné soli kyseliny (S)-4-[2-/3-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl)fenoxy-2-hydroxypropylamino/ethyl]fenoxymethyl- (3-fenylpropyl) f osf inové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z n-butylesteru kyseliny (S)—4—[2-/3-(4-hydroxy-3-hydroxyme thy 1 )fenoxy-2-hydroxypropylamino/ethyl]fenoxymethyl-(3fenylpropyl)fosfinové způsobem, který je popsán v příkladu 5. Surová látka se čistí chromatografií na reverzní fázi C18 silikagelu, při eluování směsmi vody a methanolu.
1H NMR (dg-DMSO + D20): δ 7,26 - 7,22 (2H, m), 7,16 - 7,12 (3H, m), 7,06 (2H, d, J = 8,63 Hz), 6,89 (1H, d, J = 2,95 Hz), 6,79 (2H, d, 8,63 Hz), 6,69 (1H, d, J = 8,67 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 8,67, 3,07 Hz), 4,45 (2H, s), 4,10 - 4,00 (1H, m), 3,82 (2H, t, J = 5,35 Hz), 3,71 (2H, d, J = 8,00
216
Hz), 2,96 - 2,90 (3H, m), 2,85 - 2,74 (3H, m) , 2,58 (2H, t, J = 7,48 Hz), 1,79 - 1,73 (2H, m) , 1,45 - 1,23 (2H, m) ppm.
Příklad 62
Způsob přípravy ethylesteru kyseliny (S)-4-[2-/3-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl)fenoxy-2-hydroxypropylamino/ethyl]fenoxymethyl- (3-fenoxypropyl)fosfonové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z ethylesteru kyseliny (S)-4-[2-/3-(4-benzyloxy-3-hydroxymethyl)fenoxy-2-hydroxypropylamino/ethyl]fenoxymethyl-(3-fenoxypropyl )fosfinové způsobem, který je popsán v příkladu 28. Surová sloučenina se použije bez dalšího čištění.
l-H NMR (CDC13 + D20): δ 7,30 - 7,24 (3H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,52 Hz), 6,97 - 6,74 (6H, m), 6,53 (IH, d, J = 8,52 Hz), 4,73 (2H, s), 4,21 - 3,98 (7H, m), 3,79 - 3,73 (2H, m), 2,96 - 2,77 (6H, m), 2,35 - 2,10 (4H, m), 1,34 (3H, t, J = 7,15 Hz) ppm.
Příklad 63
Způsob přípravy hydrochloridové soli kyseliny (S)-4-[2-/3-(4
217
-hydroxy-3-hydroxymethyl)fenoxy-2-hydroxypropylamino/ethyl]fenoxymethyl-(3-fenoxypropyl)fosfinové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z ethylesteru kyseliny (S)-4-[2-/3-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl)fenoxy-2-hydroxypropylamino/ethyl]fenoxymethyl-(3-fenoxypropyl) fosfinové způsobem, který je popsán v příkladu 25. Surová látka se čistí chromatografií na reverzní fázi C18 silikagelu, při eluování směsí vody a methanolu.
1H NMR (dg-DMSO + D20): δ 7,23 (2H, t, J = 7,7 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (1H, s), 6,89 - 6,86 (3H, m), 6,72 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,64 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 2,9, 8,6 Hz), 4,44 (2H, s), 4,18 - 4,16 (1H, m)
3.97 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,87 - 3,79 (4H, m), 3,08 (1H, d, J = 10,3 Hz), 2,97 - 2,90 (3H, m), 2,83 - 2,81 (2H, m),
1.97 - 1,87 (2H, m), 1,61 - 1,53 (2H,m) ppm.
Příklad 64
Způsob přípravy hydrochloridové soli bis-cyklohexylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/3-(4-hydroxyfenoxy)-2-hydroxypropylamino/propyl]fenoxymethylfosfinové
218
Me
HC1
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z bis-cyklohexylesteru kyseliny (S,R)-4-[2-/3-(4-benzyloxyfenoxy)-2-hydroxypropylamino/propyl]fenoxymethylfosfinové způsobem, který je popsán v přípravě 9. Surová látka se čistí krystalizací hydrochloridově soli z dichlormethanu. Tak se dostane tuhá látka (která má teplotu tání 187 až 189 °C).
1H NMR (CDC13 + D20): δ 7,18 - 7,21 (2H, d) , 6,87 - 6,90 (2H, d), 6,25 - 6,28 (2H, d), 6,20 - 6,22 (2H, d),
4,68 - 4,72 (1H, m), 4,45 - 4,58 (2H, m), 4,18 - 4,22 (2H, d)
4,00 - 4,06 (1H, m), 3,88 - 3,93 (1H, m), 3,11 - 3,48 (4H,
m), 3,28 - 3,33 (1H, dd), 1,27 - 2,00 (20H, m), 1,35 - 1,37 (3H, d) ppm.
Příklad 65
Způsob přípravy bis(2,2-difenylethyl)esteru kyseliny (S)-4-[2-/3-(4-hydroxyfenoxy)-2-hydroxypropylamino/ethyl]fenoxymethylf osf onové
219
O
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z bis(2,2-difenylethyl)esteru kyseliny (S)-4-[2-/3-(4-benzyloxyf enoxy) - 2-hydroxypropylamino/ethyl ] f enoxymethylf osf inové způsobem, který je popsán v přípravě 9. Sloučenina pojmenovaná v nadpisu dostane jako bělavá tuhá látka.
1H NMR (dg-DMSO + D20): δ 6,72 - 7,41 (28H, komplex),
4,32 - 4,66 (7H, m), 3,81 - 4,20 (4H, m), 2,72 - 2,99 (6H, m) ppm.
Příklad 66
Způsob přípravy bis(2-fenylethyl)esteru kyseliny (S)-4-[2-/3- (4-hydroxyfenoxy) - 2-hydroxypropylamino/ethyl ]fenoxymethylfosfonové
220
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z bis-(2-fenylethyl)esteru kyseliny (S)-4-[2-/3-(4-benzyloxyfenoxy)-2-hydroxypropylamino/ethyl]fenoxymethylfosfonové způsobem, který je popsán v přípravě 9. Tuhá látka takto získaná se krystaluje ze směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1:1. Tak se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která má teplotu tání 75 až 76 °C.
1H NMR (dg-DMSO + D20): δ 6,83 - 7,40 (18H, m), 3,80 - 4,72 (9H, m), 2,66 - 3,05 (10H, m) ppm.
Příklad 67
Způsob přípravy ethylesteru kyseliny (R, R)-4-[2-/2-hydroxy -3-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenoxy)propylamino/propyl]fenoxymethylfenylfosfinové
221
Ph
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z ethylesteru kyseliny (R,R)-4-[2-/3-(2,2-di-terc.-butyl-4H-l,3,2-benzodioxasilinan-6-yl-oxy)-2-hydroxypropylamino/propyl]fenoxymethylfenylfosfinové (140 mg, 0,21 mmol) způsobem, který je podobný jako způsob popsaný v příkladu 4. Surová sloučenina, která se dostane jako šedá látka charakteru gumy se použije bez dalšího čištění.
m/z: MH+ 530 (18 %)
Příklad 68
Způsob přípravy lithné soli kyseliny (R,R)-4-[2-/2-hydroxy-3
-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenoxy)propylamino/propyl]fenoxyme thylfenylfosf inové
222
Me
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z ethylesteru kyseliny (R,R)-4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-hydroxymethylf enoxy) propylamino/propyl ] f enoxymethylf enylf osf inové (110 mg, 0,21 mmol) způsobem, který je podobný jako způsob použitý v příkladu 21. Získaná sloučenina se izoluje ve formě bílého prášku, po vymražovacím sušení.
1H NMR (250 MHz, CDgOD): δ 7,90 (2H, m), 7,42 (3H, m), 7,11 (2H, d), 6,95 (1H, d), 6,87 (2H, d), 6,69 (2H, d), 4,64 (2H, S), 4,19 (1H, m), 4,08 (2H, d), 3,97 (2H, m), 3,48 (1H, m), 3,36 (1H, m, částečně nejasné pro signál methanolu),
3,20 - 3,02 (2H, m), 2,69 (1H, m) a 1,23 (3H, d) ppm.
Příklad 69
Způsob přípravy dihydrátu hydrochloridové soli 2-fenylethylesteru kyseliny (S)-4-(2-/3-(4-hydroxyfenoxy)-2-hydroxypropylamino/ethyl]fenoxymethylfosfonové
223
OH
HCI. H2O
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z bis(2-fenylethyl)esteru kyseliny (S)—4—[2-/3-(4-hydroxyfenoxy)-2hydroxypropylamino/ethyl]fenoxymethylfosfonové způsobem, který je popsán v příkladu 25, jako bílá tuhá látka.
1H NMR (dg-DMSO + D20): δ 7,15 - 7,26 (5H, m), 7,04
- 7,08 | (2H, | d), 6,75 | - 6,82 | (4H, | m) , 6,69 - 6,72 | (2H, | d), |
4,11 - | 4,16 | (1H, m), | 3,95 - | 3,99 | (2H, q), 3,77 - | 3,95 | (4H) , |
2,79 - | 2,87 | (4H, m), | 2,99 - | 3,18 | (4H, m) ppm. |
Příklad 70
Způsob přípravy hydrochloridové soli (2,2-difenylethyl)esteru (S)-4-[2-/3-(4-hydroxyfenoxy)-2-hydroxypropylamino/ethyl]f enoxymethylf osfonové
224
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z (2,2-difenylethyl)esteru (S)-4-[2-/3-(4-hydroxyfenoxy)-2-hydroxypropylamino/ethyljfenoxymethylfosfonové způsobem, který je popsán v příkladu 25, jako bílá tuhá látka.
m/z: MH+ 578.
Farmakologické hodnoty
Aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu se testuje za použití dále uvedených postupů.
Antagonistická a agonistická aktivita na β^^-, β2- a p3-adrenoceptory člověka
Subkolny CHO buněk se stabilně transfekují s každým z β^-, β2- a P3~adrenoceptorů člověka3·. Buňky se potom naruší ponořením do ledově studeného lyzovacího pufru (10 mM TRIS, mM EDTA, hodnota pH 7,4), který obsahuje proteázové inhibitory leupeptin a benzamidin (5 ug/ml) a sojový trypsinový inhibitor (10 μ9/ιη1). Membrány se připravují způsobem, který popsal Bouvier a kol.2 a uskladní v 1-ml
225 alikvotech v kapalném dusíku pro další použití.
Adenylylcyklázová aktivita zprostředkovaná β-3-adrenoceptorem
Adenylylcyklázová aktivita se testuje způsobem, který popsal Kikrham a kol.3. K inkubačnímu prostředí výše uvedených membrán CHO buněčné plazmy transfekované lidským P3-adrenoceptorem se přidá 40 μΐ (70 až 80 μΐ proteinu). cAMP připravené během 20 minut se oddělí od ATP způsobem, který popsal Salomon a kol.4. Agonistické EC50 hodnoty a vnitřní aktivity se vyjadřují jako koncentrace agonisty produkující 50% aktivaci adenylylcyklázy a maximální odezvu produkovanou každým agonistou vzhledem k odezvě, která je produkována (-)-isoprenalinem.
Antagonistická vazba na β^- a P2-adrenoceptory
Náhrada [125I]-jodkyanpindololu z membrán CHO buněčné plazmy, transfekováných buď lidskými β-^- nebo p2-adrenoceptory se provádí způsobem, který popsal Blin a kol.5. Kj_ hodnoty (nM) se vypočítají z IC50 hodnot vázání pro každého agonistu, za použití Cheng-Prusoffovy rovnice.
Výsledky
Příklad | Pl EC50 (ΙΑ) μΜ | β2 Ki μΜ | h Ki |
17 | 1,1 (0,7) | 21 | 10 |
21 | 1,26 (>l,0) | 155 | 15 |
29 | 1,7 (0,72) | 288 | 269 |
226
Literární odkazy:
1. T. Frielle a kol., Proč. Nati. Acad. Sci., 84, 7920 (1987),
B. | Kobilka, Proč. Nati. Acad. Sci., 84, 46 (1987), |
S. | Liggett a D. Schwinn, DNA Sequence, 2, 61 (1991) |
2. M. | Bouvier a kol., Mol. Pharmacol., 33, 133 (1987). |
3. D. | Kirkham a kol., Biochem. J., 284, 301 (1992). |
4. Y. | Salomon a kol., Anal. Biochem., 58, 541 (1974). |
5. N. | Blin a kol., Br. J. Pharmacol., 112, 911 (1994). |
227
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (23)
1. Sloučenina obecného vzorce I
OH R1a r3
R°-X-CH2-CH-CH2-NH-CR1-CH2——R2 (I) z ve kterém
R° představuje arylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxymethyl, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, alkylsulfonamidoskupinu, arylsulfonamidoskupinu, formamidoskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu a allyl,
X představuje atom kyslíku nebo atom síry,
R1 a Rla znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
R2 znamená skupinu vzorce OCH2CO2H nebo její ester nebo amid nebo
R2 znamená skupinu vzorce b)
228
O
II
-o-ch2-p-or4 (b) kde R4 znamená atom vodíku, alkyl, hydroxyalkyl, aralkyl, aryloxyalkyl, aralkyloxyalkyl nebo cykloalkyl a
R5 představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylalkyloxyskupinu, hydroxyalkyloxyskupinu, alkoxyalkoxyskupinu, aryloxyalkoxyskupinu, arylalkoxyalkoxyskupinu nebo cykloalkyloxyskupinu nebo
R5 představuje atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl nebo
R5 dohromady s OR4 představuje skupinu vzorce O(CH2)nO, ve kterém n značí 2, 3 nebo 4, a
R3 představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu, nebo
R3 dohromady s R2 představuje skupinu vzorce c) „CO2H co2h nebo její ester nebo amid,
229 za předpokladu, že z rozsahu obecného vzorce I je vyloučena kyselina 4-[2-/2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxy)propylamino/propyl]fenoxyoctová a její soli a estery a dále sloučeniny z příkladů 1 až 36 z EP 0 328 251, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R° představuje fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou a/nebo hydroxymethylem.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R° představu je 4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl, 3- a 4-hydroxyfenylové skupiny, 3-hydroxyfenyl nebo 4- hydroxyfenyl.
4. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3, kde R1 znamená alkylovou skupinu a Rla představuje atom vodíku.
5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3, kde R1
1 A a R každý představuje atom vodíku.
6. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 5, kde R3 dohromady s R2 představuje skupinu vzorce c) nebo R2 představuje skupinu vzorce b) a R3 představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu.
7. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6, kde R2 představuje skupinu vzorce b).
8. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 7, kde R2 je skupina vzorce b).
230
9. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 8, kde R4 představuje atom vodíku, alkyl, hydroxyalkyl, fenylalkyl, benzyloxyalkyl nebo cykloalkyl.
10. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 9, kde R4 představuje atom vodíku, ethyl, n-butyl, hydroxypropyl, fenylpropyl nebo benzyloxyethyl.
11. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 10, kde R4 představuje atom vodíku nebo alkyl.
12. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 11, kde R5 představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylalkyloxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, alkoxyalkoxyskupinu, aralkoxyalkyloxyskupinu nebo cykloalkoxyskupinu, obzvláště alkoxyskupinu, hydroxyalkyloxyskupinu nebo arylalkoxyalkoxyskupinu.
13. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 12, kde R5 znamená atom vodíku, fenyl, n-hexyl, cyklohexylovou skupinu, ethoxyskupinu, n-butoxyskupinu, fenylpropoxyskupinu, benzyloxypropoxyskupinu, 2-hydroxyethoxyskupinu nebo 3-hydroxypropoxyskupinu.
14. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 13, kde r5 znamená n-hexyl nebo fenyl.
15. Sloučenina podle nároku 1, zvolená ze souboru sloučenin pojmenovaných v nadpise příkladů 1 až 70 zde uvedených, nebo její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo její farmaceuticky přijatelný solvát.
16. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 15, kde s odkazem na obecný vzorec I, asymetrický atom uhlíku
231 odpovídající atomu uhlíku, který je označen jedinou hvězdičkou (*), je v S-konfiguraci a asymetrický atom uhlíku odpovídající atomu uhlíku, který je označen dvěma hvězdičkami ( ), je v R-konfiguraci.
17. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu, vyznačující se t i m, že se
a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
R°-X-CH,—CH—CH (II) ve kterém má význam vymezený v souvislosti s obecným vzorcem I a
0, představuje R , jak je vymezen v souvislosti s obecným vzorcem I nebo chráněnou formu tohoto substituentu, se sloučeninou obecného vzorce III
T°NH—CRve kterém (III)
232
R1, Rla, R2 a R3 mají význam vymezený v souvislosti s obecným vzorcem I a
T° představuje atom vodíku nebo chránící skupinu,
b) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rla představuje atom vodíku, redukuje sloučenina obecného vzorce XXI (XXI) ve kterém
R°, R1, R3 a X mají význam vymezený v souvislosti s obecným vzorcem I a
R2' představuje R2, jak je definován v souvislosti s obec ným vzorcem I, nebo chráněnou formu tohoto substituen tu, nebo
c)
XXIII (XXIII) ve kterém
Ί la
R , R a X mají vyznám vymezeny v souvislosti s obecným
233 vzorcem I,
R°' má význam vymezený v souvislosti s obecným vzorcem II
T5 představuje chrániči skupinu,
R znamena R nebo skupinu nebo atom, ktere se dají převést na R2, a
R3a znamená R3 nebo skupinu nebo atom, které se dají převést na R3, přičemž
R2 a R3 mají vždy význam vymezený v souvislosti s obecným vzorcem I, s reakčním činidlem schopným konvertovat R2a na R2 a/nebo reakčním činidlem schopným konvertovat R3a na R3, a potom, pokud je to žádoucí, provede se alespoň jeden z těchto případných kroků:
i) konvertuje sloučenina obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I, ii) odstraní kterákoli chránící skupina nebo iii) připraví farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce I a/nebo farmaceuticky přijatelný solvát této sloučeniny.
18. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
234
19. Způsob ošetřování hyperglykémie, obezity, aterosklerózy, hyperinzulémie, gastrointestinálních chorob nebo pro ošetřování gastrointestinální ulcerace u člověka a savce, kterým není člověk, vyznačující se tím, že se podává účinné, netoxické množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu člověku nebo savci, jímž není člověk, který potřebuje takové ošetření.
20. Způsob zvyšování užitkovosti hospodářských zvířat nárůstem hmotnosti a/nebo zlepšenou účinností využití krmivá a/nebo zlepšením libové tělesné hmoty a/nebo poklesem rozsahu novorozenecké mortality a zvýšením rozsahu přežití po narození, vyznačující se tím, že se podává hospodářským zvířatům účinné, netoxické množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její veterinárně přijatelné adiční soli s kyselinou nebo jejího veterinárně přijatelného solvátu.
21. Veterinárně přijatelný premixový prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její veterinárně přijatelnou sůl nebo její veterinárně přijatelný solvát a veterinárně přijatelnou nosnou látku.
22. Sloučenina obecného vzorce XXI
235
OH
R1
R°-X-CH,-CH-CH,-N=C-CH (XXI) ve kterém
R°, R1, R3 a X mají význam vymezený v souvislosti s obecným vzorcem I v nároku 1 a
R2' představuje R2, jak je definován v souvislosti s obec ným vzorcem I, nebo chráněnou formu tohoto substituen tu.
23. Sloučenina obecného vzorce XXIII
OH Ts R1*
R-X-CHyCH-CHjN-CF^CHy (ΧΧΙΠ) ve kterém
R1, Rla a X mají význam vymezený v souvislosti s obecným vzorcem I v nároku 1,
R°' představuje R° definovaný v souvislosti s obecným vzorcem I nebo jeho chráněnou formu,
T5 představuje chránící skupinu,
R2a znamená R2 nebo skupinu nebo atom, které se dají
236 p
prevest na R , a
R3a znamená R3 nebo skupinu nebo atom, které se dají převést na R3, přičemž
R2 a R3 mají vždy význam vymezený v souvislosti s obecným vzorcem I v nároku 1.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9415304A GB9415304D0 (en) | 1994-07-29 | 1994-07-29 | Novel compounds |
GB9423179A GB9423179D0 (en) | 1994-11-17 | 1994-11-17 | Novel compounds |
GBGB9510485.7A GB9510485D0 (en) | 1995-05-24 | 1995-05-24 | Novel compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ25597A3 true CZ25597A3 (cs) | 1998-02-18 |
Family
ID=27267307
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ97255A CZ25597A3 (cs) | 1994-07-29 | 1995-07-27 | Aryloxy- a arylthiopropanolaminové deriváty, použitelné jako ß3-adrenoreceptorové agonisty a antagonisty ß1- a ß2- adrenoreceptorů a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0772585A1 (cs) |
JP (1) | JPH10503507A (cs) |
CN (1) | CN1159797A (cs) |
AU (1) | AU3254695A (cs) |
BR (1) | BR9508991A (cs) |
CA (1) | CA2196193A1 (cs) |
CZ (1) | CZ25597A3 (cs) |
HU (1) | HUT76800A (cs) |
MX (1) | MX9700765A (cs) |
NO (1) | NO970372L (cs) |
PL (1) | PL318381A1 (cs) |
WO (1) | WO1996004233A1 (cs) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9605495D0 (en) * | 1996-03-15 | 1996-05-15 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
US5914339A (en) * | 1996-05-14 | 1999-06-22 | American Home Products Corporation | Substituted 1,3-benzodioxoles |
ATE215369T1 (de) | 1996-09-05 | 2002-04-15 | Lilly Co Eli | Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische agonisten |
WO1998022480A1 (en) * | 1996-11-18 | 1998-05-28 | Smithkline Beecham Plc | Phosphorus containing aryloxy or arylthio propanolamine derivatives |
GB9703492D0 (en) * | 1997-02-20 | 1997-04-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
CO5011072A1 (es) | 1997-12-05 | 2001-02-28 | Lilly Co Eli | Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores |
DK0980375T3 (da) * | 1998-01-30 | 2006-03-13 | Boulder Scient Co | Syntese af silylerede og N-silylerede forbindelser |
WO1999051564A1 (en) * | 1998-04-06 | 1999-10-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Propanolamine derivatives |
AUPP549998A0 (en) * | 1998-08-26 | 1998-09-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New compound |
US7098248B2 (en) | 2001-07-09 | 2006-08-29 | Research Development Foundation | Beta-adrenergic blockade reversal of catabolism after severe burn |
DE102008064003A1 (de) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-funktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung |
CN107266341B (zh) * | 2017-06-23 | 2020-01-07 | 华东师范大学 | 芳氧基取代丙-2-醇胺的衍生物作为β3肾上腺素能受体拮抗剂、制备方法和用途 |
CN112442167A (zh) * | 2019-08-28 | 2021-03-05 | 广东广山新材料股份有限公司 | 一种反应型阻燃剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1262729A (en) * | 1983-10-19 | 1989-11-07 | Leo Alig | Phenoxypropanolamines |
DE3866984D1 (en) * | 1987-07-21 | 1992-01-30 | Hoffmann La Roche | Phenoxypropanolamine. |
GB8801306D0 (en) * | 1988-01-21 | 1988-02-17 | Ici Plc | Chemical compounds |
GB9215844D0 (en) * | 1992-07-25 | 1992-09-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
-
1995
- 1995-07-27 JP JP8506193A patent/JPH10503507A/ja active Pending
- 1995-07-27 CN CN95195371A patent/CN1159797A/zh active Pending
- 1995-07-27 HU HU9700262A patent/HUT76800A/hu unknown
- 1995-07-27 WO PCT/EP1995/003037 patent/WO1996004233A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-07-27 BR BR9508991A patent/BR9508991A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-07-27 CA CA002196193A patent/CA2196193A1/en not_active Abandoned
- 1995-07-27 MX MX9700765A patent/MX9700765A/es unknown
- 1995-07-27 EP EP95929029A patent/EP0772585A1/en not_active Withdrawn
- 1995-07-27 AU AU32546/95A patent/AU3254695A/en not_active Abandoned
- 1995-07-27 CZ CZ97255A patent/CZ25597A3/cs unknown
- 1995-07-27 PL PL95318381A patent/PL318381A1/xx unknown
-
1997
- 1997-01-28 NO NO970372A patent/NO970372L/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH10503507A (ja) | 1998-03-31 |
CA2196193A1 (en) | 1996-02-15 |
MX9700765A (es) | 1997-05-31 |
NO970372D0 (no) | 1997-01-28 |
HUT76800A (en) | 1997-11-28 |
NO970372L (no) | 1997-03-18 |
BR9508991A (pt) | 1997-10-21 |
AU3254695A (en) | 1996-03-04 |
WO1996004233A1 (en) | 1996-02-15 |
PL318381A1 (en) | 1997-06-09 |
EP0772585A1 (en) | 1997-05-14 |
CN1159797A (zh) | 1997-09-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5491134A (en) | Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives | |
KR101346527B1 (ko) | 아민 화합물 및 그 의약 용도 | |
Froestl et al. | Phosphinic acid analogs of GABA. 1. New potent and selective GABAB agonists | |
US5273993A (en) | Compounds having one or more aminosulfonyloxy radicals useful as pharmaceuticals | |
CZ25597A3 (cs) | Aryloxy- a arylthiopropanolaminové deriváty, použitelné jako ß3-adrenoreceptorové agonisty a antagonisty ß1- a ß2- adrenoreceptorů a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
US5273989A (en) | 3,5-disubstituted 2-isoxazolines and isoxazoles, agents containing them and their use | |
EP2118081A2 (en) | Thiazolidine derivatives and methods for the preparation thereof | |
FR2596393A1 (fr) | Derives de l'acide hydroxy-3 dihydroxyoxophosphorio-4 butanoique, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant | |
FR2606018A1 (fr) | Nouveaux a-aminoacides substitues, leur preparation et leur utilisation en therapeutique comme medicaments | |
EP2348859A1 (en) | Prodrugs of oxazolidinone cetp inhibitors | |
US5726165A (en) | Derivatives of 4-(2-aminoethyl)phenoxymethyl-phosphonic and -phosphinic acid and pharmaceutical and veterinary uses therefor | |
JP2010031029A (ja) | ガバペンチン若しくはプレガバリンおよびn型カルシウムチャンネル拮抗剤を含有する医薬組成物 | |
EP1009750B1 (fr) | Nouveaux derives d'(alpha-aminophosphino)peptides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques | |
JP2930366B2 (ja) | 置換アミノアルキルホスフィン酸 | |
JP2009167215A (ja) | 新規ジアリールアルケン誘導体及び新規ジアリールアルカン誘導体 | |
CH683996A5 (fr) | Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
WO1994002493A1 (en) | Phosphonated arylethanolamine compounds with anti-hyperglycemic and/or anti-obesity activity | |
WO1998022480A1 (en) | Phosphorus containing aryloxy or arylthio propanolamine derivatives | |
WO2009119858A1 (ja) | ベンゼン化合物及びその医薬用途 | |
JPH01106894A (ja) | ホスフィン酸類 | |
JP2008526908A (ja) | 有用な二置換アミンの新規な一段合成法 | |
EP0717746B1 (en) | Phosphinic acid derivatives with anti-hyper glycemic and/or anti-obesity activity | |
FR2717803A1 (fr) | Dérivés substitués d'hétérocycles azotés et leurs isomères, actifs sur le système nerveux central, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
KR810002000B1 (ko) | 알카놀아민 유도체의 제조방법 | |
WO1995011223A1 (fr) | Nouveau compose d'arylethanolamino(aryl)propanol |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |