HUT76800A - Aryloxy- and arylthiopropanolamine derivatives and pharmaceutical compositions thereof - Google Patents

Aryloxy- and arylthiopropanolamine derivatives and pharmaceutical compositions thereof Download PDF

Info

Publication number
HUT76800A
HUT76800A HU9700262A HU9700262A HUT76800A HU T76800 A HUT76800 A HU T76800A HU 9700262 A HU9700262 A HU 9700262A HU 9700262 A HU9700262 A HU 9700262A HU T76800 A HUT76800 A HU T76800A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenoxy
formula
methyl
propyl
title compound
Prior art date
Application number
HU9700262A
Other languages
English (en)
Inventor
Lee James Beeley
John Michael Berge
David Kenneth Dean
Nikesh Rasiklal Kotecha
Mervyn Thompson
Robert William Ward
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9415304A external-priority patent/GB9415304D0/en
Priority claimed from GB9423179A external-priority patent/GB9423179D0/en
Priority claimed from GBGB9510485.7A external-priority patent/GB9510485D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of HUT76800A publication Critical patent/HUT76800A/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/28Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32Esters thereof
    • C07F9/3205Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3211Esters of acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/34Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/28Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/301Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/28Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/303Cycloaliphatic acids
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/28Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32Esters thereof
    • C07F9/3205Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3223Esters of cycloaliphatic acids
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/28Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40Esters thereof
    • C07F9/4003Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány új vegyületekre, a vegyületek előállítási eljárására, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint a vegyületek és a készítmények gyógyászati és mezőgazdasági felhasználására vonatkozik.
A 0 328 251. számú európai szabadalmi bejelentésben olyan {2-[(3-fenoxi-2-hidroxi-propil)-amino]-etil}-fenoxi-acetamid-származékokat ismertetnek, amelyekről azt állítják, hogy felhasználhatók az obesitas (kóros elhízás) és az ezzel kapcsolatos kóros állapotok kezelésében.
Meglepő módon azt figyeltük meg, hogy bizonyos új aril-oxi- és aril-tio-propanol-amin-származékoknak egy szűkebb köre jó P3-adrenoreceptor agonista aktivitással rendelkezik és a β]_vagy P2-adrenoreceptorokénál oly mértékben jobb szelektivitást mutat a P3-adrenoreceptorokkal szemben, hogy ezek a vegyületek a βΣ- és P2-adrenoreceptorok antagonistái. A vegyületekre az jellemző, hogy igen jó hyperglykaemia-ellenes és obesitas-ellenes aktivitással rendelkeznek, amelyhez a kardiális és tremorigén mellékhatásokkal szembeni különösen jó szelektivitás kapcsolódik.
A vegyületek felhasználhatók továbbá gastrointestinalis rendellenességek, például a peptikus fekély, az oesophagitis, a gastritis és a duodenitis, intestinalis fekélyek, ezen belül a gyulladásos bélbetegségek és a túlérzékenységből származó béltünetek kezelésében, valamint a gastrointestinalis fekélyek, különösen a nemszteroid gyulladásgátló hatóanyagok vagy kortikoszteroidok által indukált gastrointestinalis fekélyek kezelésében .
Az említett vegyületek az előbbieken kívül alkalmasak a humán vérszérumban a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) koleszterin koncentrációjának növelésére és a triglicerid-koncentráció csökkentésére, így potenciális felhasználást nyerhetnek az athero.sclerosis kezelésében és/vagy megelőzésében. A vegyület további potenciális felhasználási területe a hyperinsulinaemia kezelése, valamint a depresszió kezelése.
A vegyületek ezenkívül felhasználhatók a haszonállatok növekedési promotereiként, valamint a haszonállatok születési halálozási arányának csökkentésére, illetve a születés utáni túlélési arány növelésére is.
A jelen találmány olyan (I) általános képletű vegyületekre
OH R1a R3
R°-X-CH2-CH-CH2-NH-CR1-CH2——r2 (I) vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikra vagy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátjaikra vonatkozik, amelyek képletében R° jelentése adott esetben hidroxi-, hidroxi-metil-, nitro-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkil-szulfonamido-, aril-szulfonamido-, formamidocsoporttal, halogénatommal, alkoxi- és/vagy allilcsoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált arilcsoport;
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
R1 és Rla mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport;
R jelentése -OCH2CO2H képletű csoport vagy ennek egy észtere vagy amidja, vagy
R jelentése (b) általános kepletu csoport,
O
II
-O-CHj-P-OR4 (b) amelyben
R4 jelentése hidrogénatom, alkil-, hidroxi-alkil-, aralkil-, aril-oxi-alkil-, aralkil-oxi-alkilvagy cikloalkilcsoport, és
R jelentése hidroxi-, alkoxi-, aralkil-oxi-, hidroxi-alkoxi-, alkoxi-alkoxi-, aril-oxi-alkoxi-, aril-alkoxi-alkoxi- vagy cikloalkil-oxi-csoport, vagy
4
R az -0R általános képletű csoporttal együtt egy -O(CH2)nO- általános képletű csoportot képez, amelyben n értéke 2, 3 vagy 4; és
R jelentése hidrogén- halogénatom, alkil- vagy alkoxicsoport, vagy
2
R az R szubsztituenssel együtt egy (c) képletű csoportot képez,
vagy a (c) képletű csoportnak egy észterét vagy amidját képezi;
• ·
- 5 azzal a megkötéssel, hogy a 4-[2-{[2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino}-propil]-fenoxi-ecetsav, valamint sói és észterei, továbbá a 0 328 251. számú európai szabadalmi bejelentés 1-36. példáiban ismertetett vegyületek ki vannak zárva az (I) általános képletű vegyületek köréből.
Alkalmas arilcsoport például a fenil- vagy a naftilcsoport, előnyös a fenilcsoport.
Az R° csoportban adott esetben jelenlévő szubsztituensek alkalmas példái közé tartozik egy, kettő vagy három hidroxi-, hidroxi-metil-, alkil-szulfonamido-csoport és/vagy halogénatom.
Alkalmasan R° jelentése adott esetben hidroxi- és/vagy hidroxi-metil-csoporttal és/vagy halogénatommal, különösen fluoratommal és/vagy alkii-szulfonamido-csoporttal szubsztituált fenilcsoport.
R° jelentése például 4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenil-csoport, 3- és 4-hidroxi-fenil-csoport, 3-fluor-4-hidroxi-fenil-csoport és 4-hidroxi-3-(metil-szulfonamido)-fenil-csoport.
Alkalmasan R1 jelentése alkilcsoport, és Rla jelentése hidrogénatom.
Alkalmasan R1 és Rla mindegyikének jelentése hidrogénatom.
Amennyiben R1 jelentése alkilcsoport, ez előnyösen egy 1-6 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport.
Alkalmasan Rla jelentése hidrogénatom.
R jelentése például -OCH2CO2H kepletü csoport, illetve ennek egy észtere vagy amidja.
2
Alkalmasan R az R szubsztituenssel együtt (c) kepletű csoportot képez, vagy R egy (b) altalános képletű csoportot • · · · τ r ...... :.
- 6 3 jelent, és R jelentése hidrogén-, halogénatom, alkil- vagy alkoxicsoport.
R jelentése például (b) általános képletű csoport.
2
R az R szubsztituenssel együtt (c) kepletu csoportot képezhet .
Előnyösen R egy (b) általános képletű csoportot kepez. Előnyösen R jelentése hidrogén-, halogénatom, alkil- vagy alkoxicsoport.
Még előnyösebben R jelentese hidrogénatom.
Alkalmasan R4 jelentése hidrogénatom, alkil-, hidroxi-alkil-, fenil-alkil-, benzil-oxi-alkil- vagy cikloalkilcsoport.
Amennyiben R4 alkilcsoport, ez előnyösen egy 1-6 szénatomos alkilcsoport, például etil- és butil-, különösen n-butilcsoport.
Az R4 szubsztituens jelentésében szereplő hidroxi-alkil-csoport például hidroxi-propil-csoport.
Az R4 szubsztituens jelentésében szereplő aralkilcsoport például fenil-propil-csoport.
Az R4 szubsztituens jelentésében szereplő aralkil-oxi-alkil-csoport például benzil-oxi-etil-csoport.
Előnyösen R4 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, különösen előnyösen hidrogénatom.
Az R szubsztituens jelentésében szereplő szubsztituált alkilcsoport alkalmas szubsztituensei a következők közül kerülnek kiválasztásra: hidroxi-, alkoxi- és aril-alkoxi-csoport.
Alkalmasan R5 jelentése hidroxi-, alkoxi-, aril-alkoxi-, hidroxi-alkoxi-, alkoxi-alkoxi-, aril-alkoxi-alkoxi- vagy cik• · · ·
f t loalkil-oxi-csoport, különösen alkoxi-, hidroxi-alkoxi- vagy aril-alkoxi-alkoxi-csoport.
Az R szubsztituens jelentésében szereplő alkoxicsoport, különösen 1-6 szénatomos alkoxicsoport például etoxi- és n-butoxicsoport.
Az R szubsztituens jelentésében szereplő aril-alkoxi-csoport például fenil-propoxi-csoport.
Az R5 szubsztituens jelentésében szereplő aril-alkoxi-alkoxi-csoport például benzil-oxi-propoxi-csoport.
Az R szubsztituens jelentésében szereplő hidroxi-alkoxi-csoportban a hidroxicsoport alkalmasan az alkilcsoport terminális szénatomját szubsztituálja; ilyen például a 2-hidroxi-etoxi-csoport és a 3-hidroxi-propoxi-csoport.
Előnyösen R5 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy arilcsoport.
Az R szubsztituens jelentésében szereplő cikloalkilcsoport például ciklohexilcsoport.
Az R szubsztituens jelentésében szereplő alkilcsoport előnyösen például n-hexilcsoport. Előnyösen R'1 jelentése arilcsoport, például fenilcsoport.
Az R5 szubsztituens jelentésében szereplő alkilcsoport például n-hexilcsoport.
Előnyösen R4 jelentése alkilcsoport, különösen 1-6 szén5 atomos alkilcsoport, például etilcsoport, es R jelentese alkoxicsoport, különösen 1-6 szénatomos alkoxicsoport, például etoxicsoport .
Egy másik megoldás értelmében R4 jelentése alkilcsoport, például etilcsoport, és R5 jelentése hidrogénatom.
Előnyösen X jelentése oxigénatom.
Egy további, találmány szerinti megoldás az (I) általános képletű vegyületeknek egy olyan alcsoportjára vonatkozik, amelyek képletében R°, R1, Rla, R2, R3 és X jelentése az (I) általános képletnél meghatározott, azzal a megkötéssel, hogy a 4— [2 —{[2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino}-propil]-fenoxi-ecetsav, valamint sói és észterei, továbbá a 4-{2-[(3-fenoxi-2-hidroxi-propil)-amino]-etil}-fenoxi-ecetsav és amidjai ki vannak zárva az (I) általános képletű vegyületek köréből.
Egy ismét másik, találmány szerinti megoldás az (I) általános képletű vegyületeknek egy olyan alcsoportjára vonatkozik, amelyek képletében R° és X jelentése az (I) általános képletnél meghatározott, R jelentése -OCH2CO2H kepletú csoport vagy en3 nek egy észtere vagy amidja, R jelentese hidrogénatom, valamint R1 és Rla jelentése az (I) általános képletnél meghatározott, azzal a megkötéssel, hogy R1 és R^3 legalább egyikének jelentése alkilcsoport.
Az egyik előnyös találmány szerinti megoldás az (I) általános képletű vegyületeknek egy olyan alcsoportjára vonatkozik, amelyek képletében R°, R1, Rla és X jelentése az (I) általános képletnél meghatározott, R jelentése (b) általános képletű csoport, és R3 jelentése hidrogén-, halogénatom, alkil- vagy alkoxicsoport, vagy R az R szubsztituenssel együtt (c) képletű csoportot képez; az ilyen vegyületeket a leírás további részében mint (IA) általános képletű vegyületeket hivatkozzuk.
Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy két aszimmetriás szénatommal rendelkeznek; a képletben ezeket a szénatomokat egy csillaggal (*) vagy két csillaggal (**) jelöljük. Ezek a vegyületek ennek megfelelően négy sztereoizomer-formában lehetnek. A találmány magában foglalja az (I) általános képletű vegyületek valamennyi sztereoizomerét, például az egyéb izomerektől mentes izomereket, az izomerek bármilyen arányú keverékeit, így a diasztereomerek keverékeit és az enantiomerek racém keverékeit is.
Ezenkívül ha a (b) általános képletű csoportban lévő foszforatom szubsztituensei egymástól és hidroxicsoporttól eltérő jelentésűek, a foszforatom is királis. A találmány — analóg módon a királis szénatomoknál ismertetettekkel — kiterjed az ilyen vegyületek szeparált vagy keverék formájában lévő összes izomerére.
Az egyetlen csillaggal (*) jelölt aszimmetriás szénatom előnyösen S-konfigurációjú.
Az (I) általános képletű vegyületek egyik alkalmas formáját az SR- és az RS-enantiomereknek valamely keveréke képezi.
Egy (I) általános képletű vegyület előnyösen az SR-enantiomer formájában van.
A jelen leírásban önmagában vagy más csoportok (például alkoxicsoportok) részeként alkalmazott alkilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, 1-12 szénatomos, alkalmasan 1-6 szénatomos alkilcsoportokra vonatkozik, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport.
A cikloalkilcsoport kifejezés 3-8 szénatomos cikloalkil10 csoportot, különösen ciklopentil- vagy cikloalkilcsoportot jelent .
A jelen leírásban alkalmazott halogénatom kifejezés fluor-, klór-, bróm- és jódatomra, előnyösen fluor- és klóratomra vonatkozik.
A jelen leírásban alkalmazott szulfonamido-csoport kifejezés az -SO2_NH- képletű csoportot jelenti, például a metil-szulfonamido-csoport jelentése CH3-SO2-NH- képletű csoport.
A karboxicsoportok alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható észterei közé tartoznak az alkilészterek, különösen az 1-6 szénatomos alkilészterek, például a metilészterek.
Az alkalmas, gyógyszerészetileg elfogadható amidok olyan -C0NRsRt általános képlettel írhatók le, amelyekben Rs és Rfc mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil- vagy alkoxi-alkil-csoport.
Az alkalmas, gyógyszerészetileg elfogadható sók közé tartoznak a savaddiciós sók, a karboxicsoportok sói, valamint a foszfonsavcsoportok sói. A foszfinsavak sói különösen alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható, találmány szerinti sók.
Az alkalmas, gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sók közé tartoznak — egyebek mellett — például a következő savakkal képezett sók: szervetlen savak, például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, ortofoszforsav vagy kénsav; vagy szerves savak, például metánszulfonsav, toluolszulfonsav, ecetsav, propionsav, tej sav, citromsav, fumársav, almasav, borostyánkősav, szalicilsav, maleinsav vagy acetil-szalicilsav.
A karboxicsoportok, foszfonsavcsoportok vagy foszfinsav11 csoportok alkalmas, gyógyszerészetileg elfogadható sói közé tartoznak — egyebek mellett — a fémsók, így az alumíniumsók, az alkálifémsók, például a nátrium-, kálium- és lítiumsók, az alkáliföldfémsók, például a kalcium- és a magnéziumsók, valamint az ammónium- és a szubsztituált ammóniumsók, utóbbi esetben például a következő vegyületekkel képezett sók: 1-6 szénatomos alkil-aminok, például trietil-amin, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-aminok, például 2-hidroxi-etil-amin, bisz(2-hidroxi-etil)-amin vagy trisz(2-hidroxi-etil-amin) , cikloalkilaminok, például diciklohexil-amin, prokain, 1,4-dibenzil-piperidin, N-benzil-(2-fenil-etil)-amin, dehidroabietil-amin, Ν,Ν'-bisz(dehidroabietil)-amin, glükamin, N-metil-glükamin, valamint a piridin típusú bázisok, amilyen például a piridin, a kollidin és a kinolin.
Az alkalmas, gyógyszerészetileg elfogadható szolvátok közé a szokásos szolvátok, előnyösen a hidrátok tartoznak.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás egy (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának vagy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátjának az előállítására, amelynek során egy (II) általános képletű vegyületet
R^-X-CH — CH—CH2 'V
III) — amelynek képletében
X jelentése az (I) általános képletnél meghatározott, és
R jelentése azonos az (I) általános képletnél meghatározott
R° jelentésévéi vagy ennek egy védett formája — egy (III) általános képletű vegyülettel
— amelynek képletében
R1, Rla, R2 és R3 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott, és
T° jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport — reagáltatunk;
majd kívánt esetben a következő lépések közül végrehajtunk egy vagy több lépést:
(i) egy (I) általános képletű vegyületet átalakítunk egy másik (I) általános képletű vegyületté;
(ii) eltávolítunk egy vagy több védőcsoportot;
(iii) előállítjuk az (I) általános képletű vegyületnek egy gyógyszerészetileg elfogadható sóját és/vagy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátját.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek közötti reakciót alkalmas oldószerben, például metanolban, a kívánt termék megfelelő képződési sebességét biztosító hőmérsékleten, általában magasabb hőmérsékleteken, például az oldószer refluxhőmérsékletén, előnyösen inért atmoszférában, például nitrogén- vagy argonatmoszféra alatt hajtjuk végre. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy a (II) és (III) általános képletű vegyületek közötti reakciót egy klórozott oldószerben, például metilén-di• » «··
- 13 kloridban, illetve egy aprotikus oldószerben, például acetonitrilben, alkalmasan egy katalizátor, például itterbium-triflát [Tetrahedron Letters, 35 (3), 433 (1994) ] vagy egy perklorát, például 11tium-perklorát jelenlétében végezzük.
Az R° szubsztituens alkalmasan az R° helyettesítőnek egy védett formáját jelenti.
Az alkalmas T° védőcsoportok közé tartozik — egyebek mellett —például a benzil- és a p-metoxi-benzil-csoport.
A (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet
R°'-XH (IV) — amelynek képletében R és X jelentése a (II) általános képletnél meghatározott — egy (V) általános képletű vegyülettel
L°-CH2—CH—CH2 \>
(V) — amelynek képletében L° jelentése kilépőcsoport — reagáltatunk.
A (IV) általános képletű vegyületek alkalmasan aktivált formái közé tartozik például az ionos forma, így egy alkálifémmel képezett só, például egy káliumsó.
A (IV) általános képletű vegyületek aktivált formáit a megfelelő szokásos eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő, például a sóformát úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) általános képletű vegyületet egy bázissal, például egy alkálifém-karbonáttal, így kálium-karbonáttal reagáltatjuk.
Az L° kilépőcsoport alkalmasan tozilát- vagy 3-nitro-benzoIszulfoni1-oxi-csoportot j elent.
A (IV) és (V) általános képletű vegyületek közötti reakciót aprotikus oldószerben, például acetonban vagy N, V-dimetil-formamidban, a kívánt termék megfelelő képződési sebességét biztosító hőmérsékleten, általában környezeti hőmérsékleten, alkalmasan magasabb hőmérsékleteken, például az oldószer refluxhőmérsékletén hajthatjuk végre.
Az L° csoport jelenthet hidroxicsoportot is.
Ha L° jelentése hidroxicsoport, az (V) általános képletű vegyület oxiranil-metanol; az oxiranil-metanol és a (IV) általános képletű vegyület közötti reakciót szokásosan a következő szakirodalmi helyeken ismertetett eljárásoknak megfelelően végzett Mitsunobu-reakció alkalmazásával hajtjuk végre: Tetrahedron
Letters, 35, 5997-6000 (1994); és Organic Reactions, 42, 335-656 (1992) .
A (III) általános képletű vegyületeket, ha R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő, alkalmasan egy (VI) általános képletű vegyület
— amelynek képletében 12 3
R , R es R jelentése az (I) altalános képletnél meghatáro·· • ··
zott,
Y jelentése hidrogénatom vagy -B(OH)2 képletű csoport, és **C és ***C királis szénatom — hidrogenolízisével állíthatjuk elő.
Alkalmasan katalitikus hidrogénülzist végzünk, amelyet egy alkil-alkoholos oldószerben, például metanolban, a kívánt termék megfelelő képződési sebességét biztosító hőmérsékleten, például környezeti hőmérsékleten, ammónium-formiát jelenlétében és például 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátor alkalmazásával hajtunk végre. A reakciót előnyösen inért atmoszférában, szokásosan nitrogénatmoszféra alatt végezzük.
Az olyan (VI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése -B(OH)2 képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (VI) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y jelentése hidrogénatom, inért oldószerben, például metilén-dikloridban, környezeti hőmérsékleten, előnyösen inért atmoszférában, például argonatmoszféra alatt bór-tribromiddal reagáltatunk, majd az Y szubsztituenst például palládium/szén katalizátor alkalmazásával végzett katalitikus hidrogenolízissel távolítjuk el.
Az olyan (VI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése hidrogénatom, egy (VII) általános képletű vegyület
(VII) —· amelynek képletében 12 3
R , R és R jelentése az (I) altalános képletnél meghatározott, és ***C királis szénatom — sztereoszelektív redukciójával állíthatjuk elő.
A (VII) általános képletű vegyületek redukcióját például hidrogén jelenlétében végzett katalitikus redukció alkalmazásával hajthatjuk végre.
Előnyös katalizátor például a platina-oxid.
Alkalmasan a reakciót egy alkil-alkohol, például metanol vagy etanol alkalmazásával, a kívánt termék megfelelő képződési sebességét biztosító hőmérsékleten, szokásosan környezeti hőmérsékleten, 0,1-0,5 MPa (1-5 atm) hidrogénnyomás mellett hajtjuk végre.
A (VII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet
képletnél meghatározott — R-a-metil-benzil-aminnal reagáltatunk.
A (VIII) általános képletű vegyület és az R-a-meti1-benzil-amin közötti reakciót szokásos aminálási reakciókörülmények között, például egy oldószerben, így metanolban vagy toluolban hajthatjuk végre.
A (VII) általános képletű vegyületet legkényelmesebben a fentiekben meghatározott (VIII) általános képletű vegyület és az R-a-metil-benzil-amin reakciójával in situ állítjuk elő, majd az így képződött (VII) általános képletű vegyület redukcióját a fentiekben meghatározott reakciókörülmények és katalizátorok alkalmazásával végezzük.
Az olyan (VIII) általános képletű vegyületek, amelyek kép2 létében R jelentése -OCH2CO2H kepletű csoport vagy ennek egy 2 észtere vagy amidja, vagy R olyan (b) általános képletű csoportot jelent, amelyben R5 jelentése hidroxi-, alkoxi-, hidroxi-alkoxi- vagy cikloalkil-oxi-csoport, vagy R az -0R általános képletű csoporttal együtt egy -O(CH2)nO- általános képletű csoportot képez, ismert vegyületek, illetve az ilyen típusú vegyületek előállítására szokásosan alkalmazott eljárásokkal (0 023 385. számú európai szabadalmi bejelentés; WO 94/02493.
számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés) analóg módon egyszerűen előállíthatok.
Az olyan (VIII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R egy olyan, a fentiekben meghatározott (b) általá5 nos kepletu csoportot jelent, amelyben R jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy arilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet
CH-CH'
(IX)
3 — amelynek képletében R és R jelentése az (I) általános kép2 létnél meghatározott, és az R a (VIII) altalános képletű vegyületek által megkívánt jelentésű — redukálunk.
A (IX) általános képletű vegyületek redukcióját szokásosan egy vizes oldószerben, például vizes metanolban, a kívánt termék megfelelő képződési sebességét biztosító hőmérsékleten, általában magasabb hőmérsékleteken, előnyösen az oldószer refluxhőmérsékletén, ecetsav jelenlétében alkalmazott vasporral hajtjuk végre.
A (IX) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (X) általános képletű vegyületet
létnél meghatározott — egy nitro-alkánnal, például nitro-metánnal vagy nitro-etánnal reagáltatunk.
A (X) általános képletű vegyületek formilcsoportjának szénatomja általában aktivált formában van; az alkalmas aktivált formát a karbonilcsoport iminjének kialakításával biztosítjuk. Az imint például úgy állíthatjuk elő, hogy a (X) általános képletű vegyületet egy aminnal, alkalmasan egy primer alkil-aminnal, például n-butil-aminnal reagáltatjuk. A (X) általános képletű vegyület és az amin közötti reakciót alkalmas oldószerben, például toluolban, a kívánt termék megfelelő képződési sebességét biztosító hőmérsékleten, általában magasabb hő19 mérsékleteken, például az oldószer refluxhőmérsékletén, előnyösen katalitikus mennyiségű toluolszulfonsav jelenlétében hajthatjuk végre.
A (X) általános képletű vegyület, illetve ennek iminformája és a nitro-alkán közötti reakciót jégecetben, előnyösen katalitikus mennyiségű ammónium-acetát katalizátor jelenlétében, általában magasabb hőmérsékleteken, így 60 °C és 120 ’C közötti hőmérséklet-tartományban, például 100 °C hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A (X) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet
L-—-CHO
R3 (XI) — amelynek képletében
R jelentese a fentiekben a (IX) általános képletnél meghatározott, és
L° jelentése kilépőcsoport vagy -atom, általában fluoratom — egy (XII) általános képletű vegyület
O !l ho-ch2-p-or*
R5 (xii) — amelynek képletében R4 és R5 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott — aktivált formájával reagáltatunk.
··»·
Egy (XII) általános képletű vegyület alkalmas aktivált formája egy ionos formát, például egy alkálifémmel alkotott sóformát jelent.
Egy (XII) általános képletű vegyület aktivált formáját, például sóformáját úgy állíthatjuk elő, hogy a (XII) általános képletű vegyületet egy bázissal, például egy alkálifém-hidriddel, így nátrium-hidriddel reagáltatjuk.
A (XI) általános képletű vegyület és a (XII) általános képletű vegyület közötti reakciót alkalmas oldószerben, általában egy aprotikus oldószerben, például N, N-dimetil-formamidban vagy N-metil-pirrolidinonban, környezeti vagy annél alacsonyabb hőmérsékleten, például -15 °C és 20 °C közötti hőmérséklet-tartományban, így 5 °C hőmérsékleten hajthatjuk végre.
Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyek 3 2 képletében R az R szubsztituenssel együtt egy (c) képletű csoportot képez vagy a (c) képletű csoportnak egy észterét vagy amidját képezi, úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) általános képletű vegyületek alcsoportját alkotó (XIII) általános képletű vegyületek
OH
(XIII) — amelynek képletében R1 és Rla jelentése az (I) általános képletnél meghatározott, és egy védőcsoportot, például £erc-butoxi-karbonil-csoportot ···
- 21 jelent —egy védett formáját egy (XIV) általános képletű vegyülettel ··* l' co.t2
CO.T3 (XIV) — amelynek képletében
L és Ib mindegyikének jelentése kilépőcsoport kalmasan halogénatom, például brómatom, és vagy -atom, al2 3
T és T mindegyike védőcsoportot jelent — reagáltatjuk, majd ezt követően kívánt esetben eltávolítjuk a védőcsoportokat.
Alkalmasan T és T mindegyikének jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport, például etoxicsoport.
A (XIII) általános képletű vegyület előnyösen aktivált formában van.
Egy (XIII) általános képletű vegyület alkalmas aktivált formája egy ionos formát, például egy alkálifémmel alkotott sóformát, így egy káliumsót jelent.
Egy (XIII) általános képletű vegyület aktivált formáját, például sóformáját szokásosan eljárások alkalmazásával például úgy állíthatjuk elő, hogy a (XIII) általános képletű vegyületet egy bázissal, például egy alkálifém-karbonáttal, így kálium-karbonáttal reagáltatjuk.
Az előbbiekben említett reakciókban a (XIII) általános képletű vegyület szokásosan aktivált formában, például anionos formában van jelen. Az aktivált formát általában a (XIV) álta• · · ·
- 22 lános képletű vegyület hozzáadása előtt in situ alakítjuk ki.
A (XIII) általános képletű vegyület és a (XIV) általános képletű vegyület közötti reakciót egy aprotikus oldószerben, például acetonban, a kívánt termék megfelelő képződési sebességét biztosító hőmérsékleten, de szokásosan magasabb hőmérsékleteken, például az oldószer refluxhőmérsékletén, előnyösen egy bázis, például kálium-karbonát jelenlétében, előnyösen inért atmoszférában, például argonatmoszféra alatt hajthatjuk végre.
A (XIII) általános képletű vegyületek ismertek, illetve ismert vegyületek [lásd például: J. Med. Chem., 16 (5), 480 (1973)] előállítására alkalmazott eljárásoknak megfelelően előállíthatok .
A (XIV) általános képletű vegyületek ismert, a kereskedelemben beszerezhető vegyületek.
Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R jelentése -OCH2CO2H képletű csoport, illetve ennek egy észtere vagy amidja, vagy (b) általános képletű csoport, és R jelentése hidrogén-, halogénatom, alkil- vagy alkoxicsoport, a (III) általános képletű vegyületek alcsoportját képező (XV) általános képletű vegyületek
(XV) — amelyek képletében R1, Rla, R3 és T1 jelentése a (XIII) általános képletnél meghatározott — védett formájából úgy állíthatjuk elő, hogy
I
- 23 a) az olyan (III) általános képletű vegyület előállítására, amelyek képletében PÓ jelentése -OCH2CO2H képletű csoport, illetve ennek egy észtere vagy amidja, a (XV) általános képletű vegyület védett formáját egy (XVI) általános képletű vegyülettel
1ACH2-CO-T4 (XVI) — amelynek képletében
L jelentése kilépőcsoport vagy -atom, alkalmasan halogénatom, például brómatom, és
T4 jelentése védőcsoport — reagáltatjuk; vagy
b) az olyan (III) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 jelentése a fentiekben meghatározott (b) általános képletű csoport, a (XV) általános képletű vegyület védett formáját egy (XVII) általános képletű vegyülettel
O 11 4
L-CH-— P-OFf (XVII) — amelynek képletében
R4 és R5 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott, és L4 jelentése kilépőcsoport vagy -atom — reagáltatjuk, majd kívánt esetben eltávolítjuk a védőcsoportoAlkalmasan T1 jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport.
• · · ·
I • · ·
- 24 Alkalmasan T4 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport, például etoxicsoport.
Alkalmasan L4 jelentése tozilát-, 4-klór-benzolszulfonil-oxi- vagy 3-nitro-benzolszulfonil-oxi-csoport.
Az előbbiekben említett reakciókban a (XV) általános képletű vegyület szokásosan aktivált formában, például anionos formában van jelen. Az aktivált formát általában a (XVI) vagy a (XVII) általános képletű vegyület hozzáadása előtt in situ alakítjuk ki.
A (XV) általános képletű vegyület aktivált formáját előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a (XV) általános képletű vegyületet egy bázissal, például nátrium-hidriddel reagáltatjuk.
A (XV) általános képletű vegyület és a (XVI) általános képletű vegyület közötti reakciót egy aprotikus oldószerben, például acetonban, a kívánt termék megfelelő képződési sebességét biztosító hőmérsékleten, de szokásosan magasabb hőmérsékleteken, például az oldószer refluxhőmérsékletén, előnyösen egy bázis, például kálium-karbonát jelenlétében és előnyösen inért atmoszférában, például argonatmoszféra alatt hajthatjuk végre.
A (XV) általános képletű vegyület és a (XVII) általános képletű vegyület közötti reakciót egy aprotikus oldószerben, például N, N-dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban, a kívánt termék megfelelő képződési sebességét biztosító hőmérsékleten, szokásosan környezeti hőmérsékleteken hajthatjuk végre .
Az olyan (XV) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 és Rla mindegyikének jelentése hidrogénatom, ismert • · *
- 25 vegyületek, illetve ismert vegyületek [például az olyan vegyületek leírását, amelyek képletében T1 jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, lásd: Can. J. Chem., 63, 153 (1985)] előállítására alkalmazott eljárásoknak megfelelően egyszerűen előállíthatok.
Egy olyan (XV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R1 vagy Rla jelentése hidrogénatom, egy (XIX) általános képletű vegyület
(XIX) — amelynek képletében R1, Rla, R3, Y, **C és ***C jelentése a (VI) általános képletnél meghatározott — hidrogenolízisével állíthatunk elő.
A (XIX) általános képletű vegyületek hidrogenolízisét a (VI) általános képletű vegyületek hidrogenolízisével analóg reakciókörülmények között hajthatjuk végre.
Az olyan (XIX) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése -B(OH)2 képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (XIX) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y jelentése hidrogénatom, az Y szubsztituensként -B(OH)2 képletű csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek előállításánál alkalmazott eljárásokkal analóg módon reagáltatunk.
Az olyan (XIX) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Y jelentése hidrogénatom, ismert vegyületek, illetve « ·
- 26 ismert vegyületek [lásd például; J. Med. Chem., 16 (5), 480 (1973)] előállítására alkalmazott eljárásoknak megfelelően előállíthatok.
A (XVII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XX) általános képletű vegyületet 11 4 h— p-on k
(XX) — amelynek képleteben R es R jelentése az (I) általános képletnél meghatározott — hidroxi-metilezünk, és így egy fentiekben meghatározott (XII) általános képletű vegyületet nyerünk, majd ezt követően az így képződött vegyületet egy L4 kilépőcsoportot szolgáltató vegyülettel reagáltatjuk.
A hidroxi-metilezést formaldehid, általában paraformaldehid formájában lévő formaldehid és az adott szubsztrát jellegétől függő szokásos eljárások alkalmazásával hajtjuk végre [lásd például: Houben-Weyl, Phosphor Verbindungen, p28; J. Amer. Chem.
Soc., 77, 3522 (1955); Phosphorus and Sulphur, 5, 455 (1978); valamint Aust. J. Chem., 32, 463 (1979)].
A (XII) általános képletű hidroxi-metilezett vegyület és a kilépőcsoportot szolgáltató forrás közötti reakció körülményeit
4 az L kilépőcsoport jellege határozza meg. Például ha az L jelentése 4-klór-benzolszulfonil-oxi-csoport, a következő szakirodalmi helyen ismertetett eljárásnak megfelelő reakciókörülményeket alkalmazzuk: J. Cornforth et al., J. Chem. Soc. Perkin
I, 1897 (1994) .
• · · ·
- 27 Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rla jelentése hidrogénatom, és az ilyen vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható észtereit és amidjait, valamint gyógyszerészetileg elfogadható szolvátjait előállíthatjuk úgy is, hogy egy (XXI) általános képletű vegyületet
— amelynek képletében
R°, R1, R3 és X jelentése az (I) általános képletnél meghatározott, és
R jelentése azonos az (I) általános képletnél meghatározott
R jelentésével vagy ennek egy védett formája — redukálunk;
majd kívánt esetben a következő lépések közül végrehajtunk egy vagy több lépést:
(i) egy (I) általános képletű vegyületet átalakítunk egy másik (I) általános képletű vegyületté;
(ii) eltávolítunk egy vagy több védőcsoportot;
(iii) előállítjuk az (I) általános képletű vegyületnek egy gyógyszerészetileg elfogadható sóját és/vagy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátját.
A (XXI) általános képletű vegyületek redukálását bármely alkalmas redukciós eljárás, például katalitikus redukció alkalmazásával végrehajthatjuk.
Az alkalmas katalizátorok körébe tartozik például a plati• · • · ·
- 28 na-oxid és a 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátor.
A redukciós reakciót alkalmas alkil-alkoholos oldószerben, például metanolban, a kívánt termék megfelelő képződési sebességét biztosító hőmérsékleten, például ha platinakatalizátort alkalmazunk, környezeti hőmérsékleten, illetve ha palládiumkatalizátort használunk, közepes hőmérsékleten, például 50 ’C-on, 0,1-0,5 MPa (1-5 atm) nyomású hidrogénatmoszférában hajthatjuk végre.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, amelyek képletében R egy, a fentiekben meghatározott (b) álta2 ’ lános képletű csoportot jelent, a (XXI) általános képletben R általában egy védett R csoportot, például egy benzilezett formát jelent, amely védőcsoport szokásos módszerek alkalmazásával egyszerűen eltávolítható; a benzil-védőcsoportot például ammónium-formiát és 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében végzett hidrogenolízissel távolíthatjuk el.
A (XXI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXII) általános képletű vegyületet
OH
I r°-x-ch2-ch-ch2-nh2
(XXII) o ’ — amelyek képletében R es X jelentese a (II) általános képletnél meghatározott — egy fentiekben meghatározott (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
A (VIII) és a (XXII) általános képletű vegyületek közötti reakciót szokásos aminálási reakciókörülmények között, például oldószerben, így toluolban vagy előnyösen metanolban hajthatjuk végre.
Előnyösen a (XXI) általános képletű vegyületet in situ úgy állítjuk elő, hogy a fentiekben meghatározott (VIII) és (XXII) általános képletű vegyületeket reduktív aminálási körülmények között, így alkil-alkoholos oldószerben, például metanolban, egy alkalmas redukálószer, például a (XXI) általános képletű vegyületek redukciójánál a fentiekben ismertetett redukálószerek valamelyikének jelenlétében reagáltatjuk.
A találmánynak egy további tárgya eljárás egy (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának vagy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátjának az előállítására, amelynek során egy (XXIII) általános képletű vegyületet
OH T5 r’*
R°-X-CHy CH-CH2hH CR1 CHy
(XXIII) — amelynek képletében
R1, Rla és X jelentése az (I) általános képletnél meghatározott, jelentése a (II) általános képletnél meghatározott
R'
2a
3a jelentése védőcsoport,
2 jelentese azonos R jelentesevel vagy egy R szubsztituenssé alakítható csoport vagy atom,
3 jelentése azonos R jelentésevei vagy egy R szubsztituenssé alakítható csoport vagy atom, ahol
3
R“ és R mindegyikének jelentése az (I) általános képletnél meghatározott — egy olyan reagenssel reagáltatunk, amely alkalmas az R2a szubsztituens R^ szubsztituenssé történő átalakítására és/vagy egy olyan reagenssel reagáltatunk, amely alkalmas az R3a szubsztituens RJ szubsztituenssé történő átalakítására;
majd kívánt esetben a következő lépések közül végrehajtunk egy vagy több lépést:
(i) egy (I) általános képletű vegyületet átalakítunk egy másik (I) általános képletű vegyületté;
(ii) eltávolítunk egy vagy több védőcsoportot;
(iii) előállítjuk az (I) általános képletű vegyületnek egy gyógyszerészetileg elfogadható sóját és/vagy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátját.
Ha a kívánt (I) általános 3 képletű vegyületben R jelentése
hidrogén-, haiogénatom, alkil- - vagy alkoxicsoport, akkor R3a
jelentése alkalmasan 3 azonos R j elentésével.
Ha a kívánt (I ) általános képletű vegyületben 3 2 R az Rz
szubsztituenssel együtt (c) képletű csoportot képez vagy a (c) képletű csoportnak egy észterét vagy amidját képezi, akkor alkalmasan R2a és R3a mindegyikének jelentése hidroxicsoport.
Ha R és R mindegyikenek jelentése hidroxicsoport, akkor ezek a hidroxicsoportok alkalmasan úgy alakíthatók át (c) képletű csoporttá, hogy a (XXIII) általános képletű vegyületet egy fentiekben meghatározott (XIV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd kívánt esetben kialakítjuk a kapott (I) általános képletű vegyület észterét vagy amidját.
A (XXIII) és (XIV) általános képletű vegyületek közötti reakciót ugyanúgy hajthatjuk végre, ahogyan a (XIII) és (XIV) általános képletű vegyületek közötti reakciót.
Ha a kívánt (I) általános képletű vegyületben R jelentése -OCH2CO2H képletű csoport vagy ennek egy észtere vagy amidja, akkor R~a jelentése alkalmasan hidroxicsoport.
Ha R2a jelentése hidroxicsoport, akkor az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentese -OCH2CO2H kepletű csoport vagy ennek egy észtere vagy amidja, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXIII) általános képletű vegyületet egy fentiekben meghatározott(XVI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk .
A (XXIII) és (XVI) általános képletű vegyületek közötti reakciót ugyanúgy hajthatjuk végre, ahogyan a (XV) és (XVI) általános képletű vegyületek közötti reakciót.
2
Ha a kívánt (I) általános képletű vegyületben R jelentése (b) általános képletű csoport, akkor R2a jelentése alkalmasan hidroxicsoport.
Ha R2a jelentése hidroxicsoport, akkor az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése (b) altalános képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXIII) általános képletű vegyületet egy fentiekben meghatározott(XVII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
A (XXIII) és (XVII) általános képletű vegyületek közötti reakciót ugyanúgy hajthatjuk végre, ahogyan a (XV) és (XVII) általános képletű vegyületek közötti reakciót.
A (XXII) általános képletű vegyületek ismertek, illetve ismert vegyületek előállítására alkalmazott eljárásoknak megfelelően egyszerűen előállíthatok (ilyen eljárásokat ismertetnek például az 1 549 945. számú svájci szabadalmi leírásban).
A (XXIII) általános képletű vegyületeket az R2a és az R3a jelentésétől függő szokásos eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő. Például ha R és R mindegyikének jelentése hidroxicsoport, illetve R2a jelentése hidroxicsoport, és R3a jelentése hidrogén-, halogénatom, alkil- vagy alkoxicsoport, a (XXIII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy fentiekben meghatározott (II) általános képletű vegyületet egy megfelelő (XIII), illetve (XV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciót ugyanolyan körülmények között hajthatjuk végre, amilyen körülményeket a (II) és (III) általános képletű vegyületek közötti reakció során alkalmaztunk.
Azok a (III) általános képletű vegyületek, köztük azok a (XIII) és (XV) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 és Rla mindegyikének jelentése alkilcsoport, ismert vegyületek, illetve ismert vegyületek [lásd például: B. Renger, Af.ch.
Pharm. (Wienheim) , 316 (3), 193-201 (1983)] előállítására szokásosan alkalmazott eljárások útján egyszerűen előállíthatok.
A (IV) általános képletű vegyületek ismert, kereskedelmi forgalomban lévő vegyületek, illetve ismert eljárások [lásd például: J. Chem. Soc. Perkin I, 1353 (1974)] alkalmazásával egyszerűen előállíthatok.
Az (V) általános képletű vegyületek ismert, kereskedelmi forgalomban megvásárolható vegyületek.
A (XII) általános képletű vegyületek ismert vegyületek, • · ··· · • · • ·· · * · * ♦ · · illetve ismert vegyületek előállítására szokásosan alkalmazott eljárások útján egyszerűen előállíthatok. Például a (XII) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a következő szakirodalmi helyen ismertetett eljárások alkalmazásával: Phosphorus and
Sulphur, 5, 455 (1978) .
Egy (I) általános képletű vegyületnek egy másik (I) általános képletű vegyületté történő átalakítása során például egy egy -0R4 általános képletű csoportot átalakítunk egy másik -0R4 általános képletű csoporttá és/vagy egy R5 szubsztituenst át5 2 alakítunk egy másik R szubsztituenssé; vagy ha R jelentése -OCH2CO2H képletű csoport vagy ennek egy észtere vagy amidja, akkor egy R szubsztituenst átalakítunk egy másik R szubsztituenssé; vagy ha R az R szubsztituenssel együtt (c) képletű csoportot képez vagy a (c) képletű csoportnak egy észterét vagy amidját képezi, akkor egy (c) képletű csoportot átalakítunk egy másik (c) képletű csoporttá.
Az -0R4 általános képletű csoportoknak egy másik -0R4 általános képletű csoporttá történő alkalmas átalakítása során (i) egy olyan -0R4 általános képletű csoportot, amelynek jelentése hidroxicsoport, átalakítunk egy olyan -0R4 általános képletű csoporttá, amelynek jelentése alkoxicsoport;
(ii) egy olyan -0R4 általános képletű csoportot, amelynek je4 lentése alkoxicsoport, átalakítunk egy olyan -0R általános képletű csoporttá, amelynek jelentése hidroxicsoport;
(iii) egy olyan -0R4 általános képletű csoportot, amelynek je4 lentése alkoxicsoport, átalakítunk egy olyan -0R általános képletű csoporttá, amely egy másik alkoxicsoportot je• · · ·
- 34 lent.
Az előbbi (i) konverziót a szokásos foszfonát-alkilezési módszerek körülményei között hajthatjuk végre, amelynek során a megfelelő R4OH általános képletű alkoholt hidrogén-klorid jelenlétében alkalmazzuk, illetve alternatív módon a megfelelő alkoholt N, N-dimetil-formamidban, [(1-benzotriazolil-oxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfónium] — (hexafluoro-foszfát) (BOP reagens) és diizopropil-etil-amin jelenlétében használjuk.
A fenti (ii) átalakítást szokásos foszfonát-hidrolízis eljárások alkalmazásával végezhetjük, amelynek során például a megfelelő (I) általános képletű vegyületet egy bázikus fém-hidroxiddal, például nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk.
Az említett (iii) konverziót úgy hajthatjuk végre, hogy először az alkoxicsoportot jelentő -OR4 általános képletű csoportot a fenti (ii) átalakításnál ismertetett körülmények kö4 zött átalakítjuk egy olyan -0R általános kepletu csoporttá, amelynek jelentése hidroxicsoport, majd az így kialakított hidroxicsoportot konvertáljuk egy másik alkoxicsoporttá, amelynek során az (i) átalakításnál ismertetett reakciókörülményeket használjuk.
Az előbbiekben említett (iii) konverzió különösen jól alkalmazható az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az -OR4 általános képletű csoport metoxicsoportot jelent. Az ilyen vegyületeket általában úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületben, amelynek képletében az -OR altalános képletű csoport egy metoxicsoporttól eltérő alkoxicsoportot (alkalmasan etoxicsoportot) jelent, az -OR4 általános képletű csoportot először hidrolizáljuk [(ii) konverzió], majd az így nyert olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében -OR4 jelentése hidroxicsoport, metilezzük [(i) konverzió], amelynek eredményeként a kívánt, olyan (I) általános képletű vegyületet nyerjük, amelynek képletében az -OR4 általános képletű csoport metoxicsoportot jelent.
Az olyan R5 szubsztituenseket, amelyek jelentése hidroxi-, alkoxi-, aril-alkoxi-, hidroxi-alkoxi-, alkoxi-alkoxi-, aril-alkoxi-alkoxi- vagy cikloalkil-oxi-csoport, ugyanolyan módszerekkel alakíthatjuk át egy másik R5 szubsztituenssé, mint amelyeket az egyik -OR4 általános képletű csoportnak egy másik -OR4 általános képletű csoporttá történő átalakításával kapcsolatban ismertettünk.
Ha R jelentése -0CH2CO2H képletű csoport vagy ennek egy 2 2 észtere vagy amidja, az R szubsztituensnek egy másik R szubsztituenssé történő átalakítását például úgy végezhetjük, hogy egy -CH2CO2Re általános képletű csoportot, amelyben -CO2Re egy észtercsoportot jelent, aprotikus oldószerben, például 1,4-dioxánban, szobahőmérsékleten és előnyösen inért atmoszférában, például argonatmoszféra alatt lúgos hidrolízissel, például nátrium-hidroxiddal kezelünk, és így egy olyan származékot nye2 rünk, amelyben R jelentése -ΟΟΗ2ΟΟ2Η kepletű csoport. Szokásos eljárások alkalmazásával további átalakításokat hajthatunk végre megfelelő savakon, észtereken és amidokon.
2
Ha R az R szubsztituenssel együtt (c) kepletű csoportot képez vagy a (c) képletű csoportnak egy észterét vagy amidját képezi, akkor egy (c) képletű csoportot átalakítunk egy másik (c) képletű csoporttá. Például az észtereket szokásos eljárások alkalmazásával savakká hidrolizálhatjuk, amelynek során egy észtert dioxánban vagy metanolban, környezeti hőmérsékleten, előnyösen inért atmoszférában, például argonatmoszféra alatt lítium-hidroxiddal reagáltatunk. Szokásos eljárások alkalmazásával további átalakításokat hajthatunk végre megfelelő savakon, észtereken és amidokon.
A reaktív csoportok vagy atomok védését a fenti eljárások bármely alkalmas szakaszában elvégezhetjük. Alkalmas védőcsoportokként az adott védendő csoport vagy atom esetén a szakterületen szokásosan alkalmazott védőcsoportokat használhatjuk. A védőcsoportokat a megfelelő hagyományos eljárások alkalmazásával vihetjük be a molekulába, illetve távolíthatjuk el onnan; például a hidroxicsoportokat, köztük a diolokat szililezett származékokként védhetjük, amelyeket például úgy alakítunk ki, hogy a hidroxicsoporto(ka)t egy megfelelő szililezőszerrel, például di(terc-butil)-szilil-bisz(trifluor-metánszulfonát)-tál reagáltatjuk. A szililcsoportot ezt követően szokásos eljárások alkalmazásával távolíthatjuk el, például hidrogén-fluoridos reakció útján (az hidrogén-fluoridot előnyösen piridinkomplex formájában használjuk). A hidroxicsoportok védését alternatív módon benzil-oxi-csoportokon keresztül is megoldhatjuk. A benzilcsoportok például palládium(II)-klorid vagy 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátor alkalmazásával végzett katalitikus hidrogénezéssel távolíthatjuk el.
Az aminocsoportokat szokásos védőcsoportok alkalmazásával védhetjük. Például karbaminsav-terc-butil-észtereket úgy állíthatunk elő, hogy az aminocsoportot di(terc-butil)-dikarbonáttal reagáltatjuk. Az aminocsoportot az észter savas hidrolízisével szabadíthatjuk fel, amelynek során például etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot vagy metilén-dikloridos trifluor-ecetsav-oldatot alkalmazhatunk. Az aminocsoportot amino-bórsav formájában is védhetjük, amelynek előállítását úgy végezhetjük, hogy a megfelelő amint bór-tribromiddal reagáltatjuk, majd a reakciókeveréket jeges víz alkalmazásával feldolgozzuk. Az amino-bórsavból például palládium/szén katalizátor alkalmazásával végzett katalitikus hidrogénezéssel szabadíthatjuk fel az aminocsoportot. Az előbbieken kívül az aminocsoport benzilszármazék formájában is védhető; ennek előállítását úgy hajthatjuk végre, hogy a megfelelő amint bázikus körülmények között egy benzil-halogeniddel reagáltatjuk. A benzilcsoportot például palládium/szén katalizátor alkalmazásával végzett katalitikus hidrogénezéssel távolíthatjuk el.
A kilépőcsoport vagy -atom egy olyan csoport vagy atom, amely az adott reakció körülményei között lehasadva a kiindulási anyagról, egy adott helyen elősegíti a reakció lejátszódását. Ilyen csoportok, illetve atomok — egyebek mellett — például a következők: halogénatomok, mezil-oxi-csoport és tozil-oxi-csoport.
Az említett vegyületek sóit, észtereit, amidjait és szolvátjait a szakterületen szokásosan alkalmazott eljárásokkal állíthatjuk elő. Például a savaddíciós sókat úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet a megfelelő ·· ···· ··· « « · · *« ·
- 38 savval reagáltatunk.
A karbonsavak észtereit szokásos észteresítési eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő. Például az alkilészterek előállítását úgy végezhetjük, hogy a kívánt karbonsavat általában savas körülmények között a megfelelő alkil-alkohollal reagáltatjuk.
Az amidokat szokásos amidképzési eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő. Például a -00ΝΡ3Κϋ általános képletű csoportot tartalmazó amidokat úgy állíthatjuk elő, hogy az adott karbonsavat egy HNRsRt általános képletű aminnal reagáltatjuk, ahol s t az általános képletekben R és R jelentése a fentiekben meghatározott. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy a savnak egy 1-6 szénatomos alkilészterét, például metilészterét reagáltatjuk egy fentiekben meghatározott HNRi5Rt általános képletű aminnal, és így nyerjük a kívánt amidot.
A fenti eljárások útján előállított (I) általános képletű vegyületeket, illetve ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóit és gyógyszerészetileg elfogadható szolvátjait szokásos módszerek alkalmazásával nyerhetjük ki.
Kívánt esetben a találmány szerinti vegyületek izomereinek keverékeit szokásos módszerekkel, például egy optikailag aktív sav rezolválószerként történő alkalmazáásával szétválaszthatjuk az egyedi sztereoizomerekre és diasztereomerekre. A rezolválószerként felhasználható optikailag aktív savak ismertetése megtalálható például a következő szakirodalmi helyen: Topics in
Stereochemistry, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971, Allinger,
N. L. and Eliel, W. L. Eds.
Egy találmány szerinti vegyület bármely enantiomerét előállíthatjuk sztereospecifikus szintézisekkel is, amelyek során ismert konfigurációjú, optikailag tiszta kiindulási anyagokat alkalmazunk.
A vegyületek abszolút konfigurációját szokásos röntgenkrisztallográfiás módszerekkel határozhatjuk meg.
Amint azt a korábbiakban már jeleztük, az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek.
A találmány tárgyát képezi egy olyan (I) általános képletű vegyület, illetve ennek egy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sója vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátja, amely gyógyászati hatóanyagként történő felhasználásra szolgál.
Egy előnyös megoldás értelmében a találmány tárgyát képezi egy olyan (I) általános képletű vegyület, illetve ennek egy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sója vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátja, amely humán vagy állati szervezetekben a hyperglykaemia kezelésében történő felhasználásra szolgál.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezi egy olyan (I) általános képletű vegyület, illetve ennek egy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sója vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátja, amely humán vagy állati szervezetekben az obesitas kezelésében történő felhasználásra szolgál.
Ezenkívül a találmány tárgyát képezi egy olyan (I) általános képletű vegyület, illetve ennek egy gyógyszerészetileg el40 fogadható savaddiciós sója vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátja, amely humán vagy állati szervezetekben gastrointestinalis rendellenességek, például peptikus fekély, oesophagitis, gastritis és duodenitis, intestinális fekélyek, ezen belül gyulladásos bélbetegségek és túlérzékenységből származó béltünetek kezelésében, valamint gastrointestinalis fekélyek, különösen nemszteroid gyulladásgátló hatóanyagok vagy kortikoszteroidok által indukált gastrointestinalis fekélyek kezelésében történő felhasználásra szolgál.
Végül a találmány tárgyát képezi egy olyan (I) általános képletű vegyület, illetve ennek egy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sója vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátja, amely a humán vérszérumban a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) koleszterin koncentrációjának növelésére és a triglicerid-koncentráció csökkentésére, különösen az atherosclerosis kezelésében és/vagy megelőzésében, valamint a hyperinsulinaemia vagy a depresszió kezelésében történő felhasználásra szolgál.
Egy (I) általános képletű vegyületet, illetve ennek egy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóját vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátját beadhatjuk önmagában, vagy pedig egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót is tartalmazó gyógyszerkészítmény formájában.
Ennek megfelelően a találmány részét képezi egy olyan gyógyszerkészítmény is, amely egy (I) általános képletű vegyületet, illetve ennek egy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható szolvát41 ját, továbbá egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmaz .
A jelen leírásban alkalmazott gyógyszerészetileg elfogadható kifejezés arra utal, hogy az adott vegyület, készítmény vagy komponens humán és állatgyógyászati felhasználásra egyaránt alkalmas. Például a gyógyszerészetileg elfogadható só kifejezés magában foglalja az állatgyógyászatilag elfogadható sókat is.
A készítményeket kívánt esetben előállíthatjuk írott vagy nyomtatott használati utasítással ellátott csomagok formájában is.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények szokásosan orális beadásra szolgálnak, de a gyógyszerkészítményeket előállíthatjuk más beadási formáknak, például injekció útján beadáshoz megfelelően is.
Az orális beadásra különösen alkalmas kompozíciók egységdózisformákban, például tabletták vagy kapszulák formájában vannak. Ezenkívül felhasználhatunk más rögzített egységdózisformákat is, amilyenek például az ostyákba csomagolt porok.
A hagyományos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően a hordozó — egyebek mellett — például hígítószerből, töltőanyagból, szétesést elősegítő szerből, nedvesítőszerből, síkosítóanyagból (lubrikánsból), ízesítőanyagból és más, szokásos adalékanyagból állhat.
A jellegzetes hordozók — egyebek mellett — például a következőket foglalják magukban: mikrokristályos cellulóz, keményítő, nátrium-keményítő-glikolát, poli(vinil-pirrolidon) , po· ···· ··· « • · · ·
··*
t) ··
- 42 livinil-polipirrolidon, magnézium-sztearát és nátrium-lauril-szulfát.
A készítményeket legalkalmasabban egységdózisokká formáljuk. Az ilyen egységdózisok a hatóanyagot szokásosan 0,1-100 mg, előnyösen 2-100 mg vagy 0,1-500 mg, még előnyösebben 0,1-250 mg mennyiségben tartalmazzák.
A találmány tárgyát képezi egy eljárás hyperglykaemia kezelésére emberben vagy emlős állatban, amelynek során az erre rászoruló embernek vagy emlős állatnak beadjuk egy (I) általános képletű vegyületnek, illetve ennek egy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójának vagy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátjának hatásos, nemtoxikus mennyiségét.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás obesitas kezelésére vagy atherosclerosis kezelésére és/vagy megelőzésére emberben vagy emlős állatban, amelynek során az erre rászoruló embernek vagy emlős állatnak beadjuk egy (I) általános képletű vegyületnek, illetve ennek egy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójának vagy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátjának hatásos, nemtoxikus mennyiségét.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás gastrointestinalis rendellenességek, például peptikus fekély, oesophagitis, gastritis és duodenitis, intestinalis fekélyek, ezen belül gyulladásos bélbetegségek és túlérzékenységből származó béltünetek kezelésére, valamint gastrointestinalis fekélyek, különösen nemszteroid gyulladásgátló hatóanyagok vagy kortikoszteroidok által indukált gastrointestinalis fekélyek kezelésére emberben vagy emlős állatban, amelynek során az erre • ·
- 43 rászoruló embernek vagy emlős állatnak beadjuk egy (I) általános képletű vegyületnek, illetve ennek egy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójának vagy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátjának hatásos, nemtoxikus mennyiségét.
Az előbbieken kívül szintén találmány tárgyát képezi egy eljárás a humán vérszérumban a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) koleszterin koncentrációjának növelésére és a triglicerid-koncentráció csökkentésére, különösen az atherosclerosis kezelésére és/vagy megelőzésére, valamint a hyperinsulinaemia vagy a depresszió kezelésére emberben vagy emlős állatban, amelynek során az erre rászoruló embernek vagy emlős állatnak beadjuk egy (I) általános képletű vegyületnek, illetve ennek egy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójának vagy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátjának hatásos, nemtoxikus mennyiségét .
A találmány tárgyát képezi továbbá egy (I) általános képletű vegyületnek, illetve ennek egy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójának vagy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátjának a felhasználása hyperglykaemia, obesitas, gastrointestinalis rendellenességek, például peptikus fekély, oesophagitis, gastritis és duodenitis, intestinalis fekélyek, ezen belül gyulladásos bélbetegségek és túlérzékenységből származó béltünetek kezelésére, valamint gastrointestinalis fekélyek, különösen nemszteroid gyulladásgátló hatóanyagok vagy kortikoszteroidok által indukált gastrointestinalis fekélyek kezelésére, valamint a humán vérszérumban a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) koleszterin koncentrációjának növelésére és a triglice• · · · • · · · · •· · ··· ··
- 44 rid-koncentráció csökkentésére, különösen atherosclerosis kezelésére és/vagy megelőzésére, valamint hyperinsulinaemia vagy depresszió kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására .
A hatóanyagot szokásosan gyógyszerkészítmény formájában adjuk be; a hatóanyag gyógyszerkészítmény formájában történő beadás ugyancsak a találmány részét képezi.
A hyperglykaemia és az obesita emberben történő kezelése során az (I) általános képletű vegyületet, illetve ennek egy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóját vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátját dózisokban, például a fentiekben említett dózisokban adjuk be naponként egy-hat alkalommal oly módon, hogy egy 70 kg testtömegű felnőtt esetén a teljes napi dózis általában 0,1-6000 mg, előnyösen körülbelül
1-500 mg értékű legyen.
A fentiekben említett gastrointestinalis rendellenességek, atherosclerosis, hyperinsulinaemia és depresszió kezelése során alkalmazandó kezelési előírások általában azonosak a hyperglykaemia esetén megadottakkal.
Az emlős állatok, különösen kutyák kezelése során a hatóanyagot szájon keresztül, szokásosan naponként gey-két alkalommal és körülbelül 0,025-25 mg/kg, például 0,1-20 mg/kg mennyiségben adjuk be.
A találmány további tárgyát képezi egy eljárás haszonállatok súlygyarapodásának növelésére és/vagy a tápanyag-hasznosítás hatékonyságának fokozására és/vagy a sovány hús mennyiségének növelésére és/vagy a születési elhalálozási arány csökken45 tésére és/vagy a születés utáni túlélési arány javítására, amelynek során a haszonállatnak beadjuk egy (I) általános képletű vegyületnek, illetve ennek egy állatgyógyászatilag elfogadható savaddiciós sójának vagy állatgyógyászatilag elfogadható szolvátjának hatásos, nemtoxikus mennyiségét.
Jóllehet az (I) általános képletű vegyületeket, illetve ezek állatgyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóit vagy állatgyógyászatilag elfogadható szolvátjait a fenti eljárás során bármely használlatnak beadhatjuk, a találmány szerinti hatóanyagok a súlygyarapodás növelésére és/vagy a tápanyag-hasznosítás hatékonyságának fokozására és/vagy a sovány hús mennyiségének növelésére és/vagy a születési elhalálozási arány csökkentésére és/vagy a születés utáni túlélési arány javítására szárnyasok, elsősorban pulykák és csirkék, továbbá szarvasmarhák, sertések és juhok esetében különösen alkalmasak.
Az előbbi eljárás során az (I) általános képletű vegyületeket, illetve ezek állatgyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóit vagy állatgyógyászatilag elfogadható szolvátjait szokásosan orális úton adjuk be, de alkalmazhatunk ettől eltérő beadási módokat is, például injekciót vagy implantációt is. A vegyületeket alkalmasan az állatok takarmányába vagy ivóvizébe keverve adjuk be. A takarmánnyal együtt beadott hatóanyagok a teljes napi takarmánymennyiség 10 -500 ppm, előnyösen 0,01 ppm és 250 ppm közötti, még előnyösebben 100 ppm-nél kisebb részét alkotj ák.
Az adott konkrét esetben alkalmazandó készítmény formáját természetesen a beadás módja határozza meg. A takarmánnyal tör46 ténő beadáshoz a hatóanyagokat egy alkalmas hordozóval szokásosan premixszé formáljuk.
Ennek megfelelően a találmány magában foglal egy állatgyógyászatilag elfogadható premixkészítményt is, amely egy (I) általános képletű vegyületet, illetve ennek egy állatgyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját vagy egy állatgyógyászatilag elfogadható szolvátját, továbbá egy állatgyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
Az alkalmas hordozók inért, szokásosan alkalmazott szerek, amilyen például az elporított keményítő. Természetesen más, hagyományosan felhasznált takarmánypremix-hordozókat is alkalmazhatunk .
A találmány szerinti vegyületeknek a találmány szerinti eljárások útján történő beadásakor semmilyen, el nem fogadható toxikus hatás nem várható.
Az alábbi intermedier előállítások és példák a találmány illusztrálására szolgálnak; az intermedier előállítások és a példák a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.
1. intermedier előállítás (S)-2-{[2-(Benzil-oxi)-fenoxi]-metil}-oxirán
BnO
900 mg (4,5 mmol) 2-(benzil-oxi)-fenol, 1,87 g (13,5 mmol) kálium-karbonát és 45 ml aceton keverékét 15 percen keresztül
I
- 47 visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően hozzáadtunk 1,0 g (4,5 mmol) (S)-2-[{[(3-nitro-fenil)-szulfonil]-oxi}-metil]-oxiránt, majd a reakciókeveréket 23 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Lehűtés után a reakciókeveréket szűrtük, majd az oldószert lepároltuk. A maradékot megosztottuk etil-acetát és víz között. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és betöményítettük. Ennek eredményeként olaj formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,36 (5H, m) , 6,88 (4H, m) ,
5,10 (2H, s), 4,26 (1H, dd, J = 11,4, 3,3 Hz), 4,20 (1H, dd, J = 11,4, 5,5 Hz), 3,36 (1H, m) , 2,85 (1H, dd, J = 5,0, 4,1 Hz), és 2,73 (1H, dd, J = 5,0, 2,5 Hz) ppm.
2. intermedier előállítás (S,R)-Metil-[4 — {2 —[{3-[2-(benzil-oxi)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-acetát
Me
666 mg (2,59 mmol) (S)-2-{[2-(benzil-oxi)-fenoxi]-metil}-oxirán, 501 mg (2,25 mmol) (A)-metil-[4-(2-amino-propil)-fenoxi] -acetát és 15 ml metanol keverékét argonatmoszféra alatt 24 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Lehűlés után az oldószert lepároltuk, majd a maradékot megosztottuk metilén-diklorid és víz között. A szerves fázist vízzel és telített, vizes nátriuxn-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és betöményítettük. A maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 0-10:100-90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként olaj formájában nyertük a címvegyületet.
^H-NMR (270 MHz, CDC13): Ő 7,5-7,25 (5H, m), 7,05 (2H, d,
J = 8,6 Hz), 6,92 (4H, m) , 6,79 (2H, d, J = 8, 6 Hz), 5,08 (2H,
s), 4,59 (2H, s), 4,2-4,0 (3H, m) , 3,80 (3H, s), 3,0-2,4 (5H,
m) és 1,04 (3H, d, J = 6,3 Hz) ppm.
3. intermedier előállítás (S,R)-Metil-{4-[2-{[3-(2-hidroxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino}-propil]-fenoxi}-acetát
Me
270 mg (0,56 mmol) (5, R)-metil-[4-(2-[(3-[2-(benzil-oxi)-fenoxi]-2-hidroxi-propi1}-amino]-propil}-fenoxi]-acetátot feloldottunk 40 ml metanolban, az oldathoz hozzáadtunk 40 mg 5 tömeg%-os palládium/szén katalizátort, majd a keveréket szobahőmérsékleten és nyomás alatt 18 órán keresztül hidrogéneztük.
Ezt követően a szuszpenziót szűrőrétegen szűrtük keresztül, a szűrőréteget metanollal mostuk, a szűrleteket egyesítettük és betöményítettük. A sötét maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 0-10:100-90 térfogatarányú metanol/metilén-díklorid oldószerelegyet alkalmaztunk.
Ennek eredményeként olaj formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ 7,08 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,79 (6H, m) , 4,61 (2H, s), 4,1-3,9 (3H, m) , 3,80 (3H, s), 3,0-2,7 (5H, m) és 1,12 (3H, d, J = 6,1 Hz) ppm.
4. intermedier előállítás (Sj-2-{[3-(Benzil-oxi)-fenoxi]-metil}-oxirán
900 mg (4,5 mmol) 3-(benzil-oxi)-fenol, 1,87 g (13,5 mmol) kálium-karbonát és 45 ml aceton keverékét 15 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően hozzáadtunk 1,0 g (4,5 mmol) (S)-2-[{[(3-nitro-fenil)-szulfonil]-oxi}-metil]-oxiránt, majd a reakciókeveréket 23 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Lehűtés után a reakciókeveréket szűrtük, majd az oldószert lepároltuk. A maradékot megosztottuk etil-acetát és víz között. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és betöményítettük. Ennek eredményeként olaj formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ 7,25 (SH, m) , 7,15 (1H, m) , 6,50 (3H, m) , 5,14 (2H, s), 4,10 (1H, dd, J = 11,0, 3,3 Hz),
3,80 (1H, dd, J = 11,0, 5,8 Hz), 3,40 (1H, m) , 2,80 (1H, dd, J = 5,0, 4,1 Hz) és 2,70 (1H, dd, J = 5,0, 2,5 Hz) ppm.
5. intermedier előállítás (S,R)-Metil-[4-{2-[{3-[3-(benzil-oxi)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-acetát
Me
580 mg (2,27 mmol) (S)-2-{[3-(benzil-oxi)-fenoxi]-metil}-oxirán, 640 mg (2,87 mmol) (R)-metil-[4-(2-amino-propil)-fenoxi]-acetát és 15 ml metanol keverékét argonatmoszféra alatt 24 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Lehűlés után az oldószert lepároltuk, majd a maradékot megosztottuk metilén-diklorid és víz között. A szerves fázist vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és betöményítettük. A maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 0-20:100-80 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként olaj formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (270 MHz, CDC13): δ7,5-7,08 (8H, m) , 6,83 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,7-6,5 (3H, m) , 5,03 (2H, s) , 4,60 (2H, s), 3,90 (3Η, m) , 3,80 (3H, s), 2,9-2,5 (5H, m) és 1,06 (3H, d, J = 6,3
Hz) ppm.
6. intermedier előállítás (S,R)-Metil-{4-[2-{[3-(3-hidroxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino}-propil]-fenoxi}-acetát
540 mg (1,13 mmol) (S,R)-metil-[4-(2-[(3-[3-(benzil-oxi)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-acetátot feloldottunk 50 ml metanolban, az oldathoz hozzáadtunk 75 mg 5 tömeg%-os palládium/szén katalizátort, majd a keveréket szobahőmérsékleten és nyomás alatt 24 órán keresztül hidrogéneztük. Ezt követően a szuszpenziót szűrőrétegen szűrtük keresztül, a szűrőréteget metanollal mostuk, a szűrleteket egyesítettük és betöményítettük. A sötét maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 0-20:100-80 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk.
Ennek eredményeként olaj formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6/D2O) : δ 7,2-7,0 (3H, m) , 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,4-6,3 (3H, m) , 4,73 (2H, s), 3,95-3,75 (3H, m) , 3,69 (3H, s) , 2,9-2,6 (4H, m) , 2,45-2,35 (1H, m) és
0,92 (3H, d, J = 6, 0 Hz) ppm.
• · « ·
- 52 7. intermedier előállítás (S)-2-{(4-(Benzil-oxi)-fenoxi]-metil}-oxirán
BnO
2,0 g (10 mmol) 4-(benzil-oxi)-fenol, 4,14 g (30 mmol) kálium-karbonát és 50 ml aceton keverékét 15 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően hozzáadtunk 2,23 g (10 mmol) (S)-2-[{[(3-nitro-fenil)-szulfonil]-oxi}-metil]-oxiránt, majd a reakciókeveréket 18 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Lehűtés után a reakciókeveréket szűrtük, majd az oldószert lepároltuk. A maradékot megosztottuk etil-acetát és víz között. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és betöményítettük. Ennek eredményeként olaj formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (270 MHz, CDC13) : δ 7,35 (5H, m) , 6,87 (4H, m) ,
5,01 (2H, s), 4,16 (1H, dd, J = 11,0, 3,3 Hz), 3,91 (1H, dd, J = 11,0, 5,8 Hz), 3,34 (1H, m) , 2,89 (1H, dd, J = 5,0, 4,1 Hz) és 2,74 (1H, dd, J = 5,0, 2,8 Hz) ppm.
8. intermedier előállítás (S,R) -Metil-[4-{ 2- [ {3- [4-(benzil-oxi)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-acetát
CO2Me
330 mg (1,29 mmol) (S)-2-{[4-(benzil-oxi)-fenoxi]-metil}-oxirán, 380 mg (1,47 mmol) (2?)-metil-[4-(2-amino-propil)-fenoxi]-acetát és 15 ml metanol keverékét argonatmoszféra alatt 24 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Lehűlés után az oldószert lepároltuk, majd a maradékot megosztottuk metilén-diklorid és víz között. A szerves fázist vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és betöményítettük. A maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 0-15:100-85 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként olaj formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,26(5H, m) , 7,08 (2H, m), 6,80 (6H, m) , 5,01 (2H, s), 20 4, 61 (2H, s), 3,90 (3H, m) , 3,80 (3H,s), 2,75 (5H, m) és 1,08 (3H, d, J = 6,3 Hz) ppm.
• ·· ·· · «··
- 54 9. intermedier előállítás (S,R)-Metil-{4-[2-{[3-(4-hidroxi-fenoxi)-2-hidroxi-propi1]-amino}-propil]-fenoxi}-acetát
200 mg (0,42 mmol) (S, R)-metil-[4-{2-[(3-[4-(benzil-oxi)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-acetátot feloldottunk 25 ml metanolban, az oldathoz hozzáadtunk 20 mg 5 tömeg'á-os palládium/szén katalizátort, majd a keveréket szobahőmérsékleten és nyomás alatt 18 órán keresztül hidrogéneztük.
Ezt követően a szuszpenziót szűrőrétegen szűrtük keresztül, a szűrőréteget metanollal mostuk, a szűrleteket egyesítettük és betöményítettük. A sötét maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 0-10:100-90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként olaj formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6/D2O) : δ 7,10 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,72 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,65 (2H, d, J = 8,9 Hz), 4,73 (2H, s) , 3,8-3,75 (3H, m) , 3,70 (3H, s),
2,9-2,4 (5H, m) és 0,90 (3H, d, J = 6,1 Hz) ppm.
• « ·
10. intermedier előállítás
2,2-Di(terc-butil)-4H-1,3,2-benzodioxaszilin-6-ol
OH
g (5,41 mmol) 2,2-di(terc-butil)-6-(benzil-oxi)-4H-1,3,2-benzodioxaszilinán, 50 mg 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátor és 20 ml metilén-diklorid keverékét atmoszferikus nyomáson 6 órán keresztül hidrogéneztük. Ezt követően a reakciókeveréket rövid celitoszlopon szűrtük keresztül, majd az oldószert lepárolva egy tiszta olajat nyertünk.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) : δ 6,80 (ÍH, d, J = 8 Hz), 6,67 (ÍH, dd, J = 8,1 Hz és 2,4 Hz), 6,45 (ÍH, d, J = 2,4 Hz), 4,90 (2H, s) , 1,14 (18H, s) ppm.
11. intermedier előállítás
2,2-Di(terc-butil)-6-(benzil-oxi)-4H-1,3,2-benzodioxaszilinán
Ph
O
Si ,
0,235 g (6,2 mmol) 1ítium-alumínium-hidridet 25 ml tetrahidrofuránban szuszpendáltunk, majd a szuszpenziót 0 °C hőmér• · • ··
- 56 sékletre hűtöttük. A szuszpenzióhoz fecskendővel cseppenként hozzáadtuk 2 g (7,75 mmol) metil-5-(benzil-oxi)-2-hidroxi-benzoát 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük, majd 20 percen keresztül kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd a reakciót 0,5 ml víz, 0,5 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldat és 1 ml víz óvatos hozzáadásával leállítottuk. Az így nyert keveréket 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd szűrtük. A szűrletet vákuum alatt betöményítettük, amelynek eredményeként tiszta olaj formájában nyertük a 4- (benzil-oxi)-2-hidroxi-fenolt. A köztiterméket további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
Az előző lépésben kapott termék 10 ml kloroformmal készített oldatához szobahőmérsékleten, argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 2,49 g (23,25 mmol) 2,6-lutidint. Ezt követően a keverékhez hozzáadtunk 4,1 g (9,3 mmol) di(terc-butil)-szilil-bisz(trifluor-metánszulfonát)-ot, majd a reakciókeveréket 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Az oldószert vákuum alatt lepároltuk, majd a maradékot normál fázisú oszlopkromatográfiával tisztítottuk, amelynek során eiuensként 50:50 térfogatarányú hexán/dietil-éter oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként halványsárga olaj formájában nyertük a címvegyületet .
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,34-7,48 (5H, m) , 6,85 (2H, m) , 6,61 (1H, m), 5,0 (2H, s), 4,78 (2H, s), 1,14 (18H, s) ppm.
12. intermedier előállítás (S) -2,2-Di (teirc-butil) -6- [ (2-oxiranil) -metoxi] -4H-1,3,2-ben z odi oxas z i1i nán
1,4 g (5 mmol) 2,2-di(terc-butil)-4H-1,3,2-benzodioxaszilin-6-ol 40 ml acetonnal készített oldatához szobahőmérsékleten, argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 2,07 g (15 mmol) kálium-karbonátot. A keverékhez hozzáadtunk (2S)-( + )-2-[{[(3-nitro-fenil)-szulfonil]-oxi}-metil]-oxiránt, majd a reakciókeveréket órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, a maradékot felvettük etil-acetátban, majd az oldatot kétszer 15 ml vízzel mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert vákuum alatt lepároltuk. A nyers terméket normál fázisú szilikagél oszlopon kromatgorafálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 50:50 térfogatarányú hexán/dietil-éter oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként az (S)-2,2-di(terc-butil)-6-[(2-oxiranil)-metoxi]-4tf-1,3,2-benzodioxaszilinánt nyertük.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) : δ 6,75-6,90 (2H, m) , 6,7 (1H, d,
J = 2,5 Hz), 4,97 (2H, s) , 4,16 (1H, dd, J = 11, 3 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 11, 5,7 Hz), 3,35 (1H, m) , 2,89 (1H, dd, J = 5,0,
4,1 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 5, 2,4Hz), 1,14 (18H, s) ppm.
13. intermedier előállítás (S,R)-Di-O-etil-[{4-[2-{[3-{[2,2-di(terc-butil)-4ff-l,3,2-benzodioxaszilinán-6-il]-oxi}-2-hidroxi-propil]-amino}-propil]-fenoxi}-metil]-foszfonát
0,622 g (1,85 mmol) (S)-2,2-di(terc-butil)-6-[(2-oxiranil)-metoxi]-4H-1,3,2-benzodioxaszilinánt és 0,55 g (1,83 mmol) (R)-di-O-etil-{[4-(2-amino-propil)-fenoxi]-metil}-foszfonátot feloldottunk 10 ml metanolban, majd az oldatot 20 órán keresztül argonatmoszféra alatt visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a metanolt lepároltuk, a maradékot feloldottuk 75 ml metilén-dikloridban, az oldatot háromszor 50 ml vízzel mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, majd a nyers terméket normál fázisú szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként sötét olaj formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,15 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,09 • · · ·
- 59 (2Η, d, J = 9,0 Hz), 6,85 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 7,9 Hz és 2,7 Hz), 6,50 (1H, dd, J = 2,6 Hz), 4,93 (2H, s),
4,25 (6H, m) , 3,9 (3H, m) , 2,5-2,9 (5H, m) , 1,36 (6H, t, J =
6,6 Hz), 1,07 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,04 (18H, s) ppm.
14. intermedier előállítás (S,R)-Metil-{4-[2-{[3-{[2,2-di(terc-butil)-4H-1,3,2-benzodioxaszilinán-6-il]-oxi}-2-hidroxi-propil]-amino}-propil]-fenoxi}-acetát
0,65 g (1,93 mmol) (S)-2,2-di(terc-butil)-6-[(2-oxiranil)-metoxi]-4H-1,3,2-benzodioxaszilinán 25 ml acetonitrillel készített oldatához hozzáadtunk 0,205 g (1,93 mmol) lítium-perklorátot, majd a keveréket a só teljes oldódásáig kevertettük.
Az így nyert oldathoz keverés közben hozzáadtunk 0,43 g (1,93 mmol) (R) -metil-[4-(2-amino-propil)-fenoxi]-acetátot. A reakciókeveréket 20 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítettük, ezt követően lehűtöttük, etil-acetáttal meghígítottuk, majd kétszer 50 ml vízzel mostuk. Ezt követően a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott nyers terméket normál fá60 zisú szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként olaj formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,12 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,87
(3H, m) , 6,75 (1H, dd, J = 8,8 Hz és 2,7 Hz) , 6, 53 (1H, d, J =
2, 6 Hz), 4,93 (2H, s) , 4,60 (2H, s), 3,87 (3H, m) , 3, 81 (3H,
s) , 2,95-2,50 (5H, m) , 1, 07 (3H, d, J = 6, 7 Hz) , 1,03 ( 18H, s)
ppm.
15. intermedier előállítás
3,4-Bisz(benzil-oxi)-fenol
5,18 g (20 mmol) 3,4-bisz(benzil-oxi)-acetofenon, 25 ml ecetsav, 8 ml kloroform, 4 ml víz és 18 ml 36-40 tömeg%-os ecetsavas perecetsavoldat keverékét 4 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, telített, vizes nátrium-tioszulfát-oldatot adtunk hozzá, majd a terméket etil-acetáttal kiextraháltuk. A szerves fázist elkülönítettük, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd szárítottuk és betöményítettük. A maradékot feloldottuk 25 ml metanolban, az oldathoz hozzáadtunk ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd a reakciókeveré61 két 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Az oldószert lepároltuk, a maradékot feloldottuk 10 ml vízben, majd a vizes oldat pH-ját 1 M sósavoldattal 9-es értékre állítottuk be. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot megosztottuk etil-acetát. és víz között. A szerves fázisokat elkülönítettük, egyesítettük, szárítottuk és betöményítettük. Ennek eredményeként színtelen, szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,25 (10H, m) , 6,77 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,48 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,27 (1H, dd, J = 8,5, 2,8 Hz), 5,10 (2H, s), 5,06 (2H, s), 4,65 (1H, széles, D20-val deuterálható) ppm.
16. intermedier előállítás (S)-3-[3,4-Bisz(benzil-oxi)-fenoxi]-1,2-epoxi-propán
A címvegyületet 3,4-bisz(benzil-oxi)-fenolból és (S)-2-[{[(3-nitro-fenil)-szulfonil]-oxi}-metil]-oxiránból, a 12. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
-^-NMR (CDC13) : δ 7,36 (10H, m) , 6,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,60 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,38 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 5,13 (2H, s), 5,08 (2H, s) , 4,14 (1H, dd, J = 1 1, 3,3 Hz), 3,85 (1Η, dd, J = 11, 5,8 Hz), 3,31 (1H, m) , 2,88 (1H, dd, J = 4,9
4,1 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 4,9, 2,6 Hz) ppm.
17. intermedier előállítás (S,JR) -Metil- [4- [3 — { [3,4-bisz (benzil-oxi) -fenoxi] -2-hidroxi-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-acetát
Me
A címvegyületet (S)-3-[3,4-bisz(benzil-oxi)-fenoxi]-1,2 -epoxi-propánból és (K)-metil-[4-(2-amino-propil)-fenoxi]-ace tátból, a 13. intermedier előállítás során ismertetett eljárás nak megfelelően állítottuk elő.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,5-7,3 (10H, m: ), 7,09 ( 2H, d, J = 8,
Hz) , 6, 85-6, 80 (3H, m) , 6, 58 (1H, d, J = 3,0 Hz) , 6,35 (1H, dd
J = 8,8, 3, 0 Hz) , 5,12 (2H, S ) r 5 t 07 (2H, s) , 4, 60 (2H, s)
3, 93 ,83 (3H, m) , 3, 80 (3H, s) , 3,0-2 ,5 (5H, m) , 1,06 (3H, d,
= 6,3 Hz) ppm.
18. intermedier előállítás (R)-1-(3,4-Dihidroxi-benzil)-etil-amin—hidrobromid
Me
H2N /?
OH
OH
HBr
500 mg (2,15 mmol) (R)-1-(3,4-dimetoxi-benzil)-éti1-amin— —hidrobromid1 és 5 ml 48 7-os hidrogén-bromid-oldat keverékét argonatmoszféra alatt 20 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, az oldószert lepároltuk és a maradékot szárítva a címvegyületet nyertük.
1H-NMR (DMSO-d6/D2O) : δ 6,9-6,4 (3H, m) , 3,5-2,4 (3H, m) ,
1,3 (3H, d, J = 7 Hz) ppm.
1: D. E. Nichols, C. F. Barfknecht, and D. B. Rusterholz,
J. Med. Chem., 16 (5), 480 (1973).
19. intermedier előállítás (R) - tejrc-Butil- [1-(3,4 -dihidroxi-benzil) -etil ] -karbamát
480 mg (1,9 mmol) (R)-1-(3,4-dihidroxi-benzil)-etil-amin— —hidrobromid, 5 ml N, N-dimetil-formamid és 58 6 mg (5,7 mmol, 3 ekvivalens) trietil-amin oldatát argonatmoszféra alatt 15 percen keresztül 5 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően az oldathoz hozzáadtunk 414 mg (1,9 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot, majd a reakciókeveréket előbb egy órán keresztül 5 °C hőmérsékleten, majd újabb egy órán át környezeti hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően az oldószert lepároltuk, a maradékhoz
100 ml etil-acetátot és 50 ml vizet adtunk, majd szerves fázist elkülönítettük, 50 ml vízzel és 50 ml telített, vizes nátrium64
-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 25:75 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk, és így a címvegyületet nyertük.
Olvadáspont: 116-118 °C.
K-NMR (CDC13) : δ 6,76 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,70 (1H, d, J = 2 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 7,9, 2 Hz), 6, 25-5, 90 (2H, széles, D20-val deuterálható), 4,45 (1H, széles, D20-val deuterálható),
3,8 (1H, széles), 2,75-2,5 (2H, m), 1,43 (9H, s), 1,07 (3H, d,
J = 6,6 Hz) ppm.
20. intermedier előállítás (JR) -Dietil-5-{2- [ (terc-butoxi-karbonil) -amino] -propil}-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxilát
BOCNH
1,07 g (4 mmol) (R)-terc-butil-[1-(3, 4-dihidroxi-benzil) -etil]-karbamát, 25 ml aceton és 1,66 g (12 mmol, 3 ekvivalens kálium-karbonát keverékét argonatmoszféra alatt egy órán keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a keveréket környezeti hőmérsékletre hűtöttük, majd hozzáadtuk 1,27 g (4 mmol) dietil-dibróm-malonát 7 ml acetonnal készített oldatát. A reakciókeveréket 18 órán keresztül környezeti hőmérsék65 létén kevertettük. A szuszpenziót szűrtük, és a kiszűrt anyagot etil-acetáttal mostuk. A szűrleteket egyesítettük, betöményítettük, majd a maradékot megosztottuk 200 ml etil-acetát és 100 ml híg (pH 5) sósavoldat között. A szerves fázist elkülönítettük, kétszer 100 ml vízzel és 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 25:75 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként olaj formájában nyertük a címvegyületet .
1H-NMR (CDC13) : δ 6,86 (1H, d, J = 8 Hz), 6,78 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 8, 1,3 Hz), 4,41-4,32 (5H, m) , 3,8 (1H, széles, D20-val deuterálható),2,76 (1H, dd, J = 13,5, 5,6
Hz), 2,60 (1H, dd, J = 13,5, 7,2 Hz), 1,43 (9H, s), 1,36-1,31 (6H, m), 1,07 (3H, d, J = 6,6 Hz) ppm.
21. intermedier előállítás (R) -Dietil-5-(2-amino-propil)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxilát— —hidroklorid
3,0 g (7 mmol) (R)-dietil-5-{2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-propil}-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxilát 40 ml etil66
-acetáttal készített oldatához hozzáadtunk 56 ml (56 mmol) 1 M dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot, majd a reakciókeveréket argonatmoszféra alatt, környezeti hőmérsékleten 48 órán keresztül kevertettük. Ezt követően az oldószert lepároltuk, majd a maradékot szárítottuk. Ennek eredményeként üvegszerű anyag formájában nyertük a címvegyületet.
^H-NMR (DMSO-d6): δ 8,07 (3H, széles, D20-val deuterálható), 7,10-7,06 (2H, m) , 6,85 (1H, dd, J = 8, 1,4 Hz), 4,33 (4H, q, J = 7,1 Hz), 3,5-3,4 (1H, m) , 2,93 (1H, dd, J = 13,4, 5,8 Hz), 2,66 (1H, d, J = 13,5, 8,2 Hz), 1,24 (6H, t, J = 7,1 Hz),
1,12 (3H, d, J = 6,3 Hz) ppm.
22. intermedier előállítás (R)-Dietil-5-(2-amino-propil)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxilát
646 mg (2 mmol) (R)-dietil-5-(2-amino-propil)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxilát—hidroklorid 80 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 20 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, majd a keveréket 30 másodpercen keresztül ráztuk. A szerves fázist elkülönítettük, majd a vizes réteget kétszer 50 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, 50 ml vízzel és 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát
- 67 felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékként kapott címvegyületet azonnal felhasználtuk.
23. intermedier előállítás (S,R)-Dietil-5-[2-{[3-{[2,2-di(terc-butil)-4H-1,3,2-benzodioxaszilinán-6-il]-oxi}-2-hidroxi-propil]-amino}-propil]-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxilát
Me
A címvegyületet a 13. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően úgy állítottuk elő, hogy (R)-dietil-5- (2-amino-propil)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxilátot és (S)-2,2-di(terc-butil)-6-[(2-oxiranil)-metoxi]-4H-1,3,2-benzo-
dioxaszilinánt etanol oldószerben melegítettünk.
1H-NMR (CDC13): δ 6,86-6,49 (6H, m) , 4,94 (2H, s), 4,36
(4H, q, J = 7,2 Hz) , 4,1-3,8 (3H, m) , 3,0-2,5 (5H, m) , 1,34
(6H, t, J = 7,2 Hz) , 1, 08 (3H, d, J = 6, 3 Hz) , 1,03 (18H, s)
ppm.
24 . intermedier előállítás
Di-O-etil-{[4 — {2 —[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-etil}-fenoxi]-metil}-foszfonát • ·· · · · • ·« · ·
4,0 g (16,9 mmol) terc-butil-W-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-karbamát1 37,5 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készített ol2 datát jégfürdőben lehűtöttük, majd Cornforth eljárásának megfelelően argonatmoszféra alatt, keverés közben hozzáadtunk
0,557 g (1,1 ekvivalens) 80 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót. Amikor a gázfejlődés befejeződött, a szuszpenzióhoz hozzáadtuk 6,07 g (1,05 ekvivalens) di-O-etil-[{[(4-klór-fenil)-szulfonil]-oxi}-metil]-foszfonát 110 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készített oldatát, majd a képződött halványsárga oldatot egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket 550 ml vízre öntöttük, majd háromszor 150 ml 1:1 térfogatarányú dietil-éter/etil-acetát oldószereleggyel, végül háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd szárazra pároltuk. A maradékként kapott olajat szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 3:2 térfogatarányú pentán/etil-acetát —> 100 % etil-acetát gradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen, viszkózus olaj formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,12 (2H, d) , 6,90 (2H, d) ,
4,51 (1H, széles s) , 4,30-4,15 (6H, m) , 3,33 (2H, széles q) ,
2,74 (2H, t), 1,43 (9H, s), 1,37 (6H, t) ppm.
1: F. Houlihan et al., Can. J. Chem., 63, 153 (1985).
** ···· f · • · ·Ι ♦* ··· · · · • · « · · • · · 99 9 · *
- 69 J. Cornforth and J. R. H. Wilson, J. Chem. Soc. Perkin I,
1897 (1994).
25. intermedier előállítás
Di-O-etil-{[4-(2-amino-etil)-fenoxi]-metil}-foszfonát
2,856 g (9,95 mmol) di-0-etil-{[4-{2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-etil}-fenoxi]-metilj-foszfonát, 300 ml metilén-diklorid és 16 ml trifluor-ecetsav keverékét 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően az oldatot csökkentett nyomás alatt betöményítettük, majd a terméket vákuum alatt szárítottuk. A trifluor-acetát sót vizes nátrium-karbonát-oldattal semlegesítettük, majd kevés metanolt tartalmazó metilén-diklorid ötször 100 ml-ével extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd szárazra pároltuk. Ennek eredményeként halványsárga, gumiszerű anyag formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,12 (2H, d) , 6,9 (2H, d) , 4,30-4,15 (6H, m), 3,00-2,55 (4H, m) és 1,37 (6H, t) ppm.
26. intermedier előállítás (S)-Di-O-etil-[{4-[2-{[3-{[2,2-di(terc-butil)-4H-1,3,2-benzodioxaszilinán-6-il]-oxi}-2-hidroxi-propil]-amino}-etil]-fenoxi}-metil]-foszfonát
A 13. intermedier előállítás során ismertetett eljáráshoz hasonló kísérleti körülményeket alkalmazva, di-O-etil-{[4-(2-amino-etil)-fenoxi]-metil}-foszfonátból és (£j-2,2-di(terc-butil)-6-[(2-oxiranil)-metoxi]-4R-1,3,2-benzodioxaszilinánból állítottuk elő a címvegyületet, amelyet olaj formájában nyertünk.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) : δ 7, 1 ( 2H, d, J = 8,7 Hz) , 6,87
(2H, d, J = 8,9 Hz) , 6, 84 (1H, m) , 6, 75 ( 1H, dd, J = 8,3 Hz és
3, 1 Hz), 6, 52 (1H, d, J - 3, 0 Hz), 4, 94 ( 2H, s) , 4,25 (6H, m) ,
3, 88 (3H, m ), 2,5-2,85 (7H, m) , 1,37 (6H, t, J = 6, 7 Hz) , 0,99
(18H, s) ppm.
[ot]D 22 -18,5° (c = 0,2, kloroform) .
27. intermedier előállítás (R,R)-N-(1-Fenil-etil)-N- [2-(4-hidroxi-fenil)-1-metil-etil]-amino-boronsav
g (0, 0327 mól) (R, R) -N- (1-fenil-etil) -N- [2- (4-metoxi71
-fenil)-1-metil-etil]-amino-boronsav—hidroklorid 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 72 ml 1 M metilén-dikloridos bór-tribromid-oldatot, majd a reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a keveréket szárazra pároltuk, majd a komplex hidrolízálásához jeges vizet adtunk a maradékhoz. Az így kapott fehér, szilárd anyagot kiszűrve és szárítva a címvegyületet nyertük.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3/CD3OD) : δ 7,50 (5H, m) , 6,83 (2H,
d), 6, 72 (2H, d) , 4,38 (1H, q), 3,23 (1H, dd) , 3,00 (1H, m) ,
2, 67 (1H, dd), 1,78 (3H , d), 1,24 (3H, d) ppm.
m/ z: FAB MH+: 300 (5 %), 256 (100 ) .
1. D. E . Nichols, C. F. Barfknecht, and D. B. Rusterholz,
J. Med. Chem., 16 (5), 480 (1973).
28. intermedier előállítás (R) -4-(2-Amino-propil)-fenol
9,73 g (0, 0325 mól) (R, R) -N- (1-fenil-etil) -N- [2- (4-hidroxi-fenil)-1-metil-etil]-amino-boronsavat feloldottunk 120 ml metanolban, majd az oldatot 1 g 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 2 napon keresztül 50 °C hőmérsékleten és • » .1
J
- 72 345 kPa (50 psi) nyomás alatt hidrogéneztük. Ezt követően a reakciókeveréket hagytuk lehűlni, Kieselguhr rétegen átszűrtük, majd szárazra pároltuk. Ennek eredményeként halványsárga, szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) : δ 7,06 (2H, d) , 6, 80 (2H, d) ,
4, 12 (3H, széles s), 3,12 (ÍH, m) , 2,96 (ÍH, dd) , 2, 73 (ÍH,
dd) , 1,30 (3H, d) ppm.
29. intermedier előállítás (R)-terc-Butil-N- [2-(4-hidroxi-fenil)-l-metil-etil]-karbamát
Me
BOCNH^^i
OH
4,91 g (0,0325 mól) (R)-4-(2-amino-propil)-fenol 240 ml metilén-dikloriddal és 50 ml vízmentes N, N-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 7,59 ml trietil-amint és 11,77 g (1,2 ekvivalens) di(terc-butil)-dikarbonátot, majd a reakciókeveréket egy napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük.
Az illékony anyagokat vákuum alatt lepároltuk, majd a maradékot dietil-éterrel mostuk. A dietil-éteres részleteket egyesítettük, az így nyert 500 ml szerves oldatot háromszor 100 ml vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen kromatograáfltuk, amelynek során eluensként 0-3:100-97 térfogatarányú metanol/met :··. .· : t • · » · · · ·
- 73 tilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként lassan megszilárduló gumiszerű anyag formájában nyertük a címvegyületet.
-'H-NMR (250 MHz, CDC13) : δ 7,00 ( :2h, d) , 6,7b (2H, d) ,
6,25 (1H, széles s), 4,44 ( 1H, széles s) , 3, 83 ( 1H, m) , 2,73
(1H, m), 2,57 (1H, dd) , 1,43 (9H, s), 1, 07 (3H, d) ppm.
30. intermedier előállítás (R)-Metil-[4 — {2 —[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-propil}-fenoxi]-acetát
Me
ΒΟΟΝΗ'^η
O^^COjMe
2,96 g (11,8 mmol) (R)-terc-butil-N-[2-(4-hidroxi-fenil)-1-metil-etil]-karbamát 50 ml acetonnal készített oldatához argonatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten hozzáadtunk 1,95 g (14,2 mmol) kálium-karbonátot. Ezt követően a keverékhez cseppenként hozzáadtunk 1,81 g (11,8 mmol) metil-bróm-acetot, majd a reakciókeveréket 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, a maradékot pedig feloldottuk etil-acetátban. Az oldatot kétszer ml vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A nyers terméket Kieselgel 60 adszorbensen kromatografálva tisztítót74 tűk, amelynek során eluensként 20:80 térfogatarányú etil-acetát/pentán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként olaj formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) : Ő 7,1 (2H, d, J = 7,3 Hz) , 6, 85
(2H, d, J = 7,3 Hz), 4,53 1 I2H, s), 4,35 (1H, széles s) , 3, 85
(1H, m), 3,8 (3H, s) , 2,5-2, 8 (2H, m) , 1, 42 (9H, s), 1, 07 (3H,
d, J = 6,6 Hz) ppm.
[Cí]D 22 -7,9° (c = 0,49, metanol).
31. intermedier előállítás
Bisz-O-[3-(benzil-oxi)-propil]-(hidroxi-metil)-foszfonát
Az általános eljárásnak [Houben-Weyl, Phosphos Verbindungen, p28; és J. Amer. Chem. Soc., 77, 3522 (1955)] megfelelően bisz-0-[3-(benzil-oxi)-propil]-foszfonátot állítottunk elő. A nyers foszfonsavszármazék 5 grammjához (85 %-os tisztaság alapján 0,012 mól) hozzáadtunk 0,365 g (1 ekvivalens) paraformaldehidet és 0,17 ml (0,1 ekvivalens) trietil-amint, majd a reakciókeveréket argonatmoszféra alatt 90 °C hőmérsékletű olaj fürdőben melegítettük. A reakció felgyorsítása érdekében további (összesen 2 ml) trietil-amint adtunk a reakciókeverékhez. Körülbelül harminc perc elteltével a reakciókeveréket hagytuk lehűlni, majd szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 0-5:100-95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen olaj formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 7,32 (10H, m) , 4,49 (4H, s),
4,22 (4H, m) , 3,85 (2H, t) , 3,58 (4H, t) , 3,08 (1H, m) , és 1,97 (4H, m) ppm.
32. intermedier előállítás
Bisz-O-[3-(benzil-oxi)-propil]- [ { [(4-klór-fenil)-szulfonil]-oxi}-metil]-foszfonát
A címvegyületet az irodalmi eljáráshoz1 hasonló módon, bisz-O-[3-(benzil-oxi)-propil]-(hidroxi-metil)-foszfonátból állítottuk elő. A terméket olaj formájában nyertük.
1H-NMR (CDCI3 ) : δ 7, 82 (2H, d) , 7,50 (10H, m) , 4,48 (4H,
s), 4,30-4,10 (6H, m) , 3, 53 (4H, t), 1,93 ( 4H, m) ppm.
1: J. Cornforth and J. R. H. Wilson, J. Chem. Soc. Perkin I,
1897 (1994).
33. intermedier előállítás (í?) -Bisz-O- [3- (benzil-oxi) -propil] - { [4-{2 - [ (terc-butoxi-karbonil)-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfonát
A címvegyületet a 24. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően, bisz-0-[3-(benzil-oxi)-propil]-[{[ (4-klór-fenil)-szulfonil]-oxi}-metil]-foszfonátból és (R)-terc-butil-N-[2-(4-hidroxi-fenil)-1-metil-etil]-karbamátból állítottuk elő. A terméket viszkózus olaj formájában nyertük.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 7,30 (10H, m) , 7,09 (2H, d) ,
6,83 (2H, d) , 4,48 (4H, s), 4,40-4,15 (7H, m) , 3,83 (1H, széles
m) , 3,57 (4H, t) , 2,78 (1H, dd) , 2,59 (1H, dd) , 1,98 (4H, m) ,
1,52 (9H, s) és 1,05 (3H, d) ppm.
34. intermedier előállítás (R)-Bisz-O-[3-(benzil-oxi)-propil]-{[4-(2-amino-propil)fenoxi]-metil}-foszfonát
A 25. intermedier előállítás során ismertetett eljárással
3,2 g (4,99 mmol) bisz-O-[3-(benzil-oxi)-propil]-{[4-{2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfonátot alakítottunk át a címvegyületté.
1 H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,30 (10H, m) , 7,10 (2H, d) ,
6, 85 (2H, d) , 4,47 (4H, s), 4,35-4, 15 ( 6H, m) , 3, 56 (4H, t) ,
3, 22 (1H, m) , 2,70 (2N, d), 2, 60 (2H, széles s), 1, 98 (4H, m) ,
1, 18 (3H, d) ppm.
35. intermedier előállítás (S,R)-Bisz-O-[3-(benzil-oxi)-propil]-[{4-[2-{[3-{[2,2-di (fcerc-butil)-4H-1,3,2-benzodioxaszilinán-6-il]-oxi}-2-hidroxi-propil]-amino}-propil]-fenoxi}-metil]-foszfonát
2, 507 g (4,6 mmol) (R) -bisz-O-[3- (benzil-oxi) -propil]-{ [4-(2-amino-propil)-fenoxi]-metil}-foszfonátot a 14. intermedier előállítás során ismertetett eljárással 1,557 g (1 ekvivalens) (S)-2,2-di(terc-butil)-6-[(2-oxiraníl)-metoxi]-4R-1,3,2-benzodioxaszilinánnal reagáltattunk, és így színtelen, gumiszerű anyag formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,30 (10H, m) , 7,09 (2H, d) ,
6, 83 (3H, m) , 6,70 (1H, dd) , 6,49 (1H, d) , 4, 93 (2H, s), 4,47
(4H, s), 4,35-4,20 (6H, m) , 3,99 (1H, m) , 3, 87 (2H, d) , 3,55
(4H, t), 3,1-2,5 (5H, m) 1 , 2,32 (2H, széles s) , 1,98 (4H, m) ,
1,11 (3Η, d), 1,03 (18H, s) ppm.
36. intermedier előállítás (S,R)-Bisz-O-(3-hidroxi-propil)—[{4—[2—{[3-{[2,2-di(terc-butil)-4H-1,3,2-benzodioxaszilinán-6-il]-oxi}-2-hidroxi-propil]-amino}-propil]-fenoxi}-metil]-foszfonát
g (1,14 mmol) (S, R)-bisz-O-[3-(benzil-oxi)-propil]-[ {4-[2-{[3—{[2,2-di(terc-butil)-4R-1,3,2-benzodioxaszilinán-6-il]-oxi}-2-hidroxi-propil]-amino}-propil]-fenoxi}-metil]-foszfonát
120 ml metanollal készített oldatához hozzáadtunk 1,0 g 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort, majd a keveréket 2 napon keresztül 50 °C hőmérsékleten és 345 kPa (50 psi) nyomás alatt hidrogéneztük. Ezt követően a reakciókeveréket hagytuk lehűlni,
Kieselguhr rétegen átszűrtük, majd szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 0-15:100-85 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként tiszta, gumiszerű anyag formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,13 (2H, d) , 6,90 (2H, d) , 6,82 (1H, d) , 6,70 (1H, dd) , 6,49 (1H, d) , 4,93 (2H, s) , 4,40• ·*
4, 25 (6H, m) , 4,07 (1H, m) , 3,88 (2H, m) , 3,73 (4H, t), 3,40-
2, 60 (9H, átfedő m + széles, s), 1,90 (4H, m) , 1,18 (3H, d),
1, 02 (18H, s) ppm.
37. intermedier előállítás
Ο-Etil-(hidroxi-metil)-fenil-foszfinát
Ph—P OH I
OEt
A címvegyületet a 31. intermedier előállításnál ismertetett általános eljárásnak megfelelően állítottuk elő, amelynek során 10,136 g (0,059 mól) O-etil-fenil-fiszfinátot1 hidroxi-metileztünk. A kromatográfiás tisztítás után színtelen, viszkózus olaj formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,83 (2H, m) , 7, 65-7, 42 (3H,
m) , 4,26-3,90 (5H, m) , 1,32 (3H, t) ppm.
D. G. Hewitt, Aust. J. Chem., 32, 463 (1979).
Ph_g-—O-S-ő)
OEt O 'A címvegyületet a 32. intermedier tetett eljáráshoz hasonló módon, 9,525
38. intermedier előállítás
O-Etil-[{[(4-klór-fenil)-szulfonil]-oxi}-metil]-fenil-foszfinát
O O ,—,
-Cl előállítás során ismerg (0,0476 mól) O-etil-(hidroxi-metil)-fenil-foszfinátból állítottuk elő. A feldolgo• · • · zást követően fehér, kristályos anyag formájában nyertük a kívánt terméket.
Olvadáspont: 70-72 °C.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 7, 83-7,58 (5H, m) , 7,58-7,40 (4H, m), 4,40 (1H, dd), 4,28-4,00 (3H, m), 1,35 (3H, t) ppm.
39. intermedier előállítás
O-Etil-{[4—{2—[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-fenil-foszfinát
Ph
A címvegyületet a 24. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően, 3,91 g (10,4 mmol) O-etil-[{[(4-klór-fenil)-szulfonil]-oxi]-metil]-fenil-foszfinátból és 2,5 g (9,96 mmol) terc-butil-W- [2-(4-hidroxi-fenil)-1-metil-etil]-karbamátból állítottuk elő. A terméket színtelen, gumiszerű
anyag formájában nyertük.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,93 (2H, m) , 7,52 (3H, m) ,
7,07 (2H, d) , 6,82 (2H, d) , 4,52-4,0 (5H, m) , 3,81 (1H, szé-
les), 2,76 (1H, dd) , 2,57 (1H, dd) , 1, 42 (9H, s), 1,38 (3H, t),
1,03 (3H, d) ppm.
40. intermedier előállítás (R)-O-Etil-{[4-(2-amino-propil)-fenoxi]-metil}-fenil-foszfinát
A 25. intermedier előállítás során ismertetett eljáráshoz hasonló módon 2,647 g (6,1 mmol) O-etil-{[4-{2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-fenil-foszfinátot alakítottunk át a címvegyületté.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,93 (2H, m) , 7,6,5-7,44 (8H,
m), 7,07 (2H, d), 6, 83 (2H, d) , 4,44 (1H, dd) , 4,36-4,02 (3H,
m), 3,09 (1H, m), 2, 63 (1H, dd), 2,43 (1H, dd) , 1,38 (3H, t) ,
1,08 (3H, d) ppm.
41. intermedier előállítás (S,R)-O-Etil-[{4-[2-{[3-{[2,2-di(terc-butil)-4ff-l,3,2-benzodioxaszilinán-6-il]-oxi}-2-hidroxi-propil]-amino}propil]-fenoxi}-metil]-fenil-foszfinát
• ·
- 82 A címvegyületet a 13. intermedier előállítás során ismertetett eljáráshoz hasonló módon, 1 g (3 mmol) (A)-O-etil-{[4(2-amino-propil)-fenoxi]-metil}-fenil-foszfinátból és 1,009 g (3 mmol) (S)-2,2-di(terc-butil)-6-[(2-oxiranil)-metoxi]-4H-1,3,2-benzodioxaszilinánból állítottuk elő. A terméket színtelen, gumiszerű anyag formájában nyertük.
1H-NMR ( 400 MHz, CDCI3) : δ 7,92 (2H, m) , 7, 59 (1H, m),
7, 51 (2H, m) , 7,07 (2H , d), 6, 82 (3H, m) , 6,69 (1H, dd), 6,48
(1H, d) , 4,93 (2H t S) , 4, 43 (1H, dd), 4,30 (1H, m) , 4,25-4,05
(2H, m) , 3,98 (1H , m) , 3, 88 (2H, m) , 3,03-2,35 (7H, m) , 1,38
(3H, t), 1,10 (3H, d) , 1,03 ( 18H, s) ppm.
42. intermedier előállítás
[3- (Benzil-oxi] 1-propil]-foszfinsav
O
A címvegyületet allil-benzil-éterből és 50 %-os vizes foszfinsavoldatból, a következő szakirodalmi helyen ismertetett eljárással analóg módon állítottuk elő: J. Inorg. Nucl. Chem.,
27, 697 (1965).
^H-NMR (CDCI3) : δ 10,83 (1H, s, D20-val deuterálható) ,
7,36-7,18 (5H, m, ) , 7,10 '(1H, d, J = 546, 57 Hz,), 4,49 (2H, s, ) , 3,52 (2H, t, J = 5,77 Hz,), 1, 94-1, 80 (4H, m, ) ppm.
• ··
- 83 43. intermedier előállítás
O-(n-Butil)-[3-(benzil-oxi)-propil]-foszfinát
A címvegyületet a 0 093 010. számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett általános eljárásnak megfelelően, [3-(benzil-oxi)-propil]-foszfinsavból és 1-butanolból állítottuk elő. A vegyületet további tisztítás nélkül használtuk fel.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,39-7,15 (5H, m) , 7,09 (1H, ddd, J =
532,27, 1,92, 1, 65 Hz), 4,51 (2H, s), 4,17-3,91 (2H, m) , 3,53 (2H, t, J = 5,77 Hz), 1,99-1,72 (4H, m) , 1,69-1,58 (2H, m) ,
1,47-1, 33 (2H, m) , 0,94 (3H, t, J = 7,15 Hz) ppm.
44. intermedier előállítás
O—(n-Butil)-[3-(benzil-oxi)-propil]-(hidroxi-metil)-foszfinát
A címvegyületet 0-(n-butil)-[3-(benzil-oxi) -propil]-foszfinátból és paraformaldehidből, a 31. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket kromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. A címvegyületet tiszta olaj formájá• « • · · bán nyertük.
-NMR (CDCI3): δ 7,38-7,25 (5H, m) , 4,50 (2H, s ), 4,09-
-3,97 ( )2H, m) , 3,83 (2H, t, J = 4,95 Hz) , 3,77-3,71 (1H, m,
D20-val deuterálható) , 3,54-3,51 (2H, m) , 1,99-1,86 (4H, m),
1,68-1, 60 (2H, m), 1,48-1,34 (2H, m) , 0,92 (3H, t, J = 7,42 Hz)
ppm.
45. intermedier előállítás
O-(n-Butil)-[3-(benzil-oxi)-propil]-[{[(4-klór-fenil)-szulfonil]-oxi}-metil]-foszfinát
A címvegyületet 0-(n-butil)-[3-(benzil-oxi)-propil]- (hidroxi-metil)-foszfinátból és 4-klór-fenil-szulfonil-kloridból, a
32. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket további tisztítás nélkül használtuk fel.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,84 (2H, d, J = 8,80 Hz), 7,52 (2H, d,
J = 8,79 Hz), 7,36-7,26 (5H, m), 4,50 (2H, s), 4,27-3,78 (4H,
m) , 3,51 (2H, t, J = 6,05 Hz), 1, 97-1, 83 (4H, m) , 1,67-1,55 (2H, m) , 1,42-1,26 (2H, m) , 0,91 (3H, t, J = 7,15 Hz) ppm.
• · ·
46. intermedier előállítás
O-(n-Butil)-[3-(benzil-oxi)-propil]-{[4 — {2 —[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-etil}-fenoxi]-metil}-foszfinát
A címvegyületet 0-(n-butil)-[3-(benzil-oxi)-propil]-[{[(4-klór-fenil)-szulfonil]-oxi}-metil]-foszfinátból és terc-butil-N- [2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-karbamátból, a 24. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket kromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 3:97 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. A címvegyületet olaj formájában nyertük.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,37-7,24 (5H, m) , 7,11 (2H, d, J = 8,80 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,80 Hz), 4,49 (2H, s) , 4,27-3, 95 (4H,
m) , 3,55 (2H, t, J = 6,05 Hz), 3,36-3, 32 (2H, m) , 2,74 (2H, t,
J= 6,88 Hz), 2,06-1,79 (5H, m) , 1,71-1,60 (2H, m) , 1,47-1,31 (2H, m), 1,25 (9H, s), 0,91 (3H, t, J = 7,15 Hz) ppm.
47. intermedier előállítás
O— (n-Butil)-{[4-(2-amino-etil)-fenoxi]-metil}-[3-(benzil-oxi)-propil]-foszfinát ·· • ··
oc4h„
A címvegyületet 0-(n-butil)-[3-(benzil-oxi)-propil]-{[4-{2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-etil}-fenoxi]-metil}-foszfinátból, a 25. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket további tisztítás nélkül használtuk fel.
1H-NMR (CDC13): δ 7,36-7,26 (5H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,80
Hz ), 6,87 (2H, d, J = 8,53 Hz) , 4,49 (2H, s), 4,23-4 , 19 (
m) , 4,15-3 , 97 (2H, m) , 3,54 (2H, t, J = 5, 78 Hz), 2,94 (2H,
J = 6, 60 Hz) , 2,70 (2H, t, J = 6, 60 Hz), 2,05-1,95 (4H,
1, 67-1,59 (4H, m, 2H D20-val deuterálha tó), 1,43-1,35 (2H,
0, 91 (3H, t, J = 7,42 Hz) ppm.
48. intermedier előállítás (S)-O-(n-Butil)-[3-(benzil-oxi)-propil]-[{4-[2-{[3-{[2,2-di(terc-butil)-4H-1,3,2-benzodioxaszilinán-6-il]-oxi}-2-hidroxi-propil]-amino]-etil]-fenoxi}-metil]-foszfinát
A címvegyületet 0-(n-butil)-{[4-(2-amino-etil)-fenoxi]-metil }-[ 3- (benzil-oxi ) -propil ] -foszf inátból és (S)-2,2-di(tercbutil) -6-[(2-oxiranil)-metoxi]-4H—1,3,2-benzodioxaszilinánból, a 13. intermedier előállításnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket kromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eiuensként 3:97 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. A címvegyületet viszkózus, gumiszerű anyag formájában nyertük.
1H-NMR (CDC13/D2O) : δ 7,36-7,26 (5H, m) , 7, 13 (2H, d, J =
8, 80 Hz) , 6,86 (2H, d, J = 8,80 Hz) , 6,83 (1H, d, J - 8,80 Hz),
6, 72 (1H, dxd, J = 8,80 és 3,03 Hz), 6,50 (1H, d, J = 3,02 Hz),
4, 94 (2H, s), 4,49 (2H, s) , 4,22-3,88 (7H, m), 3,54 (2H, t, J =
6,05 Hz), 2, 92-2, 70 (6H, m) , 2, 06-1, 93 (4H, m) , 1,46-1,30 (2H,
m), 1,02 (18H, s), 0,91 (3H, t, J - 7, 14 Hz) ppm.
49. intermedier előállítás (R)-O-(n-Butil)-[3-(benzil-oxi)-propil]-{[4 — {2—[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfinát
Me
BOCNH^^i oc4h9
A címvegyületet 0-(n-butil)-[3-(benzil-oxi)-propil]-[{[(4-klór-fenil)-szulfonil]-oxi}-metil]-foszfinátból és (R)-terc• ·β
- 88 -butil-N-[2-(4-hidroxi-fenil)-1-metil-etil]-karbamátból, a 24.
intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket kromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 3:97 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. A címvegyületet olaj formájában nyertük.
1H-NMR (CDC13/D2O): δ 7,34-7,26 (5H, m), 7,1 1 (2H, d, J =
8,53 Hz) , 6, 86 (2H , d, J = 8,52 H :z) , 4,50 (2H, s), 4,36-3,85
(5H, m) , 3, 56 (2H, t, J = = 5,91 Hz ), 2,80 (1H, dd, J = 13,48,
3,49 Hz) , 2, 60 (1H, dd, J = 13,48, 43 Hz), 2,17-2,00 (4H, m),
1, 69- -1, 62 (4H, m) , 1,43 (9H, s), 1, 06 (3H, d, J = 6, 60 Hz) ,
0, 91 (3H, t, J = 6, 60 Hz) ppm.
50. intermedier előállítás (R)-O-(n-Butil)-{ [4-(2-amino-propil)-fenoxi]-metil}-[3-(benzil-oxi)-propil]-foszfinát
OC,H,
A címvegyületet (R)-0-(n-butil)-[3-(benzil-oxi)-propil]-([4-(2-[(£erc-butoxi-karboni1)-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfinátból, a 25. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket további *·♦·
- 89 tisztítás nélkül használtuk fel.
1H-NMR (CDCI3/D2O) : δ 7,36-7,26 (5H, m) , 7,12 (2H, d, J =
8,80 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,80 Hz), 4,50 (2H, s), 4,21 (2H, d,
J = 6,88 Hz), 4,17-3,97 (2H, m) , 3,54 (2H, t, J = 3,55 Hz),
3,25-3,10 (1H, m) , 2,74-2,53 (2H, m) , 2,11-1,93 (4H, m) , 1,67-1,59 (2H, m) , 1, 43-1,35 (2H, m) , 1,13 (3H, d, J = 6,32 Hz),
0,91 (3H, t, J = 7,42 Hz) ppm.
51. intermedier előállítás (S,R)-O-(n-Butil)-[3-(benzil-oxi)-propil]-[{4-[2-{[3-{[2,2-di(terc-butil)-4H-1,3,2-benzodioxaszilinán-6-il]-oxi}-2-hidroxi-propil]-amino)-propil]-fenoxi}-metil]-foszfinát
.Si t-ΒιΗ \bu
oc,h9
A címvegyületet (R)-0-(n-butil)-{[4-(2-amino-propil)-fenoxi] -metil}- [3- (benzil-oxi) -propil] -foszfinátból és (5)-2,2-di(terc-butil)- 6-[(2-oxiranil)-metoxi]-4H-1,3,2-benzodioxaszilinánból, a 13. intermedier előállításnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket kromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 3:97 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. A címvegyületet viszkózus, gumiszerű anyag formájában nyertük.
- 90 - ·· * ··(.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,37-7,31 (5H, m), 7,11 ( 2H, d , J = 8,52
Hz) , 6,86 (2H, d, J = 8,60 Hz), 6,83 (1H, J = 8,80 Hz), 6,72
(1H, dd, J = 8,80, 3,30 Hz), 6,50 (1H, d, J = 2,75 Hz), 4,94
(2H, s), 4,50 (2H, s), 4,21-3,88 (8H, m) , 3,54 (2H, m), 2,92-
-2, 66 (5H, m) , 2,57 (1H, dd, J = 13,47, 6,50 Hz) , 2,09-1,90
(4H, m) , 1, 77-1,60 (2H, m) , 1,571,38 (2H, m) , 1,02 (18H, s),
1,06 (3H, d, J = 6,25 Hz), 0,92 (3H, t, J = 7,14 Hz) ppm.
52. intermedier előállítás
0-(n-Butil)-ciklohexil-foszfinát
oc4h,
A címvegyületet a 43. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően, ciklohexil-foszfinsavból és 1-butanolból állítottuk elő. A vegyületet további tisztítás nélkül használtuk fel.
1H-NMR (CDC13) : δ 6,82 (1H, d, J = 517,97 Hz), 4,17-3,92 (2H, m) , 1,92-1,22 (15H, m), 0,94 (3H, t, J = 7,43 Hz) ppm.
53. intermedier előállítás
O-(n-Butil)-ciklohexil-(hidroxi-metil)-foszfinát
• ·· ·
- 91 A címvegyületet O-(n-butil)-ciklohexil-foszfinátból és paraformaldehidből, a 31. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket kromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként
5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. A címvegyületet olaj formájában nyertük.
1H-NMR (CDC13/D2O) : δ 4,13-4,93 (2H, m) , 3, 88-3, 65 (2H,
m) , 1,97-1,22 (15H, m) , 0,93 (3H, t, J = 7,15 Hz) ppm.
54. intermedier előállítás
O-(n-Butil)-ciklohexil-[{[(4-klór-fenil)-szulfonil]-oxi}-metil]-foszfinát
A címvegyületet 0-(n-butil)-ciklohexil-(hidroxi-metil) -foszfinátból és 4-klór-fenil-szulfonil-kloridból, a 32. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket további tisztítás nélkül használtuk fel.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,87 (2H, d, J - 8,80 Hz), 7,57 (2H, d,
J - 8,80 Hz), 4,19 (2H, d, J = 7,70 Hz), 4,12-3,81 (2H, m) ,
2,05-1,20 (15H, m), 0,91 (3H, t, J - 7,15 Hz) ppm.
• · ·
- 92 55. intermedier előállítás
O—(η-Butil)-ciklohexil-{[4-{2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-etil}-fenoxi]-metil}-foszfinát
A címvegyületet 0-(n-butil)-ciklohexil-[{[(4-klór-fenil)-szulfonil]-oxi}-metil]-foszfinátból és terc-butil-N-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-karbamátból, a 24. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket kromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 3:97 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. A címvegyületet olaj formájában nyertük.
1H-NMR (CDC13) : Ő 7,13 (2H, d, J = 8,80 Hz), 6,88 (2H, d,
J = 8,80 Hz), 4,50 (1H, s, D20-val deuterálható), 4,32-3,95 (4H, m), 3,34 (2H, q, J = 7,15 Hz), 2,74 (2H, t, J = 7,15 Hz),
2,07-1,47 (15H, m) , 1,44 (9H, s), 0,92 (3H, t, J = 7,43 Hz) ppm.
56. intermedier előállítás
O-(n-Butil)-{[4-(2-amino-etil)-fenoxi]-metil}-ciklohexil-foszfinát • · · · • · · · · * • · · · · •· · ··· ··
oc4h9
A címvegyületet 0-(n-butil)-ciklohexil-{[4-{2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-etil}-fenoxi]-metil}-foszfinátból, a 25.
intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket további tisztítás nélkül használtuk fel.
1H-NMR (CDC13/D2O): δ 7,14 (2H, d, J = 8,80 Hz), 6,68 (2H, d, J = 8,80 Hz), 4,26-3, 98 (4H, 25 m) , 2,96-2,90 (2H, m) , 2,75-2,70 (2H, m) , 2,12-1,26 (15H, m) , 0,92 (3H, t, J = 7,15 Hz) ppm.
57. intermedier előállítás (S)— O—(n-Butil)-ciklohexil-[{4-[2-{[3 —{[2,2-di(terc-butil)-4H-1,3,2-benzodioxaszilinán-6-il]-oxi}-2-hidroxi-propil]-amino)-etil]-fenoxi}-metil]-foszfinát
A címvegyületet 0-(n-butil)-{[4-(2-amino-etil)-fenoxi]-me·· ···· · f • · · · · • * · · · · • · · · · ·· · ··· ··
- 95 állítottuk elő.
1H- -NMR (CDCI3): δ 7,44-7, 26 (5H, m) , 7,14 ( 2H, d, J = = 8 , 8
Hz) , 6, 91-6, 80 (6H, m) , 5,01 (2H, s), 4,25-4,0 (5H, m) , 3, 91
(2H, d, J = 5 Hz) , 3,0-2,75 (6H, m), 2,1-1,25 (15H, m) , 0, 92
(3H, t, J = 7,4 Hz) ppm.
59. intermedier előállítás (S)-O-(η-Butil)-ciklohexil-{[4-{2-[{3-[3-(benzil-oxi)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-amino]-etil}-fenoxi]-metil}-foszfinát
OC4H9
A címvegyületet 0-(n-butil)-{[4-(2-amino-etil)-fenoxi]-metil } -ciklohexil-foszfinátból és (S)-2-{[3-(benzil-oxi)-fenoxi]-metil}-oxiránból, a 13. intermedier előállításnak megfelelően állítottuk elő.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,5-7,3 (5H, m) , 7,2-7,1 (3H, m) , 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6, 65-6, 45 (3H, m) , 5,04 (2H, s), 4,25-3,9 (7H, m) , 2, 95-2,75 (6H, m) , 2,1-1,25 (1 5H, m) , 0,92 (3H, t, J = 7,2 Hz) ppm.
60. intermedier előállítás (R) -O—(n-Butil)-ciklohexil-{[4 — {2 —[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfinát
Μ · • · · .t
- 96 BOCNH
A címvegyületet 0-(n-butil)-ciklohexil-[{[(4-klór-fenil)-szulfonil]-oxi}-metil]-foszfinátból és (R)-terc-butil-W-[2-(4-hidroxi-fenil)-1-metil-etil]-karbamátból, a 24. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket kromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 3:97 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. A címvegyületet olaj formájában nyertük.
XH-NMR (CDC13) : δ 7,10 (2H, d, J = 8,53 Hz), 6,87 (2H, d,
J = 8,60 Hz), 4,34-3,85 (6H, m, 1H D20-val deuterálható), 2,78
(1H, dd, J = 13,74, 5, 49 Hz) , 2,60 (1H, dd, J = 13,48, 7, 43
Hz) , 2,04-1,13 (15H, m) , 1,42 (9H, s), 1,07 (3H, d, J = 6, 87
Hz) , 0, 92 (3H, t, J = - 7,42 Hz) ppm.
61. intermedier előállítás (R)—O— (n-Butil)-{[4-(2-amino-propil)-fenoxi]-metil}-ciklohexil-foszfinát • · ·
- 97 Me
OC4Ha
A címvegyületet (A)-0-(n-butil)-ciklohexil-{[4-{2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfinátból, a 25. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket további tisztítás nélkül használtuk fel.
''H-NMR (CDC13): δ 7,13 (2H, d, J = 8,80 Hz), 6,88 (2H, d,
J = 8,80 Hz), 4,23-4,02 (4H, m) , 3,20-3,12 (1H, m) , 2,68 (1H, dd, J = 13, 48, 5, 50 Hz), 2,54 (1H, dd, J = 13, 47, 7,70 Hz), 2,06-1,21 (17H, m, 2H D20-val deuterálható) , 1,14 (3H, d, J =
6,32 Hz), 0,92 (3H, t, J = 7,15 Hz) ppm.
62. intermedier előállítás (S,R)-O-(n-Butil)-ciklohexil-[{4-[2—{[3-{[2,2-di(terc-butil)-4H-1,3,2-benzodioxaszilinán-6-il]-oxi}-2-hidroxi-propil]-amino}-propil]-fenoxi}-metil]-foszfinát
Me
• · • ·· · •·· · · · • · « · · •· « ··· ··
- 98 A címvegyületet (R)-0-(n-butil)-{[4-(2-amino-propil)-fenoxi]-metil}-ciklohexil-foszfinátból és (S)-2,2-di(terc-butil)-6-[(2-oxiranil)-metoxi]-4R-1,3,2-benzodioxaszilinánból, a 13.
intermedier előállításnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 3:97 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. A címvegyületet viszkózus, gumiszerű anyag formájában nyertük.
1H-NMR (CDC13/D2O) : δ 7,10 (2H, d, J = 8,53 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,80 Hz), 6,83 (ÍH, d, J = 8,80 Hz), 6,70 (ÍH, dxd, J =
8,80 és 3,02 Hz), 6,50 (ÍH, d, J = 3,02 Hz), 4,94 (2H, s),
4,26-3, 88 (7H, m) , 2,91-2,53 (5H, m) , 2, 05-1,26 (15H, m) , 1,06 (3H, d, J = 6,32 Hz), 1,02 (18H, s), 0,92 (3H, t, J = 7,43 Hz) ppm.
63. intermedier előállítás n-Hexi1-foszfinsav
O
II h-p-c6h„
OH
A címvegyületet n-hexénből és 50 %-os vizes foszfínsavoldatból, a következő szakirodalmi helyen ismertetett eljárással analóg módon állítottuk elő: J. Inorg. Nucl. Chem., 27, 697 (1965) .
1H-NMR (CDC13) : δ 12,10 (ÍH, s, D20-val deuterálható), 7,08 (ÍH, dd, J = 540, 10, 1,93 Hz), 1,82-1,51 (4H, m) , 1,42• ·
- 99 -1,23 (6Η, m), 0,87 (3H, t, J = 6,87 Hz) ppm.
64. intermedier előállítás
O-(n-Butil)-n-hexil-foszfinát
O
II
H-p-CgHn
OC4H9
A címvegyületet a 43. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően, n-hexil-foszfinsavból és 1-butanolból állítottuk elő. A vegyületet további tisztítás nélkül használtuk fel.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,08 (1H, d, J = 525,92 Hz), 4,12-3,98 (2H, m) , 1,80-1,26 (14H, m) , 0,97-0,86 (6H, m) ppm.
65. intermedier előállítás
O- (n-Butil)-n-hexil-(hidroxi-metil)-foszfinát
O
II
HO^P-CeH,3 oc4h9
A címvegyületet 0-(n-butil)-n-hexil-foszfinátból és paraformaldehidből, a 31. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket kromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. A címvegyületet olaj formájában nyertük.
1H-NMR (CDCI3) : δ 4,09-3, 99 (3H, m) , 3, 89-3,79 (2H, m) , • · • · · ·
- 100 1,83-1,75 (2Η, m) , 1,69-1, 46 (4H, m) , 1,43-1,29 (8H, m) , 0,96-0,86 (6H, m) .
66. intermedier előállítás
O-(n-Butil)-n-hexil-[{[(4-klór-fenil)-szulfonil]-oxi}-metil]-foszfinát
Cl
II
OC4Hb
A címvegyületet 0-(n-butil)-n-hexil-(hidroxi-metil)-foszfinátból és 4-klór-fenil-szulfonil-kloridból, a 32. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket további tisztítás nélkül használtuk fel. l-H-NMR (CDC13) : δ 7,89 (2H, d, J = 8,88 Hz), 7,57 (2H, d,
J = 8,80 Hz), 4,25-3, 84 (4H, m) , 2, 04-1,23 (14H, m) , 0,97-0,86 (6H, m) ppm.
67. intermedier előállítás (R)-O-(n-Butil)-n-hexil-{[4 — {2—[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfinát
Me
BOCNH-^>
o
oc4h,
101
A címvegyületet 0-(n-butil)-n-hexil-[{[(4-klór-fenil)-szulfonil]-oxi}-metil]-foszfinátból és (R)-terc-butil-W-[2-(4-hidroxi-fenil)-1-metil-etil]-karbamátból, a 24. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket kromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 3:97 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. A címvegyületet olaj formájában nyertük.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,11 (2H, d, J = 8,80 Hz), 6,87 (2H, d,
J = 8,52 Hz), 4,21-4,00 (4H, m) , 3,83 (1H, s) 3,41 (1H, m)
2,77 (1H, dd, J = 13,83 , 5,58 Hz), 2, 58 (1H, dd, J - 13 /76
7,12 Hz) , 1,89-1, 84 (2H, m) , 1,68-1,60 (6H, m) , 1,44-1,39 (2H
m) , 1,43 (9H, s), 1,38-1, 25 (4H, m), 1, 07 (3H, d, J = 6, 95 Hz)
0,94-0,85 (6H, m) ppm.
68. intermedier előállítás (í?) -O- (n-Butil) -{ [4- (2-amino-propil) -fenoxi ] -metil} -n-hexil-foszfinát
OCA
A címvegyületet (R)-0-(n-butil)-n-hexil-{[4-(2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfinátból, ·· ···· · · • · · · · · •·· · · · • · · · · «· · ··· * ·
102
25. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket további tisztítás nélkül használtuk fel.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,12 (2H, d, J = 8,53 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,80 Hz), 4,22-3,86 (6H, m, 2H D20-val deuterálható), 3,24
(1H, q, J = 6,59 Hz) , 2,70 (2H, d, J = 6, 88 Hz) , 1,95-1,84 (2H,
m) , 1,71-1,58 (4H, m), 1,47 -1,25 (8H, m) , 1,18 (3Ή, d, J = 6, 32
Hz), 0,95-0,84 (6H, m) ppm.
69. intermedier előállítás (S,R)-O-(n-Butil)-n-hexil-[{4-[2 —{[3-{[2,2-di(terc-butil)-4H-1,3,2-benzodioxaszilinán-6-il]-oxi}-2-hidroxi-propil]-amino}-propil]-fenoxi}-metil]-foszfinát
Me
/ \ oc4h9 t-Bir t-Bu
A címvegyületet (R)-0-(n-butil)-{[4-(2-amino-propil)-fenoxi] -metil}-n-hexil-foszfinátból és (S)-2,2-di(terc-butil)-6-[(2-oxiranil)-metoxi]-4H-1,3,2-benzodioxaszilinánból, a 13.
intermedier előállításnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 3:97 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. A címvegyületet viszkózus, gumi103 szerű anyag formájában nyertük.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,12 (2H, d, J = 8,53 Hz), 6,87 (2H, d,
J = 8,80 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,80 Hz), 6,72 (1H, dd, J =
8,80, 3,03 Hz), 6,50 (1H, d, J = 3,03 Hz), 4,92 (2H, s) , 4,27-3,86 (8H, m, 2H D20-val deuterálható), 2,93-2,86 (1H, m) , 2,84-2,63 (2H, m) , 2,57 (1H, dd, J = 13,47, 6,59 Hz), 1,96-1,84 (4H, m) , 1,71-1,58 (4H, m) , 1,47-1,15 (8H, m) , 1,06 (3H, d, J =
6,32 Hz), 1,03 (18H, s), 0, 97-0, 85 (6H, m) ppm.
70. intermedier előállítás (S)-1-[4-(Benzil-oxi)-fenoxi]-3-{[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-amino}-2-propanol
A címvegyületet tiraminból és (S)-2-{[4-(benzil-oxi)-fenoxi ]-metil}-oxiránból, a 13. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
1H-NMR (DMSO-dg): δ 9,3-8,9 (1H, széles, D20-val deuterálható), 7,5-7,25 (5H, m) , 6,98 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,92 (2H, d,
J = 9 Hz), 6,83 (2H, d, J = 9 Hz), 6,65 (2H, d, J = 8,6 Hz),
5,02 (2H, s) , 4,9 (1H, széles, D2O-val deuterálható), 3,9-3,75 (3H, m) , 2,75-2, 55 (6H, m) ppm.
··· ·
- 104 71. intermedier előállítás (S)-1-[4-(Benzil-oxi)-fenoxi]-3-{W-benzil-N-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-amino]-2-propanol
1,9 g (4,8 mmol) (S)-1-[4-(benzil-oxi)-fenoxi]-3-{[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-amino}-2-propanol, 0,57 ml (4,8 mmol) benzil-bromid, 10 ml W, W-dimetil-formamid és 770 mg (7,2 mmol) nátrium-karbonát keverékét 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket szűrtük és a kiszűrt anyagot etil-acetáttal mostuk. A szűrleteket egyesítettük, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 50:50 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk, és így a címvegyületet nyertük.
1H-NMR (CDC13/D2O): δ 7,5-7,25 ( :ioh, m) , 6, 96 (2H, d, J =
8,5 Hz) , 6, 88 (2H, d, J = 9, 1 Hz) , 6,79 (2H, d, J = 9, 1 Hz) ,
6, 71 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,01 (2H, s) , 4-3, 78 ( 4H, m) , 3,59
(1H, d, J = 13,5 Hz), 2,9-2,6 (6H, m) ppm.
72. intermedier előállítás (S) -O- (n-Butil)-n-hexil-{[4-{2-[N-benzil-N-fS-[4-(benzil-oxi)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-amino]-etil}-fenoxi]-metil}-foszfinát ··· ·
- 105 -
I
OC4He
A címvegyületet (S)-1-[4-(benzil-oxi)-fenoxi]-3-{ΛΓ-benzil-N- [2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-amino}-2-propanolból és O-(n-butil)-n-hexil-[{[(4-klór-fenil)-szulfonil]-oxi}-metil]-foszfinátból, a 24. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
1H-NMR (CDC13/D2O): δ 7,45-7,25 (10H, m), 7,04 (2H, d, J =
8,5 Hz), 6,9-6,78 (6H, m) , 5,01 (2H, s), 4,2-3,83 (8H, m) , 3,54 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,9-2,6 (6H, m) , 1,9 (2H, m) , 1,65 (4H,
m) , 1,5-1,25 (8H, m), 0, 95-0,85 (6H, m) ppm.
73. intermedier előállítás
Di-O-fenetil-foszfonát
A címvegyületet 2-fenil-etanolból és foszfor(III)-bromidból, a 31. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Olaj formájában nyertük a címvegyületet.
··· · • ··
- 106 ·* 1H-NMR (CDC13) : δ 7,92-5, 32 (1H, d) , 7,16-7,33 (10H, m) ,
4,10-4,28 (4H, m) , 2,92-3,04 (4H, t) ppm.
74. intermedier előállítás
Di-O-fenetil-(hidroxi-metil)-foszfonát
A címvegyületet di-O-fenetil-foszfonátból és paraformaldehidből, a 31. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 2-5:98-95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként olaj formájában nyertük a címvegyületet .
1H-NMR (CDCI3) : δ 7,17-7,33 (10H, m) , 4,15-4,30 (4H, m) ,
3, 70-3,74 (2H, t), 2,86-2,96 (4H, m) ppm.
75. intermedier előállítás
Di-O-fenetil-[{[(4-klór-fenil)-szulfonil]-oxi}-metil]-foszfonát
A címvegyületet di-O-fenetil-(hidroxi-metil)-foszfonátból és 4-klór-fenil-szulfonil-kloridból, a 32. intermedier előáll!··· ·
- 107 tás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,75-7, 90 (2H, d) , 7,49-7,52 (2H, d) ,
7,13-7,33 (10H, m), 4,15-4,23 (4H, m) , 4,02-4,05 (2H, d) , 2,88-2,95 (4H, m) ppm.
76. intermedier előállítás (S)-Di-O-fenetil-{[4-{2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfonát
Me
BOCNH^A
—12
A címvegyületet a 24. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően, di-O-fenetil-[{[(4-klór-fenil)-szulfonil]-oxi}-metil]-foszfonátból és (R)-terc-butil-W-[2-(4-hidroxi-fenil)-1-metil-etil]-karbamátból állítottuk elő. A terméket viszkózus olaj formájában nyertük.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,19-7,27 (10H, m) , 7,07-7,17 (2H, d) ,
6,78-6,81 (2H, d) , 4,26-4, 30 (4H, m) , 4, 03-4, 06 (2H, d) , 3,75-3,90 (1H, s, D20-val deuterálható), 2,93-2,98 (4H, t) , 2,52-2,81 (3H, komplex m), 1,43 (9H, s) , 1,05-1,07 (2H, d) ppm.
• « · ·
108 77. intermedier előállítás (R)-Di-O-fenetil-{[4-(2-amino-propil)-fenoxi]-metil}-foszfonát
A címvegyületet (R)-di-O-fenetil-{[4-{2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfonátból, a 25. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,07-7,30 (12H, komplex m) , 6,78-6,83 (2H, d), 4,22-4,32 (4H, m) , 4, 03-4,07 (2H, d) , 2, 65-3, 25 (9H, komplex m, 2H D20-val deuterálható), 1,17-1,20 (3H, d) ppm.
78. intermedier előállítás (S,R)-Di-O-fenetil-[{4-[2-{[3—{[2,2-di(terc-butil)-4H-1,3,2-benzodioxaszilinán-6-il]-oxi}-2-hidroxi-propil]-amino)-propil]-fenoxi}-metil]-foszfonát
Me
• · ··» «
- 109 *
A címvegyületet (A)-di-O-fenetil-{[4-(2-amino-propil)-fenoxi ]-metil}-foszfonátból és (S)-2,2-di(terc-butil)-6-[(2-oxiranil) -metoxi] -4H-1, 3, 2-benzodioxaszilinánból, a 13. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eiuensként 1-5:99-95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Gumiszerű anyag formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (CDC13) : δ 7, 20-7,30 (10H, komplex m) , 7, 07- -7,18
(2H, d) , 6,68-6,84 (4H z komplex m) , 6,49-6,50 (1H, d) , 4,94
(2H, s), 4,22-4,33 (4H, Hl .), 4,04 -4,08 (2H, d) , 3, 97- 4,04 (1H,
m) , 3, 86-3, 89 (2H, m) , 2, 93-2,98 (4H, m) , 2,56- 2, 89 (3H, kom-
plex m) , 1,07-1,10 (3H, d) , 1,03 (18H, s) ppm.
79. intermedier előállítás
O-(n-Butil)-benzil-foszfinát
9,18 g ammónium-foszfinát és 25 ml hexametil-diszilazán keverékét 2 órán keresztül 110 °C hőmérsékleten melegítettük.
Ezt követően a keveréket jégfürdőben lehűtöttük, feloldottuk
120 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz hozzáadtunk 20 g (14 ml) benzil-kloridot. A reakciókeveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegdni, majd 18 órán keresztül kevertettük. Az oldatot szűrtük, az oldószert lepároltuk, a maradékot kétszer 70 ml ♦ c* ·
- 110 metanollal azeotróp desztilláltuk, ezt követően feloldottuk 150 ml toluol és 30 ml 1-butanol elegyében, majd az oldatot egy
Dean-Stark vízcsapda alkalmazásával 5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően az oldószert lepároltuk, a maradékot 120 ml metilén-dikloriddal felszuszpendáltuk, a keveréket szűrtük, majd a szűrletet betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1-2:99-98 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Olaj formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (CDC13) : δ 8,05-6,03 (1H, d) , 7,24-7,36 (5H, komplex m) , 3,88-4,15 (2H, dd) , 3,16-3,24 (2H, d) , 1,57-1, 67 (2H,
m) , 1,27-1,41 (2H, m) , 0, 87-0, 93 (3H, t) ppm.
80. intermedier előállítás
O—(n-Butil)-benzil-(hidroxi-metil)-foszfinát
A címvegyületet 0-(n-butil)-benzil-foszfinátból és paraformaldehidből, a 31. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
1H-NMR (CDCI3) : δ 7,21-7,35 (5H, s), 3,5-4,5 (1H, s, D2Oval deuterálható), 3,93-3,98 (2H, q), 3,77-3,78 (2H, d), 3,22-3,28 (2H, d) , 1,52-1, 63 (2H, m) , 1,25-1,39 (2H, m) , 0,86-0,91 (3H, t) ppm.
- 111 « Μ ·· >· ··· « « • · · · · *· ν «4« '·
81. intermedier előállítás
Ο-(n-Butil)-benzil-[{[(4-klór-fenil)-szulfonil]-oxi}-metil]-foszfinát
A clmvegyületet 0-(n-butil)-benzil-(hidroxi-metil)-foszfinátból és 4-klór-fenil-szulfonil-kloridból, a 32. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A 87-88 °C-os olvadáspontú fehér, szilárd anyag formájában kapott nyers terméket további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
1H-NMR (CDC13) : Ö 7,81-7,85 (2H, d) , 7,59-7,62 (2H, d) ,
7,19-7,28 (5H, m) , 3,85-4,18 (4H, komplex m) , 3,19-3,26 (2H,
d) , 1, 52-1, 63 (2H, komplex m), 1,25-1,39 (2H, komplex m), 0,87-0, 92 (3H, t) ppm.
82. intermedier előállítás (S)-O-(n-Butil)-benzil-í[4-{2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfinát
Me
BOCNH^^h is
O
• ·· ·
A címvegyületet O-(n-butil)-benzil-[{[(4-klór-fenil)-szulfonil ]-oxi }-metil ]-foszf inátból és (R)-terc-butil-N-[2-(4-hidroxi-fenil)-1-metil-etil]-karbamátból, a 24. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:98 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. A címvegyületet gumiszerű anyag formájában nyertük.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,21-7,29 (5H, s), 7,09-7,13 (2H, d) ,
6,83-6,87 (2H, d) , 4,01-4,11 (3H, m) , 3, 30-3,38 (2H, dd) , 2,88-2,96 (2H, d) , 2,61-2,96 (2H, komplex m) , 1,59-1, 65 (2H, m) ,
1,34-1,43 (UH, komplex m) , 1,05-1,09 (3H, d) , 0, 87-0, 92 (3H,
t) ppm.
83. intermedier előállítás (R)-O- (n-Butil)-{ [4-(2-amino-propil)-fenoxi]-metil}-benzil-foszfinát
Me
OC4H9
A címvegyületet (R)-0-(n-butil)-benzil-{[4-(2-[(terc-butoxi-karbonil) -amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfinátból, a 25.
intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően < i
- 113 állítottuk elő. A nyers terméket további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,22-7,29 (5H, s), 7,11-7,19 (2H, d) ,
6, 84-6, 88 (2H, d) , 3,99-4,12 (3H, komplex m) , 3,30-3,38 (2H, komplex m) , 3,10-3,17 (2H, komplex m) , 2,44-2,70 (2H, komplex
m) , 1,57-1, 65 (2H, komplex m) , 1,23-1, 44 (2H, komplex m) , 1,10-1,13 (3H, d) , 0, 87-0,94 (3H, t) ppm.
84. intermedier előállítás (S,R)-O-(n-Butil)-benzil-[{4 — [2 — {[3-{[2,2-di(terc-butil)-4H-1,3,2-benzodioxaszilinán-6-il]-oxi}-2-hidroxi-propi1]-amino}-propil]-fenoxi}-metil]-foszfinát
Me
A címvegyületet (R)-0-(n-butil)-{[4-(2-amino-propil)-fenoxi] -metil}-benzil-foszfinátból és (S)-2,2-di(terc-butil)-6-[(2-oxiranil)-metoxi]-4R-1,3,2-benzodioxaszilinánból, a 13. intermedier előállításnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 2-5:98-95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. A címvegyületet gumiszerű anyag formájában nyertük.
• · · · /
114 1H-NMR (CDC13) : Ő 7,26-7,28 (5H, s), 7,10-7,13 (2H, d), 6, 65-6, 86 (4H, komplex m) , 6,50 (1H, d) , 4,94 (2H, s), 4,07-4,19 (4H, komplex m) , 3,89 (2H, s), 3,27-3,35 (2H, dd) , 2,55-3,08 (4H, komplex m) , 1, 60-1,72 (2H, m) , 1,28-1,45 (2H, m) ,
1, 03-1,08 (23H, komplex m) , 0,86-0,91 (3H, t) ppm.
85. intermedier előállítás
O-Etil-fenil-{[4-{2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-etil}-fenoxi]-metil}-foszfinát
O il
P-OEt \
Ph
A címvegyületet 4,97 g (13,3 mmol) O-etil-fenil-[{[(4-klór-fenil)-szulfonil]-oxi}-metil]-foszfinátból és 3,0 g (12,7 mmol) terc-butil-W-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-karbamátból, a
24. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A címvegyületet színtelen, gumiszerű formájában nyertük.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,92 (2H, m) , 7,66-7,42 (3H,
m) , 7,08 (2H, d) , 6,83 (2H, d) , 4,6-4,0 (5H, m) , 3,31 (2H, m) ,
2,71 (2H, t) , 1,42 (9H, s) , 1,38 (3H, t, részleges átfedésben az 1,42-es szignállal) ppm.
• · · ·
115
86. intermedier előállítás
O-Etil-fenil-{[4-(2-amino-etil)-fenoxi]-metil}-foszfinát
Ph
A címvegyületet 3,197 g (7,63 mmol) O-etil-fenil-{[4-{2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-etil}-fenoxi]-metil}-foszfinátból, a 25. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. Nagyon halvány sárga, gumiszerű anyag formájában nyertük a terméket.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,93 (2H, m) , 7, 65-7,42 (3H,
m) , 7,09 (2H, d) , 6,83 (2H, d) , 4,5-4,0 (4H, m) , 2,90 (2H, t) ,
2,67 (2H, t), 1,38 (3H, t, 2H átfedésben) ppm.
87. intermedier előállítás (S)-O-Etil-fenil-[{4-[2-{[3-{[2,2-di(terc-butil)-4ff-l,3,2-benzodioxaszilinán-6-il]-oxi}-2-hidroxi-propil]-amino)-etil]-fenoxi}-metil]-foszfinát
Ph
A címvegyületet 2,32 g (8,06 mmol) O-etil-fenil-{[4-(2« · • · · · ϊ
- 116
-amino-etil)-fenoxi]-metil}-foszfinátból és 1 g (2,98 mmol) (S)-2,2-di(terc-butil)-6-[(2-oxiranil)-metoxi]-4H-1,3,2-benzodioxaszilinánból, a 13. intermedier előállításnak megfelelően állítottuk elő. A címvegyületet színtelen, gumiszerű anyag formájában nyertük.
1H-NMR ( 250 MHz, CDC13) : δ 7,93 (2H, m) , 7, 65- 7,44 (3H,
m) , 7,10 (2H, d) , 6,88-6,77 (3H, m) , 6,71 (1H, dd) , 6, 50 (1H,
d) , 4,93 (2H, • s), 4,49-3,92 (5H, m) , 3,88 (2H, d) , 2,94-2,68
(6H, m), 2,04 (2H, széles s), 1,38 (3H, t), 1,02 (18H, s) ppm.
88. intermedier előállítás (S)-O-Etil-fenil-{[4-{2-[{3-[4-(benzil-oxi)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-amino}-etil]-fenoxi}-metil]-foszfinát
A címvegyületet (?-etil-{ [4-(2-amino-etil)-fenoxi]-metil}-fenil-foszfinátból és (S)-2-{[4-(benzil-oxi)-fenoxi]-metil}-oxiránból, a 13. intermedier előállításnak megfelelően állítottuk elő.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) : δ 7,9-7,8 (2H, m) , 7,55
7,5-7,25 (5H, m) , 7,10 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,90-6,70
4,98 (2H, s), 4,5-4,0 (5H, m) , 3,89 (2H, d, J = 6 Hz), (6H, m), 1,45 (3H, t, J = 7,3 Hz) ppm.
(3H, m), (6H, m) ,
3, 0-2,75 ·· · {
- 117
89. intermedier előállítás (S,R)-O-Etil-fenil-{[4-{2-[{3-[4-(benzil-oxi)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfinát
A címvegyületet (R)-O-etil-{[4-(2-amino-propil)-fenoxi]-metil}-fenil-foszfinátból és (S)-2-{[4-(benzil-oxi)-fenoxi]-metil}-oxiránból, a 14. intermedier előállításnak megfelelően állítottuk elő.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) : Ő 7,92 (2H, m) , 7,55 (3H, m) , 7,4
(3H, m), 7,35 (5H, m) , 7,07 i (2H, d, J = 8,2 Hz) , 6,82 (3H, m) ,
5,02 (2H, s), 4,5-4,07 (4H, m) , 3, 91 (3H, m) , 2,95-2 ,49 (5H,
m) , 1,37 (3H, t, J = 7, 1 Hz), 1,07 ( 3H, d, J = 7,4 Hz) ppm.
90. intermedier előállítás
5-Acetil-2-(benzil-oxi)-nitro-benzol
T N02 OBn g (55,2 mmol) 4-acetil-2-nitro-f enol, 11,5 g (82,8 mmol) kálium-karbonát és 150 ml aceton keverékét 10 percen ke• ·
118 resztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a keverékhez hozzáadtunk 6,6 ml (55,2 mmol) benzil-bromidot, majd a reakciókeveréket 48 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Lehűlés után a reakciókeveréket szűrtük, majd a szűrletet vákuum alatt betöményítettük. A maradékot feloldottuk etil-acetátban, az oldatot vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és az oldószert lepároltuk. Olaj formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 8,42 (1H, d, J = 1,4 Hz), 8,11 (1H, dd, J = 8,2 Hz és 1,4 Hz), 7,4 (5H, m) , 7,18 (1H, d, J =
8,3 Hz), 5,32 (2H, s), 2,60 (3H, s) ppm.
91. intermedier előállítás [4-(Benzil-oxi)-3-nitro-fenil]-acetát
O
g (22,1 mmol) 5-acetil-2-(benzil-oxi)-nitro-benzol, 19,1 g (110,7 mmol) 3-klór-perbenzoesav és 150 ml metilén-diklorid keverékét 72 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk.
Lehűlés után a reakciókeveréket szűrtük, és a szűrletet kétszer ml telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal, 30 ml vízzel és 30 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist szárítottuk, majd az oldószert vákuum alatt el« ·
- 119 távolítottuk. A maradékot normál fázisú oszlopkromatográfia alkalmazásával tisztítottuk, amelynek során eluensként 40:60 térfogatarányú dietil-éter/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Tiszta olaj formájában nyertük a címvegyületet.
XH-NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,63 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,4 (5H, m), 7,26 (1H, dd, J = 8,2 Hz és 1,4 Hz), 7,10 (1H, d, J =
8,2 Hz), 5,24 (2H, s) , 2,31 (3H, s) ppm.
92. intermedier előállítás [3-Amino-4-(benzil-oxi)-fenil]-acetát
O
g (10,45 mmol) [4-(benzil-oxi)-3-nitro-fenil]-acetátot feloldottunk 30 ml metanolban, majd az oldatot platina(IV)-oxid jelenlétében szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson 30 órán keresztül hidrogéneztük. Ezt követően A reakciókeveréket szűrtük, majd a szűrletet vákuum alatt betöményítettük. Sötét olaj formájában nyertük a címvegyületet.
XH-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,35 (7H, m) , 6,82 (1H, d, J =
8,8 Hz), 6,48 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,40 (1H, dd, J = 6,6 Hz és
1,3 Hz), 5,05 (2H, s), 2,23 (3H, s) ppm.
120
93. intermedier előállítás {4-(Benzil-oxi)-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil}-acetát
1,70 g (6,61 mmol) [3-amino-4-(benzil-oxi)-fenil]-acetát ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 0,802 g (7,93 mmol) trietil-amint és 0,832 g (7,27 mmol) metánszulfonil-kloridot, majd a reakciókeveréket argonatmoszféra alatt 20 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket háromszor 10 ml vízzel mostuk, szárítottuk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve szürkésfehér, szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) : δ 7,40 (5H, m) , 7,33 (1H, d, J =
2,2 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,88 (1H, széles s), 6,84 (1H, dd, J = 8,2 Hz és 2,1 Hz), 5,08 (2H, s), 2,94 (3H, s),
2, 31 (3H, s) ppm.
94. intermedier előállítás (4-(Benzil-oxi)-3-[N- (metil-szulfonil)-N-(fcerc-butoxi-karbonil)-amino]-fenil}-acetát • ·
0,9 g (2,69 mmol) {4-(benzil-oxi)-3-[ (metil-szulfonil) -amino]-fenil}-acetát 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához argonatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten hozzáadtunk 0,704 g (3,23 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot és 0,065 g (0,54 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint. A reakciókeveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd az oldószert vákuum alatt eltávolitottuk. A maradékot normál fázisú oszlopkromatográfiával tisztítottuk, amelynek során eluensként dietil-étert alkalmaztunk. Fehér hab formájában nyertük a címvegyületet .
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,38 (5H, m) , 7,1 5 (2H, m) , 6,96 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,08 (2H, s), 3,24 (3H, s) , 2,27 (3H,
s), 1,4 (9H, s) ppm.
95. intermedier előállítás
4-(Benzil-oxi)-3-[N- (metil-szulfonil,-N-(terc-butoxi-karbonil)-amino]-fenol
MeSO,
• ·
- 122 1,16 g (2,67 mmol) { 4-(benzil-oxi)-3-[W-(metil-szul fonil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-amino]-fenil}-acetát 10 ml metanol és ml víz elegyével készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 3,20 mmol 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakciókeveréket 10 percen keresztül kevertettük, majd citromsav hozzáadásával a pH értékét β-7-re állítottuk be. Az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, majd a maradékot feloldottuk 30 ml metilén-dikloridban. A szerves oldatot háromszor 15 ml vízzel mostuk és szárítottuk. Az oldószer eltávolítása után fehér hab formájában nyertük a clmvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,37 (5H, m) , 6,82 (3H, m) ,
5,09 (1H, széles s), 5,20 (2H, s), 3,24 (3H, s), 1,42 (9H, s) ppm.
96. intermedier előállítás (S)-2-[{4-(Benzil-oxi)-3-[N- (metil-szulfonil)-N- (terc-butoxi-karbonil)-amino]-fenoxi}-metil]-oxirán
A clmvegyületet 4-(benzil-oxi)-3-[N-(metil-szulfonil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-amino]-fenolból és (2S)-(+)-2-[{[(3-nitro-fenil)-szulfonil]-oxi}-metil]-oxiránból, a 12. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
- 123 - • · • · · • · • · • · · · · • · · • · · • ··· ··
1H-NMR (250 MHz, CDC13) : δ 7,35 (5H, m) , 6, 94 (3H, m) ,
5,05 (2H, s) , 4,20 (1H, dd, J = 11 Hz és 2,7 Hz), 3, 90 (1H, m) ,
3,35 (1H, m , 3,25 (3H, s), 2,92 (1H, m) , 2,77 (1H, m) , 1,42
(9H, s) ppm.
97. intermedier előállítás (S,R)-O-Etil-fenil-[{4-[2 — { [3 — {4 —(benzil-oxi)-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenoxi}-2-hidroxi-propil]-amino]-propil]-fenoxi}-metil]-foszfinát
0,45 g (1 mmol) (5)-2-[{4-(benzil-oxi)-3-[W-(metil-szulfonil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-amino]-fenoxi}-metil]-oxirán 25 ml acetonitrillel készített oldatához hozzáadtunk 0,107 g (1 mmol) lítium-perklorátot, majd a keveréket a só teljes oldódásáig kevertettük. Az így nyert oldathoz keverés közben hozzáadtunk 0,40 g (1,2 mmol) (R)-O-etil-{[4-(2-amino-propil)-fenoxi]-metil}-fenil-foszfinátot. A reakciókeveréket 110 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékot feloldottuk 25 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz hozzáadtunk 2 ml 1 M sósavoldatot. A keveréket 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd háromszor 10 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonátt
- 124 -oldattal, 15 ml vízzel és 15 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A nyers terméket normál fázisú oszlopkromatográfiával tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér hab formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (200 MHz, CDC13/D2O) : δ 7,85 (2H, m) , 7,57 (3H, m) ,
7,38 (5H, m) , 7,12 (3H, m) , 6,85 (3H, m) , 6,62 (1H, m) , 5,07 (2H, s), 4,5-4,35 (2H, m) , 4,2 (3H, m) , 3,92 (2H, m) , 3,4-2,9 (3H, m) , 2,85 (3H, s), 2,78 (2H, m), 1,37 (3H, t, J = 7,2 Hz),
1,30 (3H, d, J = 7,8 Hz) ppm.
98. intermedier előállítás (S)—O—(n-Butil)-[3-(benzil-oxi)-propil]-[{4-[2—{[3-{4-[(terc-butil-dimetil-szilil)-oxi]-fenoxi}-2-hidroxi-propil]-amino)-etil]-fenoxi)-metil]-foszfinát
A címvegyületet 0-(n-butil)-[3-(benzil-oxi)-propil]-{[4-(2-amino-etil)-fenoxi]-metil}-foszfinátból és (S)-2-[{4-[(terc-butil-dimetil-szilil)-oxi]-fenoxi}-metil]-oxiránból1, a 13. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfef
- 125 lelően állítottuk elő.
1H-NMR (CDC13/D2O) : δ 7,35-7,25 (5H, m) , 7,1 (2H, d, J =
8,5 Hz), 6,78-6,7 (4H, m) , 6,55 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,70 (2H,
s), 4,25-3, 75 (7H, m) , 3,5-2,75 (8H, m) , 2,05-1,9 (4H, m) , 1,7-1,6 (2H, m) , 1,45-1,35 (2H, m) , 0,96 (9H, s), 0,93 (3H, t, J =
7,1 Hz), 0,15 (6H, s) ppm.
1: 0 611 003. számú európai szabadalmi bejelentés.
99. intermedier előállítás
Metil-5-acetil-2-(benzil-oxi)-benzoát
g (0,077 mól) metil-5-acetil-szalicilát, 9,2 ml benzil-bromid, 11,7 g kálium-karbonát és 100 ml aceton keverékét 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Lehűtés után a szilárd anyagot kiszűrtük, majd a szűrletet rotációs vákuumbepárlón betöményítettük. A nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 3:7 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (CDC13) : δ 8,44-7,05 (8H, m) , 5,27 (2H, s), 3,94 (3H, s) , 2,58 (3H s) .
« ·
- 126 100. intermedier előállítás
Metil-5-acetoxi-2-(benzil-oxi)-benzoát
15,6 g (0,055 mól) metil-5-acetil-2-(benzil-oxi)-benzoát és 42 g 3-klór-perbenzoesav 250 ml metilén-dikloriddal készített oldatát egy éjszakán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük. A reakciókeveréket kétszer 250 ml telített, vizes nátrium-metabiszulfit-oldattal és háromszor 250 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Szűrés után a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük, és így fehér, szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (CDC13) : δ 7, 59-6,99 (8H, m) , 5,18 (2H, s), 3,89 (3H, s), 2,27 (3H, s) ppm.
101. intermedier előállítás
4-(Benzil-oxi)-3-(hidroxi-metil)-fenol
OH
OH OBn g (0,053 mól) metil-5-acetoxi-2-(benzil-oxi)-benzoát • · ·«· ·
127
270 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatát jégfürdőben lehűtöttük, majd argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 5,7 g lítium-alumínium-hidridet. A reakciókeveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 3 órán keresztül folytattuk a keverést. Ezt követően a reakciókeverékhez óvatosan hozzáadtunk 530 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldatot, majd a szilárd anyagot kiszűrtük. A szűrletet etil-acetáttal extraháltuk, a szerves fázisokat egyesítettük, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Szűrés után a szűrletből eltávolítottuk az oldószert, és így fehér, szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet.
XH-NMR (DMSO-d6): δ 8,85 (1H, széles, D2O-val deuterálható), 7,44-6,51 (8H, m) , 4,96 (3H, m, D2O hozzáadása után 2Hra csökken), 4,48 (2H, d, D2O hozzáadása után szingletté válik) ppm.
102. intermedier előállítás (S)-2-{[4-(Benzil-oxi)-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-metil}-oxirán
OH OBn
10,4 g 4-(benzil-oxi)-3-(hidroxi-metil)-fenol 55 ml N, N-dimetil-formamiddal készített, jégfürdőben hűtött oldatához hozzáadtunk 1,8 g 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót. A szuszpenziót 5 percen keresztül kevertettük, • · «·· ·
- 128 majd egyszerre hozzáadtunk 11,7 g (S)-2-[{[(3-nitro-fenil)-szulfonil]-oxi}-metil]-oxiránt. A reakciókeveréket hagytuk környezeti hőmérsékletre melegedni, majd egy éjszakán keresztül folytattuk a keverést. Ezt követően 370 ml etil-acetátot adtunk a reakciókeverékhez, a szerves fázist kétszer 560 ml vízzel és
370 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. A keveréket szűrtük, majd a szűrletet betöményítettük. Az olaj formájában kapott nyers terméket gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 20:80 térfogatarányú aceton/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Az olaj formájában nyert címvegyületet állás közben lassan megszilárdult.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,40-6, 78 (8H, m) , 5,07 (2H, s), 4,69 (2H, d) , 4,18 (1H, dd) , 3,91 (1H, dd) , 3,33 (1H, m) , 2,90 (1H,
m), 2,75 (1H, m), 2,28 (1H, t) ppm.
103. intermedier előállítás (S,R)-O-(n-Butil)-[3-(benzil-oxi)-propil]-[{4-[2-{[3—{4—[<terc-butil-dimetil-szilil)-oxi]-fenoxi}-2-hidroxi-propil]-amino}-propil]-fenoxi}-metil]-foszfinát
P-(CH2)3OBn
OC,H9 • · « « · ·
- 129 • « ·· ·· • · · 9 • · · · · ·· · »·· r·
A címvegyületet (R)-O-(n-butil)-[3-(benzil-oxi)-propil]-{[4-(2-amino-propil)-fenoxi]-metil}-foszfinátból és (S)-2-[{4-[(terc-butil-dimetil-szilil)-oxi]-fenoxi}-metil]-oxiránból, a
13. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
1H-NMR (CDC13/D2O): Ő 7,40-6,75 (13H, m) , 4,50 (2H, s) ,
4, 25-3,80 ( 7H, m) , 3,55 (2H, m), 2,95-2,50 (3H, m), 2, 00 (6H,
m) , 1, 60, ( )2H, m) , 1,40 (2H, m) , 1,06 (3H, d), 0,97 (9H, s) ,
0, 95 (3H, t ), 0,01 (6H, s ) ppm.
104. intermedier előállítás (S,R) -O-(n-Butil)-ciklohexil-][4—{2—[{3—[4—(benzil-oxi)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfinát
CH3
Óc«H9
A címvegyületet (R)-O-(n-butil)-{[4-(2-amino-propil)-fenoxi] -metil}-ciklohexil-foszfinátból és (S)-2-{[4-(benzil-oxi)-fenoxi]-metil}-oxiránból, a 13. intermedier előállításnak megfelelően állítottuk elő.
1H-NMR (CDC13/D2O) : δ 7, 50-6, 75 (13H, m) , 5,00 (2H, s) , 4,27-3, 85 (7H, m) , 3,10-2,60 (5H, m) , 2,20-1,10 (18H, m) , 0,94 • · 91» 4 * • · 4· « • 4 4 • 4 · · ·· · 4·«
130 (3Η, t) ppm.
105. intermedier előállítás (S,R)-O-(n-Butil)-hexil-{[4-{2-[{3-[4-(benzil-oxi)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfinát
OC4H9
A címvegyületet (R)-0-(n-butil)-{[4-(2-amino-propil)-fenő xi]-metil}-hexil-foszfinátból és (S)-2-{[4-(benzil-oxi)-fenő xi]-metil}-oxiránból, a 13. intermedier előállításnak megfele lően állítottuk elő.
1H-NMR (CDC13/D2O) : δ 7,40-6,75 (13H, m) , 5,00 (2H, s)
4,25-3, 90 (7H, m) , 3,20-2, 68 15 (5H, m) , 1, 97-1,30 (14H, m)
1,15 (3H, d) , 0,95 (6H, m) ppm.
106. intermedier előállítás [4-(Benzil-oxi)-3-fluor-fenil]-acetát
- 131 A címvegyületet 4-(benzil-oxi)-3-fluor-acetofenonból, a
100. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,45-7, 32 (5H, m) , 7,00-6,75 (3H, m) ,
5,12 (2H, s), 2,27 (3H, s) ppm.
1: J. Med. Chem., 26 (11), 1570-1576 (1983).
107. intermedier előállítás
4-(Benzil-oxi)-3-fluor-fenol
OH f T OBn
5,96 g (23 mmol) [4-(benzil-oxi)-3-fluor-fenil]-acetát 80 ml metanollal készített oldatához hozzáadtuk 1,0 g (25 mmol) nátrium-hidroxid 20 ml vízzel készített oldatát, majd a reakciókeveréket 90 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, majd betöményítettük. A maradékot megosztottuk etil-acetát és 1 M sósavoldat között. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és betöményítettük, amelynek eredményeként a címvegyületet nyertük.
1H-NMR (CDCI3) : δ 7,43-7,25 (5H, m) , 6,85 (1H, t, J = 9, 1 Hz), 6,63 (1H, dd, J = 12,1, 3 Hz), 6,46 (1H, m) , 5,06 (2H, s) ,
4,65 (1H, széles, D20-val deuterálható) ppm.
• · ·
- 132 108. intermedier előállítás (S) -2-{[4-(Benzil-oxi)-3-fluor-fenoxi]-metil}-oxirán
A címvegyületet 4-(benzil-oxi)-3-fluor-fenolból és (S)-2-[([(3-nitro-fenil)-szulfonil]-oxi}-metil]-oxiránból, a 102.
intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,44-7,25 (5H, m) , 6,90 (1H, t, J = 9,2
Hz) , 6,72 ( 1H, dd, J = 12,5, 3 Hz), 6,58 (1H, ddd, J = 9,2, 3,
1,6 Hz) , 5, 07 (2H, s), 4,17 (1H, dd, J = 11, 3 Hz) , 3,86 ( 1H,
dd, J = 11, 5,8 Hz), 3, 35-3,29 (1H, m) , 2,90 (1H, dd, J = 5,
4,1 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 4,1, 2,5 Hz) ppm.
109. intermedier előállítás (S)-O—(n-Butil)-ciklohexil-{[4—{2—[{3—[4—(benzil-oxi)-3-fluor-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-amino]-etil}-fenoxi]-metil}foszfinát
OBn
oc4h9 « · • · · · • · · · * t
·..· ι ί
- 133 A címvegyületet 0-(n-butil)-{[4-(2-amino-etil)-fenoxi]-metil } -ciklohexil-foszf inátból és (S)-2-{[4-(benzil-oxi)-3-fluor-fenoxi]-metil}-oxiránból, a 13. intermedier előállításnak megfelelően állítottuk elő.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,44-7,31 (5H, m) , 7,14 (2H, d, J = 8,5
Hz) , 6, 9- 6,86 (3H, m ) , 6, 69 (1H, dd , J = 12,5, 2,8 Hz), 6,55
(1H, ddd, J = 8,9, 3, 1, 5 Hz; ) , 5, 06 ( )2H, s), 4,25-3,93 (5H, m),
3, 88 (2H, d, J = 4, 9 Hz; 1 , 2, 93-2,71 (6H, m) , 2,2-1,2 (17H, m),
0, 91 (3H, t, J = 7,3 Hz) ppm
110. intermedier előállítás (3-Fenoxi-propil)-foszfinsav
OH
A címvegyületet foszfinsavból és allil-fenil-éterből, a 42. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket további tisztítás nélkül használtuk fel.
1H-NMR (CDCI3) : δ 9,06 (1H, s) , 7,31-7,15 (2H, m) , 7,19 (1H, d, J = 548,72 Hz), 6,94 (1H, t, J = 7,4 Hz), 6,89-6,81 (2H, m), 4,01 (2H, t, J = 6,04 Hz), 2,14-1,84 (4H, m) ppm.
111. intermedier előállítás
O-Etil-(3-fenoxi-propil)-foszfinát • · « i
134
Ο
OEt
A címvegyületet (3-fenoxi-propil)-foszfinsavból és etanolból, a 43. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket további tisztítás nélkül használtuk fel.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,32-7,20 (2H, m) , 7,18 (1H, dt, J =
533, 65, 1,65 Hz), 6,95 (1H, t, J = 7,43 Hz), 6,88 (2H, t, J =
7,78 Hz), 4,28-4, 06 (2H, m) , 4,03 (2H, t, J = 5,49 Hz), 2,15-1,93 (4H, m), 1,37 (3H, t, J = 7,87 Hz) ppm.
112. intermedier előállítás
O-Etil-(3-fenoxi-propil)-(hidroxi-metil)-foszfinát
HO
OEI
A címvegyületet O-etil-(3-fenoxi-propil)-foszfinátból és paraformaldehidból, a 31. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen olaj formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (CDCI3) : δ 7,30-7,24 (2H, m) , 6,94 (1H, t, J = 7,43
Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,25 Hz), 4,30 (1H, s, D20-val deuterál135 ható), 4,20-4, 07 (2H, m) , 4,02 (2H, t, J = 5,33 Hz), 3,88 (2H d, J = 5,50 Hz), 2,15-1,95 (4H, m) , 1,32 (3H, t, J = 7,15 Hz) ppm.
113. intermedier előállítás
Ο-Etil-(3-fenoxi-propil)-[{[(4-klór-fenil)-szulfonil]-oxi}-metil]-foszfinát
Cl
OEI
A címvegyületet O-etil-(3-fenoxi-propil)-(hidroxi-metil)-foszfinátból és 4-klór-fenil-szulfonil-kloridból, a 32. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket további tisztítás nélkül használtuk fel.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,87 (2H, d, J = 8,00 Hz), 7,54 (2H, d,
J = 8,45 Hz), 7,29-7,26 (2H, m) , 6,96 (1H, t, J = 7,42 Hz),
6,87 (2H, d, J = 7,70 Hz), 4,26-3,98 (6H, m) , 2,08-2, 00 (4H,
m), 1,31 (3H, t, J = 7, 15 Hz) ppm.
114. intermedier előállítás
Ο-Etil-(3-fenoxi-propil)-{[4 — {2 —[(fcerc-butoxi-karbonil)-amino]-etil}-fenoxi]-metil}-foszfinát • · . t.
- 136
BOCNH
OEt
A címvegyületet O-etil-(3-fenoxi-propil)-[{N4-klór-fenil)-szulfonil] -oxi}-inetil]-foszfinátból és terc-butil-N- [2- (4-hidroxi-fenil)-etil]-karbamátból, a 24. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk.
1H-NMR (CDC13): δ 7,29-7,23 1 :3H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,52
Hz) , 6, 97-6,85 (4H, m) , 4,50 (1H , S) , 4,25-4,10 ( :4h, m) , 4,05
(2H, t, J = 5,50 Hz) , 3,37-3, 32 ( 2H, m) , 2,74 (2H, t, J = 7,15
Hz) , 2,16-2,06 (4H, m) , 1,43 (9H, s) , 1,34 (3H, t, J = 7, 15 Hz)
ppm.
115. intermedier előállítás
Ο-Etil-(3-fenoxi-propil)-{[4-(2-amino-etil)-fenoxi] -metil}-foszfinát
OEt
• · · ·
- 137
A címvegyületet O-etil-(3-fenoxi-propil)-{[4-{2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-etil)-fenoxi]-metil}-foszfinátból, a 25.
intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket további tisztítás nélkül használtuk fel.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,31-7,23 (3H, m) , 7,15 (2H, d, J = 8,80 Hz), 6,97-6, 85 (4H, m) , 4,31-4,00 (6H, m) , 2,95 (2H, t, J =
6,88 Hz), 2,71 (2H, d, J = 6,87 Hz), 2,22-2,06 (4H, m) , 1,79 (2H, s, D20-val deuterálható), 1,34 (3H, t, J = 7, 14 Hz) ppm.
116. intermedier előállítás (S)-O-Etil-(3-fenoxi-propil)-{[4-{2-[{3-[4-(benzil-oxi)-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-amino]-etil}-fenoxi]-metil}-foszfinát
OEt
A címvegyületet O-etil-{[4-(2-amino-etil)-fenoxi]-metil}-(3-fenoxi-propil)-foszfinátból és (S)-2-{[4-(benzil-oxi)-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-metil}-oxiránból, a 13. intermedier előállításnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk.
) »«»
- 138 1H-NMR (CDC13/D2O): 8,79 Hz) , 6, 91-6, 75 (10H,
-3,90 (7H, m) , 2,90-2,77 (4H, m), 1,34 (3H, t, J = δ 7, 39-7,26 (5H, m) , 7,15 (2H, d, J =
m) , 5,06 (2H, s) , 4,69 (2H, s) , 4,22(6H, m) , 2,12-2,05 (2H, m) , 1,82-1,54
- 6,88 Hz), 1,61-1,53 (2H, m) ppm.
117. intermedier előállítás (3-Fenil-propil)-foszfinsav
A címvegyületet foszfonsavból és allil-benzolból, a 42.
intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket további tisztítás nélkül használtuk fel.
1H-NMR (CDC13): δ 11,28 (1H, s, D20-val deuterálható),
7,31-7,14 (5H, m) , 7,05 (1H, dt, J = 542,72, 1,92 Hz), 2,71 (2H, t, J = 7,15 Hz), 1,99-1, 84 (2H, m) , 1,79-1, 68 (2H, m) ppm.
118. intermedier előállítás
O-(n-Butil)-(3-fenil-propil)-foszfinát
A címvegyületet (3-fenil-propil)-foszfinsavból és 1-butanolból, a 43. intermedier előállítás során ismertetett eljá• ·· ·
- 139 rásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket további tisztítás nélkül használtuk fel.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,32-7,15 (5H, m) , 7,06 (1H, dt, J =
548,72, 1,92 Hz), 4,01-3,97 (2H, m) , 2,73 (2H, t, 7,15 Hz),
1,95-1, 62 (6H, m) , 1, 44-1,35 (2H, m) , 0,94 (3H, t, J = 7,15 Hz) ppm.
119. intermedier előállítás
O- (n-Butil)-(3-fenil-propil)-(hidroxi-metil)-foszfinát
A címvegyületet 0-(n-butil)-(3-fenil-propil)-foszfinátból és paraformaldehidból, a 31. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen olaj formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (CDCI3) : δ 7,32-7,16 (5H, m), 4,13-3,95 (3H, m, 1H D2<D-val deuterálható) , 3,90-3,77 (2H, m) , 2,70 (2H, t, J = 6,87 Hz), 2,02-1,74 (4H, m) , 1, 67-1,56 (2H, m) , 1,43-1,25 (2H, m) ,
0,92 (3H, t, 7,43 Hz) ppm.
• ·
ί.
- 140
120. intermedier előállítás
O-(n-Butil? -(3-fenil-propil)-[{[(4-klór-fenil)-szulfonil]-oxi}-metil]-foszfinát
A címvegyületet 0- (n-butil?-(3-fenil-propil)-(hidroxi-metil )-foszfinátból és 4-klór-fenil-szulfonil-kloridból, a 32.
intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket további tisztítás nélkül használtuk fel.
1H-NMR (CDC13): Ő 7,82 (2H, d, J = 9,07 Hz), 7,54 (2H, d,
J = 8,79 Hz), 7,33-7,13 (5H, m) , 4,25-3, 82 (4H, m) , 2,70 (2H, t, J = 6,05 Hz), 1,99-1,73 (4H, m) , 1, 66-1, 54 (2H, m) , 1,43-1,23 (2H, m) , 0,91 (3H, t, J = 7,42 Hz) ppm.
121. intermedier előállítás
O— ('n-Butilj- (3-fenil-propil) -{ [4-{2- [ (tezrc-butoxi-karbonil) -amino]-etil)}-fenoxi]-metil}-foszfinát
BOCNH
A címvegyületet 0-(n-butil?-(3-fenil-propil)-[{[(4-klór• · ·
- 141 -fenil)-szulfonil]-oxi}-metil]-foszfinátból és terc-butil-N-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-karbamátból, a 24. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,28-7,11 (7H, m) , 6,85 (2H, d, J = 8,80 Hz), 4,50 (1H, s), 4,21-3,99 (4H, m) , 3,45-3,30 (2H, m) , 2,77-2,72 (4H, m) , 1, 95-1, 80 (3H, m) , 1,75-1,62 (3H, m) , 1,51-1,30 (2H, m), 1,43 (9H, s), 0,91 (3H, t, J - 7,42 Hz) ppm.
122. intermedier előállítás
O-fn-ButilJ-(3-fenil-propil)-{[4-(2-amino-etil)-fenoxi]-metil}-foszfinát
A címvegyületet O- (n-butil)-(3-fenil-propil)-{[4-{2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-etil}-fenoxi]-metil}-foszfinátból, a 25. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket további tisztítás nélkül használtuk fel.
1H-NMR (CDCI3) : δ 7,28-7,12 (7H, m) , 6,86 (2H, d, J = 8,79 Hz), 4,21-3,90 (4H, m) , 3, 00-2,87 (2H, m) , 2,74-2,71 (4H, m) , a · ·« ·
- 142 1,95-1, 80 (4H, ία), 1,76-1,51 (4H, m, 2Η D2O-val deuterálható), 1,48-1, 34 (2H, m) , 0,91 (3H, t, J = 7,42 Hz) ppm.
123. intermedier előállítás (S)-O-fn-Butil?-(3-fenil-propil)-{[4 — {2 —[{3-[4-(benzil-oxi)-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-amino]-etil}-fenoxi]-metil}-foszfinát
A címvegyületet 0-(n-butii;-{[4-(2-amino-etil)-fenoxi]-metil}-(3-fenil-propil)-foszfinátból és (S)-2-{[4-(benzil-oxi)-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-metil}-oxiránból, a 13. intermedier előállításnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk.
XH-NMR (CDC13/D2O) : δ 7,43-7,11 (13H, m) , 6, 92-6, 74 (4H,
m) , 5,30 (2H, s), 5,06 (2H, s) , 4,69-3,91 (7H, m) , 2,94-2,70 (8H, m) , 2, 03-1,77 (6H, m) , 1, 67-1,46 (2H, m) , 0,91 (3H, t, J =
7,42 Hz) ppm.
124. intermedier előállítás
Di-O-ciklohexil-foszfonát
143
II ο
A címvegyületet ciklohexamolból és foszfor(III)-bromidból, a 31. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:98 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Olaj formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (CDC13) : δ 8,16-5,61 (1H, d) , 4,38-4,51 (2H, m) , 1,19-1,96 (20H, m) ppm.
125. intermedier előállítás
Di-O-ciklohexil-(hidroxi-metil)-foszfonát
A címvegyületet di-O-ciklohexil-foszfonátból és paraformaldehidből, a 31. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:98 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Olaj formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (CDC13/D2O) : δ 4,81-4,42 (2H, m) , 3, 86-3, 84 (2H,
d) , 1,21-1, 96 (20H, m) ppm.
144
126. intermedier előállítás
Di-O-ciklohexil-[{[(4-klór-fenil)-szulfonil]-oxi}-metil]-foszfonát
A címvegyületet di-O-ciklohexil-(hidroxi-metil)-foszfonátból és 4-klór-fenil-szulfonil-kloridból, a 32. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eiuensként 10-20:90-80 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen olaj formájában nyertük a címvegyületet, ami állás közben fehér, szilárd anyaggá alakult át.
Olvadáspont: 55-57 ’C.
1H-NMR (CDC13) : δ 7, 85-7,88 (2H, d) , 7,53-7,57 (2H, d) , 4,40-4,49 (2H, m), 4,08-4,18 (2H, m), 1,20-1,86 (20H, m) ppm.
127. intermedier előállítás (S)-Di-O-ciklohexil-{[4—{2—[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfonát
Me
BOCNH^'h
O • * » » · • · · « • « • » · · « · Λ · a ·
- 145 A címvegyületet a 24. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően, di-O-fenetil-[{[(4-klór-fenil) -szülfonil]-oxi}-metil]-foszfonátból és (R)-terc-butil-N-[2-(4-hidroxi-fenil)-1-metil-etil]-karbamátból állítottuk elő. A nyers terméket szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:98 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. A címvegyületet gumiszerű anyag formájában nyertük.
1H-NMR (CDC13) : Ő 7,12-7,14 (2H, d) , 6,88-6,92 (2H, d) ,
4,49-4, 60 (2H, m) , 4,21-4,24 (2H, d) , 3,75-3,90 (1H, széles s) ,
2,52-2,81 (3H, m), 1,22-2,05 (20H, m), 1,42 (9H, s), 1,05-1,07 (3H, d) ppm.
128. intermedier előállítás (R) -Di-0-ciklohexil-{[4-(2-amino-propil)-fenoxi]-metil}-foszfonát
A címvegyületet (R)-di-0-ciklohexil-{[4-{2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-propil}-fenoxi]-metilj-foszfonátból, a 25. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogat4 ·
- 146 arányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. A címvegyületet gumiszerű anyag formájában nyertük.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,07-7,09 (2H, d) , 6,88-6,90 (2H, d) ,
4,48-4,58 ( 2H, m), 4,22-4,25 (2H, d) , 2,45-3,20 (3H, m), 1,22-
-2,05 (22H, m) , 1,11-1,13 (3H, d) ppm.
129. intermedier előállítás (S,R) -Di-O-ciklohexil-í[4-{2-[{3-[4-(benzil-oxi)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfonát
A címvegyületet (R)-di-O-ciklohexil-{[4-(2-amino-propil)-fenoxi]-metil}-foszfonátból és (S)-2-{[4-(benzil-oxi)-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-metil}-oxiránból, a 13. intermedier előállításnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:98 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Gumiszerű anyag formájában nyertük a címvegyületet .
1H-NMR (CDC13) : δ 7,25-7,48 (5H, m) , 7,13-7,16 (2H, d) ,
6,76-6,90 (6H, m) , 5,00 (2H, s) , 4,48-4, 62 (2H, m) , 4,18-4,22 (2H, d) , 3, 85-4,00 (2H, m) , 2, 62-3,22 (6H, m) , 1,20-2,02 (20H,
m) , 1,18-1,20 (3H, d) ppm.
• ··
147
130. intermedier előállítás
Bisz-O- (2,2-difenil-etil)-foszfonát
A címvegyületet 2,2-difenil-etanolból és foszfor(III)-bromidból, a 31. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:98 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Olaj formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,78-5,18 (1H, d) , 7,08-7,35 (20H, m) ,
4,18-4,49 (6H, m) ppm.
131. intermedier előállítás
Bisz-O-(2,2-difenil-etil)-(hidroxi-metil)-foszfonát
II
O
OH
A címvegyületet bisz-O-(2,2-difenil-etil)-foszfonátból és paraformaldehidből, a 31. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket * · · · · • · · • · • · * · · «
148 szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:98 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet .
Olvadáspont: 95-97 ’C.
'‘•H-NMR (CDC13) : δ 7,15-7,31 (20H, m) , 4,25-4,51 (6H, m) ,
3,52-3,57 (2H, t), 2,07-2,14 (1H, t) ppm.
132. intermedier előállítás
Bisz-<?-(2,2-difenil-etil) -[{ [ (4-klór-fenil) -szulfonil] -oxi}-metil]-foszfonát
A címvegyületet bisz-O-(2,2-difenil-etil)-(hidroxi-metil) -foszfonátból és 4-klór-fenil-szulfonil-kloridból, a 32. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk, majd a kapott maradékot dietil-éter/hexánnal oldószereleggyel eldörzsölve szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 75-76 ’C.
1H-NMR (CDCI3) : δ 7, 62-7, 67 (2H, d) , 7,41-7,45 (2H, d) ,
7,12-7,31 (20H, m) , 4,31-4,45 (4H, m), 4,20-4,25 (2H, t), 3,83• · ·
- 149
-3, 87 (2Η, d) ppm.
133. intermedier előállítás
Bisz-O-(2,2-difenil-etil)-{[4-{2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-etil}-fenoxi]-metil}-foszfonát
BOCNH^^i
A címvegyületet a 24. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően, bisz-O-(2,2-difenil-etil)-[{[(4-klór-fenil)-szulfonil]-oxi}-metil]-foszfonátból és terc-butil-N-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-karbamátból állítottuk elő. A nyers terméket szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:99 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Gumiszerű anyag formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (CDC13/D2O) : δ 7, 04-7,29 (22H, m) , 6, 70-6, 73 (2H,
d) , 4,41-4,55 (4H, m) , 4,26-4,31 (2H, t) , 3, 87-3,90 (2H, d) ,
3,31-3,45 (2H, t), 2,70-2,75 (2H, t), 1,43 (9H, s) ppm.
134. intermedier előállítás
Bisz-O-(2,2-difenil-etil)-{[4-(2-amino-etil)-fenoxi]-metil}-foszfonát *·· * · · « · ♦ · ·
- 150
A 25. intermedier előállítás során ismertetett eljárással bisz-0-(2,2-difenil-etil)-{[4-{2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino ]-etil}-fenoxi]-metil}-foszfonátot alakítottunk át a címvegyületté. A terméket további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,05-7,29 (22H, m) , 6,70-6,74 (2H, d) ,
4,41-4,51 (4H, m) , 4,26-4,31 (2H, t) , 3,87-3,91 (2H, dd) , 3,313,44 (1H, m) , 2,90-2,96 (1H, t) , 2, 67-2,75 (2H, q) , 1,56-1,70 (2H, széles s, D20-val deuterálható) ppm.
135. intermedier előállítás (S)-Bisz-O-(2,2-difenil-etil)-{[4-{2-[{3-[4-(benzil-oxi)-fenoxi]-2-hidroxi-propil)-amino]-etil}-fenoxi]-metil}-foszfonát
• ·
151
A címvegyületet bisz-0-(2, 2-difenil-etil)-{[4-(2-amino-etil)-fenoxi]-metil}-foszfonátból és (S)-2-{[4-(benzil-oxi)-fenoxi]-metil}-oxiránból, a 13. intermedier előállításnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk, és így a címvegyületet nyertük.
1H-NMR (DMSO-d6/D2O) : δ 6, 69-7,40 (33H, m) , 5,01 (2H, m) ,
4,28-4, 47 (7H, m) , 3,86-4,18 (4H, m) , 2,74-2, 95 (6H, m) ppm.
136. intermedier előállítás (R)-2,2-Di(fcerc-butil)-6-[(2-oxiranil)-metoxi]-4H-1,3,2-benzodioxaszilinán
A címvegyületet 2,2-di(terc-butil)-4H-1,3,2-benzodioxaszilin-6-ol és (2R)-(-)-2-[{[(3-nitro-fenil)-szulfonil]-oxi}-metil] -oxirán alkalmazásával, a 12. intermedier előállítás során ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 6, 72-6, 88 (2H, m) , 6,52 (1H,
d) , 4,95 (2H, s) , 4,16 (1H, dd) , 3,89 (1H, dd) , 3,34 (1H, m) ,
2,90 (1H, t), 2,73 (1H, dd) és 1,04 (18H, s) ppm.
··*· ···
152
137. intermedier előállítás (R,R)-O-Etil-[ {4-[2-{[3-{[2,2-di(terc-butil) -4H-1,3,2-benzodioxaszilinán-6-il]-oxi}-2-hidroxi-propil]-amino}-propil]-fenoxi}-metil]-fenil-foszfinát
Me
-OEt
Ph
A címvegyületet a 14. intermedier előállítás során ismertetett eljáráshoz hasonló módon, 238 mg (0,71 mmol) (R)-O-etil-{[4-(2-amino-propil)-fenoxi]-metil}-fenil-foszfinátból és 240 mg (0,71 mmol) (R)-2,2-di(terc-butil)-6-[(2-oxiranil)-metoxi]-4R-1,3,2-benzodioxaszilinánból állítottuk elő.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,93 (2H, m) , 7, 46-7, 62 (3H,
m) , 7,08 (2H, d) , 6,83 (3H, m) , 6,69 (1H, dd) , 6,48 (1H, d) ,
4,93 (2H, s), 4,48-3,99 (4H, m) , 3,88 (2H, d) , 3, 04-2, 46 (8H,
m) , 1,38 (3H, t) , 1,11 (3H, d) és 1,03 (18H, s) ppm.
···
- 153
1. PÉLDA (S,R) -Nátrium-{4-[2 — { [3-(2-hidroxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino}-propil]-fenoxi}-acetát
Me
120 mg (0,31 mmol) (S, R)-metil-{4-[2-{[3-(2-hidroxi-fenoxi )-2-hidroxi-propil]-amino}-propil]-fenoxi}-acetát 8 ml dioxánnal készített oldatához hozzáadtunk 5 ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd a reakciókeveréket argonatmoszféra alatt 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a keverék pH-jának értékét 2 M sósavoldattal 9-re állítottuk be, majd az oldószert lepároltuk. A maradékot fordított (reverz) fázisú kromatográfia alkalmazásával tisztítottuk, amelynek során eluensként 0-5:100-95 térfogatarányú izopropil-alkohol/viz oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen, szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 130 ’C.
[a]D 25 -13° (c = 0,35, viz) .
1H-NMR (270 MHz, , DMSO-d6/D2O): δ 7,0-6,7 (8H, m), 4, 18
2H, s), 4,2-3,9 (3H, m) , 3,1-2,8 (4H, m), 2,40 (1H, m) és 0, 90
(3H, d, J = 6, 3 Hz) ppm.
·· ····
- 154 2. PÉLDA (S,R)-Nátrium-{4-[2—{[3-(3-hidroxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino}-propil]-fenoxi}-acetát
140 mg (0,36 mmol) (S,R)-metil-{4-[2-{[3-(3-hidroxi-fenoxi) -2-hidroxi-propil]-amino}-propil]-fenoxi}-acetát 8 ml dioxánnal készített oldatához hozzáadtunk 5 ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd a reakciókeveréket argonatmoszféra alatt 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a keverék pH-jának értékét 2 M sósavoldattal 9-re állítottuk be, majd az oldószert lepároltuk. A maradékot fordított (reverz) fázisú kromatográfia alkalmazásával tisztítottuk, amelynek során eluensként 0-5:100-95 térfogatarányú izopropil-alkohol/víz oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen, szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 136 °C.
[a]D 25 -11° (c = 0,16, 50 térfogati izopropil-alkohol/50 térfogati víz) .
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6/D2O) : Ő 7,1-6,9 (3H, m) , 6,70 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6, 35-6, 25 (3H, m) , 4,19 (2H, s), 4,0-3,7 (3H, m) , 2,9-2,3 (5H, m) és 0,91 (3H, d, J = 6, 3 Hz) ppm.
·· ««··
- 155
3. PÉLDA (S,R)-Nátrium-{4-[ 2 — {[3-(4-hidroxi-fenoxi)-2-hidroxi-propi1]-amino}-propil]-fenoxi}-acetát
COjNa
140 mg (0,36 mmol) (S, R)-metil-{4-[2-([3-(4-hidroxi-fenoxi )-2-hidroxi-propil]-amino}-propil]-fenoxi}-acetát 8 ml dioxánnal készített oldatához hozzáadtunk 5 ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd a reakciókeveréket argonatmoszféra alatt 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a keverék pH-jának értékét 2 M sósavoldattal 9-re állítottuk be, majd az oldószert lepároltuk. A maradékot fordított (reverz) fázisú kromatográfia alkalmazásával tisztítottuk, amelynek során eluensként 0-20:100-80 térfogatarányú izopropil-alkohol/víz oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen, szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 119 ’C.
[cc]D 25 -15° (c = 0,34, 70 térfogati izopropil-alkohol/30 térfogati víz).
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6/D2O) : δ 6,93 (2H, d, J = 8,0 Hz),
6,8-β,β (6H, m) , 4,22 (2H, s), 4,1-3,8 (3H, m) , 2,95-2,75 (4H,
m) , 2,5-2,4 (1H, m) és 0,90 (3H, d, J = 6,3 Hz) ppm.
·· ····
- 156 4. PÉLDA (S,í?) -Di-O-etil-{ [4 — {2— [ {2-hidroxi-3- [4-hidroxi-3- (hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfonát
270 mg (0,424 mmol) (S, R)-di-O-etil-[{4-[2-{[3-([2,2-di(terc-butil)-4 H-l,3,2-benzodioxaszilinán-6-il]-oxi}-2-hidroxi-propil]-amino}-propil]-fenoxi}-metil]-foszfonátot egy műanyag lombikban argonatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten feloldottunk 10 ml tetrahidrofuránban, majd az oldathoz hozzáadtunk 5 csepp hidrogén-fluorid/piridin komplexet. A reakciókeveréket 15 percen keresztül kevertettük, majd hozzáadtunk 220 mg alumínium-oxidot, és a keverést további 30 percen át folytattuk. Ezt követően a keveréket celitrétegen szűrtük keresztül és az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A nyers terméket C18 szilícium-dioxidon, fordított fázisú kromatográfia alkalmazásával tisztítottuk, amelynek során eluensként 20:80 térfogatarányú etanol/víz oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként bézsszínű hab formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ 8,81 (s, széles, D2O-val deu-
terálható), 7,18 (2H, d, J = 10,7 Hz) , 6 ,95 (2H, d, J = 10, 7
Hz), 6,92 ( 1H, d, J = 2,4 Hz) , 6,70 ( 1H, d, J = 9 ,6 Hz) , 6, 65
(1H, d, J = : 9,6 Hz és 2,4 Hz), 4,47 ( 2H, s), 4,40 (2H, d, J =
t .:
• · ·
- 157
10,7 Hz), 4,15 (4H, q, J = 6,4 Hz), 4,0 (1H, m) , 3,85 = 3,2 Hz), 2,8-3,1 (5H, m) , 1,27 (6H, t, J = 6,4 Hz), (2H, d, J
1,04 (3H, d, J = 7,5 Hz) ppm.
5. PÉLDA (S,JR) -O-Etil-lítium-{ [4 — {2 — [ {2-hidroxi-3- [4-hidroxi-3- (hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfonát
220 mg (0,443 mmol) (S,R)-di-O-etil-{[4-{2-[{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfonát, 5 ml 1 M lítium-hidroxid-oldat és 5 ml 1,4-dioxán keverékét argonatmoszféra alatt 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Az oldat pH-jának értékét szilárd szén-dioxid hozzáadásával 9-re állítottuk be, majd az oldószert eltávolítottuk. A maradékot C18 szilícium-dioxidon, fordított fázisú kromatográfia alkalmazásával tisztítottuk, amelynek során eluensként 0-10:100-90 térfogatarányú etanol/víz oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér por formájában nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 120-121 °C.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 9,25 (s, széles, D20-val deuterálható), 7,07 (2H, d, J = 10,7 Hz), 6,9 (1H, d, J = 2,0 Hz), .t «
158
6,78 (2H, d, J = 10,7 Hz), 6,71 (1H, d, J = 10 Hz), 6,5 (1H, d,
J = 10,5 Hz és 2,1 Hz), 5,2 (s, széles, D2O-val deuterálható),
4,45 (2H, s), 4,07 (1H, m) , 3,8 (6H, m) , 2,8-3,2 (5H, m) , 1,14 (3H, t, J = 6,5 Hz), 0,94 (3H, d, J = 7,5 Hz) ppm.
6. PÉLDA (S,R)-Metil-[4 — {2 —[{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-acetát
O. .CO2Me
0, 262 g (0, 469 mmol) (S, R) -metil-{4-[2-([3-([2,2-di(terc-butil)-4H-1,3,2-benzodioxaszilinán-6-il]-oxi}-2-hidroxi-propil]-amino}-propil]-fenoxi}-acetátot egy műanyag lombikban argonatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten feloldottunk 10 ml tetrahidrofuránban, majd az oldathoz hozzáadtunk 5 csepp hidrogénfluorid/piridin komplexet. A reakciókeveréket 10 percen keresztül kevertettük, majd hozzáadtunk 250 mg alumínium-oxidot, és a keverést további 30 percen át folytattuk. Ezt követően a keveréket celitrétegen szűrtük keresztül és az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A nyers terméket további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,83 (s, széles, D20-val deuterálható), 7,15 (2H, d, J = 9,8 Hz), 6,89 (1H, d, J = 2,6 Hz), • · ·
- 159 6,83 (2Η, d, J = 9,6 Hz), 6,66 (2H, m) , 4,95 (s, széles, D20val deuterálható) , 4,73 (2H, s) , 4,46 (2H, s), 3,96 (1H, m) ,
3,82 (2H, m) , 3,68 (3H, s), 3, 30-2,75 (5H, m) , 1,07 (3H, d, J =
7,8 Hz) ppm.
7. PÉLDA (S,R)-Nátrium-[4-{2-[{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil]-amino]-propil)-fenoxi]-acetát
0,16 g (0,382 mmol) (S, R)-metil-[4-{2-[{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-propil}-fenoxi] -acetát 5 ml 1,4-dioxánnal készített oldatához hozzáadtunk 5 ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd a reakciókeveréket argonatmoszféra alatt 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a keverék pH-jának értékét szilárd szén-dioxid hozzáadásával 9-re állítottuk be, majd az oldószert lepároltuk. A maradékot C18 szilícium-dioxidon, fordított fázisú kromatográfia alkalmazásával tisztítottuk, amelynek során eiuensként 0-20:100-80 térfogatarányú etanol/víz oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér kristályok formájában nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 140-142 ’C.
] .] • * e · * β ♦ · ··· ·«
- 160 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9, 0 (s, széles, D2O-val deuterálható) , 6,94 (3H, m) , 6,81-6,62 (4H, m) , 4,48 (2H, s), 4,41 (2H, s), 4,18 (1H, m) , 3,87 (2H, m) , 3,25 (2H, m) , 2,94 (1H,
m) , 2,82 (1H, m) , 2,34 (1H, m) , 0,94 (3H, d, J = 7,5 Hz) ppm.
8. PÉLDA (S,R)-[4-{2-[{2-Hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-ecetsav
A címvegyületet (S, R) -metil-[4-{2-[(2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-acetátból, a 7. Példában ismertetett eljárás módosított változatával állítottuk elő. A 7-es pH-értékre történő savanyítást 1 M sósavoldattal végeztük, majd fordított fázisú kromatográfiát hajtottunk végre, ezt követően pedig fagyasztva szárítás után nyertük a címvegyületet.
9. PÉLDA (S,R)-{[4 — {2—[{2-Hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfonsav-monoetil-észter • β • ··
- 161 -
OH
A címvegyületet (S, R)-di-O-etil-{[4-{2-[{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-propil}-fenoxi ] -metil } -foszfonátból, az 5. Példában ismertetett eljárás módosított változatával állítottuk elő. A 7-es pH-értékre történő savanyítást 1 M sósavoldattal végeztük, majd fordított fázisú kromatográfiát hajtottunk végre, ezt követően pedig fagyasztva szárítás után nyertük a címvegyületet.
10. PÉLDA (S,R)-Metil-{4-[2—{[3-(3,4-dihidroxi-fenoxi)-2-hidroxi-propi1]-amino}-propil]-fenoxi}-acetát—hidroklorid
230 mg (0,4 mmol) (S, R)-metil-[4-[3-{[3, 4-bisz(benzil-oxi)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-acetát, 30 ml metanol és 71 mg (0,4 mmol) palládium (11)-klorid keverékét 18 órán keresztül szobahőmérsékleten és környezeti nyomá• » « ·
162 són hidrogéneztük. Ezt követően a reakciókeveréket szűrőrétegen szűrtük keresztül, a szűrőréteget metanollal mostuk, a szűrleteket egyesítettük, majd betöményítettük. A maradékot feloldottunk vízben és a vizes oldatot fagyasztva szárítottuk. Színtelen, szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (D2O): δ 7,28 (2H, d, J = θ, 6 Hz) , 6, 94 (2H, d, J =
8, 6 Hz) , 6, 85 (1H, d, J = 8,7 Hz) , 6, 51 (1H, d, J = 3 Hz), 6,40
(1H, dd, J =8,7, 3 Hz), 4,72 (2H, s) , 4,3-4,25 (1H, m), 4,05-
-3,97 (2H, m) , 3,82 (3H, s) , 3, 68 (1H, dd, J = 13,8, 6, 9 Hz) ,
3,4-3,36 (2H, m) , 3,05 (1H, dd, J = 13,1, 7 Hz), 2,94 (1H, dd,
J = 13,8, 7,6 Hz), 1,34 (3H, d, J = 6,6 Hz) ppm.
11. PÉLDA (S,R)-{4-[2-{[3-(3,4-Dihidroxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino}-propil]-fenoxi}-ecetsav—hidroklorid
mg (0,17 mmol) (S,R)-metil-{4-[2-{[3-(3,4-dihidroxi-fenoxi)-2-hidroxi-propi1]-amino}-propil]-fenoxi}-acetát—hidroklorid, 2 ml víz és 0,5 ml (0,51 mmol) 1 M sósavoldat keverékét argonatmoszféra alatt 3 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítettük. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, majd az oldatot fagyasztva szárítottuk. Ennek eredményeként • · · i
- 163 színtelen, szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (DMSO-d6/D2O): δ 7,16 (2H, d, J = 8, 6 Hz) , 6,86
(2H, d, J = 8, 6 Hz) , 6,64 (1H, d, J = 8,5 Hz ) , 6, 42 ( 1H, d, J =
3 Hz ) , 6,21 (1H, dd, J = 8, 5, 3 Hz) , 4,65 (2H, s) , 4, 25 (1H,
m) , 3,9-3,8 (2H, m) , 3,5 (1H, m) , 3,3-3,2 (2H, m) , 3, 05 (1H,
dd, J = 12, 5, 9,7 Hz) , 2, 60 ( 1H, dd, J = 12,5, 11 Hz) , 1,10
(3H, d, J = 6,3 Hz) ppm.
12. PÉLDA
(.S,R) -Dietil-5-{2- [ { 3 - [4-hidroxi-3- (hidroxi-metil) -fenoxi ] -2-hidroxi-propil}-amino]-propil}-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxilát
Me
A címvegyületet (S,A)-dietil-5-[2-{[3-{[2,2-di(terc-butil ) -4H-l,3,2-benzodioxaszilinán-6-il]-oxi}-2-hidroxi-propil]-amino}-propil]-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxilátból, a 4. Példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
1H-NMR (DMSO-d6/D2O) : δ 7,1-6,6 (6H, m) , 4,44 (2H, s),
4,32 (4H, q, J = 7 Hz), 4,1-3,8 (3H, m) , 3,2-2,6 (5H, m) , 1,24 (6H, t, J = 7 Hz), 1,02 (3H, d, J = 6,5 Hz) ppm.
• ·
- 164 13. PÉLDA (S,R)-Dilítium-5-{2-[{3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-amino]-propil}-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxilát
520 mg (mmol) (S,R)-dietil-5-{2-[{3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-amino]-propil}-l,3-benzodioxol-2,2-dikarboxilát, 10 ml dioxán, 3 ml víz és 6 ml (6 mmol) 1
M lítium-hidroxid-oldat keverékét argonatmoszféra alatt 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeverék pH-jának értékét híg sósavoldattal 9-re állítottuk be, majd az oldószert eltávolítottuk. A maradékot fordított fázisú kromatográfia alkalmazásával tisztítottuk, amelynek során eluensként víz/metanol oldószerelegyeket alkalmaztunk. Színtelen, szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (DMSO-d6/D2O) : δ 6,90 (1H, d, J = 2,2 Hz], 6,76-6,58 (4H, m) , 6,49 (1H, d, J = 7,7 Hz), 4,42 (2H, s) , 4,1-4,0 (1H, m) , 3,84-3,81 (2H, m) , 3,2-2,8 (4H, m) , 2,45-2,38 (1H, m) ,
0,98 (3H, d, J = 6,3 Hz) ppm.
I • ·
165
14. PÉLDA (S)-Di-O-etil-{[4-{2-[{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil]-amino]-etil]-fenoxi]-metil]-foszfonát
A címvegyületet (S)-di-O-etil-[{4-[2-{[3-{[2,2-di(terc-butil) -4H-1,3,2-benzodioxaszilinán-6-il]-oxi}-2-hidroxi-propil]-amino]-etil]-fenoxi}-metil]-foszfonátból, a 4. Példában ismertetettekhez hasonló kísérleti körülmények között állítottuk elő. A címvegyületet fehér hab formájában izoláltuk.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ: 7,20 (2H, széles d) , 6, 95
(3H, m) , 6, 67 (2H, m), 5,10 (ÍH, széles t), 4, 45 (4H, m) , 4, 15
(7H, m), 3, 88 (2H, m) , 2,8-3,2 (4H, m), 1,25 (6H, t, J = 6,5
Hz) ppm.
15. PÉLDA (S)-O-Etil-lítium-{[4 — {2 —[{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-etil}-fenoxi]-metil}-foszfonát
- 166 A címvegyületet (S)-di-O-etil-{[4-{2-[{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-etil}-fenoxi]-metil }-foszfonátból, az 5. Példában ismertetettekhez hasonló kísérleti körülmények között állítottuk elő. Fagyasztva szárítás után szilárd anyag izoláltuk nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-dg) : δ 7,0 (2H, d, J = 8 Hz), 6,70
(4H, m), 6,25 (1H, dd, J = 8 Hz és 2,3 Hz), 4 ,42 (2H, s) , 4,20
(1H, széles s) , 3,75 (5H, m) , 3,55 (1H, m) , 2,4-2,8 (5H, m) ,
0, 95 (3H, t, J = 6,7 Hz) ppm.
16. PÉLDA (S,R)-Bisz-O-[3-(benzil-oxi)-propil]-{[4-{2-[ (2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-propil)-fenoxi]-metil}-foszfonát
A címvegyületet úgy állítottuk elő, hogy 0,49 g (0,56 mmol) (S,R)-bisz-O-[3-(benzil-oxi)-propil]-[{4-[2-{[3-{[2,2-di(terc-butil)-4H-1,3,2-benzodioxaszilinán-6-il]-oxi}-2-hidroxi-propil]-amino}-propil]-fenoxi}-metil]-foszfonátot a 4. Példában ismertetettekhez hasonló kísérleti körülmények között átalakítottunk a kívánt termékké.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) : δ 7,25 (10H, m) , 7,05 (2H, d) ,
I
6, 73 (2H, d) , 6,62 (1H, d),
les) , 4,42 (4H, s), 4,30-4,00
-3, 30 (5H, m) , 3,30 -2,85 (3H
les) , 1,92 (4H, m), 1,18 (3H,
6,55-6,35 (2H,m) , 4,50 (2H, szé
(8H, m), 3,70 (2H, széles), 3,58
átfedő széles), 2,71 (1H, szé
d) ppm.
17. PÉLDA (S,R)-Lítium— O—[3-(benzil-oxi)-propil]-{[4-{2-[{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfonát
A címvegyületet 0,314 g (0,43 mmol) (S,R)-bisz-O-[3-(benzil-oxi )-propil]-{[4-{2-[{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil ) -fenoxi]-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfonátból, az 5. Példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 7, 15 (5H, m) , 6, 97 (2H, d),
6,74 (3H, m) , 6, 55 (1H, d), 6,48 (1H, dd) , 4,49 (2H, s), 4,29
(2H, s), 4,00-3, 80 (5H, m), 3,71 (2H, m) , 3, 47 (2H, t), 2,82-
-2,54 (4H, m), 2,42 (1H, dd), 1,78 (2H, m), 0,92 (3H, d) ppm.
• ·
168
18. PÉLDA (S,R)-Bisz-O-(3-hidroxi-propil)-{[4 — {2—[{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfonát
A címvegyületet úgy állítottuk elő, hogy 0,248 g (0,36 mmol) (S, R) -bisz-O- (3-hidroxi-propil) — [{4—[2—{[3—{[2,2-di(terc-butil)-4H-1, 3,2-benzodioxaszilinán-6-il]-oxi}-2-hidroxi-propil]-amino}-propil]-fenoxi}-metil]-foszfonátot a 4. Példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon átalakítottunk a kívánt termékké.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD) : δ 7,25 (2H, d) , 7,10-6,90 (3H,
m) , 6,71 (2H, m) , 4, 64 (2H, s), 4,42 (2H, d) , 4,30 (5H, m) ,
3,97 (2H, m) , 3, 68 (4H, t) , 3,54 (1H, m) , 3,25 (3H, m) , 2,74
(1H, m), 1,91 (4H, m) , 1, 24 (3H, d) ppm
19. PÉLDA (S,R)-Lítium-O-(3-hidroxi-propil)-{[4-{2-[{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfonát
- 169
Me
A címvegyületet 0,198 g (0,356 mmol) (S, R) -bisz-0-(3-hidroxi-propil)-{[4-{2-[{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfonátból, az
5. Példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő.
1H-NMR (250 MHz, CD3OD) : δ 7,11 (2H, d) , 6,90 (3H, m) ,
6,70 (1H, d) , 6,60 (1H, dd) , 4,62 (2H, s), 4,15-3,92 (5H, m)
3,8,5 (2H, d) , 3,69 (2H, t) , 3, 05-2, 68 (4H, m) , 2,57 (1H, dd) ,
1,83 (2H, m), 1,08 (3H, d) ppm.
20. PÉLDA (S,R) -O-Etil-{[ 4 — {2 —[{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-fenil-foszfinát
A címvegyületet 0,906 g (1,35 mmol) (R, R)-O-etil-[{4-[2-{[3-{[2,2-di(terc-butil)-4H-1,3,2-benzodioxaszilinán-6-il]170
-oxi}-2-hidroxi-propil]-amino}-propil]-fenoxi}-metil]-fenil-foszfinátból, a 4. Példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő. A terméket színtelen, gumiszerű anyag formájában nyertük.
m/z: FAB MH+ 530 (14 %) .
21. PÉLDA (S,R) -Lítium-{[4-{2-[{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-fenil-foszfinát
Me
A címvegyületet 0,715 g (1,35 mmol) (5, R)-O-etil-{ [4-{2-[{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-fenil-foszfinátból, az 5. Példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy társoldószerként 1,4-dioxán helyett ebben az esetben metanolt használtunk.
1H-NMR (250 MHz, CD3OD) : Ő 7,89 (2H, m) , 7,40 (3H, m) ,
7,08 (2H, d) , 6, 91 (1H, d) , 6,84 (2H, d), 6,70 C
(1H, dd) , 4,62 (2H, s) , 4,20-4,00 (3H, m) , 3,91 (2H
-2,85 (4H, m), 2,62 (1H, dd), 1,15 (3H, d) ppm.
• ·
- 171
22. PÉLDA (S)—O—(n-Butil)-[3-(benzil-oxi)-propil]-{[4-{2-[{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-etil}-fenoxi]-metil}-foszfinát
A címvegyületet (S)-0-(n-butil)-[3-(benzil-oxi)-propil]— [{4— [2—{ [3-{ [2,2-di(terc-butil)-4H-1,3,2-benzodioxaszilinán-6-il]-oxi}-2-hidroxi-propil]-amino}-etil]-fenoxi}-metil]-foszfinátból, a 4. Példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket tűk fel.
-'-H-NMR (DMSO-d6/D2O) : δ = 8,86 Hz) , 7, 04 (2H, d, J :
Hz), 6,74-6,71 (2H, m) , 4,53
-3,91 (7H, m) , 3,56 (2H, t,
1, 93-1,79 (4H, m) , 1,66-1,61 (3H, t, J = 7,41 Hz) ppm.
további tisztítás nélkül használ-
43- 7,28 (5H, m) , 7 ,27 (2H, d, J
8,8 0 Hz) , 6,99 (1H , d, J = 2,20
2H, s) , 4,44-4,42 l !2H, m) , 4,40-
= 6, 05 Hz), 3,25- 2, 90 ( 6H, m) ,
I2H, m) , 1,44-1,39 (2H, m) , 0,94
23. példa (S) -[3-(Benzil-oxi)-propil]-{[4-{2-[{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-etil}-fenoxi]-metil}-foszfinsav • ··
A címvegyületet (S)-0-(n-butil) - [3-(benzil-oxi)-propil] -{[4-{2-[{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfinátból, az 5. Példában ismertetett eljárás módosításával állítottuk elő. A savanyítást
3,5-es pH-értékre 1 M sósavoldattal végeztük, majd a nyers terméket C18 szilícium-dioxidon, fordított fázisú kromatográfia alkalmazásával tisztítottuk, amelynek során eiuensként 70:30 térfogatarányú víz/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert habot fagyasztva szárítottuk, amelynek eredményeként szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (DMSO-d6/D2O): δ 7,31-7,21 (5H, m) , 7,06 (2H, d,
J = 8 ,40 Hz), 6,88 (1H, d, J = 2,97 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,40
Hz) , 6, 66 (1H, d, J - 8,65 Hz), 6,59 (1H, dd, J= 8,68, 2,99
Hz) , 4, 42 (2H, s), 4,38 (2H, s) , 4,12-4,09 (1H, m) , 3,87-3,70
(2H, m) , 3, 72 (2H, d, J = 8,00 Hz), 3,38 (2H, t, J = 6,57 Hz),
3, 40- 2,95 ( :4H, m) , 2,84-2,82 (2H, m) , 1,73-1, 67 (2H, m) , 1,46-
-1,38 (2H, m) ppm.
24. PÉLDA (S,R)— O—(n-Butil)-[3-(benzil-oxi)-propil]-{[4 — {2 —[ {2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfinát
- 173
Me
oc4h#
A címvegyületet (S,R)-0-(n-butil)-[3-(benzil-oxi)-propil]—[{4—[2—{[3-{[2,2-di(terc-butil)-4H-1,3,2-benzodioxaszilinán-6-il]-oxi}-2-hidroxi-propil]-amino}-propil]-fenoxi}-metil]-foszfinátból, a 4. Példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket további tisztítás nélkül használtuk fel.
1H-NMR (CDCI3/CD3OD) : δ 7,44-7,30 (5H, m) , 7,17 (2H, d,
J = 8,53 Hz) , 6,82 (2H, d, J = 8,57 Hz) , 6, 76-6,68 (2H, m) ,
6,65-6,59 (1H, m) , 4,75 (2H, , S) , 4,51 (2H, s), 4,20-3, 86 (7H,
m) , 3,55 (2H, t, J = 5, 77 Hz) , 3,28-3,09 (4H, m) , 2,81-2,73
(1H, m) , 2,12- -1,91 (4H, m) , 1,75 -1,55 (2H, m) , 1,48-1,37 (2H,
m), 1,24 (3H, d, J = 5,50 Hz ), 0, 91 (3H, t, J = 7,15 Hz) ppm.
25. példa (S,R)-[3-(Benzil-oxi)-propil]-{[4-{2-[{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfinát—hidroklorid • · ··» · • · • « · · * · ·
174
Me
OH
A címvegyületet (S, R)-0-(n-butil)-[3-(benzil-oxi)-propil]-{[4-{2-[{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil } -amino] -propil } -fenoxi ] -metil } -foszf inátból, az 5. Példában ismertetett eljárás módosításával állítottuk elő. A savanyítást
3,5-es pH-értékre 1 M sósavoldattal végeztük, majd a nyers terméket C18 szilícium-dioxidon, fordított fázisú kromatográfia alkalmazásával tisztítottuk, amelynek során eluensként 70:30 térfogatarányú víz/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert habot fagyasztva szárítottuk, amelynek eredményeként szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (DMSO-d6/D2O) : δ 7,33-7,23 (5H, m) , 7,00 (2H, d, J = 8,31 Hz), 6,81 (1H, d, J = 2,94 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,32
Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,62 Hz), 6,28 (1H, dd, J = 8,52, 2,69
Hz), 4,46 (2H, s), 4,41 (2H, s), 3,73-3,66 (5H, m) , 3,42 (2H, t, J = 6,58 Hz), 2, 88-2,72 (2H, m) , 2,67-2, 52 (3H ,m), 1,79-1,69 (2H, m) , 1, 45-1,37 (2H, m) , 0,97 (3H, d, J = 6,12 Hz).
26. PÉLDA (S) —O— (n-Butil)-ciklohexil-{ [4-{2- [ {2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-etil}-fenoxi]-metil}-foszfinát « ·
- 175 -
oc4h9
A címvegyületet (S)-0-(n-butil)-ciklohexil-[(4-[2-{[3-([2,2-di(terc-butil)-4H-1,3,2-benzodioxaszilinán-6-il]-oxi}-2-hidroxi-propil]-amino}-etil]-fenoxi}-metil]-foszfinátból, a 4. Példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket további tisztítás nélkül használtuk fel.
1H-NMR (CDCI3/CD3OD) : δ 7,18 (2H, d, J = 8,25 Hz) , 6, 96
(2H, d, J = 8,52 Hz), 6,89 (1H, s), 6,70-6,66 ( 7H, m) , 4, 45
(2H, s) , 4,31 (2H, d, J = 6,87 Hz), 4, 05-3, 88 ( :2h, m) , 3, 78
(D20- val deuterálható 1H szignál), 2,87-2,77 (3H, m) , 2, 54- '2, 52
(3H, m) , 2, 00-1,04 (15H, m) , 0,86 (3H, t, J = 7,43 Hz) ppm.
27. példa (S)-Lítium-ciklohexil-{ [4 — {2—[{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-etil}-fenoxi]-metil}-foszfinát
OLi • ·· · · · • ·· ·« • · · * · ♦ • ··· ··
- 176 A címvegyületet (S)-O-(n-butil)-ciklohexil-{[4-{2-[{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-etil}-fenoxi]-metil}-foszfinátból, az 5. Példában ismertetett eljárás módosításával állítottuk elő. A nyers terméket C18 szilícium-dioxidon, fordított fázisú kromatográfia alkalmazásával tisztítottuk, amelynek során eluensként 70:30 térfogatarányú víz/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így kapott habot fagyasztva szárítottuk.
J = -'‘H-NMR (CD3OD) : 8,56 Hz), 6,90 5 7,24 (2H, d, J (1H, d, J = 3,09 = 8,56 Hz) , 7,01 (2H, d,
Hz) , 6,78 (1H, dd, J =
8,76, , 3,16 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,75 Hz) , 4,62 (2H, s), 4, 04
(2H, s), 4,09-4,00 ( 1H, m), 3,97 (1H, dd, J = 10, 45, 6,70 Hz) ,
3, 90 (1H, dd, J = 10 ,46, 6,24 Hz), 2,91-2, 71 (6H, m), 1,92- 1, 65
(6H, m), 1,33-1,15 (5H, m) ppm.
28. PÉLDA (S)—O— (n-Butil)-ciklohexil-[ {4-[2 — {[2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino}-etil]-fenoxi}-metil]-foszfinát
OC4H9
1,00 g (1,64 mmol) (S)-0-(n-butil)-ciklohexil-{[4-{2-[{3-[4-(benzil-oxi)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-amino]-etil]-fenoxi } -metil ] -foszf inát , 100 ml metanol és 50 mg 10 tömeg%-os pal··*
- 177 ládium/szén katalizátor keverékét 24 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten és 276 kPa (40 psi) nyomás alatt hidrogéneztük. A szuszpenziót lehűtöttük szobahőmérsékletre, majd szűrtük. A szűrletet betöményitve a címvegyületet nyertük.
1H-NMR (DMSO-d6/D2O) : δ 7,14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,73 (2H, d, J = 9 Hz), 6,66 (2H, d, J = 9
Hz), 4,31 (2H, d, J = 7,2 Hz), 4,1-3,7 (5H, m) , 2,8-2,55 (6H,
m) , 2,0-1,2 (15H, m) , 0,86 (3H, t, J = 7,2 Hz) ppm.
29. példa (S)-Lítium-ciklohexil-[{4-[2 — {[2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino}-etil]-fenoxi}-metil]-foszfinát
OLi
A címvegyületet (S)-(?-(n-butil)-ciklohexil-[ {4-[2-{ [2-hidroxi-3- (4-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino}-etil]-fenoxi} -metil]-foszfinátból, az 5. Példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
1H-NMR (DMSO-d6/D2O) : δ 7,07 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,67 (2H, d, J = 9, 1 Hz), 6,60 (2H, d, J =
9,1 Hz), 3,85-3,6 (5H, m) , 2,8-2,5 (6H, m) , 1,95-1,0 (1 1H, m) ppm.
178
30. PÉLDA (S)-O-(n-Butil)-ciklohexil-[{4-[2-{[2-hidroxi-3-(3-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino}-etil]-fenoxi}-metil]-foszfinát
A címvegyületet (S)-0-(n-butil)-ciklohexil-{[4-{2-[{3-[3-(benzil-oxi)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-amino}-etil]-fenoxi}-metil]-foszfinátból, a 28. Példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
1H-NMR ( DMSO-dg/D20) : δ 7,19 (2H, d, J = 8,5 Hz) , 7,05-
-6, 98 (3H, m) , 6,4-6,35 ( 3H, m) , 4,33 (2H, d, J = 6, 9 Hz) , 4,0-
-3, 88 (5H, m) , 3,25-2,8 ( 6H, m) , 2,0-1,2 (15H, m) , 0,87 ι (3H, t,
J = 6,4 Hz) ppm.
31. példa (S)-Lítium-ciklohexil-[{4-[2 — {[2-hidroxi-3-(3-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino)-etil]-fenoxi}-metil]-foszfinát
OLi ·· ··* ·
- 179
A címvegyületet (S)-0-(n-butil)-ciklohexil-[{4-[2-{[2-hidroxi-3-(3-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino}-etil]-fenoxi]-metil]-foszfinátból, az 5. Példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
1H-NMR (DMSO-d6/D2O) : Ő 7,01 ( 2H, d, J = 8,5 Hz ), 6,98
(1H, t, J = 8 Hz), 6, 78 (2H, d, J = 8,5 Hz) , 6,48 (1H, d, J =
2,2 Hz) , 6,3-6,25 (2H, m) , 4, 0-3,75 (5H, m) , 2,85-2,55 ( 6H, m) ,
1,9-1,0 (11H, m) ppm.
32. PÉLDA (S,R)—O—(n-Butil)-ciklohexil-{[4-{2-[{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfinát
Me
OC4H9
A címvegyületet (S,R)-O-(n-butil)-ciklohexil-[(4-[2—{[3-{[2,2-di(terc-butil)-4H-1,3,2-benzodioxaszilinán-6-il]-oxi}-2-hidroxi-propil]-amino}-propil]-fenoxi}-metil]-foszfinátból, a 4. Példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
A nyers terméket további tisztítás nélkül használtuk fel.
1H-NMR (CDCI3/CD3OD) : δ 7,19 (2H, d, J = 8,80 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,52 Hz), 6,78 (1H, d, J = 2,74 Hz), 6,72 (1H, d, ·· «4·· «· ·· ··
180
J = 8,80 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 8, 80, 2,75 Hz), 4,68 (2H, s)
4,17 (2H, d, J = 11,82 Hz), 4,13-3,91 (3H, m) , 3, 48-3, 42 (1H
m) , 3,24 (2H, d, J = 14,03 Hz), 3,10 (1H, t, J = 9,90 Hz), 2,72 (1H, t, J = 10,71 Hz), 2,01-1,06 (15H, m) , 1,25 (3H, d, J
6,33 Hz), 0,93 (3H, t, J = 7,15 Hz) ppm.
33. példa (S,R)-Lítium-ciklohexil-{[4 — {2 —[{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfinát
Me
Öli
A clmvegyületet (S,R)-O-(n-butil)-ciklohexil-{[4-(2-[{ 2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfinátból, az 5. Példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket
C18 szilícium-dioxidon, fordított fázisú kromatográfia alkalmazásával tisztítottuk, amelynek során eluensként 70:30 térfogatarányú víz/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így kapott habot fagyasztva szárítottuk.
1H-NMR (D2O) : δ 7,20 (2H, d, J = 8,56 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,64 Hz), 6,91 (1H, d, J = 5,37 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,76 ·<···
- 181
Hz) , 6, 75 ( :ih, dd, J = 8,75, 5,15 Hz) , 4,63 (2Η, s), 4,08-3,86
(3H, m) , 4, , 01 (2H, d, J = 7,55 Hz) , 3, 04-2, 98 (5Η, m) , 1,87-
-1, 67 (7H, m) , 1,29-1, 14 (4Η, m) , 1,09 (3Η, t, J = 6,17 Hz)
ppm.
34. PÉLDA (S,R)-O-(n-Butil)-n-hexil-{[4 — {2 —[{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfinát
Me
oc4h„
A címvegyületet (S,R)-0-(n-butil)-n-hexil-[{4-[2-{[3- { [2,2-di (terc-butil) -4//-1,3, 2-benzodioxas zil inán-6-il ] -oxi } -2-hidroxi-propil]-amino}-propil]-fenoxi}-metil]-foszfinátból, a
4. Példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
A nyers terméket további tisztítás nélkül használtuk fel.
1H-NMR (DMSO-d6/D2O) : δ 7,15 (2H, d, J = 8,50 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,63 Hz), 6,90 (1H, d, J = 2,84 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,61 Hz), 6,63 (1H, dd, J = 8, 68, 2, 97 Hz), 4,45 (2H, s),
4,35-4,28 (2H, m) , 4, 05-3, 90 (4H, m) , 3,86-3,81 (1H, m) , 2,97-2,90 (1H, m) , 2,89 (3H, m) , 2,50-2,45 (1H, m) , 1,86-1, 79 (2H,
m) , 1,59-1, 48 (4H, m) , 1,38-1,21 (8H, m) , 0,97 (3H, d, J = 6,25 • · • · · · · · ♦ • · · · • · · · · • · · · ·· i ···
- 182 Hz), 0,86 (3H, t, J = 7,28 Hz), 0,84 (3H, t, J = 6,87 Hz) ppm.
35. példa (S,R)-Lífiúm-n-hexil-{[ 4 — {2 — [{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-metil)
-foszfinát
Me
ζ6π13
A címvegyületet (S, R)-0-(n-butil)-n-hexil-{[4-{2-[{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-propil }-fenoxi]-metil}-foszfinátból, az 5. Példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket C18 szilícium-dioxidon, fordított fázisú kromatográfia alkalmazásával tisztítottuk, amelynek során eluensként 70:30 térfogatarányú víz/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így kapott habot fagyasztva szárítottuk.
1H-NMR (DMSO-d6/D2O) : δ 7,09 (2H, d, J = 8,48 Hz) , 6, 85
(2H, d, J = 8, 45 Hz) , 6,89 (1H, d, J = 3,00 Hz) , 6,68 (1H, d, J
= 8,62 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 8, 62, 3,00 Hz), 4,47 (2H, s) ,
3,84 (1H, t, J = 5,32 Hz), 3, 82-3, 73 (4H, m) , 2,81-2,73 (2H, m)
2,71-2,61 (2H, m) , 2, 52-2, 43 (1H, m) , 1,44-1,41 (4H, m) , 1,28-1,15 (6H, m) , 0,95 (3H, d, J = 6,24 Hz), 0,81 (3H, t, J = 6,70
9·· · : .:
- 183 Hz) ppm.
36. PÉLDA (S)—O—(n-Butil)-n-hexil-[{4-[2-{[2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino}-etil]-fenoxi}-metil]-foszfinát
oc4h9
A címvegyületet (S)-0-(n-butil)-n-hexil-{[4-{2-[W-benzil-N- {3-[4-(benzil-oxi)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-amino]-etil}-fenoxi]-metil}-foszfinátból, a 28. Példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
1H-NMR (DMSO-d6/D2O) : δ 7,14 (2H, d, J - 8,5 Hz), 6,92
(2H, d, J = 8,5 Hz) , 6, 74 (2H, d, J = 8, 6 Hz) , 6,66 (2H, d, J =
8, 6 Hz) , 4,35-3,75 (7H, m) , 2,75-2,6 (6H, m) , 1,85-1,75 (2H,
m) , 1,6-1,45 (4H, m) , , 1,4-1,25 (8H, m) , 0,9-0, 8 (6H, m) ppm.
37. PÉLDA (S)-n-Hexil-[{4-[2-{[2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino}-etil]-fenoxi}-metil]-foszfinsav • · · · ι .
- 184
A címvegyületet (S)-0-(n-butil)-ciklohexil-[{4-[2-{[2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino}-etil]-fenoxi}-metil]-foszfinátból, a 25. Példában ismertetett eljárás módsított változatával állítottuk elő. A savanyítást 6-os pH-értékre 1 M sósavoldattal· végeztük, majd a nyers terméket C18 szilícium-dioxidon, fordított fázisú kromatográfia alkalmazásával tisztítottuk. Az így nyert anyagot fagyasztva szárítottuk, amelynek eredményeként szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (DMSO-d6/D2O) : δ 7,05 (2H, d, J - 8,5 Hz),· 6,79 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,65 (4H, széles), 3,9-3,7 (5H, m) , 2,85-2,65 (6H, m) , 1,4 (4H, m) , 1,2 (6H, m) , 0,80 (3H, t, J = 7,0
Hz) ppm.
38. PÉLDA (S,R)-Di-O-fenetil-{[4-{2-[{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfonát
OH OH • · .1
- 185 A címvegyületet (S, R)-di-O-fenetil-[ { 4-[2-{ [3-{ [2,2-di(terc-butil)-4H-1,3,2-benzodioxaszilinán-6-il]-oxi}-2-hidroxi-propil]-amino}-propil]-fenoxi}-metil]-foszfonátból, a 4. Példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
39. PÉLDA (S ,R)-Lítium-O-fenetil-{[4-{2 - [{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfonát
Me
OLi
A címvegyületet (S,R)-di-0-fenetil-{[4-{2-[{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfonátból, az 5. Példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket C18 fordított fázisú szilikagélen végzett kromatográfia alkalmazásával tisztítottuk, amelynek során eluensként 40:60 térfogatarányú metanol/víz oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert habot fagyasztva szárítottuk.
1H-NMR (DMSO-d6/D20): δ 9,44 (1H, s, D20-val deuterálha• 9 • · ·
I
- 186 tó), 7,15-7,26 (5H, komplex m) , 7,03-7,05 (2H, d) , 6,81-6,82 (ÍH, d) , 6, 67-6,78 (2H, d) , 6, 67-6,69 (2H, d) , 6,35-6,38 (ÍH, dd) , 5,08 (ÍH, t), 4,43-4, 44 (2H, d) , 3,94-3, 99 (2H, q) , 3,65-3,76 (5H, komplex m), 2,78-2,83 (2H, t), 2,45-2,76 (3H, komplex m) , 0, 95-0,96 (3H, d) ppm.
40. PÉLDA (S,R)-O-(n-Butil)-benzil-{[4 — {2 —[ {2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfinát
Me
OC4H8
A címvegyületet (S,R)-O-(n-butil)-benzil-[{4-[2-{[3-{[2,2-di(terc-butil)-4H-1,3,2-benzodioxaszilinán-6-il]-oxi}-2-hidroxi-propil]-amino}-propil]-fenoxi}-metil]-foszfinátból, az 5. Példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
1H-NMR (CDC13/D2O) : δ 7,24-7,26 (5H, s), 7,05-7, 09 (2H,
d) , 6, 65-6, 72 (3H, komplex m) , 6, 40-6, 62 (3H, komplex m) , 4,58 (2H, s) , 3, 82-4,08 (4H, komplex m) , 3, 68-3, 72 (2H, d) , 3,25-3,30 (2H, d) , 2,52-3, 00 (5H, komplex m) , 1,50-1, 63 (2H, m) ,
187
1,27-1,39 (2Η, m) , 1,03-1,15 (3H, d) , 0, 86-0,93 (3H,t) ppm.
41. PÉLDA (S,R)-Benzil-{[4 — {2—[{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfinsav
Me
A címvegyületet (S,R]-0-(n-butil)-benzil-{[4-{2-[{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-propil } -fenoxi ] -metil }-foszf inátból, az 5. Példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A savanyítást 3,5-es pHértékre 1 M sósavoldattal végeztük, majd a nyers terméket C18 fordított fázisú szilikagélen végzett kromatográfia alkalmazásával tisztítottuk, amelynek során eiuensként 60:40 térfogatarányú víz/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (DMSO-d6/D2O) : δ 7, 00-7,24 (7H, komplex m) , 6,94-6,95 (1H, d) , 6,79-6,81 (2H, d) , 6, 70-6, 72 (1H, d) , 6,61-6,69 (1H, m) , 4,46 (2H, s), 4,14-4,17 (1H, m) , 3,83-3,91 (1H, m) ,
3, 64-3, 69 (2H, d) , 3,25-3,30 (1H, m) , 2,98-3,29 (5H, komplex
m) , 2,92-3, 00 (2H, d), 1,03-1,23 (3H, d) ppm.
• · · ·
·..· I
- 188
42. PÉLDA (S)-O-Etil-fenil-{[4-{2-[{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-etil}-fenoxi]-metil}-foszfinát
A címvegyületet 0,926 g (14,1 mmol) (S)-O-etil-fenil-[{4-[2-{[3-{[2,2-di(terc-butil)-4H-1,3,2-benzodioxaszilinán-6-il]-oxi}-2-hidroxi-propi1]-amino}-etil]-fenoxi}-metil]-foszfinátból, a 4. Példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő. Színtelen, gumiszerű anyag formájában nyertük a címvegyületet.
m/z: MH+ 516 (60 %) .
43. példa (S)-Litium-fenil-{[4 — {2 —[{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-etil}-fenoxi]-metil}-foszfinát
A címvegyületet 483 mg (0,94 mmol) (S)-O-etil-fenil-([4-{2-[{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}• · ·
- 189
-amino]-etil}-fenoxi]-metil}-foszfinátból, a 21. Példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő.
1H-NMR (250 MHz, CD3OD) : δ 7,89 (2H, m) , 7,41 (3H, m) ,
7,09 (2H, d) , 6,90 (1H, d) , 6,82 (2H, d) , 6,69 (1H, d) , 6,63
(1H, dd), 4, 62 (2H, s), 4,05 (3H, m) , 3,87 (2H, m) , 3,05-2,63
(6H, m) ppm.
44. PÉLDA (S)-O-Etil-fenil-[{4-[2-{[2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino)-etil]-fenoxi}-metil]-foszfinát
A címvegyületet (S)-O-etil-fenil-{[4-{2-[{3-[4-(benzil-oxi)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-amino}-etil]-fenoxi}-metil]-foszfinátból, a 28. Példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
1H-NMR (250 MHz, CD3OD): δ 7,92 (2H, m) , 7,65 (3H, m) , 7,14 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,74 (4H,
m) , 4,51 (2H, m) , 4,20 (2H, m) , 4,05 (1H, m) , 3,93 (2H, d, J =
6,5 Hz), 2,9-2,7 (6H, m) , 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz) ppm.
- 190
45. példa (S)-Lítium-fenil-[{4-[2-{[2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino]-etil]-fenoxi}-metil]-foszfinát
A címvegyületet (S)-O-etil-fenil-[{4-[2-{[2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino}-etil]-fenoxi}-metil]-foszfinátból, az 5. Példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
1H-NMR ( (250 MHz, CD3OD): δ 7, 94 (2H, m) , 7,41 (3H, m) ,
7,08 (2H, d, J = 8,4 Hz) , 6, 82 1 (2H, d, J = 8,3 Hz ), 6,75 (4H,
m) , 4,07 (3H, m) , 3,85 (2H, d, J = 6 Hz) , 2,9-2, 7 ( 6H, m) ppm.
46. PÉLDA (S,R)-O-Etil-fenil-[{4-[2 — {[2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino]-propil]-fenoxi}-metil]-foszfinát
A címvegyületet (S, R)-O-etil-fenil-{[4-{2-[{3-[4-(benzil191
-oxi)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-amino}-propil]-fenoxi}-metil]-foszfinátból, a 28. Példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
1H-NMR (250 MHz, CD3OD) : δ 7,89 (2H, m) , 7, 64 (3H, m) ,
7, 18 (2H, d, J = 8,8 Hz) , 6, 92 ( )2H, d, J = 8, 0 Hz) , 6, 75 (4H,
m) , 4,52 (2H, m) , 4,18 (3H, m) , 3,92 (2H, m) , 3, 45 (1H, m) ,
3, 35-3, 08 (3H, m) , 2,7 (1H, m), 1,4 (3H, t, J = 7,4 Hz) , 1,22
(3H, d, J = 7,7 Hz) ppm.
47. példa (S,R) -Lítium-fenil-[{4-[2-{[2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino}-propil]-fenoxi}-metil]-foszfinát
Me
A címvegyületet (S,R)-O-etil-fenil-[{4-[2-{[2-hidroxi-3- (4-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino}-propil]-fenoxi}-metil]-foszfinátból, az 5. Példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
1H-NMR (250 MHz, CD3OD) : δ 7,9 (2H, m) , 7,42 (3H, m), 7,08 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,75 (4H, s),
4,08 (3H, m) , 3,82 (2H, m) , 3,1-2,55 (5H, m) , 1,08 (3H, d, J =
7,7 Hz) ppm.
192
48. PÉLDA (S,R)-Ο-Etil-fenil-[{4-[2—{[3-{4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenoxi}-2-hidroxi-propil]-amino}-propil]-fenoxi}-metil]-foszfinát
A címvegyületet (S, R)-O-etil-fenil-[{4-[2-{[3-{4-(benzil-oxi)-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenoxi}-2-hidroxi-propil]-amino]-propil]-fenoxi}-metil]-foszfinátból, a 28. Példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
1H-NMR (2 50 MHz, DMSO- ’d6 ) : δ 7,8 (2H, m) , 7,68 (1H, m) ,
7, 61 (2H, m) , 7,16 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,01 (1H, d, J = 1,40
Hz ) , 6,94 (2H, d, J = 7,9) , 6, 84 (1H, d, J = 8,4 Hz) , 6, 71 (1H,
m) , 4,52 (2H, m), 4,17 (3H, m) , 3,96 (2H , m) , 3,3-3,14 (4H, m) ,
2, 94 (3H, s), 2,71 (1H, m), 1, 38 (3H, t, J - 7,4 Hz) , 1,21 (3H,
d, J = 7,1 Hz) ppm.
49. PÉLDA (S,R)-Fenil-[(4-[2 — { [3-(4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenoxi}-2-hidroxi-propil]-amino}-propil]-fenoxi}-metil]-foszfinsav-hidrobromid
193
Me
MeSOj^
Ph
A címvegyületet (S, R)-O-etil-fenil-[{4-[2-{[3-{4-hidroxi-3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenoxi}-2-hidroxi-propil]-amino}-propil]-fenoxi}-metil]-foszfinátból és trimetil-szilil-bromidból, a következő szakirodalmi helyen ismertetett eljárás alkalmazásával állítottuk elő: D. M. Walker et al., J. Chem. Soc.
Chem. Commun., 22, 1710 (1987).
1H-NMR (250 MHz, CD3OD): δ 7,9 (2H, m), 7,48 (3H, m), 7,13 (2H, d) , 7,0 (1H, d) , 6,89 (2H, d) , 6,83 (1H, d) , 6,68 (1H, dd) , 4,20 (3H, m) , 3,95 (2H, m) , 3,5-2,9 (4H, m) , 2,93 (3H, s) ,
2,72 (1H, m), 1,23 (3H, d) ppm.
50. PÉLDA (S)-O-(n-Butil)-[3-(benzil-oxi)-propil]-[{4-[2 — {[2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino)-etil]-fenoxi}-metil]-foszfinát—hidroklorid
OH
O • · · ·
194
199 mg (0,28 mmol) (S)-O-(n-butil)-[3-(benzil-oxi)-propi l]-[{4-[2-{ [3—{4 —[(terc-butil-dimetil-szilil)-oxi]-fenoxi}-2-hidroxi-propil]-amino}-etil]-fenoxi}-metil]-foszfinát 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 1 ml dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot. A reakciókeveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd az oldószert eltávolí tva szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet.
XH-NMR (DMSO-d6/D2O) : δ 7,4-7,25 (5H, m) , 7,19 (2H, d, J =
8, 8 Hz) , 6, 98 (2H, d, J - 8, 6 Hz) , 6,77 (2H, m) , 6,68 (2H, m) ,
4, 45 (2H, s), 4,35- 3,8 (7H, m) , 3,5-2,8 ( 8H, m) , 1,95-1,75 (4H,
m) , 1,6-1,5 (2H, m) , 1,4-1,25 (2H, m) , 0, 86 (3H, t, J = 7,4 Hz)
ppm.
51. PÉLDA (S)-Lítium-[3-(benzil-oxi)-propil]-[{4-[2-{[2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino}-etil]-fenoxi}-metil]-foszfinát
A címvegyületet (5)-0-(n-butil)-[3-(benzil-oxi)-propil]-[{4-[2—{[2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino}-etil]-fenoxi}-metil]-foszfinát—hidrokloridból, az 5. Példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
XH-NMR (DMSO-d5/D2O) : δ 7,36-7,26 (5H, m) , 7,09 (2H, d, J
195 = 8,5 Hz), 6,82 (2H, d, J 20 = 8,5 Hz), 6,7-6,6 (4H, br), 4,42 (2H, s), 3,8-3,6 (5H, m) , 3,41 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,7-2,55 (6H, m) , 1,75-1,65 (2H, m) , 1,4,5-1,30 (2H, m) ppm.
52. PÉLDA (S,R)-O-(n-Butil)-[3-(benzil-oxi)-propil]-[{4-[2—{[2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino)-propil]-fenoxi}-metil]-foszfinát—hidroklorid
OC4H9
525 mg (0,74 mmol) (S, R)-0-(n-butil)-[3-(benzil-oxi)-propil] — [{4—[2—{[3—{4 —[(terc-butil-dimetil-szilil)-oxi]-fenoxi}-2-hidroxi-propil]-amino}-propil]-fenoxi}-metil]-foszfinát 50 ml metanollal készített oldatához hozzáadtunk 2,70 ml acetil-kloridot. A reakciókeveréket 8 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük, majd az oldószert eltávolítva a címvegyületet nyertük.
1H-NMR (DMSO-dg) : δ 7,37-6, 67 (13H, m) , 4,45 (2H, s), 4,33 (2H, m) , 4,18 (1H, széles s), 4,04-3, 83 (4H, m), 3,48 (2H, t),
3,35 (1H, m) , 3,18 (2HZ m) , 3,06 (1H, m) , 2,60 (1H, t), 1,95-1,81 (4H, m) , 1,53 (2H, m) , 1,32 (2H, m) , 1,08 (3H, d) , 0,86 (3H, t) ppm.
* · ·· · ·
- 196
53. PÉLDA (S)-Lítium-[3-(benzil-oxi)-propil]-[{4-[2-{[2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino}-propil]-fenoxi}-metil]-foszfinát
A clmvegyületet (S, A)-0-(n-butil)-[3-(benzil-oxi)-propil]-[{4-[2—{[2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino]-propil]-fenoxi}-metil]-foszfinát—hidrokloridból, az 5. Példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
1H-NMR (DMSO-dg) : δ 7,32-6,50 (13H, m) , 4,41 (2H, s),
3,80-3, 69 (5H, m) , 3,45 (2H, t) , 2, 95-2,50 (5H, m) , 1,75 (2H,
m) , 1,44 (2H, m) , 0,95 (3H, d) ppm.
54. PÉLDA (S,R)—O—(n-Butil) -ciklohexil-[ {4-[2-{ [2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi)-propilJ-amino}-propil]-fenoxi}-metil]-foszfinát— —hidroklorid
197 ch3
Óc4H9
A címvegyületet (S, R)-0-(n-butil)-ciklohexil-{[4-{2-[{3-[4-(benzil-oxi)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfinátból, a 28. Példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,10-6,45 (8H, m) , 4,25-3, 80 (7H, m) ,
3,20-2,75 (5H, m), 2,15-1,15 (18H, m), 0,93 (3H, d) ppm.
55. PÉLDA (S) -Lítium-ciklohexil-[{4-[2 — { [2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino)-propil]-fenoxi}-metil]-foszfinát
A címvegyületet (S,R)-O-(n-butil)-ciklohexil-[{4-[2-([2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino}-propil]-fenoxi}-metil]-foszfinátból, az 5. Példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
• ··
- 198 1H-NMR (DMSO-d6/D2O) : δ 7,20 (2H, d) , 6,80 (2H, d) , 6,71 (4H, m) , 4,1 1 (1H, m) , 3, 84-3, 77 (4H, m) , 3, 08-2, 82 (5H, m) ,
1,88-1,23 (1 1H, m) , 0,98 (3H, d) ppm.
56. PÉLDA (S,R)— O—(n-Butil)-hexil-[{4-[2-{[2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino}-propil]-fenoxi}-metil]-foszfinát
A címvegyületet (S,R)-0-(n-butil)-hexil-([4-(2-[{3-[4-(benzil-oxi)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfinátból, a 28. Példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
1H-NMR (DMSO-d6/D2O) : δ 7,15-6,64 (8H, m) , 5,25 (2H, s), 4,30 (2H, m) , 4,02-3,80 (5H, m) , 3,10-2,75 (4H, m) , 2,45 (1H,
m) , 2,40-1,70 (13H, m) , 0,96 (3H, d) , 0,86 (6H, m) ppm.
57. PÉLDA (S,R)-Lítium-hexil-[{4-[2 — {[2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino}-propil]-fenoxi}-metil]-foszfinát
- 199 -
A címvegyületet (S, R)-0-(n-butil)-hexil-[{4-[2-{ [2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino}-propil]-fenoxi}-metil]-foszfinátból, az 5. Példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
1H-NMR (DMSO-d6) : δ 7,04-6,41 (8H, m) , 3,80-3,63 (5H, m) , 2,90-2,50 (5H, m) , 1,50-1,20 (10H, m) , 0,97 (3H, d) , 0,83 (3H,
t) ppm.
58. PÉLDA (S)— O— (n-Butil)-ciklohexil-[{4-[2-{[2-hidroxi-3-(3-fluor-4-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino]-etil]-fenoxi}-metil]-foszfinát
OC4H,
0,88 g (1,36 mmol) (S)-0-(n-butil)-ciklohexil-{[4-{2-[{3-[4-(benzil-oxi)-3-fluor-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-amino]-propil } -fenoxi ] -metil } -foszfinát, 50 ml metanol és 20 mg palládium (11)-klorid keverékét szobahőmérsékleten és atmoszferikus
200
nyomás alatt 4 órán keresztül hidrogéneztük. Ezt követően a szuszpenziót szűrtük, majd a szűrletet betöményítve a címvegyületet nyertük.
1H-NMR (CDC13/D2O) : δ 7,10 (2H, d, J - 8,5 Hz), 6,88-6,78 (3H, m) , 6,54 (1H, dd, J = 12,2, 2,8 Hz), 6, 36-6,32 (1H, m),
4,16-3,98 (5H, m) , 3,84 (2H, d, J = 5,0 Hz), 3,06-2,77 (6H, m) ,
2,02-1, 23 (15H, m) , 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz) ppm.
59. PÉLDA (S)-Lítium-ciklohexil-[{4-[2 — {[2-hidroxi-3-(3-fluor-4-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino)-propil]-fenoxi}-metil]-foszfinát
A címvegyületet (S)-0-(n-butil)-ciklohexil-[{4-[2-{[2-hidroxi-3-(3-fluor-4-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino}-propil]-fenoi}-metil]-foszfinátból, az 5. Példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
1H-NMR (DMSO-d6/D2O) : δ 7,04 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 10,2, 8,9 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 12,9, 2,9 Hz), 6,08 (1H, ddd, J = 8,9, 2,8, 1,3 Hz),
3,91-3,63 (3H, m) , 3,67 (2H, d, J = 7,7 Hz), 2,78-2,58 (6H, m) ,
1,85-1,11 (11H, m) ppm.
201
60. PÉLDA (S)-O—(n-Butil)-(3-fenil-propil)-{[4-{2-[{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-etil}-fenoxi]-metil}-foszfinát
A címvegyületet (S)-0-(n-butil)-(3-fenil-propil)-{[4-{2-[{3-[4-(benzil-oxi)-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-amino]-etil}-fenoxi]-metil}-foszfinátból, a 28. Példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. Tömegspektrum: m/z 586 (92 %) MH+.
61. PÉLDA (S)-Lítium-(3-fenil-propil)-{[4 — {2 —[{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-etil}-fenoxi]-metil}-foszfinát
A címvegyületet (S)-O-(n-Butil)-(3-fenil-propil)-{[4-{2·· ·
- 202 -[{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-etil}-fenoxi]-metil}-foszfinátból, az 5. Példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket C18 fordított fázisú szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként víz/metanol oldószerelegyeket alkalmaztunk.
1H-NMR (DMSO-d6/D2O) : δ 7,26-7,22 (2H, m) , 7,16-7,12 (3H, m) , 7,06 (2H, d, J = 8,63 Hz), 6,89 (1H, d, J = 2,95 Hz), 6,79 (2H, d, 8,63 Hz), 6,69 (1H, d, J = 8,67 Hz), 6,55 (1H, dd, J =
8,67, 3,07 Hz), 4,45 (2H, s), 4,10-4,00 (1H, m) , 3,82 (2H, t, J = 5,35 Hz), 3,71 (2H, d, J = 8,00 Hz), 2, 96-2, 90 (3H, m) , 2,85-2,74 (3H, m) , 2,58 (2H, t, J = 7,48 Hz), 1,79-1,73 (2H, m) ,
1,45-1,23 (2H, m) ppm.
62. PÉLDA (S)-O-Etil-[3-(benzil-oxi)-propil]-{[4 — {2 —[{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-etil}-fenoxi]-metil}-foszfinát
OEt
A címvegyületet (S)-0-etil-[3-(benzil-oxi)-propil]-{[4-{2-[{3-[4-(benzil-oxi)-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-amino]-etil}-fenoxi]-metil}-foszfinátból, a 28. Példában » ·
- 203 • ·· ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben .
1H-NMR (CDC13/D2O) : δ 7, 30-7,24 (3H, m) , 7,12 (2H, d, J =
8,52 Hz), 6, 97-6, 74 (6H, m) , 6,53 (1H, d, J = 8,52 Hz), 4,73 (2H, s) , 4,21-3,98 (7H, m) , 3,79-3, 73 (2H, m) , 2, 96-2,77 (6H,
m), 2,35-2,10 (4H, m), 1,34 (3H, t, J = 7,15 Hz) ppm.
63. PÉLDA (S)-[3-(benzil-oxi)-propil]-{[4 — {2 —[{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-etil}-fenoxi]-metil}-foszfinsav—hidroklorid
OH
A címvegyületet (5)-O-etil-[3-(benzil-oxi)-propil]-{[4-{2-[{2-hidroxi-3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-propil}-amino]-etil}-fenoxi]-metil}-foszfinátból, a 25. Példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket C18 fordított fázisú szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eiuensként víz/metanol oldószerelegyeket alkalmaztunk.
1H-NMR (DMSO-d6/D2O) : δ 7,23 (2H, t, J = 7,7 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (1H, s), 6, 89-6, 86 (3H, m) , 6,72 (2H,
999 9
- 204 d, J = 8,6 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,64 Hz), 6,56 (1H, dd, J =
2,9, 8,6 Hz), 4,44 (2H, s), 4,18-4,16 (1H, m) , 3,97 (2H, t, J =
6,5 Hz), 3, 87-3,79 (4H, m) , 3,08 (1H, d, J = 10,3 Hz), 2,97-2,90 (3H, m) , 2,83-2,81 (2H, m) , 1, 97-1, 87 (2H, m) , 1,61-1,53 (2H, m) ppm.
64. PÉLDA (S,R) -Di-O-ciklohexil-[{4-[2-{[2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino}-propil]-fenoxi}-metil]-foszfonát—hidroklorid
Me
HC1
A címvegyületet (S,R)-di-0-ciklohexil-{[4-{2-[{3-[4-(benzil-oxi) -fenoxi]-2-hidroxi-propi1}-amino]-propil}-fenoxi]-metil } -foszfonátból , a 9. Példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket a hidrokloridsó metilén-dikloridból végzett kristályosításával tisztítottuk.
Olvadáspont: 187-189 °C.
1H-NMR (CDC13/D2O) : δ 7,18-7,21 (2H, d) , 6, 87-6, 90 (2H,
d) , 6, 25-6,28 (2H, d) , 6,20-6, 22 (2H, d) , 4, 68-4,72 (1H, m) ,
4,45-4,58 (2H, m) , 4,18-4,22 (2H, d) 4, 00-4, 06 (1H, m) , 3,88-3,93 (1H, m) , 3,11-3,48 (4H, m) , 3,28-3,33 (1H, dd) , 1,27-2,00 (20H, m), 1,35-1,37 (3H, d) ppm.
·· ···Μ
- 205 ·· ·
65. PÉLDA (S)-Bisz-O-(2,2-difenil-etil)- [ {4-[2—{[2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino}-etil]-fenoxi}-metil]-foszfonát
A címvegyületet (S)-bisz-O-(2,2-difenil-etil)-{[4-{2-[{3-[4-(benzil-oxi)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-amino]-etil}-fenoxi ] -metil } -foszfonátból, a 9. Példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. Szürkésfehér, szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (DMSO-d6/D2O): δ 6,72-7,41 (28H, komplex), 4,32-4,66 (7H, m) , 3,81-4,20 20 (4H, m) , 2,72-2,99 (6H, m) ppm.
66. PÉLDA (S)-Di-O-fenetil-[{4-[2—{[2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino}-etil]-fenoxi}-metil]-foszfonát
>· ·*ι,«
- 206 A címvegyületet (S)-di-O-fenetil-{ [4-{ 2-[ { 3-[4-(benzil-oxi)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfonátból, a 9. Példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers termékként kapott szilárd anyagot 1:1 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyből átkristályosítottuk .
Olvadáspont: 75-76 °C.
1H-NMR (DMSO-d6/D2O) : δ 6, 83-7,40 (18H, m), 3,80-4,72 (9H,
m) , 2, 66-3, 05 (10H, m) .
67. PÉLDA (S,R)-O-Etil-fenil-{[4-{2-[{3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfinát
Me
Ph
A címvegyületet 140 mg (0,21 mmol) (R, R)-O-etil-[ {4-[2-{[3—{[2,2-di(terc-butil)-4R-1,3,2-benzodioxaszilinán-6-il]-oxi}-2-hidroxi-propil]-amino}-propil]-fenoxi}-metil]-fenil-foszfinátból, a 4. Példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő. A szürke, gumiszerű anyag formájában kapott nyers terméket további tisztítás nélkül használtuk fel a kő• · ·
- 207 vetkező lépésben.
m/z: MH+ 530 (18 %).
68. PÉLDA (S,R)-Lítium-fenil-{[4-{2-[{3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfinát
A címvegyületet 110 mg (0,21 mmol) (S,R)-O-etil-fenil-{[4-{2-[{3-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-amino]-propil}-fenoxi]-metil}-foszfinátból, a 21. Példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő. Fagyasztva szárítás után fehér por formájában izoláltuk a terméket.
1H-NMR (250 MHz, CD3OD) : δ 7,90 (2H, m) , 7,42 (3H, m) ,
7,11 (2H, d) , 6,95 (1H, d) , 6,87 (2H, d) , 6,69 (2H, d) , 4,64 (2H, s), 4,19 (1H, m) , 4,08 (2H, d) , 3,97 (2H, m) , 3,48 (1H,
m), 3,36 (1H, m, a MeOH szignál részlegesen takarja), 3,20-3,02 (2H, m) , 2,69 (1H, m) és 1,23 (3H, d) ppm.
• · · ·
- 208
69. PÉLDA (S)-[{4-[2-{[2-Hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino]-etil]-fenoxi}-metil]-foszfonsav-monofenetil-észter— —hidroklorid—hidrát
HCI. H2O
A címvegyületet (S)-di-O-fenetil-[{4-[2-{[2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino}-etil]-fenoxi}-metil]-foszfonátból, a 25. Példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. Fehér, szilárd anyag formájában nyertük a kívánt terméket .
1H-NMR (DMSO-d6/D2O) : δ 7,15-7,26 (5H, m) , 7, 04-7, 08 (2H,
d) , 6, 75-6, 82 (4H, m) , 6, 69-6, 72 (2H, d) , 4,1 1-4,16 (1H, m) ,
3,95-3, 99 (2H, q) , 3, 77-3,95 (4H, ), 2, 79-2, 87 (4H, m) , 2,99-3,18 (4H, m) ppm.
70. PÉLDA (S)-[{4-[2 — {[2-Hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino]-etil]-fenoxi}-metil]-foszfonsav-mono(2,2-difenil-etil)-észter—hidroklorid • ·
209
HCI
I Ο OH
A címvegyületet (S)-bisz-O-(2,2-difenil-etil)-[{4-[2-{[2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino}-etil]-fenoxi}-metil ]-foszfonátból, a 25. Példában ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő. Fehér, szilárd anyag formájában nyertük a kívánt terméket.
m/z: MH+ 578.
Farmakológiai adatok
A találmány szerinti vegyületek aktivitását a következő eljárásokkal teszteltük.
Antagonista és agonista aktivitás humán βχ-, β2- és P3-adrenoreceptorokon
CHO-sejtek szubklónjait a humán β}-, ββ- és ββ-adrenoreceptorok mindegyikével stabilan transzfektáljuk [ T. Frielle et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 84, 7 92 0 (1987); B. Kobilka, Proc.
Natl. Acad. Sci., 84, 46 (1987); S. Liggett and D. Schwinn, DNA
Sequence, 2, 61 (1991)]. A sejteket jéghideg, 5 pg/ml leupeptin és benzamidin proteáz inhibitort, valamint 10 pg/ml szójabab tripszin inhibitort tartalmazó lizáló pufferbe (10 mM TRIS, 2 • ·· ·
- 210 mM EDTA, pH 7,4) merítjük, és így a sejteket elroncsoljuk. Bouvier módszerének [M. Bouvier et al. , Mól. Pharmacol., 22' 133 (1987)] megfelelően membránokat preparálunk. A későbbi felhasználás céljára a membránokat 1 ml-es részletekben cseppfolyós nitrogénben tároljuk.
33-adrenoreceptor által médiáit adenilil-cikláz aktivitás
Az adenilil-cikláz aktivitást Kirkham módszerével [D.
Kirkham et al., Biochem. J., 284, 301 (1992)] vizsgáljuk. A humán 33~adrenoreceptorral transzfektált fenti CHO-sejtplazma membránok inkubációs közegéhez hozzáadunk 40 μΐ (70-80 pg) proteint. A húsz perc alatt képződő cAMP-t Salomon módszerével [Y.
Salomon et al., Anal. Biochem., 58, 541 (1974)] elkülönítjük az
ATP-től. Az agonista EC50 értékeket az agonistának az 50 %-os adenilil-cikláz aktivitást biztosító koncentrációjaként fejezzük ki. A belső (intrinszik) aktivitásokat az egyes agonisták által eredményezett maximális válaszreakciók és az (-)-izoprenalin által létrehozott maximális válaszreakció hányadosaként fejezzük ki.
Antagonista kötés a βχ- és a 32-adrenoreceptorokon
A humán β^- vagy β2-adrenoreceptorokkal transzfektált CHO125
-sejtplazma membránok [ I]-jod-ciano-pindolollal történő helyettesítését Blin módszerével [N. Blin et al., Br. J. Pharmacol., 112, 911 (1994)] hajtjuk végre. A Kj_ értékeket (nM) az egyes agonisták esetén nyert kötési IC50 értékekből a Cheng-Prusoff-egyenlettel számítjuk ki.
I • ·· ·
Eredmények
Példa EC50 β3 (ΙΑ) μΜ Pl Ki μΜ β2 Ki μΜ
17 . 1,1 (0,7) 21 10
21. 1,26 (>1,0) 155 15
29. 1,7 (0,72) 288 269
212
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Egy \(I) általános képletű vegyület
OH
R°Ych2-CH-CH2-NH-CR1-CH_ (I) — amelynek képletében
R° jelentése adott esetben hidroxi-, hidroxi-metil-, nitro-, amino-, alkil-amino\, dialkil-amino-, alkil-szulfonamido-, aril-szulfonamido-, Vormamidocsoporttal, halogénatommal, alkoxi- és/vagy allilcPoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált arilcsoport;
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
R1 és Rla mindegyikének jelentése\ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport; \ \
R jelentése -OCH2CO2H képletű csoport vagy ennek egy észtere vagy amidja, vagy \ \
R jelentése (b) általános kepletű csoport,
II
-o-ch2-p-or4 ,5 (b) amelyben \
R jelentése hidrogénatom, alkil-, hidrdxi-alkil-, aralkil-, aril-oxi-alkil-, aralkil-oxi-alkil• ·
- 213 vagy cikloalkilcsoport, és \ R5 jelentése hidroxi-, alkoxi-, aralkil-οχί-, hidroxi-alkoxi-, alkoxi-alkoxi-, aril-oxi-alkoxi-, aril-alkoxi-alkoxi- vagy cikloalkil-oxi-csoport, \ vagy
R5 á'p -OR4 általános képletű csoporttal együtt egy \
-\^CH2)nO- általános képletű csoportot képez, amelyben értéke 2, 3 vagy 4; és
R~ jelentése hidrogén\, halogénatom, alkil- vagy alkoxicsoport, vagy 3 2
R az R szubsztituenssel együtt egy (c) képleté csoportot képez, vagy a (c) képletű csoportnak egy észterét vagy amidját képezi — vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sój\ vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátja, azzal a megkötéssel, hogy a 4-[2-{ [2-hidroxi-3-(Vhidroxi-fenoxi)-propil]-amino}-propil]-fenoxi-ecetsav, valamint ennek sói és észterei, továbbá a 0 328 251. számú európai szabadalmi bejelentés 1-36. példáiban ismertetett vegyületek ki vannyk zárva az (I) általános képletű vegyületek köréből
2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében
R° jelentése adott esetben hidroxicsoporttal és/vagy hidroxiI
214 port.
-met\l-csoporttal szubsztituált fenilcsoport.
3\ Egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R° jelentése 4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenil-csoport, 3- é\ 4-hidroxi-fenil-csoport, 3-hidroxi-fenil-csoport vagy 4-hidroxi\fenil-csoport.
4. Egy, az \-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletéberK R1 jelentése alkilcsoport, és Rla jelentése hidrogénatom. \
5. Egy, az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletében R1 és\ Rla mindegyikének jelentése hidrogénatom. \
6. Egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület,
2 \ amelynek képletében R az R szubsztituenssel együtt egy (c) \
képletű csoportot képez, vagy R jelentése (b) általános kép3 \ letu csoport, és R jelentése hirdogén-, halogénatom, alkilvagy alkoxicsoport. \
7. Egy, az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, \
amelynek képletében R egy (b) általános képletű csoportot jelent. \
8. Egy, az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, \
amelynek képletében R egy (b) általános képletű \csoportot jelent. \
9. Egy, az 1-8. igénypontok bármelyike szerintiVegyület, amelynek képletében R4 jelentése hidrogénatom, alkil-, nidroxi-alkil-, fenil-alkil-, benzil-oxi-alkil- vagy cikloalkiLcso10. Egy, az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyület,
I
215 • ·· · amelynek képletében R4 jelentése hidrogénatom, etil-, n-butil-, hidrox\-propil-, fenil-propil- vagy benzil-oxi-etil-csoport.
11. \Egy, az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyü\ \
\ 4 let, amelynek képletében R jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport .
12. Egy, asz 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletében R5 jelentése hidroxi-, alkoxi-, aralkil-oxi-, hidroxi-á'ikoxi-, alkoxi-alkoxi-, aril-alkoxi-alkoxivagy cikloalkil-oxi-csoport, különösen alkoxi-, hidroxi-alkoxivagy aril-alkoxi-alkoxi-osoport.
13. Egy, az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletében R5 jelentése hidrogénatom, fenil-, n-hexil-, dklohexil-, etoxi-, nnbutoxi-, fenil-propoxi-, benzil-oxi-propoxi-, 2-hidroxi-etoxi-\vagy 3-hidroxi-propoxi-csoport. \
14. Egy, az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti vegyü5 \ let, amelynek képletében R jelentese n-ftexil- vagy fenilcsoport. \
15. Egy 1. igénypont szerinti vegyület \az 1-70. Példák címvegyületei közül vagy ennek a vegyületnek egyVfyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sója vagy egy gyógys'zerészetileg elfogadható szolvátja. \
16. Egy, az 1-15. igénypontok bármelyike szerintX vegyület, amelynek (I) általános képletében az egyetlen csillaggal (*) jelölt aszimmetriás szénatom S- konfigurációban van, é:s a két csillaggal (**) jelölt aszimmetriás szénatom R-konfigurácfy ··* ·
- 216 \L7. Eljárás egy (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának vagy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátjának az előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II )\ általános képletű vegyületet \ R°-X-CH — CH—CH2 \ x° \ (II) — amelynek képletében^
X jelentése az (I) általános képletnél meghatározott, és
R jelentése azonos az \I) általános képletnél meghatározott
R° jelentésévéi vagy enhek egy védett formája — egy (III) általános képletű vegyülettel
R1' \ q3 1, vv,
T°NH — CR - CH2-HjVy— R (III) \ — amelynek képletében \
R1, Rla, R2 és R3 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott, és \
T° jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport reagáltatunk,· vagy \ (b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, amelyek képletében Rla jelentése hidrogénatom, egy (\xi) általános képletű vegyületet • ·· ·
- 217 -
— amelynek képletében \
R°, R1, R3 <és X jelentése az (I) általános képletnél meghatározott, és
R jelentése \zonos az (I) általános képletnél meghatározott R jelentésével vagy ennek egy vedett formája redukálunk; vagy (c) egy (XXIII) et, talános képletű vegyületet szubsztituáltalános
enssé alakítható csoport vagy atom, jelentése azonos RJ jelentésével vagy egy enssé alakítható csoport vagy atom, ahol
R és R mindegyikének jelentése az képletnél meghatározott — (xx\n:
— amelynek képletében
R1, Rla és X jelentése az (I) általános képletnél meghatározott, jelentése a (II) általános képletné\ meghatározott, jelentése védőcsoport,
2a
3a \ 2 jelentése azonos R jelentésével vagy gy R szubsztituegy olyan reagenssel reagáltatunk, amely alkalmas az R \zubsztituens R szubsztituenssé történő átalakítására és/vagy • · • · · ·
218 oiyan reagenssel reagáltatunk, amely alkalmas az R3a szubszti\ 3 tuerre R szubsztituenssé történő átalakítására;
majd kívánt esetben a következő lépések közül végrehajtunk egy vagy töbís lépést:
(i) \gy (I) általános képletű vegyületet átalakítunk egy má\ik (I) általános képletű vegyületté;
(ii) eltávolítunk egy vagy több védőcsoportot;
(iii) előállítjuk az (I) általános képletű vegyületnek egy gyógyszerészetileg elfogadható sóját és/vagy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátját.
18. Gyógyszer készítmény, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, illetve ennek egy gyógyszerészetileg elfogadható savaddhciós sóját vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátját,\ továbbá egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmaz. \
19. Eljárás hyperglykaemia, obesitas, atherosclerosis, hyperinsulinaemia, gastrointestinalis rtendellenességek kezelésére vagy gastrointestinalis fekélyek kezelésére emberben vagy emlős állatban, azzal jellemezve, hogy \z erre rászoruló embernek vagy emlős állatnak beadjuk egy (l\ általános képletű vegyületnek, illetve ennek egy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójának vagy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátjának hatásos, nemtoxikus mennyiségét. \
20. Eljárás haszonállatok súlygyarapodásának növelésére és/vagy a tápanyag-hasznosítás hatékonyságának fokozásává és/vagy a sovány hús mennyiségének növelésére és/vagy a születési elhalálozási arány csökkentésére és/vagy a születés utáni tűi219
R
R -X-CH2-CH-CH2-N«C-CH2
amelynek képletében (XXIII) élés azzal jellemezve, hogy a haszonálla általános képletű vegyületnek, illetve enne atilag elfogadható savaddíciós sójának vágj- ' elfogadható szolvátjának hatásos, nemtoxi itilag elfogadható premixkészítményt, azz hogy egy (I) általános képletű vegyülete ' állatgyógyászatilag elfogadható savaddíci llatgyógyászatilag elfogadható szolvátját, Xpgyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz .
22. Egy (XXI) általános \<épletű vegyület, nos képletnél meghatározott, és jelentése azonos az 1. igénypontban az (I általános kép2 létnél meghatározott R jelentesevel vagy enxjek egy védett forrnáj a.
23. Egy (XXIII) általános képletű vegyület,
OH T5 Ru R3
R—X—CHr CH-CH,N-CfV-CHr—f/ V
V» #··»
- 220 R
2a jelentésével vagy egy R szubsztitu3a étnél meghatározott.
A meghatalmazott
jelentése azonos az (I) általános amel k képletében
R1, ] \s X jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletnéL·meghatározott, jelentésé' onos R°-nak az 1. igénypontban az (I) általános képle í meghatározott vagy ennek egy védett formája, jelentése védő^oport, ,2 enssé alakítható cs< vagy atom, jelentése azonos R~ intésével vagy egy RJ szubsztituenssé alakítható cs< \yagy atom, ahol
3
R és R mindegyikéne jelentése az 1. igénypontban

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Egy (I) általános képletű vegyület
    OH r°-x-ch2-ch-ch2-nh-cr1-ch3 • * ** 4 (I) — melynek képletében jelentése adott esetben hidroxi-, hidroxi-metil-, nitroamino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkil-szulfonamido-, aril-szulfonamido-, formamidocsoporttal, halogénatommal, alkoxi- és/vagy allilcsoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált arilcsoport;
    X jelentése oxigén- vagy kénatom;
    R1 és Rla mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport;
    R jelentese -OCH2CO2H kepletű csoport vagy ennek egy esztere vagy amidja, vagy
    R jelentése (b) általános kepletű csoport,
    II
    -o-ch2-p-or4 (b) amelyben
    R4 jelentése hidrogénatom, alkil-, hidroxi-alkilaralkil-, aril-oxi-alkil-, aralkil-oxi-alkil- vagy cikloalkilcsoport, és
    213 »
    R5 jelentése hidroxi-, alkoxi-, aralkil-oxi-, hidroxi-alkoxi-, alkoxi-alkoxi-, aril-oxi-alkoxi-, aril-alkoxi-alkoxi- vagy cikloalkil-oxi-csoport, vagy
    5 4
    R az -OR általános kepletű csoporttal együtt egy -O(CH2)nO- általános képletű csoportot képez, amelyben n értéke 2, 3 vagy 4; és 3
    R jelentese hidrogén-, halogenatom, alkil- vagy alkoxicsoport, vagy
    3 2
    R az R szubsztituenssel együtt egy (c) kepletű csoportot képez, .— O^.CQjH (c) vagy a (c) képletű csoportnak egy észterét vagy amidját képezi — vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátja, azzal a megkötéssel, hogy a 4-[2-{[2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi ) -propil ] -amino } -propil ] -fenoxi-ecetsav, valamint ennek sói és észterei, továbbá a 0 328 251. számú európai szabadalmi bejelentés 1-36. példáiban ismertetett vegyületek ki vannak zárva az (I) általános képletű vegyületek köréből.
  2. 2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R° jelentése 4-hidroxi-
  3. 3-(hidroxi-metil)-fenil-csoport, 3- és 4hidroxi-fenil-csoport, 3-hidroxi-fenil-csoport vagy 4-hidroxifenil-csoport.
    * »
    - 214 3. Egy, az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R1 jelentése alkilcsoport, és Rla jelentése hidrogénatom.
  4. 4. Egy, az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, amelynek
    1 la kepleteben R és R mindegyikének jelentése hidrogénatom.
  5. 5. Egy, az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek kepleteben R egy (b) altalános képletű csoportot jelent .
  6. 6. Egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek kepleteben R jelentése hidrogénatom, etil-, n-butil-, hidroxi-propil-, fenil-propil- vagy benzil-oxi-etil-csoport.
  7. 7. Egy, az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képleteben R jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport.
  8. 8. Egy, az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletében R5 jelentése hidrogénatom, fenil·-, n--hexil-, ciklohexil-, etoxi-, η-butoxi-, fenil-propoxi-, benzil-oxipropoxi-, 2-hidroxi-etoxi- vagy 3-hidroxi-propoxi-csoport.
  9. 9. Egy, az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletében R3 jelentése n-hexil- vagy fenilcsoport.
  10. 10. Egy 1. igénypont szerinti vegyület az 1-70. Példák cimvegyületei közül vagy ennek a vegyületnek egy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sója vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátja.
  11. 11. Egy, az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek (I) általános képletében az egyetlen csillaggal (*) jelölt aszimmetriás szénatom S-konfigurációban van, és a két csillaggal (**) jelölt aszimmetriás szénatom R-konfigurációjú.
    215 • · · ·· · *·
  12. 12. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, illetve ennek egy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóját vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátját, továbbá egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmaz.
HU9700262A 1994-07-29 1995-07-27 Aryloxy- and arylthiopropanolamine derivatives and pharmaceutical compositions thereof HUT76800A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9415304A GB9415304D0 (en) 1994-07-29 1994-07-29 Novel compounds
GB9423179A GB9423179D0 (en) 1994-11-17 1994-11-17 Novel compounds
GBGB9510485.7A GB9510485D0 (en) 1995-05-24 1995-05-24 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT76800A true HUT76800A (en) 1997-11-28

Family

ID=27267307

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9700262A HUT76800A (en) 1994-07-29 1995-07-27 Aryloxy- and arylthiopropanolamine derivatives and pharmaceutical compositions thereof

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0772585A1 (hu)
JP (1) JPH10503507A (hu)
CN (1) CN1159797A (hu)
AU (1) AU3254695A (hu)
BR (1) BR9508991A (hu)
CA (1) CA2196193A1 (hu)
CZ (1) CZ25597A3 (hu)
HU (1) HUT76800A (hu)
MX (1) MX9700765A (hu)
NO (1) NO970372L (hu)
PL (1) PL318381A1 (hu)
WO (1) WO1996004233A1 (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9605495D0 (en) * 1996-03-15 1996-05-15 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5914339A (en) * 1996-05-14 1999-06-22 American Home Products Corporation Substituted 1,3-benzodioxoles
ATE215369T1 (de) 1996-09-05 2002-04-15 Lilly Co Eli Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische agonisten
WO1998022480A1 (en) * 1996-11-18 1998-05-28 Smithkline Beecham Plc Phosphorus containing aryloxy or arylthio propanolamine derivatives
GB9703492D0 (en) * 1997-02-20 1997-04-09 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CO5011072A1 (es) * 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
DE69928185T2 (de) * 1998-01-30 2006-07-20 Boulder Scientific Co., Mead Synthese von n-silylierten verbindungen
US6495546B1 (en) 1998-04-06 2002-12-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Propanolamine derivatives
AUPP549998A0 (en) * 1998-08-26 1998-09-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
US7098248B2 (en) 2001-07-09 2006-08-29 Research Development Foundation Beta-adrenergic blockade reversal of catabolism after severe burn
DE102008064003A1 (de) * 2008-12-19 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-funktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung
CN107266341B (zh) * 2017-06-23 2020-01-07 华东师范大学 芳氧基取代丙-2-醇胺的衍生物作为β3肾上腺素能受体拮抗剂、制备方法和用途
CN112442167A (zh) * 2019-08-28 2021-03-05 广东广山新材料股份有限公司 一种反应型阻燃剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1262729A (en) * 1983-10-19 1989-11-07 Leo Alig Phenoxypropanolamines
DE3866984D1 (en) * 1987-07-21 1992-01-30 Hoffmann La Roche Phenoxypropanolamine.
GB8801306D0 (en) * 1988-01-21 1988-02-17 Ici Plc Chemical compounds
GB9215844D0 (en) * 1992-07-25 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
MX9700765A (es) 1997-05-31
WO1996004233A1 (en) 1996-02-15
NO970372D0 (no) 1997-01-28
CN1159797A (zh) 1997-09-17
AU3254695A (en) 1996-03-04
JPH10503507A (ja) 1998-03-31
CZ25597A3 (cs) 1998-02-18
NO970372L (no) 1997-03-18
CA2196193A1 (en) 1996-02-15
EP0772585A1 (en) 1997-05-14
BR9508991A (pt) 1997-10-21
PL318381A1 (en) 1997-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1377593B1 (en) 2-amino-propanol derivatives
US4151172A (en) Phosphonoacyl prolines and related compounds
US5491134A (en) Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
KR101346527B1 (ko) 아민 화합물 및 그 의약 용도
JP4166218B2 (ja) アミノ−プロパノール誘導体
US5273989A (en) 3,5-disubstituted 2-isoxazolines and isoxazoles, agents containing them and their use
EP1753712B1 (en) Amino-propanol derivatives
HUT76800A (en) Aryloxy- and arylthiopropanolamine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
CA1227792A (en) Phosphinylalkanoyl substituted imino acids
US5726165A (en) Derivatives of 4-(2-aminoethyl)phenoxymethyl-phosphonic and -phosphinic acid and pharmaceutical and veterinary uses therefor
FR2525607A1 (fr) Phosphinylmethylaminocarbonyl imino acides a action anti-hypertensive
JP2930366B2 (ja) 置換アミノアルキルホスフィン酸
US5424441A (en) N-aralkyl-and N-heteroaralkyl-aminoalkanephosphinic acids
EP0652884B1 (en) Phosphonated arylethanolamine compounds with anti-hyperglycemic and/or anti-obesity activity
CH664158A5 (fr) Derives propylidenediphosphonates-1,3 substitues en position 2, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
WO1998022480A1 (en) Phosphorus containing aryloxy or arylthio propanolamine derivatives
US5376684A (en) Aminoalkanephosphinic acids and salts thereof
EP0170121B1 (en) 2-hydroxy-3-aryloxypropyl or 2-hydroxy-2-benzofuranyl ethyl tertiary amine having an anti-hyperglycaemic and/or anti-obesity activity
EP1073664B1 (fr) Derives d&#39;(alpha-aminophosphino) peptides et compositions les contenant
JP2008526908A (ja) 有用な二置換アミンの新規な一段合成法
EP0717746B1 (en) Phosphinic acid derivatives with anti-hyper glycemic and/or anti-obesity activity
WO1997034905A1 (en) Phosphorus containing aryloxy and arylthiopropanol amine derivatives useful as beta adrenoreceptor agonists
WO1995011223A1 (fr) Nouveau compose d&#39;arylethanolamino(aryl)propanol
AU2002257719A1 (en) 2-amino-propanol derivatives
GB2394714A (en) Piperidinyl-diarylsilanol compounds and their use in therapy

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal